Efectos del consumo de cafeína durante el embarazo y la lactancia

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EFECTOS DEL CONSUMO DE CAFEÍNA DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Jesús Bellón García-Pozuelo

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Editorial Área de Innovación y Desarrollo, S.L

Quedan todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, distribuida, comunicada públicamente o utilizada, total o parcialmente, sin previa autorización. © del texto: el autor ÁREA DE INNOVACIÓN Y DESARROLLO, S.L. C/ Els Alzamora, 17 - 03802 - ALCOY (ALICANTE) info@3ciencias.com Primera edición: Noviembre 2015 ISBN: 978-84-944687-5-9 Nº DE DEPÓSITO LEGAL: A 863 – 2015 Registro: 2015067388

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Resumen .............................................................................................................................. VII 1.

Introducción ................................................................................................................... 1 1.1.

Fuentes de cafeína ............................................................................................... 1

1.2.

Efectos positivos de un consumo moderado de cafeína ...................................... 2

1.3.

Reacciones adversas............................................................................................. 3

1.4.

Características físico-químicas ............................................................................. 4

1.5.

Farmacocinética ................................................................................................... 4

1.6.

Mecanismo de acción ........................................................................................... 6

1.7.

Adenosina ............................................................................................................. 6

1.8.

Receptores de la adenosina ................................................................................. 8

1.8.1.

Receptores A1................................................................................................... 9

1.8.2.

Receptores A2................................................................................................... 9

1.8.3.

Receptores A3................................................................................................. 10

2.

Objetivos: ..................................................................................................................... 11

3.

Materiales y métodos: ................................................................................................. 11

4.

Estudios epidemiológicos ............................................................................................ 13 4.1.

Efectos de la cafeína en el aborto espontáneo: ................................................. 13

4.2.

Efectos de la cafeína sobre malformaciones congénitas: .................................. 18

4.3.

Efectos de la cafeína en la reducción del peso fetal .......................................... 22

5.

Estudios reproductivos en animales e in vitro con exposiciones a cafeína ................. 27

6.

Estudios farmacocinéticos ........................................................................................... 29 6.1.

Cruce entre especies similares en metabolismo: ............................................... 29

6.2.

Efectos de la cafeína en el neonato. .................................................................. 30

6.3.

Modelo potencial para la producción de cataratas ........................................... 31

6.4.

Estudios sobre la interacción del Receptor de adenosina y los efectos de la adenosina ........................................................................................................................ 32 7.

Conclusión .................................................................................................................... 37

8.

Bibliografía: .................................................................................................................. 39 V

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RESUMEN En el siguiente trabajo se realiza un análisis del riesgo de la exposición a cafeína durante el embarazo y la lactancia utilizando estudios epidemiológicos, estudios en modelos animales y estudios farmacocinéticos para valorar la influencia que el consumo de ésta sustancia ejerce en malformaciones congénitas, la pérdida del embarazo y en la reducción de peso fetal.

Muchos de los estudios de Epidemiología no evaluaron las señales de embarazo, que identifica a éstos como saludables y permite a los investigadores identificar a los sujetos con riesgos de embarazo bajo. Los estudios de Epidemiología sobre abortos espontáneos fueron inconsistentes y la mayoría no consideró las confusiones producidas por no tener en cuenta las señales de embarazo. Casi todos los estudios de Epidemiología sobre malformaciones congénitas fueron negativos y tras una exhaustiva valoración de estos estudios se concluye que es muy improbable que las exposiciones habituales o incluso altas de cafeína en la dieta aumenten el riesgo de defectos al nacimiento. Seis de los trece estudios epidemiológicos más recientes que evalúan el riesgo de reducción del peso fetal producido por el consumo de cafeína fueron negativos. Los siete estudios positivos mostraron reducciones de crecimiento clínicamente insignificantes.

Los estudios reproductivos en modelos animales no demostraron que la cafeína aumente el riesgo de aborto en los niveles de exposición humana.

Los estudios farmacocinéticos indican que el nivel del plasma teratogénico de cafeína tiene que superar los 60 µg/ml, que no es alcanzable mediante el consumo oral de cafeína incluso en grandes cantidades.

En definitiva, después de revisar la literatura científica epidemiología de 2000 a 2010 con respecto a los riesgos de toxicología reproductiva y del desarrollo de la cafeína, queda claro que no se han hecho avances importantes en las estimaciones de riesgo y los fenómenos de confusión seguirán presente en los actuales estudios de cafeína.

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

1. INTRODUCCIÓN La cafeína pertenece al grupo farmacológico de las xantinas, cuyos representantes naturales son, además de la cafeína, la teofilina y la teobromina.

1.1. Fuentes de cafeína Estas sustancias existen en estado natural en una serie de plantas originarias de distintas regiones del mundo: café, té, cacao, mate, cola, etc (Aguilar, 1992).

El café es la semilla madura desecada de la Coifea araticú o cafeto, que se cultiva en varios países de Sudamérica, Centroamérica, África y en Indonesia. La semilla una vez tostada origina el café y contiene alrededor del 1,5% de cafeína, y además, cafeol, aceite esencial que le da su aroma característico. El café, bebida preparada en la forma habitual de infusión y percolación, contiene como promedio por taza (de 150 ml), 90 mg de cafeína, aunque este es un dato muy variable en los distintos países y, dentro de éstos, en sus distintas regiones (Aguilar, 1992).

El té es la hoja desecada de la Camelia (fleo) sinensis, que se cultiva en China, Japón, Sri Lanka y en Argentina; estas hojas sufren una fermentación previa y luego una desecación que da origen al té negro común que contiene un promedio del 2.5% de cafeína y pequeñas cantidades de teofilina, además de taninos (15 %). El té como bebida es una infusión que, preparada en forma común, contiene por taza (de 150 ml) unos 40 mg de cafeína, aunque este dato es también muy variable en distintos países (Abbott, 1986).

El cacao es la semilla desecada y fermentada de la Theobronia cacao, que se cultiva en Brasil, Centroamérica y Méjico y contiene un 0.4% de cafeína. El chocolate, bebida preparada en la forma habitual, contiene por taza (de 200 ml) unos 7.5 mg de cafeína (Abbott, 1986).

La cola es la semilla desecada de la Cola nítida, que crece en África tropical, Brasil y las Antillas, dicha semilla contiene un 2% de cafeína. Una botella de 375 ml de bebida de cola contiene alrededor de 45 mg de cafeína .Otras plantas, de menor importancia en nuestra

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cultura, que contienen cafeína son la yerba mate (llex paraguayensis) y el guaraná (Paullinia cupana) (Abbott, 1986).

El consumo Global de cafeína se ha estimado en 120.000 toneladas por año, siendo la substancia psicoactiva más popular del mundo. Esto indica un consumo medio de una bebida de cafeína por persona al día. La Cafeína es un estimulante metabólico, y se utiliza social y médicamente para reducir la fatiga física y restablecer el estado de vigilia cuando aparecen signos de debilidad y somnolencia inusual. La Cafeína estimula inicialmente los centros superiores del sistema nervioso central, dando como resultado un aumento del estado de alerta, así como de la rapidez y claridad del pensamiento, elevando también el nivel de atención, y mejorando la coordinación general del cuerpo. Es eliminada por una cinética de primer orden. (La cantidad de sustancia eliminada es proporcional a su concentración plasmática) (Martínez, 2008).

Figura 1. Consumo de café en España Fuente: www.cicas.es

1.2. Efectos positivos de un consumo moderado de cafeína La cantidad exacta de cafeína necesaria para producir efectos varía dependiendo de la talla, el peso y del grado de tolerancia a esta sustancia. Es necesario menos de una hora desde la toma para que la cafeína comience a afectar al cuerpo y a dosis bajas desaparece en tres o cuatro horas. La cafeína es un ergogénico, aumentando la capacidad de una persona para el trabajo mental o físico (Eddleston, 2005).

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El citrato de Cafeína ha demostrado su eficacia a corto y largo plazo en el tratamiento de la apnea y displasia broncopulmonar en niños prematuros. El único riesgo a corto plazo asociado al tratamiento del citrato de cafeína es una reducción temporal en la ganancia de peso durante la terapia. Estudios de tratamiento a largo plazo (18 a 21 meses) han demostrado ventajas duraderas del tratamiento de niños prematuros con la cafeína (Eddleston, 2005).

La Cafeína potencia el efecto de los analgésicos, haciendo que éstos sean más efectivos en el tratamiento de dolores de cabeza. Además, también ayuda al cuerpo a absorber estos analgésicos más rápidamente. Por este motivo, muchos de estos fármacos para el dolor de cabeza la incluyen en su fórmula. También se utiliza con la ergotamina en el tratamiento de la jaqueca, así como para vencer la somnolencia causada por los antihistamínicos (Eddleston, 2005).

La cafeína también se puede administrar por vía rectal, como es el caso de los supositorios de tartrato de ergotamina y cafeína (para el tratamiento de la jaqueca) y clorobutanol (para el tratamiento de la hiperémesis) (Aguilar, 1992).

Además, estudios recientes han demostrado los beneficios potenciales de la cafeína en el tratamiento del Alzheimer y el Parkinson. Hecho que ha abierto numerosas posibilidades en la investigación del tratamiento de estas enfermedades.

1.3. Reacciones adversas Cuando se administra en dosis terapéuticas, la cafeína puede ocasionar temblores y taquicardia sinusal. Otras reacciones adversas incluyen diarrea, excitación, irritabilidad, insomnio, tics musculares y palpitaciones (Eddleston, 2005).

Se han producido casos de hipoglucemia y de hiperglucemia después de consumir dosis moderadas de cafeína. Con dosis más altas, se han descrito casos de náuseas y vómitos bastante intensos acompañados de ansiedad. Cuando las concentraciones plasmáticas de cafeína son superiores a 50 mg/ml se producen síntomas de toxicidad, caracterizados por una intensificación de las anteriores reacciones adversas, acompañadas de arritmias cardíacas, convulsiones y delirios (Eddleston, 2005).

La cafeína es un diurético moderado que puede producir poliuria. Se han producido casos de un aumento del aclaramiento de creatinina, hipercalciuria y un exceso de la eliminación urinaria de sodio (Eddleston, 2005).

Cuando se administra parenteralmente a los neonatos, puede inducir hemorragias, disnea, coagulación intravascular diseminada, edema pulmonar, acidosis metabólica, xerosis, rash inespecífico, insuficiencia renal, retinopatía de los prematuros y grietas en la piel. En los neonatos, las sobredosis de cafeína o su intolerancia se manifiesta como taquipnea, hiperglucemia, fiebre y convulsiones. Sin embargo, no se han registrado muertes por sobredosis. En niños prematuros se conocen casos de enterocolitis necrosante, intolerancia a la alimentación, gastritis y hemorragias gastrointestinales (Farmacopea Europea, Edición- 1988).

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La cafeína en dosis elevadas produje una inhibición de la espermatogénesis en los animales de laboratorio. En el ser humano, algunos autores consideran a esta sustancia como responsable, al menos parcialmente, de la infertilidad manifestada por algunas parejas (Farmacopea Europea, Edición- 1988). Además, numerosos estudios han demostrado una relación entre el consumo elevado de esta sustancia y mayores probabilidades de aborto o de reducción del peso y de la talla del neonato.

Se han descrito casos de abstinencia a la cafeína subsiguiente a la retirada súbita de esta sustancia, caracterizada por varios síntomas físicos y psiquiátricos incluyendo letargia, mareos, ansiedad y cefaleas (Farmacopea Europea, Edición- 1988)

1.4. Características físico-químicas La cafeína es un derivado trimetilado de la xantina: en concreto, es la 1, 3, 7 trimetilxantina. La xantina deriva, a su vez, de la unión de los heterociclos pirimidina e imidazol, conocida como 2,6-dioxipurina.

Esta sustancia, de Peso Molecular 194.2 g/mol y fórmula empírica C8H10N4O2, se presenta como polvo cristalino blanco o cristales sedosos blancos, fácilmente sublimables, bastante solubles en agua a ebullición y cloroformo y poco solubles en etanol y éter. Se disuelve en disoluciones concentradas de benzoatos o salicilatos alcalinos (Farmacopea Europea, Edición- 1988).

Figura 2. Molécula de cafeína Fuente: es.wikipedia.org/wiki/Cafeína

1.5. Farmacocinética Absorción y distribución: La cafeína se absorbe rápidamente por vía oral (T máx= 50-75 min) y se distribuye amplia y rápidamente por todo el organismo. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 15-30%. Alcanza fácilmente el SNC y se detectan pequeñas concentraciones en la leche materna. Atraviesa también la barrera placentaria (MartínezGutiérrez, 2008).

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Metabolismo y excreción: En adultos es metabolizada en el hígado casi en su totalidad, vía oxidación, demetilación y acetilación. Los recién nacidos tienen menor capacidad para metabolizarla y gran parte se excreta inalterada por la orina, hasta que se desarrolla de manera significativa el metabolismo hepático, habitualmente hacia los 6 meses. El metabolismo es saturable, disminuye el aclaramiento conforme aumenta la dosis (Martínez-Gutiérrez, 2008).

La vida media de la cafeína - el tiempo requerido para que el cuerpo elimine la mitad de la concentración total de cafeína - varía extensamente entre individuos según diversos factores tales como la edad, la función hepática, el embarazo, algunos tratamientos simultáneos, y el nivel de enzimas en el hígado necesario para su metabolismo. En adultos sanos, la vida media de esta sustancia es aproximadamente 4,9 horas. En las mujeres que toman contraceptivos orales, ésta se aumenta a 5-10 horas, y en embarazadas la vida media es de alrededor de 9-11 horas. La Cafeína puede acumularse en individuos con una enfermedad del hígado severa, aumentando su vida media hasta las 96 horas. En niños y adolescentes, la vida media puede ser más larga que en adultos; en un bebé recién nacido puede ser de unas 30 horas. Otros factores tales como el tabaco y el ejercicio físico disminuyen su vida media (Martínez-Gutiérrez, 2008).

La Cafeína es metabolizada en el hígado por el citocromo P450 en tres dimetilxantinas metabólicas, que tienen sus propios efectos sobre el organismo: 

Paraxantina (el 84%): Tiene el efecto de aumentar la lipolisis, elevando los niveles del glicerol y del ácido graso libre en el plasma sanguíneo que se utilizan como fuente de combustible por los músculos.



Teobromina (el 12%): Es un vasodilatador que aumenta la cantidad de oxígeno y de flujo nutritivo al cerebro y a los músculos y aumenta el volumen de orina. La Teobromina es también el alcaloide principal en el grano de cacao, y por lo tanto en el chocolate.



Teofilina (el 4%): Relaja los músculos lisos de los bronquios, y se utiliza para tratar el asma. La dosis terapéutica de la teofilina, sin embargo, es mucho mayor que los niveles obtenidos en el metabolismo de la cafeína. Actúa también como un cronotrópico e inotrópico aumentando el ritmo y la eficiencia cardíacos.

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Figura 3: Metabolismo de la cafeína Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/CafeDna

Cada uno de estos metabolitos sufre una desmetilación para originar derivados monometilados de la xantina. A su vez, los compuestos metilados de la xantina se transforman en derivados del ácido úrico, se degrada posteriormente y sus productos de desecho se excretan en la orina, donde no se existe más del 1% de cafeína inalterada (Martínez-Gutiérrez, 2008).

1.6. Mecanismo de acción La Cafeína atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica que separa la circulación sanguínea del interior del cerebro. Una vez en el cerebro, su principal modo de acción es como antagonista no selectivo de los receptores de adenosina. La molécula de la cafeína es estructuralmente similar a la adenosina, e inhibe a los receptores de la adenosina en la superficie de las células sin activarlos. Por lo tanto, ésta actúa como un inhibidor competitivo de la adenosina (Aguilar, 1992).

1.7. Adenosina La adenosina es un nucleósido formado por la unión de la adenina con un anillo de ribosa (también conocido como ribofuranosa) a través de un enlace glucosídico β-N9. Es una purina endógena sintetizada de la degradación de aminoácidos como metionina, treonina, valina e isoleucina así como de AMP (Fredholm, 2010).

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Figura 4: Molécula de adenosina Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Adenosina

La Adenosina se encuentra en muchas partes del cuerpo, ya que desempeña un papel fundamental en el metabolismo energético del ATP y es necesaria para la síntesis del ARN, pero tiene funciones específicas en el cerebro, donde actúa como neuromodulador. Hay muchas evidencias de que las concentraciones de adenosina del cerebro son aumentadas en los distintos tipos de estrés metabólico incluyendo hipoxia e isquemia. Las pruebas también indican que actúa para proteger el cerebro suprimiendo la actividad de los nervios y aumentando el flujo de sangre a través de los receptores A2A y A2B situados en la musculatura vascular lisa (Gómez-Jarabo, 2012).

La Adenosina es liberada en el cerebro a través de un mecanismo complejo. Hay evidencias de que funciona como un neurotransmisor liberado sinápticamente en algunos casos, pero los aumentos de tensión relacionados con la adenosina parecen estar producidos principalmente por el metabolismo extracelular del ATP. No es probable que esta sustancia sea el neurotransmisor primario para algún grupo de neuronas, pero sí que es liberado junto a otros neurotransmisores por varios tipos de neuronas. A diferencia de la mayoría de los neurotransmisores, la adenosina no parece ser empaquetada en vesículas que son liberadas por un determinado mecanismo dependiente del voltaje, pero la posibilidad de tal mecanismo de liberación no se ha eliminado totalmente (GómezJarabo, 2012).

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1.8. Receptores de la adenosina Los efectos de la adenosina se deben a su uniĂłn a receptores especĂ­ficos de membrana, entre los que se encuentran:

Figura 5: Receptores de adenosina

Figura 6: Receptores de adenosina

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1.8.1. Receptores A1 Fueron descritos originariamente por su papel en la inhibición de la Adenilato-ciclasa en el tejido adiposo. Se han descubierto otros efectores mediadores de los receptores A 1; estos incluyen la activación de los canales K+, localizados ampliamente en las neuronas estriadas, e inhibición de los canales Ca2+ en las células de los ganglios de los nervios dorsales (Gómez-Jarabo, 2012).

Los receptores de adenosina A1 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central (SNC). En la periferia, los receptores de adenosina A1 se encuentran en el corazón, donde producen reacciones negativas inotrópicas, cronotrópicas y dromotrópicas; en el tejido adiposo donde inhiben la lipólisis y aumentan el transporte de glucosa estimulando la Insulina; y en el riñón donde reducen la presión de la filtración glomerular y producen antidiuresis (Gómez-Jarabo, 2012).

Muchas de las acciones centrales de la adenosina pueden atribuirse a la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitadores dependientes de Ca 2+. La mayoría de estos efectos parecen ser presinápticos y son mediados por proteínas G asociadas a la inhibición de los canales de Ca2+ tipo N y la estimulación de los canales K+. Los efectos de la adenosina que se han atribuido a la activación de receptores A 1 presentes en el SNC incluyen sedación, actividad anticonvulsiva, analgesia y neuroprotección. Los opiáceos inducen liberación de adenosina y algunos de los efectos de los opiáceos son bloqueados por antagonistas del receptor de adenosina. También se ha sugerido que algunos de los efectos conductuales de las bebidas alcohólicas pueden estar mediados por la adenosina ya que las concentraciones intoxicantes de etanol pueden bloquear el transporte de adenosina (Gómez-Jarabo, 2012).

1.8.2. Receptores A2 Fueron originariamente descritos por su capacidad para estimular la acumulación de AMP cíclico en los tejidos neuronales. Basándose en las diferencias en la afinidad para la adenosina, estos fueron divididos en los subtipos A 2A y A2B. En el sistema nervioso central, los receptores A2A son abundantes en el núcleo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. Los receptores de adenosina A2A se localizan con los receptores de dopamina D2 en un subgrupo de neuronas estriatales. La activación de los receptores de adenosina A2A aumenta la formación de AMP cíclico, mientras que la activación de los receptores de dopamina D2 inhibe la formación de AMP cíclico. Recientes descubrimientos sugieren que la modulación por adenosina de los sistemas dopaminérgicos del núcleo estriado contribuyen a los efectos depresores psicomotrices de los agonistas de adenosina y a los efectos estimuladores psicomotrices de las metilxantinas, por tanto, los antagonistas de los receptores de adenosina selectivos de A2A, entre los que se incluye la cafeína, pueden tener potencial como sustancias antiparkinsonianas (Gómez-Jarabo, 2012).

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Los receptores A2B son una subclase de receptores de adenosina A2 encontrados en el ciego, el colon, la vejiga y una variedad de otros tejidos. Estos receptores están implicados en la activación de mastocitos, en el asma, en la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular, y la modulación de la neurosecreción. También presentan una gran importancia en la función intestinal, aumentando la secreción de cloruro en los dominios vasolaterales de las células epiteliales intestinales. Los receptores A2B también están presentes en células cultivadas del musculo liso vascular, y se ha encontrado que inhiben su crecimiento (Fredholm, 2010).

Los receptores A2B también están presentes en las células endoteliales, y se ha encontrado que estimulan su crecimiento. Puesto que esto conducirá al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), un posible objetivo de su investigación es prevenir y/o tratar enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de vasos sanguíneos, tal como retinopatía diabética y cáncer (Fredholm, 2010).

La investigación en ligandos selectivos A 2B se ha quedado algo por detrás del desarrollo de ligandos para los otros tres subtipos de receptores de adenosina, pero ahora se han desarrollado una serie de compuestos A2B-selectivos, y la investigación de sus aplicaciones terapéuticas potenciales está en curso (Fredholm, 2010).

1.8.3. Receptores A3 Se localizan principalmente en el cerebro y los tejidos endocrinos. Intervienen en una función cardioprotectora sostenida durante la isquemia cardiaca, que participa en la inhibición de la degranulación de neutrófilos en la lesión tisular, también se ha demostrado su implicación en efectos neuroprotectores. Publicaciones recientes han demostrado que los antagonistas de los receptores de adenosina A 3 (SSR161421) podrían tener una potencial importancia terapéutica en asma bronquial (Gómez-Jarabo, 2012).

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2. OBJETIVOS: El objetivo principal de este trabajo es analizar con los datos existentes en la literatura si el consumo de cafeína durante la gestación y la lactancia supone un riesgo clínicamente importante para el neonato, dentro de la importancia que representa para la enfermería el ámbito materno-infantil. Extrapolando los resultados obtenidos a la realización de educación sanitaria que debe ser indispensable durante la gestación.

3. MATERIALES Y MÉTODOS: Se han revisado las publicaciones científicas más relevantes publicadas a partir del año 2000: 1) Estudios epidemiológicos que tratan sobre los efectos del consumo de cafeína materna en el aumento del riesgo de aborto, el desarrollo de malformaciones en el neonato y el déficit de desarrollo fetal al nacimiento. 2) Estudios reproductivos en modelos animales. 3) Estudios farmacocinéticos.

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4. ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS Se han revisado publicaciones sobre epidemiología humana que estudiaron: o o o

Pérdida del embarazo (aborto espontáneo) Malformaciones congénitas Retraso en el crecimiento fetal.

4.1. Efectos de la cafeína en el aborto espontáneo: Según la Organización Mundial de la salud, el 15% (con una gran desviación estándar) de las mujeres sufren un aborto espontáneo. Los estudios de investigación indican que un alto porcentaje de embriones son abortados espontáneamente antes de la primera falta de la menstruación y por tanto antes de que las madres sepan de su embarazo (anexos 1 y 2). La mayor parte de la población piensa que muchos de los abortos espontáneos son debidos a la exposición a algún tipo de agente tóxico durante el embarazo. Esta es una conclusión errónea puesto que la mayoría de abortos son debidos a las anormalidades cromosómicas que se determinan antes de la concepción debido a aberraciones cromosómicas que se heredan, y que ocurren durante el desarrollo de los espermatozoides o de los óvulos de la madre. Algunas enfermedades maternas también pueden ser responsables (anexos 1 y 3).

Entre el 50-60% de los fetos abortados espontáneamente tienen anormalidades cromosómicas (Bernirschke, 1974; Boue et al., 1975; Simpson, 1980).Se ha estimado que hasta 30-40% de los óvulos fecundados se pierden dentro de las primeras tres semanas del desarrollo (Hertig, 1967). Esto significa que el aborto espontáneo es un evento común y que es debido a muchas causas (anexo 1).

De todos los eventos reproductivos y de desarrollo, el aborto espontáneo es el más difícil de evaluar en los estudios epidemiológicos. Además, es evidente que en muchos de los estudios no se pudo reconocer el impacto de los factores que alteran las conclusiones.

Catorce estudios epidemiológicos que relacionan la cafeína con el aborto han sido repasados, casi todos reflejan una baja asociación en mujeres embarazadas que consumen un máximo de tres tazas de café al día. En las exposiciones altas era difícil eliminar factores de confusión como tabaco, consumo de alcohol, alteraciones de la nutrición, y muchos otros factores que pueden estar asociados con el consumo excesivo de esta sustancia.

Los estudios que relacionaron el consumo de cafeína con el aborto espontaneo fueron los siguientes: Giannelli et al. (2003) llevaron a cabo un estudio de casos-control que investigaba el efecto del consumo de cafeína y la existencia de náuseas en el riesgo de aborto espontáneo. Los casos fueron mujeres que habían sufrido pérdida de embarazo unas tres semanas antes como promedio, mientras que los controles fueron entrevistados en el primer control prenatal de su primer embarazo, visitas que normalmente se produjeron a una edad gestacional más avanzada que los aborto. Por lo tanto, la carga de exposición a

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cafeína no era equivalente en casos y controles, lo que representa un defecto en el diseño del estudio. El hecho de que éste no fuera un estudio prospectivo y el hecho de que los casos se entrevistaran más temprano en el tiempo que los controles puede explicar los resultados. Un consumo diario de más 300 miligramos de cafeína al día mostró un mayor riesgo de aborto espontáneo (odds-ratio, OR = 1.9 [1.0–3.6]). El OR fue de 2,2 en el grupo que consumía más de 500 mg al día de cafeína. Una proporción mucho mayor de controles (sin aborto espontaneo) informó de náuseas y vómitos durante el embarazo (Robert L. Brent et al. 2011).

Además de la exposición a cafeína, algunos estudios también contemplaron el consumo de sustancias como alcohol y tabaco. George et al. (2006) realizaron un estudio de casoscontrol de 108 mujeres con dos o más abortos espontáneos. Los controles se obtuvieron de una población de más de 500 mujeres que habían tenido dos embarazos exitosos, entre ellos el último. El consumo de más de 300 mg/día fue asociado con un aumento del 2.7 de probabilidades de sufrir abortos repetidos (95% intervalo de confianza (IC) = 1.1– 6.2) en las no fumadoras, pero no en las fumadoras. Después del ajuste de muchos factores de confusión, las probabilidades de aborto repetido aumentaron significativamente en las grandes consumidoras de cafeína independientemente del consumo de nicotina (más de 300 mg/día OR = 1.8, 95% IC = 0.8–3.9). La falta de control de las señales de embarazo podría ser la explicación para que se observara una asociación entre un consumo de cafeína igual o superior a 300 mg/día y las probabilidades de aborto repetido en las no fumadoras.

En el estudio elaborado por Rasch (2003), tabaquismo, consumo de alcohol y la ingesta de cafeína se evaluaron como factores de riesgo para el aborto espontaneo. Este estudio incluyó a 303 mujeres con abortos espontáneos documentados y 1168 controles. Casi la mitad de las mujeres presentaron un elevado consumo de cafeína. Los abortos aumentaron en el grupo expuesto a más de 375 miligramos de cafeína por día (OR = 2.2 [1.5–3.2]).

Wen et al. (2001) analizaron la asociación entre el consumo de cafeína materna y el aborto espontáneo. Este fue un estudio de cohorte prospectivo sobre el aborto en el primer trimestre del embarazo. El consumo de cafeína se evaluó utilizando un cuestionario sobre la ingesta de alimentos. Los resultados preliminares indicaron que el riesgo de aborto era elevado en las exposiciones de más 300 mg/día (OR = 2.0; 1.0–4.1).

Sin embargo, no existía ningún riesgo estadísticamente mayor en los grupos que consumian menos de 300 mg/día .El riesgo de aborto fue 4-11 veces mayor en mujeres que no presentaron náuseas durante el primer trimestre en comparación con aquellas que si lo hicieron (29,6 vs 7,2%). Estos resultados llaman la atención, si bien la teratología siempre ha considerado que sin control para evaluar las náuseas y los vómitos no es posible verificar una relación causal con la exposición a una sustancia y el aumento del índice de abortos, los resultados que de este estudio se extraen son contrarios a lo que cabría esperar, pero tras el análisis de otras investigaciones se observa que las fumadoras son menos propensas a experimentar náuseas y vómitos durante el embarazo que las no fumadoras (Weigel y Weigel, 1989). Por tanto, las grandes consumidoras de cafeína podrían presentar menor frecuencia de náuseas y vómitos durante su embarazo como consecuencia del consumo combinado con el tabaco. Si bien, también parece demostrado

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estadísticamente que las mujeres que fuman durante su embarazo presentan un consumo mucho más elevado de cafeína (Louik et al, 2006).

En Weng et al. (2008) se realizó un estudio de cohorte prospectivo con datos que se habían utilizado para diversos estudios sobre el aborto, así que no está claro si la planificación inicial y la recopilación de datos tenían la intención de estudiar el riesgo de la exposición a la cafeína durante el embarazo (Robert L. Brent et al. 2011).

Formaron parte del estudio 1063 mujeres que realizaron una entrevista personal tan pronto como recibieron la confirmación de su embarazo (la edad gestacional promedio en la entrevista fue de 10 semanas). Si bien se desestimó la participación en el estudio de mujeres que superaban la semana 20 de embarazo, por lo que este estudio se ve limitado a los efectos del consumo de cafeína en el primer trimestre de embarazo.

Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para comparar las tasas de aborto en función del nivel de exposición a cafeína, ajustado por edad materna, raza, educación, ingresos familiares, estado civil, aborto previo, náuseas y vómitos desde el último período menstrual, tabaquismo, consumo alcohol y exposición a campos magnéticos durante el embarazo. El riesgo de aborto se vio aumentado en el grupo de exposición de más de 300 mg/día. OR= 2,23 (95% IC = 1.34–3.69).

En estos estudios la selección de una pequeña población de mujeres para estudiar el riesgo de aborto relacionado con la exposición a cafeína durante el embarazo complica la planificación y la interpretación. El número pequeño de abortos en todas las categorías de consumo de cafeína limita la capacidad de detectar las asociaciones. En cualquier caso parece extraerse de estos estudios la posibilidad de que el aborto presente una cierta asociación con el consumo de cafeína por encima de 300 mg/día.

El único estudio posterior al 2000 en el que se empleó una muestra significativa de casos fue Greenwood et al. (2010) en que se evaluó la posible relación del consumo de cafeína durante el embarazo, el aborto tardío y la muerte fetal. La población del estudio incluía 2643 mujeres embarazadas, de 18 a 45 años de edad que fueron seleccionadas para el estudio entre la semana gestacional 8 y 12. Se estimó la ingesta de cafeína de todas las fuentes posibles en el primer trimestre del embarazo. Los datos ajustados revelaron una fuerte asociación entre la ingesta de esta sustancia en el primer trimestre y el posterior aborto tardío entre la semana 12 y 24 del embarazo. Los casos consumieron un promedio de 145 mg de cafeína al día, mientras que los controles un promedio de 103 mg al día. Los autores apoyan la conclusión de que la ingesta de cafeína debería limitarse durante el embarazo. Desafortunadamente, los investigadores no proporcionan ninguna explicación sobre por qué la exposición a la sustancia en el primer trimestre produciría una pérdida de embarazo muchas semanas más tarde o incluso en el tercer trimestre (Robert L. Brent et al. 2011).

Hacia el año 2000 comienzan a aparecer una serie de estudios más sofisticados que se centran en las enzimas que forman parte del citocromo P450, que se encarga del metabolismo de la cafeína y sus metabolitos: Zusterzeel et al. (2000) realizaron un estudio de casos-control de pérdida temprana y recurrente de embarazo que evaluó las asociaciones con polimorfismos en glutatión Stransferasa (GST) y los genes del citocromo P450. Los autores postulan que los 15

Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

polimorfismos genéticos en estos genes pueden reflejar un metabolismo farmacológico deteriorado, produciendo una mayor susceptibilidad a los efectos adversos de la cafeína.

El estudio incluía a mujeres embarazadas que tuvieron, al menos, dos abortos consecutivos inexplicables y que ocurrieron antes de la semana 17 de gestación. El consumo de café fue clasificado por los autores en las categorías de 1 a 5, 5 a 10, y más 10 tazas de café al día. Los datos no muestran una asociación entre la ingesta diaria de café y la pérdida recurrente de embarazo de 1 a 5 tazas y de más 5 tazas en comparación con las consumidoras de bebidas sin cafeína. Aunque el polimorfismo GSTP1b-1b parecía ser más común entre las mujeres con pérdida recurrente de embarazo temprano, los datos limitados de este estudio no muestran ninguna evidencia para implicar un efecto específico del consumo de cafeína sobre el polimorfismo de GST (Leviton et al., 2002).

Signorello et al. (2001) estudiaron el efecto del consumo de cafeína y las náuseas en el riesgo de aborto espontáneo. Este estudio se llevó a cabo utilizando la misma población de un estudio de casos-control realizado por Cnattingius et al. (2000). Se compararon 101 casos de aborto cromosómicamente normales que ocurrieron entre las semanas 6-12 de gestación con 953 controles, con el objetivo de evaluar la variabilidad en el metabolismo de la cafeína como un factor de riesgo para el aborto, los autores estimaron los niveles de actividad de dos enzimas citocromo P450 1A2 (CYP1A2) y N-actiltransferasa 2 (NAT2) dado que ambas están implicadas en el metabolismo o la eliminación de muchas sustancias, incluyendo la cafeína. Este fue un estudio bien planteado y que realizó un trabajo intensivo para determinar si el grupo de embarazadas con la capacidad de metabolizar rápidamente la cafeína tendrían un riesgo menor de aborto en todos los niveles de exposición. Utilizando muestras de sangre recogidas en el momento del aborto para los casos y en el momento de la entrevista para los controles, se determinaron los polimorfismos del gen NAT2 y CYP1A2. No está claro por qué los autores no utilizaron las muestras de sangre para determinar los productos del metabolismo de la cafeína en lugar de los complicados análisis indirecto de CYP1A2 (Robert L. Brent et al. 2011).

Los resultados reflejaron que las mujeres con alta actividad CYP1A2 tenían un mayor riesgo de aborto en el grupo de consumo de 100 a 299 mg/día y en el de más de 300 mg/día, pero sin un aumento en los riesgos de aborto espontáneo entre los sujetos con baja actividad CYP1A2. Los resultados no fueron en la dirección esperada dado que la hipótesis de los autores fue que la cafeína estaría altamente asociada con el aborto en aquellas mujeres con un aclaramiento lento de esta sustancia. Sí bien estos estudios fueron muy sofisticados y prolongados en el tiempo, han proporcionado respuestas muy contradictorias a la pregunta de si el consumo de cafeína representa un riesgo para el embarazo (Robert L. Brent et al. 2011).

En Sata et al. (2005) se estudió la relación entre el consumo de cafeína, el polimorfismo de CYP1A2 y el riesgo de pérdida recurrente de embarazo en un estudio de casos-control que no mostró ninguna asociación global entre el consumo de más de 300 mg/día y la pérdida recurrente de embarazo (OR = 1.82; 95% IC = 0.72–4.58). La hipótesis de los investigadores era que el polimorfismo de CYP1A2 podría provocar que existieran grupos de población con la capacidad de metabolizar rápidamente la cafeína y, por lo tanto, ser capaz de tolerar mayores exposiciones de cafeína. Lamentablemente, los resultados no fueron concluyentes.

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

El estudio presenta muchas limitaciones: el tamaño de muestra era pequeño, no se evaluaron las señales de embarazo y no se observaron asociaciones entre la ingesta de cafeína y la pérdida recurrente de embarazo cuando los análisis se realizaron sin tener en cuenta los polimorfismos CYP1A2. Mientras el concepto que formó la base de este estudio tiene sentido biológico, los resultados no apoyan las hipótesis de un efecto interactivo del uso elevado de cafeína y el genotipo CYP1A2 en las pérdidas de embarazo recurrentes (Robert L. Brent et al. 2011).

Karypidis et al. (2006) realizaron un estudio de casos-control comparando los riesgos de aborto asociado a polimorfismos CYP1B1 y una posible interacción de estos polimorfismos con el consumo de cafeína. CYP1B1 es una enzima que actúa en el metabolismo de la cafeína. El consumo de esta sustancia fue evaluado y categorizado en mg/día y dividido en cuatro grupos (0 a 99, 100 a 299 y 300 a 499 y más de 500 mg).

En general, hubo una interacción significativa entre las mujeres que eran homocigóticas para el aminoácido Valina (Val) y el consumo de cafeína, en comparación con las mujeres que eran homocigóticas para Leucina (Leu) y que consumían menos de 100 mg de cafeína al día. Las probabilidades de aborto espontáneo fueron significativamente elevadas sólo en mujeres homocigóticas para Val y que consumían de 100 a 299 mg de cafeína por día (OR = 2.36 [IC del 95% = 1.39–4,98]) o más de 500 mg/día (OR = 3,61; 95% IC = 1.36–9.61).

Para estratos de genotipo Leu/Leu y Val/Leu no se observó ninguna asociación significativa entre los niveles más altos de consumo de cafeína y el aumento del riesgo de aborto espontáneo.

Tras el análisis de estos estudios, que estudian determinadas enzimas del citocromo P450, se extrae que son inconsistentes y que ninguno ha demostrado una relación directa entre el consumo de cafeína y el aborto espontáneo, incluso se han obtenido resultados contradictorios, por lo que ningún estudio realizado sobre esta gran familia de hemoproteínas nos ha proporcionado una respuesta clara a si la cafeína supone un riesgo para la continuidad del embarazo.

A continuación se comentarán los estudios que mostraron resultados negativos en la asociación entre cafeína y aborto espontáneo: Klonoff-Cohen et al. (2002) evaluaron el riesgo de aborto espontáneo en 221 parejas sometidas a fertilización in vitro (FIV) y a transferencia intra-falopio de gametos (GIFT). El estudio no observó asociaciones entre el consumo de cafeína durante el primer trimestre y el aborto. Los pacientes asistidos con tecnología reproductiva, buscan estos programas porque ya tienen problemas reproductivos y además la tasa de fracaso en estos programas tiene una gran desviación estándar. Con esta pequeña población es muy difícil la tarea de determinar la contribución de la cafeína a la incidencia del aborto espontaneo (Robert L. Brent et al. 2011).

Tolstrup et al. (2003) realizaron un estudio de casos-control anidado sobre el aborto dentro de las 28 primeras semanas de embarazo en un gran cohorte de mujeres jóvenes, las muestras eran de Copenhague. El consumo diario de cafeína fue dividido en los siguientes grupos: más de 75 (el grupo de referencia), 75-300, 301 a 500, 501 a 900, y más 900 mg al día. En el estudio se incluyeron 303 abortos que fueron comprobados clínicamente. Sólo la exposición estimada de 900 mg/día fue estadísticamente asociada

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

con el aborto en este estudio (OR = 1.7 [1.0–3.0]), si bien esta dosis se considera extremadamente elevada para ser consumida de forma diaria por cualquier persona (Robert L. Brent et al. 2011).

En los estudios de Cnattinglus et al. (2000) no se halló un incremento en el riesgo de aborto en los grupos expuestos a más de 500 mg/día de cafeína. La publicación de Cnattinglus et al. (2000) fue uno de los pocos estudios sobre cafeína en los que se consideró el cariotipo fetal. Los autores intentaron controlar muchos de los potenciales factores de confusión, pero la tarea es monumental e interminable. Mientras que midieron los niveles de nicotina para evaluar la exposición de las embarazadas al tabaco, los autores nunca midieron los productos metabólicos de la cafeína para determinar la exposición real a esta sustancia. Estos estudios fueron sofisticados y se prolongaron mucho en el tiempo, sin embargo, dieron respuestas muy contradictorias a la pregunta de si el consumo de cafeína representa un riesgo para el aborto espontáneo (Louik et al., 2006).

Savitz (2008) evalúa el consumo de cafeína y el riesgo de aborto espontáneo en las primeras 20 semanas de gestación en una cohorte de 2047 mujeres embarazadas. Se determinó el consumo diario de cafeína antes del embarazo, cuatro semanas después del último período menstrual y en el momento de la entrevista. Los investigadores concluyeron que el estudio no mostraba ninguna asociación entre el consumo de cafeína total antes o durante el embarazo y el riesgo de aborto en las primeras 20 semanas de gestación (Robert L. Brent et al. 2011).

En definitiva, de la revisión de la literatura científica publicada desde el 2000, se extraen resultados inconsistentes y muchas veces los estudios son contradictorios entre sí, por lo que no queda aclarado el impacto de la cafeína sobre el aborto, si bien podría ser recomendable reducir el consumo diario por debajo de los 300 mg, ya que los estudios que han encontrado relaciones positivas, muestran que estas se establecen por encima de estos niveles de dosis.

4.2. Efectos de la cafeína sobre malformaciones congénitas: Los principios de la teratología pueden ser útiles para la planificación de estudios de epidemiología, así como para la interpretación de los resultados, por tanto, se detallan a continuación: 1.

2.

3.

La exposición a teratógenos sigue una curva dosis-respuesta toxicológica. Existe un umbral por debajo del cual no se observa ningún efecto teratogénico, y mientras se aumente la dosis del teratógeno, aumentará la severidad y la frecuencia de los efectos sobre la reproducción.

La fase embrionaria de la exposición es fundamental para determinar qué efectos deletéreos se producirán y si alguno de estos efectos pueden ser producidos por un conocido teratógeno. Algunos efectos teratogénicos tienen un período muy limitado de vulnerabilidad.

Incluso el más potente agente teratogénico no puede producir muchos tipos de malformaciones a la vez.

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

4.

5.

La mayoría de teratógenos tienen un reducido grupo de malformaciones congénitas que resultan después de la exposición durante un período crítico del desarrollo embrionario. Este reducido grupo de malformaciones se conoce como el síndrome que describe los efectos teratogénicos del agente.

Mientras que un grupo de malformaciones puede sugerir el posible efecto de ciertos teratógenos, no se puede confirmar al agente causal porque algunos síndromes teratogénicos imitan síndromes genéticos. Por otro lado, la presencia de ciertas malformaciones puede eliminar la posibilidad de que un agente teratogénico particular sea el responsable porque no se haya demostrado que esas malformaciones formen parte del síndrome o porque la producción de esta malformación no es biológicamente plausible para esa supuesta teratógenica en particular.

Es importante tener en cuenta que los fármacos y productos químicos representan sólo un pequeño porcentaje de las malformaciones congénitas producidas y que casi todos los teratógenos producen un gran número de efectos, los cuales no se relacionan fácilmente con dicho teratógeno (anexo 2). Esto muestra que no es una tarea sencilla para médicos, epidemiólogos y científicos determinar si un fármaco o producto químico es responsable de aumentar el riesgo de malformaciones congénitas, puesto que las asociaciones estadísticas no indican necesariamente asociaciones causales (ACOG Educational Bolletin, No.160, 1991).

Cada uno de los 11 estudios epidemiológicos recientes sólo evaluó un determinado defecto congénito aislado y ninguno de ellos se centró en un síndrome de anomalías, lo cual supone un error de este estudio ya que la mayoría de teratógenos no producen un solo defecto aislado sino un síndrome identificable cuyos efectos son característicos de ese teratógeno (Brent et al. 2011).

Los estudios sobre malformaciones congénitas asociadas a la cafeína se centraron en las siguientes malformaciones: hendidura de labio y paladar, hipospadia, malformaciones cardiacas, síndrome de Down, malformaciones renales y criptorquidia. Todos fueron negativos, excepto el estudio Schmidt et al. (2009). Este estudio encontró una asociación entre el consumo de cafeína y defectos del tubo neural aislados, pero presenta graves errores e inconsistencias que se detallan más ampliamente: Schmidt et al. (2009) estudiaron el consumo de cafeína materna y el riesgo de defectos del tubo neural (DTN). Los datos utilizados en este análisis proceden del Estudio Nacional Americano de Prevención de Defectos Congénitos (NBDPS). El consumo diario de cafeína dietética se registró durante el año anterior al embarazo. En el estudio participaron 768 madres con hijos que tenían defectos del tubo neural y 4.143 controles sin DTN. Se observó una asociación positiva entre el consumo de cafeína y espina bífida (OR = 1.4; 95% IC = 1.1–1.9). Curiosamente, el consumo de té con cafeína tuvo una asociación protectora (OR = 0.7, IC = 0.6–0.9). Mientras, la mayoría de los OR mayores que uno, no fueron estadísticamente significativos. La sección de discusión de esta publicación es amplia y tiene numerosas hipótesis sobre por qué la cafeína causa defectos del tubo neural:

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

El estudio no evalúa las señales de embarazo y su papel para determinar la población de bajo riesgo (Brent et al, 2011).

Puesto que la mayoría de las sustancias teratogénicas producen un síndrome teratogénico y no malformaciones aisladas tales como defectos del tubo neural, sus conclusiones no son compatibles con uno de los principios básicos de la teratología (Brent et al., 2011).

Los autores no revisan la literatura animal, que indica que la cafeína no causa defectos aislados en el tubo neural. El primer informe sobre la teratogenicidad de cafeína fue publicado en 1960 y la dosis administrada fue de 250 mg/kg (Nishimura y Nakai, 1960). Los estudios en animales muestran que la cafeína puede producir teratogénesis, en cantidades que están muy por encima de cualquier exposición humana a esta sustancia (Brent et al, 2001). Además los autores no tienen en cuenta los niveles de ácido fólico de sus pacientes y por lo tanto no se pueden discutir los datos nutricionales como factor etiológico en los pacientes con defectos del tubo neural en su estudio (Brent et al., 2011).

El resto de investigaciones no demostraron una relación directa de la cafeína con malformaciones congénitas, o sus resultados no fueron estadísticamente significativos.

Bille et al. (2007) estudiaron la asociación entre las hendiduras orales y diversos factores del estilo de vida materno durante el primer trimestre del embarazo, utilizando un número de población danesa récord que incluye 100.000 embarazadas. En esta cohorte hubo 192 madres que dieron a luz a un niño con hendidura oral. La evaluación de los riesgos de consumo de café, té y alcohol mostraron una OR > 1.0. Sin embargo, los datos no fueron estadísticamente significativos. Las investigaciones encontraron una asociación positiva en 58 niños con paladar hendido cuyas madres consumieron cinco o más tazas de café al día en las primeras semanas de embarazo, OR = 2.9, IC del 95% (1.1–5.6). Estos bebés presentaban únicamente hendidura palatina sin labio leporino. Por el contrario no se encontró ninguna asociación significativa en madres con niños que nacieron con paladar hendido, cuyo consumo fue de menos de 5 tazas de café. Bille et al., concluyeron: "No hay ninguna evidencia sólida para considerar la cafeína como un factor de riesgo en la aparición de hendiduras orales" Los autores solo incluyeron en el estudio los casos no sindrómicos, que pueden ser etiológicamente distintos a hendiduras orales que se producen como parte de un síndrome. De hecho, este pudo ser el enfoque incorrecto porque la mayoría de teratógenos producen síndromes y anomalías genéticas que son un importante contribuyente a la aparición de labio leporino y paladar hendido (Brent et al. 2011).

Collier et al. (2009) hallaron una asociación significativa entre el consumo materno de más 200 mg de cafeína al día, entre las madres de 175 niños con labio leporino con o sin paladar hendido y otras anomalías congénitas (OR = 1.7; 95% IC = 1.0–2.9). También hubo una asociación significativa con la ingesta de 100-200 mg de cafeína al día entre las madres de 657 lactantes con paladar hendido aislado (OR = 1.2; 95% IC= 1.0–1.6).

La falta de corrección entre comparaciones múltiples y de un efecto de dosis con estas asociaciones hace poco probable que se trate de una relación causal. La selección de casos de paladar hendido aislado como potencialmente producidos por la exposición en el útero a la cafeína es problemático. Esta malformación, que tiene una importante contribución genética y es con frecuencia una malformación aislada, es poco probable que sea 20

Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

resultado de la exposición a un agente teratogénico, puesto que las causas conocidas de paladar hendido teratógenico son resultado de síndromes (anticonvulsivos, alcohol, aminopterina y retinoides) (Brent et al, 2011).

Johansen et al. (2009) estudiaron la asociación entre el consumo de cafeína materna (de cualquier bebida con cafeína) durante los primeros tres meses del embarazo con labio leporino aislado con o sin paladar hendido en un estudio de casos-control sobre 573 niños noruegos.

Para las madres que consumieron de 0 a 3 tazas de café al día; OR = 1,39 (95% IC = 1.01– 1.92). Para las madres que consumieron tres o más tazas de cafeína diarias OR = 1.59 (95% IC = 1.05–3.59). Se halló una asociación negativa (es decir, un protector) en el consumo de tres o más tazas de té al día y no se halló ninguna asociación en el consumo de Coca-Cola.

La conclusión del autor fue que existían pocas pruebas de una relación entre la cafeína y las hendiduras cuando se consideraron todas las fuentes de cafeína.

Mongraw-Chaffin et al. (2008) realizaron un estudio de casos-control anidado sobre criptorquidia en niños cuyas madres estaban inscritas en un proyecto perinatal colaborativo realizado entre 1959 y 1967. Los datos utilizados en esta investigación proceden del Estudio Nacional Americano de Prevención de Defectos Congénitos (NBDPS).

El diagnóstico debía persistir más allá de los dos años de edad para poder ser incluido en el estudio. Los investigadores encontraron una asociación con un consumo materno equivalente a tres o más tazas de café al día (OR = 1,43, 95% IC = 1.06–1.93).

La criptorquidia es una malformación con una importante dependencia genética, por lo que es poco probable que se produzca como consecuencia de la exposición gestacional a cafeína (Brent et al, 2011) Cowboys et al. (2008) estudiaron el consumo de cafeína materna y el riesgo de agenesia renal bilateral y la hipoplasia renal. Los datos utilizados en este estudio proceden del Estudio Nacional Americano de Prevención de Defectos Congénitos (NBDPS). Hipoplasia y agenesia renal tienen muchas etiologías, incluyendo las causas genéticas. Los resultados no fueron concluyentes, no se demostró un riesgo estadístico importante con la exposición a la cafeína. Sin embargo, sólo hubo 75 malformaciones renales en este estudio de casos-control, lo que hace que cualquier interpretación definitiva sea problemática.

Browne (2006) realizó una revisión sistemática de estudios epidemiológicos publicados antes del año 2006 y concluyó que no hay evidencia de que el consumo de cafeína materna durante el embarazo aumente el riesgo de anomalías congénitas en niños.

Browne et al.(2007) no encontró ninguna asociación entre el consumo de cafeína materna en el primer trimestre del embarazo y varios tipos de malformaciones cardiacas, en un estudio de caso-control de 4.196 casos y 3.957 controles, utilizando datos del programa de estudio de prevención Nacional de defectos congénitos. De hecho, en el análisis de la incidencia de comunicación interauricular asociada con el consumo de café, OR = 0,46 (IC = 0.28–0.75) indicó que había un menor riesgo asociado con la exposición a la cafeína. Los investigadores concluyeron que es improbable que la cafeína esté relacionada causalmente con la producción de malformaciones congénitas del corazón (Brent et al, 2011).

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

Torfs y Christianson (2000) examinaron algunos de los riesgos ambientales para el desarrollo del síndrome de Down. Realizaron un estudio de casos-control poblacional que identificó 997 casos de síndrome de Down y 1.007 controles. Seis meses después del parto, se preguntó a las madres sobre su consumo de café, té y refrescos alrededor de la época de concepción. Puesto que el síndrome de Down es una anormalidad provocada por la presencia de un cromosoma extra durante la maduración de los espermatozoides o del óvulo, las exposiciones a cafeína durante el desarrollo embrionario no pueden producir esta anormalidad. Este estudio es interesante, pero no contribuye a la evaluación de si la cafeína tiene un efecto teratogénico.

Tras la valoración de estos estudios se concluye que es muy improbable que las exposiciones habituales o incluso altas de cafeína en la dieta aumenten el riesgo de defectos al nacimiento.

4.3. Efectos de la cafeína en la reducción del peso fetal Entre los años 2000 y 2010, se publicaron 13 artículos que evaluaban el riesgo de reducción del desarrollo fetal como consecuencia de la exposición a cafeína Los siguientes estudios encontraron una relación positiva entre el consumo de esta sustancia y la reducción del desarrollo fetal: Bakker et al. (2010) examinaron la asociación entre el consumo de cafeína materna, (café y té) con el crecimiento lineal fetal y las mediciones de peso en cada trimestre del embarazo. Participaron 7.346 mujeres en este estudio de cohortes prospectivo basado en la población de embarazadas de los Países Bajos (2001–2005). La ingesta de cafeína en el primer, segundo y tercer trimestre se evaluó mediante cuestionarios.

Los investigadores no observaron asociaciones consistentes entre el consumo de esta sustancia y la disminución del perímetro cefálico fetal o el peso en cualquier trimestre. Un mayor consumo de cafeína se asoció con la longitud cráneo-cadera más pequeña en el primer trimestre, y con una menor longitud del fémur durante el tercer trimestre y en el nacimiento.

Los bebés cuyas madres consumieron más de 540mg/día tendían a presentar mayores riesgos de reducción de la talla para su edad gestacional al nacer. Los autores concluyeron que el consumo de más de 540 mg/día de cafeína durante el embarazo se asocia con un deterioro de la longitud fetal. La exposición a esta sustancia podría afectar principalmente al crecimiento esquelético fetal pero se necesitarían estudios adicionales. En el pequeño grupo de 133 mujeres que tomaban el equivalente a 6 tazas de café al día, (540 mg) el fémur se redujo 0,5 mm en el tercer trimestre, una reducción que no tiene significación clínica, además no se determinó si la longitud reducida era recuperable. Este estudio es más importante por los hallazgos negativos, en lugar de por los mínimos resultados positivos (Brent et al, 2011).

Balat et al. (2003) analizaron el consumo de cafeína de un grupo de madres (n =123) basándose en el número de tazas de café y té consumidas al día. Basándose en el consumo, las madres fueron divididas en dos grupos, las que tenían un consumo menor de 300 mg/día y las que estaban por encima esta cantidad, considerando niveles de 107 mg 22

Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

de cafeína por cada taza de café y 34 mg por cada taza de té. Este estudio no trató factores de confusión importantes como la edad materna, consumo de alcohol y la edad gestacional al nacer. La diferencia de peso al nacer entre el grupo de más de 300 mg/día frente al grupo de menos de 300 mg/día fue de 128 g.

Care Study Group (2008) realizó un estudio observacional prospectivo para examinar la asociación entre el consumo de cafeína materna y la "restricción del crecimiento fetal". Se seleccionaron 2635 mujeres para el estudio, todas ellas entre la semana 8-12 de embarazo. Se realizaron evaluaciones de exposición a cafeína, midiendo la concentración en la saliva, y se dividió a las madres en cuatro categorías de exposición (< 100, 100–199, 200–299, > 300 mg de cafeína por día). Se calculó la OR ajustada para todos los grupos que fueron evaluados. Los tres primeros no revelaron resultados significativos. El grupo de madres con un consumo superior a 300mg de cafeína presentaban un IC inferior a 1.0.

Si analizamos estos datos desde el punto de vista clínico, la diferencia promedio de peso al nacer de los cuatro grupos oscila entre 21g para el consumo por debajo de 100mg y 89g para el consumo superior a 300mg, diferencias que deben considerarse clínicamente insignificantes. Los autores describen estos resultados como asociaciones; sin embargo, sus recomendaciones clínicas infieren que la cafeína tiene una relación causal y no sólo una asociación. Este es un estudio muy grande y amplio; sin embargo, los investigadores ignoraron la evaluación de las señales de embarazo para identificar los embarazos de riesgo elevado y las categorías de bajo riesgo para problemas reproductivos y de desarrollo, siendo esto una deficiencia grave (Brent et al, 2011).

Infante-Rivard (2007) realizaron un estudio de casos-control con 451 casos y 451 controles nacidos después de 24 semanas de gestación sin ninguna malformación. Este estudio examinó el riesgo de reducción de peso fetal por la exposición a cafeína Se dividió el consumo en dos grupos de exposición (<300 mg/día vs ≥300 mg/día) y se obtuvieron muestras de sangre materna y neonatal para genotipación de polimorfismos CYP1A2 y CYP2E1. El retraso del crecimiento no se vio afectado por el polimorfismo de la madre o del niño. Se observó una reducción en el peso al nacer asociado con una mayor exposición a la cafeína en el segundo y el tercer trimestre. El peso al nacer se redujo en 31 y 38 g para las exposiciones de menos 300 mg y por encima de 300 mg respectivamente, reducciones clínicamente no significativas.

Klebanoff et al. (2002) realizaron un estudio para medir los niveles de paraxantina, el principal metabolito de la cafeína, en muestras de suero almacenadas de 2.515 mujeres en el 3º trimestre de embarazo que participaron en un proyecto colaborativo Perinatal entre 1959 y 1966. Se consideró como bajo crecimiento fetal todo peso por debajo del percentil 10 en el momento del nacimiento. Se observó un mayor riesgo de bajo crecimiento asociado con aumento de las concentraciones séricas de paraxantina, pero sólo entre las madres fumadoras, aunque este aumento fue muy modesto (OR≈2.0 e inferior) y presente solo para las concentraciones de paraxantina superiores a 715 mg/ml, una cantidad muy elevada, que correspondería a un consumo de unos 500 mg de cafeína al día. Ørskou et al. (2003) determinó los factores de riesgo para un peso alto al nacimiento (más de 4.000 g). Fue un estudio de cohorte prospectivo, donde las mujeres embarazadas

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

fueron seleccionadas de una cohorte de más de 24.000 mujeres danesas embarazadas, que fueron entrevistadas aproximadamente en la semana 16 de gestación. Las mujeres que consumieron más de 300 mg/día de cafeína fueron asociadas con un menor riesgo de dar a luz a un niño de alto peso.

Vik et al. (2003) realizaron un estudio seleccionando a mujeres embarazadas de origen caucásico, cuyo embarazo fue denominado como de alto riesgo basándose en sus historias previas de embarazo. Estas mujeres fueron seleccionadas antes de la semana 20 de gestación para participar en un estudio sobre la exposición a cafeína. La categoría de embarazo de alto riesgo incluye los siguientes criterios: 1- Bajo peso al nacer en partos anteriores.

2- Fumadoras.

3- Madres de menos de 50 kg.

4- Antecedentes de muerte perinatal o graves enfermedades fetales.

Se realizó un análisis dietético completo de 858 mujeres durante diversas etapas del embarazo. La ingesta de cafeína promedio en la semana 17 era de 232mg/día y 205 mg/día en la semana 33. Para una mujer de 60 kg la exposición de cafeína es 3,9 y 3,4 mg/kg, respectivamente.

No se observó una asociación entre el consumo elevado de cafeína en la semana 17 y el dar a luz a un niño con bajo peso (OR = 1.1; 95% IC = 0.6–2.1), pero en cambio un alto consumo hacia la semana 33 se asoció con un aumento del OR (OR = 1,6; IC del 95% = 1.02.5) (Brent et al. 2011).

Los resultados de este estudio indican que el elevado consumo de cafeína no aumenta el riesgo de que los recién nacidos presenten un bajo peso por exposiciones de cafeína en la semana 17, sin embargo el grupo expuesto a altas dosis en la semana 33 presentó un riesgo estadísticamente mayor a dar a luz a recién nacidos con bajo peso (Brent et al.

2011).

Xue et al. (2008) fue un estudio en el que participaron 34.063 madres que respondieron a un cuestionario para recopilar datos con respecto al consumo de cafeína durante su primer embarazo.

El problema que surge de este estudio es que no se realizaron distinciones en el tiempo trascurrido desde que se produjo el primer embarazo, por lo que para algunas mujeres había trascurrido un periodo excepcionalmente largo de tiempo para esperar una recuperación precisa de datos. Esto debe ser considerado como una deficiencia grave de este estudio (Brent et al., 2011).

Se dividió a las muestras en cinco categorías de consumo de cafeína correspondiente a nunca, 1, 1-2, 3-4 y más de 5 tazas por día. Los autores divulgan que el peso al nacer fue asociado negativamente con el consumo de café durante el embarazo, disminuyendo 15, 34 y 54 g para el consumo de 1 a 2, 3-4 y más de 5 tazas de café al día respectivamente.

Estas reducciones de peso son clínicamente insignificantes ya que es el 1% o menos del peso de un recién nacido.

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

Los siguientes estudios no encontraron una relación entre el consumo de cafeína y la reducción de la talla fetal: En Parazzini et al. (2005) se seleccionaron 555 casos y 1966 controles considerando como bajo peso para la edad gestacional a los bebés por debajo del percentil 10. El consumo de Cafeína fue catalogado por el número de tazas al día antes del embarazo y durante cada trimestre.

Las señales de embarazo fueron registradas y valoradas en un 50% de los casos y en el 66% de los controles. Los autores no observaron asociaciones entre el consumo de tres o más tazas de café al día durante el embarazo y un menor crecimiento gestacional, ni en el consumo de más de 4 tazas de café al día antes de quedar embarazada.

Tsubouchi et al. (2006) es un estudio fisiológico de 10 mujeres embarazadas diseñado para medir si la cafeína afecta a la velocidad de flujo de la sangre materna y fetal mediante ecografía Doppler. Las mujeres embarazadas recibieron una taza de café (100 mg de cafeína) antes de determinar el flujo de sangre materna y fetal en el tercer trimestre. La cafeína no tuvo efecto sobre el flujo sanguíneo en la arteria uterina, arteria cerebral media fetal o la arteria umbilical. Este estudio indica que si el retraso de crecimiento fetal es causado por la exposición a la cafeína, el mecanismo no es a través de la alteración del suministro de sangre al feto.

Bracken et al. (2003) fue un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 2291 embarazadas de menos de 24 semanas de gestación. Las exposiciones de cafeína se evaluaron a través de la concentración en la orina y mediante auto-informes de su consumo durante el embarazo.

Las tasas de retraso del crecimiento intrauterino (8,4%), bajo peso (4,7%) y los recién nacidos prematuros (7,0%) fueron menores en esta cohorte que en la población general de Estados Unidos para el año 2000 (10, 6 y 11,6%, respectivamente) (León et al., 2002).

Teniendo en cuenta estos resultados, hay pruebas mínimas en esta publicación para afirmar que el uso de cafeína durante el embarazo esté relacionado con un bajo peso al nacer (Brent et al. 2011).

Clausson et al. (2002) estudiaron a un grupo de población que habían sido parte de un estudio sobre el aborto espontáneo (Cnattingius et al., 2000). Este grupo fue seguido para evaluar los efectos de la cafeína sobre el peso al nacer de los recién nacidos. El consumo de esta sustancia se valoró durante las primeras seis semanas de gestación, el segundo trimestre y una porción del tercer trimestre. Se dividió a las madres en cuatro categorías de exposición, 0 a 99, 100 a 299, 300 a 499 o más de 500 mg/día. No hubo diferencias en el peso de los recién nacidos en las cinco categorías de consumo.

Grosso et al. (2001) fue un estudio de cohorte en el que participaron más de dos mil embarazadas. Se obtuvieron muestras de sangre de cordón umbilical para el análisis de los metabolitos de cafeína de 1.606 participantes. Los investigadores midieron la cafeína, teofilina y teobromina utilizando las concentraciones séricas como indicadores de la cantidad de cafeína o de sus metabolitos que entra en la circulación fetal después de cruzar la placenta. Este estudio no observó ninguna asociación entre la ingesta de cafeína y el retraso del crecimiento intrauterino durante el primer trimestre del embarazo (OR =

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

0,91; 95% IC = 0.44–1.90) ni en el séptimo mes de embarazo (OR = 1.00; 95% IC = 0.37– 2.70).

Los 13 estudios de Epidemiología que enfrentan el riesgo de retraso del crecimiento fetal por exposición a la cafeína durante el embarazo no reportaron evidencias consistentes sobre si este retraso estaba relacionado con el consumo de cafeína. Los estudios que informan de un retraso en el crecimiento se dan en ingestas de 300 mg/día o superiores.

En ninguno de los estudios que asocian el consumo de cafeína a la reducción de la talla o el peso se evaluaron las señales de embarazo. Además la disminución del peso al nacimiento era muy pequeña y tenía significación clínica mínima. Solo Klebanoff et al.(2002) y Vik et al.(2003) tuvieron en cuenta el consumo de tabaco materno, el resto de estudios ignoraron muchos de los posibles factores de confusión que podrían estar etiológicamente relacionados con el retraso del crecimiento (tabaco, alcohol, problemas nutricionales, estados de enfermedad materna, problemas psiquiátricos o del comportamiento maternales) (Brent et al. 2011).

Ninguno de los estudios epidemiológicos se centró en la diferencia entre el retraso de crecimiento no-reparable y reparable. Muchas causas del retraso en el crecimiento son permanentes y el niño nunca se recupera del retraso de crecimiento en el útero (anomalías cromosómicas, infecciones en el útero, fármacos teratogénicos, productos químicos y algunas formas de privación nutricional). Los retrasos en el crecimiento reparables provocados por insuficiencia placentaria o en embarazos de madres fumadoras tienen mucho mejor pronóstico. Ninguno de estos estudios determinó si los sujetos de sus estudios se recuperaron del menor crecimiento en el útero (Brent et al. 2011).

En cualquier caso, se extrae de la evaluación de estos estudios, que de nuevo podría ser recomendable no superar una ingesta de más de 300mg de cafeína al día, ya que pese a sus errores, los estudios que demostraron una asociación positiva, lo hicieron en consumos por encima de esta cantidad.

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

5. ESTUDIOS REPRODUCTIVOS EN ANIMALES E IN VITRO CON EXPOSICIONES A CAFEÍNA Se han incluido en esta revisión sólo aquellos estudios que emplean el tratamiento durante el embarazo o el periodo postnatal temprano en ratas, cuando el cerebro es similar en el desarrollo al de fetos humanos.

Si los estudios en mamíferos son utilizados para estimar los riesgos humanos, la vía oral es sólo la apropiada para evaluar los riesgos humanos por exposición a cafeína. La mayoría de los estudios animales con cafeína no utilizaron la vía oral., sin embargo, se han revisado todas las publicaciones recientes de toxicología animal para comprobar su pertinencia: (Burdan et al.2000),(Gilbert-Barness, 2000), (Bahi et al, 2001), (Burdan, 2003), (Buttar et al, 2003), (Bodineau et al, 2003), (Chorostowska-Wynimko et al, 2004), (Asadifar et al, 2005), (Roman et al, 2007), (Keller et al, 2007), (Tomimatsu et al, 2007), (Momoi et al, 2008).

La revisión de los estudios en animales ha revelado algunos resultados interesantes, así como inesperados. Ninguno de los estudios que usan la administración oral de cafeína indicó que ésta aumente el riesgo de muerte embrionaria, sin embargo, la mayoría se realizaron utilizando niveles inadecuados de exposición. La mayor parte de los estudios con administración oral que se realizaron alcanzan niveles tóxicos, es decir, superiores a los 30 mg/kg/día en roedores y sólo unos pocos son relevantes (en general, no es posible extrapolar las exposiciones orales clínicas en bolo a las exposiciones humanas).

Además no todas las dosis mg/kg/día están disponibles (y en algunos casos sólo pueden ser estimadas, debido a la ruta utilizada). También hay información insuficiente con respecto a las concentraciones, el consumo y pesos corporales de los animales.

A continuación se extrapolan los resultados de los estudios de toxicología animal con cafeína para la evaluación del riesgo en seres humanos: 1- La administración parenteral (i.v, i.p. y s.c.) en estudios en animales hace difícil llevar a cabo la evaluación del riesgo humano (Brent et al, 2011).

2- Sin suero humano y suero animal para determinar los niveles de cafeína y sus metabolitos, la evaluación del riesgo es problemática (Brent et al, 2011).

3- La mayoría de estudios de teratología en animales exponen a éstos a la cafeína en etapas inapropiadas para comparar los riesgos en el modelo animal con riesgos potenciales en el ser humano (Brent et al, 2011).

4- Pocos estudios toman como referencia las normativas internacionales para desarrollo farmacéutico (por ejemplo, ICH o FDA). Y muy pocos estudios se realizaron en cumplimiento de las directrices normativas actuales (Brent et al, 2011).

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Efectos del consumo de cafeĂ­na en el embarazo y la lactancia

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

6. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 6.1. Cruce entre especies similares en metabolismo: Una de las razones por las que los modelos animales son útiles en el estudio de la cafeína es que la farmacocinética de esta sustancia puede ser similar a la de los seres humanos en otras especies. En animales y seres humanos, la administración oral de cafeína provoca su rápida absorción, con niveles plasmáticos pico alcanzados entre 3 a 120 min (Perves et al, 1993). Las tasas de absorción también aumentan con dosis crecientes en los seres humanos y animales, y no hay ningún efecto de primer paso significativo, aunque el entorno intestinal afecta a la absorción. Ciertos animales y humanos difieren ligeramente en el momento de la distribución, pero por el contrario son comparables en niveles en sangre alcanzados.

Tomimatsu et al. (2007) fue un estudio sobre cafeína en ovejas donde se describió a esta sustancia como hidrofóbica por lo que pasa rápidamente por todas las membranas biológicas, incluyendo las barreras placentarias y hematoencefálica. La absorción desde el tracto gastrointestinal es rápida en adultos, con el pico de concentración máxima entre 15 a 60 minutos después de la ingesta oral (por dosis de 5 a 8 mg/kg, las concentraciones plasmáticas equivalen a 8 -10 µg/ml) El embarazo altera el metabolismo de la cafeína, que, en condiciones normales, es eliminada rápidamente. La retención de cafeína aumenta durante el embarazo en fetos y recién nacidos, con una vida media de 80 a 100 horas, presumiblemente este aumento de la retención es el resultado de deficiencias en la enzima P-450 en el feto y el recién nacido.

El metabolismo humano de la cafeína alcanza los parámetros adultos aproximadamente a los 7 meses de edad.

La caracterización del proceso enzimático del metabolismo de la cafeína también fue explorada por Buters et al., quien investigó la participación de la enzima CYP1A2 en la farmacocinética y metabolismo de la cafeína utilizando ratones que carecían de su expresión (CYP1A2−/−). A los ratones se les administró por vía intraperitoneal 2 mg/kg de cafeína, una dosis que fue calculada para que fuese equivalente a la de una persona que consume una taza de café. La vida media de la cafeína en sangre fue siete veces más alta, y el tiempo de aclaramiento era por tanto ocho veces mayor en estos animales que en los ratones de tipo salvaje. Otras enzimas P450 no se vieron afectadas y las evaluaciones sobre patología clínica del hígado y del riñón fueron negativas. Estos datos indican que la separación (eliminación) de cafeína en los ratones de tipo salvaje es determinada principalmente por CYP1A2. Ya que esta enzima en humanos y ratones se asemeja en la secuencia de aminoácidos derivados del ADNc, estos datos también sugieren que los seres humanos tienen un patrón similar de eliminación.

El estudio de Derkenne et al. (2005) confirmó las conclusiones de los investigadores anteriores. La enzima CYP1A2 tanto en ratones como en humanos es la enzima predominante en el metabolismo de la teofilina. Se tomaron siete muestras de sangre a intervalos de 5 a 400 min después de la inyección intraperitoneal de teofilina de 8 mg/kg 29

Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

en ratones. La sustitución del CYP1A2 (− / −) del ratón por el CYP1A2 humano restauró la capacidad de metabolizar la teofilina, y el metabolismo cambió a un perfil humano.

Comparando la CYP1A2 hCYP1A1_A2 (− / −) y ratones de tipo salvaje con estudios clínicos publicados revelaron ese aclaramiento de teofilina como entre 5 veces y 12 veces más, respectivamente, que el aclaramiento reportado en los seres humanos, que es debido al hecho bien conocido de que el aclaramiento de drogas en los ratones se produce más rápidamente que en los seres humanos. El metabolismo de la cafeína varía notablemente entre especies y dentro de la misma especie, y es altamente dependiente de variables como el sexo, la edad y el embarazo. En el recién nacido humano, la vida media de la cafeína en plasma es de 4 días, mientras que en niños y adolescentes (6 años), el período es de 2-3 horas. En seres humanos adultos, la vida media promedio es de 2-6 h en personas sanas que no fuman, pero se prolonga en las mujeres embarazadas a 10 a 20 horas. En ratas, se reporta una vida media de 2-12 horas para ratas macho de 8 semanas de edad a las que se administró una dosis oral de 4 mg/kg de la cafeína. El principal metabolito en los seres humanos es paraxanthina, o 1,7-dimethylxanthina. En ratas, el metabolito principal es 1, 3, 7-diaminouracil o 6-amino-5-[N-formylmethylaminol]-1,3dimethyluracil. La cafeína es desmetilada en ratas y seres humanos a tres dimethylxantinas (teofilina, teobromina y paraxanthina), que sugiere que las ratas son un modelo apropiado para el uso en la evaluación del riesgo de la cafeína para los seres humanos.

6.2. Efectos de la cafeína en el neonato.

La capacidad de metabolizar adecuadamente xenobióticos se reduce considerablemente en lactantes prematuros o neonatales debido a un sistema enzimático hepático insuficientemente desarrollados, y a menudo es difícil determinar la dosis medicinal exacta durante esta edad. En los seres humanos, la teofilina intravenosa se administra con frecuencia en recién nacidos prematuros durante los primeros días para reducir la apnea, aunque ha habido poco énfasis en la literatura sobre la farmacocinética de este segmento de la población. A continuación se trataran dos ensayos clínicos sobre este tema para describir algunos de los parámetros farmacocinéticos: La tasa de aclaramiento (CL) y el volumen de distribución (V) de la teofilina fueron estudiados por Du Preez et al. (1999) en 105 prematuros apneicos (peso medio: 1,3 kg; edad: 1,1 días), los cuales recibieron dosis de carga intravenosa de aminofilina de 4 a 7.7 mg/kg y dosis de mantenimiento que oscilan entre 1.4 y 6 mg/kg/día en 2 a 4 dosis divididas. Los datos se analizaron utilizando el modelo no lineal de efectos mixtos (NONMEM) y un modelo de un compartimiento con eliminación de primer orden (Du Preez et al., 1999).

Se registraron valores bajo CL (0.0084 y 0,056 l/h/kg, respectivamente, para los bebés con y sin ayuda de oxígeno). El valor calculado para V fue de 0,63 l/kg. La variabilidad entre CL y V era muy alta, y se concluyó que el PK de la teofilina es altamente variable en recién nacidos porque sus parámetros fisiológicos cambian rápidamente y la aclaración de la

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

teofilina y de sus metabolitos aparentemente no alcanzan los valores estables del adulto hasta la semana 55 postconcepción (Du Preez et al, 1999).

La diuresis fue evaluada en 19 prematuros antes y después de una carga dev aminofilina (6 mg/kg), que fue seguida por una terapia de mantenimiento de 2 mg/kg cada 12 horas.

Los niños tenían una edad gestacional media de 31,1 ± 2,8 semanas y un peso de nacimiento de 1481 ± 454 g. Se produjo una marcada diuresis inmediatamente después de la dosis de carga y el cociente de la salida urinaria a la ingesta de agua fue aumentado de 0.58 ± 0.36 a 1.19 ± 0.65. La excreción fraccional de sodio y potasio fue aumentada, y también se mejoró la excreción urinaria de calcio y ácido úrico. La reabsorción tubular de fósforo no fue afectada. Estos efectos ya no fueron tan evidentes después de 24 horas, a pesar de la terapia de mantenimiento de la aminofilina. Los autores concluyeron que la aminofilina actuó directamente en las funciones de reabsorción tubulares de la nefrona (Mazkereth et al., 1997).

Del estudio detallado de ambos ensayos se extrapola lo expuesto anteriormente, que pese a los plausibles efectos de la terapia con cafeína y sus metabolitos en recién nacidos prematuros es extremadamente difícil el ajuste de la dosis medicinal exacta durante esta edad.

6.3. Modelo potencial para la producción de cataratas Dos publicaciones (Evereklioglu et al., 2003, 2004) demostraron resultados empleando el mismo conjunto de ratas. En Evereklioglu et al. (2003) se estudió si la histopatología puede revelar cambios en la córnea neonatal de ratas como resultado de la exposición a cafeína durante el embarazo. El estudio de Evereklioglu et al. (2004) se centra en el examen de las lentes cristalinas de ratas neonatales. Lamentablemente, la metodología de este estudio no fue detallada adecuadamente y son evidentes algunos errores tabulares, los cuales impiden la interpretación adecuada de los resultados (Brent et al, 2011).

Se utilizaron ratas Wistar y se eligió la vía intraperitoneal para la administración de las dosis. Como resultado del uso de una ruta inapropiada (dosis intreperitoneales de 25, 50 y 100 mg/kg/día se administraron entre los días postconcepciónales 9–21), las comparaciones con las exposiciones humana no puede ser realizadas. Además de por vía intraperitoneal, otro grupo de ratas recibió cafeína mediante sonda nasogástrica a dosis tóxica de 50 mg/kg/día.

La mitad de las ratas recién nacidas fueron decapitadas el día postnatal 1, y se examinaron sus ojos. Las camadas restantes fueron colocadas con sus madres biológicas y sacrificadas el día postnatal 30 para la evaluación de los ojos.

Las crías fueron examinadas en los días postnatales 1 o 30, y los ojos anucleados para histopatología corneal. Aunque los investigadores se refieren a "crías" y "grupos" y al análisis estadístico de estos, es un poco confuso cómo se realizó porque parece que sólo

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

un ojo seleccionado al azar (ojo derecho) se evaluó. Así pues, parece que cada camada y grupo de dosis está representado por sólo una cría y un ojo en cada intervalo de tiempo.

No se informó de ninguna toxicidad materna; sin embargo, se registraron 7 crías abortadas del grupo 4 (100 mg/kg/cafeína día). Probablemente estas muertes fetales fueron una secuela de la inyección intraperitoneal o de un aparente parto prematuro asociado con la identificación incorrecta de la fecha de apareamiento ya que las ratas no abortan generalmente sino que reabsorben sus fetos muertos. Los pesos corporales de las crías disminuyeron ligeramente en todos los grupos en un patrón dependiente de la dosis.

Los autores concluyeron que las dosis de 50 mg/kg/día y superiores afectaron el desarrollo de la córnea, particularmente la dosis de 100 mg/kg/día.

En la siguiente publicación con respecto a los efectos de las mismas ratas (Everekilioglu et al, 2004), el objetivo era establecer un modelo para el estudio del desarrollo de cataratas, específicamente, para investigar histológicamente la influencia de la exposición materna de cafeína durante el embarazo sobre el desarrollo de los cristalinos en ratas neonatales.

En el grupo control y en el de dosis de 25 mg/kg/día, tanto el examen microscópico con Slim-lamp y el examen histopatológico de los cristalinos revelaron resultados normales. El examen histológico de los grupos de dosis 50 y 100 mg/kg/día con inyección intraperitoneal y los 50 mg/kg/día por sonda nasogástrica mostró resultados que sugieren cataractogénesis, incluyendo la degeneración eosinófila, inflamación de las fibras del cristalino y licuefacción.

Los autores concluyeron que la exposición materna a cafeína durante el embarazo tenía efectos cataractogénicos. Como se menciona anteriormente, no se observó ninguna anormalidad ocular macroscópica en el grupo control, y la administración intraperitoneal de altas dosis de cafeína impide la posibilidad de realizar una evaluación de riesgo válida en los seres humanos.

6.4. Estudios sobre la interacción del Receptor de adenosina y los efectos de la adenosina Como se señaló previamente, la cafeína interacciona con los receptores de adenosina, y es el antagonista de estos receptores más ampliamente conocido. El mecanismo bioquímico subyacente a los efectos de la cafeína es el bloqueo de los receptores de adenosina, es decir, es un antagonista para la modulación de ésta. Aunque la interacción de cafeína con los receptores de adenosina podría no resultar teratogénica, la cafeína puede afectar al crecimiento neuronal y a las interconexiones neuronales durante la gestación y el período neonatal. Sería importante determinar el índice de toxicidad para valorar los efectos deletéreos sobre el crecimiento neuronal y la formación de sinapsis de la neurona.

La modulación del receptor de adenosina y su ontogenia ha sido probada en diversos estudios. Snyder (1984) proporciona una extensa revisión de la adenosina como mediador

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

potencial de los efectos del comportamiento de las xantinas. La adenosina es un nucleósido, que está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico y actúa a través de receptores acoplados a proteínas-G. Se han identificado cuatro tipos de receptores: A1, A2A, A2B y A3. Los receptores A1 y A3 inhiben la actividad de la adenil ciclasa a través de la proteína Gi. Los receptores A2A y A2B actúan para estimular la actividad de la adenil ciclasa a través de la proteína Gs. Los receptores A1 y A2A tienen una mayor afinidad por la adenosina y son bloqueados por la cafeína. La adenosina, trabajando a través de los receptores A1, inhibe la liberación de glutamato, actuando así como de neuromodulador y neuroprotector. Snyder (1984) señaló que la fosfodiesterasa fue inhibida por las xantinas, incluyendo la cafeína y la teofilina y mediante este mecanismo, las xantinas podrían elevar los niveles de AMP cíclico. Sin embargo, para inhibir la fosfodiesterasa, fueron requeridas concentraciones de cafeína, aproximadamente 100 veces superiores a los niveles de cafeína encontrada en el cerebro humano después de la ingesta de dosis típicas. Además, se observó que algunos inhibidores de la fosfodiesterasa eran 100 a 1.000 veces más potentes que la cafeína pero sin efectos conductuales.

La adenosina tiene muchos efectos, incluyendo la dilatación de los vasos sanguíneos, especialmente en la circulación coronaria y cerebral, inhibición de la agregación plaquetaria y la inhibición de la lipólisis inducida por hormonas. También cuenta con una variedad de acciones en las neuronas centrales. (Phillis y Wu, 1981; Stone, 1981). La inhibición de la liberación de neurotransmisores excitatorios es la actividad presináptica predominante, aunque la adenosina también están presentes en los efectos postsinápticos. Muchos estudios realizaron pruebas sobre la hipótesis de que la exposición a cafeína en el útero altera los receptores de adenosina y sus actividades, incluyendo la actividad funcional postnatal en el cerebro y el corazón. La mayoría de los estudios que se han realizado emplean dosificaciones que o bien son tóxicas, reversibles en su efecto o no suficientemente bien documentadas para su uso en la evaluación del riesgo humano.

En Sattin et al.(1970), se realizó el primer análisis bioquímico de la actividad del receptor de adenosina, el cual demostró que la adenosina puede aumentar la acumulación de AMP cíclico en zonas del cerebro sin la conversión de la adenosina de AMP cíclico, una acción sobre los receptores extracelulares. Los efectos de la adenosina en la enzima Adenilato ciclasa, que sintetiza AMP cíclico, revelaron dos distintos subtipos de receptores de adenosina A1 y A2 (van Calker et al., 1979; Burnstock y Brown, 1981; Londos et al., 1981).

Dependiendo del sistema, la adenosina aumenta o disminuye la actividad de la Adenilato ciclasa, con las acciones de mejora que se producen en concentraciones micromolares en la vía de los receptores A2. Concentraciones nanomolares de adenosina causan que los receptores A1 inhiban la actividad de la Adenilato ciclasa. Marcados efectos estereospecificos de la phenylisopropil adenosina (PIA) se produce en los receptores A1.

La L-PIA es notablemente más potente que la D-PIA, aunque los dos isómeros son relativamente similares en sus efectos sobre los receptores A2. La mayoría de las xantinas tienen potencias similares bloqueando los receptores tanto A1 y A2.

Estudios vinculantes han demostrado que en todas las especies estudiadas, los receptores de adenosina marcados con [3H] DPX, un derivado de la xantina, indicó que la potencia

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

nanomolar estaba presente para los derivados de la adenosina. Von Borstel y Wurtman (1984), reportaron que existen evidencias considerables de que el antagonismo competitivo en la superficie de los receptores de adenosina celular pueda ser la acción molecular más importante de las metilxantinas, incluyendo la cafeína. La administración a animales puede producir sedación, bradicardia, hipotensión, hipotermia y atenuación de la respuesta del corazón, vascular y del tejido adiposo a la estimulación simpática y son por lo general opuestos frente a los producidos por la cafeína o la teofilina. Las metilxantinas antagonizan competitivamente a estas y otras acciones de la adenosina en concentraciones similares a las encontradas en plasma después del consumo de una a tres tazas de café (5–30 µM) (Rall, 1980).

Un grupo de investigadores (Aden et al, 2000) mostraron que la ingesta de cafeína materna tiene efectos menores en la ontogenia de los receptores de adenosina en el cerebro de la rata. La cafeína fue colocada en el agua potable y dada a ratas preñadas, a partir del día 2 postconcepción y continuando a lo largo de la gestación y la vida postnatal de la descendencia. Los autores indicaron que se administraron dosis bajas de cafeína, y estimaron que eran similares a 3 tazas de café/día, aproximadamente lo que una mujer puede beber durante el embarazo. Informaron que dosis bajas de exposición durante la gestación y la vida postnatal tuvieron efectos menores sobre el desarrollo de receptores de adenosina A1 y A2 y receptores de GABA en el cerebro de la rata.

Otros estudios fueron diseñados para evaluar si la cafeína produce lesiones cerebrales excitotóxicas en los ratones, porque a menudo se administra a recién nacidos pre-término.

Bahi et al. (2001) examinaron los efectos de la cafeína sobre lesiones excitotóxicas en neonatos presentes en la materia blanca periventricular. Este estudio fue diseñado para imitar la exposición a cafeína de los prematuros en las unidades de cuidados intensivos neonatales. La mayor parte de este estudio es inadecuado para su inclusión en esta revisión porque aborda las evaluaciones postnatales, en lugar de exposiciones en el útero pero ha sido incluido porque tenía dos tipos de experimentos, uno realizado a nivel postnatal y otra con una exposición en el útero, lamentablemente empleando la vía intraperitoneal (5 mg/kg de citrato de cafeína administrado IP a 3 ratas embarazadas entre los días 8 – 18 postconcepción) y otro grupo inyectado IP con 12,5 mg/kg de cafeína entre los días 8-11 postconcepción. Aunque no se demostró ningún mecanismo, parecía que la cafeína presentaba un efecto neuroprotector en ratones.

En un estudio de 2008, da Silva et al. evaluaron la ingesta de cafeína materna para determinar si su consumo afecta a la acetilcolinesterasa en el hipocampo de ratas neonatales. El grupo control recibió agua del grifo y el grupo muestra recibió 1,0 g/l de cafeína diluida en agua del grifo. Se realizaron experimentos con 30 machos y 30 hembras de 7, 14 y 21 días de edad. La cafeína no alteró el aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa en función de la edad o la disminución de la expresión de la acetilcolinesterasa dependiente de la edad. Sin embargo, se observó un aumento del 42% en la actividad, sin cambiar el nivel de las transcripciones de ARNm de acetilcolinesterasa en ratas de 21 días de edad. Además estos resultados demuestran la capacidad de la ingesta de cafeína materna para interferir con la neurotransmisión colinérgica durante el desarrollo del cerebro.

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Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

Una serie de estudios realizados por investigadores en España considera los efectos de la baja regulación de los receptores de adenosina A1 y otros receptores en el cerebro y el corazón como consecuencia del efecto de la cafeína (León et al, 2002, 2005; Iglesias et al, 2006). Emplearon dosis de 83,2 mg/kg/día de cafeína (administrados en 1 g/l en el agua potable durante el embarazo a partir del día 2). La dosificación estimada divulgada parece ser correcta, porque una rata de 250 g consumiría menos 20 ml/día de agua potable. Estos investigadores consideran esta dosis equivalente a aproximadamente 80 a 180 mg de cafeína en una taza de café, o el consumo de una taza de café por una mujer embarazada.

En la publicación de León et al. (2002), se informó de que el consumo de cafeína durante la gestación causa una baja-regulación de los receptores de adenosina A1 en el cerebro maternal y fetal. En posteriores publicaciones señaló que también inhibió la función del receptor A1 en el cerebro de la rata embarazadas y la regulación de los receptores metabotrópicos del glutamato en el cerebro de las madres y los fetos (León et al, 2005).

Los resultados de este estudio, que evalúa las membranas del corazón de rata, indican baja-regulación de diferentes componentes de los mGlur I/PLC en el corazón maternal y fetal y la pérdida de la sensibilidad del receptor en los fetos que puede alterar la función fisiológica del corazón, especialmente en tejido fetal mGluRs. En Iglesias et al. (2006) se demostró que el consumo crónico de cafeína durante la gestación en ratas disminuye la regulación de los receptores del glutamato metabotrópicos en el corazón de madres y fetos. Mientras que la mayoría de los estudios involucran la interacción de la cafeína con los receptores de adenosina (Sutherland y Rall, 1958; Carnicero y Sutherland, 1962; Snyder, 1984; Iglesia et al., 2006) la cafeína también interactúa con adrenérgicos, colinérgicos, GABA y los receptores de serotonina, así como con canales de calcio (Shi et al., 1993).

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7. CONCLUSIÓN Después de revisar la literatura científica epidemiología de 2000 a 2010 con respecto a los riesgos de toxicología reproductiva y del desarrollo de la cafeína, queda claro que no se han hecho avances importantes en las estimaciones de riesgo y los fenómenos de confusión seguirán presente en los actuales estudios de cafeína. Tampoco se observa un aumento en los estudios farmacocinéticos en relación a este tema. Todavía no se conoce si las estimaciones de riesgo para algunos efectos reproductivos y del desarrollo en exposiciones más altas son debido a la cafeína o debido a otros factores de confusión.

Además parece patente que debemos evaluar y seguir mejorando los estudios en animales para determinar si podemos responder muchas preguntas sin respuesta.

Puede no ser posible para los investigadores debido al coste y la invasividad iniciar los estudios farmacocinéticos adecuados para determinar la exposición real de cafeína en las mujeres embarazadas. El desarrollo de otros nuevos estudios que emplean la medición de "tazas" de té, café y etc. añadirá pocos más datos a la gran cantidad de investigaciones que se han publicado para tratar de comprender la toxicidad de esta sustancia.

La farmacocinética de la cafeína y sus metabolitos no hace más que demostrar la complejidad de la evaluación de sus efectos tóxicos sin conocer a ciencia cierta el metabolismo exacto de éstos. El efecto principal de esta sustancia en el sistema nervioso central es como estimulante que interacciona con los receptores de adenosina y también puede interactuar con adrenérgicos, colinérgicos, GABA, o los receptores de serotonina, las implicaciones de los cuales son desconocidos.

Además cabe añadir lo siguiente sobre los estudios revisados: -

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Los estudios in vivo de la cafeína en animales deberían imitar las exposiciones humanas, y emplear la administración oral.

En segundo lugar, todos los estudios de Epidemiología que se inicien en el futuro deberían incluir el reconocimiento de la señales de embarazo como un factor crucial en la determinación de la magnitud de los riesgos reproductivos y de desarrollo en la población estudiada.

En tercer lugar, rara vez una investigación ha explicado el mecanismo de acción de la cafeína. Cómo puede producir retraso del crecimiento, defectos congénitos, nacimientos prematuros o aborto espontáneo si la cafeína no es mutagénica, oncogénica o citotóxica en las exposiciones humanas habituales.

Por último, la planificación y análisis de estudios epidemiológicos utilizando los principios de la teratología mejoraría notablemente los estudios epidemiológicos sobre la cafeína.

Sin embargo, pese a la gran controversia que aún existe sobre la teratología de la cafeína, desde el punto de vista de la educación sanitaria y la salud pública parece aconsejable limitar el consumo de esta sustancia durante el embarazo y la lactancia de forma preventiva, ya que no son pocos los estudios que relacionan el consumo de cafeína y determinados efectos negativos para la embarazada y el lactante. Siendo recomendable, por lo que este trabajo ha reportado, limitar su consumo siempre por debajo de 300mg/día. Por lo que esto pasa a ser una responsabilidad de los profesionales sanitarios, 37

Efectos del consumo de cafeína en el embarazo y la lactancia

los cuales deben orientar a las embarazadas mediante los consejos dietéticos y nutricionales.

A pesar de que el consejo dietético es competencia de médicos, enfermeros, nutricionistas y farmacéuticos, son los equipos de atención primaria, y particularmente la enfermera de atención primaria, quien se haya en una situación idónea para ponerlos en práctica. En primer lugar, porque en algún momento existirá una demanda de atención y por tanto un marco de transferencia; en segundo lugar, porque la continuidad de las visitas al centro de salud va a permitir reforzar los cambios que se hayan iniciado y por último porque el consejo nutricional desde la atención primaria puede suponer la única manera de llevar a cabo una intervención preventiva adecuada (Serra et al, 2006).

Si bien, en la actualidad todos los autores están de acuerdo en considerar que durante el embarazo, una alimentación racional, es la mejor ayuda para prevenir posibles repercusiones en el desarrollo del feto, la educación sanitaria a nivel primario a día de hoy está muy centrada en las necesidades nutritivas de la gestante y del lactante, debiéndose promover una mayor información sobre el consumo de cafeína no solo durante la gestación, sino también durante la lactancia, siendo de vital importancia trasmitir a las madres lactantes el hecho, seguramente desconocido, de que la cafeína que consuman pasará en cierto porcentaje a la leche.

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