л е к т о р и й
кандидат биологических наук, председатель московского отделения Геронтологического общества РАН
В современной геронтологии широко используется понятие биологического возраста, наиболее точно отражающее активность и надежность человеческого организма. Применительно к отдельным органам и системам оно трансформируется в возраст функциональный. Определение функционального возраста на основе морфофизиологических параметров молекулярных маркеров старения позволяет обнаружить в организме проблемные очаги и принять своевременные меры. Итак, в путь, продлевая молодость или отодвигая наступление старости!
Старение:
туда и обратно
Иллюстрация: М.К. Чурленис, «Castle Fairy Tale» (1909 г.)
АНАТОЛИЙ ДЕЕВ
Клеточные и молекулярные биомаркеры старения Старость есть повреждение всего тела при полной неповрежденности его частей. Она имеет все и не имеет всего. Демокрит
Любой живой организм пытается обвести время вокруг пальца, постоянно заменяя свои клетки и молекулы новыми. Конечно, из этого правила есть исключения: в нервной системе, хрусталике, соматических мышцах клетки не обновляются. Однако не все стоит на месте: в нейронах вновь синтезируются структурные молекулы, а в хрусталике белки-шапероны постоянно ремонтируют повреждения в других белках. Античные мудрецы, не имея возможности заглянуть в микромир нашего тела, чувствовали, что при старении «оно уже не имеет всего» в полной мере, и это нашло свое отражение в таких понятиях обыденного сознания, как «старая» и «молодая» кровь. Так изменяется или нет в действительности микроструктура клеток и тканей при старении организма? И можно ли
130
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
использовать эти изменения в качестве маркеров старения? Сторонники теории «старения как нарастания хаоса» считают, что с возрастом постепенно возникает беспорядок в отдельных молекулах, который ускоряет повреждение других структур, а те, в свою очередь, являются причиной целого каскада изменений в клетках, тканях и органах, что, собственно, и проявляется как старение. Неравномерность нарастания беспорядка может быть причиной того, что одни ткани изнашиваются быстрее других, поэтому интенсивность старения у разных людей отличается. Это также объясняет феномен гетеротопности – неравномерности процесса старения различных участков тела и органов.
э с т е т и к е
4/2006
Согласно достаточно популярной «балансовой теории старения», накопление дефектных клеток и молекул происходит в результате того, что процессы повреждения начинают обгонять процессы восстановления (репарации) или удаления дефектных структур. Когда на «ремонт» уже не хватает сил и средств, хаос начинает нарастать. Из этого следует, что скорость накопления поврежденных молекул может служить удобным и надежным маркером старения. Основная причина повреждения биомолекул заключается в их взаимодействии со свободными радикалами или сахарами, которые являются естественными метаболитами организма. Однако обнаружение накопления измененных
клеток и молекул в организме зачастую осложнено тем обстоятельством, что они удаляются вследствие программируемой гибели клетки – апоптоза. Поэтому следы окислительного стресса сохраняются не столько в клетках, которые рождаются и умирают, сколько в относительно долгоживущих белках внеклеточного матрикса, например, коллагене или молекулах ДНК-неделящихся клеток.
Свободнорадикальная теория старения До тридцати лет вы обманываете болезнь, а после тридцати болезнь начинает обманывать вас. Китайская пословица
Свободнорадикальная теория старения предложена Д. Харманом в середине XX века. В годы холодной войны ученыефизики наращивали ядерную мощь, а биологи и медики искали средства защиты организма от лучевых поражений. Поэтому не удивительно, что эта теория исходно базировалась на сходстве проявлений лучевого поражения организма и естественного старения. Как известно, повреждающее воздействие ионизирующего излучения в значительной мере связано с диссоциацией воды и образованием различных радикалов (•OH, •OOH, H•). В результате запускаются и нарастают цепные реакции их взаимодействия с органическими молекулами с последующей полимеризацией или образованием гидроперекисей. В обычной жизни гиперпродукция свободных радикалов может быть обусловлена воздействием УФ-света, а также ряда токсических веществ. Однако напомним, что свободные радикалы в клетках и тканях присутствуют постоянно и в нормальных условиях. Первичные радикалы образуются ферментативными системами клетки и выполняют функции, полезные для организма. К ним относятся радикалы, участвующие в работе дыхательной цепи митохондрий (убихинон и флавиннуклеотид), супероксидный радикал (•O2–), выделяемый фагоцитами в качестве первой линии антимикробной защиты, и радикал оксида азота (•NO), участвующий в регуляции многих процессов, в том числе циркуляции крови по сосудам. Люди, принимающие нитроглицерин или виагру, используют эти соединения как источники радикалов оксида азота, обладающих сосудорасширяющим действием.
Если уровень первичных радикалов и продуктов их непосредственного превращения (перекиси водорода и гипохлорита) слишком высок, а ресурсы защитных антиоксидантных систем исчерпаны, то образуются вторичные радикалы, в том числе высокотоксичный радикал гидроксила (•OH), получивший название «радикала-убийцы». Его разрушительное действие направлено на белки, нуклеиновые кислоты и липиды биологических мембран. Долгоживущие продукты взаимодействия этих молекул и являются возможными молекулярными маркерами старения, свидетельствующими об активизации именно этого вида повреждения клеток. Взаимодействие гидроксильного радикала с молекулами ДНК как в ядре, так и в митохондриях, приводит к накоплению 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозина – 8-ОН-дГ (рис. 1), который обнару-
Инъекционный имплантат
Рис. 1. 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозин – продукт повреждения азотистых оснований молекулы ДНК
■ Безопасный ■ Долговременный ■ Биосовместимый ■ Биодеградирующий
Препарат нового поколения для наполнения мягких тканей на основе гидроксилапатита кальция
живается биохимическими методами и служит маркером повреждения азотистых оснований нуклеиновых кислот. Даже в норме его содержание в лимфоцитах человека составляет не менее 7500 молекул на клетку. В настоящее время этот маркер окислительного стресса определяется в моче пациентов и все шире используется в клинической практике. В одной из недавних работ было показано, что употребление больными гипертонией чеснока (0,25 г/день) на протяжении 2 месяцев приводит не только к снижению артериального давления, но и к уменьшению концентрации 8-OH-дГ, что свидетельствует об уменьшении общего
L e s
N o u v e l l e s
E s t h e t i q u e s
Radiesse™ предназначен: ◆ для уменьшения носогубных складок ◆ изменения формы носа ◆ удаления морщин ◆ изменения формы подбородка ◆ коррекции овала лица Эксклюзивный дистрибьютор на территории России и Украины «Нью Лайн Косметолоджи» Телефоны: Москва: +7 495 928-84-43 +7 495 544-70-94 Киев: +38 044 240-10-65
л е к т о р и й
Старение: туда и обратно
132
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
«Чем жизни ход становится быстрей, тем кожа наша светится сильней». Изучение собственной флуоресценции кожи на различных участках поверхности тела может стать одним из неинвазивных методов оценки ее старения.
Многие холоднокровные позвоночные животные, такие как, например, черепахи, имеют низкий уровень ненасыщенных жирных кислот, низкий индекс их окисления и высокую продолжительность жизни. Народное сознание на интуитивном уровне уловило эту закономерность, наделяя Кощея Бессмертного сухой кожей рептилии. Как тут не вспомнить пословицу на тему зависимости функциональной активности организмов от степени ненасыщенности жирных кислот в составе их мембран: «Молодость – пташка, а старость – черепашка».
Биологические мембраны и энергетический потенциал Если у вас в голове есть пара разрозненных фактов и вдруг они состыковываются, вы видите, что какое-то явление можно объяснить по-новому. Брюс Эймс
Одной из главных мишеней для свободных радикалов являются ненасыщенные жирные кислоты, в том числе в составе фосфолипидов клеточных мембран. Процессы их окисления под действием радикалов носят название перекисного окисления липидов (ПОЛ). Между уровнем ПОЛ в тканях и максимальной продолжительностью жизни существует линейная корреляция с коэффициентом 0,9 (Hulbert A.J., 2003) (рис. 2). Чем
Рис. 2. Зависимость между максимальной продолжительностью жизни животных и степенью ПОЛ в скелетной мускулатуре (Hulbert et al, 2002)
э с т е т и к е
млекопитающие птицы 200 Индекс ПОЛ фосфолипидов (логарифмический масштаб)
уровня окислительного стресса в организме (Dhawan V, Jain S., 2005). Так что недаром на Руси прозорливо говорили: «Чеснок семь недугов изводит». В десертное меню ресторана Garlic («Чеснок») в Сан-Франциско входит мороженое с чесноком, в списке вин значится Chateau de Garlic. Девиз ресторана – «Мы приправляем наш чеснок едой» – полностью отвечает его намерениям активно участвовать в поддержании здоровья посетителей. И действительно, здесь в месяц съедается больше тонны чеснока! При повреждении свободными радикалами белков нарушается их третичная структура, они превращаются в частично развернутые молекулы – «расплавленные глобулы». Слипаясь между собой, глобулы в клетке формируют агрегаты. Такие процессы происходят, в частности, в хрусталике. Вследствие истощения, вызванного окислительным стрессом, в клетках хрусталика снижается уровень фосфорилирования белков, и они начинают «слипаться». При этом вначале хрусталик теряет свою эластичность, что проявляется синдромом старческой дальнозоркости (пресбиопия), а затем постепенно происходит помутнение этой прозрачной природной линзы. Так развивается катаракта. Показатели старения хрусталика широко используются в батареях тестов для определения биологического возраста (БВ). В других органах также происходит накопление белковых агрегатов при недостаточно эффективном разрушении их внутриклеточными ферментами – протеазами. Низкая активность ферментов способствует «захламлению» клетки «молекулярным ломом», в том числе и в виде пигмента старения – липофусцина (желто-бурый пигмент гликолипопротеидной природы). Этот пигмент аккумулируется в клетках практически всех тканей, но более всего в сердечной и скелетных мышцах, а также мозге, и может служить одним из маркеров старения. Липофусцин накапливается и в коже, что можно зарегистрировать по увеличению ее флуоресценции. Как говорил один из пионеров исследований липофусцина Таппель:
В конце 80-х годов ХХ века был разработан селективный метод определения карбонильных групп, которые неизбежно образуются при окислении белков. Проведенные исследования показали, что количество окисленного белка в различных клетках человека экспоненциально увеличивается с возрастом. У пожилых людей с гипертонией концентрация карбонильных групп в белках сыворотки крови была втрое выше по сравнению с таковой у людей того же возраста, но с нормальным артериальным давлением. Аналогичная тенденция прослеживается и при генетических расстройствах, вызывающих преждевременное старение (прогерия, синдром Вернера).
100 90 80 70 60 50
Человек
40 1
4/2006
10 100 Максимальная продолжительность жизни, годы (логарифмический масштаб)
выше у конкретного вида индекс окисления липидов, тем короче максимальная продолжительность жизни его представителей. По мнению автора этой гипотезы, смерть организма – это разрушение липидного бислоя мембран. У читателя может возникнуть вопрос: «А нельзя ли обойтись без ненасыщенных жирных кислот, если огонь жизни, сжигая их, дает столько вредоносного чада?». Увы, именно ненасыщенные жирные кислоты делают мембраны жидкими, и насосы, перекачивающие ионы, работают в таких мембранах «как по маслу». Антропологи, разделяющие водную концепцию происхождения человека как вида, адаптированного к жизни на побережьях озер и рек, предполагают, что столь быстрое по меркам эволюции увеличение размеров его мозга обусловлено именно поступлением ненасыщенных жирных кислот из пищи, в состав которой входили рыбы, моллюски и ракообразные. Повреждение мембранных структур клетки вследствие ПОЛ ведет к потере их барьерных свойств, что сказывается на функциональной активности различных органоидов, в том числе митохондрий, число которых в клетке с возрастом
уменьшается (митоптоз). Это приводит к снижению ресурсов жизнеобеспечения, падению уровня АТФ, снижению энергетических резервов и функциональной активности клеток. Образно говоря, клетки настигает «хроническая усталость». Можно ли измерить доступными методами снижение энергетического потенциала клеток? Оказывается, да. Профессором В.Г.Шахбазовым с коллегами (Харьков) была разработана методика оценки состояния организма путем анализа внутриклеточного электрофореза ядер. Суть этой методики такова: отобранную пробу нативных клеток помещают между двумя покровными стеклами и на образец воздействуют постоянным электрическим полем. Под микроскопом при 400-кратном увеличении оценивают биоэлектрическую активность ядер, определяя процент ядер, смещающихся к положительному электроду. Подвергнув микроэлектрофорезу клетки буккального эпителия (слизистой внутренней поверхности щек) более 2000 доноров – от новорожденных до девяностолетних старцев – ученые обнаружили взаимосвязь между хронологическим возрастом обследуемого и показателя-
ми биоэлектрической активности ядер. Поразительно, что метод определения внутриклеточной подвижности клеточных ядер оказался чувствительным к временным (транзиторным) изменениям энергетического потенциала, которые человек субъективно ощущает как усталость или, наоборот, прилив сил. Аналогичные закономерности наблюдаются и в отношении хрусталика, прозрачность которого у взрослых также может варьироваться, повышаясь утром после сна и понижаясь при утомлении после работы. Создается впечатление, что организм характеризуется неким интегральным энергетическим потенциалом, который может меняться в зависимости от условий, но в среднем после 35 лет начинает неотвратимо падать. В отношении хрусталика следует заметить, что хотя снижение его прозрачности регистрируется у человека в 45–55 лет, а помутнение развивается значительно позже, снижение мембранного потенциала клеток начинается примерно с 25–30 лет. Так что оценка резерва жизнеобеспечения по уровню энергетического состояния клеток является, вероятно, одним из самых надежных показателей старения.
L e s
N o u v e l l e s
E s t h e t i q u e s
133
л е к т о р и й
Старение: туда и обратно ем нашего здоровья, а повара – над разрушением его; однако последние более уверены в успехе. Дени Дидро
Вторым разрушителем биологических структур являются сахара. В процессе ежедневного метаболизма молекулы сахаров (глюкоза и галактоза) могут «атаковать» свободные аминогруппы белков, вызывая их так называемое неферментативное гликозилирование (гликирование). Процесс имеет несколько промежуточных стадий, конечным результатом которых является образование поперечных связей, скрепляющих отдельные участки одной белковой молекулы или разные молекулы. Таким образом повреждаются молекулы коллагена и эластина, ферментов и иммунопротеинов. Поперечные связи могут также скреплять белки и нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Водонерастворимые агрегаты поврежденных молекул получили название «конечных продуктов глубокого гликозилирования» (Advanced Glycosylation End products) – AGE-продуктов, или гликотоксинов. Стабильная скорость формирования AGE-продуктов является результатом нормально протекающего старения, начинающегося после 20 лет (рис. 3), однако процессы гликозилирования значительно ускоряются вследствие гипергликемических состояний, например при диабете. Медь, железо и другие металлы также стимулируют формирование AGE-продуктов. Однажды сформировавшись, AGEпродукты стимулируют клетки к продукции все большего количества свободных радикалов, активизируют провоспалительные цитокины. Некоторые AGE-продукты являются иммуногенными и, возможно, становятся причиной возрастных аутоиммунных реакций или мутагенными и увеличивают риск развития опухолей. Другие же AGE-продукты уменьшают скорость белковой деградации, ингибируют пролиферацию клеток и стимулируют апоптоз, тем самым усугубляя риск
134
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
развития дегенеративных заболеваний. AGE-продукты также стимулируют работу генов, включенных в реакции хронического воспаления. Переход в клиническую плоскость означает онкологические заболевания, атеросклероз, гипертонию, болезнь Альцгеймера, катаракту, нару-
Рис. 3. Накопление AGE-продуктов в коже и хрусталике (Dyer et al, 1991)
Содержание AGE ммоль/моль лизина
Врачи непрестанно трудятся над сохранени-
– хрусталик
8
ХРУСТАЛИК
– кожа 6
4
2
КОЖА
0 0
20
40
60
80
100
Возраст, годы
Рис. 4. Возрастное увеличение количества пентозидина в коже (Dyer et al, 1991)
э с т е т и к е
250
Содержание пентозидина мкмоль/моль коллагена
Коварство сладкой жизни
шение работы почек, старение кожи и другие возрастные патологии. Встает вопрос о правомочности использования гликотоксинов в качестве молекулярных маркеров старения. Исследования геронтологов показали, что наиболее удобным маркером накопления AGE-продуктов является пентозидин – продукт присоединения аминокислот лизина и аргинина к сахару арабинозе. Концентрация этого соединения в тканях линейно связана с возрастом, что позволяет считать его удобным маркером возрастного повреждения необновляемых тканей при условии, что проба для анализа берется из области, не подвер-
200
150
100
50
0 0
20
40
60 Возраст, годы
4/2006
80
100
женной каким-то воздействиям, ускоряющим старение: инсоляция, рубцовые изменения кожи (рис. 4). Следует учитывать и то, что накопление пентозидина с возрастом происходит практически линейно, но у всех с разной скоростью. По крайней мере, его накопление у больных диабетом в значительной степени ускорено. Возможно, именно пентозидин является той самой «патиной времени», что превращает нас из молодых людей в «антиквариат». Вопрос о том, как снять эту патину или замедлить ее формирование, к настоящему времени еще, увы, не решен. Хотя пути решения этой проблемы уже намечаются.
Эластичность кожи как показатель здоровья Морщины должны только обозначать места, где раньше была улыбка. Марк Твен
Среди популярных биомаркеров старения эластичность кожи является одним из самых убедительных и наглядных. Благодаря сравнительной простоте измерения она входит в большинство батарей тестов. На рис. 5, 6 показана простейшая процедура определения эластичности кожи и приведена кривая для определения БВ по параметру эластичности. Что касается внешней привлекательности и эластичности кожи, тут все более или менее ясно. Но ведь кожа – «зеркало здоровья», и поэтому возникает законо-
Рис. 5. Измерение эластичности кожи с помощью калипера: складка кожи захватывается на 50 секунд. Затем с помощью секундомера измеряется время, необходимое для возвращения кожи в исходное состояние. мерный вопрос о том, насколько изменение ее эластичности может коррелировать с интегральным БВ. Под эластичностью кожи понимают ее способность испытывать значительные обратимые упругие деформации без разрушения. Физический смысл эластичности вообще состоит в способности материала растягиваться и скручиваться с минимальными потерями энергии, рассеивающейся в виде тепла. Наглядным примером такой системы является батут: кинетическая энергия приземления поглощается пружинами батута и тут же передается спортсмену, который опять взлетает вверх. Подобным образом функционируют стенки магистральных сосудов, обратимо поглощающие энергию
Рис. 6. Биологический возраст и эластичность кожи (Dean W., 1988) 90
Имя
Хронологический возраст, лет
Показатель теста, сек
Х
65
40
75 (+10) – старше
У
65
5
50 (–15) – моложе
Время распрямления кожи, сек. (тест щипка)
80 70
60
Биологический возраст, лет
50 Испытуемый X
40 30 20 10
Испытуемый Y 0 25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
Хронологический возраст, лет
L e s
N o u v e l l e s
E s t h e t i q u e s
л е к т о р и й
Старение: туда и обратно сердечных сокращений во время систолы, запасающие ее в виде упругой деформации своих стенок и отдающие ее же потоку крови при возвращении стенки в исходное состояние. Также эластичность важна и для нормальной работы легких. В свою очередь, функционирование (и жизнеспособность) мозга и органов чувств во многом определяется их кровоснабжением. Поэтому основные биомаркеры старения – эластичность сосудов (косвенно определяемая по величине артериального давления), жизненная емкость легких, когнитивные способности и эластичность кожи – в той или иной мере определяются состоянием эластических волокон. Важно отметить, что эластические волокна формируются на ранних этапах развития. У человека образование новых волокон практически прекращается после пубертатного периода. Поэтому от того, насколько правильно произошло их формирование в качественном и количественном выражении, сохранилась ли структура в течение жизни, во многом зависит функциональная активность важнейших систем жизнеобеспечения – дыхательной и кровеносной, а также скорость возрастной инволюции кожи. Возможно, что необычно длительный период детства (от рождения до полового созревания) предназначен вовсе не для обучения жизненно необходимым навыкам, как считают большинство антропологов, а для наработки достаточного количества эластических волокон, обеспечивающих долголетие человека, существенно превосходящее срок жизни других приматов. Встает закономерный вопрос: что же будет с организмом, если вдруг нарушится глобальный процесс формирования эластических волокон? Ответ могут подсказать генетики, которые научились не только синтезировать и модифицировать гены у подопытных организмов, но и отключать строго определенные гены. Такое отключение, именуемое «нокаутом», позволяет наглядно увидеть его морфологические и физиологические последствия (если, конечно, «нокаутированный» организм сумеет выжить). В 2002 году две группы американ-
136
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
ских ученых независимо друг от друга получили «нокаутных» мышей без гена, кодирующего фибулин-5, белок, выполняющий роль своеобразной «скрепки» между эластическими волокнами внеклеточного матрикса и поверхностью клеток, организуя их в единый ансамбль. В больших количествах этот белок экспрессируется в крупных сосудах и клапанах сердца во время эмбриогенеза, у взрослых же он представлен во многих тканях, содержащих эластические волокна: сердце, аорте, легких, яичниках и семенниках, толстой кишке, почках, поджелудочной железе, плаценте и коже. Что же произошло с мышками при отключении гена, кодирующего фибулин5? В течение первого месяца жизни все они практически не отличались от нормальных. Однако уже через 50 дней после рождения у мутантов обнаруживалась менее упругая кожа, отвисшая челюсть, избыточные складки на животе. Эти изменения прогрессировали, напоминая ускоренное старение. У всех мутантных мышей при вскрытии было обнаружено расширение альвеол и более извитая и растяжимая аорта. Иначе говоря, сильнее всего пострадали те органы, функционирование которых определяется именно нормальной структурой эластических волокон. Гистологическое изучение тканей «нокаутных» животных подтвердило повреждение и фрагментацию эластических волокон, а также уменьшение их количества вокруг волосяных фолликулов. Хотя не было обнаружено заметных изменений клапанов сердца, наличия аневризм, а также каких-либо патологических изменений в почках, скелете, кишечнике, печени и гонадах. Интересно отметить, что у опытных мышей было также повышено систолическое давление до 150 мм рт. ст. (в норме около 130 мм). Диастолическое давление при этом не изменялось. Это указывает на очевидную связь между снижением эластичности сосудов и артериальной гипертензией. Геронтологи всегда чувствовали, что у человека есть некий ресурс здоровья, заметный расход которого и приводит к старению. В последние десятилетия на
э с т е т и к е
4/2006
роль такого ресурса претендовали концевые участки ДНК – теломеры, которые укорачиваются при каждом делении клетки (лимит Хейфлика). После публикации работ, посвященных фибулину-5, стало очевидно, что на роль такого «ресурса молодости» нашего организма могут претендовать эластические волокна. Пока они исправно работают, нормально функционируют кровеносные сосуды, кровь полностью обеспечивает всем необходимым клетки и ткани, легкие поставляют достаточное количество кислорода, а упругая кожа служит лучшей рекламой здоровья ее обладателя. Клиницисты не устают повторять пациентам, что «наш возраст – это возраст наших артерий». Этот афоризм принадлежит Анри Казалису (1840–1909), врачу, лечившему Ги де Мопассана. Лауреат Нобелевской премии Илья Ильич Мечников, который ввел в научный лексикон слово «геронтология» (от греч. geron, род. падеж gerontos – старик), предложил сосудистую теорию старения. Согласно этой теории именно «сосуды, разносящие кровь во все органы, имеют очень большое значение для всей нашей организации. Когда вследствие чрезмерного развития соединительной ткани они отвердевают, то хуже выполняют свою деятельность и становятся гораздо более хрупкими». Иными словами, старческие изменения обусловлены повреждением стенки артерий. Владея достаточной информацией об организации эластических волокон, о воспроизведении многих симптомов старения при нарушении их нормальной структуры, возможно, следует вновь вспомнить о сосудистой теории старения, превратив ее в новую, кредо которой: «Наш возраст – это возраст наших эластических волокон». Итак, теперь мы «вооружены» методами определения молекулярных маркеров старения. И все же, по мнению профессора П.А.Воробьева, «уложить старение в клетку» нельзя. Оценка биологического возраста должна быть обязательно комплексной, включающей изучение функциональной активности органов, систем и всего организма в целом. Как же интерпретировать полученные данные, вынося «возрастной» вердикт?
Можно ли избежать ошибок? Начинающий врач выписывает по 20 лекарств для каждой болезни,а опытный врач выписывает одно – для 20 болезней. Уильям Ослер
л е к т о р и й
Старение: туда и обратно Мы уже сравнивали нашу жизнь с полетом стрелы. Представим себе следующие ситуации: одна стрела находится высоко, но начинает падать, быстро теряя высоту, другая же летит невысоко, но она как бы парит над землей. Измеряя только одну точку на траектории полета, а именно высоту над поверхностью земли, мы можем сделать ложный вывод о том, что первая стрела, находящаяся высоко, будет лететь еще долго. Измеряя один или даже несколько физиологических параметров, мы пытаемся предсказать, насколько близок пациент к опасной зоне нестабильности. В таком «точечном» подходе к оценке БВ прослеживаются, по крайней мере, две ошибки. Во-первых, негласно предполагается, что все будут стариться так же, как и члены некой эталонной когорты. Это заблуждение называют когортоцентризмом. Во-вторых, считается, что чем ближе испытуемый к опасной черте, тем скорее он ее переступит. При этом упускается из вида скорость его передвижения! Иными словами, темп старения и запас жизнеспособности можно оценить только по участку траектории, характеризующему возрастные физиологические изменения, а не по отдельно взятой точке. Для примера, задумаемся над вопросом: какое систолическое давление считается нормальным? Большинство из нас сразу же ответят: «120 мм ртутного столба». Однако, согласно современной генетической модели, у лиц, имеющих 4 рецессивных гена, отвечающих за этот показатель, нормальное систолическое давление составляет 100 мм, у имеющих только два рецессивных гена – 120 мм, а у лиц, не имеющих рецессивных генов – 140 мм рт. ст. Таким образом, показатель «120» означает для первых повышение давления, для вторых – норму, для третьих – понижение. Зная несколько точек на возрастной кривой, можно легко определить: снижается, повышается или остается неизменным тот или иной показатель, в том числе и АД.
138
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
Еще пример, который привел мне однажды профессор В.Н.Крутько. В Англии измерили физиологические параметры группы подростков. Через несколько десятков лет их разыскали, чтобы оценить уровень здоровья уже в почтенном возрасте. В отношении веса оказалось, что здоровье лучше было не у полных или худых, а у тех, кто сохранил свою конституцию практически неизменной. Иными словами, хуже всего себя чувствовали худые с детства, но растолстевшие с возрастом, и полные в детстве, но значительно похудевшие. Все это свидетельствует о необходимости оценивать значимость всех показателей в ретроспективе. Около 20 лет назад мы исследовали на большой группе крыс целый набор физиологических и биохимических параметров на протяжении жизни. Некоторые из них сильно различались между собой. Степень корреляции отдельных параметров организма между собой была самой низкой на ранних этапах развития, достигала максимума в половозрелом возрасте и опять снижалась при старении, когда наблюдался распад взаимосвязей в системе между различными уровнями организации. Возможно, мерой старения является именно степень рассогласованности отдельных систем, а не абсолютные показатели физиологических параметров. Другой подход к измерению жизнеспособности представляют методы, предусматривающие использование нагрузочных проб, в которых измеряется не абсолютное значение физиологического параметра, а его относительное изменение при дозированной нагрузке. Эти методы позволяют измерить запас надежности организма. Подобные исследования проводили военные врачи, обследуя летчиков и кандидатов в космонавты, и спортивные медики, обследовавшие олимпийцев. Особенность этих исследований заключалась в использовании сверхвысоких, экстремальных нагрузок. Для нас же важнее понять, какими резервами обладает организм человека при обыч-
э с т е т и к е
4/2006
ных видах бытовой, трудовой и досуговой деятельности. Примером такого подхода является технология «Паспорт здоровья», разработанная группой специалистов из Института медико-биологических проблем РАН и Ассоциации «Народный СпортПарк» и защищенная патентом РФ. В основе этой технологии лежит диагностика физического здоровья и работоспособности человека, позволяющая с помощью тестирования измерить и оценить физические качества и функциональные резервы физиологических систем организма, а также сравнить измеренные данные с эталонами для данного возраста и пола, рекомендованными экспертами Всемирной Организации Здравоохранения. Тестирование по данной программе включает в себя измерение веса, роста, гибкости и подвижности позвоночника, артериального давления в покое, жизненной емкости легких. Адаптационные возможности организма оцениваются с помощью психофизических тестов при непрерывном контроле за работой сердца с помощью кардиомонитора. При тестировании, проводимом на велоэргометре или степ-платформах, испытуемый подвергается 6–8-кратной перегрузке (по сравнению с состоянием покоя). Высокий подъем функциональной активности может обеспечиваться эффективной работой всех регуляторных систем. Тестирование занимает 45 минут. Полученные данные специальным образом обрабатываются, и определяется «индекс физического здоровья» (ИФЗ), который является интегральным показателем физического развития и состояния здоровья человека. Он оценивается с помощью рейтинговой шкалы ИФЗ, на которой высший уровень физического здоровья приравнен к 6 баллам, а самый низкий – к 1. Низкая величина ИФЗ говорит об ограниченных функциональных резервах и ускоренном старении организма. В этом смысле величина ИФЗ является индикатором биологического возраста и может указывать на ожидаемую продолжительность жизни взрослого человека (рис. 7). С 1999 года ВОЗ перешла на более совершенные методы анализа здоровья населения, позволяющие не только учитывать численность людей с различными патологиями, но и ввести индикатор качества жизни общества, используя подсчет количества лет полноценной жизни, которое
л е к т о р и й
Старение: туда и обратно Рис. 7. Шестиступенчатая шкала показателей здоровья организма
6
5
4
3
2
1
Идеальное физическое состояние Высокий уровень резервов здоровья. Идеальный стиль жизни, который заслуживает распространения в семье, среди друзей и коллег по работе. Хорошее физическое состояние Высокий уровень резервов здоровья и работоспособности. Его следует постоянно поддерживать с помощью специальной тренирующей и закаливающей программы. Нормофункциональное состояние Соответствует статистическим стандартам для каждого возраста с учетом пола. При утомительной работе и отсутствии эффективной оздоровительной программы уровень резервов здоровья может в перспективе понизиться. Плохое состояние Отсутствие достаточных резервов здоровья, выносливости и работоспособности. При пассивном стиле жизни есть большая вероятность дальнейшего снижения психофизического потенциала и приближения к зоне предпатологии в ближайшие годы. Очень плохое состояние Сниженный уровень работоспособности, подверженность переутомлению, плохая защищенность от негативных воздействий окружающей среды. Присутствует много факторов риска для дальнейшего ухудшения психофизического потенциала. Критическое состояние Отсутствие адаптационных резервов, высокая угроза срыва регуляторных функций при стрессовых нагрузках и воздействиях окружающей среды (магнитные бури, перепады атмосферного давления, вирусные атаки и др.)
«недополучает» человек вследствие болезней. Этот индикатор, названный DALY (Disability Adjusted Life-Years), позволяет провести анализ последствий неправильного образа жизни в масштабах всего общества. В связи с этим специалисты в области организации здравоохранения говорят о наступлении новой эры превентивной, профилактической медицины. Прозорливо предвидел это еще Н.И. Пирогов, писавший: «Будущее принадлежит медицине предохранительной. Эта наука, идущая рука об руку с лечебной, принесет несомненную пользу человечеству».
140
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
Как замедлить старение или повернуть его вспять? Чего не сделаешь, чтобы в сорок лет выглядеть на тридцать девять с половиной! Д.В. Аксенов
Как говорил К.Маркс, «если у общества возникает потребность, то она двигает науку лучше, чем десятки университетов». Одна из насущных потребностей современного человека – всегда «быть в форме», сохранять здоровье и красоту, несмотря на возраст. Человечество на протяжении веков пыталось продлить
э с т е т и к е
4/2006
Как узнать свой биологический возраст? Знаете ли вы, сколько вам лет на самом деле, а не по паспорту? Чтобы это определить, проведите тест: закройте глаза и поднимите босую ногу, не сгибая в колене, на 10 см над полом. Сколько вы простоите так, не потеряв равновесия? 30 секунд – вам около 20 лет, 28 секунд – вашему организму 30, 22 секунды – 40, 18 секунд – 50, 10 секунд – 60, а 70-летние продержатся не более 4 секунд. Второй тест: наклонитесь, не сгибая ног, и попытайтесь коснуться пола. Если удастся положить ладони на пол – ваш возраст между 20 и 30 годами. Коснетесь кончиками пальцев – около 40. Достанете до голени – около 50, а до коленей – 60. уносимую рекой времени молодость с помощью внешних ухищрений – грима, париков, вставных зубов, очков, корсетов, пластических операций. Однако «отреставрированный» вариант в большинстве случаев уступает природной красоте. Поэтому чем раньше начать профилактические мероприятия, тем быстрее можно ощутить их благотворное воздействие. Общие правила стары как мир – здоровый образ жизни, правильное питание и физическая активность. Однако советы эти даются некоему среднестатистическому человеку, который существует лишь как модель. А ведь каждый из нас уникален по своему набору генов, среде, в которой формировались привычки, традициям культуры общества и семьи, которая его воспитала. Без учета индивидуальных особенностей человека многие советы по оздоровлению остаются лишь общеизвестными декларациями. Обследующий нас врач сравнивает результаты анализов с нормальными показателями. Нормой для большинства характеристик принято считать показатели, приходящиеся на область, в которой расположено 95% всех значений, а остальные 5% являются отклонениями.
Профессор Роджер Дж. Вильямс в своей книге «Биохимическая индивидуальность» (1958 г.) писал о том, что если 500 различных характеристик наследуются независимо одна от другой, то вероятность найти среди населения земного шара хоть одного человека, который оказался бы нормальным по всем этим параметрам, крайне мала. Учитывая, что человек имеет набор в 100 тысяч генов, каждый из которых несет определенную информацию, скорее всего на всей Земле нет ни одного «нормального» человека. Этот расчет, безусловно, до предела упрощен, однако из этих рассуждений вытекает необходимость индивидуального подхода к каждому из нас. В каждом организме складывается своя индивидуальная физиологическая и метаболическая конфигурация, насильственное формирование из которой усредненной нормы может не только нарушить природную гармонию, но и, не исключено, стать причиной болезни. Как говорил древнекитайский философ Ян Чжу: «То, что делает вещи разными, – это жизнь; то, что делает их одинаковыми, – это смерть». По мнению Гиппократа, «природа лечит, а врач помогает лечить».
Поэтому, чтобы помочь конкретному организму, мы должны как можно раньше выявлять индивидуальный профиль дефицита, который возник в организме в силу его генетического несовершенства или завышенных требований окружающей среды. В этой ситуации простейшим может быть подход, условно именуемый ad liberum («по выбору», «как угодно»), когда организму предоставляется всего вдоволь и он может выбирать все нужное на данный момент. Отчасти эта стратегия используется при применении БАД, представляющих, как правило, концентрированную форму необходимых организму соединений, недополучаемых вследствие ограниченности рациона. В последнее время мы переживаем настоящий «бум» предложений различных добавок. Движение по «тропе войны» со старостью требует непрерывных усилий по стабилизации веса, энтеросорбции, биостимуляции, биоактивации, коррекции антиоксидантного статуса и гормонального профиля, поддержания физической формы и непрерывного усовершенствования внешности. Средства массовой ин-
формации услужливо подсказывают нам, где и как все это можно сделать. Только вот стоит ли лечить старение, как болезнь? Скорее всего, каждому из нас необходим адресный подбор средств и методов с учетом индивидуальных физиологических и биохимических особенностей. Для проведения мониторинга состояния здоровья требуются регулярные быстрые неинвазивные методы измерения физиологических параметров организма, в том числе и в домашних условиях. Пока арсенал наших возможностей невелик: весы, сантиметровая лента, термометр, тонометр и глюкометр. Хотя прогресс компьютерных технологий привел к тому, что в Японии уже появились кресла, определяющие вес, пульс и некоторые другие физиологические показатели, измерение которых происходит в таком режиме, что об этом можно даже не догадываться. Последнее обстоятельство немаловажно, поскольку медикам известен «синдром белого халата», когда в кабинете врача у пациента повышается артериальное давление на 20 мм рт. ст. и более. Уже разработаны системы скрытого самотестирования,
л е к т о р и й
Старение: туда и обратно когда датчики давления, пульса и других физиологических параметров находятся на браслете, который украшает запястье, или крепятся накожным пластырем. Возможно также использование компьютерных программ самотестирования на рабочем месте. Создаются системы мониторинга во время сна. Полученные данные могут отсылаться с помощью современных средств коммуникации в соответствующие медицинские центры, где вся информация будет проанализирована и использована для выработки индивидуальных рекомендаций.
Геропротекция – средства и методы
Микрокомпьютер для контроля состояния здоровья
Лекарство рождается, как дерево,
Британские ученые разработали микрокомпьютер, предназначенный для постоянного мониторинга здоровья (температуры тела, уровня артериального давления, содержания глюкозы в крови). Устройство имеет настолько маленькие размеры, что крепится пластырем к любой части тела. Полученная от него информация передается на мобильный телефон или карманный компьютер и затем отсылается в централизованную базу данных. При помощи подобных устройств можно следить за самочувствием пожилых людей, своевременно оказывая необходимую помощь. (По материалам сайта www.science.compulenta.ru)
Возможно, в недалеком будущем у нас появится в распоряжении «умное» зеркало, позволяющее с помощью специальных камер для анализа изображений объективно оценивать текстуру и цвет кожи. Особенности походки, движений глаз, пульс, распределение температуры
142
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
на поверхности тела – все эти показатели в самом недалеком времени будут отслеживаться и оцениваться с точки зрения состояния здоровья и функциональных резервов организма. В эти системы мониторинга здоровья, безусловно, войдут и все методы, которые разрабатывались для оценки биологического возраста. Однако, любуясь журавлем в небе, не стоит забывать и о синице в руке. Уже сегодня мы располагаем средствами и методами, позволяющими прицельно воздействовать на процессы, обуславливающие старение.
и вскармливается, как ребенок. Девиз фармацевтической компании «Сервье»
К числу перспективных геропротекторов относится природный дипептид карнозин и его производные. Добавление карнозина к стареющим клеткам приводит к исчезновению признаков «преклонного возраста», то есть к ревитализации. Механизмы геропротекторного действия этого соединения связаны с его антирадикальной активностью, а также способностью поддерживать на физиологическом уровне концентрацию ионов водорода, меди, цинка и, что особенно важно, железа, играющего ключевую роль в протекании свободнорадикальных реакций. β-Aминогруппы карнозина взаимодействуют с сахарами, успешно конкурируя в этой реакции со свободными аминогруппами белков, в том числе коллагена. Иными словами, карнозин выполняет роль своеобразного громоотвода, принимающего атаку сахаров на себя и защищающего белки от гликирования. Еще более важен тот факт, что карнозин может восстанавливать нативную структуру «испорченного» гликированного белка (Zhou H., Shen F., Wang A., 2003). Таким образом он способствует сохранению эластичности кожи.
э с т е т и к е
4/2006
В последние годы появились предположения о способности карнозина соединяться с карбонильными группами белков, возникающими в результате окислительного стресса и повреждения Следует иметь в виду, что накопление поврежденных биомолекул – отнюдь не безобидный процесс «захламления» клетки. Существуют специальные рецепторы для подобных продуктов, и заполнение этих рецепторов включает цепные процессы свободно-радикального окисления, усугубляющие повреждение клеток и тканей. Возможно, средством «химзащиты» в долгоживущих клетках нервов, мышц и хрусталика является именно карнозин, который содержится в этих клетках в высокой концентрации. Кроме того, в опытах на культуре клеток показано, что карнозин усиливает протеолиз (разрушение) поврежденных белков в особых органоидах – протеосомах. Недавно обнаружился еще один интересный аспект омолаживающего действия карнозина на клетки. В работах японских исследователей была показана способность карнозина к стимуляции образования одного из компонентов цитоскелета фибробластов – виментина. Именно он обеспечивает упругость и постоянство формы, характерные для молодой клетки. Концентрация некоторых веществ столь явно падает с возрастом, что их вполне можно причислить к биохимическим маркерам старения. Это в полной мере относится к коэнзиму Q10 (убихинону), который является необходимым элементом функционирования дыхательной цепи митохондрий и одновременно активным антиоксидантом. Иными словами, это соединение повышает эффективность работы митохондрий, защищая при этом их мембраны от атаки свободных радикалов. С возрастом, а также при интенсивных физических и психоэмоциональных нагрузках, тяжелых заболеваниях, после операций, при приеме некоторых лекарственных средств происходит быстрое истощение запасов коэнзима Q10 в организме. В частности, после 60 лет его содержание обычно уменьшается вдвое по сравнению с 20-летним возрастом. Согласно митохондриальной теории старения, у пожилых людей на фоне сниженного синтеза убихинона в первую очередь страдает мышечная ткань, требующая интенсивных энергозатрат. Это справедливо как для скелетной мускулатуры, так и для миокарда. Многие исследования продемонстрировали
эффективность применения коэнзима Q10 в комплексном лечении сердечной недостаточности. Другие возрастные патологии, при которых это соединение оказывает благоприятное действие, – гипертония, иммунодефицитные состояния, мышечная атрофия. У мышей обогащение рациона убихиноном сопровождается увеличением продолжительности жизни на 50% (Murray et al., 1991). Коэнзим Q10 сегодня широко применяется и в косметологии в составе средств для профилактики старения кожи. Другим соединением, предотвращающим гликозилирование белков, является липоевая кислота. Липоевая кислота обладает способностью связывать и нейтрализовывать ионы металлов (железа, меди, кадмия, свинца, ртути), часть из которых катализирует образование наиболее опасных свободных радикалов, другие же являются высокотоксичными. Добавление липоевой кислоты в рацион лиц, страдающих диабетом второго типа, значительно усиливает способность к утилизации глюкозы из крови и повышает чувствительность тканей к инсулину. Кроме того, липоевая кислота увеличивает доставку кислорода к мозгу и сердцу. Этот природный антиоксидант широко используется и в косметике, предназначенной для профилактики старения. Липоевая кислота обладает уникальным свойством амфифильности – растворимости и в воде, и в жирах. Поэтому в составе косметических средств она способна проникать в глубокие слои кожи. Наконец, еще никто не отменил эффект «французского парадокса». Вопреки распространенному мнению, активное потребление жирного мяса и алкоголя в некоторых регионах Франции не сопровождается повышением риска развития атеросклероза. Этот феномен связывают с высоким потреблением красного вина (75 л в год на человека), а также свежих овощей и фруктов. Все эти продукты богаты флавоноидами, которые ингибируют процесс ПОЛ, препятствуют образованию тромбов, улучшают микроциркуляцию. Причем протективный эффект вина гораздо более выражен, чем у овощей и фруктов (Тюкавкина Н.А., 2002). На основе природных флавоноидов разработан целый ряд препаратов (лекарств и БАД), которые включают в схемы лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, церебросклероза, сахарного диабета и других возрастных патологий. Несмотря на очевидную эффективность и безопасность подобных средств, самолечение, особен-
но по принципу «чем больше, тем лучше», недопустимо. Биологический эффект флавоноидов коррелирует с дозой, и значительная передозировка чревата развитием токсического действия. Наряду с природными сегодня широко изучаются различные синтетические антиоксиданты. К числу таких рукотворных «защитников» относятся и «самонаводящиеся» митохондриальные антиоксиданты. Идея конструирования таких молекулярных зондов впервые была представлена в работах Мэрфи (Murphy M.P.,1997–2001). Как известно, при интенсивной работе митохондрий (а именно тогда и возрастает вероятность образования свободных радикалов) на их внутренней мембране возникает разность потенциалов с «минусом» внутри. Естественно, что положительно заряженные частицы, способные пройти через мембрану, будут накапливаться внутри митохондрий. Такие молекулы были сконструированы около 40 лет назад в СССР и представляли собой крупные органические ионы, в которых положительный заряд был распределен по большой поверхности (Liberman E.A., Topali V.P., Tsofina L.M., Jasaitis A.A. and Skulachev V.P.,1969). Идея Мэрфи состояла в том, чтобы соединить такие ионы с антиоксидантами, что позволило резко увеличить их концентрацию именно внутри митохондрий (рис. 8). В России, по заказу исследовательской группы академика РАН В.П. Скулачева, химики синтезировали похожее соединение, которое оказалось даже еще более эффективным антиоксидантом. Сейчас ведутся экспериментальные исследования этого вещества, позволяющего значительно продлевать жизнь подопытных животных и излечивать заболевания, связанные со старением, например катаракту.
Мысли вдогонку… Нам дана жизнь с непременным условием – храбро защищать ее до последней минуты. Ч. Диккенс
После столь подробных рассуждений о биологическом возрасте резонно может встать вопрос о том, стоит ли измерять его вообще? Попробуем подвести итог. Измерение здоровья по шкале БВ является удобной и понятной количественной оценкой состояния организма. Это напоминает рейтинг успеваемости у студентов или уровня доходов
L e s
N o u v e l l e s
E s t h e t i q u e s
л е к т о р и й
Старение: туда и обратно Рис. 8. Структуры самонаводящихся митохондриальных антиоксидантов (по Murphy M.P.)
у взрослых, демонстрирующих свое благополучие интерьером квартиры или маркой автомобиля. Оценка интегрального возраста очень важна в случае ускоренного старения (прогерия) и обычно малоинформативна в старших возрастных группах практически здоровых людей. Оценка биологического возраста отдельных органов или систем организма позволяет выявлять наиболее уязвимые места и предпринимать соответствующие меры профилактики, предупреждая тем самым ускоренное развитие тех или иных возрастных патологий. Следует только иметь в виду, что однократные измерения скорее отражают ваши генетические особенности, чем истинную скорость старения. Лонгитюдные измерения на протяжении нескольких лет позволяют увидеть темпы изменения функциональных способностей организма и использовать их для оптимизации параметров своего здоровья, построения индивидуальной системы коррекции нежелательных возрастных изменений. Методы с использованием функциональных нагрузок позволяют измерять запас надежности физиологических сис-
144
Ж у р н а л
п о
п р и к л а д н о й
тем по определенной шкале балльных оценок. Хотя эти показатели отражают не столько возрастную инволюцию, сколько измеряют способность организма к адаптации. Поскольку с возрастом его адаптационные возможности снижаются, и нарастает дезадаптация, нагрузочные пробы также можно использовать и для оценки биологического возраста. Измерение возрастных изменений с помощью клеточных и молекулярных методов позволяет дать интегральную характеристику метаболической активности организма. Важно помнить главное: поднимаясь по лестнице наших лет и не зная, сколько ступенек еще впереди, мы на самом деле медленно спускаемся к минимуму наших физиологических возможностей. Но спускаться с вершины можно поразному: падая и катясь кувырком, как в случае болезней, или же как опытный слаломист, выписывая виражи и получая удовольствие от самого процесса, как это и происходит при благополучной старости и активном долголетии. Поэтому лозунг современной геронтологии звучит так: «Добавить жизнь к годам, а не годы к жизни».
э с т е т и к е
4/2006
До последнего времени мы считали, что продолжительность жизни определяется генами и окружающей средой. Сейчас к ним добавился еще один фактор – уровень интеллектуальной нагрузки. Британский совет по медицинским исследованиям опубликовал данные, согласно которым смертность людей, вынужденных постоянно «работать головой», в 4 раза ниже тех, кто позволял себе поблажки. Причем ведущую роль играл не уровень интеллекта (IQ), а именно уровень нагрузки. По мнению академика РАН и РАМН Н.П.Бехтеревой, во время интенсивной интеллектуальной, а особенно творческой деятельности в работу включается практически весь мозг, в том числе участки, отвечающие за формирование эмоций. Они расположены в гипоталамусе и регулируют еще и деятельность эндокринной системы, напрямую связанной с процессами старения. С другой стороны, при решении сложных задач в мозгу немолодого человека формируются новые связи между нейронами. Привыкший к активной работе мозг лучше преодолевает последствия инсульта. Ведущий британский геронтолог Мариус Кириазис советует в качестве упражнения, поддерживающего интеллектуальную активность, читать по 5–10 минут тексты в необычном положение: расположив строки вертикально или перевернув наоборот («вверх ногами»). Попробуем?