TopPharma Medical Magazine 2014/1 by Doctor Vivata

брой 1/2014  Година I

Pharma специализирано издание за фармацевти

ГРИП: профилактика и лечение • НСПВС в ревматологичната практика • Панкреасна ензимна заместителна терапия Списанието излиза с подкрепата на Българското научно дружество по фармация

Vic cto oza® - сил лата да промен ним захаре ен диабе ет тип 2 HbA1C

BMI 35 kg/m2 FPG

9.4 mmol/L

7.8% BMI 32 kg/m2

HbA1C

8.2% FPG 9.2 mmol/L HbA1C 8.5%

Референции:1. Pratley R, Nauck M, Bailey T, et al; for the 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin, both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes: a randomised, parallel-group, open-label trial. Int J Clin Pract. 2011;65(4):397-407. 2. КХП 03/2013; Лекарствен продукт. Изписва се по лекарско предписание. EU/1/09/529/001-005; D - 222/1/2013; ИАЛ №: 51412/21.11.2013; За повече информация: Ново Нордиск Фарма ЕАД, София 1407, ул. “Златен рог” 20, тел.: (02) 962 74 71/72

При пациентите, които се лекуват с метформин и са с незадоволителен контрол, Victoza® осигурява бърз и дълготраен гликемичен контрол:1,2 Понижава гликирания хемоглобин HbA1C Намалява телесното тегло

Намалява систолното налягане Подобрява β-клетъчната функция При намален риск от хипогликемии

Съдържание

Уважаеми колеги, Със задоволство и гордост ви представям първия брой на първото списание за фармацевти в България. То съдържа актуална медицинска информация с конкретна насоченост за вашата практика. Списание TopPharma има за цел да подпомага фармацевтите в ежедневната им практика, както и да предостави още една възможност за повишаване на вашите знания и практически умения. Надяваме се това издание да ви бъде полезно и да ви доставяме и за напред своевременно новостите от света на медицината, както и обновяваните препоръки за лечение на някои нозологии и социално значими заболявания. Приятно четене и до нови срещи! Ваш Георги Момеков

3 4

оренна промяна в лечението на К захарен диабет тип 2 с Victoza® ЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Л на Н1-антагонистите д-р Румяна Симеонова, доц. Георги Момеков Грип: профилактика и лечение д-р Теодора Георгиева, проф. д-р Мира Кожухарова

ационален избор на средства за Р панкреасна ензимна заместителна терапия доц. Георги Момеков

Метаболизъм на витамин d:

проблеми в обмяната д-р Н. Николов, д-р Р. Несторова, проф. д-р Н. Стоилов, проф. И. Манова нспвс в ревматологичната практика проф. д-р Зл. Коларов антимикотични средства доц. д-р Жоржета Бочева уб лик: кл представяме ви „ченгета” от златимир коларов

TopPharma специализирано издание за фармацевти

Издателство Топ Медицина София 1324 Бул. ”д-р Петър Дертлиев” бл. 743 e-mail: toppharma5@gmail.com

http://vivata.bg/toppharma Главен редактор на поредицата проф. д-р Златимир Коларов

Зам. главен редактор доц. д-р Симеон Монов

Редакционна колегия: проф. Николай Ламбов проф. Генка Петрова проф. Димитър Рачев проф. Пламен Пейков доц. Деница Момекова доц. Параскев Недялков доц. д-р Росен Коларов

Отговорни редактори д-р Гергана Стайнова - 0879 349 501 д-р Боряна Сарафова - 0879 349 503

Рубрика Неврология: доц. д-р Иван Стайков

Главен редактор на списание TopPharma доц. Георги Момеков, председател на Българското научно дружество по фармация

Графичен дизайн, предпечат и печат: СИМОЛИНИ 94 София, бул. Владимир Вазов 15 тел. 02/ 840 34 97 simoliniprepress@gmail.com

Всички права запазени. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана или разпространявана без изричното писмено съгласие на издателя. Публикациите в списанието изразяват мнението на авторите, което не е задължително да съвпада с това на издателството. Екипът на списанието не се обвързва с рекламираните в него продукти и услуги. Представената информация е съгласно чл. 7а ЗЗДПДП

Информация от Кратката характеристика на продукта Име Victoza® 6 mg/ml инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка Състав 1 ml съдържа 6 mg лираглутид. Показания Victoza® е показан за лечение на възрастни пациенти със захарен диабет тип 2, за постигане на гликемичен контрол: в комбинация с: Метформин или СУП, при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол въпреки прилаганата монотерапия с максимално поносимата доза метформин или СУП. В комбинация с: Метформин и СУП, или метформин и тиазолидиндион при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол, въпреки прилаганата комбинирана терапия. Дозирoвка и начин на приложение За да се подобри стомашно-чревната поносимост, началната доза е 0,6 mg лираглутид дневно. След най-малко една седмица, дозата трябва да се увеличи на 1,2 mg. След поне още една седмица, дозата може да бъде увеличена на 1,8 mg. Не се препоръчва дневната доза да надвишава 1,8 mg. Когато Victoza® се добави към терапия със СУП, трябва да се има предвид намаляване на дозата на СУП, за да се намали риска от хипогликемия. Не се препоръчва употребата на Victoza® при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане, включително терминално бъбречно заболяване. Терапевтичният опит при пациенти с всички степени на чернодробно увреждане е твърде ограничен. Victoza® не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Victoza® се прилага веднъж дневно в произволен час, независимо от храненията, и може да се инжектира подкожно в корема, в бедрото или в горната част на ръката. Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Victoza® не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза. Victoza® не е заместител на инсулина. Добавянето на лираглутид при пациенти на лечение с инсулин не е оценявано и поради това не се препоръчва. Опитът при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас I-II, съгласно класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (NYHA), е ограничен. Липсва опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност клас III-IV по NYHA. Опитът при пациенти с възпалителни чревни заболявания и диабетна гастропареза е ограничен, поради което не се препоръчва използването на Victoza® при тези пациенти. Използването наVictoza® се свързва с преходни стомашно-чревни нежелани реакции, включващи гадене, повръщане и диария. Употребата на GLP-1 аналози е свързана с риск от панкреатит. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на острия панкреатит: постоянна, силна коремна болка. Ако съществуват съмнения за панкреатит, употребата на Victoza® и на други потенциално рискови продукти трябва да бъде прекратена. Нежелани събития от страна на щитовидната жлеза, включително повишен калцитонин в кръвта, гуша и тироидни неоплазми са съобщени при клинични изпитвания и особено при пациенти със съществуващо заболяване на щитовидната жлеза. Възможно е рискът от хипогликемия при пациенти,

които получават Victoza® в комбинация със СУП, да е повишен. Рискът може да се намали чрез намаляване на дозата СУП. Пациентите, лекувани с Victoza® трябва да бъдат посъветвани относно потенциалния риск от дихидратация във връзка със стомашно-чревни нежелани събития и да вземат предпазни мерки за избягване на загуба на течности. Фертилитет, бременност и кърмене Victoza® не трябва да се използва по време на бременност. Поради липсата на опит, Victoza® не трябва да се използва по време на кърмене. Нежелани лекарствени реакции Комбинация лираглутид с метформин – главоболие, гадене, диария (много чести); анорексия, намален апетит, замайване, повръщане, диспепсия, гастрит, реакции на мястото на инжектиране (чести). Комбинация лираглутид с глимепирид – назофарингит, хипогликемия, анорексия, гадене, диария, повръщане, диспепсия, констипация, абдоминален дискомфорт, реакции на мястото на инжектиране (чести). Комбинация лираглутид с метформин и глимепирид – хипогликемия, гадене, диария (много чести); бронхит, анорексия, главоболие, повръщане, диспепсия, болка в горната част на корема, констипация, зъбобол (чести); реакции на мястото на инжектиране (нечести). Комбинация лираглутид с метформин и розиглитазон – гадене, диария, повръщане, (много чести); назофарингит, хипогликемия, анорексия, намален апетит, главоболие, диспепсия, констипация, метеоризъм, абдоминална дистензия, гастроезофагеална рефлуксна болест, вирусен гастроентерит, умора, пирексия, реакции на мястото на инжектиране (чести). Спонтанни съобщения – обрив (чести); неразположение, остра бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, дехидратация, уртикария, сърбеж (нечести); анафилактични реакции (редки); панкреатит (включително некротизиращ панкреатит) (много редки); повишена сърдечна честота (с неизвестна честота). Хипогликемия Повечето епизоди на потвърдена хипогликемия при клинични изпитвания са леки. Не са наблюдавани епизоди на тежка хипогликемия при изпитване, в което Victoza® се използва като монотерапия. Тежка хипогликемия може да се прояви нечесто и се наблюдава предимно при комбинираната терапия с Victoza® и СУП. Алергични реакции Няколко случая на анафилактични реакции с допълнителни симптоми като хипотония, палпитации, диспнея, едем са съобщени при употреба на Victoza® след пускането на пазара. Предозиране От клинични изпитвания и употреба след пускането на пазара са докладвани случаи на предозиране до 40 пъти над препоръчаната поддържаща доза (72 mg). Докладваните събития включват тежко гадене и повръщане. Никой от докладите не е включвал тежка хипогликемия. Всички пациенти са се възстановили без усложнения. В случай на предозиране трябва да се започне подходяща поддържаща терапия според клиничните признаци и симптоми на пациента. ПРУ Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Дания РУ EU/1/09/529/001-005 Дата на актуализиране на текста 03/2013 Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

TopPharma

• 1/2014 •

Коренна промяна в лечението на захарен диабет тип 2 с Victoza® Victoza е първият разработен аналог на човешкия GLP-1. Той има 97% идентичност със структурата на естествения GLP-1. Промените в структурата на GLP-1 водят до повишена склонност към самоасоцииране (образуване на хептамери), свързване със серумния албумин и резистентност към инактивиране от ензима DPP-4. Всичко това обуславя удължен полуживот от 13 часа (спрямо 2 минути за естествения GLP-1). В резултат на удължения полуживот терапевтичните нива на Victoza® се поддържат около 24 часа след инжектиране, което позволява еднократно дневно приложение на препарата. При пациенти със захарен диабет тип 2 Victoza® повишава инсулиновата секреция по глюкозозависим механизъм и подобрява първа и втора фаза на инсулиновия отговор. Подобно на естествения GLP-1 Victoza® регулира нивата на кръвната захар по глюкозозависим начин, регулира телесното тегло, като усилва усещането за ситост и намалява приема на калории. Освен това Victoza® подобрява бета-клетъчната функция, като повишава инсулиновата секреция и намалява нежеланата глюкагонова секреция от алфа-клетките. Victoza® намалява отделянето на глюкагон от алфа-клетките, но само при високи нива на глюкозата. Victoza® не влошава контрарегулаторния отговор на глюкагона към хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2. Данните от проучванията показват, че Victoza®, приложена като монотерапия или в комбинация, води до значимо намаляване на нивата на плазмената глюкоза на гладно и постпрандиално. Приложението на Victoza® води до значително и трайно намаляване на HbA1C в хода на грижите при пациенти със захарен диабет тип 2. Значимо по-голям процент пациенти достигат прицелните нива за HbA1C с Victoza® в сравнение с други антидиабетни средства. Резултатите след приложение на Victoza® показват подобрение на β-клетъчната функция на панкреаса при пациенти със захарен диабет тип 2, оценена чрез индекс HOMA-β и отношението проинсулин/инсулин. Противно на много съществуващи медикаменти за диабет, които често се свързват с повишаване на телесното тегло, Victoza® има положителен ефект върху механизмите, водещи до загуба на тегло. Редица клинични проучвания показват, че Victoza® забавя изпразването на стомаха, намалява приема на храна и води до умерено потискане на апетита. Установено е значимо снижение на телесното тегло след лечение с Victoza® с основен ефект върху висцералната мастна тъкан. Загубата на тегло при приложение на Victoza® нараства с повишаването на базисните стойности на BMI. Това означава, че при пациенти с най-голямо наднормено тегло, намаляването на телесната маса е най-значимо. Victoza® значително и трайно намалява систолното артериално налягане. Наблюдавано е значимо снижение на систолното артериално налягане с 1,9-4,5 mmHg, настъпващо две седмици след приложение на Victoza®.

• 1/2014 •

TopPharma

Основно показание за приложение на Victoza® е захарен диабет тип 2. Той се инжектира веднъж дневно подкожно в областта на корема, бедрото или горната част на ръката, независимо по кое време на денонощието и независимо от приема на храна, с което се дава възможност за голяма гъвкавост на лечението. Victoza® се предлага в предварително заредени писалки за еднократна употреба, които трябва да се съхраняват в хладилник (при температура 2 - 8°С). Препоръчва се пациентите да започнат лечението с доза 0,6 mg дневно в продължение на поне една седмица, за да се установи поносимостта към препарата, след което дозата да се увеличи на 1,2 mg дневно. На базата на клиничния отговор и наблюдавания ефект, след поне една седмица дозата може да се увеличи на 1,8 mg дневно. Уникалният глюкозозависим механизъм на действие на Victoza® не налага използване на самоконтрол на кръвната захар за нагласяване на дозата на препарата. Victoza® може да се използва в комбинация с едно или повече перорални антидиабетни средства. При комбинирането му с метформин или с комбинация метформин и тиазолидиндион не се налага промяна на дозата на прилаганите медикаменти; при комбиниране със сулфонилуреен препарат или с комбинация на метформин и сулфонилуреен препарат, трябва да се има предвид редуциране на дозата на СУП с оглед намаляване на риска от хипогликемия. Инкретин-базираната терапия с Victoza® има редица, доказани в клиничните проучвания предимства пред останалите инкретинови терапии: • Лечението с Victoza® осигурява фармакологични нива на GPL-1, като се прилага веднъж дневно, независимо от храненията. • Victoza® директно въздейства върху GPL-1 рецепторите. • GLP-1 агонистите се препоръчват от EASD/ADA за ранно иницииране след метформин.

нкретин-базираната терапия с Victoza® е нов подход с голям потенциал, който обещава да се намеси и да промени естествения ход на захарен диабет тип 2.

Лекарствени взаимодействия на Н1антагонистите Хистаминовите антагонисти (антихистамини) са лекарства, които инхибират действието на хистамина, чрез блокиране свързването му с H1-рецептора или чрез инхибиране активността на хистидин-декарбоксилазата: ензим, който катализира превръщането на хистидин в хистамин (атипични антихистамини). Най-често се прилагат за облекчаване симптомите при различни алергични състояния.

• д-р Румяна Симеонова • доц. Георги Момеков • Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет при Медицински университет - София Терминът антихистамини се използва само за вещества, които инхибират действието на хистамина единствено върху Н1-рецепторите, но не и върху останалите хистаминови рецептори (Н2, Н3 и т.н.). Н1-антихистамините са по-скоро инвертни агонисти, отколкото „същински” антагонисти, тъй като се свързват по същия начин с рецептора, както агониста хистамин, но предизвикват фармакологичен отговор, обратен на хистамина (фиг. 1) (1). В клиничната практика се използват две генерации антихистамини, като първа генерация (т. нар. класически антихистамини) все по-рядко намира приложение днес поради две основни причини. Лекарствата от тази група (дифенхидрамин, дименхидринат, доксиламин, клемастин, хлорфенирамин, меклизин, хидроксизин) са по-слабо ефективни и имат повече нежелани лекарствени реакции (НЛР) върху ЦНС (седация, сомнолентност и др.), отколкото лекарствата от втора генерация (терфенадин, астемизол, лоратадин, дезлоратадин, ебастин, фексофенадин, цетиризин, левоцетиризин, мезоластин, рупатабин, епинастин) или т.нар. неседиращи антихистамини.

Фигура 1. Мембранен Н1 рецептор със седем трансмембранни домена

ПЪРВА ГЕНЕРАЦИЯ Н1-АНТИХИСТАМИНИ Първа генерация антихистамини са химична модификация на лекарства, синтезирани като холинергични мускаринови антагонисти, транквилизатори, антипсихотици и антихипертензивни, поради което имат слаба рецепторна селективност и често взаимодействат с рецептори на други биологично активни амини, причинявайки антимускаринови, анти-алфа-адренергични и антисеротонинови ефекти. Най-големият им недостатък е способността да преминават през кръвно-мозъчната

А. Диаграма на хистамин Н1-рецептор в клетъчната мембрана с обозначени 7 трансмембранни домена. Хистаминът стимулира рецептора след проникване в „ядрото” му. В. Активиран рецептор с хистамин, свързващ домени III и V. С. Неактивен рецептор с цетиризин, свързващ домени IV и VI бариера (КМБ) и да взаимодействат с хистаминергичната трансмисия.

TopPharma

• 1/2014 •

Човешкият мозък съдържа над 64 000 хистамин-продуциращи неврони. Когато бъдат активирани тези неврони отделят хистамин, който стимулира Н1-рецепторите в много отдели на ЦНС (главен мозък, малък мозък, гръбначен мозък, заден дял на хипофизата и т.н.). Това повлиява денонощния цикъл на сън и бодърстване, повишава възможностите за заучаване и запаметяване, има определена роля във водно-електролитния баланс, потиска апетита, контролира температурата на тялото и ССС, както и стрес-предизвиканото освобождаване на адренокортикотропен хормон и ендорфини от хипофизата. Пенетрацията на антихистамините от първа генерация през КМБ създава предпоставки за повлияване на всички тези процеси. Физиологично, освобождаването на хистамин през деня възбужда (стимулира) ЦНС, докато намалената му продукция през нощта води до намаляване на възбудния отговор. Когато антихистамините от първа генерация се приемат през деня, дори в дозите, препоръчани от производителя, често предизвикват сънливост, седация, умора, нарушена концентрация и памет (3). Когато се приемат вечер, лекарствата от тази група забавят настъпването на парадоксалния (REM) сън и скъсяват продължителността му (4). Остатъчните ефекти от непълноценния сън, а именно лошо настроение, главоболие, нарушение на вниманието, бдителността и работната памет, все още са налице на следващата сутрин (5). Вредното влияние на класическите антихистамини върху процесите на учене и запаметяване при децата, както и върху способностите на възрастните да шофират или да управляват самолет, са установени в много проучвания (6, 7). През 2009 г. Агенцията по лекарствата във Великобритания препоръчва, лекарствата за простуда и грип, които съдържат първа генерация антихистамини да не се прилагат при деца под 6 годишна възраст, тъй като съотношението полза/риск не е благоприятно (8). Повечето от класическите Н1-антихистамини се метаболизират от CYP2D6 и CYP3A4 изоензимите на цитохром Р450 в черния дроб и не са субстрати на Р-гликопротеина (Pgp) (9). Дифенхидраминът е не само субстрат на CYP2D6, но и инхибитор на тази изоформа, което трябва да се има предвид при комбинирането му с други лекарства, субстрати на същия изоензим (метопролол, антиаритмици, антидепресанти, антипсихотици). ВТОРА ГЕНЕРАЦИЯ Н1-АНТИХИСТАМИНИ Най-голямото предимство на лекарствата от втора генерация, създадени през последните 20-25 години, е пълната липса или наличието на минимална седираща активност, поради слабата им пенетрация през КМБ. Тези лекарства притежават висока селективност за Н1-рецепторите и нямат антихолинергични ефекти (10). Ефикасността им се определя от афинитета за свързване с Н1-рецепторите. С най-голям афинитет е дезлоратадин (Ki = 0,4 nM), следван от левоцетиризин (Ki = 3 nM) и фексофенадин (Ki = 10 nM). Някои представители на втора генерация антихистамини се полагат също на биотрансформация в черния дроб или в тънките черва под каталитичното действие на изоензимите на цитохром Р450 (табл. 1) и освен това са субстрати и на Pgp,

• 1/2014 •

TopPharma

което обяснява незначителните им ефекти върху ЦНС (10). Таблица1. Метаболизъм на неседиращите антихистамини и активност на метаболитите Лекарство

t1/2 (h)

Ензим

Основни метаболити

t 1/2 метаболити (h)

Активност на метаболитите

Астемизол

CYP3A4

Дезметиластемизол

12 дни

Антихистаминна; Блокиране на К канали

Азеластин

CYP3A4

Дезметилазеластин

Антихистаминна

Цетиризин

Ебастин

CYP3A4

Каребастин

Антихистаминна

Фексофенадин

Лоратадин

CYP3A4 CYP2D6

Дезкарбо- 20 етокси лоратадин

Антихистаминна; инхибиране с-за на цитокини

CYP3A4

Карбоксикисели аналози

Антихистаминна

Терфенадин -

Преминаването на Н1-антихистамините от втора генерация през КМБ е под контрола на активни транспортни протеини, от които АТФ-зависимата ефлуксна помпа Р-гликопротеин (Pgp) е с най-голямо значение (9). С най-голяма субстратна специфичност за Pgp е фексофенадин. Установено е чрез позитрон емисионна томография (ПЕТ скенер), че окупирането на Н1-рецепторите в мозъка е <0,1%, а при психомоторни тестове, ефектът на фексофенадин е съизмерим с плацебо (11). Не са наблюдавани НЛР от страна на ЦНС за фексофенадин дори при дози над 360 mg (12). Въпреки, че този представител на втора генерация антихистамини, не предизвиква централни НЛР ефекти, други лекарства от класа слабо преминават през КМБ и крият риск от седация и сомнолентност, особено ако са приети в големи дози. Чрез ПЕТ скенер е установено, че след еднократен орален прием на цетиризин в дози 10 и 20 mg, 12,5% и 25,2% съответно от Н1-рецепторите са окупирани (13). Съществуват данни, че левоцетиризин е по-малко седиращ от цетиризина и дезлоратадин причинява минимална сънливост (14). Кардиотоксичност Известни са ефектите на астемизол и терфенадин върху електрофизиологията на сърцето. Те удължават QT-интервала и предизвикват сериозни полиморфни камерни аритмии тип „torsades de pointes” (15), поради което вече не се прилагат. Предполага се участието на няколко предразполагащи фактора (табл. 2). На първо място е високата плазмена концентрация на свободен терфенадин, дължащо се на свръхдоза.

На второ място са взаимодействията с CYP3A-инхибитори на лекарствения метаболизъм или наличието на чернодробно заболяване. Не на последно място се дискутират и факторите, предразполагащи към лекарство-индуцирана аритмия „torsades de pointes” като ИБС или удължен QT-интервал. Някои антихистамини от първа генерация като прометазин, бромфенирамин и дифенхидрамин също могат да удължат QT-интервала и да предизвикат фатални аритмии при предозиране (16). Такива сърдечни НЛР не са наблюдавани при втора генерация антихистамините лоратадин, фексофенадин, мизоластин, ебастин, азеластин, цетиризин, дезлоратадин и левоцетиризин (17-20). Таблица 2. Предразполагащи фактори за кардиотоксичност Фармакокинетични

Фармакодинамични

Свръхдоза

Удължен QT интервал

CYP3A4 инхибитори

Сърдечно заболяване

Цироза

Хипокалиемия

Противовъзпалителен ефект По-голяма част от проучванията върху Н1-антихистамините са фокусирани върху хистамин-зависимата ранна фаза на алергичния отговор. Стана ясно в последните години, че тези лекарства имат и противовъзпалителен ефект. Установено е, че хистаминът активира NF-kB, транскрипционен фактор, включен в синтеза на много проинфламаторни цитокини и адхезионни молекули, участващи в инициирането и подържането на алергичното възпаление. Противовъзпалителният ефект на антихистамините е клас ефект, медииран чрез Н1-рецептора и клинични последствия от това са намаляване на назалната конгестия и хиперреактивност, която се дължи на повишаване на чувствителността на сензорните неврони в носа от алергичното възпаление. Назалната конгестия се облекчава (успокоява) по-бавно, отколкото другите назални симптоми, което налага лечение по-скоро продължително време, отколкото при нужда (при поискване) (21). ЦИТОХРОМ Р450 И ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С Н1-АНТИХИСТАМИНИ Ролята на цитохром Р450 в метаболизма на Н1-антихистамините привлече голямо внимание и стартираха интензивни проучвания след първите съобщения за сериозни сърдечни аритмии, причинени от комбинирането на терфенадин с CYP3A4 инхибитори като еритромицин и кетоконазол (22). Терфенадин се подлага на чернодробен метаболизъм (CYP3A4), при който се получават няколко неактивни метабо-

лита, едновременно с фармакологично активния фексофенадин (табл. 1) (22), който не се подлага на биотрансформация и над 95% се екскретира с урината. Този активен метаболит не взаимодейства с CYP3A4-инхибитори. Установено е, че той притежава Н1-антихистаминно действие и не предизвиква сърдечни аритмии, дори при високи дози (22). Астемизол също провокира тежки животозастрашаващи камерни аритмии (torsades de pointes, TdP), когато се прилага в големи дози (23) или едновременно с CYP3A4-инхибитори като кетоконазол или еритромицин. Механизмите на тази кардиотоксичност не са напълно изяснени, предполага се участието на някои от метаболитите в този патологичен процес. Астемизолът се подлага на пълна биотрансформация в черния дроб от CYP3A4, в резултат на което се образуват няколко метаболита, някои от които са фармакологично активни (23). Лоратадин се метаболизира до редица метаболити, един от които е фармакологично активния дезлоратадин, който на свой ред чрез последваща биотрансформация (CYP3A4 и CYP2D6) формира активния декарбоетоксилоратадин (23). Тези кинетични особености на лоратадин го правят кандидат за сериозни лекарствени взаимодействия с други лекарства, метаболизиращи се от цитохром Р450. Наблюдавано е повишение в плазмените концентрации на лоратадин при едновременния му прием с CYP3A4-инхибитори като еритромицин, кларитромицин, циметидин и кетоконазол (22). Въпреки това повишение на плазмените му концентрации, не са наблюдавани сърдечни усложнетия (23). Това противоречи на изследванията, проведени от Abernethy et al. (24), които установяват удължаване на QT-интервала при едновременен прием на лоратадин с нефазодон. При прилагане на дезлоратадин с еритромицин и кетоконазол не са наблюдавани нежелани електрокардиографски ефекти (24). Ебастин наподобява в химично отношение терфенадина и изцяло се метаболизира подобно на него (CYP3A4) до различни метаболити, един от които е фармакологично активния каребастин (табл. 1). При едновременен прием с CYP3A4 инхибитори, плазмените концентрации на ебестин се повишават, което може да рефлектира върху ЕКГ-активност (23). Мизоластин се метаболизира екстензивно чрез глюкуронидиране и метаболитите му се екскретират основно като конюгати, без да образуват фармакологично активни вещества(23). Епинастин, Н1-антихистамин под формата на очни капки не претърпява чернодробна биотрансформация, следователно не крие риск от сериозни лекарствени взаимодействия и нежелани сърдечно-съдови ефекти (23). Цетиризин е карбоксикисел метаболит на хидроксизина. Не претърпява чернодробна биотрансформация и следователно не взаимодейства с други субстрати на цитохром Р450. Това лекарство е рацемична смес от R- и S-енантиомери и левоцетиризинът (S-енантиомера) също не се метаболизираот

TopPharma

• 1/2014 •

цитохромните ензими (23), което не предполага лекарствени взаимодействия на това ниво, както и нежелани кардиологични ефекти. Рупатадин се метаболизира в черния дроб от цитохром Р450 и взаимодейства с лекарства инхибитори, но няма докладвани случаи на кардиотоксичност (25). Р-ГЛИКОПРОТЕИН И ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С Н1-АНТИХИСТАМИНИ Плазмените концентрации на Н1-антихистамините могат да бъдат променени в присъствието на: инхибитори на Pgp, като кетоконазол, циклоспорин или верапамил; субстрати и инхибитори на Pgp като еритромицин, азитромицин, верапамил или итраконазол; или индуктори на Pgp като верапамил илирифампицин (23). Фексофенадин е субстрат на Pgp и неговата бионаличност и клирънс зависят от тази транспортна система. Индуктори на Pgp като рифампицин, намаляват концентрацията на фексофенадин и съответно понижават терапевтичния му ефект (23). Лоратадин е субстрат и в същото време мощен инхибитор на Pgp, което е предпоставка за взаимодействия на това ниво (23). Левоцетиризин и цетиризин също са субстрати на Pgp, което предполага лекарствени взаимодействия на това ниво (26). Съществуват данни, че терфенадин и ебастин инхибират Pgp и могат да взаимодействат с други лекарства-субстрати на тази ефлуксна система, т.е. биха могли да се използват за ефективно преодоляване на множествената фармакологична резистентност (27). ТРАНСПОРТЕН ПОЛИПЕПТИД ЗА ОРГАНИЧНИ АНИОНИ (OATP) И ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С Н1-АНТИХИСТАМИНИ

Ролята на OATP във фармакокинетиката на Н1-антихистамините е изучавана основно при фексофенадин и дезлоратадин. Фексофенадин е субстрат на OATP-А и когато се прилага едновременно с инхибитор на този транспортен протеин, напр. пробенецид, плазмената концентрация на фексофенадин се повишава повече от 3 пъти (28). Появява се фармакологично взаимодействие на нивото на тази специфична транспортна система, въпреки, че наблюдаваният ефект е трудно да бъде отнесен единствено и само към описания механизъм. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА Н1-АНТИХИСТАМИНИТЕ С ХРАНА Добре известно е, че едновременния прием на бензодиазепини, калциеви антагонисти циклоспорин и др. лекарства със сок от грейпфрут, повишава тяхната плазмена концентрация. Това се дължи на способността на грейпфрута да инхибира CYP3A4 в червата. Интестиналният CYP3A4 е първата биотрансформираща система в метаболитния път на някои лекарства, между които и Н1-антихистамините. Това предполага повишаване на бионаличността на антихистамините чрез взаимодействие на интестинално ниво (23).

• 1/2014 •

TopPharma

овечето от класическите антихистамини инхибират CYP2D6 и биха могли да окажат влияние върху метаболизма на други субстрати на този изоензим като венлафаксин, трициклични антидепресанти, бетаблокери, антиаритмични лекарства, трамадол и др.

Установено е, че сокът от грейпфрут инхибира метаболизма на терфенадин, подобно на итраконозол или еритромицин (29). Други антихистамини, метаболизиращи се от CYP3A4, като ебастин или лоратидин, също биха могли да взаимодействат с компонентите (флавоноиди и фуранокумарини), съдържащи се в сока от грейпфрут. Въпреки че фексофенадин не се метаболизира от CYP3A4, установено е взаимодействие на нивото на транспортерите Pgp и особено на нивото на OATP. Прилагането едновременно на фексофенадин и сок от грейпфрут води до понижаване на плазмените концентрации, ефект наблюдаван и при консумирането на сок от портокал и ябълка (30, 31) и се предполага, че този ефект се дължи на индукцията на тези транспортери от компонентите в плодовите сокове (32). Установено е инхибиране на CYP3A4 метаболизма на астемизол при едновременен прием с тоник. Причина за това взаимодействие е наличието на хинин в тоника. При това взаимодействие са наблюдавани и ЕКГ-промени, вторични на удължаването на QT-интервала (33). В заключение можем да кажем, че повечето от класическите антихистамини инхибират CYP2D6 и биха могли да окажат влияние върху метаболизма на други субстрати на този изоензим като венлафаксин, трициклични антидепресанти, бетаблокери, антиаритмични лекарства, трамадол и др. Втора генерация антихистамини като терфенадин или астемизол проявяват кардиотоксичен потенциал при комбинирането им с лекарства, които инхибират CYP3A4. Такъв ефект е наблюдаван дори при едновременен прием със сок от грейпфрут. Фексофенадин, дезлоратадин, цетиризин, левоцитеризин, рупатадин не проявяват кардиотоксичен ефект при повишаване на плазмените им концентрации като резултат от взаимодействия с лекарства или плодови сокове на нивото на CYP3A4, Pgp и/ или OATP. При повишаване на плазмената концентрация на лоратадин, следствие потискане на метаболизма му от мощни CYP3A4 и 2D6 инхибитори (азоли и макролидни антибиотици), също не е наблюдаван кардиотоксичен ефект (удължаване на QT-интервала). Нито един представител от втора генерация не инхибира и не индуцира CYP3A4 изоензима. Левоцетиризин и фексофенадин са с най-мощно Н1-антихистаминно действие при човек ин виво, въпреки, че левоцетиризин може да предизвика сомнолентност при някои хора, а

фексофенадин има сравнително кратко действие и се налага двукратно дневно приложение за целодневна протекция. Дезлоратадин е с по-слабо антихистаминно действие, но не предизвиква сънливост и е с продължително действие. Всички антихистамини имат противовъзпалително действие, но за да се прояви клинично е необходим ежедневен прием, а не приложение при нужда. АНТИХИСТАМИНИ И СЕДАЦИЯ Първото поколение антихистамини се характеризира с изразена седативна активност и респективно риск от взаимодействия с алкохол и лекарства, потискащи ЦНС. При второто поколение антихистамини седативните ефекти са слабо изразени и много по-редки (34). Независимо от това рискът от седация не може да се пренебрегне, особено при комбиниране с трициклични антидепресанти, бензодиазепини и невролептици. Нещо повече, при някои от медикаментите от второ поколение потенциалът за потискане на ЦНС е по-изразен, в сравнение с други. Класификацията на H1-блокерите съобразно повлияването на способността за шофиране и работа с машини, според Международния съвет за алкохол, лекарства и безопасност на движението (International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety - ICADTS) е представена на таблица 2. Таблица 2. ICADTS-класификация на антихистамините по отношение на ефектите им върху способността за шофиране (34). INN

* Категория I: Приемат се за безопасни или с малка вероятност за риск при шофиране; Категория II: Възможно е да предизвикат слабо до умерено изразени нежелани ефекти. Установено е известно повлияване на способността за шофиране. За повечето лекарства от тази категория ефектите при полевите тестове за шофиране са еквивалентни на въздействието на 0.5 - 0.8 g/L (0.05-0.08%) концентрация на етилов алкохол в кръвта. Категория III: Очаква се да предизвикат тежко изразено нарушаване на способността за шофиране и се приемат за потенциално опасни. При експериментални полеви изпитания е налице изразено повлияване на реактивното време и активното внимание и респективно управлението на автомобила. За повечето лекарства от тази категория ефектите при полевите тестове за шофиране са еквивалентни на въздействието концентрация на етилов алкохол в кръвта по висока от 0.8 g/L (>0.08%). Пациентите следва да бъдат посъветвани да не шофират когато приемат тези медикаменти и да потърсят консултация относно интервала между последната приета доза и възможността за безопасно шофиране.

редното влияние на класическите антихистамини върху процесите на учене и запаметяване при децата, както и върху способностите на възрастните да шофират или да управляват самолет, са установени в много проучвания.

ICADTS Категория*

Базични етери Diphenhydramine

III

Clemastine

III

Заместени алкиламини Dexchlorpheniramine

Chlorphenamine

Pheniramine

Фенотиазини Promethazine

III

Mequitazine

Пиперазинови производни Meclozine

Cetirizine

Levocetirizine

Други системни антихистамини Triprolidine

III

Terfenadine

Loratadine

Azelastine

Ebastine

Mizolastine

Fexofenadine

Desloratadine

Литература: 1. Sicherer, Scott H.The Johns Hopkins University Press, 2006 ISBN 0-8018-8492-6. 2. Leurs R, Church MK, Taglialatela M (2002). Clin Exp Allergy 32 (4): 489–98. 3. Juniper EF, Stahl E, Doty RL et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;115S390 –S413. 4. Boyle J, Eriksson M, Stanley N, et al. Curr Med Res Opin.2006;22(7):1343–1351. 5. Rojas-Zamorano JA et al. Pharmacol Biochem Behav. 2009;91(3):291–294. 6. Church MK, Maurer M, Simons EF et al. Allergy. 2010;65:459–466. 7. Starke PR, Weaver J, Chowdhury BA N Engl J Med. 2005;352(25):2653. 8. Anon. Children’s over-the-counter cough and cold medicines. 2009. Report No.: http:// www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON038902. Accessed October 2009. 9. Chen C, Hanson E, Watson JW, Lee Drug Metab Dispos. 2003;31(3):312–318. 10. Tashiro M, Sakurada Y, Iwabuchi K, et al. J Clin Pharmacol. 2004;44(8):890 –900. 11. Hindmarch I, Shamsi Z, Kimber S. Clin Exp Allergy. 2002; 32(1):133–139. 12. Tashiro M, Kato M, Miyake M, et al. Hum Psychopharmacol. 2009;24(7):540 –548. 13. De Vos C, Mitchev K, Pinelli ME, Clin Drug Investig. 2008;28(4):221–230. 14. Day JH, Briscoe MP, Rafeiro E, Ratz JD. Int J Clin Pract. 2004;58(2):109–118. 15. Woosley RL. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1996;36:233–252. 16. Jo SH, Hong HK, Chong SH, Lee HS, Choe H. Pharmacol Res.2009;60(5):429–437. 17. Ten Eick AP, Blumer JL, Reed MD. Drug Saf. 2001;24(2):119 –147. 18. DuBuske LM. Clin Ther. 1999;21(2):281–295. 19. Simons FE, Prenner BM, Finn A Jr. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):617– 622. 20. Hulhoven R, Rosillon D et al. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63(11): 1011–1017. 21. Diana S. Church, MD, and Martin K. Church, (2011) WAO Journal; Symp. Rep. suppl. 22. Renwick A.G. Clinical and Experimental Allergy, 1999, Vol. 29, Suppl. 3, 116–124 23. Bartra J., Valero AL, del Cuvillo A., et al. Allergol Clin Immunol 2006; Vol. 16, 1: 29-36 24. Abernethy DR, Barbey JT, Frane J, Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 96-103. 25. Izquierdo I, Merlos M, García-Rafanell J. Drugs Today. 2003; 39: 451-468. 26. Whomsley R, Gerin B, Brochot A, et al. Allergy 2003; 58: 274. 27. Ramu A, Ramu N. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 30: 165-173. 28. Yasui-Furukori N, Uno T, et al. Clin Pharmacol Ther 2005; 77: 17-23. 29. Fukuda K, Ohta T, Oshima Y, et al. Pharmacogenetics 1997; 7:391-396. 30. Dresser GK, Bailey DG, Leake BF, et al. Clin Pharmacol Ther. 2002; 71: 11-20. 31. Kamath AV, Yao M, Zhang Y, Chong S. J Pharm Sci. 2005; 94: 233-239. 32. Soldner A, Christians U, Susanto M, et al. Pharm Res 1999; 16: 478-485. 33. Food and Drug Administration. Labeling guidance for astemizole tablets, 1997. 34. Verster. Int J Environ Res Public Health 2009; 6:1041-1054.

TopPharma

• 1/2014 •

Грип:

профилактика и лечение В последните години в България се полагат сериозни усилия за изграждане на ефективна политика за борба с грипа. Осигурен е достъп до всички съвременни, високоефективни препарати за профилактика и за лечение, които следва да бъдат използвани оптимално, за да се намали здравната, социална и икономическа тежест на заболяването за обществото [6, 7, 8, 9].

• д-р Теодора Георгиева • • проф. д-р Мира Кожухарова • Национален център по заразни и паразитни болести Основно средство за профилактика и контрол на грипа са противогрипните ваксини. Те предпазват имунизираните, вкл. и пациентите от високорисковите групи от тежко протичаща инфекция, усложнения и от преждевременна смърт.

и др.) или лица, които могат да заразят високорискови пациенти (членове на семейството, персонал на лечебни, здравни и социални заведения).

Като правило, противогрипните ваксини трябва да се прилагат преди началото на грипната епидемия. Най-добре е имунизацията да започне още в началото на октомври, защото така се осигурява възможност да бъде обхванат максимален брой хора. За тези, които по някакви причини са пропуснали своевременно да се имунизират, няма медицински противопоказания да направят това и по-късно, в първия подходящ момент в продължение на целия грипен сезон.

Хоспитализирани по различни причини пациенти могат да се заразят с вируса на грипа от други болни, от персонала или от посетителите. Ето защо работещите в здравни заведения, обслужващи високорискови групи от населението (например хемодиализни центрове, специализирани клиники, рехабилитационни центрове), както и самите пациенти трябва да се ваксинират преди началото на грипния сезон. Значително намаляване от 30 до 50% в честотата на хоспитализациите и смъртността се съобщава в мащабни кохортни проучва-

В съответствие с Наредба № 15 на МЗ от 12.05.2005 г. за имунизациите в Република България, имунизациите срещу грип са препоръчителни за всички лица, навършили 65 години и за възрастни и деца над 6-месечна възраст, страдащи от хронични заболявания. Противогрипни ваксини се препоръчват и за лицата, живеещи в организирани колективи (специализирани институции за предоставяне на социални услуги, военни поделения, общежития и др.), както и за лица с повишен риск от заразяване във връзка с професията им (транспортни работници, служители в армията и полицията, медицински персонал

спешният контрол на грипа предполага наред с ваксинопрофилактиката, в медицинската практика да се прилагат и съвременните ефективни терапевтични средства – химиопрепарати със специфично антивирусно действие.

TopPharma

• 1/2014 •

ния на пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), които са били ваксинирани срещу грип, а намаляването на тези показатели сред старите хора е още по-голямо. Прилагането на противогрипна ваксина води и до значително намаляване на обострянията на ХОББ [5]. Грипът в много случаи протича по-тежко при хора с астма, дори когато заболяването е леко или добре контролирано медикаментозно. Грипната инфекция в белите дробове може да предизвиква астматични пристъпи и влошаване на състоянието, развитие на пневмония и други остри респираторни заболявания. Астмата е и найчестото придружаващо хронично заболяване при възрастни и деца, хоспитализирани поради грип. Ето защо хората, които имат астма трябва да получат ваксина срещу сезонен грип, а също и пневмококова ваксина за предпазване от пневмония [1].

телесна маса над 40), лица в напреднала възраст, живеещи в домове за медико-социални грижи и в старчески домове. При навременно започнало антивирусно лечение се съкращава продължителността и тежестта на проявите на грипа и се намалява рискът от усложнения (напр. отит на средното ухо при малки деца, пневмония, дихателна недостатъчност), както и продължителността на хоспитализациите. Лечението на пациенти от високорисковите групи с антивирусни препарати ги предпазва от възникване на усложнения и намалява с 50% пневмониите и необходимостта от хоспитализация. Антивирусното лечение при рискови пациенти трябва да започне веднага, независимо от ваксиналния им статус, като не трябва да се чака и лабораторно потвърждаване на грипа. На фигура 1 е представен клиничен алгоритъм на Центъра за профилактика и контрол на заболяванията (CDC) в Атланта, при лица с лека или неусложнена форма на грип.

Изборът на антивирусни медикаменти, които са ефективни срещу циркулиращите в момента грипни вируси е ограничен до два препарата - Oseltamivir phosphate (Tamiflu®) и Zanamivir Препаратът Oseltamivir phosphate (Tamiflu®) е регистриран (Relenza®). Те се отнасят към групата на невраминидазните в България като: инхибитори и са ефективни по отношение на грипните виру- • Твърди капсули, съдържащи 30, 45 или 75 mg Oseltamivir. си тип А и тип В. Характерно за тях е, че имат специфично действие спрямо грипния вирус, Фигура 1. Клиничен алгоритъм при лица с лека или неусложнена форма на грип като прекратяват разпростра(Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta) нението му в организма и водят до облекчаване на симптомите и бързо подобряване на състоянието, намаляват риска от настъпване на усложнения, а при болни в по-тежко състояние съкращават времето на болничното лечение. Антивирусното лечение е найефективно, когато започне възможно най-рано, още в първите 48 часа от началото на заболяването. При тежко протичащо заболяване, както и при хоспитализирани пациенти се започва лечение с антивирусни препарати, независимо от това, че може да е минало и повече време. Клинични наблюдения показват, че задоволителен, макар и не оптимален ефект може да се постигне дори при започване на терапията до 4-5 дни след началото на заболяването. Лечението на грипа с антивирусни препарати се прилага както при амбулаторни, така и при хоспитализирани пациенти на базата на клиничната преценка на лекуващия лекар, без да е необходимо да се чака лабораторно потвърждаване на диагнозата. От особено значение е незабавно да започне лечението на всеки пациент със съмнение за грип, или с потвърден грип, който е хоспитализиран или е с тежко прогресиращо заболяване. Това се отнася и за хората с висок риск от възникване на усложнения – деца под 2 г., възрастни над 65 г., хронично болни, имуносупресирани, бременни жени или родилки до 2 седмици след раждането, деца и младежи под 19 г. на продължителна терапия с аспирин, лица със затлъстяване (индекс на

Обичайната доза за лечение на грип при възрастни и младежи над 13-годишна възраст е два пъти дневно по 75 mg в продължение на 5 дни. Капсулите могат да се дават и на деца или възрастни, които не могат добре да преглъщат, като се отворят и смесят с гъста подсладена течност, за да се маскира вкуса на лекарството. Трябва да се изпие цялата течна смес [3]. •

Под формата на прахообразна субстанция за приготвяне на водна суспензия (за перорално приложение). Предназначена е за деца от 1 до 12 години. Суспензията може да бъде приготвена еднократно за целия лечебен курс (самостоятелно или от фармацевт), в съответствие с указанията на производителя и телесното тегло на детето.

TopPharma

• 1/2014 •

ай-честите усложнения, настъпващи обикновено няколко дни след началото на заболяването от грип, са свързани с вторична бактериална инфекция. В повечето случаи тя се проявява под формата на пневмония, гнойна ангина или гноен отит. Това вторично влошаване на състоянието на болния налага непременно повторна консултация с лекар, започване на адекватна антибиотична терапия и преценяване на необходимостта от хоспитализация.

Zanamivir (Relenzа®) е регистриран в България като предварително дозиран прах за инхалация. Предназначен е за възрастни и деца над 5 години. Препаратът се инхалира в белите дробове и действа директно върху вируса. Прилага се само инхалаторно през устата, чрез устройство за инхалиране Дискхалер (Diskhaler). Всяка налична доза прах за инхалация (в един блистер) съдържа 5 mg Zаnamivir. Обичайната дозировка е по 2 инхалации 2 пъти дневно за 5 дни. Занамивир не трябва да използва от хора, които имат астма, ХОББ или други хронични белодробни проблеми, тъй като съществува риск от бронхоспазъм и/или влошаване на респираторната функция. И за двата медикамента е важно пациентите да завършат пълния курс на лечение (обикновено 5 дни), дори ако бързо почувстват подобрение. Профилактиката с антивирусни препарати не се препоръчва за рутинна употреба поради редица причини, включително и поради възможността за селектиране на резистентни щамове, което от своя страна ще доведе до намаляване на възможностите за избор на лечение при тежко болните и при хората с повишен риск от усложнения [2].

спирин или аспирин-съдържащи продукти не трябва да се прилагат при деца или юноши под 19-годишна възраст с грип или друго вирусно заболяване, поради риск от развитие на синдром на Рей (съставът на комбинираните медикаменти трябва предварително да се проверява). На деца под 4-годишна възраст не бива да се отпускат симптоматични средства за кашлица и простуда, без консултация с лекар [4].

И двата антивирусни препарата са напълно съвместими с грипните ваксини, не влияят върху образуването на антителата и трябва да се имат предвид като терапевтично средство с бърз ефект при започване на грипна епидемия. Те са на практика единственото специфично средство против грип, приложимо при пациенти с противопоказания за имунизация с грипна ваксина и особено когато се касае за лица от рисковите групи, лечението с такъв препарат трябва да започне незабавно с оглед да бъде намалена опасността от възникване на усложнения и неблагоприятен изход. В терапията на грипа (както и на всички други остри респираторни инфекции, които са широко разпространени през есенно-зимния сезон) важно значение имат симтоматичните средства, като основно се препоръчват антипиретици (ацетаминофен) и противовъзпалителни медикаменти. Тези препарати нямат специфично въздействие върху причинителите (напр. не могат да спрат размножаването на грипния вирус в организма), но имат ефект върху симптомите на заболяването и водят до общо облекчаване на състоянието, намаляват болките и понижават температурата. Широко използван и с добър ефект е парацетамол, самостоятелно или в различни комбинации. Подходящ медикамент за намаляване тежестта на симптомите е Хюмексгрип (Humexgrip®). Това е иновативен продукт с дневни таблетки и нощни капсули, за възрастни и деца над 15-годишна възраст. Дневните таблетки представляват комбинация от аналгетик (парацетамол) и вазоконстриктор (псевдоефедрин) за намаляване на назалната конгестия, а нощните капсули са комбинация от парацетамол и антихистамин (хлорфенамин), който наред с назалната деконгестия оказва и известно седативно действие за по-добър сън. Препоръчва се прилагането му при грип и респираторни заболявания, които протичат с главоболие, повишена температура и хрема. Литература: 1. CDC. Seasonal Influenza (Flu). Flu and People with Asthma. http://www.cdc.gov/ flu/asthma/index.htm 2. CDC. Influenza Antiviral Medications: A Summary for Clinicians. 2011-2012. http:// www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm 3. CDC. Opening and Mixing Tamiflu® Capsules with Liquids if Child Cannot Swallow Capsules. http://www.cdc.gov/flu/antivirals/mixing_tamiflu_qa.htm 4. CDC. Updated Interim Recommendations for the Use of Antiviral Medications in the Treatment and Prevention of Influenza for the 2009-2010 season. http://www.cdc.gov/ h1n1flu/recommendations.htm 5. Health Council of the Netherlands. Advisory letter Vaccination against seasonal influenza. 2011; publication no. 2011/21E. http://www.gezondheidsraad.nl/en/ publications/advisory-letter-vaccination-against-seasonal-influenza 6. Jansen AG, Sanders EA, Hoes AW, van Loon AM, Hak E. Influenza- and respiratory syncytial virus-associated mortality and hospitalisations. Eur Respir J. 2007 Dec;30(6):1158-66. Epub 2007 Aug 22. Erratum in: Eur Respir J. 2008 Mar;31(3):691233). 7. Keech M, Beardsworth P. The impact of influenza on working days lost: a review of the literature. Pharmacoeconomics. 2008;26(11):911-24. (3) 8. Meltzer MI, Cox NJ, Fukuda K. The economic impact of pandemic influenza in the United States: priorities for intervention. Emerg Infect Dis. 1999;5(5):659-71. 9. Molinari NA, Ortega-Sanchez IR, Messonnier ML, Thompson WW, Wortley PM, Weintraub E et al. The annual impact of seasonal influenza in the US: measuring disease burden and costs. Vaccine. 2007;25(27):5086-96.

TopPharma

• 1/2014 •

Рационален избор на средства за панкреасна ензимна заместителна терапия Заместителната терапия с мултиензимни препарати е златният стандарт за овладяване на малабсорбцията, стеатореята и другите симптоми, асоциирани с екзокринната панкреасна недостатъчност 1-4. Независимо от това, че съществуващите лекарствени продукти са със сходен състав и декларирана ензимна активност, те се характеризират с фармацевтични особености като лекарствена форма, степен на дисперсност и пречистване, ексципиенти (помощни вещества), които обуславят значителни различния както в клиничната им ефективност така и в профила на безопасност3,4. Въпреки че режимът на дозиране на тези мултиензимни продукти е добре установен, нерядко в клиничната практика се отчитат терапевтични провали и неадекватно овладяване на коремната болка, стеатореята и последствията от малабсорбцията при пациенти с панкреасна ензимна недостатъчност, на фона на хроничен панкреатит, муковисцидоза или след хирургични интервенции 5. Тези терапевтични неуспехи обикновено се приписват на субдозиране или непридържане на пациентите към препоръчаната терапевтична схема, но на практика често са породени от използване на хранителни добавки, на продукти с неустановена ефективност или при неотчитане на фармацевтичните особености на мултиензимните препарати. В настоящия обзор накратко са разгледани продуктите за ензимна заместителна терапия по отношение на състав и произход, ензимна активност и лекарствена форма (напр. необвити таблетки, обвити таблетки, твърди желатинови капсули съдържащи гастрорезистентни микротаблетки или микросфери със забавено освобождаване).

• доц. Георги Момеков • Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет при Медицински университет - София Председател на Българското научно дружество по фармация Състав и произход на мултиензимните препарати Понастоящем ензимната заместителна терапия е доминирана от продукти, съдържащи екстракти от свински панкреас със дефинирана активност – панкреатин и панкрелипаза1-3. Поради киселинната лабилност на панкреатина лекарствените форми са с гастрорезистентна полимерна обвивка 3. Говеждите панкреасни екстракти са разглеждани като потенциална алтернатива за лица, при които свинския панкреатин е неприемлив поради религиозни или културни съображения. При това обаче, трябва да се има предвид, че липазната активност на тези продукти е с около 75% по-ниска от тази на свинския панкреатин. Нещо повече, екстрактите от говежди панкреас пораждат опасения относно контаминиране с прионни или вирусни патогени (говежда спонгиформена енцефалопатия - „луда крава”; шап) 3,5. Разработени са и продукти от микробиологичен произход с липазна, амилазна и протеазна активност 5. Някои гъбички (напр. Aspergillus niger, Rhizopus arrhizus) и бактерии (Burkholderia

• 1/2014 •

TopPharma

plantarii) продуцират ензимни продукти, характеризиращи се с висока липазна активност и по-слабо изразена киселинна лабилност, в сравнение със свинския панкреатин 5-7. Фунгалните липази са изключително стабилни в киселата среда на стомаха, но бързо се инактивират от протеази и жлъчни соли, докато бактериалната липаза е стабилна както по-отношение на киселинността на средата, така и по отношение на жлъчните соли и протеолитичните ензими в лумена на гастроинтестиналния тракт 5. Разработен е лекарствен продукт на основата на бактериална липаза и гъбичкови протеаза и амилаза 8,9, но клиничната му роля не е добре дефинирана; независимо от предимствата по отношение на стабилността и ензимната активност, употребата му е асоциирана с тежки реакции на свръхчувствителност и интестинална обструкция 5. Най-новите насоки в тази област са фокусирани към разработване на рекомбинантни човешки панкреасни ензими, както и на подходи за генна терапия (ектопична експресия на човешка липаза при пациенти с хронична панкреасна екзокринна недостатъчност). На този етап подобни продукти

не са комерсиализирани и разрешени за употреба 3,5. Лекарствени форми

около 520 минимикросфери) осигуряват оптимално смесване с химуса, едновременно преминаване на хранителните вещества и ензимите през пилора и бързо активиране на липазната, протеазната и амилазната активност в дуоденума 5. Тези фармацевтични особености се транслират в оптимизирана клинична ефективност на Kreon® 2. В условията на рандомизирано клинично проучване ентеросолвентните минимикросфери показват значително предимство по отношение на мастната резорбция, в сравнение с алтернативни панкреатинови препарати 15. Нещо повече, при ентеросолвентните минимикросфери се отчита отличен комплаянс от страна на пациентите 5. Успехът на оригиналния продукт с минимикросфери (Kreon®), поражда интереса към разработване на подобни генерични продукти, но множество ин витро проучвания и клинични изпитвания показват, че при отделните препарати са налице драстични разлики както в реалната ензимна активност, така и по отношение на киселинната устойчивост на лекарствената форма 6,11,16. При генеричните продукти е налице значителна вариация по отношение на реалната спрямо декларираната ензимна активност, неадекватна киселинна устойчивост или обратно бавно и непълно освобождаване на ензимите в дуоде-

Добре известно е, че панкреатичните ензими са киселинно лабилни и създаването на гастрорезистентни форми е основната насока при разработването на подобни продукти4,10,11. Първоначално са използвани препарати на основата на изсушен свински панкреас, оситнен на прах панкреатин или необвити таблетки, които обаче бързо се инактивират 5. При това едва до 8% от приетата липаза достига в интактен вид тънките черва. По тази причина тези продукти е трябвало да се прилагат в дози, съответстващи на 5-10 пъти повече липаза, в сравнение със съвременните лекарствени форми3. Първото поколение на гастрорезистентни форми са филмтаблетките с ентеросолвентна обвивка, които се използват и понастоящем 3. Независимо от ефективната протекция на ензимите от солната киселина в стомаха тези продукти не показват особени предимства пред по-старите конвенционални форми 1,12. Това се дължи на размерите на таблетното ядро (11-20 mm), които затрудняват преминаването през пилора и съответно забавят освобождаването на активни ензими и смесването им с Фигура 1. Схематично представяне на еволюцията и особеностите на химуса след нахранване. Тези особенолекарствените форми на мултиензимните продукти за лечение на екзокринна сти на обвитите таблетки са устапанкреасна недостатъчност. новени, чрез сцинтиграфски проучвания ин виво 5,13,14. Следващото поколение ентеросолвентни панкреатинови препарати са обвитите микротаблетки, поставени в твърда желатинова капсула 5. При тези форми всяка индивидуална микротаблетка е обвита с гастро-резистентно покритие което е интактно в кисела среда (pH <4), но осигурява бързо освобождаване на съдържащите се ензими в средата на дванадесетопръстника (т.е. при pH 5,0-5,5), което на теория би следвало да подобри дуоденалното доставяне на активните съставки и да оптимизира клиничната им ефективност 5. За съжаление проучването на тези продукти показва, че поради средния размер на микротаблетките (около и над 2 mm), те все още затруднено преминават през пилора и респективно не постъпват в проксималните отдели на тънките черва успоредно със химуса и съдържащите се в него хранителни вещества. Сцинтиграфски проучвания показват, че критичният размер за безпрепятствено преминаване през пилора нума 5,16. На тази основа е напълно изяснено, че различните муле < 1,7 mm 5. На основата на тези данни е разработена най-удачната тиензимни препарати не са взаимнозаменими и не могат да се на този етап лекарствена форма на панкреасните мулти- разглеждат като еквивалентни, независимо от декларираната ензимни препарати, т.нар. минимикросфери (Kreon® 10 000, от производителя липазна активност 5,17. Следва да се отбележи, също така, че Kreon®, в различните 25 000, 40 000). Тези продукти представляват твърда желатинова капсула, съдържаща около 500 минимикросфери със средни му дозови единици е най-добре проученият продукт за лечение размери около 1,5 mm и индивидуална гастро-резистентна об- на симптомите на хронична панкреасна екзокринна недоставивка. Както е надлежно установено със сцинтиграфски проуч- тъчност с различна етиология, в т.ч. при хроничен панкреатит, вания, малкият размер на частиците и огромната контактна муковисцидоза, при малигнена дуктална обструкция на панкреповърхност (19,3 m2 за една капсула Kreon® 25000, съдържаща аса, следоперативно 2,4.

TopPharma

• 1/2014 •

Съображения, свързани с режима на дозиране и взаимодействията на мултиензимните препарати Обикновено дозирането се основава на липазната активност на лекарствения продукт и на количеството на мазнини в храната, но следва да се обърне внимание, че нерядко терапевтичните неуспехи са свързани със субдозиране на мултиензимните препарати. Понастоящем има разлики по отношение стандартизирането на амилазната и протеазната активност в Европа и САЩ, но единиците за измерване на липазната активност са унифицирани (1 IU = 1 PhEurU = 1 FDA U). Тъй като стеатореята настъпва при над 90% намаляване на секрецията на липаза, обикновено началната доза за тези продукти цели постигане на около 10% от нормалната постпрандиална липолитична активност в лумена на дуоденума (виж таблица 1) 5. На основата на тези съображения мултиензимният продукт следва да може да осигури липазна активност, еквивалентна на 60 IU/min в рамките на периода на храносмилане 3,5. Така при нормално хранене препоръчителната доза съответства на 25 000 - 40 000 IU липазна активност, която обаче при отсъствие на адекватен терапевтичен ефект може да бъде увеличена до 2-3 пъти 18. Някои проучвания показват необходимостта от още по-високи дози, които обаче не са клинично валидирани 3,5. Нещо повече, високодозираната заместителна терапия с панкреасни ензими е свързана с риск от фиброзираща колонопатия (вж. по-долу). Растителните фибри и употребата на алкохол са асоциирани с намаляване на липазната активност и респективно влошаване на стеатореята, особено при пациенти с хроничен панкреатит. Освен това, калций- и магнезий-съдържащите антиациди образуват липофилни сапуни с хранителните мастни киселини и нарушават способността на жлъчните соли да емулгират диетарните мазнини. В резултат на това такива антиациди засилват стеатореята при екзокринна панкреасна недостатъчност и антагонизират ефектите на мултиензимните препарати за заместителна терапия 5. Панкреасна екзокринна секреция в отговор на нахранване 19. Компоненти

Секреция на панкреасни ензими в дуоденума* Между храненията

Ранна/максимална постпрандиална

Късна/средна постпрандиална

Липаза (IU/min)

1000

3000–6000

2000–4000

Амилаза (IU/min)

50–250

500–1000

500

Трипсин (IU/min)

50–100

200–1000

150–500

*Данните са получени от проучвания с използване на тестово хранене съответстващо на 300–600 kcal.

Безопасност – влияние на лекарствената форма и ексципиентите Панкреасната ензимна заместителна терапия обичайно се понася много добре, рядко се наблюдават хиперурикемия, диария и алергични реакции 20,21. При лечение на деца с високо дозирани продукти на базата на панкреатин (над 24 000 IU липаза на ден) са описани редки случаи на фиброзираща колонопатия 20-22. Независимо от това, че механизмите на тази тежка реакция не са напълно установени, тя вероятно е свързана не с панкреатина и липазната му активност, а с особеностите на лекарствената форма. Редица проучвания показват, че фиброзиращата колонопатия се дължи на метакриловия съполимер Eudragit™ , който се използва в ентеросолвентната обвивка на продуктите, при които тази

реакция е установена (Pancrease HL®, Panzytrat®) 20,22. Независимо от широката клинична употреба на Kreon® във високо-дозови курсове, този продукт никога не е бил асоцииран с фиброзираща колонопатия, което най-вероятно се дължи на отсъствието на Еudragit™ в ентеросолвентната обвивка на минимикросферите 20,22. Нещо повече, в условията на рандомизирано клинично проучване пациентите показват предпочитание и по-добър комплаянс към Kreon®, в сравнение с алтернативни ентеросолвентни форми на панкреатин, което допълнително говори за отличния профил на безопасност на минимикросферите с панкреатин 5. Заключение За да е ефективна панкреасната ензимна заместителна терапия, използваният лекарствен продукт следва да осигури едновременното постъпване на стомашния химус и на максимална част от приетата доза ензими до проксималните отдели на тънките черва. Липазата е най-лабилният панкреасен ензим и необратимо се инактивира от стомашната киселина и пепсина при рН ≤ 4. Ентеросолвентните минимикросфери с панкреатин (Kreon®) осигуряват едновременно, както ефективна протекция на ензимите в стомаха, така и оптимално смесване с химуса, бързо преминаване през пилора и активиране в дуоденума. На тази основа, както и предвид огромния клиничен опит при панкреасна екзокринна недостатъчност с различна етиология и отличния профил на безопасност ентеросолвентните минимикросфери с панкреатин могат да се разглеждат като средство на избор за овладяване на стеатореята, коремния дискомфорт и последствията от малабсорбцията, свързани с това състояние.

езависимо от модното и до голяма степен романтично увлечение на пациентите към растителни продукти, в т.ч. ензимни хранителни добавки на основата на екстракти от папая, ананас и други растения, използването на подобни продукти, при всички неизвестни относно качеството и състава им и пълната липса на данни от клинични проучвания, е меко казано непрепоръчително.

Литература 1 D. Y. Graham, N Engl J Med, 1977, 296, 1314-1317. 2 R. J. Kuhn, et al., Adv Ther, 2010, 27, 895916. 3 K. Nakajima, et al., Core Evid, 2012, 7, 77-91. 4 C. A. Giuliano, et al., Ann Pharmacother, 2011, 45, 658-666. 5 D. M. Krishnamurty, et al., Ther Clin Risk Manag, 2009, 5, 507-520. 6 P. Layer and J. Keller, Pancreas, 2003, 26, 1-7. 7 P. L. Zentler-Munro, et al., Pancreas, 1992, 7, 311-319. 8 D. Borowitz, et al., J Pediatr, 2006, 149, 658-662. 9 D. Borowitz, et al., Pancreas, 2006, 32, 258-263. 10 P. Layer and G. Groger, Digestion, 1993, 54, 10-14. 11 C. L. Case, et al., Pancreas, 2005, 30, 180-183. 12 S. K. Dutta, et al., Gastroenterology, 1983, 84, 476-482. 13 J. H. Meyer, et al., Gastroenterology, 1988, 94, 1315-1325. 14 J. H. Meyer and R. Lake, Pancreas, 1997, 15, 226-235. 15 R. C. Stern, et al., Am J Gastroenterol, 2000, 95, 1932-1938. 16 R. J. Kuhn, et al., J Pediatr Pharmacol Ther, 2007, 12, 115-128. 17 M. Kraisinger, et al., J Clin Pharmacol, 1994, 34, 158-166. 18 F. Carriere, et al., Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3, 28-38. 19 J. Keller and P. Layer, Gut, 2005, 54, 1-28. 20 M. J. Kendall, ed., British National Formulary 59, 2010. 21 S. C. Sweetman, ed., Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Ed., Pharmaceutical Press, London, 2009. 22 Anon., The Leeds Method of Management. Pancreatic enzyme supplements and Cystic Fibrosis. Leeds Regional Adult and Paediatric Cystic Fibrosis Units, St James's University Hospital, Leeds, UK, 2008, http://www.cysticfibrosismedicine.com.

TopPharma

• 1/2014 •

Метаболизъм на витамин D: проблеми в обмяната Витамин D е от групата на мастно-разтворимите витамини. Самият витамин се счита за прехормон, активирането на който се осъществява по няколко биохимични пътя в черния дроб и бъбреците. Той се изолира под няколко метаболитни форми, но тези с най-важно значение за нас са витамин D2 (ергокалциферол), и витамин D3 (холекалциферол). В организма те имат ключова роля в калциево-фосфорната обмяна. Витамин D2 не се произвежда у гръбначните. Той се набавя чрез храни от растителен произход и гъби. За разлика от него, D3 лесно се синтезира в кожата под действие на UVB лъчите (270-300nm), и то в още по-тесен спектър – 295-297nm. Под тяхно въздействие се образува холекалциферол от 7-дехидрохолестерол, който се произвежда в най-дълбоките слоеве на епидермиса на кожата. За нашите климатични особености 10-минутен контакт със слънчевите лъчи в областта на лицето и ръцете през пролетно – летния сезон са напълно достатъчни за синтез на необходимото количество от витамина. Слънцезащитни кремове и защитно облекло могат съществено да повлияят синтезата на витамин D в кожата. Не по-малко е значението и на приема с храната. На първо място като източник е рибеното масло (1с.л. =1360 IU) и океанска или морска риба. По-ниско е съдържанието в яйчния жълтък (20IU), както и в черния дроб (100г = 15IU). Приема се, че дневна нужда от витамин D 200 IU за възрастта под 50 години, 400IU за 50-70 години и 600IU за лица на 71 годишна възраст, достатъчни за поддържането на нивто на 25-ОН витамин D в референтни граници. Минимален прием на витамин D при новородени, деца и подрастващи е около 400IU.

• Н. Николов - Медицински университет Плевен - ревматологично отделение • • Р. Несторова - Ревматологичен център “Св. Ирина” София • • Н. Стоилов - Клиника по ревматология МУ - София • • И. Манова - Фармацевтичен факултет МУ - София • 80–90% от витамин D попадат в тялото посредством преобразуване на слънчевата светлина чрез химична реакция в долните слоеве на кожата, а само 10- 20% – чрез храната. В целия свят недостигът на витамин D е породен до голяма степен от твърде малкото въздействие на слънчевата светлина. На свой ред това е свързано с урбанизацията, замърсяването на въздуха, обездвижването и застаряването на населението.

лестни процеси. Рахит се развива в детска възраст, в период на израстване, при деца, хранени само с кърма, без добавянето на витамин D. При възрастните се установява остеомалация – отново във връзка с хипоминерализацията на костта. Освен това електролитните промени водят и до изразена мускулна слабост. Остеопорозата е заболяване с комплексна етиология. Недостигът на витамин D също може да има принос в развитето и.

Недостигът на витамин D може да отключи редица бо-

Рецептори за витамин D се откриват върху клетките на

• 1/2014 •

TopPharma

мозъка, сърцето, половите жлези, гърдата, имунната система и др. Това дава основание да се мисли, че функцията на хормона е далеч по-широкообхватна. Недостигът му се асоциира с високо кръвно налягане, периферни съдови промени, влошаване на паметта, афективни разстройства, множествена склероза, заболявания на периодонта и др. Неговият недостиг вероятно има негативно влияние върху сърдечно-съдовата система./Edward Giovannucci; Yan Liu; Bruce W. Hollis; Eric B. Rimm. 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Myocardial Infarction in Men: A Prospective Study. Arch Intern Med., 2008;168(11):1174-1180/ След приемането си с храната или синтезата си в кожата, витамин D се активира до 25-хидрокси витамин D (25(ОН) D; калцидиол) в черния дроб, а по-нататък в бъбреците след хидроксилация на място 1-алфа се превръща в активния метаболит1,25(ОН)2 D (D -хормон; калцитриол). Макар и по традиция да се нарича витамин, калцитриолът е стероиден хормон, който се свързва с рецепторите си (VDR) върху почти всички клетки в организма. Процесът на 25-хидроксилирането на витамин D3 в черния дроб рядко може да бъде нарушен. Но, когато процесът на 1а- хидроксилиране в бъбреците се наруши се намалява продукцията на ендогенен 1,25-дихидроксивитамин D3. D -хормонът е най-важния ендокринен регулатор на ПТХ, като подтиска пролиферацията на паратиреоидните клетки и индуцира апоптозата им, намалява синтезата и секрецията на ПТХ. Редица състояния водят до недостатъчност на 1-алфа хидроксилирането в бъбреците: напреднала възраст, намалена бъбречна функция, нефропатии, хипертония, хронични възпалителни заболявания (ревматоиден артрит, болест на Крон, пулмопатии и др.), захарен диабет тип 1, атеросклероза и др. Приложението на витамин D е неефективно и при заболявания на гастро-интестиналния тракт, костите, мускулите, в напреднала възраст, при прием на глюкокортикоиди и др., свързани с недостатъчна експре-

TopPharma специализирано издание за фармацевти



итамин D стимулира калциевата абсорбция в тънките черва и повишава калциевата реабсорбция през бъбреците. Играе роля в костното формиране и ремоделиране. Витамин D и метаболитите му участват в: регулацията на диференцирането на клетките, обмяната на инсулина и изграждането на имунната защита, предпазване от възпалителни, автоимунни, сърдечно-съдови и неопластични заболявания.

Смях в аптеката

Влиза чукча в аптека, приближава се към прозорчето и пита: - Има ли сметана? - Нe. - А сух салам? - Не. - Сигурно и консерви с копърка няма? - Няма! Това е аптека и не търгуваме с такива неща... - Кофти търгувате тука.... - Що не застанеш ти зад прозорчето и да търгуваш подобре? - Съгласен. Разменили си местата. Чукчето застанало зад прозорчето, а аптекарят седи отвън и пита: - Има ли сметана? - Има! - А черен хайвер!?! - Има! - Добре, дай по сто грама от двете! - А рецепта имаш ли?



сия или афинитет на VDR. В тези и други случаи е показано приложението на аналози на витамин D /Алфакалцидол/, които засилват експресията на VDR. Алфакалцидол е прохормон на D-хормона. При него вече е реализирано хидроксилирането на 1-алфа място и остава да се осъществи това на 25-та позиция. По този начин се избягва бъбречният етап, който е лимитиращ за целия процес на активиране на вит. D. Това го прави особено подходящ при горе-описаните и много други състояния на неефективно бъбречно хидроксилиране. При употребата му могат да бъдат достигнати терапевтични концентрации, за разлика от тези, когато се използва само витамин D. От друга страна контролиращата функция на черния дроб не допуска прекомерно повишаване на серумните нива на D -хормона. Това е съществена разлика от приложението на калцитриол.

- Алоо, скъпа. Какво повече обичаш - банани или ягоди? - На пазара ли си? - Не, в аптеката!



Разговор между клиент от мъжки пол и фармацевт: Клиент: - Извинете, бихте ли ми дали една таблетка Трибестан! Фармацевт: - Бих могла да Ви дам една таблетка Виагра или Левитра. Клиент: - Аз искам Трибестан, не се нуждая от продуктите, които ми предлагате. Налага ми се да пътувам със самолет, а ми става лошо.



Идва циганка да купува лекарства на болното си дете и носи рецепта, която аз смятам колко ще струва (лекарствата са скъпи - по-точно има изписан скъп антибиотик, нещо откашлечно, витамини и не си спомням още какво). Казвам й сумата и чувам репликата „Божке, то за една пневмония такива скъпи лекарства пишат ли се? Поне бронхит да беше - пък то пневмония!”

TopPharma

• 1/2014 •

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) в ревматологичната практика Болката и възпалението са основни прояви на ревматичните болести. Лекарствата, които ги повлияват, се наричат ненаркотичните (неопиатни) аналгетици. Притежават обезболяващо, противовъзпалително и температуропонижаващо действие, изразено при различните препарати в различна степен. Това ги определя като симптоматични средства, които повлияват болката и локалния възпалителен процес, без ефект върху хода и активността на болестта. За разлика от наркотичните аналгетици действат предимно в зоната на възпалението, а не на нивото на централната нервна система (мозъка), не потискат дишането, не предизвикват еуфория (възбуда) и не водят до психическа и физическа зависимост (пристрастяване). Водещият лечебен ефект при повечето от тях е противовъзпалителният. Поради това ненаркоичните аналгетици се наричат и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Двете наименования са равнозначни. В клиничната практика по-популярно е наименованието НСПВС.

• Проф. д-р Зл. Коларов • Уместно е да се посочат някои данни, които показват смисъла за тяхното приложение. И така: Ранното и ефективно лечение на болката е основна цел на лечението на всяка болест. Това: 1. Облекчава болния, 2. Намалява визитите при лекаря и здравните разходи, свързани с болестта и не на последно място 3. Прекъсва цикъла, който хронинифицира болката. (Някои ревматични болести се характеризира с продължителна хронична болка.) От своя страна лечението на хроничната болка: 1. Намалява стреса и негативните й въздействия върху психиката и общото състояние на болния; 2. Повишава физическата активност; 3. Подобрява функционалния капацитет; 4. Забавя или намалява разрушаването на тъканите, което предизвиква болката; 5. Намалява зависимостта от здравната система; 6. Освен овладяване на болката, НСПВС повлияват и възпалението и намаляват риска от увреждане на опорно-двигателния апарат. Поради това целта на лечението на хроничната болка е: 1. Овладяване на болката, 2. Осигуряването на добро качество на живот и

3. Запазването на човешкото достойнство на болния Ревматичната болка се дължи на различни въздействия дразнещи химически съединения вследствие на възпалението, повишено налягане в ставната кухина, намалено снабдяване с кислород на ставните и околоставните структури, изолирани мускулни спазми, генерализирани мускулни промени, неврологични въздействия, отразена болка от близки или по-далечестоящи органи и системи и др. Поради изброените моменти ревматичната болка винаги е комплексна по характер. Това изисква и комплексното й лечение с различни медикаменти, действащи по различен начин и на различни нива на болковия апарат от рецепторите на болката в увредените тъкани до висшите отдели на централната нервна система. В тази насока "идеалният аналгетик" от една страна противодейства на дразнещите химически съединения в зоната на възпалението и от друга - потиска болковите импулси и въздействия на всички нива на болковия апарат - от рецепторите до мозъка. Това е "идеалният вариант" и като такъв е трудно достижим. Подобен препарат все още не е създаден, но стремежът на фармацевтичната наука и индустрия е синтезирането на препарати с комбинирано въздействие върху няколко нива на болковия апарат, например периферно в зоната на възпалението и централно в мозъка и др. И преминавам към темата: нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са група лекарствени средства с различна химична структура и сходно фармакологично въз-

TopPharma

• 1/2014 •

Болката спира, ти продължаваш

Лекарствен продукт без лекарско предписание за възрастни и деца над 14 год. КХП: 22566/14.06.2013 За пълна информация: Актавис ЕАД, София 1407, ул. “Атанас Дуков” 29 тел.: (+359 2) 9321 732 Вх. № – 41566/23.09.2013

действие. С единични изключения те са слаби киселини или киселинни производни. Това предопределя сходните им лечебни и странични ефекти. Откриването и приложението им при лечението на ревматичните болести е безспорно достижение на медицинската и фармацевтична наука. Съществуват и "некиселинни НСПВС" - препаратът набуметон, но той не се прилагат при лечението на ревматично болните. Основните фармакологични ефекти на НСПВС, както вече стана дума, са: 1. Болкоуспокояващ, 2. Противовъзпалителен и 3. Температуропонижаващ. Температуропонижаващият и болкоуспокояващият им ефект се изявява в първите часове, а противовъзпалителният след около две седмици от началото на лечението. Различните НСПВС проявяват едни и същи по вид и различни по сила терапевтични и странични ефекти. Също така съотношението на силата на терапевтичните и странични ефекти е различно за отделните препарати. Освен описаните три основни лечебни ефекта, НСПВС потискат и съсирването на кръвта. Това е причината за използването на ниски дози аспирин при сърдечно болните за профилактика на сърдечния инфаркт. НСПВС се всмукват през стомашната лигавица след приемане през устата, през мускулите при прилагането с инжекции и през лигавицата на дебелото черво след прилагане на свещички и се натрупват във възпалените тъкани и органи. Разграждат се в черния дроб и се излъчват с урината, жлъчката и фекалиите. Искам да подчертая, че: 1. П о-голямата част от болните понасят без усложнение НСПВС. 2. НСПВС са много полезни лекарства, които са облекчили страданията и помогнали на милиони хора да си възвърнат комфорта на живота и болните не трябва да се лишават от тях заради страха от евентуални възможни усложнения. 3. Практически е невъзможно при един болен да се появят всички описани странични ефекти. И да се появи някой нежелан ефект, обикновено той е изразен в слаба степен и се коригира лесно. 4. Честотата и силата на нежеланите ефекти в голяма степен са в зависимост от дозата на препарата. Това изисква да не се надвишава максималната дневна доза за всеки препарат. 5. Нежеланите ефекти изискват спиране на препарата и консултация с ревматолог. 6. При предписването на НСПВС всеки лекар преценява стриктно съотношението "полза/риск" на съответния препарат при дадения болен. Това намалява в голяма степен риска от развитие на описаните нежелани лекарствени ефекти. За намаляване на страничните ефекти на НСПВС усилията на изследователите и фармацевтичните компании са насочени в следните направления: 1. О ткриването на по-малко агресивни НСПВС (СОХ2-инхибитори) и

2. Р азработване на по-ефективно превантивно (предпазващо) лечение на най-често срещаните странични ефекти. Страничните стомашно-чревни ефекти налагат НСПВС да се прилагат едновременно с протектори на стомашната и дуоденална лигавица (предпазващи лекарства), които освен, че профилактират, в голяма част от случаите и лекуват нежеланите прояви от страна на храносмитателната система. Част от страничните ефекти на НСПВС могат да се намалят чрез "алтернативни начини на приложение" - парентерално, ректално (свещички) или перкутанно (гел). При добра поносимост НСПВС може да се приемат в продължение на месеци. При липсата на отчетлив противовъзпалителен ефект препаратът се сменя с друго НСПВС след 15 дневно лечение. Грешка е лечението да се спре преди този срок. НСПВС се комбинират с парацетамол или аналгин в дози 4-8 таблетки от 500 mg дневно за засилване на противоболковия им ефект. Съществен момент за изявата на обезболяващия ефект е времето на приемане на НСПВС: 1. При непрекъсната болка трябва да се приемат редовно. 2. При инцидентно появяваща се болка да се приемат "при поискване" - при поява на болката. 3. При периодично повтаряща се болка да се приемат преди появата на болката, т.е. приемането на препарата да изпревари появата на болката. 4. Допълнителни дози могат да се приемат преди извършването на ежедневни или професионални дейности, които засилват болката. В тези случаи трябва да се спазва правилото да не се надвишава максималната допустима дневна доза на всеки препарат.

владявайки болката и възпалението, НСПВС дават възможност за извършване на подходящи физически упражнения, които подобряват функционалния капацитет и общото състояние на болния. Освен това индиректно повлияват и значителна част от психическите прояви, следствие от силната и хронична болка - подобрява се психическото състояние, овладяват се проявите на стреса и депресията, подобрява се съня и се създават условия за приятни изживявания. Всичко това подобрява качеството на живот, повишава самочувствието и съхранява човешкото достойнство на болния. Поради това НСПВС трябва да се предписват на болните, колкото е възможно по-рано. TopPharma

• 1/2014 •

Антимикотични средства Микозите са гъбични инфекциозни заболявания причинявани от дерматофити (различни подвидове на Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum) и дрожди (Candida albicans). През последните години техният брой и тежестта им на протичане драматично се увеличава поради масовото използване на широкоспектърни антибиотици, като усложнения на противотуморно лечение, или в резултат на епидемичния характер на разпространението на СПИН-а.

• доц. д-р Жоржета Бочева • Микозите се разделят на повърхностни и дълбоки. Повърхностните микози, засягащи кожата, космите и ноктите са най-често дерматофитни, а тези, засягащи видимите лигавици, са предимно причинени от дрожди, като най-често се открива Candida albicans. Поради невъзможността винаги да се детайлизира всяка дерматомикоза, се използва обобщаващо понятие Tinea за микози на кожата и нейните придатъци, причинени от различни кератофилни дерматофити и други микотични видове.

нен пръстен, свързан с останалата част на молекулата чрез азовръзка (N-C-). Според броя на азотните атоми в азоловия пръстен те се разделят на имидазоли (с 2 азотни атома) и триазоли (с 3 азотни атома).

Дълбоките микози се наричат още системни или висцерални микози, защото засягат вътрешните органи. Някои от тях са ендемични (хистоплазмоза, бластомикоза, кокцидиомикоза) и представляват сериозен терапевтичен проблем в различни географски райони. Други са импортни (в резултат на миграция на населението) или опортюнистични микози (криптококов менингит, аспергилоза) при имуносупресирани болни.

Фиг.1. Химична структура на азоловия пръстен 1.1. Имидазоли

Лечението на гъбичните заболявания претърпява значителни промени след въвеждането на релативно нетоксичните азоли и ехинокандини за системно приложение. Независимо от това, увеличаването на пациентите с риск за микотични инфекции и появата на азол-резистентни организми, са новите предизвикателства пред миколозите и фармаколозите.

•

Ketoconazole (Nizoral®) – първият орален азол въведен в клиничната практика. Поради ниската му селективност към гъбичния цитохром P450 и изразените НЛР, неговото системно приложение е органичено (a в някои държави дори спряно). Използва се основно локално като крем (2% crеme) и шампоан (2% shampoo).

•

Имидазоли за локално и вагинално приложение – Clotrimazole Bifonazole, Econazole (Gyno-Pevaryl®), (Canesten®), ® Fenticonazole, Miconazole (Gyno-Dactarin - вагинални глобули и Dactarin oral gel® - гел за орално приложение)

Класификация 1. Азоли Азолите са синтетични препарати изградени от петчле-

• 1/2014 •

TopPharma

Разтворимост във вода

Резорбция

СПП

t1/2 часове

Екскреция

Прилагане

Ketoconazole

ниска

променлива

>90%

жлъчна

P.O

Fluconazole

висока

11-12%

бъбречна

P.O; I.V

Itraconazole

ниска

променлива

99%

24-42

жлъчна

P.O; I.V

Voriconazole

висока

51-67%

жлъчна

P.O; I.V

Табл.1. Фармакокинетични показатели на азолите 1.2. Триазоли •

•

Fluconazole (Diflucan®) – caps. 50 и 100 mg. При орофарингеална кандидоза се прилага по 100 mg /24 h в продължение на 14 дни. В случаите на кандидозен баланит (при мъжете) или вулвовагинит (при жените) се прилага еднократно в доза 150 mg. Itraconazole (Orungal®) – caps. 100 mg. Прилага се от 100 mg (при дерматофитии) до 400 mg на ден (при пулсова терапия за онихомикоза). Voriconazole (Vfend®) – film-tab. 50 и 200 mg; fl. 200 mg

Фармакокинетични особености Азоли Фармакологията на различните азоли е уникална, което определя и специфичността им при клинично приложение. Фармакокинетичните различия между четирите основи азоли за системно приложение са представени в табл.1. •

Ketoconazole се прилага орално, като стомашно-чревната му резорбция е по-висока при ниски стойности на pH на стомашния сок (pH 1-2). Бионаличността му намалява също при ко-медикация с антиациди, инхибитори на протонната помпа и Н2-блокери. Медикаментът има добро тъканно разпределение, но ликворната концентрация му е ниска. Метаболизира се в черния дроб до неактивни метаболити чрез деалкилиране и ароматно хидроксилиране. Излъчва се предимно с жлъчката.

•

Fluconazole има висока орална бионаличност (над 90%). Разпределя се добре в тъканите и телесните течности, включително и в церебро-спиналната течност. Високи концентрации се откриват в слюнката, храчките, роговия слой на епидермиса и ноктите. Метаболизира се незначително и се екскретира предимно непроменен с урината.

•

При Itraconazole, както и при Ketoconazole, стомашната резорбция и оралната му бионаличност намаляват при повишаване на pH на стомашния сок (напр. при едновременно прилагане на Н2-блокери, инхибитори на протонната помпа, антиациди). Има дълъг плазмен полуживот (средно над 30 h) и 99% СПП. Itraconazole се натрупва в кератин-съдържащите тъкани (кожа, косми, нокти), където се открива в концентрация 2-3 пъти по-висока от плазмената. Метаболизира се в черния дроб като образува няколко неактивни метаболити и фармакологично активния хидрокси-итраконазол. Излъчва се с жлъчката и урината.

•

Voriconazole е дериват на флуконазола, който показва висока орална бионаличност (90%). Отличава се с много добро разпределение в тъканите и телесните течности. Ликворната концентрация на препарата е почти еднаква с плазмената му концентрация.

2. Алиламини •

•

Terbinafine (Lamisil®) – tab. 250 mg; 1% 15 g crеme. Системно се прилага по 1 табл. дневно в продължение на 2-4 седмици при Tinea corporis ; 4-5 седмици при Tinea capitis и 6-12 седмици при онихомикоза. Naftifine (Exoderil®) 1% 15 g crеme и разтвор 1% 10 ml. Той е локален тясноспектърен синтетичен алиламин, ефективен при дерматофитии и онихомикоза. 3. Субституиращи пиридони

• •

Octopirox (URGO nails) – 0,5%, filmogel. Ciclopirox (Batrafen®) - 1% crеme и лак за нокти при онихомикози. 4. Полиенови антибиотици

Полиеновите антибиотици съдържат множество двойни връзки. Изградени са от голям лактонен пръстен с 12 или повече атоми. • Amphotericin B – fl. 50 mg i.v. Той е антибиотик изолиран от Streptomyces nodosus. • Nystatin – tab. 500 000 UI; crеme за локално приложение. Представлява антибиотик изолиран от Streptomyces noursei. 5. Пиримидинови аналози •

Flucytosine – tab. 500 mg; fl. 1% 200 ml i.v. 6. Griseofulvin – tab. 250 и 500 mg.

Aнтибиотик изолиран от Penicillium griseofulvum. Действа фунгистатично само върху дерматофити. 7. Ехинокандини •

Caspofungin – fl. i.v. Проявява фунгицидно действие срещу Candida spp. и фунгистатично към Aspergillus spp.

Алиламини •

Terbinafine има бърза стомашно-чревна резорбция, 70% орална бионаличност и 99% СПП. Плазменият му полуживот t1/2 е 17 часа. Поради изразените си кератофилни свойства, тербинафинът се натрупва в роговия слой на

TopPharma

• 1/2014 •

кожата и показва високи концентрации в космите и космените фоликули, както и в мастната тъкан. Фунгицидни концентрации на тербинафин в роговия слой се установяват още в първите 24 h след оралното му приемане, а в нокътните плочки – 2-3 седмици след началото на терапията. Екскретира се метаболизиран предимно с урината. Установява се и в кърмата.

2. Инхибиране синтезата на нуклеиновите киселини – Flucytosine. 3. Потискане на клетъчното делене чрез нарушаване структурата на микротубулите - Griseofulvin. 4. Инхибиране синтезата на клетъчната стена на гъбичките – Caspofungin.

Полиенови антибиотици •

Amphotericin B се резорбира незначително в стомашночревния тракт. Затова се прилага венозно, като при използването на липозомални гранули се намалява риска от нефротоксичност. Разпределя се добре в тъканите, но концентрацията му в ликвора е едва 2-3% от плазмената. Има t1/2 15 дни и СПП 90-95%. Метаболизира се интензивно в черния дроб и се излъчва бавно с урината в продължение на няколко дни.

•

Nystatin е силно токсичен при парентерално приложение. Има незначителна стомашно-чревна резорбция и оралното му приложение цели лечение на кандидоза на устната кухина и храносмилателния тракт.

Flucytosine се резорбира добре в стомашно-чревния тракт и показва висока бионаличност (>90%). Има добро разпределение, не само в тъканите и телесните течности, но и в ликвора. Плазменият му полуживот е кратък (3-4h) и се свързва в нисък процент с плазмените протеини (10%). Излъчва се предимно непроменен с урината. Резорбцията на Griseofulvin се увеличава при приемането му с храни богати на мазнини. Затова се препоръчва неговото приемане да става по време на хранене, като храната да е богата на мазнини. Резорбцията му също се подобрява с намаляване размера на частиците на лекарственото вещество, каквито са например микронизираните и ултрамикронизирани таблетки. Гризеофулвинът се натрупва избирателно в роговия слой на кожата, матрикса на ноктите и корена на космите. Има t1/2 10-20h и СПП около 80%. Метаболизира се в черния дроб чрез деалкилиране и глюкурониране. Екскретира се с жлъчкат и урината. Caspofungin има t1/2 10h, висок процент на свързване с плазмените протеини, голямо разпределение в тъканите, но слабо преминава хемато-енцефалната бариера.

Фармакодинамика

Механизъм на действие Гъбичките са еукариоти, които са изградени от ригидна клетъчна стена, съдържаща хитин, и клетъчна мембрана, изградена главно от ергостерол. Основните механизми, по които действат различните групи антимикотици, са насочени към повлияване на структурните елементи на гъбичките. Така различните антимикотици могат да предизвикат: 1. Нарушаване пропускливостта на клетъчната мембрана – азоли, алиламини, полиенови антибиотици, Ciclopirox, Octopirox

• 1/2014 •

TopPharma

Азолите повишават пропускливостта на клетъчната мембрана като инхибират биосинтезата на ергостерол. Те блокират ензима (ланостерол 14-αα-деметилаза), необходим за превръщането на ланостерол в ергостерол. Така предизвикват разрушаване на клетъчната мембрана на гъбичките поради натрупване на токсични стероли. Имидазолите не проявяват селективност при инхибиране на цитохром P450. Затова проявяват много НЛР, включително тежки ендокринни нарушения. Това е причина системното им прилагане да е ограничено. Използват се главно за локално приложение. За разлика от тях, триазолите са по-селективни към гъбичния цитохром P450 и по-щадящи при системно приложение. Триазолите са по-устойчиви и крият по-малък риск от ендокринни нарушения. Алиламините инхибират синтезата на ергостерол на гъбичките като селективно блокират ензима сквален-епоксидаза. Натрупването на сквален предизвиква нарушения във функцията на клетъчната мембрана и разрушаване на клетъчната стена на гъбичките. Полиеновите антибиотици повишават пропускливостта на клетъчната мембрана на гъбичките като се свързват с ергостерола и образуват пори през които преминават K+, Mg 2+ и други малки молекули от клетъчните елементи на гъбите. Флуцитозинът преминава през клетъчната мембрана на гъбичките посредством мембранни пермеази, а след това с участие на цитозин-дезаминази се превръща последователно в метаболитите 5-флуороурацил, 5-флуородеоксиуридин-монофосфат и флуороуридин-трифосфат. Образуваните метаболити нарушават синтезата на нуклеиновите киселини на гъбичките чрез инхибиране на ензима тимидилат-синтетаза.

еханизмът на действие на антимикотиците определя и типът им. Те подобно на антибиотиците могат да бъдат разделени на фунгицидни (напр. Amphotericin B; Nystatin; Terbinafine) и фунгистатични антимикотици (напр. Griseofulvin; повечето азоли). Някои медикаменти, какъвто е Terbinafine, могат да действат, както фунгицидно към дерматофити и плесенни гъбички (Aspergillus spp.), така и фунгистатично към някои дрожди.

Гризеофулвинът инхибира клетъчното делене на гъбичките посредством нарушаване структурата на микротубулите. Ехинокандините инхибират синтезата на β-(1,3)-D-глюкан в клетъчната стена на гъбичките. Приложение на лекарствата • Кандидози (орофарингеална, кандидозен баланит и вулвовагинит) – Nystatin, локални имидазоли, Fluconazole системно.

ротивогъбичните препарати също се разделят на такива с широк спектър (покриващи дерматофити, дрожди, диморфни гъби и др.) и с тесен спектър (повлияващи или само дерматофити, или само дрождеви гъбични инфекции) на действие. Amphotericin B показва най-широк спектър на действие сред антимикотиците.

• Микози на гладката кожа и космите – Griseofulvin, Itraconazole, Terbinafine. •

•

Онихомикоза – Itraconazole (пулсова терапия: 4 табл. разпределени в 2 приема дневно през първата седмица в два, или три последователни месеци за онихомикоза на ръцете, респективно на краката); Terbinafine (250 mg/24h дневно – 6-12 седмици); Griseofulvin (500 mg/24h разпределени в един или два приема по време на хранене); Ciclopirox (локално под формата на лак за нокти и крем). Голямата проникваща способност на Ciclopirox в нокътната плочка го прави подходящ за локално лечение на ранните стадии на онихомикоза (бяла повърхностна и дистално латерална онихомикоза). Octopirox (локално, под формата на филмогел за нанасяне върху ноктите). Добавеният Hydroxypropylchitosan осигурява дълбока пенетрация, което го прави подходящ при началните и леки форми, а така също и за вторична профилактика. Системни микози (системна кандидоза, бластомикоза, криптококоза, хистоплазмоза, аспергилоза и др.) – Fluconazole, Itraconazole, Amphotericin B, Amphotericin B + Flucytosine.

НЛР

Griseofulvin

Нефротоксичност

Amphotericin B

Анемия, левкопения, тромбоцитопения

Flucytosine, Amphotericin B

Хипокалиемия

Amphotericin B, Caspofungin

Алергични реакции (сърбеж и кожни обриви)

системни азоли, Terbinafine, Nystatin, Griseofulvin

Фотосенсибилизация

Griseofulvin, Terbinafine

Гинекомастия, понижено либидо и олигоспермия (при мъжете); нарушения в менструалния цикъл (при жените)

Ketoconazole

Нарушения в зрението (дозо-за- Voriconazole висима диплопия) Токсичен ентероколит

Лекарствени взаимодействия •

Amphotericin B улеснява пенетрацията на Flucytosine, както и съдейства за намаляване на развитието на резистентност към него. Комбинирането на двата препарата е рационално и се използва в терапията на криптококови и кандидозни менингити.

•

Ketoconazole инхибира цитохром P450 и повишава плазмените нива на индиректните антикоагуланти, СУП, фенитоин, циклоспорин и др.

•

Griseofulvin индуцира цитохром P450 и намалява плазмените нива на индиректните антикоагуланти и оралните контрацептиви.

•

Ензимните индуктури (фенобарбитал, фенитоин, фенилбутазон, рифампицин и др.) могат да ускорят биотрансформацията на противогъбичните средства и да намалят тяхната плазмена концентрация и съответно ефекта им.

Нежелани лекарствени реакции На таблица 2 са представени най-честите и най-характерните нежелани лекарствени реакции на системните антимикотични медикаменти. НЛР

Антимикотици

Стомашно-чревен дискомфорт системни азоли, Terbinafine, (гастралгия, гадене, повръщане, Griseofulvin, Flucytosine, диария) Nystatin Преходно повишаване на серумните трансаминази

системни азоли, Flucytosine

Хепатотоксичност

Ketoconazole (честота 1:15000), Amphotericin B

Flucytosine

Табл.2. Нежелани лекарствени реакции на системните антимикотици

Криптококов менингит – Fluconazole (средство на избор за лечение и вторична профилактика на криптококов менингит), Voriconazole, Flucytosine + Amphotericin B. Инвазивна аспергилоза при лица с имунен дефицит – Caspofungin i.v.

Антимикотици

Хепатит

TopPharma

• 1/2014 •



Клуб ЛИК 

На 27 ануари 2014 г. в „Славянското дружество в България” се състоя премиерата на сборника с къси разкази „Приказните острови” на Златимир Коларов. Книгата представиха литературните критици Анжела Димчева и Никола Иванов. Музикално изпълнение – Калина Томова

АНОТАЦИЯ Златимир Коларов

“ПРИКАЗНИТЕ ОСТРОВИ” (къси разкази, изд. “Сиела”) редактор Никола Радев, художествен радектар Елена Алекова Едно откровение и 26 къси разкази, всеки от които прилича на ръбесто сиво камъче чакъл, от което правят пътища - мачкат и трамбоват с валяци и после заливат с асфалт. Като го настъпиш те убожда, както е бодяло голети пети на нашите деди. И като го вземеш в ръка и обърнеш в дланта си, една слюдичка хвърля кратък слънчев лъч в окото. В този имено лъч разказът е отразен. И тъй като на много от нас душите са загрубели като петите на дедите ни, разказите отразяват желанието на автора лъчът да бодне сърцето и струната да трепне. За да ни направи малко по-добри. Редакторът на книгата Никола Радев споделя: “Златимир Коларов е професор по медицина и е свикнал да гледа страданието от упор, с остро немигащо око. Той и в писането си е лекар - решителен и обнадеждаващ, наблюдателен и точен с категорична диагноза на обществото. Героите на неговите къси разкаи са предимно деца и старци, но в тях се оглеждат потрошени съдби и ни лъхват сгъстените пространства на съкрушаната човешка душа. Той безпощадно е отгатнал, че моралът на една държава се измерва по отношението й към децата и старите хора. Престъпването на този морал е цинична демагогия и тя - рано или късно - се застига от Божи н`аказ!”

Цветна фотография Росен Коларов 30

TopPharma

• 1/2014 •

ЧЕНГЕТА Златимир Коларов Високи, силни. Мъже и половина. С ъгловати, изсечени лица. С открити погледи на хора без задни мисли. Като говорят те гледат в очите. Говорят кратко, ясно, точно колкото е нужно. Мислят бързо. Не се колебаят, действат мигновено. Мъже и половина. Истински ченгета. Костюмите им стоят по мярка, униформите по им прилягат. Без да искат се набиват в очи – с високия си ръст, с широката си крачка. Честни, думата им на две не става. Темпераментни, но владеещи се, сдържани. Хора, които всеки момент могат да скочат и да се затичат – да преследват лошите, да гасят пожари, да помагат... Ще разкажа за неколцина от тях. На едро. С резки черти. За тях не може да се разказва на дребно, с подробности и детайли – няма време. Детайлите са за местопрестъплението и после – в лаборатории и кабинети, но там не мога да надникна. Полковник Г.Г. е висок, рус, със сини очи и спортна фигура. Много женски сърца са развълнували тези очи. Дискретен е, не казва нищо. Отличен стрелец. Бивш началник на Софийско градско. Пенсиониран на 42 години, в разцвета на силите. „Познавах си работата, докторе – сподели веднъж, - никой не можеше да ми се опре. Много лоши щяхме да набутаме в пандиза...” От време на време охранява бизнесмени. Повечето време е без работа. Стои си вкъщи, гледа телевизия, чете. Понякога си ходи на село. Там прави същото – гледа телевизия, чете... Полковник И.Г. също е висок и спортен, но с кафяви очи и кестеняв. Бивш боксьор. Като гледам юмруците му не завиждам на неговите противници на ринга. Стотици убийства е разкрил. В кръвта му е да надушва убиеца, да го измъкне от дупката и предаде по веригата – прокуратура, съд, затвор... Пенсионер. Работи като охранител на бизнесмени при рискови операции и сделки. Не знам какво прави в свободното си време. Сигурно гледа телевизия, чете... Подполковник Л.С. е среден на ръст, мургав, с жив подвижен поглед. Пенсионер от двайсет години. И той е пенсиониран при политическата чистка в началото на деведесетте. Сега няма шейсет. Оринетирал се бързо след промените и преуспял в бизнеса - има охранителна фирма. Охранява стратегически обекти в Плевен и областта. И сега работата в МВР му липсва. Споделя мимоходом, че не съжалява – животът трябва да се живее такъв, какъвто е. Казва, че много от колегите му не могли да понесат пенсионирането, силите им не издържали и, за да не стигнат до кофите на улицата, минали от другата страна, на страната на лошите. „Не може Наглите да нямат чадър над себе си. Необразовани момчета като тях не могат да измислят подобна стройна огранизация и да я изпълнят. Дело е на човек с опит, който има информация и знае как да я използва...” – мисли той по повод на отвличанията на Наглите. Той не е преминал на противниковата страна и продължава да се

• 1/2014 •

TopPharma

бори – пази стратегически обекти от лошите... Генерал И.Д. не е (не беше, светла да е паметта му!) нито висок, нито строен. Беше нисък, темпераментен, енергичен за десетина. Не преследваше лошите, а гасеше пожари – в реактора на АЕЦ „Козлодуй”, при соца. Влизал е в сърцето на Централата със защитно облекло, за да огледа и да се убеди, че пожарът няма да се повтори. Гасил е пожар и в Нефтохим край Бургас, пак по времето на соца. Върхът за него е танкерът „Ерма”, натоварен с нефт, в пристанище Варна. Като истински генерал на тънкера се качва пръв и цяла нощ гаси с редовите пожарникари. От ЦК на БКП тогава му направили забележка, че трябва да се пази. „Не мога да карам хората да влязат в огъня, а аз да стоя на брега и да давам команди с мегафона” – отговорил той. Разказваше ми: „Наредихме на понтона две противопажарни коли една зад друга, нямаше място за трета. Прехвърляха си пяната. Въздухът грее, палубата пари под краката. Изведнъж корпусът се разтресе и някой от люковете избълва дим и огън. И хукваме нататък да гасим. Цяла нощ. Сутринта пожарът затихна. Разбрах, че сме успели, въпреки че тук-там имаше остатъчни огнища.” „Ако не бяхте успели?” – питах. „Хиляди тонове нефт щяха да се разлеят по водата, да изгорят пристанището и част от крайбрежните квартали.” Говореше за размера на пожара, а не какво е щяло да се случи с него и другите пожарникари, защото беше ясно. Дълго време след това във Варна хората говореха, че И.Д. е „огън генерал”, но много псувал – цяла нощ се чували благословиите му, усилени от мегафона. Отнесъл го и адмиралът, отговорен за опазване на околната

среда. Сутринта адютантът му отишъл на мястото на пожара със заповед на адмирала да се пази околната среда. „Кажете на адмирала – извикал в мегафона генералът – да си... майката, майката и на околната среда!” Така покрай адмирала го отнесла и околната среда... Друг случай. Разказа ми го бивш колега на генерала. В столовата генералът се редял на опашка с редовите пожарникари, а не чакал да му сервират като на офицер на отделна маса. Снажен сержант взема чинията от шубера, обръща се и, без да иска, излива горещата супа във врата на генерала. Смущава се и започва да се извинява. Генералът го потупал по рамото: „Не се притеснявай, моето момче. Генерал Д. се е пекъл и на по-горещ огън...” – и отишъл да се преоблече. Много бяха огньовете, на които се печеше генералът. Последните – на табла с баща ми, вкъщи, в хола. Бяха приятели от младостта. Майка ми ги черпеше с кафе и курабии. Видях го за последен път – свит от болестта, смален и дребен в широкия костюм...

...Познавам и други офицери и сержанти от МВР, много от тях работеха като бодигардове към болницата, за да добавят някой лев към пенсията. За тях няма да разказвам... Оставам с възхитата си. Възхитата към пенсионираните офицери от МВР – високи, силни, мъже и половина, истински ченгета...

TopPharma

• 1/2014 •

Paracetamol 120 mg/ 5 ml 100 ml перорален разтвор

Помощникът на мама при висока температура или болка

Сироп с приятен ягодов вкус за деца от 3 месеца до 12 години. С мерителна спринцовка за по-лесен прием от бебета.

Лекарствен продукт без лекарско предписание за деца от 3 месеца до 12 години. КХП: 16690/07.02.2012 За пълна информация: Актавис ЕАД, София 1407, ул. “Атанас Дуков” 29 тел.: (+359 2) 9321 732 Вх. № – 46410/22.10.2013