TopMedica Medical Magazine 2014/5 by Doctor Vivata

Брой 5/2014 Година V

ISSN 1314 - 0434

Пулмология Кардиология

Превенция на инсулта при предсърдно мъждене

Температура >39° С и / или силно изразена болка в ухото

Не

Да

Начална антимикробна терапия, веднага след диагностициране на заболяването

При клиничен неуспех При клиничен неуспех на 48-72 часа след на 48-72 часа след «Наблюдение и прилагане на начална изчакване» антимикробна терапия

Amoxicillin* 80-90 Amoxicillin* 80-90 mg/ mg/kg/ден, разделен kg/ден, разделен на на две дози през две дози през 12 часа 12 часа

Amoxicillin/ Clavulanic acid – ( 90 mg/kg/ден Amoxicillin с 6,4 mg/ kg/ден Clavulanic acid) разделен на две дози през 12 часа

Amoxicillin/Clavulanic acid – ( 90 mg/kg/ден Amoxicillin с 6,4 mg/ kg/ден Clavulanic acid) разделен на две дози през 12ч.

Ceftriaxone – 50 mg/ kg/ден – IM за 3 дни

Съдържание 2

COS - една стъпка по-близо до A "Холандската" хипотеза? д-р Пл. Титоренков

ашлична форма на астма – К честа причина за хронична кашлица д-р П. Чипев

АМБУЛАТОРНО ЛЕЧЕНИЕ НА ПНЕВМОНИИ, ПРИДОБИТИ В ОБЩЕСТВОТО д-р Пл. Титоренков

КАКВО ТРЯБВА ДА ЗНАЕМ ЗА ОСТРИЯ СРЕДЕН ОТИТ доц. д-р Д. Вичева

ПОЛИОМИЕЛИТ – ЗАБРАВЕН ПРОБЛЕМ или ЕРАДИКИРАНО В БЛИЗКО БЪДЕЩЕ ЗАБОЛЯВАНЕ З. Младенова-Димитрова, д-р Кр. Пармакова

първа детска консултативна клиника

клуб лик: представяме ви георги байчев

ревенция на мозъчния инсулт при предсърдно П мъждене: все още ли се нуждаем от warfarin? д-р Кр. Христова

Терапията със статини при метаболитен синдром: какво е значението на CRP? д-р Кр. Христова

клуб лик: представяме ви книгата „заболявания на млечната жлеза”

хоспис „ГОЛЯМАТА КЪЩА”

ЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ: приложение на amlator при пациент К с ах, ибс и дислипидемия д-р Вл. Желев

Aртериална хипертония, спешни хипертензивни състояния и преходни неврологични услoжнения д-р Л. Бауренски

ISSN 1314 - 0434 Издателство Топ Медицина http://vivata.bg/topmedica София 1324 Бул. ”д-р Петър Дертлиев” бл. 743 e-mail: topmedica@abv.bg Главен редактор проф. д-р Златимир Коларов Зам. главни редактори проф. д-р Надка Бояджиева доц. д-р Валентин Иванов Отговорни редактори д-р Гергана Стайнова д-р Красимира Христова За контакт: 0879 349 501 Рубрика Кардиология: проф. д-р Нина Гочева Рубрика Неврология: доц. д-р Иван Стайков Рубрика Ендокринология: проф. д-р Цветалина Танкова

05/2014

Годината, която се задава с шепи радост да раздава, да бъде мирна и плодовита и за вас да е честита! Весели празници!

Редакционна колегия: проф. д-р Константин Чернев проф. д-р Тодор Захариев проф. д-р Ивайло Търнев проф. д-р Димитър Младенов проф. д-р Надка Бояджиева проф. д-р Димитър Раденовски проф. д-р Камен Плочев проф. д-р Здравко Каменов проф. д-р Михаил Боянов проф. д-р Пенка Переновска проф. д-р Красимир Антонов проф. д-р Тодор Попов доц. д-р Иван Стайков доц. д-р Малина Петкова доц. д-р Ива Петкова доц. д-р Ботьо Ангелов доц. д-р Гриша Матеев доц. д-р Диляна Вичева доц. д-р Росен Коларов д-р Орлин Стоянов д-р Фани Цуракова д-р Росица Кръстева д-р Дончо Етугов д-р Пламен Титоренков

Разпространие и логистика Генади Савов Графичен дизайн и предпечат: Нина Караманолева Печат: СИМОЛИНИ'94 София, бул. Владимир Вазов 15 тел. 02/ 840 34 97 simolini@abv.bg

Всички права запазени. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана или разпространявана без изричното писмено съгласие на издателя. Публикациите в списанието изразяват мнението на авторите, което не е задължително да съвпада с това на издателството. Екипът на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти и услуги. Представената информация е съгласно чл. 7а ЗЗДПДП

ACOS - една стъпка по-близо до "Холандската" хипотеза? През 1961г. Дик Ори (Dick Orie) изказва хипотезата, че бронхитът и астмата могат да съществуват у един пациент, като "в млада възраст се наблюдава бързо развитие от бронхит към астма в зрялата възраст, която (астма) при възрастните се развива в бронхит"1. Това е т.нар. "Холандска" хипотеза за единната обструктивна болест на дихателните пътища (ДП), според която у генетично предразположени лица астмата преминава в ХОББ под влияние на факторите на околната среда. Астмата е по-често срещана в млада възраст, по-често при пациенти с атопия или други алергични състояния2. ХОББ е почеста сред по-възрастните пациенти (над 40 год.), предимно пушачи3. В клиничната практика често се наблюдават пациенти, споделящи характеристиките на двете болести. Те имат по-чести екзацербации, по-лошо качество на живот, по-бърз спад на белодробната функция и по-висока смъртност и изразходват повече средства на здравеопазната система4-6. Припокриването на ХОББ и астма в един пациент поражда интересния въпрос какво е това - самостоятелна нозологична единица, астма, преминаваща в ХОББ или ХОББ с изразена реверзибелност на бронхиалната обструкция, т.е. ХОББ с характеристиките на астма?

д-р Пламен Титоренков, ВМА, КББ местната диагноза "ХОББ-астма" е изключващ критерий за повечето клинични проучвания10.

През 2014 г. бе публикувано съвместното становище на GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) и GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention) по този проблем. Както е известно, ХОББ е предотвратима и лечима болест, характеризираща се с постоянно ограничение на въздушния поток, което е прогресивно и свързано с хроничен възпалителен отговор в ДП и белите дробове спрямо вредни частици или газове. Екзацербациите и придружаващите болести допринасят за общата тежест на болестта при отделния пациент7. Според обновения през август 2014 г. доклад на GINA астмата е хетерогенна болест, обикновено характеризираща се с хронично възпаление в ДП. Характерни за болестта са дихателни симптоми като свиркания, задух, стягане в гръдния кош и кашлица, които варират по интензитет с времето, както и вариабилно ограничение на експираторния въздушен поток8. Общото в определенията за ХОББ и астма е възпалението в ДП, стоящо в основата на ограничението на въздушния поток. Разликата е, че при ХОББ това ограничение е необратимо и прогресиращо във времето, а при астмата то има преходен характер. В определението за "синдрома на припокриване астма-ХОББ" - ACOS (asthma COPD overlap syndrome) е акцентирано именно върху тези разлики и прилики - ACOS се характеризира с постоянно ограничение на въздушния поток, придружено от редица белези, свързани с астмата и с ХОББ9. Тъй като ACOS е все още обект на дискусии, определението за него има компромисен характер. ACOS е интересен и значим проблем, защото тази група болни е слабо проучвана, тъй като съв-

Пациентите с ACOS са хора с обструктивен вентилаторен синдром, но с различна степен на позитивност на бронходилататорния тест. Те са с по-малко пакето-години или са непушачи, с голяма продължителност и по-тежко протичане на болестта си и с по-чести екзацербции. Подобни на описания профил са характеристиките на групата "ХОББ и астма" от проучването на Hardin et al., обхванало 3570 пациента с ХОББ - по-млади болни, с по-малко пакетогодини, с по-чести екзацербации и с по-тежко протичане на болестта10. В това изследване жените имат лек превес над мъжете10. Hardin et al. представят още две характеристики на тази група пациенти - те имат по-малко емфизем, но подебели стени на ДП, сравнено с болните само с ХОББ и са носители на вариации на гена CSMD1, асоцииран с емфизема, както и на SOX5 гена, играещ роля в белодробното развитие и асоцииран с ХОББ10-12. Въпреки, че данните от генетичния анализ не достигат статистическа значимост, което се споделя от Hardin et al., те считат, че тези резултати с в унисон с т.нар. "Холандска" хипотеза, според която ХОББ и астма споделят общи генетични рискови фактори, модифицирани от факторите на околната среда1,10,13,14. След казаното до тук логично следва въпросът ACOS равно ли е на сумата от ХОББ и астма? Как в едно може да се

05/2014

Таблица 1. Отдиференциране между ХОББ и астма. Характерни белези: ПрисъстАСТМА вието им предполага: Възраст на изява на симптоми Преди 20 год. възраст те

ХОББ  След 20 год. възраст

Характер на симптомите:

 Варират за минути, часове, дни  Влошаване през нощта или рано сутрин  Отключват се при усилие, емоции, вкл. смях, прах или експозиция на алергени

Белодробна функция

 Документирана вариабилност на ограничението на въздушния поток (спирометрия или ВЕД)

 Персистират въпреки лечението  Добри и лоши дни, но винаги има дневни симптоми и задух при усилие  Хронична кашлица и храчки предшестват началото на задуха, няма връзка с тригери  Документирано персистиращо ограничение на въздушния поток (ФЕО1/ФВК < 0,7 след БД)

Белодробна функция между симптомите

 Нормална

 Нарушена

Минали заболявания, фамилна анамнеза

 Предишна диагноза астма, поставена от лекар  Фамилна анамнеза за астма или други алергични състояния (алергичен ринит или екзема)

 Предишна диагноза ХОББ, хроничен бронхит или емфизем, поставена от лекар  Продължителна експозиция на рисков фактор: тютюнев дим, горива от биомаса

Ход във времето

Рентгенография на гръден кош

 Няма влошаване на симптомите с времето, варират сезонно или от година на година  Могат да се подобрят спонтанно или да е налице незабавен отговор спрямо бронходилататори или ИКС за седмици  Нормална

 Лечението с бързодействащи бронходилататори осигурява ограничено облекчение

 Тежка хиперинфлация

Забележка: Наличието на 3 или повече характерни белега потвърждава съответната диагноза. Ако е налице подобен брой и за двете диагнози, да се обмисли диагнозата ACOS.

"обединят" две различни болести - с прогресираща и частично обратима бронхиална обструкция и с (напълно)обратима, дори и без лечение бронхиална обструкция7,8? В промененото през 2014 г. определение за астмата акцентът пада върху хроничното възпаление в ДП8. По този начин то се доближава до определението за ХОББ и с това - до "Холандската" хипотеза. И при двете болести има хронично възпаление на ДП, но има разлики в клетките (предимно неутрофили при ХОББ, предимно еозинофили и мастоцити при астма), във възпалителните молекули (интерлевкини (IL)1,6 и 8 при ХОББ, IL-4 и 5 при астма)15,16. Най-вероятно причина за тези разлики са факторите на околната среда - тютюнопушенето причинява неутрофилно възпаление, а алергените - еозинофилно15,16.

ДП, а впоследствие - категоризирането на астма, ХОББ или ACOS с помощта на спирометрични и при необходимост други изследвания9.

Как да диагностицираме ACOS? В консенсуса се препоръчва стъпаловиден подход за поставяне на диагнозата ACOS - първоначално се потвърждава наличието на хронична болест на

На първа стъпка от диагносичния процес се определят болните с риск да имат хронична болест на ДП и се изключват другите причини за симптоми от страна на дихателната система. Анализират се данните от анамнезата за хронична кашлица, производство на храчки, задух, свиркания в гръдния кош, чести инфекции на долните ДП, поставена по-рано от лекар диагноза ХОББ или астма. Допълнително се преценяват рисковите фактори - тютюнопушене, експозиция на други вредни частици и/или газове от околната или професионалната среда, употреба на инхалационни медикаменти. Оценява се физикалното състояние (данни за хиперинфлация или дихателна недостатъчност, патологична аускултаторна находка - свиркания или хрипове). Провежда се рентге-

05/2014

Таблица 2. Лечебен подход при ХОББ, астма и ACOS. ДИАГНОЗА

Астма

УВЕРЕНОСТ В ДИАГНОЗАТА

Астма

Някои белези на астма Възможна астма

Белези и на двете Може да е ACOS

Някои белези на ХОББ Възможна ХОББ

ХОББ ХОББ

ФЕО1/ФВК < 0,7 след БД СПИРОМЕТРИЯ Реверзибелност/вариабилност на обструкцията

ПЪРВОНАЧАЛНО ЛЕЧЕНИЕ

Лекарства за астма Без монотерапия с ДДБА

ИКС и ДДБА +/ Лекарства за или ДДАХГ ХОББ

Лекарства за ХОББ

Петата стъпка от диагностичния процес включва провеждане на специализирани изследвания при пациенти с персистиращи симптоми въпреки лечението. Необходимо е да се отхвърлят диагнози като бронхиектазии, метатуберкулозна пулмосклероза, пулмонална хипертония, сърдечно-съдови болести, белодробни фибрози9.

нологично изследване, с което може да се отхвърлят някои диагнози като белодробен карцином, бронхиектазии, туберкулоза, интерстициални белодробни болести, сърдечна недостатъчност9. Втората стъпка от диагностичния процес включва отдиференциране на ХОББ от астма по определени критерии - възраст на първата изява на симптомите, характер на симптомите, белодробна функция, фамилна анамнеза, по-рано диагностицирани астма или ХОББ, развитие на симптомите във времето, данни от рентгеновия преглед (табл. 1)9.

Проблемът ACOS ще продължи да занимава пумолозите и общопрактикуващите лекари. Задълбоченото му изследване ще допринесе за по-доброто му опознаване, което ще подобри грижите за отделния пациент с обструктивен вентилаторен синдром.

Третата стъпка включва провеждането на спирометрия тя е важна за оценката на пациентите с хронична болест на ДП и трябва да се проведе или при първото посещение на пациента при лекаря, или при повторна визита. Ранното потвърждаване или отхвърляне на диагнозата може да предотврати ненужно лечение или да забави провеждането на други изследвания. Спирометрията потвърждава наличието на ограничение на въздушния поток, но има ограничена стойност при разграничаването между астма с фиксирана обструкция, ХОББ и ACOS. Измерването на върховия експираторен дебит (ВЕД) не е алтернатива на спирометрията, но ако се провежда с един и същ уред през 1-2 седмици може да подпомогне потвърждаването на диагнозата астма чрез вариабилността на показателя. Нормалният ВЕД, обаче, не изключва наличието на астма или ХОББ. При ACOS също може да има значителна вариабилност на белодробната функция9.

ЛИТЕРАТУРА: 1. http://en.wikipedia.org/wiki/Dutch_hypothesis 2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2011 (update), available at: www. ginasthma.org 3. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2011, available at: www.goldcopd.org 4. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax 2009; 64: 728-35 5. Kauppi P, Kupiainen H, Lindqvist A, et al. Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life. J Asthma 2011; 48: 279-85 6. Andersen H, Lampela P, Nevanlinna A, Saynajakangas O, Keistinen T. High hospital burden in overlap syndrome of asthma and COPD. Clin Respir J 2013; 7: 342-6 7. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2014, available at: www.goldcopd.org 8. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2014 (update), available at: www. ginasthma.org 9. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma COPD and Asthma - COPD Overlap Syndrome (ACOS). Based on the Global Strategy for Asthma Management and Prevention and the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014, available at: www.goldcopd.org and www.ginasthma.org 10. Hardin M, Cho M, McDonald M-L, et al. The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J 2014; 44: 341–350 11. Kong X, Cho MH, Anderson W, et al. Genome-wide association study identifies BICD1 as a susceptibility gene for emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 43–49 12. Hersh CP, Silverman EK, Gascon J, et al. SOX5 is a candidate gene for chronic obstructive pulmonary disease susceptibility and is necessary for lung development. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1482–1489 13. Postma DS, Kerkhof M, Boezen HM, et al. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: common genes, common environments? Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1588–1594 14. Postma DS, Boezen HM. Rationale for the Dutch hypothesis. Allergy and airway hyperresponsiveness as genetic factors and their interaction with environment in the development of asthma and COPD. Chest 2004; 126: Suppl. 2, 96S–104S 15. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2010, available at: www.goldcopd.org 16. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2010 (update), available at: www. ginasthma.org 17. Kerstjens H.A.M, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy. N Engl J Med 2012; 367: 1198-207 18. Beeh K-M, Moroni-Zentgraf P, Ablinger O, et al. Tiotropium Respimat® in asthma: a double-blind, randomised, dose-ranging study in adult patients with moderate asthma. Respir Res 2014; 15:61, http://respiratory-research.com/content/15/1/61

Четвъртата стъпка включва започването на лечение с инхалаторни кортикостероиди (ИКС), дългодействащи β2агонисти, дългодействащи антихолинергици, лечение на придружаващите болести, ваксинации, спиране на тютюнопушенето9. Лечението на ACOS не е прост сбор от това на ХОББ и астмата. Изхождайки от парадигмата, че в лечението на астмата основна роля играят ИКС, а в лечението на ХОББ бронходилататорите, както и че ИКС намаляват честотата на екзацербациите, логично можем да заключим, че и трите групи медикамнети имат роля в лечението на ACOS, което, както се вижда от табл. 2, е залегнало и в консенсуса2,3,9. Добавянето на tiotropium към терапията на тежката астма намалява честотата на екзацербациите, осигурява трайна бронходилатация и има благоприятен ефект върху белодробната функция17,18.

05/2014

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease; 2014. http://www.goldcopd.org 2. Избрана информация от КХП SPIRIVA® Respimat® 2,5 микрограма - разтвор за инхалация. Отделяното количество активно вещество е 2,5 микрограма тиотропиум за впръскване. Дозата, която се освобождава е дозата, която се доставя за пациента след преминаване през мундщука. Помощни вещества: бензалкониев хлорид, динатриев едетат, пречистена вода, хлороводородна киселина 3,6%. Терапевтични показания: тиотропиум представлява бронходилататор за поддържащо лечение за облекчаване на симптомите при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест /ХОББ/. Дозировка и начин на приложение: Лекарственият продукт е само за инхалаторно приложение. Пълнителят може да се поставя и използва единствено в инхалатор Респимат. Една лекарствена доза включва две впръсквания от инхалатора Респимат. Препоръчителната доза за възрастни е 5 микрограма тиотропиум, освободени от две впръсквания от инхалатора Респимат, един път дневно, по едно и също време на деня. Препоръчаната доза не трябва да се превишава. Противопоказания: пациенти със свръхчувствителност към тиотропиум бромид, атропин или неговите производни, или към някое от помощните вещества. Да се прилага с особено внимание при пациенти с тесноъгълна глаукома, хиперплазия на простатната жлеза или обструкция на шийката на пикочния мехур. Спирива Респимат трябва да се прилага с особено внимание при пациенти с известни нарушения на сърдечния ритъм. Спирива Респимат трябва да се използва при бременност, само когато е категорично показано. Употребата на Спирива Респимат не се препоръчва в периода на кърмене. Нежелани лекарствени реакции: в контролирани клинични проучвания често наблюдаваните нежелани реакции са антихолинергични нежелани лекарствени реакции, такива като сухота в устата, които възникват при приблизително 3,2% от пациентите. Срок на годност: 3 години. Срок на годност на лекарствения продукт след първоначална употреба: 3 месеца. КХП 05.12.2013 г. Преди да предпишете Spiriva® Respimat®, моля прочетете Кратката характеристика на лекарствения продукт. Лекарствен продукт по лекарско предписание.

Кашлична форма на астма – честа причина за хронична кашлица Най-честите причини за хронична непродуктивна кашлица са пост-назалният drip-синдром, гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) и бронхиалната астма.1 Кашличната форма на астма (КФА) е фенотип на бронхиалната астма, който се изявява единствено с персистираща кашлица.2 За първи път описана от Glauser3 през 1972 г. сега е добре известно, че персистиращата кашлица може да е единствен симптом на астмата.4 Голям брой проучвания показват, че КФА е сред най-честите причини за хронична кашлица (24% до 29%) сред децата и възрастните непушачи.5,6 Свиркащите хрипове дълго време са смятани за sine qua non на астмата. През 1979 г. обаче Correao et al.7 съобщават за шест пациента с персистираща кашлица без свиркащи хрипове или задух.8 Липсата на свиркащи хрипове, осезаеми от пациента или лекаря, се смята за една от основните причини за слабото или закъсняло диагностициране на пациентите с КФА.6 Редица проучвания показват, че близо 30% от пациентите с КФА, за 3-5 години развиват задух и свиркаши хрипове, изпълнявайки критериите, необходими за поставяне на диагнозата типична или класическа астма (КА). 1,2,9

д-р Петър Чипев Клиника по пневмология и фтизиатрия, ВМА-София Механизми на кашличната форма на астма

модулира възпалителния процес, допринасяйки за различните патофизиологични черти и симптоми на двете болести.9 Спорно е дали чувствителността на кашличния рефлекс допринася за кашлицата при КФА. Липсата на взаимовръзка между кашличната чувствителност и бронхоконстрикторната реактивност предполага, че подлежащите механизми, предизвикващи кашлицата при КФА, не могат да се свържат с тези, модулиращи мускулния тонус на дихателните пътища при КА.1,9

Механизмите, които предизвикват свиркащите хрипове и задуха при КА и кашлицата като единствен симптом при КФА, не са известни. Традиционните обяснения включват: висок праг на свирене; различия в кашличната чувствителност; различия във функционирането на малките дихателни пътища.4,9 Известни са и някои общи патофизиологични черти между КФА и КА като хиперреактивност, еозинофилно възпаление и ремоделиране на централните и периферни дихателните пътища (фиг.1). 1,2,8,10 Въпреки това патофизиологията на КФА е недобре позната.4

Насоки за клинична оценка на болните с кашлична форма на астма

Експериментални проучвания показват, че катионният пептид на еозинофилните гранули може да стимулира вагалните аферентни C-фибри в белите дробове и да предизвиква кашлица и бронхоконстрикторен рефлекс. Тахикининът, който се намира в крайчетата на нервните аксони на аферентните Cфибри, се освобождава след еозинофилно активиране и може да

Клиничната тежест на болеста може да се оцени по някои оригинални оценачни системи, тъй като няма утвърдени такави, специално за КФА. Една от оценачните системи, която може да се използва, взема предвид не само честотата на изява на симптома, напр. кашлица, но също и на дозата лекарство, необходимо за постигане на контрол.8

05/2014

Оценка 1: Кашлянето е интермитентно (не ежедневно) и може да се контролира със самостоятелно приложение на бета-2-агонист

Изолирана непродуктивна кашлица, траеща повече от 8 седмици

Оценка 2: Кашлицата е ежедневна и може да се контролира с продължително-освобождаващ се theophylline в двукратен дневен прием и инхалаторен бета-2-агонист

Липса на шумова находка при физикалния преглед

Оценка 3: Кашлицата е ежедневна и може да се потисне частично, но не може да се контролира с продължителноосвобождаващ се theophylline в двукратен дневен прием и инхалаторен бета-2-агонист

Липса на други причини за хронична кашлица (пост-назален drip и ГЕРБ)

Диагностициране на кашличната форма на астма Няма категорично установени диагностични критерии за поставяне на диагнозата КФА. Част от често използваните критерии в различни проучвания по темата са: изолирана непродуктивна кашлица без свиркащи хрипове или задух, персистираща повече от 8 седмици; хиперчувствителност на дихателните пътища към метахолин; симптоматично подобрение на кашлицата в отговор на лечението с бета-2-агонисти и theophylline (Табл.1).10,11

Липса на свиркащи хрипове и задух в миналото Облекчаване на кашлицата от лечение с бронходилататори

Бронхиална хиперчувствителност (концентрации на метахолин, провокиращи 20% спад във ФЕО1 (PC20-ФЕО1) <10 mg/ml) Нормална рентгенография Абревиатури: ФЕО1 – форсиран експираторен обем за една секунда; PC20 – провокацйонна концентрация, предизвикваща 20% спад във ФЕО1

Табл.1 Кашлична форма на астма - диагностични критерии 1,9,10,11 Лечение на кашлицата при кашлична форма на астма Най-общо терапевтичният подход при КФА е сходен с този при КА. Частично подобрение се постига дори след едносед-

Фиг.1 Общи патофизиологични черти между кашличната форма на астма и класическата астма.

05/2014

мичен прием на инхалаторен бронходилататор (табл. 2), но пълното коригиране на кашлицата може да наложи до осемседмичен прием на инхалаторен кортикостероид (ИКС).5 Продължителното лечение с ИКС предпазва от развитието на КА от КФА.1,2 Според някои проучвания обаче спадът в белодробната функция при КФА не се различава от този при здравите пациенти и ИКС нямат ефект върху него при КФА.1

да се разглежда като потенциална причина, тъй като тя е часто срещана болест, при която кашлицата може да бъде единствен симптом. 2. П ри пациент, подозиран за КФА, при който физикалният преглед и спирометрията не са диагностични, трябва да се направи провокационен тест с метахолин, за да се потвърди наличието на астма. Въпреки всичко диагнозата КФА може да се постави само след преминаването на кашлицата след специфично противоастматично лечение. Ако провокационен тест с инхалиране на метахолин не може да се приложи, трябва да се започне емпирично лечение. Отговорът на лечението с ИКС не може да изключи неастматичен еозинофилен бронхит като едиология на кашлицата на пациента.

При тежка кашлица или такава, която се повлиява само частично от ИКС, перорална терапия (напр. prednisone 40 mg или еквивалентни дневни дози за една седмица), приложена самостоятелно или последвана от инхалаторна кортикотерапия, може да се наложи. Неправилна техника на използване на инхалатора, предизвикването на кашлица от инхалаторния аерозол или наличието на друга етиология на кашлицата като ГЕРБ трябва да се изключат преди да се премине към перорална кортикотерапия. Наличието на еозинофилно възпаление при изследването на индуцирана кашлица или БАЛ може да идентифицира тези пациенти, които биха имали полза от по-агресивна противовъзпалителна терапия (напр. по-високи дози ИКС или перорални кортикостероиди).5

3. П ациентите с кашлица, дължаща се на астма, трябва да започнат лечение със стандартни антиастматични режими на инхалаторни бронходилататори и инхалаторни кортикостероиди.

Левкотриеновите антагонисти (ЛА) (напр. zafirlukast) доказано подобряват субективните скали за оценка на кашлицата и инхибират експериментално индуцираната кашлица при пациенти с КФА включително при субгрупата пациенти, чиято кашлица е резистента на терапия с ИКС. Възможно е ЛА поефективно да модулират възпалителната среда на сензорните кашлични рецептори в епитела на дихателните пътища. Механизмът на противокашличния им ефект обаче остава неизяснен.5

4. П ри пациенти с рефрактерна на лечение с ИКС кашлица оценка на възпалението в дихателните пътища трябва да се прави винаги, когато това е възможно и уместно. Демонстрирането на персистираща еозинофилия в дихателните пътища при това изследване може да идентифицира пациентите, които биха се повлияли от по-агресивна антиинфламаторна терапия.

Други препарати с наблядаван в проспективни проучвания ефект в лечението на астматичната кашлица включват инхалаторен terbutaline, metaproterenol, theophylline, nedocromil sodium, azelastine hydrochloride, втора генерация H1-рецепторни антагонисти и suplatast tosylate, Th2-цитокинен инхибитор. Няма доказателства за това, че тези агенти носят допълнителни ползи към режимите на лечение с инхалаторни бронходилататори и инхалаторни кортикостероиди, с или без ЛА.5

5. П ри пациенти с астматична кашлица, рефрактерна на лечение с ИКС и бронходилататори, при които недоброто придържане към терапията от страна на пациента и други възможни причини са били изключени, левкотриенови антагонисти могат да се добавят към терапевтичния режим преди преминаването към лечение със системни (перорални) кортикостероиди.

Табл.2 Оценка на ефективността от бронходилататорната терапия при КФА 1

6. П ациентите с тежка и/или рефрактерна кашлица, дължаща се на астма, трябва да получат кратък курс (1 до 2 седмици) системен кортикостероид, последван от курс с ИКС.

1) „Отлична”, когато кашлицата се компенсира напълно 2) „Добра”, когато съня и дневното качество на живот се подобрят

Литература:

3) „Сравнително добра”, когато чувствителността и честотата на кашлицата са сравнително по-слаби

1.Fujimura M, Hara J, Myou S Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity in patients with cough variant asthma: effect of inhaled corticosteroids. Cough 2005, 1:5 2. Takemura M, Niimi A, Matsumoto H et al. Atopic features of cough variant asthma and classic asthma with wheezing. Clinical and Experimental Allergy, 2007; 37, 1833–1839 3.Glauser FL Variant asthma. Ann Allergy 1972; 30(8):457–459 4. Lougheed MD, Turcotte SE, Fisher T Cough-variant asthma: lessons learned from deep inspirations. Lung, 2012; 190:17–22 5. Dicpinigaitis PV Chronic cough due to asthma. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2006; 129:75S–79S 6. Koh YY, Chae SA, Min KU Cough variant asthma is associated with a higher wheezing threshold than classic asthma. Clinical and Experimental Allergy, 1993, Volume 23, pages 696-701 7.Corrao WM, Braman SS, Irwin RS Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. New Engl J Med 1979; 300:633–637 8. Niimi A, Amitani R, Suzuki K et al. Eosinophilic inflammation in cough variant asthma. Eur Respir J 1998; 11: 1064–1069 9. De Diego A, Martínez E, Perpi M et al. Airway inflammation and cough sensitivity in cough-variant asthma. Allergy 2005: 60: 1407–1411 10. Matsuoka H, Niimi A, Matsumoto H et al. Inflammatory subtypes in cough-variant asthma. Association with maintenance doses of inhaled corticosteroids. CHEST 2010; 138(6):1418–1425 11.Matsumoto H, Niimi A, Takemura M et al. Features of cough variant asthma and classic asthma during methacholine-induced brochoconstriction: a cross-sectional study. Cough 2009, 5:3

4) „Лоша”, когато кашлицата не се коригира Оценки „Отлична” и „Добра” лечението се смята за ефективно. Препоръки за практиката От казаното дотук могат да се извлекат следните препоръки за практиката, касаещи КФА: 5 1. При пациентите с хронична кашлица (кашлица, траеща повече от 8 седмици) бронхиалната астма винаги трябва

05/2014

Амбулаторно лечение на пневмонии, придобити в обществото Пневмонията се дефинира като остра инфекция на белодробния паренхим, протичаща с :  поне два от следните симптоми – температура, втрисане, остра кашлица (с или без експекторация) или хронична кашлица с промяна в цвета на храчките, плеврални болки, задух, обща отпадналост, промени в съзнанието при по-възрстни болни;  аускултаторни данни за пневмония – крепитации или късни инспираторни пукания на ограничен участък, влажни хрипове, скъсен перкуторен тон, усилен (при инфилтрат) или намален (при плеврален излив) гласов фремитус, бронхиално дишане, плеврално триене;  нови инфилтративни промени в рентгенограмата на гръдния кош за които няма друго обяснение като белодробен оток или инфаркт;  лабораторни промени – левкоцитоза до 20х109/л или левкопения под 4х109/л, повишена СУЕ1. Накратко може да се обобщи, че пневмонията се характеризира със следните синдроми: • фебрилно-интоксикационен, • бронхо-пулмонален, • рентгенологичен • клинично-лабораторен1.

д-р Пламен Титоренков, Клиника по белодробни болести, ВМА, София ЕТИОЛОГИЯ Най-често ППО се причиняват от следните микроорганизми: Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae, Coxiella burneti, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae и др. Грам (-) бактерии, Legionella spp., вируси – грипен, респираторно синцитиален, аденовирус, парагрипен1-3,5. От вътреклетъчните бактерии на първо място като причинител на т.нар. „атипични” пневмонии е Mycoplasma pneumoniae, следван от Legionella spp. и Chlamidia pneumoniae5. Staphylococcus aureus, Грам отрицателните бактерии и Legionella spp. са най-често изолираните причинители на пневмонии от болни, лекувани в интензивните отделения2,5. S. pneumoniae е причинител на около две трети от етиологично доказаните случаи на ППО, най-често през зимните месеци. Пневмококите са със слаба контагиозност, което обяснява развитието само на ограничени епидемии. Рискови

фактори за зболяването са старческата възраст (над 65 години), алкохолизъм, хронични сърдечни болести, малигнени хемопатии. Стрептококите са най-често изолираните от храчка причинители на ППО при амбулаторно лекувани пациенти1. S. aureus причинява първични инфекции предимно в детската възраст, при възрастни най-често усложнява грипни инфекции, поради което се изолира по-често като причинител по време на грипни епидемии. Стафилококите произвеждат различни ензими (левкоцидин, хиалуронидаза, хемолизини), което е причина за лесното разпространение на тези бактерии в тъканите на организма – гостоприемник и за честите усложнения на стафилококовите пневмонии – абсцес, бактериемия. Стафилококите произвеждат β-лактамази, което е пряко свързано с тяхната резистентност към все по-голям брой антибиотици. Напоследък зачестяват случаите на ППО, причинени от метицилин – резистентни стафилококи (MRSA)1. H. influenzae най-често причинява екзацербации при пациенти с ХОББ, имуносуопресирани, алкохолици1.

05/2014

Особена група причинители на ППО са т.нар. „атипични” микроорганизми – M. pneumoniae, Legionella spp. и C. pneumoniae. Те са строго или факултативно интрацелуларни микроорганизми, поради което са чувствителни на макролиди, тетрациклини и флуорохинолони, но не и на β-лактамни антибиотици. ППО, причинени от тях са наречени също „атипични”, защото за разлика от „типичните” имат по-остро начало, по-леко протичане и по-добра прогноза, по-оскъдна физикална находка, непропорционалност между рентгенологична и физикална находка, по-слабо изразени биохимични промении и по-честа поява на общи симптоми от извънбелодробен произход – главоболие, миалгии, артралгии1. M. pneumoniae причинява пневмонии при деца и младежи, малки епидемии в затворени колективи.при амбулаторно лекувани пациенти най-често серологичнит тестове са положителни за този бактерии1. Легионелите се разпространяват чрез водни и климатични системи. Епидемиите са почести през есенните месеци. Легионелните пневмонии са по-чести при пушачи, болни с чернодробна и бъбречна недостатъчност, захарен диабет. При млади (под 30 години) и имунокомпетентни болни Legionella spp. могат да причинят летални пневмонии със смъртност между 5 и 25%1. Грам отрицателните микроорганизми причиняват предимно вътреболнични инфекции. Поредки са като причинители на ППО – предимно при хора с придружаващи болести – ХОББ, бронхиектазии1. Вирусите причиняват ППО в 5,5 до 18% от случаите. Честотата им има изразен сезонен характер и е в пряка зависимост от развитието на епидемии, предимно грипни. За развитието на вирусна пневмония допринасят много придружаващи болести, от които с най-голямо значение е хроничната сърдечна недостатъчност1. Етиология при определени групи пациенти Фактори като възраст, придружаващи болести, начин на живот оказват влияние върху разпространеността на причинителите1. При възрастните пациенти под 60 години, сравнено с млади пациенти, не е наблюдавана разлика в причинителите – по-чести са „атипичните” микроорганизми, следвани от Haemophylus influenzae. По отношение на тези, живеещи в старчески домове (възраст над 65 години), при които са по-чести аспирациите и придружаващите болести, най-често биват изолирани грам отрицателни микроорганизми, анаероби. „Атипичните” са по-рядко срещани. При болните с диабет е по-честа бактериемичната пневмококова пневмония. При алкохолиците по-често срещани са аспирационните пневмонии, пневмококите, грам отрицателните, легионелите и други „атипични” микроорганизми, анаероби, хламидии. Легионелите са по-често срещани при болните на лечение с орални стероиди. Аспирационните пневмонии се причиняват най-често от анаероби и грам отрицателни микроорганизми2. ДИАГНОЗА, ОЦЕНКА НА ТЕЖЕСТТА Пациентите с инфекции на дихателните пътища отиват при личния лекар с оплаквания като кашлица и/или свирене в

гърдите при дишане, отделяне на храчки с храктерен цвят и мирис, отпадналост, повишена температура, болки в гръдния кош при дишане, намалена работоспособност. За поставянето на диагноза „пневмония” е необходимо тези оплаквания от анамнезата да бъдат подкрепени със съответните данни от физикалния преглед – скъсен перкуторен тон и усилен гласов фремитус над инфилтрата и отслабен при наличие на плеврален излив, аускултаторна находка – отслабено везикуларно дишане, наличие на разнокалибрени влажни хрипове, крепитации, инсипраторни пукания на определен участък от гръдната стена. Тези находки обективно се подкрепят от рентгенологичното изследване – различно по интензитет засенчване на графията на гръдния кош. Необходимо е да се направи отдиференциране от други патологични състояния с подобни характеристики – сърдечна недостатъчност, белодробен тромбемболизъм, обостряне на хронична пулмопатия1. Почти всички консенсуси за лечение на пневмониите посочват необходимостта от ренгенологичното им обективизиране1-4. Изследванията за търсене на конкретен причинител не се извършват рутинно в амбулаторната практика1-4. Лабораторните изследвания, необходими за диагностицирането на пневмонията включват ПКК (обикновено левкоцитоза, но е възможна и левкопения) с ДКК, СУЕ (повишена), креатинин, урея, кръвна захар, чернодробни ензими. Веднъж поставена диагнозата пневмония, е необходимо да се извърши преценка кое е най-подходящото място за лечение. Обикновено то съответства на тежестта й. За оценка на тежестта на пневмониите са създадени много модели. В цитираните консенсуси основно внимание се отделя на т.нар. индекс CURB65: • Confusion (объркване), • Urea (урея) над 7 mmol/l, • Respiratory rate (дихателна честота) над 30/min, • Blood pressure (кръвно налягане) - ниско систолно (под 90 mm Hg) или диастолнио (под/или 60 mm Hg), • възраст над 65 години), като за всеки показател се дава по 1 точка. Болните с 0 точки (леки пневмонии) се лекуват амбулаторно у дома. За тези със сбор 1 до 2 точки (умерено тежки пневмонии) е препоръчително обмислянето на болнично лечение. При сбор 3 до 4 точки (много тежки пневмонии) болните се лекуват по спешност в болница, като допълнително се използват други оценъчни системи за това дали пациента да бъде настанен в отделение за интензивни грижи1-4. АМБУЛАТОРНО ЛЕЧЕНИЕ Емпиричен избор на антибиотик Началната антимикробна терапия (АМТ) на ППО обикновено е емпирична. Условията, на които трябва да отговаря един антибиотик за емпирично лечение включват възможно най-широк спектър на действие, бързо постигане на висока концентрация в бронхиалното дърво и белите дробове, малко нежелани явления и удобен прием1. Минималната инхибираща концентрация и минималната бактерицидна концентрация, показващи антимикробния потенциал на антибиотика, определят минималните концентрации,

05/2014

JF435 Klerimed 250mg, 14 таблетки

JF438 Klerimed 500mg, 14 таблетки

Лекарствен продукт. По лекарско предписание. Рег. № 20060330/ КХП: 26.10.2011 г. Рег. № 20060331/ КХП: 26.10.2011 г. За допълнителна информация: ТП “МЕДОКЕМИ ЛИМИТИД” гр. София, ж.к. Младост 1, бл. 38Б, България Тел.: 02/ 974 37 09, Факс: 02/ 974 37 08 Е-mail: office@medochemie.com; www.medochemie.com

необходими за постигане на ефект от лечението. Анализ на антимикробната бактерицидна активност показва, че антибиотиците могат да се разделят на две групи – концентрация-зависими – при които има корелация между бактерицидния ефект и получените високи концентрации в организма и време-зависми – при които бактерицидната активност зависи от времето, през което антибиотикът е в контакт с бактериите. Флуорохинолоните, аминоглюкозидите, метронидазолът, кларитромицинът, азалидите и кетолидите са от първата група, докато пеницилините, цефалоспорините, монобактамите, оксазолидиноните, гликопептидите и еритромицинът са от втората група. Освен това някои антибиотици като карбапенемите, гликопептидите, макролидите, азалидите, кетолидите, аминогликозидите и флуорохинолоните имат пост антибиотичен ефект – антимикробната им активност персистира след спадане на концентрацията им6. Днес на преден план изпъква емпиричното лечение на ППО. Основание за това са следните факти: в 30 - 35% етиологичният причинител на пневмониите не се доказва; състоянието на пациентите, което в някои случай е критично, не позволява изчакване и налага незабавно лечение7.

Може да се обобщи, че в цитираните консенсуси са посочени следните алтернартиви за антибактериално лечение на пневмоните: • Първа алтернатива – β–лактамен антибиотик или β-лактамен антибиотик/β–лактамазен инхибитор във високи дози. • Втора алтернатива – макролиден антибиотик. • Трета алтернатива са новите респираторни флуорoхинолони: (левофлоксацин – 1 x 500 mg за 24 часа, десет дни, per os).

При по-бавно резорбиране след този срок, пневмонията може да се определи като бавно резорбираща се. При неповлияване от назначения антибиотик или при влошаване на състоянието е необходимо да се преоцени терапевтичния подход и евентуално пациентът да бъде насочен към болнично заведение.

Към антибиотичната терапия се препоръчва добра рехидратация на болните, прием на антипиретици, отхрачващи средтства, витамини. Антибиотичното лечение продължава средно 7, максимум 10 дни, като тогава предприемат контролна рентгенография на гръдния кош и контролни изследвания. Възпалителният инфилтрат се резорбира средно за 28 дни. Фебрилитетът и левкоцитозата се нормализират средно за 2 до 4 дни, а кашлицата и физикалната находка (хрипове) – за 7 - 10 дни. СУЕ търпи по-бавна обратна промяна1.

Британският консенсус препоръчва като първи избор за амбулаторно лечение на ППО да се прилага амоксицилин в доза 3 х 500 мг дневно или доксициклин или кларитромицин в случай на чувствителност към пеницилини2. В същия консенсус не се препоръчва широката употреба на широкоспектърни антибиотици като флуорохинолони и цефалоспорини с оглед предпазване от развитие на бактериална резистентност2. В Американския консенсус за лечение на пневмониите се препоръчва за амбулаторно лечение на ППО без рискови фактори за резистентни S. pneumoniae като първи избор да бъде макролиден антибиотик (азитромицин, кларитромицин или еритромицин) или доксициклин. При наличие на придружаващи болести акто захарен диабет, алкохолизъм, съредечно-съдови, белодробни, чернодробни болести, имуносупресирани болни, употреба на антибиотици в последните 3 месеца и други рискови фактори за резистентни S. pneumoniae като първи избор са респираторните хинолони (моксифлоксацин, левофлоксацин) или β–лактамен антибиотик, респ. Β-лактамен антибиотик/β–лактамазен инхибитор във високи дози в комбинация с макролиден антибиотик. Доксициклинът е алтернатива на макролида3. В консенсуса на Европейското респираторно дружество се препоръчва тетрациклин и амоксициклин като първи избор на антибиотик за лечение на ППО в амбулаторни условия. Освен това тетрациклинът има предимството да е с насоченост към M. pneumoniae. В случаи на свръхчувствителност и при ниска пневмококова резистентност към макролиди се препоръчва употребата на новите макролиди (азитромицин, рокситромицин или кларитромицин). При висока рзистентност към тях – да се ползват респираторните хинолони (моксифлоксацин, левофлоксацин)4. Консенсусът на Българското дружество по белодробни болести препоръчва амбулаторно лечение на ППО да се извършва с β–лактамен антибиотик самостоятелно или в комбинация с макролид (азитромицин, рокситромицин или кларитромицин). Като алтернатива са посочени респираторните хинолони – левофлоксацин и моксифлоксацин1.

ЛИТЕРАТУРА: 1. Консенсусно становище на българската работна група, 2007г., http://www. thorax-bg.com 2. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009 Thorax 2009;64(Suppl III):iii1–iii55, http://www.britthoracic.org.uk 3. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults CID 2007:44 (Suppl 2), http://www.thoracic.org 4. M. Woodhead et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180, http://erj.ersjournals.com 5. M. Woodhead et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections, Appendix 2: Descriptive Epidemiology, Microbiology And Risk Factors Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180 6. M. Woodhead et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections, Appendix 3. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Chemotherapeutic Antimicrobials: Indications for Appropriate Choice and Dose Regimens Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180 7. Информация за медикамента Tavanic, http://www.comleague.com

05/2014

Какво трябва да знаем за острия среден отит Познавайки етиологията на острия среден отит в България, всеки оториноларинголог е необходимо да приложи адекватна терапия на своите пациенти.

Диляна Вичева, Катедра по Оториноларингология, Медицински Университет, Пловдив Различни изследвания доказват, че най-честият вирус на ГДП е: респираторния синцитиален вирус (RSV) (1). Той има тясна връзка с острия среден отит, води и до развитие на бронхиолит и пневмония. Появява се като епидемия обикновено през зимата и ранна пролет, може да се изяви и при кърмачета с летаргия или апнея с/без остър отит. Освен това частично е опасен за деца с вродени сърдечни пороци, муковисцидоза, имунен дефицит, бронхо-пулмонарна дисплазия. В такива случаи се препоръчва RSV-специфиен интравенозен имуноглобулин. Парацентезата е наложителна особено при септични деца или такива, които са имуносупресирани. Стерилни култури Отрицателни резултати в културите се съобщават в 30%. Някои от микроорганизмите като анаеробите, не могат да се докажат чрез лабораторните техники. Представянето на антимикробни ензими като липозоми, самостоятелно или в комбинация с имуноглобулини или приложението на антибиотици, може да супресират бактериалния растеж (12). Източници на бактериални патогени при възпаление на средното ухо Патогените в средното ухо най-често се развиват на базата на промяна във флората в назофаринкса (1-9). Получава се микробиологична инвазия на средното ухо (12). Streptococcus Pneumoniae: Това е микроорганизъм, който превалира от 30% до 40% от културите (9,14). Pneumococci, изолирани от среден отит, които са „капсуловани” с полизахариди се считат за патогенни, а pneumococci „некапсуловани” може да се разглеждат като непатогенни (16). Няколо типа (от 10 до 15) се асоциират с острия среден отит: types 1, 3, 6A, 7F, 14, 18C, 19F, 23F. С по-малка стойност са types 2, 4, 5, 8, 9N, 12F, 25F (14). Фиг. 1 Хемофилус инфуенце на кръвен агар

Haemophylus Influenzae: Този патоген (Фиг.1) се среща в около 25% от културите, от които Haemophilus influenzae type B е отговорен за 10% до 15% от случаите (17). Представлява грам отрицателна неподвижна плочковидна бактерия, има 6

05/2014

подтипа A,B,C,D,E,F (13, 16). Някои проучвания сочат следните данни: 17% при рецидивиращи и пролонгирани епизоди на остър среден отит в сравнение с първични атаки - 8% (9, 11). Branhamella catarrhalis: Това е основен микроорганизъм и важен патоген за развитието на острия среден отит. В някои проучвания се посочва, че повече от 26% от децата са носители на този причинител (9,10). Голям е броят на изолатите, около 43% получени при взимане на микробиология от ушен секрет. В повечето случай се среща ß - лактамни продуциращи щамове. Наблюдава се предпочитание на бактерия спрямо деца (12,17). За най-честите причинители на острия среден отит в България се оказа, че могат да се направят следните изводи: Първо, има изявена доста голяма стабилност на причинителите: Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Срещат се при острия среден отит и се оказва, че те са важни патогени. До този момент, Streptococcus pneumoniae показва отлична чувствителност спрямо (амино) пеницилини. Второ, Branhamella catarrhalis трябва да се счита за трети важен патоген. Повечето от щамовете на този бактерии са ß - лактамазо – продуциращи. Трето, настоящата литература и клинични изследвания сочат и акцентират на факта, че получени изолати с Pseudomonas aeroginosa водят до рецидивиращи и хронични отити. Четвърто, културите от аспирати на средното ухо доказват, че Amoxicillin-клавулоновата киселина имат добра анти-микробиологична активност спрямо основните патогенни щамове: Haemophilus influenzae и Branhamella catarrhalis. Тези медикаменти показват добра пенетрация във флуида на средното ухо (12,14). Клинична картина Основните оплаквания са: фебрилитет, болка в ухото, неспокойствие, въртене на главата, оторея и др. На съчетанието повишена температура и остра болка в ухото може да се разчита при деца на възраст над 3 години. При по-малките за ОСО трябва да се мисли винаги при неясно температурно състояние, съпроводено с неспокойствие, повръщане и болка от неясен произход. Натискът върху трагуса, не е категоричен симптом за наличие на отит. В тези случаи индикациите за отоскопия са разширени. При нея тъпанчевата мембрана обикновено показва признаци на възпаление, като се започне с хиперемия на лигавицата и се стигне до образуването на гноен излив в средното ухо, при липсваща мобилност на мембраната.

Обикновено е налице изпъкналост в задния й квадрант. Спонтанната перфорация обикновено настъпва през най-неспокойната нощ и се локализира в задния или долно-задния квадрант на m. tympani. При това пациентът обикновено получава бързо облекчение на оталгията, а при бебетата - майката открива капка гной върху възглавницата на бебето. Развитие на заболяването Рецидивиращите изливи в средното ухо често водят до дефицит на слуха и говорно закъснение в ранната детска възраст, затова трябва да има правилно проведено лечение. След един епизод на ОСО, около 45 % от децата имат серозен излив в средното ухо в продължение на 1месец, след което този дял намалява с по 10% след 3 месеца от заболяването. Повечето спонтанни перфорации на тъпанчевата мембрана се затварят, но някои от тях остават. Лечение То се провежда при неусложнено протичане на ОСО при деца на възраст от 2 месеца до 12 години. Това са здрави до момента деца, без съпътстващи заболявания, които могат да променят протичането на ОСО (1-8). Основни цели на консервативното лечение: Антибиотично лечение, което започва незабавно или до 72 часа от диагнозата. • Повлияване на болковия синдром. • Преоценка на диагнозата и назначеното начално лечение, при липса на ефект от него. Днес има два подхода за лечение на ОСО. Първият от тях, наречен „наблюдение и изчакване”, цели да се ограничи свръхупотребата на антибиотици, като се насърчава рационалната им употреба в условията на увеличаваща се антибиотична резистентност (Табл.1). При втория дори съмнението за ОСО изисква незабавно започване на етиологична терапия (13). Кой от двата подхода ще бъде приложен зависи от няколко фактора: възраст на детето, сигурност на диагнозата, тежест на протичане и възможност за проследяване на детето. За България данните от 2013г. на системата на Националния надзор на етиологичната структура на инфекциите, антибиотичната резистентност и антибиотичната консумация (BulSTAR) дават следните данни за Str. Pneumoniae(6). •

Табл.1 Температура ≥ 39°С и/или Начална силна болка терапия в ухото

Терапия след 48-72 часа наблюдение

Терапия след 48-72 часа предшестваща АБ терапия AugmentinES 90mg / 6.4mg/kg

Не

Amoxicillin 80-90 mg/kg

Да

Amoxicillin/clav. acid 90mg / 6.4mg/kg

Augmentin ES Ceftriaxone i.v. 90mg / 6.4mg/kg

При вземане на решение за антибиотично лечение на ОСО една от съвременните препоръки е лечение с висока доза amoxicillin (80-90 mg/kg на 2 приема) или висока доза amoxicillin с clavulonic acid (90/6,4 mg/kg също на 2 приема)(6,9). Кой от двата варианта ще се приложи зависи от тежеста на протичане, от вероятния причинител и от вероятноста той да е резистентен към амоксицилина (Табл.2). Ваксинопрофилактика Активната имунизация с ваксината „Синфлорикс” срещу остър отит на средното ухо, причинявани от Streptococcus pneumoniae при кърмачета и деца на възраст от 6 седмици до 5 години, значително намали честотата на острите средни отити в България. В клиничните изпитвания Synflorix предизвиква имунен отговор към всичките десет серотипа, включени във ваксината, но степента на отговорите варира между серотиповете (9,11). Функционалният имунен отговор към серотипове 1 и 5 е изразен в по-малка степен в сравнение с отговора срещу всички други серотипове на ваксината, но доброто познание на заболяването и правилното лечение ще ни помогнат да овладеем възпалителния процес.

Добрата клинична практика, както и добрата колаборация между личен лекар, педиатър и оториноларинголог ще спомогнат на нашите деца да чуват българските детски песни и да изградят здраво, прогресивно и умно поколение в страната ни. Литература: 1. Българско Сдружение по Оториноларингология, хирургия на глава и шия. Консенсус за лечение на Остър Среден Отит. 2010г. 2. Бенчев Р. Лечение и профилактика на острото възпаление на средното ухо. Медикарт. 2012; 1:8-13. 3. Вичева, Д. Пневматична отоскопия, Тимпанометрия и Скрининг на Серозен Отит в Детската Възраст. Детски болести, 2005, 1:3-9. 4. Вичева, Д. Съвременни възгледи за хирургичното лечение на серозния отит в детската възраст. Медицински преглед, Vol.XL, 2005, 4: 41-43. 5. Карчев Т. Диагностика и лечение на острите средни отити при децата. Мединфо, бр.3; 2006: 6. Кантарджиев Т. Бактериална лекарствена резистентност в България, 2014г. 7. Ценев Ив. Клинико-морфологична отология, 2003г.,Акад. издателство”Проф.М.Дринов”. 8. Ценев Ив., Е. Ценев. "Практически наръчник по оториноларингология", 2011г. 9. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004; 113(5):1451-65 10. Bland RD. Otitis media in the first weeks of life:diagnosis, bacteriology and management. Pediatrics 1972; 49:187 – 197. 11. Bluestone CD, Klein JO. Microbiology. In: CD- rom, Otitis media in infants and children. 12. Buchem FL van et al. Acute otitis media: a new treatment strategy. Br Med J 1985; 290:1033-1037. 13. Hiller K., Li J. Antibiotics – a review of ED use. eMedicine; Emergency Medicine 2009 14. Jensen IP, Ejlertsen T. Reappearance of group A streptococci in acute otitis media. Scand J Infect Dis 1990; 22: 431-435. 15. Lennon D., Farrell E., Martin D., Stewart J. Once-daily amoxicillin versus twice-daily penicillin V in group A bhaemolytic streptococcal pharyngitis. Arch Dis Child 2008, 93:474-478 16. Ramakrishnan K., Sparks R., Berryhill W. Diagnosis and treatment of otits media. Am Fam Physician 2007;76(11):1650-1658

Табл.2. Препоръки на ААP за антибиотично лечение на OСО

05/2014

РЕ ГИ в СТ w Р w ИР w А .v Й ac ТЕ cin С ea Е Б c a ЕЗ d e ПЛ m АТ y.e Н u О

VACCINE DIGITAL ACADEMY

ГлаксоСмитКлайн Ви очаква с нетърпение в дигиталното пространство www.vaccineacademy.eu, където ще намерите интересна, научно-задълбочена и провокираща идеи информация.

Дигиталната академия за ваксини е онлайн обучителен портал на ГлаксоСмитКлайн, предназначен само за здравни специалисти.

Академията е платформа, състояща се от 4 обучителни модула, създадена, за да Ви предостави богата информация за ваксинопрофилактиката. Може да научите специфични факти за ваксинопредотвратимите заболявания и ваксините, които ги преодотвратяват. Всеки модул има определен фокус и ключови цели. Платформата на ГлаксоСмитКлайн е изключително лесна за работа. Тя има и мобилна версия и може да бъде достъпна и от Вашия мобилен телефон или таблет.

Безопасността на пациентите е от първостепенно значение за ГлаксоСмитКлайн. Ако считате, че имате нежелана лекарствена реакция, ако междувременно е настъпила бременност, ако имате неочаквана полза или липса на ефект, както и при предозиране или неправилна употреба моля да се свържете с нас на телефон: (02) 953 10 34/ факс: (02) 950 56 05. BG/VAC/0025/14

Превенция на мозъчния инсулт при предсърдно мъждене: все още ли се нуждаем от warfarin? Оралната антикоагулация с антагонисти на витамин К (варфарин, фенпрокумон) е успешна както при първичната, така и при вторичната профилактика на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене, при което се получават 60-70% относително намаляване на риска от инсулт в сравнение с плацебо, както и намаляване на смъртността до 26%. Въпреки това, тези агенти имат достатъчно на брой добре документирани недостатъци. Ацетилсалициловата киселина (АСК) намалява относителния риск от инсулт с незначителните 19% в сравнение с плацебо, и има повишен риск от кървене.

д-р Красимира Христова, дм, НКБ Редица нови лекарства за орална антикоагулация не проявяват ограниченията на антагонистите на витамин К. Те включват преки инхибитори на фактор Ха и директни инхибитори на тромбина. Последните резултати от проучванията (RE-LY, ROCKET-AF, AVERROES, ARISTOTLE) осигуряват обещаващи данни за новите средства, включително по-висока ефективност и значително по-малко случаи на вътречерепно кървене в сравнение с варфарин. Новите медикаменти показват подобни резултати както във вторичната, така и в първичната превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене. Новите орални антикоагуланти добавят нови терапевтични възможности за пациентите с предсърдно мъждене и предлагат редица предимства пред варфарин, както за лекаря, така и за пациента, включително и намаляват риска от кървене и удобство при използването. Разглеждането на тези нови антикоагуланти ще подобри процеса на вземане на клинично решение. Предсърдното мъждене е значителен рисков фактор за кардиоемболичен инсулт [1], и е отговорен за приблизително 25% от всички исхемични инсулти [2]. Средната възраст на пациентите с предсърдно мъждене в западните страни е около 72 години [3]. Предсърдното мъждене става все по-разпространено поради застаряването на населението и до 2050 г. се очаква

да засегне 5,6 милиона възрастни американци, като повече от 50% ще бъдат над 80 години [4]. Предсърдното мъждене (ПМ): все по-често срещано заболяване поради: 4 повишена продължителност на живота; 4 нарастващо разпространение на хроничните сърдечносъдови заболявания; 4 нарастващо разпространение на рисковите фактори за ПМ. Установено е увеличение на хоспитализациите за ПМ около 60% през последните 20 години. Пациентите с предсърдно мъждене имат четири до пет пъти по-висок риск от исхемичен инсулт, отколкото тези без предсърдно мъждене [1]. Рискът от ПМ, свързан с инсулт, също се увеличава с възрастта, и то се увеличава около 1,5 пъти на десетилетие [5]. Освен това, за риска от инсулт при пациенти, които вече са прекарали инсулт или преходна исхемична атака (TИA) е докладвано, че е 2.5 пъти по-голям, отколкото при пациенти, които не са имали такива [5]. Мета-анализ на проучвания за превенцията на инсулт при ПМ намери среден курс на инсулт около 13% годишно в нетретирана група с пациенти с предсърдно мъждене и с прекаран вече инсулт или

05/2014

TИA в сравнение с 4,1% годишно при предсърдно мъждене при пациенти без анамнеза за инсулт/ТИА [6]. В Copenhagen Stroke Study смъртността се е удвоила при повторен инсулт, като това проучване подчертава значението на антикоагулацията за вторична превенция [7]. КЛЮЧОВИ МОМЕНТИ 4 Пациентите с предсърдно мъждене са изложени на висок риск от инсулт. Рискът от инсулт се увеличава при пациенти с предсърдно мъждене, които са били подложени на преходна исхемична атака или инсулт. 4 Рискът от инсулт е драстично намалял с профилактика с перорални антикоагуланти. Антагонистите на витамин К имат много недостатъци, с което се обяснява факта, че само около 50% от всички пациенти с предсърдно мъждене и без противопоказания са лекувани с варфарин или фенпрокумон. 4 Новите перорални антикоагуланти са поне толкова ефективни, или по-ефективни от витамин К-антагонистите в превенцията на инсулта и системния емболизъм при пациенти с предсърдно мъждене. 4 Всички нови антикоагуланти водят до значително намаляване на вътречерепните хеморагични усложнения в сравнение с варфарин. 4 Apixaban превъзхожда аспирин при пациенти с предсърдно мъждене, считан за неподходящ при лечение заедно с антагонист на витамин К, и има подобно ниво на големи усложнения с кървене. Вторична профилактика с warfarin Warfarin е най-често използваният перорален витамин К-антагонист (ВкА) и е въведен в медицинската практика преди повече от 60 години, за да се предотврати дълбоката венозна тромбоза и инсулти. През последните 20 години е имало редица рандомизирани контролирани проучвания, в които пациенти с предсърдно мъждене са били лекувани с варфарин или плацебо. В мета-анализ за превенция на инсулт при предсърдно мъждене, проучване, проведено от Hart et al. [6], за варфарин са отчетени 64% (95% CI 49-74) намаляване на инсулта в сравнение с плацебо или не-намеса, и 37% намаление в сравнение с антитромбоцитна терапия.

е свързано с намаляване на абсолютния риск от 2,7% на година при първична профилактика и нараства до 8.4% годишно за вторичната профилактика. Също така, в сравнение с използването на АСК, абсолютното намаление на риска при варфарин е 0.7% годишно за първична профилактика, но 7.0% годишно за вторична профилактика. Изследване, проведено при 13 599 пациенти с предсърдно мъждене за повече от 6 години се установява, че въпреки предходен исхемичен инсулт, ПМ си остава най-силният рисков фактор за инсулт и системен емболизъм, то е и един от най-големите рискови фактори за вътречерепен кръвоизлив, [9]. Докато при пациентите, приемащи варфарин, годишният темп на тромбоемболизъм е 1.09 на 100 човекогодини при пациенти без данни за мозъчен инсулт, и 3,46 на 100 човекогодини при пациенти с анамнеза за инсулт. Годишните темпове на вътречерепен кръвоизлив по време на лечение с варфарин е 0,51 при пациенти без данни за мозъчен инсулт в сравнение с 1,16 при пациенти с предходен инсулт. Въпреки увеличения риск от кървене, оценка на нетната клинична полза (на годишна база от тромбоемболични събития минус 1,5 пъти годишната честота на вътречерепни кръвоизливи) установява, че ползата от употребата на варфарин при пациенти с анамнеза за инсулт е повече от четири пъти повисока, в сравнение с пациенти без предходен инсулт (2,48 срещу 0,56% годишно). Проблеми при употребата на ВкА Варфарин инхибира синтеза на коагулационните фактори II, VII, IX и X, и се метаболизира от ензимен комплекс на цитохром Р450 [10,11]. В резултат на това той показва широка гама от взаимодействия с други лекарствени средства, стига да не влияят също върху коагулационната система. Ефектите на варфарин също зависят от чернодробната функция, генетичните фактори, консумацията на алкохол, храните и, преди

Данни от Medicare, събрани между 1992 г. - 2002 г. показват увеличена употреба на варфарин при пациенти с предсърдно мъждене и постигане на ниво от 56,3% през 2002 г.[15]. Увеличената употреба на варфарин е била свързана с намаляване честотата на исхемичен инсулт, но е непроменена ставка при хеморагичен инсулт. Въпреки убедителното доказателство за ефикасността на ВкА в превенцията на инсулт, тези лекарства остават недостатъчно използвани в повечето страни. Причините включват необходимостта от редовни проверки на коагулацията (контрол на INR), реални или възприемани противопоказания и страхът от големи усложнения с кървене, по-специално на вътречерепни кръвоизливи [16,17].

Доскоро имаше само едно изследване, което се фокусираше изключително върху вторичната профилактика при пациенти с постоянно, трайно и пароксизмално предсърдно мъждене - the European Atrial Fibrillation Trial (EAFT), в което участват пациенти с ТИА или малки инсулти и в сравнение с варфарин (целите INR 3.0, варират 2,5-4,0) и ацетилсалицилова киселина (АСК; 300 мг/ден) с плацебо [8]. Проучването включва 1007 пациенти с предсърдно мъждене, които са били наблюдавани в продължение на средно 2,3 години. При тези пациенти, считани за допустими за ВкА, приложението на варфарин довежда до сигнификантно значимото намаление от 66% на относителния (релативен) риск (RR) на всички инсулти в сравнение с плацебо (HR 0.34, 95% CI 0.20-0.57; р <0.001). В сравнение с групата с прилагана АСК, то също така има значително намаляване на RR 62% (HR 0.38, 95% CI 0.23-0.64; р <0.001). Честотата на масивно кървене при лечение с варфарин е 2,8% годишно, и 0.9% на година при лечение с АСК [8]. Мета-анализът, направен от Hart et al. [6] установява, че в сравнение с плацебо или не-намеса, използването на варфарин

05/2014

всичко, сътрудничеството на пациентите [10]. Варфарин има относително тесен терапевтичен прозорец – стойностите на INR са между 2.0 и 3.0. INR-стойности под 2.0 са свързани с недостатъчна антикоагулация и последващо повишаване на риска от исхемични инсулти, въпреки че INR-стойности над 4.0 увеличават риска от интракраниално кървене[12,13]. Има и редица противопоказания и предпазни мерки при употребата на варфарин, включително състоянието на здравето на пациента след сериозна операция, различни усложнения с кървене, злокачествена хипертония и сенилност при неконтролирани пациенти. Лечение с варфарин често се преустановява. Данните от Swedish Stroke Registry показат, че пациенти, прекарали инсулт и са изписани от болницата на лечение с варфарин, то само 45% от тях са били постоянни в употребата му след 2 години [14]. При превенцията на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене е необходимо да се балансират ползите (профилактика на исхемичен инсулт) срещу риска (основно кървенето, включително интракраниалното кървене). Като се има предвид, че пациентите обикновено се страхуват от инсулт, лекарите пък най-често се страхуват от кървене. Това води до недостатъчно използване на антикоагулантна терапия, както е показано в систематичен преглед на 54 проучвания [18]. До 40% от пациентите, които са имали TИA или исхемичен инсулт не са били третирани с орален антикоагулант за вторична профилактика. Въпреки че варфарин е с доказана ефикасност при превенцията на инсулт при предсърдно мъждене, нейните ограничения са свързани с риск от кървене и вече е налице ясна необходимост от алтернатива на ВкА. Проучването ACTIVE W сравнява комбинацията на АСК и клопидогрел с ВкА за превенция на съдови инциденти при пациенти с предсърдно мъждене [19]. Това проучване е прекратено предсрочно от Съвета за наблюдение на данни и безопасност, след като стана ясно, че комбинацията от двата антитромбоцитни лекарства води до увеличение на RR за емболии, включително 44% от инсулти, в сравнение с ВкА. Изненадващо е, че комбинирането на клопидогрел и АСК не доведе до очакваната по-ниска ставка на големи усложнения на кървене в сравнение с варфарин. Има значителни разлики между пациентите, които вече са били на перорална антикоагулация преди включването им в проучването в сравнение с пациенти, които са лекувани de novo. Пациенти, които са били на варфарин при включване в проучването, имат по-нисък процент на преустановяване, по-добър контрол на INR и по-малка разлика в ставката първично изходно събитие между групата с варфарин и групата с аспирин плюс клопидогрел в сравнение с пациентите, които започват на варфарин в проучването. Проучването ACTIVE сравнява комбинираната терапия между клопидогрел + АСК с АСК само при пациенти с предсърдно мъждене, които имат противопоказания за варфарин, или са намалили лечение с варфарин [20]. Общо 13,1% от 7554 пациенти, които вече са претърпели инсулт или TИA. Комбинацията от клопидогрел и АСК е по-добра в предотвратяването на исхемични инсулти в сравнение със самостоятелна употреба на АСК [21]. Въпреки това, комбинацията е причинила и по-висок процент на хеморагични усложнения. Ако 1000 пациенти са били лекувани за 1 година с комбинацията на клопидогрел и АСК, то ще се предотвратят девет исхемични инсулта и това би довело

до седем случая на масивно кървене в сравнение със самостоятелната употреба на АСК.

Като обобщение на доказателствата от рандомизирани проучвания има необорими доказателства, че ВкА превъзхождат както АСК, така и комбинацията от АСК плюс клопидогрел. Комбинацията от АСК и клопидогрел е по-добра от монотерапията с АСК, но носи по-голям риск от големи усложнения с кървене. Новите антикоагуланти Новите антикоагуланти споделят общи свойства като висока специфичност, фиксирано перорално приложение, не-установено взаимодействие с храна, няколко взаимодействия с други лекарства, няма нужда от мониторинг на антикоагулацията и бързо начало и компенсиране на действието. Орални директни тромбинови инхибитори Dabigatran (Pradaxa), разработен от Boehringer Ingelheim, е конкурентен и обратим директен тромбинов инхибитор, се прилага орално в неактивна форма, дабигатран етексилат [22,23]. Дабигатран има предвидима коагулация-инхибиращ ефект без взаимодействие с храна, въпреки че храната няма да забави времето на максимално усвояване с около 2 часа [24,25]. Около 80% от дабигатран в системното кръвообращение се елиминира чрез бъбреците [26]. Изоензимът CYP3A4 не участва в метаболизма на дабигатран, въпреки че има шанс за взаимодействие с лекарства, които се метаболизират по този път (като аторвастатин) [27]. Дабигатран взаимодейства с амиодарон, хинидин, кетоконазол и верапамил. При това взаимодействието, обаче, не се изисква коригиране на дозата според FDA. Европейският етикет препоръчва използване на ниска доза от 110 mg два пъти дневно при пациенти на верапамил. Едновременната употреба на дабигатран и рифампицин, както и кетоконазол, трябва да се избягва. Тъй като дабигатран се елиминира основно чрез бъбреците, европейският етикет показва тежкото бъбречно увреждане [креатинин клирънс (CrCl) по-малко от 30 мл/мин] като противопоказание. Проучването RE-LY е голямо международно, мултицентрово, рандомизирано проучване, включващо 18 113 пациенти с неклапно предсърдно мъждене, и поне един допълнителен рисков фактор за мозъчен инсулт [29,30 &&]. Пациентите са били рандомизирани 1: 1: 1 да получават една от двете слепи дози дабигатран 110 mg два пъти дневно (1195 са имали предходен инсулт и 4820 не са имали такъв), или два пъти дневно 150 mg (1233 с предходен инсулт и 4843 без такъв), или варфарин (INR 2.0-3.0; 1195 с предходен инсулт и 4827 без такъв). Средният период на проследяване е 2 години, а тези с тежка бъбречна недостатъчност (CrCl по-малко от 30 мл/мин), са изключени от участие в проучването. Dabigatran 150 mg, два пъти дневно е единственият нов орален антикоагулант, чието клинично проучване е показало значимо намаление на случаите на исхемичен инсулт при пациенти с неклапно предсърдно мъждене в сравнение с лечението с warfarin, предлагайки 25% намаление на относителния риск от инсулт. В RE-LY® клиничното проучване с PROBE дизайн

05/2014

(проспективно, рандомизирано и открито със сляпа оценка на крайните цели), дозата Dabigatran 150 mg два пъти дневно е осигурило 35% намаление на цялостния риск от инсулт и системен емболизъм в сравнение с терапията с добре-контролиран warfarin (INR 2-3, средна стойност на време в терапевтичен интервал (TTR) 67%. Дозата Dabigatran 110 mg два пъти дневно, която се предписва на определени пациенти, е показала ефикасност, равна на тази на добре-контролиран warfarin при превенцията на инсулт и системен емболизъм. И двете дози на Dabigatran се свързват със значително по-малко общи случаи на вътречерепно и живото-застрашаващо кървене в сравнение с добре-контролиран warfarin, а дозата Dabigatran 110 mg, два пъти дневно допълнително показва значително помалко случаи на голямо кървене в сравнение с warfarin.

От анализите, представени наскоро, вече знаем, че dabigatran е също така и рентабилна възможност, което е от изключително голямо значение за ограничения ни бюджет за здравеопазване. Моделът на икономическия анализ оценява и сравнява пациенти в Канада, лекувани с dabigatran etexilate и тези на терапия с warfarin в условия, подобни на тези при клинични проучвания (като се използват резултатите от клиничното проучване RE-LY®) и в условия на клиничната практика „реална среда”, при които пациентите са получавали или warfarin, или аспирин или никакво лечение. В условията на клиничната практика „реална среда” dabigatran etexilate показва, че е по-рентабилен в сравнение със съществуващата терапия. В условията на „реална среда” много пациенти не са лекувани адекватно за превенция на инсулт. Това се дължи главно на добре документираните ограничения с warfarin. Също така dabigatran etexilate не изисква рутинно проследяване на коагулацията или корекции на дозата, не се влияе от взаимодействия с храни и има нисък потенциал за взаимодействие с различни лекарства. Моделът показва, че в рамките на един живот, пациенти с предсърдно мъждене, които са лекувани с dabigatran etexilate, преживяват по-малко исхемични инсулти и вътречерепно кървене в сравнение с пациенти, при които се прилагат съществуващите терапии. По тази причина лечението с dabigatran etexilate е значително по-рентабилно от прилаганите до момента терапии. Резултатите показват: •

•

Пациенти, лекувани с dabigatran etexilate, получават помалък брой исхемични инсулти в сравнение с пациенти, при които се прилагат съществуващите терапии (warfarin в условия на клинично проучване или в условия на „реална среда” warfarin, аспирин или никакво лечение). Честотата на вътречерепно кървене при пациенти, лекувани с dabigatran etexilate, е с близо 50% по-ниска от тази при пациенти, при които се прилагат съществуващи терапии (0.49 dabigatran etexilate спрямо 1.13 warfarin спрямо 1.05 по предписание в условията на „реална среда”). Като цяло, dabigatran etexilate е по-рентабилен, особено в клиничната практика „реална среда”.

05/2014

Стойностният коефициент за рентабилност (ICER) на dabigatran etexilate е $10,440 за година качествен живот, (quality adjusted life year или QALY) спрямо warfarin в условия на клинично изпитване; и $3,962 за година качествен живот, (quality adjusted life year или QALY) спрямо warfarin в „реална среда”, аспирин или никакво лечение. Готовността да се инвестира в допълнителни здравни ползи е важен елемент в оценката на институциите, отговорни за решенията в областта на здравеопазването. Те трябва да преценят дали новите терапии предлагат добавена стойност срещу средствата, вложени в тях. В Канада, готовността да се инвестират допълнително 30,000 канадски долари CAD за всяка спечелена година качествен живот (или QALY), се счита за приемлива макар и консервативна мярка.1 Инвестициите, необходими за dabigatran etexilate попадат далеч под този праг. Орални директни инхибитори на фактор Ха Новите орални директни инхибитори на фактор Ха за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с предсърдно мъждене, предмет на разглеждане в тази статия, са rivaroxaban, apixaban и edoxaban. Rivaroxaban Rivaroxaban (Xarelto) се прилага в определен перорална доза [41]. Ривароксабан показва дозо-зависима фармакокинетика и има двоен режим на елиминиране; една трета от активното вещество се елиминира в непроменен вид в урината, и две трети се метаболизират в черния дроб (половината от които се отделя чрез бъбреците, а другата половина се излъчва през жлъчно-чернодробните пътища) [42]. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на ривароксабан не се влияят от пола или теглото и по тази причина се налага индивидуална корекция на дозата [43]. Има значими взаимодействия с мощни инхибитори на CYP3A4, така и P-гликопротеин като азолови антимикотици или HIV-протеазни инхибитори [44,45]. И фармакодинамичните анализи също са показали, че въпреки лекарствения клирънс е засегната от бъбречната функция до известна степен, ривароксабан може да се използва ефективно при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (CrCl 30-79 мл/мин) [46,47]. В проучването ROCKET AF[16] се сравняват ефективността и безопасността на ривароксабан 20 мг дн (15 мг дн. при креатининов клирънс 30–49 ml/min) спрямо варфарин при над 14 000 пациенти с неклапно ПМ и с висок и много висок емболичен риск спрямо INR–дозиран варфарин. Резултатите от проучването показват еднаква ефикасност за превенция на инсулт/системен емболизъм при сходна честота на голямо кървене, но със значимо по-малко интракраниално и фатално кървене в групата, лекувана с ривароксабан. Apixaban За разлика от дабигатран и ривароксабан, apixaban се елиминира приблизително 25% през бъбреците, а 75% се елиминират чрез хепатобилиарната сиатема [51,52]. Клиничните резултати показват, че apixaban взаимодейства със силни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол [53]. В проучването ARISTOTLE [17] се сравняват ефективността и безопасността на апиксабан 2 х 5 mg/дн. (2 х 2.5 mg при пациенти над 80 год. и/или с креатинин над 133 µmol/l, и/или тегло под 60 kg) при над 18 000 пациенти с неклапно ПМ и умерен или висок емболичен риск спрямо INR–дозиран варфарин. Резултатите показват по-добра

ефективност на апиксабан по отношение на комбинирания показател инсулт и СЕ, главно за сметка намаление честотата на СЕ, еднаква честота на ИМИ, по-малка честота на голямо кървене и интракраниална хеморагия, сигнификантно по-ниска смъртност спрямо варфарин. Edoxaban Проучване показва edoxaban 30mg q.d. (ежедневно) и 60 mg q.d. имат профил на безопасност, подобен на варфарин, въпреки че тези пациенти, лекувани с edoxaban 30mg или 60 mg два пъти на ден имат повече събития на кървене в сравнение с варфарин. ЗАКЛЮЧЕНИЕ След 60 години на използване на орални антагонисти на витамин К е дошло времето за нови вещества и препарати. В момента е трудно да се направи категорично заключение кои от новите лекарства имат най-висока ефективност и найдоброто съотношение полза-риск. Но след пет активни години на RE-LY с основание може да се твърди, че високата доза дабигатран има най-големи ползи за предотвратяване на инсулт (включително исхемичен инсулт), apixaban показва предимства за намаляване на риска от хеморагични усложнения. Ривароксабан изглежда да бъде подходящ за пациенти с висок риск от инсулт. Пероралните директни антагонисти имат предимства в сравнение с варфарин и други ВкА: 1. Н овите антикоагуланти се прилагат в определена доза, независимо от пол, тегло и възраст. 2. Не са открити взаимодействия с храна и са установени няколко взаимодействия с лекарства. 3. Не е необходимо да се следи INR-стойности или други параметри на коагулацията. Това може да бъде особено полезно при пациентите, които са имали усложнения от прекаран инсулт, и е трудно да се транспортират до клиники за изследвания. 4. Проучванията, проведени до този момент показват, че новите орални антикоагуланти са по-добри от ВкА. 5. Случаите на кървене са сравними, а в случаите на интракраниални хеморагии, са по-ниски от тези, свързани с оралните ВкА. 6. При пациенти с предварително TИA или инсулт новите антикоагуланти са толкова ефективни, както при пациенти без предварително TИA или инсулт. 7. Всички проучвания до момента изключват пациенти в остра фаза на инсулт. Това, обаче, не е причина за отлагане на лечението при пациенти с лека до умерена форма на инсулти след 3-6 дни след острия стадий на събитието. Поради бързото начало и компенсиране на действието на новите антикоагуланти, спазването и придържането към препоръките е много по-важно, отколкото при употребата на ВкА. Образованието на лекарите, така и на пациентите по този въпрос е от първостепенно значение. Литература: 1. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22:983–988. 2. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation toincidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-basedstudy. Stroke 2005; 36:1115–1119. 3. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133 (6Suppl):546S– 592S. 4. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. JAMA2001;

285:2370–2375. 5.Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007; 69:546–554. Most recent meta-analysis investigating the effects of vitamin K antagonists and ASA on stroke prevention in atrial fibrillation. 6. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857–867. 7. Jorgensen HS, Nakayama H, Reith J, et al. Stroke recurrence: predictors, severity, and prognosis. The Copenhagen Stroke Study. Neurology 1997; 48:891–895. 8.European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) Study Group. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255–1262. This is the only study comparing warfarin and ASA that focused exclusively on secondary stroke prevention in patients with atrial fibrillation. 9. Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009; 151:297–305. 10. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest 2008; 133 (6 Suppl): 160S–198S. 11. Turpie AG. New oral anticoagulants in atrial fibrillation. Eur Heart J 2008; 29:155–165. 12. Hylek E, Singer D. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994; 120:897–902. 13. Oden A, Fahlen M, Hart RG. Optimal INR for prevention of stroke and death in atrial fibrillation: a critical appraisal. Thromb Res 2006; 117:493–499. 14. Glader EL, Sjolander M, Eriksson M, Lundberg M. Persistent use of secondary preventive drugs declines rapidly during the first 2 years after stroke. Stroke 2010; 41:397–401. 15. Lakshminarayan K, Solid CA, Collins AJ, et al. Atrial fibrillation and stroke in the general medicare population: a 10year perspective (1992–2002). Stroke 2006; 37:1969–1974. 16. Man-Son-Hing M, Laupacis A. Anticoagulant-related bleeding in older persons with atrial fibrillation: physicians’ fears often unfounded. Arch Intern Med 2003; 163:1580–1586. 17. Bungard TJ, Ghali WA, Teo KK, et al. Why do patients with atrial fibrillation not receive warfarin? Arch Intern Med 2000; 160:41–46. 18. Ogilvie IM, Newton N, Welner SA, et al. Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review. Am J Med 2010; 123:638–645; e4. 19. ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367:1903–1912. 20. Connolly S, Yusuf S, Budaj A, et al. Rationale and design of ACTIVE: the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events. Am Heart J 2006; 151:1187–1193. 21. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:2066–2078. 22. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292–303. 23. Wienen W, Stassen JM, Priepke H, et al. In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2007; 98:155–162. 24. Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE, et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45:555–563. 25. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15 (1 Suppl):9S–16S. 26. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E, et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008; 36:386–399. 27. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, et al. Coadministration of dabigatran etexilate and atorvastatin: assessment of potential impact on pharmacokinetics and pharmacodynamics. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9:59–68. 28. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO study). Am J Cardiol 2007; 100:1419–1426. 29. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009; 157:805–810; 10 e1–10 e2. 30.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139–1151. A large randomized trial comparing dabigatran with warfarin in patients with atrial fibrillation. 31. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363:1875– 1876. 32. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010; 9:1157–1163. 33. Diener H, Connolly S, Ezekowitz M, et al. Dabigatran compared to warfarin in patients with atrial fibrillation and prior TIA or stroke: results of RE-LY [abstract]. American Stroke Association International Stroke Conference 2010; 26 February 2010; San Antonio, TX. Abst. 195. 34. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-termanticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123:2363–2372. 35. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options: why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med 2011; 364:1788–1790. 36. Cairns JA, Connolly S, McMurtry S, et al. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Can J Cardiol 2011; 27:74–90. 37. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31:2369–2429. 38. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123:104–123. 39. Lip GY, Rasmussen LH, Olsson SB, et al. Oral direct thrombin inhibitor AZD0837 for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized dose-guiding, safety, and tolerability study of four doses of AZD0837 vs. vitamin K antagonists. Eur Heart J 2009; 30:2897–2907. 40. Olsson SB, Rasmussen LH, Tveit A, et al. Safety and tolerability of an immediate-release formulation of the oral direct thrombin inhibitor AZD0837 in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010; 103:604–612. 41. Kubitza D, Becka M, Voith B, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 597939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005; 78:412–421. 42. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, et al. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans. Drug Metab Dispos 2009; 37:1056–1064. 43. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007; 47:218–226. 44. Mismetti P, Laporte S. Rivaroxaban: clinical pharmacology. Ann Fr Anesth Reanim 2008; 27 (3 Suppl):S16–S21. 45. Perzborn E, Roehrig S, Straub A, et al. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30:376–381. 46. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA, et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban: an oral, direct factor Xa inhibitor: in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203–216. 47. Kubitza D, Becka M, Mueck W, et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703–712. 48.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883–891. First large study to investigate the efficacy and safety of a factor Xa inhibitor (rivaroxaban) on the rate of stroke and systemic embolism in high-risk patients with atrial fibrillation. 49.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981–992. Large randomized trial to compare the efficacy and safety of apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation. 50. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011; 32:2387–2394. 51. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009; 37:74–81. 52. Shantsila E, Lip GY. Apixaban, an oral, direct inhibitor of activated factor Xa. Curr Opin Investig Drugs 2008; 9:1020– 1033. 53. Wang L, Zhang D, Raghavan N, et al. In vitro assessment of metabolic drug–drug interaction potential of apixaban through cytochrome P450 phenotyping, inhibition, and induction studies. Drug Metab Dispos 2010; 38:448–458.

05/2014

Клиничен случай: Приложение на Amlator при пациент с АХ, ИБС и дислипидемия Пациент: Мъж на 54 години, без субективна симптоматика с изключение на суха кашлица. Анамнеза за: 1. Артериална хипертония - с обичайни стойности на амбулаторното кр. налягане 145-155/90-100 mmHg. 2. ИБС - преди 2 години имплантиран стент на RCA по повод нестабилна стенокардия. Преди 2 месеца проведена работна проба – без данни за коронарна инсуфициенция. 3. Дислипидемия - установена преди 2 години по време на ОКС. Провеждана терапия: 1.Bisoprolol 10mg/дневно; 2. Lisinopril 20 mg/дневно; 3. Simvastatin 20 mg/дневно; 4. Acetylsalycilic acid 100 mg/дневно.

д-р Владимир Желев, Началник Отделение по кардиология и инвазивна кардиология, „МБАЛ – Медицински комплекс БЕРОЕ“, гр. Стара Загора 24

05/2014

1. Първоначални изследвания Кр. захар – 5.8 mmol/l, Общ холестерол – 5.2 mmol/l, HDL холестерол – 1.3 mmol/l, Триглицериди – 1.6 mmol/l, LDL холестерол – 3.3 mmol/l, Пик. киселина – 512 mmol/l, АSAT – 22, ALAT – 34,

Урина – б.о., Холтер АКН (Holter 1). 2. Клиничен анализ 1. Лош метаболитен контрол. 2. Недобър контрол на АКН, особено в дневните часове. 3. Висок среден 24 часов пулс. 4. Страничен ефект на АСЕ инхибитора – кашлица?

Holter 1

Средно 24 часово АКН - 135.2/87.8 mmHg Средно нощно АКН - 111.8/74.4 mmHg

Средно дневно АКН - 140.6/90.9 mmHg Среден пулс - 74.4 уд/мин

3. Коригирана терапия 1. Metoprpolol succinat 100 mg/дневно 2. Tanydon 80 mg/дневно 3. Amlator 20/5 mg/дневно 4. Acetylsalycilic acid 100 mg/дневно 5. Milurit 200 mg/дневно

3. З апазване броя на приеманите медикаменти за СС заболяване. 4. Корекция на хиперурикемията. 5. Резултати след 6 седмици - изследвания Кр. захар – 5.2 mmol/l, Общ холестерол – 4.1 mmol/l, HDL холестерол – 1.53 mmol/l, Триглицериди – 1.7 mmol/l, LDL холестерол – 1.8 mmol/l, Пик. киселина – 422 mmol/l, АSAT – 23, ALAT - 28, Холтер АКН (Holter 2).

4. Основания за корекция на лечението 1. Избягване на АСЕ-инхибитора и страничните му ефекти. 2. По-добър контрол на АКН и метаболитните нарушения чрез добавяне на фиксирана комбинация Amlodipin и Atorvastatin. Holter 2

Средно 24 часово АКН - 121.9/81.4 mmHg Средно нощно АКН - 105.3/73.1 mmHg

Средно дневно АКН - 126.4/803.7 mmHg Среден пулс - 71.4 уд/мин

Анализ на резултатите след корекция на лечението 1. Оптимален контрол на АКН при липса на кашлица. 2. Оптимален контрол на липидния профил. 3. Недобре коригирана сърдечна честота. 4. Недобър контрол на хиперурикемията.

Предложения за оптимизиране на лечението 1. Увеличаване дозата на β-блокера и/или добавяне на α-блокер. 2. Увеличаване дозата на Мilurit или смяна с друг медикамент.

05/2014

Aртериална хипертония, спешни хипертензивни състояния и преходни неврологични услoжнения Артериалната хипертония (АХ) е едно от най-важните глобални здравни проблеми и предизвикателства на съвременния свят поради висока честота в популацията и доказана асоциация с повишена сърдечносъдова заболяемост и смъртност (1,2). Хипертонията е хронично състояние, което постепенно води до увреждане на съдовете и таргетните органи (най-често сърце, мозък, бъбреци), особено когато е тежка, недобре лекувана и контролирана. С течение на времето лицата с лош контрол нa кръвното налягане (КН) са заплашени от органни увреждания (ОУ) и са по-податливи на внезапни покачвания на налягането, които могат да доведат до остра органна дисфункция (3). Съществува здрава връзка между АХ и мозъчносъдовата болест. Неврологичните симптоми и увреждания са чести при хипертонията, като освен от хроничното повишение на артериалното налягане (АН) някои състояния и усложнения могат да бъдат провокирани и от остри резки елевации, дефинирани като хипертонични кризи (ХК). За ХК най-общо се смята всяко бързо значително покачване на АН, обикновено систолно артериално налягане (САН) > 180 mmHg и/или диастолно артериално налягане (ДАН) > 120 mmHg (4-6), като в зависимост от тежестта, наличието или отсъствието на асоциирани симптоми и ОУ острите хипертензивни състояния се разделят традиционно на спешни (hypertensive emergencies) и неотложни (hypertensive urgencies) (7-10).

д-р Любомир Бауренски, Национална Кардиологична болница, София Спешните неврологични състояния, асоциирани с тежка хипертония и ХК могат да бъдат транзиторни или да оставят трайни последствия. Те включват преходни нарушения на мозъчното кръвообръщение (ПНМК), хипертонична енцефалопатия (ХЕ), остър исхемичен мозъчен инсулт и мозъчна хеморагия (интрацеребрален или субарахноиден кръвоизлив). Тежката хипертония е много честа при тези усложнения, но трябва да се има предвид, че високото кръвно налягане (КН) може да бъде както причина за, така и резултат от настъпило остро неврологично събитие. Съществуват противоречия и доста нерешени въпроси относно оптималната терапия и прицелните стойности на КН при тези състояния (8,9). Би трябвало да се преценени много точно ползата и риска от понижаването на КН (риск от високото АН, което може да причини мозъчен едем или евентуално кървене срещу риск от влошаване на церебралната исхемия от прекалено бързата или ексцесивна редукция на налягането) (11,12).

05/2014

Патофизиология на мозъчните увреждания при АХ Хипертонията има мощен ефект върху церебралната циркулация. В мозъчните кръвоносни съдове предизвиква хипертрофия и ремоделиране, дефинирано като редукция на диаметъра на съда. Тези пролиферативни промени нарушават съдовия комплайанс и водят до атеросклероза. Високото КН намалява способността на ендотелните клетки да освобождават вазоактивни фактори и повишава констрикторния тонус на системните и мозъчните артерии (13). Хипертонията също така променя церебралната авторегулация, която представлява свойство на церебралните артериоли да поддържат мозъчния кръвоток относително постоянен, въпреки вариациите в перфузионното налягане в определени граници, обикновено 70 до 150 mmHg. Хроничната хипертония постепенно измества авторегулационния праг към по-високи налягания като адаптативен отговор на хроничното повишение на системното КН. Тези структурни и функцонални алтерации повишават податливостта на мозъка към исхемични увреди и го правят по-

вулнерабилен към редукция на перфузионното налягане (14,15). При спешно хипертензивно състояние (остро и значително покачване на АН), когато се надвиши индивидуалния церебрален авторегулаторен праг може да настъпи хидростатично пропускане през мозъчните капиляри, което да доведе до мозъчен оток. Персистиращите елевации на системното КН може да индуцират артериоларно увреждане и некроза.

Хипертонична енцефалопатия Хипертоничната енцефалопатия (ХЕ) е спешно хипертензивно състояние, потенциално летално усложнение на тежката хипертония и ХК. Характеризира се с внезапна поява на тежка неврологична симптоматика, типично обратима, причинена от остро силно повишение на КН. Това състояние се среща рядко (< 1% oт хипертониците) обичайно при пациенти с нелекувана или лошо лекувана и контролирана есенциална хипертония и бързо, рязко повишаване на АН, но също така и при лица с вторични (симптоматични ) хипертонии, като реновазална хипертония, гломерулонефрит, феохромоцитом, еклампсия, спиране на антихипертензивни лекарства (клонидин), злоупотреба с наркотици или амфетамини. Патофизиологичният механизъм на възникване на ХЕ не е добре изяснен. Предполага се, че в резултат на острото силно покачване на КН се получава срив на церебралната авторегулация (вазоконстрикцията на мозъчните съдове, която е част от нормалната авторегулация се заменя от съдов колапс), повишена церебрална перфузия, повишена съдова пропускливост поради загуба на целостта на кръвно-мозъчната бариера и развитие на дифузен мозъчен едем (16-18). Допълнителни фактори са фибриноидна некроза на артериолите, тромбоза и микроинфаркти. Системата ренин-ангиотензин –алдостерон (РААС) е свръх активирана. Клинична манифестация ХЕ може да се подозира когато екстремно повишеното КН се придружава от симптоми на мозъчен оток, като силно главоболие, неврологични симптоми (объркване,сомнолентност, ступор, често зрителни смущения (замъглено виждане, фокални дефекти, цветна слепота, кортикална слепота). Други прояви на ХЕ включват гадене, повръщане, гърчове и фокален неврологичен дефицит (хемипарези, афазия). Ретинопатията с папиледема е честа находка. Симптомите на ХЕ типично започват 12-48 часа след внезапно, персистиращо, значително повишение на АН с акцелерация в следващите 24-48 часа. Ако състоянието не се лекува, неврологичната симптоматика може да се влоши и да прогресира до кома, мозъчен кръвоизлив и смърт (16-19). Диагнозата се поставя след изключване на други неврологични заболявания като исхемичен мозъчен инсулт, интракраниален кръвоизлив, субдурален хематом, припадъци, други ментални нарушения, мозъчен тумор, енцефалит. Необходимо е да се проведе възможно най-бързо образно изследване (компютърна томография или ядрено магнитен резонанс на мозъка) за отдиференциране на друга причина за състоянието. Когато се касае за ХЕ магнитният резонанс типично показва лезии (мозъчен едем) предимно в субкортикалното бяло вещество с предилекция към постериорните циркулаторни области, като окципитален лоб, цере-

белум и мозъчен ствол (20,21). Тъй като ХЕ е спешно и животозастрашаващо състояние, лечението тябва да започне веднага, щом има съмнение за тази диагноза. КН трябва да се понижи сравнително бързо до безопасни стойности, за да се предотврати прогресията към кома и смърт. Необходимо е строго мониториране на пациентите в острия период в интензивно отделение, за да се следят стойностите на КН и органната функция и да се титрират адекватно фармакологичните агенти (22-25). Терапията би трябвало да се провежда с венозни медикаменти с бързо начало на действие и лесно титриране. Прекалено бързото и екстремно понижение на АН трябва да се избягва за да не се стигне до церебрална хипоперфузия и исхемия (1,2,8). Обикновено е безопасно да се понижи САН с 25% и да се намали ДАН до 100-110 mm Hg. Препоръчително е редуциране на диастолното АН с 10-15% за 30-60 мин и САН с 25% за 8 часа, ако САН е било над 150 mm Hg изходно (22). Фармакологичните агенти, използвани за лечение на ХЕ би трябвало да имат малко или никакви странични ефекти върху централната нервна система (ЦНС).

Предпочитаните антихипертензивни агенти за начално лечение на КН при ХЕ са прилагани интравенозно лабеталол, никардипин, есмолол, фенолдопам поради техния благоприятен хемодинамичен и относително безопасен профил. Те са и медикаменти на избор при повечето спешни хипертензивни състояния (6, 9, 10, 26, 27). Лабеталол е комбиниран селективен алфа-1 адренергичен и неселективен бета-адренергичен блокер с преобладаващи бета ефекти в ниски дози, доказано ефективен и подходящ за лечение на спешни хипертензивни състояния, в т.ч. ХЕ, поради много добри хемодинамични характеристики и толеранс. Редуцира системното съдово съпротивление (следнатварването), без да намалява церебралния, коронарен и ренален кръвоток и няма негативен инотропен ефект (28). Може да се прилага в интравенозни болусни инжекции 5-20 мг, или като венозна инфузия от 0,5-2мг/мин и титриране до достигане на таргетните стойности. Има бързо начало на действие (до 5 мин.), с пик след 5-15 мин и продължителност 2-6 часа и осигурява контролирана редукция на налягането до предварително определени цели без да компрометира церебралния кръвоток (ЦКТ) (28). Най-честите странични действия са хипотония, сърдечен блок, световъртеж, гадене, повръщане, парестезии, изтръпване, бронхоспазъм. Лабеталолът е противопоказан при лица с астма, ХОББ, систолна СН, брадикардия или A-V блок над I ст. Есмолол е кардиоселективен бета1-адренергичен рецепторен блокер със слаб или никакъв ефект върху бета-2 рецепторите. Има почти моментално начало на действие (до 1-2 минути) и ултракратък ефект (продължителност 10-30 минути, полуживот 8 - 9 минути). Метаболизмът на медикамента не зависи от реналната и хепатална функция, което се дължи на бърза хидролиза от еритроцитни естерази. Много краткият полуживот позволява лесна титрация до желания ефект и бързо прекъсване на лечениетопри необходимост (29). Тези фармакологични свойства на есмолола го пра-

05/2014

вят бета-блокер на избор и изключително подходящ агент за лечение на спешни хипертензивни състояния. Показан е също така при суправентрикуларни аритмии, ИБС, аортна дисекация. Може да се прилага като болус или постоянна инфузия. Поради кратката продължителност на действие, главните странични ефекти като брадикардия и ексцесивна хипотония, дължащи се на бета-блокадата бързо претърпяват обратно развитие чрез забавяне или спиране на инфузията. При хипертонични кризи, есмололът често трябва да се комбинира с вазодилататор за постигане на оптимален котрол на КН. Противопоказан е при брадиаритмии и СН. Никардипин е второ поколение дихидропиридинов калциев антагонист с висока съдова селективност. Предизвиква изразена дилатация на мозъчните съдове и доказано редуцира мозъчната исхемия. Прилага се в интравенозна инфузия с началната доза - 5 mg/час и се титрира лесно до максимум 15 mg/час до достигане на желаното КН (30). Началото на действие е след 5 до 15 мин., продължителността - 4-6 часа, а дозирането не зависи от теглото на пациента. Няма токсични метаболити. Страничните ефекти, които може да се наблюдават при лечението са главоболие, световъртеж, гадене, отоци, флъш, умерена тахикардия, локален флебит. Фенолдопам е венозен селективен допамин-1-рецепторен агонист, който понижава КН чрез стимулиране на периферна системна артериална вазодилатация, особено в реналната циркулация (31). Не преминава през кръвно-мозъчната бариера и няма ефект върху ЦНС. Няма токсични метаболити и не е необходима корекция на дозата при бъбречна и чернодробна дисфункция. Тъй като фенолдопамът е единствения интравенозен агент, който подобрява реналната перфузия теоретично може да е полезен при хипертоници с бъбречна недостатъчност. Началото на действие е до 5 мин с максимален отговор до 15 мин. и продължителност на действие - 30-60 мин без рибаунд-хипертония след прекъсване на инфузията. Наблюдава се дозо-зависимо понижение на КН при инфузия в границите от 0,03-0,3 μg/кг/мин. (31). Има много добра поносимост. Страничните действия, които могат да се наблюдават са леки, най-често главоболие, гадене, флъш, рефлексна тахикардия, хипокалиемия, повишаване на очното налягане, което е дозо зависимо. Възможни са, макар и рядко алергични реакции. Противопоказан е при пациенти с глаукома. Натриевият нитропрусид е артериален и венозен вазодилататор, понижаващ както преднатоварването, така и следнатоварването. Смята се за един от най-ефективните парентерални медикаменти, отдавна използван за лечение на повечето хипертензивни спешни състояния. Има изключително бързо начало на действие (в рамките на секунди) и продължителност 1-2 минути с плазмен полуживот от 3-4 минути (32). Най-значимият страничен ефект на препарата е цианидната интоксикация, която ограничава приложението му. Церебралният кръвоток може да се понижи дозо-зависимо и има експериментални и клинични доказателства, които показват повишение на интракраниалното налягане (33), затова препаратът трябва да се избягва при такива случаи. Някои антихипертензивни агенти не се препоръчват или трябва да се прилагат много внимателно при лечението на

05/2014

ХЕ. Централно-действащите медикаменти клонидин и метилдопа би трябвало да се избягват. Сублингвалният нифедипин може да причини внезапно неконтролирано спадане на КН, което да предизвика мозъчна исхемия, особено при по-възрастни пациенти, които са по-чувствителни към бързата редукция на налягането (34). Нитроглицеринът е мощен венодилататор и може да причини хипотония с рефлексна тахикардия. Освен това медикаментът намалява преднатоварването и сърдечния дебит, което може да влоши церебралната перфузия. Хидралазинът е артериален вазодилататор, който при парентерално приложение може да преципитира непредсказуем пад на АН, продължаващ до 12 часа и рефлексна тахикардия с повишаване на миокардните кислородни нужди. Диазоксидът също се избягва поради намаление на ЦКТ. Диуретиците не се препоръчват, поради това че повечето пациенти с ХЕ са дехидратирани. Уместно е приложението на блокери на РААС (медикаменти на избор – инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим венозно или перорално), която е актвирана при това състояние. Комбинацията от АСЕ-инхибитори и бета-блокери, като лабеталол въздейства върху РААС на различни нива и спомага да се поддържа церебралния кръвоток при понижение на системното КН. Ако неврологичният статус се влошава по време на лечението е необходимо да се преобсъди поведението и степента на понижение на КН, евентуално антихипертензивната терапия да се спре и да се търсят алтернативни диагнози.

Прогноза: Клиничните симптоми и аномалиите, изобразяващи се на магнитен резонанс са типично обратими при навременно и правилно лечение. Ако не се лекува адекватно обаче, ХЕ може да доведе до мозъчен кръвоизлив, кома и смърт. Редукцията на АН често се асоциира с драматично подобрение на неврологичната функция.

Транзиторни Исхемични Атаки Преходните нарушения на мозъчното кръвообръщение или транзиторни исхемични атаки (ТИА) представляват спешно състояние, тъй като рискът от мозъчен инсулт е висок. ТИА често се нарича мини-инсулт или заплашващ инсулт. Касае се за остри епизоди на временна неврологична дисфункция, резултат от церебрална, гръбначно-мозъчна или ретинална исхемия без наличие на остър инфаркт на мозъка (тъканна смърт). Клиничните симптоми са същите като при мозъчен инсулт, но за разлика от инсулта, отзвучават бързо в рамките на нчколко минути до 24 часа без трайно мозъчно увреждане (35). Пациентите с ТИА са със значително повишен риск (краткосрочен или по-дългосрочен) от развитие на инсулт (36, 37). Патофизиологията на това състояние се свързва с транзиторна редукция или прекъсване на ЦКТ поради парциална или тотална оклузия, типично в резултат на тромбо-емболичен инцидент или стеноза на малък пенетриращ съд. Най-честата причина е ембол, оклудиращ мозъчна артерия. Съсирекът произлиза най-често от руптурила атеросклеротична плака в каротидна или вертебрална артерия, но друга честа причина е тромб, произхождащ от сърдечните кухини, обичайно ляво предсърдие при предсърдно мъждене. Периодът на бло-

каж е много кратък и затова няма перманентно увреждане. В други случаи симптомите може да се дължат на откъсване на холестеролови частици от атеросклетична плака. ТИА често се асоциира с АХ, сърдечни заболявания (особено предсърдно мъждене), хиперхолестеролемия, захарен диабет, понякога повишен вискозитет на кръвта при хематологични болести (38). Епидемиология Между 200 000 и 500 000 случая на ТИА се диагностицират годишно в САЩ. Вероятността за първа ТИА е около 0,42 на 1000 популация в развитите страни (39). Честотата се увеличава с възрастта, сигнификантно по-висока е при мъже (101 на 100 000 население) отколкото при жени (70 на 100 000) и при черната раса в сравнение с бялата. Основните РФ са повишено КН, захарен диабет, дислипидемия, тютюнопушене. Хипертонията е най-важният модифицируем РФ за ТИА и инсулт. Има силна корелация между АХ, ТИА и последващият краткосрочен риск от мозъчен удар. Около 1/3 от пациентите с ТИА получават МИ до 1 година, повече от 10% - до 3 месеца, а половината от тях – до 48 ми час след ТИА (40). Клиничната презентация варира в зависимост от това кой съд е засегнат и коя територия кръвоснабдява. Симптомите не се различават от тези при мозъчен инсулт, единствената разлика е че симптомите са преходни и отзвучават до 24 часа, типично и най-често до 1-2 часа, а може да траят и по-малко от 5 минути. Не е известно защо някои съсиреци се разтварят спонтанно, а други не. Симптомите може да продължат много кратко (само минути) и да отзвучат напълно преди пациентът да е потърсил лекарска помощ. Най-честите симптоми са временна загуба на зрението (amavrosis fugax), афазия, хемипареза, парестезии, временна парциална парализа на лицето и езика, дизартрия, объркване, световъртеж, загуба на координация. Нарушенията на съзнанието са необичайни. Симптомите може да варират по тежест (41). Диагностичен подход Пациентите с вероятна ТИА изискват бързо диагностично уточняване, рискова стратификация и лечение, най-често в болнична обстановка. Клиничният подходе е насочен към бърза оценка на неврологизния статус, откриване на сърдечно-съдови рискаови фактори и рискова стратификация на пациента и търсене на тромботична или емболична причина за събитието (35,41). Необходимо е изключване на мозъчен инсулт или друга причина за състоянието. Трябва бързо да се проведе образно изследване на мозъка (магнитен резонанс, компютърна томография или компютърна томографска ангиография). Други изследвания, които обичайно се провеждат са лаборатория (пълна кръвна картина, кръвна захар, креатинин, електролити, коагулационен статус), ЕКГ, Доплер сонография на каротидни артерии, по преценка ехокардиография (42).

Диференциалната диагноза включва освен мозъчен инсулт, субдурален хематом (анамнеза за травма, главоболие, загуба на съзнанието), хипертонична енцефалопатия (главоболие, делир, мозъчен едем, екстремно повишено КН), мозъчен тумор, атипична мигрена, хипо- или хипергликемия (захарен диабет, загуба на съзнание), електролитни харушения, демиелинизиращ процес.

Лечение Спешно трябва да се започне лечение, насочено към превенция на инсулт. Целта е да се намали краткотрайния и дълготраен риск от мозъчен удар и варира в зависимост от подлежащата причина за събитието (37). Не винаги е възможно веднага да се разграничи мозъчно-съдов инцидент от ТИА. Повечето пациенти диагностицирани в спешно болнично отделение или кабинет като ТИА се хоспитализират за наблюдение, мониториране на КН и други специфични изследвания, особено ако се касае за първи пристъп, кресчендо, рецидивираща или продължаваща над един час симптоматика. ТИА може да се смята за последно предупреждение за последващ инсулт. Причината за състоянието трябва спешно да се уточни чрез образно изследване на мозъка (39). Медикаментозно лечение Терапията е различна в зависимост от причината за състоянието. Включва антихипертензивно лечение при високи стойности на АН, антиагреганти като аспирин или клопидогрел, антикоагуланти (хепарин, варфарин) при наличие на предсърдно мъждене. При налични сигнификантни стенози на каротидните артерии може да се предприеме оперативно лечение. Антихипертензивна терапия При наличие на сигнификантна хипертония, освен ако няма специални съображения за таргетнна органна увреда от спешното хипертензивно състояние, КН трябва да се лекува, докато се изключи ИМИ. Когато е налице ИМИ се препоръчва да не се започва антихипертензивна терапия, освен ако АН не е по-високо от 220/120 mmHg или средното АН надвишава 130 mmHg. (АНА) При липса на коморбидносърдечно или друго състояние, което налага понижение на КН, може да се остави АН на пациента на по-високо ниво на авторегулация (по време на острата фаза), за да се максимизира церебралното перфузионно налягане (38). Антитромбозна терапия Пред вид краткосрочния риск от инсулт след ТИА би трябвало да се започне антитромбозна терапия веднага след изключване на интракраниална хеморагия. При некардиоемболична ТИА се препоръчват тромбоцитни антиагреганти пред антикоагуланти. Аспирин 50-325 mg/дневно, комбинация от аспирин и дипирадамол с удължено излъчване, или клопидогрел са резонна първа линия начална терапия. При кардиоемболична мозъчна атака (предсърдно мъждене, кардиомиопатия, клапни пороци, механични клапни протези) препоръките са за лечение с орални антикоагуланти (витамин К антагонисти - варфарин, аценокумарол) с прицелни стойности на INR 2-3. Новите орални антикоагуланти като тромбиновите инхибитори (дабигатран) и инхибиторите на фактор Ха (ривароксабан, апиксабан) са разумна алтернатива на витамин К антагонистите за профилактика на мозъчен инсулт при неклапно предсърдно мзждене (43,44). Клиничните проучвания показват, че те са равностойни или превъзхождат витамин К-антагонистите при данни за по-малко сериозни странични ефекти. (45,46)

05/2014

Друго лечение Хирургично лечение: При пациенти с ТИА и наличие на сигнификантни каротидни стенози (≥70%), доказани с доплерова сонография може да се препоръча оперативно отстраняване на атеросклеротичната плака – каротидна ендартеректомия или като алтернатива на хирургията – каротидно стентиране. Превенция на последващи ТИА или мозъчен инсулт Включва: Антитромбозна (антиагрегантна или антикоагулантна) терапия в зависимост от причината за състоянието Контрол и лечение на придружаващите рискови фактори и асоциирани състояния и заболявания: - лечение и контрол на повишеното АН чрез медикаменти и промяна в начина на живот, контрол на кръвната захар при диабет, липидопонижаваща терапия при дислипидемия, промяна към здравословен начин на живот – спиране на тютюнопушенето, ограничение на алкохола, нормализиране на телесното тегло, физически упражнения, здравословно хранене.

Прогноза: Смята се, че ТИА е предупреждение за наближаващ мозъчен инсулт. Една трета от пациентите с ТИА получават нов епизод по-късно, а една трета – мозъчен инсулт до една година. Според други данни - 10% развиват МИ до 90-ия ден от началото на ТИА, а от тях половината в първите 2 дни (40). Рискът може да се изчисли по точно чрез специален рисков калкулатор (ABCD2 score), според данните за възрасттана пациента, стойностите на АН, клиничните белези на ТИА, продължителността на симптомите и наличието на диабет (47,48).

Литература: 1. Mancia G, Fagard R , et al. 2013 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) . J Hypertens 2013, 31 (7) : 1281-1357 2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA.2003;289(19):2560–72. 3. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, et al. Heart disease and stroke statistics—2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Circulation. 2009;119(3):e21–181. 4. Varon J, Marik PE. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest. 2000;118(1):214–27. 5. Hebert CJ, Vidt DG. Hypertensive crises. Prim Care. 2008; 35(3):475–87 6. Papadopoulos DP, Mourouzis I, Thomopoulos C, et al. Hypertension crisis. Blood Press.2010;19:328-336. 7. Aggarwal M, Khan IA. Hypertensive crisis: hypertensive emergencies and urgencies. Cardiol Clin.2006;24(1):135–46. 8. Flanigan JS, Vitberg D. Hypertensive emergency and severe hypertension: what to treat, who to treat, and how to treat. Med Clin North Am. 2006;90(3):439–51. 9. Eliot W, Rehman S, Vidt D, Basile J. Hypertensive emergencies and urgencies. in Hypertension: a Companion to Braunwald’s Heart Disease . Second edition, Saunders Elsevier, 2013 ; 390-6 10. Rodriguez MA, Kumar SK, De Caro M. Hypertensive crisis. Cardiol Rev. 2010;18:102-107. 11. Brown RD Jr. Management of hypertensive patients with cerebrovascular disease. In Izzo JL, Black HR (eds). Hypertension Primer, 2nd ed. Baltimore, Lippincott Williams & Wilkins, 1999; pp 6-397. 12. Vadera R. Does antihypertensive

drug therapy decrease morbidity or mortality in patients with a hypertensive emergency?. Ann Emerg Med. Jan 2011;57(1):64-5. 13. Poulet R, Gentile M, et al. Acute hypertension induces oxidative stress in brain tissues . J Cerеb blood Flow Metab 2006 ; 26 : 253-62 14. Strandgaard S, Paulson OB (1989) Cerebral blood flow and its pathophysiology in hypertension. Am J Hypertens 2: 486-492. 15. Immink RV, van den Born BJ, van Montfrans GA, Koopmans RP, Karemaker JM, van Lieshout JJ. Impaired cerebral autoregulation in patients with malignant hypertension. Circulation.2004;110(15):2241–5 16. ZampaglioneB, Pascale C, Marchisio M, et al. hypertensive urgencies and emergencies; prevalence and clinical presentation. Hypertension 1996 ; 27 : 144-7 17. Hinchey JA. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: what have we learned in the last 10 years? Arch Neurol. 2008;65(2):175–6. 18. Gardner CJ, Lee K. Hyperperfusion syndromes: insight into the pathophysiology and treatment of hypertensive encephalopathy. CNS Spectr. 2007;12(1):35–42. 19. Lee VH, Wijdicks EF, Manno EM, Rabinstein AA. Clinical spectrum of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Arch Neurol. 2008;65(2):205–10. 20. Schneider JP, Krohmer S, Gunther A, Zimmer C. Cerebral lesions in acute arterial hypertension: the characteristic MRI in hypertensive encephalopathy. Rofo. 2006;178(6):618–26. 21. Servillo G, Bifulco F, De Robertis E, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in intensive care medicine. Intensive Care Med. 2007;33(2):230–6. 22. Pancioli AM. Hypertension management in neurologic emergencies. Ann Emerg Med. 2008;51(3 Suppl):S24–7. 23. Vidt D. Emergency room management of hypertensive urgencies and emergencies . J Clin Нypertens (Greenwich) 2001 ; 3 : 158-164 24. Marik PE, Varon J. Hypertensive crises: challenges and management. Chest. 2007;131(6):1949– 62. 25. Angelats E , Baur E . Hypertension , hypertensive crisis and hypertensive emergency : approaches to emergency department care , Emerrgencies 2010 ; 22 : 209-219 26. Ram CV, Silverstein RL. Treatment of hypertensive urgencies and emergencies. Curr HypertensRep. 2009;11:307-314. 27. Varon J. Treatment of acute severe hypertension : current and newer agents . Drugs 2008 ; 68 (3) : 283-97 28. Pearce CJ, Wallin JD. Labetalol and other agents that block both alpha- and beta-adrenergic receptors. Cleve Clin J Med. 1994;61(1):59–69. 29. Wiest D. Esmolol: a review of its therapeutic efficacy and pharmacokinetic characteristics. ClinPharmacokinet. 1995;28(3):190–202. 30. Amenta F, Tomassoni D, Traini E, Mignini F, VF. Nicardipine: a hypotensive dihydropyridine-type calcium antagonist with a peculiar cerebrovascular profile. Clin Exp Hypertens. 2008;30(8):808–26. 31. Murphy MB, Murray C, Shorten GD. Fenoldopam: a selective peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of severe hypertension. N Engl J Med. 2001;345(21):1548–57. 32. Hirschl MM, Binder M, Bur A, et al. Safety and efficacy of urapidil and sodium nitroprusside in the treatment of hypertensive emergencies. Intensive Care Med 23:885-888, 1997. 33. Kondo T, Brock M, Bach H. Effect of intra-arterial sodium nitroprusside on intracranial pressure and cerebral autoregulation. Jpn Heart J. 1984;25(2):231–7. 34. Maxwell CJ, Hogan DB, Campbell NR, Ebly EM. Nifedipine and mortality risk in the elderly: relevance of drug formulation, dose and duration. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2000;9(1):11–23 35. Easton JD, Saver JL, Albers GW, Alberts MJ, Chaturvedi S, Feldmann E, et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease. The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists. Stroke. Jun 2009;40(6):2276-93. 36. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:227-276. 37. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi S, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:517-584. 38. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke. Feb 2006;37(2):577-617. 39. Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics – 2013 update : A report from the AA. Circulation. 127 (1) : e6 – e245 40. Wu CM, McLaughlin K, Lorenzetti DL, Hill MD, Manns BJ, Ghali WA. Early risk of stroke after transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2007 Dec 10; 167(22):2417-22. 41. Torres Macho J, Peña Lillo G, Pérez Martínez D, González Mansilla A, Gámez Díez S, Mateo Alvarez S, et al. Outcomes of atherothrombotic transient ischemic attack and minor stroke in an emergency department: results of an outpatient management program. Ann Emerg Med. May 2011;57(5):510-6 42. Zhang W , Cadihac D , Donnan G., et al.Hypertension and TIA.Int.J.Stroke.2009 Jun;4(3):20614. doi: 10.1111/j.1747-4949.2009. 43. Camm AJ, Lip GYH. De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012;33:2719-47. 44. NICE. The management of atrial fibrillation. Clinical Guideline June 2014. 45. ESC Working Group on Thrombosis – Task Force on Anticoagulants in Heart DiseasePosition Paper. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrilation and Acute Coronary Syndromes. J.Am Coll Cardiol. 2012 ; 59 : 1413 – 25 46. Dentali F , Riva N , Crowther M, et al. Efficacy and safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrilation - A systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. Circulation 2012 , 126: 2381-91. 47. Stead LG, Suravaram S, Bellolio MF, Enduri S, Rabinstein A, Gilmore RM, et al. An assessment of the incremental value of the ABCD2 score in the emergency department evaluation of transient ischemic attack. Ann Emerg Med. Jan 2011;57(1):46-51 48. Asimos AW, Johnson AM, Rosamond WD, et al. A multicenter evaluation of the ABCD2 score's accuracy for predicting early ischemic stroke in admitted patients with transient ischemic attack. Ann Emerg Med. Feb 2010;55(2):201-210.e5.

05/2014

Терапията със статини при метаболитен синдром: какво е значението на CRP? Много доказателства подкрепят твърдението за ключовата роля на възпалението при атеросклероза. С-реактивният протеин (CRP), прототипният маркер на възпалението при хора, е сърдечно-съдов маркер за риск и може също така да предизвиква атерогенеза. Нивата на CRP се повишават при метаболитен синдром и хипертония и това съответно води до повишен риск от сърдечно-съдови инциденти при пациентите в тези подгрупи. Статините са показани за намаляване на липопротеините с ниска плътност и CRP независимо и намаляват сърдечно-съдовите инциденти при пациенти със или без метаболитен синдром и хипертония.

д-р Кр. Христова, НКБ, София Високо-чувствителен CRP и сърдечно-съдов риск Многобройни проучвания от различни части на света ясно са установили, че CRP прогнозира бъдещ риск за сърдечносъдови заболявания (ССЗ) при видимо здрави лица, независимо от установените рискови фактори в по-голямата част от проучванията. В проучванията до момента е доказано, че CRP може да предскаже инфаркт на миокарда (MИ), заболяване на коронарните артерии (ЗКА), инсулт, периферно артериално заболяване и внезапна смърт [3-5]. В Women’s Health Study Ridker & al. [6] са показали, че CRP е добавка към липопротеините с ниска плътност - LDL-холестерола и 10-годишната оценка на риска на Framingham при прогнозирането на бъдещите ССЗ при здрави американски жени. По този начин, въз основа на тези данни, Американската асоциация за сърдечни заболявания и Центровете за контрол и превенция на заболяванията са издали декларация, която препоръчва CRP да се използва като маркер за риск от ССЗ при хора с рисков резултат - Framingham между 10% и 20% [3-5 ]. В своите препоръки нивата на CRP < 1 mg/l са смятани за нискорискови, 1-3 mg/l - за среден риск, и > 3 mg/l като висок риск от ССЗ. Условията, които са свързани с повишени нива на CRP, включват затлъстяване, хронично възпаление, метаболитен синдром, захарен диабет тип 2, артериална хипертония, хронична бъбречна болест и сънна апнея [3-5].

CRP и атеротромбоза Въпреки че първоначалните доклади предполагат известна роля на CRP като заместител на подлежащия възпалителен процес на атеротромбоза, натрупването на доказателства от in vitro и in vivo проучвания при клинични и експериментални модели категорично сочат за ролята на CRP като проатерогенен фактор) [3-6, 7]. CRP и ендотелната функция Впечатляващо количество данни сочат за участието на CRP при индуциране на ендотелна клетъчна активация и дисфункция [3-6, 7, 8]. По-ранни наблюдения показват, че нивата на CRP корелират обратнопропорционално на ендотелната съдова реактивност. Най-убедителни данни, сочещи CRP като определящ фактор за ендотелна дисфункция, са проучванията, които показват, че човешкото CRP намалява базалното и стимулираното освобождаване на азотен оксид от артериални и венозни ендотелни клетки [9, 10]. В човешки аортни ендотелни клетки (HAEC) CRP води до значително намаляване на иРНК и протеина за ендотелен-азотен-оксид-синтаза (eNOS). Освен това, CRP намалява активността на eNOS (т.е., превръщане на L-аргинин в L-цитрулин) и биоактивността (секрецията на цикличен гуанозин 5'-монофосфат [цГМФ]), отчасти чрез нама-

05/2014

ляване стабилността на eNOS тРНК [9, 10]. CRP посредничи за откачването eNOS чрез стимулиране на NADPH-оксидаза и инхибиране на GTP-циклохидролаза [11]. Друг важен продукт на ендотелните клетки е простациклинът, мощен вазодилататор, инхибитор на агрегирането на тромбоцитите и инхибитор на пролиферацията на гладкомускулни клетки. CRP в концентрации от порядъка на 10 мкг/мл води до намаляване на освобождаването на стабилния метаболит на простациклин, простагландин F-1α (PGF-1 α) в ендотелните клетки и на аортата, и на коронарните артерии; ефект, който се медиира чрез повишено нитриране на простациклин-синтазна (PGIS) дейност [12]. В допълнение, CRP има пряк ефект върху фибринолизата чрез ефекти върху увеличаването на плазминогенния активатор инхибитор-1 (PAI-1) и намаляване на тъканния плазминоген активатор tPA [3-6, 7, 8]. CRP активира Rho / Rho-киназното сигнализиране, което от своя страна активира NF-кВ активност, което води до повишаване на PAI-1 експресия [3-6, 7, 8]. Метаболитен синдром Метаболитният синдром (МетС) включва съвкупност от аномалии като инсулиновата резистентност (ИР) и затлъстяването като основни характеристики [21]. Определени са пет диагностични критерии и наличието на три функционални нарушения (централно затлъстяване, дислипидемия [високи триглицериди, нисък HDL], хипертония и нарушена глюкоза на гладно) за достатъчни, за да се диагностицира синдрома. Приблизително 35% от пълнолетните американци имат МетС и честотата му се увеличава с възрастта [22]. MетС предоставя два до четири пъти повишен риск от ССЗ [23] и пет пъти повишен риск от диабет [23]. Основна характеристика на МетС е хроничното възпаление и това допринася за повишаване на рисковете от ССЗ, както и от диабет в МетС. Променените нива на няколко молекули на възпалението се измерват за оценка на тяхната стойност при прогнозирането на ССЗ. Най-добре охарактеризиран и стандартизиран маркер от тях е CRP. Многобройни проучвания вече са потвърдили, че нивата на CRP са повишени при хора с МетС. Освен това, е било предложено високочувствителния CRP (hsCRP) да се добави като клиничен критерий за МетС[24]. Статини и CRP

ефективни за намаляване на повтарящи се исхемични инциденти най-скоро до 16 седмици след остро коронарно събитие [25, 28]. Въпреки че серумният холестерол е намален 40%, този период от време е вероятно твърде кратък за промените в съдовото ремоделиране. В допълнение на това, в изпитването PROVE-IT (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy), пациентите с нива на hsCRP <2 мг/л и LDL холестерол >1.8 ммол/л (70 мг/л) след лечението със статини са имали сърдечно-съдовите събития, подобни с тези при хора с LDL холестерол <1.8 ммол/L (70 мг/дл), но hsCRP> 2 мг/л след лечението със статини [25, 28]. Това предполага, че по-ниският възпалителен статус предоставя защита при много по-ниски нива на холестерола при пациенти с остър коронарен синдром. По същия начин в проучването REVERSAL (the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering ) ползите от употребата на аторвастатин по отношение на намаляване нивата на С-реактивния протеин и общия обем на атером в коронарните артерии надвишават тези на правастатин, дори при подобни намаления на нивата на холестерола, дължащи се на плейотропните ефекти на статините [23, 27]. Клиничната полза на статините като лекарства, използвани в тези изследвани, настъпва рано в хода на липидо-понижаващата терапия и може да настъпи преди регресията на плаката, насочвайки се към плейотропните ефекти на статините. Няколко проспективни проучвания са доказали, че статините понижават нивата на hsCRP и този ефект се появява като независим ефект от неговото въздействие върху понижаването на липидте. Освен това, ние показахме, че този ефект е общ за целия клас медикаменти, защото симвастатин, правастатин, аторвастатин в еквивалентни дози понижават LDL-холестерола, значително намаляват нива на hsCRP при пациенти с хиперлипидемия [29]. Статини, CRP и Метаболитен синдром Въпреки че няколко изследвания са показали полезните плейотропни ефекти на статините за понижаване hsCRP, понижаването и на други биомаркери на възпалението и подобряването на ендотелната функция [25, 28] (всеки от които може да бъде важен за намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания при пациенти с метаболитен синдром), много малко клинични проучвания изследват ефектите на статините върху сърдечно-съдови инциденти при пациенти с метаболитен синдром (Таблица 1). Таблица 1

Няколко големи клинични проучвания са показали, че статини (3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза инхибитори [HMG-CoA]) намаляват честотата на сърдечно-съдовите събития при първична и вторична профилактика [23, 25]. В тези проучвания лечението със статини води до значително намаляване на LDL-холестерола и обикновено се приема, че намаляването нивото на холестерола от статини е основният механизъм за намаляване на сърдечно-съдови събития. Но анализ в подгрупите на големи клинични изпитвания, като WOSCOPS, CARE (Cholesterol and Recurrent Events) и HPS, предполагат, че благоприятните ефекти на статините могат да се дължат на механизми отвъд само тези за намаляването на холестерола. Допълнителни доказателства в подкрепа на плейотропните ефекти на статините е предоставена от ангиографски проучвания, които са показали клинични подобрения при употребата на статини и много по-големи промени в размера на атеросклеротични лезии. Проучването MYRACL (The Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering) също доказва, че статините са

05/2014

Статин

Крайна точка

4S (вторична превенция)

Проучване

Simvastatin

Сигнификантна редукция на ССЗ и МетС

AFCAPS/TexCAPS (първична превенция)

Lovastatin

Сигнификантни ползи при hsCRP >1 mg/L

WOSCOPS (първична превенция)

Simvastatin

Сигнификантна редукция на ССЗ и МетС

TNT (вторична превенция)

Atorvastatin

Сигнификантна редукция на ССЗ и МетС при високи дози на статина

Rosuvastatin

Сигнификантна редукция на ССЗ особено при тези пациенти, които са достигнали нива на hsCRP <2 mg/L със статина.

JUPITER (първична превенция)

В проучването 4S (the Scandinavian Simvastatin Survival Study) анализът на подгрупите се осъществява върху 3933 пациенти без диабет с клинично установен ССЗ, ниво на общия серумен холестерол от 5,5 до 8,0 ммол/л и нивото на серумните триглицериди ≤ 2.5 ммол/L [23, 24]. Крайни точки са общата смъртност, коронарната смъртност, голямо сърдечно-съдово събитие, миокардиална реваскуларизация, всяко сърдечносъдово събитие, инсулт и всяко атеросклеротично събитие. Среден период на наблюдение – около 5,4 години, през което терапията със симвастатин води до подобно значително намаляване на серумните нива на липидите при 893 пациенти с МетС (23% от пациентите са без диабет) и в 3040 пациенти без МетС. Релативният риск (РР) на основните крайни точки при пациентите, лекувани със симвастатин в сравнение с плацебо-третираните пациенти с МетС са както следва: обща смъртност 0,54 (95% CI, 0.36-0.82), коронарна смъртност 0.39 (0.23-0.65), голямо сърдечно-съдово събитие 0.59 (0.45-0.77) и друго атеросклеротичноа събитие 0.69 (0.56-0.84). Съответните РР при пациенти без МетС са били 0.72 (0.56-0.91), 0.62 (0.45-0.84), 0.71 (0.61-0.82) и 0.76 (0.68-0.85). Тези проучвания доказват, че симвастатин води до значително намаление на относителния риск от сърдечно-съдови инциденти при не-диабетни пациенти със сърдечни заболявания със или без МетС. Обаче, абсолютната полза може да бъде по-голяма при пациенти с МетС, защото те са с по-висок абсолютен риск. При първична превенция при ниско-рискови пациенти със и без МетС, терапията с ловастатин в проучването the AFCAPS/ TexCAPS също е довело до сходно значително намаляване на големите коронарни инциденти [25, 28]. Всъщност, в това изследване, се оказа, че при тези субекти, които не отговарят на критериите на NCEP-ATP III за липидо-понижаващо лечение, ползата от лечението със статини за намаляване на коронарни инциденти при пациенти с МетС е очевиден само при тези от тях, които имат нива на CRP > 1 мг/л. При пациенти със CRP < 1 мг/л, независимо от наличието на МетС, не е имало полза от лечението със статин. По този начин, в първичната профилактика при нискорисковите индивиди, CRP може да бъде ефективен критерий, за да се определи дали лечението със статини е оправдано при пациенти с МетС. The WOSCOPS е друго проучване за първичната превенция, което показа подобно значително намаляване на големи коронарни инциденти при пациенти с и без МетС [23, 24]. Субанализ на проучването TNT (the Treating to New Targets) оценява дали агресивното намаляване на LDL-холестерола с висока доза аторвастатин осигурява изключителни сърдечносъдови ползи при пациенти със ССЗ и Метс в сравнение с обикновените дози аторвастатин [25, 28]. В този субанализ има 5584 пациенти с МетС, които са рандомизирани с ниска доза аторвастатин (10 мг/дн; п = 2820) или висока доза аторвастатин (80 мг/дн; п = 2764). Първичната крайна точка включва времето до първото значимо сърдечно-съдово събитие (дефинирано като смърт от ИБС, нефатален непроцедурносвързан MИ, реанимирано спиране или фатален или нефатален инсулт). При пациенти със сърдечно-съдови заболявания и МетС средните лечебни концентрации на LDL-холестерол след 3 месеца са 99,3 мг/дл с ниска доза аторвастатин и 72,6 мг/дл с висока доза аторвастатин. При средно проследяване от 4,9 години големи сърдечно-съдови инциденти има при 13% от пациентите, получаващи 10 мг/дн аторвастатин в сравнение с 9,5% от пациентите, получаващи 80 мг/дн аторвастатин (коефициент на риск [HR] = 0,71; 95% CI , 0.61-0.84; Р <0.0001). Независимо от назначеното лечение, сигнификантно повече

пациенти с МетС (11.3%) са имали голям сърдечно-съдов инцидент, отколкото тези без Метс (8,0%; HR = 1,44; 95% CI, 1.261.64; P <0.0001). Този повишен риск е сигнификантно намален с 29% при тези пациенти, които са на интензивна терапия с високи дози аторвастатин, освен постигнатото с редовна доза аторвастатин в подгрупата на не-диабетни пациенти с МетС, докато само 8,2% от лицата, които са получавали 80 мг/дн аторвастатин имат първично събитие, значително поголям брой (около 11,6% получаващи дозата 10 мг/дн аторвастатин)имат такъв инцидент. Тези данни показватт 30% относителна редукция на на риска от голямо сърдечно-съдово събитие в полза на подгрупата , която е подложена на терапия с аторвастатин на висока доза (относителен риск от 0,70; 95% CI, 0.57-0.84; р = 0.0002). Тези резултати подкрепят тезата за агресивно лечение на сърдечно болни пациенти с МетС с високи дози статини. Все пак, това проучване не успя да проучи пациентите само с МетС, без сърдечно-съдово заболяване, и по този начин не е ясно дали тези резултати могат да се екстраполират за индивиди с Метс без сърдечно-съдови заболявания.

При тези проучвания не е изследвано абдоминалното затлъстяване по приетите критерии за измерване на талията, а е използван критерият БМИ: БМИ > 28 до 30 кг/м2. Също така, различните клинични проучвания използват различни определения за Метс. Така бъдещите проучвания върху статините при индивиди с МетС следва да оценят ефекта от лечението със статини за всички форми на Метс, дефинирани от променените критерии NCEP-ATP III. Проучването JUPITER, CRP и метаболитен синдром В обосновката за употребата на статини при Първичната профилактика проучването JUPITER (The Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) предлага хипотезата, че мъжете и жените без изявено ССЗ, с нива на LDL-холестерола под нужния праг за лечение, с повишени нива на CRP ще имат полза от лечението със статини. В JUPITER са изследвани 17 802 видимо здрави мъже на средна възраст (≥50 години) и жени (≥60 години) от 1315 клиники в 26 страни. Пациентите не страдат от диабет и сърдечно-съдови заболявания, с нормални нива на LDLхолестерола (<130 мг/дл), но високи нива на hsCRP (≥2.0 мг/L [средно 4.2 мг/L]). Участниците били рандомизирани на доза от 20 мг/дн розувастатин или плацебо. Участниците в проучването са били проследявани за първичната съставна крайна точка - MИ, хоспитализация по повод на нестабилна стенокардия, сърдечно-съдова смърт, артериална реваскуларизация или инсулт. Въпреки че е планирано като 4-годишно проучване, на практика то бе спряно, при медиана на времето на 1,9 години въз основа на становище на борда за независим мониторинг и управителния комитет на проучването [30, 31]. Розувастатин (20 мг/дн) понижава нивата на CRP с 37% (при 12-месечно средно на 2.2 мг/ L), понижава нивата на LDL с 50% (до 12-месечно средно 55 мг/дл), и рязко намалява броя на сърдечно-съдовите събития и смъртност по всякакви причини. В края на 1,9 години терапията с розувастатин значително понижава първичната съставна крайна точка от 44% в сравнение с плацебо. По-специално, има 55% намаляване на случаите с фатален MИ, 48% спад на риска от инсулт без смъртен

05/2014

Розувастатин

Правастатин

Аторвастатин

CG 190 5 mg

CF 967 20 mg

CG 090 10 mg

CF 397 CG 091 20 mg

CF 966

CF 396

20 mg

10 mg

КХП, май 2014

КХП, септември 2012

КХП, юли 2012

изход, и намаляване на риска от сериозни сърдечни събития [30, 31] до 47%. Намаляването на сърдечно-съдовия риск е поголям в JUPITER в сравнение с предходни проучвания със статини. Освен това, по-късно бе показано, че абсолютното намаляване на рисковете, свързани с лечение с розувастатин, са повече при пациентите ≥70 годишна възраст, отколкото сред по-младата група. За първичната крайна точка е наблюдавано намаление на събитийната ставка от 0.77 срещу 0.52 на 100 човеко-години при по-възрастните спрямо по-младата група. Това би означавало една трета по-малко хора, нуждаещи се от лечение за предотвратяване на събития в продължение на 5 години, на броя-нуждаещи се-от лечение (NNT) са 19 в групата на напреднала възраст в сравнение с 29 в по-младата група.

В подгрупата на индивидите с МетС (41% от пациентите) има подобна съществена полза, както при тези без Метс. Освен това, при пациенти, които са постигнали при лечението нива на LDL < 1.8 mmol/L и hsCRP < 2 mg/L, намалението на събития е било значително по-голямо (65% намаление). Тези данни показват, че при пациенти с и без МетС намаляването на събития при лечението със статини може да се контролира чрез намаляване нивата на LDL-холестерола, както и нивата на hsCRP. Последните канадски насоки за първична превенция подкрепят употребата на статини при лица със среден риск, които имат повишени нива на hsCRP [32]. В JUPITER, 6091 участници (2525 жени и 3566 мъже) са имали изходно около 10-годишни Framingham риск от 5% до 10%, и 7340 участници (1404 жени и 5936 мъже) са имали изходно оценен Framingham риск от 11% до 20%. В тези две подгрупи, са наблюдавани редукция на относителния риск в съответствие с общия ефект на проучваното лечение (HR = 0.55; 95% CI, 0.36-0.84 5-годишно NNT = 40; Р = 0.005 за тези с 5% до 10% риска; съотношение на риска = 0.51; 95% CI, 0.39-0.68 5-годишно NNT = 18; Р <0.0001 за тези с 11% до 20% риска). В съответствие с последните насоки, основани на доказателствата, съгласно препоръките на Канадското кардиоваскуларно дружество за първична профилактика, проучването JUPITER показа, че 20 мг/дн розувастатин значително намалява големи сърдечно-съдови инциденти между мъже и жени с повишено hsCRP и среден по тежест (10% до 19%) 10-годишен риск. Резюме на лечението със статини при МетС JUPITER несъмнено ще промени начина за първична превенция и лечение на пациенти с ниски нива на холестерол. Ако данните от плацебо групата в проучването JUPITER са екстраполирани над 10 години, 10-годишният риска от сърдечно-съдово събитие (МИ и сърдечно-съдова смърт) в плацебо групата е около 6%. При пациенти с Framingham от 10% до 20%, актуализираните гайдлайни ATP III от 2004 година препоръчват целеви нива на LDL от <130 мг/дл с незадължително ниво <100 мг/дл. Въпреки това при пациенти със сърдечно-съдови рискови фактори и Framingham риск полувремето <10%, ATP III препоръчва да се обсъди фармакологичната терапия само ако LDL е > 160 мг/дл. Въпреки че розувастатин е с ясноизразени ползи в популацията на JUPITER, повечето от пациентите в проучването JUPITER не би получило лечение със статини в съответствие с настоящите насоки ATP III. Като се има предвид ползата от лечение

със статини, доказана от JUPITER, би било разумно да се измерва нивото на hsCRP при асимптоматични жени на 50 и повече години и асимптоматични мъжете на 60 години и повъзрастни с МетС, при които решението за лечение със статини е все още неясно и да се обмисля лечение със статини за тези с повишени нива на hsCRP (> 2 мг/л). Също така, би било разумно да се започне лечение със статини при индивиди със среден риск (10% -19% Framingham) с повишени нива на hsCRP. Литература: 1. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease’s. Engl J Med. 1999;340:115–26. doi: 10.1056/ NEJM199901143400207. 2. Hansson GK, Libby P. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat Rev Immunol. 2006;6:508–19. doi: 10.1038/nri1882. 3. Verma S, Szmitko PE, Ridker PM. C-reactive protein comes of age. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2:29–36. doi: 10.1038/ncpcardio0074 4. Verma S, Devaraj S, Jialal I. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? C-reactive protein promotes atherothrombosis. Circulation. 2006;113:2135–50. 5. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein and cardiovascular risk: rationale for screening and primary prevention. Am J Cardiol. 2003;92:17K–22K. doi: 10.1016/S0002-9149(03)00774-4. 6. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998;98:731–3. 7. Devaraj S, Singh U, Jialal I. The evolving role of C-reactive protein in atherothrombosis. Clin Chem. 2009;55:229–38. doi: 10.1373/clinchem.2008.108886. 8. Devaraj S, Yun JM, Adamson G, et al. C-reactive protein impairs the endothelial glycocalyx resulting in endothelial dysfunction. Cardiovasc Res. 2009;84(3):479–84. doi: 10.1093/cvr/cvp249. 9. Hein TW, Singh U, Vasquez-Vivar J, et al. Human C-reactive protein induces endothelial dysfunction and uncoupling of eNOS in vivo. Atherosclerosis. 2009;206(1):61–8. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2009.02.002. 10. Valleggi S, Devaraj S, Dasu MR, Jialal I. C-reactive protein adversely alters the protein-protein interaction of the endothelial isoform of nitric oxide synthase. Clin Chem. 2010;56(8):1345–8. doi: 10.1373/clinchem.2009.142364. 11. Singh U, Devaraj S, Vasquez-Vivar J, Jialal I. C-reactive protein decreases endothelial nitric oxide synthase activity via uncoupling. J Mol Cell Cardiol. 2007;43(6):780–91. doi: 10.1016/j. yjmcc.2007.08.015. 12. Venugopal SK, Devaraj S, Jialal I. C-reactive protein decreases prostacyclin release from human aortic endothelial cells. Circulation. 2003;108:1676–8. doi: 10.1161/01.CIR.0000094736.10595.A1. 13. Cermak J, Key NS, Bach RR, et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood. 1993;82:513–20. 14. Devaraj S, Dasu MR, Singh U, et al. C-reactive protein stimulates superoxide anion release and tissue factor activity in vivo. Atherosclerosis. 2009;203(1):67–74. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2008.05.060. 15. Singh U, Devaraj S, Jialal I. C-reactive protein stimulates myeloperoxidase release from polymorphonuclear cells and monocytes: implications for acute coronary syndromes. Clin Chem. 2009;55:361–4. doi: 10.1373/clinchem.2008.109207. 16. Devaraj S, Yun JM, Duncan-Staley C, Jialal I. C-reactive protein induces M-CSF release and macrophage proliferation. J Leukoc Biol. 2009;85(2):262–7. doi: 10.1189/jlb.0808458. 17. Singh U, Dasu MR, Yancey PG, Afify A, Devaraj S, Jialal I. Human C-reactive protein promotes oxidized low density lipoprotein uptake and matrix metalloproteinase-9 release in Wistar rats. J Lipid Res. 2008;49:1015–23. doi: 10.1194/jlr.M700535-JLR200. 18. Danenberg HD, Szalai AJ, Swaminathan RV, et al. Increased thrombosis after arterial injury in human C-reactive proteintransgenic mice. Circulation. 2003;108:512–5. doi: 10.1161/01. CIR.0000085568.13915.1E. 19. Pepys MB, Hirschfield GM, Tennent GA, et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature (Lond) 2006;440:1217–21. doi: 10.1038/nature04672. 20. Devaraj S, Singh U, Jialal I. Human C-reactive protein and the metabolic syndrome. Curr Opin Lipidol. 2009;20(3):182–9. doi: 10.1097/MOL.0b013e32832ac03e. 21. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415–1428. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66378-7. 22. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120(16):1640–5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. 23. Eckel RH, Alberti KG, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2010;375(9710):181–3. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61794-3. 24. Ridker PM, Wilson PW, Grundy SM. Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? Circulation. 2004;109:2818–2825. doi: 10.1161/01. CIR.0000132467.45278.59. 25. Jialal I, Devaraj S. Statin therapy for the metabolic syndrome: the evidence base. Metab Syndr Relat Disord. 2009;7(5):393–6. doi: 10.1089/met.2009.0705.edi. 26. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, et al. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis. 2000;148:209–214. doi: 10.1016/S00219150(99)00463-3. 27. Festa A, D’Agostino R, Jr, Howard G, et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Circulation. 2004;102:42. 28. Devaraj S, Rogers J, Jialal I. Statins and biomarkers of inflammation. Curr Atheroscler Rep. 2007;9(1):33–41. doi: 10.1007/BF02693938. 29. Jialal I, Stein D, Balis D, et al. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation. 2001;103(15):1933–5. 30. Ridker PM, Danielson E, Francisco AH, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated CRP. N Engl J Med. 2008;359:2195–2207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646. 31. Ridker PM, Danielson E, Francisco AH, et al. Reduction in CRP and LDL-C and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009;373:1175–82. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60447-5. 32. Genest J, McPherson R, Frohlich J, et al. Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult: 2009 recommendations. Can J Cardiol. 2009;25:567–579.

05/2014

Полиомиелит: забравен проблем или ерадикирано в близкото бъдеще заболяване Полиомиелитът фокусира вниманието на медицинската общност в края на 19 век, когато от спорадично заболяване, обхващащо отделни лица или единични семейства, започва да се разпространява епидемично. Първите епидемии в Европа са описани през 1905 г. в Норвегия и Швеция, като постепенно инфекцията обхваща почти всички европейски страни. Двете големи епидемии в САЩ достигат пик в заболяемостта през 1907-1917 г. и 1941-1955 г., като хиляди души остават инвалиди за цял живот или умират. Подобна е картината и в останалите части на света, което налага вземането на спешни мерки за борба с полиомиелита.

Зорница Младенова-Димитрова, д-р Кремена Пармакова Национален Център по Заразни и Паразитни заболявания (НЦЗПБ) ПОЛИОВИРУСИ И ПОЛИОМИЕЛИТ Всъщност полиомиелитните вируси и заболяването, което те причиняват са на възраст от хиляди години, за което свидетелства египетска погребална стела от ХVIII-тата династия (1403-1365 пр. Хр.), на която жрецът Рума е изобразен, ходещ на пръсти и подпиращ се на пръчка, със скъсен и с отслабена мускулатура десен крак, вероятно увреден от полиомиелит. За първи път заболяването е клинично описано от Michael Underwood като „слабост на долните крайници” (Underwood, M., 1789), а през ХIХ век Jakob Heine (1840) и Karl Oskar Medin (1890) подробно го проучват. През 1909 г. Karl Landsteiner и Erwin Popper изолират вирусът, причинител на полиомиелита и поставят началото на интензивните проучвания на агента, патогенезата на инфекцията, имунния отговор у гостоприемника, епидемиологията на заболяването. Полиомиелитът е остро инфекциозно заболяване, характеризиращо се с развитие на вяли атрофични парализи на една или няколко мускулни групи в организма поради засягане и развитие на възпалителни изменения в сивото мозъчно вещество на гръбначния мозък. Причинява се от полиовируси, три различаващи се по своята антигенност и вирулентност серотипа, представители на сем. Picornaviridae. Полиомиелитът може да засегне всеки човек, като преимуществено боледуват децата до 5 г. възраст. Вирусът се разпространява по фекално-орален механизъм, най-често чрез контакт с фекална маса, отделена

05/2014

от инфектиран индивид или чрез поглъщане на пръски слюнка, отделени от заболял по време на кихане или кашляне. Заболяването се предава от човек на човек по контактно-битов път, а при липса или пропуски в хигиената и почистването, бързо се разпространява сред възприемчивитие лица. Вируси могат да се предадат и при консумацията на замърсени храни и напитки, като мухите са механични вектори – преносители на инфекциозния причинител. Входна врата за полиовирусната инфекция са устата и носа, като вирусите се намножават в лигавиците на носоглътката и тънките черва. В отделни случаи инфекциозният процес се генерализира, като полиовирусите се разпространяват из цялото тяло чрез кръвния и лимфния ток и достигат до нервната система. Полиовирусите са невротропни. Преимуществената им репликация в ганглиевите клетки на предните рога на гръбначния мозък, в продълговатия мозък и понса, в мозъчните менинги води до обменни нарушения в тях, последвани от дистрофични и некротични изменения и до развитие на паралитичен синдром. Инкубационният период на заболяването е от 5 до 35 дни (средно 7-14 дни), а клиничните форми варират от асимптомни без развитие на клинична симптоматика (при 90-95% от инфектираните лица) до „абортивен” или „паралитичен” полиомиелит (Atkinson W et al. 2009). При 4-8% от случаите се развиват непаралитичните форми на заболяването с леки

катарални или диспептични клинични прояви като повишена температура, втрисане, световъртеж, главоболие, грипоподобни симптоми, повръщане, коремни болки, загуба на апетит, скованост на врата и гърба и болки в крайниците, серозен менингит. Възстановяването е бързо и напълно, без остатъчни неврологични прояви. В 0,1-0,5% от инфектираните полиовирусите предизвикват „паралитичен полиомиелит” със засягане на централната нервна система (главния и гръбначния мозък). Най-разпространената форма на паралитичен полиомиелит е спиналната, при която се засяга мускулатурата на краката и/ или ръцете и в по-тежки случаи на трупа. Засегнатите мускули са отпуснати, рефлекси липсват, а сетивността за болка и допир е нормална. Парализата обикновено е асиметрична, засягайки по-често долните крайници, отколкото ръцете. Инфекция, локализирана в горната част на гръбначния или главния мозък, увеличава риска от дихателни и сърдечно-съдови проблеми, нефрологични инфекции и др. Инвалидизирането е често срещано явление – средно 1 на 200 заболели, а 5-10% от заболелите с паралитичен полиомиелит завършват летално, вследствие на засягане инервацията на дихателната мускулатура.

сина като лесно и относително евтино производство; възможността чрез имунизацията да се предпази организма от заразяване и последваща инфекция; естествен, орален прием и създаване на пасивен колективен имунитет, я превръщат в средство за избор в борбата с полиомиелита от края на 1970-те г., като през 1991 г. двата американски континента са обявени за „зона, свободна от полиомиелит”, а през 2002 г. заболяването е елиминирано и в Европа. ПРЕХОД ОТ ЖИВА КЪМ УБИТА ПОЛИОВАКСИНА Активната и масова имунизационна кампания през последните 30 години доведе до драстично намаляване на случаите на полиомиелит с над 99% в света (през 2012 г. те са 223, в сравнение с 1988 г. когато са регистрирани над 350 хиляди заболели), а броят на държавите, ендемични за разпространението на заболяването – от 125 на 3 – (Пакистан, Афганистан и Нигерия). Освен това над 10 млн. души не са инвалиди и див полиомиелитен вирус тип 2 е изкоренен (последно този тип е изолиран през 1999 г.)( http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs114/en/)

Имунитетът след преболедуване е типово-специфичен и пожизнен. Около 40% от хората, преболедували от паралитичен полиомиелит могат да развият допълнителни симптоми 15–40 години след началното заболяване. Тези симптоми (наречени пост-полиомиелитен синдром) включват нова прогресивна мускулна слабост, тежка отпадналост и болки в мускули и стави, дори в незасегнати от полиовирусната инфекция части на тялото.

През 1959 г. в България е въведена масова имунизация с жива полиомиелитна ваксина, което довежда до значителен спад в заболяемостта и регистрирането на единични случаи. За периода 1940-1959 г. в страната са регистрирани 4 387 заболели от полиомиелит, а след 1960 г. – 199 случая. Намалението в заболяемостта е 22 пъти, а след 2001 г. няма регистрирани заболели лица от детски паралич на територията на България.

ВАКСИНОПРОФИЛАКТИКА И ПОЛЗИТЕ ОТ НЕЯ Полиомиелитът е антропоноза с единствен резервоар и източник на инфекцията човекът. Поради дългия инкубационен период и честото асимптоматично протичане на полиовирусната инфекция, подходи като изолиране на заболелите и поставяне на инфектираните под карантина не са ефективни. Подобряването на хигиенните условия също има частичен ефект по отношение намаляване на случаите. Фактът, че полиовирусите са само 3 серотипа и че, макар и като РНК-ови вируси, генетичните и антигенните им промени са ограничени, водят до идеята за ваксинопрофилактика. В период от 5-6 г. биват разработени два вида ваксини. За създаването им и за последващото им производство биват използвани т. нар. диви полиовируси - щамове, изолирани от лица с полиовирусна инфекция, които след третиране (химическа обработка или култивиране) се превръщат във ваксинални полиовируси. Убитата ваксина, създадена от Jonas Salk (1952 г.) съдържа полиовируси от трите серотипа, намножени в маймунски клетъчни култури и инактивирани по химичен път с формалин. Ефективността на ваксината след прием от 3 дози води до съдаване на типово-специфичен имунен отговор у 99% от имунизираните лица, но не изгражда локален имунитет в лигавицата на тънките черва, в резултат на което имунизираните лица могат да са източник на инфекция без да проявят клинични признаци на заболяването. Втората ваксина (живата) е създадена от Albert Sabin (1954 г.) и представлява препарат, съдържащ трите серотипа полиовируси, отслабени (т.е атенюирани) чрез многократно пасиране в клетъчни култури при субоптимална температура. Предимствата на живата вак-

Обаче, при малък процент от имунизираните като усложнение се регистрира заболяване от клинично проявен полиомиелит нар. ваксино-асоцииран паралитичен полиомиелит или ВАПП, което протича тежко и с последици, подобни от инфекция с див полиовирус. Наред с това, въвеждането на високо специфичните и чувствителни молекулярни техники за диагностика доказа опасността от излъчване от имунокомпрометирани лица на полиовируси в продължение на години след ваксиниране с жива полиоваксина. „Хронифицирането” на полиомиелитната инфекция при лица с имунен дефицит дава възможност на ваксиналните полиовируси да мутират. Мутациите обикновено настъпват в гена, кодиращ основния повърхностен белтък на полиовируса VP1, биват две групи и водят до формиране на две форми на полиовируса: 1) Сейбин-подобен тип, който се различава <1,5% в генетично отношение от ваксиналните полиовируси, като промените засягат места, различни от локусите за атенюация и 2) Ваксино-дериватни форми, при които се доказват >1,5% промени в генома на вируса, като част от тях могат да настъпят в локусите за атенюация и да доведат до частично възстановяване на невровирулентността на вируса. От своя

05/2014

страна, в зависимост от произхода си, ваксино-дериватните форми се разделят на три основни групи: - циркулиращи ваксино-дериватни форми (cVDPV), разпространяващи се свободно и продължително време насред неимунизирано население, като така имат повишен шанс да мутират или да рекомбинират с неполиомиелитни ентеровируси; - ваксино-дериватни форми с произход имунокомпрометирани лица (immunodeficiency-related vaccine-derived poliovirus или iVDPV), каквито са лица с генетичен дефект на имунната система, инфекция като HIV и други; - ваксино-дериватни форми с неясен произход (ambiguous vaccine-derived poliovirus или aVDPV), които са изолирани от лица без установено имунно заболяване или са доказани в отпадни води.

Прилагането на жива полиоваксина създава условия за циркулация на ваксинални или ваксино-дериватни форми, както и за развитие на ваксино-асоцииран полиомиелит като усложнение у ваксинирани лица. МЕРКИ ЗА ЕРАДИКАЦИЯ НА ПОЛИОМИЕЛИТА Поради съществуващата опасност за световното население от продължаващата вирусна трансмисия в трите ендемични държави и риска от възникването на епидемии от паралитичен полиомиелит, причинени от циркулиращи ваксинодериватни полиовируси бе разработена полио стратегия за изкореняване на заболяването в световен план, чиято цел е пълна ерадикация на заболяването до 2018 г. и ограничаване на всички диви, ваксиносвързани и ваксинални полиовируси до края на 2014 г., така че нито едно дете никога повече да не боледува от паралитичен полиомиелит. За да се елиминират всички рискове, свързани с ваксинодериватни полиовируси е необходимо премахване от състава на прилаганите живи полиоваксини на ваксиналния полиовирус тип 2 до средата на 2016 г., който е основната причина за епидемии, предизвикани от циркулиращи ваксинодериватни полиовируси, а в дългосрочен план и на всички живи полиоваксини от националните имунизационни програми. Премахването на полиовирус тип 2 от състава на тривалентната жива полиоваксина изисква:

В България през 2007 г. след оценка на епидемиологичните данни от рутинния надзор на полиомиелита, както и на имунизационното покритие с жива полиоваксина бе извършен преход от жива към инактивирана полиомиелитна ваксина. Към момента, във всички държави-членки на Европейския съюз за рутинна имунизация срещу полиомиелит се прилага инактивирана полиоваксина (http://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/ Scheduler.aspx).

В световен план, преди изключването на ваксинален полиовирус тип 2 от състава на живата полиоваксина е необходимо официално да се вземе решение, че див полиовирус тип 2 е ерадикиран повсеместно. За целта е необходимо да се предоставят доказателства за отсъствието на този вирус от всички държави за период от над 10 години. Като част от ваксиналната политика за борба с полиомиелита се провеждат и дейности по активен мониторинг на заболели деца до 15 г. с тежки неврологични прояви (остра вяла парализа), който да позволява прецизно определяне на географското разпространение на циркулиращите диви полиовируси, установяването на нови случаи на полиомиелит, както и откриването на внос на диви полиовируси. Прилагането на тези дейности по сертифициран стандарт ще гарантира наличието на капацитет за откриване и отговор на появата на всички циркулиращи ваксинодериватни полиовируси след преминаването от тривалентна жива полиоваксина към двувалентна жива полиоваксина. Към момента от полиомиелит боледуват малко деца, но това може бързо да се промени, ако изкореняването на болестта не се доведе до край. Продължаващата вирусна трансмисия в ендемичните държави заплашва всички области, свободни от полиомиелит. От началото на годината в света се отчита нарастване на броя на заболелите от полиомиелит, в сравнение със същия период на 2012 г. За периода януари-март 2013 г. са регистрирани 51 случая на заболели от полиомиелит, причинен от тип 1 полиовирус спрямо 16 заболели през първото тримесечие на 2012 г. (http://www.polioeradication.org/ dataandmonitoring/poliothisweek.aspx) През 2009-2011 г. приблизително половината от децата, заболели от детски паралич са вследствие на международно разпространение на полиовируси от ендемични в свободни държави.

А) З асилване на имунизационните системи до края на 2014 г. и постигане на минимум 10% подобрение годишно в имунизационния обхват в регионите с най-ниско ваксинално покритие на ендемичните държави (Нигерия, Пакистан и Афганистан), както и в държавите с висок риск от епидемии от диви полиовируси и с възстановена поява на ЦВДП (Ангола, Чад, Демократична република Конго, Етиопия, Индия, Сомалия и Южен Судан);

Епидемиите от полиомиелит в Рога на Африка (Етиопия, Кения, Сомалия и Южен Судан ) и в Сирия, както и изолацията на диви полиовируси от околната среда в Израел през изминалата година са доказателство, че полиомиелитът все още крие реални рискове за детското здраве. Провалът в ерадикацията на болестта ще доведе до над 200 000 нови случая на заболели деца годишно, в рамките на 10 години.

Б) В ъвеждане на минимум 1 доза инактивирана полиоваксина във всички национални имунизационни програми; В) Заместване на тривалентна жива полиоваксина с двувалентна жива полиоваксина във всички държави, прилагащи жива полиоваксина, което да постави срок за евентуално прекратяване на прилагането на двувалентната жива полиоваксина 2019-2020 г. (http://www.polioeradication.org/ resourcelibrary/strategyandwork.aspx)

05/2014

Ние се грижим за безценното

Първа детска консултативна клиника Първа Детска Консултативна Клиника (1ДКК) е детски здравен център от нов за България тип, където се обхващат всички детски нужди: здравото дете с неговите месечни консултации, съвети по кърмене, захранване, ваксинопрофилактика, деца с двигателни проблеми за кинезитерапия, клинична лаборатория, логопед, психолог и сектор „дневен стационар”, където могат да се осъществяват лечебни процедури в „министационар” за деня.

Клиниката е основана от д-р Рада Маркова - главен асистент към Катедрата по педиатрия на Медицински Университет - София и към Детската клиника на УМБАЛ Александровска. Първа детска консултативна клиника има уникалното разположение до Зоопарка на София, в близост до големи булеварди с бърз достъп и с възможност за паркиране. В клиниката се извършва пълният цикъл услуги: Първична и специализирана детска здравна помощ, лабораторна, образна диагностика, рехабилитация и лечение в дневен стационар. Медицинският персонал се състои от лекари, сестри, ре-

тел. +359 2 401 78 78 GSM: +359 887 550 322 адрес: ул. „Чавдар Мутафов” 25Б, ет. 1, до Зоопарка

цепционисти, лаборант, лабораторен лекар, санитари и консултанти по различни субспециалности и педиатрични направления (детска пулмология, кардиология, ендокринология, нефрология, неврология, УНГ, офталмология, дерматология, алергология и други). 1ДКК разполага със зала за кинезитерапия и учебна зала за работа с логопед и детски психолог. Целта на 1ДКК е качествена детска грижа и максимално човешко и професионално отношение в приятна атмосфера. Нашата реклама са доволните родители! Работното време Пенеделник - петък: 8.30-20.30 часа Събота и неделя: 10-18 часа

Email: office@1dkk.com http://www.1dkk.com/ www.facebook.com/MC1DKK

05/2014

КЛУБ ЛИК



Представяме ви 

Георги Байчев Между хирургията, фотографията и онкологията Не обещавай никому света…

Имаш време да спреш… Имаш време да спреш… Там, където морето заравя лицето си в бели мъгли и мирише на есен… Там, където небето оловно тежи над света, и дъждът безнадеждно вали – мълчалив и отвесен… Имаш време да спреш – и преди да преминеш отвъд, към последния залез, който на вечност прилича, да обичаш отново – като за първи път… Последната своя любов като първа любов да обичаш…

Не обещавай никому света… Далечните звезди не обещавай! Не обещавай бледата луна, която над тополите изгрява… Не обещавай призрачния мрак, населен с хора, светлини и птици… Не казвай, че ще се завърнеш пак – докато дишаш, вярваш и обичаш… Достатъчно е двама да вървим по улици със тежки калдаръми… Без раници, без рани и без грим – ръка в ръка, докато се разсъмне… Весела Димова, 29.05.2014 г.

Изпрати ми морето... Пратих ти морето в едно хартиено корабче, сложено в бутилка. Пратих ти морето в извивката на чайка, на ръба на облака. Пратих ти морето в мокра целувка, на разсъмване... С.И. 09.05.2014 г.

В. Димова, 09.07.2014 г.

05/2014

Сеячо на надежда... Първо си тръгнаха вълшебниците, защото светът спря да вярва във вълшебства. После си тръгнаха разказвачите на приказки, защото хората не вярваха в приказки с щастлив край. Накрая си тръгнаха сеячите на надежда, защото надеждата си тръгна с вълшебниците и разказвачите. Предстоеше жътва... С. И. 05.12.13. *** Сеячо на надежда, ти си тук… Вълшебниците вече си отидоха, след тях – и разказвачите на приказки и бавно посивя небесносиньото, замрежено от сенките на облаци и погледи, приведени към ниското… Защото любовта е само болка, когато ни намира твърде късно и времето си мерим не със срокове, а с мигове от нечие отсъствие…

Имало едно време… - Бабо, разкажи ми една история за любов… Разкажи ми приказка, в която Пепеляшка отива на бал и не бяга в последната минута… В която Спящата красавица заспива в прегръдките на принца и се събужда с утрото, но не след сто години… В която Снежанка не отхапва от отровната ябълка, Вълкът не изяжда Червената шапчица, а на Шехерезада не са й нужни хиляда и една нощи, за да убеди халифа да не я убива…

Сеячо на надежда, остани… Преди да дойде времето на жътвата и заедно със житото в хамбарите да легне лятото, посечено от сърпове на безпощадни есенни жетвари с очи от залези и с дъх на вино, което като див пелин горчи, посей звезди в душите на невинните…

- Няма такава приказка, детето ми… И все пак, слушай… Имало едно време…

В. Димова 20.01.2014 г.

Сеячо на надежда, остани… Весела Димова 07.12.2013 г.

05/2014

Някъде... Някъде отвъд мъглата отвъд тишината отвъд времето някъде където ме няма един човек си говори с мен една песен звучи за мен една сълза се търкулва за мен и аз се завръщам…

На приятелите, които... Просто някой си тръгва… Като есенен лист, като сянка зад ъгъла, като спомен лъчист, като нежно ухание от изтънчен парфюм, като късно признание някой тръгва без шум и небето, и въздухът се разпадат на две, и разделят ни пътища, векове, светове… *** Просто някой остава… Като бряг на море, като бавна жарава под открито небе, като каменен мост над планинска река, като тежък въпрос на ръба на света – мълчаливо изправен, с потъмнели очи, някой вечно остава – или аз, или ти…

В.Д. 05.01.2014 г.

Весела Димова 25.10.2013 г.

Доц. Д-р Георги Тодоров Байчев д. м. - Специалист по хирургия и онкология; Военномедицинска Академия, Клиника по гръдна хирургия, София 1606, бул. „Г. Софийски” 3 Области на професионални интереси: Доброкачествени заболявания, преканцерози и рак на млечната жлеза; Пластична и реконструктивна хирургия на гърдата; Лимфогенно метастазиране; Рани и ранево зарастване; Менопауза; Онкохирургия Номинации: „Водещ Световен учен по Онкология за 2005” от Международния биографски център в Кембридж; Почетен знак „Български лекар - II степен” - 2005;

„Лекар близко до пациента” - АПОЗ 2010. Научни публикации: „Диагностика и поведение при заболявания на млечната жлеза” и „Рак на млечната жлеза”(1999); „Менопауза”(2000); „Доброкачествени заболявания на млечната жлеза” (2003); „Лимфна дисекция при карцином на млечната жлеза, гастроинтестиналния и урогениталния тракт, белия дроб и при малигнен меланом” (2003, 2007); „Рак на млечната жлеза – книга за пацинтките и техните близки” (2005).

05/2014

КЛУБ ЛИК



Представяме ви 

Представяме Ви книгата

„Заболявания на млечната жлеза“ под редакцията на доц. Георги Байчев Клиниката по гръдна хирургия на ВМА Книгата е дело на авторски колектив от гръдни хирурзи, патолози, онколози и анестезиолози от ВМА, студенти и представители на неправителствени организации, работещи активно по превенцията, диагностиката и лечението на онкологичните заболявания. Според данни на СЗО този вид карцином е най-честият злокачествен тумор в развитите страни и е на второ място по смъртност от онкологични заболявания. Ракът на млечната жлеза се развива при една от всеки 8 американки, една от 10 западноевропейки и една от 22 българки. Тези тревожни статистики показват, че все повече представители на медицината, обществените организации и медиите трябва да познават проблема-

тиката и да бъдат активни посланици в битката с рака на гърдата. Такава е и целта на настоящата монография от авторски колектив на ВМА - да представи както класическите методи за диагностика и лечение, така и бързо развиващите се мултидисциплинарни аспекти на съвременните тенденции и помогне активно в превенцията на коварното заболяване. Книгата включва 11 глави, в които са разгледани епидемиологията, генетиката, патоморфологията, диагностиката и лечението на заболяванията на млечната жлеза. Специално внимание е отделено на скрининга, тактиката при високорисковите пациентки и превенцията на рака на гърдата.

„Интересът, с който бе посрещнато първото издание на „Заболявания на млечната жлеза", както и приетите решения от Националният експертен борд МОРЕ 2013 през месец октомври 2013 година касаещи поведението при карцином на гърдата, стояха в основата на решението за второ,преработено и допълнено издание. В настоящата монография са включени и редица нови резултати от клинични проучвания и международни форуми за периода 2013-2014 година. Авторите благодарят за направените предложения. Специфика на новото издание е включването в авторския колектив на нови автори- немедицински специалисти – психолог, теолог и юрист. Целта е да се представят психоонкологични, организационни, правни и теологични аспекти, свързани с диагностиката и лечението на заболяванията на гърдата. С това разширение на авторския колектив се постига резултат, подобен на дейността в етичните комисии по света и в България. Принципът на тяхна-

05/2014

- хирург-онколог в

та структура е именно такъв- медицински специалисти, психолози, теолози, юристи. В медицинската литература почти не се среща този формат на съавторство и затова считаме, че с този подход ще представим един по-широк поглед върху проблемите, свързани с лечението на заболяванията на млечната жлеза. Подходът цели полезност и практическа помощ както за медицинската, така и за пациентска общност. Вероятно читатели може да имат различно мнение с някои все още дискутабилни аспекти на бързоразвиващото се многопрофилно поведение при тези състояния, но това е гаранция, че настоящият труд е дал повод за размисъл и за осмисляне на собствения опит. Надяваме се, че второто преработено и допълнено издание ще отговори на нуждите на широк кръг от медицински специалисти, студенти и пациенти.” Авторите 2014, София

Хоспис “Голямата къща” Хоспис „Голямата къща” е разположен в самия център на София, в напълно реновирана сграда. „Целта ни е пациентите да се чувстват комфортно в уютна домашна обстановка, различна от болничната”, обясни д-р Веселин Колчаков, управител на новото здравно заведение.

Само в София всеки месец около 400 онкологично болни търсят място, където да им се окаже помощ, но без успех. Заедно с тях съдбата им споделят хората и за долекуване, за възстановяване след операции, след инсулт, ставно протезиране, кардиологично болни, чернодробни болни, психиатрично болни (с деменции, с олигофрения, шизофрения, депресии) - практически целия спектър на тежките заболявания и състояния. От помощ се нуждаят и семей-

ствата на тези болни, които са на прага на силите си. Те трябва да работят, за да се грижат за болните си близки, да им купуват храна и лекарства. Черен кръг на безизходица.

щат домовете си в болници и да отсъстват от работа. Хосписът разполага с всички въ з мож н о сти за денонощно обгрижване на тежко болни и неподвижни пациенти. В допълнение към това, Хоспис „Голямата къща” предлага консултации със специалисти от всички области на медицината, рехабилитация, физиотерапия, социални услуги, изпълнение на предписаната терапия включително набавяне на необходимите лекарства и консумативи, административна и социална помощ. Служителите на хосписа са в денонощна връзка с близките и роднините на пациентите.

Д-р Веселин Колчаков е трето поколение лекар. Специалист е по вътрешни болести и гастроентерология. Работи като главен административен асистент в Университетска болница „Св. Иван Рилски” - София в Клиниката по гастроентерология. Има разностранни научни интереси в областта на хепатологията, онкологията, психосоматичната медицина. Създател е на един от най-новите и съвременни хосписи в България. Новият хоспис разполага с 26 легла в 11 комфортно обзаведени стаи. Неговата мисия е да компенсира една огромна празнина в здравната ни система - липсата на грижа за тежко болни пациенти, която принуждава близките им да превръ-

„Нашите успехи в работата ни правят още по-мотивирани да я вършим по най-добрия възможен начин с цялото си сърце и умения, обърнати към своите пациенти и техните проблеми.” Д-р Веселин Колчаков 48

05/2014

ЧН

ОК

ТЕ

МЛЕ

3 в1

РИИ

ТАМИН В2 ВИ

И СЕ Л И БА