Фибрилляция предсердий мерцательная аритмия

В.А.Раповец

Пароксизмальная

фибрилляция предсердий

Пособие для врачей

Минск 2013

Автор: В.А.Раповец, врач-кардиолог ГУ « Центральная поликлиника Департамента финансов и тыла МВД Республики Беларусь » Рецензенты: профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России доктор медицинских наук профессор С.Г.Канорский

В.А.Раповец . Пароксизмальная фибрилляция предсердий ® Пособие для врачей. Минск: 2012 В настоящем пособии изложены современные подходы к диагностике и лечению пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, основанные на последних международных рекомендациях, результатах многоцентровых исследований, доказательной медицине. Антикоагулянты относят к лекарствам высокого риска, поэтому стандарты лечения повышают их эффективность и безопасность. Использован опыт работы в БСМП в 1989-2007 гг. Пособие предназначено для врачейкардиологов, терапевтов, врачей скорой помощи. Издание второе, переработанное ©

Содержание:

1.Эпидемиология ФП.

2.Диагностика ФП.

3.Этиология ФП.

4.Патогенез ФП.

5.Клинические варианты ПФФП 6.Классификация ФП.

7.Минимальное обследование больных ФП.

8.Медикаментозная терапия ФП.

9.Профилактика тромбоэмболий.

10.Немедикаментозная терапия ПФФП.

11.Последствия ФП.

12.Заключение.

13.Список литературы. Список сокращений и условных обозначений: ААП - антиаритмические препараты ААТ -антиаритмическая терапия АВБ - атрио-вентрикулярная блокада АВК - антагонисты витамина К АГ - артериальная гипертензия АКТ - антикоагулянтная терапия БАБ -бета-адреноблокаторы ВРС - вариабельность ритма сердца ВЖС - вариабельность желудочковых сокращений ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВР - искусственный водитель ритма КМП - кардиомиопатия КВ -кардиоверсия ЛП - левое предсердие НМГ - низкомолекулярный гепарин НФГ - нефракционированный гепарин ПЖТ - пароксизмальная желудочковая тахикардия ОАК -оральные антикоагулянты НОАК - новые оральные антикоагулянты ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты ПМК - пролапс митрального клапана ПД - потенциал действия ПФФП - пароксизмальная форма фибрилляции предсердий УЛП - ушко левого предсердия ССЗ -сердечно-сосудистые заболевания

СКФ СССУ ОКС СР ФП ФЖ ФВ ХБП ХМ ЭКГ ЧЖС ФКВ ТЭ ЧПЭХОКГ ТЭЛА ЭИТ ЭРП ESC WPW FDA

- скорость клубочковой фильтрации - синдром слабости синусового узла - острый коронарный синдром - синусовый ритм - фибрилляция предсердий - фибрилляция желудочков - фракция выброса - хроническая болезнь почек -cуточный мониторинг ЭКГ по Холтеру - частота желудочковых сокращений - фармакологическая кардиоверсия - тромбоэмболия - чрезпищеводная эхокардиография -тромбоэмболия легочной артерии - электроимпульсная терапия -эффективный рефрактерный период -европейское общество кардиологов - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта - Food and Drug Administration USA

Summary* Atrial fibrillation is one of the most commonly encountered disorders of heart rhythm.

Atrial fibrillation results from a number of diseases such as heart defects (primarily mitral defects), thyroid dysfunction, lond-standing essential hypertension, and alcohol abuse. In some instances, the cause of atrial fibrillation remains unclarified. Atrial fibrillation can be asymptomatic for a long time. This fact is responsible for late diagnosis and it hampers the choice of optimal therapy.

ACC/AHA/ ESC 2012 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation , 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation presented in detail an updated version of the clinical classification of atrial fibrillation and algorithms for the choice of optimal drug therapy with regard to arrhythmia duration, concurrent diseases and clinical pharmacology of the drugs. . The Recommendations of the European Society of Cardiologists outline approaches to management of patients with atrial fibrillation from the standpoint of evidence based medicine.

The Recommendations provide well-defined indications for electric cardioversion, substantiate regimens of anticoagulant therapy, and give a detailed comparative evaluation of different antiarrhythmic drug classes taking into account results of multi-center controlled studies, help physicians better recognize and treat a common heart condition that affects. The practical guide on how to use the new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. Hope: Sinus Rhythm begets Sinus Rhythm. Тема ФП наглядно отражает конфликт интересов кардиологов Северной Америки и Европы. Наблюдается диапазон различий в теоретических подходах, в практических вопросах лечения от незначительных до кардинальных, значимых, разнополярных разногласий [140]. Спорные вопросы пояляются в тех узких местах, где до сих пор доказательной базы. Может быть консенсус, а может быть выражение мнения большинства экспертов отдельной ассоциации- ACC, ACCF, AHA, HRS, ESC, EHRA. Информация по аритмологии ФП обновляется ежемесячно.

1. Эпидемиология ФП. Лечение аритмий сердца относится к проблемным вопросам кардиологии из-за ограниченной эффективности ААП , а также проявлению проаритмогенного побочного действия у самих ААП, до 10% случаев. Не все виды аритмий требуют экстренной терапии, в то же время , необходимо своевременно переходить от консервативных методов лечения к хирургическим. По данным ВОЗ , нарушения ритма сердца занимают 4-е место в структуре ССЗ. Среди причин смерти от ССЗ около 50% занимают нарушения ритма и проводимости. 80% случаев летальности среди больных инфарктом миокарда наступают из-за сердечных аритмий. Частота экстренной госпитализации при возникновении осложнений ФП равна 35% [95]. В общей популяции ФП повышает риски внезапной сердечной смерти (Lin Y. Chen). ФП занимает второе место , после экстрасистолий, по распространенности среди аритмий. ФП является одним из наиболее тяжелых и распространенных нарушений ритма сердца, представляющим не только медицинский, но и социально-экономический интерес (С.А.Бойцов, 2001). ПФФП является наиболее частым поводом госпитализации больных в специализированные отделения ( 30-40% ) по сравнению с другими нарушениями ритма сердца . До 2050 года прогнозируется удвоение числа больных ФП в США и ЕС , в Японии до 1 млн., в США- до 16 млн, что уже сравнивается с « новой эпидемией» . Негативная тенденция- рост сахарного диабета. Основным источником данных по распространенности и заболеваемости ФП в популяции является исследование Framingham Heart Study . Так , в 1982 г. заболеваемость ФП у лиц старше 22 лет была 2 %, причем у мужчин несколько выше (2,2%), чем у женщин (1,7%). Распространенность ФП составляла 0,5% среди людей в возрасте 50–59 лет и 8,8% у пациентов в возрасте 80–89 лет. Частота возникновения ФП в общей популяции людей составляет от 0,4 до 2% [93] , в связи со старением населения прогнозируется ее удвоение. По сравнению с европейцами меньше случаев ФП среди лиц африканского, китайского и японского происхождения. В возрасте 40 лет соотношение больных ФП мужчин и женщин 1:4. По наблюдению А.А. Обуховой (1998), среди всех нарушений сердечного ритма ФП регистрируется у 40% больных [92]. Ежегодный прирост случаев ФП у пациентов старше 40 лет составляет 0,2% [95]. С возрастом встречаемость ФП увеличивается , к 60 годам ФП регистрируется у 2-4% людей ( Бокерия JI.A. 2005) [94] ; среди лиц 80 лет и старше - до 9% ( данные по США), 2-3% в Японии. 83% всех случаев ФП приходится на пациентов старше 65 лет. Так, в США ФП зарегистрирована у 5,6 млн. человек , в странах ЕС- у 4,5 млн., в Китае- у 8 млн.,в Японии- 800 тыс., в ФРГ- 1 млн. Самая низкая распространенность ФП в Швейцарии- 0,88% в общей популяции, и 0,44% среди женщин. Самая высокая распространенность ФП в Португалии- 2,5% старше 40 лет, 10,4% старше 80 лет ( FAMA ) . У пожилых больных ФП зачастую является результатом кардиосклероза, и частота ФП колеблется от 10 до 50%, с учетом бессимптомных случаев, которые составляют 30-45% [60]. В возрасте 60-69 лет регистрируют 2-5% случаев ФП , 70-79 лет 5-14%, 80-89 лет 9-13% [122] .

Более половины пациентов с ФП имеют АГ. Фактором риска ФП установлено САД 130 мм Hg и выше, высокое пульсовое АД. Как и для других рисков, эта зависимость имеет форму J-кривой. Среди больных ФП у 30% регистрируется ХСН. А 40% больных ХСН имеют ФП. ПФФП составляет более 40% всех случаев ФП. Однако, учитывая возможность бессимптомного течения пароксизмов, распространенность этой формы ФП представляется значительно выше. В связи с широкой эпидемической распространенностью ФП представляет значительную экономическую проблему для системы здравоохранения и общества в целом. От всех затрат на больных расходы на медикаменты-6%,консультации-9%, госпитализация -23%. Затраты на лечение больных ФП в странах Евросоюза составляют 13,5 млрд. евро в год [ 2 ]. Медицинские расходы,связанные с ФП в США составляют 2 млрд. долларов в год. По данным Weerasooriya et al. средняя стоимость лечения больного ФП за год, включая госпитализацию, составила: 1544 евро в Голландии, 698 евро в Польше, 4840 канадских долларов,3210 евро во Франции. По данным Фремингемского исследования ФП является независимым фактором высокой смертности пациентов в возрасте 55-94 лет [93]. У пациентов с неревматическими заболеваниями сердца и ФП по сравнению с теми, кто её не имел, общая летальность была в 2 раза выше. Средняя продолжительность жизни больных аритмией после её возникновения составила 6 лет . ФП в последнее время уделяется особое внимание, поскольку она нередко сопровождается тромбоэмболиями, среди которых 75 % вызывают различные цереброваскулярные нарушения . ФП увеличивает риск инсульта в 5-7 раз в общей популяции[ 135 ].

20% всех инсультов протекают на фоне ФП. Среди больных инсультом и ФП 18% имеют пороки сердечных клапанов. 30% всех инсультов относят к криптогенным. Не исключено, что их причиной явилась не диагностированная, бессимптомная ФП. Инсульт, как самая важная причина смерти возникает в 1,5% случаев у пациентов 50–59 лет и в 30% случаев у пациентов 80–89 лет. Увеличение риска инсульта было описано при чистой ФП ( nonvalvular AF), без патологии митрального клапана , только у пациентов старше 60 лет . Эмболии в большой круг кровообращения при ФП выявляются у 4-6% пациентов ежегодно . Инсульт возникает чаще у женщин, чем у мужчин, имевших ФП. Бессимптомные эмболии у больных ФП могут привести к когнитивным нарушениям и сосудистой деменции. На фоне ФП инсульт протекает тяжелее и в 2 раза чаще приводит к смерти [ 83 ]. Увеличенный риск летального исхода наиболее высок при перманентной форме ФП, хотя и при непостоянных ФП летальность увеличивается в 1,5-2 раза . Табл. Распространенность ФП среди лиц разных возрастных групп, у мужчин и женщин.

Табл. Прогнозируемая в 2050 году распространенность ФП среди двух возрастных групп: от 65 до 89 лет и старше 90 лет.

Табл. Прогноз для США в 2050г-рост больных ФП старше 40 лет.

2. Диагностика ФП. Цитата. « Нарушения сердечного ритма - это одна из тех областей клинической медицины, где диагностика достигла наиболее высокой степени совершенства и законченности. И в этом, безусловно, заслуга электрокардиографического метода» ( В.Е. Незлин, 1959 г. ) . ФП относится к наджелудочковым аритмиям сердца, и нарушает физиологическую адаптацию сердечного ритма. Опасны даже короткие эпизоды бессимптомной ФП, поэтому сейчас ставится задача как можно ранней диагностики ФП до развития инсульта. Программа скрининга ФП у лиц старше 65 лет включает: - пальпация пульса; -подтверждение ФП на ЭКГ [ 135 ]. Симптомы ФП больной может не ощущать ( 1/3 больных ), или ощущать как сердцебиение. Пульс беспорядочный, аритмичен. Звучность тонов изменчива. Наполнение пульса также изменчиво и часть сокращений сердца, особенно после коротких диастолических пауз, не дает пульсовой волны. В этих условиях истинная частота сердечных сокращений может быть определена только аускультативно по сердечным тонам, тогда как частота, определяемая при пальпации пульса, оказывается меньше (дефицит пульса). Физическая нагрузка увеличивает частоту желудочковых сокращений и их нерегулярность. Такая симптоматика позволяет заподозрить ФП и предупредить возможные осложнения. .Длительно существующая ФП может привести к некоторому растяжению предсердий, выявляемому при рентгенологическом или эхокардиографическом исследованиях. Главное требование- снятие ЭКГ в 12 стандартных отведениях более 30 секунд. На ЭКГ зубец Р отсутствует, диастола заполнена беспорядочными по конфигурации и ритму мелкими волнами, которые более заметны в отведении V1. Их частота составляет 300 – 600 в минуту (обычно ее не подсчитывают). У больных персистирующей ФП организованные волны фибрилляции свидетельствуют о сохранении электромеханических свойств предсердий, являются предиктором успешной ЭИТ (J. B. Mazuecos ).

Желудочковые комплексы следуют в неправильном ритме, обычно они не деформированы. При очень частом желудочковом ритме (более 150 ударов в минуту) возможна блокада ножки ПГ , обычно правой, предсердно-желудочкового пучка. Под влиянием лечения, а также при наличии наряду с ФП нарушения предсердножелудочковой проводимости , частота желудочкового ритма может быть меньше. При частоте менее 60 ударов в минуту говорят о брадисистолической форме ФП. Изредка встречается сочетание ФП с полной АВ- блокадой. При этом желудочковый ритм редкий и правильный. У лиц с ПФФП при записи ЭКГ вне пароксизма, особенно вскоре после него, часто выявляют более или менее выраженную деформацию зубца Р [ 63 ] . Табл. Первичная диагностика ФП.

Чувствительность ХМ ЭКГ за 24 и 48 часов для ПФФП всего 5% ( D. J.Gladstone ). Поэтому « золотым стандартом » дигностики аритмий является имплантация петлевых регистраторов, которая позволяет записывать ЭКГ в течение нескольких

лет. В памяти прибора сохраняются фрагменты ЭКГ по 8-40 минут. В амбулаторных условиях смартфон iPhone 4S с помощью видеокамеры, специальной программы фиксирует аритмическую пульсацию ногтевой фаланги и передает врачу. При анализе клинической картины пароксизмальных нарушений сердечного ритма врач должен получить ответы на следующие вопросы: 1) Есть ли в анамнезе заболевания сердца, щитовидной железы; наличие эпизодов нарушений ритма или необъяснимых потерь сознания. Следует уточнить, не отмечались ли подобные явления среди родственников, не было ли среди них случаев внезапной смерти.

2) Какие лекарственные средства пациент принимал в последнее время. Некоторые лекарственные средства провоцируют нарушения ритма и проводимости – собственно ААП , диуретики, холинолитики и т.д. Кроме того, при проведении неотложной терапии необходимо учитывать взаимодействие самих ААП с другими лекарственными средствами. Большое значение имеет оценка эффективности ААП, использованных ранее с целью ФКВ. Так, если пациенту традиционно помогает одно и то же лекарственное средство, имеются достаточно веские основания предполагать, что оно окажется эффективным и в этот раз.

3) Есть ли ощущение сердцебиения или перебоев в работе сердца. Уточнение характера сердцебиения позволяет до проведения ЭКГ ориентировочно оценить вид нарушений ритма . Аритмии, субъективно не ощущаемые, обычно не нуждаются в неотложной терапии.

4) Как давно возникло ощущение аритмии. От длительности существования аритмии зависит, в частности, тактика оказания помощи при ФП.

5) Не было ли обмороков, удушья, боли в области сердца, непроизвольного мочеиспускания или дефекации, судорог. Необходимо выявить возможные осложнения аритмии [3 ] . Табл.Соотношение бессимптомных и клинических форм ФП.

3.

Этиология ФП.

1. Повышение давления в предсердиях. а\Дисфункция миокарда. б\Врожденые и приобретенные пороки сердца. в\Системная АГ или легочная гипертензия. г\Внутрисердечные опухоли. д\ТЭЛА. е\пневмонии. ж\ХОБЛ. е\опухоли легких.

2. Инфильтративные или воспалительные заболевания миокарда. а\Перикардиты. б\Миокардиты. в\Амилоидоз. г\Опухоли сердца.

3. Фиброз миокарда предсердий. а\Возрастной. б\Патологический.

4. Интоксикации. а\Алкоголь. б\Окись углерода. в\Отравляющие газы. г\кокаин.

5. Повышение активности n.Simpaticus.

6. Повышение активности n.Vagus.

7. Хирургические операции. а\Операции на сердце. б\Полостные операции.

8. Нейрогенная ФП.

9.Спортсмены.

10. Каналопатии.

11. КМП.

12.Синдром апноэ во сне.

13.Ожирение.

14.ИБС.

15.Сахарный диабет.

16.ХПН.

17.Метаболические нарушения: а\применение симпатомиметиков, б\гипертироз, в\снижение калия, магния, кальция.

18.Синдром WPW. 19.СССУ.

20. ХСН ФК II-IV NYHA, включая тахи-КМП.

21. Идиопатическая .

Табл.Причины ФП.

Табл. Факторы риска ФП и маркеры

[172] .

Факторы риска, сопутствующие сердечно сосудистые заболевания

Частота

1. Доказанные Age \возраст Benjamin et al. M/F per 10 years9

2.1/2.2

Furberg et al. per 7 years11

1.03

Verdecchia et al. per 10 years\ пароксизмальная Перманентная ФП

ФП

1.8 PAF 2.9 CAF

Male gender \ по полу Benjamin et al. M/F per 10 years9

1.5

Furberg et al. per 7 years11

–

Schnabel et al.15

1.9

Hypertension \ гипертензия Benjamin et al.9

1.5/1.4

Furberg et al.11

1.4

Krahn et al.21

1.4

Syst 130–140/140–160/>160

1.4/1.7/2.2

Diast 85–90/90–95/>95

1.3/1.5/1.5

Thomas et al.24 Achieved blood pressure: syst <120 and>140:

J- shaped curve

2/2

Клапанные пороки сердца Benjamin et al.9

1.8/3.4

Furberg et al.11

3.2

Heart failure /сердечная недостаточность Benjamin et al.9

4.5/5.9

Furberg et al.11

2.8

DeVos et al. progression to permanent AF

2.2a

14

a

Факторы риска, сопутствующие сердечно сосудистые заболевания

Частота

Diabetes \сахарный диабет Benjamin et al.9

1.4/1.6

Gammage et al.20

2

Marcus et al.18

1.5

ИБС / инфпркт миокарда Krahn et al.21

3.6

Psaty et al.12

1.4

Gami et al.16 <65 years

2.7

генетические факторы

Genetic factors \ Family history Fox et al.25

1.9

Arnar et al.26

1.8

Marcus et al.18

1.2

AF susceptible loci identified by GWAS Ellinor et al.27 1q25 lone AF

1.1

Gudbjartsson et al.28 4q25

1.5

Benjamin et al.29

1.71.3 2. Менее доказанные риск-факторы и маркеры

Obesity/BMI \ Ожирение, ИМТ Bedrow et al.31 BMI > 25/>30

1.2/1.7

Frost et al.32 BMI > 30 M/ F

2.3/2.0

Rosengren et al. BMI > 27.5

1.7

Gami et al.16 only <65years per 1 kg/m2

1.1

Wang et al.33 BMI > 30 M/F

1.5/1.5

Dublin et al.34 per unit BMI

1.03

22

Blood pressure/ pulse pressure\ АД, ПАД Psatyet al.12 syst BP per 10

1.1

Mitchell et al.36 per 20 mmHg

1.3

Conen et al.

Syst 130–140/140–160/>160 Diast 85–90/90–95/>95

1.4/1.7/2.2 1.3/1.5/1.5

Height \ рост Psatyet al.12 per centimetre

1.03

Mont et al.37 >1.77

16.5

Rosengren et al.22 >1.8 m

1.7

Chamberlain et al.19 >1.73

1.9

Sleep apnoea syndrome \ синдром апноэ во сне Gami et al.16 only <65 years

3.3

Gami et al.39

2.2

Subclinical hyperthyroidism \субклинически гипотироз Sawin et al.(relative risk)

3.1

Heeringa et al.42

1.9

Alcohol consumption (often excessive) Алкоголь, чрезмерно Conen et al.43

1.5

Rosengren et al.22

1.3

Mukamal et al.44 former Chronic kidney disease \

1.3 ХБП 1.9

Asselbergs et al.47 albuminuria

1.5

Go et al.48

1.9

Competitive or athlete-level endurance sports \ спортсмены Mont et al.37

22.8

Abdulla et al.50 meta-an

5.3

Aizer et al.51 5–7 days/week

1.7

Molina et al.52

8.8

Chronic obstructive pulmonary disease \ХОБЛ DeVos et al.14 aprogression to permanent AF

1.5 n.s.

Факторы риска, сопутствующие сердечно сосудистые заболевания

Частота

Smoking \ курение Heeringa et al.54 current/former\ настоящие\бросившие\

1.5/1.5

Rosengren et al.22

1.3

Coffee Mattioli et al.55

0

Conen et al.56

0

PR interval Cheng et al.57 per 20 ms

1.1

Cheng et al.57 aall mort >210 ms

1.4

Chamberlain et al.19 > 200 ms

2.7

Murmur Schnabel et al.15

2.4

Chamberlain et al.19

1.9

Biomarkers haemodynamic stress \ Биомаркеры Latini, Masson. J Int Med 2010 ANPa1st re AF

1.2

Latini et al.60 BNPa1st re AF

1.2

Patton et al. 1st vs. 5th Qu

4.0

61

Biomarkers of inflammation (C-reactive protein, IL6, TNF-alfa a.o.\ бимаркеры воспаления Schnabel et al.58 (C-reactive protein)

1.3

Conen et al.64 (multimarker sc. 3)

1.3

Masson et al.65 rec AFa

1.6

Marrott et al.66 1st vs. 5th Qu

1.2

Genetically elev C-reactive protein

2.2 0.9

3. Newer, less established risk factors or markers\ менее известные

Hazard Ratio

Birth weight\ вес новорожденного Conen et al.67 >4 kg

1.7

Biomarkers of cardiac damage Latini et al.60 TNTa

1.2a

Pre-clinical atherosclerosis\ доклинический атеросклероз Heeringa et al.68 carot int med M/F

1.6/2.1

Psychological determinants Mattioli et al.55

0

Eaker et al.

0

69

Острые (обратимые) причины ФП : - хирургическое вмешательство (особенно на сердце или органах грудной клетки), --поражение электротоком, - острый инфаркт миокарда, миокардит, перикардит, -острое легочное заболевание, ТЭЛА, -употребление алкоголя, метаболичесие нарушения. Успешное лечение основного заболевания может устранить ФП . Структурные заболевания сердца среди больных ПФФП встречаются в 50% случаев, среди больных перманентной ФП- в 70%. Генетические исследования являются магистральными для изучения патогенеза и лечения аритмий[171]. Генетические аномалии приводят к нарушениям электрофизиологии миокарда при нормальной структуре . Доказана роль мутации гена PRKAG, кодирующего предсердный натрий-уретический пептид, гена натриевых каналов SCN5A, гена калиевых каналов. Описаны мутации в семьях с аутосомно-доминантной ФП, включая KCNQ1, KCNJ2, KCNE2, KCNA5, NPPA. Каналопатии, приводящие к ФП, вызваны мутациями генов сердечного коннексина 40 и 43 с номерами GJA1 ,GJA5 [126 ] . Известно, что мутации в хромосоме 10 (g22–

24), а также генетический полиморфизм альфа- и бета-адренорецепторов приводят к возникновению семейных случаев ФП . Впервые это было доказано P. Brugada и соавт.(1997), описавшими три семьи. У 21 из 49 родственников наблюдалась ФП , двое из них умерли в возрасте 2 года и 46 лет от ОНМК.

Benjamin et al. провели метаанализ полногеномных исследований ассоциаций ФП в 5-ти когортах. Авторы установили значительную связь между SNP rs17042171 150 kb и транскрипцией фактора гена PITX2 gene (комбинированный относительный риск 1,65, P = 3,9 x 10(-63)). Daniela Husser et al. проверили гипотезу о том, что полиморфизм единственного нуклеотида (SNP) связан с рецидивами ФП после катетерной аблации. Авторы пришли к выводу, что полиморфизм в хромосоме 4q25 модулирует риск рецидивов ФП после катетерной аблации. Это находка указывает на потенциальную роль генотипа при подборе пациентов на аблацию ФП. Hodgson-Zingman et al. провели анализ сцепления, в котором исключались уже известные локусы ФП. Они получили значение 3,56 маркеров D1S2667 по пиковой шкале и провели картирование гаплотипа в хромосоме 1p36-p35, связанного с ФП. Авторы картировали хромосому 1p36-p35 и идентифицировали гетерозиготную мутацию типа «frameshift» в гене, кодирующем натрийуретический пептид. У пациентов с этим типом мутации было обнаружено повышенное количество циркулирующего ANP, а на изолированной модели сердца было показано укорочение ПД, что может послужить субстратом для ФП. Gretarsdottir et al. показали значительную ассоциацию между кардиоэмболическим подтипом ишемического инсульта и rs2200733 (отношение шансов 1,54; p = 8,05 x 10(-9)). Никакие другие варианты не ассоциировались с ишемическим инсультом. Среди причин ФП в 19,2% случаев присутствуют пороки клапанов сердца, в 4%дилатационная КМП, в 1,2% гипертрофическая КМП, 15,4% -ИБС, 9,8% - АГ, 0,8%гипертироз. У больных АГ растяжение ЛП может появиться раньше гипертрофии ЛЖ . У больных аортальным стенозом ФП может быть признаком прогрессирования, является независимым фактором риска[168] . Среди больных аневризмой МПП в 26% случаев присутствовала ФП. ФП наблюдается также при инфильтративном поражении миокарда в рамках амилоидоза, гемохроматоза, а также при опухолях сердцa. При недавно обнаруженной ФП необходимо исключить тиреотоксикоз или другую дисфункцию щитовидной железы. Субклинические же формы дисфункции щитовидной железы вызывают аддитивный эффект у больных ФП ( Selmer ). Фактором риска установлен уровень ТТГ на нижней границе, Т4 на верхней границе нормы. Обсуждаются также и другие причины – ПМК с митральной регургитацией, кальцификация митрального кольца и идиопатическое расширение правого предсердия. У некоторых пациентов, особенно молодого возраста, ФП может быть связана с наличием другой пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, особенно часто при наличии синдрома WPW. Swartz M.F. установил повышение уровня пептидов PICP, PIIINP в сыворотке крови у больных без ФП перед операцией АКШ , что позволит выделить группу риска появления фиброза ЛП и постоперационной ФП. Еще одним ФР , который играет большую роль во многих случаях появления ФП , является употребление алкоголя.Алкоголь и ацетальдегид угнетают потоки кальция, что приводит к укорочению времени потенциала действия. Известен так называемый синдром «праздника сердца» ( Holiday-heart-Syndroms ), который характеризуется появлением нарушений сердечного ритма у пьющих людей без подтвержденной КМП после массированного потребления алкоголя, например, по различным поводам в конце недели. Возможно, этим объясняется факт, что у мужчин ФП встречается в 1,5 раза чаще, чем у женщин. У некоторых людей даже однократное употребление умеренных доз алкоголя вызывает ФП . При впервые выявленном эпизоде ФП употребление алкоголя является причиной примерно у 35% больных, в т.ч. среди лиц моложе 65 лет – у 63% ( Smith R.H., 2002). Употребление алкоголя в дозе более 36 г в день (3 «дринка» в

день) увеличивает риск возникновения ФП на 34%, а прием алкоголя в дозе менее 36 г в день не оказывал влияния на риск ФП (Luc Djousse et al., 2004). Среди условий, предрасполагающих к рецидивированию ФП у больных с алкогольным поражением сердца, следует выделить: расширение предсердий, укорочение рефрактерного периода, замедление предсердной проводимости, повышенную уязвимость к экстростимулам, фрагментированной электрической активности, в частности поздних предсердных потенциалов на ЭКГ высокого разрешения, а также нейро-вегетативные воздействия на сердце, гипокалиемию и гипомагнезиемию. T. Tomizawa ( Ibaraki Prefecture, Japan) обследовал 75350 мужчин в течение 7 лет. По анализу ЭКГ установлен достоверный рост случаев ФП в группах употреблявших алкоголь (1.72% , p<0.05) и бросивших курить ( 2.09% ,p<0.001). Увеличение потребления кофеина ( кофе, колы, чая ) не ассоциируется с повышенным риском развития ФП (Conen, Дания). Daniel Caldeira (Heart. 2013;99(19):13831389) провел анализ и не установил риски ФП, ИБС при умеренном употреблении кофеина в виде кофе. Утановлено защитное влияние кофе на ССЗ.

Табл.Этиология ФП. Риск-факторы: клапанные пороки, возраст,АГ (A. J. Camm).

Табл. Рост случаев ФП среди употребляющих алкоголь и бросивших курить (T. Tomizawa, European Heart Journal, 2012 ).

Табл. Генетические механизмы ФП.

Табл. Генные мутации, приводящие к ФП.

Табл. Каналопатии вызывающие ФП.

Во Франции в исследовании ALFA (1999) при обследовании 756 больных с ФП диагноз ИБС был установлен только у 18% с постоянной формой ФП и у 12% - с пароксизмальной формой. При ПФФП наличие «изолированного» варианта фибрилляции диагностировано у 50% обследованных. И это при среднем возрасте больных ФП – 69 лет. В России же существует колоссальная гипердиагностика ИБС у больных ФП [ 5] A. Haddah с сотрудниками (1978 г.) при проведении КАГ выявили наличие ФП только у одного из 496 больных с коронарной болезнью сердца (0,2%). А в исследовании CASS (1988 г.) среди 18 тысяч больных с ИБС выявили ФП только у 0,6 %, т.е. не более, чем в общей популяции. При этом среди больных с ИБС без сердечной недостаточности ФП было диагностировано всего у 0,35% (!), а при наличии признаков сердечной недостаточности – у 3,5%. Еще в 1984 г. P. Coumel сказал: “пока ни в одном случае не удалось доказать, что хроническая ишемия миокарда может быть причиной мерцательной аритмии”. По данным Gershlick A.H. (1997) частота ФП при ИБС составляет 1%, при тиреотоксикозе – 25%, при алкогольном поражении сердца – 40%. У больных ИБС в сочетании с эутиреоидным зобом предикторами возникновения ФП являются: диастолическая дисфункция левого желудочка, дилятация ЛП, укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий. Компенсаторное увеличение уровня трийодтиронина увеличивает риск возникновения и учащения пароксизмов ФП. Пароксизм ФП сопровождается значительным повышением концентрации ФНО-альфа. Уровень повышения цитокина прямо коррелирует с тяжестью ФП. У пациентов с ОИМ была выявлена прямо пропорциональная связь между увеличением Среактивного протеина и впервые выявленной ФП [ 4 ] . Рандомизированное, плацебоконтролируемое, 7-летнее исследование WHI установило: в группе женщин после гистерэктомии, получавших гормональную заместительную монотерапию эстрогеном, повышены риски ФП (HR 1.17; p=0.045) ; отсутствуют риски повышения ФП среди женщин, получавших комбинацию эстрогена и прогестерона (Dr. Marco V. Perez, Stanford ). Исследование Framingham Offspring Study проводилось в течение 20 лет. Частота ФП среди лиц с уровнем магния в сыворотке крови выше 1,99 мг\дл составила 6,3 на 1000 человеко-лет. Лица с низким уровнем магния, менее 1,77 мг\дл, имели повышенный на 54% (HR 1,54, р = 0,02). риск развития ФП, что составило 9,4 на 1000 человеко-лет. В том числе у больных после АКШ. Дефицит магния влияет на работу калий-натриевого насоса, функционирование проводящей системы сердца [ 153] . При гипокалиемии закономерности не выявлены. ФП увеличивает в 3 раза частоту застойной сердечной недостаточности [ 135] . При ХСН дилатация ЛЖ приводит к митральной регургитации, дилатация ЛП запускает механизм ФП. Больные ФП на фоне ХСН имеют ряд существенных особенностей, относительно общей популяции пациентов с ФП. В связи со снижением сократительной

функции сердца они в большей степени предрасположены к развитию жизнеопасных желудочковых нарушений сердечного ритма, в том числе и в виде проаритмического действия антиаритмической терапии. В патогенезе ХСН центральное место занимает РААС*. Альдостерон продуцируется как в почках, так и в миокарде, что вызывает развитие фиброза предсердий, субстрата ФП. Доказано прямое электрофизиологическое действие альдостерона на сердце. У больных ФП повышается концентрация альдостерона, и понижается после КВ. Пациенты с гиперальдостеронизмом имеют 12-кратный риск ФП [155 ]. Также, у больных с ХСН наблюдаются изменения вегетативной нервной системы, дисфункция синусового узла. Практически всегда в той или иной степени увеличены полости предсердий или все камеры сердца;наблюдается дисфункция клапанов. Наличие ХСН у больных ФП повышает летальность (C. Atzema) . ФП является самой частой аритмией у спортсменов. Частота ее возникновения имеет Uобразную зависимость от интенсивности физических нагрузок: положительное влияние физической активности может быть нивелировано при высокоинтенсивных тренировках. Распространенность ФП среди лыжников, имевших аэробные истощающие нагрузки, за 30 лет наблюдения, составила 12,8%. Интенсивные тренировки вызывают дисбаланс симпатической и парасимпатической систем, дисфункцию синусового узла. Предикторы ФП: брадикардия ( ваготония ) и дилатация ЛП ( ремоделирование ЛП).

Kasper Andersen ( Швеция,2013 ) в течение 10 лет обследовал 52755 лыжных гонщиков, средний возраст 38,5 лет. Риск ФП составил 1,29 и зависил от интенсивности тренировок и соревнований. Согласно рекомендациям ESC , на фоне ФП, при наличии допустимой ЧСС, на высоте физических нагрузок без признаков ГД нарушений, отсутствии структурных заболеваний сердца, спортивная деятельность может быть продолжена. Ожирение является важным фактором риска развития ФП [ 134 ] . Ожирение является предиктором ФП среди молодых и практически здоровых женщин детородного возраста, несмотря на низкую частоту ФП (D. Karasoy, T. Jensen). Увеличение риска связывают с дилатацией ЛП. По мере возрастания индекса массы тела наблюдается увеличение диаметра ЛП, а уменьшение массы тела ассоциировалось с регрессом дилатации ЛП. Эти данные указывают на наличие физиологической связи между ожирением, ФП и инсультом и позволяют предположить, что снижение массы тела может привести к уменьшению риска, ассоциирующегося с ФП. Табл. Зависимость случаев ФП от индекса массы тела у женщин репродуктивного возраста (Dr Deniz Karasoy (Denmark), Gentofte Hospital - Copenhagen University Hospital) [ 145] .

В исседовании Obadah Al Chekakie (Чикаго ) установлено методом КТ среди пациентов с ПФФП и постоянной ФП достоверное увеличение жировой ткани перикарда в сравнении с больными с синусовым ритмом ( в среднем 93,9 мл и 115,4 мл против 76,1 мл, р = 0,02). Результаты показывают, что существует корреляция между тяжестью ФП и объемом жировой ткани в перикарде, шансы ФП увеличивается примерно на 13% на каждые 10 мл увеличения жира перикарда. Ассоциированные состояния. Фибрилляция и трепетание предсердий часто ассоциируются с дыхательными нарушениями, синдромом центрального апноэ во время сна, и зависят от степени десатурации- падения насыщения крови кислородом [ 101 ] , а также от степени дилатации предсердий давлением. Кроме этого, ФП чаще ассоциируется у мужчин с уровнем физической активности и высоким ростом ( Thelle). Психовегетативный синдром характеризуется активацией церебральных эрготропных вегетативных механизмов. В результате на сегментарном уровне нарушается саморегуляция симпатических и парасимпатических образований, приводящая к ФП. Вспомогательный эффект дают серотонинергические антидепрессанты и атипичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов [ 119 ]. Риски ФП [122] . Избыток массы тела АГ Алкоголь, один и более drinks день Возраст Курение

- 1,36 - 1,38 - 1,7 - 1,8 менее 1,0

Если у пациента с ФП моложе 60 лет не выявлено АГ, заболевания сердца, ФП называют «изолированной» (« lone »), а если нет никакого заболевания вообще – идиопатической (Evans W., Swann P., 1998; Levy S. et al., 1999). Однако на практике эти термины обычно используют как синонимы. Частота изолированной постоянной ФП составляет 10 – 30%, а при ПФФП - достигает 50% (исследование ALFA, 1999 ). От «идиопатической» необходимо отделить все те формы ФП, которые имеют субстрат, диагностируются при ЭФИ и могут быть полностью излечены путём радиочастотной аблации субстрата в предсердиях: -при наличии дополнительного пути проведения;

- исходящая из устьев полых вен (т.н. «фокусная» или «эктопическая»). В экспеперименте пароксизмы предсердной тахиаритмии могут быть получены на совершенно здоровых животных без использования неестественных аритмогенных факторов с помощью модели управляемой нейрогенной ФП (Ю.Р.Шейх-Заде, П.А.Галенко-Ярошевский, 1987), являющейся наиболее близким аналогом ФП в естественных условиях и рекомендованной Фармкомитетом РФ для испытания новых ААП (Н.В.Каверина и соавт., 1998). Выводы*. Основные причины ФП у молодых пациентов- генетические факторы, ожирение, чрезмерное употребление алкоголя, избыточные физические нагрузки.

Табл. Ремоделирование сердца при ФП.

4.Механизм возникновения аритмии. К настоящему времени не существует общепринятого единого механизма ФП, несмотря на наличие нескольких гипотез с описанием источников аритмий и условий их возникновения в миокарде (А.К.Гренадер, 1987; В.Дж.Мандел, 1996; S.L.Lipsius, 1987; B.Henning et al., 1987). "As to the fundamental mechanism of fibrillation we have plenty of theories, but none is universally accepted. Carl J. Wiggers, 1940, Cleveland,OH.

К аритмогеннным факторам возникновения предсердных тахиаритмий относить все воздействия, способные приводить к изменениям ЭРП.

принято

1.Увеличение парасимпатического вагусного тонуса приводит к укорочению ПД и ЭРП в связи с угнетением входящих и ускорением начала выходящих ионных токов . Для развития ФП необходимо попадание триггерного импульса в «период потенциального самовозбуждения» предсердного цикла (ППС), который в норме завершается раньше ЭРП. В таких условиях любое укорочение ПД, например, при экстрасистоле, достаточно для запуска ФП [120 ] .

2.Увеличение симпатического тонуса приводит к удлинение ПД и соответственно ЭРП в миоцитах в связи с: - пролонгированием входящих ионных токов ( кальция ), -спонтанным высвобождением кальция из СПР, - задержкой начала выходящих токов ( симпатоактивация ) . Снижение динамики изменения длительности предсердных рефрактерных периодов при колебаниях частоты сердечных сокращений связано со склонностью к ФП. Отсутствие физиологического укорочения рефрактерного периода в ответ на увеличение частоты сердечных сокращений является предрасполагающим фактором развития предсердных тахиаритмий [120 ] .

3\симпатовагальные стимуляции. Вследствие высокой частоты предсердного ритма во время ФП уменьшается экспрессия генов в предсердных ионных каналах, снижается входящий ток K+, L-тип Ca2+, Na+, изменяя электрофизиологические показатели и способствуя сохранению аритмии [120 ] . В эсперименте стимуляция левого блуждающего нерва подавляет ФП за счет снижения активности звездчатого ганглия [118 ] . На фоне основного заболевания в течение нескольких лет в предсердиях могут идти процессы электрофизиологического ремоделирования в виде электрической диссоциации, нарушения локальной проводимости. Ремоделирование проходит в двух временных масштабах: 1) быстрое- секунды или минуты; 2) медленное- дни или недели. Основные механизмы, лежащие в его основе - активация Na(+)/H(+) обмена в ишемизированном миокарде и перегрузка миокардиоцитов кальцием. Медленные изменения происходят на уровне распада\синтеза субъединиц ионных каналов в мембранах миоцитов. Анатомическое и электрофизиологическое ремоделирование взаимосвязаны: гипертрофия и дилатация левых отделов сердца ускоряют электрофизиологическое ремоделирование, и наоборот. Укорочение ЭРП предсердийэто ключевое звено, уязвимое окно, субстрат для ФП [117 ] . Предполагают два электрофизиологических процесса, вызывающих ФП: 1)фокусная теория- усиленный автоматизм в одном или нескольких быстро деполяризующихся фокусах\участках (Rothberger and Winterberg,1907) , 2) re-entry с одним или несколькими кругами\петлями циркуляции возбуждения (Mayer). В области верхних легочных вен могут располагаться предсердные фокусы с быстрой импульсацией, реже в правом предсердии, редко в верхней полой вене и каротидном сирусе. Такая наджелудочковая активность способна запускать ФП по типу фибрилляторного проведения. Haissaguerre M. в 1998 г. описал предсердную тахикардию как триггер ФП. Рисунок А.Фокусная активация. Фокус ( в виде звезды) в области легочных вен. Рисунок В.Распространение волн фибрилляции. По материалам Konings.

Кардиологи традиционно отдают предпочтение гипотезе G.R.Mines (1913, 1914), связывающей развитие ФП с патологической циркуляцией множественных мелких волн возбуждения вокруг анатомического или функционального препятствия. Длина волны, или произведение скорости проведения и длительности рефрактерного периода, является решающим фактором для поддержания ФП. Влияния, которые увеличивают длину волн, имеют тенденцию предотвращать или заканчивать ФП. Установлено, что при ФП очаговые электрические разряды из легочных вен инициируют и поддерживают ФП, « ФП рождает ФП » (“AF begets AF,” Maurits Allessie ) . Предсердия в большинстве случаев не имеют электрофизиологических и структурных изменений, это «фибрилляция легочных вен». У лиц с функционирующими дополнительными соединениями ФП начинается по типу микро- re-entry [97 ] . Наличие мутаций в области промотора гена Cx40( -44G->A), снижающих его активность , приводит к аномальному распределению gap-каналов и электрофизиологической гетерогенности. Независимо от механизма возникновения ФП пусковым ее фактором в большинстве случаев выступают экстрасистолы [ 7 ] . Расширению предсердий, в частности левого, придается большое значение в возникновении фибрилляции-трепетания. Чем значительнее размеры предсердий, тем более выражено изменение их ультраструктуры и, следовательно, возрастает вероятность появления и учащения пароксизмов тахикардии с механизмом re-entry. Во время ФП в два раза увеличивается концентрация мембраносвязанных гликопротеинов, металлопротеиназ, что потенциально способствует расширению предсердий. Была установлена зависимость между вероятностью сохранения синусового ритма после кардиоверсии в течение 6 месяцев и размерами полости левого предсердия (ЛП) вероятность срыва ритма высокая при 4,5-5,0 см. Имеет также значение соотношение размеров полости ЛП и размера корня аорты. Предложено понятие «критический порог» увеличения полости ЛП (хронические формы), при котором аритмии становятся неизбежными [120 ] . Однако механизм re-entry встречает ряд принципиальных возражений теоретического характера. В частности, указанная циркуляция возможна только в моноплоскостной модели миокарда, тогда как реальный миокард является объемным проводником, в связи с чем возбуждение в нем может распространяться во всех плоскостях пространства. Серьезным возражением в адрес гипотезы кругового ритма является триггерная активность сократительного миокарда, наблюдаемая на изолированных полосках или папиллярных мышцах сердца (R.F.Gilmore, D.P.Zipes, 1981; A.L.Wit et al., 1981; B.Hennihg, A.L.Wit, 1984; S.L.Lipsius, 1987; B.Henning et al., 1987), размеры которых существенно

уступают контуру циркуляции. Не менее дискуссионным представляется объяснение триггерной автоматии, связывающее развитие тахиаритмии с развитием ранней или поздней постдеполяризации миоцитов (А.К.Гренадер, 1987; В.Дж.Мандел, 1996; R.F.Gilmore, D.P.Zipes, 1981; A.L.Wit et al., 1981; B.Hennihg, A.L.Wit, 1984; B.Henning et al., 1987; S.L.Lipsius, 1987). Адаптация к основному заболеванию приводит к структурному ремоделированию предсердий, замедлению проводимости. По времени процесс более медленный, продолжается после КВ. В норме кардиомиоциты занимают 75% структурнофункционального пространства ( Brilla C.,1992 ). Преобладание интерстициальной ткани приводит к растяжению и увеличению объемов камер сердца, сферичности отделов сердца, дилатации колец атриовентрикулярных клапанов, повышению внутрипредсердного давления, диастолической дисфункции ЛЖ [124 ] . Не исключается роль первичных структурных аномалий интерстиция миокарда ( Weber K., 1989 ). Миофибробласты синтезируют избыточное количество внеклеточного белка в ответ на окислительный стресс, растяжение, воспаление. Гистологические исследования у больных с ФП выявляют наличие в них участков фиброза, жировой инфильтрации, что может быть последствием воспаления или дегенерации тканей. У больных амилоидозом, саркоидозом или гемохроматозом с поражением сердца обнаруживают наличие инфильтратов в миокарде предсердий. Иногда единственным изменением является гипертрофия миофибрилл предсердий, которая очень часто выявляется у больных с персистирующей формой ФП. При наличии застойной сердечной недостаточности возникновению аритмии способствует интенсивно развивающийся интерстициальный фиброз. К фиброзу приводит апоптоз миоцитов предсердий, разрыв межклеточных связей, накопление гранул гликогена. Апоптоз, или запрограммированная смерть клеток, обеспечивает временное и пространственное управление клетками и определяет время жизни клеток. Преждевременный апоптоз миоцитов предсердий у больных ФП ( Aime Sempe et coll. ) приводит к снижению сократительной способности предсердий. У больных, у которых имеется генетическая предрасположенность к развитию аритмии и выявляется высокий уровень в крови антител к миозину тяжелых цепей, важную роль в возникновении аритмии, как предполагается, играют аутоиммунные механизмы. Эпизоды непароксизмальной предсердной хаотической тахиаритмии обычно предшествуют приступам ФП, что также свидетельствует о едином патогенезе данных нарушений сердечного ритма (дегенеративные и воспалительные изменения в предсердиях, перерастяжение мышечных волокон при значительной дилатации предсердий у больных митральным стенозом и дилатационной КМП различного генеза ). Ряд авторов выявили зоны замедленной, фракционированной предсердной активации у пациентов с пароксизмами ФП в ответ на предсердную стимуляцию.

M. Tanigawa и соавт. (1991) при проведении эндокардиального картирования правого предсердия на фоне синусового ритма у больных ФП регистрировали пролонгированную фракционированную электрограмму правого предсердия. Они отметили, что пролонгированная фракционированная электрограмма отражает физиологический субстрат для развития ФП. Т. Ohe и соавт. (1983) показали, что фрагментированные зоны предсердного проведения являются наиболее важными электрофизиологическими показателями в предсказании возникновения рецидивов ФП.

Rakovec P. (1982 ) на поверхностной ЭКГ записывал синусовый ритм , и одновременно, при проведении ЭФИ , индуцировал трепетание предсердий.

Ndrepepa G. ( 2000 ) зарегистрировал фибрилляцию левого предсердия и трепетание правого предсердия. Макаров Л.М. [ 62 ] регистрировал в нижних отведениях ( II,II, AVF ) трепетание предсердий, и одновременно в грудных отведениях - фибрилляцию предсердий.

Martinez (1991 ) на ЭКГ в отведениях III, AVL записал фибрилляцию предсердий , а в остальных отведениях - синусовый ритм .

Gomes J.A. (1981 ) регистрировал на поверхностной ЭКГ трепетание предсердий , а на интракардиальной электрограмме - фибрилляцию и трепетание предсердий , синусовый ритм. ХМ ЭКГ , как популярный неинвазивный метод анализа ВРС, имеет существенный недостаток- это измерение не абсолютных, а относительных параметров активности вегетативной части НС. Кроме того, синусовый узел выступает посредником, промежуточным звеном между сердцем и автономной НС. Теория « акцентированного антагонизма » описывает взаимодействие двух отделов вегетативной части НС и их адаптационно-трофическое влияние на функциональноструктурное состояние пейсмекеров синусового узла. Варианты.

1.Возникновение в предсердиях множественных очагов эктопического автоматизма.

2.Нарушение функции синусового узла.

3.Существование дополнительных путей проведения /синдром WPW /.

4.Гипертрофия и перегрузка ЛП.

5.Изменение функционального состояния центральной НС и вегетативной/автономной части НС.

6.ПМК. В связи с этим в группе больных ИБС выделяют три варианта изменений миокарда предсердий.

1.Гемодинамический- перегрузка ЛП или обоих предсердий.

2.Аритмический - нарушение автоматизма ,проводимости, возбудимости.

3.Ишемический. От этого зависит тактика лечения ФП. Табл.Патогенез ФП и точки приложения ААП.

Табл. Механизмы ФП.

Таблица . Анатомические и электрофизиологические факторы, способствующие началу и/или поддержанию ФП. Анатомические факторы: Электрофизиологические факторы Насыщенность ионными каналами Нарушенное или прерывистое проведение по путям соединения Нарушенная симпатическая иннервация Дилатация предсердий Дилатация легочных вен Апоптоз предсердных кардиомиоцитов Интерстциальный фиброз

Табл. Патогенез ФП ( Marc J. Girsky )

Укороченный эффективный рефрактерный период предсердий Перегрузка предсердных кардиомиоцитов кальцием Триггерная активность или автоматизм предсердных кардиомиоцитов Снижение скорости внутрипредсердного проведения Неоднородная предсердная рефрактерность Расхождение проведения Гиперчувствительность к катехоламинам и ацетилхолину

Табл. Патогенез аритмий.

5. Клинические варианты ПФФП.

Главную роль триггера в возникновении эпизодов ФП играет вегетативная дисфункция , вызванная либо вагусными , либо симпатическими влияниями. Выявление такого механизма начала ФП позволяет клиницисту выбрать фармакологический препарат, способный с большей вероятностью предотвратить возобновление аритмии. Еще в 1978 году Coumel P. С соавт. Описал два варианта ФП , которые он назвал соответственно «вагусной» и «адренергической» формами ФП .

5.1. Вагус-индуцированный тип ФП проявляется только в состоянии покоя, после еды, чаще у мужчин среднего возраста, без структурных болезней сердца. Отмечена провоцирующая роль алкоголя. Характерно возникновение ФП ночью на фоне брадикардии. ФП имеет тенденцию к переходу в постоянную форму. Предупреждает рецидивы дизопирамид и аллапинин.

5.2. Катехоламинзависимый тип ФП возникает на фоне органических болезней сердца, чаще у женщин, только днём или в утренние часы , при физической или психо-эмоциональной нагрузке; после употребления чая, кофе и алкоголя. ФП предшествует учащение ЧСС и перебои в работе сердца . Приступ сопровождается потливостью, внутренней дрожью, повышением АД, похолоданием конечностей, тошнотой. Заканчивается приступ учащённым мочеиспусканием .Установлено , что меньшие нарушения со стороны сердца происходит при парасимпатическом типе ФП, что выражается не только в лучшем функциональном состоянии сердца, но и меньших размерах ЛП. Следует отметить, что в чистом виде вагусная или адренергическая формы ФП встречаются очень редко, чаще имеет место преобладание признаков того или иного варианта ПФФП. Самое главное, что даже при «чистых» вариантах вагусной или адренергической аритмии назначение соответственно препаратов с холинолитической или антиадренергической активностью далеко не всегда эффективно. Тем не менее, при вагусной аритмии лечение начинают с оценки эффективности препаратов класса I «А» и I «С», при недостаточном эффекте в сочетании с амиодароном, а при адренергической форме – наиболее эффективно назначение бетаблокаторов, в т.ч. в сочетании с тем же амиодароном.

5.3. Повышение активности РААС у больных АГ приводит к ремоделированию сердца, гипертрофии ЛЖ ( прямой эффект ангиотензина II ). Косвенный эффект АII– стимуляция локального воспаления, периваскулярный фиброз, оксидативный стресс, перегрузка кардиомиоцитов кальцием. Тканевой АII, синтезируемый кардиомиоцитами, значительно превалирует над циркулирующим АII. АII активирует трансформирующий ростовой фактор бета 1 (TGF- β1) (Weber К.Т., 2000 ) , что стимулирует продукцию коллагена фибробластами миокарда, в том числе предсердий. Через АII и оксидативный стресс активируется фермент сигналрегулирующая киназа апоптоза1 ( ASK1) . Кроме того, АII повышает давление и напряжение в левом предсердии, при этом снижается скорость проведения импульсов по предсердиям. Рецепторы к АII первого типа в мембранах клеток располагаются рядом с калиевыми каналами, поэтому АII блокирует выходящий Кток. Альдостерон также является мощным стимулятором фиброза миокарда. Дилатация предсердий на фоне гипертрофии ЛЖ вторично активирует РААС, возникает порочный круг.

6. Классификация ФП. Согласно международным рекомендациям [ 2, 135] различают: 6.1. ФП впервые выявленная.

6.2. ФП рецидивирующая: пароксизмальная или персистирующая.

6.3. ФП длительно персистирующая.

6.4. ФП постоянная (перманентная) .

Табл.

Классификация ФП.

Впервые выявленная ФП

Пароксизмальная ФП

Персистирующая ФП

(купируется

(не купируется

самостоятельно)

самостоятельно)

Постоянная ФП

Табл. Формы ФП. Форма ФП: Продолжительность ФП Самостоятельное вос-ние ритма Пароксизмальная Меньше 7 суток Возможно Персистирующая Больше 7 суток-1год Длительная Больше 1 года

Не возможно Не возможно

персистирующая Постоянная Постоянно Не возможно _____________________________________________________________________________ 6.1. Для пароксизмальной ( paroxysmal ) ФП , самоограниченной ФП характерно спонтанное востановление синусового ритма в течение первых 7 суток. При ПФФП приступы обычно имеют некоторую закономерность и могут быть кратковременными или стойкими.Предикторами спонтанной конверсии у больных неклапанной ФП являются: низкий уровень MR-proANP и Copeptine крови, ФВ более 40% (N. Haddour ). Синусовый ритм восстанавливается спонтанно, как правило, в первые 24-48 часов у 16%-72% больных ФП. Стойкие приступы ФП продолжаются более 48 ч. Последние могут потребовать неотложной ФКВ или ЭИТ. Без постоянного приема ААП после кардиоверсии синусовый ритм сохраняется в течение 1 года у 15–50 % больных. У 25% больных пароксизмальная форма ФП переходит в персистирующую в течение 5 лет. Частота рецидива ПФФП 60% за 6 лет.

6.2. Персистирующая ( persistent) форма ФП, устойчивая. Наиболее важной отличительной чертой этой формы ФП является ее неспособность к самопроизвольному прекращению. Однако, она может быть устранена с помощью медикаментозной либо электрической КВ. Кроме этого, персистирующая ФП характеризуется значительно большей, чем ПФФП, длительностью существования. Временным критерием персистирующей ФП является ее продолжительность более 7 суток (вплоть до 1 года). Если раньше, стратегической целью у больных с персистирующей формой ФП являлось восстановление синусового ритма с последующей попыткой медикаментозной профилактики рецидивов аритмии (rhythm control ), то в настоящее время , у определенной категории больных возможно использование альтернативной стратегии – сохранение ФП с контролем ЧЖС в сочетании с антикоагулянтной или антиагрегантной терапией. Имеет место структурная реконструкция, ремоделирование предсердий - это увеличение размеров предсердий, соединительнотканная перестройка, развитие ХСН.

6.3. Длительная персистирующая ( long-standing persistent, ESC 2010) ФП , сохраняется более 1 года, возможно восстановление синусового ритма с помощью инвазивных методов лечения ( учитывая объем ЛП, структурные изменения миокарда ). Длительная персистирующая ФП развивается у больных при асимптомном течении ФП, при резистентности к ААП, отсутствии мотивов у больного.

6.4. Хронической , постоянной ФП (permanent ) принято обозначать аритмию продолжительностью свыше 7 дней. Термин «постоянная» означает, что ФП присутствует длительное время, что КВ не может быть показана или одна или несколько попыток восстановления\удержания синусового ритма оказались неудачными . Врачом и пациентом принято решение не проводить КВ [26 ] .

6.5. Изолированная ФП ( lone) у пациентов моложе 60 лет, у которых отсутствует любая причина ФП. Изолированная ФП описана Evans и Swann в 1953г. Составляет до 2% всех случаев ФП. Применима к редким эпизодам ФП у пациентов, при обследовании которых всеми доступными методами (ЭХОКГ, генетические) не уставлена причина ФП. Не проводится РЧА, АКТ, длительная ААТ. Возможно, ФП не уменьшает продолжительность жизни (Тhe Mayo Clinic). Наоборот , по мнению Weijs B. появление изолированной ФП увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий в 2 раза.

6.6.Клапанная ФП- у пациентов высокого риска, с анамнезом ревматического порока МК ( часто митральный стеноз), c искусственными клапанами сердца , с гипертрофической КМП [ 135 ] .

6.7. Бессимптомная ФП: при отсутствии клинических проявлений существуют трудности верификации ФП. Применение ЭКГ , ХМЭКГ не всегда улавливает эпизоды ФП. У 30-50% больных возможна бессиптомная ФП. Причины: перманентная

ФП, маски других симптомов, редуцирование симптомов медикаментами.

6.8. Вторичная ФП-на фоне инфаркта миокарда,легочного заболевания, гипертиреоза,постоперационная.Возможна спонтанная КВ. Выводы.

1.Время от начала ФП включает важный период, свыше которого (48 часов ), перед проведением КВ, необходимо назначать длительную АКТ.

2. ФП может быть бессимптомной, выявляемой случайно при аускультации, пальпации, регистрации ЭКГ по 12 стандартным отведениям либо ХМ ЭКГ. Причем бессимптомные и симптомные эпизоды ФП могут возникать у одного и того же пациента .

3. ФП охватывает гетерогенную группу пациентов, которые отличаются по частоте приступов, длительности, типу окончания, выраженности симптомов. У одного и того же пациента проявления аритмии могут со временем измениться. Поэтому была предложена клиническая классификация ФП [8], в целях охватить значительное число клинических аспектов данной формы аритмии. Группа 1. Включает первый приступ ( first detected ) как спонтанно завершившийся, так и потребовавший фармакологической или электрической кардиоверсии. Обычно это диагноз первого контакта пациента с врачом в тех случаях, когда ФП регистрируется в первый раз. В дальнейшем эта форма ФП трансформируется в одну из следующих. Группа 2 . Это повторные приступы ФП у нелеченных пациентов; включает 3 подгруппы: - бессимптомные приступы, выявляемые случайно при ЭКГ-исследовании или суточном мониторировании сердечного ритма; - редкие, возникающие не чаще 1 раза в 3 мес; - частые – более 1 приступа каждые 3 месяца ( требуется прием ААП ). Группа 3. Включает повторные приступы ФП у пациентов, развивающиеся несмотря на прием ААП с целью предотвращения приступов (в частности, блокаторов Na- и К-каналов); состоит из трех подгрупп: - бессимптомная, - в среднем менее 3 приступов за 3 мес, - в среднем более 3 приступов за 3 мес. По тяжести клинических симптомов различают типы ФП, EHRA* Score [ 76 ] : EHRA class I . Бессимптомная ФП.

EHRA class II. Мягкие симптомы -сохранена повседневная активность.

EHRA class III. Тяжелые симптомы- нарушена повседневная активность.

EHRA class IV. Симптомы приводящие к инвалидности и снижению активности. Если у больного определен I-II класс, возможна тактика контроля частоты ритма. При классе III-IV рекомендуется контроль ритма. Табл. Классификация симптомов ФП

( EHRA).

Комментарии .

1. В случае первой регистрации аритмии, ее обозначают как впервые возникшую ФП, хотя нельзя исключать предшествующие бессимптомные эпизоды. Бессимптомное течение ремоделирования предсердий приводит к первой ФП. Дальше скорость ремоделирования может нарастатать в последующие 6 часов- 7 суток. Обратимое ремоделирование предсердий может перейти в необратимое. Катетерная абляция весьма эффективна. Чем короче анамнез основного заболевания и время существования ФП- тем лучше результат КВ [117 ] . После 48 часов ФП низкие шансы спонтанного восстановления синусового ритма и высокие риски ТЭ. ПФФП имеет тенденцию переходить в персистирующую, и далее - в постоянную форму ФП. Первая ФП может остаться постоянной. После КВ сохраняются теже механизмы для возобновления ФП. ЭРП предсердий восстанавливается в последующие 2-4 недели после КВ. В определенных случаях впервые возникшая ФП может вызвать инсульт или ТИА.

2. При двух и более эпизодах ФП аритмия квалифицируется как рецидивирующая: пароксизмальная или персистирующая.

3. Если у пациента встречаются как пароксизмальные, так и персистирующие эпизоды ФП, то в диагноз вносится та форма, которая проявляется у больного чаще.

4.Причины прогрессирования от непостоянной ФП к перманентной ( C.De Vos) : ХСН, АГ, контроль ЧЖС. Через 14 лет 50- 77% больных ПФФП переходят в группу постоянной ФП. Через 4 года 20% больных персистирующей ФП переходят в группу постоянной ФП. Противорецидивная терапия тормозит процессы прогрессирования ФП. Табл. Трансформация форм ФП.

Табл.

Этапы ремоделирования миокарда.

Шансы удержания синусового ритма на протяжении 6 месяцев: 1)при кардиоверсии в первые 3 месяца ФП- 67%, 2)при кардиверсии в первые 12 месяцев ФП - 27%. Независимые факторы риска ранней трансформации ПФФП в постоянную форму: а)возраст, б)расширение левого предсердия, в)инфаркт миокарда, г)патология клапанов сердца.

C.De Vos et al. в исследовании Record AF установил предикторы прогрессии ФПАГ, ХСН, терапию контроля ЧСС. Примеры формулировки диагноза: 1. Идиопатическая впервые возникшая пароксизмальная ФП тахисистолическая (или нормо- или брадисистолическая) форма.

2. ИБС: стабильная стенокардия II ФК, постинфарктный (2010) кардиосклероз , СССУ (тахи-брадикардия): отказ синусового узла с приступами МАС, рецидивирующая персистирующая ФП, тахисистолия желудочков, Н 1.

3. Артериальная гипертензия II степени, риск 4. Персистирующая ФП, тахисистолия желудочков.. Дислипидемия. ХСН II ФК (NYHA)Н IIА.

4. ХРБС: стеноз митрального клапана, постоянная фибрилляция предсердий, тахисистолическая форма. ХСН III ФК (NYHA ) Н IIБ ст. [26].

7.0. Диагностическое обследование ( минимальное ) пациента с ПФФП.

7.1.0. Анамнез и физикальное исследование.

7. 1.1. Выявление присутствия и типа симптоматики.

7. 1.2. Определение клинического типа ФП: пароксизмальная, хроническая или недавно возникшая.

7. 1.3. Определение времени первого приступа.

7.1.4. Определение частоты, длительности, провоцирующих факторов, типа купирования аритмии.

7. 1.5. Выявление заболевания сердца и других возможных причин ФП.

7. 2.0. ЭКГ .

7. 2.1. Гипертрофия левого желудочка.

7. 2.2. Длительность и форма Р-зубца при синусовом ритме.

7. 2.3. Выявление изменений реполяризации, блокад, признаков перенесенного инфаркта миокарда и других аномалий.

7. 2.4. Наличие синдромов преждевременного возбуждения желудочков, слабости синусового узла, ранней реполяризации желудочков и удлиненного интервала QT. 7. 3.0. ЭхоКГ.

7. 3.1. Выявление патологии сердца.

7. 3.2. Размеры ЛП и других камер сердца.

7. 3.3. Состояние клапанного аппарата сердца, оценка степени регургитации.

7.3.4. Степень гипертрофии левого желудочка.

7.3.5. Оценка показателей сократительной функции левого желудочка.

7. 3.6 Изучение состояния перикарда.

7. 3.7. Диагностика внутриполостных тромбов (возможна только при ЧП ЭхоКГ).

7. 4. Определение функции щитовидной железы.

7. 5. Эффективность и переносимость ААП при ФП в прошлом по данным анамнеза. Дополнительные методы исследования (может потребоваться проведение одного или нескольких исследований): 1. Проба с 6-минутной ходьбой- при сомнении в адекватности контроля ЧЖС.

2. Пробы с физической нагрузкой: - при сомнении в адекватности контроля желудочкового ритма (при постоянной ФП); - для воспроизведения ФП, провоцируемой физической нагрузкой; - для исключения диагноза ишемии миокарда перед лечением некоторых пациентов ААП класса IС.

3. Холтеровское мониторирование или регистрация событий: - при сомнении в определении формы ФП; - как способ оценки контроля желудочкового ритма.

4. ЧП ЭхоКГ: - для выявления тромба в ушке левого предсердия; - для контроля кардиоверсии.

5. Электрофизиологическое исследование: - для уточнения механизма развития тахикардии с широкими комплексами QRS; - для выявления аритмии, предрасполагающей к возникновению ФП, например, трепетания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; -для определения участков аблации или блокады/изменений атриовентрикулярной (AВ) проводимости.

6. Рентгенография грудной клетки для оценки: - состояния легочной паренхимы, если клинические данные указывают на наличие патологии; - состояния легочного сосудистого русла, если клинические признаки указывают на наличие патологии [ 27 ] . Табл. Рекомендации Класс 1В по выявлению ФП у лиц ЭКГ и пульс –контроль [136].

старше

65 лет :

8.Медикаментозное лечение ФП.

8.1. Классификация ААП.

Сегодня назначение больному любого медикамента- это всегда компромисс между ожидаемым фармакологическим эффектом и,возможно, побочными токсическими осложнениями. Идеальный ААП должен обладать следующими свойствами: а) минимальными побочными реакциями; б)универсальной активностью; в) иметь таблетированные формы для амбулаторного лечения. В настоящее время для лечения аритмий существуют 4 класса ААП. Как для каждого из этих классов разработаны определённые показания к применению, так и для конкретного препарата определён контингент больных. Следует помнить,что больному нужен не самый эффективный, а самый безопасный препарат ( ! ). Классификация ААП была предложена E.M.Vaughan Williams в 1970г. и модифицирована Singh B.N. в1972г, D. Harrison в 1979г; в то время, когда антиаритмическая активность активаторов рецепторов сердца и ионных насосов были менее изучены, а воздействие на проницаемость билипидного слоя сарколеммы не рассматривалось как метод коррекции биоэлектрической нестабильности миокарда. Выбор ААП для оптимального применения при той или иной форме аритмии требует знания не только характера аритмии, но и механизма действия препарата, суммы его фармакологических свойств. В механизме действия всех ААП ведущую роль играет влияние на клеточные мембраны, на транспорт через ионные каналы Na+, К+, Са2+ , а также взаимосвязанное с этим воздействие на электрофизиологические процессы в миокарде, на деполяризацию электрического мембранного потенциала кардиомиоцитов. Различные группы ААП и отдельные препараты различаются по некоторым видам влияния на эти процессы. ААП обладают или холиноблокирующим или/и адреноблокирующим действием, направленным на разобщение во времени входящих и выходящих ионных токов в сократительном миокарде (И.Л.Чередник и соавт., 19972003; П.А.Галенко-Ярошевский, 1998; Yu.R.Sheikh-Zade, I.L.Cherednik, 1998 ). Это утверждение имеет принципиальное значение, поскольку в подавляющем числе современных исследований основным звеном антиаритмического действия лекарственных средств считается их миотропное влияние (C.J.Garratt, M.J.Griffith, 1996). Классификация позволяет разделить все известные в настоящее время ААП на 4 класса, в зависимости от их способности: 1. угнетать деполяризацию (фазу 0 потенциала действия) в тканях с «быстрым» ответом; 2. блокировать симпатические влияния на сердце; 3. увеличивать продолжительность ПД, замедляя процессы реполяризации; 4. замедлять деполяризацию в тканях с «медленным» ответом. Каждый из известных ААП обладает одним из представленных выше эффектов в качестве доминирующего, что позволяет отнести его к тому или иному классу. Табл.

Генерация

потенциала

действия

(The

Sicilian

Gambit

).

AAП I класса (мембраностабилизирующие средства). ААП этого класса в той или иной степени обладают местноанестезирующим действием, из-за чего их еще иногда объединяют под названием «местные анестетики» или «мембранные анестетики». Основным электрофизиологическим эффектом ААП I класса является блокада натриевых каналов мембран кардиомиоцитов. Результатом этого действия служит уменьшение скорости деполяризации (фазы 0) в тканях с «быстрым ответом», что приводит к замедлению проведения электрических импульсов, снижению автоматизма (умеренное замедление 4 фазы) и возбудимости (повышение порога возбуждения) клеток. Однако наряду с общностью основного электрофизиологического действия в виде блокады натриевых каналов и замедления фазы быстрой деполяризации, принципиально объединяющего ААП в этот класс, существует и выраженная неоднородность в проявлении эффектов отдельными ААП. В результате выделяют подклассы А, В и С.

IA класс ( аймалин , дизопирамид , прокаинамид , хинидин ). Действие этих ААП характеризуется выраженным угнетением фазы быстрой деполяризации (фазы 0) за счет блокады натриевых каналов как основного эффекта наряду с замедлением процессов реполяризации за счет угнетения выходящих калиевых токов. Это приводит к замедлению проведения в тканях с «быстрым ответом» (в системе Гиса - Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков), к увеличению продолжительности ПД и, как следствие последнего, к удлинению рефрактерных периодов. Перечисленные эффекты могут проявляться на ЭКГ в виде удлинения интервалов P-Q, комплексов QRS и увеличения, нередко выраженного, продолжительности корригированного интервала Q-Tc. ААП IA класса характеризуются умеренной кинетикой связывания с натриевыми каналами, занимающей промежуточное положение между подклассами IВ и IC. Хинидин и особенно дизопирамид обладают выраженной сопутствующей холинолитической

активностью, что может приводить, несмотря на угнетение фазы спонтанной диастолической деполяризации, к возникновению относительной синусовой тахикардии. Хинидин проявляет еще и α-блокирующую активность, поэтому его прием сопряжен с риском развития артериальной гипотонии. AAП IA класса в высоких дозах дают отрицательный инотропный эффект и могут обусловить развитие или утяжеление сердечной недостаточности. Запомните.

1. Под влиянием ААП Iа класса в большинстве случаев происходит: -небольшое учащение синусового ритма; -расширение зубца Р (замедление проводимости по предсердиям); -удлинение интервала Р–Q (преимущественно за счет ухудшения проводимости по системе Гиса–Пуркинье; расширение комплекса QRS (замедление деполяризации миокарда желудочков); увеличение продолжительности интервала Q–Т (замедление реполяризации желудочков).

2. При высокой (токсической) концентрации препаратов в крови или исходной дисфункции синусового узла возможно: угнетение функции СА-узла с развитием синусовой брадикардии и даже СССУ; возникновение блокад ножек пучка Гиса и АВ-блокад дистального типа. Запомните. Основными противопоказаниями к назначению ААП 1а класса являются: СА-блокада; СССУ; АВ-блокады II–III степени (особенно дистальные); наличие внутрижелудочковых блокад; появление на ЭКГ медленных (замещающих) выскальзывающих комплексов и ритмов; сердечная недостаточность с кардиомегалией; артериальная гипотензия; ХПН с азотемией; наличие дигиталисной интоксикации; наличие синдрома “удлиненного интервала QT” ( врожденного или приобретенного ) [ 66] .

IB класс ААП ( лидокаин , мексилетин , фенитоин). Эти ААП, в отличие от препаратов IA класса, практически не влияют на скорость деполяризации в миокарде предсердий. Еще одной особенностью является то, что выраженность их действия на скорость фазы 0 клеток системы Гиса - Пуркинье и миокарда желудочков зависит от степени поражения этих тканей. При неизмененном миокарде этот эффект проявляется слабо, и наоборот, при органических изменениях мышцы сердца (вследствие ИБС или КМП ) обнаруживается выраженное угнетение фазы быстрой деполяризации, обусловленное тем же механизмом блокады натриевых каналов на мембранах клеток. Еще одним принципиальным отличием действия этих ААП от средств IA класса является укорочение ПД. Временные интервалы ЭКГ практически не изменяются при использовании ААП IB класса. Эти препараты характеризуются быстрой кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому для них не характерно развитие феномена частотной зависимости. Запомните* 1. ААП IВ класса оказывают преимущественное влияние на процесс начальной деполяризации клеток с “быстрым” ответом (система Гиса–Пуркинье и миокард желудочков), практически не влияя на проводимость в предсердиях, АВ-соединении и на функцию СА-узла.

2. Лидокаин и мексилетин эффективны главным образом при желудочковых нарушениях ритма, в том числе при фатальных желудочковых аритмиях (ФЖ и ЖТ).

3. Дифенин используется почти исключительно при нарушениях ритма, развившихся на фоне дигиталисной интоксикации [ 66] .

IC класс ААП. ( лаппаконитина гидробромид , пропафенон , этацизин ). Отличительной особенностью действия этих ААП является резко выраженное (максимальное среди всех представителей I класса) угнетение фазы 0 в тканях с «быстрым ответом» в отсутствие выраженного влияния на длительность их ПД. Вследствие этого значительно замедляется проведение электрического импульса в системе Гиса - Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков, при том, что продолжительность рефрактерных периодов этих тканей практически не изменяется. Кроме того, ААП этого класса блокируют кальциевые каналы (эффект IV класса), т.е. замедляют деполяризацию и скорость проведения в тканях с «медленным ответом», какими являются СА- и АВ-узлы. При этом существенно угнетаются возбудимость и автоматизм. Применение ААП IC класса сопровождается выраженным удлинением интервалов P-Q и комплексов QRS на ЭКГ в отсутствие значимых изменений длительности Q-T. ААП IC класса характеризуются самой медленной кинетикой связывания с натриевыми каналами, и поэтому они наиболее ярко демонстрируют проявления феномена частотной зависимости. Лаппаконитина гидробромид отнесены к классу IC с некоторыми оговорками из-за отсутствия определенности в полном соответствии этому классу. Морацизин по степени выраженности блокады натриевых каналов и угнетения проведения в тканях с «быстрым ответом», т.е. по основному электрофизиологическому эффекту, соответствует характеристике IC класса, а по кинетике связывания с натриевыми каналами ближе к IB классу. Пропафенон по химической структуре близок к пропранололу, но его блокада бета-адренорецепторов составляет 1\40 активности пропранолола. Лаппаконитина гидробромид, напротив, является агонистом β-рецепторов. Пропафенон стабилизирует в миокарде рианодиновый рецептор RyR2, несущий функцию сопряжения ПД с мышечным сокращением.RyR2 имеет несколько мест регуляции, которая осуществляется кальцием, АТФ, кальмодулином. Рецептор фосфорилируется CaKMPK II (CaKM-зависимая протеинкиназа II) и дефосфорилируется кальцинеурином. ЭТАЦИЗИН. Быстро всасывается из ЖКТ , определяется в крови через 30-60 минут, достигает максимальной концентрации через 3 часа . Этацизин угнетает процесс восстановления быстрых натриевых каналов с внутренней и наружной стороны мембраны кардиомиоцитов ,частично тормозит медленный входящий кальциевый ток. Повышает порог ФП и желудочков , уменьшает спонтанную диастолическую деполяризацию эктопических очагов , замедляет проведение возбуждения по проводящей системе миокарда, включая аномальные пути ; оказывает ваголитическое действие ( Мрочек А.Г. ) [ 10] . В больших дозах удлиняет интервал PQ, зубец Р свыше 0,12с, расширяет комплекс QRS ; может провоцировать изменения на ЭКГ, типичные для синдрома Бругада [ 74]. У больных с трепетанием предсердий возможно парадоксальное учащение ЧЖС. Не удлиняет интервал QT , поэтому, в отличие от соталола не вызывает проаритмию типа «пируэт» . Может вызвать отрицательный инотропный эффект. Запомните* 1. ААП 1С класса угнетают начальную деполяризацию в тканях с “быстрым” ответом, замедляя проведение возбуждения в системе Гиса–Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков.

2. ААП этой группы действуют также на клетки с “медленным” ответом, угнетая функцию СА-узла и АВ-проводимость.

3. Препараты 1С класса используются для купирования и профилактики некоторых наджелудочковых и желудочковых аритмий, хотя они не купируют ПЖТ и ФЖ [ 66] .

4.Препараты 1С класса противопоказаны больным с тяжелыми структурными заболеваниями сердца ( ХСН, ОИМ, АВ-блокада).

Табл. Классы ААП (The Sicilian Gambit ).

AAП II класса (β- адреноблокаторы). Основным свойством ААП класса бета-АБ является способность блокировать симпатические влияния на сердце. Целесообразность их выделения в отдельную группу (класс) обосновывается хорошо известными сведениями о том, что повышение активности симпатической нервной системы может служить важным фактором возникновения различного рода нарушений сердечного ритма. И наоборот, блокада эффектов симпатических нейромедиаторов может уменьшать количество или полностью устранять некоторые сердечные аритмии, наблюдаемые в экспериментальных и клинических условиях. Основным электрофизиологическим эффектом β-блокаторов является замедление фазы спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4), т.е. угнетение автоматической активности прежде всего пейсмейкерных клеток СА-узла, что проявляется снижением частоты ритма сердца. Наиболее ярко это действие реализуется в случаях повышенной активности катехоламинов в условиях физического или эмоционального стресса. В обычных дозах β-блокаторы не оказывают значительного влияния на скорость деполяризации и величины рефрактерных периодов здоровых клеток миокарда предсердий, желудочков и системы Гиса - Пуркинье. По этой причине ААП , относящиеся к данному классу, обычно демонстрируют низкий уровень антиаритмической эффективности в отношении предсердных и желудочковых нарушений ритма сердца. Исключение составляют те ситуации, когда появление нарушений ритма сердца обусловлено повышением симпатической активности, например, при острой ишемии миокарда или врожденных, так называемых, адренергически зависимых синдромах удлиненного интервала Q-T. В этих условиях β-блокаторы способны укорачивать ПД. В высоких концентрациях, которые не достигаются при использовании доз, принятых для клинического применения, βблокаторы оказывают блокирующее действие на натриевые каналы, замедляя тем самым фазу быстрой деполяризации, и демонстрируя таким образом свойства ААП I класса. Средства, относящиеся ко II классу, не оказывают прямого воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Вместе с тем, как указывалось выше, интенсивность медленного входящего тока ионов кальция существенно зависит от активности

симпатических влияний на сердце. Ингибирование этих влияний с помощью β-блокаторов приводит к угнетению кальциевого тока и, таким образом, к снижению скорости деполяризации и проведения, в тканях с «медленным ответом», прежде всего в АВ-узле. ЭКГ изменения, соответствующие представленным выше электрофизиологическим эффектам ААП II класса, наряду со снижением частоты синусового ритма, включают в себя возможное удлинение интервала P-Q в отсутствие динамики комплексов QRS и интервалов Q-T. У пациентов с врожденными (адренергически зависимыми) синдромами удлиненного интервала Q-T β-блокаторы могут вызвать его укорочение. У больных с молекулярно-генетическим вариантом LQT3 синдрома удлиненного интервала QT урежение ЧСС повышает дисперсию реполяризации и провоцирует тахикардию типа » пируэт» . Важно.Жесткий контроль ЧЖС менее 80 в 1 мин у больных ФП при монотерапии БАБ увеличивает степень нерегулярности ЖС, число длительных пауз в работе сердца,дилатацию камер сердца, дефицит пульса, усугубляет ХСН (Корнелюк И.В.).

AAП III класса (амиодарон, нибентан, соталол). Исключительным свойством ААП и главным признаком, определяющим их включение в данный класс, является способность к существенному замедлению реполяризации без изменения скорости деполяризации. Это действие обнаруживается как в отношении тканей с «быстрым ответом» (миокард предсердий и желудочков, система Гиса Пуркинье), так и в отношении тканей с «медленным ответом» (АВ-узел). Удлинение реполяризации под действием этих ААП приводит к значительному увеличению продолжительности ПД и соответствующему возрастанию значений рефрактерных периодов. В то же время ААП , относящиеся к III классу, не угнетают проведение импульса из-за отсутствия влияния на скорость деполяризации. Такой характер действия реализуется через блокаду выходящих калиевых токов, участвующих в формировании фаз 2 и 3 реполяризации. В настоящее время не существует так называемых чистых ААП III класса, действие которых ограничивалось бы представленными выше электрофизиологическими эффектами: 1. Амиодарон несет в себе признаки всех 4 классов ААП. Доминирующим электрофизиологическим эффектом этого препарата, определяющим его принадлежность к этому классу, является существенное удлинение ПД ( увеличение рефрактерности) за счет замедления процессов реполяризации, что достигается блокадой выхода ионов калия во время фаз 2 и 3, также ингибирует два домена K + каналов (K2P3.1). Он обладает также умеренно выраженной способностью блокировать натриевые каналы (эффект I класса). Кроме того, ААП демонстрирует симпатолитическую активность, реализующуюся через блокаду как β-рецепторов (эффект II класса), так и α-рецепторов. Блокада β-рецепторов обеспечивает замедление спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4), т.е. угнетение автоматизма прежде всего в клетках СА-узла, что приводит к снижению частоты ритма сердца. Из-за наличия йода в химической структуре амиодарона это средство может оказывать влияние на секреторную функцию щитовидной железы. В таком случае усиление секреции гормонов наблюдается значительно реже, чем снижение. Последнее, с одной стороны, может потенцировать проявления симпатолитической активности ААП, а с другой, - служить дополнительным фактором реализации основного электрофизиологического действия, так как известно, что гипотироз сопровождается замедлением реполяризации. Амиодарон блокирует кальциевые каналы (эффект IV класса). Этот прямой эффект усиливается за счет βблокирующей активности препарата. В результате замедляются деполяризация и проведение в тканях с «медленным ответом», прежде всего в АВ-узле.

2. Соталол обладает ярко выраженной неселективной β-блокирующей активностью. Вследствие этого он, подобно амиодарону, подавляет автоматизм СА-узла и угнетает проведение по АВ-узлу. Блокирует К-каналы. Не показан для ФКВ, противорецидивный

эффект соталола 37% через 1 год приема. Терапевтическая ниша соталола - больные с аритмогенной дисплазией ПЖ. Соталол впервые должен быть назначен больному ФП в стационаре (!) из-за опасности удлинения QT-интервала и риска TDP. По данным исследования PAFAC в 6% случаев наблюдались проаритмии. Соталол не менее опасен при длительной терапии, чем хинидин. В больших дозах 320 мг \с соталол может увеличить риск смертности в 4,32 раза (SAFE-T trial). Противопоказан при синдроме WPW [ 125] . На ЭКГ эффекты амиодарона и соталола, помимо снижения частоты работы СА-узла, проявляются значительным увеличением продолжительности интервалов Q-T, P-Q при неменяющейся длительности комплекса QRS. 3. Нибентан не имеет эффектов β-блокатора и поэтому, в отличие от амиодарона и соталола, не оказывает значимого влияния на частоту синусового ритма и длительность интервала P-Q. Этот ААП существует только в форме для внутривенного введения и является высокоэффективным средством купирования наджелудочковых тахиаритмий. Имеются данные о наличии у нибентана холинолитических свойств. Замедление реполяризации, и связанное с этим удлинение интервала Q-T может быть сопряжено с появлением ранних постдеполяризаций, способных служить пусковым фактором (триггером) полиморфной «пируэтной» желудочковой тахикардии. Это положение в равной степени справедливо и для ААП IA классов. Запомните. Высокий антиаритмический эффект ААП III класса (амиодарона и соталола) обусловлен уникальным набором воздействия этих препаратов на различные электрофизиологические параметры клеток сердца: блокадой калиевых каналов, что ведет к равномерному удлинению ПД и ЭРП СА-узла, предсердий, АВ-соединения, дополнительных проводящих путей, системы Гиса– Пуркинье и миокарда предсердий и желудочков (амиодарон, соталол, бретилий); блокадой быстрых натриевых каналов (амиодарон), ведущей к замедлению деполяризации и удлинению комплекса QRS; блокадой медленных кальциевых каналов, еще больше замедляющей АВ-проведение (амиодарон); неселективной блокадой b-адренергических рецепторов, что угнетает автоматизм СА-узла и эктопических центров (амиодарон, соталол); блокадой α-адренорецепторов; повышением порога фибрилляции желудочков (амиодарон, соталол, бретилий) [ 66] .

AAП IV класса (антагонисты кальциевых каналов, АКК ). К нему относятся верапамил, дилтиазем . АКК дигидропиридинового ряда не обладают антиаритмической активностью. Уникальной особенностью действия этих ААП является избирательное блокирование медленных кальциевых каналов на мембранах клеток. С этим связано угнетение деполяризации и замедление проведения в тканях с «медленным ответом», прежде всего в АВ-узле. В терапевтических дозах ААП IV класса не дают эффектов, свойственных ААП I, II и III классов. Таким образом, действие АКК замыкается на уровне АВ-узла, угнетение поведения по которому отражается на ЭКГ в виде удлинения интервала P-Q, при том, что другие временные показатели не изменяются. АКК способны угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации (фазу 4), подавляя тем самым автоматизм, прежде всего СА-узла. Однако выраженность этого эффекта не сопоставима с тем, что демонстрируют БАБ. Электрофизиологические эффекты АКК характеризуются следующими особенностями : снижением автоматизма СА-узла, АВ-соединения и других эктопических центров; угнетением АВ-проводимости; сохранением нормальной проводимости в миокарде предсердий, желудочков, специализированных волокнах системы Гиса–Пуркинье и в дополнительных проводящих путях (пучке Кента);

угнетением триггерной активности сердечных волокон; повышением порога фибрилляции миокарда желудочков и предсердий [ 66] . Для всех ААП при длительном применении характерно постепенное снижение активности препарата - феномен « ускользания от аритмии ». Таблица . Применение различных ААП при сердечных аритмиях [ 129 ] .

Характер аритмии Синусовая тахикардия Суправентрикулярная экстрасистолия Желудочковая экстрасистолия купирование Суправентрикулярная тахикардия: предупреждение купирование Желудочковая тахикардия: предупреждение купирование ПФФП предупреждение Трепетание предсердий пароксизмальное:

купирование предупреждение

Стойкая ФП (урежение ритма желудочков)

Пример.

Эффективные препараты b-Адреноблокаторы, соталол, верапамил Амиодарон, соталол, bадреноблокаторы, верапамил, пропафенон, этацизин, аллапинин, дизопирамид Амиодарон, соталол, пропафенон, этацизин, аллапинин, дизопирамид Верапамил, АТФ, аймалин, пропафенон, дизопирамид, новокаинамид, этацизин Амиодарон, соталол, пропафенон, дизопирамид, аллапинин, bадреноблокаторы Лидокаин, мексилетин, аймалин, новокаинамид, дизопирамид, пропафенон, этацизин Амиодарон, соталол, мексилетин, пропафенон, этацизин, аллапинин, дизопирамид, b-адреноблокаторы Аймалин, пропафенон, новокаинамид, дизопирамид, амиодарон, верапамил, хинидин Амиодарон, соталол, пропафенон, дизопирамид, этацизин, аллапинин Амиодарон, верапамил, bадреноблокаторы Те же, что и при мерцании предсердий b-Адреноблокаторы, верапамил, дигоксин

Стоимость лечения ААП за 1 год в Англии.

дронедарон 400 мг два раза в день- 821 фунт стерлингов амиодарон 200 мг один раз в день- £ 29 флекаинид 100-300мг ежедневно£ 73 - £ 163 пропафенон 450-900mg ежедневно- £ 90 - £ 170 соталол 80-320mg ежедневно£ 12 - £ 60

Таблица. Стоимость лечения ААП в России.

8.2. Место ААП в терапии ПФФП. Лечение аритмий должно проводиться с учетом молекулярной патофизиологии и выбором молекулярных мишеней для ААП [171]. ААП назначаются больным ФП по показаниям: 1) для восстановления синусового ритма (ФКВ); 2) для повышения эффективности ЭИТ; 3) для профилактики ранних рецидивов ФП после КВ; 4) для поддержания синусового ритма после КВ; 5) для облегчения трансформации ФП в ТП, которое может быть купировано с помощью сверхчастой предсердной стимуляции [5] ; 6) для фармакологического контроля частоты желудочковых сокращений. ААП I класса . Подгруппа IA. Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин прежде всего используют для купирования ФП и профилактики ее рецидивов, лечения трепетания предсердий (малоэффективны), пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, частой предсердной и желудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикардии. Эффективность этих ААП для купирования недавно возникшего пароксизма ФП высока, однако использование их для профилактики повторных пароксизмов не может предотвратить рецидивов аритмий более чем у половины больных. Хинидин. В прошлом эталонный препарат I гр. А . Современная пролонгированная форма выпуска - кинидин-дурулес .Часто применяется схема назначения 1400 мг в сутки, по 200 мг с интервалом 2 часа. Предварительно дается пробная доза 100 мг . Некоторые авторы получали восстановление синусового ритма у 95 % больных . В большинстве случаев купирование ФП происходит в первые сутки лечения. Ранее применялась доза 2400 мг/с . При мониторировании может наблюдаться ,, переходный ритм,, - эпизоды трепетания предсердий, узловой ритм, ритм коронарного синуса. В этом случае хинидин не отменяют. ФП переходит в синусовый ритм с ЧСС 60-80 в 1 мин. Брадикардия может быть первым признаком СССУ. Побочные эффекты - тошнота, рвота, понос, падение АД ( ,,хинидиновые,, обмороки) . У пожилых больных, а также имеющих ХСН - из-за снижения клиренса хинидина - требуется снижение суточной дозы на 25% . Способность препарата удлиннять инт. QT может привести к появлению ранней желудочковой экстрасистолии , повышению риска ПЖТ типа ,, пируэт,, .Этот тип аритмии может привести к летальному исходу . Неотложная помощь- введение раствора 25 % сульфата магния 2-4 гр. за 1-2 мин. . Либо наружная ЭКС до элиминации хинидина . Для урежения ЧСС хинидин часто сочетают с изоптином или с БАБ . При сочетании хинидина с сердечными гликозидами возрастает риск гликозидной интоксикации, особенно у пожилых больных. Запомните* Фенобарбитал понижает активность хинидина.

Новокаинамид. Часто применяется в/венно для купирования неосложненной ФП , незаменим для скорой помощи. Эффективность в первые сутки ФП может достигать 90 % , на вторые- только 33% ( www.meduniver.com ). Обычно вводится в дозе 5—10 мл 10% раствора новокаинамида в/в струйно за 4-5 мин. каждые 20 мин. , но не более 2,5 гр. с постоянным контролем АД, ЧСС и ЭКГ. Предварительное введение 10 мг реланиума потенцирует действие НА (Зайцев ОГ , 1988). В момент восстановления синусового ритма введение препарата прекращается. В связи с возможностью снижения АД , он вводится в горизонтальном положении больного, при заготовленном шприце с 0,1 мг фенилэфрина ( мезатона ). К побочным эффектам относятся: а/ аритмогенное действие - желудочковые нарушения ритма вследствие удлинения интервала QT ( на ЭКГ можно видеть постепенное прогрессирующее расширение комплекса QRS, а затем возникновение трепетания и мерцания желудочков). б/ замедление атривентрикулярной проводимости, внутрижелудочковой проводимости (возникают чаще в поврежденном миокарде, проявляются на ЭКГ уширением желудочковых комплексов и блокадами ножек пучка Гиса); в/ артериальная гипотензия (вследствие снижения силы сердечных сокращений и вазодилатирующего действия); г/ головокружение, слабость, нарушения сознания, депрессия, бред, галлюцинации; д/ аллергические реакции. Противопоказаниями к применении НА являются: артериальная гипотензия, кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность; синоатриальная и AВблокады II и III степени, внутрижелудочковые нарушения проводимости; удлинение интервала QТ и указания на эпизоды пируэтной тахикардии в анамнезе; выраженная почечная недостаточность; системная красная волчанка; повышенная чувствительность к препарату. При исходно пониженом АД в один шприц с НА набирается 20-30 мкг мезатона (фенилэфрина). У пожилых больных такое сочетание может вызывать резкий подъем АД и даже приступ ОЛЖН. Поэтому желательно уменьшить дозу НА. Токсический эффект новокаинамида устраняется в/в струйным введением 100 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната. Клинические случаи. Одной из потенциальных опасностей применения новокаинамида для купирования ФП является возможность трансформации ФП в трепетание предсердий с высоким коэффициентом проведения на желудочки сердца и развитием аритмогенного коллапса. Это связано с тем, что новокаинамид, являющийся блокатором Na+ каналов, вызывает замедление скорости проведения возбуждения в предсердиях и одновременно увеличивает их эффективный рефрактерный период. Это приводит к тому, что количество циркулирующих в них волн возбуждения в предсердиях начинает постепенно уменьшаться и непосредственно перед восстановлением синусового ритма может сократиться до одной, что соответствует переходу ФП в трепетание предсердий. Для того, чтобы избежать такого осложнения во время купирования ФП с помощью новокаинамида, рекомендуется перед началом его применения ввести в/в 2,5 – 5,0 мг верапамила (изоптина). С одной стороны это позволяет замедлить скорость проведения возбуждений по АВ соединению, и таким образом, даже в случае трансформации ФП в трепетание предсердий, избежать выраженной тахисистолии желудочков. С другой стороны, у небольшого числа больных верапамил сам может оказаться достаточно эффективным ААП для купирования фибрилляции предсердий [ 3] . Дизопирамид . Вводится в/ венно струйно 100-150 мг в течение 5 мин . При необходимости повторяют введение 50-100 мг через 2 часа. ФП купирует через 1560 мин до 60% больных . При приеме внутрь разовая доза 100-400 мг, средняя суточная доза 600-800 мг.

Воздействуя на систему эйкозаноидов , дизопирамид восстанавливает электрическую стабильность кардиомиоцитов, блокируя рецепторы к тромбоксану А2 . Побочные действия: 1.Вазоконстрикция, повышение ОПСС, увеличение ДАД на 5-20 мм Нg.

2.Отрицательное инотропное действие , возникновение либо нарастание симптомов ХСН у больных с дисфункцией ЛЖ .

3.Холинолитическое действие- сухость во рту ,нарушения зрительной аккомодации, Запоры, острая задержка мочи.

4.Замедление АВ- проводимости. Редкие осложнения - острый психоз, холестатическая желтуха, гипогликемия. Относительные противопоказания: 1.Синусовая брадикардия, включая СССУ.

2.Нарушение внутрижелудочковой и АВ- проводимости.

3.Выраженная сердечная недостаточность , ФК III-IV NYHA. В соответствии с рекомендациями [ 9 ] препараты 1С класса являются первой линией средств лечения ФП при отсутствии органического поражения сердца. Forogos R.N. (1997), например, даже считает, что « в отсутствие заболевания сердца препараты класса I «С» имеют наиболее благоприятный баланс между эффективностью и безопасностью при лечении предсердных аритмий». Более того, при лечении нарушений ритма у больных с органическим заболеванием сердца применение БАБ или амиодарона эффективно далеко не у всех. БАБ вообще обладают довольно умеренной антиаритмической эффективностью, а у амиодарона, несмотря на высокую эффективность, имеются много противопоказаний и экстракардиальных побочных эффектов. Табл.

Клинические свойства ААП [125].

Вещество

Adenosine

Класс ААП Эффективность при аритмиях* Наличие по суправентрику- желудочковых перо-ральных Vaughan– форм лярных Williams – ++++ ?

–

Aethacizinum**

IC

+++

+++

+

Amiodarone

III

+++

+++

+

Bretylium

III

0

+

–

Diltiazem

IV

+++

0

+

Disopyramide

IA

+

+++

+

Dofetilide

III

++

0

–

Dronedarone

III

+++

0

+

Esmolol

II

+

+

–

Flecainide

IC

+3

++++

+

Ibutilide

III

++

?

–

Lidocaine

IB

04

+++

–

Moricizine

IC

0

+++

+

Mexiletine

IB

0

+++

+

Procainamide

IA

+

+++

–***

Propafenone

IC

+

+++

+

Propranolol

II

+

+

+

Quinidine

IA

+

+++

+

Sotalol

III

+++

+++

+

Verapamil

IV

+++

0

+

Vernakalant****

III

+++

0

–

П р и м е ч а н и я: * ++++ – очень высокая; +++ – высокая; ++ – умеренная; + – слабая; 0 – не эффективен; ? – нет данных; ** по данным российских исследователей ,*** пероральные формы в настоящее время не применяются из-за высокого риска люпуссиндрома . Подгруппа IB. Лидокаин, мексилетин, фенитоин применяют для лечения желудочковой экстрасистолии у больных инфарктом миокарда. Они относятся к ААП выбора для лечения желудочковой экстрасистолии вследствие гликозидной интоксикации. Кроме того, эти препараты используют при аритмиях центрального происхождения и нарушениях сердечного ритма, возникающих при анестезии и операциях на сердце. Подгруппа IC. Этацизин, пропафенон, лаппаконитина гидробромид используют как для профилактики, так и для лечения наджелудочковых и желудочковых аритмий. Их эффективность сравнима с эффективностью ААП IA класса. В соответствии с рекомендациями [ 9 ] препараты I ,,С,, класса /этацизин , пропафенон / являются первой линией средств лечения ФП при отсутствии органического поражения сердца . Forogos R.N. считает , что у этой группы больных указанные препараты имеют наиболее благоприятный баланс между эффективностью и безопасностью . В России из этой группы чаще применяют пропафенон 150 мг х 3-4 р/д, этацизин 25-50 мг х 3-4 р/д и аллапинин 25 мг х 3-4 р/д . У больных с органическим поражением сердца предпочтителен амиодарон . К сожалению, аллапинин и этацизин не изучались в крупных рандомизированных исследованиях. Этацизин . В работах последних лет [125] суммированы следующие положительные свойства этацизина: 1. Этацизин обладает универсально широким спектром антиаритмического действия. Его применяют не только при желудочковых, но и при предсердных экстрасистолиях и тахиаритмиях, пароксизмах фибрилляции предсердий, синдроме ранней реполяризации желудочков. Он применяется как при купировании пароксизмальных нарушений ритма, так и при их профилактике 2. Эффективность этацизина доказана в клинических исследованиях и при многолетнем применении в широкой медицинской практике .

3. Антиаритмический эффект при приеме внутрь проявляется быстро (на первые-вторые сутки). Лечение обычно начинают с трехкратного приема одной таблетки (150 мг/сут) под контролем ЭКГ, после достижения устойчивого клинического эффекта (обычно через несколько дней терапии) возможно постепенное уменьшение дозы до минимально эффективной (поддерживающей) .

4. Длительность курса лечения этацизином подбирается индивидуально; препарат не накапливается (не кумулирует) в органах и тканях, что позволяет проводить его назначение бесконечно долго. В частности, известен документально подтвержденный случай приема этацизина в дозе 150 мг/сут в связи с желудочковой экстрасистолией в течение 30 лет. Эта пациентка начала прием этацизина в возрасте 60 лет, попытки уменьшить дозу препарата отвергались больной в связи с возобновлением плохо переносившейся экстрасистолии .

5. Этацизин хорошо переносится во время беременности .

6.Этацизин эффективен и безопасен у детей, начиная с пятилетнего возраста .

7. Этацизин – препарат выбора при аритмиях в сочетании с псориазом, так как он расширяет капилляры кожи с улучшением ее перфузии . Выраженный и стойкий терапевтический эффект этацизина при псориазе получен у 84,8% из 46 пациентов при приеме этацизина в дозе 150–200 мг в день в течение 8–10 недель.

8.Инфузии этацизина купируют: ЖЭС на 86%, ПЖТ на 75%, ПСВТ на 100%, ФП на 60%. . Для инфузий применялся 2,5% 2,0 мл раствор этацизина.Вводился в\венно из расчета 0,3-0,6 мг\кг со скоростью 10 мг\мин. Возможные реакции: гипотензия, снижение сократимости миокарда, умеренное снижение УО на 24% [169], повышение диастолического давления в легочной артерии. Снижение контрактильной функции сердечной мышцы обусловлено блокадой медленных кальциевых каналов и уменьшением входящего кальциевого тока (Нестеренко В.В.) . Прием этацизина внутрь однократно в дозе 100 мг восстанавливает синусовый ритм при ФП у большинства пациентов . Эффективность применения снижалась, если препарат назначался дважды по 50 мг с интервалом 3 часа и более. У лиц с редкими приступами (1—2 раза в месяц) этацизин был эффективен в 77,7% случаев. У пациентов с более высокой частотой пароксизмов (3—5 раз в месяц) эффективность препарата составила всего 36,4% (Аднан Абдалла). Препарат не влияет на ЧСС у больных с выраженной брадикардией ( кроме СССУ) . Этацизин сочетается с кордароном , дигоксином и БАБ. Эта комбинация снижает чувствительность сердца к влияниям парасимпатического отдела ВНС. Этацизин обладает отчетливым антиишемическим действием . Глютаминовая кислота нивелирует кардиодепрессивное действие этацизина. Препарат разрешен для применения у беременных ( класс B , по версии FDA, 1994, США ). Абсолютные противопоказания: • синоатриальная блокада • АВ-блокада II-й и III-й степеней • би- и трифасцикулярные внутрижелудочковые блокады • СССУ (с выраженными проявлениями) • застойная сердечная недостаточность, ФВ менее 35% • острые формы ИБС • кардиогенный шок -почечная и печеночная недостаточность -КМП. Относительные противопоказания: СССУ; АВ-блокада 1й степени; ХИБС; ХСН; постинфарктный кардиосклероз свыше 6 месяцев; закрытоугольная глаукома;аденома предстательной железы;кардиомегалия;нарушения электролитного баланса;МКД. На внедрение этацизина повлияли отрицательные результаты исследований CAST и CAST II. Назначение препаратов класса 1С ( морацизина, энкаинида, флекаинида) больным частыми ЖЭС, сердечной недостаточностью в остром периоде инфаркта миокарда увеличило летальность по сравнению с плацебо. Сенсационные негативные результаты одного или двух клинических испытаний вызывают эффект «взорвавшейся бомбы» и становятся непреодолимым препятствием для дальнейшего использования ряда ААП (А.В. Добровольский, 2010). Отсутствие идеального современного ААП возвращает аритмологов к старым проверенным ААП. Пропафенон. Эффекты пропафенона (По данным М.Ю. Гилярова).

1. Восстанавливает синусовый ритм, благодаря: -блокаде натриевых каналов (угнетение re-entry механизма ) -прямому мембраностабилизирующему действию на кардиомиоциты

-обладает в-адреноблокирующей активностью, свойствами IV класса (блокада «медленных» Ca2+ каналов ) 2. Препятствует рецидивированию аритмии: -замедляет прохождение импульса в синоатриальном узле, предсердиях и атриовентрикулярном узле, волокнах Пуркинье; -угнетает проведение по дополнительным путям в ретроградном и антеградном направлениях; -повышает порог возбуждения желудочков.

3. Обеспечивает контроль эффекта: короткий период полувыведения позволяет легко управлять лечением. Начало действия ч/з 1 час; максимум эффекта - ч/з 2-3 часа; продолжительность - 8-12 часов. Терапия пропафеноном эффективна у 92% пациентов при купировании фибрилляции предсердий [ 11] , амиодороном- у 76% пациентов [ 12] . Внесердечные побочные эффекты при терапии пропафеноном встречаются в 6 раз реже, чем при терапии амиодароном [13] . Табл.

Терапия пропафеноном. Показания.

Показания

Противопоказания ААП

тахиаритмии менее суток. < 40% тахикардии по типу re-entry с вовлечением АВ узла или дополнительных путей проведения ( ДПП ), когда другая терапия не эффективна или противопоказана.

внутрижелудочковая блокады, СССУ гипотензия - и гиперкалиемия

: : :

лактация ГТЛЖ более 14 мм. ЛП более 45 мм.

Альтернативой тактики инфузионного лечения может быть назначение нагрузочной дозы таблетированных ААП, что позволяет добиться восстановления ритма не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях – стратегия «таблетка в кармане». Использование ААП per os для восстановления ритма, может значительно улучшить качество жизни пациентов с ФП. Результаты последних исследований показали высокую эффективность пропафенона при восстановлении и удержании синусового ритма . Согласно [2 ] пропафенон относится к препаратам первого ряда для проведения фармакологической кардиоверсии у больных без тяжелых органических изменений сердца при персистирующей форме ФП (Класс I, уровень доказательности А) . В более ранних контролируемых исследованиях [ 14,15 ] была продемонстрирована достаточно высокая эффективность пропафенона первые 6 часов у

госпитализированных больных, причем выявленный эффект превосходил не только плацебо, но и амиодарон, а также хинидин с дигоксином . Выбранный временной интервал в 6 часов соответствовал представлению, показанном в ряде исследований [ 16,17 ] , что после 6 часов уровень эффективности перорального приема препаратов I С класса сравним с плацебо ( 25% ) . В целом можно констатировать, что использование данного подхода представляется эффективным и безопасным методом купирования редких эпизодов ФП после селекции пациентов по базовым клиническим признакам и результатам стационарной терапии ( SATE, 1999 ). Естественно, что число эпизодов ФП не уменьшилось, поскольку данная стратегия направлена на выбор оптимальной, амбулаторной , безопасной, самостоятельно проводимой купирующей терапии. Тактика применения пропафенона при ФП [ 2 ] . Преимущества использования стратегии «таблетка в кармане»: 1. Наиболее эффективна у пациентов с редкими ( не более 1 раза в 3 месяца ) пароксизмами ФП, когда тактика лечения может сводиться только к назначению купирующей ААП.

2. Быстрое ( в среднем 270 минут ) восстановление синусового ритма после приема 600 мг пропафенона однократно (эффективность 56-83%), отсутствие тяжелых побочных эффектов.

3. Отсутствие необходимости в госпитализации, что позволяет значительно улучшить качество жизни больных.

4. Возможность самостоятельно купировать аритмию самим больным в амбулаторных условиях, уменьшая стоимость затрат на медицинское обслуживание.

5. Первый прием нагрузочной дозы пропафенона должен быть произведен под наблюдением лечащего врача, после чего можно рекомендовать использовать пропафенон амбулаторно для купирования пароксизмов ФП.

6. Абсолютными противопоказаниями для назначения пропафенона являются: СССУ, АВ-блокада II-III степени, блокада ножек ПГ, удлинение интервала QT, синдром Бругада, острый коронарный синдром (ОКС) , ХСН ФК III-IV NYHA, гипокалиемия ( менее 3,5 мэкв\л ) , почечная и печеночная недостаточность.

7. Относительными противопоказаниями для его назначения могут быть хронические обструктивные болезни легких и бронхиальная астма [26 ] : Табл.

Кому подходит «таблетка в кармане»: Подходит: Не подходит: менее 48 часов анамнезе (более 7 дней) одышки, обмороков) -блокада -блокада II или III степени

Alboni P. et al., NEMJ, 2004, 351: 2384-91 Эффективность стратегии «таблетка в кармане». Доказательная медицина:

1. Эффективность однократного приема per os 450-600 мг пропафенона по данным многих плацебо-контролируемых исследований составляет 56%-83% (Boriari G, Biffi M, Capucci A, et al., 1997).

2. Эффективность приема пропафенона per os для купирования пароксизма ФП – 76%, у амиодарона показатели ниже [109 ] .

3. Применение per os пропафенона в дозе 600 мг восстанавливало ритм у 72% больных с рецидивирующей формой ФП (Capucci A., et al., 1999) Суточная доза 10 мг/кг/сут 4. Исследования с использованием нагрузочной дозы пропафенона per os показали наиболее высокую эффективность препарата при купировании ПФФП продолжительностью до 24 часов, при этом время восстановления ритма по данным различных авторов составило 2-4 часа.

5. Применение per os дигоксина, соталола, верапамила не восстанавливает синусовый ритм [109 ] .

6. Одним из наиболее масштабных исследований, изучавших эффективность пероральной нагрузочной дозы пропафенона при купировании ПФФП , является мета-анализ, в котором было показано, что при назначении per os 600 мг пропафенона синусовый ритм в течение первых 4 часов восстановили 41% больных, что было достоверно выше при сравнении с приемом per os амиодарона [26]. В России наиболее масштабным исследованием по изучению эффективности и безопасности перорального приема пропафенона в купировании и профилактике ФП является исследование ПРОМЕТЕЙ ( ПРОпафенон при восстановлении синусового ритМа у больных с пЕрсисТирующЕй формой фибрилляции предсердиЙ, 2007) с участием 764 больных с рецидивирующей формой ФП. В многоцентровом Российском исследовании синусовый ритм был восстановлен в 80,2% случаев при использовании пропафенона и стратегии «таблетка в кармане» [26] . Схемы использования пропафенона в таблетках. Пароксизмальная ФП < 48 часов. Стабильная гемодинамика . Нет признаков декомпенсации ХСН, ОКС, ХОБЛ. Прием нагрузочной дозы пропафенона 450-600 мг per os. Через 6 часов от начала ФП эффект от приема пропафенона резко снижается.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Масса тела Доза пропафенона -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Менее 65 кг 450 мг 60-85 кг 600 мг Более 85 кг 750 мг Схема 1.

1-й прием – 300 мг внутрь. Через 1 час 2-й прием – 150 мг внутрь. Через 1 час 3-й прием – 150 мг внутрь. Схема 2. Прием пропафенона в дозе 450- 900 мг/сут в три приема . В равных дозах по 150- 300 мг 3 раза через каждые 8 часов. Схема 3. Прием пропафенона внутрь однократно 450-600 мг\сут . Лечение можно продолжать в течение четырех суток с постепенным достижением суточной дозы 900 мг. После начала лечения наступает: -6 часов [ 60 ] .

По результатам плацебо-контролируемых исследований пропафенон при внутривенном введении восстанавливал синусовый ритм в течение первых 6 часов у 81% пациентов ( Nacarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH. et al. ). В стационаре вводится в/венно капельно в дозе 1-2 мг / на кг массы тела в 5% растворе глюкозы в течение 30-60 мин. Предварительно больному необходимо принять БАБ или недигидроперидиновый АК для предотвращения быстрого проведения через АВ-соединени , появления трепетания предсердий с высокой частотой ритма желудочков . Табл. Результаты применения пропафенона, частота восстановления синусового ритма ( S.Reinold. 1998).

Время в\в Внутрь 600 мг.

1 час 57,6% 3,4% 2 часа 66,2% 25,7% 3 часа 51,1% 49,8% 4 часа 69,2% 65,5% ----------------------------------------------------------------------------------------------------------В исследовании СТАР в 2000г. после назначения пропафенона по 150 мг три раза в сутки в течение 12 месяцев препарат был отменен у 11% больных из-за возникших побочных эффектов. Аллапинин. Оказывает антиаритмическое действие, угнетая быстрый ток ионов натрия внутрь клетки. Как и другие препараты IC класса АЛЛАПИНИН оказывает на натриевые каналы воздействие максимальной продолжительности. Антиаритмическая активность препарата проявляется в отношении предсердных и желудочковых нарушений

ритма сердца, обусловленных различными механизмами. АЛЛАПИНИН замедляет скорость проведения импульсов по предсердиям и системе Гиса-Пуркинье, не влияя на проведение по АВ- узлу. Влияние на функцию СУ выражено незначительно. АЛЛАПИНИН обладает мощным противофибрилляторным действием. Применением препарата можно предотвратить смертельную фибрилляцию сердца, добиться полного восстановления синусового ритма. Препарат не обладает заметным отрицательным инотропным действием, не вызывает артериальной гипотензии, оказывает местноанестезирующее и седативное действие. Значительно превосходит применяемые в настоящее время многие ААП по противоаритмической и противофибрилляторной активности, интенсивности оказываемого эффекта, продолжительности и широте терапевтического действия (www.mtu-net.ru/vilar_plant) . Оказывает угнетающее действие на натриевый ток, не меняя порога его активации, в то время как многие ААП индуцируют сдвиг потенциалзависимых характеристик натриевого тока. В низких концентрациях приводит к сокращению времени нахождения натриевого канала в открытом состоянии, одновременно индуцируя появление волн открытий натриевых каналов. Однако, несмотря на то, что натриевый канал открывается существенно чаще в присутствии АЛЛАПИНИНА, общее время нахождения канала в открытом состоянии заметно падает за счет сокращения времени одиночного открытия. Иными словами, натриевый канал как бы «вибрирует» между открытым и закрытым состояниями, не успевая в тоже время пропустить значимое количество ионов в клетку (flicker-эффект). При больших концентрациях АЛЛАПИНИН, подобно другим ААП 1 группы, подавляет саму способность натриевого канала открываться и проводить ток при деполяризующих смещениях мембранного потенциала. Перечисленные особенности электрофизиологических эффектов АЛЛАПИНИНА значительно отличают его от применяемых в настоящее время ААП и определяют качественно иной, чем у этих препаратов, механизм реализации противоаритмического действия. Указанные различия обуславливают перспективность применения АЛЛАПИНИНА в качестве ААП широкого спектра действия. Электрофизиологическими исследованиями установлено, что АЛЛАПИНИН вызывает угнетение проведения импульсов по проводящим структурам сердца: предсердиям, предсердно-желудочковому узлу, системе Гиса-Пуркинье и аномальным путям проведения. При регистрации обычной ЭКГ наблюдают увеличение продолжительности интервала PQ и расширение комплекса QRS. При регистрации внутрисердечных электрограмм выявлено: удлинение времени внутрипредсердного проведения, интервала AH, HV, снижение частоты, необходимой для развития блокады проведения импульсов по дополнительным соединениям или полное их блокирование. АЛЛАПИНИН укорачивает длительность рефрактерных периодов в предсердиях и АВ- соединении и имеет тенденцию к такому действию в миокарде желудочков, что не присуще ни одному из известных ААП. АЛЛАПИНИН в отличие от большинства ААП 1 класса не угнетает функции автоматизма СУ, не оказывает отрицательного инотропного действия на миокард, не изменяет системное АД. Принимают внутрь за 30 мин до еды, запивая теплой водой. Таблетки рекомендуется предварительно измельчить. Сначала назначают по 0,025 г каждые 8 часов. При отсутствии эффекта дозу увеличивают, назначая по 0,025 г каждые 6 часов. Возможно дальнейшее увеличение дозы до 0,05 г на прием через каждые 6-8 часов. Продолжительность лечения зависит от состояния больного и характера нарушения ритма и может продолжаться до нескольких месяцев. Высшие дозы при приеме внутрь: разовая 0,15 г, суточная 0,3 г. Биодоступность АЛЛАПИНИНА равна 39%. При приеме внутрь период полувыведения препарата составляет 1-1,2 ч. Препарат подвергается интенсивной пресистемной биотрансформации. Активный метаболит дезацетиллаппаконитин имеет большой период полувыведения (до 5 ч при приеме внутрь). Максимальный АА- эффект препарата наблюдается при приеме внутрь через 4-5 ч. Один из 3 основных метаболитов обладает гипотензивной активностью. При длительном применении препарата отмечено

удлинение периода полувыведения. При почечной недостаточности период полувыведения увеличивается в 2-3 раза, а при циррозе печени в 3-10 раз. При ХСН ФК III-IV ,NYHA всасывание АЛЛАПИНИНА из ЖКТ замедлено (максимум концентрации на 120 минуте). В то же время уровень концентрации выше, что, вероятно, обусловлено снижением метаболической активности печени. Большую роль в выведении препарата у таких больных начинает играть почечная экскреция, на долю которой приходится до 28% введенного за сутки препарата. Применение аллапинина в ряде случаев позволяет добиться, так называемой, полной «химической деструкции» аномальных путей проведения, что является особенно важным у лиц с пароксизмами фибрилляции-трепетания предсердий при синдроме WPW , может рассматриваться как реальный путь снижения риска внезапной сердечной смерти. АЛЛАПИНИН является препаратом, сочетающим надежность эффекта с небольшим числом безопасных осложнений. У больных с СССУ (это связано с увеличением частоты синусового ритма, особенно при исходной синусовой брадикардии) в дозе 0,075-0,1 г в сутки (3-4 таблетки) он ликвидирует не только нарушение ритма, но и клинические симптомы СССУ, которые не возобновляются на протяжении ряда лет. Как было показано специалистами ИКК им. А.Л.Мясникова, АЛЛАПИНИН оказался весьма эффективным в комбинациях с хинидином и этмозином, в которых каждый из препаратов был использован в дозах составляющих ½ от их оптимальной терапевтической дозы. Результатом комбинированного применения явилось не только резкое повышение эффективности, но и снижение побочного действия. Комбинация с βблокаторами приводит к усилению АА- действия АЛЛАПИНИНА и устраняет вызванную им синусовую тахикардию. АЛЛАПИНИН не изменяет концентрацию дигоксина в плазме крови, но дигоксин повышает концентрацию АЛЛАПИНИНА, что требует коррекции его дозировки при данной комбинации. По данным Замотаева Ю.Н. {18} купирующий эффект аллапинина наблюдался у 77% больных ПФФП. Побочные эффекты регистрировались у 28% пациентов, при этом наиболее часто встречаются внекардиальные, в большинстве случаев не требующие отмены препарата. Аритмогенные эффекты аллапинина возникают редко (4,7% случаев), их частота возрастает с увеличением дозы препарата свыше 100 мг/сут . Выводы* ААП I группы традиционно используются для купирования ФП . Эффективность ритмилена, хинидина , новокаинамида примерно одинакова. Использование этих препаратов нежелательно при исходных нарушениях проводимости и на фоне СССУ. Ваголитическое действие препаратов I гр. может привести к возникновению трепетания предсердий с коэффициентом проведения 1:1 , желудочковой тахикардии типа « пируэт » . Их кардиодепрессивное действие необходимо учитывать у больных с нарушением сократительной функции миокарда, при ОИМ. Данные препараты отменяют при уширении QRS более чем на 50 % , или удлинении инт. QT более чем на 25 % . ААП II класса .БАБ. БАБ обладают довольно умеренной антиаритмической активностью. Так, эффективность обзидана составляет до 8 % ( И.П. Замотаев ,1985г ). Чаще происходит замедление числа желудочковых сокращений за счет угнетения АВ-проводимости , что и используют на практике . БАБ вызывали увеличение общей ВРС, повышали чувствительность сердца к парасимпатическим влияниям. Небиволол обладает выраженными антиаритмическими свойствами и повышает порог фибрилляции желудочков. Антиаритмическое действие обусловлено подавлением автоматизма сердца (в том числе в патологическом очаге) и замедлением АВ– проводимости. Пропранолол и другие БАБ используют прежде всего для лечения наджелудочковой экстрасистолии и тахикардии, а также синусовой тахикардии при гипертиреозе или гиперкинетическом синдроме. У больных, перенесших ИМ, эти ААП

обычно не уменьшают количество желудочковых экстрасистол, позволяют уменьшить частоту внезапной смерти. Поэтому эти ААП считают неотъемлемой частью терапии таких больных. Доказан эффект бисопролола,карведилола,метопролола сукцината, небиволола для лечения стенокардии, острого ИМ, АГ , ХСН на фоне синусового ритма.

Van Veldhuisen не нашел эффекта от 4-х классических БАБ у больных ФП и ХСН (ФВ~40). ААП III класса. Эти ААП (прежде всего амиодарон и СОТАЛОЛ ) являются наиболее эффективными средствами для лечения желудочковых нарушений ритма, в том числе опасных для жизни. Учитывая широкую распространенность побочных эффектов, в особенности при лечении амиодароном, эти ААП используют только у больных с опасными для жизни, прогностически неблагоприятными аритмиями (например, устойчивой или неустойчивой ЖТ или после реанимации по поводу аритмической клинической смерти у больных с органической патологией сердца ).

Табл. Проаритмии, вызванные соталолом и хинидином.

Амиодарон . Доминирующим электрофизиологическим эффектом , определяющим его принадлежность к III классу, является увеличение длительности потенциала действия за счет замедления реполяризации, что достигается блокадой калиевых каналов во 2-ю и 3ю фазы трансмембранного потенциала действия / Salerno DM./ при пероральном приеме. . Также амиодарон демонстрирует умеренно выраженные свойства блокатора натриевых каналов, т.е. эффекты I класса. Препарат обладает неселективной a-b блокирующей активностью, причем этот эффект в значительной степени опосредован влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Наряду с этим амиодарон обладает и a-блокирующей активностью. Поскольку кальциевые каналы очень чувствительны к симпатическим влияниям на сердце, через а-блокирующие эффекты препараты реализуют

свое кальций-блокирующее или верапамилоподобное действие, которое у амиодарона реализуется напрямую. Как БАБ препарат угнетает 4-ю фазу трансмембранного потенциала действия (фазу спонтанной диастолической деполяризации), что приводит к снижению частоты синусового ритма (эффект при в\в инфузии ).Снижает пейсмекерную активность клеток синусового узла и АВ-соединения. На ЭКГ эффекты препарата проявляются удлинением интервала P–Q при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS и, что самое главное, существенным удлинением интервала Q–T. Последнее, с одной стороны, служит показателем насыщения препаратам, с другой стороны, в определенной степени является мерилом безопасности его применения.Эффективен при гиперадренегическом типе ФП. 60 % поступившего амиодорона накапливается в миокарде, поэтому препарат может сохранять свою активность в течение 10- 150 суток. Период полувыведения – от 25 до 110 суток.Применение амиодарона считается обоснованной тактикой фармакологической кардиоверсии - уровень доказательности А. Является препаратом оптимального выбора при лечении ФП у больных , имеющих органическое поражение сердца ( Сметнев А.С 1990, Zipes D.P. 2000). Выгодно отличается от большинства других ААП возможностью применения у больных синдромом ВПВ и при ХСН, за исключением кардиомегалии. Однако из-за своих токсических эффектов находится в резерве для группы больных, принимающих ААП для профилактики ФП. Перед назначением кордарона больному необходимо выполнить УЗИ щитовидной железы, определить уровень ТТГ и антител к ТПО в сыворотке крови, для выявления факторов риска развития КИТ и КИГ. Через 3 месяца приема кордарона необходимо повторно определить уровень ТТГ сыворотки крови. При нормальном значении ТТГ крови этот показатель в дальнейшем контролируется каждые 6 месяцев. Для дифференциальной диагностики типов КИТ больному необходимо выполнить УЗИ щитовидной железы с цветным доплеровским картированием, определить соотношение св. Т4 к св. ТЗ. Применение амиодарона для восстановления синусового ритма и удержания его у пациентов пожилого возраста имеет ряд преимуществ. Оказывая минимальное влияние на сократимость миокарда, амиодарон является препаратом выбора у больных с систолической дисфункцией левого желудочка, которая является противопоказанием для назначения ААП других классов. Ряд исследований доказали способность амиодарона снижать показатели смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда, или имеющих хроническую сердечную недостаточность . У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания щитовидной железы, амиодаронассоциированный гипотиреоз развивается значительно чаще и составляет 31,7%, по сравнению с пациентами, где исходно щитовидная железа не была поражена и составляла 15% случаев. Развитие амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза преобладает у пожилых пациентов с интактной щитовидной железой, частота его развития 13% случаев, в то время как среди пациентов, имеющих патологию щитовидной железы, распространенность дисфункции -7% ( Дробышева Е. С., 2008). Выделяют 2 варианта тиреотоксикоза: тиреотоксикоз 1 и 2 типа. Кордарониндуцированный тиреотоксикоз 1 типа связан с чрезмерным синтезом и секрецией тиреоидных гормонов в исходно существующих зонах автономии. Этот вариант тиреотоксикоза, как правило, развивается на фоне предшествующих заболеваний щитовидной железы, и может быть связан с манифестацией болезни Грейвса или формированием автономных узлов. Для таких больных характерен нормальный или, реже, сниженный процент поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. При УЗИ у таких больных отмечаются признаки узлового зоба или диффузного токсического зоба (ДТЗ) с нормальным или усиленным кровотоком. Кордарониндуцированный тиреотоксикоз 2 типа связан с чрезмерным высвобождением тиреоидных гормонов на фоне деструктивного процесса в железе. Этот вариант тиреотоксикоза встречается реже и, как правило, развивается на фоне интактной щитовидной железы

(Newman С.М., Price A., Davies D.W. 1998; Wiersinga W.M. 1997). Развитие гипотиреоза у больных, принимающих кордарон, чаще связывают с индукцией и прогрессированием аутоиммунного тиреоидита. Хорошо известно, что большое поступление йода в железу повышает иммуногенность тиреоидной ткани. Однако, в ряде случаев снижение функции щитовидной железы может быть обусловлено длительной блокадой органификации на фоне высокой концентрации интратиреоидного йода. Развитие тех или иных осложнений со стороны щитовидной железы на фоне приема кордарона в определенной степени зависит от уровня йодобеспечения региона, в котором проживает больной. Так в йодобеспеченных регионах, к которым относится США, Япония чаще развивается гипотиреоз (по литературным данным от 10 до 22 % случаев). В йоддефицитных регионах, к которым относится Европа, Россия чаще развивается тиреотоксикоз (в 3-12 % случаев) (Loh К. 2000; Drexhage Н.А., Wit H.J. 2000; Langer P. 1996; Foresti V., Pepe R. 1989; Safran M., Martino E. 1988). Схема введения амиодарона внутривенно: Вначале вводится в/венно в дозе 5-7 мг/на кг массы тела , в течение 30-60 мин. Затем в течение суток назначают внутрь по 200 мг 3 раза. Схему можно повторить три дня подряд. Возможно кратковременное снижении АД - только при очень быстром в/в введении – за счет снижения ОПСС, что сопровождается некоторым учащением ЧСС и увеличением сердечного выброса [26 ] . Схема назначения АМИОДАРОНА внутрь (для восстановления синусового ритма ) : Внутрь (амбулаторно) дают 600-800 мг/в сутки , по 3 или 4 таблетки в день, в несколько приемов. И так до достижения суммарной накопительной дозы 10 г ( длительность приема от 12 до 16 дней ). При удлинении QT интервала на 10-15% необходимо перейти на поддерживающую дозу. Эффект в первые 12 часов не более 23 %. Внутрь (в стационаре) дают 1200-1800 мг/ в сутки , в несколько приемов, до достижения общей дозы 10 г, а затем назначается поддерживающая доза 200-400 мг/сутки. Например . Если назначаете по 6 таблеток в сутки , то длительность приема может составлять 8 дней (без перерывов). Следить за интервалом QT. При удлинении интервала на 10-15% необходимо перейти к поддерживающей дозе. Например, если назначили 9 таблеток в день, то длительность может быть 5-6 дней. При удлинении интервала на 10-15% необходимо перейти к поддерживающей дозе [26 ] . Анализ интервала QT: Формула Базетта: QTc = QT RR Дисперсия интервала QT – это разница между Мах и Мin интервалом QT Субанализ Роттердамского исследования свидетельствует , что увеличение QTd свыше 60 мс у пожилых людей является достоверным предиктором кардиальной смерти (1998). В стационаре возможны другие схемы: начальная доза 1,2- 1,8 г/сутки в несколько приемов до суммарной дозы 10 гр. Затем поддерживающая доза 200-400 г/ сутки. Кардиоверсия обычно происходит в первые несколько дней лечения . Амбулаторно назначается 600-800 г/ сутки до 10 гр. насыщения. Затем поддерживающая доза 200-400 г/ сутки. С увеличением длительности приступа действие амиодарона снижается . Важно , то что препарат эффективен при ФП , рефрактерной к лечению другими ААП ( Шамов И.А. ,89 ). Аритмогенный эффект меньше , чем у других ААП - примерно у 1-5 % больных. На ЭКГ возможно удлинение инт. QT , редко - появление желудочковых тахиаритмий , в том числе типа « пируэт » . Взаимодействие амиодарона с другими лекарствами: а/ БАБ , АКК- гипотензия, брадикардия,

б/ лидокаин- брадикардия, в/ дизопирамид - риск новых аритмий, г/ фентанил - гипотензия, брадикардия, уменьшение сердечного выброса, д/ рифампицин - снижение концентрации амиодарона. Дронедарон. Группа бензофуранов. Не содержит иода, не нарушает функцию щитовидной железы. Имеет метан-сульфонильную группу, которая снижает липофильность препарата в тканях печени и легких. Период полувыведения 30 часов. Не показан при нарушении функции печени, почек, снижении клиренса креатинина менее 30 мл\мин. Повышение уровня креатинина объясняется ингибирующим эффектом дронедарона на канальцевую экскрецию. Оказывет минимальное влияние на интервал QT , что минимизирует шанс проаритмий. На 25% снижает рецидивы ФП [ 19 ] , урежает ЧСС при постоянной ФП. Показания [121] .

1.Исключительные случаи, как альтернатива другим испробованным ААП.

2.Исключительно у больных с синусовым ритмом для профилактики ФП.

3.Контроль ЭКГ каждые 3 месяца.

4.Обязательно антитромботические препараты.Иначе риск инсульта увеличивается в первые 2 недели.

5.Запрещено совместное назначение ингибиторов CYP3A, препаратов удлиняющих интервал QT. Рекомендуется у больных с минимальными изменениями в сердце или в их отсутствие, при АГ с гипертрофией ЛЖ , при ИБС, при ХСН ФК I-II NYHA [ 85 ] . В этих случаях премущества превалируют над рисками. Противопоказания для применения дронедарона.

1.Гиперенсибилизация к дронедарону.

2.АВ-блокады II-III ст., дистальные блокады, СССУ без ИВР.

3.ЧСС менее 50 в 1 мин.

4.Перманентная ФП более 6 месяцев либо неустановленной давности.

5.Нестабильная гемодинамика.

6.Систолическая дисфункция ЛЖ, ФВ менее 40%.

7.Совместное применение с: - потенциальными ингибиторами P450 3A4 ( кларитромицин ), - потенциальными индукторами torsades de pointes ( макролиды ), - ААП I и III класса.

8.Интервал QT более 500 мсек.

9.Дилатация ЛП свыше 50мм.

10.Почечно-печеночная недостаточность, клиренс креатинина менее 30 мл\мин.

11.ХСН ФК III-IV. Увеличивает летальность в 2 раза.

12.Беременные женщины,кормящие матери. Побочные действия при назначении дронедарона больным с постоянной ФП.

1.Повышение летальности.

2.Печеночная недостаточность.

3.Удлинение интервала QT. 4.Появление или утяжеление ХСН.

5.Повышение креатинина через 7 дней. Далее вид плато.Обратимо после отмены. В сравнении с амиодороном менее эффективен, но лучше переносится больными. Относится ко 2-й линии ААП при ФП после БАБ, если первые не эффективны, противопоказаны, плохо переносятся [114] . В исследовании ATHENA ( 4626 больных ) назначение дронедарона больным пароксизмальной и персистирующей ФП в дозе 400 мг два раз в сутки в течение

24 месяцев по сравнению с плацебо достоверно снизило число кардиоваскулярных госпитализаций и сроки лечения ( до 4 суток ) [102] . Табл. Исследование PALLAS . Дронедарон против плацебо.

Табл.Место дронедарона- профилактика ФП.

Табл. Рекомендации по назначению дронедарона [ 136 ] при синусовом ритме.

Табл.Дронедарон показан для профилактики пароксизмальной и персистирующей ФП, больным ХСН ФК I-II NYHA.

Табл. EURIDIS и ADONIS сочетанный анализ. А - время до первого приступа ФП или ТП.

Singh B.N.,

Connolly S.J., Crijns H.J. et al.; EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 987-999.

Нибентан . В клинических исследованиях [20,21] было показано, что этот препарат увеличивает продолжительность потенциала действия, эффективных рефрактерных периодов предсердий, атриовентрикулярного узла, системы Гиса-Пуркинье и желудочков, существенно не влияя на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость, проявляя тем самым свойства, характерные для «чистых» антиаритмических препаратов III класса - блокаторов калиевых каналов. Нибентан не влияет на сократимость миокарда и уровень АД. В этих же исследованиях было показано, что нибентан, как и другие антиаритмические препараты этого класса, способен

увеличивать продолжительность интервала Q-T, умеренно угнетать функцию синусового узла.Клинической эффективности нибентана пока посвящено небольшое количество публикаций. Первые из них относятся к 1995-1996 гг. Так, в работе М.Я. Руды и соавт. [ 22 ] продемонстрирована высокая эффективность препарата в дозе 0,1250,375 мг/кг при суправентрикулярных нарушениях СР, в частности СР был восстановлен при пароксизмальной ФП у 8 из 11 больных, при хронической ФП - у 10 из 12(!). Весьма интересен опыт использования нибентана, представленный в работах [ 23, 24 ]. Проаритмический эффект нибентана составил 9% [25 ]. Выводы: 1.При лечении нарушений ритма у больных с заболеванием сердца применение комбинации бета-блокаторов и амиодарона эффективно далеко не у всех.

2.Бета-блокаторы вообще обладают довольно умеренной антиаритмической эффективностью, а у амиодарона, несмотря на высокую эффективность, имеются много противопоказаний и экстракардиальных побочных эффектов. 3. Амиодарон, соталол и бисопролол эффективны в удержании синусового ритма после КВ у больных с ХСН и ПФФП ( G. E. Kochiadakis, N. E. Igoumenidis, M.E. Marketou et al. 2000; Plewan.

G.Lebmann, G.Ndrepepa et al 2001). В исследовании PAFAC способность соталола удерживать синусовый ритм составила 33% случаев. Новые ААП. Вернакалант [ 170 ]. Избирательное действие на предсердия вернакаланта связано с ингибированием быстро активирующегося компонента ионного тока задержанного выпрямления I Kur, который отсутствует в желудочках и волокнах .Поэтому ААП , блокирующие этот ток, могут являться специфичными к предсердиям и не влияют на ПД желудочков, следовательно, могут быть более безопасными с точки зрения желудочковых проаритмий . Несколько рандомизированных исследований ( CRFT, ACT I,II,IV ) показали, что вернакалант при в\венном введении быстро купирует ФП ( но не трепетание предсердий ) , длительностью менее 8 суток, по сравнению с плацебо или амиодароном (Cappucci A.) Максимальная эффективность проявлялась у больных с длительностью аритмии менее 48 ч . При длительности ФП более 8 сут эффективность препарата не отличалась от плацебо. У больных без структурных заболеваний сердца проаритмогенного действия препарат не оказывал. Существует также форма препарата для перорального применения, для поддерживающей терапии после восстановления синусового ритма. ESC рекомендует вернакалант эффективным и безопасным препаратом ФКВ первого выбора у больных недавно возникшей ФП , без структурных заболеваний сердца ( Класс I. Уровень А). Вернакалант можно назначать для ФКВ больным ФП и ХСН ФК I-II NYHA, больным после операции менее 3-х суток ( Класс IIB.Уровень В). Применение препарата сокращает сроки пребывания в стационаре.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Время в\в введения 10 мин 25 мин 35 мин 90 мин Вернакалант ,эффект 24,1% 42,2% 45,7% 51,7% Амиодарон 0,9% 2,6% 3,5% 5,2%

Ранолазин. Это дериват пиперазина, является новым антиангинальным препаратом, снижающим частоту приступов стенокардии и увеличивающим толерантность к физической нагрузке. Ранолазин ингибирует позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний INa), что вызывает снижение и концентрации внутриклеточного натрия и перегрузку кардиомиоцитов кальцием (Cocco G. ). Назначается внутрь по 750 мг дважды в сутки. В исследовании MERLIN-TIMI 36 применение ранолазина уменьшило частоту появления пароксизмов ЖТ, СВТ, ФП.

Murdock D.K. назначал ранолазин больным ПФП давностью до 48 часов по 2 гр.

внутрь однократно. Через 6 часов наблюдения синусовый ритм восстановился у 72% больных ФП.

ААП IV класса. Эти ААП чаще всего используют при наджелудочковой тахикардии и экстрасистолии. Верапамил – эффективное средство купирования пароксизмальной реципрокной наджелудочковой тахикардии. Однако его практически не используют для лечения ФП. АКК группы верапамила могут также использоваться для лечения стенокардии и АГ, особенно у больных с противопоказаниями к назначению β-блокаторов [ 68 ]. Верапамил у больных с ФП , в отсутствие дополнительных путей проведения, применяется в основном только для урежения частоты сердечных сокращений, так как его купирующий эффект не превышает 10% (класс рекомендаций 1). Противопоказан при синдроме WPW , т.к. в этой ситуации увеличивает частоту сокращений желудочков до 300 в 1 мин. , вплоть до ФЖ . Вводится в дозе 0,075-0,15 мг\ кг массы в течение 2 мин. , начало действия через 3-5 мин. Другие ААП ( IV класс B , Marcus ) . Помимо описанных выше ААП, относящихся к I–IV классам , в клинической практике для лечения и профилактики аритмий используют еще три препарата, не вошедших в известную классификацию E.M.Vaughan Williams - B.N. Singh - D.C. Harrison . Сердечные гликозиды. Антиаритмическое действие сердечных гликозидов ( дигоксина ) связано с основным механизмом их действия — блокадой K+-Na+–АТФ-азы, что сопровождается уменьшением потенциала покоя клеток миокарда и проводящей системы сердца, а также скорости начальной деполяризации сердечного волокна (0фазы ПД). Кроме того, имеет значение характерный для сердечных гликозидов ваготропный эффект, который приводит к увеличению рефрактерности АВ-соединения. В связи с этими свойствами сердечных гликозидов они могут применяться: а/ для купирования реципрокных АВ-тахикардий, хотя эффективность сердечных гликозидов в этих случаях ниже, чем верапамила и аденозина (АТФ) (см. ниже); б/ для контроля ЧСС при ФП. Применение сердечных гликозидов в качестве ААП целесообразно при наличии у больных признаков систолической дисфункции ЛЖ. Дигоксин не рекомендуется для кардиоверсии. Аденозин (АТФ). Угнетает проведение по АВ-соединению и автоматизм СА-узла, преимущественно за счет гиперполяризации клеточной мембраны (увеличение отрицательных значений трансмембранного потенциала покоя) . АТФ является препаратом выбора для купирования реципрокных АВ-тахикардий. Следует помнить, что аденозин обладает кратковременным купирующим эффектом, так как очень быстро метаболизируется тканями и форменными элементами крови. При внутривенном введении АТФ часто развивается кратковременные побочные эффекты: гиперемия кожи, головокружение, боль в груди, одышка. Иногда возникают синусовая брадикардия и преходящие АВ-блокады. Антагонистами аденозина являются теофиллин и другие ксантиновые производные, которые способны связываться с аденозиновыми рецепторами и быстро купировать нежелательные эффекты аденозина. Сульфат магния используют преимущественно для купирования ЖТ типа “пируэт”, а также ЖТ, рефрактерных к другим ААП, особенно в тех случаях, когда имеется гипокалиемия. Здесь говорится о дозах и способах применения тех лекарственных средств, которые реально имеются в арсенале врачей скорой помощи или лечебнопрофилактических учреждениях РБ.

8.3. Метаболизм ААП. Несинтетические реакции метаболизма многих лекарств, в том числе ААП, варфарина

,карведилола, метопролола - протекают при участии нескольких изоформ цитохрома p450-CYP2D6. Это вызывает иногда генетически обусловленные значимые колебания периода полуэлиминации препаратов. Кроме того, в популяции белорусов около 10 % из них имеют фенотипически выраженный дефектный генотип CYP2D6 изоэнзима , обеспечивающего медленную реакцию гидроксилирования медикамента . Эти мутации носят рецессивный характер. В итоге замедление метаболизма выше указанных лекарств повышает риск развития интоксикации у пациентов с таким дефектом генотипа . Известно, что у носителей этого генотипа ниже реакция на пролекарства- кодеин и трамадол, повышен риск развития болезни Паркинсона и злокачественных новообразований. Предположительный характер большинства известных механизмов запуска ФП лежит в основе недостаточно четких и конкретных критериев клинического выбора ААП, для фармакологического испытания которых используются всевозможные эмпирические способы моделирования тахиаритмий сердца. Несмотря на почти двухвековую историю вопроса, природа и способы фармакотерапии ФП пока не нашли окончательного решения. Наглядным подтверждением этой точки зрения могут служить подходы фармакологического купирования ФП, основанные на традиционном применении ААП . Значимость ФКВ нередко подвергается критике в связи с недостаточной эффективностью, возможной передозировкой и опасными для жизни проаритмогенными влияниями ААП (L.L.Mackstaller, J.S. Alpert, 1997).

8.4. Побочное действие ААП [125] .

8.4.1. Применение ААП , к сожалению, приводит к возникновению ряда побочных эффектов : 1) М-холиноблокирующее действие (тахикардия, сухость во рту, увеличение AV проводимости – повышение риска желудочковой тахиаритмии и др.) у группы IА (типично для дизопирамида); 2) альфа-адреноблокирующее действие (резкое снижение артериального давления ) у хинидина; 3) «хинидиновый обморок» – возникновение приступа желудочковой тахикардии; 4) ганглиоблокирующее действие (снижение АД) при назначении прокаинамида; 5) люпус-синдром, или синдром красной волчанки (прокаинамид при длительном назначении); 6) легочной фиброз (амиодарон); 7) отложение вещества в роговице и, как следствие, нарушение зрения (амиодарон); 8) неврологические расстройства (атаксия, тремор, парестезии, головная боль) – амиодарон; 9) нарушение функции (понижение или повышение) щитовидной железы (амиодарон); 10) ортостатическая гипотензия (бретилий); 11) запор, металлический вкус во рту (пропафенон); 12) покраснение лица и бронхоспазм (аденозин); 13) бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой (бета-адреноблокаторы); 14) риск избыточной гипотензии (антагонисты кальция); 15) низкий терапевтический индекс, т.е. высокая токсичность (дигоксин).

8.4.2. Проаритмический эффект ААП. Как известно, фармакологический подход к лечению ФП должен осуществляться не только с учетом предполагаемого положительного исхода кардиоверсии, но и на основании грамотной оценки потенциального риска (L.L.Mackstaller, J.S.Alpert, 1997), обусловленного применением ААП. Возможное развитие нежелательных побочных реакций наряду с потенциальным проаритмогенным действием ААП может поставить под сомнение безопасность лечения, являющуюся одним из ключевых принципов фармакологического купирования ФП. Выделяют два основных варианта аритмогенного эффекта: возникновение новой формы нарушения ритма и усиление (аггравация)

исходной аритмии. Вероятность развития аритмогенного эффекта составляет в среднем примерно 10% для каждого препарата и наиболее высока у больных с тяжелыми, опасными для жизни желудочковыми аритмиями, особенно при наличии признаков органического поражения миокарда с нарушением функции левого желудочка. Аритмогенный эффект препаратов нередко представляет опасность для жизни. Действие препаратов расценивается как проаритмическое в случаях появления блокад, ухудшения исходной аритмии или возникновения новой, уширения QRS на 50%, удлинения интервала QT . Исследование и клинический опыт показывают, что при длительной антиаритмической терапии примерно в 10% случаев встречаются угрожающие жизни проаритмические эффекты. При этом проаритмическое действие выражается в инициировании нового, до сих пор не наблюдаемого у данного пациента нарушения ритма. В некоторых случаях развиваются даже мерцание и трепетание желудочков сердца. Следовательно, противоаритмический или аритмогенный эффекты могут обусловить непосредственную угрозу для жизни пациента . Правило 1. Чем выше эффективность ААП, тем выше вероятность аритмогенного действия. Следует констатировать тот факт, что идеального ААП не существует. Основные требования к ААП: 1)малая степень токсичности, 2)универсальное действие при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях, 3)наличие пероральных форм для амбулаторного лечения [125 ] . Правило 2. Опасность антиаритмической терапии возрастает с увеличением выраженности аритмии и степени нарушения функции миокарда. Особенно велик риск для пациентов, у которых уже имеются сердечно-сосудистые заболевания. К ним относятся: больные с низкой ФВ, с сердечной недостаточностью, с прогрессирующей ИБС , КМП. В группу риска входят также пациенты с нарушениями электролитного обмена или употребляющие постоянно алкоголь. Правда, проаритмические эффекты ААП не всегда жизнеугрожающи. Иногда они выражаются в умеренных экстрасистолах или нарушениях проводимости. Наиболее известным классическим вариантом аритмогенного эффекта является возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» у больных, принимающих хинидин. Частота возникновения этой аритмии достигает 3%. Случаи развития опасных желудочковых тахиаритмий вплоть до фибрилляции желудочков были описаны на фоне приема практически любого ААП. Макаров И.М. установил, что этацизин может провоцировать ЭКГ- признаки синдрома Бругада [ 62] .ААП могут модифицировать маркеры риска внезапной смерти. Так, прокаинамид, амиодорон и БАБ снижают амплитуду альтернации зубца Т, прием флекаинида может ее увеличить. Выводы* Пациенты , длительное время принимающие ААП , требуют постоянного и тщательного наблюдения и контроля. Табл. Побочные эффекты ААП.

Таблица . Типы проаритмий и блокад проведения во время лечения ФП различными ААП в соответствии с классификацией E.M.Vaughan Williams - B.N. Singh - D.C. Harrison ( http://www.torsades.org) .

А. Желудочковая проаритмия: Тахикардия типа “пируэт ( ААП VW классов IA и III) Устойчивая мономорфная желудочковая тахикардия (обычно препараты VW класса IС) Устойчивая полиморфная желудочковая тахикардия/ФЖ без удлинения интервалов QT (препараты VW классов IA, IC и III) Б. Предсердные проаритмии: Стимул для возобновления ФП (препараты VW классов IA, IC и III) Перевод ФП в трепетание предсердий (обычно препараты VW класса IC) Увеличение порога дефибрилляции (потенциальная проблема с препаратами VW класса IC) В. Нарушения проведения и формирования импульса: Увеличение частоты сокращений желудочков во время ФП (препараты VW класса IA и IC) Улучшение проведения по дополнительному проводящему пути (дигоксин, внутривенный верапамил или дилтиазем) Дисфункция синусового узла и атриовентрикулярная блокада (почти все ААП )

Таблица ПЕРЕЧЕНЬ ПРЕПАРАТОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОАРИТМОГЕННЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ препарат ацекайнид ацепромазин алинидин

период полужизни 4-15ч 20-40ч 4,2ч

лекарственная группа антиаритмик фенотиазин (нейролепт) антиаритмик

амитриптилин амоксапин априндин Астемизол, снят атропин азитромицин барукайнид бепридил Бретилиум, снят бутаперазин хлорпроэтазин цибензолин ципрофлоксацин цизаприд кларитромицин кломипрамин циклобензаприн десипрамин дипрафенон дизопирамид досулепин доксепин энканид эритромицин флекаинид ацетат флюфеназин галофантрин галоперидол гидроксизин имипрамин индекаинид кетансерин левофлоксацин лидокаин лофепрамин лоркаинид мезоридазин метотримепразин мексилетин морицизин норфлоксацин нортриптилин офлоксацин пентамидин изетионат перфексилин малеат перфеназин фенитоин пимозид пипотиазин пирменол

31-46 8-30 20-27 7-11дней 4ч 2,5-3,5ч 13ч 24ч 4-17ч 20-40ч 20-40ч 7-8ч 3-6ч 6-12 3-7ч 54-77 24-72ч 12-30ч 1,2-1,5ч 4-10ч 14-24ч 8-24ч 6-12 2ч 6,8-11,8ч 33ч (деканоат-14-26дн) 1-6дн 13-40ч (деканоат-3нед) 3-30час 6-36ч 10ч 13-35ч 6-8ч 1-2ч 1,7-2,5ч 8ч 20-40ч 15-30ч 12ч 3,5ч 2-4ч 18-44ч 5-7,5ч 9,5ч 2-6дн 20-40ч 7-42ч 55ч 20-40 7,6-10,5ч

трицикл. антидепрессант трицикл. антидепрессант антиаритмик Антигистаминный Н1 антихолинэргический антибиотик антиаритмик антагонист кальция антиаритмик нейролептик нейролептик антиаритмик антибиотик прокинетик антибиотик трицикл. антидепрессант миорелаксант трицикл. антидепрессант антиаритмик антиаритмик трицикл. антидепрессант трицикл. антидепрессант антиаритмик антибиотик антиаритмик фенотиазин антималярийный антипсихотический антианксиотический трицикл. антидепрессант антиаритмик антигипертензивный антибиотик антиаритмик трицикл. антидепрессант антиаритмик фенотиазин фенотиазин антиаритмик антиаритмик антибиотик трицикл. антидепрессант антибиотик антипротозойный антиангинальный фенотиазин антиаритмик антипсихотический фенотиазин антиаритмик

пробукол прокаинамид прохлорперазин промазин прометазин пропафенон пропиомазин протриптилин хинидин хинин рисперидон сертиндол соталол спарфлоксацин тедисамил Терфанадин, снят тиэтилперазин тиоридазин токаинид толтеродин трифлюоперазин тримипрамин

неск мес 2,5-9ч 20-40ч 20-40ч 5-14ч 2-23ч 12ч 68-89ч 6-12ч 4,1-26ч 3-30ч 3дн 10-15ч 16-30ч 10ч 16-23ч 20-40ч 20-40ч 11-23ч 1,9-3,7ч 20-40ч 7=30ч

холестерол-понижающие антиаритмик фенотиазин фенотиазин фенотиазин антиаритмик фенотиазин трицикл.антидепрессант антиаритмик антималярийный антипсихотический антипсихотический антиаритмик антибиотик антиаритмик,антиангинальн Антигистаминный Н1 фенотиазин фенотиазин антиаритмик Антиспазматич. Урологич. фенотиазин трицикл.антидепрессант

Табл.Лечение ААП удлиняет QRS.

Табл. Применение ААП у больных ФП (Zimetbaum Р. ). Нет структурных заболеваний сердца Первая линия

Ишемическая болезнь сердца

Сердечная недостаточность

Выраженая ГЛЖ (гипертрофическая кардиомиопатия)

Нет структурных заболеваний сердца

Ишемическая болезнь сердца

Сердечная недостаточность

Флекаинид

Sotalol

Амиодарон

Propafenone

Амиодарон

Dofetilide

Дронедарон

Дронедарон

Sotalol

Выраженая ГЛЖ (гипертрофическая кардиомиопатия) Амиодарон

Dofetilide

Вторая линия Амиодарон

Disopyramide

Dofetilide Избегайте флекаинид, пропафенон

Избегайте флекаинид, пропафенон, дронедарон

Избегайте флекаинид, пропафенон

Запомните* 1.Препараты, удлиняющие интервал QT: амитриптилин, дроперидол, индапамид, тамоксифен, фамотидин, циталопрам в дозе 40 мг\сутки, эсциталопрам, метадон. Укорачивает интервал QT- бупропион.

2.Антиковульсанты , при применении у больных судорожным синдромом, могут угнетать АВ- проводимость и спровоцировать синкопальные состояния, асистолию ( приступы Морганьи-Эдемса-Стокса ). До 20% детей с судорожным синдромом могут иметь аритмии сердца.

3.Совместное назначение антибиотиков- макролидов, антигрибковых, антигистаминных препаратов может вызвать фатальные аритмии.

4.Запрещается совместное назначение ААП и потенциальных проаритмогенных средств. Итак, любое применение ААП сопряжено с повышенным риском осложненийпроаритмическое действие, появление или усугубление дисфункции синусового узла, нарушение проводимости, сердечной недостаточности . Для повышения безопасности лечения необходимо: 1\при использовании ААП класса IA и III не допускать увеличения корригированного интервала QT более 500 мсек (с возможным исключением для амиодарона); 2\при использовании ААП класса IC не допускать увеличения длительности комплекса QRS более чем на 150% от измеренного до начала лечения; 3\не допускать возникновения гипокалиемии и гипомагниемии; 4\поскольку первоначально безопасный препарат может стать проаритмическим, если у больного разовьется ИБС или сердечная недостаточность, или он начнет принимать другие лекарственные средства, которые в комбинации могут быть аритмогенными, необходима настороженность не только в отношении потери сознания, но и в отношении появления стенокардии, одышки, а также одновременного приема других препаратов, удлиняющих интервал QT; 5\периодически оценивать функцию почек и левого желудочка.

6\ При назначении терапии строго учитывать показания, противопоказания и возможные побочные действия препаратов; 7\ Начинать с назначения малых «пробных» доз ; 8/ Подбирать минимальные эффективные лечебные дозы ; 9\ По возможности избегать длительного непрерывного применения препаратов.

В большинстве случаев прием ААП следует начинать в стационаре. Исключение может быть сделано только для лиц без серьезного заболевания сердца, с нормальным исходным интервалом QT, без выраженной брадикардии, дисфункции синусового узла и блокад проведения, при отсутствии гипокалиемии и гипомагниемии, а также других факторов риска проаритмии. Обычно речь идет о пропафеноне, соталоле и амиодароне, реже – о дизопирамиде. Хинидин и прокаинамид вне стационара назначать не следует. Sullivanet et al. подтвердил, что ААП первого и третьего класса эффективны для длительного противорецидивного лечения ФП. Возможны комбинации: амиодарон (соталол)+ этацизин (аллапинин) [160 ]. В перспективе будет проводиться фенотипирование пациента для генетического подбора ААП [161 ], что повысит безопасность и эффективность ААТ [171 ].

8.5. Две стратегии в лечении больных с ФП [2 ]. . В последние годы активно подвергаются сравнительному анализу два основных направления в лечении больных с рецидивирующей ФП: восстановление синусового ритма и контроль ЧЖС при сохраняющейся ФП [107].

1.1.Восстановление синусового ритма с помощью медикаментозной, либо электрической кардиоверсии и последующая профилактика рецидива ФП (rhythm control). Эффект 5060%. По классификации EHRA Score class 1. Это группа больных с минимальными симптомами. ФКВ, преимущества: -улучшение симптоматики, -улучшение гемодинамики, -снижение риска тромбоэмболий. ФКВ, недостатки: -проаритмогенный эффект, -экстракардиальные эффекты, -неэфективные методики, -стоимость.

1.2.Восстановление ритма методом катетерной абляции. 80% эффекта у молодых пациентов,без структурной патологии. Табл. Две стратегии в лечении ФП.

2. Контроль ЧЖС в сочетании с антикоагулянтной или антиагрегантной терапией при сохраняющейся ФП (rate control). По версии EHRA Score class 2-4. Это больные, преимущественно старше 60 лет, требующие симптоматического лечения, часто с гипертирозом, с ишемией миокарда; молодые пациенты, без перспектив на РЧА. Контроль ЧСЖ проводится у больных ФП препаратами БАБ, АКК недигидроперидинового ряда, дигоксином либо их комбинациями с физиологической частотой, не допуская брадикардии ( ЧСЖ менее 50 в 1 мин ). Табл. Контроль ритма у больных ФП с нормальной систолической функцией ЛЖ и без анамнеза ХСН ( © 2012 Canadian Cardiovascular Society ).

Табл. Контроль ритма у больных ФП , с анамнезом ХСН или дисфункцией ЛЖ ( © 2012 Canadian Cardiovascular Society ).

Табл.

Эволюция форм ФП.

систолической

Выбор наиболее рациональной стратегии у каждого конкретного пациента зависит от многих факторов, и далеко не последнюю роль в этом играет форма ФП. Возможность контролировать ритм сердца необходимо оценивать индивидуально и обсуждать с пациентом перед началом лечения ФП. Прежде чем выбрать контроль ЧСС как единственную долгострочную стратегию ведения больного с ФП, врач должен определить, какое влияние постоянная аритмия может оказать на пациента в будущем и насколько успешными представляются усилия по поддержанию синусового ритма . При впервые выявленной ПФФП, при редких случаях ПФФП целесообразно быстрое восстановление синусового ритма в целях предупреждения электрического ремоделирования предсердий и процессов генерации ФП. Первые часы ФП дают врачу большое « окно возможностей ». Надо ли любой ценой добиваться восстановления синусового ритма. При необратимом ремоделировании предсердий фармакологический контроль ритма уже опаснее последствий перманентной ФП [117 ]. Результаты многоцентровых исследований RACE и AFFIRM не обнаружили достоверных отличий в прогнозе больных по конечным точкам при сравнении стратегий контроля ритма и контроля ЧЖС при ФП. Пациенты не отличались по риску госпитализаций в связи с ухудшением сердечной недостаточности. Из-за неблагоприятных побочных эффектов длительной терапии ААП для удержания синусового ритма ухудшались конечные показатели выживаемости больных после КВ. В исследовании AFFIRM монотерапия дигоксином увеличивала желудочковые тахиаритмии и летальность. Дигоксин принимало 70% испытуемых. Хотя еще в 1997 г. в The DIG Trial назначение дигоксина уменьшало частоту госпитализаций по поводу ХСН и не влиялало на летальность (N Engl J Med. 1997 Feb 20;336(8):525). Недостатки исследований RACE и AFFIRM : 1. Жесткий контроль ЧСС увеличивает степень нерегулярности ЖС,усугубляет ХСН.

2. Не проводился мониторинг дигоксина в сыворотке крови для титрования дозы. Уровень дигоксина в крови был высокий- более 1,0 нг\мл.

3.Небольшой срок наблюдения: 3-4 года.

4. У большинства больных ОАК отменялись через 4 недели после КВ, что могло увеличить риск ТЭ.

5. ААТ смогла поддерживать синусовый ритм только у 26-63% больных ФП.

6. РЧА применялась недостаточно часто.

7.Не было контроля клиренса креатинина. По наблюдениям R.Ionescu-Ittu et аl. за 26 тыс. пациентами с ФП не установлено различие между 2 стратегиями [159 ]. При 9-летнем исследовании больных ФП [164] были установлены преимущества постоянной противорецидивной терапии по конечным точкам. По данным реестра RECORD AF тактика контроля ритма, удержания синусового ритма повышает качество жизни пациента с ФП [132 ] .

L.Mackstaller и J.Alpert рекомендуют учитывать следующие обстоятельства при решении вопроса о целесообразности восстановления синусового ритма у больных с ФП: 1.Симптомы ХСН или слабость нарастают в отсутствии синусового ритма.

2.Гипертрофия или выраженное нарушение функции ЛЖ: ФП обычно сопровождается ухудшением симптоматики.

3.Размер ЛП менее 50 мм.

4.Длительность ФП менее 1 года .

5. Молодые, активные больные.

6. Наличие пароксизмальной формы ФП.

7. Наличие противопоказаний для длительной АКТ. Выводы* Неотложное восстановление синусового ритма предупреждает процессы ремоделирования предсердий, трансформацию непостоянной ФП в перманентную, предупреждает ХСН и ТЭ, улучшает качество жизни больных. Применяется ФКВ, ЭИТ. Эффективна катетерная РЧА. Необходимо контролировать противорецидивное лечение ААП ( петлевые регистраторы) и АКТ. Выбор в пользу контроля над ЧЖС при сохранении ФП [130] .

1.Отсутствие ухудшения симптоматики на фоне ФП, если ЧЖС контролируется.

2.Удовлетворительная функция ЛЖ.

3.Размер ЛП более 50 мм .

4.Длительность ФП более 1 года .

5.Пожилые, малоактивные люди.

6.Стойкая ФП.

7.Отсутствие противопоказаний к назначению ОАК.

8. Невозможность удерживать синусовый ритм, несмотря на КВ и адекватную ААТ.

9.Согласие больного и врача. Комментарии* 1. Рекомендуется среднесуточная ЧЖС 90 в 1 мин , интегральный показатель ВЖС SDRR менее 175. Монотерапия БАБ не устраняет нерегулярные сердечные сокращения, увеличение ЛП. Комбинированная терапия дигоксином и БАБ позволяет контролировать ВЖС, SDRR ниже 175 [163].

2. Choudhary M.B. установил предикторы спонтанной КВ в первые 18 часов ФП: частота волн фибрилляции менее 350 в 1 мин, ИБС, первый эпизод ФП.

3. Многоцентровые корпоративные исследования, оценивающие коэффициент риск/ польза в отношении риска ААП для контроля ритма не закончены.

Табл. Две стратегии.

8.6.

Фармакологическая кардиоверсия (ФКВ). Варианты.

Эффективность медикаментозного купирования ФП составляет 40–80% [28 ] , эффект плацебо 25%. ФКВ целесообразна при плохой переносимости ФП, но без критического ухудшения состояния больного. В последнем случае иногда можно ограничиться только урежением ЧСС . Кроме того, блокада проведения в АВ-узле необходима, когда ФКВ ФП,

протекающей с высокой ЧСЖ, проводится препаратами IA и IС классов, потому что они способны значительно увеличить ЧСЖ. Пять объектов у пациента с ФП [2 ].

1.Предупреждение ТЭ (антитромботическая терапия ).

2.Лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний.

3.Улучшение качества жизни.

4.Контроль ЧСЖ.

5.Коррекция ВЖС. Табл. ФП- стратегии лечения.

Таблица . Препараты для в/в купирования ФП (Jung F. et al, 1998; ACC/AHA/ESC. 2006; ICSI, 2007). Препарат

Кол. 1 амп\мг

Ср.доза

Скорость

% эфф.

20-50

18-65

Новокаинамид

1000

1000-1500 мг

Пропафенон

150

1,5-2 мг \кг

Изоптин

5

5-10 мг

1-3

20

Кордарон

150

5-7 мг \кг

60

37-77

10-20

43-66

Врач практически любой специальности может столкнуться с нарушениями ритма сердца, но чаще всего это проблема кардиологов и терапевтов. Выбор ААП весьма сложная задача как для врача, так и для пациента. Много времени уходит для подбора препарата, коррекции дозы, в результате чего теряется «нить доверия» между пациентом и врачом, что негативно отражается на результатах дальнейшего лечения. Правило 1. Сложность купирования ФП пропорциональна ее продолжительности [ 29 ] Правило 2.

До назначения ААП следует устранить обратимые сердечно-сосудистые и не сердечнососудистые факторы, способствующие возникновению ФП . Правило 3. Когда лечение одним препаратом оказалось безуспешным, необходимо использовать комбинацию ААП. Правило 4. Впервые в жизни возникший пароксизм должен быть купирован в стационаре. Пациенты с впервые возникшим неосложненным нарушением ритма нуждаются в оказании неотложной помощи, препараты следует вводить парентерально в связи с ограничением временных рамок и трудной прогнозируемостью состояния. До назначения ААП необходимо: - измерить на ЭКГ и зафиксировать в истории болезни интервалы PQ, QRS, QT и осуществлять контроль в процессе лечения за величиной этих интервалов, поскольку они имеют решающее значение как для выбора препарата, так и для тактики лечения; - по возможности анализировать «старые» и исходную ЭКГ на предмет выявления преходящих, нестойких нарушений внутрипредсердной, атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Учитывать возникли ли они спонтанно или на фоне приема ААП; - проанализировать предшествующее лечение, особенно по купированию пароксизмальных форм нарушений ритма сердца; - всегда следует учитывать уровень АД, состояние хроно-, дро-, и инотропной функции сердца, состояние электролитного баланса. Больные с впервые возникшим нарушением ритма нуждаются в госпитализации для решения следующих задач: установление причины (учитывать возможность маскирования острого заболевания сердца - инфаркт миокарда, миокардит и др.), подбора адекватной терапии и при необходимости хирургических методов коррекции. Для успешной терапии нарушений ритма врач должен знать, что: • все препараты, применяемые для лечения купирования нарушения ритма, снижают АД Несмотря на это, вводить симпатомиметические средства (мезатон, норадреналин) одновременно с ними противопоказано, так как они повышают желудочковую эктопическую активность; • без мониторирования ЭКГ нельзя вводить в\в строфантин; • терапия должна быть управляемой: а\ одновременно с введением препаратов необходимо постоянно контролировать АД на другой руке, чтобы избежать резкой гипотонии; б\ четко знать фармакокинетику ААП; в\ на высоте максимального эффекта в соответствии с фармакокинетикой препарата контролировать ЭКГ; • назначение препаратов строго по показаниям, с учетом их побочного действия; при наличии оснований опасаться побочных действий, целесообразно начать лечение с малых доз, и, при хорошей переносимости, переходить к терапевтическим дозам; •вначале предпочтение следует отдавать монотерапии; • учитывать эффекты лекарственного взаимодействия, поскольку сочетанное применение нескольких ААП является достаточно сложной и опасной мерой; • после купирования ФП обязательно должен быть рассмотрен вопрос о продолжении противорецидивной ААТ. Важный вопрос, стоящий перед врачом, - определить продолжительность пароксизма ФП. Если приступ ФП продолжается более 48 часов резко увеличивается риск ТЭ, в связи с чем необходимо назначить антикоагулянты. Лечение ФП на догоспитальном этапе.

Фармакологическая конверсия ФП при сроке менее 48 часов.

1.Нестабильная гемодинамика, ОКС - проведение ЭИТ.

2. Стабильная гемодинамика : а\нет структурных заболевания сердца- в\венно пропафенон. б\при наличии структурных заболеваний сердца – только в\в амиодарон.

3.Антикоагулянты.

4.Обязательный контроль ЧЖС.

5.Модифицированное лечение основного заболевания- « Upstream» therapy. При рецидивирущей неосложненной ФП возможна тактика применения пропанорма амбулаторно « таблетка в кармане ». При неэффективности ОДНОГО ААП медикаментозная терапия на догоспитальном этапе прекращается . Табл. Кардиоверсия ФП до 48 часов.

Осложненная ФП. Симптомы нестабильной гемодинамики: 1.Выраженная одышка, влажные хрипы в легких.

2. Артериальная гипотензия, АД менее чем 90\60 мм.Hg. 3.Ангинозные боли, ЭКГ-признаки ишемии миокарда ( депрессия ST- сегмента, подъем сегмента ST , отрицательный зубец Т ) .

4.ЧСС более 250 в 1 мин [26 ]. Если ФП сопровождается выраженной тахикардией, умеренным нарушением ЦГД, субъективно плохо переносится пациентом - ААП вводятся парентерально. У больных ОИМ, при наличии брадикардии, резких нарушений ЦГД – ОЛЖН, гипотонии необходима неотложная терапия. Так как ААП могут проявить проаритмогенный и кардиодепрессивный эффект, лучшим методом является проведение ЭИТ. При значительной тахиаритмии, ЧСЖ 200 и более в 1 мин., появляется высокий риск ФЖ, необходима срочная ЭИТ. Противопоказания к восстановлению синусового ритма на догоспитальном этапе:

• • • • • •

Длительность ФП более 48 часов. Доказанная дилатация ЛП, передне-задний размер 4,5 см по ЭхоКГ. Наличие тромбов в предсердиях или тромбоэмболических осложнений в анамнезе. Развитие ФП на фоне ОКС (при наличии стабильной гемодинамики). Развитие ФП на фоне выраженных электролитных нарушений. Декомпенсация тиреотоксикоза.

Табл. Алгоритм действий на догоспитальном этапе при пароксизмальной форме ФП длительностью менее 48 часов [3 ].

Таблица . Эффективность ААП [115] при внутривенном введении у больных с ФП * Препарат

n

Синусовый ритм менее 3 ч, %

n

Синусовый ритм менее 12–24 ч, %

Плацебо

299

15

290

44

Дигоксин

173

22

136

49

Амиодарон

95

47

169

78

Дофетилид

337

28

–

–

Ибутилид

37

46

–

–

Прокаинамид

280

41

–

–

Пропафенон

173

53

147

73

Флекаинид

240

77

–

–

Эсмолол

35

49

–

–

Примечание. * По: A. Mortara и соавт. (1999), с добавлением данных о дофетилиде, прокаинамиде и эсмололе.

Табл. Алгоритм действий на догоспитальном этапе при пароксизмальной форме ФП длительностью более 48 часов [2 ].

При частых рецидивах , спонтанно купирущихся, не изменяющих ЦГД и общее состояние пациента – нет смысла купировать каждый приступ - надо заниматься профилактикой. Бороться за восстановление синусового ритма любой ценой уже нецелесообразно при выраженной кардиомегалии, нарушениях АВ проводимости с редким ритмом желудочковых сокращений. У больных СССУ , в связи высоким риском остановки синусового узла под влиянием ААП предполагается установка ИВР.

Важно. У больных АГ необходима адекватная симптоматическая антигипертензивная терапия с применением средств с антифибрилляторным эффектом - ИАПФ, БРА, БАБ. Фармакотерапия при впервые выявленной ФП. Лечение ФП премущественно симптоматическое. Чаще всего при впервые выявленной ФП применяется следующая тактика: 1. Контроль ЧЖС по мере необходимости, чаще всего, с помощью БАБ и/или дигоксина.

2. Профилактика ТЭ.

3. Обсуждение вопроса о целесообразности восстановления синусового ритма : осложненная ФП, давность ФП, дилатация камер сердца, ТЭ в анамнезе, нарушения функции щитовидной железы, электролитные нарушения.

4. Обсуждение вопроса об ААТ. Высокий риск применения ААП у пациентов со структурными нарушениями сердца: ДКМП, постинфарктный \миокардитический кардиосклероз, выраженная гипертрофия миокарда, гипер\гипотироз, ХСН ФК III-IV NYHA. 5. ЭИТ по показаниям.

6. После восстановления синусового ритма на 1 месяц и более назначаются ААП с целью предупреждения рецидива ФП . . Органические заболевания сердца и застойная СН ограничивают использование ААП для восстановления синусового ритма и поддержания его после КВ, поскольку они снижают клиническую эффективность ААП, одновременно увеличивая риск опасных для жизни побочных эффектов. Поэтому у больных застойной СН, как правило, не следует предпринимать попыток КВ, ограничиваясь лишь контролем ЧСЖ с помощью дигоксина, БАБ и/или кардиоселективных АКК- верапамила и дилтиазема. Для контроля ЧСЖ у больных с застойной СН рекомендуется отдавать предпочтение одному из четырех БАБ, о которых известно, что они улучшают прогноз жизни больных ХСН, а именно: бисопрололу, карведилолу, небивололу, метопрололу сукцинату. БАБ комбинируют с ИАПФ, диуретиками и спиронолактоном.

Впервые возникшая ФП

До 48 часов

1.Контроль ЧСС.

2. Контроль ритма.

3.Контроль гемодинамики.

4. Лечение ишемии.

5.Антикоагулянты.

1.Обсуждение РЧА.

2.Профилактика ААП, ОАК.

Свыше 48 часов

1.КонтрольЧСС.2.Кон троль гемодинамики

1.Контроль ЧСС.

2.Антикоагулянты. ОАК на 3 недели.

3.Антикоагулянты.

4.ЧПЭХОКГ.

5.Кардиоверсия.

6.Профилактика.

Кардиверсия: ААП, ЭИТ.

Профилактика ААП

Профилактика ОАК Таблица

Показания к госпитализации: -впервые выявленная ФП; - ПФФП, не поддающаяся ФКВ; - ПФФП, сопровождавшаяся расстройствами ГД или ишемии миокарда, которую удалось купировать медикаментозно либо с помощью ЭИТ; -персистирующая ФП , для решения вопроса о целесообразности восстановления СР; -ФП с высокой ЧСЖ и развитиием осложненной аритмии, -развитие осложнений ААТ; -часто рецидивирующие пароксизмы ФП (для подбора ААТ).

-при постоянной форме ФП госпитализация показана при высокой тахикардии, нарастании СН ( для коррекции медикаментозной терапии) [26 ]. Применение ААП может сопровождаться возникновением различного рода проаритмий и блокад сердца. Поэтому хотя проаритмия редко возникает у больных с нормальной функцией желудочков сердца и нормальных исходных интервалах QT, без выраженной брадикардии, в большинстве случаев медикаментозное лечение ФП следует начинать в стационаре. Это особенно касается ФКВ. При использовании препаратов, удлиняющих интервал QT, необходимо наблюдение в стационаре в течение 24-48 ч после КВ для оценки влияния лечения на ЧЖС (степени ее уменьшения) и своевременного вмешательства в случае возникновения желудочковой тахикардии по типу “пируэт”. В связи с опасностью возникновения быстрого проведения через АВУ или АВ- проведения

1:1 при появлении трепетания предсердий, до начала лечения ААП класса I следует назначить БАБ или урежающий ритм АКК. Купирование ФП ( свыше 48 часов ) в стационаре. Мероприятия: 1.Лечение осложнений ФП: сердечная недстаточность, ишемия миокарда.

2. Контроль АД и ЧСС.

3.Антикоагулянты.

4. Обсуждение вопроса о целесообразности срочной\ плановой КВ.

5.Выбор ААП для ФКВ.

7. ЭХО КГ, ЧП ЭХО КГ.

8. ЭИТ при высоком риске ФКВ.

9.После восстановления синусового ритма - ААП минимум на 4 недели. Если от начала ФП прошло свыше 48 часов, восстановление синусового ритма может быть опасным из-за возрастания риска так называемых нормализационных ТЭ (чаще всего в сосуды мозга с развитием инсульта). Показания для срочного восстановление ритма свыше 48 часов.

1. Риск тромбоза УЛП.

2.Отказ пациента от приема ОАК.

3.Риск кровотечения на фоне ОАК. Необходимые условия: 1.По данным ЧП ЭХО КГ нет тромба УЛП, либо спонтанного контрастирования предсердий.

2. Наличие квалифицированного персонала. Предлагается следующая стратегия [167].

1.Если ФП существует 48 часов и более , либо неизвестна, а при ЧП ЭХОКГ (непосредственно перед исследованием обязательно вводится гепарин) тромбы УЛП не обнаружены, то кардиоверсия фармакологическая или электрическая выполняется через 1-2 суток на фоне гепаринотерапии , то есть можно ускорить проведение КВ ( исследование ACUTE II).

2.Если при ЧП ЭХО выявляются тромбы ЛП, то назначают на 6 недель ОАК и повторяют ЧП ЭХО . Если тромбы не визуализируются (перестали выявляться при ЧП ЭХО), то выполняется электрическая КВ, назначаются ОАК. Если тромбы сохраняются, КВ противопоказана, постоянный прием ОАК. ( Класс 1В) Международные рекомендации по фармакологической или электрической кардиоверсии ФП [2 ]. Класс I. 1.Немедленно выполнить электрическую кардиоверсию у пациентов с пароксизмальной ФП и частым желудочковым ритмом, тем, кто имеет доказанный на ЭКГ острый ИМ или гипотонию с симптомами, стенокардию или СН, если ФП не отвечает быстро на фармакологические меры. ( Уровень доказательств: C) 2.Провести кардиоверсию у пациентов без гемодинамической неустойчивости, когда симптомы ФП недопустимы. (Уровень доказательств: C) Класс IIа.

1.Фармакологическая или электрическая кардиоверсия, чтобы ускорить самопроизвольное восстановление синусового ритма у пациентов с впервые выявленным эпизодом ФП. ( Уровень доказательств: C) 2.Электрическая кардиоверсия у пациентов с упорствующей ФП, если ранний рецидив маловероятен. ( Уровень доказательств: C)

3.Повторная кардиоверсия после профилактической терапии у пациентов с ФП, не имевших антиаритмического лечения после успешной кардиоверсии. ( Уровень доказательств:C) Класс IIb. 1.Фармакологическая кардиоверсия до синусового ритма у пациентов с упорствующей ФП. ( Уровень доказательств: C) 2.Назначение вне стационара фармакологических препаратов для кардиоверсии впервые выявленной, пароксизмальной или упорствующей ФП у пациентов без сердечного заболевания, или когда безопасность препарата у этого пациента была проверена. ( Уровень доказательств: C) Класс III. 1.Электрическая кардиоверсия у пациентов со спонтанным чередованием ФП и синусового ритма в течение коротких периодов времени. (Уровень доказательств: C) 2.Повторная кардиоверсия у пациентов с короткими периодами синусового ритма, с рецидивами ФП, несмотря на многократные процедуры кардиоверсии и профилактическую антиаритмическую терапию. (Уровень доказательств: C) Выводы * При ПФФП следует считать чрезвычайно важным быстрое - в пределах 1-2 сут - купирование первого в жизни больного приступа ФП, особенно при тяжелой патологии миокарда. Не следует останавливаться перед быстрым применением у таких больных ЭИТ, не тратя время на длительные попытки медикаментозного восстановления ритма, чреватые нарастанием угрозы остро возникшего внутрисердечного тромбоза (и последующих тромбоэмболий, в том числе и «нормализационных»). При ТП с частым желудочковым ритмом (при проведении 2:1, тем более 1:1) наиболее оправдана также немедленная КВ. Таблица . Рекомендации по ФКВ при Эффективность ААП [135 ]. Препарат*

ФП , длящейся менее 7 суток .

Способ назначения

Класс рекомендации

Уровень доказанности

Пропафенон Флекаинид Амиодарон

Внутрь или в/в Внутрь или в/в Внутрь или в/в

I I IIa

A A A

------------------------------Менее эффективные или недостаточно изученные агенты -------------------------------Прокаинамид Дигоксин Соталол Хинидин Не рекомендуются:

----------------------------

--------

---------------

В/в Внутрь или в/в Внутрь или в/в Внутрь

IIb III III IIb

C A A В

Агенты с доказанной эффективностью ---------------------------------

Дигоксин Соталол

Внутрь или в\в Внутрь или в\в

III III

А А

Комментарии* 1.Дигоксин , верапамил, метопролол, соталол и прочие БАБ могут затруднить восстановление ритма, поэтому не рекомендуются для КВ.

2. С помощью БАБ и дигоксина контролируется ЧЖС. Эта комбинация уменьшает нерегулярность ЖС, количество длительных пауз в работе сердца,улучшает гемодинамику ( Корнелюк И.В.).

3.Попытки восстановления синусового ритма можно предпринимать в течение первых двух суток ФП или после 3-недельного приема ОАК. При этом необходимо понимать, что у больных с ПФФП, длящейся более 48 часов, восстановление СР может произойти спонтанно ( что является характерной чертой для этой формы ФП) , в течение первой недели начатой АКТ.

4.Фармакологическая или электрическая кардиоверсия ФП чаще завершается успешно, когда длительность ФП составляет менее 6- 24 часов, тогда как большая длительность ФП снижает вероятность восстановления и поддержания СР. Эти наблюдения дали основание для появления крылатого выражения ≪ ФП порождает ФП ≫.

5.Эксперты [2 ] отмечают, что у больных с ФП продолжительностью более 7 дней доказана возможность ее конверсии амиодароном , ибутилидом , дофетилидом. С другой стороны, назначение им новокаинамида, дизопирамида, пропафенона, флекаинида уже малоэффективно. Наилучшие результаты дает метод ЭИТ. Таблица . Рекомендации по ФКВ при ФП, длящейся более 7 суток [135 ] . Эффективные ААП. Препарат

Способ назначения

Класс рекомендации

Уровень доказанности

Агенты с доказанной эффективностью --------------------------Амиодарон

-----------------------------Внутрь или в/в

---------------------

------------------

Мало эффективныеПропафенон Флекаинид Хинидин Прокаинамид

-----------------------------Внутрь или в/в Внутрь Внутрь в\в

IIa -------------------IIb IIb IIb IIb

A -----------------B B B С

------------------------Не рекомендуются

------------------------------

---------------

---------------

----------------------Соталол Дигоксин

-----------------------------Внутрь или в/в Внутрь или в/в

---------------------- -----------------III A III C

Комментарии* 1. Если обобщить табличные данные по классу рекомендаций и уровню доказательств, оценить наличие ААП на фармацевтическом рынке, то будет понятно, что

из имеющихся в арсенале лекарственных средств, при ПФФП следует чаще использовать пропафенон и/или амиодарон.

2.Амиодарон безопасен у пациентов с тяжелыми структурными заболеваниями сердца: ФВ менее 55% , толщина ЛЖ более 14 мм.

3.У больных с ФП свыше 7 суток ЭИТ более эффективна, чем ФКВ.

4. С другой стороны, не надо упорствовать, если в анамнезе пациент указывает на то, что именно новокаинамид, вводимый в/в , купирует эпизоды ФП [26 ] . Табл. Кардиоверсия: выбор ЭИТ либо фармакотерапии [135 ].

(Authors/Task Force Members et al. Europace 2012;14:1385-1413)

Табл.Выбор: назначение ААП, либо РЧА, либо ритм-контроль [135 ]. Пациент имеет право выбора.

(Authors/Task Force Members et al. Europace 2012;14:1385-1413) Если медикаментозно в стационаре не удалось восстановить синусовый ритм, но есть обстоятельства в пользу проведения плановой электрической КВ , то : 1. Пациент выписывается из клиники с последующим наблюдением участкового терапевта или кардиолога.

2. Продолжается лечение основного заболевания и назначается ААП для контроля за ЧЖС.

3. Продолжается, начатое в стационаре, лечение ОАК .

4. Перед проведением плановой КВ обязательно ЧПЭхоКГ [26 ].

5.После успешной КВ назначают ААП и ОАК на 4 недели и более. Группы больных. Рекомендации по лечению пациентов с ФП и острым ИМ [2]. Класс I. 1.Выполнить электрическую КВ пациентам с серьезными гемодинамическими расстройствами или тяжелой ишемией. (Уровень доказательств: C) 2.Внутривенное назначение сердечных гликозидов или амиодарона, чтобы замедлить частый желудочковый ответ и улучшить функцию ЛЖ. (Уровень доказательств: C) 3.Внутривенное введение БАБ для замедления частого желудочкового ответа у пациентов без клинической дисфункции ЛЖ, бронхоспастических заболеваний или AV блокад. (Уровень доказательств: C) 4.Назначить гепарин пациентам с ФП и острым ИМ, если нет противопоказаний к антикоагулянтам. (Уровень доказательств: C) Наибольшую опасность ФП представляет при наличии дополнительных предсердножелудочковых путей проведения (WPW синдром ), которые, обладая коротким

рефрактерным периодом, проводят на желудочки значительно большее количество импульсов, чем AV узел. При этом сочетании чрезвычайно высок риск быстрой декомпенсации и трансформации в фибрилляцию желудочков. Клинически и электрокардиографически состояние похоже на желудочковую тахикардию: с высокой ЧСС более 200 в 1 мин., с деформацией и расширением комплексов QRS по типу синдрома WPW . Требует проведения экстренной кардиоверсии. При частоте сердечных сокращений менее 200 в мин. можно применить препараты, блокирующие дополнительный путь, или увеличивающие его рефрактерный период (например, аймалин, дизопирамид). Категорически противопоказаны: сердечные гликозиды и АКК, нельзя применять и БАБ. Рекомендации по лечению ФП и предвозбуждения желудочков [ 2]. Класс I. 1.Катетерная аблация дополнительного пути у пациентов с симптомами с ФП, у которых имеется WPW синдром, особенно с обмороками из-за частого сердечного ритма или с коротким рефрактерным периодом ДП. ( Уровень доказательств: B) 2.Немедленно выполнить электрическую кардиоверсию для профилактики ФЖ у пациентов с WPW, у которых ФП протекает с частым желудочковым ответом, с гемодинамической нестабильностью. (Уровень доказательств: B) 3.Назначить внутривенно прокаинамид или ибутилид для восстановления синусового ритма у пациентов с WPW, у которых ФП происходит без гемодинамической нестабильности при широких QRS комплексах на ЭКГ (больше или равные 120 мс). ( Уровень доказательств: C). Класс II b.

1.Назначение внутривенно прокаинамида, дизопирамида, ибутилида или амиодарона гемодинамически устойчивым пациентам с ФП с вовлечением проведения по дополнительному пути. (Уровень доказательств: B) 2.Требуется немедленная КВ, если развиваются очень частая тахикардия или гемодинамическая нестабильность у пациентов с ФП с вовлечением проведения по дополнительному пути. (Уровень доказательств: B) Класс III 1.Внутривенное назначение БАБ, ДИЛТИАЗЕМА у пациентов с WPW синдромом, у которых имеется предвозбуждение желудочков при ФП . ( Уровень доказательств: B ). Синдром слабости синусового узла. Для безопасного проведения купирующей и профилактической терапии у больных СССУ и ФП показана имплантация ЭКС [30]. У некоторых больных учащение ритма имплантированным ЭКС (предпочтение отдается предсердной или двухкамерной стимуляции) уменьшает частоту приступов ФП. При наличии постоянной ЭКС неотложная терапия тахиаритмий проводится по общим принципам. Однако после ЭИТ необходимо проверить качество функционирования ЭКС. У больных без имплантированного ЭКС, если отсутствуют экстренные показания, следует наблюдать за течением аритмии до ее спонтанного прекращения, так как использование любых ААП или ЭИТ увеличивает риск появления выраженной симптомной брадикардии после купирования приступа, или восстанавливать СР в стационаре на фоне временной трансвенозной ЭКС [ 31 ] . Когда нет возможности проведения временной ЭКС, наиболее безопасно применение ААП, обладающих холинолитическим действием ( дизопирамид, новокаинамид, хинидин). Гипертиреоз. ФП развивается у 10–20% больных с тиреотоксикозом. Она чаще регистрируется у

мужчин и пожилых пациентов, реже у женщин и лиц моложе 75 лет. В основе ведения данных больных лежит медикаментозное или хирургическое лечение, направленное на нормализацию функций щитовидной железы, которое может привести к восстановлению СР. Купирующая и профилактическая ААТ, а также ЭИТ мало эффективны при гипертиреозе. Для урежения высокой ЧСС, часто встречающейся при ФП и гиперфункции щитовидной железы, препаратами выбора являются БАБ [3]. Когда они противопоказаны, рекомендуется применение АКК (верапамил, ДИЛТИАЗЕМ ). Если тахиаритмия остается после эффективного лечения тиреотоксикоза, для восстановления СР и профилактики рецидива ФП используют обычные методы лечения (противопоказана противорецидивная терапия амиодароном). Рекомендации по лечению ФП у пациентов с гипертиреозом [2]. Класс I. 1.Требуется немедленная кардиоверсия, если развиваются очень частая тахикардия или гемодинамическая нестабильность у пациентов с ФП с вовлечением проведения по дополнительному пути. ( Уровень доказательств: B) 2.Назначить БАБ при необходимости контролировать ЧСЖ у пациентов с ФП, осложненной тиреотоксикозом, если это не противопоказано. ( Уровень доказательств: B) 3.При обстоятельствах, когда БАБ не могут использоваться, назначаются АКК (дилтиазем или верапамил) для контроля ЧСЖ ( Уровень доказательств: B) 4.У пациентов с ФП связанной с тиреотоксикозом, применить ОАК (МНО 2 - 3) для профилактики тромбоэмболий, как это рекомендовано для пациентов ФП с другими факторами риска инсульта. ( Уровень доказательств: C) 5.Как только эутиреоидное состояние восстановлено, рекомендации по антитромботической профилактике остаются теми же самыми, что и у пациентов без гипертиреоза. (Уровень доказательств: C ) Предупреждение и лечение ФП

после хирургических вмешательств [2].

Класс I. 1.Для предупреждения ФП после хирургических вмешательств использовать БАБ, если нет противопоказаний. (уровень доказанности А).

2.У больных с ФП, развившейся после хирургического вмешательства, добиться контроля ЧСС с помощью назначения препаратов, замедляющих АВ- проведение . (уровень доказанности В). Класс IIa. 1.Профилактически назначить соталол или амиодарон у больных с повышенным риском возникновения ФП после хирургического вмешательства (уровень доказанности В).

2.При возникновении ФП после хирургического вмешательства восстановить синусовый ритм медикаментозно с помощью ибутилида или электрической КВ так же, как это рекомендуется у нехирургических больных. (уровень доказанности В).

3.У больных с рецидивирующей или рефрактерной ФП после хирургического вмешательства пытаться удержать синусовый ритм с помощью назначения ААП. ( уровень доказанности В).

4.Назначить антитромботический препарат согласно рекомендациям для нехирургических больных. (уровень доказанности В). Кардиохирургия. ФП развивается у 20–50% больных, перенесших операцию на открытом сердце: в 20–30% случаев после операции АКШ, и, приблизительно, в 40–50% случаев после

хирургических вмешательств на клапанах сердца [32]. ФП как правило, регистрируется в течение первых 5 сут после операции (чаще на 2 - 3-й день). В последние годы отмечена тенденция к увеличению ФП в связи с возрастанием к\хирургических вмешательств у больных пожилого возраста. Анализ исследования, включавшего 4657 больных, подвергшихся операции АКШ, показал, что факторами риска развития ФП являются пожилой возраст, увеличение размеров предсердий, послеоперационная сердечная недостаточность, ожирение, перикардит и повышение активности симпатико-адреналовой системы {33}. Для профилактики послеоперационной ФП эксперты АСС/АНА/ESC [2] рекомендуют использовать амиодарон или БАБ. Эффективность амиодарона в предупреждении ФП доказана в ряде контролируемых исследований. Так, в исследовании ARCH (Amiodarone Reduction in Coronary Heart) [14], включавшем 300 больных, в\венное введение амиодарона (1 г/сут) в течение 2 дней после операции уменьшило количество случаев ФП по сравнению с группой плацебо с 47 до 35% (р=0,01). В другом исследовании пероральное применение амиодарона (600 мг/сут) в течение 7 дней до операции на сердце позволило на 50% (р=0,003) снизить риск развития данной аритмии [34]. После операции на коронарных артериях назначается клопидогрель в течение 12 месяцев, при рецидивирующей ФП - параллельный прием ОАК. Назначение больным после операции на сердце карведилола и антиоксиданта N-acetyl cysteine (NAC), в сравнении с метопрололом, снизило частоту постоперационной ФП (M. Ozaydin ). Профилактика рецидива ПФФП, лечение ПФФП во время операции уменьшает сроки госпитализации и летальность (Patrick M McCarthy). Беременность. При беременности ФП встречается редко и обычно связана с каким-либо заболеванием сердца, например, митральным стенозом, врожденным пороком сердца или гипертиреозом. Высокая ЧЖС может вызвать серьезные гемодинамические нарушения как у матери, так и у плода. По классификации Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США ( FDA ) дигидропиридиновые АКК и БАБ относятся к категории С , их прием связан с риском для плода [77]. .Атенолол отнесен к категории D. Согласно рекомендациям ВНОК-ESH-ESC кардиоселективные БАБ разрешены со второго триместра беременности, АКК разрешены с первого триместра. Рекомендации по лечению ФП во время беременности [ 34 ] . Класс I. 1.Контроль ЧСС с помощью дигоксина, бета-блокатора или антагониста кальция (уровень доказанности С).

2.Электрическая КВ у больных с гемодинамической нестабильностью, возникшей вследствие аритмии . (уровень доказанности С).

3.Антитромботическая терапия (антикоагулянт или аспирин) на всем протяжении беременности у всех больных с ФП (за исключением изолированной ФП ). (уровень доказанности С). Класс IIb. 1. Попытка ФКВ с использованием хинидина, прокаинамида или соталола у гемодинамически стабильных больных, у которых ФП развилась во время беременности . (уровень доказанности С).

2.Назначение гепарина больным с факторами риска ТЭ во время первого триместра и последнего месяца беременности. НФГ можно назначить как в виде постоянной внутривенной инфузии в дозе, достаточной для удлинения АЧТВ в 1,5-2 раза выше контрольного, или в виде периодических подкожных инъекций в дозе от 10 тыс. до 20 тыс. ЕД каждые 12 ч, подобранных таким образом, чтобы достичь удлинения АЧТВ в промежутках между инъекциями (6 ч после инъекции) в 1,5 раза выше контрольного (уровень доказанности В).

3. Данные в поддержку использования в этой ситуации подкожных инъекций НМГ ограничены . (уровень доказанности С).

4.Назначение непрямого антикоагулянта во втором триместре беременности у больных с высоким риском ТЭ. (уровень доказанности С). Гипертрофическая КМП. Существуют различные мнения относительно клинической важности ФП в рамках ГКМП. Систематические исследования по терапии ФП у больных с ГКМП немногочисленны, в лечении ФП при ГКМП используются различные ААП такие как дизопирамид, пропафенон и амиодарон. Развитие ПФФП при ГКМП часто приводит к появлению или нарастанию симптомов застойной СН из-за потери вклада предсердий во внутрисердечную гемодинамику и укорочения диастолы. Поэтому урежение ЧСС и/или восстановление синусового ритма у большинства из этих больных является целесообразным [2]. Для урежения ЧСЖ при ФП основными препаратами являются БАБ . Применение сердечных гликозидов (дигоксин) с этой целью возможно, но гемодинамически менее выгодно. Назначение верапамила и дилтиазема у больных с обструктивной ГКМП может вызывать серьезные осложнения (увеличение градиента давления в выносящем тракте ЛЖ, гипотензию и даже отек легких), поэтому их не следует применять или использовать крайне осторожно (начинать с небольших доз) при тщательном контроле за состоянием пациента. Некоторые исследователи применяют амиодарон как для профилактики приступов ФП, так и для контроля ЧЖС. Применение электрической стимуляции для профилактики ФП не исследовалось, однако высокая частота ишемических инсультов у больных с ГКМП и ФП оправдывает попытки восстановления и поддержания СР и применение АКТ. Из-за высокого риска аритмогенного действия некоторых ААП у больных с выраженной гипертрофией миокарда (мономорфная ЖТ, полиморфная ЖТ «torsades de pointes» ) купировать ФП при ГКМП надо амиодароном или ЭИТ. Рекомендации по лечению ФП у пациентов с гипертрофической КМП [ 2]. Класс I. 1.Лечить пациентов с ГКМП, у которых развивается ФП ОАК ( МНО 2-3) как рекомендовано другим пациентам высокого риска для профилактики ТЭ. ( Уровень доказательств: B) Класс II a.

1.Назначить ААП для профилактики рецидивов ФП. Доступные данные недостаточны, чтобы рекомендовать какой-то один препарат в этой ситуации, но дизопирамид и амиодарон обычно предпочитаются . ( Уровень доказательств: C). Применение электрической стимуляции для профилактики ФП не исследовалось, однако высокая частота ишемических инсультов у больных с ГКМП и ФП оправдывает попытки восстановления и поддержания СР и применение ОАК. Рекомендации по лечению ФП у больных с заболеваниями легких. Класс I. 1.При возникновении ФП во время острого или обострения хронического легочного заболевания первоначальные мероприятия должны быть направлены на коррекцию гипоксемии и ацидоза. (уровень доказанности С).

2.У больных с обструктивным заболеванием легких при возникновении ФП для контроля ЧСС предпочтительнее АКК ( АЛТИАЗЕМ или верапамил). (уровень доказанности С).

3.Применение электрической кардиоверсии у больных с заболеванием легких и появившейся гемодинамической нестабильностью вследствие ФП . (уровень доказанности С).

Класс III 1.Использование теофиллина и агонистов бета-адренорецепторов у больных с бронхоспазмом и развившейся ФП. (уровень доказанности С).

2.Использование БАБ, соталола, пропафенона и аденозина у больных с обструктивным заболеванием легких и развившейся ФП. (уровень доказанности С). Рекомендации по лечению ФП у больных ОКС [ 76 ].

1. Внутривенное введение раствора амиодарона, БАБ . ( Класс IC).

2.Внутривенное введение раствора недигидроперидинового АКК верапамила, дилтиазема . ( IIaC ).

3.Внутривенное введение раствора дигоксина. ( IIbC ).

4.Флекаинид и пропафенон не рекомендуются к применению. ( IIIB ). Рекомендации по лечению ФП у больных сахарным диабетом [ 76 ].

1. Лечение всех кардиоваскулярных риск- факторов: АГ, гиперлипидемии. ( класс IC ). Лечение ПФФП у пожилых. Известно, что в пожилом и старческом возрасте вероятность побочного и проаритмогенного эффекта ААП значительно выше, чем у лиц молодого возраста. Это объясняется возрастными изменениями электролитного баланса - дефицита ионов калия и магния, изменениями регуляции нейро-эндокринной системы, замедления проводимости, снижения коронарного кровотока и развития ИБС. Все это может приводить к формированию электрической нестабильности миокарда. Возрастные изменения фармакокинетики ААП, удлинение периода полураспада, могут приводить к повышению концентрации ААП в миокарде, повышать вероятность проаритмий. Применение ААП IC класса нецелесообразно для купирования тахиаритмий при ХИБС и противопоказано больным с острой ишемией миокарда (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда). На фоне приема ААП класса I при ФП у больных с органическим поражением сердца отмечено увеличение смертности: при лечении хинидином примерно в 3 раза (а при сопутствующей СН в 5 раз!). При ФП у пожилых больных с органическими поражениями сердца ( клапанный стеноз , постинфарктный кардиосклероз ) лечение начинают с медленного внутривенного введения 0,5 мл 0,05% раствора строфантина или 1 мл 0,025% раствора дигоксина. При отсутствии эффекта через 30 мин. внутривенно вводят от 5 до 10 мл 10% раствора новокаинамида до получения эффекта (или до достижения суммарной дозы 1 г). При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, ухудшении состояния больного ЭИТ. Для купирования ФП у больных с систолической дисфункцией ЛЖ ( застойная сердечная недостаточность или ФВ<40%) не рекомендуется большинство ААП (высокий риск побочных эффектов). Исключение составляет амиодарон, который является безопасным даже для больных с выраженным структурным поражением миокарда [2 ]. Метаанализ 18 исследований показал, что его эффективность в восстановлении СР при внутривенном введении больным ФП составляет 55–85% [36]. Кроме того, длительное пероральное применение амиодарона (в течение 28 дней) ассоциируется с конверсией ФП у 15–40% больных [2 ]. Имеется довольно большое количество публикаций, в которых указывается на достаточно высокую эффективность купирования ФП антиаритмиком IС класса пропафеноном как при внутривенном, так и пероральном применении. В 12 –ти плацебо-контролируемых исследованиях, в которых больным с ФП пропафенон назначали перорально однократно (600 мг) , но не позднее чем через 48 ч от начала приступа, отмечено, что он

восстанавливал СР в 56–80% случаев [36]. Эффективность пропафенона при ФП (однократный пероральный прием 600 мг, наблюдение 8 ч) составляет около 75% [37]. Эффективность ААП III класса нибентана при ФКВ трепетания предсердий и ФП составляет более 80%, аритмогенные эффекты : 2,9% ЖТ «torsades de pointes» и 7,8%брадикардии [38]. Поэтому нибентан следует применять только в отделениях кардиологии под ЭКГ контролем. Противопоказаниями для его назначения являются: удлинение интервала QT, СССУ, сердечная недостаточность [ 39]. Прочие варианты. ФП алкогольно-токсического генеза. Высокой противоаритмической активностью обладают внутривенные вливания хлорида калия: 20 мл 4 % раствора хлорида калия в 150 мл 5 % раствора глюкозы вводят со скоростью 20-30 капель / мин.; у 2/3 больных оказываются достаточными 1-3 таких инфузий (Узилевская Р.А., Гришкин Ю.Н. 1982). При выраженной тахикардии добавляют 0,125 мг дигоксина. Внутрь можно применить 40 мг анаприлина . Пропанорм в дозе 450 мг однократно купировал ФП в 68% случаев. Амиодарон в нагрузочной дозе 10 мг\кг МТ в\венно купировал ФП в 56% случаев, под контролем интервала QT ( Миллер О.Н. ). При магнийзависимой ФП (доказанная гипомагниемия или наличие удлиненного интервала QT) препаратом выбора служит кормагнезин (магния сульфат ), являющийся в остальных случаях дополнительным средством для урежения ритма , вводимый в/в в течение 10-15 мин. в дозе 400-800 мг магния ( 20-40 мл 10% или 10-20 мл 20 % раствора ). У здоровых людей, возбудимых, с неустойчивой нервно-вегетативной регуляцией, короткие приступы ФП проходят спонтанно. Можно рекомендовать прием 40 мг анаприлина (обзидана) под язык и повторение той же дозы через 1,5-2 часа; назначение седативных препаратов. ФП на фоне ИВР. Наличие ЭКС не препятствует назначению ААП, проведению КВ. Кроме того, по показаниям проводится ЭИТ с наложением электрода ниже ИВР. ЭКС защищен от электрическог разряда. Рецидивирующая ПФФП. У большинства больных с ФП (за исключением пациентов с послеоперационной ФП) рано или поздно происходит рецидив. Появление ФП может быть в первые 4 недели после КВ ( время нормализации ПД в предсердиях), так и после (Kirchof P.).Уже в течение 1 года после восстановления СР без профилактического лечения рецидивы ФП развиваются у 75% больных [91]. Среди факторов риска частого рецидива ПФФП отмечают женский пол и органические заболевания сердца. Другие факторы риска рецидивирования ФП: увеличение предсердий и ревматические пороки сердца, причем некоторые из выше указанных факторов взаимосвязаны (например, длительность ФП и размер предсердий). Частые рецидивы ФП могут оказывать негативное влияние на психический статус пациента. Ожидание пароксизма, повторение алгоритма оказания медицинской помощи могут вызвать тревогу, депрессию, стресс, снизить качество жизни, что потребует своевременной психологической коррекции. Лечение рецидивирующей ПФФП. При коротких ФП с минимальными симптомами ААП принимают амбулаторно. Госпитализация требуется, если появление ФП сопровождается тяжелыми симптомами. В обеих ситуациях необходимы меры по контролю ЧСС и предупреждению ТЭ. На первом этапе могут быть эффективными многие ААП. Первоначальный выбор препарата должен основываться на соображениях безопасности . Надо подчеркнуть , что данные рандомизированных исследований ААП при ФП немногочисленны, рекомендации по выбору конкретного препарата основаны преимущественно на

соглашении\ консенсусе экспертов и при появлении новых фактов в будущем могут быть подвергнуты изменениям. Группа больных с неэффективной противорецидивной терапией амодароном характеризуется ( Кличева О.Б.) достоверно большими величинами тМЖПд и/или тЗСЛЖд, иММЛЖ. Самостоятельное значение в прогнозировании рецидивов ФП также имеют увеличения индексированных объемов ЛП и ЛЖ. Вероятность развития рецидивов ФП выше у больных: а) с частотой предшествующих пароксизмов не менее 1 раза в неделю; б) с продолжительностью последнего эпизода персистирования ФП более 5 месяцев.

Рецидивирующая пароксизмальная ФП

Симптоматика отсутствует или минимально выражена

Антикоагулянты и контроль желудочкового ритма* (при необходимости)

Не назначают препараты для профилактики ФП

Инвалидизирующие симптомы ФП

Антикоагулянты и контроль желудочкового ритма* (при необходимости)

Терапия ААП *

Абляция при неэффективности терапии ААП

Таблица

При повторно возникающих неосложненных ФП, обычно у больных, знающих о своем основном заболевании и виде нарушения ритма, лечение возможно на дому, как правило, с препарата, который ранее помогал больному (Mudge G.H. ,2001) . Можно применить тактику « таблетка в кармане ». В любом клиническом варианте в связи с трудностью прогноза состояния (переход в осложненные нарушения ритма) - должна быть готовность к проведению ЭИТ. Спонтанное восстановление СР и возобновление ФП после кардиоверсии. О частоте спонтанного восстановления СР во многих исследованиях отдельно не сообщалось, тем не менее судить о ней можно по частоте восстановления СР в группе плацебо. В работах по медикаментозной кардиоверсии частота спонтанного восстановления СР в группе плацебо колебалась от 0% до 76%. Из 21 плацебоконтролируемого исследования в 5 частота спонтанного восстановления СР была равна 0%, в 10—от 1 до 33%, а в 6- превышала 33%. Частоту возобновления ФП после успешной КВ можно оценить по ряду работ, посвященных ФКВ. По данным многих исследований через три месяца после кардиоверсии СР сохранялся менее чем у

50% больных. Столь разные результаты скорее всего объясняются различиями между подбором больных. В некоторых исследованиях участвовали больные с дилатацией ЛП, ИБС, АГ, пороками сердца, при этом не ограничивалась давность пароксизма ФП. Немалую роль играет также возраст больных. Однако сказать, какие именно параметры в наибольшей мере влияют на частоту спонтанного восстановления СР и возобновления ФП, по этим исследованиям невозможно [65 ].

Табл. Рецидив ФП после КВ ( A. John Camm).

Табл.

Антиаритмические препараты для предупреждения эпизодов ФП после кардиоверсии.

Изменено (с разрешения): Lafuente-Lafuente C., Mouly S., Longas-Tejero M.A. et al. Antiarrhythmic drugs for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation: a systematic review of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 719-728.

Табл. Вероятность отсутствия возвратной ФП при амиодароне и соталоле .Canadian Trial of Atrial Fibrillation (CTAF) (А) и Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) (Б). Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1861-1872.

Рецидивирующая персистирующая ФП. Больные с минимальными симптомами, подвергнутые по крайней мере одной попытке восстановления синусового ритма, могут быть оставлены с ФП после подбора терапии по контролю ЧЖС и предупреждению ТЭ. Если симптомы, возникающие при ФП, свидетельствуют о предпочтительности удержания СР , до кардиоверсии в дополнение к препаратам для контроля ЧЖС и антикоагулянтам, следует назначить ААП. В дальнейшем для удержания СР целесообразно продолжить прием ААП. Больным с частыми рецидивами ФП (более одного эпизода в месяц) показан длительный, практически постоянный прием ААП из-за опасности истощения СУ . Имеются данные о высокой эффективности и хорошей переносимости комбинированной терапии уменьшенными дозами пропафенона и БАБ или АКК недигидропиридинового ряда. В отдельных случаях также может использоваться комбинация пропафенона с амиодароном [ 67 ].

Табл.Лечение рецидивирующей пароксизмальной и персистирующей ФП.

Пароксизм трепетания предсердий ( ТП ). В основе ТП лежит механизм macrore-entry. При выраженном нарушении гемодинамики показана ЭИТ разрядом 100 Дж.. Риск развития эмболических осложнений после ЭИТ составляет 2,2%. [80 ] . Эффект чрезпищеводной ЭКС достигает 82%. Результативность РЧА нижнего перешейка достигает 90% при наблюдении в течении трех лет. Paydak H. (1998) при наблюдении через 20 месяцев после РЧА регистрировал ПФФП у 25% пациентов. Ряд препаратов (ибутилид, флекаинид) эффективно восстанавливают синусовый ритм при ТП, однако значительно повышают риск развития веретенообразной желудочковой тахикардии. Ни препараты, замедляющие АВ-проведение, ни кордарон не оказались эффективными при восстановлении синусового ритма, хотя они могут эффективно контролировать частоту сердечных сокращений.В большинстве случаев при АВпроведении 2:1 и выше (АВБ II ст. Тип III ) пациенты не имеют гемодинамических нарушений. В такой ситуации клиницист может остановить свой выбор на препаратах, замедляющих АВ-проводимость. Препаратами выбора следует считать антагонисты кальция (недигидроперидинового ряда) и адреноблокаторы. Адекватный, хотя и труднодостижимый, контроль частоты ритма особенно важен, если восстановление синусового ритма отсрочено (например, при необходимости проведения антикоагулянтной терапии). Более того, если планируется медикаментозная кардиоверсия, то необходим контроль тахисистолии, поскольку ААП, такие как препараты класса Ic, могут уменьшать частоту сокращения предсердий и вызывать парадоксальное увеличение частоты сокращения желудочков вследствие замедления скрытой АВ-проводимости, что ухудшит клинический статус больного. Если ТП длится

более 48 ч, пациентам показано проведение антикоагулянтной терапии ОАК перед электрической или медикаментозной кардиоверсией. Вероятность развития эмболических осложнений в 2-3 раза ниже, чем у больных с ПФФП.

8.7. Подбор ААП по данным ВРС. Роль вегетативного дисбаланса в запуске и поддержании пароксизмов ФП является доказанной , однако до сих пор недостаточно изучены возможности спектрального анализа ВРС в рациональном выборе антиаритмической терапии с учетом вегетативного статуса у больных с ФП.

8.7.1. Анализ ВРС при ИБС у пациентов с ПФФП проводится на фоне синусового ритма и не имеет принципиальных отличий от общепринятого. У больных с частыми пароксизмами ФП установлена неустойчивость вегетативного контроля ритма сердца: 1\повышение тонуса парасимпатического отдела ВНС, повышение rMMMD\н , rMSSD\ в, rMSSD\д , NN100\н , pNN100, 2\ высокая наджелудочковая эктопическая активность. При этом сохранялась активность симпатического отдела ВНС [124 ] . Увеличение показателей ВРС : SDNN, SDANN, SDNNi, RMSSfl, NN 50 можно рассматривать как благоприятный прогностический признак [39 ] . При выполнении ортостатической пробы установлено снижение вегетативного обеспечения, напряжение механизмов регуляции ритма сердца - переход с нейрорефлекторного на гуморально-метаболический уровень ( Гизатулина Т.П. ) В группе пациентов, получавших β-адреноблокаторы, одновременно с антиаритмическим действием отмечается рост ВРС, что свидетельствует о положительном влиянии на ВНС. Достижение эффекта при пароксизмальной ФП с помощью препаратов 3-го класса сопровождается менее выраженным увеличением показателей. При этом прирост на 20% и более на фоне положительного результата свидетельствует о стойкости клинического ответа. Снижение вариабельности в процессе дальнейшего наблюдения до исходных величин или менее, в первую очередь, SDNNi, RMSSD NN 50, предшествует утрате эффекта при лечении как β-адреноблокаторами, так и препаратами 3-го класса. Влияние средств 1-го класса (этацизин, пропафенон ) на ВРС неоднородно. Прием этацизина не сопровождается изменением ВРС по сравнению с исходными данными. На фоне применения пропафенона отмечается тенденция к повышению ВРС, при этом имеет место снижение показателей до исходных или даже ниже за 1-1,5 месяца до утраты антиаритмического эффекта. Таким образом, на фоне ИБС с ПФФП при снижении исходных значений ВРС по сравнению с нормой лечение целесообразно начинать ААП 2 или 3-го класса. Увеличение RMSSD,SDNNi и NN50 является прогностическим критерием стойкости положительного ответа. Выявляемое в процессе терапии снижение показателей является предиктором утраты эффекта, что требует своевременной коррекции схемы лечения. При отсутствии положительного результата возможно назначение ААП 1-го класса. Если нет брадикардии, желательно их сочетание (особенно этацизина) с βадреноблокаторами, доза которых подбирается с учетом ЧСС. При нормальных исходных данных ВРС анализируют другие факторы (состояние проводящей системы сердца, ионный баланс, результаты ЭхоКГ). У больных с частыми пароксизмами ФП наблюдались более низкие показатели активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы ( RMSSD, NN50, pNN50% ) по сравнению с больными с редкими пароксизмами ФП по данным 48-часового мониторирования ЭКГ по Холтеру ( Абрамова А.А., Матвеев В.В., Подзолков В.И. ).

Townend установил [58 ] , что пропафенон и флекаинид (но не амиодарон) уменьшают временные характеристики ВСР у пациентов с хроническими желудочковыми

аритмиями. В другом исследовании [59] пропафенон уменьшал ВСР и подавлял НЧ компонент в большей степени, чем ВЧ, приводя к существенному уменьшению отношения НЧ/ВЧ компонентов. Флекаинид, а также энкаинид и морицизин, снижали ВСР у постинфарктных больных, однако наблюдение не выявило корреляции между этими изменениями и смертностью. Таким образом, ряд ААП , ассоциируемых с увеличением смертности, способны снижать ВСР. Однако неизвестно, имеют ли эти изменения ВСР какое-либо прямое прогностическое значение.

8.8. Комбинированная фармакотерапия ФП. Терапия больных с нарушениями ритма может осуществляться с помощью нескольких групп ААП, которые имеют различный механизм действия [61 ]. В ряде случаев врачу приходится прибегать к сочетанию ААП : это может быть обусловлено неэффективностью предшествующей терапии или. чаще всего поспешностью врача в желании быстрого купирования острого нарушения ритма. Напомним: прежде чем перейти к назначению комбинации ААП , необходимо тщательно оценить эффект каждого лекарственно средства в отдельности. Допустимыми и рациональными сочетаниями ААП считаются: - амиодарон + препарат класса I «С» (этацизин, пропафенон, аллапинин) -амиодарон + бета-блокатор + препарат класса I «С» (этацизин, пропафенон ) .

-соталол + препарат класса I «С» (этацизин, пропафенон) -бета-блокатор + препарат класса I «С» (этацизин) -БАБ и представители 1А или 1В класса ; - препараты 1А и 1В класса; - сердечные гликозиды и хлористый калий; - сердечные гликозиды и БАБ ; - препараты первой группы и транквилизаторы. К опасным сочетаниям ААП относятся: -амиодарон и БАБ, --амиодарон и сердечные гликозиды, -верапамил и препараты 1А и 1С классов, -верапамил и БАБ, -хинидин и амиодарон, -хинидин и сердечные гликозиды. Для более успешного выбора ААП следует учитывать спектр действия в соответствии с формой аритмии: - к препаратам преимущественно эффективным у больных с наджелудочковыми аритмиями относятся: АТФ, верапамил; - к препаратам, оказывающим избирательное действие в отношении желудочковых аритмий, относятся: лидокаин, тримекаин, мекситил; - к препаратам, эффективным как в отношении желудочковой, так и при наджелудочковой аритмии, относятся: амиодарон, обзидан, новокаинамид, ритмилен,этацизин, аллапинин. Специфические показания существуют для: -дифенина (дигиталисная интоксикация), -препаратов калия (гипокалиемия), -сульфата магния (аритмогенные нарушения ритма, в частности, «пируэтная желудочковая тахикардия» ), -адреностимуляторов (атриовентрикулярная блокада, резкая брадикардия) [113 ].

8.9. Резистентность ФП к медикаментозному лечению. Резистентность ААП к ФП достигает 40-60%, и нет никакого влияния на показатель выживаемости. Исходная нечувствительность к ААП может быть связана с характером и тяжестью основного заболевания. Попытки связать эффективность того или иного ААП с этиологией нарушений ритма сердца в литературе не единичны. Однако этот вопрос

требует дальнейшего изучения, так как данные различных авторов весьма противоречивы ( Антонченко И.В., Савенкова Г.М., Попов С.В. ). Антиаритмическая терапия менее эффективна при больших органических изменениях миокарда. Показано, что независимыми предикторами рефрактерности ФП к лекарственной терапии являются : 1 \ снижение фракции выброса, 2\ аневризма левого желудочка, 3\ сопутствующая недостаточность митрального клапана,растяжение кольца клапана, 4\увеличение КДО ЛЖ, 5\диастолическая дисфункция ЛЖ, 6\ ишемия предсердий, 7\перерастяжение предсердий, 8\увеличение внутрипредсердного давления, 9\критическая масса предсердий, 10\сферичность камер сердца.

11\укорочение рефрактерности предсердий, 12\повышенный тонус блуждающего нерва. Купирование ФП значительно затрудняется при больших размерах (или объеме) левого предсердия [41,42 ,43] Однако для амиодарона не выявлено четкой корреляции между эффективностью препарата и размерами ЛП [ 44 ]. Барт Б.Я. и соавторы [45] отмечают, что такой связи не установлено у пациентов с положительным результатом лечения, но у 71% больных с отсутствием эффекта от приема кордарона размер ЛП превышал 5,5 см . Антонченко и соавт. [ 46 ] показано, что увеличение степени фиброза в расширенном левом предсердии у пациентов с ФП также сопровождается снижением эффективности долговременной профилактической терапии. Имеются указания на резистентность к терапии ФП у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией [ 47,48 ] . При непрерывно рецидивирующем трепетании предсердий, резистентном к профилактической антиаритмической терапии, у ряда молодых больных без явных признаков органического заболевания сердца были выявлены дивертикулы и аритмогенные дисплазии правого предсердия [48 ] . Выводы* 1.Среди факторов, формирующих рефрактерность к лекарственному антиаритмическому лечению , наиболее значимы те, которые характеризуют тяжесть поражения миокарда: обширные постинфарктные рубцы, хроническая аневризма левого желудочка, низкая фракция выброса, тяжелая симптоматика недостаточности кровообращения.

2. Рецидивирующая ФП составляет значительную часть сердечной патологии, требующей существенного расхода материальных и интеллектуальных ресурсов на лечение больных (М.С.Кушаковский, 1999; С.А.Бойцов, 2001; F.M.Turazza, M.G.Franzosi, 1997). Несмотря на активный поиск принципов купирования ФП, прогрессирующее распространение тахиаритмии свидетельствует о необходимости новых подходов к разработке средств лечения и профилактики этого нарушения ритма.

8.10.

«Upstream» терапия. На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что использование антиаритмической терапии имеет ограниченную эффективность и сопряжено со значимым риском возникновения проаритмических и органно-токсических эффектов. Эти ограничения в применении ААП послужили толчком к разработке новых специфических терапевтических стратегий. Одна из них - возможность подавления ФП с помощью препаратов, не относящихся к ААП, так называемая «upstream» терапия. Под этим термином понимают лечебную тактику, целью которой является модифицирующее лечение основного заболевания, приводящего к ФП путем дезорганизации гемодинамики или развития предсердной патологии (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов

ангиотензина II, антагонисты альдостерона, ингибиторы HMG CoA редуктазы и ω-3ПНЖК). Табл. Механизмы ремоделирования предсердий при ФП и методы их блокирования с помощью медикаментозного лечения ( статины, ИАПФ, БАБ,АКК ) [137] .

---------------------------------------------------------------------------------------

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Таблица . Рекомендации для вторичной профилактики ФП ‘upstream’ терапия [75] .

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------Форма ФП Препарат Класс рекомендацийУровеньдоказательств _____________________________________________________________________________ 1.Рецидивирующая ФП: ИАПФ, IIb B б-е подвергнутые электрической БРА кардиоверсии, получающие ААП 2.Профилактика рецидивов ФП, тоже IIb B персистирующая ФП, отсутствие структурных поражений сердца, необходимость лечения другого заболевания (АГ) __________________________________________________________________________ 8.10.1. ИАПФ. Учитывая роль РААС в ремоделировании ЛП у больных АГ, подавление РААС снижает фиброз предсердий и частоту ФП [155 ]. Назначение ингибиторов АПФ уменьшает риск возникновения желудочковых нарушений ритма сердца [49 ] за счет угнетения синтеза А II, сохранения электролитного баланса, снижения тонуса вегетативной части нервной системы , уменьшения гемодинамической перегрузки миокарда , коронаролитической активности, снижения уровней гидроперекисей . Так, рамиприл в суточной дозе 10 мг у больных АГ в течении 12 месяцев наблюдения

уменьшил число пароксизмов ФП [ 102 ]. Терапия диротоном в дозе 12 мг в сутки на протяжении 3 недель улучшила вегетативную регуляцию тонуса сердца, уменьшила дисперсию интервала QT, число пароксизмов ФП при суточном ХМ ЭКГ [116]. Лечение ИАПФ обязательно всем больным ХСН, которая является финалом ФП. В исследовании AFFIRM показано, что дополнительное назначение ИАПФ больным ХСН уменьшило достоверно частоту рецидивов ФП ( 11,9% против 35,9% , p<0,0001) 8.10.2. БРА. Способность валсартана предупреждать фибрилляцию предсердий у больных АГ подтверждена в результатах [127] метаанализа 11 клинических исследований, суммарно включавших 56308 больных. Валсартан обусловливал снижение риска фибрилляции предсердий на 29%. Cпособность БРА предупреждать ФП приобретает особое значение в группах пациентов, отличающихся высоким риском возникновения этого нарушения сердечного ритма, в частности на любых стадиях ХБП. Диован уменьшал частоту новых случаев ФП на 37 % . Применение диована в комбинации с амлодипином ( ЭКСФОРЖ ) в течение одного года предупредило появление ФП на 14% у больных СД 2 типа с АГ [ 82 ]. В исследовании LIFE лозартан снизил риск развития ФП у больных АГ и гипертрофией ЛЖ [ 52] на 29 %, по сравнению с атенололом. Бойцов С.А. с соавт. указывает на возможные механизмы применения БРА у больных АГ [ 69]. Под влиянием терапии происходит уменьшение ГТЛЖ, в результате ремоделирования миокарда улучшается диастолическая функция ЛЖ, снижается давление в устье легочных вен, влияющее на вероятность повыщения эктопической электрической активности сердца, уменьшается электрическая дисперсия [70,71] . В 2006г. Yin Y. С соавт. показал, что добавление к терапии амиодароном периндоприла или лозартана, в равной степени на 61% снизило рецидивы ФП, предупреждая ремоделирование ЛП. В 2008г. Fogari R. с соавт. установил, что назначение комбинации лозартана и амиодарона больным АГ существенно снизило рецидивы ФП на 76%, в отличие от комбинации амиодарона и амлодипина.

8.10.3. Статины. Кроме снижения фракций атерогенных липидов, статины проявляют антиоксидантную активность, восстанавливают дисфункцию эндотелия, снижают уровень интерлейкина-6 и высокочувствительного СРБ, модулируют автономную нервную систему [111 ] . Антиаритмический эффект статинов обусловлен подавлением воспалительных реакций, оксидативного стресса [ 105 ], структурного и электрического ремоделирования предсердий; предупреждением фиброза предсердий[ 106 ], увеличением эффективного рефрактерного периода. В исследовании GISSI-HF применение розувастатина в дозе 10 мг/сутки у больных ХСН на 13% уменьшило число случаев новой ФП. В 11 исследованиях [110 ] аторвастатин в дозе 10-40 мг был эффективен в качестве первичной и вторичной профилактики ФП, в том числе после кардиохирургических вмешательств. Включение в схему лечения аторвастатина в течение 6 месяцев при сопоставлении с результатами группы сравнения характеризовалось достоверным (p<0,05) уменьшением: частоты рецидивирования ПФФП на 41%, их длительности на 20%, количества ПСВТ 34% [131 ]. Назначение статинов во время и после отмены терапии АВК уменьшало число рецидивов ТЭЛА ( Kausik К. Ray ,2013 ).

8.10.4. Омега-3 ПНЖК . Представляется достаточно перспективным использование ω-3-ПНЖК для профилактики возникновения ФП. Несмотря на то, что предложено несколько механизмов антиаритмического эффекта ω-3-ПНЖК [56,57 ] , до настоящего времени точного определенного механизма не было установлено. Тем не менее, представляется, что ω-3ПНЖК связываются с белками натриевых каналов, что ведет к пролонгированию инактивированного состояния ионных каналов, по которым передается быстрый,

потенциал-зависимый входящий натриевый ток. Гипотеза, объясняющая подобный результат наблюдения, заключается в том, что при ориентации ω-3-ПНЖК внутри клеточных мембран отрицательно заряженной карбоксильный конец оказывается рядом с положительно заряженной областью альфаблока ионного канала. Такое защитное действие вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны кардиомиоцитов, приводя к увеличению примерно на 50% амплитуды электрического стимула, требуемого для генерации ПД. Последовательность действия этих механизмов и возможное их взаимодействие также до конца не определены. Возможным объяснением антиаритмического действия ω-3-ПНЖК у пациентов с ПФФП является способность ω-3-ПНЖК модифицировать структуры мембраны клетки и их прямой эффект на кальциевые каналы кардиомиоцитов. Угнетение ω-3-ПНЖК притока кальция в клетки через потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, предотвращает перегрузку кардиомиоцитов кальцием. Известно, что перегрузка клеток кальцием отрицательно сказывается на электрофизиологическом ремоделировании миокарда предсердий у пациентов с пароксизмальными тахикардиями и, как следствие, способствует изменению продолжительности ПД в сторону укорочения, повышая чувствительность клеток миокарда к развитию ФП. Другие механизмы, которые в настоящее время исследуются, включают роль ω-3-ПНЖК в передаче сигналов клетки и их эффект на различные ферменты и рецепторы. ПНЖК и их производные являются лигандами для фактора транскрипции PPAR, модулируют экспрессию в миокарде белка коннексина-43, выступающего посредником межклеточных контактов миокарда [99]. Достаточно важным является способность ω-3-ПНЖК уменьшать вазоконстрикторную реакцию на активацию ангиотензина II и возможностью блокирования его местных электрофизиологических эффектов. Антиаритмогенные механизмы ЖК: 1.Модуляция метаболической активности кардиомиоцитов: - ЖК-основной источник энергии здорового миокарда; -метаболическая нестабильность при ИБС,ХСН вызывает электрическую нестабильность; -при ХСН снижается активность ферментов, обеспечивающих окисление ЖК, нарушается морфология митохондрий; - диета,содержащая ПНЖК снижает метаболический стресс.

2. Прямое воздействие на ионные каналы: а)в основе аритмогенеза-дисфункция Na+\Ca++ насоса, дисбаланс Na+\Ca++ в кардиомиоцитах, а эффект омега-3-ЖК это поддержание нормального обмена Ca++ и входящего тока Ca++ . б) высвобождение омега-6- ПНЖК из клеточной мембраны при ишемии, в) при проведении импульса между клетками нарушается Na+\Ca++ насос, возникает неоднородность проведения, а омега-3-ЖК снижают активность входящего в диастолу Ca++ и позднего тока Na+ .

3.Непрямое воздействие на ионные каналы через изменения вегетативной части НС: - избыточная стимуляция симпатической\парасимпатической активности ведет к аритмии, -при метаболическом синдроме, ХСН угнетается парасимпатическая иннервация, что приводит к относительной симпатикотонии, тахикардии, аритмии, апоптозу. Как повысить вагусный тонус, уменьшить риск аритмий: -физические нагрузки, нормализация веса, ограничить потребление насыщенных ЖК, увеличить потребление омега-3-ЖК. Эффект омега-3-ЖК: -снижение дневной и среднесуточной ЧСС на 3-5 уд\мин; -снижение АД на 5-6 мм рт ст.

4. Модуляция воспалительных реакций, вызвавших эктопическую активность и нарушение проводимости: в зонах воспаления наступает замедленное и гетерогенное проведение импульса, а омега-3-ЖК снижают периваскулярный фиброз, содержание в крови факторов роста и воспаления. В эксперименте на крысах после 8-недельной диеты с насыщенными ЖК развивался периваскулярный фиброз и дисфункция эндотелия. По данным исследований, предоперационный прием омега-3 ПНЖК у пациентов, перенесших АКШ , существенно снижал частоту ФП после операции и сроки пребывания в стационаре [98]. У больных ИБС,ХСН применение ω-3-ПНЖК совместно со стандартными ААП улучшает результаты электрической и медикаментозной кардиоверсии, уменьшает частоту рецидивов ФП и госпитализаций, снижает смертность. Омега-3 ПНЖК блокируют запуск аритмий [53 ] , на 45% снижает смертность от аритмий [54 ] . В исследовании GISSI [55 ] препарат Омакор оказывал достоверно выраженное антиаритмогенное действие . В рамках исследования HPS в течение 17 лет наблюдали группы больных с минимальной и максимальной концентрацией омега-3 ПНЖК в мембранах эритроцитов. Во второй группе больных число случаев внезапной коронарной смерти было ниже на 90%. Индекс Омега-3 ПНЖК ( как процентное отношение омега-3 ПНЖК к общему отношению жирных кислот в эритроцитах ) явился наиболее значимым фактором риска внезапной сердечной смерти. Высокий коэффициент омега-6 ПНЖК\ омега-3 ПНЖК увеличивает риск развития ССЗ. Понижение этого коэффициента до 4\1 при вторичной профилактике ССЗ ассоциируется с 70% снижением общей смертности [103]. Баланс этих ПНЖК играет ключевую роль в метаболизме простагландинов. Рандомизированное исследование P-OM3 доказало, что Omega-3 ПНЖК в капсулах не купируют ПФФП. Табл. Каскад мероприятий при ФП .

8.11. Прочие методы лечения ФП. Несмотря на широкий выбор ААП, результаты медикаментозной терапии ФП остаются до сих пор неудовлетворительными. Обсуждается метод лечения ФП и других аритмий сердца с помощью методов экстракорпоральной очистки крови (плазмаферез, гемосорбция). Использование этих методик, в основе которых лежит, вероятно, коррекция гуморальных проаритмических факторов, позволяет добиться положительных результатов у 68,5% больных. Несмотря на небольшую продолжительность эффекта (от 0,5 до 18 мес, в среднем - 3,7±0,8 мес), он имеет определенное клиническое значение (добавим, что речь идет в основном о медикаментозно резистентных аритмиях), так как дает возможность, при необходимости, «прикрыть» период сезонного обострения аритмий, оперативного вмешательства и т.п. Метод может также помочь уяснить роль гуморальных факторов в аритмогенезе [123].

9.1 Профилактика тромбоэмболий при восстановлении синусового ритма. Восстановление синусового ритма у больных ФП может сопровождаться вторичной системной эмболизацией в 1-3% случаев . При неревматической ФП риск нормализационных ТЭ составляет от 1 до 5% (в среднем около 2%). КВ без антитромботического лечения дает 5,5% случаев ТЭ. Причиной ТЭ при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз полости ЛП, чаще - ушка ЛП ( 90% всех ТЭ). В редких случаях ТЭ из правого предсердия приводит к ТЭЛА. Подъем уровня D-димеров у больных ФП ассоциируется с высоким уровнем ТЭ. D-димер это продукт деградации фибрина и фибриногена, маркер активации свертывания и лизиса фибрина. Накопление под воздействием плазмина доменов D и E, а также D-димера нарушает систему гемостаза (Калинин Н.Л.). Табл .ФП увеличивает риски инсульта в 5 раз.

Риск- классификация эмболий при ФП: 1) высокий риск определяется при наличии хотя бы одного из следующих факторов: --перенесенный инсульт, ТИА или системная эмболия; - возраст > 75лет;

- ревматический порок сердца, стеноз МК, - протезированный сердечный клапан; 2) умеренный риск устанавливается при наличии не более одного из следующих факторов: - артериальная гипертензия; - сахарный диабет; - ФВ менее 35%.

3) низкий риск : -женский пол, -возраст 65-74 года, -ИБС, -тиреотоксикоз, -редкая ФП (www.imithome.org, www.russiandoctors.org, www.medmir.com ). Табл.Риск-факторы инсульта/ТИА/ системной эмболии у больных ФП ( the Swedish Cohort Atrial Fibrillation study (adapted from Friberg et al ).

Труди Лоббан, председатель Ассоциации ФП: «ФП является основным фактором риска развития инсульта, поскольку из-за неё кровь застаивается в предсердиях, и образуются тромбы. Если тромб отрывается и переносится с кровью в головной мозг, может произойти инсульт. Инсульты, связанные с ФП, являются крайне тяжелыми, поскольку зачастую тромбы очень большие и блокируют крупные сосуды мозга. Это приводит к более серьезной инвалидизации ».

Табл. Высокие и низкие риск-факторы инсульта у больных ФП.

Таблица. Относительные риски развития инсульта. Снижение риска под влиянием лечения [75].

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Фактор риска -------------------------------------Курение сигарет АГ Диабет

Относительный Снижение риска после лечения риск ------------------------ ----------------------------------------------50% после 1 года и 1,9 100% через 5 лет 32% 8, 8 3,9

Относительный Снижение риска после лечения риск Фактор риска Никакой выгоды от жесткого гликемического контроля Гиперхолестеринемия 19% 1,5 ФП 64% 3,0 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------В общей популяции риск ТЭ при неревматической\неклапанной ФП в 5-6 раз больше, а при ФП ревматического генеза ( порок МК ) - в 17,6 раз больше. Общий риск эмболических осложнений в 7 раз выше, когда присутствует ФП. 15 - 20% всех ишемических инсультов возникают при ФП. Достоверных различий риска ТЭ при пароксизмальной или хронической формах нет, хотя некоторые авторы указывают на то, что хроническая ФП несет несколько больший риск (6% в год), чем пароксизмальная (2 3% в год). Наивысший риск эмболических осложнений при ФП в следующих ситуациях: одна треть всех эмболий происходит в первые месяцы появления ФП. Почти две трети от всех ТЭ наблюдаются в первый год эволюции ФП. Опасен ближайший период после восстановления синусового ритма (30 дней). Nuotio I.O. диагностировал ТЭ, когда успешная КВ проводилась в первые 12-48 часов ФП без фоновой АКТ. С возрастом риск инсульта при ФП увеличивается. Так в возрастной группе от 50 до 59 лет 6,7% всех цереброваскулярных событий связаны с ФП, а в возрастной группе от 80 до 89 лет - уже 23,5%. Предшествующие сосудистые заболевания: инфаркт миокарда в анамнезе у больных ФП увеличивает риск инсульта в 2 раза, наличие атеросклероза периферических артерий- в 3 раза [138].Исследование TRENDS установило, что при длительности ФП свыше 6 часов риск ТЭ увеличивается в ближайшие 30 дней (A. John Camm). Инсульты у больных ФП характеризуются тяжелым течением, афазией, парезом конечностей, двигательными нарушениями, длительным постельным режимом, частой госпитализацией. Геморрагический инсульт связывают с АКТ, у кардиоэмболического автора нет. Криптогенный инсульт составляет 25- 30% среди всех больных инсультом.

Christensen L. с помощью имплантации кардиомонитора Medtronic у больных криптогенным инсультом установила ФП среди 17,9% больных. Опасны даже короткие бессимптомные эпизоды ФП [135]. Один эпизод ФП в течение 6 минут за 3 месяца независимый предиктор инсульта (D. J. Gladstone ). При кратковременом обследовании этих больных после инсульта не диагностируется ФП. Рекомендуется длительное мониторирование ЭКГ у больных с данной патологией. На фактор тромбообразования влияют размеры сердца, показатели сократительной способности сердца и степень митральной регургитации. Митральная регургитация, препятствуя возникновению феномена замедления тока крови в ЛП , может уменьшить риск тромбообразования ( Булгак А.Г. ) [104]. К факторам риска ТЭ относят протеинурию и снижение СКФ. Правило 50-50-50 гласит: 50 % из тех пациентов, которые должны получить варфарин, не получают его. Врачи меньше дают варфарин пожилым больным, из-за сопутствующих заболеваний. 50% из тех, кто начинает прием АВК- прекращают его. 50% из оставшихся- не находятся в терапевтическом диапазоне МНО. Таким образом, в остатке 12,5 % тех, кто правильно лечится варфарином. Вот поэтому стала актуальна тема НОАК (A. J.Camm). Табл. Риск инсульта от 1,3 до 15,2%. Шкала CHA2 DS2-VASc от 1 до 9 баллов. Неклапанная ФП.

9.2. ЧП ЭХОКГ. Методом выбора для диагностики тромбов в УЛП является ЧП ЭХОКГ, чувствительность и специфичность которой составляют соответственно 92 и 98% [74]. Трансторакальная ЭХОКГ не является чувствительным методом изучения УЛП. ТЭ из УЛП у больных ФП без клапанных пороков сердца вызывает 90% инсультов. Среди 50% больных пороками сердца диагностируются тромбы УЛП. Эмболизация может возникнуть через несколько дней и даже недель после успешной КВ, поскольку сократимость ЛП восстанавливается через 1-3 недели. Есть сообщения о случаях эмболий при ФП при отсутствии выявляемых ЧП ЭХО тромбов УЛП. Основные механизмы образования тромбов при ФП соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: 1) замедление тока крови, 2) дисфункция эндотелия со снижением тромборезистентности; 3) гиперкоагуляция. Увеличение гематокрита наблюдается уже в первые часы ФП. Активность тромбоцитов повышается через 10 минут ФП. Имеется ряд анатомических особенностей УЛП, способствующих тромбообразованию: его узкая конусовидная форма, а также неровность внутренней поверхности, обусловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул [74]. Размеры и форма УЛП значительно варьируют. В 55% случаев УЛП имеет две лопасти. Компьютерная томография создает 3-D изображение УЛП высокого качества. Сегментарные УЛП. По данным T.Kimura форма УЛП в виде «cauliflower» с длиной дольки менее 40 мм у больных неклапанной ФП является предиктором ТЭ. Средний объем составляет 5,2 мл , диаметр выходного отверстия от 15 до 27 мм. С помощью симпатической и парасимпатической иннервации УЛП регулируется давление крови в предсердиях, выделяется натрийуретический пептид ANP, BNP. В 15% случаев встречается дивертикул УЛП менее 9мм, где возможны тромбы. Потеря систолы предсердий и нерегулярный ответ желудочков вызывают стаз крови в УЛП. Методом ЧП ЭХОКГ диагностируется снижение скоростей потока внутри УЛП и феномен спонтанного контрастирования ЛП. Уменьшение сократимости УЛП может вызывать образование тромба даже у пациентов с синусовым ритмом.

В случае остро возникшей ФП ( 72 часа ) внутрисердечные тромбы выявлялись у 14% больных . Показатель пиковой скорости кровотока УЛП является сильным независимым предиктором тромбоза. При наличии показаний к восстановлению синусового ритма у данной категории пациентов (в отсутствие тромбоза УЛП) выбор должен быть сделан в пользу ускоренной антикоагулянтной подготовки с целью сокращения сроков персистирования и тем самым снижения вероятности формирования тромбов. Снижение ФВ, увеличение КСР ЛЖ и размеров ЛП, также играют роль в формировании тромбов ЛП, однако их предикторная ценность значительно слабее [152]. При длительной ФП происходит сглаживание, фиброз и утолщение эндокарда УЛП, увеличение объема. Риск ТЭ возрастает при дисфункции ЛЖ, гипертрофии ЛЖ, атеросклеротических бляшках аорты.

9.3. Антикоагулянтная терапия (АКТ). АКТ является основной стратегией вторичной профилактики ТЭ. Почти 7 миллионов больных во всем мире, из них 4 миллиона пациентов в США , длительно получают терапию ОАК для профилактики и лечения венозных и артериальных тромбозов [174]. В первую очередь это варфарин или другие производные кумарина. Антикоагулянты относят к препаратам высокого риска, поэтому стандарты лечения повышают их эффективность и безопасность. АКТ снижает риск инсульта на 68%, но связана также с риском серьезного кровотечения (примерно 1% в год). Среди больных ФП необходимо назначение ОАК в 61% случаев, практически терапия ОАК проводится у 31% больных (N. Lowres ). Другой аспект профилактики ТЭ при ФП- восстановление и поддержание синусового ритма. Прямые антикоагулянты - гепарины не удобны для длительного лечения, их назначают первые 5-7 дней. Различают три класса ОАК: 1.Антагонисты витамина К - варфарин. Варфарин не заменим при клапанной ФП.

2. Прямые селективные ингибиторы фактора IIа (тромбина) – гатраны.

3. Прямые селективные ингибиторы фактора Ха – ксабаны. Два последних относят к новым ОАК ( НОАК) . НОАК имеют преимущества перед варфарином у больных неклапанной ФП: а) селективно обратимо действуют на один фактор свертываемости; б) широкое терапевтическое окно; в) низкая пищевая и лекарственная зависимость, отсюда- стандартная дозировка с предсказуемым эффектом; г) низкий риск кровотечений; д) быстрое начало действия; е) линейная кинетика; ж) не нужен постоянный мониторинг коагуляции , з) не проходят через гемоэнцефалический барьер (H.Diener ), и) эффективная вторичная профилактика инсульта. Все НОАК имеют недостатки: 1) отсутствие антидота (стадия испытаний ), 2) сложная лабораторная диагностика, 3) нельзя пропустить\забыть 2 приема НОАК, 4) стоимость. Ситуации перевода больных с варфарина на НОАК.

1.Инсульт или желудочно-кишечное кровотечение.

2.Микродозы варфарина ( менее 1 мг), опасность передозировки.

3.Лабильное МНО.

4.Отсутствие мониторинга МНО.

5.Неконтролируемая АГ.

6.Возраст старше 75 лет.

7.Отказ больного лечиться варфарином. Табл. Механизм действия ОАК.

Фактор Ха является привлекательной мишенью для разработки НОАК, так как фактор Ха находится в начале каскада коагуляции. Одна молекула фактора Ха катализирует образование 1000 молекул тромбина. Ингибитор фактора Ха предотвращает образование как артериального тромба ( богатого тромбоцитами), так и венозного тромба ( богатого фибрином ). Диапазон рабочих концентраций фактора Ха шире , чем у тромбина. Поэтому терапевтическое окно ингибиторов фактора Ха шире, чем у ингибиторов тромбина, что уменьшает потребность в мониторинге. Табл. Фармакокинетика НОАК ( Marc J. Girsky ).

Табл. Новые ОАК снижают риск инсульта, системных эмболий.

Табл. Доказательная база для НОАК ( From Patel MR, et al; Granger CB., et al, Connolly S.J. et al. ).

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Trial N Drug Dose Comparator Trial Design RE-LY 18,113 Dabigatran 110 mg and 150 mg twice daily Warfarin Open AVERROES 5599 Apixaban 5 mg twice daily Aspirin Double blind ROCKET AF 14,264 Rivaroxaban 15 and 20 mg once daily Warfarin Double blind ARISTOTLE 18,201 Apixaban 5 mg twice daily* Warfarin Double blind ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Табл. Показания для назначения НОАК.

. Табл. Затраты в долларах\на пациента-год для варфарина и НОАК (St. Deitelzweig).

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Warfarin

Dabigatran 150

Rivaroxaban

Apixaban

Инсульт ишемический

490

373

461

451

Инсульт геморрагический

225

59

133

115

Системные эмболии

27

17

6

23

Инфаркт миокарда

292

371

237

257

ТЭЛА, венозные тромбозы

13

21

11

10

Табл.Метаболизм НОАК.

Табл. Классификация антитромбиновых препаратов.

9.3.1. Варфарин. Наиболее широко в мире ( с 1955 года ) применяется производный монокумаринаварфарин ( Wisconsin Alumni Reseach Foundation Coumadin ) ОАК непрямого действия. Является стандартом для первичной и вторичной профилактики венозных и артериальных ТЭ у больных с ФП, механическими протезами клапанов [72], биопротезами клапанов [149]. Так, в 2003 году в США было выписано 21 млн. рецептов на прием варфарина. При контроле МНО варфарин снижает риск ишемических инсультов на 80% в сравнении с плацебо (Diener ), с 4,5% до 1,4%. По сравнению с плацебо варфарин снижает на 26% риск смертности от всех причин. С другой стороны,прием ОАК вносит проблемы: 7% медицинских ошибок связаны с ОАК; 7,2% от всех побочных реакций приема лекарств с января 1997 по декабрь 2007 года были связаны с ОАК [174].

Варфарин ингибирует эпоксиредуктазу витамина К, возможно редуктазу витамина К. Это приводит к снижению образования нескольких витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и the natural anticoagulants protein C, protein S and protein Z. В этом причина вариабельности его действия (H. Diener ). Препарат содержит рацемическую равную смесь R и S- изомеров. Из них S- изомер в 3-5 раз активнее R- изомера и метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Период полужизни варфарина 36 часов. В каких дозах используется варфарин? Эксперты АСС/АНА в качестве стандартной процедуры для начала лечения варфарином считают его применение в дозе 5 мг/сут на протяжении 5 дней с ежедневным контролем уровня МНО до достижения желаемого уровня. Изменение МНО происходит уже после 3-х кратного приема препарата. Далее, после коррекции дозы (обычная поддерживающая доза — 4–5 мг/сут, но может широко варьировать — от 1 до 10–15 и даже до 60 мг/сут) рекомендуется контроль МНО 3 раза в неделю в течение 2 недель, затем контроль МНО 1 раз в месяц. При достижении 2-х подряд целевых показателей МНО доза считается подобранной. При добавлении больному нового препарата внепланово МНО. Более низкие стартовые (и, возможно, поддерживающие) дозы требуются у пожилых, у лиц азиатского происхождения, у имеющих повышенный риск кровоточивости (например, у недавно принимавших аспирин), у больных ХСН, патологией печени, снижением функции почек, нарушениями питания (мальнутриция, которая ведет к нарушению поступления витамина К в организм извне), тиреотоксикозом. Имеющиеся нередко в широкой практике сложности с ежедневным контролем МНО диктуют целесообразность использования меньших, чем указано выше, стартовых доз варфарина. Применение более низких доз также требуется для лиц, имеющих высокий уровень диетического потребления зелени (например, брокколи и др.). Ударные дозы АВК не рекомендуются из-за угрозы как тромбообразования, так и кровотечения ( на фоне гепарина ). В течение первых 3-х суток происходит естественная элиминация циркулирующих факторов свертывания крови. Несмотря на то, что менее 1% варфарина выводится почками, необходимо снижение дозы у больных ХБП. Варфарин безопасен у больных ФП, ХБП при СКФ более 30 мл\мин [142]. Внимание * Уровень МНО откалиброван и валидирован исключительно для кумаринов (!) . Таблица . Алгоритм стартового лечения варфарином. Дни Уровень МНО при Доза приема варфарина лечения

контроле в 9-11 ч.

в 17-19 ч.

1-й день

Исходное МНО

5,0 мг

2-й день

<1,5

5,0 мг

1,5-1,9

2,5 мг

2,0-2,5

1,0-2,5 мг

>2,5

0 мг

<1,9

5,0-10,0 мг

2,0-3,0

2,5-5,0 мг

3 день

4 день

5день

6 день

>3,0

0 мг

<1,5

10,0 мг

1,5-1,9

5,0-7,5 мг

2,0-3,0

0-5,0 мг

>3,0

0 мг

<1,5

10,0 мг

1,5-1,9

7,5-10,0 мг

2,0-3,0

0-5,0 мг

>3,0

0 мг

<1,5

7,5-12,5 мг

1,5-1,9

5,0-10,0 мг

2,0-3,0

0-7,5 мг

>3,0

0 мг

Важным условием для предупреждения эмболий является соблюдение постоянства гипокоагуляции на фоне варфарина. Чем больше эпизодов выхода из терапевтического окна, снижения МНО менее 2,0 - тем выше риск инсульта. Оптимальное TTR- 70% и выше, наблюдалось в клинических исследованиях. TTR 50-60% повышает риски ТЭ.

Табл. Зависимость между временем в терапевтическом окне ( TTR) и инсультом. Gallagher AM, et al. Thromb Haemost. 2011;106:968-977.

Табл. Время в терапевтическом окне. Города.

Анализ величин средних поддерживающих доз варфарина, проведенный Berry D. в 2007 г., показал, что помимо больных, принимающих, так называемые ≪средние≫ дозы варфарина (2,5-7,5 мг в сутки), нередко встречаются пациенты, которым для поддержания терапевтического диапазона МНО, достаточно не более 1,0-2,0 мг (!) варфарина. Кроме того, существуют больные, у которых поддерживающая доза варфарина значительно превышает 7,5-10 мг [73].

Наибольшая частота кровотечений наблюдается в первые недели назначения варфарина. В исследовании WATCH применение варфарина вызвало крупные кровотечения в 5,5 % случаев в год, клопидогреля - в 2,4 % [78]. В отличии от НОАК варфарин проникает через гемато-энцефалический барьер и взаимодействует с Gas6 (growth arrest-specific gene product 6) из семейства протеина-S. Табл. Зависимость ишемических инсультов\кровотечений от уровня МНО.

На выбор дозы варфарина оказывают влияние, к сожалению, многие факторы – возраст, пол, вес, курение, колебания МНО , предыдущая доза варфарина, соматическое

состояние (заболевания печени, почек, хроническая сердечная недостаточность, уровень белка крови, потеря крови при операциях ), лекарственные взаимодействия, пищевой рацион (содержание витамина К в продуктах питания), а также генетические особенности в виде полиморфизма генов цитохрома P450 печени - CYP2C*9 ( « дикий » генотип ), участвующего в метаболизме варфарина и молекулы- мишени для АВК — витамин-К-эпоксидредуктазы (VCORC1) [128]. В наблюдении J. Britt необходимая для лечения доза АВК снижалась на 0,5 мг каждые 10 лет жизни. В исследовании Wynne H. требовалось снижение дозы варфарина на 21% в течение 15 лет. Рекомендации. Применение варфарина для восстановлении синусового ритма, если длительность ФП более 48 часов, или если начало ФП не известно [167].

1. При отсутствии противопоказаний варфарин рекомендуется при клапанной ФП, у больных с высоким риском. Нагрузочная доза варфарина 5-7,5 мг\сутки, пожилым 2,5 мг. МНО определяют на 3-й день приема варфарина, затем контролируют МНО каждые 3 дня. После достижения двух последовательных показателей МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0 доза варфарина считается подобранной. В первые 3 дня приема варфарин может вызвать прокоагуляцию. Поэтому одновременно в\в назначают НФГ под контролем АЧТВ , не менее 5 дней. НФГ ингибирует факторы свертываемости: IIа-тромбин, Ха и в меньшей степени IХа, ХIа и ХIIа . Вначале вводят в\в болюсно 5-10 тыс.ЕД гепарина, затем ввводят в\в до увеличения АЧТВ в 2 раза. При достижении МНО 1,8-2,0 дозу НФГ уменьшают в 2 раза. При МНО более 2,0 отменяют гепарин. Если один раз МНО менее 2, заново отсчитываем 3 недели. Плановая ФКВ или ЭИТ через 3 недели. Затем варфарин 4 недели (Класс 1С ). Контроль МНО проводят 1 раз месяц. При таком подходе частота тромбоэмболий составляла менее 0,1% (Grimm R.A., 2000).

2. Второй вариант- назначение п\к инъекций селективного НМГ в течение 5-7 дней, на фоне варфарина. НМГ ингибирует два фактора свертываемости: Ха и IIатромбин. После восстановления синусового ритма варфарин 4 недели.

3. Третий вариант: при отсутствии противопоказаний , у больных неклапанной ФП назначают НОАК на 3 недели до ФКВ и на 4 недели после ФКВ. Выполнение этих условий гарантирует у больного стабильный (! ) профиль гипокоагуляции в течение суток. Варфарин применяется: 1. Варфарин и тромболизис. Исследование The Duke Clinical Research Institute установило, что пациентам с острым ишемическим инсультом, получающим варфарин, можно безопасно вводить внутривенно тканевой активатор плазминогена (ТАП), если их МНО составляет 1,7 или ниже ( Philip B. Gorelick ).

2. После установки механических клапанных протезов варфарин назначается неопределенно долго. МНО в интервале 2,5–3,5, а для протезов митрального клапана МНО даже 4,0–4,5 ( метаанализ Vink R. et al, 2003 ).

3. Биологические протезы. При синусовом ритме варфарин (МНО 2,0–3,0) на срок не менее 6–12 недель, затем возможен перевод на аспирин, в последующем антитромботическая терапия может быть отменена. При развитии ФП на фоне биологических протезов митрального клапана — прием варфарина неопределенно долго.

4. Применение варфарина при беременности. Варфарин противопоказан в 1-м триместре (тератогенность) и в течение 2 недель перед родоразрешением (кровоточивость у матери и новорожденного). В качестве альтернативы в эти сроки могут быть использованы НМГ, НФГ (наилучшим выбором считают эноксапарин), возможно также фондапаринукс.

5. При неревматической ФП оптимальным компромиссом между эффективностью гипокогуляции и риском кровотечения является поддержание МНО на уровне 2,0 – 3,0 (Hirsh, 2000 ) , протромбиновый индекс - 55 – 65.

6.Варфарин при ИБС. Известно, что лечение варфарином (МНО 1,5 и более) с целью первичной профилактики коронарных осложнений столь же эффективно, как применение аспирина [14]. Варфарин снижает риск второго и третьего инфаркта миокарда до

0,56, что в 2 раза эффективнее аспирина (Rothberg). Показано преимущество комбинации аспирина с клопидогрелом в первый год после ОКС (с проведением ЧКВ или без него) по сравнению с варфарином в монотерапии или его комбинацией с аспирином.

7. За 5 дней до планируемой хирургической операции варфарин отменяют, спустя 2 дня назначается гепарин.

8. При отказе пациента принимать варфарин назначается комбинация аспирина и клопидогреля [135 ].

9.При переводе больного с НФГ/НМГ на варфарин прием последнего должен быть начат не менее чем за 4 дня до отмены НФГ/НМГ (для того чтобы обеспечить инактивацию зависящих от витамина К факторов коагуляции). Отменить НФГ/НМГ через 2 дня после достижения желаемого уровня МНО.

10.При переводе больного с НМГ на НОАК: препарат дают за 2 часа до намечавшегося введения НМГ. При переводе на НМГ: 1-я инъекция через 12 часов после таблетки НОАК.

11. РЧА проводят на фоне варфарина, МНО 2-3, без гепаринового моста. После РЧА варфарин рекомендуется свыше 3-х месяцев (Hindricks). До назначения варфарина больному проводят общий анализ крови, мочи, МНО, АЧТВ; оценивают функциональное состояние печени и почек, ФГДС. Пациентам, принимающим АВК, не следует менять пищевой рацион, а содержание витамин К1 в продуктах не должно превышать 250 мкг в сутки. Следует учитывать, что содержание витамина К1 в продуктах зависит от способа кулинарной обработки. Наибольшее количество витамина К1 содержится в сырой или отварной белокочанной капусте, шпинате, брокколи. Содержание витамина К1 в 100 граммах этих продуктов не менее или превышает 250 мкг(!). С осторожностью: клюква, авокадо, грейпфрут. Употребление чеснока на фоне варфарина увеличивает МНО. На поддерживающую дозу варфарина влияют и многие лекарственные средства. Препаратами, ингибирующими изофермент CYP2C*9, и тем самым увеличивающим концентрацию варфарина в крови, являются многие антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, циметидин, ряд кардиологических препаратов, среди которых особо следует отметить амиодарон. Омепразол в дозировке 20 мг/сут. оказывает стереоселективный эффект на метаболизм в печени варфарина, препятствуя CYP2C19– опосредованной трансформации R (но не S)–энантиомера. Как следствие, в крови нарастает среднее содержание R–варфарина , достоверное увеличивается время свертывания на фоне сопутствующего применения омепразола [100]. Эти факторы, включая варианты генов VKORC1, CYP2C*9, CYP4F2, GGCX, учитывали при составлении бесплатной он-лайн программы расчета дозы варфарина, работающей на сайте www.WarfarinDosing.org. Программа рассчитывает терапевтическую дозу варфарина для достижения требуемого МНО (от 2 до 3) с самым высоким коэффициентом корреляции r2=81.5%. Таблица . Антитромботическая терапия варфарином на основе уровня риска у пациентов с ФП [ 2] .

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Категория больных Антитромботическая терапия Класс рекомендаций Моложе 60 лет, без заболевания сердца (изолированная ФП)

Аспирин 325 мг/сут или без лечения

I

Моложе 60 лет, есть заболевание сердца, но нет факторов риска*

Аспирин 325 мг/сут

I

Возраст 60 лет и старше, но нет факторов риска*

Аспирин 325 мг/сут

I

Возраст 60 лет и старше, имеется сахарный диабет или ИБС

АВК (МНО 2,0 - 3,0)

I

Дополнительно аспирин 81 - 162 мг/сут

II b

Возраст 75 лет и старше, особенно женщины

АВК(МНО ~ 2,0)

I

ХСН

АВК (МНО 2,0 - 3,0)

I

АВК (МНО 2,5 - 3,5 и выше)

I

Фракция выброса ЛЖ не выше 35%, тиреотоксикоз, гипертензия Ревматическое поражение сердца (митральный стеноз) Искусственный клапан сердца, ТЭ в анамнезе, наличие тромбов в предсердиях при ЧП ЭхоКГ АВК (МНО 3,5) После инсульта -----------------------------------------------------------------------------------------------------------Фармакогенетика варфарина. Для достижения терапевтической дозы варфарина необходимо учитывать генотип. Более изученными являются полиморфизмы, обусловливающие повышенную чувствительность и, следовательно, малые (!) поддерживающие дозы варфарина. В первую очередь, это однонуклеотидные полиморфизмы гена CYP2C*9. Носительство ≪медленных≫ аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и повышению его концентрации в плазме крови и ассоциируется с низкой поддерживающей дозой варфарина, явлениями чрезмерной (!) гипокоагуляции и более высоким риском кровотечений [73]. У этих больных чаще наблюдаются эпизоды резкого повышения МНО на этапах подбора дозы АВК и поддерживающей терапии. В европейской популяции распространенность дефектных аллелей составляет 20-30%. На основе полиморфизмов в промоторной зоне гена, кодирующего 1 субъединицу витамин К-эпоксиредуктазы VKORС1, главной мишени варфарина, выделено две группы гаплотипов: низких и высоких доз варфарина . Показано, что у пациентов с генотипом АА ( гаплотипы Н1 и Н2 ), наблюдается снижение экспрессии гена, кодирующего VKORС1, что приводит к более низкому содержанию VKORС1 в гепатоцитах и объясняет достаточность низких (!) доз варфарина и у этой категории пациентов. Вклад каждого аллеля CYP2C9*3 в снижении дозы составляет 38%, CYP2C9*2 – 17%, каждой копии гаплотипа А VKORC1 – 11%. Одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C*9 и VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфарина и является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений (!) и нестабильности МНО. Быстрый рост МНО требует наблюдения за больным. При гиповитаминозе К рекомендуется 200 мг/сут вит.К. У больных с генотипом ВВ ( гаплотипы Н7, Н8, Н9 ) наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена, кодирующего VKORС1, приводит к более высокому

содержанию VKORС1 в гепатоцитах, поэтому эти пациенты ( доля мутаций также 20% ) нуждаются в высоких (!) поддерживающих дозах варфарина [73]. Пациенты, гомозиготные по аллелям CYP2C9*1 , не имеют отклонений в метаболизме АВК. На основании этих исследований FDA США приняла обновленный протокол использования варфарина с учетом влияния на дозу полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C*9 [77]. FDA отслеживает еще несколько десятков исследований « генетика- доза варфарина »(http://www.fda.gov/ bbs/topics/NEWS/2007/NEW01701. html ). Изучаются гены APOE, GGCX, EPHX. В исследовании Lazo-Langner [72] установлено, что дорогостоящие генетические тесты не имеют преимуществ перед стандартным мониторированием.

Таблица. Фармакогенетическое тестирование, за и против (Poredos P.). За тестирование

Против тестирования

Индивидуализация лечения варфарином

Генетическое тестирование не получило широкого распространения; трудоемкое

Повышенная безопасность и эффективность лечения

Генетические факторы составляют лишь около половины дозы изменчивости

Улучшение качества лечения

Стоимость скрининга пользователей варфарина

Снижение расходов на неблагоприятные события

Пациенты с нулевым генотипом (те, кто может получить опасные для жизни кровотечения ) составляют менее 1%.

Резистентность к варфарину. Пациент считается резистентным к варфарину, если для достижения стабильных значений МНО ему требуется более 20 мг варфарина в сутки. Резистентность может наблюдаться при подборе поддерживающей дозы в начале лечения, а также следовать после короткого периода адекватных значений МНО. Среди возможных причин не достижения целевых значений МНО следует перечислить следующие:   

отсутствие приверженности к лечению; псевдорезистентность (прием высоких доз витамина К1); фармакокинетическая резистентность ( прием лекарств , являющихся индукторами изофермента CYP2C*9); • фармакодинамическая резистентность. При генетической резистентности к АВК даже 20-кратное увеличение максимальной дозы препарата не вызывает гипокоагуляцию! Отсутствие приверженности лечению или не соблюдение пациентом рекомендаций по приему варфарина — часто встречающаяся ситуация. Однако более половины больных, которым показан варфарин, никогда его не принимали, еще около

половины пациентов, получавших этот антикоагулянт, отказались от него, а у продолжающих лечение примерно лишь в половине случаев МНО находится в терапевтическом диапазоне. Следовательно, только незначительное меньшинство пациентов с ФП адекватно лечится варфарином. Доказательством тому, что пациент не принимает препарат, является отсутствие варфарина в плазме крови [73]. Лечение аспирином и варфарином обходится дешево по сравнению с другими фармакологическими подходами к первичной профилактике ТЭ, даже с учетом необходимости анализов крови и мониторинга дозы при приеме варфарина. В исследование BAFTA были включены больные старше 75 лет с ФП. Эффект от применения варфарина и аспирина в профилактике фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения был в отношении 2:1. В сравнении с плацебо назначение варфарина больным ФП снижает частоту инсульта на 64%, общую смертность на 26% [146]. Лечение избыточной гипокоагуляции, вызванной препаратами OAK (в соответствии с Российскими Рекомендациями по лечению оральными антикоагулянтами ): 1. Высокий показатель MHO без кровотечения: 1. 1. Если 5 < MHO <9: — пропустить 1-2 приема препарата — контроль MHO ; возобновление терапии при терапевтических значениях MHO, или — пропустить 1 прием, внутрь витамин K 1-2,5 мг; — если необходима срочная коррекция: витамин К 2-4мг — контроль MHO ; при сохранении высоких значений в течение суток, внутрь витамин К 1-2,5 мг.

2. MHO >9: — пропустить 1 прием препарата, витамин К внутрь 5 мг; — Если MHO сохраняет высокое значение на протяжении 24-48 часов, витамин К внутрь 1-2,5 мг; — возобновить терапию при терапевтических значениях MHO. 2. Небольшое кровотечение (гематурия, носовое кровотечение): 2.1. Прекратить прием препарата на 1-2 дня.

2.2. Витамин К 0,5 мг внутривенно или 5-10 мг per os.

3 .Жизнеугрожающие кровотечения (внутричерепное или желудочно-кишечное).

3.1. Прекратить прием препарата.

3.2. Внутривенное введение витамина К 5-10 мг, при необходимости повторить.

3.3. Внутривенное введение концентратов факторов II, IX, X или свежезамороженной плазмы (15 мл/кг). Разработаны методы самоконтроля и коррекции дозы для поддержания гипокоагуляции крови, подобные методам, используемым пациентами-диабетиками. Самостоятельное определение МНО в домашних условиях самим больным, быстро набирающее популярность в Европе и США, является эффективным методом поддержания терапевтического диапазона и должно привести к лучшим результатам лечения варфарином . При стандартном МНО, отсутствии осложнений , лечение варфарином имеет преимущества: 1-многолетний опыт применения; 2- стандартизованный простой метод измерения МНО, возможно на дому; 3-специфический антидот; 4-стоимость.

5-назначается больным ХПН. Лечение АВК имеет и существенные недостатки: 1.Замедленное начало действия.

2.Узкое терапевтическое окно [79].

3.Частые побочные эффекты - кровотечения ( до 5 % в год) [72].

4. Взаимодействие с пищей и другими медикаментами.

5. Необходимость частых лабораторных измерений МНО для корректировки дозы.

6. Наличие противопоказаний для пожизненного приема АВК.

7. Резистентность.

8. Коррекция\снижение дозы с возрастом.

9.Генетические вариации.

Табл.Риск кровотечений после приема варфарина и аспирина у больных ФП старше 75 лет.

Табл. Доля больных ФП в терапевтическом окне- 15%.

При анализе ряда взятых данных за 2002-2007 год 1,2 млн случаев обращения за медпомощью в травмопункты Lesly A. Dossett, сотрудник медицинского центра при Вандербильдском университете, пришел к выводу, что люди, употребляющие варфарин, подвержены более высокому риску погибнуть от различных травм, по сравнению с людьми, не употребляющими варфарин (9,3% против 4,8% соответственно). «Наиболее подвержены риску погибнуть молодые люди, употребляющие варфарин, у которых наблюдаются травмы головы. В то время как пожилые люди, у которых наблюдались тяжёлые повреждения головы, характеризовались высокой вероятностью погибнуть в результате последствий данных повреждений, независимо от того, употребляют ли они варфарин. При этом употребление варфарина людьми моложе 65 лет связано с повышением смертности в результате получения тяжёлых повреждений головы на 50% » ( Archives of Surgery ).

9.3.2.Дабигатрана этексилат. Это низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза. Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови.Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.Существует тесная связь между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ. У пациентов с кровотечением определение АЧТВ может быть полезно в определении излишка антикоагулянтной активности, несмотря на то, что АЧТВ менее чувствительно к

активности дабигатрана на уровне супратерапевтических доз. Тромбиновое время и экариновое время свертывания крови могут быть более чувствительными анализами для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Протромбиновое время удлиняется ввиду действия дабигатрана, но является менее чувствительным, чем тромбиновое время и экариновое время. Проведены клинические исследования профилактики венозной тромбоэмболии после значительной хирургической операции по замене сустава. Результаты исследований показали, что антитромботический эффект обеих доз дабигатрана этексилата статистически не уступал эффекту эноксапарина. Фармакокинетика. После перорального введения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения. После достижения Cmax концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ около 14–17 ч у молодых здоровых добровольцев и 12–14 ч (!) у лиц пожилого возраста. Т½ не зависит от дозы. Cmax и AUC пропорциональны дозированию. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме крови на 2 ч.Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального применения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.Оцененное в исследовании послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, демонстрируя равный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме крови. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 6 ч после введения или через 7–9 ч после хирургической операции (BISTRO Ib). Однако следует заметить, что такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство будут означать, что определенное число пациентов будут отмечать независимую задержку в абсорбции препарата. Хотя это исследование не изучало, существует ли нарушение абсорбции последующих доз, но в дополнительном исследовании было установлено, что медленное и отсроченное всасывание обычно характерно только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстрое, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 2 ч после введения препарата. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% происходило через 168 ч после приема дабигатрана.После перорального приема дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путем катализированного эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является основной метаболической реакцией. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью около 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации. Было установлено, что аспирин в дозах 75–325 мг повышает риск возникновения кровотечения, если ее принимают одновременно с дабигатрана этексилатом в дозах, которые превышают рекомендуемые для предотвращения венозной тромбоэмболии. При приеме рекомендуемой дозы дабигатрана этексилата не было никаких доказательств повышенного риска возникновения кровотечения, характерного для дабигатрана, у пациентов, которые принимали аспирин в низкой дозе для предотвращения сердечно-

сосудистых явлений. Однако эти данные ограничены, а для пациентов, которые одновременно принимают низкую дозу аспирина и дабигатрана этексилат, следует проводить клиническое наблюдение на предмет кровотечения. Тщательное наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) необходимо в таких ситуациях, которые могут повысить риск появления кровотечения: -недавняя биопсия или значительная травма; -прием препаратов, которые могут повысить риск возникновения кровотечения. Взаимодействие дабигатрана этексилата с препаратами, которые влияют на гемостаз или коагуляцию, может повысить риск возникновения кровотечения : -установлено, что НПВП, которые применялись для кратковременной интраоперационной анальгезии, не повышали риск возникновения кровотечения при одновременном приеме с дабигатрана этексилатом. Существуют ограниченные данные относительно регулярного применения НПВП с Т½ <12 ч во время применения дабигатрана этексилата, и эти данные не свидетельствуют о дополнительном риске возникновения кровотечения; -пероральный прием сильного ингибитора P-гликопротеина (например верапамила) одновременно с дабигатрана этексилатом может повышать концентрации дабигатрана в плазме крови, что приводит к повышению риска кровотечения. Применения верапамила следует избегать у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию и принимающих дабигатрана этексилат. Также следует избегать одновременного начала лечения дабигатрана этексилатом и верапамилом. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не отмечено in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидают взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами. Амиодарон: при применении дабигатрана этексилата одновременно с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились приблизительно на 60 и 50% соответственно, но коррекция дозы не рекомендуется.Верапамил: при одновременном приеме дабигатрана этексилата и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила.Более выраженное действие дабигатрана отмечено при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (повышение Cmax приблизительно на 180% и AUC приблизительно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с продолжительным высвобождением (повышение Cmax — на 90% и AUC — на 70%) или при многократном введении верапамила (повышение Cmax — на 60% и AUC — на 50%). Это может объясняться индукцией P-гликопротеина в ЖКТ при продолжительном лечении верапамилом.Значимого взаимодействия не выявлено при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (повышение Cmax — на 10% и AUC — на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч.Данных о парентеральном применении верапамила нет; учитывая механизм, значимого взаимодействия не ожидают.Кларитромицин: при одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено (повышение Cmax — на 19% и AUC — на 15%).Аторвастатин: когда дабигатрана этексилат применяли одновременно с аторвастатином, то экспозиции для аторвастатина, метаболитов аторвастатина и дабигатрана не изменялись, что указывало на отсутствие взаимодействия.Диклофенак: при применении дабигатрана этексилата одновременно с диклофенаком, фармакокинетика обоих препаратов оставалась неизменной, свидетельствуя об отсутствии взаимодействия между дабигатрана этексилатом и диклофенаком. Одновременный прием НПВП для кратковременной интраоперационной анальгезии не связан с повышенным риском появления кровотечения.

Существует ограниченный опыт относительно безопасности применения дабигатрана этексилата в комбинации с НПВП для продолжительного или регулярного применения, рекомендуется наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения .Дигоксин: не отмечено фармакокинетического взаимодействия при применении дабигатрана этексилата в комбинации с дигоксином.Пантопразол: при применении дабигатрана этексилата в комбинации с пантопразолом выявляли уменьшение AUC для дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических испытаниях пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса принимали одновременно с дабигатрана этексилатом, что однако не обусловило кровотечение и не повлияло на эффективность.Ранитидин: одновременный прием ранитидина и дабигатрана этексилата клинически значимо не влиял на объем всасывания дабигатрана ( www.compendium. com.ua ). Дозирование дабигатрана: 1. По 150 мг 2 раза в сутки: -клиренс креатинина свыше 50 мл\мин; -возраст ниже 75 лет. Дозу не пропускать.

2. По 110 мг 2 раза в день: -клиренс креатинина 50-30 мл\мин; -возраст выше 75 лет. В исследованиях PETRO , RE-LY у больных ФП дабигатран и варфарин в равной степени предупреждали развитие инсульта и системных эмболий. Частота больших кровотечений при лечении дабигатраном была ниже. Согласно результатам крупного исследования RECOVER дабигатран назначался 2539 больным острыми венозными тромбоэмболиями в фиксированных дозах и не нуждался в мониторировании МНО. Частота любых кровотечений отмечена у 16,1% пациентов, получавших дабигатран и 21,9% - среди получавших варфарин. Достигнуто достоверное снижение кровотечений на 29% в 1-й группе больных. В исследовании D. A. Vorchheimer назначение дабигатрана в сравнении с варфарином больным впервые возникшей неклапанной ФП без больших коморбидных состояний достоверно ( р<0.05) уменьшило стацлечение от 86 до 60 часов (New York, USA). Недостатки дабигатрана. Сравнение внутри группы НОАК.

1.Препарат преимущественно выводится почками,необходима его отмена или низкие дозы у больных ХПН.

2.Назначение дважды в сутки снижает комплаенс препарата.

3.У больных ОКС не снижает показатели летальности.

Табл. Как купировать кровотечение на фоне дабигатрана, van Ryn J, et al.Thromb Haemost.

2010;103:1116-1127.

Табл.Проведение гемодиализа для выведения дабигатрана.

Табл. Применение дабигатрана и варфарина. Частота событий в % в год: инсульт, инфаркт миокарда, большие кровотечения, ТЭЛА, смерть.

9.3.3.Апиксабан. Пероральный ингибитор Ха-фактора. Биодоступность 45%, период полувыведения 9-11 часов. В исследовании AVERROES при лечении больных ФП апиксабан в сравнении с аспирином показал явное превосходство по профилактике инсульта. Трайл ARISTOTLE показал, что у больных с фибрилляцией предсердий для профилактики системных тромбоэмболий апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки более эффективен по сравнению с варфарином. При этом уменьшение количества инсультов сопровождалось снижением не только риска кровотечений, но и общей летальности.

Табл. Апиксабан: 25% выводится через почки,не нуждается в мониторинге, показан при ОКС.

Табл. В сравнении с аспирином апиксабан в 2 раза уменьшает число инсультов у больных ФП ( AVERROES).

Табл. Разница в частоте больших кровотечений при лечении аспирином и апиксабаном статистически недостоверна.

9.3.4. Ривароксабан , Xarelto, Ксарелто® ( Bayer ). Ксарелто® – высокоселективный прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий высокой ( 80-100% ) биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. Табл. Зависимость протромбинового времени от уровня ривароксабана в плазме, измеренного хроматогенным методом ( Douxils).

Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625-651. У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. У пациентов с ФП неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день. Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто ®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют. В период лечения Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Пациенты с ФП неклапанного происхождения получали Ксарелто ® для профилактики инсульта и системной ТЭ в среднем в течение 19 месяцев, общая продолжительность лечения составила до 41 месяца. Лечение Ксарелто® значительно снизило общую частоту инсультов и системной ТЭ за пределами ЦНС по сравнению с варфарином. Также значительно снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС и сердечно-сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерть. Частота кровотечений была сопоставимой с варфарином. При лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА Ксарелто® применялся в период до 12 месяцев в зависимости от клинического решения врача. Эффективность Ксарелто® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной ТЭЛА, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин, была сопоставимой с эффективностью комбинированной терапии эноксапарином и АВК частота кровотечений была также сопоставимой. При продолжении применения Ксарелто® для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев (согласно клиническому решению врача) эффективность Ксарелто® в сравнении с плацебо была более высокой в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. Частота тяжелых кровотечений была численно, но статистически незначимо выше при лечении Ксарелто ® по сравнению с плацебо, частота тяжелых и нетяжелых, но клинически значимых кровотечений была выше при лечении 20 мг Ксарелто® один раз в сутки внутрь по сравнению с плацебо. Общий период применения Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, в том числе длительной последующей профилактики, составлял до 21 месяца. Показания к применению - профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактика повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной.артерии . Способ применения и дозы Для приема внутрь. Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды. Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг один раз в сутки, ежедневно. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска инсульта и системной.тромбоэмболии. Действия при пропуске приема дозы Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто ® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной.ранее. Максимальная суточная доза Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг в сутки. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактика повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) . Рекомендованная первоначальная доза препарата составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим приемом Ксарелто ® 20 мг один раз в день для длительной терапии и профилактики повторного ТГВ или тромбоэмболии (ТЭЛА). Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии. Действия при пропуске приема дозы .Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата. Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом. Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг, пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Максимальная суточная доза. Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг в сутки в течение первых 3 недель лечения. В последующей фазе лечения рекомендованная максимальная доза препарата составляет 20 мг. Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов Пациенты с нарушениями функции печени. Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Противопоказания»). Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения. При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80-50 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью. Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). У пациентов с целью лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80-50 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью. Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Табл. Дозы ксарелто.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения. При МНО ≤3,0 лечение АВК следует прекратить и начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия").

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® у пациентов с целью лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. При МНО ≤2,5 лечение АВК следует прекратить и начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия"). Переход с Ксарелто® на АВК. Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®. Достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после прекращения применения Ксарелто® и приема последней дозы препарата. Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто® .Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты .Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®. Побочные действия Безопасность Ксарелто® в дозе 10 мг с продолжительностью приема до 39 дней была оценена у 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава). Безопасность Ксарелто® при лечении тромбоза глубоких вен и профилактике ТГВ и ТЭЛА в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим приемом в дозе 20 мг один раз в день в период до 21 месяца была оценена у 2194 пациента. Безопасность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии была оценена у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получивших не менее одной дозы Ксарелто®. Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже. Часто (от ≥1/100 до <1/10) - анемия (включая соответствующие лабораторные параметры) - тахикардия - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) - боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*, желудочно-кишечное кровотечение (включая кровоточивость десен и ректальное кровотечение) - лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость и астению)

- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек - повышение уровня трансаминаз - боли в конечностях* - головокружение, головная боль, обморок - кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия**) - носовое кровотечение - зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз - гипотензия, гематома Не часто (от ≥1/1000 до <1/100) - тромбоцитемия (в том числе повышенное содержание тромбоцитов) * - сухость во рту - плохое самочувствие, в том числе недомогание, локальные отеки* - нарушение функции печени - аллергические реакции, аллергический дерматит - выделения из раны* - повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, повышение уровня гаммаглютамилтрансферразы (ГГТ*) - гемартроз - внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния - почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины)* - кровохарканье - крапивница, кожные и подкожные кровоизлияния Кроме того, в других клинических исследованиях с применением препарата Ксарелто ® было зарегистрировано развитие сосудистых псевдоаневризм после проведения чрескожных вмешательств. Учитывая механизм действия, применение Ксарелто ® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания»). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. Противопоказания - повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам препарата - активные кровотечения с клиническими проявлениями (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения).

- заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения.

-беременность и период грудного вскармливания. Лекарственные взаимодействия. Фармакокинетические взаимодействия. Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома. Одновременное применение Ксарелто® и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие. Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Ргликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто® в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. Совместное назначение Ксарелто® и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,5 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «С осторожностью»). Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP 3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым. Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4 и Ргликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней C max в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым. Совместное назначение Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью. Фармакодинамические взаимодействия. После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто ® (15 мг) и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы

75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотече ния, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора . После совместного применения Ксарелто® (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто ® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто® .В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто, определение МНО может быть использован по Ctrough ривароксабана (через 24 часа последнего приема Ксарелто®. Между варфарином и Ксарелто® не было зарегистрировано никаких ® фармакокинетических взаимодействий. Таблетки Ксарелто 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды. Особые указания. Меры предосторожности и предупреждения. Безопасность и

эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор Cyp3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Лечение венозной тромбоэмболии: нарушение функции почек. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50-30мл/мин.), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови. Нарушение функции почек. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин.), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15-30 мл/мин. Применение Ксарелто® не рекомендуется у

больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин. ввиду отсутствия клинических данных. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений. Риск кровотечения. Ксарелто®, так же как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют: - врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям - неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония - язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе - недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта - сосудистая ретинопатия - недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние - сосудистые заболевания головного и спинного мозга - недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах.

- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто® пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или другие антитромботические средства (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения. При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать место кровотечения. Хирургические вмешательства .Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием Ксарелто ® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел "Фармакологические свойства / Метаболизм и выведение"). Беременность и период лактации. Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период беременности не установлена. Применение Ксарелто® противопоказано женщинам в период беременности. Безопасность и эффективность Ксарелто® у женщин в период кормления не установлена. С учетом этого, Ксарелто ® можно применять только после прекращения кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто®. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.

Передозировка.Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше. Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа. Лечение кровотечений . Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов. Табл. Оказание помощи в случае кровотечения.

Dr Marcel Levi (University of Amsterdam, the Netherlands) на здоровых добровольцах продемонстрировал хороший результат применения двух антидотов: трех- и четырехкомпонентных концентратов протромбинового комплекса после приема ривароксабана.

Контроль ПТИ. Прием ривароксабана может влиять на уровень ПТИ.Чувствительность теста повышается на высоте концентрации препарата в крови. МНО определяется только для варфарина (J.A.Amburgh).

Табл. Ривароксабан снижает сердечно-сосудистые события (ATLAS ACS-2 trial) по сравнению с плацебо.

Табл. Ривакосабан снижает тромбозы стента.

Табл.Ривароксабан: преимущества применения.

Исследование ROCKET AF [143 ] .

Обширная программа клинических исследований по оценке свойств ривароксабана делает его наиболее изученным и широко представленным в публикациях пероральным прямым ингибитором фактора Ха. Ривароксабан характеризуется быстрым началом действия с предсказуемым дозозависимым ответом и высокой биодоступностью, отсутствием необходимости в мониторинге параметров коагуляции, а также низким числом взаимодействий с пищевыми продуктами и другими лекарственными средствами. Основанием для регистрации ривароксабана как средства профилактики инсульта у пациентов с ФП стали эффективность и безопасность этого препарата, доказанные в ходе многоцентрового международного двойного слепого, с двойным плацебо-контролем, контролируемого по событиям , клинического исследования III фазы ROCKET AF [156] (сравнительное исследование ривароксабана, перорального прямого ингибитора фактора Ха для приема один раз в сутки, и антагонистов витамина К для профилактики инсульта и эмболии у пациентов с ФП). ROCKET AF было спланировано как проспективное, рандомизированное исследование в параллельных группах для оценки эффективности ривароксабана, принимаемого один раз в сутки и варфарина в индивидуально подобранной дозе ,в популяции из 14 264 пациентов с ФП неклапанного происхождения, имеющих риск развития инсульта и системных эмболий с локализацией вне ЦНС. Пациенты отличались высоким риском инсульта (CHADS score = 3.4), в отличие от трайла RE-LY and ARISTOTLE (CHADS = 2.1). В исследование было включено в общей сложности более 14 тыс. пациентов, при этом в российских лечебных учреждениях (всего 63 сайта) набор был значительным и составил третью по численности национальную популяцию среди 45 стран (1 200 российских пациентов). Препарат применялся в дозе 20 мг для профилактики инсульта пациентов с ФП неклапанного генеза при сохраненной функции почек, и в дозе 15 мг для пациентов с мягкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Первичной конечной точкой эффективности была выбрана комбинация инсульта и системной эмболии вне пределов ЦНС. В группе ривароксабана среди всех включенных в исследование пациентов наблюдалось количество событий, сравнимое с таковым у пациентов в группе варфарина (1,7 % vs 2,2% соответ-ственно, отношение рисков (ОР) 0,79 при 95% ДИ 0,66-0,96 при р<0.001 для гипотезы не меньшей эффективности ривароксабана) . В группе пациентов, которые строго придерживались режима приема назначенного препарата, ривароксабан продемонстрировал дополнительное снижение относительного риска инсульта и системной эмболии на 21% по сравнению с варфарином (1,7% vs 2.2% соответственно, ОР 0,79 при 95% ДИ 0,65 – 0,95, р=0,015 для гипотезы превосходящей эффективности). При анализе основных показателей безопасности, продемонстрировано, что число геморрагических инсультов, как наиболее тяжёлого осложнения любой АКТ - в группе ривароксабана оказалось достоверно меньше, чем в группе варфарина (0,3% в год vs 0,4% в год, ОР 0,59 (0,37;0,93) для 95% ДИ, р<0.001)Кроме того, ривароксабан оказался не менее эффективен у пациентов со сниженной функцией почек (КлКр 30-49 мл/мин) – 2,32% в год для ривароксабана vs 2,77% в год для варфарина; OP 0.84 (0.57;1.23). При этом благодаря смешанной форме элиминации ривароксабана (1/3 в неизмененном виде через почки, остальное – 1/3 метаболизируется и в неактивном виде выводится через почки и 1/3 в неактивном после метаболизма виде выводится через гепато-биллиарную систему) роста числа кровотечений на фоне применения ривароксабана не произошло (по сравнению с варфарином). Такие показатели достигнуты несмотря на то, что пациенты с почечной недостаточностью имеют самостоятельный высокий риск кровотечения, связанный с заболеванием. С точки зрения безопасности ривароксабан по сравнению с варфарином показал [157] сходную картину по общему показателю безопасности (за первичную конечную точку безопасности была избрана комбинация массивных и немассивных клинически значимых кровотечений) 14,24% в год vs 13.67% в год, р=0,45, ОР 1,04 (0,96 – 1,13) для 95% ДИ. При детальном рассмотрении компонентов основного показателя безопасности оказалось,

что в группе ривароксабана реже, чем в группе варфарина, встречались кровотечения со смертельным исходом (0,23% vs 0.43%, OP 0.55 (0.32-0.92) для 95% ДИ) и кровотечения из жизненно важных органов (0,83 vs 1.13, OP 0.74 (0.55-0.99) для 95% ДИ). Препарат не увеличивал число сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, ОКС, сердечнососудистая смерть).С точки зрения безопасности для печени, не было получено свидетельств отрицательного влияния на функцию печени у пациентов, принимавших ривароксабан. Таким образом, ривароксабан в дозе 20 мг для пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения и сохраненной функцией почек (15 мг для таких же пациентов, но со сниженной функцией почек – КлКр 30-49 мл/мин), принимаемый в виде 1 таблетки 1 раз в день, не требующий соблюдения диеты, ограничения в приеме сопутствующего лекарственного лечения и рутинного контроля показателей свертываемости крови. Ксарелто является эффективной и безопасной альтернативой существующему стандарту антикоагулянтного лечения - антагонисту витамина К (варфарину), применяемому в терапевтической и кардиологической практике недостаточно из-за сложности соблюдения условий эффективного и безопасного лечения (сложность контроля МНО, необходимость соблюдения диеты, ограничения в применении сопутствующих лекарственных средств, в результате – отказ от применения со стороны врача из-за высокого риска осложнений или со стороны пациента из-за сложностей контроля). Режим приема Ксарелто 1 таблетка 1 раз в день гарантирует высокую приверженность пациента лечению.Уровень доказательности исследования соответствует «1В» (Оксфордская классификация) [158]. Ривароксабан (Ксарелто) широко применяется в клинической практике в России и Республике Беларусь с 2010 г. (в мире с 2009 г.) по показанию профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях. Как завершенные, так и продолжающиеся исследования охватывают свыше 75 000 пациентов в рамках программы профилактики и лечения венозных и артериальных тромбоэмболических нарушений, которые представлены целым спектром острых и хронических заболеваний, включая профилактику инсульта у больных с ФП, лечение ВТЭ и вторичную профилактику острого коронарного синдрома. В настоящий момент по показанию «профилактика инсульта у пациентов с ФП » ривароксабан зарегистрирован в 102 странах мира, в том числе в декабре 2011 года одобрен Федеральной администрацией по контролю за качеством лекарств и пищевых продуктов (FDA) США а в сентябре 2011 года Европейским медицинским агентством (EMA). В марте 2012 года препарат рекомендован для применения в качестве профилактического средства для защиты от инсульта при мерцательной аритмии Национальным институтом Здоровья и Должной клинической практики (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) Великобритании [145], в апреле 2012 года ривароксабан был рекомендован канадским агентством по лекарствам и технологиям в здравоохранении (Canadian Agency for Drug and Technologies in Health) по тем же показаниям [146], а в августе 2012 года - Европейским кардиологическим обществом. Ксарелто включен в Перечень ЖНВЛП Минздравсоцразвития 2012 г. ( РФ) и Перечень ЖНЛС Формулярного комитета РАМН. Сроки назначения ривароксабана после перенесенного инсульта. В исследование ROCKET AF включались в первую очередь пациенты с перенесенным инсультом/ТИА (55% общей популяции пациентов) и при этом исключались пациенты, имевшие: 1. Тяжелый, инвалидизирующий инсульт (4 или 5 балла по шкале Rankin) в течении 3 месяцев до рандомизации.

2. Инсульт любой природы в течении 14 дней .

3. Транзиторная ишемическая атака в течении 3х дней до рандомизации (визит включения в исследование)

Основная цель исследования ROCKET AF заключалась в том, чтобы показать эффективность принимаемого один раз в сутки ривароксабана по сравнению с варфарином как средства предупреждении инсульта и системных эмболий с локализацией вне ЦНС у пациентов с ФП неклапанного происхождения. Первичным критерием безопасности в исследовании ROCKET AF была принята комбинация массивных и немассивных клинически значимых кровотечений. Ривароксабан продается под торговым наименованием Ксарелто® как средство профилактики ВТЭ у взрослых пациентов после плановой операции эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава и является единственным НОАК, продемонстрировавшим по этому показанию устойчиво более высокую эффективность по сравнению с эноксапарином. На сегодняшний день Ксарелто® зарегистрирован по этому показанию более чем в 110 странах по всему миру и успешно выведен компанией Bayer HealthCare на рынок более чем в 85 странах. Как завершенные, так и продолжающиеся исследования охватывают свыше 75 000 пациентов в рамках программы профилактики и лечения венозных и артериальных тромбоэмболических нарушений, которые представлены целым спектром острых и хронических заболеваний, включая профилактику инсульта у больных с ФП, лечение ВТЭ и вторичную профилактику ОКС. Табл.Явные преимущества ривароксабана перед варфарином.

В исследовании van Diepen S. с соавт. у 9033 больных ФП и ХСН не выявлено разницы эффективности ривароксабана в группах с ФВ <40 или ≥ 40%.

9.4. Рекомендации по применению ОАК ( ESC 2012). Для больных неклапанной ФП определены факторы риска ишемического инсульта (первого и повторного) и системных тромбоэмболий [135, 141 ] . Выделена группа больных до 65 лет, с изолированной ФП , без антитромботического лечения, с целью акцентировать внимание врача на группу высокого риска. Рекомендации. Класс1А.

1. Антитромботическая терапия для предупреждения ТЭ рекомендуется всем больным ФП, кроме изолированной ФП и наличия противопоказаний для АКТ. ( Уровень А ) 2. Пациентам с ФП, которые имеют механические протезы клапанов сердца, назначаются АВК. Диапазон МНО 2,5-3,5. (Уровень доказательств В) 3. НОАК в качестве альтернативы варфарину для предупреждения инсульта и системной эмболии рекомендуются больным пароксизмальной или перманентной ФП, при наличии факторов риска инсульта или системной эмболии, при отсутствии органической или гемодинамической патологии клапанов сердца, при клиренсе креатинина более 15 мл\мин, при отсутствии печеночной недостаточности. (Уровень В ) Класс 2B. 1.Пациентам 75 лет и старше, с риском кровотечений, не имевших противопоказаний для АКТ, с толерантностью к варфарину , рекомендуется низкий диапазон МНО 1,6-2,5. ( Уровень С).

2.Пациентам высокого риска могут быть назначены п\к инъекции НМГ , если требуется перерыв в приеме АВК более 1 недели. ( Уровень С) 3.Пациентам после коронарной реваскуляризации в качестве альтернативы может быть назначена ежедневная комбинация аспирина 100 мг и клопидогреля 75 мг , ассоциируемая с повышением риска кровотечений. ( Уровень С) 4. Пациентам после коронарной реваскуляризации вместо АВК на короткий срок может быть назначен аспирин. Пациентам после ЧКВ может быть назначена комбинация клопидогреля 75 мг ежедневно и варфарина ( МНО 2-3 ). Клопидогрель рекомендуется на 1 месяц при металлическом стенте, на 3 месяца при сиролимуспокрытом стенте, на 6-12 месяцев при paclitaxel- стенте. (Уровень С) 5.Пациентам с ишемическим инсультом или системной эмболией на фоне приема варфарина ( МНО 2-3 ) рекомендуется целевое МНО 3,0- 3,5. ( Уровень С ) [144] . Если от начала ФП прошло более 48 часов, или срок неизвестный, при отсутствии противопоказаний и клапанной патологии сердца, можно назначить НОАК на 3 недели до КВ, и на 4 недели после успешной КВ. После хирургической операции и гемостаза сразу возобновляют прием НОАК. Гепариновый мост не требуется.

Табл.Рекомендации по АКТ ( ESC 2012).

Табл. Шкала CHA2 DS2-VASc в баллах ( ESC 2012) . Неклапанная ФП. Один “большой” или ≥ 2 клинически значимых “небольших” факторов риска

≥2

Один клинически значимый “небольшой” фактор риска (исключая женский пол)

1

ОАК : антагонисты витамина К, прямой ингибитор тромбина, блокаторы Xa фактора

(High-Quality Evidence) Класс 1А. ОАК: антагонисты витамина К, прямой ингибитор тромбина, блокаторы Xa фактора.

Класс 2А. ККК

Нет факторов риска (в том числе женщины моложе 65 лет)

Большие факторы риска ( 2 балла ): 1.Инсульт в анамнезе либо ТИА.

2.Системая эмболия в анамнезе.

3.Возраст 75 лет и более.

0

Не проводить антитромботическую терапию

Клинически значимые малые факторы риска ( 1 балл ) : 1.Сердечная недостаточность, умеренная или выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, ФВ менее 40%.

2.АГ.

3.Сахарный диабет.

4.Женский пол.

5.Возраст 65-74 года.

6.Сосудистые заболевания: инфаркт миокарда, АКШ, заболевания периферических артерий, осложненные атеросклеротические бляшки в аорте. Женщины с ФП имеют более высокий риск ишемического инсульта ( 1,32 ) по сравнению с мужчинами с ФП. Возраст старше 75 лет увеличивает риск в 2 раза. У больных с ФП риск ишемического инсульта без лечения ОАК выше, чем в случаях применения ОАК. Высокий балл коррелирует с риском ФП у больных, перенесших кардиохирургические вмешательства. При 0 баллов риск ТЭ 0,78 на 100 человеколет, менее 0,5% в год. Доля таких больных 8,5% среди больных ФП. Доля больных с риском 1 балл 26% и ежегодный риск инсульта 1% (M.Coppens);риск кровотечений на фоне АВК у них выше риска инсульта. ОАК предпочтительны ( при отсутствии противопоказаний ) для всех пациентов с наличием как минимум одного фактора риска шкалы CHA2 DS2-VASc ScoreESC , за исключением женщин моложе 65 лет без других факторов риска.

Табл. НОАК вместо варфарина: если не достигнуто целевое МНО.

Если ФП обнаружена у пациента после ишемического инсульта, то назначаются ОАК для вторичной профилактики инсульта. Заболевания периферических артерий увеличивают риск инсульта на 22%. Мета-анализ 12 рандомизированнных исследований назначения 55 тыс. больным ФП новых ОАК ( ривароксабана, дабигатрана ) установил статистически достоверное

снижение на 11% общей и сердечно-сосудистой смертности, то есть предотвращение смерти от любой причины 1 пациента из 244 , в группе принимавших НОАК , и профилактика сердечно-сосудистой летальности 1 из 500 больных [147] Мета-анализ 5 исследований назначения НОАК больным ФП показал достоверное снижение геморрагических инсультов на 49% в сравнении с варфарином (A.Dogliotti). Вероятными кандидатами для лечения дабигатраном, ривароксабаном являются пациенты, не желающие принимать варфарин, новые больные, не получавшие ОАК, а также лица с лабильным МНО на фоне лечения варфарином.Пациенты со стабильным МНО при терапии варфарином могут быть переведены на один из новых препаратов. Каждый из НОАК значительно эффективнее варфарина при любом риске ТЭ у больных с ФП. Их превосходство особенно заметно при более высоком количестве баллов CHA2DS2-Vasc ScoreESC[166] , для вторичной профилактики инсульта. Аспирин снижает риск инсульта всего на 22-19% (M. Coppens). В ситуации 0-1 балл риск геморрагий от аспирина превышает пользу, аспирин не показан. Аспирин не способен подавлять адгезию тромбоцитов к коллагену и тромбин-агрегацию ( Климович Л.Г.). Мало эффективна комбинация антитромбоцитарных препаратов [135 ] аспирина и клопидогреля ( триал ACTIVE) . Класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B (ACCF / AHA / HRS). Комбинация назначается в исключительных случаях: а)при отказе пациента от приема любого ОАК (АВК, НОАК). б)при невозможности приема ОАК, без связи с геморрагическими осложнениями. Это беременные , и лица недавно перенесшие геморрагический инсульт. Выбор антитромботической агента должен быть индивидуализирован на основе факторов риска, стоимости, переносимости, предпочтения пациента, потенциальных лекарственных взаимодействий и других клинических характеристик, включая время в терапевтическом диапазоне МНО , если пациент принимал варфарин.

Выводы* а) при клапанной ФП обязательны АВК \варфарин ( High-Quality Evidence). б) при неклапанной ФП предпочтительны НОАК ( ривароксабан, дабигатран,апиксабан ). в) длительное удержание синусового с помощью ААП не предполагает отмену ОАК [2] . г)в тех случаях, когда синусовый ритм не удается восстановить, продолжительность терапии ОАК определяется возрастом и наличием факторов риска, д) после РЧА рекомендуются ОАК на 3 месяца и более [76] . Табл.Сравнительные характеристики ОАК.

Табл.Сравнение НОАК. Ривароксабан: назначается однократно в сутки, двойной путь выведения.

Табл . Схема назначения ОАК больным ФП: клапанная ФП и неклапанная \ ESC 2012 (Authors/Task Force Members et al. Europace . 2012;14:1385-1413)



По данным the NCDR PINNACLE registry больным ПФФП в сравнении с перманентной ФП на 26% меньше назначаются ОАК. Варфарин применялся в 90% случаев, НОАК в 10%.

9.6. Осложнения при назначении ОАК. Примененеие ОАК для профилактики ишемических инсультов у больных ФП сопряжено с риском геморрагических инсультов. Оптимальный подбор пациентов для АКТ зависит не только от оценки факторов риска инсульта, но и от выявления лиц, обладающим высоким риском геморрагических осложнений. Риски назначения аспирина и ОАК равны. Конкурирующие факторы риска инсульта и кровотечений сходные, чем больше баллов CHA2 DS2-VAScScore ESC - тем больше риск

кровотечений[147] , поэтому врач вначале должен определить риск/пользу от назначения ОАК.

Табл. Чем выше риск инсульта , тем чаще осложнения после приема ОАК.

Простая шкала HAS-Bled ScoreESC позволяет оценить риск кровотечений у больных ФП , принимающих варфарин: 1 балл- неконтролируемая артериальная гипертензия, САД более 160, 1- балл - почечная недостаточность ( диализ, трансплантант, креатинин более 200 ммоль\л ), 1 балл- печеночная недостаточность ( цирроз, билирубин выше нормы в 2 раза, АСТ\АЛТ выше в 3 раза) , 1 балл- в анамнезе инсульт, 1 балл- кровотечение в анамнезе или предрасположенность, 1 балл- лабильное МНО, 1 балл- возраст старше 65 лет, 1 балл- злоупотребление алкоголем, 1 балл- прием лекарств- аспирина ( НПВС ) , стероидов Всего 9 баллов.

0-1 балл- частота кровотечений 1% в год 3 балла- высокий риск 5 баллов- частота 12,5% в год. Возраст старше 75 лет имеет высокие риски инсульта и кровотечений. Необходимо учитывать прочие риски: злокачественные новообразования, тромбоцитопении, частые

падения и травмы, генетические факторы. Только при низком риске инсульта в сочетании с высоким риском кровотечения (например, у молодых пациентов с ФП без других факторов риска инсульта, но с высоким риском большого кровотечения из-за злокачественного новообразования, кровотечения в анамнезе, высокого риска травматизма) соотношение риск/польза не в пользу проведения АКТ.

Табл. Риски кровотечений при приеме варфарина , ESC

( 135, 141 ) .

Согласно исследованию [147] 125 тыс. пациентов с ФП за 13 лет приема варфарина частота кровотечений составила 3,8% на человека в год . 70% от всех кровотечений- внутричерепные гематомы. Максимум кровотечений отмечен в первые 30 дней лечения- 1% случаев, что эквивалентно 11,8% на человека в год. Летальность госпитализированных больных была 20%. Внутричерепных геморрагий было 0,2%, их летальность 42%, больные находились в терапевтическом окне: МНО 2-3. Причина: варфарин проникает через гематоэнцефалический барьер (Diener). Доля желудочно-кишечных кровотечений составила 62%. Превышение МНО свыше 3,0 увеличивает риск внутричерепных геморрагий у лиц старше 75 лет до 1,9 % случаев. Результаты нового исследования ( Сан-Франциско ) показывают, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. циталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин, могут повышать на 60% риск кровотечений у пациентов с ФП, принимающих варфарин. Механизм осложнения не установлен. Риск кровотечений при назначении аспирина 0,5% в год (A. K. Kakkar). При наличии геморрагического синдрома рекомендуется окклюзия УЛП. Табл. Частота кровотечений на фоне варфарина у больных ФП всех градаций по CHADS2 score [147] CHADS2 score

Major bleed rate (% per person-year)

0

1.8

1

2.5

2-3

4.3

4-6

6.7

% человеко-лет

Табл.Частота кровотечений на фоне варфарина у больных ФП разного возраста [147] Age (y)

Major bleed rate (% per person-year)

<75 or under

2.9 % человеко-лет

>75

4.6

Табл.Риски больших кровотечений от варфарина и дабигатрана.

Табл. НОАК существенно реже , чем применение варфарина, вызывают интракраниальные геморрагии у больных ФП.

.

Табл. Мероприятия при кровотечениях вследствие приема НОАК: свежезамороженная плазма, механическая компрессия, хирургический гемостаз.

Табл.Если кровотечение вызвано НОАК, необходимо: эндоскопия при ЖКК, активированный уголь в первые 2 часа, гемодиализ ( дабигатран) .

Тромбиновый парадокс. Тромбин играет двойную роль в системе свертывания крови. Наличие низких концентраций тромбина выполняет функции регулятора коагуляции. Тромбин через систему тромбомодулина активирует протеин С, который по принципу обратной связи тормозит активность факторов 5 и 8. Большие дозы тромбина в каскаде коагуляции вызывают транформацию фибриногена в фибрин. Графическая зависимость имеет вид U-образной кривой. Понятно поэтому, что при назначении высоких доз антикоагулянтов наступает тотальное ингибирование тромбина, которое отключает тромбомодулин. Стойкое угнетение тромбина повышает риски кровотечения. Табл. Тромбиновый парадокс.

9.6. Назначение ОАК больным ХБП и неклапанной ФП.

ХБП страдает 10% взрослого населения (Höhnloser ) , что увеличивает риски неклапанной ФП, инсульта и смертности, особенно у пожилых людей. При снижении СКФ ниже 30 мл\мин риск ФП увеличивается в 2 раза в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. 20% больных ФП имеют нарушения функции почек,что может влиять на метаболизм ОАК. У больных на гемодиализе также выше риски инсульта. С другой стороны, на фоне лечения ОАК частота кровотечений значительно возрастает при СКФ ниже 30 мл\мин .Поэтому выбор безопасной и эффективной терапии ФП требует точной оценки функции почек. Результаты рандомизированных исследований профилактики инсульта поддерживают применение ОАК у больных с СКФ не менее 30 мл/мин/1,73 м2. У пациентов с ФП, получающих ОАК,следует ежегодно определять СКФ. При ХБП и СКФ более 30 мл/мин/1,73 м2 АКТ проводится в соответствии с оценкой риска инсульта по CHADS2 согласно

рекомендациям для больных ФП и нормальной функцией почек. При СКФ 15–30 мл/мин/1,73 м2 в отсутствие проведения диализа АКТ проводится по тем же принципам, но предпочтительным препаратом является варфарин в связи с отсутствием данных в отношении НОАК у пациентов с ХБП. При ФП у больных с СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2 и проведении гемодиализа не рекомендуются ОАК и аспирин для профилактики инсульта. Исследование Аристотель убедило, что НОАК в сравнении с варфарином имеют преимущества среди больных ХБП (Steffel Ian, Hindricks H. ). Критерии снижения дозы НОАК в 2 раза: а) возраст старше 80 лет; б) вес менее 60 кг; в) креатинин сыворотки ниже 133 мкмоль\л. Табл. Дозы ОАК в зависимости от СКФ у больных ФП, ХБП с риском CHADS2 ≥ 1 [141].

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

GFR GFR ≥ 60 mL/min GFR 50-59 mL/min

Warfarin Dose adjusted for INR 2.0-3.0 Dose adjusted for INR 2.0-3.0

Dabigatran 150 mg bid or 110 mg bid 150 mg bid or 110 mg bid

GFR 30-49 mL/min

Dose adjusted for INR 2.0-3.0

150 mg bid or 110 mg bid

Rivaroxaban Apixaban 20 mg daily

5 mg bid

20 mg daily

5 mg bid

15 mg daily

5 mg bid (for GFR > 25 mL/min only) Consider 2.5 mg bid

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------9.7. Сроки назначения ОАК после инсульта (Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011).

1. У пациентов с ФП и острым инсультом или ТИА перед началом антитромботической терапии необходимо добиться адекватного контроля АД и исключить кровоизлияние в головной мозг с помощью компьютерной или МРТ.

2.При ишемическом инсульте рутинно назначают аспирин. ОАК назначают через 2 недели.

3. При геморрагическом инсульте ОАК противопоказаны.

4. Если ишемический инсульт имеет большие размеры, антикоагуляцию целесообразно отложить, учитывая риск геморрагической трансформации очага инсульта.

5.У пациентов с ФП и ТИА следует начать АКТ как можно быстрее, при условии исключения церебрального инфаркта и кровоизлияния.

6. Предоставить карту приема ОАК, если это имело место.

9.8. Тройная антитромботическая терапия [151]. Среди больных ОКС 10% имеют в анамнезе ФП ( Verheugt). У больных, принимавших варфарин, по поводу ФП и высокого риска инсульта и тромбоэмболий, и перенесших ОКС, инфаркт миокарда, операции АКШ, ЧКАП (стентирование ),имевших механический протез клапана рекомендуется тройная антитромботическая терапия в виде варфарина, аспирина, клопидогреля. Последний назначают на 12 месяцев. Предпочтение отдается непокрытым металлическим стентам. Вариант покрытого стента предлагается в случаях длинного стеноза, малого диаметра артерии, при сахарном диабете. Длительность тройной АКТ: 1 месяц - для непокрытого стента, 3 месяца - для стента, покрытого сиролимусом; 6 месяцев- для стентов, покрытых паклитакселем. У больных ОКС и ФП , тройная

АКТ назначается до 6 месяцев. Интервал МНО 2,0-2,5. Больным с низким риском кровотечений рекомендуются гастропротекторы - ингибиторы протонной помпы. Осложнения вызывает как аспирин, так и клопидогрель. По данным европейских авторов, только 14% нуждающихся пациентов пожилого возраста соблюдают эти рекомендации, из-за опасения геморрагий. В исследовании W. J.M .Dewilde (The Lancet.13\02\2013) показано, что добавление аспирина к двойной терапии увеличивало риск кровотечений и не меняло конечный результат. В исследованиях, сравнивавших НОАК с варфарином у больных ФП, частота коронарных осложнений в подгруппах пациентов, страдавших ИБС, существенно не различалась. Исследование III фазы ATLAS ACS 2 — TIMI 51 с применением ривароксабана в составе «тройной терапии» против комбинации аспирин плюс клопидогрел выявило статистически значимое снижение первичной конечной точки,но и значительное увеличение частоты кровотечений в группе антикоагулянта [165]. Табл. Назначение аспирина,клопидогреля, ривароксабана больным STEMI.

Табл.Тройная комбинация с ривароксабаном на 98% уменьшает тромбоз стента.

Табл.Двойная и тройная антитромботическая терапия( с варфарином).Риск кровотечений.

9.9. Watchman LAA запирающие устройства. У больных неклапанной ФП, при наличии противопоказаний к назначению ОАК, у пожилых пациентов с высоким риском кровотечения, у больных после аблации с высоким риском развития инсульта, при геморрагическом синдроме альтернативой ОАК выступают хирургические методы лечения (класс IIb B). Методом ЧКВ транссептально в УЛП устанавливаются запирающие устройства- WATCHMAN device (Atritech Inc.) , Amplatzer Cardiac Plug (Aga Medical Corp.), выполняющие роль фильтра [96 ]. В исследовании PROTECT-AF установка Watchman LAA больным ФП с высоким риском инсульта в сравнении с группой варфарин-терапии повысила физическую активность и качество жизни больных. В исследовании PREVAIL операция дала результат у 95,1% больных ФП. Острые осложнения зафиксированы у 2,2% больных, перфорация миокарда- у 0,4%. Вторичные осложнения- у 4,4%.

10. Немедикаментозные

методы лечения

ФП.

10.1. Электрическая кардиоверсия. ФП до сих пор остается серьёзной и нерешённой проблемой для практических врачей и исследователей. Несмотря на большие успехи в понимании многих электрофизиологических механизмов её формирования и поддержания, на сегодняшний день не существует универсального метода лечения ФП. Электрическая кардиоверсия - электрический разряд прямым током, синхронизированный с деятельностью сердца, обычно по R-волне ЭКГ. Это гарантирует, что электрическая стимуляция не произойдет в течение уязвимой стадии сердечного цикла: 60-80 мс до и 20-30 мс после вершины T-волны. Электрическая кардиоверсия используется для лечения всех патологических сердечных ритмов, кроме фибрилляции желудочков. Термин «дефибрилляция» подразумевает асинхронный разряд, который необходим для лечения фибрилляции желудочков, но не ФП. В одном исследовании 64 пациента были рандомизированно подвергнуты электрической кардиоверсии с начальной энергией при монофазной форме волны 100, 200, или 360 Дж. Большая начальная энергия была значительно более эффективна, чем более низкая (процент непосредственного успеха составил 14% при 100 Дж, 39% - 200, и 95% - при 360 Дж, соответственно), приводя к меньшему количеству разрядов и меньшему количеству совокупной энергии, когда начинали проводить кардиоверсию с 360 Дж. Эти данные указывают, что начальный разряд 100 Дж зачастую слишком мал. Для электрической кардиоверсии при ФП рекомендуется начальная энергия 200 Дж или выше. Существуют устройства, которые вырабатывают ток с двухфазной формой волны; они достигают кардиоверсии при более низких уровнях энергии, чем те, которые используют монофазную форму волны. Методика проведения дефибрилляции при ФП.

1. Энергия начального разряда при использовании синхронизированного дефибриллятора (электрическая кардиоверсия) составляет 120 Дж, при использовании несинхронизированного – 200 Дж.

2. При неэффективности первого разряда, мощность энергии увеличивается каждый раз на 100 Дж до достижения максимума (360 или 400 Дж).

3. Интервал между двумя последовательными разрядами должен быть более 1 минуты.

4. Непосредственно перед ЭИТ ввести фентанил 0,05 мг, либо анальгин 2,5 г в/в.

5. Ввести больного в медикаментозный сон (диазепам 5 мг в/в и по 2 мг каждые 1-2 мин до засыпания).

6. Проконтролировать сердечный ритм.

7. Синхронизировать электрический разряд с зубцом R на ЭКГ (при относительно

стабильном состоянии больного).

8. Провести ЭИТ (при трепетании предсердий и монофазной форме импульса, мощность разряда - 50 Дж). Уровень успешности наружной кардиоверсии колеблется от 65% до 90%. Риск электрической кардиоверсии ниже риска медикаментозной кардиоверсии. Осложнения достаточно редки, но встречаются и о них необходимо уведомлять пациента при получении согласия больного на процедуру. Основные осложнения наружной кардиоверсии: системная эмболия, желудочковые аритмии, синусовая брадикардия, гипотензия, отек легкого, элевация сегмента ST. Восстановление синусового ритма может вскрыть имеющийся синдром слабости синусового узла или АВ блокаду, поэтому при выполнении кардиоверсии надо быть готовым к проведению временной электрокардиостимуляции. Электрическая кардиоверсия противопоказана при интоксикации сердечными гликозидами (имеет смысл отсрочка минимум в 1 неделю, даже в случае обычного приема сердечных гликозидов - без интоксикации), гипокалиемии, острых инфекциях и декомпенсированной недостаточности кровообращения. Так как электрическая кардиоверсия требует общей анестезии, то любое противопоказание к общему обезболиванию является противопоказанием к электрической кардиоверсии. По некоторым наблюдениям, эффективность ЭИТ достигает 94%. Однако во время и после ЭИТ могут развиться серьезные нарушения ритма сердца (асистолия желудочков, синусовая брадикардия, миграция водителя ритма, синусовая аритмия), а также другие осложнения (тромбоэмболии, отек легких, артериальная гипотензия). Противопоказания для ЭИТ: 1.Частые, кратковременные пароксизмы ФП , купирующиеся самостоятельно или медикаментозно.

2.Постоянная форма ФП : а/ давность свыше трех лет, б/ давность не известна, в/ кардиомегалия, г/ синдром Фредерика, д/ гликозидная интоксикация, е/ ТЭЛА до трех месяцев, ж/ активный ревматический процесс.

10.2. Электрокардиостимуляция. Показана при бради- и тахи-бради- формах ФП (т.е. при СССУ и при АВ блокадах). Двухкамерная (DDD, при ПФФП) или предсердная (AAI, в том числе с положением электрода в межпредсердной перегородке) стимуляция могут уменьшать частоту возникновения рецидивов. Различные виды ЭКС (в том числе чреспищеводная) редко купируют ФП. Имплантируемый предсердный кардиовертер-дефибриллятор осуществляет разряды прямого тока с энергией 6 Дж, в ранние сроки (почти сразу) после детекции ФП. С учетом феномена электрофизиологического ремоделирования, раннее купирование ФП не позволяет измениться рефрактерностям предсердий, что уменьшает предпосылки для частого рецидивирования и самоподдерживания ФП. Однако эффективность этого метода и его значение остаются до конца не изученными. Последние 20 лет можно назвать электрофизиологическим периодом в клинической аритмологии. Благодаря ЭФИ стало возможным изучение топографии дополнительных проводящих путей сердца у конкретного больного, что открыло новые перспективы для хирургического лечения нарушений ритма. Хирурги-аритмологи внесли значительный вклад в понимание патогенеза сердечных аритмий и открыли новую эру в лечении трудно курабельной ФП, которую не случайно раньше называли «arythmia absoluta».

10.3. Кардиохирургия. Еще в начале 80-х годов Сох показал, что ФП можно лечить при помощи нескольких

надрезов в предсердиях, прерывая таким образом развитие множественной циркуляции возбуждения по типу ре-ентри, являющейся причиной возникновения ФП . Показаниями для хирургического лечения ФП являются: а/выраженная клиническая симптоматика; б/устойчивость к лекарственной терапии; в/ побочные эффекты ААП , г/ митральный стеноз. Хирургические методы в лечении ФП сейчас используются не часто. Среди них выделяют операции хирургической изоляции предсердий, «коридор», «лабиринт». Все они направлены на разрушение множественных колец re-entry, и создание единственного пути («коридора», «лабиринта») от предсердий к АВ узлу [107]. Применяются следующие хирургические методы лечения Ф :«Лабиринтный» метод - в определенных участках предсердий делается несколько разрезов, которые останавливают проведение возбуждения, разрывая «порочный круг». Сократительная функция сердца обычно сохраняется. Эффективность операции достигает 60%.«Коридорный» метод изоляция правого и левого предсердия от МЖП. Образуется «коридор» из смежных тканей от синусового до атриовентрикулярного узла. Главный их недостаток то, что они выполняются на «открытом» сердце (общая анестезия, АИК, холодовая кардиоплегия и вытекающие из этого осложнения и последствия). При необходимости выполнения операции на «открытом» сердце (протезирование клапана или аневризмэктомия) можно одновременно выполнить операцию по поводу ФП. Новая система криоаблации легочных вен (Freezor Cardiac CryoAblation Catheter) показала высокую эффективность при лечении ПФФП, устойчивой к медикаментам , и лишена традиционных осложнений РЧА. По днным исследования STOP AF в течение года синусовый ритм сохранялся у 70% пациентов, против 7,3% при медикаментозном лечении.

10.4. Радиочастотная аблация ( РЧА). С помощью радиочастотной трансвенозной катетерной деструкции (аблацио) - прерывается проведение возбуждения по «порочному кругу». Этот нтервенционный метод в лечении ФП в настоящее время находят все больше сторонников. По эффективности метод не отличается от «лабиринтного» , но более доступен, поэтому ему отдается предпочтение в последние годы. РЧА мало эффективна или не эффективна при вагусном варианте ПФФП. Однако при вагусном варианте применяют аблацию нервных окончаний парасимпатических нервов.

10.4.1. Катетерная аблация левого предсердия [139]. Целью разработки методов аблации было “излечение” от ФП определенной группы пациентов. Результаты отдаленного наблюдения за такими больными свидетельствуют о том, что после радиочастотной РЧА удается чаще добиться стабильного синусового ритма, чем на фоне ААТ, хотя поздние рецидивы тоже нередки . В большинство исследований были включены пациенты с симптомами ПФФП и минимальными

признаками органического поражения сердца. Применение РЧА ограничено стоимостью процедуры, сложностью проведения, редкими осложнениями. Показания. В целом катетерная аблация показана пациентам, у которых клинические симптомы сохраняются несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, включающую средства для контроля ЧСС и ритма сердца. При оценке целесообразности аблации следует принимать во внимание следующие обстоятельства: (1) функцинальная (электрофизиологическая) и транспортная функция ЛП(тип ФП, размер ЛП, анамнез аритмии); (2) наличие и тяжесть основного заболевания сердца; (3) возможные альтернативы ( ААП, контроль ЧСС); (4) предпочтения больного. Обследование больных перед РЧА: Перед РЧА всем пациентам следует провести регистрацию ЭКГ в 12 отведениях и/или холтеровское мониторирование, ЭХОКГ для исключения органического заболевания сердца. Дополнительные методы исследования, такие как магнитно-резонанская и компьютерная томография, позволяют изучить трехмерную геометрию предсердий и количественно оценить степень фиброза предсердий. Чтобы снизить риск тромбоэмболических осложнений во время аблации, следует исключить тромбоз ЛП (чаще всего в УЛП). После исключения тромбоза ЛП при ЧП ЭХОКГ до процедуры аблации (рекомендуемое время 48 ч) следует проводить адекватную АКТ , чтобы не допустить образования тромба. Сложная процедура РЧА, которая может привести к тяжелым осложнениям, должна быть адекватно обоснована у конкретного пациента с ФП. Важное значение при выборе этого метода лечения имеет опыт врача, проводящего процедуру. В опубликованных исследованиях РЧА практически всегда проводилась высоко квалифицированными специалистами, работающими в специализированных лечебных учреждениях, в то время как в обычной клинической практике она может выполняться менее квалифицированными врачами в учреждениях разного профиля. В 2009г во Франции установлены нормативы для субсидирования кардиохирургического центра – не менее 150 аблаций в год , 400 КАГ в год, для уменьшения риска осложнений.

Рекомендации по аблации ЛП [135].

1.Класс 1 Уровень А. Катетерная аблация рекомендована пациентам с симптоматической пароксизмальной ФП , имевшим рецидивирующую ФП , лечившихся ААП ( амиодарон, дронедарон, флекаинид, пропафенон, соталол) , которые сами предпочитают контроль ритма, и проводится обученным специалистом на базе специализированного центра.

2. Класс II а. Уровень В. Катетерная аблация ФП рекомендована как терапия первой линии пациентам с симптоматической пароксизмальной ФП в качестве альтернативы терапии ААП, при согласии пациента , с учетом риска. Катетерную РЧА обычно проводят больным с ПФФП, которая резистентна по крайней мере к одному ААП. Подобная практика обосновывается результатами многочисленных рандомизированных исследований, проводившихся в одном центре, и многоцентровых проспективных исследований, в которых аблация приводила к улучшению контроля ритма сердца по сравнению с ААП. При мета-анализе исследований, выполненных

преимущественно на больных с ПФФП, также было продемонстрировано явное преимущество РЧА перед ААТ. Однако в большинство исследований с использованием метода РЧА включали пациентов, резистентных к ААП, а длительность наблюдения была относительной короткой, как правило, не превышая одного года после проведения процедуры. Важно подчеркнуть, что в высоко специализированных учреждениях, проводящих более 100 процедур при ФП , данный способ лечения может быть методом выбора при ПФФП, неэффективности одного ААП и нормальных размерах ЛП по данным ЭХОКГ. Результаты исследований, в которых напрямую сопоставляли ААП или катетерную РЧА в качестве методов первой линии у пациентов с ПФФП, ограничены , однако имеющиеся сегодня данные указывают на более высокую эффективность аблации . Учитывая высокую вероятность контроля ритма сердца с помощью РЧА у больных ПФФП с минимальными признаками поражения сердца, а также относительную безопасность этого метода (если процедура выполняется опытным специалистом), аблация может рассматриваться сейчас как метод лечения первого ряда у некоторых больных . У больных с персистирующей или длительно персистирующей ФП, не страдающих серьезным органическим заболеванием сердца, стратегия лечения и соотношение пользы и риска катетерной РЧА окончательно не установлены. Таким пациентам может потребоваться расширенная (линейная) или повторная РЧА. Возможность этого вмешательства следует обсуждать только при неэффективности ААП. Поскольку амиодарон достаточно часто дает серьезные побочные эффекты, особенно при длительном лечении, рационально рассматривать катетерную РЧА в качестве альтернативы приему амиодарона у больных молодого возраста. У пациентов с симптоматической пароксизмальной и персистирующей ФП и серьезными органическим заболеванием сердца перед РЧА рекомендуется проводить ААТ. В таких случаях добиться эффективной РЧА сложнее. Основанием для вмешательства должны быть выраженные симптомы, связанные с аритмией. Результаты аблации при персистирующей и длительно персистирующей ФП были обнадеживающими, однако в таких случаях часто приходится предпринимать несколько процедур РЧА. Эти вмешательства технически сложные и ассоциируются с более высоким риском осложнений, чем РЧ изоляция легочных вен. Вопрос о том, следует ли назначать амиодарон или проводить катетерную аблацию при неэффективности менее токсичных ААП следует решать индвидуально. При этом следует учитывать возраст пациента, тип и тяжесть поражения сердца, размер ЛП, сопутствующие заболевания и предпочтения больного. Имеются данные в пользу первичной аблации у пациентов с ФП и сопутствующими заболеваниями; например, у больных с сердечной недостаточностью. У такой группы пациентов после РЧА было отмечено повышение ФВЛЖ и толерантности к ФН. При бессимптомном течении ФП польза РЧА не установлена. В рандомизированном двухлетнем исследовании RAAFT 2 [150] проводилась РЧА легочных вен в качестве первой линии терапии ФП, затем транстелефонный мониторинг. За 6 месяцев до РЧА среднее число эпизодов ФП составило 47. Рецидивирующая ФП после РЧА установлена у 50% пациентов. Повторные РЧА были проведены на протяжении первого года исследования. У больных после РЧА результаты были лучше. В исследовании MANTRA-PAF у четверти пациентов эффект получен от 1-й РЧА, в 8% случаев потребовалось выполнить более двух РЧА. Лечение проводили ААП 1С и III класса. В группе РЧА синусовый ритм установился у 85% больных ФП, в группе ААТ у 71%.

Calkins H. считает ААТ первой линией в лечении ФП, так как нет превосходства между двумя вариантами лечения ФП. Учитывая осложнения РЧА, Calkins H. рекомендует сначала провести ААТ. Табл. Исследование RAAFT 2 [150].

End point

Ablation, n=66 (%)

AAD, n=61 (%)

HR (95% CI) p

Recurrence of AF, atrial flutter, or atrial tachycardia

55

72

0.56 (0.35-0.90) 0.02

Symptomatic recurrence of AF, atrial flutter, or atrial tachycardia

47

59

0.56 (0.33-0.95) 0.03

Symptomatic AF only

41

58

0.52 (0.30-0.89) 0.01

Recurrence by clinical criteria only

24

31

0.86 (0.42-1.72) 0.66

Антральная изоляция ЛВ является предпочтительной методикой непароксизмальных форм ФП, особенно с сопутствующей левопредсердной тахикардией. Антральная методика способствует охвату и устранению триггеров вне устьев ЛВ, вероятно частично разрушает вегетативные ганглии, таким образом лучше воздействует на аритмогенные субстраты ФП. Сегментарная изоляция ЛВ эффективна при фокусной ФП, инициируемой триггерами внутри ЛВ. Выбор методик зависит от формы, продолжительности ФП и рецидивов аритмии, а также наличия сопутствующей левопредсердной тахикардии ( Баимбетов А.К. ) У подавляющего большинства пациентов с рецидивами ФП в течение первого года после аблации отмечаются поздние рецидивы. Повторная процедура РЧА уменьшает частоту развития поздних рецидивов, и увеличивает эффективность интервенционного лечения ФП. Пациентам с персистирующей и хронической формой ФП рекомендуется провести контрольное ЭФИ после аблации, с последующей РЧА остаточных триггерных очагов аритмии. Оптимальный выбор времени для второй процедуры зависит от формы, продолжительности ФП и рецидивов аритмии ( Баимбетов А.К. ). Предикторы рецидивирующей ФП после РЧА ( G.Hindricks) : -длительность персистирующей ФП, -структурные болезни сердца, -ЛЖ недостаточность, -АГ, женский пол, -дилатация ЛП. После РЧА у больных ФП и ХСН увеличивается ФВ, пик потребления кислорода, тест 6-минутной ходьбы, уменьшается уровень BNP (Tom Wong). Табл. Осложнения РЧА ( симптоматическая церебральная эмболия -0,4%; бессимптомные МРТ-документированные церебральные эмболии-14% . N= 232).

10.4.2. Рекомендации по аблации АВУ у больных ФП [139]. Современные руководства рекомендуют использовать бивентрикулярную CRT у пациентов с постоянной ФП NYHA функциональный класс III-IV, ФВ ЛЖ <35%, QRS ≥ 130 мс. Класс 11а Целесообразность аблации АВУ для контроля ЧСС следует рассматривать, если частота желудочкового ритма не контролируется лекарственными средствами и не удается предупредить рецидивы ФП с помощью ААП или последние вызывают серьезные побочные эффекты, а катетерная или хирургическая аблация ФП не показана, оказалась неэффективной или ее возможность отвергнута. Класс 11а Аблация АВУ возможна у больных с постоянной ФП и показаниями к ресинхронизации сердца (сердечная недостаточность III-IV функциональных классов по NYHA несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, фракция выброса ЛЖ 35%, продолжительность комплекса QRS -130 мс). Класс 11а Целесообразность аблации АВУ следует рассматривать у больных, не ответивших на ресинхронизацию, у которых ФП не позволяет проводить эффективную бивентрикулярную стимуляцию, а амиодарон не эффективен или противопоказан. Класс 11 а У пациентов с любой формой ФП, резко сниженной функцией ЛЖ (ФВ 35%) и тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК по NYHA) после аблации АВУ следует рассмотреть целесообразность бивентрикулярной стимуляции. Класс 11в Аблация АВУ для контроля ЧСС может быть проведена, если предполагается тахикардиомиопатия и ЧЖС не контролируется ААП,а прямая аблация ФП не показана, оказалась неэффективной или ее возможность отвергнута. Класс 11в Целесообразность аблации АВУ с последующей ресинхронизацией может быть рассмотрена у больных с постоянной ФП, фракцией выброса ЛЖ-35% и сердечной недостаточностью I-II ФК по NYHA на фоне оптимальной лекарственной терапии по контролю ЧСС, если медикаментозное лечение недостаточно эффективно или вызывают побочные реакции.

Класс 111 Не следует проводить катетерную аблацию АВУ без предшествующих попыток медикаментозного лечения или катетерной аблации ФП для контроля ФП и/или ЧЖС у больных ФП.

10.4.3. Рекомендации по имплантации водителя ритма после аблации АВУ [139]. Класс 11 в У больных с любым типом ФП, умеренно сниженной функцией ЛЖ (ФВ 45%) и не выраженными симптомами сердечной недостаточности (II ФК по NYHA) после аблации АВУ можно рассмотреть целесообразность имплантации ресинхронизирующего водителя ритма сердца. Класс 11 в У больных ПФФП и нормальной функцией ЛЖ после аблации АВУ можно рассмотреть целесообразность имплантации двухкамерного водителя ритма с функцией переключения режима стимуляции (DDDR). Класс 11 в У больных с персистирующей или постоянной ФП и нормальной функцией ЛЖ после аблации АВУ можно рассмотреть целесообразность имплантации однокамерного водителя ритма сердца (VVIR).

10.4.4. Аблация или модификация проведения по АВУ[139]. Аблация АВУ обеспечивает высокоэффективный контроль желудочкового ритма у больных с ФП. Полную поперечную блокаду вызывают за счет катетерной деструкции АВУ или пучка Гиса с помощью радиочастотного тока. Аблация АВУ – это палиативное вмешательство, однако эффект его необратимый. Соответственно, вмешательство обосновано в тех случаях, когда оказались неэффективными лекарственные средства, урежающие ритм (в том числе комбинированная терапия), или попытки сохранения синусового ритма с помощью ААТ и/или катетерной аблации области устьев легочных вен и ЛП. У таких больных аблация АВУ улучшает качество жизни, в то время как смертность после вмешательства сопоставима с таковой в общей популяции. Выбор имплантируемого устройства ((VVI- VVIR, DDD–DDDR), ресинхронизирующие имплантируемые устройства или имплантируемый многокамерный кардиовертер-дефибриллятор) зависит от типа ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная формы), наличия и тяжести сердечно-сосудистого заболевания, ФВ ЛЖ и степени выраженности сердечной недостаточности. Разумно предположить, что больные со сниженной функцией ЛЖ после аблации АВУ могут нуждаться в бивентрикулярной кардиостимуляции (ресинхронизирующей терапии), чтобы предупредить усугубление сократительной дисфункции ЛЖ. У пациентов без дисфункции ЛЖ целесообразность бивентрикулярной кардиостимуляции не определена. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о возможном благоприятном эффекте данного вмешатеьства , в то время как другие данные указывают на сопоставимую пользу стимуляции только ПЖ и МЖП. Модификация АВУ. Небольшие предварительные исследования показали, что катетерная радиочастотная модификация проводящих свойств АВУ может уменьшить ЧЖС и выраженность симптомов ФП. Однако критерии успеха вмешательства не определены, а аблация АВУ и имплантация водителя ритма представляются более эффективными методами лечения. В связи с этим модификация АВУ без имплантации постоянного водителя ритма проводится редко. Табл. Выбор аблации или ААТ у больных с органическим заболеванием сердца и без него.

Фото.

4 степени фиброза ЛП по классификации Юта.

Исследования в Университете штата Юта ( США) используют метод 3D МРТ для определения степени фиброза в левом предсердии пациентов с ФП до РЧА. Пациенты относятся к одной из четырех категорий на основе объема фиброза. Эта модель Юта может быть использована для более точного определения кандидатов на РЧА, проводить долгосрочные прогнозы , а в будущем давать оценку риска для инсульта и сердечной

недостаточности. Может быть полезна при планировании соответствующей стратегии абляции и назначения ОАК на основе CHADS2. При рецидиве ФП позволяет выявить новые участки для повторной абляции. Трехмерные изображения Юта с высоким разрешением имеют огромный потенциал диагностики и лечения ФП , а исследователи сотрудничают по всему миру для разработки новых методов для улучшения клинических исходов. При ПФФП достаточно выполнить электрическую изоляцию легочных вен или антральную изоляцию. По данным ХМ ЭКГ положительный результат достигается в 60-85% случаев. Рецидивирующая ФП в 50-70% случаев протекает бессимптомно , что не отменяет приема варфарина. Рецидив ФП объясняется восстановлением проводящей способности легочных вен. Повторная абляция дает 80% успеха. При персистирующей и постоянной форме ФП требуются повторные пошаговые вмешательства. Сначала - изоляция легочных вен. Второй этап - направленная атриальная дефрагментирующая аблация. Третий этап – линейные повреждения на верхушке и устье ЛП. Синусовый ритм восстанавливается в 87-95% случаев. Этот метод лечения носит для больного эспериментальный характер. Осложнения: тампонада перикарда, инсульт, легочные стенозы, свищ между задней стенкой ЛП и передней стенкой пищевода как причина сепсиса [81]. Табл. Рекомендации по РЧА ЛП

[136].

Аблация ЛП – метод выбора ( рекомендация IIa класса) при ПФФП и сохранении выраженных симптомов несмотря на адекват- ный контроль ЧСС у больных без серьезного заболевания сердца, которые отказываются от ААТ. Долгосрочные результаты через 5 лет после абляции длительно персистирующей ФП составили 40-50%. Предложены рассчетные минимальные показатели эффективности аблации ПФФП

через 12 месяцев - 50%, для длительно персистирующей ФП- 30% ; максимальная частота осложнений процедуры- не более 4,5% случаев [145]. ЭФИ. Электрофизиологическое исследование у больных с ПФФП помогает определить механизм развития ФП, что важно при намерении применить РЧА. Причиной ФП может быть фокус с быстрой импульсацией часто находящийся в области легочных вен, наджелудочковая тахикардия с правильным ритмом, АВ-узловое ре-энтри или трепетание предсердий , переходящее в ФП. ЭФИ используется при подозрении на дисфункцию синусового узла , а также для определения механизма образования широких комплексов QRS при ФП, особенно при быстром желудочковом ритме, для контроля ритма путем РЧА или изменения АВ проведения, а также для отбора больных в плане профилактической имплантации ИВР [27]. Не у всех больных метод ЭФИ позволяет восстановить синусовый ритм.

11. Последствия ФП. Сама по себе ФП не относится к фатальным нарушениям ритма сердца, связанных с высоким риском внезапной аритмической смерти, в отличие от желудочковых аритмий. Однако здесь имеется одно исключение: ФП у больных с манифестирующим синдромом WPW может привести к чрезвычайно выраженной тахисистолии желудочков и закончиться ФЖ [26]. ФП увеличивает риски: инсульта –в 5 раз, сердечной недостаточности –в 3 раза, деменции и смерти- в 2 раза (B. A. Mulder) . Дилемма. С одной стороны, формальная логика и прогностически неблагоприятные факторы, связанные с ФП позволяют думать, что сохранение синусового ритма с помощью постоянного приема ААП является предпочтительным. С другой стороны не вызывает сомнений, что удержание синусового ритма с помощью постоянного приема ААП класса I A, I C или III связано сегодня с реальной возможностью развития проаритмических эффектов, в том числе и фатальных желудочковых аритмий. В тоже время, отказ от восстановления и удержания синусового ритма, требует проведения постоянной АКТ, связанной с повышенным риском кровотечений и необходимостью частого контроля уровня коагуляции [3]. ФП вызывает снижение качества жизни ( трудоспособность, ощущение сердцебиения, страх смерти, нехватка воздуха и т. д.), нарушение гемодинамики, повышает риск возникновения тромбоэмболий, прежде всего в сосуды мозга. Некоторые из этих осложнений могут представлять определенную опасность для жизни. ФП вызывает выраженные нарушения гемодинамики — уменьшение ударного объема и сердечного выброса примерно на 25 %. Постоянную ФП можно сравнить с перенесенным инфарктом миокарда ( Dorian ). Негативно влиять на гемодинaмику могут 4 фактора: а) отсутствие синхронной механической активности предсердий, б) нерегулярность желудочковых сокращений,паузы, дефицит пульса, в )высокая ЧЖС; г) риск развития жизнеугрожающих аритмий . Постоянно высокая частота сокращений предсердий неблагоприятно влияет на их сократительную способность .Эти изменения могут объяснять медленное восстановление сократительности предсердий (оглушение ) после восстановления синусового ритма. ЛП дилатируется. Высокая ЧЖС у пациентов без структурных заболеваний сердца способна вызвать тахикардитическую КМП. Тахи-брадиформа ФП увеличивает ВЖС, SDRR более 175 [163]. Выраженное снижение сердечного выброса из-за исчезновения систолы предсердий часто возникает у больных с органическими заболеваниями сердца ( митральным стенозом, гипертрофией миокарда при АГ , гипертрофической или рестриктивной КМП) приводит к нарушению диастолического наполнения ЛЖ. Нарастание гемодинамических расстройств в таких случаях может сыграть фатальную роль. Среди больных перманентной ФП застойная СН

встречается в 40% случаев; от 10 до 25% у пациентов с NYHA класс II или III, и до 50% у пациентов с ФК IV. Рисунок ниже. Рисунок. Пребладание больных ФП с ростом ФК to NYHA .Modified from Maisel WH, Stevenson LW. Atrial fibrillation in heart failure: Epidemiology, pathophysiology, and rationale for therapy. Am J Cardiol 2003; 91(suppl): 2D–8D6.

По данным Фремингемского исследования предикторами СН у больных ФП явились: возраст, ИМТ, СД, ГЛЖ, распространенный ИМ, уровень BNP. Большинство больных постоянной ФП не имели стенозирующего атеросклероза коронарных артерий, вследствие меньшего гемодинамического удара по стенкам артерий ( Лабунец З.В.). Два крупных исследования Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) и Cardiovascular Health Study (CHS) проводились в течение 13 лет.Установлено, что в общей популяции, в возрасте старше 45 лет, заболеваемость ФП ассоциировалась с увеличением в 2 раза риска внезапной сердечной смерти ( HRS 2,47 и 2,98 соответственно) [154]. ФП увеличивает в 2 раза риск развития когнитивных нарушений и деменции (Koon Teo ). Рисунок. Причины аритмогенной КМП: частая ЖЭС, БНПГ, ФП, трепетание предсердий,стимуляция ПЖ.

Недостатки постоянной ФП: -неполная ликвидация симптомов, -риск брадикардии, - тахикардитическая КМП, - постоянный прием антикоагулянтов. При постоянной ФП , низком качестве жизни, высокой ЧЖС, резистентной СН, методом выбора является аблация АВ-узла, бивентрикулярная кардиостимуляция ( класс IIA, уровень доказательств В ). Показания для операции: -ХСН ФК III-IV NYHA, -ФВ менее 35%, -QRS шире 120 мс.

Табл. Фремингем исследование. Летальность больных ФП.

Табл. Лечение перманентной ФП.

Вследствие нарушения нормального взаимоотношения между продолжительностью систолы и диастолы уменьшается кровоток по венечным артериям, также снижается и церебральный кровоток, что способствует появлению или прогрессированию дисциркуляторной энцефалопатии (Фомина И.Г., Ветлужский А.В., 2003). Ряд исследований, проведенных у пациентов, страдающих ФП, показал, что нижняя часть МЖП характеризуется выраженным замедлением проведения электрического импульса, что может быть связано с наличием у них аритмии [88]. Установлено, что для

больных с ФП характерна негомогенность проведения возбуждения и чрезмерная морфологическая неоднородность предсердий и АВУ [89]. Есть предположения, что указанные характерные нарушения могут быть как следствием, так и причиной ФП [90]. Следует учитывать и угрозу тяжелых системных ТЭ. В целом летальность при ФП возрастает в 2 раза. Причиной ее нередко становится церебральный инсульт, вероятность которого достигает 5% в год даже при неревматической этиологии ФП . По данным Фремингемского исследования ФП в 5 раз повышает вероятность ишемического инсульта , опасность которого нарастает с возрастом . По данным института мозга во Франции, 50% инсультов мозга возникают вследствие кардиоэмболии, при этом в 40% случаев имеется постоянная или ПФФП , 30% таких больных умерли в течение последующих 6 мес (G. Runcural, 1994).

12. Заключение. Нет сомнения в том, что интенсивные исследования в области создания новых ААП , прежде всего III класса, приведут к появлению высокоэффективных препаратов. Препарат JTV-519 представляет собой 1,4-бензотиазепин, в настоящее время проходит вторую фазу клинических испытаний у пациентов с ФП. JTV-519 стабилизирует RyR2 комплекс. S107 является JTV-519 производным, более селективным для рецепторов RyR2. Производные карведилола, обладающие антиоксидантными свойствами, стабилизируют RyR2. NTC-801 проходит вторую фазу клинических испытаний. На базе Pirfenidone , препарата для лечения идиопатического легочного фиброза, синтнзируются лекарства для предупреждения фиброза предсердий. По мнению профессора H.Wellens (1997), и в новом тысячелетии аритмологам придется решать такие проблемы, как ФП, растущее число нарушений насосной функции сердца у пациентов с аритмиями, внебольничная внезапная смерть. В то же время им на помощь придет молекулярная и генетическая аритмология. Высокая частота аритмогенного действия и побочных эффектов ААП позволяют в качестве одного из основных принципов лечения аритмий предложить следующее: «Избегать назначения ААП всегда, когда это возможно» (R. N. Fogoros, 1997). Будущее за генетической аритмологией и фармакологией. Данные по ФП обновляются ежедневно [122], быстрым темпом проводятся клинические исследования по комбинированному лечению ФП [122]. Примечание. По заключению экспертов ВОЗ , состояние здоровья населения зависит от следующих причин : 10%- медицинская наука и практическая медицина ( диагностика и лечение ), 20%- наследственность, 20%- состояние окружающей среды (экология, радиция, почва, воздух, вода), 50%- образ жизни ( социальное поведение, особенности питания, вредные привычки, образование, физнагрузки ).

13. Список использованной литературы.

1. Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий . Причины , механизмы, клинические формы / Лечение и профилактика. Ст.- Петербург. Фолиант. 1999. 176.

2. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines .

3. Сулимов В.А. Методические рекомендации. Алгоритм диагностики и лечения аритмий на догоспитальном этапе. Неотложная терапия. 2004.3.18-28.

4. Relation of C-reactive protein and new-onset atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2007 ; 100 (5): 753-7.

5. Эл. Ресурс: www.medafarm.ru . Шевченко Н.М. Мерцательная аритмия .

6. Богданова Е.Я., Шуаева Р., Рыжова Т.В., Шевченко Н.М. Мерцательная аритмия .

7. Мазур Н.А. Фибрилляция предсердий .

8. Levy S, Novella P, Ricard PL. J Cardiovasc Electrophysiol. 1995; 6: 69-74.

9. ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management

of Patients With Atrial Fibrillation). Developed in Collaboration With the North American Society of Pacing and Electrophysiology. JACC 2001; 38: 1231-1265.

10. Мрочек А.Г. Применение этацизина в лечении сердечных аритмий. Бел МАПО.

11. Tsaknakis T.K. et al. Hellenic J of Cardiology 1999; 40/5: 408-412 .

12. Преображенский Д.В. Медикаментозное лечение мерцания предсердий - стр. 117 .

13. Многоцентровое исследование SATE, 1999 3.G Boraini et al., 1997. 4. A. Capucci et al., 1999.

14. Miller J., Zipes D. Management of the patient with cardiac arrhithmias. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B.Saunders company. 2001. P. 731-736.

15. Botto G., Bonini W., Broffoni T. Et al. Conversion of recent onset atrial fibrillation with single loading oral dose of propafenone // Pacing Clin Electrophysiol 1996;19:1939-1943 .

16. Capucci A., Boriani G., Botto G. Et al. Conversion of recent-onset atrial fibrillation by a single oral loading dose of propafenone or flecainide // Am J Cardiol 1994; 74: 503-505.

17. Boriani G., Capucci A., Lenzi T. Et all. Propafenone for conversion of recent-onset atrial fibrillation: a controlled comparison between oral loading dose and intravenous administration // Chest 1995; 108: 355-358 .

18. Замотаев Ю.Н., Кремнев Н.А., Гриненко С.Е. Оценка антиаритмической эффективности препарата аллапинин у больных ИБС с нарушениями ритма сердца .

19. Toubout P., Brugada J. ,Capucci A. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation : A dose-ranging study.- Europ Heart L, 2003: 24: 481-1487) .

20. Руда М.Ю., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 1. Исследование переносимости. Кардиология 1995;9:4-15.

21. Меркулова И.Н., Тарарак А.Э., Коткин К.Л. и др. Клиническое изучение нибентана - нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 3. Эффективность нибентана у больных с желудочковыми нарушениями ритма, аритмогенные эффекты. Кардиология 1997;4:14-19.

22. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нибентана - нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 2. Эффективность препарата у больных с суправентрикулярными нарушениями ритма. Кардиология 1996;6:28-35.

23. Сулимов В.А., Гиляров М.Ю. Применение нового отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана для устранения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. Рос. Кард. Журн. 2002;6:49-55.

24. Попов С.В., Аубакирова Г.А., Антонченко И.В. и др. Эффективность антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с фибрилляцией предсердий. Вестн аритмол 2003;31:10-14.

25. Шубик Ю.В., М. М. Медведев А. Е. Ривин. Нибентан: препарат для фармакологической кардиоверсии при персистирующей фибрилляции предсердий. Www.mediasphera.ru .

26. Миллер О.Н., Белялов Ф.И. Фибрилляция предсердий. Тaктика ведения пациентов на догоспитальном, стационарном и амбулаторном этапах // Рос. Кард. Журнал. 2009. 4. C. 94-111.

27. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ. Рекомендации Рабочей группы по нарушениям сердечного ритма Украинского научного общества кардиологов. Киев, 2009 г.

28. Finkle JK, Plunkitt K, Kowey PR. Pharmacologic management of atrial fibrillation. In Ganz LI, Braunwald E. (eds).

Management of cardiac arrhythmias . 2004; p. 97–162.

29. Mittal S., Ayati S., Stein K.S. et al. Transthoracic cardioversion of atrial fibrillation: comparison of rectilinear biphasic versus damped sine wave monophasic shicks. Circulation 2000;101: 1282-1287.

30. Olgin EJ, Zipes DP. Specific arrhythmias: diagnosis and treatment. In Braunwald E, Zipes D, Libby P, Bonow R (eds.). Heart disease. Saunders Company 2005; p. 803–63.

31. Бунин Ю.А. Неотложная терапия пароксизмальных тахиаритмий. М.: «Прогресс-Традиция», 2005; 67–74 .

32. Costantini O, Stambler B. Approach to the patient with atrial fibrillation. In Ganz LG, Braunwald E (eds.). Management of cardiac arrhythmias. Humana Press 2004; 75–96.

33. Mathew JP, Fontes ML, Tudor IC et al. A multicentr risk index for atriаl fibrillation after cardiac surgery. JAMA 2004; 291: 1720–9.

34. Daoud EG, Strickberger SA, Man KC et al. Preoperative amiodarone as prophylaxis against atrial fibrillation after heart surgery. N Engl J Med 1997; 337: 1785–91.

35. Khan IA, Mehta NJ, Gowda RM. Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. Int J Cardiol 2003; 89: 239–48.

36. Khan IA. Single oral loading dose of propafenone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation.

JACC 2001; 37: 542–7.

37. Bunin Yu, Anfalova L. Efficacy of propafenone as single oral loading dose in pharmacology converting recent-onset atrial fibrillation and atrial flutter. Europace 2005; 7 (Supplement 1): 121–2.

38. Розенштраух Л.В., Руда М.Я., Голицын С.П., Майков Е.Б. Новый отечественный антиаритмический препарат III класса нибентан: от экспериментальных исследований к клинической практике. Кардиология. 2003; 43: 66–8.

39. Бунин Ю.А. Фармакологическая и электрическая кардиоверсия фибрилляции предсердий .

40. Корнелюк И. В., Никитин Я. Г. Методика подбора антиаритмических препаратов при мерцательной аритмии с учетом динамики ВРС.Мед.панорама.2003.8.

41 . Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика). Спб. «Фолиант». 1999. 176 с.

42. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Руководство для врачей. – С-Пб.: Фолиант, 1998. – 640 с.

43. Лещинский Л.А., Тюлькина Е.Е. Фармакологическое лечение фибрилляции предсердий. В кн. Егоров Д.Ф., Лещинский Л.А., Недоступ А.В., Тюлькина Е.Е. «Мерцательная аритмия: стратегия и тактика лечения на пороге XXI века». Спб. Ижевск. М. 1998. С.15-82.

44. Avram R., Cristodorescu R., Darabantin D. Et al. The Medical Treatment of Reccurent Atrial Fibrillation // Eur. J.C.P.E. 1996. Vol.133. N6. Suppl.1. P.8.

45. Барт Б.Я., Смирнова О.Л., Ларин В.Г., Морозовская Л.А. // Кардиология. 1997. Т.37. N3. С. 33-36.

46. Антонченко И.В., Попов С.В., Савенкова Г.М. // Кардиостим-98. Тезисы докладов. Спб. Вестник аритмологии.

1998. N8. С.53.

47. Бокерия Л.А., Борисов К.В. // Кардиостим-98. Тезисы докладов. Спб. Вестник аритмологии. 1998. N8. С. 93.

48. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Свешников А.В. // Кардиостим-1993. Тезисы докладов. Спб. С. 58.

49. Задионченко В.С ., Мартынова Л.Н., Тимофеева Н.Ю., Вариабельность СР в оценке прогрессирования СН и эффективности терапии ИАПФ. Серд. Недостаточность. 2000. 5. 215 - 217.

50. Maggioni et al.

Am Heart J 2005 ,149.548-557.

51. Бойцов С.А., Колос И.П . К вопросу о месте блокаторов рецепторов ангиотензина 11 в лечении АГ .Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008.4 . Www.medi.ru.

52. Dahlof B., Devereux R.S. ,Kjeldsen S.E. Lancet 2002, 359. 995-1003 .

53. Den Ruijter HM et al. Circulation 2008, 117.536-544.

54. Marchioli R. Et al. Circulation 2002, 105. 1897-1903.

55. GISSI-Prevenzione Invectigitirs. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fattyacids and vitamin E after myocardial infarction : results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;384: 447-455 ).

56. Mozaffarian D., Geelen A., Brouwer I.A. et al. Effect of Fish Oil on Heart Rate in Humans: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // Circulation, September 27, 2005; 112(13): 1945-1952.

57.Mclennan PL. Myocardial membrane fatty acids and antiarrhythmic actions of dietary fish oil in animal models // Lipids.

2001; 36: 111S-114S .

58. Townend JN, West JN, Davies MK, Littles WA .Effect of quinapril on blood pressure and heart rate in congestive heart failure.Am J Cardiol 1992; 69: 1587-90.

59. Binkley PF, Haas GJ, Starling RC et al.Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin converting enzyme inhibitor in patients with congestive heart failure.J Am Coil Cardiol 1993; 21: 655-61.

60. Татарский Б.А. Стратегия «таблетка в кармане» при купировании фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал. – 2005. – № 5. – С. 72-75.

61. Antiarrhythmic Therapy: A Pathophysiologic Approach by Members of the Sicilian Gambit, Armonk NY: Fimira Publishing Company 1994; ISS-93.

62. Макаров И.М., Холтеровское мониторирование. М. 2008 ,стр. 315 .

63. Электронный ресурс: http://www.webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af1a.pdf. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, ВНОК .

64.Электронный ресурс : www. Therapy.irkutsk.ru/my/book/arrhyth8.pdf. Белялов Ф.И. Аритмии сердца. Ирк.2011.

65. Электронный ресурс: http:// www.practica.ru /SMM / 0205 / 0205part3. Pdf. 66. Электроный ресурс: Ройтберг Г. Е. Струтынский А. В. Внутренние болезни . Http://medbook. Medicina.

Ru/chapter. Php? Id_ level= 82.

67. Kochiadakis G.E., Igoumenidis N.E., Hamilos M.I. et al. Long-term maintenance of Normal sinus rhythm in patients with current symptomatic atrial fibrillation: amiodarone vs Propafenone: both in low doses // Chest. – 2004. – Vol. 125. – P. 377–383.

68. Электронный ресурс: http://smed.ru/guides/43287/#1001 ).

69. Электронный ресурс: www.medi.ru. Бойцов С.А., Колос И.П. К вопросу о месте БРА II в лечении АГ. Рац. Фармакотерапия в кард.2008,4.

70. Pitt B. Regression of Left Ventricular Hypertrophy in Patients With Hypertension. Blockade of the Renin-AngiotensinAldosterone System. Circulation 1998;98:1987-1989.

71.Эл.ресурс. http://www.vestar.ru/article.jsp?id=2505. Шварц, Ю. Г., Салеева, Е. В., Кузнецова, Л. И. ЛОЗАРТАН В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИЕЙ, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.

72.Электронный ресурс: http://www.escardio.org/communities/councils/ccp/e-journal/volume9/Pages/clinical-relevancepharmacogenetics-warfarin-pavel-poredos-jezovnik.aspx Poredos, P., Jezovnik, M.K. Clinical relevance of the pharmacogenetics of warfarin . An article from the e-journal of the ESC Council for Cardiology Practice.

73. Е.С. Кропачёва, Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский, М.А. Саидова. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ВАРФАРИНУ У БОЛЬНОЙ С АБСОЛЮТНЫМИ ПОКАЗАНИЯМИ К ПРИЕМУ АНТАГОНИСТОВ ВИТАМИНА К.

74. Е.П.Панченко. Профилактика инсульта у больных мерцательной аритмией. Consilium medicum. Том 05/N 11/2003.

75. Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Heart disease and stroke statistics —2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010; 121: E46-E215.

76. Guidelines for the management of atrial Fibrillation 2010. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429 doi:10.1093/eurheartj/ehq278.

77.Электронный ресурс: http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/ label/ 2010 / 009218s108lbl.pdf.

78. Электронный ресурс: pt.wkhealth.com/.../dyslipidaemia/fulltext. 00007536- 200935050-00007.htm; In the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH).

79. Электронный ресурс: http://www. thrombosisadviser.com/en/ current-treatments/ anticoagulants/index.php.

80. Электронный ресурс: http://ardashev-arrhythmia. ru/ files/ 189/ src. Pdf. . АРДАШЕВ А.В., Е.Г. ЖЕЛЯКОВ, А.А. ШАВАРОВ, А.В. КОНЕВ, С.В. ВОЛОШКО, О.Ю. ВРУБЛЕВСКИЙ, М.С. РЫБАЧЕНКО. Типичное трепетание предсердий: классификация, клинические проявления, диагностика и лечение.

81. Гоффманн Б., Вильке И., Древитц И., Стевен Д., Росток Т., Виллемс С.. Рациональная терапия мерцания предсердий в интенсивной медицине. Кардиология, №8, 2010.

82. Roberto Fogari, Annalisa Zoppi, Amedeo Mugellini. Comparative evaluation of effect of valsartan/amlodipine and atenolol/amlodipine combinations on atrial fibrillation recurrence in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus.

J. cardiovasc pharm 51(3):217-22 (2008). http://pubget.com/paper/18356684.

83. Nieuwlaat R et al. European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2005; 26(22): 2422-34.

84. Макаров Л.М., Комолятова В.Н. Появление электрокардиографических признаков синдрома Бругада на фоне терапии антиаритмическим препаратом I С класса этацизином . Кардиология, 2011.-N 4.-С.93-95.

85. Мамедов М.Н., Канорский С.Г., Концевая А.В. 17-й Европейский конгресс кардиологов: краткий отчет и обзор

крупных клинических исследований : Кардиология. - М., 2011. - Т. 51, N 4. - С. 56-64 .

86. Бойцов С.А. Актуальность проблемы. В кн. Мерцательная аритмия /Под ред. Бойцова С.А. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2001. - С. 7-18.

87. Шейх-Заде Ю.Р., Чередник И.Л., Галенко-Ярошевский П.А. Значение нейротропного компонента в терапевтическом действии антиаритмических средств // Бюл. Экспер. Биол. и Мед. 1999. -Т.127,№3.-С. 353-356.

88. Atrioventricular plane displacement correlates closely to circulatory, dimensions but not to ejection fraction in normal young subjects / C.J. Carlhall, L. Lindstrom, B. Wranne, E. Nylander // Clin Physiol. 2006: - Vol. 21.-№5.-P. 621-628.

89. . Castro P.L., N.L. Greenberg, J. Drinko et al. Potential pitfalls in strain rate imaging: angle dependency. Biomed. Sci. Instrum. 2000. -Vol. 36.-P. 197-202.

90. Лупанов, В.П. Прогноз больных коронарной болезнью сердца .

91. Braunwald E. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine// -W.B. Saunders Co. 1997. - P. 654-656.

92. Глиган Л.И. Опыт лечения кордароном и дигоксином мерцательной аритмии / Л.И. Глиган, И.В. Оль, Л.А. Шмелева // Клин. Мед. -1990.-№2. с. 46-48.

93. Преображенский Д.В. Фибрилляция предсердий: выбор способа фармакологической кардиоверсии / Д.В. Преображенский и др. // Кардиология.- 2005.- Т.45, № 2. С.72 - 80.

94. Ревишвили А.Ш. Особенности клинической электрофизиологии легочных вен у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляциипредсердий / А.Ш Ревишвили., Г.Г. Имнадзе, Е.В. Любкина // Вестн. Аритмологии.- 2003.- № 34 С. 5-10.

95. Провоторов В.М. Анализ клинической эффективности антиаритмической и антитромботической терапии персистирующей фибрилляции предсердий / В.М. Провоторов, Е.Ю Блащенко. / Системный анализ и управление в биомедицинских системах.-2007.-Т.6,№1- С.71-74.

96. Wojakowsky W. Percutaneous closure of left atrial appendage in patients with atrial fibrillation : An overview . An article from the e-journal of ESC Council for Cardiology Practice 97. Firouzi M, Ramanna H, Kok B, Jongsma HJ, Koeleman BP, Doevendans PA, Groenewegen WA, Hauer RN. Association of human connexin40 gene polymorphisms with atrial vulnerability as a risk factor for idiopathic atrial fibrillation. Circ Res. 2004 Aug 20;95(4): e29-33. Epub 2004 Aug 5.

98. Calo L, Bianconi L, Colivicchi F, Lamberti F, Loricchio ML, de RE, Meo A, Pandozi C, Staibano M, Santini M. 2005. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. Journal of the American College of Cardiology. 2005. 45:1723-1728.

99. Bacova B, Radosinska J, Knezl V, Kolenova L, Weismann P, Navarova J, Barancik M, Mitasikova M, Tribulova N. Omega3 fatty acids and atorvastatin suppress ventricular fibrillation inducibility in hypertriglyceridemic rat hearts: implication of intracellular coupling protein, connexin-43. J Physiol Pharmacol. 2010 Dec;61(6):717-23.

100. Funck–Brentano C, Becquemont L, Leneveu A, et al. Inhibition by omeprazole of proguanil metabolism: mechanism of the interaction in vitro and prediction of in vivo results from the in vitro experiments. J Pharm Exp Ther 1997; 280: 730–8.

101. Mehra R, Stone KL, Varosy PD, Hoffman AR, Marcus GM et al. Nocturnal Arrhythmias across a spectrum of obstructive and central sleep-disordered breathing in older men: outcomes of sleep disorders in older men (MrOS sleep) study. . Arch Intern Med. 2009 Jun 22;169(12):1147-55.

102. Christian Torp-Pedersen; Harry J.G.M. Crijns; Christophe Gaudin; Richard L. Page; Stuart J. Connolly; Stefan H. Hohnloser. . Impact of Dronedarone on Hospitalization Burden in Patients With Atrial Fibrillation. Results From the ATHENA Study.

103. Simopoulos AP. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed Pharmacother. 2002 Oct;56(8):365-79.

104. Булгак А. Г. Влияние степени митральной регургитации на тромбообразование у больных ИБС с мерцательной аритмией. Новости лучевой диагностики 2001 1-2: 68-69.

105. Rikitake Y, Kawashima S, Takeshita S, et al. Anli-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 2001:154:87-96.

106. Shiroshita-Takeshita A, Brundel BJ, Burstein B. et al. Effects of simvastatin on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with congestive heart failure. Cardiovasc Res. 2007 Apr 1;74(1):75-84. Epub 2007 Jan 11.

107. Lip GY, Tello-Montoliu A. Management of atrial fibrillation. Heart. 2006 Aug;92(8): 1177-1182.

108. Gutierrez C , Blanchard D G . Atrial Fibrillation: Diagnosis and Treatment. January 1, 2011. Vol. 83. No. 1.

109. Deneer VH, Borgh MB, Kingma JH. Et al. Oral antiarrhythmic drugs in converting recent onset atrial fibrillation. Pharm World Sci. 2004 Apr;26(2):66-78.

110. Zhongsu Wang; Yong Zhang; Mei Gao et al. Statin Therapy for the Prevention of Atrial Fibrillation.

Pharmacotherapy. 2011;31(11):1051-1062.111. Moro C, Hernández-Madrid A, Matía R. Non-antiarrhythmic drugs to prevent atrial fibrillation. Am J Cardiovasc Drugs 2010;10:165–73.

112. Ребеко Е.С. Роль ИПАФ рамиприла в профилактике рецидивов пароксизмов мерцательной аритмии. ARS MEDICA.8.2011.с.109-112.

113. Электронный ресурс: http://meduniver.com/Medical/Neotlogka/528.html.

114. Paul S. Chan, Brahmajee K. Nallamothu, and Hakan Oral . Amiodarone or Dronedarone for Atrial Fibrillation: Too Early to Know the Winner? J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;1096-1098 doi:10.1016/j.jacc.2009.06.015 115. Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, Т.А.Андрейченко, В.Г.Киктев. Мерцание предсердий: фармакологическая кардиоверсия.Consilium Medicum.Т5.5.2003.

116. Сычев О.С., Гетьман Т. В. ВЛИЯНИЕ ДИРОТОНА НА НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА. Украинський медичний часопис. №4(42) VII – VIIІ. 2004 г.

117. Isabelle C. Van Gelder; Laurent M. Haegeli; Axel Brandes; Rationale and Current Perspective for Early Rhythm Control Therapy in Atrial Fibrillation. Europace. 2011;13(11):1517-1525.

118. Mark J. Shen, Eue-Keun Choi, Alex Y. Tan, Shien-Fong Li. Neural mechanisms of atrial arrhythmias. Nature Reviews Cardiology 9, 30-39 (January 2012) | doi:10.1038/nrcardio.2011.139.

119. Федорова В.И., Недоступ А.В., Соловьева А.Д.,Санькова Т.А., Васюков С.С., Гордеев С.А. Психовегетативные соотношения у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, их коррекция клоназепамом. Тезисы

I Национального конгресса «Кардионеврология», Москва 1-2 декабря 2008 г., С. 272.

120. Гришаев С.Л. Электрическая нестабильность миокарда у больных ишемической болезнью сердца. http://www.cardiosite.ru/articles/Article.aspx?articleid=4756&rubricid=46 121.Электронный ресурс. http://www.medscape.org/viewarticle/755944?src=cmemp 122. The Medifocus Guidebook on: Atrial Fibrillation.

123. Недоступ А. Принципы лечения и профилактики жизнеугрожающих аритмий.

124. Павлов Е.Г., А. В. Чапурных, О. В. Соловьев. Применение этацизина в комбинированной терапии рецидивирующей фибрилляции предсердий. http://www. mediasphera. ru/journals/cardsurg/644/9931/ 125. Вдовиченко В.П., Бронская Г.М., Кощеев Ю.А., Амбрушкевич А.Ю. Проблема выбора антиаритмического вещества при фармакотерапии тахиаритмий.Мед.новости,2010,11, С. 100-105.

Top of Form126. Gollob MH, Jones DL, Krahn AD, et al. Somatic mutations in the connexin 40 gene (gja5) in atrial fibrillation. N Eng. J Med 2006;354:2677-2688.

127. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45(11):1832–1839.

128. Воробьева М., Е. П. Панченко, А. Б. Добровольский с соавт. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ CYP2С9 И VKORC1 У БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ. Тер.архив.2011.6.С.59-65.

129. Мрочек А.Г. , Е.Н.Губарь. Лечение мерцательной аритмии сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

130. Alpert M. Medical cardioversion of atrial fibrillation. Chest 2000; 117:1529-31.

131. Лопатин Ю.М.,Козлова А.Е.,Немчук Ф.А. Действие аторвастатина на нарушения ритма сердца.

132. De Vos CB, Breithardt G, Camm AJ, et al. Progression of atrial fibrillation in the registry on cardiac rhythm disorders assessing the control of atrial fibrillation cohort: clinical correlates and the effect of rhythm-control therapy. Am Heart J. 2012;163:887-893.

133. TomizawaT. , M. Otaka, M. Kanashiki. A drinker, rather than a smoker, is at a high risk for atrial fibrillation in the general male population. European Heart Journal ( 2012 ) 33 , 970-971.

134. Karasoy D., G. Gislason, C. Torp-Pedersen, M. Schmiegelow. Obesity is a powerful predictor of atrial fibrillation in fertile women. European Heart Journal ( 2012 ) 33 . 969-970.

135. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal. ESC GUIDELINES .doi:10.1093/eurheartj/ehs253 .

136. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Europace (2012) 14 (10): 1385-1413. doi: 10.1093/europace/eus305.

137. Dorian P. et al. Upstream therapies to prevent atrial fibrillation. Eur. Heart J. Suppl. (2008) 10 (suppl. H): H11-H31.

138. MI in Patients with AF Receiving Novel Oral Anticoagulants: How Real Is the Concern? CME . A. John Camm, MD; Stefan H. Hohnloser, MD; Gregory Y.H. Lip, MD. 139. ВНОА.КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. 2011.

140. Wasmer K.,Eckardt L. Management of atrial fibrillation around the world: a comparison of current ACCF/AHA/HRS, CCS, and ESC guidelines. Europace (2011) doi: 10.1093/europace/eur172.

141. Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines: Recommendations for Stroke Prevention and Rate/Rhythm Control Canadian Journal of Cardiology. Volume 28, Issue 2 , Pages 125-136, March 2012.

142. Spaf III Trial: Of Risk Stratification and Minimal Effective Warfarin Intensity. Cardiac Electrophysiology Review.March 1998, Volume 2, Issue 1, pp 44-48.

143. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891. DOI10.1056/ NEJMoa 1009638.

144. ACCF/AHA Pocket Guideline. Management of Patients With Atrial Fibrillation (Adapted from the 2006 ACC/AHA/ESC Guideline and the 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates).

145. Obesity triggers atrial fibrillation in fertile women, according to research presented today at the ESC Congress 2012 by Dr Deniz Karasoy from Denmark.

146.Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–67.

147. Gomes T, Mamdani MM, Holbrook AM, et al. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ 2012;DOI:10.1503/cmaj.121218. Available at: http://www.cmaj.ca.

148. Dentali F, Riva N, Crowther M, et al. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation 2012; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410. Available at: http://circ.ahajournals.org.

149. Mehta SR and Weitz JI. Warfarin after bioprosthetic aortic valve implantation. JAMA 2012; 308:2147-2148.

150.Morillo C, Verma A, Kuck KH, et al. Radiofrequency Ablation vs Antiarrhythmic Drugs as First-Line Treatment of Symptomatic Atrial Fibrillation: (RAAFT 2): A randomized trial. Heart Rhythm Society 2012 Scientific Sessions; May 11, 2012; Boston, MA. 151. Connie N. Hess, et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation and Coronary Artery Disease in Older Patients. Am Heart J. 2012;164(4):607-615. © 2012 Mosby, Inc. 152. Персидских Ю.А.,Мрочек А.Г.,Корнелюк Ю.К. с соавт. Предикторы формирования тромбоза ЛП у пациентов с персистирующей МА. Тезисы конференции « 1 ЕКК и 111 НККК ».

153. Khan AM, Lubitz SA, Sullivan LM, et al. Low serum magnesium and the development of atrial fibrillation in the community: The Framingham Heart Study. Circulation 2012; DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA.111.082511.

154. Kyndaron Reinier, PhD, MPH; Sumeet S. Chugh, MD. “Atrial Fibrillation and the Risk of Sudden Cardiac Death”. Arch Intern Med. 2012;(12):1-2. doi:10.1001 /jamainternmed. 2013. 1774.

155. Jan-Christian Reil1, Mathias Hohl1, Simina Selejan1. Aldosterone promotes atrial fibrillation. Eur Heart J (4.2011)doi: 10.1093/eurheartj/ehr266.

156.

Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. ROCKET AF Study Investigators.

Am Heart J. 2010 Mar; 159(3):340-347.e1.

157. Rivaroxaban for the prevention of stroke and systemic embolism in people with atrial fibrillation. NICE guidance final appraisal determination, 2012 158. CDEC final recommendation. Rivaroxaban new indication: Atrial Fibrillation, Stroke Prevention. April 2012.

159. Raluca Ionescu-Ittu, PhD. Et al. Comparative Effectiveness of Rhythm Control vs Rate Control Drug Treatment Effect on Mortality in Patients With Atrial Fibrillation.Arch Intern Med. 2012;172(13):997. doi:10.1001/archinternmed.2012.2266.

160. Канорский С.Г., Кручинова О.А., Зингилевский К.Б. Преимущества восстановления и поддержания синусового ритма у больных среднего возраста с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2006; 9: 31-35.

161. Parvez B ., Vaglio J ., Rowan S . et al. Symptomatic Response to Antiarrhythmic Drug Therapy Is Modulated by a Common Single Nucleotide Polymorphism in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012 Jun 7.

162. Weijs B ., de Vos C.B ., Tieleman R.G . et al. The occurrence of cardiovascular disease during 5-year follow-up in patients with idiopathic atrial fibrillation.Europace 2012 Jul 10.

163. Корнелюк И.В., Персидских Ю.А.2, Корнелюк О.М.2, Рабцевич В.А. Коррекция медикаментозной терапии у больных с постоянной фибрилляцией предсердий с учетом степени нерегулярности сердечных сокращений.Кардиология в Беларуси.5(24)2012.С.36-40.

164. Канорский С.Г. Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор стратегии, антиаритмических препаратов и схем лечения. Кардиология в Беларуси.5(24).С.143-146.

165. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome / J. L. Mega, E. Braunwald, S. D. Wiviott et al. // N. Eng. J. Med.— 2012.— Vol. 366.— P. 9–19.

166.Канорский С.Г. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ТРОМБОЭМБОЛИЙ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ: ПРОБЛЕМА ВЫБОРА ОРАЛЬНОГО АНТИКОАГУЛЯНТА.Межд.мед.журнал.2012.3.

167. Singer DE, Albers GW, Dalen JE.Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):546S-592S. 168. Ch. B. Kristensen. Atrial Fibrillation in Aortic Stenosi.Cardiovasc Ultrasound. 2012;10(38).

169.Раповец В.А.Влияние этацизина на ЦГД.Стратегия развития экстренной медпомощи.Минск.2003.С.162-164.

170. БУЛАНОВА Н.А., Г.Г. ИВАНОВ, А.Л. СЫРКИН. Новые антиаритмические препараты для восстановления и поддержания синусового ритма при фибрилляции предсердий .

171. Jordi Heijman , Niels Voigt, Dobromir Dobrev. New Directions in Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation. Future Cardiol. 2013;9(1):71-88.

172. Comprehensive risk reduction in patients with AF: emerging diagnostic and therapeutic options—a report from the 3rd Atrial Fibrillation Competence NETwork/EHRA consensus conference.doi: 10.1093/europace/eur241.

173. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. doi:10.1093/europace/eut083. www. NOAC forAF.eu.

174. Delivery of Optimized Inpatient Anticoagulation Therapy.

Consensus Statement From the Anticoagulation Forum. The Annals of Pharmacotherapy. 2013;47(5):714-724.

Пособие для врачей Раповец Валерий Александрович Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий ® Перепечатка* без разрешения автора запрещена. ( rapovets@tut.by )