Ок 4 2014 site by Maxim Popach

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 10 лет прогресса в персонализированной медицине

Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Первая линия лечения больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания. С осторожностью: При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте. Побочное действие: Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80 % пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10 % пациентов; и инфузионные реакции легкой или средней степени выраженности у >10 % пациентов выраженной степени – у >1 % пациентов. Ниже приведен перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении препарата Эрбитукс®. Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; со стороны органов зрения: часто конъюнктивит; со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80% пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно в 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых 3 недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования); со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипомагнемия, часто - дегидратация, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела; Общие расстройства и нарушения, связанные с введением препарата: очень часто: инфузионно-зависимые реакции легкой и средней степени тяжести; мукозиты, в некоторых случаях тяжелые; часто: тяжелые инфузионно-зависимые реакции. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ). Особые указания: терапию препаратом Эрбитукс® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов. Инфузионно-зависимые реакции: При инфузионно-зависимой реакции легкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью. При развитии тяжелой инфузионно-зависимой реакции необходимо немедленно отменить препарат Эрбитукс® и провести неотложную терапию при необходимости. Повторное применение препарата Эрбитукс® в данном случае противопоказано. При введении препарата Эрбитукс® инфузионные реакции обычно развиваются во время первой инфузии или в течение 1 часа после ее завершения, однако в некоторых случаях они могут возникнуть и спустя несколько часов после инфузии, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и необходимости обратиться к врачу в случае их возникновения. Развитие тяжелой инфузионной реакции требует немедленной и полной отмены цетуксимаба, а также может потребовать проведения экстренной терапии. Особое внимание следует уделять пациентам с тяжелым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или легких. Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS. Препарат Эрбитукс® не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА, ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНЫМ ТЕКСТОМ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА, ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНЫМ ТЕКСТОМ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ.

INT-ERB-MOD-31Oct.2014

ЭРБИТУКС® (ERBITUX®). Краткая инструкция по медицинскому применению. Регистрационный номер: ЛСР-002745/09. Международное непатентованное название: цетуксимаб (cetuximab). Форма выпуска: раствор для инфузий 5 мг/мл по 50 мг/10 мл, 100 мг/ 20 мл, 250 мг/ 50мл, 500 мг/ 100 мл во флаконе. Состав: в 1мл раствора содержится: активное вещество: цетуксимаб 5 мг; вспомогательные вещества: глицин 7,507 мг, полисорбат 80 0,1 мг, натрия хлорид 5,844 мг, лимонной кислоты моногидрат 2,101 мг, натрия гидроксид 1M до рН 5,5, вода для инъекций до 1 мл. Показания: метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией РЭФР и с «диким» типом генов RAS в комбинации со стандартной химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином; метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией РЭФР и с «диким» типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана; местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины. Противопоказания: выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу; беременность; период кормления грудью; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); применение препарата Эрбитукс® в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS. Способ применения и дозы: Терапию препаратом Эрбитукс® необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий. Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и глюкокортикостероидами. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями. При всех показаниях Эрбитукс® вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/ м2 площади поверхности тела (первая инфузия) в виде 120 минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/ м2 площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 минут. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин. Колоректальный рак: У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс® применяется в комбинации с химиотерапией или в режиме монотерапии. Перед первым применением препарата Эрбитукс® следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов, с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4. При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс®. Терапию препаратом Эрбитукс® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания. Плоскоклеточный рак головы и шеи: У пациентов с местно-распространенным ПРГШ препарат Эрбитукс® применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс® за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии. У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс® применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс® используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс ®. У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс® применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс®

Внедрение лапароскопических технологий в хирургию колоректального рака

Сфинктеросохраняющее лечение гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки нижнеампулярной локализации 2 0 1 4

И З Д А Н И Е Р Е Г И О Н А Л Ь Н О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

Ю.А. Барсуков, д.м.н., проф., обладатель гранта Президента РФ (2007 г.), лауреат премий Правительства РФ в области науки и техники (2004 и 2013 гг.)

Yu.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof., the Holder of the Grant of the President of the Russian Federation (2007), the Laureate of the Russian Federation Government Prize in Science and Technology (2004, 2013)

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

к.м.н. С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD, СMSci

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

д.м.н., проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

Ye.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

д.м.н., проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

д.м.н., проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. Е.С. Герштейн (Москва)

Ye.S. Gershteyn, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. А.О. Расулов (Москва)

A.O. Rasulov, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.Ye. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Е.А. Иванова

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

4’ 14

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология. 2014. № 4 (15). 1—40

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 С.С. Гордеев 9-й Ежегодный съезд Европейского общества колопроктологов (ESCP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Ж.М. Мадьяров VIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

О бзор литерат у р ы М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин Первая линия лечения больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . 8

О ригинальн ы е исследования В.П. Земляной, И.Л. Черниковский, А.С. Иванов, Б.В. Сигуа, А.Г. Рылло Внедрение лапароскопических технологий в хирургию колоректального рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 В.В. Масляков, С.Е. Урядов, В.Ю. Леонтьев Реологические свойства крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью опухолевого генеза в раннем послеоперационном периоде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Н.З. Шерман, М.С. Рамазанова, Е.Н. Гопаченко Опыт применения бевацизумаба у больных неоперабельным колоректальным раком в Кировской области . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

К линическое набл ю дение Ю.А. Барсуков, Р.И. Тамразов, Ж.М. Мадьяров, С.С. Гордеев, Д.В. Кузьмичев, В.М. Кулушев, Х.Э. Джумабаев Сфинктеросохраняющее лечение гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки нижнеампулярной локализации: клиническое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Contents Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 S.S. Gordeyev Ninth Annual Congress of the European Society of Coloproctology (ESCP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Zh.M. Madyarov Eighth Congress of Oncologists and Radiologists of CIS and Eurasia countries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Literature review M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin First-line treatment in patients with inoperable metastatic colon cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Original reports V.P. Zemlyanoy, I.L. Chernikovsky, A.S. Ivanov, B.V. Sigua, A.G. Ryllo Experience in introducing laparoscopic technologies into colorectal cancer surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 V.V. Maslyakov, S.Ye. Uryadov, V.Yu. Leontyev Rheological properties of blood at patients with bowel obstruction of tumoral genesis in the early postoperative period . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 N.Z. Sherman, M.S. Ramazanova, Ye.N. Gopachenko Experience of bevacizumab use in patients with inoperable colorectal cancer in Kirov region . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

Case report Yu.A. Barsukov, R.I. Tamrazov, Zh.M. Madyarov, S.S. Gordeyev, D.V. Kuzmichev, V.M. Kulushev, Kh.E. Dzhumabayev Sphincter-sparing treatment for a gastrointestinal stromal tumor of the lower rectal ampulla: a clinical case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

От редакции

Уважаемые коллеги! Осень – традиционно активная пора для научных работников, когда проходят многие ключевые конференции и съезды. С момента выхода последнего номера состоялись VIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии в Казани, IX Съезд Европейского общества колопроктологов (ESCP), Съезд Европейского общества онкологов (ESMO) в Мадриде. Обзоры всех этих мероприятий вы можете найти в редакторской секции этого номера. Кроме того, в номере вы найдете подробный обзор М. Ю. Федянина и соавт., посвященный выбору химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака. Грамотное начало системного лечения играет огромную роль для наших пациентов и может быть определяющим для дальнейшего прогноза. В статье дан детальный обзор доказательных данных по этому вопросу. Интересной представляется статья из Санкт-Петербурга, посвященная первому опыту использования лапароскопической колоректальной хирургии. Мини-инвазивные технологии уже вышли на лидирующие позиции во многих европейских клиниках. Большинство российских центров только начинают осваивать этот метод, и результаты наших коллег в некоторых аспектах могут быть интереснее, чем данные хирургов, имеющих многолетний опыт в данном направлении. Традиционно в журнале представляется клинический случай. Анализируется история пациента, прошедшего успешное лечение по поводу гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки, подробно рассматриваются данные литературы и развитие методов терапии неэпителиальных опухолей толстой кишки. Мы благодарим читателей за интерес к нашему изданию и ждем ваших комментариев и научных материалов для следующих выпусков. Редакционная коллегия

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

9-й Ежегодный съезд Европейского общества колопроктологов (ESCP) С.С. Гордеев ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва Контакты: Сергей Сергеевич Гордеев ss@oncoproct.ru

Ninth Annual Congress of the European Society of Coloproctology (ESCP) S.S. Gordeyev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow

24–26 сентября 2014 г. в Барселоне состоялся 9‑й Ежегодный съезд Европейского общества колопроктологов (ESCP). Встреча традиционно состоялась на высоком уровне, в ней приняли участие более 1 тыс. специалистов со всего мира. Этот Съезд знаменателен тем, что впервые за историю ESCP президентом организации был избран представитель Российской Федерации, директор ГНЦ колопроктологии д.м.н. проф. Юрий Анатольевич Шелыгин. Мы искренне поздравляем Юрия Анатольевича и желаем успешной и плодотворной работы. Помимо традиционных обучающих семинаров и докладов по тезисам, состоялся круглый стол специалистов, изучающих возможности органосохранного лечения локализованного рака прямой кишки, под председательством профессоров Eric Rullier и Mario Morino. Впервые методика «ожидания и наблюдения» («wait and see») была предложена бразильским онкологом Angelita Habr-Gama более 20 лет назад. Только сейчас начаты проспективные рандомизированные клинические исследования. Техническая возможность метода показана в исследованиях II фазы TREC, CARTS, ACOSOG Z6041, GRECCAR II. Ряд работ в настоящее время перешли на III фазу. В презентации, посвященной GRECCAR II, Quentin Denost продемонстрировал возможность органосохранного лечения у 46 % отобранных больных c Т2–Т3 раком прямой кишки. По данным клиники Maastricht, из 85 пациентов, оставленных под наблюдением после клинической полной резорбции опухоли, только у 6 отмечен продолженный рост, при этом у всех этих больных в дальнейшем удалось выполнить R0 тотальную мезоректумэктомию. Новая тактика лечения пока не была рекомендована для использования за рамками клинических исследований, но предварительные данные признаны многообещающими. Среди специалистов до сих пор нет единого мнения о необходимости иссечения рубца на месте первичной опухоли методом трансанальной эндоскопической хирур-

гии. Преимуществом удаления является возможность детального морфологического изучения зоны рубца, недостатком – послеоперационные осложнения и затруднение дальнейшего мониторинга пациента с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Зону иссечения на разных этапах заживления по МРТ сложно дифференцировать с остаточной опухолью. Другим перспективным исследованием, планирующимся к запуску в Англии, является изучение роли определяемой по данным МРТ сосудистой инвазии у больных раком прямой кишки. Все больше данных говорят о том, что этот параметр может стать в будущем одним из ключевых факторов, определяющих тактику лечения пациента. Большой интерес хирургов вызывает методика реверсивных резекций прямой кишки с лапароскопической ассистенцией. На Съезде были доложены результаты 2 подобных исследований с небольшими группами пациентов, анонсирована проспективная рандомизированная работа по этой теме в Испании. Потенциальными преимуществами метода являются облегчение мобилизации дистальной трети прямой кишки у «трудных» пациентов с узким тазом и высоким индексом массы тела, возможность сохранения вегетативных нервных сплетений таза. Традиционно интересной секцией была видеосессия с презентацией новых хирургических технологий. Наглядная демонстрация приемов и особенностей отдельных вмешательств интересна для аудитории, акцент, как и на большинстве современных хирургических съездов, был на стороне мини-инвазивных методик. Европейское общество колопроктологов расширило программу стипендий и стажировок. Заявку на участие могут подать специалисты из любой страны, в том числе из России. Большую часть докладов и презентаций можно увидеть на официальном сайте http://www.escp.eu.com. 5

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

VIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии Ж.М. Мадьяров ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва Контакты: Жасур Макерович Мадьяров jasur1001@yahoo.co.uk

Eighth Congress of Oncologists and Radiologists of CIS and Eurasia countries Zh.M. Madyarov N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow

16–18 сентября 2014 г. в Казани состоялся VIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. В работе 21 секции мероприятия приняли участие свыше 2500 специалистов более чем из 20 стран. Ими было сделано и обсуждено около 500 докладов, посвященных основным проблемам и успехам как в организации системы онкологической помощи, так и в лечении конкретных заболеваний. В приветственном слове заместитель министра здравоохранения РФ Татьяна Владимировна Яковлева отметила, что проведение Съезда в Казани еще раз подтверждает, что Российская Федерация располагает прекрасной научной и клинической базой для оказания онкологической помощи. Президент Съезда, главный онколог РФ, директор ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», академик Михаил Иванович Давыдов, отметил, что данное мероприятие позволяет не только обменяться опытом, но и сохранить единое профессиональное сообщество на территории всего СНГ. Также поприветствовал организаторов и участников Съезда премьер-министр Республики Татарстан Ильдар Шафкатович Халиков. Он отметил важность проведения Съезда на территории РФ, связав это с получением возможности увидеть, услышать, понять ведущие мировые тенденции в лечении онкологических заболеваний. Главный врач Казанского онкологического диспансера Рустем Шамильевич Хасанов подчеркнул, что за последние годы для решения одной из главных задач онкологической службы – ранней диагностики злокачественных новообразований – в РФ сделано немало: работают программы скрининга, создан единый онкологический информационный кластер. Основным лейтмотивом Съезда был мультидисциплинарный подход в диагностике, лечении и реабилитации больных со злокачественными новообразованиями. На Съезде работали тематические секции по разным научным направлениям. В частности, были рас6

смотрены актуальные вопросы организации борьбы против рака, профилактики и скрининга в онкологии, экспериментальной и фундаментальной онкологии. Специалисты из России и стран СНГ рассказали о передовых технологиях и последних достижениях в диагностике и лечении опухолей головного мозга, злокачественных новообразований пищевода и желудка, опухолей головы и шеи, колоректального рака, рака молочной железы и других онкологических патологий. В программу Съезда вошли 20 научных направлений. В рамках секции по онкопроктологии были обсуждены вопросы диагностики и лечения больных колоректальным раком в странах СНГ и Евразии. Например, доклад докторов из Европейского медицинского центра «КТ-колонография для выявления ранних форм рака» вызвал бурный интерес. Большое количество докладов было посвящено предоперационному комбинированному лечению больных местно-распространенным раком прямой кишки. Этот вопрос подробно разобрал в своем докладе «Комбинированное лечение рака прямой кишки: «короткий» курс лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами» главный научный сотрудник отделения проктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», д.м.н., проф. Ю. А. Барсуков. Отдельное внимание уделялось малоинвазивным методам хирургического лечения в зависимости от локализации опухоли и глубины инвазии. В своей работе данный вопрос подробно разобрал руководитель отделения проктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» д.м.н. А. О. Расулов, поделившись опытом выполнения тотальной мезоректумэктомии лапароскопическим доступом, а также опытом трансанальных эндоскопических операций при раннем раке прямой кишки. Широко освещались генетические аспекты предрасположенности к возникновению рака толстой кишки. Важной особенностью научной программы Съезда стал междисциплинарный характер многих докладов. Серьезное внимание уделено лечению онкологических пациентов с сопутствующей кардиологической пато-

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

логией. «По данным статистики, более 13 % больных ранними стадиями немелкоклеточного рака легкого страдают также тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, требующими хирургического лечения. Поэтому взвешенного подхода требует вопрос об очередности операций по поводу онкологической и кардиологической патологий», – обратился к участникам секции, посвященной раку легкого, к.м.н. Сергей Семенович Герасимов. На Съезде были детально обсуждены вопросы поддерживающей терапии в онкологии. На секции паллиативной медицины были приняты решения, касающиеся системы оказания помощи инкурабельным больным. «Основная работа в этом направлении ведется и должна вестись специалистами-онкологами, опыт некоторых российских регионов позволяет судить об успешности такой схемы», – считает председатель правления Ассоциации паллиативной медицины проф. Георгий Андреевич Новиков. Специально для молодых специалистов-онкологов СНГ в рамках Съезда был проведен конкурс молодых ученых. Лучшие научные работы молодых

специалистов были заслушаны 16 сентября в рамках VIII Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии в Казани. Всего на сессии молодых ученых прозвучало 10 научных докладов, 3 из которых были названы лучшими. Так, 1‑е место получила Е. Н. Телышева (ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва) за доклад «Идентификация молекулярно-генетических онкомаркеров с применением инвазивных и неинвазивных методов исследования». Второе место было присуждено С. Л. Хайсу (Алтайский филиал ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Барнаул) за работу «Резекции печени с периоперационной регионарной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени у больных с неблагоприятными прогностическими факторами». Завершил тройку лидеров А. Н. Андрианов (ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, Москва). Его работа «Лапароскопическая резекция почки с применением радиочастотной термоабляции: отдаленные онкологические и функциональные результаты» также была высоко оценена.

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Первая линия лечения больных метастатическим неоперабельным раком толстой кишки М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru Первая линия терапии метастатического рака толстой кишки (мРТК) является самой важной для пациента. Медиана ее времени до прогрессирования составляет большую часть продолжительности жизни пациента. Естественно, необходимо выбирать наиболее эффективные комбинации таргетных препаратов и химиотерапевтических режимов. Выбор терапии больных раком толстой кишки определяется как клиническими характеристиками заболевания, так и молекулярными изменениями в опухоли. За последний год появилось много данных по применению таргетных препаратов в различных клинических ситуациях, опубликованы результаты сравнительных исследований различных комбинаций лечебных опций. Все это определяет переосмысливание выбора режима лечения больных у больных мРТК, именно этому и посвящен настоящий обзор. Ключевые слова: метастатический рак толстой кишки, таргетные препараты First-line treatment in patients with inoperable metastatic colon cancer M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow First-line therapy for metastatic colon cancer is most important for a patient. Its median time to progression constitutes the bulk of the patient’s survival. Clearly, it is necessary to choose the most effective combinations of targeted drugs and chemotherapy regimens. The choice of therapy for patients with colon cancer is governed by both the clinical characteristics of the disease and the molecular changes of a tumor. In recent literature, there has been a great deal of evidence for the use of targeted drugs in different clinical situations; the results of comparative trials of different treatment combinations have been published. This all determines the reconsideration of the choice of a treatment regimen in patients with metastatic colon cancer; it is the topic of the present review. Key words: metastatic colon cancer, targeted drugs

Основным направлением развития онкологии в XXI веке является персонализированный подход к выбору терапии больных. Персонализированная терапия представляет собой использование данных генетического анализа конкретного больного для выбора наиболее подходящего для заболевания лечения. Для определения того, какой необходим препарат или комбинация препаратов для пациента, необходимо оценить клинические характеристики больного, а также активность сигнальных путей в клетке опухоли пациента [1]. Молекулярная классификация определяется генетическими аберрациями, характерными для рака толстой кишки (РТК). Так, в 60–80 % случаев РТК отмечена гиперэкспрессия гена рецептора к эпидермальному фактору роста (EGFR), что ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. Сигнал через рецептор от эпидермального фактора роста (EGF) передается через ряд внутриклеточных белковых молекул на геном клетки и оказывает влияние на такие клеточные процессы, как дифференцировка, пролиферация, миграция, ангиогенез, апоптоз [2]. Одними из таких молекул-передатчиков являются белки KRAS и NRAS. При наличии активирующей 8

мутации в данных генах, имеющей место у половины больных, нарушается работа данного пути, и применение моноклональных антител к EGFR становится неэффективным. До недавнего времени отсутствие мутаций во 2‑м и 3‑м экзонах гена KRAS являлось единственным молекулярным маркером, используемым в лечении метастатического РТК (мРТК) и предсказывающим эффективность анти-EGFR-антител [2–4]. Антитела, блокирующие EGFR (панитумумаб и цетуксимаб), показали свою эффективность во всех линиях терапии и прочно заняли свое место в лечении мРТК. Тем не менее даже в целевой популяции больных, отобранных по молекулярным маркерам, эффективность этих препаратов не превышает 50 %. В последние два года появился ряд работ, посвященных изучению предикторной роли мутаций в гене BRAF в эффективности терапии анти-EGFR-препаратами, опубликованы результаты сравнительных исследований анти-EGFR-препаратов и бевацизумаба (анти-VEGF моноклонального антитела). Все это определяет переосмысливание выбора режима лечения у больных мРТК.

4’2014

Клиническое значение редких мутаций в генах КRAS и NRAS Предикторное значение мутации KRAS в 12‑м кодоне 2‑го экзона, составляющем подавляющее большинство всех мутаций, подтверждалось результатами всех исследований. Однако данные по другим, «редким» мутациям, были противоречивы. Так, в экспериментальных работах была показана меньшая активирующая способность мутации в 13‑м кодоне 2‑го экзона по сравнению с 12‑м. Вскоре были получены и клинические данные, подтверждающие это. Так, в ретроспективном анализе рандомизированных исследований CRYSTAL, OPUS и NCIC CTC CO. 17 было показано, что пациенты с мутацией в 13‑м кодоне получают от добавления цетуксимаба такой же выигрыш, как и больные с диким типом KRAS [5, 6]. Интригу в данный вопрос добавил аналогичный ретроспективный совместный анализ 3 рандомизированных исследований с панитумумабом. При анализе данных 1053 пациентов с мутацией в гене KRAS не отмечено благоприятного эффекта применения панитумумаба при мутациях во 2‑м экзоне, в том числе и в 13‑м кодоне [7]. На конгрессе ASCO 2014 представлены результаты проспективного изучения цетуксимаба в виде монотерапии в дозе 500 мг / м2 1 раз в 2 нед у больных рефрактерным РТК и мутацией в 13‑м кодоне 2‑го экзона гена KRAS. Авторы применили дизайн Флеминга II фазы исследования. При включении в исследование 12 больных для подтверждения эффекта цетуксимаба и целесообразности проведения дальнейшего исследования необходимо было достичь объективного эффекта хотя бы у 3 больных. Ни у одного из включенных в исследование пациентов не наблюдалось объективного эффекта [8]. Таким образом, была поставлена точка в вопросе эффективности анти-EGFR-препаратов у больных с мутацией в 13‑м кодоне – эти препараты не работают. Следующим этапом в определении предикторов ответа на анти-EGFR-терапию стало изучение роли мутаций в гене KRAS вне 2‑го экзона: экзон 3 и 4 (кодоны 61, 117, 146) и NRAS. В исследовании PRIME применение технологии секвенирования нового поколения позволило выявить среди 656 больных с диким типом KRAS в 12‑м и 13‑м кодонах 108 (16 %) пациентов с вышеупомянутыми «редкими» мутациями RAS. Оказалось, что в данной подгруппе больных назначение панитумумаба не только не улучшало, но даже ухудшало отдаленные результаты, что ранее наблюдалось у пациентов с мутированным KRAS во 2‑м экзоне. Исключив таким образом 16 % больных, в оставшейся группе 512 пациентов с диким типом гена RAS (KRAS 2, 3, 4‑й экзоны и NRAS) выигрыш в выживаемости без прогрессирования от применения панитумумаба стал еще более значительным – 10,1 мес по сравнению с 7,9 мес в группе FOLFOX.

Сужение целевой популяции позволило достичь еще большего успеха в увеличении продолжительности жизни: ее медиана преодолела психологическую отметку в 24 мес и составила 26 мес в группе с панитумумабом против 20,2 мес в группе без панитумумаба (р = 0,04) [9]. Также добавление панитумумаба к режиму FOLFOX приводило к раннему уменьшению опухоли более чем на 30 % к 8‑й неделе терапии у 59 % больных против 37 % – в группе без панитумумаба (р < 0,0001). При этом в группе с бессимптомным течением болезни ранее уменьшение опухоли наблюдалось у 66 % в группе с панитумумабом [10]. Аналогичный анализ был проведен практически во всех крупных проспективных рандомизированных исследованиях с включением анти-EGFR-препаратов. Во всех из них отмечено увеличение и времени до прогрессирования и продолжительности жизни при ограничении популяции больных с диким типом всего гена RAS [11–13]. Интересны результаты поданализов в субпопуляции больных с диким типом всего гена RAS с препаратом панитумумаб. Так, в исследовании PRIME комбинация панитумумаба с режимом FOLFOX была эффективна только в группе больных с удовлетворительным функциональным статусом (ECOG 0–1). Медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни в группе с панитумумабом составили 12,3 и 29,7 мес против 9,3 и 23,1 мес в группе FOFLFOX. У пациентов с ECOG 2 (таких пациентов в анализе всего 29 человек) введение панитумумаба не улучшило показателей выживаемости [14]. Режим FOLFOX с панитумумабом в популяции больных с диким типом всего гена RAS оказался эффективнее химиотерапии (ХТ) независимо от степени распространения болезни. Как у пациентов с ограниченным поражением метастазами печени (отношение рисков (ОР) для времени до прогрессирования – 0,75; р = 0,22), так и у пациентов с поражением не только печени (ОР для времени до прогрессирования – 0,73; р = 0,0027) [15]. Однако не все так благополучно – отметим, что в исследовании панитумумаба в сравнении с наилучшим поддерживающим лечением у больных химиорефрактерным мРТК ограничение популяции больных диким типом всего гена RAS привело к увеличению медианы продолжительности жизни на 2 нед в сравнении с популяцией больных диким типом гена KRAS [13]. Это говорит о необходимости реализации персонализированного подхода, в большей степени в начале терапии больных метастатическим раком – 1–2‑я линии лечения. Таким образом, с 2014 г. стандартным подходом к назначению анти-EGFR-препаратов стало отсутствие мутаций во всех кодонах генов KRAS и NRAS. Дальнейшее сокращение таргетной популяции больных, несомненно, явилось одним из важнейших событий в онкологии последних двух лет. Однако практическая польза этого состоит не сколько в улучшении

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

результатов лечения в отобранной популяции больных, сколько в неназначении анти-EGFR-антител пациентам с редкими мутациями. Оказалось, что добавление панитумумаба к режиму FOLFOX в 1‑й линии терапии у пациентов с редкими мутациями генов KRAS и NRAS приводит к ухудшению отдаленных результатов, как это наблюдалось и ранее у пациентов с «классическими» мутациями KRAS в 12‑м и 13‑м кодонах [9]. По этой причине представляется важным проведение дополнительного повторного тестирования всей панели RAS у пациентов с ранее определенным отсутствием мутации во 2‑м экзоне KRAS. Биологические различия между первичной опухолью и метастазами: новые данные При изучении конкордантности между первичной опухолью толстой кишки и метастазами ранее было отмечено, что в 90–95 % случаев отмечается совпадение мутационного статуса генов EGFR, KRAS, NRAS, BRAF между первичной опухолью и метастазами в печени [16]. По этой причине считалось достаточным проведение анализа на первичной опухоли, что, несомненно, упрощало жизнь клиницистам и пациентам. Тем не менее исследования в этом направлении продолжались, и в 2014 г. были озвучены результаты 2 работ по изучению гетерогенности мРТК. В исследование, проведенное в MD Anderson Cancer Center (США), были включены 115 больных мРТК с биопсией или резекцией первичной опухоли и метастазов. Синхронная резекция первичной опухоли и метастазов была выполнена у 33 % пациентов; 61 % больных между резекцией первичной опухоли и взятием материала из метастаза получали ХТ. У 107 больных после микродиссекции гистологического материала определен статус 46 генов. Таргетное ресеквенирование 202 генов проведено 17 больным. Конкордантность между первичной опухолью и метастазами по состоянию генов была отмечена у 89 % по гену KRAS, у 85 % – по гену АРС, у 83 % – по генам BRAF и NRAS, у 82 % – по гену р53, у 71 % – по гену SMAD, у 53 % – по гену PIK3CA. Отмечены различия в дискордантности между пациентами с синхронной и метахронной резекцией первичной опухоли и метастазов: 10 % против 27 %. Проведение ХТ также способствовало увеличению числа случаев дискордантности по статусу генов (14 % при отсутствии ХТ, 30 % – после ее проведения). Частота мутаций в генах KRAS / NRAS / BRAF увеличивалась также при метастазах в легких, по брюшине, в головном мозге и костях в сравнении с первичной опухолью. Также были выявлены значимые различия в частоте амплификаций генов между первичной опухолью и метастазами [17]. В исследовании, доложенном D. M. Graham et al., 15 больным с гистологическим материалом первичной опухоли и метастазов определили статус генов TP53, АРС, KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA. Исследователи выявили, что в случае проведе-

ния ХТ частота выявления мутантных аллелей в метастазах возрастала на 139 %, в сравнении с материалом первичной опухоли [18]. Другим перспективным направлением видится исследование мутаций в циркулирующей в крови опухолевой ДНК, что, возможно, поможет выявлять резистентный к лечению клон опухоли и подбирать соответствующий таргетный препарат. Почему происходит увеличение числа больных с мутациями после проведения ХТ, до конца не известно. Это может быть связано как с появлением новых мутаций, так и с клональной эволюцией опухоли, при которой погибают более чувствительные клетки опухоли с диким типом гена KRAS и выживают более резистентные клоны с мутацией в генах KRAS, BRAF. Так, исследователи из MD Anderson Cancer Center показали, что у 47 % пациентов с диким типом KRAS в опухоли после терапии цетуксимабом в плазме стала определяться циркулирующая опухолевая ДНК с мутацией KRAS [19]. Таким образом, проведение ХТ значимо меняет мутационный статус опухоли, возможно, в будущем необходимо будет повторять биопсию метастазов в опухоли для принятия решения о назначении эффективного таргетного препарата. Этот факт определяет необходимость назначения эффективного лечения именно на 1‑й линии терапии, когда большая часть опухоли еще чувствительна к анти-EGFR-терапии. Клиническое значение мутаций в гене BRAF Особенной группой больных мРТК, для которых до настоящего времени не удавалось достигнуть увеличения выживаемости, были пациенты с мутацией в гене BRAF. Сигнал с молекулы KRAS передается на молекулу BRAF. При возникновении активирующей мутации в гене BRAF сигнал будет проходить ниже по сигнальному пути, независимо от ингибирования вышележащих молекул. Теоретически назначение анти-EGFR-препаратов в данном случае должно быть неэффективно. Однако до сих пор имеются разногласия в вопросе, является ли мутация в гене BRAF предиктором отсутствия эффекта от назначения антиEGFR моноклональных антител. Сложность в изучении данной популяции больных связана с редкостью мутации гена BRAF, встречающейся у 8–10 % пациентов. При совместном анализе результатов исследований CRISTAL и OPUS, включивших данные 845 пациентов с диким типом гена KRAS, было показано, что добавление цетуксимаба к ХТ ассоциировано с достоверным увеличением продолжительности жизни (ОР 0,81; p = 0,0062), выживаемости без прогрессирования (ОР 0,66; p < 0,001) и частоты объективных ответов (отношение шансов (ОШ) 2,16; p < 0,0001) у больных с мутацией в гене BRAF [20]. В исследовании PRIME также была выявлена тенденция к увеличению выживаемости без прогрессирования в группе паци-

4’2014

ентов с мутацией BRAF, получавших панитумумаб по сравнению с одной ХТ [21]. В то же время в ряде других исследований не отмечено эффекта от добавления анти-EGFR-антител к ХТ при мутации гена BRAF [22–25]. Опубликованные в 2011–2013 гг. три метаанализа, включившие данные 11, 21 и 19 исследований, показали, что мутация в гене BRAF обладала негативным прогностическим значением, а также предикторными свойствами в отношении эффективности анти-EGFR-препаратов [26–28]. Авторы метаанализов пришли к выводу, что при лечении больных с диким типом гена KRAS в опухоли эффект от назначения анти-EGFR моноклональных антител ограничен группой больных с диким типом гена BRAF. Несмотря на это в последних рекомендациях ESMO и NCCN определение мутации в гене BRAF показано только для уточнения прогноза течения заболевания. Наилучшие результаты лечения в 1‑й линии пациентов с этим неблагоприятным прогностическим фактором отмечены для режима FOLFOXIRI + бевацизумаб. Применение данной схемы позволяет достигнуть медианы продолжительности жизни в 24 мес у больных с мутацией гена BRAF в опухоли. Широкому распространению данной комбинации препятствует более высокая по сравнению с двойными комбинациями токсичность [29, 30]. Применение избирательных ингибиторов BRAF (вемурафениба или дабрафениба), эффективных у пациентов с диссеминированной меланомой и мутацией гена BRAF, в предклинических экспериментах на опухолях толстой кишки и при проведении небольших исследований у пациентов с мРТК и мутацией в гене BRAF оказалось неэффективным. Более того, в клетках РТК с мутацией гена BRAF при назначении его ингибиторов отмечалась парадоксальное усиление фосфорилирования (активации) MEK, обусловленное гиперэкпрессией EGFR [31]. К 2014 г. проведено 5 исследований I–II фазы, посвященных совместному ингибированию различных компонентов сигнального пути EGFR-RASRAF-MEK у больных мРТК и мутаций в гене BRAF [32–36]. По результатам данных работ, у больных

мРТК с мутацией в гене BRAF наилучшие результаты показывают схемы с ингибированием MAPK пути на 3 уровнях: EGFR, BRAF и MEK. Более подробно о биологических особенностях РТК с мутацией в гене BRAF, эпидемиологии, клинических характеристиках болезни на разных стадиях, выборе терапии и перспективных направлениях лечения данной группы пациентов изложено в специализированном обзоре [37].

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Сравнительные исследования анти-EGFR-терапии и бевацизумаба в лечении больных мРТК Первая линия терапии мРТК является самой важной для пациента. Медиана ее времени до прогрессирования практически равна всей последующей продолжительности жизни больного. Естественно, необходимо выбирать наиболее эффективные комбинации таргетных препаратов (бевацизумаба, панитумумаба и цетуксимаба) и химиотерапевтических режимов. В рандомизированном исследовании II фазы PEAK проводилось сравнение эффективности терапии режимами FOLFOX + панитумумаб и FOLFOX + бевацизумаб в качестве 1‑й линии терапии больных мРТК. Среди 162 больных с диким типом гена RAS добавление панитумумаба было ассоциировано с более высокими показателями времени до прогрессирования и продолжительности жизни, чем при комбинации с бевацизумабом (таблица) [38]. По обновленным данным при диком типе гена RAS медиана продолжительности жизни в группе панитумумаба составила 41,3 мес против 28,9 мес в группе с бевацизумабом. При этом длительная выживаемость в группе с панитумумабом оставалась высокой независимо от того, назначался бевацизумаб во 2‑й линии терапии или нет [39]. В исследовании III фазы FIRE-3 проведено сравнение комбинаций FOLFIRI с цетуксимабом и FOLFIRI с бевацизумабом у больных мРТК и диким типом гена KRAS 2‑го экзона. В анализ были включены 526 больных. Частота объективных ответов, медианы времени до прогрессирования не различались между группами сравнения с цетуксимабом и бевацизумабом: 62 % против 58 % и 10 мес против 10,3 мес соответст-

Результаты сравнительных исследований с панитумумабом на популяции больных с диким геном RAS (KRAS 2, 3, 4‑й экзоны и NRAS)

Исследование

Сравниваемые режимы ХТ

Число больных

Объективный эффект

Медиана времени до прогрессирования (мес)

Медиана продолжительности жизни (мес)

PEAK

FOLFOX4 + панитумумаб FOLFOX4 + бевацизумаб

88 82

64 % 60 %

13,0* 10,1

41,3 28,9

FIRE-3

FOLFIRI + цетуксимаб FOLFIRI + бевацизумаб

172 171

65 %** 60 %

10,4 10,2

33,1* 25,6

GALGB / SWOG 80 405

ХТ + цетуксимаб ХТ + бевацизумаб

270 256

68,6 %* 53,8 %

11,4 11,3

32 31,2

Примечание. *статистически значимый эффект; **при независимой радиологической оценке 72,2 % против 63,1 %; р = 0,017.

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

венно. Однако медиана продолжительности жизни была значимо выше в группе с цетуксимабом: 28,7 мес против 25 мес (ОР 0,77; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,62–0,96; р = 0,017). Частота выполнения хирургического удаления метастазов после лечения не различалась между группой цетуксимаба и бевацизумаба: 12 и 14 %. При запланированном поданализе по популяции больных с диким типом всего гена RAS (KRAS и NRAS) число больных уменьшилось до 343 человек. Популяция с диким типом всего гена RAS не отличалась по основным характеристикам от всей популяции больных, первоначально включенных в исследование. Авторы сделали вывод, что частота объективных ответов и время до прогрессирования по‑прежнему не отличались в группах цетуксимаба и бевацизумаба, однако различие между медианами продолжительности жизни увеличились до 7,5 мес (ОР 0,7; 95 % ДИ 0,53– 0,92; р = 0,011) (см. таблицу). И хотя группы сравнения не различались по общему числу осложнений III–IV степени, число больных, прекративших лечение в связи с токсичностью, было больше в группе c цетуксимабом (15 % против 11 %). Профиль токсичности соответствовал тому таргетному препарату, который назначался [40]. Такое различие в общей выживаемости при отсутствии их в частоте объективных ответов и времени до прогрессирования невозможно объяснить характером 2‑й линии лечения, так как частота назначения оксалиплатина, а также таргетных препаратов во 2‑й линии была одинакова в обеих группах сравнения. Тогда авторы провели независимую оценку частоты объективного ответа, глубины ответа опухоли и частоты раннего уменьшения опухоли у пациентов, которым были выполнены хотя бы 2 радиологические оценки (перед началом терапии и после 6 курсов терапии в исследовании). В данный анализ вошли 157 больных в группе с цетуксимабом и 173 пациента в группе с бевацизумабом и диким типом всего гена RAS. При этом только 6 больных не были включены в анализ в связи с ранней смертью, у остального большинства основная причина не включения в анализ была отсутствие данных компьютерной томографии перед началом лечения. Исследователи отметили, что в группе с цетуксимабом частота достижения объективного ответа опухоли была статистически значимо выше: 72 % против 56,1 % (р = 0,003). Чаще отмечалось и уменьшение опухоли более чем на 20 % через 6 нед терапии (early tumor shrinkage): 68,2 % против 49,1 %, р = 0,0005. Проявления болезни уменьшались на терапии цетуксимабом более выраженно (глубина ответа опухоли): (-) 48,9 против (-) 32,3 %, р < 0,0001. При этом степень ответа опухоли на лечение коррелировала с продолжительностью жизни и в группе с цетуксимабом, и в группе с бевацизумабом [41]. Доктор A. Vennok доложил предварительные результаты исследования GALGB / SWOG 80 405 – ран-

домизированного исследования III фазы сравнения эффективности комбинации ХТ по схеме FOLFOX / FOLFIRI с бевацизумабом и FOLFOX / FOLFIRI c цетуксимабом в 1‑й линии терапии больных мРТК и диким типом гена KRAS. В исследование было включено 1137 пациентов, получавших лечение в клиниках США. Ключевыми критериями включения были: отсутствие мутации в 12‑м и 13‑м кодонах 2‑го экзона гена KRAS, допускалась ранее проведенная адъювантная ХТ, но не менее чем за 12 мес до включения пациента в исследование, ECOG 0–1, сохранная функция внутренних органов. Выбор химиотерапевтического компонента схемы был отдан на усмотрение врачаисследователя. В результате 73 % пациентов проводилась ХТ по схеме FOLFOX, 23 % – FOLFIRI. Лечение продолжалось до непереносимой токсичности, прогрессирования болезни, оперативного лечения или перерыва («химиотерапевтических каникул») более 4 нед. Медиана времени до прогрессирования не различалась и составила 10,8 мес в группе с бевацизумабом и 10,4 мес в группе с цетуксимабом (ОР 1,04; 95 % ДИ 0,91–1,17; р = 0,55). Медианы продолжительности жизни также не различались: 29 мес в группе с бевацизумабом и 29,9 мес в группе с цетуксимабом (ОР 0,925; 95 % ДИ 0,78–1,09; р = 0,09). В группе с режимом FOLFOX (n = 835) медиана продолжительности жизни была недостоверно выше в группе с цетуксимабом: 26,9 мес против 30,1 мес (ОР 0,9; 95 % ДИ 0,7–1,0; р = 0,09). В малочисленной группе FOLFIRI (n = 302) – незначимо выше в группе с бевацизумабом: 33,4 мес против 28,9 мес (ОР 1,2; 95 % ДИ 0,9–1,6; р = 0,28) [42]. Объективный ответ по предварительным данным (n = 733) был выше в группе с цетуксимабом: 66 % против 57 % [43]. Группы сравнения не различались по общему числу осложнений III–IV степени. Как и ожидалось, артериальная гипертензия III–IV степени встречалась чаще в группе с бевацизумабом (7 % против 1 %), диарея III–IV степени и сыпь III степени были характерны для цетуксимаба: 11 % против 8 % и 7 % против 0 % соответственно [42]. В сентябре 2014 г. на конгрессе ESMO 2014 были представлены данные предварительного анализа сравнения эффективности режимов с цетуксимабом или бевацизумабом у больных с диким типом генов RAS. Данный анализ был пока проведен у 59 % включенных в исследование пациентов. При этом в группе с цетуксимабом было 270 больных, в группе с бевацизумабом – 256. Популяция поданализа не отличалась по основным характеристикам от изначальной популяции больных, включенных в исследование. Число больных с редкими мутациями в генах KRAS и NRAS составило 14,1 %, что сопоставимо с результатами исследования CRYSTAL. Частота объективных ответов была значимо выше в группе с цетуксимабом: 68,6 % против 53,8 % (р < 0,01). Однако медианы времени до прогрессирования и продолжительности жизни

4’2014

не отличались между группами с цетуксимабом и бевацизумабом: 11,4 мес против 11,3 мес и 32 мес против 31,2 мес соответственно (см. таблицу) [44]. Интересный поданализ данного исследования касался больных, которым удалось выполнить хирургическое удаление метастазов. Таких больных в исследовании было 180 (15,8 %) человек, при этом 132 пациента до настоящего времени остаются без признаков болезни. Отмечено, что большее число больных, подвергшихся хирургическому удалению метастазов после ХТ, было в группе с цетуксимабом: 105 (18,1 %) против 75 (13,4 %); р = 0,02. При этом медиана продолжительности жизни для 180 больных составила 64,7 мес [43]. В итоге, по результатам проведенных сравнительных исследований в 1‑й линии лечения больных РТК с диким типом гена RAS, мы имеем достаточно противоречивые результаты: в 2 исследованиях (PEAK и FIRE-3) анти-EGFR-антитела имели преимущество перед бевацизумабом, тогда как в 1 исследовании (CALGB) эффективность режимов с добавлением цетуксимаба или бевацизумаба была сравнима. Тем не менее, принимая во внимание различия в частоте и сроках достижения объективного ответа, в случае потенциально операбельного процесса, где необходимо достижение выраженного объективного ответа и перевода опухоли в резектабельное состояние, и у больных с распространенным метастатическим поражением и агрессивным течением болезни (наличие выраженного прогрессирования, симптомов болезни), где необходимо раннее достижение объективного ответа со стороны опухоли, предпочтительнее режимы с антиEGFR моноклональными антителами.

Практические аспекты таргетной терапии в 2014 г. Какие из вышеуказанных исследований изменили нашу клиническую практику? Прежде всего, это понимание роли редких мутаций генов KRAS и NRAS в предсказании резистентности к анти-EGFR-антителам, что уже сейчас привело к изменению подходов к молекулярной диагностике во многих лабораториях. Первоначально позитивные результаты исследования FIRE-3, представленные в 2013 г., позволили предполагать, что применение антиEGFR-антител в столь отобранной по RAS группе окажется более эффективным по сравнению с бевацизумабом. Однако результаты проверочного исследования CALGB не подтвердило эти данные для всей группы пациентов, и в 1‑й линии лечения больных мРТК и диким типом гена RAS возможно назначение режимов ХТ как с анти-EGFR-препаратами, так и с бевацизумабом. Выбор комбинации будет в основном определяться целью лечения, предпочитаемым пациентом профилем токсичности и сопутствующей патологией. Так, в случае потенциально операбельного процесса, где необходимо достижение выраженного объективного ответа и перевода опухоли в резектабельное состояние, предпочтительнее режимы с анти-EGFR моноклональными антителами. Они же являются препаратами выбора у больных с распространенным метастатическим поражением и агрессивным течением болезни (наличие выраженного прогрессирования, симптомов болезни), где необходимо ранее достижение объективного ответа со стороны опухоли. Во всех остальных случаях у доктора и пациента имеется равнозначный выбор.

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Schmoll H.J., Van Cutsem E., Stein A. et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23(10):2479–516. 2. Mendelsohn J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21(14):2787–99. 3. Custodio A., Feliu J. Prognostic and predictive biomarkers for epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer: beyond KRAS mutations. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85(1):45–81. 4. Lievre A., Bachet J.B., Boige V. et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374–9. 5. De Roock W., Jonker D., Di Nicolantonio F. et al. Association of KRAS p.G13D mutation

with outcome in patients with chemotherapyrefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. JAMA 2010;304(16): 1812–20. 6. Tejpar S., Celik I., Schlichting M. et al. Association of KRAS G13D tumor mutations with outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab. J Clin Oncol 2012;30:3570–7. 7. Peeters M., Douillard J., Van Cutsem E. et al. Mutant KRAS codon 12 and 13 alleles in patients with metastatic colorectal cancer: assessment as prognostic and predictive biomarkers of response to panitumumab. J Clin Oncol 2013 Feb 20;31(6):759–65. 8. Schirripa M., Lonardi S., Cremolini C. et al. Phase II study of single-agent cetuximab in KRAS G13D mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3524).

9. Douillard J.Y., Oliner K.S., Siena S. et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369:1023–34. 10. Douillard J.Y., Siena S., Tabernero J. et al. Overall survival (OS) and tumor shrinkage outcomes in patients with symptomatic/ asymptomatic metastatic colorectal cancer (MCRC): data from the PRIME study. Ann Oncol 2013;24(4):iv25–iv50. 11. Ciardiello F., Lenz H.J., Kohne C.H. et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/without cetuximab. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3506). 12. Tejpar S., Lenz H.J., Kohne C.H. et al. Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

first-line with cetuximab plus FOLFOX4: New results from the OPUS study. J Clin Oncol 2014;32(suppl 3; abstr LBA444). 13. Patterson S.D., Peeters M., Siena S. et al. Comprehensive analysis of KRAS and NRAS mutations as predictive biomarkers for single agent panitumumab (pmab) response in a randomized, phase III metastatic colorectal cancer (mCRC) study (20020408). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3617). 14. Peeters M., Siena S., Tabernero J. et al. Survival outcomes in the PRIME study for patients (pts) with RAS/BRAF wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC), by baseline Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS). J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3557^). 15. Douillard J.Y., Tabernero J., Siena S. et al. Survival outcomes in patients (pts) with KRAS/NRAS (RAS) wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) and non-liver-limited disease (non-LLD): Data from the PRIME study. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3550^). 16. Artale S., Sartore-Bianchi A., Veronese S.M. et al. Mutations of KRAS and BRAF in primary and matched metastatic sites of colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(25):4217–9. 17. Kopetz S., Overman M.J., Chen K. et al. Mutation and copy number discordance in primary versus metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3509). 18. Graham D.M., Arseneault M., Sukhai M.A. et al. Analysis of clonal evolution in colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3510). 19. Morelli M.P., Overman M.J., Dasari A. et al. Heterogeneity of acquired KRAS and EGFR mutations in colorectal cancer patients treated with anti-EGFR monoclonal antibodies. J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3512). 20. Bokemeyer C., Van Cutsem E., Rougier P. et al. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer 2012;48:1466–75. 21. Oliner K., Douillard J., Siena S. et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in the phase III PRIME study of panitumumab and FOLFOX vs FOLFOX as first line treatment for metastatic colorectal cancer. ASCO Annual Meeting 2013, Abstract 3511. 22. Seymour M.T., Brown S.R., Richman S. et al. Addition of panitumumab to irinotecan: results of PICCOLO, a randomized controlled trial in advanced colorectal cancer (aCRC). J Clin Oncol 2011;29 (Suppl) [abstract 3523]. 23. Tol J., Dijkstra J.R., Klomp M. et al. Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with

4’2014

or without cetuximab. Eur J Cancer 2010;46:1997–2009. 24. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: 5705–12. 25. De Roock W., Claes B., Bernasconi D. et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010;11:753–62. 26. Yuan Z.X., Wang X.Y., Qin Q.Y. et al. The prognostic role of BRAF mutation in metastatic colorectal cancer receiving anti-EGFR monoclonal antibodies: a metaanalysis. PLoS One 2013;8(6):e65995. doi:10.1371/journal.pone.0065995. 27. Mao C., Liao R.Y., Qiu L.X. et al. BRAF V600E mutation and resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Mol Biol Rep 2011;38:2219–23. 28. Xu Q., Xu A.T., Zhu M.M. et al. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies: a metaanalysis. J Dig Dis 2013;14:409–16. 29. Loupakis F., Cremolini C., Salvatore L. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2014;50(1): 57–63. 30. Loupakis F., Cremolini C., Lonardi S. et al. Subgroup analyses in RAS mutant, BRAF mutant and all-wt mCRC pts treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) or FOLFIRI plus bev in the TRIBE study. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3519). 31. Liu L., Shi H., Bleam M.R. et al. Antitumor effects of dabrafenib, trametinib, and panitumumab as single agents and in combination in BRAF-mutant colorectal carcinoma (CRC) models. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3513). 32. Geel R.V., Elez E., Bendell J.C. et al. Phase I study of the selective BRAFV600 inhibitor encorafenib (LGX818) combined with cetuximab and with or without the α-specific PI3K inhibitor BYL719 in patients with advanced BRAF-mutant colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3514). 33. Bendell J.C., Atreya C.E., André T. et al. Efficacy and tolerability in an open-label phase I/II study of MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and antiEGFR antibody panitumumab (P) in combination in patients (pts) with BRAF V600E mutated colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3515). 34. Hong D.S., Morris V.K., Fu S. et al. Phase 1B study of vemurafenib in combination with

irinotecan and cetuximab in patients with BRAF-mutated advanced cancers and metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3516). 35. Tabernero J., Chan E., Baselga J. et al. VE-BASKET, a Simon 2-stage adaptive design, phase II, histology-independent study in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m): Activity of vemurafenib (VEM) with or without cetuximab (CTX) in colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3518^). 36. Corcoran R.B., Atreya C.E., Falchook G.S. et al. Phase 1-2 trial of the BRAF inhibitor dabrafenib (D) plus MEK inhibitor trametinib (T) in BRAF V600 mutant colorectal cancer (CRC): Updated efficacy and biomarker analysis. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3517). 37. Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А. Перспективы лечения больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Онкологическая колопроктология 2014;3:9–16. 38. Schwartzberg L., Rivera F., Karthaus M. et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRCJ Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3631). 39. Rivera F., Schwartzberg L.S., Karthaus M. et al. Extended RAS analysis and subsequent anti-EGFR and anti-VEGF treatment (tx) in PEAK: A first-line phase 2 study of FOLFOX6 + panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3629). 40. Heinemann V., von Weikersthal L.F., Decker T. et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1065–75. 41. Stintzing S., Modest D., von Weikersthal L.F. et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK0306) in the final RAS evaluable population. ESMO 2014; abstr LBA11. 42. Venook A.P., Niedzwiecki D., Lenz H.J. et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr LBA3). 43. Venook A., Niedzwiecki D., Lenz H. et al. CALGB/SWOG 80405: Analysis of patients undergoing surgery as part of treatment strategy. ESMO 2014 (abstr LBA10).

44. Lenz H., Niedzwiecki D., Innocenti F. et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI)

4’2014

or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with untreated metastatic

adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC): Expanded ras analyses. ESMO 2014 abstr 501O.

Обзор литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Внедрение лапароскопических технологий в хирургию колоректального рака В.П. Земляной1, И.Л. Черниковский1, 2, А.С. Иванов1, Б.В. Сигуа1, А.Г. Рылло2 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург; 2 Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)

Контакты: Илья Леонидович Черниковский Odindra@mail.ru Введение. При несомненных преимуществах малоинвазивной хирургии доля эндовидеохирургических вмешательств в лечении больных колоректальным раком (КРР) остается незначительной и показания к их применению до сих пор не определены. В работе представлен собственный опыт внедрения лапароскопических технологий в хирургию КРР. Материалы и методы. За 25 мес хирургической деятельности было выполнено 132 эндовидеохирургических вмешательства и 143 открытых операций по поводу рака прямой и ободочной кишки рТ2–4N0–2М0–1а. Для указанных групп пациентов оценивались индекс массы тела, возраст, тяжесть сопутствующей патологии (шкала CR-POSSUM), индекс Т, количество удаленных лимфатических узлов, кровопотеря, время операции, частота и структура осложнений. Изучалась кривая обучения по продолжительности каждого типа лапароскопической операции. Результаты. По соотношению типов операций, качеству мезоректумэктомии, количеству удаленных лимфатических узлов, частоте осложнений достоверных различий между группами не было выявлено. Более существенная кровопотеря и большее число нагноений послеоперационной раны были у пациентов, прооперированных открыто при достоверно меньшей продолжительности открытой операции. Для всех видов лапароскопических операций при КРР характерна выраженная кривая обучения, за исключением резекции прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией. Выводы. Лапароскопические операции при КРР не уступают традиционным. Целесообразно использовать принципы лапароскопических резекций при КРР и в открытой хирургии. Более широкое применение эндовидеохирургических методик возможно и необходимо. Ключевые слова: колоректальный рак, лапароскопическая мезоректумэктомия, лапароскопическая резекция кишки, кривая обучения Experience in introducing laparoscopic technologies into colorectal cancer surgery V.P. Zemlyanoy1, I.L. Chernikovsky1, 2, A.S. Ivanov1, B.V. Sigua1, A.G. Ryllo2 1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg; Saint Petersburg Clinical Research-and-Practical Center of Specialized Medical (Cancer) Cares

Background. Although minimally invasive surgery has undoubted advantages, the proportion of endovideosurgical interventions in the treatment of patients with colorectal cancer (CRC) remains insignificant and indications for their application have not been defined until the present time. The authors describe their experience with laparoscopic CRC surgery. Objective and methods. 132 endovideosurgical interventions and 143 open surgeries for рТ2–4N0–2М0–1а CRC were performed for 25 months of surgical practice. The above patient groups were assessed for body index, patient age, comorbidity severity (CR-ROSSUM scale), T index, number of lymph nodes removed, blood loss, operation time, and complication rate and pattern. The learning curve was studied from the duration of each type of laparoscopic surgery. Results. No significant differences were found between the groups in the ratio of surgery types, the number of lymph nodes removed, and the rate of complications. More significant blood loss and a larger number of postoperative wound infections were seen in the patients who had been operated on through open access with the significantly shorter duration of open surgery. All the types of laparoscopic surgery for CRC are characterized by a marked learning curve, except for those for rectal resection with total mesorectumectomy. Conclusion. Laparoscopic surgery for CRC compares well with routine surgery. The principles of laparoscopic resections should be employed in CRC and open surgery. It is possible and necessary to more extensively use endovideosurgical techniques. Key words: colon rectal cancer, laparoscopic mesorectum excision, laparoscopic versus open surgery, learning curve

Стандарты хирургического пособия для больных колоректальным раком (КРР) разработаны и успешно применяются. В последние несколько лет в рутинную практику онкологических и хирургических отделений активно внедряются мини-инвазивные 16

хирургические технологии для лечения опухолей прямой и ободочной кишки. При этом основополагающим принципом считается стремление к улучшению качества жизни больного не в ущерб онкологическому радикализму.

4’2014

В течение последнего десятилетия было проведено несколько крупных проспективных международных исследований, целью которых явилось изучение эффективности и безопасности лапароскопических операций при КРР. В отношении ободочной кишки с высокой степенью доказательности установлено, что отдаленные результаты лапароскопических и открытых резекций сопоставимы. По этому поводу в начале 2000‑х годов было проведено несколько проспективных рандомизированных исследований COST, COLOR и CLASSICC [1–3]. Опираясь на их результаты, было доказано, что лапароскопические резекции ободочной кишки были сопряжены с меньшей потребностью в анальгезии, менее продолжительным периодом госпитализации, несмотря на достоверное увеличение продолжительности операции. В группах сравнения не было разницы в частоте положительного края резекции и количестве удаленных лимфатических узлов, а отдаленные результаты лечения (3- и 5‑летняя выживаемость) в репрезентативных группах также не различались. Наиболее известные рандомизированные проспективные исследования, посвященные лапароскопическим резекциям прямой кишки (CLASICC, COLOR II, COREAN) [3–5], показали достоверно меньшую кровопотерю, более раннее восстановление функции кишечника и короткий срок стационарного лечения по сравнению с открытыми вмешательствами. По качеству тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) и циркулярной границе резекции, лимфаденэктомии, частоте осложнений и летальности достоверных различий не было. Отдаленные результаты лапароскопических резекций прямой кишки были опубликованы недавно и оказались приемлемы. Так, 3‑летняя безрецидивная выживаемость не отличалась в открытой и лапароскопической группах, по данным исследования COREAN [6]. Исследование CLASSIC продемонстрировало отсутствие статистических отличий в группах в отношении общей и безрецидивной выживаемости при медиане наблюдения 62 мес [7]. Таким образом, имеются веские основания считать использование лапароскопических технологий в хирургическом лечении КРР допустимым, а в ряде случаев и предпочтительным. Тем не менее при изучении частоты использования мини-инвазивных методик лечения КРР в Санкт-Петербурге были получены довольно неоднородные результаты. На сегодняшний день ведется активная работа по популяризации лапароскопических методик в лечении рака прямой и ободочной кишки. Целью настоящей работы явилось изучение процесса внедрения эндовидеохирургических технологий в практику онкоколопроктологического отделения и оценка собственных результатов хирургического лечения КРР с применением мини-инвазивных методик.

Материалы и методы Первый этап исследования включил в себя курс обучения лапароскопическим резекциям прямой и ободочной кишки в соответствии со следующими принципами: универсальность операции – принцип, в соответствии с которым открытые и эндовидеохирургические вмешательства должны выполняться идентично. Мы стремились к строгому следованию эмбриональным слоям, что сопровождалось минимальной кровопотерей и облегчало четкую дифференцировку тканей, начинали мобилизацию с медиальной стороны от сосуда с лимфодиссекцией и клипированием его у основания, без пересечения последнего до окончания мобилизации препарата до латеральной границы резекции; этапность обучения – принцип, провозглашенный A. Parvaiz et al., заключается в том, что каждая стандартная операция разбивается на несколько завершенных этапов. Каждый этап последовательно отрабатывается обучающимся до условного совершенства. Таким образом, может происходить смена оператора на разных этапах хирургического вмешательства без существенных изменений в «почерке» операции. Например, передняя резекция прямой кишки состоит из установки троакаров; экспозиции зоны операции; выделения нижних брыжеечных сосудов; медио-латеральной мобилизации; мезоректумэктомии до тазовоа

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 1. Положение лапароскопа на разных этапах операции: а – сверху вниз: обзор брюшной полости, лигирование сосудов, латеральная мобилизация; б – сбоку: диссекция вдоль фасции Герота, боковые стенки при ТМЭ; в – снизу вверх: ТМЭ по передней и задней поверхности

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Таблица 1. Анализ сравниваемых групп Операция

ИМТ

CR-POSSUM, %

Возраст, лет

Ж / M

Лапароскопически n = 132

23,8 ± 4,1

6,7 ± 3,3

68,3 ± 10,4

71 / 61

Открыто n = 143

24,1 ± 4,2

7,1 ± 3,8

71,2 ± 8,8

78 / 65

го дна; пересечения кишки по нижней границе резекции эндостеплером. Все эти этапы должны быть отработаны последовательно. Прежде чем приступить к выполнению каждого этапа лапароскопически, те же действия осуществлялись на открытой операции, что существенно отличалось от привычной открытой хирургии. Отдельным блоком в процессе внедрения лапароскопических технологий является обучение правильной работе с «косой» оптикой. Следуя идее универсализации операции, для каждого этапа вмешательства устанавливалось положение лапароскопа, в котором достигается наилучшая экспозиция (рис. 1). Не менее существенным фактором для успешного процесса внедрения лапароскопических технологий является эргономика в операционной. Достижение оптимальной эргономики сводится, на наш взгляд, к нескольким правилам: – положение пациента на любой операции должно быть с разведенными нижними конечностями; – оператор и первый ассистент должны располагаться рядом, в одном направлении взгляда на монитор; – обязательно наличие дополнительного монитора для второго ассистента и операционной сестры; – недопустимо устанавливать дугу, и верхние конечности пациента должны быть приведены к туловищу для беспрепятственного перемещения хирурга вокруг операционного стола; – необходим вакуумный фиксирующий матрац или другие фиксирующие устройства для предотвращения смещения пациента во время наклонов операционного стола. Соблюдение указанных принципов позволило универсализировать процесс хирургического лечения больных, включенных в исследование, и увеличить достоверность полученных результатов. С июня 2012 по август 2014 г. на базе 2 клинических центров (Санкт-Петербургский клинический научнопрактический онкологический центр и Северо-западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова) было прооперировано 275 больных раком прямой и ободочной кишки. В исследование были включены 132 пациента с локализацией опухоли в прямой кишке и 143 больных с раком различных отделов ободочной кишки, стадированные как сТ1–4N0–2М0–

120 100 80 60 89

102

20 0

3 Т1

24 20 Т2

16 20 Т3

Т4

Лапароскопически Открыто Рис. 2. Распределение пациентов в группах по индексу рТ

1а. Всего было произведено 132 лапароскопических и 143 открытых резекций. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), шкале прогноза летального исхода для пациентов с КРР – CR-POSSUM и индексу Т (табл. 1, рис. 2). В качестве непосредственных результатов лечения оценивались продолжительность операционного пособия, интраоперационная кровопотеря, количество удаленных лимфатических узлов, частота и структура интра- и послеоперационных осложнений. Для резекций прямой кишки изучалось также качество ТМЭ в соответствии с критериями P. Quirke. Помимо оценки собственно результатов хирургического лечения, нами был изучен собственный процесс обучения лапароскопической методике хирургов, уже владеющих техникой открытых операций на прямой и ободочной кишке. В качестве критерия использовалась кривая обучения для каждого вида операции на основе изменения продолжительности вмешательства. Результаты Структура выполненных в рамках исследования операций представлена широким спектром вмешательств в обеих группах (табл. 2).

4’2014

Таблица 2. Характеристика хирургических вмешательств Тип операции

Лапароскопически

Конверсия

Открыто

21 (15,9 %)

23 (16,0 %)

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки Резекция прямой кишки ТМЭ: Трансверзостома Илеостома Парциальная мезоректумэктомия Обструктивная

58 (40,6 %)

50 (37,9 %) 10 5 33 2

Резекция сигмовидной кишки

18 4 28 8

37 (28,0 %)

–

31 (21,7 %)

4 (3,0 %)

–

8 (5,6 %)

20 (15,2 %)

23 (16,0 %)

132

8 (6,1 %)

143

Лапароскопически

Открыто

Несостоятельность анастомоза

0,86

Несостоятельность анастомоза, потребовавшая реоперации

0,87

Нагноение послеоперационной раны

0,013

Перфорация кишечника

0,18

Дизурия после ТМЭ

0,91

Сердечно-сосудистые осложнения

0,65

Пневмония

0,35

Левосторонняя гемиколэктомия Правосторонняя гемиколэктомия Всего

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 3. Структура интра- и послеоперационных осложнений Осложнение

По структуре операций группы были практически идентичны. В лапароскопической группе было зафиксировано 7 конверсий, 6 из которых связаны с техническими трудностями ТМЭ. В одном случае, при выполнении правосторонней гемиколэктомии, конверсию доступа пришлось осуществить в связи с интраоперационным кровотечением. Следует отметить, что во всех случаях резекций прямой кишки, сопровождавшихся ТМЭ, производилось формирование превентивной трансверзо- или илеостомы в зависимости от технических особенностей. Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки выполнялась традиционно, без применения экстралеваторной модификации по Т. Holm. Формирование анастомозов при лапароскопической правосторонней гемиколэктомии и в ряде случаев при резекции сигмовидной кишки производилось экстракорпорально, так как мы не находим существенных преимуществ интракорпорального анастомозирования.

По частоте и структуре осложнений группы также практически идентичны, о чем свидетельствуют данные, представленные в табл. 3. Однако у пациентов, прооперированных открытым способом, достоверно чаще случались осложнения, связанные с нагноением послеоперационной раны. У 2 пациентов после эндовидеохирургических резекций возникло специфическое для данной методики осложнение – перфорация кишечника, произошедшее в результате ранения кишки лапароскопическим инструментом вне поля зрения хирурга. За время исследования зафиксирован 1 летальный исход в лапароскопической группе (табл. 4). Смерть 63‑летнего пациента наступила в результате септического шока, возникшего на фоне инфекции малого таза после выполнения лапароскопической брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Операция производилась по поводу аденокарциномы нижнеампулярного отдела прямой кишки Т3bN2М0, после проведенного химиолучевого нео19

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Таблица 4. Непосредственные результаты хирургического лечения Лапароскопически

Открыто

210 ± 57

140 ± 44

0,006

137,7

242,4

0,007

65 (91,5 %)

51 (83,6 %)

0,72

Количество удаленных лимфатических узлов

27 ± 7

18 ± 4

Серьезные осложнения

8 (6 %)

10 (6,9 %)

0,75

1 (0,7 %)

–

Время операции (мин) Кровопотеря Качество ТМЭ уровня 3 по критериям P. Quirke ( %)

Послеоперационная летальность

адъювантного лечения без существенного регресса опухоли. Лапароскопические операции сопровождались достоверно меньшей кровопотерей (табл. 4), что свидетельствует о более прецизионном следовании фасциальным слоям по сравнению с традиционными операциями. Время хирургического вмешательства, если оно не превышает 6 ч (что имеет значение при карбоксиперитонеуме), на наш взгляд, не столь существенный показатель. Тем не менее мы использовали эти данные для оценки кривой обучения хирургов лапароскопическим резекциям прямой и ободочной кишки (рис. 3). Было установлено, что внедрение эндовидеоассистированных резекций правой половины ободочной кишки, сигмовидной кишки и прямой кишки без ТМЭ сопряжено с выраженной кривой обучения, о чем свидетельствует более чем 1,5‑кратное снижение продол-

жительности операции уже через 10 вмешательств. В отношении ТМЭ наблюдается значительно более пологая кривая обучения, что, по‑видимому, связано со сложностью самой процедуры с одной стороны и необходимостью крайне тщательного выполнения данного этапа операции – с другой. Качество указанной процедуры оценивалось по шкале P. Quirke и оказалось несколько лучше в эндовидеохирургической группе (табл. 4). На наш взгляд, это объясняется лучшей возможностью визуализации в малом тазу при выполнении лапароскопической ТМЭ, наличием косой оптики и 3‑кратным увеличением. Качество лимфодиссекции, которое традиционно оценивалось по количеству удаленных лимфатических узлов, оказалось приемлемым в обеих группах. Несмотря на то, что среднее количество удаленных лимфатических узлов в лапароскопической группе было большим, различие оказалось статистически недостоверным.

Минуты Правосторонняя геликолэктомия Резекция прямой кишки + ТМЭ + стома Резекция сигмовидной кишки Резекция прямой кишки

400 350 300 250 290 150 100 50 0 Количество операций

Рис. 3. Кривые обучения в зависимости от времени операции

4’2014

Учитывая, что медиана наблюдения за указанными пациентами составила 13 мес, оценка отдаленных результатов исследования пока представляется невозможной. Выводы Лапароскопические операции при КРР не уступают традиционным по качеству ТМЭ, лимфодиссекции, частоте осложнений. Целесообразно использо-

вать принципы лапароскопических колоректальных резекций и в открытой хирургии для более быстрого освоения методики. Широкое применение эндовидеохирургических методик возможно и необходимо при соблюдении принципов эргономичности, обеспечения свободы перемещения пациента и хирургов в рабочем пространстве, мультивизуализации операционного поля и высокой квалификации всех участников операции.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004;350(20):2050–9. 2. Veldkamp R., Kuhry E., Hop W.C. et al. Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: short-term outcomes of a randomised trial. Lancet Oncol 2005;6(7): 477–84. 3. Guillou P.J., Quirke P., Thorpe H. et al. Short-term endpoints of conventional versus laparoscopic-assisted surgery in patients with

colorectal cancer (MRC CLASICC trial): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005 May 14–20;365(9472):1718–26. 4. van der Pas M.H., Haglind E., Cuesta M.A. et al. Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer (COLOR II): short-term outcomes of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(3):210–8. 5. Kang S.B., Park J.W., Jeong S.Y. et al. Open versus laparoscopic surgery for mid or low rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): short-term outcomes of an open-label randomised controlled trial.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Lancet Oncol 2010;11(7): 637–45. 6. Jeong S., Park J., Nam B. et al. Open versus laparoscopic surgery for mid-rectal or low-rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): survival outcomes of an openlabel, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014 May;15(7):767–74. 7. Green B., Marshall H., Collinson F. et al. Long-term follow-up of the Medical Research Council CLASICC trial of conventional versus laparoscopically assisted resection in colorectal cancer. Br J Surg 2013;100(1):75–82.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Реологические свойства крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью опухолевого генеза в раннем послеоперационном периоде В.В. Масляков, С.Е. Урядов, В.Ю. Леонтьев Кафедра клинической медицины НОУ ВПО «Саратовский медицинский институт «РЕАВИЗ» Контакты: Вячеслав Юрьевич Леонтьев saratov@reaviz.ru Введение. Немаловажное значение в течение ближайшего послеоперационного периода у больных раком толстой кишки отводится изменениям микроциркуляции. Вместе с тем вопрос, связанный с изучением реологических свойств крови как одного из показателей микроциркуляции, в литературе освещен недостаточно. Материалы и методы. Нами проведено изучение реологических свойств крови у 30 пациентов, оперированных по поводу толстокишечной непроходимости опухолевого генеза. У всех пациентов непроходимость была вызвана опухолью правой половины толстой кишки. Из общего числа больных мужчин было 17 (56,7 %), женщин – 13 (43,3 %). Средний возраст оперированных составил 57 ± 3 года. Время от момента проявления первых клинических признаков до поступления в стационар и начала проведения лечебно-диагностических мероприятий составило 12 ± 0,5 ч. Стадия заболевания – T3N0–1M0. Группу сравнения составили 20 относительно здоровых добровольцев того же возраста и пола. Изменения реологии крови выявлялись с помощью учета вязкости крови, изменения индекса деформации и агрегации эритроцитов. Изучение вязкости крови проводилось при помощи ротационного вискозиметра при скоростях сдвига: 200; 100; 150; 50 и 20 с-1. Исследования проводили в момент поступления, на 1, 3, 5, 7 и 10‑е послеоперационные сутки. Результаты. У пациентов с толстокишечной непроходимостью в момент поступления отмечается увеличение показателей вязкости крови при всех скоростях сдвига, анализируемые показатели увеличиваются на 3‑и послеоперационные сутки, снижаются на 7‑е и частично восстанавливаются на 10‑е послеоперационные сутки. Осложнения развились в 16,6 % наблюдений, во всех наблюдениях отмечено развитие пневмонии. При сопоставлении полученных лабораторных данных с клинической картиной установлено, что осложнения развились на 3–5‑е послеоперационные сутки. Ключевые слова: ближайший послеоперационный период, реологические свойства крови, толстокишечная непроходимость Rheological properties of blood at patients with bowel obstruction of tumoral genesis in the early postoperative period V.V. Maslyakov, S.Ye. Uryadov, V.Yu. Leontyev Saratov Medical Institute “REAVIZ” Introduction. Microcirculation plays an important role in early postoperative period in colorectal cancer patients. At the same time the question connected with studying of rheological properties of blood as one of microcirculation indicators in literature it studied insufficiently. Materials and methods. We studied rheological properties of blood in 30 patients operated for bowel obstruction caused by right colon cancer. 17 (56,7 %) patients were male, 13 (43,3 %) – female. Average age was 57 ± 3 years. Time from the moment of manifestation of the first clinical signs before admission to a hospital and the beginnings of carrying out medical and diagnostic actions was 12 ± 0,5 h. The stage of a disease was T3N0–1M0. The group of comparison consisted of 20 healthy volunteers of the same age. Changes of a rheology of blood were measured by means of the accounting of viscosity of blood, change of an index of deformation and aggregation of erythrocytes. Studying of viscosity of blood was carried out by means of the rotational viscometer at shift speeds: 200; 100; 150; 50 and 20 MPas. Measures were conducted at the time of receipt, on the first, third, fifth, seventh and tenth postoperative day. Results. In patients with bowel impassability at the time of receipt the increase in indicators of viscosity of blood is noted at all speeds of the shift, analyzed indicators increase by the third postoperative day, decrease on the seventh and are partially restored for the tenth postoperative days. Complications developed in 16,6 % of cases, in all cases – pneumonia. By comparison of the obtained laboratory data to a clinical picture it is established that complications developed on 3–5th postoperative days. Keywords: early postoperative period, rheological properties of blood, bowel obstruction

Введение Рост заболеваемости раком толстой кишки за последние годы отмечается во всех экономически развитых странах мира. Среди злокачественных новообразований заболеваемость колоректальным раком прочно занимает 3‑е место и составляет 10 % [1, 2]. 22

Как причина онкологической смертности рак толстой кишки уступает лишь раку легкого [3]. Немаловажное значение в течение ближайшего послеоперационного периода у таких больных отводится изменениям микроциркуляции [4]. Вместе с тем вопрос, связанный с изучением реологических свойств крови как одного

4’2014

из показателей микроциркуляции, в литературе освещен недостаточно. Цель исследования – изучить изменения реологических свойств крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью опухолевого генеза в ближайшем послеоперационном периоде. Материалы и методы Для достижения поставленной цели нами проведено изучение реологических свойств крови 30 пациентов, оперированных по поводу толстокишечной непроходимости опухолевого генеза. У всех пациентов непроходимость была вызвана опухолью правой половины толстой кишки. Из общего числа больных мужчин было 17 (56,7 %), женщин – 13 (43,3 %). Средний возраст оперированных составил 57 ± 3 года. Время от момента проявления первых клинических признаков до поступления в стационар и начала проведения лечебно-диагностических мероприятий составило 12 ± 0,5 ч. Стадия заболевания – T3N0–1M0. Всем пациентам проводилась предоперационная подготовка, включавшая проведение инфузионной терапии в объеме 1500–2000 мл, сифонную клизму. Операции проводились в срочном порядке, выполнялись лапаротомии, операция Гартмана, дренирование брюшной полости. Группу сравнения составили 20 относительно здоровых добровольцев того же возраста и пола. Изменения реологии крови выявлялись с помощью учета вязкости крови, изменения индекса деформации (ИДЭ) и агрегации (ИАЭ) эритроцитов. Изучение вязкости крови проводилось при помощи ротационного вискозиметра АКР-2 при скоростях сдвига: 200; 100; 150; 50 и 20 с-1. С целью исследования реологических свойств крови осуществляли забор крови в условиях стационара из кубитальной вены с добавлением 3,8 % раствора цитрата натрия в соотношении 9:1 на 1, 3, 5, 7 и 10‑е послеоперационные сутки. Реологическое исследование осуществляли не позднее 2,5 ч от момента взятия образца крови у больного, а измерение начиналось при скорости сдвига 200 с-1 во избежание сладжирования крови. Образцы исследуемого материала в объеме 0,85 мл заливали в пластмассовую ячейку, термостатировали в течение 5 мин в специализированных ячейках анализатора, после чего в ячейку, заполненную кровью, опускали металлический цилиндр под углом 45°. Основным критерием правильного заполнения измерительной камеры считали способность цилиндра свободно плавать в образце при отсутствии пузырей воздуха в зазоре между цилиндром и стенкой измерительной ячейки. Общее время исследования образца цельной крови не превышало 10–15 мин. Измерения проводились в условиях постоянной температуры 37 °С в измерительной ячейке, что способствовало более точному исследованию.

На основании полученных данных проводили определение ИДЭ и ИАЭ [5]. Агрегация эритроцитов (образование линейных агрегатов – монетных столбиков) – один из основных показателей вязкости крови, поэтому определение ее вклада в изменения вязкостных характеристик весьма важно. ИАЭ рассчитывали как частное от деления величины вязкости крови, измеренной при 20 с-1, на величину вязкости крови, измеренной при 100 с-1. Деформируемость эритроцитов является одним из важнейших феноменов, позволяющим эритроцитам проходить через сосуды, диаметр которых соизмерим с размерами эритроцитов. ИДЭ рассчитывали как отношение величины вязкости крови, измеренной при скорости сдвига 100 с-1, к значению вязкости крови, измеренной при скорости сдвига 200 с-1. Гематокритный показатель определялся центрифугированием в капилляре стабилизированной гепарином крови [4]. Эффективность доставки кислорода к тканям определяли по величине отношения гематокритного числа к вязкости крови при 200 с-1 [6]. Исследования проводили в момент поступления, на 1, 3, 5, 7 и 10‑е послеоперационные сутки. Полученные в исследованиях данные подвергались статистической обработке с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.473.0. При описании общих свойств полученных результатов использовались медиана (Ме), доверительный интервал (ДИ). Результаты исследования, подчиняющиеся нормальному закону распределения, представлены как M (средняя арифметическая) ± границы 95 % ДИ средних значений изучаемых величин (95 % ДИ). Значимость различий 2 совокупностей оценивали с использованием критериев Стьюдента–Фишера, Манна–Уитни. Различия считались значимыми при p < 0,05.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Результаты Полученные результаты изучения реологических свойств крови на момент поступления представлены в табл. 1. Как видно из данных табл. 1, у пациентов с толстокишечной непроходимостью в момент поступления после проведения всех лечебных мероприятий (инфузионная терапия, сифонная клизма) отмечалось увеличение показателей вязкости крови при всех скоростях сдвига и, как следствие, увеличение ИАЭ и ИДЭ. При этом снижалась степень доставки кислорода к тканям. На 1‑е послеоперационные сутки изменений в реологических свойствах крови в анализируемой группе не отмечено, все показатели соответствовали данным, полученным в момент поступления. На 3‑и послеоперационные сутки наблюдалось значительное увеличение реологических свойств крови при всех скоростях сдвига, что закономерно привело к увеличению ИАЭ и ИДЭ, отмечается дальней23

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Таблица 1. Реологические свойства крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью в момент поступления Показатели

Группа сравнения (n = 20)

Основная группа (n = 30)

Вязкость крови (мПа ∙ с) при: 200 с-1

3,94 ± 0,15

5,12 ± 0,18

0,00049

150 с

-1

4,22 ± 0,15

5,42 ± 0,19

0,00038

-1

100 с

4,89 ± 0,16

6,05 ± 0,12

0,00023

50 с-1

5,31 ± 0,11

7,45 ± 0,12

0,00032

20 с-1

4,95 ± 0,13

8,43 ± 0,4

0,00043

ИАЭ (у. е.)

1,30 ± 0,01

1,47 ± 0,02

0,00039

ИДЭ (у. е.)

1,08 ± 0,01

1,09 ± 0,03

0,00042

Гематокрит, %

41,51 ± 2,52

40,52 ± 1,17

0,059

Степень доставки кислорода к тканям (у. е.)

10,0 ± 0,18

9,15 ± 0,19

0,017

Примечание. Здесь и далее p по сравнению с группой сравнения.

Таблица 2. Реологические свойства крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью на 3‑и послеоперационные сутки Показатели

Группа сравнения (n = 20)

Основная группа (n = 30)

Вязкость крови (мПа ∙ с) при: 200 с-1

3,94 ± 0,15

7,12 ± 0,18

0,00043

150 с-1

4,22 ± 0,15

7,48 ± 0,19

0,00028

100 с

4,89 ± 0,16

8,05 ± 0,12

0,00023

50 с

-1

5,31 ± 0,11

8,45 ± 0,12

0,00032

20 с-1

4,95 ± 0,13

10,43 ± 0,4

0,00043

ИАЭ (у. е.)

1,30 ± 0,01

1,50 ± 0,02

0,00039

ИДЭ (у. е.)

1,08 ± 0,01

1,09 ± 0,03

0,00042

Гематокрит, %

41,51 ± 2,52

37,52 ± 1,17

0,059

Степень доставки кислорода к тканям (у. е.)

10,0 ± 0,18

7,15 ± 0,19

0,017

-1

шее снижение степени доставки кислорода к тканям (табл. 2). На 5‑е послеоперационные сутки существенных изменений в показателях реологических свойств крови зарегистрировано не было, данные соответствовали результатам, полученным на 3‑и послеоперационные сутки. На 7‑е послеоперационные сутки зарегистрировано снижение показателей вязкостных свойств крови у пациентов анализируемой группы при всех скоростях сдвига, закономерно увеличивалась степень доставки кислорода к тканям (табл. 3). На 10‑е послеоперационные сутки у пациентов анализируемой группы отмечалось частичное восстановление показателей вязкости крови – восстанавливались показатели при скоростях сдвига 200 и 100 с-1, при остальных скоростях сдвига показатели уменьша24

лись, но оставались повышенными по сравнению с данными группы сравнения (табл. 4). Динамика изменений реологических свойств крови при скоростях сдвига 200 с-1 представлена на рисунке. При проведении анализа течения ближайшего послеоперационного периода у данных пациентов установлено, что осложнения развились в 5 (16,6 %) наблюдениях, во всех случаях отмечено развитие пневмонии. При сопоставлении полученных лабораторных данных с клинической картиной установлено, что осложнения развились на 3–5‑е послеоперационные сутки. Обсуждение У пациентов с толстокишечной непроходимостью опухолевого генеза в ближайшем послеоперационном периоде происходит увеличение реологических

4’2014

Таблица 3. Реологические свойства крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью на 7‑е послеоперационные сутки Показатели

Группа сравнения (n = 20)

Основная группа (n = 30)

Вязкость крови (мПа ∙ с) при: 200 с-1

3,94 ± 0,15

6,12 ± 0,18

0,00043

150 с

-1

4,22 ± 0,15

6,48 ± 0,19

0,00028

-1

4,89 ± 0,16

7,05 ± 0,12

0,00023

50 с-1

5,31 ± 0,11

7,45 ± 0,12

0,00032

20 с-1

4,95 ± 0,13

9,43 ± 0,4

0,00043

ИАЭ (у. е.)

1,30 ± 0,01

1,49 ± 0,02

0,00039

ИДЭ (у. е.)

1,08 ± 0,01

1,09 ± 0,03

0,00042

Гематокрит, %

41,51 ± 2,52

37,52 ± 1,17

0,059

Степень доставки кислорода к тканям (у. е.)

10,0 ± 0,18

7,75 ± 0,19

0,017

100 с

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Таблица 4. Реологические свойства крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью на 10‑е послеоперационные сутки Показатели

Группа сравнения (n = 20)

Основная группа (n = 30)

Вязкость крови (мПа ∙ с) при: 200 с-1

3,94 ± 0,15

3,92 ± 0,18

0,078

150 с

-1

4,22 ± 0,15

4,28 ± 0,19

0,078

100 с-1

4,89 ± 0,16

7,05 ± 0,12

0,00023

50 с-1

5,31 ± 0,11

7,45 ± 0,12

0,00032

20 с-1

4,95 ± 0,13

8,43 ± 0,4

0,00043

ИАЭ (у. е.)

1,30 ± 0,01

1,40 ± 0,02

0,00039

ИДЭ (у. е.)

1,08 ± 0,01

1,09 ± 0,03

0,00042

Гематокрит, %

41,51 ± 2,52

37,52 ± 1,17

0,059

Степень доставки кислорода к тканям (у. е.)

10,0 ± 0,18

8,15 ± 0,19

0,017

12 10 8 6 4 2 0

В момент 1-е постусутки пления

3-и сутки

Основная группа

5-е сутки

7-е сутки

10-е сутки

Группа сравнения

Динамика изменений реологических свойств крови у пациентов с толстокишечной непроходимостью при скорости сдвига 200 с-1

свойств крови, которые частично восстанавливаются на 10‑е послеоперационные сутки. Выявленные изменения, несомненно, влияют на течение ближайшего послеоперационного периода у пациентов с данной патологией. Так, при изучении течения ближайшего послеоперационного периода выявлено, что осложнения развиваются в 16,6 % случаев, при этом они развились на 3–5‑е послеоперационные сутки, т. е. в момент наиболее выраженных изменений микроциркуляции. Данное положение подтверждается ранее выполненными экспериментальными исследованиями [7]. Показана динамика восстановления морфометрических показателей после устранения непроходимости. Установлено, что средние диаметры артериол и венул достигают исходного уровня к 5‑м суткам, а капилляров – к 7‑м суткам после устранения непроходимости. Таким образом, показано, что в патогенезе развития осложнений у пациентов с толсто25

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

кишечной непроходимостью немаловажная роль отводится увеличению реологических свойств крови, что необходимо учитывать в процессе лечения больных с данной патологией. Выводы 1. У пациентов с толстокишечной непроходимостью в момент поступления отмечается увеличение показателей вязкости крови при всех скоростях сдвига,

и как следствие, увеличение ИАЭ и ИДЭ. Анализируемые показатели увеличиваются на 3‑и послеоперационные сутки, снижаются на 7‑е и частично восстанавливаются на 10‑е послеоперационные сутки. 2. Осложнения развились в 16,6 % случаев, во всех наблюдениях отмечено развитие пневмонии. При сопоставлении полученных лабораторных данных с клинической картиной установлено, что осложнения развились на 3–5‑е послеоперационные сутки.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гарин A.M., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.: Инфомедиа Паблишерз, 2003. 264 с. 2. Лузин В.В. Выбор хирургической тактики при опухолевой толстокишечной непроходимости. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2005. С. 24. 3. Трапезников Н.Н., Аксель Е.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онко-

4’2014

логической помощи, заболеваемость и смертность). М., 2001. 4. Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. София, 1961. 5. Парфенов А.С., Пешков А.В., Добровольский Н.А. Анализатор крови реологический АКР-2. Определение реологических свойств крови: Методические рекомендации. М., 1994. 6. Brun J., Micalef J., Supparo I. et al. Maximal oxygen uptake and lactate thresholds

during exercise are related to blood viscosity and erythrocyte aggregation in professional football players. Clin Hemorheol 1995;15(2):201–12. 7. Ханевич М.Д., Шашолин М.А., Агаларова И.А. и др. Применение ортоградного кишечного лаважа раствором полиэтиленгликоля при подготовке толстой кишки к операции. Научные труды ГИУВ МО РФ. М., 2003. С. 95–96.

4’2014

Опыт применения бевацизумаба у больных неоперабельным колоректальным раком в Кировской области Н.З. Шерман1, М.С. Рамазанова2, Е.Н. Гопаченко1 Отделение химиотерапии КОГБУЗ «Кировский областной клинический онкологический диспансер»; кафедра онкологии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России 1

Контакты: Наиля Загидовна Шерман chemotherapy@list.ru Задачи. Провести ретроспективный анализ результатов комбинированной терапии 1-й линии метастатического колоректального рака (мКРР) с включением бевацизумаба с последующей поддерживающей терапией с включением бевацизумаба и терапии 2-й линии с продолжением назначения бевацизумаба или без него на базе КОГБУЗ «Кировский областной клинический онкологический диспансер». Материалы и методы. Исследование проводилось в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере с 2008 по 2014 г. Ретроспективно оценено 35 пациентов, получавших комбинированную терапию 1-й линии мКРР с включением бевацизумаба с последующей поддерживающей терапией с включением бевацизумаба и терапию 2-й линии с продолжением назначения бевацизумаба или без него. Проводилась оценка непосредственного эффекта (общий ответ) по критериям RECIST версия 1.1. Для оценки отдаленных результатов определялась медиана общей выживаемости (ОВ) и медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП). Оценивалась безопасность лечения с использованием NCI CTCAE. Результаты. В группе больных, продолживших терапию бевацизумабом во 2-й линии, полных ремиссий не наблюдалось, частичные ремиссии опухоли были зарегистрированы у 4 (22,2 %) пациентов, стабилизация у 14 (77,8 %). Медиана ВБП у пациентов в обеих группах была сопоставимой – 9,1 и 10,4 мес соответственно. У больных, получавших химиотерапию (ХТ) бевацизумабом в 1-й и 2-й линии, выявлено улучшение ОВ на 8,2 мес (p > 0,05). Выводы. Применение бевацизумаба в 1-й линии терапии мКРР с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом до прогрессирования заболевания и дальнейшее применение во 2-й линии со сменой режима ХТ до 2-го прогрессирования заболевания привело к увеличению ОВ на 8,2 мес по сравнению с группой пациентов, завершивших терапию бевацизумабом при 1-м прогрессировании заболевания.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, бевацизумаб, первая линия терапии, поддерживающая терапия, вторая линия терапии Experience of bevacizumab use in patients with inoperable colorectal cancer in Kirov region N.Z. Sherman1, M.S. Ramazanova2, Ye.N. Gopachenko1 Department of Chemotherapy, Kirov Regional Clinical Oncology Dispensary; Department of Oncology, Kirov State Medical Academy, Ministry of Health of Russia 1

Purpose. To conduct retrospective analysis of treatment results of combined first line therapy of metastatic colorectal cancer with bevacizumab with further bevacizumab maintenance and second line treatment with or without bevacizumab use in Kirov regional clinical oncology dispensary. Materials and methods. The study was conducted in Kirov regional clinical oncology dispensary from 2008 until 2014. 35 patients treated with combined first line therapy including bevacizumab with further bevacizumab maintenance and second line treatment with or without bevacizumab were retrospectively evaluated. Overall response was evaluated using RECIST ver. 1.1 criteria. Long term outcomes – progression free and overall survival were evaluated. Treatment safety was evaluated using NCI CTCAE. Results. There were no complete remissions in second line bevacizumab treatment, partial remissions were detected for 4 (22.2 %) patients, stable disease for 14 (77.8 %). Median progression free survival in both groups was comparable 9.1 and 10.4 months respectively. Patients treated with bevacizumab in first and second lines of treatment had 8.2 months survival benefit (p > 0.05). Conclusions. Combined first line therapy of metastatic colorectal cancer with bevacizumab with further bevacizumab maintenance and second line treatment with bevacizumab improves overall survival on 8.2 months in comparison with patients who stopped bevacizumab treatment after first disease progression. Key words: metastatic colorectal cancer, bevacizumab, first-line treatment, maintenance therapy, second-line treatment

Введение Заболеваемость раком ободочной кишки занимает 2‑е место после рака желудка среди злокачественных опухолей органов пищеварения в 2012 г.

В последние годы в Российской Федерации регистрируется неуклонный рост заболеваемости раком ободочной кишки, а среднегодовой прирост в России составляет 1,47 %. Суммарный прирост заболе27

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

ваемости раком ободочной кишки с 2002 по 2012 г. составил 15,99 % [1]. Примерно у 50 % больных на том или ином этапе заболевания развиваются отдаленные метастазы. В 2012 г. в Кировской области заболеваемость раком ободочной и прямой кишки составила 14,41 и 10,87 на 100 тыс. населения соответственно. Смертность от колоректального рака (КРР) также находится на высоком уровне и составляет в Кировской области 7,36 на 100 тыс. населения для рака ободочной кишки и 6,71 на 100 тыс. населения для рака прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса [1]. Дальнейшее повышение результативности лечения пациентов как с впервые выявленными злокачественными новообразованиями, так и при прогрессировании заболевания связывают с применением препаратов направленного действия, в частности блокирующих ангиогенез в опухолях. В регуляции этого процесса (переход аваскулярной фазы роста новообразования в васкулярную) важнейшую роль играет фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Продукция VEGF высоко значима не только для стимуляции роста эндотелия с формированием новых капилляров, но и для повышения проницаемости сосудистой стенки, что способствует распространению клеток первичной опухоли через кровеносные и лимфатические сосуды [2, 3]. Существует мнение, что применение антиангиогенных препаратов, мишенью которых являются генетически стабильные эндотелиальные клетки, должно в меньшей степени индуцировать лекарственную резистентность по сравнению с использованием химиопрепаратов, воздействующих на генетически нестабильные опухолевые клетки [4]. Продемонстрировано, что антиангиогенная терапия может сопровождаться клиническим эффектом без проявлений кумулятивной токсичности и при развитии резистентности к химиотерапии (ХТ) [5]. По данным доклинических исследований, продолжительное ингибирование VEGF сопровождается стойкой регрессией опухоли [6–9]. Первым и единственным на настоящий момент антиангиогенным препаратом, применяющимся в 1‑й линии терапии КРР, является Авастин® (Авастин). Авастин® («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария)) – это гуманизированное моноклональное антитело к VEGF. Первым регистрационным исследованием Авастина является опубликованное в 2004 г. сравнительное исследование III фазы по изучению Авастина в комбинации с ХТ по схеме IFL против только ХТ по данной схеме. В данном исследовании было продемонстрировано достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) (15,6 мес против 20,3 мес (относительный риск (ОР) 0,66; p < 0,001) в группе с применением Авастина. Также были получены достоверные

преимущества в группе Авастина в выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоте ответа [10]. В другом рандомизированном исследовании III фазы (NO 16 966) сравнивались режимы XELOX или FOLFOX4 в комбинации с Авастином или без него. В исследовании было получено достоверное увеличение ВБП в группе пациентов с применением Авастина (9,4 мес против 8,0 мес в контрольной группе (ОР 0,83 %; 97,5 % доверительный интервал (ДИ) 0,72–0,95, p = 0,0023), однако показатель частоты ответа был сходным в обеих группах, а преимущество в ОВ в группе Авастина не достигло статистической достоверности – 21,3 мес против 19,9 мес соответственно (ОР 0,89; 97,5 % ДИ 0,76–1,03; p = 0,077). Данные результаты ОВ могут быть отчасти объяснены тем, что только 29 % пациентов получали Авастин до прогрессирования заболевания и, следовательно, преимущество добавления Авастина к ХТ развилось не в полной мере, о чем свидетельствует улучшение результатов ВБП в подгруппе пациентов, получавших Авастин до прогрессирования заболевания, – 10,4 мес у пациентов, получавших Авастин, против 7,9 мес в группе плацебо (ОР 0,63; 97,5 % ДИ 0,52–0,75; p < 0,0001) [11]. Помимо комбинаций Авастина с режимами ХТ 1‑й линии на основе иринотекана и оксалиплатина, он также был изучен в ряде исследований в комбинации с капецитабином в 1‑й линии терапии КРР. В одном из исследований сравнивалась монотерапия капецитабином с комбинациями Авастина и капецитабина и Авастина, капецитабина и митомицина. Результаты ВБП составили 5,7 мес против 8,5 мес против 8,4 мес соответственно. Различия были достоверны при сравнении групп капецитабина и комбинации капецитабина с Авастином (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50–0,79; p < 0,001), а также для групп капецитабина и капецитабина, Авастина и митомицина (ОР 0,59; 95 % ДИ 0,47–0,75; p < 0,001) [12]. Аналогичное исследование (AVEX) было проведено среди пожилых пациентов (старше 70 лет). В данном исследовании также сравнивалась комбинация Авастина и капецитабина с монотерапией капецитабином. В исследовании показано достоверное преимущество ВБП у пациентов, получавших Авастин в комбинации с капецитабином, – 9,1 мес против 5,1 мес (ОР 0,53; 95 % ДИ 0,41–0,69; p < 0,0001) [13]. Большое значение для достижения наилучших результатов терапии Авастином играет поддерживающая терапия с включением Авастина. В рамках большого числа исследований доказана целесообразность проведения поддерживающей терапии как комбинациями Авастина с фторпиримидинами, так и Авастином в монорежиме. В первом рандомизированном исследовании III фазы (MACRO) пациенты в рамках индукционной терапии 1‑й линии получали 6 курсов комбинированной ХТ по схеме XELOX с Авастином, а затем либо

4’2014

продолжали терапию по данной схеме, либо получали поддерживающую терапию Авастином до прогрессирования заболевания. Исследование доказало не меньшую эффективность монотерапии Авастином по показателям ВБП и ОВ. Медиана ВБП составила 10,4 мес в группе с получением XELOX и Авастина против 9,7 мес в группе поддерживающей терапии Авастином (ОР 1,10; 95 % ДИ 0,89–1,35; p = 0,38). ОВ составила 23,2 мес против 20,0 мес соответственно (ОР 1,05; 95 % ДИ 0,85–1,30; p = 0,65) [14]. В исследовании CAIRO3 после 6 курсов ХТ по схеме XELOX в комбинации с Авастином пациенты были рандомизированы на группы с получением поддерживающей терапии Авастином и капецитабином или плацебо. После прогрессирования на фоне поддерживающей терапии пациентам проводилась реиндукция по схеме XELOX в комбинации с Авастином. Основной целью исследования было выявить преимущество поддерживающей терапии по показателю ВБП от рандомизации до 2‑го прогрессирования заболевания – ВБП2 (после реиндукции). Среди вторичных целей следует отметить оценку показателей ВБП от рандомизации до прогрессирования на фоне поддерживающей терапии (ВБП1) и ОВ. В исследовании доказано достоверное увеличение ВБП2 – 11,7 мес в группе поддерживающей терапии с включением Авастина и капецитабина против 8,5 мес в группе наблюдения (ОР 0,64; 95 % ДИ 0,53–0,76; р < 0,0001) и ВБП1 – 8,5 мес против 4,1 мес соответственно (ОР 0,39; 95 % ДИ 0,33–0,48; р < 0,0001). Также в группе поддерживающей терапии отмечалась тенденция к росту ОВ – 21,6 мес против 18,1 мес (от даты рандомизации – после окончания индукционной терапии), которая однако не достигла статистической достоверности (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,68–1,01; р < 0,22) [15, 16]. Исходя из предпосылок, основанных на механизме действия Авастина, что длительная блокада ангиогенеза приводит к повышению эффективности терапии и выживаемости пациентов, был проведен ряд наблюдательных исследований, в которых изучалось назначение Авастина во 2‑й линии терапии после его применения в 1‑й линии терапии КРР. Наиболее значительными из данных исследований были BRITE [17] и ARIES [18], которые продемонстрировали существенные преимущества продолжения терапии Авастином во 2‑й линии после применения в 1‑й линии по показателям выживаемости после прогрессирования и ОВ. Полученные данные необходимо было подтвердить в проспективном рандомизированном исследовании. Таким исследованием стало многоцентровое рандомизированное исследование III фазы ML18 147. В данном исследовании пациенты получали комбинированную ХТ 1‑й линии на основе оксалиплатина или иринотекана с добавлением Авастина до прогрессирования заболевания. После прогрессирования па-

циентам изменяли режим ХТ и рандомизировали в группу с получением Авастина в комбинации с ХТ или без него. Терапия проводилась до прогрессирования заболевания. В исследовании продемонстрировано достоверное увеличение ОВ от момента рандомизации в группе пациентов с продолжением Авастина во 2‑й линии терапии: 11,2 мес против 9,8 мес (ОР 0,81; 95 % ДИ 0,69–0,94; p = 0,0062), а также ВБП от момента рандомизации: 5,7 мес против 4,1 мес (ОР 0,68; 95 % ДИ 0,59–0,78; p < 0,0001) [19]. Таким образом, в большом количестве исследований III фазы продемонстрирована целесообразность назначения Авастина в 1‑й линии с последующей поддерживающей терапией Авастином в монотерапии или в комбинации с фторпиримидинами до прогрессирования заболевания с последующим продолжением получения Авастина во 2‑й линии терапии метастатического КРР (мКРР) до 2‑го прогрессирования.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Материалы и методы Исследование проводилось в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере с 2008 по 2014 г. Ретроспективно оценено 35 пациентов, из них 24 (68,6 %) женщины, 11 (31,4 %) мужчин, медиана возраста составила 54,6 года. Диагноз «рак ободочной кишки» установлен у 27 (77 %) пациентов и рак прямой кишки – у 8 (23 %). У всех пациентов выявлена аденокарцинома разной степени дифференцировки. Мутационный статус гена KRAS определен у 18 (51,4 %) больных, из них у 2 (11 %) пациентов мутация гена не была обнаружена и у 16 (89 %) пациентов выявлена мутация. У пациентов наблюдались метастазы в лимфатические узлы, печень, легкие. Общее состояние больных до начала терапии было удовлетворительным: статус по ECOG (0–1). Терапия В рамках 1‑й линии ХТ 18 (51,4 %) пациентов получали капецитабин 2500 мг / м2, 15 (42,9 %) больных – ХТ по схеме FOLFOX4 и 2 (5,7 %) пациента по схеме FOLFIRI. Все 35 пациентов в комбинации с вышеуказанными режимами ХТ получали Авастин в дозе 7,5 мг / кг 1 раз в 3 нед в виде в / в инфузии, длительно, до прогрессирования или до развития нежелательных явлений III–IV степени тяжести. Во 2‑й линии 1‑я группа (17 (48,6 %) пациентов) получала другие схемы ХТ: FOLFOX4, FOLFIRI или митомицин без продолжения терапии Авастином (на момент принятия решения о проведении 2‑й линии терапии не было однозначных рекомендаций по продолжению терапии Авастином). Митомицин в настоящее время не рекомендован для применения у пациентов с мКРР после прогрессирования заболевания в связи с его низкой эффективностью (рекомен29

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

дации NCCN для рака ободочной кишки, версия 3.2014), однако он был использован у единичных пациентов в начале исследования. Вторая группа (18 (51,4 %) пациентов) продолжила терапию Авастином 7,5 мг / м2 каждые 3 нед со сменой режима ХТ. Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Оценивалась безопасность лечения, включая гематологический и неврологический токсический профиль терапии. Проводилась оценка непосредственного эффекта (общий ответ) по критериям RECIST версия 1.1. Для оценки эффекта использовалась компьютерная томография, ультразвуковое исследование и рентгенография легких. Контрольное обследование проводилось каждые 3 мес. Для оценки отдаленных результатов определялись медианы ОВ и ВБП. Расчет проводился с помощью компьютерной программы MS Office Excel 2010. Результаты Проведен анализ непосредственного эффекта терапии 2‑й линии в группах пациентов, продолживших лечение Авастином в комбинации с ХТ после прогрессирования на комбинированной терапии 1‑й линии с включением Авастина. В группе больных, продолживших терапию Авастином, полных ремиссий не наблюдалось, частичные ремиссии опухоли были зарегистрированы у 4 (22,2 %) пациентов, стабилизация – у 14 (77,8 %). В группе больных, получавших только ХТ, полных и частичных ремиссий не отмечалось, стабилизация опухолевого роста зарегистрирована у 2 (11,8 %) пациентов и прогрессирование – у 15 (88,2 %). Медиана ВБП у пациентов в обеих группах (без получения Авастина во 2‑й линии терапии и с продолжением Авастина во 2‑й линии) была сопоставимой – 9,1 и 10,4 мес соответственно. Медиана ОВ в группе пациентов, не получавщих Авастин в рамках 2‑й линии терапии, составила 15,5 мес. У пациентов, которым была продолжена терапия Авастином в сочетании со 2‑й линией ХТ последовательно, медиана ОВ составила 27,3 мес. У больных, получавших ХТ Авастином в 1‑й и 2‑й линиях, выявлено улучшение ОВ на 8,2 мес (p > 0,05). Проводилась оценка токсического профиля ХТ. Все отмеченные нежелательные явления не превышали I–II степени по шкале NCI CTCAE (ладонно-подошвенный синдром, нейропатии, диарея, мукозиты и лейкопении). Редукций доз или отмены препаратов, входящих в схемы терапии, не отмечалось. Нежелательные явления, связанные с применением Авастина, не наблюдались.

Качество жизни больных на фоне ХТ оставалось удовлетворительным. Обсуждение Применение Авастина в 1‑й линии терапии мКРР с последующей поддерживающей терапией Авастином до прогрессирования заболевания и дальнейшее применение во 2‑й линии со сменой режима ХТ до 2‑го прогрессирования заболевания привело к увеличению ОВ на 8,2 мес по сравнению с группой пациентов, завершивших терапию Авастином при 1‑м прогрессировании заболевания (статистически достоверной разницы не получено ввиду малой выборки). Достигнутая в исследовании медиана ОВ 27,3 мес соответствует ранее полученным в международных исследованиях и наблюдательных программах данным. Например, в наблюдательном исследовании ARIES [20] ОВ в группе пациентов, продолживших терапию Авастином после 1‑го прогрессирования, составила 27,5 мес, тогда как у пациентов, прекративших терапию Авастином, она составила 18,7 мес. Аналогичные результаты были получены в другой наблюдательной программе – BRITE [21], где показатели ОВ в аналогичных группах больных составили 31,8 и 19,9 мес соответственно. В дальнейшем стратегия непрерывной терапии Авастином в 1‑й и 2‑й линиях терапии мКРР получила подтверждение в рандомизированном исследовании III фазы ML18 147 [19]. Также в группе пациентов, продолживших лечение Авастином во 2‑й линии, отмечалась большая частота ответа за счет достижения частичных ремиссий у 22,2 % пациентов и большего контроля роста опухоли за счет большего числа пациентов со стабилизацией процесса. Применение Авастина в комбинации с ХТ 1‑й и 2‑й линий мКРР показало хорошую переносимость. Не было выявлено нежелательных явлений, характерных для Авастина. К ним относятся гипертензия, протеинурия, кровотечения, образование фистул, перфорации желудочно-кишечного тракта, застойная сердечная недостаточность, венозные и артериальные тромбозы, нарушение заживления ран. Однако выраженные (III–IV степени) нежелательные явления, характерные для Авастина, встречаются крайне редко. Например, в исследовании ML18 147 [19], куда было включено 810 пациентов, вышеперечисленные нежелательные явления III–IV степени встречались только в 1–2 % случаев (кроме венозных тромбозов с частотой 5 %, а случаев застойной сердечной недостаточности вообще не отмечалось). А если рассмотреть все случаи нежелательных явлений, характерных для Авастина, то чаще всего в данном исследовании встречались гипертензия (12 % в группе Авастина против 7 % в группе только ХТ) и кровотечения – 26 % против 9 % соответственно. В связи с этим возможно предположить, что в исследовании, выполненном в Кировском

4’2014

областном клиническом онкологическом диспансере, в связи с небольшим объемом выборки не были зарегистрированы нежелательные явления III–IV степени.

Все имевшие место нежелательные явления не превышали II степень по шкале NCI CTCAE и были связаны с сопутствующей ХТ.

Настоящее исследование проведено при поддержке компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария)

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. 250 с. 2. Raja F.A., Hook J.M., Ledermann J.A. Biomarkers in the development of antiangiogenic therapies for ovarian cancer. Cancer Treat Rev 2012;38:662–72. 3. Moghaddam M.S., Amini A., Morris D.L., Pourgholami M.H. Significance of vascular endothelial growth factor in growth and peritoneal dissemination of ovarian cancer. Cancer Metastasis Rev 2012;31:143–62. 4. Wu H.C., Li P.C. Proteins expressed on tumor endothelial cells as potential targets for anti-angiogenic therapy. J Cancer Molec 2008;4:17–22. 5. Giantonio B.J. Targeted therapies: GoldieColdman and bevacizumab beyond disease progression. Nat Rev Clin Oncol 2009;6: 311–2. 6. Melnyk O., Zimmerman M., Kim K.J., Shuman M. Neutralizing anti-vascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and metastases in a preclinical model. J Urol 1999;161:960–3. 7. Mesiano S., Ferrara N., Jaffe R.B. Role of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer: inhibition of ascites formation by immunoneutralization. Am J Pathol 1998;153:1249–56. 8. Klement G., Baruchel S., Rak J. et al. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest 2000;105:R15–24. 9. Klement G., Huang P., Mayer B. et al. Differences in therapeutic indexes of combination metronomic chemotherapy

and an anti-VEGFR-2 antibody in multidrugresistant human breast cancer xenografts. Clin Cancer Res 2002;8:221–32. 10. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: 2335–42. 11. Saltz L.B., Clarke S., Díaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008 Jun;26(12):2013–9. 12. Tebbutt N.C., Wilson K., Gebski V.J. et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010;28(19):3191–8. 13. Cunningham D., Lang I., Marcuello E. et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(11): 1077–85. 14. Díaz-Rubio E., Gómez-España A., Massutí B. et al. First-line XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study. Oncologist 2012;17(1):15–25. 15. Koopman M., Simkens L., MayA.M. et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab

in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32(suppl 3; abstr LBA388). 16. Koopman M., Simkens L., MayA.M. et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl; abstr 3504). 17. Kozloff M., Yood M.U., Berlin J. et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009;14:862–70. 18. Bendell J.C., Bekaii-Saab T.S., Cohn A.L. et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with metastatic colorectal cancer initially treated with FOLFOX-bevacizumab or FOLFIRI-bevacizumab: results from ARIES, a bevacizumab observational cohort study. Oncologist 2012;17:1486–95. 19. Bennouna J., Sastre J., Arnold D. et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:29–37. 20. Grothey A., Sugrue M.M., Purdie D.M. et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008: 26:5326–34. 21. Cohn A.L., Bekaii-Saab T., Bendell J.C. et al. Clinical outcomes in bevacizumab (BV)-treated patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from ARIES observational cohort study (OCS) and confirmation of BRiTE data on BV beyond progression (BBP). J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl; abstr 3596).

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Сфинктеросохраняющее лечение гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки нижнеампулярной локализации: клиническое наблюдение Ю.А. Барсуков, Р.И. Тамразов, Ж.М. Мадьяров, С.С. Гордеев, Д.В. Кузьмичев, В.М. Кулушев, Х.Э. Джумабаев ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва Контакты: Расим Ильхамович Тамразов rasim-t@mail.ru В статье отражена статистика, вопросы диагностики и лечения крайне редкой нозологической формы – гастроинтестинальной стромальной опухоли прямой кишки. Представлено клиническое наблюдение пациента с данной патологией, которому была выполнена сфинктеросохраняющая операция при нижнеампулярной локализации процесса, а также возможности послеоперационной морфологической диагностики. Ключевые слова: гастроинтестинальная стромальная опухоль, сфинктеросохраняющие операции, иммуногистохимическое исследование Sphincter-sparing treatment for a gastrointestinal stromal tumor of the lower rectal ampulla: a clinical case Yu.A. Barsukov, R.I. Tamrazov, Zh.M. Madyarov, S.S. Gordeyev, D.V. Kuzmichev, V.M. Kulushev, Kh.E. Dzhumabayev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow The article describes statistics, issues of diagnosis and treatment of rare type of tumors – gastrointestinal stromal tumor. Presented case report of the patient with this tumor in low rectum, which was treated with sphincter saving operation. Also shows the possibility of postoperative morphological diagnosis. Key words: gastrointestinal stromal tumor, sphincter-preserving surgery, immunohistochemical study

Введение Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО, или GIST в англоязычной литературе) составляют 1 % от всех новообразований желудочно-кишечного тракта, однако среди сарком количество их достигает 80 %. В США ежегодно регистрируется 3–4 тыс. подобных случаев, что составляет 0,32 на 100 тыс. населения (0,34 – у мужчин и 0,31 – у женщин) или 15–20 случаев на 1 млн общей популяции. Заболеваемость в Европейских странах находится примерно на таком же уровне. Так, в Швеции заболеваемость составляет 14,5 на 1 млн, в Голландии – 12,7 на 1 млн, в Исландии – 11 на 1 млн жителей [1]. В России точных данных о заболеваемости нет и, как правило, опухоли диагностируются в специализированных клиниках или случайно при вскрытии по поводу других заболеваний. Средний возраст заболевших составляет 60 лет, 3‑летняя выживаемость таких больных достигает 70–75 %, 5‑летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35 до 65 % [2]. ГИСО могут развиваться в любом отделе пищеварительного тракта, но с разной частотой: наиболее часто в желудке – 60 %; в тонкой кишке – 25 %; в толстой кишке – 8 %; в прямой киш32

ке – 5 %; в пищеводе – 2 %. Все виды ГИСО потенциально злокачественны и метастазируют преимущественно гематогенным путем. Наиболее часто метастазы обнаруживают в печени (60 %), на брюшинном покрове (30 %), в костях (6 %) и в легких (2 %). Регионарные лимфатические узлы поражаются редко (6–8 %) [3]. Именно это обстоятельство позволяет рассчитывать на радикальное вмешательство даже при опухолях больших размеров. Также описаны гастроинтестинальные опухоли внеорганной локализации, которая может быть самой разнообразной: забрюшинное пространство, большой сальник, брыжейка тонкой или толстой кишки. Описаны случаи ГИСО поджелудочной железы, аппендикса, матки, предстательной железы. Поэтому так называемые экстраорганные ГИСО выделяют в отдельную группу [4]. Диагностика и лечение ГИСО имеют сходство с гладкомышечными (лейомиомами, лейомиосаркомами) и нейрогенными (шванномами) опухолями. Однако принципиальные особенности, выявляемые при иммуногистохимическом исследовании, позволяют выделить эти опухоли в отдельную нозологическую группу. Термин

4’2014

Консенсус патоморфологов (2002)

Неблагоприятные прогностические факторы ГИСО прямой кишки (высокий риск интраабдоминальной диссеминации и метастазов в печень)

1. Размер опухоли > 5 см (ГИСО прямой кишки) 2. Митотическая активность > 5 митозов / 50 HPFs, > 20 митозов / 50 HPFs (высокая степень злокачественности) 3. Инфильтрация слизистой оболочки (только в злокачественных ГИСО), некрозы 4. Пролиферативная активность Ki-67, > 10 % положительных клеток 5. Возраст > 60 лет

«гастроинтестинальные стромальные опухоли» (gastrointestinal stromal tumors, GIST) в клиническую практику ввели в 1983 г. M. T. Mazur и H. B. Clark [5], выделив из общей группы гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей образования, которые иммуногистохимически не окрашивались на маркеры шванновских клеток и не обладали ультраструктурными характеристиками гладкомышечных клеток. Эта опухоль имеет признаки поражения как нервной, так и гладкомышечной ткани и происходит из клеток стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), известных под названием интерстициальных клеток Каяла (ICCal) – первоначально описаны Каялом (S. R. Cajal) в 1888 г. [6]. Это KIT-положительные фибробластоподобные клетки, принимающие участие в целом комплексе межклеточных взаимодействий между автономной нервной системой (интрамуральным нервным сплетением) и гладкомышечными клетками кишечника. Как считается, они координируют перистальтику (пейсмекерные клетки ЖКТ) и генерируют медленноволновую электрическую активность [7]. Сходство гистологической структуры между клетками ГИСО и клетками Каяла, а также возможность иммуногистохимической идентификации обоих типов клеток при помощи антител к рецептору тирозиновой киназы доказывает, что ГИСО происходят из клеток Каяла или имеют общую клетку-предшественника. В 1986 г. был открыт онкоген c-KIT, который кодирует трансмембранный рецептор с-KIT [8]. Стимуляция рецептора запускает цепь сложных механизмов, одним из результатов которых в конечном итоге является рост клетки [9]. Уточняющая диагностика стромальных опухолей, особенно морфологическая, длительно оставалась непростой задачей. В 1998 г. S. Hirota et al. [10] опубликовали в журнале Science статью, в которой говорилось о том, что подавляющая часть ГИСО (79 %) экспрессируют KIT, не являясь при этом ни шванномами, ни лейомиомами. Кроме того, молекулярно-генетическим анализом было продемонстрировано, что в 5 из 6 ГИСО (83 %) выявлены мутации в гене c-KIT. Открытие S. Hirota в 1998 г. можно считать поистине эпохальным для больных с ГИСО, поскольку оно кардинально

Доброкачественные ГИСО прямой кишки

1. Размер опухоли < 2 см (ГИСО прямой кишки) 2. Митотическая активность < 5 митозов / 50 HPFs

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

изменило понимание прогрессирования и дальнейшую судьбу пациентов с данным видом опухолей. Кроме того, в онкологической практике с помощью распознавания молекулярно-генетических механизмов ГИСО была положена основа для последующего применения высокоэффективной таргетной терапии, в частности иматинибом. Около 95 % ГИСО являются позитивными на c-KIT (CD-117 антиген). Вторым маркером является CD-34 (70 %) [8]. В панель исследования входит также гладкомышечный актин (SMA, 30–40 %). В случае CD-117‑отрицательных опухолей и уверенности в диагнозе ГИСО необходимо проведение молекулярногенетического анализа. Около 70–85 % мутаций выявляется в гене c-KIT, наиболее часто в экзонах 11 и 9 [11, 12]. Диагноз ГИСО основывается на данных световой микроскопии и иммуногистохимического исследования [13–15]. Иммуногистохимическое исследование должно быть выполнено без демаскировки антигенов, поскольку это может привести к ложноположительному результату CD-117 окрашивания. Наличие мутации в генах KIT и PDGFRA может подтвердить диагноз ГИСО в сложных диагностических случаях (в частности, при подозрении на CD-117‑негативные ГИСО). Обязательно должен быть определен митотический индекс – путем подсчета числа митозов в 50 полях зрения при большом увеличении микроскопа (объектив с 40‑кратным увеличением, общая площадь исследуемого материала в 50 полях) [16–18]. В настоящее время определены благоприятные и неблагоприятные формы ГИСО, которые были сформулированы в виде консенсуса патоморфологов в 2002 г. [19] (таблица). Гистологически можно выделить 3 основных типа опухолей: веретеноклеточный вариант (70 %) – с палисадообразными структурами, мономорфными ядрами округлой или сигарообразной формы; эпителиоидный (20 %) – наличие клеток округлой или полигональной формы со светлой цитоплазмой и светлыми ядрами; илеоморфный тип (10 %) – с выраженным полиморфизмом, высокой митотической активностью. Также описаны редкие типы опухолей – перстневидно-клеточный, мезотелиомоподобный и онкоцитарный тип [20]. 33

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Клиническая картина гастроинтестинальных опухолей весьма разнообразна. Наиболее частые клинические симптомы: желудочно-кишечное кровотечение, анемия в результате скрытых кровотечений, слабость, боли, реже увеличение живота в объеме, кишечная непроходимость. На ранних стадиях опухоли представляют собой образования круглой, овальной или неправильной формы с различной степенью выраженности капсулы. Рост опухоли может быть эндоорганным, то есть в просвет органа, экзоорганным – в свободную брюшную полость или полость таза, и смешанным. Локализация в сигмовидной или прямой кишке зачастую имитирует диагноз тазовой неорганной опухоли, опухоли предстательной железы у мужчин или онкогинекологическую патологию. Нередко пациенты с данной патологией попадают в хирургические стационары общего профиля, что затрудняет дифференциальный диагноз. Ведущий метод лечения ГИСО – хирургический. Целью операции является выполнение резекции в объеме R0. Однако его эффективность ограниченна и определяется степенью локальной распространенности болезни и радикальностью вмешательства. При локальном поражении частота рецидивов после радикальной операции приближается к 35 %, при местно-распространенном заболевании (с вовлечением окружающих органов и тканей) достигает 90 %. При рецидивах опухолевый процесс в основном локализован интраабдоминально. В среднем 5‑летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35 до 65 % [21, 22]. При клинически негативных лимфатических узлах лимфодиссекция не производится. Случаи разрыва опухоли, возникшие спонтанно или в процессе хирургического вмешательства, должны быть зафиксированы, потому что это имеет крайне неблагоприятное прогностическое значение вследствие контаминации брюшной полости. В случаях разрыва

Рис. 1. Пациент И., МРТ малого таза

4’2014 опухоли должны быть взяты смывы из брюшной полости. Пациентам высокой группы риска (III–IV стадии заболевания) показано проведение адъювантной химиотерапии: иматиниб 400 мг внутрь ежедневно в течение 1 года [23–25]. Если выполнена R1‑резекция, то необходимо рассмотреть возможность повторного хирургического вмешательства. Целесообразность назначения адъювантной терапии иматинибом после удаления локализованной ГИСО в настоящее время доказана рандомизированным клиническим исследованием (ACOSOG Z9001) [26, 27]. На сегодняшний день иматиниб считается стандартом лечения при первично нерезектабельной опухоли, рецидивных и метастатических опухолях в дозе 400 мг / сут. Продолжительность жизни больных с диссеминированными ГИСО увеличилась более чем в 2 раза [28, 29]. Лечебный эффект по данным компьютерной / магнитно-резонансной (МРТ) томографии оценивается каждые 3 мес. Если опухоль становится резектабельной, рассматривается вопрос о выполнении радикального хирургического вмешательства (R0). При прогрессировании процесса дозу препарата повышают поэтапно до 800 мг / сут. У пациентов с мутацией в 9‑м экзоне KIT-гена должна сразу использоваться высокая доза иматиниба (800 мг / сут, по 400 мг 2 раза в день). В настоящее время зарегистрирован новый таргетный препарат сунитиниб для 2‑й линии лечения ГИСО после развития резистентности к иматинибу. Сунитиниб, как и иматиниб, является низкомолекулярным селективным ингибитором активности рецепторов с тирозинкиназной активностью. Препарат ингибирует около 80 тирозинкиназных рецепторов, в том числе с-KIT и PDGFRα [30]. Развитие молекулярно-направленной терапии иматинибом мезилатом в последнее десятилетие привело к значительному улучшению прогноза у больных с метастатическими или неоперабельными ГИСО [31, 32].

4’2014

Рис. 2. Пациент И., ирригограммы

Клиническое наблюдение Пациент И., 56 лет, находился в отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» с клиническим диагнозом: неэпителиальная опухоль прямой кишки. Анамнез: считает себя больным в течение 3–4 мес, когда появились неустойчивый стул, дизурические явления. Наблюдался у уролога по месту жительства по поводу аденомы простаты, где при ректальном обследовании выявлена опухоль прямой кишки. Обратился в РОНЦ. При обследовании в клинике онкопроктологии в нижнеампулярном отделе прямой кишки (на расстоянии 5 см от анального края), по передней полуокружности определялась опухоль до 3 см, располагающаяся подслизисто, ниже уровня простаты, подвижная, округлой формы, плотной консистенции. Слизистая прямой кишки над опухолью не изменена. При ультразвуковом исследовании (УЗИ), МРТ малого таза опухоль дифференцируется отдельно от простаты, располагается полностью в стенке кишки. При трансректальном УЗИ произведена

пункционная биопсия, заключение – мезенхимальная опухоль, нельзя исключить шванному прямой кишки. Уровень простатического специфического антигена – 0,9 нг / мл. Отдаленных метастазов не выявлено. Данные инструментальных методов исследования представлены на рис. 1 и 2. 15.08.2002 больной оперирован – произведена брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной кишки в анальный канал, с мобилизацией левых отделов ободочной кишки и формированием первичного колоанального анастомоза. На операции генерализации процесса не выявлено. Отмечались трудности при мобилизации прямой кишки по передней стенке, опухоль удалена в единой фасциальной капсуле с прямой кишкой. На разрезе опухоль волокнистого вида, желтого цвета, в капсуле, располагается в подслизистом слое, размерами 3 × 2 см. (рис. 3). Гистологическое заключение: опухоль, состоящая из веретенообразных клеток, с низкой митотической активностью (6 митозов в 50 полях зрениях, 40‑кратное увеличение), наличие в отдельных участках инфильтрирующего роста, после проведения иммуногистохимического исследования новообразование прямой кишки правомерно классифицировать как гастроинтестинальную автономную опухоль (из собственных нервных клеток толстой кишки) низкой (первой) степени злокачественности. В регионарных лимфатических узлах метастазов нет. В краях резекции опухолевого роста не выявлено (рис. 4). Послеоперационный период протекал гладко. Рана передней брюшной стенки зажила первичным натяжением. Колоанальный анастомоз без признаков несостоятельности. Стул оформленный. В удовлетворительном состоянии выписан домой на 11‑е сутки. Учитывая низкую степень злокачественности, адъювантная терапия иматинибом не проводилась. Пациент наблюдался в РОНЦ в течение 43 мес, при последнем обращении признаков рецидива заболевания и отдаленных метастазов не выявлено.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 3. Макропрепарат

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Рис. 4. Микроскопическая картина опухоли

Обсуждение ГИСО ЖКТ, тем более прямой кишки, встречаются крайне редко. Злокачественный потенциал опухоли зависит от ее локализации, размера и показателя митотической активности клеток. Так, если опухоли размером 2–5 см обладают низким злокачественным потенциалом, то образования диаметром более 10 см – высоким [33]. Радикальная операция является необходимостью в большинстве случаев при ГИСО прямой кишки. С другой стороны, тактика лечения данных опухолей значительно изменилась с использованием иматиниба. Неоадъювантная терапия иматинибом рассчитана на уменьшение размеров опухоли и потенциальное уменьшение объема операции. Применение препарата в адъювантном режиме у пациентов с неблагоприятными факторами прогноза позволяет снизить процент рецидивов заболевания [34]. Достигнут значительный прогресс и в лечении неоперабельных и метастатических ГИСО [29]. Качественная дооперационная диагностика, проведенная в специализированном учреждении, является важным моментом. В последующем пациенты нуждаются в тщательном динамическом наблюдении. Следует отметить, что в последние годы отмечается бурное развитие мини-инвазивных хирургических технологий. В первую очередь это касается лапароскопических вмешательств. При локализации опухоли в прямой кишке у отобранной группы пациентов актуальны трансанальные эндоскопические операции (ТЭО). При данной операции выполняется полностенное удаление опухоли, ушивание дефекта стенки кишки с последующей морфологической оценкой и определением дальнейшей тактики лечения. Применительно к ГИСО в литературе также имеется незначительный опыт подобных вмешательств при локализации в прямой кишке. Однако ввиду редкости патологии речь идет о единичных случаях. Так, группа японских авторов [35] опубликовала опыт 5 эндоскопических резекций прямой кишки в период с 2008 по 2011 г. по поводу ГИСО. Все пациенты получали до операции иматиниб с регрессией опухоли. Трем пациентам была выполнена лапароскопическая интерсфинктерная резекция (ISR), и еще 2 пациентам – резекция прямой кишки

с формированием ректо-анального анастомоза без перевязки верхней прямокишечной артерии. Значимых осложнений не отмечено. У всех пациентов признаков рецидива заболевания в течение 4 лет не наблюдалось. Опыт трансанального удаления ГИСО прямой кишки представлен D. Centonze et al. [36]. Двум пациентам было выполнено местное иссечение опухоли передним транссфинктерным доступом. Опухоли были удалены неповрежденными, с микроскопически отрицательными краями резекции. В послеоперационном периоде проводилась адъювантная терапия иматинибом. Период наблюдения составил более 2 лет без признаков рецидива. В ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» также накоплен опыт лечения ГИСО ЖКТ. На сегодня это более 100 пациентов с различной локализацией. Следует отметить, что ранее все опухоли характеризовались как неэпителиальные либо различные типы сарком. Лишь с начала 2000‑х годов появилась возможность морфологически диагностировать ГИСО. В отделении онкопроктологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» с 1992 по 2014 г. пролечено 44 пациента с неэпителиальными опухолями толстой кишки, из них у 6 была верифицирована ГИСО прямой кишки. Все пациенты были радикально оперированы. В данной публикации представлен первый пациент, которому был установлен диагноз ГИСО прямой кишки при нижнеампулярной локализации. Основываясь на опыте нашего института и учитывая тенденции последних лет к выполнению мини-инвазивных сфинктеросохраняющих вмешательств, можно утверждать, что данные методики могут быть применены и в лечении ГИСО прямой кишки. Приведенное клиническое наблюдение показывает эффективность хирургического сфинктеросохраняющего вмешательства при опухоли, локализованной в нижнеампулярном отделе. На основе современных подходов колоректальной хирургии данному пациенту можно было рассмотреть возможность применения методики ТЭО, что не было технически возможным выполнить еще 10 лет назад в условиях специализированной клиники. Однако следует подчеркнуть, что важным условием подобного вмешательства является сохранение интактными краев резекции. При размере опухоли

4’2014

2 × 3 см и адекватном отступе дефект стенки мог оказаться значительным. Поэтому лапароскопическая интерсфинктерная резекция могла быть оптимальным объемом при выборе оперативного вмешательства в данном случае. Квалифицированное морфологическое исследование послеоперационного материала позволило установить точный диагноз и факторы прогноза. Заключение ГИСО, несмотря на редкость патологии, являются предметом для изучения во многих клиниках, различные специалисты пытаются провести детальную оцен-

ку эффективности различных методик. Для определения эффективности лечения ГИСО прямой кишки важную роль играет оценка прогностических факторов, поскольку это влияет на тактику лечения и объем операции и позволяет в случаях ГИСО с благоприятным прогнозом выполнять органосохраняющую операцию. Проспективные многоцентровые исследования с длительными сроками наблюдения дадут возможность подтвердить адекватность онкологических результатов. Накопленный на сегодняшний день мировой опыт позволяет с оптимизмом рассматривать лечение пациентов с ГИСО.

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Никулин М.П., Стилиди И.С. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО). Эпидемиология, диагностика, современные подходы к лечению. Современная онкология. Экстра-выпуск 2007. С. 3–50. 2. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (диагностика, лечение). Практические рекомендации. М., 2008. 53 с. 3. Kim C.J., Day S., Yeh K.A. Gastrointestinal stromal tumors: analysis of clinical and pathologic factors. Am Surg 2001;67(2):135–7. 4. Steigen S.E., Eide T.J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review. APMIS 2009;117(2):73–86. 5. Mazur M.T., Clark H.B. Gastric stromal tumours. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983;7(6):507–19. 6. Cajal S.R. (1888). Estructura del centro nervioso de las aves. Rev Trimes Hist Norm y Patol;1:1–10. 7. Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST): Клиническая монография. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2006. 8. Majumder S., Brown K., Qiu F.H., Besmer P. C-kit protein, a transmembrane kinase: identification in tissues and characterization. Mol Cell Biol 1988;8(11): 4896–903. 9. Burkill G.J., Badran M., Al-Muderis O. et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors: distribution, imaging, features, and pattern of metastatic spread. Radiology 2003;22(6):527–32. 10. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998 Jan 23;279(5350):577–80. 11. Sarlomo-Rikala M., Kovatich A.J., Barusevicius A., Miettinen M. CD117: a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998;11(8):728–34. 12. Miettinen M., Majiadi M., Lasota J. Pathology and diagnostic criteria of

gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review. EJС 2002;38(5):39–50. 13. Demetri G.D. Targeting c-kit mutations in solid tumors: scientific rationale and novel therapeutic options. Semin Oncol 2001;28(17):19–26. 14. Nishida T., Hirota S. Biological and clinical review of stromal tumors in the gastrointestinal tract. Histol Histopathol 2000;15(4):1293–301. 15. Анурова О.А. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика гастроинтестинальных опухолей ЖКТ. Современная онкология. Экстра-выпуск 2007. С. 79–99. 16. Беляков И.С., Анурова О.А., Снигур П.В. и др. Мутации генов c-Kit и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Вопросы онкологии 2007;53(6):677–81. 17. Снигур П.В., Анурова О.А., Петровичев Н.Н., Сельчук В.Ю. Клиникоморфологические особенности стромальных опухолей ЖКТ. Вопросы онкологии 2003;49(6):705–10. 18. Miettinen M., El-Rifal W., Sobin L. et al. Human Pathology 2002;33(5):478–83. 19. Fletcher C.D., Berman J.J., Corless C. et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002 May;33(5):459–65. 20. Казанцева И.А. Морфологические особенности ГИСО. Современная онкология. Экстра-выпуск 2007. С. 50–79. 21. Pierie J.P., Choudry U., Muzikansky A. et al. The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors. Arch Surg 2001;136(4):383–9. 22. Архири П.П. Хирургическое лечение и факторы прогноза у больных стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010. 23. Ray-Coquard I., Le Cesne A., Michallet V. et al. Gastrointestinal stromal tumors: news

and comments. Bull Cancer 2003;90(1): 69–76. 24. Liu H., Yan Z., Liao G., Yin H. Treatment strategy of rectal gastrointestinal stromal tumor (GIST). J Surg Oncol 2014 Jun;109(7):708–13. 25. Joensuu H., Fletcher С., Dimitrijevic S. et al. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol 2002;3(11):655–64. 26. DeMatteo R.P., Ballman K.V., Antonescu C.R. et al.; the American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG). Adjuvant imatinib mesylate following the resection of localized, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;373(9669):1097–104. 27. Blackstein M.E., Blay J.Y., Corless C. et al.; Canadian Advisory Committee on GIST. Gastrointestinal stromal tumours: consensus statement on diagnosis and treatment. Can J Gastroenterol 2006;20(3):157–63. 28. Demetri G., von Mehren M., Blanke C. et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347(7):472–80. 29. Dagher R., Cohen M., Williams G. et al. Approval summary: imatinib mesylate in the treatment of metastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2002;8(10):3034–8. 30. Demetri G.D., van Oosterom A.T., Garrett C.R. et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329–38. 31. Blay J.Y., Bonvalot S., Casali P. et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol 2005;16:566–78. 32. Benjamin R., Rankin C., Fletcher C. et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: intergroup S0033

Клиническое наблюдение

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

early results. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3271. 33. Demetri G., Benjamin R., Blanke C.D. et al. NCCN Task Force report: optimal management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)--expansion and update of NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2004;2 (suppl 1):1–26.

4’2014

34. D'Amato G., Steinert D.M., McAuliffe J.C., Trent J.C. Update on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control 2005 Jan-Feb;12(1): 44–56. 35. Fujimoto Y., Akiyoshi T., Konishi T. et al. Laparoscopic sphincter-preserving surgery (intersphincteric resection) after neoadjuvant

imatinib treatment for gastrointestinal stromal tumor (GIST) of the rectum. Int J Colorectal Dis 2014 Jan;29(1):111–6. 36. Centonze D., Pulvirenti E., Pulvirenti D'Urso A. et al. Local excision with adjuvant imatinib therapy for anorectal gastrointestinal stromal tumors. Tech Coloproctol 2013 Oct;17(5): 571–4.

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

4’2014

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкологическая колопроктология», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статьи должны быть представлены в электронном виде в формате «.doc» (шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, интервал 1,5). Направляя статью, вы подтверждаете, что все указанные авторы согласны с опубликованием данного материала с указанием их фамилий. 2. К статье должны быть приложены резюме и ключевые слова (10–50) на русском и английском языках объемом не более 300 слов. Для оригинальных исследований резюме должно быть структурировано на разделы: Вступление – Методы – Результаты – Выводы. 3. В выходных данных следует указать: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, названия учреждений, в которых работают авторы, их полный адрес с указанием индекса, а также занимаемую должность, ученую степень, ученое звание, Ф.И.О. полностью и электронный адрес контактирующего автора. 4. Оригинальные статьи и резюме должны быть струк/ цели исследования», «материалы турированы: «вступление и методы», «результаты/обсуждение», «заключение/выводы». 5. Объем обзорной статьи не должен превышать 20 стр. машинописного текста, оригинальной статьи – 12 стр., разбора клинического наблюдения – 5 стр., кратких сообщений и писем в редакцию – 3 стр. 6. Если статья сопровождается рисунками и таблицами, ссылки на них в тексте обязательны. 7. Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. На рисунке указываются: «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные в рисунке, расшифровываются в подрисуночной подписи. 8. Все таблицы должны быть пронумерованы и иметь заголовки. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. 9. Единицы измерения даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается.

Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом. 10. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и соавт.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 11. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 12. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: info@oncoproct.ru с обязательным указанием названия журнала. 39

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержке сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2014

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 10 лет прогресса в персонализированной медицине

Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА, ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНЫМ ТЕКСТОМ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ.

INT-ERB-MOD-31Oct.2014

Внедрение лапароскопических технологий в хирургию колоректального рака