Оу 4 2013 web

ISSN 1726-9776

4 2013 Периоперационная химиотерапия больных раком мочевого пузыря Результаты радикальной простатэктомии у пациентов старше 70 лет Лечение больных с герминогенными опухолями с метастазами в головной мозг

IX КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 1–3 ОКТЯБРЯ 2014 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»

® Пероральный ингибитор биосинтеза андрогенов для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы • • • •

патогенетическое действие клинически доказанная эффективность при прогрессии на фоне андрогенной депривации при прогрессии во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®)

PHRU/ZYT/0913/0003

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ВЕРСИЕЙ ИНСТРУКЦИИ Регистрационный номер – ЛП 001632 Торговое название препарата – Зитига Международное непатентованное название – абиратерон Лекарственная форма –таблетки Состав. Каждая таблетка содержит: активное вещество абиратерона ацетат - 250 мг; вспомогательные вещества Фармакотерапевтическая группа –другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги. Код АТХ – L02BX03 Показания к применению: препарат Зитига в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастраци­ оннорезистентного рака предстательной железы. Противопоказания: гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата; детский возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции печени.

C осторожностью: больным с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией; с нарушением функции почек тяжелой степени; больным, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больным с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA. Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза препаратасоставляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут. Препарат нельзя принимать с пищей. До начала лечения препаратом Зитига, каждые 2 недели в течение первых 3-x месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. Если в ходе лечения развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 раз выше нормы или концентрации билирубинав 3 раза выше нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Продолжить терапию можно с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки) один раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые две недели в тече-

ние трех месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует прекратить.Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает норму в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Особые группы пациентов Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации Чайлд-Пью. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Тем не менее, следует с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют. Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия, переломы. Инфекционные заболевания: Очень частые: инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны эндокринной системы: Нечастые: недостаточность функции надпочечников. Влияние на результаты лабораторных исследований: Очень частые: гипокалиемия.Частые: гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Частые: переломы (за исключением патологических переломов). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Частые: гематурия. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Очень частые: повышение артериального давления.Частые: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокар­дия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: диспепсия. Общие нарушения: Очень частые: периферические отеки. Передозировка. Случаев передозировки препаратом Зитига в ходе клинических исследований не было. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига следует прекратить, и следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая

контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются через систему CYP2D6. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в том числе декстрометорфана, метопролола, пропраполола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола. Отсутствуют клинические данные по применению препарата Зитига с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглидином).Следует проявлять осторожность при одновременно приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторами (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Особые указания. Препарат Зитига нельзя принимать с пищей. Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов. Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Перед началом применения препарата Зитига следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию. У больных, получающих препарат Зитига, может наблюдаться повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно с препаратом Зитига приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных явлений.Следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, один раз в месяц. Гепатотоксичность. При повышении активностиАЛТ в5 раз выше нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше нормы, применение препарата Зитига следует немедленно прекратить. Препарат Зитига можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при лечении более низкими дозами.Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активностьАЛТ превышает норму в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Женщины детородного возраста. Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Для предот-

вращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток. Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Беременность и лактация. Препарат Зитига не применяется у женщин. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком. Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций. При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига. Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (четырех таблетках), что необходи­мо принимать во внимание при лечении пациентов, получаю­ щих диету с контролируемым содержанием натрия. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами. Условия хранения. При температуре не выше 30°С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель: Производство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада Вторичная упаковка и выпускающий контроль: ЯнссенСилаг С.п.А., Италия Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, Ул. С. Янссен. Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23. Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2. Контактные телефоны: тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в представительство компании Янссен Фармацевтика НВ, фармацевтическое подразделение ООО «Джонсон & Джонсон» по адресу: 121614, г.Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 2. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел. 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России и стран СНГ 8-800-700-88-10. www.zytiga.ru

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТУ ПРЕПАРАТА Зитига (Zytiga®) ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2013

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof.

O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof.

EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof.

EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof.

(Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof.

(Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.А. Наумкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

4 ’13 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2013. № 4. 1—76

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 4000 экз.

С О Д Е Р Ж А Н И Е ЛЕКЦИЯ В. И. Широкорад, А. Н. Махсон, О. А. Ядыков Состояние онкоурологической помощи в Москве . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки В. Б. Матвеев, И. Г. Комаров, М. И. Волкова, И. Я. Скворцов, М. И. Комаров, В. А. Черняев, А. В. Климов Безопасность и целесообразность использования трансперитонеального лапароскопического доступа для выполнения радикальной нефрэктомии при клинически локализованном раке почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Рак предстательной железы Ю.И. Кушнирук, В.А. Ярош, М.Д. Дячук Химиопрофилактика рака предстательной железы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с повышенным уровнем простатспецифического антигена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Г. И. Ахвердиева, Э. Б. Санай, В. О Панов, И. Е. Тюрин, И. Л. Губский, Б. Ш. Камолов, А. В. Хачатурян Роль мультипараметрической МРТ в выявлении и локализации раннего рака предстательной железы . . . . . . . . . .25 Е. И. Велиев, Е. Н. Голубцова, А. А. Томилов Возможности малоинвазивной коррекции недержания мочи после радикального лечения рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 М.В. Ковылина, Е.А. Прилепская, И.П. Сергейко, Т.Н. Моисеенко, К.Б. Колонтарев, А.В. Говоров, Д.Ю. Пушкарь Значение выявления нейроэндокринной дифференцировки при раке предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 В. А. Бирюков Низкодозная брахитерапия при раке предстательной железы: различные показания – различные результаты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 С. В. Мишугин, Д. Г. Соков, И. Г. Русаков Применение золедроновой кислоты и ингибитора RANK -лиганда в паллиативном лечении рака предстательной железы с метастазами в кости . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Е. И. Велиев, Е. А. Соколов, С. Б. Петров, О. Б. Лоран Радикальная простатэктомия у пациентов старше 70 лет: анализ выживаемости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Рак яичка А. А. Трякин, М. Ю. Федянин, А. А. Буланов, А. Х. Бекяшев, В. А. Алешин, З. П. Михина, В. Б. Матвеев , Т. И. Захарова , А. М. Гарин, С. А. Тюляндин Метастазы герминогенных опухолей в головной мозг. Опыт Российского онкологического центра . . . . . . . . . . . . 59

Урологические осложнения у онкологических больных Э. Г. Семирджанянц, А. В. Петровский, И. А. Фанштейн, М. И. Нечушкин, Д. Е. Автомонов Хирургическая реабилитация больных с постлучевыми везиковагинальными свищами при раке шейки матки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

C O N T E N T S LECTURE V.I. Shirokorad, A.N. Makhson, O.A. Yadykov The state of urologic cancer care in Moscow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF UROGENITAL SYSTEM TUMORS Renal Cancer V. B. Matveev, I. G. Komarova, M. I. Volkova, I. Ya. Skvortsov, M. I. Komarov, V. A. Chernyaev, A. V. Klimov The safety and expediency of using a transperitoneal laparoscopic access to radical nephrectomy for clinically localized kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Prostate Cancer Yu. I. Kushniruk, V. A. Yarosh, M. D. Dyachuk Chemoprevention for prostate cancer in patients with benign prostate hyperplasia with elevated prostate-specific antigen levels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 G.I. Akhverdieva, E.B. Sanai, V.O. Panov, I.E. Tyurin, I.L. Gubsky, B.Sh. Kamolov, A.V. Khachaturyan Role of multiparametric MRI in the detection and localization of early-stage prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 E. I. Veliyev, E. N. Golubtsova, A. A. Tomilov Mini-invasive treatment of urinary incontinence after prostate cancer radical treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 M. V. Kovylina, E. A. Prilepskaya, I. P. Sergeiko, T. N. Moiseenko, K. B. Kolantarev, A. V. Govorov, D. Yu. Pushkar Value of the detection of neuroendocrine differentiation in prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 V. A. Biryukov Low-dose rate brachytherapy for prostate cancer: different indications – different results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 D. G. Sokov, S. V. Mushigin, I. G. Rusakov Use of zoledronic acid and a RNAK ligand inhibitor in the palliative treatment of cancers of the prostate with bone metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 E. I. Veliyev, E. A. Sokolov, S. B. Petrov, O. B. Loran Radical prostatectomy in patients over 70 years of age: survival analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Testicular cancer A. A. Tryakin, M. Yu. Fedyanin, A. A. Bulanov, A. Kh. Bekyashev, V. A. Aleshin, Z. P. Mikhina, V. B. Matveev, T. I. Zakharova, A. M. Garin, S. A. Tyulyandin Brain metastas Germ cell tumors. The Russian Cancer Research Center's experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Urological complications in cancer patients E. G. Semirdzhanyants, A. V. Petrovsky, I. A. Fanshtein, M. I. Nechushkin, D. E. Avtomonov Surgical rehabilitation in patients with postradiation vesicovaginal fistulas in cancer of the cervix uteri . . . . . . . . . . . . . . 66

С О Д Е Р Ж А Н И Е Обзор И. А. Корнеев, И. А. Абоян, Б. Я. Алексеев, О. И. Аполихин, Б. К. Комяков, В. Б. Матвеев, M. Colombel, A. Heidenreich, L. Martínez-Piñeiro, M. Babjuk, C. Surcel, P. Yakovlev, R. Colombo, P. Radziszewski, F. Witjes, P. Mulders, R. Schipper, W. Witjes Периоперационная химиотерапия при инвазивном раке мочевого пузыря: современные представления и обоснование необходимости поиска альтернативных методов лечения. Исследование MAGNOLIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Мероприятия РООУ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Информация для авторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

C O N T E N T S REVIEW I. A. Korneev, I. A. Aboyan, B. Ya. Alekseev, O. I. Apolikhin, B. K. Komyakov, V. B. Matveev, M. Colombel, A. Heidenreich, L. Martínez-Piñeiro, M. Babjuk, C. Surcel, P. Yakovlev, R. Colombo, P. Radziszewski, F. Witjes, P. Mulders, R. Schipper, W. Witjes Peri-operative chemotherapy in muscle invasive bladder cancer: overview and a rationale for the need to seek alternative treatment: MAGNOLIA clinical trial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Measures of the russian society of onkourologists. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Information for the author. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Лекция

Состояние онкоурологической помощи в Москве В. И. Широкорад, А. Н. Махсон, О. А. Ядыков Московская городская онкологическая больница № 62, Москва Контакты: Валерий Иванович Широкорад shirokorad@bk.ru В 2003 г. в России злокачественными новообразованиями (ЗНО) мочевых и мужских половых органов заболело более 43 тыс. человек, что составило 9,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости. Показатель заболеваемости только трех основных онкоурологических локализаций (рак предстательной железы, рак почки и рак мочевого пузыря) в 2012 г. составил 12,1 %. В Москве доля пациентов с впервые выявленными онкоурологическими заболеваниями в 2012 г. составила 1/6 часть (16,5 %) всей общей заболеваемости ЗНО и почти 1/5 часть (18,5 %) от общего числа состоящих на учете онкологических больных. Ключевые слова: злокачественные новообразования, онкология, урология, статистика, канцер-регистр The state of urologic cancer care in Moscow V.I. Shirokorad, A.N. Makhson, O.A. Yadykov Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two In 2003 malignant neoplasms (MN) of the urinary system and male genital organs affected more than 43,000 people in Russia, amounting to 9.4% in the structure of total cancer morbidity. In 2012, the incidence of urologic cancers at only three sites (prostate, kidney, and bladder) was 12.1%. In the same year, Moscow showed the proportion of patients with new-onset urologic cancer, which accounted for one sixth (16.5%) of the total MN morbidity and almost one fifth (18.5%) of the total number of registered cancer patients.

Key words: malignant neoplasms, oncology, urology, statistics, cancer register

Введение Если урология, уходя корнями в тысячелетия, как самостоятельная дисциплина сформировалась около 160 лет назад [1], то онкоурология – специальность относительно молодая и формировалась на наших глазах. Благодаря усилиям одного из ведущих урологов и онкологов проф. Б. П. Матвеева на базе РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в 80‑е годы прошлого столетия было создано первое отделение онкоурологии, которое в дальнейшем по праву возглавило развитие новой специальности. Следом практически во всех ведущих онкологических центрах страны были открыты подобные отделения. Новой вехой в формировании онкоурологии было принятие решения ведущими урологами и онкологами России в 2005 г. об основании тематического журнала «Онкоурология» и создание Российского общества онкоурологов (РООУ). В первом номере журнала «Онкоурология» его главный редактор Б. П. Матвеев привел данные, согласно которым в 2003 г. в России злокачественными новообразованиями (ЗНО) мочевых и мужских половых органов заболело более 43 тыс. человек, что составило 9,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости [2]. Какое же место в структуре общей онкологической заболеваемости занимает онкоурология сегодня – спустя 10 лет?

10

Материалы По данным МНИОИ им. П. А. Герцена МЗ РФ [3] в 2012 г. в России первично выявлен 525 тыс. 931 случай ЗНО (на учет в онкологические учреждения поставлено 480 тыс. 28 пациентов), в том числе 240 тыс. 938 мужчин и 284 тыс. 993 женщины. Прирост данного показателя по сравнению с 2011 г. составил 0,7 %. На конец отчетного 2012 г. контингент больных с ЗНО, состоявших на учете в онкологических учреждениях, включал 2 млн 995 тыс. 566, т. е. 2,1 % населения страны. При этом 1 млн 529 тыс. 942 пациента, или 51,1 % всех больных с ЗНО, находившихся под наблюдением в онкологических учреждениях, состояли на учете 5 лет и более. В то же время в 2012 г. на учет в московских онкологических диспансерах взято 36 тыс. 27 жителей города, больных ЗНО. Находились на учете на конец 2012 г.

240 тыс. 347 пациентов (2076,1 на 100 тыс. населения), из них 5 лет и более – 112 тыс. 826 больных, что составило 46,9 %. К сожалению, онкоурологические заболевания не всех локализаций подлежат учетной форме, в нее входят только наиболее распространенные нозологии – рак предстательной железы (РПЖ), рак почки (РП) и рак мочевого пузыря (РМП). Но даже анализ этих данных указывает на огромную долю данных патологий в структуре общей онкологической статистики (табл. 1). Таким образом, по данным ведущего онкологического учреждения МЗ РФ, доля трех основных онкоу-

Лекция

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 1. Статистические данные по нозологиям

Нозология

Взято на учет

Состояло на учете

Из них более 5 лет

Россия

Москва

Россия

Москва

Россия

Москва

РПЖ

27 046

3 755

134 005

23 854

43 203

7 545

РП

18 049

1 292

121 095

10 518

61 796

5 139

РМП

13 015

988

87 086

6 593

42 586

3 015

Итого

58 110

6 035

342 186

40 965

147 585

15 699

Таблица 2. Ранговые позиции заболеваемости по г. Москве 2011 г. Ранг

Локализация

2012 г.

Заболеваемость на 100 тыс.

Доля в структуре, %

Заболеваемость на 100 тыс.

Доля в структуре, %

1

Рак молочной железы

47,8

13,7

50,0

14,0

2

РПЖ

34,2

9,8

35,6

10,0

3

Рак кожи

34,0

9,7

32,3

9,0

4

Рак ободочной кишки

29,2

8,4

30,5

8,5

5

Рак легкого

24,3

7,0

25,6

7,2

6

Рак желудка

23,2

6,6

24,5

6,9

7

Рак тела матки

15,4

4,4

15,2

4,3

8

Рак прямой кишки

12,8

3,7

13,2

3,7

9

РП

11,7

3,4

12,8

3,6

10

Рак поджелудочной железы

10,6

3,0

10,8

3,0

рологических локализаций в общей онкологической патологии среди впервые выявленных больных за 2012 г. составила 12,1 % по России и 16,75 % по Москве; среди контингентов, состоящих на учете на конец 2012 г., – 11,4 % по России и 17,0 % по Москве; более 5 лет состояли на учете – 9,65 % по России и 13,9 % по Москве. Если же обратиться к данным канцер-регистра г. Москвы, картина представляется еще более впечатляющей в связи с тем, что здесь благодаря работе онкоурологической службы диспансеров учитываются и другие (более редкие, но не менее значимые) онкоурологические локализации. В структуре заболеваемости РПЖ прочно удерживает 2‑е место после РМЖ, составляя 10 %; РП находится на 9‑й позиции (3,6 %). Данные в абсолютных цифрах с распределением по полу представлены на рис. 1. Относительно неплохо выглядят и статистические показатели по контингентам, состоящим на учете больных ЗНО на конец 2012 г. (табл. 3). РПЖ находится на 3‑й позиции, а РП поднялся до 6‑го места. Это лиш-

ний раз свидетельствует о том, что комбинированный и комплексный подход к противоопухолевому лечению приносит свои положительные результаты. В связи с тем, что в Москве ведется учет всех онкоурологических больных, их доля (табл. 4) в структуре общей онкологической заболеваемости в 2012 г. составила – 16,5 %, т. е. 1/6 часть. Локализованные формы ЗНО (табл. 5) уставлены у 65,1 % при РПЖ (по России – 48,3 %), у 59,8 % при РП (по России – 55,8 %), у 52,4 % при РМП (по России – 37,4 %), у 54,9 % при раке полового члена, у 34,2 % при раке яичка, у 25 % при раке лоханки и у 13,6 % при раке мочеточника. Приведенные показатели значительно выше средних по России, что обусловлено оснащенностью лечебных учреждений диагностической аппаратурой, внедрением скрининга, высокой квалификацией медицинского персонала, тесным сотрудничеством с ведущими онкологическими и урологическими учреждениями страны, проводящейся реорганизацией онкологической службы г. Москвы. В то же время ранняя диагностика ЗНО позволяет сни11

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Лекция

Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Москвы, 2012 г.

16 521 Рак предстательной железы 2 Рак легкого

21 210

1982

Рак молочной железы 2 Рак кожи

2152

1404

3 Рак ободочной кишки

1921

3762

1

5231

1

3

Рак желудка

4

Рак ободочной кишки 1297

4 Рак тела матки

1606

5

Рак кожи

5 Рак желудка

1185

6

Рак мочевого пузыря 755

6 Рак яичника

921

7

Рак прямой кишки

706

7 Рак шейки матки

855

706

8 Рак легкого

717

513

9 Рак прямой кишки

688

10 Рак почки

646

1255

Рак почки Рак поджелудочной 9 железы 10 Рак гортани 8

348

мужчины женщины

Рис. 1. Заболеваемость ЗНО населения г. Москвы на 2012 г. Таблица 3. Контингент онкологических больных в г. Москве (число состоящих на учете в 2011 г. и на конец 2012 г.)

Таблица 4. Число заболевших онкоурологическими ЗНО в г. Москве Нозология

2012 г.

2011 г.

РПЖ

3 762

3 610

РП

1 352

1 238

1 036

889

Контингент Ранг

Локализация 2011 г.

2012 г.

1

Рак молочной железы

50 199

56 538

РМП

2

Рак кожи

20 320

24 401

Рак яичка

117

86

3

РПЖ

17 818

23 784

Рак лоханки

56

33

4

Рак ободочной кишки

15 907

18 353

Рак полового члена

31

31

5

Рак тела матки

15 760

17 815

Рак мочеточника

22

16

6

РП

9 437

11 070

Другие локализации

10

7

7

Рак желудка

9 213

10 187

Итого

6 386

5 910

8

Рак шейки матки

9 082

9 909

Всего онкобольных

38 770

9

Рак щитовидной железы

7 830

8 870

10

Рак прямой кишки

7 597

8 579

221 743

255 918

Всего онкобольных

зить затраты на лечение онкоурологических больных в начальных стадиях, так как в большинстве случаев не требуется (или потребности минимизированы) комбинированного и комплексного лечения. Это, в свою очередь, позволяет экономить средства для лечения распространенных ЗНО (с применением высокотехнологичной помощи, приобретением дорогостоящих современных противоопухолевых препаратов).

12

Внедрение в онкоурологическую практику современных методов лечения (малоинвазивные эндоскопические хирургические вмешательства при РП, лоханки и мочеточника, РПЖ, таргетная терапия при РП и РПЖ и др.) позволило улучшить результаты лечения. Кроме того, применяется более активная тактика при метастатическом раке (метастазэктомия в случаях отдаленных метастазов в легкие, кости, печень и другие органы; современная лучевая терапия в виде стереотаксиса и гамманожа при метастазах в головной мозг и др.). Такие заболевания, как РПЖ и РП, уже давно перешли в хронические заболевания даже при ме-

Лекция

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 5. Распределение онкоурологических больных по стадиям в г. Москве, 2012 г. Стадия, % Локализазция

Всего I

II

III

IV

Hет сведений

РПЖ

12,1

53,0

21,3

12,1

1,5

3762

РП

44,3

15,5

17,2

18,6

4,4

1352

РМП

52,4

23,6

12,6

8,2

2,9

1036

Рак яичка

34,2

28,2

29,9

0,0

6,8

117

Рак лоханки

25,0

17,9

30,4

25,0

1,8

56

Рак полового члена

22,6

32,3

16,1

22,6

3,2

31

Рак мочеточника

13,6

45,5

18,2

9,1

9,1

22

ЗНО других локализаций

40,0

30,0

20,0

0,0

10,0

10

Всего

26,1

39,4

19,2

12,7

2,5

6386

тастазировании, поскольку современные препараты позволяют продлить жизнь на годы. В связи с этим большее внимание стали уделять и качеству жизни онкоурологических пациентов. Особенно наглядно это проявляется при костных метастазах (в частности, применение эндопротезирования) и метастазах в головной мозг (стереотаксис и гамма-нож). В результате отмечается постоянный прирост онкоурологических больных разных контингентов за счет пролеченных пациентов. Численность онкоурологических больных в г. Москве на 2012 г. по нозологиям представлена следующим образом: РПЖ – 23 784, РП – 11 070, РМП – 6 943, рак яичка – 1040, рак лоханки – 243, рак полового члена – 215, рак мочеточника – 121, ЗНО других локализаций – 66, итого – 43 482. Всего онкобольных – 235 053. Доля онкоурологических больных среди всех онкологических пациентов, состоящих на учете на конец 2012 г. в г. Москве, составила 18,5 %, а это почти 1/5 часть контингента больных с ЗНО.

При этом мы не учитывали пациентов с местнораспространенными опухолями других локализаций с вовлечением урологических органов. Во многих случаях именно онкоурологи (или с их участием) выполняют комбинированные хирургические вмешательства (при раке дистальных отделов толстой кишки и других опухолях малого таза – вплоть до эвисцерации органов таза, при забрюшинных опухолях и др.). Многие послеоперационные осложнения в онкогинекологии, онкопроктологии и других смежных областях требуют помощи онкоурологической службы. Все вышесказанное подчеркивает ранговую значимость онкоуролога в онкологии, урологии и хирургии. Заключение Таким образом, доля заболеваемости только трех основных онкоурологических локализаций (РПЖ, РП и РМП) за последние 10 лет (2003–2012 гг.) возросла до 12,1 % (более 58 тыс. человек) в сравнении со всей группой онкоурологических ЗНО в 2003 г. (9,4 % – 43 тыс. человек). Контингент больных с ЗНО, состоящих на учете на конец 2012 г., в России составляет без малого 3 млн человек (более 2 % населения страны). В Москве доля впервые заболевших онкоурологических больных в 2012 г. составила 1/6 часть (16,5 %) от общей заболеваемости ЗНО и почти 1/5 (18,5 %) от общего числа состоящих на учете онкологических больных.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Лопаткин Н.А. Онкология и урология – связь между специальностями. Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2006. С. 13.

2. Матвеев Б.П. Приветственное обращение. Онкоурология, 2005;1:5.

3. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году.

Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена». М., 2013. С. 4, 128, 132, 136.

13

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Безопасность и целесообразность использования трансперитонеального лапароскопического доступа для выполнения радикальной нефрэктомии при клинически локализованном раке почки В. Б. Матвеев, И. Г. Комаров, М. И. Волкова, И. Я. Скворцов, М. И. Комаров, В. А. Черняев, А. В. Климов ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Максим Игоревич Комаров 0050037@mail.ru Цель исследования – сравнение непосредственных, онкологических и функциональных результатов, а также качества жизни пациентов, подвергнутых открытой и лапароскопической трансперитонеальной радикальной нефрэктомии (РНЭ) при клинически локализованном раке почки (РП). Материалы и методы. Ретроспективно отобраны данные 426 больных РП стадии cT1–2N0M0, подвергнутых нефрэктомии в период с 1991 по 2011 г. Медиана возраста составила 57 лет. Соотношение мужчин и женщин – 1,1:1. Медиана наибольшего диаметра опухоли – 5,0 ± 2,2 см. Всем 426 пациентам выполнена РНЭ: 211 (49,5 %) – открытым доступом, 215 (50,5 %) – трансперитонеальная лапароскопическая. Группы пациентов, оперированных разными доступами, были сопоставимы по основным признакам, однако в лапароскопической группе преобладала доля опухолей стадии сТ1а. Медиана наблюдения – 50,0 ± 12,3 мес. Результаты. Достоверных различий частоты интраоперационных и послеоперационных осложнений лапароскопических и открытых нефрэктомий не выявлено. Пятилетняя общая, специфическая и безрецидивная выживаемость больных, подвергнутых открытой нефрэктомии, составила 95,4; 98,4 и 92,2 %, лапароскопической нефрэктомии – 94,5; 100,0 и 93,6 % соответственно (р > 0,05 для всех). Частота наблюдений острого нарушения почечной функции и его распределение по классам RIFLE, острого диализа, снижения и продолжающегося снижения скорости клубочковой фильтрации, распределение больных по стадиям хронической болезни почек после РНЭ не зависели от хирургического доступа (р > 0,05 для всех). По данным анкетирования QLQ-30, лапароскопический доступ по сравнению с лапаротомным достоверно улучшает качество жизни пациентов в течение 1 мес после РНЭ. Выводы. Лапароскопическая трансперитонеальная РНЭ – безопасная альтернатива открытым операциям, позволяющая улучшить качество жизни больных клинически локализованным РП в течение 1 мес после хирургического вмешательства. Ключевые слова: рак почки, хирургическое лечение, радикальная нефрэктомия, показания, лапароскопический доступ, открытый доступ, осложнения, выживаемость, прогноз The safety and expediency of using a transperitoneal laparoscopic access to radical nephrectomy for clinically localized kidney cancer V. B. Matveev, I. G. Komarov, M. I. Volkova, I. Ya. Skvortsov, M. I. Komarov, V. A. Chernyaev, A. V. Klimov N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Objective: to compare immediate, oncological, and functional results, as well as quality of life in patients undergoing open and laparoscopic transperitoneal radical nephrectomy (RNE) for clinically localized kidney cancer (KC).

Subjects and methods. Data from 426 cT1-2N0M0 KC patients after radical nephrectomy in 1991 to 2011 were retrospectively selected. Their median age was 57 years. The male/female ratio was 1.1:1. The median highest tumor diameter was 5.0±2.2 cm. RNE was carried out in all 426 patients: in 211 (49.5 %) patients through open access and in 215 (50.5 %) through transperitoneal laparoscopic one. The patient groups operated on via different accesses were matched for major signs; however, the laparoscopy group displayed a preponderance of cT1a tumors.

The median follow-up was 50.0±12.3 months.

Results. There were no significant differences in the frequency of intraoperative and postoperative complications of laparoscopic and open nephrectomies. The five-year overall, specific, and relapse-free survival rates in the patients who had undergone open nephrectomy were 95.4, 98.4, and 92.2 %, respectively; those in the patients who had laparoscopic nephrectomy were 94.5, 100.0, and 93.6 %, respectively (p > 0.05 for all). The incidence of acute renal dysfunction and its distribution according to the RIFLE classes, the rate of acute dialysis and that of a decrease and a continued reduction in glomerular filtration rate, as well as the distribution of patients according to the stages of chronic kidney disease after RNE did not depend on the surgical access (p > 0.05 for all). The QLQ-30 survey data show that the laparoscopic access versus the laparotomic one improves quality of life within 1 month after RNE. Conclusion. Laparoscopic transperitoneal RNE is a safe alternative to open surgery that can improve quality of life in the patients with clinically localized kidney cancer within one month after surgical intervention.

Key words: kidney cancer, surgical treatment, radical nephrectomy, indications, laparoscopic access, open access, complications, survival, prognosis

14

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Введение Радикальная нефрэктомия (РНЭ) остается одним из методов, рекомендованных для хирургического лечения рака почки (РП). Постепенно возрастающая частота выявления клинически локализованных форм заболевания привела к повышению доли лапароскопических операций среди хирургических вмешательств, выполняемых при РП. Цель исследования – изучение безопасности и целесообразности использования трансперитонеального лапароскопического доступа для выполнения РНЭ при клинически локализованном РП путем сравнения непосредственных, онкологических и функциональных результатов, а также качества жизни пациентов, подвергнутых открытым и эндоскопическим операциям. Материалы и методы В исследование ретроспективно отобраны данные 426 больных клинически локализованным РП, подвергнутых нефрэктомии в период с 1991 по 2011 г. Медиана возраста – 57 (23–80) лет. Соотношение мужчин и женщин – 1,1:1. Поражение правой почки диагностировано в 216 (50,7 %), левой – в 210 (49,3 %) случаях. Опухоль локализовалась в верхнем полюсе у 128 (30,0 %), в среднем сегменте – у 156 (36,6 %), в нижнем полюсе – у 142 (33,4 %) из 426 больных. Медиана наибольшего диаметра опухоли – 5,0 ± 2,2 см. Клиническая стадия сТ1а выявлена в 113 (26,5 %), cT1b – в 224 (52,5 %), сТ2а – в 37 (8,7 %), cT2b – в 52 (12,2 %) из 426 наблюдений. Ни у одного пациента не было радиологически определяемых регионарных и отдаленных метастазов. Сопутствующие заболевания, ухудшающие почечную функцию, диагностированы в 32,6 % случаев. Медиана индекса сопутствующих заболеваний Чарльсона в группе составила 3 ± 1,3. Медиана индекса массы тела (ИМТ) – 28,7 ± 5,2, ожирение (ИМТ ≥ 30) имело место у 168 (39,4 %) пациентов. Согласно классификации ASA класс операционного риска расценен как I–II у 253 (59,4 %), III–IV – у 173 (40,6 %) больных. Всем 426 пациентам выполнена РНЭ, при этом 211 (49,5 %) – открытая, 215 (50,5 %) – трансперитонеальная лапароскопическая. Объем операции во всех наблюдениях включал удаление почки с опухолью в пределах фасции Героты. Регионарные лимфатические узлы (ЛУ) удаляли во время всех 211 открытых нефрэктомий. Ипсилатеральная адреналэктомия проведена 132 больным, подвергнутым открытым операциям (рутинно – всем пациентам, оперированным до 2002 г., начиная с 2002 г. – при опухолях верхнего полюса почки, прилежавших к надпочечнику и 3 пациентам с узловыми образованиями в надпочечнике, выявленными при ревизии).

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Группы пациентов, оперированных разными доступами, были сопоставимы по основным демографическим признакам, распространенности опухолевого процесса и соматическому состоянию. Среди пациентов, подвергнутых лапароскопическим операциям, достоверно преобладала доля опухолей стадии сТ1а по сравнению с группой пациентов, оперированных лапаротомным доступом (табл. 1). Ни один из 246 пациентов не получал дополнительного лекарственного или лучевого лечения. Медиана наблюдения составила 50,0 ± 12,3 мес. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью общепринятых статистических методов при использовании блока программ SPSS 13.0 for Windows. Продолжительность жизни рассчитывали от даты хирургического вмешательства до последнего дня наблюдения или смерти. Почечную функцию оценивали с помощью вычисления скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до операции, в раннем (≤ 28 дней) и позднем (> 28 дней) послеоперационном периодах; до операции и в позднем послеоперационном периоде почечная функция классифицировалась по системе KDOQI, в раннем послеоперационном периоде – по системе RIFLE. Для оценки качества жизни использовали анкету EORTC QLQ-30. Результаты Использование лапароскопического доступа достоверно увеличивало продолжительность РНЭ с 120,0 ± 42,7 до 140,0 ± 44,5 мин (р = 0,001). По мере накопления опыта (> 100 операций) отмечено уменьшение медианы длительности лапароскопических операций на 60,0 ± 41,3 мин (р = 0,045). Достоверных различий в продолжительности открытых и лапароскопических операций, выполненных после накопления опыта, не выявлено (р = 0,321). Медиана объема кровопотери не зависела от хирургического доступа и составила 200 мл в обеих группах. Отмечена тенденция к увеличению частоты интраоперационных осложнений при использовании лапароскопической техники по сравнению с традиционной – 13 (6,2 %) и 7 (3,3 %) соответственно (р = 0,070). Конверсия потребовалась в 10 (4,7 %) из 215 лапароскопических операций в связи с развитием неконтролируемого кровотечения из крупных сосудов. Из 13 осложнившихся лапароскопических вмешательств 9 (69,2 %) выполнены в течение первого года освоения эндоскопической техники. Послеоперационные осложнения зарегистрированы у 10 (4,6 %) больных, подвергнутых открытой нефрэктомии, и у 15 (7,3 %) пациентов, которым операция была полностью выполнена лапароскопически (р = 0,675). Летальных исходов не было (табл. 2). Не выявлено корреляции длительности операций, объема кровопотери и частоты развития осложнений 15

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 1. Характеристика больных клинически локализованным РП, подвергнутых РНЭ

Характеристика

Пол: – муж.

– жен.

Группа открытых нефрэктомий (n = 211)

Всего (n = 426)

Группа лапароскопических нефрэктомий (n = 215)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

219 207

51,4 48,6

104 107

49,3 50,7

115 100

53,5 46,5

Возраст, медиана ± σ, лет

57 ± 10,8

57 ± 10,5

56 ± 11,1

р

0,221 0,478

Сторона поражения: – правая – левая

216 210

50,7 49,3

107 104

50,7 49,3

109 106

50,7 49,3

0,538

Локализация опухоли: – верхний полюс – средний сегмент – нижний полюс

128 156 142

30,0 36,6 33,4

61 78 72

28,9 36,9 20,0

67 78 70

31,2 36,2 32,6

0,654

Размер опухоли, медиана ± σ, см

5,0 ± 2,2

5,0 ± 2,1

5,0 ± 2,3

0,637

Стадия сТ: – сТ1а – сТ1b – cT2a – cT2b

113 224 37 52

26,5 52,5 8,7 12,2

41 126 18 26

19,4 59,7 8,5 12,3

72 98 19 26

33,5 45,6 8,8 12,1

0,007

Категория сN0, n

426

100,0

211

100,0

215

100,0

–

Категория М0, n

426

100,0

211

100,0

215

100,0

–

Заболевания, влияющие на функцию почек, n

139

23,8

67

31,8

72

33,5

0,390

Индекс Чарльсона

3 ± 1,3

3 ± 1,2

4 ± 1,4

0,272

ИМТ, медиана ± σ

28,7 ± 5,2

29,4 ± 5,1

29,0 ± 5,2

0,371

Класс операционного риска ASA: – ASA I – ASAII – ASA III – ASA IV

39 214 159 14

9,2 50,2 37,3 3,3

с ИМТ, а также стороной поражения, размерами и локализацией опухоли почки (r < 0,2 для всех). Значимых различий частоты выявления различных гистологических вариантов почечно-клеточного рака, а также степени анаплазии G между группами пациентов, оперированных разными доступами, не отмечено (р > 0,05 для всех). Среди больных, подвергнутых лапароскопическому вмешательству, зарегистрирована незначительно, но статистически достоверно более высокая частота выявления стадии рТ1а по сравнению с группой пациентов, которым выполнили открытые операции (26,5 и 19,4 % соответственно, р = 0,016) (табл. 3). Хирургический доступ не влиял на отдаленные результаты лечения. Частота наблюдений прогрессирования РП в группах пациентов, подвергнутых открытым и лапароскопическим нефрэктомиям, 16

16 100 88 7

7,6 47,4 41,7 3,3

23 114 71 7

10,7 53,0 33,0 3,3

0,267

не различалась – 15 (7,1 %) и 13 (6,0 %) соответственно (р = 0,403). Изолированный местный рецидив в забрюшинных ЛУ зарегистрирован у 1 (0,5 %), отдаленные метастазы – у 14 (6,6 %) больных после открытой нефрэктомии, в том числе солитарные метастазы у 4 (1,9 %) пациентов. После лапароскопической операции местный рецидив в забрюшинных ЛУ развился в 1 (0,5 %), отдаленные метастазы – в 12 (5,5 %) случаях (в том числе солитарные метастазы в 5 наблюдениях). В 11 случаях выполнено радикальное удаление местных рецидивов (n = 2) или солитарных метастазов (в легких – в 5 случаях, в костях, печени, головном мозге – по 1 случаю); 17 (60,7 %) пациентов получали системное лечение. Пятилетняя общая, специфическая и безрецидивная выживаемость больных, подвергнутых открытой

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Группа лапароскопических нефрэктомий (n = 205)

р

Таблица 2. Частота и структура осложнений РНЭ у больных клинически локализованным РП Группа открытых нефрэктомий (n = 211)

Всего (n = 426)

Осложнения

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Интраоперационные* Ранение сосудов

13

3,1

3

1,4

10

4,7

0,050

Ранение селезенки

5

1,2

4

1,9

1

0,5

0,445

Ранение диафрагмы

1

0,2

0

0

1

0,5

0,314

Эмфизема

1

0,2

0

0

1

0,5

0,271

Конверсия

10

2,3

–

–

10

4,7

–

Всего

20

4,7

7

3,3

13

6,2

0,070

4,6

15

7,3

0,657

Послеоперационные Всего

25

5,8

10

Послеоперационные хирургические Кровотечение из тканей ложа удаленной почки

3

0,7

2

0,9

1

0,5

0,345

Нагноившаяся гематома в ложе удаленной почки

2

0,5

0

0,0

2

0,9

0,631

Нагноение послеоперационной раны

2

0,5

0

0,0

2

0,9

0,357

Грыжа купола диафрагмы

1

0,2

0

0,0

1

0,5

0,453

Кишечная непроходимость

2

0,4

2

0,9

0

0,0

0,418

Итого

10

2,3

4

1,8

6

2,8

0,427

Повторные операции

7

1,6

3

1,4

4

1,9

0,367

Послеоперационные нехирургические Инфаркт миокарда

1

0,2

1

0,5

0

0,0

0,342

Инсульт

1

0,2

0

0,0

1

0,5

0,451

ТЭЛА

3

0,7

1

0,5

2

0,9

0,457

Пневмония

10

2,4

4

1,8

6

2,8

0,099

Итого

15

3,5

6

2,8

9

4,2

0,516

Летальность

0

0,0

0

0,0

0

0,0

–

*Рассчитано для 215 больных, которым планировалось выполнение РНЭ лапароскопическим доступом.

нефрэктомии, составила 95,4; 98,4 и 92,2 %, в группе лапароскопических операций – 94,5; 100,0 и 93,6 % соответственно (р > 0,05 для всех). При стратификации результатов по демографическим признакам, гистологическому строению опухоли, степени анаплазии G, категориям pT, N, M достоверных различий в выживаемости между группами пациентов, подвергнутых открытым и лапароскопическим операциям, не выявлено (р > 0,05 для всех). Различий в исходной медиане СКФ у пациентов, оперированных открытым и лапаротомным доступами,

не выявлено – 83,3 мл/мин/1,73 м2 и 84,3 мл/мин/1,73 м2 соответственно (р = 0,734). Частота острого нарушения почечной функции не зависела от хирургического доступа: 58 (27,5 %) случаев в группе открытой и 52 (24,2 %) – в группе лапароскопической нефрэктомии (р = 0,252). Распределение больных с острым нарушением почечной функции по классам RIFLE в группах не различалось (р = 0,515) (табл. 4). Частота проведения острого диализа после открытой и лапароскопической нефрэктомии была одинакова – 5 (2,4 %) и 4 (1,9 %) больных соответственно (р = 0,488).

17

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 3. Результаты гистологического исследования материала РНЭ при клинически локализованном РПЭ Всего (n = 426)

Признак

Группа лапароскопических нефрэктомий (n = 215)

Группа открытых нефрэктомий (n = 211)

р

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Гистологический вариант: – светлоклеточный – папиллярный – хромофобный

385 14 27

90,4 3,3 6,3

194 5 12

91,9 2,4 5,7

191 9 15

88,8 4,2 7,0

0,481

Степень анаплазии G: – G1 – G2 – G3

68 309 49

15,9 72,6 11,5

38 148 25

18,0 70,1 11,9

30 161 24

14,0 74,9 11,1

0,559

Стадия рТ: – рТ1а – рТ1b – рТ2а – рТ2b – рТ3а

113 224 30 7 52

26,5 52,6 7,0 1,6 12,2

41 126 14 4 26

19,4 59,7 6,6 1,9 12,3

72 98 16 3 26

33,5 45,6 7,4 1,4 12,1

0,016

pN1*

–

–

11

5,2

–

–

–

Метастаз в надпочечник**

–

–

3

2,2

–

–

–

* Рассчитано в группе из 211 больных, подвергнутых открытой РНЭ с регионарной лимфодиссекцией. ** Рассчитано в группе из 132 больных, подвергнутых адреналэктомии.

Снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 (хроническая болезнь почек (ХБП) ≥ III стадии) отмечено у 91 (43,1 %) больного, подвергнутого открытой РНЭ, и у 83 (38,6 %) пациентов, которым выполнена лапароскопическая операция, т. е. статистически достоверных различий не выявлено (р = 0,808). Выраженное снижение СКФ (< 30 мл/мин/1,73 м2) зарегистрировано в 16 (7,6 %) и 14 (6,5 %) случаях в группах соответственно. Почечная недостаточность, требующая проведения программного диализа, развилась только в 1 наблюдении после открытой нефрэктомии. Продолжающееся снижение СКФ ≥ 4 мл/мин/1,73 м2 в год

среди больных с ХБП ≥ III стадии имело место у 8 (3,8 %) и 4 (1,8 %) больных, подвергнутых открытым и лапароскопическим нефрэктомиям соответственно. Частота снижения и продолжающегося снижения СКФ, распределение по стадиям ХБП не зависели от хирургического доступа (р > 0,05 для всех) (табл. 5). При сравнении результатов анкетирования 26 больных, подвергнутых открытой нефрэктомии, и 26 пациентов, которым была выполнена лапароскопическая операция, достоверных различий в исходной субъективной оценке респондентами собственного состояния относительно боли, физических способно-

Таблица 4. Острое нарушение почечной функции у больных клинически локализованным РП в течение 28 дней после РНЭ Всего (n = 426)

Острое нарушение почечной функции

Группа открытых нефрэктомий (n = 211)

Группа лапароскопических нефрэктомий (n = 215)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Нет

316

74,2

153

72,5

163

75,8

Есть

110

25,8

58

27,5

52

24,2

R (risk)

31

7,3

15

7,1

16

7,4

I (injury)

41

9,6

22

10,4

19

8,8

F (failure)

35

8,2

20

9,5

15

7,0

L (loss)

2

0,5

0

0,0

2

0,9

E (end stage kidney disease)

1

0,2

1

0,5

0

0,0

Диализ

9

2,1

5

2,4

4

1,9

18

р

0,252

0,515

0,488

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 5. СКФ в позднем послеоперационном периоде после РНЭ

ХБП, стадия

Группа открытых нефрэктомий (n = 211)

Всего (n = 426)

СКФ, мл/мин/1,73 м2

Группа лапароскопических нефрэктомий (n = 215)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

I

> 90

103

24,2

48

22,7

55

25,6

II

60–90

149

35,0

72

34,1

77

35,8

III

45–59

118

27,7

60

28,4

58

27,0

30–44

26

6,1

15

7,1

11

5,1

IV

15–29

29

6,8

15

7,1

14

6,5

V

< 15

1

0,2

1

0,5

0

0,0

12

2,8

8

3,8

4

1,8

Снижение СКФ ≥ 4 мл/мин/1,73 в год

м2

стей, возможности осуществлять квалифицированную трудовую деятельность, социальной адаптации и качества жизни не выявлено (р > 0,05 для всех). При сравнительном анализе качества жизни пациентов, оперированных разными доступами, отмечено, что интенсивность болевого синдрома на 1, 3, 7‑е сутки и через 1 мес после операции достоверно ниже среди больных, которым хирургическое вмешательство производили лапароскопически (p < 0,05). Аналогично, респонденты, перенесшие малоинвазивную операцию, выше оценивали свои физические способности по сравнению с пациентами, подвергнутыми открытой нефрэктомии (р < 0,05). Вероятнее всего, именно эти 2 фактора послужили причиной лучшего качества жизни больных основной группы в течение 1 мес после операции (р < 0,05). Через 1 мес после хирургического вмешательства пациенты, подвергнутые открытой нефрэктомии, ниже оценивали свою способность к квалифицированному труду, чем больные, перенесшие лапароскопическую операцию (р < 0,05). В более поздние сроки достоверных различий по всем шкалам между группами не выявлено (р > 0,05). Обсуждение В настоящее время используется 2 основных доступа для выполнения РНЭ: лапаротомный и трансперитонеальный лапароскопический. Мы провели сравнительный анализ непосредственных, отдаленных онкологических и функциональных результатов, а также качества жизни сопоставимых групп пациентов, подвергнутых лапароскопическим (n = 215) и открытым (n = 211) операциям. Согласно некоторым данным использование лапароскопического доступа увеличивает длительность РНЭ [1, 2]. Действительно, в нашей серии наблюдений медиана длительности открытых операций была до-

р

0,808

0,320

стоверно меньше, чем лапароскопических. Однако по мере накопления опыта продолжительность лапароскопических вмешательств значимо снизилась и перестала отличаться от открытых нефрэктомий. В рандомизированном исследовании B. Peng и соавт. использование лапароскопического доступа опытными хирургами также не влияло на длительность операции [3]. Следовательно, освоение техники лапароскопической хирургии позволяет выполнять РНЭ, не увеличивая продолжительность вмешательства. Некоторые авторы отмечают, что увеличенное изображение операционного поля и высокое внутрибрюшное давление при лапароскопии дают возможность достоверно снизить объем кровопотери во время РНЭ [1–3]. В нашей серии наблюдений хирургический доступ не влиял на медиану объема кровопотери, которая составила 200 мл в обеих группах. Частота запротоколированных интраоперационных осложнений, развившихся во время лапароскопических нефрэктомий, была несколько выше, чем при открытых операциях (6,2 и 3,3 % соответственно, р = 0,070). Однако многие интраоперационные осложнения, обсуждаемые в публикациях, касающихся лапароскопической хирургии, в сериях открытых операций обычно не отмечаются и расцениваются лишь как особенность оперативного вмешательства. Структура интраоперационных осложнений у наших больных, оперированных открытым и лапароскопическим доступами, оказалась сходной и была представлена ранением крупных сосудов и органов, расположенных рядом с почкой (селезенка, диафрагма). Среди интраоперационных осложнений лапароскопических РНЭ другие авторы также описывают неконтролируемое кровотечение, кроме того упоминаются ранения печени, селезенки и толстой кишки [4–6]. В литературе нередко обсуждаются не зарегистриро19

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ванные в нашей серии наблюдений осложнения, связанные с установкой портов, такие как ранения магистральных сосудов, кишки и других внутренних органов, гематома передней брюшной стенки [6]. Наиболее серьезную проблему во время лапароскопических нефрэктомий, особенно на этапе освоения метода, представляло собой повреждение крупных сосудов, таких как аорта, нижняя полая вена, почечная вена и ее коллатерали (4,7 %). Неконтролируемое кровотечение затрудняло визуализацию и требовало конверсии для безопасного завершения хирургического вмешательства. В дальнейшем совершенствование техники эндоскопических манипуляций позволило снизить частоту ранений сосудов и ликвидировать дефекты сосудистой стенки клипированием и/или прошиванием без выполнения лапаротомии. Процент конверсий в разных сериях наблюдений колеблется от 0 до 10 % [1–6], что соответствует нашим данным (4,7 %). Единственным показанием к лапаротомии в нашей серии наблюдений являлось неконтролируемое кровотечение. Как и любая другая хирургическая методика, лапароскопическая РНЭ требует времени для освоения соответствующих навыков. В многоцентровом исследовании, включившем 185 больных, продемонстрировано, что 71 % всех осложнений развивается во время 20 первых вмешательств [7], что согласуется с нашими результатами. Девять из 13 осложнившихся хирургических вмешательств были выполнены в течение первого года освоения техники эндоскопических операций. В нерандомизированном исследовании C. Gratzke и соавт. не выявлено достоверных различий частоты осложнений эндоскопических и открытых РНЭ (13,9 и 16,2 % соответственно) [2]. В нашей серии наблюдений частота послеоперационных осложнений не зависела от хирургического доступа (7,3 и 4,6 % соответственно). Процент хирургических осложнений (2,8 и 1,8 % соответственно) и повторных хирургических вмешательств (1,9 и 1,4 % соответственно) после открытых и лапароскопических РНЭ не различался, а вот их структура была достаточно специфичной для каждого доступа. Так, среди пациентов, подвергнутых лапаротомии, в 2 случаях развилась спаечная кишечная непроходимость, обусловленная манипуляциями в открытой брюшной полости и потребовавшая выполнения повторной операции. У 2 больных «лапароскопической группы» в связи с неадекватной эвакуацией крови из ложа удаленной почки во время хирургического вмешательства образовалась гематома, потребовавшая в дальнейшем чрескожного пункционного дренирования. У 1 пациента в связи с появлением грыжи купола диафрагмы, травмированного и клипированного во время лапароскопической нефрэктомии, потребовалось повторное хирургическое вмешательство – ушивание дефекта. Помимо этого, 20

в обеих группах имели место кровотечения из тканей ложа удаленной почки. Среди послеоперационных нехирургических осложнений в нашей серии наблюдений преобладали сердечно-сосудистые инциденты и пневмония. Сходные данные приводят другие авторы [4–6]. По данным R. G. Holzheimer, гиперкоагуляция, ассоциированная с опухолевыми заболеваниями, и повышение внутрибрюшного давления при создании пневмоперитонеума приводят к повышению риска развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) (0,04–1,6 %) при выполнении лапароскопических операций [8]. В нашей серии наблюдений данное осложнение развилось у 1 (0,5 %) пациента, оперированного открытым, и у 2 (0,9 %) – лапароскопическим доступом. Мы полагаем, что относительно низкая частота ТЭЛА в нашей работе связана с адекватной профилактикой данного нежелательного явления, рутинно применяемой в клинике (назначение низкомолекулярных гепаринов и компрессионная терапия) [9]. РНЭ независимо от доступа ассоциирована с низкой летальностью, составляющей 0–4 % [1–7]. В нашей серии наблюдений смертельных исходов не зарегистрировано. Мы не выявили корреляции непосредственных результатов (длительность, объем кровопотери, частота осложнений и конверсий) лапароскопических РНЭ и ИМТ. Это свидетельствует о возможности выполнения эндоскопических операций больным, страдающим ожирением, что может снизить частоту послеоперационных осложнений [7] и облегчить раннюю активацию у данной категории пациентов за счет снижения болевого синдрома [10]. Непосредственные результаты лапароскопической РНЭ не зависели от характеристик опухолевого процесса, что позволяет безопасно планировать использование лапароскопического доступа независимо от стороны поражения, размеров и расположения клинически локализованной опухоли почки. Частота и локализация рецидивов РП в нашей серии наблюдений не зависели от доступа, которым была выполнена РНЭ, что согласуется с результатами C. Gratzke и соавт. [2]. Это свидетельствует об онкологической адекватности эндоскопической методики. В нашей серии не отмечено случаев появления рецидивов в зоне установки порта. В литературе описано несколько подобных случаев [11]. На наш взгляд, соблюдение стандартных принципов абластики, отказ от морцелляции и применение специального мешка LapSac для экстракции почки являются эффективными методами профилактики имплантационных метастазов. В нашем исследовании не выявлено влияния хирургического доступа на выживаемость больных клинически локализованным РП, подвергнутых РНЭ. Это

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

согласуется с результатами других авторов. По данным C. Gratzke и соавт., при наблюдении в течение 50 мес и более общая, специфическая и безрецидивная выживаемость не зависела от хирургического доступа, использованного для выполнения РНЭ [2]. Аналогичные данные опубликованы А. Hemal и соавт. [1]. Функциональные результаты РНЭ не зависели от хирургического доступа как по нашим данным, так и по некоторым ранее опубликованным сообщениям [1, 3]. Лишь C. Gratzke и соавт. отметили преимущество открытого доступа по сравнению с лапароскопическим: частота повышения уровня креатинина через 6 мес после хирургического лечения в группах составили 18 и 34 % соответственно. Однако к результатам автора следует относиться с определенной осторожностью в связи с неадекватным выбором критерия оценки почечной функции и малым сроком наблюдения [2]. По данным нашего анкетного исследования, лапароскопический доступ достоверно улучшает качество жизни больных в течение первого месяца после нефрэктомии за счет снижения интенсивности и уменьшения длительности болевого синдрома, редукции сроков реконвалесценции, восстановления физических способностей, а также укорочением периода возвращения к профессиональной деятельнос-

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

ти. В 1 нерандомизированном исследовании проводился сравнительный анализ качества жизни больных, подвергнутых открытой и лапароскопической РНЭ, с помощью анкетирования (SF-36). При медиане наблюдения 22 мес различий результатов между группами не выявлено в отношении как ментального, так и физического компонентов [2]. Выводы Лапароскопическая нефрэктомия является безопасной альтернативой открытым операциям при клинически локализованном РП. При наличии достаточного опыта использования эндоскопической техники непосредственные (длительность операции, объем кровопотери, частота и структура осложнений), онкологические (частота и локализация рецидивов, отдаленная выживаемость) и функциональные (острое нарушение почечной функции, частота показаний к острому диализу, ХБП ≥ III стадии, прогрессирующее снижение СКФ) результаты лапароскопических нефрэктомий сопоставимы с таковыми открытых операций. Лапароскопический доступ достоверно улучшает качество жизни в раннем послеоперационном периоде и позволяет добиться хорошего косметического эффекта.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hemal A. K., Kumar A., Kumar R. et al.

Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors: a long-term prospective comparison. J Urol 2007;177:862–6.

2. Gratzke C., Seitz M., Bayrle F. et al. Quality of life and perioperative outcomes after retroperitoneoscopic radical nephrectomy (RN), open RN and nephron-sparing surgery in patients with renal cell carcinoma. BJU Int 2009;104:470–5.

3. Peng B., Zheng J.‑H., Xu D.‑F., Ren J.‑Z. Retroperitoneal laparoscopic nephrectomy and open nephrectomy for radical treatment of renal cell carcinoma: A comparison of clinical outcomes. Acad J Sec Mil Med Univer 2006;27:1167–9.

4. Chan D. Y., Cadeddu J. A., Jarrer T. W. et al.

Laparoscopic radical nephrectomy: cancer control for renal cell carcinoma. J Urol 2001;166:2095–100.

5. Dunn M. D., Portis A. J., Shalhav A. L. et al.

Laparoscopic versus open radical nephrectomy: a 9‑year experience. J Urol 2000;164:1153–9.

6. Siquera T. M., Kuo R. L., Gardner T. A. et al.

Major complications in 213 laparoscopic nephrectomy cases: the Indianapolis experience. J Urol 2002;168:1361–5.

7. Gill I. S., Kavoussi L. R., Clayman R.F.V. et al. Complications of laparoscopic nephrectomy in 185 patients: a multiinstitutional review. J Urol 1995;154: 479–83.

8. Holzheimer R. G. Laparoscopic procedures as a risk factor of deep venous thrombosis,

superficial ascending thrombophlebitis and pulmonary embolism–case report and review of the literature. Eur J Med Res 2004;29:417–22.

9. Catheline J. M., Capelluto E., Gaillard J. L. Thromboembolism prophylaxis and incidence of thromboembolic complications after laparoscopic surgery.

Int J Surg Investig 2000;2(1):41–7.

10. Klingler H. C., Remzi M., Janetschek G., Marberger M. Benefits of laparoscopic renal surgery are more pronounced in patients with a high body mass index. Eur Urol 2003;43:522–7.

11. Kim I. Y., Clayman R. V. Laparoscopic radical nephrectomy. Genitourinary Oncology.

3d ed. Edit. N. J. Vogelzang, P. T. Scarding, W. U. Shipley, D. S. Coffey. USA: Lippincott Williams and Wilkins, 2005;731–739.

21

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Химиопрофилактика рака предстательной железы у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы с повышенным уровнем простатспецифического антигена Ю. И. Кушнирук, В. А. Ярош, М. Д. Дячук ГНУ «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» Государственного управления делами, Киев, Украина Контакты: Юрий Иванович Кушнирук nauka-pol1@ukr.net В работе приведены сравнительные результаты химиопрофилактики рака предстательной железы (РПЖ), проведенной 189 больным доброкачественной гиперплазией предстательной железы с уровнем простатспецифического антигена (ПСА) от 2,5 до 10,0 нг/мл в процессе 4‑годичной комбинированной (аводарт + омник) и монотерапии аводартом или омником. РПЖ выявлен по результатам биопсии у 14,3 % больных, лечившихся аводартом, и у 29,0 % получавших монотерапию омником (р < 0,05). Частота агрессивного РПЖ в группах пациентов, принимавших аводарт, была почти в 2 раза меньшей, чем при монотерапии омником. Длительное лечение аводартом безопасно при стабильном снижении базового уровня ПСА и дигидротестостерона, и наоборот, любое повышение содержания ПСА и даже эпизодическое снижение коэффициента свободного ПСА являются показаниями для трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы. Ключевые слова: рак предстательной железы, химиопрофилактика, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, комбинированная терапия, монотерапия, аводарт, омник Chemoprevention for prostate cancer in patients with benign prostate hyperplasia with elevated prostate-specific antigen levels Yu. I. Kushniruk, V. A. Yarosh, M. D. Dyachuk Research and Practical Center for Preventive and Clinical Medicine, State Administration of Affairs, Kiev, Ukraine The paper gives the comparative results of chemoprevention against prostate cancer (PC) in 189 patients with benign prostate hyperplasia with a prostate-specific antigen (PSA) level of 2.5 to 10.0 ng/ml during 4‑year combined (avodart + omnic) or monotherapy with either drug.

Biopsy revealed PC in 14.3 % of the patients treated with avodart and in 29.0 % of those who received omnic monotherapy (p < 0.05). In the avodart groups, the incidence rate of aggressive PC was almost twice the rate in the omnic monotherapy group. The long-term avodart therapy was safe with a stable reduction in the baseline levels of PCA and dihydrotestosterone, and conversely, any PSA rise and even an episodic fall in free PSA ratio are indications for transrectal multifocal prostate biopsy.

Key words: prostate cancer, chemoprevention, benign prostate hyperplasia, combination therapy, monotherapy, avodart, omnic

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее диагностируемым видом рака у мужчин [1–3]. В связи с высокой заболеваемостью [1, 3], медленным прогрессированием [4, 5], наличием предраковых состояний (простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN) и атипическая мелкоацинарная пролиферация (ASAP)) РПЖ представляет идеальную цель для его химиопрофилактики ингибиторами 5α-редуктазы [6–8]. С широким внедрением в лечебную практику единственного двойного ингибитора 5α-редуктазы аводарта появились новые возможности для химиопрофилактики РПЖ у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), однако его практическая и клиническая значимость до сих пор спорна [4–10].

22

Цель исследования – оценка результатов химиопрофилактики РПЖ у больных ДГПЖ с повышенным уровнем простатспецифического антигена (ПСА) в процессе 4‑годичной комбинированной (с омником) и монотерапии ингибитором 5α-редуктазы аводартом и сопоставление с первым уроселективным адреноблокатором (АБ) омником. Материалы и методы В исследование включено 189 больных в возрасте 50–96 лет со средне-тяжелой симптоматикой ДГПЖ в пределах 9–25 баллов, уровнем общего ПСА 2,5–10,0 нг/мл, коэффициентом ПСА (Kf/t) 6,5–76 %, максимальной скоростью потока мочи (Qmax) 15–4 мл, объемом остаточной мочи (Vом) до 150 мл, объемом предстательной железы (Vпж) 35–186 см3 при отрицательной

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

базовой биопсии предстательной железы (ПЖ). В зависимости от характера лечения все пациенты были разделены на 3 группы. В 1‑й группе (n = 61) проводили комбинированную терапию (КТ) аводартом и омником, во 2‑й группе (n = 53) – монотерапию аводартом (МА), в 3‑й группе (n = 75) – монотерапию омником (МО), в общепринятых дозировках на протяжении 4 лет. До и после лечения, а также через 1, 3 и каждые последующие 6 мес в процессе его проводили мониторинг общего и свободного ПСА, половых гормонов (общего тестостерона, дигидротестостерона (ДГТ) и эстрадиола, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) ПЖ, урофлоуметрию, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), а также мультимодальную магнитно-резонансную томографию (МРТ) со спектроскопией и по показаниям трансректальную мультифокальную биопсию ПЖ из 10–12 точек. Положительные биоптаты при РПЖ оценивали по шкале Глисона. Риск развития агрессивного рака и необходимость повторных биопсий определяли с помощью мультивариантного анализа динамики ПСА и половых гормонов, по наличию или отсутствию клинического прогрессирования ДГПЖ, остаточной мочи, мочеполовой инфекции, хронического простатита, а также предраковых состояний PIN, ASAP и пролиферативной воспалительной атрофии эпителия при предыдущих биопсиях. Результаты При КТ и МА положительный эффект наблюдался у 93 (81,6 %) из 114 больных, что выражалось снижением суммарного показателя по IPSS с 18,2 ± 2,1 до 11,3 ± 1,5 балла и увеличением Qmax с 9,1 ± 2,6 до 12,5 ± 0,9 мл/с (р < 0,01). Клиническое прогрессирование ДГПЖ, характеризующееся приростом балла по IPSS > 4 в год и увеличением Vпж > 5 %, зафиксировано у 18,4 % больных 1‑й и 2‑й групп против 32 % в группе МО (р < 0,05). Частота острой задержки мочеиспускания и оперативных вмешательств составила соответственно 3,0 и 9,4 % при КТ, 0,0 и 5,0 % при МА и 6,6 и 11,8 % при МО (р < 0,05). У 78,1 % пациентов, лечившихся аводартом (КТ + МА), наблюдалось типичное для него различное снижение базового уровня ПСА до 50 % за первые 3 мес без существенных изменений Kf/t в диапазоне 17,0–76,0 % с удержанием таких показателей до окончания лечения. У 25 (21,9 %) больных 1‑й и 2‑й групп и 42 (56 %) 3‑й группы (МО) зафиксированы различные повышения уровня ПСА в виде его годичного удвоения или прироста > 0,6 нг/мл, а также резкого подъема до 3‑кратного уровня с последующим снижением у 4 пациентов. Названным больным, а также мужчинам с эпизодическим снижением Kf/t ниже 15 % при наличии характерных для РПЖ изменений по данным ТРУЗИ, МРТ и спектроскопии проведены

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

биопсии ПЖ по показаниям. Всего биопсии ПЖ проведены 84 пациентам, в том числе 36 (30,7 %) в группах КТ и МА и 48 (64 %) в группе МО. РПЖ по результатам биопсии выявлен у 5 (14,3 %) больных, лечившихся аводартом, и у 11 (29,0 %) пациентов группы МО (р < 0,05). Кроме РПЖ, у 4 мужчин 1‑й и 2‑й групп выявлены предраковые состояния (PIN-3, ASAP-1). Среди больных РПЖ, которым проводилась КТ и МА, у 3 верифицирована аденокарцинома с 6 баллами по шкале Глисона и агрессивный рак с 8 баллами у 2 пациентов. Частота последнего при лечении аводартом была почти в 2 раза меньшей по сравнению с группой, в которой проводилась МО (соответственно 5,7 и 10,5 %), р < 0,05. Обсуждение Мы подошли к главному вопросу: создает ли применение аводарта (дутастерида) новые возможности и прогресс в химиопрофилактике РПЖ? Заболевание является идеальной моделью для профилактики: это не только наиболее встречающийся, но и возрастспецифичный рак у мужчин [5, 11]. Предупреждая болезнь, приостанавливая ее прогрессирование, мы освобождаем многих мужчин от бремени диагностических процедур и инвазивного лечения, существенно уменьшаем при этом финансовые затраты. Исходя из патогенеза РПЖ, химиопревентивные стратегии сфокусированы на 2 подходах: применение антиоксидантов для уменьшения молекулярных повреждений ДНК и подавление андрогенной стимуляции ПЖ. Роль антиоксидантов обстоятельно изучалась в ходе международного исследования SELECT [11–12], а значение природных факторов рассмотрено в недавно опубликованных обзорах [11–14]. Результаты свидетельствуют о невысокой эффективности антиоксидантной профилактики РПЖ; гораздо действеннее и перспективнее химиопрофилактика РПЖ, основанная на подавлении андрогенной стимуляции ПЖ путем блокирования превращения циркулирующего в крови неактивного тестостерона в активный ДГТ, концентрирующийся в клетках ПЖ с помощью ингибиторов ферментов 5α-редуктазы [6]. Широкомасштабные международные исследования блокатора II типа (5‑AR2) финастерида [15] и двойного блокатора (5‑AR1 и 5‑AR2) дутастерида [16] показали достаточную эффективность обоих в снижении риска развития РПЖ, сопоставимую с результатами наших исследований по дутастериду. В популяции мужчин старше 55 лет с нормальными данными ПРИ ПЖ и уровнем ПСА < 3,0 нг/мл финастерид достоверно снижал абсолютный и относительный риск развития РПЖ соответственно на 6,0 и 24,8 % по сравнению с плацебо, однако при его применении достоверно чаще выявлялись агрессивные опухоли с высокой градацией (7–10 баллов) по шкале Глисона (соответственно 37,0 % против 22,2 % в группе плацебо), что породило оживленную 23

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

дискуссию о целесообразности дальнейшего применения ингибиторов 5α-редуктазы, в частности финастерида, для химиопрофилактики РПЖ [15, 17]. Снижение абсолютного и относительного риска развития РПЖ на 5,2 и 23,0 % отмечено при лечении дутастеридом когорты больных ДГПЖ с уровнем ПСА в пределах 2,5– 10,0 нг/мл при практически одинаковой частоте агрессивного рака с 7–10 баллами шкале Глисона (соответственно в 6,8 % всех подвергнутых биопсии ПЖ в группе аводарта при 6,7 % в группе плацебо), что сопоставимо с результатами наших исследований. У пациентов с аналогичными показателями 4‑летнее лечение аводартом снижало абсолютную частоту развития РПЖ вообще и агрессивного рака в частности почти в 2 раза по сравнению с группой, в которой проводилась МО. Важно отметить, что опухоли высокой градации диагностировались нами у больных с клиническим прогрессированием ДГПЖ, увеличением базового уровня ПСА, эпизодическом снижении Kf/t на фоне лечения,

что дает возможность раннего выявления потенциально агрессивного рака у курабельных больных. Выводы КТ и МА у больных ДГПЖ с повышенным уровнем ПСА существенно снижали риск развития РПЖ по сравнению с МО, не увеличивая количества агрессивных опухолей с 7–10 баллами по шкале Глисона. Применение аводарта безопасно при стабильно сниженном уровне ПСА и ДГТ, нормальном показателе общего тестостерона и эстрадиола. Больным, лечившимся аводартом, при любых повышениях базового уровня ПСА, эпизодических снижениях Kf/t, наличии подозрительных в отношении рака участков в ПЖ по данным ПРИ, ТРУЗИ, МРТ и спектроскопии с нарушением нормального соотношения основных метаболитов в ПЖ показаны трансректальные мультифокальные биопсии ПЖ с целью не упустить агрессивный РПЖ у курабельных пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistic 2006. CA Cancer J Clin 2006;56(2): 106–30.

2. Говоров А. В., Пушкарь Д. Ю., Курджиев М. А. и др. Результаты повторной биопсии предстательной железы у больных раком предстательной железы низкого риска. Онкоурология. Материалы III конгресса РООУ. Москва, 2008; с. 37.

3. Аполихин О. И., Сивков А. В., Башлиев Д. А. и др. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002–2009 годах по данным официальной статистики. Экспер и клин урол 2011:(1): 4–10.

4. Klotz L. H. Active surveillance with selective delayed intervention. Can J Urol 2005;12 (Suppl. 1):53–7.

5. Walsh P. C. Chemoprevention of prostate cancer. N Engl J Med 2010;362: 1237–8.

6. Rittmaster R. S., Fleshner N. E., Thompson J. M. Pharmacological approaches to reducing the risk of prostate cancer. Eur Urol 2009;55:1064–74.

7. Сивков А. В., Жернов А. А., Кешишев Н. Г., Шкабко О. В. Место ингибиторов 5α-редуктазы в химиопрофилактике рака

24

предстательной железы. Экспер и клин урол 2012;(2):52–7.

8. Shröder F. H., Roobol M. J. The REDUCE Trial. Eur Urol 2010;58:253–5.

9. Кушнирук Ю. И., Ярош В. А., Сорока В. В. Влияние аводарта и омника на динамику простатспецифичного антигена и результаты положительных биопсий при 4‑летнем лечении ими пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с высоким риском развития рака. Онкоурология. Материалы VI конгресса РООУ. Москва, 2011; с. 101–102.

10. Kushniruk Y. I. The effects of the combination and monotherapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes and the diagnosis of prostate cancer in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: the results of 4‑year treatment. Клин онкол 2012;1:72.

11. Fleshner N., Zlotta A. Prostate cancer prevention. Past, present and future. Cancer 2007;110:1889–99.

12. Lippman S. M., Klein E. A., Goodman P. J. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers. The selenium and vitamin E prevention Trial (SELECT). J Am Med Assoc 2009;301:39–51.

13. Syed D. N., Khan N., Afaq F., Mukhtar H. Chemoprevention of prostate cancer through dietary agents progress and promise. Canc Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:2193–203.

14. Tyndall D. J ., Rittmaster R. S . The rationale for inhibiting 5‑α-reductase isoenzymes in the prevention and treatment of prostate cancer. J Urol 2008; 179: 1235–42.

15. Thorpe J. E., Jain S., Marczylo T. H. et al.

A review of phase III clinical trials of prostate cancer chemoprevention II. Ann R Coll Surg Engl 2007;89(3):207–11.

16. Andriole G., Bostwick D., Brawley O. et al. Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol 2004;172: 1314–7.

17. The Motion: All men over the age of 50 should be encouraged to take a 5‑α-reductase inhibitor to prevent prostate cancer. II For the motion L. Klotz.

Eur Urol 2008;53:1079–83. Against the motion: Noel Clarke, Eur Urol 2008; 53: 1081–2.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Роль мультипараметрической МРТ в выявлении и локализации раннего рака предстательной железы Г. И. Ахвердиева1, 2, Э. Б. Санай1, В. О. Панов1, 2, 3, И. Е. Тюрин1, 2, И. Л. Губский2, Б. Ш. Камолов1, А. В. Хачатурян1

2

1 НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН; Кафедра лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО; 3 РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва

Контакты: Гюля Ильгаровна Ахвердиева doctor_gulya@mail.ru Проведена оценка эффективности диагностики рака предстательной железы (РПЖ) с применением метода мультипараметрической магнитно-резонансной томографии. В отличие от большинства работ по схожей тематике в данном исследовании дается объективная оценка с использованием метода статистического анализа – бинарной логистической регрессии. Использовались данные о 166 пациентах, в том числе первичные (с подозрением на РПЖ), с установленным диагнозом РПЖ, с отрицательной биопсией в анамнезе и с подозрением на рецидив РПЖ. Части пациентов была выполнена прицельная биопсия, результаты которой затем использовались в статистической обработке. Данные анализа чувствительности, специфичности и общей точности метода по созданной модели бинарной логистической регрессии при разделительном значении равном 0,625 составили 75,0; 85,2 и 79,7 % соответственно. Также была оценена эффективность диффузионно взвешенных изображений (ДВИ) с различной степенью взвешенности по диффузии молекул воды (b-фактор) на магнитно-резонансных (МР) томографах с различной индукцией магнитного поля (1,5 и 3 Тл). Статистически достоверных различий в нормированной абсолютной интенсивности сигнала (относительно контралатерального участка железы) на ДВИ с фактором b = 1000 и b = 2000 между МРтомографами с индукцией магнитного поля 1,5 и 3,0 Тл не выявлено. Ключевые слова: рак предстательной железы, рецидив, мультипараметрическая магнитно-резонансная томография, диффузионно взвешенное изображение, динамическое контрастирование, бинарная логистическая регрессия Role of multiparametric MRI in the detection and localization of early-stage prostate cancer G.I. Akhverdieva1,2, E.B. Sanai1, V.O. Panov1,2,3, I.E. Tyurin1,2, I.L. Gubsky2, B.Sh. Kamolov1, A.V. Khachaturyan1 Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2Department of Radiodiagnosis, Radiotherapy, and Medical Physics, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow; 3N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

1Research

The efficiency of prostate cancer (PC) diagnosis using multipatametric magnetic resonance imaging (MRI) was evaluated. Unlike most of investigations of the similar problem, this trial provides an objective assessment applying the method of statistical analysis - binary logistic regression. It used data on 166 patients, including primary patients (with suspected PC), as well as patients with the established diagnosis of PC, those with a history of negative biopsy, and those with suspected recurrent PC. Some patients underwent target biopsy, the results of which were then employed for statistical processing. The data of the analysis showed that the sensitivity, specificity, and total accuracy of the method using the created model of binary logistic regression at the separation value of 0.625 were 75.0, 85.2, and 79.7%, respectively. The efficiency of diffusion-weighted images (DWI) with varying weighing degree by water molecule diffusion (b factor) on MRI systems with different magnetic field strength (1.5 and 3 Tesla) was also evaluated. There were no statistically significant differences in normalized absolute signal intensity as to the contralateral gland portion) in DWI with b factors of 1000 and 2000 between the MRI systems with a magnetic field strength of 1.5 and 3.0 Tesla.

Key words: prostate cancer, recurrence, multiparametric magnetic resonance imaging, diffusion-weighted image, dynamic contrast ratio, binary logistic repression

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является актуальной проблемой здравоохранения. По уровню смертности среди мужчин заболевание стоит на 2‑м месте [1]. В Российской Федерации в 2004 г. РПЖ составлял до 6,9 % всех злокачественных новообразований и занимал 4‑е место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения [2].

В зависимости от стадии процесса лечение может быть различно (хирургическая и лучевая терапия (ЛТ), а также последующий мониторинг результатов) [3]. В связи с этим своевременная верификация диагноза очень важна. В настоящее время обязательным условием постановки диагноза РПЖ на ранней стадии, когда процесс локализован в ткани предстательной железы (ПЖ), является 25

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

гистологическое подтверждение диагноза с помощью биопсии ПЖ. Наиболее часто используются схемы биопсии, которые включают взятие 10–12 биоптатов из стандартных точек под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) [4, 5]. Широко распространенные методы диагностики, такие как ТРУЗИ, компьютерная томография (КТ) с искусственным контрастированием и рутинная магнитно-резонансная томография (МРТ) с получением Т1- и Т2‑взвешенных изображений (ВИ) магнитно-резонансных (МР) томограмм играют незначительную роль в выявлении точной локализации злокачественных опухолей при их росте в пределах ПЖ и в выборе конкретных областей, из которых следует брать биоптаты прежде всего [6–8]. По мнению ряда авторов, большей чувствительностью в выявлении локализации узлов раннего РПЖ обладает ТРУЗИ с использованием энергетического допплера и особенно контрастных агентов для ультразвукового исследования (УЗИ) [9–11], однако последние не сертифицированы для применения в России. Мультипараметрическая МРТ (мпМРТ) является относительно новым методом для оценки раннего поражения, и все еще остаются вопросы, касающиеся ее роли в обнаружении, уточнении локализации и определении стадии РПЖ. Нормальная МР-анатомия органов малого таза у мужчин хорошо изученной областью [12–14]. Данные МРТ все чаще становятся определяющими при отборе пациентов с РПЖ для радикального хирургического лечения [15]. Проведение МРТ особенно актуально при отрицательных результатах биопсии РПЖ под контролем ТРУЗИ, особенно когда опухоль находится в передних отделах ПЖ [16]. Применение МРТ ПЖ перед проведением биопсии является важным этапом, так как позволяет ограничиться выполнением прицельной биопсии [17]. Уже более 20 лет ведутся дискуссии о целесообразности использования методов МРТ в долечебном стадировании РПЖ [17–20], при том что исследования точности стадирования РПЖ с помощью динамической МРТ с контрастным усилением (ДМРТКУ) показали высокую общую точность метода – 78–80 % [21], особенно надежного в диагностике РПЖ с распространением за пределы капсулы ПЖ, когда наличие рака не вызывает сомнения. Уже давно известно, что динамическая МРТ позволяет получить информацию о степени васкуляризации опухоли на основании анализа величины интенсивности сигнала и скорости накопления контрастного препарата различными участками железы [22]. В то же время в литературе отсутствует единое мнение о диагностической ценности динамической МРТ ПЖ [23]. Некоторые авторы считают, что метод должен быть использован исключительно для получения сведений о состоянии капсулы железы и семенных пузырьков [24, 25]. Есть также мнение, со26

гласно которому чувствительность динамической МРТ в диагностике очагов рака, локализующихся в переходной зоне, ниже, чем таковая в диагностике очагов рака в периферической зоне (37 и 81 % соответственно), а специфичность выше (97 и 79 % соответственно) [26]. Диагностировать РПЖ без распространения за пределы ПЖ более сложно. Многие исследователи [27] считают абсолютно необходимым использование в МРТ-исследовании РПЖ эндоректальной катушки, которая позволяет получать МР-томограммы с высоким разрешением, что требуется для оценки состояния капсулы ПЖ и семенных пузырьков, и абсолютно необходима для проведения качественной спектроскопии ПЖ с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) – метода, позволяющего существенно повысить специфичность диагностики РПЖ. Однако, по мнению целого ряда авторов, применение эндоректальной катушки не повышает чувствительности МРТ, но создает значительный дискомфорт для многих пациентов [28– 31]. Внедрение в широкую медицинскую практику новых МРТ-систем с технологиями параллельного сканирования и использованием многоканальных многоэлементных катушек и приемно-передающих трактов с независимыми каналами позволяет получать высокое локальное разрешение при использовании обычных поверхностных катушек за приемлемое время накопления МР-сигнала, сравнимое с временем, характерным для исследований с ректальной катушкой. Еще один специфичный метод диагностики РПЖ ЯМР-спектроскопия, кроме обязательного использования эндоректальной катушки, предполагает наличие соответствующего пакета программ МРТ-системы и требует от врача серьезных методических навыков в этой сложной области. Данные ЯМР-спектроскопии более надежны у систем с напряженностью магнитного поля 3,0 Тл и более. Кроме того, этот метод практически не удается использовать у пациентов после проведенной простатэктомии, так как отсутствует достаточный объем ткани железы. Цель исследования – оценка возможностей мпМРТ с использованием мультиканальной многоэлементной поверхностной катушки в обнаружении и определении точной локализации РПЖ ранней стадии и при поиске местного рецидива после простатэктомии. Достижение данной цели предполагало оценку корреляции между МР-картиной и гистологической структурой ПЖ, особенно в локусах прицельной биопсии, проводимой на основании данных мпМРТ. Материалы и методы Исследования были проведены на аппаратах Magnetom Espree 1.5T, Magnetom Verio 3.0T и Magnetom Skyra 3.0T (Siemens, Германия) с использованием многоканальной 12‑элементной приемной катушки для «тела», длительность МРТ-исследования ПЖ со-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ставляла от 45, 35 и 33 мин соответственно и состояла из получения: 1) Т2‑ВИ на основе импульсной последовательности Turbo Spin Echo (T2‑ВИ TSE), без подавления сигнала жировой ткани и с подавлением, в 3 проекциях (сагиттальной, коронарной и косой аксиальной перпендикулярно вертикальной оси ПЖ): поле зрения 250 мм, матрица 256 × 512, толщина срезов 3,0 мм, TR/ TE = 5300–6800 мс/117–118 мс; 2) T1‑ВИ на основе импульсной последовательности Turbo Spin Echo (T1‑ВИ TSE) в аксиальной проекции для исследования лимфатических узлов: поле зрения 340 мм, матрица 256 × 320, толщина срезов 5,0 мм, TR/TE = 561 мс/14 мс; 3) диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ, DWI) с подавлением сигнала жировой ткани и построение на их основе карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД, ADC) в аксиальной проекции: поле зрения 240 мм, матрица 95 × 160, толщина срезов 4,0 мм, TR/TE = 4000 мс/105 мс, b = 0, 1000, 2000; 4) T1‑ВИ на основе импульсной последовательности некогерентного градиентного эхо (в варианте 3D volumetric interpolated breath-hold sequence – 3D Т1‑ВИ vibe) с подавлением сигнала жировой ткани с высоким разрешением до введения МР-контрастного вещества (МРКВ): поле зрения 240 мм, матрица 243 × 320, толщина срезов 2,0 мм, TR/TE/flip angle = 5,94 мс/ 2,1 мс/10–12o; 5) T1‑ВИ на основе импульсной последовательности сверхбыстрого градиентного эхо (3D Т1‑ВИ TWIST) с подавлением сигнала жировой ткани – 37 динамических серий с введением МРКВ по 8 с каждая в аксиальной проекции с подавлением жира: поле зрения 260 мм, матрица 192 × 256, толщина срезов 2,5 мм, TR/TE/flip angle = 4,6 мс/1,86 мс/10o; 6) T1‑ВИ на основе импульсной последовательности некогерентного градиентного эхо (в варианте 3D volumetric interpolated breath-hold sequence – 3D Т1‑ВИ vibe) с подавлением сигнала жировой ткани с высоким разрешением после введения МРКВ: поле зрения 240 мм, матрица 243 × 320, толщина срезов 2,0 мм, TR/ TE/flip angle = 5,94 мс/2,1 мс/10–12o. При проведении динамического исследования внутривенно вводили водорастворимое экстрацеллюлярное 1,0 молярное МРКВ гадобутирол гадовист (Bayer, Германия) в дозе 7,5 мл со скоростью 2,5–3,0 мл/с. Общее время введения составляло не более 3 с. Таким образом, МРТ-исследование ПЖ состояло из получения Т2‑ВИ, ДВИ, вычисления ИКД-карты и получения серии динамических Т1‑ВИ с использованием внутривенного введения гадолинийсодержащего контрастного агента – ДМРКТУ. Подготовка пациентов. При подготовке к мпМРТ малого таза назначалась 2‑дневная диета с запретом на продукты, содержащие большое количество белка

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

и клетчатки, газообразующие продукты. За день до исследования пациенты должны были разово принять слабительное средство в стандартной дозе и не менее чем за 12 ч до исследования очищающую клизму. В день исследования – легкий завтрак, богатый углеводами, с минимальным количеством жидкости. За 10–15 мин до исследования при отсутствии в анамнезе запоров – антиперистальтическое средство бускопан (Boehringer Ingelheim, Германия) в дозе 10 мг, при наличии запоров – но-шпа (ГНЦ «Ниопик», Россия) в дозе 40–80 мг. Клинический материал. Были исследованы 166 пациентов, которых разделили на 4 группы (табл. 1): 1‑я группа –31 пациент с подозрением на РПЖ; 2‑я группа – 38 пациентов с отрицательной биопсией в анамнезе и подозрением на РПЖ; 3‑я группа – 49 пациентов с верифицированным до мпМРТ диагнозом интрапростатического РПЖ; 4‑я группа – 47 пациентов с подозрением на местный рецидив РПЖ после простатэктомии, которым планируется спасительная ЛТ. У половины пациентов сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона) составлял 6 (3+3) и выше. Подозрительными считали участки пониженного сигнала на Т2‑ВИ, повышенного сигнала на ДВИ и, соответственно, пониженного сигнала на ИКД-картах, а также активно увеличивающегося сигнала в первую минуту после введения МРКВ (wash-in) с последующим снижением его на 3D Т1‑ВИ TWIST за счет вымывания препарата (wash-out). Неподозрительными считались участки пониженного сигнала на Т2‑ВИ с отсутствием существенных изменений на ДВИ и ИКД-картах, с постепенным медленным изменением сигнала на всех сериях 3D Т1‑ВИ TWIST после введения МРКВ. Участки наносились на схематические изображения ПЖ в 3 проекциях, которые использовались для планирования точек забора биоптатов. Биопсия выполнялась только в случае выявления подозрительных очагов при мпМРТ (т. е. не менее чем в 3 режимах). Количество биоптатов выбирали в зависимости от числа предыдущих биопсий и биоптатов, времени, прошедшего с момента предыдущей биопсии, и размера ПЖ.

1. В случае 1‑й или 2‑й биопсии и большого интервала, прошедшего с момента предыдущей биопсии, выполняли биопсию из стандартных точек и дополнительно из подозрительных по данным мпМРТ участков.

2. При небольшом интервале с момента предыдущей биопсии, а также 2‑й и 3‑й биопсиях вначале брали 2–3 биоптата из подозрительных по данным мпМРТ участков, затем при необходимости от 1 до 4 биоптатов из неподозрительных участков. Биопсию осуществляли под контролем ТРУЗИ специалисты УЗ-диагностики. Участки взятия биоптатов отмечали на вышеописанных схематических изображениях ПЖ с уже нанесенными данными МРТ. После 27

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Характеристики пациентов по группам

Показатель Число пациентов Медиана возраста (Q1; Q3), лет Медиана объема ПЖ (Q1; Q3),

см3

Медиана ПСА (Q1; Q3), нг/мл Медиана плотности ПСА (Q1; Q3), нг/мл•см3 Медиана времени с момента операции до МРТ (Q1; Q3), дни

1‑я группа (с подозрением на РПЖ)

2‑я группа (с отрицательной биопсией в анамнезе)

3‑я группа (с верифицированным диагнозом РПЖ)

4‑я группа (с подозрением на рецидив)

31

38

49

47

62 (56; 66)

64 (57; 70)

61 (55; 66)

63 (58; 67)

48 (37; 72)

62 (45; 92)

43 (34; 52)

–

6 (4; 8,17)

11,7 (8,55; 15)

9,3 (6,23; 16,29)

0,6 (0,32; 1,42)

0,13 (0,09; 0,17)

0,15 (0,1; 0,26)

0,24 (0,17; 0,40)

–

–

–

–

439 (229; 933)

этого столбики полученной ткани, пронумерованные соответственно схематическим изображениям, направлялись на гистологическое исследование. Результаты Медиана общего количества биоптатов составила 9, медиана биоптатов из подозрительных по мпМРТ участков – 4. В 52 % биоптатов из подозрительных по данным мпМРТ участков выявлялась железистая или смешанная доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) в активной фазе, иногда в сочетании с лимфоидной инфильтрацией. В целом рак был выявлен в 71 % биоптатов, прицельно взятых из подозрительных по данным мпМРТ опухолевых очагов, поэтому желательно брать по крайней мере 3 биоптата из каждого подозрительного участка, чтобы минимизировать риск ложноотрицательного результата. У 3 пациентов рак был выявлен в биоптате, взятом из участков, не отмеченных по данным мпМРТ как подозрительные, но во всех случаях это были биоптаты из той же доли и/или области, непосредственно прилегающей к очагу, отмеченному как подозрительный при мпМРТ. Для дальнейшего статистического анализа были случайно отобраны 52 пациента с подозрением на РПЖ, у которых при мпМРТ-исследовании данной железы было выявлено 59 участков, подозрительных на наличие опухолевого роста, а также имелись данные биопсии. Из данных участков проводился забор материала для гистологической верификации диагноза. В зависимости от результатов биопсии вся выборка была разделена на 2 группы: в одной РПЖ был подтвержден (32 участка), в другой не подтвержден (27 участков). Впоследствии данные этих пациентов использовали при создании статистической модели и при оценке 28

эффективности метода мпМРТ на ее основе. При обработке данных для подозрительных участков измерялись интенсивность сигнала на Т2‑ВИ, ДВИ, ИКД, а также определялись 5 фармакодинамических параметров с использованием данных ДМРКТУ. Ниже перечислены оцениваемые параметры и их краткие характеристики: T2 – нормированная интенсивность сигнала подозрительного участка на Т2‑ВИ; DWI – нормированная интенсивность сигнала подозрительного участка на ДВИ; ADC – нормированный ИКД подозрительного участка на ИКД-карте; ADCorig – ИКД подозрительного участка на ИКДкарте; max_fast – нормированная интенсивность сигнала в точке перегиба кривой ДМРТКУ; max – нормированная интенсивность сигнала в максимальной точке подозрительного участка на кривой ДМРТКУ; time1 – время от начала подъема до перегиба на кривой ДМРТКУ подозрительного участка; alfa – отношение хода кривых подъема при ДМРТКУ в подозрительном участке и контралатеральной зоне (выше, вместе, ниже); type – тип кривой ДМРТКУ подозрительного участка (продолжает накапливать, выходит на плато, вымывание). Первые 7 параметров (T2, DWI, ADC, ADCorig, max_ fast, max, time1) являются количественными и 5 из них (T2, DWI, ADC, max_fast, max) характеризуют нормированную интенсивность сигнала. Нормировка проводилась по следующей формуле: X = O – N, N где: X – получаемое после нормировки значение, O – значение параметра в подозрительном участке, N – зна-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

type

alfa 1 ниже

2 вместе

1 продолжает накапливать 2 выходит на плато

3 выше

3 вымывание

Рис. 1. Оценка номинальных параметров alfa и type по данным ДМРТКУ. Красным помечен ход кривой в подозрительном очаге, синим – в контралатеральной зоне, принятой за нормальную ткань железы

4’2013

нии получившейся модели с предыдущей по уровню значимости. В итоге в модели остались параметры, лучше всего предсказывающие исследуемую выборку. Переменные, оставшиеся в конечной модели: T2, ADC, max_fast, time1, type. Приведем оценку качества модели 1 с помощью построенной ROC-кривой на ее основе: площадь ROC-кривой с 95 % доверительным интервалом (ДИ) – 0,898; нижняя граница (95 % ДИ) – 0,822; верхняя граница (95 % ДИ) – 0,974; значимость (p) < 0,001; качество модели – очень хорошее. Коэффициенты при параметрах созданной модели: T2 – 2,151; ADC – –5,053; max_fast – 1,650; time1 – –0,100; type (1) – 21,880; type (2) – 21,174; константа – –20,218. Кодировка параметра type (табл. 2) и конечные значения для констант приводятся ниже. Коэффициент R2 Нэйджелкерка – 0,616, χ2 модели – 36,464, значимость p < 0,001. В результате в конечной созданной модели оказалось 5 параметров, что для данной выборки при количестве данных в минимальной группе, равной 27 участкам, очень много. При столь высокой значимости и площади под ROC-кривой данная модель получилась «переобученной», т. е. она очень хорошо описывает полученные данные, но при добавлении новых данных она даст результаты классификации хуже, чем на обучающей модели. При таком количестве данных в минимальной группе количество переменных в конечной модели должно быть не более 4. Затем были отобраны самые эффективные в диагностике РПЖ параметры и с их помощью построена модель бинарной логистической регрессии. Поскольку в работе использовались как количественные, так и ка180

max O max_fast O

160 интенсивность сигнала, у. е.

чение параметра в контралатеральной очагу зоне, принятой за нормальную ткань железы. Для оставшихся 2 параметров (ADCorig, time1) нормировка не нужна, так как один характеризует ИКД, а другой – время на кривой ДМРТКУ. Также в дальнейшей работе использовались 2 качественных параметра, оцениваемых с помощью кривой ДМРТКУ. Первый из них, alfa, – номинальный параметр, характеризующий отношения хода кривых в момент подъема в подозрительном очаге и контралатеральной зоне. Второй номинальный параметр, type, характеризует ход кривой в подозрительном очаге после быстрого максимума. На рис. 1 представлена их оценка, на рис. 2 – пример измерения параметров при ДМРТКУ. Позже на основе всех полученных параметров была построена статистическая модель для предсказания диагноза РПЖ с использованием бинарной логистической регрессии [32, 33]. Данный метод статистического анализа позволяет работать с переменными, имеющими любой вид распределения, в том числе и качественными, а в виде зависимой переменной использовать дихотомически распределенную переменную. В данном случае в роли выходной бинарной переменной, «золотого стандарта» диагностики, служат данные биопсии: нет РПЖ / РПЖ. В данной работе использовались следующие методы мпМРТ: – рутинная МРТ (Т-ВИ); – диффузия (ДВИ, ИКД); – ДМРТКУ. В связи с этим параметры были разбиты на 3 блока и создана статистическая модель с помощью бинарной логистической регрессии на их основе: 1) T2; 2) DWI, ADC, ADCorig; 3) max_fast, max, time1, alfa, type. Поскольку первый блок состоит из 1 параметра, для него был использован метод принудительного включения, а для 2‑го и 3‑го блоков – метод исключения: отношение правдоподобия. В этом случае в модель добавлялись все параметры, а затем на каждом шаге поочередно вычитался один из параметров при сравне-

ОНКОУРОЛОГИЯ

140 120 100 80 60 max N max_fast N 40 20 0

N O

time 1 0

50

100

150 время, с

200

250

Рис. 2. Пример измерения параметров при ДМРТКУ. Красная кривая характеризует накопление МРКВ в подозрительном очаге, синяя – в контралатеральной зоне, принятой за нормальную ткань железы; alfa = 1, type = 3

29

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 2. Кодировка параметра type type (1)

Чувствительность, доля истинно положительных случаев

Значение параметра

1,0 type (2)

1 – продолжает накапливать

0

0

2 – выходит на плато

1

0

3 – вымывание

0

1

чественные параметры, описывали и оценивали их с помощью соответствующих статистических методов. При сравнении групп по каждому из параметров с помощью U-критерия Манна–Уитни (табл. 3) для оценки различий между группами видно, что для параметров T2 и DWI «нулевая гипотеза» о равенстве распределений не отклоняется. Для параметров ADC, ADCorig, time1 «нулевая гипотеза» отклоняется с уровнем значимости p < 0,05. Параметры max_fast и max, в свою очередь, отклонили «нулевую гипотезу» со сверхвысоким уровнем значимости p ≤ 0,001.

max_fast max T2 DWI ADC ADCoring time 1 Опорная линия

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,0

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Специфичность, 1 – (доля истинно отрицательных случаев)

Рис. 3. ROC-кривые для каждого из количественных параметров в оценке классификации групп РПЖ / нет РПЖ

Построенные ROC-кривые для каждого из параметров для оценки качества классификации по группам РПЖ / нет РПЖ, приведены на рис. 3 и в табл. 4.

Таблица 3. Медиана с квартилями нормированных количественных параметров. Значимость U-критерий Манна–Уитни для групп с РПЖ и без РПЖ по данным биопсии Нет РПЖ

РПЖ

27

32

– 0,253 [ – 0,4395; – 0,1562]

– 0,2632 [ – 0,422; – 0,2029]

0,67

DWI

0,1824 [0,0964; 0,2973]

0,2136 [0,0622; 0,5996]

0,438

ADC

– 0,2233 [ – 0,4142; – 0,0934]

– 0,3455 [ – 0,5113; – 0,1865]

0,026

ADCorig

634,5 [547,4; 817,2]

559,55 [401,15; 691,5]

0,032

max_fast

0,4787 [0,0838; 0,8269]

0,9118 [0,6322; 1,7982]

< 0,001

max

0,321 [0,1091; 0,8069]

0,7953 [0,528; 1,4764]

0,001

time1

29 [24; 43]

24 [19,4; 29]

0,015

Параметр T2

Значимость (p)

Таблица 4. Площадь ROC-кривых с 95 % ДИ для каждого из количественных параметров. Так же указана значимость U-критерия Манна– Уитни и качество модели, оцениваемой по градациям Параметр

Площадь (1 – площадь)

95 % ДИ Нижняя граница

Верхняя граница

Значимость (p)

Качество модели

T2

0,468

0,314

0,621

0,67

Неудовл.

DWI

0,559

0,410

0,708

0,438

Неудовл.

ADC

0,331 (0,669)

0,193

0,469

0,026

Среднее

ADCorig

0,337 (0,663)

0,197

0,476

0,032

Среднее

max_fast

0,770

0,648

0,891

< 0,001

Хорошее

max

0,743

0,611

0,875

0,001

Хорошее

time1

0,315 (0,685)

0,177

0,454

0,015

Среднее

30

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 5. Частота распределения качественных признаков по группам alfa

type

Первый пик графика

Нет РПЖ

РПЖ тип графиков

1 – ниже

1

–

2 – вместе

9

3 – выше

17

Значение параметра

Нет РПЖ

РПЖ

1 – продолжает накапливать

10

–

6

2 – выходит на плато

8

13

26

3 – вымывание

9

19

100 Нет РПЖ РПЖ

80 Нет РПЖ РПЖ Процент от наблюдений в группе

Процент от наблюдений в группе

80

60

40

60

40

20

20

0

0 1 – ниже

2 – вместе

3 – выше

1 – продолжает накапливать

alfa

2 – выходит на плато type

3 – вымывание

Рис. 4. Частоты распределения параметра alfa по значениям

Рис. 5. Частоты распределения параметра type по значениям

Качественные параметры alfa и type были описаны с помощью таблиц частот (табл. 5, рис. 4 и 5). Из таблицы видно, что есть ячейки с очень низкими и нулевыми частотами. Поэтому при сравнении групп по качественным признакам использована 4‑польная таблица, критерий χ2 по Пирсону с поправкой Йетса на непрерывность (для учета малых частот и нулевых ячеек) и точный тест Фишера. Для этого для каждого из параметров по очереди объединялись 2 из 3 его зна-

чений в 1 группу и сравнивались с оставшимися значениями. Иначе говоря, были созданы группы сравнения 1+2 против 3‑го значения, 2+3 против 1‑го значения и 1+3 против 2‑го значения для сравнения общих групп по наличию или отсутствию РПЖ по данным биопсии. Результаты представлены в табл.

6 и 7. Параметр alfa во всех рассматриваемых случаях характеризовался уровнем значимости в разделении

Таблица 6. Значение двусторонней значимости теста χ2 по Пирсону с поправкой Йетса и точного теста Фишера для каждой из созданных групп для параметра alfa

Таблица 7. Значение двусторонней значимости теста χ2 по Пирсону с поправкой Йетса и точного теста Фишера для каждой из созданных групп для параметра type

Комбинация значений параметра

Значимость χ2 Пирсона (p)

Значимость теста Фишера (p)

Комбинация значений параметра

Значимость χ2 Пирсона (p)

Значимость теста Фишера (p)

1+2 / 3

0,2

0,147

1+2 / 3

0,083

0,067

2+3 / 1*

0,932

0,458

2+3 / 1*

0,001

< 0,001

1+3 / 2

0,326

0,24

1+3 / 2

0,545

0,424

* Группа, в которой были ячейки с ожидаемой частотой меньше 5.

* Группа, в которой были ячейки с ожидаемой частотой меньше 5.

31

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 8. Площадь ROC-кривой с 95 % ДИ для модели 1 и модели 2 Модель

95 % ДИ

Площадь Нижняя граница

Верхняя граница

Значимость (p)

Качество модели

Модель 1

0,898

0,822

0,974

< 0,001

Очень хорошее

Модель 2

0,887

0,806

0,968

< 0,001

Очень хорошее

32

случаев – специфичности и их суммы от разделительного значения (рис. 6). Разделительное значение (cut-off) было выбрано соответствующее значению, при котором достигается максимум на графике суммы чувствительности и специфичности (для наглядности из суммы чувствительности и специфичности была вычтена единица), и оно равнялось 0,625. Затем была найдена таблица классификации для созданной модели с использованием выбранного разделительного значения. Схема классификации для модели 2 на 3‑м шаге с разделительным значением, равным 0,625: Предсказано моделью

Данные биопсии

нет РПЖ (0)

РПЖ (1)

нет РПЖ (0)

23

4

РПЖ (1)

8

24

При этом специфичность составила 85,2 %, чувствительность – 75,0 %, общая точность – 79,7 %. Также была оценена эффективность ДВИ с b-фактором, равным 1000 и 2000 в зависимости от магнитной индукции поля томографа. Для этого были отобраны 5 пациентов (5 подозрительных участков), мпМРТ которых проводилась на томографе 1,5 Тл, и 4 пациента 1,0 0,8 Доля*

на группы РПЖ / нет РПЖ выше выбранного порога p < 0,05. Параметр type показал сверхзначимое разделение (p ≤ 0,001) для созданных групп на основе объединения значений «2 – выходит на плато» и «3 – вымывание». Поскольку модель 1 оказалась «переобученной» (учитывала 5 параметров при максимально допустимом значении для данного количества данных в 4 параметра), была создана еще одна модель, но уже без группировки по методам и с использованием только значимых параметров в разделении по группам РПЖ / нет РПЖ. Были исключены из дальнейшей работы все параметры, не прошедшие выбранный уровень значимости p < 0,05. Из количественных параметров остались: ADC, ADCorig, max_fast, max, time1. Из качественных параметров остался перегруппированный type (2+3), в котором объединены значения «2 – выходит на плато» и «3 – вымывание». Также был использован метод исключения: отношение правдоподобия. Полученная модель полностью удовлетворяет требования к ее созданию: сверхзначима (p < 0,001), R2 Нэйджелкерка > 0,5 и состоит из 4 параметров. Переменные, оставшиеся в конечной модели, – ADC, max_fast, time1, type. Оценка качества модели с помощью построенной ROC-кривой на ее основе приведена в табл. 8. Ниже приведены конечные значения для констант, коэффициент R2 Нэйджелкерка, значимость и χ2 модели. Коэффициенты при параметрах созданной модели: ADC – –2,805; max_fast – 1,655; time1 – –0,09; type (2+3) – 21,561; константа – –20,488. Кодировка категориальной type: 1 – продолжает накапливать type (2+3) 0 (2+3) – плато и вымывание type (2+3) 1 Коэффициент R2 Нэйджелкерка – 0,602, χ2 модели – 35,290, значимость модели < 0,001. Далее было найдено оптимальное разделительное значение (cut-off) для модели. Для этого был построен график зависимости доли истинно положительных случаев – чувствительности, доли истинно отрицательных

0,6 0,4 Чувствительность Специфичность (Чувствительность + Специфичность) – 1

0,2 0,0

0

0,1

0,2

0,3

0,4 0,5 0,6 Разделительное значение

0,7

0,8

0,9

1

Рис. 6. Зависимость чувствительности, специфичности и их суммы минус единица от разделительного значения (cut-off) для полученной модели. Прерывистой линией обозначен максимум на графике суммы специфичности и чувствительности минус единица. *По оси ординат для чувствительности «отложена» доля истинно положительных случаев, для специфичности – доля истинно отрицательных случаев

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы 1,6

ОНКОУРОЛОГИЯ

а

б

в

г

4’2013

1,4

Нормированный сигнал, у. е.

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 b 1000

b 2000 3 Tл

1,5 Tл

b-фактор ДВИ и магнитная индукция поля томографа

Рис. 7. Нормированная интенсивность сигнала подозрительного участка на ДВИ с разными b-факторами и разной магнитной индукцией поля томографа. Указана медиана и интерквартильный размах

(5 подозрительных участков) в поле 3 Тл (рис. 7). Как и в случае создания статистической модели, нормировка проводилась по следующей формуле: X = O – N, N где: X – получаемое после нормировки значение, O – значение параметра в подозрительном участке, N – значение параметра в контралатеральной очагу зоне, принятой за нормальную ткань железы. Визуализация подозрительного участка при напряженности поля 3,0 Тл на фоне остальной железы на ДВИ с фактором b = 2000 лучше, чем на изображениях с b = 1000 за счет более четких контуров очага, возможно из‑за более выраженного подавления перифокального МРТ-сигнала, что согласуется с данными литературы. При напряженности поля 1,5 Тл подозрительные участки лучше визуализируются на ДВИ с фактором b = 1000. При этом статистически достоверных различий (U-критерий Манна–Уитни) в нормированной абсолютной интенсивности сигнала (относительно контралатерального участка железы) на ДВИ с фактором b = 1000 и b = 2000 между МР-томографами с индукцией магнитного поля 1,5 и 3,0 Тл не выявлено. Клинические примеры Пациент М., 54 года, уровень общего ПСА 3,8 нг/мл. По данным ТРУЗИ выявлена ДГПЖ. Пациент был направлен на проведение мпМРТ, которая выявила подозрительный очаг в правой периферической зоне с МР-признаками, соответствующими неопластическому процессу. Затем была проведена прицельная биопсия из подозрительного

д 300 Интенсивность сигнала, у. е.

b 2000

b 1000

250 200 150 100

N O

50 0

50

100

150 200 250 Время, с Рис. 8. Данные мпМРТ. В правой периферической зоне ПЖ выявляется подозрительный очаг, гипоинтенсивный на Т2‑ВИ (а), гиперинтенсивный на ДВИ с b-фактором = 1000 (б) и снижением ИКД на ИКД-карте (в). По данным ДМРТКУ (г, д) в очаге наблюдается активное накопление МРКВ с характерной кривой быстрого накопления и быстрого вымывания. Красная кривая характеризует накопление МРКВ в подозрительном очаге, синяя – в контралатеральной очагу зоне, принятой за нормальную ткань железы

очага, подтвердившая наличие РПЖ, индекс Глисона 6 (3+3); мпМРТ выполнена на МР-томографе с индукцией магнитного поля 1,5 Тл (рис. 8). Пациент О., 69 лет, уровень общего ПСА 4,0 нг/мл. По данным ТРУЗИ выявлена ДГПЖ. Пациенту была проведена мпМРТ, которая выявила подозрительный очаг в правой периферической зоне ПЖ. Была проведена биопсия, не выявившая злокачественного процесса; мпМРТ выполнена на МР-томографе с индукцией магнитного поля 1,5 Тл (рис. 9). Пациент П., 59 лет, уровень общего ПСА 7,8 нг/мл. По данным ТРУЗИ выявлена ДГПЖ в правой периферической зоне. Пациент был направлен на проведение мпМРТ, которая выявила подозрительный очаг в правой периферической зоне с МР-признаками, соответствующими неопластическому процессу. Далее была проведена прицельная биопсия из подозрительного очага, подтвердившая наличие РПЖ, индекс Глисона 6 (3+3); мпМРТ выполнена на МР-томографе с индукцией магнитного поля 1,5 Тл (рис. 10).

33

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

а

б

а

б

в

г

в

г

д

д 140 120

Интенсивность сигнала, у. е.

Интенсивность сигнала, у. е.

160

100 80 60 40 20 0

N O 0

50

100

Время, с

150

200

250

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20

N O 0

50

100

Время, с

150

200

250

Рис. 9. Данные мпМРТ. В правой периферической зоне ПЖ выявляется подозрительный очаг, гипоинтенсивный на Т2‑ВИ (а), гиперинтенсивный на ДВИ с b-фактором = 1000 (б) и снижением ИКД на ИКДкарте (в). По данным ДМРТКУ (г, д) в очаге наблюдается активное накопление МРКВ с кривой быстрого накопления и дальнейшим выходом на плато. Красная кривая характеризует накопление МРКВ в подозрительном очаге, синяя – в контралатеральной очагу зоне, принятой за нормальную ткань железы

Рис. 10. Данные мпМРТ. В правой периферической зоне ПЖ выявляется подозрительный очаг, гипоинтенсивный на Т2‑ВИ (а), гиперинтенсивный на ДВИ с b-фактором = 1000 (б) и снижением ИКД на ИКДкарте (в). По данным ДМРТКУ (г, д) в очаге наблюдается активное накопление МРКВ с кривой быстрого накопления и дальнейшим выходом на плато. Красная кривая характеризует накопление МРКВ в подозрительном очаге, синяя – в контралатеральной очагу зоне, принятой за нормальную ткань железы

Пациент Г., 68 лет. Состояние после радикальной простатэктомии, выполненной в 2002 г. На момент исследования – уровень ПСА 2,52 нг/мл. По данным ТРУЗИ выявлено дополнительное образование в области везикулоуретрального анастомоза с инфильтрацией стенки мочевого пузыря справа. Пациенту была проведена мпМРТ, которая выявила местный рецидив опухоли в ложе удаленной ПЖ. Далее была проведена прицельная биопсия, подтвердившая рецидив опухоли; мпМРТ выполнена на МРтомографе с индукцией магнитного поля 1,5 (рис. 11). Пациент Т., 61 года. Пациент был направлен на проведение мпМРТ, которая выявила подозрительный очаг в правой транзиторной зоне с МР-признаками, соответствующими неопластическому процессу. Далее была проведена прицельная биопсия из подозрительного очага, подтвердившая наличие РПЖ, индекс Глисона 6 (3+3); мпМРТ выполнена на МР-томографе с индукцией магнитного поля 3 Тл.

Во всех 49 случаях гистологически подтвержденного РПЖ (3‑я группа пациентов) при мпМРТ в ткани ПЖ были выявлены подозрительные очаги. По данным послеоперационного гистологического исследования в большинстве случаев при МРТ на T2‑ВИ и ДВИ выявлялись очаги рака диаметром ˃ 0,5 мм, и почти всегда (92 %) в этих очагах наблюдалось активное накопление МРКВ в первую минуту после введения МРКВ с последующим вымыванием по данным динамического исследования с 3D Т1‑ВИ TWIST, т. е. имелся повышенный ангиогенез. У 27 из 47 пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ и ПСА < 1 нг/мл (медиана 0,58 нг/мл) были выявлены подозрительные участки при мпМРТ. Взятие биопсии в этой группе было технически невозможно, но у 7 пациентов, которые получили локальную ЛТ на основании данных о выявленных при мпМРТ подозрительных зонах, наблюдалось снижение уровня ПСА

34

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

а

б

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

в

Рис. 11. Данные мпМРТ. На серии Т2‑ВИ (а, б, в) в ложе удаленной ПЖ в области везикулоуретрального анастомоза справа отмечается объемное образование (стрелка) с гипоинтенсивным сигналом, инфильтрирующее стенку мочевого пузыря справа

а

б

в

г

д

Рис. 12. Данные мпМРТ. В правой транзиторной зоне ПЖ выявляется подозрительный очаг (стрелка), гипоинтенсивный на Т2‑ВИ (а), гиперинтенсивный на ДВИ с b-фактором = 1000 (б), с b-фактором = 2000 (в) и снижением ИКД на ИКД-карте (г). По данным ДМРТКУ (д) в очаге наблюдается активное накопление МРКВ

после облучения, что косвенно подтверждает правильность данных МРТ. Обсуждение и выводы РПЖ характеризуется гипоинтенсивным сигналом на Т2‑ВИ, ДВИ и понижением коэффициента диффузии на ИКД, высокой скоростью накопления контрастного агента и абсолютным максимумом интенсивности сигнала при ДМРКТУ. По результатам статистического анализа можно сделать вывод о том, что из 3 оцениваемых методов мпМРТ (рутинная МРТ, диффузионная МРТ и ДМРТКУ) самым эффективным в диагностике РПЖ оказался метод ДМРТКУ (на последнем шаге у модели 2 после исключения всех менее значимых параметров остались только параметры, характеризующие ДМРТКУ). Следующим по эффективности при качественной оценке оказался метод диффузионной МРТ, а именно параметр, характеризующий коэффициент диффузии в подозрительном участке (параметр ИКД, относящийся к диффузионным параметрам, исключили последним из модели 2 на 4‑м шаге, оставив в модели только параметры, характеризующие метод ДМРТКУ). Чувствительность, специфичность и общая точность созданной модели при разделительном значении, равном 0,625, составили 75,0; 85,2 и 79,7 % соответственно. В похожей работе J. C. Vilanova и соавт. [34] на выборке в 70 пациентов, с использованием эндоректальной катушки на приборе 1,5 Тл с участием незави-

симых рецензентов и использованием логистической регрессии авторы получили аналогичные результаты: чувствительность мпМРТ была 72,5 %, а специфичность – 91 %. В отличие от многих других диагностических методов (стандартное ТРУЗИ, КТ, рутинные Т1- и Т2‑режимы МРТ) мпМРТ дает дополнительную диагностическую информацию относительно возможного наличия и локализации рака в пределах ПЖ, что позволяет повысить шансы на выявление интрапростатического РПЖ, снизить общее число биоптатов, а иногда и избежать этой инвазивной процедуры. Наши результаты в основном совпадают с данными литературы. Так, сатурационная биопсия выявляет наличие рака в 30–43 % случаев после предыдущих отрицательных биопсий [35], однако сопровождается повышенной частотой осложнений, требует центральной анестезии и гистологического исследования большого количества биоптатов. При этом мпМРТ ПЖ позволяет добиться близких показателей выявляемости рака у пациентов после предыдущих биопсий и в среднем при этом требуется меньшее число биоптатов, чем даже при обычной биопсии. Таким образом, различные методы мпМРТ без ЯМР-спектроскопии с использованием только поверхностной многоканальной многоэлементной катушки, дополняя друг друга, позволяют с достаточной точностью подозревать наличие или отсутствие РПЖ 35

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

как у первичных пациентов, так и у пациентов с подозрением на рецидив заболевания после проведенной простатэктомии и последующего комплексного лечения. Не вызывает сомнения, что включение в протокол исследования ЯМР-спектроскопии, хотя и не повлияло бы существенно на чувствительность диагностики,

позволило бы дополнительно увеличить уровень специфичности процедуры. Следует отметить, что использование аппаратов 3 Тл позволяет значительно сократить время МРТ-исследования с сохранением пространственного разрешения и качества полученного изображения.

Данное исследование проведено в рамках гранта, полученного Российским обществом онкоурологов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2008.

2. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 году. Под ред. М. И. Давыдова и Е. М. Аксель. Вестн РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2006;17 (3): 1–132.

3. Hricak H., White S., Vigneron D. et al. Cancer of the prostate gland: MR imaging with pelvic-phased-array coils versus integrated endorectal-pelvic phased – array coils. Radiology 1994;193:703–9.

4. Dono van J., Hamdy F., Neal D. et al. ProtecT Study Group. Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) feasibility study.

Health Technol Assess 2003:7 (14):1–88.

5. Eichler K., Hempel S., Wilby J. et al. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol 2006;175 (5):1605–12.

6. Lee F., Torp-Pedersen S. T., Siders D. B. et al. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostate cancer. Radiology 1989;170 (3 Pt 1):609–15.

7. Lee N., Newhouse J. H., Olsson C. A. et al.

Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a computed tomography scan of the abdomen and pelvis? An analysis based on 588 patients. Urology 1999;54 (3):490–4.

8. Smith J.A. Jr, Scardino P.T., Resnick M.I., et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective multi-institutional trial. J Urol 1997;157 (3):902–6.

9. Sauvain J.L., Palascak P., Bourscheid D., et al. Value of power Doppler and 3D vascular sonography as a method for diagnosis and staging of prostate cancer. Eur Urol 2003;44 (1):21–30.

10. Smeenge M., Mischi M., Laguna Pes M.P., et al. Novel contrast-enhanced ultrasound imaging in prostate cancer. World J Urol 2011;29 (5):581–7.

11. Zalesky M., Urban M., Smerhovský Z., et al. Value of power Doppler sonography with 3D reconstruction in preoperative diagnostics of extraprostatic tumor extension in clinically localized prostate cancer. Int J Urol 2008;15 (1):68–75.

12. Hricak H., Dooms G. C., McNeal J. E. MR

36

imaging of thr prostate gland. Normal anatomy.

Am J Roenthenol 1987;148:51–64.

13. Schnall M. D., Pollack H. M. Magnetic resonance imaging of the prostate. Urol Radiol 1990;12:109–15.

14. Yu K. K., Hricak H. Imaging prostate cancer. Radiol Clin North Am 2000;38 (1):59–85.

15. Jager G. J., Ruijet E. T., van de Kaa C. A. et al. Local staging of prostate cancer with endorectal MR imaging: correlation with histopathology. Am J Roentgenol 1996;166:845–52.

16. Lemaitre L., Puech P., Poncelet E. et al.

Dynamic contrast-enhanced MRI of anterior prostate cancer: morphometric assessment and correlation with radical prostatectomy findings.

Eur Radiol 2009;19 (2):470–80.

17. Kirkham A. P., Emberton M., Allen C. How good is MRI detecting and characterizing cancer within the prostate? Eur Urol 2006;50:1163–74.

18. Biondetti P. R., Lee J. K., Ling D. et al.

Clinical stage B prostate carcinoma: staging with MR imaging. Radiolgy1987;162:325–9.

19. Presti J. C. Jr, Hricak H., Narayan P. A. et al. Local staging of prostatic carcinoma: comparison of transrectal sonography and endorectal MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1996;166:103–8.

20. Tempany C. M., Zhou X., Zerhouni E. A. et al. Staging of prostate cancer: results of Radiology Diagnostic Oncology Group project comparison of three MR imaging techniques.

Radiology 1994;192:47–54.

21. Jager G. J., Ruijet E. T., van de Kaa C. A. et al. Local staging of prostate cancer with endorectal MR imaging: correlation with histopathology. Am J Roentgenol1996;166:845–52.

22. Gossmann A., Okuhata Y., Shames D. M. et al. Prostate cancer tumor grade differentiation with dynamic contrast-enhanced MR imaging in the rat: comparison of macromolecular and small-molecular contrast media – preliminary experience. Radiology 1999;213 (1): 265–72.

23. Kuhn M., Huttmann P., Spielhaupter E. et al. Clinical value of native and contrast enhanced MRI in staging prostatic carcinoma before planned radical prostatectomy. ROFO Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 2001;173 (7):595–600.

24. Bree R. L. The role of color Doppler and

staging biopsies in prostate cancer detection.

Urology 1997;49 (3):31–5.

25. Padhani A. R., Gapinski C. J., Macvicar D. A. et al. Dynamic contrast enhanced MRI of prostate cancer correlation with morphology and tumour stage, histological grade and PSA. Clin Radiol 2000;55 (2):99–109.

26. Ogura K., Maekawa S., Okubo K. et al.

Dynamic endorectal magnetic resonance imaging for local staging and detection of neurovascular bundle involvement of prostate cancer: correlation with histopathologic results. Urology 2001; 57 (4):721–36.

27. Hricak H., White S., Vigneron D. et al.

Carcinoma of the prostate gland: MR imaging with pelvic phased-array coils versus integrated endorectal-pelvic phased-array coils. Radiology 1994; 193:703–10.

28. Borchers H., Tache J., Biesterfeld S.et al.

Improved diagnosis of pT2 prostate cancer by gadolinium enhanced magnetic resonance imaging. Eur Urol 2001; 39 (5):211–6.

29. Perroti M., Kaufman R. P., Jennings T. A. et al. Endorectal coil magnetic resonance imaging in clinically localized prostate cancer: is it accurate? Urology 1996;156:106–9.

30. Poularis V., Witzsch U., de Vries R. Magnetic resonance imaging (MRI) with dynamic contrast enhancement in local staging of prostate cancer. Eur Urol 2001;39 (5):1–216.

31. Tanaka N., Samma S., Jokko M. Diagnostic usefulness of endorectal magnetic resonance imaging with dynamic contrastenhancement in patients with localized prostate cancer: mapping studies with biopsy specimens. Int J Urol 1999;6(12):593–9.

32. Field Andy. Discovering Statistics using IBM SPSS Statistics. SAGE Publications Ltd, London EC1Y 1SP, 2005.

33. Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. М.: DiaSoft, 2005.

34. Vilanova J. C., Barcelo-Vidal C., Comet J. et al. Usefulness of prebiopsy multifunctional and morphologic MRI combined with free-tototal prostate-specific antigen ratio in the detection of prostate cancer. AJR Am J Roentgenol 2011;196:715–22.

35. Walz J., Graefen M., Chun F. K. et al.

High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol 2006;50 (3):498–505.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Возможности малоинвазивной коррекции недержания мочи после радикального лечения рака предстательной железы Е. И. Велиев, Е. Н. Голубцова, А. А. Томилов Кафедра урологии и хирургической андрологии РМАПО Контакты: Андрей Александрович Томилов toandrei33@yandex.ru Цель исследования – оценка среднесрочных результатов имплантации трансобтураторного ретробульбарного слинга (ТРС) у пациентов со стрессовым недержанием мочи (НМ) после радикальной простатэктомии. Материалы и методы. В Клинике урологии и хирургической андрологии РМАПО с апреля 2008 по декабрь 2012 г. проведена имплантация ТРС 13 мужчинам со стрессовым НМ различной степени тяжести. В дооперационном периоде проведено обследование, включающее уретроцистоскопию. Выздоровлением считалось использование не более 1 страховочной прокладки в день. Применение не более 2 прокладок либо сокращение потерь мочи более чем на 50 % считалось улучшением. Результаты. При среднем периоде наблюдения 33 ± 19 мес выздоровление достигнуто у 11 из 13 пациентов, у 1 пациента отмечено улучшение и у 1 – отсутствие положительного результата. Кроме снижения потерь мочи, выявлено достоверное улучшение качества жизни. Осложнений, требующих удаления слинга, не отмечено. Выводы. Имплантация ТРС является эффективным и безопасным методом лечения отобранных пациентов со стрессовым НМ после радикальной простатэктомии, приводящим к достоверному улучшению качества жизни. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, недержание мочи, имплантация, трансобтураторный ретробульбарный слинг, бульбарная проба, прокладочный тест Mini-invasive treatment of urinary incontinence after prostate cancer radical treatment E. I. Veliyev, E. N. Golubtsova, A. A. Tomilov Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy Postgraduate Education, Moscow Objective: to evaluate transobturator retrobulbar sling (TRS) implantation midterm results for stress urinary incontinence (UI) after radical prostatectomy.

Subjects and methods. From April 2008 to December 2012 thirteen TRS implantations were performed in Department of Urology and Surgical Andrology of Russian Medical Academy Postgraduate Education in men with mild to severe stress UI. Preoperative assessment, including urethrocystoscopy, was performed. The use of only one safety pad per day was considered to be recovery. The application of no more than 2 pads or a more than 50 % urine leakage reduction was regarded as improvement.

Results. An average follow-up of 33±19 months indicated recovery in 11 of the 13 patients, 1 patient had improvement, and 1 patient showed no positive result. In addition to urine loss reduction, there was significant quality of life improvement. No complications requiring sling removal were seen.

Conclusion. TRS implantation is an effective and safe treatment option for selected patients with stress UI after radical prostatectomy, leading to significantly quality of life improvement.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, urinary incontinence, implantation, transobturator retrobulbar sling, repositioning test, pad test.

Введение В России в структуре онкологической заболеваемости у мужчин рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2‑е место (11,9 %), при этом отмечается ежегодный рост заболеваемости [1]. В 2011 г. радикальное лечение проведено 14 118 пациентам с впервые выявленным РПЖ [2]. С учетом наличия множества вариантов радикального лечения РПЖ с удовлетворительными онкологическими результатами все большее внимание уделяется функциональным исходам, среди которых удержание мочи является наиболее значимым для пациента, опережая обеспокоенность сохраненностью эректильной функции. При этом любое

вмешательство в зоне наружного мочевого сфинктера, как оперативное, так и лучевое, несет в себе риск ятрогенного его повреждения и, как следствие, развития стрессового НМ. Не являются исключением и фокальные методы лечения, когда риск развития НМ может достигать 19 %. Тем не менее наиболее часто повреждение сфинктера происходит во время радикальной простатэктомии (РПЭ). Лучшее знание анатомии, применение нервосберегающей техники существенно снизили, однако не избавили от риска развития НМ [3–4]. Робот-ассистированная РПЭ также не показала существенного улучшения в отношении риска инконтиненции. Согласно данным метаанализа спустя год 37

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

после робот-ассистированной простатэктомии 7 % пациентов вынуждены пользоваться 1 и более прокладкой в день и еще 9 % – 1 страховочной прокладкой в сутки [5]. В литературе имеются следующие данные о частоте развития недержания мочи (НМ) в зависимости от вмешательства: позадилонная РПЭ [9] – 5–48 %, нервосберегающая РПЭ [10] – 1,3– 3,4 %, роботическая РПЭ [11] – 16 %, наружная лучевая терапия [12] – 1–16 %, брахитерапия [13] – 0–19 %, криоаблация [14] – 4,4 %, высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая аблация [14] – 12 %. Среди всех факторов, влияющих на исход операции, лишь опыт хирурга позволяет достоверно снизить риски этого осложнения. При неэффективности консервативного лечения, включающего тренировку мышц тазового дна и поведенческую терапию, показана оперативная коррекция НМ. Имплантация искусственного мочевого сфинктера дает хорошие результаты, однако сопряжена с рядом ограничений и в настоящее время рассматривается как «золотой стандарт» лечения пациентов с тяжелой степенью НМ. Для пациентов с легкой и средней степенью НМ в 90‑е годы прошлого столетия были представлены различные варианты слинговых операций. Наибольший опыт и наилучшие результаты получены при применении самоудерживающегося трансобтураторного ретробульбарного слинга (ТРС) AMS AdVance. Механизм его действия заключается в поддержке наружного сфинктера уретры, что позволяет достичь ее полной коаптации (циркулярного сокращения). При этом нет механического сдавления мочеиспускательного канала [10]. К несомненным достоинствам слинга относится то, что он позволяет сохранить естественный акт мочеиспускания и обладает малой частотой осложнений. Цель исследования – оценка эффективности, безопасности и влияния на качество жизни имплантации ТРС пациентам со стрессовым НМ после РПЭ. Материалы и методы С апреля 2008 по декабрь 2012 г. в Клинике урологии и хирургической андрологии РМАПО проведена имплантация ТРС 13 мужчинам со стрессовым НМ различной степени тяжести. В отношении всех пациентов проводили сбор анамнеза, оценивались ранее проводимые попытки хирургической коррекции НМ, предшествующая лучевая терапия и наличие сопутствующих заболеваний. Лабораторная диагностика включала определение уровня простатспецифического антигена, общий анализ мочи и ее бактериологическое исследование. С целью дифференцирования типа инконтиненции все пациенты заполняли дневник мочеиспускания, отражающий объем и количество мочеиспусканий, эпизо38

ды инконтиненции, ее степень и провоцирующие факторы. Кроме того, проводился суточный прокладочный тест, предполагающий сбор и взвешивание урологических гигиенических прокладок (емкостью до 100 мл) в течение 24 ч. Степень недержания мочи оценивали как легкую при использовании 1–2 прокладок, как среднюю – при 3–5 и как тяжелую – при более 5 прокладок в сутки. Инструментальное обследование включало ультразвуковое исследование, урофлоуметрию. С помощью уретроцистоскопии с проведением бульбарной пробы оценивали емкость мочевого пузыря, наличие остаточной мочи, проходимость уретры и сохраненность наружного мочевого сфинктера, а также мобильность мембранозного отдела уретры. Критерием включения пациента в исследование ТРС была полная или частичная сохраненность сфинктера. Критериями исключения были: стриктура уретры, наличие остаточной мочи более 50 мл, отсутствие предшествующей консервативной терапии, ургентное недержание мочи, гиперактивность детрузора или детрузорно-сфинктерная диссинергия, предшествующая лучевая терапия. Качество жизни оценивали с помощью шкалы IPSS-QOL и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Перед установкой слинга у каждого пациента было получено информированное согласие. Имплантация проведена одним хирургом по стандартной методике [11]. Этапы имплантации включали доступ к бульбозному отделу уретры, трансобтураторное проведение спиральных троакаров, проведение слинга и его фиксацию (рис. 1). В период наблюдения измеряли количество остаточной мочи, проводили суточный прокладочный тест, урофлоуметрию и оценивали качество жизни. Эффективность лечения оценивали через 2 и 4 нед, 3, 6, 12 мес и далее каждые 6 мес. Выздоровлением считалось использование не более 1 страховочной прокладки в день. Применение не более 2 прокладок либо сокращение потерь мочи более чем на 50 % считали улучшением. Статистическая обработка проведена с помощью Microsoft Office Excel, GraphPadPrism 6. Критерием достоверности принимали значение р < 0,05. Результаты Медиана наблюдения составила 35 мес, среднее время наблюдения – 33 ± 19 мес. Средний возраст пациентов составил 65 ± 7,3 года. Медиана времени до оперативной коррекции НМ равнялась 21,3 мес (среднее значение 24 ± 11,6 мес). До операции всем пациентам проводили консервативную терапию, включавшую поведенческую терапию и тренировку мышц тазового дна. На момент установки слинга биохимический рецидив РПЖ выявлен у 1 пациента. Распределение пациентов по исходной степени НМ было следующим: легкая степень НМ –

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

а

б

в

г

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Рис. 1. Основные этапы имплантации трансобтураторного слинга AdVance: а – доступ к бульбозному отделу уретры; б – трансобтураторное проведение спиральных троакаров; в – проведение слинга; г – фиксация слинга

у 4, средняя – у 7, стрессовое НМ тяжелой степени – у 2 пациентов. Медиана объема теряемой мочи составила 250 мл (среднее 293 мл). Медиана количества используемых прокладок – 3 (среднее 2,8 ± 1). Ни у одного пациента остаточной мочи не выявлено. Медиана по опроснику QoL составила 4 балла (среднее 4,23 ± 0,7), по ВАШ – 58,3 ± 13 баллов. Характеристики пациентов до лечения представлены в табл. 1. Спустя 3 мес показатель выздоровления составил 84,6 % (n = 11), улучшения – 7,7 % (n = 1) и отсутствия эффективности – 7,7 % (n = 1). Таким образом, успех достигнут в 92,3 % наблюдений (n = 12). На протяжении всего периода наблюдения частота наблюдений выздоровления, улучшения и безуспешного лечения не изменялась (табл. 2). Среднее количество теряемой мочи достоверно снизилось до 34,3 мл (р < 0,01). Среднее количество используемых прокладок за сутки также достоверно снизилось до 0,46 ± 0,12 (р < 0,0001). Среднее количество баллов по опроснику QoL снизилось до 1,46 ± 0,78 (р < 0,0001). Средний балл по ВАШ для оценки качества жизни повысился до 75 ± 15,2 (рис. 2). Различий между показателями на 3‑м месяце наблюдения и в конце максимального периода наблюдения не отмечено (р < 0,01). Кровопотеря во всех случаях была минимальной, периоперационных ослож-

нений не зафиксировано. У пациентов не было персистирующих болей в области промежности и мошонки, инфекционно-воспалительных осложнений и острой задержки мочеиспускания. Таблица 1. Характеристика пациентов до имплантации ТРС

Медиана

Среднее значение (диапазон)

Возраст, лет

66

65 (49–73)

Количество теряемой мочи, мл

250

193 (35–900)

Количество используемых прокладок

3

2,8 (1–5)

Оценка по опроснику QoL, баллы

4

4,23 (3–5)

Оценка по ВАШ, баллы

60

58,3 (40–70)

21,3

24 (9,8–49)

Показатель

Время до оперативной коррекции НМ, мес Распределение по степени НМ, n: – легкая – средняя – тяжелая

4 7 2

39

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 2. Исходы операции при максимальном периоде наблюдения Всего, % (n = 13)

НМ легкой степени, % (n = 4)

НМ средней степени, % (n = 7)

НМ тяжелой степени, % (n = 2)

Частота достижения успеха*

92,3 (12)

100 (4)

100 (7)

50 (1)

Частота выздоровления

84,6 (11)

100 (4)

85,7 (6)

50 (1)

Частота улучшения

7,7 (1)

–

14,3 (1)

–

Частота отсутствия эффективности

7,7 (1)

–

–

50 (1)

Показатель

* Частота достижения успеха = частота выздоровления + частота улучшения.

в

5 4

4

3 2

2

1 0

0 До

После

б

г

До

После

До

После

100

600

80 ВАШ, баллы

Количество теряемой мочи, мл

6

QоL, баллы

Прокладок в сутки, штука

а

400

60 40

200 20 0

0 До

После

Рис. 2. Оценка результатов имплантации ТРС: а – по количеству прокладок в сутки; б –количеству теряемой мочи; в – по QоL; г – по ВАШ

Обсуждение Различные варианты слинговых операций при стрессовом НМ известны с 1961 г., однако они не находили широкого распространения ввиду низкой эффективности и большого количества осложнений [13–15]. На протяжении нескольких десятилетий лишь имплантация искусственного мочевого сфинктера позволяла добиться удовлетворительных результатов с приемлемым уровнем осложнений. В последнее десятилетие появилось большое количество публикаций о новых слинговых системах (рис. 3).

40

По механизму действия слинги условно делятся на системы, при которых континенция достигается за счет компрессии уретры, и системы, осуществляющие репозицию уретры. Первые делятся на регулируемые и нерегулируемые. Механизм действия нерегулируемого слинга InVance связан со сдавлением бульбозной уретры снизу. Слинг устанавливали через промежностный доступ и фиксировали к лобковым костям специальными шурупами. Отсутствие необходимости в использовании прокладок наблюдалось с частотой от 36 до 65 %. Боль в промежно-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

350 300 250 200 150 100 50

1956 1958 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012

0

Рис. 3. Количество публикаций в поисковой системе Pubmed при запросе «Male sling»

сти возникала у 76 % пациентов и исчезала в большинстве случаев в течение 6 мес. Что касается возможных осложнений, сообщается о необходимости удаления слинга вследствие эрозии (до 15 %), дислокации шурупов (до 5 %). У мужчин, подвергнутых ранее лучевой терапии, частота неудач может достигать 85 % [16, 17]. При использовании регулируемых слингов континенция также достигается за счет компрессии уретры. Положительной стороной имплантации является возможность коррекции натяжения слинга, что уменьшает зависимость от субъективных аспектов имплантации, в том числе степени интраоперационного натяжения слинга. Эффективность подобных операций достигает 54–79 %, при этом коррекция натяжения необходима у 10–100 % пациентов. Осложнения включают: инфекционные (5–7 %), эрозию уретры (3–13 %), пролежни (2–35 %), перфорацию мочевого пузыря (5–29 %), задержку мочи (35 %) и боли в промежности (4–38 %) [18, 19]. Впервые идея о возможности клинического применения ТРС была озвучена в 2007 г. европейскими исследователями P. Rehder и C. Gozzi [11]. В отличие от других систем механизм действия ретробульбарного слинга в большей степени связан не с компрессией мочеиспускательного канала, а с его репозицией, в результате которой стриарный сфинктер имеет возможность эффективно сокращаться. Очевидно, что для достижения удержания необходима корректная оценка сохраненности функции сфинктера. С нашей точки зрения, всем кандидатам для установки ретробульбарного слин-

га следует проводить уретроцистоскопию с бульбарной пробой. При этом одновременно имеется возможность оценить проходимость мочеиспускательного канала и емкость мочевого пузыря. Бульбарная проба заключается в поддавливании и перемещении промежности в проекции проксимального бульбозного отдела уретры краниально и по своей сути позволяет симулировать действие слинга. При сохраненной функции стриарного сфинктера наблюдается эндоскопическая картина его концентрического автономного сокращения. При имплантации ретробульбарного слинга многие детали влияют на исход операции. С учетом того, что введение спиральных троакаров происходит вслепую, они сконструированы таким образом, что безопасное проведение без повреждения близлежащих анатомических структур возможно лишь при соблюдении нескольких условий. Во-первых, важно правильное положение пациента: литотомическая позиция, ноги согнуты под прямым углом и несколько разведены. Вовторых, во время проведения спиральных троакаров рукоятку следует держать под углом 45°. Еще один субъективный фактор, влияющий на исход операции, – степень натяжения слинга. Согласно рекомендациям производителя бульбу следует сместить более чем на 2 см [12], что вряд ли можно назвать точным указанием. Ряд авторов с целью определения достаточности репозиции уретры предлагают интраоперационное проведение уретроцистоскопии. В послеоперационном периоде с целью адекватной фиксации слинга в тканях важно ограничение физической нагрузки и нагрузки на про41

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

межность [20]. Таким образом, удачный исход имплантации ретробульбарного слинга во многом зависит от мастерства и личного опыта хирурга. В многоцентровом европейском исследовании при среднесрочном периоде наблюдения частота достижения успеха при имплантации ретробульбарного слинга составила 76,9 % (излечение – 53 % и улучшение – 23,8 %). При этом не отмечено случаев эрозии уретры и лишь в 1 случае слинг был удален из‑за инфекционных осложнений. На протяжении 3 лет наблюдения поздних осложнений и потери эффективности не отмечено [14]. В нашем исследовании выздоровления удалось достигнуть в 11 из 13 случаев. После 1 имплантации отмечено улучшение, у 1 пациента с тяжелой степенью стрессового НМ установка слинга не привела к ожидаемым результатам. Кроме сокращения

или устранения потерь мочи, у всех пациентов после успешной имплантации отмечено достоверное улучшение качества жизни. К ограничениям настоящего исследования стоит отнести малое количество наблюдений и отсутствие долгосрочных результатов. Пока остаются открытыми вопросы выбора наилучшего кандидата для имплантации ТРС, определения оптимальных сроков лечения и долгосрочных результатов. Выводы При среднесрочном периоде наблюдения у отобранной группы пациентов после РПЭ имплантация ТРС является эффективным и безопасным малоинвазивным методом оперативного лечения НМ, позволяющим достоверно улучшить качество жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2013. 289 с.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году. Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2012. 240 с.

3. Велиев Е. И., Петров С. Б. Практическая онкоурология: избранные лекции. Под ред. А. В. Воробьева, С. А. Тюляндина, В. М. Моисеенко. СПб.: Изд. Центр ТОММ, 2008. 368 с.

4. Велиев Е. И., Голубцова Е. Н., Котов С. В. Особенности восстановления функции удержания мочи после нервосберегающей радикальной простатэктомии. Леч дело 2011;2:87–93.

5. Ficarra V., Novara G., Rosen R. C. et al.

Systematic review and meta-analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012;62 (3):405–17.

6. Thuroff J. W., Abrams P., Andersson K. E. et al.

EAU guidelines on urinary incontinence. Eur Urol 2011;59:387–400.

7. Shipley W. U., Zietman A. L., Hanks G. E. et al.

Treatment related sequelae following external

42

beam radiation for prostate cancer: a review with an update in patients with stages T1 and T2 tumor. J Urol 1994;152(5):1799–805.

8. Budäus L., Bolla M., Bossi A. et al.

Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol 2012;61(1):112–27.

9. Heidenreich A., Bellmunt J., Bolla M. et al.

EAU Guidelines on Prostate Cancer, 2012.

10. De Ridder D., Rehder P. The AdVance male sling: anatomic features in relation to mode of action. Eur Urol Suppl 2011;10: 383–9.

11. Rehder P., Gozzi C. Transobturator sling suspension for male urinary incontinence including post-radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52 (3):860–7.

12. Пошаговое иллюстрированное руководство по имплантации AMS Advance (Эдванс). Электронный ресурс: http://ams-ussia.ru/upload/pdf/articles/ Advance/1advance_sbs. pdf 13. Engel R. M., Wade J. C. Experience with the Berry prosthesis. J Urol 1969;102:78–80.

14. Kishev S. V. Surgery for male urinary incontinence. In: Urologic Surgery. 2nd ed.

J. F. Glenn, ed. Philadelphia, PA: JB Lippincott, 1975:596–611.

15. Kaufman J. J. A new operation for male incontinence. Surg Gynecol Obstet 1970;131:295–9.

16. Carmel M., Hage B., Hanna S. et al. Longterm efficacy of the bone-anchored male sling for moderate and severe stress urinary incontinence. BJU Int 2010;106 (7):1012–6.

17. Guimarães M., Oliveira R., Pinto R. et al.

Intermediate-term results, up to 4 years, of a bone-anchored male perineal sling for treating male stress urinary incontinence after prostate surgery. BJU Int 2009;103(4):500–4.

18. Bochove-Overgaauw D. M., Schrier B. Ph. An adjustable sling for the treatment of all degrees of male stress urinary incontinence: retrospective evaluation of efficacy and complications after a minimal followup of 14 months. J Urol 2011;185(4):1363–8.

19. Sousa-Escandón A., Cabrera J., Mantovani F. et al. Adjustable suburethral sling (male remeex system) in the treatment of male stress urinary incontinence: a multicentric European study. Eur Urol 2007;52(5):1473–80.

20. Rehder P., Freiin von Gleissenthall G., Pichler R., Glodny B. The treatment of postprostatectomy incontinence with the retroluminal transobturator repositioning sling (Advance): lessons learned from accumulative experience. Arch Esp Urol 2009;62:860–70.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Значение выявления нейроэндокринной дифференцировки при раке предстательной железы М. В. Ковылина, Е. А. Прилепская, И. П. Сергейко, Т. Н. Моисеенко, К. Б. Колонтарев, А. В. Говоров, Д. Ю. Пушкарь Кафедра урологии МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва Контакты: Елена Анатольевна Прилепская prilepskayae@mail.ru Введение. Многими исследователями отмечается важность выявления нейроэндокринной дифференцировки аденокарциномы предстательной железы (ПЖ), рассматривается ее связь с клинической картиной заболевания и суммой баллов по шкале Глисона (индексом Глисона). Цель исследования – изучение взаимоотношения между наличием в ткани аденокарциномы ПЖ маркеров нейроэндокринной дифференцировки (выявленных иммуногистохимическим методом), индексом Глисона и характеристикой заболевания. Материалы и методы. Фрагменты послеоперационного гистологического материала 30 пациентов, полученные в 2008 г. после радикальной простатэктомии, были окрашены иммуногистохимическим методом с целью выявления специфических маркеров нейроэндокринной дифференцировки: хромогранина А (ХгА) и синаптофизина. Экспрессия маркеров нейроэндокринной дифференцировки сопоставлялась с клинической стадией заболевания и индексом Глисона, в соответствии с которым пациенты были разделены на 3 группы: с высоко-, умеренно- и низкодифференцированными опухолями. Результаты. Средний возраст пациентов составлял 67 ± 9,2 года. В 1‑ю группу вошли 5 пациентов, во 2‑ю – 19, в 3‑ю – 6. Экспрессия ХгА была выявлена у 10 % пациентов 1‑й группы, 33 % – 2‑й группы и 40 % – 3‑й группы. С повышением индекса Глисона экспрессия ХгА (р = 0,024) значительно увеличивалась. Выводы. Экспрессия ХгА больше, чем экспрессия других использованных маркеров, коррелирует с клинически определяемой стадией заболевания. Экспрессия ХгА увеличивается при снижении степени дифференцировки, что потенциально может использоваться для прогнозирования течения заболевания. Ограничения данной работы связаны с ее ретроспективным характером и небольшим объемом выборки. Полученные данные требуют уточнения в ходе исследования на большей когорте. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, нейроэндокринная дифференцировка, иммуногистохимические исследования, индекс Глисона, хромогранин А, синаптофизин Value of the detection of neuroendocrine differentiation in prostate cancer M. V. Kovylina, E. A. Prilepskaya, I. P. Sergeiko, T. N. Moiseenko, K. B. Kolantarev, A. V. Govorov, D. Yu. Pushkar Department of Urology, A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Background. Many investigators point out the importance of detecting the neuroendocrine differentiation of prostate adenocarcinoma (PA) and consider its relationship to the clinical picture of the disease and total Gleason scores (Gleason index).

Objective: to study relations between the presence of markers indicative of neuroendocrine differentiation in PA tissue, Gleason index, and disease characteristics.

Materials and methods. The fragments of the postoperative histological specimens obtained from 30 patients after radical prostatectomy in 2008 were stained by an immunohistochemical assay to identify specific markers of neuroendocrine differentiation: chromogranin A (CgA) and synaptophysin.

The expression of the markers of neuroendocrine differentiation was compared to the clinical stage of the disease and Gleason index that was used to allocate the patients to 3 groups: low-, moderate-, and high-grade tumors.

Results. The patients» mean age was 67 ± 9.2 years. Groups 1, 2, and 3 included 5, 19, and 6 patients, respectively. The expression of CgA was found in 10 % of Group 1 patients, in 33 % in Group 2, and in 40% in Group 3. CgA expression considerably increased with a higher Gleason score (p = 0.024).

Conclusion. The expression of CgA is more than that of other used markers and correlates with the clinically determined stage of the disease.

The expression of CgA increases with a higher grade, which can be potentially used to predict the course of the disease. The limitations of this investigation are associated with its retrospective pattern and a small sample size. The findings need to be clarified in a large cohort study.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, neuroendocrine differentiation, immunohistochemical studies, Gleason index, chromogranin A, synaptophysin

43

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее часто диагностируемая злокачественная опухоль среди мужского населения США, где, например, в 2007 г. было диагностировано 218 890 случаев данного заболевания, а в 27 050 случаях данное заболевание стало причиной смерти [1]. На РПЖ приходится 33 % всех злокачественных опухолей у мужчин. Заболеваемость РПЖ продолжает расти, хотя и менее интенсивно, чем в начале 1990‑х годов. Примечательно, что исход болезни может значительно различаться при сходных характеристиках опухоли. Различия биологического потенциала опухоли диктуют необходимость подразделения заболевания на стадии. Существуют различные прогностические факторы: клиническая стадия, уровень сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), процент опухолевой ткани в столбике, полученном при биопсии предстательной железы (ПЖ), гистологическая стадия. Гистологическая оценка коррелирует как с инвазивностью опухоли, так и с ее метастатическим потенциалом. Однако существующие маркеры часто не позволяют предсказать исход заболевания как в случае ограниченного, так и в случае местно-распространенного РПЖ. В связи с этим важно выявить точные прогностические индикаторы, которые могли бы помочь клиницистам конкретизировать лечение каждого больного. В последние годы все больше внимания уделяется нейроэндокринной дифференцировке РПЖ, ее влиянию на прогноз и лечение заболевания. Некоторые опухоли построены исключительно из нейроэндокринных клеток (редкая и агрессивная мелкоклеточная карцинома и карциноидные/карциноидоподобные опухоли), но чаще встречается типичная аденокарцинома ПЖ с фокусами клеток с нейроэндокринной дифференцировкой [2]. Прогностическая важность фокальной нейроэндокринной дифференцировки в аденокарциноме ПЖ спорна, но имеющиеся данные позволяют предположить, что она влияет на прогноз при кастрационно-резистентных опухолях или позволяет предсказать трансформацию опухоли в кастрационно-резистентную [3]. Изучались различные маркеры нейроэндокринной дифференцировки, такие, как хромогранин А (ХгА), синаптофизин, нейронспецифическая энолаза, HCG β. Согласно предварительным данным ХгА является лучшим тканевым и сывороточным маркером [4]. В данном исследовании изучалась важность иммуногистохимического (ИГХ) выявления нейроэндокринной дифференцировки аденокарциномы ПЖ, ее соотношение с клиническими проявлениями заболевания, суммой баллов по шкале Глисона (индексом Глисона). В дополнение к этому проведено сравнение относительной точности 2 маркеров (ХгА и синаптофизина) в отношении стадии и индекса Глисона.

44

Материалы и методы Проанализированы образцы ткани ПЖ, полученные после радикальной простатэктомии у 30 пациентов в 2008 г. Возраст пациентов составлял от 52 до 74 лет (в среднем 67 ± 9,2 года). Срезы были окрашены как гематоксилин-эозином, так и ИГХ-методом на ХгА и синаптофизин. Клиническая стадия определялась по системе TNM (2009). Были изготовлены срезы толщиной 3 мкм. Срезы были депарафинизированы и регидратированы, ИГХ-окрашивание выполнялось в автостейнере AutostainerLink (Dako) согласно протоколу окраски для антител ХгА и синаптофизин компании Dako. Для всех серий срезов, окрашенных ИГХ-методом, использовался положительный контроль. Для характеристики фокусов аденокарциномы использовали индекс Глисона. На основе индекса Глисона все опухоли были разделены на 3 группы: высокодифференцированные (индекс 4–6), средней степени дифференцировки (индекс 7) и низкодифференцированные (индекс 8–10). В 1‑ю группу вошли 5 (16 %) пациентов, во 2‑ю – 19 (64 %) и в 3‑ю – 6 (20 %). Для обработки данных исследования и вычисления значения р использовался критерий Стьюдента. Значение р < 0,05 считалось достоверным. Результаты Между теми пациентами, у которых было выявлено окрашивание на ХгА, и теми, у которых его не наблюдалась, имелись статистические различия в частоте биохимического рецидива заболевания. Фокальное окрашивание на ХгА выявлено в 27 % случаев, а на синаптофизин – лишь в 8 % случаев (рис. 1, 2). Важно отметить, что опухолевая ткань, в которой не определялась экспрессия ХгА, была получена у па-

Рис. 1. Положительная окраска опухолевых клеток ХгА (выявлена нейроэндокринная дифференцировка опухоли) в низкодифференцированной ацинарной аденокарциноме ПЖ, индекс Глисона 8 (4+4)

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рис. 2. Тот же участок ацинарной аденокарциномы ПЖ, окраска синаптофизином (наличие нейроэндокринной дифференцировки менее очевидно, чем при окраске ХгА)

циентов с ранними стадиями заболевания. Положительные результаты получены для местно-распространенного РПЖ (р = 0,059). Корреляция статистически недостоверна, а лишь демонстрирует тенденцию к удовлетворительности. Корреляция между индексом Глисона и процентом экспрессии 2 маркеров демонстрирует умеренное для ХгА соотношение между долей дифференцированных клеток и индексом Глисона. Обсуждение В настоящей работе проведена оценка наличия нейроэндокринной дифференцировки в аденокарциноме ПЖ и изучено соотношение между нейроэндокринной дифференцировкой и широко применяющимися прогностическими факторами. Также сделана попытка установить относительную значимость экспрессии 2 маркеров (при выявлении ИГХ-методом) – синаптофизина и ХгА. При совершенствовании способов лечения РПЖ главная цель – конкретизировать подход для каждого пациента с учетом клинических, морфологических данных и молекулярного анализа. Многие из клинически важных предсказательных факторов при РПЖ до сих пор выявляются путем световой микроскопии фрагментов ткани, проводимой патоморфологом. Однако большие надежды возлагаются на использование искусственных нейрональных сетей, что должно увеличить точность диагностики и определения стадии заболевания, а также улучшить исходы лечения [5–7]. Нейроэндокринная дифференцировка присутствует в нейроэндокринной мелкоклеточной карциноме или карциноидных опухолях [8]. Однако чаще выявляется фокальная нейроэндокринная дифференцировка в карциномах ПЖ (примерно в 10 % этих опухолей).

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Прогностическое значение фокальной нейроэндокринной дифференцировки в карциномах ПЖ противоречиво, однако существующие данные предполагают, что она позволяет прогнозировать кастрационную резистентность опухоли или переход к кастрационнорезистентному фенотипу [9]. ХгА представляется лучшим сывороточным и тканевым маркером нейроэндокринной дифференцировки. В исследованной серии препаратов экспрессия ХгА выявлена в 27 % случаев, синаптофизина – лишь в 8 %. Только экспрессия ХгА значимо коррелировала с клинической стадией заболевания и индексом Глисона. В некоторых исследованиях продемонстрирована значимая корреляция между индексом Глисона и нейроэндокринной дифференцировкой [10–12], а в некоторых она не выявлена [13, 14]. Настоящее исследование выявило значимую корреляцию между возрастанием индекса Глисона и экспрессией ХгА (р = 0,024). Связь между стадией заболевания и нейроэндокринной дифференцировкой отмечается только для ХгА; для синаптофизина она незначима. Ограничения настоящей работы связаны с небольшим числом пациентов и короткой медианой наблюдения (5 лет), что затрудняет выявление прогностического значения маркеров нейроэндокринной дифференцировки касательно прогрессирования болезни и выживаемости. Однако тенденции вызывают интерес и предполагают последующую работу на большем числе пациентов. Выводы Данное исследование подтверждает теорию о том, что фокальная нейроэндокринная дифференцировка в типичной аденокарциноме ПЖ служит основанием для ухудшения прогноза, поскольку она коррелирует с индексом Глисона и клинической стадией заболевания. Наличие нейроэндокринной дифференцировки опухоли является фактором прогноза течения РПЖ и в сочетании с другими неблагоприятными прогностическими признаками (повышение индекса Глисона, экстрапростатическая инвазия, инвазия в семенные пузырьки, положительный край резекции) может стать основанием для назначения ранней адъювантной терапии после операции. В данном исследовании ХгА проявил себя как лучший предиктор нейроэндокринной дифференцировки, так как он больше коррелирует со стадией заболевания и индексом Глисона. Сравнительно малый объем выборки данного исследования предполагает дальнейшее изучение на большей когорте пациентов для подтверждения прогностического значения данных маркеров. Статья публикуется при поддержке Министерства образования и науки РФ (в рамках гранта).

45

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:43–66.

2. di Sant'Agnese P.A. Neuroendocrine differentiation in carcinoma of the prostate.

Diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Cancer 1992;70:254–68.

3. Bostwick D.G., Foster C.S., Algaba F. et al.

Prostate tissue factors. In: Prostate cancer.

Second international consultation on prostate cancer. Plymouth: Plymbridge Distributors, 2000;162–201.

4. Ather M.H., Shariff A.H. Prognostic and therapeutic value of neuroendocrine differentiation as manifested by chromogranin A in prostate carcinoma. In: Prostate cancer.

Nova science Publishers, New York, 2004.

5. Ather M.H., Abbas F., Faruqui N. et al.

Expression of pS2 in prostate cancer correlates with grade and Chromogranin A expression but not with stage. BMC Urol 2004;4:14–7.

46

6. Lijovic M., Fabiani M.E., Bader J., Frauman A.G. Prostate cancer: are new prognostic markers on the horizon? ProstCanc Prost Dis 2000;3:62–5.

7. Montironi R., Schulman C.C. Precursors of prostate cancer, progression, regression and chemoprevention. Eur Urol 1996;30:133–7.

8. Di Sant'Agnese P.A. Divergent neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Semin Diagn Pathol 2000;17(2):149–61.

9. Kamiya N., Suzuki H., Kawamura K. et al.

Neuroendocrine differentiation in the progression of prostate cancer. Int J Urol 2008;15:423–8.

10. Dauge M.C., Delmas V. A.P.U.D. type endocrine tumour of the prostate. Incidence and prognosis in association with adenocarcinoma. Prog Clin Biol Res 1987;243A:529–31.

11. Cohen R.J., Glezerson G., Haffejee Z. Neuro-endocrine cells – a new prognostic parameter in prostate cancer. Br J Urol 1991;68:258–62.

12. Bostwick D.G., Dousa M.K., Crawford B.G., Wollan P.C. Neuroendocrine differentiation in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1994;18:1240–6.

13. Noordzij M.A., Kwast T.H. van der, van Steenbrugge G.J. et al. The prognostic influence of neuroendocrine cells in prostate cancer: results of a long-term follow-up study with patients treated by radical prostatectomy.

Int J Cancer 1995;62:252–8.

14. Abrahamsson P.A., Cockett A.T., di Sant'Agnese P.A. Prognostic significance of neuroendocrine differentiation in clinically localized prostatic carcinoma. Prostate Suppl 1998;8:37–42.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Низкодозная брахитерапия при раке предстательной железы: различные показания – различные результаты В. А. Бирюков ФГБУ МРНЦ МЗ РФ, Обнинск Контакты: Виталий Александрович Бирюков vitbirukov@mail.ru В настоящее время в России возрастает интерес к проведению низкодозной внутритканевой лучевой терапии (брахитерапии) при локализованном раке предстательной железы (РПЖ). Современная брахитерапия с момента своего внедрения претерпела ряд значимых изменений в плане улучшения визуализации, планирования и контроля проводимого лечения, что, несомненно, отразилось на повышении качества ее выполнения и улучшении отдаленных результатов. Основной целью представленной работы является обобщение данных зарубежных исследователей, имеющих наибольший опыт в области брахитерапии для дальнейшего применения в лечении пациентов с локализованным РПЖ в условиях отечественных клиник. Ключевые слова: рак предстательной железы, низкодозная внутритканевая лучевая терапия, брахитерапия, показания к брахитерапии, отдаленные результаты Low-dose rate brachytherapy for prostate cancer: different indications – different results V. A. Biryukov Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, Obninsk Контакты: Валерий Иванович Широкорад shirokorad@bk.ru In Russia, there is presently a growing interest in low-dose intratissue radiotherapy (brachytherapy) for locally advanced prostate cancer (PC). Since its inception, current brachytherapy has undergone a number of significant changes in terms of improved visualization and better treatment planning and monitoring, which is sure to have affected the higher quality of their performance and better long-term results. The main purpose of the given paper is to generalize the data of foreign investigators who have the greatest experience with brachytherapy for its further use in the treatment of patients with locally advanced PC under the conditions of Russian clinics.

Key words: prostate cancer, low-dose intratissue radiotherapy, brachytherapy, indications for brachytherapy, long-term results

Введение Современная низкодозная брахитерапия (контактная внутритканевая лучевая терапия – ЛТ) при раке предстательной железы (РПЖ) с момента своего внедрения в 80‑х годах XX в. претерпела ряд значимых изменений в плане улучшения визуализации органа-мишени, развития компьютерных систем планирования и постимплантационного контроля. Все это, несомненно, отразилось на повышении качества ее выполнения и улучшении отдаленных результатов. В США ежегодно выполняется более 50 тыс. такого рода вмешательств. В России в 2011 г. проведено 1050 имплантаций, а в 2012 г. – 2200 (данные ООО «Бебиг»). В связи с возрастающим интересом к данному методу и его внедрением в РФ возникает ряд закономерных вопросов по применению низкодозной внутритканевой ЛТ в клинической практике для лечения пациентов с локализованным и в некоторых случаях местно-распространенным РПЖ.

Методика лечения С 1983 г. основным способом проведения низкодозной брахитерапии в мире является чреспромежностная имплантация радиоактивных источников под контролем ультразвука [1]. В России официально зарегистрированы и применяются 2 методики брахитерапии: под контролем ультразвука и компьютерного томографа [2]. Источники излучения На сегодняшний день при низкодозной брахитерапии РПЖ используются 2 основных источника излучения: йод 125 (125I) и палладий 103 (103Pd). Последний характеризуется более коротким периодом полураспада (17 сут), что теоретически делает его использование более эффективным при менее дифференцированных опухолях. 125I обладает более долгим периодом полураспада (60 сут) и практически одинаковой энергией (28 кеV против 21 кеV у 103Pd). В РФ применяются микроисточники 125I производства фирмы Bebig (Германия).

47

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Показания к применению Как известно, при локализованном РПЖ выделяют 3 прогностические группы, в зависимости от чего происходит отбор пациентов для брахитерапии. Существуют различные рекомендации по критериям включения/исключения больных на основании совокупности факторов риска. Основные из них: уровень простатспецифического антигена (ПСА), сумма баллов по шкале Глисона (индекс Глисона), стадия Т. Европейская ассоциация урологов (ЕАУ, EAU) считает возможным выполнение брахитерапии пациентам с благоприятным прогнозом: клинической стадией Т1–Т2аN0M0, индесом Глисона ≤ 6, уровнем ПСА ≤ 10 нг/мл [3]. В рекомендациях Американской ассоциации брахитерапии (ААБ, ABS) показания для проведения интерстициальной ЛТ значительно расширены и позволяют включать пациентов со стадией Т2с, Т3, индексом Глисона ˂ 10 и уровнем ПСА ˂ 50 нг/мл [4]. Следует оговориться, что для больных с неблагоприятным и промежуточным прогнозом ABS рекомендует проведение комбинированных методов лечения, а именно сочетание брахитерапии с дистанционной лучевой терапией (ДЛТ) или гормонотерапией (ГТ), либо мультимодальное лечение, включающее все эти 3 метода (табл. 1). Основными противопоказаниями к проведению имплантации микроисточников являются: наличие метастазов, ожидаемая продолжительность жизни менее 5 лет. Относительные противопоказания: наличие простатита, большой размер предстательной железы (ПЖ), заболевания прямой кишки (язвенный колит, проктит и др.), возраст пациента, выраженные дизурические явления (высокий балл по шкале IPSS, наличие остаточной мочи). При использовании различных современных методик имплантации трансуретральная резекция (ТУР) в анамнезе и объем ПЖ не являются ограничением в проведении брахитерапии [5, 6]. S. Hughes и соавт.

[7] показали, что наличие простатита не влияет на качество мочеиспускания после проведения имплантации, а работа A. Grann и соавт. [8] не выявила увели-

чения гастроинтестинальной токсичности у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Возраст пациента также не является лимитирующим фактором при проведении брахитерапии: переносимость процедуры практически сравнима для разных возрастных групп, а хорошие результаты безрецидивной выживаемости среди более молодых пациентов расширяют возможности применения методики [9]. Брахитерапия РПЖ в группе благоприятного прогноза В соответствии с рекомендациями ведущих мировых организаций (ESTRO/EAU/EORTC, ABS) применение брахитерапии в монорежиме показано больным РПЖ с благоприятным прогнозом: уровнем ПСА < 10 нг/мл, индексом Глисона < 6, стадией Т1с‒Т2а. 125I является стандартным изотопом при выборе источника излучения у этой группы пациентов. Преимущества применения 103Pd документально не подтверждены. Минимально допустимая доза на ПЖ составляет 145 Гр. При анализе данных зарубежных специалистов, проводивших брахитерапию в монорежиме в группе пациентов с низкой степенью риска, выживаемость без роста уровня ПСА составила порядка 87–98 % (табл. 2). Следует отметить, что комбинация с ДЛТ и ГТ не улучшила показателей выживаемости в этой группе больных [10]. Брахитерапия РПЖ в группе промежуточного и неблагоприятного прогноза В группе пациентов с промежуточным риском (уровень ПСА >10 нг/мл, или индекс Глисона > 7, или стадия Т2с), используя низкодозную брахитерапию в монорежиме, J. C. Blasko и соавт. отметили 9‑летнюю БРВ 82 % [18]. При этом добавление ДЛТ не повысило показатели выживаемости (84 % против 85 % соответственно) [19]. В работе L. Potters и соавт. 12‑летняя беспрогрессивная выживаемость составила порядка 80 % как в группе монотерапии, так и в группе комбинированного лечения [15]. N. N. Stone и соавт. также показали эффективность брахитерапии в монорежиме: 12‑летняя БРВ достигла 79,2 % (табл. 3).

Таблица 1. Рекомендации EAU и ABS EAU (ESTRO/EAU/EORTC)

ABS

ПСА ≤ 10 нг/мл

ПСА ≤ 50 нг/мл

Индекс Глисона ≤ 6

Индекс Глисона ≤ 10

Клинически Т1c–Т2а, N0, M0

Клинически Т1–Т2с, выборочно Т3, N0, M0

Объем ПЖ ≤ 50 cм3

Объем ПЖ < 60 cм3

≤ 50 % положительных биоптатов IPSS ≤ 12

48

При промежуточном и неблагоприятном прогнозе – комбинированное лечение брахитерапия + ДЛТ/ГТ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 2. БРВ при проведении низкодозной брахитерапии в группе низкого риска Автор

Число пациентов

Группа риска

Период наблюдения, лет

БРВ без роста ПСА, %

J. C. Blasco [11]

103

Низкий

5

92

M. J. Zelefsky [12]

112

Низкий

5

88

P. D. Grimm [13]

97

Низкий

10

87

G. S. Merric [9]

59

Низкий

7

98,3

N. N. Stone [14]

146

Низкий

10

91,3

L. Potters [15]

481

Низкий

12

91

N. N. Stone [16]

964

Низкий

12

88,1

C. Vargas [17]

139

Низкий

10

98

Таким образом, при сопоставлении этих работ можно сделать вывод об отсутствии явных преимуществ комбинации брахитерапии с ДЛТ перед брахитерапией в монорежиме. Принято считать, что добавление дистанционной ЛТ к брахитерапии может повысить дозу облучения как на саму ПЖ, так и на перипростатическую зону, нивелировать проблему технически неудачной имплантации, а также подвести адекватную дозу на область семенных пузырьков. Изначально в группе пациентов с промежуточным или неблагоприятным прогнозом было рекомендовано проведение брахитерапии в комбинации с ДЛТ. В последнее время на основании полученных результатов комбинированного и монорежима брахитерапии в группе больных промежуточного риска ставится под сомнение необходимость дополнительной ЛТ при адекватном качестве имплантации микроисточников [22]. Здесь следует отметить патологоанатомические исследования, показавшие, что при минимально-инвазивном РПЖ протяженность экстрапростатического компонента составляет не более 5 мм, а это, в свою очередь, находится в пределах распределения дозы при низкодоз-

ной брахитерапии проводимой в монорежиме [23– 25]. Комбинация брахитерапии с ДЛТ у пациентов с неблагоприятным прогнозом (уровень ПСА > 20 нг/мл, индекс Глисона > 8, стадия Т3а) показала хорошие результаты по БРВ (до 74 % при 16‑летнем периоде наблюдения) (табл. 4). Применялись стандартные поля облучения ПЖ с захватом основания семенных пузырьков и 2 см от краев железы (задний край – отступ на 1 см). Облучение всего таза с захватом лимфоколлекторов не является стандартом при комбинированном лечении. Минимальная дозная нагрузка на ПЖ составляет в среднем 100 Гр при использовании микроисточников 103Pd и 110 Гр с источниками 125I. Вклад ДЛТ в комбинацию лечения – 40–55 Гр. Сроки между проведением брахитерапии и ДЛТ составляют от 2 до 8 нед по данным разных авторов. Ряд проспективных исследований, проведенных c участием пациентов с местно-распространенной формой РПЖ, показал улучшение БРВ и раковоспецифической выживаемости при комбинации ДЛТ с адъювантным курсом ГТ [26, 29]. Добавление ГТ к брахитерапии в группах благоприятного и промежу-

Таблица 3. Контактная лучевая терапия в монорежиме в группе промежуточного прогноза Автор

Число пациентов

Группа риска

Период наблюдения, лет

БРВ без роста ПСА, %

J. C. Blasco [11]

107

Промежуточный

5

82

M. J. Zelefsky [12]

92

Промежуточный

5

77

P. D. Grimm [13]

27

Промежуточный

10

79

G. S. Merric [9]

39

Промежуточный

7

100

J. J. Batterman [20]

114

Промежуточный

5

75

M. J. Zelefsky [21]

960

Промежуточный

8

70

L. Potters [15]

554

Промежуточный

12

80

N. N. Stone [16]

499

Промежуточный

12

79,2

49

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 4. Брахитерапия в комбинации с ДЛТ в группе промежуточного и неблагоприятного прогноза Автор

Число пациентов

Группа риска

Период наблюдения, лет

БРВ без роста ПСА, %

G. S. Merric [9]

21

Высокий

7

95,2

G. S. Merric [26]

98

Промежуточный

8

99

F. A. Critz [27]

447

Промежуточный

10

80

L. Potters [15]

418

Высокий

12

66

M. Dattoli [28]

157 164

Промежуточный Высокий

16

89 74

C. Vargas [17]

77

Промежуточный

10

94

Таблица 5. Брахитерапия в комбинации с ДЛТ и ГТ в группе промежуточного и неблагоприятного прогноза Автор

Число пациентов

Группа риска

Период наблюдения, лет

БРВ без роста ПСА, %

L. Potters [15]

554

Промежуточный

12

80

R. G. Stock [29]

181

Высокий риск

8

72

L. C. Fang [33]

113

Высокий риск

10

92,6

N. Bittner [34]

131

Высокий риск

12

86,3

T. J. Carpenter [35]

88

Высокий риск*

7

67

C. Vargas [17]

88

Высокий риск

10

78

* Высокий риск: стадия сТ3, инвазия в семенные пузырьки (биопсия), N+.

точного прогноза не выявило значимого преимущества в выживаемости [26, 30]. Для пациентов с неблагоприятным прогнозом сочетание брахитерапии с ДЛТ и ГТ может быть оптимальной комбинацией [31], так как у этих больных достаточно велик риск наличия экстрапростатической инвазии и микрометастазов (табл. 5). Некоторые авторы отмечают преимущество использования интенсивно-модулированной ЛТ в качестве дополнения к брахитерапии при комбинированном лечении, так как это уменьшает количество лучевых повреждений и повышает гомогенность создаваемых полей облучения [32]. Заключение Современная медицина может предоставить пациенту с локализованным РПЖ выбор нескольких мето-

дов лечения: радикальная простатэктомия (как открытая, так и лапароскопическая), низкодозная и высокодозная брахитерапия, ЛТ (3D-конформная, интенсивно-модулированная томотерапия). Широко обсуждается возможность использования фокальных методов лечения (криоаблация, HIFU), активное наблюдение. Более чем 15‑летний опыт применения низкодозной брахитерапии подтверждает ее эффективность в монотерапии у пациентов с благоприятным прогнозом. Спорным остается вопрос о применении брахитерапии в монорежиме в группе промежуточного прогноза. В то же время, несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, анализ данных большого числа авторов позволяет рассматривать брахитерапию как один из этапов мультимодальной тактики лечения больных с неблагоприятным прогнозом.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Holm H. H., Juul N., Pedersen J. F. et al.

Transperineal 125 iodine seed implantation in prostatic cancer guided by transrectal ultrasonography. J Urol 1983;130 (2):283–6.

2. http://www.roszdravnadzor.ru/ais/ register/3180

50

3. Guidelines on prostate cancer. European Association of Urology Web site. http://www. uroweb.org/gls/pdf/08%20Prostate%20 Cancer_LR%20II. pdf 4. Davis B. J. Horwitz E. M., Lee W. R. et al.

American Brachytherapy Society consensus

guidelines for transrectal ultrasound – guided permanent brachytherapy. Brachytherapy 2012;11:6–19.

5. Merrick G., Butler W., Lief J., Dorsey A. Temporal resolution of urinary morbidity following prostate brachytherapy. Int J Radiat

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы Oncol Biol Phys 2000;47:121–128.

6. Wallner K., Lee H., Wasserman S., Dattoli M. Low risk of urinary incontinence following prostate brachytherapy in patients with a prior transurethral prostate resection. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(3):565–9.

7. Hughes S., Wallner K., Merrick G., Miller S. еt al. Preexisting histologic evidence of prostatitis is unrelated to postimplant urinary morbidity. Int J Cancer 2001;96 Suppl:79–82.

8. Grann A., Wallner K. Prostate brachytherapy in patients with inflammatory bowel disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40 (1):135–8.

9. Merrick G. S., Butler W. M., Wallner K. E. et al.

Permanent interstitial brachytherapy in younger patients with clinically organ-confined prostate cancer. Urology 2004; 64 (4):754–9.

10. Cheung A. K., Chen M. H., Moran B. J. et al.

The use of supplemental external beam radiotherapy in men with low-risk prostate cancer undergoing brachytherapy before and after the 1999 American Brachytherapy Society Guideline statement. Brachytherapy 2010; 9:145–50.

11. Blasko J. C., Grimm P. D., Sylvester J. E. et al.

Palladium-103 brachytherapy for prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46 (4):839–50.

12. Zelefsky M. J., Hollister T., Raben A. et al.

Five-year biochemical outcome and toxicity with transperineal CT-planned permanent I-125 prostate implantation for patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47 (5):1261–6.

13. Grimm P. D., Blasko J. C., Sylvester J. E. et al.

10‑year biochemical (prostate-specific antigen) control of prostate cancer with (125) I brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(1):31–40.

14. Stone N. N., Stock R. G., Unger P. Intermediate term biochemical-free progression and local control following 125 iodine brachytherapy for prostate cancer.

J Urol 2005;173(3):803–7.

15. Potters L., Morgenstern C., Calugaru E. et al. 12‑year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2005;173 (5):1562–6.

16. Stone N. N., Stone M. M., Rosenstein B. S. et al. Influence of pretreatment and treatment factors on intermediate to long-term outcome after prostatebrachytherapy. J Urol 2011;185 (2):495–500.

17. Vargas C., Swartz D., Vashi A. et al. Longterm outcomes and prognostic factors in patients treated with intraoperatively planned prostate brachytherapy. Brachytherapy 2013;12:120–125.

18. Blasko J. C., Grimm P. D., Sylsvester J. E., Cavanagh W. The role of external beam radiotherapy with I-125/Pd-103 brachytherapy for prostate carcinoma. Radiother Oncol 2000;57 (3):273–8.

19. Grimm P. D., Blasko J. C., Sylvester J. E. et al. 10‑year biochemical (prostate-specific antigen) control of prostate cancer with (125) I brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51 (1):31–40.

20. Battermann J. J., Boon T. A., Moerland M. A. Results of permanent prostate brachytherapy, 13 years of experience at a single institution.

Radiother Oncol 2004;71 (1):23–8.

21. Zelefsky M. J., Kuban D. A., Levy L. B. et al. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1–T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:327–33.

22. Frank S. J., Arterbery V. E., Hsu I. C. et al.

American College of Radiology Appropriateness Criteria permanent source brachytherapy for prostate cancer.

Brachytherapy 2011;10:357–62.

23. Dattoli M., Wallner K., Blasko J. Prostate Brachytherapy Made Complicated. Smart Medicine Press, Seattle, Wash, USA, 2nd edition, 2001.

24. Sohayda C., Kupelian P. A., Levin H. S. et al. Extent of extra-capsular extension in localized prostate cancer. Urology 2000;55 (3):382–6.

25. Teh B. S., Bastasch M. D., Mai W. Y. et al.

Predictors of extracapsular extension and its radial distance in prostate cancer: implications for prostate IMRT, brachytherapy, and surgery.

Cancer J 2003;9(6):454–60.

26. Merrick G. S., Butler W. M., Wallner K. E. et al. Impact of supplemental external beam radiotherapy and/or androgen deprivation therapy on biochemical outcome after

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61 (1):32–43.

27. Critz F. A., Levinson K. 10‑year diseasefree survival rates after simultaneousirradiation for prostate cancer with a focus on calculation methodology. J Urology 2004;172 (6, part 1): 2232–8.

28. Dattoli M., Wallner K., True L. et al. Longterm outcomes for patients with prostate cancer having intermediate and high-risk disease, treated with brachytherapy and supplemental external beam radiotherapy. J Oncol 2010;2010: article ID 471375.

29. Stock R. G., Cesaretti J. A., Stone N. N. Comparisons of PSA failure definitions following trimodality therapy for intermediate to high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69 (3):344–5.

30. Lee L. N., Stock R. G., Stone N. N. Role of hormonal therapy in the management of intermediate to high-risk prostate cancer treated with permanent radioactive seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(2):444–52.

31. Merrick G. S. The role of hormonal therapy in prostate brachytherapy. Counterpoint.

Brachytherapy 2003; 2 (1):2–4.

32. Zilli T., Boudreau C., Filion E. J. et al.

Combined intensity-modulated radiation therapy vs. three-dimensional highly conformal radiotherapy after 125I prostate permanent seed brachytherapy: A comparative treatment planning study. Brachytherapy 2011;10: 416–20.

33. Fang L. C., Merrick G. S., Butler W. M. et al. High-risk prostate cancer with Gleason score 8–10 and PSA level ≤15 ng/mL treated with permanent interstitial brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81 (4):992–6.

34. Bittner N., Merrick G. S., Butler W. M. et al. Long-term outcome for very high-risk prostate cancer treated primarily with a triple modality approach to include permanent interstitial brachytherapy. Brachytherapy 2012;11 (4):250–5.

35. Carpenter T. J., Forsythe K., Kao J. et al.

Outcomes for patients with extraprostatic prostate cancer treated with trimodality therapy, including brachytherapy, external beam radiotherapy, and hormone therapy.

Brachytherapy 2011;10:261–8.

51

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Применение золедроновой кислоты и ингибитора RANK-лиганда в паллиативном лечении рака предстательной железы с метастазами в кости С. В. Мишугин, Д. Г. Соков, И. Г. Русаков ГКБ № 57; ОКД № 1, Москва Контакты: Игорь Георгиевич Русаков igorrusakov@mail.ru В структуре метастатического поражения в целом костные очаги чаще локализуются в трубчатых костях и позвоночнике, чуть реже в костях таза, еще реже плеча и черепа. Боли в костях обычно связаны с вовлечением в процесс надкостницы, которая имеет обширную сеть болевых рецепторов. В дополнение к основным видам терапии рака предстательной железы используют вспомогательные средства воздействия, непосредственно влияющие на интенсивность болевого синдрома и прочность костных структур. К таким средствам относятся, в частности, бисфосфонаты. Попав в организм, бисфосфонаты транспортируются кровью в места активной перестройки костной ткани, где они прочно связываются с минеральным матриксом. Их применение приводит к значительному снижению болевого синдрома и уменьшению частоты развития осложнений костных метастазов, увеличению времени до развития первого костного осложнения. Антирезорбтивная терапия, включающая, в частности, золедроновую кислоту (резорба) или деносумаб, – необходимый вариант лечения больных указанной категории с костными метастазами. Ключевые слова: рак, костные метастазы, болевой синдром, резорбция, минеральная плотность костной ткани, бисфосфонаты, золедроновая кислота, деносумаб Use of zoledronic acid and a RАNK ligand inhibitor in the palliative treatment of cancers of the prostate with bone metastases S. V. Mushigin, D. G. Sokov, I. G. Rusakov City Cancer Hospital Fifty-Seven; Oncology Clinical Dispensary One, Moscow In the metastatic patterns of the cancer, the tumor foci are located more frequently in the tubular bones and vertebral column, just less frequently in the bones of the pelvis, and even more rarely in those of the shoulder and skull. Bone pain is usually related to the involvement of the periosteum that has an extensive network of nociceptors. Auxiliary exposures that directly affect the intensity of pain syndrome and the strength of bone structures are used in addition to basic therapy options for cancer of the prostate. Among these agents there are bisphosphonates.

Once ingested, bisphosphonates are transported by blood to the areas of active bone tissue rearrangement where they are tightly bound to the mineral matrix. Their administration causes a considerable reduction in pain syndrome, a decrease in the frequency of complications of bone metastases, and an increase in time before a first bone complication. Antiresorptive therapy including particularly zoledronic acid (resorba) or denosumab is a necessary treatment option in the above category of patients with bone metastases.

Key words: cancer, bone metastases, pain syndrome, resorption, mineral bone density, bisphonates, zoledronic acid, denosumab

Поражение костей встречается у 75 % больных метастатическим раком предстательной железы [1]. Развитие процесса вызывает боли в костях, что связано с вовлечением в процесс надкостницы, которая имеет обширную сеть болевых рецепторов [2]. Локализация болей обычно соответствует месту расположения метастаза, но возможен и проводниковый эффект [3]. Гормональная терапия, которая является одним из основных методов консервативного лечения распространенных форм РПЖ, при длительном ее использовании уменьшает минеральную плотность костной ткани (МПКТ), что может служить дополнительным фактором возникновения костных осложнений [4]. В патогенезе развития остеолитических и остеобластических метастазов опухолевые клетки высвобо52

ждают гуморальные факторы, стимулирующие дополнительную активность остеокластов и остеобластов. Остеокласты вызывают резорбцию кости, а остеобласты формируют новую, но структурно неполноценную, незрелую костную ткань [5]. В процессе жизнедеятельности этих клеток и резорбции костной ткани высвобождаются факторы роста, которые стимулируют развитие опухоли и поддержание «порочного круга». Это требует применения лечебных мероприятий, которые снижали бы интенсивность болевого синдрома и повышали прочность костных структур [6]. Бисфосфонаты, являясь ингибиторами минерализации, могут оказывать как прямое токсическое действие на зрелые остеокласты, так и тормозить их образование из клеток-предшественников, а также

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

снижать хемотаксис клеток к участку активной резорбции кости, подавлять продукцию цитокинов, ингибировать инвазию и адгезию опухолевых клеток к костному матриксу [7, 8]. При РПЖ наиболее изученным бисфосфонатом является золедроновая кислота (ЗК). Эффективность препарата на ее основе подтверждена в исследовании III фазы [9]. Было показано, что ЗК достоверно увеличивает время до развития костных осложнений, снижает вероятность их появления на 25 %, уменьшает болевой синдром, однако умеренная нефротоксичность не позволяет использовать препараты на основе ЗК в терапии больных с признаками почечной недостаточности и при низком уровне сывороточного кальция [10]. Принципиально новым шагом в лечении РПЖ с метастазами в кости стало внедрение в клинику структурного и биологического аналога остеопрогетерина – деносумаба, который является полностью человеческим моноклональным антителом к RANKлиганду (RANKL), без стимуляции продукции нейтрализующих антител. Образование и функционирование остеокластов напрямую связано с системой RANK – RANKL. RANK – это рецепторы на поверхности преостеокластов. Их активация ускоряет созревание многоядерных остеокластов. RANKL является активатором рецепторов RANK. Он вырабатывается остеобластами и после стимулирующего воздействия усиливает остеолиз. Рецепторы RANK в определенных условиях конкурентно связываются другим белком – остеопротегерином, повышение продукции которого тормозит созревание и активность остеокластов, стимулируя остеосинтез [11]. В 3 международных рандомизированных исследованиях была показана возможность увеличения времени до первого костного осложнения при использовании деносумаба по сравнению с ЗК, а также статистически значимого уменьшения частоты возникновения множественных скелетных осложнений в процессе лечения [12, 13]. До настоящего времени отсутствуют четкие рекомендации по выбору препаратов на основе ЗК или деносумаба на различных этапах лечения больных РПЖ с метастазами в кости, а также возможности и целесообразности их последовательного применения. Нами проведена оценка качества жизни 26 больных РПЖ с метастазами в кости в период с июня 2011 по август 2013 г. У 5 пациентов выявлено от 3 до 6 метастазов в кости, у 17 пациентов – от 7 до 20 и у 4 – более 20 метастазов. Все больные последовательно получали на первом этапе бисфосфонат на основе ЗК – резорбу и далее аналог остеопротегерина деносумаб (эксджива) в дополнение к основному противоопухолевому лечению.

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Целесообразность начала терапии с бисфосфонатов, на наш взгляд, объясняется тем, что ЗК реже вызывает развитие серьезного осложнения – асептического некроза нижней челюсти при длительном применении. Показанием к смене препарата являлось появление признаков почечной недостаточности, неадекватное купирование болевого синдрома или развитие других костных осложнений на фоне использования резорбы. Сроки наблюдения колебались от 14 до 22 мес. Для каждого больного составляли и реализовали индивидуальный план проведения лечения с контролем каждые 3 мес. Опросные листы заполняли с оценкой общего состояния (индекс Карновского), степени болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и по шкале ВОЗ–ECOG. Для определения нарушений мочеиспускания использовали международный опросник суммарной оценки заболеваний предстательной железы в баллах (IPSS –International Prostate Symptom Score). Ежеквартально у каждого больного проводили забор крови для определения уровня маркера костной резорбции – b-Cross laps, а каждые 6 мес – рентгеновскую денситометрию и радиоизотопную остеосцинтиграфию. По данным денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедренной кости снижение МПКТ выявлено у всех 26 больных. У 17 пациентов Т-критерий варьировал от –1,5 до –2 SD, что соответствует остеопорозу II степени, а у 9 – составлял –2,5 и ниже, что соответствует остеопении III степени или остеопорозу. У 15 больных показатель костной резорбции превышал 0,84 мкг/л, а у остальных был в пределах нормы. Все пациенты дополнительно к основному лечению – ГТ в том или ином режиме или химиотерапия (у 9 пациентов в течение последних месяцев наблюдения) – получали лечение бисфосфонатами: резорбу 4 мг 1 раз в 28 дней, а также препараты витамина D и кальций в виде пищевой добавки. Каждому больному было проведено от 9 до 16 вливаний. У 17 пациентов отмечено повышение уровня креатинина и мочевины вследствие прогрессирования опухолевого процесса, и вместо резорбы им был назначен деносумаб. У 9 больных через 9–12 мес от начала лечения усилился болевой синдром, который после назначения деносумаба уже через 2–4 нед имел выраженную тенденцию к уменьшению у всех пациентов, и эта тенденция сохранялась в течение 3–8 мес. Положительный симптоматический ответ на лечение зарегистрирован у всех больных. У 21 пациента отмечено повышение статуса активности с 3 до 1. От53

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

рицательной динамики показателя МПКТ у наших больных на протяжении всего лечения практически не отмечено, несмотря на длительно проводимую в процессе исследования гормональную терапию и прогрессирование опухолевого процесса по данным остеосцинтиграфии у 18 больных. Среднее значение индекса Карновского увеличилось с 30 до 60 %. Четверо больных, не имеющих возможности передвигаться без посторонней помощи, через 3 мес проводимого лечения могли обслуживать себя самостоятельно и начали ходить с вспомогательными средствами (костыли). В начале терапии средняя интенсивность боли по ВАШ была 8 (4–9), а через 2 мес – 4 (1–6). У 1 пациента зарегистрирован патологический перелом нижнегрудного отдела позвоночника, что потребовало хирургического вмешательства в специализированном стационаре. После проведенного лечения он продолжает получать деносумаб ежемесячно с целью профилактики дальнейших осложнений.

После проведения 2 подкожных инъекций деносумаба 15 пациентов полностью отказались от таблетированных анальгетиков. Данный препарат имеет удобную форму введения и при его использовании не было отмечено каких‑либо побочных эффектов. Таким образом, подводя итог нашим наблюдениям, можно заключить, что применение антирезорбтивной терапии ЗК (резорба) или деносумабом в значительной степени улучшает качество жизни больных с костными метастазами РПЖ, нормализуя показатели МПКТ и костной резорбции. Начинать симптоматическую терапию при нормальной функции почек у больного следует с резорбы. Смену препарата на эксдживу целесообразно проводить только при усилении болевого синдрома, возникновении в ходе лечения патологического перелома или появлении признаков почечной недостаточности. Перед назначением терапии очень важно объяснять пациенту преимущества и недостатки того или иного варианта лечения и в известной степени предоставлять ему право выбора.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Павленко Н. И., Коршунов Г. В., Попова Т. Н. и др. Метастатическое поражение костной системы. Сиб онкол журн 2011;4:46–8.

2. Rubens R. D., Coleman R. E. Bone metastases. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995; p. 643–65.

3. Исакова М. Е., Павлова З. В., Лактионов К. П. Лечение болевого синдрома у онкологических больных. М., 1994.

4. Dijkstra P. D. S. Pathological fracture of long bones due bone metastases. 2001. Chapter 1.

5. Coleman R. E. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80:1588–94.

6. Boissier S., Ferreras M., Peyruchaud O. et al. Bisphosphonates inhibit breast and

54

prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000;60:2949–54.

7. Chirgwin J. M., Guise T. A. Molecular biology of bone metastasis. Mol Canc Ther 2007;6(10);2609–17.

8. Evans C. E., Braidman I. P. Effects of two novel bisphosphonates on bone cells in vitro.

J Bone Miner Res 1994;26:95–107.

9. Zometa (zoledronic acid) package insert.

East Hanover, New Jersey: Novartis, 2009.

10. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention оf skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96: 879–82.

11. Roodman G. D., Dougal W. C. RANK ligandas a therapeutic target for bone metastases and multiple myeloma. Cancer Treat Rev 2008;34(1):92–101.

12. Fizazi K., Carducci M., Smith M. et al.

Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind stady. Lancet 2011;377: 813–22.

13. Smith M. R., Saad F., Coleman R et al.

Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379 (9810):39–46.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Радикальная простатэктомия у пациентов старше 70 лет: анализ выживаемости 1

Е. И. Велиев1, Е. А. Соколов1, С. Б. Петров2, О. Б. Лоран1

Кафедра урологии и хирургической андрологии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва; 2 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург Контакты: Егор Андреевич Соколов rmapo@yandex.ru Возможные преимущества радикального хирургического лечения рака предстательной железы у пациентов старшей возрастной группы носят спорный характер. Выполнен ретроспективный анализ данных 1367 пациентов, перенесших радикальную простатэктомию (РПЭ) в клиниках урологии ВМА им. С. П. Кирова в период с 1997 по 2003 г. и урологии РМАПО с 2001 по 2010 г. Пятии 10‑летняя безрецидивная выживаемость составила соответственно 76,4 и 70 % в группе пациентов в возрасте ≥ 70 лет и 79,1 и 75,4 % – в возрасте < 70 лет (p = 0,76). Пяти- и 10‑летняя общая выживаемость составила 88,5 и 75,4 % у пациентов в возрасте ≥ 70 лет и 95,2 и 87,7 % – в возрасте < 70 лет (p = 0,02). Десятилетняя раковоспецифическая выживаемость равнялась 99,1 и 95,6 % в группе ≥ 70 лет и < 70 лет соответственно. Причиной более половины всех случаев смерти пациентов старше 70 лет (52,9 % всех смертей, 7,4 % всей группы исследования) явились сердечно-сосудистые заболевания. Показания к оперативному лечению у пациентов старше 70 лет должны определяться индивидуально путем совокупной оценки потенциального онкологического выигрыша, хирургических и анестезиологических рисков, а также ожидаемой продолжительности жизни. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, биохимический рецидив, выживаемость Radical prostatectomy in patients over 70 years of age: survival analysis 1Department

E. I. Veliyev1, E. A. Sokolov1, S. B. Petrov2, O. B. Loran1 of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 2A. M. Nikiforov All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Ministry of Emergency Situations of Russia, Saint Petersburg

The possible benefits of radical surgical treatment for prostate cancer in elderly patients are controversial. The data of 1367 patients who had undergone radical prostatectomy (RPE) in the Clinics of Urology, S. P. Kirov Military Medical Academy, in 1997 to 2003 and in the Clinic of Urology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, in 2001 to 2010 were retrospectively analyzed. In the patient age group of ≥70 years, the five- and ten-year relapse-free survival rates were 76.4 and 70 %, respectively. In that of < 70 years, those were 79.1 and 75.4 % (p = 0.76). The five- and ten-year overall survival rates were 88.5 and 75.4 % in the patients aged ≥ 70 years and 95.2 and 87.7 % in those aged with < 70 years (p = 0.02). The ten-year cancer-specific survival rate was 99.1 and 95.6 % in the groups of ≥ 70 and < 70 years, respectively. The cause of death was cardiovascular diseases in more than half of the patients over 70 years of age (52.9 % of all deaths; 7.4 % of the entire cohort). In the patients aged above 70 years, indications for surgical treatment should be individually determined via aggregate assessment of cancer potential, surgical and anesthetic risks, and life expectancy.

Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, biochemical recurrence, survival

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований среди мужского населения по всему миру. Так, в Европе заболеваемость составляет 214 случаев на 100 тыс. мужчин, превышая заболеваемость раком легкого и колоректальным раком [1]. Радикальная простатэктомия (РПЭ) является наиболее распространенным методом лечения локализованного РПЖ [2], показавшим отличные отдаленные онкологические результаты [3–6]. В то же время результаты исследования Scandinavian Prostate Cancer Group Study-4 (SPCG-4) указывают на отсутствие преимуществ

в выживаемости мужчин старше 65 лет, перенесших РПЭ по поводу РПЖ, в сравнении с выжидательной тактикой [7]. Также данная группа пациентов потенциально наиболее подвержена побочным эффектам радикального лечения [8]. По данным D. C. Milleretal, пациенты старше 70 лет чаще всего получают избыточное лечение [9]. В России, если учитывать относительно низкую ожидаемую продолжительность жизни у мужчин (по данным за 2009 г. – 62,77 года) [10], процент больных, получающих излишнее лечение, может быть еще выше. При этом ряд исследований указывает на тот факт, что РПЭ может иметь преимущества в раковоспецифической выжива55

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

емости (РСВ) пациентов, не отягощенных выраженной сопутствующей паталогией, независимо от возраста, в том числе и при РПЖ низкого риска [11, 12]. Цель исследования – анализ выживаемости пациентов старше 70 лет, перенесших РПЭ, в том числе сравнение с выживаемостью пациентов моложе 70 лет.

мали p < 0,05. Тест Уилкоксона использовали для сравнения медиан, χ2‑тест – для сравнения распределения в обеих группах. Для статистической обработки информации использовалось программное обеспечение WizardPro 1.3.5 (Mckinney, TX, USA) и GraphPadPrism 6 (GraphPadSoftwareInc, LaJolla, CA, USA).

Материалы и методы В общей сложности 1367 пациентам выполнена РПЭ в клиниках урологии ВМА им. С. П. Кирова (Санкт-Петербург) в период с 1997 по 2003 г. и урологии и хирургической андрологии РМАПО (Москва) с 2001 по 2010 г. Всего в исследование включен 121 пациент с периодом послеоперационного наблюдения ≥ 6 мес, чей возраст на момент оперативного вмешательства был ≥ 70 лет. Средний возраст в группе исследования составил 72 ± 1,95 года (70–78 лет), медиана предоперационного уровня простатспецифического антигена (ПСА) – 10 нг/мл (интерквартильный ранг (IQR) 6,8–14,76). С учетом предоперационных данных все пациенты были распределены по группам риска D'Amico [13]. Характеристики 37 (30,6 %) пациентов соответствовали низкой группе, 37 (30,6 %) – промежуточной и 47 (38,8 %) – высокой группе риска по D'Amico. В контрольную группу включено 620 пациентов моложе 70 лет с периодом послеоперационного наблюдения ≥ 6 мес, средний возраст в группе составил 61,54 ± 5,6 года, медиана ПСА – 8,5 нг/мл (IQR 6–13,9). Контроль ПСА после операции проводился каждые 3 мес в течение первого года, затем каждые 6 мес в течение 3 лет и далее ежегодно. Биохимический рецидив заболевания определялся как повышение уровня ПСА после оперативного лечения > 0,2 нг/мл минимум в 2 последовательных измерениях. Общую выживаемость (ОВ), РСВ и безрецидивную выживаемость (БРВ) оценивали по методу Каплана–Майера с использованием log-rank-теста для сравнения групп. Cтатистически значимым прини-

Результаты Сравнительные характеристики пациентов представлены в таблице. В исследуемой группе (≥ 70 лет) экстракапсулярное распространение опухоли (стадия pT3aN0M0) выявлено у 19 %, инвазия в семенные пузырьки (pT3b–4N0M0) – у 7,4 %, поражение лимфатических узлов – у 5 % пациентов. Послеоперационная сумма баллов по шкале Глисона ≤ 6 имела место у 67 %, 7 (3+4) – у 12,4 %, 7 (4+3) – у 6,6 %, ≥ 8 – у 14 % пациентов соответственно. При медиане наблюдения 63 мес (IQR 49–83) биохимический рецидив выявлен у 25 (20,7 %) больных. Медиана времени до рецидива составила 15 мес (IQR 6–42). Пяти- и 10‑летняя БРВ составила 76,4 и 70 % в исследуемой группе и 79,1 и 75,4 % – в контрольной (p = 0,76) (рис. 1). При распределении пациентов по группам риска по D'Amico 5‑летняя БРВ пациентов старше 70 лет составила 100, 72 и 55,6 % в группе низкого, промежуточного и высокого риска соответственно (p < 0,001) (рис. 2). Смертельный исход имел место в 17 (14 %) случаях, причем РПЖ явился причиной смерти 1 (0,8 %) пациента. Медиана времени до смерти равнялась 48 мес (IQR 40–77). Пяти- и 10‑летняя ОВ составила 88,5 и 75,4 % в группе ≥ 70 лет и 95,2 и 87,7 % в группе < 70 лет (p = 0,02) (рис. 3). Десятилетняя РСВ равнялась 99,1 % в исследуемой группе и 95,6 % – в контрольной (p = 0,24) (рис. 4). Более половины случаев смерти пациентов старше 70 лет (52,9 % всех смертей, 7,4 % всей группы исследования) пришлось на сердечно-сосудистые заболевания (в 4 случаях – острый инфаркт миокарда, в 3 – острое нарушение мозгового кровообращения, в 2 – тромбо-

Сравнительные характеристики возрастных групп пациентов Исследуемая группа (≥ 70 лет), n = 121

Контрольная группа (< 70 лет), n = 620

p

Средний возраст на момент операции, лет

72 ± 1,95

61,54 ± 5,6

< 0,001

Медиана предоперационного уровня ПСА, нг/мл (IQR)

10 (6,8–14,76)

8,5 (6–13,9)

0,09

Медиана объема предстательной железы, см3 (IQR)

59,5 (35,2–77)

41,3 (30–60)

< 0,001

63 (49–83)

65 (50–89)

0,34

30,6 30,6 38,8

30,1 28,0 41,9

0,65

Характеристика

Медиана времени послеоперационного наблюдения, мес (IQR) Группа риска по D'Amico, %: – низкая – промежуточная – высокая

56

ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

100

50

Выживаемость, %

Выживаемость, %

100

≥ 70 лет < 70 лет

50 Низкий риск Промежуточный риск

p = 0,76

p < 0,001

Высокий риск

0

0 0

50

100 Время, мес

150

200

0

50

100 Время, мес

150

200

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость пациентов ≥ 70 лет по группам риска D'Amico

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость в группах

100

100

50

Выживаемость, %

Выживаемость, %

4’2013

≥ 70 лет < 70 лет

50

≥ 70 лет < 70 лет

p = 0,022

p = 0,24

0 0

50

100 Время, мес

150

200

0 0

50

100 Время, мес

150

200

Рис. 3. Общая выживаемость

Рис. 4. Раковоспецифическая выживаемость

эмболия легочной артерии). Причиной более 1/3 (35,3 %) смертей (5 % всей группы исследования) стало другое онкологическое заболевание (в 2 случаях – рак легкого, в 2 – колоректальный рак, в 1 – рак поджелудочной железы и в 1 – рак желудка). За период послеоперационного наблюдения стриктуры уретровезикального анастомоза (УВА) диагностированы у 3 (2,5 %) пациентов в группе ≥ 70 лет (во всех случаях выполнялась оптическая уретротомия, трансуретральная резекция зоны УВА). Недержание мочи к концу первого года наблюдения отмечали 8,3 % пациентов, из них 6,6 % – легкой степени и 1,7 % – средней степени.

ность симптомов со стороны нижних мочевых путей [17], в том числе связанных с инфравезикальной обструкцией, что также влияет на выбор метода лечения при диагностировании РПЖ. Исследования, посвященные отдаленным результатам РПЭ у мужчин старших возрастных групп, демонстрируют отличные показатели РСВ при относительно низких показателях ОВ [18, 19]. Общее число биохимических рецидивов (> 20 %) у пациентов старше 70 лет (преимущественно промежуточного и высокого риска по D'Amico) в нашей серии указывает на высокую частоту клинически значимого РПЖ, потенциально требующего лечения. В то же время исследование демонстрирует высокую РСВ в обеих группах, в то время как ОВ оказалась значимо ниже в исследуемой группе. РПЖ в группе ≥ 70 лет был причиной смерти в 1 случае, что, в свою очередь, может объясняться как недостаточным периодом наблюдения для оценки раковоспецифической смертности, так и относительно низкой ОВ. Высокая частота смертельных исходов, связанных с сердечно-сосудистой патологией, указывает на первостепенную важность оценки кардиологических рисков при селекции пациентов для оперативного лечения.

Обсуждение В настоящее время не существует возрастных критериев для РПЭ, и пациентам не может быть отказано в оперативном лечении только на основании возраста [14]. При этом большее количество сопутствующих заболеваний значительно увеличивает риск смерти от причин, не связанных с РПЖ [15], и ожидаемая продолжительность жизни является ключевым фактором при определении показаний к РПЭ [16]. Пациенты старше 70 лет зачастую имеют бóльшие размеры предстательной железы и бóльшую распространен-

57

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Заключение Пациенты старше 70 лет, перенесшие РПЭ по поводу РПЖ преимущественно промежуточного и высокого риска, имеют высокую БРВ и РСВ. При этом ОВ достаточна для достижения максимально возможной раковоспецифической эффек-

тивности РПЭ. Показания к оперативному лечению должны определяться индивидуально путем совокупной оценки потенциальной онкологической пользы, хирургических и анестезиологических рисков, а также ожидаемой продолжительности жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bosetti C., Bertuccio P., Chatenoud L. et al. Trends in mortality from urologic cancers in Europe, 1970–2008. Eur Urol 2011;60 (1):1–15.

2. Anandadas C. N., Clarke N. N., Davidson S. E. et al. Early prostate cancer – which treatment do men prefer and why? BJU Int 2011;107:1762–8.

3. Велиев Е. И., Петров С. Б., Лоран О. Б. и др. Радикальная позадилонная простатэктомия: первый российский опыт 15‑летнего наблюдения после операции. Онкоурология 2013;2:57–62.

4. Mullins J. K., Feng Z., Trock B. J. et al.

The impact of anatomical radical retropubic prostatectomy on cancer control: the 30‑year anniversary. J Urol 2012;188: 2219–24.

5. Porter C. R., Kodama K., Gibbons R. P. et al. 25‑Year prostate cancer control and survival outcomes: a 40‑year radical prostatectomy single institution series. J Urol 2006;176:569–74.

6. Isbarn H., Wanner M., Salomon G. et al.

Long-term data on the survival of patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy in the prostate-specific antigen era. BJU Int 2009;106:37–43.

7. Bill-Axelson A., Holmberg L., Ruutu M. et al. Radical prostatectomy versus watchful

58

waiting in early prostate cancer. N Eng J Med 2011;364:1708–17.

8. Sanda M. G., Dunn R. L., Michalski J. et al.

Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Eng J Med 2008;358:1250–61.

9. Miller D. C., Gruber S. B., Hollenbeck B. K. et al. Incidence of initial local therapy among men with lower-risk prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2006;98:1134–41.

10. Суринов А. Е., Збарская И. А., Антонова О. И. и др. Демографический ежегодник России 2010. М.: Росстат, 2010.

11. Tewari A., Raman J. D., Chang P. et al.

Long-term survival probability in men with clinically localized prostate cancer treated either conservatively or with definitive treatment (radiotherapy or radical prostatectomy). Urology 2006;1268–74.

12. Kane C. J., Im R., Amling C. L. et al.

Outcomes after radical prostatectomy among men who are candidates for active surveillance: results from SEARCH database. Urology 2010;76:695–700.

13. D'Amico A. V., Whittington R., Malkowicz B. S. et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation

therapy for clinically localized prostate cancer.

JAMA 1998;280:969–74.

14. Droz J. P., Balducci L., Bolla M. et al.

Background for the proposal of SIOG guidelines for the management of prostate cancer in senor adults. Crit Rev OncolHematol 2010;73:68–91.

15. Albertsen P. C., Moore D. F., Shih W. et al.

Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2011;29:1335–41.

16. Walz J., Gallina A., Saad F. et al.

A nomogram predicting 10‑year life expectancy in candidates for radical prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25:3576–81.

17. Parsons K. J. Benign prostatic hyperplasia and male lower urinary tract symptoms: epidemiology and risk factors. Curr Bladder Dysfunct Rev 2010;5:212–8.

18. Pierorazio P. M., Humphreys E., Walsh P. C. et al. Radical prostatectomy in older men: survival outcomes in septuagenarians and octogenarians. BJU Int 2009;106:791–5.

19. Mullins J. K., Han M., Pierorazio P. M. et al. Radical prostatectomy outcome in men 65 years old or older with low risk prostate cancer. J Urol 2012;187:1620–5.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Метастазы герминогенных опухолей в головной мозг. Опыт Российского онкологического центра А. А. Трякин1, М. Ю. Федянин1, А. А. Буланов1, А. Х. Бекяшев2, В. А. Алешин2, З. П. Михина3, В. Б. Матвеев 4, Т. И. Захарова 5, А. М. Гарин1, С. А. Тюляндин1

1 Отделение 4

клинической фармакологии и химиотерапии, 2 отделение нейрохирургии, 3 отделение лучевой терапии, отделение урологии, 5 отделение патоморфологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Алексей Александрович Трякин atryakin@mail.ru

В настоящей работе проанализирован опыт лечения 20 больных с несеминомными герминогенными опухолями с метастазами в головной мозг (ГМ). Проанализированы факторы, ассоциированные с метастазированием в ГМ: множественные метастазы в легкие, неблагоприятный прогноз по IGCCCG, исходный уровень хорионического гонадотропина человека > 50 000 МЕ/мл. Выделена группа, в которой следует проводить скрининг метастазов в ГМ, – пациенты с промежуточным/неблагоприятным прогнозом и множественными метастазами в легкие. Длительная выживаемость достигнута у 45 % больных с исходным поражением ГМ и у 22 % пациентов с выявленными метастазами уже после ранее проведенной химиотерапии первой линии. Положительными факторами, ассоциированными с длительной выживаемостью, были единичный очаг в ГМ, отсутствие неврологической симптоматики, достижение полного эффекта в ГМ. Ключевые слова: герминогенные опухоли яичка, метастазы в легкие, метастазы в головной мозг, химиотерапия, лучевая терапия, хорионический гонадотропин человека Brain metastases of germ cell tumors. The Russian Cancer Research Center's experience A. A. Tryakin1, M. Yu. Fedyanin1, A. A. Bulanov1, A. Kh. Bekyashev2, V. A. Aleshin2, Z. P. Mikhina3, V. B. Matveev4, T. I. Zakharova5, A. M. Garin1, S. A. Tyulyandin1 1Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, 2Department of Neurosurgery, 3Department of Radiotherapy, 4Department of Urology, 5Department of Pathomorphology, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow This paper analyzes the experience in treating 20 patients with nonseminomatous germ cell tumors metastasizing to the brain. It presents brain metastasis-associated factors: multiple lung metastases; IGCCCG poor prognosis; and a baseline human chorionic gonadotropin level of > 50000 mIU/ml. The authors have identified a group to be screened for brain metastasis, which includes patients with intermediate/poor prognosis and multiple lung metastases. Long-term survival was achieved in 45 % of patients with baseline brain damage and in 22 % of those with metastases revealed after first-line chemotherapy. The positive prognostic factors associated with long-term survival were a single brain lesion, no neurological symptoms, and achievement of clinical complete personse in the brain.

Key words: testicular germ cell tumors, lung metastases, brain metastases, chemotherapy, radiotherapy, human chorionic gonadotropin

Введение Герминогенные опухоли (ГО) яичка являются относительно редкими опухолями. В России в 2009 г. было выявлено 1394 пациента, что составляет 0,59 % всех опухолей у мужчин [1]. Высокая чувствительность ГО к химиотерапии (ХТ) позволяет излечивать в развитых странах до 94 % пациентов, включая и большинство метастатических форм [2]. Для ГО яичка типично метастазирование в забрюшинные лимфатические узлы (ЛУ) или легкие. Метастатическое поражение головного мозга (ГМ) встречается редко, приблизительно у 10 % больных с метастатическим процессом [3] и автоматически определяет их в группу неблагоприятного прогноза согласно

классификации International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). Если в целом в неблагоприятной прогностической группе длительная выживаемость достигается у 50–60 %, при метастазах в ГМ у ранее не получавших ХТ больных она снижается до 27–37 % [4, 5]. До сих пор не определена оптимальная последовательность лекарственного, лучевого и хирургического методов лечения данной группы больных. Это обусловлено как редкостью самих ГО, так и случаев их метастазирования в ГМ. Поэтому публикуемый опыт даже крупнейших клиник обычно не превышает 2–3 десятков пациентов. Ниже мы представляем собственный опыт лечения данной группы больных.

59

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

Материалы и методы Нами проведен ретроспективный анализ данных больных с распространенными ГО с метастазами в ГМ. Критерием включения в анализ были: – морфологически верифицированная ГО яичка, забрюшинного пространства или средостения. Допускалось отсутствие морфологической верификации в случаях типичной клинической картины и высокого уровня опухолевых маркеров: α-фетопротеина (АФП) или хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), когда из‑за исходной распространенности опухолевого процесса было необходимо срочно начать ХТ; – проведенная в РОНЦ первая линия современной ХТ; – наличие по данным МРТ или КТ с внутривенным контрастированием очагов в ГМ, однозначно трактовавшихся как метастатические; – возраст старше 15 лет; – срок наблюдения не менее 2 лет после завершения лечения метастазов в ГМ. За период с 1992 по 2009 г. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина по поводу распространенных (II– III) стадий современная ХТ первой линии была проведена 897 пациентам с несеминомными ГО и 252 пациентам с семиномой. Под современной ХТ понимались такие режимы, как ВЕР (блеомицин, цисплатин, этопозид), ЕР (цисплатин, этопозид), ТВЕР (паклитаксел + ВЕР), СВОР + 3 ВЕР (цисплатин, карбоплатин, викристин, блеомицин с последующими 3 курсами ВЕР). В зависимости от прогностической группы и времени до нормализации уровней опухолевых маркеров проводилось 3–6 курсов ХТ. По поводу резидуальных опухолевых масс семиномы дальнейшее лечение не проводилось. В случае несеминомных опухолей проводили резецирование, когда это было технически возможно. До 2005 г. МРТ или КТ ГМ с внутривенным контрастированием выполнялось только больным с клиническими симптомами метастатического поражения ГМ. С 2005 г. данное обследование стали выполнять всем пациентам без наличия специфических симптомов с исходно высоким уровнем (> 50 000 МЕ/мл) β-субъединицы ХГЧ. Статистическая обработка результатов выполнялась в программе Prizm GraphPad v. 4.0. Сравнение между группами ввиду малого числа больных не проводилось. Продолжительность жизни рассчитывалась от времени начала терапии по поводу метастазов в ГМ до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Результаты Критериям включения соответствовали 20 больных с метастатическим поражением ГМ. Во всех слу60

чаях это были мужчины с несеминомными ГО, составившие 2,2 % пациентов с несеминомой. У 11 больных метастазы в ГМ были определены исходно, у 8 – после 1-й линии ХТ и у 1 пациента – после 5‑й линии. Медиана возраста составила 28 (диапазон 20–48) лет. Детальная характеристика больных представлена в табл. 1. Пациенты с исходным поражением ГМ. У всех 11 больных с исходным поражением ГМ первичная опухоль локализовалась в яичке и сопровождалась множественными метастазами в легкие и забрюшинные ЛУ, у 3 (27 %) – в печень и у 2 (18 %) – в ЛУ средостения. У 7 (64 %) пациентов имелся высокий (> 50 000 МЕ/мл) уровень ХГЧ, при этом элементы хориокарциномы в первичной опухоли обнаружены лишь у 2 (22 %) из 9 больных с морфологической верификацией заболевания. У 6 пациентов выявлено по одному интракраниальному очагу размерами 0,8– 6 см (медиана 1,0 см), у 5–2 и более очагов размерами 2–3,5 см (медиана 2,5 см). Неврологическая симптоматика отмечалась у 4 (36 %) больных (№ 3, 5, 9, 10). Всем пациентам на первом этапе была проведена ХТ первой линии. Полная регрессия метастазов в ГМ достигнута у 4 (36 %) больных (№ 2, 5, 7, 9). Прогрессирования заболевания в процессе терапии не отмечалось. Умерли от осложнений лечения 3 (27 %) пациента: 2 – на фоне ХТ, 1 – после 1 сеанса лучевой терапии (ЛТ). В связи с сохраняющейся резидуальной опухолью в ГМ 3 пациентам проведена ЛТ, 1 – хирургическое лечение (по гистологическому заключению – зрелая тератома). В результате данного локального лечения еще у 3 больных (№ 1, 8, 11) был достигнут полный регресс метастазов в ГМ, а общее число таких больных составило 7 (64 %). Детальная информация по проведенному лечению представлена в табл. 2, а кривые выживаемости – на рис. 1. При медиане времени наблюдения за выжившими больными 48 мес (диапазон 38–62 мес) прогрессирование заболевания отмечено у 4 (36 %) пациентов, в том числе в ГМ – у 1 (№ 3), у которых ранее не достигнуто полной регрессии. В настоящее время 5 (45 %) пациентов живы. У всех выживших больных исходно был единичный бессимтомный метастаз в ГМ и достигнута его полная регрессия: у 3 из них в результате только ХТ, у 2 – ХТ с дополненной ЛТ и у 1 – с дополненным хирургическим вмешательством (табл. 3). Пациенты с метастазами в ГМ после первой линии терапии. У 8 пациентов метастазы в ГМ диагностированы после 1-й линии терапии, у 1 – после 5‑й. По исходной распространенности опухоли 7 пациентов принадлежали к неблагоприятной, 2 – к промежуточной прогностической группе в соответствие с классификацией IGCCCG. Исходно у всех пациентов определялись множественные метастазы в лег-

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 1. Характеристика больных Номер

Прогноз по IGCCCG

Метастазы в ГМ

Уровень АФП*, ЕД/мл

Уровень ХГЧ*, МЕ/мл

Число метастазов в ГМ

Максимальный размер метастазов в ГМ, см

1

неблаг.

исходно

4 955

6 895

1

1

2

неблаг.

исходно

1

187 215

1

0,8

3

неблаг.

исходно

1

62 748

2

2

4

неблаг.

исходно

9 142

20

3

2,5

5

неблаг.

исходно

8 000

4 670

1

1,1

6

неблаг.

исходно

313

893 134

>5

2

7

неблаг.

исходно

1

486 851

1

1

8

неблаг.

исходно

0

539 400

1

1

9

неблаг.

исходно

692

2 064 000

>5

3

10

неблаг.

исходно

4 693 100

74

3

3,5

11

неблаг.

исходно

830

70 277

1

6

12

неблаг.

после 1‑й линии

0

42 608

5

3,4

13

неблаг.

после 1‑й линии

1 909

0

1

4

14

промеж.

после 1‑й линии

0

0

2

6

15

неблаг.

после 1‑й линии

0

49

2

1

16

неблаг.

после 1‑й линии

0

0

1

6

17

промеж.

после 1‑й линии

2

179

1

1,2

18

неблаг.

после 5‑й линии

0

173

2

1,1

19

неблаг.

после 1‑й линии

0

422

1

2,9

20

неблаг.

после 1‑й линии

32 900

0

2

3,2

* На момент выявления метастазов в ГМ.

кие, у 6 – в забрюшинные ЛУ, у 3 – в ЛУ средостения. На момент начала первой линии ХТ высокий уровень ХГЧ (˃ 50 000 МЕ/мл) отмечался у 4 (44 %) больных, АФП ˃10 000 ЕД/мл – у 2 (22 %) пациентов. Ни у кого из этих больных исходно не выполнялись МРТ или КТ головного мозга с целью скрининга метастазов в ГМ. Медиана времени появления метастазов после завершения первой линии ХТ составила 6 мес (диапазон 1–26 мес). При этом специфические неврологические симптомы имели место у 6 (67 %) больных, что послужило причиной для выполнения КТ или МРТ ГТ, и лишь у 3 пациентов отмечен изолированный бессимптомный рост уровня ХГЧ. У 6 (67 %) пациентов на момент выявления метастазов в ГМ не было признаков экстрацеребрального прогрессирования. Четырем больным (№ 12, 13, 15, 19) при выявлении метастазов в ГМ на первом этапе была проведена ХТ, 1 больному (№ 14) – ЛТ, 3 (№ 17, 18, 20) – ХТ и ЛТ и 1 пациенту (№ 16) выполнено хирургическое лечение (по ги-

стологическому заключению – эмбриональный рак). Суммарно ЛТ, включая проведенную в дальнейшем, получили 6 больных. Один пациент (№ 12) умер от желудочного кровотечения при прохождении первого курса ХТ. В результате проведенного лечения полный ответ в ГМ достигнут у 4 из 5 оцененных больных (№ 15–18). Прогрессирование заболевания развилось у 6 пациентов, у 3 из них прогрессирование реализовалось в ГМ. Все эти 6 пациентов умерли. При медиане времени наблюдения 71 мес (диапазон 70–72 мес) живы без проявлений болезни 2 (22 %) пациента. У обоих не было экстракраниальных метастазов на момент рецидива, они получали одновременную химиолучевую терапию и достигли полного ответа (табл. 3, см. также табл. 2 и рис. 1). Факторы, ассоциированные с метастазированием в ГМ. Для выделения факторов, связанных с исходным метастазированием в ГМ, мы включили в анализ 11 пациентов с исходными метастазами в ГМ и 6 – с выявленными метастазами при рецидиве. Мы посчитали возможным включить этих 6 больных по следующим причинам: ни у одного из них не было 61

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

Таблица 2. Результаты лечения пациентов ХТ первой линии

Последующие линии ХТ

ЛТ*

Хирургическое лечение метастазов в ГМ

Статус

ПЖ, мес

1

5 ВЕР

–

–

да

жив

46+

2

6 ТВЕР

–

–

–

жив

48+

3

1 BEP+1 TBEP

5 TIP, 4 CisCA

–

да (после 3‑й линии)

СП

15

4

1 BEP+4 TBEP

–

3 Гр, весь ГМ

–

СТ

4

5

6 ВЕР

2 VM-26

–

–

СП

15

6

1 ТBEP+1 BEP

–

–

–

СТ

2

7

4 ТВЕР +2 ТЕР

2 TIP, 2 GemОx, 6 E

–

–

жив

38+

8

1 BEP +3 TBEP

–

30 Гр, весь ГМ

–

жив

60+

9

4 ТВЕР +2 ТЕР

–

–

–

СП

9

10

1 СВОР +1 ВЕР

–

–

–

СТ

2

11

4 ТВЕР +1 ЕР

–

30 Гр, весь ГМ

–

жив

62+

12

4 ВЕР +1 ЕР

IC

–

–

СТ

7

13

4 ВЕР

2VeIP

–

–

СП

5

14

4 ВЕР +2 ЕР

4VeIP

56 Гр, весь ГМ

–

СП

22

15

4 ТВЕР+ 2 ТЕР

2VeIP, 2GemOx

30 Гр, весь ГМ

–

СП

25

16

4 ТВЕР+ 1 ЕР

4 VeIP

45 Гр, весь ГМ

да

СП

28

17

4 BEP+ 2 EP

2VeIP

43 Гр, весь ГМ

–

жив

70+

18

4 ТВЕР+ 2 ТЕР

3 VIP, 2 GemoOx 3 CisCA, 5 VM-26

35 Гр, весь ГМ

–

жив

72+

19

4 ТВЕР +2 ЕР

4 VeIP, 2 GemOx

–

Да (после 3‑й линии)

СП

23

20

4 ТВЕР+ 2 ТЕР

2 VeIP

33 Гр, весь ГМ

–

СП

20

Номер

Примечание: Т – паклитаксел, В – блеомицин, Е или V – этопозид, I – ифосфамид, Р или Cis – цисплатин, Ve – винбластин, C – циклофосфамид, A – доксорубицин, Gem – гемцитабин, Ox – оксалиплатин. СП – смерть от прогрессирования заболевания, СТ – смерть от токсичности терапии, ПЖ – продолжительность жизни. * Указана максимальная доза ЛТ (boost), подводимая локально на видимый метастаз. Таблица 3. Факторы, ассоциированные с продолжительностью жизни больных (процент больных с длительной выживаемостью)

1,0

Показатель

0,8 0,6

1 очаг в ГМ 2 и более очагов

83 0

25 20

22 %

ЛТ – да – нет

67 38

33 0

Симптомы метастазов в ГМ – да – нет

0 71

17 33

71 (5/7) 0 (0/4)

50 (2/4) * 0 (0/1) *

0,2 0,0 12

24

36

48

60

72

мес исходные метастазы

рецидивные метастазы

Рис. 1. Продолжительность жизни больных с метастазами в ГМ

62

Рецидивные, % (n = 9)

46 %

0,4

0

Исходные, % (n = 11)

Достижение ПЭ в ГМ – да – нет

Примечание. ПЭ – клинически полный эффект. * Объективный ответ оценен только у 5 пациентов.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Таблица 4. Прогностическое значение моделей для скрининга метастазов в ГМ у пациентов с несеминомными ГО Общее число больных, n

C метастазами в ГМ, n (%)

Чувствительность, %

Специфичность, %

PPV, %

NPV, %

Метастазы в легкие* и ХГЧ > 50 000 МЕ/мл

43

9 (21)

53

96

21

98

Метастазы в легкие* и промежуточный или неблагоприятный прогноз по IGCCCG

142

17 (12)

100

86

12

100

Прогностическая модель

* Более 3 очагов, максимальный размер > 2 см; PPV – положительное предсказывающее значение; NPV – отрицательное предсказывающее значение.

выполнено МРТ ГМ до начала первой линии терапии, а развившиеся метастазы в ГМ были единственным проявлением прогрессирования болезни. Все это свидетельствует о том, что у этих пациентов бессимптомные метастазы в ГМ были исходно. Оказалось, у всех 17 больных были множественные (> 3) метастазы в легкие размером > 2 см, неблагоприятный прогноз по IGCCCG – у 13 (76 %), исходный уровень ХГЧ ≥ 50 000 МЕ/мл – у 9 (53 %) пациентов. Были рассмотрены 2 прогностические модели пациентов – кандидатов для скрининга метастазов в ГМ. Первая из них включала пациентов с множественными метастазами в легкие с исходно высоким (≥ 50 000 МЕ/мл) уровнем ХГЧ – «классические» факторы риска метастазирования в ГМ. Другая модель была существенно расширена за счет включения пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом по IGCCCG и множественными метастазами в легкие (табл. 4). Применение первой «классической» модели позволило выделить в скринируемой группе 21 % больных с поражением ГМ, однако еще 8 (47 %) таких пациентов могли бы быть пропущены. Вторая модель более чем в 3 раза увеличила число больных для скрининга, однако позволила выявить всех 17 больных с метастазами в ГМ. Обсуждение Метастатическое поражение ГМ у пациентов с ГО – редкое явление. Всего нами было выявлено 20 (2,2 %) больных с метастазами в ГМ среди 897 пациентов с метастатическими несеминомными ГО, что ниже числа, сообщаемого другими авторами, – 2,5–12,5 % [4, 6]. Это может быть связано с тем, что скрининг метастазов в ГМ мы начали проводить лишь с 2005 г. у всех пациентов с исходным уровнем ХГЧ > 50 000 МЕ/мл. Высокий уровень ХГЧ и множественные метастазы в легкие еще с конца 1970‑х годов описывались как факторы риска метастазирования в центральную нервную систему (ЦНС) [7]. Учитывая, что как минимум у половины пациентов с исходным поражением ЦНС нет неврологиче-

ских симптомов (по нашим данным и [8]), возникает необходимость в проведении скрининга. На сегодняшний день остается непонятным, каким пациентам необходимо выполнять МРТ ГМ. У всех 11 больных с исходными метастазами в ГМ имели место множественные метастазы в легкие, а у 64 % из них – высокий уровень (> 50 000 МЕ/мл) ХГЧ. Мы провели собственный анализ, который показал, что если ограничиваться классическими факторами (множественные метастазы в легкие и уровень ХГЧ > 50 000 МЕ/мл), мы бы идентифицировали лишь 53 % пациентов с метастазами в ГМ. Расширение скринируемой популяции до пациентов с промежуточным/неблагоприятным прогнозом и множественными метастазами в легкие привело бы к тому, что мы выявили всех больных с поражением ГМ. Негативной стороной данного подхода является более чем 3‑кратное увеличение числа скринируемых пациентов, однако, по нашему мнению, это является оправданным и включает всего 13 % пациентов из всей популяции больных с распространенными несеминомными ГО. Тем не менее даже при таком «агрессивном» скрининге вполне возможно «пропустить» пациентов с метастазами в ГМ. Так, в сообщении K. Oechsle и соавт. у 10 % больных не было метастазов в легкие [8], а согласно данным N. Nonomura и соавт. 8 % больных принадлежало к группе благоприятного прогноза по IGCCCG [9]. Данный анализ не лишен методологических недостатков, главным из которых является включение в него тех больных, у которых исходно не была выполнена МРТ ГМ, однако при рецидиве метастазы в ГМ были единственным очагом прогрессирования. Пенетрация в ГМ для большинства химиопрепаратов, в частности цисплатина и блеомицина, затруднена, что не позволяет достичь их высоких терапевтических концентраций. Поэтому шанс на достижение полного патоморфоза метастаза в ГМ представляется меньшим, чем при других локализациях. Очевидно, что у большинства таких пациентов поражение ГМ имело место и в дебюте заболевания. Так, при анализе относительно боль63

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

шой (n = 63) серии больных с метастазами в ГМ у всех больных с развившимися метастазами при рецидиве исходно были метастазы в легкие и высокий уровень ХГЧ [8]. КТ или МРТ ГМ им до начала первой линии терапии не выполнялись. Тем не менее нельзя исключить, что у части пациентов метастазы в ГМ могли быть и не обнаружены при выполненной МРТ до начала первой линии ХТ. Результаты лечения определялись рядом факторов, важнейшим из которых было время появления метастаза в ГМ – исходно или после первой линии терапии. Длительная выживаемость достигнута у 46 и 22 % пациентов соответственно, что согласуется с данными других авторов. Так, по схожей серии из 18 пациентов J. Martinez-Cedillo сообщает о медиане выживаемости 60 мес после 1-й линии и 41 мес – после 2‑й линии терапии [10], H. J . Boyle и соавт. – о длительной выживаемости 46 и 9 % [11], S. Fossa и соавт. (139 больных) – 45 и 12 % соответственно [12]. Наилучшие результаты лечения данной категории больных представлены K. Oechsle и соавт. в 2008 г., которые из 434 больных с распространенными ГО, получавших высокодозную ХТ в рамках многоцентрового исследования в Германии, выделили 63 пациента с метастазами в ГМ [8]. Длительная выживаемость достигнута у 60 % больных с исходными метастазами в ГМ и 26 % – у пациентов с рецидивами после первой линии лечения. Такие результаты могли быть обусловлены как большими концентрациями препаратов, достигаемыми в ГМ за счет применения высокодозной ХТ, так и простой селекцией пациентов в рамках многоцентрового исследования. До сих пор в лечении метастазов ГО в ГМ без ответа остается вопрос определения места хирургии и ЛТ. Меньшая пенетрация препаратов через гематоэнцефалический барьер позволяет предполагать еще меньший шанс на полную эрадикацию опухоли методом только ХТ по сравнению с обычно достигаемым в лечении экстракраниальных метастазов несеминомных опухолей. При гонадной локализации ГО дополнительный локальный контроль в виде резекции постхимиотерапевтических резидуальных масс уже давно стал стандартым подходом. Вторым методом локального контроля, особенно в случаях, когда хирургическое вмешательство на ГМ представляется невозможным, является ЛТ. Несмотря на то, что несеминомные опухоли считаются малочувствительными к облучению, ЛТ остается важным компонентом в лечении первичных внутримозговых ГО [13]. S. Fossa и соавт. на основании данных многоцентрового ретроспективного анализа лечения 139 пациентов с метастазами экстракраниальных ГО в ГМ показали, что ЛТ ассоциирована с улучшением 64

результатов лечения при рецидивах, но не в первой линии [12]. Так, 2‑летняя общая выживаемость составила 53–54 % независимо от применения ЛТ в первой линии, тогда как при рецидивах она повышала этот показатель с 8 до 18 % (р = 0,042). Нейрохирургическое вмешательство еще значимее влияло на прогноз больных: 2‑летняя выживаемость составила 80 % у тех, кто подвергся операции в первой линии, в сравнении с 48 %, кому операция не выполнялась. При рецидивах эти различия оказались еще значимее – 40 и 4 % соответственно [12]. Некоторое преимущество хирургического лечения перед лучевым было показано и в ходе другого небольшого исследования [10]. Отсутствие проспективных работ по оценке роли хирургии и (или) ЛТ не позволяет сделать каких‑либо однозначных выводов. Непонятно, с чем могут быть связаны лучшие результаты в группе хирургии – с применением самого метода или с тем, что операции подвергаются пациенты с более благоприятными характеристиками (единичные очаги, чувствительная к ХТ опухоль). В настоящей работе мы не нашли подтверждения того, что резекция метастазов в ГМ ассоциирована с улучшением результатов: из 3 прооперированных пациентов выздоровел лишь 1. Затруднена трактовка и роли ЛТ. Формальный сравнительный анализ невозможен ввиду малого числа больных, однако отмечалась тенденция к большей выживаемости в группе с ее применением. Складывается впечатление, что определяющим, по крайней мере в первой линии лечения, является достижение полного объективного ответа в ГМ. Так, выздоровели 71 % больных из тех, у кого он был отмечен, и ни один при его отсутствии. Представляется, что при наличии резидуальной опухоли в ГМ после проведенной ХТ необходимо рассмотреть вопрос о ее резекции, а при невозможности (или обнаружении жизнеспособной злокачественной опухоли) – облучения. Это позволило бы избежать у части больных ЛТ, использование которой ассоциировано с рядом известных поздних неврологических осложнений, описанных и у пациентов с ГО [14]. Выводы Метастатическое поражение ГМ при ГО – редкое явление, ассоциированное с высоким уровнем ХГЧ и множественными метастазами в легкие. Несмотря на худший прогноз у этой категории больных, шансы на излечение остаются значительными. Оптимальная тактика лечения до сих пор не определена. Вероятнее всего, комбинация ХТ с хирургией и/или ЛТ позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с одной ХТ.

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. Вест РОНЦ им. Н. Н. Блохина 2011;22(3), прил. 1.

2. Ferlay J., Parkin D. M., Steliarova-Foucher Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008.

Eur J Cancer 2010;6:765–81.

3. Williams S. D., Einhorn L. H. Brain metastases in disseminated germinal neoplasms. Cancer 1979;44:1514–6.

4. Mead G. M., Stenning S. P., Parkinson M. C. et al. The Second Medical Research Council study of prognostic factors in nonseminomatous germ cell tumors. Medical Research Council Testicular Tumour Working Party. J Clin Oncol 1992;10:85–94.

5. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic

germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15:594– 603.

6. Rustin G. J., Newlands E. S., Bagshawe K. D. et al. Successful management of metastatic and primary germ cell tumors. Cancer 1986;57:2108–13.

7. Kaye S. B., Bagshawe K. D., McElwain T. J., Peckham M. J. Brain metastases in malignant teratoma: a review of four years» experience and an assessment of the role of tumour markers. Br J Cancer 1979;39:217–23.

8. Oechsle K., Kollmannsberger C., Honecker F. et al. Cerebral metastases in nonseminomatous germ cell tumour patients undergoing primary high-dose chemotherapy.

Eur J Cancer 2008;44(12):1663–9..

9. Nonomura N., Nagahara A., Oka D. et al.

Brain metastases from testicular germ cell tumors: A retrospective analysis. Int J Urology 2009;16:887–93.

10. Martinez-Cedillo J. Treatment of brain metastases in patients with testicular germ cell

tumors. J Clin Oncol 29:2011 (suppl), abstr e15155.

11. Boyle H. J., Droz J., Jouanneau E., Flechon A. Management of brain metastases from germ cell tumours. J Clin Oncol 26:2008 (suppl); abstr 16076.

12. Fosså S. D., Bokemeyer C., Gerl A. et al.

Treatment outcome of patients with brain metastases from malignant germ cell tumors.

Cancer 1999;15;85 (4):988–97.

13. Calaminus G., Bamberg M., Jürgens H. et al. Impact of surgery, chemotherapy and irradiation on long term outcome of intracranial malignant non-germinomatous germ cell tumors: results of the German Cooperative Trial MAKEI 89. Klin Padiatr 2004;216(3):141–9.

14. Doyle D. M., Einhorn L. H. Delayed effects of whole brain radiotherapy in germ cell tumor patients with central nervous system metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70(5):1361–4.

65

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Урологические осложнения у онкологических больных

Хирургическая реабилитация больных с постлучевыми везиковагинальными свищами при раке шейки матки Э. Г. Семирджанянц1, А. В. Петровский1, 2, И. А. Фанштейн1, М. И. Нечушкин1, Д. Е. Автомонов1 1

ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, Москва; ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова»

2

Контакты: Эдгар Гариевич Семирджанянц 3005757@mail.ru Введение. Лучевая терапия (ЛТ) у больных раком шейки матки (РШМ) местно-распространенных форм является основным методом лечения. Однако у 20–30 % больных после ЛТ вследствие различных причин формируются лучевые повреждения, что может приводить к возникновению фистул. Цель исследования – определение оптимального хирургического метода реабилитации больных с постлучевыми везиковагинальными свищами при РШМ. Материалы и методы. В период с 1996 по 2010 г. были прооперированы 48 пациенток с РШМ с постлучевыми везиковагинальными свищами. При первичных свищах выполнено 46 радикальных операций, 2 паллиативные, при рецидивных свищах – 17 радикальных, 1 паллиативная. Результаты. Рецидивы после радикальных операций по поводу первичных свищей возникли у 39,1 % больных, при этом эффективность трансвагинальной пластики составила 80,0 %, резекции мочевого пузыря (МП) – 61,5 %, резекции МП с реимплантацией мочеточников – 61,5 %, субтотальной резекции МП – 0. При рецидивах свищей эффективность резекции МП с реимплантацией мочеточников равнялась 0, субтотальной резекции МП – 50,0 %, цистэктомии, операции Брикера – 100 %. В общей сложности хирургической реабилитации удалось добиться у 40 (83,3 %) из 48 женщин. Выводы. Правильный выбор объема хирургического вмешательства позволяет в большинстве случаев добиться удовлетворительных результатов лечения постлучевых свищей у больных РШМ. Ключевые слова: рак шейки матки, везиковагинальные свищи, лучевые повреждения, резекция мочевого пузыря, эффективность лечения Surgical rehabilitation in patients with postradiation vesicovaginal fistulas in cancer of the cervix uteri E. G. Semirdzhanyants1, A. V. Petrovsky1,2, I. A. Fanshtein1, M. I. Nechushkin1, D. E. Avtomonov1 N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 2I. M. Sechenov First Moscow State Medical University

1N.

Background. Radiotherapy is a basic treatment for patients with locally advanced cancer of the cervix uteri (CCU). However, in 20–30 % of patients, postradiation injuries result from different causes, which may give rise to fistulas.

Objective: to define an optimal surgical rehabilitation method for patients with postradiation vesicovaginal fistulas in CCU. Subjects and methods. Forty-eight patients with CCU and postradiation vesicovaginal fistulas were operated on in 1996 to 2010. Patients with primary fistulas underwent 46 radical operations and 2 palliative ones; those with recurrent fistulas had 17 radical operations and 1 palliative one.

Results. Recurrences after radical surgery for primary fistulas occurred in 39.1 % of the patients; the efficiency was 80.0 % for transvaginal plasty, 61.5 % for bladder resection, 61.5 % for bladder resection with ureteral reimplantation, and 0 for subtotal bladder resection. In recurrent fistulas, the efficiency was 0 for bladder resection with ureteral reimplantation, 50 % for subtotal bladder resection, and 100 % for cystectomy, Bricker surgery. Surgical rehabilitation could be achieved in a total of 40 (83.3 %) of the 48 women.

Conclusion. The correct choice of surgical scope allows the satisfactory results of treatment for postradiation fistulas to be achieved in patients with CCU. Key words: cancer of the cervix uteri, vesicovaginal fistulas, radiation injuries, bladder resection, therapeutic effectiveness.

Введение Рак шейки матки (РШМ) занимает одно из ведущих мест в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности в развивающихся странах, также являясь важной медицинской и социальной проблемой во всех экономически развитых странах. Особенно заметно повышение заболеваемости у моло66

дых женщин: среди женщин 15–39 лет РШМ выходит на 2‑е ранговое место (после рака молочной железы; в 2010 г. – 13,9 % [1]) и является основной причиной смерти в этой возрастной категории. Выбор метода лечения РШМ зависит от возраста больной, стадии заболевания, локализации опухоли, ее гистологической структуры и сопутствующих заболеваний [2]. Лучевая терапия (ЛТ) у больных РШМ местно-распространен-

Урологические осложнения у онкологических больных

ных форм является единственным методом лечения и используется у 40–47 % больных [3–6]. К сожалению, у 20–30 % больных после ЛТ вследствие различных причин формируются лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря (МП) [7–11], что может приводить к возникновению фистул. Они могут возникать сразу после ЛТ (ранние лучевые повреждения) или в сроки свыше 3 мес после окончания лечения (поздние лучевые повреждения). Постлучевые свищи являются тягостным осложнением, частота их возникновения колеблется от 1 до 10 %, а интервал с момента окончания облучения до появления свища может составлять от 3 мес до 30 лет [7, 8, 12–14]. Совершенствование методов планирования и проведения ЛТ привело в последнее время к снижению частоты поздних лучевых повреждений, но абсолютное число таких больных остается достаточно высоким [7]. И в отечественной, и в зарубежной литературе вопросу реабилитации этой категории больных уделяется очень мало внимания. С учетом характера изменения тканей в зоне формирования свищей, выраженных нарушений кровоснабжения, рубцовой деформации и глубокого снижения репаративных процессов большинство подобных больных получает отказ в квалифицированной медицинской помощи. Материалы и методы Мы проанализировали результаты хирургического лечения 48 пациенток с постлучевыми везиковагинальными свищами при РШМ, выполненного в отделении радиохирургии РОНЦ им. Н. Н. Блохина в период с 1996 по 2010 г. Молодой возраст этих больных делает проблему их хирургической и социальной реабилитации крайне актуальной. В нашем исследовании большую часть (64,6 %) из них составляли женщины достаточно молодого возраста – 36–55 лет. У значительной части больных (42,7 %) образование свищей приходилось на сроки 1–3 года после окончания ЛТ, в 28,0 % случаев свищи развивались в течение 3–6 мес после завершения лечения. У 17,1 % пациенток сроки формирования свищей составляли 4–10 лет после окончания лечения. Из сопутствующих заболеваний у 29,3 % пациенток выявлена гипертоническая болезнь, у 14,6 % – сахарный диабет 2‑го типа, у 15,9 % – ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения I–II функционального класса, 25,6 % страдали ожирением, у 6,1 % диагностирована хроническая мочеполовая инфекция. Перечисленные сопутствующие заболевания безусловно повышали риск возникновения поздних лучевых повреждений. В нашей когорте больных у всех выявлен хронический пиелонефрит вследствие восходящей инфекции. При везиковагинальных свищах хроническая мочевая инфекция в 81,7 % сочеталась с нарушением функции

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Рис. 1. Экскреторная урограмма больной с пузырно-влагалищным свищом. Определяется двустороннее расширение чашечно-лоханочной системы

почек разной степени выраженности (рис. 1). У 25,0 % пациенток с везиковагинальными свищами отмечена гидронефротическая трасформация почки вследствие лучевого стеноза мочеточника. Хроническая почечная недостаточность при первичном обращении выявлена у 17,9 % больных, фиброз тазовой клетчатки – у 45,1 %. Всего 48 пациенткам с везиковагинальными свищами в разные сроки выполнено 66 различных по объему оперативных вмешательств на мочевых путях. При первичных свищах выполнено 46 радикальных операций, 2 – паллиативные; при рецидивных свищах – 17 радикальных, 1 паллиативное вмешательство. Результаты После радикальных операций (n = 46) по поводу первичных везиковагинальных свищей рецидив возник у 18 пациенток в сроки от 1 нед до 24 мес (медиана 7 мес). Наиболее часто выполняемой операцией среди наблюдаемых больных при везиковагинальных свищах была резекция МП с реимплантацией мочеточников или без таковой (табл. 1). При везиковагинальных свищах нами была выполнена трансвагинальная пластика в 5 (10,4 %) наблюдениях. Преимущества этого доступа трудно недооценить: малая травматичность, отсутствие вскрытия брюшной полости. Однако выполнение подобной операции возможно лишь у небольшой части пациенток: при первичных свищах небольшого диаметра (до 1 см), при отсутствии выраженных рубцово-склеротических изменений в области устьев мочеточников, шейки МП, воспалительных процессов, нарушений функции почек. Трансвагинальная пластика была эффективной в 80 % случаях.

67

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Урологические осложнения у онкологических больных

Таблица 1. Результаты радикальных операций при первичных везиковагинальных свищах Число пациеток

Рецидивы, n (%)

Эффективность, n (%)

Трансвагинальная пластика

5

1 (20,0)

4 (80,0)

Резекция МП, ушивание задней стенки МП

13

5 (38,5)

8 (61,5)

Резекция МП, ушивание задней стенки МП, реимплантация мочеточников

26

10 (38,5)

16 (61,5)

Субтотальная резекция МП, ортотопический МП

2

2 (100)

–

Число пациенток

Рецидивы, n (%)

Эффективность, n (%)

Ререзекция МП, реимплантация мочеточников

6

6 (100)

–

Субтотальная резекция МП, ортотопический МП

2

1 (50,0)

1 (50,0)

Цистэктомия, уретероилеокутанеостома (операция Брикера)

9

–

9 (100)

Операция

Таблица 2. Результаты радикальных операций при рецидивных везиковагинальных свищах Вид операции

После резекции стенки МП рецидивы возникли в 38,5 % наблюдений, после резекции МП с реимплантацией мочеточников – также в 38,5 %. У 2 пациенток после субтотальной резекции МП возник рецидив свища. Таким образом, в нашем наблюдении эффективность резекции МП при постлучевых свищах составила 61,5 % (рис. 2), эффективность трансвагинальной пластики – 80 %. Субтотальная резекция МП с формированием мочевого резервуара по Штудеру была неэффективной. В общей сложности эффективность хирургического лечения при первичных везиковагинальных свищах составила 60,9 %. Рецидивы после первичных операций возникали в сроки от 1 нед до 2 лет (в среднем 7,5 ± 2,4 мес, медиана 7 мес). У большинства больных (55,6 %) рецидив возник в сроки 6 мес и более. Из 18 пациенток с рецидивами радикально были прооперированы 17 (94,4 %). Повторный рецидив свища возник у 7 больных (табл. 2). Рецидивы после повторных операций возникали в сроки от 5 сут до 2 мес, медиана составила 20 сут, т. е. значительно быстрее, чем после первичных операций. Общая эффективность хирургического лечения рецидивных везиковагинальных свищей составила 58,8 %. Эффективность цистэктомии, уретероилеокутанеостомии (операции Брикера) достигла 100 %, рецидивов после этой операции не отмечено (рис. 3). Рецидивы во всех случаях возникли после ререзекции МП, а также в 50 % после субтотальной резекции МП, формирования ортотопического МП по Штудеру.

68

При повторных рецидивах (n = 7) цистэктомия, уретероилеокутанеостомия (операция Брикера) были выполнены в 2 (28,6 %) наблюдениях, 5 (71,4 %) женщинам была выполнена двусторонняя нефростомия. В 3 из 5 наблюдений выполнить операцию Брикера технически не представлялось возможным из‑за выраженного рубцово-спаечного процесса в брюшной полости, продолжающегося некротического процесса в малом тазу. В 2 наблюдениях из‑за выраженного снижения функции почек, реализовавшейся в почечную недостаточность, операция была признана нецелесообразной. После операции Брикера дальнейших рецидивов не отмечено, т. е. операция при повторных рецидивах была эффективна в 100 % случаев.

Рис. 2. Интраоперационное фото. Ушивание МП после резекции

Урологические осложнения у онкологических больных

Рис. 3. Интраоперационное фото. Формирование мочевого резервуара

Таким образом, благодаря повторным операциям ликвидировать свищ удалось у 40 (83,3 %) из 48 пациенток. Обсуждение Лучевое или комбинированное лечение РШМ у части больных может осложниться развитием мочеполовых и прямокишечно-влагалищных свищей. Эти повреждения нередко лишают больных трудоспособности, приносят им значительные физические и моральные страдания и могут приводить к смертельным исходам [7, 15–17]. Лечение поздних лучевых повреждений представляет собой сложнейшую задачу. Это связано с тем, что для них характерны, как правило, необратимые изменения, хотя нередко могут развиваться компенсаторные механизмы. По данным разных авторов, временное излечение достигается лишь у 35–65 % больных, а рецидивы наблюдаются у 30–80 % пациенток [11, 13, 15, 18, 19]. Необратимые нарушения кровообращения, рубцово-склеротические изменения тканей в зоне свища, развитие язвенно-некротических пострадиационных циститов и проктитов с анатомо-функциональными изменениями органов приводят к возникновению зачастую непреодолимых трудностей для хирургов, вызывая вполне обоснованный пессимизм. На основании клинических наблюдений установлено, что однажды возникшие поздние лучевые повреждения в последующем имеют тенденцию к прогрессированию [12, 20]. Поэтому очевиден тот факт, что чем дольше живут онкологические больные после проведенной ЛТ, тем больше у них вероятность развития поздних лучевых повреждений. В нашем исследовании в 14,3 % наблюдений после операции по устранению везиковагинального свища в различные сроки происходило формирование ректовагинального свища, что говорит о прогрессировании поздних лучевых

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

повреждений, дистрофических и некротических изменений тканей в облученной зоне. Сосудистые заболевания, сахарный диабет, сопровождающиеся изменениями сосудистой стенки, могли способствовать развитию лучевого некроза, одним из патогенетических механизмов которого является ишемический. Повышенный аллергический фон мог усилить индивидуальную чувствительность к ЛТ. В литературе описаны попытки консервативного лечения свищей [18], не приводящие к продолжительному успеху. Мы применяли консервативное лечение лишь как этап предоперационной подготовки с целью купирования воспалительных процессов, санации мочевых путей, общеукрепляющей терапии. Пессимизм хирургов при лечении постлучевых свищей обусловлен не только неудовлетворительными результатами хирургических операций, но и техническими трудностями, возникающими во время операции. Необратимые нарушения кровообращения, выраженные рубцово-склеротические изменения тканей в зоне свища и окружающих органов, вошедших в зону облучения, сопутствующие инфекционные осложнения приводят зачастую к непреодолимым сложностям, в результате чего больные или получают отказ в хирургическом лечении, или им выполняют паллиативную операцию. Несмотря на тяжелый контингент больных, наличие сопутствующих заболеваний, воспалительных осложнений, фиброз тазовой клетчатки, мы стремились выполнять радикальные операции в случаях, когда это было возможно. При наличии тяжелых сопутствующих заболеваний, высокой вероятности рецидива или прогрессирования болезни в ближайшее время, технической невозможности выполнить радикальную операцию проводили паллиативное оперативное вмешательство. В литературе широко обсуждаются хирургические доступы при различных свищах: трансабдоминальный, трансвагинальный [19, 21–24]. Обсуждая преимущества и недостатки того или иного доступа, авторы единогласно сходятся во мнении, что лучшим является тот, который удобен хирургу и позволяет выполнить радикальную операцию. Подводя итоги анализа хирургических методов лечения везиковагинальных свищей, отметим, что среди всех проведенных оперативных вмешательств эффективность (при первичных и рецидивных свищах) резекции мочевого пузыря составила 53,3 %: при первичных свищах – 61,5 %, при рецидивных свищах операция была неэффективной. При более детальном анализе установлено, что рецидивы свищей после этой операции возникали в основном при исходных размерах свищевого отверстия более 1,5 см. Так, из 15 рецидивов после первичных операций исходные размеры свища в 1 (6,7 %) наблюдении составили 1,5 см, в 14 (93,3 %) – более 1,5 см.

69

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Урологические осложнения у онкологических больных

Субтотальная резекция МП, формирование ортотопического МП (операция по Штудеру) проведена в 4 наблюдениях (2 – по поводу первичных, свищей, 2 – по поводу рецидивных). Общая эффективность операции составила 25 %, при рецидивных свищах – 50 % (n = 1). К сожалению, в единственном наблюдении, когда операция привела к излечению от свища, больная была неспособна удерживать мочу даже в дневное время и была вынуждена постоянно пользоваться специальными прокладками. Цистэктомия, уретероилеокутанеостомия (операция Брикера) была выполнена в 11 наблюдениях и исключительно при рецидивах свищей. После операции рецидивов не отмечено, т. е. эффект достигнут у 100 %, даже у такой тяжелой категории больных. Безусловно, операция является калечащей и вынуждает пациенток пожизненно пользоваться мочеприемником. Поэтому при первичных свищах операцию Брикера мы не выполняли, а стремились выполнить органосохраняющее хирургическое вмешательство – резекцию МП, эффективность которой, однако, оказалась достаточно низка, и даже

при удачном результате отмечалась высокая вероятность стенозирования устьев мочеточников с развитием почечной недостаточности в дальнейшем. Возможно, учитывая высокий процент рецидивов при размерах свищевого отверстия более 1,5 см, показания к резекции МП следует ограничить, несмотря на желание пациенток и хирургов сохранить естественное мочеиспускание. Выводы Таким образом, можно сказать, что общая эффективность хирургической реабилитации больных с везиковагинальными свищами составила 83,3 %. Однако подобные результаты требуют достаточно высокого мастерства и большого опыта хирурга, что не всегда осуществимо вне специализированных стационаров. Широкое внедрение в клиническую практику современных методик планирования и проведения ЛТ приведет в будущем к снижению частоты поздних лучевых повреждений и, как следствие, к уменьшению числа пациенток с постлучевыми свищами, обращающихся за хирургической помощью.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы. ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, М., 2012.

2. Чиссов В. И., Дарьялова С. Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000. 736 с.

3. Кравец О. А. Лучевая терапия местно-распространенного рака шейки матки (оптимизация лечения, факторы прогноза). Автореф. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010. 45 с.

4. Крикунова Л. И. Лучевая терапия рака шейки матки. Практ онкол 2002;3(3):194–9.

5. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. М.: Медицина, 2000. 338 с.

6. Марьина Л. А., Кравец О.А., Богатырев В. Н. и др. Лучевая терапия рака шейки матки. Материалы VIII Российского онкологического конгресса, 2004; с. 45–48.

7. Бардычев М. С., Кацалап С. М., Курпешева А. К. и др. Диагностика и лечение местных лучевых повреждений. Мед радиол 1992;37 (11):12–4.

8. Вишневская Е. Е., Косенко И. А. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом. Вопр онкол 1999;45 (4):420–3.

70

9. Габелов А.А., Холин В. В., Лубенец Э. Н. Поздние лучевые повреждения прямой кишки. Метод. рекомендации Минздрава СССР, Л., 1978, 18 с.

10. Жариков Г. М., Винокуров В.Л., Заикин Г. В. Лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шейки матки. Мир медицины, 2000;7–8:17–21.

11. Столярова И. В., Винокуров В. Л. Проблемы больных после лечения рака шейки матки (профилактика и лечение постлучевых осложнений). Практ онкол 2002;3 (3):220–7.

12. Курпешева А. К. Радиобиологический анализ развития ранних и поздних лучевых повреждений. Мед радиол 1984; (3):54–64.

13. Coia L., Myerson R., Tepper J. Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31 (5):1213–36.

14. Crentzberg C., Althol V., de Hoog M. et al.

Quality control study of the accuracy of patient positioning in irradiation of pelvic fields. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;34 (3):697–708.

15. Краснопольский В. И., Буянова С. Н. Генитальные свищи. М., 2001; с. 75–80.

16. Лоран О. Б., Липский В. С. Медицинская и социальная реабилитация женщин, страдающих пузырно-влагалищными свищами.

Саратов, 2001; с. 34–52.

17. Alert J., Jimenez J., Beldarrain L., et al.

Complications from irradiation of carcinoma of the uterine cervix. Acta Radiol Oneol 1980;19:13.

18. Абрамян С. Г. Лучевые ректовагинальные свищи: клиника, диагностика, лечение. Автореф. дис. … канд. мед. Наук. Обнинск, 1992.

19. Arrowsmith S. D., Ruminjo J., Landry E. Current practices of female genital fistula: a cross sectional study. BMC Pregnancy Childb 2010;10:73.

20. Angioli R., Penalver M., Muzii L. et al.

Guidelines of how to manage vesicovaginal fistula. Crit Rev Oncol Hematol 2003;48 (3):295–304.

21. Abdel-Karim A. M., Mousa A., Hasouna M., Elsalmy S. Laparoscopic transperitoneal extravesical repair of vesicovaginal fistula. Int Urogynecol J 2011;22 (6):693–7.

22. Beche-Adams T. H., Bohl J. L. Rectovaginal fistulas. Clin Colon Rectal Surg 2010;23 (2):99–103.

23. Bentley R. J. Abdominal repair of high rectovaginal fistulas. J Obstet Gynecol Br Commonw 1973;80 (4):364–7.

24. Champagne B. J., McGee M. F. Rectovaginal fistula. Surg Clin North Am 2010;90 (1):69–82.

Обзор

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Периоперационная химиотерапия при инвазивном раке мочевого пузыря: современные представления и обоснование необходимости поиска альтернативных методов лечения. Исследование MAGNOLIA И. А. Корнеев1, И. А. Абоян2, Б. Я. Алексеев3, О. И. Аполихин4, Б. К. Комяков5, В. Б. Матвеев6, M. Colombel7, A. Heidenreich8, L. Martínez-Piñeiro9, M. Babjuk10, C. Surcel11, P. Yakovlev12, R. Colombo13, P. Radziszewski14, F. Witjes15, P. Mulders16, R. Schipper16, W. Witjes16 1

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. акад. И. П. Павлова» МЗ РФ; МЛПУЗ КДЦ «ЗДОРОВЬЕ», Нижний Новгород; 3 ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» МЗ РФ; 4 ФГБУ «НИИ урологии» МЗ РФ, Москва; 5 ГБОУ ВПО «Северо-Западный ГМУ им. И. И. Мечникова» МЗ РФ, Санкт-Петербург; 6 ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина»РАМН, Москва; 7 Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France; 8Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Aachen, Germany; 9Hospital Infanta Sofia, Madrid, Spain;10 Urologická klinika FN Motol, Prague, Czech Republic; 11 Fundeni Clinical Institute, Bucharest, Romania; 12 Kiev Municipal Oncology Hospital, Kiev, Ukraine; 13 University Vita Salute San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 14Medical University Warsaw, Warsaw, Poland; 15 UMC St. Radboud, Nijmegen, the Netherlands; 16 EAU Research Foundation, Arnhem, The Netherlands 2

Контакты: Игорь Алексеевич Корнеев iakorneyev@yandex.ru Представлены данные II фазы рандомизированного исследования MAGNOLIA, проводившегося в 56 исследовательских центрах в 10 странах. Целью исследования MAGNOLIA является изучение эффективности и безопасности применения вакцины (recMAGEA3+AS15) у больных инвазивным раком мочевого пузыря (ИРМП). В исследовании приняли участие 342 пациента. На основании полученных данных сделан вывод: периоперационная химиотерапия не может быть рекомендована во всех случаях выявления ИРМП и требуется продолжение исследования для выработки общей стратегии химиотерапевтического воздействия при ИРМП. Ключевые слова: инвазивный рак мочевого пузыря, цистэктомия, лимфаденэктомия, исследование MAGNOLIA, иммунотерапия Peri-operative chemotherapy in muscle invasive bladder cancer: overview and a rationale for the need to seek alternative treatment: MAGNOLIA clinical trial I.A. Korneyev1, I.A. Aboyan2, B.Ya. Alekseev3, O.I. Apolikhin4, B.K. Komyakov5, V.B. Matveev6, M. Colombel7, A. Heidenreich8, L. Martínez-Piñeiro9, M. Babjuk10, C. Surcel11, P. Yakovlev12, R. Colombo13, P. Radziszewski14, F. Witjes15, P. Mulders16, R. Schipper16, W. Witjes16 1Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; 2Zdorovye (Health) Clinical Diagnostic Center, Nizhny Novgorod; 3P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Moscow; 4Research Institute of Urology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow; 5I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Saint Petersburg; 6N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 7Hôpital Edouard Herriot, Lyon, France; 8Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Aachen, Germany; 9Hospital Infanta Sofia, Madrid, Spain; 10Urologická klinika FN Motol, Prague, Czech Republic; 11Fundeni Clinical Institute, Bucharest, Romania; 12Kiev Municipal Oncology Hospital, Kiev, Ukraine; 13University Vita Salute San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 14Medical University Warsaw, Warsaw, Poland; 15UMC St. Radboud, Nijmegen, the Netherlands; 16EAU Research Foundation, Arnhem, The Netherlands The paper gives an overview of peri-operative chemotherapy in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) as insufficient option, demonstrates a clinical need for the development of more efficacious and safe treatment and introduces a MAGNOLIA study proposed by the European Association of Urology Research Fund in a concept of MIBC immunotherapy. The MAGNOLIA trial conducted in 56 research centers of 10 countries assesses whether adjuvant immunotherapy with recMAGE-A3+AS15 vaccine is safe and effective and improves outcome of patients with MAGE-A3 positive MIBC after cystectomy. 60 of 273 patients have been enrolled. The trial has to be continued to elaborate a general peri-operative treatment strategy for MIBC. Key words: invasive bladder cancer, cystectomy, peri-operative chemotherapy, MAGNOLIA clinical trial, immunotherapy

71

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Обзор

Радикальная цистэктомия с лимфаденэктомией рекомендована больным с инвазивным раком мочевого пузыря (ИРМП). Согласно результатам ретроспективных исследований 5‑летняя выживаемость больных, перенесших это вмешательство, не превышает 66 %, что обусловлено высокой частотой встречаемости не выявленного при первичной диагностике метастатического поражения лимфатических узлов и отдаленного микрометастазирования [1]. У больных с новообразованиями стадии рТ2 и рТ3–4 местное рецидивирование наблюдается в 3–4 % и 11–16 % случаев, а отдаленное метастазирование – в 10–27 % и 19–35 % случаев соответственно [2]. Средний показатель выживаемости больных с метастазами рака мочевого пузыря (РМП) не превышает 3–6 мес [3]. С целью улучшения результатов лечения, которые нельзя назвать удовлетворительными, было предложено в дополнение к радикальной цистэктомии проводить системную периоперационную (неоадъювантную и адъювантную) химиотерапию (ХТ), направленную на устранение микрометастазов и нацеленную на увеличение продолжительности жизни больных. В настоящее время комбинированная ХТ по протоколу MVAC является наиболее распространенным подходом для проведения неоадъювантной и адъювантной ХТ у больных ИРМП. При этом до 50 % пациентов имеют противопоказания к ХТ цисплатином в связи с неудовлетворительным общим состоянием и сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися декомпенсацией мочевой и сердечно-сосудистой систем [4]. Основными недостатками терапии MVAC считают высокую токсичность по отношению к слизистым оболочкам и системе гемопоэза, которая приводит к смерти 3–4 % больных [5]. С целью снижения токсичности были предложены другие схемы лечения с применением цисплатина, а также на основе гемцитабина и карбоплатина, однако до настоящего времени остается неясным, соответствуют ли они по эффективности режиму MVAC и стоит ли снижать токсичность терапии ценой снижения ее противоопухолевого действия. Неоадъювантная ХТ В нескольких рандомизированных исследованиях II фазы по оценке эффективности неоадъювантной ХТ у больных ИРМП были получены противоречивые результаты. В большинстве метаанализов было отмечено, что такая терапия приводит к сравнительно низкому, не превышающему 5 % улучшению показателей 5‑летней выживаемости [6]. В связи с этим в принятых в настоящее время рекомендациях Европейской ассоциации урологов (ЕАU) неоадъювантная ХТ рекомендована больным ИРМП Т2–Т4а N0M0, за исключением пациентов с нарушением функции почек 72

и функциональным состоянием > 2 (ECOG/ВОЗ). При этом следует принять во внимание, что недостатками такого подхода являются избыточность лечения у пациентов, не имеющих микрометастазов, и у больных, нечувствительных к этому виду химиотерапевтического воздействия (они могут составлять до 30– 50 %), а также запоздалое выполнение цистэктомии, что может негативно повлиять на исход заболевания [7]. Анкетирование, проведенное исследовательским фондом ЕАU среди представителей стран-участников проекта MAGNOLIA, показало, что выполнение неоадъювантной ХТ у больных ИРМП не получило широкого распространения – в среднем ее получают около 12 % пациентов [8]. Адъювантная ХТ В настоящее время данные рандомизированных исследований и метаанализов не позволяют получить достаточную доказательную базу для того, чтобы широко использовать адъювантную ХТ у больных ИРМП, которую согласно рекомендациям ЕАU следует проводить только в рамках клинических испытаний. Несмотря на это, существует мнение, согласно которому у пациентов, относящихся к группе высокого риска и не имеющих противопоказаний к терапии цисплатином, такое лечение может быть выполнено и за рамками исследовательских протоколов [9]. Тем не менее остается неясным, имеет ли начатая немедленно после постановки диагноза адъювантная ХТ преимущества в отношении выживаемости больных по сравнению с аналогичным лечением, но назначенным пациенту после выявления рецидива. На основании данных, полученных при отборе больных в рамках исследования MAGNOLIA, был сделан вывод, что распространенность применения адъювантной ХТ у больных ИРМП в европейских странах существенно варьирует. Так, в Германии ее считают первичным подходом при стадии рТ3b и/или при поражении лимфатических узлов и начинают непосредственно после цистэктомии [9]. В других странах время для начала адъювантной ХТ обычно определяют в зависимости от состояния пациента в послеоперационном периоде и чаще начинают при наличии признаков рецидивирования или метастазирования. С учетом этих неоднородных и недостаточно убедительных данных исследовательский фонд ЕАU предложил в качестве альтернативы периоперационной ХТ исследование иммунотерапии при ИРМП в рамках проекта MAGNOLIA. MAGNOLIA – это рандомизированное исследование II фазы для изучения эффективности иммунотерапии у больных MAGE-A3‑положительным ИРМП, перенесших радикальную цистэктомию (http://magnolia.uroweb.org).

Обзор

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

MAGE-A3 + AS15 препарат для иммунотерапии скрининг

рандомизация

последний визит

конец исследования

плацебо

Визит 1 – визит 5 Дозы 1–5 Визиты: каждые 3 нед 0

Визит 6 – визит 13 Дозы 6–13 Визиты: каждые 12 нед 12-я неделя

Рис.1. Дизайн исследования MAGNOLIA

По сравнению с традиционной ХТ потенциальным преимуществом иммунотерапии может оказаться более высокая эффективность в предотвращении рецидивирования рака в позднем послеоперационном периоде вследствие усиления реакций противоопухолевого иммунитета. В здоровых тканях взрослого человека (за исключением тканей яичка и плаценты) гены MAGE не имеют экспрессии, однако злокачественная трансформация эпителия и уротелия, в частности, может приводить к их активации. Ген MAGE-A3 – специфичен для новообразований, кодирует белок, который представлен в HLA-A1 и вызывает усиление цитотоксичных реакций со стороны Т-лимфоцитов. В связи с тем, что экспрессия MAGE-A3‑антигена определяется у 46 % больных РМП, в исследовании MAGNOLIA будет изучена эффективность применения recMAGE-A3‑вакцины у больных РМП [10]. Известно, что вакцина, содержащая специфичный recMAGE-A3‑протеин, имеет приемлемый спектр побочных эффектов и позволяет получить клинически значимый эффект в виде длительного частичного и полного ответа на терапию у пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легкого. Цель исследования MAGNOLIA – изучение эффективности и безопасности применения recMAGE-

Рис. 2. Центры, принимающие участие в исследовании MAGNOLIA

Фазы последующего наблюдения Визиты: каждые 6 мес 120-я неделя

максимум 5 лет

A3+AS15‑вакцины у больных ИРМП, перенесших радикальную цистэктомию. Задачами этого исследования II фазы является привлечение 273 больных с гистологически подтвержденным переходно-клеточным РМП (стадии рТ2–3рN0–2cM0 или рТ4N0cM0) с экспрессией антигена MAGE-A3 и не имеющих клинических признаков наличия резидуальной опухоли и метастазирования после радикальной цистэктомии. Для этого предполагается рандомизация по одному из 2 режимов – лечения и плацебо с соотношением 2:1. Схема терапии состоит из введения 5 доз препарата с интервалом в 3 нед и последующего введения 8 доз через каждые 3 мес (рис. 1). В исследовании MAGNOLIA принимают участие 56 исследовательских центров из 10 стран: России, Германии, Франции, Испании, Италии, Нидерландов, Польши, Чехии, Украины, Румынии (рис. 2). В настоящее время информированное согласие подписали 342 пациента, исследовано 275 образцов опухолевой ткани, при этом в 51 % случаев была обнаружена экспрессия MAGE-A3 и 60 больных прошли этап рандомизации. Таким образом, на основании анализа опубликованных данных можно сделать вывод о том, что в настоящее время периоперационная ХТ не может быть рекомендована во всех случаях выявления ИРМП и является недостаточно эффективным подходом у этой категории больных. Несмотря на наличие рекомендации по применению неоадъювантной ХТ при ИРМП, она не получила широкого распространения в условиях реальной клинической практики. Наблюдаются значительные различия в подходах к назначению адъювантной ХТ. Это требует продолжения исследований и выработки общей стратегии применения химиотерапевтического воздействия при ИРМП, в том числе и у отобранных пациентов. Очевидно, что существует насущная потребность в разработке потенциально более высокоэффективных и безопасных видов неоадъювантной и адъювантной терапии, исследование MAGNOLIA является шагом в этом направлении.

73

ОНКОУРОЛОГИЯ

4’2013

Обзор

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Shariat S. F., Karakiewicz P. I., Palapattu G. S. et al. Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: a contemporary series from the Bladder Cancer Research Consortium. J Urol 2006;176 (6 Pt 1):2414–22; discussion. 2422. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/17085118 2. Hautmann R. E., Gschwend J. E., de Petriconi R. C. et al. Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: results of a surgery only series in the neobladder era. J Urol 2006;176 (2):486–92; discussion 491–2.

3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16813874 4. Sternberg C. N., Vogelzang N. J. Gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed and other newer agents in urothelial and kidney cancers.

Crit Rev Oncol Hematol 2003;46 (Suppl): 105–15.

5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/12850531 6. Bellmunt J., Petrylak D. P. New therapeutic challenges in advanced bladder cancer. Semin

74

Oncol 2012;39(5):598–607. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23040256 7. Sternberg C. N., de Mulder P., Schornagel J. H. et al. EORTC Genito-Urinary Cancer Group. Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M–VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M–VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 2006;42 (1):50–4.

8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16330205 9. Sternberg C. N., Bellmunt J., Sonpavde G. et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: chemotherapy for urothelial carcinoma-neoadjuvant and adjuvant settings. Eur Urol 2013;63 (1):58–66. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22917984 10. Gore J. L., Lai J., Setodji C. M. et al.

Urologic Diseases in America Project.

Mortality increases when radical cystectomy isdelayed more than 12 weeks: resultsfrom a Surveillance, Epidemiology, and End Results-

Medicare analysis. Cancer 2009;115 (5):988– 96.

11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19142878 12. Burger M., Mulders P., Witjes W. Use of neoadjuvantchemotherapy for muscleinvasive bladder cancer islowamong major European centres: results of a feasibility questionnaire. Eur Urol 2012;61(5):1070–1.

13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22336379 14. Niegisch G., Lorch A., Droller M. J. et al.

NeoadjuvantChemotherapy in Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer: Which Patients Benefit? Eur Urol 2013;64 (3):355–7.

15. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23773558 16. Gure A. O., Chua R., Williamson B. et al.

Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 11(22):8055–62.

17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16299236

Обзор

М е р о п р и я т и я Р О О У 2 0 1 4 г. Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2014 году. Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru. Технический организатор: ООО «Агентство «АБВ-экспо» Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированная газета для урологов «Урология сегодня» Специализированная газета для онкологов «Онкология сегодня» При поддержке: Фонд поддержки противораковых организаций «Вместе против рака» Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо: • зайти в личный кабинет на сайте (авторизоваться); • в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс); • выбрать на экране – «Подать заявку на участие»; • проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране). В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте roou@roou.ru или по телефону +7 (495) 645-2198. Вас зарегистрируют на мероприятие по телефону или при необходимости направят вам бланк регистрационной анкеты. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь по телефонам: +7 (495) 988-8992, +7 (962) 954-0119 или e-mail: info@abvexpo.ru.

6

июня 2014 г.

5

сентября 2014 г.

1–3

октября 2014 г.

31

октября 2014 г.

Конференция Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов Место проведения: г. Йошкар-Ола

Комбинированное лечение опухолей мочеполовой системы. Юбилейная конференция РООУ в Обнинске Организатор: Российское общество онкоурологов Место проведения: г. Обнинск – Лесное

IХ Конгресс Российского общества онкоурологов Организатор: Российское общество онкоурологов Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, д. 150, концертный зал гостиницы «Космос». В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады.

Конференция Российского общества онкоурологов в Сибирском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов Место проведения: г. Красноярск

Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в работе Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов в 2013 г.

17 декабря – XXV заседание МРО РООУ «Рак простаты» Если вы желаете выступить с докладом на ежеквартальных заседаниях МРО РООУ, присылайте заявку с тезисом доклада на e-mail: info@abvexpo.ru или по факсу +7 (495) 988-8992. Заявки принимаются до 14 февраля 2014 г. включительно. Предпочтительны оригинальные доклады, основанные на собственном клиническом материале (просим вас указать в заявке контактную информацию). По вопросам участия в заседаниях МРО РООУ обращайтесь в Агентство «АБВ-экспо» по телефонам: +7 (495) 988-8992, +7 (962) 954-0119. С подробной информацией о прошедших и предстоящих заседаниях МРО РООУ вы можете ознакомиться на сайте www.roou.ru 75

Информация для авторов

При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкоурология», следует руководствоваться следующими правилами:

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

Уважаемые коллеги!

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

76

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву, либо по электронной почте на адрес: roou@roou.ru с обязательным указанием названия журнала.

® Пероральный ингибитор биосинтеза андрогенов для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы • • • •

патогенетическое действие клинически доказанная эффективность при прогрессии на фоне андрогенной депривации при прогрессии во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®)

PHRU/ZYT/0913/0003

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ВЕРСИЕЙ ИНСТРУКЦИИ Регистрационный номер – ЛП 001632 Торговое название препарата – Зитига Международное непатентованное название – абиратерон Лекарственная форма –таблетки Состав. Каждая таблетка содержит: активное вещество абиратерона ацетат - 250 мг; вспомогательные вещества Фармакотерапевтическая группа –другие антагонисты гормонов и их прочие аналоги. Код АТХ – L02BX03 Показания к применению: препарат Зитига в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения метастатического кастраци­ оннорезистентного рака предстательной железы. Противопоказания: гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата; детский возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции печени.

C осторожностью: больным с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией; с нарушением функции почек тяжелой степени; больным, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больным с сердечной недостаточностью, с недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией; фракцией выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA. Способ применения и дозы: рекомендуемая суточная доза препаратасоставляет 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Препарат применяется вместе с низкими дозами преднизона или преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут. Препарат нельзя принимать с пищей. До начала лечения препаратом Зитига, каждые 2 недели в течение первых 3-x месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. Артериальное давление, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига, преднизона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. Если в ходе лечения развились признаки гепатотоксичности (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 раз выше нормы или концентрации билирубинав 3 раза выше нормы), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Продолжить терапию можно с уменьшенной дозы 500 мг (две таблетки) один раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые две недели в тече-

ние трех месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига следует прекратить.Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ превышает норму в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Особые группы пациентов Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Препарат Зитига нельзя применять у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности, класс В и С по классификации Чайлд-Пью. Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Тем не менее, следует с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига у таких пациентов отсутствуют. Побочное действие. Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение артериального давления, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности аспартатаминотрансферазы, увеличение активности аланинаминотрансферазы, диспепсия, переломы. Инфекционные заболевания: Очень частые: инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны эндокринной системы: Нечастые: недостаточность функции надпочечников. Влияние на результаты лабораторных исследований: Очень частые: гипокалиемия.Частые: гипертриглицеридемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Частые: переломы (за исключением патологических переломов). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Частые: гематурия. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: Очень частые: повышение артериального давления.Частые: сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокар­дия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: диспепсия. Общие нарушения: Очень частые: периферические отеки. Передозировка. Случаев передозировки препаратом Зитига в ходе клинических исследований не было. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига следует прекратить, и следует проводить общие поддерживающие мероприятия, включая

контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются через систему CYP2D6. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в том числе декстрометорфана, метопролола, пропраполола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола. Отсутствуют клинические данные по применению препарата Зитига с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглидином).Следует проявлять осторожность при одновременно приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторами (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Особые указания. Препарат Зитига нельзя принимать с пищей. Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов. Препарат Зитига следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Перед началом применения препарата Зитига следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию. У больных, получающих препарат Зитига, может наблюдаться повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно с препаратом Зитига приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных явлений.Следует проявлять осторожность при лечении больных, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, больных с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или желудочковой аритмией. Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, один раз в месяц. Гепатотоксичность. При повышении активностиАЛТ в5 раз выше нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше нормы, применение препарата Зитига следует немедленно прекратить. Препарат Зитига можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при лечении более низкими дозами.Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активностьАЛТ превышает норму в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно. Женщины детородного возраста. Препарат Зитига не предназначен для применения у женщин. Для предот-

вращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток. Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции. Беременность и лактация. Препарат Зитига не применяется у женщин. Препарат Зитига противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком. Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций. При отмене преднизона или преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизон или преднизолон при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации. Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Зитига. Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (четырех таблетках), что необходи­мо принимать во внимание при лечении пациентов, получаю­ щих диету с контролируемым содержанием натрия. Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами. Условия хранения. При температуре не выше 30°С. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель: Производство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада Вторичная упаковка и выпускающий контроль: ЯнссенСилаг С.п.А., Италия Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, Латина, Ул. С. Янссен. Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23. Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2. Контактные телефоны: тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в представительство компании Янссен Фармацевтика НВ, фармацевтическое подразделение ООО «Джонсон & Джонсон» по адресу: 121614, г.Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 2. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел. 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России и стран СНГ 8-800-700-88-10. www.zytiga.ru

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТУ ПРЕПАРАТА Зитига (Zytiga®) ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

ISSN 1726-9776

4 2013 Периоперационная химиотерапия больных раком мочевого пузыря Результаты радикальной простатэктомии у пациентов старше 70 лет Лечение больных с герминогенными опухолями с метастазами в головной мозг

IX КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 1–3 ОКТЯБРЯ 2014 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»