Descarga de documentos

ANEGDÓTICO ACTUALIZADO

Kemuel nació en la mañana del 14 de Abril de 2005, pesó 3.360 grs. y midió 50 cms. Sus primeros meses transcurrieron en forma normal hasta los seis meses, con algunas dificultades para sentarse, dentición tardía y infecciones respiratorias recurrentes; luego comienza con infecciones gástricas agudas, lo que obliga a su primera hospitalización. Al cumplir el año se hacen presentes las otitis media recurrentes, principalmente en su oído izquierdo, además es derivado a la Teletón con un primer diagnostico de “Genuvarus” (arqueo en piernas). Su pediatra, Dra. Isabel Romero (cardióloga, Hospital Dr. Juan Noé Crevani) solicita radiografías torácicas a raíz de ciertas alteraciones en la coordinación del corazón y su respiración, lo que más tarde confirma se convertiría en una “Cardiomegalia” (sobre crecimiento del corazón). Meses después, es diagnosticado con una “Hepatoesplenomegalia” (sobre crecimiento de hígado y vaso), se hace un pre diagnostico de “Mucopolisacaridosis” por la pediatra genetista, Dra. Jerka Krstulovic, descartando la “hipocondroplacia”, ella solicita un chequeo completo y lo deriva al Dr. Oscar Darrigrande, Neurólogo Infantil del mismo hospital.

Con 1 año y 7 meses de vida, Kemuel es derivado al Hospital San Borja Arriarán de Santiago, es atendido por un equipo multidisciplinario a cargo de la Dra. Mónica Troncoso, Neuróloga Infantil. Se le practican diversos exámenes y se confirma la existencia de una “Mucopolisacaridosis”, después de lo cual se envían las muestras a Alemania y Brasil para su clasificación. En enero de 2007 se confirma que Kemuel está afectado por una Mucopolisacaridosis Tipo II (MPS II), también conocida con el nombre de “Síndrome de Hunter”. Desde ese momento se nos informa que existe un único tratamiento efectivo, que cosiste en inyectables semanales de reemplazo enzimático con la enzima que Kemuel carece, llamada “Iduronato de Sulfatasa” (Elaprase del Laboratorio Shire). Se nos informa que el medicamento es de alto costo y que no está contemplado en el Plan Auge (actual GES). Nos ponemos en contacto con el laboratorio y se nos envía un presupuesto por U$10.800,00 (dólares), unos 6 millones de pesos chilenos mensuales, que corresponden a la masa corporal de Kemuel en ese momento (3ml por kilo).

En marzo de 2007 nos enteramos de la visita de Michelle Bachelet a nuestra ciudad de Arica, por lo cual solicitamos una primera audiencia y preparamos un set completo con la información de Kemuel, sus certificados y una solicitud formal para la compra de su medicina. Esta audiencia y solicitud fueron rechazadas, y el caso fue derivado a la Intendencia de Arica en Abril de 2007 y al Gabinete del ministro de salud (INPR2007-15227). En Abril de 2007 se certifica la discapacidad física permanente ante el COMPIN y se le otorga un Carné de Discapacidad por el Registro Civil. Se envían nuevas cartas a la Presidenta y al Ministerio de Salud (INPR2008-26333) y recibimos como respuesta escrita del Ministerio de Salud algo que se nos había hecho saber anteriormente, que el caso estaba siendo estudiado en la “Comisión de Enfermedades raras y Poco Frecuentes” (145-2008).

Entre tanto, Kemuel ya había sido operado cuatro veces, la primera por una “hipoacusia bilateral timpánica”, luego por “hidrocele bilateral comunicante” (hernia inguinal), seguida de una “adenoidectomía” y por último, una “hernia umbilical”, todas estas cirugías fueron efectuadas en el Hospital de Arica. Asistió a sus controles trimestrales en Santiago y se llevó un proceso normal y muy profesional de ambos equipos de salud en Santiago y Arica.

Después de muchos intentos de sus padres para ser escuchados en audiencia antes la Presidenta de la Republica, el Ministerio de Salud, Intendencia Regional, Alcalde y otros, luego de haber hecho colectas e incluso, haber asumido grandes deudas en bien de una respuesta y una solución al estado de salud de Kemuel, después de haber agrupado a los padres que tenían hijos con la misma enfermedad en Chile (14), de haber creado publicaciones en Internet para el conocimiento de la población, montado exposiciones, entrevistas a los medios de comunicaciones locales y nacionales, algunas publicaciones en el extranjero de la situación que estaba viviendo Kemuel, después que Kemuel fue incluido en los casos más conocidos en la Revista WIKIPEDIA en Internet, en fin, no teniendo ninguna respuesta concreta de la autoridad para la compra del tratamiento de Kemuel y de los otros niños que lo necesitan, su padre hizo una Declaración Pública y comenzó una huelga de hambre que duraría 18 días.

Después de ello, un canal de televisión se hizo cargo del tema y presentó un reportaje, no solo de Kemuel, sino, de otros casos en Chile, lo mismo pasó con las radios y revistas del país, sin embargo, lo único que se consiguió fue que el ministerio de Salud se comprometiera a hacer nada, ya que se indicó que se sometieran tres casos, incluido Kemuel, a un riguroso chequeo médico, luego de lo cual se nos informaría de la posibilidad de tener acceso a la medicina. Nunca llegó la respuesta y se cerraron las puertas nuevamente para bajar el perfil como es costumbre en el protocolo político y administrativo.

En mayo de 2009 se presenta el caso de Kemuel Lobos ante la Comisión de Salud de la Cámara de Diputados en el Congreso nacional, en Valparaíso, en el cual, el padre de Kemuel expuso la situación particular del menor y se remitieron los antecedentes al Gobierno para reconsiderar la creación de un decreto ley que garantizara la medicación. Luego, se presentó un Recurso de Protección ante la Corte de Apelaciones de Santiago, cuyo fallo salió en desmedro de los 11 casos que fueron presentados a la corte. La razón principal, la falta de recursos que tiene el Gobierno para financiar a estos pequeños, se agregó un punto donde se señala que no se estarían vulnerando los derechos de los niños y por último, en un

acto de extrema ignorancia por parte del Ministerio de Salud, se dijo que el medicamento no estaba clínicamente comprobado, en cuanto a su efectividad. Meses después se presentó una apelación ante la Corte Suprema, la cual ratifico el fallo de la Corte de Apelaciones. Así, nuestro hijo y los demás niños quedaron desprotegidos ante la ley y el derecho constitucional a la vida y la salud.

En noviembre de 2009, el Intendente Luis Rocafull se entrevista con nosotros como padres y nos anuncia la gran sorpresa que Kemuel tendrá un año de tratamiento financiado por el Gobierno Regional, esa aprobación se realizó recién el 17 de febrero de 2010 (certificado Nº32-2010). Llegó abril, un nuevo gobierno y no había gestión alguna. El padre de Kemuel realizó una nueva Huelga de hambre, el Consejo Regional de reunió con urgencia y se aprobaron nuevamente los recursos, que se suponía, significaba la compra urgente del medicamento (certificado Nº67). Esa gestión quedó a cargo del Intendente Rodolfo Barbosa y del Ministerio del Interior en un programa llamado “Orasmi”. Hasta la fecha, 11 de octubre de 2010, Kemuel nunca ha recibido tratamiento, la enfermedad ha avanzado un montón y no hay respuesta afirmativa de la compra del medicamento por parte de la Autoridad local ni nacional.

Como última alternativa, la familia planea solicitar “Asilo Humanitario” en alguna embajada de la capital la próxima semana, además de la presentación de una demanda ante la Comisión Internacional de los Derechos Humanos. Es de esperar que el gobierno chileno solucione este delicado tema infantil antes de lamentar una lapidaria crítica internacional ante la conducta gubernamental.

Arica, 19 de octubre de 2010

VALPARAÍSO, 12 de mayo de 2009.

OFICIO Nº 99-2009

La COMISIÓN DE SALUD acordó, en sesión celebrada en el día de hoy, por la unanimidad de sus integrantes presentes, solicitar a V.E. tenga a bien evaluar la posibilidad de implementar un plan piloto destinado a otorgar algún tipo de cobertura al financiamiento de los gastos que implica el tratamiento de las enfermedades lisosomales en nuestro país, especialmente del Síndrome de Hunter, en razón de su alto costo, y considerar el establecimiento de un seguro catastrófico para esta clase de situaciones, a la luz de la experiencia que la normativa de otros países puede aportar en esta materia.

Asimismo, acordó solicitar a V.E. tenga a bien analizar la situación del menor Kemuel Lobos Contreras, quien sufre este síndrome y presenta en la actualidad un deterioro en su estado de salud, debido a que su familia está imposibilitada para asumir los costos de su tratamiento.

Lo que tengo a honra poner en conocimiento de V.E., en virtud del referido acuerdo.

Dios guarde a V.E.,

MARCO ANTONIO NÚÑEZ LOZANO, Presidente de la Comisión.

ANA MARÍA SKOKNIC DEFILIPPIS, Abogada Secretaria de la Comisión.

A S.E. LA PRESIDENTA DE LA REPÚBLICA, DOÑA MICHELLE BACHELET JERIA.

VALPARAÍSO, 12 de mayo de 2009.

OFICIO Nº 100-2009

La COMISIÓN DE SALUD acordó, en sesión celebrada en el día de hoy, por la unanimidad de sus integrantes presentes, solicitar a US. se sirva dar a conocer si se ha evaluado la posibilidad de implementar un plan piloto destinado a otorgar algún tipo de cobertura al financiamiento de los gastos que implica el tratamiento de las enfermedades lisosomales en nuestro país, especialmente del Síndrome de Hunter, en razón de su alto costo.

Asimismo, acordó solicitar a US. tenga a bien considerar el establecimiento de un seguro catastrófico para esta clase de situaciones, a la luz de la experiencia que la normativa de otros países puede aportar en esta materia, así como también analizar la situación del menor Kemuel Lobos, quien sufre este síndrome y presenta en la actualidad un deterioro en su estado de salud, debido a que su familia está imposibilitada para asumir los costos de su tratamiento.

Lo que tengo a honra poner en conocimiento de US., en virtud del referido acuerdo.

Dios guarde a US.,

MARCO ANTONIO NÚÑEZ LOZANO, Presidente de la Comisión.

ANA MARÍA SKOKNIC DEFILIPPIS, Abogada Secretaria de la Comisión.

AL MINISTRO DE SALUD, DON ÁLVARO ERAZO LATORRE.

MESA REDONDA. ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO. AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Avances en el tratamiento de las enfermedades lisosomales en la infancia L.G. Gutiérrez-Solana ADVANCES IN THE TREATMENT OF LYSOSOMAL DISEASES IN INFANCY Summary. Aims. The treatment of lysosomal diseases has undergone a number of significant changes in recent decades.

Here we review the different therapeutic approaches that can be used: the well-consolidated haematopoietic stem-cell transplants (HST) and enzyme replacement therapy (ERT), the new therapeutic strategies with small molecules such as substrate reduction therapy (SRT) or enzyme ‘enhancement’ therapy (EET) and experimental approaches like gene therapy.

Development. We review the status of ERT in general and more particularly in Gaucher disease, Fabry disease, mucopolysaccharidosis type I, Pompe disease and the first stages of Hunter disease and Maroteaux-Lamy syndrome. Their outcomes, indications, safety and side effects are also evaluated. We examine the value of HST in these diseases and more particularly in Hurler syndrome, Maroteaux-Lamy syndrome, globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy and Gaucher disease. The initial results from using SRT, EET and with gene therapy are briefly outlined. Conclusions. A great deal of progress has been made in the treatment of some lysosomal diseases in recent decades due to careful use of HST and ERT. Furthermore, the application of the latest therapeutic instruments such as SRT and EET opens up new perspectives in this field. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-44] Key words. Bone marrow transplantation. Enzyme enhancement therapy. Enzyme replacement therapy. Gene therapy.

Hematopoietic stem cell transplantation. Lysosomal storage disorders. Substrate reduction therapy.

INTRODUCCIÓN Las enfermedades lisosomales constituyen un grupo de errores congénitos del metabolismo que se producen por una alteración en la hidrólisis y transporte de distintas macromoléculas en el compartimento lisosomal. Al menos 40 entidades clínicas diferentes se deben a un depósito lisosomal patológico [1].

Estudios recientes sugieren una prevalencia de 1/7.700 recién nacidos [2].

Las enfermedades lisosomales son progresivas, muy variables y muchas de ellas afectan al sistema nervioso central (SNC). Un mismo defecto enzimático puede manifestarse a distinta edad, con expresión clínica heterogénea, reflejando una actividad enzimática residual diferente. En general, las enfermedades que se presentan en los primeros años de vida tienen una progresión más rápida y peor pronóstico que las formas de presentación tardía.

El tratamiento de las enfermedades lisosomales ha cambiado mucho en los últimos 25 años. En la década de los ochenta el trasplante de médula ósea ofreció una posibilidad de tratamiento para algunos trastornos lisosomales. Sin embargo, sólo es útil en algunas enfermedades y conlleva una elevada tasa de morbilidad y mortalidad. En los años noventa, la eficacia de la terapia de reemplazamiento enzimático (TRE) en la enfermedad de Gaucher tipo 1 supuso el inicio de una nueva era en el tratamiento de las enfermedades lisosomales. En los últimos años, la terapia de reducción de sustrato (TRS) y la terapia de ‘mejora’ enzimática (TME), mediante el empleo de pequeñas moléculas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), inauguran una nueva vía de tratamiento de las enfermedades lisosomales con afectación cerebral. Algún día, la transferencia del Aceptado: 14.09.06.

Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid, España.

Correspondencia: Dr. Luis González Gutiérrez-Solana. Santa Isabel, 15, 2.º izqda. E-28012 Madrid. E-mail: med019243@saludalia.com © 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

gen normal a todas las células somáticas afectadas logrará corregir desde el origen el defecto metabólico lisosomal.

TERAPIA DE REEMPLAZAMIENTO ENZIMÁTICO El fundamento de la TRE proviene de la observación de que muchas enzimas lisosomales pueden ser secretadas y después reabsorbidas por lisosomas en tejidos a distancia y pueden transferirse a células vecinas por contacto celular directo. La absorción se realiza fundamentalmente a través del receptor manosa-6-fosfato [1]. Con sólo un 1-5% de la actividad intracelular normal pueden corregirse los defectos metabólicos en las células con deficiencia enzimática [3]. La identificación de la mayoría de los genes que codifican las enzimas lisosomales, el desarrollo de sistemas capaces de producir grandes cantidades de enzima recombinante y el desarrollo de modelos animales knockout que permiten estudios preclínicos han favorecido el desarrollo de la TRE [3]. Su eficacia en los trastornos lisosomales dependerá del aporte de cantidades suficientes de la enzima en el lugar apropiado y de la reversibilidad de las manifestaciones clínicas. Las enzimas, por su tamaño, no atraviesan la BHE y, por lo tanto, la TRE no revierte las manifestaciones del SNC. El éxito obtenido en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 ha estimulado el desarrollo de la TRE en otras enfermedades lisosomales.

En muchos ensayos con TRE se ha observado que una elevada proporción de pacientes desarrolla anticuerpos IgG contra las proteínas administradas, sin que haya evidencia de pérdida de eficacia, y con tendencia a disminuir con las infusiones repetidas (inmunotolerancia) [4-6].

En general, la TRE se tolera bien. Ocasionalmente, los pacientes presentan síntomas menores como prurito, fiebre o escalofríos, que suelen responder a la premedicación (antihistamínicos y antitérmicos) y a la disminución de la velocidad de infusión. Se ha comunicado un síndrome nefrótico reversible, por depósito de inmunocomplejos, en un niño con enfermedad de Pompe tratado con altas dosis de α-glucosidasa [7]. Esto indica

S137

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

la necesidad de permanecer vigilantes ante los posibles efectos adversos de estas nuevas alternativas terapéuticas.

Un problema no desdeñable, sobre todo en países pobres o con mala cobertura sanitaria, es su alto precio.

Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher es la enfermedad lisosomal más prevalente. La mayoría de los pacientes sufren la forma no neuronopática o tipo 1, que afecta fundamentalmente al sistema reticuloentotelial, produciendo una combinación de infiltración e insuficiencia de la médula ósea, hepatoesplenomegalia y enfermedad ósea. Si no se trata puede ser causa de muerte o discapacidad crónica, sobre todo por la afectación esquelética. En los niños, además, resulta frecuente el retraso del crecimiento y de la pubertad.

Más del 50% de los enfermos con enfermedad de Gaucher tipo 1 se diagnostican antes de los 10 años [8]. En general, la presencia de manifestaciones en la infancia sugiere una enfermedad más grave y un curso más progresivo [9].

La TRE corrige las complicaciones viscerales y hematológicas, mejora o normaliza el crecimiento y revierte la afectación de la médula ósea en muchos pacientes pediátricos, reduciendo la frecuencia de crisis óseas y fracturas [9-12]. La respuesta hematológica y visceral es rápida; sin embargo, la mejoría de las complicaciones óseas requiere más tiempo y dosis más altas [12].

Inicialmente se empleó una enzima purificada de placenta humana o alglucerase (Ceredase ®) y después una enzima recombinante producida en células de ovario de hámster chino o imiglucerase (Cerezyme ®) igualmente eficaz [13] y libre de contaminantes patogénicos potenciales.

La dosis de TRE debe individualizarse, teniendo en cuenta la gravedad y progresión de la enfermedad y la calidad de vida del paciente. En general, se emplean infusiones intravenosas cada dos semanas, con una dosis inicial de 60 U/kg durante 6 a 12 meses y después una dosis de mantenimiento más baja [9, 14]. Si no se produce mejoría clínica o de los marcadores bioquímicos en seis meses se debe aumentar la dosis. Si el paciente continúa con crisis óseas se aumentará la dosis al menos un 50%. La dosis no debe reducirse a intervalos menores de seis meses y nunca por debajo de 30 U/kg cada dos semanas [9].

La TRE ha mostrado un excelente perfil de seguridad en esta enfermedad, con escasas reacciones adversas graves.

Enfermedad de Gaucher neuronopática (tipos 2 y 3) La TRE ha modificado drásticamente el pronóstico en estos pacientes. Alivia las manifestaciones viscerales y sistémicas y, en algunos pacientes, estabiliza o mejora algunas manifestaciones neurológicas; si bien no está clara su eficacia a largo plazo.

La dosis de inicio es de 120 U/kg cada dos semanas, salvo en aquellos pacientes con riesgo de enfermedad neuronopática pero sin evidencia de afectación neurológica, en los que es de 60 U/kg [15]. Algunos pacientes muestran síntomas neurológicos progresivos a pesar de la TRE [16,17]. En el momento actual no se recomienda el tratamiento en pacientes con la forma aguda tipo B (la más grave) [15].

Enfermedad de Fabry La enfermedad de Fabry es un trastorno ligado a X debido a un déficit de α-galactosidasa A, que se caracteriza en la niñez por acroparestesias, angioqueratoma, hipohidrosis y opacidades corneales, y en el adulto por enfermedad renal, cardíaca y vascular

S138

cerebral, con fallecimiento prematuro alrededor de los 50 años [18]. En general, las mujeres portadoras tienen una forma más leve de la enfermedad. Algunas lesiones evolutivas son irreversibles. La TRE debería ser capaz de prevenir un daño ulterior y rescatar las células con disfunción reversible.

Se han desarrollado dos TRE con α-galactosidasa A. La agalsidasa α (Replagal ®) producida por ingeniería genética en una línea celular humana mostró, en un estudio de 6 meses, doble ciego, controlado con placebo, que la administración de 0,2 mg/kg cada dos semanas producía una reducción significativa del dolor neuropático (resultado primario), con estabilización o mejora de la función renal y reducción de globotriasilceramida (Gb3) en plasma y orina [4].

Otros grupos que usaron agalsidasa β (Fabrazyme ®) preparada en células de ovario de hámster chino obtenían una disminución dependiente de la dosis de Gb3 en plasma, hígado y riñón [19]. En un estudio posterior, multicéntrico, controlado con placebo, la infusión de 1 mg/kg cada dos semanas de agalsidasa β, durante 20 semanas, eliminaba el depósito endotelial microvascular de Gb3 en el 69% de los pacientes tratados y en ninguno de los pacientes del grupo placebo [20].

Estos resultados favorables se mantienen a largo plazo [21, 22]. Así pues, el tratamiento con agalsidasa estabiliza la función renal en los pacientes con afectación leve-moderada [22] y mejora la función cardíaca [23,24], el dolor neuropático [25,26] y la calidad de vida [26]. La TRE fue bien tolerada [4,19,20], con sólo reacciones adversas leves o moderadas por la infusión.

Actualmente se recomienda iniciar TRE en varones al inicio de los síntomas y en mujeres portadoras con manifestaciones sustanciales [27]. En diversos estudios se constata que el beneficio es más acusado cuando el tratamiento se inicia más precozmente y en estadios menos avanzados de la enfermedad. El tratamiento en niños es controvertido. Se ha comunicado afectación microvascular cerebral precoz en niños sin afectación neurológica [28]. Se espera que el tratamiento precoz aclare y prevenga la acumulación de Gb3 y, por lo tanto, sea beneficioso tanto en las manifestaciones precoces como tardías de la enfermedad.

Enfermedad de Pompe La enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II) es una miopatía metabólica progresiva causada por una deficiencia de α-glucosidasa ácida. Se reconocen dos formas clínicas: una forma grave del lactante, mortal antes de los tres años (generalmente en el primer año), con cardiopatía hipertrófica e hipotonía, y una forma de comienzo tardío con debilidad muscular progresiva.

Se han usado dos tipos de TRE. La primera α-glucosidasa recombinante se produjo en leche de coneja y se administró en dosis de 15-40 mg/kg/semana a cuatro lactantes con enfermedad de Pompe precoz. Fue bien tolerada y se observó mejoría de la función y el tamaño cardíacos [29]. En un estudio a más largo plazo persistió la buena tolerancia, la actividad enzimática en músculo se normalizó al aumentar la dosis, hubo signos de regeneración muscular en tres de cuatro pacientes y mejoría de la arquitectura en un paciente y la hipertrofia cardíaca disminuyó significativamente. Todos los pacientes sobrevivieron más de cuatro años y uno de ellos no sufrió problemas respiratorios [30].

La otra α-glucosidasa (Myozyme ®) se fabrica en células de ovario de hámster chino, y se administró a tres pacientes hasta 17 meses en dosis de 5 mg/kg dos veces por semana con mejora de la función y el tamaño cardíacos [31].

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

De estos y otros estudios adicionales se obtienen algunas conclusiones preliminares: el tratamiento enzimático prolonga la vida y el tiempo libre de ventilación mecánica y disminuye el tamaño cardíaco en casi todos los pacientes, pero la respuesta del músculo esquelético es variable y puede relacionarse con la gravedad de la enfermedad al comienzo del tratamiento. Así pues, el comienzo precoz del tratamiento parece clave para obtener una buena respuesta clínica.

En las formas tardías el tratamiento también ha resultado eficaz [32].

Mucopolisacaridosis I (MPS I H) o síndrome de Hurler La MPS I es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de α-iduronidasa. Se describen tres formas clínicas: grave o síndrome de Hurler (con inicio en el primer año, afectación neurológica progresiva y muerte hacia los 10 años); intermedia o síndrome de Hurler-Scheie, y leve o síndrome de Scheie (con afectación esquelética y del tejido conjuntivo y supervivencia en la vida adulta).

La α-L-iduronidasa recombinante humana o laronidasa (Aldurazyme ®) se fabrica en células de ovario de hámster chino. El primer estudio sometió a tratamiento a 10 pacientes, la mayoría con formas intermedias, durante 52 semanas y comprobó la buena tolerancia del tratamiento y, además, una disminución de las visceromegalias y de los episodios de apnea, mejoría cardíaca y de la movilidad articular y menor excreción de glucosaminoglucanos (GAG) [33].

Un ensayo multicéntrico, internacional, doble ciego, controlado con placebo, en 45 niños mayores de cinco años resultó en mejoría de la capacidad vital forzada y de la prueba de marcha durante seis minutos (criterios primarios). También se apreció una reducción de la hepatoesplenomegalia y de las apneas de sueño y aumento del rango de movilidad articular [34]. Tales resultados se han mantenido en la prolongación de estos estudios [35].

La laronidasa se administra en infusión intravenosa en dosis de 10 U/kg cada semana. Dado que no atraviesa la BHE no puede controlar los síntomas neurológicos de las formas graves de MPS I, pero sí parece mejorar la calidad de vida en este grupo de pacientes. El tratamiento con laronidasa antes y después del TPH parece ser beneficioso en estos pacientes [36]. Se investiga la posibilidad de tratamiento intratecal [37].

Mucopolisacaridosis II (MPS II) o síndrome de Hunter Se trata de una mucopolisacaridosis ligada a X debida a un déficit de α-L-iduronato sulfatasa, con dos formas clínicas: grave (similar a la enfermedad de Hurler) y leve (sin afectación neurológica).

Se ha llevado a cabo un ensayo clínico al azar, doble ciego, controlado con placebo, en 12 pacientes de entre 6 y 20 años, durante seis meses, con tres dosis distintas de la enzima. Los pacientes tratados tuvieron una reducción de las visceromegalias y de la excreción de GAG [38]. En una extensión del estudio durante 12 meses se produjeron resultados similares [39].

Está en marcha un ensayo clínico en fase III con 90 pacientes.

Mucopolisacaridosis VI (MPS VI) o síndrome de Maroteaux-Lamy La MPS VI está causada por la deficiencia de arilsulfatasa B; produce un trastorno progresivo multisistémico, heterogéneo, con afectación visceral, esquelética, valvular, respiratoria, ocu-

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

lar y cutánea. Además la acumulación de GAG puede producir compresión de la médula espinal cervical e hidrocefalia.

Tras realizarse estudios preclínicos con éxito en gatos con MPS VI se llevó a cabo un estudio en fase I/II al azar, doble ciego, con arilsulfatasa B recombinante humana (rhASB) en infusión intravenosa, en dos dosis diferentes (0,2 y 1 mg/kg/semana), en siete pacientes. En los cinco que completaron 48 semanas de tratamiento se observó una disminución significativa de la excreción de GAG, que fue más rápida y sostenida en el grupo tratado con la dosis más alta. También mejoró la capacidad para andar 6 minutos y el rango de movimiento del hombro [40]. Posteriormente, 10 pacientes recibieron infusiones de rhASB (1 mg/ kg/semana), en un estudio abierto en fase II, y mostraron, a las 48 semanas, mejoría en las pruebas de deambulación durante 12 minutos y de subir escaleras tres minutos, con reducción de la excreción urinaria de GAG [41]. Por último, un estudio en fase III, al azar, doble ciego, controlado con placebo en 39 pacientes, con la misma dosis del estudio anterior, encontró, tras 24 semanas de tratamiento, una mejora significativa en la distancia andada en 12 minutos y en los escalones subidos en tres minutos, junto con una reducción en la excreción urinaria de GAG [42]. Esta mejoría continuó en la fase de extensión del estudio.

Otras enfermedades lisosomales Se están realizando estudios preliminares con TRE en MPS VII o síndrome de Sly, Niemann-Pick tipo B, MPS IV o síndrome de Morquio, fucosidosis, galactosialidosis y déficit de lipasa ácida [3,43].

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS El TPH, ya sea a partir de médula ósea, sangre de cordón umbilical o sangre periférica trata de proveer al paciente con enfermedad lisosomal de una población de células del donante con capacidad para producir la enzima en él deficitaria. El primer TPH en una enfermedad lisosomal se llevó a cabo en 1981 [44] y desde entonces han sido trasplantados cientos de pacientes.

No cabe duda de que, a pesar de no ser una terapia ideal, ha significado un cambio en la historia natural de algunas de estas enfermedades, muchas de las cuales presentan afectación del SNC [1].

El TPH en las enfermedades lisosomales se basa en el fenómeno de ‘corrección cruzada’ y en el origen hematopoyético de las células microgliales [45]. La ‘corrección cruzada’ es el proceso por el cual el cultivo de fibroblastos patológicos (por enfermedad de depósito), con fibroblastos o linfocitos normales, da lugar a fibroblastos normales con actividad enzimática adecuada. Es decir, se produce una transferencia enzimática de las células normales a las alteradas provocando su normalización. Por otro lado, existe evidencia contrastada tanto en seres humanos como en modelos animales de que la microglía deriva de la ‘célula pluripotencial hematopoyética’.

Cuando sabemos que el TPH mejora o estabiliza la enfermedad lisosomal y no existe otra terapia eficaz alternativa debe realizarse lo antes posible, antes de que se produzcan lesiones neurológicas irreversibles.

El efecto del TPH varía en los distintos órganos y tejidos.

De los estudios realizados se desprende que el recambio de la microglía es lento, de varios meses. Esta observación concuerda con los datos clínicos que sugieren que, al menos, es necesario

S139

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

un período de seis meses a un año para observar mejoría en las alteraciones neurológicas y neuropsicológicas después del TPH. Otros sistemas, como el reticuloendotelial, se benefician más rápidamente y otros como el esquelético son poco modificados por la acción del TPH. La morbilidad y mortalidad (relacionadas con la toxicidad de los regímenes de acondicionamiento) y la falta de disponibilidad de donantes HLA idénticos limitan el uso del TPH en el tratamiento de las enfermedades lisosomales. El donante puede ser emparentado o no emparentado y HLA idéntico o mostrar alguna diferencia. La morbimortalidad es menor si el donante es emparentado e idéntico.

Los acondicionamientos de intensidad reducida [46], las técnicas de depleción de linfocitos T y la infusión de células mesenquimatosas han producido en la última década una disminución en la toxicidad relacionada con el procedimiento. El uso de sangre de cordón umbilical facilita la búsqueda de donante y disminuye la posibilidad de enfermedad injerto contra huésped [47-49].

Síndrome de Hurler (MPS I H) El TPH ha cambiado el pronóstico de la enfermedad de Hurler [50]. La mortalidad y el rechazo del injerto han disminuido en los últimos años [51-55]. Así, en las series más recientes la supervivencia fue del 85% y se consiguió injerto a largo plazo en el 70 y 85%, respectivamente [54,55].

El TPH mejora la dismorfia, la hepatoesplenomegalia, la opacidad corneal, la audición y la función cardíaca. Resuelve la obstrucción de las vías respiratorias superiores y la displasia de la apófisis odontoides; sin embargo, no corrige la enfermedad ósea [56]. La evolución de la función cognitiva después del TPH varía. En la serie de Vellodi et al [52] la inteligencia del 60% de los niños mejora o no se deteriora. En la serie de Staba et al [55] todos los niños tuvieron una función neurocognitiva estable o mejorada.

En la actualidad, se recomienda el TPH en la forma grave de MPS I lo antes posible, preferiblemente antes de los 18-24 meses y siempre con un cociente de desarrollo por encima de 70 [1,49,52,53,55].

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) El TPH ha producido un buen resultado en al menos una docena de pacientes, con mejora de la hepatoesplenomegalia, de la función cardiopulmonar, de la agudeza visual y de la movilidad articular [57,58]. Dado que la enfermedad no afecta al SNC, probablemente la TRE desplazará su uso en el futuro.

Leucodistrofia de células globoides Las manifestaciones del SNC de la leucodistrofia de células globoides pueden corregirse mediante TPH alogénico, tanto en las formas tardías [59] como en las precoces [60]; es en este último caso cuando se practica el trasplante en el período neonatal.

Leucodistrofia metacromática En las formas tardías de leucodistrofia metacromática se han obtenido resultados contradictorios [61,62], recomendándose el TPH en pacientes presintomáticos o al inicio de la enfermedad, con buena función neuropsicológica e independientes [49]. En la forma infantil tardía sólo se recomienda precozmente en el primer año de vida, tras un diagnóstico prenatal o posnatal temprano, un año antes del comienzo clínico esperado [49].

S140

Enfermedad de Gaucher Se han obtenido buenos resultados con TPH en la enfermedad de Gaucher tipo 3 [63]. En la actualidad, se sugiere comenzar el tratamiento con TRE y considerar el TPH en aquellos niños con deterioro neurológico o afectación pulmonar a pesar de la TRE [49]. En el tipo 2 los resultados obtenidos desaconsejan el TPH. Otras enfermedades lisosomales Hay una serie de enfermedades lisosomales en las que la experiencia del TPH es muy limitada o desfavorable: – α-manosidosis. El TPH parece ser capaz de frenar la progresión de la enfermedad [64,65].

– Fucosidosis. Dada la experiencia en modelos animales, el TPH realizado en el período neonatal podría ser beneficioso [48,64].

– Aspartilglucosaminuria. Los resultados a largo plazo de cuatro pacientes trasplantados parecen indicar un pronóstico neurológico desfavorable [66].

– Enfermedad I-cell o mucolipidosis II. En tres pacientes, tras injerto completo, se observó prevención de las complicaciones cardiopulmonares en dos y retraso psicomotor estable, leve o moderado, en todos [67].

– Enfermedad de Niemann-Pick (NP). El TPH y el trasplante de hígado han sido insatisfactorios en el tratamiento del NPA y NPC [68]. En NPB se ha llevado a cabo al menos un TPH con mejoría [63]. Se está desarrollando una TRE para NPB. – Enfermedad de Farber. Hubo buenos resultados en el tipo 2/3, sin afectación neurológica, con regresión de múltiples granulomas, desaparición de la ronquera y mejora de la movilidad articular [69]. En la enfermedad tipo 1, con enfermedad neurológica, aunque mejoraron los síntomas periféricos, progresó la neurodegeneración tras el TPH. – Enfermedad de Wolman. Se han comunicado dos casos tratados con éxito [70].

– MPS VII o enfermedad de Sly. Puede mejorar con TPH si la situación clínica y neuropsicológica del paciente es buena en el momento de la intervención [49].

El TPH parece ser inútil en algunas otras enfermedades lisosomales [48,49]: MPS II o síndrome de Hunter [71], MPS III o síndrome de Sanfilippo [72], MPS IV o síndrome de Morquio y gangliosidosis GM1 [73] y GM2.

TERAPIA DE REDUCCIÓN DE SUSTRATO La TRS intenta prevenir la acumulación de sustrato en la célula para restaurar el equilibrio fisiológico entre sustrato y producto.

Para que sea eficaz, debe existir alguna actividad enzimática residual en las células de los pacientes. La TRS, a través de la inhibición de la enzima glucosilceramida sintasa, reduce la formación de glucosilceramida, precursor de diversos glucoesfingolípidos.

Los inhibidores de la glucosilceramida sintasa más estudiados son los iminoazúcares. Los más conocidos son: desoxinojirimicina (NB-DNJ o miglustat, y NN-DNJ) y desoxigalactonojirimicina (NB-DGJ) [74]. Estos fármacos son pequeñas moléculas que atraviesan la BHE y, por ello, pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas del SNC propios de la mayoría de estas enfermedades. Además de su función como inhibidores enzimáticos, se ha sugerido la capacidad de los iminoazúcares para actuar como chaperonas, dada su capacidad para estabilizar hidrolasas deficientes o inestables en estas enfermedades.

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

La mayoría de los estudios que han evaluado la TRS han usado miglustat (Zavesca ®).

En un estudio inicial en pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 [75] y en estudios de seguimiento subsecuentes [76,77] se obtuvieron respuestas favorables con disminución de las visceromegalias, mejora de los parámetros hematológicos y disminución progresiva de la quitotriosidasa. En la actualidad está aprobado su uso en la enfermedad de Gaucher tipo 1 ligera o moderada cuando el paciente no tolera o no desea TRE. Se han realizado ensayos con éxito en modelos animales de enfermedades de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry y Niemann-Pick tipo C [74]. A la vista de estos resultados, se considera que podría ser eficaz en las glucoesfingolipidosis juveniles y del adulto. Hay estudios en marcha en enfermedad de Gaucher neuronopática crónica como parte de una terapia combinada con TRE. También se llevan a cabo ensayos en las enfermedades de TaySachs tardía y Niemann-Pick tipo C. El miglustat se administra por vía oral y se elimina por el riñón. Los enfermos con enfermedad de Gaucher suelen tomar 100 mg tres veces al día. Dado que las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) parecen ser entre el 20 y el 40% de las del plasma, se recomiendan dosis mayores cuando se tratan enfermos con afectación neurológica. La mayoría de los pacientes presentan diarrea (en general, leve y controlable con antidiarreicos y dieta) y flatulencia [75]. Un 30% tienen temblor transitorio. Al menos tres pacientes sufrieron síntomas de neuropatía periférica dolorosa, que cedió lentamente al retirar el fármaco [78].

TERAPIA DE ‘MEJORA’ ENZIMÁTICA En la mayoría de los trastornos lisosomales, ciertas mutaciones missense (de sentido erróneo) producen proteínas mutantes con una pequeña cantidad de actividad enzimática residual (incluso inferior al 1%), que resultan en fenotipos más ligeros. Estas proteínas mal plegadas son rápidamente degradadas. La administración de chaperonas farmacológicas, moléculas específicas de bajo peso molecular, puede estabilizar las proteínas defectuosas y permitir su expresión y función en los lisosomas [3]. La mayoría ejercen su efecto ocupando el sitio catalítico de la enzima. En ciertas concentraciones pueden inhibir la hidrólisis de sustrato. Así pues, para que sean eficaces en estas enfermedades lisosomales, estas chaperonas farmacológicas deben unirse de forma reversible a la enzima, de manera que, una vez que la proteína rescatada llega al lisosoma, la chaperona sea desplazada por la elevada concentración de sustrato natural acumulado.

Un paciente con una variante cardíaca de la enfermedad de Fabry (actividad enzimática residual y fenotipo tardío y más ligero), pero con cardiomiopatía grave y candidato para trasplante cardíaco, fue tratado con infusiones intravenosas de galactosa, en dosis de 1 g/kg a días alternos, durante dos años, con mejoría de la función cardíaca y de la calidad de vida [79].

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

Se han usado experimentalmente otros agentes en cultivos celulares obtenidos de pacientes con enfermedad de Gaucher, gangliosidosis GM1 y gangliosidosis GM2 [3,43] y se han iniciado ensayos clínicos con NB-DGJ en pacientes con enfermedad de Fabry [43]. Así pues, es posible que otros fármacos, de administración más sencilla, sean eficaces en trastornos con deficiencias enzimáticas parciales susceptibles de ser activadas por chaperonas bioquímicas. Una importante ventaja de las chaperonas es que son pequeñas moléculas que pueden ser administradas por vía oral y presentan una distribución muy distinta a las enzimas, incluyendo su capacidad para atravesar la BHE. Queda por resolver la especificidad de esta terapia y la posibilidad de efectos adversos por la interferencia con otras vías metabólicas o sus interacciones potenciales [43].

TERAPIA GÉNICA Se define como la introducción de ácidos nucleicos dentro de células con el propósito de curar o tratar enfermedades. Teóricamente el reemplazamiento génico debería curar una amplia gama de enfermedades.

Se han realizado algunos experimentos en modelos animales con resultados variables. En pacientes con enfermedad de Gaucher, a través de un TPH autólogo, la transducción mediante un vector retrovírico que incorporaba α-glucocerebrosidasa no fue eficaz, dado que la expresión de la enzima fue limitada y no sostenida [80]. Está en marcha el desarrollo de vectores víricos y no víricos. Una nueva forma de terapia génica es el uso de aminoglucósidos para suprimir mutaciones ‘sin sentido’ [81].

Se ha puesto en cuestión la inocuidad de estos ensayos en enfermedades genéticas monogénicas, tras el fallecimiento de un paciente con déficit de ornitin transcarbamilasa tratado con un vector adenovírico [82]. Además, preocupa la posibilidad de desarrollo de anticuerpos tras la transferencia de un gen identificado como extraño, sobre todo en pacientes con mutaciones ‘nulas’ [1]. Por lo tanto, aún persisten obstáculos significativos (eficiencia de la transducción, expresión transgénica a largo plazo, tumorogénesis) antes de que la terapia génica se incluya en la práctica clínica.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO Cuando no está a nuestro alcance un tratamiento curativo, el objetivo de los cuidados se dirige a mejorar la vida de los pacientes mediante la valoración cuidadosa y frecuente de su estado general y el uso prudente de algunas intervenciones quirúrgicas. Los cuidados de soporte resultan de mucha importancia en las enfermedades lisosomales y hasta hace poco era lo único que se podía ofrecer a la mayoría de los pacientes [1]. En el tratamiento de las enfermedades lisosomales son esenciales un abordaje multidisciplinario médico y social y el consejo genético familiar.

S141

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

BIBLIOGRAFÍA 1. Wraith JE. Advances in the treatment of lysosomal storage disease.

Dev Med Child Neurol 2001; 43: 639-46.

2. Meickle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249-54.

3. Desnick RJ. Enzyme replacement and enhancement therapies for lysosomal diseases. J Inherit Metab Dis 2004; 27: 385-410.

4. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2743-9.

5. Rosenberg M, Kingma W, Fitzpatrick MA, Richards SM. Immunosurveillance of alglucerase enzyme therapy for Gaucher patients: induction of humoral tolerance in seroconverted patients after repeat administration. Blood 1999; 93: 2081-8.

6. Kakavanos R, Turner CT, Hopwood JJ, Kakkis ED, Brooks DA. Immune tolerance after long-term enzyme-replacement therapy among patients who have mucopolysaccharidosis I. Lancet 2003; 361: 1608-13.

7. Hunley TE, Corzo D, Dudek M, Kishnani P, Amalfitano A, Chen YT, et al. Nephrotic syndrome complicating α-glucosidase replacement therapy for Pompe disease. Pediatrics 2004; 114: e532-5.

8. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, et al. The Gaucher Registry: demographics and disease characteristics of 1.698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000; 160: 2835-43.

9. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, et al. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004; 163: 67-75.

10. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, et al. Enzyme replacement therapy and monitoring for children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr 2004; 144: 112-20.

11. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1.028 patients with type 1 Gaucher disease after 2-5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002; 113: 112-9.

12. Rosenthal DI, Doppelt SH, Mankin HJ, Dambrosia JM, Xavier RJ, McKusick KA, et al. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease: skeletal responses to macrophage-targeted glucocerebrosidase.

Pediatrics 1995; 96: 629-37.

13. Grabowski GA, Barton NW, Pastores G, Drambosia JM, Banerjee TK, McKee MA, et al. Enzyme therapy in type 1 Gaucher disease: comparative efficacy of mannose-terminated glucocerebrosidase from natural and recombinant sources. Ann Intern Med 1995; 122: 33-9.

14. Schiffmann R, Brady RO. New prospect for the treatment of lysosomal storage diseases. Drug 2002; 62: 733-42.

15. Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB, Collin-Histed T, Erikson A, Mengel E, et al. Management of neuronopathic Gaucher disease: an European consensus. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 319-27.

16. Dobbelaere D, Sukno S, Defoort-Dhellemmes S, Lamblin MD, Largilliere C. Neurological outcome of a patient with Gaucher disease type III treated by enzymatic replacement therapy. J Inherit Metab Dis 1998; 21: 74-6.

17. Campbell FE, Harris CM, Vellodi A. Deterioration of the auditory brainstem response in children with type 3 Gaucher disease. Neurology 2004; 63: 385-7.

18. Desnick RJ, Brady RO. Fabry disease in childhood. J Pediatr 2004; 144: S20-6.

19. Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, Goldman M, Phelps R, Kim L, et al. A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am J Hum Genet 2001; 68: 711-22.

20. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, et al.

Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A –replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med 2001; 345: 9-16.

21. Wilcox WR, Banikazemi M, Guffon N, Waldek S, Lee P, Linthorst GE, et al. Long-term safety and efficacy of enzyme replacement therapy for Fabry disease. Am J Hum Genet 2004; 75: 65-74.

22. Schiffmann R, Ries M, Timmons M, Flaherty JT, Brady RO. Longterm therapy with agalsidase α for Fabry disease: safety and effects on renal function in a home infusion setting. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 345-54.

23. Waldek SW. PR interval and the response to enzyme-replacement therapy for Fabry’s disease. N Engl J Med 2003; 348: 1186-7.

24. Weidemann F, Breunig F, Beer M, Sandstede J, Turschner O, Voelker W, et al. Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: a prospective strain rate imaging study. Circulation 2003; 108: 1299-301.

25. Hilz MJ, Brys M, Marthol H, Stemper B, Dütsch M. Enzyme replace-

S142

ment therapy improves function of C-, Aδ, and Aβ-nerve fibers in Fabry neuropathy. Neurology 2004; 62: 1066-72.

26. Hoffmann B, García de Lorenzo A, Mehta A, Beck M, Widmer U, Ricci R. Effects of enzyme replacement therapy on pain and health related quality of life in patients with Fabry disease: data from FOS (Fabry Outcome Survey). J Med Genet 2005; 42: 247-52.

27. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med 2003; 138: 338-46.

28. Cabrera-Salazar MA, O’Rourke E, Charria-Ortiz G, Barranger JA. Radiological evidence of early cerebral microvascular disease in young children with Fabry disease. J Pediatr 2005; 147: 102-5.

29. Van den Hout H, Reuser AJ, Vulto AG, Loonen MC, Cromme-Dijkhuis A, Van der Ploeg AT. Recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet 2000; 356: 397-8.

30. Van den Hout JM, Kamphoven JH, Winkel LP, Arts WF, De Klerk JB, Loonen MC, et al. Long-term intravenous treatment of Pompe disease with recombinant human alpha-glucosidase from milk. Pediatrics 2004; 113: e448-57.

31. Amalfitano A, Bengur AR, Morse RP, Majure JM, Case LE, Veerling DL, et al. Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme therapy for infantile glycogen storage disease type II: results of a phase I/II clinical trial. Genet Med 2001; 3: 132-8.

32. Winkel LP, Van den Hout JM, Kamphoven JH, Disseldorp JA, Remmerswaal M, Arts WF, et al. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe’s disease: a three-year follow-up. Ann Neurol 2004; 55: 495-502.

33. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, Waber L, Belmont J, Passage M, et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis l. N Engl J Med 2001; 344: 182-8.

34. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr 2004; 144: 581-8.

35. Wraith JE. The first 5 years of clinical experience with laronidase enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 489-506.

36. Grewal SS, Wynn R, Abdenur JE, Burton BK, Gharib M, Haase C, et al. Safety and efficacy of enzyme replacement therapy in combination with hematopoietic stem cell transplantation in Hurler syndrome. Genet Med 2005; 7: 143-6.

37. Kakkis E, McEntee M, Vogler C, Le S, Levy B, Belichenko P, et al.

Intrathecal enzyme replacement therapy reduces lysosomal storage in the brain and meninges of the canine model of MPS I. Mol Genet Metab 2004; 83: 163-74.

38. Muenzer J, Towle D, Calikoglu M, McCandlless S. A phase I/II clinical study evaluating the safety and clinical activity of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Am J Hum Genet 2002; 71: 582.

39. Muenzer J, Calikoglu M, Towle D, McCandlless S, Kimura A. The one year experience of enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Am J Hum Genet 2003; 73: 582.

40. Harmatz P, Whitley CB, Waber L, Pais R, Steiner R, Plecko B, et al.

Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). J Pediatr 2004; 144: 574-80.

41. Harmatz P, Ketteridge D, Giugliani R, Guffon N, Teles EL, Miranda MC, et al. Direct comparison of measures of endurance, mobility, and joint function during enzyme-replacement therapy of mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome): results after 48 weeks in a phase 2 open-label clinical study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Pediatrics 2005; 115: e681-9.

42. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, Guffon N, Teles EL, Miranda MC, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open label extension study. J Pediatr 2006; 148: 533-9.

43. Pastores GM, Barnett NL. Current and emerging therapies for the lysosomal storage disorders. Expert Opin Emerging Drugs 2005; 10: 891-902.

44. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, Byrom N, Chambers D, Henry K, et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet 1981; 2: 709-12.

45. Krivit W, Shapiro EG. Bone marrow transplantation for storage diseases. In Desnick RJ, ed. Treatment of genetic diseases. New York: Churchill-Livingstone; 1991. p. 203-21.

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

46. Jacobsohn DA, Duerst R, Tse W, Kletzel M. Reduced intensity haemopoietic stem-cell transplantation for treatment of non-malignant diseases in children. Lancet 2004; 364: 156-62.

47. Martin PL, Carter SL, Kernan NA, Sahdev I, Wall D, Pietryga D, et al.

Results of the cord blood transplantation study (COBLT): outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with lysosomal and peroxisomal storage diseases. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12: 184-94.

48. Krivit W. Allogeneic stem cell transplantation for the treatment of lysosomal and peroxisomal metabolic diseases. Springer Semin Immun 2004; 26: 119-32.

49. Peters C, Steward CG; National Marrow Donor Program; International Bone Marrow Transplant Registry; Working Party on Inborn Errors, European Bone Marrow Transplant Group. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 229-39.

50. Muenzer J, Fisher A. Advances in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. N Engl J Med 2004; 350: 1932-4.

51. Peters C, Balthazor M, Shapiro EG, King RJ, Kollman C, Hegland JD, et al. Outcome of unrelated donor bone marrow transplantation in 40 children with Hurler syndrome. Blood 1996; 87: 4894-902.

52. Vellodi A, Young EP, Cooper A, Wraith JE, Winchester B, Meaney C, et al. Bone marrow transplantation for mucopolysaccharidosis type I: experience of two British centres. Arch Dis Child 1997; 76: 92-9.

53. Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee-Downey PJ, Klemperer MR, Cowan MJ, et al. Hurler syndrome. II. Outcome of HLA-genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in fifty-four children. Blood 1998; 91: 2601-8.

54. Souillet G, Guffon N, Maire I, Pujol M, Taylor P, Sevin F, et al. Outcome of 27 patients with Hurler’s syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem cell sources. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 1105-17.

55. Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL, Szabolcs P, et al.

Cord-blood transplants from unrelated donors in patients with Hurler’s syndrome. N Engl J Med 2004; 350: 1960-9.

56. Peters C, Shapiro EG, Krivit W. Hurler syndrome: past, present, and future. J Pediatr 1998; 133: 7-9.

57. Herskhovitz E, Young E, Rainer J, Hall CM, Lidchi V, Chong K, et al.

Bone marrow transplantation for Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI): long-term follow-up. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 50-62.

58. Lee V, Li CK, Shing MM, Chik KW, Lam CW, Tsang KS, et al. Umbilical cord blood transplantation for Maroteaux-Lamy syndrome (mucopolysaccharidosis type VI). Bone Marrow Transplant 2000; 26: 455-8.

59. Krivit W, Shapiro EG, Peters C, Wagner JE, Cornu G, Kurtzberg J, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation in globoid-cell leukodystrophy. N Engl J Med 1998; 338: 1119-26.

60. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, Richards KC, Allison J, Wood S, et al. Transplantation of umbilical-cord blood in babies with infantile Krabbe’s disease. N Engl J Med 2005; 352: 2069-81.

61. Kidd D, Nelson J, Jones F, Dusoir H, Wallace I, McKinstry S, et al.

Long-term stabilization after bone marrow transplantation in juvenile metachromatic leukodystrophy. Arch Neurol 1998; 55: 98-9.

62. Kapaun P, Dittmann RW, Granitzny B, Eickhoff W, Wulbrand H, Neumaier-Probst E, et al. Slow progression of juvenile metachromatic leukodystrophy 6 years after bone marrow transplantation. J Child Neurol 1999; 14: 222-8.

63. Ringden O, Groth CG, Erikson A, Granqvist S, Mansson JE, Sparrelid E. Ten years’ experience of bone marrow transplantation for Gaucher disease. Transplantation 1995; 59: 864-70.

64. Krivit W, Peters C, Shapiro EG. Bone marrow transplantation as effective treatment of central nervous system disease in globoid cell leukodystrophy, metachromatic leukodystrophy, adrenoleukodystrophy, mannosidosis, fucosidosis, aspartylglucosaminuria, Hurler, MaroteauxLamy, and Sly syndromes, and Gaucher disease type III. Curr Opin Neurol 1999; 12: 167-76.

65. Grewal SS, Shapiro EG, Krivit W, Charnas L, Lockman LA, Delaney KA, et al. Effective treatment of α-mannosidosis by allogeneic stem cell transplantation. J Pediatr 2004; 144: 569-73.

66. Arvio M, Sauna-Aho O, Peippo M. Bone marrow transplantation for aspartylglucosaminuria: follow-up study of transplanted and nontransplanted patients. J Pediatr 2001; 138: 288-90.

67. Grewal S, Shapiro E, Braunlin E, Charnas L, Krivit W, Orchard P, et al.

Continued neurocognitive development and prevention of cardiopulmonary complications after successful BMT for I-cell disease: a longterm follow-up report. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 957-60.

68. Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL, eds. Child neurology. 7 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 68-138.

69. Vormoor J, Ehlert K, Groll AH, Koch HG, Frosch M, Roth J. Successful hematopoietic stem cell transplantation in Farber disease. J Pediatr 2004; 144: 132-4.

70. Krivit W, Peters C, Dusenbery K, Ben-Yoseph Y, Ramsay NK, Wagner JE, et al. Wolman disease successfully treated by bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 567-70.

71. McKinnis EJ, Sulzbacher S, Rutledge JC, Sanders J, Scott CR. Bone marrow transplantation in Hunter syndrome. J Pediatr 1996; 129: 145-8.

72. Klein KA, Krivit W, Whitley CB. Poor cognitive outcome of 11 children with Sanfilippo syndrome after bone marrow transplantation and successful engraftment. Bone Marrow Transplant 1995; 15 (Suppl): S176.

73. Shield JP, Stone J, Steward CG. Bone marrow transplantation correcting α-galactosidase activity does not influence neurological outcome in juvenile GM1-gangliosidosis. J Inherit Metab Dis 2005; 28: 797-8.

74. Platt FM, Butters TD. Inhibition of substrate synthesis: a pharmacological approach for glycosphingolipid storage disease therapy. In Platt FM, Walkley SU, eds. Lysosomal disorders of the brain. Oxford: Oxford University Press; 2004. p. 381-408.

75. Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, Van Weely S, Hrebícek M, et al. Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000; 355: 1481-5.

76. Heitner R, Elstein D, Aerts J, Weely S, Zimran A. Low-dose N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) for type I Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2002; 28: 127-33.

77. Elstein D, Hollak C, Aerts JMFG, Van Weely S, Maas M, Cox TM, et al. Sustained therapeutic effect of oral miglustat (Zavesca, N-butyldeoxynojirimycin, OGT-918) in type I (non-neuronopathic) Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2004; 27: 757-66.

78. Cox TM. Substrate reduction therapy for lysosomal storage diseases.

Acta Paediatr 2005; 94: S69-75.

79. Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M, et al.

Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry’s disease with galactose-infusion therapy. N Engl J Med 2001; 345: 25-32.

80. Barranger JM, Novelli EA. Gene therapy for the lysosomal storage disorders. Expert Opin Biol Ther 2001; 1: 857-67.

81. Keeling KM, Brooks DA, Hopwood JJ, Li P, Thompson JN, Bedwell DM. Gentamicin-mediated suppression of Hurler syndrome stop mutations, restores a low level of α-iduronidasa activity and reduces lysosomal glycosaminoglycan accumulation. Hum Mol Genet 2001; 10: 291-9.

82. Gene therapy –a loss of innocence. Nat Med 2000; 6: 1.

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES LISOSOMALES EN LA INFANCIA Resumen. Objetivo. El tratamiento de las enfermedades lisosomales ha experimentado cambios muy significativos en las últimas décadas. Se revisan las distintas vías de tratamiento: las ya consolidadas como el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) y la terapia de reemplazamiento enzimático (TRE), las nuevas estrategias terapéuticas con pequeñas moléculas como la terapia de reducción de sustrato (TRS) o la terapia de ‘mejora’ enzimática (TME) y las experimentales como la terapia génica. Desarrollo. Se revisa el estado de la TRE en general y en especial en la enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis tipo I, enfermedad de Pompe y los primeros pasos en el síndrome de Hunter y el síndrome de Maroteaux-Lamy y se evalúan sus resultados, indicaciones, segu-

AVANÇOS NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS LISOSSOMAIS NA INFÂNCIA Resumo. Objectivo. O tratamento das doenças lisossomais tem sofrido alterações muito significativas nas últimas décadas. São revistas as distintas vias de tratamento: as já consolidadas como o transplante de precursores hematopoiéticos (TPH) e a terapia de substituição enzimática (TSE), as novas estratégias terapêuticas com pequenas moléculas como a terapia de redução de substrato (TRS) ou a terapia de ‘melhoria’ enzimática (TME) e as experimentais como a terapia genética. Desenvolvimento. É revisto o estado da TSE em geral e em especial na doença de Gaucher, doença de Fabry, mucopolissacaridose tipo I, doença de Pompe e os primeiros passos na síndrome de Hunter e na síndrome de Maroteaux-Lamy e são avaliados os seus resultados, indicações, segurança e efeitos

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

S143

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

ridad y efectos adversos. Se examina el valor actual del TPH en estas enfermedades y más específicamente en el síndrome de Hurler, síndrome de Maroteaux-Lamy, leucodistrofia de células globoides, leucodistrofia metacromática y enfermedad de Gaucher. Se comunican los resultados iniciales obtenidos con TRS, TME y con terapia génica. Conclusiones. Se han producido grandes avances en el tratamiento de algunas enfermedades lisosomales en las últimas décadas gracias a un uso juicioso del TPH y la TRE y se abren nuevas perspectivas con la aplicación de novedosos instrumentos terapéuticos como la TRS y la TME. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-44] Palabras clave. Enfermedades de depósito lisosomal. Terapia de ‘mejora’ enzimática. Terapia de reducción de sustrato. Terapia de reemplazamiento enzimático. Terapia génica. Trasplante de médula ósea.

Trasplante de precursores hematopoyéticos.

S144

adversos. Examina-se o valor actual do TPH nestas doenças e mais especificamente na síndrome de Hurler, síndrome de MaroteauxLamy, leucodistrofia de células globóides, leucodistrofia metacromática e doença de Gaucher. Serão comunicados os resultados iniciais obtidos com TRS, TME e com a terapia genética. Conclusões.

Têm ocorrido grandes avanços no tratamento de algumas doenças lisossomais nas últimas décadas graças a um uso sensato do TPH e a TSE e abrem-se novas perspectivas com a aplicação de instrumentos terapêuticos inovadores como a TRS e a TME. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-44] Palavras chave. Doenças de depósito lisossomal. Terapia de melhoria enzimática. Terapia de redução de substrato. Terapia de substituição enzimática. Terapia genética. Transplante de medula óssea.

Transplante de precursores hematopoiéticos.

REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S137-S144

Palabras Clave: Amparo- Medicina Prepaga - Menores

País: Argentina Provincia: Buenos Aires Autos: "E. A. A. y otro c/ O.S.D.E. s/ amparo provenientes del Juzgado Federal N° 2, Secretaria N° 1 (Expte 72.924)"

Instancia: Cámara Federal de Apelaciones Jurisdicción: Mar del Plata Fecha: 2/11/2007 Cita: MJJ17177 SUMARIO: Pese al uso experimental que goza el medicamento requerido, en virtud de la enfermedad que posee el menor discapacitado y el uso compasivo de drogas experimentales autorizado, la empresa de medicina prepaga O.S.D.E., debe otorgar cobertura total de la droga requerida.

TEXTO COMPLETO: La Cámara Federal de Apelaciones de Mar del Plata determinó la obligación a O.S.D.E. puesto que, tratándose la presente de un menor discapacitado cuyo estado de salud ha determinado que la especialista tratante recomendara comenzar de manera urgente su tratamiento con una droga extranjera no comercializada en nuestro país, la droga en cuestión ha sido aprobada por la FDA (Agencia de Medicamentos de Estados Unidos), y entre nosotros, por la ANMAT como de uso compasivo.

Esta última (ANMAT) ha dictado en el año 1995 la Disposición n° 840 que reglamenta las condiciones de excepción para la prescripción individual y/o importación de drogas no comercializadas en el país, fundamentada en razones médicas debidamente justificadas. Se expone en dicha Disposición que el uso compasivo de medicamentos queda limitado a enfermedades que: comprometan la vida del paciente; evolucionen hacia la invalidez; incapaciten permanentemente; que deterioren la calidad de vida; y aquellas para las que no exista en nuestro país un tratamiento convencional, siempre que exista un balance riesgo/beneficio razonable para el paciente.

La situación que se da en autos amerita el uso compasivo del medicamento solicitado por los amparistas, recordemos que nos encontramos frente a una enfermedad poco común (Hunter - o mucopolisacaridosis tipo II – MPS II) que evoluciona hacia la invalidez deteriorando en su desarrollo la calidad de vida del paciente con grave compromiso de su vida, y que además no posee un tratamiento convencional, siendo los cuidados que se realizan a este tipo de pacientes meramente paliativos.

Debe sumarse que Elaprase (Idursulfasa) ha obtenido resultados favorables mejorando la calidad de vida de los pacientes sometidos a tratamiento.

La obligación de la accionada de atender al cuidado de la salud del pequeño A. surge precisamente de la ley 24.901, la ley 23.661 y el amplio complejo de normas constitucionales de génesis internacional.

Que la ley 24.901 dispone que las prestaciones previstas en la ley deben financiarse –en este caso- con recursos del fondo solidario de redistribución a que se refiere el art. 22 de la ley 23.661, lo que excluye la posibilidad de que el costo de la medicación en cuestión sea afrontado de manera exclusiva por la demandada Por ello considero que tampoco este planteo puede tener acogida por la Alzada.

Por todo lo expuesto precedentemente propongo al Acuerdo confirmar la sentencia de fs. 281/285 en todo y en cuanto hubiere sido objeto de apelación y agravios.

FALLO COMPLETO

En la ciudad de Mar del Plata, a los 2 días del mes de noviembre de dos mil siete, avocados los Sres. Jueces de la Excma. Cámara Federal de Apelaciones de Mar del Plata al análisis de estos autos caratulados: “E, A.A. y otro c/ O.S.D.E. s/ Amparo”. Expediente N° 10.458 del registro interno de este Tribunal, provenientes del Juzgado Federal N° 2, Secretaria N° 1 (Expte 72.924) de esta ciudad. El orden de votación es el siguiente: Dr. Alejandro Tazza, Dr. Eduardo Raúl Carreras. Se deja constancia que el Dr. Jorge Ferro y la Dra. Graciela Arrola no intervienen por encontrarse en uso de licencia (art. 109 del R.J.N.).

El Dr. Tazza dijo: I. Llegan los autos a esta Alzada con motivo del recurso de apelación deducido por la representante legal de la obra social demandada contra la sentencia obrante a fojas 281/285, la cual acoge la acción de amparo promovida por A. A. E y M. L. O. I. en nombre y representación de su hijo menor discapacitado A. S. E. en contra de la Obra Social de Ejecutivos (O.S.D.E.) tornando efectiva la medida cautelar ordenada oportunamente por el magistrado provincial, y en consecuencia, condena a la O.S.D.E. a que dentro del plazo de cinco días (5) de quedar firme el decisorio provea lo conducente para implementar, en forma definitiva, la cobertura al 100% de su costo de la provisión del medicamento Elaprase (Idursulfasa) debida a A. S. E. (Afiliado n° 61.085985-502) como afiliado a la prestadora requerida, en las dosis y condiciones previstas por el facultativo tratante, aunque en el estricto contexto de los términos de la autorización para su importación (Disposición 840/95 sobre “Uso compasivo de medicamentos”), ello sin perjuicio de que por resolución médica debidamente fundada, la requerida demuestre que se encuentra en condiciones de proveerle una medicación alternativa con las mismas propiedades que el denominado Elaprase (Idursulfasa), aunque en el ínterin deberá garantizar la efectiva cobertura dispuesta en la sentencia.

Los agravios del recurso en tratamiento lucen expresados de manera vasta en la memoria de fojas 294/303, y están dirigidos a cuestionar esencialmente la obligación de dar cobertura al medicamento solicitado. Refiere el apelante que el a quo resolvió aplicando principios de orden social excediendo su ámbito de actuación y que los derechos constitucionales -entre ellos, los nuevos mandatos que surgen de los tratados internacionales- no son absolutos y están limitados por las leyes que reglamentan su ejercicio. También expone que para tildar de arbitraria o ilegal una conducta la misma no debe tener respaldo normativo; y que en el decisorio no se aclara cuál es la norma legal que la accionada ha dejado de cumplir. Según explica, su obligación consiste en otorgar cobertura total de las prestaciones contempladas en el PMO, sin que surja de él la obligación de cumplir con la prestación demandada en autos. Que tampoco de la ley 24.901 surge tal obligación, máxime cuando el medicamento que motiva este proceso presenta carácter experimental en menores de cinco años. Pone de manifiesto que obligar a su parte a cubrir el costo total del medicamento equivaldría a obligarla a financiar los costos de investigación que debe asumir el laboratorio estadounidense. Finalmente, se agravia de la imposición de las costas del proceso a su parte y efectúa reserva del caso Federal.

Corrido el traslado de ley, a fs. 315/323vta. y 327/331vta. comparecen la representante legal de la parte accionante y el defensor oficial (respectivamente) a contestar los agravios resumidos precedentemente, efectuando cada uno, un análisis pormenorizado de los fundamentos de la accionada.

Encontrándose la causa en condiciones de resolver con el llamamiento de autos para dictar sentencia decretado a fs. 334, es que procedo a abocarme al conocimiento de los aspectos litigiosos tal como ha quedado trabada la litis. II. La naturaleza de los agravios que plantea la accionada permite su desarrollo de manera conjunta. El análisis del escrito de O. S. D. E. revela que lo que se cuestiona es que se haya hecho lugar a la acción de amparo sin que su parte haya incurrido en un actuar ilegítimo o arbitrario, y que se obligue a su parte a cubrir y costear la prestación demandada [provisión y cobertura al 100% de su costo del medicamento Elaprase (Idursulfasa)], cuando –según afirma- no surge del PMO la obligación de cumplir con semejante prestación.

Como se puede ver, todos sus agravios están orientados a cuestionar la obligación del agente de salud de hacer frente a la prestación requerida por los amparistas.

Tratándose el presente de un amparo en materia de salud, conviene recordar de manera preliminar que la Corte Suprema de Justicia de la Nación tiene dicho que “el derecho a la salud, máxime cuando se trata de enfermedades graves, está íntimamente relacionado con el derecho a la vida, y es el primero de la persona humana que resulta reconocido y garantizado por la Constitución Nacional, desde que el hombre es el eje y centro de todo el sistema jurídico y en tanto fin en sí mismo –más allá de su carácter trascendente- su persona es inviolable y constituye un valor fundamental, con respecto al cual los restantes revisten siempre condición instrumental” (doctrina de Fallos 323:3229, 325:292, entre otros). En esta línea, debe buscarse una solución que, fundada en derecho, satisfaga de la mejor manera posible la necesidad de los amparistas de poner en resguardo el derecho a la salud de su hijo.

Así las cosas, advierto que los amparistas iniciaron esta acción en nombre y representación de su hijo A. S. En su escrito de inicio recordaron que el menor se encuentra afiliado a la obra social demandada en calidad de “discapacitado” por padecer una rara e infrecuente enfermedad llamada Hunter (mucopolisacaridosis tipo II – MPS II), circunstancias éstas corroboradas por el cupón de atención médica (fs. 4) y el Certificado de

Discapacidad expedido por Instituto Nacional de Rehabilitación Psicofísica del Sur obrante a fs. 7. Explican, con fundamento en artículos científicos, que la patología que presenta A. se produce a consecuencia de la deficiencia de una enzima denominada iduronato-2-sulfatasa. La disminución de esta encima provoca la acumulación de sustancias llamadas glicosaminoglicanos (GAG) en numeroso tipo de células y tejidos. Esta acumulación de GAG genera “retraso en el desarrollo, pérdida de la audición, agrandamiento de la lengua, dentición anormal, obstrucción de las vías aéreas superiores, hepatosplenmegalgia, enfermedad valvular cardiaca, disminución del alcance de movimiento cardíaco de las articulaciones, baja estatura y deformaciones esqueléticas” [artículo “Estudio clínico de Fase II/III de la terapia de reemplazo enzimático con indursulfasa para mucopolisacaridosis II (Síndrome de Hunter), publicado en la revista “Genetics in medicine”, volumen 8, número 8, agosto de 2006; obrante a fs. 51/56].

En el caso, el menor A. pese a tener un año de vida presenta hepatomegalia (agrandamiento del hígado), engrosamiento intersticial pulmonar bilateral, apneas obstructivas, otitis crónica, entre otras afecciones (cfr. informe de la Jefa de Sección Metabolismo y diabetes infantojuvenil, del Departamento de Pediatría del Hospital Italiano obrante a fs. 11/12). Encuentro importante destacar aquí, que la patología que presenta el pequeño en cuyo interés se interpuso esta acción, no solo provoca la muerte prematura de los pacientes, sino que al tratarse de una enfermedad progresiva, va sufriendo a lo largo del desarrollo de la patología toda serie de problemas que afectando manera grave su calidad de vida (cfr. artículo “Estudio clínico de….”, citado anteriormente).

Acreditados tales extremos, debe tenerse presente, que el derecho a la salud de A. S. se encuentra amparado por un amplio marco de disposiciones de corte constitucional, es el caso de la Declaración Americana de los Derechos y Deberes del Hombre (arts. 11 y 16), la Declaración Universal de Derechos Humanos (art. 25), el Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y Culturales (art. 12), y la Convención de los Derechos del Niño (arts. 23/27).

En el plano infra constitucional se encuentra amparado por las previsiones de la Ley 22.431, de “protección integral de personas discapacitadas” (v. art. 2º ) y la ley 23.661 de “seguro de salud” (art. 28). A todo ello debe agregarse que por Ley 24.901 se ha creado un sistema de prestaciones básicas de “atención integral a favor de las personas por discapacidad” que contempla acciones de asistencia y protección para brindarles cobertura integral a sus necesidades y requerimientos, dejando a cargo de las obras sociales comprendidas en la Ley 23.660 la obligatoriedad de su cobertura total (arts. 1º y 2º ; CSJN, Fallos 323:3229, considerando 33).

Encuentro oportuno aclarar aquí mi opinión en el sentido de que el estado de emergencia sanitaria nacional, declarado por el art. 1º del Decreto P.E.N. Nº 486/02 prorrogado por los Decretos P.E.N. Nº 2724/03, Nº 1210/03 y Nº 756/04 , y las leyes 25.972 , 26.077 y 26.204 , no ha tenido virtualidad de recortar el universo de prestaciones básicas y servicios específicos instituidos por la legislación antes citada, ni el porcentaje de cobertura (v. art. 34 Decreto 486/02, derogado por art. 1º Decreto P.E.N. Nº 788/02).

En este marco legal, se torna esencial buscar una solución coherente con el fin tuitivo de la ley 24.901, que no es otro que brindarle a la persona con alguna discapacidad una cobertura integral que se ajuste a sus necesidades y requerimientos. En esta línea de pensamiento considero que la solución del caso que propone el sentenciante de primera instancia es la que mayor coherencia revela respecto de las particulares circunstancias del caso, el derecho y el complejo normativo en juego.

En efecto, la ley de creación del sistema de Seguro de Salud dispone que los agentes del seguro deberán incluir, obligatoriamente, entre sus prestaciones aquellas que las personas discapacitadas requieran para su rehabilitación, debiendo además, asegurar la cobertura de los medicamentos que tales prestaciones exijan (art.

28 ley 23.661).

Frente al plano normativo encontramos el de las circunstancias fácticas que lo tornan operativo, en el caso, la existencia de un menor discapacitado afectado por una enfermedad poco común (Hunter o mucopolisacaridosis tipo II – MPS II) para la cual -según surge del artículo científico citado ut supra- no existe un tratamiento específico, siendo los cuidados que se realizan a este tipo de pacientes meramente paliativos. Ante este desolador marco fáctico, los padres del menor recurren a la justicia para solicitar se de amparo al derecho a la salud de su hijo, en concreto piden que se condene a la obra social demandada a proveerle a A. el medicamento que -según prescripción médica- su estado de salud requiere. Por su parte, la accionada niega la prestación reclamada aduciendo que la obligación de cubrir el costo del medicamento solicitado no surge del PMO ni de la ley 24.901, máxime cuando la medicina que motiva este proceso presenta carácter experimental en menores de cinco años.

El primer planteo realizado por la demandada es incorrecto, pues -como vengo exponiendo a lo largo de este voto- la obligación de la accionada de atender al cuidado de la salud del pequeño A. surge precisamente de la ley 24.901, la ley 23.661 y el amplio complejo de normas constitucionales de génesis internacional (Declaración Americana de los Derechos y Deberes del Hombre, arts. 11 y 16; Declaración Universal de Derechos Humanos,

art. 25; Pacto Internacional de Derechos Económicos, Sociales y Culturales, art. 12; Convención de los Derechos del Niño, arts. 23/27).

Es cierto que la medicina requerida presenta carácter experimental en menores de cinco años, no obstante ello, considero que este argumento no alcanza para librar al agente de salud demandado de su obligación de hacer frente a la prestación solicitada, pues aquella circunstancia seguramente ha sido evaluada por la profesional tratante al momento de hacer el balance de los riesgos y beneficios del tratamiento. La Dra. Maria G. Perichon (Jefa de Sección Metabolismo y diabetes infantojuvenil, del Departamento de Pediatría del Hospital Italiano) tras señalar que la evolución natural de la enfermedad compromete de manera crónica y creciente la calidad de vida y los órganos vitales, con compromiso de vida por afección cardiorrespiratoria recomendó con carácter de urgente el inicio del tratamiento de reemplazo enzimático con el medicamento Elaprase - Idursulfasa (fs. 11/12).

Además refirió que la droga en cuestión ha sido aprobada por la FDA (Agencia de Medicamentos de Estados Unidos), y entre nosotros, por la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) como de uso compasivo.

Esta última (ANMAT) ha dictado en el año 1995 la Disposición n° 840 que reglamenta las condiciones de excepción para la prescripción individual y/o importación de drogas no comercializadas en el país, fundamentada en razones médicas debidamente justificadas. Se expone en dicha Disposición que el uso compasivo de medicamentos queda limitado a enfermedades que: comprometan la vida del paciente; evolucionen hacia la invalidez; incapaciten permanentemente; que deterioren la calidad de vida; y aquellas para las que no exista en nuestro país un tratamiento convencional, siempre que exista un balance riesgo/beneficio razonable para el paciente (cfr. art. 1° de la Disposición n° 840 de la ANMAT).

La situación que se da en autos amerita el uso compasivo del medicamento solicitado por los amparistas, recordemos que nos encontramos frente a una enfermedad poco común (Hunter - o mucopolisacaridosis tipo II – MPS II) que evoluciona hacia la invalidez deteriorando en su desarrollo la calidad de vida del paciente con grave compromiso de su vida, y que además no posee un tratamiento convencional, siendo los cuidados que se realizan a este tipo de pacientes meramente paliativos. A lo expuesto debe sumarse que -según surge del artículo científico de fs. 51/56 y del informe de la Dirección de Asuntos Jurídicos Departamento de Asuntos Judiciales del Ministerio de Salud de fs. 215/216- Elaprase (Idursulfasa) ha obtenido resultados favorables mejorando la calidad de vida de los pacientes sometidos a tratamiento.

En definitiva, tratándose la presente de un menor discapacitado cuyo estado de salud ha determinado que la especialista tratante recomendara comenzar de manera urgente su tratamiento con una droga extranjera no comercializada en nuestro país, entiendo que la solución que se presenta como la única susceptible de cautelar los derechos que se encuentran en riesgo es la adoptada por el Juez de grado.

III. Respecto del planteo según el cual obligar a su parte a cubrir el costo total del medicamento equivaldría a obligarla a financiar los costos de investigación que debe asumir el laboratorio estadounidense, he de recordar que la ley 24.901 dispone que las prestaciones previstas en la ley deben financiarse –en este caso- con recursos del fondo solidario de redistribución a que se refiere el art. 22 de la ley 23.661, lo que excluye la posibilidad de que el costo de la medicación en cuestión sea afrontado de manera exclusiva por la demandada (cfr. arts 7° inc. a Ley 24.901; 22 ley 23.661). Por ello considero que tampoco este planteo puede tener acogida por la Alzada.

IV. Por todo lo expuesto precedentemente propongo al Acuerdo confirmar la sentencia de fs. 281/285 en todo y en cuanto hubiere sido objeto de apelación y agravios, con costas a la apelante en virtud de su calidad de vencida (art. 14 Ley 16.986).

Tal es mi voto.

El Dr. Carreras dijo: Que por sus fundamentos se adhiere a la solución jurídica propuesta por el Dr. Tazza en el voto precedente.

Dr. Eduardo Raúl Carreras - CONJUEZ Mar del Plata, 2 de noviembre de 2007.

VISTOS: Estos autos caratulados: E., A. A. y otro c/ O.S.D.E. s/ Amparo”. Expediente N° 10.458 del registro interno de este Tribunal, provenientes del Juzgado Federal N° 2, Secretaria N° 1 (Expte 72.924) de esta ciudad y lo que surge del Acuerdo que antecede

SE RESUELVE: Confirmar la sentencia de fs. 281/285 en todo y en cuanto hubiere sido objeto de apelaci贸n y agravios, con costas a la apelante en virtud de su calidad de vencida (art. 14 Ley 16.986).

REGISTRESE. NOTIFIQUESE. DEVUELVASE. TAZZA-CARRERAS Dr. Eduardo Ra煤l Carreras - CONJUEZ El Dr. Ferro y la Dra. Arrola no firman por encontrarse en uso de licencia (art. 109 del R.J.N.). Conste.

Arica, 08 de abril de 2010

DECLARACIÓN PÚBLICA: CASO KEMUEL

Yo, Miguel Angel Lobos Meza, RUT: 13.646.780 – 8, padre del menor KEMUEL AMMIEL LOBOS CONTRERAS y en representación de mi familia, me declaro en huelga de hambre desde hoy a la media noche y por tiempo indefinido. Esta decisión familiar la hemos tomado después de una cadena de eventos y sucesos relacionados con la negligencia, dureza y falta de contemplación del sistema chileno que ampara nuestras vidas y la de nuestros hijos.

A una semana de que nuestro hijo Kemuel cumpla los 5 años de edad, también se cumplen 4 años desde que supimos de la enfermedad que lo aqueja, Síndrome de Hunter o Mucopolisacaridosis Tipo II. Solicitamos en un primer momento la ayuda de muchas personas para financiar su tratamiento, pero al ver que era algo imposible, nos dirigimos a la Presidenta de la Nación de esa época, pero no quiso recibirnos en su visita a nuestra ciudad, luego solicitamos entrevistas o audiencias con la mandataria y con el Ministro de Salud, las cuales en su totalidad fueron rechazadas por todos estos años. Hemos escrito muchas cartas, muchos email, hemos hecho marchas, publicaciones periódicas mediante los medios de comunicación masivos en internet; la prensa local y nacional ha mostrado el desarrollo de esta lucha por la vida de Kemuel y por la vida de otros niños que viven en diversas regiones de nuestro país, cuyos cuerpos, órganos, articulaciones se han deteriorado, esperando la medicina que repararía estos daños.

El 28 de octubre de 2008 comencé una huelga de hambre indefinida que duró 18 días, a la cual puse fin, debido a la promesa por parte del Ministerio de Salud por dar una solución a estos casos, nuestros hijos fueron sometidos nuevamente a chequeos y exámenes molestos y dolorosos, ya que las autoridades querían confirmar el cuadro de la enfermedad, después de ello se les daría tratamiento a los que más lo necesitasen, especialmente niños menores de 6 años, nunca llegó la respuesta, hasta mayo de 2009 que presentamos un Recurso de Protección ante la Corte de Apelaciones de Santiago, la cual favoreció al Ministerio y condenó a nuestros hijos a morir en forma inhumana, más tarde fue confirmada esa sentencia por la Corte Suprema, la cual ratificó la tesis de no existir presupuesto del Estado para estos 11 niños, no era una responsabilidad del Gobierno y no se estaba vulnerando ningún derecho a la vida ni a los derechos de los niños… juzguen ustedes.

En noviembre de 2009, se nos informó por parte del Gobierno Regional, que Kemuel tendría un año de tratamiento a partir de enero de 2010, esa decisión fue sostenida por unanimidad por parte del Consejo Regional el 17 de febrero pasado, anunciando que esos fondos provenientes del FNDR, serían traspasados al Servicio de Salud local, esa noticia fue celebrada por muchos, pero ahora después de dos meses de espera, no hay nada, solo papeles y trámites sin cumplir, discusiones sobre que ministerio debe financiar el caso de Kemuel en Arica y así observamos la condición de Kemuel, y es fácil imaginar entonces la peor condición de los otros casos.

Lamentablemente, esta vez no podré abandonar esta huelga de hambre, sin ver a estos pequeñitos recibiendo este derecho a la vida que ellos sin lugar a duda merecen, es posible que pierda la vida para que Kemuel reciba esta medicina, pero todo valdrá la pena, si mi hijo y los demás niños, aun los que nazcan en nuestro país, llegan a ver cumplido este derecho.

Hago un llamado a los diputados y senadores de nuestro país para legislar lo antes posible, un proyecto de ley que proteja y que impida que se sigan vulnerando los derechos a salud integral de estos pequeños, que son una minoría en Chile, un llamado a los chilenos a impedir que se continúe vulnerando los derechos a la vida de estos pequeñitos, no hay quien los defienda, porque son pocos, pero juntos podemos hacer el cambio.

Miguel Angel Lobos Meza 13.646.780 - 8

Eficacia y objetivos terapéuticos del tratamiento enzimático sustitutivo en la mucopolisacaridosis tipo II (síndrome de Hunter) M.C. García-Jiménez a, M. Lafuente-Hidalgo b, R. Pérez-Delgado b, J. López-Pisón b, J.L. Peña-Segura b, A. Baldellou-Vázquez a EFICACIA Y OBJETIVOS TERAPÉUTICOS DEL TRATAMIENTO ENZIMÁTICO SUSTITUTIVO EN LA MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II (SÍNDROME DE HUNTER) Resumen. Introducción. La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), o síndrome de Hunter, es una enfermedad lisosomal de herencia recesiva ligada al cromosoma X, causada por el déficit de la enzima iduronato 2 sulfatasa. El tratamiento de las enfermedades lisosomales en general, y de las MPS en particular, ha cambiado en los últimos 25 años de forma espectacular. En la actualidad, el desarrollo del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) ha emergido en las enfermedades lisosomales como una nueva opción terapéutica. Desarrollo. El desarrollo del TES ha ofrecido a estos pacientes los primeros beneficios terapéuticos. En el año 2006, la Food and Drug Administration estadounidense aprobó el uso de la idursulfasa, y en Europa fue la European Medicines Agency quien lo aprobó en enero de 2007. En torno al tratamiento con la idursulfasa se plantea en la actualidad una reflexión: ¿tratar o no tratar el síndrome de Hunter? El TES, a pesar de ser una alternativa prometedora, tiene hoy por hoy algunas limitaciones que hacen imprescindible este planteamiento. A lo largo de esta revisión se analizan tanto los efectos beneficiosos como las limitaciones actuales con el TES. Conclusión. Para responder adecuadamente a esta cuestión, es necesaria la consecución de los siguientes objetivos teóricos: valorar la eficacia terapéutica y la relevancia clínica del TES en la MPS II, desarrollar los biomarcadores adecuados para la monitorización del tratamiento y marcar unos objetivos terapéuticos adecuados que nos ayuden a establecer las indicaciones del TES. [REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-8] Palabras clave. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis tipo II. Síndrome de Hunter. Tratamiento enzimático sustitutivo.

INTRODUCCIÓN La mucopolisacaridosis tipo II (MPS II), o síndrome de Hunter, es una enfermedad lisosomal de herencia recesiva ligada al cromosoma X, causada por el déficit de la enzima iduronato 2 sulfatasa (IDS). La IDS es una de las enzimas responsables de la degradación de los glucosaminglucanos (GAG) heparansulfato y dermatansulfato. En los pacientes afectados de MPS II se produce un acúmulo de GAG parcialmente degradados en los lisosomas y un aumento de su excreción en la orina [1]. Presenta afectación multisistémica –otorrinolaringológica, cardíaca, visceral (hepática y esplénica), aparato locomotor, oftalmológica y sistema nervioso central–, tiene una edad de presentación variable y su tasa de progresión también lo es. Aunque la MPS II se asocia con un amplio espectro de afectación clínica, se reconocen dos fenotipos en la enfermedad –grave y moderado/atenuado– que constituirían los extremos de un continuum. Las diferencias entre ambas formas (grave y moderada/atenuada) se deben fundamentalmente al grado de desarrollo de neurodegeneración [2].

Hasta hace muy poco tiempo las posibilidades terapéuticas de las MPS se limitaban casi exclusivamente al tratamiento sintomático. El tratamiento de las enfermedades lisosomales en general, y las MPS en particular, ha cambiado en los últimos 25 años de forma espectacular [3-5]. Hasta hace un par de años, el único tratamiento disponible en la MPS II, además del tratamiento sintomático, era el trasplante de progenitores hematopoAceptado: 01.10.08. a

Unidad de Metabolismo. b Unidad de Neuropediatría. Servicio de Pediatría.

Hospital Universitario Miguel Servet. Grupo de Investigación Neurometabólico. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS). Zaragoza, España.

Correspondencia: Dra. María Concepción García Jiménez. Avda. Juan Carlos I, 61, 4.º A. E-50009 Zaragoza. E-mail: igarciaji@salud.aragon.es © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18

yéticos (TPH), cuyo mecanismo de acción se creía que podía ser la sustitución de los macrófagos deficientes en IDS del paciente por los producidos por el trasplante. El TPH ha demostrado ser beneficioso en otras enfermedades lisosomales, como la MPS I y la MPS IV. En la MPS II, la eficacia demostrada ha sido muy limitada o incluso nula [6].

Hace casi 40 años los trabajos del equipo de Neufeld y de Muenzer demostraron que en el cultivo de fibroblastos de pacientes afectados por MPS, el defecto metabólico se compensaba con la adición de factores secretados por células que no presentaban la enfermedad. Más tarde se demostró que estas sustancias eran enzimas que se introducían en los lisosomas mediante endocitosis mediada por los receptores manosa-6-fosfato [7]. Sorpresivamente, se comprobó que es suficiente la existencia de entre un 1 y un 5% de la actividad enzimática normal para corregir la alteración metabólica [8,9]. Basándose en estos estudios, se consideró que las enfermedades lisosomales podrían tratarse mediante la administración de las enzimas lisosomales deficitarias; esta medida terapéutica pasaría a denominarse enzyme replacement therapy (ERT), o tratamiento enzimático sustitutivo (TES). En la actualidad, el desarrollo del TES –o mejor, ‘tratamiento enzimático recombinante’– ha emergido como una nueva opción terapéutica para las enfermedades lisosomales.

El objetivo de esta revisión es hacer un resumen de la situación actual del TES en la bibliografía, así como una reflexión sobre la cuestión que ya ha planteado Muenzer muy recientemente [10]: síndrome de Hunter, ¿tratar o no tratar? Para responder adecuadamente, deberíamos ser capaces de responder a los siguientes objetivos teóricos: – Valorar la eficacia terapéutica y la relevancia clínica del TES en la MPS II. – Establecer la necesidad de desarrollar los biomarcadores adecuados para la monitorización del tratamiento.

S15

M.C. GARCÍA-JIMÉNEZ, ET AL

– Establecer unos objetivos terapéuticos adecuados que nos ayuden a establecer las indicaciones del TES. DESARROLLO Idursulfasa El desarrollo del TES ha ofrecido a estos pacientes los primeros beneficios terapéuticos. En 2006, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de la idursulfasa (Elaprase ®, Shire Human Genetic Therapies, Cambridge, MA, EE. UU.), forma purificada de la enzima IDS producida por tecnología de ADN recombinante en una línea celular humana continua como tratamiento enzimático sustitutivo de esta enfermedad. En Europa fue aprobado en enero de 2007 por la European Medicines Agency (EMEA). La FDA lo designó como ‘medicamento huérfano’.

La pauta de administración es mediante infusión intravenosa semanal en dosis de 0,5 mg/kg. Se presenta en viales de 6 mg (3 mL). Se diluye el volumen calculado de idursulfasa en 100 mL de suero salino (0,9%) y se infunde en un período de 3 horas, comenzando con 8 mL/h y aumentando la velocidad de infusión cada 15 minutos a 16, 24, 32 y 40 mL/h. Debe vigilarse a los pacientes durante la infusión y hasta una hora después.

Tratamiento enzimático sustitutivo. Revisión bibliográfica Para evaluar la seguridad (objetivo primario) y la eficacia (objetivo secundario) de la idursulfasa, se ha realizado un ensayo preclínico con ratones knock-out [11], un ensayo en fase I/II (TKT008) [12] y su extensión a uno y dos años (12 pacientes), y un ensayo en fase II/III (96 pacientes) [13].

Desde la publicación de estos trabajos, la producción científica en estos dos últimos años ha sido abundante, y ha repasado la experiencia inicial del TES con idursulfasa en el síndrome de Hunter y aspectos relevantes en su uso [14-16].

Creemos que el artículo de Muenzer, publicado recientemente, refleja fielmente la cuestión de fondo latente en el síndrome de Hunter. ¿Y por qué si disponemos de un tratamiento que proporciona algún beneficio a estos pacientes subyace esta cuestión? El TES, a pesar de ser una alternativa prometedora, tiene hoy por hoy algunas limitaciones, entre ellas el coste elevado (unos 300.000 euros/año para 25 kg) que hace imprescindible este planteamiento.

Eficacia probada de la idursulfasa Para valorar la eficacia primaria se eligió un índice ‘compuesto’ formado por la suma de los cambios en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) –medida de la función pulmonar– y en el test de 6 minutos marcha (T6MM) –medida de la capacidad física funcional–. Las variables de eficacia secundaria incluyeron las variaciones producidas en la distancia recorrida en el T6MM, el porcentaje de CVF predicha, la CVF absoluta, los volúmenes del hígado y bazo medidos por resonancia, la excreción urinaria de GAG y el rango de movimiento articular pasivo.

Los efectos descritos beneficiosos son en el campo somático, en el T6MM, en la eliminación de GAG urinarios y en la función respiratoria [13,14]: – Visceromegalia: la idursulfasa produce una reducción importante del tamaño visceral (hepatoesplenomegalia) que es patente a los dos meses de iniciado el tratamiento.

– T6MM: mejoría estadísticamente significativa en esta prueba, con unas diferencias entre ambos grupos (control y estudio) de 7,3 ± 9,5 y 44,3 ± 12,3 m, respectivamente, compa-

S16

rando ambos grupos al inicio del tratamiento y en la semana 53 después de haberse iniciado el tratamiento.

– Eliminación de GAG urinarios: la excreción de GAG disminuyó un 52,5%, lo que pudo demostrarse a los dos meses de tratamiento.

– Función respiratoria: se constata una mejoría de la función respiratoria con aumento de la CVF, aunque no es estadísticamente significativa.

Efectos adversos/complicaciones de la idursulfasa El tratamiento con idursulfasa se tolera bien. La aparición de efectos adversos generalmente está asociada a la creación de anticuerpos, normalmente IgG mediados (casi la mitad de los pacientes desarrolla anticuerpos antiidursulfasa, que van disminuyendo con el tiempo).

Las reacciones adversas ocurren principalmente durante los primeros seis meses de tratamiento y disminuyen con el tiempo.

La mayoría de efectos adversos encontrados (fiebre, cefalea, artralgias) son comunes en pacientes con MPS II no tratados. Estas reacciones se manejan disminuyendo la velocidad de infusión y premedicando al paciente con antihistamínicos y corticoides si es necesario. Las más frecuentes son la aparición de cuadros urticariformes. En ningún caso han aparecido efectos adversos graves por idursulfasa que hayan obligado a la supresión de la terapia.

Limitaciones de la idursulfasa El tratamiento con TES en las enfermedades lisosomales en general, y en el síndrome de Hunter en particular, tiene algunas limitaciones. Se deben, por una parte, a la rareza de estas enfermedades, con la consiguiente dificultad para realizar estudios de seguimiento de los pacientes, por lo que se desconoce en gran medida algunos aspectos de la evolución natural de la enfermedad; por otro lado, parece claro que parte de la sintomatología de estas enfermedades se debe a fenómenos de apoptosis e inflamación, sobre los que el TES no parece actuar [16].

En este momento, las principales limitaciones del ERT en el síndrome de Hunter son las siguientes: – Debido al elevado tamaño de la enzima, no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no actúa sobre las manifestaciones del sistema nervioso central [18,19].

– Hasta el momento no se ha demostrado efecto sobre la patología cardíaca.

– Escaso efecto sobre el sistema esquelético. Parece que una vez que se han depositado los GAG en las articulaciones, la idursulfasa no es capaz de eliminarlos. Parece probable que evite su depósito si el tratamiento se inicia precozmente [18].

– Patología ocular: en la MPS II es importante considerar la posibilidad de que aparezca en los pacientes afectados atrofia óptica, papiledema y escotoma, debidos probablemente a diversos mecanismos patogénicos. Los resultados con la idursulfasa indican hasta ahora una limitada acción sobre esta patología en dichos pacientes. La frecuencia de aparición de problemas oculares es la misma tanto antes como después de iniciarse el tratamiento.

– Debido probablemente al momento de inicio del tratamiento, que en muchos casos se instaura cuando ya han aparecido patologías irreversibles, en algunos casos graves es cuestionable la relevancia clínica de los efectos observados [19].

– El coste del tratamiento es muy elevado; el gasto medio para un paciente de unos 25 kg es de 300.000 euros al año.

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18

TRATAMIENTO ENZIMÁTICO SUSTITUTIVO

Reflexiones sobre el TES Esta pregunta formulada por Muenzer [10] que nos hacemos todos los implicados en el tratamiento de estos pacientes no tiene una respuesta sencilla. Ante esta situación, los profesionales nos enfrentamos tanto a aspectos éticos y morales, pues son pacientes con unas necesidades muy especiales y debemos tener en cuenta el principio de justicia en la planificación de su tratamiento, como también la necesidad de justificar dichos tratamientos ante las autoridades sanitarias que tienen que aprobarlos y, por consiguiente, debemos justificar su eficacia y eficiencia (en este caso relación coste-beneficio).

Creemos que tanto el desarrollo de unos biomarcadores adecuados, que nos permitan monitorizar la evolución de la enfermedad y la efectividad del tratamiento en términos cuantificables [22], como la creación de unas políticas de financiación de estas enfermedades en el ámbito estatal (mediante comités interterritoriales) serían de gran ayuda.

Biomarcadores Vamos a recordar el concepto y algunas características que deben poseer los biomarcadores en las enfermedades lisosomales [22].

El biomarcador es un metabolito que indica la presencia o extensión de un proceso biológico. El biomarcador ideal debe correlacionarse directamente con la gravedad de la enfermedad e indicar la respuesta al tratamiento [16], y debe ser: – Específico de la enfermedad.

– Fácilmente obtenible.

– Diferenciador en cuanto a los enfermos y los portadores.

– Reflejo de los cambios de la enfermedad en el órgano diana.

Los tipos de biomarcadores en las enfermedades lisosomales pueden ser: – Primarios: del producto almacenado (GAG).

– Secundarios: reflejan la cascada de cambios que se producen (quitotriosidasa).

Hoy en día en la MPS II se dispone de: – GAG: su disminución parece que refleja la mejoría en el tamaño visceral, pero no refleja necesariamente una mejoría general, que vendría marcada por la función pulmonar y la movilidad articular [16].

– Heparina cofactor II-trombina [23].

RETOS ACTUALES Los retos actuales que se plantean en cuanto al tratamiento de la MPS II serían los siguientes: – Antes de que se desarrolle una patología irreversible es necesario un diagnóstico precoz para iniciarse el TES [24]; probablemente, por debajo de los tres o cuatro años. Según recientes trabajos, ya se están desarrollando programas de cribado neonatal de enfermedades lisosomales [25].

– Desarrollo de biomarcadores adecuados para monitorizar la evolución de la enfermedad y la efectividad del tratamiento.

– Seleccionar adecuadamente a los pacientes susceptibles de tratamiento. En este sentido, creemos que podría ser útil la evaluación funcional del paciente mediante la Functional Independence Measurament (FIM), que evalúa la capacidad para la realización de las actividades diarias [26].

– El desarrollo de nuevas terapias complementarias: celular (implantación intraperitoneal de células sobreexpresando

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18

IDS) que puedan complementar el TES y que, por ello, pueda accederse a aquellos órganos que de momento no son accesibles con el TES [27]; existen otras terapias complementarias, como los chaperones y la depleción de sustrato, que de momento no han demostrado su eficacia.

– Desarrollo de nuevas terapias: la terapia génica, mediante la utilización de retrovirus, puede ofrecer otra nueva posibilidad de tratamiento, aunque por el momento todavía quedan problemas por resolver [27-29].

– Creación de comités interterritoriales especializados para la evaluación y la aprobación de estos tratamientos.

TES en grupos especiales Pacientes menores de 5 años La experiencia en el tratamiento de pacientes menores de 5 años es limitada ya que los ensayos clínicos se han realizado en niños mayores de esta edad, puesto que en ellos es necesario un grado de cooperación que parece difícil que puedan cumplir los menores de 5 años. No obstante, y según refieren diversos autores, al parecer se logran mayores beneficios si el tratamiento se inicia de forma precoz [2]. Creemos, por lo tanto, que, una vez diagnosticada la enfermedad, el tratamiento debe de iniciarse lo más precozmente posible; la única limitación pueden ser los problemas técnicos debidos a la necesidad de acceso venoso para la administración de la idursulfasa.

Pacientes con afectación del SNC Dado que en la actualidad el TES no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, no se esperan cambios en la situación neurológica del paciente.

En los sujetos sin afectación neurológica o con afectación leve/moderada, y tras obtener el consentimiento de los padres, se debe iniciar el tratamiento con idursulfasa al diagnóstico con el fin de evitar el desarrollo de manifestaciones clínicas irreversibles. En los pacientes con afectación grave creemos que una postura razonable sería consensuar entre los padres, médicos y autoridades sanitarias la posibilidad de una prueba terapéutica durante 12-18 meses [2].

CONCLUSIONES – El manejo de estos pacientes es complejo y se requiere un abordaje multidisciplinario en centros de referencia que aglutinen todas las especialidades médicas de las cuales se puede requerir la asistencia.

– El TES es una excelente arma terapéutica de la cual puede beneficiarse una parte importante de pacientes.

– El grado de afectación clínica en los distintos órganos previa al inicio del tratamiento va a marcar la reversibilidad potencial del proceso. Por lo tanto, el diagnóstico e inicio precoz del tratamiento en los casos indicados es importante.

– La afectación del sistema nervioso central sigue siendo el principal caballo de batalla en el TES. – Es necesario el desarrollo de terapias complementarias al TES que faciliten el paso de los agentes terapéuticos al sistema nervioso central.

– El elevado coste del TES sigue siendo una importante limitación en su uso en la enfermedad de Hunter.

– Debemos hacer el esfuerzo de marcar los objetivos terapéuticos deseables en estos pacientes que nos ayuden en la evaluación de la eficacia del TES.

S17

M.C. GARCÍA-JIMÉNEZ, ET AL

BIBLIOGRAFÍA 1. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In Schriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3421-52.

2. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, De Meirleir L, Guffon N, et al. Mucopolysaccharidosis type II: a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr 2008; 167: 267-77.

3. Schwartz I, Ribeiro MG, Mota JG, Tollares MB, Correia P, Horovitz D, et al. A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr Suppl 2007; 96: 63-70.

4. Wraith JE. Advances in the treatment of lysosomal storage disease.

Dev Med Child Neurol 2001; 43: 639-46.

5. Pastores GM, Barnett NL. Current and emerging therapies for the lysosomal storage disorders. Expert Opin Emerging Drugs 2005; 10: 891-902.

6. Gutiérrez-Solana LG. Avances en el tratamiento de las enfermedades lisosomales en la infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1): S137-44.

7. Vellodi A, Young E, Cooper A, Lidchi V, Winchester B, Wraith JE. Long term follow-up following bone marrow transplantation for Hunter disease. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 638-48.

8. Rohrbach M, Clarke J. Treatment of lysosomal storage disorders. Drugs 2007; 67: 2697-716.

9. Beck M, Wraith E. Update on mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr 2007; 96: 55.

10. Muenzer J. Hunter syndrome: to treat or not to treat. Acta Paediatr 2008; 97: 55-6.

11. Garcia R, DaCosta JM, Pan J, Muenzer J, Lamsa JC. Preclinical dose ranging studies for enzyme replacement therapy with idursulfase in a knock out mouse model of MPS II. Mol Genet Metab 2007; 91: 183-90.

12. Muenzer J, Gucsavas-Calikoglu M, McCandless SE, Schuetz TJ, Kimura A. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab 2007; 90: 329-37.

13. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Harmatz P, Eng CM, et al.

A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med 2006; 8: 465-73.

14. Gutiérrez-Solana LG. Experiencia clínica del tratamiento de sustitución enzimática con idursulfasa. Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S7-11.

15. Burrow A, Hopkin R, Leslie N, Tinkle B, Grabowski G. Enzyme reconstitution/replacement therapy for lysosomal storage diseases. Curr Opin Pediatr 2007; 19: 628-35.

16. Beck M. New therapeutic options for lysosomal storage disorders: enzyme replacement, small molecules and gene therapy. Hum Genet 2007; 121: 1-22.

17. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, Waber L, Belmont J, Passage M, et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001; 344: 182-8.

18. Sawaf SA, Mayatepek E, Hoffmann B. Neurological findings in Hunter disease: pathology and possible therapeutic effects reviewed. J Inherit Metab Dis 2008; 31: 473-80.

19. Zareba G. Idursulfase in Hunter syndrome treatment. Drugs Today 2007; 43: 759-67.

20. Brady R, Schiffmann R. Enzyme-replacement therapy for metabolic storage disorders. Lancet Neurol 2004; 3: 752-6.

21. Clarke JT. Is the current approach to reviewing new drugs condemning the victims of rare diseases to death? A call for a national orphan drug review policy. CMAJ 2006; 174: 189-90.

22. Winchester B. Are there useful biochemical markers of disease activity in lysosomal storage disease? J Inherit Metab Dis 2001; 24 (Suppl 2): 52-6.

23. Randall DR, Sinclair GB, Colobong KE, Hetty E, Clarke A. Heparin cofactor II-thrombin complex in MPS I: a biomarker of MPS disease.

Mol Genet Metab 2006; 88: 235-43.

24. Martin R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, Muñoz VJ, et al.

Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Pediatrics 2008; 121: 377-86.

25. Meikle PJ, Grasby DJ, Dean CJ, Lang DL, Bockmann M, Whittle AM, et al. Newborn screening for lysosomal storage disorders. Mol Genet Metab 2006; 88: 307-14.

26. Kato T, Kato Z, Kuratsubo I, Ota T, Orii T, Kondo N, et al. Evaluation of ADL in patients with Hunter disease using FIM score. Brain Dev 2007; 29: 298-305.

27. Friso A, Tomanin R, Alba S, Gasparotto N, Puicher EP, Fusco M, et al.

Reduction of GAG storage in MPSII mouse model following implantation of encapsulated recombinant myoblast. J Genet Med 2007; 7: 1482-91.

28. Cardone M, Polito VA, Pepe S, Mann L, D’Azzo A, Auricchio A, et al.

Correction of Hunter syndrome in the MPSII mouse model by AAV2/8mediated gene delivery. Hum Mol Genet 2006; 15: 1225-36.

29. Braun SE, Aronovich EL, Anderson RA, Crotty PL, McIvor RS, Whitley CB. Metabolic correction and cross-correction of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) by retroviral-mediated gene transfer and expression of human iduronate-2-sulfatase. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 11830-4.

EFFECTIVENESS AND THERAPEUTIC AIMS OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II (HUNTER SYNDROME) Summary. Introduction. Mucopolysaccharidosis type II (MPS II), or Hunter syndrome, is a lysosomal disease that is transmitted by recessive inheritance linked to the X chromosome and is caused by an iduronate-2-sulphatase enzyme deficit. The treatment of lysosomal diseases in general and MPS in particular has undergone spectacular changes over the last 25 years. At present, the development of enzyme replacement therapy (ERT) is being used as a new therapeutic option in the treatment of lysosomal diseases. Development. The development of ERT has offered these patients the first therapeutic benefits. In 2006, the US Food and Drug Administration authorised the use of idursulfase, and in Europe it was approved by the European Medicines Agency in January 2007. The following question arises with respect to treatment with idursulfase today: do we treat Hunter syndrome or not? Despite being a promising alternative, at the present time ERT has a number of limitations that make it necessary to pose this question. Throughout this review we will analyse both the beneficial effects and the current drawbacks of ERT. Conclusions. To be able to answer this question properly, the following theoretical objectives have to be accomplished: appraisal of the therapeutic effectiveness and clinical relevance of ERT in MPS II, development of suitable biomarkers for monitoring the treatment and setting suitable therapeutic aims that help us to establish the indications of ERT. [REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-8] Key words. Enzyme replacement therapy. Hunter syndrome. Idursulfase. Mucopolysaccharidosis type II.

S18

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S15-S18

Meeting Abstracts 7th International Symposium on Lysosomal Storage Diseases, Rome, Italy, April 27-28, 2007

Experiencia mundial en el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo II: el registro HOS (Hunter Outcome Survey) M. del Toro-Riera EXPERIENCIA MUNDIAL EN EL TRATAMIENTO DE LA MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II: EL REGISTRO HOS (HUNTER OUTCOME SURVEY) Resumen. Introducción. El síndrome de Hunter, o mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad lisosomal por acumulación de glucosaminoglucanos debida a la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa. El depósito en los diferentes tejidos de los glucosaminoglucanos es el responsable de la sintomatología clínica, que se manifiesta principalmente con afectación visceral, ósea y neurológica. En el momento actual, la disponibilidad de la iduronato-2-sulfatasa (idursulfasa) permite el tratamiento enzimático sustitutivo que abre nuevas expectativas en el pronóstico de estos pacientes. Desde 2005 se ha elaborado un registro para recoger datos de los pacientes con síndrome de Hunter, tanto con tratamiento de sustitución enzimática como sin él. En esta revisión presentamos los datos de los pacientes afectados por el síndrome de Hunter en el ámbito mundial incluidos en el registro hasta mayo de 2008. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumento de seguimiento observacional y multicéntrico que tiene como objetivo la mejoría del conocimiento de la historia natural de la enfermedad y el impacto del tratamiento enzimático sustitutivo. Es un registro abierto a todos los pacientes afectados por la enfermedad que participan de forma voluntaria. En estos momentos hay 421 pacientes vivos incluidos en el registro, con una media de edad de 10 años, y 221 de ellos están en tratamiento enzimático sustitutivo con idursulfasa. Conclusión. Los registros específicos de enfermedades de baja prevalencia son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes, unificar pautas terapéuticas y determinar el impacto de nuevos tratamientos. [REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-7] Palabras clave. Enfermedades lisosomales. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis tipo II. Registro. Síndrome de Hunter. Tratamiento enzimático sustitutivo.

INTRODUCCIÓN El síndrome de Hunter, o mucopolisacaridosis tipo II (OMIM 309900), es una enfermedad lisosomal debida a la presencia de una mutación patógena en el gen IDS (Xq28) responsable de la síntesis de la enzima iduronato-2-sulfatasa. Como consecuencia de la deficiencia de esta enzima tiene lugar un bloqueo en el proceso de degradación de los mucopolisacáridos o glucosaminoglucanos (GAG) dermatansulfato y heparansulfato en los lisosomas citoplasmáticos, lo que da lugar a su acumulación en las células de los diferentes tejidos. Esto provoca una alteración celular funcional y orgánica generalizada y una eliminación aumentada de estos GAG por vía renal [1].

El síndrome de Hunter tiene una herencia de carácter recesivo ligada al cromosoma X; por tanto, excepto en contadas ocasiones, la enfermedad es transmitida por mujeres portadoras asintomáticas y la padecen varones hemicigóticos [2]. En los últimos años, sin embargo, se han descrito casos en niñas debido a la inactivación del cromosoma X no mutado heredado del padre [3].

Su incidencia entre la población general está alrededor de 1 caso por cada 132.000 recién nacidos vivos varones, pero presenta notables variaciones geográficas y étnicas (de 1:68.000 a 1:320.000 según las distintas series) [4,5].

La enfermedad es de carácter multisistémico y progresivo.

La afectación predominante es en el sistema nervioso central, el hígado y el sistema esquelético. Los síntomas más comunes incluyen: facies tosca, deformidades esqueléticas progresivas, reAceptado: 01.10.08.

Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España.

Correspondencia: Dra. Mireia del Toro Riera. Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129.

E-08035 Barcelona. Fax: +34 934 893 039. E-mail: mdeltoro@vhebron.net © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-S7

traso mental, hepatoesplenomegalia, afectación respiratoria (neumopatía restrictiva) y afectación cardíaca (afectación valvular e hipertrofia miocárdica). Existen distintas formas de expresión de la enfermedad: la forma grave conlleva un retraso mental muy intenso y una mortalidad durante la segunda década de la vida; las formas clínicas leves cursan sin retraso mental y con una supervivencia hasta la edad adulta, con una calidad de vida limitada por problemas óseos, respiratorios y cardíacos a largo plazo.

Hasta hace unos años, la única opción terapéutica ensayada en la práctica médica era el trasplante de médula ósea para aportar células capaces de sintetizar la enzima deficitaria, sin embargo se ha abandonado a causa de la evidencia de falta de resultados razonables, sobre todo en la progresión de la enfermedad neurológica. En el momento actual, la disponibilidad de la iduronato-2-sulfatasa –idursulfasa (Elaprase ®)–, obtenida por metodología de ADN recombinante a partir de una línea celular humana, permite el tratamiento enzimático sustitutivo (TES) de los pacientes y abre expectativas notables acerca de sus posibilidades terapéuticas [6-8]. Como en todas las enfermedades lisosomales, parece que existe una relación directa entre el tratamiento precoz y la respuesta a éste [9].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME DE HUNTER La mucopolisacaridosis tipo II tiene dos formas de presentación clínica que se distinguen principalmente por el grado de afectación neurológica. La forma grave suele ponerse de manifiesto en los dos primeros años de la vida y siempre conlleva un retraso mental moderado-grave, junto con un deterioro progresivo que da lugar al fallecimiento del paciente en la segunda década de la vida. En la forma leve no existe deficiencia mental, o ésta es mínima, y el pronóstico de vida alcanza la edad adulta, por lo que

S3

M. DEL TORO-RIERA

en algunos casos se hacen más evidentes los problemas óseos, cardíacos o respiratorios [10,11].

La afectación clínica se debe al depósito de GAG en los diferentes órganos y su expresión en muchos de ellos es común a otras mucopolisacaridosis [12,13].

Los rasgos fenotípicos característicos de la enfermedad son la facies tosca, con macroglosia, narinas antevertidas, cejas pobladas y macrocefalia. Cutáneamente, y en fases más avanzadas, se pueden objetivar unas lesiones papulosas amarillentas en la región supraescapular debidas al depósito de GAG. Los pacientes presentan un patrón de afectación esquelética del tipo de disostosis múltiple que condiciona deformidades óseas, rigidez articular, compresiones nerviosas y un progresivo estancamiento del crecimiento. El patrón radiológico es característico y en ocasiones permite confirmar la sospecha diagnóstica.

Como en todas las enfermedades de depósito, la hepatoesplenomegalia constituye un signo guía incluso en fases tempranas de la evolución. Asimismo, la presencia de hernia umbilical es muy sugestiva de diversos tipos de mucopolisacaridosis.

La afectación de las vías respiratorias se inicia con la afectación de las vías superiores, por infiltración del tejido linfoide, con hipertrofia adenoidea y amigdalar que en ocasiones conlleva cuadros obstructivos graves durante el sueño. Se acompaña generalmente de otitis de repetición y sobreinfecciones frecuentes de las vías superiores. En el sistema respiratorio, los niños con síndrome de Hunter pueden presentar tanto patología obstructiva como restrictiva, que se traduce en un descenso de la capacidad vital forzada y un deterioro de otras pruebas de la función respiratoria. La patología obstructiva, por depósito de GAG en el árbol traqueobronquial, inicialmente requiere tratamiento médico con broncodilatadores orales o inhalados. Es frecuente que existan grados variables de traqueobroncomalacia, por tanto en los casos más graves puede ser necesaria la intervención quirúrgica tanto para la dilatación repetida de las vías respiratorias como para la colocación de material que facilite la apertura permanente de aquéllas. En pacientes con deformidades torácicas se añade un componente de patrón restrictivo que empeora el pronóstico funcional [14].

Las anomalías cardiovasculares se presentan en forma de insuficiencia valvular por engrosamiento de las valvas debido al depósito de GAG (especialmente relevante es la afectación aórtica y mitral). Durante la evolución puede progresar a una miocardiopatía hipertrófica, que en muchos casos conlleva la muerte de los pacientes.

Dentro de las manifestaciones de los órganos sensoriales es importante resaltar la gran prevalencia de la sordera neurosensitiva, ya que una rápida detección y la instauración de un tratamiento adecuado pueden comportar un mejor pronóstico de la evolución del lenguaje. A nivel ocular, y a diferencia de otras mucopolisacaridosis, no es habitual la presencia de opacidades corneales. Por el contrario, sí que son características las anomalías de la retina, el engrosamiento escleral y el papiledema crónico, que puede deberse a la infiltración del nervio y no siempre indica una situación de hipertensión intracraneal.

Por último, la afectación neurológica en forma de diversos grados de retraso mental es la que condiciona las diferentes formas de la enfermedad [15]. Los estudios por resonancia magnética craneal muestran en la mayoría de los pacientes alteraciones de la sustancia blanca y aumento de espacios perivasculares. Durante la evolución pueden aparecer crisis comiciales, hidrocefalia comunicante y signos de compresión de la médula cervical,

S4

que requerirán un tratamiento específico. En fases terminales de la enfermedad predomina una atrofia generalizada muy grave.

REGISTRO HOS: HUNTER OUTCOME SURVEY Características y organización del registro El HOS es un registro de datos de pacientes con síndrome de Hunter que se puso en marcha en 2005 (en España, en octubre de 2005 [16]). Es un instrumento de seguimiento observacional a largo plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos los pacientes con la enfermedad. La participación tanto de los médicos como de los pacientes es voluntaria, así como la duración de la permanencia en el registro. La entrada en el HOS debe ser autorizada por los comités de ética de los diferentes centros, y los pacientes o sus responsables deben dar su consentimiento tras ser informados. El registro incluye datos clínicos y de exploraciones complementarias que se realizan en la práctica habitual durante el cuidado de estos pacientes. Se pueden recoger de forma adicional datos específicos que permitan la realización de estudios sobre aspectos concretos del desarrollo de la enfermedad. No se contempla la incorporación de datos personales ya que todos los pacientes son codificados con un número que permite su confidencialidad en el momento de la primera introducción de sus datos. En algunos países se incluye la información retrospectiva de pacientes fallecidos antes de la puesta en marcha del registro.

Entre los objetivos principales de la recogida de datos de pacientes con síndrome de Hunter en el registro HOS se encuentran los siguientes: la descripción de la población de pacientes afectada por esta enfermedad, la mejoría del conocimiento de su evolución natural, la vigilancia de la seguridad y efectividad del TES con iduronato-2-sulfatasa en los pacientes candidatos a este tratamiento, además de la obtención de información que permita la elaboración futura de guías de práctica clínica.

Para la introducción de datos en el registro se emplea una aplicación tipo web para que hospitales y médicos tengan un acceso a distancia a través de conexiones locales seguras. Los médicos que participan en el HOS tienen acceso a todos los datos de los pacientes que atienden y pueden solicitar el análisis de los datos que deseen para hacer uso personal en su práctica profesional. Se efectúa un análisis de los datos de las cohortes mundiales de pacientes bajo la supervisión de comités científicos que representan a los médicos participantes. Además, la compañía responsable del registro (Shire) efectúa análisis complementarios, en cumplimiento de las obligaciones reguladoras contraídas tras la comercialización del tratamiento.

El seguimiento del registro y la evaluación de los resultados lo llevan a cabo unos comités nacionales e internacionales en los que participan médicos responsables de los pacientes y representantes de Shire. En cada país, los facultativos se organizan en comités nacionales que se reúnen periódicamente. Estos comités nacionales toman las decisiones científicas y éticas específicas para el país y coordinan la agrupación de los datos para su análisis a escala nacional. De ello puede resultar la realización de comunicaciones científicas o publicaciones así como la elaboración de protocolos de actuación. La composición del comité nacional puede variar según el tamaño del país y el número de centros activos. El comité nacional elige a uno o más delegados para formar parte del comité regional, dependiendo del número actual de pacientes incluidos en el HOS de su país. El o los delegados nacionales son los representantes del país en el

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-S7

REGISTRO HOS

Los datos se transfieren por canales seguros (SSL) y se ocultan siguiendo métodos estándares de encriptación RSA. Los profesionales requieren de un nombre de usuario y una contraseña para poder acceder al programa.

Para ser incluidos en el registro deben cumplirse unos criterios que incluyen: diagnóstico (bioquímico o genético) confirmado de síndrome de Hunter y aceptación de la participación confirmada por el consentimiento informado escrito, bien directamente, bien a través de sus padres o tutores.

En la primera entrada en la base se deben introducir los datos identificativos del paciente, las pruebas confirmatorias del diagnóstico y la historia clínica previa detallada por aparatos, consignando la edad de aparición de los distinFigura 1. Distribución por áreas geográficas de los pacientes incluidos en el registro Hunter Outcome Survey. tos signos y síntomas (sistema nervioso, ojos, oídos, nariz, cara y cuello, aparato cardiovascular, aparato respiratorio, aparato gastrointestinal, aparato genitourinario, abdomen, sistema esquelético, piel y problemas psiquiátricos).

También se deben registrar las intervenciones quirúrgicas a las que se ha sometido el paciente (herniorrafia, adenoidectomía, drenajes timpánicos, derivación ventriculoperitoneal, intervenciones ortopédicas, traqueotomía).

En las visitas de control periódicas se introducen datos sobre: – Exploración general (somatometría, constantes y exploración física).

– Adquisiciones o regresiones en el desarrollo psicomotor y en los hábitos de autonomía (lenguaje, marcha, control de esfínteres, capacidad para vestirse).

– Aparición de problemas nuevos en los distintos aparatos y sistemas (infecciones, problemas articulares, intervenciones quirúrgicas).

Figura 2. Distribución por países de los pacientes incluidos en el registro Hunter Outcome Survey.

– Exploraciones complementarias realizadas, bien sea por control rutinario, bien por una situación imprevista. comité regional. En estos momentos existen tres comités regio– Tratamientos recibidos: incluye la terapia con iduronato-2nales (Europa, América del Norte y América del Sur). De cada sulfatasa, los tratamientos necesarios para la resolución de comité regional se eligen delegados para formar parte de un colos diferentes problemas y las terapias no médicas (fisiotemité internacional. rapia, logopedia, terapia ocupacional).

– Cuestionario sobre diferentes aspectos de la calidad de vida Base de datos que puede ser respondido por el paciente o por su familia.

La base de datos es el elemento central del registro HOS. Para su gestión se utiliza una aplicación tipo web que permite la in- El registro comprende, además, un apartado para el seguimientroducción de los datos y su posterior explotación. La primera to de los aspectos relacionados con el tratamiento sustitutivo vez que se introducen datos, el sistema genera automáticamente tanto para la valoración de los efectos positivos de la enzima coun código de identificación (que incluye los códigos del país y mo para la recogida de posibles efectos adversos. del centro). Los gestores de los datos sólo tienen acceso a las El Comité Español HOS ha propuesto la unificación del seiniciales del paciente, el sexo y la fecha de nacimiento. Los da- guimiento en cuanto a las visitas periódicas y a las exploraciones tos personales tales como nombre completo, número de historia complementarias, tanto para los pacientes con tratamiento sustiu otros datos identificativos quedan para el uso exclusivo del tutivo como para los que no lo reciben [16]. Se ha decidido la inmédico responsable. El procesamiento de los datos del HOS se troducción de los datos como mínimo cada seis meses y con maha adaptado a la Ley Sueca de Datos Personales (1998:204) y a yor frecuencia si se presentan complicaciones o cambios imporla Directiva de la Unión Europea 2002/58/CE (12 de julio de tantes en el estado del paciente. Las exploraciones complemen2002) sobre el procesamiento de datos personales y protección tarias se practican en el momento del diagnóstico y se lleva a cade la intimidad en el sector de comunicaciones electrónicas. bo una nueva valoración completa en aquellos pacientes que va-

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-S7

S5

M. DEL TORO-RIERA

yan a iniciar el TES, con especial énfasis en aquellos aparatos que sean susceptibles de mejorar con este tratamiento. En los pacientes que no reciben tratamiento, la frecuencia de algunas exploraciones queda a criterio del médico responsable.

En los pacientes en tratamiento se ha decidido ser más riguroso durante los primeros años para poder establecer conclusiones sobre su efectividad. Además, para los profesionales que atienden a estos pacientes en tratamiento, el Comité Español del HOS ha elaborado una guía de actuación que comprende orientaciones relacionadas con la administración del fármaco, los efectos adversos y su tratamiento, así como las recomendaciones de seguimiento.

Datos del registro HOS mundial Desde el inicio del registro en el año 2005 se ha incluido un total de 550 pacientes afectados por el síndrome de Hunter. De ellos, 129 corresponden a pacientes fallecidos con anterioridad a la puesta en marcha del programa y 421 son pacientes vivos. Con relación a la distribución geográfica, Europa es el continente con mayor número de pacientes registrados vivos; sin embargo, Estados Unidos es el país con el mayor número de casos registrados de los 21 países participantes (Figs. 1 y 2). En España se conocen actualmente 35 pacientes, de los cuales 30 están incluidos en el registro por parte de 17 médicos de diferentes hospitales.

De los 421 pacientes vivos registrados, 2 son mujeres y 419 son varones, y tienen edades comprendidas entre los 2 y los 35 años (media de 10 años en el momento actual). La edad media de detección de los primeros síntomas es de 18 meses y la de diagnóstico de la enfermedad es de de 3 años. La media del tiempo de intervalo entre el inicio de los síntomas y el momento del diagnóstico se halla en 13 meses. En el momento de entrar en el registro, la mayor parte de los pacientes se incluyen en el grupo de edad de entre 5 y 12 años, que se corresponde también con el grupo con mayor número de pacientes tratados con TES (Fig. 3).

S6

Figura 3. Edad de entrada en el registro Hunter Outcome Survey de los pacientes con síndrome de Hunter, tanto de los que reciben tratamiento enzimático sustitutivo (TES) como de los que no lo reciben.

Figura 4. Edad de aparición de los síntomas generales en los pacientes incluidos en el registro Hunter Outcome Survey y su prevalencia en el momento actual.

Figura 5. Edad de aparición de los síntomas neurológicos en los pacientes incluidos en el registro Hunter Outcome Survey y su prevalencia en el momento actual.

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-S7

REGISTRO HOS

La edad de presentación de los síntomas y su prevalencia quedan reflejadas en la figura 4. Las manifestaciones clínicas de aparición más precoz (antes de los 5 años) fueron los síntomas otorrinolaringológicos (otitis, obstrucción nasal, hipertrofia adenoidea), las características faciales (facies tosca), hernia umbilical y hepatoesplenomegalia. Alrededor de los 5 años aparecen: manifestaciones osteoarticulares (contracturas, manos en garra y cifoescoliosis) y macroglosia. Los signos más prevalentes son: facies tosca, visceromegalias, rigidez articular, hernia y otitis. En cuanto a las manifestaciones neurológicas (Fig. 5) cabe resaltar que la edad media de inicio de los síntomas es de 4,6 años, y que a los 5 años el 50% de los pacientes presenta algún signo o síntoma.

En estos momentos 221 pacientes reciben tratamiento enzimático, lo que supone el 50% de los pacientes registrados. En España son 28 los pacientes en tratamiento en las diferentes comunidades autónomas.

CONCLUSIÓN El síndrome de Hunter se encuentra dentro del grupo de las enfermedades raras, denominadas así por su baja prevalencia. En ellas, el conocimiento detallado de su historia natural es importante para facilitar el correcto seguimiento de los pacientes y posibilitar la prevención o el tratamiento precoz de las complicaciones propias de su evolución. Sirve, además, para determinar el impacto de nuevos tratamientos en términos de seguridad y efectividad. A este respecto, la puesta en marcha de registros específicos, como es el caso del registro HOS para pacientes con síndrome de Hunter, supone una medida de gran utilidad. Este registro ya ha supuesto un avance en el conocimiento de la situación actual de los pacientes registrados (tanto en el ámbito nacional como mundial) y en la respuesta al tratamiento enzimático a más largo plazo que los estudios clínicos iniciales. Asimismo, ha permitido unificar pautas de actuación en el tratamiento de estos pacientes cuya atención multidisciplinaria puede ser compleja.

BIBLIOGRAFÍA 1. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidosis. In Scriver CR, Beandet AL, Sly S, Valle D, Childs B, Kinzler KW, et al, eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: McGrawHill; 2001. p. 3421-52.

2. Gort L, Chabas A, Coll MJ. Hunter disease in the Spanish population: molecular analysis in 31 families. J Inherit Metab Dis 1998; 21: 655-61.

3. Tuschl K, Gal A, Paschke E, Kircher S, Bodamer OA. Mucopolysaccharidosis type II in females: case report and review of literature. Pediatr Neurol 2005; 32: 270-2.

4. Mc Kusick VA. Relative frequency of Hurler and Hunter syndromes.

N Engl J Med 1970; 283: 1466-8.

5. Young ID, Harper PS. Incidence of Hunter’s syndrome. Hum Genet 1982; 60: 391-2.

6. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Armatz P, Eng CM, et al.

A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med 2006; 8: 465-73.

7. Muenzer J, Gucsavas-Calikoglu M, McCandless SE, Schuetz TJ, Kimura A. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab 2007; 90: 329-37.

8. Gutiérrez-Solana L. Experiencia clínica del tratamiento de sustitución enzimática con idursulfasa. Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S7-11.

9. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer O, De Merlier L, Guffon N, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr 2008; 167: 267-77.

10. Bueno-Sánchez M, Ramos-Fuentes FJ. Mucopolisacaridosis. In Sanjurjo P, Baldellou A, eds. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. Madrid: Ergón; 2006. p. 621-9.

11. Martín R, Beck M, Eng C, Giugliani R, Harmatz P, Muñoz V, et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis type II. Pediatrics 2008; 121: 377-86.

12. Schwartz IV, Ribeiro MG, Mota JG, Toralles MB, Correia P, Horovitz D, et al. A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr Suppl 2007; 96: 63-70.

13. Sanjurjo-Crespo P. Mucopolisacaridosis tipo II: aspectos clínicos. Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S3-6.

14. Kamin W. Diagnosis and management of respiratory involvement in Hunter syndrome. Acta Paediatr 2008; 97: 57-60.

15. Al Sawaf F, Matapeyek E, Hoffmann B. Neurological findings in Hunter disease: pathology and possible therapeutic effects reviewed.

J Inherit Metab Dis 2008; 31: 473-80.

16. Del Toro-Riera M. Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter: el registro HOS (Hunter Outcome Survey). Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S13-7.

WORLD-WIDE EXPERIENCE IN THE TREATMENT OF MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II: THE HUNTER OUTCOME SURVEY (HOS) REGISTRY Summary. Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is a lysosomal disease caused by an accumulation of glycosaminoglycans due to a deficit of the enzyme iduronate-2-sulphatase. The clinical symptoms, which manifest chiefly as visceral, bone and neurological disorders, are caused by deposition of glycosaminoglycans in different tissues. Today, the existence of iduronate-2-sulfatase (idursulfase) makes it possible to carry out enzyme replacement therapy, which opens up new expectations in the prognosis of these patients. Since 2005 a registry has been kept to record data about patients with Hunter syndrome, whether they are under treatment or not. In this review, we report the data on the patients suffering from Hunter syndrome around the world who had been included in the registry up to May 2008. Development. The Hunter Outcome Survey (HOS) registry is an observation-based, multi-centre follow-up instrument that is aimed at improving our knowledge of the natural history of the disease and the impact of enzyme replacement therapy. It is a registry open to all patients affected by the disease who choose to take part, since participation is voluntary. There are currently 421 live patients included in the registry, with a mean age of 10 years, and 221 of them are undergoing enzyme replacement therapy with idursulfase. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases are important to improve the monitoring of patients, to unify therapeutic guidelines and to determine the impact of new treatments. [REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-7] Key words. Enzyme replacement therapy. Hunter syndrome. Idursulfase. Lysosomal diseases. Mucopolysaccharidosis type II. Registry.

REV NEUROL 2008; 47 (Supl 2): S3-S7

S7

Experiencia clínica del tratamiento de sustitución enzimática con idursulfasa L.G. Gutiérrez-Solana EXPERIENCIA CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN ENZIMÁTICA CON IDURSULFASA Resumen. Introducción. El tratamiento de sustitución enzimática en las enfermedades lisosomales se ha desarrollado especialmente en las dos últimas décadas. Se revisa la experiencia inicial del TSE con idursulfasa en el síndrome de Hunter (mucopolisacaridosis II) y se examinan aspectos relevantes en el uso de esta enzima. Desarrollo. Un ensayo preclínico en un ratón knock-out demostró una disminución de glucosaminoglucanos, tanto en la orina como en los tejidos, tras el tratamiento con idursulfasa. En un estudio clínico en fase I/II, al azar, doble ciego y controlado con placebo, en 12 pacientes con síndrome de Hunter, el tratamiento con idursulfasa mostró un buen perfil de seguridad y, además, una disminución de la excreción de glucosaminoglucanos, así como de las visceromegalias. Los 12 pacientes continuaron, de forma abierta, el estudio hasta los dos años con resultados también favorables. Un reciente estudio en fase II/III, al azar, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y multinacional, en 96 pacientes con síndrome de Hunter, durante un año, mostró que la administración de idursulfasa en dosis de 0,5 mg/kg mejoraba significativamente la puntuación final ‘compuesta’, suma de los cambios en el porcentaje de la capacidad vital forzada predicha y en el test de marcha de 6 minutos, en comparación con la respuesta obtenida con placebo, tanto en el grupo de tratamiento semanal (p = 0,0049) como bisemanal (p = 0,0416). También mejoraron de forma significativa muchos de los parámetros de eficacia secundaria, sobre todo en el grupo de tratamiento semanal. El tratamiento con idursulfasa se toleró bien, con efectos adversos, en general, leves o moderados. Se detectaron anticuerpos IgG hasta en un 46,9% de los tratados de ambos grupos, sin aparente relación con los efectos adversos o la respuesta clínica. Conclusión.

El tratamiento con 0,5 mg/kg de idursulfasa en infusión intravenosa semanal suele tolerarse bien y parece mejorar los síntomas somáticos de los pacientes con mucopolisacaridosis II. [REV NEUROL 2007; 44: (Supl 1): S7-11] Palabras clave. Enfermedades lisosomales. Iduronato-2-sulfatasa. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis II. Síndrome de Hunter.

Tratamiento de sustitución enzimática.

INTRODUCCIÓN El tratamiento de las enfermedades lisosomales ha cambiado mucho en los últimos 25 años [1-3]. En 1981 se realizó el primer trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) en un síndrome de Hurler [4] y desde entonces han recibido trasplante numerosos pacientes con enfermedad lisosomal. El TPH presenta ciertas limitaciones: no todas las enfermedades lisosomales son susceptibles de tratamiento con TPH y algunas sólo obtienen un resultado favorable en determinados estadios de la enfermedad.

Además, es un procedimiento con una alta morbilidad y mortalidad y que precisa de un donante histocompatible [5].

En los años noventa, la eficacia del tratamiento de sustitución enzimática (TSE) en la enfermedad de Gaucher tipo 1 expandió las posibilidades de tratamiento de las enfermedades lisosomales [6]. Muchas enzimas lisosomales pueden secretarse y después ser reabsorbidas por lisosomas en tejidos distantes y pueden transferirse a células vecinas por contacto celular directo.

La absorción se realiza, fundamentalmente, a través del receptor manosa-6-fosfato. Con sólo un 1-5% de la actividad intracelular normal se pueden corregir los defectos metabólicos en las células con deficiencia enzimática. La identificación de la mayoría de los genes que codifican las enzimas lisosomales, el desarrollo de sistemas capaces de producir grandes cantidades de enzima recombinante y el desarrollo de modelos animales knockAceptado: 10.01.07.

Sección de Neurología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid, España.

Correspondencia: Dr. Luis González Gutiérrez-Solana. Sección de Neurología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65.

E-28009 Madrid. E-mail: chichoggsolana@hotmail.com © 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S7-S11

out que permiten estudios preclínicos han favorecido el desarrollo del TSE [6]. La eficacia del TSE en los trastornos lisosomales depende del aporte de cantidades suficientes de la enzima en el lugar apropiado y de la reversibilidad de las manifestaciones clínicas. Las enzimas, por su tamaño, no atraviesan la barrera hematoencefálica y, por tanto, el TSE no revierte las manifestaciones del sistema nervioso central.

Se han obtenido resultados favorables con TSE en la enfermedad de Gaucher [7-9], la enfermedad de Fabry [10,11], la mucopolisacaridosis (MPS) I [12,13] y la enfermedad de Pompe [14,15], y se han realizado estudios clínicos en fase III en la MPS VI con resultados alentadores [16].

En general, el TSE se tolera bien. Ocasionalmente, los pacientes presentan síntomas menores como prurito, fiebre o escalofríos, que suelen responder a premedicación (antihistamínicos, antitérmicos) y a la disminución de la velocidad de infusión. Sin embargo, se debe vigilar la posibilidad de efectos adversos más graves [17].

En muchos ensayos con TSE se ha observado que una alta proporción de pacientes desarrolla anticuerpos IgG contra las proteínas administradas, sin que haya evidencia de pérdida de eficacia, y con tendencia a disminuir con infusiones repetidas (inmunotolerancia) [11,18,19].

El TPH en el síndrome de Hunter ha resultado decepcionante [5,20,21], por lo que, hasta el momento, la única medida terapéutica aplicable era el tratamiento sintomático de las complicaciones.

Recientemente se ha desarrollado una iduronato-2-sulfatasa (I2S) por ingeniería genética en una línea celular humana, que se ha denominado idursulfasa (Elaprase ®, Shire-Human Genetics). Se revisa la experiencia inicial del TSE con idursulfasa en el síndrome de Hunter, exponiendo un estudio preclínico, un es-

S7

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA

tudio en fase I/II y su extensión a uno y dos años, y un amplio estudio en fase II/III (Figura). Además, se examinan aspectos relevantes en el uso de la enzima.

ESTUDIO PRECLÍNICO EN EL RATÓN KNOCK-OUT MODELO DE SÍNDROME DE HUNTER [22] La inyección de I2S semanal en dosis de 0,5 mg/kg redujo la excreción de glucosaminoglucanos (GAG) en la orina del ratón knock-out a niveles encontrados en el ratón salvaje, y también redujo el acúmulo de GAG en diversos tejidos.

ESTUDIO CLÍNICO EN FASE I/II (TKT008) CON EXTENSIÓN A UNO (TKT018) Y DOS AÑOS Se realizó un estudio clínico inicial, fase I/II, para evaluar la seguridad (objetivo primario) y la actividad clínica de idursulfasa (objetivo secundario) en el síndrome de Hunter.

El ensayo se diseñó como un estudio clínico al azar, doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron 12 pacientes de entre 6 y 20 años con MPS tipo II. Se emplearon tres dosis de I2S: 0,15, 0,5 y 1,5 mg/kg. En cada grupo de dosis, los pacientes se distribuían al azar entre quienes recibían I2S (tres pacientes) o placebo (un paciente) en infusión intravenosa cada dos semanas durante 24 semanas.

Todos completaron los seis meses de estudio y decidieron continuar en el estudio de extensión. En cuatro pacientes se documentaron reacciones adversas relacionadas con la infusión, que se solucionaron disminuyendo la velocidad de infusión y con premedicación.

Se mostró una disminución de la excreción de GAG y una reducción en el volumen del hígado y del bazo en aquellos pacientes que recibieron I2S. Los 12 pacientes del estudio inicial continuaron siendo analizados en un estudio abierto de extensión (TKT018), en el que recibieron las mismas dosis que tenían asignadas hasta completar un año de tratamiento [23]. La excreción urinaria de GAG se redujo un 45%. El volumen del hígado y del bazo disminuyó un 27% y un 26%, respectivamente. Hubo un incremento en el test de marcha de 6 minutos (TM6M) de 13% y 28% en los grupos que recibieron, respectivamente, 0,5 y 1,5 mg/kg. En siete de nueve pacientes se constató una mejoría en el rango de movimiento articular en cuatro de siete articulaciones. En ocho pacientes se observaron reacciones adversas relacionadas con la infusión, que se solucionaron con disminución de la velocidad de administración de la enzima y premedicación. Cinco pacientes desarrollaron anticuerpos IgG contra la enzima, sin consecuencias clínicas aparentes.

En un estudio subsiguiente de extensión a dos años [24], todos los pacientes recibieron 0,5 mg/kg en infusión cada dos semanas. La excreción de GAG disminuyó un 58-61%. El tamaño del hígado se normalizó en siete de nueve pacientes con hepatomegalia de base, y el tamaño del bazo se normalizó en los siete pacientes que presentaban esplenomegalia al inicio. El TM6M aumentó entre un 5% y un 16%. La función pulmonar mejoró en cinco pacientes. Nueve pacientes sufrieron reacciones adversas relacionadas con la infusión, sobre todo fiebre, escalofríos, cefalea, rubor y disnea, que se trataron con disminución de la velocidad de infusión y premedicación. Cinco pacientes desarrollaron anticuerpos IgG contra I2S, sin efecto clínico aparente.

S8

Figura. Ensayos realizados con idursulfasa en el síndrome de Hunter.

ESTUDIO CLÍNICO EN FASE II/III [25] Se trata de un ensayo clínico al azar, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y multinacional, realizado sobre 96 pacientes con MPS tipo II, con edades comprendidas entre 5 y 31 años. Los criterios de inclusión y exclusión se reseñan en la tabla I. Los pacientes recibieron idursulfasa semanal o bisemanal en dosis de 0,5 mg/kg o infusiones semanales de placebo, durante un año. Los pacientes tratados con idursulfasa cada dos semanas recibían placebo en las semanas intermedias para mantener el estudio ciego. La asignación al azar se estratificó por edad y por la puntuación total de enfermedad al inicio. La puntuación de enfermedad basal se calculó sumando las puntuaciones iniciales del TM6M y del porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) predicha.

La eficacia primaria se evaluó comparando, al final del estudio, entre los grupos placebo y de tratamiento, los cambios en la puntuación final ‘compuesta’, formada por la suma de los cambios en el porcentaje de la CVF (medida de la función pulmonar) y en el TM6M (medida de la capacidad física funcional).

Las variables de eficacia secundaria incluyeron las variaciones habidas en: la distancia recorrida en el TM6M, el porcentaje de CVF predicha, la CVF absoluta, la medida por resonancia magnética de los volúmenes de hígado y bazo, la excreción urinaria de GAG y el rango de movimiento articular pasivo.

Se registraron a lo largo del estudio los efectos adversos relacionados con la infusión y se determinaron los anticuerpos antiidursulfasa.

Tras un año de tratamiento, los pacientes tratados con idursulfasa mostraron una mejoría significativa frente al grupo placebo en la puntuación ‘compuesta’ usada como parámetro de

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S7-S11

TSE CON IDURSULFASA

Tabla I. Criterios de inclusión y exclusión en el estudio en fase II/III con idursulfasa [25].

Tabla II. Parámetros de eficacia secundaria. Cambios observados en la semana 53 en los grupos tratados con idursulfasa en comparación con el grupo placebo (modificado de [25]).

Criterios de inclusión Mejoría de la distancia caminada (TM6M) (m): Evidencia bioquímica de MPS II, con actividad de la enzima I2S por debajo de un 10% del límite bajo del rango normal en plasma, fibroblastos o leucocitos, junto con actividad enzimática normal de otras sulfatasas Pacientes que presentan, al menos, uno de los siguientes síntomas o signos relacionados con MPS II: Hepatoesplenomegalia Evidencia radiográfica de disostosis múltiple Enfermedad cardíaca valvular Evidencia de enfermedad obstructiva de la vía aérea Pacientes capaces de realizar un test de función pulmonar y con una capacidad vital forzada < 80% de la predicha Criterios de exclusión Pacientes con traqueotomía Pacientes que habían recibido un trasplante de médula ósea o de sangre de cordón

eficacia primaria, tanto en el grupo de tratamiento bisemanal (p = 0,0416) como, sobre todo, en el grupo de tratamiento semanal (p = 0.0049). Las diferencias entre ambos grupos tratados con idursulfasa no fueron significativas (p = 0,1329).

También se apreciaron resultados favorables en los parámetros de eficacia secundaria, sobre todo en el grupo de tratamiento semanal (Tabla II). Además, se observó mejoría en la movilidad del codo en el grupo de tratamiento semanal comparado con placebo (p = 0,0476).

El tratamiento con idursulfasa se toleró bien. La mayoría de los efectos adversos encontrados (fiebre, dolor de cabeza, tos, faringitis, infección respiratoria superior, congestión nasal, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea) son comunes en pacientes con MPS II no tratados. En general, los efectos adversos fueron leves o moderados (Tabla III). De los efectos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento con idursulfasa, los más frecuentes se relacionaron con la infusión. Su incidencia fue máxima entre la 4.ª y la 12.ª semana, y disminuyó en los tres grupos con el tiempo. Se trataron interrumpiendo la infusión y añadiendo premedicación en las siguientes infusiones. Un total de 49 efectos adversos graves ocurrieron en 26 pacientes: 18 en nueve pacientes del grupo placebo, 18 en ocho pacientes del grupo bisemanal y 13 efectos adversos en nueve pacientes del grupo semanal. Hubo dos muertes que no se consideraron relacionadas con el tratamiento.

Se detectaron anticuerpos IgG antiidursulfasa en 15 pacientes (46,9%) del grupo semanal y en otros 15 del grupo bisemanal. Se observaron anticuerpos IgM en dos pacientes. La prevalencia más alta de anticuerpos IgG se vio a las 27 semanas del estudio, cuando un 44% de los tratados tenían anticuerpos. A las 53 semanas, sólo un 31,7% seguían siendo positivos. La reducción de GAG en los pacientes con anticuerpos positivos era de unos dos tercios de la que se observó en los pacientes con anticuerpos negativos. Sin embargo, no había asociación entre la presencia de anticuerpos y la presencia de efectos adversos o

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S7-S11

Placebo

7,3 ± 9,5

Bisemanal

30,3 ± 10,3

p = 0,0732

Semanal

44,3 ± 12,3

p = 0,0131

Mejoría de la CVF predicha (%) Placebo

0,75 ± 1,71

Bisemanal

0,04 ± 1,32

p = 0,9531

Semanal

3,45 ± 1,77

p = 0,0650

Mejoría de la CVF absoluta (L) Placebo

0,06 ± 0,03

Bisemanal

0,07 ± 0,03

p = 0,3735

Semanal

0,22 ± 0,05

p = 0,0011

Reducción del volumen del hígado (%) Placebo

–0,8 ± 1,6

Bisemanal

–24,0 ± 1,7

p < 0,0001

Semanal

–25,3 ± 1,6

p < 0,0001

Reducción del volumen del bazo (%) Placebo

7,2 ± 4,2

Bisemanal

–19,8 ± 3,2

p < 0,0001

Semanal

–25,1 ± 2,4

p < 0,0001

Reducción de los GAG urinarios (%) Placebo

21,4 ± 11,6

Bisemanal

–44,7 ± 4,0

p < 0,0001

Semanal

–52,5 ± 5,3

p < 0,0001

con la respuesta clínica. No se detectaron anticuerpos IgE antiidursulfasa.

Los resultados de este estudio mostraron que la terapia con idursulfasa producía un beneficio clínico significativo en el tratamiento de la MPS II. La pauta de tratamiento semanal era superior al tratamiento bisemanal, con una mejoría mayor en el TM6M, en la CVF absoluta y en la reducción de los GAG urinarios. La terapia con idursulfasa mejora la enfermedad somática en la MPS II, pero no se espera que mejore los síntomas del sistema nervioso central.

Estos resultados son similares a los vistos en el TSE de la MPS I [12,13] y en la MPS VI [16]. El perfil de seguridad de la idursulfasa es asimismo similar al de otros TSE [7,10-13,16].

La mayoría de los efectos adversos ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento, lo que sugiere que los pacientes que experimentan reacciones con la infusión desarrollan una cierta tolerancia. Un tercio de los pacientes que desarrollan anticuerpos dan negativo tras un año de tratamiento, lo que sugiere el desarrollo de inmunotolerancia, similar a la descrita en otros TSE [11,18,19].

S9

L.G. GUTIÉRREZ-SOLANA Tabla III. Efectos adversos muy frecuentes (> 1/10) y frecuentes (< 1/10, > 1/100) notificados en INFORMACIÓN SOBRE los pacientes tratados en el ensayo en fase II/III (modificado de [25]).

LA IDURSULFASA La idursulfasa es una forma purificada de la Órgano Efectos adversos Efectos adversos muy frecuentes frecuentes enzima I2S producida por tecnología de ADN o aparato recombinante en una línea celular humana Sistema nervioso Cefalea Mareos, temblor, ansiedad continua. Su comercialización ha sido aproAumento de lagrimeo bada por la Food and Drug Administration Ocular (FDA) estadounidense en julio de 2006 y por Cardíaco Arritmias a, cianosis, taquicardia la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA) en enero de 2007.

Vascular Hipertensión, rubefacción Hipotensión La idursulfasa se suministra en viales de Respiratorio, torácico Broncoespasmo, embolia pulmonar a, 6 mg (3 mL) y se administra en una dosis tos, sibilancias, taquipnea, disnea semanal de 0,5 mg/kg. Se diluye el volumen Dispepsia Dolor abdominal, náuseas, diarrea, calculado de idursulfasa en 100 mL de sue- Gastrointestinal vómitos, tumefacción lingual ro salino y se infunde en un período de 3 h, comenzando con 8 mL/h y aumentando la Piel y tejido subcutáneo Urticaria, exantema, prurito Edema facial, eritema, eccema velocidad de infusión cada 15 min a 16, 24, Artralgias, mialgias, 32 y 40 mL/h. Debe vigilarse a los pacientes Locomotor dolor cervical, dolor torácico durante la infusión y hasta una hora después Generales y del lugar Febrícula, tumefacción Escalofríos, malestar, de terminarse ésta. del lugar de infusión fatiga, edema periférico Los efectos adversos más frecuentes se de administración exponen en la tabla III. Si se produce una Análisis clínicos Aumento de la fosfatasa alcalina y de la lactodeshidrogenasa en la sangre reacción durante la infusión debe interrumpirse la administración de esa dosis. En las a Reacciones adversas graves. siguientes infusiones se premedica al paciente (antihistamínicos y/o corticoides) y se disminuye la velocidad de infusión. Si en las siguientes dosis no hay incidentes, la premedicación puede joría somática de los pacientes que padecen MPS II. La dosis de retirarse. En los pacientes con enfermedad pulmonar de base 0,5 mg/kg administrada en infusión intravenosa semanalmente debe disponerse de oxígeno y de tratamiento broncodilatador ne- parece ofrecer un beneficio superior a la misma dosis adminisbulizado, por si fueran necesarios. trada cada dos semanas. El perfil de seguridad del fármaco es En cada infusión se valorarán constantes vitales, somatome- bueno, similar al de otros TSE, y los efectos adversos tienden a tría y efectos adversos. Es imprescindible la recogida de datos clí- disminuir con el tiempo. Casi la mitad de los pacientes desarronicos y de un cierto número de exploraciones complementarias llaron anticuerpos antiidursulfasa IgG, aunque también dismiantes de iniciar el TSE y en el seguimiento de los pacientes [26]. nuyó el número de pacientes con anticuerpos positivos al final del estudio.

El impacto sobre la calidad de vida del tratamiento con idurCONCLUSIONES sulfasa en los pacientes con MPS II se definirá mejor cuando se Los ensayos clínicos realizados con idursulfasa sugieren una me- disponga de estudios a más largo plazo.

BIBLIOGRAFÍA 1. Wraith JE. Advances in the treatment of lysosomal storage disease.

Dev Med Child Neurol 2001; 43: 639-46.

2. Pastores GM, Barnett NL. Current and emerging therapies for the lysosomal storage disorders. Expert Opin Emerging Drugs 2005; 10: 891-902.

3. Gutiérrez-Solana LG. Avances en el tratamiento de las enfermedades lisosomales en la infancia. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1): S137-44.

4. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, Byrom N, Chambers D, Henry K, et al. Reversal of clinical features of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet 1981; 2: 709-12.

5. Peters C, Steward CG, National Marrow Donor Program, International Bone Marrow Transplant Registry, Working Party on Inborn Errors, European Bone Marrow Transplant Group. Hematopoietic cell transplantation for inherited metabolic diseases: an overview of outcomes and practice guidelines. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 229-39.

6. Desnick RJ. Enzyme replacement and enhancement therapies for lysosomal diseases. J Inherit Metab Dis 2004; 27: 385-410.

7. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Di Bisceglie AM, Doppelt SH, Hill SC, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease. N Engl J Med 1991; 324: 1464-70.

8. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1,028 patients with type 1 Gaucher disease after 2-5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002; 113: 112-9.

S10

9. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, et al. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004; 163: 67-75.

10. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, et al.

Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med 2001; 345: 9-16.

11. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2743-9.

12. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, Waber L, Belmont J, Passage M, et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001; 344: 182-8.

13. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr 2004; 144: 581-8.

14. Van den Hout H, Reuser AJ, Vulto AG, Loonen MC, Cromme-Dijkhuis A, Van der Ploeg AT. Recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet 2000; 356: 397-8.

15. Kishnani PS, Nicolino M, Voit T, Rogers RC, Tsai AC, Waterson J, et al. Chinese hamster ovary cell-derived recombinant human acid alphaglucosidase in infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006; 149: 89-97.

16. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, Guffon N, Teles EL, Miranda MC,

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S7-S11

TSE CON IDURSULFASA

et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open label extension study. J Pediatr 2006; 148: 533-9.

17. Hunley TE, Corzo D, Dudek M, Kishnani P, Amalfitano A, Chen YT, et al. Nephrotic syndrome complicating α-glucosidase replacement therapy for Pompe disease. Pediatrics 2004; 114: e532-5.

18. Rosenberg M, Kingma W, Fitzpatrick MA, Richards SM. Immunosurveillance of alglucerase enzyme therapy for Gaucher patients: induction of humoral tolerance in seroconverted patients after repeat administration. Blood 1999; 93: 2081-8.

19. Kakavanos R, Turner CT, Hopwood JJ, Kakkis ED, Brooks DA. Immune tolerance after long-term enzyme-replacement therapy among patients who have mucopolysaccharidosis I. Lancet 2003; 361: 1608-13.

20. McKinnis EJ, Sulzbacher S, Rutledge JC, Sanders J, Scott CR. Bone marrow transplantation in Hunter syndrome. J Pediatr 1996; 129: 145-8.

21. Vellodi A, Young E, Cooper A, Lidchi V, Winchester B, Wraith JE.

Long-term follow-up following bone marrow transplantation for Hunter disease. J Inherit Metab Dis 1999; 22: 638-48.

22. Muenzer J, Lamsa JC, García A, Dacosta J, García J, Treco DA. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a preliminary report. Acta Paediatr 2002; 439: S98-9.

23. Muenzer J, Towle D, Calikoglu M, McCandless S. The 12-months experience of enzyme replacement for mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). J Inherit Metab Dis 2003; 26 (Suppl 2): S144.

24. Muenzer J, Calikoglu M, Conway AM, Kimura A. The long-term experience of enzyme replacement for Hunter syndrome (MPS II). J Inherit Metab Dis 2005; 28 (Suppl 1): S188.

25. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Harmatz P, Eng CM, et al.

A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med 2006; 8: 465-73.

26. Del Toro-Riera M. Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter: el registro HOS (Hunter Outcome Survey). Rev Neurol 2007; 44 (Supl 1): S13-7.

CLINICAL STUDY OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY WITH IDURSULFASE Summary. Introduction. Important advances have been made in enzyme replacement therapy in the treatment of lysosomal diseases over the last two decades. Here we review the initial ERT trial using idursulfase in Hunter syndrome (mucopolysaccharidosis type II) and we also examine relevant aspects of the use of this enzyme. Development. A preclinical trial in a knockout mouse showed a decrease in glycosaminoglycans, both in urine and in tissues, following treatment with idursulfase.

In a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study in phase I/II conducted in 12 patients with Hunter syndrome, treatment with idursulfase displayed a good safety profile and also a decrease in the excretion of glycosaminoglycans and cases of visceromegaly. The 12 patients continued the study in an open manner for two years and favourable outcomes were also obtained. A recent randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-centre and multinational study in phase II/III conducted with 96 patients with Hunter syndrome over one year showed that the administration of 0.5 mg/kg doses of idursulfase significantly improved the final ‘combined’ score, which was the sum of the changes in the percentage of predicted forced vital capacity and in the 6-minute walk test, in comparison to the response obtained with a placebo. This result was the same for the weekly treatment group (p = 0.0049) and the fortnightly group (p = 0.0416). Many of the secondary effectiveness parameters also improved significantly, especially in the weekly treatment group. Treatment with idursulfase was well tolerated, with side effects that were, generally speaking, mild or moderate. IgG antibodies were detected in up to 46.9% of the patients treated in the two groups, but no apparent relation with the side effects or the clinical response was observed.

Conclusions. Treatment with 0.5 mg/kg of idursulfase in weekly intravenous infusions is usually well tolerated and seems to improve the somatic symptoms in patients with mucopolysaccharidosis type II. [REV NEUROL 2007; 44: (Supl 1): S7-11] Key words. Enzyme replacement therapy. Hunter syndrome. Iduronate-2-sulfatase. Idursulfase. Lysosomal diseases. Mucopolysaccharidosis II.

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S7-S11

S11

European Medicines Agency

EMEA/H/C/700

INFORME PÚBLICO EUROPEO DE EVALUACIÓN (EPAR) ELAPRASE Resumen del EPAR para el público general

En el presente documento se resume el Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). En él se explica cómo el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha evaluado los estudios realizados con el medicamento a fin de emitir unas recomendaciones sobre su uso.

Si desea más información sobre su enfermedad o el tratamiento de la misma, le aconsejamos que lea el prospecto (incluido en el EPAR) o pregunte a su médico o su farmacéutico. Si desea más información sobre el fundamento en el que se han basado las recomendaciones del CHMP, le aconsejamos que lea el Debate Científico (incluido en el EPAR).

¿Qué es Elaprase?

Elaprase es un concentrado para solución para perfusión que contiene el principio activo idursulfasa. ¿Para qué se utiliza Elaprase?

Elaprase se utiliza para el tratamiento a largo plazo de pacientes con síndrome de Hunter.

El síndrome de Hunter, también conocido como mucopolisacaridosis II, es una enfermedad hereditaria rara, que afecta sobre todo a los varones. Los pacientes con síndrome de Hunter no producen una enzima, el iduronato-2-sulfatasa, que se necesita para descomponer unas sustancias del organismo llamadas glicosaminoglicanos (GAG). Como los pacientes con síndrome de Hunter no pueden descomponer estas sustancias, los GAG se van acumulando en la mayoría de órganos del cuerpo y dañándolos. Ello provoca varios síntomas, especialmente dificultad al respirar y al caminar. Si no se tratan, estos síntomas empeoran con el tiempo.

Dado el escaso número de pacientes que sufren el síndrome de Hunter, la enfermedad se considera rara, y Elaprase fue designado “medicamento huérfano” (medicamento utilizado en casos de enfermedades raras) el 11 de diciembre de 2001.

Este medicamento sólo podrá dispensarse con receta médica. ¿Cómo se usa Elaprase?

Elaprase se administra con frecuencia semanal como perfusión (goteo en vena). La dosis en adultos, niños y adolescentes es de 0,5 mg/kg de peso corporal. La dosis adecuada de Elaprase debe diluirse en una solución salina antes de proceder a la perfusión, la cual debe durar 3 horas.

No obstante, mientras el paciente no desarrolle una reacción a la perfusión (picor, erupción, fiebre, dolor de cabeza, aumento de la presión arterial o enrojecimiento de la cara), el medicamento puede administrarse más rápidamente, reduciendo progresivamente la duración de la perfusión a una hora. ¿Cómo actúa Elaprase?

El principio activo de Elaprase, la idursulfasa, es una copia de la enzima humana iduronato-2sulfatasa. Se produce mediante un método conocido como «tecnología recombinante de ADN», lo que significa que la enzima es producida por una célula que ha recibido un gen (ADN) que la capacita para producirla. La idursulfasa sustituye a la enzima que falta o es deficiente en pacientes con el síndrome de Hunter. Al sustituir la enzima, los síntomas de la enfermedad mejoran o quedan bajo control.

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu ©EMEA 2007 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged

¿Qué tipo de estudios se han realizado sobre Elaprase?

Los efectos de Elaprase se probaron en modelos de laboratorio antes de estudiarse en seres humanos.

En el principal estudio de Elaprase participaron 96 pacientes varones de entre 5 y 31 años, y se comparó su eficacia con la de un placebo (tratamiento ficticio). La eficacia se midió principalmente por la función pulmonar («capacidad vital forzada», la máxima cantidad de aire que el paciente puede exhalar) y la distancia que los pacientes pueden recorrer en 6 minutos, lo que mide conjuntamente los efectos de la enfermedad sobre el corazón, los pulmones, las articulaciones y otros órganos. Estas mediciones se tomaron antes del tratamiento y de nuevo pasadas 52 semanas del mismo. ¿Qué beneficio ha demostrado tener Elaprase durante los estudios?

El estudio demostró que Elaprase mejora tanto la función pulmonar como la capacidad de marcha de los pacientes. Después de 52 semanas, los pacientes que recibían Elaprase podrían recorrer 43,3 m en 6 minutos, mientras que los que habían recibido placebo sólo recorrieron 8,2 m. El medicamento mejoró asimismo la función pulmonar, mientras que los pacientes del placebo experimentaron un ligero empeoramiento. ¿Cuál es el riesgo asociado a Elaprase?

Los efectos secundarios más comunes observados con Elaprase (en más de 1 de cada 10 pacientes) tenían que ver con la perfusión, como reacciones cutáneas (picor o erupción), fiebre, dolor de cabeza, hipertensión e hinchazón en el sitio de la inyección. Otros efectos secundarios muy comunes comunicados fueron la dispepsia (ardor de estómago) y dolor torácico. La lista completa de efectos secundarios comunicados sobre Elaprase puede consultarse en el prospecto.

Elaprase no debe utilizarse en personas hipersensibles (alérgicas) a la idursulfasa o a cualquier otro de sus componentes. ¿Por qué se ha aprobado Elaprase?

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) concluyó que las mejoras demostradas en el estudio, incluso si son limitadas, representan un beneficio clínico en el tratamiento del síndrome de Hunter. Decidieron que los beneficios de Elaprase son mayores que sus riesgos en el tratamiento a largo plazo de pacientes con síndrome de Hunter, y recomendaron que se autorizara la comercialización de Elaprase.

Elaprase ha sido autorizado en «circunstancias excepcionales». Ello significa que, dado que el síndrome de Hunter es una enfermedad rara, no ha sido posible obtener información completa sobre Elaprase. La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) examinará todos los años la nueva información que pueda haber aparecido y actualizará este resumen en caso necesario. ¿Qué información falta todavía sobre Elaprase?

La empresa que produce Elaprase investigará los efectos del medicamento a largo plazo, y si éste estimula al organismo para producir unas proteínas especiales llamadas anticuerpos contra el medicamento. La empresa estudiará asimismo la eficacia del medicamento en niños menores de 5 años, e investigará si tiene algún efecto sobre los pulmones, el corazón o los vasos sanguíneos. ¿Qué medidas han de adoptarse para garantizar un uso seguro de Elaprase?

La empresa que produce Elaprase deberá vigilar la seguridad del medicamento en un estudio a largo plazo con pacientes con el síndrome de Hunter. Entre otras cosas, deberá analizar los efectos del medicamento sobre las mujeres, y si se puede usar de forma segura en el domicilio del paciente.

Otras informaciones sobre Elaprase: La Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento Elaprase a Shire Human Genetic Therapies AB el 8 de enero de 2007.

El registro de la designación de Elaprase como medicamento huérfano puede consultarse aquí.

El texto completo del EPAR de Elaprase puede encontrarse aquí.

Fecha de la última actualización del presente resumen: 11-2006

©EMEA 2007

2/2

San José, 11 de octubre de 2010 REF. AC/VT/JC/361 Estimado señor Lobos: Tengo el agrado de dirigirle la presente con el propósito de acusar recibo de su correo electrónico de 29 de septiembre de 2010, recibido en la Secretaría de la Corte Interamericana de Derechos Humanos, mediante el cual solicitó información con respecto a “[cómo] presentar [un] caso o demanda, y si lo deb[e] hacer antes o después de solicitar asilo político a otro país”.

En cuanto a su escrito, me permito informarle que el Sistema Interamericano de Derechos Humanos se encuentra integrado por dos órganos: la Comisión Interamericana de Derechos Humanos, cuya sede se encuentra en Washington, D.C., y la Corte Interamericana de Derechos Humanos, con sede en San José de Costa Rica.

De acuerdo con la disposición contenida en el artículo 61 de la Convención Americana sobre Derechos Humanos, “[s]ólo los Estados Partes y la Comisión tienen derecho a someter un caso a la decisión de la Corte”.

En consecuencia, este Tribunal no puede atender peticiones formuladas por individuos u organizaciones. De esta manera, los individuos u organizaciones que consideren que existe una situación violatoria de las disposiciones de la Convención y deseen acudir al Sistema Interamericano, deben dirigir sus denuncias a la Comisión Interamericana, la cual es competente, de acuerdo con el artículo 44 de la Convención Americana, para conocer peticiones que le presente “[c]ualquier persona o grupo de personas, o entidad no gubernamental legalmente reconocida […] que contengan denuncias o quejas de violación de [la] Convención por un Estado Parte”.

Asimismo, le informo que, en caso de que decida presentar una petición en los términos señalados, la misma deberá cumplir con los requisitos establecidos en el artículo 46 de la Convención Americana, entre otros: “a) que se hayan interpuesto y agotado los recursos de jurisdicción interna, conforme a los principios del Derecho Internacional generalmente reconocidos; b) que sea presentada dentro del plazo de seis meses, a partir de la fecha en que el presunto lesionado en sus derechos haya sido notificado de la decisión definitiva”. Sin embargo, dichas disposiciones no se aplicarán cuando: “i) no exista en la legislación interna del Estado de que se trata el debido proceso legal para la protección del derecho o derechos que se alega han sido violados; ii) no se haya permitido al presunto lesionado en sus derechos el acceso a los recursos de la jurisdicción interna, o haya sido impedido de agotarlos”.

Al respecto, me permito indicarle los datos de la Comisión Interamericana en caso de que desee presentar una denuncia ante dicho órgano: Comisión Interamericana de Derechos Humanos Organización de los Estados Americanos 1889 F Street, N.W. Washington D.C., 20006 Estados Unidos de América Fax: (202) 458 3992 E-Mail: cidhoea@oas.org Sitio web: www.cidh.org Asimismo, en el sitio web de la Comisión Interamericana podrá encontrar el enlace "Formulario de denuncias", el cual contiene información que le puede resultar de gran utilidad.

Además, me permito remitirlo a la página web de la Corte: http://www.corteidh.or.cr/ongs.cfm, en la cual podrá encontrar una lista de ONG´s que le puede resultar de gran utilidad.

Finalmente, le comunico que puede encontrar información adicional en nuestra página web, en el siguiente enlace: http://www.corteidh.or.cr/denuncias_consultas.cfm

Hago propicia la ocasi贸n para expresarle las muestras de mi distinguida consideraci贸n.

Pablo Saavedra Alessandri Secretario Se帽or Miguel Angel Lobos Meza Direcci贸n: Av. Ignacio de Loyola 1140, Block 11, Depto. 102. Mirador II, Arica, Chile C.C. Kemuel Ammiel Lobos Contreras Correo: kemuel.lobos@gmail.com

UN AÑO DE EXPERIENCIA EN TRATAMIENTO DE REEMPALZO ENZIMATICO (ERT) CON INDURSULFASA (ELAPRASE) EN PACIENTES HUNTER MENORES DE 5 AÑOS ‐ Noveno Simposium sobre enfermedades de

acumulación lisosomal ‐ 24 – 25 Abril de 2009. ONE YEAR ERT EXPERIENCE WITH INDURSULFASA (ELAPRASE) IN HUNTER PATIENTS UNDER 5 YEARS OF AGE

Este estudio describe la enfermedad con las mismas bases descritas en documentos anteriores, sin embargo, este estudio fue realizado en España y presentado en Alemania en niños menores de 5 años. Los resultados descritos para 6 pacientes, indican una disminución de la acumulación lisosomal en un 72%, una normalización de la hepatoesplenomegalia, una mejora considerable en el movimiento, un crecimiento en la curva de normalidad. Se observa una buena tolerancia a la infusión y solo dos menores presentan reacciones menores. Las consideraciones finales dicen que un tratamiento temprano puede mejorar los signos, los síntomas y las funciones diarias.

MEJORÍA EN EL COMPORTAMIENTO DESPUES DEL TRATAMIENTO DE INDURSULFASA EN UN NIÑLO DE 4 AÑOS CON MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II ‐ Noveno Simposium sobre enfermedades de acumulación lisosomal ‐ 24 –

25 Abril de 2009. BEHAVIORAL IMPROVEMENT AFTER INDURSULFASE TREATMENT IN 4‐YEAR‐OLD BOY WITH MUCOPOLYSACCHARIDISIS TYPE II

La experiencia en tratamiento en niños menores de 5 años es limitada, nosotros presentamos el caso de un niño de 4 años con un marcado desorden de la conducta, tiene un hermano mayor de 11 años con el mismo mal y se observa una falla multisistémica en su organismo. Su deterioro comenzó a los 2 años, a los 3 años su estado era peor. Se le trató con pequeñas infusiones de INDURSULFASA cada 24 horas, antes de comenzar estas infusiones presentaba un lenguaje no articulado, gritos frecuentes y un vocabulario que solo era entendido por su madre. A los 38 meses de edad comenzó con el tratamiento normal de INDURSULFASA, después de 3 meses se observó un cambio en la conducta agresiva y destructiva, y después de 6 meses (24 infusiones) hubo un marcado desarrollo psicomotor.

La acumulación lisosomal se redujo en un 85,9%. Todo lo anterior en un plazo de 10 meses, llegó a permanecer quieto con una atención sostenida (con el interlocutor), un discurso entendible por todos y una mejora en la comunicación verbal.

TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO PARA EL SÍNDROME DE HUNTER, DIAGNÓSTICO TEMPRANO Y UN TRATAMIENTO SENSITIVO ES UNA NUEVA NECESIDAD – 26 al 29 de Junio de 2008, Vancouver, Canadá. ENZYME REPLACEMENT THETAPY FOR HUNTER SYNDROME, EARLY DIAGNOSIS AND TIME SENSITIVE TREATMENT A NEW NECESITY

Toman como ejemplo a dos primos, de 1 y 5 años respectivamente, afectados con el síndrome de hunter, se observa una buena tolerancia al tratamiento y se tiene programada una revisión del caso para 30 meses más. Los especialistas afirman que el reemplazo enzimático no es una cura, pero que los beneficios clínicos están probados, citan algo importante: “Un tratamiento temprano puede prevenir cambios irreversibles en los órganos vitales, llevando a mejores resultados la terapia”.

INFORMACION SESIÓN PARA EL PROGRAMA 2268, 25 de octubre de 2007, Universidad de Utah, Salt Like City, Utah. ABSTRAT/SESSION INFORMATION FOR PROGRAM NAMBER 2268

Habla sobre la falta de experiencia en tratamiento a niños menores de 5 años, sin embargo dan a conocer un estudio hecho en la universidad a dos infantes de 8 meses, el primero presenta características de MPS II A que corresponden a daño global moderado, el segundo también IIA, pero presenta un cuadro más severo. Ambos recibe el tratamiento por 37 semanas con algunas interrupciones menores, los resultados muestran una disminución de la acumulación lisosomal en muestra de orina, además de presentar una mejoría en sus otros aspectos desde la semana 5 de la terapia de reemplazo. No hubo problemas de tolerancia ante la IDURSULFASA

(ERT) TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO EN UN NIÑO CON MPS II, Taller internacional sobre desordenes de Acumulación Lisosomal, 16 – 17 noviembre de 2007, Bruselas, Bélgica. ERT IN A YOUNG BOY WITH MPS II

El reporte pertenece a unos investigadores alemanes y presentan el caso de un menor de 2 años 6 meses, con una edad testeada de 18 meses, hiperactivo, con una hepatoesplenomegalia, hernia umbilical, con una pequeña falla en la válvula mitral. Después de la sexta infusión se observa una regulación de la válvula mitral, un crecimiento gradual en el aspecto sicomotor en relación a los test anteriores. Los especialistas recomiendan la terapia temprana para prevenir problemas en relación al corazón y otras patologías anexas que se pueden desarrollar.

SÍNDROME DE HUNTER: EFICACIA DEL TRATAMIENTO ENZIMÁTICO EN UN NIÑO DE 3 AÑOS, 7mo.

Simposium Internacional sobre enfermedades de depósito lisosomal, Roma, Italia, 27 – 28 de Abril de 2007. HUNTER SYNDROME: EFFICACY OF ENCYME REPLACEMENT TREAMENT IN A THREE YEAR OLD BOY

El niño presenta severas disneas, infecciones recurrentes en los oídos, hepatomegalia, esplenomegalia. Después de dos semanas iniciada la terapia hay una disminución de los depósitos lisosomales y una normalización de los principales órganos. Como conclusión, la administración del tratamiento semanal es tolerado y tiene efectos sobre los aspectos severos del organismo. Los 16 pacientes con reemplazo enzimático en nuestro país (España) completaron exitosamente la terapia.

Foja:139 C.A. de Santiago Santiago, dos de septiembre de dos mil nueve.

Vistos y teniendo presente: 1°) Que don Miguel Angel Lobos Meza, en representación del menor Kemuel Lobos Contreras; don Carlos Millán Barriga por el menor Carlos Millán Barriga; doña Patricia Pino Cárdenas, en representación del menor Bastián Aravena Pino; doña Yasna Adasme Villegas, en representación del menor Sebastián Pozo; doña María Cumian González, en representación del menor Camilo Alvarez Cumian; doña Roxana Barriga Aguilera, por el menor Miguel Henríquez Barra; doña Maritza Astudillo Iturrieta, en representación de Alan y Eduardo Torres Astudillo; doña Angélica María Zúñiga Rodríguez, en representación del menor Alex Ibaceta Zúñiga; doña Rosa Adasme Villegas, por el menor Marcos Silva Adasme; don José Zúñiga Rodríguez, don Eduardo Torres Astudillo y don Luis Alberto Paredes Valenzuela, presentan recurso de protección contra el Ministro de Salud don Alvaro Erazo Latorre, por haber incurrido en una omisión que produce amenaza y perturbación de la garantía constitucional del derecho a la vida y a la integridad física y psíquica de las personas, al no otorgar los tratamientos médicos para iniciar la terapia Enzimática Sustitutiva en la Mucopolisacaridosis Tipo II (Síndrome de Hunter) en los pacientes a quienes afecta esta enfermedad y que por ello presentan un progresivo y creciente deterioro físico y mental que los llevará impostergablemente a la muerte y a una pésima calidad de vida. La omisión que denuncian también comprometerá la garantía del artículo 19 N° 9 de la Constitución, lo que se ve agravado por el hecho que actualmente se está entregando dicho tratamiento a dos pacientes chilenos afectados por esta enfermedad, considerando que el argumento que da el Ministerio para no entregar dicho tratamiento es el alto costo económico del mismo, los que sin embargo no es obstáculo para proporcionarlo a algunas personas.

Señalaron los recurrentes que el Ministerio no ha respondido a sus demandadas desde marzo de 2007, causando una situación de permanente daño.

Explican que la patología que sufren estos menores se les detectó respectivamente en distintas regiones del país a partir del año 2005, citando las ciudades de Arica, Antofagasta, Santiago y Coyhaique. Los exámenes médicos de algunos de estos menores fueron derivados al Hospital Clínico San Borja Arriarán, donde se les practica nuevos exámenes que confirmaron la enfermedad (sin clasificación). Luego, en enero de 2007 los exámenes que llegaron provenientes del Hospital Porto Alegre en Brasil confirmaron el Síndrome de Hunter. Se informó entonces a los padres de la existencia de un tratamiento específico y no sólo paliativo de la enfermedad, aprobado por los organismos internacionales de la salud en 2006.

El medicamento era de un costo muy alto como averiguaron en un laboratorio y se pusieron en contacto con la oficina de la Presidenta de la República, haciéndole llegar todos los documentos médicos posteriormente. La respuesta que tuvieron fue haberlos derivado al gabinete del Ministerio de Salud. Relata que se solicitó una audiencia con la Presidenta de la República que habría sido denegada en abril de 2007 y que finalmente recibieron una carta certificada del Ministerio de Salud, en la que se les informó que el caso estaba siendo analizado por la Comisión de Enfermedades Raras y Poco Frecuentes. A esto le siguió una huelga de hambre de uno de los recurrentes, recibiendo entonces otra carta de 18 de noviembre de 2007 en la que no se cumple con la petición interceder ante la autoridad de salud.

A los padres se les citó para solicitarles nuevos exámenes de los menores de cinco años, con mayores probabilidades de recuperación. Se realizaron con prontitud y fueron enviados al Ministerio con fecha 2 de diciembre de 2008. Añade que, sin embargo actualmente no hay una respuesta concreta de la autoridad recurrida ni se ha creado un programa especial ni tratamiento médico alguno para sus hijos. Exponen diversos efectos de la enfermedad y señalan que varios hijos se han muerto a raíz de ella, pese a que los padres se han esmerado en cumplir todas las indicaciones de los médicos. En junio de 2006 se enteraron que la F.D.A. aprobó un tratamiento para mejorar la calidad de vida de estos enfermos el cual cuesta cerca de diez millones de pesos al mes. Consiste en el reemplazo enzimático, trasplantes hepáticos, trasplante de médula ósea y últimamente en terapia de células madres. En otras palabras, en el estado actual de la ciencia sólo pueden aspirar a un tratamiento sintomático de la enfermedad.

Terminan solicitando se acoja el recurso y se ordene al Ministro de Salud instruir a los Directores de Salud de los establecimientos hospitalarios de las Regiones a que pertenecen los recurrentes, iniciar el tratamiento enzimático sustitutivo en la mucopolisacaridosis tipo II (Síndrome de Hunter) y para que se entregue el tratamiento a todos aquellos pacientes que sean portadores de la enfermedad aunque no hayan comparecido en el recurso, en forma gratuita con financiamiento fiscal incluyéndose los exámenes para el diagnóstico de la enfermedad. Finalmente, para que disponga el ministro en forma inmediata una capacitación profesional a los médicos de dichos recintos hospitalarios para que puedan diagnosticar y tratar oportunamente el Síndrome de Hunter; 2°) Que el Ministro de Salud, don Alvaro Erazo Latorre, informa el recurso en los siguientes términos: acerca de su improcedencia, expresa que la garantía del artículo 19 N° 1 de la Constitución no cubre acciones u omisiones que no sean causa del detrimento del derecho, citando un fallo de la Excma. Corte Suprema que confirmó el de primera instancia que rechazó un recurso de protección de personas que reclamaban la obtención de medicamentos para el Sida, porque el peligro derivaría de la enfermedad padecida y no de la actuación de las autoridades sanitarias. Al efecto cita otros fallos en igual sentido que también acompaña y comenta.

Al margen de la improcedencia, señala que el Síndrome de Hunter es una enfermedad lisosomal de herencia recesiva ligada al cromosoma X causada por el déficit de la enzima iduronato -2- sulfatasa que produce una acumulación de glucosaminoglucanos y ocasiona compromiso multisistémico, otorrino, corazón, hígado, bazo, aparato locomotor, oftalmológico y sistema nervioso central. Existen formas de presentación grave, moderada y atenuada. Es crónica, progresiva con una sobrevida adulta hasta los 20 o 30 años y que en algunos casos puede ser normal. La Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobó en 2006 el uso de la indursulfasa, aprobado en enero de 2007 por la agencia europea. Su costo es de Euros 300.000 al año. La experiencia en niños menores de cinco años es muy limitada ya que todos los estudios se han hecho en adultos. Hay opiniones acerca de la conveniencia de usarla en menores de cinco años; de todos modos la enzima no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que no se espera cambio en la situación neurológica de los pacientes. Los estudios sólo han medido la capacidad de caminar varias cuadras sin cansarse.

El Ministerio de Salud ha estado atento a la situación de enfermedades raras o poco frecuentes y ha hecho un esfuerzo para dar tratamiento en forma progresiva a algunas enfermedades lisosomales mientas el paciente lo necesite que generalmente es de por vida- y la terapia ha demostrado ser efectiva como ocurre con la Mucopolisacaridosis I y la Mucopolisicaridosis IV y, adicionalmente, se ha incorporado al programa piloto del sistema Auge a pacientes con enfermedad de Gaucher.

Empero no ha estado en condiciones para autorizar este tratamiento en el caso de los recurrentes, dado que el costo es de alrededor de ocho millones de pesos al año por paciente, lo que significa una muy alta suma de recursos en tratamientos que aún no estaban aprobados y sobre los cuales no existe una certeza razonable acerca de su capacidad de mejorar la situación de quienes padecen el mal ni se tiene conocimientos mayores sobre los posibles efectos adversos que se pudieren presentar.

Esos recursos sólo pueden provenir de los fondos presupuestarios con que cuenta esa Secretaría de Estado para desarrollar todas las acciones que por ley le corresponde ejecutar y para proveer todas las acciones de salud. Necesariamente se deberían distraer de los correspondientes al tratamiento de otras personas que padecen enfermedades o condiciones de salud que, a diferencia del Síndrome de Hunter, pueden ser abordadas y resueltas a mucho menor costo y con resultados ampliamente favorables para los pacientes. Agrega que los recursos de que se dispone no llega al de países desarrollados, viéndose el país en la necesidad de priorizar su empleo para alcanzar mejores resultados de salud en general. Al efecto el artículo 141 del D.F.L. N 1, de 2005, que refundió el texto coordinado y sistematizado del decreto ley 2763, de 1979, y las leyes 18.933 y 18.469, al referirse a las prestaciones comprendidas en el Régimen General de Garantías de Salud, indica que se concederán por los organismos que menciona a través de sus establecimientos con los recursos físicos y humanos de que disponga, sin perjuicio de los convenios que puedan celebrar los Servicios de Salud o el Fondo Nacional de Salud con otros organismos públicos o

privados. Por lo tanto la ley se ha puesto en la situación de que no siempre se dispondrá de todos los medios terapéuticos para enfrentar una condición de salud. En este caso, se trata de una enfermedad complicada, de mal pronóstico y el tratamiento que se propone aún no está aprobado ni como solución ni como paliativo, además que su altísimo costo lo hace, por ahora, inalcanzable para la realidad económica del país.

Tampoco ha sido considerado por la Comunidad Europea para todas las situaciones.

Pide, en definitiva, el rechazo del recurso por no existir fundamento constitucional para su interposición; 3°) Que, como medida para mejor resolver, informa la autoridad recurrida, a fojas 136, que por medio de la Resolución Exenta N 880 de 2006 el Ministerio creó la Comisión Técnica Asesora sobre Enfermedades Raras o Poco Frecuentes y Catastróficas, teniendo en consideración la necesidad de formular políticas de priorización de acceso a terapias, de educación a la ciudadana y de proporcionar referentes a los tratantes para su relación con los pacientes y con la industria farmacéutica. Uno de sus objetivos es el de formular un programa para la atención de la población beneficiaria que presenta este tipo de enfermedades. La comisión atiende casos que son sometidos a su consideración y que llegan a través del Servicio de Atención al Usuario del Ministerio. En caso de personas que soliciten medicamentos, se debe emplear un formulario que prevé la inclusión de las evidencias científicas que sustentan la eficacia y efectividad del tratamiento solicitado. Así, se han ido incorporando desde esa fecha, terapias que en un comienzo han tenido financiamiento parcial desde el Fondo de Auxilio Extraordinario que maneja el Ministerio y en algunos casos se ha obtenido continuidad en su financiamiento a través de programas de medicamento de alto costo en conjunto con Fonasa. Entre aquellos tratamientos se encuentran los de enfermedades Lisosomales, con 3 pacientes y la de Gaucher con 19 pacientes. La adquisición de medicamentos para tan sólo 617 pacientes en total es de un costo anual de $5.066.707.620.

Sobre la inclusión de enfermedades en el sistema Auge, rige la Ley N 19.966, la que confía su determinación a un Consejo Consultivo de Expertos, el que para adoptar esta medida debe verificar que el costo de las prestaciones no exceda de los fondos disponibles para su financiamiento ni significativamente de la prima universal fijada. También debe sopesar las prioridades en Salud.

Acerca del Fondo de Auxilio Extraordinario, se trata de un fondo destinado a brindar ayuda en forma puntual para determinadas necesidades de salud de personas que no tienen medios para cubrirlas. Es administrado por una Comisión que analiza las solicitudes e informa a la autoridad para que resuelva; se rige por parámetros objetivos que determinan las prioridades para su concesión. La enfermedad de Hunter forma parte de un conjunto de defectos enzimáticos denominados enfermedades lisosomales. Quienes la padecen reciben atención de especialistas en sus respectivos centros hospitalarios a lo largo del país, las que incluyen todos los tratamientos y acciones de salud existentes en la actualidad, con excepción del medicamento que los

recurrentes solicitan. Las cifras de prevalencia en el mundo es de alrededor de uno por 136.000 habitantes. En Chile hay 15 casos diagnosticados a la fecha. En cuanto al medicamento mismo, el año 2006 la FDA registró el uso de la Idursulfasa para el tratamiento del Síndrome de Hunter.

Agrega que los argumentos para aprobar este medicamento los proporcionó un estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, realizado en niños mayores de cinco años, que sólo demuestra que mejora la capacidad para deambular. Las publicaciones científicas dan cuenta de sólo 12 casos de este tratamiento a nivel internacional.

Señala el informe que no está clara la efectividad que este tratamiento tendrá para mejorar la calidad de vida o disminuir la mortalidad a largo plazo de los pacientes, especialmente de los niños, necesitándose de un seguimiento clínico más prolongado para recomendar esta terapia.

Finalmente informa el costo de los tratamientos para enfermedades lisosomales en la actualidad, los cuales todos son provistos por un solo laboratorio; 4°) Que al recurso se adjuntaron los certificados de nacimiento de las personas por las que se recurre; copia de publicaciones médicas acerca del manejo de la enfermedad Mucopolysaccharidosis VI (en Inglés), de la Experiencia Mundial en el Tratamiento de la Mucopolisacaridosis tipo II o Síndrome de Hunter, y sobre la Eficacia y Objetivos Terapeúticos del Tratamiento Enzimático Sustitutivo en la Mucopolisacaridosis Tipo II (en Español); informes médicos emanados del Servicio de Neuropsiquiatra Infantil del Complejo de Salud San Borja Arriarán, en el caso de los menores Kamuel Lobos Contreras, Alan Torres Astudillo, Camilo Alvarez Cumin (en este caso se habla de Mucopolisacaridosis VI), Sebastin Pozo Adasme, Bastián Aravena Pino, Silvana Paredes González, Eduardo Torres Astudillo y Alex Ibaceta Zuñíga; resumen de historia clínica actualizada de Sebastián Pozo Adasme del mismo centro de salud, informe médico del Servicio de Pediatra del Hospital Exequiel González Cortés, Unidad de Genética, relativa al menor Carlos Alberto Millar Barriga y epícrisis del mismo menor emanado del Hospital El Pino; documento sobre Hospitalización Diurna de Bastián Aravena Pino del Hospital San Borja Arriarán, Neuróloga Infantil; informes relativos a Miguel Henríquez Barriga, de Neurología del Hospital Exequiel González Cortés y de Psiquiatría Infanto-Juvenil del Hospital Trudeau; epícrisis de Eduardo Torres Astudillo; epícrisis de Alex Ibaceta Ziga; y cartas al Ministro de Salud dirigidas por Janet González Jara y por Roxana Barriga Aguilera, el 13 y 20 de abril de 2009, la última, recurrente de autos; 5°) Que al informe del Ministro de Salud se acompaña copias de las sentencias a que en su texto se refiere; 6°) Que el recurso de protección procede cuando un sujeto de derecho por causa de actos u omisiones arbitrarios o ilegales sufra privación, perturbación o amenaza en el legítimo ejercicio de los derechos y garantías taxativamente señaladas

en la norma fundamental, caso en el cual la Corte de Apelaciones respectiva requerida al respecto adoptará de inmediato las providencias que juzgue necesarias, para restablecer el imperio del derecho y asegurar la debida protección del afectado, sin perjuicio de los demás derechos que pueda hacer valer; 7°) Que en el presente caso, los titulares por los que se deduce la acción de protección, padecen de una enfermedad de tipo lisosomal por deficiencia enzimática motivada por la mutación patógena en el Gen IDS (Xq28) responsable de la síntesis de la enzima idrunato -2- sulfatasa, las que han sido diagnosticadas en los servicios hospitalarios dependientes del Servicio de Salud Central, según se extrae de las publicaciones adjuntadas y de los informes médicos acompañados. Esta enfermedad tiene un vasto campo de afectación, o sea, multisistémica y también, progresiva. Su tratamiento, acorde lo señalado en el recurso y además en el informe del Ministro de Salud, es de un alto costo, siendo ésta una razón por la cual la autoridad recurrida señala que no ha estado en condiciones para autorizar el tratamiento. La otras razón que plantea el informe es que los tratamientos no están probados, que no hay una certeza razonable de su capacidad de mejorar la situación de quienes padecen el mal (fojas 129). Señala el Ministro que el uso del medicamento indursulfasa aprobado por Food and Drug Administration y por la Agencia Europea, lo han sido no ha mucho tiempo y que la experiencia en menores de cinco años es muy limitada y que, por otra parte, tampoco se espera un cambio en la situación neurológica de los pacientes. No obstante, se anota, el ministerio ha estado atento a la situación de enfermedades raras o poco frecuentes y ha hecho un esfuerzo para dar en forma progresiva tratamiento a algunas enfermedades lisosomales mientras el paciente lo necesite, que generalmente es por toda la vida. Es el caso de la enfermedad mucopolisacaridosis I y mucopolisicaridosis IV y adicionalmente, se ha incorporado al programa piloto del sistema AUGE a los pacientes con enfermedad de Gaucher, registrándose en la actualidad el tratamiento de 19 pacientes de esta enfermedad, y 3 de las Lisosomales con los costos que se indican en el cuadro de fojas 136. En el caso de los pacientes con Síndrome de Hunter, se registran 15 casos diagnosticados, cuyo costo representaría $8.799.558.768, sin pacientes en tratamiento, por los motivos ya indicados; 8°) Que de lo que se lleva dicho aparece claramente que los afectados no han visto menoscabado el legítimo ejercicio de su derecho a la vida y a la integridad psíquica y física, por causa de algún acto imputable a la autoridad principal de salud.

La grave enfermedad que los aqueja es causa de su especial condición, de manera tal que no es posible entender vulnerado en forma alguna este derecho por obra de una acción u omisión de la autoridad y menos, por una actuación de carácter ilegítima.

9°) Que, de otra parte, el Decreto con Fuerza de Ley N° 1 de Salud, de 2005, que contiene el texto refundido del Decreto Ley N 2.763, de 1979, y de las Leyes N° 18.933 y N°18.469, entre otras normas, contempla las funciones del Ministerio de Salud de dictar normas generales sobre materias técnicas, administrativas y financieras a las que deberán ceñirse los organismos y entidades del Sistema, para ejecutar actividades de prevención, promoción, fomento, protección y recuperación

de la salud y de rehabilitación de las personas enfermas (Art. 4 N° 2); efectuar la vigilancia en salud pública y evaluar la situación de salud de la población (Art. 4 N° 4); formular el presupuesto sectorial (Art. 4 N° 6); formular, evaluar y actualizar el Sistema de Acceso Universal con Garantías Explícitas, el que incluye las acciones de salud pública y las prestaciones a que tienen derecho los beneficiarios a que se refieren los Libros II y III (Art. 4° N° 7); formular, evaluar y actualizar los lineamientos estratégicos del sector salud o Plan Nacional de Salud, conformado por los objetivos sanitarios, prioridades nacionales y necesidades de las personas (Art.4 N° 8).

A su vez, el artículo 7 de dicho D.F.L. establece que la dirección superior del Ministerio corresponde a la autoridad recurrida. El financiamiento de las prestaciones de acuerdo a las políticas y prioridades para el país que defina el Ministerio de Salud, es función del Fondo Nacional de Salud y debe contemplarse en la Ley de Presupuestos (Art. 49 y siguientes). Seguidamente, el Libro II de la Ley regula el ejercicio del derecho constitucional a la protección de la salud. Dentro de su normativa, el artículo 141 previene que las prestaciones comprendidas en el Régimen General de Garantas en Salud, se concederán por los establecimientos de salud con los recursos físicos y humanos de que dispongan.

De este modo, no resulta ilegal o arbitrario tampoco el que el Ministerio haya impulsado la incorporación de algunas terapias que en un comienzo tuvieron financiamiento parcial desde el Fondo de Auxilio Extraordinario y que esto se haya traducido en tratamientos para ciertas enfermedades lisosomales, pero que no comprenda aun la(s) sufrida (s) por aquellas personas por las que se recurre, porque la normativa exige priorizar para la determinación de las políticas de salud, y lo propio ocurre con la inclusión de enfermedades en el sistema AUGE (Ley N° 19.966); 10°) Que, en consecuencia, no existe un acto u omisión arbitrario o ilegal de parte de la recurrida, que afecte las garantas constitucionales señaladas en el recurso.

Por estos fundamentos y lo dispuesto, además, en el artículo 20 de la Carta Política y Auto Acordado de la Excma. Corte Suprema, se rechaza el recurso de protección deducido en lo principal de fojas 60, por don Miguel Angel Lobos Meza y los demás comparecientes individualizados al inicio, sin costas, por haber tenido motivo plausible para ocurrir.

Regístrese y archívese, en su oportunidad.

Redacción del Ministro señor Silva Cancino.

N° 6.691-2.009.

Pronunciada por la Séptima Sala de esta Corte de Apelaciones, presidida por el Ministro señor Cornelio Villarroel Ramírez e integrada por el Ministro señor Mauricio Silva Cancino y por el Abogado Integrante señor Bernardo Lara Berrios.

REPUBLICA DE CHILE PRESIDENCIA

Santiago, 23 de Noviembre de 2009 INPR2009- 94976 Señor Miguel Lobos Meza Arica Estimado señor Lobos: Me dirijo a usted, con el propósito de acusar recibido del nuevo correo electrónico, que hiciera llegar al Gabinete Presidencial, donde reitera su la situación de su hijo.

Respecto de su situación, quiero explicarle que las posibilidades de respuesta de la señora Presidenta, están determinadas por normas legales. Esto significa que por especial encargo presidencial, se solicita a la autoridad el estudio de una determinada situación de acuerdo a sus facultades legales y leyes vigentes, indicando las alternativas para brindar una respuesta.

En su caso solicitamos al Ministerio de Salud que tomara conocimiento de su situación y le brindase una respuesta, lo que efectivamente aconteció, con fecha 17 de Noviembre, mediante correo electrónico, el cual le adjuntamos, para su conocimiento en caso de no haberlo recibido.

Por ello, el Gabinete Presidencial no interviene en la decisión administrativa adoptada, toda vez que no cuenta con facultades para dejar sin efecto actos administrativos dictados por otras instituciones de Gobierno.

Del mismo modo, no compete a este Departamento, realizar nuevas gestiones sobre el particular, puesto que de acuerdo a las competencias legales de cada institución, en su caso el Ministerio de Salud, le brindó la respuesta de acuerdo a sus competencias y posibilidades.

Cualquier duda adicional o nuevos antecedentes que usted tenga sobre ello, deberá formularla ante la misma autoridad que le informó sobre dicha determinación.

Cordialmente, Nadya Rojo Barrera Asesora de Gestión Gabinete Presidencial Presidencia de la República NRB/mgd/fma

Respuesta electrónica

INPR2009-61831 Estimados En relación a la solicitud del Sr. Miguel Ángel Lobos Meza, en que expone la compleja situación de salud de su hijo Kemuel Ammiel Lobos Contreras, diagnosticado con el Síndrome de Hunter por lo que solicita apoyo para agilizar los trámites realizados para que el Ministerio de Salud, financie integralmente el tratamiento de la enfermedad del menor y de otros enfermos que sufren de esta enfermedad en Chile; se informa lo siguiente: Se nos informa que este caso fue presentado ante los Tribunales de Justicia, cuyo resultado en una primera instancia, fue a favor del Ministerio de Salud.

No obstante lo anterior el usuario está en conocimiento del estado actual del caso y un reestudio que esta efectuando actualmente el l Departamento de Asesoría jurídica del Ministerio de Salud.

Elisa Rojas Soto Encargada de Seguimiento casos Presidenciales Ministerio de Salud

Respuesta electrónica

Seguimiento de pacientes con síndrome de Hunter: el registro HOS (Hunter Outcome Survey) M. del Toro-Riera SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON SÍNDROME DE HUNTER: EL REGISTRO HOS (HUNTER OUTCOME SURVEY) Resumen. Introducción. El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II es una enfermedad de herencia ligada al cromosoma X, que se debe al déficit del enzima iduronato-2-sulfatasa y se presenta principalmente con semiología ósea, neurológica y visceral. Para potenciar el conocimiento de su historia natural se ha elaborado un registro que recoge datos de la historia clínica de los pacientes. En esta revisión se da a conocer el funcionamiento del registro y los primeros datos de pacientes españoles con síndrome de Hunter incluidos en él. Desarrollo. El registro HOS (Hunter Outcome Survey) es un instrumento de seguimiento observacional a largo plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos los pacientes con la enfermedad.

El registro incluye datos clínicos y de exploraciones complementarias que se realizan en la práctica habitual durante la atención a estos pacientes. Tiene como objetivos principales: la descripción de la población de pacientes afectada por la enfermedad, la mejoría del conocimiento de su evolución natural, la vigilancia de la seguridad y efectividad del tratamiento de sustitución enzimática en los pacientes candidatos a éste y la creación de una base de datos que permita la elaboración de guías de práctica clínica. Conclusión. Los registros específicos de enfermedades de baja prevalencia, como es el caso del registro HOS para pacientes con síndrome de Hunter, son importantes para mejorar el seguimiento de los pacientes y determinar el impacto de nuevos tratamientos. El registro HOS español ha supuesto un avance en el conocimiento de la situación actual de los pacientes registrados en el país. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7] Palabras clave. Hunter Outcome Survey. Idursulfasa. Mucopolisacaridosis tipo II. Registro HOS. Síndrome de Hunter. Tratamiento de sustitución enzimática.

INTRODUCCIÓN Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades genéticamente determinadas y causadas por el déficit de enzimas lisosomales responsables de una fase de la degradación de los glucosaminoglicanos (GAG). El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (OMIM 309900) presenta un patrón de herencia ligada al cromosoma X (locus Xq28) y se debe al déficit del enzima iduronato sulfatasa, que participa en la degradación de dermatansulfato y heparansulfato [1]. A pesar de ser una enfermedad que, por su patrón de herencia, afecta a los varones, en los últimos años se han descrito casos en niñas debido a la inactivación del cromosoma X no mutado heredado del padre [2]. La incidencia de la enfermedad se calcula en aproximadamente 1 por 132.000 recién nacidos vivos varones en estudios europeos [3,4] (1 por 68.000-320.000 recién nacidos vivos varones, según distintas series).

La acumulación progresiva de GAG en los diferentes tejidos es la responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Los signos y síntomas más comunes incluyen deformidades esqueléticas con limitaciones de la movilidad articular, retraso del crecimiento, macroglosia, sordera neurosensorial, retraso psicomotor, afectación respiratoria y valvulopatía cardíaca.

El espectro de la afectación varía de atenuada a grave. Las formas graves aparecen en los primeros años de vida y presentan una afectación neurológica significativa con retraso importante.

Los afectados fallecen habitualmente en la segunda década de la vida en situación de encefalopatía grave, a la que se puede Aceptado: 10.01.07.

Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España.

Correspondencia: Dra. Mireia del Toro Riera. Servicio de Neurología Pediátrica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Pg. Vall d’Hebron, 119-129.

E.08035 Barcelona. E-mail: mdeltoro@vhebron.net © 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7

añadir afectación cardíaca o pulmonar. Las formas atenuadas tienen una mínima afectación neurológica y la supervivencia es larga, pero en ellas las deformidades esqueléticas y la afectación cardiopulmonar pueden resultar limitantes.

Recientemente, la Food and Drug Administration estadounidense ha aprobado el tratamiento sustitutivo enzimático con idursulfasa (I2S) para los pacientes con síndrome de Hunter. La I2S se produce por tecnología de ADN recombinante en líneas celulares humanas. La idursulfasa (Elaprase ®, Shire-Human Genetics) es una forma purificada de iduronato-2-sulfatasa, enzima deficiente en el síndrome de Hunter. El tratamiento se ha demostrado eficaz para reducir la eliminación de GAG en orina, disminuir las visceromegalias, mejorar la capacidad vital forzada, mejorar el rendimiento en la prueba de los seis minutos de marcha, disminuir la hipertrofia ventricular y mejorar la movilidad articular del codo y del hombro [5,6]. Presenta como limitación el hecho de que no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por tanto, no modifica la progresión de la afectación neurológica.

Desde hace unos años se dispone de un registro internacional de pacientes afectos de síndrome de Hunter (Hunter Outcome Survey, HOS), que tiene como objetivo principal la recogida de información para un mejor conocimiento de la enfermedad.

Esta revisión pretende describir el funcionamiento del registro y presentar los datos de los primeros pacientes españoles introducidos en él.

CARACTERÍSTICAS Y ORGANIZACIÓN DEL REGISTRO El HOS es un registro de datos de pacientes con síndrome de Hunter que se puso en marcha en España en octubre de 2005.

Constituye un instrumento de seguimiento observacional a largo plazo, multicéntrico e internacional, abierto a todos los pacientes con la enfermedad. La participación de los médicos y de los pacientes es voluntaria, así como la duración de la perma-

S13

M. DEL TORO-RIERA

nencia en el registro. La entrada en él Tabla I. Recomendaciones para el seguimiento de los pacientes sin tratamiento con I2S (entre paréntedebe ser autorizada por los comités sis, tiempo acumulado). de ética de los diferentes centros y los Inicial 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 12 meses 12 meses pacientes o sus responsables deben (6 meses) (1 año) (1 año y (2 años) (3 años) (4 años) 6 meses) dar su consentimiento informado. El registro incluye sólo datos clínicos y Analítica general a • de exploraciones complementarias • que se realizan en la práctica habitual GAG en orina a durante el cuidado de estos pacientes.

ORL-audiometría • • • • • De forma adicional se pueden reco• • • • • ger datos específicos que permitan la Oftalmología realización de estudios sobre aspecb Cardiología • –/• • –/• • • • tos concretos del desarrollo de la enb • –/• • –/• • • • fermedad. No se contempla la incor- Función pulmonar (CVF) poración de datos personales y se cob 6 MWT • –/• • –/• • • • difica a todos los pacientes con un • • • • • número que permite su confidenciali- Imagen abdominal dad, en el momento de la primera inImagen SNC a • troducción de sus datos.

• • • • • Los objetivos principales de la re- Radiología esquelética c cogida de datos del seguimiento proMovilidad articular • • • • • • • longado de pacientes con síndrome a Estudio neurológico • de Hunter son: – Descripción de la población de a Neurofisiología pacientes afectada por esta enPolisomnografía a fermedad.

– Mejoría del conocimiento de su Dermatología a evolución natural.

– Vigilancia de la seguridad y efec- a A criterio médico, en función de la evolución del paciente; b Entre 6 meses y un año, en función de la evolución; c Columna lateral, caderas y carpo izquierdo como mínimo, y el resto, en función del paciente. GAG: glucosamitividad del tratamiento de susti- noglicanos; CVF: capacidad vital forzada; 6 MWT: prueba de los seis minutos de marcha. tución enzimática con I2S en los pacientes candidatos a éste.

– Obtención de información que permita la elaboración futura de guías de práctica clínica.

M.D. Lluch Fernández (H. Virgen de la Macarena, Sevilla), Dra. M. Martí Herrero (H. Universitario de Las Palmas, Las Palmas Para la introducción de datos en el registro se emplea una apli- de Gran Canaria), Dra. P. Munguira Aguado (H. San Agustín, cación tipo web, de modo que hospitales y médicos tienen un Linares, Jaén), Dr. J.I. Pérez Calvo (H. Clínico Universitario, acceso remoto a través de conexiones locales seguras. Los mé- Zaragoza), Dra. M. Pineda Marfá (H. Sant Joan de Déu, Espludicos que participan en el HOS tienen acceso a todos los datos gues, Barcelona), Dr. G. Pintos Morell (H. Germans Trias, Bade los pacientes que atienden y pueden solicitar el análisis de dalona, Barcelona) y Dr. P. Sanjurjo Crespo (H. de Cruces, Baralos datos que deseen para el uso en su práctica profesional. Se caldo, Vizcaya). efectúa un análisis de los datos de las cohortes mundiales de paEstos comités nacionales toman las decisiones científicas y cientes bajo la supervisión de comités científicos que represen- éticas específicas para el país y coordinan la agrupación de los tan a los médicos participantes. Además, la compañía responsa- datos para su análisis en el ámbito nacional. De ello puede reble del registro (Shire) efectúa análisis complementarios, en sultar la realización de comunicaciones científicas o publicaciocumplimiento de las obligaciones reguladoras contraídas tras la nes, así como la elaboración de protocolos de actuación. La comercialización del tratamiento. composición del comité nacional puede variar según el tamaño El seguimiento del registro y la evaluación de los resultados del país y el número de centros activos. El comité nacional elige es realizada por unos comités nacionales e internacionales, en a uno o más delegados para formar parte del comité regional, los que participan médicos responsables de los pacientes y re- dependiendo del número actual de pacientes incluidos en el HOS presentantes de Shire. En cada país, los facultativos se organi- de su país. El o los delegados nacionales son los representantes zan en comités nacionales que se reúnen periódicamente; los del país en el comité regional. En estos momentos existen tres del comité español son: Dr. C. Alcaide Martín (Hospital Río comités regionales (Europa, América del Norte y América del Hortega, Valladolid), Dra. M. Andrés Celma (H. Clínico Uni- Sur). De cada comité regional se eligen delegados para formar versitario, Valencia), Dr. A. Baldellou Vázquez, (H. Miguel Ser- parte de un comité internacional. vet, Zaragoza), Dr. J. Dalmau Serra (H. Infantil La Fe, Valencia), Dra. B. de Azua Brea (H. Son Llàtzer, Palma de Mallorca), Dra. M. del Toro Riera (H. Universitari Vall d’Hebron, Barcelo- BASE DE DATOS na), Dra. R. Domingo Jiménez (H. Virgen de la Arrixaca, Mur- La base de datos es el elemento central del registro HOS. Para cia), Dr. E. Galán Gómez (H. Universitario Infanta Cristina, su gestión se utiliza una aplicación tipo web que permite la inBadajoz), Dr. L. Gutiérrez Solana (H. Niño Jesús, Madrid), Dra. troducción de los datos y su posterior explotación. La primera

S14

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7

REGISTRO HOS

diovascular, aparato respiratorio, aparato gastrointestinal, aparato genitourinario, abdomen, sistema esExplora- 6 meses 6 meses 6 meses 6 meses 12 meses 12 meses quelético, piel y problemas psiquiáciones (6 meses) (1 año) (1 año y (2 años) (3 años) (4 años) previas 6 meses) tricos). También deben registrarse las intervenciones quirúrgicas a las que se ha sometido el paciente (herAnalítica general • • • • • • • niorrafia, adenoidectomía, drenajes GAG en orina • • • • • • • timpánicos, derivación ventriculoperitoneal, intervenciones ortopédicas, ORL-audiometría • • • • • traqueotomía).

Oftalmología • • • • • En las visitas de control periódicas se introducen datos sobre: Cardiología • • • • • • • – Exploración general (somatomeFunción pulmonar (CVF) • • • • • tría, constantes y exploración física).

6 MWT • • • • • • • – Adquisiciones o regresiones en Imagen abdominal • • • • • • • el desarrollo psicomotor y en los hábitos de autonomía (lenguaje, Imagen SNC a • marcha, control de esfínteres, caRadiología esquelética b • • • • • pacidad para vestirse).

– Aparición de problemas nuevos Movilidad articular • • • • • • • en los distintos aparatos y sisteEstudio neurológico c • mas (infecciones, problemas articulares, intervenciones quirúrNeurofisiología c gicas).

Polisomnografía c – Exploraciones complementarias realizadas, bien sea por control Dermatología c rutinario o por situación imprea Se realizará si la resonancia magnética previa es anterior a dos años y los controles se adaptarán a la evolución vista. del paciente; b Columna lateral, caderas y carpo izquierdo como mínimo, y el resto, en función del paciente; c A – Tratamientos recibidos: incluye criterio médico, en función de la evolución del paciente. GAG: glucosaminoglicanos; CVF: capacidad vital forzada; 6 MWT: prueba de los seis minutos de marcha. la terapia con I2S, los tratamientos necesarios para la resolución de los diferentes problemas y las vez que se introducen datos, el sistema genera automáticamente terapias no médicas (fisioterapia, logopedia, terapia ocupaun código de identificación (que incluye los códigos del país y cional). del centro). Los gestores de los datos sólo tienen acceso a las – Cuestionario sobre diferentes aspectos de la calidad de vida iniciales del paciente, el sexo y la fecha de nacimiento. Datos que puede ser respondido por el paciente o por su familia. personales como nombre completo, número de historia u otros datos identificativos quedan para uso exclusivo del médico res- El registro comprende además un apartado para el seguimiento ponsable. El procesamiento de los datos del registro HOS se ha de los aspectos relacionados con el tratamiento sustitutivo, tanadaptado a la Ley Sueca de Datos Personales (1998:204) y a la to para la valoración de los efectos positivos del enzima como directiva de la Unión Europea 2002/58/CE (12 de julio de 2002) para la recogida de posibles efectos adversos. sobre el procesamiento de datos personales y protección de la El comité español del HOS ha propuesto la unificación del intimidad en el sector de comunicaciones electrónicas. Los da- seguimiento en cuanto a las visitas periódicas y a las exploratos se transfieren por canales seguros (SSL) y se ocultan si- ciones complementarias, tanto para los pacientes en tratamiento guiendo métodos estándares de encriptación RSA. Los profe- sustitutivo como para quienes no lo reciben. Se ha decidido la sionales requieren de un nombre de usuario y contraseña para introducción de los datos como mínimo cada seis meses y con poder acceder al programa. mayor frecuencia si se presentan complicaciones o cambios imLos criterios de inclusión en la base de datos son: portantes en el estado del paciente. Las exploraciones comple– Pacientes de cualquier sexo y edad. mentarias se practican en el momento del diagnóstico y se reali– Pacientes con el diagnóstico (bioquímico o genético) confir- za una revaloración completa en aquellos pacientes que vayan a mado de síndrome de Hunter. iniciar tratamiento enzimático sustitutivo, con especial énfasis – Pacientes que otorguen el consentimiento informado por es- en los aparatos que son subsidiarios de mejorar con él (Tablas I crito, bien directamente o a través de sus padres o tutores. y II). En los pacientes que no reciben tratamiento, la frecuencia de algunas exploraciones queda a criterio del médico responsaEn la primera entrada en la base deben introducirse los datos ble. En los pacientes en tratamiento se ha decidido ser más riguidentificativos del paciente, las pruebas confirmatorias del diag- roso los primeros años para poder establecer conclusiones sobre nóstico y la historia clínica previa detallada por aparatos, con- su efectividad. Además, para los profesionales que atienden a signando la edad de aparición de los distintos signos y síntomas estos pacientes en tratamiento, el comité español del HOS ha (sistema nervioso, ojos, oídos, nariz, cara y cuello, aparato car- elaborado una guía de actuación que comprende orientaciones Tabla II. Recomendaciones para el seguimiento de pacientes en tratamiento con I2S (entre paréntesis, tiempo acumulado).

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7

S15

M. DEL TORO-RIERA

relacionadas con la administración del fármaco, los efectos adversos y su tratamiento, y las recomendaciones de seguimiento.

DATOS DEL REGISTRO HOS ESPAÑOL En España se conoce casi una cuarentena de pacientes con síndrome de Hunter. De ellos, 24 han sido introducidos en el registro por parte de 15 médicos de diferentes hospitales. En total, participan en el comité español los 16 profesionales antes citados. En Europa se habían registrado, hasta octubre de 2006, 82 pacientes, y en el resto de las regiones del registro, 20 más (Estados Unidos y Brasil se incorporaron al registro en agosto de 2006). España es el tercer país de Europa en número de pacientes introducidos en el registro, por detrás de Reino Unido y Alemania.

Figura 1. Edad media (años) de aparición de los diferentes síntomas y signos.

Los 24 pacientes españoles son varones, pertenecen a 19 familias y tienen edades comprendidas entre 3 y 32 años (media: 12 años en el momento actual).

Hasta el 15 de noviembre de 2006 se habían introducido 22 pacientes, los cuales constituyen la fuente de los datos que se presentan a continuación.

La edad de detección de los primeros síntomas oscila entre los 4 meses y los 5 años (media: 23 meses). La edad de diagnóstico de la enfermedad varía de los 6 meses a los 6 años (media: 32 meses). El intervalo entre el inicio de los síntomas y el momento del diagnóstico se halla entre 2 meses y 3 años (media: 8,5 meses).

El diagnóstico se estableció fundamentalmente por estudios enzimáticos en suero y fibroblastos cultivados tras una biopsia de piel. En la mayoría de los pacientes se obtuvo confirmación genética. El diagnóstico enzimático se realizó exclusivamente en suero en cinco de ellos (23%), exclusivamente en fibroblastos en siete (31%), en ambos medios en cinco Figura 2. Síntomas que presentan los pacientes en el momento de entrar en el registro.

(23%) y en vellosidades coriónicas en estudio prenatal en 1 (4%). En cuatro casos se practicó directamente el estudio genético sin diagnóstico enzimático previo. En rigidez articular; el 80%, afectación neurológica con distintos cuanto a los resultados de las pruebas genéticas, en la mayoría grados de retraso mental, y hasta el 65%, afectación valvular de los casos (75%) se detectaron mutaciones puntuales, de las cardíaca. Conviene tener cuenta que la edad media es de 12 años, cuales la única repetida en dos familias diferentes (cuatro pa- por lo que ya resulta frecuente la presencia de síntomas que suecientes) fue la mutación G374sp en el nucleótido 1246. En un len aparecer en mayores de 5 años. caso se detectó una deleción parcial (5%) y en otro no se encontró ningún defecto. Para el resto de pacientes todavía no consta CONCLUSIÓN el resultado de las pruebas.

La edad de presentación de los síntomas se refleja en la fi- En el ámbito de las enfermedades de baja prevalencia, el conogura 1. Las manifestaciones clínicas de aparición más precoz cimiento detallado de su historia natural es importante para fa(antes de los 5 años) fueron los síntomas otorrinolaringológicos cilitar el correcto seguimiento de los pacientes y posibilitar la (otitis aguda, obstrucción nasal, hipertrofia amigdalar, otitis prevención o el tratamiento precoz de las complicaciones procrónica, hipertrofia adenoidea), las características faciales (fa- pias de su evolución. Sirve además para determinar el impacto cies tosca y macroglosia), la hernia umbilical y los episodios de de nuevos tratamientos en términos de seguridad y efectividad. obstrucción respiratoria. Por encima de los 5 años aparece la A este respecto, la puesta en marcha de registros específicos, sordera, la afectación de válvulas cardíacas y las manifestacio- como es el caso del HOS para pacientes con síndrome de Hunnes osteoarticulares. ter, supone un instrumento de gran utilidad.

Las manifestaciones clínicas de los pacientes en el momenEl registro HOS español, iniciado en octubre de 2005, a peto de entrada en el registro (Fig. 2) reflejan la situación de los sar de su corta andadura, ya ha supuesto un avance en el conocipacientes españoles durante el año 2006. El 100% presenta fa- miento de la situación actual de los pacientes registrados en el cies tosca con macroglosia y visceromegalias; el 90%, otitis y país.

S16

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7

REGISTRO HOS

BIBLIOGRAFĂ?A 1. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidosis. In Scriver CR, Beandet AL, Sly S, Valle D, Childs B, Kinzler KW, et al, eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: McGrawHill; 2001. p. 3421-52.

2. Tuschl K, Gal A, Paschke E, Kircher S, Bodamer OA. Mucopolysaccharidosis type II in females: case report and review of literature. Pediatr Neurol 2005; 32: 270-2.

3. Mc Kusick VA. Relative frequency of Hurler and Hunter syndromes. N Engl J Med 1970; 283: 1466-8.

4. Young ID, Harper PS. Incidence of Hunterâ&#x20AC;&#x2122;s syndrome. Hum Genet 1982; 60: 391-2.

5. Muenzer J, Wraith JE, Beck M, Giugliani R, Armatz P, Eng CM, et al.

A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Genet Med 2006; 8: 465-73.

6. Muenzer J, Gucsavas-Calikoglu M, McCandless SE, Schuetz TJ, Kimura A. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Mol Genet Metab 2006 [in press].

FOLLOW-UP OF PATIENTS WITH HUNTER SYNDROME: THE HUNTER OUTCOME SURVEY (HOS) REGISTRY Summary. Introduction. Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis type II, is an inherited disease linked to the X chromosome that is caused by a deficit of the enzyme iduronate-2-sulfatase and its main symptoms affect the bones, neurological system and the viscera. In order to further our knowledge of its natural history, a registry containing data about patients' clinical histories was compiled. The purpose of this review is to describe how the registry works and to present the initial data concerning Spanish patients with Hunter syndrome included in it. Development. The Hunter Outcome Survey (HOS) registry is a multi-centre, world-wide, observational, long-term follow-up study that is open to all patients diagnosed with the disease.

The registry includes clinical data and information from the complementary examinations that are commonly performed as usual practice while attending these patients. Its main aims are to describe the population of patients with the disease, to further our knowledge of its natural history, to keep a check on the safety and effectiveness of enzyme replacement therapy in patients who are candidates for such treatment and to create a database that makes it possible to draw up a set of guidelines for clinical practice. Conclusions. Specific registries of low-prevalence diseases, such as the HOS registry for patients with Hunter syndrome, are important to improve the follow-up of patients and to determine the impact of new treatments. The Spanish HOS registry is an important step forward in furthering our knowledge of the current situation of the patients registered throughout the country. [REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7] Key words. Enzyme replacement therapy. HOS registry. Hunter Outcome Survey. Hunter syndrome. Idursulfase. Mucopolysaccharidosis II.

REV NEUROL 2007; 44 (Supl 1): S13-7

S17