Оу 1 2014 view

ISSN 1726-9776

1 2014 Иммуногистохимические маркеры как факторы прогноза у больных раком почки и предстательной железы Классификация местно-распространенных новообразований малого таза и вторичного опухолевого поражения мочевого пузыря Герминогенные опухоли яичка у детей

IX КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 1–3 ОКТЯБРЯ 2014 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»

® Пероральный ингибитор биосинтеза андрогенов для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы • • • •

патогенетическое действие клинически доказанная эффективность при прогрессии на фоне андрогенной депривации при прогрессии во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига® (Zytiga®)

PHRU/ZYT/0913/0003

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ВЕРСИЕЙ ИНСТРУКЦИИ Регистрационный номер – ЛП 001632 Торговое название препарата – Зитига® Международное непатентованное название – абиратерон Лекарственная форма –таблетки Состав. Каждая таблетка содержит: активное вещество абиратерона ацетат - 250 мг; вспомогательные вещества Фармакотерапевтическая группа –другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги. Код АТХ – L02BX03 Показания к применению: препарат Зитига® в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастраци­оннорезистентного рака предстательной железы. Противопоказания: гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата; детский возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции печени.

C осторожностью: больным с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией; с нарушением функции почек тяжелой степени; больным, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больным с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA. Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза препаратасоставляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут. Препарат нельзя принимать с пищей. До начала лечения препаратом Зитига®, каждые 2 недели в течение первых 3-x месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. Если в ходе лечения развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 раз выше нормы или концентрации билирубинав 3 раза выше нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Продолжить терапию можно с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки) один раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина дол-

жен осуществляться, как минимум, каждые две недели в течение трех месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига® следует прекратить.Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает норму в 20 раз), препарат Зитига® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Особые группы пациентов Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига® нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации ЧайлдПью. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Тем не менее, следует с осторожностью назначать препарат Зитига® пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига® у таких пациентов отсутствуют. Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига® являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия, переломы. Инфекционные заболевания: Очень частые: инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны эндокринной системы: Нечастые: недостаточность функции надпочечников. Влияние на результаты лабораторных исследований: Очень частые: гипокалиемия.Частые: гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Частые: переломы (за исключением патологических переломов). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Частые: гематурия. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Очень частые: повышение артериального давления.Частые: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокар­дия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: диспепсия. Общие нарушения: Очень частые: периферические отеки. Передозировка. Случаев передозировки препаратом Зитига в ходе клинических исследований не было. Специфического антидота нет. В случае передозировки

прием препарата Зитига® следует прекратить, и следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига® пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются через систему CYP2D6. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в том числе декстрометорфана, метопролола, пропраполола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола. Отсутствуют клинические данные по применению препарата Зитига® с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглидином). Следует проявлять осторожность при одновременно приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторами (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Особые указания. Препарат Зитига® нельзя принимать с пищей. Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов. Препарат Зитига® следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Перед началом применения препарата Зитига® следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию. У больных, получающих препарат Зитига, может наблюдаться повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно с препаратом Зитига® приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных явлений.Следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, один раз в месяц. Гепатотоксичность. При повышении активностиАЛТ в5 раз выше нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше нормы, применение препарата Зитига® следует немедленно прекратить. Препарат Зитига® можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при лечении более низкими дозами.Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активностьАЛТ превышает норму в 20 раз), препарат Зитига® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

Женщины детородного возраста. Препарат Зитига® не предназначен для применения у женщин. Для предотвращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток. Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Беременность и лактация. Препарат Зитига® не применяется у женщин. Препарат Зитига® противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком. Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций. При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига® продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига. Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (четырех таблетках), что необходи­мо принимать во внимание при лечении пациентов, получаю­ щих диету с контролируемым содержанием натрия. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига® не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами. Условия хранения. При температуре не выше 30°С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель: Производство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада Вторичная упаковка и выпускающий контроль: ЯнссенСилаг С.п.А., Италия Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, Ул. С. Янссен. Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23. Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2. Контактные телефоны: тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в представительство компании Янссен, фармацевтическое подразделение ООО «Джонсон & Джонсон» по адресу: 121614, г. Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 2. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел. 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России и стран СНГ 8-800-700-88-10. www.zytiga.ru

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТУ ПРЕПАРАТА Зитига® (Zytiga®) ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.А. Наумкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы А.А. Белова, +7 916-673-51-12, anna.belova@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

1 ’14 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2014. № 1. 1—100

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 4000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки Н. А. Горбань, С. В. Иванова, О. Б. Карякин, А. М. Попов, С. А. Варламов, Д. И. Ганов Клиническое значение маркеров пролиферации и апоптоза у больных светлоклеточным почечно-клеточным раком . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Д. В. Щукин Поиск источников кровотечения из проствета нижней полой вены при венокавотромбэктомии. Анатомическое исследование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 В. Б. Матвеев, М. И. Волкова, И. Я. Скворцов, М. И. Комаров, И. Г. Комаров Целесообразность и безопасность трансперитонеальной лапароскопической резекции почки при опухолях почечной паренхимы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Рак мочевого пузыря Д. А. Головина, В. Д. Ермилова, А. В. Хачатурян, Н. Л. Чебан, В. Б. Матвеев, Г. М. Волгарева ВПЧ-статус рака мочевого пузыря, морфологические характеристики опухоли и клинические особенности заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 И. П. Костюк, Л. А. Васильев, С. С. Крестьянинов Классификация местно-распространенных новообразований малого таза и вторичного опухолевого поражение мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Рак предстательной железы Г. М. Жаринов, О. А. Богомолов Исходное время удвоения простатспецифического антигена: клиническое и прогностическое значение у больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 М. В. Ковылина, Е. А. Прилепская, И. П. Сергейко, Т. Н. Моисеенко, К. Б. Колонтарев, А. В. Говоров, Д. Ю. Пушкарь Прогностическое значение иммуногистохимических маркеров Ki-67 и р53 после радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Е. И. Велиев, Е. А. Соколов, О. Б. Лоран, С. Б. Петров Рак предстательной железы высокого риска: онкологическая эффективность радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 А. В. Бормотин, И. А. Рева, В. В. Дьяков, А. Н. Берников, Д. Ю. Пушкарь Качество жизни пациентов старше 70 лет, перенесших радикальное оперативное лечение по поводу рака простаты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Рак яичка М. А. Рохоев, И. В. Нечушкина, Е. В. Михайлова, С. А. Тюляндин Диагностика и лечение герминогенных опухолей яичка у детей: 19 летний опыт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

ОБЗОР Б. Я. Алексеев, А. А. Крашенинников, К. М. Нюшко, А. С. Калпинский, А. Д. Каприн Интермиттирующая гормональная терапия препаратом элигард у больных раком предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

C O N T E N T S DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal cancer N. A. Gorban, S. V. Ivanova, O. B. Karyakin, A. M. Popov, S. A. Varlamov, D. I. Ganov Clinical value of the markers of proliferation and apoptosis in patients with clear cell renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . 10 D. V. Shchukin A search of sources of bleeding from ivc lumen during removal of tumor thrombus. anatomical study . . . . . . . . . . . . . . . . 16 V. B. Matveev, M. I. Volkova, I. Ya. Skvortsov, M. I. Komarov, I. G. Komarov The advisability and safety of transperitoneal laparoscopic nephrectomy for renal parenchymal tumors . . . . . . . . . . . . . . 25

Urinary bladder and upper urinary tract cancer D. A. Golovina, V. D. Ermilova, A. V. Khachaturyan, N. L. Cheban, V. B. Matveev, G. M. Volgareva The HPV status in bladder cancer, tumor morphological characteristics, and clinical features of the disease . . . . . . . . . . 35 I. P. Kostyuk, L. A. Vasilev, S. S. Krestyaninov Classification of locally advanced pelvic tumors and secondary destruction of the bladder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Prostate cancer G. M. Zharinov, O. A. Bogomolov The pretreatment prostate-specific antigen doubling time: clinical and prognostic values in patients with prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 M. V. Kovylina, E. A. Prilepskaya, I. P. Sergeiko, T. N. Moiseenko, K. B. Kolantarev, A. V. Govorov, D. Yu. Pushkar Prognostic value of the immunohistochemical markers Ki-67 and p53 after radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 E. I. Veliyev, E. A. Sokolov, O. B. Loran, S. B. Petrov High-risk prostate cancer: The oncological efficiency of radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 A.V. Bormotin, I.A. Reva, V.V. Dyakov, A.N. Bernikov, D.Yu. Pushkar Quality of life in patients over 70 years old after radical surgery for prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Testicular Cancer M. A. Rokhoev, I. V. Nechushkina, E. V. Mikhaylova, S.A. Tjulandin Diagnostics and treatment of tumors of a testicle at children: 19 years of experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

REVIEW B.Ya. Alekseev, A.A. Krasheninnikov, K.M. Nyushko, A.S. Kalpinsky, A.D. Kaprin Intermittent hormone therapy with eligard in patients with prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

С О Д Е Р Ж А Н И Е А. С. Маркова, В. Б. Матвеев Андрогендепривационная терапия антагонистами ЛГРГ при раке предстательной железы: лучший контроль над заболеванием при меньшем риске побочных эффектов. Результаты анализа 6 сравнительных рандомизированных исследований III фазы дегареликса и агонистов ЛГРГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Б. Я. Алексеев, К. М. Нюшко, А. С. Калпинский, Н. В. Воробьев, М. П. Головащенко, А. Д. Каприн Нетипичная локализация метастаза в мочеточнике у больного кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы. Клинический случай и обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Е. И. Велиев, Е. А. Соколов, А. Б. Богданов Хирургическое лечение местного рецидива рака предстательной железы очень высокого риска после радикальной позадилоннойпростатэктомии: клинический случай . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Съезды и КОНФЕРЕНЦИи Отчет о международной конференции, посвященной диагностике и лечению кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы. 24–25 октября, Копенгаген . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

ЮБИЛЕИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 МЕРОПРИЯТИЯ РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

C O N T E N T S A.S. Markova, V.B. Matveev Androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone antagonists for prostate cancer: Best disease control with a lower risk of side effects. Results of analysis of 6 comparative randomized phase III trials of degarelix and luteinizing hormone-releasing hormone agonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

CLINICAL NOTES B. Ya. Alekseev, K. M. Nyushko, A. S. Kalpinsky, N. V. Vorobyev, M. P. Golovashchenko, A. D. Kaprin The atypical site of ureteral metastasis in a patient with castration-refractory prostate cancer: A clinical case and a review of literature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 E. I. Veliyev, E. A. Sokolov, A. B. Bogdanov Surgical treatment for very high-risk locally recurrent prostate cancer after radical retropubic prostatectomy: A clinical case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

CONGRESSES AND CONFERENCES Report of the international conference, devoted to diagnostics and treatment of castration-refractory prostate cancer. 24–25 October, Copenhagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

ANNIVERSARIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 MEASURES OF THE RUSSIAN SOCIETY OF ONCOUROLOGISTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 INFORMATION FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Клиническое значение маркеров пролиферации и апоптоза у больных светлоклеточным почечно-клеточным раком Н. А. Горбань1, С. В. Иванова1, О. Б. Карякин1, А. М. Попов1, С. А. Варламов2, Д. И. Ганов2 1 ФГБУ

2 КГБУЗ

МРНЦ Минздрава России, Обнинск; «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул

Контакты: Нина Андреевна Горбань perovanina@mail.ru Почечно-клеточный рак (ПКР) – гетерогенное заболевание, при котором пациенты живут от нескольких месяцев до нескольких лет. В настоящее время прогностические модели не обладают достаточной информативностью и точной прогностической ценностью. Клеточная пролиферация и апоптоз играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла, и нарушение этих процессов часто выявляется при различных опухолях человека. В исследование были включены 76 пациентов (49 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 32 до 73 лет, средний возраст 56 ± 7,6 года с диагнозом ПКР. Срок наблюдения составил от 8 до 116 мес (средний срок – 36,5 мес). Всем больным была выполнена нефрэктомия, проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к р53, Bcl-2 и Ki-67. Экспрессия р53 и отсутствие экспрессии или редуцированная экспрессия Bcl-2 являются факторами неблагоприятного прогноза, связаны с метастатическим потенциалом опухоли и низкой безрецидивной выживаемостью. Высокий уровень Ki-67 – фактор риска развития метастазов. А сочетание экспрессии р53 и высокой пролиферативной активности отражает агрессивный потенциал опухоли и свидетельствует о высоком риске метастазов уже на момент диагностики заболевания или ранней диссеминации опухоли. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, факторы прогноза, p53, Bcl-2, Ki-67 Clinical value of the markers of proliferation and apoptosis in patients with clear cell renal cell carcinoma N. A. Gorban1, S. V. Ivanova1, O. B. Karyakin1, A. M. Popov1, S. A. Varlamov2, D. I. Ganov2 1Medical

Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk; 2Altai Territory Oncology Dispensary, Barnaul

Renal cell carcinoma (RCC) is a heterogeneous disease in which the patients survive for months to years. At the present time the prognostic models have no sufficient information or exact prognostic value. Cell proliferation and apoptosis play a key role in cell cycle regulation; and impairment in these processes is commonly detected in different human tumors. The investigation enrolled 76 patients (49 men, 27 women) aged 32 to 73 years (mean age 56 ± 7.6 years) diagnosed with RCC. The follow-up was 8 to 116 months (mean 36.5 months). All the patients underwent nephrectomy; antibodies against р53, Bcl-2, and Ki-67 were investigated by immunohistochemistry. The expression of p53 and none or reduced expression of Bcl-2 are poor prognostic factors and associated with the metastatic potential of a tumor and with low relapsefree survival. High Ki-67 levels are a risk factor for metastases. A combination of p53 expression and high proliferative activity reflects the aggressive potential of a tumor and suggests the high risk of metastases just at the disease diagnosis and early tumor dissemination.

Key words: renal cell carcinoma, prognostic factors, p53, Bcl-2, Ki-67

Введение Рак почки (РП) занимает одно из ведущих мест по степени прироста среди онкологических заболеваний. Несмотря на развитие диагностических возможностей и увеличение количества локализованных форм, смертность от РП не снижается. Среди больных, которым выполнено оперативное вмешательство по поводу локализованной опухоли, в 20–40 % случаев развиваются метастазы [1]. Существующие в настоящее время прогностические модели не обладают ­достаточной информативностью и точной прогностической ценностью [2–6]. Поэтому для определения группы пациентов с неблагоприятным прогнозом во всем мире идут поиски молекулярно-биологических маркеров, однако четких рекомендаций по их использованию в настоящее время нет.

10

Клеточная пролиферация и апоптоз играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла, и нарушение этих процессов часто выявляется при различных опухолях человека [7]. Маркер Ki-67, отражающий уровень пролиферации опухолевых клеток, выявляется во всех фазах клеточного цикла и поэтому популярен [8]. Апоптоз – форма клеточной смерти, которая характеризуется морфологическими, биологическими и генетическими особенностями. Протоонкоген Bcl-2 вовлечен в регуляцию клеточной смерти путем ингибирования апоптоза, а ген-супрессор опухолевого роста р53 и каспазы вовлечены в индукцию апоптоза [7]. Протеин р53 интегрирует множественные сигнальные пути и активность целого ряда генов, которые нужны для прекращения роста и инициации апоптоза, поэтому является важным ингибитором пролиферации

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

и индуктором апоптоза [9]. Дерегуляция Bcl-2 играет роль в злокачественной трансформации ткани, и высокий уровень экспрессии Bcl-2‑протеина обнаруживают во многих различных карциномах [7]. Почечно-клеточный рак (ПКР) характеризуется высокой резистентностью к лучевой и химиотерапии, что может быть следствием супрессии апоптотических механизмов клеточного ответа на стресс, таких как р53‑зависимый. В настоящее время исследуется р53‑опосредованная таргетная терапия – PRIMA-1 (лекарство для р53‑реактивации и индукции массивного апоптоза) [10]. Роль данных маркеров при светлоклеточном ПКР исследуется уже давно, хотя и не столь активно, как при опухолях других локализаций, а опубликованные данные разных авторов противоречивы [11, 12]. Материалы и методы В исследование были включены 76 больных светлоклеточным ПКР (49 мужчин и 27 женщин), в возрасте от 32 до 73 лет (средний возраст 56 ± 7,6 года). Из них 69 пациентов проходили лечение в ФГБУ МРНЦ МЗ РФ и 7 – в Алтайском краевом онкологическом диспансере. Срок наблюдения составил от 8 до 116 мес (средний срок – 36,5 мес). Всем больным была выполнена нефрэктомия. После операции всем пациентам с распространенным опухолевым процессом назначалось лекарственное лечение (таргетная терапия). Гистологическое исследование проводили по разработанному протоколу с исследованием большого количества фрагментов опухоли с учетом ее гетерогенности. Гистологические срезы опухолевой ткани окрашивали гематоксилином и эозином и использовали для иммуногистохимического (ИГХ) исследования. Блокирование эндогенной пероксидазы проводили охлажденной 3 % перекисью водорода в течение 10 мин. С целью восстановления антигенной структуры клеток фиксированного в формалине и заключенного в па­ рафин материала использовали прогревание гисто­ логических срезов в водяной бане в течение 20 мин в 0,01 М цитратном буферном растворе (рН 6.0). Инкубацию с первичными антителами Ki-67 и р53 (Dako) проводили при комнатной температуре в течение 60 мин. Для визуализации продуктов иммунной реакции был использован стрептавидин-биотиновый пероксидазный метод (Dako, EnVision+ System-HRP), в качестве хромогенного субстрата применяли раствор диаминобензидина (Dako, Liquid DAB+), ядра докрашивали гематоксилином. В качестве отрицательного контроля использовали срезы, на которые наносили лишь вторичные антитела без предварительного нанесения первичных.

Cтепень дифференцировки опухоли оценивали по системе Фурмана согласно рекомендациям ВОЗ 2004 г. [13]. Положительной экспрессией белка Ki-67

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

считали специфическое окрашивание в коричневый цвет ядер опухолевых клеток, положительной экспрессией р53 – специфическое ядерное окрашивание более чем в 10 % опухолевых клеток, положительной экспрессией Bcl-2 – специфическое цитоплазматическое окрашивание более 75 % опухолевых клеток. Для морфометрических исследований опухоли использовали программу для компьютерного анализа изображений OpenCVTool, цифровой сканер MIRAX MIDI (Zeiss), системный блок на базе процессора Intel Сore I3, с оперативной памятью 4 ГБ. Подсчет индекса Ki-67 проводили при анализе более 1000 клеток. Индекс Ki-67 вычисляли как соотношение количества специфически окрашенных ядер к количеству всех ядер, выраженное в процентах. Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана–Майера, достоверность различий между кривыми выживаемости подтверждали с помощью , Cox s F-Test. Значимым принимали уровень р ≤ 0,05. Статистическую обработку полученных параметров проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 10.0 [14]. Результаты На момент диагностики у 39 пациентов диагно­ стировали локализованный рак, у 37 – метастатиче­ский. За период наблюдения у 19 пациентов с локализованной опухолью после хирургического лечения в различные сроки отмечено прогрессирование заболевания. Средний уровень Ki-67 составил 7,33 ± 1,3 % (минимум 0,1 %, максимум 49 %). Средний уровень Ki-67 при локализованном раке был значительно ниже, чем при метастатическом: 4,2 ± 0,7 и 9,3 ± 2,0 % соответственно, р = 0,04. У 21 (27,6 %) пациента выявлялась ядерная экспрессия р53 разной степени выраженности, как по количеству окрашенных клеток, так и по интенсивности окрашивания. В этой группе 15 пациентов имели метастатический рак на момент диагностики и у 6 пациентов отмечено прогрессирование заболевания за период наблюдения. Со специфической выживаемостью экспрессия р53 не связана (р = 0,51). Полное отсутствие экспрессии Bcl-2 наблюдалось у 34 пациентов, еще у 15 была очаговая экспрессия (этих пациентов мы отнесли в группу Bcl-2‑отри­ цательных опухолей), а выраженная цитоплазматиче­ ская экспрессия отмечена только у 27 пациентов. В группе пациентов с локализованным РП в подавляющем большинстве опухолей выявлена экспрессия Bcl-2 в отличие от группы пациентов с метастатическим процессом (табл. 1). При анализе специфической выживаемости выявлена ее зависимость от экспрессии Bcl-2 (p = 0,047) (рис. 1). В группе больных с локализованным опухолевым процессом на момент включения в исследование вы11

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 1. Соотношение экспрессии Bcl-2 и наличия метастазов Рак

Bcl-2+, n (%)

Bcl-2–, n (%)

Локализованный

15 (19,7)

5 (6,6)

Метастатический

14 (18,4)

42 (55,3)

p

0,0001

полнен расчет выживаемости до прогрессирования. В группе р53‑положительных опухолей безрецидивная выживаемость (БРВ) была значительно ниже, чем в группе р53‑отрицательных опухолей: уже через 18 мес выживаемость составила 33 и 88 % соответ­ ственно (р = 0,001) (рис. 2). Средняя продолжительполное исследование

цензурированное исследование

полное исследование

цензурированное исследование

Специфическая Специфическая выживаемость выживаемость

1,0 0,9

bcl-2+ bcl-2–

1,0 0,8

bcl-2+ bcl-2–

0,9 0,7 0,8 0,6 0,7 0,5

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от коэкспрессии р53 / Bcl-2

0,6 0,4 0,5 0,3

Маркер

0,4 0,2

Локализованный рак, n (%)

Метастатический рак n (%)

0,3 0,1

р53+ / Bcl-2–

0

14 (18,4)

0,2 1,0

р53+ / Bcl-2+

0

7 (9,2)

р53– / Bcl-2–

5 (6,6)

28 (36,8)

р53– / Bcl-2+

15 (19,7)

7 (9,2)

0,1

0

20

40

60

80

100

месяцы

120

140

1,0

Рис. 1. Специфическая выживаемость в зависимости 0 20 40 60 80 100 от экспрессии 120 140 полное исследование цензурированное исследование Bcl-2 (по методу Каплана–Майера) месяцы 1,0

Безрецидивная Безрецидивная выживаемость выживаемость

ность жизни до появления метастазов в группе p53‑положительных опухолей составила 22,8 ± 6,8 мес, а в группе р53‑отрицательных опухолей 42,3 ± 3,5 мес (p = 0,03). БРВ в группе Bcl-2‑положительных опухолей ­д остоверно выше, чем при Bcl-2‑отрицательных (р = 0,002) (рис. 3), хотя различие через 18 мес не столь велико, как при сравнении р53 (85 и 73 % соответ­ ственно), но через 60 мес различие становится более выраженным – 53 и 19 % соответственно. Средняя продолжительность жизни до появления метастазов также значительно не отличалась, хотя была выше в группе Bcl-2‑положительных опухолей, чем в группе Bcl-2‑отрицательных: 41,3 и 33,9 мес соответственно (p = 0,21). В зависимости от сочетания экспрессии маркеров апоптоза пациентов разделили на 4 группы: р53+ / Bcl-2– (n = 14; 18,4 %), р53+ / Bcl-2+ (n = 7; 9,2 %), р53– / Bcl-2+ (n = 22; 28,9 %) и p53– / Bcl-2– (n = 33; 43,4 %). Относительно экспрессии р53 и Bcl-2 подавляющее большинство локализованных опухолей оказались р53– / Bcl-2+, а все опухоли р53+ независимо от экспрессии Bcl-2 были метастатическими (табл. 2).

полное исследование

0,9

цензурированное исследование р53+ р53 –

1,0 0,8

р53+ р53 –

0,9 0,7 0,8 0,6 0,7 0,5 0,6 0,4 0,5 0,3 0,4 0,2

Анализ зависимости от сочетания уровня Ki-67 и экспрессии р53 включал 61 случай. Две трети пациентов с экспрессией р53 имели уровень Ki-67 ˃ 10 %, а подавляющее большинство пациентов без экспрессии р53 имели Ki-67 < 10 % (табл. 3). Все пациенты с сочетанием экспрессии р53 и высокого уровня Ki-67 относятся к группе метастатического рака, причем у 13 из 14 пациентов метастазы были на момент проведения радикальной нефрэктомии. Таблица 3. Соотношение экспрессии р53 и пролиферативной активности

0,3 0,1 0,2 0

Маркер

р53+, n (%)

Р53–, n (%)

Ki-67 > 10 %

14 (23)

7 (11,5)

Ki-67 < 10 %

2 (3,3)

38 (62,3)

p

0,1 -1,0 0

0

10

20

30

40

50

-1,0 0

10

20

30

40

50

60

70

месяцы 60

70

месяцы

80

80

90

90

100

100

110

110

120

120

Рис. 2. БРВ в зависимости от экспрессии р53 в группе пациентов с перполное исследование цензурированное исследование вично локализованными опухолями (по методу Каплана–Майера) 1,0

сть ваемость

12 0,9 1,0 0,8 0,9 0,7 0,8

полное исследование

цензурированное исследование bcl-2+ bcl-2 – bcl-2+ bcl-2 –

0,0000

Связи экспрессии Bcl-2 и уровня Ki-67 не выявлено (табл. 4).

0 -1,0 0

10

20

30

40

50

60

70

месяцы

80

90

100

110

120

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки полное исследование

цензурированное исследование

Безрецидивная выживаемость

1,0

bcl-2+ bcl-2 –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

–1,0

0

10

20

30

40

50

60

70

месяцы

80

90

100

110

120

Рис. 3. БРВ в зависимости от экспрессии Bcl-2 в группе пациентов с первично локализованными опухолями (по методу Каплана–Майера) Таблица 4. Соотношение экспрессии Bcl-2 и пролиферативной активности Маркер

Bcl-2+, n (%)

Bcl-2–, n (%)

Ki-67 > 10 %

7 (11,5)

14 (23)

Ki-67 < 10 %

20 (32,8)

20 (32,8)

p

0,17

В группе опухолей с р53+ / Bcl-2– уровень Ki-67 ˃ 10 % наблюдался у 8 пациентов, Ki-67 < 10 % отмечен только у 1 больного. В группе р53– / Bcl-2+ ситуация обратная: высокий уровень Ki-67 был только у 2 пациентов, а низкий – у 20. Обсуждение Опухолевый рост зависит от 2 главных факторов – клеточной пролиферации и клеточной смерти путем апоптоза. Патология апоптоза может вести к неконтролируемой клеточной пролиферации и канцерогенезу. Активированный дикий тип р53 реагирует на по­ вреждение ДНК ограничением чек-поинта в G1‑фазе клеточного цикла и запускает апоптоз, не позволяя поврежденным клеткам вступить в митоз [9]. Мутант­ ный р53 имеет удлиненный период полужизни, он аккумулируется в клеточном ядре и может быть определен ИГХ-методом, в то время как дикий тип р53 обычно при ИГХ-исследовании не определяется, потому что имеет короткий период жизни. Пролиферативную активность отражает протеин Ki-67, который аккумулируется в клеточных ядрах в течение клеточного цикла от G1‑фазы до митоза, и его уровень уменьшается после митоза [8, 10]. Уровень Ki-67 при светлоклеточном варианте ПКР обычно низкий: в нашем исследовании средний уро-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

вень составил около 7 % (минимум 0,1 %, максимум 49 %), что соответствует сообщениям других авторов: по данным T. Klatte и соавт., уровень Ki-67 – от 0,27 до 28,57 %, среднее значение 3,68 % [15], а по данным N. Rioux-Leclercq и соавт. – от 0 до 60 %, среднее 8 % [16]. В нашем исследовании уровень Ki-67 > 10 % связан с развитием метастазов. Это согласуется с данными других исследователей, где Ki-67 является независимым маркером БРВ для локализованного светлоклеточного РП [1] и предиктором канцерспецифической выживаемости [16, 17].

I. Sakai и соавт. в ходе исследования, включавшего 153 пациента, выявили, что Ki-67 – значимый фактор развития рецидива у пациентов с клинически локализованным светлоклеточным раком после нефрэктомии [18]. Связь между Ki-67 и высокой Т-стадией, развитием метастазов указывает на Ki-67 как на маркер агрессивности опухоли и риска развития ранних метастазов. Протеин р53 определяют в 20–50 % почечных опухолей различного гистологического типа, и его экспрессия связана с плохим прогнозом. Вызывает особый интерес то, что многие формы ПКР не имеют мутации р53, при этом демонстрируют редуцированную экспрессию р53‑протеина [11]. Мы выявили экспрессию р53 в 27,6 % случаев, что сопоставимо с результатами наиболее крупных исследований, посвященных р53 в светлоклеточном РП.

A. Haitel и соавт., исследуя 97 опухолей, отметили, что нарушение регуляции р53 при светлоклеточном РП наблюдается в 36 % случаев [19], а по данным A. K. Uzulnar и соавт. – в 35 % [20]. Крупнейшее исследование (n = 246) и более современные исследования дают сходные результаты – светлоклеточный рак положителен к р53 в 29,5 % случаев [18]. Исследования, которые описывают низкую частоту определения р53 ИГХ-анализом, как правило, ограничены как по числу пациентов, так и по своему масштабу [21]. Кроме того, существует проблема репродукции результатов. Использование разных клонов р53 дает разный результат, как и использование разного порогового значения для отнесения опухоли к р53‑положительной [22]. В нашем исследовании экспрессия р53 связана с метастатическим потенциалом опухоли, низкой БРВ и коротким периодом до рецидива, что согласуется с результатами большинства исследователей. К 2010 г. опубликовано около 27 исследований, в которых было оценено прогностическое значение экспрессии р53. В 18 исследованиях экспрессия р53 признана неблагоприятным прогностическим признаком, а в 10 – не является таковым. Эти 10 работ, которые не выявили прогностического значения р53, меньшие по объему по сравнению с теми, которые вы13

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

явили: среднее число пациентов 62 против 119. Четыре крупнейших исследования указывают, что р53 служит прогностическим маркером. H. L. Kim и соавт. исследовали 318 пациентов со светлоклеточным РП и показали, что экспрессия р53 является независимым предиктором уменьшения БРВ [23]. Другие исследователи также отмечают увеличение экспрессии р53 в метастатической опухоли по сравнению с первичной. По данным T. Klatte и соавт., высокий уровень Ki-67 и экспрессия р53 также коррелируют с плохим прогнозом [15]. Экспрессия р53 и уровень Ki-67 при метастатическом раке помогают определить пациентов с плохим прогнозом [24]. Средняя продолжительность жизни пациентов с метастатическим РП в их исследовании при р53‑положительных опухолях – 24 мес, при р53‑отрицательных – 59 мес, при Ki-67 ˃ 10 % – 24 мес, а при Ki-67 < 10 % – 63 мес [10]. Оценивая Bcl-2, мы отнесли к Bcl-2‑положи­тель­ ным 35,5 % опухолей, что не согласуется с данными большинства исследователей: I. Meteoglu и соавт.

[25] – 82,5 %, T. Itoi и соавт. [7] – 71,3 %, A. K. Uzulnar и соавт. [20] – 89,4 %). Возможно, это связано с применением более строгих критериев (мы считали опухоль Bcl-2‑отрицательной, если более 25 % опухолевых клеток не экспрессировали указанный маркер) [7, 20, 25]. ПКР представляет собой гетерогенную опухоль, и в раз­ ных участках одной и той же опухоли можно видеть разную степень градации по Фурману, экспрессию маркеров. Как правило, если имеются участки р53‑положительных клеток, в них не экспрессируется Bcl-2, а Ki-67 более высокий. Поэтому оценку мы проводили с учетом гетерогенного строения опухоли. В нашем исследовании экспрессия Bcl-2 связана с хорошим прогнозом, высокой БРВ и характерна для локализованного рака. Очаговое или полное отсутствие экспрессии Bcl-2 выявляется в метастатическом раке.

T. Itoi и соавт. сделали вывод о том, что Bcl-2 чаще экспрессируется при Т1–2, чем при Т3–4, и более часто при G1–2, чем при G3 [7]. В их исследовании в случаях с Bcl-2+ прогноз был значительно лучше, чем при отсутствии экспрессии: пациенты с Bcl-2– отрицательными опухолями скончались от РП. Особо значимые различия между Bcl-2+- и Bcl-2–-опухолями этот маркер показал в отношении выживаемости в группе Т3–4N0M0. Однако в данной работе авторы не делают различий между разными вариантами ПКР, хотя отмечают, что в светлоклеточном варианте Bcl-2+опухоли составляют около 75 % и имеют лучший прог­ ноз. Экспрессия Bcl-2 связана с низкой стадией Т. Но в одних работах экспрессия Bcl-2 связана с высокой степенью злокачественности G, в других – не связана. Следует отметить, что в большинстве работ был исследован разнородный материал, включающий и светлоклеточный, и папиллярный, и хромофобный 14

варианты, а также тогда еще не известные варианты TFE3 и TFEB. В некоторых исследованиях показано, что маркер Bcl-2 не связан с прогнозом при ПКР.

H. Miyake и соавт. [26], изучив данные 40 пациентов с метастатическим светлоклеточным РП, выявили значимую связь экспрессии маркеров Ki-67 и Bcl-2 с канцерспецифической выживаемостью и показали, что уровень Ki-67 и Bcl-2 имеют значение для ответа на комбинированную иммунотерапию интерфероном α с низкой дозой интерлейкина-2 при метастатическом ПКР после радикальной нефрэктомии. В нашем исследовании в большинстве опухолей, оставшихся в период наблюдения локализованными, отмечена экспрессия Bcl-2 и не выявлена экспрессия р53. Напротив, опухоли с экспрессией р53‑протеина и отсутствием экспрессии Bcl-2 оказались метаста­ тическими. Блокирование протеина р53, индуктора апоптоза, является неблагоприятным событием, приводящим к более агрессивному потенциалу опухолевых клеток. При нарушении функций р53‑протеина часто нарушается и функция ингибитора апоптоза протеина Bcl-2, это выводит из строя оба регулятора апоптоза, усугубляя ситуацию. По всей видимости, нарушение функции Bcl-2 не всегда связано с ингибированием функции р53, так как не всегда сопровождается экспрессией р53‑протеина. В то же время нарушение функции р53 и блокирование апоптотических механизмов способствует повышенной клеточной пролиферации: в нашем исследовании большинство р53‑положительных опухолей имели уровень Ki-67 ˃ 10 % (14 из 16), и 13 из этих 14 пациентов имели метастазы уже на момент операции. Экспрессия Bcl-2 имелась в 7 из этих случаев. Представляется, что нарушение р53 является более значимым событием для неблагоприятного прогноза РП, ведущим к повышенной пролиферации опухолевых клеток и агрессивному течению заболевания.

M. Kankuri и соавт. также отмечают связь экспрессии р53 и Ki-67: уровень Ki-67 ˃ 10 % наблюдается при экспрессии р53 и редко при отсутствии экспрессии р53 [10]. По их данным, как и по нашим результатам, оба маркера связаны с развитием метастазов. Коэкспрессия данных маркеров выявляется чаще у пациентов с первично метастатической опухолью, чем у пациентов с прогрессированием после нефрэктомии. По данным указанных авторов, ни у кого из пациентов без метастазов коэкспрессии не было. В нашем же исследовании только у 1 пациента с коэкспрес­ сией метастазы выявили через 15 мес после нефрэктомии, у остальных – на момент операции.

M. Kankuri и соавт. заключают, что Ki-67 – более строгий маркер риска развития метастазов, чем р53. Однако комбинация маркеров может быть более специфичной. Один р53 не был независимым предиктором метастаза, но коэкспрессия этих маркеров (р53

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

и Ki-67) при светлоклеточном РП является важным прогоностическим фактором развития метастазов [10]. Выводы Экспрессия р53 и отсутствие экспрессии или редуцированная экспрессия Bcl-2 являются факторами неблагоприятного прогноза, связаны с метастатическим потенциалом опухоли и низкой БРВ. Экспрессия p53 коррелирует как с прогрессированием заболевания, так и со сроками возникновения рецидива, кото-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

рый в большинстве случаев развивается в течение первых 2 лет наблюдения. При этом экспрессия Bcl-2 отражает только вероятность появления метастазов, но не коррелирует со сроками их появления. Высокий уровень Ki-67 является фактором риска развития метастазов. А сочетание экспрессии р53 и высокой пролиферативной активности отражает агрессивный потенциал опухоли и свидетельствует о высоком риске метастазов уже на момент диагностики заболевания или ранней диссеминации опухоли.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hollingsworth J. M., Miller D. C., Daignault S., Hollenbeck B.K. Five-year survival after surgical treatment for kidney cancer: a population-based competing risk analysis. Cancer 2007;109:1763–8.

2. Cindolo L., Patard J. J., Chiodini P. et al.

Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer 2005;104:1362–71.

3. Lam J. S., Shvarts O., Leppert J. T. et al.

Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. J Urol 2005;174:466–72.

4. Kattan M. W., Reuter V., Motzer R. J. et al.

A postoperative prognostic nomogram foe renal cell carcinoma. J Urol 2001;166:63–7.

5. Москвина Л. В., Андреева Ю. Ю., ­Мальков П. Г. и др. Клинически значимые морфологические параметры почечноклеточного рака. Онкология 2013;(4):34–9.

6. Алексеев Б. Я., Франк Т. А., ­Андреева Ю. Ю., Калпинский А. С. ­Прогностические факторы у больных ­почечно-клеточным раком и роль ­онкофага в улучшении выживаемости после хирургического лечения. ­Онкоурология 2009;(2):7–14.

7. Itoi T., Yamana K., Bilim V. et al. Impact of frequent Bcl-2 expression on better ­prognosis in renal cell carcinoma patients.

Br J Cancer. 2004 Jan 12;90(1):200–5.

PMID:14710230.

8. Шацева Т. А., Мухина М. С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой ­пролиферации. Его структура и функции. Вопр онкол 2004;50(2):157–64.

9. Чумаков П. М. Функция гена р53: в­ ыбор между жизнью и смертью. Биохимия 2000;65(1):34–47.

10. Kankuri M., Söderström K. O., Pelliniemi T. T. et al. The association of

immunoreactive p53 and Ki-67 with T-stage, grade, occurrence of metastases and survival in renal cell carcinoma. Anticancer Res 2006;26(5B):3825–33.

11. Masuda A., Kamai T., Abe H. et al.

Is Stat3 and / or p53 mRNA expression a prognostic marker for renal cell carcinoma?

Biomed Res 2009;30(3):171–6.

12. Paul L. Crispen, Stephen A. Boorjian, Christine M. Lohse et al. Predicting Disease Progression After Nephrectomy for Localized Renal Cell Carcinoma: The Utility of Prognostic Models and Molecular Biomarkers. Cancer. Author manuscript; available in PMC 2009 November 30.

Published in final edited form as. Cancer 2008;113(3):450–60.

13. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics: Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: IARC Press, 2004.

14. Боровиков В. П., Боровиков И. П. ­Статистический анализ и обработка ­данных в среде Windows. М., 1998. 592 с.

15. Klatte T., Seligson D. B., LaRochelle J. et al. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict diseasefree survival after nephrectomy. Canc ­Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(3):894–900.

16. Rioux-Leclercq N., Epstein J. I., Bansard J. Y. et al. Clinical significance of cell proliferation, microvessel density, and CD44 adhesion molecule expression in renal cell carcinoma. Hum Pathol 2001;32(11): 1209–15.

17. Yildiz E., Gokce G., Kilicarslan H. et al.

Prognostic value of the expression of Ki-67, CD44 and vascular endothelial growth factor, and microvessel invasion, in renal cell ­carcinoma. BJU Int 2004;93(7):1087–93.

18. Sakai I., Miyake H., Takenaka A., Fujisawa M. Expression of potential molecular markers in renal cell carcinoma:

impact on clinicopathological outcomes in patients undergoing radical nephrectomy. BJU Int 2009;104(7):942–6.

19. Haitel A., Wiener H. G., Baethge U. et al. mdm2 expression as a prognostic indicator in clear cell renal cell carcinoma: comparison with p53 overexpression and clinicopathological parameters. Clin Cancer Res 2000;6(5):1840–4.

20. Uzunlar A. K., Sahin H., Yilmaz F., Ozckinci S. Expression of p53 oncoprotein and bcl-2 in renal cell carcinoma. Saudi Med J 2005;26(1):37–41.

21. Warburton H. E., Brady M., Vlatković N. et al. p53 regulation and function in renal cell carcinoma. Cancer Res 2005;65(15):6498– 503.

22. Noon A. P., Vlatkovic N., Polanski R. et al. p53 and MDM2 in renal cell carcinoma: biomarkers for disease progression and future therapeutic targets? Cancer 2010;116 (4):780–90.

23. Kim H. L., Seligson D., Liu X. et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma.

J Urol 2005;173(5):1496–501.

24. Kramer B. A., Gao X., Davis M. et al.

Prognostic significance of ploidy, MIB-1 proliferation marker, and p53 in renal cell carcinoma. J Am Coll Surg 2005;201(4):565–70.

25. Meteoglu I., Erdogdu I. H., Meydan N. et al. NF-Kappa B expression correlates with apoptosis and angiogenesis in clear cell renal cell carcinoma tissues. J Exp Clin Cancer Res 2008;27:53.

26. Miyake H., Sakai I., Muramaki M. et al.

Prediction of response to combined immunotherapy with interferon-alpha and low-dose interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma: expression patterns of potential molecular markers in radical nephrectomy specimens. Int J Urol 2009; 16(5):465–71.

15

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Поиск источников кровотечения из просвета нижней полой вены при венокавотромбэктомии. Анатомическое исследование Д. В. Щукин Харьковский областной центр урологии и нефрологии им. В. И. Шаповала; Харьковский национальный медицинский университет, Республика Украина Контакты: Дмитрий Владимирович Щукин Shukindv@gmail.com Введение. Недавно А. Abbasi и соавт. обнаружили непарную вариантную поясничную вену. Этот сосуд был выявлен в 38,8 % случаев в ретропеченочном отделе нижней полой вены (НПВ). Авторы считают, что именно вариантный поясничный сосуд является основной причиной кровотечений из изолированного участка НПВ при тромбэктомии. Цель исследования – изучение источников кровотечения из просвета НПВ во время выполнения венокавотромбэктомии. Мы изучили анатомию задних притоков НПВ, включая адренальные, нижние диафрагмальные, вариантные поясничные вены и поясничные вены инфраренального отдела полой вены. Материалы и методы. Материалом анатомического исследования служили 35 свежих трупов (время после смерти не более 48 ч). Для изучения особенностей НПВ и ее притоков использовали следующую методику. После изъятия органокомплекса острым и тупым путем выделяли заднюю поверхность НПВ. При этом прицельно оценивалась топография и размеры правой адренальной, правой нижней диафрагмальной вен, а также поясничных вен на уровне каворенального и субренального сегментов НПВ. Отдельное внимание уделяли поискам вариантной поясничной вены в области ретропеченочного и подпеченочного отдела полой вены. Затем полую вену продольно вскрывали и со стороны ее просвета оценивали устья ее основных притоков. Результаты. Вариантные поясничные вены были обнаружены у 34,3 % пациентов. Диаметр этих сосудов варьировал от 1 до 2 мм и составлял в среднем 1,5 мм. Расстояние от верхнего края устья правой почечной вены до устья вариантной вены варьировало от 0 до 75 мм и составляло в среднем 19,6 мм. В 66,7 % наблюдений вариантная вена впадала в подпеченочный отдел НПВ, в 25,0 % дренировалась на уровне верхнего края устьев почечных вен (каворенальный сегмент) и только в 1 случае (8,3 %) – в ретропеченочный отдел НПВ. Рассматривая проблему кровотечений из поясничных вен при тромбэктомии, мы выделили условную «зону риска» попадания верх­ них поясничных вен инфраренального отдела НПВ в область васкулярной изоляции тромба. Эта «зона риска» включала участок протяженностью 10 мм ниже устья ипсилатеральной почечной вены. Дренирование поясничных вен в «зоне риска» справа зафиксировано у 57,6 % пациентов, слева – у 15,2 %. Среднее расстояние от правой почечной вены до правой верхней поясничной вены не превышало 8,3 мм, слева этот параметр составил 7,2 мм. Средний диаметр правых поясничных вен достигал 4,6 мм, а левых – 4,0 мм. Выводы. Вариантые поясничные вены редко являются основными источниками кровотечения при выполнении венокавотромбэктомии. С нашей точки зрения, ведущую роль в этом вопросе играют верхние правые поясничные вены инфраренального сегмента НПВ, которые впадают в НПВ в непосредственной близости от устьев почечных вен. Данные вены имеют средний диаметр > 4,0 мм и встречаются в 38,4 % случаев. Перед операцией хирург должен тщательно планировать этап васкулярной изоляции тромба и оценивать анатомию верхних поясничных вен с помощью данных визуальных методов исследования. Ключевые слова: нижняя полая вена, поясничные вены, вариантная поясничная вена, опухолевый тромб, кровотечение A search of sources of bleeding from ivc lumen during removal of tumor thrombus. anatomical study D. V. Shchukin V.I. Shapovalov Kharkiv Medikal Regional Center of Urology and Nephrology, Kharkiv national Medikal University, Ukraine Introduction. Recently, Abbasi A. et al. found unpaired variant lumbar vein, which opens in the retrohepatic part of IVC in 38.8 % of cases.

The authors believe that variant lumbar veins are a major cause of bleeding from an isolated area of the IVC during thrombectomy.

The purpose of this study was to investigate the sources of bleeding from the lumen of the IVC during the remove of tumor thrombus. We have studied the anatomy of the posterior tributaries of IVC, including adrenal, inferior diaphragmal veins, variant lumbar veins and lumbar veins of infrarenal IVC. Materials and methods. Material of anatomical study included 35 fresh cadavers (no more than 48 hours after the death). For to study the IVC and its tributaries following procedure was used. After removal of complex of organs the sharp and blunt dissection of back surface of the inferior vena cava was performed. Wherein we was estimated topography and size of the right adrenal, inferior right diaphragmatic veins and lumbar veins of cavorenal and infrarenal IVC segments. Special attention is given to the search of a variant lumbar veins in retrohepatic and subhepatic parts of vena cava. Thereafter we opened IVC longitudinally and estimated the mouth of its main tributaries Results. Variant lumbar veins were detected in 34,3 % patients. The diameter of these vessels ranged from 1 to 2 mm and averaged 1.5 mm.

16

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

The distance from the top edge of the mouth of the right renal vein to the mouth of the variant veins varied from 0 to 75 mm and averaged 19.6 mm. In 66,7 % of cases the variant veins go into the subhepatic IVC, in 25.0 % drained near at the top of the mouth of the renal veins (cavorenal segment) and only 8.3 % of cases – in the retrohepatic IVC. Considering the problem of bleeding from the lumbar veins during thrombectomy, we have identified a conditional «risk zone» of the lumbar veins of the infrarenal IVC standing in the area of vascular thrombus isolation. This «risk zone» included a section of 10 mm length below the mouth of the ipsilateral renal vein. Lumbar veins drainage in the «at risk» on the right side recorded in 57.6 % patients, on the left side in 15,2 %. The average distance from the right renal vein to the right upper lumbar vein did not exceed 8.3 mm, for left veins – 7,2 mm. The average diameter for right lumbar veins reached 4.6 mm, for left veins – 4,0 mm Conclusion. Variant lumbar veins rarely are the main sources of bleeding during thrombectomy. From our point of view, leading role played in this matter superior right lumbar vein of infrarenal segment of the IVC, which drained into the inferior vena cava beside the mouth of the renal veins. These veins have an average diameter greater than 4.0 mm and occur in 57.6 % of cases. Before the operation a surgeon must be carefully planned of all steps of vascular thrombus isolation and evaluate the anatomy of the lumbar veins with data visual diagnostic methods.

Key words: inferior vena cava, lumbar veins, variant lumbar vein, tumor thrombus, haemorrhage

Введение Каждому хирургу, имеющему опыт лечения пациентов с опухолевыми тромбами нижней полой вены (НПВ), хорошо известно, что после вскрытия полой вены из ее просвета может появиться обильное кровотечение, несмотря на стандартную васкулярную изоляцию тромба (наложение зажимов на НПВ выше и ниже тромба, а также на контралатеральную почечную вену) [1–3]. Это связано с по­ ступлением крови в зону операции из других притоков, которые в большинстве случаев представлены поясничными венами. Из-за неполного васкулярного контроля иногда возникает значительное кровотечение, которое не только затрудняет обзор внутренней поверхности НПВ и мешает радикальному удалению опухоли, но и сопровождается большой кровопотерей [4, 5]. Немногочисленные анатомические работы по изучению поясничных вен, проведенные ранее, как правило, включали небольшое число исследуемых объектов либо основывались на данных радиологических исследований и в основном были ориентированы на оптимизацию забрюшинной лимфаденэктомии, а не венокавотромбэктомии. Наиболее детальное изучение хирургической анатомии поясничных вен представлено в работе J. Baniel и соавт., которая показала, что данные сосуды имеют вариабельную локализацию, чаще обнаруживаются слева и впадают в НПВ по ее задней поверхности ниже устьев почечных вен [6]. ­Однако это исследование не акцентировало внимание на поясничных венах каворенальной зоны и супраренальной части НПВ, так как было посвящено исключительно анатомии поясничных сосудов инфраренального сегмента полой вены. Недавно группа американских исследователей (А. Abbasi и соавт.) при изучении 49 трупов впервые обнаружила непарную поясничную вену, открывающуюся в ретропеченочном отделе НПВ в 38,8 % случаев [7]. Авторы назвали ее вариантной поясничной веной. Они считают, что именно этот сосуд является

основной причиной кровотечений из изолированного участка НПВ при тромбэктомии. Ретроспективная оценка собственного опыта хирургических вмешательств на НПВ при радикальной нефрэктомии показала, что кровотечения из просвета НПВ одинаково часто наблюдались как при удалении ретропеченочных, так и подпеченочных опухолевых тромбов. В своей клинической практике мы применяем технику тромбэктомии, описанную G. Ciancio и соавт., которая включает piggy-back-мобилизацию печени и пальцевое смещение тромба ниже уровня устьев главных печеночных вен [8–10]. При этом обязательно используется мобилизация задней поверхности ретропеченочного отдела НПВ. Однако мы не сталкивались с крупными поясничными сосудами в этой области. С нашей точки зрения, основными источниками кровотечений чаще всего являлись поясничные вены, дренирующиеся в каворенальном, либо в субренальном сегменте НПВ (в зоне 1,0 см ниже устьев почечных вен). Это предположение также подтверждается частым обнаружением при компьютерной томографии (КТ) крупных поясничных вен, впадающих в НПВ чуть ниже ее каворенального сегмента (рис. 1). Учитывая данные факты, для проверки представленной гипотезы мы провели анатомическое исследование притоков инфраренального, каворенального и подпеченочного сегментов НПВ, а также непеченочных притоков ретропеченочного отдела полой вены, включающих адренальные и вариантные поясничные вены. Материалы и методы Материалом анатомического исследования служили 35 свежих трупов (время после смерти не более 48 ч). Аутопсии выполнялись с июня по сентябрь 2012 г. на базе патологоанатомических отделений больницы № 8 и Областного клинического центра урологии и нефрологии г. Харькова. Возраст умерших пациентов (18 мужчин и 17 женщин) варьировал от 42 до 85 лет 17

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

а

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

б

в

г

Рис. 1. Мультиспиральная КТ НПВ и верхних поясничных вен. Сагиттальные реконструкции представляют верхние правые поясничные вены, дренирующиеся в НПВ рядом с устьями почечных вен (а, б, в); аксиальная томограмма демонстрирует крупную верхнюю правую поясничную вену, впадающую в НПВ на 6 ч условного циферблата (г); 1 – правая почечная артерия, 2 – верхняя поясничная вена

и составлял в среднем 69,3 года. Их средний рост не превышал 168 см, а вес 82 кг. Для изучения особенностей НПВ и ее притоков использовали следующую методику. После изъятия органокомплекса острым и тупым путем выделяли заднюю поверхность НПВ на всем протяжении (от кавоатриального соединения до уровня бифуркации). При этом прицельно оценивали топографию и размеры правой адренальной, правой нижней диафрагмальной вен, а также поясничных вен на уровне ретропеченочного, каворенального и субренального сегментов НПВ. Отдельное внимание уделяли поискам вариант­ ной поясничной вены в области ретропеченочного и подпеченочного отдела полой вены. Затем полая вена продольно вскрывалась от бифуркации до кавоатриального сегмента НПВ. Разрез проходил по левой боковой поверхности вены на 9 ч условного циферблата для максимального сохранения целости задней стенки НПВ. После завершения разреза задняя стенка НПВ отворачивалась наружу, что давало возможность исследования устьев основных притоков НПВ, расположенных как по перед­ ней, так и по задней поверхности сосуда. Оценивали длину и диаметр каждого сегмента НПВ, а также размеры устья каждого из венозных притоков. Для топографической фиксации устьев поясничных вен инфраренальный сегмент НПВ условно разделялся на 12 участ­ков, которые наносились на специальную диаграмму. Локализация устьев инфраренальных поясничных вен оценивалась по отношению к нижнему краю ипсилатеральной почечной вены. Все этапы анатомического исследования были сфотографированы.

18

Результаты Правая надпочечниковая вена. Правая надпочечниковая вена в большинстве случаев дренировалась в подпеченочный сегмент НПВ: 11 (31,4 %) наблюдений – ретропеченочный отдел НПВ, 23 (65,7 %) – подпеченочный сегмент. В 1 (2,9 %) случае она впадала непосредственно в паренхиму правой доли печени. У 4 (11,4 %) пациентов данный сосуд перед впадением в НПВ соединялся с одной из печеночных вен, у 1 (2,9 %) – с правой нижней диафрагмальной веной. Диаметр правой адренальной вены варьировал от 3 до 7 мм и составлял в среднем 4,6 мм. При локализации устья в подпеченочном отделе НПВ оно обнаруживалось в среднем на 8,0 мм ниже края хвостатой доли печени. Диафрагмальные вены. Дренирование диафрагмальных вен в супрадиафрагмальную часть НПВ отмечалось весьма редко – 4 из 35 (11,4 %) наблюдений. В подавляющем большинстве случаев они проникали в НПВ на уровне диафрагмы (81,5 %) или ниже ее (18,5 %) (табл. 1). Их общее количество у 35 пациентов составило 108. При слиянии данных сосудов с НПВ на уровне диафрагмы их устья в основном локализовались по передней полуокружности НПВ. Впадение диафрагмальных вен по задней полуокружности НПВ отмечалось гораздо реже. При этом преобладала правосторонняя локализация венозных устьев. Дренирование диафрагмальных вен в ретропе­ ченочный отдел НПВ имело место лишь в 5 (4,6 %) из 35 случаев (рис. 2). В 1 из этих наблюдений диафрагмальная вена соединялась с правой надпочечниковой веной, еще в 1 – с правой надпочечниковой

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

1’2014

Таблица 1. Локализация устьев диафрагмальных вен

Локализация Впадение в НПВ на уровне диафрагмы Супрапеченочный инфрадиафрагмальный отдел НПВ Ретропеченочный отдел НПВ Всего

Передняя полуокружность НПВ справа, n (%)

Передняя полуокружность НПВ слева, n (%)

Задняя полуокружность НПВ справа, n (%)

Задняя полуокружность НПВ слева, n (%)

Всего, n (%)

49 (45,4)

35 (32,4)

0

1 (0,9)

85 (78,7)

7 (6,5)

6 (5,6)

5 (4,6)

0

18 (16,7)

0

0

5 (4,6)

0

5 (4,6)

56 (51,9)

41 (38,0)

10 (9,2)

1 (0,9%)

108 (100)

и нижней печеночной венами. Диаметр диафрагмальных венозных сосудов варьировал от 1,0 до 4,0 мм и составлял в среднем 2,6 мм. Вариантная поясничная вена. К вариантным поясничным венам относили венозные сосуды, впадающие в НПВ по ее задней поверхности на уровне подпеченочного и ретропеченочного отделов. Данные сосуды идентифицировались как вариантные вены только после их дифференцирования с адренальными и нижними диафрагмальными венами. Вариантная поясничная вена выявлена в 12 (34,3 %) случаях из 35 – у 7 (58,3 %) мужчин и 5 (41,7 %) женщин. Таким образом, среди 18 мужчин вариантная вена наблюдалась в 7 (38,9 %) случаях, а среди 17 женщин – в 5 (29,4 %). В подавляющем большинстве слу-

а

чаев вариантная вена была единичной: 11 (91,7 %) из 12 наблюдений, множественные вариантные вены (4) обнаружены только у 1 (8,3 %) пациента. Общее количество вариантных поясничных вен у 12 па­ц иентов составило 15. Диаметр данных сосудов варьировал от 1 до 2 мм и составлял в среднем 1,5 мм (рис. 3). Дренирование вариантной поясничной вены в ретропеченочный отдел НПВ было выявлено только в 1 (8,3 %) случае. В остальных наблюдениях они впадали исключительно в каворенальный (n = 3; 25 %) или подпеченочный (n = 8; 66,7 %) сегмент полой ­вены. Расстояние от устья правой почечной вены до ­устья вариантной поясничной вены варьировало от 0 до 75 мм (в среднем 19,6 мм).

б

в

Рис. 2. Аутопсийные наблюдения разных пациентов. Правая нижняя диафрагмальная вена (стрелки), дренирующаяся в области задней поверхности ретропеченочного сегмента НПВ

19

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а

б

в

г

Рис. 3. Аутопсийные наблюдения. Устья вариантных поясничных вен в каворенальном (а), подпеченочном (б) и ретропеченочном (в, г) отделах НПВ

В 6 (40 %) наблюдениях устья вариантных вен локализовались в области задней стенки НПВ на 6 ч условного циферблата, в 3 (20 %) случаях – на 7 ч, в 5 (33,3 %) – на 8 ч и в 1 (6,7 %) ± на 5 ч. Средняя длина подпеченочного отдела НПВ у пациентов с вариантными венами составляла в среднем 40,4 мм, а у пациентов без вариантных вен – 35,2 мм. Печеночные вены. Среди вен, дренирующихся в ретропеченочный отдел НПВ по ее задней поверхности, в 1 случае была выявлена крупная вена, исходящая из хвостатой доли печени. Данный сосуд имел диаметр 4,0 мм и впадал в НПВ на 8 ч условного циферблата. Субренальные поясничные вены. Оценка анатомических особенностей устьев поясничных вен субренального отдела НПВ была проведена у 33 из 35 пациентов (в 1 случае – агенезия субренального сегмента НПВ, в другом – повреждение субренальной НПВ при изъятии органокомплекса). Результаты нашего исследования продемонстрировали преобладание в субренальном отделе НПВ правых поясничных вен: 4,1 (от 2 до 6) по сравнению с 1,5 (от 0 до 4) слева. Общее число устьев поясничных вен субренальной

НПВ варьировало от 3 до 9 и составляло в среднем 5,5. Средний диаметр поясничных вен в этой зоне достигал 3,8 мм (от 1 до 10 мм). Рассматривая проблему кровотечений из поясничных вен при тромбэктомии, мы выделили условную «зону риска» попадания верхних поясничных вен в область васкулярной изоляции тромба. Эта «зона риска» включала участок протяженностью 10 мм ниже устья ипсилатеральной почечной вены. Поэтому в исследовании были оценены такие параметры, как размеры и локализация устьев поясничных вен, которые располагались наиболее близко к каворенальному сегменту НПВ (рис. 4). Выявлено, что среди 33 наблюдений наиболее верхняя (первая) правая поясничная вена впадала в «зону риска» в 19 (57,6 %) случаях, а левая – только в 5 (15,2 %). В 2 наблюдениях справа выявлено дренирование 2 вен в данной параренальной зоне. Интересно отметить, что во всех 5 случаях дренирование левых поясничных вен в параренальной области сочеталось с такой же анатомической особенностью с правой стороны. Характеристика верхних поясничных вен инфраренального отдела НПВ представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика верхних поясничных вен инфраренального отдела НПВ Все верхние правые поясничные вены

Все верхние левые поясничные вены

Верхние правые поясничные вены из «зоны риска»

Верхние левые поясничные вены из «зоны риска»

Средний диаметр устья, мм

4,9 (от 1 до 10)

5,5

4,6 (от 1 до 7)

4,0

Расстояние от устья ипсилатеральной почечной вены до устья поясничной вены, мм

13,2 (от 4 до 32)

19,0 (от 5 до 36)

8,3 (от 4 до 10)

7,2 (от 5 до 10)

Локализация устья поясничной вены по условному циферблату

–

–

89,6 % – на 6 ч; 5,2 % – на 7 ч; 5,2 % – на 5 ч

60 % – на 3 ч; 40 % – на 4 ч

Показатель

20

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

а

б

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

в

Рис. 4. Аутопсийные наблюдения. Правая верхняя поясничная вена, дренирующаяся в «зоне риска»: а – вид сзади; б, в – вид со стороны внутренней поверхности НПВ после ее вскрытия

Обсуждение Проблема кровотечений из просвета НПВ при удалении внутривенозных опухолевых тромбов весьма актуальна. Такое кровотечение может приводить к значительной кровопотере и существенно осложнять осмотр поверхности эндотелия после удаления опухолевых масс. Все это в конечном итоге серьезно ухудшает радикальность хирургического вмешательства. Анализируя источники кровотечения у конкретного пациента, необходимо учитывать несколько факторов, включающих степень распространения тромба, анатомические параметры пациента и особенности хирургической техники тромбэктомии (табл. 3). Таблица 3. Факторы, которые необходимо учитывать при анализе источников кровотечения во время удаления опухолевых тромбов НПВ

Распространение тромба •Высота распространения •Распространение ниже устья ипсилатеральной почечной вены •Распространение в контралатеральную почечную вену

Анатомические параметры пациента

Особенности хирургической техники

•Различный уровень •Пальцевое впадения в НПВ смещение правой и левой тромба вниз почечной вены •Наличие циркум­ аортальной левой почечной вены или множественных почечных вен

При стандартной васкулярной изоляции тромба НПВ, включающей наложение зажимов или турникетов на контралатеральную почечную вену, а также выше и ниже тромба, потенциальными источниками кровотечений могут быть фактически все венозные притоки, которые дренируются в НПВ на этом уровне

(поясничные, нижнедиафрагмальные и адренальные вены). Клиническое значение этих сосудов как источников кровотечения нельзя признать равнозначным. Если рассматривать диаметр устья венозного сосуда ˃ 3 мм, как значимый параметр возникновения кровотечения при тромбэктомии, правые нижние диафрагмальные вены вряд ли можно считать источником серьезной кровопотери. В нашем исследовании средний диаметр этих сосудов не превышал 2,6 мм. Однако в условиях кавальной обструкции и развития коллатерального венозного оттока диафрагмальные вены ­могут достигать более крупного диаметра и являться источниками кровотечения при выполнении тромб­ эктомии. Диаметр правых адренальных вен в нашей работе варьировал от 3 до 7 мм и составлял в среднем 4,6 мм. Тем не менее их значение как источника кровотечения невелико из‑за низкого объема кровотока в надпочечнике. К тому же роль правых нижних диафрагмальных и адренальных вен в основном необходимо учитывать при удалении ретропеченочных или более «высоких» тромбов. Несомненно, что поясничные вены являются наи­ более важным источником кровотечения из просвета НПВ. Анатомические исследования, включая и нашу работу, демонстрируют значительные вариации в их числе, размерах и топографии [6, 11, 12]. В частности, их устья могут располагаться не только в инфраренальном отделе полой вены, но и в ретропеченочном, подпечночном или каворенальном сегментах НПВ. С учетом диаметра поясничных вен и относительно высокой интенсивности кровотока (за счет связи с позвоночным венозным сплетением) можно констатировать, что именно эти сосуды играют ведущую роль в развитии кровотечения из просвета НПВ при тромбэктомии.

21

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Недавно А. Abbasi и соавт. обнаружили вариантную поясничную вену, открывающуюся в ретропеченочном отделе НПВ [7]. Этот сосуд был выявлен в 38,8 % случаев среди 49 наблюдений и преимущественно встречался у мужчин. Средний диаметр устья вариантной поясничной вены составлял 3,7 мм, а среднее расстояние от устья вариантной поясничной вены до устья правой почечной вены было 7,4 см. В большинстве случаев устье данной вены локализовалось между 6 и 7 ч условного циферблата. Авторы считают, что именно вариантный поясничный сосуд служит основной причиной кровотечений из изолированного участка НПВ при тромбэктомии. В нашем исследовании вариантная поясничная вена была выявлена в 34,3 % наблюдениях. В большинстве случаев она была единичной (91,7 %) и преимущественно обнаруживалась у мужчин (58,3 %). Однако в отличие от результатов А. Abbasi и соавт. дренирование вариантной поясничной вены в ретропеченочный отдел НПВ было выявлено только в 1 (8,3 %) случае. В остальных наблюдениях устья этих вен были обнаружены в каворенальном (25 %) или подпеченочном (66,7 %) сегментах полой вены. Расстояние от устья правой почечной вены до устья вариантной поясничной вены варьировало от 2 до 75 мм и составляло в среднем 19,6 мм. Еще одним отличием результатов, полученных в данной работе, являлось то, что средний диаметр устьев вариантных поясничных вен составлял всего лишь 1,5 (от 1 до 2) мм, поэтому, с нашей точки

Рис. 5. Мультиспиральная КТ НПВ. Сагиттальная реконструкция. Визуализируется крупная вариантная вена, дренирующаяся в ретропеченочный отдел НПВ (стрелка)

22

зрения, они вряд ли являются источником значительных кровотечений при выполнении тромбэктомии. Тем не менее нужно учитывать, что в редких случаях вариантные вены могут дренироваться в ретропеченочный отдел НПВ и иметь широкий диаметр (рис. 5). Возможно, что представленные выше различия связаны с определенными ограничениями нашей работы, которые включают небольшое число наблюдений, а также особенности методики анатомического исследования. Задняя поверхность НПВ изучалась после удаления органокомплекса, поэтому в большин­ стве случаев мы могли оценить только устья венозных притоков, а не протяженность и ход этих сосудов. К тому же особенности вариантных вен оценивались на свежих трупах. Для уменьшения риска кровотечения из просвета НПВ хирург перед операцией должен тщательно планировать этап васкулярной изоляции тромба и оценивать анатомию вариантных поясничных вен на основании данных визуальных методов исследования, в частности мультиспиральной КТ или магнитно-­ резонансной томографии (МРТ). Использование для удаления опухолевых тромбов НПВ хирургической техники, предложенной G. Ciancio и соавт. и включающей мобилизацию печени и пальцевое смещение тромба ниже устьев главных печеночных вен, значительно облегчает контроль поясничных вен на уровне подпеченочного и ретропеченочного отделов полой вены [8–10]. Анализируя особенности анатомии поясничных вен инфраренального сегмента НПВ, отметим выраженную вариабельность числа этих сосудов и локализации их устьев. Результаты нашего исследования продемонстрировали преобладание в инфраренальном отделе НПВ правых поясничных вен (4,1 по сравнению с 1,5), хотя в иследовании J. Baniel и соавт. чаще встречались левосторонние поясничные вены [6]. Эти отличия объясняются использованием разных методик исследования. В нашей работе в основном оценивались устья поясничных вен со стороны вскрытого просвета полой вены. J. Baniel и соавт. изучали поясничные вены при выполнении забрюшинной лимфаденэктомии, что позволяло выявить слияния 2 или 3 поясничных вен. В нашей работе это было недоступно. Учитывая, что при выполнении васкулярной изоляции тромба наложить нижний зажим непосредственно под устьями почечных вен возможно далеко не всегда, мы провели детальное изучение верхних (первых) поясничных вен, которые впадают в НПВ наиболее близко к почечным венам и могут попасть в зону васкулярной изоляции тромба. При этом была выделена «зона риска» попадания верхних поясничных вен в область тромбэктомии при наложении нижнего зажима на НПВ. Эта зона включала участок НПВ протяженностью 10 мм ниже устья ипсилатеральной

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

почечной вены. Выбор данного параметра мы аргументируем с нескольких точек зрения: – в некоторых ситуациях опухолевый тромб распространяется не только в антеградном направлении, но и ретроградно на 5–7 мм вниз; – правая и левая почечные вены во многих случаях впадают в НПВ на различных уровнях (рис. 6). Эти различия могут достигать 10 мм, поэтому наложение зажима под наиболее низко расположенной почечной веной при данной анатомической особенности приводит к тому, что в область васкулярной изоляции тромба может попасть поясничная вена с контралатеральной стороны; – при наложении верхнего зажима на НПВ зачастую выполняется смещение тромба вниз (особенно при распространении интралюминальной опухоли выше устьев печеночных вен), поэтому нижняя часть тромба может смещаться ниже устьев почечных вен.

«Зона риска»

«Зона риска»

а

б

Рис. 6. Мультиспиральная КТ НПВ разных пациентов. Фронтальная реконструкция. Правая и левая почечные вены впадают в НПВ на различных уровнях. При наложении зажима под устьем правой почечной вены возникает «зона риска» попадания первой поясничной вены в область васкулярной изоляции тромба

Мы выявили, что верхняя правая поясничная вена дренировалась в «зоне риска» в 57,6 % случаев, а левая только в 15,2 %. Эти различия можно объяснить тем, что верхняя левая поясничная вена зачастую впадает не в НПВ, а непосредственно в левую почечную вену. Средние размеры верхних поясничных сосудов были достаточно крупными – 4,6 мм справа и 4,0 мм слева. Расстояние от устья ипсилатеральной почечной вены до устья верхней поясничной вены в «зоне риска» ­составляло в среднем 8,3 (от 4 до 10) мм справа и 7,2 (от 5 до 10) мм слева. Устья правых поясничных вен открывались в НПВ чаще на 6 ч условного циферблата, левые – между 3 и 4 ч.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Эти данные говорят о частой встречаемости верхних поясничных вен, которые могут попасть в область васкулярной изоляции тромба при наложении нижнего зажима на НПВ на уровне 10 мм ниже устьев почечных вен. С учетом того, что средние размеры этих сосудов составляют более 4 мм, можно предположить, что именно они являются основными источниками кровотечений при удалении опухолевых тромбов НПВ. Хотя контроль поясничных вен инфраренального отдела НПВ при выполнении тромбэктомии стандарт­ но выполняется большинством хирургов, в некоторых ситуациях осуществить его достаточно сложно, так как правые верхние поясничные вены открываются по задней поверхности НПВ примерно на 6 ч условного циферблата. При массивных тромбах, ограничивающих подвижность полой вены и вызывающих кавальную обструкцию, эти короткие тонкостенные вены могут достигать крупного диаметра и легко травмироваться при попытке их перевязки или наложения зажима. Данный маневр наиболее сложно выполнить при увеличении паракавальных лимфатических узлов, а также при больших опухолях, распространяющихся в паранефральную жировую клетчатку. В таких ситуациях мы контролируем верхние поясничные вены после удаления тромба из просвета НПВ. Ввиду важной роли верхних поясничных вен в развитии кровотечения из просвета НПВ при удалении опухолевых тромбов хирург должен тщательно перед операцией изучить анатомию этих сосудов в представленной «зоне риска» с помощью мультиспиральной КТ или МРТ. Это позволит правильно планировать этап васкулярной изоляции тромба и избежать серьезных осложнений, связанных с кровотечением. Выводы Результаты нашего исследования продемонстрировали, что вариантные поясничные вены встречаются примерно у 30 % пациентов и их устья в большинст­ ве случаев открываются в подпеченочном сегменте НПВ. Средний диаметр этих сосудов не превышает 1,5 мм, поэтому мы считаем, что они редко являются основными источниками кровотечения при выполнении венокавотромбэктомии. С нашей точки зрения, ведущую роль в этом вопросе играют верхние поясничные вены инфраренального сегмента НПВ, которые впадают в НПВ в непосредственной близости от устьев почечных вен. Данные вены имеют средний диаметр ˃ 4,0 мм и встречаются в 57,6 % случаев справа и в 15,2 % слева. Хирург перед операцией должен тщательно планировать этап васкулярной изоляции тромба и оценивать анатомию верхних поясничных вен с помощью данных визуальных методов исследования.

23

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Переверзев А. С. Хирургия опухолей почки и верхних мочевых путей. Харьков: Lora Medpharm, 1997.

2. Давыдов М. И., Матвеев В. Б. ­Хирургическое лечение больных раком почки с опухолевым тромбозом почечной и нижней полой вены. Онкоурология 2005;(2):8–15.

3. Vaidya A., Ciancio G., Soloway M. Surgical techniques for treating a renal neoplasm ­invading the inferior vena cava. J Urol 2003; (2):435–44.

4. Moore K., Dalley A., Agur A. Clinically Oriented Anatomy, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

5. Щукин Д. В., Илюхин Ю. А. Хирургия опухолевых тромбов

24

нижней полой вены при раке почки. Белгород, 2007. 196 с.

6. Baniel J., Foster R. S., Donohue J. P. Surgical anatomy of the lumbar vessels: ­implications for retroperitoneal surgery. J Urol 1995;153:1422.

7. Abbasi A., Johnson T. V., Kleris R. et al.

Posterior lumbar vein off the retrohepatic ­inferior vena cava: a novel anatomical variant with surgical implications. J Urol 2012;187:296–301.

8. Ciancio G., Hawke C., Soloway M. The use of liver transplant technique to aid in the surgical management of urological tumor.

J Urol 2000;164:655–72.

9. Ciancio G., Vaidya A., Savoie M., Soloway M. Management of renal cell

c­ arcinoma with level 111 thrombus in the ­inferior vena cava. J Urol 2002;168: 1374–7.

10. Ciancio G., Gonzalez J., Shirodkar S. P. et al. Liver transplantation techniques for the surgical management of renal cell carcinoma with tumor thrombus in the inferior vena cava: step-by-step description. Eur Urol 2011; 59:401–6.

11. Wein A. J., Kavoussi L. R., Novick A. C. et al. Campbell Walsh Urology, 9th ed.

Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007.

12. Davis R. A., Milloy F. J., Anson B. J. Lumbar, renal, and associated parietal and visceral veins based upon a study of 100 specimens. Surg Gynecol Obstet 1958;107:1–22.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Целесообразность и безопасность трансперитонеальной лапароскопической резекции почки при опухолях почечной паренхимы В. Б. Матвеев, М. И. Волкова, И. Я. Скворцов, М. И. Комаров, И. Г. Комаров ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Мария Игоревна Волкова mivolkova@rambler.ru Цель исследования – оценка целесообразности и безопасности трансперитонеальной лапароскопической резекции почки при опухолях почечной паренхимы. Материалы и методы. В исследование включено 163 больных с клинически локализованными опухолями почечной паренхимы, подвергнутых резекции почки – лапароскопической (n = 81; 49,7 %), открытой (n = 82; 50,3 %). Группы пациентов, оперированных лапароскопическим и лапаротомным доступами, были сопоставимы по демографическим показателям, соматическому ­статусу, исходной почечной функции и нефрометрическим признакам опухолевых узлов, за исключением стороны поражения (7 пациентов лапароскопической группы имели двусторонние опухоли почек). Всем больным выполнена резекция почки, 7 пациентов с двусторонним поражением также подвергнуты удалению опухоли контралатеральной почки (нефрэктомия – 3, резекция почки – 4). При гистологическом исследовании доброкачественные опухоли верифицированы в 15 (9,2 %) случаях, почечно-клеточный рак – в 148 (90,8 %), включая все двусторонние опухоли почек (рТ1а – 135 (91,2 %), рТ1b – 4 (2,7 %), рТ3а – 9 (6,1 %) случаев); распределение больных в группах лапароскопических и открытых операций по категории рТ равномерно (р = 0,586). Дополнительного лечения не проводилось ни в одном случае. Медиана наблюдения 48,2 ± 11,8 мес. Результаты. Применение лапароскопического доступа достоверно увеличивало частоту интраоперационных осложнений (6,1 и 16,0 %, р = 0,037), но не влияло на частоту послеоперационных осложнений по сравнению с открытыми операциями (13,0 и 18,3 % соответственно, р = 0,291). Лапароскопическая техника не приводила к снижению 5‑летней общей, специфической и безрецидивной выживаемости по сравнению с традиционной (93,3; 100,0; 80,0 и 97,1; 100,0; 98,5 % соответственно, р > 0,05 для всех). Частота острого нарушения почечной функции и его распределение по классам RIFLE, частота и уровень снижения скорости клубочковой фильтрации в позднем послеоперационном периоде не зависели от хирургического доступа (р > 0,05 для всех). По данным анкетирования, лапароскопический доступ достоверно улучшает качество жизни по сравнению с лапаротомным в течение 1 мес после резекции почки. Выводы. Лапароскопическая трансперитонеальная резекция почки – безопасная альтернатива открытым операциям, позволяющая улучшить качество жизни пациентов с клинически локализованными опухолями почки в течение 1 мес после хирургического вмешательства. Ключевые слова: локализованные опухоли почечной паренхимы, трансперитонеальная лапароскопическая резекция почки, лапаротомный доступ The advisability and safety of transperitoneal laparoscopic nephrectomy for renal parenchymal tumors V. B. Matveev, M. I. Volkova, I. Ya. Skvortsov, M. I. Komarov, I. G. Komarov N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective: to assess the advisability and safety of transperitoneal laparoscopic nephrectomy for renal parenchymal tumors.

Subjects and methods. The investigation enrolled 163 patents with clinically localized renal parenchymal tumors that had been resected through laparoscopic (n = 81 (49.7 %)) and open (n = 82 (50.3 %) accesses). The groups of patients operated on via laparoscopic and laparotomic accesses were matched for demographic characteristics, somatic status, baseline renal function, and nephrometric signs of tumor nodules, except the involved side (7 patients in the laparoscopic group had bilateral renal tumors). Renal resection was carried out in all the patients; a contralateral kidney tumor was also removed in 7 patients with a bilateral lesion (nephrectomy and kidney resection were done in 3 and 4 patients, respectively). Histological examination verified benign tumors in 15 (9.2 %) cases, renal cell carcinoma in 148 (90.8 %), including all bilateral renal tumors [рТ1а (n = 135 (91.2 %) cases; рТ1b (n = 4 (2.7 %); рТ3а (n = 9 (6.1 %)]; according to the pT category, the distribution of patients in the laparoscopic and open resection groups was even (p = 0.586). No additional treatment was performed in any case. The median follow-up was 48.2 ± 11.8 months.

Results. The use of the laparoscopic access significantly increased the frequency of intraoperative complications (6.1 and 16.0 %; p = 0.037), but failed to affect that of postoperative complications (13.0 and 18.3 %, respectively; p = 0.291) versus the open access. Laparoscopic versus conventional techniques did not cause any reduction in 5‑year overall, specific, and relapse-free survival rates (93.3, 100.0, 80.0 % and 97.1, 100.0, 98.5 %, respectively; р > 0.05 for all). The rate of acute renal dysfunction and its distribution by the RIFLE classes, the rate and level of a decrease in glomerular filtration rate in the late postoperative period did not depend on the surgical access (p > 0.05) for all). Questioning has shown that the laparoscopic versus laparotomic access significantly improves quality of life within one month after renal resection.

Conclusion. Transperitoneal laparoscopic nephrectomy is a safe alternative to open surgery, which can improve quality of life in the patients with clinically localized kidney tumors within one month after surgical intervention.

Key words: localized renal parenchymal tumors, transperitoneal laparoscopic nephrectomy, laparotomic access

25

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Введение Внедрение современных диагностических методик привело к увеличению частоты выявления клинически локализованных опухолей почечной паренхимы. Стандартным подходом к лечению данной категории больных является выполнение резекции почки. Ор­ганосохраняющие операции могут выполняться ла­пароскопическим доступом, однако технические ­трудности, ассоциированные с применением эндоскопической техники, теоретически могут оказывать влияние на эффективность и безопасность хирургического вмешательства. Основной задачей нашего ­исследования являлся сравнительный анализ непо­с редственных и отдаленных результатов открытой и лапароскопической резекции почки с целью оценки целесообразности и безопасности использования эндоскопической техники органосохраняющего лечения опухолей почечной паренхимы. Материалы и методы В исследование включены медицинские данные всех больных (n = 81) с опухолями почечной паренхимы, подвергнутых лапароскопической резекции в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в период с 2004 по 2012 г. В группу контроля ретроспективно отобраны пациенты (n = 82), которым была выполнена открытая резекция почки с 1988 по 2012 г. Показаниями к резекции почки в группе лапароскопических операций служили: двусторонний рак почек (n = 7; 8,6 %)), един­ ственная почка по не связанным с опухолями причинам (n = 1; 1,2 %), подковообразная почка (n = 1; 1,2 %), клинически локализованная опухоль почечной паренхимы при нормальной функции контралатеральной почки (n = 72; 88,9 %)); в контрольной группе у всех пациентов органосохраняющее лечение выполнялось по поводу клинически локализованных опухолей при наличии нормально функционирующей второй почки (n = 82; 100,0 %). Медиана возраста всех больных составила 57,0 года (23–81 год), соотношение мужчин и женщин – 1,3:1. Группы пациентов, подвергнутых лапароскопической и открытой резекции почки, были сопоставимы по нефрометрическим показателям, в том числе оцененным по шкалам RENAL [1] и PADUA [2] (табл. 1). Ни у одного больного не было радиологически определяемых регионарных и отдаленных метастазов. Медиана индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона в группе равнялась 4,3 ± 1,4. Сопутствующие заболевания, способные неблагоприятно влиять на почечную функцию, диагностированы в 88 (57,5 %) случаях. Медиана индекса массы тела (ИМТ) составила 29,0 ± 4,1. Согласно классификации ASA класс операционного риска расценен как I–II у 124 (76,1 %), III–IV – у 39 (23,9 %) больных. Группы пациентов, 26

подвергнутых резекции почки открытым и лапароскопическим доступами, были сопоставимы по демографическим показателям, индексу сопутствующих за­ болеваний, частоте болезней, влияющих на функцию почек, ИМТ, а также классу операционного риска (p > 0,05 для всех). Всем 163 больным выполнена резекция почки: лапаротомным доступом – 82 (50,3 %), трансперитонеальным лапароскопическим – 81 (49,7 %) пациентам. В 5 (6,2 %) случаях для безопасного завершения эндоскопической операции потребовалась конверсия. Всем 7 больным двусторонним раком почки метахронно выполняли операции на обеих почках: резекция с одной, нефрэктомия с другой стороны – 1 пациенту, нефрэктомия с одной, резекция с другой стороны – 2, резекция почки с обеих сторон – 4 (лапароскопическая с обеих сторон – 1, лапароскопическая с одной, открытая – с другой стороны – 3). У 144 (88,3 %) больных резекция почки выполнялась в условиях ишемии почечной паренхимы в среднем в течение 20 мин (пережатие сегментарной почечной артерии – 1 (0,6 %), почечной артерии – 122 (84,7 %), почечных артерии и вены – 21 (14,6 %)). В 31 (21,5 %) случае во время открытых операций на фоне ишемии почечной паренхимы осуществлялось наружное охлаждение почки ледяной крошкой. У всех 163 (100,0 %) пациентов удален 1 опухолевый узел. Чашечно-лоханочная система (ЧЛС) вскрыта в 9 (5,5 %) случаях; 1 пациенту во время лапароскопической операции перед реконст­ рукцией ЧЛС через дефект чашечки в мочеточник установлен JJ-стент. В 28 (17,2 %) наблюдениях выполнялось срочное гистологическое исследование тканей из зоны хирургического разреза. В 149 (91,4 %) случаях гемостаз осуществлялся путем прошивания почечной паренхимы, в 14 (8,6 %) – коагуляцией в сочетании с гемостатическими губками (Surgicell, тахокомб) (табл. 2). Ни один из 163 больных не получал дополнительного лекарственного или лучевого лечения. Во всех случаях осуществлялось динамическое наблюдение за пациентами (медиана 48,2 ± 11,8 мес). Анализ результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока программ SPSS for Windows. Продолжительность жизни рассчитывали от даты хирургического вмешательства до последнего дня наблюдения или смерти. Почечную функцию оценивали с помощью вычисления скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до операции, в раннем (≤ 28 дней) и позднем (> 28 дней) послеоперационном периодах; до операции и в позднем послеоперационном периоде почечная функция классифицировалась по системе KDOQI [3], в раннем послеоперационном периоде – по системе RIFLE [4]. Для оценки качества жизни использовали анкету EORTC QLQ-30.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Таблица 1. Нефрометрическая характеристика опухолей почечной паренхимы у 163 больных, подвергнутых резекции почки Все больные (n = 163)

Признак

Открытая резекция почки (n = 82)

Лапароскопическая резекция почки (n = 81)

р

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Сторона поражения: правая левая обе

72 84 7

44,2 51,5 4,3

32 50 0

39,0 61,0 0,0

40 34 7

49,4 42,0 8,6

0,004

Размер опухоли: ≤ 4 см > 4 см

154 9

94,5 5,5

78 4

95,1 4,9

76 5

93,8 6,2

0,492

Локализация опухоли почки: верхний полюс средний сегмент нижний полюс

42 57 64

25,8 35,0 39,2

23 31 28

28,0 37,8 34,1

19 26 36

23,5 32,1 44,4

0,404

Локализация опухоли: латерально медиально

156 7

95,7 4,3

82 0

100,0 0,0

74 7

91,4 8,6

0,111

Глубина залегания опухоли в паренхиме: экзофитно ≥ 50 % экзофитно < 50 % эндофитный рост

129 32 2

79,1 19,6 1,2

72 10 0

87,8 12,2 0,0

57 22 2

70,4 27,2 2,5

0,160

Вовлечение / деформация ЧЛС

12

7,4

5

6,1

7

8,6

0,374

Вовлечение синуса

6

3,7

0

0,0

6

7,4

0,140

Расстояние от ЧЛС / синуса: ≥ 7 мм > 4 мм, но < 7 мм ≤ 4 мм

146 5 12

89,6 3,1 7,4

75 2 2

91,5 2,4 6,1

71 3 7

87,7 3,7 8,6

0,727

Сумма баллов по шкале RENAL: 4–6 7–9 ≥ 10

148 13 2

90,8 8,0 1,2

78 4 0

95,1 4,9 0,0

70 9 2

86,4 11,1 2,5

0,114

Сумма баллов по шкале PADUA: 6–7 8–9 ≥ 10

143 11 9

87,7 6,7 5,5

78 3 1

95,1 3,7 1,2

65 8 8

80,2 9,9 9,9

0,120

Примечание. RENAL – нефрометрическая шкала [1]; PADUA – нефрометрическая шкала [2]; ЧЛС – чашечно-лоханочная система.

Результаты Медиана продолжительности 163 резекций почки составила 150,0 ± 50,3 мин и оказалась недостоверно меньше в группе открытых операций по сравнению с лапароскопическими (130,0 ± 44,6 мин и 170,0 ± 48,1 мин соответственно, р = 0,736). Медиана объема кровопотери во время 163 резекций почки равнялась 500,0 ± 401,5 мл и была недостоверно меньше при использовании лапароскопического доступа по сравнению с лапаротомным (450,0 ± 461,6 мл и 520,0 ± 311,9 мл, р = 0,110). Интраоперационные осложнения зарегистрированы у 18 (11,0 %) больных, при этом частота осложненного хода лапароскопических операций была выше, чем при выполнении открытых резекций почки (р = 0,037). Интраоперационные осложнения открытой резекции почки во всех 5 (6,1 %) случаях были

обусловлены трудностями ушивания зоны резекции. Во время лапароскопических операций осложнения отмечены у 13 (16,0 %) больных: кровотечение из почечной паренхимы в зоне резекции – 10 (12,3 %), по­ требовавшее конверсии для безопасного завершения операции в 5 (6,2 %) наблюдениях, коагуляционное повреждение мочеточника – 3 (3,7 %). Частота и структура интраоперационных осложнений не зависели от нефрометрических показателей (р > 0,05 для всех). Послеоперационные осложнения имели место в 25 (15,2 %) случаях, в том числе хирургические – у 16 (9,7 %), нехирургические – у 9 (5,5 %) больных. Осложнения II степени тяжести по шкале Клавьена– Диндо развились в 14 (8,6 %), III степени – в 9 (5,5 %), IV степени – в 2 (1,2 %) наблюдениях. Частота и структура послеоперационных осложнений не зависели 27

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 2. Особенности техники резекции почки у 163 больных Признак

Все больные (n = 163) Открытая резекция (n = 82)

Лапароскопическая резекция (n = 81)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Ишемия

144

88,3

70

85,4

74

91,4

Пережатие: сегментарной артерии почечной артерии почечных артерии и вены

1 122 21

0,6 84,7 14,7

1 58 11

1,4 82,9 15,7

0 64 10

0,0 86,5 13,5

Ишемия: тепловая холодовая

113 31

78,5 21,5

39 31

55,7 44,3

74 0

100,0 0,0

Среднее время ишемии ± σ, мин: тепловой холодовой

20,0 ± 6,9 20,0 ± 3,7

16,8 ± 5,8 20,2 ± 3,7

р 0,172

0,540

< 0,0001 0,343 –

21,4 ± 6,9 –

Вскрытие ЧЛС

9

5,5

5

6,1

4

4,9

0,508

Установка стента

1

0,6

0

0,0

1

1,2

0,444

Срочное гистологическое исследование

28

17,2

23

28,0

5

6,2

< 0,0001

Основной вид гемостаза: прошивание коагуляция

149 14

91,4 8,6

81 1

98,8 1,2

68 13

84,0 16,0

0,001

от нефрометрических показателей опухоли почки и хирургического доступа (р > 0,05 для всех). Среди 82 пациентов, подвергнутых открытой резекции почки, послеоперационные осложнения развились у 15 (18,3 %). Хирургические осложнения зарегистрированы у 11 (13,4 %) больных (кровотечение из паранефрия – 2 (2,4 %), кровотечение из зоны резекции – 1 (1,2 %), кровотечение из острой язвы желудка – 1 (1,2 %), мочевой затек – 1 (1,2 %), отечная форма панкреатита – 5 (6,1 %), холецистит – 1 (1,2 %)). Повторные операции или эндоскопические манипуляции потребовались в 4 (4,9 %) случаях (релапаротомия, остановка кровотечения – 2 (2,4 %), холецистэктомия по поводу острого холецистита – 1 (1,2 %), стентирование мочеточника в связи с мочевым свищом – 1 (1,2 %)). Нехирургические осложнения (пневмония) зарегистрированы у 4 (4,9 %) пациентов. Послеоперационные осложнения имели место у 10 (13,0 %) из 76 больных, которым все этапы операции были выполнены лапароскопическим доступом. Хирургические осложнения зарегистрированы в 5 (6,5 %) наблюдениях: мочевой затек – 1 (1,3 %), стриктура мочеточника – 2 (2,6 %), забрюшинная гематома – 1 (1,3 %), отечная форма панкреатита – 1 (1,3 %). По­ вторные операции или эндоскопические манипуляции потребовались 4 (5,2 %) больным (пластика верхней трети мочеточника в связи со стриктурой мочеточника – 1 (1,3 %), бужирование стриктуры, стентирование мочеточника – 1 (1,3 %), пункционная нефро­ стомия, антеградное стентирование мочеточника в связи с развитием мочевого затека – 1 (1,3 %), чрес28

кожное пункционное дренирование забрюшинной гематомы – 1 (1,3 %). Нехирургические осложнения зарегистрированы в 5 (6,5 %) случаях: инсульт – 1 (1,3 %), тромбоз глубоких вен нижних конечностей – 2 (2,6 %), тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии – 1 (1,3 %), пневмония – 1 (1,3 %). Летальных исходов не было (табл. 3). При срочном гистологическом исследовании, выполненном в 28 наблюдениях, клетки опухоли по краю хирургического разреза обнаружены в 3 (10,7 %) препаратах. Во всех 3 случаях избрана тактика динамического наблюдения. При плановом исследовании присутствие опухолевых клеток по краю разреза не подтверждено ни в одном препарате. Во всех 25 случаях отрицательные результаты срочного гистологического исследования совпали с результатами планового анализа. По данным планового гистологического исследования, у 15 (9,2 %) пациентов выявлены доброкачественные новообразования: онкоцитома – 8 (4,9 %), ангиомиолипома – 2 (1,2 %), лейомиома – 1 (0,6 %), нефрома – 3 (1,8 %), мезенхимома – 1 (0,6 %). Опухоль имела строение почечно-клеточного рака (ПКР) в 148 (90,8 %) из 163 случаев (G1–51 (34,5 %), G2–84 (56,8 %), G3–13 (8,7 %)); категория рТ1а диагностирована у 135 (91,2 %), рТ1b – у 4 (2,7 %), рТ3а – у 9 (6,1 %) больных. Опухолевые клетки по краю хирургического разреза верифицированы в 2 (1,2 %) наблюдениях (в группе лапароскопических резекций – 1 (1,2 %), открытых – 1 (1,2 %). В группе пациентов, подвергнутых лапароскопической резекции почки,

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

1’2014

Таблица 3. Частота и структура осложнений резекции почки у 163 больных

Осложнения

Все больные (n = 163)

Открытая резекция почки (n = 82) Абс.

%

Лапароскопическая резекция почки (n = 81) Абс.

р

Абс.

%

%

Интраоперационные

18

11,0

5

6,1

13

16,0

0,037

Кровотечение из зоны резекции

15

9,2

5

6,1

10

12,3

0,074

Ранение мочеточника

3

1,8

0

0,0

3

3,7

0,041

Конверсия

–

–

–

–

5

6,2

Послеоперационные*

33

13,7

25

14,6

8

11,4

0,291

Хирургические

16

9,7

11

13,4

5

6,5

0,173

Кровотечение из зоны резекции / паранефрия

3

1,8

3

3,7

0

0,0

0,324

Кровотечение из острой язвы желудка

1

0,6

1

1,2

0

0,0

0,155

Мочевой затек

2

1,2

1

1,2

1

1,3

0,998

Стриктура мочеточника

2

1,2

0

0,0

2

2,6

0,214

Забрюшинная гематома

1

0,6

0

0,0

1

1,3

0,111

Панкреатит

6

3,7

5

6,1

1

1,3

0,103

Холецистит

1

0,6

1

1,2

0

0,0

0,215

Повторные операции / эндоскопические манипуляции

8

4,9

4

4,9

4

5,2

0,978

Нехирургические

9

5,5

4

4,9

5

6,5

0,346

Инсульт

1

0,6

0

0,0

1

1,3

0,213

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей

2

1,2

0

0,0

2

2,6

0,118

Тромбоэмболия легочной артерии

1

0,6

0

0,0

1

1,3

0,108

Пневмония

5

3,1

4

4,9

1

1,3

0,785

Летальность

0

0,0

0

0,0

0

0,0

–

* В группе лапароскопических резекций рассчитано для 76 больных, которым резекции почки завершена эндоскопически.

рак почки (РП) диагностировался в меньшем проценте случаев, чем у больных, подвергнутых открытым операциям – 69 (85,2 %) и 79 (96,3 %) пациентов соответственно, р = 0,013). Распределение больных по категории рТ и степени анаплазии G в группах открытого и лапароскопического доступов было сходным (р > 0,05 для всех) (табл. 4). У 7 больных с двусторонним поражением опухоль контралатеральной почки имела строение ПКР того же гистологического варианта, что и со стороны первого хирургического вмешательства (рТ1а – 5, рТ1b – 1, pT3a – 1). При медиане наблюдения 46,1 ± 10,2 мес ни у одного из 15 пациентов, подвергнутых резекции почки по поводу доброкачественных опухолей, не выявлено рецидивов заболевания. Все больные живы без признаков болезни. При медиане наблюдения 51,6 ± 12,6 мес рецидивы зарегистрированы у 6 (4,1 %) из 148 больных ПКР в среднем через 76,5 (30–117) мес после резекции почки (открытой – 5 (6,1 %) из 79, лапароскопической – 1 (1,4 %) из 69 больных, р = 0,139). Местный рецидив

развился у 3 (2,0 %) пациентов после открытых резекций почки (за пределами зоны предшествующей резекции – 2, в области операции – 1). Во всех наблюдениях местные рецидивы имели место при отсутствии опухолевых клеток по краю разреза. Всем 3 больным с местным рецидивом РП выполнена нефрэктомия. Отдаленные метастазы появились у 3 (2,0 %) пациентов и послужили показанием к назначению цитокиновой терапии. Из 148 больных РП 143 (96,7 %) живы: 141 (95,3 %) – без признаков болезни, 2 (1,4 %) – с опухолевыми очагами; 5 (3,3 %) пациентов умерли: 1 (0,7 %) – от РП, 4 (2,6 %) – от других причин, не имея признаков РП. Пятилетняя общая, специфическая и безрецидивная выживаемость составили 96,9; 100 и 96,9 % соответ­ ственно. Достоверных различий данных показателей между группами пациентов, подвергнутых открытым и лапароскопическим операциям, не выявлено (97,1; 100,0; 98,5 и 93,3; 100,0; 80,0 % соответственно, р > 0,05 для всех), в том числе при стратификации результатов анализа выживаемости по демографическим и нефро29

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 4. Результаты гистологического исследования материала 163 резекций почки Все больные (n = 163)

Признак

Открытая резекция почки (n = 82)

Лапароскопическая резекция почки (n = 81)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Доброкачественные опухоли Онкоцитома Ангиомиолипома Лейомиома Нефрома Мезенхимома

15 8 2 1 3 1

9,2 4,9 1,2 0,6 1,8 0,6

3 2 0 0 1 0

3,7 2,4 0,0 0,0 1,2 0,0

12 6 2 1 2 1

14,8 7,4 2,5 1,2 2,5 1,2

Рак почки

148

90,8

79

96,3

69

85,2

Гистологический вариант: светлоклеточный папиллярный хромофобный

113 19 16

76,4 12,8 10,8

63 6 10

79,7 7,6 12,7

50 13 6

72,5 18,8 8,7

Категория рТ: рТ1а рТ1b рТ3а

135 4 9

91,2 2,7 6,1

72 3 4

91,1 3,8 5,1

63 1 5

91,3 1,4 7,3

Степень анаплазии G: G1 G2 G3

51 84 13

34,5 56,8 8,7

25 43 11

31,6 54,5 13,9

26 41 2

37,7 59,4 2,9

метрическим признакам категории pT и степени ана­ плазии G (р > 0,05, для всех). Медиана исходной СКФ у 163 больных с клинически локализованными опухолями почки составляла 100,1 мл / мин / 1,73 м2 и достоверно не различалась в группах пациентов, оперированных разными доступами (р > 0,05). Острое нарушение почечной функции (ОНПФ) в течение 28 сут после операции зарегистрировано в 86 (52,8 %) наблюдениях: класс нарушений R – 56 (34,4 %), I – 28 (17,2 %), F – 2 (1,2 %). Показания к интенсивной терапии, включая острый гемодиализ, имелись только у 1 (0,6 %) больного, подвергнутого открытой резекции почки. Исходов ОНПФ в длительную анурию (класс нарушения L) и терминальную стадию (класс нарушения E) не отмечено. Частота ОНПФ и его распределение по классам RIFLE у пациентов, подвергнутых лапароскопическим и открытым операциям, были одинаковы (p > 0,05 для всех). Единственным независимым фактором риска ОНПФ после резекции почки являлось удаление более 10 % паренхимы (отношение рисков (ОР) 0,390; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,191–0,796; p = 0,010). Отмечена строгая тенденция к ухудшению ранних функ­ циональных результатов при времени ишемии > 20 мин (ОР 0,522; 95 % ДИ 0,252–1,053; p = 0,070); расчетные прогностически значимые пограничные значения времени тепловой и холодовой ишемии составили 15 и 25 мин соответственно (p < 0,05). Из анализа отдаленных функциональных результатов резекции почки исключены данные 7 больных 30

р

0,013

0,066

0,586

0,095

двусторонним РП. Снижение СКФ < 60 мл / мин / 1,73 м2 (хроническая болезнь почек (ХБП) ≥ III стадии) отмечено у 43 (27,6 %) больных; почечная недостаточность, требующая проведения программного диализа, не зарегистрирована. Частота снижения СКФ и распределение больных по стадиям ХБП не зависели от хирургического доступа (р > 0,05 для всех). Независимыми факторами риска ХБП ≥ III стадии в позднем после­ операционном периоде являлись: возраст > 60 лет (ОР 0,421; 95 % ДИ 0,151–0,895; p = 0,004), исходная СКФ ≤ 60 мл / мин / 1,73 м2 (ОР 0,279; 95 % ДИ 0,111– 0,702; p = 0,007), вовлечение в опухолевый процесс собирательной системы почки или ее синуса (ОР 0,228; 95 % ДИ 0,053–0,979; p = 0,047). При анкетировании 30 больных на 1, 3, 7‑е сутки и через 1 мес после резекции почки выявлено, что интенсивность боли ниже, физические способности выше, а качество жизни лучше при использовании лапароскопического доступа (n = 15) по сравнению с лапаротомным (n = 15) (p < 0,05). При наблюдении более 1 мес результаты анкетирования по всем шкалам EORTC QLQ-30 не зависели от хирургического доступа (р > 0,05 для всех). Обсуждение Многочисленные исследования показали, что резекция почки не приводит к увеличению риска диссеминации опухолевого процесса и снижению специфической выживаемости, позволяя уменьшить риск ухудшения почечной функции по сравнению с ради-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

кальной нефрэктомией при опухолях почечной паренхимы < 7 см [5–13]. Однако, анализируя результаты резекции почки, необходимо принимать во внимание особенности хирургической техники. В настоящее время для выполнения органосохраняющих вмешательств используются лапаротомный и лапароско­пический (трансперитонеальный и ретроперитоне­аль­ный) доступы. Несмотря на объективные преимущества эндоскопической техники, позволяющей снизить травматичность операции и ускорить выздоровление, техническая сложность метода требует от хирурга большого опыта лапароскопической хирургии. Для оценки целесообразности и безопасности применения эндоскопической техники органосохраняющего лечения опухолей почечной паренхимы мы провели сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов трансперитонеальных лапароскопических (n = 81) и открытых (n = 82) резекций почки у пациентов, сопоставимых по основным демографическим признакам, соматическому статусу и почечной функции, а также нефрометрическим характеристикам опухолей. При выполнении резекции почки необходимо соблюдение основных правил, включающих контроль почечных сосудов, удаление опухоли в пределах здоровых тканей, герметичное ушивание вскрытой собирательной системы почки и тщательный гемостаз [5–13]. Для улучшения визуализации зоны резекции с целью повышения радикальности удаления видимой опухоли, герметичного ушивания собирательной системы и адекватного гемостаза, а также для уменьшения объема кровопотери у 88,3 % наших пациентов использовалось временное пережатие сосудов почки. В том числе у 91,4 % больных, оперированных лапароскопическим доступом, на почечную артерию (86,3 %) или артерию и вену (13,5 %) накладывали сосудистый зажим. Существуют данные об отсутствии корреляции величины отступа хирургического разреза от опухолевого узла и прогрессирования РП [14]. В связи с этим, удаляя опухоль, мы стремились к сохранению максимального объема визуально неизмененной паренхимы. Опухолевые клетки по краю хирургического разреза верифицированы в 2 (1,2 %) наблюдениях. Хирургический доступ в нашей серии не оказывал влияния на частоту положительного хирургического края. В крупнейшей многоцентровой работе частота наличия клеток опухоли в зоне разреза составила 1,3 % (n = 1028) в группе открытых и 2,8 % (n = 771) – в группе лапароскопических резекций почки [15]. Аналогичные результаты опубликованы другими авторами [16–19]. По данным большинства исследователей, наличие опухолевых клеток по краю резекции увеличивает риск рецидива, но имеет ограниченное влияние на выживаемость [20], что согласуется с нашими результатами.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Методом интраоперационной диагностики нерадикального вмешательства является срочное гистологическое исследование, продемонстрировавшее низкую положительную предсказательную ценность как в нашей, так и в других сериях наблюдений [21]. Отмечена высокая частота совпадений мнения хирурга и планового гистологического исследования в отношении оценки радикальности резекции почки [22], что надо учитывать, формируя операционную тактику. Техника реконструкции паренхимы и гемостаза при открытой резекции почки стандартная. При использовании эндоскопического доступа методы восстановления почечной структуры находятся в процессе постоянной эволюции. Крупное наблюдательное многоцентровое исследование показало, что рутинным способом гемостаза после лапароскопической резекции почки является применение гемостатических агентов и клеев (77,4 %), которые позволяют снизить частоту хирургических осложнений с 2,7 до 1,9 % [23]. Нам удалось отказаться от трудоемкого прошивания почечной паренхимы во время 16 % операций за счет эффективного использования коагуляции в сочетании с гемостатическими композициями. Длительность резекции почки существенно варьирует в разных сериях наблюдений. В нашем исследовании медиана продолжительности резекций почки оказалась недостоверно меньше в группе открытых операций по сравнению с лапароскопическими (130,0 и 170,0 мин соответственно, р = 0,736). По данным E. M. Gong, применение лапароскопиче­ского доступа достоверно увеличивает время операции на 32 мин [17]. Напротив, M. Marszalek [16] и I. S. Gill [15] сообщают о сокращении длительности резекции почки при использовании эндоскопической техники на 55– 65 мин. Медиана объема кровопотери в нашей серии наблюдений была недостоверно меньше при исполь­ зовании лапароскопического доступа по сравнению с лапаротомным (450,0 и 520,0 мл, р = 0,110), что обусловлено лучшей визуализацией и меньшей травматичностью эндоскопических вмешательств. По данным I. S. Gill, применение лапароскопического доступа ­д остоверно снижает объем интраоперационной ­кровопотери по сравнению с от­крытыми операциями (300 и 376 мл соответственно). Авторы подтвердили полученные результаты в подгруппах пациентов, имевших опухоли разных размеров и локализаций [15]. Аналогичные результаты опубликованы E. M. Gong и соавт. [17]. Технические трудности, ассоциированные с применением эндоскопической техники, являлись причиной более высокой частоты интраоперационных осложнений лапароскопических резекций почки по сравнению с открытыми операциями (16,0 и 6,1 % соответственно, р = 0,037). В исследовании I. S. Gill 31

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

и соавт. использование лапароскопического доступа также было ассоциировано с увеличением риска осложнений резекции единственной почки при опу­ холях < 7 см [15]. Тем не менее общая частота осложнений лапароскопических операций в центрах, обладающих большим опытом эндоскопических вмешательств, существенно не отличается от показателей, опубликованных хирургами, выполняющими открытые резекции почки (9–33 %) [24], что позволяет нам рассчитывать на улучшение непосредственных результатов лапароскопической резекции почки при накоплении соответствующего опыта. По данным разных авторов, наиболее распространенными осложнениями лапароскопической резекции почки являются кровотечения (1,5–9,5 %) и мочевые свищи (1,4–10,6 %), что согласуется с нашими результатами [15–17, 24]. При трудностях эндоскопического ушивания дефекта почечной паренхимы для безопасного завершения хирургического вмешательства целесообразна конверсия. Мы завершили резекцию почки открытым доступом у 5 (6,2 %) пациентов, которым планировалась лапароскопическая операция. Наш опыт лапароскопических резекций почки свидетельствует о необходимости тщательного контроля хода мочеточника в процессе мобилизации почки для снижения риска его травматизации. Коагуляционное повреждение мочеточника зарегистрировано у 3 (3,9 %) наших пациентов, оперированных лапароскопическим доступом, что в дальнейшем привело к развитию мочевого затека в 1 (1,3 %) и стриктуры мочеточника в 2 (2,6 %) случаях. Применение лапароскопического доступа в нашей серии наблюдений не увеличивало частоту послеоперационных осложнений по сравнению с лапарото­мией (13,0 и 18,3 % соответственно, р = 0,291). В 60 % случаев послеоперационные осложнения эндоскопических операций являлись следствием некачественного контроля и, как следствие, травматизации мочеточника во время вмешательства. Во всех наблюдениях своевременная коррекция нарушения оттока мочи из собирательной системы (пластика верхней трети (n = 1) или стентирование (n = 2) мочеточника) позволила сохранить функцию резецированной почки. Наш опыт свидетельствует о необходимости тщательной эвакуации крови из зоны операции после эндоскопической резекции почки для профилактики формирования забрюшинной гематомы как потенциального источника инфекции. В 1 наблюдении из нашей серии потребовалось пункционное дренирование скопления лизированной крови, послужившей причиной развития синдрома системной воспалительной реакции, из забрюшинного пространства. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, обращает на себя внимание более низкая частота развития отечной формы панкреатита после лапаро­ 32

скопической резекции верхнего полюса левой почки (1,3 %) по сравнению с открытыми операциями (6,1 %), что подтверждает более низкую травматичность эндоскопических инструментальных манипуляций. При анализе структуры послеоперационных осложнений обращает на себя внимание недостоверное увеличение частоты тромботических осложнений лапароскопических резекций почки по сравнению с открытыми (3,9 и 0,0 %). A. R. Ramani и соавт. сообщают о частоте венозных тромбозов после лапароскопической резекции почки, достигающей 11 % [25]. Данное нежелательное явление может являться следствием нарушения венозного оттока от нижней половины тела при пневмоперитонеуме. Этот факт свидетельствует о необходимости применения мер профилактики данной группы осложнений после лапароскопических пособий (компрессия вен нижних конечностей, своевременное назначение антикоагулянтов в адекватных дозах). Плановое гистологическое исследование подтвердило злокачественную природу удаленных опухолей у 90,8 % наших пациентов, при этом в 6,1 % случаев выявлена инвазия опухоли в паранефральную клетчатку, что подчеркивает необходимость удаления опухолевого узла вместе с паранефрием. Значительный интерес представляет собой клиническое течение РП после резекции. При медиане наблюдения 51,6 ± 12,6 мес рецидивы зарегистрированы у 4,1 % наших больных, при этом медиана времени до прогрессирования превышала 5 лет (76,5 мес). Этот факт является основанием для длительного наблюдения за радикально оперированными пациентами даже при клинически локализованном ПКР. Все местные рецидивы в нашей серии зарегистрированы у больных, подвергнутых открытой операции, при этом в 2 из 3 случаев прогрессирование являлось проявлением мультифокального роста РП, и лишь у 1 пациента имелся истинный рецидив в зоне предшествовавшей резекции. Оптимальным методом лечения рецидивов РП является хирургическое удаление опухолевого очага, позволяющее добиться длительной выживаемости без прогрессирования, что подтверждается нашим опытом. Мы не выявили различий отдаленной общей, специфической и безрецидивной выживаемости между группами пациентов, подвергнутых открытым и лапароскопическим операциям по поводу РП (97,1; 100,0; 98,5 % и 93,3; 100,0; 80,0 % соответственно, р > 0,05 для всех), в том числе при стратификации результатов анализа выживаемости по демографическим и нефро­ метрическим признакам, категории pT и степени анаплазии G. Аналогично в ретроспективном многоцентровом исследовании I. S. Gill и соавт. не отмечено различий онкологических результатов лапароскопической и открытой резекций почки у 1800 больных

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

с опухолью почечной паренхимы < 7 см: 3‑летняя специфическая выживаемость в группах составила 99,3 и 99,2 % соответственно [15]. В работе M. Marszalek и соавт. 5‑летняя общая выживаемость больных, подвергнутых лапароскопической (n = 100) и открытой (n = 100) резекции почки, равнялась 96 и 85 %, выживаемость без местного рецидива – 97 и 98 % соответ­ ственно [16]. ОНПФ зарегистрировано нами после 52,8 % резекций почки, при этом показания к острому гемодиализу имелись только у 1 больного. Единственным независимым фактором риска ОНПФ являлось удаление более 10 % почечной паренхимы, что легко объяснить уменьшением числа функционирующих нефронов. Отмечена строгая тенденция к ухудшению ранних функциональных результатов при времени ишемии > 20 мин. Ишемическое повреждение почек обусловлено рядом взаимосвязанных патофизиологических процессов, таких как выброс вазоконстрикторов, вазоспазм и гипоперфузия почечной ткани в ответ на отсутствие притока артериальной крови и реперфузионный синдром, включающий реактивацию кислородного окисления, повреждение клеток эндотелия и обструкцию микрососудов [26]. По совместным данным Mayo Clinic и Cleveland Clinic, пограничным значением безопасной длительности тепловой ишемии следует считать 20 мин [27], что подтверждено международным системным обзором литературы [28]. В качестве метода защиты от ишемического повреждения почек широко используется местная почечная гипотермия, снижающая интенсивность клеточного метаболизма, уменьшая потребление кислорода [27]. В нашей серии наблюдений гипотермия позволила увеличить безопасное время ишемии с 15 до 25 мин. Развитие ХБП ≥ III стадии отмечено у 27,6 % больных; почечная недостаточность, требующая прове­ дения программного диализа, не зарегистрирована. Независимыми факторами риска ХБП ≥ III стадии являлись возраст > 60 лет, ассоциированный с анатомическим уменьшением количества и снижением функциональной состоятельности нефронов, исходная СКФ ≤ 60 мл / мин / 1,73 м2, свидетельствующая об исходной недостаточности почечной функции, а также вовлечение в опухолевый процесс собирательной системы почки или ее синуса, требующее выполнения резекции в функционально значимой зоне, через которую проходят основные сосудистые пучки, неизбежно повреждаемые во время хирургического вмешательства. Сходные результаты приводят другие авторы [29]. В нашей серии наблюдений частота ОНПФ и снижения СКФ в позднем послеоперационном периоде не зависели от хирургического доступа. К сожалению, в немногочисленных работах, изучавших функциональные результаты резекции почки в зависимости от хирургического доступа, не использовались совре-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

менные критерии оценки почечной функции. Тем не менее в исследованиях I. S. Gill и соавт. [15] и Е. M. Gong и соавт. [17] также не отмечено зависимости динамики концентрации сывороточного креатинина от хирургического доступа. М. Marzalek и соавт. зарегистрировали достоверно более высокую частоту снижения СКФ через 24 ч после лапароскопических резекций по сравнению с открытыми (8,8 и 0,8 % соответственно), однако при медиане наблюдения 3,6 года снижение СКФ по сравнению с исходным уровнем регистрировалось в группах с равной частотой (10,9 и 10,6 % соответственно) [16]. На основании анализа факторов риска осложнений открытой резекции почки для прогнозирования степени сложности хирургического вмешательства и оценки вероятности осложненного течения периоперационного периода разработаны нефрометрические шкалы RENAL [1] и PADUA [2], учитывающие анатомические особенности опухолей почек. Некоторые исследователи отметили корреляцию суммы баллов по нефрометрическим шкалам с общей частотой осложнений, а также риском снижения почечной функции после операции [30], что не нашло подтверждения в других исследованиях, в том числе в нашей серии наблюдений [31]. Мы не обнаружили работ, сравнивавших качество жизни после резекции почки в зависимости от хирургического доступа. По данным нашего анкетного исследования, применение лапароскопической техники достоверно улучшает качество жизни в течение первого месяца после операции за счет снижения интенсивности болевого синдрома и уменьшения периода восстановления физических способностей. Выводы Резекция почки является стандартом лечения опухолей почечной паренхимы < 7 см, локализация и размеры которых позволяют выполнить органосохраняющую операцию. Использование лапароскопического доступа ассоциировано с увеличением технической сложности хирургического вмешательства и, как следствие, возрастанием риска таких осложнений, как кровотечение из зоны резекции и повреждение мочеточника. Однако накопление опыта и эволюция эндоскопической техники, включая методы реконструкции анатомических структур почки и гемостаза, позволяют рассчитывать на улучшение непосредственных результатов лапароскопических резекций почки. Применение лапароскопической техники не ухудшает онкологические и функциональные результаты органосохраняющего лечения опухолей почечной паренхимы при средних сроках наблюдения. Лапароскопический доступ достоверно улучшает качество жизни в раннем послеоперационном периоде и позволяет добиться прекрасного косметического эффекта.

33

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kutikov A., Uzzo R. G. The R.E.N.A.L. nephrometry score: a comprehensive standardized system for quantitating renal tumor size, location and depth. J Urol 2009;182(3):844–53.

2. Ficarra V., Novara G., Secco S. et al.

Preoperative aspects and dimensions used for an anatomical (PADUA) classification of renal tumours in patients who are candidates for nephron-sparing surgery. Eur Urol 2009;56:786–93.

3. K / DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:1–266.

4. Bellomo R., Ronco C., Kellum J. A. et al.

Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004;8 (4):204–12.

5. Peycelon M., Hupertan V., Comperat E. et al. Long-term outcomes after nephron sparing surgery for renal cell carcinoma larger than 4 cm. J Urology 2009;181 (1):35–41.

6. Алексеев Б. Я., Русаков И. Г., ­Поляков В. А. и др. Лапароскопическая резекция почки. Рос онкол журн 2006; (6):16–20.

7. Русаков И. Г., Теплов А. А., ­Алексеев Б. Я. и др. Подходы к органосохраняющему лечению локализованного рака почки. Рос онкол журн 2003;(4):48–50.

8. Алексеев Б. Я., Калпинский А. С., ­Поляков В. А., Андрианов А. Н.. ­Лапароскопическая резекция почки с применением радиочастотной термо­ абляции. Онкоурология 2012; (2):21–7.

9. Crépel M., Jeldres C., Perrotte P. et al.

Nephron-sparing surgery is equally effective to radical nephrectomy for T1BN0M0 renal cell carcinoma: a population-based assessment. Urology 2010;75 (2):271–5.

10. Simmons M. N., Weight C. J., Gill S. Laparoscopic radical versus partial nephrectomy for tumors >4 cm: intermediateterm oncologic and functional outcomes.

Urology 2009;73 (5):1077–82.

11. Becker F., Siemer S., Hack M. et al.

Excellent long-term cancer control with

34

elective nephron-sparing surgery for selected renal cell carcinomas measuring more than 4 cm. Eur Urol 2006;49(6):1058–64.

12. Medina-Polo J., Romero-Otero J., ­Rodríguez-Antolín A. et al. Can partial ­nephrectomy preserve renal function and modify survival in comparison with radical nephrectomy? Scand J Urol Nephrol 2011;45 (2)143–50.

13. Becker F., Siemer S., Humke U. et al.

Elective nephron sparing surgery should ­become standard treatment for small unilateral renal cell carcinoma: long-term survival data of 216 patients. Eur Urology 2006;49 (2):308–13.

14. Castilla E. A., Liou L. S., Abrahams N. A. et al. Prognostic importance of resection ­margin width after nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma. Urology 2002;60:993–7.

15. Gill I. S., Kavoussi L. R., Lane B. R. et al.

Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal ­tumours. J Urol 2007;178:41–6.

16. Marszalek M., Meixl H., Polajnar M. et al. Laparoscopic and open partial nephrectomy: a matched-pair comparison of 200 patients.

Eur Urol 2009;55:1171–8.

17. Gong E. M., Orvieto M. A., Zorn K. C. et al. Comparison of laparoscopic and open partial nephrectomy in clinical T1a renal tumours. J Endourol 2008;22:953–7.

18. Porpiglia F., Fiori C., Terrone C. et al. ­Assessment of surgical margins in renal cell carcinoma after nephron sparing: a comparative study: laparoscopy vs open ­surgery. J Urol 2005;173:1098–101.

19. Permpongkosol S., Colombo Jr J. R., Gill I. S., Kavoussi L. R. Positive surgical parenchymal margin after laparoscopic partial nephrectomy for renal cell carcinoma: oncological outcomes. J Urol 2006;176:2401–4.

20. Yossepowitch O., Thompson R. H., ­Leibovich B. C. et al. Positive surgical margins at partial nephrectomy: predictors and oncological outcomes. J Urol 2008;179:2158–63.

21. Zigeuner R., Quehenberger F., Pummer K. et al. Longterm results of nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma in 114 patients: risk factors for progressive disease. BJU Int 2003;92: 567–71.

22. Timsit M. O., Bazin J. P., Thiounn N. et al.

Prospective study of safety margins in partial nephrectomy: intraoperative assessment and contribution of frozen section analysis.

Urology 2006;67:923–6.

23. Breda A., Stepanian S. V., Lam J. S. et al.

Use of haemostatic agents and glues during laparoscopic partial nephrectomy: a multi-institutional survey from the United States and Europe of 1347 cases. Eur Urol 2007;52:798–803.

24. Simmons M. N., Gill I. S. Decreased ­complications of contemporary laparoscopic partial nephrectomy: use of a standardized ­reporting system. J Urol 2007;177:2067–73, discussion 2073.

25. Ramani A. P., Desai M. M., Steinberg A. P. et al. Complications of laparoscopic partial nephrectomy in 200 cases. J Urol 2005;173:42–7.

26. Knight S., Johns E. J. Renal functional r­esponses to ischaemia-reperfusion injury in normotensive and hypertensive rats following non-selective and selective cyclo-oxygenase inhibition with nitric oxide donation. Clin ­Exper Pharmacol Physiol 2008;35 (1):11–6.

27. Thompson R. H., Leibovich B. C., Lohse C. M. et al. Complications of contemporary open nephron sparing surgery: a single institution experience. J Urol 2005;174: 855–8.

28. Becker F., Van Poppel H., Hakenberg O. W. et al. Assessing the impact of ischaemia time during partial nephrectomy.

Eur Urol 2009;56:625–35.

29. Jeldres C., Bensalah K., Capitanio U. et al. Baseline renal function, ischaemia time and blood loss predict the rate of renal failure after partial nephrectomy. BJU Int 2009;103:1632–5.

30. Montag S., Waingankar N., Sadek M. A. Reproducibility and fidelity of the R. E.N.A. L. nephrometry score. J Endourol 2011;25 (12):1925–8.

31. Zhang Z. Y., Tang Q., Li X. S. Сlinical analysis of the PADUA and the RENAL ­scoring systems for renal neoplasms: A retrospective study of 245 patients ­undergoing laparoscopic partial nephrectomy.

Int J Urol 2013 May 15. doi: 10.1111 / iju.

12192. [Epub ahead of print].

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

ВПЧ-статус рака мочевого пузыря, морфологические характеристики опухоли и клинические особенности заболевания Д. А. Головина, В. Д. Ермилова, А. В. Хачатурян, Н. Л. Чебан, В. Б. Матвеев, Г. М. Волгарева ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Галина Михайловна Волгарева gmvolgareva@front.ru Проведено сопоставление данных историй болезни 101 больного уротелиальным раком мочевого пузыря (РМП) с результатами лабораторной детекции вирусов папиллом человека (ВПЧ) в образцах опухолевой ткани, взятой у этих пациентов во время транс­ уретральной резекции. Ранее ДНК ВПЧ-16, основного типа вируса, ответственного за возникновение рака шейки матки, была обнаружена в 38, а мРНК онкогенов Е6 и Е7 и онкобелок Е7 ВПЧ-16 – в 13 из этих образцов. При сравнении групп «ВПЧ-положительные» и «ВПЧ-отрицательные» выявлено, что ВПЧ-положительный РМП характеризуется более высокой степенью анаплазии клеток, чем ВПЧ-отрицательный, при этом первичный рак бывает ВПЧ-положительным чаще, чем рецидивный. Пол, возраст и инвазия в мышечный слой не коррелируют с ВПЧ-положительностью РМП. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, вирусы папиллом человека, анаплазия The HPV status in bladder cancer, tumor morphological characteristics, and clinical features of the disease D. A. Golovina, V. D. Ermilova, A. V. Khachaturyan, N. L. Cheban, V. B. Matveev, G. M. Volgareva N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The data of medical records of 101 patients with urothelial bladder cancer (BC) were compared with the results of laboratory detection of human papillomaviruses (HPV) in the tumor tissue samples taken from these patients during transurethral resection. DNA of HPV 16, the major type of the virus responsible for the occurrence of cervical cancer, was previously detected in 38 samples; and oncogenes E6 and E7 mRNA and HPV 16 E7 oncoprotein were found in 13 of these samples. Comparison of HPV-positive and HPV-negative groups revealed that HPV-positive BC showed higher cell anaplasia than HPV-negative one; moreover, primary cancer was HPV-positive more frequently than recurrent cancer. Sex, age, muscular layer invasion did not correlate with the HPV positivity of BC. Key words: bladder cancer, human papillomaviruses, anaplasia

Введение Вирусы папиллом человека (ВПЧ) определенных типов, так называемых типов высокого онкогенного риска, вызывают рак шейки матки (РШМ), а также часть карцином других органов – влагалища, вульвы, полового члена, ротовой полости [1, 2]. Участие ВПЧ высокого риска в возникновении рака мочевого пузыря (РМП) остается предметом дискуссий на протяжении нескольких десятилетий; исследования по­ следних лет все чаще подтверждают ассоциацию РМП с ВПЧ [2–4]. Ранее мы представили данные, согласно которым ДНК ВПЧ-16 (основной тип вируса, ответственный за РШМ) нередко присутствует в образцах РМП, причем онкогены вируса Е6 и Е7 во многих из них экспрессируются на уровне мРНК, и в опухолевых клетках синтезируется соответствующий белок [5]. Канцерогенное действие ВПЧ высокого риска, детально изученное на цервикальном эпителии, обусловлено способностью вирусных онкобелков Е6 и Е7 взаимодействовать со многими белками клетки,

что приводит к нарушению нормального функционирования этих белков. Важнейшими из этих эффектов являются связывание Е6 с белком-супрессором опухолевого роста p53, а также взаимодействие Е7 с белком ретинобластомы pRb [1, 2]. В целом ВПЧ высокого риска нарушают в клетке эпителия шейки матки экспрессию десятков генов [6]. Для онкологической клиники в связи с этим важно следующее. Все формы рака, в возникновении которых участие ВПЧ-типов высокого риска доказано, этиологически гетерогенны: только определенная часть карцином ротовой полости, вульвы, полового члена возникает с участием ВПЧ, другая же часть опухолей той же локализации ВПЧ-отрицательна. В каждом из этих органов, включая шейку матки, ВПЧ-положительный рак отличается от ВПЧ-отрицательного по ряду молекулярно-биологических, гистологических и клинических характеристик [7, 8]. Эти отличия явились рациональной основой для поиска специальных терапевтических подходов к лечению ВПЧ-положительных карцином [9,10].

35

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Что касается РМП, то, несмотря на по‑прежнему дискуссионный характер представлений о роли ВПЧ в возникновении данной формы рака, несколько авторов, обследовав сравнительно небольшие выборки больных, сообщили о более тяжелом клиническом течении заболевания в случае присутствия генома ВПЧ в опухолевых клетках, – оно проявлялось в повышенной частоте рецидивов и летальных исходов [11–13]. В связи с этим представляется целесообразным продолжить сопоставление ВПЧ-положительных и отрицательных случаев РМП на большей выборке больных. Цель работы – выявление возможных взаимосвязей между ВПЧ-статусом РМП и морфологическими и клиническими особенностями заболевания. Для этого мы сопоставили данные историй болезни с результатами лабораторной детекции ВПЧ в образцах РМП, взятых от этих больных. При этом представилось возможным сравнить: 1) долю ВПЧ-положительных наблюдений среди случаев первичного РМП у женщин с таковой у мужчин; 2) средний возраст больных с ВПЧ-положительным первичным РМП и ВПЧ-отрицательным; 3) долю ВПЧ-положительных случаев в группах образцов, различающихся по гистопатологическому диагнозу; 4) долю ВПЧ-положительных случаев в группе с мышечно-неинвазивным РМП и в группе с мышечно-инвазивным РМП; 5) долю ВПЧ-положительных образцов в группе больных с первичным РМП с таковой в образцах, полученных при рецидиве заболевания. Материалы и методы Образцы РМП получены после трансуретральных резекций мочевого пузыря. Отобран 101 образец ­ракового уротелия мочевого пузыря (84 мужчины, 17 женщин, возраст от 35 до 84 лет). От пациентов с первичным РМП получили 71 образец, остальные 30 – от пациентов с рецидивом заболевания. Все образцы РМП представляли собою уротелиальную (переходно-клеточную) форму. Распределение по стадиям дифференцировки следующее: высокая степень дифференцировки (I) – 12 образцов, средняя степень (II) – 48, низкая (III) – 41. Мышечно-неинвазивный РМП отмечен у 41 пациента, мышечно-инвазивный – у 28; в остальных случаях этот параметр опухоли определить не удалось из‑за отсутствия мышечных клеток на препарате. В лабораторных тестах ДНК ВПЧ-16 обнаружена в 38 из 101 образца РМП; в 13 из них онкогены Е6 / E7 экспрессировались на уровне мРНК и / или белка Е7 [5]. Для статистической обработки результатов были использованы непараметрические критерии Вилкоксона–Манна–Уитни и Стьюдента. Вычисления проводили в приложении Microsoft Excel.

36

Были проведены сравнения между группами ВПЧположительных и ВПЧ-отрицательных больных РМП по таким параметрам, как пол и средний возраст больного, степень анаплазии опухоли, наличие инвазии опухоли в мышечный слой, первичный РМП / рецидив. Анализ того, как ВПЧ-статус РМП меняется в зависимости от методов лечения больного, провести не удалось из‑за невозможности отслеживания большинства больных, опухоли которых мы изучили в лабораторных условиях, после их выписки из клиники РОНЦ. Результаты и обсуждение Среди изученных нами случаев первичного РМП 15 были выявлены у женщин, 56 – у мужчин. ДНКВПЧ-16‑положительными оказались 5 (33 %) образцов РМП у женщин и 28 (50 %) – у мужчин; различия между этими показателями статистически недостоверны (р = 0,26). В группе ВПЧ-положительных больных первичным РМП средний возраст составил 61,7 года (46– 79 лет), а в группе ВПЧ-отрицательных – 60,8 (35–84) года. Различия между средним возрастом в этих группах статистически недостоверны (р = 0,25). Этот ­результат расходится с данными японских авторов, согласно которым ВПЧ-положительный РМП выявляется у более молодых пациентов по сравнению с ВПЧ-отрицательным [14]. Сопоставление групп образцов РМП, различающихся по гистопатологии, дало следующие результаты. В группе с анаплазией I степени (n = 12) ВПЧ-положительным был 1 (8,3 %), в группе с анаплазией II степени (n = 48) – 24 (49 %), в группе с анаплазией III степени (n = 41) – 13 (32 %) пациентов. Объединив образцы РМП c анаплазией II и III степени в единую группу высокой степени, как это делают другие авторы, мы оценили значимость различий следующих показателей: низкая (GI) степень анаплазии, 1 / 12, – 8,3 % ДНК-ВПЧ-положительных; высокая (GII + GIII) степень, 37 / 89, – 42 % ДНК-ВПЧ- положительных (рис. 1). Различия между сравниваемыми группами оказались статитистически достоверны (р = 0,02). Итак, ВПЧположительность преобладала среди образцов РМП с высокой степенью анаплазии по сравнению с образцами с низкой степенью. Ранее сходные данные о большей утрате признаков дифференцировки ВПЧположительным РМП опубликовали H. LaRue и соавт. и T. Cai и соавт. [15, 16]. Примечательно, что такая же закономерность отмечена и для цервикального эпителия. В работе, содержащей описание редкого варианта ВПЧ-отрицательного РШМ, такие образцы отличались от ВПЧ-положительного РШМ большей сохраненностью в опухоли признаков исходного нормального плоскоклеточного эпителия шейки матки [7]. Тот факт, что имеются достоверные различия между ВПЧ-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ВПЧ-отрицательные

ВПЧ-положительные

% 100 80 60 40 20 0

GI

GII–GIII

Рис. 1. Соотношение ВПЧ 16‑положительных и отрицательных случаев в группах образцов РМП с низкой и высокой степенью анаплазии

ВПЧ-отрицательные

ВПЧ-положительные

% положительным и ВПЧ-отрицательным РМП по сте100 пени анаплазии раковых клеток, сам по себе указывает на участие ВПЧ в уротелиальном онкогенезе.

80 В группе с мышечно-неинвазивным РМП (n = 41) 60 ВПЧ-16‑положительных было 21 (51 %); в группе 40 с мышечно-инвазивным (n = 28) – 9 (32 %). Различия между этими группами недостоверны: р = 0,17.

20 В группе пациентов с первичным РМП ВПЧ 0 16‑положительными оказались 33 (47 %) образца из 71; в группе с рецидивом 4 (13 %) первичный РМП заболевания – рецидив РМП образца из 30; различия между этими группами статитистически достоверны, р = 0,004 (рис. 2). Этот результат согласуется с данными, полученными нами ранее ВПЧ-отрицательные ВПЧ-положительные при исследовании материалов от больной Х.: в опухо% ли, удаленной у нее в 2004 г., был обнаружен ВПЧ 16, 100а при рецидиве в 2009 г. он отсутствовал [17]. В связи 80с этим возникает следующее предположение. ВПЧ 16, участвуя в инициации онкогенеза в уротелии мочево60 го пузыря, сообщает вирус-положительным раковым 40клеткам способность каким‑то образом воздействовать на микроокружение РМП; при дальнейшем лече20 нии (хирургическом, внутрипузырной БЦЖ-терапии, 0химиотерапии) раковые клетки, принадлежащие к вирус-положительному клону, из организма GI GII–GIIIудается удалить, но измененное микроокружение ускоряет по­

ВПЧ-отрицательные

ВПЧ-положительные

% 100 80 60 40 20 0

первичный РМП

рецидив РМП

Рис. 2. Соотношение ВПЧ 16‑положительных и ВПЧ 16‑отрицательных случаев в группах образцов первичного и рецидивного РМП

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

явление новых, не содержащих вирус опухолевых клеток, и РМП рецидивирует. Эти тенденции, которые мы обнаружили с учетом ДНК-ВПЧ-статуса опухолей при сравнении групп, различающихся по степени анаплазии опухолевых клеток, а также групп с первичным и рецидивным РМП, подтвердились и для тех 13 случаев ВПЧ 16‑положительного РМП, в которых вирусные онкогены Е6 и / или Е7 экспрессировались. Так, 12 из этих случаев характеризовались высокой степенью анаплазии раковых клеток и только один из них представлял собой рецидивный рак. Заключение Нарастает количество сообщений об ассоциированости ВПЧ типов высокого риска с некоторыми случаями РМП; доля ВПЧ-положительного РМП значительно варьирует в зависимости от географического региона; в разных регионах основным типом РМПассоциированного папилломавируса является, как правило, ВПЧ 16 [4]. Непредсказуемый характер течения РМП обусловливает заинтересованность онкоурологов в «активном поиске прогностических критериев, которые позволили бы дать объективную и индивидуальную оценку риска развития рецидива, прогрессии и смерти у пациентов с впервые выявленным немышечно-инвазивным РМП» [18]. Согласно полученным нами результатам ВПЧ 16‑положительный РМП характеризуется более низкой степенью клеточной дифференцировки, чем ВПЧ-отрицательный. Вместе с тем данные других авторов свидетельствуют о большей частоте рецидивирования и тенденции к инвазивности немышечно-инвазивного РМП высокой степени анаплазии по сравнению с раком с низкой степенью анаплазии [18]. ДНК ВПЧ 16 мы достоверно чаще обнаруживали в первичном РМП, чем в рецидивном. Этот результат хорошо согласуется с описанным нами ранее случаем, показавшим, что удаление РМП, ассоциированного с ВПЧ 16, не исключает появления рецидива, не ассоциированного с вирусом [17]. Биологическое значение этих наблюдений прояснится в ходе дальнейших исследований. Уместно предположить, что ВПЧ 16 нередко оказывается вовлечен в процесс инициации РМП, что ВПЧ-положительные клетки опухоли, до того как в ходе лечения их удается удалить, влияют на микроокружение РМП, в результате чего микроокружение приобретает способность ускорять развитие рецидива из клеток условно-нормального уротелия, прилегавшего к удаленной впоследствии опухоли. Воздействие на микроокружение ВПЧ-положительного РМП в дополнение к воздействию непосредственно на опухоль может стать эффективным способом помощи таким больным, – подобные разработки уже ведутся применительно к РШМ [19].

37

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. zur Hauzen H. Papillomaviruses causing cancer: evasiom from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92:690–8.

2. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 90. Human Papillomaviruses. Lyon, 2007.

3. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 100.

A review of human carcinogens.

Part B. Biological agents. Lyon, 2011.

4. Li N., Yang L., Zhang Y. et al. Human papillomavirus infection and bladder cancer risk: a meta-analysis. J Infect Dis 2011;204 (2):217–23. doi: 10.1093 / infdis / jir248.

5. Головина Д. А. Вирусы папиллом ­человека при раке мочевого пузыря: ­методы детекции, частота обнаружения, морфологические и клинические ­особенности заболевания. Автореф. дис. … канд. биол. наук. М., 2013.

6. Santin A. D., Zhan F., Bignotti E. et al.

Gene expression profiles of primary HPV16- and HPV18‑infected early stage cervical c­ ancers and normal cervical ­epithelium: i­ dentification of novel candidate molecular markers for cervical cancer ­diagnosis and therapy. Virology2005;331:269–91.

38

7. Morrison C., Catania F., Wakely P. Jr. et al.

Highly differentiated keratinizing squamous cell cancer of the cervix. A rare, locally aggressive tumor not associated with human papillomavirus or squamous intraepithelial lesions. Am J Surg Path 2001;25:1310–5.

8. Gillison M. L., Shah K. V. Role of mucosal human papillomavirus in nongenital cancers.

J Natl Cancer Inst Monogr 2003;(31):57–65.

9. Corry J., Rischin D. Induction chemotherapy in head and neck cancer: closer to an answer? Lancet Oncol 2011;12(2):13–4.

10. Zandberg D. P., Bhargava R., Badin S. et al. The role of human papillomavirus in nongenital cancers. CA Cancer J Clin 2013;63 (1):57–81.

11. Lopes-Beltran A., Escudero A. L., Vicioso L. et al. Human papillomavirus DNA as a factor determining the survival of bladder cancer patients. Br J Cancer 1996;73:124–7.

12. De Gaetani C., Ferrari G., Righi E. et al.

Detection of human papillomavirus DNA in urinary bladder carcinoma by in situ ­hybridization. J Clin Pathol 1999;52:103–6.

13. Андреева Ю. Ю., Завалишина Л. Э., Морозов А. А. и др. Выявление ДНК ­вируса папилломы человека в поверхностной уротелиальной карциноме мочевого пузыря. Онкоурология 2008;(1):34–5.

14. Shigehara K., Sasagawa T., Kawaguchi S. et al. Etiologic role of human papillomavirus infection in bladder carcinoma.

Cancer 2011;117(10):2067–76.

15. LaRue H., Simoneau M., Fradet Y. Human papillomavirus in transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Clin Cancer Res 1995;1:435–40.

16. Cai T., Mazzoli S., Meacci F. et al.

Human papillomavirus and non-muscle invasive urothelial bladder cancer: potential relationship from a pilot study.

Oncol Rep 2011;25(2):485–9.

17. Волгарева Г. М., Завалишина Л. Э., ­Трофимова О. Б. и др. Причастны ли ­вирусы папиллом человека к возникновению рака мочевого пузыря? Описание клинического случая. Арх патол 2010;72(4):24–7.

18. Алексеев Б. Я., Андреева Ю. Ю., ­Новикова И. В. Факторы прогноза ­выживаемости у больных немышечно-­ инвазивным раком мочевого пузыря. Онкоурология 2011;(1):34–42.

19. Piersma S. J. Immunosuppressive tumor microenvironment in cervical cancer patients.

Cancer Microenviron 2011;4(3):361–75. doi: 10.1007 / s12307‑011‑0066‑7.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Классификация местно-распространенных новообразований малого таза и вторичного опухолевого поражения мочевого пузыря И. П. Костюк, Л. А. Васильев, С. С. Крестьянинов ВМА им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург Контакты: Игорь Петрович Костюк dr.igor.kostyuk@gmail.com Проведен анализ хирургического лечения 154 больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями органов малого таза, реализация лечебной тактики у которых потребовала или резекции мочевого пузыря (МП) или полного его удаления. Из них 67 (43,5 %) пациентов страдали колоректальным раком. В 53 (34,4 %) случаях диагностирован рак шейки матки, в 21 (13,7 %) – рак яичников, в 8 (5,2 %) – рак тела матки, в 5 (3,2 %) – рак влагалища. У 41 (26,6 %) пациента операция сопровождалась резекцией МП, у 113 (73,4 %) хирургическое вмешательствопроведено в объеме эвисцерации малого таза. Предложены хирургические классификации местно-распространенных опухолей малого таза и вторичного поражения МП при местно-распространенных опухолях. Описаны критерии выбора оптимального объема вмешательства при различном масштабе распространения опухоли и степени вовлечения МП в опухолевый процесс. Отмечена перспективность масштабных вмешательств в улучшении результатов лечения больных с опухолями тазовой локализации. Ключевые слова: хирургическая классификация, местно-распространенные опухоли, малый таз, вторичное поражение мочевого пузыря, эвисцерация малого таза, резекция мочевого пузыря, деривация Classification of locally advanced pelvic tumors and secondary destruction of the bladder I. P. Kostyuk, L. A. Vasilev, S. S. Krestyaninov S. M. Kirov Military Medical Academy, SantPeterburg Analyzed the surgical treatment of 154 patients with locally advanced pelvic tumors that required resection of the bladder or its complete removal. 67 (43.5 %) patients had colorectal cancer. In 53 (34.4 %) cases of cervical cancer in 21 (13.7 %) – ovarian cancer, 8 (5.2 %) – uterine cancer, in 5 (3.2 %) – a cancer of the vagina. In 41 (26.6 %) patients operation was accompanied by resection of the bladder, 113 (73.4 %) cases, the volume of surgery was pelvic exenteration.

Proposed surgical classification of locally advanced pelvic tumors and secondary destruction of the bladder with locally advanced tumors.

Describes the criteria of choosing the optimal amount of intervention at different propagation of the tumor and the degree of involvement of the bladder. The perspective of large interventions to improve the results of treatment of patients with tumors of the pelvic localization.

Key words: surgical classification, locally advanced tumor, pelvis, secondary lesions of the bladder, pelvic exenteration, bladder resection, derivation

Введение Совершенствование методов диагностики злокачественных опухолей не привело к снижению частоты выявления местно-распространенных форм заболеваний. При опухолях малого таза этот показатель ­достигает 40 % [1]. У значительной части из них отсутствуют отдаленные метастазы. По данным основоположников отечественной обширной тазовой хирурги И. П. Дедкова и В. А. Черного, тазовые местно-распространенные опухоли (МРО) имеют низкий метастатический потенциал и не менее чем у 30 % нелеченых пациентов до конца жизни опухолевый процесс не выходит за пределы таза [2]. К сожалению, зачастую выход опухолевого процесса за пределы органа побуждает хирургов отказаться от радикальной операции и прибегнуть к паллиа-

тивным технологиям лечения. Основным аргументом противников обширных вмешательств является высокая сложность и травматичность последних. Не способствует выработке стандартных подходов в отношении данной категории пациентов отсутствие единых классификационных характеристик МРО малого таза. В то же время многолетняя мировая практика выполнения расширенных и комбинированных хирургических вмешательств при опухолевом поражении органов малого таза демонстрируют отчетливую перспективу получения хороших непосредственных и отдаленных результатов [2–6]. Цель исследования – оценка хирургической тактики на резекционном и реконструктивном этапах вмешательства при поражении мочевого пузыря (МП) у больных с МРО малого таза с учетом конкретных классификационных характеристик опухоли.

39

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Материалы и методы За период с 2004 по 2011 г. выполнены 154 комбинированные операции по поводу МРО малого таза, сопровождавшиеся резекцией или полным удалением МП. Наибольшее число, 67 (43,5 %) пациентов, страдали колоректальным раком. В 53 (34,4 %) случаях диагностирован рак шейки матки, в 21 (13,7 %) – рак яичников, в 8 (5,2 %) – рак тела матки, в 5 (3,2 %) – рак влагалища. Мужчин было 24 (15,6 %), женщин – 130 (84,4 %). При реализации лечебной тактики в отношении данной категории пациентов стало очевидным, что группа злокачественных новообразований, подпадающих под понятие МРО, разнородна, и целесообразно выделение ее отдельных подгрупп. Это послужило мотивом разработки классификации распространенных опухолей тазовой локализации, ориентированной на помощь врачу в выборе рациональной (оптимальной) хирургической тактики. К МРО малого таза мы относили злокачественные новообразования, исходящие из органов малого таза, распространяющиеся на соседние со своим первоисточником структуры, удаление которых требует резекции вовлеченных структур (т. е. выполнения комбинированной операции). Хирургическая классификация местно-распространенных злокачественных новообразований тазовой локализации предполагает выделение 4 типов опухолей: • тип 1 – опухоли, распространяющиеся на соседние структуры на небольшом участке, удаление которых может быть ограничено плоскостной или атипичной резекцией вовлеченных органов (рис. 1);

• тип 2 – опухоли, распространяющиеся на соседние структуры с формированием инфильтратов, представляющих собой неразделимые конгломераты органов: тип 2а – передний (МП, матка с придатками), тип 2b – задний (матка с придатками, дистальные отделы толстой кишки), тип 2c – тотальный (МП, матка с придатками, дистальные отделы толстой кишки) (рис. 2); • тип 3 – опухоли, распространяющиеся на соседние органы с формированием «злокачественных» свищей: мочепузырно-влагалищного (тип 3a), мочепузырно-кишечного (тип 3b), влагалищно-кишечного (тип 3c), комбинированного (тип 3d); • тип 4 – опухоли, распространяющиеся на мышечно-апоневротические (4a) и / или костные структуры таза (4b), а также магистральные сосуды (4c) (рис. 3).

Рис. 2. Опухоль шейки матки, распространяющаяся на МП с формированием «переднего инфильтрата»

Рис. 1. Опухоль сигмовидной кишки, распространяющаяся на МП на небольшом участке

40

Рис. 3. Рецидив рака прямой кишки, с распространением на мочевой пузырь и наружные подвздошные сосуды (тип 4c)

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В 81 (52,6 %) случае отмечены первичные злокачественные новообразования, в 73 (47,4 %) наблюдениях вмешательство выполнено по поводу местного рецидива опухоли. У 41 (26,6 %) пациента операция сопровождалась резекцией МП, в 113 (73,4 %) случаях выполнена эвисцерация малого таза (ЭМТ). Радикального характера операции (R0 резекций) удалось добиться в 127 (82,5 %) наблюдениях. В 112 (73 %) случаях отмечено осложненное течение заболевания с манифестацией по крайней мере одного из нижеперечисленных патологических синдромов: нарушение кишечной проходимости, кровотечение, обструкция мочевых путей, параканкрозное нагноение, формирование межорганных свищей и боль. Для их купирования перед основным вмешательством у 39 (25,3 %) пациентов выполнили дренирование верхних мочевых путей, у 24 (15,6 %) сформирована петлевая колостома, в 3 (1,9 %) случаях потребовалась перевязка внутренних подвздошных артерий. Межорганные свищи, кровотечение и некупируемый болевой синдром в 27 (17,5 %) наблюдениях были показаниями к выполнению заведомо паллиативных вмешательств. По масштабу вторичного опухолевого поражения МП мы выделили 4 степени: • I степень – распространение опухоли на ограниченном участке МП, резекция которого с клиренсом от видимой опухолевой инфильтрации 2 см позволяет восстановить его целостность на баллоне-катетере Фолея объемом 30 мл (рис. 4, 5); • II степень – распространение опухоли на значительном участке МП, резекция которого с клиренсом от видимой опухолевой инфильтрации 2 см позволяет сохранить треугольник Льето с устьями мочеточников и шейкой МП, а его реконструкция требует применения аугментационной техники (рис. 6, 7);

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Рис. 5. Реконструкция МП собственными тканями на баллон-катетере Фоллея

Рис. 6. Схематичное изображение вторичного поражения МП II степени при МРО

Рис. 7. Реконструкция МП посредством его аугментации сегментом подвздошной кишки

Рис. 4. Схематичное изображение вторичного поражения МП I степени при МРО

• III степень – распространение опухоли на обширном участке МП, резекция которого с клиренсом от видимой опухолевой инфильтрации 2 см не позволяет полностью сохранить треугольник Льето: степень IIIa – сохраняется устье лишь одного мочеточника 41

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

и шейка МП; степень IIIв – сохраняется лишь шейка МП (необходима аугментация МП с реимплантацией одного или обоих мочеточников) (рис. 8); • IV степень – распространенность опухолевого поражения МП при выполнении резекции с клиренсом от видимой опухолевой инфильтрации 2 см не позволяет сохранить структуры МП – требуется выполнение цистэктомии, но возможна оротопическаяцистопластика (степень IV a). При IV b степени невозможно сохранение мембранозного отдела уретры (рис. 9). Резекционный этап. При I типе МРО с поражением МП операцию начинали с его мобилизации и вскрытия, для оценки степени вовлечения в опухолевый процесс и определения необходимого объема резекции. При II и III типах МРО операцию начинали с диссекции клетчатки с лимфатическими путями от периферии к опухолевому очагу со скелетизацией костных, мышечных и сосудисто-нервных структур. При IV типе МРО удаление опухоли в зоне инфильтрации мышечно-апоневротических структур или сосудов всегда стремились сделать завершающим элементом резекционного этапа. Такой подход наиболее безопасен и позволяет лучшим образом реализовать онкологические принципы оперирования. При планировании инконтинентной деривации мочи, или дистопической локализации мочевого ре-

III a

III b

Рис. 8. Схематичное изображение вторичного поражения МП III степени при МРО

Рис. 9. Ортотопическое замещение МП подвздошно-кишечным резервуаром

42

зервуара, уретру и влагалище герметично ушивали. В тех случаях, когда опухолевая инфильтрация не сопровождалась поражением большей части треугольника Льето, ограничивались резекцией МП. Реконструктивный этап. Для выбора метода реконструкции МП после резекции мы использовали известную схему его сегментарного строения по М. Ф. Поляничко [7]. Если при резекции с клиренсом не менее 2 см от видимого края опухолевой инфильтрации удаляли менее 2 сегментов МП, выполняли его ушивание. При более масштабной резекции выполняли аугментацию МП участком подвздошной кишки. После передней и полной эвисцерации малого таза (ЭМТ) у 74 (65,5 %) пациентов выполнили инконтинентную деривацию мочи. В 57 (50,4 %) случаях применили технологию Бриккера, в 17 (15,1 %) – формирование двухствольной влажной петлевой колостомы с отведением мочи в дистальный от колостомы сегмент толстой кишки. Данный метод позволяет ограничиться формированием одной стомы даже в тех случаях, когда восстановление непрерывности толстой кишки невозможно. В первую очередь это относится к инфралеваторным ЭМТ. У 39 (34,5 %) больных для деривации мочи использовали континентные технологии. В 19 (16,8 %) случаях выполнили ортотопическое моделирование мочевого подвздошно-кишечного J-резервуара, в 5 (4,5 %) – формировали дистопический Indiana Pauch. У 9 (7,9 %) больных выполнена толстокишечная мочевая деривация по Mainz Pauch II, у 6 (5,3 %) пациентов восстановили непрерывность толстой кишки с отведением мочи в изолированный илеоцекальный угол, развернутый в малый таз и замещающий удаленный кишечный сегмент (метод В. И. Широкорада) [8]. Результаты и обсуждение Представляемый материал обобщает 8‑летний период работы. Мы условно разделили его на 2 равные по времени части для сравнения объема выполненных вмешательств, их характера, а также других хирургических аспектов, которые естественным образом эволюционировали по мере накопления опыта. Практически в 2 раза больше вмешательств во 2‑м периоде в сравнении с 1‑м сопровождались резекцией МП. Мы полагаем, что это стало возможным в том числе благодаря более частому формированию петлевой колостомы в качестве 1‑го этапа хирургического лечения первичного местно-распространенного колоректального рака. Это способствовало минимизации параканкрозного воспалительного компонента инфильтрации МП и позволяло безопасно сохранить бóльшую площадь его стенки. При континентной деривации мочи с ортотопической локализацией мочевого резервуара, мы использовали J-образно смоделированный сегмент подвздошной кишки. Зону мочеточниковых анастомозов

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

и весь недетубуляризированый сегмент резервуара мы также всегда подвергаем экстраперитонизации. Всего было диагностировано 78 осложнений у 47 больных, что составило 30,5 %. При этом в по­ следние годы частоту послеоперационных осложнений удалось снизить до 23,5 % с первичных 38,4 %. Умерли 12 (7,8 %) больных: 8 (10,9 %) в 1‑й из анализируемых периодов и 4 (4,9 %) – во 2‑й. В представленном материале из 154 хирургических вмешательств, выполненных по поводу МРО органов малого таза 113 (73,4 %) классифицированы как ЭМТ. Терминологически ЭМТ подразумевает полное моноблочное удаление всех органов малого таза. Первое сообщение о тазовой эвисцерации в лечении распространенных злокачественных опухолей было представлено A. Brunschwig в 1948 г. [9]. Первым же исполнителем данной операции в 1940 г. был E. Bricker. Но сообщили авторы о своем опыте лишь спустя 10 лет, в 1950 г. [10]. Операции меньшего объема, но с удалением смежных органов и тканей относят к комбинированным вмешательствам, как это происходит в случаях резекции МП при его вовлечении в опухолевый процесс, исходящий из других органов. Поражение МП при МРО органов малого таза в 3 / 4 случаев потребовало выполнения его эвисцерации. В 34,5 % случаев после ЭМТ удалось смоделировать континентную деривацию мочи. При этом ортотопическое формирование мочевого резервуара

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

выполнено в 16,8 % наблюдений. Совершенствование технологии формирования мочевых резервуаров, их экстраперитонизация и завершение вмешательств чреcпромежностным дренированием позволило снизить частоту серьезных послеоперационных осложнений, связанных с мочевой деривацией. Осложнения различной степени значимости диагностированы в послеоперационном периоде у 30,5 % пациентов. Послеоперационная летальность составила 7,8 %. Выводы •• Методология резекционного этапа операций различается в зависимости от классификационных признаков МРО малого таза и вторичного поражения МП.

•• При вторичном опухолевом поражении МП хирургическое вмешательство по возможности целесообразно начинать с его вскрытия и ревизии для точного определения масштаба поражения МП и корректного планирования объема его резекции и способа реконст­ рукции.

•• При резекции МП необходимо стремиться сохранить все его ткани на расстоянии более 2,0 см от края опухолевой инфильтрации и использовать их в реконструкции МП.

•• Использование предложенных классификаций позволяет систематизировать различные клинические случаи по важным и принципиальным для хирурга признакам, что является полезным подспорьем для его эффективной работы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М., 2012. 259 с.

2. Гоцадзе Д. Т. Экзентерация органов ­малого таза и его модификации. Вопр ­онкол 1997;43 (6):653–6.

3. Петров Л. О., Алексеев Б. Я., ­Сидоров Д.В. и др. Возможности ­реконструкции мочевыделительной системы после тотальных экзентераций малого таза у пациентов с местно-распространенными первичными и рецидивными опухолями прямой кишки. Онкоурология 2011;1:95–9.

4. Brunschwig A., Barber H.R. Extended pelvic exenteration for advanced cancer of the cervix. Long survivals followin gadded resection of involved small bowel.

Cancer1964;17:1267–70.

5. Chiva L., LapuenteF. Orthotopicneo­ bladder after pelvic exenteration for cervical ­cancer. Gynecol Oncol 2008;108:2–31.

6. Goldberg G. L., Sukumvanich P., Einstein M. H. et al. Total pelvic exenteration: the Albert Einstein College of Medicine / Montefiore Medical Center Experience (1987 to 2003). Gynecol Oncol 2006;101:261–8.

7. Поляничко М. Ф. Усовершенствование, диагностика и разработка восстановитель-

ных операций при хирургическом и комбинированном лечении ­злокачественных новообразований ­мочевого пузыря. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Ростов н / Д, 1980.

8. Широкорад В. И. Хирургическая ­реабилитация больных местно-­распро­ страненными опухолями органов малого таза. Дис. … д-ра мед. наук. Омск, 2002.

9. Brunschwig A. Complete excision of pelvic viscera for advanced carcinoma. ­Cancer1948;177–83.

10. Bricker E. M. Bladder substitution after pelvic evisceration. Surg Clin North Am 1950;30:1511.

43

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Исходное время удвоения простатспецифического антигена: клиническое и прогностическое значение у больных раком предстательной железы Г. М. Жаринов, О. А. Богомолов ФГБУ РНЦРХТ Минздрава России, Санкт-Петербург Контакты: Олег Алексеевич Богомолов urologbogomolov@gmail.com Цель исследования – оценить клиническое и прогностическое значение времени удвоения простатспецифического антигена (ВУПСА), определенного до начала лечения, у больных раком предстательной железы (РПЖ). Материалы и методы. У 912 пациентов с РПЖ, подвергавшихся гормональной и лучевой терапии, до начала лечения определено ВУПСА. Изучена связь ВУПСА с распространенностью и степенью дифференцировки опухоли, исходным уровнем простатспецифического антигена (ПСА), а также возрастом и уровнем образования больных. Оценено влияние ВУПСА на выживаемость больных РПЖ после гормонолучевого лечения. Результаты. Выявлена зависимость между исходной динамикой концентрации ПСА и степенью опухолевой прогрессии. По мере увеличения распространенности, снижения дифференцировки и нарастания исходной концентрации ПСА скорость роста ПСА увеличивалась. С увеличением возраста и уровня образования пациента ВУПСА уменьшалось. Подтверждено прогностическое значение ВУПСА у больных РПЖ, подвергнутых комбинированному гормонолучевому лечению. По мере увеличения скорости роста ПСА выживаемость достоверно снижалась. Ключевые слова: рак предстательной железы, время удвоения простатспецифического антигена The pretreatment prostate-specific antigen doubling time: clinical and prognostic values in patients with prostate cancer G. M. Zharinov, O. A. Bogomolov Russian Research Center of Radiology and Surgical Technologies, Ministry of Health of the Russian, St. Petersburg The purpose of the study – to estimate the clinical and prognostic values of the pretreatment prostate specific antigen (PSA) doubling time (PSADT) in patients with prostate cancer.

Materials and methods. Pretreatment PSADT and follow-up information was compiled on 912 men who were treated with external beam radiation therapy (RT). PSADT ​​were compared with the clinical tumor category, Gleason score, PSA level at diagnosis, as well as the age and level of education of patients. The pretreatment PSADT also were compared with survival rates of patients.

Results. In the current study the correlation between the PSADT and the degree of tumor progression was shown. PSADT decreased with the increase of clinical tumor stage, Gleason score and PSA level at diagnosis. Moreover, in the study the prognostic value of PSADT was confirmed.

The statistically and clinically significant associations between the PSADT and all-cause mortality in the setting of PSA failure following have been described.

Key words: prostate cancer, prostate specific antigen doubling time

Введение Простатспецифический антиген (ПСА) – гликопротеин, вырабатываемый секреторным эпителием предстательной железы (ПЖ) и обеспечивающий разжижение эякулята [1]. В то же время ПСА является опухолевым маркером, определение которого в сыворотке крови проводится для диагностики и мониторинга течения рака предстательной железы (РПЖ). Динамика нарастания концентрации ПСА может быть описана математически различными способами. Среди прочих показателей время удвоения ПСА (ВУПСА) – потенциально наиболее полезный параметр. ВУПСА учитывает экспоненциальный характер роста опухолей и требует логарифмического анализа [2, 3]. Использование ВУПСА в отличие от абсолютного ­зна­чения 44

ПСА может приблизить к пониманию биологического «поведения» рака, т. е. опухолевой прогрессии [4]. В настоящее время ВУПСА рекомендовано использовать в нескольких случаях [5]: при биохимическом рецидиве после проведенного радикального лечения с целью прогнозирования опухолеспецифической выживаемости [6, 7], для отбора кандидатов в группу активного наблюдения [8], а также для определения необходимости начала лечения пациентов, выбравших наблюдение [8, 9]. Уровень ПСА без учета других клинических данных не является фактором прогноза. Вместе с тем хорошо известно, что исходный уровень ПСА тесно коррелирует с распространенностью РПЖ; рост ПСА после радикального лечения служит основным крите-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

рием рецидива опухоли; динамика концентрации ПСА в ответ на лечение отражает эффективность терапии [1]. Тем не менее в качестве показателя скорости опухолевого роста изменение кинетики уровня ПСА не рассматривается. Представляется целесообразным определение ВУПСА до начала лечения для получения информации об агрессивности РПЖ, прогнозировании результатов лечения и оказания помощи в выборе тактики лечения. По этой проблеме имеются противоречивые данные. Одни авторы заявляют о наличии прогностической значимости исходной кинетики ПСА в определении общей и безрецидивной выживаемости у больных после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [10, 11] и радикальной простатэктомии (РПЭ) [12]. Однако другие исследователи эти данные опровергают [13, 14]. Цель исследования – изучение клинического и прогностического значения ВУПСА, определенного до начала лечения, у больных РПЖ, подвергавшихся комбинированному гормонолучевому лечению. Материалы и методы В работе оценены результаты лечения 912 больных РПЖ, подвергшихся гормональной (ГТ) и лучевой терапии (ЛТ) в ФГБУ РНЦРХТ в период с 1994 по 2012 г. Критериями включения пациентов в исследование являлись: 1) морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы ПЖ; 2) наличие по крайней мере 2 измерений ПСА, выполненных с интервалом от 1 до 4 мес до начала лечения; 3) отсутствие приема пациентом препаратов, искажающих истинное значение ПСА (ингибиторы 5‑α-редуктазы и т. п.); 4) положительное значение ВУПСА (нарастание концентрации ПСА крови при повторных исследованиях). У выбранной группы пациентов было определено ВУПСА до начала лечения. Расчет ВУПСА проводили в соответствии с принятыми рекомендациями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center по формуле: ВУПСА = ln2 (t2–t1) / {ln [ПСАt2] – ln [ПСАt1]}, где t1 и t2 – 2 последовательных момента времени, в которые определялись показатели ПСА [15]. Клиническая значимость ВУПСА определялась путем сопоставления данного критерия и параметров, характеризующих состояние опухоли (распространенность; сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона); исходный уровень ПСА – максимальное значение ПСА, послужившее основанием для биопсии и постановки диагноза), а также с показателями исходного состояния больных (возраст, уровень образования).

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

ДЛТ осуществлялась на линейных ускорителях электронов тормозным излучением с граничной энергией от 6 до 18 МэВ. У больных локализованным РПЖ проводили локальное облучение органа-мишени (ПЖ и семенные пузырьки) с разовой очаговой дозой (РОД) 3 Гр, суммарной очаговой дозой (СОД) 54–57 Гр (экви­валентная доза 66–70 Гр). При местнораспространенных формах РПЖ проводили ежедневное облучение в 2 этапа. На 1‑м этапе в поле облучения кроме мишени включали регионарные лимфатические узлы (ЛУ). При наличии документированного поражения ЛУ облучение проводилось с РОД 2 Гр до СОД 46–50 Гр, при профилактическом облучении – до СОД 40–44 Гр. На 2‑м этапе осуществляли локальное облучение. При генерализованных формах РПЖ с метастатическим поражением костей таза программу ДЛТ начинали с сегментарного этапа облучения, с РОД 2 Гр до СОД 20 Гр, далее проводили локорегионарное и локальное облучение в соответ­ ствии с приведенными выше режимами. При гене­ рализованном метастатическом поражении скелета, сопровождавшемся выраженным болевым синдромом, пациентам проводили системную ЛТ 89‑Sr-хло­ ридом. ГТ у большинства (79 %) больных проводилась с использованием различных аналогов гонадотропинрилизинг-гормона и антиандрогенных препаратов. Части (21 %) пациентов в качестве метода ГТ была выполнена двусторонняя орхидэктомия. За пациентами осуществлялось динамическое наблюдение с интервалом в 3 мес в течение первого года, далее каждые полгода. При невозможности регулярного наблюдения или неявки больного в определенные сроки периодически звонили по телефону, отправляли письма по месту жительства, беседовали с родственниками пациента. По состоянию на 1 июля 2013 г. (контрольная точка) информация имелась обо всех пациентах исследовательской группы. Для определения прогностической значимости оценена корреляция между ВУПСА и общей выживаемостью. Была проведена процедура кластеризации (выделения однородных групп) с использованием классификационного признака в виде ВУПСА. В качестве меры подобия использовался коэффициент Жаккара. В качестве метода кластеризации применялся метод К-средних. Больные с учетом распростра­ ненности опухоли были разделены на подгруппы, соответствующие медленному и быстрому ВУПСА. Для каждой подгруппы в программе Statistica v. 7 (StatSoft, Inc., 2002) были построены кривые выживаемости с использованием метода Каплана–Майера. Различие кривых оценивали с помощью log-rank-теста. Для сравнения независимых выборок определяли U-критерий Манна–Уитни. При значении р < 0,05 раз­ница считалась статистически достоверной.

45

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Результаты ВУПСА до начала лечения было определено у 912 больных РПЖ. Число больных локализованным раком (T1–2N0M0) составило 360 (39,4 %), местно-распространенным (T3–4N0M0, T1–4N1M0) – 276 (30,3 %), генерализованным (T1–4N0–1M1) – 276 (30,3 %). Средний возраст больных составил 66,5 ± 7,5 года. Медиана и интерквартильный размах (IQR) времени наблюдения за пациентами до смерти / контрольной точки (что наступило раньше) составили 34,3 (20,2– 56,2) мес. Медиана ВУПСА в исследовательской группе – 10,2 (IQR 2,75–36,2) мес. Медиана исходного уровня ПСА – 21,7 (IQR 11,2–53,6) нг / мл. В табл. 1 представлены результаты сравнения ВУПСА в зависимости от характеристик опухолевого процесса. В группе локализованного рака медиана ВУПСА составила 24,5 (IQR 8,0–69,7) мес, группе местно-распространенного РПЖ – 12,2 (IQR 4,3– 36,6) мес, при генерализованном РПЖ – 2,4 (IQR 1,1 ± 7,1) мес. Различия были статистически достоверными (р < 0,00001). Индекс Глисона был определен у 729 пациентов. Медиана ВУПСА у больных с индексом Глисона ≤ 6 составила 20,8 (IQR 7,4–63,4) мес. В группах с индексом Глисона 7 и 8–10 медианы ВУПСА были равны 9,0 (IQR 3,0–27,3) и 3,85 (IQR 1,3–15,4) соответственно. Группы статистически достоверно отличались друг от друга (р < 0,00001). При сравнении ВУПСА и исходного уровня ПСА также выявлены достоверные различия (р < 0,00001). С увеличением значений ПСА медиана ВУПСА уменьшалась. В табл. 2 отражены результаты сравнения ВУПСА и некоторых характеристик исходного состояния больного. В возрасте до 59 лет медиана ВУПСА составТаблица 1. ВУПСА и характеристики опухоли Показатель Распространенность: локализованный местно-распространенный генерализованный Индекс Глисона: ≤6 7 8–10 Исходный уровень ПСА, нг / мл: ≤ 10,0 10,1–30,0 30,1–100,0 ≥ 100,1

46

Число пациентов, n

%

Медиана ВУПСА, мес (IQR)

360

39,4

24,5 (8,0–69,7)

276 276

30,3 30,3

12,2 (4,3–36,6) 2,4 (1,1–7,1)

265 242 222

36,4 33,2 30,5

20,8 (7,4–63,4) 9,0 (3,0–27,3) 3,85 (1,3 ± 15,4)

193 357 232 130

21,2 39,1 25,4 14,3

36,3 (14,4–98,1) 13,2 (4,9–39,4) 4,5 (1,9–17,5) 1,5 (0,8–4,6)

р

< 0,00001

ляла 5,5 (IQR 1,4–17,5) мес, от 60 до 69 лет – 9,0 (IQR 2,5–25,4) мес, что достоверно (р < 0,01) отличалось от показателей ВУПСА у больных в возрасте от 70 до 79 лет – 18,4 (IQR 3,8–52,6) мес и старше 80 лет – 18,6 (IQR 7,6–63,3) мес. Показатели ВУПСА в зависимости от уровня образования пациента также были статистически достоверно различными (р < 0,001). С увеличением лет обучения пациента медиана ВУПСА увеличивается. Таблица 2. ВУПСА и характеристики исходного состояния больного Показатель Возраст: ≤ 59 60–69 70–79 ≥ 80 Образование, ученая степень: доктор наук кандидат наук высшее среднее специальное среднее + незаконченное среднее

Число пациентов, n

%

Медиана ВУПСА (IQR), мес

159 404 322 27

17,4 44,3 35,3 3,0

5,5 (1,4–17,5) 9,0 (2,5–25,4) 18,4 (3,8–52,6) * 18,6 (7,6–63,3)

61 75 471

6,7 8,2 51,6

36,0 (6,0–114,6) 22,6 (8,3–92,5) 10,4 (2,9–29,5) **

133

14,6

10,0 (3,3–33,4)

172

18,9

3,9 (1,4–20,0)

р

< 0,01

< 0,001

* р = 0,35 в группах сравнения 70–79 и ≥ 80 лет; ** р = 0,67 в группах сравнения «высшее» и «среднее специальное».

Для оценки прогностического значения ВУПСА больные с учетом распространенности опухолевого поражения были разделены на подгруппы медленного и быстрого ВУПСА. В табл. 3 приведены характеристики данных групп пациентов. Подгруппы больных в пределах одной степени распространенности статистически достоверно отличались друг от друга (р < 0,01). Рис. 1–3 иллюстрируют корреляцию между ВУПСА и выживаемостью. В группе больных локализованным РПЖ кривые выживаемости для подгрупп с быстрым и медленным ВУПСА статистически достоверно ­отличались друг от друга (p < 0,01, log-rank-тест). Подобные тенденции наблюдались у больных генерализованным РПЖ. Медиана выживаемости в подгруп­ пах быстрого и медленного ВУПСА составили 23,4 и 49,1 мес соответственно. У пациентов с местно-распространенным РПЖ кривая выживаемости для медленного ВУПСА не достигала уровня медианы. Отличие от подгруппы быстрого ВУПСА было достоверным (p < 0,01, log-rank-тест). Обсуждение Прогностическая значимость исходной кинетики ПСА у больных РПЖ, подвергавшихся РПЭ или ДЛТ, была представлена в публикациях нескольких иссле-

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

1’2014

Таблица 3. Характеристика групп больных РПЖ с учетом распространенности опухоли Группа больных Показатель

p Медленное ВУПСА

Быстрое ВУПСА

219

141

Медиана ВУПСА (IQR), мес

53,1 (29,1–119,7)

5,2 (2,8–9,3)

p < 0,01

Медиана выживаемости, мес

151,2

77,8

log-rank-тест, p < 0,01

177

99

Медиана ВУПСА (IQR), мес

26,6 (13,2–58,5)

3,0 (1,4–4,9)

p < 0,01

Медиана выживаемости, мес

Не достигнута

69,3

log-rank, p < 0,01

111

165

Медиана ВУПСА (IQR), мес

9,8 (5,2–18,7)

1,3 (0,8–2,0)

p < 0,01

Медиана выживаемости, мес

49,1

23,4

log-rank-тест, p < 0,01

Локализованный (n = 360) n

Местно-распространенный (n = 276) n

Генерализованный (n = 276) n

Кумулятивная доля выживших (метод Каплана–Майера) Заверш. Цензурир.

Кумулятивная доля выживших (метод Каплана–Майера) Заверш. Цензурир.

1,0

0,9

быстрое ВУПСА медленное ВУПСА

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180 200

Время, мес

Кумулятивная доля выживших

Кумулятивная доля выживших

1,0

0,9

быстрое ВУПСА медленное ВУПСА

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

0

20

40

60

80

100 120

140 160 180 200 220

Время, мес

Рис. 1. Общая выживаемость больных локализованным РПЖ в зависимости от ВУПСА

Рис. 2. Общая выживаемость больных местно-распространенным РПЖ в зависимости от ВУПСА

дователей [11, 12]. В этих работах не проводили оценку клинического значения ВУПСА и сопоставление изучаемого параметра с характеристиками опухолевого процесса. Исследовательские группы больных были представлены исключительно пациентами с локализо­ванным РПЖ. В работе S. J. Freedland и соавт. не было обнаружено зависимости между ис­ ходной динамикой ПСА и послеоперационными патоморфологическими изменениями, а также выживаемостью пациентов после РПЭ [7]. Однако исследование было построено на небольшом (n = 86)

клиническом материале, а время послеоперационного наблюдения составило 2 года. В нашей работе на большой когорте больных (n = 912) впервые показана корреляция между ВУПСА и характеристиками опухолевого процесса, возрастом и уровнем образования пациента. Установлено, что ВУПСА уменьшалось по мере снижения дифференцировки РПЖ, увеличения его распространенности, а также нарастания исходного значения ПСА. Отмечено достоверное увеличение скорости роста ПСА по мере уменьшения возраста и уровня об­ 47

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Кумулятивная доля выживших (метод Каплана–Майера) Заверш. Цензурир. Кумулятивная доля выживших

1,0 0,8

быстрое ВУПСА медленное ВУПСА

0,6 0,4 0,2 0,0 –0,2

0

20

40

60

80 100 120 140 160 180 200 220 240

Время, мес Рис. 3. Общая выживаемость больных генерализованным РПЖ в зависимости от ВУПСА

разования пациента. Некоторые авторы полагают, что с увеличением лет обучения пациента имеется тенденция к снижению агрессивности выявляемого РПЖ [16,17], что согласуется с данными нашей ра­ боты. Одним из результатов исследования является подтверждение прогностического значения исходного ВУПСА у больных РПЖ независимо от распространенности опухолевого процесса. По мере увеличения скорости роста ПСА выживаемость достоверно снижалась. Результаты исследования дают основания полагать, что исходная динамика концентрации ПСА отражает фактическую скорость роста РПЖ. Оценка исследованного показателя открывает хорошие возможности для изучения кинетики роста опухолей ПЖ подобно тому, как это было сделано нами у больных раком шейки матки [18, 19].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Матвеев Б. П. Клиническая онкоурология. М.: ИД «АБВ-пресс», 2011; с. 495–525.

2. Pearson J. D., Carter H. B. Natural history of changes in prostate specific antigen in early stage prostate cancer. J Urol 1994;152:1743–8.

3. Choo R., Klotz L., Deboer G. et al. Wide variation of prostate-specific antigen doubling time of untreated, clinically localized, low-tointermediate grade, prostate carcinoma. BJU Int 2004;94(3):295–8.

4. Ramirez M. L., Nelson E. C., Devere White R. W. et al. Current applications for prostate-specific antigen doubling time. Eur Urol 2008 Aug;54(2):291–300.

5. Arlen P.M., Bianco F., Dahut W.L. et al.

Prostate-Specific Antigen Working Group’s Guidelines on PSA Doubling Time. J Urol 2008;179(6):2181–6.

6. D’Amico A. V., Moul J. W., Carroll P. R. et al. Surrogate end point for prostate cancerspecific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy. J Natl Cancer Inst 2003;95:1376–83.

7. Freedland S. J., Humphreys E. B., Mangold L. A. et al. Risk of prostate cancerspecific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005;294:433–9.

48

8. Khatami A., Aus G., Damber J. E. et al.

PSA doubling time predicts the outcome after active surveillance in screening-detected prostate cancer: results from the European randomized study of screening for prostate cancer, Sweden section. Int J Cancer 2007;120:170–4.

9. Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: for whom? J Clin Oncol 2005;23:8165–9.

10. Жаринов Г. М., Некласова Н. Ю., ­Зимин А. А. Клиническое и прогностиче­ ское значение исходного времени удвоения простатспецифического антигена у больных раком предстательной железы. Вопр онкол 2012;58(6):817–20.

11. Lee A. K., Levy L. B., Cheung R. et al.

Prostate-specific antigen doubling time predicts clinical outcome and survival in prostate cancer patients treated with combined radiation and hormone therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(2):456–62.

12. Sengupta S., Myers R. P., Slezak J. M. et al. Preoperative prostate specific antigen doubling time and velocity are strong and independent predictors of outcomes following radical prostatectomy. J Urol 2005;174:2191–6.

13. Freedland S. J., Dorey F., Aronson W. J. Preoperative PSA velocity and doubling time do not predict adverse pathologic features or

biochemical recurrence after radical prostatectomy. Urology 2001;57:476–80.

14. Goluboff E. T., Heitjan D. F., DeVries G. M. et al. Pretreatment prostate specific antigen doubling times: use in patients before radical prostatectomy. J Urol 1997;158:1876–78.

15. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center cancer information: prostate nomogram. http://www.mskcc.org/mskcc/ html/10088.cfm.

16. Cancer Facts & Figures 2011. American Cancer Society, Inc. Surveillance Research.P:25. http://www.cancer.org/ research/cancerfactsfigures/ cancerfactsfigures/cancer-facts-figures-2011.

17. Adler N., Pantell M. S., O’Donovan A. et al. Educational attainment and late life telomere length in the Health, Aging and Body Composition Study. Brain Behav Immunol 2013;27:15–21.

18. Жаринов Г.М., Гущин В.А. Скорость роста и клеточная потеря при раке шейки матки. Вопр онкол 1989;35(1):21–5.

19. Жаринов Г.М., Пожарисский К.М., Винокуров В.Л. и др. Некоторые ­кинетические характеристики рака шейки матки. Вопр онкол 2009;55(2): 196–200.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Прогностическое значение иммуногистохимических маркеров Ki-67 и р53 после радикальной простатэктомии М. В. Ковылина, Е. А. Прилепская, И. П. Сергейко, Т. Н. Моисеенко, К. Б. Колонтарев, А. В. Говоров, Д. Ю. Пушкарь Кафедра урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России Контакты: Елена Анатольевна Прилепская prilepskayae@mail.ru Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) – одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей у мужчин. Сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) является одним из самых важных прогностических факторов у пациентов с РПЖ. Экспрессия белков p53 и Ki-67 также рассматривается в качестве прогностического фактора. Цель исследования – определение частоты, с которой проявляется экспрессия данных белков, и сопоставление полученных результатов с оценкой по шкале Глисона. Материалы и методы. В рамках данного исследования были изучены препараты предстательной железы после радикальной простатэктомии. Проведена оценка степени дифференцировки опухоли по шкале Глисона. Экспрессия Ki-67 и p53 выявлялась иммуногистохимическим методом. Статистическая обработка данных выполнялась с применением статистического теста Спирмена. Результаты. На основе индекса Глисона все опухоли были разделены на 3 группы: высокодифференцированные (индекс 4–6), средней степени дифференцировки (7) и низкодифференцированные (8–10). В 1‑ю группу вошли 5 (16 %) пациентов, во 2‑ю – 19 (64 %) и в 3‑ю – 6 (20 %). Экспрессии p53 и Ki-67 не наблюдалось ни в одном из образцов высокодифференцированной опухоли. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между повышением показателя пролиферации Ki-67 и увеличением индекса Глисона. Выводы. В соответствии с результатами данного исследования использование оценки экспрессии маркера Ki-67 в качестве прогностического фактора при РПЖ представляется возможным. Вместе с тем возможная взаимосвязь между экспрессией маркера p53 и прогнозом при РПЖ требует дальнейшего изучения. Ключевые слова: рак предстательной железы, иммуногистохимическое исследование, индекс пролиферативной активности, ­Ki-67, p53, биопсия предстательной железы, радикальная простатэктомия

Prognostic value of the immunohistochemical markers Ki-67 and p53 after radical prostatectomy M. V. Kovylina, E. A. Prilepskaya, I. P. Sergeiko, T. N. Moiseenko, K. B. Kolantarev, A. V. Govorov, D. Yu. Pushkar Department of Urology, A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia Background. Prostate cancer (PC) is one of the most common malignant tumors in men. The total Gleason (Gleason index) scores are one of the most important prognostic factors in patients with PC. The expression of p53 and Ki-67 proteins is also considered as a prognostic factor.

Objective: to estimate the frequency with which the expression of these proteins shows up and to compare the findings with Gleason scores.

Materials and methods. This investigation studied prostatic drugs after radical prostatectomy. The Gleason scale was use to rate the grade of a tumor. The expression of Ki-67 and p53 was an immunohistochemical method. The data were statistically processed using Spearman’s correlation test.

Results. Based on the Gleason index, all the tumors were divided into 3 groups: 1) low grade (4–6 scores); 2) intermediate grade (7 scores); 3) high grade (8–10 scores). Group 1 included 5 (16 %) patients; Group 2 and 3 consisted of 19 (64 %) and 6 (20 %) patients, respectively.

The expression of p53 and Ki-67 was observed in none of the low-grade tumor samples. There was a statistically significant relationship between higher Ki-67 proliferation and higher Gleason scores.

Conclusion. In accordance with the results of this investigation, the expression of the marker Ki-67 can be used as a prognostic factor in PC. At the same time, a possible relationship between p53 expression and prognosis in PC calls for further investigation.

Key words: prostate cancer, immunohistochemical study, proliferative activity index, Ki-67, p53, prostate biopsy, radical prostatectomy

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) – самая распространенная злокачественная опухоль у мужчин, а также 2‑я по частоте причина смерти от злокачественных опухолей в Западных странах. Этиология РПЖ

до конца не изучена, однако клинические и экспе­ риментальные наблюдения предполагают, что на его патогенез влияют гормональные и генетические факторы, а также факторы окружающей среды. В возникновении и прогрессировании заболевания играют роль 49

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

специфические молекулярные механизмы. Более чем в 95 % случаев РПЖ по гистологическому строению является аденокарциномой [1]. В настоящее время у многих пациентов диагноз устанавливается на ранних стадиях заболевания. Повышение частоты выявления РПЖ может быть связано с увеличением доступности анализа на определение простатспецифического антигена (ПСА), а также с использованием других диагностических методов. При низкой степени злокачественности опухоли задержка в ее выявлении не меняет качества и продолжительности жизни пациента. Однако у молодых пациентов при высокой сумме баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) может наблюдаться быстрый рост и метастазирование опухоли, что приводит к смерти пациента в среднем в течение 2 лет. Несмотря на высокую распространенность рака данной локализации, недостаток биологических данных в этой области приводит к множеству разночтений, касающихся ранних мер по его клинической оценке и скринингу среди населения [2]. Прогностические факторы делятся на 2 группы: клинические и биологические. Клинические факторы – это данные, получаемые при исследовании крови, использовании лучевой диагностики и микроскопическом исследовании биопсийного материала. Степень дифференцировки опухоли – один из важных факторов. Для оценки степени дифференцировки РПЖ было предложено несколько систем. Одной из них, наиболее широко применяемой, является шкала Глисона. Этот метод основывается на оценке паттернов дифференцировки клеток опухоли. Индекс Глисона отражает сумму оценок первичного и вторичного паттернов в опухоли. Он может составлять от 4 до 10 баллов. В высокодифференцированных опухолях индекс Глисона составляет от 4 до 6, в опухолях со средней степенью дифференцировки – 7, в низкодифференцированных опухолях – от 8 до 10. Установлено соответствие между индексом Глисона и смертностью [3]. Биологические факторы – еще одна группа прогностических факторов. Среди них можно выделить экспрессию белков p53, p27 и Ki-67. Ряд исследований демонстрирует взаимосвязь между увеличением экспрессии маркера p53 и уменьшением степени дифференцировки, ухудшением прогноза заболевания. [4].

Ki-67 представляет собой клеточный белок, который может быть выявлен при делении клеток. Фактически это один из регуляторных белков клеточного цикла. Индекс пролиферативной активности Ki-67 выше при злокачественных опухолях, чем при доброка­ чественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Также при наличии метастазов он выше, чем при их отсутствии. В дополнение к этому, индекс пролиферативной активности Ki-67 оценивается 50

с применением иммуногистохимических (ИГХ) техник, и его повышение может ассоциироваться с неблагоприятным прогнозом заболевания [5–8]. Принимая во внимание корреляцию между индексом Глисона и прогнозом заболевания, значение экспрессии p53 и Ki-67 мы рассматривали как прогностический фактор. Цель исследования – оценка частоты экспрессии указанных маркеров при РПЖ и их возможной корреляции с индексом Глисона. Материалы и методы В данном исследовании использовались парафиновые блоки препаратов ПЖ после радикальных простатэктомий, проведенных в 2013 г. Была выполнена оценка степени дифференцировки опухолей по шкале Глисона. Соответствующие срезы были подготовлены к ИГХ-анализу и окрашены для выявления маркеров р53 и Ki-67. Каждый срез исследовался при увеличении × 4 с целью выявления областей с наибольшим числом «положительных» клеток. Затем эти области исследовались при увеличении × 40, и среди всех клеток вычислялся процент «положительных». «Положительными» считались лишь те клетки, окраска которых не вызывала сомнения. Экспрессия р53 оценивалась как «положительная» или «отрицательная». Образцы, в которых была выявлена экспрессия Ki-67, были разделены на 5 групп в соответствии с процентом «положительных» клеток. Случаи, в которых процент окрашенных клеток был меньше или равен 2, считались «отрицательными». Случаи, в которых индекс мечения Ki-67 был меньше или равен 25, оценивались как 1+, от 26 до 50 % – как 2+, от 51 до 75 % – как 3+, от 76 до 100 % – как 4+ [9]. Для статистического анализа соотношения индекса пролиферативной активности и индекса Глисона использовался тест Спирмена. Результаты Был исследован материал 30 пациентов в возрасте от 52 до 74 лет (средний возраст 67 ± 9,2 года). Основываясь на оценке дифференцировки опухоли по индексу Глисона, все опухоли были разделены на 3 группы: высокодифференцированные (индекс 4–6), средней степени дифференцировки (индекс 7) и низкодифференцированные (индекс 8–10). В 1‑ю группу вошли 5 (16 %) пациентов, во 2‑ю – 19 (64 %) и в 3‑ю – 6 (20 %). При окраске на р53 19 (63,3 %) срезов были оценены как «отрицательные» и 11 (36,7 %) – как «положительные». Девять образцов ткани опухоли со средней степенью дифференцировки и 2 образца низкодифференцированных опухолей были «положительными» на p53. При этом в 10 (52,6 %) фрагментах опухоли

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

со средней степенью дифференцировки и 4 (66,6 %) образцах низкодифференцированной опухоли не было выявлено экспрессии p53. Таким образом, в данном исследовании не выявлено значимой взаимосвязи между экспрессией р53 и высоким индексом Глисона. При окраске на Ki-67 в 10 случаях (33,3 %) получена оценка 1+, с равной частотой среди низкои среднедифференцированных опухолей. В 3 (10 %) случаях была дана оценка 2+, из них в 1 случае опухоль среднедифференцированная, а в 2 – низкодифференцированная. Два (6,6 %) образца были оценены как 3+ и 3 (10 %) образца – как 4+ (во всех случаях – низкодифференцированные опухоли). Экспрессии Ki-67 не выявлено ни в одном из фрагментов высокодифференцированных опухолей. Из 19 образцов среднедифференцированных опухолей 7 были «отрицательными», 12 получили оценку 1+ и 1 образец – 2+. Следовательно, между экспрессией Ki-67 и увеличением индекса Глисона имеется статистически значимая корреляция (корреляционный тест Спирмена) (р = 0,001). Обсуждение Из 30 изученных образцов опухолевой ткани маркер р53, выявляющий присутствие аномального белка р53, обнаружен в 11 (36,7 %) случаях. Однако между наличием данного маркера и высоким индексом Глисона статистически значимой корреляции не выявлено. Данное наблюдение может быть подтверждено тем фактом, что не у всех пациентов присутствие маркера р53 было обнаружено с помощью ИГХ-метода. Установлено, что фиксация ткани в формалине снижает экспрессию р53. Уровень экспрессии р53 в данном исследовании соответствует данным многих ­других исследований. В одном из них мутация р53 ­была изучена с применением молекулярных методов, при этом мутантный р53 был выявлен в 20 (42 %) из 48 случаев [10].

M. Borce и соавт. обнаружили корреляцию между накоплением р53 и выживаемостью пациентов в изученной популяции [5]. Наличие и активность р53 тесно взаимосвязана с экспрессией маркера клеточной пролиферации MIB-1, и уровень р53 был важным независимым прогностическим фактором, тесно ассоциированным с выживаемостью пациентов.

A. Sasor и соавт. показали наличие незначительных различий в экспрессии р53 в зависимости от индекса Глисона [11]. Была выявлена только положительная зависимость между экспрессией Ki-67 и р53 у пациентов с невысоким индексом Глисона. Отсутствие значимой корреляции между экспрессией р53 и индексом Глисона может быть объяснено низкой вероятностью выявления данного маркера ИГХ-методом. Во многих исследованиях показаны наличие маркера р53 в ткани

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

простатической карциномы и его отсутствие при других патологиях, таких как ДГПЖ, аденоз, простатическая интраэпителиальная неоплазия [12]. В данном исследовании маркер Ki-67 был выявлен в 18 (60 %) из 30 опухолей. V. E. Theodoropoulos и соавт. выявили наличие взаимосвязи между индексом пролиферации Ki-67 и индексом Глисона для опухолей с высокой и низкой степенью дифференцировки [7].

S. Nilson и соавт. показали наличие взаимосвязи между наличием маркера Ki-67 и степенью клеточной дифференцировки опухоли [13]. В настоящем исследовании Ki-67 был выявлен во всех образцах низкодифференцированных опухолей, менее чем в половине опухолей со средней степенью дифференцировки и не обнаружен ни в одном из образцов высокодифференцированной опухоли (рис. 1, 2).

Рис. 1. Экспрессия Ki-67 в низкодифференцированной ацинарной ­ денокарциноме ПЖ а

Рис. 2. Отсутствие экспрессии Ki-67 в высокодифференцированной ацинарной аденокарциноме ПЖ

51

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Результаты нашего исследования не противоречат ранее приведенным данным. Дополнительно была показано, что экспрессия Ki-67 может служить точным индикатором наличия РПЖ. Настоящее исследование также показало наличие статистически значимой корреляции между увеличением количества клеток, в которых ИГХ-методом выявлен маркер Ki-67, и увеличением индекса Глисона (р = 0,001). Выводы Несмотря на то, что в большинстве случаев диагноз РПЖ подтверждается микроскопически на ранних стадиях, до развития метастатического поражения в случае поздней диагностики данного заболевания часто отмечается его быстрое прогрессирование и неблагоприятный исход. Своевременно выявляя таких пациентов, можно значительно улучшить результаты

их лечения. В данном исследовании показано наличие взаимосвязи между количественной оценкой экспрессии маркера Ki-67 и индексом Глисона, который имеет важное прогностическое значение. Таким образом, по нашему мнению, если при биопсии ПЖ морфолог выявляет низкодифференцированную аденокарциному (индекс Глисона 8–10), такому пациенту целесообразно провести оценку индекса пролиферативной активности Ki-67, поскольку данная прогностически важная информация позволит клиницисту принять более обоснованное мнение о тактике дальнейшего обследования и лечения пациента. Однако прогностическое значение данного маркера в биопсии ПЖ требует дальнейшего изучения. Статья публикуется при поддержке Министерства образования и науки РФ (в рамках гранта)

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Epstein J. I. The lower urinary tract and male genital system. In: V. Kumar, A. K. Abbas, N. Fausto, J. C. Aster, editors.

Pathologic basis of disease. 8th ed. ­Amsterdam: Elsevier; 2010; p. 993–1002.

2. Epstein J. I., Amin M., Boccon-Gibod L. et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens.

Scand J Nephrol 2005;216:34–63.

3. Epstein J. I., Steinberg G. D. The significance of low-gradeprostate cancer on needle biopsy. A radical prostatectomy study of tumor grade, volume and stage of the biopsied and multifocal tumor. Cancer 1990;66:1927–32.

4. Aprikian A. G., Cordon-Cardo C., Fair W. R. et al. Neuroendocrine differentiation in metastatic prostatic adenocarcinoma. J Urol 1994;151:914–9.

5. Borre M., Stausbot-Gron B., Overgaard J. P53 accumulation associated

52

with Bcl-2, the proliferation marker MIB-1 and survival in patients with prostate cancer subjected to watchful waiting. J Urol 2000;164:716–21.

6. Laitinen S., Martikainen P. M., Tammela T. L., Visakorpi T. Cellular changes in prostate cancer cells induced by intermittent androgen suppression. Eur Urol 2007;52:725–32.

7. Theodoropoulos V. E., Tsigka A., Mihalopoulou A. et al. Evaluation of neuroendocrine staining and androgen receptor expression in incidental prostatic adenocarcinoma: Prognostic implications.

Urology 2005;66:897–902.

8. Aaltomaa S., Lipponen P., Vasalainen S. et al. Value of Ki-67 immuno labellingas aprognostic factor in prostate cancer. Eur Urol 1997;32:410–5.

9. Minner S., Wittmer C., Graefen M. et al.

High level PSMA expression is associated with early PSA recurrence in surgically

treated prostate cancer. Prostate 2011;71: 281–8.

10. Chi S. G., Dever White R. W., Meyers F. J. et al. P53 in prostate cancer: Frequent expressed transition mutation. J Natl Cancer Inst 1994;86:926–33.

11. Sasor A., Wagrowska-Danilewicz M., Danilewicz M. Ki-67Antigenand P 53 protein expression in benignand malignant prostatic Lesions. Pol J Pathol 2000;51:31–6.

12. Haussler O., Epstein J. I., Amin M. B. et al. Cell proliferation, apoptosis, oncogene, and tumor suppressor gene status in adenosis with comparision to benign prostatic hyperplasia, prostatic intraepithelial neoplasia, and cancer. Hum Pathol 1999;30:1077–86.

13. Nilsson S., Nordgren H., Karlberg L. et al.

Expression of estramustine-binding protein (EMBP) and the proliferation-associated ­antigen Ki-67 in prostatic carcinomas. Scand J Urol Nephrol 1988;110:31–7.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Рак предстательной железы высокого риска: онкологическая эффективность радикальной простатэктомии Е. И. Велиев1, Е. А. Соколов1, О. Б. Лоран1, С. Б. Петров2 2 ФГБУ

1 Кафедра урологии и хирургической андрологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва; «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург

Контакты: Егор Андреевич Соколов rmapo@yandex.ru Больные раком предстательной железы (РПЖ) высокого риска представляют собой неоднородную популяцию с существенно различающейся эффективностью оперативного лечения. Изучены отдаленные онкологические результаты радикальной простат­ эктомии (РПЭ) у 446 пациентов с РПЖ высокого риска по D’Amico. Общая 5- и 10‑летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 65 и 62 %, общая 10- и 15‑летняя раковоспецифическая выживаемость (РСВ) – 92,6 и 82,6 %. Наибольшую пользу от РПЭ получают пациенты с полностью удаленной, локализованной в гистологическом препарате (ГП) опухолью. В группе с локализованным в ГП и нелокализованным в ГП заболеванием 5‑летняя БРВ составила соответственно 79,6 и 32,7 %, 10‑летняя РСВ – 100 и 78,6 %. Существенное влияние на исходы оказывает количество предоперационных факторов высокого риска. Пятилетняя БРВ составила 76,7; 39,0 и 35,3 % в группах с 1, 2 и 3 факторами риска, 10‑летняя РСВ – соответственно 97,8; 85,4 и 64,2 %. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, высокий риск, биохимический рецидив, выживаемость High-risk prostate cancer: The oncological efficiency of radical prostatectomy E. I. Veliyev1, E. A. Sokolov1, O. B. Loran1, S. B. Petrov2 1 Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow;

2 A.

M. Nikiforov All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Ministry of Emergency Situations of Russia, Saint Petersburg

Patients with high-risk prostate cancer (PC) make up a heterogeneous population who has a substantially varying benefit from surgical treatment. The long-term oncological results of radical prostatectomy (RPE) were studied in 446 high D’Amico-risk PC patients. Overall 5- and 10‑year relapse-free survival (RFS) rates were 65 and 62 %; overall 10- and 15‑year cancer-specific survival (CSS) rates were 92.6 and 82.6 %. Patients with the completely removed tumor located in the histologic specimen (HS) benefited most greatly from RPE. In the HS located and unlocated tumor groups, 5‑year RFS rates were 79.6 and 32.7 %; 10‑year CSS rates were equal to 100 and 78.6 %. The number of preoperative high risk factors had a significant impact on outcomes. In the 1, 2, and 3 risk factor groups, 5‑year RFS rates were 76.7, 39, and 35.3 % and 10‑year CSS rates were equal to 97.8, 85.4, and 64.2 %, respectively.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, high risk, biochemical recurrence, survival

Введение В 1998 г. D’Amico и соавт. предложили классификацию рака предстательной железы (РПЖ), в которой к высокой группе риска были отнесены пациенты с уровнем простатспецифического антигена (ПСА) > 20 нг / мл, суммой баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) 8–10 или клинической стадией ≥ T2c [1]. Валидность данной классификации, рекомендованной Американской урологической ассоциацией [2], доказана в целом ряде исследований [3,4]. Более того, C. T. Nguyen и соавт. [5] показали, что различные определения высокого риска минимально влияют на безрецидивную выживаемость (БРВ) после лечения. Исторически мнение о невозможности достичь излечения РПЖ высокого риска с помощью одной радикальной простатэктомии (РПЭ) привело к большей частоте использования других лечебных опций,

таких как гормональная терапия (ГТ) и ее комбинация с лучевой терапией (ЛТ) [6]. Однако недавние исследования продемонстрировали хорошие онкологические результаты РПЭ в данной группе больных [7–10], и в настоящее время клинические рекомендации ведущих ассоциаций определяют РПЭ как возможный метод лечения у отобранных пациентов с РПЖ высокого риска [2,11,12]. Очевидно, что группа высокого риска неоднородна по своему составу, а наибольший выигрыш от оперативного лечения могут получить пациенты с полностью удаленной, локализованной в гистологическом препарате (ГП) опухолью [13]. Цель исследования – оценка онкологических результатов РПЭ у пациентов с РПЖ высокого риска с наличием органлокализованного (ОЛ), локализованного в ГП и нелокализованного в ГП заболевания.

53

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Материалы и методы В клинике урологии ВМА им. С. П. Кирова в период с 1997 по 2003 г. и клинике урологии и хирур­ гической андрологии РМАПО с 2001 по 2012 г. РПЭ выполнена 576 пациентам, соответствовавшим критериям РПЖ высокого риска по D’Amico [1]. Из них 130 исключены из исследования по причине проведения неоадъювантной терапии, периода послеоперационного наблюдения менее 12 мес, а также неполного набора предоперационных характеристик. Клиническая стадия заболевания определялась согласно классификации TNM 2002; пациенты, оперированные до 2002 г., были рестадированы. Из группы исследования 75 пациентов оперированы до 2006 г. (гистологическая градация опухоли проводилась без учета последней редакции системы Глисона от 2005 г.). Всем пациентам до оперативного вмешательства с целью исключения метастатического процесса выполнялась компьютерная томография / магнитно-резонансная томография малого таза, остеосцинтиграфия. Контроль ПСА после операции проводился каждые 3 мес в течение первого года, затем каждые 6 мес в течение 3 лет и далее ежегодно. Биохимический рецидив определялся при повышении уровня ПСА после оперативного лечения > 0,2 нг / мл минимум в 2 последовательных измерениях либо при начале адъювантной терапии. Локализованная в ГП опухоль определялась по данным гистологического исследования как РПЖ pT2–pT3 с отрицательным хирургическим краем (ОХК; R0) и отсутствием поражения лимфатических узлов (ЛУ). Выживаемость оценивалась по методу Каплана– Майера с использованием log-rank-теста для сравнения групп. Значение p < 0,05 считалось достоверным. Тест Вилкоксона использовался для определения различий в группах, χ2‑тест – для сравнения распределения в обеих группах. Для статистической обработки информации использовалось программное обеспечение WizardPro 1.3.5 (Mckinney, TX, USA) и GraphPadPrism 6 (GraphPadSoftwareInc, LaJolla, CA, USA). Результаты Медиана возраста на момент операции составила 63 года (41–78 лет), медиана ПСА 12,9 нг / мл (0,8– 100 нг / мл). По данным предоперационного обследования 320 (71,7 %) пациентов имели 1 фактор высокого риска, 109 (24,4 %) – 2 фактора и 17 (3,9 %) – 3 фа­ ктора. Локализованная в ГП опухоль выявлена у 308 (69 %) пациентов (см. таблицу). При медиане послеоперационного наблюдения 50 (12–183) мес биохимический рецидив выявлен у 145 (32,5 %) пациентов, 17 (3,8 %) умерли от РПЖ.

54

Общая 5- и 10‑летняя БРВ составила 65 и 62 %, 10и 15‑летняя раковоспецифическая выживаемость (РСВ) – 92,6 и 82,6 % (рис. 1). Положительный хирургический край (ПХК) обнаружен у 121 (27,1 %) пациента, поражение ЛУ (N+) – у 60 (13,5 %). В группах с локализованным в ГП и нелокализованным в ГП РПЖ 5‑летняя БРВ составила 79,6 и 32,7 % (p < 0,001) (рис. 2), 10‑летняя РСВ равнялась 100 и 78,6 % соответственно (p < 0,001) (рис. 3).

100 Выживаемость, %

Дополнительной целью являлась оценка выживаемости пациентов в зависимости от количества предоперационных факторов высокого риска.

50 БРВ РСВ 0

0

50

100

150

Время наблюдения, мес

200

Рис. 1. БРВ и РСВ пациентов с РПЖ высокого риска по D’Amico

100 Выживаемость, %

1’2014

50

ЛГП 0

НЛГП 0

50

log-rank-тест р < 0,001 100

150

200

Время наблюдения, мес Рис. 2. БРВ больных РПЖ с локализованной в ГП (ЛГП) и нелокализованной в ГП (НЛГП) опухолью

100 Выживаемость, %

ОНКОУРОЛОГИЯ

50 ЛГП НЛГП log-rank-тест р < 0,001 0

0

50

100

150

Время наблюдения, мес

200

Рис. 3. РСВ больных РПЖ с локализованной в ГП (ЛГП) и нелокализованной в ГП (НЛГП) опухолью

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

1’2014

Характеристика включенных в исследование пациентов Группа исследования, n = 446 (100 %)

Локализованная в ГП опухоль, n = 308 (69 %)

Нелокализованная в ГП опухоль, n = 138 (31 %)

p

Возраст, лет (медиана)

63

63

63

0,158

ПСА, нг / мл (медиана)

12,9

11

18

< 0,001

18 (4%) 321 (72%) 107 (24%)

13 (4,2%) 244 (79,2%) 51 (16,6%)

5 (3,6%) 77 (55,8%) 56 (40,6%)

Индекс Глисона (биопсия): ≤6 7 (3 + 4) 7 (4 + 3) ≥8

250 (56,1%) 85 (19,1%) 47 (10,5%) 64 (14,3%)

193 (62,7%) 53 (17,2%) 26 (8,4%) 36 (11,7%)

57 (41,3%) 32 (23,2%) 21 (15,2%) 28 (20,3%)

Количество факторов высокого риска: 1 2 3

320 (71,7%) 109 (24,4%) 17 (3,9%)

247 (80,2%) 56 (18,2%) 5 (1,6%)

73 (52,9%) 53 (38,4%) 12 (8,7%)

При оценке выживаемости по группам заболевания – ОЛ (pT2N0R0), локализованное в ГП с наличием экстракапсулярной экстензии (ЭКЭ; pT3N0R0), нелокализованное в ГП (pT2–3N0R1) и поражения ЛУ (N+) – 5‑летняя БРВ составила соответственно 84,8; 67,2; 47,2 и 15,4 % (p < 0,001) (рис. 4). Существенные различия в БРВ пациентов с ОЛ и локализованным в ГП процессом могут объясняться как самостоятельной прогностической значимостью ЭКЭ или метастазированием в ЛУ, не удаленные при РПЭ, так и недостаточно качественными результатами гистологического исследования, не определяющего вероятного наличия ПХК. Наличие более одного предоперационного фактора РПЖ высокого риска являлось значимым неблагоприятным прогностическим признаком в отношении развития биохимического рецидива (отношение рисков (ОР) 2,916 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,739–6,51, p < 0,001). Так, 5‑летняя БРВ составила 76,7; 39,0 и 35,3 % в группах с 1, 2 и 3 факторами риска (ПСА > 20 нг / мл, ≥ cT2c, индекс Глисона после биопсии 8–10) (рис. 5). Десятилетняя РСВ равнялась 97,8; 85,4 и 64,2 % соответственно (рис. 6). Обсуждение Оптимальное лечение РПЖ высокого риска в настоящее время остается вопросом открытой дискуссии. С момента публикации исследования M. Bolla и соавт. [14] в 1997 г. стандартом считалась комбинированная ЛТ и ГТ, показавшая лучшие результаты в сравнении с ЛТ. Однако длительная ГТ связана со значительным количеством побочных эффектов, включающих остеопороз, приливы, снижение когнитивной функции, импотенцию, снижение либидо,

< 0,001

< 0,001

< 0,001

100 Выживаемость, %

Клиническая стадия: сТ1 сТ2 сТ3

ЛПЖ ЛГП ХК+ N+

50

log-rank-тест р < 0,001

0 0

50

100

150

200

Время наблюдения, мес Рис. 4. БРВ больных РПЖ с опухолью, локализованной в предстательной железе (ЛПЖ), в локализованной в гистологическом препарате (ЛГП), наличием положительного хирургического края (ХК+) и поражением лимфатических узлов (N+)

100 Выживаемость, %

Показатель

1 ФР

50

2 ФР 3 ФР log-rank-тест р < 0,001

0

0

50

100

150

200

Время наблюдения, мес Рис. 5. БРВ в зависимости от количества предоперационных факторов риска (ФР)

55

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Выживаемость, %

100

50

1 ФР 2 ФР 3 ФР

0

0

50

log-rank-тест р < 0,001 100

150

200

Время наблюдения, мес Рис. 6. РСВ в зависимости от количества предоперационных факторов риска (ФР)

гинекомастию и увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений [15,16]. Естественно, альтернатива в виде хирургического лечения является привлекательной опцией для пациентов с РПЖ высокого риска, особенно молодого возраста. РПЭ – онкологически эффективный метод лечения больных РПЖ высокого риска. Так, по данным S. A. Boorjian и соавт. [17] (1513 пациентов высокого риска по D’Amico, опыт клиники Mayo), 10‑летняя БРВ, выживаемость без системной прогрессии и РСВ составили 55; 89 и 95 %. Согласно результатам исследования S. Loeb и соавт. [10] (175 па­ циентов высокого риска по D’Amico, клиника Johns Hopkins University) 10‑летняя БРВ, выживаемость без отдаленных метастазов и РСВ равнялись 68, 74 и 92 % соответственно. В то же время пациенты с РПЖ высокого риска представляют собой гетерогенную группу, слабо поддающуюся единому прогнозу. G. Ploussard и соавт. [18] продемонстрировали значительное влияние количества предоперационных факторов высокого риска на развитие рецидива после оперативного лечения: 5‑летняя БРВ составила 76, 66,7 и 48,5 % у пациентов с 1, 2 и 3 факторами риска соответственно.

Крайне важным является радикальное удаление опухолевого процесса. По результатам исследования A. Briganti и соавт. [19] 10‑летняя БРВ составила 65,6 и 47,4 % в группах с локализованной в ГП и нелокализованной в ГП опухолью. Десятилетняя РСВ равнялась 98,2 и 87,6 % соответственно. Стоит отметить, что данные группы также неоднородны. Так, РПЭ в нашей работе показала максимальную эффективность при ОЛ заболевании, в то время как при наличии поражения ЛУ рецидив имел место у подавляющего большинства пациентов. Результаты нашего исследования могут быть полезны для индивидуального подхода к пациентам с РПЖ высокого риска, формируя адекватные ожидания относительно онкологических исходов после РПЭ. Субстратификация данных пациентов в настоящее время кажется абсолютно необходимой, а прогностические системы, основанные на отдельной оценке факторов риска, имеют преимущества в сравнении с групповыми классификациями [18, 20]. Необходимо отметить, что РПЭ в группе высокого риска требует прецизионной хирургической техники, цель которой – максимально возможное удаление опухолевого процесса. Отсутствие качественно спланированных проспективных исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности различных лечебных опций РПЖ высокого риска, затрудняет и без того нелегкий выбор оптимального лечения в каждом конкретном случае. Выводы РПЭ в качестве единственного метода лечения демонстрирует хорошие отдаленные онкологические результаты в группе пациентов с РПЖ высокого риска. Наличие локализованной в ГП опухоли (радикальная операция) обеспечивает наиболее высокую БРВ и РСВ после оперативного вмешательства. Существенное влияние на исходы оказывает количество предоперационных факторов высокого риска. Так, наличие более 2 факторов риска значимо ухудшает прогноз после РПЭ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. D’Amico A. V., Whittington R., Malkowicz B. S. et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer.

JAMA 1998;280:969–74.

2. Thompson I., Thrasher J. B., Aus G. et al.

Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. J Urol 2007;177:2106–31.

56

3. D’Amico A. V., Whittington R., Malkowicz S. B. et al. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era. J Urol 2001;166:2185–8.

4. Велиев Е.И., Петров С.Б., Лоран О.Б. и др. Радикальная позадилонная простат­ эктомия: первый российский опыт 15‑летнего наблюдения после операции. Онкоурология 2013;2:57–62.

5. Nguyen C. T., Reuther A. M., Stephenson A. et al. The specific definition of high risk prostate cancer has minimal impact on biochemical relapse-free survival. J Urol 2009;181:75–80.

6. Hamilton A. S., Albertsen P. C., Johnson T. K. et al. Trends in the treatment of localized prostate cancer using supplemented cancer registry data. BJU Int 2011; 107:576–84.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 7. Boorjian S. A., Karnes R. J., Viterbo R. et al.

Long-term survival after radical prostatectomy versus external-beam radiotherapy for patients with high-risk prostate cancer. Cancer 2011;117:2883–91.

8. Miocinovic R., Berglund R. K., Stephenson A. J. et al. Avoiding androgen deprivation therapy in men with high-risk prostate cancer: the role of radical prostatectomy as initial treatment. Urology 2011;77:946–50.

9. Лоран О.Б., Велиев Е.И., Котов С.В. Онкологические результаты радикального хирургического лечения пациентов с местно-распространенным раком ­предстательной железы. Онкоурология 2009;3:29–34.

10. Loeb S., Schaeffer E. M., Trock B. J. et al.

What are the outcomes of radical prostatectomy for high-risk prostate cancer?

Urology 2010;76:710–14.

11. Heidenreich A., Bellmunt J., Bolla M. et al. EAU guidelines on prostate cancer.

Part 1: screening, diagnosis, and treatment of

clinically localized disease. EurUrol 2011;59:61–71.

12. NCCN Guidelines version 4.2013.

Prostate cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2013. URL: http://www.nccn.org / professionals / physician_gls / pdf / prostate. pdf.

13. Walz J., Joniau S., Chun F. K. et al.

Pathological results and rates of treatment failure in high-risk prostate cancer patients after radical prostatectomy. BJU Int 2011;107:765–70.

14. Bolla M., Gonzalez D., Warde P. et al.

Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997;337:295–300.

15. Kumar R. J., Barqawi A., Crawford E. D. Preventing and treating the complications of hormone therapy. Curr Urol Rep 2005; 6:217–23.

16. D'Amico A. V., Denham J. W., Crook J. et al. Influence of androgen supression therapy for prostate cancer on the frequency

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

and timing of fatal myocardial infarctions.

J Clin Oncol 2007;109:1273–8.

17. Boorjian S. A., Karnes R. J., Rangel L. J. et al. Mayo Clinic validation of the D'Amico risk group classification for predicting survival following radical prostatectomy. J Urol 2008;179:1354–60.

18. Ploussard G., Masson-Lecomte A., Beauval J. B. et al. Radical prostatectomy for high-risk prostate cancer defined by preoperative criteria: oncologic follow-up in national multicenter study in 813 patients and assessment of easy-to-use prognostic substratification. Urology 2011;78:607–13.

19. Briganti A., Joniau S., Gontero P. et al.

Identifying the best candidate for radical prostatectomy among patients with high-risk prostate cancer. Eur Urol 2012;61:584–92.

20. Yoshida T., Nakayama M., Matsuzaki K. et al. Validation of the prostate cancer risk index (PRIX): A simple scoring system to predict risk of biochemical relapse after radical prostatectomy for prostate cancer.

Jpn J Clin Oncol 2011;41:1271–6.

57

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Качество жизни пациентов старше 70 лет, перенесших радикальное оперативное лечение по поводу рака предстательной железы А. В. Бормотин, И. А. Рева, В. В. Дьяков, А. Н. Берников, Д. Ю. Пушкарь Кафедра урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова Контакты: Алексей Владимирович Бормотин bormotin@nm.ru Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречаемым злокачественным заболеванием среди пожилых мужчин в странах Северной Америки и Европы. Средний возраст больных РПЖ составляет 72–74 года. В отношении пожилых пациентов принятие решения о выборе метода лечения должно строиться на основании оценки риска прогрессирования заболевания с учетом соматического статуса и желания больного. В наши дни радикальное оперативное лечение локализованного РПЖ все чаще проводится пациентам старшей возрастной категории (старше 70 лет). Это связано как с совершенствованием медицинского оборудования, так и с улучшением оперативной техники. Хорошая переносимость пациентами операции сочетается с удовлетворительным онкологическим результатом. Однако ввиду возраста регенеративные возможности организма пациентов этой группы снижены, процессы восстановления в послеоперационном периоде протекают медленнее и труднее. Мы провели оценку качества жизни пациентов старше 70 лет, перенесших в нашей клинике радикальное оперативное лечение по поводу РПЖ за по­ следние 2 года. Ключевые слова: рак предстательной железы, пациенты старшей возрастной группы, радикальная простатэктомия, качество жизни Quality of life in patients over 70 years old after radical surgery for prostate cancer A.V. Bormotin, I.A. Reva, V.V. Dyakov, A.N. Bernikov, D.Yu. Pushkar Department of Urology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry Prostate cancer (PC) is the most common cancer among elderly males in the countries of North America and Europe. The mean age of patients with PC is 72–74 years old. A decision on a treatment option for elderly patients must be based on their somatic status and desire. Today radical operations for locally advanced PC are most commonly performed in older age groups (over 70 years). This is associated with the improvement of both medical equipment and surgical techniques. The patients’ good surgery tolerability is combined with satisfactory oncological results. However, because of age, the regenerative capacities of the patients in this group are diminished and postoperative restorative processes are slower and more difficult. Quality of life was assessed in the patients aged over 70 years who had undergone radical surgery in our clinic for PC in the past 2 years.

Key words: prostate cancer, older age group patients, radical prostatectomy, quality of life

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто встречаемым злокачественным заболеванием среди пожилых мужчин в странах Северной Америки и Европы [1]. На протяжении последних десятилетий заболеваемость РПЖ неуклонно растет. Риск заболеть РПЖ до 40 лет составляет 1:10 000. Среди всех больных РПЖ мужчины в возрасте до 50 лет составляют лишь 0,1 %. Существенное увеличение риска заболеть РПЖ наблюдается после 60 лет. Средний же возраст больных РПЖ – 72–74 года [2, 3]. Ожидается, что за период с 2000 по 2050 г. число мужчин старше 65 лет увеличится в 4 раза. В 2030 г. доля мужчин старше 65 лет составит 19,6 % мужского населения по сравнению с 12,4 % в 2000 г. [4, 5]. Исходя из этих цифр, в недалеком будущем следует ожидать значительного увеличения числа пациентов с диагностированным РПЖ на различных стадиях.

58

Уровень простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, клиническая стадия заболевания, степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона, возраст пациента являются основными факторами прогноза течения заболевания, позволяющими принять правильное решение о выборе метода лечения РПЖ. Говоря о мужчинах старше 70 лет, всегда трудно выбрать оптимальный метод лечения из широкого списка возможных опций. Излишнее вмешательство (в первую очередь оперативное лечение) может привести к уменьшению ожидаемой продолжительности жизни, особенно у ослабленных пациентов. Также следует помнить и о возможном ухудшении качества жизни после лечения РПЖ. Недержание мочи, импотенция, нарушение функции кишечника, депрессия – хорошо известные побочные эффекты оперативного лечения РПЖ. Пожилые пациенты имеют больший риск развития подобного рода осложнений [6].

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

1’2014

Цель исследования – оценка качества жизни мужчин старше 70 лет, перенесших в нашей клинике радикальное оперативное лечение по поводу РПЖ за последние 2 года, а также сравнение качества жизни пациентов после выполнения оперативного лечения по стандартной открытой методике и пациентов после робот-ассистированной лапароскопической радикальной простатэктомии (РАЛРП). Материалы и методы В период с 2011 по 2012 г. в нашей клинике РПЭ была выполнена 52 пациентам старше 70 (от 70 до 76) лет с локализованным РПЖ (рис. 1).

Распределение пациентов по возрасту 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Число пациентов

В ряде исследований было доказано, что при оценке раково-специфической выживаемости мужчины старше 70 лет имели высокий риск смертности от клинически значимого РПЖ [7, 8]. Между тем известно, что чем позднее диагностируется РПЖ, тем меньше вероятность смерти от этого заболевания. Широкое распространение программ скрининга РПЖ на основании уровня ПСА зачастую ведет к гипердиагностике этой патологии. Далеко не у всех больных выявленный РПЖ переходит в клинически значимую форму. В настоящее время широко применяется следующая тактика: у мужчин с РПЖ, диагностированным в ходе скрининга, с минимальным объемом опухолевого поражения, с низкой степенью злокачественности лечение следует начинать при наличии признаков прогрессирования заболевания. У пожилых пациентов принятие решения о выборе метода лечения должно строиться на основании оценки риска прогрессирования с учетом соматического статуса и желания больного. Радикальная простатэктомия (РПЭ) – стандартный хирургический метод лечения РПЖ, ведущий к увеличению продолжительности жизни и уменьшению риска прогрессирования заболевания. Современная техника выполнения РПЭ сочетается с низкой интраоперационной морбидностью, хорошими отдаленными результатами и долговременным контролем за течением заболевания. В наши дни радикальное оперативное лечение локализованного РПЖ все чаще проводится пациентам старшей возрастной категории (старше 70 лет). Это связано как с совершенствованием медицинского оборудования, так и с улучшением оперативной техники. Также многие пациенты этой возрастной группы настаивают на оперативном лечении, отказываясь от других методов. Число таких пациентов с каждым годом увеличивается. С внедрением в хирургическую практику операционной системы da Vinci появилась возможность минимизировать интраоперационную травму за счет более деликатной и прецизионной диссекции тканей, что оказывает благоприятное воздействие на процессы восстановления организма в послеоперационном периоде. Однако ввиду возраста регенеративные возможности организма у этой группы пациентов снижены, процессы восстановления протекают медленнее и труднее. Это касается как процесса заживления послеоперационных ран, так и восстановления функции мочеиспускания. Несмотря на устранение причины обструктивной симптоматики, связанной с механическим сдавлением шейки мочевого пузыря и уретры, увеличенной предстательной железой (ПЖ), у многих пациентов после РПЭ развивается недержание мочи той или иной степени тяжести, что зачастую приводит к снижению социальной адаптации и ухудшению их качества жизни.

ОНКОУРОЛОГИЯ

70

71

72 73 74 Возраст (лет)

75

76

Рис. 1. Распределение по возрасту пациентов старше 70 лет, перенесших РПЭ и РАЛРП в 2011–2012 гг.

У всех пациентов наличие злокачественной опухоли было выявлено по данным биопсии ПЖ, выполненной в связи с повышением уровня общего ПСА в плазме крови (от 4,06 до 54,77 нг / мл, среднее значение – 12,44 нг / мл) и изменениями, выявленными при пальцевом ректальном исследовании. Стадия заболевания варьировала от T1cN0M0 до T3NxM0, степень дифференцировки по шкале Глисона – от 6 (3+3) до 9 (4+5) баллов. Все пациенты предъявляли жалобы на ухудшение качества мочеиспускания, обусловленное как обструктивной, так и ирритативной симптоматикой. В пред­ операционном периоде проводилась оценка имеющихся нарушений качества мочеиспускания, включавшая в себя как инструментальные методы (урофлоуметрия, измерение объема остаточной мочи), так и анкетирование с использованием опросников IPSS (Inter­na­ tional Prostate Symptom Score) и QoL (Quality of Life). Анкетирование не проводилось 2 пациентам ввиду наличия у них цистостомического дренажа. Кроме того, перед операцией проводилось определение качества эректильной функции с помощью опросника IIEF (International Index of Erectile Function).

59

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Стандартная позадилонная РПЭ была выполнена 52 % (n = 27) пациентов, 48 % (n = 25) пациентов перенесли РАЛРП (рис. 2). В послеоперационном периоде пациенты наблюдались нами в течение от 6 мес до 1 года. При кон­ трольном обследовании после перенесенного оперативного вмешательства мы разделили пациентов на 2 группы в зависимости от перенесенной операции (РПЭ или РАЛРП). Объем проводимого исследования был одинаков для обеих групп: определение уровня общего ПСА, урофлоуметрия, измерение объема остаточной мочи, анкетирование с помощью опросников IPSS, QoL и IIEF. Один пациент группы РПЭ ­выбыл из‑под наблюдения (летальный исход, не связанный с онкологическим заболеванием).

25

Число пациентов

20 15

РАЛРП

16

2011

Год

2012

Результаты По данным проведенной в предоперационном периоде оценки качества мочеиспускания по шкале IPSS легкая степень нарушения мочеиспускания наблюдалась у 26 % (n = 13) пациентов, 66 % (n = 33) пациентов предстали с симптоматикой средней степени тяжести и 8 % (n = 4) имели тяжелые нарушения качества мочеиспускания (рис. 3).

7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 5 6 7 8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 23 27 31

Баллы Рис. 3. Оценка по шкале IPSS у пациентов старше 70 лет до оперативного лечения

Число пациентов

14 5

Рис. 2. Число пациентов старше 70 лет, перенесших РПЭ и РАЛРП в 2011–2012 г.

Число пациентов

18

РПЭ

10

0

60

Средний результат по шкале IPSS составил 11,2 бал­ ла, при этом в группе РАЛРП – 11,7 балла, в группе РПЭ – 11,04 балла. Ввиду широкой вариабельности степени предъявляемых пациентами претензий к качеству мочеиспускания нельзя считать данный показатель IPSS и соответствующую ему среднюю степень нарушения качества мочеиспускания типичными для больных РПЖ старшей возрастной группы (δ = 6,56; Cv = 58,57 %). Аналогична ситуация с субъективной оценкой пациентами качества жизни (QoL). При среднем значении 3,62 балла (3,2 в группе РАЛРП, 4,04 в группе РПЭ, рис. 4) коэффициент вариации равен 41,3 %, что не позволяет судить о типичности полученного среднего значения оценки QoL. Помимо различий в степени нарушений мочеиспускания, оказывающих выраженное влияние на качество жизни и социальную адаптацию пациентов, не следует забывать о большом значении индивидуальных психологических особенностей пациентов при оценке ими качества жизни.

12 10 8 6 4 2 0

0

1

2

3

4

5

6

Баллы Рис. 4. Качество жизни (QoL) пациентов старше 70 лет до оперативного лечения

Немаловажным фактором полноценной жизни мужчины является наличие эректильной функции. Стандартно она оценивается с помощью анкеты IIEF. При этом критерием наличия у пациента сохраненной эректильной функции считается балл не ниже 17. По данным предоперационного обследования, сохраненная эректильная функция была выявлена у 22 % (n = 11) пациентов, из них 54,5 % (n = 6) – в группе РАЛРП, 45,5 % (n = 5) – в группе РПЭ. После оперативного лечения биохимический рецидив РПЖ (уровень общего ПСА > 0,2 нг / мл) выявлен у 14 % (n = 7) пациентов. Из них 3 пациента перенесли РАЛРП, 4 – стандартную открытую операцию. Все 7 пациентов в настоящее время получают гормональную / лучевую терапию или их комбинацию. После операции средний балл по IPSS в группе РАЛРП составил 6,44, в группе РПЭ – 7,54 балла (рис. 5).

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Число пациентов

7

РАЛРП РПЭ

6 5 4 3 2 1

0 0

1 2 3

4

5 6 7 8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Баллы Рис. 5. Оценка по шкале IPSS после РПЭ и РАЛРП

14

QoL после РАЛРП

12

QoL после РПЭ

Число пациентов

10 8 6 4 2 0

0

1

2

3

4

5

6

Баллы Рис. 6. Оценка по шкале QoL после РПЭ и РАЛРП

Средний балл по шкале QoL у пациентов после РАЛРП и РПЭ составил 1,76 и 1,8 соответственно (рис. 6). После РПЭ у многих пациентов развивается недержание мочи различной степени выраженности, проходящее / уменьшающееся со временем или остающееся пожизненно. Из наших пациентов 51 % (n = 24) не имели проблем с удержанием мочи, 43 % (n = 20) имели легкую степень стрессового недержания мочи; инконтиненция отмечена у 6 % (3 пациента, из которых 2 перенесли РАЛРП, 1 пациент – РПЭ). Обструктивная симптоматика (выявленная по данным урофлоуметрии при Qmax < 15 мл / с) выявлена у 27,4 % (n = 14) от числа всех пациентов, из них 29 % (n = 4) перенесли РАЛРП и 71 % (n = 10) – РПЭ. При этом 69 % (n = 11) этих пациентов не имели каких‑либо жалоб, связанных с затрудненным мочеиспусканием. Объем остаточной мочи у них составил не более 30 мл. У пациентов без обструктивной симптоматики остаточной мочи не обнаружено.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

В послеоперационном периоде эректильная функция восстановилась у 1 пациента (1,9 %) группы РАЛРП. У 2 пациентов, до операции не имевших нарушений эректильной функции, основной жалобой являлось именно ее отсутствие после оперативного вмешательства. Этот факт значительно ухудшал их субъективную оценку качества жизни (3 и 4 балла по шкале QoL соответственно). Обсуждение РПЖ поражает значительную часть мужчин старше 70 лет, при этом опухоль, как правило, имеет высокую степень злокачественности и ассоциирована с высоким риском смертности. С увеличением продолжительности жизни во всем мире число пациентов с этим заболеванием также будет возрастать. Таким образом, эффективное лечение РПЖ у пациентов старшей возрастной группы становится все более ­актуальной проблемой. Согласно клиническим рекомендациям по лечению локализованного РПЖ, ра­ дикальное лечение показано пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет [9,10]. В противном случае у больных РПЖ имеется большая вероятность смерти от сопутствующих заболеваний и риск масштабных вмешательств неоправдан. Консервативное лечение наиболее целесообразно для мужчин с клинически локализованными формами РПЖ, с наличием высокодифференцированных опухолей по шкале Глисона, с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет. РПЭ – наиболее предпочтительный метод лечения пациентов моложе 70 лет. Лучевая терапия наиболее показана больным РПЖ старше 70 лет. Гормональное лечение или динамическое наблюдение чаще всего рекомендуется пациентам старше 80 лет. Возраст, клиническая стадия заболевания, уровень ПСА в сыворотке крови, степень дифференцировки опухоли и соматический статус пациента являются основными критериями в принятии решения о выборе метода лечения РПЖ, особенно у пожилых людей.

L.C. Harlan и соавт. [11] изучили социодемографические и клинические характеристики 3073 пациентов с клинически локализованным РПЖ, леченных разными методами: РПЭ, лучевая терапия, динамическое наблюдение и гормональное лечение. Среди основных параметров (уровень ПСА, клиническая стадия, степень дифференцировки опухоли) возраст больного на момент постановки диагноза был важнейшим критерием, влияющим на выбор метода лечения. РПЭ была выполнена 79 % пациентов моложе 60 лет. Число пациентов, находящихся на динамическом наблюдении или получающих гормональную терапию, увеличивалось с возрастом. Так, в возрастной категории от 75 до 79 лет их было 59 %, а в возрасте старше 80 лет – 82 %. Лучевая терапия выполнялась только 61

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

13,9 % пациентов моложе 60 лет и 70,5 % пациентов 75 лет и старше. На протяжении последних лет РПЭ все чаще выполняется пациентам старше 70 лет. Это связано как с совершенствованием хирургической техники, увеличением продолжительности жизни мужчин, так и с осознанным шагом пациентов, предпочитающих хирургическое лечение РПЖ всем остальным методам. РПЭ может увеличить общую выживаемость и значительно снизить риск метастатической прогрессии у пожилых пациентов. Риск послеоперационных осложнений в большей степени связан с сопутствующими заболеваниями, а не с возрастом пациентов. У пациентов без серьезных сопутствующих заболеваний оперативное лечение связано с низким риском смерти в послеоперационном периоде [12].

S. M. Alibhai и соавт. провели ретроспективный анализ ранней послеоперационной смертности и осложнений, развивавшихся в первые 30 сут после РПЭ у 11 010 мужчин, перенесших оперативное лечение в период с 1990 по 1999 г. Авторы выяснили, что послеоперационная смертность в первые 30 сут была низкой даже у пожилых больных (0,66 % в группе от 70 до 79 лет), а риск развития кардиальных, респираторных и смешанных осложнений у пациентов старшей возрастной группы был выше при наличии сопутствующих заболеваний [13]. Проявления обструктивной / ирритативной симптоматики, по данным R. C. Chen и соавт., значительно уменьшаются после оперативного лечения РПЖ. В их исследовании приняли участие 409 мужчин, страдающих локализованным РПЖ. Оценивались симптомы со стороны нижних мочевых путей и качество жизни пациентов до лечения и через 36 мес после лечения по различным методикам (РПЭ, дистанционная лучевая терапия, брахитерапия). Наилучший функциональный результат был достигнут в группе РПЭ [14]. Развитие недержания мочи в послеоперационном периоде оценили в своем исследовании J. L. Stanford и соавт. Из 1291 мужчины в возрасте от 39 до 79 лет спустя 18 мес после оперативного лечения инконтиненция наблюдалась у 8,4 %. При этом пациенты в возрасте 75–79 лет продемонстрировали частоту недержания мочи в 13,8 % против 0,7–3,6 % в группе пациентов более молодого возраста [15]. Аналогичные данные были получены S. D. Kundu и соавт. Они провели анализ 3477 простатэктомий,

выполненных одним хирургом. Через 18 мес после оперативного лечения полное удержание мочи у пациентов младше 60 лет отмечалось в 95 % случаев. ­Пациенты старше 70 лет удерживали мочу в 86 % случаев [16]. В другой серии наблюдений 2048 пациентов (из них 297 старше 70 лет), перенесших лапароскопическую простатэктомию в одном медицинском учреждении, послеоперационное удержание мочи также в значительной степени зависело от возраста паци­ ентов, варьируя от 87 % у мужчин младше 60 лет до 67,5 % у больных старше 70 лет [17]. В исследовании Скандинавской группы по изучению РПЖ 4695 мужчин (средний возраст 77 лет) с локализованным РПЖ были разделены на 2 группы. Пациентам 1‑й группы была выполнена РПЭ, пациенты 2‑й группы находились под динамическим наблюдением. Недержание мочи чаще наблюдалось в группе РПЭ. Нормальная оценка качества жизни отмечалась как в группе РПЭ, так и в группе динамического наблюдения [18]. Выводы За последние годы выполнение РПЭ пациентам старше 70 лет становится рутинной практикой. Это происходит благодаря совершенствованию оперативной техники и развитию медицинского оборудования, а также из‑за увеличения продолжительности жизни мужчин. Хорошая переносимость пациентами операции сочетается с удовлетворительным онкологическим результатом и значительным улучшением качества мочеиспускания. Нами не выявлено статистически значимой разницы в оценке качества жизни и мочеиспускания у перенесших операции стандартным открытым доступом и у подвергнутых РАЛРП. Однако в послеоперационном периоде процессы восстановления протекали быстрее и легче у пациентов группы РАЛРП: они находились в стационаре меньшее время и возвращались к повседневной жизни раньше, чем перенесшие РПЭ. Несмотря на сохраняющиеся в некоторой степени или вновь возникающие нарушения мочеиспускания, большинство пациентов не испытывают по этому поводу значимого дискомфорта. После перенесенного оперативного лечения улучшается субъективная оценка качества жизни, повышается уровень социальной адаптации пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Grönberg H. Prostate cancer epidemiology.

Lancet. 2003;361:859–864.

2. Hsing A. W., Chokkalingam A. P. Prostate cancer epidemiology. Front Biosci 2006;11:1388–413.

62

3. Ries L. A.G., Melbert D., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review. 1975–2004.

National Cancer Institute, Bethesda, MD, 2007.

4. Crawford E. D. Epidemiology of prostate cancer. Urology 2003;62 (6 suppl 1):3–12.

5. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al.

Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43–66.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 6. Sanda M. G., Dunn R. L., Michalski J. et al.

Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Engl J Med 2008;358:1250–61.

7. Albertsen P. C., Hanley J. A., Fine J. 20‑year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005;293:2095–101.

8. D’Amico A. V., Moul J., Carroll P. R. et al.

Cancer-specific mortality after surgery or radiation for patients with clinically localized prostate cancer managed during the ­prostatespecific a­ ntigen era. J Clin Oncol 2003;21:2163–72.

9. Chen A. B., D’Amico A. V., Neville B. A. et al. Patient and treatment factors associated with complications after prostate ­brachy­therapy. J Clin Oncol 2006; 24:5298–304.

10. Saigal C. S., Gore J. L., Krupski T. L. et al.

Androgen deprivation therapy increases

c­ ardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110: 1493–500.

11. Harlan L. C., Potosky A., Gilliland F. D. et al. Factors associated with initial therapy for clinically localized prostate cancer: Prostate Cancer Outcome Study. J Natl Cancer Inst 2001;93:1864–71.

12. Graefen M., Schlomm T. Martini. Is radical prostatectomy a useful therapeutic option for high-risk prostate cancer in older men? Oncologist 2012;17 Suppl 1:4–8.

13. Alibhai S. M., Leach M., Tomlinson G. et al. 30‑day mortalityand major complications after radical prostatectomy: influence of age and comorbidity. J Natl Cancer Inst 2005;97 (20):1525–32.

14. Chen R. C., Clark J. A., Talcott J. A. ­Individualizing quality-of-life outcomes ­reporting: how localized prostate cancer ­treatments affect patients withdifferent levels

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

of baseline urinary, bowel, and sexual function. J Clin Oncol 2009;27 (24):3916–22.

15. Stanford J. L., Feng Z., Hamilton A. S. et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study.

JAMA. 2000;283(3):354–60.

16. Kundu S. D., Roehl K. A., Eggener S. E. et al. Potency, continence and complications in 3,477 consecutive radical retropubic prostat­ ectomies. J Urol 2004;172 (6 Pt 1):2227– 31.

17. Sanchez-Salas R., Prapotnich D., Rozet F. et al. Laparoscopic radical prostatectomy is feasible and effective in ‘fit’ senior men with localized prostate cancer.

BJU Int 2010;106 (10):1530–6.

18. Johansson E., Steineck G., Holmberg L. et al. Long-term quality-of-life outcomes after radical prostatectomy or watchful waiting: the Scandinavian Prostate Cancer Group-4 rando­ mised trial. Lancet Oncol 2011;12 (9):891–9.

63

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Рак яичка

Диагностика и лечение герминогенных опухолей яичка у детей: 19‑летний опыт М. А. Рохоев, И. В. Нечушкина, Е. В. Михайлова, П. А. Керимов, О. А. Капкова НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Магомед Ахмадулаевич Рохоев rokhoev@outlook.com С 1990 по 2009 г. в НИИ детской онкологии и гематологии (НИИ ДОГ) на обследовании и лечении находились 62 ребенка с гермино­ генной опухолью яичка. Средний возраст наших пациентов составил 3,7 года (от 3 мес до 15 лет). У всех детей проводили исследование титра онкомаркеров, ультразвуковое исследование. У 14 детей выявлены метастазы. Оперативное лечение на первом этапе в объеме орхифуникулэктомии проводили всем 62 детям. Забрюшинная лимфаденэктомия выполнена 4 детям и торакотомия с удалением метастазов в легком – 5. Лекарственное лечение проведено 47 детям со злокачественной герминогенной опухолью. Использование комбинированного метода в лечении злокачественной опухоли яичка позволило добиться 100 % безрецидивной и общей выживаемости. Ключевые слова: дети, яичко, герминогенная опухоль Diagnostics and treatment of tumors of a testicle at children: 19 years of experience M. A. Rokhoev, I. V. Nechushkina, E. V. Mikhaylova, P. A. Kerimov, O. A. Kapkova Scientific Research Institute for Pediatric Oncology and Hematology, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow From 1990 to 2009, at the Research Institute for OBCs were examined and treated 62 children with testicular germ cell tumors. The average age of our patients was 3.7 years (range 3 months to 15 years). All children performed a study of tumor markers titer, ultrasound. In 14 children identified metastases. Surgical treatment is the first stage in the volume orhifunikulektomii conducted all 62 children. Retroperitoneal limfoadenektomiya made in ​​4 children and 5 children underwent thoracotomy with removal of metastases in the lung. Drug treatment was performed in 47 children with malignant germ cell tumor. Using a combined method in the treatment of malignant testicular tumors led to 100 % relapse-free and overall survival.

Key words: children, testicle, germ cell tumor

Введение Злокачественные опухоли яичка являются сравнительно редкими. Частота злокачественных опухолей яичка у детей составляет 2–3 % всех солидных новообразований [1]. У взрослых и у детей преобладают герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) [2]. У взрослых мужчин они представлены в основном семиномами, которые крайне редко наблюдают у детей и подростков [3]. Наибольший пик заболеваемости приходится на ранний подростковый период, а наименьший – на первые 3 года жизни [4]. У детей прослеживается определенная зависимость между возрастом и гистологическим строением опухоли. Фактически возрастной пик развития опухолей яичка приходится на первые 2 года жизни ребенка [5]. Морфологическая структура опухолей яичка разнообразна, о чем свидетельствует классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2004 г. [6]. ГОЯ у детей составляют 60 % новообразований яичка и проявляются раньше. Клиническая картина ГОЯ крайне мономорфна: в основном и зачастую единственным признаком является увеличение объема мошонки и пальпируемое образование яичка.

64

Химиотерапия с использованием препаратов платины, введенная в 1970‑х годах, совершила революцию в лечении ГОЯ, которые оказались особенно восприимчивы к препарату. Исход болезни очень редко бывает летальным, а 5‑летняя общая выживаемость (ОВ) составляет 99 % [1], в то время как у взрослых пациентов с заметно повышенным уровнем опухолевых маркеров или с наличием внелегочных метастазов, относящихся к группе с плохим прогнозом, 5‑летняя ОВ составляет 48–61 %. Цель исследования – оценка морфологической структуры опухоли яичка и результатов химиотерапии, выполненной в НИИ ДОГ, с внедрением в практику цисплатина, а также изучение особенностей, связанных с диагностикой пациентов с ГОЯ. Материалы и методы Работа выполнена на основании анализа клинического материала 62 детей с объемными образованиями яичка, находившихся на обследовании и лечении в НИИ ДОГ в период с 1990 по 2009 г. Диагноз установлен на основании комплексного обследования

ОНКОУРОЛОГИЯ

­ етей. Детям с подозрением на опухоль яичка при по­ д ступлении проводилось исследование титра α-фето­ протеина (АФП), хореонического гонадотропина человеческого (ХГЧ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Для выявления образования и степени распространенности процесса, связи с окружающими тканями и возможности оперативного лечения детям выполнялась ультразвуковая томография (УЗВТ) мошонки, брюшной полости забрюшинного пространства и малого таза, рентгенологическое обследование грудной клетки, компьютерная томография (КТ), КТ-исследование грудной клетки и брюшной полости. Диагнозы подтверждены морфологически согласно классификации ВОЗ 2004 г. [7]. ГОЯ выявлена у всех 62 пациентов, из них у 13 (21,1 %) детей – доброкачественные и у 49 (79 %) – злокачественные образования яичка. Как видно из рис. 1, наиболее распространенной ГОЯ у детей, обращавшихся к нам, была опухоль желточного мешка (ОЖМ) (n = 24), семинома представлена единичным случаем.

Зрелая тератома 13 (20,9 %)

Незрелая тератома 9 (14,9 %)

Эмбриональный рак 2 (4,1 %)

ГОЯ сложного строения 13 (20,9 %) Семинома 1 (3,2 %) ОЖМ 24 (38,7 %) Рис. 1. Структура распространенности ГОЯ у детей

Средний возраст детей, находившихся на лечении в НИИ ДОГ, составил 3,7 года (от 3 мес до 15 лет). Наи­более часто болели дети первых 3 лет жизни – 47 (75,8 %) случаев. Наше исследование показало, что ОЖМ диагностирована только у детей до 3 лет (100 %) (рис. 2). Самым частым проявлением болезни независимо от морфологии и возраста явилось увеличение яичка (92,6 %) с пальпируемым образованием, что и заставило родителей обратиться к врачу. Стадирование опухолей яичка проводилось в соответствии с рекомендованной Children’s Cancer Group and Pediatric Oncology Group. При поступлении больные с ГОЯ и I стадией злокачественного процесса составляли большинство – 27 (55,1 %) (рис. 3). Всем пациентам с подозрением на опухоль проводили исследование уровня АФП и ХГЧ, также выполняли УЗВТ.

Число детей

Рак яичка

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

р < 0,05

1’2014

ОЖМ Незрелая тератома Зрелая тератома ГОЯ сложного строения Эмбриональный рак Семинома

До 1 года от 2 до 3 лет от 3,1 до 6 лет от 6,1 до 12 более

12 лет Рис. 2. Возрастное распределение детей с ГОЯ

Опухоли яичка, n = 49 18,3 6,1

55,1 20,4

I стадия, n = 27

III стадия, n = 3

II стадия, n = 10

IV стадия, n = 9

Стадия I: локализованная опухоль, маркеры нормализовались после орхифуникулэктомии Стадия II: орхифуникулэктомия, опухолевые клетки в мошонке или в половом тяже (менее чем 5 см от проксимального края резекции), забрюшинные лимфатические узлы менее 2 см в диаметре и стойко повышенные опухолевые маркеры. Стадия III: забрюшинные лимфатические узлы более 2 см в диаметре Стадия IV: отдаленные метастазы Рис. 3. Стадирование по Children`s Cacer Group and Pediatric Oncology Group

Лечение получили все 62 пациента, на первом этапе выполнена орхифуникулэктомия (ОФЭ), в том числе 47 (75,8 %) детям с последующим проведением полихимиотерапии. Результаты Важным диагностическим моментом при ГОЯ является определение титра онкомаркеров – АФП и ХГЧ и исследование ЛДГ. Титр маркеров исследовался во всех случаях с подозрением на опухоль яичка. Значение маркера АФП при первичной опухоли варьировалось от 190 до 66 300 МЕ. У 40 (64,5 %) детей (р < 005) отмечено повышение титра АФП. Например, у всех 24 детей с ОЖМ диагностировано повышение титра АФП: у 15 пациентов < 1000 МЕ, у 5 > 1000 МЕ и у 4 пациентов > 10 000 МЕ. У прооперированных детей титр АФП постепенно снижался до нормальных цифр в те65

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Рак яичка

чение 1–2 мес. В ранние сроки после радикальной операции без рецидива значение титра АФП колебалось в пределах от 36 до 840 МЕ, при метастазах и рецидивах – от 500 до 6450 МЕ. У детей с тератомами титр АФП всегда оставался в пределах нормы. Уровень хорионического гонадотропина (ХГТ), как одного из основных маркеров ГОЯ, был повышен в 6 случаях: в 4 – при ГОЯ сложного строения (в 3 наблюдениях одним из элементов была хориокарцинома, в 1 – семинома), в 1 случае – при семиноме и в 1 – при эмбриональном раке (рис. 4). Таким образом, можно говорить о том, что повышение уровня АФП характерно в целом для злокачественной герминогенной опухоли, а повышение ХГЧ более характерно для хориокарциномы, семиномы.

Число больных, %

120 100 80 60

ОЖМ

ХГЧ 100

100 66,7

40

30

20 0

ЛДГ

11,1 ОЖМ

Незрелая тератома

23

23

30,7

Зрелая ГОЯ сложного строения тератома

Рис. 4. Результаты исследования онкомаркеров при ГОЯ

Одним из наиболее важных и легко доступных наряду с исследованием АФП, ХГЧ в диагностике ГОЯ является УЗВТ, которая проводится всем детям при подозрении на объемное образование яичка. В нашем исследовании выявлен ряд УЗВТ-признаков, характерных для ГОЯ. При ультразвуковом сканировании ГОЯ не оставалось сомнений, что все опухоли исходили из яичка (100 %). Преобладало узловое строение опухоли – 82,1 % (n = 32): в виде единичных – 71,7 % узлов (n = 28) или множественных – 10,2 % узлов (n = 4). Диффузный процесс в яичке составил 17,9 % (n = 7) и определялся только при злокачественных заболеваниях. В 74,3 % (n = 29) опухолевые узлы имели четкие контуры. В 94,9 % образования были неоднородны по структуре. Злокачественные ГОЯ достоверно чаще (p < 0,05) поражали все яичко (76,9 ± 12,2 %), чем доброкачественные (11,1 ± 11,1 %). При доброкачественных процессах достоверно чаще определялись участки нормальной паренхимы яичка (88,9 ± 11,1 %) по сравнению со злокачественными. Достоверным признаком доброкачественного герминогенного образования является наличие высокоплотных включений (кальцинатной или близкой к ним плотности). У 11 (17,7 %) детей при УЗВТ-исследовании первично были установлены метастазы в лимфатические 66

узлы (ЛУ) и у 1 в сочетании с поражением печени. Забрюшинные ЛУ выявлялись в виде конгломерата, единичного узла или их сочетания. Одним из важных исследований, проводимых при ГОЯ, является КТ. КТ грудной клетки проводилась всем детям при поступлении, что позволило подтвердить поражение легочной ткани у 6, выявленные при обычной рентгенографии, и еще у 4 детей были выявлены метастазы в легкие, которые не были подтверждены рентгенологически. Детям с метастатическим поражением брюшной полости и забрюшинного пространства и пациентам с высоким титром АФП также проводили КТ. В общей сложности у 14 (22,6 %) детей с ГОЯ это позволило подтвердить наличие первичномножественного поражения ЛУ и полиорганных поражений. В лечении ГОЯ используют комбинированный метод, сочетая 2 и более методов лечения. На первом этапе всем детям выполнена ОФЭ. В лечении 47 (75,8 %) детей применяли сочетание оперативного вмешательства с полихимиотерапией, только оперативное лечение проводили при доброкачественном характере патологии. Следует отметить, что не все дети поступали к нам с первичной опухолью, и зачастую детям по месту жительства ошибочно выполнялось нерадикальное оперативное вмешательство, что приводило к рецидивированию и к выполнению повторной операции. По месту жительства радикальные операции проведены только 12 (19,3 %) детям, 26 пациентам выполнены нерадикальные оперативные вмешательства, ревизия с биопсией, деторзия, операция Винкельмана или Бергмана, удаление опухоли. Необходимость выполнения забрюшинной лимфаденэктомии возникла у 6 детей с поражением забрюшинных ЛУ. Все эти дети получили по 4 курса полихимиотерапии; размеры метастатических узлов в среднем составляли 10 × 4 см, уровень АФП – в пределах нормы (рис. 5).

Рис. 5. Фрагмент забрюшинной лимфаденэктомии

Рак яичка

Также 3 пациентам выполнялась торакотомия и 2 торакоскопических удаления метастазов легких. Количество метастазов варьировалось от 1 до 5, максимальный размер достигал 0,5 см. Отметим, что уровень АФП у детей перед оперативным вмешательством в среднем составлял 7,4 МЕ, т. е. соответствовал норме. Также необходимо отметить, что при морфологическом исследовании послеоперационного материала у всех детей с метастазами констатирован лечебный патоморфоз IV степени. Важным этапом в лечении ГОЯ является полихимиотерапия с использованием препаратов платины. Лекарственное лечение получили 47 (75,8 %) пациентов – все дети с диагнозом злокачественной герминогенной опухоли. В нашей клинике в системной полихимиотерапии детей применяются 2 схемы: VAB-6 и ВЕР (рис. 6). Количество курсов зависело от уровня маркеров и колебалось от 2 до 8. Более 4 курсов получали дети с рецидивами или с метастазами. Миелосупрессия на фоне использования этих протоколов незначительная [6], в частности в нашем исследовании она отмечена у 4 детей. У 4 (6,5 %) пациентов диагностирован рецидив заболевания, сроки рецидивирования – первые 3мес. Следует отметить, что все пациенты с рецидивами первично оперированы по месту жительства, из них 2 (3,2 %) выполнена ОФЭ и 2 (3,2 %) – орхэктомия. После пересмотра материала в НИИ ДОГ у 2 пациентов после орхэктомии выявлена инфильтрация опухоли в сосуды (все дети с ОЖМ). Анализ эффективности проводимой терапии проводили согласно критериям ВОЗ у пациентов с метаn = 47

38,3 %

61,7 %

ВЕР (n = 29)

VAB (n = 18)

По схеме ВЕР препаратами: • Блеомицин 15 мг/м2 1-й день • Этопозид 100 мг/м2 1–5-й дни • Цисплатин 20 мг/м2 1–5-й дни По схеме VAB-6 препаратами: • Винбластин 5 мг/м2 1-й день • Блеомицин 10 мг/м2 1–3-й дни • Циклофосфан 600 мг/м2 1-й день на фоне уромитексана 1:1 • Цисплатин 100 мг/м2 4-й день • Дактиномицин 1000 мг/м2 1-й день Рис. 6. Лекарственное лечение детей с герминогенными опухолями

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

стазами в ЛУ и легкие. Полученные данные показали, что схемы BEP и VAB-6, используемые в лечении по поводу герминогенной опухоли, эффективны – 100 % 3 и 5‑летняя безрецидивная и общая выжива­ емость. Обсуждение Число работ, посвященных проблеме герминогенной опухоли у детей, незначительно, к тому же данные вопросы рассматриваются вместе с лечением взрослых пациентов. В имеющихся публикациях (как отечественных, так и в зарубежных) содержится небольшое количество наблюдений пациентов-детей. Детально клинико-диагностические признаки опухолей яичка у детей в настоящее время не уточнены. Недостаточно освещены также вопросы комплексной диагностики, мало изучены программы лечения, не выработан план алгоритма обследования для ранней диагностики патологии у детей. Как показало наше исследование, основными ГОЯ являются ОЖМ и тератомы. Имеются данные ряда авторов, согласно которым пик заболевания у детей приходится на ранний подростковый период и наименьший пик у детей младше 3 лет [3], однако наше исследование показало, что основной пик заболеваемости приходится на первые 3 года жизни ребенка. Интересно, что ОЖМ характерна для детей до 3 лет, у детей старше 3 лет не встречалась. В отличие от взрослых, у которых основной опухолью можно считать семиному, у детей последняя практически не диагностируется. Диагностика геминогенной опухоли должна быть комплексной, включать исследование титра маркеров (АФП, ХГЧ) и выполнение УЗВТ. Необходимо выполнять всем детям с подозрением на опухоль также и рентгенографию грудной клетки в целях исключения метастазов. Хотелось бы вынести на обсуждение вопрос о выполнении тонкоигольной биопсии яичка у детей с подозрением на герминогенную опухоль. Мы считаем, что нет необходимости в данной манипуляции, так как исследование титра онкомаркеров и УЗВТ дают достаточно информации для диагностирования опухоли. Конечно, можно говорить о необходимости морфологической верификации опухоли, но что даст эта верификация? Ведь в любом случае при наличии опухоли яичка необходимо выполнение ОФЭ. Считаем, что выполнение пункции возможно в случае необходимости проведения химиотерапии на первом этапе, что бывает довольно редко. Как было сказано выше, лечение ГОЯ предполагает применение комбинированного метода. С 1990 г. с введением в практику препаратов платины были созданы стандартные протоколы лечения. В настоящее время практически все крупные центры используют схему BEP в качестве терапии первой линии [8, 9]. Тем 67

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Рак яичка

не менее остается много вопросов, касающихся необходимости проведения химиотерапии у детей после ОФЭ при нормальном уровне АФП. Выводы ГОЯ в настоящее время является курабельной. Это подтверждают наше исследование и данные мировой литературы. Несмотря на высокий титр АФП, полиорганное поражение, пациенты с ГОЯ имеют благоприят-

ный прогноз. Но ввиду редкости заболевания остается ряд вопросов, касающихся диагностики, тактики лечения. Нет пока принятых общих принципов лечения детей с данной патологией, не полностью решен вопрос о необходимости химиотерапии после проведения ОФЭ. К сожалению, недостаток знания тактики лечения у врачей общей практики, вне онкологических клиник, приводит к тому, что зачастую у детей развиваются рецидивы или множественные поражения лимфатической системы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Alanee S., Shukla A. Paediatric testicular cancer: an updated review of incidence and conditional survival from the Surveillance, Epidemiology and End Results database.

BJU Int 2009;104:1280–83.

2. Kusumakumary P., Mathew B. S., Hariharan S. et al. Testicular germ cell tumors in prepubertal children. Pediatr Hematol Oncol 2000;17(1):105–11.

3. Richie J. P., Steele G. S. Neoplasms of the testis. In: A. J. Wein, L. R. Kavoussi, A. C. Novick, A. W. Partin, C. A. Peters, editors. Campbell Walsh Urology. Philadelphia: Saunders 2007; 893–935.

68

4. Kramer S. A., Kelalis P. P. Testicular tumors in children. In: N. Javadpour, ed. Principles and Management of Testicular Cancer.

New York: Thieme, 1986.

5. WHO histological classification of testis tumours, In: J. N. Eble, G. Sauter, J. I. Epstein, I. A. Sesterhenn, eds. Pathology & Genetics. Tumours of the urinary system and male genital organs. Lyons: IARC Press, 2004: 218, pp. 250–262.

6. Wu H., Snyder H. M. 3rd. Pediatric urologic oncology: bladder, prostate, testis. Urol Clin North Am 2004;31:619.

7. Oottamasathien S., Thomas J. C., Adams M. C. et al. Testicular tumours in

children: a singleinstitutional experience. BJU Int 2007;99(5):1123–6.

8. Miki T., Mizutani Y., Akaza H. et al. ­Long-term results of first-line sequential ­high-dose carboplatin, etoposide and ­ifosphamide chemotherapy with peripheral blood stem cell support for patients with ­advanced testicular germ cell tumor. Int J Urol 2007;14:54–9.

9. Ross J. H., Rybicki L., Kay R. Clinical behavior and a contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: a summary of the Prepubertal Testis Tumor Registry. J Urol 2002; 168:1675.

Обзор

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Интермиттирующая гормональная терапия препаратом элигард у больных раком предстательной железы Б. Я. Алексеев, А. А. Крашенинников, К. М. Нюшко, А. С. Калпинский, А. Д. Каприн МНИОИ им. П. А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии, что объясняется сохраняющимися высокими показателями заболеваемости данной патологией. Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения больных метастатическим РПЖ. Интермиттирующая гормональная терапия (ИГТ) – эффективный и безопасный метод гормонального воздействия у больных РПЖ, что подтверждается результатами многих исследований. Проведение ИГТ может быть рекомендовано при терапии больных РПЖ в различных клинических ситуациях, в том числе у пациентов с наличием отдаленных метастазов. Элигард признан удобным, эффективным и безопасным препаратом для лечения этой категории пациентов. Форма для инъекций 1 раз в 3 или 6 мес удобна для проведения ГТ в интермиттирующем режиме. Ключевые слова: рак предстательной железы, интермиттирующая гормональная терапия, элигард, лейпрорелина ацетат Intermittent hormone therapy with eligard in patients with prostate cancer B.Ya. Alekseev, A.A. Krasheninnikov, K.M. Nyushko, A.S. Kalpinsky, A.D. Kaprin P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Prostate cancer (PC) is one of the most burning problems of modern urologic oncology, which is attributable to the fact that the incidence of this pathology remains high. Hormone therapy (HT) is a basic treatment in patients with metastatic PC. Intermittent HT (IHT) is an effective and safe method for hormonal exposure in PC patients, as supported by the results of many trials. IHT may be recommended in the therapy of patients with PC in different clinical situations, including in patients with distant metastases. Eligard is recognized to be an effective and safe medicament to treat this category of patients. Its injection formulation once three or six months is easy-to-use for IHT. Key words: prostate cancer, intermittent hormone therapy, eligard, leuprorelin acetate

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Это объясняется прежде всего сохраняющимися высокими темпами прироста показателей заболеваемости данной патологией. Так, в России в 2012 г. распространенность РПЖ составила 43,89 на 100 тыс. мужского населения, среднегодовой темп прироста – 8,45 %. Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение в клиническую практику тестирования простатспецифического антигена (ПСА), частота выявления РПЖ на стадии распространенного процесса в России остается высокой [1, 2]. Лечебная тактика у больных РПЖ определяется распространенностью опухолевого процесса и стадией заболевания на момент установления диагноза. Основными методами лечения больных локализованным РПЖ (стадия Т1–Т2N0M0) являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ), ко­ торые обеспечивают сопоставимые результаты вы­ живаемости пациентов. Основная проблема лечения местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ (стадии T3a–T3bN0–N1M0) заключается в увеличении вероятности возникновения местного рецидива или генерализации процесса. Целесообразность хирургического лечения местно-рас-

пространенных форм РПЖ остается спорной, так как резко повышается вероятность нерадикального вмешательства и, как следствие, снижаются общая (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) больных. У 5–26 % пациентов с локализованным РПЖ после РПЭ определяется метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (ЛУ) при плановом морфологическом исследовании. Пятилетняя БРВ данного контингента больных не превышает 25–30 % [3–5]. В случае выявления метастазов в ЛУ после хирургического лечения повышается риск развития биохимического рецидива и генерализации процесса после проведенного лечения, что требует применения системных подходов к терапии. Таким образом, для увеличения показателей БРВ и опухолевоспецифической выживаемости у больных местно-распространенным и лимфогенно-диссеминированным РПЖ при проведении хирургического или лучевого лечения зачастую назначают адъювантную гормональную терапию (ГТ). Основным методом лечения метастатического РПЖ в настоящее время является ГТ. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы (ПЖ) от уровня тестостерона в сыворотке крови показали C. Huggins и соавт. еще в 1941 г. Своими работами исследователи подтвердили, что рост и развитие как нор69

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Обзор

мальных, так и злокачественных клеток ПЖ зависят от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрировали эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ [6]. Выделяют различные варианты ГТ: билатеральная орхэктомия, терапия ­э строгенами, монотерапия аналогами лютеини­ зирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или антагонистами ЛГРГ, монотерапия антиандрогенами, комбинация аналогов или антагонистов ЛГРГ и антиандрогенов – комбинированная, максимальная андрогеновая блокада (МАБ). Хирургическая кастрация сопряжена с невозможностью проведения ГТ в интермиттирующем режиме, кроме того, может быть ассоциирована с психологическим дискомфортом у ряда мужчин. Эстрогенотерапия в настоящее время не применяется в качестве терапии первой линии из‑за ­выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности, а также в связи с риском развития тромбоэмболических осложнений [7, 8]. В настоящее время для проведения ГТ у больных РПЖ чаще применяются агонисты ЛГРГ. Из этой группы препаратов следует отметить препарат элигард (лейпрорелина ацетат). Вещество синтезировано в 1974 г. В 1989 г. предложено использование гормональных препаратов в форме депо. Особенностью и преимуществом лейпрорелина депо (элигард) является применение системы атригель. Перед введением лиофилизат лейпрорелина смешивается с биодеградирующим полимером (атригель). После инъекции в подкожной клетчатке препарат взаимодействует с меж­ тканевой жидкостью, что приводит к осаждению полимера и затвердеванию препарата. Это обеспечивает лучшую фармакокинетику и постоянную концентрацию препарата в крови, а также позволяет снизить частоту инъекций до 4 или 2 раз в год при использовании 3- или 6‑месячной депо-формы препарата соот-

Введение жидкости Рис. 1. Схема формирования подкожного импланта атригель

70

ветственно [9, 10]. Эффективность и безопасность лейпрорелина изучалась в нескольких исследованиях. В частности, в работе W. Tunn оценена клиническая эффективность 6‑месячной формы леупролида. В ходе исследованияс участием 1273 больных гормонозависимым РПЖ оценивали уровни ПСА и тестостерона до лечения, после 6 и 12 мес ГТ лейпрорелином (6‑месячная форма), переносимость препарата пациентами. После 12 мес ГТ отмечено значительное снижение уровня ПСА (медиана снижения на 96 % от исходного, до минимального уровня 0,5 нг / мл), концентрации тестостерона (медиана снижения на 90 %, до 8,9 нг / дл). Авторами работы отмечены сопоставимая эффективность при использовании 3- и 6‑месячной формы лейпрорелина ацетата, а также низкая частота развития побочных эффектов терапии. Концентрации тестостерона сыворотки у пациентов после введения ежемесячной, 3- и 6‑месячной депо-формы препарата существенно не различались. Кроме того, исследование показало, что данные формы препарата более удобны для пациента, поскольку их использование позволяет сократить кратность визитов пациента к врачу для выполнения очередной инъекции [11]. Результаты другого исследования также свидетельствовали о быстром и устойчивом снижении уровня ПСА и тестостерона у больных РПЖ, получавших ГТ (элигард 45 мг), а также о хорошей переносимости препарата [12]. До недавнего времени ГТ в постоянном режиме, т. е. непрерывная ГТ (НГТ), была общепризнанной для больных РПЖ. Тем не менее ряд исследований, а также крупных метаанализов свидетельствует о возможности проведения прерывистой (интермитти­ рующей) ГТ (ИГТ) у больных как локализованным, местно-распространенным, рецидивным, так и диссеминированным РПЖ. Интерес к проведению ИГТ

Формирование твердого импланта

Высвобождение по мере биодеградации полимера

Обзор 14

1’2014

100

10 8 6 4 2

– 96 %

0

Тестостерон, нг/дл

12 ПСА, нг/мл

ОНКОУРОЛОГИЯ

80 60 40 20

– 90 %

0 Визит 1 (исходный)

Визит 2 (6 мес)

Визит 3 (12 мес)

Визит 1 (исходный)

Визит 2 (6 мес)

Визит 3 (12 мес)

Рис. 2. Медиана уровня ПСА и тестостерона во время терапии 6-месячной депо-формой лейпрорелина ацетата

возник вследствие стремления онкоурологов улучшить качество жизни больных РПЖ, которым показано проведение ГТ, а также теоретической возможности увеличения продолжительности времени до развития кастрационно-рефрактерного РПЖ (КРРПЖ) [13, 14]. Как известно, продолжительная ГТ не приводит к полной элиминации опухолевых клеток у больных РПЖ, и по истечении определенного периода (в среднем через 24–36 мес) опухолевые клетки теряют чув­ ствительность к проводимой ГТ, что приводит к прогрессированию заболевания и развитию КРРПЖ [13]. Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогеннезависимого РПЖ может начаться сразу после назначения ГТ, совпадая с остановкой андрогениндуцированной дифференциации стволовых клеток [15]. Таким образом, теоретическое обоснование ИГТ основано на возможном продлении чувствительности клеток РПЖ к гормональному воздействию посредством чередования фаз назначения ГТ и перерывов между ними, в период которых сохраняющийся пул андрогензависимых, гормонально-чувствительных опухолевых клеток предотвращает неудержимую пролиферацию андрогеннезависимых клеток, что способствует увеличению периода до развития КРРПЖ. Кроме того, проведение НГТ сопряжено с развитием ряда побочных эффектов: снижением либидо, эректильной дисфункцией [13, 16, 17], астенией, остеопорозом и повышением риска патологических переломов, ожирением, снижением толерантности к глюкозе, повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Применение ИГТ позволяет улучшить качество жизни больных в период отмены гормональных препаратов [18,19], а также снизить стоимость проводимой терапии. В рекомендациях Европейского общества онкоурологов ИГТ признана возможным и стандартным методом ГТ у больных РПЖ [20]. Данные рекомендации основаны на ряде крупных исследований [21–25], показавших, что применение ИГТ не ухудшает от­ даленные результаты терапии по сравнению с НГТ. Кроме того, улучшается качество жизни больных,

а стоимость проводимой терапии существенно сокращается при временном прекращении лечения. Так, несколько исследований II фазы продемонстрировали состоятельность концепции ИГТ у больных метастатическим РПЖ и у пациентов с наличием биохимического рецидива. Предварительные результаты исследований III фазы не определили существенных различий эффективности ГТ в режиме МАБ и ИГТ у больных распространенным и рецидивным РПЖ после РПЭ [22–24]. Одно из первых исследований, направленных на оценку эффективности ИГТ в клинической практике, включило 75 больных РПЖ. Больным проводили индукционный курс терапии на протяжении 9 мес до достижения уровня ПСА < 4 нг / мл или до снижения ПСА > 90 % от исходного уровня [23]. При повышении уровня ПСА > 20 нг / мл в период отмены терапии ГТ вновь возобновляли и проводили на протяжении 9 мес, затем цикл повторяли. По данным исследования, 86 % больных живы при медиане периода наблюдения 134 мес. Медиана выживаемости от момента начала терапии составила 95 мес. Пятилетняя выживаемость составила 100 и 70 % для больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ соответственно. Другое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование включило 68 больных с медианой периода наблюдения 31 мес [24]. В группе пациентов, получавших ИГТ, медиана продолжительности курса терапии равнялась 9,5 мес, а медиана времени без проведения ГТ – 59,5 %. Медиана частоты прогрессирования заболевания за 3 года была достоверно ниже в группе ИГТ (7 %), чем в группе НГТ (38,9 %). Таким образом, авторы делают вывод о том, что ИГТ по крайней мере равноценна НГТ при оценке времени до развития КРРПЖ. Авторы крупного нерандомизированного исследования, включившего 566 больных (218 пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ или дистанционной ЛТ (ДЛТ) и 348 – с наличием отдаленных метастазов), оценили эффективность и побочные эффекты ИГТ [26]. В группе ИГТ лечение прерывали при 71

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Обзор

уровне ПСА < 4 нг / мл. Возобновляли ГТ при уровне ПСА > 20 нг / мл или при появлении клинических симптомов. Медиана уровня ПСА до начала терапии составила 17 (0,4–433) нг / мл. За период наблюдения с медианой 81 мес развитие КРРПЖ отмечено у 182 (32 %) пациентов. Медиана опухолевоспецифической выживаемости составила 12 лет. Уровень ПСА на момент начала терапии являлся важным фактором, ассоциированным с выживаемостью больных.

K. J. Opfermann и соавт. оценили эффективность ИГТ у больных неметастатическим РПЖ [27]. В исследование включено 103 больных, получавших ИГТ при выявлении биохимического рецидива после РПЭ или ДЛТ. Медиана уровня ПСА на момент начала терапии составила 8 нг / мл, медиана периода наблюдения – 45,5 мес. Ответ на терапию в виде снижения уровня ПСА отмечен у 94 (85,5 %) больных. Медиана времени до развития КРРПЖ составила 48 (9,4–93,4) мес. Сравнительное исследование Y. Kaneko и соавт., включившее 46 больных рецидивным и местно-распространенным РПЖ, показало, что существенных различий показателей выживаемости в группах ИГТ и НГТ не наблюдается [28]. Так, 5‑летняя выживаемость без признаков прогрессирования составила 58 и 89 % в группе ИГТ и НГТ соответственно (p = 0,5). Тем не менее качество жизни больных было суще­ ственно лучше в группе ИГТ в период отсутствия терапии. В исследование M. Pether и соавт. включено 102 больных рецидивным РПЖ, у которых ИГТ проводили на протяжении среднего периода наблюдения 219 нед. Прогрессирование заболевания отмечено у 28 % больных. Среднее время до развития КРРПЖ составило 194 нед. Опухолевоспецифическая смертность составила 18 % за период наблюдения 258 нед [29]. Авторы делают вывод: ИГТ является эффективным и безопасным методом терапии у больных РПЖ с возможностью снижения стоимости проводимого лечения и улучшения качества жизни больных. Сопоставимые результаты эффективности ИГТ и НГТ подтверждены рядом других, более масштабных исследований. Так, в работе A. J. Salonen и соавт. в период с 1997 до 2003 г. включено 852 больных местнораспространенным или метастатическим РПЖ [30]. Все больные получили индукционный курс ГТ в течение 24 нед. Из них 554 пациента, у которых уровень ПСА снизился < 10 нг / мл или на 50 % и более от исходного уровня, были рандомизированы в группы НГТ и ИГТ. Медиана наблюдения составила 65 мес. Умерли 392 (71 %) пациента – 186 (68 %) в группе ИГТ и 206 (74 %) в группе НГТ (p = 0,12);из них 248 больных – от прогрессирования основного заболевания: 117 (43 %) получавших ИГТ и 131 (47 %) получавших НГТ (p = 0,29). Медиана времени до прогрессирования составила 34,5 и 30,2 мес в группах ИГТ и НГТ соответ­ ственно. Показатель ОВ равнялся 45,2 и 45,7 мес соот72

ветственно. Необходимо отметить, что достоверных различий эффективности ИГТ и НГТ в этом исследовании не отмечено. В работе U.W. Tunn и соавт. Больные РПЖ с биохимическим рецидивом после РПЭ (n = 168) рандомизированы в группы ИГТ и НГТ [31]. Для профилактики приливов больным назначали ципротерона ацетат. Исследование показало, что время до прогрессирования заболевания и частота ответов на терапию существенно не различались в группах, однако выраженность побочных эффектов терапии была достоверно ниже в группе больных, получавших ИГТ (p < 0,05). Не получено достоверных различий продолжительности периода до развития КРРПЖ. Наиболее убедительные данные в отношении эффективности ИГТ представлены в 2007 г. Американским обществом клинических онкологов (ASCO) [16]. В проспективное исследование включили 478 больных РПЖ с наличием отдаленных метастазов (40 %) или метастазов в ЛУ (60 %). Через 6 мес после вводного курса в режиме МАБ рандомизировано 335 больных, достигших уровня ПСА < 4 нг / мл или при снижении ПСА > 90 % от исходного значения. Средний уровень ПСА составил 158 нг / мл в группе ИГТ и 139 нг / мл в группе НГТ. В группе ИГТ лечение возобновляли при уровне ПСА > 10 нг / мл и прекращали при снижении ПСА < 4 нг / мл. После медианы периода наблюдения 50,5 мес достоверных различий показателей БРВ в группах не отмечено (16,6 мес в группе ИГТ и 11,5 мес в группе НГТ, p = 0,17). В группе ИГТ 88 % больных не получали терапии более 50 % от периода времени наблюдения, а концентрация тестостерона у данной группы пациентов достигала нормальных значений в среднем через 70 дней после прекращения лечения. Оценка эффективности ИГТ проведена еще в 1 крупном исследовании, включившем 129 больных, в котором индукционная фаза составляла 6 мес ГТ в режиме МАБ с последующей оценкой динамики ПСА. После периода наблюдения с медианой 44,8 мес не отмечено достоверных различий показателей ОВ, БРВ и опухолевоспецифической выживаемости в группах ИГТ и НГТ [32]. Качество жизни также существенно не различалось в группах, за исключением того факта, что частота сохранения эректильной функции была больше у пациентов группы ИГТ. Интерес к изучению эффективности и безопасности ИГТ способствовал проведению нескольких крупных рандомизированных исследований. В 2009 г.

F. E. Calais da Silva и соавт. опубликовали результаты крупного рандомизированного исследования, сравнившего эффективность ИГТ и НГТ и включившего 766 больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ [17]. Все больные изначально получали индукционный курс ГТ на протяжении 3 мес. Рандомизировано 626 больных, у которых через 3 мес после проведения индукционного курса уровень ПСА сни-

Обзор

зился на 80 % от исходного или составил < 4 нг / мл. ГТ в обеих группах проводили ципротерона ацетатом 200 мг / сут в комбинации с ежемесячными инъекциями аналогов ЛГРГ. Медиана наблюдения составила 51 мес. Результаты анализа показали, что частота прогрессирования заболевания (p = 0,11), а также общая смертность (p > 0,05) существенно не различались в обеих группах. Побочные эффекты терапии были более выражены в группе НГТ. В группе ИГТ у большего числа больных сохранялась сексуальная активность (35 и 26 % соответственно). Медиана времени без назначения гормональных препаратов в группе ИГТ составила 52 нед. В группе ИГТ больные, у которых наблюдалось снижение уровня ПСА < 1 нг / мл, не получали гормонального лечения в течение 82 % от всего периода наблюдения. В 2014 г. авторами были опубликованы данные анализа нескольких исследо­ ваний, сравнивших эффективность ИГТ и НГТ. Согласно данным исследованиям эффективность ИГТ по крайней мере не уступает НГТ по продолжительности гормонально-чувствительной фазы и длительности до развития кастрационной рефрактерности. Тем не менее у больных, получавших ИГТ, отмечены лучшие показатели качества жизни [33]. Другое рандомизированное исследование, включившее 856 больных местно-распространенным и ме­ тастатическим РПЖ, в котором для оценки гормональной чувствительности всем больным проведен индукционный курс ГТ на протяжении 24 мес с последующей рандомизацией 564 больных в группу ИГТ или НГТ, также не определило существенных различий эффективности данных видов терапии [34]. В крупном рандомизированном исследовании Юго-Западной онкологической группы (SWOG 9346) участвовало 3040 больных первично диагностированным лимфогенно-диссеминированным и метаста­ тическим гормоночувствительным РПЖ. В анализ было включено 1535 больных, рандомизированных в группы НГТ и ИГТ, которую начинали после 6‑месячного ­индукционного курса при достижении уровня ПСА < 4 нг / мл. В группу ИГТ включено 770 больных, в группу НГТ – 765. ГТ проводили в режиме МАБ. По данным предварительного анализа существенных различий показателей выживаемости между группами не отмечено [22]. Показатель снижения уровня ПСА < 0,2; < 4 и > 4 нг / мл явился важным прогностическим фактором при оценке медианы выживаемости больных (13, 44 и 75 мес соответственно). В 2012 г. авторами опубликованы отдаленные результаты данного исследования. Медиана периода наблюдения составила 9,8 года. Анализ результатов лечения подгрупп больных показал, что показатели выживаемости в группе НГТ оказались несколько лучше, за исключением подгруппы пациентов с метастатическим РПЖ. Так, медиана ОВ при проведении НГТ и ИГТ

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

составила 5,8 и 5,1 года соответственно. Однако у больных метастатическим РПЖ лучшие результаты наблюдались при проведении ИГТ. Медиана ОВ в данной подгруппе больных составила 5 лет при проведении ИГТ и 4,4 года при НГТ. Авторы делают вывод о неоднозначности полученных в ходе исследования результатах, свидетельствующих о том, что выживаемость больных в подгруппе НГТ может быть несколько лучшей, чем при проведении ИГТ в подгруппе ­пациентов с более благоприятным прогнозом заболевания. Тем не менее недостаточное число завершенных наблюдений в подгруппе ИГТ не позволяют однозначно трактовать НГТ как более предпочтительный метод гормонального воздействия [25, 35]. Таким образом, эффективность и безопасность ИГТ доказана многочисленными клиническими исследованиями. Тем не менее, несмотря на тот факт, что ИГТ хорошо переносится больными и приводит к существенному улучшению качества жизни в период прекращения лечения, до настоящего времени не получено убедительных доказательств того, что данный вид терапии способствует удлинению периода времени до развития КРРПЖ [13, 16, 17, 31, 32, 34, 36]. Согласно европейским рекомендациям ИГТ не должна рассматриваться в качестве экспериментального метода и может быть рекомендована для лечения больных РПЖ различных стадий. Четких рекомендаций по продолжительности индукционного курса терапии, а также в отношении дискриминационного уровня ПСА, при котором следует возобновлять ГТ, в настоящее время не разработано. Тем не менее согласно результатам проведенных исследований наиболее целесообразной признана продолжительность индукционного курса от 6 до 9 мес. Оптимальные пороговые значения ПСА, на которых отменяется или возобновляется ГТ, на сегодняшний день остаются эмпирическими. Как правило, отмена гормонального лечения возможна при значительном снижении уровня ПСА (< 4 нг / мл у больных метастатическим РПЖ и < 0,5 нг / мл у больных с рецидивами РПЖ). Гормональное лечение после отмены назначают в случае клинического прогрессирования РПЖ либо при росте уровня ПСА > 4–10 нг / мл в случае неметастатического РПЖ и > 10–15 нг / мл в случае метастатического РПЖ. Повторный курс ГТ должен продолжаться не менее 3–6 мес [13, 20]. Таким образом, ИГТ является эффективным и безопасным методом гормонального воздействия у больных РПЖ, результаты применения которого равнозначны результатам НГТ. Проведение ИГТ улучшает качество жизни больных в период отсутствия терапии и существенно снижает стоимость проводимого лечения. Проведение ИГТ может быть рекомендовано при терапии больных РПЖ в различных клинических ситуациях, в том числе у пациентов с наличием отдален73

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Обзор

ных метастазов. Элигард – один из эффективных препаратов для лечения больных РПЖ, в частности в режиме ИГТ, так как форма для инъекций 1 раз в 3 мес (22,5 мг) удобна для проведения прерывистой андрогенной блокады. Применение депонированных

форм позволяет сократить число визитов пациента к врачу без снижения качества проводимой терапии, так как эффективность 3- и 6‑месячных форм лейпрорелина (элигард) равнозначна ежемесячной депоформе.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М., 2014.

2. Матвеев В.Б. Рак простаты. Врач 2005; (12):15–8.

3. Матвеев В.Б. Клиническая ­онкоурология. М., 2003; с. 525–570.

4. Heidenreich A., Varga Z., Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2003;169 (3):1090.

5. Partin A. W., Kattan M. W., Subong E. N. et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997;277 (18):1445–51.

6. Huggins C., Hoges C. V. Studies on prostate cancer. The effect of castration. Cancer Res 1941;385–402.

7. Bayar D. P. Studies on prostate cancer and its treatment. 1977.

8. Матвеев В. Б., Бабаев Э. Р. Влияние ­гормонотерапии на качество жизни ­больных распространенным раком ­предстательной же­лезы. Вестн РНЦРР МЗ России 2011; (11):132–4.

9. Perez-Marrero R., Tyler R. C. A subcutaneous delivery system for the extended release of leupro­lide acetate for the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother 2004;5 (2):447–57.

10. Sartor O. Eligard: leuprolide acetate in a novel sustained-release delivery system.

Urology 2003;61 (2 Suppl 1):25–31.

11. Tunn U. W. A 6‑month depot formulation of leuprolide acetate is safe and effective in daily clinical practice: a non-interventional prospective study in 1273 patients. BMC Urology 2011;11:15. doi:10.1186 / 1471‑2490‑11‑15.

12. Spitz A., Young J. M., Larsen L. et al.

Efficacy and safety of leuprolide acetate 6‑month depot for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Prost Canc Prost Dis 2012;15:93–99; doi:10.1038 / pcan.

2011.50.

13. Матвеев В.Б., Бабаев Э.Р. Сравнительный анализ результатов ­постоянной и интермиттирующей

74

г­ ормонотерапии распространенного рака предстательной ­железы. Онкоурология 2011; (1):51–6.

14. Матвеев В. Б., Бабаев Э. Р. Факторы ­прогноза выживаемости больных ­распространенным раком предстательной железы, ­получающих гормонотерапию. ­Онкоурология 2011; (2):78–83.

15. Bruchovsky N., Rennie P. S., Coldman A. J. et al. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990;50(8):2275–82. http://www.ncbi.nlm. nih.gov / pubmed / 2317815 16. Miller K., Steiner U., Lingnau A. et al.

Randomised prospective study of intermittent versus continuous androgen suppression in advanced prostate cancer. J ClinOncol 2007; Part1;25(18S).

17. Calais da Silva F. E., Bono A. V., Whelan P. et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. EurUrol 2009;55(6):1269–77.

18. Irani J., Celhay O., Hubert J. et al.

Association for Research in Urological Oncology. Continuous versus six months a year maximal androgen blockade in the management of prostate cancer: a randomised study. EurUrol 2008;54 (2):382–91.

19. Verhagen P. C. M. S., Wissenburg L. D., Wildhagen M. F. et al. Quality of life effects of intermittent and continuous hormonal therapy by cyproterone acetate (CPA) for metastatic prostate cancer. Eur Urol Suppl 2008;7 (3):206, abstr 541.

20. EAU Guidelines, 2013, p. 88.

21. Pether M., Goldenberg S. L. Intermittent androgen suppression. BJU Int 2004;93 (3):258–61.

22. Hussain M., Tangen C. M., Higano C. et al. Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT- 0162). J Clin Oncol 2006;24 (24):3984–90.

23. Lane T. M., Ansell W., Farrugia D. et al.

Long-term outcomes in patients with prostate

cancer managed with intermittent androgen suppression. Urol Int 2004;73 (2):117–22.

24. de Leval J., Boca P., Yousef E. et al.

Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002;1(3):163–71.

25. Hussain M., Tangen C. M., Higano C. S. et al. Intermittent (IAD) versus continuous androgen deprivation (CAD) in hormone sensitive metastatic prostate cancer (HSM1PC) patients (pts): results of SWOG 9346 (INT-0162), an international phase III trial. J ClinOncol 2012;30 (suppl; abstr4).

26. Prapotnich D., Cathelineau X., Rozet F. et al. A 16‑year clinical experience with intermittent androgen deprivation for prostate cancer: oncological results. World J Urol 2009;27 (5):627–35.

27. Opfermann K. J., Lai Z., Essenmacher L. et al. Intermittent hormone therapy in nonmetastatic prostate cancer. Clin Genitourin Cancer. 2006;5 (2):138–43.

28. Kaneko Y., Maekawa S., Arakaki R. et al.

Intermittent androgen deprivation therapy may prolong the duration of androgen dependence of well-differentiated prostate cancer. Hinyokika Kiyo 2006;52(4):259–64.

29. Pether M., Goldenberg S. L., Bhagirath K., Gleave M. Intermittent androgen suppression in prostate cancer: an update of the Vancouver experience.

Can J Urol 2003;10 (2):1809–14.

30. Salonen A. J., Taari K., Ala-Opas M. et al.

The FinnProstate Study VII: intermittent versus continuous androgen deprivation in patients with advanced prostate cancer. J Urol 2012;187 (6):2074–81.

31. Tunn U. W., Kurek R., Renneberg H. et al.

Intermittent complete androgen blockade in PSA relapse after radical prostatectomy and incidental prostate cancer. Eur Urol 1999;35Suppl 1:27–31.

32. Irani J., Celhay O., Hubert J. et al.

Association for Research in Urological Oncology. Continuous versus six months a year maximal androgen blockade in the management of prostate cancer: a randomized study. Eur Urol 2008;54 (2):382–91.

Обзор 33. Wolff J. M., Abrahamsson P. A., Irani J., Calais da Silva F. Is Intermittent Androgen Deprivation Therapy Beneficial For Advanced Prostate Cancer Patients? BJU Int 2014. doi: 10.1111 / bju. 12626.

34. Salonen A. J., Viitanen J., Lundstedt S. et al. Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen

deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation. J Urol 2008;180 (3):915–9.

35. Hussain M. 1, Tangen C. M., Berry D. L. et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. N Engl J Med 2013;368 (14):1314–25.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

36. Crook J. M., O’Callaghan C. J., Ding K. et al. A phase III randomized trial of intermittent versus continuous androgen suppression for PSA progression after radical therapy (NCIC CTG PR. 7 / SWOG JPR. 7 / CTSU JPR. 7 / UK Intercontinental Trial CRUKE / 01 / 013).

J Clin Oncol2011;29 (suppl; abstr. 4514).

75

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Обзор

Андрогендепривационная терапия антагонистами ЛГРГ при раке предстательной железы: лучший контроль над заболеванием при меньшем риске побочных эффектов. Результаты анализа 6 сравнительных рандомизированных исследований III фазы дегареликса и агонистов ЛГРГ А. С. Маркова, В. Б. Матвеев ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Анна Сергеевна Маркова mark-an1@yandex.ru Андрогендепривационная терапия антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) по сравнению с терапией агонистами этого гормона обеспечивает лучший контроль над заболеванием за счет более быстрой и стойкой супрессии уровня тестостерона без эффекта «вспышки» и не требует превентивного назначения антиандрогенов. Антагонист ЛГРГ 3‑го поколения – дегареликс – характеризуется хорошей переносимостью и не вызывает системных аллергических реакций, свойственных для ранее известных препаратов этой группы. Как было показано, применение дегареликса характеризовалось более длительным ответом, оцениваемым по простатспецифическому антигену, при меньшем риске побочных эффектов, а именно серьезных кардиоваскулярных и костных осложнений, инфекций мочевых путей (ИМП). Так, у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений или смерти снижался на 56 % уже в течение первого года терапии дегареликсом. Полученные данные позволяют рассматривать дегареликс как препарат выбора для первой линии гормональной терапии больных распространенным РПЖ, особенно у мужчин с сердечно-сосудистой патологией, высоким риском ИМП и костных осложнений. Ключевые слова: рак предстательной железы, андрогендепривационная терапия, антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона, дегареликс Androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone antagonists for prostate cancer: Best disease control with a lower risk of side effects. Results of analysis of 6 comparative randomized phase III trials of degarelix and luteinizing hormone-releasing hormone agonists A.S. Markova, V.B. Matveev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Cancer, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonists versus therapy with agonists of this hormone ensures a better disease control due to the rapider and persistent suppression of testosterone levels without a flare phenomenon and requires no preventive use of antiandrogens. The third-generation LHRH antagonist degarelix shows a good tolerability and causes no systemic allergic reactions inherent in the earlier known drugs of this group. As indicated, the use of degarelix was characterized by the longer response of prostate-specific antigen (PSA) with a lower risk of adverse reactions, namely, serious cardiovascular and osseous complications, urinary tract infections (UTI). Thus, in males with a history of cardiovascular diseases, the risk of serious cardiovascular events or death decreased by 56% just within the first year of degarelix therapy. The findings allow degarelix to be regarded as the drug of choice for first-line hormone therapy in patients with advanced PC, particularly in males with cardiovascular disease or a high risk for UTI and osseous complications.

Key words: prostate cancer, androgen deprivation therapy, luteinizing hormone releasing hormone antagonists, degarelix

Андрогендепривационная терапия (АДТ) широко используется для лечения различных стадий рака предстательной железы (РПЖ), составляя основу лекарственного лечения первой линии распространенного гормоночувствительного РПЖ. Доказано, что АДТ увеличивает эффективность лучевой терапии у пациентов с локализованным и местно-распространенным РПЖ умеренного и высокого риска. Также АДТ применяют при рецидивах после радикальных видов лечения и как фоновый вид терапии для подде76

ржания кастрационных значений тестостерона при кастрационно-резистентной форме заболевания [1, 2]. Основными побочными эффектами АДТ являются приливы, снижение минеральной плотности костной ткани, кардиометаболические нарушения, эректильная дисфункция и др. [3]. Попытки минимизировать риск нежелательных явлений привели к исследованию возможности проведения гормональной терапии (ГТ) с перерывами в лечении, так называемый интермиттирую-

Обзор

щей гормональной терапии (ИГТ). ИГТ в настоящее время доказала сопоставимую эффективность по сравнению с непрерывной ГТ и рекомендована для применения у пациентов, страдающих РПЖ, в различных клинических ситуациях, позволяя сохранить качество жизни во время перерывов в лечении. Возможным способом достижения кастрационного уровня тестостерона, как основной цели ГТ при РПЖ, является хирургическая и фармакологическая кастрация. Для подавления синтеза андрогенов лекарственным путем применяются аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), ко­ торые подразделяются на агонисты и антагонисты данного гормона гипоталамуса. Агонисты ЛГРГ (например, гозерелин, лейпрорелин, диферелин, трипторелин) известны уже давно и представлены целым рядом препаратов, в то время как антагонисты ЛГРГ, хотя и были также ранее известны, не получили широкого применения, несмотря на более логичный механизм их действия в отношении блокады синтеза тестостерона. Это связано с частым развитием системных аллергических реакций немедленного типа, обу­словленных выбросом гистамина и других вазоактивных аминов. В 2010 г. был зарегистрирован новый антагонист ЛГРГ 3‑го поколения – дегареликс, характеризующийся низкой активностью в отношении выброса гистамина. При его исследовании не наблюдалось развития системных анафилактических реакций [4–6]. В настоящее время дегареликс является единственным антагонистом ЛГРГ с низким риском выброса гистамина, одобренным для клинического использования [7]. Агонисты и антагонисты ЛГРГ обладают различными механизмами действия, разнонаправленно воздействуя на гипофизарные рецепторы ЛГРГ. Как известно, ЛГРГ – это гормон гипоталамуса, который стимулирует выработку лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) гипофиза. Так, агонисты ЛГРГ вначале оказывают стимулирующий эффект, вызывая повышение уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона. Однако гиперстимуляция рецепторов ЛГРГ приводит к их десенсибилизации и снижению уровня этих гормонов [8]. Антагонисты, напротив, сразу блокируют рецепторы и приводят к быстрому снижению уровня гонадотропных гормонов гипофиза и тестостерона [5]. После хирургической кастрации наблюдается быстрое снижение уровня тестостерона, а уровень ЛГ и ФСГ компенсаторно повышается [9] (табл. 1). В процессе лечения агонистами ЛГРГ уровень ФСГ постепенно снова повышается [8], в то время как антагонисты вызывают постоянную блокаду этого гормона гипофиза. В одном из исследований in vitro было показано стимулирующее действие ФСГ на рост клеток аденокарциномы предстательной железы [10]. Рецепторы ФСГ определяются гораздо в большем ко-

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Влияние различных видов кастрационной терапии на уровень гонадотропных гормонов гипофиза и тестостерона АДТ

Тестостерон

ЛГ

ФСГ

Хирургическая кастрация

↓

↑

↑

Агонист ЛГРГ

↑↓

↑↓

↑↓↑

Антагонист ЛГРГ

↓

↓

↓

личестве на поверхности клеток опухоли и опухолевых сосудов по сравнению с нормальной тканью [11, 12]. Однако роль ФСГ в развитии РПЖ пока не определена. Хотя влияние повышенного уровня ФСГ на развитие остеопороза путем активации клеток-предшественников остеокластов и экспрессии активатора рецептора ядерного фактора каппа-В (RANK) может свидетельствовать о возможном преимуществе подавления ФСГ антагонистами ЛГРГ [13]. Индуцируемый агонистами ЛГРГ первоначальный всплеск уровня тестостерона способен усиливать клинические симптомы при распространенном РПЖ, требуя превентивного назначения антиандрогенов у пациентов группы высокого риска, и отсрочке наступления терапевтического эффекта. Достижение кастрационного уровня тестостерона наблюдается, как правило, на 3–4‑й неделе лечения, в то время как применение антагонистов ЛРГР вызывает фармакологическую кастрацию уже через 3 дня после введения препарата [5]. Кроме того, примерно у 5–17 % пациентов, получающих агонисты ЛГРГ, не достигается кастрационный уровень тестостерона (< 50 нг / мл) [14]. Также для терапии агонистами характерно развитие небольших подъемов уровня тестостерона после каждой новой инъекции [15]. Клиническое значение таких всплесков уровня тестостерона пока до конца не определено. Таким образом, терапия антагонистами ЛГРГ позволяет достичь кастрационного уровня тестостерона быстрее, не вызывая синдрома «вспышки» и последующих микроколебаний уровня тестостерона, и избежать дополнительных побочных эффектов, ассоциированных с сочетанным приемом антиандрогенов [5]. Как было показано, более эффективный и длительный контроль уровня тестостерона снижает риск смерти у пациентов с отдаленными метастазами. При исследовании уровня тестостерона у 129 пациентов с метастатическим РПЖ, получавших лечение агонистами ЛГРГ, было показано, что в группе повышенного уровня тестостерона риск смерти увеличен в 1,33 раза [16]. Анализ 6 сравнительных рандомизированных клинических исследований III фазы дегареликса и агонистов ЛГРГ показал, что применение дегареликса обеспечивает лучший контроль над заболеванием при меньшем спектре побочных эффектов [17]. В общей 77

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Обзор

сложности были проанализированы данные 2328 пациентов, из них 1491 получали дегареликс и 837 – агонист ЛГРГ (гозерелин – 458 больных, лейпрорелин – 379). Группы лечения были сбалансированы по исходным параметрам, при этом значимых различий по факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) не наблюдалось. Так, через 28 дней лечения среднее снижение уровня ПСА в группе дегареликса составило 82,4 и 69,2 % в группе агониста ЛГРГ (p < 0,0001). Применение дегареликса в целом характеризовалось более длительным ПСА-ответом. Рост ПСА в течение 1 года чаще встречался у больных с более высоким первичным уровнем ПСА. Значительное увеличение выживаемости без ПСА-прогрессии наблюдалось в группе пациентов, получавших дегареликс, с исходным уровнем ПСА > 50 нг / мл (рис. 1). В одном из ключевых исследований III фазы (CS21), входивших в совокупный анализ, было получено статистически значи-

Дегареликс Агонист ЛГРГ

ПСА-прогрессия, %

40

а

30 20 10 0

< 20

< 20–50 < 50 Исходный уровень ПСА, нг/мл

б

100

p = 0,0255

Вероятность, %

90 80 70 60 50

Дегареликс Агонист ЛГРГ

40 Дегареликс n = 341 338 333 332 283 269 257 246 231 217 206 190 180 160 Агонист n = 172 172 166 156 134 129 119 112 104 102 91 86 82 71 ЛГРГ 0

28

56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364

Время, дни Рис. 1. Частота ПСА-прогрессирования у пациентов с различным исходным уровнем ПСА (а) и выживаемость без ПСА-прогрессии у пациентов с исходным уровнем ПСА > 50 нг / мл (б), получавших дегареликс или агонист ЛГРГ в течение 1 года

78

мое преимущество дегареликса в отношении увеличения общей выживаемости по сравнению с группой лейпрорелина после 1 года лечения (97,4 % против 95,1 %) [18]. Применение дегареликса характеризовалось хорошей переносимостью. Характер и частота побочных эффектов дегареликса не отличались от стандартного спектра побочных эффектов АДТ. Жалобы на приливы отмечались чаще остальных и были зарегистрированы примерно у 1 / 3 испытуемых. В группе дегареликса чаще наблюдались кожные реакции в зоне инъекции, что объяснимо с учетом способа введения препарата и большего объема вводимого раствора действующего вещества. Возможных для антагонистов ЛГРГ системных аллергических реакций при лечении дегареликсом не зафиксировано [18]. Влияние на риск развития серьезных ­кардиоваскулярных осложнений и смерти В ходе анализа было показано, что лечение дегареликсом ассоциировано с меньшим риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти по сравнению с агонистами ЛГРГ, преимущественно у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Исходная распространенность сердечнососудистой патологии в обеих группах составила примерно 30 % (n = 708). Среди пациентов с ССЗ в анамнезе частота кардиоваскулярных явлений и смерти была значительно меньше в группе пациентов, получавших антагонисты ЛГРГ (6,5 %), по сравнению с теми пациентами, которые получали агонисты ЛГРГ (14,7 %). Различия рисков серьезных сердечно-сосудистых событий в пользу дегареликса наблюдались как в общей группе, так и в подгруппе мужчин с ССЗ в анамнезе, у которых риск развития серьезных ССО или смерти снижался на 56 % в течение первого года терапии дегареликсом (доверительный интервал (ДИ) 0,26–0,74, p = 0,002). Абсолютное снижение риска в течение первого года составило 8,2 %. Напротив, среди мужчин без сердечно-сосудистой патологии на момент начала лечения различий в отношении риска ССО или смерти между группами лечения не определялось [19]. В течение года серьезные ССО или смертельный исход были зафиксированы у 78 мужчин: у 41 (2,7 %) пациента в группе дегареликса и 37 (4,4 %) в группе антагониста ЛГРГ. Отсутствие клиниче­ских факторов, отягощающих течение сердечно-сосудистой патологии, а также молодой возраст являлись факторами благоприятного прогноза и были ассоциированы с меньшим риском развития серьезных ССО или смерти [20]. Влияние на качество мочеиспускания и риск развития инфекций мочевых путей В группе дегареликса были показаны меньшие показатели международной шкалы оценки простатиче­

Обзор

ских симптомов (IPSS), что отражает более быстрое и выраженное уменьшение симптомов нижних мочевых путей и ассоциировано с потенциально меньшим риском развития инфекций мочевых путей (ИМП). Общая вероятность нежелательных явлений со стороны мочевых путей была достоверно ниже у пациентов, получавших дегареликс (15,0 % против 22,3 % при лечении агонистами ЛГРГ, р < 0,0001). Частота эпизодов ИМП была также ниже в группе дегареликса (р = 0,0010) [17, 21, 22] (рис. 2). В работе M. Mason и соавт. оценивалась эффективность дегареликса в сравнении с комбинацией гозерелина и бикалутамида в отношении уменьшения объема предстательной железы и облегчения симптомов нижних мочевых путей у больных РПЖ промежуточного и высокого риска (n = 244), получавших неоадъю­ вантную ГТ перед радикальной лучевой терапией в течение 12 нед. К 12‑й неделе лечения общий объем 30

Дегареликс Агонист ЛГРГ

Вероятность, %

25

а

p < 0,0001

20 25 10 5 0

Дегареликс n =1491 1422 1375 1307 1102 1066 1033 1011 964 943 930 907 892 819 Агонист n= 837 792 756 710 590 580 565 547 530 518 505 491 476 437 ЛГРГ

0

28

20

56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364

Время, дни

Дегареликс Агонист ЛГРГ

б

p = 0,0010

Вероятность, %

15

10

5

0 Дегареликс n =1491 1454 1422 1361 1149 1125 1097 1076 1031 1013 1001 980 965 884 Агонист n = 837 821 797 756 633 627 616 604 592 581 568 550 542 500 ЛГРГ

0

28

56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364

Время, дни Рис. 2. Вероятность нежелательных явлений со стороны мочевых ­путей (а) и эпизодов ИМП (б)

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

предстательной железы достоверно уменьшился по сравнению с исходным в обеих группах лечения (36,0 ± 14,5 % при лечении дегареликсом и 35,3 ± 16,7 % при лечении гозерелином). К концу лечения больше пациентов группы дегареликса сообщили об улучшении качества мочеиспускания: снижение суммы баллов по IPSS ≥ 3 (37 % против 27 %, р = 0,21). Среди пациентов с исходной суммой баллов по IPSS ≥ 13 абсолютное значение снижения было больше у получавших дегареликс (n = 53) по сравнению с применявшими гозерелин (n = 17) (6,04 против 3,41, р = 0,06) [22]. Влияние на уровень щелочной фосфатазы и частоту костно-мышечных симптомов У пациентов с метастатическим поражением костей было показано более выраженное снижение уровня щелочной фосфатазы в крови при лечении дега­ реликсом в течение 1 года (p = 0,0373) и меньшая вероятность патологических переломов костей (< 1 % против 2 %, p = 0,0411), что позволяет предположить достижение более длительного контроля костных мета­ стазов. Зафиксированная также меньшая частота развития суставных симптомов (4 % против 6 %, p = 0,0116) и болей в мышцах или костях (9 % против 12 %, p = 0,0822) при применении дегареликса может в целом свидетельствовать о лучшем контроле костно-мышечных симптомов болезни в сравнении с агонистами ЛГРГ [17]. Обсуждение Характеризуя популяцию пациентов, нуждающихся в АДТ, следует отметить, что это пациенты пожилого возраста, как правило, отягощенные сердечно-сосудистой патологией или факторами риска развития последней. Большинство пациентов имеют метастазы в кости и отмечают симптомы инфравезикальной обструкции различной степени выраженности, поэтому ассоциированы с повышенным риском развития костных осложнений и ИМП соответственно. Поддержание приемлемого качества жизни и возможность избежать или отсрочить развитие осложнений, связанных с заболеванием, становятся важными задачами при проведении ГТ. Одной из таких задач становится идентификация пациентов высокого риска ССО, особенно в случае планирования длительной кастрационной терапии, а также оценка соотношения «риск–польза» в каждом конкретном клиническом случае, тем более что именно сердечно-сосудистая патология, а не РПЖ – самая частая причина смерти у мужчин уже на ранних стадиях рака [23, 24]. Считается, что риск развития серьезных ССО повышается при проведении АДТ. Патогенетически это объясняется метаболическими изменениями в организме на фоне снижения уровня тестостерона в виде увеличения массы тела за счет жировой ткани при уменьшении мышечной массы, повышения уров79

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Обзор

ня атерогенных липопротеинов крови, нарушения толерантности к глюкозе [25–28]. Был проведен ряд исследований, показавших взаимосвязь между кастрационной терапией и повышенным риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая такие серьезные состояния, как инфаркт миокарда и внезапная коронарная смерть [29–34]. Однако не все исследования доказывают данную зависимость [35–37]. Следует заметить, что в этих работах оценивались преимущественно результаты лечения агонистами ЛГРГ, как наиболее широко используемой группы препаратов для фармакологической кастрации. Кроме того, некоторые данные, полученные при обследовании мужчин, которым выполнялась хирургическая кастрация, не подтверждают эту гипотезу [31]. Это позволяет предположить, что для разных видов АДТ риск кардиоваскулярных осложнений может варьировать. Меньший риск ССО при терапии дегареликсом может быть обусловлен также воздействием на уровень ЛГРГ и его рецепторы, расположенные за пределами гипоталамо-гипофизарной системы. В экспе­ риментах in vitro и in vivo гипофизарная форма рецепторов ЛГРГ и гипоталамическая форма ЛГРГ обнаружены в кардиомиоцитах и клетках иммунной системы крови человека (лимфоцитах и макрофагах) [38]. Роль эндогенной продукции ЛГРГ лимфоцитами в регуляции иммунных процессов и развитии атеро­ склероза, как мощного фактора риска ССО, пока не ясна. Воздействие экзогенными синтетическими аналогами ЛГРГ на эти рецепторы может оказывать

влияние на иммунную систему человека, а с учетом роли лимфоцитов и макрофагов в формировании атеросклеротической бляшки [39] и на риск развития ССЗ. В условиях непрерывной стимуляции рецепторов происходит функциональная активация Т-лимфоцитов, что приводит к последующей стимуляции макрофагов и их миграции в область ядра атеросклеротической бляшки, участвующих в процессах деградации последней. Возможно, полученные различия в отношении риска развития ССО при лечении агонистами и антагонистами ЛГРГ обусловлены их противоположным механизмом действия. Заключение Таким образом, монотерапия дегареликсом является эффективной альтернативой комбинации агониста ЛГРГ и антиандрогена, обеспечивая лучший контроль над заболеванием и меньшую частоту связанных с заболеванием побочных эффектов по сравнению с агонистами ЛГРГ. У мужчин с ССЗ, нуждающихся в проведении антиандрогенной терапии, возможно снижение риска развития серьезных ССО или смерти более чем на 50 % при терапии дегареликсом. Проведенные клинические исследования сообщают о во­ зможных преимуществах над агонистами ЛГРГ и позволяют рассматривать дегареликс как препарат выбора для первой линии гормонального лечения больных распространенным РПЖ, особенно у мужчин с сердечно-сосудистой патологией, высоким риском ИМП и костных осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Heidenreich A., Bastian P. J., Bellmunt J. et al. EAU Guidelines 2013; p. 1–154.

2. Payne H., Mason M. Androgen deprivation therapy as adjuvant / neoadjuvant to radiotherapy for high-risk localised and locally advanced prostate cancer: recent developments. Br J Cancer 2011;105:1628–34.

3. Sharifi N., Gulley J. L., Dahut W. L. An update on androgen deprivation therapy for prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2010;17: 305–15.

4. Gittelman M., Pommerville P. J., Persson B. E. et al. A 1‑year, open-label, randomized phase II dose-finding study of degarelix, a novel gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor blocker, in the treatment of prostate cancer in North America. J Urol 2008;180:1986–92.

5. Klotz L., Boccon-Gibod L., Shore N. D. et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12‑month, comparative, randomized, openlabel, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102:1531–8.

80

6. Van Poppel H., Tombal B., de la Rosette J. L. еt al. Degarelix: a novel gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor blocker – results from a 1‑yr, multicentre, randomised, phase 2 dosagefinding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008;54:805–13.

7. Koechling W., Hjortkjaer R., Tankó L. B. Degarelix, a novel GnRH antagonist, causes minimal histamine release compared with cetrorelix, abarelix and ganirelix in an ex vivo model of human skin samples. Br J Clin Pharmacol 2010;70:580–7.

8. Bhasin S., Berman N., Swerdloff R. S. Follicle-stimulating hormone (FSH) escape during chronic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist and testosterone treatment. J Androl 1994;15:386–91.

9. Varenhorst E., Wallentin L., Carlström K. The effects of orchidectomy, estrogens, and cyproterone acetate on plasma testosterone, LH, and FSH concentrations in patients with carcinoma of the prostate. Scand J Urol Nephrol 1982;16:31–6.

10. Ben-Josef E., Yang S. Y., Ji T. H. et al.

Hormone-refractory prostate cancer cells express functional follicle-stimulating hormone receptor (FSHR). J Urol 1999;161:970–6.

11. Mariani S., Salvatori L., Basciani S. et al.

Expression and cellular localization of follicle-stimulating hormone receptor in normal human prostate, benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. J Urol 2006;175:2072–7.

12. Radu A., Pichon C., Camparo P. et al.

Expression of follicle-stimulating hormone receptor in tumor blood vessels. N Engl J Med 2010;363:1621–30.

13. Canon J. G., Kraj B., Sloan G. ­Follicle-stimulating hormone promotes RANK expression on human monocytes.

Cytokin 2011;53:141–4.

14. Tombal B., Berges R. Optimal control of testosterone: a clinical case-based approach of modern androgen-deprivation therapy. Eur Urol Suppl 2008;7:15–21.

15. Tombal B. Appropriate castration with luteinising hormone releasing hormone

Обзор (LHRH) agonists: what is the optimal level of testosterone? Eur Urol Suppl 2005;4:14–9.

16. Perachino M., Cavalli V., Bravi F. Testosterone levels in patients with metastatic prostate cancer treated with luteinizing hormone-releasing hormone therapy: prognostic significance? BJU Int 2010; 105:648–51.

17. Miller K., Crawford D., Shore N. et al.

Disease control-related outcomes from an analysis of six comparative randomized сlinical trials of degarelix versus luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) ­agonists. 28 th EAU Congress. Milan, Italy.

Poster 678.

18. Tombal B., Miller K., Boccon-Gibod L. et al. Additional analysis of the secondary end point of biochemical recurrence rate in a phase 3 trial (CS21) comparing degarelix 80 mg versus leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics.

Eur Urol 2010;57:836–2.

19. Tombal B., Albertsen P., de la Taille A. et al. Lower risk of cardiovascular (CV) events and death in men receiving ADTby gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonist, degarelix, compared with luteinising hormone-releasing (LHRH) agonists. 28 th EAU Congress. Milan, Italy.

Poster 677.

20. Albertsen P. C., Klotz L., Tombal B. et al.

Cardiovascular Morbidity Associated with Gonadotropin Releasing Hormone Agonists and an Antagonist. Eur Urol 2014;65:565–73.

21. Axcrona K., Aaltomaa S., da Silva C. M. et al. Androgen deprivation therapy for volume reduction, lower urinary tract symptom relief and quality of life improvement in patients with prostate cancer: degarelix vs goserelin plus bicalutamide. BJU Int 2012;110 (11):1721–8.

22. Mason M., Maldonado Pijoan X., ­Steidle C. Neoadjuvant androgen deprivation therapy for prostate volume reduction, lower urinary tract symptom relief and quality of life improvement in men with intermediate- to

high-risk prostate cancer: a randomised non-inferiority trial of degarelix versus goserelin plus bicalutamide. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2013;25 (3):190–6.

23. Albertsen P. C., Moore D. F., Shih W. et al.

Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2011;29 (10):1335–41.

24. Conteduca V., DiLorenzo G., Tartaron A., Aita M. The cardiovascular risk of gonadotropin releasing hormone agonists in men with prostate cancer. An unresolved controversy. Crit Rev Oncol Hematol 2013;86:42–51.

25. Shahani S., Braga-Basaria M., Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer and metabolic risk for atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2042–9.

26. Smith M. R., Finkelstein J. S., McGovern F. J. et al. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002;87 (2):599–603.

27. Smith M. R., Lee H., Nathan D. M. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1305–8.

28. Stanworth R. D., Jones T. H. Testosterone in obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Front Horm Res 2009;37:74–90.

29. D’Amico A. V., Denham J. W., Crook J. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions.

J Clin Oncol 2007;25:2420–5.

30. Keating N. L., O’Malley A. J., Freedland S. J., Smith M. R. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2010;102:39–43.

31. Keating N. L., O’Malley A. J., Smith M. R. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24: 4448–56.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

32. Levine G. N., D’Amico A. V., Berger P. et al. Androgen-deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology. Circulation 2010;121:833–40.

33. Saigal C. S., Gore J. L., Krupski T. L. et al.

Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110:1493–500.

34. Tsai H. K., D’Amico A. V., Sadetsky N. et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Institute 2007;99:1516–24.

35. Alibhai S. M., Duong-Hua M., Sutradhar R. et al. Impact of androgen deprivation therapy on cardiovascular disease and diabetes. J Clin Oncol 2009; 7:3452–58.

36. Roach M., Bae K., Speight J. et al. ­Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008;26:585–91.

37. Studer U. E., Whelan P., Albrecht W. et al.

Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891.

J Clin Oncol 2006;24:1868–76.

38. Chen H. F., Jeung E. B., Stephenson M., Leung P. C. Human peripheral blood mononuclear cells express gonadotropinreleasing hormone (GnRH), GnRH receptor, and interleukin-2 receptor gamma-chain messenger ribonucleic acids that are regulated

by GnRH in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1999;84 (2):743–50.

39. Andersson J., Libby P., Hansson G. K. Adaptive immunity and atherosclerosis. Clin Immunol 2010;134 (1):33–46.

81

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Случай из практики

Нетипичная локализация метастаза в мочеточнике у больного кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы. Клинический случай и обзор литературы Б. Я. Алексеев, К. М. Нюшко, А. С. Калпинский, Н. В. Воробьев, М. П. Головащенко, А. Д. Каприн МНИОИ им. П. А. Герцена Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии по причине сохраняющихся в настоящее время высоких показателей заболеваемости данной патологией. Кастрационно-рефрактерный РПЖ (КРРПЖ) – чрезвычайно гетерогенное заболевание, прогноз которого во многом определяется рядом факторов, в том числе количеством и локализацией отдаленных метастазов. С наибольшей частотой отдаленные метастазы у больных КРРПЖ верифицируют в костях, лимфатических узлах, легких. Нетипичные случаи метастатического поражения у больных КРРПЖ наблюдаются редко. В статье представлен обзор литературы и описание клинического случая нетипичной локализации метастаза у больного КРРПЖ. Ключевые слова: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, отдаленные метастазы, метастатическое по­ ражение мочеточника, нетипичная локализация метастазов The atypical site of ureteral metastasis in a patient with castration-refractory prostate cancer.

A clinical case and a review of literature B. Ya. Alekseev, K. M. Nyushko, A. S. Kalpinsky, N. V. Vorobyev, M. P. Golovashchenko, A. D. Kaprin P. A. Herzen Moscow Oncology Research Institute Prostate cancer (PC) is one of the most burning problems of modern urologic oncology because the incidence of this pathology remains high now. Castration-refractory PC (CRPC) is an extremely heterogeneous disease whose prognosis is largely determined by a number of factors, including the number and site of distant metastases. In the patients with CRPC, distant metastases are verified with the highest frequency in the bones, lymph nodes, and lung. Atypical metastatic involvement cases are rarely observed in patients with CRPC. The paper gives a review of literature and describes a clinical case of the atypical site of metastasis in a patient with CRPC. Key words: castration-refractory prostate cancer, distant metastases, ureteral metastatic involvement, atypical site of metastases

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии, что связано прежде всего с высокой распространенностью данной патологии. Самые высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечаются в США, Канаде и ряде стран Европы, где данное заболевание выходит на первое место в структуре онкологической патологии. В России заболеваемость РПЖ продолжает неуклонно возрастать. Так, в 2011 г. зарегистрировано 28 552 новых случая РПЖ, показатель заболеваемости составил 40,2 на 100 тыс. мужчин. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83 %, что соответствует первому месту по темпам прироста данного пока­ зателя. Неутешительным в Российской Федерации остается и показатель смертности от РПЖ. Так, в 2011 г. от данной патологии умерли10 555 мужчин, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56 % [1]. Кастрационно-рефрактерный РПЖ (КРРПЖ) – прогностически неблагоприятная фаза заболевания.

82

При медиане общей выживаемости 1,5–2 года данная фаза характеризуется потерей чувствительности опухоли к проводимой кастрационной терапии, ухудшением качества жизни больных и зачастую требует проведения нескольких линий гормональной (ГТ) или химиотерапии (ХТ). Тем не менее КРРПЖ является чрезвычайно гетерогенным заболеванием, развитие которого во многом определяется рядом прогностических факторов. Контингент больных КРРПЖ представлен пациентами как с начальными признаками кастрационной рефрактерности, так и получившими уже несколько линий терапии [2, 3]. Как правило, к моменту развития кастрационной рефрактерности заболевание становится метастатическим, с наличием типичных для РПЖ отдаленных метастазов в лимфатических узлах (ЛУ), костях и легких. Но могут наблюдаться не метастатические формы данного заболевания, при котором резистентность к проводимой кастрационной терапии возникает при отсутствии отдаленных метастазов [4].

Случай из практики

С наибольшей частотой отдаленные метастазы у больных КРРПЖ верифицируют в костях, ЛУ, легких. Наблюдаются и метастатические поражения печени, головного мозга, надпочечников, почек [5, 6]. Так, по данным крупного популяционного исследования, включившего 74 826 больных метастатическим РПЖ, с наибольшей частотой наблюдались метастазы в костях (84 %), ЛУ (10,6 %), печени (10,2 %) и легких (9,1 %). У 18,4 % пациентов определялись множественные метастазы в нескольких органах [6]. Как правило, при наличии метастатического поражения органа, не являющегося типичной зоной локализации метастазов при распространенном РПЖ, у большин­ ства больных диагностируют метастазы в других, наи­ более часто поражаемых органах. Таким образом, в большинстве случаев нетипичных локализаций метастазов диагностируют множественное метастатическое поражение различных органов. Например, по данным одного из исследований, при наличии метастазов в ЛУ, печени, легких, головном мозге, почке или надпочечнике вероятность наличия метастазов в других органах составила 43,4; 76,0; 76,7; 73,0 и 76,4 % соответственно. У больных с наличием костных метастазов опухолевые очаги также определяли в печени (39,1 %), легких (35,2 %), ЛУ (24,6 %) и головном мозге (12,4 %) [6]. Нетипичные случаи метастатического поражения у больных КРРПЖ наблюдаются редко. В нескольких работах описано метастатическое поражение поджелудочной железы, оболочек спинного и головного мозга, кожи, щитовидной железы и ряда других органов [7–10]. Среди наиболее редких локализаций метастазов у больных КРРПЖ встречается метастатическое поражение мочеточника: в мировой литературе – только 10 случаев у больных РПЖ за последние 30 лет [11], за весь период наблюдения – не более 43 случаев [12]. Одно из первых клинических наблюдений метастатического поражения мочеточника у больного РПЖ представили французские авторы еще в 1978 г.

[13]. В последующем было опубликовано еще несколько исследований [14–18]. В данной статье приводится описание клинического случая метастатического поражения мочеточника с формированием уретерогидронефроза у больного КРРПЖ. Больной Л., 1945 года рождения. Впервые диагноз РПЖ поставлен 22 декабря 2003 г., когда при обследовании по месту жительства было обнаружено повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) до 128 нг / мл, в связи с чем 20.01.2004 г. выполнена биопсия предстательной железы (ПЖ). Гистологически верифицирована аденокарцинома, 8 (4+4) баллов по шкале Глисона. Больной обратился в МНИОИ им. П. А. Герцена для дообследования и лечения. При обследовании в институте установлен диагноз РПЖ III стадии T3bN0M0. Состоялся консилиум с участием «лучевых» терапевтов, урологов.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

С учетом уровня ПСА, распространенности онкологиче­ ского процесса рекомендовано проведение комбинированного гормонолучевого лечения. С 30.01.2003 г. назначена ГТ в режиме максимальной андрогеновой блокады (МАБ). С целью оценки распространенности онкологического процесса и состояния ЛУ 31.05.2004 г. больному выполнена лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ). По данным гистологического исследования, в 40 исследованных ЛУ наружной подвздошной, обтураторной и внутренней подвздошной клетчатки с 2 сторон метастазов не выявлено. С 09.08.2004 по 29.09.2004 г. больному проведена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на зону ПЖ по радикальной программе с СОД 70 Гр на фоне продолжения ГТ в режиме МАБ. Лечение перенес удовлетворительно. После проведенной ДЛТ больному назначена адъювантная ГТ в режиме МАБ, которую пациент получал с 31.12.2003 по 20.02.2005 г. на протяжении 14 мес. На этом фоне признаков рецидива заболевания не отмечено. Надир уровня ПСА, достигнутого в процессе проведения терапии, составил 0,0 нг / мл. При контрольном обследовании 12.04.2006 г. отмечено прогрессирование заболевания, рост уровня ПСА в нескольких последовательных измерениях до 5,3 нг / мл, в связи с чем больному назначена ГТ аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) в интермиттирующем режиме, которую он получал с 05.07.2006 до 20.12.2008 г. Минимальный уровень ПСА на фоне проводимой ГТ составил 0,0 нг / мл. При очередном обследовании в декабре 2008 г. отмечен рост уровня ПСА до 2,7 нг / мл в нескольких последовательных измерениях на фоне проводимой ГТ аналогами ЛГРГ. При контроле концентрации тестостерона сыворотки крови отмечены его кастрационные значения: уровень тестостерона 1,8 нмоль / л (при норме 5,41–19,54 нмоль / л). По этой причине больному назначена ГТ в режиме МАБ, которую больной получал с 11.01.2009 по 22.12.2010 г. На фоне проводимой терапии в режиме МАБ надир уровня ПСА составил 0,2 нг / м л. При очередном обследовании 22.12.2010 г. обнаружено прогрессирование заболевания и рост уровня ПСА до 4,9 нг / мл в нескольких последовательных измерениях на фоне ГТ в режиме МАБ при кастрационном уровне тестостерона. Таким образом, у больного диагностирован КРРПЖ. Был оценен эффект отмены антиандрогенов. Касодекс отменен 22.12.2010 г. В январе 2011 г. отмечен последовательный рост ПСА до 7,3 нг / мл на фоне отмены антиандрогенов. Больному рекомендовано проведение ХТ. С 14.01.2011 по 26.08.2011 г. пациенту проведено 10 курсов ХТ доцетакселом 75 мг / м2 в комбинации с преднизолоном в дозе 10 мг / сут. На этом фоне продолжено проведение кастрационной терапии аналогами ЛГРГ. Надир уровня ПСА на фоне проводимой ХТ составил 0,0 нг / мл. При контрольном обследовании в сентябре 2011 г. выявлено прогрессирование заболевания – повышение уровня ПСА до 40,5 нг / мл в нескольких последовательных 83

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Случай из практики

измерениях на фоне проводимой ХТ доцетакселом, в связи с чем дальнейшее химиотерапевтическое лечение признано нецелесообразным. В марте 2012 г. больному назначена терапия препаратом абиратерон. Больной проходил регулярные контрольные обследования, включая контроль уровня ПСА, компьютерную томографию (КТ) органов грудной и брюшной полости, магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза. На фоне проводимой терапии абиратероном с апреля 2012 г. отмечено снижение уровня ПСА до 2,4 нг / мл. При контрольной КТ и МРТ в июле 2013 г. у больного диагностированы уретерокаликопиелоэктазия слева и опухолевое поражение левого мочеточника. Проводилась дифференциальная диагностика для верификации метастатиче­ ского поражения мочеточника или первичного онкологического процесса. По данным КТ органов грудной полости от 17.07.2013 г., в легочной ткани очаговые и инфильтративные изменения не обнаружены. Внутригрудные ЛУ не изменены. В костных структурах грудной клетки – без признаков опухолевой патологии. При КТ-исследовании органов брюшной полости: печень, селезенка, поджелудочная железа, надпочечники – без особенностей. Почки обычного расположения, контуры правой почки ровные и четкие, плотность и структура паренхимы не изменены. Левая почка деформирована, отмечается расширение чашечно-лоханочной системы (ЧЛС): чашечки – до 22 мм, лоханка – до 64 мм, визуализируемые отделы левого мочеточника – до 14 мм (рис. 1). В проекции малого сальника определяется ЛУ до 8 мм, между воротной веной и нижней полой веной визуализируется измененный ЛУ до 16 × 13 мм. В правой ножке диафрагмы определяется липома размером 5 мм, протяженностью до 18 мм. По данным МРТ малого таза от 17.07.2013 г.: ПЖ неправильной формы, размерами до 33 × 25 × 30 мм, структура диффузно неоднородная, на этом фоне преимущественно в периферической зоне справа выявляются участки сниженного МР-сигнала, сливающиеся между собой, расположенные преимущественно в правой доле, размерами 18 × 15 мм (в базальном отделе). Семенные пузырьки – без особенностей. Мочевой пузырь (МП) среднего наполнения, слизистая оболочка неравномерно утолщена до 3 мм. В просвете МП в области проекции устья левого мочеточника визуализируется экзофитное образование, накапливающее контрастный препарат, размером до 2,5 см (рис. 2). Других образований в полости МП не определяется. Визуализируемые отделы нижней трети левого мочеточника расширены до 18 мм, правый мочеточник не расширен. Измененных ЛУ в полости малого таза не определяется. Визуализируемые части толстой кишки (слепой, сигмовидной и прямой) – без особенностей. В костях таза на фоне дистрофических изменений признаки опухолевой патологии отсутствуют. Заключение: КТ- и МР-картина РПЖ с распространением опухоли за пределы капсулы. Опухолевое пораже84

а

б Рис. 1. КТ-картина гидронефроза слева (a) и опухоли левого мочеточника (б) у больного Л.

Рис. 2. МРТ малого таза больного Л.: в полости МП определяется экзофитная опухоль, исходящая из левого мочеточника

Случай из практики

ние нижней трети левого мочеточника (первичная опухоль мочеточника –?; метастатическое поражение – ?). Уретеропиелокаликоэктазия справа. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза от 07.08.2013 г., правая почка не увеличена, паренхима не истончена, очаговых изменений не выявлено. Левая почка увеличена в размерах, паренхима истончена, ЧЛС расширена до 80 мм, мочеточник на всем протяжении расширен до 20 мм. В средней трети от области перегиба через подвздошные сосуды и до устья определяется гипоэхогенный гетерогенный опухолевый инфильтрат с умеренным кровотоком. Опухолевые массы пролабируют в МП в области проекции левого мочеточника на протяжении до 2 см. В верхней и средней трети содержимое мочеточника гетерогенное, неоднородное, без кровотока (гетерогенная взвесь). Парааортально, по ходу подвздошных сосудов измененные ЛУ не определяются. По данным трансректального УЗИ: ПЖ объемом до 14 см3, контур нечеткий, неровный. Структура железы гипоэхогенная, выражено гетерогенная, без усиления кровотока. Граница между железой и стенкой МП четко не определяется, слои стенки пузыря в данной области не дифференцируются. МП среднего наполнения, в остальных отделах контур четкий, ровный, содержимое анэхогенное. Свободной жидкости в полости малого таза не определяется. Заключение: эхографическая картина заболевания ПЖ с признаками инфильтрации клетчатки, вовлечением стенки МП. Опухолевые изменения с полным блоком левого мочеточника. Гидронефротическая трансформация левой почки, пиелокаликоэктазия. По данным цистоскопии от 07.08.2013 г.: устье правого мочеточника контурируется. В проекции устья левого мочеточника определяется экзофитное опухолевое образование, кровоточащее при инструментальной пальпации, вероятно исходящее из мочеточника (выполнена биопсия опухоли). В остальных отделах МП – без патологии. По данным гистологического исследования опухоли из МП – в фиброзной основе комплексы низкодифференцированного рака с перстневидными клетками. При динамической нефросцинтиграфии от 05.08.2013 г. определяется выраженная степень нарушения паренхиматозно-выделительной функции левой почки. Правая почка с хорошим артериальным притоком, паренхиматозно-выделительная функция не нарушена, компенсаторно достаточная. По данным сканирования костей от 01.08.2013 г. признаки вторичного очагового поражения костной ткани не определяются. Уровень ПСА от 12.08.2013 г. – 2,3 нг / мл на фоне продолжающейся кастрации и терапии абиратероном в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в комбинации с преднизолоном 5 мг 2 раза в сутки.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

При комплексном обследовании, проведенном в МНИОИ им. П. А. Герцена, признаков другой очаговой патологии у больного не выявлено. Состояние пациента обсуждено на консилиуме с участием химиотерапевтов, онкоурологов. С учетом результатов проведенного комплексного обследования, данных анамнеза и неоднозначной трактовки этиологии опухолевого поражения левого мочеточника решено провести хирургическое лечение в объеме нефруретерэктомии слева с последующим решением вопроса о выработке дальнейшей тактики лечения после получения результатов планового морфологического исследования.

15.08.2013 г. больному выполнено оперативное вмешательство в объеме нефруретерэктомии слева, расширенной парааортальной, ТЛАЭ, резекции МП. В ходе операции выполнена срединная лапаротомия, вдоль левого латерального канала острым путем вскрыта брюшина, осуществлен доступ в забрюшинное пространство. Левая почка увеличена в размерах за счет расширения ЧЛС. Почка мобилизована по передней, латеральной, задней поверхности. Осуществлен доступ к почечной ножке. Выделены почечная артерия и вена, пересечены на зажимах и перевязаны. Левый мочеточник выделен до места впадения в МП, мобилизован в интрамуральном отделе. В нижней трети мочеточник расширен, при пальпации в просвете определяются опухолевые массы. МП вскрыт в области впадения левого мочеточника. В полости МП определяется опухолевое образование размером до 2 см, исходящее из левого мочеточника, без признаков фиксации к стенкам МП. Проведена резекция стенки МП в месте впадения левого мочеточника с отступом 1 см от его устья. Гемостаз. Дефект в стенке МП ушит двурядным атравматическим швом. Выполнена расширенная парааортальная лимфаденэктомия, ТЛАЭ слева. Контроль гемостаза. В забрюшинное пространство в ложе почки установлен дренаж, дренаж в полость малого таза. Рана ушита послойно наглухо. Данные планового морфологического исследования удаленного препарата. Макроскопическое описание: в едином блоке общими размерами 30 × 15 × 5 см левая почка размерами 12 × 6 × 3 см с паранефральной клетчаткой, мочеточником длиной 20 см, участком стенки МП размером 3,5 см. Почка с явлениями гидронефроза, расширением и атрофией чашечек, лоханка расширена до 10 см. Слизистая оболочка ЧЛС – гладкая, блестящая. Мочеточник утолщен до 2 см в диаметре. В нижней трети на протяжении 8 см просвет мочеточника выполнен белесовато-розовой опухолевой тканью, полностью облитерирующей просвет мочеточника (рис. 3, 4). Отдельно: парааортальная клетчатка размерами 5 × 3 см, общая подвздошная клетчатка слева размерами 3 × 2 см, наружная подвздошная клетчатка слева размерами 3 × 1,5 см, обтураторная клетчатка слева размерами 5 × 2,5 см с ЛУ. При микроскопическом исследовании: в мочеточнике определяется инфильтративный рост ра85

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Случай из практики

Рис. 3. Макропрепарат. Левая почка с мочеточником и участком стенки МП

Рис. 4. Макропрепарат. Гидронефротическая трансформация левой почки

ка из светлых клеток, солидно-трабекулярного строения, сходное по строению с опухолью ПЖ в препаратах после биопсии ПЖ. Для уточнения гистогенеза будет проведено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование. Опухоль вовлекает мочеточник по всей длине с инвазией на всю толщину стенки, врастанием в окружающую клетчатку, периваскулярным ростом, наличием опухолевых эмболов в лимфатических сосудах. В почке выраженная атрофия паренхимы, склероз большей части клубочков. Лоханка интактна. В исследованных ЛУ гистиоцитоз синусов, метастазов не обнаружено. Проведено ИГХ-исследование опухоли мочеточника с антителами: Chromo, Synapto, CK20, CK7, PSA, CK-H, CK 5 / 6, p63 – отрицательные в опухоли, реакции с рецепторами андрогенов (AgR) и простатической кислой фосфатазой (PAP) – положительные в опухоли.

86

Заключение: сходное морфо­логическое строение и результатыИГХ-исследования (положительная реакция с AgR и PAP) свидетельствуют в пользу метастаза аденокарциномы ПЖ в мочеточник. Послеоперационный период протекал без осложнений. Мочевой катетер удален на 8‑е сутки послеоперационного периода после цистографии. Дренаж из брюшной полости удален на 4‑е сутки, из полости малого таза – на 9‑е, швы удалены на 9–10‑е сутки после операции. Рана зажила первичным натяжением. Больной выписан из стационара 26.08.2013 г. В послеоперационном периоде выполнен контроль уровня ПСА, который составил 0,2 нг / мл по данным анализа от 26.08.2013 г. С учетом отсутствия отрицательной динамики на фоне проводимой терапии абиратероном больному рекомендовано продолжение терапии данным препаратом. С учетом данных планового морфологического исследования у больного сформулирован заключительный диагноз: РПЖ III стадии T3aN0M0, состояние после лапароскопической ТЛАЭ, гормонолучевого лечения (ДЛТ, СОД 70 Гр) в 2004 г. – биохимическое прогрессирование. Состояние после интермиттирующей ГТ аналогами ЛГРГ с 05.07.2006 по 20.12.2008 г. – прогрессирование. Состояние после ГТ в режиме МАБ с 11.01.2009 по 22.12.2010 г. – прогрессирование заболевания. Кастрационно-рафрактерная фаза. Состояние после 10 курсов ХТ доцетакселом в дозе 75 мг / м2 с 14.01.2011 по 26.08.2011 г. – прогрессирование заболевания. Метастатическое поражение левого мочеточника. Состояние в процессе терапии абиратероном 1000 мг / сут с преднизолоном 10 мг / сут с февраля 2012 г. – стабилизация. Состояние после нефруретерэктомии слева, расширенной парааортальной лимфаденэктомии и ТЛАЭ, резекции МП – без признаков прогрессирования заболевания. Больному рекомендовано продолжение ГТ 2‑й линии с применением абиратерона. При контрольном обследовании в декабре 2013 г. признаков прогрессирования заболевания не определяется. Уровень ПСА по данным на 05.12.2013 г. составил 0,03 нг / мл. Таким образом, данное клиническое наблюдение свидетельствует о возможности выявления нетипичных метастазов у больных КРРПЖ. Солитарный ­характер метастаза, положительная динамика на основании результатов ПСА-диагностики после проведенного хирургического лечения в данном клиниче­ ском наблюдении очередной раз свидетельствует о крайне разнородной популяции пациентов КРРПЖ. Гетерогенный характер популяции больных диктует необходимость определения персонализированного индивидуального подхода при проведении лечения в каждой конкретной клинической ситуации.

Случай из практики

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Состояние онкологической помощи ­населению России в 2011 году. Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М., 2012.

2. Aggarwal R., Halabi S., Kelly W. K. et al.

The effect of prior androgen synthesis inhibition on outcomes of subsequent therapy with docetaxel in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer: results from a retrospective analysis of a randomized phase 3 clinical trial (CALGB 90401) (Alliance).

Cancer 2013;119(20):3636–43.

3. Pond G. R., Sonpavde G., de Wit R. et al.

The Prognostic Importance of Metastatic Site in Men with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol 2013 Oct 5; pii: S0302–2838(13)01011–7.

4. Heath E. I., Heilbrun L. K., Li J. et al.

A phase I dose-escalation study of oral BR-DIM (BioResponse 3,3'- Diindolylmethane) in castrate-resistant, non-metastatic prostate cancer. Am J Transl Res 2010;2(4):402 – 11.

5. Hatzoglou V., Patel G. V., Morris M. J. et al.

Brain Metastases from Prostate Cancer: An 11‑Year Analysis in the MRI Era with Emphasis on Imaging Characteristics, Incidence, and Prognosis. J Neuroimaging 2012 Dec 28; doi: 10.1111 / j. 1552–6569.

6. Gandaglia G., Abdollah F., Schiffmann J. et al. Distribution of metastatic sites in

patients with prostate cancer: A populationbased analysis. Prostate. 2013 Oct 16; doi: 10.1002 / pros. 22742.

7. Albsoul N. M., Obeidat F. N., Hadidy A. M. et al. Isolated multiple bilateral thyroid metastases from prostatic adenocarcinoma: case report and literature review. Endocr Pathol 2013;24(1):36 – 9.

8. Petts G., Rashid T., Hrouda D. et al.

Tumour-to-tumour metastases: prostate carcinoma metastasising to a renal oncocytoma. BMJ Case Rep 2013 Jan 9;2013; pii: bcr2012007366. doi: 10.1136 / bcr-2012– 007366.

9. Hatzoglou V., Patel G. V., Morris M. J. et al.

Brain Metastases from Prostate Cancer: An 11‑Year Analysis in the MRI Era with Emphasis on Imaging Characteristics, Incidence, and Prognosis. J Neuroimaging 2012 Dec 28; doi: 10.1111 / j. 1552– 6569.2012.00767. x.

10. Petcu E. B., Gonzalez-Serva A., Wright R. G. et al. Prostate carcinoma metastatic to the skin as an extrammamary Paget's disease. Diagn Pathol 2012;7:106; doi: 10.1186 / 1746‑1596‑7‑106.

11. Manach Q., Phé V., Parra J et al. Ureteral metastasis of prostatic adenocarcinoma: Case report and literature review. Prog Uro 2013;23 (16):1443–8.

12. Schneider S., Popp D., Denzinger S. et al.

A Rare Location of Metastasis from Prostate Cancer: Hydronephrosis Associated with Ureteral Metastasis. Adv Urol 2012: 656023.

September 7; doi: 10.1155 / 2012 / 656023.

13. Petit J., Lesueur P., Petit J. et al. Ureteral metastases from prostatic cancers. 2 cases.

Review of the literature. J Urol Nephrol (Paris) 1978;84(10α11):705–13.

14. Zollinger R. W. 2nd, Wise H. A. 2nd, Clausen K. P. An unusual presentation of intrinsic ureteral obstruction secondary to carcinoma of the prostate: a case report.

J Urol 1981;125(1):132–3.

15. Cortadellas R., Prieto V., Castellanos R. et al. Ureteral metastasis of prostatic adenocarcinoma. Review of the literature.

Arch Esp Urol 1989;42(1):19–22.

16. Hulse C. A., O'Neill T. K. Adenocarcinoma of the prostate metastatic to the ureter with an associated ureteral stone. J Urol 1989;142 (5):1312–3.

17. Haddad F. S. Metastases to the ureter.

Review of the world literature, and three new case reports. J Med Liban 1999;47(4): 265–71.

18. Yonneau L., Lebret T., Hervé J. M. et al.

Isolated ureteral metastasis of prostatic adenocarcinoma. Apropos of a case. Prog Urol 1999;9(1):118–21.

87

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Случай из практики

Хирургическое лечение местного рецидива рака предстательной железы очень высокого риска после радикальной позадилонной простатэктомии: клинический случай Е. И. Велиев, Е. А. Соколов, А. Б. Богданов Кафедра урологии и хирургической андрологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва Контакты: Егор Андреевич Соколов rmapo@yandex.ru Местный рецидив рака предстательной железы (РПЖ) в зоне шейки мочевого пузыря может существенно ухудшить качество жизни пациентов и затруднить последующее лечение при развитии кастрационно-резистентного РПЖ. В статье представляется клиническое наблюдение РПЖ очень высокого риска у пациента 55 лет, которому в связи с местным рецидивом после позадилонной радикальной простатэктомии (РПЭ) выполнены радикальная цистэктомия (РЦЭ) с удалением метастазов в области шейки мочевого пузыря, формирование илеокондуита по Брикеру. Приводятся данные предоперационного обследования, указаны технические особенности первичной операции – РПЭ, данные послеоперационного наблюдения, технические аспекты и исходы оперативного вмешательства по поводу местного рецидива, а также результаты наблюдения в течение 1,5 года после РЦЭ. Ключевые слова: рак предстательной железы очень высокого риска, местный рецидив, радикальная простатэктомия, радикальная цистэктомия Surgical treatment for very high-risk locally recurrent prostate cancer after radical retropubic prostatectomy: A clinical case E. I. Veliyev, E. A. Sokolov, A. B. Bogdanov Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow Locally recurrent prostate cancer (PC) in the bladder neck can substantially worsen quality of life in patients and hinder further treatment when castration-resistant PC develops. The paper describes a clinical case of very high-risk PC in a 55‑year-old patient in whom radical cystectomy (RCE) with removal of metastases in the bladder neck and the Bricker ileal conduit were performed for a local recurrence after radical retropubic prostatectomy (RPE). It gives the data of preoperative examination, the technical features of the primary operation RPE, the data of postoperative observation, the technical aspects and outcomes of еру surgery for a local recurrence, as well as the results of a 1.5‑year follow-up after RCE. Key words: very high-risk prostate cancer, local recurrence, radical prostatectomy, radical cystectomy

Введение В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) очень высокого риска (cT3b–T4N0 или любое TN1) больше не является абсолютным противопоказанием к оперативному лечению, и в отдельных случаях (при отсутствии плотной фиксации к стенкам таза и доказанного поражения наружного уретрального сфинктера) радикальная простатэктомия (РПЭ) с целью локального контроля заболевания может рассматриваться в качестве этапа мультимодального лечения данной группы пациентов, особенно молодого возраста, как разумная опция, улучшающая общую выживаемость, раковоспецифическую и выживаемость без прогрессии [1–3]. Некоторые исследователи указывают на возможность выполнения радикальной цистэктомии (РЦЭ) как первого этапа лечения РПЖ cT4, однако, несмотря на умеренную морбидность и удовлетворительный локальный контроль опухоли, отдаленные онкологические 88

и функциональные исходы у данных пациентов требуют дальнейшего изучения [4,5]. Местный рецидив является серьезной проблемой у пациентов с РПЖ очень высокого риска после перенесенной РПЭ. Возникая в зоне уретровезикального анастомоза (УВА), шейки мочевого пузыря (МП), рецидив опухоли может вызывать облитерацию УВА, нарушение уродинамики с последующим развитием острой / хронической почечной недостаточности, рецидивирующую макрогематурию. Эти обстоятельства существенно снижают качество жизни пациентов и зачастую ограничивают возможность использования последующих методов лечения. Приводим описание клинического наблюдения РПЖ очень высокого риска с последующим развитием местного рецидива после РПЭ. Пациент М., 55 лет. В августе 2010 г. возникла острая задержка мочи. В связи с неэффективностью кон-

Случай из практики

сервативной терапии выполнена троакарная цистостомия. Уровень общего простатспецифического антигена (ПСА) крови – 17 нг / мл. При пальцевом ректальном исследовании: предстательная железа (ПЖ) увеличена в размерах, с очагами уплотнения в базисе обеих долей. Объем ПЖ, по данным трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), – 70,4 см3. Трансректальная мультифокальная биопсия ПЖ показала: на фоне железистой гиперплазии с простатической интранеоплазией (ПИН) низкой степени во всех фрагментах определяются участки ацинарной аденокарциномы, 9 (4 + 5) баллов по шкале Глисона (от 20 до 80 % поражения биоптатов), с очагами периневральной инвазии. По данным магнитнорезонансной томографии (МРТ) малого таза – картина опухолевого поражения ПЖ с инвазией в семенные пузырьки, наружный уретральный сфинктер интактен, определяются увеличенные лимфатические узлы (ЛУ) по ходу подвздошных сосудов. При остеосцинтиграфии очагов гиперфиксации радиофармпрепарата не выявлено. Учитывая наличие у пациента РПЖ очень высокого риска (cT3bN1M0), молодой возраст, сохраненный соматический статус, инфравезикульную обструкцию (цистостома), в качестве первого этапа мультимодальной терапии решили выполнить позадилоннуюРПЭ с расширенной тазовой лимфаденэктомией. Операция выполнена 06.10.2010 г., при лимфаденэктомии в области бифуркации левой подвздошной артерии обнаружен увеличенный ЛУ размером до 2,5 см, плотной консистенции, интимно спаянный с наружной подвздошной артерией и веной, а также увеличенные, уплотненные ЛУ в правой и левой запирательных ямках; при отсечении ПЖ от МП – отсутствие четких границ (прорастание в шейку МП). Время операции составило 220 мин, объем кровопотери – 450 мл. Гистологическое заключение: на фоне железистой гиперплазии с ПИН низкой степени во всех зонах правой и левой доли определяется ацинарная аденокарцинома, 9 (4 + 5) баллов по шкале Глисона, с периневральной инвазией, инфильтративным ростом за пределы капсулы, наличием опухолевых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах. Опухоль врастает в семенные пузырьки. В 3 ЛУ – метастазы рака без инвазии за пределы капсулы узлов. Во фрагменте из шейки МП – инфильтративный рост рака. Уретральный катетер удален на 12‑е сутки после операции, восстановлено самостоятельное мочеиспускание без инконтиненции. Назначена адъювантная терапия агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Через месяц после операции пациент стал отмечать прогрессивное ухудшение мочеиспускания, трижды (07.12.2010, 14.03.2011 и 15.08.2011 г.) выполнялась оптическая ревизия, трансуретральная резекция (ТУР) УВА. По данным гистологического исследования после последней ТУР УВА от 15.08.2011 г. среди фиброзногладкомышечной ткани выявлен инфильтративный рост аденокарциномы ПЖ, 9 (4 + 5) баллов по шкале Глисона.

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Уровень ПСА по оценке в ноябре 2011 г. составил 3,24 нг / мл. Данные МРТ малого таза, ноябрь 2011 г. (рис. 1, 2): в ложе удаленной ПЖ патологических участков, накапливающих контрастное вещество, не выявлено; окружающая клетчатка уплотнена; нижняя стенка и шейка МП деформированы: патологическое утолщение шейки МП размером до 20 мм справа и 14,8 мм слева, при контрастном усилении интенсивно накапливающее контрастное вещество; проксимальный конец УВА резко сдавлен гипертрофированными стенками шейки МП (до 3,5 мм), далее отмечается локальное расширение анастомоза до 7 мм, дистальнее просвет анастомоза не прослеживается; визуализируемые отделы прямой кишки без изменений. По данным УЗИ справа и слева выявлена каликопиелоуретерэктазия (почечные лоханки расширены до 25 мм), в области шейки МП – образование без четких границ, с признаками инвазии стенки МП (рис. 3). Уровень креатинина – 179 мкмоль / л, мочевины – 12,5 ммоль / л. Сцинтиграфия костей скелета не выявила признаков очагового поражения вторичного характера.

Рис. 1. МРТ: местный рецидив РПЖ в зоне шейки МП

Рис. 2. МРТ: сдавление опухолью мочеточников в интрамуральном о­ тделе

89

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Случай из практики

Учитывая местный рецидив РПЖ в области шейки МП, рецидивирующие стриктуры (компрессию) УВА, двустороннее нарушение уродинамики с развитием почечной недостаточности, с циторедуктивной целью, а также с целью улучшения качества жизни, сохранения функции почек пациенту 21.12.2011 г. выполнили оперативное вмешательство в объеме РЦЭ, формирования илеокондуита по Брикеру. Интраоперационно: трудности при диссекции МП ввиду выраженного рубцового процесса вследствие перенесенной РПЭ. Шейка МП содержит опухолевые узлы, плотно фиксирована к тазу. Справа и слева имеются признаки распространения опухоли за пределы МП. После удаления МП в ложе (по передней стенке прямой кишки) располагаются плотные опухолевые массы, которые максимально иссечены. Время операции – 340 мин, объем кровопотерия – 150 мл. Макропрепарат представлен на рис. 4. При контрольном УЗИ нарушений уродинамики с обеих сторон не выявлено. Гистологическое заключение: опухолевое образование в области шейки МП представлено разрастанием умеренно- и низкодифференцированной аденокарциномы с инфильтрацией всех слоев, покровный эпителий МП над опухолью истончен, местами эрозирован. В отдельно присланных фрагментах фиброзно-мышечной стромы инфильтративный рост выше описанной опухоли. В участках мочеточников роста опухоли не обнаружено,

Рис. 3. УЗИ: образование в области шейки МП

Рис. 4. Макропрепарат после РЦЭ

слева отмечается воспалительная инфильтрация слизистой оболочки и подслизистого слоя. Пациент получал терапию агонистами ЛГРГ, антиандрогенами (бикалутамид в дозе 50 мг / сут). В сентябре 2012 г. находился на стационарном лечении с клиниче­ ской картиной острого необструктивного пиелонефрита справа. В настоящее время в связи с развитием каст­ рационно-резистентного РПЖ пациент получает аби­ ратерона ацетат; уровень ПСА, измеренный в июле 2013 г., – 0,74 нг / мл, данных, подтверждающих наличие метастатического поражения, нет. Пациент не предъявляет жалоб на самочувствие, активен. Заключение Вопросы хирургического лечения местно-распространенного РПЖ остаются спорными, однако РПЭ в качестве этапа мультимодальной терапии может рассматриваться как возможный метод лечения при строгом отборе пациентов. При развитии местного рецидива в области шейки МП РЦЭ с целью локального контроля заболевания и сохранения функции почек является потенциально возможной опцией для тщательно отобранных больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Johnstone P. A., Ward K. C., Goodman M. et al. Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer 2006;106:2603–9.

2. Engel J., Bastian P. J., Baur H. et al.

Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. EurUrol 2010;57 (5):754–61.

3. Steuber T., Budäus L., Walz J. et al.

Radical prostatectomy improves progression-

90

free and cancerspecific survival in men with lymph node positive prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a confirmatory study. BJU Int 2011;107 (11):1755–61.

4. Spahn M., Joniau S., Abdollah F. et al.

Outcome of multimodality treatment of cT4 very high-risk prostate cancer with radical cystectomy as initial step:

A multi-institutional outcome study of 62 patients. Eur Urol Suppl – February 2012;11. Issue 1, page e362.

5. Leibovici D., Kamat A. M., Pettaway C. et al. Cystoprostatectomy for effective palliation of symptomatic bladder neck invasion by prostate cancer. JUrol 2005; 174:2186–90.

Съезды и конференции

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Отчет о международной конференции, посвященной диагностике и лечению кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы 24−25 октября, Копенгаген В октябре 2013 г. в Копенгагене (Дания) проходила очередная международная конференцияпо вопросам диагностики и терапии больных кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы (КРРПЖ) – Prostate Cancer Debate 2013 «Evolving Treatment Optionsin Castration Resistant Prostate Cancer». Проблеме рака предстательной железы (РПЖ), особенно на стадии развития кастрационной рефрактерности, в настоящее время уделяется все больше внимания как в России, так и за рубежом, что подтверждает состоявшаяся конференция. В ходе дебатов широко освещались вопросы диагностики у больных КРРПЖ. Методы лучевой диагностики, которые могут быть использованы у больных распространенным, в том числе КРРПЖ, направлены прежде всего на поиск и уточнение локализации отдаленных метастазов. Известно, что рутинная остеосцинтиграфия может иметь низкую чувствительность и специфичность при оценке поражения костной ткани. Исследования, направленные на поиск новых методов лучевой диагностики и определениеих эффективности у больных метастатическим КРРПЖ, ­широко обсуждались в ходе конференции. Так, методика позитрон­ но-эмиссионной томографии с 11С холином, по данным ряда исследований, является высокоэффективной у больных распространенным РПЖ при визуализации отдаленных метастазов, в том числе локализующихся в костях. Чувствительность методики достигала 85 % при специфичности 96,5 %. Другой перспективный и высокочувствитель-

ный метод при оценке распространенности процесса в костной ткани у больных РПЖ − мультипараметрическая магнитно-резонансная томография с диффузионно-взвешенным исследованием всего тела. По данным исследований, метод хо­ ро­шо зарекомендовал себя не только при первичной диагностике распространенности заболевания, но и при динамическом исследовании больных метастатическим РПЖ в процессе проводимого лечения. На конференции были также детально рассмотрены актуальные вопросы терапии больных КРРПЖ. Как известно, РПЖ – относительно медленно прогрессирующее и чрезвычайно гетерогенное заболевание. Основной метод терапии диссеминированногоРПЖ заключается в гормональной терапии (ГТ). Путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания более чем у 90 % пациентов, но среднее время до прогрессирования после проведенной ГТ у больных с метастатической формой РПЖ составляет около 2 лет. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию кастрационно-рефрактерного заболевания. До недавнего времени средняя продолжительность жизни пациентов при наличии метастатического КРРПЖ и выраженной симптоматики заболевания не превышала 6–12 мес. В ходе конференции освещались вопросы андрогензависимых механизмов опухолевой прогрессии при развитии кастрационной ре-

зистентности и новом понимании их роли в качестве патогенетической цели при проведении терапии больных КРРПЖ. В основе прогрессирования РПЖ на фоне проводимой андрогенной депривации лежит несколько механизмов: адаптация опухолевых клеток к кастрационным уровням тестостерона в сыворотке за счет гиперэкспрессии андрогеновых рецепторов, стимуляция рецепторов внегонадными андрогенами и активация внутри­ опухолевых механизмов синтеза андрогенов. Следствием развития этих адаптационных механизмов является многократное увеличение концентрации дегидротестостерона в клетках КРРПЖ, что было доказано в экспериментальных работах. Эти открытия служат убедительными доказательствами сохраняющейся зависимости КРРПЖ от андрогенов. Существуют также работы, демонстрирующие роль факторов роста и активаторов протеинкиназы в развитии опухолевой прогрессии. В дополнение к механизмам адаптации опухоли, связанным с ан­ дрогеновыми рецепторами, в опухолевой ткани у больных КРРПЖ многократно повышается концентрация специфических ферментов, регулирующих биосинтез андро­ генов. Данное научное открытие способствовало разработке лекар­ ст­венных препаратов, способных селективно блокировать синтез андрогенов в клетках опухоли через ингибирование специфических ферментов. Особый акцент в ходе проводимых во время конференции дебатов был сделан на необходимости достижения в крови пациен91

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

тов клинически неопределяемых уровней тестостерона, что достигается продолжением проведения андрогенной депривации в комбинации с селективными внутриклеточными ингибиторами биосинтеза андрогенов. Раннее выявление у пациентов состояния кастрационной резистентности опухоли по вышеперечисленным критериям позволяет наиболее эффективно и с максимальной пользой для пациента продолжать патогенетическую ГТ при РПЖ, что особенно показательно у больных с заболеванием, протекающим без симптомов или с минимально выраженными симптомами. Понимание биологических механизмов прогрессии опухоли дает возможность не только назначить эффективное лечение сразу же по­ сле установления кастрационной резистентности, но, что не менее важно, отсрочить начало химиотерапии (ХТ). В настоящее время из зарегистрированных методов терапии КРРПЖ первой линии наиболее перспективно и патогенетически оправдано применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P450. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из внегонадных андрогенов и холесте­ рина в надпочечниках, яичках и, что самое важное, внутри опухолевой ткани. Таким специфическим ингибитором фермента CYP17 является препарат абиратерона ацетат, который в ходе нескольких крупных рандомизированных исследований продемонстрировал эффективность, безопасность и хорошую переносимость у больных КРРПЖ при назначении как до проведения цитотоксической ХТ, так и после нее. Не так давно были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы COU-AA-302, включившего 1088 больных КРРПЖ, ранее не получавших химиотера92

Съезды и конференции

певтического лечения с отсутствием или минимально выраженными симптомами заболевания. Выжи­ ваемость больных без опухолевой прогрессии в подгруппе абиратерона и преднизона составила 16,5 мес, а в подгруппе плацебо и преднизона – только 8,3 мес (p < 0,0001). Общая выживаемость (ОВ) больных составила 35,3 мес в группе абиратерона и 30,1 мес в группе преднизона (p = 0,0151). В группе терапии абиратероном отмечено достоверное увеличение времени до начала ХТ, снижение кратности использования наркотических анальгетиков, наблюдалось достоверно более длительное сохранение функционального статуса пациентов. Особое внимание в ходе дебатов было уделено эффективности цитотоксической ХТ у больных КРРПЖ, в том числе при использовании в качестве 2‑й линии лекарственного воздействия в подгруппе пациентов с прогрессированием заболевания после терапии доцетакселом. В ходе дебатов были представлены результаты крупного рандомизированного исследования TROPIC, продемонстрировавшего неоспоримую эффективность ХТ 2‑й линии с применениему данного контингента больных препарата кабазитаксел по сравнению с митоксантроном. В исследование включено 755 больных метастатическим КРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне ХТ доцетакселом и преднизолоном. Анализ результатов исследования продемонстрировал достоверно лучшие показатели выживаемости в подгруппе больных, получавших терапию кабазитакселом по срав­ нению с митоксантроном. Так, ОВ больных, получавших терапию кабазитакселом и преднизолоном составила 15,1 мес, а в группе митоксантрона и преднизолона – только 12,7 мес (p < 0,0001). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 2,8 мес и 1,4 мес соответственно (p <0,0001), а риск смерти от РПЖ в группе кабазитак-

села был на 30 % ниже, чем при терапии митоксантроном (p < 0,0001). Основным побочным эффектом проводимого лечения была нейтропения, которая значительно чаще наблюдалась в группе больных, получавших терапию кабазитакселом. В ходе дебатов широко обсуждались возможности использования альтернативных методов терапии у больных КРРПЖ с применением новых препаратов. Так, показана эффективность и безопасность зарегистрированного Управлением по контролю лекарственных средств и пищевых продуктов США метода вакцинотерапии с использованием аутологичной вакцины сипулеуцел-Т. Рандомизированное исследование III фазы, включившее 127 больных метастатическим КРРПЖ с отсутствием клинических симптомов заболевания, продемонстрировало увеличение показателей ОВ в группе вакцинотерапии на 4,1 мес. ОВ больных при терапии сипулеуцелом-Т составила 25,8 мес, в контрольной группе – 21,7 мес (p = 0,032). Выживаемость без прогрессии составила 4 мес и 3,3 мес соответственно (p = 0,052). Переносимость терапии была удовлетворительной, с минимальной частотой развития побочных эффектов, среди которых наиболее часто наблюдались озноб и незначительная гипертермия. Другое крупное рандомизи­ рованное исследование III фазы, включившее 1199 больных метастатическим КРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания после ХТ доцетакселом, оценило эффективность и безопасность нового суперселективного антиандрогена энзалутамида, обладающего максимальной афинностью к андрогеновым рецепторам. Результаты исследования показали, что медиана ОВ в группе энзалутамида составила 18,4 мес, а в группе плацебо – только 13,6 мес (p < 0,001). Такие показатели, как частота ответа, оцениваемая по уровню простатспе­ цифического атигена (ПСА) (54 % против 2 %), частота радиологичес-

Съезды и конференции

кого ответа (29 % против 4 %), улучшение качества жизни (43 % против 18 %), время до ПСА-прогрессирования (8,3 мес против 3 мес), выживаемость без признаков радиологический прогрессии (8,3 мес против 2,9 мес), а также время до развития костных осложнений (16,7 мес против 13,3 мес) были достоверно (p < 0,001) лучшими в группе больных, получавших терапию энзалутамидом, нежели плацебо. У больных с наличием изоли­ рованных костных метастазов эффективность в клинических исследованиях продемонстрировали несколько препаратов. В ходе крупного исследовании III фазы, включившего 921 больного КРРПЖ, пациентов рандомизировали в группы терапии радиофармпрепаратом альфарадином (радий-223 дихлорид в дозе 50 000 Бк / кг) и плацебо. Результаты исследования продемонстрировали достоверное увеличение показателей ОВ в группе больных, получавших альфарадин, которая составила 14,9 мес, в то время как в группе плацебо – только 11,3 мес (p < 0,001). Медиана времени до развития костных осложнений составила 15,6 и 9,8 мес соответственно (p < 0,001); медиана безрецидивной выживаемости – 4,1 и 3 мес соответственно (p < 0,001). Токсичность проводимой терапии была низкой, с небольшой частотой развития побочных эффектов, среди которых с чаще всего определялась миелосупрессия. Появление новых препаратов диктует необходимость внедрения инновационных подходов к диагностике и мультидисциплинарного подхода к проведению лекар­ ственной терапии, позволяющих разработать наиболее эффективный алгоритм лечения больных КРРПЖ. Основная сложность заключается в крайней разнородности популяции данного контингента пациентов. В настоящее время большое внимание уделяется попытке разработать персонализированный подход к терапии онкологических забо-

леваний, в том числе у больных КРРПЖ. Данная концепция активно обсуждалась в ходе сессии, организованной в рамках мероприятия. Алгоритм выбора терапии первой линии у больных КРРПЖ в настоящее время не разработан. На сегодняшний день нет единого мнения в отношении последовательно­ сти применения цитотоксической ХТ или ГТ 2‑й линии. В процес­се обсуждения данного актуального вопроса были представлены результаты ряда исследований, поставивших целью определить факторы прогноза эффективности того или иного вида терапии, а также изучить возможность разработки алгоритма последовательного лечения с использованием различных препаратов или их комбинации у больных КРРПЖ. Ретроспективный анализ результатов лечения 108 больных, получавших терапию в ходе 5 клинических исследований, продемонстрировал, что продолжительность ответа на инициальную ГТ, которую пациент получал до развития кастрационной резистентности, может иметь важное предикторное значение. Так, в подгруппе больных, у которых время до развития рефрактерного заболевания составило менее 16 мес, ответ на терапию абиратероном был хуже, чем у пациентов с более длительным периодом эффективной ГТ. В данной когорте больных ХТ с применением кабазитаксела имела более высокую эффективность. Другие исследования продемонстрировали, что ХТ может быть более эффективна также в подгруппе больных с наличием низкодифференцированной опухоли или висцеральных метастазов. Тем не менее не все исследования подтвердили важность прогностического значения дифференцировки опухоли при выборе лекарст­ венного препарата. Так, по данным дополнительного анализа результатов исследований COU-AA-301 и COU-AA-302 наличие низкодифференцированной опухоли не

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

в­ лияло на эффективность терапии абиратероном. Согласно данным исследования COU-AA-302, а также рекомендациям EAU, RUSSCO, ESMO в первую очередь ХТ показана больным метастатическим КРРПЖ с наличием выраженной клинической симптоматики, коротким периодом ­ответа на первоначальную андроген-депривационную терапию, наличием висцеральных метастазов. Понимание механизмов прогрессии опухоли и развития кастрационной резистентности позволяет своевременно диагностировать КРРПЖ до развития клинических симптомов заболевания и назначить эффективное гормональное лечение, что имеет решающее значение в увеличении продолжительности и сохранении качества жизни. Раннее проведение патогенетически обоснованной терапии, направленной на блокирование синтеза нативных андрогенов на всех уровнях, у больных КРРПЖ с на­ личием минимальных симптомов заболевания или их отсутствием по­ зволяет увеличить время до прогрессирования заболевания, отсрочить начало цитостатической терапии и сократить кратность использования наркотических анальгетиков, а также сохранить качество жизни на высоком уровне. Таким образом, состоявшаяся конференция осветила ряд актуальных и дискуссионных вопросов современной онкоурологии, в ходе которой были освещены результаты крупных рандомизированных протоколов, представлены современные данные о генетических и молекулярно-биологических механизмах, лежащих в основе формирования кастрационной резистентности у больных РПЖ. В докладах освещены наиболее современные подходы к различным методам терапии гетерогенной популяции больных КРРПЖ в зависимости от риска заболевания. К. М. Нюшко 93

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

Юбилей

50 лет Дмитрию Владиславовичу Перлину

Дмитрий Владиславович Перлин родился 5 февраля 1964 года в г. Москве. После окончания средней школы в 1981 г. поступил на лечебный факультет Первого Московского медицинского института им. И. М. Сеченова, который окончил в 1987 г. После прохождения интернатуры по хирургии Д. В. Перлин работал хирургом в отделении гемодиализа и трансплантации почки Московского областного научно-иссле­ довательского клинического института им. М. Ф. Владимирского (МОНИКИ). После защиты в 1994 г. кандидатской диссертации «Урологические осложнения при трансплантации почки», выполненной под руковод­ ством акад. РАМН М. Ф. Трапезниковой, был переведен по конкурсу на должность старшего научного сотрудника того же института. За годы работы в МОНИКИ Дмитрий ­Владиславович внес существенный вклад в развитие системы оказания специализированной помощи уронефрологического профиля в лечебных учреждениях Московской области, Москвы и других городов России и СНГ. После защиты в 1998 г. докторской диссертации Д. В. Перлин был приглашен академиком Н. А. Лопаткиным в Научно-исследовательский институт урологии Минздрава РФ, где на протяжении 8 лет возглавлял отделение оперативной нефрологии. На протяжении многих лет тесная совместная работа, научные исследования и личная дружба связывают Дмитрия Владиславовича с коллективом РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. При непосредственном участии Д. В. Перлина новые современные методы оперативных вмешательств внедрены во многих клиниках: Национальном медико-хирургическом центре им. Н. И. Пирогова, Гематологическом научном центре, Главном военном ­к линическом госпитале им. Н. Н. Бурденко, ГКБ № 1, ГКБ № 7 г. Москвы, Тверской ОКБ, Больнице скорой медицинской помощи г. Набережные Челны, Кировской ОКБ, Больнице скорой медицинской помощи г. Ярославля, Рязанской ОКБ, Белгородском област­ 94

гоградской области, в 2009 г. была доложена на заседании Совета Федерации Федерального Собрания РФ. Ряд предложений включен в состав национальных рекомендаций.

5 февраля 2014 г. исполнилось 50 лет Дмитрию Владиславовичу Перлину, доктору медицинских наук

ном онкологическом центре, Кемеровской ОКБ, Национальном медицинском центре Республики Саха, Саратовском ГМУ и др. С 2007 г. Д. В. Перлин работает главным врачом ГБУЗ «Волгоградский областной уронефрологический центр» (ВОУНЦ). За это время количество оперативных вмешательств, выполняемых в клинике, возросло более чем в 5 раз. Целый ряд оперативных вмешательств в области эндоурологии, онкоурологии, онкологии и трансплантации Д. В. Перлин выполнил впервые в России. В 2008 г. ВОУНЦ один из первых среди региональных клиник получил федеральную лицензию и софинансирование на оказание высокотехнологичной медицинской помощи сразу по трем специальностям: урология, онкология и трансплантация. Являясь по проекту МЗ РФ первой очередью федерального центра, ВОУНЦ уже в настоящее время оказывает помощь не только жителям Волгоградской области, но и пациентам из других регионов. Стратегия повышения доступности специализированной меди­ цинской помощи больным уронефрологического профиля в регионах со средней плотностью населения, используемая в Вол-

В 2009 г. на базе ВОУНЦ организована кафедра урологии, нефрологии и трансплантологии Волгоградского ГМУ, которую возглавил Дмитрий Владиславович. За почти 5‑летний период на кафедре прошли обучение свыше 700 курсантов, ординаторов и студентов. Все сотрудники кафедры ежегодно выступают с докладами на общероссийских и международных конгрессах и симпозиумах. Под руководством Дмитрия Владиславовича были успешно выполнены и защищены 5 кандидатских диссертаций. Д. В. Перлин – автор 4 изобретений, свыше 100 научных трудов, в том числе моно­ графий по онкоурологии, эндоурологии и трансплантации почки. Впервые в России Д. В. Перлин выполнил эндоскопическую резекцию почки с применением локальной ишемии, лапароскопическую донорскую нефрэктомию, ретроперитонеоскопическую донорскую нефрэктомию, аутотрансплантацию при ретроперитонеальном фиброзе, цистэктомию у пациента с пересаженной почкой, ряд эндоскопических и перкутанных рентгенинтервенционных операций на почечном трансплантате. Большой вклад Дмитрий Владиславович внес в разработку и внедрение экстракорпоральных операций при раке почки, лапароскопических и ретроперитонеоскопических вмешательств при онкологических и других заболеваниях органов выделения. На протяжении длительного времени Д. В. Перлин ведет большую общественную работу в составе профильных комиссий по урологии и трансплантологии Минздрава России, редколлегии научного журнала «Вестник трансплантологии и искусственных органов», является членом Правления Российского общества урологов, Российского общества трансплантологов, Российского общества онкоурологов, Европейской ассоциации урологов.

Правление Российского общества онкоурологов, редколлегия журнала «Онкоурология» сердечно поздравляют Дмитрия Владиславовича Перлина с юбилеем и желают ему крепкого здоровья и новых творческих успехов.

Юбилей

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

К 50-летию Валерия Ивановича Широкорада

В. И. Широкорад родился в 1964 г. в городе Омске. В 1981 г. поступил на лечебный факультет Омского государственного медицинского института. Проходя обучение в институте, он увлекся хирургией: дежурил вместе с врачами хирургического отделения, ассистировал на операциях, выступал с докладами на научных студенческих конференциях, а после окончания институтав 1987 г. поступил в интернатуру по специальности «хирургия» на базе Омской областной клинической больницы. На становление и профессиональный рост молодого, пытливого специалиста, а затем и ученого значительное влияние оказал проф. Г. П. Колесников, возглавлявший урологическое отделение Омского областного онкологического диспансера. С 1988 г. В. И. Широкорад становится врачом-ординатором этого отделения, совмещая в течение 10 лет работу онкоуролога и врача-хирурга по оказанию неотложной помощи в МСЧ № 11 г. Омска. В 1997 г. В. И. Широкорадзащитил кандидатскую диссертацию на тему «Оптимизация результатов отведения мочи в кишку на протяжении после удаления мочевого пузыря». В 1998 г. ему была присвоена высшая квалификационная категория по онкологии. В том же году В. И. Широкорад возглавил отделение урологии Омского областного клинического онкологического диспансера, которое было удостоено статуса межрегионального отделения онкоурологии Сибири и Дальнего Востока. С сентября 1998 г. по январь 2003 г. Валерий Иванович по совместительству занимался преподавательской деятельностью в каче­ стве ассистента кафедры онкологии Омской государственной медицинской академии, избирался председателем Омского областного общества урологов. Активный научный поиск, постоянный анализ и оценка результатов собственного труда, наличие опыта работы онкологом, хирур-

бежом сведения в отношении данной нозологической формы, начиная с вопросов терминологии, обоснования актуальности проблемы, включая особенности диагностики и заканчивая применяемыми методами лечения. Наибольшую ценность имеет анализ представленных собственных данных, который явился результатом работы врачей-энтузиастов и целых коллективов медицинских учреждений: Омского областного онкологического диспансера, Онко­ логического клинического диспансера № 1 г. Москвы, МГОБ № 62.

10 марта 2014 года исполнилось 50 лет со дня рождения заведующего урологическим отделением Москов­ской городской онкологической больницы № 62 доктора медицинских наук Валерия Ивановича Широкорада

гом, урологом позволили В. И. Широкораду в возрасте 38 лет защитить докторскую диссертацию на тему «Хирургическая реабилитация больных местно-распространенными опухолями органов малого таза». В 2003 г. начался новый этап в жизни В. И. Широкорада, связанный с работой в хирургическом отделении Онкологического клинического диспансера № 1 г. Москвы, где он занимался лечением пациентов с онкоурологическими заболеваниями. С 2005 г. В. И . Широкорад возглавляет у­ рологическое отделение Московской го­ род­ской онкологической больницы № 62 (МГОБ № 62). В 2008 г. В. И. Широкорадом была опубликована монография «Хирургическое лечение местно-распространенных опухолей органов малого таза», в которой успешно систематизированы имеющиеся в России и за ру-

Под руководством Валерия Ивановича в отделении онкоурологии МГОБ № 62 внедрены в повседневную практику лапароскопиче­ ские операции при онкоурологических заболеваниях, радикальные цистэктомии с пластикой мочевого пузыря, радикальные простатэктомии. Значительное внимание уделяется реабилитации пациентов после радикальной простатэктомии, цистэктомии, что позволяет повысить качество жизни данной категории больных, обеспечить достойный уровень социальной, а в отдельных случаях и трудовой адаптации. Сотрудники отделения и больницы ценят доброжелательность, человечность, организаторские способности и высокой профессионализм Валерия Ивановича. В. И. Широкорад является активным участником Российского общества урологов, членом правления Всероссийского общества онкоурологов. Благодаря его организаторскому талантуна базе МГОБ № 62 с 2012 г. регулярно проводятся конференции по актуальным проблемам диагностики, лечения и организации онкоурологической службы г. Москвы. В настоящее время под его руководством выполняются диссертационные работы, связанные с решением актуальных вопросов лечения и реабилитации больных с опухолями предстательной железы и мочевого пузыря. В. И. Широкорад имеет 9 патентов на изобретения, им опубликовано более 150 статей.

Поздравляем Валерия Ивановича с юбилеем, желаем крепкого здоровья, новых научных свершений, профессиональных и творческих удач! Правление Российского общества онкоурологов, редколлегия журнала «Онкоурология»

95

ОНКОУРОЛОГИЯ

1’2014

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 4 г.

Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2014 году. Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru. Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированная газета для урологов «Урология сегодня» Специализированная газета для онкологов «Онкология сегодня» Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо: зайти в личный кабинет на сайте (авторизоваться), в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую Конференцию (Конгресс) выбрать на экране – «Подать заявку на участие», проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране). В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте roou@roou.ru или по телефону +7(495) 645-21-98. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или при необходимости направят вам бланк регистрационной анкеты. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь, пожалуйста, по телефонам: +7(495) 988-89-92, +7-962-954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru.

6

июня 2014 г.

5

сентября 2014 г.

96

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов Место проведения: г. Йошкар-Ола. Регистрация на конференцию. Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация до 6 мая 2014 г. включительно. После 6 мая 2014 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции.

Комбинированное лечение опухолей мочеполовой системы. Юбилейная конференция РООУ в Обнинске Организатор: Российское общество онкоурологов Место проведения: 130 км от МКАД, Калужская область, Малоярославецкий район, село Недельное, отель «Лесное» (схема проезда размещена на сайте www.roou.ru.). Регистрация на конференцию. Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация до 5 августа 2014 г. включительно. После 5 августа 2014 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции.

ОНКОУРОЛОГИЯ

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 4 г.

1–3

октября 2014 г.

1’2014

IХ Конгресс Российского общества онкоурологов Организатор: Российское общество онкоурологов. Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, д. 150, концертный зал гостиницы «Космос». В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США. Регистрация на Конгресс. Для участия в Конгрессе необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou-congress.ru или www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация проводится до 1 сентября 2014 г. включительно. После 1 сентября 2014 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 3000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в дни проведения Конгресса. Прием тезисов Тезисы принимаются до 1 июня 2014 г. включительно. Отправить тезисы вы можете по электронной почте на адрес: tezis@roou.ru или загрузить на сайте www.roou-congress.ru. Требования к оформлению тезисов: • не более 2 печатных страниц (не более 2500 символов); • шрифт Times New Roman 12, интервал 1,5; • структура: название, ФИО авторов, страна, город, учреждение, контактный e-mail и телефон; • содержание: цель исследования, материалы и методы, результаты и выводы. Обращаем ваше внимание на то, что работы должны быть представлены на русском языке.

31

октября 2014 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов. Место проведения: г. Красноярск. Регистрация на конференцию. Для участия в конференции необходимо зарегистрироваться на сайте www.roou.ru. Предварительная бесплатная регистрация до 30 сентября 2014 г. включительно. После 30 сентября 2014 г. регистрационный взнос для членов РООУ – 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, – 1000 руб. Оплатить регистрационный взнос вы сможете в день проведения конференции.

97

Информация для авторов

При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкоурология», следует руководствоваться следующими правилами:

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

Уважаемые коллеги!

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

98

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву, либо по электронной почте на адрес: roou@roou.ru с обязательным указанием названия журнала.

V I I I Съезд онкологов и радиологов стран СНГ Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в VIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ, который состоится 16–18 сентября 2014 г. в Казани.

16 – 18

сентября 2014 г., Казань

Место проведения: Российская Федерация, Республика Татарстан, г. Казань. Гостиничный торгово-развлекательный комплекс (ГТРК) «Корстон-Казань» Президент съезда: Президент Правления Общероссийского союза общественных ­объединений «Ассоциация онкологов России»; главный онколог РФ, директор ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН; президент Ассоциации директоров центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии государств – участников Содружества Независимых Государств, академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов Председатель съезда: главный онколог Приволжского федерального округа и Республики Татарстан, главный врач ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан», директор Приволжского филиала ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, президент Ассоциации онкологических учреждений ПФО, профессор Р.Ш. Хасанов

В работе съезда примут участие ведущие специалисты из России, стран СНГ, ближнего и дальнего зарубежья. В рамках съезда планируется проведение конкурса молодых ученых.

ВАЖНЫЕ ДАТЫ: – прием тезисов и работ для конкурса молодых ученых – до 1 июня 2014 г.

– ранняя регистрация – до 1 июля 2014 г. Технический организатор – Агентство «АБВ-экспо», тел./факс: +7(495) 988-8992, моб.: +7 (962) 954-0119, info@abvexpo.ru, www.abvexpo.ru

ОСНОВНАЯ КОНЦЕПЦИЯ СЪЕЗДА:

Мультидисциплинарный подход в диагностике, лечении и реабилитации больных со злокачественными новообразованиями

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2014

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru