Revista Salud Bosque by Universidad El Bosque

Salud Revista

ISSN 2248-5759

Bosque

9 772248 575008

Enero - junio de 2012 ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ ISSN 2248-5759

Salud

Bosque

Por una cultura de la vida, su calidad y su sentido Carrera 7B Bis No. 132 - 11• PBX (571) 6489000 Bogotá, Colombia

Editorial

Hugo Cárdenas López, MD, MSc

Artículos originales/Original articles Evaluación del valor diagnóstico de la detección de NS1 en pacientes con dengue agudo

Jeanette Prada-Arismendy, Jénniffer A. Buitrago, Jéssica Beltrán, Olga Lucía Chavarro, Jaime E. Castellanos.

Prevalencia y factores asociados al consumo de sustancias psicoactivas legales farmacológicas en médicos residentes de una universidad de Bogotá Edgar Antonio Ibáñez, Laura Rondón, Ana María Ramírez, María Ximena Romero, Carolina Silva.

Artículos de revisión/Review/Updating articles Muerte celular programada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis

Paula C. Hernández A., Jacqueline Chaparro-Olaya, Myriam L. Velandia, William Andrés Álvarez M., Paola Andrea Pérez N.

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple Andrés Mauricio Álvarez Pinzón, Janice Maldonado.

Enero - junio de 2012 ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ ISSN 2248-5759

Revista

25 35 47

Reporte de caso/Case report

Reseña bibliográfica/Bibliographic review

The art of scientific investigation - W.I.B. Beveridge. 1957. New jersey. The Blackburn Press 178 pages ISBN: 0393062872 Angélica María Vargas Monroy.

Reseña bibliográfica/Bibliographic review Políticas y gestión curricular institucional. Universidad El Bosque. Bogotá, D.C., diciembre de 2011 Ivonne Andrea Donoso Suárez.

Salud Bosque

CONTENIDO

Juan Carlos Lozano Becerra.

Revista

Interacciones farmacológicas entre antirretrovirales y anticonvulsionantes: presentación de un caso y revisión de la literatura

FACULTAD DE MEDICINA FACULTAD DE ODONTOLOGÍA

Salud Revista

Bosque Enero - junio de 2012 ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ ISSN 2248-5759

Facultad de Medicina Programa de Optometría Programa de Instrumentación Quirúrgica Facultad de Odontología Fundación Salud Bosque

MISIÓN Revista Salud Bosque, publicación semestral arbitrada, tiene como misión difundir conocimientos técnicos y científicos sobre aspectos del proceso saludenfermedad y sobre la práctica de la medicina y de profesiones afines, sirviendo al mismo tiempo de canal de intercambio de conocimientos y experiencias entre estudiantes, investigadores y profesionales de la Universidad El Bosque y de universidades e instituciones nacionales y extranjeras. PÚBLICO OBJETIVO La Revista Salud Bosque está dirigida a profesionales, investigadores, docentes y estudiantes de Ciencias de la Salud. POLÍTICA EDITORIAL Todo el material presentado a la Revista pasa por un riguroso proceso de evaluación por parte del Comité Editorial y de pares académicos y, finalmente, por el corrector de estilo, una vez aprobado el artículo para su publicación. PROPIEDAD INTELECTUAL Los autores cuando envían sus artículos para su evaluación certifican originalidad y transfieren los derechos de propiedad intelectual a la Revista Salud Bosque de la Universidad El Bosque, para su difusión en forma impresa y electrónica. Pero la evidencia científica, el conflicto de intereses y el contenido de los documentos son de responsabilidad exclusiva y única de los autores.

FACULTAD DE MEDICINA FACULTAD DE ODONTOLOGÍA

©Revista Salud Bosque ISSN: 2248-5759 Volumen 2 Número 1 Enero - junio de 2012 Editor Hugo Cárdenas López, MD, MSc Editor Asociado Antonio José Sánchez Murillo, Ec Comité Editorial José María Plata Luque, Optómetra Ivonne Andrea Donoso Suárez, MD Paola Liliana Páez Rojas, MD Alfonso Rodríguez González, MD Javier Hernando Eslava Smalbach, MD, PhD Rodrigo Castro Rebolledo, MD Juan Guillermo Ortiz Martínez, MD Carlos Arturo Hernández, MD, MPh Martha L. Forero de Gutiérrez, IQ Miguel Enrique Berbeo Calderón, MD, MSc Martha Cecilia Tamayo Muñoz, OD María del Pilar Guzmán Urrea, PhD Alejandro Casas Herrera, MD, PhD Comité Científico Nacional Rafael Molina Bejar, Optómetra, MSc

José A. Posada Villa, MD, MSc María Clara Rangel Galvis, OD, PhD(c) Francisco Lemus Lamus, MD, MSc Martha Tamayo Fernández, MD, MSc Julietta Rodríguez Guzmán, MD, MSc Luis Ángel Moreno Díaz, MD, MSc Claudia Mónica García López, MD, PhD Sandra Paola Perdomo Velásquez, PhD Constanza E. Ovalle Gómez, OD, PhD Chantal Aristizábal Tobler, MD, PhD (c) Jacqueline Chaparro Olaya, Msc, PhD Jinnethe Cristina Reyes Manrique, PhD Jaime Eduardo Castellanos Parra, OD, PhD Estefanía Martignon Biermann, OD, PhD Álvaro Franco Zuluaga MD, PhD (c) Álvaro Cadena Monroy, PhD Johana Gutiérrez Zehr, IQ Comité Científico Internacional Juan Pablo Ruiz, MD Jhon Iván Gómez, MD César Augusto Arias Hernández, MD, PhD

Percy Lazon, Optómetra, PhD Augusto Rojas Martínez, MD, PhD Fabio A. Rodríguez, MD, MSc Freddy Oswaldo Chaparro Rojas, MD Germán Marulanda, MD, PhD Ashok Patil, Economista, PhD Roy Francisco Riascos Castañeda, MD Juan Fernando Vera Valdés, MD Marcela Escobar Gómez, MD Fotografía portada Liliana Sierra Uribe, OD Laboratorio de histotecnología Universidad El Bosque Imagen: arteria Aorta, H-E. Mayor aumento. Fibras elásticas Corrección de estilo Carlos Arturo Hernández, MD, MPh Traducción al inglés Marcela Escobar Gómez, MD Osvaldo Vides

UNIVERSIDAD EL BOSQUE Directores de Programa Martha Lucía Forero de Gutiérrez

Gloria Inés Lafourie Villamil OD

Instrumentación Quirúrgica

Estefanía Martignon Biermann, OD, PhD

José María Plata Luque

Unidad de investigación en Caries, UNICA

Optometría

Jacqueline Chaparro Olaya, Bióloga, MSc, PhD

Vicerrector Administrativo Rafael Antonio Sánchez París, MD, MSc

Director General, Clínica El Bosque Otto Bautista Gamboa, MD

Parasitología

Director División de Evaluación y Planeación Diego Giraldo Samper, MSc

Decana, Facultad de Odontología María Clara Rangel Galvis OD, MSc, PhD

Rector Carlos Felipe Escobar Roa, MD, MSc Vicerrector Académico Miguel Ruiz Rubiano, MD, MSc

Director División de Investigaciones Miguel Ernesto Otero Cadena, MD Director División de Postgrados y Formación Avanzada Juan Carlos Sánchez Paris, MD Departamento de Bioética Jaime Alberto Escobar Triana, MD, MSc, PhD Decano de la Facultad y Director del Programa de Medicina Hugo Cárdenas López, MD, MSc Secretaria Académica Ivonne Andrea Donoso Suárez, MD

Secretaria Académica Constanza Eugenia Lozano Morales, OD Directores de Institutos Gerardo Aristizábal Aristizábal, MD Neurociencias

Diana María Cárdenas Zuluaga, MD, MSc Nutrición Genética y Metabolismo

María Inés Matiz Salazar, Microbióloga Salud y Ambiente

César Augusto Arias Hernández, MD, MSc, PhD Unidad de Genética y Resistencia Antimicrobiana - UGRA

Javier Antonio Escobar Pérez, Químico, MSc Genética Molecular y Bacteriana

Unidad de Investigación Básica Oral, UIBO

Jaime Eduardo Castellanos Parra, OD, PhD Virología

Diagramación Centro de Diseño y Comunicación Facultad de Diseño, Imagen y Comunicación Universidad El Bosque Diana María Jara Rivera, DG Impresión Editorial Scripto Ltda.

CONTENIDO/CONTENT

Editorial

Hugo Cárdenas López, MD, MSc

Artículos originales/Original articles Evaluación del valor diagnóstico de la detección de NS1 en pacientes con dengue agudo Diagnostic value of NS1 detection in serum from acute dengue patients

Jeanette Prada-Arismendy, Jénniffer A. Buitrago, Jéssica Beltrán, Olga Lucía Chavarro, Jaime E. Castellanos.

Prevalencia y factores asociados al consumo de sustancias psicoactivas legales farmacológicas en médicos residentes de una universidad de Bogotá

Prevalence and Factors Associated with the Use of Legal Pharmacologic Psychoactive Substances in Resident Doctors of a University of Bogotá Edgar Antonio Ibáñez, Laura Rondón, Ana María Ramírez, María Ximena Romero, Carolina Silva.

Artículos de revisión/Review/Updating articles Muerte celular programada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis Programmed cell death in protozoa: Giardia intestinalis’s case

Paula C. Hernández A., Jacqueline Chaparro-Olaya, Myriam L. Velandia, William Andrés Álvarez M., Paola Andrea Pérez N.

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI

Optic Neuromyelitis. Pathology, diagnosis and therapy in the XXI century Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

Systematic review of the literature: pharmacologic therapy in central neuropathic pain for multiple sclerosis patients Andrés Mauricio Álvarez Pinzón, Janice Maldonado.

Reporte de caso/Case report Interacciones farmacológicas entre antirretrovirales y anticonvulsionantes: presentación de un caso y revisión de la literatura Antiretrovirals and anticonvulsants drug interactions: a case report and a current literature review Juan Carlos Lozano Becerra.

Reseña bibliográfica/Bibliographic review

The art of scientific investigation - W.I.B. Beveridge. 1957. New jersey. The Blackburn Press 178 pages ISBN: 0393062872 Angélica María Vargas Monroy.

Reseña bibliográfica/Bibliographic review

Políticas y gestión curricular institucional. Universidad El Bosque. Bogotá, D.C., diciembre de 2011. Ivonne Andrea Donoso Suárez.

Instrucciones para los autores

Instructions to authors

EDITORIAL

El sistema de salud colombiano se encuentra en crisis y dan cuenta de ello las personas que acuden a los servicios, las cuales encuentran múltiples dificultades para hacer efectivo su derecho a la atención, los hospitales y el personal de salud que padecen de iliquidez y viven la desprofesionalización de la medicina. Está en crisis un modelo, las realidades sociales nos hablan de ello, sin embargo, los organismos gubernamentales insisten en perfeccionarlo, deniegan la realidad y ahondan en la misma fundamentación, la competencia regulada. Desde ella los distintos agentes siguen las reglas del mercado competitivo, donde aparentemente la diversidad de sujetos se armoniza alrededor de una racionalidad que busca maximizar la utilidad individual. En este panorama competitivo que domina en el ámbito de la salud, en el corto tiempo, unos pocos ganan mucho y, en el largo plazo, todos como sociedad, perdemos. Resulta paradójico que se hable hoy de cambiar el sentido del sistema encaminando las acciones hacia el logro de mejores resultados en salud. Se formulan distintas estrategias, entre ellas la Atención Primaria en Salud (APS). Este hecho es paradójico, porque la APS presupone la cooperación, y requiere de acciones que busquen optimizar la utilidad, óptimos en donde los agentes del sistema en ningún caso desmejoren sus condiciones iniciales; es decir, los resultados de los encuentros e interacciones dentro del sistema los deben dejar igual o al menos que ellos puedan obtener alguna ganancia frente a lo que inicialmente traían. La estrategia APS demanda la construcción de restricciones a la lógica del mercado competitivo, restricciones que sólo pueden elaborarse si están sustentadas en una política entendida como la convención social y cultural que expresa acuerdos para la vivencia y convivencia entre seres humanos. Lo inquietante y desalentador es que en las llamadas “políticas de salud” en nuestro país resuena la obsoleta creencia que considera a la totalidad del mundo como un mercado, y en esta concepción la política vendría a ser la competencia regulada. La estrategia APS, vivida desde los servicios de salud hospitalarios y ambulatorios, necesita la formulación de una política que esté sustentada en el reconocimiento de los individuos, familias y comunidades que buscan la atención. Para ello se requiere de volver a conocer los dolores, sufrimientos, traumas e incertidumbres, no siempre enfermedades, que padecen las personas. Sólo desde este reconocimiento profundo de las necesidades apremiantes de nuestras comunidades se hará posible el acercamiento y la coordinación de acciones para la promoción de la salud. Esa es la fuerza de la estrategia, pensar y actuar de acuerdo con el conocimiento que tenemos de aquellos que buscan la atención y responder según las acciones que ellos proponen. De eso trata la participación, la continuidad, la integralidad y la adherencia a los servicios. Estas acciones e interacciones estratégicas son consistentes con políticas del acuerdo, buscando un orden convencional que permita la convivencia entre oferentes y beneficiarios de los servicios, entre instituciones y ciudadanía. A pesar de la ausencia de macropolíticas, existen algunos hospitales y centros ambulatorios que sobreviven porque implícitamente han formulado micropolíticas de mutuo reconocimiento a partir de las cuales se ha introducido la lógica de la cooperación. Las autoridades del sistema de salud, que impulsan la APS, vienen solicitando a las instituciones de educación superior, que forman talento humano, el desarrollo en sus egresados de competencias para trabajar en APS. Esta petición, como se mencionaba anteriormente, se justifica desde la nueva orientación que se le quiere dar al sistema y sus resultados, lograr además de la eficiencia, calidad y equidad en la atención de la salud de los colombianos. En el contexto educativo se entienden las competencias como la construcción de modalidades de pensamiento y acción que permitan resolver adecuadamente problemas de salud y enfermedad en individuos y comunidades. La adquisición de competencias requiere procesos de enseñanza-aprendizaje: sostenidos, significativos, durables

y con alta flexibilidad. Habiéndolos alcanzado adquieren un carácter no visible, son potencialidad que sólo se evidencia y actualiza cuando se exige la resolución de problemas. De ninguna manera se reduce a las habilidades técnicas, estandarizadas e instrumentalizadas para desempeñarse en un lugar específico de una cadena productiva, no es entrenar para el trabajo. En tal sentido no educamos médicos para el sistema o para una estrategia específica, los formamos para hacer parte de la institución médica y desde esta instancia responder a los propósitos que el Estado y la ciudadanía le han encomendado. Los objetivos de aprendizaje y su currículo derivado, buscan formar a los futuros profesionales como sujetos competentes para ser parte de la institución médica, institución que es reconocida socialmente como instancia que: identifica necesidades en salud y enfermedad de las personas; organiza respuestas a dichas necesidades; resuelve problemas relacionados con la promoción de la salud y prevención, tratamiento, y rehabilitación de la enfermedad. Institución médica que acuerda sus propias reglas de interacción, define códigos, establece procedimientos que expresan autonomía relativa e identidad cambiante producto de su auto organización y su autorregulación continuas. Para lograr todo esto se requiere desarrollar competencias científicas y tecnológicas, y dominar el pensamiento y lenguaje médico, lo cual se traduce en: razonamiento y habilidades clínicas, disposición de servicio, habilidades investigativas y comunicativas, profesionalismo médico y una práctica social conectada con los diversos contextos sociales y culturales. Un profesional con estas características es capaz de aprender y desaprender, cambia, evoluciona con sus entornos. Atender mecánicamente, a la solicitud de formar en competencias para la APS, es desconocer lo que le es propio a los profesionales de la salud: su disposición para el servicio, el reconocimiento de diferencias, el conmoverse frente al dolor y el sufrimiento, el discernir para actuar e interactuar con otros. No podemos caer en la dinámica de la acción-reacción, del estímulo-respuesta, que nos lleva a incluir asignaturas nuevas, adicionar contenidos, sumar saberes que no generan competencias. Se aprende a pensar estratégicamente observando y escuchando otros mundos, hablando con culturas distintas, entendiendo otros lenguajes. Esta nueva invitación a las Universidades, para formar en competencias de APS, nos debe llevar más bien, a revisar el sentido, la estructura y organización de los currículos, la coordinación y articulación de los planes de estudio, las redes de escenarios y prácticas formativas, las pedagogías subyacentes, lo declarado y alcanzado en los perfiles profesional y ocupacional propuestos. Esta invitación es una coyuntura, para reflexionar y revisar críticamente lo que estamos haciendo, para fortalecer la profesión, y robustecer la institución médica recreando los vínculos con individuos, familias y comunidades. Desde esta perspectiva educativa compleja la Universidad participa en la construcción institucional, en el desarrollo de colectivos humanos que actúen dialogando con las problemáticas sociales, generando y transfiriendo conocimiento, creando y recreando políticas, transformando realidades e impactando positivamente en la salud y la calidad de vida de nuestra sociedad. Es por ello que la Revista Salud Bosque se organiza como nodo desde el cual se tejen lazos sociales caracterizados por la codependencia, la corresponsabilidad y la autonomía relativa.

Hugo Cárdenas López, MD, MSc Decano Facultad de Medicina Editor Revista Salud Bosque Universidad El Bosque

6¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 5-6

Evaluación dEl valor diagnóstico dE la dEtEcción dE ns1 En paciEntEs con dEnguE agudo 1 Diagnostic value of ns1 Detection in serum from acute Dengue patients Jeanette Prada-Arismendy. Jénniffer A. Buitrago. 4 Jéssica Beltrán. 5 Olga Lucía Chavarro. 6 Jaime E. Castellanos. 2 3

resumen

abstract

El dengue es endemo-epidémico en Colombia y gran parte de nuestra población está en riesgo de padecer esta enfermedad. Uno de los principales problemas en el manejo del dengue es la dificultad para diagnosticar tempranamente esta arbovirosis, ya que la enfermedad presenta un cuadro clínico de evolución inespecífica, por lo cual es indispensable contar con herramientas diagnósticas rápidas y efectivas.

Dengue is an endemic disease in Colombia and a large part of our population is at risk of suffering from this illness. One of the main problems in the management of dengue is the difficulty to do an appropriate and early diagnosis, because the disease presents an inespecific evolution, thus, it is essential to account on fast and effective diagnostic tools.

El presente trabajo tiene como objetivo evaluar el valor diagnóstico de la detección de la proteína viral NS1 en pacientes con sospecha de dengue agudo, provenientes del Departamento de Cundinamarca, a quienes previamente se les había realizado detección de IgM en el Laboratorio de Salud Pública de Cundinamarca; de éstos, 44 muestras correspondían a pacientes con una prueba IgM positiva y las otras 44 a pacientes con una prueba de IgM negativa para dengue. A todas las muestras de suero se les practicó la prueba mediante el sistema Pan-E Dengue Early ELISA™ (Panbio) para la detección de NS1. Al hacer el análisis estadístico, se

The present work aimed to evaluate the diagnostic value of detection of the viral protein NS1 in patients with suspected acute dengue, from the Department de Cundinamarca, who had previously been submitted to IgM detection in the Cundinamarca Public Health Laboratory; 44 samples came from patients with a positive IgM test and the other 44 to patients with negative IgM for dengue virus. All serum samples were submitted to Pan Dengue Early ELISA™ (Panbio) system for NS1 detection. The statistical analysis showed a moderate concordance between the two diagnostic tests. We also found that 40% of positive samples for NS1 had previously been reported as negative according to the results of IgM. Simi-

Recibido el 15/03/2012 Aprobado 06/06/2012 1. Artículo original. 2. MD, MSc. Instituto de Virología, Universidad El Bosque. 3. BLC. Instituto de Virología, Universidad El Bosque 4. Laboratorio de Salud Pública, Secretaría de Salud de Cundinamarca. 5. BLC. Laboratorio de Salud Pública, Secretaría de Salud de Cundinamarca. 6. OD, MSc, PhD. Instituto de Virología, Universidad El Bosque castellanosjaime@unbosque.edu.co

Jeanette Prada-Arismendy. Jénniffer A. Buitrago. Jéssica Beltrán. Olga Lucía Chavarro. Jaime E. Castellanos.

obtuvo una concordancia moderada entre las dos pruebas diagnósticas. Además, se encontró que 40 % de las muestras positivas para NS1, habían sido previamente reportadas como negativas de acuerdo con el resultado de IgM. De igual forma, se encontró enfermedad grave a menor edad y diferencias significativas en la presencia de erupción cutánea, ausencia de diarrea, leucocitos de menos de 4.000 células/µl y menos de 180.000 plaquetas/µl, al comparar los resultados positivos y negativos de cada prueba. Se puede concluir que la determinación de NS1 es necesaria en los casos sospechosos de dengue agudo y, junto con la determinación de IgM, representa un complemento eficiente para el diagnóstico, agilizando la instauración de un tratamiento oportuno.

larly, it was found that as younger age, severe disease was present, there were found significant differences in the presence of rash, absence of diarrhea, leukocytes <4000 cel/µl and platelets <180,000/µl when comparing positive and negative results of each test. We can conclude that NS1 determination is needed in suspected cases of acute dengue, and in conjunction with the determination of IgM represents an efficient complement to diagnosis, thus expediting the implementation of early treatment. Key words: dengue, ELISA, NS1 protein, IgM.

Palabras clave: dengue, ELISA, proteína NS1, IgM.

introDucción Colombia se ha convertido en un país endémico para dengue, no sólo debido a su ubicación geográfica, sino también por diversos factores socio-demográficos, lo que se ha visto reflejado en un aumento del número de casos notificados en los últimos años. Según el Instituto Nacional de Salud, durante la epidemia de 2010 se presentaron 147.670 casos de dengue y 9.482 casos de dengue grave con una letalidad de 2,28 %. En el 2011, a pesar de que el número de casos fue significativamente menor (31.372 casos de dengue y 1.383 casos de dengue grave), la letalidad estuvo en aumento con un índice de 3,04 %. Hasta febrero de 2012 ya se habían notificado 2.202 casos de dengue, de los cuales, 89 eran de dengue grave, y el canal endémico se encontraba en zona de alerta (1-4). La Organización Mundial de la Salud modificó recientemente la forma de clasificar la enfermedad en dos grandes grupos (2): el primero, denominado dengue no grave, puede cursar con signos de alarma o sin ellos, y el segundo, conocido como dengue grave, se acompaña de signos de extravasación de plasma, hemorragia grave y afección orgánica. En todos los casos, el cuadro clínico se inicia después de un periodo de incubación aproximado de 3 a 10 días, tras lo cual se identifican tres fases. La primera es la aguda, con fiebre de 2 a 7 días, en la cual se observa enrojecimiento facial, eritema cutáneo, mialgias, artralgias, cefalea, anorexia, náuseas y vómito. En algunos de estos casos se puede evidenciar un descenso de la fiebre o normalización de la temperatura corporal con recuperación clínica. 8¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16

En otras ocasiones, entre el tercero y séptimo día de evolución, se presentan signos de alarma, como dolor abdominal intenso, vómito persistente, acumulación de líquidos, hemorragia activa en mucosas, hepatomegalia, aumento del hematocrito y disminución del recuento plaquetario, que orientan la enfermedad hacia una fase crítica que puede durar de 24 a 48 horas y se caracteriza por aumento de la permeabilidad capilar con extravasación variable de plasma, con un consecuente aumento del hematocrito y disminución de las plaquetas; según la disminución del volumen plasmático, se puede presentar choque, con hipotensión, hipoperfusión, disfunción orgánica progresiva, acidosis metabólica, coagulación intravascular diseminada y hemorragia grave. En esta fase se debe implementar una serie de medidas de soporte para tratar de estabilizar al paciente; si éste responde, entra en fase de recuperación con reabsorción progresiva del líquido extravascular, pero, si la enfermedad progresa, puede ser fatal (2,5,6). La clasificación anterior de fiebre de dengue y fiebre hemorrágica por dengue, fue de gran ayuda para la estratificación clínica. Sin embargo, frecuentemente se observan casos que no cumplen estos criterios y presentan síntomas inusuales que dificultan el diagnóstico oportuno (7), por lo que se requieren pruebas estandarizadas de diagnóstico temprano que permitan un tratamiento adecuado con la consecuente reducción de morbilidad y mortalidad por dengue. El diagnóstico de la enfermedad puede basarse en la detección de virus durante la fase aguda, que va del día cero hasta el cuarto o quinto día de enfermedad, en muestras de suero, plasma, células sanguíneas o

Evaluación del valor diagnóstico de la detección de NS1 en pacientes con dengue agudo

tejidos. Esto se hace mediante técnicas para aislamiento viral, detección de ARN viral o antígenos, como la proteína viral no estructural NS1. Por otro lado, la serología es el método de elección al final de la fase aguda o en la fase de convalecencia, debido a que la producción de anticuerpos varía según el sistema inmunitario del huésped y si se trata de una primoinfección o de una reinfección con un serotipo heterólogo (3,8). En caso de una primoinfección, se desarrolla una respuesta primaria con aparición lenta de IgM. Estos anticuerpos se detectan, aproximadamente, en 50 % de los pacientes entre tres y cinco días después del inicio de la enfermedad, aumenta a 80 % hacia el quinto día y, en 99 %, hacia el décimo día de iniciada la fiebre, para descender a niveles indetectables al tercer mes después de la infección.

La detección de la proteína viral NS1 podría solucionar parte del problema en el diagnóstico de dengue. Esta proteína viral es una glucoproteína de 48 kDa, sintetizada en el retículo endoplasmático rugoso de las células infectadas en forma de monómero y que posteriormente se dimeriza para asociarse a balsas lipídicas (rafts) de la membrana plasmática o estar soluble en el citoplasma y en el espacio extracelular, lo que induce la estimulación del sistema inmunitario (13). Sus funciones no están bien determinadas, aunque se cree que está implicada en la replicación temprana, la morfogénesis viral y en la respuesta inmunitaria específica de serotipo. Además, se ha podido establecer una relación de los niveles altos de proteína NS1 en el suero de pacientes en fase aguda con la evolución de las formas graves de la enfermedad (8,13,15).

Por otro lado, cuando se trata de una infección secundaria o en caso de vacunación previa contra fiebre amarilla, los niveles de IgM no son tan elevados como en una infección primaria y pueden ser indetectables (9,10).

En la actualidad, existen kits comerciales basados en la técnica ELISA para la detección de la proteína NS1, fáciles de utilizar, con equipos comunes y resultados rápidos, que permiten confirmar la infección en suero o plasma, incluso durante los tres primeros días de iniciada la fiebre, periodo en el cual la prueba tiene una sensibilidad que oscila entre 64 y 100 % y una especificidad de 100 %. En este mismo periodo, la prueba ELISA para IgM específica tiene una sensibilidad entre 0 y 50 % (2,12,16). Esto hace que la detección de NS1 sea una alternativa que podría confirmar o descartar de manera rápida y oportuna el diagnóstico de dengue y, de esta forma, ayudar a iniciar un tratamiento más apropiado para el paciente (17).

Actualmente, el Instituto Nacional de Salud realiza tres pruebas dentro del programa de vigilancia de dengue: aislamiento viral en células de mosquito, amplificación molecular mediante RT-PCR y detección de anticuerpos IgM específicos contra el virus (11). Aunque las dos primeras son muy específicas y útiles dentro de los primeros cinco días de la infección, son dispendiosas, de alto costo, y requieren equipo especializado y personal profesional entrenado (12). La detección de anticuerpos IgM es la prueba más utilizada por su rapidez y economía. Si éstos se detectan en una única muestra entre el quinto y el décimo día de la enfermedad, se considera un caso probable pero, para confirmar el diagnóstico, es necesario encontrar un aumento de cuatro veces el título de anticuerpos IgM en una segunda muestra tomada 7 a 10 días después de la primera (2,7,12). Por estas características en la evolución de la enfermedad, la mayoría de los casos sólo se confirman al final de la fase crítica, momento en que el paciente ya ha sufrido las complicaciones propias de la infección, o en que ya ha sido dado de alta. Todo esto ha generado la necesidad de estandarizar una prueba que sea de fácil y rápida ejecución, con resultados sensibles y específicos en los primeros días de la enfermedad, durante la fase febril, cuando los síntomas son inespecíficos, lo cual permite un diagnóstico diferencial con otras enfermedades que cursan también con fiebre temprana, para establecer pautas de manejo que eviten las complicaciones o la muerte (2,12).

Esta prueba ELISA para NS1 ha sido evaluada en diferentes poblaciones de América y el mundo. Por ejemplo, en Brasil se encontró una sensibilidad de 95,5 % y una especificidad de 81,1 %, resultados similares a los reportados por Guzmán, et al. (16), en muestras de pacientes provenientes de Tailandia, Filipinas, Vietnam, Malasia, Nicaragua y Venezuela, quienes notificaron una sensibilidad de 66 % y una especificidad de 100 %; en la India, en diferentes estudios, se obtuvieron valores entre 71,4 % y 100 % (12,18,19). Por lo anterior, el objetivo de este trabajo fue evaluar el valor diagnóstico de la detección de la proteína viral NS1 en pacientes con diagnóstico probable de dengue agudo, en comparación con la determinación de anticuerpos IgM por MAC-ELISA. Los resultados presentados permiten proponer preliminarmente la técnica ELISA para NS1 como una alternativa de diagnóstico temprano y moderadamente económico que brinda la oportunidad de mejorar el diagnóstico de dengue en casos de fiebres indiferenciadas. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16

¦9

Jeanette Prada-Arismendy. Jénniffer A. Buitrago. Jéssica Beltrán. Olga Lucía Chavarro. Jaime E. Castellanos.

materiales y métoDos tipo de investigación, población y muestra

incubó por una hora a 37 °C y, pasado este tiempo, se hicieron los lavados correspondientes.

Después de esto, se adicionaron 100 µl de anticuerpo El actual trabajo es un estudio preliminar exploratorio monoclonal anti-NS1 conjugado con peroxidasa de de tipo transversal, que se propone detectar la proteína rábano en cada pozo, se incubó por una hora a 37 no estructural NS1 del virus del dengue mediante el °C, tras lo cual se hicieron los respectivos lavados y uso del kit comercial Pan-E (PanBio E-DEN01P™) en el se adicionaron 100 µl de tetrametilbencidina por 10 suero de pacientes con sospecha de dengue agudo, que minutos y, posteriormente, se añadieron 100 µl de cuentan con una prueba previa ELISA para IgM especí- solución de parada. fica para dengue, realizada en el Laboratorio de Salud Pública de Cundinamarca entre enero y agosto de 2010. Finalmente, se hizo una lectura de absorbancias a una Las muestras pertenecían a 88 pacientes, 50 % hombres longitud de onda de 450 nm con un filtro de referencia y 50 % mujeres; 44 de ellas tenían una IgM positiva y de 630 nm. Con el promedio del valor de absorbancia 44 una IgM negativa, con edades que oscilaban entre de los calibradores, se calcularon el punto de corte y el los 6 meses y los 97 años de edad, procedentes de los valor índice (absorbancia de la muestra/punto de corte), municipios de Apulo, Caparrapí, Facatativá, Girardot, los que indicaron reacción positiva o negativa para NS1. Guaduas, La Vega, Quebradanegra, Sibaté, Tocaima y Villeta, del departamento de Cundinamarca. Detección de igm

recolección y análisis de datos Se creó una base de datos en Excel 2007® con la información de las fichas clínicas de todos los pacientes. Las muestras fueron pareadas por edad y lugar de procedencia con el fin de hacer una comparación clínica. Como criterio de inclusión se buscaron las fichas clínicas con mayor cantidad de datos: edad, sexo, fecha de consulta, condición final, síntomas clínicos, recuento de leucocitos, hematocrito y plaquetas. Para el análisis estadístico, se empleó el programa estadístico SPSS™ versión 19, para el procesamiento de los datos, en el cual se realizó una prueba t de Student para muestras independientes, comparando el recuento leucocitario, el recuento plaquetario y el porcentaje de hematocrito. Las muestras se agruparon según el resultado negativo o positivo para dengue por cada una de las técnicas. Además, se determinó la relación o independencia entre los signos y síntomas respecto al diagnóstico positivo o negativo en cada prueba diagnóstica (ji al cuadrado) usando EpiInfo™. Finalmente, se utilizó el programa Epidat™, 4.0, con el fin de establecer el índice kappa para determinar la concordancia entre las dos pruebas.

elisa para ns1 El sistema empleado fue el Pan-E Dengue Early ELISA™ (Panbio), que es un inmunoensayo enzimático de tipo sándwich sobre microplaca sensibilizada con anti-NS1. Las muestras de suero fueron diluidas a la mitad y se pusieron simultáneamente con los controles negativos y positivos por triplicado; se

10 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16

Se utilizó el kit Dengue IgM Capture ELISA™ (MACELISA) de Panbio (Cat N° E-DEN01M/E-DEN01M05), que es un ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas, donde se empleó una microplaca sensibilizada con un anticuerpo específico anti-IgM humano que reacciona con los anticuerpos de tipo IgM presentes en el suero del paciente y, posteriormente, con un antígeno de dengue recombinante obtenido a partir de células de mosquito. Este complejo anticuerpo anti-IgM, IgM del paciente y antígeno recombinante, reacciona con un anticuerpo monoclonal anti-antígeno viral marcado con peroxidasa que oxida al sustrato y el cromógeno, lo cual se evidencia con el cambio de color.

resultados De acuerdo con los resultados obtenidos por ambas técnicas, se dividieron las muestras en tres grupos. En el primero, se incluyeron 38 pacientes, cuyos sueros resultaron positivos para la prueba ELISA para NS1, los cuales se consideraron casos confirmados de dengue agudo. Cabe resaltar que 15 de estos 38 sueros habían resultado previamente negativos en la prueba ELISA para IgM. En este primer grupo se logró determinar que 14 de estos 15 pacientes que resultaron falsos negativos en la prueba de IgM, habían consultado antes del cuarto día de iniciada la fiebre, periodo en el cual la inmunoglobulina aún no se detecta en el suero de pacientes con dengue agudo (tabla 1).

Evaluación del valor diagnóstico de la detección de NS1 en pacientes con dengue agudo

Día de consulta desde el inicio de la fiebre

Número de pacientes

Porcentaje de pacientes

Porcentaje acumulado de pacientes

6,7

13,3

46,7

66,7

26,7

93,3

6,7

100

Total

100

Tabla 1. Día de consulta de los pacientes cuya muestra resultó positiva para NS1, y que habían resultado previamente negativos en la prueba de ELISA para IgM

En el segundo grupo, se incluyeron 28 pacientes con síndrome febril agudo de etiología desconocida, en los que se descartó el diagnóstico de dengue, ya que se obtuvieron resultados negativos tanto en la prueba ELISA para NS1 como en la ELISA para IgM. En el tercer grupo se incluyeron los pacientes con diagnóstico indefinido, equivalente a 22 muestras que resultaron negativas para NS1 pero positivas por ELISA para IgM. Este resultado no permite hacer una confirmación del diagnóstico de dengue, ya que para ello se requeriría el resultado de una muestra de fase convaleciente que corroborara una posible seroconversión (figura 1). IgM positiva

IgM negativa

NS1 positiva

22 (25%)

15 (17%)

NS1 negativa

22 (25%)

28 (32%)

Negativo para IgM yNS1 32%

Indefinido 25%

Positivo para NS1 43%

FIGURA 1. A. Resultados de las pruebas de ELISA para NS1 e IgM específica de dengue. B. Agrupación de resultados de acuerdo a la confirmación o no del diagnóstico de dengue agudo.

La detección de IgM por MAC-ELISA es la prueba más comúnmente utilizada para el diagnóstico de dengue en países endémicos para esta enfermedad. En la tabla 2 se presenta el resultado de la detección de NS1 en relación con el resultado previo de IgM y, también, según el día en que se tomó la muestra. En esta tabla se confirma que el mayor porcentaje de pruebas NS1 positivas se encuentran cuando la muestra se toma antes del quinto día de la enfermedad (40 a 55 %), mientras que la prueba de IgM presentó los mayores porcentajes de resultado positivo en las muestras tomadas después del quinto día de la enfermedad (54 a 80 %).

signos y síntomas relacionaDos con el Diagnóstico De Dengue Se encontró una asociación significativa entre los signos de extravasación y la aparición de erupción cutánea, con la prueba positiva para IgM (χ2, p<0,05). La ausencia de diarrea se correlacionó con el resultado positivo en la prueba para NS1 (p<0,045). Los demás signos y síntomas reportados por los pacientes no se correlacionaron con el resultado de ninguna de las dos pruebas diagnósticas, demostrándose así que es imposible establecer el diagnóstico únicamente por la clínica debido al amplio número de entidades febriles con sintomatología similar (tabla 3). Es de resaltar que en el grupo de 0 a 10 años se observaron signos de hemorragia en 50 % de los pacientes y, vómito, en 40 %. En los demás grupos de pacientes (mayores de 11 años), más de 50 % presentaron mialgias, artralgias, cefalea y dolor retroorbitario. Específicamente, en los grupos de 11 a 20 años y de 20 a 30 años, se presentó dolor abdominal en 57,1 % y, en 50% del grupo de más de 30 años, vómito. En resumen, la mayoría de los pacientes menores de 10 años presentó signos de alarma y los casos de 11 a Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16 ¦ 11

Jeanette Prada-Arismendy. Jénniffer A. Buitrago. Jéssica Beltrán. Olga Lucía Chavarro. Jaime E. Castellanos.

Días inicio de síntomas

Total muestras

IgM + (%)

IgM + / NS1 + (%)

IgM -

IgM - / NS1 + (%)

% Total NS1+

IgM + o NS1+ (%)

4 (44,4)

3 (75,0)

1 (20,0)

44,4

5 (55,6)

7 (46,7)

4 (57,1)

2 (25,0)

40,0

9 (60,0)

8 (44,4)

3 (37,5)

7 (70,0)

55,6

15 (83,3)

5 (33,3)

3 (60,0)

4 (40,0)

46,7

9 (60,0)

6 (54,5)

2 (33,3)

1 (20,0)

27,3

7 (63,6)

6 (75,0)

4 (66,7)

0 (0,0)

50,0

6 (75,0)

4 (66,7)

1 (25,0)

0 (0,0)

16,7

4 (66,7)

>7 días

4 (80,0)

2 (50,0)

0 (0,0)

22,2

4 (44,4)

Total

44 (48,4)

22 (50,0)

15 (34,1)

40,7

59 (64,8)

Tabla 2. Resultados de la prueba de detección de NS1 en relación al resultado de la ELISA para IgM y el día de la enfermedad. IgM (n=88)

NS1 (n=87)

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Fiebre

93,2

97,7

94,7

50,0

Cefalea

47,7

54,5

50,0

53,1

Dolor retroorbital

27,3

34,1

39,5

24,5

Artralgias

50,0

52,3

55,3

49,0

Mialgias

68,2

70,5

65,8

71,4

Rash

22,7*

6,8*

21,1

10,2

Emesis

38,6

27,3

36,8

30,6

Ausencia de diarrea

6,8

0,0

7,9*

0,0*

Dolor abdominal

36,4

42,1

32,7

Dolor en hipocondrio derecho

15,9

9,1

7,9

16,3

Signos de hemorragia

40,9

25,0

34,2

30,6

Signos de extravasación

13,6*

2,3*

10,5

6,1

Tabla 3, Porcentaje de pacientes con los signos y síntomas señalados de acuerdo al resultado de los ensayos de ELISA para IgM y NS1, Con un asterisco se resaltan los datos clínicos en que la prueba χ2; fue estadísticamente significativa al comparar los resultados positivos contra los negativos de cada técnica, *p<0,05,

30 años presentaron signos y síntomas de un caso probable de dengue sin signos de alarma, evidenciándose mayor gravedad a menor edad (tabla 4). Se estableció que los pacientes positivos para NS1 presentaron leucopenia ligera, en comparación con los que fueron negativos para NS1 (p<0,05). De igual forma, los pacientes que resultaron positivos en la 12 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16

prueba ELISA para IgM específica de dengue, presentaron trombocitopenia, en comparación con los pacientes que tuvieron una IgM negativa (tabla 5).

Discusión Entre los criterios de laboratorio para la confirmación de un caso probable de dengue, se contemplan dos

Evaluación del valor diagnóstico de la detección de NS1 en pacientes con dengue agudo

Edad (en años) 0 a 10

11 a 20

21 a 30

Mayor a 30

Dengue agudo confirmado

Negativo para dengue agudo

50,0

Signos de hemorragia

40,0

Emesis

85,7

42,9

Dolor abdominal y signos de hemorragia

Artralgias

65,2

Mialgias

71,4

Cefalea y mialgias

50,0

Artralgias y dolor abdominal

85,7

Mialgias

75,0

Mialgias

71,4

Cefalea y artralgias

57,1

Dolor abdominal

50,0

Cefalea y dolor retroorbital

78,6

Mialgias

71,4

Artralgias

88,9

Mialgias

57,1

Dolor retro-orbital

77,8

Artralgias

50,0

Cefalea y emesis

66,7

Cefalea

Tabla 4, Porcentaje de pacientes con los principales signos y síntomas según rangos de edad y de acuerdo al diagnóstico IgM (n:88)

NS1 (n:87)ɸ

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Leucocitos/µl

5,634

5,416

4,578*

6,127*

Plaquetas x 103

96,773**

164,147**

143,178

118,545

Hematocrito (%) Mujeres Hombres

39,1

34,4

39,3

36,1

40,4

36,8

39,7

36,8

Tabla 5, Valor medio de leucocitos, plaquetas y hematocrito de acuerdo al resultado de los ensayos de ELISA para IgM y NS1, Se compararon los resultados positivos contra los negativos de cada técnica, t Student: *p<0,05, * * p<0,01,ɸ. Se excluyó del análisis una muestra por resultado dudoso

opciones: las pruebas virológicas o la identificación de anticuerpos específicos. La detección de IgM se debe practicar, según las recomendaciones del Instituto Nacional de Salud, por dos métodos alternativos: la primera es la determinación de anticuerpos IgM mediante ELISA de captura (MAC-ELISA™, PanBio) o por un ensayo de Ultra Micro-ELISA® (UM-ELISA, Tecnosuma) en una única muestra de suero tomada después del quinto día de iniciados los síntomas. La segunda opción es utilizar la técnica de inhibición de la hemaglutinación para detectar anticuerpos IgM o IgG, comparando los títulos de una muestra tomada en fase aguda y los de otra en convalecencia (11,20), aunque esta técnica es más costosa y de difícil ejecución. Este protocolo guía la tarea de diagnóstico y vigilancia realizada por los laboratorios colombianos de salud pública en el control del dengue, permitiendo

la utilización de la detección de anticuerpos IgM por la técnica MAC-ELISA como método principal de diagnóstico, teniendo en cuenta su bajo costo y la simplicidad de su ejecución. Sin embargo, hay que considerar las limitaciones que presenta, como la baja sensibilidad en la detección de anticuerpos entre el primero y el cuarto día de enfermedad. Si bien es cierto que después del quinto día de haberse iniciado la fiebre se logran detectar las IgM en la mayoría de los pacientes, se debe tener en cuenta que sólo es 100 % sensible al final de la fase febril y durante la fase de crítica, lo cual retarda el inicio del tratamiento de la enfermedad y, por ende, aumenta la tasa de morbimortalidad. El principal problema de usar la detección de IgM en el diagnóstico de dengue es que la detección de anti-

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16 ¦ 13

Jeanette Prada-Arismendy. Jénniffer A. Buitrago. Jéssica Beltrán. Olga Lucía Chavarro. Jaime E. Castellanos.

cuerpos en una única muestra sólo permite definir un caso de infección reciente, pero no un caso de dengue agudo (2,5,8,21). En este trabajo se encontró que, de 38 muestras positivas por ELISA para NS1, 15 habían resultado previamente negativas para IgM, lo que corresponde a 40 % de falsos negativos por la técnica ELISA para IgM. De estos pacientes, el 93,3 % había consultado entre el primero y el cuarto día del inicio de la fiebre, lo que podría explicar este alto porcentaje de falsos negativos, y demuestra que no se está cumpliendo con las recomendaciones establecidas para el manejo y diagnóstico del dengue, pues se recomienda hacer la prueba en muestras de los casos que presenten cuadro febril con más de cinco días de evolución (20). Previamente se reportó, en un estudio en la India (12), 65,4 % de falsos negativos en la prueba ELISA para IgM específica de dengue, los cuales sí fueron detectados por ELISA para NS1 dentro de los primeros tres días del inicio de la fiebre. Se estableció que para esta fase de la enfermedad, la sensibilidad de la prueba para NS1 estaba entre 71 y 100 %, mientras que para la prueba ELISA para IgM fue de 0 a 50 %, razones que justifican la instauración de ambas técnicas como métodos complementarios para el diagnóstico. Esto fue corroborado en el presente trabajo, con la determinación del índice kappa, el cual arrojó un valor de 0,514, expresando una concordancia moderada que oscila entre 0,41 y 0,61 según la clasificación de Landis y Koch, lo que no sólo establece la posibilidad de emplear la detección de NS1 como alternativa diagnóstica a la actual prueba ELISA para IgM específica de dengue, sino que también, permite recomendar la utilización simultánea de estas dos técnicas como un complemento eficiente para el diagnóstico de dengue agudo, disminuyendo la probabilidad de resultados falsos positivos o negativos. En el trabajo de CastroJorge en Brasil (18), se detectó NS1 entre los días 1 a 8 de la enfermedad, es decir, durante toda la fase aguda, mientras que el aislamiento viral resultó positivo solamente entre el primero y el tercer día, lo que hace de la ELISA para NS1 una prueba alternativa de fácil ejecución, económica y con un periodo de detección superior a otras pruebas virológicas (18). Hay que recordar que existe la posibilidad de una reacción cruzada en las pruebas de IgM específicas para los flavivirus como en la fiebre amarilla y el dengue, debido a la presencia de epítopos comunes de la proteína de envoltura (E), lo cual representa una dificultad mayor para el diagnóstico en un país endémico como lo es Colombia con circulación simultánea de estos dos virus y con una alta proporción de vacu14 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16

nados contra la fiebre amarilla (12,22,23). En un trabajo previo de nuestro grupo de investigación, se evidenció que los ensayos ELISA para IgM contra dengue tienen reacción cruzada en 46,2 % de los pacientes con fiebre amarilla y en 42 % de los vacunados (22). Como ocurre en la rutina de diagnóstico, en la que no se cuenta con una segunda muestra para la determinación de IgM que corrobore el aumento en el título de anticuerpos, en los casos que presentamos no es posible hablar de un caso agudo, sino de casos de infección reciente por virus dengue (menos de tres meses), que podría estar asociada o no a la infección aguda motivo de consulta actual. Por el contrario, es importante aclarar que la proteína NS1 no se detecta en pacientes con infección por otros flavivirus, como el de la fiebre amarilla (23), como fue reportado en Brasil donde se emplearon muestras negativas para dengue pero con diagnóstico positivo para sarampión, rubéola, fiebre amarilla o vacunados para fiebre amarilla, todos los cuales resultaron negativos para NS1 (19). En ese mismo sentido, en otro trabajo (12) se emplearon muestras negativas para dengue pero positivas para encefalitis japonesa, las cuales resultaron todas negativas para NS1, por lo que se puede concluir que esta prueba de NS1 es específica para dengue. Por otro lado, es claro que la caracterización clínica de los casos probables de dengue es una herramienta de apoyo, pero resulta de baja especificidad y sensibilidad. Se requiere de pruebas diagnósticas que permitan confirmar un mayor número de casos, ya que es necesario descartar otras enfermedades que cursan con sintomatología similar, como influenza, infecciones eruptivas como rubéola y sarampión y enfermedad diarreica aguda por rotavirus, y otras enfermedades febriles como leptospirosis y malaria (3,17,24). En este trabajo sólo el 43,2 % de los pacientes con sospecha de dengue tuvo una confirmación diagnóstica, resultado similar a los obtenidos en estudios previos (17,18,24). En este estudio, la mayoría de los pacientes con resultado positivo para dengue era menor de 10 años, y en este mismo grupo etario se presentaron con mayor frecuencia signos de hemorragia y emesis. Mientras tanto, los adultos presentaron más frecuentemente mialgias, artralgias, cefalea y dolor retroorbitario. En general, y con gran relevancia, independientemente del diagnóstico, se observó que los más afectados fueron los menores de 10 años, lo que relaciona las edades extremas como un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad y sus posibles complicaciones (3), diferente a lo ocurrido en Apartadó (Colombia) donde los más afectados estuvieron entre los 15 y 24 años (25), o

Evaluación del valor diagnóstico de la detección de NS1 en pacientes con dengue agudo

en India, donde los más afectados estuvieron entre los 21 y 30 años de edad (12) o en Cuba donde los más afectados estuvieron entre los 36 y 45 años (26). Cerca de 90 % del total de pacientes consultaron entre el primero y el sexto día del inicio de los síntomas, periodo durante el cual los síntomas de la enfermedad son más incapacitantes para el paciente, similar a lo descrito para Colombia por Díaz, et al. (2006), quienes reportaron un promedio de evolución hasta la consulta de 72,2 horas en los pacientes confirmados para dengue y de 67,2 horas en los pacientes negativos (17). En Malasia, los pacientes confirmados para dengue, consultaron al día 5,1, en promedio (27). En el grupo de pacientes analizados en este trabajo, aquellos con dengue confirmado y que consultaron después del sexto día de enfermedad, tuvieron mayor porcentaje de complicaciones (signos de hemorragia y de extravasación) comparados con los que resultaron negativos para NS1. En cuanto a los exámenes de laboratorio, se encontró una leucopenia ligera (promedio, 4.578 células/µl) en los casos positivos para NS1, en comparación con un promedio de 6.127 células/µl en los casos negativos por la técnica para NS1 (p<0,05). Datos similares se reportaron en el estudio de Malasia, en el que los pacientes con dengue tenían un promedio de 3.980 células/µl (28) y, en el estudio en Santander (Colombia), en el que los casos positivos tuvieron un promedio de 3.694 células/ µl, en comparación con el promedio de los casos de no dengue (promedio 4.138 células/µl) (17). Respecto al recuento de plaquetas, en general, se evidenció que los pacientes con una IgM positiva presentaron un promedio de 96.773 células/µl, lo que clasificaría como trombocitopenia, mientras que los negativos tenían en promedio 164.147 células/ µl, diferencia que fue estadísticamente significativa. Estos datos contrastan con estudios previos en los que se reportó un promedio de 48.688 células/µl (25) y 90.640 células/µl (28) en casos de dengue, o en el estudio colombiano en el que se halló un promedio de 150.000 células/µl en pacientes positivos y 201.000 células/µl en pacientes negativos (17). Por último, al evaluar los valores de hematocrito no se encontraron deferencias significativas, lo cual coincide con la afirmación de Méndez y González (29) de que el aumento en el hematocrito es el hallazgo de laboratorio más difícil de encontrar. Se establecieron diferencias significativas en la presencia de erupción cutánea, ausencia de diarrea y recuento leucocitario de menos de 4.000 células/µl con un mayor porcentaje en los casos positivos confirmados por la prueba

de NS1 respecto de los negativos (p<0,05). No se logró determinar la asociación de dolor abdominal con la gravedad de la enfermedad, como sí se presentó en estudios previos (25,26, 28). En resumen, se demostró una complementariedad diagnóstica para la determinación de la proteína no estructural NS1 en pacientes con dengue agudo y la técnica de MAC-ELISA, lo que aseguraría un diagnóstico más acertado que podría conducir a un manejo médico más oportuno y eficaz, que disminuya la posibilidad de complicaciones. Además, los hallazgos clínicos reportados indican un carácter muy inespecífico de los signos y síntomas, que hace imposible la definición de un caso positivo o negativo para dengue, solo por la evaluación clínica.

BiBliografía 1. Rico-Hesse R. Dengue virus evolution and virulence models. Clin Infect Dis. 2007;44:1462-6. 2. World Health Organization, Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases. Dengue: Guidelines for diagnosis, treatment, prevention, and control. Geneva: World Health Organization; 2009. 3. Miranda H, Martínez R, Ospina J, Castaño P. Fiebre por dengue: guías de manejo. Rev Med (Risaralda). 2010;16:41. 4. Instituto Nacional de Salud. Fecha de consulta: 21 de septiembre de 2011. Disponible en: http:// www.ins.gov.co/?idcategoria=1729. 5. Secretaría de Salud. Manejo del dengue no grave y el dengue grave. México: Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud; 2008. 6. Martínez-Gutiérrez M, Castellanos J. Dengue hemorrágico, ¿una aberración inmunológica? Revista ECM. 2006;11:10-9. 7. van de Weg CA, van Gorp EC, Supriatna M, Soemantri A, Osterhaus AD, Martina BE. Evaluation of the 2009 WHO dengue case classification in an Indonesian pediatric cohort. Am J Trop Med Hyg. 2012;86:166-70. 8. Rodríguez R. Caracterización de cepas de dengue aisladas en epidemias cubanas. La Habana, Cuba: Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri; 2005. 9. Guzmán MG, Vázquez S. Notes on the laboratory diagnosis of dengue virus. Rev Cubana Med Trop. 2002;54:180-8. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16 ¦ 15

Jeanette Prada-Arismendy. Jénniffer A. Buitrago. Jéssica Beltrán. Olga Lucía Chavarro. Jaime E. Castellanos.

10. Huhtamo E, Hasu E, Uzcategui NY, Erra E, Nikkari S, Kantele A, et al. Early diagnosis of dengue in travelers: Comparison of a novel real-time RT-PCR, NS1 antigen detection and serology. J Clin Virol. 2010;47:49-53. 11. Instituto Nacional de Salud. Fecha de consulta: 16 de agosto de 2011. Disponible en: http:// www.ins.gov.co/?idcategoria=1654. 12. Singh MP, Majumdar M, Singh G, Goyal K, Preet K, Sarwal A, et al. NS1 antigen as an early diagnostic marker in dengue: Report from India. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68:50-4. 13. Acosta C, Gómez I. Biología y métodos diagnósticos del dengue. Rev Biomed. 2005;16:113-37. 14. Yábar C. Rol de las proteínas no estructurales en los eventos de replicación del ARN del virus dengue: propuesta de un modelo de replicación del ARN. Rev Peru Med Exp. 2003;20:51-7. 15. Velandia M, Castellanos J. Virus del dengue: estructura y ciclo viral. Infectio. 2011;15:33-43. 16. Guzmán MG, Jaenisch T, Gaczkowski R, Ty Hang VT, Sekaran SD, Kroeger A, et al. Multicountry evaluation of the sensitivity and specificity of two commercially-available NS1 ELISA assays for dengue diagnosis. PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e811. 17. Díaz FA, Martínez RA, Villar LA. Clinical criteria to diagnose dengue in its early stages. Biomédica. 2006;26:22-30. 18. Castro-Jorge LA, Machado PR, Favero CA, Borges MC, Passos LM, de Oliveira RM, et al. Clinical evaluation of the NS1 antigen-capture ELISA for early diagnosis of dengue virus infection in Brazil. J Med Virol. 2010;82:1400-5. 19. Lima M da R, Nogueira RM, Schatzmayr HG, dos Santos FB. Comparison of three commercially available dengue NS1 antigen capture assays for acute diagnosis of dengue in Brazil. PLoS Negl Trop Dis. 2010;4:e738. 20. Instituto Nacional de Salud. Fecha de consulta: 16 de agosto de 2011. Disponible en: http:// www.ins.gov.co/?idcategoria=38857. 21. De Paula SO, Fonseca BA. Dengue: A review of the laboratory tests a clinician must know to achieve a correct diagnosis. Braz J Infect Dis. 2004;8:390-8. 22. Houghton-Trivino N, Montana D, Castellanos J. Dengue-yellow fever sera cross-reactivity; 16 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 7-16

challenges for diagnosis. Rev Salud Pública (Bogotá). 2008;10:299-307. 23. Dussart P, Labeau B, Lagathu G, Louis P, Nunes MR, Rodrigues SG, et al. Evaluation of an enzyme immunoassay for detection of dengue virus NS1 antigen in human serum. Clin Vaccine Immunol. 2006;13:1185-9. 24. Borbolla M, Juárez I, González N, García L, Piña O, Rodríguez A. Concordancia entre el diagnóstico clínico y por laboratorio de fiebre por dengue y fiebre hemorrágica por dengue en Tabasco. Salud en Tabasco. 2008;14:747-51. 25. Arboleda M, Campuzano M, Restrepo B, Cartagena G. Caracterización clínica de los casos de dengue hospitalizados en la E.S.E. Hospital “Antonio Roldán Betancur”, Apartadó, Antioquia, Colombia, 2000. Rev Biomed. 2006;26:285-94. 26. Martínez J. Caracterización clinicoepidemiológica y ecográfica de pacientes con dengue confirmado. MEDISAN. 2010;14:665-74. 27. Hussin N, Jaafar J, Naing NN, Mat HA, Muhamad AH, Mamat MN. A review of dengue fever incidence in Kota Bharu, Kelantan, Malaysia during the years 1998-2003. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2005;36:1179-86. 28. Alam K, Syed S, Akmal A, Yusuf E. Clinical manifestations and laboratory profile of dengue fever among the Patient’s General Hospital, Penang. Archives of Pharmacy Practice. 2010;1:25-9. 29. Méndez A, González G. Dengue haemorrhagic fever in children: Ten years of clinical experience. Biomédica. 2003;23:180-93. conFlicto dE intErÉs: los autores no registran conflictos de interés en este artículo.

Prevalencia y factores asociados al consumo de sustancias Psicoactivas legales farmacológicas en médicos residentes de una universidad de Bogotá1 Prevalence and Factors associated with the Use oF legal Pharmacologic Psychoactive sUbstances in resident doctors oF a University oF bogotá Edgar Antonio Ibáñez. Laura Rondón. 4 Ana María Ramírez. 5 María Ximena Romero. 6 Carolina Silva. 2 3

resumen

abstract

Objetivo: Identificar la prevalencia y los factores asociados al consumo de sustancias controladas en médicos residentes de una universidad de Bogotá. Año 2008.

Objective: Identify the prevalence and factors associated with controlled substances among medical residents from a university in Bogota. Year 2008.

Metodología: Se realizó un estudio observacional de corte transversal, con una muestra de 157 residentes estratificada por especialidades médico quirúrgicas de programas de posgrado. Como criterios de inclusión se tomaron; ser médico residente matriculado actualmente en los programas académicos y ser mayor de 18 años. Se utilizaron como variables independientes la edad, el género, el estado civil, la relación familiar, el tipo de residencia, el ambiente laboral, el número de turnos por semana y como variables dependientes tipo de medicamento y su frecuencia de consumo.

Methodology: A cross-sectional observational study was performed with a sample of 157 residents stratified by medical – surgical specialties from postgraduate programs. Inclusion criteria were taken: being a resident doctor currently enrolled in academic programs and to be over 18 years. It was used independent variables as age, gender, marital status, family relationship, type of residence, work environment, number of rotations per week and dependent variables as frequency of use and type of drug consumed.

Resultados: En relación con el consumo de sustancias controladas se encontró que el 12.4% (N=39) consume o ha consumido alguna vez sustancias psicoactivas. El 10.4%

Results: Regarding the use controlled substance, it was found that 12.4% (N = 39) consume or they’ve ever used psychoactive substances. 10.4% (N = 33) has ever used a controlled substance and 7.6% (N = 25) has consumed during the specialization. Among the associated factors

Recibido el 18/04/2012 Aprobado 06/06/2012 1. Artículo original. 2. Bioestadístico y MSc en Epidemiología Clínica, Universidad Nacional de Colombia. ibanezedgar@unbosque.edu.co 3. MD, Universidad El Bosque, Grupo Medicina Comunitaria, Universidad El Bosque 4. MD, Universidad El Bosque Grupo Medicina Comunitaria, Universidad El Bosque 5. MD, Universidad El Bosque Grupo Medicina Comunitaria, Universidad El Bosque 6. MD, Universidad El Bosque Grupo Medicina Comunitaria, Universidad El Bosque

Edgar Antonio Ibáñez. Laura Rondón. Ana María Ramírez. María Ximena Romero. Carolina Silva.

(N=33) ha consumido alguna vez una sustancia controlada y 7.6% (N=25) las ha consumido durante la especialidad. Entre los factores asociados dados por el análisis bivariado se encontró asociación significativa entre el consumo de sustancias psicoactivas legales con el número de turnos por semana y un ambiente laboral en el que predomino el maltrato dado por turnos de castigo, insultos, falta de respeto y amenazas, (valor p <0,05), con el análisis multivariado no se encontró asociación. Conclusiones: Diferentes factores de riesgo se encuentran asociados al consumo de sustancias psicoactivas legales, en especial el ambiente laboral y el número de turnos por semana. La prevalencia de consumo de sustancias psicoactivas legales farmacológicas fue considerada como baja.

which were given by means of the bivariant analysis, it was found a significant association among the use of legal psychoactive substances with the number of rotations per week and a work environment in which prevails the given mistreatment by punishment rotation, insults, disrespect and threats (p <0, 05), it was not found association by means of the multivariant analysis. Conclusions: Different risk factors are associated with controlled substance use, especially the work environment and the number of rotations per week. The prevalence of controlled substances was considered low. Keywords: substance-Related Disorders [MeSH], Specialization [MeSH], Surgical Specialties [MeSH], Occupational Health[MeSH], Risk Factors [MeSH].

Palabras Clave: transtornos relacionados con sustancias [DeCS], Especialidades Quirúrgicas [DeCS], salud laboral [DeCS], Factores de Riesgo[DeCS], Especialización[DeCS].

introdUcciÓn Se define una sustancia psicoactiva legal farmacológica como aquella que está “legalmente disponible mediante prescripción médica o en algunas ocasiones también sin ella, en una determinada jurisdicción”(1). En este contexto, es importante precisar que una “sustancia controlada se refiere a sustancias psicoactivas y sus precursores cuya distribución está prohibida por la ley o bien restringida a usos médicos y farmacéuticos”(1). En cualquiera de los dos casos se entiente que su uso va de la mano con el trabajo del médico y por tanto tienen fácil acceso a su consumo (1). El consumo de sustancias psicoactivas en médicos residentes o en general quienes se desempeñan en el campo de la salud, es uno de los problemas más graves que enfrenta hoy la sociedad pues se asocia, no sólo, a daños en la salud del consumidor, altos índices de incapacidad social y laboral, sino que puede poner en riesgo la integridad del paciente (2,3). Factores como el maltrato laboral (4), la alta disponibilidad a medicamentos y drogas psicoactivas, estrés, familia disfuncional, largas jornadas de trabajo, entre otras, influyen para el uso de drogas médicas. Un estudio en médicos residentes de un hospital de México tuvo una prevalencia de alguna vez en la vida de consumo de analgésicos narcóticos de 7.3% y de tranquilizantes 18 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 17-24

de un 10.6%, así como de anfetaminas y/o estimulantes un 3.4%, entre este grupo de drogas destaca que los médicos residentes utilizan en mayores porcentajes los tranquilizantes con un 46% y los analgésicos narcóticos con un 31% (5). En Croacia, se encontró que el consumo de sustancias psicoactivas legales (principalmente benzodiazepinas) fue de 33% en el año 2000 mientras que en el año 1989 había sido de 15%. La experiencia con sustancias psicoactivas es común entre los estudiantes de medicina de Zagreb, Croacia y el uso de estas sustancias ha ido aumentando con los años (6). En Colombia y otros países se ha investigado ampliamente el consumo de sustancias psicoactivas pero, desafortunadamente, enfatizando en el consumo de sustancias de tipo ilegal y legales como tabaco y etanol (7,8,9). Por lo tanto el objetivo de esta investigación es identificar la prevalencia y factores asociados al consumo de sustancias controladas legales en un grupo de médicos residentes de la ciudad de Bogotá en el año 2008.

materiales y métodos El tipo de estudio fue observacional de corte transversal, en una población de médicos residentes de una universidad privada de Bogotá en el año 2008, el tipo de muestreo fue estratificado por residencia por afijación proporcional, el tamaño de muestra fue de 157 médicos. (Tabla 1)

Prevalencia y factores asociados al consumo de sustancias sicoactivas legales farmacológicas en médicos residentes de una universidad de Bogotá

Residencia

Población

Muestra

Anestesiología

Cardiología

Pediatría

Cirugía

Cirugía Plástica

Ginecología

Medicina del Deporte

Medicina Física y Rehabilitación

Medicina Interna

Oftalmología

Dermatología

Oncología Clínica

Ortopedia y Traumatología

Psiquiatría

Radiología

Urología

Tabla 1. Distribución de la Muestra por Residencia

Dentro de los criterios de inclusión se tomaron en cuenta ser médico residente en los centros de práctica de la universiad y ser mayor de 18 años y como criterios de exclusión el negarse a participar en el estudio y personas con enfermedades siquiátricas. Las variables involucradas en el estudio fueron edad, sexo, estado civil, relación familiar según APGAR, variables relacionadas con el estrés como tipo de residencia, ambiente institucional, maltrato laboral (4), numero de turnos por semana y variables para determinar la prevalencia consumo de sustancias como: consumo alguna vez en la vida, consumo por prescripción médica, consumo sin prescripción médica, consumo durante la residencia actual y tipo de sustancia que consume. Se describieron las variables cualitativas mediante distribuciones de frecuencias absolutas y porcentuales, las variables cuantitativas con el promedio y desviación estándar, se midió la variación mediante el coeficiente de variación u homogeneidad (0-10% Homogéneo, 11-20% medianamente homogéneo, mayor del 20% Heterogéneo), para determinar asociación bivariada se utilizo la prueba Chi-cuadrado de Pearson y medidas de riesgo como la razón de prevalencias (RP), para el control de covariables se utilizó el modelo de regresión logística en el modo introducir. Todas las pruebas se

realizaron con un nivel de significancia del 5%. Para el tamaño de muestra se utilizó una confiabilidad del 95%, en la prevalencia se utilizaron muestras complejas para inferir a la población. Se digitó y depuró en Microsoft Excel versión 2003 y se proceso la información en el paquete estadístico para ciencias sociales SPSS versión 15.0. con licencia de la Universidad El Bosque.

asPectos éticos y legales La presente es una investigación con riesgo mínimo debido a que no se realizó ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participaron en el estudio, de acuerdo a lo establecido en el artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993, del Ministerio de Protección Social en la cual se establece las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud y acorde a las pautas éticas para investigaciones establecidas en la declaración de Helsinki.

resUltados características generales El grupo estuvo conformado por 157 residentes de especialidades medico quirúrgicas El promedio de edad fue de 28.59+ 2.6 años, con un mínimo de edad de 24 años y un máximo de edad de 37 años, la variabilidad fue homogénea (CV=9.23%). El sexo predominante fue el masculino con un 63.1%.(n=99).El 59.2 %(n=93) eran solteros, 20.4% (n=32) unión libre, 19.1% (n=30) casados y 1.3% (n=2) separados.

Prevalencia de consumo En relación al consumo se encontró que el 12.4% (n=19, N=39) [IC95%, 8.2% ;18.4%] (error de muestreo=20.6%) consume o ha consumido alguna vez sustancias controladas; el 2.6% (n=4, N=8) [IC95%, 1%;6.5%] (error de muestreo=46.5%) refirió consumir sustancias psicoactivas legales por prescripción médica. El 10.4% (n=16, N=33) [IC95%, 6.6%;16.1%] (error de muestreo=22.8%) ha consumido alguna vez una sustancia psicoactiva legal y 7.6% (n=12, N=25) [IC95%, 4.6%;13.1%] (error de muestreo=26.3%)) las ha consumido durante la residencia. El 3.3% (n=5, N=11) [IC95%, 1.4%;7.5%] (error de muestreo=42%) refiere consumir algún tipo de sustancia psicoactiva legal sin prescripción médica en el último mes y el 2% (n=3, N=6) [IC95%, 0.6%;5.8%] (error de muestreo=56.1%) en la última semana. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 17-24 ¦ 19

Edgar Antonio Ibáñez. Laura Rondón. Ana María Ramírez. María Ximena Romero. Carolina Silva.

Dentro de las sustancias de consumo durante la especialidad se encuentran benzodiazepinas 2.54%, opioides 1.91%, barbitúricos 1.27%, anestésicos 1.27% y anfetaminas 0.64%. En cuanto al tipo de médicamentos el de mayor consumo fueron las benzodiazepinas con un 33.3% (n=6) y opioides 25% (n=3); el 16.7% (n=2) refirió consumo de anestésicos, 16.7% (n=2) barbitúricos y 8.3% (n=1) anfetaminas. Las especialidades médicas que reportaron mayor consumo sin prescripción médica fueron anestesiología con un 27.3 % (n=3), medicina interna con un 16.7% (n=3) y cirugía con un 15.4% (n=2). La percepción de las sustancias controladas que se consumen en el medio hospitalario fueron opioides y benzodiazepinas, seguidas de anestésicos. (Tabla 2) Tipo de Sustancia

Frecuencia

Opioides

36.3

Benzodiazepinas

22.4

Variables

Número de Turnos

Tipo de Residencia

Maltrato Laboral

20 ¦

Frecuencia

Anestésicos

18.8

Barbitúricos

16.3

Anfetaminas

6.1

Tabla 2. Percepción de consumo de sustancias psicoactivas legales en el medio hospitalario

Factores asociados Se encontró en el estudio una asociación estadísticamente significativa entre el consumo de sustancias psicoactivas legales y el numero de turnos por semana, relación familiar y algunas características del maltrato laboral como, haber sido humillado en público por sus errores, falta de respeto al trabajo realizado, recibir turnos como castigo, haber comprobado que su trabajo fue utilizado en beneficio de otro, haber sido privado de satisfacer sus necesidades fisiológicas, amenazas de prejuicios físicos. (Tabla 3)

Características

Total(%)

IC 95%

De 0 a 2

55(35)

12,22

(1,46102,4)

83(52,9)

2,63

(0,868,06)

19(12,6)

131

139(88,5)

18(11,5)

3,86

(1,2911,54)

Médicas

98(64,1)

2,76

(0,3620,68)

Quirúrgicas

25(16,4)

2,40

(0,2324,94)

0,580

De 3 a 4 Mayor de 5

Relación Familiar

Tipo de Sustancia

Familia funcional Familia disfuncional

Valor P

0,042*

0,013*

Médico-quirúrgicas

30(19,6)

Críticas por no realizar tareas

35(22,3)

2,94

(0,847,36)

0,093

Administrativas

115

122(77,7)

Haber sido humillado en público por sus errores

39(24,8)

3,03

(1,048,84)

0,036*

112

118(75,2)

Falta de respeto al trabajo realizado

23(14,7)

4,13

(1,4311,91)

0,006**

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 17-24

Prevalencia y factores asociados al consumo de sustancias sicoactivas legales farmacológicas en médicos residentes de una universidad de Bogotá

Variables

Características

Total(%)

IC 95%

Valor P

Falta de respeto al trabajo realizado

126

133(85,3)

61(39,1)

4,67

(1,3216,58)

0,028*

95(60,9)

Haber comprobado que su trabajo fue utilizado en beneficio de otro

21(13,5)

3,21

(1,069,74)

0,036*

127

135(86,5)

Haber sido privado de satisfacer sus necesidades fisiológicas

72(45,9)

3,54

(112,59)

0,035*

85(54,1)

2(1,3)

7,00

(1,5631,32)

0,024*

143

154(98,7)

69(43,9)

0,64

(0,202,03)

0,441

88(56,1)

3(1,9)

IND

0,614

141

153(98,1)

2(1,3)

IND

0,682

143

155(98,7)

9(5,7)

IND

0,374

136

148(94,3)

3(1,9)

IND

0,615

142

154(98,1)

Recibir turnos como castigo

Amenazas de perjuicios físicos Maltrato Laboral Haber recibido gritos

Haber recibido golpes o empujones

Otras formas de violencia física Haber recibido comentarios desagradables referentes a su nacionalidad, raza o religión Comentarios no deseados de índole sexual

Tabla 3. Factores asociados y su relación con el consumo de sustancias psicoactivas legales farmacológicas. Significativo al 5%*, Significativo al 1%**, IND.: indeterminado, NA: No Aplica.

Al incorporar al modelo de regresión logística las variables significativas en el análisis bivariado, en ninguna de ellas se encontró asociación controlando las demás covariables. (Tabla 4) Variables

Categorías

Valor p

I.C. 95,0% para OR

Inferior

Superior

0a2

0,169

2a4

0,318

3,172

0,33

30,517

Más de 5

0,073

10,22

0,802

130,259

Número de Turnos

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 17-24 ¦ 21

Edgar Antonio Ibáñez. Laura Rondón. Ana María Ramírez. María Ximena Romero. Carolina Silva.

Variables

Categorías

Valor p

I.C. 95,0% para OR

Inferior

Superior

Familia Funcional

Familia Disfuncional

0,233

2,834

0,511

15,703

Haber sido humillado en público por sus errores

0,983

0,202

4,785

Falta de respeto al trabajo realizado

0,436

1,912

0,375

9,759

Recibir turnos como castigo

0,508

1,786

0,321

9,938

Haber comprobado que su trabajo fue utilizado en beneficio de otro

0,481

1,925

0,312

11,876

Haber sido privado de satisfacer sus necesidades fisiológicas

0,208

2,971

0,545

16,188

Amenazas de perjuicios físicos

0,292

6,905

0,19

251,027

Relación Familiar

Maltrato Laboral

Tabla 4. Regresión Logística de Factores asociados y su relación con el consumo de sustancias psicoactivas legales farmacológicas

discUsiÓn Aunque a nivel nacional e internacional se han realizado varios estudios acerca del consumo de sustancias psicoactivas en médicos, lo han hecho principalmente mirando la prevalencia en especialidades como anestesiología y cirugía dejando atrás otras especialidades que se incluyeron en el presente estudio. Igualmente, este consumo se ha estudiado ampliamente en sustancias ilegales y muy poco se ha indagado acerca del consumo de las sustancias legales farmacológicas en las cuales el médico tiene amplio conocimiento y fácil acceso. Se encontró una relación estadísticamente significativa de la relación familiar disfuncional como factor de riesgo frente al consumo de sustancias controladas (valor p<0,05). En artículos con relación a la familia y el consumo de sustancias psicoactivas se encontró que esta puede operar en dos sentidos: favorecer o desestimular el consumo de psicoactivos. Una familia permisiva y sin normas claras puede convertirse en un factor que propicie el consumo de sustancias psicoactivas. También se encontró que la familia que está cerca del estudiante, cumple la función de regular a sus miembros en el cumplimiento de normas de vida y aparece como un factor protector para el consumo de sustancias psicoactivas (10), así mismo se plantea en el estudio de Cáceres et. al., que el sistema familiar en crisis o un escenario disfuncional se ha asociado a los primeros consumos en los adolescentes (3). La carga laboral estuvo asociada al consumo de sustancias psicoactivas legales dada por el número de turnos realizados (valor p<0,05), este factor asociado no es 22 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 17-24

especificado en otros estudios, tan solo se refieren al intenso estilo de vida laboral de la especialidad principalmente anestesiología, como lo cita Calabrese G., el cual hace referencia a la modalidad de “alta presión” con exceso de horas trabajadas, horas nocturnas, con fatiga y de privación del sueño (2). Con respecto al ambiente laboral se encuentra que el mayor porcentaje de la población refiere haber sido privado de satisfacer sus necesidades fisiológicas y haber recibido gritos durante su residencia, a diferencia del estudio realizado por Mejía et al., en residentes de tres hospitales de Buenos Aires, en el cual se observó con mayor frecuencia el recibir críticas por no realizar tareas administrativas (7). Respecto a la relación de consumo de sustancias psicoactivas durante la residencia con el ambiente laboral se observó que son factores de riesgo los turnos de castigo, falta de respeto al trabajo realizado, amenazas de perjuicios clínicos, personas que les faltan al respeto, haber sido humillado por sus errores, recibir turnos de castigo y amenazas de prejuicios físicos (valor p<0,05); la confrontación de estos datos, se encuentra limitada ya que hay pocos estudios que relacionan el maltrato laboral con el consumo de sustancias psicoactivas; entre estos estudios se encuentra el de Hughes P. H. et al, en médicos de 12 especialidades de la universidad del sur de Florida, en el cual se relacionó el consumo en la residencia con la experiencia de un excesivo estrés laboral crónico incluido el Síndrome de Burnout (11), aunque no se

Prevalencia y factores asociados al consumo de sustancias sicoactivas legales farmacológicas en médicos residentes de una universidad de Bogotá

tiene en cuenta el maltrato por el personal específicamente como si se realizó en nuestro estudio. Respecto a la prevalencia de consumo de sustancias psicoactivas legales por residencia se encontró que la especialidad de mayor consumo son los anestesiólogos, seguido de los estudiantes de posgrado de cirugía general y medicina interna, similar a los datos informados en el estudio de Calabrese G. en poblaciones de Estados Unidos y Europa, en donde llamó la atención una mayor tendencia al consumo de sustancias psicoactivas en anestesiólogos en comparación con otras especialidades (2), así mismo se observó en el estudio de Barreiro G, en médicos inscritos en el Congreso de Anestesia de Uruguay y en el Congreso de Medicina Interna de Uruguay, en donde se encontró un consumo mayor entre los anestesiólogos que en los internistas, pero las diferencias no fueron significativas (12), a diferencia de estudios como el de Lutsky et al, en medicina, cirugía y anestesia de una institución académica de Estados Unidos, en los cuales no se encontró diferencia significativa en la prevalencia de consumo entre medicina general, anestesiología y cirugía, observando en cambio un mayor porcentaje de consumo en especialidades médicas no quirúrgicas (13). Respecto al tipo de medicamento de consumo se encontró una mayor prevalencia de benzodiazepinas con un 37.5%, seguido de opioides 25%, datos que concuerdan con los estudios realizados por Vladimir Trkulja et al, en residentes de Zagreb University School of Medicine, se observó que las sustancias psicoactivas legales más consumidas por los médicos eran las benzodiacepinas (6), mientras que en el estudio de Urrego M, el consumo de benzodiacepinas fue tan solo del 1%.(7); en comparación con otros estudios como el de Lutsky et al. en el cual las sustancias psicoactivas legales de mayor consumo fueron las anfetaminas (32.9%), seguido por benzodiacepinas (25.1%), barbitúricos (13.1%), y opioides (10.6%) (13), a diferencia con los datos encontrados por nuestro estudio en el cual los opiodes ocuparon el segundo lugar, mientras que las anfetaminas el último lugar con el 6.2%. En relación al consumo en nuestro estudio se encontró que el 12.1% (n=19) [IC95%, 0.7%;17%] consume o ha consumido alguna vez sustancias psicoactivas, prevalencia de consumo baja en relación a otros estudios como el de Vladimir Trkulja et al., en el cual la prevalencia de consumo en la vida fue del 33% (6). Así mismo, se encontró en nuestro estudio que el 10.2% [IC95%, 7%;12%] ha consumido alguna vez una sustancia psicoactiva legal, el 7.6% [IC95%, 3%;12%] las ha consumido durante la residencia; de

estos el 3.2% refiere consumir algún tipo de sustancia psicoactiva legal sin prescripción médica en el último mes y tan solo el 1.9% en la última semana. En algunos estudios se nombra la prevalencia de consumo alguna vez en la vida pero muy pocos se refieren específicamente al consumo durante la residencia lo cual limita la comparación de los datos, entre estos estudios se nombra el de Barreiro G et. al. donde encuentran una prevalencia de consumo de alguna vez en la vida sin prescripción médica del 47% para anestesiólogos y del 45% para internistas (12). Se hace necesario seguir investigando este tema en personal de salud, particularmente en estudiantes y residentes de especialidades médicas, para buscar mecanismos de acción y así controlar los factores de riesgo y el consumo.

reFerencias bibliográFicas 1. Organización Mundial de la Salud. Glosario de términos de alcohol y drogas. España: Ministerio de Sanidad y Consumo; 1994; 34-59. 2. Calabrese G. Fármaco-dependencia en anestesiólogos, un gran problema ocupacional actual. Rev Col Anest. 2006;34: 103-111. 3. Cáceres D, Salazar I, Varela M, Tovar J. Consumo de drogas en jóvenes universitarios y su relación de riesgo y protección con los factores psicosociales. Univ Psychol. Bogotá (Colombia). 2006;5 (3): 521-534. 4. Mejia R, Diego A, Aleman M, Maliandi M. R, Lasala F. Percepción de maltrato durante la capacitación de médicos residentes. Medicina (Buenos Aires). 2005; 65(4): 295-301. 5. Martínez P, Medina M.A, Rivera E. Adicciones, depresión y estrés en médicos residentes. Rev Fac Med (Mex). 2005; 48 (5): 191-197. 6. Trkulja V, Ziveec Z, Cuk M, Lackovic Z. Use of psychoactive substances among zagreb university medical students: Follow-up study. Croatian Medical Journal. 2003; 44:50-58 7. Urrego D. Consumo de sustancias psicoactivas en estudiantes de especialidades médicas, Bogotá 2001. Rev Salud Publica, 2006; 4(1):59-73. 8. Lutsky I, Hopwood M, Abram S, Cerletty J, Hoffman R, Kampine J. Use of psychoactive substances in three medical specialties: anaesthesia, medicine and surgery. Canadian Journal of Anesthesia. 1994;41, 561-567. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 17-24 ¦ 23

Edgar Antonio Ibáñez. Laura Rondón. Ana María Ramírez. María Ximena Romero. Carolina Silva.

9. Gálvez E, González M, Pérez G. Uso indebido de drogas en estudiantes de 6to. Año de Medicina. Rev. Habanera de Ciencias Médicas. 2005; 4(5). 10. Tellez J, Cote M, Savogal F, Martínez E, Cruz U. Identificación de factores protectores en el uso de sustancias psicoactivas en estudiantes universitarios. Revista de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional 2003; 51 (1):15-24. 11. Hughes PH, Storr CL, Brandenburg NA, Baldwin DC Jr, Anthony JC, Sheehan DV. Physician substance use by medical specialty. J Addict Dis. 1999; 18(2): 23-37. 12. Barreiro G, Benia W, Francolino C, Dapueto J, Sztern P, Ganio M. Consumo de sustancias psicoactivas: estudio comparativo entre anestesiólogos e internistas en Uruguay. Anest Analg Reanim. 2001;17 (1): 20-25. 13. Lutsky I, Hopwood M, Abram S, Jacobson G, Haddox D, Kampine J. Psychoactive substance use among american anesthesiologists: a 30 year retrospective study. Can J Anesth. 1993; 40(10): 915-21. conflicto de interés: los autores no registran conflictos de interés en este artículo.

24 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 17-24

Muerte celular prograMada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis 1 Programmed cell death in Protozoa: Giardia intestinalis’s case Paula C. Hernández A. Jacqueline Chaparro-Olaya. 4 Myriam L. Velandia. 5 William Andrés Álvarez M. 6 Paola Andrea Pérez N. 2 3

resumen

abstract

Giardia intestinalis es considerado uno de los eucariotas más antiguos y su poca complejidad representa una valiosa oportunidad para desentrañar los misterios de procesos vitales de eucariotas más complejos. Esta característica única de G. intestinalis y el hecho de que su genoma esté completamente secuenciado y disponible, y que todo su ciclo de vida puede ser reproducido in vitro, hacen de este parásito un modelo ideal para estudiar mecanismos celulares, entre ellos, la muerte celular programada.

Giardia intestinalis is an early-branching eukaryote and its low complexity represents a valuable opportunity to unravel the mysteries of essential processes in more complex eukaryotes. In addition, the genome of G. intestinalis is completely sequenced and its entire life cycle can be reproduced in vitro. All these characteristics make of Giardia an ideal model for studying cellular mechanisms, such as programmed cell death.

Desde el punto de vista morfológico y molecular, la apoptosis es uno de los tipos más complejos de muerte celular programada, la cual es un proceso normal durante el desarrollo celular, y tiene un papel esencial en el control de la proliferación celular y en la respuesta a retos inmunológicos o a daños celulares. Recientemente, se ha reportado que en protozoos, entre ellos Giardia, podría ocurrir un tipo de muerte celular programada similar a la apoptosis y los resultados de nuestros laboratorios apoyan esta hipótesis; sin embargo, no se han identifi-

Apoptosis is one of the most complex types of programmed cell death and plays an essential role during cell development, cell proliferation and immune response. Recently it has been reported that in Giardia can take place events that resemble apoptosis and although our results support this hypothesis, molecules involved in this process have not yet been identified. This review includes a description of the morphology and structure of G. intestinalis, its life cycle, the disease that causes and the strategies for its treatment. In addition, we

Recibido el 15/03/2012 Aprobado 06/06/2012 1. Artículo de revisión. 2. Química. MSc, PhD(c). Investigadora-Docente, Instituto de Biología Molecular, Laboratorio de Parasitología, Universidad El Bosque. hernandezpaula@unbosque.edu.co 3. Bióloga, MSc, PhD. Investigadora-Docente, Instituto de Biología Molecular. Laboratorio de Parasitología, Universidad El Bosque. 4. Licenciada en Biología. MSc. PhD. Investigadora-Docente, Instituto de Virología. Universidad El Bosque. 5. Estudiante de Licenciatura en Biología. Universidad Distrital Francisco José de Caldas 6. Estudiante de Licenciatura en Biología. Universidad Distrital Francisco José de Caldas

Paula C. Hernández A. Jacqueline Chaparro-Olaya. Myriam L. Velandia. William Andrés Álvarez M. Paola Andrea Pérez N.

cado hasta el momento las moléculas relacionadas con los procesos de apoptosis en estos parásitos. La presente revisión abarca una descripción de la morfología y estructura de las formas de vida de G. intestinalis, de su ciclo biológico, de la parasitosis que causa y de las estrategias quimioterapéuticas para su tratamiento. Asimismo, se hace un repaso de lo que hasta ahora se conoce sobre apoptosis en protozoarios, y específicamente en G. intestinalis, y se describen algunos resultados de nuestro grupo que apoyan la existencia de muerte celular programada en este parásito.

review what is known about apoptosis in protozoa, and specifically in G. intestinalis, and describe some results from our group supporting the existence of apoptosis-like programmed cell death in this parasite. Key words: Giardia, programmed cell death, apoptosis.

Palabras clave: Giardia, muerte celular programada, apoptosis.

introducción En mamíferos, la muerte celular programada es un mecanismo regulado que induce la muerte celular durante la remodelación de los tejidos en desarrollo y la eliminación de células inmunitarias activas, y se caracteriza por los cambios morfológicos y moleculares que sufren las células afectadas. En algunos parásitos protozoarios se ha descrito un mecanismo similar a la apoptosis, el cual muestra algunas de las características morfológicas observadas durante la muerte celular programada de células mamíferas: la exteriorización de la fosfatidilserina, la contracción celular, la condensación de los cromosomas, la fragmentación del ADN y la formación de cuerpos apoptóticos. Giardia intestinalis es un parásito que ha despertado gran interés científico ya que divergió muy tempranamente y, como se considera uno de los eucariotes vivos más antiguos, es un excelente modelo para estudiar los procesos celulares básicos como la muerte celular programada. Este protozoario se incluyó recientemente en el grupo de organismos unicelulares que podrían llevar a cabo la apoptosis para inducir muerte celular programada; sin embargo, no se conocen los mecanismos moleculares responsables de este proceso.

parásito fue denominado G. duodenalis en 1902, G. lamblia en 1915 y G. enterica en 1920, a lo cual siguió una larga controversia sobre su denominación. En 1952, con base en la morfología de una estructura del parásito llamada cuerpo medio, se definieron tres especies de Giardia: G. duodenalis, G. muris y G. agilis. Recientemente, la clasificación taxonómica se ha basado en la morfología de los trofozoítos y divide a Giardia spp. en seis especies: G. intestinalis, G. agilis, G. ardeae, G. microti, G. muris y G. psittaci. En estas dos clasificaciones, son G. duodenalis y G. intestinalis los nombres aceptados para las especies que infectan a los humanos (1). Así, los nombres G. intestinalis, G. lamblia y G. duodenalis, actualmente se usan como sinónimos para referirse a la única especie capaz de infectar al humano.

giardiasis

taxonomía de Giardia spp.

Giardia intestinalis es el parásito causante de la giardiasis, una de las infecciones parasitarias más frecuentes en el mundo, con cerca de 280 millones de casos sintomáticos por año (2). La enfermedad es más frecuente en regiones tropicales y subtropicales, y especialmente prevalente en regiones afectadas por la pobreza y por bajos niveles de higiene. En estas condiciones, el parásito puede ser transmitido de persona a persona por contaminación fecal-oral, o puede adquirirse mediante el consumo de aguas no tratadas o mal desinfectadas.

Giardia spp. fue descrita en 1681 por van Leeuwenhoek, quien observó el parásito al examinar sus propias heces al microscopio. Aunque en 1859 este patógeno fue ubicado en el género Cercomonas, en 1882 el nombre Giardia fue usado por primera vez como género, y el

La giardiasis causa diarrea acuosa, dolor epigástrico, síndrome de mala absorción, náuseas, vómito y pérdida de peso, síntomas que aparecen después de 6 a 15 días de contraída la infección. Aunque las infecciones crónicas son comunes, la mitad de ellas son asintomá-

generalidades del Parásito

26 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33

Muerte celular programada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis

ticas y, por lo general, se resuelven espontáneamente (3); aun así, las infecciones crónicas por G. intestinalis se suman al abanico de factores que dificultan el desarrollo físico y cognitivo de los niños en edad preescolar, quienes son los más afectados por esta parasitosis. En efecto, el Instituto Nacional de Salud estableció que en Colombia la prevalencia de G. intestinalis es de 12 % en la población general y de 28 % en niños entre uno y cuatro años. Sin embargo, cabe señalar que en los asentamientos temporales y en las poblaciones en condiciones vulnerables como aquellas desplazadas por desastres naturales o por la violencia, se ha llegado a encontrar una prevalencia de G. intestinalis de hasta 60 % en la población infantil (4).

morfología y estructura celular de Giardia spp. Giardia intestinalis tiene características de células eucariotas superiores, como la presencia de núcleos, nucléolos, membrana nuclear ligada al retículo endoplásmico, citoesqueleto y vacuolas periféricas parecidas a lisosomas, pero carece de organelos como peroxisomas, aparato de Golgi y mitocondrias clásicas (1,5,6). A lo largo de su ciclo de vida, Giardia pasa por dos estadios claramente diferenciables, denominados trofozoíto y quiste, los cuales corresponden a las formas vegetativa e infecciosa del parásito, respectivamente. El trofozoíto mide de 12 a 15 µm de largo y de 5 a 9 μm de ancho, y tiene forma de pera, con una superficie ventral plana y una superficie dorsal convexa; presenta dos núcleos, nucléolos, una membrana nuclear ligada al retículo endoplásmico y vacuolas periféricas parecidas a lisosomas localizadas debajo de la membrana plasmática. El citoesqueleto del trofozoíto es complejo e incluye un cuerpo medio, cuatro pares de flagelos y un disco adhesivo (figura 1), el cual le permite al parásito adherirse fuertemente a las vellosidades intestinales y evitar así ser arrastrado por los movimientos peristálticos del intestino (7).

Figura 1. Trofozoíto de Giardia intestinalis teñido con Giemsa. Barra 5µm.

Por su parte, los quistes de Giardia son ovalados y tienen un diámetro entre 5 y 7 μm, poseen una pared gruesa e insoluble compuesta principalmente por azúcares y por las denominadas proteínas de la pared del quiste (Cyst Wall Proteins, CWP), CWP1, CWP2 y CWP3. En este estadio, los flagelos y el disco adhesivo están desensamblados y se observan cuatro núcleos, numerosos ribosomas y ocho axonemas asociados a dos láminas de microtúbulos (1).

ciclo biológico de Giardia spp. El proceso de diferenciación celular en Giardia spp. presenta dos principales transiciones de desarrollo: poco después de haber sido ingerido, el quiste sufre un proceso conocido como excystation, en el cual el parásito se diferencia a la forma móvil o trofozoíto. Luego, desde este estado móvil, ocurre un segundo proceso llamado enquistación, por medio del cual el parásito se diferencia a quiste y puede pasar a las heces del huésped. El proceso de diferenciación de G. intestinalis es uno de los procesos de desarrollo eucariota más primitivo y tiene la ventaja de que puede ser reproducido y estudiado totalmente in vitro (5). La infección del huésped comienza cuando se ingiere agua o alimentos contaminados con los quistes. Después, como resultado de la exposición de los quistes al pH ácido del estómago y a las enzimas pancreáticas quimiotripsina y tripsina, la excystation comienza en el estómago y se completa en el duodeno. Simultáneamente, las proteasas de cisteína liberadas por el parásito ayudan a la degradación de la pared, permitiendo la liberación de los flagelos, lo cual da lugar a una forma celular con características morfológicas de transición entre el quiste y el trofozoíto verdadero (1,5,8,9). En este estadio, el parásito se reproduce asexualmente por fisión binaria, produciendo cuatro trofozoítos que, en comparación con los quistes, tienen aumentados el metabolismo, la expresión génica, el número de organelos secretores y la concentración de proteínas asociadas con la movilidad. Por último, los trofozoítos ensamblan el disco adhesivo que les permite unirse a las paredes del intestino delgado e invaden el duodeno (5,8), donde encuentran una gran concentración de nutrientes que favorecen la proliferación. Finalmente, los parásitos se multiplican y se fijan a las células del epitelio intestinal, causando el síndrome de mala absorción en los pacientes infectados (10). A causa de los movimientos en el intestino, algunos trofozoítos se desprenden e ingresan a las porciones bajas del íleo (11), donde ocurre el proceso de enquistación gracias al pH levemente alcalino y a la presencia Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33 ¦ 27

Paula C. Hernández A. Jacqueline Chaparro-Olaya. Myriam L. Velandia. William Andrés Álvarez M. Paola Andrea Pérez N.

de sales biliares conjugadas a ácidos grasos (1,8), los cuales hacen que la concentración de colesterol disminuya en el medio. En esta fase de enquistación, uno de los procesos clave es la biogénesis de la pared, el cual es muy coordinado y puede dividirse en tres etapas: I) recepción del estímulo de enquistación y regulación de la expresión de los genes específicos del proceso; II) síntesis, transporte intracelular y secreción de las proteínas de la pared del quiste, y III) ensamble extracelular de la pared en la superficie del trofozoíto enquistante (10). Finalmente, los quistes son excretados en las heces y pueden contaminar agua y alimentos que, al ser consumidos, infectarán otro huésped humano, completando el ciclo de vida del parásito (12).

Quimioterapia contra Giardia spp. Existen varios medicamentos que se han aprobado para el tratamiento de la giardiasis y los más comúnmente usados son los 5-nitroimidazoles (entre ellos el metronidazol), los derivados de los benzimidazoles (albendazol), quinacrina, furazolidona, paromomicina y la nitazoxanida. Sin embargo, algunos de estos compuestos tienen efectos colaterales importantes que afectan al paciente. Desde finales de los años cincuenta, el metronidazol (comercialmente conocido como Flagyl®) y otros nitroimidazoles se han usando como tratamiento de elección contra la giardiasis. El metronidazol ingresa eficientemente en los trofozoítos y es activado por mecanismos de óxido-reducción que generan la reducción de su grupo nitro debido a la acción de una enzima del metabolismo anaerobio del parásito, la piruvato-ferredoxina oxidorreductasa. El metronidazol reducido se une covalentemente al ADN, dañándolo, lo que lleva a la subsecuente muerte del parásito. Aunque el metronidazol y otros nitroimidazoles eliminan eficientemente los trofozoítos de Giardia spp., el tratamiento con estos medicamentos se asocia frecuentemente con la recurrencia de los síntomas. La resistencia a los fármacos puede ser una de las razones de la falla del tratamiento, pero es difícil discriminar entre resistencia, reinfección y otros efectos como, por ejemplo, los causados por la intolerancia a la lactosa. Actualmente, se sabe que ha surgido resistencia al metronidazol, característica que se ha demostrado en giardias aisladas de pacientes, y se ha logrado inducir in vitro (13-17). En la actualidad, se llevan a cabo estudios con productos tanto de origen vegetal como sintéticos, con el fin de encontrar medicamentos más eficaces, con pocas reacciones colaterales y que puedan, si es 28 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33

posible, ser efectivos en dosis únicas (18). Dada la alta prevalencia de este patógeno entérico y las limitadas opciones de tratamiento, es importante encontrar nuevos blancos quimioterapéuticos y nuevos fármacos que tengan una potencia mejorada.

muerte celular Programada: la aPoPtosis La muerte celular programada es uno de los procesos celulares más interesantes desde el punto de vista adaptativo y desempeña un papel crucial en el desarrollo, la homeostasis y la regulación inmunitaria en los organismos multicelulares. Existen diferentes tipos de muerte celular programada y, entre ellos, la apoptosis es uno de los más complejos debido a los diferentes componentes morfológicos y moleculares que involucra (19, 20). La apoptosis es un proceso normal durante el desarrollo de células individuales, tejidos y órganos, y tiene un papel esencial en el control de la proliferación celular y en la respuesta a retos inmunológicos o daños celulares inducidos por enfermedades infecciosas, señales de estrés intracelular y por exposición a agentes externos como toxinas o fármacos. Por lo anterior, la alteración o interrupción de la apoptosis induce el desarrollo de varias alteraciones como enfermedades neurodegenerativas, sepsis, infarto del miocardio, isquemia, diabetes y cáncer. De hecho, muchos agentes anticancerígenos ejercen su función mediante la inducción de la apoptosis (20, 21). Las características morfológicas de la apoptosis son la condensación de la cromatina, la fragmentación nuclear, la reducción del volumen celular, la formación de vesículas en la membrana, la modificación ultraestructural de organelos y la pérdida de la integridad de la membrana celular. También, hay cambios bioquímicos destacables, como la activación de caspasas (proteasas cisteína-aspartato específicas), la degradación de ácidos nucleicos y proteínas, y la alteración de la membrana celular. Básicamente, las caspasas pueden ser iniciadoras (caspasas 2, 8, 9 y 10) o efectoras (caspasas 3, 6 y 7) y actúan sobre cientos de sustratos que participan, por ejemplo, en la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, en el ensamblaje de estructuras celulares y en el transporte de membrana. La activación de las caspasas, la cual consiste en un procesamiento autocatalítico, conlleva a la destrucción de la estructura del citoesqueleto, a la alteración de las propiedades de membrana y a la activación de enzimas deletéreas para el ADN.

Muerte celular programada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis

Además, hay otras proteínas que se han asociado con la apoptosis y son las proteínas de la familia Bcl-2, las cuales actúan como moduladores anti-apoptóticos al favorecer la supervivencia, o como moduladores proapoptóticos al favorecer la muerte celular (20-22). En las células mamíferas, la apoptosis es mediada por dos vías: una ruta extrínseca de receptor de muerte y una ruta intrínseca mitocondrial. La vía extrínseca es inducida por receptores “de muerte” pertenecientes a la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, los cuales inducen la formación de un complejo de señalización inductor de muerte (Death-Inducing Signalling Complex, DISC) que favorece el reclutamiento de la caspasa 8 para, finalmente, activar la caspasa 3.

Factor, DFF). Cada uno de estos elementos tiene una localización celular distintiva y causa la fragmentación del ADN por vías diferentes. Así, la translocación al núcleo de la Endo-G y del AIF lidera la fragmentación del ADN mediada por la vía intrínseca o mitocondrial, mientras que la activación y translocación nuclear del DFF son mediadas por la activación de las caspasas efectoras, induciendo la degradación característica de ADN oligonucleosómico de bajo peso molecular (25-27). Sin embargo, se ha reportado que la inhibición o la ausencia de algunas caspasas no evitan la fragmentación de ADN, lo que sugiere que este proceso puede ocurrir sin participación de las caspasas (27).

muerte celular Programada en Por su parte, la ruta intrínseca involucra la permeabiliza- Protozoarios

ción de la membrana externa de la mitocondria, lo cual produce la liberación del citocromo C y la activación de caspasas. Esta vía intrínseca es activada por estímulos como el daño del ADN o lesiones citotóxicas, y actúa mediante la liberación de algunas proteínas de la familia Bcl-2. En condiciones homeostáticas, las proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas mantienen la integridad mitocondrial al inhibir la acción de las proteínas Bcl-2 proapoptóticas. Sin embargo, ante un estímulo nocivo, algunas de las proteínas proapoptóticas se liberan al citosol e inducen la formación de un poro en la membrana mitocondrial por el cual se libera el citocromo C.

Finalmente, se produce el reclutamiento y la activación de la procaspasa 9, que junto con el citocromo C y el factor 1 activador de la proteasa de la apoptosis o proteína APAF1 (Apoptosis Protease Activiting Factor 1), forman un complejo denominado apoptosoma. La activación de la procaspasa 9 favorece la activación de caspasas efectoras como la 3, 6 y 7 (20-24). Como es evidente según lo anterior, ambas vías de señalización apoptótica convergen en la activación de las caspasas efectoras. Respecto a la fragmentación del ADN que se deriva de la activación de las caspasas, es importante mencionar que este proceso es el sello distintivo o la “marca registrada” de la apoptosis. La primera etapa de esta fragmentación es un clivaje cerca de los nucleosomas, lo que genera fragmentos de ADN entre 50 y 300 kb. La segunda etapa es un corte internucleosómico, lo cual produce fragmentos de menos de 180 pares de bases (pb). Varias nucleasas y otros agentes se han relacionado con la degradación del ADN durante la apoptosis; entre ellos, la endonucleasa G (Endo-G), el factor inductor de la apoptosis (Apoptosis Inducing Factor, AIF) y el factor de fragmentación de ADN (DNA Fragmentation

Recientemente, se ha encontrado que algunos protozoos, como Trypanosoma spp., Leishmania spp., Blastocystis hominis, Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica y Plasmodium falciparum, sufren un tipo de muerte celular programada similar a la apoptosis. En efecto, frente a algunos estímulos nocivos, estos parásitos presentan alteraciones morfológicas que incluyen condensación cromosómica, fragmentación del ADN nuclear, encogimiento celular, pérdida del potencial de la membrana mitocondrial, formación de cuerpos apoptóticos y exteriorización de la fosfatidilserina (28-30). Aunque esto hace pensar que estos protozoos pueden sufrir apoptosis, la maquinaria celular y las proteínas marcadoras involucradas en este proceso no se han identificado (29,31-39). Por otro lado, los análisis bioinformáticos sugieren que en Tetrahymena sp., Plasmodium spp. y Toxoplasma sp., existen proteínas proapoptóticas asociadas a la mitocondria (40,41). Asimismo, se ha establecido que en los metazoarios se encuentran algunas proteínas con características similares a las descritas para las caspasas (41-47). Sin embargo, a pesar de todas estas similitudes, se han establecido diferencias clave en los mecanismos moleculares que gobiernan la muerte celular programada en estos organismos. Esto ha generado una controversia sobre si ocurre realmente apoptosis en los protozoarios y, más específicamente, en los protozoarios amitocondriales como Giardia spp. (41). Recientemente, se ha propuesto que en los protozoarios hay un proceso similar a la apoptosis mediado por metacaspasas. De hecho, los estudios filogenéticos plantean la hipótesis de que las metacaspasas son las proteasas ancestrales y que las caspasas divergieron mediante la evolución bajo presión medioambiental (48). Además, hay estudios que demuestran que la levadura SacchaRevista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33 ¦ 29

Paula C. Hernández A. Jacqueline Chaparro-Olaya. Myriam L. Velandia. William Andrés Álvarez M. Paola Andrea Pérez N.

romyces cerevisiae posee dos tipos de metacaspasas y que uno de ellos está involucrado en la apoptosis (49, 50). Aunque las metacaspasas son proteasas de cisteína con similitud estructural a las caspasas, tienen un bolsillo ácido con afinidad hacia la arginina y la lisina, a diferencia de las caspasas que tienen especificidad por el ácido aspártico. Esto ha llevado a un desacuerdo sobre la clasificación de las metacaspasas como parte de la familia de las caspasas, ya que se dice que la especificidad de estas enzimas debería determinar su clasificación más allá de cualquier similitud estructural (51,52). Estas diferencias entre la especificidad de sustrato entre las metacaspasas y las caspasas, generan dudas sobre el potencial papel de las metacaspasas en la muerte celular programada similar a apoptosis, propuesta en los parásitos protozoarios (48). En algunos protozoos, unas pocas funciones de las mitocondrias son suplidas por proteínas citoplasmáticas o de organelos como los hidrogenosomas; sin embargo, no se sabe si este organelo puede intervenir en la muerte celular programada similar a la apoptosis. En T. vaginalis, un parásito con hidrogenosomas, se ha observado que, al adicionar metronidazol o al retirar nutrientes del medio, hay efectos sobre la morfología y la supervivencia celular, lo que sugiere posibles mecanismos de muerte celular programada similares a la apoptosis (53).

muerte celular Programada en Giardia spp. Como se mencionó anteriormente, bajo ciertas condiciones de cultivo, T. vaginalis sufre cambios que sugieren un proceso de muerte celular programada similar a la apoptosis. Un comportamiento similar se ha observado en G. intestinalis bajo diferentes condiciones de estrés. Por ejemplo, la aplicación de la quinona natural beta-lapachona o la deprivación de suero, inducen formación de vesículas en la membrana celular, condensación de la cromatina, contracción celular y vacuolización citoplasmática (54). Del mismo modo, al someter al parásito a diferentes concentraciones de metronidazol, peróxido de hidrógeno o a crecer en un medio de cultivo deficiente en cisteína y ácido ascórbico, se presentan alteraciones morfológicas similares a las observadas en la apoptosis. Sin embargo, en ninguno de estos estudios se definen los posibles mecanismos moleculares que pueden intervenir en este proceso, ni se han identificado caspasas u otro tipo de proteasas, lo que sugiere que G. intestinalis posee una vía independiente de inducción de muerte celular programada (55). 30 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33

Existe un estudio en el que, al transfectar en Giardia spp. una proteína recombinante de la familia Bcl-2 humana (Bax), se alteró la enquistación y se indujo muerte celular. Esto sugiere que Giardia spp. podría tener proteínas sustratos para Bax, entre los que se cuentan posibles proteínas que hacen parte de las vesículas específicas de la enquistación (Encystation-Specific Vesicles, ESV), las cuales conducen a la liberación de proteínas de la pared del quiste y a la muerte celular, aparentemente sin participación de la mitocondria (56). En un estudio muy reciente en el que se sometieron trofozoítos de Giardia spp. a estrés oxidativo usando peróxido de hidrógeno y metronidazol, y a estrés alimenticio dejando las células sin medio de cultivo por un período de hasta 16 horas, se observó muerte celular programada similar a la apoptosis (57). En el citado trabajo se demuestra que hay muerte celular programada por medio de un mecanismo sin participación de las caspasas, ya que no se pudo detectar la actividad de estas enzimas. Sin embargo, el estudio muestra que hay fragmentación del ADN nuclear y que ocurren cambios morfológicos asociados a muerte celular programada. Además, los autores muestran resultados de búsquedas bioinformáticas de genes relacionados con apoptosis, entre ellos caspasas y metacaspasas, también con resultados negativos. Sin embargo, en los ensayos de deprivación total de medio, estos autores demostraron procesos de tipo autofágico en el parásito. Esta observación fue respaldada por análisis morfológicos y por bioinformática, en los que encontraron proteínas ortólogas a algunas relacionadas con la vía de autofagia presente en eucariotes superiores (57, 58). En nuestros laboratorios hemos observado fragmentación del ADN de G. intestinalis al tratar trofozoítos con metronidazol o al someter los cultivos a la deprivación de colesterol. Sin embargo, es notable que la fragmentación observada en G. intestinalis difiere de la que se observa normalmente en eucariotas superiores (figura 2, línea 7), ya que en el parásito es evidente una acumulación de ADN de tamaños inferiores a 250 pb (figura 2, líneas 3 a 6). Esta acumulación aumenta a través del tiempo, sugiriendo un proceso enzimático en respuesta a los estímulos de estrés impuestos. La fragmentación del ADN de G. intestinalis no había sido demostrada anteriormente por electroforesis en geles de agarosa y eso nos permitió, con base en los tamaños de los fragmentos, sugerir que la degradación se da principalmente a nivel intranucleosómico. Además, estamos investigando si ocurre regulación a nivel de mensajero y de proteína de un gen hallado por nosotros mediante

Muerte celular programada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis

bioinformática, el cual es ortólogo de una endonucleasa que participa en la apoptosis en eucariotes superiores.

referencias 1. Adam R. Biology of Giardia lamblia. Clin Microbiol Rev. 2001;14:447-75. 2. Lane S, Lloyd D. Current trends in research into the waterborne parasite Giardia. Crit Rev Microbiol. 2002;28:123-47. 3. Juckett G, Trivedi R. Evaluation of chronic diarrhea. Am Fam Physician. 2011;84:1119-26.

Figura 2. Efecto de la deprivación de colesterol en la fragmentación de ADN de trofozoítos de Giardia intestinalis. 1. Marcador de peso de ADN; 2. Control trofozoítos sin tratamiento; 3. 6 horas; 4. 12 horas; 5. 24 horas; 6. 48 horas; 7. Control ADN células MDCK deprivadas de suero por 24 horas.

Aún se desconoce el mecanismo de muerte celular programada en un organismo sin mitocondrias como Giardia spp. Las rutas que están involucradas no se han identificado y los resultados que arrojan los diversos estudios publicados hasta ahora no son contundentes. Es posible que, para algunos parásitos como Giardia, la muerte celular programada resulte siendo un tipo de muerte altruista, el cual beneficia a las subpoblaciones resistentes capaces de sobrevivir ante condiciones adversas, como la deficiencia de nutrientes o la presencia de un agente tóxico o un fármaco. También, es posible que sea una decisión conjunta que evite la sobrepoblación de parásitos, favoreciendo de ese modo la replicación exitosa de una parte de la población y disminuyendo los daños en el huésped (53,59,60). En conclusión, hasta el momento no se sabe si Giardia spp., sufre apoptosis y cuál es su finalidad en una población celular aparentemente independiente. Finalmente, es importante resaltar que los análisis globales de transcriptoma y proteoma en busca de elementos involucrados en la muerte celular programada de Giardia spp., así como el conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en este proceso, pueden abrir posibilidades terapéuticas que permitan proponer nuevos blancos de acción farmacológica que sean eficaces para la prevención y el control de la giardiasis.

agradecimientos Este trabajo fue financiado por la Universidad El Bosque, mediante el proyecto PCI 2010-106.

4. Lora-Suárez F, Marín-Vásquez C, Loango N, Gallego M, Torres E, González M, et al. Giardiasis in children living in post-earthquake camps from Armenia (Colombia). BMC Public Health. 2002;2:1471-2458. 5. Ankarklev J, Jerlström-Hultqvist J, Ringqvist E, Troell K, Svärd SG. Behind the smile: Cell biology and disease mechanisms of Giardia species. Nat Rev Microbiol. 2010;8:413-22. 6. Carranza P, Lujan H. New insights regarding the biology of Giardia lamblia. Microbes Infect. 2010;12:71-80. 7. Elmendorf HG, Dawson SC, McCaffery JM. The cytoskeleton of Giardia lamblia. Int J Parasitol. 2003;33:3-28. 8. Cueto A, Feldman R. Giardiosis. En: Basualdo JA, Coto C, de Torres RA. Microbiología Biomédica. 2ª edición. Buenos Aires (Argentina): Atlante Editorial; 2006. 9. Lujan H, Svärd S. Giardia: A model organism. Austria: Springer-Verlag/Wien; 2011. 10. Lujan HD, Mowatt MR, Nash TE. Mechanism of Giardia lamblia differentiation into cyts. Microbiol Mol Biol Rev. 1997;61:294-304. 11. Müller N, von Allmen N. Recent insights into the mucosal reactions associated with Giardia lamblia infections. Int J Parasitol. 2005;35:1339-47. 12. Noemi I, Atias A. Giardiasis. En: Atías A, editor. Parasitología médica. 1ª edición. Santiago de Chile: Publicaciones Técnicas Mediterráneo; 1998. 134-41. 13. Tejman-Yarden N, Eckmann L. New approaches to the treatment of giardiasis. Curr Opin Infect Dis. 2011;24:451-6. 14. Raether W, Hänel H. Nitroheterocyclic drugs with broad spectrum activity. Parasitol Res. 2003;90(Supp.1):S19-39. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33 ¦ 31

Paula C. Hernández A. Jacqueline Chaparro-Olaya. Myriam L. Velandia. William Andrés Álvarez M. Paola Andrea Pérez N.

15. Muller M. Mode of action of metronidazole on anaerobic bacteria and protozoa. Surgery. 1983;93:165-71. 16. Edwards D. Reduction of nitroimidazoles in vitro and DNA damage. Biochem Pharmacol. 1986;35:53-8. 17. Hoyne GF, Boreham PFL, Parsons PG, Ward C, Biggs B. The effect of drugs on the cell cycle of Giardia intestinalis. Parasitology. 1989;99:333-9. 18. Escobedo AA, Cimerman S. Giardiasis: A pharmacotheraphy review. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:1885-902. 19. Galluzzi L, Maiuri MC, Vitale I, Zischka H, Castedo M, Zitvogel L, et al. Cell death modalities: Classification and pathophysiological implications. Cell Death Differ. 2007;14:1237-43. 20. Duprez L, Wirawan E, Vanden T, Vandenabeele P. Major cell death pathways at a glance. Microbes and Infect. 2009;11:1050-62. 21. Elmore S. Apoptosis: A review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35:495-516. 22. Youle RJ, Strasser A. The BCL-2 protein family: Opposing activities that mediate cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9:47-59. 23. Renault TT, Manon S. Bax: Addressed to kill. Biochimie. 2011;93:1379-91. 24. Krautwald S, Ziegler E, Rölver L, Linkermann A, Keyser KA, Steen P, et al. Effective blockage of both the extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis in mice by TAT-crmA. J Biol Chem. 2010;285:19997-20005.

29. Duszenko M. Death of a trypanosome: A selfish altruism. Trends Parasitol. 2006;22:536-42. 30. Ameisen JC, Idziorek T, Billaut-Mulot O, Loyens M, Tissier JP, Potentier A, et al. Apoptosis in a unicellular eukaryote (Trypanosoma cruzi): Implications for the evolutionary origin and role of programmed cell death in the control of cell proliferation, differentiation and survival. Cell Death Differ. 1995;2:285-300. 31. Shaha C. Apoptosis in Leishmania species and its relevance to disease pathogenesis. Indian J Med Res. 2006;123:233-44. 32. Nasirudeen AM. Metronidazole induces programmed cell death in the protozoan parasite Blastocystis hominis. Microbiology. 2004;150:33-43. 33. Chose O, Noël C, Gerbod D, Brenner C, Viscogliosi E, Roseto A. A form of cell death with some features resembling apoptosis in the amitochondrial unicellular organism Trichomonas vaginalis. Exp Cell Res. 2002;276:32-9. 34. Ramos E, García AO, Nequiz M, Saavedra E, Tello E, Saralegui A, et al. Entamoeba histolytica: Apoptosis induced in vitro by nitric oxide species. Exp Parasito.l 2007;116:257-65. 35. Picot S, Burnod J, Bracchi V, Chumpitazi BF, Ambroise-Thomas P. Apoptosis related to chloroquine sensitivity of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1997;91:590-1.

25. Li LY, Luo X, Wang X. Endonuclease G is an apoptotic DNase when released from mitochondria. Nature. 2001;412:95-9.

36. Arnoult D, Akarid K, Grodet A, Petit PX, Estaquier J, Ameisen JC. On the evolution of programmed cell death: Apoptosis of the unicellular eukaryote Leishmania major involves cysteine proteinase activation and mitochondrion permeabilization. Cell Death Differ. 2002;9:65-81.

26. Wolf BB, Schuler M, Echeverri F, Green DR. Caspase-3 is the primary activator of apoptotic DNA fragmentation via DNA fragmentation factor-45/ inhibitor of caspase-activated DNase inactivation. J Biol Chem. 1999;274:30651-56.

37. Peng BW, Lin J, Lin JY, Jiang MS, Zhang T. Exogenous nitric oxide induces apoptosis in Toxoplasma gondii tachyzoites via a calcium signal transduction pathway. Parasitology. 2003;126:541-50.

27. Kitazumi I, Tsukahara M. Regulation of DNA fragmentation: The role of caspasas and phosphorylation. FEBS Journal. 2011;278:427-41.

38. Hurd H, Grant KM, Arambage SC. Apoptosislike death as a feature of malaria infection in mosquitoes. Parasitology. 2006;132(Supp.): S33-47.

28. Arambage SC, Grant KM, Pardo I, RanfordCartwright L, Hurd H. Malaria ookinetes exhibit multiple markers for apoptosis-like programmed cell death in vitro. Parasit Vectors. 2009;2:32. 32 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33

39. Welburn SC, Macleod E, Figarella K, Duzensko M. Programmed cell death in African trypanosomes. Parasitology. 2006;132(Supp.):S7-18.

Muerte celular programada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis

40. Akematsu T, Endoh H. Role of apoptosis-inducing factor (AIF) in programmed nuclear death during conjugation in Tetrahymena thermophila. BMC Cell Biol. 2010;11:13. 41. Kaczanowski S, Sajid M, Reece SE. Evolution of apoptosis-like programmed cell death in unicellular protozoan parasites. Parasit Vectors. 2011;4:44. 42. González IJ, Desponds C, Schaff C, Mottran JC, Fasel N. Leishmania major metacaspase can replace yeast metacaspase in programmed cell death and has arginine-specific cysteine peptidase activity Int J Parasitol. 2007;37:161-72. 43. Lee N, Gannavaram S, Selvapandiyan A, Debrabant A. Characterization of metacaspases with trypsin-like activity and their putative role in programmed cell death in the protozoan parasite Leishmania. Eukaryot Cell. 2007;6:1745-57.

51. Vercamenn D, Declercq W, Vandenabeele P, van Breusegem F. Are metacaspases caspases? J Cell Biol. 2007;179:375-80. 52. Atkinson HJ, Babbit PC, Sajid M. The global cysteine peptidase landscape in parasites. Trends Parasitol. 2009;25:573-81. 53. Chose O, Sarde CO, Gerbod D, Viscogliosi E, Roseto A. Programmed cell death in parasitic protozoans that lack mitochondria. Trends Parasitol. 2003;19:559-64. 54. Corrêa G, Vilela, R, Menna-Barreto RF, Midlej V, Benchimol, M. Cell death induction in Giardia lamblia: Effect of beta-lapachone and starvation. Parasitol Int. 2009;58:424-37. 55. Ghosh A, Ghosh AN, Nosaki T, Ganduly S. Oxidative stress-induced cell cycle blockage and a protease-independent programmed cell death in microaerophilic Giardia lamblia. Drug Des Devel Ther. 2009;3:103-10.

44. Ambit A, Fasel N, Coombs GH, Mottram JC. An essential role for the Leishmania major metacaspase in cell cycle progression. Cell Death Differ. 2008;15:113-22.

56. Hehl AB, Regos A, Schraner E, Schneider A. Bax function in the absence of mitocondria in the primitive protozoan Giardia lamblia. Plos One. 2007;2:e488.

45. Meslin B, Barnadas C, Boni V, Latour C, Monbrinson F, Kaiser K, et al. Features of apoptosis in Plasmodium falciparum erythrocytic stage through a putative role of PfMCA1 metacaspase-like protein. J Infect Dis. 2007;195:1852-9.

57. Bagchi S, Oniku AE, Topping K, Mamhoud ZN, Paget TA. Programmed cell death in Giardia. Parasitology. 2012;12:1-10.

46. Le Chata L, Sindenb RE, Dessensa JT. The role of metacaspase 1 in Plasmodium berghei development and apoptosis. Mol Biochem Parasitol. 2007;153:41-7. 47. Kosec G, Álvarez V, Agüero F, Sánchez D, Dolinar M, Turk B, et al. Metacaspases of Trypanosoma cruzi: Possible candidates for programmed cell death mediators. Mol Biochem Parasitol. 2006;145:18-28. 48. Meslin B, Zalila H, Fasel N, Picot S, Bienvenu AL. Are protozoan metacaspases potential parasite killers? Parasit Vectors. 2011;4:26. 49. Mazzoni C, Falcone C. Caspase-dependent apoptosis in yeast. Biochim Biophys Acta. 2008;783:1320-7.

58. Brennand A, Gualdrón-López M, Coppens I, Rigden DJ, Ginger ML, Michels PA. Autophagy in parasitic protists: Unique features and drug targets. Mol Biochem Parasitol. 2011;177:83-99. 59. Reece SE, Pollitt LC, Colegrave N, Gardner A. The meaning of death: Evolution and ecology of apoptosis in protozoan parasites. Plos Pathog. 2011;7:e1002320. 60. Bruchhaus I, Roeder T, Rennenberg A, Volker T. Protozoan parasites: Programmed cell death as a mechanism of parasitism. Trends Parasitol. 2007;23:376-83. conFlicto de interÉs: los autores no registran conflictos de interés en este artículo.

50. Lee RE, Puente LG, Kaern M, Megeney LA. A non-death role of the yeast metacaspase: Yca1p alters cell cycle dynamics. Plos One. 2008;3:e2956. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 25-33 ¦ 33

MAESTRÍA

SALUD PÚBLICA Título Obtenido: Magíster en Salud Pública Duración: Cuatro semestres Modalidad: Presencial

• Profesionales con distintas miradas y sentidos de lo público, de lo comunitario, de lo político, de lo social y de lo económico. • Demostrar interés en completar su formación académica con altos estándares de calidad y profundidad En el conocimiento, para poder enfrentar y ofrecer respuestas efectivas a las problemáticas de la salud y la calidad de vida del país.

Dirigido a Profesionales de la salud, de la ingeniería, de la administración, de la sociología, la antropología, la psicología y del derecho. Metodología El Programa se desarrolla en modalidad presencial semanal, viernes de 2:00 pm. a 9:00 pm. y sábados de 8:00 am. a 2:00 pm.

www.uelbosque.edu.co Facultad de Medicina. Carrera 7 B Bis No. 132 - 11. PBX: 6489000 Extensión: 1226. Atención al Usuario: 6489000 Extensión: 1170. Línea Gratuita: 018000113033 Reg snies 91369. Institución de Educación Superior sujeta a inspección y vigilancia por el Ministerio de Educación Nacional.

Neuromielitis Óptica. patología, diagNÓstico y tratamieNto eN el siglo XXi1 Optic NeurOmyelitis. pathOlOgy, diagNOsis aNd therapy iN the XXi ceNtury 2

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

resumen

abstract

La neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic, pertenece al grupo de las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, afecta de manera significativa los nervios ópticos y la médula espinal. Desde el siglo XIX cuando Eugene Devic dio a conocer una serie de casos en los que existía asociación de lesiones en los nervios ópticos y la medula espinal, la relación de la neuromielitis óptica (NMO) y la Esclerosis Múltiple (EM) ha sido controversial, considerándose una variante de esta última; datos recientes muestran que puede ser distinguida de la Esclerosis Múltiple (EM). Los síntomas de la NMO son por lo general más agudos y severos y la presencia de un autoanticuerpo específico en sangre llamado NMO-IgG tipo acuoporina-4 (AQP4) desempeña un rol muy importante en la patogenia de esta enfermedad,asimismo se encuentran varias características entre ellas de tipo clínico, de laboratorio, neuroimágenes y en la anatomía patológica que diferencian la esclerosis múltiple (EM) de esta enfermedad. La proporción entre mujeres y hombres es mayor de 4 a 1. La presentación clínica y el curso de la enfermedad puede ser con recaídas en 80-90% y en un 10-20% curso monofásico. La manifestación distintiva de la entidad NMO es la ocurrencia ya sea consecutiva o simultánea de NO (unilateral o bilateral) y la presencia de mielitis longitudinal extensa (Mle). La terapia con corticosteroides intravenosos normalmente es el tratamiento

Optic Neuromyelitis (NMO) or Devic’s disease, is a demyelinating disease of central nervous system, affects the optic nerves and spinal cord. Since the nineteenth century when Eugene Devic unveiled a series of cases in which there was an association of lesions in the optic nerves and spinal cord with relation of NMO and Multiple Sclerosis (MS) has been controversial, in some cases described like a variant of the latter but recent data show that can be distinguished from multiple sclerosis (MS). Symptoms of NMO are usually more acute and severe and then we can find a presence of a specific autoantibody called NMO-IgG, it is a blood type acuoporina-4 (AQP4) and plays an important role in the pathogenesis of this disease. Also in the new millennium are various types of clinical, laboratory, neuroimaging and pathological anatomy then differentiates multiple sclerosis (MS) of this disease. In the epidemiology the ratio of women to men is greater than 4 to 1. The clinical presentation and course of the disease can be relapsing by 80-90% and 10-20% monophasic course. The distinctive manifestation is the occurrence NMO entity either consecutively or simultaneously not (unilateral or bilateral) and the presence of extensive longitudinal myelitis. Intravenous corticosteroid therapy is usually the initial therapy for acute attacks of optic neuritis or myelitis. Plasmapheresis therapy is used when the steroids therapy no work during

Recibido el 06/02/2012 Aprobado 06/06/2012 1. Artículo de revisión. 2. MD, Médico Cirujano, Universidad El Bosque. Especialista en Bioética, Universidad El Bosque. mauricioalvarez07@yahoo.com

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

inicial para los ataques agudos de neuritis óptica o mielitis. La plasmaféresis es la terapia de rescate cuando no hay respuesta a los esteroides durante los ataques de neuromielitis óptica. Los agentes inmunosupresores se usan para la prevención de las recaídas.

acute attacks of NMO. Immunosuppressive agents used to prevent relapses. Keywords: Optic Neuromyelitis , NMO-IgG, aquaporin 4, transverse myelitis, optic neuritis, multiple sclerosis, Devic syndrome, demyelinating pathology

Palabras clave: Neuromielitis óptica, IgG-NMO, acuaporina 4, mielitis transversa, neuritis óptica, esclerosis múltiple, síndrome de Devic, patologia desmielinizante

iNtrOducciÓN La neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante autoinmune del sistema nervioso central (SNC), caracterizada por afectar principal y selectivamente los nervios ópticos y la médula espinal. El síndrome de NMO fue primeramente descrito a fines del siglo XIX por albut, quien informó acerca de un paciente con un “trastorno autonómico de los ojos” (SIC) al que posteriormente se le desencadenó un episodio agudo de paraplejía catalogado como mielitis. Veinte años más tarde, eugene devic y su colega Gault describieron 16 casos recolectados de la literatura, que sumaron a un caso propio, de pacientes en los que se les habían manifestado casi simultáneamente episodios de neuritis óptica (NO) y mielitis. Desde ese entonces se denominó al cuadro como enfermedad de devic o simplemente NMO (1,2). La NMO o síndrome de Devic se caracteriza por ataques de neuritis óptica y mielitis los cuales provocan gran invalidez neurológica, ceguera y hasta la muerte, estos eventos clínicos pueden ocurrir también en la esclerosis múltiple (EM), pero en la NMO son por lo general más agudos y severos. Durante muchos años se consideró a la NMO como un síndrome monofásico(3,4), caracterizado por presentarse con episodios de novo bilaterales y la ocurrencia de mielitis severas casi simultáneamente o en una sucesión rápida y sin repetición de los eventos; en el tiempo a medida que se fue evaluando mejor a los individuos afectados, se fueron reconociendo pacientes con ataques clínicos separados en el tiempo al menos en meses e incluso en años en algunos casos, imitando en muchos de ellos el curso de brotes y remisiones de la esclerosis múltiple (EM) lo que llevó a postular que la enfermedad era una variante de la EM(1,2). Históricamente, se diagnosticaba neuromielitis óptica en aquellos pacientes que sufrían un inicio rápido de ceguera en uno o ambos ojos, seguido a los pocos días o semanas por diversos grados de parálisis en los brazos y las piernas. En la mayoría de los casos, sin embargo, el intervalo entre la neuritis óptica y la mielitis transversa es 36 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45

significativamente más largo, a veces, hasta de varios años. Después del ataque inicial, la neuromielitis óptica sigue un curso impredecible. La mayoría de las personas con el síndrome experimentan brotes o períodos de ataques con intervalos de meses o años, seguidos por períodos de remisión en los que tienen una recuperación parcial. Esta forma recurrente de la neuromielitis óptica afecta principalmente a las mujeres. La proporción entre mujeres y hombres es mayor de 4 a 1 (1,3,5,6). Es probable que otra forma de neuromielitis óptica, en la que la persona tiene sólo un ataque grave que se extiende durante uno o dos meses, realmente sea una enfermedad distinta que afecta a hombres y mujeres con igual frecuencia. El inicio de la neuromielitis óptica varía desde la infancia hasta la edad adulta, con dos picos, uno en la infancia y el otro en los adultos de 40 a 50 años(2). La NMO tiende a seguir un curso monofásico o recidivante,es decir, por brotes o recaídas (más del 70% de los casos tienen un curso recidivante)(3,5). En el monofásico los pacientes experimentan una Neuritis Optica (NO) unilateral o bilateral y un episodio de mielitis,con un corto período de tiempo entre ellos y sin recaídas posteriores.Sin embargo, los pacientes con un curso recidivante continúan teniendo exacerbaciones de NO y/o mielitis(1,3). Diferentes pruebas apoyan el diagnóstico de la NMO (1,3,5,6): › Resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro

y médula espinal: El diagnóstico de NMO se basa en la ausencia de lesiones parenquimatosas cerebrales (excluyendo los nervios ópticos), la RMN de médula espinal muestra signos de alteraciones en T2 que se extiendan sobre tres o más segmentos vertebrales. En la EM las lesiones inflamatorias desmielinizantes se localizan en el cerebro.

› Estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR): Los

pacientes con NMO tienen una pleiocitosis de más de 50 leucocitos/mm3, fundamentalmente en los períodos de exacerbación de la mielitis aguda, el

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI

diferencial de leucocitos en el LCR de los enfermos revela la presencia de neutrófilos, estas anormalidades pueden reflejar la severidad de la mielitis, la cual a menudo desemboca en la necrosis(2,7) . › Aproximadamente el 85% de los pacientes con

EM tienen bandas oligoclonales que se detectan en la electroforesis del LCR. Contrariamente a esto, las bandas oligoclonales se presentan solo en el 15-35% de los enfermos con NMO. Alteraciones de la inmunoglobulina G, tales como incremento en la velocidad de su síntesis, pueden aparecer en la NMO, aunque menos comúnmente que en la EM.

› Exámenes serológicos: Uno o más autoanticuerpos,

incluyendo anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti ADN de doble cadena y anticuerpos antitiroideos, así como antígenos nucleares extraíbles frecuentemente se encuentran al diagnosticarse la NMO . Es de remarcar a este fin, la importancia del aspecto inmunológico en el avance de la comprensión, clasificación y pronóstico de la NMO. Este avance incluyó la identificación de una inmunoglobulina conocida como IgG-nMo, un autoanticuerpo, en el suero de casi la totalidad de los pacientes afectados con NMO así como en pacientes con formas parciales de la afectación (no recurrentes sin mielitis, mielitis recurrentes sin NO y la forma óptico-espinal de EM frecuente en Japón). Esta positividad de la IgGnMo permitió separar a la NMO y las entidades relacionadas de la EM.(2,4,7,8)

› Exámenes

neurofisiológicos: Los potenciales evocados son potenciales eléctricos generados en el SNC tras la estimulación de un órgano sensitivo/ sensorial periférico. Pueden usarse para evaluar la conductividad de los impulsos eléctricos a través de fibras nerviosas mielinizadas. Los que se estudian con más frecuencia en la NMO son los visuales, que pueden ocasionalmente detectar lesiones subclínicas del nervio óptico (1,3,9).

epidemiOlOgÍa de la NmO La forma recurrente de NMO en la cual se presentan episodios de NO y mielitis separados en el tiempo, es más frecuente en mujeres que en hombres, con una razón de 5:1 de mujeres a hombres. En contraste, la forma monofásica de NMO afecta a hombres y mujeres por igual. La edad media de comienzo es a los 39 años aproximadamente, siendo considerablemente mayor la edad de inicio comparada con la forma brotes y remisiones de EM. Se han informado casos pediátricos con un curso tanto monofásico como recurrente y también casos en etapas más avanzadas de la vida(7,8). La neuro-

mielitis óptica (NMO) es un desorden poco frecuente en la población occidental, basado en las observaciones realizadas por alrededor de 10 años en una población de 3 millones de habitantes en el Noroeste de Inglaterra se estimó un mínimo de incidencia de 0,4/millón/ año y una prevalencia de 4/millón. Esto contrasta con una alta incidencia de la neuromielitis óptica (NMO) en la población Asiática, Afro-Caribeña y en descendientes suramericanos, implicando factores genéticos no claramente establecidos. Resulta predominante en la población femenina occidental en razón de 9:1 con respecto a los hombres (2,3,4,10,11). Se han reportado casos familiares de neuromielitis óptica (NMO) en los que no se afectan varias generaciones: quizás porque el patrón herencia es complejo o a que existe una baja penetrancia.

iNmuNOlOgÍa de la NmO Diferentes mecanismos están involucrados en la patogénesis de esta agresiva enfermedad. La pronunciada reactividad de las inmunoglobulinas y la activación del complemento en los lugares de lesión vascular sugieren que el espacio peri-vascular puede ser el sitio primario del daño en la NMO. Esto pudiera deberse a anticuerpos contra antígenos vasculares o antígenos liberados dentro del SNC, durante el proceso destructivo, que pueden llegar al espacio peri-vascular y ser reconocidos por anticuerpos provenientes de la circulación. Finalmente, puede estar involucrada una reacción inflamatoria no específica, iniciada por complejos inmunes circulantes(7,9). En este escenario, la vía clásica del complemento se activa, permitiendo el reclutamiento de macrófagos activados hacia los sitios peri-vasculares. Los macrófagos activados, conjuntamente con los eosinófilos y los neutrófilos, localmente generan citoquinas, proteasas y radicales libres del oxígeno/nitrógeno que pueden contribuir al daño vascular y parenquimatoso. Lo anterior provoca una destrucción no selectiva de la materia blanca y gris, incluyendo axones y oligodendrocitos . Una localización similar fue encontrada en casos severos de glicoproteína mielínica del oligodendrocito (MOG)encefalitis autoinmune experimental (EAE); este fenómeno es probablemente debido a la isquemia inducida por el edema (10,11,12,13). Posteriormente nuevos antígenos liberados durante el proceso destructivo pueden amplificar la respuesta inmune destructiva en la enfermedad. Dentro del SNC inflamado, los linfocitos, astrocitos, macrófagos y microglias representan las principales fuentes de producción de citocinas. Atendiendo al perfil de citoRevista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45 ¦ 37

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

cinas que son segregadas por las células T CD4+ estas se dividen en células TH1, que producen grandes cantidades de IFN-γ y TNF-γ, y células TH2, que producen en mayor medida IL-4, IL-10 e IL-13. En la NMO existe un desequilibrio TH1/TH2, predominando una respuesta celular TH2, como se ha demostrado en un gran número de estudios (1,5,14,15) (Figura No 1). Monocito

Sangre IgG pool

EOS

NMO-lgG

B N Monocito

Activación del complemento

AQP4

EOS B N

SNC Parenquina

AQP4 Astrocito

Desmielinización e injuria axonal Hialinización Vascular

LCR

EOS B

Necrosis

Figura No. 1. Fisiopatología inmunológica de la NMO. MO-IgG: Inmunoglobulina G de la neuromielitis óptica, AQP4: Acuaporina 4, EOS: Eosinófilo, B: Basófilo, Macrófago. LCR: Líquido cefalorraquídeo. Adaptado de: Wingerchuk DM et al. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet Neurol, 2007; 9: 805-15.

papel de los eosinófilos Una de las características más novedosas que se describen en la histopatología de las lesiones activas de la NMO es la intensidad de la infiltración meníngea y perivascular de la médula espinal con eosinófilos y neutrófilos. Los eosinófilos son funcionalmente activos y probablemente contribuyan al proceso inflamatorio destructivo liberan gránulos básicos con proteínas tales como la neurotoxina, la proteína catiónica y la peroxidasa. Estos gránulos tienen propiedades citotóxicas y sirven como marcadores de activación de estas células. Además, los eosinófilos son una fuente importante de IL-4, la cual puede causar un cambio en el perfil de citocinas de TH1 a TH2(7,9,10,11,16). Existen evidencias de la expresión de CCR3 en las lesiones de la NMO. CCR3 es el principal receptor 38 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45

para la quimiocina Eotaxina, un potente quimio-atrayente de eosinófilos que es selectivamente expresado en células TH2. Por lo tanto, la señalización de la eotaxina a través del CCR3 es un importante índice de reclutamiento de eosinófilos.(7,17) Los gránulos de eosinófilos de la proteína básica de la mielina (MBP) son fuertemente tóxicos para las células endoteliales de forma dosis-dependiente y pueden contribuir al daño vascular en la vasculitis necrotizante asociada con infiltración de eosinófilos. Existe un reporte de eosinofilia en el líquido cefalorraquídeo en un niño con mielitis transversa recurrente y otro de vasculitis eosinofílica y pericarditis en un paciente que presentaba una enfermedad tipo NMO.(2,10,11,18) Por otra parte, la activación del complemento genera diferentes péptidos activos biológicamente que tienen potencialidades quimioatrayentes. El más relevante clínicamente es el factor quimiotáctico C5a, un producto de ruptura del quinto componente de este complejo. Además de su actividad quimiotáctica, C5a es un potente factor para la activación de eosinófilos. La activación del complemento dentro de las lesiones puede inducir por tanto la producción de factores quimiotácticos, resultando en la activación secundaria de eosinófilos y la consiguiente liberación de proteínas de sus gránulos en las paredes de los vasos (1,3,6,11,19). El infiltrado eosinofílico observado en los casos de NMO ha sido asociado con el tratamiento crónico con Interferón-γ. En EAE por transferencia pasiva, los eosinófilos invaden el nervio óptico y la médula espinal de 7 a 8 días después de transferidas las células T. (Figura No. 1)(2,3,20,21)

papel de los anticuerpos anti-mOg, antimBp y anti-proteína unidora de calcio de la astroglia (s100γ) En la NMO puede encontrarse una prominente respuesta de anticuerpos contra antígenos endógenos de la mielina, tales como MOG. Un reciente estudio analizó la respuesta de anticuerpos contra MOG, MBP y S100γ en el suero de 4 casos de Enfermedad de Devic. Los autores reportaron una pronunciada respuesta antiMOG (13,22).

pOsiBle raZÓN para la aFectaciÓN aNatOmOtOpOgrÁFica de la NmO Se desconocen las razones por las cuales la médula espinal y el nervio óptico son afectados con preferencia en la NMO. Es posible que estos sitios

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI

tengan un antígeno vascular o del SNC restringido, o que tengan una vulnerabilidad particular al daño mediado por anticuerpos debido a la inherente debilidad de la Barrera Hematoencéfalica (BHE). La BHE es altamente impermeable a proteínas plasmáticas y leucocitos circulantes y puede proteger al SNC de una reacción inmunológica. Sin embargo, en algunas áreas donde no es efectiva, tales como las raíces de los nervios espinales, puede suceder que anticuerpos patogénicos circulantes accedan al SNC y difundan a la vecindad inmediata.(3,23,24) En los modelos de EAE las lesiones activas afectan predominantemente la médula espinal y el nervio óptico retrobulbar. Las lesiones en estos dos sitios son reflejo del alto grado de permeabilidad de la BHE en estas regiones comparado con el cerebro (14,25). La permeabilidad de la BHE incrementada en la médula espinal puede ser debido a propiedades vasculares inherentes a esta región donde los capilares son más largos que en el cerebro. Por tanto, con un proceso inflamatorio de fondo y en presencia de títulos extremadamente elevados de anticuerpos, las lesiones pueden preferentemente, pero no exclusivamente, afectar la médula espinal y el nervio óptico. Esta hipótesis es compatible con la observación de que en estadios tardíos de la NMO, las lesiones a menudo se diseminan a otras regiones del SNC. En resumen, como se ha señalado, existen diferentes mecanismos involucrados en la patogénesis de la NMO. Estrategias terapéuticas futuras diseñadas para limitar el efecto perjudicial de la activación del complemento, la degranulación de eosinófilos y neutrófilos, activación de macrófagos y de la microglia deben ser investigadas (2,7,26).

papel de las células t reguladOras Existen múltiples mecanismos endógenos que inhiben el desarrollo tímico de las células T autorreactivas funcionales. A pesar de esto, persisten poblaciones de células T CD4+ autorreactivas en individuos normales que retienen la capacidad de iniciar una enfermedad autoinmune. Es por eso que son necesarios mecanismos de regulación adicionales que operan en la periferia para proteger contra la generación de respuestas inmunes dirigidas a lo propio (4,6,27,28,). Se ha dedicado una considerable atención a las células T CD4+ que expresan la cadena γ del receptor de IL-2 (CD25) ya que la depleción de estas células en ratones sanos induce un Síndrome poliautoinmune. Esta observación avala la importancia del mantenimiento de los niveles y la funcionalidad adecuada de esta

subpoblación celular para evitar la generación de una enfermedad autoinmune (EA)(3,29,30). Las células con propiedades reguladoras pueden dividirse en 2 tipos: las naturales, generadas por el timo y las inducidas, generadas por estimulación antigénica bajo condiciones especiales en la periferia, las inducidas también han sido denominadas TH3 ó células reguladoras adaptativas (5,31,32,33). Los mecanismos de supresión para las células T reguladoras inducidas son fundamentalmente a través de la secreción de citocinas, como la IL-10 y el Factor de Crecimiento Transformante β (TGF-β) y para las naturales se plantea el contacto célula-célula (21). Sakaguchi y cols. fueron los primeros en identificar a la molécula CD25 como marcador de células T reguladoras y CD45RB ha sido identificado posteriormente como otro marcador de estas células (3,4,5,34).

clÍNica de la NmO La manifestación distintiva de la entidad NMO es la ocurrencia ya sea consecutiva o simultánea de no (unilateral o bilateral) y la presencia de mielitis longitudinal extensa (Mle). la NO en NMO tiende a ser más severa, con un mayor deterioro en la agudeza visual residual cuando se la compara con los episodios de novo en EM. (Tabla No. 1) Las características tales como el dolor, el déficit visual, los fenómenos positivos y autonómicos no difieren de otras entidades. (2,35,36,37) La afectación medular suele presentarse como una mielitis transversa completa con debilidad bilateral de miembros superiores e inferiores dependiendo siempre del sitio de afectación medular, compromiso sensitivo y disfunción esfinteriana. Habitualmente se presentan dolores de tipo radicular. si bien no es tan frecuente, puede ocurrir que se comprometa el tronco cerebral, como una extensión de la mielitis cervical, pudiendo causar en casos severos la falla respiratoria y la muerte(2,3,16,38,39). EM

NMO

Curso clínico

85% brotes y remisiones 15% primaria progresiva

Comienzo siempre con brotes y remisiones. 80-90% curso con brotes. 10-20% curso monofásico

Edad de comienzo

29 años

39 años

Sexos (F:M)

2:1

5:1

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45 ¦ 39

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

NMO

Común

Infrecuente

RM de cerebro

Lesiones de sustancia blanca perventriculares

Usualmente normal. Ocasionalmente lesiones de sustancia blanca inespecíficas periventriculares, hipotalámicas, cuerpo calloso y de tronco cerebral

RM de médula espinal

Lesiones medulares de menos de 3 segmentos de extensión

Lesiones longitudinales extensas de más de tres segmentos

Bandas oligoclonales en LCR

85%

15-30%

Citología de LCR

Moderada pleocitosis con predominio de células mononucleares

Pleocitosis importante con predominio de células polimorfonucleares

Curso secundario progresivo

RM, resonancia magnética; LCR, líquido cefalorraquídeo Tabla 1: Criterios de Diagnostico diferencial EM y NMO(1,2,3,62)

› Debilidad relacionad a al ataque, severa, fija,

(MCR </= 2) en una o más extremidad

imageNOlOgÍa radiOlÓgica eN NmO Si se realiza una resonancia magnética (RM) durante el ataque agudo (dentro de días o semanas), se puede observar una lesión medular extensa (frecuentemente el segmento cervical bajo y el dorsal alto)(3,46,47,48) (Figura No. 2) que sobrepasa los tres segmentos de longitud de afectación. Esta imagen constituye la prueba diagnóstica más específica para NMO. La imagen muestra principalmente edema medular y realce con contraste en la zona afectada, el cual puede persistir durante meses. Durante el seguimiento, los estudios de RM muestran ausencia de la captación de realce en la zona afectada y la presencia de atrofia del cordón medular con cavitación de este, similar a lo observado en una cavidad siringomiélica. Las lesiones observadas inicialmente pueden resolverse completamente o dejar zonas hiperintensas secuelares en la secuencia de T2. En el cerebro, habitualmente se observa un realce con el contraste a nivel de los nervios ópticos durante el episodio agudo, de extensión variable y ocasionalmente extendido hasta el quiasma óptico, indicando el sitio de lesión central cerebral (1,7,49,50).

El diagnóstico requiere todos los criterios absolutos y uno de los criterios principales de soporte o dos criterios de soporte menores (2,17,40). Criterios Absoluto: (1,2,41,42) › Neuritis óptica › Mielitis aguda › Ausencia de evidencia de enfermedad clínica

fuera del nervio óptico o la médula espinal

Criterios de Soporte Principales: (1,3,43,44) › Resonancia magnética (RM) de cerebro nega-

tiva de inicio (no cumple los criterios para esclerosis múltiple)

› RM de médula espinal con alteración de la

señal extendida a >/= 3 segmentos vertebrales

› Pleocitosis en LCR de > 50 GB/mm3 o > 5 PMNs/

mm3

Criterios de Soporte Menores: (1,45) › Neuritis óptica bilateral › Neuritis óptica severa con la agudeza visual fijo

inferior a 20/200 en al menos un ojo.

40 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45

Figura No. 2. Medula espinal en EM y NMO (4,62)

La médula espinal tienen una gran utilidad diagnóstica. Durante la neuromielitis optica los ataques asociados de mielitis, se representan en lesiones con imágenes de resonancia magnética en T2. A. T2 Sagital de la médula espinal en region cervical dorsal donde se evidencia la lesion oliclonal típica de la esclerosis múltiple B. Sagital T2 de médula espinal cervical se evidencia en la resonancia magnética en un paceinte con mielitis aguda muestra una lesión típica, longitudinal, extensa en la médula, situado en el centro de la lesion que se extiende hacia el tronco del encéfalo (flechas). C. En las secuencias potenciadas en T1 sagital RM, por ejemplo las lesiones agudas pueden ser hipointensas (flechas), lo que podría indicar necrosis y cavitación, mientras que de realce con la administración intravenosa de gadolinio (puntas de flecha) es indicativo de inflamacion.

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI

asOciaciONes de Otras patOlOgÍas cON la NmO Existen numerosos reportes de enfermedad ópticoespinal asociada con enfermedades del tejido conectivo y otras enfermedades autoinmunes, fundamentalmente con la EM. Pacientes japoneses con EM óptico-espinal tienen similar comportamiento a los pacientes con NMO recidivantes y difieren inmunogenéticamente de los japoneses con EM del oeste, que son HLA-DR2 negativo.(4,51,52) En Canadá tienen un riesgo incrementado para diferentes enfermedades que han sido implicadas más en la patogénesis de la NMO que de la EM, entre estas se encuentran las infecciosas enfermedades del colágeno, los síndromes de auto-anticuerpos y las exposiciones a agentes tóxicos. Existen diferentes reportes de la asociación de la NMO con el lupus eritematoso sistémico.(3,53,54) Algunos autores sugieren que exista una relación de los anticuerpos anticardiolipinas y los del lupus anticoagulante. La NMO también se ha encontrado asociada con el Síndrome de Sjögren (SS)(3,55,56). Existen reportes de casos en los que los anticuerpos anti- Ro SSA (Sjogren síndrome antígen A) fueron detectados en 7 de 11 pacientes con neuropatía asociada a SS. Los autores se refirieron a una reactividad cruzada entre Ro y HuD, los antígenos asociados con la encefalomielitis paraneoplásica y la neuronopatía sensorial. La NMO fue también descrita en un paciente con anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA), anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos anti antígeno del SS (SSA y SSB) (5,6,56,57). La NMO se ha asociada con enfermedades infecciosas como las virales, ya que frecuentemente tiene pródromos caracterizados por cefalea, mialgias y síntomas respiratorios altos. Múltiples organismos infecciosos se han propuesto como agentes causantes o co-factores en el desarrollo de la enfermedad, como la mononucleosis infecciosa aguda , la varicela-zoster y las infecciones por HIV-1(7,58). Se manifiesta una alta frecuencia de alteraciones en la RMN en el eje hipotálamo-pituitario en pacientes con NMO y endocrinopatías asociadas. Vernant y cols. describieron una serie de 8 mujeres de Martinica y Guadalupe, 7 de las cuales tenían una amenorrea secundaria que coincidía con exacerbaciones de NMO. Todas las pacientes sufrieron de NO recurrente y mielitis que fue resistente a la terapia inmunosupresora y finalmente provocó ceguera y paraplejia. En este estudio los hallazgos neuropatológicos demos-

traron una pronunciada necrosis con desmielinización limitada, similar a lo reportado en la NMO(24,27,59).

diagNÓsticO Ante un paciente que se presenta con un episodio de NO y/o Mielitis se debe sospechar la entidad NMO y por lo tanto una serie de evaluaciones deben ser llevadas a cabo con el fin de arribar a un diagnóstico certero de NMO. Este diagnóstico se establece cuando se cumplen los criterios diagnósticos de NMO establecidos en 1999 y actualizados en 2006. Para ello se debe considerar lo siguiente durante el proceso de evaluación(3,60,61): › Está recomendada la evaluación de la presencia

de autoanticuerpos séricos. estos habitualmente se hallan presentes en títulos bajos. aproximadamente el 50% de los pacientes los presentan de manera ya sea clínica o subclínica; sin embargo, el más importante de los anticuerpos séricos que se buscará es sin duda la presencia de igG-NMO que acercará al diagnóstico clínico del proceso (33,61,62).

› Los potenciales evocados visuales ocasional-

mente pueden detectar las lesiones subclínicas del nervio óptico cuando el examen físico y la historia no lo muestren afectado.

› La Resonancia Magnética del cerebro es un

estudio de suma utilidad en pacientes con sospecha de NMO. La ausencia de lesiones en el parénquima cerebral (excluyendo los nervios ópticos) o la presencia de lesiones inespecíficas en la sustancia blanca que no cumple con los criterios para EM soportan el diagnóstico de NMO. algunos pacientes con enfermedad recidivante acumulan con el tiempo lesiones en la sustancia blanca, pero estas tienden a ser inespecíficas y puntiformes (localizadas en el tronco cerebral y diencéfalo) y periventriculares (2,4,5,62).

› Durante los episodios agudos de NO, la RM

puede mostrar realce y edema de ellos mismos o del quiasma.

› Los episodios de mielitis en NMO se acompañan

de lesiones extensas en la RM medular, con edema y realce con el contraste. Esta lesión se extiende longitudinalmente por más de 3 segmentos habitualmente; con el tiempo, el realce y el edema desaparecen y conducen a una atrofia medular persistente, típicamente las lesiones se encuentran en la parte central de la médula (1,2,60).

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45 ¦ 41

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

› El lcr también puede ser de utilidad al mostrar

ocasionalmente un aumento de las células, por encima de 50 por campo aproximadamente con predominio neutrofílico. Es importante y distintiva en cierta forma la escasa frecuencia con que las bandas oligoclonales se observan en NMO a diferencia de la EM, donde están presentes en más del 90% de los pacientes aproximadamente (62).

esclerosis múltiple Óptica-espiNal asiática y Neuromielitis Óptica (Nmo) La neuromielitis óptica (NMO) y la esclerosis múltiple óptica-espinal asiática presentan características neuroimagenológicas, inmunológicas y serológicas similares, [32,38,39] la idea de que estas dos enfermedades sean la misma entidad está apoyada por la infiltración perivascular de eosinófilos, el depósito de complementos y el patrón en roseta de inmunoglobulinas [33], no obstante en Japón los pacientes con estas particularidades se diagnostican como Esclerosis Múltiple (EM) y en América y Europa tales pacientes reciben el diagnóstico de neuromielitis óptica (NMO) (34,40,41), por lo que el debate continua con respecto a la clasificación clínica (42,61,62).

tratamieNtO Todas las recomendaciones terapéuticas en la NMO representan experiencias anecdóticas de una pequeña serie de casos no controlados. La terapia se centra en el tratamiento de los ataques agudos, la prevención médica de las complicaciones y la rehabilitación(2,3,4,60). La mayoría de los pacientes que presentan NMO con exacerbaciones reciben tratamiento corticosteroide intravenoso. La plasmaféresis ha sido reportada como efectiva en el manejo de las crisis agudas, con o sin trastornos del tejido conectivo asociado(4,3,35,44). Esta intervención reduce el número de auto-anticuerpos circulantes y complejos inmunes lo cual puede explicar su efectividad en algunos pacientes con esta enfermedad. Por otra parte, la inmunoglobulina intravenosa también ha sido usada anecdóticamente (5,37,45). Los ataques agudos de la médula cervical pueden causar paro respiratorio por lo que los pacientes con alto riesgo para esta complicación requieren de la hospitalización en una Unidad de Cuidados Intensivos. La terapia preventiva se requiere en pacientes con enfermedad recidivante. La mayoría de las pacientes con NMO de Norteamérica reciben tratamiento con IFN-γ parenteral. Algunos médicos, basados en el hecho que no existe una experiencia controlada, creen

42 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45

que este tratamiento es inefectivo. Sin embargo, en un estudio japonés reciente el IFN -1b mostró efectos beneficiosos(4,46,47,62). En la E Mexisten fármacos aprobados por la FDA, el Interferon Beta-1b (Betaseron) en 1993, Interferon Beta-1a (Avonex) en 1996, Copaxone (Acetato de Glatiramer o copolímero 1) en 1996 y el recién aprobado Natalizumab, que son altamente costosos y son efectivos en reducir el 30% de las crisis en el caso del IFN beta y el Copaxone y el 66% en el caso del Natalizumab(6,48). En el único estudio de tratamiento prospectivo publicado, Mandler et al. encontraron que 7 pacientes con NMO de reciente diagnóstico se estabilizaron por al menos 18 meses con un régimen de Azatioprina y Prepnisona oral (37,49).

discusiÓN Aunque la NMO ha sido descrita más de un siglo atrás, pocos avances se han hecho para aclarar exactamente su etiología y fisiopatología(1,2,62). En la última década ha resurgido el interés por esta discapacitante enfermedad, ese interés ha llevado a la identificación del posible target antigénico y su anticuerpo (igGnMo antiacuaporina 4)(52,53). La localización precisa de ese target antigénico y su función exacta dentro del SNC no ha sido completamente aclarada así como qué papel desempeñaría en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, es claro que esta vía parece estar involucrada directamente con el proceso y que su identificación ha permitido no solo comenzar a aclarar la fisiopatología de la enfermedad(2,54,55,62), diferenciarla de la EM y establecer un pronóstico sino fundamentalmente optimizar parcialmente el tratamiento de los pacientes afectados, dirigiéndolo hacia un aspecto más racional; ya sea inmunosuprimiendo al paciente afectado o eventualmente bloqueando en él la producción de anticuerpos. No obstante, se podría decir que este es solo el principio y mucho queda por descubrir acerca de esta afectación discapacitante y progresiva que en la actualidad ofrece muchos interrogantes y solo algunas respuestas (22,56,57,62).

agradecimieNtOs Al Departamento de Neurocirugía, Universidad de California, Los Angeles. USA.

reFereNcias BiBliOgrÁFicas 1. Dean M. Wingerchuk, Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders. Current Clinical Neurology, 2011, Part 2, 219-32

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI

2. Julien Ratelade, Jeffrey L. Bennett and A. S. Verkman,Evidence against Cellular Internalization in Vivo of NMO-IgG, Aquaporin-4, and Excitatory Amino Acid Transporter 2 in Neuromyelitis Optica. Journal of Biological Chemistry. 2011;286, 45156-45164. 3. Puay-Wah Phuan, Julien Ratelade, Andrea Rossi, Lukmanee Tradtrantipand A. S. Verkman, Complement-dependent Cytotoxicity in Neuromyelitis Optica Requires Aquaporin-4 Protein Assembly in Orthogonal ArraysJ. Biol. Chem. 2012 287: 13829-13839. 4. Wingerchuk dM, Hogancamp WF, O’Brien Pc, et al. the clinical course of neuromyelitis optica (devic’s syndrome). Neurology. 1999;53(5):1107-14. 5. Ransohoff RM. Illuminating neuromyelitis optica pathogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 24;109(4):1001-2. 6. Weinshenker BG. neuromyelitis optica: what it is and what it might be. lancet. 2003;361(9361):88990. 7. Joanna Kitley1, M. Isabel Leite1, Ichiro Nakashima2, Patrick Waters1,Benjamin McNeillis1, Rachel Brown1, Prognostic factors and disease course in aquaporin-4 antibody-positive patients with neuromyelitis optica spectrum disorder from the United Kingdom and Japan. Brain (2012) 135 (6): 1834-49. 8. Manley Gt, Fujimura M, Ma t, et al. aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after acute water intoxication and ischemic stroke. nat Med. 2000;6(2):159- 63. 9. Ehmann Hc, Hartung HP, Hetzel Gr, et al. Plasma exchange in neuroimmunological disorders: Part 1: rationale and treatment of inflammatory central nervous system disorders. arch neurol. 2006;63(7):930-5. 10. Katja Van Herle,1 Jacinta M. Behne,2,3 Andre Van Herle,1 Terrence F. Blaschke,4 Terry J. Smith,5 and Michael R. Yeaman1,6 Integrative Continuum: Accelerating Therapeutic Advances in Rare Autoimmune Diseases Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2012; 52: 523-47 11. Weinshenker BG, o’Brien Pc, Petterson tM, et al. a randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann neurol. 1999;46(6):878-86.

12. Falcini F, trapani s, ricci l, et al. sustained improvement of a girl affected with devic’s disease over 2 years of mycophenolate mofetil treatment. Rheumatology (oxford). 2006;45(7):913-5. 13. Weinstock-Guttman B, ramanathan M, lincoff n, et al. study of mitoxantrone for the treatment of recurrent neuromyelitis optica (devic disease). arch neurol. 2006;63(7):957- 63. 14. Cree Ba, lamb s, Morgan K, et a l. An open label study of the effects of rituximab inneuromyelitisoptica.neurology. 2005;64(7):1270-2. 15. Takahashi T, et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4. J Exp Med 2000; 192: 303-10. 16. Bystry RS, et al. B cells and professional APCs recruit regulatory T cells via CCL4. Nat Immunol 2001; 2: 1126-32. 17. McHugh RS, et al. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor 2002; Immunity 16: 311-23. 18. Baecher-Allan C, et al. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. J Immunol 2001; 167: 1245-53. 19. Brunkow ME, et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet 2001; 27: 68-73. 20. Morgan ME, et al. Expression of FOXP3 mRNA is not confined to CD4+CD25+ T regulatory cells in humans. Hum Immunol 2005; 1: 13-20. 21. Walker MR, et al. Induction of Foxp3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25- T cells. J Clin Invest 2003; 112: 1437-43. 22. Nakamura K, et al. Cell contact-dependent immuno-suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta. J Exp Med 2001; 194: 629-44. 23. Bendelac A, et al. Mouse CD1-specific NK1 T cells: development, specificity, and function. Annu Rev Imunol 1997; 15: 535-62. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45 ¦ 43

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

24. Moore KW, et al. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol 2001; 19: 683-765.

38. Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP. The molecular basis of water transport in the brain. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 991–1001.

25. Takanashi S, et al. Interleukin-10 inhibits lipopolysaccharide-induced survival and cytokine production by human peripheral blood eosinophils. J Exp Med 1994; 180: 711-5.

39. Devic E. Myélite aiguë compliquée de névrite optique. Bull Med (Paris) 1894; 8: 1033–34.

26. Sakaguchi S. Regulatory T cell: mediating compromises between host and parasite. Nature Immunol 2003; 1: 1-4. 27. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938–52. 28. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005; 58: 840–46. 29. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis—the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med 2006; 354: 942–55. 30. Kantarci OH, Weinshenker BG. Natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin 2005; 23: 17–38. 31. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, O’Brien PC, Weinshenker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome). Neurology 1999; 53: 1107–14. 32. Cree BA, Goodin DS, Hauser SL. Neuromyelitis optica. Semin Neurol 2002; 22: 105–22. 33. Seze J. Neuromyelitis optica. Arch Neurol 2003; 60: 1336–38. 34. Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: what it is and what it might be. Lancet 2003; 361: 889–90. 35. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66: 1485–89. 36. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106–12. 37. Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman AS, Hinson SR. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin 4 water channel. J Exp Med 2005; 202: 473–77. 44 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45

40. Gault F. De la neuromyélite optique aiguë. Lyon; 1894. 41. Scolding N. Devic’s disease and autoantibodies. Lancet Neurol 2005; 4: 136–37. 42. O’Riordan JI, Gallagher HL, Thompson AJ, et al. Clinical, CSF, and MRI . ndings in Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 382–87. 43. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: clinical predictors of a relapsing course and survival. Neurology 2003; 60: 848–53. 44. Misu T, Fujihara K, Nakashima I, Sato S, Itoyama Y. Intractable hiccup and nausea with periaqueductal lesions in neuromyelitis optica. Neurology 2005; 65: 1479–82. 45. Pittock SJ, Weinshenker BG, Wijdicks EF. Mechanical ventilation and tracheostomy in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1331–33. 46. McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal . uid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-index: a comparison and diagnostic applications. Brain 1990; 113 : 1269–89. 47. Bergamaschi R, Tonietti S, Franciotta D, et al. Oligoclonal bands in Devic’s neuromyelitis optica and multiple sclerosis: di. erences in repeated cerebrospinal . uid examinations. Mult Scler 2004; 10: 2–4. 48. Mandler RN, Davis LE, Je. ery DR, Kornfeld M. Devic’s neuromyelitis optica: a clinicopathological study of 8 patients. Ann Neurol 1993; 34: 162–68. 49. Ghezzi A, Bergamaschi R, Martinelli V, et al. Clinical characteristics, course and prognosis of relapsing Devic’s neuromyelitis optica. J Neurol 2004; 251: 47–52. 50. Barbieri F, Buscaino GA. Neuromyelitis optica in the elderly. Acta Neurol 1989; 11: 247–51.

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI

51. Davis R, Thiele E, Barnes P, Riviello JJ Jr. Neuromyelitis optica in childhood: case report with sequential MRI . Ndings. J Child Neurol 1996; 11: 164–67.

coNFlicto de iNterÉs: el autor no registra conflictos de interés en este artículo.

52. Mirsattari SM, Johnston JB, McKenna R, et al. Aboriginals with multiple sclerosis: HLA types and predominance of neuromyelitis optica. Neurology 2001; 56: 317–23. 53. Osuntokun BO. The pattern of neurological illness in tropical Africa. Experience at Ibadan, Nigeria. J Neurol Sci 1971; 12: 417–42. 54. Cosnett JE. Multiple sclerosis and neuromyelitis optica. Case report and speculation. S Afr Med J 1981; 60: 249–51. 55. Modi G, Mochan A, Modi M, Sa. er D. Demyelinating disorder of the central nervous system occurring in black South Africans. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 500–05. 56. Tellez-Zenteno JF, Remes-Troche JM, NegretePulido RO, Davila-Maldonado L. Longitudinal myelitis associated with systemic lupus erythematosus: clinical features and magnetic resonance imaging in six cases. Lupus 2001;10:851–56 57. Kister I, Gulati S, Boz C, et al. Neuromyelitis optica in patients with myasthenia gravis who underwent thymectomy. Arch Neurol 2006;63:851–56. 58. Misu T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Pure optic-spinal form of multiple sclerosis in Japan. Brain 2002; 125: 2460–68. 59. Weinshenker BG, Wingerchuk DM, Nakashima I, Fujihara K, Lennon VA. OSMS is NMO, but not MS: proven clinically and pathologically. Lancet Neurol 2006; 5: 110–11. 60. Misu T, Kakita A, Fujihara K, et al. A comparative neuropathological analysis of Japanese cases of neuromyelitis optica and multiple sclerosis. Neurology 2005; 64: A39. 61. Matsuoka T, Matsushita T, Kawano Y, et al. Heterogeneity of aquaporin 4 autoimmunity and spinal cord lesions in multiple sclerosis in Japanese. Brain 2007; 130: 1206–23. 62. Gal RL, Vedula SS, Beck R. Corticosteroids for treating Optic Neuromyelitis optic neuritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. Art. No.: CD001430. DOI: 10.1002/14651858.CD001430.pub3. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 35-45 ¦ 45

ADMINISTRACIÓN DE EMPRESAS INGENIERÍA INDUSTRIAL INGENIERÍA ELECTRÓNICA BIOINGENIERÍA

INGENIERÍA AMBIENTAL INGENIERÍA DE SISTEMAS

BIOLOGÍA INSTRUMENTACIÓN QUIRÚRGICA ENFERMERÍA MEDICINA OPTOMETRÍA PSICOLOGÍA ODONTOLOGÍA

PEDAGOGÍA INFANTIL DERECHO EDUCACIÓN BILINGÜE FILOSOFÍA FORMACIÓN MUSICAL ARTES PLÁSTICAS ARTE DRAMÁTICO DISEÑO INDUSTRIAL Diseño y desarrollo de productos artesanales

PREGRADOS

POSGRADOS

Gestión de empresas de artesanía

E DUCACIÓN CONTINUADA

COLEGIO BILINGÜE G RADOS 10 Y 11

www.uelbosque.edu.co

facebook.com/universidadelbosque

Por una cultura de la vida, su calidad y su sentido

@UElBosque

Av. carrera 9na No. 131 A - 02, Edificio Fundadores - Bogotá D.C. Teléfonos (1)648 90 00 - 01 8000 11 30 33

youtube.com/universidadelbosque

Institución de Educación Superior sujeta a inspección y vigilancia por el Ministerio de Educación Nacional. Reg snies 10571, 7777, 1278, 4952, 7772, 91002, 12333, 53071, 52725, 1779, 1780, 1778, 2692, 53049, 13143, 13222, 91493, 7113, 8120, 54924, 15555, 90450, 90451.

TraTamienTo farmacológico de dolor neuropáTico de Tipo cenTral en pacienTes con esclerosis múlTiple1 SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE: PHARMACOLOGIC THERAPY IN CENTRAL NEUROPATHIC PAIN FOR MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS

2 3

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

Resumen

Abstract

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad neurodesmielinizante de origen inmunológico que afecta a personas entre los 16 a 40 años de edad quienes presentan como síntoma asociado frecuente el dolor neuropático de tipo central en un porcentaje del 36% al 82% de los pacientes. Dichos síndromes de dolor neuropático se evidencian por disfunción del sistema nervioso central y lesión de las asas neurales y su recubrimiento mielinico causando discapacidad y deterioro de la calidad de vida de los pacientes.

Multiple sclerosis is an immunological disease that affects people between 16 and 40 years of age who present central neuropathic pain more common as a rate percentage 36% to 82% of MS patients. The neuropathic pain syndromes dysfunction are evidenced by central nervous system dysfunction and injury to the neural loops and myelin coating causing disability and impaired quality of life of patients.

Objetivo: Evaluar la efectividad analgésica con menos efectos secundarios de los tratamientos farmacológicos de dolor neuropático en pacientes con Esclerosis Múltiple. Metodología: Se realizó una estrategia de búsqueda identificando ensayos clínicos aleatorizados sobre tratamientos farmacológicos de dolor neuropático en Esclerosis Múltiple, en las bases de datos Pubmed (1965 – 2010), Cochrane (2000 – 2010), Lylacs (2000 – 2010), Proquest (2000 – 2010), Medline (1965 – 2010) con fecha de búsqueda mas reciente Diciembre 2010. Criterios de selección estudios clínicos controlados aleatorizados con evaluación subjetiva del dolor con evaluación de Jadad

Objective: To evaluate the analgesic effectiveness with fewer side effects of pharmacological treatments of Central Neuropathic pain in MS patients. Methodology: We performed a search strategy to identify randomized clinical trials on pharmacological treatments of neuropathic pain in Multiple Sclerosis in the PubMed database (1965 - 2010), Cochrane (2000 2010), Lylacs (2000 - 2010), Proquest ( 2000 - 2010), Medline (1965 - 2010) with more recent search date December 2010. Selection criteria Randomized controlled trials with subjective assessment of pain Jadad assessment greater than 3. As a result of the search and selection process is collected and analyzed 7 studies, 6

Recibido el 15/03/2012 Aprobado 15/06/2012 1. Artículo de revisión. 2. MD, Médico Cirujano, Universidad El Bosque. Especialista en Bioética, Universidad El Bosque. mauricioalvarez07@yahoo.com 3. MD. Médico Neurólogo, División de Neurología Universidad de Miami, Director, Jackson Memorial Centro Ambulatorio Clínica de Neurología, Investigador Centro de Esclerosis Múltiple

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

mayor a 3. Como resultado de la búsqueda y selección se recopilaron y analizaron 7 estudios, 6 de ellos que compararon cannabinoides contra placebo y uno comparo el anticonvulsivante lamotrigina contra placebo. Resultados: En los estudios de ensayos clínicos aleatorizados de cannabinoides contra placebo se encontró una disminución significativa del dolor en 3 puntos con el tratamiento con dronabinol (cannabinoides) presentando efectos adversos leves siendo los más comunes vértigo, somnolencia, xerostomía y alteración del equilibrio que no comprometían la calidad de vida del paciente. El tratamiento del dolor neuropático en Esclerosis Múltiple con lamotrigina no fue significativo con un valor de p=0,67 y con diversos efectos secundarios. Sin embargo la insuficiente calidad de los estudios encontrados en la literatura y la falta de estudios específicos del tratamiento justifican una investigación adicional con la intervención de terapias farmacológicas como anticonvulsivantes, cannabinoides, opioides y antidepresivos tricíclicos, de tamaños de muestra adecuados con el uso la escala de evaluación del dolor neuropático en Esclerosis Múltiple. Conclusiones: La disminución significativa del dolor neuropático de tipo central en pacientes que padecen esclerosis múltiple se presentó con la molécula dronabinol, los efectos secundarios fueron leves, siendo los más comunes: vértigo, somnolencia, boca seca y alteraciones en el equilibrio. La evidencia de los estudios de tratamiento de dolor neuropático en esclerosis múltiple con cannabinoides no son conclusivos y es necesario realizar ensayos clínicos con la molécula de dronabinol vs otras farmacoterapias y placebo para así proveer mayor información de la dosis terapéutica eficaz y segura para el tratamiento. Se requieren de más estudios clínicos basados en la evidencia respecto al tratamiento del dolor neuropático de tipo central en esclerosis múltiple dado que es una patología cada día de mayor incidencia poblacional y es necesario realizar estudios donde se presenten resultados específicos que comparen y muestren los medicamentos con mayor efectividad y menos efectos secundarios que eviten el abandono del tratamiento por parte de los pacientes y que garanticen una mejor calidad de vida. Palabras clave: anticonvulsivantes; dolor; lamotrigina; esclerosis múltiple; cannabinoides; dolor neuropático, antidepresivos.

48 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

of them comparing cannabinoids with placebo and one compared the anticonvulsant lamotrigine versus placebo. Results: In randomized studies against placebo cannabinoid found a significant decrease in pain at 3 points with dronabinol treatment (cannabinoids). This therapy were presented mild adverse effects, most common dizziness, drowsiness, dry mouth and impairment of balance that does not compromised the quality of life of patients. The treatment of neuropathic pain in Multiple Sclerosis with lamotrigine was not significant with a p-value = 0.67 and various side effects. However, the poor quality of the studies found in literature and the lack of specific studies of treatment needs more investigation with the participation of drug therapies such as anticonvulsants, cannabinoids, opioids and tricyclic antidepressants, adequate sample sizes using the specific neuropathic pain scale in Multiple Sclerosis. Conclusions: The significant reduction of neuropathic pain in patients with central type with multiple sclerosis presented with dronabinol the molecule, the side effects were mild, the most common: dizziness, drowsiness, dry mouth and changes in the balance. Evidence from studies of the treatment of neuropathic pain in multiple sclerosis cannabinoids are not conclusive and need to conduct clinical trials with the molecule of dronabinol and other drug vs. placebo in order to provide more information on the safe and effective therapeutic dose for treatment. Further studies are needed evidence-based clinical trials regarding the treatment of central neuropathic pain such as multiple sclerosis is a disease every day with the highest incidence and population studies are needed where specific results are presented comparing drugs and show greater effectiveness and fewer side effects that prevent the abandonment of treatment by patients and ensure a better quality of life. Keywords: anticonvulsant, pain, lamotrigine, multiple sclerosis, cannabinoids, neuropathic pain, antidepressants.

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

INTRODUCCIÓN La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria de tipo autoinmune que afecta el Sistema Nervioso Central (SNC) (1, 2,3) con presencia de degeneración axonal y aparición de lesiones focales en la sustancia blanca (2,3). La Esclerosis Múltiple afecta aproximadamente 350,000 individuos en los Estados Unidos de América y más de 1 millón de individuos en todo el mundo. En Colombia la población más afectada es Risaralda, continuado con Antioquia y la capital Bogotá. Para diagnosticar la enfermedad se deben diferenciar los signos y síntomas encontrándose más a menudo en la población entre los 16 y 40 años (4, 5, 6,7). El riesgo de padecer la enfermedad se encuentra por medio de una disposición genética referenciada en el desarrollo y representación del medio ambiental en el cual se desarrolla el individuo es por ello que la epidemiologia no depende del índice genético si no del medio donde se desarrolla. El riesgo de padecer Esclerosis Múltiple es de 1 por 1000 (0.1%) en la población en general, este riesgo aumenta en un 20 a 40 por 1000 (2%–4%) cuando el primer rango de descendencia padece de la enfermedad (6, 8, 9,10). Dentro de los síntomas más frecuentes de la enfermedad se encuentra el dolor de tipo neuropático principalmente neuralgia del trigémino, espasmos tónico clínicos y espasticidad. El dolor neuropático es aquel que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta a nivel central el sistema somato sensorial(2,11,12,13) , se ha observado que este afecta el 53 al 86% de los pacientes diagnosticados con EM y es uno de los mayores factores que comprometen la calidad de vida, por tal motivo se hace necesario encontrar medicamentos que actúen de manera eficaz y segura mejorando la calidad de vida de los pacientes(2,4,13,14). Se han encontrado diferentes revisiones que demuestran la efectividad de medicamentos como los anticonvulsivantes, antidepresivos y cannabinoides en el tratamiento de este tipo de dolor y ensayos clínicos aleatorizados controlados que comparan la efectividad de los cannabinoides. Pero no se encontraron ensayos clínicos que muestren una comparación entre los diferentes medicamentos y que permitan concluir cuál es el medicamento más efectivo para el control del dolor neuropático en los pacientes con esta patología específica y que produzca menos efectos secundarios.

DOLOR NEUROPÁTICO DE TIPO CENTRAL Se define como «dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción del Sistema Nervioso

Central (SNC)» por la Organización Internacional de la Asociación para el Estudio del Dolor (IASP) (1, 15, 16, 17,18). Recientemente, otra definición se ha introducido, sugiriendo que el dolor central es «el dolor que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta a nivel central el sistema somato sensorial» A raíz de esta nueva propuesta, los requisitos previos para el diagnóstico definitivo del dolor neuropático son: el dolor tiene una distribución neuroanatómica con historia de una lesión o enfermedad pertinente que afecta el sistema somatosensorial, y tiene representación en el SNC con diagnóstico de enfermedad o lesión que explique la presencia de dolor neuropático (1, 19,20). La identificación del dolor neuropático es importante e implica varias pruebas para excluir un dolor periférico de tipo nociceptivo. Al evaluar el dolor neuropático los métodos utilizados deben tener diversas herramientas de selección que se han desarrollado para diferenciar entre neuropático y no neuropático (16, 19, 21,22). La presentación clásica del dolor es: › Dolor extenso de causa inexplicable › Evidencia de déficit sensorial › Dolor tipo ardor › Dolor tipo opresivo › Dolor que se presenta con un ligero rose en la piel › Ataques de dolor independientes de estímulo.

La escala de dolor neuropático (NPS) ha sido desarrollada para evaluar diferentes cualidades asociadas con el dolor y es sensible a la medición de resultados de intervenciones terapéuticas(12,23,24,25), lo que ha permitido la disminución de sesgos por ser un síntoma dependiente de paciente, siendo esta es la única herramienta que actualmente ha sido validada en una condición de evaluación del dolor encontrándose la NPS como un instrumento válido y fiable en el evaluación del centro de dolor asociado con la EM(26,27,28).

DOLOR NEUROPÁTICO Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE La EM es una enfermedad degenerativa del SNC y la participación de la desmielinización de las fibras neuronales es producto de gran parte de las afecciones a nivel central. La Esclerosis Múltiple Recurrente Remitente (EMRR) es el subtipo más común de la EM, con una prevalencia del 85% (1, 11,29). Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 49

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

El dolor es un síntoma frecuente y molesto asociado con esclerosis múltiple, (15,16,29) en Los Estados Unidos, la incidencia de dolor relacionado con la EM varía de 53% a 86%(14,30,31). La presencia de dolor, su intensidad, descripción y localización se ha examinado en los diferentes artículos encontrados en esta revisión con grupos de comparación. Aunque las mujeres constituyen la mayoría de la población de la EM esto ha ido cambiando al pasar del tiempo y la experiencia de dolor es generalizada y su manejo ha sido analizado por medio de la escala representativa de dolor la cual no está determinada por el sexo y es generalizada para todo tipo de paciente (32, 33,34).

METODOLOGÍA DEL ESTUDIO Diseño de estudios Revisión Sistemática de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo principalmente.

Criterios de selección Criterios de inclusión › Estudios publicados entre Enero 2000 y Diciembre

de 2010.

› Artículos

indexadas.

que pertenezcan a publicaciones

› Ensayos clínicos aleatorizados controlados con

placebo

› Artículos sobre el tratamiento del dolor neuropá-

tico en pacientes con esclerosis múltiple.

› Artículos en inglés y español. › Artículos donde se evalúe la intensidad del dolor

antes y después del tratamiento.

› Artículos evaluados con la Escala de Jadad con

resultado mayor o igual a tres.

Criterios de exclusión › Estudios preliminares, en fase piloto o con

tamaños de muestra con poder <80%.

› Artículos que no tengan información principal del

medicamento (ej. Dosis)

› Artículos que no evalúen el dolor con base a una

escala de medición.

Población de estudio Se incluyeron artículos que hayan realizado sus estudios en población de pacientes de cualquier sexo, 50 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

que hayan evaluado la intensidad del dolor antes y después del tratamiento con amitriptilina, gabapentin, lamotrigina, duloxetina, pregabalina, carbamazepina o cannabinoides y que fueran del tipo de ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo.

Hallazgos Se encontró que medicamentos pertenecientes a las familias de anticonvulsivantes, antidepresivos y cannabinoides no determinan ausencia del dolor neuropático sino que lo disminuyen en términos de escalas de medición del mismo (18, 35, 36, 37,38). Se debe tener en cuenta también, que todos éstos fármacos actúan sobre diferentes receptores que pueden desencadenar una resistencia al medicamento, por lo que solo deben ser administrados como parte del tratamiento agudo del síntoma y en combinación con otros medicamentos que se puedan administrar de manera permanente para controlar la presencia del dolor (12, 21, 39,40). Los medicamentos estudiados en el dolor neuropático asociado a la esclerosis múltiple son: la duloxetina, la cual es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina con dosis recomendada de 60mg/día que ha mostrado una mayor efectividad en el manejo de síntomas emocionales asociados a la enfermedad(16,40,41,42); la pregabalina es un antiepiléptico de tercera generación análogo del GABA que permite la disminución de la liberación de glutamato, noradrenalina y sustancia P, la dosis de 300 a 600mg/día permiten disminución del dolor neuropático y de la ansiedad(42,43,44); la lamotrigina es un anticonvulsivante que bloquea los receptores N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), usada a dosis de 200 a 300mg/día disminuye notablemente este tipo de dolor; el gabapentin es un derivado del GABA cuya dosis de mantenimiento de 1800 a 3600 mg/ día permite mejoría de la sintomatología del paciente con EM(1,12,16); la amitriptilina es un antidepresivo tricíclico que actúa inhibiendo la recaptación de serotonina y norepinefrina, cuya dosis de máxima y de mantenimiento de 75 a 150mg/día muestran un nivel terapéutico sin embargo lo superan los efectos secundarios indeseables; y finalmente dentro de los cannabinoides el más estudiado ha sido el dronabinol el cual ha mostrado mayor efectividad con menos efectos adversos(44,45,46,47). La escala empleada para evaluar la disminución del dolor neuropático en la esclerosis múltiple fue la escala análoga del dolor (0 a 10: donde 10 es un dolor no tolerable, incapacitante que limita la vida diaria y 0 es la ausencia de dolor) (18,46). Se observó en los dife-

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

rentes estudios una disminución significativa del dolor con dronabinol (de 3 puntos en pacientes que referían un dolor inicial de 3 a 10 puntos) (47, 48,49). En los estudios se observó buena tolerancia a los cannabinoides cuyos efectos secundarios fueron vértigo, somnolencia leve, boca seca y alteración del equilibrio que no limitaban las actividades diarias de los pacientes. En los estudios en los que se comparó la lamotrigina vs placebo se observó una leve disminución en la Escala Visual Análoga (EVA) de dolor de un punto, la cual es no significativa, concluyendo que su uso no es efectivo para el tratamiento del dolor neuropático en esclerosis múltiple(16,29,40,41).

dante entre los dos evaluadores, dando un puntaje mayor de tres en cada uno de los estudios. A continuación se presenta la tabla con los resultados (Tabla 2) Artículo Oromucosal Δ9 – tetrahidrocannabinol/ cannabidiol for neuropathic pain: Pain associated with Multiple Sclerosis: An uncontrolled, open label, 2 – year extension trial

Se tomaron 68 artículos de revistas indexadas, de los cuales se excluyeron 40 por ser de diseños diferentes a ensayo clínico controlado (revisiones sistemáticas, artículos descriptivos, comentarios). De los artículos escogidos se excluyeron 21 estudios adicionales ya que no mostraban tratamiento para el manejo del dolor neuropático en esclerosis múltiple, sino que se referían al tratamiento del dolor neuropático en general. Como resultado final se encontraron siete artículos que cumplieron todos los criterios de selección establecidos para ésta revisión. A continuación se presenta un esquema del proceso de búsqueda y selección de artículos (Tabla 1).

Clinical Therapeutics/ Vol 29, N° 9, 2007 Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomized double blind placebo controlled crossover trial

Estudios excluidos por diseño N=40 Estudios de tipo ensayo clínico controlado N=28

Randomized, controlled trial of cannabis – based medicine in central pain in multiple sclerosis David Rog, Turo Nurmikko

Estudios seleccionados para revisión sistemática N=7

Para evaluar la calidad de cada uno de los artículos seleccionados, se realizó una evaluación individual utilizando la escala de Jadad, que se basa en cinco puntos consistentes en si es o no aleatorizado y de serlo si ésta es o no apropiada, si se realizó cegamiento y si fue apropiado o no, y si se describen las pérdidas a lo largo del estudio. El resultado de ésta evaluación individual fue concor-

Neurology 2005;65:812-819 Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain Matthias Karst, Kahlid Salim, Sumner Burstein

JAMA, October 1, 2003 - vol. 290, No 13 Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS 4

Neurology 2002; 58: 1404 – 1407 Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up J P Zajicek, H P Sanders

Estudios excluidos por no cumplir criterios de inclusión N=21

BMJ 2004; 329:253-

J Killestein, MD; E.L.J. Hoogervorst, MD; M. Reif, PhD;

Estudios incluidos inicialmente N=68

David J. Rog, BMBS, Turo J. Nurmikko, PhD, Carolyn

Kristina B Svendsen

RESULTADOS

Puntaje Jadad

J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2005;76:1664 – 1669 Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Lamotrigine in Combination with Other Medications for Neuropathic Pain Marianne Silver, David Blum, Joanne Grainger, Anne E. Hammer, Steve Quessy,

Journal of Pain and Symptom Management Vol. 34 No. 4 October 2007 Tabla 2. Evaluación de la calidad de los estudios por la Escala de Jadad

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 51

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

Artículo

Diseño

Tamaño de muestra

Medicamentos y dosis usadas

Oromucosal Δ9 – tetrahidrocannabinol/ cannabidiol for neuropathic pain: Pain associated with Multiple Sclerosis: An uncontrolled, open label, 2 – year extension trial

Abierto

66 pacientes en estudio cruzado

Δ9–THC/cannabidiol (27 mg/ ml; 25 mg/ ml)

(open- label) no controlado de duración indefinida

64 pacientes en estudio controlado

Escala de medición Primera parte: Escala de dolor neuropático Segunda parte:

63 pacientes en estudio abierto de duración indefinida

Escala numérica de 11 puntos (NRS)

David J. Rog, BMBS, Turo J. Nurmikko, PhD, Carolyn Clinical Therapeutics/ Vol 29, N° 9, 2007 Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomized double blind placebo controlled crossover trial

Estudio cruzado, aleatorizado doble ciego controlado con placebo

24 pacientes

Dronabinol 2,5 mg/ día con incremento en la dosis hasta 10 mg/ día Placebo

Escala numérica De 11 puntos (NRS)

Kristina B Svendsen BMJ 2004; 329:253 Randomized, controlled trial of cannabis – based medicine in central pain in multiple sclerosis

Ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo

Un total de 66 pacientes

Δ9-THC 2,7 mg hasta 130 gr

Escala numérica de 11 puntos

34 pacientes recibieron cannabinoide

Cannabidiol 2,5 mg hasta 120 mg

(NRS)

Acido dimetilheptil- tetrahidrocannabinol CT3 4 cápsulas 10 mg/ día por 2 – 7 días y luego 2 capsulas al día por 3 días

Escala visual análoga

32 pacientes recibieron placebo

David Rog, Turo Nurmikko Neurology 2005;65:812-819 Analgesic effect of the syntethic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain

Estudio clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo

Matthias Karst, Kahlid Salim, Sumner Burstein

21 pacientes (8 mujeres y 13 hombres) entre 29 – 65 años

Placebo

JAMA, October 1, 2003 vol. 290, No 13 Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS

Ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo

16 pacientes con EM progresiva: 10 con EM secundaria y 6 con EM progresiva primaria

J Killestein, MD; E.L.J. Hoogervorst, MD; M. Reif, PhD; Neurology 2002; 58: 1404 – 1407

52 ¦

(EVA)

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

THC y extracto de planta cannabis sativa 2,5 mg las 2 primeras semanas 25 mg c/12 h y aumentaba 5 mg c/12 h por 2 semanas

Escala visual análoga (EVA)

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

Artículo

Diseño

Tamaño de muestra

Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up

Ensayo aleatorizado controlado con placebo, en dos fases: primera de 15 semanas y seguimiento de 12 meses

630 pacientes con EM

J P Zajicek, H P Sanders

97% con enfermedad progresiva

Medicamentos y dosis usadas

Escala de medición

THC 2,5 mg: 1,25 mg CBD y 5% de otros cannabinoides con dosis máxima 25 mg / día

Escala de Ashworth

Lamotrigina 200, 300, o 400 mg/ día

Escala numérica de 11 puntos

Placebo

(NRS)

49% pacientes ambulatorios

J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2005;76:1664 – 1669 Double-Blind, PlaceboControlled Trial of Lamotrigine in Combination with Other Medications for Neuropathic Pain

Ensayo aleatorizado controlado con placebo

220 pacientes 111 se les administró Lamotrigina 109 se les administró placebo

Escala de dolor neuropático

Marianne Silver, David Blum, Joanne Grainger, Anne E. Hammer, Steve Quessy, Journal of Pain and Symptom Management Vol. 34 No. 4 October 2007 Tabla 3. Características estudios seleccionados

En cinco estudios en los que se compararon cannabinoides contra placebo se encontraron diferencias significativas en cuanto a la disminución del dolor en la última semana de evaluación del tratamiento para cada uno de los estudios (p <= 0,02) (44, 46, 47,50). Mien-

tras que en dos estudios no se encontraron diferencias significativas (p >= 0,5008) (47,50). A continuación se presenta una tabla que muestra los resultados de cada uno de los ensayos clínicos (Tabla 4).

Artículo

Grupos de estudio

Línea de base

Última semana de tratamiento

Diferencia

Valor de P

Oromucosal Δ9 – tetrahidrocannabinol/ cannabidiol for neuropathic pain: Pain associated with Multiple Sclerosis: An uncontrolled, open label, 2 – year extension trial

THC:CBD

6,6 +/- 1,6

3,8 +/- 2,1

-2,6

0,5008

Placebo

6,4 +/- 1,7

5 +/- 2,1

1,4

David J. Rog, BMBS, Turo J. Nurmikko, PhD, Carolyn Clinical Therapeutics/ Vol 29, N° 9, 2007

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 53

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

Última semana de tratamiento

Diferencia

Valor de P

Dronabinol

4,0

-0,6

0,02

Placebo

(2,3 – 6)

0,005

Artículo

Grupos de estudio

Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomized double blind placebo controlled crossover trial

Línea de base

5,0 (4 – 6,4)

Kristina B Svendsen BMJ 2004; 329:253Randomized, controlled trial of cannabis – based medicine in central pain in multiple sclerosis

THC:CBD

6,58

3,85

-1,25

Placebo

6 – 7,15

3,13 – 4,58

-2,11 a -0,39

6,37

4,96

5,7 – 6,9

4,19 – 5,72

David Rog, Turo Nurmikko Neurology 2005;65:812-819 CT3/Placebo

Semana 2 - 1

13,76

23,38

14,16

29,15

0,02

0,21

Semana 5 – 4

12,98

14,82

21,43

10,43

0,02

0,21

Placebo/CT3

13,11

11,39

JAMA, October 1, 2003 - vol. 290, No 13

Semana 2 - 1

22,14

14,48

Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS

THC

9,2

0,01

Extracto Sativa

7,1

0,02

Analgesic effect of the syntethic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain Matthias Karst, Kahlid Salim, Sumner Burstein

J Killestein, MD; E.L.J. Hoogervorst, MD; M. Reif, PhD;

Semana 5 – 4

Placebo

Neurology 2002; 58: 1404 – 1407 Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up

THC

1,82 (8,12)

0,04

Extracto

0,10 (7,25)

0,01 ajustada

Placebo

-0,23 (7,87)

J P Zajicek, H P Sanders J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2005;76:1664 – 1669 Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Lamotrigine in Combination with Other Medications for Neuropathic Pain

Lamotrigina

1,36

2,08

Placebo

1,36

1,90

Marianne Silver, David Blum, Joanne Grainger, Anne E. Hammer, Steve Quessy, Journal of Pain and Symptom Management Vol. 34 No. 4 October 2007 Tabla 4. Análisis estadístico de ensayos clínicos

54 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

0,67

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

Dentro de los principales efectos adversos que se encontraron con la administración de cannabinoides, de manera general en todos los estudios se encontró: vértigo, somnolencia, boca seca y alteraciones en el equilibrio, aunque es importante aclarar que son leves Artículo

y no incapacitantes y no deterioraron la calidad de vida del paciente. A continuación se presenta una tabla en la que se muestra de manera detallada la presencia de efectos adversos en cada uno de los estudios (Tabla 5):

Efectos adversos (EA) EA

THC %

Oromucosal Δ9 – tetrahidrocannabinol/ cannabidiol for neuropathic pain: Pain associated with Multiple Sclerosis: An uncontrolled, open label, 2 – year extension trial

Nauseas

17,5

Diarrea

9,5

Vómito

David J. Rog, BMBS, Turo J. Nurmikko, PhD, Carolyn

Estreñimiento

7,9 6,3

Clinical Therapeutics/ Vol 29, N° 9, 2007

6,3

Úlceras en boca

11,1

Intoxicación

9,5

Edema periférico

6,3

Fatiga

6,3

Debilidad

Vértigo Alteraciones de equilibrio Aumento síntomas EM

9,5 7,9 6,3

Faringitis EA

THC %

PL %

Mareos

Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomized double blind placebo controlled crossover trial

Fatiga

Alteraciones en equilibrio

Kristina B Svendsen

Cefalea

BMJ 2004; 329:253-

Migraña

Alteraciones sueño

Aumento síntomas EM

Mialgias

Naúseas

Palpitaciones

Euforia

Hiperactividad

Anorexia

Disminución peso

Fiebre

Escalofríos

Infección vía aérea superior

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 55

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

Artículo

Randomized, controlled trial of cannabis – based medicine in central pain in multiple sclerosis David Rog, Turo Nurmikko Neurology 2005;65:812-819

Analgesic effect of the syntethic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain Matthias Karst, Kahlid Salim, Sumner Burstein JAMA, October 1, 2003 - vol. 290, No 13

Efectos adversos (EA) EA

THC:CBD %

PL %

Vértigo

15,6

Somnolencia

8,9

Alt. de atención

5,9

Cefalea

9,37

Disociación

8,8

Euforia

5,8

Boca seca

11,7

Naúseas

8,8

6,25

Diarrea

5,8

Glosodinia

2,9

9,37

Úlceras de boca

2,9

Vómito

2,9

Dispepsia

3,12

Dolor oral

9,37

Caídas

8,8

6,25

Debilidad

8,8

Fatiga

5,8

6,25

Sed

2,9

Faringitis

5,8

3,12

Ronquera

2,9

Irritación de garganta

2,9

Disnea

3,12

CT3/Placebo

Placebo/CT3

Vértigo

6 de 9 pacientes CT3

6 de 10 pacientes CT3

0 de 9 pacientes en placebo

5 de 10 pacientes en placebo

Moderado

Severo

Somnolencia

Aumento de espasticidad

Disquinesia

Cefalea

Otros

Cansancio Boca seca Sudoración Aumento de dolor Leve Placebo

Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS J Killestein, MD; E.L.J. Hoogervorst, MD; M. Reif, PhD; Neurology 2002; 58: 1404 – 1407

56 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

Artículo

Efectos adversos (EA) THC Boca seca

Cefalea

Otros

Extracto Planta

Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up J P Zajicek, H P Sanders J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2005;76:1664 – 1669

Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Lamotrigine in Combination with Other Medications for Neuropathic Pain Marianne Silver, David Blum, Joanne Grainger, Anne E. Hammer, Steve Quessy, Journal of Pain and Symptom Management Vol. 34 No. 4 October 2007

Disquinesia

Aumento espasticidad

Somnolencia

Cefalea

Ataxia

Boca seca

Labilidad emocional

Otros

THC

Recaída/posible recaída

Infección vías urinarias

Neumonía

Ataque

Adición bomba baclofeno

Otros

LMT %

PL %

Ninguno

Rash

Prurito

Mareos

Parestesia

Adormecimiento facial

Neuropatía diabética

Fatiga

Naúseas

Vómito

Disnea

Más comunes:

Mareos

Rash

Somnolencia Tabla 5. Efectos adversos presentados en cada estudio. EA: efecto adverso; LMT: Lamotrigina; PL: placebo, THC: tetrahidrocannabinol; EX: extracto; CBD: Cannabidiol Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 57

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

La población de estudio incluida en cada uno de los artículos tiene características similares en cuanto a la relación entre pacientes de sexo femenino y masculino, todos los pacientes se encuentran en un rango de

Artículo Oromucosal Δ9 – tetrahidrocannabinol/ cannabidiol for neuropathic pain: Pain associated with Multiple Sclerosis: An uncontrolled, open label, 2 – year extension trial

Total pacientes 66 pacientes en estudio cruzado 64 pacientes en estudio controlado 63 pacientes en estudio abierto de duración indefinida

edad similar y con esclerosis múltiple diagnosticada. A continuación se muestra una tabla con las características de cada grupo de población (Tabla 6).

Características de pacientes Edad

Sexo

Escala de dolor

Tiempo enfermedad

1ª parte:

1ª parte

1ª parte:

THC/CBD

10,4

37 – 64

F 25

Escala de dolor neuropático

Placebo

27 – 71

Placebo

2ª parte:

F 24

27 – 61

2ª parte: NRS

Curso de enfermedad

Medicamento y dosis Δ9–THC/cannabidiol (27 mg/ ml; 25 mg/ ml)

Plac. 12,6 2ª Parte 11,7

2ª parte F 49 M 14

24 pacientes

23 – 55 años

Masculino 10

NRS

3 – 25

Femenino 14

3- 8

Años

(5,5)

(7)

Kristina B Svendsen BMJ 2004; 329:253-

58 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

Secundaria progresiva 9 Primaria progresiva 6 Recaída – remisión

Dronabinol 2,5 mg/ día con incremento en la dosis hasta 10 mg/ día Placebo

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

Artículo Randomized, controlled trial of cannabis – based medicine in central pain in multiple sclerosis David Rog, Turo Nurmikko

Total pacientes Un total de 66 pacientes 34 pacientes recibieron cannabinoide

Características de pacientes Edad

Sexo

Escala de dolor

Tiempo enfermedad

49,2

M: 14

NRS

11,6

(26,9 – 71,4)

F: 52

Curso de enfermedad

Medicamento y dosis Δ9-THC 2,7 mg hasta 130 gr

(1,6 – 36)

Cannabidiol 2,5 mg hasta 120 mg

32 pacientes recibieron placebo

Neurology 2005;65:812819 Analgesic effect of the syntethic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain

21 pacientes

29 – 65 años

8 mujeres

EVA

Acido dimetilheptil- tetrahidrocannabinol CT3 4 cápsulas 10 mg/ día por 2 – 7 días y luego 2 cápsulas al día por 3 días

13 hombres CT3/Plac. 6H – 4M Plac/CT3

Matthias Karst, Kahlid Salim, Sumner Burstein

7H – 4M

Placebo

JAMA, October 1, 2003 - vol. 290, No 13 Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS J Killestein, MD; E.L.J. Hoogervorst, MD; M. Reif, PhD;

16 pacientes

46 años

Masculino y femenino

EVA

15 años

Progresiva 16 Secundaria progresiva 10 Primaria progresiva 10

THC y extracto de planta cannabis sativa 2,5 mg las 2 primeras semanas 25 mg c/12 h y aumentaba 5 mg c/12 h por 2 sem.

Neurology 2002; 58: 1404 – 1407

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 59

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

Artículo Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up

Total pacientes 630 pacientes con EM

Características de pacientes Edad

Sexo

18 – 64 Años

Masculino y femenino

Escala de dolor Escala de Ashworth

Tiempo enfermedad

Curso de enfermedad

Medicamento y dosis

EM estable durante los últimos 6 meses con espasticidad muscular

97% con enfermedad progresiva

THC 2,5 mg: 1,25 mg CBD y 5% de otros cannabinoides con dosis máxima 25 mg / día

49% pacientes ambulatorios

J P Zajicek, H P Sanders J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2005;76:1664 – 1669 Tabl 6. Características de población usada para estudio

DISCUSIÓN Se encontraron siete estudios clínicos aleatorizados que cumplieron los criterios de selección, donde compararon cannabinoides y lamotrigina frente a placebo, pero no se encontraron ensayos que compararan estos medicamentos entre sí, y que permitieran evaluar su efectividad y grado de efectos secundarios. En los estudios en los que se compararon diferentes cannabinoides contra placebo se pudo concluir que el dronabinol oral en una dosis máxima de 10 mg/día es el medicamento que mejor reduce el dolor neuropático y que presenta menos efectos secundarios, teniendo en cuenta que no se encontraron estudios con anticonvulsivantes que cumplieran los criterios de selección, se encontró el Dronabinol una reducción primaria del dolor, incluyendo la intensidad, irradiación y progresión en comparación al placebo fue de un 21% teniendo en cuenta que esta disminución fue progresiva proporcional a la dosis, siendo esta una disminución significativa en comparación al placebo. La escala para evaluar la disminución del dolor neuropático en la esclerosis múltiple fue la escala análoga del dolor de 0 a 10 donde 10 es un dolor no tolerable, incapacitante que limita la vida diaria y 0 es la ausencia de dolor. Se observó en los diferentes estudios una disminución significativa del dolor en comparación al placebo, siendo en mayor porcentaje el dronabinol, con una disminución de 3 puntos en 60 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

la escala del dolor en pacientes que referían tener un dolor 3 – 10 con respecto al placebo que no presentó una disminución significativa (44). En comparación, los estudios encontrados en lo que se comparó la lamotrigina para el tratamiento del dolor neuropático contra placebo se observó una leve disminución en la escala del dolor no significativa, de tan solo 1 punto en la Escala Visual Análoga (EVA) de dolor concluyendo que su uso no es efectivo para el tratamiento del dolor neuropático en la Esclerosis Múltiple (45). La cantidad de efectos adversos y tolerabilidad depende de la tolerancia independiente al medicamento de cada uno de los pacientes y la cantidad de días de administración ya que en los estudios se observó una buena tolerancia y poca aparición de efectos adversos durante la administración de cannabinoides, siendo éstos los medicamentos con menos efectos secundarios, con síntomas comunes y que no limitan la vida diaria como el vértigo, somnolencia leve, boca seca y alteración del equilibrio. (46) Los anteriores aparecen con intensidad leve por lo que no conlleva a un deterioro en la calidad de vida de los pacientes que los padecen.

CONCLUSIONES La Esclerosis Múltiple es una enfermedad del sistema nervioso central incapacitante que afecta la calidad de vida de los pacientes, comúnmente desarrollada en

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

personas entre los 16 y 40 años de edad presentando como uno de los síntomas más frecuentes e incapacitantes el dolor neuropático, por lo cual se han utilizado diferentes medicamentos inespecíficos para el tratamiento de este síntoma, evaluándose a través de distintas herramientas, la efectividad analgésica por medio de tratamientos farmacológicos. Esta revisión sistemática concluyó que los cannabinoides se asocian con una disminución clínica significativa de dolor neuropático en esclerosis múltiple. Algunos pacientes no obtuvieron una mejoría significativa pero la gran mayoría evolucionó satisfactoriamente en cuanto al dolor. El dronabinol es el medicamento que más disminuye el dolor frente a placebo y presenta en los pacientes eficacia y menos efectos secundarios a dosis de 10 mg/ día, en comparación con la lamotrigina del grupo de anticonvulsivantes que no tuvo una disminución significativa del síntoma. En pacientes que fueron tratados con cannabinoides se encontraron como efectos adversos el vértigo, la somnolencia ocasional, boca seca y alteración del equilibrio, los cuales no comprometieron la calidad de vida de los pacientes. Los efectos secundarios que comprometieron la vida diaria se encontraron en los pacientes a los que fue administrado el anticonvulsivante lamotrigina, pacientes que refirieron vértigo, somnolencia, dificultad para la marcha y disminución de la sensibilidad, síntomas que al unir con la poca efectividad de la disminución del dolor de este medicamento permite concluir que su uso no demuestra mayor beneficio para la analgesia y si produce efectos secundarios incapacitantes. En pacientes que fueron tratados con cannabinoides se encontraron efectos secundarios que no comprometían la vida diaria como el vértigo, la somnolencia ocasional, boca seca y alteración del equilibrio, los cuales disminuyeron con la administración del medicamento por más de 4 semanas refiriendo los pacientes una disminución general de los síntomas y que en el momento de su aparición fueron leves por lo que no alteraron la calidad de vida de los pacientes.

RECOMENDACIONES Por la falta de estudios específicos y comparativos en el manejo del dolor neuropático en la esclerosis múltiple no se puede realizar un análisis especifico para la consejería en la práctica clínica para el manejo del dolor neuropático, y solo se puede relacionar la comparación de la efectividad frente al placebo y los

efectos secundarios, pero no se puede concluir cual medicamento es el más efectivo. Es necesario realizar más ensayos clínicos específicos en el tratamiento del dolor neuropático en esclerosis múltiple, que comparen específicamente las diferentes opciones terapéuticas, ya que las investigaciones encontradas con opciones farmacológicas como cannabinoides, lamotrigina, gabapentin, duloxetina, amitriptilina, pregabalina requieren tamaños de muestra adecuados, con resultados estadísticamente significativos, clínicamente pertinentes, confiables, con los menores sesgos posibles.

AGRADECIMIENTOS Al Departamento de Neurocirugía, Universidad de California, Los Angeles. USA.

REFERENCIAS 1. Karst M, Salim K, Burstein S. (2003). Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain. JAMA, October 1, 2003; Vol. 290, No 13. 2. Comi et al. en la Academia Americana de Neurología 60a Reunión Anual. Chicago, IL. Abril 12-19, 2008. 3. Amy Perrin Ross, APN, MSN, CNRN, MSCN, Strategies for optimal disease management, adherence, and outcomes in multiple sclerosis patient. Neurology. 2008; 71 (Suppl 3):S1–S2. 4. Bruce A. Cohen, MD, Identification, causation, alleviation, and prevention of complications (ICAP) An approach to symptom and disability management in multiple sclerosis. Neurology 2008; 71 (Suppl 3):S14–S20. 5. Fong JS. Rae-Grant A. Huang D., Neurodegeneration and neuroprotective agents in multiple sclerosis. Recent Patents on CNS Drug Discovery. November, 2008; Vol 3(3):153-65. 6. SS Ousman, BH Tomooka and JM van Noort et al., Protective and therapeutic role for alphaB-crystallin in autoimmune demyelization, Nature 448. 2007: 474–479. A Kutzelnigg, CF Lucchinetti and C Stadelmann et al., Cortical demyelization and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 128. 2005: 2705–12. 7. J Kuhle, C Pohl and M Mehling et al., Lack of association between antimyelin antibodies and Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 61

Andrés Mauricio Álvarez Pinzón. Janice Maldonado.

progression to multiple sclerosis, N Engl J Med 356. 2007: 371–78.

en la descendencia. Canadiense de Estudio de Colaboración, Ann Neurol 48. 2000: 927-31

8. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova, Multiple Sclerosis.2007; Supplement, No. 4: 50–56

19. BD Trapp, J Peterson, RM Ransohoff, RA Rudick, S Mork and L Bo, Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 338. 1998: 278–85.

9. A. V. Peresedova, E. V. Baidina, O. V. Trifonova, O. S. Korepina, V. V. Gnezditskii, M. V. Krotenkova, R. N. Konovalov, L. A. Chernikova, N. S. Alekseeva, I. M. Kirichenko, O. Yu. Rebrova and I. A. Zavalishin. Pathophysiological Aspects of the Formation of Neurological Deficit in Multiple Sclerosis. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2009; Vol. 39, No. 1. 10. Compston A. Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. October 25, 2008; 372(9648): 1502-17. 11. Confavreux C, Vukusic S, Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006; 129(3): 606-16. 12. Fernandez O. Esclerosis Múltiple. Instituto de Neurociencias clínicas. Ed Mac Graw Hill. 2005; 2 ª ed. 13. C Confavreux and S Vukusic, Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain 129. 2006: 595–605. 14. Bronnum-Hansen, N Koch-Henriksen and E Stenager, Trends in survival and cause of death in Danish patients with multiple sclerosis. Brain 127. 2004: 844–850. 15. Kurtzke JF, Una nueva evaluación de la distribución de la esclerosis múltiple. Parte I. Acta Neurol Scand 51. 1975: 110-36. 16. J.L. Sánchez, C. Aguirre, M. Arcos-Burgos, I. Jiménez-Ramírez, M.E. Jiménez, F.E. LeonSarmiento, J. Pareja-Ángel, G. Pradilla-Ardila, B. Uribe, C.S. Uribe, A. Villa-López, M. Volcy-Gómez, L.G. Palacio, Prevalencia de la esclerosis múltiple en Colombia. REV NEUROL 2000;31:1101-1103 PMID: 12497476 16/12/2000. 17. J. Toro, O.L. Sarmiento, A. Diaz del Castillo, C.L. Satizabal, J. D. Ramírez, A. C. Montenegro, M. C. Góngora, J. A. Quiñones, A. Díaz, A. Tobón, Prevalence of multiple sclerosis in Bogotá, Colombia. Neuroepidemiology, 2007; Vol. 28, No. 1: 33-38. 18. Ebers GC, Yee IM, AD y P Sadovnick Duquette, la esclerosis múltiple conyugal: basados en la población y la prevalencia riesgos de recurrencia

62 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63

20. Coman I, Aigrot M. S, D Seilhean et al., Nodal, paranodal and juxtaparanodal axonal proteins during demyelization and remyelization in multiple sclerosis. Brain 129. 2006: 3186–95. 21. Compston DAS, McAlpine la esclerosis múltiple. Elsevier, Londres. 2005; 4 ª ed: 1-946. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Seattle: IASP Press.1994. 22. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology. 2008; 70: 1630–35. 23. Galer BS, Jensen MP. Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain: the Neuropathic Pain Scale. Neurology. 1997; 48: 332–38. 24. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Validation and reliability of the Neuropathic Pain Scale (NPS) in multiple sclerosis. Clin J Pain. 2007; 23: 473–81. 25. Finnerup NB. A review of central neuropathic pain states. Current Opinion in Anesthesiology. October, 2008; 21(5): 586-9. 26. A. Österberg, J. Boivie and K.-Å. Thomas. Central pain in multiple sclerosis – prevalence and clinical characteristics. European Journal of Pain. October 2005; Vol. 9; Issue 5: 531-42. 27. MG Grasso.Pain in multiple sclerosis: a clinical and instrumental approach, Multiple Sclerosis. 2008; Vol. 14, No. 4: 506-13. 28. Pain in women with relapsing-remitting multiple sclerosis and in healthy women: a comparative study. Newland P. Journal of Neuroscience Nursing. October 2008; 40(5):262-8. 29. J. Pérez-Cajaraville, I. Gil-Aldea (2006). Nuevas perspectivas en el tratamiento del dolor neuropático: duloxetina. Rev. Soc. Esp. Dolor. 2006; 6: 421-27

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple

30. Hayes Karla. Adjuvant medications used in pain management. Pain management round. 2004; Vol 1; Issue2. 31. Rejas Gutiérrez J, Díaz Cerezo S, Palacios Hernández G (2006) Pregabalina: una innovación terapéutica en el tratamiento del dolor neuropático periférico. Investig. Clin. Farm. 2006; Vol. 3 (2): 71-78. 32. Finnerup Nanna, Jensen Troels. Clinical use of Pregabaline in the management of central neuropathic pain. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2007;3(6). 33. T. López-Correa, M. C. Vargas, B. Doménech, F. J. Sánchez-Montero, J. I. Santos, C. Muriel. (2006). Lamotrigina en el dolor neuropático: revisión bibliográfica. Rev. Soc. Esp. Dolor. 2006; 6: 410-20. 34. Torre-Mollinedo F, Azkue J.J, Callejo-Orcasitas A, Gomez-Vega C, La-Torre S, Arizaga-Maguregui A, Ortiz-Pereda A, Mozas-Calabaza M, Isla-Baranda A. (2007). Analgésicos coadyuvantes en el tratamiento del dolor. Gac Med Bilbao. 2007; 104: 156-64. 35. Herrera-Silva, J. (2002). Gabapentina en el tratamiento de otros tipos de dolor neuropático. R e v. Soc. Esp. Dolor. 2002; 9: Supl. I: 37-42. 36. Rodríguez U., Carrillo E., Soto E. (2005). Cannabinoides: neurobiología y usos médicos. Elementos. 2005; No 60; Vol 12: 3 -9. 37. Hosking R. D, Zajicek J. P. (2008). Therapeutic potential of cannabis in pain medicine. British Journal of Anesthesia. 2008; 101 (1): 59–68. 38. Durán M, Capellá D. (2005). Cannabis y cannabinoides en el tratamiento del dolor neuropático. Dolor. 2005; 20. 39. Wong D, Baker C. Pain in children: Comparison of assessment scales. Pediatric Nursing. 1988; 14(1): 9–17. 40. Solaro C, Brichetto G, Amato M.P, Cocco E, Colombo B, D’Aleo G, Gasperini C, Ghezzi A, Martinelli V, Milanese C, Patti F, Trojano M. (2004). The prevalence of pain in multiple sclerosis A multicenter cross-sectional study. Neurology. 2004; 63: 919–21. 41. Pertwee R. Cannabinoids and Multiple Sclerosis. Mol Neurobiol. 2007; 36: 45–59

42. Svendsen K, Jensen T, Bach F. (2004). Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomized double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2004; 329; 253. 43. Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H, Guleyupoglu N, Wallenstein S, Portenoy R. (2007). A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Two- Period, Crossover, Pilot Trial of Lamotrigine in Patients with Central Pain Due to Multiple Sclerosis. Clinical Therapeutics. 2007; 29:9. 44. Killestein J. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology. 2002; 58 (9.) 45. Rog D, Nurmikko J. Oromucosal Δ9 – tetrahidrocannabinol/ cannabidiol for neuropathic pain, associated with Multiple Sclerosis: An uncontrolled, open label, 2 – year extension trial. 46. Rog D, Nurmikko T. Randomized, controlled trial of cannabis – based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology. 2005; 65: 812-19. 47. Zajicek J, Sanders H. Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up. J Neurol Neurosurgery Psychiatry. 2005; 76: 1664 – 69. 48. Silver M, Blum D, Grainger J, Hammer A, Quessy S. Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Lamotrigine in Combination with Other Medications for Neuropathic Pain. Journal of Pain and Symptom Management. October, 2007; Vol. 34; No. 4. 49. Fabien Marchand, Mauro Perretti & Stephen B. McMahon. Role of the Immune system in chronic pain. Nature Reviews Neuroscience. July, 2005; 6, 521-32 50. Rossi, S., Mataluni, G., Codecà, C., Fiore, S., Buttari, F., Musella, A., Castelli, M., Bernardi, G. and Centonze, D. (2009), Effects of levetiracetam on chronic pain in multiple sclerosis: results of a pilot, randomized, placebo-controlled study. European Journal of Neurology, 16: 360–66. conflicTo de inTerÉs: los autores no registran conflictos de interés en este artículo.

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 47-63 ¦ 63

MAESTRÍA

EPIDEMIOLOGÍA Título Obtenido: Magister en Epidemiología Duración: Cuatro semestres Modalidad: Presencial

• Profesionales competentes para liderar la investigación, la gestión del conocimiento, el estudio metódico y ordenado del proceso de Salud – Enfermedad. • Identificación de alternativas de prevención e intervenciones eficaces, costo efectivas y pertinentes, con calidad, ética, responsabilidad social y sentido humano, como respuesta a las necesidades de la población en general, de las comunidades y de las organizaciones que hacen parte de ella. Dirigido a Profesionales del Área de la Salud interesados en completar su formación académica con estándares de alta calidad y profundización en el conocimiento de la Epidemiología. Metodología La Maestría en Epidemiología está organizada de manera modular, por lo tanto cada módulo debe ser evaluado y certificado. El plan de estudios del Programa se ha diseñado con base en 6 áreas, de las cuales 3 son de profundización en el componente disciplinario.

www.uelbosque.edu.co Oficina de Epidemiología. Carrera 7B Bis # 132 -11 Edificio Fundadores 5to Piso. PBX: (57-1) 6489000 Ext. 1285 - 1317 Reg snies 101309. Institución de Educación Superior sujeta a inspección y vigilancia por el Ministerio de Educación Nacional.

InteraccIones farmacológIcas entre antIrretrovIrales y antIconvulsIonantes: presentacIón de un caso y revIsIón de la lIteratura1 AntiretrovirAls And AnticonvulsAnts drug interActions: A cAse report And A current literAture review

Juan Carlos Lozano Becerra.

resumen

Abstract

Las interacciones entre medicamentos antirretrovirales y anticonvulsivantes son un problema frecuente en el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH. Presentamos un caso clínico de interacción entre la terapia antirretroviral y fenitoína, efectuamos una revisión de la literatura.

Drug interactions between antiretrovirals and anticonvulsants are frequently observed during the care of HIV patients. Here, we describe a case of phenytoin-antiretroviral drug interactions and make a current review of related literature.

Palabras clave: interacciones medicamentos, antirretrovirales, anticonvulsivantes, VIH, Colombia

Key words: antiretrovirals, anticonvulsants, drugs interactions, HIV, Colombia

Recibido el 14/05/2012 Aprobado 06/06/2012 1. Reporte de caso. 2. MD. MSc, Especialista en medicina interna, consultor independiente de programas VIH-SIDA. juanclozanob@yahoo.fr

Juan Carlos Lozano Becerra.

introducción El uso de anticonvulsionantes es frecuente en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en estado avanzado. Los estudios realizados en los años 90 encontraron una prevalencia de hasta 10 % de síndromes convulsivos en esta clase de pacientes, debidos generalmente, a secuelas de infecciones oportunistas del sistema nervioso central (toxoplasmosis cerebral, criptococcosis meníngea), de tumores (linfomas), de la encefalopatía por HIV, o de causas incidentales como la epilepsia primaria o las secuelas de trauma craneal (1). Además del uso asociado a la prevención de los ataques epilépticos, los anticonvulsionantes se usan en este grupo de pacientes para el manejo del dolor en la neuropatía periférica, como estabilizadores del humor o en el manejo de cefaleas resistentes al tratamiento (2). El uso de estos medicamentos y de la terapia antirretroviral (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) en la práctica diaria, está condicionado por la aparición de interacciones medicamentosas clínicamente significativas, que de no ser tenidas en cuenta pueden volver inefectivo el tratamiento o aumentar el riesgo de toxicidad secundaria a fármacos (1,3).

cAso clínico Se trata de un paciente del sexo masculino de 43 años de edad, a quien le fue diagnosticada una infección por VIH hace 6 años en el ámbito de una meningoencefalitis por criptococco. Durante la hospitalización el paciente presentó convulsiones tónico-clónicas generalizadas que fueron tratadas con fenitoína. La meningitis fue adecuadamente tratada con anfotericina B, introduciéndose una profilaxis con fluconazol oral para evitar recidivas. La meningoencefalitis dejó como secuela un síndrome convulsivo secundario y una disminución de la agudeza auditiva bilateral. Para evitar la aparición de nuevas convulsiones se decidió continuar indefinidamente con la fenitoína. En el momento de ser dado de alta, el tratamiento consistía, además del fluconazol en la administración de trimetroprim-sulfametoxasol, como prevención primaria de la neumocistosis. Como el paciente tenía un valor de CD4 de 65 células por µl y una carga viral de 5 log, el paciente fue remitido al Servicio de Infectología de una Institución Prestadora de Servicios (IPS) privada de la capital, donde se inició una terapia antirretroviral con 300 mg diarios de lamivudina, 600 mg diarios de zidovudina y 800 mg diarios de lopinavir con 200 mg diarios de ritonavir. La evolución clínica del paciente fue favorable, pero el paciente desarrolló una falla inmunológica (conteo de CD4 de 80 células por µl) y 66 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 65-69

virológica (4,6 log), a pesar de un buen cumplimiento de la terapia triple. Por este motivo, se decidió efectuar un nuevo cambio de la terapia antirretroviral; se suspendió el inhibidor de las proteínas y la zidovudina, y se inició en su lugar 400 mg diarios de nevirapina, 80 mg diarios de estavudina, y se continuó con 300 mg diarios de lamivudina, además del tratamiento con 200 mg diarios de fluconazol, 160 mg - 40 mg diarios de trimetroprim-sulfametoxazol y 300 mg diarios de fenitoína. El paciente continuó estando libre de síntomas pero, a pesar del cambio terapéutico, no se observó una adecuada respuesta inmunológica o virológica (conteos de CD4 siempre inferiores a 100 células por µl y carga viral de 3,08 log). Un año después se decidió efectuar una modificación de la terapia antirretroviral. Se propuso un nuevo esquema con darunavir 1.200 mg con ritonavir (100 mg), abacavir 600 mg y efavirenz, sin tener cuenta la terapia con fenitoína, y sin hacer una prueba genética de resistencia. Al hacer el control de la carga viral a los cuatro meses del inicio del esquema darunavir-ritonavir, abacavir y efavirenz, esta resultó indetectable, y los valores de CD4 empezaron a normalizarse progresivamente, alcanzando valores superiores a 200 células por/µl. El paciente fue enviado al neurólogo para efectuar una revaluación de la terapia con fenitoína. El paciente asistió a la consulta externa de neurología de uno de los hospitales públicos de la capital, donde después de la evaluación clínica se le pidió una tomografía cerebral y un electroencefalograma. El especialista decidió continuar con el tratamiento con fenitoína hasta tener el resultado de los exámenes paraclínicos, y de laboratorio que el paciente no pudo realizar por ciertos tecnicismos en la manera como se escribieron los diagnósticos en las órdenes diligenciadas por el especialista.

discusión La mayoría de los anticonvulsionantes de primera generación (carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) se metabolizan en el hígado por medio del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) (1, 3). Los inhibidores de las proteínas y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa son también substratos de este sistema enzimático (1,3). No solamente los anticonvulsionantes y los antirretrovirales se comportan como substratos, sino que pueden inducir o inhibir el sistema enzimático. El ejemplo más conocido es el de la interacción de la fenitoína con los inhibidores de la proteína, mediante el cual la fenitoína se comporta como un inductor enzimático del citocromo P450 isoenzima CYP3A, causando una baja de las concentraciones plasmáticas y aumentando el

Interacciones farmacológicas entre antirretrovirales y anticonvulsionantes: presentación de un caso y revisión de la literatura

riesgo de falla terapéutica y de aparición de resistencias (1,3). Teóricamente, este problema podría ser manejado con un aumento de la dosis del medicamento y el control de los niveles sistémicos pero en la práctica este enfoque es poco utilizado por la ausencia de datos concretos (1,3). Además, el efecto es bilateral y ciertos antirretrovirales, como el efavirenz, pueden, a su vez, reducir las concentraciones de carbamazepina, exponiendo al paciente al riesgo de convulsiones (2). En nuestro caso en particular, es probable que las interacciones medicamentosas entre el lopinavir y la fenitoína, y entre la nevirapina y la fenitoína hayan participado a las fallas de los esquemas terapéuticos. Existen estudios clínicos, de voluntarios sanos, que demuestran que la administración simultánea de lopinavir-ritonavir y fenitoína resulta en una interacción de dos vías a través de CYP450, con reducciones de las concentraciones séricas de ambos medicamentos (4). También se ha observado en voluntarios sanos que la administración simultánea de nevirapina con fenitoína o carbamazepina, reduce significativamente la vida media del antiviral (5). Recientemente, Okulicz, et al., demostraron que los pacientes con VIH con terapia antirretroviral, que utilizaban anticonvulsionantes de primera generación (fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) tenían niveles subterapéuticos de antiretrovirales (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de las proteínas) y un mayor riesgo de falla virológica (2). Existe una interacción potencial entre la fenitoína y el darunavir, con disminución de los niveles séricos de inhibidores de las proteínas. Si bien a las dosis prescritas en este paciente, que son dosis de terapia de rescate, es probable que esta interacción no sea significativa. La dosis utilizada en terapias de rescate es 50% superior a las utilizadas en los pacientes naive y se asocia al uso de ritonavir, que actúa como refuerzo (booster) inhibiendo el CPY3A y aumentando la biodisponibilidad del medicamento (6). El adecuado manejo de los pacientes con VIH que sufren de un síndrome convulsivo implica la prescripción de medicamentos que no se degraden mediante el CYP450, como la gabapentina, la lamotrigina, el levetiracetam, la tigabina o el valproato (1,3). La recomendación del uso de estos medicamentos se basa en estudios farmacodinámicos y en reportes de casos. No existen estudios clínicos diseñados específicamente que prueben la eficacia de estos medicamentos en este tipo de pacientes (7). De todos los fármacos mencionados, solo el último está incluido en la lista de medicamentos vitales de la OMS y en el Plan Obligatorio de Salud (POS) de Colombia.

Sin embargo el uso de este medicamento en pacientes con infección por VIH, no está exento de riesgos. El valproato y la zidovudina utilizan el mismo mecanismo de desintoxicación a nivel hepático, la glucoronidación. Existen reportes en la literatura en que se demuestra que el valproato puede inhibir el metabolismo de la zidovudina produciendo un aumento significativo de las concentraciones de este medicamento, que causa una grave toxicidad hematológica secundaria (8). Otro inconveniente importante del uso del valproato es su toxicidad hepática. El medicamento ha sido asociado, desde finales de los años 70, con casos esporádicos de hepatitis fulminante idiosincrática (9). De los pocos elementos que se han asociado a los casos de toxicidad hepática grave, es el uso concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos (9). La toxicidad hepática secundaria a la terapia antirretroviral está bien descrita, sobre todo, los casos secundarios al uso de nevirapina y a algunos inhibidores de las proteínas como ritonavir, saquinavir e indinavir (10). El riesgo de presentar un daño hepático importante es mayor en los pacientes con una coinfección de virus de la hepatitis B y HIV o virus de la hepatitis C y HIV. Por lo tanto, el uso del valproato, en este grupo de pacientes, debe hacerse con un adecuado seguimiento de los parámetros hepáticos y con una vigilancia estrecha de la aparición de síntomas de hepatotoxicidad. El medicamento no debería ser utilizado en los casos de coinfección VIH y hepatitis B o VIH y hepatitis C, por el riesgo de toxicidad hepática grave. En la práctica, un medicamento de este tipo limita las opciones terapéuticas y aumenta el riesgo de hepatotoxicidad, y solo debe ser utilizado si otros medicamentos no están disponibles (11). Un factor limitante en el uso de los nuevos anticonvulsionantes, ha sido el precio de los mismos, ya que se considera que los fármacos son demasiado costosos para ser incluidos en los programas de salud de los países de ingreso medio o bajo, como Colombia. De hecho el POS no incluye estos medicamentos. Sin embargo, la sentencia T-760-08 de la Corte Constitucional implica, en este caso que si el medicamento es requerido para garantizar la salud del paciente y es avalado por un comité técnico-científico, debe ser rembolsado por el Fosyga (12), por lo cual no existe una real limitante para el uso de los nuevos anticonvulsionantes en este tipo de pacientes. Además, en el contexto particular de los pacientes infectados por el VIH, el costo de estos medicamentos se revela ínfimo comparado con el de los nuevos antirretrovirales. Puesto que en Colombia el precio de los Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 65-69 ¦ 67

Juan Carlos Lozano Becerra.

medicamentos no está regulado, hemos hecho una búsqueda de los precios de los medicamentos en internet, y encontramos que un tratamiento con gabapentina (900 mg al día) cuesta cerca de Col$160.000 al mes y con levetiracetam (1000 mg al día) cerca de Col$325.000 (13). Estas cifras son muy inferiores al costo de un tratamiento con darunavir (1200 mg al día), cerca de Col$1’000.000 al mes (14). Otro factor que frecuentemente no se menciona, son las consecuencias indirectas de las interacciones farmacológicas en la disminución del cumplimiento del tratamiento. El uso de una terapia infectiva, a pesar del cumplimento estricto por parte del paciente de las indicaciones médicas, puede llevar a una pérdida de confianza en la terapia propuesta y a un deterioro de la relación médico-paciente. Estos dos últimos factores son reconocidos como barreras a la adecuada toma de medicamentos, que aumentan el riesgo de una falla terapeutica (15). Además de los factores descritos, en nuestro medio existen otras barreras no descritas en la literatura, como la dificultad práctica para tener acceso a los medicamentos debido a las múltiples autorizaciones de los diversos comités de las Entidades Promotoras de Salud (EPS) y al inadecuado surtido de los fármacos antivirales de última generación no incluidos en el POS.

conclusión Las interacciones medicamentosas entre antirretrovirales y otros fármacos, como las estatinas, los inhibidores de la bomba de protones, los anticonvulsionantes, etc., son frecuentes en la práctica cotidiana. El riesgo de una falla de la terapia constituye un riesgo real: los especialistas que trabajan con pacientes con VIH deben ser conscientes de su existencia y de las implicaciones que tiene en la curación de este tipo de pacientes. Actualmente, existen bases de datos disponibles en internet, como, por ejemplo, lexi-interact ligado al up to date o hiv-drugsinteractions.org de la Universidad de Liverpool: si no se cuenta con la experiencia necesaria en este tipo de pacientes, estas bases de datos deben consultarse antes de prescribir fármacos a pacientes en terapia antirretroviral.

FinAnciAción y conFlictos de interés Este reporte es independiente, no ha recibido financiación externa, ni existen conflictos de interés por declarar.

BiBliogrAFíA 1. Romanelli F, Jennings HR, Nath A, Ryan M, Berger J. Therapeutic dilemma: the use of anticonvulsants in HIV-positive individuals. Neurology. 2000;54:1404-7. 2. Okulicz JF, Grandits GA, French JA, George JM, Simpson DM, Birbeck GL, et al. Virologic outcomes of HAART with concurrent use of cytochrome P450 enzyme-inducing antiepileptics: A retrospective case-control study. AIDS Res Ther. 2011;8:18. 3. Patsalos PN, Fröscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia. 2002;43:365-85. 4. Lim ML, Min SS, Eron JJ, Bertz RJ, Robinson M, Gaedigk A, Kashuba AD. Coadministration of lopinavir/ritonavir and phenytoin results in two-way drug interaction through cytochrome P-450 induction. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:1034-40. 5. L'homme RF, Dijkema T, van der Ven AJ, Burger DM. Brief report: Enzyme inducers reduce elimination half-life after a single dose of nevirapine in healthy women. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:193-6. 6. Boffito M, Miralles D, Hill A. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of darunavir/ritonavir 800/100 mg once-daily in treatment-naïve and -experienced patients. HIV Clin Trials. 2008;9:418-27. 7. Birbeck GL, French JA, Perucca E, Simpson DM, Fraimow H, George JM, et al. Antiepileptic drug selection for people with HIV/AIDS: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the ad hoc Task Force of the Commission on Therapeutic Strategies of the International League Against Epilepsy. Neurology. 2012;78:139-45. 8. Antoniou T, Gouch K, Young D, Arbess G. Severe anemia secondary to a probable drug interaction between zidovudine and valproic acid. Clin Infect Dis. 2004;38:e38-40. 9. Powell-Jackson PR, Tredger JM, Williams R. Hepatotoxicity to sodium valproate: A review. Gut. 1984;25:673-81. 10. Nuñez M. Hepatotoxicity of antiretrovirals: Incidence, mechanisms and management. J Hepatol. 2006;44(Suppl.1):S132-9.

68 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 65-69

Interacciones farmacológicas entre antirretrovirales y anticonvulsionantes: presentación de un caso y revisión de la literatura

11. Kredo T, Maartens G. Therapeutic challenges: Interactions between anticonvulsants and antiretrovirals. The South African Medicines Formulary (SAMF). 2006;24(9). 12. Corte Constitucional Colombiana. Derecho a la salud. Sentencia T760-08. Fecha de consulta: 16/05/2011¿? Disponible en: http://www.corteconstitucional.gov.co/relatoria/2008/t-760-08. htm. 13. PLM Farmacias. Lista de precios de medicamentos, Gabapentine, Levetiracetam. Fecha de consulta: 16/05/2011¿? Disponible en: http:// www.plmfarmacias.com/colombia/farmaprecios/Productos.aspx. 14. Unidad Administrativa Especial, Comisión de Regulación en Salud UAE-CRES. Efectividad, seguridad y análisis económico de darunavir y etravirina en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH). Informe Técnico 114, noviembre de 2011. 15. Mills EJ, Nachega JB, Bangsberg DR, Singh S, Rachlis B, Wu P, et al. Adherence to HAART: A systematic review of developed and developing nations patient-reported barriers and facilitators. PLoS Med. 2006;3:e438. 16. Robertson SM, Penzak SR, Lane J, Pau AK, Mican JM. A potentially significant interaction between efavirenz and phenytoin: a case report and review of the literature. Clin Infect Dis. 2005;41:e15-8. 17. Foisy M, Tseng A. Northern Alberta Program. Actual and predicted interactions between anticonvulsants and protease inhibitors/nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI's). Drug Interactions from Toronto General Hospital. Updated, April 2011. Fecha de consulta: 16/05/2011¿? Disponible en: www. hivclinic.ca.

tion between nelfinavir and phenytoin. Intern Med. 1999 Mar; 38(3):302-3

AneXo Medicamento

Interacción con Fenitoina

Referencia

Efavirenz

Interacción bilateral con disminución de las concentraciones de Efavirenz y aumento de los niveles de Fenitoina

Nevirapina

Disminución de la vida media de Nevirapina

Lopinavir / Ritonavir

Interacción bilateral con riesgo de disminución de la concentración sea de la Fenitoina sea del IPS, riesgo de falla virológica y de convulsiones

Atazanavir

Inducción potencial de citocromo CYP3AP con disminución potencial de los niveles del IPs

Nelfinavir

Inducción potencial de citocromo CYP3AP con disminución potencial de los niveles del IPs

Indinavir

Interacción bilateral con riesgo de disminución de la concentración sea de la Fenitoina sea del IPS, riesgo de falla virológica y de convulsiones

Darunavir

Inducción potencial de citocromo CYP3AP con disminución potencial de los niveles del IPs

Saquinavir

Inducción potencial de citocromo CYP3AP con disminución potencial de los niveles del IPs

Tabla1. Interacciones entre la Fenitoina y antirretrovirales

18. Honda M, Yasuoka A, Aoki M, Oka S. A generalized seizure following initiation of nelfinavir in a patient with human immunodeficiency virus type 1 infection, suspected due to interaction between nelfinavir and phenytoin. Intern Med. 1999;38:302-3. 19. Honda M, Yasuoka A, Aoki M, Oka S. A generalized seizure following initiation of nelfinavir in a patient with human immunodeficiency virus type 1 infection, suspected due to interac-

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 65-69 ¦ 69

DIVISIÓN DE POSGRADOS Y FORMACIÓN AVANZADA DOCTORADO

ESPECIALIZACIONES EN PSICOLOGÍA

• Doctorado en Bioética

• Psicología Clínica y Autoeficacia Personal • Psicología Clínica y Desarrollo Infantil • Psicología del Deporte • Psicología Ocupacional y Organizacional • Psicología Social, Cooperación y Gestión Comunitaria • Psicología Médica y de la Salud • Psicología Criminológica Única en Colombia

MAESTRÍAS • Bioética • Docencia de la Educación Superior • Ciencias Básicas Biomédicas • Psicología • Psiquiatría Forense • Salud Pública • Salud Sexual y Reproductiva

ESPECIALIZACIONES EN EDUCACIÓN • Docencia Universitaria

ESPECIALIZACIONES EN ODONTOLOGÍA • Cirugía Oral y Maxilofacial • Endodoncia • Ortodoncia • Odontología Pediátrica • Operatoria Dental Estética y Materiales Dentales • Patología Oral y Medios Diagnósticos • Periodoncia y Medicina Oral • Prostodoncia Énfasis en Odontología Estética

ESPECIALIZACIONES INTERDISCIPLINARIAS • Bioética • Epidemiología General • Epidemiología Clínica • Filosofía de la Ciencia • Gerencia de la Calidad en Salud • Gerencia de Proyectos • Higiene Industrial • Salud Familiar y Comunitaria • Salud Ocupacional • Salud y Ambiente

ESPECIALIZACIONES EN INGENIERÍA • Diseño de Redes Telemáticas • Gerencia de Producción • Gerencia de Proyectos • Salud y Ambiente • Seguridad de Redes Telemáticas

www.uelbosque.edu.co Teléfonos (1)648 90 00 - 01 8000 11 30 33 - postgrados@unbosque.edu.co Carrera 7b Bis 132 - 11 Centro de Servicios Integrales, Edificio Fundadores - Bogotá D.C. Institución de Educación Superior sujeta a inspección y vigilancia por el Ministerio de Educación Nacional. Reg snies 51832, 51833, 91369, 54322, 91326, 52068, 11197, 53309, 20781, 3572, 1795, 1805, 52352, 1790, 1806, 1801, 2674, 10756, 8498, 54597, 12932, 53451, 54207, 54199, 3885, 3060, 4852, 1794, 5302, 3069, 51644, 51642, 10626, 10531, 54713, 54377, 90330, 90475

Reseña bibliogRáfica The art of scientific investigation - W.I.B. Beveridge. 1957. New Jersey. The Blackburn Press 178 pages ISBN: 0393062872

Angélica María Vargas Monroy.

En 1950 se publicó por primera vez el libro The Art of Scientific Investigation del microbiólogo y patólogo animal William Ian Beardmore Beveridge, en el que se explora el quehacer científico, pero a diferencia de los documentos que tradicionalmente se encuentran sobre este tema, en éste se hace una aproximación desde la perspectiva de las características personales del sujeto que investiga, lo cual resulta atractivo y cautivante para el lector, quien fácilmente puede identificarse con las descripciones, los ejemplos históricos de investigadores de gran renombre como Pasteur, Darwin y Fleming, entre muchos otros y las reflexiones sobre los procesos de construcción, deconstrucción y reconstrucción del conocimiento científico que se incluyen en el texto. Si bien se trata de un documento publicado hace más de 60 años, su contenido está aún vigente y lo seguirá estando, en la medida en que el libro describe el proceso de investigación estrechamente vinculado al sujeto que lo realiza, viéndolo a través de sus ojos y experiencias y analizando las diferentes formas del conocer, el saber y el hacer en la ciencia. Beveridge (1908 – 2006) fue un investigador de origen australiano quien se convirtió en una autoridad en medicina comparativa hasta el punto de llegar a ser asesor en este campo para la Organización Mundial de la Salud; también se desempeñó como profesor de la Universidad de Cambridge y durante 18 años fue presidente de la Asociación Mundial de Veterinaria (1, 2).

1. Psicóloga, Universidad Nacional de Colombia. Especialista en Higiene y Salud Ocupacional, Universidad Distrital Francisco José de Caldas. Estudiante de la Maestría de Salud Pública, Universidad El Bosque. amvargasm@unbosque.edu.co 2. Imagen tomada de: The Ian Beveridge Memorial Lecture. Faculty of Veterinary Science. The University Of Sydney. Disponible en: http://sydney. edu.au/vetscience/Foundation/events/beveridge2012.shtml (consultado el 9 de mayo de 2012).

Angélica María Vargas Monroy.

La década inmediatamente anterior a la primera publicación del libro está marcada por uno de los hechos históricos más relevantes del siglo XX: la Segunda Guerra Mundial. Paradójicamente, los conflictos bélicos internacionales se han caracterizado por los avances en el conocimiento científico y en este sentido la Segunda Guerra Mundial no fue la excepción; durante este periodo tanto los países aliados como los del eje brindaron apoyo gubernamental para lograr desarrollos en diversas áreas del conocimiento, propiciando que un mayor número de personas se pudieran dedicar a la actividad investigativa (3). Dicho auge también deja un legado que se cimienta en la cara más oscura de la investigación: la vulneración de los derechos humanos en nombre del avance del conocimiento. Es así como, el final de la Segunda Guerra Mundial conlleva la celebración de los juicios de Núremberg, cuyo principal legado para la comunidad científica es la promulgación del Código de Núremberg (4). Este gran apogeo del desarrollo científico y el renovado interés en la actividad investigativa como un proceso que involucra el factor humano, no sólo el que caracteriza a los sujetos de investigación, sino también el que es propio de los sujetos investigadores, es el escenario que sirve a Beveridge como contexto para la escritura de su libro. El argumento central del texto de Beveridge refiere que el proceso de investigación científica no es sólo el riguroso y sistemático seguimiento de una serie de etapas perfectamente planificadas y ejecutadas, sino un proceso personal y humano cuyo éxito radica en las habilidades y competencias del investigador, lo que propicia que dicho proceso sea calificado como un “arte”. A lo largo de los once capítulos que conforman el libro, Beveridge se vale del término “mente preparada” para hacer evidente la importancia que las características personales del científico tienen para lograr el éxito en una investigación, y es precisamente este concepto el hilo conductor de todo el documento. La “mente preparada” es la herramienta más importante de un investigador toda vez que le brinda perspicacia, capacidad analítica y crítica, y apertura a nuevas nociones. Sin embargo, no se trata de un elemento estático e inmodificable, por el contrario se describe como una competencia, la cual es susceptible de fortalecerse a través del ejercicio de la lectura crítica y reflexiva, el interés por una variada y amplia gama de temas, la actualización permanente, la escritura, la discusión académica y el sometimiento del trabajo a la crítica de terceros. 72 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 71-76

Tener la mente preparada es lo que le permite a un investigador identificar los alcances y limitaciones de técnicas propias de su actividad, tales como la hipótesis, la observación y la experimentación; reconociendo en ellas medios y no fines; y siendo cauto y crítico en su aplicación y uso. De otro lado, Beveridge plantea que la imaginación, la intuición y la razón son un conjunto de atributos de los investigadores, que sólo son provechosos en la actividad científica si se explotan sinérgicamente por una “mente preparada”. En este sentido, la imaginación se reconoce como fuente de inspiración y generación de ideas nuevas y creativas; mientras que la intuición es asimilable al instinto que tiene un buen investigador y el cual le permite identificar en hechos aparentemente insignificantes, importantes indicios que podrían ser muy útiles en la resolución de un problema. Sin desconocer la importancia de estos dos elementos en la investigación, especialmente para realizar descubrimientos, el éxito del desarrollo investigativo también se debe a un proceso deliberado, caracterizado por el “pensar profundo”. Es así como, la razón cobra relevancia cuando es aplicada a la evaluación y crítica de las ideas que surgen de la imaginación y de la intuición, la formulación de hipótesis, la planeación de los experimentos y el juzgamiento de los hallazgos propios y de terceros. De esta forma Beveridge evidencia que la investigación científica como arte es producto del equilibrado balance entre intuición, imaginación y razón, que sólo puede lograrse a través de una “mente preparada”; es decir una mente inquisitiva, inquieta y crítica. Beveridge no deja de lado las situaciones en las que se desarrolla el proceso investigativo y en ese sentido también aborda los temas de las oportunidades y las dificultades. La oportunidad juega un papel relevante en la investigación y en los descubrimientos y por este motivo se cree que muchos de éstos han sido fruto del azar o la casualidad; sin embargo, esto es una imprecisión, ya que dichos componentes son sólo uno de los elementos involucrados, téngase en cuenta que si no hubiera habido una mente preparada capaz de reconocer en una circunstancia fortuita una pista que merecía la pena ser seguida y desarrollada, tal vez muchos grandes hallazgos no se hubieran logrado. No se desconoce que también existen barreras y dificultades en la actividad investigativa. Es así como, se encuentra que el avance de la ciencia no es un proceso limpio y fluido, ya que siempre se presentarán obstáculos representados por la resistencia y oposi-

Reseña Bibliográfica

ción al cambio. La ruptura de paradigmas a partir de ideas o descubrimientos nuevos es sin duda una de las mayores dificultades que puede encontrar un investigador; lo cual es propiciado porque en ocasiones la mente colectiva de la comunidad científica carece de apertura y autocrítica; esto puede llevarla a oponerse, menospreciar o ignorar nuevos aportes y desarrollos. A forma de cierre Beveridge dedica un capítulo completo a los científicos, quienes no se caracterizan únicamente por su capacidad intelectual y de razonamiento, sino también por sus atributos emocionales y sensibles. Es así como se reconoce que cualidades como la iniciativa, la creatividad, la curiosidad, el amor por la ciencia, la tenacidad, la mente independiente, la dedicación y la resistencia a la frustración son parte fundamental del éxito del investigador. Adicionalmente, rescata el hecho de que un verdadero investigador asume su quehacer no sólo como una mera fuente de subsistencia, sino como un estilo de vida; tal como lo haría un artista. A partir de lo anterior se entiende que la emoción y la gratificación que surge cuando se ha resuelto un problema o se ha llegado a un hallazgo significativo nace del significado mismo que el investigador da a su labor, en tanto que ve su valía y está convencido del aporte que un trabajo juicioso, riguroso y realizado con dedicación puede brindarle al medio científico y a la humanidad. Es así como dicha emoción y gratificación se convierten en la mejor recompensa del arduo y consagrado trabajo científico. Dado que la mayoría de anécdotas, historias y experiencias que ayudan a Beveridge a ilustrar sus puntos de vista son del área biomédica y de las ciencias exactas, y por consiguiente se basan en métodos cuantitativos, a medida que se avanza en la lectura se va generando la inquietud en el lector si los planteamientos aplican de igual forma a las áreas sociales y a las metodologías cualitativas. En este sentido cabe la duda si todos los elementos desarrollados en el libro tendrían la misma importancia para la investigación social cualitativa o si existen algunos especialmente relevantes para ésta que no son siquiera mencionados en el libro. Por supuesto, esta limitación obedece al momento histórico en el que fue escrito, en tanto que en aquella época, poca era la relevancia que se le daba a la investigación social cualitativa, tal vez por su incipiente desarrollo.

Beveridge ya hacía un extenso planteamiento de las que caracterizan a los científicos exitosos; siendo que uno de los aspectos más llamativos del libro es que dichas competencias no son descritas como aspectos extraordinarios que le son propios sólo a genios o personas excepcionales; sino que estos atributos son susceptibles de ser desarrollados siempre que en el individuo exista curiosidad y amor por la ciencia; lo que resulta fuente de motivación e inspiración para quienes inician su camino como investigadores y también para aquellos que buscan fortalecerse en este campo.

RefeReNcIaS 1. A pioneer for farmers’ benefit. The Sidney Morning Herald. Disponible en: http://www. smh.com.au/news/obituaries/a-pioneer-forfarmers-benefit/2006/10/04/1159641392131. html?page=2 (consultado el 5 de abril de 2012). 2. Short biography of W. I. B. Beveridge. Disponible en: http://www.todayinsci.com/B/ Beveridge_WIB/BeveridgeWIB-Quotations.htm (consultado el 5 de abril de 2012). 3. Abelson PH. La evolución de la investigación científica. Interciencia. 1997; 22(6): 285-288. Disponible en: http://www.interciencia.org/ v22_06/editorial_esp.html 4. Benítez I. Ética de la investigación científicomédica desde la perspectiva de la atención primaria de salud. Revista Cubana de Salud Pública. 2008, jul-sep; 34(3). Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed. jsp?iCve=21434309

Al finalizar el libro, para el lector queda claro que existen algunos atributos personales de los científicos que coadyuvan para que se logre un mayor éxito en el proceso de investigación. Se puede decir que antes de que en la psicología ocupacional o vocacional se propusieran los conceptos de destrezas y competencias, Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 71-76 ¦ 73

Reseña bibliogRáfica Políticas y gestión curricular institucional. Universidad el Bosque. Bogotá, D.c., diciembre de 2011. 1

Ivonne Andrea Donoso Suárez.

Las instituciones de educación superior enfrentan el reto de adaptarse a los cambios sociopolíticos y económicos globales, que hacen necesarios preparar a los futuros profesionales a encontrar soluciones aplicables a diferentes entornos. Lo anterior implica revisar el proyecto educativo, y las metodologías de enseñanzaaprendizaje que permitan que los estudiantes adquieran competencias para comprender adecuadamente los contextos y poblaciones con las cuáles van a interactuar, y con quienes debe gestionar soluciones específicas y efectivas para cada entorno. En este sentido, las políticas de gestión curricular en las instituciones de educación superior brindan lineamientos a los diferentes actores de la educación para diseñar, implementar y evaluar el proyecto educativo, los modelos pedagógicos, la articulación con la misión y visión institucional y la flexibilidad curricular que permita al egresado cumplir con el perfil profesional que se ha declarado. El documento de Políticas y Gestión Curricular Institucional surge en el contexto de los procesos de autoevaluación, y la formulación de un plan de desarrollo institucional 2011- 2016 de la Universidad El Bosque. En él se definen los proyectos de fortalecimiento macro y micro curricular que permiten enfatizar en los aspectos concernientes al desarrollo académico. Uno de sus propósitos fundamentales es definir lineamientos que promuevan la articulación de la misión y el proyecto educativo institucional con los proyectos educativos de las diferentes facultades de la Universidad. Promueve la revisión de los aspectos metodológicos y pedagógicos del diseño de los cursos, sin perder el énfasis en el componente bioético y humanístico que caracteriza la filosofía de la Universidad El Bosque. Este propósito va de la mano con la reflexión global acerca del objetivo

1. Médico Psiquiatra, Universidad El Bosque. donosoivonne@unbosque.edu.co

Reseña Bibliográfica

de la educación superior, el énfasis en el desarrollo de competencias, y la revisión de los modelos pedagógicos y metodologías de la enseñanza. El documento de Políticas y Gestión curricular se estructura en dos partes: una primera que hace referencia a la misión y proyecto educativo institucional, y su integración con el modelo pedagógico centrado en el aprendizaje y el estudiante; y la segunda parte, en la cual se establecen los lineamientos para llevar a cabo la articulación de los referentes del proceso de enseñanza aprendizaje (los estudiantes, la internacionalización curricular, la inclusión de una segunda lengua y la implementación de las TICS en los procesos curriculares), y la consolidación de los componentes bioéticos y humanísticos en las diferentes unidades académicas. En la definición de la misión institucional se resalta el propósito de la Universidad El Bosque de “contribuir desde su enfoque integral a la formación en valores ético-morales y espirituales, aportar al desarrollo científico – técnico de nuestro país a través de la investigación, docencia y el servicio, y crear condiciones de convivencia entre seres humanos y con la naturaleza mediante el fortalecimiento de la cultura de la vida”(1). Esta misión institucional claramente trasciende los objetivos de formación disciplinar y comprende aspectos que se relacionan con las competencias ciudadanas y la disposición de los profesionales de la Universidad El Bosque de tener una mirada global y de contexto acerca de la comunidad a la cual pertenecen, que les permita aportar soluciones coherentes que fomenten la calidad de vida. A su vez, el proyecto educativo institucional identifica como núcleos: la comunidad educativa, la formación integral, la docencia, la interdisciplinariedad, la investigación y el servicio;, lo cual, va de la mano con la óptica de una educación abierta, participativa y que va más allá del conocimiento de una disciplina. Vale la pena resaltar que al referirse a la docencia e interdisciplinariedad se trabaja sobre un componente innovador del proyecto educativo institucional, consistente en asumir “el paradigma del aprendizaje”, a través de la puesta en marcha de los modelos pedagógicos centrados en el aprendizaje y el estudiante. Este planteamiento va de la mano con los diferentes conceptos que se plantean en la educación centrada en competencias, tanto a nivel regional como global, como por ejemplo la propuesta de competencias profesionales integradas, que se refiere a las habilidades requeridas para desempeñarse en un contexto específico. Para ello, se privilegia la revisión de los métodos de enseñanza, el trabajo en equipo y la flexibilidad (2), así

como la perspectiva del aprendizaje autorregulado, en la cual se consideran como referentes del aprendizaje las variables cognoscitivas, afectivo- motivacionales y el entorno del aprendizaje (3). El enfoque pedagógico que asume la Universidad El Bosque, es concordante con la tendencia mundial de orientar la educación a las demandas y necesidades del entorno, lo cual implica las metodologías pedagógicas que permitan el desarrollo de competencias más que la acumulación del conocimiento teórico. De la misma manera, señala el documento que la investigación debe estar orientada a la tarea de producir conocimiento que genere soluciones a las diferentes necesidades de la comunidad, y comparte como foco, para todos los programas académicos de la Universidad, la salud y la calidad de vida. El énfasis en orientar la investigación hacia la salud y calidad de vida va de la mano con el planteamiento de la UNESCO de como la educación debe fomentar la adquisición de valores, conocimientos y competencias para que las seres humanos encuentren nuevas soluciones a los problemas sociales, económicos y medio- ambientales que permitan un futuro más sostenible (4). Los lineamientos del enfoque pedagógico propuestos en este documento se basan en la revisión de autores con enfoques cognoscitivos y sociales como David Ausbel considerado como uno de los pioneros de la teoría del aprendizaje significativo; teoría planteada hace 40 años aproximadamente y que aún a la fecha guarda vigencia (5).También se referencian autores posteriores que han complementado esta teoría desde la perspectiva del construccionismo. Con respecto a los lineamientos que permiten la articulación de los referentes de aprendizaje, el documento trabaja en la segunda parte aspectos como: la flexibilidad curricular, la formación en bioética y humanidades, la internacionalización, las tecnologías de la información y el bilingüismo. En cuanto a la flexibilidad curricular, se revisan en el documento los autores regionales y globales que trabajan desde la perspectiva del construccionismo quienes señalan la importancia de la adecuación de los currículos con las necesidades del medio y los avances científicos y tecnológicos. Con respecto a la formación en bioética y humanidades, se menciona que desde el inicio de la Universidad El Bosque en el año 1978, se incorporan en los currículos asignaturas y seminarios que permiten el desarrollo de competencias como la dimensión humana y el Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 71-76 ¦ 75

Ivonne Andrea Donoso Suárez.

compromiso en el reconocimiento de los demás y de sí mismo como actor del mundo, lo cual va de la mano con el planteamiento de la UNESCO de que los avances científicos y tecnológicos requieren de la reflexión bioética y humanística. La última parte del documento se refiere a la internacionalización curricular, donde se señala que dentro del marco del plan de desarrollo institucional 2011-2016, se debe trabajar en la promoción del perfil internacional de los docentes de planta, la actualización de los planes de estudio con referentes internacionales, el bilingüismo, la incorporación de las TICS y la bibliografía internacional. Cabe señalar que el desarrollo de estos aspectos favorece la colaboración internacional, el intercambio de información y asesoramiento de políticas, que hacen posible una educación para el desarrollo sostenible según lo plantea la UNESCO (6). La formulación de las políticas de gestión y fortalecimiento curricular en la Universidad El Bosque, ha fortalecido la coherencia institucional con respecto a la articulación de los diferentes programas académicos con la misión y visión de la Universidad. De la misma manera estas políticas han promovido la revisión de las metodologías de enseñanza-aprendizajey han definido los lineamientos para el diseño de los cursos en todas las unidades académicas de acuerdo al modelo pedagógico institucional de aprendizaje significativo. Esta sincronía, además promueve la identidad institucional, y la adaptación de la Universidad El Bosque como una institución de educación superior que asume las necesidades locales, regionales y va de la mano con las tendencias y propósitos globales de la educación.

RefeReNcIaS 1. Políticas y Gestión Curricular Institucional. Universidad el Bosque. Bogotá, D.C. diciembre de 2011. 2. Huerta J, Pérez I, Carrillo J. Referentes conceptuales para la enseñanza basada en el aprendizaje. Revista de Educación y Desarrollo 2005: 4-36. Disponible en www.cucs.udg.mx/revistas/edudesarrollo/anteriores/4/004-Huertas.pdf. 3. Suarez J, Anaya D. Referentes para la orientación del aprendizaje desde la perspectiva del aprendizaje autoregulado. Revista Española de Orientación y Psicopedagogía. 2006; 17 (1): 33. 4. Gutiérrez J. Calvo S. Educación para el desarrollo sostenible. Evaluación de retos y oportunidades 76 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 71-76

del decenio 2005- 2014. Revista Iberoamericana de Educación. 2006; 40: 28. 5. Moreira M, Greca I. Cambio conceptual: análisis crítico y propuesta a la luz de la teoría del aprendizaje significativo. Ciencia y Educación. 2003; 9 (2): 302. Disponible en http://www.scielo.br/ pdf/ciedu/v9n2/10.pdf. 6. 48 Reunión de la Conferencia internacional de Educación. Ginebra Suiza. 2008, disponible en http://unesdoc.unesco.org/ images/0018/001829/182999s.pdf

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

ObjetivOs La Revista Salud Bosque es una publicación de la Universidad El Bosque, arbitrada, de carácter semestral y cuya misión es difundir conocimientos técnicos y científicos sobre aspectos del proceso salud-enfermedad y sobre la práctica de la medicina y de profesiones afines, sirviendo al mismo tiempo de canal de intercambio de conocimientos y experiencias entre estudiantes, investigadores y profesionales de la Universidad El Bosque y de Instituciones nacionales y extranjeras. Publica en español, inglés o francés trabajos originales, artículos de revisión, artículos de reflexión, reportes de caso de todas las áreas de la salud, y cartas al editor. También reseñas de libros y revistas de actualidad.

COntenidO y fOrma de presentaCión Idioma: se publicarán artículos en español, inglés o francés. Editorial: el editorial es un comentario crítico, hecho con profundidad y preparado por el editor, el editor asociado, o profesionales con gran experiencia del tema tratado. Artículos originales: los artículos originales presentan resultados inéditos de investigación cuantitativa o cualitativa; contienen toda la información relevante para que el lector que lo desee pueda replicar el trabajo, evaluar sus resultados y conclusiones. Estos artículos deben tener resumen en español, inglés o francés cada uno hasta de 1.500 caracteres, introducción, materiales y métodos (cuando sea pertinente se informará tipo de diseño, lugar donde se realizó, participantes, desenlaces principales e intervención), resultados, discusión, conclusiones, agradecimientos (si se requiere) y referencias. Extensión máxima: 25 páginas. Los artículos pueden contener hasta 5.000 palabras sin tener en cuenta las referencias, las tablas y las figuras. Artículos de revisión: los artículos de revisión son enviados a la Revista Salud Bosque por especialistas del área y tratan a fondo un determinado tema, esto es, con

amplia bibliografía, análisis y comentarios acerca de trabajos de otros autores. Estos artículos deben tener: un resumen en español, inglés o francés cada uno hasta de 1.500 caracteres, planteamiento del problema o introducción, desarrollo del tema, discusión, conclusiones y referencias. Extensión máxima: 25 páginas. Los artículos pueden contener hasta 5.000 palabras sin tener en cuenta las referencias, las tablas y las figuras. Artículo de reflexión: documento que presenta resultados de investigación terminada desde una perspectiva analítica, interpretativa o crítica del autor, sobre un tema específico, recurriendo a fuentes originales. Requiere una amplia bibliografía. Estos artículos deben tener un: resumen en español, inglés o francés cada uno hasta de 1.500 caracteres, planteamiento del problema o introducción, desarrollo del tema, discusión, conclusiones y referencias. Extensión máxima: 25 páginas. Los artículos pueden contener hasta 5.000 palabras sin tener en cuenta las referencias, las tablas y las figuras. Reporte de caso: el reporte de caso es la presentación de la experiencia profesional basada en el estudio de casos particulares que revistan interés para el profesional y en el cual se discuta el tema y las posibles aproximaciones futuras. En general, los reportes de caso sugieren nuevas aproximaciones terapéuticas e hipótesis. Estos artículos deben tener como mínimo: resumen en español, inglés o francés hasta de 1.500 caracteres introducción, presentación del caso, breve revisión del tema, discusión, conclusiones y referencias. Extensión máxima: quince páginas. Deben contener hasta 4.000 palabras, pero se exceptúan las referencias, las tablas y las figuras. Reseñas de libros y revistas: la Reseña de libros y revistas es una sección dedicada a los comentarios y a las presentaciones de libros y artículos de revistas que orienten al lector respecto a su potencial uso. Extensión máxima: dos páginas. Para efectos de indexación de las revistas por Colciencias, los artículos de las tres primeras tipologías

(Artículo de Investigación Científica y Tecnológica, Artículo de Revisión y Artículo de Reflexión) son los de mayor importancia.

CómO enviar material a la revista salud bOsque. Lugar de envío, requerimientos y forma de evaluación: los autores enviarán sus trabajos al editor: revistasaludbosque@unbosque.edu.co y por correo a: Universidad El Bosque-Salud Bosque. Carrera 7B Bis No. 132-11 Bogotá – Colombia. Éstos deben ajustarse a los Requisitos uniformes para los manuscritos enviados a revistas biomédicas, del grupo de Vancouver. Versión oficial: http://www.icmje.org Todas las contribuciones serán evaluadas por pares anónimos nombrados por el Comité Editorial, quienes determinarán la calidad científica del material, la originalidad, la validez, la importancia del trabajo y la adaptación a las normas de publicación de la Revista Salud Bosque. Dicho Comité comunicará su aceptación provisional o su no aceptación para publicación, así como las posibles modificaciones sugeridas en un plazo máximo de dos meses a partir de su recepción. La redacción se reserva el derecho de suprimir ilustraciones y alterar el texto sin que ello modifique el contenido. Cada uno de los autores principales recibirá cinco (5) ejemplares de la Revista cuando su artículo sea publicado. Carta de presentación: el artículo debe ir acompañado de una carta firmada por el autor principal y por los demás autores, en la cual se manifieste la revisión y aprobación del material por todos ellos. La carta debe especificar si el material ha sido o no publicado en otros lugares, así como el nombre, la dirección, el teléfono y el correo electrónico de la persona a la cual se debe dirigir la correspondencia. Los conceptos de los trabajos son de total responsabilidad de los autores. Ni la Facultad de Medicina ni la Revista Salud Bosque se responsabilizan por tales conceptos emitidos. Una vez aceptados para publicación, los artículos admitidos son de propiedad de la Revista y su reproducción deberá ser convenientemente autorizada por escrito por el editor. Antes de la publicación, los autores deben informar si hay una relación (filiación, financiación) entre ellos y alguna institución pública o privada, que pudiera derivar en conflictos de intereses. Los autores aceptan la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med. 1997:336(4):309-315) y las recomendaciones 78 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 77-80

sobre investigación clínica. Cuando se informe sobre experimentos en humanos es indispensable tener la aprobación del Comité de Ética de la institución en donde se realizó el estudio y estar de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus posteriores enmiendas, que se pueden encontrar en: http://www. wma.net/es/30publications/10policies/b3/index.html En los artículos originales y reportes de caso no se deben mencionar los nombres de los pacientes, sus iniciales o números de historia clínica, ni datos que permitan su identificación. Los experimentos clínicos deben estar registrados en alguna base pública para ello (Vgr. Latinrec Medical Services, ClinicalTrials). Finalmente, en caso de estudios con animales se deben añadir las consideraciones sobre investigación en estos (si existe o no comité de investigación en animales, los cuidados que se tuvieron con estos, etc.) Derechos de autor: se solicita a los autores enviar, con la firma de cada uno, una carta dirigida al editor de la Revista Salud Bosque en la cual manifiestan la originalidad del artículo y transfieren los derechos de autor. Preparación del manuscrito: los artículos deben ser mecanografiados en hojas tamaño carta, con espacio 1.5 (esto incluye tablas de referencias), usando un solo lado de la hoja, con márgenes (laterales, superiores e inferiores) de mínimo 2,5 cm en todas las páginas. Todas deben estar numeradas. Tipo de fuente tahoma 12. El remitente debe conservar copia de todo el material enviado, pues la revista no asume responsabilidad por daños o pérdida. Copias del material: se debe enviar copia completa del artículo o material enviado (mecanografiado a 1.5 espacios, en papel blanco tamaño carta, tahoma 12, escrita en una sola cara, con márgenes no inferiores a 2,5 cm), acompañadas de un CD con el texto en un único archivo PC de tipo DOC o RTF (MS-Word), gráficas en formato JPG o BMP y tablas con archivos para PC de tipo DOC (MS Word), XLS (MS Excel), AI (Adobe Illustrator) o EPS (encapsulated Post Script). Las tablas o las figuras deben ser enviadas en hojas y archivos independientes del archivo de texto. En la primera página debe aparecer: (a) título; (b) nombres y apellidos de los autores con sus grados académicos más importantes y su afiliación institucional acompañada de la respectiva dirección (los nombres serán publicados en el orden y manera que fueron enviados); (c) indicación del autor responsable de la correspondencia; (d) un título abreviado que no exceda los cuarenta caracteres, para identificación de

Instrucciones para los autores

las páginas impares; (e) si el artículo recibió ayuda o auxilio de alguna agencia de financiación; (f) si el artículo se basa en una tesis académica, se debe indicar el título, el año y la institución donde fue presentado, (g) si el trabajo fue presentado en reunión científica, se debe indicar el nombre del evento, el lugar y la fecha, y (h) Si alguno de los autores tiene conflicto de interés en el tema expuesto en el artículo por ser: ponente del laboratorio, trabaja como asesor, consultor o comité de algún laboratorio. La segunda página debe presentar un resumen (en español, inglés o francés) estructurado, con una extensión no superior a 1.500 caracteres y con una lista de máximo siete palabras clave (los términos de encabezamiento de materia médica del Index Medicus). El resumen indicará los objetivos del trabajo, los procedimientos básicos utilizados (métodos), los resultados principales (aquí se presentan datos específicos y su significación estadística, si es el caso) y las conclusiones principales. Las tablas y las figuras (gráficas, fotografías, dibujos, esquemas) deben aclarar o aportar al texto, no duplicar el contenido. Cada una debe tener un título en la parte superior y si es el caso anotaciones en la parte inferior. Deben clasificarse de acuerdo con el orden de aparición en el texto y sitio de inclusión. Algunas requieren permiso del editor y el crédito respectivo a la publicación original. Estas tablas y figuras deben ser enviadas en archivos y hojas independientes. Referencias en el texto, en subtítulos y en figuras deben ser enumeradas consecutivamente en el orden en que aparecen en el texto. Respecto a las abreviaturas, serán indicadas en el texto en el momento de su primera utilización. Posteriormente se seguirá utilizando únicamente la abreviatura. Los agradecimientos deben ser concisos, directos y dirigidos a personas o instituciones que contribuyen sustancialmente al artículo. Deben ir antes de las referencias bibliográficas. Las referencias bibliográficas se insertan en el texto y se numeran consecutivamente siguiendo el orden en que se mencionan por primera vez. El estilo y la puntuación de las referencias siguen el formato que recomienda. Requisitos uniformes, citados anteriormente. Las abreviaturas de las revistas deben estar conformes con el estilo utilizado en el Index Medicus. Aun cuando todo depende del artículo en general, se aconseja la inclusión de hasta cuarenta referencias bibliográficas para artículos de investigación originales, cincuenta

para artículos de revisión, cincuenta para artículos de reflexión, quince para reportes de caso. La exactitud de las referencias bibliográficas es de responsabilidad de los autores. La lista de las referencias debe seguir el modelo de los ejemplos citados a continuación: 1. Artículos de publicaciones periódicas (un autor): Streiner DL. Thinking small: research designs appropriate for clinical practice. Can J Psychiatr. 1998; 43(7):737-41. 2. Artículos de publicaciones periódicas (dos a seis autores): enumere los primeros seis autores: Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Inter Med. 1996;124:980-3. Drachman DB, Adams RN, Josifek LF, Self SG. Fuctional activities of autoantibodies to acenthycholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis. N Engl J Med. 1982;307: 769-75. 3. Artículos de publicaciones periódicas (más de seis autores): enumere los primeros seis autores seguido por et al. Ramos A, Fraga S, Krieger M, Jardim S, Curi R, Ferreira F, et al. Aspectos psiquiátricos da intoxicacao ocupacional pelo mercúrio metálico: relato de un caso clínico. Rev Bras Psiquiatr. 1998; 20:200-6. 4. Artículos sin nombre del autor: Cancer in South Africa (editorial). S Afr Med J. 1994;84:15. 5. Libros: Gilman S. Cerebellum and motor dysfunction. In: Asbury AK, McKhann GM, McDonald WI, eds. Diseases of the Nervous System. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1986:401-22. Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996. Kornblith Pl, Walker MD, Casady JR. Neurologic Oncology, Philadelphia: J.B. Lippincott Company; 1987:49-65. 6. Capítulos del libro: Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. En: Laragh JH, Brenner BM, editors. Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 77-80

¦ 79

Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465–78. Primera edición Kessler HH. Concepto de rehabilitación. En: González R. Rehabilitación Médica. Barcelona (España): Masson S. A.; 1997. p. 1-5. 7. Libros en que los editores son autores: Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone; 1996. 8. Artículo de revista en formato electrónico: Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [En línea] 1995 Jan–Mar [Citada 1996 Jun 5];1(1). Disponible en: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm Otros tipos de referencia deberán seguir las indicaciones dadas en el documento del International Committee of Medical Journal Editors (Grupo de Vancouver) disponible en internet en: www.icmje.org El autor debe enviar los datos de correspondencia: la dirección de la Institución a la que pertenece, o de su sitio de trabajo, teléfono, dirección electrónica, ciudad, país. Las opiniones expresadas en los artículos firmados son de los autores y no coinciden necesariamente con las de los editores de la Revista Salud Bosque. Las sugerencias diagnósticas o terapéuticas, como elección de productos, dosificación y método de empleo, corresponden a la experiencia y al criterio de los autores. Todos los textos incluidos en la Revista Salud Bosque están protegidos por derechos de autor. Conforme a la ley, está prohibida su reproducción por cualquier medio mecánico o electrónico, sin permiso escrito del editor.

80 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 77-80

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

ObjeCtives Revista Salud Bosque is a publication of the Universidad El Bosque, refereed, biannual, whose mission is to disseminate scientific and technical knowledge regarding aspects of health-disease processes and the practice of medicine and related professions, while serving as a channel for the exchange of knowledge and experiences among students, researchers and professionals from the Universidad El Bosque and national and foreign Institutions. Published in Spanish, English or French, it includes original papers, review articles, discussion articles, case reports from all areas of health, and letters to the editor., as well as, book reviews and news magazines.

COntent and presentatiOn Language: Articles will be published in Spanish, English or French. Editorial: The editorial is a critical remark made in depth and prepared by the editor, associate editor, or experienced professionals of the subject. Original Articles: Original articles present unpublished results of quantitative or qualitative research and contain all relevant information for the reader who wants to replicate the work, and assess the results and conclusions. These items should be summarized in English, Spanish or French; each up to 1,500 characters, and includes introduction, materials and methods (if appropriate, type of design, location, participants, main outcomes and intervention), results, discussion, conclusions, acknowledgments (if required) and references. Maximum length: 25 pages. Articles can contain up to 5,000 words excluding references, tables and figures. Review articles: Review articles are sent to Revista Salud Bosque by experts in the field and deal in depth with a particular theme, that is, with extensive bibliography, analysis and commentary about the work of other authors. These items must include: abstract in

English, Spanish or French each up to 1,500 characters, problem statement or introduction, topic development, discussion, conclusions and references. Maximum length: 25 pages. Articles can contain up to 5,000 words excluding references, tables and figures. Reflection paper: The document presents completed research results from an analytical, interpretive or critical point of view of the author, on a specific topic, using original sources. It requires an extensive bibliography. These items must have: abstract in Spanish, English or French each up to 1,500 characters, problem statement or introduction, topic development, discussion, conclusions and references. Maximum length: 25 pages. Articles can contain up to 5,000 words excluding references, tables and figures. Case report: The case report is the presentation of professional experience based on the study of particular cases of interest to professionals. Its purpose is to discuss the issue and possible future approaches. In general, case reports suggest new therapeutic approaches and assumptions. These items must include at least: abstract in Spanish, English or French up to 1,500 characters, introduction, case presentation, a brief review of the topic, discussion, conclusions and references. Maximum length: fifteen pages. Should contain up to 4,000 words, excluding references, tables and figures. Reviews of books and magazines: The Review of books and magazines is a section devoted to comments and presentations of books and magazine articles to help the reader to reach their potential. Maximum length: two pages. For purposes of indexing Colciencias magazines, articles of the first three types (Section of Scientific Research and Technology, Art Review and a Reflection article) are favored.

HOw tO send material tO revista salud bOsque Place of delivery, requirements and forms of assessment: Authors should send their manuscripts to the editor: revistasaludbosque@unbosque.edu.co and mail to: Universidad El Bosque, Escuela Colombiana de Medicina. Carrera 7B Bis No. 132-11 Bogotá - Colombia. They must adhere to the Standard Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals Vancouver Group. Official version http://www.icmje.org All contributions will be reviewed by anonymous peers appointed by the Editorial Committee, who will determine the scientific quality of the material, originality, validity, and importance of work, as well as adherence to the rules of publication of Revista Salud Bosque. This Committee shall forward its provisional acceptance or non-acceptance for publication and any changes suggested after a maximum period of two months after receiving of the material. The editors reserve the right to remove images and change text without changing the content. Each author will receive five (5) copies of the magazine if the article is published. Cover Letter: The article should be accompanied by a letter signed by the author and any contributing authors, which indicates each of them has reviewed and approved the material. The letter should specify whether the material has been published elsewhere, and the name, address, phone and email of the person to whom correspondence should be addressed. The content of the work is the sole responsibility of the authors. Neither the Colombian School of Medicine Faculty nor Revista Salud Bosque is responsible for such content. Once accepted for publication, articles accepted are the property of the Journal and its reproduction should be properly authorized in writing by the publisher. Before publication, authors should indicate whether there is a relationship (affiliation, funding) between them and any public or private institution, which could lead to conflicts of interest. The authors accept the responsibility defined by the International Committee of Medical Journal Editors (N Engl J Med 1997:336 (4):309315) and recommendations for clinical research. When reporting experiments involving humans it is essential to have the approval of the Ethics Committee of the institution where the study was done and agree with the Helsinki Declaration of 1964 and its subsequent amendments, which can be found at: http://www.wma. net/es/30publications/10policies/b3/index.html 82 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 81-84

The original articles and case reports should not mention the names of patients; initial or medical record numbers, or data that can be identified. Clinical trials must be registered in a public database (Vgr. Latinrec Medical Services, Clinical Trials). Finally, if animal studies were conducted considerations of research must be included (whether or not there was an animal research board, the proper care was taken, etc.). Copyright: Authors are requested to send a signed letter to the editor of Revista Salud Bosque expressing the originality of the article and transfer the copyright. Manuscript preparation: Manuscripts should be typed on letter size paper, with 1.5 spacing (this includes reference tables), using a single side of paper, with margins (side, top and bottom) of at least 2.5 cm on all pages. All pages must be numbered. Tahoma font type size 12. The sender should keep copies of everything submitted, as the magazine assumes no responsibility for damage or loss. Copies of the material: You must submit complete copy of the article or material sent (1.5 space typed on letter size white paper, Tahoma 12, written on one side, with margins not less than 2.5 cm), accompanied by a CD with text on a single PC file type DOC or RTF (MS-Word), graphics in JPG or BMP files and tables with type PC DOC (MS Word), XLS (MS Excel), AI (Adobe Illustrator) or EPS (Encapsulated Post Script). Tables or figures should be submitted in paper and separate files of the text file. The first page should include: (a) title, (b) each author’s full name and highest academic degree and institutional affiliation accompanied by the respective direction (names will be published in the order and manner they were sent) (C) an indication of the author responsible for correspondence, (d) a short title not exceeding forty characters, to identify the odd numbered pages, (e) if the item received aid or assistance of any funding agency, (f) If the article is based on an academic thesis, it should indicate the title, year, and the institution where he was introduced, (g) if the paper was presented at a scientific meeting, you must specify the event name, location and date, and (h) If any of the authors have a conflict of interest in the subject presented in the article include: Speaker of the laboratory, working as an adviser, consultant or committee of any laboratory. The second page should present an abstract (in Spanish, English or French) structure, which will not exceed 1,500 characters and a list of up to seven keywords (the terms of medical subject headings of Index Medicus).

Instructions to authors

The abstract should state the objectives of the work; the basic procedures used (methods), main findings (specific data presented here and their statistical significance, if any) and the main conclusions. Tables and figures (graphs, photographs, drawings, and diagrams) should clarify or add to the text, not duplicate the content. Each must have a title at the top and any notes at the bottom. It should be classified according to the order of appearance in the text and site inclusion. Some require permission of the publisher and proper credit to the original publication. These tables and figures must be submitted on separate sheets and files.

of myasthenia gravis. N Engl J Med. 1982;307: 769-75. 3. Journal articles (more than six authors): List the first six authors followed by et al. Ramos A, Fraga S, Krieger M, Jardim S, Curi R, Ferreira F, et al. Psychiatric aspects gives hair intoxicacao occupational metallic mercury: report of a case. Rev Bras Psiquiatr. 1998;20:200-6. 4. Articles without author’s name: Cancer in South Africa (editorial). S Afr Med J. 1994;84:15.

References in the text, captions and figures should be numbered consecutively in the order they appear in the text.

5. Books: S. Gilman Cerebellum and motor dysfunction. In: Asbury AK, McKhann GM, McDonald WI, eds. Diseases of the Nervous System. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1986: 401-22.

Regarding abbreviations, the entire phrase should be indicated in the text when first used, after that the abbreviation can be used.

Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers, 1996.

Acknowledgments should be concise, direct and targeted to individuals or institutions that contribute substantially to the article. They must come before the references. The bibliographic references should be inserted in the text and numbered consecutively in the order they are mentioned for the first time. The style and punctuation of references should follow the format recommended. Uniform requirements, cited above. Abbreviations of journals must conform to the style used in Index Medicus. Even if everything depends on the article in general, we recommend the inclusion of up to forty references for original research articles, fifty for review articles, fifty for Discussion Articles, fifteen for case reports. The accuracy of references is the responsibility of the authors. The list of references should follow the model of the examples listed below: 1. Journal articles (one author): Streiner DL. Thinking small: research designs appropriate for clinical practice. Can J Psychiatr. 1998; 43(7):737-41. 2. Journal articles (two to six authors): Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Inter Med. 1996;124:980-3. Drachman DB, Adams RN, Josifek LF, Self SG. Fuctional activities of autoantibodies to acenthycholine receptors and the clinical severity

Kornblith PL, Walker MD, Casady JR. Neurologic Oncology, Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1987: 49-65. 6. Chapters of the book: Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995. p. 465-78. HH Kessler first edition. Of rehabilitation. In: R. González Medical Rehabilitation. Barcelona (Spain): S. Masson A., 1997. p. 1-5. 7. Books that publishers are authors: Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone, 1996. 8. Journal article in electronic format: Morse SS. Factors in the Emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [on line ] 1995 Jan-Mar [Cited 1996 Jun 5]; 1 (1). Available from: http://www. cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm Other types of reference should follow the instructions given in the document of the International Committee of Medical Journal Editors (Vancouver Group) available online at: www.icmje.org The author should send the mail data: the address of the institution to which he belongs, or work place, telephone, email address, city, country. The opinions expressed in signed articles are those of the Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 81-84

¦ 83

authors and not necessarily those of the editors of Revista Salud Bosque. Diagnostic or therapeutic suggestions, such as product selection, dosage and method of use, correspond to the experience and opinion of the authors. All texts included in Revista Salud Bosque are protected by copyright. Under the law, may not be reproduced by any mechanical or electronic, without written permission of the publisher.

Traducido por: Osvaldo Vides, Centro de Lenguas Universidad El Bosque

84 ¦

Revista Salud Bosque ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ Págs. 81-84

Salud

Bosque

Revista

Carrera 7B Bis No. 132 - 11 Tel.: 6489000 Ext. 1239 revistasaludbosque@unbosque.edu.co Bogotรก D.C., Colombia

Universidad El Bosque

Nombre: Dirección: Ciudad: Departamento: T eléfono: E-mail: P edidos por: Vol (s)

Revista Salud Bosque - Suscripción

Banco de Bogotá Cta. Cte. No. 131100570

Num.

Consignación Formato de Sistema Nacional de Recaudo Individual

INTERNATIONAL Students US$ 15 Professionals US$ 30

País:

NACIONAL Estudiantes $ 10.000 Profesionales $ 20.000

VALOR DE LA SUSCRIPCIÓN ANUAL ANNUAL SUBSCRIPTION FEE

Salud Revista

ISSN 2248-5759

Bosque

9 772248 575008

Enero - junio de 2012 ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ ISSN 2248-5759

Salud

Bosque

Por una cultura de la vida, su calidad y su sentido Carrera 7B Bis No. 132 - 11• PBX (571) 6489000 Bogotá, Colombia

Editorial

Hugo Cárdenas López, MD, MSc

Artículos originales/Original articles Evaluación del valor diagnóstico de la detección de NS1 en pacientes con dengue agudo

Jeanette Prada-Arismendy, Jénniffer A. Buitrago, Jéssica Beltrán, Olga Lucía Chavarro, Jaime E. Castellanos.

Artículos de revisión/Review/Updating articles Muerte celular programada en protozoarios: el caso de Giardia intestinalis

Paula C. Hernández A., Jacqueline Chaparro-Olaya, Myriam L. Velandia, William Andrés Álvarez M., Paola Andrea Pérez N.

Neuromielitis Óptica. Patología, diagnóstico y tratamiento en el siglo XXI Andrés Mauricio Álvarez Pinzón.

Tratamiento farmacológico de dolor neuropático de tipo central en pacientes con esclerosis múltiple Andrés Mauricio Álvarez Pinzón, Janice Maldonado.

Enero - junio de 2012 ¦ Volumen 2 ¦ Número 1 ¦ ISSN 2248-5759

Revista

25 35 47

Reporte de caso/Case report

Reseña bibliográfica/Bibliographic review

The art of scientific investigation - W.I.B. Beveridge. 1957. New jersey. The Blackburn Press 178 pages ISBN: 0393062872 Angélica María Vargas Monroy.

Reseña bibliográfica/Bibliographic review Políticas y gestión curricular institucional. Universidad El Bosque. Bogotá, D.C., diciembre de 2011 Ivonne Andrea Donoso Suárez.

Salud Bosque

CONTENIDO

Juan Carlos Lozano Becerra.

Revista

Interacciones farmacológicas entre antirretrovirales y anticonvulsionantes: presentación de un caso y revisión de la literatura

FACULTAD DE MEDICINA FACULTAD DE ODONTOLOGÍA