Intestino e salute della pelle by Terra Nuova Edizioni

Marco Pignatti è medico dermatologo. Ha svolto attività di ricerca su aspetti diversi, come ad esempio la psoriasi, i tumori della pelle, la neurobiologia cutanea e la neurocosmetologia. Da gennaio 2017 è responsabile del primo Ambulatorio di Dermobiotica in una struttura pubblica presso l’Università di Modena. È presidente del Congresso Italiano di Dermobiotica e autore di Dermobiotica. Alimentazione, microbiota, pelle (Minerva Medica, 2018).

Laura Lodi è laureata in Dietistica, per proseguire poi gli studi in Scienze dell’alimen-

tazione. Si occupa particolarmente di microbiota intestinale, disbiosi e alimentazione eubiotica. Lavora presso l’Ambulatorio di Dermobiotica della Clinica Dermatologica dell’Università di Modena e in libera professione nella provincia di Modena. Tiene corsi e seminari educativi sulle corrette abitudini alimentari.

www.terranuovalibri.it ISBN 88 6681 476 4

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Marco PIGNATTI LAURA LODI

INTESTINO E SALUTE DELLA PELLE

Un intestino in salute è il prerequisito fondamentale non solo per una pelle sana, luminosa e giovane, ma anche per prevenire o contrastare una lunga serie di disturbi. Questo libro è il risultato dell’impegno di due noti esperti di dermobiotica, rivoluzionaria branca della dermatologia che nasce dal nuovo filone di studi sulla complessa comunità di microrganismi che vive nei tratti digestivi e sulla superficie della nostra cute. A partire da questa nuova conoscenza, gli autori forniscono consigli nutrizionali e schemi dietetici su base giornaliera e settimanale per migliorare e curare le principali patologie della pelle con l’alimentazione. Acne, alopecia, candida, cellulite, couperose, dermatiti, eczema, forfora, psoriasi, rosacea sono alcuni dei disturbi presi in esame; viene spiegato come e perché si manifestano e quali alimenti possono peggiorarne o migliorarne l’evoluzione. È inoltre approfondito il legame tra la singola patologia e il microbiota intestinale – la complessa comunità di microrganismi che vive nei tratti digestivi degli individui – ed è suggerita la dieta più appropriata per ripristinare o mantenere l’eubiosi intestinale, ossia il giusto equilibrio tra la flora batterica che popola il tratto gastrointestinale. Una guida pratica che si rivolge a chi soffre di problemi dermatologici e anche a chi desidera mantenere la pelle e il corpo giovani e sani.

Marco PIGNATTI LAURA LODI

INTESTINO E SALUTE DELLA PELLE ALIMENTAZIONE E MICROBIOTA INTESTINALE PER LA SALUTE E LA BELLEZZA DELLA PELLE ACNE • ALOPECIA • CANDIDA • CELLULITE • COUPEROSE • DERMATITE ATOPICA DERMATITE SEBORROICA • ECZEMA • FORFORA • PSORIASI • ROSACEA

Marco Pignatti e Laura Lodi

INTESTINO E SALUTE DELLA PELLE Alimentazione e microbiota intestinale per la salute e la bellezza della pelle

Terra Nuova Edizioni

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Anche un libro ha la sua filiera. Proprio come una zucchina. Per portarti un «cibo per la mente» genuino, ecologico e giusto, Terra Nuova applica severi principi di sostenibilità ambientale e sociale: ecco quali.

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Per la realizzazione del libro “Intestino e salute della pelle”, rispetto a una carta di fibra vergine, TERRA NUOVA EDIZIONI, scegliendo Eural Offset 100% green ha contribuito attivamente alla salvaguardia dell’ambiente nella misura di:

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Ringraziamenti Si ringraziano (in ordine alfabetico) i colleghi che hanno dato il loro prezioso contributo nella stesura di alcuni capitoli o nellâ&#x20AC;&#x2122;elaborazione di alcune immagini di questo libro: la dottoressa Eleonora Daini, la dottoressa Sara Giannini, la dottoressa Pucci Romano, la dottoressa Martina Toschi.

Direzione editoriale: Mimmo Tringale e Nicholas Bawtree Curatore editoriale: Enrica Capussotti

Autori: Marco Pignatti e Laura Lodi Editing: Gabriele Bindi Direzione grafica: Andrea Calvetti Copertina: Giancarlo Pasquali (www.minimalinc.it) Impaginazione: Daniela Annetta © 2019, Editrice Aam Terra Nuova, via Ponte di Mezzo 1 50127 Firenze tel 055 3215729 - fax 055 3215793 libri@terranuova.it - www.terranuovalibri.it I edizione: novembre 2019 Ristampa IV V IV III II I 2024 2023 2022 2021 2020 2019 Collana: Salute naturale Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta, memorizzata in un sistema di recupero dati o trasmessa in qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico o meccanico, inclusi fotocopie, registrazione o altro, senza il permesso dell’editore. Le informazioni contenute in questo libro hanno solo scopo informativo, pertanto l’editore non è responsabile dell’uso improprio e di eventuali danni morali o materiali che possano derivare dal loro utilizzo. Stampa: Lineagrafica, Città di Castello (Pg)

Indice Introduzione 6 L’intestino al centro 8 L’intestino permeabile e la disbiosi 15 Le reazioni “avverse” agli alimenti 28 L’asse cervello-intestino-pelle 37 Malattie della pelle legate all’intestino Introduzione Allergie e intolleranze alimentari Acne Eczema e dermatite atopica Psoriasi e malattie autoimmuni Couperose e rosacea Forfora e dermatite seborroica Alopecie Candidosi mucocutanee ricorrenti Cellulite Afte ricorrenti L’invecchiamento Malattie della pelle da malnutrizione (carenze nutrizionali specifiche)

45 46 47 55 74 84 91 98 101 105 114 117 118 124

La dieta eubiotica: come raggiungere l’equilibrio intestinale e nutrirsi in modo sano 127 Ripristinare l’eubiosi 128 La dieta eubiotica 144 Mettere in pratica la dieta eubiotica 189 Composti bioattivi della dieta 202 Interazioni fra nutrienti e microbiota intestinale 234 Bilanciare una dieta di eliminazione 237

Introduzione Se per una settimana dovessimo prendere due volte al giorno un farmaco importante per la nostra salute, molto probabilmente leggeremmo tutto il bugiardino alla ricerca dei possibili effetti collaterali. E se trovassimo qualcosa che ci spaventa saremmo pronti a rinunciare anche ai possibili effetti benefici. Siamo altrettanto attenti a quello che introduciamo tre volte al giorno, sette giorni la settimana, per tutta la vita: il cibo? Leggiamo con altrettanto scrupolo le etichette nutrizionali dei cibi che compriamo al supermercato? Perché ci preoccupiamo così tanto prima di dare 500 mg di un antipiretico a nostro figlio che ha la febbre e non usiamo le stesse premure prima di dargli 20 g di zucchero a stomaco vuoto con una bevanda al gusto di tè? Quanto ci siamo allontanati dall’idea di medicina che aveva Ippocrate di Kos (450 a.C.-377 a.C.), considerato uno dei fondatori della medicina moderna? Uno dei fondamenti della medicina ippocratica è il principio Νóσων φúσεις íητροí, chiamato in seguito da Galeno Vis medicatrix naturae, traducibile in italiano con «forza curatrice naturale»1; secondo questo principio il corpo umano è animato da una forza vitale tendente per natura a riequilibrare le disarmonie ap-

portatrici di patologie. Secondo questa concezione, la malattia e la salute di una persona dipendono da circostanze insite nella persona stessa, non da agenti esterni o da superiori interventi divini. La via della guarigione consiste pertanto nel limitarsi a stimolare questa forza innata, non nel sostituirsi ad essa: «La natura è il medico delle malattie […]. Il medico deve solo seguirne gli insegnamenti»2. A Ippocrate si deve anche l’importanza del concetto di dieta e alimentazione all’interno dell’atto medico e la famosissima frase: «Che la medicina sia il tuo cibo». Si tratta di una correlazione tanto ovvia quanto spesso trascurata dalla moderna medicina, focalizzata più sul sintomo che sulla persona. Da questa convinzione, nel gennaio del 2017 presso il Policlinico Universitario di Modena, è nato un ambulatorio sperimentale molto particolare: l’Ambulatorio di dermobiotica. Il “pretesto” scientifico alla base di questa esperienza è stato senza dubbio la scoperta emergente del ruolo del microbiota intestinale nel condizionare lo stato di salute e la maggior parte delle malattie della pelle. La parola dermobiotica deriva infatti dall’unione delle parole dermatologia e microbiota, e fin dalla nascita

1 Giuseppe Armocida, Storia della medicina, pag. 391, Jaca Book, 1993.

2 GianCarlo Signore, Storia della Farmacia, pag. 26, Edra Masson, 2013.

Introduzione

dell’ambulatorio è stato evidente che non era possibile studiare la correlazione microbiota-malattie senza prendere in considerazione l’alimentazione. Per questo l’ambulatorio vede la compresenza di due medici, un dermatologo e un allergologo, e una dietista. Anche il sottotitolo del primo libro dedicato a questo tema, Dermobiotica. Alimentazione - Microbiota – Pelle (Ed. Minerva Medica, 2018), mette in luce questi tre ambiti di interesse. E per lo stesso motivo il congresso di Dermobiotica tenutosi a Modena il 29 novembre 2019 ha visto tra i relatori ben tre dietiste/nutrizioniste. Tutti i nostri sforzi divulgativi di questi due anni sono stati volti a sensibilizzare i dermatologi, ma con loro anche tutti gli altri medici, sull’importanza di quello che Ippocrate ave-

va sostenuto 2500 anni fa, ovvero che la più importante medicina deve essere il cibo! Come spesso accade in medicina i cambiamenti culturali nella classe medica sono “trainati” dalle richieste dei pazienti. Capita spesso che il paziente dermatologico ponga al proprio medico la domanda: “Dottore, non sarà qualcosa che mangio?”. Ma spesso la risposta è approssimativa e inadeguata. Tuttavia, modificare la dieta attraverso l’integrazione e l’esclusione di alimenti specifici è una modalità di trattamento estremamente popolare tra i pazienti con problemi dermatologici. Con questo libro vorremmo scoraggiare i pazienti di fronte a diete insensate e pericolose e fornire qualche spunto per stimolare i medici a non trascurare quella fondamentale domanda.

L’intestino al centro A differenza delle piante che possono trarre energia direttamente dal sole, noi dipendiamo completamente dal cibo per la produzione sia della materia di cui è costituito il nostro organismo, sia dell’energia necessaria a farlo funzionare. In altre parole, la funzione digestiva è responsabile dell’assimilazione di sostanze indispensabili per la crescita e il metabolismo. Ma, sebbene sia fondamentale, quest’ultima non è l’unica importante funzione che coinvolge il nostro intestino, che è anche il luogo dove si sviluppa e si controlla il sistema immunitario, responsabile della difesa dalle aggressioni esterne e della tolleranza nei confronti dei nostri stessi antigeni, ovvero di noi stessi. L’intestino quindi è coinvolto nella difesa dalle infezioni e in tutte le patologie in cui il sistema di difesa perde la sua “inibizione” nei confronti di antigeni che dovrebbero essere innocui (allergie) o, peggio ancora, propri (autoimmunità). Infine, l’intestino è il cuore del sistema di informazione e regolazione che, attraverso l’apparato endocrino e quello nervoso, determina l’omeostasi del nostro organismo e in ultima analisi il nostro comportamento. Tanto che oggi sentiamo spesso parlare di intestino come secondo cervello e del suo stretto legame con il primo, e abbiamo capito

che i due comunicano tra loro utilizzando un linguaggio comune in cui le “parole” sono i medesimi neurotrasmettitori. Sappiamo dunque che la salute nasce dall’equilibrio tra questi due cervelli.

Ma qual è davvero il primo e quale il secondo cervello?

Riusciamo a ragionare bene se abbiamo fame o mal di pancia? Chi è che dice “ho fame”, lo stomaco o il cervello? Nell’evoluzione della vita sulla terra, che ha portato alla comparsa dell’uomo, l’intestino compare senza dubbio molto prima del cervello. Infatti, il primo organo che si sviluppa nel passaggio da batteri a organismi pluricellulari, avvenuto circa 500 milioni di anni fa, è proprio l’intestino. Nella figura 1 è rappresentato un Hydra Viridis, un piccolo polipo solitario, di dimensioni dell’ordine del millimetro. Il suo corpo assomiglia a Figura 1 - Hydra Viridis

L’intestino al centro

un tubo, con una specie di piede mobile con una ventosa per attaccarsi al terreno. Nella regione della “testa” ha cinque tentacoli sottili e allungati per catturare il cibo e dirigerlo verso la bocca. Non ha cervello, non ha apparato respiratorio né circolatorio, in sostanza è poco più di un intestino! Nel momento in cui si sviluppa un nuovo embrione umano, la prima struttura che si forma dopo appena una settimana dalla fecondazione è un tubo chiamato “gastrula” che unisce il futuro ano alla futura bocca. Ci vorranno almeno altre due o tre settimane prima che nella zona adiacente alla bocca alcune cellule inizino a dare origine a quello che sarà il cervello. Quindi, se dal punto di vista evolutivo l’intestino potrebbe essere considerato addirittura il primo cervello, prendendo in considerazione il numero di neuroni e connessioni merita almeno il secondo posto. L’intestino possiede più neuroni del midollo spinale. Ne conta oltre 100 milioni collegati al sistema nervoso centrale attraverso il nervo vago. La connessione è a doppio senso: il cervello intestinale non riceve solo segnali dal cervello ma li invia anche nel senso inverso. In questo modo regola il nostro appetito, la scelta dei cibi, modula l’assorbimento in base alle proprie esigenze e ha effetti importanti sulla salute e sull’umore. E se il sistema nervoso è strettamente legato all’intestino, quello immunitario lo è forse ancora di più. Il 70%

delle cellule immunitarie è infatti localizzato proprio nell’intestino. E c’è un motivo: il tubo digerente, per quanto a noi appaia come organo interno, dal punto di vista immunitario appartiene ancora al mondo esterno. Nell’intestino, infatti, avviene un confronto quotidiano tra il nostro sistema immunitario e quella parte di mondo esterno che noi introduciamo sotto forma di cibo. È qui che le cellule del sistema immunitario imparano ad esercitare quella “tolleranza” la cui perdita è alla base, appunto, delle intolleranze e di tutte le malattie allergiche e autoimmuni. Infine, l’intestino svolge anche un ruolo molto importante all’interno del sistema ormonale endocrino. Nella mucosa intestinale si trovano molte cellule endocrine che riversano nel sangue i loro prodotti tra cui, per esempio, il 90% di tutta la serotonina che produciamo. La serotonina è un neurotrasmettitore che partecipa alla regolazione degli ormoni dell’ipofisi, tra cui il somatotropo (STH), la prolattina (PRL), la corticotropina (ACTH) e la tireotropina (TSH), e ha quindi un ruolo fondamentale nella regolazione dell’umore, del sonno, della temperatura corporea, della sessualità e dell’appetito.

Il Microbiota intestinale

Le moderne tecnologie bioinformatiche ci hanno rivelato che i microbi che ospitiamo nel nostro intestino sono circa 100.000 miliardi, un nu-

INTESTINO E SALUTE DELLA PELLE

mero che è 10 volte superiore a quello delle nostre stesse cellule. Appartengono a centinaia di specie diverse e possiedono dai 3 agli 8 milioni di geni! Tutte queste cellule messe insieme pesano circa 1,5 kg, più del fegato e quasi il doppio del cuore, e costituiscono un vero e proprio “organo invisibile” che è stato chiamato microbiota. Lo stato di equilibrio del microbiota è chiamato eubiosi mentre, quando subisce un’alterazione di qualsiasi tipo, in termini quantitativi o qualitativi che riguardano i tipi batterici, i rapporti tra i ceppi o la posizione all’interno del tubo digerente, si parla di disbiosi.

Perchè ospitiamo dei batteri nel nostro intestino?

Considerando che i batteri abitano la terra da 5 miliardi di anni, molto prima anche della Hydra Viridis che abbiamo visto a pag. 8, potremmo forse pensare che gli organismi pluricellulari, che comprendono anche l’uomo, si siano evoluti come colonia di batteri con il loro “guscio” iperspecializzato intorno. In realtà, questa convivenza serve a entrambi: la maggior parte dei batteri che abitano dentro di noi sono anaerobi, cioè vivono bene in assenza di ossigeno. Noi forniamo loro acqua, calore e nutrienti in un ambiente privo di ossigeno, e loro svolgono per noi numerosissime funzioni metaboliche.

Ma da dove arrivano i batteri che popolano il nostro intestino? Il microbiota adulto è determinato dalla colonizzazione iniziale, dai geni, dal normale sviluppo intestinale, dalla dieta e dall’ambiente; tutte queste variabili interagiscono fra loro in maniera sinergica. L’acquisizione e lo sviluppo del microbiota costituiscono un periodo di vulnerabilità che può avere conseguenze a lungo termine sia nell’infanzia che nella vita adulta. Alcuni recenti studi sembrano dimostrare la presenza di un microbioma nella placenta e nel meconio fetale, suggerendo che il processo di colonizzazione inizi prima della nascita3. La prima massiva colonizzazione batterica avviene però attraverso il passaggio nel canale del parto. Il microbiota del neonato che viene alla luce con parto naturale deriva dal microbiota vaginale e fecale materno, da quello orale e cutaneo delle prime persone che lo toccano (madre, padre, ostetrica, parenti) e può variare molto in rapporto alle modalità di espletamento del parto. I bambini nati con parto cesareo, per esempio, hanno un rischio maggiore di contrarre in seguito diverse fra le patologie collegate alla disbiosi, dall’obesità all’asma. Tuttavia non è il microbiota vaginale che colonizza l’intestino del neonato, ma quello gastrointestinale materno. Questi microbi aerobi consumano 3 Aagaard K, et al., The placenta harbors a unique microbiome, Sci Transl Med, 2014.

L’intestino al centro

l’ossigeno e fanno abbassare il pH aprendo la strada alla colonizzazione di quelli anaerobi (bifidobatteri, lattobacilli e bacteroidi). Subito dopo il parto, è la dieta del neonato ad assumere un ruolo fondamentale nella costituzione e nel mantenimento di un microbiota sano, ruolo che manterrà per tutto il resto della vita, ma che in nessun altro momento sarà così influente. L’alimentazione dei primi mesi, infatti, determina la colonizzazione batterica intestinale, che crea le basi del microbiota che accompagnerà l’individuo per tutta la sua esistenza4. Tutto questo avviene tramite l’allattamento, grazie al quale la madre trasmette al figlio il suo microbiota.5 È da ricordare che ci sono differenze significative nella composizione del microbiota di neonati allattati al seno o alimentati con latte artificiale6. Non solo, il latte materno sembra essersi evoluto proprio in funzione della colonizzazione batterica, contiene infatti fattori pre-biotici come i galatto-oligosaccaridi (HMOs, Human Milk Oligosaccarides) che non possono essere assorbiti e utilizzati 4 Walker WA., Initial intestinal colonization in the human infant and imm.une homeostasis, Ann Nutr Metab., 2013. 5 Rodríguez JM., The origin of human milk bacteria: is there a bacterial entero-mammary pathway during late pregnancy and lactation?, Adv Nutr., 2014. 6 Harmsen HJ, et al. Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods, J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2000.

dal neonato ma servono solo come nutrimento per i bifidobatteri. Un mese dopo la nascita, i bambini allattati al seno mostrano una flora stabile dominata da bifidobatteri, mentre quelli alimentati artificialmente non hanno una popolazione microbica prevalente, il loro microbiota include bacteroides, staffilococchi, escherichia coli, clostridi e bifidobatteri; la popolazione dei bifidobatteri è circa un decimo di quella dei neonati allattati al seno, a uno e tre mesi nessun microrganismo predomina e sono presenti più batteri anaerobi. Successivamente, lo svezzamento e l’introduzione dei cibi solidi causa una variazione della composizione del microbiota neonatale portando a un aumento di bacteroides, clostridium e specie anaerobiche di streptococcus e alla diminuzione di bifidobacterium. Questa variazione porta all’espressione di geni batterici coinvolti sia nella degradazione di diverse sostanze introdotte con gli alimenti che nella sintesi di vitamine e nella produzione di altri metaboliti, come l’acido butirrico e acetico. Come abbiamo detto, questo è un periodo di vulnerabilità che può avere conseguenze fin nella vita adulta. Le principali patologie che sono state collegate alla mancata o difettosa colonizzazione sono: diarree7, gastroenteriti, suscettibilità 7 Fei P, et al. Differences in the Biodiversity of the Fecal Microbiota of Infants With Rotaviral Diarrhea and Healthy Infants, Jundishapur J Microbiol., 2016.

INTESTINO E SALUTE DELLA PELLE

alle infezioni, sovrappeso, obesità e diabete8, asma9, allergie e dermatite atopica, malattie infiammatorie intestinali e celiachia.

Funzioni del microbiota intestinale

Sulla base del rapporto che contraggono con l’ospite possiamo dividere i microrganismi ospiti in tre gruppi: • saprofiti o commensali: che vivono all’interno o a contatto dell’ospite senza provocare danni. Anzi, come vedremo nelle prossime pagine, instaurano un rapporto di reciproco beneficio chiamato simbiosi; • patogeni: microrganismi che tendono a provocare malattia, spesso presenti ma in numero così esiguo da non creare problemi; • opportunisti: solitamente sono innocui ma possono provocare malattie per crescita eccessiva o per traslocazione in sedi diverse o per indebolimento delle difese immunitarie o, viceversa, per eccesso di reazione immunitaria. Lungi dall’essere indolenti ospiti di passaggio, questi piccoli organismi giocano un ruolo essenziale nelle 8 Kalliomaki M, et al. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight, Am J Clin Nutr, 2008; Cox LM, et al. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences, Cell, 2014; Huh SY, et al. Delivery by caesarean section and risk of obesity in preschool age children: a prospective cohort study, Arch Dis Child, 2012. 9 Abrahamsson TR et al. 2014; Thavagnanam S, et al. A meta-analysis of the association between Caesarean section and childhood asthma, Clin Exp Allergy, 2008.

maggiori funzioni vitali. Innanzitutto sono i principali responsabili della trasformazione del cibo che ingeriamo. Sono i batteri che ci permettono di digerire il glutine e il lattosio e senza di essi saremmo tutti (e molti infatti lo sono!) intolleranti al glutine e al latte; sono loro che producono la vitamina k2 fondamentale per l’assorbimento del calcio e che regolano l’acidità del sistema digerente. Il malfunzionamento del microbiota, detto disbiosi, sembra essere alla base di numerose patologie tra cui dislipidemie, obesità, diabete, ipertensione e malattie cardiache. Il microbiota è poi un fondamentale regolatore del sistema immunitario. Il giusto equilibrio di batteri trasmesso dalla madre al figlio durante il parto naturale e l’allattamento al seno sembra essere fondamentale per la competizione con batteri patogeni, per la maturazione di un sistema immunitario forte e per l’acquisizione della tolleranza immunologica, mentre la disbiosi sembra essere tra le cause di infezioni, allergie e malattie autoimmuni. Infine, la stretta connessione tra il sistema nervoso centrale e quello intestinale, e la condivisione dei medesimi segnali trasmettitori, fa sì che il nostro microbiota possa addirittura influenzare i nostri pensieri e il nostro comportamento e la disbiosi sembra oggi essere tra le cause della depressione.

L’intestino al centro

Il suo ruolo nella digestione, nel metabolismo e nella salute dell’intestino può difficilmente essere sovrastimato. Molte delle 20 mila singole funzioni che sono state attribuite ai microbi intestinali sono legate alla digestione. Questi batteri sono potenti coadiuvanti in quanto hanno geni codificanti-enzimi che le cellule dell’apparato digerente non hanno. Questo consente loro di estrarre l’energia dalle componenti del cibo che sono inaccessibili per le cellule del corpo umano. Questo si può dire, ad esempio, nel caso della metabolizzazione dei carboidrati complessi, che le cellule intestinali non sono in grado di scomporre da sé. Alcune di queste specie di batteri possono avere a che fare con diversi tipi di sostanze nutritive, mentre altre sono più specializzate. Certi batteri sono anche capaci di produrre vitamine e minerali. Gli studi sui topi germ-free, cioè nati e cresciuti artificialmente privi di batteri, rendono chiaro che il microbiota intestinale è indispensabile: diversamente dai topi con un microbiota intestinale normale, questi animali hanno bisogno di una fornitura diversa e straordinariamente ampia di sostanze nutritive come fonti energetiche al fine di mantenere il loro peso corporeo e la loro salute. Cercando di sintetizzare le principali funzioni attribuite al microbiota10 10 Ann M.O’Hara & Fergus Shanahan, EMBO reports, 2006.

potremmo elencare: attività metaboliche, difesa dai patogeni, eliminazione delle tossine, mantenimento della barriera intestinale, modulazione neuroendocrina. Vediamole nel dettaglio. Attività metaboliche • Fermentazione dei carboidrati con produzione di acidi grassi a catena corta (SCFAs) - acetato, propionato, butirrato. • Stimolo al metabolismo lipidico. • Potenziamento del metabolismo proteico. • Modulazione dell’omeostasi energetica. • Sintesi di vitamine (k2, cobalamina, tiamina, niacina, riboflavina, biotina, folati, acido nicotinico, acido pantotenico, piridossina). • Produzione di gas (CO2, CH4, H2, H2S, NH3). • Metabolismo/riciclo degli acidi biliari (ac. Desossicolico, ac. Litocolico). • Metabolismo dei polifenoli e degli antiossidanti (glutatione). • Metabolismo delle amine (5-HT, istamina, eccetera). • Reazioni di glicosilazione (b-gluconosidasi, a/b-galattosidasi, a/b-glucosidasi. Difesa dai microrganismi patogeni • Competizione per i recettori sulle cellule ospite. • Concorrenza per le sostanze nutritive.

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• Produzione di batteriocine e sostanze antibiotiche. • Abbassamento del pH. Eliminazione/detossificazione di tossine dal lume intestinale Immunomodulazione • Stimolo del sistema immunitario intestinale (GALT) - tenue. Mantenimento dell’integrità della barriera intestinale • Regolazione della proliferazione cellulare e di funzioni intestinali (produzione di muco, assorbimento

di nutrienti, mobilità, flusso ematico, equilibrio acido/base) tramite produzione di SCFA, enzimi, poliamine, ossido nitrico (NO). Modulazione neuroendocrina • Regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene nei meccanismi di risposta allo stress. • Regolazione della produzione di ormoni. • Regolazione della produzione di neurotrasmettitori. • Produzione di alcuni neurotrasmetittori (acido g-amminobutirrico, catecolamine).

L’intestino permeabile e la disbiosi Provate ad immaginare l’intestino come le mura di un castello che devono separare l’interno dall’esterno. Nel pensiero comune tendiamo a considerare “dentro” quello che abbiamo nella pancia mentre in realtà è ancora “fuori” fino a quando non viene assorbito. Ovviamente la muraglia dovrà avere delle porte per permettere l’approvvigionamento di acqua e cibo che vengono dall’esterno, ma dovranno essere continuamente sorvegliate per impedire l’ingresso a nemici e animali feroci; e il cibo e l’acqua che entrano dovranno essere controllati per impedire avvelenamenti o epidemie. Ecco perché il 70% dell’esercito (sistema immunitario) è schierato a sorveglianza e difesa della barriera intestinale ed ecco perché sono importantissime le comunicazioni con i sistemi di controllo interni.

grassi, amminoacidi) e micronutrienti, e contemporaneamente deve impedire il passaggio di macromolecole (proteine complesse come il glutine), batteri, lieviti, lipopolicasaccaridi e altri antigeni estranei (vedi figura 2). È chiaro quindi come il corretto funzionamento di questa barriera intestinale sia un cardine fondamentale della nostra salute e come la perdita di questa “permeabilità” selettiva possa essere alla base di moltissime patologie, non solo della pelle. È importante quindi conoscere meglio le caratteristiche di questa barriera che non è solo fisica ma anche biochimica, immunologica e batterica!

Negli ultimi anni abbiamo infatti compreso come alla composizione e alla funzione di questa complessa barriera partecipino in modo attivo i batteri. Come dal lato interno esiste una componente immunologica La barriera intestinale deve permet- (l’esercito che sorveglia la muraglia) tere il passaggio e l’assorbimento di così dal lato esterno esiste una comacqua, ioni, nutrienti (zuccheri, acidi ponente microbica (pensate ai coccodrilli nel fossato di un castello o ai Figura 2 – Permeabilità intestinale cani da guardia di una villa). L’insieme di tutti questi microrganismi (che non sono solo batteri ma anche funghi, virus e protozoi) ha preso il nome di microbiota e le sue funzioni, ancora in buona parte da scoprire, integrano e completano quelle della barriera intestinale.

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Microbiota e barriera intestinale

Il microbiota è dunque una componente essenziale di quella barriera intestinale di cui abbiamo già parlato e la cui alterazione sembra essere alla base di numerose patologie. I batteri commensali intestinali sono stati inseriti di diritto tra le componenti della barriera fisica intestinale principalmente per alcune loro principali funzioni11. Innanzitutto offrire resistenza alla colonizzazione di specie batteriche nocive o patogene competendo per le sostanze nutritive, occupando siti di attacco e rilasciando sostanze antimicrobiche12. In secondo luogo, il microbiota intestinale regola la digestione e l’assorbimento delle sostanze nutritive che forniscono energia alle cellule epiteliali, che costituiscono la componente principale della barriera fisica13. Un buon esempio dell’approvvigionamento diretto di energia è la produzione da parte del microbiota di acidi grassi a catena corta (ad esempio il butirrato), utilizzati dai colociti per il loro sviluppo e metabolismo14. 11 Sekirov I, et al. Gut microbiota in health and disease, Physiol Rev, 2010. 12 Baumler AJ, Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut, Nature, 2016; Ming L, et al. Comparison of antibacterial effects between antimicrobial peptide and bacteriocins isolated from Lactobacillus plantarum on three common pathogenic bacteria, Int J Clin Exp Med, 2015. 13 Ramakrishna BS. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism, J Gastroenterol Hepatol, 2013. 14 Krajmalnik-Brown R, et al. Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation, Nutr Clin Pract, 2012.

Il microbiota intestinale, infine, non contribuisce solo alla barriera fisica e metabolica ma ha un ruolo fondamentale anche nella modulazione della barriera immunologica. Il microbiota infatti viene “rilevato” dall’ospite attraverso recettori specifici e le comunicazioni batteri-ospite sono in gran parte dipendenti dal riconoscimento da parte delle cellule immunitarie e non.

La dibiosi

Si definisce disbiosi qualsiasi squilibrio, quantitativo e qualitativo, dell’ecosistema microbico intestinale che incida sulla sua funzione metabolica e sulla sua corretta distribuzione lungo il tratto intestinale. Sempre maggiori evidenze indicano che la disbiosi del microbiota intestinale è associata alla patogenesi di disturbi sia intestinali che extraintestinali. I disturbi intestinali comprendono le malattie infiammatorie intestinali, la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e la malattia celiaca, mentre quelli extraintestinali comprendono le allergie, l’asma, la sindrome metabolica, le malattie cardiovascolari e l’obesità. In molte di queste condizioni, i meccanismi che legano la disbiosi allo sviluppo della malattia coinvolgono la fondamentale relazione mutualistica tra il microbiota del colon, i suoi prodotti metabolici e il sistema immunitario dell’ospite.

L’intestino permeabile e la disbiosi

Cause della disbiosi

nale (bifidobatteri e lattobacilli), per lo più favorito da un’alimentazione Esistono molteplici cause di disbiosi, povera di fibre solubili e/o ricca di sia congenite che ambientali, e quelle alimenti confezionati, raffinati, stepiù riconosciute sono: rilizzati, oppure conseguente a trat• Deficit della colonizzazione iniziale tamenti con antibiotici. (parto cesareo, allattamento artificiale). • Disbiosi putrefattiva. Favorita da • Igiene eccessiva. una dieta eccessivamente ricca di • Patologie (parassitosi, infezioni, ingrassi animali e carni, povera di fibre tolleranze alimentari...). (aumento nel numero di batterioidi, • Farmaci (antibiotici, antinfiammaclostridi, peptococchi ed eubatteri). tori, lassativi, ormoni, antiacidi o • Disbiosi fermentativa. Caratteriz“gastroprotettori”). zata da una condizione di relativa • Interventi chirurgici (colonscopia, intolleranza ai carboidrati o da un gastroscopia, appendicectomia...). eccessivo consumo di zuccheri sem• Dieta “occidentale”, selettiva e/o plici, che portano ad un’accentuata sbilanciata. fermentazione batterica (sovracre• Alcool. scita batterica nell’intestino tenue, • Inquinanti (acqua clorata, pesticidi, di solito meno popolato da microrinsetticidi). ganismi). • Additivi alimentari (coloranti, emul- • Disbiosi da funghi (Candida intestisionanti, conservanti, dolcificanti nale e lieviti in eccesso). È legata alla artificiali, solfiti...). sovracrescita di saccaromiceti (fun• Amine eterocicliche prodotte dalla ghi) o alla Candida, favorita da una cottura protratta di carne e pesce. dieta ricca in zuccheri semplici, ali• Sedentarietà. menti lievitati, carboidrati raffinati • Stress cronico. e povera in fibre. • SIBO. La SIBO o sovracrescita batTipi di disbiosi terica del tenue è una forma di diLo squilibrio può essere dovuto all’ausbiosi causata dalla presenza di una mento o alla perdita di alcuni membri concentrazione patologica di batteri della comunità, a variazioni nell’abnell’aspirato digiunale. bondanza relativa di microbi, allo spostamento di microbi dalla loro SIBO sede naturale verso altre sedi. A que- La crescita eccessiva di batteri nel sta pluralità di cause corrispondono piccolo intestino (in inglese Small Indiversi tipi di disbiosi. testinal Bacterial Overgrowth, SIBO) • Disbiosi carenziale. Conseguente ad è caratterizzata dalla traslocazione un deficit di flora batterica intesti- eccessiva di batteri dal colon all’inte-

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stino tenue. È spesso causa di diarrea cronica e di malassorbimento. I pazienti con SIBO possono anche soffrire di perdita di peso non intenzionale, carenze nutrizionali e osteoporosi. Un malinteso comune è che la SIBO colpisca solo un numero limitato di pazienti affetti da un’anomalia anatomica del tratto gastrointestinale superiore o da un disturbo primario della motilità. Sembra proprio, invece, che la SIBO sia molto più diffusa di quanto si pensasse in precedenza. Questo apparente aumento potrebbe essersi verificato, in parte, perché test diagnostici oggi più accessibili hanno migliorato la nostra capacità di diagnosticarla. Oltre al numero assoluto di microrganismi, anche il tipo di flora microbica presente gioca un ruolo importante nella manifestazione di segni e sintomi di crescita eccessiva. Ad esempio, la predominanza di batteri che metabolizzano i sali biliari in composti non coniugati o insolubili può portare a malassorbimento dei grassi o diarrea da acidi biliari. Al contrario, i microrganismi che metabolizzano di preferenza i carboidrati in acidi grassi a catena corta e gas possono produrre gonfiore senza diarrea in quanto i prodotti metabolici possono essere assorbiti. I coliformi Gram-negativi, come le specie klebsiella, possono produrre tossine che danneggiano la mucosa, interferendo con la funzione di assorbimento e causando la secrezione, imitando così la sprue tropicale.

SIFO

La crescita eccessiva di funghi nel piccolo intestino (in inglese Small Intestinal Fungal Overgrowth, SIFO) è caratterizzata dalla presenza di un numero eccessivo di organismi fungini nell’intestino tenue associati ai sintomi gastrointestinali. È noto che la candidiasi causi sintomi gastrointestinali in particolare nei pazienti immunocompromessi o in quelli che assumono steroidi o antibiotici. Tuttavia è emerso recentemente dalla letteratura scientifica che una crescita eccessiva di funghi nell’intestino tenue di soggetti non immunocompromessi potrebbe causare sintomi gastrointestinali inspiegabili. Due recenti studi hanno dimostrato che il 26% (24/94) e il 25,3% (38/150) di una serie di pazienti con sintomi gastrointestinali inspiegabili avevano SIFO. I sintomi più comuni osservati in questi pazienti erano eruttazione, gonfiore addominale, indigestione, nausea, diarrea e gas. I meccanismi sottostanti che predispongono alla SIFO non sono chiari, ma è stata implicata una piccola dismotilità intestinale e l’uso di inibitori della pompa protonica. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi; sia per confermare queste osservazioni sia per esaminare la rilevanza clinica della proliferazione fungina in soggetti sani e in pazienti con sintomi gastrointestinali altrimenti inspiegabili. È importante sottolineare che non è ancora ben chiaro se l’eradicazione o il suo

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trattamento porti alla risoluzione dei sintomi. Allo stato attuale, un ciclo di terapia antifungina di 2-3 settimane è raccomandato e può essere efficace nel migliorare i sintomi, ma mancano ancora prove che confermino la reale eradicazione15.

Valutazione della disbiosi

Uno dei problemi aperti, anche nell’affrontare studi clinici di dermobiotica, è quello della “misurazione” oggettiva della disbiosi. Scrive recentemente Fabio Piccini, direttore del Progetto Microbioma Italiano: “la diffusione delle conoscenze sulle connessioni del microbioma intestinale con lo stato di salute e malattia ha portato negli ultimi due anni alla proliferazione di una quantità di test di salute intestinale. Molti di questi strumenti vengono proposti ai pazienti con nomi pittoreschi per la verifica di disbiosi, per il controllo di dismicrobismi o ancora come test per la diagnosi di intolleranze parassitarie, o infine come test di valutazione dell’assorbimento intestinale. Spesso hanno poco (o nulla) a che fare con la diagnostica del microbioma eseguita mediante sequenziamenti metagenomici, eppure portano all’emissione di referti che quasi sempre danno luogo a suggerimenti terapeutici. Considerato che ancora oggi molti test del microbioma intestinale eseguiti presso grandi strutture ospedaliere danno 15 Erdogan A, Rao SS. Small intestinal fungal overgrowth, Curr Gastroenterol Rep, 2015.

come risultati output francamente scadenti, il nostro invito a tutti coloro che ritengono di avere un disturbo intestinale correlato a una disbiosi, è quello di confrontarsi in primo luogo con il proprio specialista di fiducia, evitando di autoprescriversi indagini diagnostiche che spesso portano a uno spreco di denaro e a diagnosi fantasiose. Se da un lato è vero che la salute intestinale è un argomento troppo spesso sottovalutato (anche da parte dei medici), è importante capire che la scoperta dell’importanza dei batteri per la salute sta dando luogo alla diffusione di una gran quantità di idee di business che non sempre si basano su principi scientifici, nè tantomeno etici. Da qui il nostro richiamo a una maggiore consapevolezza”16. Come ogni diagnosi medica anche quella di disbiosi deve partire da un esame obiettivo, un’accurata anamnesi e solo successivamente utilizzare tutti gli esami diagnostici diretti ed indiretti che, allo stato attuale, ci permettono di misurare cause ed effetti di una possibile alterazione del funzionamento della composizione del microbiota intestinale. Sono attualmente disponibili in commercio diversi test che consentono di indagare in maniera più o meno approfondita la composizione del microbiota intestinale ottenuto dalle feci. In passato, gli studi sulla composizione e 16 Fabio Piccini, http://progettomicrobiomaitaliano. org/2017/04/perche-tanta-confusione-nei-testintestinali/

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diversità del microbiota erano principalmente basati su metodi di microbiologia classica, ovvero sulla coltura di specifici microrganismi isolati da campioni di interesse. Numerosi sono però i limiti associati a queste tecniche, primo tra tutti l’impossibilità di stimare la reale biodiversità del microbiota, date le complesse, eterogenee e spesso non note richieste nutrizionali dei suoi componenti. È tuttora impossibile riprodurre in vitro i molteplici aspetti chimico-fisici e nutrizionali di un ecosistema, incluse le stringenti condizioni anaerobiche e i complessi meccanismi di interazione che si instaurano in determinate nicchie ecologiche. La microscopia in campo oscuro è un esame che consente una più estesa ed accurata valutazione dell’ecosistema microbico intestinale nelle sue diverse componenti: batteri, funghi, parassiti. Nello specifico, per quanto riguarda la frazione batterica, vengono quantificati una serie di microrganismi potenzialmente patogeni (quali salmonella, shigella, yersinia ecc.), ad attività prevalentemente proteolitica (ad esempio, pseudomonas, klebsiella ecc.) e altri noti, invece, per le loro attività immunomodulanti e protettive nei confronti dell’ospite (in primis, ma non solo, lattobacilli e bifidobatteri). Similmente, vengono determinata la presenza e i livelli di funghi patogeni (come alcune specie di candida) e vengono ricercate cisti e/o uova di un numero elevato di parassiti, anche non comuni, il che con-

sente una visione a tutto tondo delle principali componenti del microbiota intestinale. Uno dei vantaggi delle tecniche di microscopia tradizionale e in campo oscuro è quello di poter eseguire anche un esame chimico-fisico delle feci, in termini di aspetto, consistenza, presenza di muco, valore di pH, e presenza di grassi, amidi o altre sostanze non digerite. Inoltre, in caso di isolamento di patogeni, vengono eseguiti antibiogrammi, micogrammi e aromatogrammi al fine di individuare la possibile terapia antibiotica, antimicotica o a base di oli essenziali. Più recentemente, gli approcci di metagenomica coltura-indipendenti, basati sul next-generation sequencing, hanno consentito notevoli avanzamenti nel campo dell’ecologia microbica, rivelando l’immensa diversità del microbiota e fornendo importanti informazioni sulla sua struttura filogenetica e funzionale. Tali approcci prevedono la mappatura di specifiche sequenze del DNA di tutti i batteri presenti nel campione analizzato, e la successiva analisi bioinformatica per confrontarle con sequenze note, al fine di ricostruire la struttura dell’intero microbiota. Il sequenziamento del gene 16S rRNA è ad oggi il gold standard negli studi di caratterizzazione di ecosistemi microbici complessi, in quanto consente in maniera relativamente rapida e a costi contenuti, una descrizione approfondita del microbiota, in termini

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di batteri rappresentati e abbondanze relative. D’altro canto, il sequenziamento shotgun metagenomico costituisce uno strumento unico per esplorare le funzionalità del microbioma, ovvero per identificare e quantificare i geni dell’intero ecosistema, appartenenti non solo a batteri ma anche ad organismi eucariotici e virus eventualmente presenti nel campione di partenza. Tuttavia, i costi elevati e le complesse elaborazioni bioinformatiche necessarie per processare una tale mole di dati ne limitano ancora fortemente l’utilizzo. I test di medicina funzionale sulle urine sono esami non invasivi che, valutando la presenza nelle urine di prodotti del metabolismo, permettono di capire indirettamente i processi di assorbimento intestinale e l’eventuale interferenza da parte dei microorganismi in disbiosi. Uno dei più utilizzati è il “classico” Disbiosi Test che misura la presenza di due molecole derivanti dal metabolismo dell’amminoacido triptofano (indicano e scatolo) nelle prime urine del mattino. Entrambi sono normalmente presenti in minima traccia nelle urine, ma aumentano in condizioni di disbiosi, vale a dire di alterazione della configurazione dell’ecosistema microbico intestinale, con compromissione del rapporto di simbiosi mutualistica microbiota-ospite. I batteri intestinali, infatti, sono in grado di demolire il triptofano in indoli, che vengono per lo più escreti

nelle feci e, solo in minima parte, assorbiti, ulteriormente metabolizzati ed eliminati nelle urine. In particolare, l’indicano (indossilsolfato) si forma per conversione a livello epatico dell’indolo generato dal catabolismo microbico nel piccolo intestino, in indossile, che viene successivamente solfatato per consentirne l’escrezione urinaria. Lo scatolo (3-metilindolo) deriva invece da processi microbici di decarbossilazione nell’intestino crasso. I livelli urinari di tali composti possono aumentare in maniera significativa a seguito della crescita eccessiva di alcune componenti del microbiota o comunque a causa di disequilibri nella sua struttura, responsabili di alterati processi metabolici. Nello specifico, sulla base delle informazioni metaboliche sopra riportate, è stato proposto che elevati quantitativi di indicano e scatolo siano indicativi di situazioni di disbiosi a carico, rispettivamente, dell’intestino tenue e del crasso, ma in particolar modo del colon. Sulla base della specifica alterazione riscontrata e del quadro clinico del paziente, possono essere proposte misure di intervento, essenzialmente basate su modifiche del regime alimentare e/o introduzione di probiotici nella dieta, atte a ristabilire una configurazione bilanciata del microbiota intestinale, e con essa un sano ed equilibrato metabolismo. Tale approccio presenta l’enorme vantaggio di misurare direttamente prodotti derivanti da attività meta-

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boliche del microbiota, consentendo quindi valutazioni funzionali dell’ecosistema microbico intestinale. D’altro canto, non indagando la composizione del microbiota, non consente di misurare realmente il grado di disbiosi, né tanto meno di identificare le componenti del microbiota realmente alterate, sulle quali sarebbe invece necessario intervenire in maniera specifica per ripristinare un profilo cosiddetto sano. A questo si aggiunge l’enorme, e non ancora del tutto nota, complessità del pool di metaboliti prodotti dal microbiota che, unitamente agli altrettanto complessi processi co-metabolici che si instaurano tra di esso e l’ospite, limitano purtroppo il significato e le possibili implicazioni del test. A differenza della pelle, l’intestino non si vede. Ma l’albero si può giudicare dai frutti. E qualcosa che si vede c’è, e ben lo sapevano le nostre nonne e i medici delle nostre nonne. La scala delle feci di Bristol (Bristol Stool Chart), che vedete qui di seguito, è probabilmente il metodo più pratico, veloce ed economico per valutare la salute del vostro intestino. La Scala delle feci di Bristol è uno strumento medico diagnostico, usato sia in ambito clinico sia sperimentale, creato allo scopo di classificare in categorie la forma e consistenza delle feci umane; la scala prevede sette categorie distinte. Sviluppata e proposta per la prima volta in Inghilterra da Heaton e Lewis dell’Uni-

Figura 3 – Bristol Stool Chart

versity Department of Medicine, Bristol Royal Infirmary, fu suggerita nel 1997 dagli autori come strumento di valutazione clinica nel 1997 sulla rivista Scandinavian Journal of Gastroenterology17 dopo che un precedente studio prospettico, condotto nel 1992 su un campione di popolazione (838 uomini e 1059 donne), aveva evidenziato un’inaspettata prevalenza di disturbi della defecazione legati alla forma e al tipo delle feci18. La forma e la consistenza delle feci dipendono con buona correlazione statistica dal tempo di permanen17 Lewis SJ., Heaton KW., Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time, Scand J Gastroenterol, 1997. 18 Heaton KW. et al., Defecation frequency and timing, and stool form in the general population: a prospective study, Gut. 1992.

L’intestino permeabile e la disbiosi

Fattori che alterano la permeabilità intestinale ALIMENTI

ALTRI FATTORI

Sale

Farmaci (FANS, Contraccettivi, antiacidi)

Additivi (emulsionanti, saponine, lectine)

Infezioni da virus, batteri, parassiti e funghi

Solventi organici

Sovracrescita di escherichia coli e Gram-

Alcool

Transglutaminasi microbica

Glutine

Tossine ambientali (nanoparticelle)

Latticini

Istamina

Zuccheri (glucosio)

za delle stesse nel colon. I tipi 1 e 2 sono espressione di stipsi; i tipi 3 e 4 rappresentano la forma/consistenza ideale, in particolare il tipo 4, in quanto sono i più facili da defecare. I tipi 5 e 6 sono progressivamente tendenti alla diarrea, che è manifesta nel tipo 7. Nello studio iniziale è interessante notare come, nella popolazione esaminata con questa scala, le feci di tipo 1 e 2 fossero prevalenti nella popolazione femminile, mentre le feci di tipo 5 e 6 erano prevalenti nei maschi; inoltre, l’80% dei soggetti che riferivano tenesmo rettale (urgenza a defecare) avevano feci di tipo 7. Questi e altri dati hanno permesso di validare la scala così come proposta19.

19 Mínguez Pérez M. et al. The Bristol scale - a useful system to assess stool form?, Rev Esp Enferm Dig., 2009.

Stress cronico

La perdita della funzione di barriera: l’intestino permeabile

Nelle pagine precedenti abbiamo analizzato le componenti di questa complessa barriera, che non è solo fisica ma anche biochimica, immunologica e, infine, microbica. Negli ultimi anni la perdita della funzione di barriera è diventata una patologia definita sindrome dell’intestino permeabile o, in inglese, leaky gut syndrome, letteralmente “sindrome dell’intestino gocciolante”. La perdita della permeabilità del rivestimento epiteliale può consentire il passaggio di tossine, antigeni e batteri dal lume intestinale (ancora appartenente all’esterno) al flusso sanguigno (interno). Le cause dell’aumento della permeabilità intestinale sono ampiamente dibattute dalla comunità scientifica, dove convivono diverse ipotesi. Tuttavia esiste un certo consenso nel ritenere responsabili soprattutto i fattori riassunti nella tabella a pag. 27.

INTESTINO E SALUTE DELLA PELLE

Esula dallo scopo di questo libro la discussione di come lo stress, le cause infettive, iatrogene (farmaci) o ambientali possano alterare la permeabilità intestinale, mentre ci concentreremo sul ruolo della dieta e della disbiosi.

Alimenti che migliorano e alimenti che danneggiano la permeabilità intestinale

L’epitelio intestinale è costantemente esposto alle sostanze che introduciamo con la dieta, è quindi ovvio che cibo, nutrienti e antinutrienti, contribuiscano in maniera determinante al mantenimento o all’alterazione della funzione di barriera intestinale. Il cibo non è quindi solo una fonte di nutrienti ma può anche modulare alcune funzioni fisiologiche del corpo20. Infatti, gli antigeni dietetici sono in grado di modulare l’attività di trasporto, la permeabilità delle giunzioni serrate, l’espressione enzimatica, le funzioni immunitarie e il microbiota21. Ad esempio gli amminoacidi glutammina e triptofano, così come la β-caseina, sembrano migliorare la funzione di barriera. Anche alcune vitamine, tra cui la Vitamina D, hanno mostrato effetti protettivi sulla permeabilità intestinale. E sappiamo che i polifenoli partecipano alla regolazione della 20 Ulluwishewa D, et al. Regulation of tight junction permeability by intestinal bacteria and dietary components, J Nutr, 2011. 21 Shimizu M. Interaction between food substances and the intestinal epithelium, Biosci Biotechnol Biochem, 2010.

barriera, in particolare il sottogruppo dei flavonoidi (quercetina, miricetina e canferolo) che ne aumenta l’integrità. Anche gli acidi grassi a catena corta (SCFA) la rinforzano22. Gli SCFA, quali acetato, propionato e butirrato, sono prodotti principalmente dalla fermentazione batterica di carboidrati non digeriti. Al contrario la β-lattoglobulina e la gliadina aumenterebbero la permeabilità. In particolare la gliadina, proteina contenuta nel glutine, aumenta la permeabilità intestinale attraverso il rilascio di zonulina23, oggi considerata uno dei marker fondamentali dell’alterazione della barriera intestinale. Anche il chitosano, un polisaccaride ampiamente usato nell’industria alimentare e come integratore, è in grado di aumentare la permeabilità paracellulare modificando la distribuzione della zonulina24. L’estratto di peperoncino aumenta la permeabilità e questo effetto è probabilmente mediato dal suo composto attivo capsianoside, che induce alterazioni delle giunzioni tra le cellule intestinali25. Stessa sorte per l’alcool e il suo metabolita ossidato, l’acetaldeide: 22 Bordin M, et al. Histone deacetylase inhibitors up-regulate the expression of tight junction proteins, Mol Cancer Res, 2004. 23 Lammers KM, et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3, Gastroenterology, 2008. 24 Schipper NG, et al. Chitosans as absorption enhancers for poorly absorbable drugs 2: mechanism of absorption enhancement, Pharm Res, 1997. 25 Hashimoto K, et al. Effect of capsianoside, a diterpene glycoside, on tight-junctional permeability, Biochim Biophys Acta, 1997.

L’intestino permeabile e la disbiosi

compromettono anch’essi la funzione di barriera intestinale26. Se è vero, come abbiamo visto, che il microbiota partecipa in maniera attiva alla digestione e trasformazione degli alimenti è evidente a questo punto come sia fondamentale anche per la conservazione della barriera intestinale mediata dalla dieta. Il microbiota è in grado di generare nuovi prodotti, con effetti diversi, a partire dal cibo che introduciamo e questa funzione metabolica è fondamentale, in quanto la degradazione batterica di alcuni nutrienti complessi alimentari è la principale fonte di amminoacidi e vitamine essenziali27. Infatti, gli enzimi umani non possono degradare i carboidrati più complessi e i polisaccaridi vegetali28. Tra i metaboliti prodotti durante il processo, esistono alcuni prodotti essenziali che verranno poi assorbiti dall’ospite. Questi includono vitamine, come la vitamina K e la maggior parte delle vitamine B idrosolubili, come biotina, cobalamina e riboflavina29. Inoltre, altri metaboliti prodotti dal microbiota sono gli SCFA a partire dai carboidrati fermentabili e gli amidi resi26 Ferrier L, et al. Impairment of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents, Am J Pathol, 2006. 27 Carding S, et al. Dysbiosis of the gut microbiota in disease, Microb Ecol Health Dis, 2015. 28 Tremaroli V, Bäckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism, Nature, 2012. 29 Leblanc JG, et al. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective, Curr Opin Biotechnol, 2013.

stenti, non distrutti nel tratto digestivo superiore30. La funzione metabolica del microbiota può determinare effetti opposti a seconda del contenuto della dieta. Le diete ricche di fibre fermentabili aumentano i batteri che producono gli acidi grassi a catena corta (SCFA). Gli SCFA prodotti proteggono l’epitelio agendo sulla barriera intestinale. In particolare, queste diete aumentano la produzione di proteine delle giunzioni serrate, diminuiscono la permeabilità e la traslocazione batterica. Questi acidi grassi inoltre stimolano il metabolismo, il turnover e l’apoptosi delle cellule epiteliali intestinali31. Una dieta a basso contenuto di fibre, al contrario, può innescare l’espansione di batteri degradanti il muco, tra cui akkermansia muciniphila e bacteroides caccae, come dimostrato in uno studio sui topi32. Inoltre, una dieta ad alto contenuto di grassi saturi ha dimostrato di diminuire notevolmente il lactobacillus e aumentare l’oscillibacter, e questi cambiamenti sono stati correlati con una permeabilità significativamente maggiore nel colon prossimale33. 30 Tazoe H, et al. Roles of short-chain fatty acids receptors, GPR41 and GPR43 on colonic functions, J Physiol Pharmacol, 2008. 31 Stoidis CN, et al. Potential benefits of pro- and prebiotics on intestinal mucosal immunity and intestinal barrier in short bowel syndrome, Nutr Res Rev, 2011. 32 Lam YY, et al. Increased gut permeability and microbiota change associate with mesenteric fat inflammation and metabolic dysfunction in diet-induced obese mice, PLoS One, 2012. 33 Desai MS, et al. A dietary fiber-deprived gut micro-

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Intestino permeabile e perdita sposte, l’aumento della permeabilità della tolleranza può provocare la perdita della tolleLa selettività della barriera intestinale è fondamentale in quanto deve consentire un efficiente passaggio di sostanze nutritive ma limitare l’ingresso di molecole più grandi, come gli antigeni proteici, al fine di agevolare adeguate risposte immunitarie verso gli antigeni alimentari. Prima che avvenga qualsiasi contatto tra epitelio intestinale e antigeni delle proteine del cibo queste vengono modificate dagli acidi gastrici e dalle proteasi presenti nello stomaco, nel pancreas e nei villi del piccolo intestino. La degradazione in tripeptidi, dipeptidi e singoli amminoacidi consente poi l’efficace assorbimento da parte degli enterociti34. La distruzione degli epitopi conformazionali immunogeni ad opera dell’ambiente acido gastrico e della proteasi intestinale sembra essere cruciale per lo sviluppo della tolleranza35. Oltre alla degradazione enzimatica, pare che anche la capacità filtrante dimensioni-dipendente dello strato di muco e la peristalsi intestinale possano influenzare la quantità di proteine che raggiungono la superficie dell’epitelio36. In persone geneticamente predibiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility, Cell, 2016. 34 Erickson RH, Kim YS. Digestion and absorption of dietary protein, Annu Rev Med, 1990. 35 Untersmayr E, et al. Antacid medication inhibits digestion of dietary proteins and causes food allergy: a fish allergy model in BALB/c mice, J Allergy Clin Immunol, 2003. 36 Neutra MR, Kozlowski PA. Mucosal vaccines: the promise and the challenge, Nat Rev Immunol, 2006.

ranza orale, che porta alla produzione inadeguata di immunoglobine E (IgE) allergene-specifici e reclutamento di mastociti a livello della mucosa gastrointestinale. In tali condizioni, la permeabilità intestinale verso l’allergene viene ulteriormente alterata attraverso il trasporto mediato da IgECD23 attraverso la mucosa che svolge un importante ruolo di amplificazione. Inoltre, quando si scatena la reazione allergica, i mastociti rilasciano nei tessuti una serie di mediatori infiammatori, come proteasi e citochine, che influenzano ulteriormente la permeabilità intestinale. Ciò porta ad un aumento del passaggio degli allergeni e contribuisce quindi a perpetuare la reazione infiammatoria37.

Dall’infiammazione intestinale all’infiammazione sistemica

Una delle più recenti acquisizioni della medicina è il collegamento tra l’infiammazione intestinale e l’infiammazione sistemica di basso grado che sembra essere alla base di moltissime delle patologie moderne. La perdita di selettività della barriera intestinale porta ovviamente al ridotto assorbimento dei nutrienti e al contemporaneamente a un maggior passaggio in circolo di patogeni ed antigeni. Una delle prime ovvie con37 Perrier C, Corthésy B. Gut permeability and food allergies, Clin Exp Allergy, 2011.

L’intestino permeabile e la disbiosi

seguenze sarà la comparsa di sensibilizzazioni alimentari, cioè di reazioni immunologiche nei confronti di alimenti quali il glutine o i latticini. Oltre a questo avremo anche un’infiammazione ed un’attivazione immunitaria mucosale che gradualmente diverrà sistemica portando ad espressione di citochine infiammatorie e all’insorgenza di malattie reumatologiche e/o autoimmuni. È fondamentale, quindi, comprendere bene tutti i meccanismi alla base della permeabilità e dell’infiammazione intestinale per evitare l’instaurarsi di questo pericoloso ciclo vizioso. In quest’ottica occorre rivedere an-

che la mentalità con cui abbiamo sempre affrontato le reazioni avverse agli alimenti. Non dobbiamo più soffermarci esclusivamente sulla ricerca di “cibi nemici”, che sarebbero causa di allergie e/o intolleranze al fine di eliminarli con diete di esclusione, ma dobbiamo invece concentrarci sull’infiammazione da cibo come meccanismo alla base dell’infiammazione intestinale e sistemica, e sulla dieta come elemento chiave della salute dell’unità intestino/microbiota, che è alla base della nostra stessa salute. Proviamo ad approfondire questo concetto fondamentale nel capitolo a seguire.

Figura 4 – Il ciclo vizioso dell’intestino permeabile

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