Ce este o boala lizozomala??? - reprezintă enzimopatii ereditare - boli determinate de lipsa uneia, sau a mai multor enzime lizozomale; lizozomale - se manifesta prin acumulare treptata in lizozomi a substratului enzimei lipsa; -se caracterizează cu debut la nou- născut şi majoritatea se manifestă printr-o patologie neurologică şi un handicap sever; -se transmit autozomal – recesiv; - se întâlnesc cu o frecvenţă de 1:2500 nou-născuţi.
Biogeneza lizozomilor
Acumularea substratului enzimei lipsa
ETIO-PATOGENIA BOLILOR LIZOSOMALE MUTAŢIE în gena EL(x) ↓ DEFICITUL UNEI ENZIME DIN LIZOSOM ↓ ACUMULAREA SUBSTRATULUI şi încărcarea celulei cu substrat ⇒ toxic ↓ Semne şi simptome specifice ale bolii dependente de tipul enzimei, substratului şi celulei afectate
Maladiile lizozomale (boli de stocaj) se clasifica in: • Sfingolipidoze(SF) Boala Gaucher Boala Wolman
• Mucolipidoze (ML) Mucolipidoza de tip II, Boala Pompe
• Mucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Sindromul Hunter Tip II Sindromul Hurler
Sfingolipidozele - se datoresc degradării incomplete a gangliozidelor, sfingomielinei, sau a glicosfingolipidelor, la nivel lizozomal. *fregventa 1:50.000 nou – născuţi *CAUZA- o serie de mutaţii la nivelul genei GBA, localizată 1q21 *Boala se manifestă prin: -splenomegalie -hepatomegalie -osteopatia
Deficit enzimatic: deficitul de b-glucozidază Frecventa 1:200000 Transmitere - autosomal recesiv crs. 1q21 Date clinice si de laborator:
Forma acuta neuropatica - retard mental - hepatosplenomegalie acumulare de glucocerebrosid in lizozomii sistemului RE si SNC - moartea se produce in 1-2 ani
Forma cronica -mai frecventa la evreii est-europeni -Hepatosplenomegalie - leziuni osteolitice
Gaucher de tip 1 •
•
Caracteristica: Este mai frecventă la persoanele de origine evreiască şi nu afectează sistemul nervos central. Hepatosplenomegalie.
• Dureri osoase acute, insotite de fracturi fregvente.
• Anemie cauzată de un nivel scăzut de fier in eritrocite.
GAUCHER DE TIP 2 •
Caracteristica: Incidenţa este foarte scăzuta.
• Cea mai severă formă de prezentare fenotipica.
• Anomalii neurologice congenitale.
• Deteriorarea progresivă a creierului.
• Este de obicei, cauzele de
deces în primii doi ani de viaţă.
Boala Wolman Boala Wolman - se datoreşte insuficienţei de lipază acidă
•
Hepatocite şi histiocite de diferite mărimi cu vacuole
Deficit enzimatic: lipază acidă Transmitere - autosomal recesiv Date clinice si de laborator: -debut in copilarie -simptome gastro-intestinale -hepatosplenomegalie -acumularea de esteri ai colesterolului si trigliceride in lizozomii sistemului RE -moarte in 3-6 luni –
Mucolipidozele (ML)
Mucolipidozele (ML) - sunt un grup de boli, în care, la nivel lizozomal, se depun concomitent, MPZ şi lipide.
Mucolipidoza de tip II •
La nivelul celulelor hepatice se acumulează acid sialic, precum şi lipide neutre.
•
Există şi o uşoară vacuolare a hepatocitelor.
Deficit enzimatic: N-acetil-glucosamin-fosfotransferaza Transmitere - autosomal recesiv Date clinice si de laborator: -retard mental -statura foarte mica - modificari scheletale -trasaturi grosiere faciale
Boala Pompe Glicogenoza tip II (Pompe)
• Boala PomPe – determinată de insuficienţei de maltază acidă. • Toate celulele ficatului participă la stocare , luând un aspect vacuolizat.
• A fost descrisa pentru prima data de J.C. Pompe in anul 1932 la un copil de 7 ani ca o hipertrofie cardiaca acuta. Frecvenţa medie este de 1/40.000 de locuitori. •
Deficit de alfa-1-glucozidaza
•
Gena α-glucozidazei (localizată pe crs. 17 q25.2-q25.3 - formata din 20 exoni)
•
Se transmite autozomal recesiv
Forme clinice •
Forma clasică (generalizată, infantilă) Debut precoce la varsta de sugar, caracterizat prin: cardiomegalie hepatomegalie hipotonie insuficienţă cardio-respiratorie acuta. Debut dupa virsta de sugar: Afectarea musculaturii scheletice. Insuficienţă respiratorie. Invaliditate - prin afectarea muscularei proximale.
Fenotipul bolii Pompe • Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma generalizată şi este mai redusă şi limitată deobicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.
Mucopolizaharidozele (MPZ) - boli datorate insuficienţei unor enzime ce participă la catabolismul glicozaminoglicanilor.
Mucopolizaharidoze (MPZ) Tip I Tip II
•
S. Hunter
• Deficit de
ioduronidaza 2 sulfataza
Fregventa 1:100000 de nou-nascuti
• Degradare mentala • Malformatii congenitale multiple
Deficit enzimatic: ioduronidaza 2 sulfataza Transmitere - X-linkat recesiv Date clinice si de laborator: -- hepatoslenomegalie
-retard mintal variabil -opacitaĹŁi corneene -Cifoza
Sindromul Hurler -insuficienĹŁa de alfa-L-iduronidază
Hepatocite tumefiate Ĺ&#x;i vacuolate
Deficit enzimatic de a-iduronidaza FREGVENTA: 1:100000 DE NOU-NASCUTI
-Boala autosomal recesiva. Date clinice si de laborator:
-Retard mental. -Hepatoslenomegalie -Insuficienta cardiaca grava
Variatii de celule afectate de Hurler
Gena responsabila •
GENA IUAD – Locus: Cromozomul 4p16.3
• Cauza bolii Hurler – insertia sau deletia nucleotidelor la nivelul genei IUAD.
Functia Genei IUAD la nivel molecular – sinteza alpha-L-iduronidazei;
la nivel celular –
Asigura posibilitatea functionarii normale a lizozomilor.
la nivel organismicMetabolizmul normal al mucopolizaharidozelor.
Evolutia bolii Hurler • In primul an de viata: opacitatea corneei
• In al doilea an de viata: Probleme cardiace; Hipertensiune; Infectii otorinolaringolice si pulmonare ; Tulburari de somn(insomnie); Represii psiho-motorice;
BOALA SE PREZINTA PRIN DOUA FORME :
• FORMA ACUTA
• FORMA ATENUATA
Simptome caracteristice bolii HURLER • • • •
Macrocefalie Fata grosiera Nas aplatizat Ochi proeminenti
• • • •
Limba voluminoasa: gura nu se inchidde complect. Abdomen proeminent. Prezenta numerosilor peri pe suprafata intregului corp; Diminuarea capacitatii de a face miscari;
• • • •
Deformarea de forma a miinilor. Malformatii ale picioarelor. Marire in volum a ficatului si a splinei. Tulburari de crestere: are loc retinerea in crestere si la virsta de 3 ani rareori bolnavul poate atinge 1,10m.
Malformatii congenitale multiple
Concluzii Bolile lizozomale: • 1. Sunt cauzate de defectul unei gene ce codifica o enzima
lizozomala;
• 2.Sunt boli de acumulare; • 3.Manifestarea clinica variată: - cu evolutie progresiva; - cu afectare multisistematica: ⇒ sistemul nervos ⇒ visceromegalie ⇒ retard de crestere.
Datorită heterogenităţii alelice: mutatie la nivelul A (2134) mutatie la nivelul G (2430)
FORMA GRAVA FORMA MAI USOARA
Dependenta de virsta: odata cu inaintare in virsta pacientul achiziţionează noi simptoame odata cu inaintare in virsta boala se agraveaza
??? Interactiuni genice pacienţii manifestă forme mai grave şi forme uşoare a bolii ? cai alternative de metabolism a substratului dat…
Influenta factorilor de mediu progresarea bolii depinde de alimentatie progresarea bolii depinde de diferiţi factori ai mediului
Metode de diagnostic Examinările clinice şi paraclinice:
• examen hematologic periferic; • teste funcţionale hepatice; • radiografii osoase; • ecografie abdominală; +/- TC, RMN– pentru evaluarea splenohepatomegaliei
• RMN, osteodensitometrie – pentru evaluarea bolii osoase
Metode de Tratament • Tratament simptomatic asigura tratarea simptomelor locale
• Dieta * alimentatie prin evitare de substrat a enzimei lipsa
• Terapie enzimatica administrarea regulata a enzimei lipsa obtinuta pe calea ingineriei genice
Prevenirea – testarea prenatala • 1.Diagnostic prenatal molecular studiul posibililor mutatii la nivel de genă implicată
• 2.Diagnosticul prenatal poate fi stabilit şi prin dozarea β-glucozidazei acide în amniocite, obţinute prin amniocenteză în săptămâna XVI de gestaţie.
• 3. Sfatul genetic pentru calcularea riscului in cazul in care parintii sunt purtatori , sau in aceasta familie deja este un copil bolnav
Terapia genica un vis sau o realitate?!
• Speranţa terapeutică în perspectivă o
reprezintă introducerea genei normale în organismul bolnavilor (terapia genică).
• In prezent sunt multe incercari in acest sens ce pe viitor sa speram ca vor fi realizate !!!!!!