OPIOIDES Ccanto flores Dante Velรกsquez Inga John Yaranga Daniel
Terminología • Opioides: es cualquier agente que se une a receptores opioides, son compuestos naturales o sintéticos con efectos similares a la morfina. • Opiaceos: se refiere a los alcaloides presentes en el opio, un extracto de la exudación lechosa y blanca obtenida de la incisión de la cápsula de la amapola o adormidera (Papaver somniferum L.). Los principales opiáceos provenientes del opio son la morfina, codeína y tebaína actual al unirse a receptores opioides. • Opiopeptinas o péptidos opioides endógenos
Origen
Papaver somniferum
Alcaloides del opio • Fenantrenos • MORFINA • CODEINA • TEBAINA • Bencilisoquinolinas • PAPAVERINA • NOSCAPINA
SINTÉTICOS MORFINANOS
• Levorfanol • Dextrometorfano • Butorfanol • Pentazocina • Ciclazocina
BENZOMORFANOS FENILPIPERIDINAS
Derivados de Difenilpropilamina Derivados de Diaminas
• • • •
Meperidina Profadol Loperamida Difenoxilato
• Metadona • Propoxifeno • Fentanil • Sufentanil • Alfentanil
SEMISINTETICOS Etilmorfina Heroína Nalorfina Oxicodona Naloxona Naltrexona Apomorfina
PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS • ENCEFALINAS – Met-encefalina – Leu-encefalina
• ENDORFINAS – B encefalina
• DINORFINAS – Dinorfina A – Dinorfina B – Neoendorfina alfa y beta
• ENDOMORFINAS
PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS • Tienen precursores diferentes. De mayor tamaño. • Comparten una secuencia aminoterminal que se denomina motivo opioide. • Del precursor POMC deriva el principal péptido opioide. Endorfina B. Así como ACTH, alfa-MSH, B-LPH. Otro precursor N/OFQ. • Ocupan selectivamente receptores opioides. • Sus efectos son similares a la morfina. • Distribución: SNC, SNA, SNE (sistema neuroendocrino) • Funcionan como neurotransmisores y neurohormonas. • Responsables del segundo aire de los deportistas.
GENERALIDADES • Piedra angular en el tratamiento del dolor. • ALGUNAS FUNCIONES: – Originan respuestas inhibitorias a estímulos dolorosos. – Regulan funciones GI, endocrinas y del SNA. – Participación emocional: Recompensa y adicción. – Participación cognitiva: Aprendizaje y memoria. • Sistema complejo. Consta de 4 receptores.
RECEPTORES DE OPIOIDES • Las propiedades analgésicas vienen dadas mas por los mu (µ) • Los kappa (κ) (en el cuerno dorsal de la medula también participan) • Las encefalinas se unen a los Delta (δ )a nivel periférico preferiblemente. • Los Sigma son menos específicos (ojo con los efectos alucinógenos y disforicos de otros fármacos no opioides como la Fenciclidina) Mayor parte de los opioides que se utilizan en clínica, selectivos para el receptor MU. (similar a la morfina). Pero en dosis altas, interactúan con otro tipo de receptores.
DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES: – Asta dorsal de la médula espinal (δ) – Núcleos del rafe magnus – Locus ceruleus – Área gris periacueductal – Núcleos talámicos (µ) – Núcleos hipotalámicos (µ,κ) – Diencéfalo – Corteza frontal (Capa I y IV (µ), II y III (δ))
Receptores Opioides Receptor
Mu, µ MOP
Kappa, κ KOP
Delta, δ DOP
Ligando
Morfina DAGO Morficeptina Funaltrezamina Naloxonaxina
Ketociclazocina Dinorfina Norbinaltrofinina
Encefalinas Natrindol
Efectos
*Analgesia espinal y supraespinal *Depresión respiratoria * Euforia o Sedación ++, *Dep. física * Miosis, * Bradicardia * Estreñimiento, nauseas,vomitos * Inhibicion diuresis, * Indiferencia al ambiente
*Analgesia espinal ++ y supraespinal * Sedación ++++, * Dependencia física * Miosis * Nauseas y vómitos * Efectos disfóricos
* Analgesia espinal y supraespinal * Depresión respiratoria * Nauseas y vómitos, * Efectos de refuerzo positivo
NOP
ORL (opioid receptor like)
Orfanina
Nociceptina
* Analgesia espinal * Hiperalgesia supraespinal.
Mecanismos de acción (µ, κ, δ) • Acoplamiento de receptores a segundos mensajeros ( AMPc, proteína G dependiente de toxina pertusis) • Apertura de canales de K (aumenta conductancia al K+ Hiperpolarización) • Cierre de canales de calcio (supresion de la corriente de Ca) • Modificación de la Actividad Nuclear y expresión de genes.
Bloquea la liberación de neurotransmisores y transmisión del dolor. Tolerancia: Aguda o inmediata: Fosforilación de receptores por la PKC. Crónica o clásica: Internalización y secuestro del receptor, el cual se inactiva o se degrada.
OPIOIDES
EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICA •
ANALGESIA: – A dosis terapéuticas disminuye la intensidad del dolor o desaparece, luego sobreviene la somnolencia. – Náusea, vómitos, apatía, dificultad para pensar y depresión respiratoria. – Mecanismo de Acción: Inhibición directa de la transmisión de información nociceptiva.
•
ALTERACIÓN DEL ESTADO DE ÁNIMO – Euforia, tranquilidad. – Propiedades gratificantes o de recompensa. – Mecanismo de acción: Participan vías DOPA que incluyen el núcleo auditivo.
•
OTROS EFECTOS SNC – Hipotálamo: Alteran el punto de equilibrio. Temperatura corporal disminuye. – Neuroendocrino: Inhibe la liberación GnRH y CRH. Disminuye LH, FSH. Inhibe la liberación de ACTH, disminuye la testosterona y cortisol en plasma. Incrementa la prolactina (disminuye la inhibición DOPA)
EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICA • Miosis: Acción excitadora en el nervio parasimpático que inerva la pupila. • Convulsiones: Excitan grupos neuronales (hipocampo) inhiben la liberación de GABA. • Respiración: Efectos directos en los centros respiratorios ocasionan depresión de la respiración. • Tos: Deprimen el reflejo de la tos en el centro bulbar. • Náusea y emesis: Estimulación directa en el área emetógena del bulbo. • Cardiovascular: Hipotensión ortostática: Vasodilatación e inhibición del reflejo barorreceptor. (liberación de histamina)
EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICA • Estómago: Disminuye la secreción de HCL. Disminución de la motilidad gástrica y aumento del tono antral del estómago. • Intestino Delgado: Disminución de las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales. Incrementa el tono y espásmos periódicos. • Colon: Disminuyen las ondas peristálticas, aumenta el tono, puede llegar a espasmo. • Vías biliares: Contracción del esfínter de Oddi. Síntomas de malestar epigástrico y cólico biliar. • Piel: Vasodilatación, se enrojece la piel. Prurito. • Músculo liso: Aumenta el tono del uréter y vejiga urinaria.
OPIOIDES • USO CLÍNICO – Dolor de agudo a crónico: Enfermedad terminal, postoperatorio, analgesia obstétrica – Edema agudo de pulmón – Tos – Síndrome diarréico – Anestesia: Hay que optimizar la vía de administración e individualizar la dosis.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA • Característico de los opioides. • TOLERANCIA: Medicamento pierde su eficacia con el tiempo. • DEPENDENCIA: Altera la homeostasia del organismo si se suspende el fármaco. • SX DE ABSTINENCIA: Alteración si se interrumpe el fármaco de manera repentina. • ADICCIÓN: Consumo compulsivo de un fármaco e implicación abrumadora en su obtención y consumo.
Analgésicos opioides • Agonistas
Morfina Meperidina Metadona Heroína Fentanilo
Fuertes
Codeína Propoxifeno
• Agonistas – antagonistas • Agonistas parciales
Moderados
Pentazocina Butorfalol Nalorfina
Buprenorfina
• Antagonistas
Naloxona Naltrexona
MORFINA • Se obtiene de la semillas no maduras de la adormidera Papaver somniferum. • FARMACOCINÉTICA: – Absorción: VO, IM, EV, epidural, intratecal, SC. – Distribución: Atraviesa BHE, placenta, y se acumula en los tejidos. UPP 30% – Metabolismo hepático: Conjugación. Uno de sus metabolitos tiene acción farmacológica casi igual al fármaco original. – Excreción renal.
• INTERACCIONES: – Sedantes hipnóticos – Antipsicóticos – Inhibidores de la MAO: Prolongan los efectos depresivos de la morfina.
MORFINA • REACCIONES ADVERSAS – Náuseas, vómitos. – Depresión respiratoria. – Miosis. – Estreñimiento. – Disforia. – Retención urinaria. – Hipertensión endocraneana. – Hipotensión ortostática. – Prurito, urticaria. – Tolerancia.
• PRECAUCIONES – Hepatopatías. – Enfermedad renal. – Trastornos de la función respiratoria: EPOC, ASMA
Morfina Dependencia física
Síndrome de abstinencia
Fase aguda • Inicio y duración varía de acuerdo al opioide (heroína inicio 8 h ... máximo 36-72h y dura 5-10 d) • Ansiedad, inquietud, irritabilidad • Dolores y calambres musculares • Deseo intenso de consumir (craving) • Disforia • Nauseas, vómitos • Lagrimeo, rinorrea, midriasis • Sudoración, diarrea, bostezos, insomnio Fase de abstinencia retardada • Puede durar varios meses • Ansiedad, insomnio • Intolerancia al estrés • Deseo intenso de consumir (craving) • Sentimientos de baja autoestima Etapa de gran vulnerabilidad para la recaída
Tratamiento Sintomático y se denomina desintoxicación - Es una fase previa al tratamiento de la adicción - Se establecen esquemas de sustitución de la heroína por otros opioides • Metadona (agonistas µ de semivida larga) • Clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico hiperactividad simpática)
Morfina Intoxicación crónica .... Dependencia • Larga duración • Enfoque multidisciplinario (apoyo psicioterapéutico reinserción social) • Esquemas de deshabituación o mantenimiento • Naltrexona • Metadona
Intoxicación aguda .... Sobredosis • Sobredosificación. Dosis de morfina: VO 120mg, EV 30mg. Inicialmente: euforia, hablar farullante, no atención al entorno Signos de gravedad: coma, miosis, depresión respiratoria • Diagnóstico: sintomático y respuesta a naloxona • Tratamiento: Permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Fármaco: NALOXONA EV.
Fármaco
Meperidina (Demerol) (Droga sintética con estructura diferente a la Morfina y con propiedades anticolinérgicas)
Receptor
Especialmente los Mu y Kappa
Acción
Usos Clínicos
Analgesia obstétrica DOLOR AGUDO Cólico biliar Antidiarreicos (Difenoxilato, Loperamida)
FC
Biodisponibilidad vo baja Metabolismo de 1er paso. Distribución: Unión a PP 50%, LCR 50% de conc. plasmática Metabolismo hepático Normeperidina (convulsivante, t1/2:20h) Excreción renal. Meperidina t1/2:20h
RAMs
Efecto excitatorio de la normeperidina : crisis convulsivas Efectos anticolinérgicos (sequedad bucal, taquicardia, arritmias) Farmacodependencia: Tolerancia más lente, Síndrome de abstinencia (Rápido inicio y menor duración, Menos efectos autonómicos), Potencial de abuso = a la morfina
Contraind y precauc
Recién nacidos, ancianos, Disfunción renal o hepática, Uso crónico
Interac
Inductores del metabolismo hepático
Analgesia (10 v menos potente que morfina) A dosis equianalgésicas igual depresión respiratoria Efectos cardiovasculares (hipotensión, i.v. taquicardia) Menos espasmógeno del músculo liso Menos estreñimiento
Fármaco Receptor Acción
Usos Clínicos FC
RAMs
Metadona Mu (de acción prolongada (suprimir síntomas del Sx de abstinencia). Analgesia, Depresión respiratoria, Miosis Efectos sobre músculo liso ≈ morfina pero de mayor duración Analgesia (Tto del dolor cronico) Tto del síndrome de abstinencia (heroína y morfina) Tto de consumidores de heroína Buena biodisponibilidad vo y absorción subcutánea Distribucion: Unión a proteínas 90%, Se acumula en tejidos, incluso en cerebro Metabolismo: hepático N-desmetilación t1/2: 24-36 h. No relación entre niveles plasmáticos y efecto analgésico Excreción renal. Similares a la morfina Farmacodependencia: Tolerancia de desarrollo lento, Síndrome de abstinencia Potencial de abuso = a la morfina
HEROÍNA • Se hidroliza a morfina. • Es más liposoluble que la morfina, entra más rápido al encéfalo. • Se excreta por la orina.
Morfina Potencia
Meperidina 10 veces menor
Metadona Levemente >
Fentanilo 50 – 100 veces >
Inicio de Acción
Variable
Rapido
Duración del efecto
Variable
Menor
Mayor (deposito)
Menor
Usos
• Dolor agudo y crónico • Anestesia
•Dolor agudo, tipo cólico, •Postoperatorio, politraumatizado
•Dolor crónico, •Sd de abstinencia
•Dolor agudo y crónico (parches) •Anestesia en Cirugia CV y UCI
+
+
Efectos:
Rapida
+ (Nivel plasmático)
Analgésico
+
Dep Resp
+
+
+
+
Fármaco dependencia
+
+
+
+
Efectos CV
Bradicardia Hipotensión
Taquicardia Hipotensión
Efectos adversos u otros
• Estreñimiento,
•SNC: convulsiones, delirio, alucinaciones,, agitación, rigidez, Norpetidina •CV: a > dosis arritmias ventriculares
• Euforia • Aumento de la presión intrac. • Retención Urinaria
Escasa Cardiotoxicidad
RESUMEN DE AGONISTAS FUERTES
AGONISTAS MODERADOS Fármaco
Propoxifeno (derivado de Metadona)
Codeína
Acción
Analgesia mas menos potente que la Codeína y requiere el doble de la dosis para alcanzar equipararla.
Analgesia mucho menos potente que la morfina pero eficaz por vía oral. Efecto antitusígeno a dosis que no producen analgesia
Usos Clínicos
Analgesia para el dolor leve o moderado Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsalicílico para conseguir mayor efecto analgésico
Antitusigeno. Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsalicílico para conseguir mayor efecto analgésico
FC
Absorción: buena V.O Metabolismo: hepático
Absorción: byuena V.O Metabolismo: hepático menor. 10% forma morfina. Efectos analgésicos. Polimorfismo de las enzimas hepáticas que transforman la morfina.
RAMs
Nauseas, Vómitos, anorexia y estreñimiento.
Produce menos euforia que la morfina Menor riesgo de abuso que la morfina Rara vez produce dependencia.
Contraind y precauc
A dosis toxicas depresión respiratoria, convulsiones, alucinaciones y confusión, algunos cardiotoxicidad y edema pulmonar.
Interacciones
Alcohol o sedantes notoria depresión del SNC muerte por paro respiratorio y cardiotoxicidad. Tto: Naloxona
Agonistas-antagonistas Mixtos Fármaco
Pentazocina Butorfalol (Stadol), Nalbufina (Nubain)
Receptor
Agonista Kappa, Antagonista parcial d Mu u Delta
Acción
Efecto techo para analgesia y depresión respiratoria A dosis equianalgésicas igual depresión respiratoria Efectos cardiovasculares (hipertensión, taquicardia) Reacciones disfóricas
Usos Clínicos
Dolor crónico moderado Dolor con riesgo de dependencia elevado
FC
Absorción: Buena vo. Se administra vo, iv o sc Biodisponibilidad vo (20%),Metabolismo de primer paso. t1/2:2-3 h Excreción: renal
RAMs
Disforia Taquicardia hipertensión, aumento del consumo de O2. Acciones propias de los opiaceos: Bloqueadas por naloxona Farmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia. Potencial de abuso < a la morfina Puede precipitar síndrome de abstinencia por morfina
Precauc
Disforia limita incremento de dosis
Interaccs
Hipertensos, cardiópatas
Agonistas parciales Fármaco
Buprenorfina
Receptor
Agonista parcial Mu
Acción
Analgesia ≈ morfina ... pero de inicio lento y mayor duración Potencia 25 – 30 veces mayor a esta. Depresión respiratoria no revertida por naloxona. Menos estreñimiento y efectos vasculares
Usos Clínicos
Analgesia: Dolor crónico moderado Dolor postoperatorio Mantenimiento de sujetos dependientes
FC
Se administra vo, im, iv o sublingual Biodisponibilidad vo (16%), Unión a PP 96%, tmax:3 h Duración de la analgesia: 8 h Metabolismo: hepático Excreción: biliar (70% activa), renal (Dx. Activa + metabolito N-dealquilado)
RAMs
Similares a la morfina aparición retardada y no revierten con naloxona (sedación, miosis, contracción vías biliares, nauseas, vómitos, dep respiratoria) Efectos disfóricos ocasionales Farmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia (Aparición tardía, Intensidad leve a moderada y No se desencadena por naloxona) Potencial de abuso < a la morfina Puede precipitar síndrome de abstinencia por morfina
ANTAGONISTAS Fármaco
Naloxona
Mecanismo de acción
Desplaza con rapidez todas las moléculas opioides unidas a los receptores al cabo de 30 segundos. (Antagonista competitivo)
Naltrexona
Afinidad Mu (10veces mayor)> δ >κ) explica porque revierte rapido la depresion respiratoria pero la analgesia perdura (Kappa en Med espinal) Acción
De inicio rápido Sobre péptidos endógenos: Disminuye tolerancia al dolor (si el umbral es alto) Antagoniza: efecto analgésico del placebo Analgesia por acupuntura Analgesia por estrés Corrige hipotensión asociada al shock
Similares con inicio lento y Duración y potencia Mayor
Usos Clínicos
Intoxicación aguda por opioides porque es capaz de REVERTIR los efectos de sobredosis de opiáceos como: Analgesia, depresión respiratoria, sedación, miosis, coma, hipotensión, prurito, contracción vías biliares, bradicardia, estreñimiento, retención urinaria Tratamiento del usuario compulsivo
Igual a Naloxona. En los programas de mantenimiento de individuos dependientes a opioides. Puede ser útil para tratar alcoholismo crónico.
FC
Buena absorción vo pero se Administra IV Metabolismo de primer paso t1/2: 1 h Sobredosis
Buena absorción vo vía enteral Metabolismo de primer paso t1/2: 10 h Adicción
RAMs
Puede precipitar Sd de abstinencia en adictos a la morfina o heroína.
Principios para inducir analgesia • Seleccionar el fármaco adecuado tipo de dolor características del fármaco • Optimizar la vía de administración Oral Intramuscular Intravenosa Analgesia controlada por el paciente Epidural o intratecal • Individualizar la dosis
RECOMENDACIONES EN LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO • Uso concomitante de AINES para añadir efectos analgésicos y minimizar la dosis de opioides. • Importante: Tomar en cuenta la FC, potencia y vías de administración. • OPIOIDE POTENTE: Útil cuando se requieren dosis altas, administre un volúmen menor. • MENOR RIESGO A LA ADICCIÓN: Agonista parcial, antagonista – agonista. • PROCEDIMIENTOS DOLOROSOS BREVES: Opioide de acción corta y rápida.
USO DE OPIODES EN EL DOLOR POSTOPERATORIO - Moderado: Codeina + AINES VO - Intenso: Opioides EV • VENTAJAS
• DESVENTAJAS
– Paciente respira con profundidad, al mejorar el dolor
– Enmascara complicaciones
– Colabora con la rehabilitación respiratoria
– Disminuye la motilidad intestinal
– Caminar
– Disminuye la tos – Disminuye la ventilación respiratoria – Presencia de retención urinaria.
GRACIAS