UNIVERSIDAD TÉCNICA DE AMBATO CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO
Toxicocinética y Toxicodinamia Revisado por: Bqf. Víctor Guangasig MSc. 2017
TOXICOCINÉTICA
Es el recorrido que hace el tóxico dentro del organismo y estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, por lo que es un proceso dinámico y consta de cuatro fases: •Absorción •Distribución •Biotransformación •Excreción
Importancia de la Toxicocinética •Permite entender parte de las fases de intoxicación con un agente tóxico. •Permite una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre •Facilita la selección de la intervención terapéutica. •Anticipa el principio y duración de los efectos tóxico.
Vías de exposición Exposición INGRESO DE LOS TÓXICOS AL ORGANISMO: requiere de exponerse al tóxico a través de las vías de exposición, lo que permitirá la absorción del tóxico.
•Inhalación •Ingestión •Cutánea •otras
•Propiedades fisicoquímicas del tóxico Grado de ionización Coeficiente de partición pKa
Absorción: depende de propiedades fisicoquímicas del tóxico y los mecanismos de transporte a través de las membranas del organismo
Tamaño Lipofilicidad Solubilidad
•Mecanismos de transporte
Pasivo
Endocitocis
Activo Filtración
Cómo nos exponemos?
Viás de exposición •Ingestión • Inhalatoria •Contacto cutáneo, • Las vías de ingreso clínicas • la intravenosa • intraperitoneal • intramuscular •subcutánea
Exposión es la manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos. A mayor exposición y tiempo de exposición aumenta el riesgo. El Riesgo: Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposición a una sustancia química
GASTRO INTESTINAL (Oral)
PIEL Y MUCOSAS (dermica)
INHALATORIA (Respiratoria)
Parenterales
VÍAS DE ABSORCIÓN
ABSORCIÓN PROCESO EN EL CUAL LOS TÓXICOS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS Y LLEGAN A LA SANGRE.
Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana
MECANISMOS DE ABSORCIÓN •Transporte Pasivo •Difusión simple •Difusión facilitada •Filtración a través de poros de la membrana (acuosa) •Transporte Activo •Endocitosis
Difusión simple
Es el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA • Estado de la piel (intacta o dañada) • Hidratación • Propiedades fisicoquímicas del compuesto: solubilidad, peso molecular • Tiempo de contacto • Irrigación sanguínea • Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio.
ABSORCIÓN POR LA PIEL VARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA
Área Velocidad* Velocidad Cabeza 4.2 Brazos 1.0 Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8 Pies 1.8 *Velocidad de absorción comparada con el brazo, la cual es 1.0 mjweaver,1997
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al hígado, donde puede ocurrir modificación de la molécula del tóxico. Factores que influyen en la absorción: Vaciamiento gástrico La condición de ayuno Administración de soluciones Alcalinizantes, presencia de grasas.
ABSORCIÓN INHALATORIA Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.
El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio.
DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del tóxico es reversible. CIRCULACIÓN TÓXICO libre
ÓRGANO BLANCO
TÓXICO unido a proteínas plasmáticas
DEPÓSITO
BIOTRANSFORMACIÓN La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.
EXCRECIÓN
La fracción libre es la que se distribuye y es la activa porque va al órgano blanco
FIJACIÓN
Tóxicos y sus tejidos de fijación Barrera hematoencefálica •Organofosforados y •Organoclorados •Monoxido de carbono •Mercurio •Arsénico
Placenta DDT Plomo Alcohol
Los tóxicos se fijan reversiblemente y menos frecuente irreversiblemente a diferentes tejidos del cuerpo.
Tejido adiposo Insecticidas organoclorados
Pulmón: Paraquat asbesto
Uñas y Pelo Arsénico
Huesos y dientes plomo, fluoruros Tetraciclina
BIOTRANSFORMACIÓN: Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un metabolito
Se produce principalmente en Hígado Otros sitios: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
Reducir la toxicidad del agente químico
Funciones de la biotransformación
Transformar el producto original en compuestos más activos o menos activos
Favorece la eliminación por formación de compuestos más polares (hidrosolubles).
LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS
ALGUNOS COMPUESTOS ENTRAN DIRECTAMENTE A LA FASE II
OXIDACIÓN
FÁRMACO
FASE I
El compuesto resultante es: • • • •
+ Hidrosoluble + Ionizado Se une menos a proteínas plasmáticas Se almacena con dificultad en grasas
REDUCCIÓN
FASE II
PRODUCTOS CONJUGADOS
HIDRÓLISIS
PUEDE SER ACTIVADO O INACTIVADO (LO MÁS FRECUENTE)
USUALMENTE SON INACTIVOS
TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 2000.
Productos de la Biotransformación del tóxico
INACTIVOS
Acetaminofén (dosis terapéuticas)
BIOINACTIVACIÓN
MÁS ACTIVOS
ACTIVACIÓN PROTÓXICOS
Organofosforados Pararation- Paraxon
Metanol Ácido fórmico
BIOACTIVACIÓN
TÓXICOS
Acetaminofén (dosis altas)
Reacciones de fase I Exponen o inducen un grupo funcional –OH, -NH, -SH o Hidrólisis -COOH. El producto puede ser una molécula más pequeňa Regularmente solo originan un aumento pequeňo de la hidrofilicidad.
Oxidación
Peña y col. 2001
Reacciones de fase II •
Son reacciones de conjugación.
•
La molécula resultante es más grande que el compuesto padre.
•
Incluye glucuronidación, sulfación, acetilación, metilación, conjugación con glutatión y conjugación con aminoácidos.
Peña y col. 2001
Importancia de la Biotransformaciรณn
Se observa que la biotransformaciรณn permite eliminar mรกs rรกpidamente
VÍAS DE EXCRECIÓN
Pulmones: gases y líquidos volátiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas. Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y bifenilos polibromados.
RESPIRATORIA
FECAL
Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).
RENAL
Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos: •filtración glomerular •flujo plasmático renal •pH de la orina •pKa del agente químico •reabsorción tubular
Toxicodinámica Toxicodinámica Estudio de la manera en que los agentes químicos ejercen sus efectos en los organismos vivos y permite:
•Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico. •Aplicar pruebas diagnósticas. •Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. •Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto 23
SITIO DE EXPOSICIÓN TÓXICO
ABSORCIÓN
ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA
DISTRIBUCIÓN AL ÓRGANO BLANCO
DISTRIBUCIÓN FUERA DEL ÓRGANO BLANCO
REABSORCIÓN
EXCRECIÓN
BIOACTIVACIÓN
BIOINACTIIVACIÓN
TÓXICO
MOLÉCULA BLANCO ÓRGANO BLANCO 24
Los procesos de acción tóxica Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica): •Destrucción celular total: Castigación, necrosis. •Alteración de la membrana •Alteración de los órganos •Subcelulares.
Alteración de la función celular (Acción específica). •Modificación de la actividad enzimática •Interacción con receptores endógenos •Reducción de complejos protectores •Desacoplamiento de proteínas • transportadoras •Trastornos de los procesos regulatorios • de membrana •Modificaciones de la reproducción • celular 25
Inhibición enzimática IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecífica como en los metales: plomo, arsénico, mercurio. REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación por carbamatos. 26
Inhibición enzimática su utilidad
Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. Intoxicación por plomo
Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados
27
Interacciรณn del tรณxico con receptores endรณgenos Tร XICO
Ej. Morfina (opioides) Benzodiacepinas (GABAa) Nicotina (N) Estricnina (glicina)
RECEPTOR
EFECTO
REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES TÓXICO ANTAGONISTA
ANTAGONISTA
RECEPTOR Ej. Naloxona Flumacenil
EFECTO
EFECTO AGUDO
Aquel de rรกpida apariciรณn y curso (generalmente en las primeras 24 horas), producidos por una sola dosis o por corta exposiciรณn a una sustancia.
Blood or Tissue Conc ent rat ion
Threshold Concentration
SYMPTOMS
30
TIME: Minut es or Hours
Threshold concent rat ion Blood or Tissue Conc ent rat ion
SYMPTOMS x x x x x x x x
TIME: Weeks, mont hs, years EFECTOS CRÓNICOS
Se observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones, generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles). el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulación del agente
EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS
Irritación de piel y mucosas
Efectos respiratorios: depresión respiratoria, taquipnea,
Efectos en el sistema nervioso central y periférico: coma, excitación, sedación. Efectos gastrointestinales (ej. náuseas, vómitos, diarreas, etc.) Efectos cardiovasculares: Bradicardia, taquicardia, hipertensión arterial K id n e y
K id n e y
U re t e r s
Efectos renales:: oliguria, anuria.
B lad d e r
U re t h r a
U R IN A R Y
SY S TE M
32
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO TRASTORNOS REPRODUCTIVOS EFECTOS
EXPOSICIÓN A
Esterilidad en el hombre
Dibromocloropropano (DBCP)
Disminución del índice de fertilidad
Captán, agente naranja Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO
NEUROLÓGICOS Neurotoxicidad retardada Cambios de conducta
EFECTOS CUTÁNEOS Dermatitis de contacto Reacción alérgica
Paraquat Malatión
ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO EFECTOS
EXPOSICIÓN A
OFTALMOLÓGICOS Atrofia del nervio óptico
Formación de cataratas
LESIONES HEPÁTICAS
Diquat
Bromuro de metilo DDT, Mirex Pentaclorofenol Compuestos arsenicales
Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27
EFECTOS A LARGO PLAZO
CÁNCER
Asbesto, compuestos arsenicales MUTAGÉNICOS
Dibromuro de etileno TERATOGÉNICOS
Talidomina, Carbaryl,Pentacloronitrobenceno, Maneb,
Factores que determinan el efecto tóxico: •Propriedades fisicoquímicas de la sustancia Condiciones de exposición via dosis frecuencia
•Factores biológicos • absorción, distribución, biotransformación edad, sexo, peso, diferencia genética, estado de salud •Condiciones metabólicas (reposo, trabajo) exposición a otras sustancias quimicas •Ambiente: temperatura, humedad, hora del dia, estres