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Tec Review | Edición 39. La clave está en el genoma
CIENCIA
PREVENIR ENFERMEDADES ES POSIBLE
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LA CLAVE ESTÁ EN EL GENOMA
En cuestión de genética, no todos somos iguales. En nuestro genoma está la clave para adelantarnos a futuros males, contar con mejores diagnósticos y tratamientos personalizados.
POR: LAURA G. DE RIVERA FOTO PORTADA: HUGO BUDOKAIN
Alberto llegó al hospital con neumonía por Covid-19, el mismo diagnóstico que su vecino de cama, que también ingresó al área de urgencias ese día. Los dos tenían la misma edad y estaban en buena forma física antes de enfermar. Dos días después, Alberto fue trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos, con pronóstico grave y respiración asistida. En cambio, su compañero recibió el alta y no requirió oxígeno.
Si los dos tenían las mismas condiciones, ¿por qué enfermaron de modo diferente? Para saberlo, el doctor Alexander Rombauts, experto en infecciones respiratorias del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), en Barcelona, lidera desde 2020 una investigación sobre los factores genéticos que determinan la evolución individual de la Covid-19. “Si sabemos cuáles son los 30 o 40 genes en concreto a observar, los resultados estarían en tres o cuatro horas y no costarían más de 160 euros”, apunta.
Esto es la medicina predictiva, un tipo de medicina de precisión que, basada en perfiles genéticos, va directo a la raíz del problema; el de las enfermedades infecciosas es apenas uno de los campos en los que se está abriendo camino. Sin embargo, lleva haciéndose desde hace años en oncología, donde se analiza el genoma de un tumor para personalizar el tratamiento. De igual manera, los estudios del genoma completo, que hoy se hacen por unos 12 mil pesos, permiten conocer la predisposición de una persona a padecer enfermedades hereditarias como Párkinson, cáncer de mama, trastornos neurológicos, etcétera.
La medicina predictiva, basada en perfiles genéticos, va directamente a la raíz del problema.
FOTO: GETTYIMAGES
LLEGAR AL ORIGEN
Delfi nació con una enfermedad rara, una atrofia muscular que le impide respirar por sí sola. Sus padres no se atrevían a tener otro hijo por temor a que naciera con el mismo mal, hasta que, ocho años después, en 2019, se pusieron en manos del equipo que dirige José María Tubío, en el grupo Genomas y Enfermedad del Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS), de la Universidad Santiago de Compostela, España.
“Con las muestras de la niña y los padres, estudiamos la causa genética, o mutación, que originó la enfermedad de Delfi. Había sido heredada del padre”, narra el doctor Tubío. Resulta que hubo un fallo en la duplicación celular de los espermatozoides que fecundaron al óvulo y de ahí vino la mutación. “Era un error casual en la producción de las células espermáticas, así que la probabilidad de que volviera a ocurrir era muy baja”, cuenta el investigador. Ahora, los padres tienen otro hijo, que nació sano. “Si conoces el mecanismo que causa la mutación puedes desarrollar tratamientos para frenarlo. Los mecanismos (duplicaciones o grandes pérdidas de material genético, por ejemplo) que desembocan en la formación de un tumor deberían estar en la base de los estudios de prevención”, afirma Tubío, cuyo equipo participa en un proyecto internacional llamado Pan-Cancer.
Según él, “estudiar los mecanismos moleculares que actúan en nuestro ADN al enfermar es el paso previo a catalogar las mutaciones y, luego, se desarrollan tratamientos”. Al analizar el genoma de un tumor se puede saber cuándo y cómo surgió una célula cancerosa; “esto permite reconstruir su evolución y diseñar tratamientos eficaces. Si se pudiera hacer un screening de las células sanas antes de que surja el tumor, podríamos, en potencia, curar el cáncer antes de que aparezca”, asegura Tubío, quien publicó en 2020 en Nature un artículo sobre la historia evolutiva de 2,658 cánceres.
FOTO: GETTYIMAGES
¿QUÉ ES UN GENOMA?
Es el conjunto de instrucciones genéticas que se encuentran en una célula para que los seres vivos seamos como somos. Además, ayuda a los órganos a hacer su trabajo y repararse a sí mismos cuando se dañan.
Los genomas están hechos de ADN, cuya forma simula una escalera larga en espiral. Es lo que se conoce como la doble hélice de ADN.
El ADN se lee como un código compuesto por cuatro tipos de bloques químicos: adenina, timina, citosina y guanina.
El ADN se representa con las letras A, T, C y G. El orden de éstas en el código permite que el ADN funcione de distintas maneras. Fuente: National Human Genome Research Institute
TERAPIA GÉNICA
Transfiere material genético a células de pacientes para tratar o prevenir enfermedades. Así, se restablece la función de un gen mutado, introduciendo una copia normal de éste en las células para inhibir el funcionamiento de genes que desarrollan el mal.
Así se lleva a cabo:
Síntesis del ADN del gen terapéutico.
El gen terapéutico se encapsula dentro de un virus.
El virus portador del gen terapéutico se inyecta en el paciente.
El virus se dirige a la célula cuya falta o disfunción de un gen causa la enfermedad.
El virus libera el gen terapéutico dentro de la célula.
La célula modificada produce la proteína deseada para corregir la enfermedad.
ESTA TERAPIA SE USA PARA MODIFICAR CÉLULAS. SE PUEDE REALIZAR TANTO FUERA COMO DENTRO DEL CUERPO. Fuentes: EFE Salud / CIMA Universidad de Navarra / fundacionmencia.org / fda.gov / institutoroche.es
En cuanto al cáncer, el especialista asegura que es una enfermedad genética, pero no porque sea hereditaria (solo el 10 a 15% de cánceres aparece como consecuencia de la herencia de los padres), sino porque “es el resultado de la acumulación de mutaciones en nuestro genoma desde que somos un cigoto, porque se producen fallos en las divisiones celulares donde hay copiado de ADN”, explica. Por suerte, no siempre acaba mal, pues nuestro sistema inmune se ocupa de ir acabando con las mutaciones en la mayoría de los casos.
MEJORES TRATAMIENTOS
Los beneficios de conocer el origen genético de las enfermedades aún no se ven a gran escala. “El desarrollo del tratamiento va lento porque requiere gran precisión, pero está funcionando”, dice Tubío.
En este sentido, Jorge Valdez, decano de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud del Tecnológico de Monterrey, destaca que “la medicina del siglo XXI opera bajo un nuevo paradigma. El verdadero éxito actual es mantener a las personas sanas.
Es una medicina de precisión porque es personalizada, nos permite saber cuándo un tratamiento en un individuo va a funcionar, pero en otro no”. Aquí es, de nuevo, donde entra en juego el estudio del genoma: “Los genes guardan todas las instrucciones que nos dicen cómo somos, cómo funciona nuestro organismo. Y ahí está el origen de muchas enfermedades. Conocer cómo estamos constituidos genéticamente permite hacer diagnósticos más certeros y diseñar mejores tratamientos”, recalca Valdez, quien también es presidente de la Asociación Mexicana de Facultades y Escuelas de Medicina.
Y son muchas las especialidades médicas que ya se están beneficiando de este enfoque. En oftalmología destacan los avances para tratar la amaurosis congénita de Leber, mal hereditario grave que puede provocar ceguera en los primeros meses de vida. Gracias al estudio genético de los pacientes, se pudo elaborar una terapia, ya aprobada, que consiste en introducir copias sanas de un gen defectuoso –culpable de esta dolencia– en las células de la retina.
En la misma línea, el equipo que lidera el doctor Valdez en el laboratorio de Terapias Innovadoras en Oftalmología y Ciencias Visuales de la Facultad de Medicina del Tec de Monterrey, está trabajando en la identificación de genes implicados en las enfermedades retinianas para hacer un diagnóstico molecular de precisión. “En México, apenas estamos iniciando nuestra andadura en este campo, pero la prioridad es formar a nuevos profesionales especializados en las disciplinas genómicas, que son los que van a desarrollarlas en el futuro”.
HITOS DE LA TERAPIA GÉNICA
Expertos definen este procedimiento como la administración de material genético que corrige un defecto en genes específico. Ésta es su historia.
1953
Francis Crick y James Watson descubren la estructura de doble hélice de la molécula del ADN. Son Nobel en 1962.
1972
Theodore Friedmann y Richard Robin sugieren la terapia génica para enfermedades genéticas, pero no en humanos.
1980
Frederick Sanger gana el Nobel de Química por haber desarrollado técnicas para secuenciar el ADN.
1980
Martin Cline intenta curar a dos enfermos de talasemia con terapia génica, sin autorización. El intento resulta fallido.
1984
Proyecto Genoma Humano (EEUU) planea determinar la secuencia del genoma humano e identificar sus genes.
1987
EEUU crea un plan para obtener datos sobre la protección del genoma contra los efectos mutágenos por radiación.
1988
El Congreso de Estados Unidos financia al NIH y al DOE para que investiguen sobre el genoma humano.
1990
Se realiza la primera terapia génica en EEUU en una niña de cuatro años con inmunodeficiencia severa combinada.
ENFERMEDADES A LA VISTA
Algunos de los padecimientos que, en la actualidad, pueden identificarse con precisión a través del estudio del ADN son:
Fibrosis quística
Neurofibromatosis
Distrofias musculares
Retraso mental
Corea de Huntington
Poliquistosis renal
Cáncer de mama y de colon hereditarios
Alzhéimer
Sordera hereditaria
Varios tipos de ceguera
DIFICULTADES ÉTICAS
Podemos adelantarnos a ciertas enfermedades genéticas y conocer su existencia antes de que aparezcan. Incluso, en etapa fetal. Pero, ¿es posible corregir esos genes de alguna manera? Es el tema que estudia Anna Veiga, jefa del grupo de investigación de terapia con células madre en el IDIBELL. “Queremos entender la función de determinados genes en el desarrollo del embrión. Hay algunos que se expresan muy temprano y, si los modificamos, podemos comprender mejor cómo funcionan”, explica. El objetivo es, algún día, evitar que los hijos nazcan con ciertos problemas genéticos.
Éste es, sin embargo, un conocimiento en pañales: “Esta metodología no está lista ni puede usarse en una clínica porque puede traer graves problemas para la salud de la gente”, recalca Veiga. Remite al caso de He Jiankui, el investigador chino que, en 2019, fue condenado a tres años de cárcel por haber editado el ADN de unas gemelas antes de que nacieran y puso en riesgo su salud. Jiankui se saltó todas las normas éticas internacionales, no tenía los permisos sanitarios y había actuado sin supervisión. “La tecnología se usó de forma prematura, antes de que estuviera bien investigada”, señala Viega.
El panorama parece estar lleno de promesas y bondades, pero surgen interrogantes éticos. Una cuestión que plantea Aaron Ciechanover, bioquímico israelí y premio Nobel de Química en 2004, en una entrevista en El País, es para qué saber la predisposición a tener Párkinson, Alzhéimer, cáncer o diabetes, si todavía no existe algún tratamiento para curarlas. ¿Cómo podría impactar nuestra vida saberlo?
Algunos estudios no se muestran optimistas al respecto. Por ejemplo, los autores en un artículo publicado en el British Medical Journal afirman que “ciertas personas no dejan de fumar, ni cambian de hábitos, aun sabiendo su riesgo de padecer alguna enfermedad. Con esto, tener la expectativa de que comunicar los riesgos basados en el ADN obrará cambios en el comportamiento, no se sustenta en la evidencia”.
Otro dilema es el de la privacidad de los datos: ¿quién puede tener acceso a las vulnerabilidades que esconde nuestro genoma? ¿Cómo podemos asegurar que esa información será privada y secreta en todo momento? ¿Podría una empresa no contratar con base en el riesgo de padecer cáncer, depresión o hipertensión?, ¿o una compañía de seguros rechazar una solicitud? “Las pruebas genéticas cuentan con un valor definido, pero su empleo en situaciones no clínicas suponen un escenario completamente distinto”, señala Xavier Estivill, director del Centro de Genética Médica y Molecular en el Instituto de Investigación Oncológica de Barcelona, en un informe de la Fundación Médica Víctor Grifols i Lucas. “Es necesario contar, cuanto antes, con una legislación que evite la discriminación genética y que garantice la total intimidad de la información genética de las personas”, alerta.
Ésta es una carrera a contrarreloj. “Lo que, en 2011, era solamente una hipótesis, hoy forma parte de la rutina clínica, al menos, con personas que se sospecha que pueden tener enfermedades raras de origen genético”, aseguraba el año pasado Eric Green, uno de los médicos que trabajaron en el Proyecto Genoma Humano desde sus inicios, en una entrevista para Wired.
Tan solo hoy, en el tratamiento del cáncer y en las pruebas prenatales, la secuenciación del genoma se ha vuelto algo habitual en países desarrollados. Por ejemplo, en Estados Unidos, alrededor de siete millones de mujeres se hacen una prueba de sangre cada año para detectar posibles defectos genéticos en el feto antes de nacer. Por ello, hay que adelantarse a los riesgos éticos, porque estamos ante un campo de estudio que avanza a pasos de gigante.
El mapa genético, que muestra la ubicación de genes y otras características, es indispensable para la medicina predictiva.
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HITOS DE LA TERAPIA GÉNICA
1997
La UNESCO reconoce el genoma como la base de la unidad de los miembros de la familia y su diversidad intrínseca.
1999
Jesse Gelsinger se convierte en la primera persona que pierde la vida por complicaciones con una terapia génica.
2000
Se anuncia que, finalmente, la mayoría del genoma humano ha sido secuenciada.
2000
Se reportan 431 ensayos de terapia génica registrados, el 91% de ellos correspondían a estudios de EEUU.
2001
Nature publica una secuencia completa al 90% de los 3,000 millones de pares de bases en el genoma humano.
2002
Se encuentra que la terapia génica sirve para reparar errores en genes defectuosos. Ayudaría para tratar cánceres.
2014
Hay resultados positivos en pacientes con VIH, a quienes se les trató con un virus modificado genéticamente.
2016
Se aprueba en Europa el tratamiento de terapia génica Strimvelis, para niños con deficiencia de adenosina desaminasa.
2017
Kite Pharma muestra resultados de un ensayo con 100 personas que padecen linfoma no Hodgkin avanzado.
2021
Sanofi anuncia que inyectará 60 millones de dólares para el desarrollo de terapia génica ocular. Fuentes: BioAgilytix / National Human Genome Research Institute / salud.gob.ar / Science
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¿QUÉ PROVOCA LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS?
Son resultado de un cambio en la secuencia de ADN. Algunas son causadas por mutaciones heredadas y están presentes en una persona al nacer o desde el feto. Otras son causadas por mutaciones adquiridas en un gen o grupo de genes que suceden durante la vida de una persona. Fuente: National Human Genome Research Institute.
