TopMedica Medical Magazine 2014/2 by Doctor Vivata

Брой 2/2014 Година V

ISSN 1314 - 0434

Алергология Гастроентерология Анемия и сърдечна недостатъчност

Съдържание 2

7 8

ПОЛЕНОЗАТА – предизвикателството на пролетта д-р Таня Кралимаркова

първа детска консултативна клиника

38 39

Връзката на алергичния ринит и появата на орални деформации в детската възраст доц. д-р Диляна Вичева, д-р Живка Баташка

Язвен колит и болест на Крон проф. Росен Николов

хрони чни вирусни хепатити b и С и съвременни тенденции в лечението им д-р Надежда Желева

острите вирусни хепатити в българия проф. д-р Мира Кожухарова, доц. Анна Курчатова

лекарства с хепатопротективен ефект д-р Румяна Симеонова

поведение при герб д-р Веселин Колчаков

ISSN 1314 - 0434 Издателство Топ Медицина http://vivata.bg/topmedica София 1324 Бул. ”д-р Петър Дертлиев” бл. 743 e-mail: topmedica@abv.bg Главен редактор проф. д-р Златимир Коларов Зам. главни редактори проф. д-р Надка Бояджиева доц. д-р Валентин Иванов Отговорни редактори д-р Гергана Стайнова д-р Красимира Христова Рада Стоилова За контакт: 0879 349 501 Рубрика Кардиология: проф. д-р Нина Гочева Рубрика Неврология: доц. д-р Иван Стайков Рубрика Ендокринология: проф. д-р Цветалина Танкова

02/2014

мнението на фармацевта - фармакологични свойства и профил на безопасност на инхибиторите на протонната помпа Магдалена Кондева-Бурдина, Дилян Фердинандов, доц. Георги Момеков хоспис „голямата къща” ХОББ - нови молекули, нови устройства д-р Пламен Титоренков улмолози от цялата страна разискваха важни П аспекти на Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) по време на Експертен Форум в гр. Несебър Анемия и сърдечна недостатъчност д-р Красимира Христова ови възможности за лечение на артериалната Н хипертония при бременни д-р Красимира Христова, Caва Огнянов новини от vivata.bg: Кои са най-опасните навици, които рушат здравето ни?

ЛУБ ЛИК: представяме ви „бъди щастлива” К от николай николов

Редакционна колегия: проф. д-р Константин Чернев проф. д-р Тодор Захариев проф. д-р Ивайло Търнев проф. д-р Димитър Младенов проф. д-р Надка Бояджиева проф. д-р Димитър Раденовски проф. д-р Камен Плочев проф. д-р Здравко Каменов проф. д-р Михаил Боянов проф. д-р Пенка Переновска проф. д-р Красимир Антонов проф. д-р Тодор Попов доц. д-р Иван Стайков доц. д-р Малина Петкова доц. д-р Ива Петкова доц. д-р Ботьо Ангелов доц. д-р Гриша Матеев доц. д-р Диляна Вичева доц. д-р Росен Коларов д-р Орлин Стоянов д-р Фани Цуракова д-р Росица Кръстева д-р Дончо Етугов д-р Пламен Титоренков

Разпространие и логистика Генади Савов Графичен дизайн, предпечат и печат: СИМОЛИНИ'94 София, бул. Владимир Вазов 15 тел. 02/ 840 34 97 simoliniprepress@gmail.com

Всички права запазени. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана или разпространявана без изричното писмено съгласие на издателя. Публикациите в списанието изразяват мнението на авторите, което не е задължително да съвпада с това на издателството. Екипът на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти и услуги. Представената информация е съгласно чл. 7а ЗЗДПДП

ПОЛЕНОЗАТА

предизвикателството на пролетта С настъпването на пролетта се проявяват признаците на поленозата, която е класическо алергично заболяване, свързано с растителния цъфтеж, от което боледуват 15-20% от населението по света. Симптомите се проявяват в над две трети от случаите от носа, поради което състоянието се обозначава с популярното название „сенна хрема”. Те се изразяват в обилна секреция, сърбеж и кихане, запушване. Когато е засегната и лигавицата на очите, се появяват зачервяване и сълзене, придружени от чувство за попаднало в тях чуждо тяло (алергичен риноконюнктивит). Възможна е и реакция от страна на долните дихателни пътища - стягане и свирене в гърдите, недостиг на въздух, кашлица, като в тези случаи се касае за поленова астма.

д-р Таня Кралимаркова Поленозите са типични представители на бърз тип алергични реакции с участие на специфични антитела от клас IgЕ, които са прикрепени към рецептори по повърхността на клетки, съдържащи се в засегнатите тъкани (мастоцити, базофили), освобождават коктейл от биологично активни вещества, директно въздействащи върху тъканите, а така също привличат в тях други активни клетки (еозинофили, лимфоцити), предизвикващи съответни на локализацията клинични прояви.

ви зрънца, които са носители на мъжкия наследствен материал за отделните растителни видове, е имало откакто са се появили семенните растения, т.е. много преди появата на човека на планетата ни.

Интересно е, че сред животинските видове много рядко се проявяват признаци на алергия в естествени условия. Нещо повече: и сред хората от миналите векове алергията и в частност поленозата са били много рядко явление.

За клинична изява на поленозата трябва предварително да настъпи сенсибилизация на организма към съответните полени. Този процес зависи от генетичната предиспозиция на даден индивид да реагира на органични съединения с образуване на имуноглобулин Е, а така също и от различни фактори на околната среда. И ако приемем, че генетичните заложби на човешката популация са сравнително стабилни във времето, то промените в околната среда би следвало да са от значение за разпространението на поленовата алергия.

Първото описание на оплаквания, свързани с поленова непоносимост, е направено от Леонардо Боталус през 1660 г., като той е нарекъл състоянието „катар от рози”. През ХIХ век описанията зачестяват, но винаги става дума за рядко страдание, наблюдавано изключително сред „аристократи и образовани люде”. Нещата се променят особено активно през втората половина на ХХ век, когато започват и сериозни епидемиологични проучвания върху разпространението на алер-

В същност, именно нарастването на честотата на поленозата представлява един от интригуващите фактори. Полено-

02/2014

гичните болести. В резултат на тях се открояват твърде интригуващи закономерности. На първо място става ясно, че честотата на алергичните болести и на поленозата е нараснала стремително в рамките на няколко десетилетия, което навява мисълта, че това е резултат на промени в околната среда, предизвикани от глобалните процеси на индустриализация, урбанизация и съответно замърсяване.

Обикновено страдащите от поленоза знаят кога е “ранимият” за тях сезон. Така например чувствителността към дървесни полени у нас най-често се проявява още в края на март и началото на април, а към повечето тревни полени - в края на май и през юни. Напоследък все по-актуален става плевелът Ambrosia: пришалец от Америка, който завоюва все по-широки територии в Европа и може да поддържа симптомите на поленова алергия у останалите чувствителни хора до края на лятото.

Много по-странно е обаче второто обстоятелство: оказва се, че колкото е по-висок стандарта на дадена страна и колкото повече в нея се държи на опазване на околната среда и чистота на въздух, вода и храни, толкова по-стръмно нарастват процента на алергичните заболявания! До степен, че ако тенденцията се запази, докъм средата на ХХI век техните граждани поголовно ще страдат от алергия. Сравнения между близки като етнически състав страни (Финландия и Естония, Източно и Западногермански провинции), постигнали различно ниво на икономическо развитие през половинвековния период на студената война, показват значително по-нисък процент алергични признаци сред населението на по-слабо развитите и значително по-замърсените бивши социалистически страни!

за защитата на организма в посока на „алергичните” клетки за сметка на линеещите „противонифекциозни” клетки. Някои от атмосферните замърсители (отработени автомобилни и индустриални газове и частици, които се абсорбират по повърхноостта на поленовите зрънца) допълнително улесняват придобиването на поленова свръхчувстителност.

Това дава основание да се формулира така наречената „хигиенна” хипотеза, според която подобрените условия на живот, по-добре изолираните жилища, по-малкият брой членове на домакинствата и съответно по-ниският риск от инфекции водят до промяна в баланса на имунните клетки, отговарящи

Самите поленови зрънца не са се променили през хилядолетията. Те са микроскопични, с размери около 20-40 Далтона, и

Таблица 1. Видове антихистамини на пазара

Първо поколение Acryvastine Alimemazine Antazoline Betahistne Brompheniramine Carebastine Chlorphniramine Cinnarizine Clemastne Cyclizine Cyproheptadine Dexchlorpheniramine Dexbrompheniramine Dimenhyrinate Dimetinde Diphenhydramine Diphenylpyraline

Второ поколение Doxylamine Emedastine Flunarizine Hydroxyzine Ketotifen Mebhyrolin Meclozine Mepyramine Mequitazine Methapyrililene Oxatomide Phenindamine Pheniramine Prometazine Thiazinamium Tripelennamine Triprolidine

Astemizole Citirizine Ebastine Epinastine Loratadine Mizolastine Rupatadine Terfenadine

„Модерни” препарати от второ поколение Desloratadine Fexofenadine Levocetirizine Bilastine

За локално приложение Azelaztine Ketotifen Levocabastine Opatadine Epinastine Комбинация от Azelaztine/Futicasone proprionatr Кортикостероиди за локално приложение : Mometasone furoate и Fluticasone furoate

02/2014

са с характерна морфология за отделните растителни видове. Задържат се предимно в носните проходи, което обяснява и преобладаването на оплакванията от страна на носа. В зависимост от географската ширина преобладават и поленови зрънца от различни видове: така например в северна Европа преобладават дървесни полени най-вече от бреза, докато в средиземноморските райони на преден план излизат полени от кипарис и маслина.

ки конкретен случай. Съответно диагностично уточняване с кожно-алергично тестуване или кръвни проби би могло да има като конкретен практически резултат провеждане на лечение с алергенни препарати (имунотерапия), което да доведе до трайна промяна в чувствителността към полените и предотвратява задълбочаването на алергичния ринит в астма.

За лечението на поленозите съществуват много антихистамини за перорално приложение, но се предпочитат така наречените „модерни антихистамини от второ поколепие, а именно desloratadine, fexofenadine, levocetirizine и bilastine. При поленова астма се прилага Salbutamol инхалаторно и евентуално инхалаторни кортикостероиди.

Поленовите зрънца се разнасят от вятъра и когато концентрацията им във въздуха достигне определена величина, предизвикват оплаквания у сенсибилизираните индивиди. В умерените северни географски ширини дървесните полени се появяват първи през месеците март и април, а от края на май и през юни връх вземат полените от тревисти растения. Поленовите зрънца на житни растения и плевели се задържат в атмосферата до края на август – началото на септември.

При поленова астма се прилага Salbutamol инхалаторно и евентуално инхалаторни кортикостероиди, в съответните дозировки.

Страдащите от поленова алергия следва да изяснят при специалист алерголог кои са актуалните за тях полени и да избягват престой на открито, когато тяхното количество във въздуха е особено високо (има изработен поленов календар за България). Трябва да затварят прозорците в средата на деня и началото на следобеда (когато полените са във висока концентрация във въздуха), да шофират при затворени прозорци, да не косят трева, да носят шапки с периферия и тъмни очила. Те следва да прилагат предписаните им медикаменти за вътрешно приемане (антихистаминови средства, за предпочитане без седативно действие) или за локално поставяне в носа и очите (локални назални антихистамини или кортикостероиди, локални очни антихистаминови капки, деконгестанти). При наличие на поленова астма страдащите трябва да имат на разположение инхалаторни симпатикомиметик и противоалергичен препарат. В някои случаи смяната на обстановката, и особено престой в близост до голям воден басейн (водата „обира” поленовите зрънца от атмосферата), води до подобряване на състоянието. Във всички случаи консултация със специалист- алерголог би дала възможност да се изработи оптимална стратегия на поведение за все-

Таблица 2. Еквивалентните дози на инхалаторните глюкостероиди

Медикамент

Възрастни Дневна доза (μg) Ниска

Деца Дневна доза (μg) Средна

Висока

Ниска

Средна

Висока

Beclomethasone 200-500 diproprionate

>500-1000

>1000-2000

100-200

>200-400

>400

Budesonide

200-400

>400-800

>800-1900

100-200

>200-400

>400

Budesonide-Neb Inhalation (само за деца)

250-500

>500-1000

>1000

Ciclesonide

80-160

>160-320

>320-1280

80-160

>160-320

>320

Fluticasone

100-250

>250-500

>500-1000

100-200

>200-500

>500

Mometasone furoate

200-400

>400-800

>800-1200

100-200

>200-400

>400

Triamcinalone acetonide

400-1000

>1000--2000

>2000

400-800

>800-1200

>1200

02/2014

Ние се грижим за безценното

Първа детска консултативна клиника Първа Детска Консултативна Клиника (1ДКК) е детски здравен център от нов за България тип, където се обхващат всички детски нужди: здравото дете с неговите месечни консултации, съвети по кърмене, захранване, ваксинопрофилактика, деца с двигателни проблеми за кинезитерапия, клинична лаборатория, логопед, психолог и сектор „дневен стационар”, където могат да се осъществяват лечебни процедури в „министационар” за деня.

Клиниката е основана от д-р Рада Маркова - главен асистент към Катедрата по педиатрия на Медицински Университет - София и към Детската клиника на УМБАЛ Александровска. Първа детска консултативна клиника има уникалното разположение до Зоопарка на София, в близост до големи булеварди с бърз достъп и с възможност за паркиране. В клиниката се извършва пълният цикъл услуги: Първична и специализирана детска здравна помощ, лабораторна, образна диагностика, рехабилитация и лечение в дневен стационар. Медицинският

тел. +359 2 401 78 78 GSM: +359 887 550 322 адрес: ул. „Чавдар Мутафов” 25Б, ет. 1, до Зоопарка

02/2014

персонал се състои от лекари, сестри, рецепционисти, лаборант, лабораторен лекар, санитари и консултанти по различни субспециалности и педиатрични направления (детска пулмология, кардиология, ендокринология, нефрология, неврология, УНГ, офталмология, дерматология, алергология и други). 1ДКК разполага със зала за кинезитерапия и учебна зала за работа с логопед и детски психолог. Целта на 1ДКК е качествена детска грижа и максимално човешко и професионално отношение в приятна атмосфера. Нашата реклама са доволните родители! Работното време Пенеделник - петък: 8.30-20.30 часа Събота и неделя: 10-18 часа

Email: office@1dkk.com http://www.1dkk.com/ www.facebook.com/MC1DKK

Връзката на алергичния ринит и появата на орални деформации в детската възраст От дълго време насам се знае за връзката между алергичия ринит, затрудненото носно дишане и в последствие евентуалните трайни деформитети на горната челюст в детската възраст.3 Много теории са предложени за появата и развитието на тези две заболявания, но основен фактор се счита носната обструкция и рефлекторното дишане през устата, което води до загуба на пречистващия ефект на нормалното носно дишане4,5. Оралното дишане е нормално само по време на говорене и упражнение.6 Алергичните и астматични деца с орално дишане излагат тяхното трахеобронхиално дърво на хиперреактивност.7,8 В България за съжаление се наблюдава недобра колаборативност между отделни медицински специалности и за съжаление отделни клинични симптоми се неглижират. Когато се касае за деца, трябва да бъдем акуратни, да провеждаме според световните консенсуси лечението и профилактиката на алергичния ринит, да проследяваме затрудненото носно дишане, както и да извършваме функционална оценка на носното и орално дишане.

Диляна Вичева1, Живка Баташка2 1 Катедра по УНГ болести, Медицински Университет, Пловдив 2 Медицински Колеж, Медицински Университет, Пловдив КЛИНИЧНА ДИАГНОЗА

да дишат с отворена уста благодарение на алергичния ринит и при нелекуване от специалист, може да се формират орални деформации, т. напр. високо „готическо” небце и др.15,16,22,23 Именно поради тези причини, повечето оториноларинголози не се доверяват на рентгеновите снимки в детската възраст (детето по време на рентгенова ескпонация неволно си мърда главата) и затова предпочитат да извършат носна ендоскопия, като с помощта на нея, се придобива по-ясна представа за състоянието на носните пътища, синусите и разрастналата фарингеална тонзила.

Задължително изследване е предната ринoскопия, която ни дава ясна преценка за проходимостта на носните пътища.9 С нейна помощ могат да се видят предни абнормалитети: цвят на носната лигавица, хипертрофия на долна носна конха, изкривяване на носната преграда или полипи (среща се по-рядко в детската възраст). Използуването на предната риноскопия заедно с внимателна анамнеза, КАП спрямо различни полени (домашен прах, полени и др.), риноманометрия (при деца над 8год.) и акустична ринометрия (за предпочитане в детската възраст, защото може да се прилага при новородени и още от ранна кърмаческа възраст) ни помагат да оценим правилно степента на алергичния ринит, назалната геометрия, реакцията на носната лигавица спрямо редица локални антиалергични медикаменти и нуждата от подходящо лечение.1,2

Не бива да се набеждава все по-нарастващата по честота болест – алергичен ринит, а трябва да се мисли в диференциално диагностичен аспект и за: саркоидоза, Wegener грануломатоза или Churg-Strauss синдром. Те могат да се определят с взимането на биопсия.

Често чрез предна риноскопия можем да открием риносинуити, конха булоза (пневматизирана средна раковина) и други анатомични структури довели до задна обструкция на носното дишане, а не веднага да набедим уголемената носна сливица.10-14 Естествено в детската възраст много често откриваме и аденоидна вегетация, която макар и след извършена аденотомия води до назална обструкция, децата продължават

Когато имаме съмнение за риносинуит, за предпочитане е да се извърши КТ на синуси под обща анестезия. Благодарение на това изследване ще можем да придобием ясна представа за състоянието на носните анатомични вариации, за околоносните кухини, но ще можем и да придобием ясна представа

02/2014

за състоянието на обема на съзъбие, език и техните взаимоотношения. Ортопантомографията в детската възраст ни разкрива съзъбието, степента и растежа на постоянните зъби, както и техните взаимодействия. Когато се направи точна оценка на тези деформитети и нуждата им от корекция, когато се лекува адекватно алергичния ринит паралелно с ортодонтската намеса, тогава ще имаме синхрон и колаборацията между отделните специалисти, ще се гарантира комплексно обслужване и предотвратяване на трайни деформации и усложнения в млада възраст. Затова при наличие на дете с доказан алергичен ринит, задължително трябва да бъде прегледано от оториноларинголог, алерголог и ортодонт. На базата на тяхната клинична оценка по-нататъшното лечение ще има гарантиран успех. Основните изследвания, които трябва да се проведат в детската възраст са: 1. Кръвни и имунологични изследвания; 2. Оценка на носната проходимост с предна риноскопия и орална проходимост с мезофарингоскопия; 3. КАП; 4. К линична оценка, включваща белодробно изследване, цялостно оториноларингологично изследване и носна ендоскопия; 5. Риноманометрия при по-големи деца; 6. Акустична ринометрия; 7. Носно-орално FIV1 съотношение; 8. Назална и бронхиална провокация по преценка на лекар. 9. Оценка на орален хабит от ортодонт и др.

им прескрипция и по-продължителната им употреба, води до адаптация на детския организъм, което пък от своя страна не показва очакваните от нас резултати. В острата фаза се препоръчват и назални деконгестанти, антихолинергици, назални лаважи със солеви разтвори.20-22 Като превенция могат да се използват назални кромолини; много внимателно назални кортикостероиди; имунотерапия; да се провежда обучение на родители за наблюдение на алергичната симптоматика; да се избягват възможни екологични фактори; да се назначават ясни препоръки за спазване на режим и редовно посещение при лекар.11-20 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Алергичният ринит е световна болест и все по-често се среща в детската възраст. Той представлява комплексно заболяване и с гореизложеното се надяваме да обединим медицинските познания на оториноларинголози, педиатри, алерголози и ортодонти, които да комбинират възможностите си за точна и правилна оценка за лечението на алергичните заболявания на горните и долни дихателни пътища. Само това е начинът, при който българските деца, страдащи от алергичен ринит, да получат по-добро качество на живот.

Трябва да се съветват децата и родители им да провеждат и физически упражнения, целящи дишане основно с нос и със затваряне на устата. Все пак, ако имаме доказан алергичен ринит е необходимо да се следват следните принципи: при наличие на алергичен ринит и астма трябва да се дават локални (интраназални и инхалаторни) кортикострероиди, като дозата до толкова трябва да е прецизно преценена, че да се избегнат страничните ефекти на кортикостероидите, особено в детската възраст. Когато третираме самостоятелно ринита, интраназалните антихистамини са добра алтернатива за по-продължително лечение, повлияващо ринореята и кихането повече, отколкото на обструкцията14. Пероралните антихистамини имат това предимство, че имат бърз начален ефект, често се използуват като пръв избор на лечение, подходящи са за алергичен ринит17-19. Освен това, масовата

ЛИТЕРАТУРА: 1. Вичева Д. Приложение на акустичната ринометрия в детската възраст. Педиатрия ISSN 0479-7876; 2001; 2: 34-38. 2. Вичева, Д. Акустична ринометрия и Алергичен ринит. Алергология и клинична имунология; 2002; 4: 3-9. 3. Corren J. Allergic rhinitis and asthma: how important is the link? J Allergy Clin Immunol 1997; 99:S781-S786. 4. Chanez P, Vignola AN, Vic P, et al. Comparison between nasal and bronchial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:588-595. 5. Casale TB, Lass SC. Immunobiology of asthma and rhinitis: pathogenic factors and therapeutic options. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1778-1787. 6. Settipane GA. Epidemiology of nasal polyps. Allergy Asthma Proc 1996; 1:231-236. 7. Greiff L, Andersson N, Svensson C, et al. Demonstration of bronchial eosinophil activity in seasonal allergic rhinitis by induced plasma exudation combined with induced sputum. Thorax 1999; 54:33-36. 8. Foresi A, Leone C, Pelucchi A, et al. Eosinophils mast cells and basophils in induced sputum from patients with seasonal allergic rhinitis and perennial asthma: relationship to methacholine responsiveness. J Allergy Clin Immunol 1999; 100:58-64. 9. Henriksen AA, Sue-Chu M, Holmen TL, et al. Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis: relation to sensitisation, pollen season and bronchial hyperresponsiveness. Eur Respir J 1999; 13:301-306. 10. Lamblin C, Gosset P, Salez F, et al. Eosinophilic airway inflammation in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:85-92. 11. Reid C, Marcoux JP, Welsh PW. Effects of topical nasal treatment on asthma symptoms. J Allergy Clin Immunol 1988; 81:1042-1047. 12. Henrikesen JM, Wenzel A. Effect of intranasal administered corticosteroid (budesonide) on nasal obstruction, mouth breathing and asthma. Am Rev Respir Dis 1984; 130:1014-1018. 13. Foresi A, Pelucchi A, Gherson G, et al. Once daily intranasal fluticasone propionate 200 µg reduces nasal symptoms and inflammation but also attenuates the increase in bronchial responsiveness during the pollen season in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1996; 8:274-282. 14. Corren J, Adenoff AD, Buchmeier A, et al. Nasal beclomethasone prevents the seasonal increase in bronchial responsiveness in patients with allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:250-256. 15. Wood RA, Eggleston PA. The effects of intranasal steroids on nasal and pulmonary responses to cat exposure. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:315-320. 16. McNeely W, Wiseman LR. Intranasal azelastine—a review of its efficacy in the management of allergic rhinitis. Drugs 1998; 56:91-114. 17. Roquet A, Dahlen B, Kumlin M, et al. Combined antagonism of leukotrienes and histamine produces predominant inhibition of allergen induced early and late phase airway obstruction in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1856-1863. 18. Pullerits T, Praks L, Skoogh BE, et al. Randomised placebo control study comparing a leukotriene receptor antagonist and a nasal glucocorticoid in seasonal allergic rhinitis. Am J Respir Crit Care Med 1999;159: 1814-1818. 19. Dempsey OJ, Wilson AM, Sims EJ, et al. A comparison of once daily topical budesonide and oral montelukast in seasonal allergic rhinitis and asthma. Eur Respir J 1999; 14 (Suppl 30): 530S. 20. Meltzer EO, Malmstrom K, Lu S, et al. Concomitant montelukast and loratidine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomised, placebo controlled clinical trial. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:917-922. 21. Reicin AS, Weinstein SF, White R, et al. Montelukast plus loratidine compared to montelukast alone provides additional benefit in the treatment of chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:A416. 22. Vicheva, D. Acoustic rhinometry in the evaluation of the nasal cavity in normal and allergic subjects. 2nd World Congress of Otorhinolarygologic allergy, endoscopy and laser surgery, Athens, Greece 20-23.06.2001. CD – ROM 2001, p. 39 – 43, by Monduzzi Editore S.p.A. – Medimond Inc. 23. Wilson A, Sims E, Coutie W, et al. Domiciliary nasal flow is a better marker of treatment response than rhinomanometry or acoustic rhinometry in patients with allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105 (Part 2): S204.

02/2014

ТЕРАПЕВТИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ Направени са редица проучвания при деца, които дишат основно с устата, а именно: това са деца с повишена резистентност за назална обструкция; ектоморфични деца, които имат заложен генотип и които дишат основно с уста; деца, дълго време употребяващи биберон. Основните причини за детската носна обструкция са: хипертрофията на долна носна конха, която се дължи на алергичния ринит; изкривената носна преграда; разрастналата аденоидна тъкан; вродения орален хабит и анатомични пречки като къса горна устна, макроглосия и др., които пречат да бъде затворена устата; обструктивна сънна апнея и др. В такива случаи е по-добре първо да изключим алергичния ринит като патология; да направим ясна преценка за причините за носната и орална обструкция; да ги предотвратим като се съобразим с възрастта и възможностите за това и чак това да пристъпим към корекция на наличната орална патология.

12638 / 26.03.2014

COSTI

Domperidone Връщане на стомашното съдържимо

Язвен колит и болест на Крон Язвеният колит е основен представител на възпалително чревно заболяване, засягащо дебелото черво с най-характерни прояви - кървава диария и язвени лезии в лигавицата на червото. От него се разболяват от 1 до 20 на 100 000 за година, а болните са от 8 до 250 на 100 000 жители в различните страни и региони. При заболяването има ясно изразена ос север – юг. Освен че е много по-разпространено в северните държави, то е по-често и в индустриално развитите държави с висок жизнен стандарт. Причината за болестта не е известна. Най-вероятно се дължи на комбинация от генетични фактори и такива от околната среда. Диетичните мерки могат да подобрят някои симптоми, но заболяването не се дължи на хранителни съставки. Генетичните фактори вероятно са решаващи и могат да се определят като нарушения в регулацията на имунния отговор.

Проф. Росен Николов, Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Св Иван Рилски“ , МУ - София Язвен колит Оплакванията на пациентите и клиничната картина до голяма степен зависят от степента на разпространение на заболяването, но обикновено включва кървава диария с примес на слуз или гной, която може да продължи седмици и месеци до поставяне на диагнозата и започване на правилно лечение. При по-тежки случаи може да има редукция на тегло, анемия и температура. Възможни са и прояви от органи и системи извън червото т.н. екстраинтестинални прояви: най-често ставномускулни болки и кожни лезии - възлест еритем и гангренозна пиодерма. Според разпространението язвеният колит се дели на 1. Проктит – засяга само ректума; 2. Проктосигмоидит – въвлечени са ректума и сигмата; 3. Ляв колит – процесът е разпространен до лиеналната прегъвка; 4. Субтотален колит – цекумът и колон асценденс са свободни и 5. Панколит въвлечено е цялото дебело черво.

кръв, липсват белези за системно засягане или токсичност, нормална скорост на утаяване на еритроцитите или С реактивен протеин (СУЕ, СРП). •

Средно изразена болест - повече от 4 изхождания на ден с наличие на кръв и слуз, леко изразени белези за обща токсичност, анемия, която не изисква хемотрансфузия, умерени коремни болки, температура под 39 градуса.

•

Тежка болест - повече от 6 кървави изхождания дневно, изхождания само на кръв, белези за обща токсичност – температура над 39 градуса, тахикардия, анемия, увеличени стойности на СУЕ и СРП.

•

Фулминантен колит – повече от 10 кървави изхождания, тежко общо състояние с белези на изразено обща токсичност, подуване на корема и коремни болки, може да се наблюдава масивна хемотахезия, изискваща кръвопреливане, токсичен мегаколон със заплашваща или настъпила перфорация на дебелото черво. Без спешно, агресивно и адекватно лечение фулминантните форми често завършват летално.

Според тежестта на клиничната картина се разграничават средните форми на заболяването: • Лека болест – по-малко от 4 изхождания дневно с или без

02/2014

За точна оценка на тежестта на заболяването и за оценка

на ефекта от лечението вкл. и при клинични проучвания на нови лекарства е създадена система за цифрова оценка на тежестта на заболяването наречена Мойо скор, която включва клинична част отчитаща броя на изхожданията и наличието на кръв в тях, ендоскопска част, и професионалната оценка на лекаря-гастроентеролог за тежестта на болестта. Системата е добре известна на специалистите в тази област и помага за обективна оценка на състоянието на пациентите.

Кортикостероиди се използват при средно тежките и тежките случаи. Започва се с по-високи дози и стремежът е възможно най-бързо да се излезе от кортикотерапията поради многобройните й странични ефекти. Не са подходящи за поддържаща терапия, но има пациенти, които са кортикозависими, т.е. получават рецидив на болестта при опит за намаляване или спиране на стероидите.

Освен споменатите по-горе екстраинтестинални прояви на болестта е възможно и комбинация между язвения колит и други имунни болести като анкилозиращ спондилартрит, автоимунна анемия и първичен склерозиращ холангит. Диагнозата се поставя въз основа на анамнезата, клиничната картина, данните от прегледа и лабораторните изследвания. Изследват се пълна кръвна картина за анемия, тромбоцитоза и левкоцитоза, които се срещат при активна болест. Проследяват се и СУЕ и СРП, които отразяват активността на възпалението. Електролитите се контролират поради опасност от диселектролитемия и най-вече хипокалиемия поради диарията. Чернодробните проби се изследват, за да се изключи съчетаването с първичен склерозиращ холангит. Обзорна графия на корема се прави рутинно, особено при по-тежките случаи за изключване на токсичен мегаколон и перфорация. Ендоскопското изследване с биопсии е решаващото изследване за диагнозата. Тотална колоноскопия с оглед и на терминалния илеум се прави при всички случаи, при които е възможно за оценка на разпространението на болестта. При по-изразена клинична картина и при опасност от перфорация флексибилната ректосигмоидоскопия е достатъчна. Характерните ендоскопски белези на язвения колит са: заличен съдов рисунък, дифузен еритем, ранимост и контактно кървене, ерозии, плитки язвени лезии, понякога с конфлуиране, спонтанно кървене, псевдополипи. Промените са дифузни и хомогенни в засегнатите участъци. Хистологична находка Типичната хистологична картина включва нарушена архитектоника на криптите, възпалителни клетки в криптите – криптит, криптабсцеси и хеморагии и/или възпалителни клетки в ламина проприя. Диференциална диагноза се прави с болестта на Крон, инфекциозните колити, исхемичен колит, микроскопски колит, радиационен колит, химичен колит. Лечение Обикновено и при по-леките случаи се започва с аминосалицилати (сулфасалазин или 5 амино салицилова киселина). Сулфазалазина има повече странични ефекти и не се комбинира с антибиотици, защото чревните бактерии отцепват активната 5-аминосалицилова киселина. Поради това в последните години почти при всички случаи се използва 5-аминасалициловата киселина (в България – Салофалк). Тази терапия е ефективна при леките случаи и за поддържане на ремисия. Имуносупресори – азатиоприн, 6 меркаптопурин, метотрексат. Използват се най-вече за поддържане на ремисия, постиг-

ната с кортикотерапия. Циклоспорин – използва се при най-тежките случаи, като опит да се спаси колектомията. Хирургия – произлиза от факта че болестта засяга само дебелото черво и неговото отстраняване води до фактическо излекуване на болестта (липсва субстрат за заболяването). Въпреки това немалък процент от оперираните имат изразени оплаквания и качество на живот, подобно на тези с умерена към тежка болест. Биологична терапия Биологичните лекарства са моноклонални антитела, насочени към различни цитокини, участващи във възпалителния процес или към рецептори и молекули, имащи отношение към прикрепването и миграцията на възпалителните клетки. Основен цитокин във възпалението при язвения колит и при болестта на Крон е тумор некрозис фактор алфа. Именно към него са насочени антителата в един от основните медикаменти от групата на биологичните лекарства Хумира, което отскоро е разрешено и достъпно за българските пациенти с язвен колит. Данните от клиничните проучвания показват, че около 20% от болните с тежка форма на болестта постигат клинична ремися и около 50% имат клиничен отговор и се подобряват и около 55% могат да спрат кортикостероидите. Болест на Крон Другият основен представител на възпалителното чревно заболяване е болестта на Крон. Възпалителният процес при тази болест може да засегне целият гастроинтестинален тракт от устата до ануса. Клиничните симптоми са многообразни. Най-чести са коремни болки, диария (рядко кървава, когато болестта е тежка и с дистална локализация), гадене и повръщане, загуба на тегло и нарушена концентрация. Екстраинтестиналните прояви са многообразни и по-чести от тези при язвения колит – анемия, кожни промени, очни възпаления (увеит, иридоциклит), артит и артралгия. Какво предизвиква болестта на Крон, е неизвестно, но и при нея се смята, че е необходима комбинация от генетични фактори участващи в регулацията на имунния отговор и фактори от околната среда и най-вече различни бактерии.

02/2014

За възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит

При неуспех на стандартната терапия... Обърнете се към HUMIRA

ПОВЕЧЕ ОТ ЛЕКА СТЕПЕН Вие имате умерен до тежък улцерозен колит

Humira е показанa за лечение на умерен до тежък активен улцерозен колит при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор на стандартната терапия, включваща кортикостероиди и 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн (АЗА), или имат непоносимост, или медицински противопоказания за подобна терапия.1 Лекарствен продукт по лекарско предписание. За пълна информация, моля направете справка с кратката характеристика на продукта. BGHUG140060, Уведомление ИАЛ № 21471/20.05.2014 За контакт, моля свържете се с локалното представителство: АбВи ЕООД, 1505 София, бул. Ситняково 48, ет.7, офис сграда “Сердика Офиси”, тел. 02 90 30 430. 1. КХП Humira 25.04.2014 г.

Стабилна ремисия

От генетичните фактори най-значима връзка е установена с NOD2 гена. И при болестта на Крон, както и при язвения колит, градиента север-юг е добре изразен. В северните европейски страни честотата на болестта е 27-48 на 100 000. Началото на болестта най-често е между 15 и 30 год, като втори пик на заболяваемостта се отбелязва между 50 и 70 години, но е възможна и във всяка друга възраст. При болестта на Крон възпалителният процес обхваща цялата дебелина на стената на засегнатия орган, както и съседни лимфни възли. Фистулизирането е типично за нея. Фистули са възможни навсякъде – между черво и кожа, лимфни възли, съседни органи – черва, стомах, пикочен мехур, влагалище. Абсцедирането също не е изключение. Диагнозата се основава на клиничната картина, данните от прегледа и лабораторните изследвания, които са подобни на тези при язвения колит и не са специфични за болестта. Ендоскопското и другите образни изследвания, както и хистологичната картина са решаващи за диагнозата. Тоталната колоноскопия с оглед на терминалния илеум е основната диагностична манипулация. Ендоскопските белези на болестта на Крон са мозаечност (пръснатост) на промените – редуват се болни и здрави участъци, паважовиден релеф, афтоидни ерозии, надлъжни дълбоки язви, стенотични участъци, отвори на фистулни ходове. Езофагогастродуоденоскопията е важна при засягане на тези органи. Капсулната ендоскопия може да огледа целия гастроинтестинален тракт, но е противопоказана при стенотични процеси, защото капсулата може да заседне в стенозата. Двойно балонната ендоскопия може да е решаваща в трудни диагностични случаи, при локализации в тънките черва. При хистологичното изследване характерни за болестта са епителоидноклетъчните грануломи, но при щипковите биопсии те се установяват само при 2% от болните. Архитектоника-

Компютърната томография и ядреният магнитен резонанс са полезни при търсене на абсцеси и фистули и при определяне на дебелината на стената на засегнатите кухи органи. Те помагат и за диагностициране на промени в тънките черва.

та на крептите е по-леко нарушена, слузните клетки са запазени, възпалителната инфилтрация е кръглоклетъчна, дифузна и е изразена в субмукозата, има и еозинофили. Болестта на Крон се класифицира според възрастта на началото на заболяването, формата му – възпалително, стенозиращо или пенетриращо (фистулизиращо) и според разпространението – илеум, колон или илеум и колон. Допълнително се отбелязва ако има засягане на горния гастроинтестинален тракт или анална болест.

Болестта на Крон е прогресиращо заболяване и затова целта на лечението е постигане и поддържане на ремисия и предотвратяване на усложненията – стенози, фистули, абсцеси, малигнена дегенерация. За постигане на ремисия най-често се използват кортикостероиди, с последващо намаляване на дозите до прекратяване. За поддържане на ремисия най-често се използва азатиоприн. Аминосалицилатите също могат да се използват за подържане на ремисия. При неповлияващи се болни или при непоносимост, или при сериозни странични ефекти от стандартната терапия се използва биологична терапия – Хумира и Ремикейт. В последните години все повече експерти препоръчват ранното приложение на биологична терапия, която може да промени хода на болестта и да постигне трайна ремисия, преди да са настъпили усложненията. Хирургия За разлика от язвения колит, при който отстраняването на боледуващия орган ликвидира болестта, при болестта на Крон до хирургия се прибягва когато няма друг избор, най-вече при изразени стенози, абсцеси и фистули. Хирургията преодолява усложнението, но не и болестта. Рецидивите са чести, както на анастамозата, така и в съседни участъци. Литература 1. Danese, S. &Fiocci, C. (2011). Ulcerative colitis. The New England Journal of Medicine, 365:17131725. 2. Baumgart DC, Carding SR (2007). "Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology". The Lancet 369 (9573): 1627–1640. 3. Andersen, V; Olsen, A; Carbonnel, F; Tjønneland, A; Vogel, U (March 2012). "Diet and risk of inflammatory bowel disease". Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 44 (3): 185–94 4. Baumgart, Daniel C; Sandborn, William J (2012). "Crohn'sdisease". TheLancet 380 (9853): 1590–605 5. Ko, et al, In Kap. "Targeting Improves MSC Treatment of Inflammatory Bowel Disease". NCBI, National Institutes of Health. 6. Pages 152-156 (Section: Inflammatory bowel disease(IBD)) in:Elizabeth D Agabegi; Agabegi, Steven S. (2008). Step-Up to Medicine (Step-Up Series). Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. 7. Leighton JA, Shen B, Baron TH et al. (2006). "ASGE guideline: endoscopy in the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease". Gastrointest. Endosc. 63 (4): 558–65. 8. 2. Cho, Judy H.; Brant, Steven R. (2011). "Recent Insights into the Genetics of Inflammatory Bowel Disease". Gastroenterology 140 (6): 1704–12. 9. Marks, DJ; Rahman, FZ; Sewell, GW; Segal, AW (2010). "Crohn's disease: An immune deficiency state". Clinical reviews in allergy & immunology 38 (1): 20–31. 10. Lalande, JD; Behr, MA (2010). "Mycobacteria in Crohn's disease: How innate immune deficiency may result in chronic inflammation". Expert review of clinical immunology 6 (4): 633–41 11. Zieve, David; George F Longstreth (October 18, 2009). "Crohn's Disease". ADAM Health Illustrated Encyclopedia. Retrieved 2010-08-16 12. Trikudanathan, Guru; Venkatesh, Preethi G.K.; Navaneethan, Udayakumar (2012). "Diagnosis and therapeutic management of extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease". Drugs 72 (18): 2333–49 13. Thrash, Breck; Patel, Mahir; Shah, Kejal R.; Boland, Richard; Menter, Alan (2013). "Cutaneous manifestations of gastrointestinal disease: part II". Journal of the American Academy of Dermatology 68 (2): 211 e1–33. 14. Lomer, Miranda C.E. (August 2011). "Dietary and nutritional considerations for inflammatory bowel disease". The Proceedings of the Nutrition Society 70 (3): 329–35

02/2014

Хронични вирусни хепатити в и с и съвременни тенденции в лечението им Хроничните хепатити В и С са социалнозначими заболявания. Според последни данни на СЗО около 350 млн. души по света са инфектирани с вируса на хепатит В (НВV) и около 180 млн. – с вируса на хепатит С (HCV). Данните за България сочат до 5% честота на НВV и около 1,5% честота на HCV сред популацията. Около 20% от пациентите с хроничен вирусен хепатит развиват чернодробна цироза с трайна загуба на трудоспособността и нисък процент на преживяемост. Честотата на първичния рак на черния дроб при тези болни е сравнително висока (4-5%). Ето защо хроничните вирусни хепатити и усложненията им представляват не само сериозен социален, но и икономически проблем за обществото.

д-р Надежда Желева, УМБАЛ „Св. Иван Рилски”- гр. София Хепатит С Хепатит С се причинява от вирус, като НСV няма родствени връзки с другите вируси, предизвикващи хепатит (А, В, D и E). Вирусът съдържа рибонуклеинова киселина (РНК), която представлява неговата генетична информация. Генетичната структура на HCV показва голямо разнообразие и въз основа на това HCV се дели на шест основни генотипа. Всеки един от тях предизвиква заболяване с различна тежест, поддава се в различна степен на лечение, има различна прогноза и т.н. Инфекцията с този вирус е инфекция на целия организъм. Най-характерно, обаче, е засягането на черния дроб. Предполага се известен директен токсичен ефект на вируса върху чернодробните клетки. С по-голяма вероятност се смята, че увреждането се предизвиква от имунния отговор на организма. Имунният отговор се осъществява от специфични защитни белтъчни молекули, насочени срещу вируса (антитела) и от специфични бели кръвни клетки (цитотоксични лимфоцити). Така, при вирусната хепатит С инфекция, защитната реакция на имунната система е отговорна както за елиминирането на HСV от тялото и очистване от инфекцията, така и за увреждането на чернодробните клетки. Вирусът в един и същи човек мутира при размножаването си, в резултат на което се получават много вирусни субтипове. Вероятно това е механизъм, по който HCV се стреми да избегне "унищожение" от имунната система. Инкубационният период на вирусния хепатит е от 15 до 180 дни, но най-често е около 2 месеца. Болният е заразноопасен (концентрацията на вирусите в кръвта му е голяма) в края на инкубационния период и по време на заболяването.

Болните с хроничен хепатит С и носителите (тези които са заразени, но никога не са имали оплаквания или промяна в изследванията) могат в 95% от случаите да бъдат заразноопасни през целия си живот.

02/2014

Диагнозата „хроничен хепатит С” се поставя при наличие на anti-HCV антитела и HCV RNA за повече от 6 месеца, установяване на биохимични и хистологични данни за чернодробно увреждане. На лечение подлежат болните с доказана HCV виремия, с белези на фиброза при хистологичното изследване, оценена описателно и чрез индески (METAVIR, Knodell/Ischak), пациенти с компенсирана чернодробна цироза, както и неотговорили на предходно антивирусно лечение или са с рецидив на болестта при последвалото проследяване от поне 6 месеца. Не се подлагат на антивирусна терапия пациенти, злоупотребяващи системно с алкохол, продължаващи употребата на наркотици и на метадоново лечение повече от 12 месеца, както и такива без чист интоксикационен период по-малък от 12 месеца, пациентите с декомпенсирана чернодробна цироза, тежки придружаващи заболявания на ССС и дихателна система, усложнен ЗД, ХБН без диализа, бременнни жени и кърмачки, тромбоцитопения, неутропения, нелекуван хипо- и хипетиреоидизъм. Забременяването на жени от мъже, които се лекуват с Ribavirin, крие опасност за плода. Лечението на хроничната HCV-инфекция е 12 месеца при болни, инфектирани с генотип 1,4,5 и 6 и съответно 6 месеца, при болни, инфектирани с генотип 2 и 3 и включва: • •

приложение на PEG INF алфа-2а и PEG INF алфа-2b - веднъж седмично в комбинация с Ribavirin 15 мг/кг – всеки ден.

При пациенти с гепотип 1 оценка на ефекта от терапията се осъществява на 4,12,24 и 48 седмица чрез определяне на HCV RNA, както и 24 семици след стопа на терапията. При пациенти с гепотип 2 и 3, при които терапията е за 6 месеца, оценка на ефекта от нея се прави на 4,12 и 24 седмица, както и 24 седмици след стопа на терапията. Чести странични ефекти от лечението с интерферон са грипоподобно състояние в началото на терапията,

миелосупресия, световъртеж, депресия, нарушения във функцията на щитовидната жлеза. По-редки, но животозастрашаващи явления са конвулсии, гърчове, ритъмни нарушения, с уицидна нагласа. Поради странични ефекти стоп на терапията се налага в до 5% от случаите, а в около 30% се налага редукция на дозата на интерферона. От 2011 г. за пациенти, инфектирани с генотип 1 са одобрени два препарата за комбинирано лечение - Boceprevir и Telaprevir, които действат върху NS3/4A-протеазата. Добавянето на който и да е от тези два препарата към стандартната двойна терапия увеличава сигнификантно честотата на трайния вирусологичен отговор до около 70% - 80%. Според терапевтичната схема,препоръчана от FDA лечението с Telaprevir е 12-седмично (по 750мг през 12 часа) в комбинация с PEG INF алфа 2а/ Ribavirin, последвано от 24–седмично лечение с PEG INF алфа 2а/Ribavirin ако HCV RNA е недоловима и остава такава на 4 и 12-та седмица от началото на лечението. Лечението продължава до 48-ма седмица с PEG INF алфа 2а/ Ribavirin, ако HCV RNA е под 1000 IU/ml на 4- и 12 – седмица, но недоловима на 24-та седмица, както и при пациенти с чернодробна цироза. Чести странични ефекти при пациенти, лекувани с Telaprevir са анемия (до 40%), диария, анален пруритус, rash, гадене. Според терапевтичната схема, препоръчана от FDA лечението с Boceprevir започва след 4-седмична lead-in, след което се добавя Boceprevir (по 800мг през 8 часа). При недоловима HCV RNA на 8-,12 и 24 седмица пациентите може да бъдат лекувани общо 28 седмици с трите медикамента. При HCV RNA под 100 IU/ml на 12-та седмица и недоловима на 24–та седмица лечението е 48 седмици. Чести странични ефекти при пациенти, лекувани с Boceprevir са анемия (до 50%), дисгеузия, астения. Много антивирусни средства, насочени срещу NS3/4A, NS5B, NS5A са в процес на клинично проучване и изпитване. Хепатит В Хепатит B е заболяване, причинено от хепатитен вирус тип B (HBV). Вирусът е с големина 42 нанометра и е открит през 1976 година. В началото вирусът бил наречен австралийски антиген, тъй като бил открит за първи път у аборигените. Хепатит B е признат за ендемия в Китай и някои части на Азия, а България и Турция имат много висок процент на заболеваемост. В световен мащаб процента на заразените варира между 1 и 10% (над 350 милиона души), което прави инфекцията една от най-разпространените вирусни инфекции в света. Начини на заразяване •

При контакт със заразена кръв - стоматологични интервенции, кръвопреливане, използване на замърсени игли, татуировки, акупунктура, инструменти от козметични и фризьорски салони и др.

Хепатитния вирус е 50 до 100 пъти по-заразен от този на СПИН, може да издържи извън човешкото тяло повече от 7 дни! • •

Полов път - хетеро- или хомосексуални полови контакти със заразен партньор без презерватив. Заразяване на новороденото от майката по време на бременността. Вирусът на хепатит B преминава през пла-

центата и може да предизвика различни аномалии у плода. В повече от 90% от случаите вроденият хепатит B е хроничен. • има риск от заразяване при близък битов контакт - в семейството, общежитие, казарма и др. Сред най-застрашения контингент са неваксинираните здравни работници, при които заразяването може да стане чрез случайно убождане със замърсени игли, стоматолози, наркомани, хора с безразборни полови контакти, хомосексуални. Диагнозата „хроничен хепатит В” се поставя при установяване на носителство на HbsAg повече от 6 месеца в комбинация с биохимични и/или хистологични данни за чернодробно увреждане. Допълнителни маркери, уточняващи вида на HBV инфекцията са HbeAg /anti-HBeAg, но индикациите за лечение са едни и същи за пациенти с HbeAg(+) и HbeAg(-) хроничен хепатит В, а именно: • Биохимична активност - АЛАТ >2 пъти над ГРГ при поне 2 определяния за 6 месеца; • Вирусна репликация - HBV DNA >10 000 cp/ml; • Хистологична активност - възпаление и фиброза, оценена описателно и чрез индекси (поне А2 или Ф2 по METAVIR). Лечението на пациентите с хронична В инфекция е с интерферон–алфа и нуклеозидни/нуклеотидни аналози. Най-добри резултати с интерфероново лечение се получават при млади болни с HBV DNA < 50 000 000 cp/ml и липса на контраиндикации. Оценка на резултата от лечението се извършва на 12–та седмица чрез определяне на HBV DNA. При спад с повече от 1 log 10 се продължава до завършване на пълен курс от 48 седмици. Вирусологичният отговор се определя от наличието на HBV DNA < 10 000 cp/ml в края на терапентичния курс и 6 месеца след това. Допълнителен критерий при HbeAg(+) пациенти е постигане на HbeAg сероконверсия . Подходящи за лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози (Entecavir, Tenofovir, Lamivudin, Telbivudin) са пациенти с HBV DNA> 10 000 cp/ml, с чернодробна цироза - независимо от нивата на HBV DNA, бременни с висока степен на виремия/ HBV DNA > 100 000 000 cp/ml/ в третия триместър на бремеността за превенция на трансмисията на HBV инфекцията - Lamivudin, Telbivudin. Entecavir (0,5 мг/дн, 1 мг при предишно лечение с Lamivudin или при резистентност към Lamivudin) и Tenofovir (300/245 мг/ дн.) са първа линия на лечение, с мощно инхибиращо действие върху вирусната репликация и висока генетична бариера. Lamivudin (100 мг/дн) (600 мг/дн.) е мощен ихибитор, но с ниска генетична бариера, водещ до висока вирусна резистентност по време на лечение. Telbivudin е също мощен инхибитор, с ниска генетична бариера. Adefovir има слабо антивирусно действие, с честа поява на резистентност. Вирусологичен отговор се дефинира с недоловима HBV DNA на 48-ма седмица от началото на лечението. При наличие на такъв лечението се продължава години, като на всеки 3 месеца се следи HBV DNA за появата на вирусологичен пробив (повишение на HBV DNA>1 log 10 в сравнение с най-ниската установена стойност на HBV DNA по време на терапията). При вирусологичен пробив в хода на лечение с Lamivudin се добавя Tenofovir или Entecavir 1мг/дн. При вирусологичен пробив в хода на лечение с Entecavir се започва Tenofovir. При пробив в хода на Tenofovir към лечението се прибавя Lamivudin.

02/2014

Острите вирусни хепатити в България Вирусните хепатити са заболявания, по традиция обединени в една група поради това, че при всички тях се касае за предизвикан от вируси инфекциозен процес, който засяга черния дроб. Когато са клинично проявени, острите форми при всички типове вирусен хепатит се характеризират с едни и същи симптоми. По тези причини етиологията на острия, клинично проявен вирусен хепатит не може да бъде определена въз основа на белези, симптоми, анамнестични данни и минали или настоящи рискови фактори. Това става само въз основа на резултатите от специфични вирусологични изследвания

проф. д-р Мира Кожухарова, доц. Анна Курчатова Национален център по заразни и паразитни болести Вирусният хепатит се предизвиква най-често от пет хепатотропни вируса, които са напълно различни помежду си: хепатит А вирус (HAV), хепатит В вирус (HBV), хепатит С вирус (HCV), хепатит D вирус (HDV) и хепатит Е вирус (HEV). Разликата между хепататропните вируси се състои не само в биологичната им характеристика, поради която те заемат различни места в класификацията на вирусите. Съществуват и няколко много съществени различия от практическа гледна точка, които са показани в таблица 1.

В съответствие с действащата понастоящем Наредба на МЗ № 21 за реда за регистрация, съобщаване и отчет на заразните болести (1), регистрацията и съобщаването на заболяванията от остър вирусен хепатит в България са задължителни, като е необходимо да бъдат прилагани следните дефиниции и класификация на случаите: 1. ХЕПАТИТ А (Hepatitis A virus) Клинични критерии: всяко лице с дискретно начало на

симптомите (напр. умора, коремни болки, загуба на апетит, гадене и повръщане) и поне един от следните три критерия: – повишена температура; – жълтеница; – повишени стойности на серумните аминотрансферази. Лабораторни критерии: поне един от следните три критерия: – доказване на нуклеинова киселина на вируса на хепатит А в серум или изпражнения; – доказване на специфичен антитяло-отговор срещу вируса на хепатит А; – доказване на антиген на вируса на хепатит А в изпражненията. Епидемиологични критерии: поне един от следните четири критерия: – предаване от човек на човек; – наличие на общ източник; – консумация на заразена храна/питейна вода; – експозиция в околната среда. Класификация на случаите: Възможен: неприложимо (НП). Вероятен: Всяко лице, което отговаря на клиничните критерии и при което съществува епидемична връзка. Потвърден: Всяко лице, което отговаря на клиничните и лабораторните критерии. 2. ХЕПАТИТ В, остър (Hepatitis В virus) Клинични критерии: Всяко лице с дискретна проява на симптоми (напр. умора, коремни болки, загуба на апетит, гадене и повръщане) и поне един от следните три критерия: – повишена температура; – жълтеница;

02/2014

– повишени стойности на серумните аминотрансферази. Лабораторни критерии: IgM антитела срещу кор антигена на хепатит В вируса (anti-HBc IgM положителни). Лабораторните резултати трябва да бъдат разглеждани в съответствие с ваксиналния статус. Епидемиологични критерии: Епидемична връзка чрез предаване от човек на човек (напр. сексуален контакт, вертикално предаване или кръвопреливане). Класификация на случаите: Възможен: НП. Вероятен: Всяко лице, което отговаря на клиничните критерии и при което съществува епидемична връзка. Потвърден: Всяко лице, което отговаря на клиничните и лабораторните критерии. 3. ХЕПАТИТ С (Hepatitis С virus) Клинични критерии: не са приложими за целите на надзора. Лабораторни критерии: поне един от следните два критерия: – доказване на нуклеинова киселина на вирус на хепатит С в серума; – доказване на специфичен антитяло-отговор срещу вируса на хепатит С, потвърден с различен тест за антитела. Епидемиологични критерии: не са приложими за целите на надзора. Класификация на случаите: Възможен: НП. Вероятен: НП. Потвърден: Всяко лице, което отговаря на лабораторните критерии.

твърден след изследване на серологични маркери за HAV, HBV, HDV, HCV, HEV. Вероятен: НП. Потвърден: НП. В България основно епидемиологично значение имат вирусите HAV, HBV и HCV. В сравнение с вирусните хепатити тип В и тип С, заболяемостта от хепатит А е значително по-висока и броят на случаите с хепатит А има най-голям относителен дял в етиологичната структура на вирусните хепатити в България. През целия период след 1983 г., когато е въведена разделната етиологична регистрация на вирусните хепатити в България, заболяемостта от остри вирусни хепатити в страната се доминира от вирусният хепатит тип А (фиг.1). През периода 2000-2012 г. в България са регистрирани общо 68 970 случая с остър вирусен хепатит. От тях 54 622 (79,2%) са хепатит А, хепатит B – 10 019 (14,5%), хепатит C – 1 330 (1,9%), хепатит D – 75 (0,001%) и при 2 924 (4,2%) етиологичният агент не е лабораторно потвърден (диагнозата е неопределен хепатит) – фигура 2. Фигура 1. Заболяемост от остри вирусни хепатити в България през периода 1983-2012 г.

4. ХЕПАТИТ D, остър (Hepatitis D virus) Клинични критерии: не са приложими за целите на надзора. Лабораторни критерии: – IgМ/ IgG антитела срещу хепатит D вируса (anti-HDV) и наличие на повърхностния антиген на хепатит В вируса (HBsAgположителни); – доказване на хепатит D антиген (HDAg) в клинични проби; – доказване на нуклеинова киселина в клинични проби. Класификация на случаите: Възможен: НП. Вероятен: НП. Потвърден: Всяко лице, което отговаря на лабораторните критерии.

Фигура 2. Етиологична структура на острите клинично проявени вирусни хепатити в България през периода 2000-2012 г.

5. ХЕПАТИТ НЕОПРЕДЕЛЕН, остър Клинични критерии: всяко лице с един или с няколко от следните симптоми: умора, коремни болки, загуба на апетит, гадене и повръщане и поне един от следните три критерия: – жълтеница; – хепатомегалия; – повишени стойности на серумните аминотрансферази. Лабораторни критерии: – липса на специфични серологични маркери на вирусите: HAV, HBV, HDV, HCV, HEV; – липса на нуклеинова киселина на вирусите: HAV, HBV, HDV, HCV, HEV. Класификация на случаите: Възможен: Всяко лице, което отговаря на клиничните критерии за остър хепатит, който не може да бъде лабораторно по-

02/2014

Вирусен хепатит тип А Хепатит А е най-широко разпространеният тип вирусен хепатит.

Източник на зараза е всеки човек с остра инфекция, независимо от формата на клинично протичане. Основният механизъм на предаване е фекално-орален и се реализира най-често по контактно-битов път (при директен контакт с инфектиран човек, чрез различни предмети от бита и с мръсни ръце), но значение имат и хранителният и водният път – при консумиране на контаминирана храна или вода. Възприемчивостта е всеобща, а нивото на заболяемостта се намира в пряка зависимост от социално-икономически фактори, влияещи върху водоснабдяването, канализацията. Определящи за интензитета на епидемичния процес са санитарно-хигиенните условия в конкретната среда, личната хигиена, битовата култура и т.н. от една страна, и нивото на колективния имунитет – от друга. Инкубационният период е сравнително къс – 15-50 дни. HAV инфекцията има широк диапазон на клинични прояви: от напълно безсимптомно протичане (за което свидетелства само наличието на anti-HAV антитела) и субклиничните (безжълтенични) форми, до типичния остър хепатит със жълтеница и най-тежката, рядко срещана форма – фулминантен хепатит А. Най-важният фактор, определящ хода на инфекцията е възрастта. Докато при деца под 5 години преобладават субклиничните и безсимптомни форми, а при младежите на 14-15 години в около 25% се развива клинично проявена жълтенична форма, то при възрастните заболяването по принцип протича типично и жълтеница има в 90% от случаите. Средно съотношението между типичните и субклиничните форми е от 1:1 до 1:10 и повече, а между типичните и безсимптомните форми варира от 1:20 – 1:30 до 1:100. Характерно за HAV е, че той предизвиква остра инфекция на черния дроб, която протича доброкачествено и не хронифицира, а след нея настъпва пълно възстановяване и се създава пожизнен имунитет, предпазващ от повторно заболяване. Смъртните случаи при хепатит А са изключение, средният леталитет е под 0,5%. Хепатит А вирусната инфекция е трудно различима клинически от останалите типове вирусен хепатит, затова определящи за поставянето на диагноза са лабораторните маркери – наличие на антитела от клас IgM (anti-HAV-IgM) и от клас IgG (anti-HAV IgG). Предимство на anti-HAV-IgM антителата е, че за поставяне на диагнозата хепатит А е достатъчна само една серумна проба. Антитела от клас IgG (anti-HAV-IgG) се откриват по-късно и се задържат много дълго време. Наличието им е доказателство за наличие на хуморален имунитет, който може да е придобит след инфекция с HAV или в резултат на ваксинация. Не са подходящи за лабораторно потвърждаване на диагнозата, ако не е проведено изследване и за антитела от клас IgM, защото само въз основа на anti-HAV-IgG не може да се установи дали се касае за остра или за предишна инфекция. България е страна със средна ендемичност на хепатит А, със заболяемост варираща от 11,88 на 100 000 през 2008 г. до 239,24 на 100 000 през 1990 г. (фиг. 2). Относителният дял на хепатит А сред всички вирусни хепатити е почти 80%. Големият брой лица, които ежегодно се хоспитализират при заболяване с клинично проявена жълтенична форма на хепатит А, и особено по време на епидемичните подеми (1990 г. – 20 740 души; 1991 г. – 20 320 души), поставя сериозни финансови и организационни проблеми пред общественото здравеопазване в страната. Като правило, най-голям брой заболели и най-висока заболяемост се регистрират в детските възрастови групи: 5-9, 10-14 и 1-4 г. През 2012 г. най-голям брой заболели и най-висока забо-

ляемост е регистрирана във възрастовата група 5-9 г. (22,9% от всички случаи) – фиг. 3. Трябва да се отбележи, че през същата година 46,2% от заболелите (2271 души) са лица над 20 г., което е доказателство за наличието на значителен процент възприемчиви сред възрастното население. Тези наблюдения са белег, че и в България започва да се проявява констатираното в други страни изместване на заболяемостта към по-големите възрастови групи. Такова изместване е характерно за средно-ендемични страни, в които успоредно с повишаване на жизнения, главно хигиенен стандарт, се ограничават възможностите за среща с HAV в детска възраст. В резултат нараства относителният дял на лицата, които заболяват след 20 г. възраст, наблюдават се случаи на по-тежко протичане на заболяването (при по-възрастните болни) и често възникват значителни епидемични взривове от клинично проявен хепатит А. Фигура 3. Разпределение по възрастови групи на заболелите от хепатит А в България през 2012 г.

Съвременната епидемиологична характеристика на вирусния хепатит А в България прави въпроса за профилактика и контрол на заболяването особено актуален. Пасивната профилактика на HAV инфекцията с имуноглобулин (Ig), практикувана широко в миналото, е с доказана ефективност 80%-90% при прилагане преди, или най-късно 14 дни след експозицията. Протекцията обаче е краткотрайна (1-2 или 3-5 месеца в зависимост от дозата – 0,02 и 0,06 ml/kg тегло, съответно). В последните години използването на Ig намалява навсякъде по света по няколко причини. На първо място, количеството на anti-HAV-IgG в неспецифичния Ig не е достатъчно, а специфичните анти-HAV-IgG препарати са скъпи. Освен това, продължителността на имунитета след пасивна IgG профилактика е краткотрайна. Съвременните инактивирани HAV ваксини, които са налични и в България, се прилагат инжекционно (вътремускулно) в две последователни дози с интервал помежду им от 6 до 18 месеца, който може да бъде удължен до 4-5 години. Ваксините са подходящи за всички лица на възраст ≥ 1 г. и осигуряват бързо изграждане на имунитет още след първата доза. Поради това те могат да се използват като средство за ограничаване на епидемични взривове и за постекспозиционна профилактика при контактни на болни от хепатит А лица, при това осигурявайки продължителен постваксинален имунитет. Ваксините срещу хепатит А осигуряват много висока епидемиологична ефективност в условията на масова имунизация. Опитът на Аржентина с програмата за масова имунизация на децата на 12 месеца показва, че при ваксинален обхват 95%,

02/2014

две години след началото на програмата, заболяемостта от хепатит А е намалена с >80% във всички възрастови групи (2). Световната здравна организация (СЗО) препоръчва включването в имунизационните календари на HAV ваксина за имунизация на децата на възраст ≥1 г. в страните, в които регистрираната заболяемост и резултатите от проведени сероепидемиологични проучвания върху възрастовото разпределение на anti HAV IgG антителата дават основание за това, при отчитане на показателя разход/полза (3). Основно епидемиологично съображение в тези случаи е наличието на значителна част възприемчиви лица сред възрастното население. Освен масова, имунизацията срещу хепатит А може да бъде и селективна, т.е. осигуряваща само индивидуална протекция за лица, при които има повишен риск от тежко протичане на инфекцията, или повишен риск от заразяване (респ. възникване на заболяване). Селективната имунизация е подходяща за страни с ниска или много ниска ендемичност. Към групите, за които СЗО препоръчва имунизация в тези страни се отнасят лицата, заминаващи за региони със средна и висока ендемичност, болни, които се лекуват продължително с кръвни продукти или имат хронично чернодробно заболяване, някои професионални групи, лица, използващи венозни наркотици и др. Ваксинацията може да се използва и като средство за контрол на епидемични взривове, при условие, че е възможно да бъде организирана още в началото на взрива, да включва широк диапазон възрастови групи и да бъде постигнат висок имунизационен обхват (3). Имунизацията срещу вирусен хепатит тип А в България е препоръчителна (4) за: 1. Възрастни и деца над 12-месечна възраст. 2. Пациенти с хронични чернодробни заболявания, независимо от етиологията, включително носители на вируса на хепатит С, при които евентуална инфекция с вируса на хепатит А може да протече тежко. 3. Лица, подложени на чести трансфузии на кръв и кръвни продукти. 4. Лица, употребяващи инжекционни наркотици. 5. Хомосексуалисти. 6. Лица, заминаващи за страни с висока заболяемост от хепатит тип А и лоши санитарно-хигиенни условия, особено при престой над три месеца. 7. Лица с повишен риск от заразяване, свързан с определени професии: 7.1. персонал на лаборатории, работещи директно с хепатит А вирус; 7.2. персонал и пациенти на лечебни заведения и социални домове за умствено изоставащи лица; 7.3. работещите в службите по чистотата, които директно обработват отпадъците. 8. Работещи в системата на общественото хранене. 9. Ограничаване на епидемични взривове. Вирусен хепатит тип В Това е вторият по честота вирусен хепатит в България, обект на програма за масова имунизация от 1991 г. Вирусът на хепатит В предизвиква както остра, така и хронична инфекция на черния дроб. Основните серологични маркери, с които се доказва инфекцията с HBV и етапа, в който се намира инфекциозния процес са: HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc-IgM, Anti-HBc-IgG, HbeAg и Anti-Hbe. В зависимост от това, кои маркери са налични в кръвта на пациента, се определя дали се касае за остра или за хронична инфекция, за имунитет, придобит след заболяване или след ваксинация и т.н.

02/2014

Източник на зараза при хепатит В е само човек – болен с остро протичаща инфекция (независимо дали е проявена, или не) и хроничен заразоносител. Заразяването с HBV става посредством кръв или телесни течности на инфектирани лица – вирусът се съдържа в кръв, пот, слюнка, сперма, вагинални секреции, сълзи, кърма, урина. Пътищата на предаване на заразата са: – парентерален – посредством кръв, кръвни продукти и др. телесни течности; – перинатален – от майка на новородено по време на раждането; – сексуален – при полов контакт със заразен партньор; – хоризонтален – при тесен битов контакт и малки наранявания, контаминирани с кръв. Основни фактори, чрез които се разпространява HBV са: кръв и кръвни продукти при кръвопреливане, нестерилни медицински инструменти, вкл. стоматологични; игли – при акупунктура, при татуировки, предмети от бита – самобръсначки, ножички, четки за зъби и др. Инкубационният период е около 100 дни (от 45 до 180 дни), след което се развива клинична картина, която в типичната си жълтенична форма не се отличава от клиниката при другите типове вирусни хепатити. Клиничните прояви на HBV инфекцията зависят от възрастта и имунния статус на пациента. При кърмачета и малки деца инфекцията обикновено е асимптоматична, но често (при 70-90%) завършва с развитие на хронично носителство. Обратно, при възрастните носителството не надвишава 6-10%, острите жълтенични форми са около една трета, а останалите протичат напълно безсимптомно или с нетипична клинична картина. Фулминантните форми са под 1%, но леталитетът при тях е много висок. Основен клиничен и епидемиологичен проблем е възможността за хронифициране на инфекциозния процес, епидемиологичната последица от което е създаването и поддържането на контингент от постоянни източници на инфекция, а клиничната – рискът от развитие на цироза и първичен хепатоцелуларен карцином. В съответствие с приетото разделение на степените на ендемичност на HBV инфекцията в зависимост от нивото на носителство на HBsAg – висока (>8%), средна (2-8%), и ниска (<2%), България, в която носителство на HBsAg се доказва при 3 до 5% от населението на страната (средно 3,8%), се намира в зоната на средна ендемичност. Както ендемичността, така и броят на съобщаваните остри случаи варира значително в страните от Европейския съюз. През 2007 г. заболяемостта е от <1 на 100000 в Дания, Финландия, Франция, Малта и др.; от 1 до 2,5 на 100000 в Кипър, Германия, Ирландия, Италия, Словакия, Испания, Швеция; 7,2 в Латвия и 7,8 в Австрия. Най-висока заболяемост през 2007 г. е регистрирана в България (9,8 на 100000 население) (5). На фигура 1 е показана заболяемостта от хепатит В за цялото население на страната през периода 1983-2012 г. Проследяването й в динамика дава възможност да бъде оценен цялостният ефект от провежданите комплексни противоепидемични и профилактични мерки както и специфичният ефект от въвеждането на имунизация срещу хепатит В на новородените в България: • от 1988 г. селективна имунизация на новородените от майки, носители на HbsAg; • след 1991 г. – задължителна имунизация на всички новородени, включена в националния имунизационен календар през 1992 г. След 1992 г. годишната заболяемост в страната от ос-

тър вирусен хепатит В постепенно и постоянно намалява: от 26,73 на 100 000 (2 268 заболели) през 1992 г. до 4,39 на 100 000 (322 заболели) през 2012 г. В резултат на масовата имунизация на всички новородени, най-рязко в сравнение с доимунизационния период е намалена заболяемостта при децата от 0 до 14 г. и при младежите от 15 до 19 г. През 2011 г. при родените от 1992 до 2011 г. (възрастови групи 0-14 и 15-19 г.) заболяемостта от остър хепатит В снижена до 1,23 и 3,97 на 100000 съответно. Това снижение на заболяемостта корелира с постепенното увеличаване на кумулативния брой на имунизираните деца в България (фигура 4). Фигура 4. Общ брой новородени, имунизирани срещу HBV и заболяемост от вирусен хепатит тип В при възрастовите групи 0-14 г. и 15-19 г. в България, 1988-2011 г.

Данните от епидемиологичния надзор сочат, че в последните години в България наред с понижаването на заболяемостта, е настъпила и съществена промяна във възрастовото разпределение на заболелите. Най-висока заболяемост, с най-голям относителен дял на случаите на остър хепатит В се регистрира във възрастовите групи, необхванати с имунизация. За разлика от 2006 г., когато броят на заболелите и заболяемостта са най-високи при 15-19 годишните, през 2012 г. най-засегната е възрастовата група група на 20-24 г. (62 случая, заболяемост 13,02 на 100 000) – фигура 5. Фигура 5. Разпределение по възрастови групи на заболелите от хепатит В през 2006 г. и през 2012 г.

Резултатите, постигати в България след включването на HBV ваксината в имунизационния календар на страната доказват, че масовата имунизация е най-ефективното средство за овладяване, контролиране и елиминиране на епидемичния процес при хепатит В. Наред със задължителната имунизация на новородените, в съответствие с Наредбата за за имунизациите в Република България (4) и Наредбата за защита на работещите от рискове, свързани с експозиция на биологични агенти при работа (6), в България се провеждат и препоръчителни имунизации срещу вирусен хепатит тип Б за: 1. Лицата, родени преди 1992 г. 2. Медицинските и немедицинските специалисти, вкл. обслужващия персонал в лечебните и здравните заведения, студентите по медицина и стоматология от висшите медицински училища и колежите, които са отрицателни за повърхностния антиген на хепатит В вируса и нямат лабораторно потвърдени данни за естествено придобит или постваксинален имунитет към хепатит В, по реда на Наредба № 4 от 2002 г. за защита на работещите от рискове, свързани с експозиция на биологични агенти при работа (ДВ, бр. 105 от 2002 г.). 3. Носители на HIV. 4. Пациенти с бъбречна недостатъчност, вкл. пациенти на хемодиализа и такива, които подлежат на чести трансфузии на кръв и кръвни продукти и на органна трансплантация. 5. Пациенти с хронични чернодробни заболявания, независимо от етиологията, включително носители на вируса на хепатит тип С. 6. Служители в армията и полицията. 7. Лица, употребяващи инжекционни наркотици. 8. Хомосексуалисти, лица с повишен риск във връзка със сексуалното им поведение, в това число лица, преболедували от друго полово-предавано заболяване. 9. Контактни в семействата и сексуални партньори на носители на повърхностния антиген на вируса на хепатит В, на болни и на преболедували от хепатит тип В. 10. Лица, заминаващи за страни с висока заболяемост от хепатит В. Литература: 1. Наредба на МЗ № 21 от 18.07.2005 г. за реда за регистрация, съобщаване и отчет на заразните болести (ДВ, бр. 62 от 29.07.2005 г.) и Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 21 от 2005 г.(ДВ, бр. 52 от 08.07.2011 г., в сила от 08.07.2011 г.) 2. Vacchino MN. Incidence of Hepatitis A in Argentina after vaccination. Journal ofViral Hepatitis, 2008, 15 Suppl 2:47– 50. 3. WHO position paper on hepatitis A vaccines – June 2012. WER, No. 28-29, 2012, 87, 261–276. 4. Наредба № 15 от 12.05.2005 г. за имунизациите в Република България (ДВ, бр. 45 от 31.05.2005 г., изм. и доп., бр. 82 от 10.10.2006 г., в сила от 10.10.2006 г., изм., бр. 5 от 18.01.2007 г., изм. и доп., бр. 106 от 14.12.2007 г., в сила от 1.01.2008 г., бр. 57 от 24.07.2009 г., в сила от 1.01.2010 г., бр. 77 от 9.10.2012 г., в сила от 9.10.2012 г.) 5. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance and prevention of hepatitis B and C in Europe. Stockholm: ECDC; 2010. 6. Наредба № 4 от 14.10.2002 г. за защита на работещите от рискове, свързани с експозиция на биологични агенти при работа (издадена от министъра на труда и социалната политика и министъра на здравеопазването, ДВ, бр. 105 от 8.11.2002 г., в сила от 9.02.2003 г.)

02/2014

36292 / 09.08.2013

Бърз и ефективен контрол на диарията

VACONTIL

Loperamide HCI

Vacontil 2 mg, 10 капсули

Лекарствен продукт. Възрастни и деца над 12 г. - без лекарско предписание. Деца под 12 г.- по лекарско предписание. Рег. № 20010415/ КХП: 03.09.2008 г. За допълнителна информация: ТП “МЕДОКЕМИ ЛИМИТИД” гр. София, ж.к. Младост 1, бл. 38Б, България Тел.: 02/ 974 37 09, Факс: 02/ 974 37 08 Е-mail: office@medochemie.com; www.medochemie.com

Лекарства с хепатопротективен ефект Черният дроб има централна роля в метаболизма и екскрецията на лекарства и други ксенобиотици и понякога е изложен на токсичното влияние на тези агенти. Някои лекарства, когато се приемат в големи дози, а понякога дори и в рамките на терапевтичните граници, могат да го увредят. Има данни, че над 900 лекарства са потенциално токсични за черния дроб и причиняват сериозни увреждания (1). Поради тази причина медикаменти с доказан хепатотоксичен потенциал (троглитазон, бромфенак, ебротидин, тровафлоксацин, нефазодон, нимезулид, ксимелагатран, пемолин и др.) са изтеглени от фармацевтичния пазар в някои Европейски страни. Лекарствата често водят до субклинично увреждане на черния дроб, което се проявява само като отклонения в тестовете на чернодробните ензими. Лекарство-индуцираната хепатотоксичност е отговорна за 5% от всички хоспитализации и 50% от всички остри чернодробни увреждания (2, 3). В повечето случаи чернодробната функция може да се възстанови, ако приемът на хепатотоксичното лекарство бъде преустановен. При други обстоятелства се налага пациентът да приема лекарства с хепатопротективно действие, а в трети случаи при лекарство-индуцирана остра чернодробна недостатъчност се налага и чернодробна трансплантация.

д-р Румяна Симеонова, Катедра “Фармакология, фармакотерапия и токсикология” Фармацевтичен факултет, Медицински Университет - София В съвременната медицина се използват малко на брой, но достатъчно ефективни хепатопротектори. Не съществува единна класификация на лекарствата с хепатопротективно действие, но най-общо могат да бъдат класифицирани в зависимост от произхода им: - от растителен произход, - от животински произход, - есенциални фосфолипиди, - аминокиселини и техни производни, - витамини, - антиоксиданти и витаминоподобни продукти, - други. Тези медикаменти се прилагат основно при мастна дегенерация на черния дроб, остри или хронични вирусни хепатити, чернодробна цироза, токсични хепатити, както и при приемане на лекарства, които нарушават функциите на черния дроб (фенобарбитал, парацетамол, изониазид, рифампицин, анаболни стероиди, тетрациклини и други).

Arginine glutamate Представлява смес от две аминокиселини (АК), 50% аргинин и 50% глутаминова киселина. Аргининът е АК, която нормално се произвежда в човешкия организъм и има важна роля за клетъчното делене, заздравяването на рани, отстраняването на амоняк от тялото, участва в имунните процеси, освобождаването на хормони и др. (4, 5) Глутаминовата киселина е една от най-разпространените АК – открива се в повечето растителни белтъчини. Участва в метаболизма на мазнините и въглехидратите като в същото време играе съществена роля в азотния обмен и синтеза на протеини. Когато една АК се разгражда, се отделя азот. Тялото се нуждае от азот, но от свободния азот се образува амоняк, който е особено токсичен за мозъчната тъкан. В черния дроб азотът се превръща в урея, която се отделя чрез урината, или азотът се свързва с глутаминовата киселина.

02/2014

При този процес се образува глутамин. Глутаминът е уникален сред аминокиселините по това, че всяка молекула съдържа по два азотни атома. Това спомага за детоксикацията на амоняка от тъканите, специално от мозъчната тъкан и транспортирането на азота от едно място на друго (6).

нобиотици в хепатоцитите (14). 3. У скорява регенерацията на черния дроб като стимулира синтеза на рибозомна РНК чрез активиране на ДНК полимераза I. 4. Инхибира трансформацията на стелатните хепатоцити в миофибробласти, при което се отлагат колагенови фибри и настъпва цироза. 5. Противовъзпалителен ефект – чрез инхибиране неутрофилната миграция, инхибиране на купферовите клетки, както и на синтеза на левкотриени и простагландини (15, 16, 17). 6. Противотуморен ефект – чрез инхибиране на транскрипционния фактор NF-kB, който регулира експресията на различни гени, участващи в процесите на възпаление, цитопротекция и карциногенеза (18-20).

Silymarin Силимаринът представлява стандартизиран екстракт от растението бял трън или магарешки бодил (Silybum marianum). Този екстракт съдържа смес от флавонолигнани като силибинин, изосилибинин, силикристин и силидианин. Основното биологично активно вещество (БАВ) е силибинин или силибин, който представлява смес от два диастереоизомера силибин А и силибин В в почти еквимоларно съотношение (7). В in vitro и in vivo проучвания върху експериментални животни е доказан хепатопротективния (антихепатотоксичния) ефект на силибинина (8, 9). Установена е in vitro антитуморна активност на силибинина срещу човешки клетъчни линии от: аденокарцином на простатната жлеза, естроген-зависим и независим карцином на млечната жлеза, рак на маточната шийка, рак на дебелото черво, дребноклетъчен и недребноклетъчен карцином на белия дроб (10-12). Химично модифициран силибинин (silibinin dihydrogen disuccinate disodium), разтвор за инжекции, вече успешно се прилага в някои страни за лечението на остри интоксикации с хепатотоксичните отровни гъби зелена мухоморка (Amanita phalloides) (фиг. 1) и червена мухоморка (Amanita muscaria) (фиг. 2). Съществуват клинични доказателства за благоприятния ефект на силибинин в подържащото лечение при алкохолна цироза (13). Силимаринът проявява хепатопротективното си дейсктвие по няколко механизма: 1. Антиоксидантен ефект – улавя прооксидантните свободни радикали и повишава вътреклетъчните концентрации на ендогенния цитопротектор и антиоксидант – редуциран глутатион (GSH) и намалява липидната пероксидация. 2. Мембраностабилизиращ ефект – регулира клетъчната пропускливост, намалявайки навлизането на токсични ксе-

Установено е, че силимаринът подобрява гликемичния контрол при пациенти с диабет тип II (21). Силимаринът инхибира Р гликопротеин (Pgp) – медиирания клетъчен ефлукс (22). Това води до променена резорбция и бионаличност на лекарства-субстрати на Pgp. Има данни, че силимарин инхибира ензимите на цитохром Р450 системата (CYPs), което може да бъде причина за лекарствени взаимодействия на това ниво (23). Citiolone Citiolone е производно на аминокиселината цистеин и се използва в лечението на чернодробни заболявания. Цистеинът е неесенциална АК, която се синтезира в човешкия организъм при физиологични условия от метионин. Цистеинът е прекурсор в синтеза на антиоксидантния редуциран глутатион (GSH) и ограничава токсичното действие на ацеталдехида, образуван при интоксикация с алкохол (24) Ornithine oxoglutarate (OGO) или Ornithine alpha-ketoglutarate (OKG) Представлява сол на орнитина и алфа-кетоглутаровата киселина и се прилага при чернодробни заболявания. OKG е прекурсор в синтеза на важни аминокиселини, които участват в оздравителния процес, освен тове е хранителен модулатор,

Фигура 1. Зелена мухоморка (Amanita phalloides)

02/2014

Фигура 2. Червена мухоморка (Amanita muscaria)

т.е. проявява антикатаболитна активност, анаболно действие или и двете в зависимост от патологичното състояние. Проявява имуномодулиращо действие и участва в процесите на възстановяване на увредените тъкани. Механизмът на действие най-вероятно е свързан със стимулирането на секрецията на анаболни хормони, инсулин и растежни фактори (25). Tidiacic arginine Tidiacic arginine е хепатопротективно лекарство, комбинация 1:1 от аргинин и тидиацик (thiazolidine-2,4-dicarboxylic acid), която е донор на сяро-съдържащи групи. Във Франция индикациите за приложението му са описани като „идентични на силимарина” (26) Timonacic Timonacic (L-thiazolidine-4-carboxylic acid) е производно на циклична сяро-съдържаща АК. Проявява антиоксидантно действие, тъй като е донор на сулфхидрилни групи, необходими за синтеза на глутатион. Показaн е при чернодробна интоксикация.

таболизъм. Повишават функционалния статус на черния дроб. Спектърът на действие на ЕФ при хронични дегенеративни чернодробни заболявания може да бъде отнесен до: • възстановяване и поддържане на структурата на хепатоцитите; • активиране на фосфолипид-зависимите ензими; • подобряване на метаболизма на липиди чрез ускорен синтез на липопротеини в черния дроб; • активиране на синтеза на РНК и като резултат - нормализиране на метаболизма на протеини; • повишен синтез на гликоген в черния дроб; • подобряване на детоксикационната функция на черния дроб; • превръщане на неутралните мазнини и холестерол в по-лесно метаболизиращи се форми; • намаляване на мастната инфилтрация на хепатоцитите. Лекарствата, съдържащи ЕФ са показани за лечение на мастна дегенерация на черния дроб, хепатити (включително токсичен хепатит, увреждания на черния дроб, причинени от лекарства или алкохол), цироза, нарушения на функцията на черния дроб, свързани с различни заболявания.

Thioctic acid Thioctic acid (Alpha-lipoic acid, ALA) е открит 1937г. За разлика от антиоксидантните витамини, ALA проявява този ефект и в двете си форми окислена и редуцирана. Редокс двойката образува с лизинов остатък есенциален липоамид, който функционира като ко-ензим на някои мулти-ензимни митохондриални комплекси като пируват-дехидрогеназа. (27). Регулира липидната и въглехидратната обмяна. Проявява хепатопротективен ефект. ALA е обект на много експериментални и клинични проучвания, свързани с болестта на Алцхаймер, периферна диабетна невропатия (28) и др. Съществуват два енантиомера на липоевата киселина - (R)-(+)- lipoic acid (RLA) и (S)-(-)-lipoic acid (SLA), както и рацемична смес (R/S)-lipoic acid (R/S-LA). RLA може да функционира in vivo като витамин B- и във високи дози като БАВ от растителен произход (curcumin, sulphoraphane, resveratrol), които индуцират чернодробните детоксифициращи ензими от фаза II на биотрансформационните процеси. По този начин RLA упражнява цитопротективно действие (29, 30) Това косвено подобрява антиоксидантния капацитет на хепатоцитите (31). Есенциални фосфолипиди (ЕФ) Фосфолипидите са есенциални структурни компоненти на всички клетъчни мембрани. Есенциалните фосфолипиди (EPL) са с естествен произход, екстрахирани от соя. Те са богати на полиненаситени мастни киселини (линолова, линоленова, олеинова) и витамини (рибофлавин и др.). Стабилизират клетъчната мембрана на хепатоцитите, подобряват вътреклетъчния метаболизъм и потискат образуването на съединителна тъкан в черния дроб. ЕФ регулират липидния и въглехидратен ме-

L-ornithme-L-asparlate L-орнитин-L-аспартат ускорява отделянето на амоняк от организма чрез стимулиране на биохимичните процеси в чернодробните клетки (синтеза на урея в урейния цекъл). L-орнитин-L-аспартат се използва за лечение на заболявания на черния дроб като чернодробна цироза, стеатоза на черния дроб, хепатити и техните неврологични усложнения. Чернодробната енцефалопатия е основна причина за заболеваемост и смъртност при хронични чернодробни заболявания. В патогенезата на енцефалопатията участват голям брой токсини, като водеща роля има амоняка, важен невротоксин. L-Ornithine-L-aspartate (LOLA) е стабилна сол на АК орнитин и аспарагинова киселина, намалява плазмените концентрации на амоняк и подобрява психометричните показатели на пациенти с хиперамониемия и чернодробна енцефалопатия S-Adenosyl-L-methionine (SAM) S-Adenosyl-L-methionine (SAM) (адеметионин) е метаболит на естествената аминокиселина L-метионин, намираща се във всички тъкани на тялото. Най-високи концентрации на SAM са открити в мозъка и черния дроб. Той действа като коензим в пренасянето на метилови групи (трансметилиране). Трансметилирането е важен момент за образуването на фосфолипидната част на клетъчните мембрани и допринася за флуидитета на мембраните. Като донор на метилови групи участва в биосинтеза на ДНК, РНК, протеини, креатин и др. молекули. Адеметионин преминава кръвномозъчната бариера и медиираното от него трансметилиране е важен момент при формиране на невротрансмитерите в ЦНС, вкл. на катехоламините (допамин, норадреналин, адренали), серотонин, мелатонин и хистамин.

02/2014

Адеметионинът е прекурсор във формирането на сяро-съдържащите ендогенни антиоксидантни съединения (цистеин, таурин, глутатион, СоА). Глутатионът е най-мощният антиоксидант в черния дроб и е много важен в чернодробната детоксикация. Адеметионин повишава чернодробните нива на глутатион при пациенти с алкохолна и неалкохолна чернодробна болест. Фолатите и витамин В12 са есенциални за метаболизма и складирането на адеметионин. Прилагането на стабилни соли на SAM, орално и парентерално, възстановява нормалната чернодробна функция при различни хронични заболявания вкл. алкохолна и неалкохолна цираза, естроген-индуцирани и др. форми на холестаза, предпазва или възстановява функцията на черния дроб при интоксикация с алкохол, парацетамол, стероиди, олово и др. Екзогенното въвеждане на SAM поддържа нормално фосфолипидното съотношение в клетъчните мембрани и възстановява ензимната активност, което води до нормализиране на обменните процеси в клетката. Това обяснява нормализирането на някои маркери на чернодробната функция, които са променени при хронично чернодробно заболяване. Ролята на SAM в процесите на трансметилиране и като прекурсор на сяра-съдържащи съединения (чрез транссулфориране) е от основно значение в черния дроб. Доказано е, че и двата процеса са затруднени и ограничени при чернодробни заболявания. При цироза, метаболизмът на метионин е нарушен, активността на S-аденозил-метионин синтетазата и фосфолипид метилтрансферазата са намалени, което може да доведе до намалено производство на сулфатни съединения и фосфатидилхолин. Нивата на важните тиолови съединения глутатион и цистеин са намалени в плазмата.

Предполага се, че изключително ниските нива на ендогенен SAM имат важна роля в патогенезата на болестта на Алцхай-

В много клинични проучвания се доказва терапевтичният ефект на адеметионин не само при чернодробни заболявания, но и при депресия (32-35) и остеоартрит (36). SAM намалява болката при остеоартрит и показва еднаква ефективност с аналгетичния ефект на НСПВЛ. В тази връзка предстоят още проучвания за установяване на ефективната доза при тези заболявания.

мер. Установени са ниски концентрации на SAM както в цереброспинална течност (37), така и в други мозъчни структури (38) на пациенти с тази болест. Парентералното му въвеждане може да има важно значение за терапията на Алцхаймер.

Литература: 1. Féher J, Lengyel G Silymarin in the prevention and treatment of liver diseases and primary liver cancer Curr Pharm Biotechnol 2012;13(1):210-7 2. McNally, Peter F. (2006). GI/Liver Secrets: with STUDENT CONSULT Access. Saint Louis: C.V. Mosby. 3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. (2002). "Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States". Ann. Intern. Med. 137 (12): 947–54 4. Tapiero, H.; et al. (November 2002). "L-Arginine". Biomedicine and Pharmacotherapy 56 (9): 439–445 5. Stechmiller, J.K.; et al. (February 2005). "Arginine supplementation and wound healing". Nutrition in Clinical Practice 20 (13): 52–61 6. Robert Sapolsky (2005). "Biology and Human Behavior: The Neurological Origins of Individuality, 2nd edition". The Teaching Company. "see pages 19 and 20 of Guide Book" 7. Davis-Searles P, Nakanishi, Y, Nam-Cheol K, et al. (2005). "Milk Thistle and Prostate Cancer: Differential Effects of Pure Flavonolignans from Silybum marianum on Antiproliferative End Points in Human Prostate Carcinoma Cells" Cancer Research 65 (10):4448-57 8. Jayaraj R, Deb U, Bhaskar AS, Prasad GB, Rao PV (2007). "Hepatoprotective efficacy of certain flavonoids against microcystin induced toxicity in mice". Environmental Toxicology 22 (5): 472–9. 9. Mokhtari MJ, Motamed N, Shokrgozar MA (2008). "Evaluation of silibinin on the viability, migration and adhesion of the human prostate adenocarcinoma (PC-3) cell line". Cell Biology International 32 (8): 888–92. 10. Bhatia N, Zhao J, Wolf DM, Agarwal R (1999). "Inhibition of human carcinoma cell growth and DNA synthesis by silibinin, an active constituent of milk thistle: comparison with silymarin". Cancer Letters 147 (1–2): 77–84. 11. Hogan FS, Krishnegowda NK, Mikhailova M, Kahlenberg MS (2007). "Flavonoid, silibinin, inhibits proliferation and promotes cell-cycle arrest of human colon cancer". Journal of Surgical Research 143 (1): 58–65. 12. Sharma G, Singh RP, Chan DC, Agarwal R (2003). "Silibinin induces growth inhibition and apoptotic cell death in human lung carcinoma cells". Anticancer Research 23 (3B): 2649–55 13. Saller R, Brignoli R, Melzer J, Meier R (2008). "An updated systematic review with meta-analysis for the clinical evidence of silymarin". Forschende Komplementärmedizin (2006) 15 (1): 9–20. 14. Valenzuela A, Garrido A. Biochemical bases of the pharmacological action of the flavonoid silymarin and of its structural isomer silibinin. Biol Res 1994; 27: 105-12 15. Dehmlow C, Erhard J, De Groot H. Inhibition of kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin. Hepatology 1996; 23: 749-54 ) 16. Dehmlow C, Murawski N, De Groot H. Scavenging of reactive oxygen species and inhibition of arachidonic acid metabolism by silibinin in human cells. Life Sci 1996; 58: 1591-600 ] 17. De la Puerta R, Martinez E, Bravo L, et al. Effect of silymarin on different acute inflammation models and on leukocyte migration. J Pharm Pharmacol 1996; 48: 968-70 18. Manna SK, Mukhopadhyay A, Van NT, et al. Silymarin suppresses TNF-induced activation of NF-kB, c-Jun Nterminal kinase and apoptosis. J Immunol 1999; 163: 6800-9) 19. Saliou C, Rihn B, Cillard J, et al. Selective inhibition of NF-kB activation by the flavonoid hepatoprotector silymarin in HepG2. Evidence for different activating pathways. FEBS Lett 1998; 440: 8-12 20. Saliou C, Kitazawa M, Mclaughlin L, et al. Antioxidants modulate acute solar ltraviolet radiation-induced NF-Kappa-B activation in a human keratinocyte cell line. Free Radic Biol Med 1999; 26: 174-83 21. Huseini HF, Larijani B, Heshmat R, Fakhrzadeh H, Radjabipour B, Toliat T, Raza M (2006). "The efficacy of Silybum marianum (L.) Gaertn. (silymarin) in the treatment of type II diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial". Phytotherapy Research 20 (12): 1036–9 22. Zhou S, Lim LY, Chowbay B (2004). "Herbal modulation of P-glycoprotein". Drug Metabolism Reviews 36 (1): 57–104 23. Wu JW, Lin LC, Tsai TH (2009). "Drug-drug interactions of silymarin on the perspective of pharmacokinetics". Journal of Ethnopharmacology 121 (2): 185–93. 24. Bulaj G, Kortemme T, Goldenberg DP (June 1998). "Ionization-reactivity relationships for cysteine thiols in polypeptides". Biochemistry 37 (25): 8965–72 25. Coudray-Lucas C1, Le Bever H, Cynober L, De Bandt JP, Carsin H. Ornithine alpha-ketoglutarate improves wound healing in severe burn patients: a prospective randomized double-blind trial versus isonitrogenous controls. Crit Care Med. 2000; 28 (6):1772-6. 26. Laure, Patrick; Caroline Bislinger (2003). "Les produits détournés: A05. Médicaments hépatobiliaires". Les médicaments détournés (in French). Elsevier Masson. p. 169 27. Reed LJ, DeBusk BG, Gunsalus IC, Hornberger CS Jr (1951) Crystalline α-lipoic acid; a catalytic agent associated with pyruvate dehydrogenase. Science 114: 93-94 28. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ (2012). "Alpha lipoic Acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials". Int J Endocrinol (Meta-analysis) 2012: 456279. 29. Packer & Patel 2008, Petersen-Shay K, Shenvi S, Hagen TM. Ch. 14 "Lipoic acid as an inducer of phase II detoxification enzymes through activation of Nr-f2 dependent gene expression." pp. 349–371 30. Lii CK, Liu KL, Cheng YP, Lin AH, Chen HW, Tsai CW (May 2010). "Sulforaphane and alpha-lipoic acid upregulate the expression of the pi class of glutathione S-transferase through c-jun and Nrf2 activation". J. Nutr. 140 (5): 885–92 31. Petersen Shay, K, Moreau, RF, Smith, EJ, Hagen, TM (June 2008). "Is alpha-lipoic acid a scavenger of reactive oxygen species in vivo? Evidence for its initiation of stress signaling pathways that promote endogenous antioxidant capacity". IUBMB life 60 (6): 362–7 32. Papakostas, GI (Nov 2002). "Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence". Am J Clin Nutr. 76(5): 1158S–61S. 33. Bressa, GM (1994). "S-adenosyl-l-methionine (SAMe) as antidepressant: meta-analysis of clinical studies". Acta Neurol Scand Suppl. 154: 7–14. 34. Kagan, BL; Sultzer, DL; Rosenlicht, N; Gerner, RH (1990). "Oral S-adenosylmethionine in depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial". Am J Psychiatry 147 (5): 591–5. 35. Rosenbaum, JF; Fava, M; Falk, WE; Pollack, MH; Cohen, LS; Cohen, BM; Zubenko, GS (May 1990). "The antidepressant potential of oral S-adenosyl-l-methionine". Acta Psychiatrica Scandinavica 81 (5): 432–6. 36. Mary Hardy et al. (2002). S-Adenosyl-L-Methionine for Treatment of Depression, Osteoarthritis, and Liver Disease (Report). Agency for Healthcare Research and Quality 37. Bottiglieri T, Godfrey P, Flynn T, Carney MW, Toone BK, Reynolds EH. (1990). "Cerebrospinal fluid Sadenosylmethionine in depression and dementia: effects of treatment with parenteral and oral S-adenosylmethionine". J Neurol Neurosurg Psychiatry 53 (12): 1096–8. 38. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. (1996). "Brain S-adenosylmethionine levels are severely decreased in Alzheimer's disease". J Neurochem. 67 (3): 1328–31

02/2014

Поведение при гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) Гастро-езофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) или рефлуксна болест (РБ) е заболяване, което се характеризира с поява на симптоми, предизвикани от рефлукс на стомашно съдържимо в хранопровода, коeто влошава качеството на живот. При част от болните има и различни по степен и вид увреждания на лигавицата на хранопровода. Това са хранопроводни ерозии, язви, стрктури, промени в клетките на лигавицата. Терминът "ендоскопски негативна рефлуксна болест" се употребява за болни, които покриват дефиницията на ГЕРБ, но нямат лигавични нарушения при ендоскопия.

д-р Веселин Колчаков, УМБАЛ „Св. Иван Рилски”- гр. София Патогенеза и естествен ход на заболяването Връщането на солна киселина и пепсин от стомаха в хранопровода е основната причина за възникване на клиничните симптоми при ГЕРБ. При повечето пациенти, контактът на лигавицата на хранопровода със солната киселина и пепсина е удължен. Вероятно различна комбинация от патогенетични фактори играе роля при рефлукс-езофагит и ендоскопски негативна ГЕРБ. При последната може да има значение и повишената чувствителност на лигавицата. Особено място в патогенезата на ГЕРБ заема хиатусната херния. Начинът на живот и хранене са определящи и доминиращи фактори в патогенезата на ГЕРБ. В по-разнитите общества болестта е по-разпространена. Ендоскопски негативната РБ и рефлуксезофагита не прогресират съществено при наблюдение в продължение на 10 години. Може би съществуват различия в еволюцията на рефлукс езофагита в I и II стадий в сравнение с III и IV стадий. Клинична картина Характерни симптоми за ГЕРБ от страна на хранопровода са: • пареща болка зад гръдната кост; • регургитация. При напреднал рефлукс-езофагит се установяват: • дисфагия (затруднено преглъщане); • одинофагия (болезнено преглъщане); • желязодефицитна анемия (кървене);

02/2014

•

загуба на тегло. Симптомът пареща болка зад гръдната кост започва от епигастриума и отива до гърлото. Терминът се интерпретира трудно от лекари и пациенти, поради което болните трябва да бъдат разпитвани много внимателно. Характерните симптоми за рефлукс се появяват главно веднага след хранене. Нощни симптоми на рефлукс има само при малка част от болните с ГЕРБ, по-често при тези с диафрагмална херния. Рефлуксната болест се диагностицира, когато типичните симптоми за рефлукс се появяват два или повече пъти седмично в продължение на 3 до 6 месеца. Интензивността и честотата на типичните симптоми за рефлукс не корелират с наличието и тежестта на лигавичните промени в хранопровода. Други (атипични) симптоми при ГЕРБ са: от стомаха - гадене, оригване, чувство за бързо засищане; гърло - дрезгав глас, хроничен фарингит и ларингит; устна кухина - нарушен зъбен емайл, промени по езика; бял дроб - астма, белодробна аспирация, рецидивиращи белодробни възпаления; • сърце - внезапна смърт главно в ранна детска възраст; • други – анемия. • • • •

Клиничните симптоми при ГЕРБ влошават значително качеството на живот на болните. С оглед на това клиничната симптоматика може да бъде преценена според степента на нейната изразеност.

Табл. 1 Тежест на клиничните симптоми Леки

Умерени

Тежки

Симптоми на рефлукс - 2 до 3 пъти седмично

Определени като средни между леки и тежки

Постоянен рефлукс

Симптоми на рефлукс, траещи по-малко от 6 мес.

Симптоми на рефлукс повече от 6 мес.

Симптомите не повлияват, ежедневната активност

Симптомите нарушават ежедневната активност, наличие на нощни оплаквания

Интензитета на болката е от 1 до 3 по 10 степенната скала

Интензитета на болката е от 7, до 10 по 10 степенната скала

След прекратяване на първоначалното лечение на различните форми на ГЕРБ е възможно да настъпят симптоматични и ендоскопски релапси. Точната им честота при отделните форми на заболяването не е установена, но варира между 30 и 90%. Предсказващи клинични фактори за релапс са: бавно оздравяване при първоначално лечение и остатъчни клинични симптоми след лечение. Най-важният фактор за възникването на релапс са съществуващите тежки моторни нарушения и наличие на диафрагмална херния. Лечението с антисекреторни медикаменти не води до подобрение на моторните нарушения. Релапсите се появяват по-често и са по-продължителни при болните с по-тежка рефлуксна болест. Ерадикирането на HP не води до оздравяване или предпазване от релапс при ГЕРБ.

седмици. При персистиране на симптомите след удължения курс на лечение (12 седмици) може да се проведе контролна ендоскопия и преоценка на клиничните симптоми и ендоскопската находка. При повече от 75% от болните с РЕ, които имат изразени клинични оплаквания, намалението на симптомите до пъти седмично след първоначалното лечение е свързано с оздравяване на езофагита. Липсата на клинични оплаквания е достатъчно релевантен показател, което не налага извършване на контролна ендоскопия и е указание за преминаване на поддържащо лечение. Поддържащото лечение се провежда с намаляване дозата на ИПП до стандартно доза един път дневно, сутрин. Липсата на симптоми при поддържащата терапия е важен показател, който показва липса на релапс, за разлика от липсата на корелация между симптоми и увреждане при нелекувана ГЕРБ. Лечението „при нужда” или „на поискване” e индицирано главно при ендоскопски негативна гастроезофагеална рефлуксна болест и оздравял пациент. При този тип лечение пациентите могат да спират лечението по време на ремисиите и да приемат медикаментите, когато симптомите рецидивират.

Най-ефективното начално медикаментозно лечение с ИПП при ГЕРБ е най-ефективно икономически. След ефективно първоначално лечение при безсимптомна ГЕРБ, при РЕ I и II ст. и овладяване на клиничните симптоми се преминава към поддържащо лечение.

Лечение на ГЕРБ Лечението на ГЕРБ включва общи мероприятия, медикаментозно, ендоскопско и хирургично лечение.

• • •

Основните задачи на лечението при ГЕРБ са: овладяване на клиничните симптоми излекуване на езофагита (ако съществува такъв) профилактиране негативната еволюция на Barrett-овата метаплазия.

Минимална клинична задача при лечението на ГЕРБ е да се овладеят клиничните симптоми до степен те да не нарушават качеството на живот на болния. Общите мероприятия (повдигане на леглото, диетични ограничения, спиране на тютюнопушенето и алкохола) нямат сигурно доказан терапевтичен ефект. При лечението на ГЕРБ, основна роля играе медикаментозното лечение. To включва активно първоначално лечение, поддържащо лечение и лечение на рецидивите. Основен принцип на първоначалното медикаментозното лечение на ГЕРБ понастоящем е приложение на медикаментите от групата на инхибиторите на протонната помпа (ИПП) във висока доза. Лечение при неендоскопирани болни, ендоскопски негативна ГЕРБ, рефлукс-езофагит I и II степен се провежда с висока доза ИПП за осем седмици. Над 95% от пациентите с тези форми на ГЕРБ показват бързо повлияване от терапията. При овладяване на клиничните симптоми се преминава към поддържащо лечение. В редките случаи на персистиране на симптомите, курсът с висока доза ИПП се удължава на 12

Липсата на симптоми при поддържащата терапия е важен показател, който показва липса на релапс на болестта. Лечението на тежките форми на рефлукс-езофагит се различава от това при леките форми на ГЕРБ. При тези болни се провежда първоначално продължително лечение с ИПП минимум 12 седмици, като ендоскопските контроли са по-чести. Принципи на медикаментозното лечение при ГЕРБ - първоначално лечение и "step-down" подход, клиничните симптоми и подобряване на ендоскопската находка. В края на третия месец се прави ендоскопски контрол и в зависимост от клиничните симптоми и ендоскопската находка се взема решение за продължителността на лечението.

Поддържащото лечение при болните с тежка форма на РЕ се провежда с висока доза ИПП, за да се избегнат релапсите на езофагита и възникването на стриктури, като болните се мониторират клинично ежемесечно и ендоскопски на два - три месеца. По-нататъшното лечение при болните се осъществява в зависимост от резултатите от продължителното лечение.

02/2014

ц е вта фа

рм а

Фармакологични свойства и профил на безопасност на инхибиторите на протонната помпа

а н Мн е ни ето

Инхибиторите на протонната помпа (ИПП) са най-ефективните антисекреторни лекарствени средства и респективно са най-често използваните средства при киселинно-обусловени гастроинтестинални нарушения поради тяхната доказана ефикасност и безопасност.

гл. ас. Магдалена Кондева-Бурдина, дф1, гл. ас. д-р Дилян Фердинандов, дм2, доц. Георги Момеков, дф1 1 Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, ФФ, МУ-София 2 Катедра по неврохирургия, Медицински факултет, МУ-София Фармакокинетика и активиране на ИПП В клиничната практика намират приложение 5 инхибитори на протонната помпа: omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole и esomeprazole (първият разрешен за употреба енантио-пречистен ИПП). Те предтавляват заместени бензимидазоли, които независимо от структурното си сходство с Н2-блокерите, имат напълно различен механизъм на действие. Omeprazole е рацемична смес от R- и S-изомери. Esomeprazole е S-изомер на omeprazole. Всички ИПП са налични като перорални лекарствени форми, а omeprazole, esomeprazole, lansoprazole и pantoprazole имат и инжекционна форма. Основните фармакокинетични характеристики на ИПП са обобщени на Таблица 1. Таблица 1 Фармакокинетични характеристики и обичайни дози на ИПП.1-3 Лекарство

Биотрансформация

Бионаличност (%)

t1/2 (h)

Tmax (h)

Обичайна доза при ГЕРБ и пептична язва

Omeprazole

CYP2C19,CYP3A4

40-65

0.5-1.5

1-3.5

20-40 mg/ден

Esomeprazole

CYP2C19,CYP3A4

> 80

1.2-1.5

1.6

20-40 mg/ден

Lansoprazole

CYP2C19, CYP3A4

> 80

1.5

1.7

30 mg/ден

Pantoprazole

CYP2C19, CYP3A4 сулфотрансферази

1.0-1.9

2.54.0

40 mg/ден

Rabeprazole

Неоксидативен метаболизъм

1.0-2.0

2.05.0

20 mg/ден

Инхибиторите на протонната помпа са предлекарства.2-6 Необходимостта от протекция на киселинно-лабилните ИПП в стомашния лумен налага оралните форми да са с контролирано освобождаване – киселинно-устойчиви, ентеросолвентни гранули, капсули или таблетки.7 Преминавайки в слабо-алкалния интестинален лумен, ентеросолвентната обвивка се разтваря и осигурява резорбция на предлекарствата. При деца и пациенти с дисфагия или на парентерално хранене, капсулите могат да се отворят и микрокапсулите могат да се смесят с ябълков или портокалов сок или меки храни като ябълково пюре, при което разбира се следва да се съблюдават изричните инструкции на производителите.8 Lansoprazole е разработен и в ородисперсна лекарствена форма (таблетки, които се разпадат още в устата или могат да бъдат смесени с вода и да се прилагат чрез сонда). Omeprazole е наличен и под формата на не-ентеросолвентен прах, който съдържа 1680 mg NaHCO3 и 460 mg натрий, които да протектират необвитото лекарство от киселинно разграждане в лумена на стомаха. При смесване с вода или приета на празен стомах, тази «бързо-освобождаваща» суспензия осигурява бърза резорбция на omeprazole (Тmax < 30 min.) и респективно бързо настъпване на терапевтичния ефект.1,8 Инхибиторите на протонната помпа са липофилни слаби бази (рКа 4-5), които след интестинална резорбция дифузират лесно през клетъчната мембрана в киселите компартименти (като напр. секреторните каналчета на париеталните клетки с рН ≈ 1).2-6 В този кисел компартимент ИПП се йонизира бързо и концентрацията му в тези клетки нараства до 1000-

02/2014

10000 пъти над плазмената, в съответствие с уравнението на Henderson-Hasselbalch.3,9 ИПП са лабилни в тази силно кисела среда и бързо се трансформират в активни, реактивни продукти – тиофилна сулфенова киселина и сулфенамиден катион.3 Полученият сулфенамид взаимодейства с Н+/К+-АТФаза, образувайки ковалентен дисулфиден мост като необратимо инактивира ензима (Фигура 1). Степента и скоростта на превръщане в активни метаболити е обратно пропорционална на рКа на лекарството (Таблица 2). Rabeprazole (поради високите рКа стойности), бързо освобождаващия omeprazole (поради бързото освобождаване и резорбция) и esomeprazole (поради високата си бионаличност) могат да проявят по-бърз терапевтичен ефект, в сравнение с другите орални форми, което има значение при употреба „при нужда”.10-13 Разликите във фармакокинетичния профил могат да повлияят фармакологичния ефект в първите няколко дни от терапията, но при продължителен прием нямат клинична значимост.8 Бионаличността на всички ИПП намалява приблизително с 50% при прием на храна, поради което лекарствата трябва да се приемат преди хранене. На гладно само 10% от протонните помпи активно секретират киселина и могат да бъдат инхибирани. ИПП трябва да се прилагат поне 1 час преди хранене (обикновено на закуска и вечеря), така че максималната им плазмена концентрация да съвпадне с максималната активност на протонната помпа по отношение секрецията на солна киселина.2,5 Лекарствата се характеризират с кратък плазмен полуживот (около 1.5 часа), въпреки това инхибирането на киселинната продукция продължава около 24 часа, в резултат на необратимото инхибиране на протонната помпа. Необходими са поне 18 часа за синтез на нови молекули Н+/К+-АТФаза. След първата доза не всички протонни помпи са инхибирани. Необходими са повече от 3-4 дни терапия, за да се постигне пълно инхибиране на киселинната секреция. Съответно необходими са 3-4 дни след спиране на терапията за пълно възстановяване на изходната киселнна секреция.2,3,5 Инхибиторите на протонната помпа претърпяват бърз „first pass” и системен чернодробен метаболизъм и се характеризират с незначителен бъбречен клирънс. При пациенти с бъбречна недостатъчност и слаба чернодробна увреда не се налага коригиране на дозата, но при пациенти с тежки чернодробни нарушения, както и при CYP2C19 „лоши метаболизатори” (този генотип е рядък в европеидната раса), може да се наложи промяна в дозировката.14-17 Въпреки наличието и на други протонни помпи в организма, Н+/К+-АТФаза е налична само в париеталните клетки и се различава структурно и функционално от другите Н+-транспортиращи ензими, което наред с тропизма на ИПП към секреторните каналчета на париеталните клетки обуславя изключителната селективност на този клас лекарства.3 Инжекционните форми на omeprasole, esomeprazole, lansoprazole и pantoprazole имат подобни характеристики както оралните форми.8 Прилагани на гладно, те инактивират киселинните помпи, които активно секретират, но нямат ефект върху помпите в покой, които не секретират. След еднократно инжекционно прилагане (поради късия полуживот), киселинната секреция се въстановява след няколко часа, тъй като е налице транслокация на неинхибирани помпи от тубуларните везикули към повърхността на каналчетата. По тази причина,

02/2014

за да се постигне максимално инхибиране през първите 24-48 часа от терапията, инжекционните форми на ИПП трябва да се прилагат като постоянна инфузия или като повтарящи се болус инжекции. Все още не е установена оптималната доза на интравенозните ИПП, която да осигури максимална блокада на гладно.8,18 От фармакокинетична гледна точка инхибиторите на протонната помпа имат оптимални свойства: характеризират се с кратък плазмен полуживот и не кумулират, постигат максимална концентрация и активиране в близост до мястото на действие, като същевременно осигуряват продължителен, независещ от плазмените нива фармакологичен ефект.17 Фармакодинамика За разлика от Н2-блокерите, инхибиторите на протонната помпа инхибират продукцията на солна киселина не само при хранене, но и на гладно, тъй като блокират необратимо крайния етап на киселинна секреция – протонната помпа. Различните ИПП имат тропизъм към специфични цистеинови остатъци в структурата на протонната помпа, но независимо от това, че тези характеристики обуславят някои различия по отношение ин витро кинетиката на инхибиране на киселинната секреция, клиничната значимост на тази селективност не е напълно изяснена.17,19 В терапевтичните дози ИПП инхибират 90-98% от 24-часовата киселинна секреция. При „cross over” изследване на пациенти, които са на продължителна терапия с ИПП, средното 24-часово интрагастрално рН варира от 3.3 (pantoprazole, 40 mg) до 4.0 (esomeprazole, 40 mg), а средния брой часове през които рН е по-високо от 4, варира от 10.1 (pantoprazole, 40 mg) до 14.0 часа (esomeprazole, 40 mg). Поради необратимото взаимодействие с фармакологичните мишени при лечение с еквивалентни дози на ИПП има незначителна разлика в клиничната ефикасност при отделните препарати.1 Таблица 2. pKa стойности на ИПП и селективност на свързване със специфични цистеинови (CYS) остатъци в протонната помпа 2,20. PPI

pKa1

pKa2

CYS321

CYS813

Omeprazole

4.06

0.79

Lansoprazole

3.83

0.62

Pantoprazole

3.83

0.11

Rabeprazole

4.53

0.62

CYS822

+ +

CYS892 +

+ +

Клинично приложение Гастро-езофагиална рефлуксна болест (ГЕРБ) Инхибиторите на протонната помпа са най-ефективни при лечение на неерозивни и ерозивни рефлуксни заболявания; нарушения на езофагуса в резултат на рефлуксна болест (хранопровод на Barrett).21-23 Еднократен дневен прием осигурява облекчаване на симптомите и въстановяване на стомашната лигавица при 89-90% от пациентите; при 15% от пациентите се налага двукратен дневен прием.8 Симптомите на ГЕРБ се проявяват при 80% от пациентите след 6-месечно прекъсване приема на ИПП. При пациенти с ерозивен езофагит или езофагиални оплаквания е необходим продължителен дневен прием на пълната или полвин от терапевтичната доза на ИПП. Много пациенти с неерозивен ГЕРБ

от салицилати или други НСПВС, както Н2-блокерите така и ИПП водят до бързо заздравяване на язвата, прилагайки се и след прекъсване на терапията с НСПВС. Лечението с ИПП един път на ден води до въстановяване на лигавицата въпреки продължаващата терапия с НСПВС.8,28 Инхибиторите на протонната помпа се прилагат за превенция и намаляване на риска от образуването на язва в резултат на терапията с НСПВС. Асимптоматичната пептидна язва се развива при 10-20% от пациентите приемащи често НСПВС, а свързаните с това оплаквания като кървене и перфорация се наблюдава при 1-2% от пациентите за година. ИПП, приети един път на ден, са ефективни при язва, предизвикана от acetylsalicylic acid или други НСПВС.8 Omeprazole 20 mg дневно за 1 седмица може да намали със 75% развитието на ерозии, свързани с употребата на неселективни НСПВС. Omeprazole 20 mg ефективнo профилактира гастро-дуоденалните лезии, свързани с приема на НСПВС. Фигура 1. Схематично представяне на фармакодинамиката на ИПП. могат да бъдат лекувани успешно чрез прекъсващи курсове от ИПП или Н2-блокери, приемани при необходимост, ако симптомите се проявят отново.21 В последните години терапията на пациенти със симптоматичен ГЕРБ е емпирична, без стриктно отчитане дали пациентът е с ерозивна или не-ерозивна рефлуксна болест. Тази емпирична терапия с ИПП дава подобрение на симптомите при 70-80% от пациетите, в сравнение с 50-60% - с Н2-блокери. Поради това инхибиторите на протонната помпа са първа линия средства за лечение на пациенти със симптоматичен ГЕРБ.21,24 Двукратен дневен прием на инхибитори на протонната помпа за минимум 3 месеца е схемата за терапия на екстраезофагиални оплаквания, асоциирани с ГЕРБ (хронична кашлица; ларингит; ретростернална болка, която не е кардиологична).20,25 Пептична язва В сравнение с Н2-блокерите, инхибиторите на протонната помпа осигуряват по-бързо подобрение и отшумяване на симптомите при дуоденалната язва и в по-слаба степен при язва на стомаха. 4-седмичната терапия с ИПП водят до пълно въстановяване при повече от 90% от случаите на дуоденална язва и с подобен процент на язва на стомаха след 6-8-седмична терапия. H. pylori-индуцирана язва – 2 основни цели: лечение на язвата и отсраняване на бактерията. Най-ефективната терапия за отстраняване на H. рylori е комбинацията от два антибиотика и инхибитор на протонната помпа.7,26 ИПП подпомагат отстраняването на H. рylori по няколко механизма – директно антимикробно действие (минимален) или повишавайки интрагастралното рН – понижаване на минималните инхибиторни концентрации на антибиотика срещу H. рylori. Най-подходящата терапия включва 10-14-дневна „тройна терапия” – ИПП два пъти на ден; claritromycin 500mg два пъти на ден и amoxicillin 1g два пъти на ден. За пациенти алергични към penicillin, amoxicillin трябва да се замести с metronidazole 500mg два пъти на ден. След прекъсване на „тройната терапия”, ИПП продължава да се прилага един път на ден за 4-6 седмици до пълното заздравяване на язвата.4,19,27 НСПВС-индуцирана язва – За пациенти с язва, предизвикана

Превенция на повторно кървене от пептидна язва – Рискът се намалява при терапия с инхибитори на протонната помпа във високи дози в продължение на 3-5 дни (напр. omeprazole 40 mg/ p.o. два пъти на ден) или продължителна инфузия. Предполага се, че при интрагастрално рН по-високо от 6, може да се наблюдава повишена коагулация или тромбоцитна агрегация. Препоръчителната терапия е: първоначален болус прием (60-80 mg) последвано от инфузия (8 mg/h).8,29 Неязвена диспепсия – ИПП имат добра ефикасност при 10-20% от пациентите, страдащи от дисненсия, която не е свързана с образуването на язва.8,30 Превенция на стрес-индуцирано кървене от стомашната лигавица – При 1-5% от пациентите се наблюдава кървене от горните отдели на ГИТ, в резултат на ерозии или язви, в резултат на исхемия на лигавицата. При поддържане на интрагастралното рН по-високо от 4, се намаляват инцидентите от кървене. Единственият одобрен от FDA инхибитор на протонната помпа при такова кървене е „бързо-освобождаващ” omeprazole, който може да се прилага чрез назогастрална сонда два пъти на ден през 1-вия ден, а след това един път на ден. При проведено контролирано изследване назогастрално прилагания „бързо освобождаващ” omeprazole проявява ефикасност подобно на продължителна инфузия на Н2-блокер, използван за превенция на стрес-индуцирано кървене, както и на инхибиране на гастралния ацидитет (средно рН > 6).31 Гастрином или други състояния на хиперсекреция – При пациенти с изолирани гастриноми най-подходяща е хирургичната намеса. При пациенти с метастази или гастриноми, които не могат да се отстранят хирургично се наблюдава масивен хиперацидитет, който води до пептична язва, ерозивен езофагит и малабсорбция. ИПП във високи дози са най-ефективните антисекреторни средства при гастриномите.32,33 Нежелани лекарствени реакции Инхибиторите на протонната помпа нямат изявени НЛР. Само 1-5% от пациентите съобщават за диария, главоболие или абдоминална болка. Нямат доказан тератогенен ефект при животински модели. Безопасността по време на бременност не е доказана.1 Прием на храна – наличието на солна киселина е важно за освобождаването на витамин В12 от храната. При про-

02/2014

дължителна терапия с ИПП е възможно намаляване резорбцията на витамин В12. От друга страна солната киселина повишава резорбцията на някои минерали (желязо, калций, цинк); въпреки това не е установен минерален дефицит при продължителната терапия с ИПП.34 Инфекции – В болнични условия за пациентите на терапия с ИПП е повишен риска от инфекция с Clostridium difficile, тъй като солната киселина е важна бариера за колонизиране и инфекция на стомаха и червата от попадналите в организма бактерии.34 Повишено серумно ниво на гастрин – нивата на гастрин се регулират от интрагастралния ацидитет. Киселинната супресия в резултата на терапия с ИПП води до повишени с 1.5-2-пъти нива на гастрин.4 Повишените серумни нива на гастрин при пациенти, приемащи ИПП, теоритично могат да доведат до: 1. Гастрин като трофичен хормон може да стимулира хиперплазия на ентерохромафин-подобните (ECL) клетки. Няма съобщения за клинични случаи на туморно формиране в резултат на тази ECL хиперплазия.7 2. Хипергастринемия може да доведе до пролиферация лигавицата на дебелото черво, което може да индуцира процес на канцерогенеза. При пациенти с хипергастринемия, предизвикана от ваготомия, атрофичен гастрит или синдром на Zollinger-Ellison, не се съобщава за развитието на рак на дебелото черво.3 Други нарушения в резултат на хиперацидитет – хиперацидитета води до възпаление, което може да повиши риска от атрофичен гастрит (атрофия на стомашните жлези) и интестинална метаплазия – рискови фактори за гастрален аденокарцином. Специален към FDA гастроинтестинален наблюдаващ комитет не установява такава зависимост. Продължителната терапия с ИПП може да доведе до образуването на малки полипи върху стомашните жлези, които могат да изчезнат след спиране приема на ИПП.34

Независимо от гореизложеното като цяло повечето от опасенията, асоциирани с продължителната терапия с ИПП, са на теоретична основа или базирани не предклинични данни. По същество, като терапевтичен клас ИПП се характеризират с отличен профил на безопасност.2,3 Лекарствени взаимодействия Намаленият ацидитет, асоцииран с приема на ИПП, може да намали резорбцията на лекарства като ketoconazole, itraconazole, digoxin, dabigatran чиято разтворимост и респективно бионаличност се повлиява от рН в стомаха.1,35 Инхибиторите на протонната помпа се метаболизират от цитохром Р450 – включително изоформите CYP2C19 и CYP3A4. Поради краткия плазмен полуживот при тях лекарствените взаимодействия са редки. Omeprazole може да инхибира метаболизма на diazepam, phenytoin и clopidogrel. Esomeprazole

може да инхибира метаболизма на diazepam и clopidogrel. Lansoprazole може да повиши клирънса на theophylline, но това вероятно е без клинично значение.1,18 Приема са, че rabeprazole и pantoprazole нямат клинично значими лекарствени взаимодействия, на ниво чернодробен метаболизъм,18 независимо от това, че една ин витро студия показва известен инхибиращ потенициал по отношение различни CYP450 изоформи при всички ИПП.36 Клинично значимо е взаимодействието на clopidogrel и omeprazole, както и clopidogrel и esomeprazole. При едновременния прием на лекарства – инхибитори на CYP2C19, каквито са ИПП, се намаляват плазмените концентрации на активния метаболит на clopidogrel и по този начин се редуцира тромбоцитното инхибиране.37,38 Проведени клинични проучвания дават основание на ЕМА и FDA, предупреждението за всички ИПП да се замени с предупреждение, в което се посочва, че само едновременната употреба на clopidogrel и omeprazole или неговия S-изомер esomeprazole трябва да се избягва, тъй като не всички ИПП имат еднакъв инхибиращ ефект върху CYP2C19.37 Pantoprazole може да бъде алтернатива, тъй като е слаб инхибитор на ензима. Други алтернативни лекарства от групата са rabeprazole и lansoprazole.39 EMA и FDA препоръчват: „Приемът на clopidogrel да бъде отдалечен на 14-18 часа, приемайки ИПП преди закуска и clopidogrel преди лягане или обратно”.38,39 Всички ИПП повишават плазмените нива и забавят клирънса на metothrexate, което трябва да се има предвид, особено при високодозирана химиотерапия.40-42 Литература 1. Sweetman SC, ed. Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Ed. London: Pharmaceutical Press; 2009. 2. Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23 Suppl 2:2-8. 3. Shin JM, Sachs G. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:528-34. 4. Sachs G, et al. Yale J Biol Med 1994;67:81-95. 5. Sachs G, et al. J Clin Gastroenterol 2007;41 Suppl 2:S226-42. 6. Shin JM, et al. Pflugers Arch 2009;457:609-22. 7. Robinson M. Aliment Pharmacol Ther 2004;20 Suppl 6:1-10. 8. Hoogerwerf WA, Pasricha PJ. Pharmacotherapy of gastric acidity, peptic ulcers, and gastroesophageal reflux disease In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed. 11 ed. New York: McGraw Hill; 2006:(CD-ROM). 9. Shin JM, et al. Cell Mol Life Sci 2008;65:264-81. 10. Buzas GM. Curr Ther Res 2006;67:305-20. 11. Hunfeld NG, et al. Br J Clin Pharmacol 2008;65:752-60. 12. Janssen W, et al. Curr Ther Res 2005;66:345-63. 13. Pace F, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:195-204. 14. Gawronska-Szklarz B, et al. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:1267-74. 15. Gawronska-Szklarz B, et al. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:681-7. 16. Ingelman-Sundberg M, et al. Pharmacol Ther 2007;116:496-526. 17. Shin JM, Kim N. J Neurogastroenterol Motil 2013;19:25-35. 18. McEvoy JKE. American Society of Health System Pharmacists 2004. 19. Shi S, Klotz U. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:935-51. 20. Ward RM, Kearns GL. Paediatr Drugs 2013;15:119-31. 21. Bruley des Varannes S, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:905-21. 22. Hershcovici T, Fass R. Trends Pharmacol Sci 2011;32:258-64. 23. Hershcovici T, Fass R. J Neurogastroenterol Motil 2010;16:8-21. 24. Armstrong D. Curr Opin Pharmacol 2005;5:589-95. 25. Wang YK, et al. Gastroenterol Res Pract 2013;2013:983653. 26. Roesler BM, et al. ISRN Gastroenterol 2012;2012:935410. 27. Sereni G, et al. World J Gastroenterol 2012;18:4542-8. 28. Frech EJ, Go MF. Ther Clin Risk Manag 2009;5:65-73. 29. Brunner G, et al. Yale J Biol Med 1996;69:225-31. 30. Suzuki H, et al. Therap Adv Gastroenterol 2011;4:219-26. 31. Brett S. Crit Care 2005;9:45-50. 32. Guzzo JL, et al. Dig Dis Sci 2005;50:1999-2008. 33. Osefo N, et al. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:433-41. 34. Mullin JM, et al. Drug Discov Today 2009;14:647-60. 35. Harder S, Graff J. Eur J Clin Pharmacol 2013;(DOI 10.1007/s00228-013-1510-z). 36. Li XQ, et al. Drug Metab Dispos 2004;32:821-7. 37. Drepper MD, et al. World J Gastroenterol 2012;18:2161-71. 38. Lettino M. Eur J Intern Med 2010;21:484-9. 39. Симеонова Р. Наука Фармакология 2013;2:25-35. 40. Bezabeh S, et al. Oncologist 2012;17:550-4. 41. Suzuki K, et al. Br J Clin Pharmacol 2009;67:44-9. 42. Tröger U, et al. Bmj 2002;324:1497.

02/2014

Gastrocid Omeprazole 20 mg x 14 капсули

При проблеми със стомашните киселини За симптоматично лечение на лека форма на гастроезофагеален рефлукс и свързаните с него симптоми (стомашни киселини, връщане на киселини, болка зад гръдната кост) За профилактика на гастродуоденална язва, причинена от НСПВС при пациенти, нуждаещи се от непрекъснато лечение с тях

Лекарствен продукт без лекарско предписание. Съдържа омепразол. КХП №: 20594/02.01.2013 За допълнителна информация Актавис ЕАД, София 1407, ул. Атанас Дуков 29 Тел. (+359 2) 9321 732 Вх. № – 22322/14.05.2013

Хоспис “Голямата къща” Хоспис „Голямата къща” е разположен в самия център на София, в напълно реновирана сграда. „Целта ни е пациентите да се чувстват комфортно в уютна домашна обстановка, различна от болничната”, обясни д-р Веселин Колчаков, управител на новото здравно заведение.

Само в София всеки месец около 400 онкологично болни търсят място, където да им се окаже помощ, но без успех. Заедно с тях съдбата им споделят хората и за долекуване, за възстановяване след операции, след инсулт, ставно протезиране, кардиологично болни, чернодробни болни, психиатрично болни (с деменции, с олигофрения, шизофрения, депресии) - практически целия спектър на тежките заболявания и състояния. От помощ

се нуждаят и семействата на тези болни, които са на прага на силите си. Те трябва да работят, за да се грижат за болните си близки, да им купуват храна и лекарства. Черен кръг на безизходица.

щат домовете си в болници и да отсъстват от работа. Хосписът разполага с всички възможности за денонощно обгрижване на тежко болни и неподвижни пациенти. В допълнение към това, Хоспис „Голямата къща” предлага консултации със специалисти от всички области на медицината, рехабилитация, физиотерапия, социални услуги, изпълнение на предписаната терапия включително набавяне на необходимите лекарства и консумативи, административна и социална помощ. Служителите на хосписа са в денонощна връзка с близките и роднините на пациентите.

Д-р Веселин Колчаков е трето поколение лекар. Специалист е по вътрешни болести и гастроентерология. Работи като главен административен асистент в Университетска болница „Св. Иван Рилски” - София в Клиниката по гастроентерология. Има разностранни научни интереси в областта на хепатологията, онкологията, психосоматичната медицина. Създател е на един от най-новите и съвременни хосписи в България. Новият хоспис разполага с 26 легла в 11 комфортно обзаведени стаи. Неговата мисия е да компенсира една огромна празнина в здравната ни система - липсата на грижа за тежко болни пациенти, която принуждава близките им да превръ-

„Нашите успехи в работата ни правят още по-мотивирани да я вършим по най-добрия възможен начин с цялото си сърце и умения, обърнати към своите пациенти и техните проблеми.” Д-р Веселин Колчаков 38

02/2014

ХОББ - нови молекули, нови устройства

I част

Както е известно, ХОББ е често срещана, предотвратима и лечима болест, характеризираща се с постоянно ограничение на въздушния поток, което обикновено е прогресивно и е свързано с усилен възпалителен отговор в дихателните пътища (ДП) и белия дроб спрямо вредни частици или газове. Екзацербациите (ЕКЦ) и придружаващите болести допринасят за цялостната тежест на болестта при всеки отделен пациент. Тя е четвъртата причина за смърт в развитите страни и на пето място в света според данни на СЗО. Основно място в поддържащото лечение на болестта заемат инхалаторните бронходилататори - дългодействащи β2-агонисти и антихолинергици (ДДБА, ДДАХГ), приложени самостоятелно или в комбинация с инхалаторни кортикостероиди1. През последните година и половина бяха регистрирани нови молекули и инхалаторни устройства, които ще бъдат представени накратко в настоящия материал.

Д-р Пламен Титоренков, ВМА, КББ Bretaris Genuair® Bretaris Genuair® 322μg прах за инхалация съдържа 375μg аклидиниев бромид (aclidinium bromide), еквивалентен на 322μg аклидиниум. Медикаментът е показан за поддържащо лечение на пациенти с умерена до тежка ХОББ. Прилага се инхалаторно два пъти дневно по 1 инхалация2. Аклидиниевият бромид е конкурентен, селективен антагонист на мускариновите (М) рецептори. Инхалиран, той действа локално в белите дробове с антагонистичен ефект върху M3-рецепторите на гладката мускулатура на ДП и така индуцира бронходилатация. Неклинични in vitro и in vivo проучвания показват бързо, зависимо от дозата и дълготрайно потискане с аклидиниев бромид на индуцираната от ацетилхолин бронхоконстрикция. Медикаментът се разгражда бързо в плазмата, поради което нивото на системните антихолинергични (АХГ) нежелани реакции е ниско. Абсорбира се бързо от белите дробове, като достига максимална плазмена концентрация до 5 минути след инхалацията при здрави доброволци и обикновено в първите 15 минути при пациенти с ХОББ. Частта от инхалираната доза, която достига системното кръвообращение като непроменен аклидиниум, е много ниска – под 5%2. Проучвания за клинична ефикасност показват, че Bretaris Genuair® дава клинично значимо подобрение на белодробната функция (измерена с форсиран експираторен обем за 1 секунда, ФЕО1) над 12 часа след прилагане сутрин и вечер, което се проявява 30 минути след първата доза (нарастване спрямо изходното ниво от 124 – 133mL). Максимална бронходилатация се постига от 1 до 3 часа след прилагане със средни пикови подобрения във ФЕО1 спрямо изходното ниво от 227 – 268mL в стационарно състояние2. В проведени 3- и 6-месечно изпитвания пациентите, които получават Bretaris Genuair® 322μg два пъти дневно, показват

02/2014

клинично значимо подобрение в белодробната функция, измерена с ФЕО1. Максимални бронходилататорни (БД) ефекти се наблюдават от първия ден и се запазват през целия 6-месечен лечебен период. След 6-месечно лечение средното подобрение в сутрешния ФЕО1, в сравнение с плацебо, е 128 mL (p<0,0001). Bretaris Genuair® подобрява също дневната симптоматика на ХОББ (задух, кашлица и храчки), както и симптомите през нощта и рано сутрин. Сборният анализ на ефикасността при 6-месечното и 3-месечното плацебо-контролирани изпитвания показва статистически значимо намаление на честотата на умерени до тежки ЕКЦ за аклидиниум 322μg два пъти дневно в сравнение с плацебо (честота на пациент за година: съответно 0,31 спрямо 0,44; p=0,0149)2.

Профил на безопасност

Не са наблюдавани значими фармакокинетични разлики между индивиди с нормална бъбречна и чернодробна функция и такива с бъбречно и чернодробно увреждане. Поради това не се изисква корекция на дозата и допълнително наблюдение при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане с ХОББ2. Сърдечно-съдовият профил на безопасност се характеризира с АХГ ефекти. Не са наблюдавани ефекти върху коригирания QT интервал (QTc) при приложение на аклидиниев бромид (200μg или 800μg) един път дневно за 3 дни на здрави доброволци в обстойно проучване на QT интервала. Не са наблюдавани клинично значими ефекти на Bretaris Genuair® върху сърдечния ритъм при 24-часово холтер-мониториране след 3 месеца лечение на 336 пациенти (от които 164 получават Bretaris Genuair 322μg два пъти дневно). Все пак, Bretaris Genuair® трябва да се използва внимателно при пациенти с инфаркт на миокарда през предходните 6 месеца, нестабилна стенокардия, новодиагностицирана аритмия в предходните 3 месеца или хоспитализация в предходните 12 месеца по повод на сърдечна недостатъчност функционален клас III и IV по скалата на Нюйоркската

кардиологична асоциация (New York Heart Association). Такива пациенти са изключвани от клиничните изпитвания и такива състояния може да се повлияят от АХГ механизъм на действие2. Spiriva Respimat® Spiriva Respimat® 2,5μg, разтвор за инхалация съдържа 2,5μg тиотропиум за впръскване (2 впръсквания съставят една лекарствена доза от 5μg) и е еквивалентено на 3,124μg тиотропиум бромид монохидрат (tiotropium bromide monohydrate). Тиотропиум е бронходилататор за поддържащо лечение и за облекчаване на симптомите при пациенти с ХОББ6. Respimat® Soft MistTM представлява ново поколение инхалаторно устройство, отделящо определена доза лекарствен разтвор през уникална прецизно проектирана дюза под формата на фина мъгла. В мъглата се съдържа 65 до 80% фракция на фини частици, което е повече от аерозолните облаци, създавани от другите преносими инхалаторни устройства като дозираните инхалатори под налягане (pressurised metered dose inhalers, pMDIs) и сухите прахови инхалатори (dry powder inhalers, DPIs). Продължителното време, за което се създава аерозолния облак (1,5 s) улеснява координацията между инхалиране и задействане на устройството, което е значителен проблем при pMDIs. Бавната скорост на фината мъгла осигурява доставка на по-голямо количество медикамент в белите дробове и по-малко отлагане в орофарингса, сравнено с pMDIs и DPIs. Друго допълнително предимство на Respimat® Soft MistTM се състои в това, че то действа изключително на механичен принцип и няма нужда от пропеленти7. Тиотропиум бромид представлява продължително действащ, специфичен антагонист на М-рецепторите. Притежава сходен афинитет към подтиповете М-рецептори M1 до M5. В ДП тиотропиум бромид конкурентно и обратимо антагонизира M3-рецепторите, което води до гладкомускулна релаксация. Ефектът е дозозависим и продължителността му е повече от 24 часа. Като N-четвъртичен АХГ агент, тиотропиум бромид е локално (бронхо-) селективен след инхалационно приложение, като демонстрира приемливи терапевтични граници, преди проявата на системни АХГ ефекти6. Дисоциацията на тиотропиум бромид, особено от M3-рецепторите е много бавна, показвайки значително по-дълъг полуживот на дисоциация от наблюдавания при ипратропиум. Дисоциацията от M2-рецепторите е по-бърза отколкото от M3, което при функционални in vitro проучвания, е показало неговата рецепторна субтипна селективност към M3-, превъзхождаща тази към M2-рецепторите. Високата ефективност и много бавната рецепторна дисоциация и локална инхибиторна селективност клинично се проявяват в значителна и дълготрайна бронходилатация при пациенти с ХОББ6. В проведени две 1-годишни, две 12-седмични и две 4-седмични, рандомизирани, двойно-слепи проучвания при 2901 пациенти с ХОББ (1038 приемащи дози от 5μg тиотропиум) проучвания, приложението на тиотропиум бромид веднъж дневно, води до значително подобрение на белодробната функция (определена с ФЕО1 и ФВК) 30 минути след приложението на първата доза, в сравнение с плацебо (ФЕО1 - средно подобрение на 30 минута с 0.113 L; p<0.0001). Подбрението на белодробната функция се поддържа 24 часа при стабилно ниво в сравнение с плацебо (ФЕО1 - средно подобрение с 0.122 литра; p<0.0001). Фармакодинамично стабилно ново се постига за една седмица. Spiriva Respimat® значително подобрява сутрешния и вечерния върхов експираторен дебит (ВЕД), измерен според дневните записи на пациента, в сравнение с плaцебо (ВЕД средно подобрение:

средно подобрение на сутринта 22 L/min; p<0.0001; вечер 26 L/ min; p<0.0001). Употребата на Spiriva Respimat® води до намаляване на употребата на бързодействащи бронходилататори в сравнение с плацебо (средно понижение на употребата им с 0.66 случая дневно, p<0.0001). В три едногодишни, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания е установено, че лечението със Spiriva Respimat® подобрява задуха, намалява риска от ЕКЦ и риска от хоспитализация поради ЕКЦ6.

Профил на безопасност

Поради АХГ активност на тиотропиум бромид той трябва да се прилага с особено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатната жлеза или обструкция на шийката на пикочния мехур6. Тъй като плазмените концентрации се увеличават при намалена бъбречна функция при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (кретининов клирънс под 50 ml/min), тиотропиум бромид може да се прилага, само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск. Няма дългосрочни данни за приложението на продукта при пациенти с тежко бъбречно увреждане6. Spiriva Respimat® не се препоръчва при пациенти с кистична фиброза, тъй като може да повиши признаците и симптомите на болестта (напр. сериозни нежелани реакции, белодробни обостряния, инфекции на ДП)6. Появата на пазара на Spiriva Respimat® бе съпътствано от голяма дискусия за безопасността му. Опасенията възникнаха след публикуване на резултатите няколко проучвания, показващи, че Spiriva Respimat® в доза 5μg се свързва с по-висока смъртност в рамките на периода на лечение, особено при пациенти с известни сърдечни ритъмни нарушения8-10. Според Verhamme et al. по-високият риск за смърт може да се дължи на по-високи плазмени концентрации на тиотропиум, получени чрез устройството Respimat, но същевременно те посочват, че в своето изследване не са установили явна връзка доза-отговор10. Хипотезата за по-ранни и по-високи плазмени концентрации на тиотропиум се опровергава от изследване, проведено от Здравния институт на САЩ (US National Institutes of Health)11. Сравнявайки ефикасността на тиотропиум, въведен чрез Respimat или HandiHaler, Van Noord et al. установяват, че системната експозиция и за двете устройства е в равностойностни граници12. Подобни резултати получават и Ichinose et al.13. Също така малкото количество данни за безопасност на Spiriva Respimat® 5 μg (6448 пациента), сравнено с тези за Tiotropium HandiHaler 18μg (17014 пациента), не позволява да се установи сигурна връзка между Spiriva Respimat® и риска от смърт9. По тези причини в редакцията на доклада на GOLD за 2014 след опасенията за по-висока смъртност от употребата на Spiriva Respimat®, публикувани през 2013 г., е посочено, че резултатите от проучването TIOSPIR, завършило през 2013 г., не подкрепят тези опасения14. Според проф. Ерик Бейтман опасенията за безопасността, съобщени в проучванията с Spiriva Respimat® не са нито нови, нито различни от тези с медикаментите от същия клас при ХОББ и на тях може най-добре да се отговори, като се напомни на предписващите ДДАХГ, че те трябва да се използват с предпазливост при пациенти с повишен риск от аритмии, нестабилни сърдечни болести и бъбречна недостатъчност. Решенията трябва да се вземат на базата на доказателствата, да са балансирани и да работят в полза на пациентите15. Литература: в редакцията.

02/2014

Пулмолози от цялата страна разискваха важни аспекти на Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) на Експертен Форум в гр. Несебър

Данни на Европейската агенция за околната среда сочат, че четири от петте най-замърсени града в Европа са български, което води до повишаване на броя пациенти, засегнати от ХОББ Пулмолози от страната се събраха на експертен форум, организиран от Българското Дружество по Белодробни Болести и фармацевтична компания Бьорингер Ингелхайм България. Целта на срещата беше да се дискутират различни проблеми, свързани със заболяването ХОББ (Хронична обструктивна белодробна болест) и да се представят последните новости в лечението му. Експертният форум се състоя в гр. Несебър в средата на месец април (12.04.214 г.). Важни акценти в научната програма бяха Синдромът на припокриване на ХОББ и астма, превенцията на екзацербациите на ХОББ и актуализираната версия на документа GOLD. Срещата откри председателят на Българското Дружество по Белодробни Болести – доц. д-р Явор Иванов. Той сподели тревожния факт, че според последната оповестена класация от Европейската агенция за околната среда, от петте найзамърсени града в Европа, четири са български.1 Замърсяването на въздуха, наред с тюнопушенето са пряко свързани със заболяването ХОББ. Гост-лектор по време на срещата бе проф. д-р Матиас Флезар от Словения. Презентацията му бе свързана с актуалната тема – Синдром на припокриване на ХОББ и астма. Проф. Флезар обърна внимание на методите за диагностика и отдиференциране на астма и ХОББ, като акцентира, че бронходиалататорният тест не е достатъчно информативен, а спирометрията показва сходни резултати при двете заболявания. Гост-лекторът сподели, че при избора на лечение на пациентите със Синдром на припокриване на ХОББ и астма е изключително важнa превенцията на екзацербациите. Друга основна тема на форума бяха фенотиповете при ХОББ, на които специално внимание обърна доц. д-р Коста Костов – член на специализирания екип, изработил последната редакция на националните препоръки за диагноза и лечение на ХОББ. „Проблемът „фенотип” все повече концентрира вниманието на пулмолозите по света, а също и у нас. Фенотипове-

те имат отношение към прогнозата и изхода от болестта. Всеки клиничен фенотип трябва да има различен, специфичен тип терапия”, обясни доц. Костов. Тази концепция е в подкрепа на становището, че ХОББ е комплексно заболяване и всеки пациент се нуждае от индивидуален подход в лечението. „За лечение според фенотипа на ХОББ, обаче, трябва да имаме ясни критерии”, заяви доц. Костов и посочи примери за множество фенотипове, цитирани в литературта, сред които и този на „честите екзацербатори”. Именно „Екзацербациите на ХОББ и специфичният пациентски фенотип”, бе темата на лекцията на доц. д-р Йордан Радков (Ръководител клиника по „Пневмология и фтизиа-

02/2014

трия” при МБАЛ „Св. Марина”, Варна). Той посочи, че в етиологията на обострянията на заболяването, само 20% се дължат на неинфекциозни причини. Специалистът постави въпроса: „Възможно ли е прогнозирането на екзацербациите на ХОББ?” и представи примери за клинични и лабораторни маркери за разпознаване на „честите екзацербатори”. В продължение на темата за екзацербациите, доц. д-р Денчо Османлиев (Национален консултант по пневмология и фтизиатрия, СБАЛББ „Св. София”, гр. София) представи клиничните доказателства в полза на ефикасността на дългодействащия антихолиноергик tiotropium в превенцията на обострянията на ХОББ. Предотвратяването на екзацербациите е един от ключовите фактори за понижение на риска, свързан с ХОББ. Над 17 000 пациенти с ХОББ са проследени за ефекта на tiotropium върху обострянията в целенасочени, контролирани проучвания от фаза III.2,3,4,5 Tiotropium понижава риска от екзацербации на ХОББ и следователно може да намали употребата на здравни ресурси, свързани с болестта при пациенти с умерено тежка до тежка форма на ХОББ.2 В дългосрочното клинично изпитване UPLIFT® (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium) за оценка на риска от екзацербации при популация с ХОББ, включваща пациенти от стадий II до IV по GOLD, е установено, че tiotropium HandiHaler® 18 µg значимо удължава времето до първата екзацербация на ХОББ с 4,2 месеца и също значимо понижава риска от обостряния на ХОББ за 4-годишния период на проучването.3 В друго клинично изпитване: POET-COPD® (Prevention Of Exacerbations with Tiotropium in COPD) – пряко сравнително проучване за директно сравнение на ефектите на tiotropium HandiHaler® 18 µg и salmeterol върху риска от умерено тежки и тежки екзацербации за период от 1 година, се доказа, че, tiotropium намалява риска за умерени до тежки екзацербации с 17% повече спрямо salmeterol, а риска за тежки екзацербации на ХОББ – с 28% повече в сравнение с контролата.4 Какви са обаче доказателствата за tiotropium Respimat® 5 µg в тази насока? Отговор на този въпрос дават две клинични изпитвания: 205.372 на Boehringer Ingelheim и TIOSPIR®. Резултатите от проучването 205.372 показват, че при 1-годишно проследяване, лечението с tiotropium Respimat® 5µg постига основната крайна цел на изпитването – значимо удължаване на времето до първа екзацербация с 31% в сравнение с плацебо.5 В клиничното изпитване TIOSPIR® (The Tiotropium Safety and Performance in Respimat Trial) се доказа, че няма разлика между сравняваните терапевтични групи във времето до първата екзацербация на ХОББ (~ 2 години) за tiotropium Respimat 5 µg и за tiotropium HandiHaler® 18 µg.6 Основните предимства на единствения по рода си инхалатор Respimat® SMI (Soft MistTM Inhaler – инхалатор тип „фина мъгла”) бяха представени от проф. д-р Димитър Попов. Освен високата фракция фини частици7 и доброто отлагане на доставяния медикамент в прицелното място – малките дихателни пътища8, Respimat® SMI осигурява и продължително състояние под формата на аерозол (~1,5 секунди)9, което улеснява инхалацията.

02/2014

В рамките на Форума, доц. д-р Владимир Ходжев (началник на Клиника по пулмология в УМБАЛ „Св. Георги”, Пловдив) представи исторически преглед на промените в документа GOLD (Global Strategy for Diagnosis and Management of COPD – глобална стратегия за диагноза и контрол на ХОББ) от създаването му през 2001 г. до последната му актуализация от началото на 2014 г. Именно в последната версия на GOLD, за дълго действащия антихолиноергик tiotropium, е записано, че „няма разлика по отношение на смъртността и честотата на екзацербациите, когато се сравняват tiotropium, доставян чрез инхалатор за сух прах и tiotropium, доставян чрез Respimat SMI”.10 Доц. Ходжев постави въпроса „дали категоризирането на пациентите в групите A, B, C и D по GOLD е в помощ в ежедневната лекарска практика на пулмолозите при определяне на терапевтичните стратегии при ХОББ?”. Той подчерта, че „GOLD е процес – система в развитие и на редица въпроси, свързани със заболяването, все още се търсят отговори”. Като модератор в срещата, проф. д-р Огнян Георгиев (Началник на Белодробно отделение на КПВБ на УМБАЛ „Александровска”), прикани присъстващите да споделят и дискутират проблемите, с които се срещат в ежедневна си борба с ХОББ. Тревожен е фактът, че честотата на ХОББ нараства в световен мащаб, основно поради тютюнопушене и излагане на вредни емисии, отделяни при използването на горива с органичен произход. Заболяването е сред водещите причини за смърт в много държави. През 1990 г., ХОББ е била шестата по честота причина за смърт, но прогнозата за бъдещето е ХОББ да заеме третото място в тази класация, след сърдечните заболявания и инсулта.10 Лечението може да облекчи оплакванията, свързани с ХОББ, така че, пациентите да могат да извършват своите ежедневни дейности и да бъдат предпазени от влошаващите прогнозата екзацербации. Наред с лечението, обаче, е необходима и цялостна промяна в поведението и начина на живот.10 Борбата с ХОББ остава отворена за дискусии тема, която не бива да бъде подценявана, за да не бъдат обременени следващите поколения с тежкото наследство на последиците от социално значимото заболяване. Източници: 1. European Environment Agency, Air pollution report 2011, http://www.eea.europa.eu/themes/air/ air-pollution-country-fact-sheets 2. Niewoehner DE, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator. Ann intern Med. 2005,143;317-326. 3. Tashkin D, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554. 4. Vogelmeier C, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103. 5. Bateman ED, et al. A one-year trial of tiotropium Respimat plus usual therapy in COPD patients. Respir Med. 2010;104(10):1460-1472. 6. Wise RA, et al. Tiotropium Respimat Inhaler and the Risk of Death in COPD. N Engl J Med. 2013. DOI:10.1056/NEJMoa1303342. 7. Ziegler, J. and Wachtel, H. Particle size measurement techniques for pharmaceutical device development. In: Drug Delivery to the Lungs – XII. Aerosol Society, London, UK, 2001, 54–57. 8. Hochrainer D, Hölz H, Kreher C, Scaffidi L, Spallek M, Wachtel H. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat® Soft Mist™ Inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med. 2005;18:273–282. 9. Dalby R, Spallek M, Voshaar T. A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler. Int J Pharm 2004 Sep 28; 283 (1-2): 1-9. 10. Global initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global Strategy for Diagnosis and Management of COPD (GOLD) 2014.

Анемия и сърдечна недостатъчност Анемията се среща често при пациентитe с хронична сърдечна недостатъчност (CH) и бе определена като нова терапевтична цел при тази популация през последните години. Приблизителни оценки за разпространението на анемия при пациенти със СН и ниска фракция на изтласкване варират в широки граници от 4% до 61% (средно 18%). Тази вариабилност при разпространението се дължи отчасти на използването на противоречиви дефиниции на анемия в отделните доклади. Определението на Световната здравна организация за анемия: концентрация на хемоглобина < 13,0 g/dl при мъжете и <12.0 g/dl при жените, отчита известени полови различия в разпределението на стойностите на хемоглобина, докато National Kidney Foundation определя анемията при стойности на хемоглобин ≤ 12 g/dl при мъжете и при жени след менопауза. Тези стандартни определения за анемия не се основават на добре установени физиологични норми. Публикуваните проучвания при пациентите със СН са използвани тези и други специфични определения на анемия (включително произволна или статистически дефинирана за хемоглобина и хематокрита категории, какти и административно-диагностични кодове). Въпреки тези несъответствия в дефиницията на анемията, повечето проучвания показват, че разпространението на анемията се увеличава в популациията от пациенти със СН и съпътстващи бъбречни заболявания, напреднала възраст и по-тежки симптоми (от 30% до 61%) в сравнение с по-малко симптоматично амбулаторната популация (от 4% до 23%). При пациенти със застойна СН и запазена фракция на изтласкване са малкото публикуваните данни, които показват, че анемията е също силно разпространени в тази група от пациенти.

д-р Красимира Христова, дм, НКБ, София Основната причина за анемията е недостиг на ново производство на еритроцити спрямо скоростта на отстраняване на остарелите еритроцити. Еритропоетинът е гликопротеинов фактор, произвеждан предимно от бъбреците и е ключов компонент на хомеостатизната система за регулиране на червени кръвни клетки и кислород на доставка в тъканите.(21,22) Eритропоетинът не позволява програмираната клетъчна смърт на еритроцитните прогениторни клетки и по този начин се стимулира тяхното разпространение, съзряване и деференциация.(23) Всякаква аномалия, която намалява бъбречната секреция на или отговора на костния мозък за синтез на ериропоетин може да доведе до анемия.

анемия при хронично заболяване. Клиничната характеристика на свързаните с повишен риск от анемия пациенти от популацията със СН са изброени в таблица 1. Табл.1. Клинична характеристика на асоциираните с повишен риск от анемия състояния. възраст женски пол ХБН (понижена GFR) Намален ВМI Употреба на АСЕ инхибитори

Недостигът на желязо се наблюдана в над 30% на анемичните пациенти със СН, като по-голямата част от наблюдаваната анемия е нормоцитна, често класифицирана като

Повишено югуларно венозно налягане Периферен едем

02/2014

Въпреки че рисковите фактори за анемия, публикувани в проучвания, не дават доказателства за наличието на причинно-следствена връзка, се доказва, че няколко различни механизми могат да допринасят за анемия при пациенти със СН. Някои от най-важните потенциални причинни пътища ще бъдат обсъдено накратко по-долу и са обобщени във фигура 1.

Хроничната бъбречна недостатъчност е обща коморбидност при пациенти със СН и е силен независим предиктор на повишен риск от анемия. При хронична бъбречна недостатъчност без сърдечна недостатъчност, (определена като скорост на гломерулната филтрация [GFR]<60 мл/мин) се свързва с понижена продукция на еритропоетин и прогресивно намаляване на хемоглобина, което е линейно свързано с намаляване на GFR. Анемията е често свързана с понижен индекс на телесна маса в публикуваните проучвния, което подсказва, че пациенти с кахексия са с по-голям риск от анемия. Серумните нива на провъзпалителни цитокини са повишени при пациенти с кахексия и СН и могат да допринесат за развитие на анемия по няколко механизма. Проинфламаторни цитокини, включително тумор-некротичен фактор-α (TNF-α), интерлевкин-1, интерлевкин-6 са показали, че могат да нарушат еритропоезата, включително и да причинят намаляване на бъбречната секреция на еритропоетин, потискане на еритропоетин в кръвнате клетъчни прекурсори в костния мозък, както и намаляване на бионаличността на железните депа за хемоглобина (28-31), увеличено ниво на проинфламаторни цитокини в черния дроб, като hepcidin.(32,33) Hepcidin взаимодейства с феропоетин и други желязо-транспортни протеини в ентероцита и инхибира в червата абсорбцията на желязо и по този начин намалява бионаличността на желязо за хемоглобина.(32,33) В модел на сърдечна недостатъчност, индуцирана от инфаркт на миокарда, анемията е свързана с активиране на TNF-α (34) като броят на прогениторни клетки в костния мозък и пролиферативен капацитет на тези клетки се намалява с 40% до 50% при мишки със сърдечна недостатъчност, в сравнение с контролните животни. Временното увеличение в апоптозата сред прогениторните клетки е значително свързано с увеличението на TNF-α/Fas в костния мозък и естествени Т-killer клетки.(34) При пациенти със СН, повишените нива на проинфламаторни цитокини (TNF-α и TNF-рецептори) и други маркери на възпалението (С-реактивен протеин ) са обратно пропорционално свързани с нивото на хемоглобина. Системата ренин-ангиотензин играе съществена роля в нормалното регулиране на обема на плазмата и червените кръвни клетки. Повишеното ниво на ангиотензин II в бъбреците променя перитубуларната кислородно съдържание, което е ключов фактор за регулиране на секрецията на еритропоетин.(21,24) При намалено съдържание на кислород в перитубуларната фибробласти на бъбречната кора се свързва с увеличено активиране на хипоксия-индуцируем-фактор-1 (HIF-1) и еритропоетин генна експресия. От друга страна ангиотензин II увеличава еритропоетиновата секреция чрез намаляване на бъбречния кръвен поток и увеличаване на реабсорцията в проксималните бъбречни каналчета.(21) Ангиотензин II може да има директен стимулиращ ефект върху

костния мозък и еритроцитните прекурсори.(37) Нивата на еритропоетин се увеличават слабо при пациенти със СН.(38) Инхибиране на ренин-ангиотензиновата система или с АСЕ инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери се свързва с намаляване на производството на еритропоетин и намалени нива на хемоглобина.(12,39,40) ACE-инхибиторите също така катализират разграждането на Ас-SDKP, тетрапептид, който е инхибитор на еритропоезата. При пациенти с анемия и СН с ниска серумна ACE-активност и провеждащи лечение с АСЕ/АРБ, нивата на Ac-SDKP са увеличени в сравнение с пациентите без анемия и СН.(41) При пациенти с анемия и СН и с високи нива на Ac-SDKP се потиска образуването на еритроцитни прекурсори, в сравнение със серум от неанемични със СН пациенти или здрави индивиди. Механизмите на ACE-инхибиране на хематокрита са сложни, като ACE-то може да намали производството на червени кръвни клетки, а също така и намаляване на плазмения обем. В клинични проучвания фармакологично инхибиране на системата ренин-ангиотензин е свързано с малко, но статистически значително намаляване на нивата на хемоглобина.(12, 40, 42) Фиг. 1 По Tang Y , and Katz S D Circulation. 2006;113:2454-2461

Анемията е често свързана с клинични симптоми на СН, което подсказва, че увеличаването на плазмения обем може да допринесе за проява на анемия при СН чрез процес на хемодилуция. В амбулаторни анемични пациенти с CHF, но без оточен синдром се демонстрира 46% от пациентите с ниски стойности на хематокрита и са имали нормална обем на червените кръвни клетки, така че анемията се дължи изцяло на увеличен плазмения обем и последваща хемодилуция. Пациентите с хемодилуция са клинично подобни на пациенти с намален обем на червените кръвни клетки, но са с по-голям риск за смъртност по време на проследяването. Приложението на стимулиращи еритропоезата средства за увеличаване на червената кръвна маса при пациенти с хемодилуция биха могли допълнително да увеличат общия обем на кръвта с възможни нежелани клинични последствия. Алтернативно поагресивното лечение с диуретици може да намали обема на плазмата и ефективно анемията при пациентите с хемодилуция. Патофизиология на анемията при СН Значимата редукция на хемоглобина (4 до 5 gr/dl) се свързва с увеличено задържане на вода и натрий, намаляване на бъбречния кръвоток и скоростта на гломерулната филтра-

02/2014

ция и неврохормонална активиция в отсъствие на органично сърцечно заболяване.(43) При пациенти с β-таласемия СН е често срещано усложнение, което вероятно е свързано с хемодинамични и неврохормонални последици от тежка хронична анемия и натрупване на желязо вследствие на хроничната хемотрансфузия. Aгресивната желязо-заместителна терапия значително намалява, но не елиминира риска от сърдечна недостатъчност при тези пациенти. Съдържанието на хемоглобин в кръвта е важен определящ фактор за доставяне на кислород към скелетната мускулатура по време на физическо натоварване. Пациентите със СН нямат нормален физиологичен резерв, за да компенсират пониженото ниво на хемоглобин и се наблюдава намален аеробен капацитет в отговор на лекостепенна анемия. (48) Калра и сътр.(50) съобщават за линейна връзка между намалените стойности на хемоглобин и пикова консумация на кислород при анемични пациенти със CH и хемоглобин < 13,0 gr/dl. Сърдечната маса се увеличава с 25% при хронична анемия. (51) Обратнопропорционална връзка между стойностите на хемоглобин или хематокрит и левокамерна хипертрофия също е описана в клинични проучвания при пациенти на диализа – и преддиализен хронична бъбречна недостатъчност.(52) Анемията при пациенти със СН е независимо свързана с повишен риск от хоспитализация и смъртност (2-6,8,9,11-13, 15,19,42,49) (Фигура 2). Фиг.2 По Tang Y , and Katz S D Circulation. 2006;113:2454-2461

Потенциалните механизми за обвързване на анемията с повишен риск от смъртност при СН не са определени, но могат да бъдат свързани с промени в условията камерното пълнене и сърдечната структура, промени в неврохормонална активация или намаление на свободните радикали. Възможно е също анемията да бъде маркер на по-тежко основно миокардно заболяване. Лечение Клиничната полза от хемотрансфузията при пациенти с анемия и сърдечно-съдово заболявания е спорно. Според насоките от Американския колеж по кардиология и на Американското дружество по анестезиология гранично се приема нивото на хемоглобина за пациенти без известни рискови фактори за сърдечно заболяване в диапазона от 6 до 8g/dL.(55)

02/2014

При 78 974 възрастни пациенти, хоспитализирани с остър инфаркт на миокарда, преливане на кръв е било свързано със значително по-нисък процент на 30–дневна смъртност сред пациенти с хематокрит ≤ 30%. (56) При 838 пациенти в критично състояние (26% със сърдечно-съдови заболявания), поддържането на хемоглобина от 10 до 12gr/dl не показва допълнителни ползи за 30-дневната смъртност в сравнение с поддържането на хемоглобина на 7 до 9g/dL.(57) Хемотрансфузията може да бъде свързана с други нежелани ефекти, включително имуносупресия с повишен риск от инфекции, чувствителност към HLA антигени и наднормено ниво на желязо.(58,59) Предвид този профил на рискове и ползи хемотрансфузията може да се счита за интензивно лечение на тежка анемия на индивидуална основа, но не и да бъде жизнено необходима терапевтична стратегия за дългосрочно лечение на хронична анемия при CН. Въпреки че нивата на еритропоетин са леко повишени при пациенти със СН, увеличението е по-малко от това, което се наблюдаван при пациентите с анемия.(27,38,60) Съответно анемията при CH може да има добър отговор към екзогенна добавка на еритропоетин. Основният механизъм, по който еритропоетин стимулира производството на червени кръвни клетки, е инхибиране на апоптозата на костен мозък на прогениторните клетки на еритроцитите.(23) Еритропоетиновия рецептор е част от клас I цитокиновите рецептори.(61) Като лиганд на еритропоетина, еритропоетин цитокиновия рецептор активира антиапоптотичен отговор.(23,62) Намиращите се в костния мозък еритроцитни стволови клетки могат да „избягат” от процеса на апоптозата и се да се размножават, което води до узряването на проеритробласти и нормобласти. Впоследствие на това, ретикулоцитозата се повишава, което води до повишена концентрация на хемоглобина. Към момента са налични три вида еритропоетин за лечение на анемия: епоетин-α, епоетин-β (които са рекомбинантен човешки еритропоетин [rHuEpo]) и дарбепоетин – (α.31 rHuEpo). Ранните проучвания при пациенти на диализа с хронично бъбречно заболяване показват, че интравенозно или подкожно приложение от 150 до 200IU/kg на седмица (в 1 до 3 разделени дози) повишава концентрацията на хемоглобин от 10 до 12gr/dl в 83% до 90% при пациентиге с анемия и хронична бъбречна недостатъчност. Плазменият полуживот на rHuEpo след интравенозно дозиране е 8 часа. Приблизително 25% от приложената доза се абсорбира след подкожно приложение, като плазменият полуживот се повишава до > 24 hours.(65) Количеството на подкожен rHuEpo, необходимо за постигане на прицелните нива на хемоглобина при пациенти с хронично бъбречно заболяване е приблизително 25% по-малко от необходимо за интравенозно приложение.(65) Darbepoetin-α е дългодействащ, N-свързан аналог на човешки еритропоетин, одобрен от FDA за лечение на анемия при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Той е рекомбинантен еритропоетин, има силен афинитет към рецепторите на на еритропоетин и по-дълъг плазмен полуживот от около 48 часа, с последващо повече дозиращи интервали от 1 до 2 седмици по време на поддържаща терапия. Ефектът от лечението rHuEpo на анемични пациенти със CH бе съобщено за първи път от Силвърбърг и колектив в проучване с дизайн от 26 пациенти с анемия и хронична СН (NYHA клас III-IV и хемоглобин < 12gr/dl), които са били лекувани с подкожен rHuEpo (средна доза 5277IU/седмично)

и интравенозно желязо (средна доза 185 мг/МО) с 4 до 15 месеца проследяван (средно 7 месеца). Терапията с rHuEpo повишава средно нивото на хемоглобин от 10.02-12.01gr/dl и е свързано с подобрена функция NYHA клас (3.7±0.5 в началото на 2.7±0.7, P<0.05), с повишаване на левокамерна фракция на изтласкване (28±5% в началото на 35±8%, P<0.001) и намаляване на необходимостта от перорално и интравенозно приложение на furosemide. Авторите впоследствие съобщават рандомизирано отворено проучване със среден период на проследяване от 8 месеца, при което сравнят ефекта на частична корекция на анемията с rHuEpo подкожно и интравенозно желязо в сравнение с обичайните грижи при 32 пациенти с тежка ЗСН и анемия (NYHA клас III - IV и хемоглобин < 11,5gr/dl) в сравнение с обичайните грижи.

вено се понася добре при пациентите с хронични бъбречни заболявания. В проучване с 459 пациенти Анкер и съавт. проследяват в продължение на 24 седмици приложението на интравенозно желязо – карбомалтоза 200мг при пациенти със СН и анемия. На 24- та седмица се установява с 50% подобрение на симптоматиката по отношение на функционален клас по NYHA в пациентската група в сравнение с групата на плацебо до 28%. Установява се подобрение и чрез 6 минутен walking-тест с оглед оценка качеството на живот при пациентите с анемичен синдром и СН, както и тези без анемичен синдром и СН. Авторите обобщават, че приложението на интравенозно желязо значително подобрява симптоматиката, функционалния капацитет и качеството на живот при пациентите със СН и анемичен синдром.

Потенциалните рискове на терапията,

Препоръки за терапевтично поведение

стимулираща еритропоезата Приложението на стимулиращи еритропоезата средства се свързва с повишен риск от тромбоза, както и дълбока венозна тромбоза, риск от развитие на миокарден инфаркт. Повишен риск от тромбоза може да се дължи отчасти на влиянието на повишените нива на хемоглобина на вискозитета на кръвта или тромбоцитите. В ретроспективно проучване на анемични пациенти с рак на шийката на матката хронична терапия rHuEpo е свързано с повишен риск от дълбока венозна тромбоза. Хронична терапия rHuEPO често се свързва с повишено артериално налягане.(83,84) Повишено кръвно налягане по време на хронична еритропоетинна терапия може да се дължи на повишения вискозитет на кръвта поради повишена еритроцитна маса, променена неврохормонална среда, както и директни ефекти върху микросъдово структура и функция.(84,85) При пациентите с хронично бъбречно заболяване рисковите фактори за хипертония включват бързо повишаване на хематокрита по време на лечението. Други рядко наблюдавани при терапия rHuEPO сериозни странични ефекти включват припадъци и чиста аплазия на еритроцитите, причинени от образуването на антитела срещу еритропоетина. Приложението на интравенозно желяза в много редки случаи може да доведе до алергична реакция, констипация, метален вкус в устата. Терапивтичен ефект от медикаменти, съдържащи желязо Недостигът на желязо е основна причина също за анемията при пациентите със СН, но само малка част от анемични пациенти със CH се установява функционален дефицит на желязо, което се дължи на намалена наличност на тъканните железните депа за еритропоеза.(86) Въз основа на налични малки проучвания при пациенти с анемия и CH се демонстрира значителна полза за повишаване на стойностите на хемоглобина в отговор на терапия с еритропоети (rHuEpo) с интравенозен или перорален прием на желязо.(69,70) Настоящите препоръки на ESC и National Kidney Foundation препоръчват използване на интравенозно желязо, за да се поддържа нивото на серумния феритин на 100-800 нг/мл и насищането на трансферин от 20% до 50%, за да се оптимизира клиничния отговор към еритропоетиновя агент.(17) Съвременните дългодействащи форми на интравенозно желязо не са свързани с анафилаксия и обикно-

Въз основа на последните препоръки за поведение при пациентите със СН на ESC (2012) възможностите за лечение на анемия при CH включва приложението на интравенозно желязо. Въз основа на данните се препоръчва проследяване на хемоглобина при пациенти със CH на 6-месечни интервали, за да се идентифицира подгрупата на пациенти с анемия, които могат да се възползват от по-нататъшна оценка и лечение. При пациенти с анемия (дефинирана по критерии на Световната здравна организация), трябва да се извършва понататъшна оценка, включително оценка за желязо или други хранителни дефицити и оценка на скоростта на гломерулна филтрация. За подгрупата на пациенти със CH с умерена до тежка анемия (хемоглобин< 1gr/dl) и съпътстващо умерена до тежка степен на хронично бъбречно заболяване (изчислена скорост на гломерулна ≤ 60 мл/мин филтрация), настоящите насоки препоръчват лечение с еритропоетин и допълнително желязо при хемоглобин от 12gr/dl.(17,27) Основната цел на лечението е да се подобри качеството на живот; няма клинични проучвания за резултатите в преддиализния период на пациентите с хронично бъбречно заболяване, които да подкрепят употребата на стимулиращи еритропоезата средства. Като се има предвид липсата на данни за дългосрочните клинични резултати при пациенти със CH и опасенията, изразени от констатацията на повишени нива на смъртност при анемичен синдром, лечението с еритропоетин при пациенти със CH и по-леки степени на анемия и запазена бъбречна функция не се препоръчва поради липса на данни за безопасността и ефикасността.

Предварителните проучвания показват потенциалните благоприятните ефекти от лечението на анемия при СН с еритропоетин и интравенозно желязо за подобряване на физическия капацитет и качеството на живот. Необходими са допълнителни изследвания, за да се определи оптималният праг за започване на лечение и нивото на хемоглобин по време на терапията, оптимален режим на дозиране, ролята на интравенозно или перорално приемане на желязо, както и дългосрочната безопасност на стимулиращи еритропоезата средства в анемични пациенти със CH . Литература: в редакцията.

02/2014

Нови възможности за лечение на артериалната хипертония при бременни Артериалната хипертония по време на бременност е един от проблемите с най-голяма значимост през последните години, въпреки подобрените условия за ранната диагностика и проследяване през този период и е свързан с висока смъртност за майката и плода. Към настоящия момент честотата на хипертонията е около 10% през първите месеци и до 20% през последния триместър на бременността, като тендецията е за повишение на този процент, поради нарастващата възраст на жените с първа бременност. От друга страна, ниската здравна култура на населението по отношение на профилактиката на заболяванията и ограниченият контакт на бременните до специлизирана помощ също е причина за забавена диагностика. Тежките клинични случаи могат да доведат до сериозни усложнения за майката (белодробен едем, отлепване на плацентата, ДИК-синдром, бъбречна недостатъчност, мозъчносъдови инциденти и др.) и плода (забавяне на растежа, преждевременно настъпване на зрялост, ниско тегло при раждане, мозъчно-съдови инциденти, хеморагии, интраутеринна смъртност и др.)

д-р Красимира Христова, НКБ и Болница за женско здраве „Надежда“, София Caва Огнянов, Медицински Университет, Пловдив В термина „артериална хипертония и бременност” се включват няколко клинични състояния, обединени от патологичното повишение на артериалното налягане в хода на бременността, с различна етиология и патогенеза.(1) Според класификацията на Американския колеж по акушерство и гинекология от 1990 и 2001 год, ревизирана през последните няколко години (2012), 20 гестационна седмица се оказва основната в диференциацията на АХ по време на бременността. Според тази схема, наличието на повишено АН >140/ 90 mmHg преди 20 г.с. би позволило разграничаването на пациентите с артериална хипертония преди настъпване на бременността и хипертония по време на бременност, която се изявява след 20 г.с., и особено при съчетание със симптоми на протеинурия, хиперурекемия, повишени чернодробни ензими, тормбоцитопения, като изява на прееклапсия.(2) Прееклампсия Въпреки, че точният патофизиологичен механизъм не е уточнен, прееклампсия е първично състояние на плацентарна дисфункция, което води до синдром на ендотелна дисфункция с асоцииран вазоспазъм. В повечето случаи патоанатомичната оценка показва данни за плацентарната недостатъчност с асоциирани нарушения, като дифузна плацентна тромбоза, въз-

палителни състояния, като плацентарна васкулопатия, и / или промяна в трофобластната инвазия на ендометриума. Това причинява ненормално развитие на плацентата или плацентата е засегната от дифузната микротромбоза. Има доказателства, които също показват нарушен имунен отговор на майката към плода / плацентарната тъкан може да допринесе за развитието на прееклампсия. Ендотелна дисфункция може да се прояви като синдром на бременната, синдром на плода, или и двете. При бременност може да се наблюдава дисфункция на множество органи и системи, включително на централната нервна система, чернодробна, белодробна, бъбречна и хемопоетичната системи. Ендотелното увреждане води до патологична капилярна пропускливост, което може да се наблюдава много често при бременните, бързо повишаване на теглото, отоци (лицето или ръцете), белодробен едем, повишена хемоконцентрацията, или комбинация от тези усложнения. Пониженият утероплацентарен кръвоток намалява притока на кръв към плода, което причинява промени в сърдечния ритъм на плода, нисък биофизичен профил на фетуса, олигохидрамниония, както и забавен растежа на плода. Повишеното АН при прееклампсия се дължи главно на вазоспазъм и вазоконстрикция на артериите и сравнително намален вътресъдов обем. Васкулатурата на жените с нормална бре-

02/2014

менност обикновено демонстрира намалена чувствителност към вазоактивни пептиди, антагонисти на ангиотензин-II и епинефрин. За разлика от жените с нормална бременност, тези, които развиват прееклампсия обикновено показват хиперреактивност на тези хормони, промяна, която може да се прояви преди изява на хипертонията или другите клинични прояви на прееклампсията да станат очевидни. В допълнение, стойностите на артериалното налягане при прееклампсия са лабилни и нормалният циркаден ритъм може да се загуби или обърне. Установено е, че артериалният stiffness (ригидност) при жени с прееклампсия, както и при тези с гестационна хипертония е повишен, в сравнение с бременните с нормално АН; лечението с алфа-метилдопа значително подобрява съдовата ригидност при прееклампсия, но не я нормализира. Прееклампсията е почесто наблюдавана при жени на възраст под 18 години или над 35 години. Жените, които развиват прееклампсия по време на бременност са с повишен риск от прееклампсия през следващите бременности. Общият риск е около 18%. Рискът е по-висок (50%) при жени, които развиват тежка прееклампсия рано (т.е. преди 27 г.с.). Тези жени също са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови заболявания по-късно в живота. Дали прееклампсията увеличава риска от сърдечносъдови заболявания, или е предпоставка все още остава неизяснено.

mmHg след третия месец след раждането. Макар че и четирите форми на хипертония по време на бременността могат да повлияят негативно крайния изход за майката и плода, с най-голямо значение са прееклампсията и тежката хипертония (независимо от типа). (5) Терапия на леките и умерени форми на хипертония през бременността Предимствата на антихипертензивната терапия при леки и умерени форми на хипертония през бременността (<160/110 mmHg) хронична или индуцирана от бременността – не са доказани в клинични проучвания. Антихипертензивната терапия при тази група болни е намалила риска за тежка хипертония, но не е променила крайния изход по отношение на прееклампсия, неонатална смърт, преждевременно раждане и ниско тегло за новороденото.

Според препоръките на ЕSH/ESC от 2013 година за поведение при АХ при жени с бременност и стойности на САН≥ 160mmHg на ДАН≥ 110 mmHg включването на антихипертензивна терапия е наложително (Клас І С). Натрупаният опит предполага антихипертензивната терапия да се започва при стойности на АН>150/90-100 mmHg (Клас ІІв С), както и при А ≥ 140/90 mmHg при бременни с гестационна хипертония при субклинични данни за органни увреждания. (1)

Гестационната хипертония е хипертония с начало в края на бременността (20 г.с.), без изява на клинични белези на прееклампсия и се последва с нормализиране на артериалното налягане след раждането. Жените, при които се наблюдава гестационна хипертония, само около една трета от тях се развива синдром на прееклампсия. Патофизиологията на гестационна хипертония не е уточнена, но при липса на белези на прееклампсия, крайните резултати за майката и плода обикновено са нормални. Гестационната хипертония може да бъде предвестник на хронична хипертония по-късно в живота.(3) Ефект на АХ върху майката и плода Рисковете от повишените стойности на АН по време на бременността, раждането и ранния постпартален период са свързани с честота на нежеланите ефекти върху майката и плода, както и от четотата на усложненията от повишеното АН върху т.нар „прицелни органи” (сърце, мозък, бъбреци, очи). Най-тежките усложнения за бременната са отлепване на плацентата, бързо влошаващата се хипертония и таргетното органно увреждане (бъбречна недостатъчност и гърчове). Рисковете за плода включват рестрикция на растежа и преждевременно раждане, поради влошено състояние на бременната.(4) Измерване и проследяване на АН при бременни Жените с гестационна хипертония трябва да се преценяват за риск за прееклампсия, която може да се развие дори и през първата седмица след раждането. От 15 до 45% от бременните с гестационна хипертония развиват прееклампсия, което е по-често при ранно повишение на АН, предходен спонтанен аборт, хипертония при предходна бременност. Както и при пациентките с хронична хипертония, антихипертензивната терапия има за цел да се намали риска за тежка хипертония. Еволюцията на хипертонията в постпарталния период и максималното време за нормализиране (след което да се постави диагнозата хронична хипертония) не са ясни. Прието е за хронична хипертония да се определи повишение на АН >140/90

02/2014

При прееклампсия антихипертензивната терапия се определя от гестационната възраст на плода и степента на повишение на АН. При развитие на заболяването на термин, антихипертензивното лечение може да се отложи, освен ако не се касае за тежка хипертония, и да се преоцени след раждането. При антихипертензивна терапия по повод прееклампсия е уместно мониторирането на детските сърдечни тонове за превенция на фетален дистрес в резултат на плацентарна хипоперфузия.(10) При ранна прееклампсия (< 34 г.с.) се налага внимателното приложение на антихипертензивни медикаменти, почивка, хоспитализиране за наблюдение на майката и плода, последвано от извършване на раждане според конкретната ситуация. Този подход е с доказан успех за отлагане на раждането със средно две седмици, което е свързано с по-добър краен изход за плода. При леки и умерени форми на хронична хипертония може да се очаква, че стойностите на АН ще намалеят поради физиологичната вазодилатация. При липса на таргетно органно увреждане, антихипертензивната терапия може да се преустанови при условие, че пациентките се проследяват редовно. Терапията може да се поднови при повишение на АН 140-150/ 90-100 mmHg, а при наличие на бъбречна дисфункция – и при по-

ниски стойности. Налице са редица перорални антихипертензивни медикаменти, които могат да се прилагат по време на бременността.

Първа линия терапия при леки и умерени форми на хипертония са methyldopa, labetalol (бета-блокер, който не е наличен в България), и nifedipine (Клас II в С).

Терапия на тежките форми на хипертония през бременността Тежката хипертония по време на бременността, дефинирана като стойности на АН > 160/110 mmHg, налага терапия поради риск за мозъчен кръвоизлив, хипертензивна енцефалопатия и еклампсия. Цел на лечението е да се намали средното артериално налягане с 25% за кратко време като се постигнат постоянни стойности <160/ 100 mmHg. При терапията на тежката прееклампсия е необходимо да се избегнат епизодите на хипотония, тъй като не са ясни границите на авторегулация на плацентарния кръвоток, което може да доведе до фетален дистрес. При прееклампсия, първоначалната терапия за остра хипертония трябва да е в по-ниски дози, тъй като тези пациентки са обикновено хиповолемични и с повишен риск за хипотония. Към момента не е ясно кой медикамент е най-ефективен за спешна терапия на тежка хипертония по време на бременността.(11) Избор за антихипертензивен медикамент през бременността По-голяма част от антихипертензивните медикаменти, прилагани при бременни, попадат в категория С на FDA. Това означава, че за тях няма проведени клинични проучвания при хора, а опитите при животни сочат потенциални рискове за плода (или липса за такива), поради което медикаментът трябва да се прилага само когато предимствата от терапията надхвърлят риска за усложнения. По-голямата част от натрупаните знания са базирани на резултати от клинични случаи, малки проучвания и мета-анализи.(12) Приложение на периферно действащи адренергични рецепторни антагонисти Бета-блокерите са изследвани задълбочено при бременни, въпреки което все още съществуват неясни области, като например доколко тази група медикаменти води до новородени с ниско тегло. Нито един представител на бета-блокерите не е свързан с тератогенност.

Наличните данни сочат, че ефектите на отделните бета-блокери върху плода не се различават съществено, с изключение на atenolol, който в едно проучване е свързан с рестрикция на растежа и намалено тегло на плацентата. Тези резултати са подкрепени и от следващи изследвания, където atenolol е сравнен с алтернативна терапия. Пероралното приложение на бета-блокери е свързано с незначителна фетална брадикардия, макар че според някои проучва-

ния labetalol няма подобен ефект. Подобни са резултатите и в проучванията на FDA за nebivolol като бета-блокер от трета генерация, позволяващ ефективно лечение на хипертония при бременност. Приложението на бета-блокери е свързано с по-добър краен изход за бременните, което се изразява в ефективен антихипертензивен контрол, намалена честота на тежка хипертония и хоспитализация по време на бременността. Според резултати от обзор на 10 клинични проучвания, бета-блокерите са по-ефективни от methyldopa за контрол на АН. Последните данни от Framingham Heart Study и други епидемиологични проучвания са показали, че развитието на артериалната хипертония при млади индивиди е тясно свързано с увеличаване на теглото и увеличаване на периферното съдово съпротивление, което предполага висок адренергичен отговор и сърдечен дебит. За разлика, при възрастните пациети, систолната хипертония най-често възниква де ново поради лошо съдово съпротивление. Първоначалното приложение на първа генерация бета-блокери (атенолол) е предизвиквал метаболитни нарушения, без да е подобрявал съдовия отговор, както и ефективно не е понижавал централното аортно налягане или водел до обратно развитие на левокамерната хипертрофия. Някои бета-блокери като бизопролол (10мг/ден) и небиволол не предизвикват метаболитни нарушения и имат благоприятен или неутрален метаболитен профил. Бета-блокерите от трета генератиция подобряват съдовото съпротивление и увеличават активността на симпатиковата нервна система, водят до създаването на оптимална среда за бета-блокада при млади пациенти с артериална хипертония (включително диабетици). Labetalol, който е неселективен бета-блокер, предизвиква вазодилатация чрез блокиране на съдовите алфа-1-рецептори. Медикаментът се прилага често при бременни за терапия на хронична хипертония, като има подобна на methyldopa ефикасност и безопасност, макар че при високи дози са описани случаи на неонатална хипогликемия. При тежка хипертония може да се прилага парентерално, поради нисък риск за хипотония. Високоселективните бета-блокери като бизопролол, метопролол сукцинат и небиволол могат да се прилагат според FDA с много добър ефект за лечениие на АХ по време на бременност, както и в първите дни след раждане. Неблагоприятни странични ефекти на бета-блокерите са: отпадналост, летаргия, периферна вазоконстрикция, нарушения на съня (при по-липидоразтворимите медикаменти), бронхоконстрикция и намален толеранс на физическо натоварване. Въпреки това, честотата на преустановяване на терапията поради нежелани странични ефекти е ниска.(13, 14) Роля на ацетил салициловата киселина (АСК) при бременни с АХ Ацетилсалициловата киселина е синтезирана за пръв път през 1897 г. от немския химик Феликс Хофман. Доказано е, че дългосрочното приемане на АСК в малки дози блокира необратимо производството на тромбоксан А2 в тромбоцитите, потискайки по този начин тромбоцитната агрегация. Това разреждащо кръвта свойство я прави полезна за намаляване на вероятността от емболия. Така може да се потисне синтезата на протромбин и така да осъществи втори различен противосъсирващ ефект.

02/2014

През 1990 г. Валенберг и сътр. правят преглед на резултатите от четири проучвания при 122 жени, получавали ниско доза АСК за прееклампсия. Наблюдавано е значително понижаване на високото АН, намалена бъбречната им увреда, намаляване нуждата им от цезарово сечение, както и броя на ражданията преди 37 седмици. Тези резултати са довели до CLASP проучване на ролята на ниска доза АСК (60 mg) по време на бременност в сравнение с плацебо за профилактика и ранно лечение на прееклампсия. В проучването CLASP участват 9364 жени, които приемат тази доза АСК или плацебо от 12-та 13-ти седмица от бременността, 74% от които са били изложени на повишен риск от прееклампсия, а 12% от които са ранни признаци напрееклампсия. Дванадесет процента бяха включени, защото те са с висок риск от забавяне на растежа на плода, и 7% вече има признаци за такова забавяне. Лечението С АСК е свързано във всяка група с по-добри резултати в сравнение с тези с плацебо, като намаляването на вероятността от поява на прееклампсия е с 13% по-ниско като цяло, ако лечението е започнало преди 20 гестационна седмица. Що се отнася до забавяне на растежа на плода, лечението с АСК намалява с 20% риска от ретардация. Статистически различия се установят и е намаляване на преждевременно раждане до 12%. Процентът на прееклампсия в началото на бременността: когато го развива фона на на лечение с АСК води до по-късна проява, което е по-безопасно за майката и бебето. Перинатална смъртност при пациенти на терапия с АСК за прееклампсия с и без забавяне на растежа на плода е бил 5,3%, в сравнение с плацебо (10,6%). Въз основа на горните проучвания се приема, че АСК има умерен ефект при предотвратяване на риска от прееклампсия при жени с нисък риск и по-изразен ефект при жени с висок риск. Приемът на АСК при жени, които са имали прееклампсия в предишна бременност, особено преди 12 седмици има значителен ефект по отношениие на профилактиката на прееклампсия. Към тази група се включват и жени с бъбречни заболявания, АХ, системен лупус еритематозус или инсулин-зависим диабет или които са наследствено предразположени (анамнеза за сестра или майка с прееклампсия). Едно от най-важните условия за клинична ефикасност на прилаганата терапия е добрият кoмплайънс от страна на пациента – степента на придържане към терапевтичния план. Известно е, че кoмплайънсът към кардиологичните медикаменти не е особено висок. Обяснението за това е в дългосрочния прием на медикаментите (обикновено доживотно) и в честото натрупване на голямо количество лекарства (полипрагмазия), поради наличието на съпътстващи заболявания и напредналата възраст. Затова всеки подход, който цели подобряване на комплайънса на болните, има потенциала да увеличи значително ползите от прилаганата терапия. Комбинирането на два медикамента в една таблетка е именно такъв метод, който доказано увеличава степента на придържане към предписаното лечение. Комбинираният препарат Betapres (bisoprolol + АСК) е оригинално съчетание на капсула с активно вещество bisoprolol, в която е включена таблетка AСК. Това е иновативно решение във фармацевтичната индустрия – таблетката АСК е с фил-

02/2014

мово покритие, което я предпазва от разграждане в киселото pH на стомаха. Там се резорбира праховата субстанция bisoprolol. За разлика от него, активното вещество в състава на AСК не се освобождава в стомаха, а в проксималния отдел на тънкото черво като по този начин се осъществява протекция на стомашната лигавица.. Комбинирането на два медикамента в една таблетка е метод, който доказано увеличава степента на придържане към предписаното лечение и подобряване на комплайънса на болните, има потенциала да увеличи значително ползите от прилаганата терапия.

За сега липсват категорични данни, че терапията на леките и умерени форми на АХ при бременни жени може да доведе до превенция на развитието на прееклампсия, която е свързана с най-тежките сърдечносъдови усложнения. Betapres е изключителна комбинация на две молекули, позволяващи третиране на АХ и превенция на развитие на прееклампсия, достъпен, като цената на комбинираната таблетка е съизмерима и дори по-ниска от стойността на реимбурсиран bisoprolol и нискодозирана АСК. Литература: 1. Guidelines Cоmmittee2013 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J, 2013, 34:21592219-doi. 2. Rivers EP.. Preeclampsia, eclampsia, and other hypertensive disorders of pregnancy.In The Clinical Practice of Emergency Medicine,2nd ed. Harwood-Nuss A, editor:Philadelphia, JB Lippincott, 1996:315-21. 3. Sibai BM. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia. Obstet Gynecol. Feb 2005;105(2):402-10. 4. Zhang J, Meikle S, Trumble A. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy. 2003;22(2):203-12. 5. Al-Safi Z, Imudia AN, Filetti LC, et al. Delayed postpartum preeclampsia and eclampsia: demographics, clinical course, and complications. Obstet Gynecol. Nov 2011;118(5):1102-7.. 6. Vadillo-Ortega F, Perichart-Perera O, Espino S, et al. Effect of supplementation during pregnancy with L-arginine and antioxidant vitamins in medical food on pre-eclampsia in high risk population: randomised controlled trial. BMJ May 19 2011;342:d2901. 7. Sibai BM, Sarinoglu C, Mercer BM. Eclampsia. VII. Pregnancy outcome after eclampsia and longterm prognosis. Am J Obstet Gynecol. Jun 1992;166(6 Pt 1):1757-61; discussion 1761-3. 8. Liu S, Joseph KS, Liston RM, et al. Incidence, Risk Factors, and Associated Complications of Eclampsia. Obstet Gynecol Nov 2011;118(5):987-994. 9. Vigil-De Gracia P. Maternal deaths due to eclampsia and HELLP syndrome. Int J Gynaecol Obstet. Feb 2009;104(2):90-4. 10. MacKay AP, Berg CJ, Atrash HK. Pregnancy-related mortality from preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. Apr 2001;97(4):533-8. 11. von Dadelszen P, Payne B, Li J, et al. Prediction of adverse maternal outcomes in pre-eclampsia: development and validation of the fullPIERS model. Lancet. Jan 15 2011;377(9761):219-27. 12. Craici I, Wagner S, Garovic VD. Preeclampsia and future cardiovascular risk: formal risk factor or failed stress test?. Ther Adv Cardiovasc Dis. Aug 2008;2(4):249-59. 13. Gabbe. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. In: Hypertension. 5th ed. Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier; 2007. 14. ACOG. ACOG Practice Bulletin: Diagnosis and Management of Preeclampsia and Eclampsia: The American College of Obstetricians and Gynecologists Number 33. Jan 2002: 77:67-75. 15. Mattar, F, Sibai BM. Eclampsia. VIII. Risk Factors for maternal morbidity. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:1049-55. 16. Douglas KA, Redman CW. Eclampsia in the United Kingdom. BMJ. Nov 26 1994;309(6966):1395400. 17. Villar J, Abalos E, Nardin JM, et al. Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials. Semin Nephrol 2004; 24:607–15. 18. Reddy A, Suri S, Sargent IL, Redman CW, Muttukrishna S. Maternal circulating levels of activin A, inhibin A, sFlt-1 and endoglin at parturition in normal pregnancy and pre-eclampsia. PLoS One. 2009;4(2):e4453. 19. Banerjee S, Randeva H, Chambers AE. Mouse models for preeclampsia: disruption of redoxregulated signaling. Reprod Biol Endocrinol. Jan 15 2009;7:4.. 20. Cadden KA, Walsh SW. Neutrophils, but not lymphocytes or monocytes, infiltrate maternal systemic vasculature in women with preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2008;27(4):396-405. 21. Cooray SD, Edmonds SM, Tong S, et al. Characterization of symptoms immediately preceding eclampsia. Obstet Gynecol. Nov 2011;118(5):995-9. 22. Wallenburg H, Makovitz J, Dekker GA, Rotmans P. Low-dose aspirin prevents pregnancy – induced hypertension and preeclampsia in angiotensin sensitive primigravidae. The Lancet, Volume 327, Issue 8471, 4 January 1986, Pages 1-3

предпазва, овлажнява и успокоява при раздразнения в очите

LACRIMILLA e иновативен фито-продукт, който предпазва, овлажнява и успокоява и най-раздразнените очи. Разработен е под формата на изключително удобни и лесни за употреба 10 на брой монодози в стерилни флакони и е предназначен както за профилактика, така и за лечение на зачервени и уморени очи.

Прилага се при потъмняване на лещата на окото и възпаление на очите. Освен тези пет дестилирани води от билки, в състава на LACRIMILLA се включват още натриев хлорид и натриев дехидрогенфосфат, които имат за цел в тази комбинация да спомогнат за възстановяване и стабилизиране на рH.

LACRIMILLA е медицинско изделие и представлява комбинация от дестилираните води на пет билки, познати от древността с благоприятното си въздействие за човешкото око.

LACRIMILLA е продукт за цялото семейство. Подходящ е и за най-малките. За бебета навършили 6 месечна възраст и деца до 3 години допустимата дневна доза е по една капка в очите.

ДИВА БЯЛА ТИКВА

ОЧАНКА

АРНИКА

Очанката се използва за усилване на зрението и при възпаление на очите. В състава на лечебното растение влизат редица полезни, биологично активни вещества. Билката има силно противовъзпалително и противоалергично действие. Тя понижава вътреочното налягане и подобрява зрението като цяло. Използва се широко в офталмологията при парене и сълзене на очите. Действа благоприятно и при травми на очите, при които е засегната роговицата. Помага при умора на очите, породена от изкуствено осветление, слънчева светлина или преумора от работа. Дивата бяла тиква намира широко приложение в медицината. Билката има дезинфекциозно действие. Използва се при състояния, които се характеризират със сухота на лигавиците или при остри и хронични възпаления на респираторните органи. Арниката ефикасно премахва следите от умора и успокоява очите, отнемайки напрежението. Мощната лечебна сила на растението се крие в неговите съставки - то съдържа цели 150 активни вещества и много етерични масла. Премахва следите от умората. Редуцира тъмните кръгове и торбичките под очите. Прояснява и освежава контура на очите. Лайката е богата на етерично масло, което оказва много добро освежаващо, успокояващо и противовъзпалително действие върху очите. Успокоява и омекотява околоочния контур. Премахва следите от умора. Седефчето е безценно средство при лечение на болни очи. То съдържа голямо количество етерично масло, смоли и флавоноиди, ритин, каприлова, кипринова и хептанова киселина. Растението е богато още на витамин К и витамин Р.

ЛАЙКА

СЕДЕФЧЕ

Продуктът може да бъде използван постоянно, особено от лица, които носят контактни лещи или за определен период, през който тече назначена от офтолмолог терапия. Статистиките сочат, че всеки 1 от 5 пациента, посещаващи офталмолог страда от сухо око и въпреки дискомфорта, който това заболяване предизвиква, повечето пациенти търсят помощ едва 48 месеца след началото му. Сухото око е състояние, предизвикано от промени на количеството и качеството на сълзите, което води до сухота и дразнене. Когато влиянието на околната среда е вредно за очите, съставa на сълзите се променя, слъзните жлези произвеждат по-малко секрет и слъзния филм се нарушава. Вследствие на тези промени, окото става по-лесно уязвимо и може да се появи възпаление. Друга причина за очен дискомфорт са Алергиите, които се проявяват особено през пролетния сезон. Дразненето и зачервяването на очите може да е предизвикано от поленова алергия, чиито симптоми се изострят при продължителен престой навън. В очите алергичната реакция се проявява като конюнктивит, като може да бъде засегната и роговицата. За разлика от бактериалния конюнктивит характеризиращ се с дразнене, секрети и зачервяване, при алергичния симптомите са свързани основно със сърбеж, зачервяване и сълзене. LACRIMILLA капки за очи може да бъде прилаган временно и с други офталмологични лекарства.

едно-

Новини от здравния сайт Vivata.bg

Кои са най-опасните навици, които рушат здравето ни?

Какво се случва, когато не се грижим за тялото си както трябва? Първоначално то се опитва да компенсира нашето безхаберие, после ни дава сигнали дълго време чрез появата на различни болежки, но най-накрая ни хвърля болни на легло или ни докарва до престой в болница! А как да се научим да "четем" сигналите на тялото си и какво то казва за здравето ни?

д-р Николай Колев Човек често се среща с болестта поради една проста и до болка позната причина – някъде в годините е спрял да се грижи за себе си или никога не го е правил както трябва, а натрупаните годинки дотолкова са амортизирали тялото, че то започва да „отказва” да ни се подчинява и служи. Губим тонус, настроение и работоспособност. Появяват се болежките, ограничението в движенията, болките в гърба, врата, скованите движения, болят ни краката, стъпалата, получаваме разширени вени и оточни крака, около кръста ни се натрупват паласки, кожата се състарява и набръчква, сърцето започва да прескача, кръвното се вдига, появяват се киселини, нередовен стомах, хъркане, повърхностен сън, кожни проблеми и т.н. Всичко това звучи ужасно, но дали не е в нашите ръце да го спрем? Тялото ни дава сигнали и ние трябва да ги „разчитаме” правилно и да му помагаме. Знаем добре какво се случва след дълъг период на изтощителна работа без почивка? Някой банален вирус ни поваля на легло и след 3-4 дни почивка, отспиване, лека храна, чай, сокове и бульони сме отново на крака, свежи и пълни с нова енергия и сили. Какво всъщност се е случило? Тялото просто ви е казало: Не мога повече! Искам почивка! И си я взима. Дори е да не е събота и неделя. Всеки би се досетил вече, че тук идва мястото на добрата стара профилактика, на активната грижа за себе си. В България е „престижно” и някак тежкарско да се хвалиш от колко години не си ходил на лекар. „Аз съм здрав, нямам нужда от лекари”! Тази доста невежа философия всъщност е най-голямата машина за създаване на болни хора, при това хора с неизлечими или труднолечими заболявания, продукт на занемарено здраве. След много „чакане”, след години на самолечения, болният най-сетне стига до лекар, но често в краен или много напред-

02/2014

нал стадий на болестта. Лекарят, разбираемо не е вездесъщ, нито лекува с магия. Медицината има своите начини да помага, но тя не може да възроди сринатото до основи здраве. Тя не лекува безхаберието към себе си! Една стъпка към по-доброто здраве е да изкореним от живота си доказано вредни навици, които често са резултат от неправилно разбиране на грижата за себе си или просто липсата на такава. Емоционалното хранене Емоционалното хранене е защитен механизъм, който ни набавя комфорта и хубавите емоции, които ни липсват. Осъзнайте го! Когато сте под стрес, изморени, неразбрани, отхвърлени, необичани, унижени и потиснати, всички ние имаме нужда от успокоение, любов, покой и разбиране и тогава прибягваме до всички онези храни, които ни носят това. Повечето от тях са дълбоко свързани с ранните ни години, когато са ни успокоявали с „нещо сладко”. Когато сме в такова състояние никой не посяга към здравословни храни, а към шоколад, сладолед, чипс, месо, сладкиши, все храни, които ни дават комфорт, добро настроение и сигурност. Честото прибягване до това „успокоително”, каквато е храната, води до натрупване на наднормено тегло, до диабет и сърдечни проблеми. Експертите в тази област твърдят, че емоционалното хранене е много по-вредно дори от злоупотребата с алкохол и пушенето. Честото мерене на кантара Това звучи като проблем, засягащ основно жените, но все по-често и мъжете, особено фитнес маняците, които изпадат в състояние да мислят непрекъснато за килограмите си, качвайки се на кантара по няколко пъти на ден. Запомнете – килограмите са просто едно число, те не показват колко сте

здрави и колко от масата ви са мускули. Кантарът също така не показва къде са вашите проблемни зони. Може да имате „нормално тегло”, но сериозни паласки, които са рисков фактор за сърдечни заболявания. Съотношението талия-ханш е много по-показателен фактор за сърдечно-съдов риск, отколкото body-mass индекса, както наскоро показаха изследвания. Поставяне на здравето на последно място Откриването на здравословните проблеми преди те да са се превърнали в болести е от жизнено значение за здравето ни. Огромна част от тежките заболявания са напълно лечими, ако се уловят в ранен стадий. Ракът на гърдата, например, е лечим в почти 100% от случаите, ако бъде открит в най-ранен стадий, но излекуването на жени в последен стадий е едва 20%. Това важи за почти всички видове рак, особено тези, които се развиват по-бавно. Често недоизлекуваните болести и настинки, както и грипа могат да доведат до сериозни последници като ревматоиден артрит, възпаление на бъбреците, миокардит. Ушните инфекции могат да доведат до глухота или нарушен слух. Много хора със сърдечни симптоми, които са предвестници на инфаркт всъщност не отиват на лекар, защото си мислят, че „това е нормално за възрастта”. Ракът на шийката на матката отнема години, за да се развие, което никога не би се случило, ако жените посещават гинеколога си поне веднъж годишно за преглед и цитонамазка. Много от заболяванията се хващат в ранни и напълно лечими стадии, ако посещавате редовно лекаря си за профилактични изследвания. Среднощно ядене Яденето късно вечер само по себе си не е толкова вредно, макар организмът тогава да е настроен за сън и органите да са в друга фаза на функционалността си. Но шанса да ядете парче студена пица вместо ябълки или морковена салата, прави среднощното ядене така вредно. То не само води до побързо трупане на излишни килограми, но и утежнява паренето от стомашни киселини, които на пълен стомах и в легнало положение имат възможност да се върнат към хранопровода. Основната причина за среднощното ядене не е гладът, а скуката. Човек изпитва нужда да „хрупа” нещо, докато стои пред телевизора и гледа сериал. Препоръчва се да заместите тези нездравословни храни с нарязани плодове, плодова салата или нарязани на солети моркови или краставица. Най-добрият вариант, за да избегнете среднощното ядене, е да си легнете след като сте си свършили работата, а не да заспивате на дивана пред телевизора. Недостатъчно време за сън Недостатъчното време за сън може много сериозно да увреди здравето. Тялото ни има нужда да си почине. Липсата на сън не само повлиява лошо вниманието ни, но и способността ни да се фокусираме и да вземаме трезви решения. Това има и сериозни ефекти върху имунната ни система. Тя се срива при липса на сън. Липсата на сън повлиява много лошо и хормоналните нива и целия баланс на хормоните в тялото, нарушава апетита, натрупването на тегло, избора ни на храни и вкуса, настроението и самочувствието, циркулацията се забавя, което води до подпухналост на лицето и тъмни кръгове около очите. Опитвайте се да си „отвоювате” повече време за хубав и здрав сън. Когато имате възможност правете кратки дрямки

следобед, дори половин час е напълно достатъчен, за да презаредите батериите. Прекалената умора и превъзбуда от един изтощителен ден пречи да се отпуснете вечер и да заспите спокойно. Правете отпускащи бани или вана с ароматни соли или хвойна, пийте топъл чай преди сън, както и помолете някой близък да ви направи масаж на главата. Това са прости, но много ефективни методи за отпускане на тялото преди сън. Не е препоръчително да „отпускате” с алкохол, тъй като той потиска нервната система и притъпява стреса без да го освобождава. Най-големите врагове на добрия сън са: алкохолът, кофеинът и светлината. Избягвайте да пиете алкохол или кафе поне 8 часа преди да си легнете, както и спете в тиха стая и на тъмно. Еднообразна работа и фитнес Нека предположим, че имате страшна воля и работите упорито да придобиете страхотното тяло, което желаете. Имате стриктна програма и всеки ден неотклонно я изпълнявате, но ефекта от нея рано или късно започва да намалява. Ако не променяте фитнес програмата си за дълъг период от време и всеки ден правите едно и също, тялото ви привиква и мускулите спират да се развиват в желаната посока. Освен това, еднообразието има демотивиращ ефект и бързо започвате да изпълнявате програмата си с досада и отегчение. Доброто настроение и положителната настройка са ключови за успешната тренировка също толкова, колкото и правилно подбраните серии и упражнения. Дори смяната на сутрешния ви маршрут за бягане в парка или плейлистата от парчета, която слушате по време на тренировка, вече е някакво разнообразие. Винаги имайте фитнес цел, нещо, което да ви кара да ставате всяка сутрин и да правите програмата си с хъс. Безконтролно печене на слънце Правенето на тен все повече се приема като опасна мода, отколкото за здравословно занимание. Излагането на слънце е полезно, тъй като така трупане твърде нужния ни витамин D, който се синтезира в кожата и се натрупва в депа в организма. Отделно почивката на плажа – на чист въздух, релакс, плуване, дрямка под чадъра – имат страхотен отпускащ ефект, но излагането на слънце трябва да бъде много контролирано. Без значение лосион с какъв UV фактор използвате, ограничавайте престоя си на пряка слънчева светлина, особено в най-опасните часове между 12 и 15.30, когато слънцето е най-високо и лъчите му са най-парещи и опасни. UV лъчите имат директен ефект върху ДНК на кожата и могат да доведат до рак на кожата, а изгарянето води до много бързо и преждевременно състаряване на кожата. Тя се покрива с лунички, тъмни петна и бенки, става отпусната и суха. Изсушаването на кожата е първият белег на нейното състаряване. Винаги използвайте защитен крем, стойте повечето време под чадъра на сянка, носете хубави слънчеви очила. Слънцезащитният крем или лосион се нанасят най-малко 30 минути преди да се изложите на слънце и се подновява на всеки 2 часа. Носете по-широки дрехи от естествени материи – памук, лен, коприна. Ако забележите подозрителни ранички, потъмнели бенки или други кожни проблеми, побързайте да се консултирате с опитен дерматолог, за да избегнете по-сериозен проблем.

02/2014

КЛУБ ЛИК



Представяме ви 

Ново име в плеадата на лекарите-писатели

дно Куче, едно Градче, една Махала и девет съдби в девет изстрадани изповеди на хора от Градчето, от Махалата, отразени в калейдоскопа на живота... Така най-синтезирано може да се определи повестта „Куче” - първата художествена книга на д-р Николай Николов. С безпределната си откровеност, емоционалност и самобитност, написана с учудващо за дебют белетристично умение, тя нарежда автора й сред най-интересните лекари-писатели в България в последните години.

ригиналността на книгата се засилва и от факта, че е онагледена със собствени графики. За разлика от рисунките на Екзюпери в ненадминатия малък принц, в рисунките на Николай Николов всяко лице носи отпечатъка на своята съдба, своя индивидуален облик, несравним със съдбата и облика на другите, привидно далеч от разказаните истории, всъщност дълбоко художествено и емоционално свързани. Текстът и рисунките на книгата са безспорен израз на разностранния талант на автора.

ивотът, като стар циганин пред сергия за чудеса и шарени дрънкулки, държащ калейдоскоп, в който се отразяват невиждани неща, и кучето, като изповедник, поемащ в душата си човешката болка и тъга и отмиващо ги в реката, която влачи 02/2014

водите си покрай Ж.П. линията и гробището на Градчето, несъмнено са алегории с безспорна художествена наситеност, образност и самобитност.

т личен опит знам, че сблъсъкът с човешки съдби и откровения отеква в душата на лекаря-творец със силата на камбанен екот, ехото от който се разпилява като звън от сребърни звънчета по поляните покрай Градчето и Махалата – символи на всичко онова, което ни обгражда и предопределя живота ни от раждането до смъртта, неща, с които лекарят се сблъсква ежедневно, неща, които д-р Николов е описал в книгата си с наблюдателността на художник, с умението на белетрист и с образността на човек, който го е съпреживял и има дарбата да го претвори с цветове и думи...

езкористната любов и човеколюбие, все по-рядко срещани в живота, но все още живи и неизгасващи в душата на художника и лекаря, намират израз в простичкото човешко „Бъди щастлива!”, повторено библейски седем пъти. Така силно наситения емоционален край на повестта постига катарзиса – целта на всяка една истинска творба.

Проф. Златимир Коларов 57

От автора Животът, като стар циганин на сергия за шарени дрънкулки, е разпилял своите чудеса на масата пред себе си и държи в ръце пъстър калейдоскоп. Онази магическа тръба, в която стъкълцата се подреждат по странен, зашеметяващ начин. Ако си любопитен, ще погледнеш. Ще видиш тъжни, смешни и страшни неща. Ако имаш смелост да погледнеш... ! А старият циганин продължава да върти тръбата и стъкълцата сменят шеметно своите причудливи форми. Ще вземеш ли тръбата в ръце си, или ще оставиш чудесата сами да се случват? Знаеш ли, как ще се наредят твоите шарки? Дали ще са весели, тъжни или страшни...? Историите, които съм разказал са тези, които успях да видя през шарения калейдоскоп на Живота. Аз сигурно съм имал смелост да погледна в него. Сигурно... Вземи шарената тръба и я завърти. Гледай!

Градчето Градчето живееше в свой собствен ленив и монотонен ритъм. Беше се проснало в средата на полето и времето тук течеше в някакво лудо, бавно измерение. Редуваха се горещи лета и студени зими. Други сезони сякаш нямаше. Година след година... Тук нищо не се случваше. Е, почти нищо... Събития, като избягалия затворник от конвоя на гарата, отишъл да види болната си майка в съседното село или изчезналите от къщи ученици, местните Ромео и Жулиета го разтърсваха за кратко. После всичко отново тръгваше постарому - лениво и еднообразно. Най-чаканото събитие беше Панаира - шарена лудница за три дни. На поляните до циганската махала, незнайно откъде се струпваха люлки, шатри и стрелбища, замирисваше на кебапчета и бира, а засмени деца разнасяха като пъстри облаци къдели със захарен памук. Нагиздени циганки ровеха по сергиите с пластмасови гердани и евтини обеци, за да изберат своето уникално бижу. По дворовете колеха попревтасали шилета и палеха пещите, а домакините пълнеха чушки и правеха кюфтета. Изсипваше се родата от близки и далечни села. После... сякаш нищо не е било. Само стърготините от манежа на цирка, останали като голямо, кръгло слънце на поляната, напомняха за отминалия празник. До

първия дъжд. В Градчето не обичаха зимата. Тя идваше внезапно с черни облаци и мокър сняг. Вятърът разнасяше тръни по полето и нямаше къде да спре. Докато мигнеш, ей и Коледа дошла. По дворовете колеха прасета и казаните с врялата вода вдигаха пара в мразовития въздух.

животно. Зер, доста работа си има, а рано се мръква. Червата трябва да се измият, месото да се осоли, сланината и главата за после... Старият хладилник колко ли ще събере? Добре, че зимите са студени и в сушината, бутовете ще изтраят дълго. Когато завали снегът, какво да правиш освен деца и килограми.

Жените със зачервени от горещата вода ръце, напалили старите кухненски печки, готвеха на касапите прясно свинско с кисело зеле и лук. Градчето миришеше вкусно на пушек и мръвки. Мъжете пълнеха чашите с червено, пенливо вино, което наливаха от големи стъклени кани, в които плуваха резенчета лимон. Грееха ракия с прегоряла захар и ябълки. Вдигаха наздравици. Говореха гръмогласно за лятото. Домакините пускаха в движение по някоя приказка в мъжкия разговор, ала бързаха да оправят месото от закланото

02/2014

Виното в бидоните и бъчвите тъкмо е станало за пиене, а ракията отлежава в големи плетени дамаджани. До пролетта сигурно ще стигне. Виж, лятото е друго... Нищо че е горещо. На къра работа колкото щеш. Кой с трактора, кой с комбайна... И дворовете в къщите трябва да се подредят. В Градчето нямаше къща без градина и асма. Домати и чушки на редове бяха начертани във всеки двор. Нали за зимата буркани трябва да се затварят. А бостана, бостана... Още в средата на август се затъркалваха каручките с пращящи от сладост дини и ароматни пъпеши. Слагаха ги в кофите на кладенците и ги пускаха в студената вода. Големите зелени дини пращяха при допира с ножа и сока им течеше по мушамените покривки на масите. Децата се биеха за "петела" - никой не обичаше да плюе семки. Мръкваше се късно. И тогава не ставаше по-хладно. Сякаш цялата събрана през деня жега се стоварваше в тъмнината. Трудно се дишаше и дори душовете от водата на помпите в градините не помагаха. Тогава идваха комарите... Цели ята освирепели гадини прииждаха от реката и не даваха мира до късно през нощта на изморените от жегата и тежката работа хора. Не помагаха нито студените кърпи с оцет, нито мрежите на прозорците. Рано сутрин всички отиваха на работа подпухнали и недоспали. Така живееше Градчето...

Махалата Беше в края на Градчето. След нея започваха поляните с тръни, следваха линията на влака и гробището. Реката беше отатък. Тя се влачеше мудно по нажеженото от слънцето поле и спираше да почине под железопътния мост. Не беше голяма Махала. Десетина къщи с порутени зидове или телени огради. И асфалт доскоро нямаше. Хората се бяха преселили от близките села - в града работа по-платена може да се намери. Кой купи тухли, кой кирпич от кал и слама забърка - вдигнаха се къщи една до друга. Жените донесоха от село тъканите черги и застлаха стаите. Народиха се деца. Мъжете изкопаха кладенци в дворовете, вдигнаха асмалъци и пристройки, подредиха градините.

02/2014

Един започна работа на гарата, друг в депото, трети в полето... Животът се затъркаля, ден след ден, година след година...

Кучето Никой не разбра откъде се появи. Нито кога. Сякаш помиярът беше в Махалата от години и всички бяха свикнали с него. Кучето се мотаеше по мръсните улички и лете и зиме. Не беше расово, нито голямо. Ако не бяха късите му крака, дори можеше да е красиво. Беше рижаво, с бял

корем и чело, а едното му ухо беше клепнало. Не беше злобно куче. Гледаше тъжно и виновно. Сигурно затова хората от Махалата го хранеха и не го натирваха. Децата обичаха да си играят с него, пък и видимо това му доставяше удоволствие. Не беше нахално. Седеше кротко до портите или влизаше по дворовете на къщите. Никой не го гонеше. Беше част от Махалата. Хранеха го с каквото дойде - я сух комат хляб, я с някой оглозган кокал. Кучето не беше капризно. Виж, вода никой не се сещаше да му налее. Затова през лятото то спеше до старото корито на реката. Беше си намерило хубаво лего-

вище в коренището на стар дъб, обрасъл в скребър и бръшлян до подкопания бряг. Мястото беше сенчесто и закътано, пък и водата беше наблизо. Единствено можеше да го обезпокоят стадото сърни, дошли рано на водопой или крясъка на сойка-присмехулник. Понякога се мотаеше по брега на реката, където всеки ден идваха рибари от Градчето. Намираха се добри хора, които му подхвърляха остатъци от рибарския обяд или някоя дребна каракуда. Кучето обичаше риба. Ядеше я цяла и примлясваше от удоволствие. Следобед, когато сенките на дърветата в Шавара започват да се обръщат и слънцето не прежуряше така жестоко, Кучето тръгваше към Махалата. Не беше далеко. По брега на старото корито на реката, до оградата на гробището. Промушваше се през скъсаната, ръждясала, телена мрежа и покрай гробовете и бъзовите храсти излизаше на железопътната линия. По това време не минаваше влак. Той пътуваше сутрин и вечер и превозваше работниците от близките села. Беше бавен влак и спираше на всяка керемида. Кучето бързо прескачаше нажежените релси и поемаше мириса на катран от дървените траверси. Пресичаше поляната, обрасла с магарешки бодил и тръни и стигаше до Махалата. Първо се спираше пред къщата на Костадина. Завърташе се пред дървената, олющена порта с некролог на млад мъж, увит в найлон и забит с ръждясали

габърчета. Понякога лягаше на сянка под пейката, боядисана със зелена блажна боя. Кучето рядко заварваше някой да седи на нея. Откакто преди три години почина Илиян - съпругът на Костадина, сякаш тъгата остана, като рехава мъгла да витае около къщата. Тук получаваше често храна и никой не го гонеше. Стоян - детето на Костадина, не беше виждало баща си. Роди се малко след неговата смърт. То обичаше Кучето и песът често влизаше в двора да поиграе с него. Вътре беше подредено и чисто. Личеше си, че и тук е беднотия, ала редовете с доматите бяха подредени и окопани, малката асма на входа на къщичката бе добре подрязана и хвърляше сянка на чешмата с месингов кран и голямо циментово перило. Ако нямаше никой, Кучето се завърташе до клонестия орех пред къщата на Печения. Под короната му имаше дъсчена пейка и набързо скована масичка, където често се събираха на приказка или карти мъжете от Махалата. Христо Печения често изнасяше дървени столчета и студена бира или гроздова ракийка, ала не участваше в шумните турнири. Присядаше отстрани и гледаше разгорещената игра.

Брусари, където живееха с жените и децата. Всеки на своя етаж. Тя беше една от малкото с излята от бетон и украшения от огънато арматурно желязо ограда. Децата на братята се заиграваха често отпред, покрай двете сливови дървета и Кучето, ако не беше заето с нещо по-важно, притичваше около тях. Оттатък беше трафопостът. Тук, на откритото, се събираха децата да играят на топчета и чилик. Всеки път, когато Кучето се появяваше в Махалата, хората се прибираха от работа - кой от гарата, кой от полето и до скоро пустата улица на махалата се оживяваше. Привечер хората излизаха в дворовете да пуснат помпите, квасещи градините, и да поседнат под асмите или на пейките пред портите. Кучето беше щастливо. Тук го познаваха. Зимата беше по-трудно. Студът и вятърът гонеха всичко живо от улиците. Заради късите си крака, кучето трудно газеше преспите. Беше си намерило скривалище в старата плевня на вдовицата. И без друго, тя не влизаше там от години. Беше работилницата на покойния й мъж и това не беше нейна територия. Поне беше сушина и старата прокъсана черга бе добра постелка. Така беше през зимата, ала сега е лято и Кучето обикаляше волно Махалата.

После Кучето отиваше нагоре към схлупената кирпичена къща на вдовицата Цена. Песът живееше тук през зимата. Спеше в сайванта на двора. Никой не го гонеше. Възрастната жена отдавна поменуваше сама и годините вече бяха започнали да й тежат. Преди упрятната и чиста, винаги варосана, като пуканка къща, сега тънеше в немара. Понякога песът се завърташе тук и през лятото, колкото да запази зимната си територия и да провери дали е наред леговището му. Накрая, до пресечката, беше неизмазаната двуетажна къща на братята

02/2014

Cetirinax® Cetirizine dihydrochloride 10 mg 20 филмирани таблетки

Без алергии през всеки сезон Мощен селективен антагонист на Н1 рецептори 24-часов ефект след еднократен прием За възрастни и деца над 6-годишна възраст: За облекчаване на назалните и очни симптоми на сезонен и целогодишен алергичен ринит. За облекчаване на симптомите на хронична идиопатична уртикария.

Лекарствен продукт без лекарско предписание. Съдържа Цетиризинов дихидрохлорид. За възрастни и деца над 6 години. За пълна информация Актавис ЕАД, София 1407, ул. Атанас Дуков 29 Тел. (+359 2) 9321 732 КХП №: 15864/21.11.2011; Вх. № – 40779/17.09.2013