Журнал "Онкоурология" 2013 год №1

ISSN 1726-9776

1 2013 Чрескожная вертебропластика у больных с метастазами рака почки в позвоночник Патоморфоз рака предстательной железы при лечении высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком Листовидная опухоль предстательной железы

VIII КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 2–4 ОКТЯБРЯ 2013 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИФЕРЕЛИН ® РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: Диферелин® 3,75 мг: П №011452/01 от 13.08.2010; Диферелин® 11,25 мг: ЛСР-005557/08 от 17.07.2008. ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Диферелин® МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: Трипторелин (Triptorelin) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 3,75 мг или 11,25 мг. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухолевое средство, гонадотропин-рилизинг гормона аналог. КОД ATX: L02AE04 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика: Трипторелин является синтетическим декапептидом, анало­гом природного гонадотропин-рилизинг гормона (высво­ бождающего гонадотропин). После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин подавляет секрецию гонадотропина и, соот­ ветственно, функцию яичек. Постоянное применение пре­ па­рата снижает секрецию тестостерона, концентрации

которого могут достигать показателей, которые наблюдаются после хирургической кастрации. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Рак предстательной железы. Рак предстательной железы с метастазами. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к Диферелину® или другим аналогам гонадотропин-рилизинг гормона. Гормононезависимый рак предстательной железы, состояние после орхидэктомии. С осторожностью – при остеопорозе. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Препарат вводят только внутримышечно. Рак предстательной железы: Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели или 11,25 мг каждые 3 месяца длительно. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: – Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко отек Квинке.

– Описаны несколько случаев тошноты, рвоты, увеличения массы тела, артериальной гипертензии, повышенной

эмоциональной лабильности, нарушения зрения, болей в месте инъекции и повышения температуры тела, ощущения «приливов».

– Длительное применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска развития остеопороза.

–У мужчин – снижение потенции, опухание и болезненность грудных желез. В начале лечения больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление болей в костях, пораженных метастазами (лечение симптоматическое). Отмечаются отдельные случаи непроходимости мочеточников и симптомов, связанных с компрессией метастазами спинного мозга (проходят через 1–2 недели). Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы в плазме крови. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: При температуре не выше +250 C в недоступном для детей месте. СРОК ГОДНОСТИ: Диферелин 3,75 мг - 2 года, Диферелин 11,25 мг - 3 года.

Данный материал предназначен только для медицинских специалистов. Имеются противопоказания: обратитесь за консультацией к специалисту. Диферелин 11,25 мг не предназначен для лечения детей.

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2013

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.А. Наумкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

1 ’13 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2013. № 1. 1—90

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 4000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е ЛЕКЦИЯ И.В. Лукьянов Трудности стадирования рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки А.А. Гусев, С.В. Евсеев, М.И. Коган Оценка почечных функций и оперативное лечение почечно-клеточного рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 С.В. Кострицкий, Д.В. Семенов, В.И. Широкорад, Б.К. Комяков, Д.А. Пташников, С.А. Замятнин, П.А. Карлов Чрескожная вертебропластика у больных с метастазами рака почки в позвоночник . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 В.Б. Матвеев, М.И. Волкова Последовательная таргетная терапия при диссеминированном раке почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Рак мочевого пузыря Б.Я. Алексеев, Ю.Ю. Андреева, И.В. Новикова Факторы прогноза выживаемости у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Рак предстательной железы М.Б. Чибичян, А.Э. Мационис, П.Э. Повилайтите, М.И. Коган Роль рецепторного аппарата калликреин-кининовой системы в пролиферативных процессах предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 И.Н. Огнерубова Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатспецифического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Р.Н. Фомкин, Е.С. Воронина, В.М. Попков, Г.Н. Маслякова, Б.И. Блюмберг Патоморфоз рака предстательной железы при лечении высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 П.Д. Демешко, С.А. Красный Факторы прогноза системного прогрессирования рака предстательной железы у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

ОБЗОР Б.Я. Алексеев, А.Н. Андрианов Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ В.Б. Матвеев, А.И. Карселадзе, Б.Ш.Камолов, А.В. Хачатурян, Н.Л. Чебан Клиническое наблюдение: стромальная опухоль предстательной железы у пациента 22 лет . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 А.Д. Каприн, А.А. Костин, Е.В. Федотов, А.В. Семин, Р.С. Глебушкин, П.В. Нестеров, В.В. Нечай, Д.Г. Лупашко Ангиомиолипома почки (описание клинического случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Е.В. Поддубская, О.П. Сотникова, И.П. Коваленко, Д.В. Комов Листовидная опухоль предстательной железы: обзор литературы и описание случая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 МЕРОПРИЯТИЯ РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 ПРЕМИЯ В ОБЛАСТИ ОНКОУРОЛОГИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

C O N T E N T S LECTURE I.V. Lukianov Difficulties in determining the stage of prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF UROGENITAL SYSTEM TUMORS Renal Cancer A.A. Gusev, S.V. Evseev, M.I. Kogan Evaluation of renal functions and surgical treatment for renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 S.V. Kostritsky, D.V. Semenov, V.I. Shirokorad, B.K. Komyakov, D.A. Ptashnikov, S.A. Zamyatnin, P.A. Karlov Percutaneous vertebroplasty in patients with kidney cancer metastases to the vertebral column . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 V.B. Matveev, M.I. Volkova Sequential targeted therapy for disseminated kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Urinary Bladder Cancer Б.Я. Алексеев, Ю.Ю. Андреева, И.В. Новикова Факторы прогноза выживаемости у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . 34

Prostate Cancer M.B. Chibichyan, A.E. Matsionis, P.E. Povilaitite, M.I. Kogan Role of the kallikrein-kinin receptor system in prostatic proliferative processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 I.N. Ognerubova Tertiary Gleason grade and ultrasensitive prostate-specific antigen levels as prognostic factor of prostate cancer recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 R.N. Fomkin, E.S. Voronina, V.M. Popkov, G.N. Maslyakova, B.I. Blyumberg Pathomorphism of prostate cancer during high-intensity focused ultrasound treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 P.D. Demeshko, S.A. Krasny Prognostic factors of prostate cancer systemic progression in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

REVIEW B.Ya. Alekseev, A.N. Andrianov The possibilities and mechanisms of action of hormone therapy for castration-resistant prostate cancer . . . . . . . . . . . . . 68

CLINICAL CASE V.B. Matveev, A.I. Karseladze, B.Sh. Kamolov, A.V. Khachaturyan, N.L. Cheban Prostatic stromal tumor: a case in a 22-year-old patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 A.D. Kaprin, A.A. Kostin, E.V. Fedotov, A.V. Semin, R.S. Glebushkin, P.V. Nesterov, V.V. Nechai, D.G. Lupashko Renal angiomyolipoma (a case report) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 E.V. Poddubskaya, O.P. Sotnikova, I.P. Kovalenko, D.V. Komov Phylloides tumor of the prostate: a review of literature and a case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 MEASURES OF THE RUSSIAN SOCIETY OF ONCOUROLOGISTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 urological ONCOLOGY PRIZE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Лекция

Трудности стадирования рака предстательной железы И.В. Лукьянов Кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО, Москва Контакты: Игорь Вячеславович Лукьянов i.v.lukianov@mail.ru Выбор метода лечения при раке предстательной железы зависит от возраста больного, сопутствующих заболеваний и распространенности опухолевого процесса. Основные методы на этапе обследования, при котором определяется стадия процесса, следующие: определение простатического специфического антигена, пальцевое ректальное исследование, трансректальная биопсия под контролем трансректального ультразвукового исследования, лучевые методы визуализации, оценка степени дифференцировки опухоли, радиоизотопная сцинтиграфия скелета. В настоящее время одним из основных направлений при стадировании ­опухолевого процесса для определения лечебной тактики является разработка прогностических моделей – номограмм – на основе анализа предикторов опухолевой экспансии. Ключевые слова: рак предстательной железы, диагностические методы определения стадии процесса, прогностические модели рака предстательной железы Difficulties in determining the stage of prostate cancer I.V. Lukianov Department of Urology of the Russian Medical Academy of Post Diploma Training The choice of a technique of treatment of prostate cancer depends on the age of the patient, accompanying diseases and prevalence of tumoral process. The basic methods at an inspection stage at which the cancer stage is defined are: definition of prostate specific membrane antigen, rectal examination, results of the rectal ultrasound guided biopsy, prostate imaging methods and an estimation of a grade of a tumor.

Nowadays one of the main directions of determining the treatment for various stages of tumor is the development of prognostic models based on the analysis of predictors for tumor expansion.

Key words: prostate cancer, diagnostic methods of tumor stage, prognostic models for prostate cancer

Выбор метода лечения пациентов, страдающих раком предстательной железы (РПЖ), зависит от оценки врачом распространенности опухолевого процесса на основании результатов клинического обследования, возраста пациентов, наличия сопутствующих заболеваний [1]. Основными методами на этапе обследования, при котором определяется стадия процесса, являются: определение уровня простатического специфического антигена (ПСА), пальцевое ректальное исследование (ПРИ), результаты трансректальной биопсии под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), лучевые методы визуализации (ТРУЗИ, магнитно-резонансная (MPT) и компьютерная (КТ) томография), радиоизотопная сцинтиграфия скелета [2–7]. Таким образом, клиническое стадирование опухолевого процесса – один из важнейших этапов в диагностике и выборе дальнейшего плана лечения больного. ПСА. Впервые ПСА был выделен из семенной жидкости в 1979 г. Тогда же было установлено его наличие в ткани предстательной железы (ПЖ). В 1980 г.

L.D. Papsidero и соавт. создали серологический тест для определения уровня сывороточного ПСА [8]. Начиная с 1987 г. ПСА широко используют в диагностике РПЖ, установлении стадии процесса, оценке эффективности лечения [6–9].

10

ПСА представляет собой гликопротеин, вырабатываемый секреторным эпителием ПЖ и обеспечивающий разжижение эякулята. Концентрация ПСА в эякуляте равна примерно 1 млн мкг/мл, тогда как в сыворотке крови в отсутствие заболеваний ПЖ не более 4 нг/мл. В сыворотке крови ПСА находится в 2 формах: свободной и связанной с различными антипротеазами. Содержание свободной формы составляет 20 % от общего количества ПСА. Большая часть ПСА, доступная для лабораторного определения, находится в комп­лексе с α1-антихимотрипсином (АХТ). Незначительная часть ПСА связана с α2-макроглобулином. Понятие «общий ПСА» подразумевает сумму концентраций свободного ПСА и ПСА, связанного с АХТ [6, 7, 9]. Повышение уровня ПСА может быть обусловлено целым рядом причин, среди которых наиболее значимы РПЖ, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), наличие воспаления или инфекции в ПЖ [4, 10]. В 2007 г. L. Sun и соавт. провели ретроспективное исследование порогового уровня ПСА и скорости прироста уровня ПСА. Исследование включало 12 078 больных, которым выполняли биопсию ПЖ. В зависимости от возраста больных распределили на 2 группы: старше 50 лет (1-я) и младше 50 лет (2-я). РПЖ выяв-

Лекция

лен у 14,2 % пациентов 1-й группы и у 4,4 % 2-й группы. Уровень ПСА в данных группах статистически достоверно различался и составлял 6,3 и 1,3 нг/мл у больных РПЖ в 1-й и 2-й группах соответственно. При оценке порогового уровня ПСА и скорости прироста уровня ПСА на основании построения ROCкривой определены следующие показатели: пороговое значение ПСА 2,3 нг/мл, скорость прироста уровня ПСА 0,60 нг/мл в год [11]. В настоящее время на основании данных исследований пороговое значение уровня ПСА для ранней диагностики РПЖ Европейской ассоциацией урологов определено как 2,5 нг/мл, скорость прироста уровня ПСА 0,60 нг/мл в год. Однако наибольшие трудности при интерпретации данных по содержанию общего ПСА в сыворотке крови возникают в отношении мужчин с уровнем ПСА в диапазоне от 2,5 до 10 нг/мл, называемом «серой зоной», так как в эту группу наряду с больными РПЖ попадают пациенты, страдающие простатитом и ДГПЖ. По результатам биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ РПЖ выявляют у 20–30 % мужчин данной группы, а в 70–80 % случаев мужчины подвергаются ненужным биопсиям. И наоборот, уровни ПСА в пределах нормального диапазона не исключают возможность наличия РПЖ [12]. Наряду с рекомендованным пороговым значением уровня ПСА определены возрастные изменения нормального уровня ПСА, составлена таблица зависимости уровня ПСА от возраста. Исследователи считают такой подход более точным, чем использование определенного порога уровня ПСА, так как показатели ПСА у молодых пациентов ниже, а у пожилых – выше. Использование данных ПСА с учетом возраста пациентов способствует увеличению чувствительности и специфичности теста, а также помогает избежать «ненужных» биопсий [13]. Эта концепция в последнее время подвергается критике из-за опасения того, что использование более высоких пороговых значений ПСА для пожилых людей с непальпируемым РПЖ может отодвинуть выявление рака на более позднее время и тем самым ухудшить прогноз болезни [14, 15]. С целью повышения диагностической ценности теста ПСА, особенно в диагностике ранних стадий опухоли, используют ряд индексов: отношение свободный/общий ПСА (f/t ПСА), отношение ПСА к объ­ ему ПЖ – плотность ПСА (ПСА-D), скорость увеличения ПСА (ПСА-V) и время удвоения ПСА (ПСА-DT). С возрастом отмечается закономерное повышение уровня ПСА, поэтому используют индекс ПСА-D, который вычисляют по формуле: ПСА-D = ПСА (нг/мл)/ объем ПЖ (см3) [12, 16, 17]. Скорость прироста ПСА (ПСА-V) – абсолютная величина изменения уровня ПСА во времени, которая

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

повышает специфичность ПСА при выявлении РПЖ. Скорость прироста ПСА определяется как абсо­ лютный годовой прирост ПСА в сыворотке крови (нг/мл/год). Основываясь на данных нескольких исследований, руководство NCCN (National Comprehensive Cancer Network) рекомендует при ПСА-V > 0,5 нг/мл/ год и > 0,75 нг/мл/год выполнять биопсию ПЖ мужчинам с уровнями ПСА < 4 нг/мл и 4–10 нг/мл соответственно [18]. Несмотря на большое количество исследований, посвященных диагностике ранних форм РПЖ и стадированию РПЖ на основании уровня ПСА и различных его фракций и индексов, различных его пороговых значений, вероятность улучшения диагностики РПЖ при невысоком уровне ПСА невелика. Так, H.J. Lubold и соавт. на вопрос, можно ли улучшить диагностику РПЖ посредством новых параметров ПСА, отвечают отрицательно. При показателях ПСА от 2,5 до 6,0 нг/мл предстоит доказать наличие рака при последующих исследованиях, а при уровне ПСА > 10 нг/мл дополнительные параметры ПСА имеют значительную ценность [19]. ПРИ – рутинный метод обследования больных с подозрением на РПЖ. В большинстве скрининговых программ, проводимых в настоящее время, ПРИ ­применяют наряду с измерением уровня ПСА. ПРИ ­позволяет выявить опухоли ПЖ, локализующиеся в периферических отделах, если их объем превышает 0,2 мл. Оценка результатов ПРИ во многом субъективна и зависит от квалификации и опыта врача. При пальцевом исследовании необходимо дифференцировать РПЖ и такие заболевания, как ДГПЖ, простатит, камни ПЖ, полипы или рак прямой кишки, аномалии семенных пузырьков [10]. Выявление патологических изменений в ПЖ свидетельствует о наличии РПЖ в 15–40 % случаев (в зависимости от опыта врача). Использование ПРИ для скрининга при бессимптомном РПЖ, по данным литературы, приводит к выявлению заболевания только в 0,1–4,0 % случаев [20]. Однако, по данным исследования G.F. Garvalhal и соавт., чувствительность ПРИ в диагностике РПЖ у больных с уровнем ПСА, не превышающем 4,0 нг/мл, составила от 5 до 30 % в зависимости от уровня ПСА [21]. ТРУЗИ – один из основных и наиболее доступных методов обследования больных. С наибольшей достоверностью определить распространенность опухолевого процесса возможно при массивном опухолевом поражении ПЖ (стадии Т3, Т4). Поэтому, основываясь на ультразвуковой картине, достоверно поставить диагноз локализованного РПЖ довольно сложно. Данные о чувствительности и специфичности ТРУЗИ достаточно разнятся, что, по-видимому, объясняется неоднородными группами больных, представленных в исследованиях, различиями в уровне квалификации исследователей, степени ос11

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Лекция

нащенности. Так, в исследовании C.A. Heman-Ackah и соавт. представлены результаты обследования 204 больных с повышенным уровнем ПСА. Изменения при ТРУЗИ, характерные для опухолевого поражения, выявлены в 54 (26 %) случаях, при мультифокальной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ РПЖ выявлен в 25 (46 %) случаях. Среди больных, у которых при обследовании были выявлены изменения только при ТРУЗИ, РПЖ при биопсии был выявлен лишь в 20 % случаев. Кроме того, в данной выборке больных ­большинство пациентов имели первичный уровень ПСА >15 нг/мл [22]. В работе J. Martinez de Hurtado и соавт. показана положительная прогностическая ценность ТРУЗИ в зависимости от характера ультразвуковых изменений паренхимы ПЖ. При наличии гипоэхогенных узловых образований в перифериче­ ских зонах ПЖ положительная прогностическая ценность ТРУЗИ составляла 55,7 %, при наличии гетерогенных изменений – 77,8 % [23]. В исследовании, проведенном F. May и соавт., выполнен сравнительный анализ результатов обследования 54 больных РПЖ. Всем больным перед радикальной простатэктомией (РПЭ) выполняли МРТ и ТРУЗИ, результаты патоморфологического исследования сравнивали с результатами лучевых исследований. При сравнении особое внимание уделяли выявлению экстракапсулярной инвазии (ЭИ) опухоли, инвазии опухоли в семенные пузырьки. Прогностическая ценность ТРУЗИ составляла 63 % [12]. Таким образом, диагностическая точность выявления экстракапсулярного распространения опухоли при ТРУЗИ составляет 58–86 %, специфичность – 46–91%, чувствительность – 50–90 %, диагности­ ческая точность опухолевого поражения семенных ­пузырьков – 78 %, чувствительность – 22–60 %, спе­ цифичность – 79 % [24]. В ряде некоторых исследований на небольшом материале показана хорошая чувствительность и специфичность трехмерного ТРУЗИ (3D-ТРУЗИ). Так, М. Mitterberger и соавт. провели ЗD-ТРУЗИ 180 больным с локализованным РПЖ перед РПЭ. По результатам патоморфологического исследова­ ния и 3D-ТРУЗИ проведен сравнительный анализ. В 69 слу­чаях при патоморфологическом исследовании выявлено экстрапростатическое распространение опухоли. По данным ЗD-ТРУЗИ правильный диагноз выставлен в 58 случаях. Положительная прогностическая ценность метода для диагностики ЭИ составила 94 %, чувствительность – 84 %, специфичность – 96 % [25]. Таким образом, по результатам ТРУЗИ достоверно судить о наличии опухолевого поражения ПЖ возможно при значительном местном распространении опухолевого процесса; при локализованном процессе или ограниченной ЭИ опухоли изменения, выявлен12

ные при ТРУЗИ, служат показанием к мультифокальной биопсии ПЖ. КТ не является методом ранней диаг­ностики РПЖ в связи с незначительной разницей плотности неизмененной и опухолевой паренхимы. Выполнение КТ целесообразно при местно-распространенном опухолевом процессе, для уточнения его распространения на окружающие ткани, при подозрении на метастатическое поражение костей скелета [26–28]. МРТ в отличие от КТ имеет диагностическое значение при местно-распространенном РПЖ. Наиболее хорошо визуализируется паренхима ПЖ в Т2-взвешенном изображении, при котором возможно дифференцировать различные зоны ПЖ, визуализировать ее собственную капсулу. В данном режиме опухоль, располагающаяся в периферической зоне ПЖ, проявляется очагами сниженного сигнала на фоне более интенсивного гомогенного изображения неизмененной ткани. Однако наличие образования с низкой интенсивностью сигнала является чувствительным, но не специфичным показателем [2, 27, 28]. Снижение сигнала помимо РПЖ могут вызывать простатит, инфаркт ПЖ, дистрофические заболевания. Следует отметить, что изменения паренхимы ПЖ после биопсии могут также вызывать схожие изменения сигнала. ­Одним из перспективных направлений является МРТисследование с применением эндоректального датчика. Применение эндоректального датчика в ряде исследований позволило существенно улучшить диагностическую эффективность МРТ [6]. Данные исследований в отношении диагностической ценности ­метода разнятся. Так, значения чувствительности и специфичности при выявлении ЭИ составляют 13–95 и 49–97 % соответственно, при выявлении инвазии опухоли семенных пузырьков чувствительность и специфичность составили 20–95 и 82–98 %. К основным факторам, влияющим на диагностическую эффективность метода, относится квалификация специалиста, интерпретирующего результаты исследования. В работе J. Tan и соавт. представлен анализ МРТ-иссле­ дования с эндоректальным датчиком, проведенного у 32 больных РПЖ перед РПЭ. Чувствительность метода не превышала 14,3 %, специфичность – 94,4%, диагностическая эффективность – 59,4 % [29]. Подобные результаты получены исследователями М. Borre и соавт., которые провели анализ данных МРТ 38 боль­ ных локализованным РПЖ до РПЭ: в 16 (42 %) случаях при патоморфологическом диагнозе выявлено экстракапсулярное распространение опухоли, в 22 (58 %) случаях имел место локализованный РПЖ. Чувствительность и специфичность выявления ЭИ при МРТ составили 24 и 86 % соответственно, положительная и отрицательная прогностическая ценность – 57 и 61 % соответственно [30]. Однако данные этих работ сущест­ венно разнятся с данными, полученными В.N. Bloch

Лекция

и соавт., которые провели анализ результатов МРТ с эндоректальным датчиком с применением динамического контрастирования, выполненного 32 больным РПЖ. Специфичность и чувствительность выявления ЭИ составила 95 и 86 % соответственно [31]. Целесообразность главного дополнительного обследования – МРТ с контрастированием – зависит от динамики роста ПСА [32]. Таким образом, МРТ является перспективным методом диагностики местного распространения опухоли. Наиболее сложная задача заключается в интерпретации данных при дифференциальной диагностике локализованного и местно-распространенного процесса [24, 27, 33]. Оценка степени дифференцировки опухоли. Система оценки степени дифференцировки аденокарциномы ПЖ предложна D.F. Gleason в 1977 г. Она основана на проспективном исследовании гистологического материала около 5000 больных РПЖ. В настоящее время градация РПЖ по Глисону (дифференцировка опухоли по шкале Глисона, индекс Глисона) – наиболее распространенная и используемая система оценки злокачественности РПЖ в мире [27, 34–37]. Одобренные Всемирной организацией здравоохранения системы оценки дифференцировки опухоли F.K. Mostofi (1975) и А. Bockinget (1982) соотносятся с градацией РПЖ по Глисону [28, 38]. Опухоль, оцениваемую по шкале Глисона в 1 балл, образуют практически нормальные железы, структура которых по мере увеличения индекса Глисона утрачивается, и при показателе 5 опухоль характеризуется недифференцированными структурами. Сумма баллов по шкале Глисона от 2 до 4 соответ­ ствует высокодифференцированному, от 5 до 6 – умеренно-дифференцированному и от 7 до 10 – низкодифференцированному РПЖ. Низкодифференцированные опухоли, представленные суммой баллов 8–10 по шкале Глисона, имеют наиболее неблагоприятный прогноз [39, 40]. В серии современных исследований от 70 до 91% мужчин с индексом Глисона от 8 до 10 имеют местно-распространенную или генерализованную форму РПЖ [41]. Индекс Глисона коррелирует практически со всеми другими морфологическими параметрами, включая объем опухоли, край резекции после РПЭ, уровни сывороточного ПСА и множество молекулярных маркеров, с наличием или отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов (ЛУ), патоморфологической стадией процесса [42, 43] и является одним из наиболее значимых факторов прогноза распространенности процесса и дальнейшего течения заболевания. Однако, несмотря на самостоятельную значимость данного прогностического фактора, наиболее часто индекс Глисона используется в сочетании с другими факторами прогноза [42, 43]. Дифференцировка

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

опухоли по шкале Глисона – один из обязательных факторов прогноза, включенных практически в любую предикторную модель, используемую для прогнозирования результатов лечения и течения заболевания у больных РПЖ. Критерии прогноза (номограммы, искусственные нейронные сети (ИНС), экспертные сети). Перспективный прием дооперационного стадирования опухолевого процесса заключается в разработке и применении прогностических моделей – номограмм – на основе анализа предикторов опухолевой экспансии. Наибольшей популярностью пользуются таблицы Partin и номограммы Kattan, разработанные на больших когортах пациентов, однако их достоверность не превышает 50–80 % [44–46]. К основным недостаткам прогностических моделей относится четкая зависимость их достоверности от свойств популяции и выборки больных, на которых они разработаны. Применение данных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности [10, 47]. В связи с широким распространением в США скрининговых программ, основанных на ПСА-диагностике, произошло изменение популяции больных, в результате чего подавляющее их число имеет низкий уровень ПСА и небольшое распространение опухолевого процесса. В России, где программы аналогичного скрининга не приобрели достаточного распространения, число больных с местно-распространенными опухолями превышает число пациентов с локализованным РПЖ и составляет 39 % [10, 47]. Клинический диагноз устанавливается врачом на основе проведенного обследования. Часто результаты обследования могут быть достаточно противоречивы, и правильная их интерпретация зависит от квалификации специалистов, проводивших исследования, а также определявшего клинический диагноз и стадию РПЖ. Ошибка в диагнозе влечет за собой неправильный выбор лечебной тактики, при хирургическом лечении неадекватный вариант оперативного вмешательства. В опубликованных результатах исследований при сравнении данных дооперационного и патоморфологического диагнозов расхождения достигают 40 %. Так, S. Loeb и соавт. сообщили сравнительные результаты хирургического лечения 1886 мужчин с клинической стадией Т1а–с: при патоморфологическом исследовании у 3 % больных с клинической стадией Т1а, 30 % больных с клинической стадией Т1b и 26 % больных с клинической стадией T1c выявлено экстракапсулярное распространение опухоли [48]. Подобные результаты представлены в работе Т.Е. Ahlering и соавт., в которой представлены сравнительные результаты хирургического лечения больных локализованным РПЖ, перенесших робот-ассистированную и открытую РПЭ, средний уровень ПСА в группах составлял 13

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Лекция

8,1 и 8,4 нг/мл соответственно. По результатам патоморфологического исследования в группе открытой РПЭ в 15 % случаев выявлено экстрапростатическое распространение опухоли, в 8 % – опухолевое поражение семенных пузырьков, в 3 % – патоморфологическая стадия рТ4 [49]. В связи с этим для повышения диагностической эффективности и предсказательной ценности основных прогностических факторов на основе их комплексного использования разработаны предикторные таблицы и модели. Одной из первых таких моделей были таблицы, разработанные A.W. Partin, которые основаны на результатах ретроспективного сравнительного анализа данных предоперационного обследования и послеоперационного патоморфологичекого исследования 4133 больных РПЖ. В исследу­ емую выборку больных включены пациенты трех крупных медицинских клиник США (из Johns Hopkins Hospital 3116 больных, из Baylor College of Medicine 782 больных, из University of Michigan School of Medicine 235 больных). Прогностическими факторами, на которых основывается предикторная модель, являются: уровень ПСА, клиническая стадия, дифференцировка опухоли по шкале Глисона. На основании анализа данных факторов оценивали вероятность ЭИ, инвазии семенных пузырьков и метастатического поражения ЛУ. Прогностическая точность наличия локализованного процесса составила 67,3 %, экстракапсулярного распространения – 59,6 %, опухолевой инвазии семенных пузырьков – 79,6 %, лимфогенного метастазирования – 82,9 %. Общая прогностическая точность составила 72,4 % [44]. Таблицы, разработанные A.W. Partin доказали свою эффективность в клинической практике и в ходе многих исследований. Так, M.L. Blute и соавт. протестировали таблицы Partin на 2475 больных, оперированных в Mayo Clinic в период с 1990 по 1996 г. Положительная и отрицательная прогностическая ценность таблиц составила 83 и 49 % соответственно [50]. Многие прогностические модели, создаваемые впоследствии на меньших выборках больных, оценивались в сравнении с таблицами Partin. Например, прогностическая модель вероятности наличия локализованного РПЖ и лимфогенного метастазирования, разработанная в Японии S. Naito и соавт. на 1188 больных, оценена в сравнении с таблицами Partin. По резуль­ татам сравнительного анализа оригинальная прогно­ стическая модель показала несколько лучшую прогностическую ценность (для прогнозирования локализованного РПЖ показатель AUC–ROC составил 0,72 для оригинальной модели и 0,7 для таблиц Partin; для прогнозирования наличия лимфогенных метастазов показатель AUC–ROC составил 0,86 и 0,79 соответственно) [51]. В настоящее время разработано большое количество прогностических моделей [10, 46, 47, 52–54], и в зависимости от прогнозируемых исходов можно выделить несколько групп: 14

•• модели, прогнозирующие результаты биопсии ПЖ на основании результатов инструментального, физикального и лабораторного обследования; •• модели, прогнозирующие результаты послеоперационного патоморфологического исследования на основании предоперационных факторов прогноза; •• модели, прогнозирующие отдаленные результаты хирургического лечения, лучевой терапии (в том числе брахитерапии), отсроченного лечения, на основании предоперационного обследования; •• модели, прогнозирующие отдаленные результаты лечения на основании патоморфологического исследования. Наиболее часто прогнозируют вероятность биохимического рецидива, развитие метастатического процесса, общей и безрецидивной выживаемости; •• модели, прогнозирующие результаты лекарственного лечения при метастатическом РПЖ. В настоящее время все большее распространение получают более совершенные прогностические программы, такие как ИНС [47, 53, 55–57]. ИНС возникли в ходе исследований в области искусственного интеллекта, а именно из попыток воспроизвести способность биологических нервных систем обучаться и исправлять ошибки, моделируя низкоуровневую структуру мозга. Преимуществами ИНС являются учет множества факторов и экспертных оценок какого-либо события и, соответственно, более точное предсказание исхода. Кроме того, ИНС просты в использовании как для специалиста, так и для неподготовленного пользователя. При сравнительной оценке ИНС и прогностических моделей, основанных на множественной регрессии, выявлены преимущества ИНС [47]. Заключение. Результаты обследования больного определяют выбор лечебной тактики и прогноз течения заболевания. Одной из важных проблем в лечении РПЖ является точное установление стадии опухолевого процесса на этапе диагностики. В случае выбора хирургической тактики лечения на результатах дооперационного стадирования заболевания базируется определение варианта хирургического вмешательства (нервосберегающая РПЭ, уретросберегающая РПЭ), объема тазовой лимфаденэктомии (расширенная, стандартная), оперативного доступа (промежностная, позадилонная РПЭ). Однако сравнительный анализ результатов дооперационного обследования пациентов и патомор­ фологического исследования у больных распространенным РПЖ после РПЭ выявляет значительные расхождения клинического и окончательного диаг­ ноза. В 8–42 % случаев у больных с интракапсулярными опухолями диагностируют после операции экстрапростатическое распространение процесса [58, 59], в 5–26 % – метастатическое поражение регионарных ЛУ [5, 16, 46, 60].

Лекция

Чувствительность основных методов визуализации при оценке наличия ЭИ опухоли, поражения семенных пузырьков, лимфогенного метастазирования ­достаточно низка. Так, более чем 60 % экстракапсулярных опухолей ПЖ не диагностированы при дооперационном ТРУЗИ. Чувствительность КТ и МРТ при метастатическом поражении ЛУ не превышает 60–70 % [27, 28, 60–62]. К основным направлениям в дооперационном стадировании опухолевого процесса относится разработка прогностических моделей – номограмм – на основе анализа предикторов опухолевой экспансии. Наиболее популярны таблицы Partin и номограммы Kattan, разработанные на больших когортах пациентов, однако их достоверность не превышает 50–80 % [46, 54, 63–65].

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Один из главных недостатков существующих прогностических моделей – четкая зависимость их достоверности от популяции и выборки больных, на которых они разработаны. Применение данных методик при анализе других популяций и выборок приводит к явному снижению их прогностической ценности [65]. В связи с этим комплексное изучение прогностических факторов при хирургическом лечении РПЖ, разработка на их основе прогностических моделей для применения на конкретной популяции являются актуальной задачей, решение которой позволит до операции более точно прогнозировать патоморфологическую стадию процесса, течение заболевания и, соответственно, улучшит результаты хирургического лечения больных локальным и местно-распространенным РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Велиев Е.И., Богданов А.Б., ­Голубцова Е.Н. и др. Радикальная ­простатэктомия в лечении пациентов с локализованным раком предстательной железы. Материалы XII cъезда Российского общества урологов. Москва, 2012; с. 324– 325.

2. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по диагностике и лечению рака предстательной железы. Онкоурология 2007;4:41–4.

3. Алексеев Б. Я., Русаков И. Г., Степанов С.О. и др. Анализ результатов 6-точковой и 12-точковой биопсии предстательной железы. Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний. Материалы Российской онкологической конференции. Санкт-Петербург, 2005; с.75–77.

4. Велиев Е.И., Котов С.В., Голубцова Е.Н. и др. Позадилонная аденом­эктомия у пациентов с высоким уровнем ПСА после биопсии простаты. Урология 2012;1:59–63.

5. Лоран О.Б. Радикальная позадилонная простатэктомия. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Омск, 1999; с. 205–208.

6. Матвеев Б.П., Комарова Л.Е., Бухаркин Б.В. и др. Итоги 5-летнего ­скрининга рака предстательной железы. Урология 2003;1:6–10.

7. Переверзев А.С., Коган М.И. Рак простаты. Харьков, 2004.

8. Papsidero L.D., Wang M.C., Valenzuela L.A. et al. A prostate antigen in sera of prostatic cancer patients. Cancеr Res 1980;40:2428–32.

9. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патоло-

гия рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров. Онкоурология 2006;2:45–54.

10. Воробьев Н.В. Комплексный анализ факторов прогноза у больных локализованным и местно-распространенным ­раком предстательной железы. Дис. … канд.мед.наук. М., 2009.

11. Sun L., Moul J.W., Hotaling J.W. et al.

Prostate-specific antigen (PSA) and PSA velocity for prostate cancer detection in men adeg 50 yers. BJU Int 2007;99:753–7.

12. May F., Treumann T., Dettmar P. et al.

Limited value of endorectal magnetic resonance imaging and transrectal ultrasonography in the staging of clinically localized prostate cancer. BJU Int 2001;87:66–9.

13. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Chute C.G. et al. Serum prostate-specific antigen in a community-based population of healthy men.

Establishment of age-specific reference ranges. JAMA 1993;270:860–4.

14. Алексеев Б.Я. Лечение локализованного и местно-распространенного рака ­предстательной железы. Дис. … докт. мед. наук. М., 2006.

15. Loeb S. Does PCA3 help identify clinically significant prostate cancer? Eur Urol 2008;54:980.

16. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М. Гормональная терапия больных раком предстательной железы. Онкоурология 2007;(3):57–62.

17. Петров С.Б., Ракул С.А., Новиков Р.В. и др. Прогноз статуса хирургического края после радикальной позадилонной простат­ эктомии на основании данных биопсии простаты. Онкоурология 2007;2:51–6.

18. Carter H.B., Ferrucci L., Metter E.J. PSA velocity and risk of prostate cancer death in the Baltimore Longitudinal Study of Aging.

J Urol 2005;173:257.

19. Luboldt H.J., Schindler J.F., Rubben H. Age-specific reference ranges for prostatespecific antigen as a marker for prostate cancer. Eur Urol 2007;5:38–48.

20. Smith J.A., Scardino P.T., Resnick M.I. et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. J Urol 1997;157:902–6.

21. Carvalhal G.F., Smith D.S., Mager D.E. et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng./ml. or less. J Urol 1999;161:835–9.

22. Heman-Ackah C.A., Festenstein J.B., Hibbert P. et al. Experience with an assay for prostate-specific antigen and transrectal ultrasonography in the diagnosis of prostate cancer. Br J Urol 1997;79:439–44.

23. Martinez de Hurtado J., Chechile Toniolo G., Villavicencio Mavrich H. The digital rectal exam, prostate-specific antigen and transrectal echography in the diagnosis of prostatic cancer. Arch Esp Urol 1995;48: 247–59.

24. Митина Л.А., Казакевич В.И., ­Степанов С.О. Ультразвуковая онкоурология. М., 2005.

25. Mitterberger M., Pinggera G.M., Pallwein L. et al. The value of threedimensional transrectal ultrasonography in staging prostate cancer. BJU Int 2007; 100:47–50.

26. Бухаркин Б.В. Современные методы лечения местно-распространенного и дис-

15

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

семинированного рака предстательной железы. Дис. … докт.мед.наук. М., 1996.

27. Коган М.И., Волдохин A.B., Шишков A.B. Комбинированное лечение местно-распространенных форм рака простаты.

3-я Всероссийская научная конференция с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Москва, 1999; с.103–104.

28. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. М.: Издательство РАМН, 2002.

29. Tan J.S., Thng C.H., Tan P.H. et al. Local experience of endorectal magnetic resonance imaging of prostate with correlation to radical prostatectomy specimens. Ann Acad Med Singapore 2008;37:40–3.

30. Borre M., Lundorf E., Marcussen N. et al.

Phased array magnetic resonance imaging for staging clinically localised prostrate cancer.

Acta Oncol 2005;44:589–92.

31. Bloch B.N., Furman-Haran E., Helbich T.H. et al. Prostate cancer: accurate determination of extracapsular extension with high-spatial-resolution dynamic contrastenhanced and T2-weighted MR imaging – initial results. Radiology 2007;245:176–85.

32. Безруков Е.А. Выбор метода лечения при локализованном и местно-распространенном раке простаты. Дис. … докт. мед.наук. М., 2008.

33. Пушкарь Д. Ю. Радикальная простатэктомия. М.: МЕДпресс-информ, 2002.

34. Гундорова Л.В., Автандилов Г.Г., ­Захматов Ю.М. и др. Сравнительная ­оценка гистологических классификаций злокачественных опухолей предстательной железы ВОЗ и Глисона. Урология 2003;5:9–13.

35. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinoma. Cancer Chemother Rep 1966;50:125–8.

36. Gleason D.F., Mellinger G.T. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974;111:58–64.

37. Gleason D.F. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group.

Histologic grading and clinical staging of prostatic carcinoma. In: Tannenbaum Med. Urologic Pathology: The Prostate. Lea & Febiger, Philadelphia, 1977:171–197.

38. Mostofi F.K., Sesterhenn I., Sobin L.H. Histological typing of prostate tumours. In: International Histological Classification of Tumours. Geneva: World Health Organization, 1980:22.

16

Лекция 39. Han M., Snow P.B., Brandt J.M. Evaluation of artificial neural networks for the prediction of pathologic stage in prostate carcinoma. Cancer 2001;91:1661–6.

40. Mosse C.A., Magi-Galuzi С., Tsuzuki Т. et al. The prognostic significance of tertiary Gleason pattern 5 in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:394–8.

41. Perrotti M., Rabbani F., Russo P. et al.

Early prostate cancer detection and potential for surgical cure in men with poorly differentiated tumors. Urology 1998;52:106–10.

42. Armstrong A.J., Carducci M.A. Advanced prostate cancer: the future. Can J Urol 2005;12:42–7.

43. Kattan M.W. Comparison of Cox regression with other methods for determining prediction models and nomogramsю J Urol 2003;170:6–9.

44. Partin A.W., Carter H.B. The use of prostate-specific antigen and free total prostate-specific antigen in the diagnosis of localized prostate cancer. Urol Clin North 1996;23:531–40.

45. Kattan M.W. Nomograms, introduction.

Semin Urol Oncol 2002;20:79–81.

46. Steuber T., Graefen M., Haese A. et al.

Validation of a nomogram for prediction of side specific extracapsular extension at radical prostatectomy. J Urol 2006;175:939–44.

47. Коновалов С.Е. Оптимизация хирургического лечения локализованного рака предстательной железы и прогнозирование исхода лечения. Дис. … канд.мед.наук. Уфа, 2011.

48. Loeb K.A., Roehl W.J. Outcomes of radical prostatectomy for patients with clinical stage Tla and Tib disease. Genitourinary Cancers Symposium, 2008.

49. Ahlering Т.Е., Woo D., Eichel L. et al.

Robot-assisted versus open radical prostatectomy: a comparison of one surgeon’s outcomes. Urology 2004;63:819–22.

50. Blute M.L., Bergstralh E.J., Partin A.W. et al. Validation of Partin tables for predicting pathological stage of clinically localized prostate cancer. J Urol 2000;164:1591–5.

51. Naito S., Kuroiwa K., Kinukawa N. et al.

Clinicopathological Research Group for Localized Prostate Cancer Investigators Validation of Partin tables and development of a preoperative nomogram for Japanese patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2008;180:904–9.

52. Лоран О.Б., Лукьянов И.В., Демченко Н.А. Применение нейросетевого моделирования у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию.

VII конгресс Российского общества онкоурологов. Москва, 2012.

53. Svatek R., Karakiewicz P.I., Shulman M. et al. Pre-treatment nomogram for diseasespecific survival of patients with chemotherapy-naive androgen independent prostate cancer. Eur Urol 2006;49:666–74.

54. Yanke B.V., Gonen M., Scardino P.T. et al.

Validation of a nomogram for predicting positive repeat biopsy for prostate cancer. J Urol 2005;173:421–31.

55. Babaian R.J., Fritsche H., Ayala A. et al.

Performance of a neural network in detecting prostate cancer in the prostate-specific antigen reflex range of 2.5 to 4.0 ng/mL. Urology 2000;56:1000–6.

56. Djavan B., Remzi M., Zlotta A. Novel artificial neural network for early detection of prostate cancer. J Clin Oncol 2002;20:921–9.

57. Karakiewicz P.I., Chun F.K., Briganti A. et al. Prostate cancer nomograms are superior to neural networks. Can J Urol 2006;13:18–25.

58. Петров С.Б., Ракул С.А., Галимов Р.Д. Отдаленные результаты позадилонной радикальной простатэктомии. Вестн хир 2010;1:117–22.

59. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Омск, 1999; с. 5–27.

60. Heidenreich A., Von Klobloch R., Varga Z. et al. Extended pelvic lymphadenectomy in men undergoing radical retropubic prostatectomy (RRP) – an update on > 300 cases. J Urol 2004;171:312.

61. Klevecka V., Burmester L., Musch M. et al. Intraoperative and early postoperative complications of radical retropubic prostatectomy. Urol Int 2007;79:217–25.

62. Peneau M., Villers A., Molinie V. et al.

Indications for pelvic lymphadenectomy in clinically localized prostate cancer. Prog Urol 2004;14:287–94.

63. Cagiarmos I., Karakiewicz P., Eastham J.A. et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170:1798–803.

64. Garzotto M., Hudson R.G., Peters L. et al. Predictive modeling for the presence of prostate carcinoma using clinical, laboratory, and ultrasound parameters in patients with prostate specific antigen levels < or = 10 ng/ mL. Cancer 2003;98:1417–22.

65. Koh H., Kattan M.W., Scardino P.T. et al.

A nomogram to predict seminal vesicle invasion by the extent and location of cancer in systematic biopsy results. J Urol 2003;170:1203–8.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Оценка почечных функций и оперативное лечение ­ почечно-клеточного рака А.А. Гусев, С.В. Евсеев, М.И. Коган Ростовский ГМУ, Ростов-на-Дону Контакты: Андрей Анатольевич Гусев gusev_rost@mail.ru Сохранение почечной функции является основной задачей в лечении опухолевых заболеваний почек. Исследования последних десятилетий показывают, что хронические заболевания почек (ХЗП) распространены намного больше, чем это оценивалось ранее, а традиционные методы оценки функции почек часто занижают частоту ХЗП, имеющих более серьезные последствия, чем это признавалось в прошлом. ХЗП приводят к нарушению почечных функций с последующим исходом в почечную недостаточность, которая увеличивает риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время при оценке почечной функции широко используются формулы расчета скорости клубочковой фильтрации на основе сывороточного креатинина. Чаще всего применяют формулы MDRD и Кокрофта–Голта. Перспективны также исследования по лучевой оценке объема и функции почек. У больных почечно-клеточным раком (ПКР) различия в онкоспецифической и общей выживаемости становятся значимыми уже через 3 года после оперативного лечения. Одна из существенных причин отсутствия позитивных изменений в общей выживаемо­ сти больных ПКР – снижение почечной функции после хирургического удаления почечной ткани на фоне ХЗП. По данным разных исследований, сочетание ПКР и ХЗП, приводящих к снижению почечной функции, встречается у значительного числа пациентов. Таким образом, современное лечение больных ПКР должно быть сфокусировано на оптимизации функции почек, предотвращении ХЗП и минимизации степени тяжести ХЗП. Научные исследования с целью улучшения почечной функции у больных ПКР, перенесших оперативное лечение, относятся к приоритетным задачам онкоурологии. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, радикальная нефрэктомия, скорость клубочковой фильтрации, почечная функция, хронические заболевания почек, объем почки Evaluation of renal functions and surgical treatment for renal cell carcinoma A.A. Gusev, S.V. Evseev, M.I. Kogan Rostov State Medical University; Rostov-on-Don The main goal in the treatment of kidney tumors is to preserve renal function. Investigations made in the past decades show that chronic kidney diseases (CKD) are much more common than formerly estimated and conventional methods for evaluating renal function frequently reduce the incidence of CKD having more serious consequences than recognized before. CKD leads to renal dysfunction subsequently resulting in renal failure that increases a risk for the development and progression of cardiovascular diseases.

Formulas for calculation of glomerular filtration rate on the basis of serum creatinine are presently in common use to evaluate renal function.

The MDRD and Cockcroft-Gault formulas are most frequently used. Investigations dealing with the radiological estimation of renal volumes and function are also promising.

In patients with renal cell carcinoma (RCC), the differences in cancer-specific and overall survival become significant just 3 years after surgery.

Decreased renal function after surgical renal tissue removal in the presence of CKD is one of the significant reasons for no positive changes in the overall survival of patients with RCC. According to the data of different studies, the concurrence of RCC and CKD, which cause diminished renal function, is encountered in a considerable number of patients. Thus, the present-day treatment of patients with RCC should be focused on the optimization of renal function, the prevention of CKD, and the minimization of its degree. Researches to improve renal function in RCC patients who have undergone surgery are regarded as the priorities of urologic oncology.

Key words: renal cell carcinoma, radical nephrectomy, glomerular filtration rate, renal function, chronic kidney diseases, renal volumeмм

Сохранение почечной функции является основной задачей в лечении таких урологических заболеваний, как мочекаменная болезнь, опухолевые заболевания почек, обструктивные уропатии и др. Заболевания нижних мочевых путей могут также негативно влиять на функцию почек. Кроме того, многие пациенты с урологическими проблемами – лица пожилого возраста, с доклинической стадией хронического заболе-

вания почек (ХЗП) вследствие артериальной гипертензии, сахарного диабета, системного атеро­склероза и многих других сопутствующих патологических состояний. В настоящее время в клинической практике нашей страны оценка почечной функции проводится на основе определения уровня сывороточного креатинина (сКр). К сожалению, такой подход может вводить в за17

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

блуждение, поскольку уровень сКр зависит от пола и мышечной массы. Исследования последних десятилетий показывают, что ХЗП распространены намного больше, чем это оценивалось ранее, а традиционные методы оценки функции почек часто занижают частоту ХЗП, которые имеет более серьезные последствия, чем это признавалось в прошлом. Оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) для определения ХЗП показала значительно большее распространение заболевания, в особенности среди пожилых людей. Так, частота случаев ХЗП в США, определенная по требованиям программы «Медикэр» в 2006 г. (главным образом только на основе уровня сКр), составляла только 6,4 %, что намного меньше, чем фактическая заболеваемость – 44,2 %, определенная по СКФ в популяции, включенной в исследование NHANES в 1999–2006 гг. [1]. Кроме того, отмечается рост за­ болеваемости. В 1999–2004 гг. заболеваемость ХЗП I–IV стадий повысилась до 13,1 % по сравнению с 10,0 % в предыдущем десятилетии (1988–1994 гг.). Согласно данным NHANES заболеваемость ХЗП в США в популяции старше 20 лет в настоящее время составляет от 13 до 16 % [2]. По определению National Kidney Foundation (NKF) ХЗП – это: 1) повреждение почек в течение 3 мес и более, опре­деляемое как структурные или функциональные нарушения (по данным лабораторно-инструментальных методов исследования – протеинурия) со снижением СКФ или без такового; 2) снижение СКФ < 60 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела в течение 3 мес и более с наличием или без признаков повреждения почек [2]. Классификация ХЗП (NKF) представлена в таблице 1. Оценки распространенности ХЗП по всему миру менее точны, но недавние исследования в Европе,

Австралии и Китае показали высокую распространенность заболеваний [3–5]. До недавних пор основной задачей при многих урологических вмешательствах считалось предотвращение или замедление развития терминальной стадии почечной недостаточности (V стадия ХБП) с необходимостью проведения заместительной почечной терапии, так как хорошо известно, что эта конечная точка связана с повышенной смертностью и значительным ухудшением качества жизни. Однако риск развития осложнений, связанных с ХЗП, начинается с СКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2. ХЗП приводят к нарушению почечных функций с последующим исходом в почечную недостаточность, которая увеличивает риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Больные с уровнем СКФ < 60 мл/мин имеют в 2,1 раза повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и 4,5 раза повышенный риск летального исхода [7]. По данным исследования с многовариантным анализом, более чем у 1 млн человек из общей популяции вероятность смерти по любой причине повышается в 4,8; 11,4 и 14,1 раза при СКФ 30–44, 15–29 и < 15 мл/мин/1,73 м2 соответ­ ственно[1]. Возможно, что почечная дисфункция влияет на здоровье и жизнеспособность задолго до развития почечной недостаточности. Большинство больных с ХЗП никогда не достигнут терминальной стадии болезни почек из-за высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Независимо от наличия гипертензии, сахарного диабета, первичного сердечно-сосудистого заболевания и других ­потенциальных усугубляющих факторов повозрастные стандартизованные коэффициенты случаев ­сердечно-сосудистых заболеваний составляли 2,1; 3,7; 11,3; 21,8 и 36,6 у пациентов с СКФ > 60, 45–59, 30–44, 15–29 и < 15 мл/мин/1,73 м2 соответственно (см. рисунок).

Таблица 1. Классификация ХЗП (NKF) Стадия ХЗП

Определение

СКФ (мл/мин/1,73м2)

Выявление, оценка, лечение

Частота случаев, %

I

Повреждение почки с нормальной или повышенной СКФ

90

Диагностика + лечение, лечение сопутствующих состояний, замедляющее прогрессирование. Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний

2,8

II

Повреждение почки с незначительно сниженной СКФ

60–89

Оценка прогрессии

2,8

III

Умеренное снижение СКФ

30–59

Оценка + лечение осложнений, рассматривается возможность направления к терапевту или нефрологу

3,7

IV

Выраженное снижение СКФ

15–29

Направление к нефрологу, рассматривается возможность заместительной почечной терапии

0,1

V

Почечная недостаточность

< 15

Заместительная терапия (при наличии уремии)

0,2

18

Повозрастной стандартизированный коэффициент

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 40

36,6

Смерть по любой причине

35

Сердечно-сосудистое заболевание

30 25

21,8

20 14,14

25

11,29 11,36

10 5 0

0,76

2,11

3,65

4,76

1,08

СКФ ≥ 60 СКФ 45–59 СКФ 30–44 СКФ 15–29 СКФ < 15 мл в минуту на 1,73 м2

Связь ХЗП с повышенным риском смерти и развития сердечно-сосудистых заболеваний у 1 120 295 амбулаторных взрослых пациентов в соответствии с расчетной СКФ с использованием сокращенной формулы MDRD. Сердечно-сосудистые заболевания определяли как госпитализацию по поводу ишемиче­ской болезни сердца, сердечной недостаточности, ишемического инсульта и атеросклероза периферических артерий [1]

Осложнения ХЗП также включают в себя анемию, снижение костного метаболизма и прочности костей, снижение мышечной массы, сниженное качество жизни и нарушение половой функции [8]. ХЗП обычно асимптоматичны до своих поздних стадий, таким образом, большинство пациентов с ХЗП выявляются незадолго до начала симптоматической почечной недостаточности, когда остается мало возможностей предотвратить неблагоприятные результаты [9]. Больных с начальной почечной дисфункцией нужно оценивать и лечить от сопутствующих патологических состояний для снижения такого риска. Более раннее направление к специалисту может снизить заболеваемость и смертность, благодаря замедлению прогрессирования болезни почек и предотвращению осложнений, связанных с ХЗП [10–12]. В настоящее время ХЗП, приводящие к снижению СКФ, признаны независимым фактором смертности. Определены некоторые факторы риска развития ХЗП. Наиболее распространенные из них: сахарный диабет, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, генетическая предрасположенность и возраст старше 60 лет [6]. Таким образом, своевременное выявление больных ХЗП и предотвращение прогрессирования болезни очень важны в общей урологической практике. Осознание увеличения распространенности ХЗП и их тяжелых последствий возвестило начало новой эры лечения больных, ориентированного на сохранение функции почек. Итак, к традиционным методам исследования почечной функции относится определение уровня сКр и определение клиренса креатинина путем 24-часового сбора мочи.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Креатинин – производное аминокислоты с молекулярной массой 113 Да, которое свободно и почти полностью фильтруется клубочками. Выработка креатинина определяется главным образом деградацией мышечной массы и употреблением в пищу приготовленного мяса, но на нее также влияют возраст, пол, наличие хронического заболевания, географическое, этническое и расовое происхождение индивидуума. Функция почек, оцененная по СКФ, находится в обратной зависимости от сКр в стабильном состоянии. Однако на уровень креатинина влияют секреция и обратное всасывание в канальцах, генерация его в почечной ткани, внепочечное выделение и определенные медикаменты, включая триметоприм и циметидин, и все эти факторы неблагоприятно влияют на оценку СКФ, основанную на измерении сКр [13]. Таким образом, зависимость между сКр и СКФ может существенно варьировать у разных людей и с течением времени. Использование одной нормированной области значений для определения нормальной и нарушенной функции почек часто дает ошибочные результаты [13–16]. До недавнего времени измерение клиренса креатинина путем 24-часового сбора мочи было достаточно распространенным и точным методом оценки функции почек [7, 9, 12]. Собирать мочу в течение 24 ч можно дома, и для этого не требуются квалифицированный персонал и дорогое оборудование. Однако этот подход в силу большой биологической вариабельности креатинина и возможных ошибок, вызванных избыточным или недостаточным сбором, в по­следнее время используется редко и не рекомендуется в качест­ ве рутинного метода оценки функции почек. Клиренс экзогенно введенных соединений, которые фильтруются без обратного всасывания или секреции, представляет собой эталонный стандарт измерения СКФ, а «золотым стандартом» остается клиренс инулина [7, 9, 13, 17, 18]. Из-за громоздкой методики и недостаточной доступности альтернативные подходы с использованием радиоактивно меченных изотопов, таких как 125I-иоталамат, и нерадиоактивно ­меченных веществ, таких как нерадиоактивный иоталамат и иогексол, заменили клиренс инулина в качестве эталонного стандарта в большинстве клинических исследований и лабораторий [19–22]. Однако и эти методы до сих пор относительно сложные и дорогие для повседневного клинического применения. В настоящее время широкое распространение получили формулы для расчета СКФ на основе сКр. Уравнения для оценки СКФ на основе сКр базируются на взаимосвязи сКр и СКФ, но включают в себя другие детерминанты, такие как возраст, пол, раса и масса тела, для оптимизации точности [19, 22]. Два наиболее употребительных уравнения – это формулы MDRD и Кокрофта–Голта.

19

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Точной оценки СКФ не существовало до тех пор, пока в 1976 г. Кокрофт и Голт не опубликовали формулу, которую клиницисты посчитали простым и быстрым методом оценки функции почек у взрослых. Она была разработана на популяции стационарных больных преимущественно мужского пола с использованием в качестве эталонного метода клиренса креатинина (24-часовой сбор мочи) [22]. Исходная модель учитывала возраст и вес, но не учитывала расу или площадь поверхности тела, оценка выражалась в мл/мин. Для того чтобы расширить возможность применения формулы к женщинам была выбрана произвольная 85 % корректировка. Эта формула быстро завоевала популярность и стала предпочтительным методом благодаря простоте математических вычислений. Наиболее часто используется модифицированная формула Кокрофта–Голта:

рой оценка СКФ на основе сКр отражает функцию почек, может быть недостаточной из-за острых изменений функции почек, например после операции на почках или при остром повреждении почки. В разных исследованиях подвергалась сомнению эффективность уравнений на основе сКр у здоровых лиц, таких как потенциальные доноры почки [23–25]. В 2009 г. Национальным институтом здоровья было предложено для широкого использования новое уравнение расчетной СКФ – Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) [26]. Уравнение CKD-EPI было разработано на основе исследования 16 тыс. пациентов в 26 центрах с учетом множества факторов (табл. 2). Таблица 2. Расчет СКФ с учетом расы и пола (CKD-EPI) сКр, мг/дл

Расчет СКФ

Белая и др.: женщины женщины мужчины мужчины

≤ 0,7 > 0,7 ≤ 0,9 > 0,9

144 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-0,329 144 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-1,209 141 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-0,411 141 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-1,209

Черная: женщины женщины мужчины мужчины

≤ 0,7 > 0,7 ≤ 0,9 > 0,9

166 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-0,329 166 × (0,993)возраст × (сКр/0,7)-1,209 163 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-0,411 163 × (0,993)возраст × (сКр/0,9)-1,209

Раса и пол

СКФ в мл/мин/1,73 (140 − возраст) × (масса тела)/(72 × сКр) (× 0,85 для женщин). м2 =

В 1999 г. на основании вторичного анализа данных, полученных в ходе исследования «Изменение диеты при заболевании почек», были выведены более сложные математические уравнения для оценки СКФ [19]. Эти уравнения были разработаны на основе популяции амбулаторных больных с установленными ХЗП и средней СКФ 40 мл/мин, определенной по почечному клиренсу 125I-иоталамата. Из всех уравнений наиболее широко используется сокращенная формула MDRD: СКФ в мл/мин/1,73 м2 = 170 × [сКр (мг/дл)]-0,999 × [возраст]-0,176 × [0,762 для женщин] × [1,18 для негритянской расы]. В сравнении с формулой Кокрофта–Голта фор­ мула MDRD представляется математически более сложной. Вместе с тем эти уравнения расчета СКФ не лишены недостатков. Кроме того, что оба уравнения получены в исследованиях определенных популяций: формула Кокрофта–Голта – в исследовании мужчин, а формула MDRD – в исследовании больных с исходно низким средним уровнем СКФ (40 мл/мин/1,73м2), уравнения MDRD и Кокрофта–Голта предполагают постоянную зависимость между сКр и СКФ или клиренсом креатинина на всех уровнях почечной функции, и было показано, что степень этой зависимости значительно варьирует в разных исследованиях [13, 16, 23]. Например, в клинических ситуациях, когда меняется продукция или какой-либо путь экскреции ­(канальцевая секреция или внепочечная экскреция/ распад) креатинина, сКр не является точным отражением СКФ [13,16]. Следовательно, точность, с кото20

В настоящее время исследования по определению оптимального уравнения расчета СКФ при различных патологических состояниях продолжаются. Перспективны исследования по лучевой оценке объема и функции почек. Хотя оценка объема почек, основанная на измерениях, выполненных с помощью ультразвука, компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии и других радиографических процедур, полезна, но она невозможна для повседневного использования из-за практических ограничений. Самый простой способ оценки объема почек – измерение максимальной длины, ширины и высоты каждой почки и оценка объема почки на основе варианта формулы вытянутого эллипсоида: объем = 1/6π × длину × высоту × ширину. Более точное определение объема возможно путем измерения площадей отдельных изображений поперечного сечения. Затем можно вычислить объем органа путем умножения измеренной площади (см2) каждого среза на толщину среза и последующего сложения всех этих объемов срезов [27]. Данная методика в последнее время используется для оценки доноров почки и при операциях на почках. Выраженная корреляция между объемом донорской

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

почки и почечной функцией была установлена с использованием оценок объема почечной паренхимы на основе КТ и исследований СКФ с 125I-иоталаматом у 119 предполагаемых доноров почки [28]. Большой объем донорской почки и более высокая СКФ у донора ассоциировались с лучшей СКФ трансплантата. Алгоритмы сегментации можно также использовать для определения уменьшения объема почки после ее резекции. Функциональный объем почки рассчитывается путем вычитания объема кист и опухолей почки из общего объема почечной ткани. У 42 больных, перенесших резекцию почки (РП), средний абсолютный объем уменьшился с 284 до 240 см3. Примерно 2/3 этого объема составляла опухоль, а 1/3 – функциональная почечная паренхима. Таким образом, эта методика может помочь оценить ожидаемое снижение почечной функции после частичной нефрэктомии или других операций на почках [30]. Оценка почечной функции при лечении почечно-клеточного рака Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 90–95 % всех опухолевых поражений почки [30, 31]. В России в 2008 г. определено 17 тыс. 563 новых случаев ПКР [32]. При этом распространенные опухоли встречаются в 45,6 % наблюдений [33], а метастатические формы все еще остаются значимой частью ПКР – 28–32 % [31]. Важно отметить, что в последнее десятилетие доля локализованных опухолей увеличилась до 55,4 % [33], что сказалось на онкологических результатах лечения. Различия в онкоспецифической и общей выживаемости (ОВ) становятся значимыми уже через 3 года после оперативного лечения ПКР (табл. 3) [34]. Одной из существенных причин отсутствия позитивных изменений в ОВ больных ПКР является снижение почечной функции после хирургического удаления почечной ткани на фоне ХЗП. Таблица 3. Выживаемость пациентов с ПКР Онкоспецифическая выживаемость, %

ОВ, %

1-летняя

68,9

66,0

3-летняя

58,4

52,3

5-летняя

51,9

44,0

10-летняя

43,4

31,3

Срок

По данным морфологических исследований, сочетание ПКР и ХЗП в виде гломерулосклероза, почечного атеросклероза, интерстициального фиброза и канальцевой атрофии отмечается у 67 % пациентов [35]. При этом снижение СКФ до 85 мл/мин/1,73 м2 от ис-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

ходной 122 мл/мин/1,73 м2 отмечено у 31 % больных по­сле нефрэктомии. Каждые 10 % гломерулосклероза предопределяют 9 % послеоперационное снижение СКФ. Одним из первых серьезных исследований, выявивших потенциальное влияние, которое может оказывать хирургическое лечение ПКР на почечную функцию и риск развития ХЗП, была работа W.C. Huang и соавт.

[36]. Исследователи оценили 662 больных ПКР с нормальным сКр и двумя нормальными в других отношениях (по данным лучевой визуализации) почками, которых лечили по поводу ПКР методом радикальной или частичной нефрэктомии с РП. Важным результатом было то, что 26 % из этих больных до операции имели доклиническую стадию ХЗП, определенную по СКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2 на основе формулы MDRD. Другим важным результатом явилось то, что частота случаев ХЗП после радикальной нефрэктомии (РНЭ) была намного выше, чем после РП. СКФ была < 60 мл/ мин/1,73 м2 (III стадия ХЗП) у 65 % больных после РНЭ в сравнении с 20 % больных после резекции, а меньше 45 мл/мин/1,73 м2 у 36 % против 5 % больных соответ­ ственно. По результатам дальнейших исследований было определено, что из 2547 больных ПКР, перенесших хирургическое лечение (81 % – РНЭ, 19 % – РП) при медиане наблюдения 4 года кардиоваскулярные заболевания появились у 21,6 % пациентов в группе РНЭ и у 15,1 % в группе перенесших РП. «Беспроблемная» в отношении кардиоваскулярных осложнений 3- и 5-летняя выживаемость в группе РП составила 86 и 82 % соответственно, а в группе РНЭ – 82 и 75 %. Из 892 умерших пациентов у 173 причиной смерти были кардиоваскулярные осложнения. По заключению авторов ХЗП и связанные с этим кардиоваскулярные осложнения являются серьезным и независимым фактором прогноза летальности у больных ПКР [37]. Серьезный фактор, влияющий на послеоперационную функцию почек при выполнении РП, – тепловая ишемия. В исследовании B.R. Lane и соавт. [38] 2402 больных ПКР, перенесших РНЭ и РП с различной по длительности тепловой ишемией (< 30 мин, > 30 мин и длительность не известна), ОВ, кардиоспецифическая выживаемость и канцерспецифическая выживаемость были статистически значимо ниже в группе РНЭ по сравнению с группами РП, в которых значимых отличий выживаемости не отмечено. В исследовании M.A. Clark и соавт. [39] из 1228 боль­ ных ПКР, перенесших РП, ХЗП I, II и III стадии исходно были у 19, 59 и 22 % пациентов соответственно. При наблюдении после хирургического лечения у 29 % пациентов с ХЗП I и II стадий отмечено снижение СКФ с переходом их в III и более тяжелую стадии ХЗП. Таким образом, по заключению авторов 1/3 боль­ ных ПКР с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 имеют риск ХЗП III стадии после РП.

21

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

В исследовании A.A. Hakimi и соавт. [40] было показано, что исходная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 у больных ПКР является независимым фактором риска развития осложнений (48,5 %) в сравнении группой пациентов, у которых СКФ > 60 мл/мин/1,73 м 2 (16,8 %) после РП. В исследовании H.G. Jeon и соавт. [41] больных ПКР с исходной СКФ > 60 мл/мин/1,73 м2 снижение СКФ в группе РНЭ в среднем составило 26,3 ± 14,3 мл/ мин/1,73 м2 против 9,6 ± 13,5 мл/мин/1,73 м2 в группе РП. Медиана времени снижения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (ХЗП III стадии) в группе РНЭ составила 18,5 мес против 35,0 мес в группе РП. Реконструкция данных КТ у больных ПКР показала, что это надежный, объективный и воспроизводимый метод определения объема почечной ткани [27, 42–44]. Y. Funahashi и соавт. [45] в своем исследовании изменения объема почечной паренхимы у больных ПКР после РНЭ отметили увеличение объема оставшейся почки на 9,3 % у 143 из 183 пациентов. При этом отмечена статистически значимая корреляция между дооперационным объемом паренхимы неопухолевой почки и ее СКФ. Такое же соотношение между объемом почечной ткани и СКФ сохранялось и через 6 мес после нефрэктомии. С учетом результатов мультивариантного анализа данных исследования авторы предложили уравнение расчета послеоперационной СКФ на основе дооперационных данных объема и СКФ остающейся почки: послеоперационная СКФ = 14,03 × (дооперационная СКФ × объем почки)0,595 × возраст-0,229.

В результате этого исследования были определены 4 значимых факта.

1. Почечная функция положительно коррелирует с объемом почечной ткани.

2. СКФ может быть оценена на основе определения объема почечной паренхимы.

3. Послеоперационная СКФ может быть прогнозирована на основе дооперационного объема остающейся почки, возраста больного и уровня сКр.

4. Объем почки связан с возрастом, площадью поверхности тела и СКФ. Также авторами высказано предположение, что отсутствие увеличения объема почки после РНЭ свидетельствует о низком компенсаторном потенциале оставшейся почки и повышенной вероятности развития почечной недостаточности. Таким образом, современное лечение больных ПКР должно быть сфокусировано на оптимизации функции почек, предотвращении ХЗП и минимизации степени тяжести ХЗП, когда это возможно. Расчет СКФ на основе сКр по формулам Кокрофта–Голта, MDRD и CKD-EPI чрезвычайно важнен в оценке функции почек. Следует рассматривать возможность как можно более раннего направления пациентов после оперативного лечения ПКР к специалистам по поводу ХЗП, так как нефрологическое наблюдение и лечение могут замедлить прогрессирование почечной недостаточности, а любое постепенное улучшение функции почек может дать ощутимое увеличение ОВ. Научные исследования с целью улучшения почечной функции у больных ПКР, перенесших оперативное лечение, остаются одной из приоритетных задач онкоурологии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Renal Data System: 2008 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the UnitedStates. Available at www.usrds.org/ adr.htm. Accessed March 16, 2009.

2. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:1–66.

3. Hallan S.I., Coresh J., Astor B.C. et al.

International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006 17: 2275–84.

4. Chadban S.J., Briganti E.M., Kerr P.G. et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: The AusDiab kidney study.

J Am Soc Nephrol 2003;14 (suppl 2):131–8.

5. Chen J., Wildman R.P., Gu D. et al.

Prevalence of decreased kidney function in Chinese adults aged 35 to 74 years. Kidney Int 2005;68:2837–45.

22

6. Levey A.S., Coresh J., Balk E. et al.

National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification.

Ann Intern Med 2003;139:137–47.

7. Lopes N.H., Paulitsch F.S., Pereira A. et al.

Mild chronic kidney dysfunction and treatment strategies for stable coronary artery disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;137: 1443–9.

8. Stevens L.A., Coresh J., Greene T. et al.

Assessing kidney function-measured and estimated glomerular filtration rate.

N Engl J Med 2006;354:2473–83.

9. Kinchen K.S., Sadler J., Fink N. et al.

The timing of specialist evaluation in chronic kidney disease and mortality. Ann Intern Med 2002;137:479–86.

10. Obrador G.T., Pereira B.J. Early referral to the nephrologist and timely initiation of renal replacement therapy: a paradigm shift in the

management of patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1998;31:398–417.

11. Arora P., Obrador G.T., Ruthazer R. et al.

Prevalence, predictors, and consequences of late nephrology referral at a tertiary care center. J Am Soc Nephrol 1999;10:1281–6.

12. Kinchen K.S., Sadler J., Fink N. et al. The timing of specialist evaluation in chronic kidney disease and mortality. Ann Intern Med 2002;137:479–86.

13. Levey A.S. Measurement of renal function in chronic renal disease. Kidney Int 1990;38:167–84.

14. Shemesh O., Golbetz H., Kriss J.P. et al.

Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulopathic patients. Kidney Int 1985;28:830–8.

15. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al.

A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann InternMed 1999;130:461–70.

16. Stevens L.A., Levey A.S. Measurement of kidney function. Med Clin North Am 2005; 89:457–73.

17. Perrone R.D., Steinman T.I., Beck G.J. et al. Utility ofradioisotopicfiltration markers in chronic renal insufficiency: simultaneous comparison of 125I-iothalamate, 169YbDTPA, 99mTc-DTPA, and inulin. The Modification of Diet in Renal Disease Study.

Am J Kidney Dis 1990;16:224–35.

18. Levey A.S., Greene T., Schluchter M.D. et al. Glomerular filtration rate measurements in clinical trials. Modification of Diet in Renal Disease Study Group and the Diabetes Control and Complications Trial Research Group. J Am Soc Nephrol 1993;4:1159–71.

19. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. et al.

A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation.

Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461–70.

20. Lewis J., Agodoa L., Cheek D. et al.

Comparison of cross-sectional renal function measurements in African Americans with hypertensive nephrosclerosis and of primary formulas to estimate glomerular filtration rate.

Am J Kidney Dis 2001;38:744–53.

21. Feldman H.I., Appel L.J., Chertow G.M. et al. The Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study: design and methods. J Am SocNephrol 2003;14:148–53.

22. Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.

Nephron1976;16:31–41.

23. Poggio E.D., Wang X., Greene T. et al.

Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:459–66.

24. Rule A.D., Larson T.S., Bergstralh E.J. et al. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2004;141:929–37.

25. Froissart M., Rossert J., Jacquot C. et al.

Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005;16:763–73.

26. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtrationrate. Ann Intern Med 2009;150: 604–12.

27. Lane B.R., Poggio E.D., Herts B.R. et al.

Renal function assessment in the era of chronic kidney disease: renewed emphasis on renal function centered patient care. J Urol 2009;182:435–44.

28. Poggio E.D., Hila S., Stephany B. et al.

Donor kidney volume and outcomes following livedonor kidney transplantation. Am J Transplant 2006;6:616–24.

29. Sharma N., O’Hara J., Novick A.C. et al.

Correlation between loss of renal function and loss of renal volume after partial nephrectomy for tumor in a solitary kidney. J Urol 2008;179:1284–8.

30. Gupta K., Miller J.D., Li J.Z. et al.

Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treat Rev 2008;34:193–205.

31. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59:225–49.

32. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2010.

33. Гусев А.А., Медведев В.Л., Шангичев А.В. и др. Оценка течения ­инцидентального и симптомного почечно-клеточного рака после радикального лечения. ­Онкоурология 2006;4:18–24.

34. Gudbjartsson T., Thoroddsen A., Hardarson S. et al. Effect of incidental detection for survival of patient with renal cell carcinoma: results of population-based study of 701 patient. Urology 2005;66:1186–91.

35. Gautam G., Lifshitz D., Shikanov S. et al.

Histopathological predictors of renal function decrease after laparoscopic radical nephrectomy. J Urol 2010;184:1872–6.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

36. Huang W.C., Levey A.S., Serio A.M. et al.

Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2006;7:735–40.

37. Huang W.C., Elkin E.B., Levey A.S. et al.

Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors – is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes? J Urol 2009;181:55–62.

38. Lane B.R., Fergany A.F., Weight C.J., Campbell S.C. Renal functional outcomes after partial nephrectomy with extended ischemic intervals are better than after radical nephrectomy. J Urol 2010;184:1286–90.

39. Clark M.A., Shikanov S., Raman J.D. et al. Chronic kidney disease before and after partial nephrectomy. J Urol 2011;185:43–8.

40. Hakimi A.A., Rajpathak S., Chery L. et al.

Renal Insufficiency is an independent risk factor for complications after partial nephrectomy. J Urol 2010;183:43–7.

41. Jeon H.G., Jeong I.G., Lee J.W. et al.

Prognostic factors for chronic kidney disease after curative surgery in patients with small renal tumors. Urology 2009;74:1064–8.

42. Summerlin A.L., Lockhart M.E., Strang A.M. et al. Determination of split renal function by 3D reconstruction of CT angiograms: a comparison with gamma camera renography. AJR Am J Rentgenol 2008;191:1552–8.

43. Kato F., Kamishima T., Morita K. et al.

Rapid estimation of split renal function in kidney donors using software developed for computed tomographic renal volumetry.

Eur J Radiol Epub 2011;79:15–20.

44. Коган М.И., Гусев А.А., Евсеев С.В. Оценка почечной функции у больных ­почечно-клеточным раком до и после ­радикальной нефрэктомии. Онкоурология 2011;4:20–4.

45. Funahashi Y., Hattori R., Yamamoto T. et al. Relationship between Renal parenchymal volumeand single kidney glomerular filtration rate before and after unilateral nephrectomy. Urology 2011;77:1404–8.

23

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Чрескожная вертебропластика у больных с метастазами рака почки в позвоночник С.В. Кострицкий1, Д.В. Семенов1, В.И. Широкорад2, Б.К. Комяков3, Д.А. Пташников4, С.А. Замятнин3, П.А. Карлов1 1

Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург; 2 Московская городская онкологическая больница № 62; 3 ГБОУ ВПО «Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург; 4 ФГУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии» им. Р.Р. Вредена, Санкт-Петербург Контакты: Станислав Викторович Кострицкий Stas.medic@bk.ru Проведен ретроспективный анализ данных 19 больных раком почки с метастатическим поражением позвоночника, перенесших операцию – чрескожную вертебропластику. Проведена оценка роли чрескожной вертебропластики у пациентов с костными метастазами рака почки в позвоночник и установлено, что применение данного хирургического метода лечения позволяет добиться удовлетворительных результатов по улучшению качества жизни больных. Ключевые слова: рак почки, метастатическое поражение костей, чрескожная вертебропластика Percutaneous vertebroplasty in patients with kidney cancer metastases to the vertebral column S.V. Kostritsky1, D.V. Semenov1, V.I. Shirokorad2, B.K. Komyakov3, D.A. Ptashnikov4, S.A. Zamyatnin3, P.A. Karlov1 1 City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg; 2 Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two; 3 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University; Saint Petersburg; 4 R.R. Vreden Russian Research Institute of Traumatology and Orthopedics, Saint Petersburg Data on 19 patients with kidney cancer with metastatic involvement of the vertebral column, who had undergone percutaneous vertebroplasty, were retrospectively analyzed. The role of percutaneous vertebroplasty was assessed in patients with bony metastases from kidney cancer to the vertebral column and this surgical treatment was found to achieve satisfactory results in improving the quality of life in patients.

Key words: renal cancer, metastatic bone involvement, percutaneous vertebroplasty

Введение Метастатическое поражение костной системы при почечно-клеточном раке занимает 3-е место по частоте встречаемости после метастазов в легкие и печень. Причем в структуре самой костной патологии метастатические опухоли встречаются в 35–40 раз чаще, чем первичные опухоли [1]. К моменту установления диагноза у 20–25 % больных раком почки (РП) уже выявляются отдаленные метастазы, причем у 48 % больных с костными метастазами РП диагноз ставится при обследовании именно по поводу костных поражений [2]. Различают 2 вида поражения костной ткани – остеобластические и остеолитические метастазы. Остеобластические метастазы проявляются увеличением продукции костной ткани в месте поражения, характеризуются уплотнением минерального компонента. При остеолитическом поражении отмечается вымывание минеральной части кости, ее истончение, патологические переломы [2]. Для РП характерны остеолитические метастазы, вызывающие патологические переломы, а также выраженный болевой синдром.

24

При последнем адекватное обезболивание крайне ­затруднительно без использования высоких доз анальгетиков, а в поздних случаях – без назначения наркотических анальгетиков [3]. Наиболее часто костные метастазы РП распространяются в позвоночник. Данная локализация стала предметом изучения настоящей статьи. Относительно удовлетворительный прогноз больных с метастазами РП в позвоночник делает актуальным проведение паллиативного лечения, улучшающего качество жизни пациентов [4]. Зачастую при РП обнаруживаются не только множественное метастатическое поражение позвонков, но и множественные метастазы в паренхиматозные органы и лимфатические узлы. Наличие внекостных метастазов ухудшает прогноз, но не является абсолютным противопоказанием для паллиатиавного хирургического лечения с целью уменьшения болевого синдрома, улучшения функциональной и двигательной активности [2]. Основным методом лечения костных метастазов почечно-клеточного рака является хирургический.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Признано, что активный хирургический подход оправ­дан у больных с костными метастазами РП, потому что позволяет значительно улучшить качество жизни и выживаемость [2]. Показания к оператив­ному лечению пациентов с метастатическими опухолями по­звоночника: интенсивный болевой синдром, рези­ стентный к консервативным способам лечения, прогрессирующие неврологические нарушения, резистентность опухоли к лучевой и лекарственной терапии, «грубая» нестабильность позвоночника или значительное разрушение его костной структуры [5]. К прин­ ципиальным показаниям относят болевой синдром и угрозу патологического перелома позвонка при остеолитическом деструктивном поражении [6]. Однако хирургический метод опасен тем, что у больных с распространенным опухолевым процессом высок риск интраоперационных и послеопе­ рационных осложнений, в связи с чем требуется разработка малоинвазивных хирургических вмешательств. Среди пациентов с опухолями костей преобладают больные с множественным метастатиче­ ским поражением. Для тех пациентов, которым из-за значительной распространенности заболевания и короткой ожидаемой продолжительности жизни нецелесообразно выполнение обширных хирургических вмешательств, возможно только симптоматическое паллиативное лечение. Основная цель лечения пациентов с метастатическим поражением скелета – профилактика патологического перелома позвоночника, реконструкция последнего в случае возникновения перелома, восстановление неврологического дефицита и опороспособности позвон­ ков [7]. В последние годы все шире применяются новые малоинвазивные хирургические методы, позволяющие значительно улучшить качество жизни пациентов, не прибегая к обширным оперативным вмешательствам [5]. К малоинвазивным методам относится чрескожная вертебропластика, которая позволяет провести лечение у тяжелой группы онкологических больных с диссеминированным процессом, а также сопут­ ствующей патологией [2]. Суть метода заключается в чрескожном введении специальной иглы через дужку в тело пораженного позвонка с последующим введением акрилового полимера, так называемого костного цемента. Это позволяет значительно укрепить структуру позвонка, а нагревание цемента при полимеризации до 60–70 оС и его цитотоксическое действие элиминируют опухолевые клетки в теле позвонка при наличии опухолевого процесса. Данная процедура проводится под местной анестезией, и больной может быть выписан из стационара на следующий день [6]. По данным литературы, клиническая эффективность чрескожной вертебропластики в виде уменьше-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

ния болевого синдрома составляет от 78 до 96 %, в зависимости от морфологической формы опухоли [1]. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ данных 19 боль­ных с метастатическим РП с поражением по­ звонков, которым была выполнена чрескожная вертебропластика на 24 позвонках на базе клиники ­РНИИТО им. Р.Р. Вредена и в Московской онкологической больнице № 62 за период с 2008 по 2011 г. Среди них мужчин было 12 (63,2 %), женщин – 7 (36,8 %). Средний возраст больных составил 55,8 ± 15,2 года. У всех больных костные метастазы поражали позвоночный столб. Метастазы преимущественно локализовались в поясничном (n = 10; 52,6 %) и грудном (n = 6; 31,6 %) отделе позвоночника. Сочетание поражения различных позвонков наблюдалось у 15,8 % (n = 3). Из 19 пациентов, подвергшихся стабилизирующим операциям на костях, хирургическое лечение первичной опухоли проведено 17 пациентам: нефрэктомия –12 (63,1 %), нефрадреналэктомия – 4 (21,0 %), резекция почки –1 (5,3 %) пациенту; 2 (10,6 %) больным первичная опухоль не была удалена в связи с наличием множественного метастатического поражения и тяжелой сопутствующей патологии. При гистологическом исследовании опухолевого материала в 14 (73,7 %) случаях был обнаружен светлоклеточный рак, в 1 (5,3 % ) –хромофобный, еще в 1 (5,3 %) – папиллярный рак. Чрескожная вертебропластика предшествовала операции на почке у 11 (57,9 %) больных, у которых отмечались компрессионные переломы позвонков со сдавлением спинного мозга и/или имел место выраженный болевой синдром. Оба проявления приводили к нарушению активности и значительно снижали качество жизни больных. На 2-м этапе этим пациентам выполняли операции по поводу первичной опухоли. У 8 ( 42,1 %) больных, имеющих неосложненные метастазы в позвоночник, операции на костях проводили на 2-м этапе, после удаления почки. Из них у 5 (26,3 %) метастазы были метахронными (т. е. обнаружены более чем через 6 мес после операции на почке); у 3 (15,8 %) пациентов с синхронными метастазами в позвоночник вертебропластика выполнена сразу после хирургического лечения опухоли почки. Сочетание метастазов в позвоночник с метастазами других локализаций выявлено у 8 (42,1 %) больных: у 7 (36,8 %) – метастазы в легкие, у 3 (15,8 %) – в печень, у 1(5,3 %) – метастазы в головной мозг, у 1 – во 2-ю почку и еще у 1 пациента – в надпочечник. У всех больных до оперативного вмешательства наблюдался болевой синдром различной интенсивности.

25

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

У 6 (31,2 %) больных зафиксированы патологические переломы, у 13 (68,1 %) – риск развития патологического перелома. У подавляющего большинства пациентов (n =16; 84,2 %) неврологического дефицита до вертебропластики не отмечено. Интенсивность болевого синдрома оценивали по шкале McAfee, общее состояние больных – по шкале Карновского, неврологический дефицит – по шкале H.L. Frankel. Результаты До проведения чрескожной вертебропластики болевой синдром наблюдался у 19 (100 %) больных, интенсивность болевого синдрома по шкале McAfee ­составляла 1 балл у 3 (15,8 %) пациентов, 2 балла – у 9 (47,4 %), 3 балла – у 6 (31,6 %), 4 балла – у 1 (5,3 %) больного. После оперативного вмешательства болевой синдром исчез у 8 (42,1 %), уменьшился – у 9 (47,4 %), не изменился – у 1 (5,3 %) и усилился у 1 пациента. По шкале Карновского соответственно 0 баллов отмечено у 8 (42,1 %) пациентов, 1 балл – у 7 (36,8 %), 2 балла – у 3 (15,8 %), 3 балла – у 1 (5,3 %). Динамика болевого синдрома по шкале МсAfee представлена на рисунке. Общее состояние больных оценивалось по шкале Карновского. Результаты приведены в таблице. Значительное ухудшение общего состояния за счет болевого синдрома (по шкале Карновского < 50 %) было отмечено у 6 (31,2 %) больных. Умеренно выра9–

До операции

8–

После операции

7– 6– 5– 5– 3– 2– 1– 0– 0

1

2

3

4

Динамика болевого синдрома по шкале МсAfee до и после операции (голубой цвет – до операции, малиновый – после)

26

Динамика общего состояния больных по шкале Карновского Баллы

Число больных

% от общего числа

Практически здоров

100

–

–

Минимальные симптомы

90

–

–

Нормальная активность, четкие симптомы

80

2

10,4

Ухаживает за собой, не может работать

70

6

31,2

Требует помощи непостоянно

60

5

26,0

Нуждается в посторонней помощи

50

5

26,0

Глубокая инвалидность

≤40

1

5,2

19

100

Показатель

Всего

женное нарушение активности (по шкале Карновского 60–70 %) имели место у 11 (57,7 %) пациентов. У 2 (10,4 %) больных общее состояние было относительно удовлетворительным (по шкале Карновского 80–90 %). После проведения вертебропластики значительно выраженное нарушение активности (по шкале Карновского < 50 %) было отмечено у 1 (5,2 %) пациента, умеренно выраженное нарушение (по шкале Карновского 60–70 %) – у 12 (62,9 %), у 6 (31,2 %) больных общее состояние было относительно удовлетворительным (по шкале Карновского 80–90 %). У подавляющего большинства пациентов (n = 16; 84,2 %) не было неврологического дефицита до вертебропластики (E по шкале Frankel), незначительные неврологические нарушения (С, D по шкале Frankel) отмечались только у 2 (10,4 %) больных. Умеренно выраженный нижний парапарез (В по шкале Frankel) наблюдался у 1 (5,2 %) пациента. После оперативного лечения незначительные неврологические нарушения (С, D по шкале Frankel) отмечались только у 1 (5,2 %) больного, у подавляющего большинства пациентов (n = 18; 94,6 %) неврологического дефицита не отмечено. Медиана выживаемости больных составила 27 мес. Заключение Полученные результаты позволяют считать чрескожную вертебропластику высокоэффективной паллиативной методикой, позволяющей улучшить ка­ чество жизни больных. Данная методика помогает существенно уменьшить болевой синдром и неврологический дефицит. Использование пункционной вертебропластики костным цементом у пациентов с метастатическим поражением позвоночника при почечно-клеточном

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

раке позволяет исключить у них проведение фиксирующих операций на позвоночнике и добиться восстановления опороспособности пораженного отдела позвоночника [5].

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Выполнение данного типа операций является методом выбора у соматически тяжелых больных с сопутствующими множественными метастазами РП в паренхиматозные органы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Валиев А.К., Мусаев Э.Р., ­Сушенцов Е.А., Алиев М.Д. Хирургиче­ское лечение ­метастатического поражения костей. Практ онкол 2011;12(3):112–6.

2. Карахан В.Б., Матвеев Б.П., Фу Р.Г. и др. Значение одномоментных операций при костных метастазах рака почки с интракраниальным распространением. Совр онкол 2005;7(2):68–72.

3. Моисеенко В.М., Блинов Н.Н. Современная тактика лечения больных

злокачественными новообразованиями с метастазами в кости: Пособие для врачей. СПб., 1996.

4. Семков А.С., Махсон А.Н., Петерсон С.Б., Широкорад В.И. Хирургическое лечение костных метастазов рака почки. Онкоурология 2010; (4):10–15.

5. Усиков В.Д., Пташников Д.А., ­Магомедов Ш.Ш. и др. Чрескожная вертебропластика у больных с метастазами

в позвоночник. Травматол и ортопед России 2008;2(48):49–52.

6. Валиев А.К. Вертебропластика в лечении больных с опухолевым поражением позвоночника. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2006.

7. Asdourian P.L. Metastatic disease of the spine. In: K.H. Bridwell, R.L. DeWald.

The Textbook of spinal surgery. 2-nd edition. Philadelphia, 1997. P. 2007–2048.

27

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Последовательная таргетная терапия при диссеминированном раке почки В.Б. Матвеев, М.И. Волкова Отделение урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru Таргетная терапия – стандарт лечения распространенного светлоклеточного рака почки. Ожидаемым ответом на таргетную терапию является стабилизация опухолевого процесса. Основной целью таргетного лечения считается увеличение продолжительности жизни без прогрессирования. Инструментом для достижения этой цели служит последовательное назначение ­таргетных препаратов. В 1-й линии таргетной терапии рекомендовано применение антиангиогенных препаратов бевацизумаба, сунитиниба, сорафениба, пазопаниба (в группах хорошего и промежуточного прогноза по MSKCC) и ингибитора mTOR темсиролимуса (в группе плохого прогноза по MSKCC). Во 2-й линии терапии доказана эффективность антиангиогенного препарата акситиниба и ингибитора mTOR эверолимуса. Применение акситиниба после анти-VEGF-препаратов ассоциировано с кумулятивной токсичностью. Эффективность акситиниба при сорафениб-рефрактерном раке почки не доказана. В связи с этим оптимальным препаратом для проведения 2-й линии таргетной терапии остается эверолимус. После терапии эверолимусом можно рассчитывать на эффект повторного назначения антиангиогенной терапии. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, таргетная терапия 2-й линии, эверолимус, акситиниб Sequential targeted therapy for disseminated kidney cancer V.B. Matveev, M.I. Volkova Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Targeted therapy is a standard treatment in advanced renal cell carcinoma. Stabilization is an expected response to targeted therapy. The main goal of targeted therapy is to improve progression-free survival. This purpose is served through the sequential use of targeted agents.

First-line therapy agents in the good and intermediate MSKCC prognostic groups are antiangiogenic ones such as bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib; in the poor MSKCC prognostic group treatment of choice is an mTOR inhibitor temsirolimus. The antiangiogenic agent axitinib and the mTOR inhibitor everolimus were proved to be effective as second-line therapy. Axitinib administration after anti-VEGF drugs is associated with cumulative toxicity. The efficacy of axitinib in sorafenib-refractory renal cell carcinoma has not been proven. So everolimus remains the agent of choice for second-line targeted therapy. The effect of repeated antiangiogenic therapy may be anticipated after everolimus therapy.

Key words: renal cell carcinoma, second-line targeted therapy, everolimus, axitinib

Несмотря на миграцию стадии рака почки (РП) в сторону увеличения частоты выявления локализованных форм заболевания, отмечающуюся в течение последних десятилетий во всем мире, около трети всех пациентов со впервые выявленными случаями заболевания на момент обращения за медицинской помощью уже имеет отдаленные метастазы или неоперабельные местно-распространенные опухоли. У 50 % больных, подвергнутых радикальной нефрэктомии (РНЭ) по поводу почечно-клеточного рака (ПКР) М0, в дальнейшем развивается диссеминация опухолевого процесса. Таким образом, приблизительно 50 % пациентов, страдающих РП, нуждается или (в процессе развития заболевания) будет нуждаться в системном лечении [1]. В настоящее время стандартом терапии распространенного светлоклеточного ПКР является назначение таргетных агентов. Монотерапия цитокинами, ранее широко применявшаяся у данной категории 28

больных, может использоваться в 1-й линии терапии только у тщательно отобранных пациентов группы хорошего прогноза по шкале MSKCC [2]. В рандомизированных исследованиях III фазы при светлоклеточном РП подтверждена эффективность семи таргетных агентов, относящихся к двум фармакологическим группам с принципиально различающимся механизмом действия: антиангиогенные препараты, ингибирующие ­различные звенья цепи внутриклеточной ­передачи сигнала, зависящей от так называемой гипоксия-индуцированной субстанции (HIF) (антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF) – бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназных доменов рецепторов ростовых факторов (TKI) сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб) и ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) в составе белкового комплекса Torc1, регулирующего процессы пролиферации и ангиогенеза (темсиролимус, эверолимус) [3–8]. На основании результатов за-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

вершенных исследований III фазы в первой линии таргетной терапии РП рекомендовано использование бевацизумаба (в комбинации с интерфероном α), сунитиниба, сорафениба, пазопаниба (в группах хорошего и промежуточного прогноза по MSKCC) или темсиролимуса (в группе плохого прогноза по MSKCC) (табл. 1) [2]. Частота полных ремиссий крайне низка (0–3 %), наиболее распространенным ответом на лечение (38–74 %) является стабилизация опухолевого процесса. В среднем через 5,5–11 мес после начала таргетной терапии развивается прогрессирование опухолевого процесса (табл. 2) [3–8]. Как правило, большинство больных, завершивших лечение первой линии, имеет удовлетворительный соматический статус, что позволяет рассматривать вопрос о дальнейшем лечении с применением следующего агента. Таблица 1. Рекомендации по таргетной терапии распространенного РП [2] Вариант ПКР

Линия терапии

Группа прогноза по MSKCC

Стандарт

Сунитиниб Бевацизумаб + интерферон Пазопаниб

Хороший 1-я Промежуточный Светло­ клеточный

Плохой

Темсиролимус

2-я, после цитокинов

Все

Сорафениб Пазопаниб Акситиниб

2-я, после анти-VEGF

Все

Эверолимус Акситиниб*

2-я, после анти-mTOR

Все

Акситиниб

Любая

‒

Нет стандарта

Несветлоклеточный

*Кроме сорафениб-рефрактерного РП.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Механизмы развития рефрактерности к таргетным препаратам не являются уникальными и в той или иной форме прослеживаются при использовании многих фармакологических групп лекарственных агентов. Принципиально можно выделить 2 пути формирования рези­стентности: «выскальзывание» рецепторов из-под контроля блокирующих их препаратов за счет мутаций и активация альтернативных путей передачи сигнала «в обход» блокированных внутриклеточных сигнальных цепей. В связи с этим теоретически можно ожидать клинического эффекта от двух основных методов преодоления рефрактерности к таргетной терапии: назначения препаратов с механизмом действия, аналогичным таковому у препаратов первой ­линии, но обладающих большим аффинитетом к рецепторам, или блока альтернативных путей передачи сигнала [9]. Согласно существующим рекомендациям большинство больных распространенным светлоклеточным РП первой линии таргетной терапии получает антиангиогенные препараты [2]. В связи с этим основная масса исследований эффективности последовательного лечения таргетными агентами была направлена на изучение результатов 2-й линии терапии при опухолях, рефрактерных к анти-VEGF-агентам. Последовательное назначение антиангиогенных ­препаратов в лечении распространенного РП Теоретическим обоснованием последовательного применения препаратов одной группы являются некоторое различие спектра тирозинкиназ, ингибируемых разными анти-VEGF-препаратами, а также существенные различия аффинитета агентов с данным механизмом действия к рецепторам, играющим основную роль в опухолевом неоангиогенезе. Эти факты позволили предполагать отсутствие полной перекрест­ ной резистентности к антиангиогенным препаратам. В ряде исследований II фазы и нескольких ретроспективных сериях наблюдений изучались результаты последовательного применения TKI сунитиниба и сорафениба. Медиана беспрогрессивной выживаемости

Таблица 2. Результаты таргетной терапии первой линии у больных распространенным светлоклеточным ПКР [3–8] Результат

Сунитиниб [3]

Сорафениб [6]

Пазопаниб [7]

Бевацизумаб + ИФН [4, 5]

Темсиролимус [8]

БПВ, мес

11

5,5

9,2

10,2

5,5

Общий ответ, %

47

10

30

31

9

Полный ответ, %

3

<1

<1

1

<1

Частичный ответ, %

44

10

30

30

9

Стабили­зация, %

40

74

38

46

24

Прогрессирование, %

7

12

18

20

70

29

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

(БПВ) на фоне 2-й линии антиангиогенной терапии, по данным разных авторов, колеблется от 2,8 до 12,9 мес. В связи с существенными различиями критериев включения в данные исследования сравнительный анализ результатов применения сунитиба после сорафениба и обратной последовательности применения препаратов не представляется возможным, однако складывается впечатление, что использование сорафениба в первой линии более эффективно (табл. 3) [10–17]. В рандомизированном исследовании III фазы AXIS, включившем 723 больных РП, рефрактерным к цитокинам (35 %), сунитинибу (54 %), бевацизумабу (8 %) или темсиролимусу (3 %), сравнивались результаты 2-й линии таргетной терапии TKI сорафенибом (800 мг/сут) и акситинибом (10 мг/сут). Отмечено достоверное преимущество акситиниба в отношении медианы БПВ (6,7 мес против 4,7 мес, отношение рисков (ОР) 0,665 (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,544–0,812), р < 0,0001) [18]. При подгрупповом анализе результатов обращают на себя внимание крайне незначительные различия медианы БПВ между группами рандомизации у больных, ранее получавших анти-VEGF-терапию (табл. 4). В данной подгруппе также не зарегистрировано достоверных различий частоты общих ответов на лечение акситинибом и соТаблица 3. Медиана БПВ больных РП, последовательно получавших ингибиторы тирозинкиназ сунитиниб и сорафениб (исследования II фазы, ретроспективные исследования) [10–17] Cунитиниб → сорафениб

Cорафениб→ сунитиниб Автор n

Медиана БПВ

n

Медиана БПВ

C. Porta и соавт. [10]

99

7,9

90

4,2

I. Tamaskar и соавт. [11]

4

7,7

5

5,9

S. Richter и соавт. [12]

5

9,8

5

8,9

K. Zimmermann и соавт. [13]

22

5,0

44

5,7

C. Eichelberg и соавт. [14]

44

5,7

‒

‒

T.K. Choueiri и соавт. [15]

31

12,4

7

5,3

A.Z. Dudek и соавт. [16]

23

12,9

20

2,8

M.P. Sablin и соавт. [17]

68

5,8

22

3,9

Итого

280

8,5

190

5,2

30

Таблица 4. БПВ больных РП, получавших акситиниб или сорафениб в рамках исследования AXIS, в зависимости от вида предшествующего лечения [18, 19] Медиана БПВ, мес Предшествующая терапия

Акси­ тиниб (n = 361)

Сора­ фениб (n = 362)

ОР

p

Цитокины (n = 251)

12,1

6,5

0,464

< 0,0001

Сунитиниб (n = 389)

4,8

3,4

0,741

0,011

Темсиролимус (n = 24)

10,1

5,3

0,511

0,142

Бевацизумаб (n = 59)

4,2

4,7

1,147

0,637

Таблица 5. Общий ответ на лечение акситинибом и сорафенибом в рамках исследования AXIS в зависимости от вида предшествующей терапии [18, 19] Ответ на лечение, % Предшествующее лечение

Общий ответ

Акси­ тиниб (n = 361) 19,4

Сора­ фениб (n = 362)

ОР (95 % ДИ)

p

9,4

2,056 (1,408–3,003) 0,0001

Цитокины (n = 125/126)

32,5

13,6

2,392 (1,434–3,992) 0,0002

Сунитиниб (n = 94/195)

11,3

7,7

1,477 (0,792–2,754) 0,1085

Темсиро­ лимус (n = 12/12)

41,7

8,3

5,000 (0,704–35,495) 0,0331

Бевацизумаб (n = 29/30)

6,9

3,3

2,029 (0,2–20,56)

0,2733

рафенибом (табл. 5) [19]. Эти факты могут свидетельствовать о развитии перекрестной резистентности к разным антиангиогенным препаратам. Все антиангиогенные препараты, применяющиеся при РП, имеют сходный спектр побочных эффектов. Характерными осложнениями лечения анти-VEGFагентами являются прежде всего диарея, артериальная гипертензия, слабость и кожные проявления [3–7, 18]. С учетом одинаковой направленности действия препаратов данной группы, а также данных о нарастании степени тяжести побочных эффектов по мере увеличения длительности терапии можно ожидать снижения толерантности к лечению у больных с TKIрефрактерными опухолями при использовании во 2-й линии агентов с тем же механизмом действия. Эта тео­ ретическая выкладка нашла подтверждение в резуль-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

татах исследования AXIS. В данном протоколе наиболее распространенными нежелательными явлениями на фоне терапии акситинибом и сорафенибом, как ожидалось, были диарея (55 % и 53 % соответственно), гипертензия (40 % и 29 % соответственно), слабость (39 % и 32 % соответственно), тошнота (32 % и 22 % соответственно) и ладонно-подошвенный синдром (27 % и 51 % соответственно). При подгрупповом анализе частоты осложнений лечения 2-й линии в зависимости от вида предшествующей терапии отмечена более высокая встречаемость всех нежелательных явлений, кроме гипертензии (в обеих группах рандомизации) и ладонно-подошвенного синдрома (в группе сорафениба) у больных, ранее получавших TKI сунитиниб, по сравнению с пациентами, которым ранее назначали цитокины [20]. Это является свидетель­ ством кумулятивной токсичности при последовательном использовании антиангиогенных препаратов. Применение ингибиторов mTOR при опухолях, ­рефрактерных к антиангиогенной терапии Эффективность блокады альтернативных путей передачи сигнала при ПКР, рефрактерном к антиангиогенной терапии, изучалась в рамках рандомизированного исследования III фазы RECORD-1, включившего 416 больных распространенным светлоклеточным ПКР всех групп прогноза по MSKCC, у которых в течение последних 6 мес было зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса на фоне антиангиогенной терапии. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группы терапии эверолимусом (10 мг/сут) (n = 277) или получения плацебо (n = 139) в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. В случае прогрессирования заболевания в группе плацебо допускался перевод пациента на терапию эверолимусом. Группы больных были хорошо сбалансированы по основным демографическим показателям, принадлежности к группам прогноза по MSKCC, распространенности опухолевого процесса и предшествующему лечению. Отмечено достоверное преимущество терапии эверолимусом по сравнению с плацебо в отношении медианы БПВ (4,9 мес против 1,9 мес соответственно, ОР 0,33 (95 % ДИ 0,25–0,43), р < 0,0001). Преимущест­во эверолимуса не зависело от числа линий (1, 2 или 3) и вида (сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб) предшествующей терапии, а так­же принадлежности к прогностической группе по MSKCC. В подгруппе больных, ранее получавших одну линию антиангиогенного лечения, медиана БПВ составила 5,4 мес у пациентов группы эверолимуса и 1,9 мес в группе плацебо (p < 0,0001) [21]; после двух и более линий анти-VEGF-терапии данные показатели составили 4 мес против 1,8 мес (p < 0,0001) [22]. Таким образом, по мере увеличения числа предшествующих TKI эффективность эверолимуса в отноше-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

нии БПВ становится меньше [22]. При оценке общей выживаемости (ОВ) достоверных различий результатов между группами рандомизации не было выявлено. При цензурировании наблюдений за пациентами, перешедшими из группы плацебо в группу терапии эверолимусом (112 (81 %) пациентов из 139), показано увеличение ОВ в группе таргетной терапии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в 1,9 раза. Эверолимус снижал риск смертельного исхода на 45 % [21]. Ответ на лечение (частичный ответ и стабилизация) достоверно чаще регистрировался в группе таргетной терапии по сравнению с группой плацебо (69 % против 32 %) [21]. Процент уменьшения суммы наи­ больших измерений контрольных опухолевых очагов являлся независимым фактором прогноза БПВ (по­ граничное значение разницы данного показателя равнялось 5 %) [23]. Терапия рапалогами принципиально отличается от лечения антиангиогенными препаратами в отношении спектра нежелательных явлений. Наиболее распространенными побочными эффектами ингибиторов mTOR являются стоматит (42 %), сыпь (28 %) и усталость (23 %). Менее распространенные, но весьма характерные нежелательные явления на фоне терапии ингибиторами mTOR – инфекции, обусловленные иммуносупрессивным действием рапалогов (13 %), пневмониты (14 %) и метаболические нарушения, ­такие как гиперлипидемия (18 %) и гипергликемия (8 %). В большинстве (97–99 %) случаев степень ­тяжести осложнений лечения эверолимусом не превышает I–II [21]. С учетом различной структуры побочных эффектов TKI и блокаторов mTOR при последовательном назначении препаратов данных групп кумулятивная токсичность не развивается. Третья линия таргетной терапии при РП: восстановление чувствительности к антиангиогенной терапии после лечения ингибиторами mTOR Два рандомизированных исследования III фазы подтвердили эффективность последовательной таргетной терапии при РП. Медиана БПВ на фоне назначения препарата 2-й линии составляет 4,9–6,7 мес [18, 21]. В случаях последовательного применения антиангиогенных препаратов в 1-й и 2-й линиях лечения препаратом выбора в 3-й линии является эверолимус [2]. При использовании ингибиторов mTOR во 2-й линии лечения опухолей, рефрактерных к анти-VEGF-агентам, оптимальный препарат 3-й линии неизвестен. Принципиально важно: при развитии резистентности к блокаторам mTOR желательно назначение агентов с иным механизмом действия. В связи с тем, что в настоящее время мы располагаем лишь двумя фармакологическими группами таргетных препаратов, эффективных при РП, данное положение означает возврат к антиангиогенному лечению. Теоретически можно 31

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

предположить, что во время отмены антиангиогенной терапии у пациентов, получающих ингибиторы mTOR, возможно частичное или полное восстановление чувст­вительности к данному виду лечения. Крупных исследований, посвященных данному вопросу, не проводилось. Однако данные, полученные в небольших сериях наблюдений, подтверждают эффективность анти-VEGF-препаратов при анти-mTOR-резистентном РП (табл. 6). В 3 ретроспективных исследованиях, включивших 84 больных, получавших антиангиогенную терапию в 3-й линии таргетного лечения при ­опухолях, рефрактерных к эверолимусу, частота контроля над опухолью (частичный ответ или стабилизация > 3 мес) колебалась от 44 до 86 %; медиана БПВ достигла 4–6,6 мес [24–26]. Эти результаты свидетель­ ствуют о возможном восстановлении чувствительно­ сти РП к анти-VEGF-терапии на фоне проведения лечения ингибитором mTOR и клинической эффективности лечения в по­следовательности: анти-VEGF – анти-mTOR – анти-VEGF. Полученные данные требуют подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях. Таблица 6. Результаты 3-й линии антиангиогенной таргетной терапии у больных РП, рефрактерным к эверолимусу Исследо­ вание

Число больных

3-я линия терапии

Контроль болезни*, %

Медиана БПВ, мес

A. Blesius и соавт. [24]

36

Сунитиниб Сорафениб Исследования

61

6,6

G. Di Lorenzo и соавт. [25]

34

Сорафениб

44

4,0

V. Gruenwald и соавт. [26]

14

Сунитиниб Сорафениб Бевацизумаб

86

5,1

* Частичный ответ + стабилизация.

Выбор оптимальной последовательности таргетной терапии при распространенном светлоклеточном РП В настоящее время в рандомизированных исследованиях III фазы при РП, резистентном к 1-й линии таргетной терапии, доказана эффективность двух препаратов – TKI акситиниба [18] и блокатора mTOR эверолимуса [21]. Прямое сравнение данных препаратов не проводилось. Критерии включения в исследования и характеристики больных существенно различались, что не позволяет провести адекватный непрямой сравнительный анализ результатов применения акситиниба и эверолимуса во 2-й линии лечения. В связи с этим выбор агента для терапии рефрактерных опухолей может основываться лишь на ряде логических предпосылок. Во-первых, необходимо принимать во внимание вид ранее применявшейся терапии. У пациентов, ра32

нее получавших ингибитор mTOR темсиролимус, препаратом выбора является акситиниб [18]. Во-вторых, при анти-VEGF-резистентных опухолях следует учитывать эффективность предшествующей антиангиогенной терапии. Можно предположить, что в случае отсутствия контроля над опухолью или малом времени до прогрессирования рассчитывать на клиническую активность препарата той же группы сложно, и более логичным было бы сменить механизм действия, т. е. назначить ингибитор mTOR эверолимус. В-третьих, с учетом кумулятивной токсичности антиангиогенных препаратов [20] у больных с нежелательными явлениями III–IV степени, зарегистрированными на фоне первой линии таргетной терапии блокаторами VEGF, препаратом выбора во 2-й линии будет эверолимус, обладающий иным спектром побочных эффектов. Еще однм важным аспектом является наличие сопут­ ствующих заболеваний. Выявление тяжелой артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности любой этиологии, неспецифического язвенного колита, клинически значимого гипотиреоза заставляет думать о возможном усугублении данных патологических состояний на фоне после­д овательной терапии анти-VEGF-агентами, спектр осложнений которых «перекрещивается» с этими заболеваниями [3–7, 18]. Это может привести к необходимости редукции доз, перерывам в лечении в связи с развитием нежелательных явлений II–IV степени. В связи с этим в подобных клинических ситуациях желательно отдать предпочтение эверолимусу как препарату 2-й линии. Аналогично у больных, страдающих хроническими заболеваниями легких, инфекциями, не подлежащими радикальному излечению (гепатиты, туберкулез, герпес), иммунодефицитными заболеваниями, сахарным диабетом тяжелого течения, во 2-й линии лечения следует избегать назначения ингибиторов mTOR [21]. Для данной категории пациентов желательно проведение 2-й линии таргетного лечения акситинибом. Заключение Таргетная терапия – стандарт лечения распространенного светлоклеточного РП. Ожидаемым ответом на таргетную терапию является стабилизация опухолевого процесса. Основной целью таргетного лечения считается увеличение продолжительности жизни без прогрессирования. Инструментом для достижения этой цели служит последовательное назначение таргетных препаратов. В первой линии таргетной терапии рекомендовано применение антиангиогенных пре­ паратов бевацизумаба, сунитиниба, сорафениба, пазопаниба (в группах хорошего и промежуточного ­прогноза по MSKCC) и ингибитора mTOR темсиролимуса (в группе плохого прогноза по MSKCC). Во 2-й линии терапии доказана эффективность антиангио-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

генного препарата акситиниба и ингибитора mTOR эверолимуса. Сравнительный анализ эффективности данных агентов не проводился. Применение акситиниба после анти-VEGF-препаратов ассоциировано с кумулятивной токсичностью. Эффективность акситиниба при сорафениб-рефрактерном РП не доказана. В связи с этим оптимальным препаратом для проведения 2-й линии таргетной терапии остается эверолимус. Эверолимус достоверно увеличивает БПВ и цензурированную ОВ. После терапии эверолимусом

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

можно рассчитывать на эффект повторного назначения антиангиогенной терапии. Исключение составляют случаи темсиролимус-рефрактерных опухолей, а также наблюдения за пациентами с хроническими интерстициальными заболеваниями легких и неизлечимыми инфекциями. У подобной категории больных предпочтительной альтернативой является терапия акситинибом. Для определения оптимальной последовательности различных агентов необходимо получение результатов сравнительных исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Рак почки. РМЖ 2007;(14):1094–9.

2. Ljungberg B., Cowan N., HanburyD.C. et al.

Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology 2012; p. 36–39.

3. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al.

Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115–24.

4. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. AVOREN Trial investigators.

Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial.

Lancet 2007 Dec;370(9605):2103–11.

5. Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E. et al.

Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfamonotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J ClinOncol 2008;26:5422–8.

6. Escudier B., Szczylik C., Eisen T. et al.

Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 439006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) [abstract LBA4510]. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23.

7. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase iii trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061–8.

8. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al.

Temsirolimus, Interferon alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007;356 (22):2271–81.

9. Tamaskar I., Dhillon J., Pili R. Resistance to angiogenesis inhibitors in renal cell carcinoma. Clin Adv Hematol Oncol 2011;9(2):101–10.

10. Porta C., Procopio G., Cartenì G. et al.

Sequential use of sorafenib and sunitinib in advanced renal-cell carcinoma (RCC): an Italian multicentre retrospective analysis of 189 patient cases. BJUI 201;108:250–7.

11. Tamaskar I., Garcia J.A., Elson P. et al.

Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 2008;179(1):81–6.

12. Richter S., Piper C., Pfister D.A. et al.

Long-term therapy with sunitinib and sorafenib in patients with metastasizing renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2011;29 (suppl 7; abstr 407).

13. Zimmermann K., Schmittel A., Steiner U. et al. Sunitinib treatment for patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma after progression on sorafenib. Oncology 2009;76(5):350–4.

14. Eichelberg C., Heuer R., Chun F.K. et al.

Sequential use of the tyrosine kinase inhibitors sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: a retrospective outcome analysis.

EurUrol 2008;54(6):1373–8.

15. Choueiri T.K., Plantade A., Elson P. et al.

Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. JCO 2008;26(1);127–131.

16. Dudek A.Z., Zolnierek J., Dham A. et al.

Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer.

2009;115(1):61–7.

17. Sablin M.P., Negrier S., Ravaud A. et al.

Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol. 2009;182(1):29–34.

18. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. Axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results of phase III AXIS trial. J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstr 4503).

19. Escudier B., Loomis A.K., Kaprin A. et al. Association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) inVEGF pathway genes with progression-free survival (PFS) and blood pressure (BP) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) in the phase 3 trial of axitinib versus sorafenib (AXISTrial). Eur J Cancer 2011;47(Suppl 1):abstr 7103.

20. Pfizer Inc. FDA Oncologic Drugs Advisory Committee Briefing Document (NDA 202324). Axitinib (AG-013736) For the Treatment of Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. 2011. Available at: http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ OncologicDrugsAdvisoryCommittee/ucm282 284.htm.

21. Motzer R.J., Escudier B.J., Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449–56.

22. Calvo E., Escudier B., Motzer R.J. et al.

Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study.

Eur J Cancer 2012;48(3):333–9.

23. Oudard S., Thiam R., Fournier L.S. et al.

Optimisation of the tumour response threshold in patients treated with everolimus for metastatic renal cell carcinoma: Analysis of response and progression-free survival in the RECORD-1 study. Eur J Canc 2012;48:1512–8.

24. Blesius A., Beuzelink B., Chevreau C. Are TKIs still active in patients treated with TKI and everolimus? Experience from 36 patients treated in France in the RECORD 1 trial.

ESMO 2010 (abstr 4179).

25. Di Lorenzo G., Buonerba C., Federico P. et al. Third-line sorafenib after sequential therapy with sunitinib and mTOR inhibitors in metastatic. Ren Cell Carc 2010;58:62.

26. Gruenwald V., Seidel C., Fenner M. Antitumor activity of tyrosine kinase inhibitors (TKI) after failure of RAD001 in metastatic renal cell carcinoma (mRCC).

Genitourinary Cancers Symposium 2010.

Abstr. 414. Available at: http://www.asco.org/ ascov2/Meetings/Abstracts.

33

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Факторы прогноза выживаемости у больных ­ немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря Б.Я. Алексеев1, Ю.Ю. Андреева2, И.В. Новикова3

1

2

Отделение онкоурологии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена; отделение патологической анатомии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена; 3 отделение онкоурологии ГБУЗ ГКБ № 57, Москва Контакты: Инна Валерьевна Новикова inna.novikova.md@gmail.com

Для большинства случаев впервые выявляемого немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИ РМП) характерны склонность к частому рецидивированию, нередко прогрессия к инвазивному раку, а также существенное различие отдаленных результатов лечения пациентов из одной классификационной подгруппы. В литературе широко обсуждается роль многочисленных клинических, гистологических и биологических факторов прогноза, однако результаты исследований в данной области противоречивы или невоспроизводимы. Проблемы прогнозирования течения НМИ РМП остаются неразрешенными. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, факторы прогноза, выживаемость, рецидивирование, опухолевая прогрессия

Prognostic factors of survival in non-muscle-invasive bladder cancer B.Ya. Alekseev1, Yu.Yu. Andreeva2, I.V. Novikova3 Russian Agency for Medical Technologies; Department of Oncourology, P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute; 2 Russian Agency for Medical Technologies; Department of Human Pathology, P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute; 3 Department of Oncourology, Moscow City Clinical Hospital Fifty Seven 1

Most cases of new-onset non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) show a propensity for frequent relapses, commonly progression to invasive cancer, and a significant difference in the long-term results of treatment in patients from one classification subgroup. The role of multiple prognostic clinical, histological, and biological factors is being widely discussed in the literature; however, the results of investigations in this area are contradictory and irreproducible. The problems in the prediction of the course of NMIBC remain to be solved.

Key words: bladder cancer, prognostic factors, survival, recurrence, tumor progression

Рак мочевого пузыря (РМП) является одной из самых распространенных опухолей мочевого тракта. Отмечается тенденция к постоянному увеличению числа заболевших: за последние 10 лет заболеваемость выросла на 9,69 % со среднегодовым темпом прироста 0,93 % (стандартизированные показатели на 100 тыс. населения) [1]. Приблизительно 90 % опухолей мочевого пузыря (МП) представлены уротелиальной карциномой, также называемой переходно-клеточным раком [2]. При этом опухоли, прорастающие в мышечный слой, составляют не более 25 % первичных новообразований. Большинство, от 66 до 85 %, впервые выявленных опухолей МП относится к немышечноинвазивным [3]. Причем у 70 % больных из данной группы при морфологическом исследовании верифицируют стадию Та, а у 30 % – Т1 или карциному in situ (CIS) [4]. Немышечно-инвазивный РМП (НМИ РМП) характеризуют частое рецидивирование и нередко прогрессирование в инвазивный рак [5]. Прогноз заболевания, а соответственно и выбор тактики лечения пациента зависит не только от определения морфологической формы новообразования, но и от точного установления степени дифференцировки 34

и глубины инвазии опухоли. Для оценки степени прорастания опухолью стенки МП, поражения регионарных лимфатических узлов (ЛУ) и наличия отдаленных метастазов используется клиническая классификация РМП по системе TNM, утвержденная в 2002 г. Международным противораковым союзом (UICC). В настоящее время установлено, что классификация РМП по системе TNM не позволяет полноценно прогно­ зировать течение заболевания, так как отдаленные ­результаты лечения пациентов одной классификационной подгруппы существенно различаются [6, 7]. Неинвазивный папиллярный уротелиальный рак низкой степени анаплазии прогрессирует до инвазивного менее чем в 5 % случаев, однако рецидивы развиваются у 48–71 % пациентов. При неинвазивном папиллярном раке высокой степени анаплазии риск прогрессирования повышается, по разным данным, от 15 до 40 %. Кроме того, эти опухоли имеют высокий риск ассоциации с инвазивным раком на момент установления диагноза [8]. При прогрессировании НМИ РМП 3-летняя выживаемость не превышает 37 %, а при первичном инвазивном раке этот показатель выше почти в 2 раза – 67 % [9]. Действительно ли ухуд-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

шение прогноза выживаемости у больных с первично выявленным НМИ РМП связано с опухолевой прогрессией, остается неясным. Целью систематического обзора S. van den Bosch, J. Alfred Witjes стал анализ литературы за период с 2006 по 2011 г. для определения взаимосвязи между опухолевоспецифической выживаемостью и прогрессированием у больных НМИ РМП группы высокого риска (T1G3, мультифокальность, частое рецидивирование, CIS). В обзор было включено 19 исследований, в каждом из них участвовало не менее 75 больных НМИ РМП, получивших стандартное лечение (трансуретральная резекция (ТУР) и внутрипузырные инстилляции), с медианой наблюдения не менее 48 мес, известными датами прогрессии опухоли и смерти от РМП. Из 3088 пациентов прогрессия диагностирована у 659 (21 %), 428 (14 %) умерли в течение последующих 48–123 мес. Выживаемость больных НМИ РМП группы высокого риска после прогрессии в течение 48 мес составила 35 %. Результаты обзора демонстрируют плохой прогноз выживаемости для больных НМИ РМП группы высокого риска и прогрессией даже в случае ранней цистэктомии [10]. В литературе используют традиционное условное деление прогностических факторов на клинические, гистологические и биологические. К клиническим факторам относят размеры и количество опухолей, статус ЛУ, наличие/отсутствие гидронефроза, радикализм первичной ТУР, длительность анамнеза, характер роста опухоли; к гистологическим факторам – наличие/отсутствие метаплазии, глубина инвазии, CIS, опухолевые тромбы в кровеносных и лимфатических сосудах, степень дифференцировки опухолевых клеток; к биологическим – уровень экспрессии биологических маркеров, плоидность, наличие цитогенетических нарушений, экспрессию онкогенов или генов опухолевой супрессии, экспрессию теломеразы, опухолевых антигенов или факторов роста [11]. Наиболее полно изучено прогностическое значение клинических и гистологических критериев. Клинические факторы прогноза Результаты многих исследований, посвященных изучению клинических прогностических факторов, не всегда сопоставимы, однако выявлен ряд показателей, которые бесспорно свидетельствуют о прогнозе заболевания. В качестве ведущих и независимых прогностических факторов общепризнаны размер опухоли и стадия заболевания. A. Lopez-Beltran и соавт. при одно- и многофакторном анализе показали, что размер опухоли служит независимым фактором прогноза опухолевоспецифической и общей выживаемости (ОВ) больных НМИ РМП стадии Та –Т1 [12]. По мнению ряда исследователей, размер опухоли более 15–30 мм связан с повышенным риском рецидивирования. А.Т. Lachand и соавт., S. Rammeh-Rommani

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

и соавт. относят к прогностиче­ски неблагоприятным опухоли более 3 см в диаметре. По мнению Y. Mori и соавт., у больных с поверхост­ными опухолями, диаметр которых превышает 5 см, наблюдается более короткий безрецидивный промежуток [13]. L. BustoCatanon и соавт. считают, что большой размер опухоли указывает и на высокий риск ­прогрессирования рака, однако их мнение не подтверждено результатами последних исследований G. Jancke и соавт. [14]. Мультифокальность. Теория опухолевого поля R.A. Willis объясняет возможность развития множественных опухолей одного органа из многочисленных точек роста в пределах единого опухолевого поля. Исходя из этой теории, можно полагать, что новообpазования возникают из большего или меньшего поля подготовленных тканей. По мнению Д.И. Головина, опухолевая трансформация сочетается с опухолевой пролиферацией и продолжается до тех пор, пока резервы опухолевого поля не окажутся исчерпанными. Лишь после этого опухоль начинает рост «сама из себя» путем опухолевой пролиферации. Этим можно объяснить появление множественных новообразований уротелия и частое рецидивирование после местного хирургического лечения. J.F. Jimenez Cruz, изучив влияние клинических факторов на прогноз заболевания у 155 больных с первичным НМИ РМП, отметил ведущее прогностическое значение мультицентриче­ ского роста опухоли, стадии заболевания и вида применяемого лечения [15]. В настоящее время большинство исследователей считают, что множественное опухолевое поражение МП свидетельствует о высоком риске рецидивирования и прогрессии и является прогностически неблагоприятным фактором. Локализация опухоли. В работах Р.К. Lipponen, J.A. Witjes было показано, что расположение опухоли в области шейки МП и треугольника Льето прогностически неблагоприятно, ведет к быстрому рецидиви­ рованию рака и снижению показателей 5-летней выживаемости больных. В исследовании I. Vukomanovic подчеркивается важность локализации опухоли как прогностического фактора эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии у пациентов с низкодифференцированным НМИ РМП. Кроме того, расположение опухоли в области шейки связано с повышенным риском рецидива после внутрипузырной иммунотерапии. Опухоли боковых и задней стенок имеют повышенный риск рецидива после ТУР [16]. Характер роста карциномы. Исследования влияния характера роста опухоли на рецидивирование и прогрессию выявили, что папиллярные поверхностные новообразования прогностически более благоприятные, так как имеют низкий риск прогрессии по глубине инвазии и степени дифференцировки. В отличие от папиллярных новообразований опухоли с плоским характером роста, как правило, первично 35

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

инвазивны и прогностически менее благоприятны. Инфильтративный рост обычно свидетельствует о прогностически неблагоприятной первично инвазивной карциноме с высоким злокачественным потенциалом. При папиллярном росте новообразования на узкой ножке 5-летняя выживаемость составляет 92 %, у больных с наличием грубоворсинчатых об­ разований на широком основании – 76,4 %, при наличии солидного образования с отсутствием четких границ – 61,3 % и у больных с инфильтративным ха­ рактером роста опухоли – 37,2 % [11]. Наличие/отсутствие гидронефроза. Выявление ­одно- и двустороннего гидронефроза обычно свидетельствует о наличии инвазивной опухоли и является важным неблагоприятным фактором прогноза. В ходе исследования R.T. Divrik у пациентов с гидронефрозом рецидив заболевания отмечался в 35,0 % случаев при опухолях Ta и в 58,0 % при опухолях T1. Медиана времени до развития первого рецидива составила 22 мес; многофакторный анализ подтвердил значимость гидронефроза как фактора прогноза рецидивирования и прогрессирования [17]. По мнению C.J. Stimson, выявление гидронефроза предсказывает экстравезикальное распространение опухоли и вовлечение в опухолевый процесс тазовых ЛУ на стороне поражения, что может быть поводом для назначения курсов неоадъювантной химиотерапии перед цистэктомией [18]. Представляется интересным вопрос о возможной прогностической роли дополнительных клинических факторов, не относящихся к традиционным. Пол. Большинство авторов до недавнего времени не относили пол к числу прогностических критериев. В работе D. Hickey, M.S. Soloway показано, что инвазивные опухоли с распространением на другие органы более характерны для женщин. В то же время ряд ­исследователей отмечают, что для мужчин более характерны инфильтративный рост, большие размер и глубина инвазии новообразования (Б.П. Матвеев, С.Х. Аль-Шухри, В.Н. Ткачук), а также больший пролиферативный потенциал опухоли (И.А. Корнеев, Н.Н. Мамаев и соавт.). В недавнем исследовании, ­проведенном J. Palou, R.J. Sylvester и соавт., с участием 146 больных с впервые выявленным НМИ РМП T1G3 и медианой наблюдения 8,7 года было показано, что у женщин отмечался более высокий риск рецидива, прогрессии и смерти от РМП [19]. S. Touloupidis и соавт. также сообщают о 4-кратном повышении риска смерти от РМП у женщин [20].

H. Fajkovic и соавт. провели поиск данных литературы, используя MEDLINE, с января 1975 г. по апрель 2011 г. Их анализ показал, что, несмотря на более высокую распространенность РМП у мужчин, у женщин это заболевание выявляется на более поздних стадиях и имеет худший прогноз в отношении выживаемости. Женский пол также связан со значительно более вы36

соким риском рецидивирования и летальности после радикальной цистэктомии (РЦЭ) [21]. В другом эпидемиологическом исследовании K. Mallin и соавт. обнаружили связь между расой, полом и 5-летней выживаемостью больных, изучив в национальном регистре США данные 433 354 пациентов с НМИ РМП за период с 1993 по 2007 г. Мультифакторный анализ обнаружил более высокое количество инвазивных, низкодифференцированных опухолей у лиц женского пола и негроидной расы [22]. Возраст и сопутствующие заболевания. В возрасте до 35 лет опухоли МП встречаются редко. У больных до 40 лет прогноз благоприятен, так как преобладают чаще высокодифференцированные опухоли. У пациентов старше 65 лет значительно увеличивается риск смерти от прогрессирования и рецидивирования заболевания [23]. Исследователи M.S. Ha и I.H. Chang изучали влияние возраста и наличия сопутствующих заболеваний на выживаемость больных с впервые выявленным РМП. У пациентов старшей возрастной группы чаще встречалась тяжелая сопутствующая патология, впоследствии они хуже переносили РЦЭ. Многофакторный анализ показал, что возраст и отягощенный соматический статус были независимыми факторами прогноза более низкой общей и опухолевоспецифической выживаемости пациентов с НМИ РМП [24]. Результаты исследования I.I. Megwalu и соавт. сходны с вышеприведенными в отношении возраста и сопутствующей патологии; в отношении ОВ, напротив, не подтверждена прогностическая значимость пола, расы, стадии и степени дифференцировки G при НМИ РМП [25]. Однако в ходе исследования A.M. Leliveld и соавт. у больных группы высокого риска прогноз заболевания с возрастом не ассоциировался [26]. E.C. Hwang и соавт. при одно- и многофакторном анализе выявили, что наличие сопутствующего сахарного диабета у больных НМИ РМП, перенесших ТУР МП, является неблагоприятным фактором прогноза развития рецидива и прогрессии [27]. Вредные привычки. Данные исследования R.J. Lammers и соавт. подтвердили, что статус курильщика имеет неблагоприятное значение: ранее курившие и отказавшиеся от курения в результате лечения имели достоверно более короткий период безрецидивной выживаемости (БРВ) по сравнению с пациентами, не имеющими данной привычки [28]. О неблагоприятном прогностическом вкладе курения сообщают также E.C. Hwang и соавт. [27]. Вирусная инфекция. Особый интерес представляет определение роли вирусной инфекции в развитии рецидива РМП. При гистологическом исследовании биопсийного и операционного материала нередко выявляют косвенные признаки вирусной инфекции как в опухоли, так и в окружающем нормальном уротелии. Для выявления вируса папилломы человека (ВПЧ)

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

используют метод гибридизации in situ на гистологических срезах [29]. При наличии вирусной ДНК, особенно в случаях с коэкспрессией p53, имеется большая вероятность повышения риска рецидива поверхостного уротелиального рака [30]. A. Lopes-Beltran и соавт. исследовали влияние присутствия ДНК ВПЧ в раковых клетках на выживаемость больных РМП. Показатели 5-летней выживаемости (у ВПЧ-положительных больных – 28,6 %, у ВПЧ-отрицательных – 75,4 %) позволили исследователям сделать вывод о том, что присутствие ДНК ВПЧ в раковых клетках является фактором прогноза выживаемости при РМП [31]. С данными A. Lopes-Beltran согласуются результаты исследования, проведенного С. de Gaetani и соавт. То, что присутствие в опухолевых клетках генетического материала ВПЧ служит отрицательным фактором прогноза заболевания, подтверждают следующие результаты: при среднем времени наблюдения 72 мес среди ВПЧ-положительных больных умерли 59 %, среди ВПЧ-отрицательных – 20 % пациентов [32]. Жалобы. Многие исследователи (В.И. Шипилов, 1983; Н.Wolf и соавт., 1991; Н.А. Frazier и соавт.,1993; Т. Otto и соавт.,1993) отмечают связь между жалобами пациентов и их выживаемостью. Жалобы на дизурию у больных являются прогностически неблагоприятным признаком, поскольку характерны в основном для инфильтративных форм РМП, локализованного в области мочепузырного треугольника. Возникновение боли в надлобковой области, как правило, вызвано значительным местным распространением карциномы и свидетельствует о переходе процесса на паравезикальную клетчатку [11]. Лабораторные показатели. Согласно E.C. Hwang и соавт. повышение уровня креатинина может быть фактором прогноза прогрессирования РМП [27]. Прогностически неблагоприятными считаются периферический лейкоцитоз, высокие значения ряда биохимических показателей (аланинаминотрансфераза, билирубин, креатинин, мочевина), указывающие на нарушение функции печени и почек. Гистологические факторы прогноза В многочисленных литературных источниках пока не сформулировано однозначное суждение о зависимости прогноза от различных гистологических вариантов РМП, однако большинство авторов считают, что переходно-клеточный вариант имеет более благоприятный прогноз, чем другие формы РМП. Пятилетняя выживаемость у больных переходно-клеточным РМП, по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, составила 87,6 % [11]. Среди гистологических факторов прогноза НМИ РМП выделены классические и дополнительные. К классическим критериям относят глубину инвазии, наличие сосудистой инвазии, степень дифференцировки опухоли, наличие опухолевых тромбов в крове-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

носных и лимфатических сосудах. В качестве дополнительных называют индекс митотической активности, стромально-паренхиматозное соотношение, изменения площади ядер опухолевых клеток, плоидность опухолевых клеток и др. Глубина инвазии – один из ведущих факторов прогноза рецидивирования, прогрессии и 5-летней выживаемости больных. Данный показатель положен в основу современной классификации по системе TNM. Увеличение стадии заболевания по категории Т шкалы TNM сопровождается повышением риска местного распространения опухоли и метастазирования, а также снижением выживаемости больных. P. Bassi и соавт., проводя анализ прогностических факторов при РМП, получили следующие данные: 5-летняя выживаемость при опухоли pT0 – 94 %, pTis – 78 %, pTa – 53 %, pT3b – 32,5 %, pT4 – 28 % [33]. При оценке инвазивных карцином рекомендуется определение способа стромальной инвазии. Считается, что опухоль, инфильтрирующая строму «широким фронтом», менее агрессивна, чем «щупальцеобразный» рост. Выделяют также 3 другие модели инвазивного роста опухоли: микропапиллярный, микрокистозный и гнездный. Прогностическая значимость их находится на этапе изучения. B.W. van Rhijn и соавт. предлагают новую систему выделения среди Т1 опухолей МП: стадии Т1m (с микроинвазией), T1e (с обширной инвазией). По мнению авторов, такая подсистема легка в использовании, применима в 100 % случаев, достоверно прогнозирует риск развития прогрессии [34]. По результатам дальнейших исследований она может быть введена в систему классификации TNM РМП. Наличие сосудистой инвазии также важный прогностический фактор. По данным S. Kruger и соавт., у больных в стадии рТ1 наличие опухолевых комплексов в сосудах увеличивает вероятность развития метастазов [35]. Однако при оценке сосудистой инвазии возможна неточность, если принять за сосуды щели, образовавшиеся вокруг опухолевых комплексов и имеющие артифициальный характер. В этом случае рекомендуется проводить иммуногистохимическое (ИГХ) исследование, позволяющее четко дифференцировать сосуды. Степень дифференцировки опухоли, или градацию G, также относят к основным факторам, позволяющим прогнозировать клиническое течение РМП. Общеизвестно, что G1 (высокая степень дифференцировки опухолевых клеток) является прогностически благоприятным признаком у больных РМП. Со степенью дифференцировки опухоли кореллирует частота рецидивирования РМП [36]. Доказано, что опухоли G1 прогрессируют в 6 % случаев, в то время как у опухолей G2 потенциал прогрессии больше в 5 раз и составляет 30 % [37]. Больные со стадией T1G3 имеют значительный риск прогрессирования и смерти от РМП. Результаты 37

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

недавнего исследовании R. Segal и соавт. подтвердили, что наличие первичной опухоли T1G3, имеющей широкое основание, расположенной в треугольнике Льето, связано с худшими результатами лечения и плохим прогнозом; данные факторы могут использоваться, чтобы рекомендовать пациентам проведение ранней цистэктомии [38]. Однако тактика лечения низкодифференцированных опухолей T1G3 остается спорной, особенно относительно выбора времени РЦЭ. В то же время отмечено, что определение степени атипии клеток опухоли во многом субъективно и зависит от опыта патолога, что снижает воспроизводимость выполненного анализа и влияет на широкий разброс показателей выживаемости внутри классификационных подгрупп. В связи с этим неоднократно предлагались различные дополнительные показатели, которые могли быть определены количественно и позволили бы дополнить существующую систему верификации категорий по степени дифференцировки. Пролиферативная активность и митотический индекс. Cерия работ по выявлению у больных РМП прогностических факторов, основанных на изучении ­пролиферативной активности опухолевых клеток, появилась в 80-х годах XX в. Я.М. Аничков, исследовавший 2484 фрагмента опухолей уротелия, выделил на основании величины митотического индекса медленно- и быстропрогрессирующие формы НМИ РМП [39]. В дальнейшем Р.К. Lipponen и соавт. показали, что определение пролиферативной активности опухолевых клеток по прогностической значимости сопоставимо с глубиной инвазии и превосходит по результатам многофакторного анализа значение показателя степени дифференцировки опухоли [40]. На основании данных исследований была предложена классификация опухолей МП в зависимости от величины митотического индекса. A. Lopez-Beltran и соавт. ­выявили при многофакторном анализе, что митотический индекс служит независимым фактором выживаемости при опухолях МП Та–Т1 [12]. При исследовании пролиферативной активности обычно используют антитела к белку Ki-67 (MIB-1), который вырабатывается преимущественно в S- и G2-фазах клеточного цикла, достигая максимума во время митотического деления, после которого он деградирует.

S. Bertz и соавт. провели морфологическое исследование опухолевого материала и ИГХ-анализ CK20, Ki-67 и p53 у 309 пациентов РМП стадии T1. При медиане наблюдения 49 мес частота рецидивов, прогрессии и опухолевоспецифическая выживаемость составили 22,7; 20,1 и 84,1 % соответственно. Согласно многофакторному анализу экспрессия CK20 кореллировала с БРВ, а Ki-67 оказался единственным маркером, достоверно связанным с выживаемостью без прогрессирования [41]. Вероятно, новые исследования в этой области позволят выявить надежные индикаторы био38

логической агрессивности РМП, способствующие определению оптимальной терапевтической стратегии у первичных больных РМП pT1. Стромально-паренхиматозное соотношение. По мнению исследователей, уменьшение площади стромального компонента опухоли и выраженная клеточная инфильтрация иммунокомпетентными клетками (лимфоцитами, эозинофилами, плазматическими клетками, макрофагами и тучными клетками) характерны для быстропрогрессирующих и менее благоприятных форм переходно-клеточного РМП [42]. Изменения площади ядер опухолевых клеток.

H.G. van der Poel и соавт. путем сопоставления результатов измерений ядер с базой данных обследования более 2000 больных РМП определяли принадлежность пациентов к группе высокого, умеренного или низ­ кого риска опухолевой прогрессии [43]. Результаты ­последующих исследований Е. Ozer (2001), M.G. Bol и соавт. (2003), О. Onguru (2003) также показали, что форма ядра и его размеры, а также ядерно-цитоплазматическое соотношение коррелируют со степенью дифференцировки опухолевых клеток, отражают их пролиферативный потенциал и позволяют прогнозировать клиническое течение РМП. Плоидность опухолевых клеток. Многие исследователи отмечают, что анеуплоидия и высокая степень полиплоидии злокачественных клеток относятся к неблагоприятным факторам, указывающим на низкую вероятность 5-летней выживаемости, а также высокий риск рецидивирования и прогрессии. Точность прогнозирования повышается путем автоматизации оценки плоидности опухолевых клеток методом проточной цитометрии [44, 45]. Биологические факторы прогноза К биологическим прогностическим маркерам относят онкогены и протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы, супрессорные гены и продукты их экспрессии, протеазы, участвующие в процессах метастазирования, интегрины, отвечающие за межклеточные контакты. В настоящее время возрастающий интерес исследователей связан с изучением прогностической роли генетических маркеров (р53), молекул клеточной адгезии (Е-кадхерин), маркеров инвазии (тенасцин С). Генетические маркеры. В большинстве опубликованных работ экспрессия продукта гена р53 – белка регулятора клеточного цикла р53 – связана со стадией заболевания: значительно чаще она встречается при стадии Т1, чем при Та. По мнению P. MhawechFauceglia и соавт. [46], E. Karamitopoulou и соавт. [47], экспрессия р53 также часто сочетается с высокой степенью злокачественности. S. Touloupidis и соавт. не обнаружили связи повышенных уровней p53 и Bcl-2 у 53 пациентов с другими прогностическими фактора-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ми: полом, возрастом, стадией и степенью дифференцировки опухоли [20]. В ходе исследования H.K. Wolf и соавт. выявлено, что средняя БРВ в группе больных с р53-положительными опухолями составила 30 мес, а в группе с р53-отрицательными – 82 мес [48]. Среди специалистов нет единого мнения о прогностической значимости определения уровня экспрессии р53. Исследователи M.J. Staunton, E. Gaffney (1995), A.F. Dekairelle и соавт. (2005), E. Ioachim и соавт. (2005), K. Kiyoshima и соавт. (2005) полагают, что этот белок является самостоятельным фактором прогноза рецидива уротелиальной карциномы. J.L. Han и соавт. (2003), R. Zigeuner и соавт. (2004) считают, что, несмотря на связь снижения экспрессии р63 и повышения экспрессии р53 с плохим прогнозом, мутантный ген р53 нельзя считать самостоятельным прогностическим фактором, так как определяющую роль играет стадия процесса. По мнению N. Erill, экспрессия р53 является независимым, превосходящим по значимости глубину инвазии и степени дифференцировки фактором, который связан с прогрессированием заболевания [49]. В то же время результаты исследований, проведенных Р.К. Lipponen (1993), Т. Liukkonen (1999) и L.L. Santos (2003), этого не подтвердили.

N.R. Malats и соавт. выполнили систематический обзор и анализ 430 первичных исследований, посвященных прогностической роли гиперэкспрессии и мутации p53, и пришли к выводу, что изменения p53 слабо предсказывают рецидив, прогрессию и выживаемость при РМП в сравнении с обычными прогностическими факторами. S. Rammeh-Rommani и соавт. отметили связь экспрессии р53 с риском рецидива в течение первого года после ТУР и рекомендовали группе пациентов с экспрессией р53 частые эндоскопические исследования [50]. N.E. Stauropoulos и соавт. показали, что в группе 58 больных НМИ РМП только индекс Ki-67 был независимым прогностическим фактором рецидива, в то время как р53 не имел прогностического значения. Наличие сочетания экспрессии Bcl-2 и р53 у пациентов, страдающих РМП, определило ­з начительное снижение 3-летней выживаемости и БРВ [51]. Метаанализ N. Malats и соавт. (2005) охватил 168 публикаций результатов 117 исследований прогностической роли р53 при НМИ РМП. В 9 (27 %) из 34 работ при многофакторном анализе было выявлено прогностическое значение повышенной экспрессии р53 при рецидиве, в 12 (50 %) из 24 исследований отмечена связь р53 с прогрессией, в 10 (29 %) из 35 – связь р53 с выживаемостью. Спустя 10 лет исследований окончательного ответа о прогностической ценности р53 так и не было получено [52]. Целью недавнего исследования P.J. Goebell и соавт. с участием 3421 больного РМП стало объяснение различных результатов ранее опубликованных материалов с использованием новой концепции комбинированного

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

анализа. Статистический анализ выявил высокодостоверную связь между р53-положительным, стадией и степенью дифференцировки опухоли. Одно- и многофакторный анализ показал, что положительный р53 достоверно коррелирует с опухолевой прогрессией при Т1 стадии, также как при инвазивном РМП. При этом такой связи при Та стадии не было обнаружено. Вероятно, определение р53 может предсказать течение низкодифференцированного РМП, однако выраженность этой связи варьирует в зависимости от стадии опухоли [53]. Маркеры клеточной адгезии. По мнению J.A. Vet и соавт. (1994), при инвазивных карциномах МП определение прогностической значимости экспрессии молекул клеточной адгезии более эффективно, чем при поверхностных образованиях. Однако в после­ дующих работах X. Garsia del Muro и соавт. (2000), J.W. Slaton. и соавт. (2001), А. Serdar и соавт. (2005), А. Mahnken и соавт. (2005) изменение экспрессии ­Е-кадхерина коррелировало с глубиной инвазии и степенью дифференцировки опухоли, ранним рецидивированием и прогрессированием карциномы МП, а также снижением выживаемости пациентов. В ходе исследования T. Cai и соавт. выявлена достоверная связь между уровнем экспрессии Е-кадхерина мРНК, стадией, степенью дифференцировки опухоли, также подтверждена связь между уровнем экспрессии ­Е-кадхерина мРНК и опухолевоспецифической выживаемостью, а при мультивариантном анализе продемострировано, что уровень Е-кадхерина мРНК – независимый прогностический фактор выживаемости при РМП. Однако уровень Е-кадхерина мРНК не имел значения в предсказании рецидива или прогрессирования РМП [54]. Впоследствии M. Muramaki и соавт. также не подтвердили связи между экспрессией Е-кадхерина и рецидивом опухоли после первичной ТУР МП [55]. В работе E. Baumgart и соавт. роль патологического выделения Е-кадхерина как достоверного фактора прогноза выживаемости при многофак­ торном анализе не была определена, экспрессия Е-кадхерина ассоциировалась только с низкодиф­ ференцированными опухолями высоких стадий [56].

T. Szarvas и соавт., изучая уровень Е-кадхерина в плазме у 97 больных РМП, определили, что его повышенное значение коррелирует со стадией, степенью дифференцировки опухоли и статусом ЛУ, но не имеет связи с показателями выживаемости [57]. Маркеры инвазии. Инвазивный рост и метастазирование опухоли регулируются целым комплексом сложных биологических механизмов. Особое внимание уделяется изменениям структуры белков межклеточного матрикса, которые могут приводить к утрате клетками адгезивных свойств и появлению способности к миграции и имплантации вдали от первичного очага. В строме злокачественной опухоли происходит 39

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

замещение белков зрелой соединительной ткани ­(ламинина, коллагенов и фибронектина) на адгезивный белок тенасцин. Последний состоит из 6 субъ­ единиц, содержит фибронектин- и синдекансвя­ зывающий домены, распространен в матриксе эмбриональных тканей, может в зависимости от типа клеток либо усиливать, либо ингибировать клеточную адгезию; полагают, что адгезивные и антиадгезивные функции опосредуют различные домены белка. Впервые тенасцин С описан в глиомах; было показано, что его гиперэкспрессия коррелирует с плохим прогнозом этих опухолей, а также со стадией заболевания [58]. Исследователи N. Hanamura (1997), B.F. Iskaros, K.E. Tanaka, X. Hu (1997), N. Hanamura, T. Yoshida., E. Matsumoto (1997), B.F. Iskaros (1998), M. Cai, K.Onoda, M. Nakao (2002) выявляли увеличение количества ­тенасцина при переходе от доброкачественных опухолей в злокачественные и от CIS к инвазивному раку.

Y. Soinii (1993), M. Cai (2002), C. Booth., P. Harden., P.J. Selby, J. Southgate (2002) отмечали более выраженную экспрессию тенасцина в зоне инфильтративного роста опухоли. Многие исследователи считают, что тенасцин способствует инвазивному росту опухолей и активизирует метастатические процессы. A. Brunner и соавт. (2004), E. Ioachim и соавт. (2005) при изучении экспрессии тенасцина С в инвазивной карциноме МП отметили, что имеется прямая корреляция со степенью дифференцировки и клинической стадией, и количество тенасцина в строме может являться независимым прогностическим фактором. A. Brunner и соавт.

(2004) обнаружили зависимость выживаемости пациентов от локализации реакции с антителами к тенасцину в опухоли. За период наблюдения продолжительностью 126 мес у пациентов с положительным окрашиванием в строме опухоли наблюдалась достоверно худшая ОВ, чем в группе с отрицательной или

незначительно выраженной экспрессией тенасцина С. Пациенты с цитоплазматической экспрессией тенасцина С имели лучший прогноз ОВ. Мультифакторный анализ, включающий возраст, стадию, наличие CIS, прогрессию, определение тенасцина С в строме опухоли, показал, что только экспрессия тенасцина С в инвазивной опухоли была независимым прогностическим фактором для ОВ (р = 0,049) [59]. Для P. Richter и соавт. большой интерес представляла оценка неинвазивных методов мониторинга прогрессирования уротелиального РМП с учетом того, что прогрессия и рецидивы опухоли определяют лечение и прогноз заболевания. Исследование было направлено на изучение концентрации тенасцина С в моче и его ценности как прогностического маркера. В исследование было включено 104 пациента с уротелиальной карциномой, 11 пациентов с циститом и 15 здоровых добровольцев (группа контроля). Результаты показали статистически достоверное значительное увеличение концентрации В и С доменов тенасцина С в моче при прогрессии. Тенасцин С был предложен как маркер для обнаружения рецидива и инвазии [60]. Подводя итог, отметим, что в настоящее время чрезвычайно актуален активный поиск прогностических критериев, которые позволили бы дать объективную и индивидуальную оценку риска развития рецидива, прогрессии и смерти у пациентов с впервые выявленным НМИ РМП. Результаты многочисленных исследований в данной области остаются противоречивыми или невоспроизводимыми. Прогностическая значимость некоторых биологических маркеров обсуждается на протяжении уже двух десятилетий, однако существует ряд бесспорных критериев прогноза. Одновременно с этим научные достижения последних лет создают основу для продолжения поиска новых факторов прогноза.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.

2. Kirkali Z., ChanT., Manoharan M. et al.

Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology 2005;66(l6A):4 –34.

3. European Association of Urology, Guidelines 2010.

4. Heney N.M., Ahmed F., Flanagan M.J. et al. Superficial bladder cancer: progression and recurrence. J Urol 1983;130:1083 –1086.

5. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU Guidelines on non-muscleinvasive urothelial carcinoma of the bladder,

40

the 2011 Update. Eur Urol 2011; 59:997–1008.

6. Soloway M.S. It is time to abandon the ‘‘superficial’’ in bladder cancer. Eur Urol 2007;52:1564–5.

7. Van Rhijn B.W., Burger M., Lotan Y. et al.

Recurrence and progression of disease in nonmuscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol 2009;56(3):430–42.

8. Sylvestr R.J., van der Meijden A., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta-T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven

EORTC trials. Eur Urol 2006;49(3): 466–77.

9. Sanyal S., de Verdier P.J., Steineck G. еt al.

Polimorphisms in XPD, XPS and the risk of death in patients with urinary bladder neoplasms. Acta Oncol 2007;46:31–41.

10. Van den Bosch S., Alfred Witjes J. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk, non-muscleinvasive bladder cancer and tumour progression: a systematic review. Eur Urol 2011;60(3):493–500.

11. Матвеев Б.П., Матвеев В.Б., ­Давыдов М.И. и др. Клиническая ­онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.: АБВ-пресс, 2011; с. 309–314.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря 12. Lopez-Beltran A., Luque R.J., Alvarez-Kindelan J. et al. Prognostic factors in survival of patients with stage Ta and T1 bladder urothelial tumors: the role of G1-S modulators (p53, p21Waf1, p27Kip1, cyclin D1, and cyclin D3), proliferation index, and clinicopathologic parameters. Am J Clin Pathol 2004;122(3):444–52.

13. Mori Y., Arima M., Sbimada K. et al.

Treatment of 300 patients with bladder сancer. Hinyokika Kiyo 1991;37(10):1235–41.

14. Jancke G., Rosell J., Jahnson S. Impact of tumour size on recurrence and progression in Ta/T1 carcinoma of the urinary bladder.

Scand J Urol Nephrol 2011;45(6):388–92.

15. Jimenez Cruz J.F., Llopis Mingues B., Vera-Donoso C. Primary superficial bladder cancer. Prognostic factors for reccurence.

Arh Esp Urology 1990;43(2):139-47.

16. Vukomanovic I., Colovic V., Soldatovic I., Hadzi-Djokic J. Prognostic significance of tumor location in high-grade non-muscle-invasive bladder cancer. Med Oncol 2011;29(3):1916–20.

17. Divrik R.T., Sahin A., Altok M. et al. The frequency of hydronephrosis at initial diagnosis and its effect on recurrence and progression in patients with superficial bladder cancer. J Urol 2007;178(3 Pt 1):802–6.

18. Stimson C.J., Cookson M.S., Barocas D.A. et al. Preoperative hydronephrosis predicts extravesical and node positive disease in patients undergoing cystectomy for bladder cancer. J Urol 2010;183(5):1732–7.

19. Palou J., Sylvester R.J., Rodriguez Faba O. et al. Female gender and carcinoma in situ in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guérin. Eur Urol 2012;62:118–25.

20. Touloupidis S., Fatles G., Kalaitzis C. et al. The significance of p53 and bcl-2 overexpression and other prognostic factors in transitional cell carcinoma of the bladder.

Int Urol Nephrol 2006;38(2):231–6.

21. Fajkovic H., Halpern J.A., Cha E.K. et al. Impact of gender on bladder cancer incidence, staging, and prognosis.

World J Urol 2011;29(4):457–63.

22. Mallin K., David K.A., Carroll P.R. et al.

Transitional cell carcinoma of the bladder: racial and gender disparities in survival (1993 to 2002), stage and grade (1993 to 2007).

J Urol 2011;185(5):1631–6.

23. Griebling T.L. Impact of patient age on outcome following bladder-preserving treatment for non-muscle-invasive bladder cancer. J Urol 2011;185(2):466–7.

24. Ha M.S., Chang I.H. Significance of age and comorbidity as prognostic indicators for patients with bladder cancer. Asian J Androl 2010;12(5):766–74.

25. Megwalu I.I., Vlahiotis A., Radwan M. et al. Prognostic impact of comorbidity in patients with bladder cancer. Eur Urol 2008;53(3):581–9.

26. Leliveld A.M., Bastiaannet E., Doornweerd B.H. et al. High risk bladder cancer: current management and survival.

Int Braz J Urol 2011;37(2):203–10.

27. Hwang E.C., Kim Y.J., Hwang I.S. et al.

Impact of diabetes mellitus on recurrence and progression in patients with non-muscle invasive bladder carcinoma: a retrospective cohort study. Int J Urol 2011;18(11):769–76.

28. Lammers R.J., Witjes W.P., Hendricksen K. et al. Smoking status is a risk factor for recurrence after transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011;60(4):713–20.

29. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Маныкин А.А., Франк Г.А. Выявление вируса папилломы человека при ­ опухолях эпителиальной природы. Пособие для врачей. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004.

30. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Морозов А.А. и др. Выявление ДНК ­вируса папилломы человека в поверхостной уротелиальной карциноме мочевого пузыря. Онкоурология 2008;(1):34–5.

31. Lopes-Beltran A., Escudero A.L., Vicioso L. et al. Human papillomavirus DNA as a factor determining the survival of bladder cancer patients. Br J Cancer 1996;73:124–7.

32. De Gaetani C., Ferrari G., Righi E. et al.

Detection of human papillomavirus DNA in urinary bladder carcinoma by in situ hybridization. J Clin Pathol 1999;52:103–6.

33. Bassi P., Ferrante G.D., Piazza N. et al.

Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of homogeneous patient cohort. J Urol 1999;161(5):1494–7.

34. Van Rhijn B.W., van der Kwast T.H., Alkhateeb S.S. et al. A new and highly prognostic system to discern T1 bladder cancer substage. Eur Urol 2012;61(2): 378–84.

35. Kruger S., Mahnken A., Kausch I. et al.

(2005) P16 immunoreactivity is an independent predictor of tumor progression in minimally invasive urothelial bladder carcinoma. Eur Urol 47(4):463 –7.

36. Андреева Ю.Ю. Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака мочевого пузыря. Дис. … докт. мед. наук. М., 2009.

37. Kurt K. et al. The natural history and the prognosis of tread superficial bladder cancer.

EORTS GU Group// Prog Clin Biol Res 1992;378:1.

38. Segal R., Yafi F.A., Brimo F. et al.

Prognostic factors and outcome in patients with T1 high-grade bladder cancer: can we identify patients for early cystectomy?

BJU Int 2012;109(7):1026–30.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

39. Аничков Я.М., Толыбеков А.С. ­Уротелий: норма, воспаление, опухоль. Алма-Ата, 1987; с. 5090.

40. Lipponen P.K., Eskelinen M.J., Jauhianinen K. et al. Clinical prognostic factors in transitional cell cancer of the bladder. Urol Int 1993;50(4):192–7.

41. Bertz S., Otto W., Denzinger S. et al.

Combination of CK20 and Ki-67 Immunostaining Analysis Predicts Recurrence, Progression, and CancerSpecific Survival in pT1 Urothelial Bladder Cancer. Eur Urol 2012 May. 42. Korneyev I.A. Prognostic factors in urinary bladder cancer patients // Eur Urol Today 1997;7(2):13.

43. Van der Poel Н.G., van Caubergh R.D., Boon M.E. et al. Kariometry in recurrent superficial transitorial cell tumors of the bladder. Urol Res 1992;20(5):375–81.

44. Toyota K., Nagamori S., Kashiwagi A. et al. Flow cytometric analysis of the DNA content in the urinary bladder cancers treated by radical cystectomy and pre_ operative irradiation. Nippon Hiyokika Gakkai Zasshi 1992;83(12):2050–7.

45. Wang X.Z., Ma Y.J., Zheng J.F., Qin H.Y. DNA malignancy grading of bladdertumor and its clinical significance.

Chin Med J Engl 1992;105 (10):856–9.

46. Mhawech-Fauceglia P., Cheney R.T., Fischer G. et al. FGFR3 and p53 protein expressions in patients with pTa and pT1 urothelial bladder cancer. Eur J Surg Oncol 2006;32(2):231–7.

47. Karamitopoulou E., Rentsch C.A., Markwalder R. et al. Prognostic significance of apoptotic cell death in bladder cancer: a tissue microarray study on 179 urothelial carcinomas from cystectomy specimens.

Pathology 2010;42(1):37–42.

48. Wolf H.K., Stöber C., Hohenfellner R., Leissner J. Prognostic value of p53, p21/ WAF1, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immunoreactivity in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas. Tumour Biol 2001;22(5):328–36.

49. Erill N., Colomer A., Verdú M., Román R. et al. Genetic and immunophenotype analyses of TP53 in bladder cancer: TP53 alterations are associated with tumor progression. Diagn Mol Pathol 2004;13(4):217–23.

50. Rammeh-Rommani S., Zermani R., Sfaxi M. et al. Prognostic value of the immunohistochemical expression of: Ki-67, p53, PCNA and Bc-l2 in the superficial tumors of the bladder. Tunis Med 2007;85(6):509–12.

51. Ong F., Moonen L.M., Gallee M.P. et al.

Prognostic factor in transitional cell cancer of the bladder: an emerging role for bcl-2 and p53. Radioter Oncol 2001;61:169–75.

52. Bustos A., Nascimento C.M., Fernandez F. et al. P53 as a prognostic

41

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

marker for bladder cancer: a meta-analysis and review. Lancet Oncol 2005;6(9):678–86.

53. Goebell P.J., Groshen S.G., Schmitz-Dräger B.J. International StudyInitiative on Bladder Cancer (ISBC). p53 immunohistochemistry in bladder cancer-a new approach to an old question. Urol Oncol 2010;28(4):377–88.

54. Cai T., Piazzini M., Nesi G. et al. ­E-cadherin mRNA expression analysis in evaluating the natural history of urothelial bladder cell carcinoma: results from a longterm follow-up study. Oncol Rep 2007;17(4):925–30.

42

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря 55. Muramaki M., Miyake H., Terakawa T. et al. Expression profile of E-cadherin and N-cadherin in non-muscle-invasive bladder cancer as a novel predictor of intravesical recurrence following transurethral resection.

Urol Oncol 2010;5.

56. Baumgart E., Cohen M.S., Silva Neto B. et al. Identification and prognostic significance of an epithelial-mesenchymal transition expression profile in human bladder tumors. Clin Cancer Res 2007;13(6):1685–94.

57. Szarvas T., Hoffmann F., Becker M. et al.

Plasma E-cadherin levels in urinary bladder

cancer: does it improve risk stratification?

Urologe A 2011;50(1):64–70.

58. Levine A.I., Schmidek H.H. Molecular genetics of nervous system tumors.

New-York, Wiley-Liss., 1993.

59. Brunner A., Mayerl C., Tzankov A. et al.

Prognostic significance of tenascin C expression in superficial and invasive bladder cancer. J Clin Pathol 2004;57(9):927–31.

60. Richter P., Tost M., Franz M. et al. B and C domain containing tenascin-C: urinary markers for invasiveness of urothelial carcinoma of the urinary bladder? J Cancer Res Clin Oncol 2009;135(10):1351–8.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Роль рецепторного аппарата калликреин-кининовой системы в пролиферативных процессах предстательной железы М.Б. Чибичян1, А.Э. Мационис2, П.Э. Повилайтите2, М.И. Коган1 2

1НИИ урологии и нефрологии РостовскогоГМУ; Ростовское патологоанатомическое бюро, Ростов-на-Дону

Контакты: Михаил Иосифович Коган dept_kogan@mail.ru Изменения основных клеточных функций при гиперплазии и раке предстательной железы (РПЖ) выражаются в нарушении уровня экспрессии генов и их продуктов, механизмов передачи и др. Известно, что регуляторные компоненты ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем играют важную роль в обеспечении тканевого гомеостаза, в том числе ткани предстательной железы (ПЖ). Выяснение особенностей данных процессов в диагностике РПЖ представляется перспективным. Исследован материал полифокальных пункционных биопсий ПЖ 15 мужчин с РПЖ и 15 – с доброкачественной гиперплазией ПЖ (ДГПЖ). Иммуногистохимические (ИГХ) реакции проводили в автоматическом роботизированном аппарате для постановки ИГХ-реакций. Выявлено, что у пациентов с ДГПЖ экспрессия В1 полностью отсутствовала. Специфическая реакция с анти-В1-антителами в железистом эпителии имела место в малигнизированных ацинусах и фокусах простатической интраэпителиальной неоплазии. Экспрессия В2 отмечалась в строме как при ДГПЖ, так и при РПЖ независимо от стадии и суммы баллов по шкале Глисона. Обнаруженные данные о характере экспрессии В1 свидетельствуют о потенциальной возможности использовать его как маркер РПЖ. Ключевые слова: рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатспецифический антиген, ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы, экспрессия рецепторов Role of the kallikrein-kinin receptor system in prostatic proliferative processes M.B. Chibichyan1, A.E. Matsionis2, P.E. Povilaitite2, M.I. Kogan1 Institute of Urology and Nephrology, Rostov State Medical University; 2Rostov Postmortem Bureau, Rostov-on-Don

1Research

In prostatic hyperplasia (PH) and prostate cancer (PC), changes in major cell functions are manifested by impairments in the expression levels of genes and their products, in transmissions, etc. The regulatory components of the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems are known to play a vital role in ensuring the homeostasis of tissue, including that of prostatic tissue. It is promising to elucidate the specific features of these processes in the diagnosis of PC. Polyfocal prostate puncture biopsy specimens were examined in 15 males with PC and 15 with benign PH (BPH). Immunohistochemical reactions were made in an automatic robotic apparatus. B1 expression was ascertained to be fully absent in patients with BPH. Malignant acini and prostatic intraepithelial neoplastic foci showed a specific reaction with anti-B1 antibodies in the glandular epithelium. B2 expression was seen in the stroma in both BPH and PC irrespective of their stage and total Gleason scores. The findings of the pattern of B1 expression suggest that it may be used as a marker for PC. Key words: prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, prostate-specific antigen, renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems, receptor expression

Введение Проблема ранней диагностики рака предстательной железы (РПЖ), занимающего 2-е место в России по смертности среди мужчин, остается в онкоурологии основной [1, 2]. Все попытки обнаружить то единст­ венное соединение, которое могло бы стать предиктором и маркером опухолевого процесса, пока оказывались безуспешными. Простатспецифический антиген (ПСА) – один из самых исследованных и широко применяемых биомаркеров при ранней диагностике РПЖ – имеет ряд серьезных недостатков, таких как низкая специфичность и высокий процент ложноотрицательных результатов (в 20–40 % случаев РПЖ уровень ПСА не превышает принятой в настоящее время нормы 4 нг/мл). Скорее, если мы говорим об оптимизации ранней диагностики, возможности про-

гнозировать дальнейшее течение РПЖ и выявлении потенциально агрессивных его форм, нужно рассматривать не один маркер, а «портрет» опухоли в целом. Его идентифицируют с помощью геномных или протеомных технологий, что позволяет судить об инициации и прогрессировании РПЖ на основании количественного и качественного изменения целого спектра различных соединений. Так, J. Pang и соавт.

(2010) установили, что метастазирование РПЖ сопряжено с изменениями тканевой экспрессии не менее 58 белков. В исследовании L.H. Cazares и соавт. (2002) протеомный профиль лизатов, полученных из тканей доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), отличался от такового при РПЖ разных стадий по 197 белкам и пептидам. Особое внимание среди них привлекают компоненты ренин-ангиотен43

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

зиновой и кинин-калликреиновой регуляторных си­ стем организма. Активация данных систем наблюдается при неопластической трансформации во многих органах и тканях, включая головной мозг, молочную и поджелудочную железу, шейку матки и прямую кишку [3]. Показано, что основные компоненты ренинангиотензиновой системы (РАС), такие как ангиотензин II и рецепторы, опосредующие его действие, влияют на уровень клеточной пролиферации, адгезии, неоваскуляризации и деградации соединительнотканных структур при метастазировании опухолей [4]. Подобным образом и калликреин, один из главных медиаторов кинин-калликреиновой системы (ККС), обладает свойством стимулировать пролиферацию, а также путем повышения сосудистой проницаемости приводить к метастазированию опухолей [5]. Таким образом, экспрессия отдельных компонентов РАС и ККС непосредственно обусловливает определенные патологические характеристики различных органов и тканей, и это делает дальнейшее изучение данных регуляторных систем важной фундаментальной и прикладной задачей. Материалы и методы В работе использован материал полифокальных пункционных биопсий 10 больных с ДГПЖ и 10 больных с РПЖ. Для светооптического ииммуногистохимического (ИГХ) исследования биоптаты фиксировали в 10 % забуференном (нейтральном) формалине в течение 24 ч. После стандартной проводки и заливки в парафин изготавливали серийные срезы толщиной 4 мкм, срезы монтировали на заряженные или покрытые неиммунным адгезивом (poly-L-lysin) предметные стекла. Для светооптического исследования срезы окрашивали ­гематоксилин-эозином, трихромом по Массону для выявления коллагена и ставили ШИК-реакцию. Для ИГХ-исследования срезы, изготовленные с парафиновых блоков, помещали в термостат на 30 мин при температуре 56 °С. Парафин удаляли с неостывших срезов инкубацией в 5 сменах ксилола. Длительность 1 инкубации составляла от 5 до 10 мин, ­затем срезы выдерживали в 3 сменах абсолютного этанола по 3 мин и помещали в дистиллированную воду. При необходимости высокотемпературной демаскировки антигенов в соответствии с протоколом срезы обрабатывали в соответствующем рекомендованном производителем первичных антител буферном растворе с определенным рН в водяной бане Pascal (Dako­ Cytomation, Германия) в течение 20 мин при 95 °С, затем промывали в буфере. Эндогенную перокси­ дазную активность подавляли специальным блоки­ рующим раствором на основе перекиси водорода в те­чение 5–7 мин при комнатной температуре. ИГХреакции проводили в автоматическом роботизирован44

ном аппарате для постановки ИГХ-реакций Dako­ AutostainerPlus (Германия) по следующему протоколу: обработка первичными антителами (15–30 мин, в соответствии с инструкцией к антителам), обработка вторичными антителами (30 мин), обработка субстратхромогеном (8 мин), окраска ядер гематоксилином Майера (5 мин). Использовали систему визуализации DakoEnVisionSystem + Peroxidase (antirabbit, antimouse). В промежутках срезы промывали промывочным буфером трис-HCl, содержащим Triton-X, что снижает фоновое окрашивание и способствует проникновению растворов в ткань. В каждой постановке для каждого исследуемого антигена имелся отрицательный контроль, когда вместо первичных антител на срезы наносили буфер, а также положительный контроль – ткань, заведомо содержащую этот антиген. Использовали следующий набор первичных антител: 1. PSA (prostate spec. antigen), clone ER-PR8, mouse, 2:100 (Dako).

2. Cytokeratin, clone 34BE12, mouse, 2:100 (Dako).

3. P63, clone 4A4, mouse, 3:100 (Dako).

4. Androgen Receptor (AR), clone AR441, mouse, 2:100 (Dako).

5. Angiotensin II Type 2 Receptor (AT2), rabbit polyclonal, 1:100 (Abcam).

6. Bradykinin B1 Receptor (BDKRB1), rabbit polyclonal, 1:100 (Abcam).

7. Bradykinin B2 Receptor (BDKRB2), rabbit polyclonal, 1:1000 (Abcam). В работе использованы системы визуализации, промывочные и демаскировочные растворы производства Dako (Германия). Постановку ИГХ-реакций, интерпретацию полученных результатов осуществляли в соответствии с общепринятыми правилами (Dabbs, 2006). Исследованы 2 группы больных (см. таблицу). Распределение больных с заболеваниями ПЖ по возрасту, объему ПЖ, уровню ПСА Число больных

Средний возраст, лет

ДГПЖ

10

66,7±8,53

58,67±26,9

7,38±3,1

РПЖ

10

69,7±7,52

41,7±24,5

23,97±9,6

Группа пациентов

Средний Средний объем уровень ПСА, ПЖ, см³ нг/мл

В 1-ю группу было включено 10 мужчин с ДГПЖ, верифицированной на основании трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы (ПЖ), не проходившие лечения ранее. Вторую группу составили 10 пациентов с РПЖ. При формировании данной группы пациенты были подобраны таким ­образом, чтобы сравнительные данные (средние значения возраста, объема ПЖ) были сопоставимы с характеристиками больных 1-й группы. Поскольку су-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

ществует множество различных морфологических вариантов РПЖ (протоковый, плоскоклеточный, базально-клеточный и др.), мы, стремясь сделать исследуемые группы как можно более однородными, включили в исследование лишь самый распространенный тип – ацинарную аденокарциному. Целью создания этих групп явилось изучение функциональной активности РАС и ККС при данных состояниях.

Рис. 1. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при ДГПЖ. ИГХ-окрашивание с помощью анти-АТ2-антител (EnVision), × 200

Результаты Мы оценили характер распределения рецепторов АТ2 в ткани ПЖ при ДГПЖ (рис.1) и РПЖ различной степени дифференцировки (рис.2). Во всех без исключения исследованных образцах ДГПЖ нами выявлена ядерная экспрессия АТ2 в клетках эпителия ПЖ (см. рис.1). Иммуноокрашивание с анти-АТ2-антителами присутствует и в ядрах клеток эпителия ПЖ при неопластических процессах, причем интенсивность окрашивания не изменяется по мере дедифференцировки опухоли (рис. 3–5). С целью исключения субъ-

Рис. 2. ИГХ-окрашивание анти-В1-антителами в различных случаях РПЖ: высокодифференцированного (а), среднедифференцированного (б), низко­дифференцированного (в), × 200; фокус ПИН, ассоциированный с РПЖ (г), × 400. Стрелками указаны базальные и эндотелиальные клетки, отрицательные при окраске анти-В1-антителами

45

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 3. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при умеренно-дифференцированном РПЖ. ИГХ-окрашивание анти-АТ2-антителами (EnVision), × 200

Рис. 4. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при низкодифференцированном РПЖ. ИГХ-окрашивание с помощью анти-АТ2-антител, × 200

Рис. 5. ДГПЖ. Экспрессия АТ2 в ткани ПЖ при умеренно-дифференцированном РПЖ. Окрашивание анти-АТ2-антителами наблюдается, помимо ядер опухолевых клеток, в строме (внизу и справа), × 200

46

ективности оценки мы провели сравнительный анализ уровня экспрессии АТ2, выраженной в баллах по Allred, и степени дифференцировки по шкале Глисона, установленной при гистологическом исследовании биопсийных образцов. Статистически достоверной корреляции отмечено не было (ранговый коэффициент корреляции Спирмена rs = 0,502, p > 0,05). Кроме четкой и специфичной реакции в ядрах клеток железистого эпителия, окрашивание с анти-АТ2-антителами наблюдается в строме как в образцах ДГПЖ, так и в случаях РПЖ (рис. 5). В слое базальных клеток при ДГПЖ окрашивание не визуализируется. Таким образом, нами продемонстрировано наличие рецепторов АТ2 в ядрах эпителиальных и стромальных клеток ПЖ как при доброкачественной гиперплазии, так и при РПЖ. В группе пациентов с ДГПЖ экспрессия В1 практически полностью отсутствовала, лишь в 1 случае нами была выявлена слабоположительная специфическая реакция с анти-В1-антителами в цитоплазме единичных клеток железистого эпителия. Результаты ИГХ-окрашивания при РПЖ различной степени дифференцировки, а также фокусов простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), ассоциированных с РПЖ, оказались прямо противоположными. На рис. 2 хорошо видна четкая и специфическая реакция с анти-В1-антителами в железистом эпителии малигнизированных ацинусов и фокусах ПИН. Локализация окрашивания – цитоплазматическая, преимущественно в апикальной части клеток, что особенно хорошо заметно при большом увеличении (см. рис. 2г). Иммуноокрашивание с анти-В2-антителами в группе РПЖ выявило экспрессию их преимущественно в строме ткани ПЖ. При большем увеличении было хорошо заметно полное отсутствие окрашивания в эпителии малигнизированных желез. Нами не обнаружено какого-либо изменения экспрессии В2 в строме низкодифференцированных карцином, в опухолях с наличием сосудистой инвазии. Окрашивание выявлялось во всех без исключения случаях РПЖ, и его интенсивность была примерно одинаковой. Таким образом, нами показано, что рецепторы В1 являются доминирующими на мембране эпителиальных клеток при их малигнизации, а рецепторы В2 обнаруживаются преимущественно в строме. Данный факт указывает на наличие функционально активной ККС в ткани ПЖ, эффекторное воздействие которой на строму и эпителий оказывается, однако, через разные типы рецепторов при ДГПЖ и РПЖ. Нами отмечен диаметрально противоположный характер экспрессии рецепторов В1 и В2: в малигнизированном или диспластическом эпителии наблюдается экспрессия В1, тогда как В2 локализован преимущественно в строме и выявляется в обеих исследованных груп-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

пах – ДГПЖ и РПЖ. Рецептор АТ2 также выявлен нами и в той, и в другой группе, причем локализация его везде была ядерной, что необычно и неописано ранее для ткани ПЖ относительно рецепторов, ассоциированных с G-белками. Обсуждение Результаты проведенных нами ИГХ-исследований образцов ДГПЖ и РПЖ убедительно показали локализацию АТ2 в ядрах гиперпластических и малигнизированных клеток железистого эпителия. Интенсивность ИГХ-реакции с анти-АТ2-антителами была одинаковой во всех изученных образцах. Таким образом, необычный, ядерный характер экспрессии рецепторов, сопряженных с G-белками и локализующихся в норме на мембране клеток, установлен для образцов тканей пациентов и с ДГПЖ, и с РПЖ. Очевидно, что ядерная локализация АТ2 может свидетельствовать о нарушении функций ПЖ в целом, но недостаточно информативна для дифференциальной диагностики РПЖ и ДГПЖ. Более интересна сама причина возникновения ядерной экспрессии АТ2. Нарушение работы рецепторов, связанных с G-белками, приводит к возникновению множества различных заболеваний. Показана в том числе важная их роль в инициации и прогрессировании РПЖ [6]. Активация G-белков при связывании рецепторов АТ2 с лигандом, а именно ангиотензином II, приводит к формированию клеточного ответа, причем его регуляция осуществляется ауто­ кринным и паракринным путем. В последние годы в литературе появился ряд сообщений об участии ангиотензина II и в интракринной регуляции [7]. Это особый и очень интересный механизм: белок или ­полипептид, синтезируемый непосредственно в клетке, взаимодействует с рецептором внутриклеточно и транслоцируется в ядро. До сих пор считается, что подобный феномен характерен только для тирозинкиназных рецепторов, теперь же показано, что и для рецепторов, ассоциированных с G-белками [8]. В отношении ангиотензина II, уровень которого в ткани ПЖ при доброкачественной гиперлазии и РПЖ повышается, вероятно вследствие внутриклеточного синтеза, уже показано воздействие на транскрипцию генов путем активации ядерного транскрипционного фактора kB [9]. Кроме того, ангиотензин II во многом контролирует клеточный рост и пролиферацию, а также ремоделирование хроматина [10]. Рецепторы ангиотензина II АТ1, помимо ожидаемой их локализации на плазматических мембранах в различных органах и тканях человека, иногда обнаруживаются и в ядрах, в частности, в ядрах клеток почечного эпителия [11]. Недавно ядерная локализация в кардиомиоцитах установлена и для АТ2 [12]. Нами же впервые показано, что АТ2 локализуются и в ядрах клеток железистого эпителия ткани ПЖ при ДГПЖ и РПЖ, что, веро-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

ятно, свидетельствует о переходе на интракринный путь регуляции при данных состояниях. Это в конечном счете может приводить к усилению пролиферации, усугублению дисфункций клеток ПЖ и другим негативным эффектам. Естественно, что существенное воздейст­вие на эти патологические процессы оказывает ангио­тензинпревращающий фермент (АПФ). Что любопытно, АПФ, также как и рецепторы ангиотензина II, может обнаруживаться в ядре: в работе H.A. Lucero и соавт. (2010) подобная локализация ­отмечена в гладкомышечных клетках и клетках эндотелия. Это позволяет предполагать, что помимо функций, выполня­емых АПФ на внеклеточном уровне, данный фермент может действовать и внутриклеточно, в том числе активируя те или иные транскрипционные факторы в ядрах клеток [13]. Субстратом АПФ, как известно, является не только ангиотензин I, но и брадикинин – ключевой эффектор ККС, осуществляющий свое действие через рецепторы В1 и В2. Нами обнаружено, что характер экспрессии последних прямо противоположен АТ2. Экспрессия В2 отмечалась в строме как при ДГПЖ, так и при РПЖ. Это согласуется с данными литературы, свидетельствующими о том, что В2 присутствует конститутивно во многих органах и тканях, тогда как экспрессия В1 индуцируется при стрессе, травмах и воспалении [14]. Известно, что рецепторы В2 во многом контролируют процесс ангиогенеза (Y. Ikeda и соавт., 2004), поэтому неудивительно, что мы обнаружили экспрессию В2 и в эндотелии сосудов. В отличие от В2 экспрессия В1 обнаруживалась исключительно в опухолевой ткани, и локализовались эти рецепторы на мембране клеток малигнизированного железистого эпителия. Далеко не при всех опухолях обнаруживается подобный характер экспрессии: например, при раке пищевода, плоскоклеточном раке головы и шеи и глиобластомах ведущим типом рецепторов ККС является В2 [15]. Таким образом, характер экспрессии рецепторов В1 и В2 при РПЖ существенно отличается от описанного в литературе для опухолей других локализаций. Любопытен тот факт, что и в клеточных линиях, использующихся в качестве моделей при изучении тех или иных молекулярно-генетических аспектов РПЖ, он оказался отличным от наблюдаемого нами. Так, например, линия PC3 характеризуется, по данным литературы, наличием экспрессии и В1, и В2 [16]. Это свидетельствует о том, что результаты исследований, выполненных с использованием клеточных линий, могут оказаться нехарактерными для опухолей ПЖ в целом. Нами не обнаружено корреляций между интенсивностью ИГХ-окрашивания и степенью дифференцировки опухоли, хотя, как показано в литературе, для опухолей других локализаций такая тенденция прослеживалась [17]. Общеизвестно, что развитие злока47

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

чественной опухоли – процесс мультифакторный, сопряженный с нарушением или перестройкой большей части внутриклеточных механизмов. Мы полагаем, что в первую очередь от них, а не от В1 – компонента ККС, экспрессирующегося исключительно при неопластической трансформации клеток ПЖ, – зависит в конечном итоге степень дедифференцировки опухоли. Несколько исследований показали, что клетки стромы ПЖ в культуре характеризуются наличием экспрессии АТ1, причем количество рецепторов возрастает при обработке клеток ангиотензином II [18]. Более того, как отмечают J.A. Tuxhom и соавт. (2002), коинкубация стромальных клеток с культурой LNCaP приводит к усилению роста опухоли за счет стимуляции ангиогенеза. Можно было бы думать, что экс­ прессия В2 клетками стромы при РПЖ также так или иначе влияет на малигнизацию, если бы не обнаруженный нами факт наличия экспрессии В2 у пациентов с ДГПЖ, причем такой же интенсивности, как и при РПЖ (см. рис. 5). Нельзя, однако, утверждать, что только рецептор В1 вовлечен в процесс канцерогенеза при РПЖ. Хорошо известно, что стромально-эпителиальные взаимодействия играют особую роль в этом процессе. Возможно, под воздействием В2 клетки стромы начинают секретировать повышенное количество провоспалительных цитокинов или других медиаторов, влияющих в конечном счете на железистый эпителий и ведущих к его малигнизации. Однако, поскольку В2 детектируется также и в доброкачественном эпителии ПЖ, лишь таргетное ингибирование рецептора В1 потенциально может иметь клиническое значение в терапии пациентов с РПЖ. Отдельно хотелось бы остановиться на локали­ зации В1 в клетках РПЖ. Иммуноокрашивание с анти-В1-антителами обнаруживалось в тех же самых клетках малигнизированного железистого эпителия, в которых нами была отмечена ядерная экспрессия АТ2, однако В1 локализовался не в ядре, а интрамембранозно. Это вполне закономерно для рецепторов, ассоциированных с G-белками, а именно к данному типу рецепторов вместе с АТ2 относятся и В1, и В2.

Таким образом, можно говорить о коэкспрессии АТ2 и В1 при РПЖ. В литературе имеются данные о том, что ангиотензин II и АПФ in vivo и in vitro стимулируют избирательную экспрессию множества генов, включая В1 и В2. Нам представляется, что РАС, таким образом, является системой, во многом определяющей функционирование ККС. Различные изменения в тонко настроенном механизме функционирования РАС наблюдаются задолго до возникновения неопластической трансформации клеток; так, например, происходит в случае с АТ2, ядерная локализация которого обнаруживается при ДГПЖ, а не только при РПЖ и в фокусах ПИН. Вероятно, такая локализация свидетельствует об интернализации комплекса лиганд – рецептор в ядро, лигандом же при этом может быть ангиотензин II либо АПФ. Оба эти соединения могут не только поступать в клетку извне, но и синтезироваться внутриклеточно [19]. В последнем случае они действуют интракринно, модулируя функционирование транскрипционных факторов, что приводит к увеличению пула пролиферирующих клеток и другим изменениям, например усилению экспрессии гена рецептора В1. Следствием этого в ткани ПЖ в конечном итоге являются изменения отдельных регуляторных звеньев ККС, в частности отмеченный нами переход с функционирования посредством рецептора В2 на В1-регуляторный путь. Выводы Рецепторы В1 доминируют на мембране эпителиоцитов при РПЖ, а В2 обнаруживаются в строме. Это указывает на наличие в ткани РПЖ функционально активной ККС, эффекторное воздействие которой на строму и эпителий осуществляется через разные типы рецепторов. При ДГПЖ в железистом эпителии ­отсутствует экспрессия В1, тогда как рецептор В2 локализован в строме и хорошо выявляется. Данные о характере экспрессии В1 свидетельствуют о возможности использовать его в качестве маркера РПЖ. Поскольку В2 детектируется также и в доброкачественном эпителии ПЖ, таргетное ингибирование рецептора В1 может иметь клиническое значение в различных стратегиях терапии пациентов с РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Александров В.П., Карелин М.И. Рак предстательной железы. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 148 с.

2. Злокачественные новообразования в России в 2008 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». 2010. 256 с.

48

3. Wright J.K., Botha J.H., Naidoo S. Influence of the kallikrein-kinin system on prostate and breast tumour angiogenesis.

Tumour Biol 2008;29(2):130–6.

4. Puddefoot J.R., Udeozo U.K., Barker S., Vinson G.P. The role of angiotensin II in the regulation of breast cancer cell adhesion and invasion. Endocr Relat Cancer 2006;13:895–903.

5. Costa-Neto C.M., Dillenburg-Pilla P., Heinrich T.A. et al. Participation of kallikreinkinin system in different pathologies. Int Immunopharmacol 2008;8(2):135–42.

6. Lyons-Darden T., Daaka Y. Requirement for G proteins in insulin-like growth factor-Iinduced growth of prostate cells. J Mol Endocrinol 2004;33(1):165–73.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

7. Baker K.M., Kumar R. Intracellular angiotensin II induces cell proliferation independent of AT1 receptor. Am J Physiol Cell Physiol 2006;291(5):995–1001.

8. Cook J.L., Mills S.J., Naquin R.T. et al.

Cleavage of the angiotensin AT1 receptor and nuclear accumulation of the cytoplasmic carboxy-terminal fragment. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:1313–22.

9. Wolf G., Wenzel U., Burns K.D. et al.

Angiotensin II activates nuclear transcription factor-kappaB through AT1 and AT2 receptors.Kidney Int2002;61:1986–95.

10. Jagannathan R., Kaveti S., Desnoyer R.W. et al. AT1 receptor induced alterations in histone H2A reveal novel insights into GPCR control of chromatin remodeling. PLoS One 2010;5(9):12552–6.

11. Pendergrass K.D., Gwathmey T.M., Michalek R.D. et al. The Angiotensin II –

of cyclooxygenase-2 and Isoverexpressed in head and neck squamous cell carcinomas.

Mol Cancer Res 2008;6:1946–56.

16. Taub J.S., Guo R., Leeb-Lundberg L.M.F. et al. Bradykininreceptor subtype 1 expression and function in prostate cancer.

Cancer Res 2003;63:2037–41.

17. Bernier S.G., Haldar S., Michel T. Bradykinin-regulated interactions of the mitogen-activated protein kinase pathway with the endothelial nitric-oxide synthase. J Biol Chem 2000; 275:30707–15.

18. Lin J., Freeman M.R. Transactivation of ErbB1 and ErbB2 receptors by angiotensin II in normal human prostate stromal cells.

Prostate 2003;54:1–7.

19. Re R.N. Intracellular renin-angiotensin system: the tip of the intracrine physiology iceberg. Am J Physiol 2007;293:295–6.

AT1 Receptor stimulates reactive oxygen species within the cell nucleus. Biochem Biophys Res Commun 2009;384(2):149–14.

12. Tadevosyan A., Maguy A., Villeneuve L.R. et al. Nuclear-delimited angiotensin receptor-mediated signaling regulates cardiomyocyte gene expression.

J Biol Chem2010;285(29):22338–49.

13. Ignjacev-Lazich I., Kintsurashvili E., Conrado J. et al.Angiotensin-converting enzyme regulates bradykinin receptor gene expression. Am J Physiol 2005;289:1814–20.

14. Leeb-Lundberg L.M., Marceau F., Muller-Esterl W. et al. International union of pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences.Pharmacol Rev 2005;57:27–77.

15. Zhang W., Bhola N., Kalyankrishna S. et al. Kinin B2 receptor mediates induction

1’2013

49

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Третичный показатель Глисона и сверхмалые значения простатспецифического антигена как факторы прогноза рецидива рака предстательной железы И.Н. Огнерубова Кафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва Контакты: Ирина Николаевна Огнерубова ognerubova-irina@mail.ru В литературе, посвященной изучению факторов прогноза биохимического рецидива, значительное место отводится обсуждению ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного простатического специфического антигена (ПСА). Несколько исследований показали, что главной ценностью сверхмалых значений ПСА могут быть выделение пациентов группы высокого риска прогрессирования и, как следствие, раннее выявление рецидива заболевания. Кроме этого, предметом специального изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы, полученных после радикальной простатэктомии. В литературе появляется все больше данных о том, что третичный показатель связан с неблагоприятными патоморфологическими характеристиками и более высоким риском биохимического рецидива. Ключевые слова: радикальная простатэктомия, биохимический рецидив, ультрачувствительные методы определения простатического специфического антигена, третичный показатель Глисона Tertiary Gleason grade andultrasensitive prostate-specific antigen levels as prognostic factor of prostate cancer recurrence I.N. Ognerubova Chair of Oncology, Russian Medical Academy for Postgraduate Traning, Moscow In the literature devoted to studying of prognostic factors of biochemical recurrence, the important place is taken away to discussion of ultrasensitive PSA assays. Some researches have shown that the main value of ultrasensitive prostate-specific antigen (USPSA) level can be identification the patients of high risk group for progression and, as consequence, early revealing of disease recurrence. Subject of special studying is presence and definition of a tertiary Gleason grade (TGG) pattern in radical prostatectomy specimens. In the literature appears more and more the data that the TGG is associated with adverse pathology characteristics and a higher risk of biochemical recurrence.

Keywords: radical prostatectomy, biochemical recurrence, ultrasensitive prostate-specific antigen assay, tertiary Gleason grade

Рак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется 903 500 новых случаев РПЖ и 258 400 смертей от данного заболевания. Эта патология занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости в различных странах и регионах мира [1]. Благодаря ранней диагностике РПЖ за последние два десятилетия, прежде всего за счет широкого внедрения в практику определения уровня сывороточного простатического специфического антигена (ПСА) в качестве скринингового инструмента и трансректальной мультифокальной биопсии под контролем ультразвукового исследования, РПЖ диагностируется на стадии локализованных форм, частота которых достигает 75 % [2–4]. Общепризнанным вариантом лечения РПЖ на протяжении последних 15 лет является позадилонная радикальная простатэктомия (РПЭ), которая позволяет достичь высоких показателей безрецидивной и общей выживаемости. Широкое распространение 50

она получила вследствие того, что предполагает радикальность, возможное сохранение дооперационного качества жизни и небольшую частоту ранних и поздних осложнений [5]. Обобщенные данные свидетельствуют, что биохимический контроль над опухолью в течение 5 и 10 лет наблюдения достигается у 59–84 % и 47–75 % пациентов соответственно [6–10]. Вместе с тем, по данным разных авторов, примерно у 22–50 % пациентов с локализованным РПЖ после РПЭ выявляют распространение опухолевого процесса за пределы органа, и в последующем примерно у 15–44 % пациентов развивается рецидив заболевания [11–18]. Несмотря на клинические случаи метастазирования опухолевого процесса в отсутствие повышения содержания ПСА после РПЭ [19], определяемый и увеличивающийся уровень антигена почти всегда предшест­вует прогрессированию и развитию клинических признаков местного рецидива или отдаленных метастазов. По­ этому изолированное повышение этого маркера в отсутствие клинической картины заболевания стали расценивать как биохимический рецидив (БР).

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Клиническое значение последнего неоднозначно, но его присутствие и своевременное выявление является благоприятным для определения группы пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. Сложной задачей остается оценка факторов риска развития БР. Появляется большое количество работ, посвященных новым прогностическим факторам рецидива у больных РПЖ после РПЭ, которые позволили бы в клинической практике более точно выделить группу пациентов высокого риска. В литературе значительное место отводится обсуждению ультрачувствительных методов количественного определения сывороточного ПСА. Указанные ­методы впервые стали использовать в 1993 г., когда технические достижения позволили увеличить предел чувствительности способов измерения до величин, равных или менее 0,1 нг/мл [20,21]. В настоящее вре­ мя в клинико-лабораторной практике широкодоступны методы с пороговой чувствительностью, равной 0,001 нг/мл [22]. По наблюдениям специалистов главной потенциальной ценностью сверхмалых значений ПСА может являться раннее выявление рецидива заболевания. Так, в исследовании Т. Stamey (1993) вышеописанный метод с порогом чувствительности 0,07 нг/мл применен к 22 пациентам, у которых при последующем наблюдении выявлен БР. Как показали исследования, рецидив был выявлен в среднем на 310 дней раньше по сравнению с традиционными диагностическими способами [21]. Сходные данные были получены в других работах, где сроки опережения выявления БР составляли 22 мес [23]. Роль ультрачувствительных методов определения ПСА оценили А. Doherty и соавт. Из 134 пациентов у 73 (1-я группа) минимальное достигнутое значение ПСА составило ≤ 0,01 нг/мл, у 61> 0,01 нг/мл (2-я груп­ па). В 1-й группе только у 2 (3 %) пациентов в последующем развился БР, в то время как во 2-й группеБР зарегистрирован у 47 пациентов, что составило 76 %. Показатели 2-летней выживаемости без БР были 94,8 % и 26,4 % соответственно [24].

I. Sakai и соавт. (2006), изучив минимальные достигнутые значения ПСА у 127 пациентов, перенесших позадилонную РПЭ, выделили 3 группы: группа А (n = 99) – с уровнем ПСА ≤ 0,01 нг/мл; группа B (n = 16) – с уровнем ПСА 0,01–0,05 нг/мл и группа C (n = 12) – с уровнем ПСА ≥ 0,05 нг/мл. Медиана времени наблюдения составила 31 мес. БР зарегистрирован у 16 больных: 1 (6,3 %) пациент – в группе А, 4 (25,0 %) – в группе B и 11 (91,7 %) – в группе С. В результате проведенного многофакторного анализа отчетливой корреляции минимального достигнутого значения ПСА с традиционными клинико-морфологическими факторами прогноза не было выявлено. Однако высказывается предположение, что сверхма-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

лые значения ПСА могут являться независимым предиктором БР после РПЭ [25]. Аналогичные выводы сделаны в работе S. Shen и соавт. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 3,1 года. При этом у 54 (9,9 %) из 545 пациентов развился БР через 25,2 мес. Частота рецидива у мужчин с минимальным достигнутым уровнем ПСА < 0,01 (n = 423), 0,01 (n = 75), 0,02 (n = 19) и 0,04 нг/мл или более (n = 28) составила 4, 12, 16 и 89 % соответственно. У больных с минимальным достигнутым уровнем ПСА < 0,01 нг/мл показатель рецидива был значительно ниже, чем у мужчин с минимальным достигнутым значением 0,01 (р < 0,01), 0,02 (p < 0,025) или 0,04 нг/мл и более (p < 0,01) [26].

S. Vesely и соавт. проанализировали 243 клиниче­ ских случая, в которых проводили исследование ПСА с помощью ультрачувствительного метода через 2 нед, 1, 2 и 3 мес после РПЭ, а в последующем – с интервалом 3 мес. Средний период наблюдения составил 25,1 мес. Постоянный рост уровня ПСА ≥ 0,2 нг/мл расценивали как БР, который был зарегистрирован у 87 (35 %) пациентов. Показатели частоты развития БР в группе с минимальным достигнутым уровнем ПСА ≤ 0,01 нг/мл (n = 115) и в группе с минимальным достигнутым уровнем ПСА > 0,01 нг/мл (n = 128) были 14 % и 60 % соответственно (р < 0,001). У 173 пациентов, которые достигали минимального уровня ПСА в течение первых 3 мес после операции, БР развивался в 42,7 % случаев, тогда как у 70 пациентов, достигших минимального уровня ПСА в более поздние сроки, рецидив был выявлен в 16,6 % случаев (р < 0,001). Таким образом, было показано, что минимальный достигнутый уровень ПСА ≤ 0,01 нг/мл и период временидо его достижения более 3 мес являлись независимыми факторами прогноза рецидива заболевания наряду с суммой баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) и предоперационным уровнем ПСА [27]. В исследовании R. Malik и соавт. (2011) популяция больных была распределена на 2 группы в зависимости от сверхмалых уровней ПСА, полученных в течение 3 лет после хирургического лечения: в 1-ю группу входили мужчины с уровнем ПСА ≤ 0,04 нг/мл (n = 765), во 2-ю группу – мужчины с уровнем ПСА > 0,04 нг/мл, но < 0,1 нг/мл (n = 36). Средний период наблюдения после РПЭ в обеих группах составил 4,98 и 5,06 года. Показатель кумулятивной выживаемости без БР в течение 7 лет для 1-й и 2-й групп составил 0,957 и 0,654 соответственно. Риск развития БР был значительно ниже в 1-й группе (p ≤ 0,01). Среди таких прогностических факторов, как возраст, предоперационный уровень ПСА, индекс Глисона, клиническая стадия (сТ), патологоанатомическая стадия (рТ), процент опухолевых клеток в образце, их наличие по краю резекции, – уровень ПСА был единственным независимым фактором прогноза БР (р < 0,001) [28].

51

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Предметом специального изучения является присутствие и определение третичного показателя Глисона в образцах опухоли предстательной железы (ПЖ), полученных после РПЭ, и его роль в прогнозе безрецидивной выживаемости. В своем докладе D. Gleason еще в 1992 г. сообщил, что более чем в половине случаев в препаратах ПЖ встречается более двух градаций степени дифференцировки железистых структур опухоли. Тем не менее только спустя несколько лет о потенциальном неблагоприятном влиянии третичного показателя на результаты лечения сообщили С. Pan и соавт. Было показано, что больные с индексом Глисона 5–6 и наименее дифференцированным третичным компонентом имели существенно более высокие показатели развития БР в сравнении с пациентами, у которых индекс Глисона также составлял 5–6, однако третичный компонент отсутствовал [29]. В 2005 г. Международным обществом урологиче­ ской патологии рассмотрены и внесены изменения в систему оценки степени дифференцировки опухоли по Глисону [30]. Введены поправки, касающиеся различных вариантов градаций Глисона, определения первичного и вторичного компонента Глисона. Кроме этого, затронут вопрос о присутствии и роли третичного показателя Глисона. В образцах ПЖ после РПЭ опухолевый узел может содержать более двух показателей Глисона. Пока­ затель, являющийся 3-м по распространенности (т. е. занимающий 3-ю по величине область в опухолевом узле), упоминается как третичный показатель [29]. В том случае, если в образце опухоли третичный показатель выше первичного или вторичного (обычно градация 5 или 4), его необходимо указать [30]. В литературе появляется все больше данных о том, что небольшой объем третичного показателя 5 (и в меньшей степени третичного показателя 4) связан с агрессивными патологическими характеристиками и более высоким риском БР [31–37]. В более ранних исследованиях было подтверждено, что около 16 % всех опухолей ПЖ состоят из трех и более различных градаций [38]. Показатели 5-летней выживаемости без рецидива для пациентов с третичным компонентом Глисона колебались от 19 до 63 % (в среднем 40 %) по сравнению с 59–95 % (в среднем 74 %) для больных без третичного показателя Глисона[39]. В дальнейшем при исследовании этой проблемы была подтверждена взаимосвязь третичного показателя Глисона со степенью распространенности патологического процесса и частотой возникновения ре­ цидива после РПЭ. E. Hattab и соавт. наблюдали 228 пациентов с индексом Глисона 7 (3+4 или 4+3) и третичным компонентом Глисона 5, занимающим менее 5 % всего объема опухоли. Авторами было установлено, что присутствие третичного показателя Гли52

сона коррелировало с коротким временем до возникновения БР [34].

A. Abhijt и соавт. сравнивали время до прогрессирования у пациентов с индексом Глисона 7 и третичным показателем 5 со случаями, когда наличие третичного показателя не было выявлено. Среднее время до БР составило 5,0 и 6,7 года соответствен­ но [40]. Изучив 331 образец после РПЭ, P. Turker и соавт. показали, что третичный показатель Глисона часто встречался в опухоли с высоким индексом Глисона (в 21 % случаев при индексе Глисона < 7, в 23 % – при 3+4 и в 58 % – при 4+3). С точки зрения прогностически неблагоприятных патологических факторов в отношении выживаемости без БР опухоль с индексом Глисона < 7 и третичным показателем Глисона была значительно агрессивнее, чем опухоль с индексом Глисона < 7, но без третичного показателя, со свойствами, подобными опухоли с индексом Глисона 3 + 4. Опухоли с индексом Глисона 3 + 4 и 4 + 3 без третичного показателя характеризовались сходными статистическими параметрами и имели более благоприятное течение, чем опухоли с соответствующими характеристиками и наличием третичного показателя. Кроме того, опухоли с индексом Глисона 7 и третичным показателем обладали чертами, подобными опухолям с индексом Глисона 8–10. В ходе последующего наблюдения у 73 (22 %) пациентов развился БР. В результате проведенного регрессионного анализа третичный показатель Глисона являлся независимым предиктором выживаемости без БР. Согласно проведенному исследованию наблюдались 3 различных прогностических группы: благоприятного прогноза – при индексе Глисона < 7; менее благоприятного – при индексе < 7 с третичным показателем Глисона, индексе 3 + 4 и 4 + 3; неблагоприятного прогноза – при индексе 3 + 4 плюс третичный показатель Глисона, индексе 4 + 3 плюс третичный показатель Глисона, индексе > 7 [41]. Третичная градация Глисона 5 присутствовала в 24,2 % (89 образцов) из 368 опухолевых образцов с индексом Глисона < 9; в 12,2 % с индексом Глисона 3 + 4 и 45,9 % с индексом Глисона 4 + 3. Показатели 5- и 10-летней выживаемости без БР в группе с индексом Глисона 7 и третичным компонентом 5 составили 78,4 % и 75,0 %, в случае присутствия третичного компонента 5 – 75,4 % и 75,4 % соответственно. У пациентов с индексом Глисона 8 без третичного показателя 5-летняя выживаемость без БР составила 65,1 % по сравнению с 44 % при наличии третичного показателя. Однако различия были статистически незначимыми. Доля занимаемого третичным показателем объема опухоли колебалась у большинства пациентов в пределах 5–25 %. Размер опухоли, уровень ПСА были значительно выше в группе пациентов с третичным

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

показателем Глисона 5. Как ожидалось, индекс Глисона, наличие опухоли по краю резекции и частота выявления метастазов в лимфатические узлы (рN1) были выше в случае присутствия третичного компонента 5. Тем не менее третичная градация Глисона 5 являлась косвенным, но не независимым фактором прогноза в группах пациентов с pT2 и pT3N0 стадией заболевания [42].

H. Isbarn и соавт., изучив образцы ПЖ от 800 пациентов, которым была выполнена позадилонная РПЭ, установили, что у 180 (22,5 %) больных присут­ ствует третичный показатель Глисона. В случае, когда последний занимал 5 % или более всего объема опухоли, выявлялась значительная корреляция с такими параметрами, как экстракапсулярное распространение опухоли, инвазия семенных пузырьков, наличие опу-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

холевых клеток по краю резекции, выявление метастазов в лимфатических узлах [43]. В ходе исследования Oort I.M. и соавт. у 106 (48 %) из 223 пациентов выявлен третичный показатель Глисона, который занимал около 7 % объема опухоли. Для пациентов с третичным показателем 5-летний риск БР составлял 37,3 % по сравнению с 12,6 % в случае отсутствия данного показателя [44]. Таким образом, можно сделать вывод, что сущест­ вует необходимость дальнейшего изучения клиниче­ ской значимости сверхмалых значений ПСА и тре­ тичного показателя Глисона, а также их комплексной оценки как факторов прогноза развития раннего БР. Это, в свою очередь, позволит определить избирательный подход назначения адъювантной терапии пациентам с высоким риском БР.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Воробьев А.В. Рак предстательной ­железы: эволюция взглядов. В ­ опр онкол 2009;55(2):241–9.

2. Han M., Partin A.W., Chan D.Y. et al.

An evaluation of the decreasing incidence of positive surgical margins in a large retropubic prostatectomy series. J Urol 2004;171:23–6.

3. Ahyai S.A., Zacharias M., IsbarnH. et al.

Prognostic significance of a positive surgical margin in pathologically organ-confined prostate cancer. BJU International 2010;106(4):478–83.

4. Graefen M., Walz J., Huland H. Open retropubic nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol 2006;49:38–48.

5. Велиев Е.И. Оптимизация хирургиче­ ского лечения больных локализованным раком предстательной железы. Дис. … д-ра мед. наук. СПб., 2003. 348 с.

6. Zincke H., Oesterling J.E., Blute M.L. et al. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer.

J Urol 1994;152(5 Pt 2):1850–7.

7. Liu L., Coker A.L., Du X.L. et al. Longterm survival after radical prostatectomy compared to othertreatments in older men with local/regional prostate cancer. J Surg Oncol 2008;97:583–91.

8. Krongrad A., Lai H., Lai S. Survival after radical prostatectomy. JAMA 1997;278(1):44–6.

9. Kupelian P.A., Katcher J., Levin H.S. et al.

Stage T1-2 prostate cancer a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1043–52.

10. Catalona W.J., Smith D.S. 5-year tumor recurrence rates after anatomical radical

retropubic prostatectomy for prostate cancer.

J Urol 1994;152:1837–42.

11. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomical radical retropubic prostatectomy: results at 10 years. J Urol 1994;152 (5):1831–6.

12. Frazier H.A., Robertson J.E., Humphrey P.A. et al. Is prostate specific antigen of clinical importance in evaluating outcome after radical prostatectomy. J Urol 1993;149(3):516–8.

13. Hull G.W., Rabbani F., Abbas F. et al.

Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167(2 Pt 1):528–34.

14. Grossfeld G.D., Chang J.J., Broering J.M. et al. Does the completeness of prostate sampling predict outcome for patients undergoing radical prostatectomy: data from the CAPSURE database. Urology 2000;56(3):430–5.

15. Han M., Partin A.W., Zahurak M. et al.

Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2003;169(2):517–23.

16. Amling C.L., Blute M.L., Bergstralh E.J. et al. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol 2000;164(2):101–5.

17. Roehl K.A., Han M., Ramos C.G. et al.

Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long-term results. J Urol 2004;172(3):910–4.

18. Porter C.R., Gallina A., Kodama K. et al.

Prostate cancer-specific survival in men treated with hormonal therapy after failure of

radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52 (2):446–52.

19. Oefelein M.G., Smith N., Carter M. et al.

The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995;154(6):2128–31.

20. Vessella R.L. Trends in immunoassays of prostate-specific antigen: serum complexes and ultrasensitivity. Clin Chem1993;39(10):2035–9.

21. Stamey T.A., Graves H.C., Wehner N. et al. Early detection of residual prostate cancer after radical prostatectomy by an ultrasensitive assay for prostate specific antigen. J Urol 1993;149(4):787–92.

22. Ferguson R.A., Yu H., Kalyvas M. et al.

Ultrasensitive detection of prostate-specific antigen by a time-resolved immunofluorometric assay and the Immuliteimmunochemiluminescent thirdgeneration assay: potential applications in prostate and breast cancers. Clin Chem 1996;42(5):675–84.

23. Ellis W.J., Vessella R.L., Noteboom J.L. et al. Early detection of recurrent prostate cancer with an ultrasensitive hemiluminescent prostate- specific antigen assay. Urology 1997;50(4):573–9.

24. Doherty A.P., Bower M., Smitрhetal G.L. Undetectable ultrasensitive PSA after radical prostatectomy for prostate cancer predicts relapse-free survival.

Br J Cancer 2000;83(11):1432–6.

25. SakaiI., Harada K., Kurahashi T. et al.

Usefulness of the nadir value of serum prostate-specific antigen measured by an ultrasensitive assay as a predictor of biochemical recurrence after radical

53

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

prostatectomy for clinically localized Prostate Cancer. UrolInt 2006;76(3):227–31.

26. Shen S., Lepor H., Yaffee R. et al.

Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy. J Urol 2005;173:777–80.

27. Vesely S., Jarolim L., Babjuk M. et al.

Ultrasensitive prostate-specific antigen nadir and time to nadir as independent predictors of biochemical recurrence in patients after radical prostatectomy for localized prostate cancer. Eur Urol Suppl 2010;10 (2):274.

28. Malik R.D., Goldberg J.D., Hochman T. et al. Three-year postoperative ultrasensitive prostate-specific antigen following open radical retropubic prostatectomy is a predictor for delayed biochemical recurrence. Eur Urol 2011;60(3):19–28.

29. Pan C.C., Potter S.R., Partin A.W. et al.

The prognostic significance of tertiary Gleason patterns of higher grade in radical prostatectomy specimens: a proposal to modify the Gleason grading system. Am J Surg Pathol 2000;24:563–9.

30. Epstein J.I., Allsbrook W.C., Amin M.B. et al. ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228–42.

31. Egevad L., Granfors T., Karlberg L. et al.

Percent Gleason grade 4/5 as prognostic factor in prostate cancer diagnosed at trans­ urethral resection. J Urol 2002;168:509–13.

54

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 32. Rasiah K.K., Stricker P.D., Haynes A.M. et al. Prognostic significance of Gleason pattern in patients with Gleason score 7 prostate carcinoma. Cancer 2003;98:2560–5.

33. Mosse C.A., Magi-Galluzzi C., Tsuzuki T. The prognostic significance of tertiary Gleason pattern 5 in radical prostatectomy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:394–8.

34. Hattab E.M., Koch M.O., Eble J.N. et al. Tertiary Gleason pattern 5 is a powerful predictor of biochemical relapse in patients with Gleason score 7 prostatic adenocarcinoma. J Urol 2006;175:1695–9.

35. Harnden P., Shelley M.D., Coles B. et al.

Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components?

A systematic review and meta-analysis.

Lancet Oncol 2007;8:411–9.

36. Sim H.G., Telesca D., Culp S.H. et al.

Tertiary Gleason pattern 5 in Gleason 7 prostate cancer predicts pathological stage and biochemical recurrence. J Urol 2008;179:1775–9.

37. Whittemore D.E., Hick E.J., Carter M.R. et al. Significance of tertiary Gleason pattern 5 in Gleason score 7 radical prostatectomy specimens. J Urol 2008;179:516–22.

38. Ruijter E.T., van de Kaa C.A., Schalken J.A. et al. Histological grade heterogeneity in multifocal prostate cancer.

Biological and clinical implications. J Pathol 1996;180:295–9.

39. Harnden P., Shelley M.D., Coles B. et al.

Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components?

A systematic review and meta-analysis.

Lancet Oncol 2007;8(5):411–9.

40. Patel A.A., Chen M.H., Renshaw A.A. et al. PSA failure following definitive treatment of prostate cancer having biopsy Gleason score 7 with tertiary grade 5. JAMA 2007;298(13):1533–8.

41. Turker P., Bas E., Bozkurt S. et al.

Presence of high grade tertiary Gleason pattern upgrades the Gleason sum score and is inversely associated with biochemical recurrence-free survival. Urol Oncol 2011 [Epub ahead of print].

42. Hashine K., Yuasa A., Shinomori K. et al. Tertiary Gleason pattern 5 and oncological outcomes after radical prostatectomy. Jpn J Clin Oncol 2011;41 (4):571–6.

43. Isbarn H., Ahyai S.A., Chun F.K. et al.

Prevalence of a tertiary Gleason grade and its impact on adverse histopathologic parameters in a contemporary radical prostatectomy series. Eur Urol 2009;55(2):394–401.

44. Oort I.M., Schout B.M., Kiemeney L.A. L.M. et al. Does the tertiary Gleason pattern influence the PSA progression-free interval after retropubic radical prostatectomy for organ-confined prostate cancer? Eur Urology 2005;48(4):572–6.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Патоморфоз рака предстательной железы при лечении высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU) Р.Н. Фомкин, Е.С. Воронина, В.М. Попков, Г.Н. Маслякова, Б.И. Блюмберг ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии, Саратов Контакты: Роман Николаевич Фомкин rnfomkin@mail.ru Цель исследования – оценка эффективности лечения рака предстательной железы (РПЖ) с использованием высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) на основании морфометрического и иммуногистохимического (ИГХ) анализа после­ операционных биоптатов предстательной железы. Объектом исследования явились 40 пациентов с локализованным и местнораспространенным РПЖ. Морфологический анализ после лечения проводили на основании стандартной окраски срезов гемато­ ксилин-эозином, морфометрического и ИГХ-исследования с помощью следующих антител: PCNA, Bcl-2, AMACR, Е-кадгерин, ANDR (Dako). При гистологическом изучении материала до и после HIFU-терапии при стандартной окраске гематоксилинэозином лечебный патоморфоз опухоли соответствовал III и IV степеням. Было выявлено, что в качестве дополнительного критерия эффективности лечения РПЖ после HIFU-аблации необходимо применение ИГХ-исследования. Пациенты с высоким уровнем AMACR, Bcl-2 и сниженной экспрессией Е-кадгерина, несмотря на положительную динамику клинико-лабораторных, инструментальных и объективных показателей, могут рассматриваться как группа риска продолженного злокачественного роста либо развития рецидива РПЖ. Ключевые слова: высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, рак предстательной железы, иммуногистохимический анализ Pathomorphism of prostate cancer during high-intensity focused ultrasound treatment R.N. Fomkin, E.S. Voronina, V.M. Popkov, G.N. Maslyakova, B.I. Blyumberg V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia, Research Institute of Fundamental and Clinical Uronephrology, Saratov The purpose of the study was to evaluate the efficiency of prostate cancer (PC) treatment using high-intensity focused ultrasound (HIFU) on the basis of morphometric and immunohistochemical (IHC) analyses of postoperative prostate biopsy specimens. The study subjects were 40 patients with localized and locally advanced PC. The postoperative morphological analysis was made on the basis of standard hematoxylineosin staining and morphometric and IHC studies using the following antibodies: PCNA, Bcl-2, AMACR, Е-cadherin, and ANDR (Dako).

Pre- and post-HIFU therapy histological examination of the routinely hematoxylin-eosin-stained specimens showed that the therapeutic pathomorphism of the tumor corresponded to grades III and IV. It was established that the IHC study should be used as an additional criterion for the efficiency of PC therapy after HIFU ablation. In spite of positive clinical, laboratory, instrumental, and objective changes, the patients with high AMACR and Bcl-2 levels and decreased Е-cadherin expression may be considered as a group at risk for prolonged malignant growth or recurrent PC. Key words: high-intensity focused ultrasound, prostate cancer, immunohistochemical analysis

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наи­ более часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. За последние 3 десятилетия частота раковых заболеваний предстательной железы (ПЖ) почти удвоилась [1]. В настоящее время среди возможных вариантов лечения локализованных форм этой нозологии заметную роль играют малоинвазивные куративные методики, одной из которых является высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая аблация ПЖ (HIFU – High Intensity Focused Ultrasound). Это современный, сравнительно безопасный и легко воспроизводимый вариант лечения РПЖ, с низким уровнем осложнений и смертности. В мировой периодической печати имеют-

ся публикации, в которых анализируется его эффективность, определяются показания к применению [2, 3]. Однако существующие на данный момент инструментальные и лабораторные методы исследования не позволяют точно диагностировать продолженный рост либо ранние местные рецидивы рака после HIFU-аблации ПЖ. Так, например, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) выявляет значительное уменьшение объема ПЖ и утрату зональной анатомии с потерей границ опухолевого поражения, что затрудняет интерпретацию результатов. Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием позволяет определить ткань, подвергшуюся лечебному воздействию, но не позволяет четко дифференцировать среди гетерогенной зоны 55

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

тканевой деструкции резидуальные очаги злокачественной опухоли. Все это может стать причиной ошибки в оценке результатов лечения [4, 5]. Неоспоримым методом оценки степени развития лечебного патоморфоза после воздействия на ткань ПЖ HIFU является гистологическое исследование. Известно, что морфологическими проявлениями патоморфоза служат повреждения паренхимы и стромы в виде дистрофии и некроза [6]. Однако нарушение метаболизма клеток может сочетаться с этими признаками и даже быть причиной указанных изменений, а не его проявлением. Поэтому доказательства наличия истинного лечебного патоморфоза в ткани следует искать с помощью соответствующих иммуногистохимических (ИГХ) методов [7]. Цель исследования – оценка эффективности лечения РПЖ с использованием HIFU на основании морфометрического и ИГХ-анализа послеоперационных биоптатов ПЖ. Материалы и методы Объектом исследования явились 40 пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ, подтвержденным морфологически. Больные проходили лечение в клинике урологии КБ им. С.Р. Миротворцева СГМУ в период с февраля 2009 г. по март 2010 г., где им было проведено первичное оперативное ле­ чение РПЖ методом HIFU-аблации на аппарате Ablatherm Integrated Imaging® (EDAP TMS, Франция). Средний возраст пациентов составил 66,3 ± 5,83 года; минимальный возраст – 52 года, максимальный – 84 года. В наиболее зрелом, социально активном возрасте (до 60 лет) находилось 17 (42,5 %) пациентов, пожилом и старческом возрасте – 23 (57,5 %). Группировка пациентов по возрасту проведена на основании периодизации, рекомендованной VII Всесоюзной научной конференцией по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии (табл. 1). Критерии включения пациентов в исследование, показания: •• РПЖ локализованных стадий Т1–Т2N0M0 у пациентов с невозможностью выполнения радикальной простатэктомии (тяжелый интеркуррентный фон, возраст больного и т. п.) или в случае отказа больного от открытого оперативного вмешательства по тем или иным причинам; •• местно-распространенный РПЖ стадии Т3аNхM0. Доля больных с локализованной формой составила 77,5 % (n = 31), с местно-распространенной формой – 22,5 % (n = 9) (табл. 2). Распределение пациентов по степени онкологического риска (по D’Аmico, 2003) отражено в табл. 3. Противопоказаниями к данному методу лечения являлись: утолщенная стенка прямой кишки (более 56

Таблица 1. Распределение больных по возрастным группам Число больных Возрастная группа

Возраст, лет абс.

%

Второй период зрелого возраста

36—60

17

42,5

Пожилой возраст

61—74

20

50

Старческий возраст

75—95

3

7,5

40

100

Итого

Таблица 2. Распределение пациентов с Рпж в зависимости от стадии опухолевого процесса Число больных

Распространенность Рпж

Стадия (TNM)

T1N0M0

Локализованный T2N0M0

абс.

%

T1аN0M0

1

2,5

T1вN0M0

3

7,5

T1сN0M0

2

5

T2аN0M0

3

7,5

T2вN0M0

5

12,5

T2сN0M0

17

42,5

Местнораспространенный

T3аNхM0

9

22,5

Всего

Все стадии

40

100

Таблица 3. Распределение пациентов с Рпж в зависимости от степени онкологического риска Распространенность Рпж

Стадия (TNM)

Степень онкориска

Число больных абс.

%

Низкий риск (уровень ПСА < 10 нг/мл, индекс Глисона < 6)

6

15

Умеренный риск (уровень ПСА 10—20 нг/мл, индекс Глисона 6—7)

21

52,5

Высокий риск (уровень ПСА > 20 нг/мл, индекс Глисона > 8)

4

10

Местно-­ распространенный

T3аNхM0

9

22,5

Всего

Все стадии

40

100

Локализованный

T1–2N0M0

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

8 мм при ТРУЗИ), наличие ректоуретральных фистул, прорастание опухолью стенки прямой кишки, на­ личие инородных тел между ПЖ и прямой кишкой (металлические клипсы и др.), объем ампулы прямой кишки менее 50 см3, отсутствие прямой кишки, наличие при ТРУЗИ гиперэхогенных образований с акустической дорожкой в ПЖ более 5 мм. Всем больным проводилось клиническое обследование, включавшее: сбор анамнеза; исследование общих анализов крови и мочи, уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), биохимического анализа крови; исследование ПЖ (пальцевое, ТРУЗИ, МРТ), ультразвуковое (УЗ) исследование ­органов брюшной полости и забрюшинного прост­ ранства. Для определения распространенности опухолевого процесса и исключения отдаленного мета­ стазирования проводили сцинтиграфию скелета и рентгенографическое исследование легких. При необходимости выполнялась компьютерная томография или МРТ брюшной полости и/или малого таза. Для верификации диагноза выполнялась транс­ ректальная мультифокальная биопсия ПЖ. В ходе морфологического исследования биопсийного материала также проводилась оценка степени дифференцировки опухолевых клеток. Наиболее часто (82,5 %) встречались умеренно-дифференцированные опухоли (табл. 4). Объем ПЖ до лечения составлял от 22,1 до 62,3 см3, в среднем 48,3 см3. Учет объема и размеров (особенно передне-заднего отдела) ПЖ проводили для обеспечения радикальности лечения, так как максимальная высота действия фокусированных УЗ-лучей составляет 26 мм. Перед лечением обязательно определяли толщину стенки прямой кишки. Одним из противопоказаний к проведению HIFU является толщина стенки прямой кишки более 0,8 см из-за высокого риска повреждения стенки прямой кишки. Дооперационный уровень ПСА у больных со стадией Т1–Т2 варьировал от 5,1 до 26,3 нг/мл, при местно-распространенном процессе колебался от 14,1 до 59 нг/мл. Методика проведения HIFU-аблации ПЖ. Сущность оперативного пособия заключается в воздей­

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

ствии на ткань ПЖ сфокусированными УЗ-волнами частотой 3 МГц. Операцию выполняли в положении больного на правом боку под спинальной анестезией на специально оборудованном столе. Через прямую кишку устанавливали датчик, излучающий высокоинтенсивные, конвергирующие УЗ-волны. УЗ-волны, генерируемые трансдуктором, фокусировали на площади мишени, оказывая механическое (кавитация) и термическое (повышение локальной температуры от 85 до 100 °С) действия и не повреждая тканей вне зоны излучения. За счет термического воздействия на ткань (аблация) в течение нескольких секунд происходит коагуляционный некроз участка ткани с четкими границами. Зона разрушения при каждом воздействии составляет до 26 мм по высоте и 1,7 мм в диаметре. Контроль расстояния между датчиком и стенкой прямой кишки в реальном времени в комбинации с автоматической коррекцией расположения фокальной точки позволял обеспечить безопасное и точное по­ зиционирование. Средняя частота воздействий – 628 ± 164 импульсов; средний объем тканей, подвергнутых воздействию, – 33,8 ± 8,3 см3 за 1 процедуру; объем тканей, подвергнутых воздействию HIFU – 132 % объема ПЖ; среднее время операции – 150 (от 90 до 200) мин. Практически всем больным (92,5 %) перед сеансом HIFU-терапии была выполнена трансуретральная резекция (ТУР) ПЖ, для уменьшения объема ПЖ, что делает последующую HIFUтерапию более радикальной. Непосредственно после сеанса HIFU из-за развития отека ткани ПЖ больным проводилось дренирование мочевого пузыря уретральным катетером для постоянного отведения мочи. В целях оценки состояния ткани ПЖ и своевременной диагностики местного рецидива РПЖ спустя 12 ± 2 мес после лечения 22 пациентам выполнили контрольную биопсию ПЖ; 8 пациентов обратились в клинику с жалобами на затрудненное, вялой струей мочеиспускание, ночную поллакиурию в сроки от 4 ± 1 мес до 2 лет после проведенного лечения. Этой группе больных была выполнена ТУР склеротической ткани в области шейки мочевого пузыря и контрольная биопсия резидуальной ткани ПЖ. Всем больным

Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от степени дифференцировки опухоли Стадия РПЖ Степень дифференцировки опухоли

Итого

Индекс Глисона

T1N0M0

T2N0M0

T3аNхM0

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Высокодифференцированная

≤5

3

7,5

1

2,5

0

0

4

10

Умеренно-дифференцированная

6–7

3

7,5

24

6

6

15

33

82,5

Низкодифференцированная

>7

0

0

0

0

3

7,5

3

7,5

57

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

были проведены также МРТ, ТРУЗИ, цветовое допплеровское картирование, определяли уровень ПСА, ­однако в данной работе приводится только морфологическая оценка послеоперационных результатов ­лечения. Гистологическое исследование. Для приготовления гистологических препаратов биопсийный и послеоперационный материал ПЖ фиксировали в 10 % забуференном нейтральном формалине и заключали в парафин. Толщина гистологических срезов составила 4 мкм. Морфологический анализ после лечения проводили на основании стандартной окраски срезов гематоксилин-эозином, морфометрического и ИГХ-исследования с помощью следующих антител: PCNA, Bcl-2, AMACR, Е-кадгерин, ANDR (Dako). В качестве системы визуализации использовался набор LSAB2 (Dako Cytomation) в соответствии с рекомендациями производителя. Отрицательный ответ получали путем исключения первичных антител. Результаты ИГХ-исследования (PCNA, ANDR-ядерная экспрессия) оценивались полуколичественным способом при помощи гистосчета по формуле Нs = ∑Р × I, где: I – интенсивность окрашивания, Р – процент окрашенных клеток). При реакции с Bcl-2, AMACR и Е-кадгерином (цитоплазматическая экспрессия) использовалась только качественная оценка. Результаты При стандартной окраске гематоксилин-эозином в гистологических препаратах ПЖ независимо от срока после лечения преобладали склеротические изменения. Фиброз занимал 70–90 % всей площади ма­ териала. Среди фиброзной ткани определялись фрагменты железистой ткани. Железы имели округлую форму и средний размер 80–130 мкм. В просвете

желез содержалось небольшое количество розового, гомогенного секрета. При сроке больше года после лечения в просвете желез обнаруживались кальцинаты. Эпителий желез был высоким, с неровным апикальным краем и дистрофическими изменениями в цитоплазме. Ядра эпителиальных клеток имели многорядное расположение. Гиперхромные ядра обнаруживались в единичных случаях, чаще на ранних сроках. Ядра имели округлую форму. Размер ядер в ранние сроки после терапии (1,5–5 мес) составлял 12–14 мкм, хроматин их имел рыхлую структуру. В более поздние сроки хроматин приобретал более компактную структуру, а размер ядер уменьшался до 7–10 мкм. Количество сосудов варьировало от 7 до 15 в 4 полях зрения (× 100), что является благоприятным прогностическим фактором. В ранние сроки после лечения сосуды были полнокровны, в более поздние сроки – практически пусты. По истечении 3 мес после HIFU-терапии в ПЖ стала обнаруживаться лимфоидная инфильтрация, которая в 70 % носила очаговый характер и в 30 % – диффузный (рис. 1, 2). ИГХ-исследование со специальным протеином α-метилацил-коэнзим А рацемаза (AMACR), представляющим собой первый ИГХ-маркер злокачественной трансформации клеток ПЖ [8], показало, что до лечения выраженная экспрессия наблюдалась у 31 % больных (рис. 3), умеренная – в 69 % случаев, отрицательной реакции не было. После HIFU-терапии у 30 % пациентов сохранялась выраженная ­экспрессия, в 46 % – умеренная и слабо выражен­ ная (рис. 4); у 23 % больных реакция была отрицательной. Для оценки пролиферативной активности опухолевых клеток до и после лечения применяли маркер антигена пролиферирующего клеточного ядра (PCNA),

Рис. 1. Диффузная лимфоцитарная инфильтрация в строме ПЖ через 3 мес после HIFU-аблации. Окраска гематоксилин-эозином, × 400

Рис. 2. Очаговые лимфоцитарные инфильтраты в строме ПЖ через 3 мес после HIFU-аблации. Окраска гематоксилин-эозином, × 400

58

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Рис. 3. Выраженная экспрессия AMACR в эпителии ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом AMACR, × 400

Рис. 4. Слабо выраженная экспрессия AMACR в эпителии ПЖ у пациентов после лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом AMACR, × 400

Рис. 5. Выраженная экспрессия PCNA в ядрах эпителия ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом PCNA, × 400

Рис. 6. Слабовыраженная экспрессия PCNA в ядрах эпителия ПЖ у пациентов после лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом PCNA, × 400

учитывая, что пролиферация является кардинальным признаком злокачественных опухолей [9]. Установлено, что у 45 % больных ядерная экспрессия данного маркера оставалась на одном уровне как до, так и после лечения (Hs = 70–110) (рис. 5), у 55 % экспрессия данного маркера снижалась (Hs = 90–60 – до лечения; Hs = 30–60 – после лечения) (рис. 6). Известно, что онкопротеин Bсl-2 является блокатором апоптоза. Некоторые авторы предлагают использовать данный маркер для оценки агрессивности опухоли. В нашей работе данный показатель значительно возрастал после проведенного лечения независимо от сроков. Установлено, что до лечения выраженная экспрессия данного маркера наблюдалась у 30 % пациентов, у 54 % больных экспрессия была умеренной и у 15 % – отрицательной. После лечения у 76,9 % пациентов экспрессия была выраженной и у 23 % –умеренной (рис. 7).

Количество рецепторов к андрогенам оставалось на одном уровне как до, так и после лечения независимо от сроков, что можно расценить как благоприятный прогностический признак. Кадгерины являются мембранными гликопро­ теидами и играют важную роль в кальцийзависимой межклеточной адгезии. Считается, что утрата меж­ клеточных «мостиков» и связи с соседними эпите­ лиальными клетками относятся к прогностическим признакам развития метастазов. В нашей работе независимо от сроков после HIFU-терапии отмечается некоторое снижение экспрессии Е-кадгерина. До лечения выраженная (рис. 8) и умеренная экспрессия обнаруживалась у 88 % больных (рис. 9), отрица­ тельная реакция – у 12 %; после лечения у 85 % пациентов экспрессия антитела была положительной, а у 15 % – отрицательная.

59

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 7. Умеренно выраженная экспрессия Bсl-2 в ядрах резервного эпителия ПЖ у пациентов после лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом Bсl-2, × 400

Заключение Таким образом, при гистологическом изучении биопсийного и послеоперационного материала до и после HIFU-терапии при стандартной окраске гематоксилин-эозином лечебный патоморфоз опухоли соответствовал III и IV степеням. Однако при ИГХ-исследовании, несмотря на некоторое снижение пролиферативной активности у 55 % больных, ИГХ-маркер злокачественной трансформации клеток ПЖ (AMACR) оставался на высоком уровне у 30 % мужчин. Блокатор апоптоза (Bcl-2), который некоторые авторы предлагают использовать как маркер для оценки агрессивности опухоли, возрастал (у 76,9 % больных наблюдалась выраженная экспрессия). Считают, что снижение экспрессии Е-кадгерина при РПЖ коррелирует с выживаемостью, клиниче­ ской и морфологической стадией заболевания [10]. В нашем исследовании его экспрессия несколько ­сни­жалась, что также является неблагоприятным показателем (чувствительность прогноза – 77,5 %, специфичность – 98,4 %). Таким образом, проведенное исследование показало, что положительный патоморфоз РПЖ, выявляемый при рутинных гистологических методах окраски, не дает достоверной информации об эффективности данного метода лечения. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения РПЖ после HIFUаблации необходимо применение ИГХ-методов исследования. Пациенты с высоким уровнем AMACR, Bcl2 и сниженной экспрессией Е-кадгерина, несмотря на положительную динамику клинико-лабораторных, инструментальных и объективных данных, могут рассматриваться как группа риска продолженного злокачественного роста либо развития рецидива РПЖ.

60

Рис. 8. Выраженная экспрессия Е-кадгерина в клетках (мембранозная) ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом Е-кадгерин, × 400

Рис. 9. Умеренная экспрессия Е-кадгерина в клетках (мембранозная) ПЖ у пациентов до лечения. Окраска: иммуногистохимия с антителом Е-кадгерин, × 400

Выводы •• Для достоверной и объективной оценки лечебного патоморфоза РПЖ после HIFU-аблации ПЖ наряду с использованием стандартных методов гистологического исследования необходимо проведение ИГХ-анализа.

•• Показатели пролиферативной активности, блокаторов апоптоза и клеточной адгезии не зависят от срока после проведенного лечения методом HIFUаблации, что позволяет при необходимости делать контрольную биопсию до появления у больного ­жалоб.

•• Пациенты с высоким уровнем AMACR, Bcl-2 и сниженной экспрессией Е-кадгерина, несмотря на

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

положительную динамику клинико-лабораторных, инструментальных и объективных показателей, могут рассматриваться как группа риска продолженного

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

злокачественного роста либо развития рецидива РПЖ, что не исключает назначения им в послеоперационном периоде дополнительного лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., ­Говоров А.В., Колонтарев К.Б. Роботическая радикальная простатэктомия: ­российский опыт. Экспер и клин урол 2011;(2–3):74.

2. Chen L., Rivens I., Haar G.R. et al.

Histological changes in rat liver tumours treated with high-intensity focused ultrasound. Ultrasound Med Biol 2011;19: 67–74.

3. Глыбочко П.В., Фомкин Р.Н., ­Понукалин А.Н. и др. Первый опыт ­применения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой аблации (HIFU) в лечении рака простаты. Саратовск науч мед журн 2009;5(4):599–603.

4. Blana A., Walter B., Rogenhofer S. et al.

High-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience. Urology 2004;63(2):297–300.

5. Chaussy C., Thuroff S. The status of highintensity focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer and the impact of a combined resection. Curr Urol Rep 2003;4(3):248–52.

6. Biermann K., Montironi R., Lopez-Beltran A. et al. Histopathological findings after treatment of prostate cancer using high-intensity focused ultrasound (HIFU). Prostate 2010 Aug;70(11):1196–200.

7. Madersbacher S., Pedevilla M., lingers L. et al. Effect of high-intensity focused

ultrasound on human prostate cancer in vivo.

Cancer Res 2008;55(15):3346–51.

8. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., ­Арзуманов А.А. Успехи в морфологической диагностике рака предстательной железы: α-метилацил-коэнзим а рацемаза – новый маркер злокачественной трансформации клеток. Арх пат 2005;67(5):15–9.

9. Тарасова М.В., Пожарисский К.М., Тен В.П. и др. Пролиферативные свойства и регуляторы фаз митотического цикла аденокарциномы предстательной железы. Арх пат 2009;71(6):20–3.

10. Ефремов Г.Д. Роль иммуногистохимии в диагностике рака предстательной железы. Экспер и клин урол 2011;(1):50–6.

61

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Факторы прогноза системного прогрессирования рака предстательной железы у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простатэктомии П.Д. Демешко, С.А. Красный Республиканский НПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь Контакты: Павел Дмитриевич Демешко pdemeshko@list.ru Изучалось влияние различных прогностических факторов на вероятность выявления изолированного местного рецидива или ­системного прогрессирования рака предстательной железы у пациентов с биохимическим рецидивом после радикальной простат­ эктомии. В мультивариантном анализе наличие инвазии семенных пузырьков по данным послеоперационного морфологического исследования, уровень простатспецифического антигена (ПСА) на момент проведения обследования > 2 нг/мл, скорость прироста ПСА > 0,1 нг/мл в месяц и время его удвоения ≤ 6 мес являются независимыми факторами, ассоциированными с высокой вероятностью наличия системного распространения заболевания у пациентов с бессимптомным повышением ПСА после радикальной простатэктомии (p < 0,05). Частота выявления системного распространения процесса при наличии двух и более неблагоприятных факторов составила 88,9 %, при наличии не более одного фактора – 6,3 % (p < 0,001). Ключевые слова: рак предстательной железы, биохимический рецидив, радикальная простатэктомия Prognostic factors of prostate cancer systemic progression in patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy P.D. Demeshko, S.A. Krasny N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk, Republic of Belarus The impact of different prognostics factors on the probability of development local and systemic relups in patient with biochemical recurrence following prostatectomy was studied. By multivariable analysis, predictors of systemic progression were seminal vesicle invasion (pT3b) (p = 0,005), trigger prostate-specific antigen level greater than 2 ng/mL (p = 0,03), prostate-specific antigen doubling time of 6 months or less (p = 0,002) and prostate-specific antigen velocity greater than 0,1 ng/mL per month (p < 0,0001). The rate of systemic progression in patient with not greater than one unfavorable predictor was 6,3 %, with two or greater predictors – 88,9 % (p < 0,001).

Key words: prostate cancer, biochemical recurrence, radical prostatectomy

Введение Радикальная простатэктомия (РПЭ) является одним из наиболее эффективных методов лечения как локализованного, так и местно-распространенного резектабельного рака предстательной железы (РПЖ) [1, 2]. Однако, несмотря на то, что данный вид лечения высокоэффективен и позволяет достичь долгосрочной выживаемости пациентов [3], у 15–40 % из них в течение 5 лет после хирургического лечения развивается рецидив заболевания [4, 5], обычно проявляющийся бессимптомным повышением уровня простатспецифического антигена (ПСА), – биохимический рецидив (БР) РПЖ. В указанной ситуации чрезвычайно важно разграничение локального рецидива в ложе предстательной железы (ПЖ) и системного прогрессирования заболевания (в первую очередь метастатического поражения костных структур и лимфатических узлов − ЛУ) ввиду различной тактики лечения [6]. В случае изолированного местного рецидива методом выбора является лучевая терапия (ЛТ) на зону ложа ПЖ. При метастатическом процессе необходима системная терапия. Однако на сегодняшний день нет уни62

версального метода для установления причины повышения уровня ПСА после РПЭ, а исследования, посвященные данному вопросу, немногочисленны. Цель исследования – оценка влияния различных прогностических факторов на вероятность выявления изолированного местного рецидива и системного прогрессирования РПЖ у пациентов с БР после РПЭ. Материалы и методы В проспективное исследование были включены 144 пациента, которые в период с декабря 2008 по декабрь 2011 г. обследовались в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова по поводу БР после РПЭ и соответствовали следующим критериям: 1) повышение уровня ПСА ≥ 0,2 нг/мл; 2) отсутствие гормонального лечения и ЛТ после РПЭ до проведения обследования. Для установления причины повышения уровня ПСА пациентам выполнялся комплекс обследований, включавший пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) и биопсию зоны везикоуретрального анастомоза (ВУА), магнитно-резонансную томографию

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

(МРТ) с динамическим контрастным усилением, компьютерную томографию (КТ), остеосцинтиграфию (ОС) с технецием-99m, рентгенографию органов грудной клетки и ультразвуковое исследование органной брюшной полости. В случае подозрения на местный рецидив по данным ПРИ, ТРУЗИ, МРТ, КТ и/или положительных результатах биопсии зоны ВУА и отсутствии клинически определяемых метастазов пациентам прово­ дилась дистанционная ЛТ на ложе удаленной ПЖ в суммарной очаговой дозе 66 Гр с последующим динамическим наблюдением. Наличие изолированного местного рецидива констатировали при снижении уровня ПСА после ЛТ в динамике, зафиксированное не ранее чем через 3 мес после окончания ЛТ и отсутствии биохимического или клинического прогрессирования в течение года после ЛТ. В случае отсутствия эффекта от ЛТ или прогрессировании злокачественного процесса в течение года у пациента констатировали системное распространение заболевания даже в случае гистологически верифицированного местного рецидива. При выявлении системного распространения РПЖ (метастатического поражения костей скелета и/или ЛУ) методами ОС, КТ и/или МРТ за пациентами осуществлялось динамическое наблюдение в течение года с проведением повторных рентгенологиче­ ских исследований. Наличие метастатического поражения подтверждали при выявлении прогрессирования процесса в динамике или регрессии метастатических очагов на фоне гормональной терапии (ГТ). В случае одновременного наличия местного рецидива и метастазов случай расценивался как системное прогрессирование РПЖ. Таким образом, согласно приведенным выше критериям изолированный местный рецидив был выявлен у 87 больных (в том числе верифицированный гистологически методом биопсии из зоны ВУА в 45 случаях). Из их числа ЛТ была проведена 76 мужчинам, после чего регрессия уровня ПСА и отсутствие его роста в динамике наблюдались у 51 больного, у которых был констатирован изолированный местный ­рецидив. У 17 мужчин после ЛТ в процессе динамического наблюдения было выявлено только биохимическое прогрессирование, а в 4 случаях – биохимиче­ ское и клиническое прогрессирование процесса (метастазы в костях скелета). Четверо пациентов после ЛТ выбыли из-под наблюдения и были исключены из статистического анализа. В 11 случаях была назначена ГТ, у 4 из них в дальнейшем в течение периода наблюдения были выявлены метастазы, у остальных 7 больных причина повышения уровня ПСА не была установлена и их данные из анализа были исключены. У 42 пациентов по результатам проведенных обследований были выявлены метастазы (в тазовых ЛУ

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

и/или костях скелета), у 26 из них интраскопические находки были подтверждены в ходе дальнейшего динамического наблюдения, у 16 мужчин на фоне ГТ динамика процесса за период наблюдения отсутствовала (исключены из анализа). У 15 пациентов проведение комплексного обследования и наблюдения не позволило установить причину повышения уровня ПСА после РПЭ, а ЛТ на зону ВУА не проводилась, и их данные в статистиче­ ский анализ не были включены. Таким образом, в окончательный статистический анализ вошли сведения о 102 пациентах, у 51 из которых было констатировано системное прогрессирование заболевания (метастазы в костях скелета и/или ЛУ независимо от состояния ложа удаленной ПЖ) (см. рисунок).

Пациенты с БР после РПЭ (n =144)

Причина повышения уровня ПСА установлена

Причина повышения уровня ПСА не установлена (n = 38)

Выбыли из-под наблюдения (n = 4)

Местный рецидив (n = 51) Системное прогрессирование (n = 51) Общая схема исследования

Медиана возраста больных составила 64 года (­ 48–78 лет), медиана значений уровня ПСА на момент проведения обследования – 2,1 (0,5–400,0) нг/мл. По результатам ПРИ патологические находки в зоне анастомоза (уплотнение или узловое образование) обнаружены у 33 (32,4 %) больных, у 69 (67,6 %) пациентов клинических данных в пользу местного рецидива не было выявлено. На основе данных об уровне ПСА в первом патологическом анализе после РПЭ был вычислен временной интервал между РПЭ и выявлением БР (РПЭ–БР, мес). На основании данных 2 смежных анализов, взятых с интервалом не менее 1 мес, рассчитана скорость прироста ПСА (СП-ПСА, нг/мл в месяц). Для расчета времени удвоения ПСА (ВУ-ПСА, мес) была использована формула [4]: ВУ-ПСА = t × log(2)/log (ПСА2 – ПСА1), где ПСА1 и ПСА2 – показатели ПСА, взятые с интервалом не менее 1 мес; t – временной интервал между анализами (мес).

63

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Общая характеристика пациентов представлена в табл.1. Таблица 1. Общая характеристика больных Показатель Число больных

Значение 102

Патологическая стадия после РПЭ, абс. (%): рТ2: рТ2а pT2b рТ2с рТ3–4: pT3a pT3b pN1

53 (52,0 %) 9 5 39 49 (48,0 %) 19 30 4

Медиана возраста (разброс значений), лет

64 (48–78)

Вычислены относительные частоты выявления местного рецидива и системного прогрессирования в зависимости от прогностических факторов. Сравнение относительных частот проводилось при помощи χ2-теста Пирсона. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05. Все значения p были двусторонними. Анализ результатов исследования выполнен с использованием программного пакета SPSS 17.0. Результаты В табл. 2 представлены результаты моновариантного анализа между переменными. Таблица 2. Моновариантный анализ Результаты регрессии Переменная

Сумма баллов по шкале Глисона после РПЭ, абс. (%): ≤6 ≥7

45 (44,1) 57 (55,9)

Уровень ПСА до РПЭ, нг/мл, абс. (%): ≤ 20 >20

67 (65,7) 35 (36,3)

ОШ

95 % ДИ

p

Возраст, лет

1,045

0,991–1,103

0,1

pT2–T3a против pT3b

4,078

1,599–10,4

0,003

Индекс Глисона после РПЭ: ≤ 6 против 7–10

2,062

0,931–4,568

0,07

1

–

–

0,768

0,332–1,756

0,8

Уровень ПСА до операции, нг/мл

1,002

0,993–1,011

0,7

69 (67,6)

Время РПЭ–БР, мес

0,994

0,978–1,019

0,5

33 (32,4)

СП-ПСА, нг/мл/мес: ≤ 0,1 против > 0,1

69,000 19,625–242,271 < 0,0001

Медиана ПСА (разброс значений) на момент обследования по поводу БР (нг/мл)

2,1 (0,5–400,0)

Медиана времени РПЭ–БР (разброс значений), мес

10,5 (1,8–114,0)

Медиана ВУ-ПСА (разброс значений), мес

6,0 (0,4–54,8)

Медиана (разброс значений) СП-ПСА, нг/мл/мес

0,1 (0,01–8,7)

Результат ПРИ, абс. (%): отсутствие пальпируемых изменений в области анастомоза наличие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области анастомоза

Для определения предсказательной значимости различных факторов относительно причины повышения ПСА после РПЭ (изолированный местный рецидив или метастатическое поражение) выполнен моновариантный регрессионный логистический анализ, вычислены отношения шансов (ОШ), их 95 % доверительные интервалы (ДИ) и статистическая значимость. Значения уровня ПСА на момент выявления БР, скорости его прироста и времени удвоения были дихотомизированы их медианой следующим образом: уровень ПСА ≤ 2,0 и > 2,0 нг/мл; ВУ-ПСА ≤ 6,0 и > 6,0 мес; СП-ПСА ≤ 0,1 и > 0,1 нг/мл в месяц. Показатели с уровнем статистической значимости р < 0,1 включены в мультивариантный анализ (метод одновременного включения всех регрессоров в модель).

64

Результат ПРИ: отсутствие пальпируемых изменений в области анастомоза наличие пальпируемого уплотнения или узлового образования в области анастомоза

Уровень ПСА на момент проведения обследования, нг/мл: ≤ 2,0 против > 2,0 ВУ-ПСА, мес: ≤ 6,0 против > 6,0

7,8

3,222–18,880

< 0,0001

33,786 11,269–101,295 < 0,0001

Согласно результатам моновариантного анализа СП-ПСА, уровень ПСА на момент проведения обследования и ВУ-ПСА явились прогностическими факторами наличия системного прогрессирования РПЖ после РПЭ (p < 0,05). Степень злокачественности ­опухоли по индексу Глисона продемонстрировала ­пограничный уровень статистической значимости (р = 0,07). Данные о частоте выявления системного распространения РПЖ в зависимости от выявленных факторов прогноза представлены в табл. 3.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Таблица 3. Частота выявления системного распространения РПЖ в зависимости от факторов прогноза Частота выявления системного распространения РПЖ

Признак

р

n / общее число больных

%

Уровень ПСА на момент проведения ОС: ≤ 2 нг/мл > 2 нг/мл

12/48 39/54

25,0 72,2

< 0,001

Скорость прироста ПСА: ≤ 0,1 нг/мл/мес > 0,1нг/мл/мес

6/52 45/50

11,5 90,0

< 0,001

8/52 43/50

15,4 86,0

Индекс Глисона после РПЭ: ≤6 7–10

18/45 33/57

40,0 57,9

Уровень ПСА на момент проведения обследования, ВУ–ПСА и СП–ПСА, а также наличие инвазии опухоли в семенные пузырьки в мультивариантной модели явились независимыми прогностическими факторами наличия системного прогрессирования РПЖ (метастатического поражения костей скелета и/или ЛУ). Для определения условий, при которых частота выявления системного прогрессирования будет минимальной, проведен анализ данного показателя в зависимости от сочетания независимых предикторов. С этой целью прогностические факторы были стратифицированы по баллам (табл. 5 и 6).

< 0,001

0,07

Данные послеоперационного гистологического исследования: pT2–3a pT3b

29/72 22/30

40,3 73,3

0,002

Всего

51/102

50,0

–

Согласно полученным данным частота системного распространения РПЖ статистически значимо коррелировала с уровнем ПСА, его кинетикой и данными послеоперационного гистологического исследования (pT3b). На основе показателей, ОШ которых были статистически значимыми в моновариантном анализе (p < 0,1), проведен мультивариантный анализ с одновременным включением всех регрессоров в модель (табл. 4). Таблица 4. Данные мультивариантного анализа ОШ

95 % ДИ

р

pT2–T3a против pT3b

167,678

4,870–210,876

0,005

Индекс Глисона после РПЭ: ≤ 6 против 7–10

2,003

0,331–12,103

0,5

СП-ПСА (нг/мл/мес): ≤ 0,1 против > 0,1

1’2013

Таблица 5. Стратификация независимых предикторов по баллам

Время удвоения ПСА: ≤ 6 мес > 6 мес

Переменная

ОНКОУРОЛОГИЯ

172,097 11,003–269,180 < 0,0001

Уровень ПСА на момент проведения обследования, нг/мл: ≤ 2,0 против > 2,0

8,218

1,228–54,983

0,03

ВУ-ПСА, мес: > 6,0 против ≤ 6,0

52,183

4,107–663,001

0,002

Показатель

Количество баллов

ПСА на момент проведения ОС, нг/мл: ≤2 >2

0 1

Время удвоения ПСА, мес: >6 ≤6

0 1

Скорость прироста ПСА, нг/мл/мес ≤ 0,1 > 0,1

0 1

Отсутствие инвазии семенных пузырьков (pT2–3a) Инвазия семенных пузырьков (pT3b)

0 1

Таблица 6. Частота системного прогрессирования РПЖ в зависимости от сочетания независимых предикторов (количества баллов) Сочетание независимых предикторов, балл

Частота сис­тем­ ного прогрессирования

% (95 % ДИ)

0

0/22

0,0 (0–17,6)

1

3/26

11,5 (3,2–29,8)

2

13/19

68,4 (45,8–84,8)

3

20/20

100,0 (81,0–100)

4

20/20

100,0 (81,0–100)

р

< 0,001

Как следует из табл. 6, частота выявления системного прогрессирования статистически значимо коррелировала с количеством факторов прогноза. Учитывая полученные результаты, были сформированы 2 группы риска наличия метастатического процесса у пациентов с БР после РПЭ: 1) низкий риск: не более одного неблагоприятного фактора прогноза; 2) высокий риск: 2 и более неблагоприятных фактора прогноза.

65

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Данные о частоте выявления изолированного местного рецидива и метастатического поражения в группах риска представлены в табл. 7. Таблица 7. Частота выявления изолированного местного рецидива и системного прогрессирования процесса в зависимости от групп риска Причина ПСА-рецидива после РПЭ Группа риска

Местный рецидив, % (95 % ДИ)

Системное про­ грессирование, % (95 % ДИ)

Низкий риск

93,8 (82,5–98,5) (45/48)

6,3 (1,5–17,5) (3/48)

Высокий риск

11,1 (4,8–22,6) (6/54)

88,9 (77,5–95,2) (48/54)

р

< 0,001

Таким образом, частота выявления изолированного местного рецидива и системного распространения РПЖ после РПЭ статистически достоверно коррелировала с группами риска (p < 0,001). Обсуждение Наиболее эффективным методом лечения РПЖ является РПЭ, которая предполагает удаление ПЖ, семенных пузырьков и тазовых ЛУ. После данного вида лечения уровень ПСА в течение нескольких недель снижается до надпорогового (< 0,1 нг/мл) и при отсутствии прогрессирования процесса остается в пределах указанного значения [7, 8]. Повышение уровня ПСА > 0,2 нг/мл, зафиксированное в двух последовательных анализах, свидетельствует о БР заболевания [9]. Несмотря на достигнутый в последние годы прогресс в раннем выявлении РПЖ и техническом совершенст­ вовании радикального хирургического лечения, развитие БР заболевания после РПЭ остается актуальной проблемой. Это связано со сложностью выявления источника ПСА, повышение уровня которого может отражать развитие рецидива опухоли в ложе ПЖ или наличие оккультных метастазов, не выявляемых ­интраскопическими методами. Согласно данным Ch.R. Pound и соавт. у 65 % мужчин только с рецидивом ПСА без клинически определяемого источника его повышения или с изолированным локальным рецидивным процессом при отсутствии лечения развиваются отдаленные метастазы [4]. Авторами также было показано, что время, прошедшее между РПЭ и развитием БР, время удвоения ПСА и индекс Глисона являлись факторами, способными прогнозировать вероятность и срок развития отдаленных метастазов при отсутствии ЛТ или ГТ. В случае изолированного местного рецидива ЛТ (спасительная лучевая терапия) является потенциально излечивающим методом. Однако согласно данным A.J. Stephenson и соавт. [10], если проводить ЛТ каж66

дому пациенту с БР, только примерно у половины из них будет получен положительный клинический эффект. По данным авторов, спасительная ЛТ в общей когорте больных была ассоциирована с вероятностью 4-летней безрецидивной выживаемости, равной 45 %. Существующие в настоящее время методы медицинской визуализации обладают недостаточной диа­ ностической информативностью в выявлении метастатического процесса у пациентов с низким уровнем ПСА. Так, в исследовании K.S. Warren и соавт. было показано, что частота выявления метастазов в костях скелета методом ОС с технецием у пациентов с уровнем ПСА менее 5 нг/мл составила всего 1,6 % [11]. В связи с этим актуальным становится вопрос о разработке прогностических моделей для определения причины повышения ПСА и последующей выработке индивидуализированной тактики лечения. Следует отметить, что большинство существующих на сегодняшний день исследований в данной области основываются на оценке выживаемости пациентов после спасительной ЛТ в зависимости от различных факторов прогноза, носят ретроспективный характер и существенно отличаются между собой по критериям включения пациентов в анализ и методологии оценки результатов. К таким исследованиям относится работа A.J. Ste­ phenson и соавт., посвященная изучению ­результатов списительной ЛТ у пациентов с БР без ­клинически определяемых отдаленных метастазов. Согласно полученным авторами данным в мультивариантной модели уровень ПСА до ЛТ, время его удвоения, индекс Глисона после операции, наличие метастазов в ЛУ, положительные хирургические края и ГТ до либо во время ЛТ явились факторами, способными прогнозировать вероятность 6-летней безрецидивной выживаемости после ЛТ [12]. Еще одним исследованием по изучению факторов, предсказывающих вероятность развития клиничес­ кого прогрессирования после ЛТ, явилась работа B.J. Trock и соавт. На ретроспективном материале было показано, что наиболее значимыми предикторами, влияющими на раковоспецифическую выживаемость пациентов, явились время удвоения ПСА (< 6 мес) и уровень ПСА на момент начала лечения (> 2 нг/мл) [13]. По данным A.K. Lee и соавт., высокий риск наличия метастатического поражения и, как следствие, низкая эффективность локального лечения был ассоциирован со временем удвоения ПСА менее 3 мес, скоростью его прироста > 2 нг/мл в год и развитием БР менее чем через 3 года после РПЭ [14]. S.G. Freedland и соавт., в свою очередь, показали, что факторами, свидетельствующими в пользу системного прогрессирования РПЖ, являются ВУ-ПСА ≥ 3 мес, время до развития рецидива < 3 лет и индекс Глисона после РПЭ ≥ 7 [15].

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

В нашем исследовании уровень ПСА (> 2 нг/мл), скорость прироста (> 0,1 нг/мл в месяц) и время его удвоения (≤ 6 мес) также явились независимыми факторами прогноза. Частота выявления системного прогрессирования у пациентов в зависимости от указанных признаков составила соответственно 72,2; 90,0 и 86,0 % (p < 0,05). Кроме этого, наличие инвазии ­опухоли в семенные пузырьки по данным мультивариантного анализа также было ассоциировано с высоким риском метастатического процесса (ОШ 167, 678, р = 0,005). Следует отметить, что мы не включали в исследование данные пациентов, ранее получавших ГТ. Кроме того, в изучаемой когорте больных было всего 4 (3,9 %) случая наличия метастазов в тазовых ЛУ по данным послеоперационного гистологического исследования и этот признак отдельно не анализировался ввиду низкой его частоты. Это связано с тем, что подавляющее большинство пациентов с «положительными» ЛУ получали после РПЭ адъювантное лечение и не соответствовали критериям включения. Существенным отличием нашего исследования от приведенных выше работ является также методология оценки его результатов. В частности, мы использовали регрессионный логистический анализ, в качестве бинарного фактора выступал факт наличия у пациента системного распространения процесса (в первую очередь, метастазов в костях скелета и ЛУ), а не только развитие прогрессирования после спасительной ЛТ. Такой подход позволил распределить пациентов на 2 группы риска (низкого и высокого) наличия систем-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

ного распространения заболевания со статистически достоверным различием в его частоте в зависимости от количества факторов неблагоприятного прогноза. Данный подход может найти применение при определении объема обследования и выработки тактики лечения больных с бессимптомным повышением уровня ПСА после РПЭ, что, однако, требует валидизации в проспективном исследовании. Выводы •• Наличие инвазии семенных пузырьков по данным послеоперационного морфологического исследования, уровень ПСА на момент проведения обследования > 2 нг/мл, скорость прироста ПСА > 0,1 нг/мл в месяц и время его удвоения ≤ 6 мес являются независимыми факторами, ассоциированными с высокой вероятностью наличия системного распространения заболевания у пациентов с бессимптомным повышением ПСА после РПЭ по поводу РПЖ.

•• На основании количества выявленных прогно­ стических факторов возможно проведение стратификации пациентов на группы низкого (не более одного неблагоприятного фактора) и высокого (2 и более неблагоприятных фактора) риска наличия системного прогрессирования РПЖ. Частота выявления ме­ тастатического распространения процесса в указанных группах составила 6,3 и 88,9 % соответственно (р < 0,001).

•• Для валидации полученных результатов в клинике необходимо проведение проспективного исследования на экзаменационной выборке.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Partin A.W., Mangold L.A., Lamm D.M. et al. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology 2001;58(6):843–48.

2. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M. et al. Scandinavian prostate cancer group study No. 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer.

N Engl J Med 2005;352:1977–84.

3. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M. et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(18):1708–17.

4. Pound C.R., Partin A.W., Eisenberger M.A. et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy.

JAMA 1999;281(17):1591–97.

5. Bolla M., van Poppel H., Collette L. et al.

European organization for research and treatment of cancer. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a

randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005;366(9485): 572–78.

6. Carey B.M. Imaging for prostate cancer.

Clin Oncol 2005;17:553–59.

7. Laufer M., Pound C.R., Carducci M.A. et al. Management of patients with rising prostate-specificantigen after radical prostatectomy. Urology 2000;55:309–15.

8. Partin A.W., Oesterling J.E. The clinical usefulness of prostate specific antigen: update 1994. J Urol 1994;152:1358–68.

9. Aus G., Heidenreich A., Bolla M. et al.

EAUguidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005;48:546–551.

10. Stephenson A.J., Shariat S.F., Zelefsky M.J. et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA 2004;291:1325–32.

11. Warren K.S., Chodak G.W., See W.A. et al. Are bone scans necessary in men with low prostate specific antigen levels

following localized therapy? J Urol 2006; 176 (1):70–4.

12. Stephenson A.J., Scardino P.T., Kattan M.W. et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy.

J Clin Oncol 2007;25(15):2035–41.

13. Trock B.J., Han M., Freedland S.J. et al.

Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008;299 (23):2760–69.

14. Lee A.K., D’Amico A.V. Utility of prostate-specific antigen kinetics in addition to clinical factors in the selection of patients for salvage local therapy. J Clin Oncol 2005;23 (32):8192–97.

15. Freedland S.J., Humphreys E.B., Mangold L.A. et al. Risk of prostate cancerspecific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005;294:433–39.

67

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Обзор

Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы Б.Я. Алексеев, А.Н. Андрианов МНИОИ им. П.А. Герцена Контакты: Андрей Николаевич Андрианов mailandrianov@gmail.com Гормональная терапия является основным методом лечения местно-распространенного и/или метастатического рака предстательной железы (РПЖ), однако с течением времени у большинства пациентов возникает резистентность к терапии первой линии. Абиратерон – высокоактивный, селективный, необратимый ингибитор CYP17, предотвращающий конверсию прегненолона в дегидроэпиандростендион и прогестерона в андростендион в яичках и надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани. Данный препарат позволяет значительно улучшить показатели опухолеспецифической и общей выживаемости у больных кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ) и одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарст­ венными препаратами США (FDA) для лечения данной когорты пациентов. Несмотря на эффективность абиратерона, доказанную в ходе клинических исследований, с течением времени заболевание прогрессирует. Данный обзор литературы посвящен возможным механизмам развития резистентности к абиратерону. Глубокое понимание указанных механизмов может открыть новые возможности в борьбе с резистентностью и позволит улучшить показатели выживаемости больных КРРПЖ. Ключевые слова: абиратерона ацетат, абиратерон, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, гормональная терапия The possibilities and mechanisms of action of hormone therapy for castration-resistant prostate cancer B.Ya. Alekseev, A.N. Andrianov P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Hormone therapy is a basic treatment for locally advanced and/or metastatic prostate cancer (PC); however, most patients become resistant to first-line therapy in the course of time. Abiraterone is a highly active, selective, irreversible CYP17 inhibitor that prevents the conversion of pregnenolone to dehydroepiandrostenedione and that of progesterone to androstenedione in the testes and adrenals, as well as directly in tumor tissue. This drug is able to considerably improve tumor-specific and overall survival rates in patients with castration-resistant PC (CRPC) and it has been approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat this cohort of patients. Despite the efficacy of abiraterone, which has been proven during clinical trials, the disease progresses over time. This literature review deals with the possible mechanisms of resistance to abiraterone. A deep insight into the above mechanisms can open up fresh opportunities for resistance control and improve survival rates in patients with CRPC. Key words: abiraterone acetate, abiraterone, castration-resistant prostate cancer, hormone therapy

Введение Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения у большинства больных местно-распространенным и/или метастатическим раком предстательной железы (РПЖ). Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона – ЛГРГ) или хирургическую (двусторонняя орхэктомия) кастрацию, обеспечивают ответ примерно у 90 % больных в первой линии терапии РПЖ [1]. Однако с течением времени у большинства пациентов возникает резистентность к ГТ первой линии, проявляющая себя увеличением опухолевых узлов и нарастанием уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) [2], что может быть обусловлено интратуморальным синтезом дигидротестостерона из стероидов 68

предшественников [3, 4]. Последующее назначение кетоконазола (препарат, ингибирующий синтез андрогенов) или антагонистов андрогеновых рецепторов (АР) первого поколения (флутамид, бикалутамид, нилутамид) в ряде случаев приводит к снижению уровня сывороточного ПСА, но ответ на данную терапию, как правило, непродолжителен. Традиционно на этом этапе развития болезнь называли гормонорефрактерной или андрогеннезависимой и, несмотря на низкую эффективность, лечение ограничивалось цитотоксиче­ ской химиотерапией (ХТ) [5]. Только в 2004 г. было доказано, что цитотоксический препарат доцетаксел достоверно улучшает показатели выживаемости в данной когорте больных [6–8]. В настоящее время становится очевидным, что прогрессирование заболевания остается процессом, зависимым от андрогенов и, следовательно, чувстви-

Обзор

тельным к гормональным воздействиям, даже на стадии, ранее называемой гормонорефрактерной. Данные исследований говорят, что даже при кастрационном уровне тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл) сигнальный путь АР остается активным в опухолевых клетках и продолжает играть роль в их пролиферации [9]. Клинически повышение уровня ПСА (экспрессия гена которого зависит от сигнального пути АР), наблюдаемое при прогрессировании заболевания на фоне ГТ 1-й линии, и его снижение при назначении ГТ 2-й линии демонстрируют тот факт, что опухоль остается андрогензависимой, несмотря на низкий уровень циркулирующего тестостерона [10]. Аналогично ПСА изменяются уровни белков – продуктов других генов, таких как TMPRSS2 и KLK2, экспрессия которых зависит от андрогенового сигнального пути [11]. Несмотря на то, что ГТ с использованием антагонистов ЛГРГ снижает плазматическую концентрацию тестостерона на 95 %, механизм ее действия связан с ин­ гибированием исключительно гонадного синтеза ан­ дрогенов и не влияет на экстрагонадный синтез. Установлено, что при развитии кастрационно-резистентного (КР) РПЖ сохраняется синтез андрогенов в надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани [9,12]. Вследствие этого даже в условиях кастрационной резистентности интрапростратические концентрации тестостерона и дигидротестостерона сохраняются на уровне, достаточном для активации АР. Основные механизмы, благодаря которым при развитии КРРПЖ преодолевается низкий уровень циркулирующих андрогенов, – это интрапростатическая конверсия в тестостерон андрогенов, синтезируемых надпочечниками (например, андростендион) [13], а также интратуморальный синтез андрогенов за счет повышенной экспрессии стероидогенных ферментов, таких как цитохром P450С17 (CYP17). Следовательно, более подходящим для данного заболевания является термин «кастрационно-резистентный рак предстательной железы» (КРРПЖ). Сигнальный путь АР АР человека закодирован одним геном, располагающимся в хромосоме Х (Xq11-12) [11]. В отсутствие андрогенов АР связан с белками теплового шока и находится преимущественно в цитоплазме. При активации андрогенами АР диссоциируется из комплекса с белками теплового шока, перемещается в клеточное ядро, где вместе с коактиваторами и корепрессорами связывается с участками ДНК, ответственными за экспрессию андрогензависимых генов, активируя их транскрипцию [14], что приводит к пролиферации опухолевых клеток. При прогрессировании заболевания до кастрационной резистентности, индуцированной постоянным подавлением синтеза андрогенов, функционирование сигнального пути АР поддержи-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

вается за счет разнообразных механизмов, включающих повышенный уровень экспрессии АР [15,16], амплификации гена АР [17] и структурные изменения АР вследствие генных мутаций [18] и измененного сплайсинга мРНК [19]. Высокий уровень экспрессии, повышенная стабильность и локализация АР в ядре приводят к гиперактивности АР, для стимуляции которых достаточны минимальные концентрации циркулирующих андрогенов [20]. В экспериментах на животных установлено, что гиперэкспрессия АР необходима для обеспечения опухолевого роста при КРРПЖ [21]. Аналогично в клетках опухолевой ткани больных КРРПЖ отмечено повышение транскрипции гена АР и уровня протеина АР. Помимо амплификации гена, увеличение концентрации АР в опухолевой ткани может быть связано с повышенной стабильностью и снижением деградации АР [22]. Кроме того, ряд соматических мутаций может приводить к снижению специфичности лигандсвязывающего домена АР, в результате чего активация АР может происходить за счет связывания с эстрогенами, прогестинами, тирозинкиназами и другими онкогенными сигнальными молекулами. Наконец, в результате измененного сплайсинга мРНК образуются молекулы, не имеющие лигандсвязывающего домена, перманентно активные [23–25]. Остаточный синтез андрогенов при КРРПЖ Холестерол является предшественником всех стероидов, включая андрогены [26]. Для синтеза андрогенов необходимы 2 ключевых фермента семейства цитохрома P450 (CYP11 и CYP17) и 2 гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD и 17β-HSD) [27, 28]. Экспрессия CYP11, CYP17 и 3β-HSD в стероидогенных тканях регулируется посредством фактора транскрипции SF-1 (steroidogenic factor-1), который связывается с промоторными зонами соответствующих генов [29]. Инактивация SF-1, вызванная мутациями в зародышевых клетках человека или генетическими манипуляциями у мышей, приводит к гонадной и надпочечниковой дисфункции [30]. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) активирует SF-1 в коре надпочечников посредством сигнального пути цАМФ/протеин киназа А [31, 32]. Основные продукты синтеза андрогенов в надпочечниках человека, андростендион, дегидроэпиандростендион (ДГЭА) и сульфат ДГЭА, будучи слабыми агонистами АР, служат основным источником остаточной стимуляции сигнального пути АР у больных РПЖ после ГТ первой линии. Для превращения этих слабых андрогенов в тестостерон необходим фермент семейства 17β-HSD, в ткани предстательной железы эту функцию выполняет HSD17B5 (AKR1C3) [33]. Роль цитохрома P450c17 в синтезе андрогенов Цитохром P450c17 (CYP17) является ферментом, катализирующим 2 реакции, необходимые для био69

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Обзор

синтеза андрогенов: 17-α-гидроксилирование стеро­идов C21 и отщипление в позициях C17, 20 стероидов С21 [34]. Эти реакции – ключевые в биосинтезе ДГЭА и андростендиона, предшественников тестостерона и эстрадиола. Биологические последствия ингибирования CYP17 известны у больных с врожденным ­дефицитом CYP17, редким заболеванием, характеризующимся гиперплазией надпочечников и неадекватным синтезом кортизола, андрогенов и эстрогенов, сопровождающимся замедленным половым развитием. Благодаря сохраненности биосинтеза минералокортикоидов и слабой активности глюкокортикостероидов (ГКС), которую обеспечивает гидрокортизон, у больных данным заболеванием не развивается недостаточность коры надпочечников. Однако в результате низкого уровня циркулирующего кортизола по механизму обратной связи повышается синтез АКТГ гипофизом, что приводит к избыточной продукции минералокортикоидов и клинически характеризуется гипертензией, гипокалиемией, гиперволемией и снижением уровня ренина. Данный синдром эффективно устраняется с помощью назначения ГКС в низких дозах (с добавлением антагонистов минералокортикоидов, необходимых для подавления выработки АКТГ, или без таковых) [24]. В связи со своей ключевой ролью в биосинтезе андрогенов CYP17 вызвал интерес как биологическая мишень в лечении КРРПЖ, что стимулировало исследования эффективности его ингибиторов [35]. Абиратерона ацетат Абиратерон – высокоактивный, селективный, необратимый ингибитор CYP17 [36]. Абиратерон предотвращает конверсию прегненолона в ДГЭА и прогестерона в андростендион в яичках и надпочечниках. Также абиратерон подавляет синтез андрогенов de novo в ткани предстательной железы, о чем свидетельствуют ксенотрансплантатные модели, лишенные тестикулярных и надпочечниковых андрогенов. В отличие от неспецифических ингибиторов CYP17, таких как кетоконазол, абиратерон не снижает синтез минералокортикоидов, обеспечивая лучшую переносимость терапии [37]. Ранние клинические исследования абиратерона ацетата у некастрированных мужчин показали, что изначальное снижение уровня андрогенов быстро компенсируется за счет компенсаторного повышения выработки лютеинизирующего гормона, и дальнейшие исследования были сосредоточены на популяции мужчин, которым выполнили хирургическую или медикаментозную кастрацию [38]. Клинические исследования I фазы показали, что абиратерон снижает концентрацию тестостерона ниже определяемого уровня. Другие системные эффекты, связанные с селективным ингибированием CYP17, включающие 70

стимуляцию выработки АКТГ в ответ на снижение уровня кортизола и, как следствие, повышение концентрации предшественников минералокортикоидов (деоксикортикостерон и кортикостерон), легко корригировались посредством назначения ГКС, таких как дексаметазон или преднизолон, эффективно снижающих побочные эффекты, в частности гипертензию, гипокалиемию и гиперволемию [39]. Кроме того, было отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50 % в 57 % наблюдений [40]. Для II фазы клинических испытаний была рекомендована суточная доза 1000 мг. Назначение абиратерона в рекомендованной дозе в исследовании I/II фазы привело к снижению уровня ПСА более чем на 50 % у 67 % больных. Кроме того, вторичное снижение концентрации ПСА более чем на 50 % было отмечено при добавлении дексаметазона. Объяснением данного феномена может быть следующий механизм: ингибируя CYP17, абиратерон подавляет синтез как андрогенов, так и ГКС. В отсутствие поддерживающей терапии ГКС абиратерон приводит к компенсаторному повышению уровня АКТГ и повышенному преобразованию холестерола в про­ гестерон в надпочечниках (реакция, не требующая CYP17). Последний может функционировать как ­агонист АР, а также может последовательно превращаться в 3α5α-17-гидроксипрегнанолон и дегидротестостерон посредством «обходных» путей [41]. ­Таким образом, назначение низких доз ГКС в комбинации с абиратероном рекомендовано не только для снижения риска побочных эффектов, но и для усиления противоопухолевой активности. В другом исследовании II фазы, проведенном с включением 58 больных метастатическим КРРПЖ, прогрессировавшим после терапии доцетакселом, также была использована комбинация абиратерона с низкими дозами ГКС [40]. Снижение уровня ПСА более чем на 50 % было отмечено у 36 % больных с тенденцией к лучшему ответу у пациентов без предшествующей терапии кетоконазолом. В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы 1195 больных метастатическим КРРПЖ, ранее получавших терапию доцетакселом, были распределены в соотношении 2 : 1 на группы, получавшие 10 мг преднизона ежедневно и 1000 мг абиратерона ацетата (n = 797) или плацебо (n = 398) [42]. При достижении медианы времени наблюдения 12,8 мес был проведен промежуточный анализ и исследование было переведено в открытое. Общая выживаемость оказалась достоверно выше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (14,8 мес против 10,9 мес соответ­ ственно, p < 0,001). Также достоверные улучшения достигнуты в выживаемости без прогрессирования (5,6 мес против 3,6 мес в группе абиратерона и плацебо соответственно). Абиратерон был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарс-

Обзор

твенными препаратами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения больных КРРПЖ, резистентных к терапии доцетакселом. Побочные эффекты были выражены минимально и связаны с вторичным избытком минералокортикоидов, они включали гиперволемию (30,5 %) и гипокалиемию (17,1 %); побочные эффекты III и IV степени, гипокалиемия (17,1 %) и гипертензия (1,3 %), встречались достаточно редко. Несмотря на то, что изначально абиратерон был одобрен для терапии пациентов, резистентных к доцетакселу, понимание механизма его действия и относительно хорошая переносимость делают возможность его назначения до ХТ достаточно привлекательной. В 2012 г. были представлены промежуточные данные исследования COU-AA-302, направленного на изучение эффективности абиратерона у пациентов, ранее не получавших ХТ. Многоцентровое исследование, включившее 1088 пациентов, показало достоверное улучшение общей выживаемости и выживаемости без объективного прогрессирования при применении абиратерона. Медиана общей выживаемости в группе абиратерона еще не достигнута, в группе плацебо – 22,7 мес (р = 0,0097), медиана безрецидивной выживаемости в группе абиратерона также не достигнута, в группе плацебо – 8,3 мес (р < 0,0001). Среди вторичных целей исследования время до начала ХТ оказалось больше в группе абиратерона, чем в группе плацебо (25,2 мес против 16,8 мес) [43]. 10 декабря 2012 г. препарат абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном был одобрен FDA для терапии больных КРРПЖ, не получавших ХТ. Возможные механизмы резистентности к абиратерону Развитие и прогрессирование РПЖ определяет взаимодействие множества разнообразных механизмов. Такая гетерогенность обусловливает способность опухолевых клеток приспосабливаться к новым условиям, не теряя способности к пролиферации. Несмотря на эффективность абиратерона, доказанную в ходе клинических исследований, с течением времени заболевание прогрессирует. Механизмы развития резистентности к абиратерону, как и к другим ингибиторам CYP17A1, находятся в процессе изучения и до конца неясны. Однако ряд наблюдений, проведенных как в клинических исследованиях, так и в экспериментах на животных, позволяет предположить возможные механизмы резистентности.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Показано, что на фоне антиандрогенной терапии в 2–3 раза повышена экспрессия гена АР [44]. Кроме того, нарушения сплайсинга мРНК АР приводит к появлению мутантных АР, специфичность лигандсвязывающего домена которых снижена, а также перманентно активных АР без лигандсвязывающего домена [19, 45]. Данные доклинических исследований по­ зволяют предположить, что терапия абиратероном повышает экспрессию как «дикого типа» АР, так и мутантных вариантов [41]. В результате активация сигнального пути АР происходит даже в отсутствие тестостерона. Другие предполагаемые механизмы резистентности к абиратерону включают повышение экспрессии стероидогенных ферментов, в том числе CYP17A1, и интраопухолевых концентраций прегненолона и прогестерона, которые могут активировать АР сами, особенно в присутствии мутаций лигандсвязываю­ щего домена, либо посредством последовательного превращения в 3α5α-17-гидроксипрегнанолон и 5α-дигидротестостерон, посредством «обходных» путей [41]. Для подтверждения предполагаемых механизмов резистентности к абиратерону (и другим ингибиторам CYP17) необходимы исследования образцов ткани опухоли, рефрактерной к данной терапии. Имеющиеся данные подчеркивают важность остаточного метаболизма андрогенов при терапии абиратероном ввиду возможности борьбы с резистентностью за счет применения более высоких доз абиратерона, назначения других ингибиторов стероидогенных ферментов или комбинации с активными антагонистами АР, такими как энзалутамид [44]. Заключение Кастрационная резистентность у больных РПЖ может быть обусловлена внегонадным синтезом андрогенов, а также гиперэкспрессией АР («дикого типа» и мутантных вариантов). Абиратерона ацетат, ингибирующий активность фермента CYP17, ключевого в синтезе андрогенов независимо от тканевой принадлежности, позволяет улучшить показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных КРРПЖ, получавших и не получавших ХТ. Внедрение данного препарата в клиническую практику расширило арсенал возможностей в терапии РПЖ. Более детальное изучение сигнальных путей, участвующих в процессах пролиферации опухоли и развитии кастрационной резистентности, указывает на возможность применения последовательности и комбинации препаратов с различными механизмами действия.

71

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Обзор

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Lam J.S., Leppert J.T., Vemulapalli S.N. et al. Secondary hormonal therapy for advanced prostate cancer. J Urol 2006;175: 27–34.

2. Holzbeierlein J., Lal P., LaTulippe E. et al.

Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identifies androgenresponsive genes and mechanisms of therapy resistance. Am J Pathol 2004;164:217–27.

3. Montgomery R.B., Mostaghel E.A., Vessella R. et al. Maintance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447–54.

4. Titus M.A., Schell M.J., Lih F.B. et al.

Testosterone and dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11:4653–7.

5. Scher H.I., Sawyers C.L. Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis. J Clin Oncol 2005;23:8253–61.

6. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer.

N Engl J Med 2004;351:1502–12.

7. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010;376:1147–54.

8. Lheureux S., Joly F. Cabazitaxel after docetaxel: a new option in metastatic castration-resistant prostate cancer. Bull Cancer 2012;99:875–80.

9. Mostaghel E.A., Page S.T., Lin D.W. et al.

Intraprostatic androgens and androgenregulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2007;67:5033–41.

10. Scher H.I., Beer T.M., Higano C.S. et al.

Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1–2 study. Lancet 2010;375:1437–46.

11. Scher H.I., Buchanan G., Gerald W. et al.

Targeting the androgen receptor: improving outcomes for castration-resistant prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2004; 11:459–76.

12. Stigliano A., Gandini O., Cerquetti L. et al. Increased metastatic lymph node 64 and CYP17 expression are associated with high stage prostate cancer. J Endocrinol 2007;194:55–61.

13. Stanbrough M., Bubley G.J., Ross K. et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer.

Cancer Res 2006;66:2815–25.

72

14. Gelmann E.P. Molecular biology of the androgen receptor. J Clin Oncol 2002;20:3001–15.

15. Chen C.D., Welsbie D.S., Tran C. et al.

Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004; 10:33–9.

16. Tomlins S.A., Mehra R., Rhodes D.R. et al. Integrative molecular concept modeling of prostate cancer prosression. Nat Genet 2007;39:41–51.

17. Koivisto P., Kononen J., Palmberg C. et al. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer.

Cancer Res 1997;57:314–9.

18. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D. et al. Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer. N Engl J Med 1995;332:1393–8.

19. Sun S., Sprenger C.C., Vessella R.L. et al.

Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J Clin Invest 2010;120:2715–30.

20. Nupponen N., Visakorpi T. Molecular biology of progression of prostate cancer. Eur Urol 1999;35:351–4.

21. Tamura K., Furihata M., Tsunoda T. et al.

Molecular features of hormone-refractory prostate cancer cells by genome-wide gene expression profiles. Cancer Res 2007;67:5117–25.

22. Gregory C.W., Johnson R.T. Jr, Mohler J.L. et al. Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is assosiated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 2001;61:2892–8.

23. Brooke G.N., Bevan C.L. The role of androgen receptor mutations in prostate cancer prosression. Curr Genomics 2009;10:18–25.

24. Hu R., Dunn T.A., Wei S. et al. Ligandindependent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2009;69:16–22.

25. Watson P.A., Chen Y.F., Balbas M.D. et al.

Constitutively active androgen receptor splice variants expressed in castration-resistant prostate cancer require full=length androgen receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

26. Scott H.M., Mason J.I., Sharpe R.M. Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds. Endocr Rev 2009;30:883–925.

27. Payne A.H., Hales D.B. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormone. Endocr Rev 2004;25:947–70.

28. Luu-The V., Bélanger A., Labrie F. Androgen biosynthetic pathways in the human

prostate. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:207–21.

29. Hoivik E.A., Lewis A.E., Aumo L., Bakke M. Molecular aspects of steroidogenic factor 1 (SF-1). Mol Cell Endocrinol 2010;315:27–39.

30. Lin L., Achermann J.C. Steroidogenic factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and disorders of testis development. Sex Dev 2008;2:200–9.

31. Aesøy R., Mellgren G., Morohashi K., Lund J. Activation of cAMP-dependent protein kinase increases the protein level of steroidogenic factor-1. Endocrinology 2002;143:295–303.

32. Schimmer B.P., White P.C. Minireview: steroidogenic factor 1: its roles in differentiation, development, and disease.

Mol Endocrinol 2010;24:1322–37.

33. Penning T.M., Byrns M.C. Steroid hormone transforming aldo-keto reductases and cancer. Ann NY Acad Sci 2009; 1155:33–42.

34. Auchus R.J. The genetics, pathophysyology, and management of human deficiencies of P450c17. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:101–19.

35. Dreicer R., Agus D.B., MacVicar G.R. et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of TAK-700 in castratation-resistant metastatic prostate cancer: a phase I/II open label study.

Genitourin Cancer Symp Proc 2010;89: abstr 103.

36. Barrie S.E., Potter G.A., Goddard P.M. et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450 (17)alpha (17 aplha-hydroxylase/C17-20 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:267–73.

37. Montgomery B., Mostaghel E., Nelson P. et al. Abiraterone suppresses castration resistant human prostate cancer growth in the absence of testicular and adrenal androgens.

Presented at American Association for Cancer Research Special Conference: Advances in Prostate Cancer Research, San Diego, California, January 21–24, 2009.

38. O’Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17-aplhahydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90:2317–25.

39. Attars G., Reid A.H.M., Yap T.A. et al.

Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;28:4563–71.

40. Ryan C.J., Smith M.R., Fong L. et al.

Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who recieved prior ketoconazole. J Clin Oncol 2010;28:1481–8.

Обзор 41. Attard G., Reid A.H., Auchus R.J. et al.

Clinical and biochemical consequences of CYP17A1 inhibition with abiraterone given with and without exogenous glucocorticoids in castrate men with advanced prostate cancer.

J Clin Endocrinol Metab 2012;97:507–16.

42. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005.

43. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Interim analysis (IA) results of COUAA-302, a randomized, phaze III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapynaive patients (PTS) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCPRC). J Clin Oncol 2012;30: abstr.

LBA4518.

44. Mostaghel E.A., Marck B.T., Plymate S.R. et al. Resistance to CYP17A1

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

inhibition with abiraterone in castrationresistant prostate cancer: induction of steroidogenesis and androgen receptor splice variants. Clin Cancer Res 2011; 17(18):5913–25.

45. Hornberg E., Ylitalo E.B., Crnalic S. et al. Expression of androgen receptor splice variants in prostate cancer bone metastases is associated with castration-resistance and short survival. PLoS ONE 6(4): e19059.

73

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Клинический случай

Клиническое наблюдение: стромальная опухоль предстательной железы у пациента 22 лет В.Б. Матвеев, А.И. Карселадзе, Б.Ш. Камолов, А.В. Хачатурян, Н.Л. Чебан ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Александр Владимирович Хачатурян centrforward@mail.ru Cтромальная опухоль предстательной железы (СОПЖ) неопределенного злокачественного потенциала относится к группе редких опухолей. Этиология, патогенез, а также факторы риска развития данной опухоли неизвестны. До настоящего времени в литературе описано менее 100 наблюдений СОПЖ. К основным жалобам пациентов с СОПЖ относятся: жалобы на затрудненное мочеиспускание или дефекацию, наличие крови в моче или сперме. В статье описывается клиническое наблюдение пациента И., 22 лет, которому 23.12.2009 в отделении урологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН выполнено оперативное вмешательство в объеме удаления СОПЖ. Приводятся данные предоперационного обследования, техника операции, результаты динамического наблюдения на протяжении 3 лет от момента операции. Ключевые слова: предстательная железа, стромальная опухоль, опухоль предстательной железы у молодых пациентов Prostatic stromal tumor: a case in a 22-year-old patient V.B. Matveev, A.I. Karseladze, B.Sh. Kamolov, A.V. Khachaturyan, N.L. Cheban N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Prostatic stromal tumor (PST) of uncertain malignant potential belongs to a group of rare tumors. The etiology, pathogenesis, and risk factors of this tumor are unknown. Up to now, there have been less than 100 reports of PST in the literature. The major complaints of patients with PST include difficult urination or defecation, blood in urine or semen.

The paper describes a case of Patient I. aged 22 years who underwent PST removal at the Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, on December 23, 2009. It gives the data of preoperative examination, surgical techniques, and the results of a follow-up within 3 years after surgery.

Key words: prostate, stromal tumor, prostatic tumor in young patients

Cтромальная опухоль предстательной железы (СОПЖ) неопределенного злокачественного потенциала относится к группе редких опухолей, до настоящего времени в литературе описано менее 100 наблюдений. Этиология, патогенез, а также факторы риска развития данной опухоли неизвестны. M. Herawi и соавт. в работе, объединившей 43 наблюдения, описывают СОПЖ как опухоль, растущую из клеток стромы предстательной железы (ПЖ), возникающую как в периферических, так и в переходных зонах ПЖ. Возраст пациентов находился в диапазоне от 27 до 83 лет, при этом большинство были старше 50 лет. К основным жалобам больных с СОПЖ относятся: жалобы на затрудненное мочеиспускание или дефекацию, наличие крови в моче или сперме. При гистологическом анализе подобные опухоли характеризуются повышенной клеточностью с наличием клеточной атипии, без саркоматозной трансформации. В клетках опухоли определяется увеличение ядра с наличием гиперхромазии, также возможна мультинуклеация. Для уточнения гистогенеза опухоли проводится иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с использованием антител к виментину, десми74

ну, общему и гладкомышечному актинам, миогенину, рецепторам эстрогена и прогестерона.

Y. Kakuta и соавт. в 2005 г. описали пациента 57 лет, обратившегося к урологу с жалобами на поллакиурию. При обследовании выявлено повышение уровня ПСА до 5,42 нг/дл, в левой периферической зоне ПЖ – узел плотноэластичной консистенции 2,0 см в диаметре. Была выполнена радикальная простатэктомия, при наблюдении на протяжении 1 года прогрессирования заболевания или метастазов не выявлено [1]. На благоприятный прогноз у больных СОПЖ указывали Tavora и соавт. в работе, опубликованной в 2009 г., однако в исследовании M. Herawi и соавт. показано, что у 7 из 43 пациентов СОПЖ была диаг­ ностирована в сочетании с саркомой ПЖ либо прогрессировала в данный вид опухоли [2].

J.M. Laturnus и соавт. в 2010 г. описали пациента 53 лет, которому в 2008 г. была выполнена трансуретральная резекция ПЖ в связи с острой задержкой мочеиспускания. При гистологическом анализе удаленного материала диагностирована СОПЖ. Больной на протяжении 13 мес проходит контрольные обследования в клинике, при которых выполняется биопсия

Клинический случай

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

ПЖ для своевременного выявления возможного перерождения СОПЖ в саркому ПЖ [3]. Приводим описание клинического случая в нашей практике. Пациент И., 22 лет, в сентябре 2009 г. проходил профилактическое обследование в ГБ г. Череповец. При проведении трансабдоминального ультразвукового исследования (УЗИ) диагностирована опухоль ПЖ размерами 5,5 × 3,0 × 5,5 см. Больной направлен для дообследования в отделение урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

а

Рис. 1. МРТ ПЖ на этапе предоперационного обследования (стрелкой указана опухоль)

б Рис. 3. Удаленный макропрепарат (а) и его гистологическое строение (б)

а

б Рис. 2. Операционное поле после удаления опухоли из ПЖ: а – виден катетер Фолея, б – после ушивания

Данные обследования: уровень общего ПСА 1,06 нг/мл; при трансректальном УЗИ (ТРУЗИ) – ПЖ размерами 5,5 × 6,3 × 4,9 см, в правой периферической зоне ПЖ – узловое образование размерами 5,5 × 3,0 × 5,5 см. При магнитно-резонансном исследовании малого таза в проекции ПЖ определяется опухолевый узел неоднородной структуры с четким контуром, размеры узла 5,7 × 5,5 × 5,5 см (рис.1). Передняя поверхность узла прилежит к мочевому пузырю и поддавливает его. Увеличенных лимфатических узлов в паховых и подвздошных областях не определяется. Семенные пузырьки – без патологии. Проведение дообследования наличие отдаленных метастазов не подтвердило.

23.12.2009 г. больному выполнено оперативное вмешательство в объеме удаления опухоли ПЖ. При проведении операции на первом этапе выполнена двусторонняя 75

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Клинический случай

Рис. 4. Фрагмент ТРУЗИ спустя 3 года после операции

тазовая лимфаденэктомия, при ревизии по передней поверхности ПЖ определяется опухолевый узел до 5,0 см в диаметре, плотноэластичной консистенции. Шейка мочевого пузыря рассечена на границе с ПЖ с 9 до 3 ч. Проведена резекция опухолевого образования в пределах здоровых тканей с иссечением передней стен-

ки уретры. Целостность уретры восстановлена атравматическими узловыми швами. Послеоперационный период протекал гладко, страховые дренажи, установленные в полость малого таза, удалены на 5-е и 8-е сутки после операции. Уретральный катетер удален на 19-е сутки после операции. Мочеиспускание пациента соответствует норме. Выполнено гистологическое и ИГХ-исследования удаленного опухолевого узла (рис. 3). Заключение: гистологическое строение опухоли и ее клеточный иммунофенотип соответствует СОПЖ неопределенного злокачественного потенциала. Опухоль удалена в пределах неизмененных тканей ПЖ и шейки мочевого пузыря. Во всех удаленных лимфатических узлах – гиперплазия реактивного характера. Пациент выписан из отделения урологии в удовлетворительном состоянии на 26-е сутки после операции. При очередном контрольном обследовании, проведенном в ноябре 2012 г., спустя 3 года после выполненной операции, отмечены размеры ПЖ 4,0 × 2,4 × 3,9 см, объем 20 см3, узловых образований в ПЖ не определяется (рис. 4). Пациент не предъявляет каких-либо жалоб на самочувствие, потенция и мочеиспускание соответствуют возрасту.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kakuta Y., Kobayashi Y., Tanaka M. et al.

A case of prostatic stromal tumor of uncertain malignant potential. Hinyokika Kiyo 2005;51(12):843–6; discussion 846–7.

76

2. Herawi M., Epstein J.I. Specialized stromal tumors of the prostate: a clinicopathologic study of 50 cases. Am J Surg Pathol 2006;30(6):694–704.

3. Laturnus J.M., Gebhard M., Sommerauer M. et al. Stromal tumour of uncertain malignant potential of the prostate (STUMP) – a case report. 2010;41(3):197–9.

Клинический случай

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Ангиомиолипома почки (описание клинического случая) А.Д. Каприн, А.А. Костин, Е.В. Федотов, А.В. Семин, Р.С. Глебушкин, П.В. Нестеров, В.В. Нечай, Д.Г. Лупашко Кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН; ГКБ №20, Москва Контакты: Руслан Сергеевич Глебушкин rslnglbshkn@yandex.ru Описан клинический случай успешного хирургического лечения ангиомиолипомы почки с кровоизлиянием, подтверждающий целесообразность применения оперативного вмешательства при доброкачественных образованиях почек. Ключевые слова: ангиомиолипома, опухоль, резекция почки Renal angiomyolipoma (a case report) A.D. Kaprin, A.A. Kostin, E.V. Fedotov, A.V. Semin, R.S. Glebushkin, P.V. Nesterov, V.V. Nechai, D.G. Lupashko Department of Urology with Course of Urologic Oncology, Peoples’ Friendship University of Russia; City Clinical Hospital Twenty, Moscow The clinical case description of an effective surgical treatment of a bleeding renal angiomiolipoma proves the expediency of surgical intervention in treating benign renal tumors.

Key words: angiomyolipoma, tumor, partial nephrectomy

Ангиомиолипома (АМЛ) является редкой доброкачественной опухолью, происходящей из мезенхимальной ткани. Чаще всего эта опухоль поражает почки. Заболеваемость АМЛ почки составляет 0,3–3 % [1–3]. При аутопсии 8501 человек АМЛ почки была выявлена в 0,32 % случаев. По данным, полученным во время ультразвукового скрининга с включением 17 941 здорового взрослого, заболеваемость почечной АМЛ составила 0,22 % у женщин и 0,1 % у мужчин, при этом ни одна из случайно выявленных АМЛ не сочеталась с туберозным склерозом (ТС) [4]. Внепочечные АМЛ наблюдаются очень редко (в литературе описано около 40 случаев), причем АМЛ могут встречаться практически в любых органах и тканях. После почек чаще всего АМЛ обнаруживают в печени, далее в порядке убывания: в матке, головном мозге, влагалище, половом члене, носовой полости, твердом небе, брюшной стенке, фаллопиевых трубах, семенном канатике, толстой кишке, забрюшинном пространстве [5]. Около 80 % АМЛ почки встречаются спорадически, а остальные 20 % – в сочетании с ТС. Изолированная АМЛ почки (спорадическая) чаще бывает солитарной, средний возраст при выявлении опухоли составляет 43 (27–72) года. Заболеваемость у женщин в 4 раза больше [6]. Интересно, что в 80 % случаев поражается правая почка. Средний возраст пациентов с АМЛ составляет 45–55 лет, при ТС – 25–35 лет [7, 8]. В настоящее время эти опухоли относят к характеризующимся пролиферацией периваскулярным эпителиоидным клеткам (perivascular epitelioid cells – PEC), называ­ емым РЕСом [9, 10]. Проведенные иммуногистохимические (ИГХ), ультраструктурные и молекулярные исследования свидетельствуют о возможном проис-

хождении опухолей этой группы из одного клеточного типа [11]. Большая частота развития АМЛ у женщин (при отсутствии ТС), преимущественное их развитие в постпубертатном периоде и частая экспрессия рецепторов прогестерона клетками опухоли позволяют предположить влияние гормонального статуса на возникновение и развитие данного новообразования [12]. Клинические проявления АМЛ в первую очередь зависят от отсутствия или наличия ТС. В последнем случае АМЛ развиваются обычно бессимптомно и выявляются случайно при компьютерной томографии (КТ) или ультразвуковом исследовании [13]. У пациентов без ТС основные клинические симптомы: боль в боковой области живота, пальпируемые образования и гематурия. АМЛ более 4 см в диаметре чаще осложняются развитием кровоизлияний в ткань опухоли или паранефральную клетчатку [7]. Среди других осложнений отмечают сдавление близлежащих органов, некроз и разрыв опухолевого узла. Самыми распространенными жалобами, по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, являются боль в животе (37,6 %), пальпируемая опухоль (21,4 %), артериальная гипертензия (12,3 %) и слабость (13,9 %). Клинические проявления при первичном обращении, спонтанный разрыв и кровотечения чаще отмечаются при опухолях крупных размеров [14]. Бессимптомное течение АМЛ (76 %) обычно наблюдается при небольших опухолях (< 4 см), тогда как при крупных опухолях (> 4 см) клинические проявления отсутствуют только у 18 % пациентов [15]. Чем больше размеры АМЛ, тем чаще наблюдается почечная симптоматика. У пациентов с небольшими образованиями (< 5 см) жалобы отмечены в 42,7 % 77

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Клинический случай

случаев, при АМЛ от 5 до 10 см – в 69,6 %, при гигант­ ских опухолях (> 10 см) – в 82,9 %. В литературе имеются описания симультанного развития АМЛ, почечно-клеточного рака и онкоцитомы в одной и той же почке [16]. Внешний вид опухоли зависит от количественного преобладания того или иного компонента. Так, АМЛ может симулировать почечно-клеточную карциному из-за наличия участков желтого цвета (жировые клетки) и кровоизлияний ­(сосуды). Обычно новообразования имеют цветовые оттенки от желтого до розового. Опухоль, как правило, хорошо отграничена от ткани почки, но капсулы не имеет. АМЛ развивается как в корковом, так и в мозговом веществе почек. В 1/3 случаев опухоль имеет множественный характер, а в 15 % локализуется билатерально. Инвазия в капсулу почки наблюдается примерно в четверти случаев. Кроме того, может отмечаться распространение опухоли в околопочечную ткань, внутриорганную венозную систему, почечную или нижнюю полую вену. Сосудистая инвазия и множественный характер поражения – признак злока­ чественности. Иногда выявляются метастазы в ре­ гионарные лимфатические узлы (ЛУ) [11]. Однако в литературе есть указания лишь на 3 случая АМЛ, при которых имели место отдаленные метастазы: у 2 пациентов – в легких и у 1 больного – в печени [17–19]. Следует отметить, что опухоли, состоящие преимущественно из гладкомышечных элементов (из всех 3 компонентов примерно в равных соотношениях), а также с выраженными кистозными изменениями достаточно трудно отграничить от других новообразований в дооперационном периоде. В таких случаях для уточнения диагноза нужно провести тонкоигольную аспирационную биопсию, дополненную при необходимости ИГХ-исследованиями [16]. При макроскопическом исследовании опухоль обычно больших размеров с признаками инфильт­ рирующего роста, темно-серого, коричневого или белого цвета с наличием участков кровоизлияний и некрозов. Гистологически определяется пролиферация эпителиоидных клеток, образующих пласты и характеризующихся наличием хорошо выраженной гранулярной цитоплазмы. Часто они группируются вокруг сосудов. Опухолевые клетки округлой или полигональной ­формы содержат крупное вакуолизированное ядро с хорошо выраженными ядрышками. Могут также наблюдаться многоядерные и очень крупные ганглиоподобные клетки, выраженная ядерная анаплазия, высокая митотическая активность, сосудистая инвазия, участки некрозов, кровоизлияний и инфильтрация перинефральной клетчатки. Иногда встречаются участ­ ки, имеющие строение классической АМЛ. При ИГХ-исследовании отмечается экспрессия меланоцитарных маркеров, при этом экспрессия мар78

керов гладкомышечной дифференцировки вариабельна [3]. В эпителиоидной АМЛ в отличие от классической выявляется мутация гена ТР53, а 1/3 их поражена метастазами в ЛУ, печень, легкие. Отмечено, что наличие некрозов в опухоли, высокая митотическая ­активность, ядерная анаплазия, экстраренальное распространение – признаки плохого прогноза течения заболевания [11]. Клинический случай. Больная Е., 18 лет, поступила в клинику 10.01.13 г. с диагнозом: АМЛ правой почки. Пациентка была госпитализирована в урологическую клинику ГКБ № 20 для обследования и лечения. Из данных анамнеза: считает себя больной с 14.12.12, когда впервые отметила боли в правой половине живота. Находилась на обследовании в ГБ г. Королева с подозрением на аппендицит, где была проведена магнитнорезонансная томография (МРТ) брюшной полости, а затем и КТ. По данным МРТ: почки расположены в типичном месте, обычной формы, размерами: правая – 10,2 × 4,0 × 4,5 см, левая – 10,5 × 5,1 × 4,7 см. Корковое и мозговое вещество визуализируется четко. Чашечно-лоханочная система не расширена, не деформирована. В области нижнего полюса правой почки визуализируется образование неправильной округлой формы, тесно прилежащее к почке, как бы исходящее из нее, неоднородной структуры, с жировыми включениями, размерами 6,35 × 7,2 × 7,95 см, с бугристыми контурами, отдавливающее правую почку. Околопочечная клетчатка без особенностей. ЛУ не визуализируются (рис. 1). По результатам КТ: при нативном КТ-исследова­ нии области брюшной полости в правой подвздошной области определяется крупное образование размерами 80 × 57 × 75 мм, исходящее из нижнего полюса правой почки. Структура образования выраженно неоднородная с участками мягкотканной и жировой плотности, разделенными тканевыми перегородками. При КТ в условиях внутривенного контрастирования определяется интенсивное накопление контраста солидным компонентом в артериальную фазу и быстрым вымыванием контраста. Образование раздвигает петли толстого и тонкого ­кишечника, тесно прилежит к поясничной мышце и забрюшинной фасции. Выделение контраста почками не нарушено. Слева почка обычна по форме и размерам, структура и плотность паренхимы не изменена. Полост­ ная система почек и мочеточники не расширены. Во время нахождения в клинике пациентку продолжали беспокоить боли, локализующиеся в правой подвздошной области, что было расценено, как результат спонтанного разрыва опухоли. C целью избавления пациентки от опухоли, профилактики возможного кровотечения принято решение о выполнении оперативного ­вмешательства в объеме резекции правой почки с возможным интраоперационным решением о выполнении нефрэктомии справа.

Клинический случай

а

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

в Рис. 1. МРТ: поперечная (а), фронтальная (б), сагиттальная (в) проекции; опухоль указана стрелкой

а б Интраоперационно: при ревизии почки – опухоль размерами до 9 см в диаметре занимает нижний полюс, багрово-красного цвета, отмечается диффузная кровоточивость опухоли (рис. 2а). Выполнена полная моби­ лизация почки вместе с опухолью. С целью снижения кровотока в опухоли выполнено наложение резинового турникета, с пережатием зоны предполагаемой резекции (рис. 2б).

C помощью аппарата Harmonic Focus® выполнены электрорезекция и отсечение опухоли в пределах здоровых тканей почки. С целью гемостаза на края почки наложены полоски-сетки, прошиты нитью PGA тремя П-образными швами, на зону резекции уложен фрагмент паранефрального жира (рис. 3).

б Рис. 2. Вид операционной раны: а – общий, б – опухоль правой почки, резиновый турникет с пережатием зоны предполагаемой резекции

79

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Клинический случай

Рис. 3. Ушивание дефекта с использованием полипропиленовой сетки и паранефрального жира

Макроскопическое описание: опухоль была представлена узлом мягкоэластичной консистенции размером 8,0 × 7,5 × 5,0 см. Снаружи покрыта тонкой полупроз­ рачной капсулой толщиной до 0,1 см. В некоторых участ­ ках наблюдались разрывы капсулы с кровоизлияниями от капсулы до центральных отделов опухоли размерами до 3 см темно-бордового цвета. На разрезе ткань опухоли желтовато-серого цвета с мелкими очаговыми кровоизлияниями до 0,3 см, серовато-белесоватыми прожилками, множественными мелкими сосудами с диаметром просвета до 0,7 см. Гистологическое описание (рис. 4–7): опухоль многокомпонентая, построена из кровеносных сосудов, гладкой мышечной и жировой ткани. Обнаруживались небольшие участки склероза. Кровеносные сосуды в опухоли выявлялись 2 типов: 1) толстостенные, напоминающие артерии. Стенки таких сосудов характеризовались отсут­ ствием эластических волокон и слабо выраженным

фиброзированием; 2) тонкостенные. Преобладали сосуды 1-го типа. В них иногда обнаруживались эластические мембраны с участками слабо выраженного гиалиноза. Гладкомышечные клетки с гиперхромными ядрами и умеренной полиморфией образовывали вокруг сосудов муфтообразные утолщения. В некоторых участках опухоли среди разрастания гладкой мускулатуры обнаруживались множественные мелкие примитивные сосудистые щели, выстланные эндотелием. В отдельных полях зрения опухоль приближалась по строению к гемангиоперицитоме. Обнаруживались клубки мелких сосудов, как в ветвистой ангиоме. Структурные варианты опухоли различаются в зависимости от зрелости гладкой мышечной ткани в ее гладкомышечном компоненте. В данном случае в опухоли преобладали пучки компактно расположенных узких веретенообразных клеток (зрелый тип опухоли). Однако встречались также участки незрелой гладкой мышечной ткани с разрастанием более коротких мышечных клеток без формирования четких пучков, что соответствовало незрелому типу опухоли. В других местах встречались оба типа строения, что могло соответствовать смешанному типу опухоли. Жировой компонент опухоли состоял из жировой ткани, построенной из зрелых липоцитов, но среди них встречались круглоклеточные скопления с пенистой цитоплазмой отдельных клеток – липобластов, изредка обнаруживались гигантские многоядерные клетки с формированием липогранулем. Соотношение гладкой мышечной и жировой ткани колебалось незначительно. В опухоли превалировал гладкомышечный компонент; обнаруживались множественные кровоизлияния различных размеров – от мелких до крупных, занимающих зоны опухоли от капсулы до цент­ ральных участков. Данное строение опухоли соответствует АМЛ почки, осложненной кровоизлияниями.

1

2

1

1

2

Рис. 4. Сосудистый компонент доброкачественной АМЛ:1 – толсто­ стенный опухолевый сосуд (1-го типа), 2 – щелевидный сосуд (2-го типа). Окраска гематоксилин-эозином, × 200

80

1

Рис. 5. Доброкачественная АМЛ: 1 – толстостенные опухолевые сосуды 1-го типа, 2 – жировой компонент. Окраска гематоксилиномэозином, ×100

Клинический случай

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

1

Рис. 6. Сосудистый компонент доброкачественной АМЛ:1 – толсто­ стенные опухолевые сосуды 1-го типа с гипертрофированным мышечным слоем. Окраска гематоксилин-эозином, ×200

Рис. 7. Гладкомышечный компонент доброкачественной АМЛ. Гладкие миоциты опухоли имеют схожее с перицитами строение. Окраска гематоксилин-эозином, ×200

Послеоперационный период протекал без осложнений, пациентке проводилась стандартная терапия, включающая антибактериальные препараты, обез­ боливание, симптоматическое лечение. Швы сняты на 9-е сутки. Пациентка выписана на 10-е сутки. Несмотря на то, что АМЛ является доброкачест­ венной опухолью, угроза жизни может возникнуть

в результате спонтанного разрыва и последующего кровотечения. Настоящее клиническое наблюдение – пример своевременного успешного применения хирургической тактики, позволившей преду­ предить возможное развитие кровотечения, а также добиться максимально возможного сохранения ­о ргана.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Fegan J.E., Shah H.R., Mukunyadzi P. et al. Extrarenal retroperitoneal angiomyolipoma. South Med J 1997;90(1):59–62.

2. Oesterling J. E., Fishman E. K., ­Goldman S.M., Marshall F.F. The ­management of renal angiomyolipoma. J Urol 1986;135:1121–4.

3. Stone C.H., Lee M.W., Amin M.B. et al.

Renal angiomyolipoma: further immunophenotypic characterization of an expanding morphologic spectrum.

Arch Pathol Lab Med 2001;125: 751–8.

4. Fujii Y., Ajima J.I., Oka K. et al. Benign renal tumors detected among healthy adults by abdominal ultrasonography. Eur Urol 1995;27:124–7.

5. Eble J. N. Angiomyolipoma of kidney.

Semin Diagn Pathol 1998;15:21.

6. Khan A.N. Angiomyolipoma, Kidney. //http://emedicine.medscape.com/ article/376848-overview 7. Steiner M.S., Goldman S.M., ­Fishman E.K. et al. The natural history of renal angiomyolipoma. J Urol 1993;150:1782–6.

8. Kennelly M.J., Grossman H.B., Cho K.J. Outcome analysis of 42 cases of renal angiomyolipoma. J Urol 1994;152:1988–991.

9. Govender D., Sabaratnam R.M., Essa A.S. Clear cell ‘sugar’ tumor of the breast: another extrapulmonary site and review of the literature. Am J Surg Pathol 2002;26:670–5.

10. Vang R., Kempson R.L. Perivascular epithelioid cell tumor (‘PEComa’) of the uterus: a subset of HMB-45 positive epithelioid mesenchymal neoplasms with an uncertain relationship to pure smooth muscle tumors. Am J Surg Pathol 2002;26:1–13.

11. World Health organization Classification of Tumors. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs.

Ed. J.N. Eble, G. Sauter, J.I. Epstein, E.A. Sesterhenn. Lyon, 2004; p. 65–69.

12. Rosai J. Rosai and Askerman’s surgical pathology. Ninth edition. Mosby. Edinburgh, 2004; p.1266–1270.

13. Yamamoto S., Nakamura K., Kawanami S. et al. Renal angiomyolipoma: evolutional changes of its internal structure on CT. Abdom Imaging 2000;25:51–654.

14. Abdulla М., Bui Н.Х., del Rosario A.D. et al. Renal angiomyoli-poma: DNA content

and immunohistochemical study of classic and multicentric variants. Arch Pathol Lab Med 1994;118:735–9.

15. Bardot S.E., Montie J.E. Renal angiomyolipoma: current concepts of diagnosis and management. AUA Update Series 1992; p. 11.

16. Jimenez R.E., Eble J.N., Reuter V.E. et al. Concurrent angiomyolipoma and renal cell neoplasia: a study of 36 cases. Mod Pathol 2001;14:157–63.

17. Cibas E.S., Goss G.A., Kulke M.H. et al.

Malignant epithelioid angiomyolipoma (‘sarcoma ex angiomyolipoma’) of the kidney: a case report and review of the literature. Am J Surg Pathol 2001;5:121–6.

18. Ferry J.A., Malt R.A., Young R.H. Renal angiomyolipoma with sarcomatous transformation and pulmonary metastases.

Am J Surg Pathol 1991;15:1083–8.

19. Martignoni G., Pea M., Rigaud G. et al.

Renal angiomyolipoma with epithelioid sarcomatous transformation and metastases: demonstration of the same genetic defects in the primary and metastatic lesions. Am J Surg Pathol 2000; 24:889–4.

81

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Клинический случай

Листовидная опухоль предстательной железы: обзор литературы и описание случая Е.В. Поддубская, О.П. Сотникова, И.П. Коваленко, Д.В. Комов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Ольга Павловна Сотникова olga100va@yandex.ru Листовидная опухоль предстательной железы является редким новообразованием с плохо изученным патогенезом. Гистологиче­ ская структура ее напоминает строение листовидной опухоли молочной железы, что выражается в гиперплазии эпителия и каналов ткани железы. Существует множество терминов для описания этой патологии, например атипическая гиперплазия ­филлоидного типа, филлоидная цистосаркома. Злокачественный потенциал этой опухоли не ясен и затрудняет прогноз и лечение. Ключевые слова: листовидная опухоль, предстательная железа, патогенез Phylloides tumor of the prostate: a review of literature and a case report E.V. Poddubskaya, O.P. Sotnikova, I.P. Kovalenko, D.V. Komov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Phyllodes tumor of the prostate is a rare neoplasm with poorly understood pathogenesis. Histologically, it resembles phyllodes tumor of the breast with hyperplastic epithelium lined cysts and channels embedded in a variably cellular stroma. A variety of terms have been used to describe these lesions, including phyllodes type of atypical hyperplasia, cystosarcoma phyllodes. The malignant potential of this tumor is unclear and has resulted in confusion in terms of prognosis and treatment.

Key words: phyllodes tumor, prostate, pathogenesis

Введение Филлоидные опухоли предстательной железы (ПЖ) являются очень редкими новообразованиями с непредсказуемыми клиническими особенностями. В настоящее время имеются сообщения о 60 изученных случаях листовидной опухоли ПЖ. Ранее использовались различные термины для обозначения сущности данного новообразования, например: атипическая стромальная гиперплазия, филлоидный тип гиперплазии, простатическая эпителиально-стромальная опухоль и листовидная цистосаркома. Клинико-иммуноморфологические особенности Пациенты обычно предъявляют жалобы на задержку мочи, в ряде случаев острую, гематурию, ди­ зурию. Пик заболеваемости приходится на 6–7-ю ­декады жизни [1, 2]. Клинические свойства, иммуногистохимический профиль, биологические особенности и наиболее эффективные методы лечения этой не обычной опухоли мало изучены. В 2004 г. Всемирная организация здравоохранения обнародовала классификацию опухолей мочеполовой системы. Опухоли специализированной простатической стромы были разделены на стромальную пролиферацию ПЖ с неопределенным потенциалом малигнизации (STUMP) и злокачественную опухоль, исходящую из стромы ПЖ (саркому) [3]. Филлоидные опухоли ПЖ представляют собой образования, состоящие из выстлан82

ных эпителием кист и каналов, внедренных в клеточную строму. В период с 1998 по 2006 г. группа Эпштейна из медицинского университета Дж. Хопкинса провела 2 серии клинико-патологических исследований среди 22 и 50 случаев специфической стромальной опухоли ПЖ. Они использовали ту же классификацию (STUMP и саркома), основанную на морфологических кри­ териях, включая стромальную клеточность, митоти­ ческую активность, клеточную атипию, некрозы и ги­ перплазию стромы. Были описаны 4 отчетливых гистологических подтипа STUMP: 1) строма с наличием разбросанных атипических клеток (дегенеративная атипия); 2) гиперклеточная строма; 3) обширная миксоидная строма; 4) филлоидный тип. Однако ученые также обнаружили, что эти 4 гистологических подтипа STUMP не коррелируют с клиническими особенностями или вероятностью трансформации в сар­ кому [2, 4]. Этим обусловлены недостатки классифи­ кации с использованием только гистологических особенностей, поскольку не всегда имеется корреляция с клиниче­ским течением. Таким образом, саркома может воз­никать среди опухолей любой степени диф­ ферен­цировки. D.G. Bostwick и соавт., изучив 23 слу­чая листовидной опухоли ПЖ, предложили распределить эти образования на 3 категории (низкую, среднюю и высокую степень), основываясь на комбинации клеточности стромы, атипии клеток, митотической активности и стромально-эпителиального соотношения [5].

Клинический случай

Подобная система градации поможет лишь предположить исход часто рецидивирующих опухолей и необходимость чаще, чем обычно, подозревать наличие саркомы и метастатических изменений [6, 7]. Листовидная опухоль ПЖ обладает свойством рано рецидивировать и подвергаться при этом саркоматозной трансформации, кроме того, неоплазия способна распространяться за пределы железы (экстракапсулярный рост), обладает способностью к инфильтративному росту и даже метастазированию [7–11]. Как и ее аналог в молочной железе, листовидная опухоль ПЖ состоит из эпителиального компонента, формирующего комплексы долек в клеточной строме [1]. Имеющиеся сведения о клинико-патологических свойствах, биологических особенностях и лечении этих опухолей получены из ограниченного числа отдельно описанных клинических случаев. Не описаны специфические морфологические признаки, надежно предсказывающие клинические свойства опухоли. Генетические особенности листовидной опухоли ПЖ в основном не изучены и поэтому неизвестны. По данным единичных исследований, продемонстрировано, что в опухоли присутствуют оба компонента – эпителиальный и стромальный, а неопластическая пролиферация происходит из различных клональных источников [6]. Также было обнаружено, что амплификация EGFR гена является общей и ассоциирована с опухолевой прогрессией в листовидных опухолях молочной железы [7]. Однако подобные анализы не представлены в отношении листовидной опухоли ПЖ. В клетках опухоли была выявлена положительная реакция на EGFR и рецепторы андрогенов. EGFR проявляется главным образом в базальном слое эпителия. Строма опухоли иммуногистохимически негативна в отношении таких маркеров, как Her-2/neu и c-kit. В последние годы исследуются потенциальные биомаркеры, которые могли бы использоваться в сочетании с морфологическим исследованием для предопределения свойств многих неоплазий. Супер­ семейство EGFR состоит из трансмембранных тирозинкиназ факторов роста, часть которых имеет сходство по структуре и функциям. Они включают 4 определенных рецептора (EGFR/erB-1, Her2/erB-2, Her3/erb-3, и Her4/erb-4) и играют важную роль для выживаемости и пролиферации опухолевых клеток.

EGFR (EGFR, Her-1, с-erbB-1) экспрессируются на многих эпителиальных клетках опухолей человека, включая немелкоклеточный рак легкого и колоректальный рак [5, 12]. C. Kersting и соавт. выявили, что 19 % листовидных опухолей ПЖ (75 % случаев от злокачественных листовидных опухолей ПЖ) являются EGFR-иммунопозитивными в стромальном компоненте. Полная амплификация гена EGFR с помощью FISH-реакции была выявлена в 6 из 57 случаев (16 %) и амплификация интрона-1 EGFR подтверждена с по-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

мощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в 23 из 55 случаев (42 %). Ученые также обнаружили, что сверхэкспрессия EGFR была ассоциирована с прогрессированием филлоидных опухолей ПЖ [13]. В 1 слу­ чае было 3 рецидива листовидной опухоли перед тем, как произошла трансформация в саркому, в другом – 3 рецидива предшествовали развитию метастаза в передней брюшной стенке. В 2 случаях не было клинически значимых данных. Эти данные предполагают, что таргетная терапия против EGFR может быть полезна для пациентов с листовидными опухолями ПЖ, в которых обнаружена сверхэкспрессия EGFR или/и амплификация гена. В одном из исследований обнаружено, что выявление рецепторов андрогенов было частым и стойким как в стромальном (6 из 10 опухолей), так и в эпителиальном компонентах (7 из 10 опухолей) листовидных опухолей ПЖ. Поэтому антиандрогеновая терапия может иметь смысл у пациентов с наличием экспрессии рецепторов андрогенов в опухоли [1]. Сверхэкспрессия Her-2/neu выявлена в опухолях разных органов, включая молочную железу, мочевой пузырь, яичники, эндометрий, легкие, и ассоциирована с плохим прогнозом [13, 14]. Недавно J.N. Eble и соавт. обнаружили сверхэкспрессию Her-2/neu в андрогензависимых опухолях ПЖ, не связанных с амплификацией гена [15]. По данным M. Herawi и соавт. [16], при исследовании листовидных опухолей ПЖ экспрессия c-kit в стромальном компоненте не была выявлена ни в одном случае. Достаточно редко она определялась и в эпителиальном компоненте (2–5 % клеток со слабой интенсивностью). Учитывая, что c-kit часто определяется при озлокачествлении листовидных опухолей молочной железы, можно предположить, что развитие их аналога в ПЖ имеет другой патогенез, не связанный с экспрессией этого белка. Но эти данные не являются абсолютными, поскольку изучено незначительное количество случаев (11 наблюдений) [17]. Мало известно о генетических аномалиях в этих опухолях. По данным McCarthy и соавт., у всех больных листовидной опухолью ПЖ было обнаружено наличие потерь аллелей генов как в эпителиальном, так и в стромальном компонентах (рис. 1) [1]. Во всех случаях сочетания стромального и эпителиального компонентов (по данным M.R. Pins и соавт.) были установлены потери аллелей в 5 локусах хромосом [18]. Основным методом лечения при данной патологии является хирургическое удаление новообразования, но некоторые из них способны рецидивировать и даже метастазировать. Однако, учитывая иммуногистохимические особенности новообразования, можно сказать, что анти-EGFR (цетуксимаб) и антиандрогеновые агенты могут быть использованы для лечения опухолей, экспрессирующих EGFR и андрогеновые рецепторы [19].

83

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

Клинический случай

а

б

Рис. 1. Лазерная микродиссекция образца листовидной опухоли ПЖ. Маркированы эпителиальный (*) и стромальный (_) компоненты опухоли перед микродиссекцией (а) и после (б) нее

Клинический случай Низкая частота встречаемости листовидной опухоли ПЖ в популяции препятствует дальнейшему изучению этой редкой патологии. Приводим клиниче­ ский случай заболевания. Пациент Т., 51 год, обратился в клинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в январе 2008 г. с жалобами на боли в низу живота, в области промежности, прямой кишке, кровянистые выделения из прямой кишки, лихорадку до 38 °С. При изучении анамнеза стало известно, что с 2005 г. у больного наблюдалось периодическое затруднение мочеиспускания, особенно по ночам. Однократно (в ноябре 2007 г.) отмечена острая задержка мочи, которая была выведена катетером. С декабря беспокоили жалобы на учащенное мочеиспускание ночью, до 4–5 раз, и боли в низу живота. В связи с клиникой острой задержки мочи пациенту была выполнена цисто­ стомия и установлен дренаж. При обследовании по месту жительства пациента показатель общего ПСА (ПСА общ.) составлял 50,2 нг/мл. На основании этого была выполнена биопсия ПЖ. По данным гистологического исследования установлен диагноз низкодифференцированной аденокарциномы ПЖ. В результате биопсии опухолевого образования малого таза сформировался прямокишечный свищ. По данным обзорной рентгенографии костей таза и тазобедренных суставов костно-деструктивных изменений не было выявлено. Заключение по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной по месту жительства: ПЖ расположена типично, шарообразной формы с нечеткими неровными контурами до 9 × 9,5 × 9,6 см. Цент­ ральная часть железы дифференцируется от периферической за счет смещения к периферии собственной ткани объемным образованием. По окружности определяются спайки капсулы опухоли с клетчаткой. Семявыносящий проток и семенные пузырьки уплощены, дефор84

мированы за счет оттеснения их ПЖ медиально и вниз, структура не изменена. Измененных лимфатических узлов не выявлено. Мочевой пузырь имеет нечеткие контуры, в области пузырно-простатической связки контуры размыты. Опухоль ПЖ с прорастанием в хирургическую капсулу. При поступлении и осмотре в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН пациент предъявлял жалобы боли в низу живота, прямой кишке, лихорадку до 38,5 °С. При осмотре было выявлено следующее: живот мягкий, болезненный в нижней трети, при пальпации объемные образования не выявлены. Асцита, перитонеальных симптомов не отмечено. По средней линии на 3 см ниже пупка установлена эпицистостома. Функционирует адекватно. По данным ректального исследования обнаружено, что на высоте 6 см от анального канала определяется нижний полюс плотного, бугристого образования. На передней стенке прямой кишки определяется ее дефект, до 1,0 см в диаметре. Был выполнен ряд инструментальных методов исследования. По данным УЗИ брюшной полости и малого таза отмечено, что мочевой пузырь сдавлен, распластан на опухоли, имеющей размеры 10,3 × 9,3 × 9,6 см, солидной структуры с кистозными включениями. ПЖ не дифференцируется. Забрюшинные ЛУ не изменены. При описании МРТ органов малого таза выявлено следующее: в полости малого таза между прямой кишкой и мочевым пузырем определялось неоднородной структуры опухолевое образование с жидкостными участками и кальцинатами, с четкими контурами, в плотной тонкой капсуле, размерами 8,0 × 8,0 × 10,0 см. Свободной жидкости в полости малого таза не выявлено. Таким образом, образование соответствовало внеорганной опухоли малого таза, возможно являющейся тератоидной опухолью (рис. 2). При использовании дополнительных методов иссследования, таких как сцинтиграфия скелета, пато-

Клинический случай

Рис. 2. МРТ-картина внеорганной забрюшинной опухоли малого таза

логии не обнаружено. Данных, подтверждающих диссеминацию процесса, не выявлено. Цитологическое исследование отделяемого из прямокишечного свища не показало опухолевой патологии, все поля зрения были покрыты элементами воспаления. При пересмотре гистологических препаратов установлено, что образец ткани ПЖ не имеет признаков опухолевого поражения. При осмотре больного урологом была установлена добро­ качественная гиперплазия ПЖ. Показатели опухолевых маркеров, такие как βХГЧ 0,1 мМЕ/мл, АФП 2,45 МЕ/мл, РЭА 1,97 нг/мл, ПСА общ. 5,2 нг/мл, соответствовали норме. Биохимический анализ крови патологии не выявил: мочевая кислота – 111 мкмоль/л, мочевина – 5,5 ммоль/л, аланинамино­трансфераза – 46,4 Ед/л, щелочная фосфатаза – 573 Ед/л, также как и общий анализ крови. С учетом всех вышеперечисленных результатов обследования был постановлен диагноз: внеорганная опухоль малого таза. Было решено выполнить удаление внеорганной опухоли. При ревизии органов брюшной полости признаков распространения процесса не выявлено. Была выделена опухоль размерами 10,0 × 8,5 см, лилового цвета, в капсуле, расположенная под тазовой брюшиной. Материал

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

был отправлен на срочное гистологическое исследование, которое показало: макроскопически узловое образование до 10,0 см в диаметре, пестрого вида, серо-желтого цвета с наличием плотных участков и микрополостей, представлено соединительной тканью с наличием железистых структур (рис. 3). По данным срочной биопсии не было возможности дифференцировать опухоль между злокачественным и доброкачественным процессом. С учетом наличия свища передней стенки прямой кишки была сформирована одноствольная колостома. Согласно данным планового гистологического исследования узловое образование малого таза было представлено плотной фиброзной тканью с кистозно-расширенными железами простатического типа, наличием массивных очагов некроза, выраженной очагово-диффузной лимфоидно-клеточной инфильтрацией с большим количеством сегментоядерных лейкоцитов. По периферии определяется ткань ПЖ. Морфологическая картина соответствовала листовидной опухоли ПЖ. Учитывая отсутствие рецидива, в сентябре 2008 г. больному выполнили восстановление непрерывности толстой кишки.

Рис. 3. Макроскопическая картина опухоли

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. McCarthy R.P., Zhang S., Bostwick D.G. et al. Molecular genetic evidence for different clonal origins of epithelial and stromal components of phyllodes tumor of the prostate. Am J Pathol 2004;165(4):56–72.

2. Reese J.H., Lombard C.M., Krone K., Stamey T.A. Phyllodes type of atypical prostatic hyperplasia: a report of 3 new cases J Urology1987;138:623–6.

3. Attah E.B., Nkposong E.O. Phyllodes type of atypical prostatic hyperplasia.

J Urology1976;15:762 –4.

4. Watanabe M., Yamada Y., Kato H. et al.

Malignant phyllodes tumor of the prostate: retrospective review of specimens obtained by sequential transurethral resection. Pathol Int 2002;52:777–83.

5. Bostwick D.G., Hossain D., Qian J. et al.

Phyllodes tumor of the prostate: long-term followup study of 23 cases. J Urology 2004;172:894–9.

6. Cheng L., Song S.Y., Pretlow T.G. et al.

Evidence of independent origin of multiple tumors from patients with

prostate cancer. J Nat Canc Institute 1998;90:233–7.

7. Brandli D.W., Ulbright T.M., Foster R.C. et al. Stroma adjacent to metastatic mature teratoma after chemotherapy for testicular germ cell tumor is derived from the same progenitor cells as the teratoma. Cancer Reserch 2003;63:6063–8.

8. Emmert-Buck M.R., Vocke C.D., Pozzatti R.O. et al. Allelic loss on chromosome 8p12–21 in microdissected prostatic intraepithelial.

Neoplasia Canc Res 1995;55:2959–62.

85

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2013

9. Vocke C.D., Pozzatti R.O., Bostwick D.G. et al. Analysis of 99 microdissected prostate carcinomas reveals a high frequency of allelic loss on chromosome 8p12–21. Cancer Reserch 1996;56:2411–6.

10. Cheng L., Leibovich B.C., Bergstralh E.J. et al. p53 alteration in regional lymph node metastases from prostate carcinoma: a marker for progression? Cancer 1999; 85:2455–9.

11. Isaacs J.T., Lundmo P.I., Berges R. et al.

Androgen regulation of programmed death of normal and malignant prostatic cells.

J Andrology 1992;13:457–64.

12. Wang X., Jones T.D., Zhang S. et al.

Amplifications of EGFR gene and protein expression of EGFR, Her-2/neu, c-kit, and

86

Клинический случай androgen receptor in phyllodes tumor of the prostate. Modern Pathology 2007;20:175–82.

13. Kersting C., Kuijper A., Schmidt H. et al.

Amplifications of the epidermal growth factor receptor gene (egfr) are common in phyllodes tumors of the breast and are associated with tumor progression.

Laboratory Investigation 2006;86:54–61.

14. Tan P.H., Jayabaskar T., Yip G. et al. p53 and c-kit (CD117) protein expression as prognostic indicators in breast phyllodes tumors: a tissue microarray study. Modern Pathology 2005;18:1527–34.

15. Eble J.N., Sauter G., Epstein J.I. et al.

World Health Organization Classification of Tumours: pathology and genetics of tumours

of the urinary system and male genital organs. IARC Press 2004;21:36.

16. Herawi M., Epstein J.I. Specialized stromal tumors of the prostate: a clinicopathologic study of 50 cases. Am J Surg Path 2006;30:694–704.

17. Bhat D.M., Poflee S.V., Kotwal M.N. et al. Giant cystosarcoma phyllodes tumor of prostate: Case report of a rare entity. Indian J Cancer 2004;41:33.

18. Pins M.R., Campbell S.C., Laskin W.B. et al. Solitory fibrous tumor of the prostate.

A report of 2 cases and review of the literature.

Arch Pathology Lab Med 2001;125:274–7.

19. Yamamato S., Ito I., Miki M et al.

Malignant phyllodes tumor of the prostate.

Int J Urol 2000;7:378–82.

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 3 г. Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2013 году. Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru. Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо: • зайти в личный кабинет на сайте (авторизоваться); • в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс); • выбрать на экране — «Подать заявку на участие»; • проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране). В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте roou@roou.ru или по телефону +7 (495) 645-21-98. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или при необходимости направят вам бланк ­регистрационной анкеты. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (962) 954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru.

19

апреля 2013 г.

2–4

октября 2013 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Специализированная газета для онкологов «Онкология сегодня» Место проведения: г. Белгород, ул. Костюкова, 46. ФГБОУ ВПО «БГТУ им. В.Г. Шухова» (Студенческий дворец культуры). Регистрация на конференцию. Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация до 19 марта 2013 г. включительно. После 19 марта 2013 г. регистрационный взнос для членов РООУ - 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции. Онлайн-регистрация на сайте до 10 апреля 2013 г. включительно.

VIII Конгресс Российского общества онкоурологов Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Специализированная газета для онкологов «Онкология сегодня» Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, концертный зал гостиницы «Космос». В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады. Регистрация на Конгресс. Для участия в Конгрессе необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou-congress.ru или www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация проводится до 2 сентября 2013 г. включительно. После 2 сентября 2013 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 3000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в дни проведения Конгресса. Онлайн-регистрация на сайте продлится до 22 сентября 2013 г. включительно. Прием тезисов. Тезисы принимаются до 1 июня 2013 г. включительно. Отправить тезисы вы можете по электронной почте на адрес: tezis@roou.ru или загрузить на сайте www.roou-congress.ru. Требования к оформлению тезисов: • не более 2 печатных страниц (не более 2500 символов); • шрифт Times New Roman 12, интервал 1,5; • структура: название, ФИО авторов, страна, город, учреждение, контактный e-mail и телефон; • содержание: цель исследования, материалы и методы, результаты и выводы. Обращаем ваше внимание на то, что работы должны быть представлены на русском языке.

87

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 3 г.

29

ноября 2013 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru Специализированная газета для онкологов «Онкология сегодня» Место проведения: г. Казань Регистрация на конференцию. Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация проводится до 29 октября 2013 г. включительно. После 29 октября 2013 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции. Онлайн-регистрация на сайте продлится до 20 ноября 2013 г. включительно.

Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в работе Московского регионального отделения (МРО) Российского общества онкоурологов в 2013 г.

23 апреля: 23-е заседание МРО РООУ «Рак простаты».

12 сентября: 24-е заседание МРО РООУ «Рак почки».

5 декабря: 25-е заседание МРО РООУ «Рак простаты». По вопросам участия в заседаниях МРО РООУ обращайтесь к Наталье Гурьевой по телефонам: +7 (495) 988-89-92, +7 (903) 774-54-54. С подробной информацией о прошедших и предстоящих заседаниях МРО РООУ вы можете ознакомиться на сайте www.roou.ru.

Уважаемые авторы! Приглашаем вас к сотрудничеству. Правила оформления статей в журнал «Онкоурология» размещены на официальном сайте ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» www.abvpress.ru в разделах «Наши издания» – «Журналы» – «Онкоурология» – для авторов. Статьи можно направить по адресу roou@roou.ru, в теме письма необходимо указать «статья в журнал «Онкоурология». Если вам не пришел ответ, во избежание технических сбоев просим вас уточнить по телефону +7 (495) 645-21-98, получена ли ваша статья.

88

Р Е Г И С Т Р А Ц И О Н Н А Я А Н К Е Т А участника мероприятий Российского общества онкоурологов в 2013 г. Заполненную анкету Вы можете отправить по факсу +7 (495) 645-21-98, почтой России по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23/2, 15-й этаж, отделение урологии, каб. 1503, или ее отсканированный вариант на e-mail: roou@roou.ru. Зарегистрироваться на мероприятия РООУ Вы можете также на сайте www.roou.ru.

Мероприятия (нужное отметить): К онференция Российского общества онкоурологов в Центральном федеральном округе (19 апреля 2013 г., г. Белгород) VIII Конгресс Российского общества онкоурологов (2–4 октября 2013 г., г. Москва) Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе (29 ноября 2013 г., г. Казань) Фамилия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Имя . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отчество . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Мобильный телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата рождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Информация о работе Учреждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Должность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Специальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Узкая специализация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ученая степень, звание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Руководитель учреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Отделение/кафедра . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Зав. отделением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Рабочий адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . Рабочий телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Факс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Домашний адрес (с индексом) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .…… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …… . . . . . . . . Домашний телефон . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Адрес электронной почты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Дата заполнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Премия в области онкоурологии Уважаемые коллеги! Традиционно Российское общество онкоурологов уделяет большое внимание профессиональному развитию молодых специалистов в области диагностики и лечения онкоурологических заболеваний. Мы содействуем выявлению перспективных проектов и идей, обмену опытом, внедрению лучших ­достижений в широкую практику и обучению молодых специалистов.

Российское общество онкоурологов объявляет конкурс «Премия в области онкоурологии» и в 2013 году приглашает всех молодых специалистов до 35 лет, занимающихся диагностикой и лечением рака предстательной железы, принять в ней участие.

Номинации Наиболее интересная оригинальная научная работа. Наиболее интересный клинический случай. Сроки проведения: 2013–2014 гг. Прием научных работ до 1 сентября 2013 г. на e-mail konkurs@roou.ru. Анализ присланных работ и определение победителей до 1 октября 2013 г. Объявление победителей: 2 октября 2013 г. в рамках открытия VIII Конгресса РООУ. Премия: обучающий курс/поездка на международный конгресс/публикация в 2014 г. Требования к представленным работам Наиболее интересная оригинальная научная работа К участию в конкурсе будут приняты работы по диагностике и лечению рака предстательной железы, не опубликованные ранее. Требования к оформлению: • не более 15 печатных страниц; • шрифт Times New Roman, размер 12, интервал 1,5; • структура: название, ФИО авторов, страна, город, учреждение, контактный электронный адрес (e-mail) и номер телефона; • в теме письма при отправке указать «Научная работа» и фамилию и инициалы. Наиболее интересный клинический случай К участию в конкурсе будут приняты случаи по диагностике и лечению рака предстательной железы, не опубликованные ранее. Требования к оформлению: • не более 7 печатных страниц; • шрифт Times New Roman, размер 12, интервал 1,5; • структура: название, ФИО авторов, страна, город, учреждение, контактный электронный адрес (e-mail) и номер телефона; • в теме письма при отправке указать «Клинический случай» и фамилию и инициалы.

Премия 1-я премия за наиболее интересную оригинальную научную работу: • публикация в журнале «Онкоурология»; • обучающий недельный курс по онкоурологии в клинике Европы.

1-я премия за наиболее интересный клинический случай: • публикация в журнале «Онкоурология»; • поездка на международный конгресс Европейской ассоциации урологов в Стокгольм.

Наши задачи могут быть реализованы только общими усилиями. Мы выражаем благодарность компании АстраЗенека, поддержавшей данный проект. Президент РООУ проф. В.Б. Матвеев

для приема 1 раз в день

 Достоверное увеличение общей выживаемости на 4,6 месяца1  Снижение риска смерти на 26 %1  Значительное уменьшение боли уже в процессе лечения

2,3

 Увеличение времени до развития скелетных осложнений в 2 раза3

 Хорошая переносимость

с малым числом побочных эффектов2

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®) Регистрационный номер – ЛП-001632 Торговое название препарата – Зитига Международное непатентованное название – абиратерон Лекарственная форма – таблетки

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Особые группы пациентов Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда–Пью), коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации Чайлда–Пью. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не Описание: овальные двояковыпуклые таблетки от белого до требуется. Тем не менее следует с осторожностью назначать почти белого цвета с гравировкой «АА250». препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку Передозировка. Случаев передозировки препаратом Зитига Фармакотерапевтическая группа – другие антагонисты клинические данные о применении препарата Зитига у таких в ходе клинических исследований не было. Специфического гормонов и их прочие аналоги. пациентов отсутствуют. антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига следует прекратить, и необходимо проводить общие Код АТХ – L02BX03. Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. явлениями при лечении препаратом Зитига являются Также следует контролировать функцию печени. Показания к применению: препарат Зитига в комбинации периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия с преднизоном или преднизолоном показан для лечения и инфекции мочевыводящих путей. Нежелательные реакции Взаимодействие с другими лекарственными средствами. гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов систематизированы относительно каждой из систем органов Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига с прогрессированием заболевания во время или после с использованием следующей классификации частоты пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются химиотерапии, включающей доцетаксел. встречаемости: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), через систему CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть Противопоказания: гиперчувствительность к активному редкие (<1/10 000), включая единичные случаи возможность снижения дозы препаратов, в том числе компоненту или любому вспомогательному веществу препарата; декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, детский возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции печени. Инфекционные заболевания: очень частые – инфекции венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, мочевыводящих путей. флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

C осторожностью: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, Нарушения со стороны эндокринной системы: нечастые – глюкозо-галактозная мальабсорбция; больным с нарушением недостаточность функции надпочечников. Особые указания. Прием препарата Зитига одновременно функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные Влияние на результаты лабораторных исследований: очень с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют; частые – гипокалиемия; частые – гипертриглицеридемия, ацетата. Эффективность и безопасность препарата Зитига, больным, состояние которых может ухудшаться при повышении повышение активности АЛТ. принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига нельзя артериального давления или развитии гипокалиемии, Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень принимать с пищей. например больным с сердечной недостаточностью, с недавно частые – артериальная гипертензия; частые – сердечная Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, жидкости вследствие избытка минералокортикоидов. Препарат аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50 %, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность классификации NYHA. предсердий, тахикардия. препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка Общие нарушения: очень частые – периферические отеки. < 50 % или с сердечной недостаточностью III–IV функционального Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом препарата составляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 Описание отдельных нежелательных реакций применения препарата Зитига следует устранить гипокалиемию час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. и артериальную гипертензию. У больных, получающих препарат целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством Из клинического исследования III фазы исключались пациенты, Зитига, может наблюдаться повышение артериального давления, воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами страдавшие неконтролируемой артериальной гипертензией, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона клинически значимыми заболеваниями сердца (в частности концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования или преднизолона составляет 10 мг/сут. Препарат нельзя инфарктом миокарда или артериальными тромбоэмболиями CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно принимать с пищей. В течение 1 часа после приема препарата не в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной с препаратом Зитига приводит к снижению частоты и тяжести рекомендуется прием пищи. стенокардией, хронической сердечной недостаточностью этих неблагоприятных явлений. Следует проявлять осторожность До начала лечения препаратом Зитига каждые 2 недели в течение классов III или IV согласно классификации Нью-Йоркской при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять кардиологической ассоциации, либо демонстрирующие повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, активность сывороточных трансаминаз и концентрацию снижение фракции выброса левого желудочка < 50 %). Все например больных с сердечной недостаточностью, недавно билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия включенные пациенты (получавшие как активную терапию, перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. в крови и степень задержки жидкости в организме следует так и плацебо) параллельно получали средства, снижающие Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы концентрацию андрогенов в организме, преимущественно и степень задержки жидкости следует контролировать как препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, использование минимум 1 раз в месяц. день следует принять обычную дозу пропущенного препарата. которых ассоциируется с развитием сахарного диабета, инфаркта Гепатотоксичность. В клинических исследованиях Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. миокарда, нарушений мозгового кровообращения и внезапной зарегистрировано выраженное повышение активности Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились коронарной смертью. Нежелательные реакции со стороны печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции признаки гепатотоксичности (повышение активности сердечно-сосудистой системы в рамках исследования III фазы дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз превышающей имели место у 11 % пациентов, получавших препарат Зитига, и билирубина следует измерять до начала применения препарата верхнюю границу нормы, или концентрации билирубина, и у 7 % пациентов, получавших плацебо. Зитига, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы), терапию Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарат Зитига, ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, следует немедленно прекратить до полной нормализации регистрировались случаи гепатотоксичности, соответствовавшей позволяющих предположить нарушение функции печени, следует показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов повышению активности АЛТ, аспартатаминотрансферазы немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз, с нормализовавшимися показателями функции печени можно (АСТ) и общего билирубина. В рамках всех клинических в частности АЛТ. При повышении активности АЛТ в 5 раз выше начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. исследований повышение значений функциональных верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз проб печени (повышение активности АЛТ или АСТ в 5 раз выше верхней границы нормы применение препарата Зитига и концентрации билирубина должен осуществляться как относительно верхней границы нормы или концентрации следует немедленно прекратить, и необходимо тщательно минимум каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем – билирубина в > 1,5 раза относительно верхней границы нормы) контролировать функцию печени. Препарат Зитига можно ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при отмечалось у приблизительно 2 % пациентов, получавших применять снова только после возвращения показателей приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует препарат Зитига, обычно в течение первых 3 месяцев после функции печени к исходным значениям, и только при лечении прекратить. Если у пациентов в любой период терапии начала лечения. В клинических исследованиях риск развития более низкими дозами. Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ гепатотоксичности искусственно снижался путем исключения развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига пациентов с активным или симптоматическим гепатитом или превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига Состав. Каждая таблетка содержит: активное вещество абиратерона ацетат – 250 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 198,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 141,22 мг, натрия кроскармеллоза – 42,90 мг, повидон (K29/К32) – 35,75 мг, натрия лаурилсульфат – 28,60 мг, кремния диоксид коллоидный – 7,15 мг, магния стеарат – 10,73 мг.

PHRU/ZYT/0213/0003

имевших исходные значения активности АЛТ и АСТ в ≥ 2,5 раз выше верхней границы нормы (при отсутствии метастатического поражения печени) и в > 5 раз выше верхней границы нормы (при их наличии). При повышении значений функциональных проб печени у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, производилась интенсивная коррекция данных нежелательных явлений путем временного прекращения терапии и возобновления ее только после регресса значений параметров до исходного значения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности АЛТ или АСТ в > 20 раз относительно верхней границы нормы, лечение не возобновляли. Поэтому безопасность возобновления терапии у этих пациентов неизвестна. Механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неясен.

следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Женщины детородного возраста. Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток. Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Способность к зачатию. Исследований токсичности абиратерона ацетата для репродуктивной системы не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет. Беременность и лактация. Препарат Зитига не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига у беременных женщин нет. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком. Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций. При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига. Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами. Форма выпуска. Таблетки, 250 мг. По 120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. По одному флакону в пачке из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению. Срок годности. 2 года. Не применять после истечения срока годности. Условия хранения. При температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель Производство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада. Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия. Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен. Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23. Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2. Тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58.

Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract LBA4517 De Bono et al., The New English Journal of medicine, 2011, V. 364, N 21, рр. 1995 – 2005 Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520

1 2 3

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в представительство компании «Янссен Фармацевтика HB» группы компаний ООО «Джонсон & Джонсон» по адресу: 121614, г.Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 3. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел. 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России и стран СНГ 8-800-700-88-10. www.janssencilag.ru/

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТУ ПРЕПАРАТА Зитига (Zytiga®) ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

(темсиролимус) инъекции