Обзор результатовнаучных исследований и практические рекомендации по лечению парентеральных вирусных гепатитов с помощью ТрансферФакторов. КарбышеваН.В. – д.м.н., профессоркафедрыинфекционных болезнейАГМУ . Член-корреспондент МАНЭБ. Парентеральныевирусные гепатиты (вирусный гепатит В и С) – одна из самых актуальных проблемздравоохраненияво всеммире. Это связанос непрерывным ростом заболеваемости, частым развитиемнеблагоприятных исходов: хронизации процесса, трансформации в цирроз печени и гепатокарциному. Ежегодно от патологии, обусловленной НВV-инфекцией (вирусный гепатит В), умираетв мире около 2 млн. человек. Число инфицированных вирусом гепатита С (HCVинфекция) превышает 200 млн. человек, что составляетоколо 3 % населенияземного шара. Число людей, умерших вследствиезаболеваниягепатитом С, превосходит число умерших от ВИЧ-инфекции (3, 4). В патогенезепарентеральных гепатитов, в течении и исходах заболеванияведущаяроль отводится иммунным механизмам (1, 4). Характерный уход вирусов от «иммунного надзора», обусловленный неполноценностью иммунного ответа, в первую очередь, состояниемТклеточного звена, подавлениеминтерфероногенеза, определяетперсистенцию возбудителяи формирование хронического течения инфекции. При существующих различиях – при вирусном гепатите В, в отличие от гепатита С, отсутствует прямоецитопатическоедействиевируса на гепатоциты, повреждающее действие HBV на печень иммуноопосредовано – в основепатоморфологических изменений, развивающихся в печени у больных вирусными гепатитами, лежит цитолиз гепатоцитов, отражающий активность процесса. Развитиецитолизасвязанос нарушениемвнутриклеточных метаболических
процессов (4). Происходит активация прооксидантных и, наоборот, угнетениеантиоксидантных систем клетки. Такая дисрегуляция сопровождаетсянакоплениемсвободных радикалов, усиливается перекисноеокислениелипидов клеточных мембран, что приводит к дезорганизации их структуры. Биохимическим маркеромцитолизаслужит увеличениесодержанияиндикаторных сывороточных ферментов, в частности АлАТ и АсАТ. Несмотря на значительный опыт лечениявирусных гепатитов, преждевсего хронических, до настоящего времени дискутируетсяряд вопросов (4, 7, 8): оптимального режима, доз и продолжительности терапии интерферонами (ИФН), считающихся препаратамивыбора. Важность решения этих вопросов определяетсяи стоимостью леченияодного больного, которое, в частности, с хронической формой гепатита С (по продолжительности до 6-12 месяцев), обходится бюджету свыше 10-15 тыс. долларовСША (3). Кроме того, назначениепротивовирусной терапии имеет переченьпоказаний, введениеинтерфероновпорой чрезвычайно тяжело переноситсябольными, сам макроорганизм отвечаетна рекомбинантныеинтерфероныпродукцией антител (4). Что же делать?! Есть ли выход из создавшейсяситуации: лечениевирусных гепатитов доступно не всем, не дает 100 % гарантии полного излечивания, не лечить – подписать приговор развития неблагоприятного исхода, что на сегодняшний день может повлиять на жизнь целого поколения?! Поэтому вполнеобъясним и просто необходим дальнейший поиск средств терапии больных вирусными гепатитами, имеющих патогенетически обоснованную направленность действия. В этой связи представилоинтересостановить свой выбор на трансфер-факторах (ТF) производства фирмы «4Life Research L.C.», США, представляющих собой сигнальныемолекулы, которые «обучают» и «тренируют» незрелыеиммунокомпетентныеклетки или, в случаехронических процессов,
способны полноценно распознаватьмногие микроорганизмы (6). В России ТF 2001 года. Имеютсясведенияи о влиянииТF на антиоксидантнуюсистему(В.А. Дадали, 2002), что представляетпрактический интересс учетом механизмов цитолиза (4). В отличие от других, широко известных иммуномодуляторов, ТF обладаетболеевыраженной активностью, широким спектром действия, абсолютно безопасени безвреден, применяется per os, не имеет противопоказаний, не вызываетпобочных действий и может использоватьсякак взрослыми, так и детьми (6). Нами в 2001 году были проведеныисследованияпо изучению эффективности ТF в комплексном лечении больных вирусными гепатитами В и С. Под наблюдениемнаходились 53 больных острым вирусным гепатитом В (25 мужчин, 28 женщин в возрастеот 16 до 55 лет), 19 больных хроническим вирусным гепатитом В (12 мужчин, 7 женщин в возрастеот 18 до 53 лет) и 65 больных хроническим вирусным гепатитом С (48 мужчин, 17 женщин в возрастеот 16 до 39 лет). Диагноз подтвержденклинико-биохимическими и специфическими лабораторными данными, в частности, определениемсуммарных IgG антителк вирусу гепатита С, антиВГС (подтверждающий тест cor, NS), антител IgM к HbcAg, HbsAg (подтверждающий тест – прямой и конкурентный), HBeAg и анти HBe, ПЦР РНК ВГС и ДНК ВГВ. 19 больнымхроническимивируснымигепатитамиВ (ХВГВ ) и С (31 пациент) и 15 больным острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) назначалсяпрепаратТФ по 2 капсулы 3 разав день в течение 14 дней. 24 больным ОВГВ и 34 пациентамс ХВГС назначалсяпрепаратТФ+ по 2 капсулы 3 разав день в течение 14 дней. Группы сравнениясоставили 15 больных ОВГВ и 20 больных ХВГС, сопоставимые
с опытными группами по полу, возрасту и активности процесса. В группах сравнения 15 больных ХВГС по показаниям получали противовирусную ИФН-терапию реаферономпо 3000000 МЕ в/м 3 разав неделю, остальным проводиласьбазиснаятерапия, направленнаяна улучшение желчеотделения (холосасили хофитол), метаболизма в печени(рибоксин per os). Первичным параметромэффективности лечениябылабиохимическаяремиссия, о которой судили по определению активности АлАТ в сыворотке. Вирусологическую ремиссию определяли следующим образом: в определенной временной точке HCV РНК или HBV ДНК не определяется (полимеразная цепнаяреакция); отсутствиеремиссии: темже методомудаетсяобнаружитьHCV РНК или HBV ДНК. Клиническое наблюдениеи лабораторныеисследованиявыполняли в трех временных точках: до началалечения, через 2 неделии 3 месяцапосленачалалеченияв процессе диспансерного наблюдения. У всех наблюдаемых больных определяласьактивность АлАТ и ПЦР РНК ВГС и ДНК ВГВ, у больных хроническим вирусным гепатитом С – показателиТ-, В-клеточного звена иммунитета, концентрации показателейгуморального звенаиммунной системы (IgM, IgG, IgA, ЦИК), уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-6) и интерферонов (α-ИФН и γ-ИФН). Для оценки полученных данных обследовано 47 «практически здоровых» лиц в возрастеот 18 до 50 лет. Результаты наблюденияза больными при приемеТФ в дозе 6 капсул в сутки, курсом 14 дней показалоболеераннееи значительноеулучшение их самочувствия, уменьшениеслабости, прекращение диспепсических явлений в видетошноты и/или снижения аппетита при сопоставлении с группой
сравнения. В болееранние сроки, чем в группах сравнения, у больных, получавших ТФ, независимо от видагепатита, размерыпечени уменьшились до нормальных границ. На фонеприемаТФ и ТФ+ было отмечено болеераннеенаступлениебиохимической ремиссии по результатамопределения АлАТ. Нормализацияэтого показателясвидетельствует об отсутствии лабораторно выявляемого цитолиза и уменьшении активности процесса. ПослелеченияТФ активность ферментовснижаласьдо нормы у всех наблюдаемых больных, как с острым, так и хроническим течениемвирусного гепатита. Наиболее существенныеразличия получены при ХВГС. Назначениереаферона (ИФН-терапии) в группе сравнения у трети пациентов во временной точке определенияАлАТ сопровождалосьгиперферментемией (повышениемуровняАлАТ), что присущедействиюИФН-терапии(7). При сравнении примененияТФ и ИФН-терапии следуетотметить лучшую переносимость ТФ. Все пациенты, получавшиеТФ, отмечализначительноеулучшениесамочувствия, заметное повышение работоспособности, исчезли повышеннаяутомляемость, явлениядискомфортаи тяжесть в правом подреберье. По динамике клинико-биохимических показателейу больных ОВГВ былапроведена сравнительнаяоценка эффективности примененияТФ и ТФ+. Сопоставлениеполученных результатов по продолжительности гепатомегалии, гиперферментемии не выявило достоверных различий между группами пациентов, получавших ТФ и ТФ+. Прослеживалосьтакже болеераннеенаступление ремиссии по сравнению с группой, получавших ИФН-терапию. ЯвноепреимуществоТФ+ перед ТФ заключалосьв болеебыстром улучшении общего самочувствия.
Известно, что в патогенезепарентеральных вирусных гепатитов (ВГВ, ВГС) значительную роль играют иммуноопосредованныемеханизмы. Нами у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) было проведеноизучение показателейклеточного и гуморального звеньев иммунитета, ИЛ1β и ИЛ-6 и интерферонов (α-ИФН и γ-ИФН ) на фонепроводимойтерапии. Результаты проведенного анализасистемы иммунитетапри ХВГС выявили наличиеобщих тенденций в изменении изученных показателейбез достоверных различий, как при лечении ТФ, так и ТФ +. Так, содержаниеТхелперов (CD4+) былосниженодо началалеченияу 71 % больных, в то же времясодержаниеТсупрессоров (CD8+) болеечему , половины(56 %) былоповышено. Результатомэтих измененийявилось снижение регуляторного индекса (ИРИ). СодержаниеВ-лимфоцитов (CD20+) у трети больных было повышенным. До лечения также отмеченаповышеннаяпродукция IgM, IgG, IgA и ЦИК. Послепроведенного лечения отмечаласьотчетливаятенденция к нормализации показателейиммунного статуса, достоверные результаты которой были получены спустя 3 месяцапосленачалатерапии. Следуетотметить, что мы не получили достоверных различий показателейв группах больных ХВГС, получавших ТФ и ИФНтерапию реафероном. Не были получены достоверныеразличия в сравниваемых группах на фонепроводимой терапии и при определении концентрации ИЛ-1β и ИЛ-6. Можно лишь говорить о болеевыраженной тенденции к нормализации этих показателейпри лечении больных ТФ. Но весьмасущественным моментом являетсянесопоставимость курсов леченияТФ (две недели) и реаферона(весь период наблюдения)
и, как следствиеэтого, экономических затрат. Для больного также небезразличнапереносимость проводимого лечения: быстроеулучшение самочувствия при ТФ и побочноедействиеИФНтерапии в виделихорадки, артралгий, астенизации. Оценка интерферонового статусапри ХВГС выявилате же тенденции: сниженнаяспособность к продукции α-ИФН и γ-ИФН до леченияи достоверный рост содержанияинтерфероновчерез 3 месяца послепроведенной терапии как ТФ, так и реафероном. Необходимо отметить, что изучение динамики продукции α-ИФН в сравниваемых группах не вывило достоверных отличий в эффекте проводимой терапии. В то же времяпродукция γ-ИФН быладостоверно выше у пациентов, пролеченных ТФ. Как известно, γ-ИФН стимулирует экспрессию молекул АГ ГКГ 2 класса, необходимых для развития специфического защитного иммунного ответа (10, 11). Полученныерезультаты по изучению γИФН у больных ХВГС согласуются с ранеепроведенными нами исследованиями и имеют практическое значениев аспекте путей формированиязащитного иммунитетапри этой персистирующей инфекции (8, Немаловажноезначениепри оценке эффективности лечениябольных вирусными гепатитами имеетвирусологическаяремиссия, которую мы определялиналичиемили отсутствиемв полимеразной цепной реакции (ПЦР) HCV РНК или HBV ДНК. Было установлено, что частота вирусологической ремиссии у больных ХВГС и ХВГВ в сравниваемых группах через 3 месяцапослепроведенной терапии как ТФ, так и реаферономбылапрактически одинаковой и не превышала65 %. Анализ взаимосвязи частоты вирусологической ремиссии и продукции интерфероновпоказалеебольшую выраженность
с продукцией γ-ИФН (r = 0,74, p < 0,001), чем с α-ИФН (r = 0,24). Следовательно, косвенно с учетом болееактивной продукции γ-ИФН у пациентов, пролеченных ТФ, можно говорить о его роли в развитии вирусологической ремиссии. Таким образом, результаты исследований позволили сделатьследующиевыводы: У больных, получавших ТФ и ТФ +, независимо от видагепатита, в болееранние сроки, чем в группах ИФН-терапии, наступалаклинико-биохимическаяремиссия. Изучение показателейклеточного и гуморального звеньевиммунитета, ИЛ-1β и ИЛ-6 и интерферонов (α-ИФН и γ-ИФН) не выявило достоверных различий показателейв группах больных ХВГ, получавших ТФ и ТФ + и ИФН-терапию реафероном. Частотавирусологической ремиссии у больных ХВГС и ХВГВ в сравниваемых группах через 3 месяцапослепроведенной терапии как ТФ, так и реаферономбылапрактически одинаковой и не превышала65 %. Эффективность ТФ и ТФ + в лечении хронических вирусных гепатитов В и С может явиться основой для рассмотрениявозможности применениятрансфер-факторав качестве альтернативы рекомбинантным интерферонамили как дополнениек регламентируемой терапии вирусных гепатитов. Рекомендации. 1. В 2005 году компания4LIFE Research представилана российскийрынок новыйпрепарат ТрансферФактор Эдвенсд (ТФ эдв), созданный специально дляборьбы с вирусными инфекциями. Практический опыт многих врачейПетербурга, Иркутска, Барнаула, Новосибирска, Алматы, показывает, что ТФэдв. ещеболееэффективенпри гепатитах В и С и других вирусных инфекциях, чем классический, так как в нем содержится информация, способствующаяболеебыстрому
формированию специфического иммунного ответа. 2. Опыт последующихнаблюденийпоказал, что дозировкии длительностькурсов, использованные в наших исследованиях, следуетсчитать минимальными, так как, на практике, увеличениедоз ТФ и длительности курсов приемаприводит к болеевыраженным и устойчивым результатам. 3. Следуетотметить, что применениеТФ практическине имеетограниченийи их приемне только не ведетк развитию нежелательных побочных эффектов, но напротив, приводит к значительному улучшению иммунной системы организма, что благотворно сказываетсяна работевсех его органов и 4. При активностипроцесса(гиперферментемия : повышениеуровняАлАт , АсАт ) целесообразно назначениеТФэдв. по 2 капсулы 2 разав день или ТФ по 2 капсулы 3 разав день до нормализации уровня аминотрансфераз. Усиливаетэффектсочетаниес антиоксидантами (тиофани др.). При желании достичь болеебыстрого улучшения субъективного самочувствия больного ТФэдв или ТФ и ТФ+ по 1 капсуле три разав день, в течениепервого месяцалечения. 5. При обострениигепатитаВ длядостижениябыстрогои максимальногорезультатаможно использоватьТФ эдв. 6-9 капсул в день, двухнедельнымкурсом, далее– по ситуации. 6. Контрольрезультатовбиохимическогоисследования , УЗИ, ПЦР – через2 месяцаОтсутствие . вирусологической ремиссии по результатамПЦР обосновываетпродолжениеприемаТФэдв. и антиоксидантов в дозировке 2 капсулы 2 разав день ежемесячно (как минимум двухнедельными курсами) и повторный контроль черезтри месяца. 7. У некоторыхбольных, по результатамПЦР, при первомконтролеобнаруживается повышение
вирусологической нагрузки. Это можно расценить как вытеснениевируса из гепатоцитов в переферическую кровь вследствиеактивации иммунной системы, но это – и свидетельство неспособности иммунной системы самостоятельноэлиминироватьраспознанный чужеродный агент. Это обосновываетприменениеобщепринятой противовирусной терапии сочетано с ТФэдв. Назначение ТФ считаю важной составляющейи при настроеи возможностях проведенияпротивовирусной терапии. ТФ обеспечиваетвыравниваниеиммунного ответа, выбираяформированиеспецифического защитного иммунитета, и способствует лучшей переносимости лечения. ВведениеТФ эдв. обеспечиваетболееинтенсивноеформированиеспецифического иммунного ответапо отношению вирусным и бактериальным инфекциям, чем введениеТФ. Такой острый иммунный ответ в некоторых случаях может вызыватькратковременноеобострение герпетических инфекций, вирусных воспалений коронарной системы и т.д. и, следовательно, дополнительно нагружать барьерныеорганы. Эти позитивные явлениясвидетельствуют о высокой эффективности препарата. При возникновении дискомфортов, связанных с этим явлением, можно отменить прием ТФ эдв. на 57 дней. ВозобновлениеприемаТФэдв. таких проблемуже не вызывает. Вместес тем, наличие этого эффекта, обосновываетприменениеТФ классического, а не ТФ эдв., у больных с тяжелыми формами атопических заболеваний и стенокардии. Результаты применения ТФ вселяют
большую надежду, удовлетворенияот реальной помощи больным. ПоявлениеТрансферФакторов можно расценить как знак судьбы; природавновь всталана защиту человечества, показавсвою силу и обращая наш взор к незаслуженно забытым истокам. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. БондаренкоА.Л., БарамзинаС.В. РольHLA- фенотипав формированиихроническойHCV – инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2002. - № 3. – С. 40-42. 2. КарбышеваН.В., СултановЛ.В., БелыхС.И. Лабораторная диагностикав оценке эффективности иммунореабилитации при описторхозе // Пиридоксальфосфатзависимыеферменты : структура, молекулярнаяпатология и медицина: Труды Международного симпозиума. - Москва, 2002. С. 104. 3. ОнищенкоГ.Г. О государственныхмерахпо предупреждениюраcпространенияв Российской Федерации заболеваемости инфекционными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2002. - № 3. – С. 4-8. 4. СоринсонС.Н. Вирусныегепатиты. – С.- Петербург: Теза, 2-е изд., 1998. – 308 с. 5. ХаитовР.М., ПинегинБ.В. Современныепредставления о защите - организмаот инфекций// Иммунология. - 2000. - N1. - C.61-64. 6. ХэнненУ.Д. ТрансферФактор – Плюс /Под ред. Ю.П.Гичеваи Э.Огановой. – Новосибирск, 2001. – 73 с. 7. Marcellin P., Levy S., Erlinger S. Therapy of Hepatitis C: Patients with Normal Aminotransferase Levels // Hepatology. – 1997.- 26, 3, Suppl. 1, 1335-1339. 8. Moonka D.K., Henzel B.S., Gutekunst K. et al. Quantitative assessment of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells during therapy with interferon -α -2a // J. Viral Hepatitis. – 1998. –
5, – P. 27-33. 9. Moussali J., Opolon P., Poynard T. Management of Hepatitis C // J. Viral Hepatitis. – 1998. – 5, 2. – P. 73-82. 10. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines // Cell. - 1998. - V.76. - P.241.