Огш 3 2014 web

ISSN 2222-1468

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

научно-практический рецензируемый журнал

В Н ОМ Е Р Е :

Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи? Консервативное термохимиолучевое лечение местно-распространенного рака гортани

3

2 0 1 4

Издание Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»

Российское общество специалистов по опухолям

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф. С.О. Подвязников

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА д.м.н. А.М. Мудунов ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ к.м.н. Д.Р. Насхлеташвили РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф. Р.И. Азизян (Москва) к.м.н. С.Б. Алиева (Москва) проф. В.Ф. Антонив (Москва) д.м.н. А.А. Ахундов (Москва) проф. В.И. Борисов (Москва) д.м.н. В.Ж. Бржезовский (Москва) академик РАН А.Ф. Бровкина (Москва) чл.-корр. РАН А.В. Важенин (Челябинск) д.м.н. И.В. Вихлянов (Барнаул) проф. Н.А. Дайхес (Москва) проф. В.В. Дворниченко (Иркутск) проф. В.Б. Карахан (Москва) д.м.н. Л.Г. Кожанов (Москва) д.м.н. М.А. Кропотов (Москва) проф. Е.Г. Матякин (Москва) д.м.н. В.С. Медведев (Обнинск) академик РАН Г.А. Мельниченко (Москва) д.м.н. А.У. Минкин (Архангельск) проф. А.А. Никитин (Москва) проф. В.О. Ольшанский (Москва) проф. А.И. Пачес (Москва) академик РАН В.Г. Поляков (Москва) чл.-корр. РАН И.В. Решетов (Москва) проф. А.Ф. Романчишен (С.-Петербург) д.м.н. П.О. Румянцев (Москва) проф. П.В. Светицкий (Ростов-на-Дону) проф. С.И. Ткачев (Москва) академик РАН Е.Л. Чойнзонов (Томск) проф. Г.В. Унгиадзе (Москва) ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ проф. Г.Б. Адилбаев (Казахстан) к.м.н. И.В. Белоцерковский (Белоруссия) Т. Брауншвейг (Германия) проф. Ю.Е. Демидчик (Белоруссия) проф. Д.И. Заболотный (Украина) проф. Г. Марголин (Швеция) проф. К.М. Мардалейшвили (Грузия) Д. Пендхаркар (Индия) проф. Ч.Р. Рагимов (Азербайджан) О С Н О В А Н

www.hnonco.ru

EDITOR-IN-CHIEF Prof. S.O. Podvyaznikov

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF MD, DMSci A.M. Mudunov EXECUTIVE EDITOR MD, CMSci D.R. Naskhletashvili EDITORIAL BOARD Prof. R.I. Azizyan (Moscow) MD, CMSci S.B. Aliyeva (Moscow) Prof. V.F. Antoniv (Moscow) MD, DMSci A.A. Akhundov (Москва) Prof. V.I. Borisov (Moscow) MD, DMSci V.Zh. Brzhezovsky (Moscow) MD, DMSci, RASci Acad. A.F. Brovkina (Moscow) MD, DMSci, RASci Corr. Mem. A.V. Vazhenin (Chelyabinsk) MD, DMSci I.V. Vikhlyanov (Barnaul) Prof. N.A. Daykhes (Moscow) Prof. V.V. Dvornichenko (Irkutsk) Prof. V.B. Karakhan (Moscow) MD, DMSci L.G. Kozhanov (Moscow) MD, DMSci M.A. Kropotov (Moscow) Prof. E.G. Matyakin (Moscow) MD, DMSci V.S. Medvedev (Obninsk) MD, DMSci, RASci Acad. G.A. Melnichenko (Moscow) MD, DMSci A.U. Minkin (Archangelsk) Prof. A.A. Nikitin (Moscow) Prof. V.O. Olshansky (Moscow) Prof. A.I. Paches (Moscow) MD, DMSci, RASci Acad. V.G. Polyakov (Moscow) MD, DMSci, RASci Corr. Mem. I.V. Reshetov (Moscow) Prof. A.F. Romanchishen (St.-Petersburg) MD, DMSci P.O. Rumyantsev (Moscow) Prof. P.V. Svetitsky (Rostov-on-Don) Prof. S.I. Tkachev (Moscow) MD, DMSci, RASci Acad. E.L. Choynzonov (Tomsk) Prof. G.V. Ungiadze (Moscow) FOREIGN EDITORS Prof. G.B. Adilbaev (Kazakhstan) MD, CMSci I.V. Belotserkovsky (Belarus) MD, PhD T. Braunschweig (Germany) Prof. Yu.E. Demidchik (Belarus) Prof. D.I. Zabolotny (Ukraine) Prof. G. Margolin (Sweden) Prof. K.M. Mardaleyshvili (Georgia) MD, PhD D. Pendharkar (India) Prof. Ch.R. Ragimov (Azerbaijan)

В 2 0 0 9

Г .

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru

Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Н.В. Буркалёва Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru

Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязникову e-mail: info@hnonco.ru

Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36990 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли головы и шеи» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

3

’14

ISSN 2222-1468 Опухоли головы и шеи.

2014. № 3. 1—60. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 2000 экз.

Содержание Диагностика и лечение опухолей головы и шеи П. О. Румянцев, Д. К. Фомин, У. В. Румянцева Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Резолюция экспертного совета по вопросам таргетной терапии дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к терапии радиоактивным йодом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Г. Л. Кобяков, А. В. Смолин, А. Х. Бекяшев, О. В. Абсалямова, Е. А. Кобякова, А. А. Поддубский, М. В. Иноземцева Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Е. Н. Новожилова, О. В. Ольшанская, А. Ж. Хотеев, А. П. Федотов, А. А. Евграфов Сопроводительная терапия больных после эндоскопических операций на гортани . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 А. В. Орлова Консервативное термохимиолучевое лечение местно-распространенного рака гортани . . . . . . . . . . . . . . 26 М. А. Енгибарян, Ю. В. Ульянова, А. А. Барашев Особенности течения и лечения фолликулярного рака щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Д. В. Сикорский, С. О. Подвязников, А. Н. Володин, А. А. Чернявский Надкостница нижней челюсти как путь метастазирования плоскоклеточного орофарингеального рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 М. А. Енгибарян Паллиативное лечение больных с местно-распространенными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи с использованием термохимиотерапии . . . . . . . . . . . . 37 Д. В. Сикорский, С. О. Подвязников, А. Н. Володин, А. А. Чернявский, В. М. Терехов Послеоперационные осложнения в комбинированном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Оригинальные исследования С. И. Кутукова, Г. М. Манихас, А. И. Яременко, А. Б. Чухловин, Н. П. Беляк, С. С. Божор, Р. К. Дибиров, Т. С. Ермакова Прогностическая роль лабораторных и иммуногистохимических маркеров в рецидивировании плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Клинические случаи Л. А. Иванова, А. Н. Пахомова, Ю. М. Гаврилова, А. С. Климова, О. Н. Ростовцева Спорадический медуллярный рак щитовидной железы. Клинический случай . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Д. В. Сикорский, С. О. Подвязников, А. Н. Володин, В. М. Терехов Случай хирургического лечения паратрахеостомического рецидива рака гортани . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

ИНформация для авторов (обновленная) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

2

Сontents Diagnosis and treatment of head and neck tumors P. O. Rumyantsev, D. K. Fomin, U. V. Rumyantseva Criteria of well-differentiated thyroid carcinoma resistance to radioiodine therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 The resolution of the expert council for targeted therapy of radioiodine refractory differentiated thyroid cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 G. L. Kobyakov, A. V. Smolin, A. Kh. Bekyashev, O. V. Absalyamova, E. A. Kobyakova, A. A. Poddubsky, M. V. Inozemtseva Treatment for recurrent glioblastoma: are there successes? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 E. N. Novozhilova, O. V. Olshanskaya, A. Zh. Khoteev, A. P. Fedotov, A. A. Evgrafov Accompanying therapy in patients after endoscopic laryngeal surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 A. V. Orlova Conservative thermochemoradiation treatment for locally advanced laryngeal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 M. A. Engibaryan, Yu. V. Ulyanova, A. A. Barashev Follicular thyroid cancer: course and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 D. V. Sikorsky, S. O. Podvyaznikov, A. N. Volodin, A. A. Chernyavsky The mandibular periosteum as a metastatic site for oropharyngeal squamous cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . 31 M. A. Engibaryan Palliative treatment using thermochemotherapy in patients with locally advanced regional metastases from malignant head and neck tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 D. V. Sikorsky, S. O. Podvyaznikov, A. N. Volodin, A. A. Chernyavsky, V. M. Terekhov Postoperative complications in the combination treatment of locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Original reports S. I. Kutukova, G. M. Manikhas, A. I. Yaremenko, A. B. Chukhlovin, N. P. Belyak, S. S. Bozhor, R. K. Dibirov, T. S. Ermakova Prognostic role of laboratory and immunohistochemical markers in the recurrence of oral mucosal squamous cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Case reports L. A. Ivanova, A. N. Pakhomova, Yu. M. Gavrilova, A. S. Klimova, O. N. Rostovtseva Sporadic medullary thyroid cancer. Сase report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 D. V. Sikorsky, S. O. Podvyaznikov, A. N. Volodin, V. M. Terekhov A case of surgical treatment for a paratracheostomic recurrence of laryngeal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Information for authors (updated) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

3

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом П. О. Румянцев1, Д. К. Фомин2, У. В. Румянцева1 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва; ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва 1

2

Контакты: Павел Олегович Румянцев pavelrum@gmail.com

При рецидиве высокодифференцированного рака щитовидной железы (ВДРЩЖ) метастатические опухолевые очаги далеко не всегда отвечают на терапию радиоактивным йодом, что резко ухудшает прогноз выживаемости. В статье анализируется современная доказательная база с целью определения критериев резистентности больных ВДРЩЖ к лечению радиоактивным йодом при резектабельном рецидиве опухоли. Ключевые слова: рак щитовидной железы, терапия радиоактивным йодом, радиойодрезистентные метастазы, мультикиназные ингибиторы, сорафениб Criteria of well-differentiated thyroid carcinoma resistance to radioiodine therapy P. O. Rumyantsev1, D. K. Fomin2, U. V. Rumyantseva1 Endocrinology Research Center, Moscow; Russian Research Center of Roentgen Radiology, Moscow 1

2

In patients with well-differentiated thyroid cancer (WDTC) recurrence the metastatic tumor foci in numerous cases are not responded to radioiodine therapy which seriously deteriorate survival prognosis. In this article the contemporary evidential basis is analyzed so as to determine criteria of the resistance to radiodiodine therapy in inoperable WDTC patients.

Key words: thyroid cancer, radioiodine therapy, radioiodine-resistant metastases, multikinase inhibitors, sorafenib

Тактика лечения больных высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ), к которым относят папиллярный и фолликулярный гистологические типы карциномы, основана на сочетании хирургического, радионуклидного (131I) и гормонального (левотироксин) лечения [1]. На первом этапе выполняется оперативное вмешательство для удаления первичной опухоли, чаще всего в объеме тиреоидэктомии, которая дополняется лимфодиссекцией при наличии регионарных метастазов в объеме типовых анатомо-хирургических уровней лимфатических узлов [2]. На втором этапе пациентам умеренной и высокой групп клинического риска (развития рецидива / прогрессирования опухоли), а именно: при неблагоприятном гистопатологическом варианте карциномы (диффузный склерозирующий, высококлеточный и др.); выходе карциномы за пределы капсулы щитовидной железы; регионарных и / или отдаленных метастазах – дополнительно показана адъювантная терапия радиоактивным йодом [3, 4]. Всем пациентам с ВДРЩЖ в послеоперационном периоде назначается терапия левотироксином в дозах, подавляющих секрецию тиреотропного гормона (ТТГ); при этом степень супрессии ТТГ и длительность последней должны выбираться с учетом риска развития осложнений [5]. Несмотря 4

на высокую эффективность комбинированного подхода к лечению, в период с 5 до 15 лет после операции у 10–20 % пациентов развивается рецидив опухоли [6, 7]. Послеоперационный сеанс терапии радиоактивным йодом называют радиойодабляцией, и выполняется он с целью выключения (абляции) остатков тирео­ идной ткани после хирургического удаления щитовидной железы, что в свою очередь позволяет повысить чувствительность мониторинга уровня тиреоглобулина крови для раннего выявления рецидива опухоли. После проведения радиойодабляции объектами лечения радиоактивным йодом являются очаги опухоли, накапливающие радиойод в дозах, достаточных для реализации терапевтического эффекта. При проведении радиойодабляции могут быть выявлены дополнительные, ранее не выявленные очаги опухоли, накапливающие радиоактивный йод [8]. Так, при выполнении посттерапевтической сцинтиграфии всего тела до 20 % случаев могут демонстрировать скрытые очаги опухоли, что является показанием для повторного хирургического лечения или продолжения радиойодтерапии (РЙТ) [9]. В тех случаях, когда опухолевые очаги хорошо накапливают йод, предпочтительно используется РЙТ. Необходимым условием успешного лечения, впрочем, как и диагностики, радиоактивным йодом явля-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

ется высокий уровень ТТГ (более 30 МЕ / л). Это достигается либо погружением пациента в гипотиреоидное состояние путем отмены на 4 нед приема левотироксина, либо с помощью 2 внутримышечных инъекций рекомбинантного человеческого тиреотропина (Тирогена) на фоне эутиреоидного состояния без отмены левотироксина. Данный препарат успешно применяется в других странах с конца прошлого века, однако в РФ не зарегистрирован. Для проведения терапии радиоактивным йодом достижение высокого уровня ТТГ допускается лишь путем отмены тироксина. В течение месяца до диагностики или лечения радиойодом пациент также соблюдает диету, направленную на исключение поступления в организм стабильного йода, который конкурирует с радиоактивным изотопом и приводит к снижению эффективности процедур. Системная внутритканевая терапия радиоактивным йодом больных ВДРЩЖ основана на способности опухолевых клеток к захвату из кровотока и избирательному накоплению радиойода, что имеет место примерно в 2 / 3 случаев [10]. Если эта способность достаточно высока и сохраняется в процессе всего курса лечения радиоактивным йодом, то до 43 % пациентов могут рассчитывать на полное излечение, при этом молодой возраст и небольшие размеры метастазов поло≤ 6 мес

Операция в объеме тиреоидэктомии ± лимфодиссекция (II–VII уровни)

УЗИ, КТ (МРТ), СВТ

При СВТ нет патологического распределения РФП, очагов опухоли не визуализируется Радиойод­ абляция 30–100 мКи 131I

При СВТ патологическое распределение РФП, очагов опухоли не визуализируется При СВТ нет патологического распределения РФП, но визуализируются очаги опухоли

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

3’2014

жительно влияют на прогноз [11]. Наличие резистентности метастатических очагов ВДРЩЖ к лечению радиоактивным йодом значительно ухудшает прогноз выживаемости [11]. У отдельных больных ВДРЩЖ после радиойод­ абляции патологическое накопление радиофармпрепарата (РФП) при сканировании всего тела отсутствует, но по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и / или компьютерной томографии (КТ) визуализируются очаги опухоли, не накапливающие радиойод. Было показано, что последующая терапия радиоактивным йодом в данной категории пациентов является неэффективной [12]. После успешной радиойодабляции или лечения радиоактивным йодом отдаленных метастазов пациенты подлежат диспансерному наблюдению, которое включает в себя мониторинг уровня тиреоглобулина (ТГ) и антител к ТГ в крови, УЗИ, КТ органов грудной клетки не реже одного раза в год, по показаниям назна­ чается радиойоддиагностика (2–5 мКи на фоне ТТГ > 30 МЕ / л), позитронная эмиссионная томография с F-де­зоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ) / КТ, остеосцинтиграфия (рис. 1). Накопление радиоактивного йода в метастати­ ческих очагах ВДРЩЖ может быть неоднородным,

УЗИ, КТ (МРТ), ТТГ, ТГ, АТ-ТГ, ОСГ, РЙД

Диспансерное обследование раз в полгода Обнаружены очаги опухоли

УЗИ, КТ (МРТ), ТГ, АТ-ТГ

СВТ

Каждые 3–6 мес

Радиойодтерапия 100–200 мКи 131I

Накопление в очагах 131I имеется

Активное динамическое наблюдение раз в 2–3 мес

Регрессия опухолевых очагов Стабилизация опухолевых очагов

Радиойод­ терапия 100–200 мКи 131I Накопление в очагах 131I отсутствует

УЗИ, КТ (МРТ), ТГ, АТ-ТГ, СВТ, ФДГ-ПЭТ/КТ

Без динамики

Прогрессирование опухоли (RECIST 1.1) Суммарно

> 600 мКи 131I

Прогрессирование опухоли (RECIST 1.1) Мультикиназные ингибиторы (сорафениб)

Рис. 1. Алгоритм принятия решений при развитии радиойодрезистентных опухолевых очагов ВДРЩЖ (папиллярного и фолликулярного) Примечание. АТ-ТГ – антитела к ТГ; МРТ – магнитно-резонансная томография; ОСГ – остеосцинтиграфия; РЙД – радиойоддиагностика; СВТ – сцинтиграфия всего тела (проводится всем пациентам после диагностики и терапии радиоактивным йодом).

5

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

что нередко наблюдается при больших размерах последних. Это подтверждено двухфазными исследованиями с применением ПЭТ / КТ с 18F-дезоксиглюкозой и 124I, когда на фоне накопления 124I в одних опухолевых очагах в других, не накапливающих йод, но накапливающих 18F-дезоксиглюкозу, регистрируется прогрессирование (феномен “flip-flop”) [13, 14]. Именно наличием и объемом последних определяется негативный прогноз заболевания, что является основанием для отказа от системной лучевой терапии радиоактивным йодом и для поиска иных способов системного лечения [15]. В исследовании F. Vaisman et al. (2011) было продемонстрировано, что если регистрируется прогресси­ рование метастазов дифференцированного рака щи­ товидной железы (ДРЩЖ) после адекватного курса ­лечения радиоактивным йодом с применением лечебных активностей 100 мКи и выше, то дальнейшая терапия 131I будет неэффективной [16]. При резистентных к РЙТ случаях диссеминированного ДРЩЖ наиболее объективной шкалой оценки опухолевой динамики является система RECIST 1.1 [17]. Во внимание также должен приниматься уровень ТГ в крови, но были описаны случаи снижения уровня последнего на фоне доказанного прогрессирования опухолевых очагов. Эти обстоятельства лишний раз актуализируют необходимость комплексной оценки. Помимо наблюдений первичной радиойодрезистентности, показано, что в 25–66 % наблюдений очаги опухоли либо не обладают достаточной (для реализации эффекта радионуклидной лучевой терапии) способностью к накоплению радиоактивного йода изначально, либо теряют ее в процессе лечения радиоактивным ­йодом. Предположительно это связано со снижением популяции высокодифференцированных опухолевых клеток и накоплением низкодифференцированных, не способных к захвату радиоактивного йода [18]. У пациентов, имеющих низкий уровень накопления радиойода в отдаленных метастазах, недостаточный для ­реализации постлучевой опухолевой регрессии, выживаемость значительно снижается и обычно не превышает 3–5 лет [11]. При этом попытки применения других методов лечения не увенчались успехом [19, 20]. При превышении суммарной активности радиойода свыше 22 ГБк (600 мКи) повышается риск развития вторичных опухолей, прежде всего лейкемии. Если кумулятивная терапевтическая активность 131I превышает 22 ГБк при условии сохраняющегося накопления в опухолевых очагах, а опухолевого ответа (полной или частичной регрессии опухолевых очагов) не наблюдается, также обсуждается вопрос целесообразности подключения адъювантной противоопухолевой терапии мультикиназными ингибиторами. Показанием к назначению мультикиназных ингибиторов является прогрессирование хотя бы одного 6

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

опухолевого очага и / или появление новых очагов опухоли в течение года. ТГ не может считаться надежным опухолевым маркером при развитии радиойодрезистентных метастазов в связи с тем, что ассоциированное с этим снижение дифференцировки опухоли отражается, в том числе, и на способности опухолевых клеток вырабатывать ТГ [21]. За захват опухолевыми тироцитами йода из крови отвечает натрий-йодидный симпортер (НЙС), активность которого стимулируется ТТГ и высокий уровень которого, как упоминалось ранее, необходим для выполнения диагностики и лечения рецидива ВДРЩЖ. В последнее время накапливается все больше доказательств того, что работу НЙС ингибируют соматические мутации в онкогенах RET, BRAF, RAS, c-met и пр.

[22–25]. На уровень экспрессии рецептора ТТГ и НЙС влияют также механизмы эпигенетической инактивации посредством метилирования промотерных участков генов [26]. Современные представления о молекулярном патогенезе папиллярных и фолликулярных карцином представлены на рис. 2 и 3 соответственно. От назначения мультикиназных ингибиторов, селективно блокирующих активирующие внутриклеточные тирозинкиназные пути, в частности RET и BRAF, помимо прямого противоопухолевого эффекта вполне можно ожидать восстановление йод-транспортной функции НЙС. Так, один из новых мультикиназных ингибиторов (селуметиниб (AZD6244)), помимо прямого противоопухолевого эффекта (частичная регрессия в 5 и стабилизация в 3 из 12 наблюдений) продемонстрировал восстановление йод-захватной способности опухолевых очагов (в 8 из 12 наблюдений), что является дополнительным положительным эффектом лечения, предоставляя возможность продолжить лечение радиоактивным йодом [27]. В пилотном исследовании по применению дабрафениба в 3 из 5 наблюдений йодрезистентных метастазов была отмечена редифференцировка опухолевых очагов с восстановлением йоднакопительной способности последних [28]. Решение о назначении системного лечения йод­ резистентных метастазов ВДРЩЖ таргетным препаратом, первым из которых в РФ зарегистрирован сорафениб, или о включении пациента в клиническое исследование должно быть основано на нескольких параметрах: наличии прогрессирования опухолевых очагов в отсутствие иной возможности их лечения, размерах метастазов, риске местных осложнений. Объективную оценку опухолевых очагов и их динамики в процессе наблюдения или лечения необхо­ димо проводить согласно международной системе RECIST 1.1. Пациенты с множественными опухолями более 1–2 см в диаметре с доказанным прогрессированием очагов в течение не более 12 мес должны рассматриваться для назначения системной терапии. Пациенты с одним или несколькими очагами опухо-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Рис. 2. Сигнальные пути активации в развитии папиллярного рака щитовидной железы. Адаптировано из [30]

Рис. 3. Сигнальные пути активации в развитии фолликулярного рака щитовидной железы. Адаптировано из [30]

7

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

ли менее 1 см в диаметре без признаков прогрессирования последних должны активно наблюдаться [29]. Международная группа экспертов считает, что если один или более метастатических очагов ВДРЩЖ перестают накапливать радиоактивный йод и прогрессируют в размерах, то пациент считается радиойодрезистентным, лечение радиоактивным йодом необходимо прекратить и начинать таргетную системную ­терапию потенциально эффективным мультикиназным ингибитором [18]. Резюмируя вышеизложенное, ВДРЩЖ следует считать радиойодрезистентным при наличии одного или нескольких из следующих признаков:

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

– наличие одного (или более) очага ВДРЩЖ, не подлежащего хирургическому удалению и визуализируемого на КТ/МРТ/18F-ФДГ-ПЭТ, не накапливающего терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной РЙТ и постлечебной сцинтиграфии всего тела, желательно с использованием одно­фотонной эмиссионной КТ / КТ; – доказанное согласно системе RECIST 1.1 прогрессирование опухолевого процесса через ≤ 12 мес на фоне РЙТ активностями не менее 3,7 ГБк при условии успешно абляцированного тиреоидного остатка; – отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи).

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Румянцев П. О., Ильин А. А., ­Румянцева У. В., Саенко В. А. Рак щитовидной железы. Современные подходы к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 448 с.

2. Cisco R. M., Shen W. T., Gosnell J. E. Extent of surgery for papillary thyroid cancer: preoperative imaging and role of prophylactic and therapeutic neck dissection. Curr Treat Options Oncol 2012;13(1):1–10.

3. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H. et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006;154(6):787–803.

4. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper D. S., Doherty G. M., Haugen B. R. et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167–214.

5. Румянцев П. О., Коренев С. В., ­Румянцева У. В. Современные принципы терапии левотироксином после операции у больных высокодифференцированным раком щитовидной железы. Опухоли ­головы и шеи 2013;(2):5–8.

6. Eustatia-Rutten C. F., Corssmit E. P., Biermasz N. R. et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma.

J Clin Endocrinol Metab 2006;91(1):313–9.

7. Jonklaas J., Sarlis N. J., Litofsky D. et al.

Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy.

Thyroid 2006;16(12):1229–42.

8. Vrachimis A., Schober O., Riemann B. Radioiodine remnant ablation in differentiated thyroid cancer after combined endogenous and exogenous TSH stimulation. Nuklearmedizin 2012;51(3):67–72.

8

9. Солодкий В. А., Фомин Д. К., ­Подольхова Н. В. и др. Радионуклидная терапия у больных дифференцированным раком щитовидной железы группы низкого риска прогрессирования. Вестник РНЦ рентгенорадиологии МЗ РФ 2012, http:// vestnik.rncrr.ru / vestnik / v12 / papers / fomin_ v12.htm.

10. Spitzweg C., Bible K. C., Hofbauer L. C., Morris J. C. Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: the sodium iodide symporter and other emerging therapeutic targets. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 May 30.

11. Durante C., Haddy N., Baudin E. et al.

Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(8):2892–9.

12. Sabra M. M., Grewal R. K., Tala H. et al.

Clinical outcomes following empiric radioiodine therapy in patients with structurally identifiable metastatic follicular cell-derived thyroid carcinoma with negative diagnostic but positive post-therapy 131I whole-body scans. Thyroid 2012;22(9):877–83.

13. Sgouros G., Kolbert K. S., Sheikh A. et al.

Patient-specific dosimetry for 131I thyroid cancer therapy using 124I PET and 3‑dimensional-internal dosimetry (3D-ID) software. J Nucl Med 2004;45(8):1366–72.

14. Robbins R. J., Wan Q., Grewal R. K. et al.

Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2‑deoxyD-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(2):498–505.

15. Leboulleux S., El Bez I., Borget I. et al.

Post-Radioiodine Treatment Whole Body Scan in the Era of Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography for Differentiated Thyroid Carcinoma with

elevated serum thyroglobulin levels. Thyroid 2012 Jun 5.

16. Vaisman F., Tala H., Grewal R., Tuttle R. M. In differentiated thyroid cancer, an incomplete structural response to therapy is associated with significantly worse clinical outcomes than only an incomplete thyroglobulin response. Thyroid 2011;21(12):1317–22.

17. Pacini F. Where do we stand with targeted therapy of refractory thyroid cancer? – Utility of RECIST criteria. Thyroid 2008;18(3):279–80.

18. Schlumberger M., Brose M., Elisei R. et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(5):356–8.

19. Shimaoka K., Schoenfeld D. A., DeWys W.D. et al. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer 1985;56(9):2155–60.

20. Droz J. P., Schlumberger M., Rougier P. et al. Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer: experience at the Institut Gustave-Roussy. Tumori 1990;76(5):480–3.

21. Kloos R. T. Papillary thyroid cancer: medical management and follow-up. Curr Treat Options Oncol 2005;6(4):323–38.

22. Riesco-Eizaguirre G., Rodriguez I., De la Vieja A. et al. The BRAFV600E oncogene induces transforming growth factor beta secretion leading to sodium iodide symporter repression and increased malignancy in thyroid cancer. Cancer Res 2009;69(21):8317–25.

23. Gao W. L., Wie L. L., Chao Y. G. et al.

Prognostic prediction of BRAF(V600E) and its relationship with sodium iodide symporter in classic variant of papillary thyroid carcinomas. Clin Lab 2012;58(9–10):919–26.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

24. Yang K., Wang H., Liang Z. et al.

BRAFV600E mutation associated with nonradioiodine-avid status in distant metastatic papillary thyroid carcinoma. Clin Nucl Med 2014;39(8):675–9.

25. Sabra M. M., Dominguez J. M., Grewal R. K. et al. Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(5):E829–36.

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

26. D’Agostino M., Sponziello M., Puppin C. et al. Different expression of TSH receptor and NIS genes in thyroid cancer: role of epigenetics. J Mol Endocrinol 2014;52(2):121–31.

27. Ho A. L., Grewal R. K., Leboeuf R. et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med 2013;368(7):623–32.

28. Rothenberg S. M., McFadden D.S., Palmer E. et al. Re-differentiation of radioiodine-refractory BRAF V600E-mutant

thryoid carcinoma with dabrafenib: a pilot study. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts) 2013;31:6023.

29. Xing M., Haugen B. R., Schlumberger M. Progress in molecular-based management of differentiated thyroid cancer. Lancet 2013;381(9871):1058–69.

30. Sacks W., Braunstein G. D. Evolving approaches in managing radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer.

Endocr Pract 2014;20(3):263–75.

9

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Резолюция экспертного совета по вопросам таргетной терапии дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к терапии радиоактивным йодом The resolution of the expert council for targeted therapy of radioiodine refractory differentiated thyroid cancer В Москве 21 апреля 2014 г. состоялось первое заседание экспертного совета по вопросам таргетной терапии дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), резистентного к терапии радиоактивным йодом.

Экспертный совет прошел под председательством д.м.н., профессора кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, вице-президента Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи Сергея Олеговича Подвязникова и при личном участии ведущих экспертов России по хирургии, химиотерапии и радиохирургическому лечению опухолей головы и шеи. Состав экспертного совета ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина», Москва: Сергей Олегович Подвязников, Илья Станиславович Романов, Али Мурадович Мудунов. ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена» Минздрава России: Лариса Владимировна Болотина, Игорь Владимирович Решетов. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Мин­ здрава России, Москва: Павел Олегович Румянцев. ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск: Павел Анатольевич Исаев, Валерий Васильевич Крылов, Андрей Алексеевич Родичев, Петр Иванович Гарбузов, Андрей Юрьевич Шуринов. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва: Юрий Маркович Бычков, Дмитрий Кириллович Фомин. ГУЗ «Московский городской клинический онкологический диспансер № 1»: Василий Иванович Борисов, Сергей Анатольевич Кравцов. Санкт-Петербургский клинический комплекс ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н. И. Пирогова» Минздрава России: Илья Валерьевич Слепцов. Областной клинический онкологический диспансер, Кемерово: Игорь Владиславович Вихлянов. В рамках экспертного совета были представлены доклады д. м. н. Павла Олеговича Румянцева о текущих возможностях и сложностях диагностики и лечения пациентов с ДРЩЖ, резистентным к терапии радиоак10

тивным йодом, д.м.н. Ильи Станиславовича Романова о новых возможностях терапии пациентов с ДРЩЖ, резистентным к терапии радиоактивным йодом, по ­результатам исследования DECISION. К.м.н. Андрей Алексеевич Родичев и д.м.н. Павел Анатольевич Исаев рассказали о личном опыте назначения и приме­нения препарата Нексавар (сорафениб) у пациентов с ДРЩЖ, резистентным к терапии радиоактивным йодом. В начале заседания эксперты обсудили актуальность темы совета, так как за последние годы рак щитовидной железы (РЩЖ) стал наиболее быстро растущим видом злокачественных опухолей в мире и находится на 6‑м месте по частоте возникновения у женщин. Ежегодно во всем мире выявляется более 213 000 новых случаев заболевания РЩЖ и умирает около 35 000 человек. В России в 2012 г. заболеваемость РЩЖ составила 9825 человек, смертность от него в том же году составила 1164 человека [1]. Несмотря на то что большинство случаев ДРЩЖ поддаются лечению, рефрактерная к радиоактивному йоду местно-распространенная или метастатическая форма заболевания является более сложной для лечения и сопряжена с ухудшением прогноза выживаемости: 10‑летняя выживаемость составляет лишь около 10 %. Кроме того, эти пациенты часто страдают от многочисленных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания [2, 3]. В марте 2014 г. пероральный мультикиназный ингибитор сорафениб (Нексавар) был зарегистрирован в России для лечения пациентов с местно-распростра­ нен­ным или метастатическим ДРЩЖ, резистентным к терапии радиоактивным йодом. Важно заметить, что Нексавар – первый одобренный препарат в мире и России для лечения этого онкологического заболевания. Новое показание препарата сорафениб (Нексавар) было зарегистрировано на основании положительных результатов крупного международного клинического исследования DECISION, первого за последние 40 лет испытания нового препарата в данной терапевтической области [4]. Согласно результатам исследования III фазы, сорафениб (Нексавар) статистически значи-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

мо увеличивает медиану выживаемости без прогрес­ сирования больных радиойодрезистентным ДРЩЖ, возможности эффективного лечения которых в настоящее время крайне ограниченны или отсутствуют [4]. В рамках дискуссии обсуждались такие вопросы, как отсутствие единых подходов к диагностике и лечению ДРЩЖ, резистентного к терапии радиоактивным йодом, необходимость создания регистра таких пациентов и необходимость мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению ДРЩЖ, резистентного к терапии радиоактивным йодом, а также место таргетной терапии в российских рекомендациях и стандартах лечения. В связи с появлением нового препарата для пациентов с ДРЩЖ, резистентным к терапии радиоактивным йодом, и отсутствием единых подходов к диагностике и лечению эксперты установили необходимость разработки критериев резистентности ДРЩЖ. Для этого была создана мультидисциплинарная рабочая группа, состоящая из онкологов, хирургов, радиологов и химиотерапевтов. Рабочая группа экспертов на основании личного опыта, знаний и имеющихся в литературе данных с позиции доказательной медицины разработала критерии резистентности ДРЩЖ к терапии радиоактивным йо-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

дом, которые были озвучены и приняты 16 сентября 2014 г. в Казани в рамках VIII Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. ДРЩЖ следует считать резистентным к терапии радиоактивным йодом при наличии одного или нескольких из следующих признаков*: •• наличие одного (или более) очага высокодиф­ ференцированного РЩЖ, не подлежащего хирургическому удалению и визуализируемого на (и / или) КТ (компьютерной) / магнитно-резонансной (МРТ) то­ мографии / позитронной эмиссионной томографии с F-дезоксиглюкозой, не накапливающего терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной радиойодтерапии (РЙТ) и пост­ лечебной сцинтиграфии всего тела, желательно с использованием однофотонной эмиссионной томографии, сопряженной с КТ; •• доказанное согласно системе RECIST 1.1. прогрессирование опухолевого процесса через ≤ 12 мес на фоне РЙТ активностями не менее 3,7 ГБк (100 мКи) при условии успешно аблацированного тиреоидного остатка; •• отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи).

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под редакцией А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М., 2014.

2. Busaidy N. L., Cabanillas M. E. ­Differentiated thyroid cancer: management

of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res 2012;2012:618985.

3. Brilli L., Pacini F. Targeted therapy in refractory thyroid cancer: current achievements and limitations. Future Oncol 2011;7(5):657–68.

4. Brose M. S. Sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer: The phase III DECISION trial.

Oral presentation on 2013 ASCO Annual Meeting.

*Данные критерии не являются официально утвержденными Министерством здравоохранения Российской Федерации и носят рекоменда­тель­ ный характер.

11

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи? Г. Л. Кобяков1, А. В. Смолин2, А. Х. Бекяшев3, О. В. Абсалямова1, Е. А. Кобякова3, А. А. Поддубский1, М. В. Иноземцева1 2

1 ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко», Москва; ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н. Н. Бурденко» Минобороны России, Москва; 3 ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», Москва

Контакты: Григорий Львович Кобяков gri-kobiakov@yandex.ru

В статье проанализированы методы лечения глиобластомы. Изучена роль повторной операции, повторной лучевой терапии, а также противоопухолевой лекарственной терапии в лечении рецидива глиобластомы. Сделан обзор многоцентровых исследований по изучению применения темозоломида и темозоломида в сочетании с бевацизумабом. Показано, что использование бевацизумаба в лечении больных с глиобластомой позволяет увеличить продолжительность их жизни и улучшить ее качество. Ключевые слова: глиобластома, рецидив, бевацизумаб Treatment for recurrent glioblastoma: are there successes?

G. L. Kobyakov1, A. V. Smolin2, A. Kh. Bekyashev3, O. V. Absalyamova1, E. A. Kobyakova3, A. A. Poddubsky1, M. V. Inozemtseva1 1 Acad. N. N. Burdenko Neurosurgery Research Institute, Moscow; Acad. N. N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Ministry of Defense of Russia; 3 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow

2

The paper analyzes treatments for glioblastoma.

The role of resurgery, reradiotherapy, and antitumor drug therapy in the treatment of recurrent glioblastoma has been studied.

Multicenter trials of the use of temozolamide and temozolomide in combination with bevacizumab have been reviewed.

It has been shown that the use of bevacizumab to treat patients with glioblastoma makes it possible to increase survival and to improve qua­lity of life.

Key words: glioblastoma, recurrence, bevacizumab

Вместо введения: что важного мы почерпнули из крупных рандомизированных исследований по лечению глиобластомы? Глиобластома – самая частая и самая агрессивная первичная злокачественная опухоль головного мозга – так начинаются практически все статьи по ее поводу, поэтому мы не станем дальше повторять устоявшиеся истины [1, 2]. Попробуем взглянуть на проблему более или менее свежим взглядом: что нам известно из выполненных в последние 10 лет крупных исследований, и можем ли мы, с одной стороны, говорить о движении вперед, с другой стороны – предложить некоторую стратегию для решения наиболее сложной части задачи – лечения рецидива глиобластомы? Существенный интерес в мире к проблеме лечения первичных, да и метастатических опухолей центральной нервной системы (ЦНС), который возник в 2000‑е годы, безусловно, связан с появлением темозоломида и организацией международного мультицентрового исследования III фазы: «Сопутствующая с лучевой тера12

пией и адъювантная химиотерапия (ХТ) темозоломидом в лечении пациентов с впервые выявленной глиобластомой – рандомизированное исследование III фазы» [3]. Чтобы всем нам было проще понимать, что это за исследование, поясним. 573 пациента в возрасте от 18 до 70 лет, у которых в результате удаления опухоли или стереотаксической биопсии впервые был установлен диагноз глиобластомы, рандомизировались на 2 группы: одним проводилась только лучевая терапия (ЛТ) в дозе 60 Гр, по 2 Гр на фракцию, 5 дней в неделю (кроме выходных) в течение 6 недель, другим – одновременно с этой ЛТ назначался темозоломид в дозе 75 мг / м2 ежедневно в течение 6 недель, а затем через 28 дней по окончании ЛТ продолжалось лечение в режиме 5 дней приема темозоломида в дозе 150–200 мг / м2, 23 дня перерыв – всего 6 циклов. Главным результатом данного исследования стало достоверное увеличение показателей общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости у больных, получавших темозоломид, в сравнении с больными, не получавшими темозоломида.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Следует признать, что сами по себе показатели выживаемости все‑таки оказались не слишком высокими для обеих рандомизированных групп: медиана ОВ составила 14,6 мес в группе, получавшей ЛТ плюс одно­временно темозоломид, и 12,1 мес в группе, получавшей только радиотерапию (p < 0,001 по log-rank test). Двухлетняя выживаемость составила 26,5 и 10,4 % соответственно. Медиана без прогрессирования составила 6,9 мес с ЛТ плюс темозоломид (95 % доверительный интервал (ДИ) 5,8–8,2) и 5,0 мес (95 % ДИ 4,2– 5,5) у пациентов, получавших только радиотерапию (p < 0,001 по log-rank test). На основании данного исследования химиолучевая терапия (ХЛТ) с темозоломидом стала стандартом в первой линии лечения больных с глиобластомой. С другой стороны, было еще раз показано, что пациенты с глиобластомой в среднем переживают немногим более года от момента установления диагноза, причем половину этого времени – с прогрессированием болезни. Из прогностических факторов, анализированных в данном исследовании (радикальность операции, RPA-классы, возраст и др.), наиболее значимым оказался статус метилирования гена метил-гуанин-метил­ трансферазы (MGMT) в опухоли. Этот ген в норме ­вырабатывает соответствующий фермент, который репарирует поврежденные метилированием участки ­реплицирующейся ДНК, так что опухолевые клетки продолжают делиться. Если же ген метилирован, то фермент не вырабатывается и алкилирующие агенты (в частности, темозоломид) достигают своей цели – прерывают процесс деления опухолевых клеток, выводя их в апоптоз. Разница в показателях выживаемости оказалась весьма существенной: 2‑летняя выживаемость составила 46 % у больных с метилированным геном, получавшим темозоломид, и только 9,6 % у больных с неметилированным геном MGMT. При более позднем анализе данных (оценка отдаленных результатов) было выявлено, что наилучший прогноз отмечен у пациентов RPA III класса (то есть моложе 60 лет с хорошим функциональным статусом) при наличии метилирования гена в опухоли и получивших ХЛТ с темозоломидом [4, 5]. Другим масштабным исследованием в нейроонкологии стал проект “AVAglio” – «Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцент­ ровое исследование фазы III по изучению применения бевацизумаба в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией с последующей терапией бевацизумабом и темозоломидом в сравнении с применением плацебо в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией с последующей терапией плацебо и темозоломидом у пациентов с впервые выявленной глиобластомой» [6]. Нарочно приводим полное название исследования, поскольку рассчитываем на читателей с разной профессиональной специализацией – от нейрохирургов, для

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

многих из которых само понятие рандомизированного исследования все еще не до конца ясно, до онкологов, говорящих главным образом на ставшем традиционным языке доказательной медицины, и рассчитываем также на врачей-радиологов, которые идеологически ближе к общим онкологам, но, пусть простят меня радиологи, часто увлекаются чисто техническими возможностями современных методов ЛТ. Так вот, позволив себе такое отступление, обозначим обсуждаемое исследование как «Авастин в дополнение к ХЛТ с темозоломидом у больных с впервые выявленной глиобластомой» и сократим для удобства ­использования в тексте в аббревиатуру AVAglio. 921 пациент в возрасте от 18 до 70 лет, у которых в результате удаления опухоли или стереотаксической биопсии впервые был установлен диагноз глиобластомы, рандомизировались на 2 группы – часть пациентов по­ лучала бевацизумаб (Авастин) в дозе 10 мг / кг каждые 2 недели, другая получала вместо бевацизумаба плацебо. Базовым лечением в обеих группах была ХЛТ с темо­ золомидом: ЛТ в дозе 60 Гр, по 2 Гр на фракцию, 5 дней в неделю (кроме выходных) в течение 6 недель, с одновременным ежедневным приемом темозоломида в дозе 75 мг / м2, а затем через 28 дней по окончании адъювантной терапии темозоломидом в режиме 5 дней приема темозоломида в дозе 150–200 мг / м2, 23 дня перерыв. Назначение Авастина или плацебо производилось «слепым» методом – ни исследователи, ни пациенты не знали, использовался Авастин или плацебо. Окончательные результаты этого исследования опубликованы в текущем году и оказались несколько неожиданными: •• объективный ответ на лечение был достоверно выше в группе с использованием Авастина (p < 0,0001) в сравнении с плацебо; •• добавление Авастина к ХЛТ с темозоломидом значительно увеличивает БРВ больных с впервые диагностированной глиобластомой – на 4,4 мес, в сравнении с группой без бевацизумаба 10,6 мес (+ Авастин) и 6,2 мес (+ плацебо) (отношение рисков (ОР) 0,64, 95 % ДИ 0,55– 0,74, p < 0,0001); •• не получено объективных данных в пользу увеличения медианы ОВ 16,8 мес (+ Авастин) и 16,7 мес (+ плацебо) (ОР 0,88, 95 % ДИ 0,76–1,02, p = 0,0987); •• показано существенное преимущество по показателям качества жизни у больных с использованием авастина в сравнении с группой плацебо. Мы намеренно выделили выводы о показателях БРВ и ОВ: из этой информации следует, что в группе, получавшей плацебо, то есть фактически получавшей только ХЛТ с темозоломидом, выживаемость от момента рецидива до гибели пациентов почти вдвое превышает выживаемость от диагноза до рецидива и вообще оказалась значительно выше, чем в данных исследования Stupp. Возникает вопрос: за счет чего? Если 13

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

посмотреть на популяционные данные включенных в оба исследования пациентов, то они вполне сравнимы по всем показателям – возрасту, проценту оперированных / биопсированных пациентов, функциональному статусу, RPA-классам, соотношению больных с метилированным геном MGMT в опухоли. Значит, объяснение не в «популяционной выборке». Мы предложим следующую версию. Из этических соображений соблюдения интересов пациентов, на момент выхода из исследования (регистрации прогрессирования болезни) данные о рандомизации расслеплялись. То есть и лечащие врачи, и пациенты получали информацию об использовании бевацизумаба или плацебо до этого момента. Официальных данных о том, какое лечение больные получали после окончания лечения, не опубликовано. Мы можем ориентироваться на собственный опыт: все больные, которые были включены в наших центрах в это исследование, после расслепления данных и информации о получении плацебо, по поводу рецидива опухоли получали бевацизумаб. Позволим себе предположить, что и другие исследователи во многих центрах поступали аналогично. Это, по крайней мере, является логичным объясне­ нием необычно большой продолжительности жизни от момента рецидива болезни до гибели в исследовании Avaglio. Далее мы постараемся аргументировать свои соображения данными по показателям выживаемости с использованием бевацизумаба и без такового у больных с рецидивом глиобластомы. Какие возможности в лечении рецидива глиобластомы есть в нашем распоряжении? Стандартными методами лечения больных с глиобластомой являются хирургия, ЛТ и ХТ (точнее – противоопухолевая лекарственная терапия, но для краткости мы будем использовать термин ХТ). Эти же подходы используются, зачастую не слишком упорядоченно, в лечении рецидива глиобластомы. Попробуем ­разобраться, доказана ли польза в виде увеличения показателей выживаемости для каждой из этих опций. Роль повторной операции в лечении рецидива глиобластомы Поскольку пациенты с глиобластомой в основном наблюдаются нейрохирургами, выбор в пользу удаления при рецидиве делается в повседневной практике достаточно часто. Однако при внимательном анализе данных, доступных в научной литературе, складывается впечатление, что наши надежды на повторное удаление опухоли в смысле улучшения показателей выживаемости не вполне оправданны.

A. A. Brandes et al. на ESMO в 2012 г. привели данные ретроспективного исследования по больным с глио­ бластомой, наблюдавшихся между 01 / 2005 и 06 / 2010 [7].

14

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Критериями включения в исследование были: возраст ≥ 18 лет; функциональный статус 0–2; ХТ при прогрессировании болезни после ХЛТ с темозоломидом, доступность данных относительно 2‑й прогрессии. Результаты представлены в табл. 1. Таблица 1. Данные исследования A. A. Brandes et al. (2012) n = 232 MGMT, статус метилирования

Всего в анализе из них: метилированный неметилированный

165 62 103

Возраст

Медиана (интервал)

52 (18–77)

Лечение рецидива

Повторная операция + ХТ ХТ

102 (44 %) 130 (66 %)

Медиана ОВ от момента первого рецидива

Повторная операция + ХТ ХТ без хирургии

9,6 7,6

p = 0,3

Как видим из приведенных данных, не было получено достоверных различий в показателях выживаемости в группах больных, которым выполнена повторная операция и не выполнена повторная операция. При мультивариантном анализе также не выявлено достоверного влияния на выживаемость повторной операции (p = 0,11). Влияли следующие факторы: возраст (p = 0,001), MGMT-метилирование (p = 0,002), 6‑месячная БРВ (p = 0,0001). Медиана времени между первой и повторной операцией составила у больных с метилированным MGMT 19,3 мес, с неметилированным MGMT – 13 мес (p = 0,001).

M. E. Oppenlander et al. проанализировали данные 170 пациентов с рецидивом супратенториальной глио­ бластомы, получавших лечение в Неврологическом институте Барроу с 2001 по 2011 г. [8]. Медиана наблюдения составила 22,6 мес, и ни один пациент не выпал из последующего анализа. Все пациенты исходно были впервые оперированы по поводу глиобластомы, затем получали стандартную ХЛТ с темозоломидом. При возникновении рецидива измерялся объем опухоли. Средний предоперационный объем опухоли составил 26,1 см3. После повторной резекции медиана после­ операционного объема опухоли составила 3,1 см3, что соответствует 87,4 % радикальности. Медиана ОВ была 19,0 мес, медиана без прогрессирования после ререзекции – 5,2 мес. При мультивариантном анализе предикторами выживаемости были следующие: функциональный статус (шкала Карновского), радикальность повторной резекции (р = 0,0001). Однако сопряженным с объемом резекции оказалось также нарастание неврологического дефицита. Следует отметить, что повторно были оперированы около 40 % больных с рецидивом глиобластомы, то есть данная работа указывает на важность отбора больных для повторного удаления,

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

с учетом в том числе риска нарастания неврологического дефицита. Некоторые авторы для оценки возможной пользы от повторной резекции глиобластомы предлагают использование собственных шкал, также основываясь на функциональном статусе больного, инвазии срединных структур и / или эпендимы бокового желудочка, времени от начала болезни до прогрессии. Роль повторной ЛТ в лечении рецидива глиобластомы Повторная ЛТ в последние годы, с бурным развитием технических возможностей оборудования для ЛТ, становится, так же как и хирургия, довольно популярной лечебной опцией в попытке контроля опухолевого роста при рецидиве глиобластомы. Однако всерьез этот вопрос до настоящего времени не изучался в проспективных рандомизированных мультицентровых исследованиях. Приведем мнения приглашенных к такой дискуссии экспертов, которая состоялась в рамках конференции, посвященной вопросам лечения опухолей ЦНС в Праге в мае 2013 г. (табл. 2). Как видим, оба эксперта высказывали схожие аргументы, иногда прямо противоположные. Попробуем разобраться. С точки зрения клинической, у повторной ЛТ могут быть существенные ограничения: время с момента первой ЛТ (должно быть не менее 6 мес), возможный объем облучения (у части больных – слишком большой), общие правила повторного облучения – «не включать в 80 % изодозный объем перифокальную зону» (в отличие от первичного облучения, но ведь это зона инфильтрации – тогда зачем вообще использовать этот локальный метод лечения?).

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

ЛТ (включая радиохирургию) может быть весьма важной. Мы имеем в виду прежде всего истинно локальные рецидивы опухолей небольшого объема, возникшие через достаточно значительный промежуток времени от первичной ЛТ. Оказывается, такой отбор пациентов приводит к улучшению контроля опухолевого роста. Так, P. Ciammella et al. приводят результаты собственного исследования, в котором именно такая категория больных с рецидивом глиобластомы была подвергнута повторной ЛТ в режиме стереотаксической радиотерапии с гипофракционированием и для этой группы получили высокие показатели выживаемости от момента рецидива – 33 недели, в сравнении с 17 неделями без использования ЛТ (правда, в иной категории пациентов!) [9]. Подтверждения указанным данным можно найти и в других схожих публикациях. Так что повторная ЛТ может быть использована, но только у ограниченной категории больных – с истинно локальными («не протяженными») рецидивами опухоли, возникшими не ранее чем через 6–8 мес от основного первого курса лечения. Все‑таки для глиобластомы ЛТ – это не системный, а локальный метод лечения, применение которого вообще исходно ограничено распространенностью опухоли, а при всех возможных вариантах рецидива (распространение на мозолистое тело, противоположное полушарие, новые очаги в ипсилатеральном или контралатеральном полушариях, редко – распространение по оболочкам головного и спинного мозга) – тем более. Не стоит забывать и об исходно ограниченных возможностях ЛТ в контроле опухолевого роста: если после первой ЛТ до рецидива прошло не слишком много времени, значит она была неэффективна? Зачем тогда ее использовать снова?

Таблица 2. Повторная ЛТ при глиобластоме: за и против Pro (B. Baumert) Медиана ОВ (ретроспективные данные) 9–11 мес Собственные данные: преимущества в выживаемости у пациентов с повторной ЛТ Клиническая стабилизация у 60–70 % пациентов Допустимая кумулятивная доза (ЛТ линия 1 + ЛТ линия 2) 100 Гр Собственные данные: лучевой некроз только в 6 % ­случаев Может быть полезна в выборочной группе пациентов с учетом прогностически значимых факторов

Contra (M. Brada)

Нет проспективных данных «за» Самих исследований много – 2 десятилетия Плохая переносимость Осложнения: лучевой некроз, ­необходимость в непрерывной кортикостероидной терапии, ухудшение качества жизни Есть другие, более эффективные подходы к лечению рецидива ­глиобластомы: прежде всего – таргетная терапия с бевацизумабом

С другой стороны, приведем ситуации, когда роль специальных современных методов стереотаксической

Роль противоопухолевой лекарственной терапии в лечении рецидива глиобластомы Итак, мы остановились на вопросах возможностей и ограничений повторного удаления опухоли и повторной ЛТ. А есть ли какие‑то резервы в лекарственной терапии при рецидиве глиобластомы? Если обратиться просто к списку противоопухолевых лекарств, для которых доказана активность в отношении глиобластомы, он окажется не таким уж и длинным: нитрозопроизводные (ломустин, нимустин, фотемустин), производные платины (карбоплатин, цисплатин), темозоломид, иринотекан, бевацизумаб (Авастин). Осталось разобраться, какие же препараты из этого списка могут улучшить прогноз нашей тяжелой категории пациентов? В табл. 3 представлены данные основных иссле­ дований эффективности ХТ рецидива глиобластомы: час­тота объективного ответа на лечение невысока, медиана времени до прогрессирования составляет от 1,8 до 3,3 мес, медиана ОВ – 5,5–8,9 мес [5, 10, 11].

15

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Таблица 3. ХТ рецидива глиобластомы Исследование

Препарат

6‑мес БРВ, %

Ответ на лечение, %

Медиана БРВ (мес)

Медиана ОВ (мес)

Lamborn, 2008

n = 437 не TMZ / n = 291 TMZ / n = 146

9 28

НД НД

1,8 3,3

5,8 8,9

Wong, 1999

CCNU

15

n / a

Yung, 2000

TMZ / n = 112 PCB / n = 113

21 8

5 5

2,7 2

7 5,5

Примечание. НД – нет данных, TMZ – темозоломид, CCNU – ломустин, РСВ – прокарбазин

Таблица 4. Режимы терапии рецидива глиобластомы на основе бевацизумаба (Авастина) Автор

Lai, 2011

Friedman, 2009

Дизайн / изучаемая популяция

TMZ в первой линии

Режим антиангиогенной терапии

n

Ответ на лечение (%)

БРВ 6 мес (%)

Мед БРВ (мес)

Фаза II

Да

10 мг/кг в/в каждые 2 недели иринотекан 125 мг/м2

82

ПО: 2 ЧО: 29 37,8 %

50,3

5,6

1-й рецидив: n = 69; 2-й рецидив: n = 16

Да

10 мг/кг в/в каждые 2 недели

85

ПО: 1 ЧО: 23 28,2 %

42,6

4,2

8,8

Мед ОВ (мес) 9,3

Kreisl, 2009

1-й рецидив; медиана возраста: 53 г; средний КК: 90

Да

10 мг/кг в/в каждые 2 недели (28-дневный цикл)

48

ПО: 1 ЧО: 16 35,4 %

29

3,7

7,2

Raizer, 2010

Фаза II

Да

15 мг/кг в/в каждые 3 нед.

50

НД

25

НД

6,5

Ретроспект, 2005–2008. Возраст 36–70 лет

Да

10 мг/кг в/в каждые 2 недели (14-й цикл)

50

ЧО: 21 42 %

42

10

8,5

Chamberlain, 2010

Примечание. НД – нет данных, TMZ – темозоломид, КК – коэффициент Карновского, в/в – внутривенно, CCNU – ломустин, ПО – полный ответ (если не указано, значит – не было), ЧО – частичный ответ, % – ПО + ЧО в процентах к общему числу больных, БРВ 6 мес – 6-месячная безрецидивная выживаемость, Мед БРВ – медиана безрицидвной выживаемости, Мед ОВ – медиана общей выживаемости.

Существенное увеличение показателей времени до прогрессирования и ОВ были получены сначала в пилотных, а затем в исследованиях III фазы с использованием новых схем лечения на основе препарата бевацизумаб (Авастин): H. S. Friedman (2009), T. N. Kreisl (2009), J. J. Raizer (2010), M. C. Chamberlain (2010) представили данные, свидетельствующие о высокой частоте объективного ответа на лечение этой тяжелой категории больных (от 28 до 42 %), а также высоких показателей времени до прогрессирования (медиана от 3,1 до 5,6 мес), 6‑месячная БРВ составила от 25 до 50,1 %, медиана ОВ – от 6,2 до 9,2 мес (табл. 4) [12–15]. Использовались 2 основных режима лечения: бевацизумаб в дозе 10 мг / кг каждые 2 недели в монотерапии или в комбинации с иринотеканом в дозе 125 мг / м2 каждые 2 недели. Результаты этих исследований стали основанием для регистрации показаний препарата бевацизумаб (Авастин) FDA в США в 2009 г. для лечения рецидива глиобластомы. С ноября 2009 г. применение бевацизумаба у больных 16

с глиобластомой зарегистрировано Минздравсоцразвития в нашей стране [16, 17]. В 2010 г. мы опубликовали собственные данные по использованию бевацизумаба у больных с глиобластомой: лечение проводилось 34 взрослым больным с первым рецидивом глиобластомы. 23 больных получили ХТ в режиме Авастин + иринотекан – дни 1‑й, 14‑й; 11 больным лечение проведено в режиме Авастин + темозоломид (200 мг / м2 – дни 1–5‑й, 23 дня перерыв, эти пациенты не получали темозоломид в первой линии лечения). Медиана времени до прогрессирования в этих группах составила 7,8 и 8,8 мес соответственно (медиана ОВ к моменту сбора данных не была определена). Медиана ОВ – 10,5 и 10,8 мес, соответственно. Частота оъективных ответов (полный ­ответ + частичный ответ) – 33 и 69 % соответственно [16, 17]. Если сравнить между собой данные использования ХТ и антиангиогенной терапии на основе бевацизумаба, то можно сделать вывод, что на сегодня терапия бевацизумабом – метод выбора в лечении больных с ре-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Таблица 5. Различные режимы антиангиогенной терапии рецидива глиобластомы Автор

Ahluwalia, 2011 Batchelor, 2010

Дизайн / изучаемая популяция

Фаза III, мультицентровое, двойное слепое, рандом. 1:2:2. Ср. возр.: 54 г.

TMZ в первой линии

Да

Режим антиангиогенной терапии

n

CCNU 110 мг/м2 1р/6 нед + плацебо или CED 30 мг/д или CED 20 мг/д + CCNU 110 мг/м2 1р/6 нед

65 131 129

de Groot, 2011

Wen, 2010

Reardon, 2008

Gilbert, 2012

Фаза II, 1-й рец. Ср. возр: 55 л.; Средний КК: 90

Да

Фаза II, рандом. Ср. возр.: 55 л.

34 % получали ААГ; 2-й рецидив: 34 %

НД

Фаза II, рандом. Ср. возр.: 52 г.

Да (99 %)

Фаза II, рандом., монотерапия. Ср. возр.: 54 г.

НД

Ответ на лечение (%)

БРВ 6 мес (%)

Мед БРВ (мес)

Мед ОВ (мес)

ЧО: 5 7,7 % ПО: 1 ЧО: 17 13,7 % ПО: 2 ЧО: 19 16,3 %

24,5

2,73

9,8

16

3,1

8,0

34,5

4,2

9,4

Aflibercept 4 мг/кг в/в 1 раз в 2 недели

42

ЧО: 7 14,6 %

7,7

2,8

9,1

XL184 – 125 мг внутрь ежедневно или 175 мг

78

НД

> 25

НД

НД

CIL в/в 500 2 р/нед или 2000 мг,

41 40

ЧО: 2 (4,9 %) ЧО: 5 (12,5 %)

10 15

НД

6,5 9,9

CIL в/в 500 или 2000 мг × 3 (дни –8, –4, and –1), затем резекция, затем 2000 мг2/нед

26

НД

12

1,9

НД

46

21

Примечание. НД – нет данных, ср. возр. – средний возраст, рандом. – рандомизированное, КК – коэффициент Карновского, в/в – внутривенно, CCNU – ломустин, 1 р/6 нед – 1 раз в 6 недель, CED – cediranib (cediranib, aflibercept, XL 184, cilengetid – экспериментальные антиангиогенные препараты), CIL – cilengitid, ПО – полный ответ (если не указано, значит – не было), ЧО – частичный ответ, % – ПО + ЧО в процентах к общему числу больных.

цидивом глиобластомы. Следует также отметить, что бевацизумаб у значительной части больных позволяет или снизить, или полностью отменить кортикостероидную терапию [18]. Мы бы не хотели обойти вниманием и другие исследования антиангиогенных препаратов (табл. 5) [19–24]. Получены схожие с режимами на основе бевацизумаба показатели ответа на терапию, БРВ и ОВ у больных с рецидивом глиобластомы, но по разным причинам (высокая токсичность, недостаточное число параллельных исследований и др.) ни один из представленных в табл. 5 препаратов не зарегистрирован для использования при глиобластоме. Собственные данные лечения рецидива глиобластомы Мы провели ретроспективный анализ результатов лечения 94 больных с рецидивом глиобластомы, которые были впервые оперированы в НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко (далее – ИНХ) с января 2010 г. по декабрь 2011 г. Медиана возраста – 51 год (20–73 года), соотношение мужчин и женщин примерно равное – 50: 44. Только 4 пациентам была для верификации первичного диагноза выполнена стереотаксическая био­ псия опухоли, в остальных случаях – выполнялось удаление опухоли.

У всех больных, включенных в настоящее исследование, была при первой операции верифицирована глиобластома больших полушарий головного мозга: в случаях, когда больной не был оперирован в нашей клинике, морфологические препараты пересматривались в лаборатории патоморфологии ИНХ. Все больные взрослые (18 лет и старше) были консультированы на разных этапах в группе ХТ опухолей ЦНС ИНХ. Из исходных данных в табл. 6 по включенным пациентам видно, что только половина наших пациентов получила в качестве первой линии лечения стандартную ХЛТ (несмотря на то что всем были выданы соответствующие рекомендации после первой операции). Медиана наблюдения за больными с момента рецидива составила 12 мес (5–24 мес). Медиана (или лучше среднее время – так как здесь у всех рецидив) времени до прогрессирования – 9,3 мес. Среднее время от выявления рецидива до последних сведений о статусе больного – 11,37 мес. Медиана ОВ с момента первичной верификации диагноза – 22,13 мес (73 больных живы, 21 умер). Повторная операция выполнена 26 больным из этой группы, из них 9 умерли, 17 живы. Медиана ОВ от момента рецидива составила 10,3 мес. Повторная операция не выполнялась 68 больным, 14 умерли, 54 живы, медиана ОВ от момента рецидива составила 11,3 мес, 17

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

р = 0,129 (то есть не выявлено достоверных различий в показателях выживаемости). Таблица 6. Общие данные по больным с рецидивом глиобластомы (НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, 2014) Повторная операция (n = 26)

Без повторной операции (n = 68)

Возраст (медиана, лет)

49

51

Время от первой операции до рецидива (медиана, дни)

314

294

Статус Карновского (медиана)

70

70

14 (53 %) 7 (27 %)

57 (84 %) 8 (12 %)

5 (22 %)

3 (4 %)

ЛТ после рецидива Повторная ЛТ Гамма-нож Кибер-нож Гипофракционирование

10 (38 %) 7 (27 %) 1 (4 %) 2 (8 %)

4 (6 %) 1 1 2

ХТ после рецидива бевацизумаб + / – иринотекан без бевацизумаба не было

11 (43 %) 9 (35 %) 6 (22 %)

42 (61 %) 19 (28 %) 7 (11 %)

Лечение после первой операции ХЛТ с темозоломидом ( %) ЛТ без ХТ, затем темозоломид или PCV ЛТ без ХТ

Рисунок представляет данные по выживаемости от момента рецидива опухоли в виде кривых Каплана – Майера: красная кривая – у больных, которым выполнена повторная операция, и синяя – без повторной операции. В целом статистически достоверных различий в обеих группах не выявлено, то есть не выявлено преимущества в выживаемости у больных, подвергнутых повторному удалению опухоли. Общая выживаемос ть больных в завис имос ти от выполнения/невыполнения повторной операции Complete

Censored

Cumulative Proportion Surviving

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Оценка показателей выживаемости в группе погибших больных: максимальная продолжительность жизни (МПЖ) составила у повторно оперированных больных – 12,45 мес, у не оперированных – 10,07 мес. Наилучшие показатели выживаемости в этой группе анализа – у больных, повторно оперированных и получавших ­бевазумаб (Авастин) после повторной операции: МПЖ – 14,17 мес (но без достоверных различий, видимо, в силу небольшого числа пациентов в каждой группе). Современные критерии оценки ответа опухолей мозга на противоопухолевую терапию Еще на одном аспекте, связанном с использова­ нием антиангиогенных препаратов при лечении глиобластомы, хотелось бы остановиться. Дело в том, что в процессе проведения описанных выше исследований было выявлено, что у части больных, получающих бевацизумаб, несмотря на уменьшение контрастируемой части опухоли, нарастает неврологическая симптоматика и увеличивается зона гиперинтенсивного магнитнорезонансного (МР) сигнала в режимах T2 и T2‑FLAIR. Таким образом, использовавшиеся ранее критерии Макдональда ответа опухоли мозга на лечение (основанные на изменении размеров контрастируемой части опухоли как произведения наибольших поперечных диаметров) [25], оказались неприменимыми при таком лечении. Следует также отметить, что и ранее были сложности с применением критериев Макдональда к оценке динамики опухолей мозга, неравномерно накапливающих контраст или вовсе неконтрастируемых (например, глиомы grade II–III по действующей классификации ВОЗ). Была создана группа экспертов, назвавшая себя «Response Assessment Neurooncology» group (нейроонкологическая группа по оценке ответов на лечение), или RANO, которая предложила новые подходы к оценке эффектов терапии у нейроонкологических больных [26]. Учитываются изменение размеров конт­ растируемой части опухоли (количественно), изменение размеров области гиперинтенсивного сигнала в режиме T2‑FLAIR, появление новых очагов, использование кортикостероидов, изменение в неврологическом статусе. Подходы к оценке событий представлены в табл. 7. На первый взгляд, таблица довольно сложная, но без использования таких критериев невозможна ни точная оценка непосредственных событий (ответ опухоли на лечение, стабилизация или прогрессирование), ни определение рецидива опухоли и, соответственно, правильная оценка времени до прогресси­ рования, да и вообще определение тактики лечения ­пациента с опухолью головного мозга.

Время, нед повторная операция была повторной операции не было

Результаты лечения больных с рецидивом глиобластомы

18

Обсуждение и резюме Вернемся к началу нашей статьи: за счет чего в группе, получавшей плацебо, то есть фактически по-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

3’2014

Таблица 7. Критерии RANO эффективности лечения опухолей мозга Критерий

Полный ответ

Частичный ответ

Стабилизация

Прогрессирование

нет

ê

< 50 % ê < 25 % 

≥ 25 % 

стаб. или ê

стаб. или ê

стаб. или ê



Новые очаги

нет

нет

нет

есть

Кортикостероиды

нет

стаб. или ê

стаб. или ê

НД

стаб. или 

стаб. или 

стаб. или 

ê

все

все

все

любой (хотя бы 1)

T1 + Gd (наличие очага) T2 / FLAIR

Клинический статус Необходимо для критерия

лучавшей только ХЛТ с темозоломидом, выживаемость от момента рецидива до гибели пациентов почти вдвое превышает выживаемость от диагноза до рецидива и вообще оказалась значительно выше, чем в данных исследования Stupp? Мы высказали свое предположение: за счет использования бевацизумаба во 2‑й линии лечения. Помимо представленных выше данных, как изменились в последние годы возможности контроля опухоли у больных с рецидивом глиобластомы с появлением и использованием бевацизумаба, можно привести еще некоторые аргументы. По данным официальных опухолевых реестров США, с момента регистрации бевацизумаба для лечения рецидива глиобластомы в 2009 г. достоверно увеличились показатели выживаемости этой категории больных. Косвенно эти данные подтверждаются данными крупных клинических центров: A. Lai (2011) привел данные о лечении больных с глиобластомой в университетской клинке Лос-Анджелеса, медиана составила 20,6 мес, а все больные получали при рецидиве бевацизумаб. D. Ruiz-Sanchez et al. в 2012 г. опубликовали аналогичные данные по анализу лечения больных с глиобластомой в университетской клинике Овьедо: выживаемость больных, получавших при рецидиве бевацизумаб, оказалась достоверно выше, чем в группе, не получавшей антиангиогенной терапии, – 19,6 мес и 14,8 мес соответственно, при этом все больные в первой линии лечения получали ХЛТ с темозоломидом [27]. Если же учесть также данные НИИ нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, то примерная картина динамики медианы выживаемости больных с глиобластомой будет следующей: от 12,6 мес в работах А. В. Голанова (1999, «до темозоломида») и 12,5 мес – Г. Л. Кобякова (1998), до 17,6 мес – Г. Л. Кобяков с соавт. (2010, ХЛТ с темозоломидом, «до бевацизумаба»), и 21,5 мес – в нашей серии больных с рецидивом глиобластомы [1, 2, 4–6, 28]. Для наглядности представим эти данные в виде простой табл. 8. Как видно из табл. 8, в последнее десятилетие отмечается тенденция к увеличению медианы выживаемости больных с глиобластомой, а в последние не-

Таблица 8. Показатели выживаемости больных с глиобластомой Лечение

Медиана ОВ, мес

Г. Л. Кобяков, 1998

ЛТ + PCV

12,5

А. В. Голанов, 1999

ЛТ + / – PCV

12,6

R. Stupp, 2005 [29]

ХЛТ + TMZ

14,6

ХЛТ + TMZ “+ / -“ Bev

16,2

А. Lai, 2011

ХЛТ + TMZ + Bev*

21,1

D. Ruiz-Sanchez, 2012

ХЛТ + TMZ + Bev**

19,6

Г. Л. Кобяков, 2014

ХЛТ + TMZ + Bev**

21,5

Автор, год

O. Chinot, 2014

Примечание. PCV – прокарбазин + ломустин + винкристин, TMZ – темозоломид, Bev – бевацизумаб, * – бевацизумаб в первой линии лечения или при рецидиве, ** – бевацизумаб при рецидиве.

сколько лет, по данным различных авторов, увеличение продолжительности жизни нельзя не связать с использованием бевацизумаба (вероятно, во 2‑й линии лечения). Так, A. Lai et al. при анализе данных, полученных в сравнительном исследовании использования бевацизумаба в 1‑й линии лечения в дополнение к ХЛТ, или только ХЛТ, отмечают, что 56 (51 %) больных из 110 получили бевацизумаб при рецидиве глиобластомы, что, вероятно, и повлияло на увеличение ОВ в группе больных «без бевацизумаба». Следует также добавить, что использование бевацизумаба позволяет у значительной части больных с глиобластомой снизить или полностью отменить кортикостероидную терапию, то есть, с одной стороны, улучшить качество жизни этой сложной категории пациентов, а, с другой стороны, оставить резерв симптоматической терапии на время рецидива после использования антиангиогенной терапии. J. J. Vredenburgh et al.: половина больных с рецидивом глиобластомы получали на момент начала антиангиогенной терапии бевацизумабом постоянную кортикостероидную терапию. Около 20 % из них удалось полностью отменить кор19

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

тикостероидную терапию, а еще 40 % существенно снизить дозы [30]. Возвращаясь к цели наших рассуждений, хотелось бы представить желательный современный алгоритм лечения больных с глиобластомой. В первой линии лечения – удаление опухоли с последующей ХЛТ с темозоломидом, повторными курсами адъювантной ХТ ­темозоломидом (6 при полном ответе на лечение, при хорошем контроле остаточной опухоли – до прогрессирования). Больные с рецидивом опухоли должны быть оценены консилиумом экспертов для определения показаний к повторной резекции (только в случаях, когда возможна нейровизуализационно «тотальная» резекция), специальным методам лучевой терапии (больные с доказанным локальным рецидивом опухоли,

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

когда радиохирургия или гипофракционная радиотерапия потенциально охватывает область рецидива полностью). Наконец, из лекарственной терапии 2‑й линии на сегодня, на наш взгляд, нет альтернатив режимам на основе антиангиогенной терапии бевацизумабом. На всех этапах лечения необходима регулярная оценка (не реже 1 раза в 2–3 месяца) нейровизуализационных данных (МРТ головного мозга в режимах Т1, Т2, Т2 FLAIR, Т1 + Gd, в аксиальной проекции и при необходимости – в других плоскостях), которые следует оценивать в динамике в соответствии с критериями RANO. Такой подход уже сегодня позволяет достичь определенного успеха в контроле этой сложной опухоли, а новые методики и технологии требуют последовательного изучения в рамках клинических исследований.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Голанов А. В. Глиобластомы больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влияющие на прогноз. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1999. 44 с.

2. Кобяков Г. Л. Химиотерапия в комплексном лечении больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. 44 с.

3. Stupp R., Hegi M. E., Mason W. P. et al.

Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5‑year analysis of the EORTCNCIC trial. Lancet Oncol 2009;10:459–66.

4. Lai A., Tran A., Nghiemphu P. L. et al.

Phase II study of bevacizumab plus temozolomide during and after radiation therapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2011 Jan 10;29(2):142–8.

5. Lamborn K. R., Yung W. K., Chang S. M. et al.; North American Brain Tumor Consortium. Progression-free survival: an important end point in evaluating therapy for recurrent high-grade gliomas. Neuro Oncol 2008 Apr;10(2):162–70.

6. Chinot O. L., Wick W., Mason W. et al.

Bevacizumab plus radiotherapytemozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2014;370(8):709–22.

7. Brandes A. A., Bartolotti M., Franceschi E. Second surgery for recurrent glioblastoma: advantages and pitfalls. Expert Rev Anticancer Ther 2013 May;13(5):583–7.

8. Oppenlander M. E., Wolf A. B., Snyder L. A. et al. An extent of resection threshold for recurrent glioblastoma and its

20

risk for neurological morbidity. J Neurosurg 2014 Apr;120(4):846–53.

9. Ciammella P., Podgornii A., Galeandro M. et al. Hypofractionated stereotactic radiation therapy for recurrent glioblastoma: single institutional experience. Radiat Oncol 2013 Sep 25;8(1):222.

10. Wong E. T., Hess K. R., Gleason M. J. et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999 Aug;17(8):2572–8.

11. Yung W. K., Albright R. E., Olson J. et al.

A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000 Sep;83(5):588–93.

12. Friedman H. S., Prados M. D., Wen P. Y. et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma.

J Clin Oncol 2009;27(28):4733–40.

13. Kreisl T. N., Kim L., Moore K. et al.

Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma.

J Clin Oncol 2009;27:740–5.

14. Raizer J. J., Grimm S., Chamberlain M. C. et al. A phase 2 trial of single-agent bevacizumab given in an every-3‑week schedule for patients with recurrent high-grade gliomas. Cancer 2010 Nov 15;116(22):5297–305.

15. Chamberlain M.C. What role should ­cilengitide have in the treatment of glioblastoma? J Clin Oncol 2010 Nov 20;28(33).

16. Кобяков Г. Л., Смолин А. В. Новые стратегии в лечении злокачественных глиом: краткий обзор научных публикаций ежегодного съезда общества нейроонкологии(SNO 2010) в Монреале. Фарматека 2011;7.

17. Смолин А. В., Кобяков Г. Л., ­Конев А. В. и др. Возможности антиангио­ генной терапии при рецидивах глиом ­высокой степени злокачественности. Фарматека 2009;18.

18. Vredenburgh J. J., Desjardins A., Herndon J. E. et al. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 2007;13:1253–9.

19. Ahluwalia M. S., Wen P. Y. Antiangiogenic therapy for patients with glioblastoma: current challenges in imaging and future directions. Expert Rev Anticancer Ther 2011 May;11(5):653–6.

20. Batchelor T. T., Duda D. G., di Tomaso E. et al. Phase II study of cediranib, an oral ­pan-vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2010 Jun 10;28(17):2817–23.

21. de Groot J. F., Lamborn K. R., Chang S. M. et al. Phase II study of aflibercept in recurrent malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium study. J Clin Oncol 2011 Jul 1;29(19): 2689–95.

22. Gilbert M. R., Kuhn J., Lamborn K. R. et al. Cilengitide in patients with recurrent glioblastoma: the results of NABTC 03–02, a phase II trial with measures of treatment delivery. J Neurooncol 2012 Jan; 106(1):147–53.

23. Reardon D. A., Fink K. L., Mikkelsen T. et al. Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginineglycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2008 Dec 1;26(34):5610–7.

24. Wen P. Y. American Society of Clinical Oncology 2010: report of selected studies

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

from the CNS tumors section. Expert Rev Anticancer Ther 2010 Sep;10(9):1367–9.

25. Macdonald D. R., Cascino T. L., Schold S. C. Jr et al. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990;8:1277–80.

26. Wen P. Y., Macdonald D. R., Reardon D. A. et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010;28:1963–72.

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

27. Ruiz-Sánchez D., Calero M. A., Sastre-Heres A. J. et al. Effectiveness of the bevacizumab-irinotecan regimen in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme: Comparison with other secondline treatments without this regimen. Oncol Lett 2012 Nov;4(5):1114–8.

28. Кобяков Г. Л., Борисов В. И., ­Абсалямова О. В. и др. Химиолучевая ­терапия с темозоломидом больных ­глиобластомой. Фарматека 2008;18.

29. Stupp R., Mason W. P., van den Bent M. J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987–96.

30. Vredenburgh J. J., Cloughesy T., Samant M. et al. Corticosteroid use in patients with glioblastoma at first or second relapse treated with bevacizumab in the BRAIN study. Oncologist 2010;15(12): 1329–34.

21

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Сопроводительная терапия больных после эндоскопических операций на гортани Е. Н. Новожилова1, О. В. Ольшанская2, А. Ж. Хотеев1, А. П. Федотов1, А. А. Евграфов2 Московская городская онкологическая больница № 62; ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России, Москва 1

2

Контакты: Елена Николаевна Новожилова E-Novozhilova@yandex.ru

В статье представлен опыт сопроводительной терапии больных после эндоскопических операций на гортани, накопленный в отделении опухолей головы и шеи МГОБ № 62. Эндоларингеальные операции выполнялись с помощью роботизированного CO2‑лазера и с использованием альтернативных способов искусственной вентиляции легких. Рассмотрены методы купирования реактивных изменений в тканях, вызванных воздействием лазера, с помощью различных групп фармацевтических препаратов. Учитывается как возможность ­побочных эффектов применения отдельных препаратов, так и их потенциальное взаимовлияние. Отмечена высокая эффективность ­современных ингаляционных систем (PARI), обеспечивающих доставку необходимых доз медикаментов в короткое время и с минимальными потерями, а также позволяющих регулировать их дисперсность в зависимости от применяемого препарата. Ключевые слова: роботизированный лазер, эндоларингеальная хирургия, сопроводительная терапия, ингаляционные системы Accompanying therapy in patients after endoscopic laryngeal surgery E. N. Novozhilova1, O. V. Olshanskaya2, A. Zh. Khoteev1, A. P. Fedotov1, A. A. Evgrafov2 Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow 1

2

The paper describes the experience with accompanying therapy in patients after endoscopic laryngeal surgery, which has been gained at the Unit of Head and Neck Tumors, Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two. Endolaryngeal operations have been performed using robotic CO2 laser and alternative modes of mechanical ventilation. Methods for abolishing laser-induced reactive tissue changes with different groups of pharmaceuticals are considered. Both the possible side effects of some drugs and their potential interaction are taken into account. The high efficacy of current inhalation systems (PARI) delivering the required doses of medicaments over a short period of time and with minimal losses and regulating their dispersion in relation to the drug used is noted.

Key words: robotic laser, endolaryngeal surgery, accompanying therapy, inhalation systems

Лазерная хирургия начала широко применяться в оториноларингологии в 70‑х годах прошлого столетия. Oskar Kleinsasser (c 1973 по 1996 г. директор Университетской ЛОР-клиники в Марбурге) в течение десятилетий основательно занимался хирургическим ­лечением больных раком гортани. В тесном сотрудничестве с Dr. Karl Storz (1911–1996) им были разработаны многие инструменты, отвечающие также требованиям современной эндоларингеальной техники [1]. Интересен факт, что первоначально O. Kleinsasser отрицательно относился к СО2‑лазеру в микрохирургии гортани. Такую позицию он занял в силу того, что ткани в области лазерного разреза были резко изменены, что объяснялось уровнем развития лазерной техники того времени. Указанные тканевые реакции были несовместимы со стремлением O. Kleinsasser к максимальной точности патоморфологической оценки удаленных тканей. В настоящее время лазерная хирургия доброкачественных и злокачественных опухолей гортани является широко применяемым методом лечения, а лазерная техника достигла высокого совершенства [2–6].

22

В ноябре 2013 г. в клинике опухолей головы и шеи МГОБ № 62 запущен в работу роботизированный СО2‑лазер AcuPulse (Израиль – США). Система имеет максимальную мощность 40 Вт и относится к последнему поколению хирургических лазеров. Трубка СО2‑ла­зера возбуждается постоянным током и генерирует лазерный луч инфракрасного диапазона. Используемый нами лазер представляет собой роботизированный комплекс, состоящий из операционного микроскопа, видеокамеры и монитора. Лазерная установка обладает длиной волны 10,6 мкм (10 600 нм) и работает в невидимой части спектра. За счет совокупности физических характеристик система обладает минимальным эффектом карбонизации тканей и может работать в нескольких режимах: СW (Continuous Wave), Pulser, SuperPulse. При помощи компьютерной системы хирург может изменять мощность излучения, глубину и форму воздействия луча на ткани в соответствии с клинической ситуацией. В настоящее время эндоларингеальные операции проводятся в условиях общей анестезии. Наибольшей

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

сложностью является проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Традиционная интубация трахеи полимерными трубками стандартных размеров оказывается неприемлемой в связи с опасностью воспламенения при работе лазером и невозможностью создания доступного операционного поля. В этой связи для обеспечения вентиляции широкое применение нашла высокочастотная струйная вентиляция [7, 8]. Однако использование для этой цели однокатетерной методики высокочастотной ИВЛ аппаратом «Бриз» оказалось малоэффективным вследствие достаточно быстрого развития гиперкапнии. Альтернативным способом обеспечения ИВЛ мы сочли применение интубации трахеи фольгированными трубками малого диаметра 5–6 мм, что позволяло обеспечить поддержание оксигенации в физиологических пределах и доступ для хирургических манипуляций. Однако данный способ также имеет ряд недостатков – это высокое давление в дыхательных путях, невозможность обеспечить адекватную ИВЛ у пациентов с высокой массой тела, временные ограничения для работы хирурга и потенциальная вероятность гипоксических и гиперкапнических состояний. В настоящее время оптимальным решением проблемы является применение специальных высокочастотных струйных вентиляторов Monsoon (Acutronic) и TwinStream (Carl Reiner), которые имеют различные режимы вентиляции и обеспечивают неограниченную визуализацию операционного поля за счет отсутствия интубационной трубки, что делает более удобным хирургический доступ во время ларингоскопических исследований и операций. Реализация проведения струйной ИВЛ в высокочастотном (HFJetVentilation) или нормальночастотном (NFJetVentilation) режиме, а также их комбинации в режиме сочетанной высокочастотной поточной вентиляции – Method of Super-Imposed High Frequency Jet Ventilation® (SHFJetVentilation, HF + NF) дает возможность полностью контролировать как поступление кислорода, так и элиминацию углекислого газа и обеспечивает возможность безопасного применения лазера (отсутствие риска баротравмы). Кроме того, безопасность пациента обеспечивается непрерывным газовым анализом и мониторингом различных показателей. Таким образом, на сегодняшний день эндоскопические операции на гортани относятся к высокотехнологичным сложным хирургическим вмешательствам, требуют основательной подготовки как хирургов, так и анестезиологов, и ни в коем случае не должны рассматриваться как «более простая хирургия» по сравнению с открытыми операциями. Кроме того, даже врачи, имеющие большой опыт лазерной хирургии, часто испытывают сложности в случаях, когда возможно обеспечить лишь минимально приемлемый обзор для удаления опухоли, а степень

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

функциональных нарушений приближается к максимально допустимой границе [9]. В отделении опухолей головы и шеи МГОБ № 62 к настоящему времени накоплен опыт лечения 63 больных с использованием лазерной установки Lumenis, включающей цифровой микроманипулятор Digital AcuBlade. Следует отметить, что применение данной системы позволяет проводить органосохранное лечение пациентов в онкологической клинике и довольно быстро реабилитировать их после хирургических вмешательств. Ранее слово «лазер» в среде хирургов ассоциировалось со словом «ожог тканей». При использовании современного СО2‑лазера повреждающий эффект на ткани минимальный, но в процессе работы мы пришли к пониманию, что после эндоскопических операций требуется соблюдение определенных принципов послеоперационного терапевтического ведения больных. Это обусловлено тем, что необходимо быстро купи­ ровать неизбежные реактивные изменения в тканях и обеспечить быструю реабилитацию больных [10]. По нашим наблюдениям, практически сразу после хирургического вмешательства в зоне удаленной опухоли возникают элементы острого воспаления – отек, гиперемия, увеличенное количество слизи. Механизм изменений в эпителии гортани и бронхах морфологически и клинически условно можно разделить на 4 периода: 1. Воспаление – увеличение числа клеток воспаления и их активация; увеличение продукции медиаторов воспаления, нарушение баланса протеаз и антипротеаз; колонизация микроорганизмов.

2. Мукоцилиарная дисфункция – гиперсекреция бронхиальной слизи.

3. Структурные изменения – гиперплазия бокаловидных клеток, гипертрофия слизистых желез.

4. Фаза эпителизации – восстановление эпителия. По итогам наблюдений за 63 больными, прооперированными с использованием лазера, мы пришли к выводу, что после лазерных эндоскопических операций на гортани требуется применение комплекса мероприятий, обеспечивающих быстрое заживление операционной зоны. Этот комплекс состоит из следующих компонентов: 1. Муколитические препараты, изменяющие физические свойства секрета путем уменьшения его вязкости: – смачиватели, снижающие поверхностное натяжение (например тилоксапол); – вещества, способствующие активации муколитически действующих ферментов (например N-ацетил­ цистеин (АЦЦ)).

2. Протеолитические ферменты и энзимы.

3. Гипертонические растворы (хлорида натрия и др.)

4. Секреторные препараты, повышающие эффективность мукоцилиарного отношения [11]: 23

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

– стимуляторы b-2‑адренорецепторов (например тербуталин); – теофиллин; бензиламины; эфирные масла; – кортикостероиды и антигистаминные препараты.

5. Диуретики. Существует мнение, что диуретики благотворно влияют на физические свойства слизи, блокируя абсорбцию Na+. При лекарственном воздействии необходимо учитывать возможные побочные эффекты отдельных фармакологических препаратов. В частности, установлено, что сочетание муколитических и противокашлевых агентов может способствовать застою мокроты. Неферментные муколитики в комплексе с антибиотиками снижают возможность регулирования концентрации последних с опасностью превышения их необходимого уровня, а сочетание муколитиков с протеолитическими ферментами или щелочными растворами обуславливает инактивацию этих средств [12]. Определенные преимущества имеют комбини­ рованные ингаляционные препараты (симпатомиметик + холинолитик). Они воздействуют на различные отделы бронхов (холинолитики влияют на проксимальные, а симпатомиметики на дистальные отделы). В одном препарате сочетаются более быстрое начало действия (симпатомиметик) и более продолжительный эффект (холинолитик). При выраженных проявлениях бронхообструктивного синдрома могут использоваться симпатомиметики короткого действия (сальбутамол, фенотерол). Действие этих препаратов наступает быстро, но они имеют ряд побочных эффектов со стороны сердечно-сосу­ дистой системы (тахикардия, нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления). Кроме того, с возрастом чувствительность рецепторов к симпатомиметикам снижается. Применение пероральных теофиллинов также требует внимания в отношении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и возможного судорожного синдрома при передозировке. Перспективным направлением в терапии больных после лазерных операций является использование антагонистов лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст и монтелукаст). Лейкотриены синтезируются тучными клетками, эозинофилами, участвующими в поддержа-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

нии воспаления и бронхоконстрикции. Препараты этой группы блокируют синтез арахидоновой кислоты, увеличивают просвет бронхов, ослабляют бронхиальную гиперреактивность и воспаление дыхательных путей. Всем пациентам после эндоскопических операций на гортани показано применение антибиотиков. В качестве эмпирической терапии могут быть рекомендованы препараты широкого спектра действия – амоксициллин / клавулановая кислота, кларитромицин, мокси­ флоксацин. Длительность терапии антибиотиками должна составлять не менее 5–7 дней. К выбору антибиотика предъявляются следующие требования: высокая эффективность в отношении микроорганизма, высокая концентрация в респираторной системе, удобство применения, минимальный риск побочных эффектов. Перспективно также внедрение в практику комбинированных лекарственных препаратов, сочетающих антимикробное, противовоспалительное и местное гипосенсибилизирующее действие, а также обладающих сосудосуживающим действием на слизистую оболочку дыхательных путей [3]. Мы считаем, что для ведения больных после эндоскопических операций на гортани абсолютно показано использование современных ингаляционных систем. Они обеспечивают доставку необходимой дозы медикамента в короткое время и с минимальными потерями, а также позволяют регулировать дисперсность в зависимости от применяемого препарата. В нашей клинике мы широко используем ингаляционные системы PARI, имеющие насадки для рта и трахеостомы. Система отличается тем, что подаваемое лечебное ­вещество вдыхается больным порционно (в пульси­ рующем режиме) в виде теплого аэрозоля. Установка позволяет использовать как солевые растворы, так и эфирные масла, антибиотики и противогрибковые препараты. Резюмируя все вышесказанное, мы считаем, что эндоларингеальные лазер-хиругические вмешательства требуют тщательно спланированной после­дующей сопроводительной терапии, направленной на быстрое купирование симптомов воспаления верхних дыхательных путей и обеспечивающей быструю эпителизацию операционной зоны.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Kleinsasser O., Stell P. M. Microlaryngoscopy and endolaryngeal microsurgery: technique and typical findings.

University Park Press, 1979.

2. Плужников М. С., Рябова М. А., ­Карпищенко С. А. и др. Особенности ­лазерной хирургии в оториноларинголо-

24

гии. Вести Сев.‑Зап. отделения Акад. мед.‑техн. наук. 2001;5:167–79.

3. Латышева Т. В., Шубина О. В. Бронхо-Ваксом. Лечение заболеваний бронхолегочной системы. Русский медицинский журнал 2005;13(21):1438–42.

4. Плужников М. С, Лопотко А. И., Рябова М. А. Лазерная хирургия в оториноларингологии. Минск: ПП «Аналм»: БДП, 2000.

5. Соколов В. В. Эндоскопическая ­диагностика и лечение ранних форм рака дыхательных путей и пищеварительного

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

тракта. В кн.: Руководство по онкологии. Под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. М.: ООО «Медицинское ­информационное агентство», 2008.

6. Соколов В. В., Гладышев А. А., ­Телегина Л. В. и др. Возможности гибкой видеоэндоскопической техники при эндоларингеальной хирургии ­предрака и раннего рака гортани. Голова и шея 2014;2:26–33.

7. Barakate M., Maver E., Wotherspoon G., Havas T. Anaesthesia for microlaryngeal and laser laryngeal surgery: impact of subglottic

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

jet ventilation. J Laryngol Otol 2010 Jun;124(6):641–5.

8. Fritzsche K., Osmers A. [Anesthetic management in laryngotracheal surgery.

High-frequency jet ventilation as strategy for ventilation during general anesthesia]. Anaesthesist 2010 Nov;59(11):1051–61.

9. Werner J. A. 14th International Laser Course in Otorhinolaryngology, Head & Neck Surgery and 1st Course on Transoral Robotic Surgery (TORS). Marburg, Germany: 01–03.09.2013.

10. Gallo A., de Vincentiis M., Manciocco V. et al. CO2‑laser cordectomy for early-stage glottic carcinoma: a long-term follow-up of 156 cases. Laryngoscope 2002;112(4):298–302.

11. Шмелев Е. И. Хронический ­обструктивный бронхит. В кн.: Хроническая обструктивная болезнь ­легких. Под ред. А. Г. Чучалина. М, 1998. С. 402.

12. Чучалин А. Г. Стандарты по диагностике и лечению больных ­хронической обструктивной болезнью легких. М.: Атмосфера, 2005.

25

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Консервативное термохимиолучевое лечение местно-распространенного рака гортани А. В. Орлова ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск Контакты: Анастасия Владимировна Орлова anastasiaorlova311@gmail.com

Самостоятельная термохимиолучевая терапия (ТХЛТ) проведена 31 больному раком гортани (Т3–4N0–3M0). Лучевую терапию (ЛТ) проводили в 2 этапа по схеме 1 + 1 Гр (с интервалом 4–5 ч) 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 50–52 Гр с 2‑недельным перерывом после СОД 30–32 Гр (1‑й этап). Локальную гипертермию осуществляли 2 раза в неделю перед 2‑й фракцией ЛТ в количестве 3–6 сеансов. В дни проведения локальной гипертермии 2‑я фракция ЛТ повышалась до 3 Гр. Курсы полихимиотерапии сочетали с ЛТ в начале каждого этапа лечения. Полный ответ первичной опухоли наблюдали у 25 (80,6 %) пациентов, частичный ответ – у 6 (19,3 %). Из 12 больных с N1–3 полный ответ метастазов выявлен у 5 (41,7 %) человек, частичный – у 5 (41,7 %). Пятилетняя общая выживаемость при Т3N0 равнялась 88,2 %, Т4N1–3 – 62,1 %. Локальный контроль при Т3 составил 88,2 %, при Т4–77,8 %, регионарный контроль при N1– 3–33,3 %. Поздний отек слизистой оболочки гортани развился у 4 (12,9 %) больных, перихондрит – у 3 (9,7 %). Ключевые слова: рак гортани, лучевая терапия, гипертермия, полихимиотерапия Conservative thermochemoradiation treatment for locally advanced laryngeal cancer A. V. Orlova Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk Independent thermochemoradiation therapy was performed in 31 patients with laryngeal cancer (Т3–4N0–3M0). A radiotherapy (RT) regimen (1 + 1‑Gy) was conducted in 2 steps (at 3–5‑hour intervals) 5 times weekly up to a cumulative focal dose (CFD) of 50–52 Gy at a 2‑week interval after a CFD of 30–32 Gy (Step 1). Local hyperthermia was carried out twice weekly before the second RT fraction in 3– 6 sessions. On the days of local hyperthermia, the second RT fraction was increased up to 3 Gy. Combination chemotherapy cycles were combined with RT at the start of each treatment step.

Complete and partial responses of a primary tumor were observed in 25 (80.6 %) and 6 (19.3 %) patients, respectively. Out of 12 patients with N1–3 tumors, there were 5 (41.7 %) and 5 (41.7 %) persons who showed complete and partial responses, respectively. Five-year overall survival was 88.2 % for patients with Т3N0 and 62.1 % for those with Т4N1–3. The local control of T­3 and T4 was 88.2 and 77.8 %, respectively; the regional control of N1–3 was 33.3 %. Late laryngeal edema and perichondititis developed in 4 (12.9 %) and 3 (9.7 %) patients, respectively.

Key words: laryngeal cancer, radiotherapy, hyperthermia, combination chemotherapy

Введение Основным методом лечения местно-распростра­ ненного рака гортани является комбинированный с рас­ ширенным удалением органа. Однако такой подход значительно ухудшает перспективы социальной реабилитации и качество жизни больных. В ряде случаев возможность оперативного воздействия ограниченна из‑за отказа больного от операции, общесоматических противопоказаний или прорастания опухоли в соседние органы и ткани. В этой связи дальнейшее совершенствование и разработка новых консервативных методов лечения данной категории пациентов является актуальной задачей в онкологии. Целью исследования было изучение эффективности консервативного лечения больных местнораспро­стра­ненным раком гортани с использованием 26

лучевой терапии (ЛТ), локальной гипертермии и полихимиотерапии. Материалы и методы Термохимиолучевая терапия (ТХЛТ) как самостоя­ тельный метод лечения была применена у 31 больного раком гортани (Т3–4N0–3M0). ЛТ проводили в 2 этапа по схеме 1 + 1 Гр (с интервалом 4–5 ч) 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 50–52 Гр с 2‑недельным перерывом после 1‑го этапа лечения (СОД 30–32 Гр). Причиной проведения самостоятельного курса ТХЛТ была высокая радиочувствительность опухоли, которую определяли после 1‑го этапа лечения, или отказ больного от операции. В день проведения ­гипертермии облучение планировали по схеме 1 + 3 Гр. Локальную гипертермию в количестве 3–6 сеансов

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

(в среднем 4 сеанса) осуществляли емкостным методом на установке «Супертерм ЭП-40» (40,68 МГц). Максимальная температура в опухоли колебалась от 41,3 до 43,8 °С, продолжительность сеанса – от 40 до 70 мин. Курсы полихимиотерапии сочетали с ЛТ в начале каждого этапа по схеме: винкристин (1,4 мг / м2 в 1‑й день), цисплатин Ф (20 мг / м2–2, 3, 4‑й дни), блеомицетин (10 мг / м2–5‑й, 6‑й дни), циклофосфан (200 мг / м2–7‑й, 8‑й дни). Результаты Ранние лучевые реакции на слизистой оболочке гортани проявились в виде островкового или сливного пленчатого эпителиита. Островковый пленчатый эпителиит зарегистрирован в 8 (25,8 %) случаях, сливной – в 23 (74,2 %). Лучевой эпидермит в виде выраженной эритемы имел место у 14 (45,2 %) пациентов, сухой и мокнущий – у 17 (54,8 %). Статистических различий в выраженности ранних лучевых реакций по количеству проведенных сеансов гипертермии и СОД ЛТ не выявлено. Непосредственные результаты лечения как первичной опухоли, так и регионарных метастазов зависели от распространенности процесса. Полный ответ первичной опухоли при Т3 наблюдали у 11 (57,9 %) из 19 больных, при Т4 – у 5 (41,7 %) из 12, частичный – у 8 (42,1 %) и 6 (50 %) соответственно. Прогрессирование было выявлено только в 1 случае при Т4. Из 7 пациентов с регионарными метастазами N1–2 полный и частичный ответ отмечен у 4 (57,1 %) и 2 (28,6 %) соответственно, у 1 (14,3 %) больного – стабилизация, тогда как из 5 пациентов с N3 у 3 (60 %) наблюдался частичный ответ, у 2 (40 %) – стабилизация. Пятилетняя общая выживаемость в целом по группе составила 72,2 %, в то время как для больных

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

с Т3N0–3 она была равна 77,8 %, с Т4N0–3–59,8 %, со средней продолжительностью жизни 46,7; 53,3 и 35,7 мес соответственно. В течение этого срока наблюдения локальный контроль для всех больных (Т3–4) составил 85,8 %, в отдельности для Т3–88,5 % и Т4–81,8 %, со средним сроком продолжительности 43,9; 50,1 и 34,6 мес соответственно. Достоверных различий меж­ ду частотой неудач местного контроля над первичной опухолью и числом сеансов гипертермии и СОД ЛТ не выявлено, хотя некоторая тенденция к этому просматривалась. Результаты лечения метастазов в регионарных лимфатических узлах зависели от их объема. Для 5‑летнего наблюдения регионарный контроль при N1 равнялся 66,7 %, при N2–50 % и при N3–0 %, со средней продолжительностью времени данного показателя 41,7; 32,3 и 8,8 мес соответственно. Следует отметить, что в эти сроки у 1 больного с исходной N0 через 2 года после лечения появился метастаз в лимфатических узлах. Поздние лучевые повреждения гортани в виде оте­ка слизистой оболочки и перихондрита диагностированы у 4 (12,9 %) больных. Оба вида повреждений были выявлены у 3 (9,7 %) пациентов, у 1 они ограничились поздним отеком. Выводы ТХЛТ является перспективным методом консервативного лечения больных с местно-распространенным раком гортани. Результаты лечения зависели от стадий заболевания. Непосредственно после лечения объективный ответ первичной опухоли получен у 100 % больных при распространенности Т3 и у 91,7 % – при Т4. Такой эффект для регионарных метастазов с N1–2 наблюдали в 100 % случаях, с N3 – у 60 %.

27

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Особенности течения и лечения фолликулярного рака щитовидной железы М. А. Енгибарян, Ю. В. Ульянова, А. А. Барашев ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону Контакты: Марина Александровна Енгибарян mar457@yandex.ru

В статье приводится клиническое наблюдение фолликулярного рака щитовидной железы (РЩЖ). Макроскопически и микроскопически фолликулярный рак часто неотличим от фолликулярной аденомы, что создает определенные трудности в дифференциальной диагностике и определении тактики лечения. Описан редкий случай контрлатерального единичного метастаза в трубчатую кость фолликулярного РЩЖ с длительным анамнезом заболевания, указаны сложность до-, интра- и послеоперационной ­диагностики, а также возможности хирургического лечения. Ключевые слова: рак щитовидной железы, метастаз, хирургическое лечение Follicular thyroid cancer: course and treatment M. A. Engibaryan, Yu. V. Ulyanova, A. A. Barashev Rostov Research Oncology Institute, Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don The paper gives a clinical observation of follicular thyroid cancer. The latter is frequently indistinguishable from follicular adenoma macroscopically and microscopically, which gives rise to certain difficulties in differential diagnosis and treatment policy. It describes a rare case of a contralateral metastasis from follicular thyroid cancer to the tubular bone with a long history of the disease and indicates the complexity of pre-, intra-, and postoperative diagnosis and the possibilities of surgical treatment.

Key words: thyroid cancer, metastasis, surgical treatment

Рак щитовидной железы (РЩЖ) в структуре онкологической заболеваемости составляет 0,4–2,0 %. Распространенность РЩЖ составляет 0,5–4 случая на 10 000 населения, выявляемых ежегодно, соотношение заболевших женщин и мужчин составляет 2,3: 1; средний возраст больных – 40–50 лет. Отдаленные метастазы при РЩЖ встречаются в 7–11 % случаев. К высокодифференцированным карциномам щитовидной железы (ЩЖ) относят папиллярный и фолликулярный типы, которые составляют 90–95 % всех случаев РЩЖ [1–4]. Фолликулярный РЩЖ – дифференцированная злокачественная опухоль из фолликулярного эпителия. Его доля в структуре злокачественных новообразований ЩЖ составляет около 10–15 %. Пяти- и десятилетняя выживаемость составляет 85–95 % и 70–86 % соответственно. Обычно заболевание протекает бессимптомно и проявляется в виде узла в ЩЖ. При пальпации определяется эластичный узел, смещающийся при глотании. Несмотря на обширные научные исследования, проблема диагностики, в том числе и интраоперационной, фолликулярного РЩЖ остается актуальной. Макроскопически и микроскопически фолликулярный рак часто неотличим от фолликулярной аденомы, что создает определенные трудности в дифференциальной диагностике, а следовательно, в определении 28

тактики лечения. Фолликулярный РЩЖ метастазирует преимущественно гематогенно в легкие, кости, головной мозг и другие органы. Отдаленные метастазы диагностируются приблизительно у 11–20 % больных. При этом менее половины из них определяется на момент установления диагноза, большая часть выявляется спустя достаточно длительный период от момента начала специфического лечения. Метастазы в легких у большинства больных сопровождаются генерализацией заболевания. Метастазы в костях чаще бывают множественными, имеют остеолитический характер, чаще локализуются в плоских костях (позвонки, ребра, кости таза и черепа). Для метастазирования в кости характерно медленное прогрессирование. Основным этапом лечения фолликулярного РЩЖ является хирургический. Минимальный объем хирургического вмешательства – удаление пораженной доли с перешейком ЩЖ. В послеоперационном периоде в зависимости от гистотипа опухоли и наличия регионарных и отдаленных метастазов проводятся лучевая терапия, радиойодтерапия, гормонотерапия, химиотерапия (в качестве паллиативного метода). С целью продемонстрировать сложность диагностики и выбора тактики лечения фолликулярного РЩЖ приводим следующее клиническое наблюдение.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Рис. 1. Макропрепарат

Рис. 2. Замещение дефекта эндопротезом

Больная М., 1965 года рождения, поступила в отделение опухолей головы и шеи РНИОИ 27.09.2013 с жалобами на опухоль на шее, боли в области правого плеча. Из анамнеза – опухоль на шее заметила около 15 лет назад, к врачу не обращалась, лечилась народными средствами, опухоль постепенно увеличивалась в размерах, нарушений глотания и охриплость больная не отмечает.

13.08.2013 после падения у больной диагностирован перелом правой плечевой кости; по месту жительства выполнена иммобилизация. При осмотре – лимфатические узлы шеи не увеличены, в проекции левой доли имеется узел до 6 см в диаметре, плотной консистенции, ограниченно подвижный, безболезненный, смещающийся при глотании; при непрямой ларингоскопии – трахея смещена вправо, легкий парез левой голосовой складки; имеется ограничение подвижности правой руки, в области правого плеча имеется болезненная припухлость, кожа без признаков воспаления. Рентгенограмма органов грудной клетки от 16.09.2013 – в легких без очагов, корни дифференцируются, синусы свободны. Ультразвуковое исследование от 17.09.2013 – объемное образование в проекции левой доли ЩЖ (6,2 × 4,3 × 7,2); магнитно-резонансная томография (МРТ) правого плеча от 19.09.2013 – МР-картина характерна для метастатического поражения правой плечевой кости с патологическим переломом хирургической шейки; радиоизотопная диагностика от 18.09.2013 – сцинтиграфические признаки локальных остеодеструктивных изменений костей скелета верхней трети правой плечевой кости с переходом в область плечевого сустава (4,0 × 5,7 см);

пункционная биопсия опухоли ЩЖ (ц. а № 24582–3) – фолликулярная аденома на фоне зоба с кистообразованием. Электрокардиография от 30.09.2013 – левый передний гемиблок, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, гипертрофия левого желудочка, нельзя исключить фиброзные изменения задне-нижних отделов, признаки нарушения восстановительных процессов в субэндокарде передних отделов левого желудочка.

02.10.2013 выполнено хирургическое вмешательство на ЩЖ. Макропрепарат: опухоль до 7 см в диаметре, с толстой капсулой, занимает всю левую долю ЩЖ; на разрезе – ­гомогенное кашицеобразное содержимое желтоватого цвета (рис. 1). Результат гистологического исследования – атипичная аденома, фолликулярный рак с некрозами и инвазией в фиброзную капсулу железы и сосуды.

14.10.2013 выполнена трепан-биопсия в / 3 правой плечевой кости: цитологическое исследование – материал метастатического характера, морфологически соответствует злокачественному новообразованию из фолликулярного эпителия ЩЖ, фиброз, обилие макрофагов; гистологическое исследование – фрагменты компактной костной ткани, одиночные компоненты опухолевых клеток, метастаз.

08.11.2013 выполнена операция: резекция в / 3 правой плечевой кости с опухолью, замещение дефекта эндопротезом ProSpon (рис. 2). Гистологическое исследование – метастаз карциномы, вероятнее всего, ЩЖ. В послеоперационном периоде больной назначена лучевая терапия на область первичного очага и пути регионарного метастазирования. Данное наблюдение демонстрирует редкий случай контрлатерального единичного метастаза в трубчатую 29

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

кость фолликулярного РЩЖ с длительным анамнезом заболевания (15 лет), а также возможности хирургического лечения. Несмотря на разработанные стандарты

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

в диагностике и лечении РЩЖ, в некоторых случаях требуется индивидуальный подход при выборе лечебнодиагностической тактики.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Румянцев П. О. Рефрактерность высоко­дифференцированного рака щитовидной железы к лечению радиоактивным йодом. Опухоли головы и шеи 2013;3:11–5.

30

2. Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. 300 с.

3. Романчишен А. Ф. Хирургия щитовидной и околощитовидных желез. СПб.: ИПК «Вести», 2009. С. 259–283.

4. Румянцев П. О., Ильин А. А., Румянцева У. В., Саенко В. А. Рак щитовидной железы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 447 с.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Надкостница нижней челюсти как путь метастазирования плоскоклеточного орофарингеального рака Д. В. Сикорский1, С. О. Подвязников2, А. Н. Володин1, А. А. Чернявский3 ГБУЗНО «Нижегородский областной онкологический диспансер», филиал № 1; кафедра онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва; 3 кафедра онкологии, лучевой терапии, лучевой диагностики ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России 1

2

Контакты: Дмитрий Валентинович Сикорский sikorski-d@mail.ru

Надкостница нижней челюсти рассматривается как путь метастазирования плоскоклеточного орофарингеального рака. В основу данной работы положены клинические наблюдения над 152 больными местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком, которым проведена операция в составе комбинированного и комплексного лечения в ГБУЗНО «Нижегородский областной онкологический диспансер», филиал № 1, в период с 2005 по 2014 г. Из них у 9 (6 %) больных метастазы в надкостницу нижней челюсти были единственным проявлением прогрессии заболевания после окончания комбинированного и комплексного лечения. Метастазы в надкостницу нижней челюсти не были верифицированы до операции, также их реализация сопровождалась отсутствием локального рецидива и регионарного и отдаленного метастазирования. У всех 9 больных метастаз в надкостницу нижней челюсти локализовался в проекции ранее удаленной опухоли. В ситуации с проведением операции, сопровождающейся сегментарной резекцией нижней челюсти в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака, включение надкостницы нижней челюсти в удаляемый препарат является действенной мерой профилактики реализации микрометастазов опухоли в надкостнице, которые не могли быть диагностированы до операции. Таким образом, надкостницу нижней челюсти следует рассматривать как один из путей метастазирования плоскоклеточного орофарингеального рака, что необходимо учитывать при планировании операции в комбинированном и комплексном лечении больных местно-распространенными опухолями, а также у пациентов с рецидивом заболевания. Ключевые слова: надкостница, нижняя челюсть, сегментарная резекция, орофарингеальный рак The mandibular periosteum as a metastatic site for oropharyngeal squamous cell carcinoma D. V. Sikorsky1, S. O. Podvyaznikov2, A. N. Volodin1, A. A. Chernyavsky3 1 Branch One, Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary; Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3 Department of Oncology, Radiotherapy, Radiodiagnosis, Nizhny Novgorod State Medical Academy, Ministry of Health of Russia 2

The mandibular periosteum is regarded as a metastatic site for oropharyngeal squamous cell carcinoma. This investigation is based on the clinical observations of 152 patients with locally advanced and recurrent oropharyngeal carcinoma, who have undergone surgery as part of combined and combination treatment at the Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary (Branch One) in the period 2005 to 2014.

In 9 (6 %) patients of them, mandibular periosteal metastases were the only manifestation of disease progression after termination of combined and combination treatment. The metastases were not verified before surgery and their manifestation was not accompanied by a local relapse or regional and distant metastases. In all the 9 patients, the mandibular periosteal metastasis was located in the projection of a previously removed tumor. When the surgery was attended by segmental resection of the lower jaw in the combined and combination treatment of locally advanced or recurrent oropharyngeal carcinoma, the mandibular periosteum to be removed is an effective measure to prevent the spread of periosteal micrometastases that could not be diagnosed preoperatively. Thus, the mandibular periosteum should be considered to be one of the metastatic sites for oropharyngeal squamous cell carcinoma, which must be taken into account when planning an operation in the combined and combination treatment of patients with locally advanced and those with a disease recurrence.

Key words: periosteum, lower jaw, segmental resection, oropharyngeal carcinoma

Введение От техники выполнения сегментарной резекции нижней челюсти в ходе операции зависит не только частота послеоперационных осложнений, но и прежде всего радикальность проводимого хирургического лечения местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака в плане комбинированно-

го и ком­плексного подхода [1, 2]. Особенно важно это учитывать в случае массивной инфильтрации надкостницы прилежащей к ней опухолью. Важным с точки зрения абластики при сегментарной резекции нижней челюсти является включение в удаляемый препарат наряду с окружающими мягкими тканями и надкостницы, которая является грани31

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

цами футляра, в который заключена нижняя челюсть [3–5]. Также необходимо учитывать, что лимфоотток от нижней челюсти (в том числе и при поражении ее первичной опухолью) и прилежащих к ней мягких тканей осуществляется и через надкостницу нижней челюсти. Поэтому при выполнении многокомпонентных операций мы всегда стараемся сохранить связь препарата клетчатки шеи с надкостницей резецируемого участка нижней челюсти. Препарат при этом удаляется единым блоком без нарушений футлярной целостности (клетчатка шеи с лимфатическими узлами, первичная опухоль, сегмент нижней челюсти, покрытый надкостницей). Цель работы. Проанализировать частоту реализации микрометастазов в надкостницу нижней челюсти по окончании противоопухолевого лечения местнораспространенного и рецидивного орофарингеального рака. Материалы и методы. В основу данной работы положены клинические наблюдения над 152 больными плоскоклеточным орофарингеальным раком, которым проведена операция в составе комбинированного и ком­ плексного лечения в ГБУЗНО «Нижегородский област­ ной онкологический диспансер», филиал № 1 (до 2010 г. – ГУЗНО «Онкологический диспансер города Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2014 г. (табл. 1). Хирургическому лечению у большинства пациентов (n = 138) предшествовала лучевая терапия (ЛТ) (в том числе с индукционной химиотерапией (ХТ)) и одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ). Лекарственное лечение в виде 2 курсов индукционной ХТ и одновременной ХЛТ осуществлялось на основе комбинации препаратов платины (цисплатин, карбоплатин AUC-5, оксалиплатин) и 5‑фторурацила [6]. Дистанционная ЛТ проводилась путем дробного фракционирования ежедневно в суммарной очаговой дозе (СОД) 2 Гр 5 дней в неделю до СОД 40–50 Гр у 43 больных и СОД 60–70 Гр у 95 больных. Хирургическое лечение заключалось в проведении расширенных комбинированных операций, сопровождавшихся нарушением непрерывности дуги нижней челюсти (n = 75): сегментарная резекция нижней челюсти – 65 (табл. 2), срединная мандибулотомия как доступ к опухолям задней локализации – 10. У 87 больных операция выполнена без вмешательства на нижней челюсти: внутриротовым путем удалена первичная опухоль (n = 28), выполнено вмешательство на путях лимфооттока шеи по поводу регионарного метастазирования при излеченной первичной опухоли (n = 35), одномоментное удаление орофарингеальной опухоли с шейной лимфодиссекцией без нарушения непрерывности дуги нижней челюсти (n = 24). Без предшествовавшего лечения оперировано 15 больных с массивной костной деструкцией нижней челюсти на грани патологического перелома (рентгеноло-

Таблица 1. Локализация опухолевого процесса у больных, которым ­выполнена сегментарная резекция нижней челюсти

32

Локализация

Количество операций

Ротоглотка

51

Язык

42

Ретромолярная область

16

Дно полости рта

24

Губа и угол рта

8

Нижняя челюсть

5

Щека

6

Всего больных

152

гически – более 50 % высоты тела нижней челюсти). Также оперировано еще 3 больных старшей возрастной группы (80–85 лет) при наличии соматических противопоказаний к ХТ и ЛТ. Во всех случаях выполнения сегментарной резекции нижней челюсти (n = 65), которая выполнялась по показаниям [1], надкостница нижней челюсти обязательно включалась в препарат. Таким образом, мы стремились к максимальному снижению вероятности развития локальных рецидивов, более вероятных в случае сохранения надкостницы на щечном лоскуте или на тканях дна полости рта. Метастазы в регионарные лимфатические узлы встречались в исследовании у 77 больных, у 75 пациентов метастазов в лимфатические узлы шеи не было. По окончании противоопухолевого лечения у 9 больных в сроки 4–12 мес констатирована реализация ­микрометастазов опухоли в надкостнице нижней челюсти при отсутствии других опухолевых проявлений. В случаях локального рецидива в ряде случаев наблюдалось врастание в надкостницу опухолевого инфильтрата, вплотную прилежащего к нижней челюсти. Данный вид прогрессирования заболевания мы не счиТаблица 2. Границы при выполнении сегментарной резекции нижней ­челюсти Локализация

Количество операций

Середина и угол

16

Подбородочный отдел и угол

12

Задняя треть тела и экзартикуляция

11

Задняя треть тела и угол

10

Середина и экзартикуляция

9

Средняя треть и угол

7

Всего больных

65

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

3’2014

тали метастазом в надкостницу, а расценивали как местное распространение рецидива первичной опухоли. Наличие клеток плоскоклеточного рака в надкостнице нижней челюсти, исходно расположенной на расстоянии от первичной опухоли, без их непосредственного контакта, а также отсутствие локального рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования делают данный феномен достойным внимания, как значимый путь распространения опухолевых клеток, влияющий на отдаленные результаты противоопухолевого лечения. Проведен анализ расположения метастаза опухоли в надкостницу относительно отделов нижней челюсти в зависимости от локализации первичной опухоли (табл. 3). Таблица 3. Зависимость положения метастаза в надкостнице относительно локализации первичной орофарингеальной опухоли Локализация

Подбородочный отдел

Тело нижней челюсти

Всего

Ретромолярная область

0

2

2

Ротоглотка

0

2

2

Угол рта

1

2

3

Нижняя челюсть

1

1

2

Всего больных

2

7

9

Метастазы в надкостнице нижней челюсти располагались в подбородочном отделе у 2 больных и в теле нижней челюсти у 7 больных. Во всех случаях расположение метастаза в надкостницу соответствует проекции первичной опухоли относительно близлежащих отделов нижней челюсти.

Рис. 1. Внешний вид пациента до хирургического лечения в 2008 г.

а

б

Рис. 2. Вид больного в 2009 г. Состояние после предшествующего лечения. Микростома, свищ (а), метастаз в надкостницу тела нижней челюсти, сопровождающийся инвазией кожи подчелюстной области (б)

Клинический пример Больной Н. 67 лет (рис. 1). Диагноз в 2008 г.: плоскоклеточный рак угла рта T3N0M0 III стадии. Состояние после неоднократных сеансов криодеструкции (по инициативе пациента) и дистанционной ЛТ СОД 70 Гр. Существенной динамики на фоне лечения не было. В 2008 г. была выполнена резекция угла рта с реконструкцией пострезекционного дефекта местными тканями, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи слева. Послеоперационный период осложнился краевым некрозом перемещенных лоскутов с формированием наружного свища. Пациент обратился за медицинской помощью в 2009 г. Первичная опухоль излечена, отсутствие метастазов в ткани шеи слева и контрлатеральных лимфатических узлах, а также отсутствие отдаленных метастазов. После предшествующей операции имеются микростома, сопровождающаяся деформацией верхней губы с ее ротацией книзу, и упомянутый выше наружный свищ послеоперационного рубца (рис. 2а).

33

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Кроме того, констатирован метастаз плоскоклеточного рака в надкостницу средней трети нижней челюсти, осложненный патологическим переломом (рис. 2б). Из-за предшествовавшего фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи имеется уменьшение толщины подкожных тканей подчелюстной области, вследствие которого отмечено прорастание исходящим из надкостницы метастазом истонченного кожного покрова. По данным ортопантомографии (рис. 3) в подчелюстной области слева определяется костная деструкция тела нижней челюсти, осложненная патологическим переломом. Патологический перелом сопровождается смещением отломков нижней челюсти по оси вследствие нарушения непрерывности дуги нижней челюсти и тяги крыловидных мышц слева, дислоцирующих левый фрагмент нижней челюсти. Выполнена сегментарная резекция нижней челюсти [7] с включением в границы удаляемого препарата надкостницы нижней челюсти со «сквозной» резекцией щеки и тканей подчелюстной области, иссечение послеоперационных рубцов со свищом.

Образовавшийся дефект нижней челюсти имеет протяженность от второго резца до границы средней и нижней трети ветви нижней челюсти. Макропрепарат (рис. 4) демонстрирует измененную опухолевым процессом надкостницу, которая на значительном протяжении поражена изъязвившейся опухолевой тканью. Разрушение надкостницы опухолью привело к нарушению трофики кости, ее обнажению в полость рта, остеомиелиту и, как следствие, к патологическому перелому. Рубцы после предшествовавшей операции удалены с рассечением угла рта, что способствовало коррекции микростомы. Наружный свищ иссечен. Реконструкция дефекта выполнена дублированным пекторальным лоскутом (рис. 5–7). Из-за потребности в восстановлении большой площади эпителиального покрова (более 70 см2), а именно кожи щеки и подчелюстной области, слизистой оболочки полости рта, а также стыка кожи и слизистой оболочки в проекции угла рта, в пределы лоскута неизбежно включен сосково-арео­ляр­ ный комплекс [8]. Дуга нижней челюсти в ходе операции не восстанавливалась из‑за возможной опасности сдавления мышечной ножки пекторального лоскута. Также одной из причин отказа от реконструкции нижней челюсти была подвижность зубов III степени из‑за проведенной ранее ЛТ на фоне имевшегося пародонтита. В этой ситуации, сопровождающейся опасностью потери зубов даже при ­незначительной жевательной нагрузке, увеличение продолжительности операции у пожилого больного за счет реконструкции нижней челюсти было бы неоправданным операционным риском. Послеоперационный период без осложнений, послеоперационные раны зажили первично, несколько замедленно в связи с предшествовавшим противоопухолевым ­лечением. За время наблюдения после операции данных за рецидив нет.

Рис. 4. Макропрепарат

Результаты Из 152 больных плоскоклеточным орофарингеальным раком, включенных в исследование, у 9 (6 %) больных метастазы в надкостницу нижней челюсти были единственным проявлением прогрессии заболевания, проявившимся после окончания комбинированного и комплексного лечения. У 6 пациентов метастаз опухоли в надкостницу при излеченной первичной опухоли и при отсутствии регионарного и отдаленного метастазирования послужил показанием к проведению хирургического лечения из‑за предшествующей ЛТ СОД 60–70 Гр с исчерпанными радиологическими возможностями. ЛТ с полным излечением проведена по поводу метастаза в надкостницу у 1 больной, у которой ранее послеоперационные осложнения послужили причиной упущенности сроков проведения послеоперационной ЛТ.

Рис. 3. Ортопантомограмма до операции. Слева определяется костная деструкция в средней трети тела нижней челюсти, осложненная патологическим переломом

34

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Рис. 5. Пациент на 3‑и сутки после операции. Виден преходящий венозный застой в пекторальном лоскуте

Рис. 6. Реконструкция угла рта с восстановлением слизистой оболочки полости рта и покровных тканей лица кожей пекторального лоскута, замещение тканей щеки мышечной ножкой лоскута

Инкурабельными оказались метастазы в надкостницу нижней челюсти у 2 больных, которым по местному распространению, тяжести общего состояния в старшей возрастной группе оказалось невозможным проведение противоопухолевого лечения. Обсуждение У 9 больных причиной прогрессирования заболевания были метастазы в надкостницу нижней челюсти, которые не были верифицированы до операции, также

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Рис. 7. Внешний вид пациента через 2 года после выполнения операции. Адекватное смыкание ротовой щели. Сохраняется послеоперационный рубец между нижней губой и подбородочной областью после первой операции с пластикой местными лоскутами. От коррекции лоскута с иссечением сосково-арео­лярного комплекса пациент отказался

их реализация сопровождалась отсутствием локального рецидива и регионарного и отдаленного метастазирования. У всех 9 больных метастаз локализовался в проекции ранее удаленной опухоли (табл. 3). Из них у 1 больного – в сохраненной надкостнице после «поднадкостничной» резекции в стоматологическом стационаре по поводу первичного неодонтогенного плоскоклеточного рака нижней челюсти. Еще у одного больного метастаз в надкостницу локализовался в надкостнице нижней челюсти со стороны шеи. В ситуации с проведением операции, сопровож­ дающейся сегментарной резекцией нижней челюсти в комбинированном и комплексном лечении местнораспространенного и рецидивного орофарингеального рака, включение надкостницы нижней челюсти в удаляемый препарат является действенной мерой профилактики реализации микрометастазов опухоли в надкостнице, которые не могли быть диагностированы до операции. Заключение Таким образом, надкостницу нижней челюсти следует рассматривать как один из путей метастазирования плоскоклеточного орофарингеального рака, что необходимо учитывать при планировании операции в комбинированном и комплексном лечении больных местно-распространенными опухолями, а также у пациентов с рецидивом заболевания.

35

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Кропотов М. А. Хирургические в­ мешательства на нижней челюсти при раке слизистой оболочки полости рта. Сибирский онкологический журнал 2010;3:66–8.

2. Бржезовский В. Ж., Любаев В. Л., ­Хасанов Р. А. Выбор тактики лечения при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. ­Сибирский онкологический журнал 2010;3:58–9.

3. Матякин Е. Г. Клинические аспекты ­регионарного метастазирования рака

36

­ зыка и гортани. Дис. … д-ра мед. наук. я М., 1988. 347 с.

4. McGregor A.D., MacDonald D. G. Routes of entry of squamous cell carcinoma to the mandible. Head Neck Surg 1988; 10(5):294–301.

5. Shah J. P., Gil Z. Current concepts in management of oral cancer-surgery. Oral Oncol 2009;45 (4–5):394–401.

6. Мудунов А. М. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака слизистой ­оболочки полости рта: современные ­возможности и результаты. Сибирский онкологический журнал 2010;3:69–71.

7. Сикорский Д. В., Подвязников С. О., Володин А. Н., Чернявский А. А. ­Хирургические вопросы сегментарной ­резекции нижней челюсти в комбинированном и комплексном лечении местнораспространенного и рецидивного ­орофарингеального рака. Опухоли головы и шеи 2013;1:17–21.

8. Сикорский Д. В., Подвязников С. О., Володин А. Н. Реконструкция дефекта пекторальным лоскутом в хирургическом лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака. Опухоли головы и шеи 2014;2:19–24.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Паллиативное лечение больных с местно-распространенными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи с использованием термохимиотерапии М. А. Енгибарян ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону Контакты: Марина Александровна Енгибарян mar457@yandex.ru

В статье обсуждается возможность паллиативного лечения пациентов с регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи с использованием разработанного способа лечения. На основании анализа результатов лечения 115 пациентов установлено, что проведение локальной модифицированной термохимиотерапии целесообразно и позволяет улучшить непосредственные результаты лечения. Ключевые слова: злокачественные опухоли органов головы и шеи, регионарные метастазы, термохимиотерапия Palliative treatment using thermochemotherapy in patients with locally advanced regional metastases from malignant head and neck tumors M.A. Engibaryan Rostov Research Oncology Institute, Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don The paper discusses whether palliative treatment using a developed treatment option can be used in patients with regional metastases from malignant head and neck tumors. An analysis of the results of treating 115 patients has established that modified local thermochemotherapy should be performed, which can improve the immediate results of treatment.

Key words: malignant head and neck tumors, regional metastases, thermochemotherapy

На протяжении первых двух лет после завершения полного комплекса радикального лечения локорегионарное прогрессирование болезни у пациентов со злокачественными опухолями органов головы и шеи становится основной причиной перевода в IV клиническую группу [1, 2]. Целью нашей работы явилось улучшение результатов лечения больных IV клинической группы с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи путем применения локальной модифицированной термохимиотерапии (ТХТ) в качестве подготовительного этапа ­хирургического лечения. Клинические исследования были проведены у 115 пациентов с нерезектабельными регионарными метастазами злокачественных опухолей органов головы и шеи, находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Условием включения пациента в программу клинической апробации было выполнение всех нижеперечисленных требований: – наличие нерезектабельных регионарных метастазов; – принадлежность к IV клинической группе вследствие исчерпанности возможностей традиционных методов лечения;

– отсутствие признаков рецидива первичной опухоли; – отсутствие отдаленных метастазов; – согласие больного на участие в программе клинической апробации. Основную группу составили 55 больных, которым была проведена локальная модифицированная ТХТ. От лечения отказались 60 пациентов, они были включены в группу контроля. Им проводилось симптоматическое лечение. Ведущее место занимали пациенты с локализа­ цией первичного опухолевого процесса в гортани – 42 (36,5 %) человека и в полости рта – 40 (34,8 %) человек. Преобладали пациенты с изначально местно-рас­простра­ нен­ными процессами. У всех больных ранее была проведена лучевая терапия в самостоятельном варианте или в сочетании с операцией, курсы полихимиотерапии. Во всех случаях метастатическая опухоль представляла собой единый конгломерат лимфатических узлов, интимно спаянный с сосудисто-нервным пучком и характеризующийся как несмещаемый, соответствующий символам N2 и N3. В нашем исследовании преобладали метастазы плоскоклеточного рака, которые наблюдались в 105 (91,3 %) случаях. Лечение больных проводилось по разработанному нами способу (патент № 2211714 на изобретение «Спо37

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

соб лечения злокачественных опухолей» от 10.09.2003), предусматривающему, с целью торможения внутри­ опухолевого кровотока, модификацию перитуморального кровотока перед каждым сеансом локальной гипертермии. Поставленная цель достигается вазодилатацией перитуморального русла за счет перитуморального введения вазоактивного нейропептида окситоцина. Возможность такого, путем «обкрадывания», торможения внутриопухолевого кровотока была продемонстрирована на примере периферического вазодилататора гидролазина. Нами использовался 1,0 мл (5 ЕД) окситоцина, разведенный в 10–20 мл 0,9 % раствора NaCl непосредственно перед введением. Приготовленным раствором окситоцина производилось обкалывание здоровых тканей, окружающих опухоль, с 3–4 сторон, с введением в каждую инъекцию по 3,0–5,0 мл препарата с учетом создания «ложа» опухоли. Общая численность проведенных обкалываний для каждого больного соответствовала количеству проведенных сеансов гипертермии и составляла 6 инъекций. Для более точного определения границ опухоли и, соответственно, максимально точного создания «ложа» опухоли при введении раствора окситоцина нами проводились термографические исследования. Для создания активной концентрации цитостатика в опухоли с учетом перитуморальной ишемии нами избрано не системное, а интратуморальное его введение. Метотрексат вводился в разовой дозе 10 мг. Курсовая доза цитостатика составила 100 мг. Локальная сверхвысокочастотная гипертермия осуществлялась с помощью аппарата «Яхта-3». Экспозиция составляла 30 мин, что соответствовало общепринятой методике. В течение 2 нед проводили курс модифицированной ТХТ. Через 2–3 нед оценивались непосредственные результаты лечения. При достижении резектабельности и при согласии больного производилась операция на путях лимфоотока в объеме, адекватном распространенности опухоли. Резектабельность метастатической опухоли была констатирована у 27 из 55 пациентов основной группы. Примечательно, что у 11 пациентов достижению резектабельности соответствовала градация «без эффекта» общепринятой системы оценок непосредственного эффекта. Это еще раз подтверждает тот факт, что решающим моментом при оценке резектабельности опухоли на шее являлась не величина ново­ образования, а его подвижность относительно сосудисто-­ нервного пучка. Операция была произведена у 21 (38,2 %) больного. Ввиду распространенности процесса стандартный объем операций на лимфатическом аппарате шеи был расширен. В надежде на успех нами были предприняты попытки проведения дополнительных курсов модифици-

38

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

рованной ТХТ в случаях, когда по окончании лечения метастатический процесс оставался нерезектабельным или же при отказе пациента от операции. К сожалению, все они оказались безрезультатны – ни у одного больного не удалось добиться положительного объективного эффекта, основным было уменьшение интенсивности болевого синдрома. Два курса было проведено 26 пациентам, 3 курса – 21 пациенту, 4 курса – 8 пациентам. Количество пациентов, получивших 5 курсов модифицированной ТХТ, – всего трое. Хирургическое удаление метастатической опухоли в качестве радикального средства увеличения продолжительности жизни оставалось неизменной целью нашего исследования. У 6 пациентов, отказавшихся от операции, итогом повторных курсов модифицированной ТХТ стал неконтролируемый рост новообразований. Вот почему еще с большей уверенностью приходится констатировать, что гарантом полноты реализации краткосрочного эффекта ТХТ у больных IV клинической группы должен оставаться принцип безальтернативности хирургического удаления резектабельных новообразований шеи. Оценки продолжительности жизни иллюстрируют правомерность этого утверждения. В контрольной группе средняя продолжительность жизни составила всего 4,0 мес. Достоверно больше было увеличение продолжительности жизни среди той части больных, у которых после завершения первого курса модифицированной ТХТ метастазы не были признаны резектабельными – 9,0 мес (p < 0,001). Это двукратное уве­ личение продолжительности жизни является прямым ­доказательством эффекта ТХТ, краткосрочность которого, о чем тоже не следует забывать, соответствует тяжести состояния больных в этой группе. Но особенно выразителен эффект в тех случаях, когда по окончании курса модифицированной ТХТ удалось достичь резектабельности метастатической опухоли и осуществить ее удаление. Продолжительность жизни в этой группе больных составила 18,5 мес (p < 0,001). Таким образом, эффект модифицированной ТХТ не сводится только к повышению шансов резекта­ бельности метастазов, но и проявляется достоверным увеличением продолжительности жизни примерно в 2,5 раза, а при условии оперативного удаления метастазов продолжительность жизни возрастает в 4,5 раза по сравнению с контрольной группой. Применение разработанного способа – локальной модифицированной ТХТ у больных с нерезектабельными регионарными метастазами опухолей органов головы и шеи позволяет улучшить результаты лечения этой тяжелой категории практически инкурабельных больных.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Forastiere A. A., Leong T., Rowinsky E. et al. Phase III comparison of high-dose paclitaxel + cisplatin + granulocyte colonystimulating factor versus low-dose paclitaxel + cisplatin in advanced head and neck

cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1393. J Clin Oncol 2001;19(4):1088–95.

2. Chang P., Sapozink M. D., Grunberg S. M. et al. Unresectable

primary and recurrent head and neck tumors: effect of hyperthermia and carboplatin – preliminary experience. Radiology 2000; 214(3):688–92.

39

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Послеоперационные осложнения в комбинированном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака Д. В. Сикорский1, С. О. Подвязников 2, А. Н. Володин1, А. А. Чернявский3, В. М. Терехов1 ГБУЗНО «Нижегородский областной онкологический диспансер», филиал № 1; кафедра онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва; 3 кафедра онкологии, лучевой терапии, лучевой диагностики ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России 1

2

Контакты: Дмитрий Валентинович Сикорский sikorski-d@mail.ru

В статье представлены сведения об осложнениях послеоперационного периода у 81 больного местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком, которым проведена операция в 1‑м онкологическом отделении ГБУЗНО «Нижегородский областной онкологический диспансер», филиал № 1 (до 2010 г. – ГУЗНО «Онкологический диспансер города Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2011 г. Ключевые слова: послеоперационные осложнения, орофарингеальный рак Postoperative complications in the combination treatment of locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer D. V. Sikorsky1, S. O. Podvyaznikov2, A. N. Volodin1, A. A. Chernyavsky3, V. M. Terekhov1 1 Branch One, Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary; Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3 Department of Oncology, Radiotherapy, Radiodiagnosis, Nizhny Novgorod State Medical Academy, Ministry of Health of Russia 2

The paper gives information on postoperative complications in 81 patients with locally advanced and recurrent oropharyngeal cancer who have been operated on at Oncology Department One of the Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary (Branch One) in the period 2005 to 2011 (at the Oncology Dispensary of the city of Nizhny Novgorod prior to 2010).

Key words: postoperative complications, oropharyngeal cancer

Введение Известно, что осложнения послеоперационного периода при выполнении операций в комбинированном и комплексном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака могут достигать 100 % [1–4]. По клинической значимости для ­пациентов в отдельную группу выделяют местные гнойно-некротические послеоперационные осложнения, встречающиеся гораздо чаще и связанные как с проведенным ранее лечением (лучевая терапия (ЛТ), химиотерапия (ХТ) и их комбинации), так и с выполняемой операцией, в том числе и с одномоментной реконструкцией [2]. Частота послеоперационных осложнений зависит от объема операции, составляя при типичных вариантах операций 20 %, а при расширенно-комбиниро­ван­ных – 73 % [5–7]. Операции с одномоментным замещением дефекта по поводу местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака сопровождаются высоким рис­ ком развития послеоперационных осложнений. Согласно данным проведенного исследования, послеопераци40

онные осложнения со стороны перемещенных лоскутов составили 47,7 %; у 9,3 % больных вследствие осложнений формируются стойкие сквозные дефекты, требующие повторной реконструктивной операции [1, 5, 8]. Хирургические результаты реконструктивных операций, выполненных по поводу рецидивов, не хуже, чем при первичных опухолях полости рта и глотки: общее количество осложнений составляет 47,3 и 47,8 %, среди них доля тяжелых некрозов лоскутов – 7,3 и 9,3 % соответственно [6, 9]. Материалы и методы В основу данной работы положены клинические наблюдения над 81 больным местно-распространен­ ным и рецидивным орофарингеальным раком, которым проведена операция в 1‑м онкологическом отделении ГБУЗНО «Нижегородский областной онкологический диспансер», Филиал № 1 (до 2010 г. – ГУЗНО «Онкологический диспансер города Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2011 г. Наиболее частым было опухолевое поражение языка и ротоглотки. Причем частота поражения языка

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

3’2014

­ ыла одинаковой как у мужчин, так и у женщин, в то б время как опухоли ротоглотки, дна полости рта, ретромолярной области, нижней губы и угла рта встречались чаще у мужчин. Все пациенты на момент операции имели либо первичный местно-распространенный опухолевый процесс – 27 больных, либо продолженный опухолевый рост или рецидив – 54 [8]. По характеру и объему выполненных операций больные разделены на 2 группы. В 1‑ю, основную, группу вошли пациенты, которым выполнены модернизированные многокомпонентные операции с нарушением непрерывности дуги нижней челюсти – 40 больных [10–15]. Во 2‑й, контрольной, группе – 41 больной – хирургическое лечение выполнялось в типовом варианте и заключалось в стандартном иссечении первичной опухоли (n = 14), операции на путях лимфооттока шеи (n = 17) или одновременное их выполнение без вмешательства на нижней челюсти (n = 10). В основную и контрольную группы включены пациенты как с первичными местно-распространенными опухолями, так и с рецидивом и продолженным ростом. В основной группе (n = 40) было 19 первичных больных и 21 больной с прогрессией заболевания. В контрольной группе (n = 41) было 8 и 33 пациента соответственно. Большинству пациентов, включенных в иссле­ дование, перед операцией была проведена ЛТ: суммарная очаговая доза (СОД) 40–50 Гр у 30 больных (в основной группе – 12, в контрольной – 18), СОД 60–70 Гр – у 41 больного (в основной группе – 23, в контрольной – 18). Таким образом, в исследовании преобладали пациенты, которым ранее была проведена ЛТ (n = 71). Без предшествовавшей ЛТ оперированы 10 пациентов (по 5 пациентов основной и контрольной группы) (рис. 1). Выделенные когорты соответствовали клинической ситуации до проведения изучаемого хирургического лечения: 1) первичные пациенты без проведенного ранее лучевого лечения, 2) больные после первого этапа ЛТ и 3) после проведения полного курса с исчерпанными радиологическими возможностями. Такое разделение пациентов на когорты по проведенной ЛТ в выделенных группах в зависимости от объема выполненной операции в дальнейшем будет учтено при анализе клинического материала [16]. Соотношение пациентов без проведенной ранее ЛТ прослеживалось как среди всех пациентов, так и при анализе по группам, и составило 12,5 %. Что касается соотношения когорт с СОД 40–50 Гр и с СОД 60–70 Гр, то в основной группе преобладали пациенты, получившие полный курс ЛТ. В контроль-

45 40 35

Основная группа (n = 40) Контрольная группа (n = 41)

30 25 20 15 10 5 0

Без ЛТ (n = 10)

СОД 40–50 Гр (n = 30)

СОД 60–70 Гр (n = 41)

Рис. 1. Предшествовавшая ЛТ, проведенная пациентам, включенным в исследование (n = 81)

ной группе когорты с СОД 40–50 Гр и с СОД 60–70 Гр соотносились с одинаковой частотой (рис. 2). ХТ по схеме «препарат платины + 5‑фторурацил» проводилась в режиме неоадъювантной (индукционной) ХТ и в составе одновременного химиолучевого лечения [17]. Препараты платины, на которых основывалась ХТ, относились к разным генерациям данной фармацевтической группы: цисплатин, карбоплатин AUC-5, оксалиплатин. Всего лечению с использованием химиопрепаратов подвергнут 51 больной, ряд больных оперирован без ХТ (n = 30). Индукционная терапия была проведена 5 больным (из них у 1 больного индукционная ХТ и предшествовавшая операция). Одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ) была осуществлена 48 больным, среди них индукционная ХТ с последующей ХЛТ – 2. Среди больных в группе СОД 40–50 Гр было 18 пациентов с использованием ХТ (индукционная – 1, одновременная ХЛТ – 17). В группе больных с СОД 60–70 Гр индукционную ХТ получил 1 пациент, одновременную ХЛТ – 29 пациентов (из них 1 с рецидивом после ХЛТ и проведенной ранее операции). Таксаны, цетуксимаб в случаях прогрессии заболевания после проведения операции применялись в основном в качестве средства паллиативной помощи. При оценке предложенных модернизированных операций в комбинированном и комплексном лечении установлено, что предшествовавшая ХТ практически не оказывала значимого влияния на развитие после­ операционных осложнений у включенных в исследование больных местно-распространенным и рецидивным орофарингеальным раком по сравнению с другими факторами. Поэтому сведения о проведенной ХТ в дальнейшем не учитывались.

41

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

а

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

б

Без ЛТ (n = 10) СОД 40–50 Гр (n = 30) СОД 60–70 Гр (n = 41)

в

Без ЛТ (n = 5) СОД 40–50 Гр (n = 18) СОД 60–70 Гр (n = 18)

Без ЛТ (n = 5) СОД 40–50 Гр (n = 12) СОД 60–70 Гр (n = 23)

Рис. 2. Предшествовавшая ЛТ: а – у всех пациентов, включенных в исследование (n = 81); б – у пациентов основной группы (n = 40); в – у пациентов контрольной группы (n = 41)

Результаты Послеоперационные осложнения развились у 27 пациентов из 81: в основной группе у 19 больных, в контрольной группе – у 8. Без развития послеоперационных осложнений оперировано 54 пациента (рис. 3).

Таким образом, большую часть послеоперационных осложнений составили местные гнойнонекротические осложнения – 25 [19], различавшиеся по этиологии, среди которых преобладало расхождение краев раны в полости рта (n = 18), а некрозы пластического материала составили меньшинство (n = 7). Данные сведения указывают, что предшествовавшее операции противоопухолевое лечение (ЛТ и ХТ) в значительной мере ухудшает репаративные процессы в послеоперационном периоде. Частота развития послеоперационных осложнений значительно различается в основной и контрольной группе. В основной группе (n = 40) осложнения в после­ операционном периоде встречались у 19 больных, что составило почти половину наблюдений. В контрольной группе (n = 41) послеоперационные осложнения констатированы только у 8 пациентов, что составило 20 % – в 2,5 раза меньше, чем в основной группе (рис. 4).

Осложнения в основной группе (n = 19) Осложнения в контрольной группе (n = 8) Без осложнений (n = 54) Рис. 3. Послеоперационные осложнения

Следует отметить, что проведение хирургического вмешательства в столь важной в функциональном отношении анатомической зоне на стыке дыхательных и пищеварительных путей обуславливает высокую частоту развития и особую тяжесть послеоперационных осложнений для больного, главным образом в случае выполнения многокомпонентной операции [18]. Все послеоперационные осложнения разделены нами на 2 группы – местные гнойно-некротические (n = 25) и неместные (n = 2) осложнения. К неместным осложнениям мы отнесли ятрогенное повреждение грудного лимфатического протока и желудочное кровотечение (на фоне язвенной болезни желудка в анамнезе).

42

40 30 20 10 0 Основная группа Контрольная (n = 40) группа (n = 41) С осложнениями (n = 27) Без осложнений (n = 54) Рис. 4. Осложнения у больных основной и контрольной групп

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

3’2014

Такая разница связана с тем, что при увеличении объема проводимой операции, особенно в случаях ­нарушения непрерывности дуги нижней челюсти посредством выполнения срединной мандибулотомии и сегментарной резекции нижней челюсти (даже с одномоментной реконструкцией), частота развития послеоперационных осложнений значительно возрастает. Даже расположение послеоперационной раны в полости рта с высоким микробным обсеменением и сниженными регенераторными возможностями после проведенной ранее ХЛТ имеет в данной ситуации меньшее значение по сравнению с вмешательством на нижней челюсти, когда возникает, в том числе, и необходимость наложения трахеостомы для обеспечения адекватной проходимости дыхательных путей. Изучена частота осложнений в основной и контрольной группах. В основной группе (n = 40) было 19 первичных больных и 21 больной с прогрессией заболевания (рис. 5). Из 19 осложнений в основной группе у 8 больных с первичной местно-распространенной опухолью и у 11 больных с продолженным ростом. В контрольной группе (n = 41) было 8 больных первичной местно-распространенной опухолью и 33 пациента с рецидивом заболевания (рис. 6). В контрольной группе осложнения (n = 8) были у 3 больных c первичной местно-распространенной опухолью и у 5 – с продолженным опухолевым ростом. При анализе встречаемости послеоперационных осложнений в основной и контрольной группах в зависимости от того, был ли опухолевый процесс первичным местно-распространенным или операция проводилась по поводу рецидива или продолженного опухолевого роста, были получены достоверные данные, которые характеризуют практически одинаковую частоту развития осложнений в основной группе. Данное обстоятельство указывает на отсутствие значимых различий в частоте развития послеоперационных осложнений при проведении многокомпонентной операции с нарушением непрерывности дуги нижней челюсти, вне зависимости от предшествовавшего противоопухолевого лечения. В основной группе у пациентов с местно-распространенной опухолью и в случаях рецидива или продолженного опухолевого роста послеоперационные осложнения наряду с высокой встречаемостью констатированы с одинаковой частотой. Напротив, в контрольной группе в развитии после­ операционных осложнений отсутствовала данная закономерность (рис. 7). Таким образом, показана отчетливая зависимость развития послеоперационных осложнений от предшествовавшей ЛТ в СОД 60–70 Гр. При дальнейшем анализе послеоперационных осложнений, развившихся у 27 больных, по группам больных получены следующие данные (рис. 8).

25 20 15 10 5 0

T3 – T4 (n = 19)

Рецидив (n = 21)

С осложнениями (n = 19) Без осложнений (n = 21) Рис. 5. Осложнения в основной группе (n = 40)

40 30 20 10 0 T3 – T4 (n = 8)

Рецидив (n = 33)

С осложнениями (n = 8) Без осложнений (n = 33) Рис. 6. Осложнения в контрольной группе (n = 41)

25

Без ЛТ (n = 10)

20

СОД 60–70 Гр (n = 41)

СОД 40–50 Гр (n = 30)

15 10 5 0 С осложнениями

Без осложнений

Рис. 7. Зависимость послеоперационных осложнений от предшествовавшей ЛТ у всех больных (n = 81)

Значительный рост числа местных гнойно-некро­ тических послеоперационных осложнений зарегистрирован среди пациентов основной группы, получивших СОД 60–70 Гр.

43

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 12

3’2014

Без ЛТ (n = 5)

10

СОД 40–50 Гр (n = 5)

8

СОД 60–70 Гр (n = 17)

6 4 2 0

Основная группа

Контрольная группа

Рис. 8. Зависимость послеоперационных осложнений от предшествовавшей ЛТ в группах больных (n = 27)

Обсуждение Мы придерживаемся деления местных послеоперационных осложнений на 2 группы: несостоятельность швов и некроз лоскутов. Таким образом, различны причины развития местных послеоперационных осложнений – в краях пострезекционного дефекта, т. е. в местных тканях, расположенных вокруг удаляемой опухоли и в краях перемещаемого для укрытия дефекта лоскута, сформированного в зоне без влияний предшествовавшего противоопухолевого лечения. Несостоятельность швов может быть обусловлена: – дефицитом питания на фоне затрудненного приема пищи из‑за болевого синдрома, нарушений глотания, опухолевой интоксикации; – ишемией местных тканей вследствие проведенного ранее лучевого и химиолучевого лечения, обуславливающего повреждения микроциркуляторного русла; – нарушением кровоснабжения во время резекционного этапа операции, в случаях, если операция проводится без учета зон кровоснабжения при перевязке магистральных сосудов, особенно на фоне дефицита микроциркуляторного русла; – рубцами после предшествующих вмешательств и травм, которые являются препятствием для крово­ снабжения посредством многочисленных анастомозов между сосудами головы и шеи. Некроз используемого реконструктивного материала зачастую обусловлен индивидуальными особенностями кровоснабжения формируемых лоскутов и возможными погрешностями хирургической техники при мобилизации лоскута, а также анатомическим строением с его возможными аномалиями и состоянием сосудистого русла выбранного трансплантата. Детальное изучение причин возникновения местных послеоперационных осложнений может облегчить поиск действенных мер в решении данной задачи. По нашему мнению, есть возможность устранения ряда факторов, способствующих развитию местных гнойно-некротических послеоперационных осложне44

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

ний, посредством модернизации операций в комбинированном лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака, а также путем совершенствования алгоритма предоперационной подготовки и послеоперационной реабилитации. Оценены результаты лечения по развитию и сте­ пени послеоперационных осложнений в зависимости от объема выполненной операции и предшествующего противоопухолевого лечения. Итак, мы различаем несостоятельность швов и некроз лоскута по причине их возникновения. В случае расхождения швов причиной данного осложнения мы считаем скомпрометированность местных тканей предшествующим лечением – ЛТ и ХЛТ. Большинство операций – 79, кроме 2 операций в контрольной группе, выполнены автором работы, что составляет 97 % от всех больных, включенных в исследование. Таким образом, расхождение швов является проявлением замедленной трофики сшиваемых местных тканей, а не следствием перетягивания завязываемых лигатур, иначе данное осложнение было бы системным. Напротив, некрозы мы считаем дефектом хирургической техники при формировании лоскута или его анатомическими особенностями, когда нарушенный кровоток используемого перемещенного лоскута с осевым кровоснабжением обусловлен погрешностями в мобилизации пластического материала или девиацией сосудов за пределы кожной площадки. Некрозы всегда приводят к несостоятельности швов, но она вторична и определена ишемией пластического материала, а не состоянием краев раны по окончании резекционного этапа операции. В особую группу послеоперационных осложнений мы отнесли острый послеоперационный психоз, развитие которого констатировано у 11 больных: у 8 больных основной группы и у 3 больных контрольной группы (рис. 9). Сами по себе проявления психоза по влиянию на организм (прежде всего развитие сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности) при соответствующем лечении весьма успешно могут быть корригированы медикаментозно. Острый послеоперационный психоз (n = 11) Без психоза (n = 70)

Рис. 9. Острый послеоперационный психоз

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

По данным клинических наблюдений, в сроки от 5 до 11 послеоперационных суток у данных больных отмечены признаки неадекватного поведения, которые проявлялись в том числе в самостоятельном удалении дренажей, носопищеводного зонда, трахеостомической трубки, подключичного катетера, разрыве швов с разведением краев послеоперационной раны в полости рта и на коже, агрессии по отношению к окружающему медицинскому персоналу и родственникам, препятствии проведению послеоперационной реабилитации. То есть констатированы случаи, когда пациенты становятся опасны для окружающих и прежде всего для самих себя, обуславливая жизненно опасные ситуации, особенно в случае недопустимых манипуляций с подключичным катетером и трахеостомической трубкой. Все пациенты с согласия родственников были консультированы психиатром, была назначена соответствующая седация, обеспечены постоянный надзор путем организации индивидуального поста и коррекция проводимого медикаментозного лечения с учетом психоза. Следует отметить, что психоз развивался на фоне нарушения мозгового кровообращения у 4 больных старшего возраста (> 68 лет) – в основной и контрольной группе по 2 больных. Причем и в основной, и в контрольной группе после одновременного удаления первичной опухоли и лимфатических узлов шеи с пластикой пекторальным кожно-мышечным лоскутом у 2 больных основной и 1 больного контрольной группы, а также у 1 больной контрольной группы с пластикой височным фасциально-апоневротическим лоскутом. У 6 пациентов психоз развился на фоне пред­ шествовавшего чрезмерного употребления алкоголя: у 5 больных основной группы и 1 больного контрольной группы, которому была выполнена операция с одномоментным вмешательством на первичной опухоли

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

и лимфатических узлах шеи с пластикой дефекта пекторальным кожно-мышечным лоскутом. Еще у 1 пациентки основной группы развитие психоза было на фоне компенсированной печеночной недостаточности, обусловленной циррозом печени. Острый послеоперационный психоз сопровождался развитием местных гнойно-некротических осложнений у всех больных. Общее число осложнений в группе пациентов с развитием послеоперационного психоза составило 14, то есть у ряда больных было более 1 осложнения со стороны послеоперационной раны. Провоцирующими факторами для развития послеоперационного психоза мы считаем выполнение длительной травматичной операции на фоне соматической патологии. Выводы Таким образом, в данную работу включены больные орофарингеальным раком наиболее тяжелой клинической группы с местно-распространенными опухолями и после неуспеха предшествующего лечения с рецидивом заболевания и продолженным опухолевым ростом. Выполнение операции является для этих пациентом элементом спасения, так как методы нехирургического лечения к этому моменту уже исчерпаны или носят паллиативный характер, особенно в случае резистентности опухоли к ЛТ и ХТ. Модернизация операций должна внести весомый вклад в лечение и реабилитацию данной группы больных. Значимость послеоперационных гнойно-некроти­ ческих осложнений для тяжелой клинической группы пациентов, к которой относятся больные местно-рас­ пространенным и рецидивным орофарингеальным раком, а также весьма высокий процент данных осложнений являются важными факторами в изучении данной патологии.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Доброхотова В. З. Анализ осложнений реконструктивных операций при злокачественных опухолях полости рта. Дис. … канд. мед. наук. М., 2006. 142 с.

2. Чиссов В. И., Решетов И. В., ­Сергеева Н. С. и др. Лекарственная ­профилактика послеоперационных осложнений у больных опухолями головы и шеи. Онкохирургия 2011;3:34–41.

3. Федотенко С. П., Жарков О. А ­Послеоперационные осложнения и выживаемость у больных раком полости рта и ротоглотки, оперированных по поводу остаточной опухоли или рецидива после лучевой терапии. ­Опухоли головы и шеи 2011;1:31–6.

4. Sanabria А., Carvalho A. L., Melo R. L. et al. Predictive factors for complications in elderly patients who underwent head and neck oncologic surgery. Head Neck 2008;30(2):170–7.

5. Кропотов М. А., Соболевский В. А. Реконструктивные операции на нижней челюсти у больных со злокачественными новообразованиями полости рта и нижней челюсти. Анналы хирургии 2006;4:38–43.

6. Удинцов Д. Б. Рак слизистой оболочки щеки: выбор тактики лечения и методов реконструкции. Дис. … канд. мед. наук. М., 2009. 174 с.

7. Datema F. R., Poldermans D., Baatenburg de Jong R. J. Incidence

and prediction of major cardiovascular complications in head and neck surgery. Head Neck 2010;32(11):1485–93.

8. Lavertu P., Bonafede J. P., Adelstein D. J. et al. Comparison of surgical complications after organ-preservation therapy in patients with stage III or IV squamous cell head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124(4):401–6.

9. Rodrigo J. P., Alvarez J. C., Gómez J. R. et al. Comparison of three prophylactic antibiotic regimens in clean-contaminated head and neck surgery. Head Neck 1997;19(3):188–93.

10. Сикорский Д. В., Володин А. Н. Пат. № 2477083 РФ, МПК A61B17 / 00. Способ

45

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

укрытия реконструктивной пластины при реконструкции нижней челюсти ­после сегментарной резекции. № 2011152433 / 14; заяв. 21.12.2011; опубл.

10.03.2013. Бюл. № 7. С. 7.

11. Сикорский Д. В., Володин А. Н., ­Чернявский А. А. Укрытие реконструктивной пластины с использованием ­мышечной части пекторального лоскута при реконструкции нижней челюсти ­после сегментарной резекции. Опухоли головы и шеи 2012;1:17–22.

12. Сикорский Д. В., Володин А. Н., ­Чернявский А. А., Подвязников С. О. Детализация техники срединной ­мандибулотомии как хирургического ­доступа в лечении рака задней трети языка. Опухоли головы и шеи 2012;2:79–84.

13. Сикорский Д. В., Подвязников С. О., Володин А. Н., Чернявский А. А.

46

3’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

­ ирургические вопросы сегментарной Х ­резекции нижней челюсти в комбинированном и комплексном ­лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака. Опухоли головы и шеи 2013;1:17–21.

14. Сикорский Д. В., Чернявский А. А., Володин А. Н. и др. Результаты хирургического лечения местнораспространенного и рецидивного орофарингеального рака. Медицинский альманах 2013;5:56–61.

15. Сикорский Д. В., Подвязников С. О., Володин А. Н. Реконструкция дефекта пекторальным лоскутом в хирургическом лечении местно-распространенного и рецидивного орофарингеального рака. Опухоли головы и шеи 2014;2:19–24.

16. Gomez D. R., Estilo C. L., Wolden S. L. et al. Correlation of osteoradionecrosis

and dental events with dosimetric parameters in intensity-modulated radiation therapy for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(4):207–13.

17. Мудунов А. М. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака слизистой ­оболочки полости рта: современные ­возможности и результаты. Сибирский онкологический журнал 2010;3:69–71.

18. Ferrier М. В., Spuesens E. B., Le Cessie S., Baatenburg de Jong R. J. Comorbidity as a major risk factor for mortality and complications in head and neck surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131(1):27–32.

19. Lotfi C. J., Cavalcanti Rde C., Costa e Silva A. M. et al. Risk factors for surgical-site infections in head and neck cancer surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138(1):74–80.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Оригинальные исследования

Прогностическая роль лабораторных и иммуногистохимических маркеров в рецидивировании плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта С. И. Кутукова1, 2, Г. М. Манихас1, 2, А. И. Яременко2, А. Б. Чухловин2, Н. П. Беляк1, С. С. Божор2, Р. К. Дибиров2, Т. С. Ермакова1, 2 СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», Санкт-Петербург; ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России 1

2

Контакты: Светлана Игоревна Кутукова dr.s.kutukova@gmail.com

Под наблюдением находились 259 пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и группа контроля – 50 здоровых добровольцев. Неблагоприятный прогноз и возникновение ранних рецидивов коррелировали с одновременным высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ), раково-эмбрионального антигена (РЭА) и антигена плоскоклеточной карциномы (SCCA) (и ростом их значений в динамике), повышенным уровнем WBC (лейкоцитов), ANC (абсолютного числа нейтрофилов) и PLT (тромбоцитов), низкой экспрессией Caspase-3, высокой экспрессией p53 и bcl-2 и отсутствием снижения экспрессии Ki-67 в динамике, наличием EBV и CMV в ткани опухоли. Снижение индекса Ki-67 на этапах лечения, высокая экспрессия Caspase-3, низкая экспрессия bcl-2 и p53, низкий уровень СРБ, РЭА и SCCA, HPV-положительный статус опухоли ассоциированы с благоприятным прогнозом течения опухолевого процесса. Ключевые слова: рецидивирование плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта, прогностические факторы, лабораторные показатели, иммуногистохимические маркеры, вирусы Prognostic role of laboratory and immunohistochemical markers in the recurrence of oral mucosal squamous cell carcinoma S. I. Kutukova1, 2, G. M. Manikhas1,2, A. I. Yaremenko2, A. B. Chukhlovin2, N. P. Belyak1, S. S. Bozhor2, R. K. Dibirov2, T. S. Ermakova1, 2 1 City Clinical Oncology Dispensary, Saint Petersburg; Acad. I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

2

Twenty fifty-nine patients with oral mucosal squamous cell carcinoma (a study group) and 50 healthy volunteers (a control group) were followed up. The poor prognosis and occurrence of early recurrences correlated with the simultaneous high level of C-reactive protein (CRP), carcinoembryonic antigen (CEA), squamous cell carcinoma antigen (SCCA) (and an increase in their values over time), elevated WNC, ACN, and PLT levels, low Caspase-3 expression, high p53 and bcl-2 expression, and the absence of lower Ki-67 expression over time, and the presence of EBV and CMV in tumor tissue. Decreased Ki-67 index at the stages of treatment, high Caspase-3 expression, low bcl-2 and p53 expression, and low CRP, CEA, and SCCA levels, and tumor HPV-positive status were associated with the favorable prognosis of a tumor process.

Key words: recurrent oral mucosal squamous cell carcinoma, prognostic factors, laboratory parameters, immunohistochemical markers, viruses

Злокачественные новообразования слизистой оболочки полости рта составляют до 4,5 % в структуре общеонкологической заболеваемости в России [1], и начиная с 80‑х годов прошлого столетия это показатель неуклонно растет. Если в 2003 г. в России было выявлено 4600 случаев первичного рака данной локализации, то в 2013 г. этот показатель уже составил 9833 человека [2]. В настоящее время планирование лечения пациентов со злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта осуществляется в большинстве случаев эмпирическим путем и в основном базируется на «опыте хирурга или онколога». Расширение возмож-

ностей лабораторной диагностики, совершенствование хирургической техники, разработка новых химиотерапевтических препаратов и их комбинаций, возможность проведения сочетанного химиолучевого лечения дают возможность индивидуализировать подход к планированию комплексного и комбинированного лечения. Прогностическая значимость различных факторов изучалась в достаточном количестве исследований [3, 4], однако на сегодняшний момент, к сожалению, не найдено единого показателя или сочетания оных, однозначно позволяющих оценить прогноз течения заболевания и риск развития его рецидива, что побудило нас к проведению данного исследования.

47

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Задачи исследования – оценить прогностическую значимость комплекса клинических и лабораторных показателей: локализации процесса, гистологического типа опухоли, динамики сывороточных маркеров (С-ре­ ак­тивный белок (СРБ), раковый эмбриональный анти­ ген (РЭА), антиген плоскоклеточной карциномы (SCCA)) и показателей периферической крови (лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов) в течении и рецидиви­ ровании плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта. С помощью иммуногистохимического анализа провести оценку уровня экспрессии белковрегуляторов апоптоза Caspase-3 и bcl-2, маркера клеточной пролиферации Ki-67 и белка-супрессора p53 в опухолевой ткани. Определить частоту ассоциации плоскоклеточного рака полости рта с некоторыми типами вирусов (вирус папилломы человека (HPV) 6, 11, 16 и 18‑го подтипов, вирус Эпштейна–Барр (EBV), цитомегаловирус (CMV) и вирусы простого герпеса (HSV) I и II подтипов). Материалы и методы С января 2009 по май 2014 г. под наблюдением находилось 259 пациентов (146 мужчин и 113 женщин), госпитализированных в СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» с диагнозом «плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта». Возраст пациентов варьировал от 31 года до 74 лет (медиана возраста составила 54 года). У 98 больных опухолевый процесс локализовался на слизистой оболочке языка, у 34 – на слизистой оболочке десны, у 19 – на слизистой оболочке щек, у 67 – на слизистой оболочке дна полости рта, у 18 – на слизистой оболочке нижней губы и у 23 – на слизистой оболочке ретромолярной области. Первичная опухоль у 31 пациента расценивалась как Т1, у 45 – Т2, у 97 – Т3 и у 86 – Т4. У 83 пациентов не определялись регионарные метастазы, у 57 пациентов определялись метастазы в 1 регионарный лимфатический узел (N1) и у 119 – в 3 лимфатических узла и более, соответственно (N2). Отдаленных метастазов (М) не было зарегистрировано ни у одного пациента, включенного в исследование. При гистологическом исследовании ткани опухоли у 74 пациентов опухолевый процесс был высокодифференцированный, у 99 – умеренно дифференцированный и у 86 – низкодифференцированный. Всем больным в рамках комплексного лечения проводились 2–4 цикла предоперационной полихимио­ терапии (ПХТ) в режиме PF (цисплатин 100 мг / м2 внутривенно капельно в 1‑й день + 5‑фторурацил 1000 мг / м2 внутривенно капельно, 24‑часовая инфузия, с 1‑го по 4‑й день) с последующим хирургическим удалением опухолевого очага и путей регионарного метастазирования (объем хирургического вмешательства определялся с учетом стадии заболевания и распространенности опухолевого процесса). Завершающим этапом 48

Оригинальные исследования

лечения служил послеоперационный курс лучевой терапии до СОД 60 Гр. После завершения полного курса комплексного лечения пациенты переводились в режим динамического наблюдения с обследованием каждые последующие 3 мес. На визите исходной оценки, перед началом каждого цикла лечения и на этапах наблюдения у всех пациентов проводилось изучение общего и местного статуса, фиксировался уровень лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в периферической крови, определялись сывороточная концентрация СРБ и уровень РЭА и SCCA. Компьютерно-томографическая оценка таргетных и нетаргетных очагов проводилась до начала лечения, после завершения каждого из его этапов, а также каждые 3 мес после завершения лечения. В качестве иммуногистохимических маркеров были выбраны следующие показатели: Ki-67 – общепринятый маркер клеточной пролиферации, bcl-2 – внутриклеточный супрессор апоптоза, Caspase-3 – основной внутриклеточный эффектор программы апоптоза и p53 – белок-супрессор образования злокачественных новообразований. Экспрессию иммуногистохимических показателей оценивали до начала специализированного лечения с использованием образца опухолевой ткани, полученной при биопсии первичного очага. Кроме того, экспрессия Ki-67 изучалась на гистологическом материале, полученном в ходе хирургического этапа лечения. С целью определения вирусной ДНК в опухолевой ткани проводилось полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени нативного образца, полученного при биопсии до начала лечения, фиксированного в этилендиаминтетрауксусной кислоте и замороженного до –20 °С на срок не более 30 сут. С целью контроля наличия вирусов у здоровых людей была произведена ПЦР-оценка образца неизмененной слизистой оболочки десны у 50 здоровых добровольцев (31 мужчина и 19 женщин в возрасте от 28 до 69 лет, медиана возраста – 57 лет). Результаты исследования Из 259 пациентов 70 (27 %) к моменту написания настоящей статьи не имеют признаков прогрессиро­ вания заболевания. Эти пациенты условно составили группу 1. Рецидив опухоли зарегистрирован у 189 (73 %) человек – группа 2. Возникновение рецидива было зарегистрировано в сроки от 5 до 26 мес от момента завершения последнего этапа комплексного лечения. Медиана времени до прогрессирования (от момента начала комплексного лечения до наступления прогрессии заболевания) составила 16 мес. Динамика исследуемых показателей На визите исходной оценки все пациенты 1‑й группы (без прогрессии заболевания) имели нормальный

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

уровень РЭА, не превышающий 2 нг / мл, а анализ динамики его концентрации не выявил повышения уровня показателя на этапах комплексного лечения и динамического наблюдения. Средний показатель РЭА на момент начала лечения и на контрольных этапах оценки составил 2,1 ± 0,2 нг / мл. У 136 (72 %) пациентов 2‑й группы, у которых возник рецидив опухоли, мы зарегистри­ ровали первоначальный средний уровень РЭА 3,47 ± 0,7 нг / мл, что не превышало верхней границы нормы; 53 (28 %) пациента имели повышенное значение РЭА до 9,6 нг / мл (средний показатель составил 5,8 ± 1,1 нг / мл). При регистрации рецидива заболевания концентрация РЭА в сыворотке крови пациентов данной группы в среднем не превышала 6,6 ± 1,3 нг / мл. Достоверного роста данного показателя при прогрессировании заболевания не отмечено, однако имеется уверенная тенденция к его повышению (p > 0,05). Уровень SCCA у больных 1‑й группы находился в пределах референсных значений, его средний уровень на всех этапах оценки составил 1,1 ± 0,09 нг / мл. Во 2‑й группе 87 (46 %) пациентов имели повышенный уровень данного маркера уже на визите исходной оценки (максимальное значение составило 8,3 нг / мл, среднее – 7,1 ± 2,5 нг / мл). У 63 (33 %) пациентов 2‑й группы первичное среднее значение SCCA составляло 1,9 ± 0,8 нг / мл, однако у них было отмечено достоверное повышение показателя на этапе регистрации прогрессии заболевания до 9,6 ± 2,8 нг / мл (р < 0,01). Уровень SCCA у 39 (21 %) пациентов 2‑й группы на всех этапах оценки не превышал нормального значения. Следует отметить, что у пациентов 2‑й группы, у которых было зарегистрировано повышение концентрации РЭА при развитии рецидива, отмечался достоверный сочетанный рост SCCA (p < 0,01). Гематологические показатели – WBC (лейкоциты), ANC (абсолютное число нейтрофилов) и PLT (тромбоциты) – пациентов 1‑й группы во всех контрольных точках находились в пределах установленной нормы. Лабораторная оценка данных показателей у больных 2‑й группы в момент прогрессирования заболевания показала достоверное повышение уровня WBC до 14,3 ± 3,8 × 109 / л, ANC до 7,4 ± 2,9 × 109 / л, PLT до 536 ± 148 × 109 / л (p < 0,05). Средняя концентрация СРБ в сыворотке крови пациентов 1‑й группы (без прогрессии) на визите исход­ ной оценки составляла 1,28 ± 0,13 мг / л и достоверно не увеличивалась при последующем динамическом наблюдении (p < 0,05). У пациентов 2‑й группы первоначальный уровень СРБ достоверно не отличался от такового у представителей 1‑й группы: только у 5 % (n = 9) больных на визите исходной оценки концентрация СРБ превышала верхнюю границу нормы и составила в среднем 18,7 ± 8,4 мг/л. Однако при регистрации прогрессии заболевания уровень СРБ резко возрастал, средняя его концентрация составляла 67,4 ± 15,8 мг/л,

Оригинальные исследования

а максимальное значение у пациента в группе с рецидивом заболевания составило 206,3 мг / л. Проведенное иммуногистохимическое исследование позволило выявить следующие закономерности. Экспрессия маркера клеточной пролиферации Ki-67 при изучении первичного материала была выявлена у 100 % пациентов 1‑й группы: минимальный уровень составил 9 %, максимальный – 92 % (медиана – 63 %). При исследовании материала, полученного после ПХТ и хирургического удаления опухоли, было зарегистрировано достоверное снижение индекса Ki-67 в среднем до 20 ± 3 % (p < 0,05). У больных 2‑й группы Ki-67‑­ позитивные клетки также были выявлены в 100 % случаев (у всех 189 пациентов), и экспрессия их варьи­ ровала в пределах от 24 до 96 % (средний показатель составил 57 ± 7 %). Анализ же послеоперационного материала у пациентов с зарегистрированным рецидивом показал умеренное снижение индекса маркера до 49 ± 5 %, что достоверно отличалось от динамики снижения окраски ядер у пациентов 1‑й группы (без рецидива заболевания) (p < 0,05). Анализ экспрессии bcl-2 выявил окрашивание менее 30 % опухолевых клеток у 56 (80 %) пациентов 1‑й группы. В 14 (20 %) образцах наблюдалась гиперэкспрессия протеина bcl-2 (> 30 %). Следует отметить, что в 11 из 14 случаев повышенного уровня белка bcl-2 регистрировалась его коэкспрессия с протеином р53, уровень которого превышал 25 %. Индекс р53 у пациентов с низким показателем bcl-2 не превосходил 25 %. У больных 2‑й группы была зарегистрирована положительная окраска цитоплазмы опухолевых клеток на bcl-2 в 121 (64 %) образце, и уровень ее превышал 30 %; у 68 (36 %) пациентов гиперэкспресии белка bcl-2 выявлено не было. Достоверной разницы между исследуемыми группами по данному показателю выявить не удалось, однако говорить о тенденции возможно. Уровень экспрессии белка p53 в образцах 1‑й группы выявили в 9 % (n = 6) случаев, остальные 63 (91 %) образца были отрицательными по данному показателю. У пациентов с зарегистрированным рецидивом заболевания (2‑я группа) положительная экспрессия p53 выявлена в 45 (24 %) образцах, что отличается от результатов, полученных в 1‑й группе (p > 0,05). Сочетанная экспрессия bcl-2 и p53 во 2‑й группе была зарегистрирована в 19 % (n = 35) образцов. Экспрессия апоптотического протеина Caspase-3 (до 10 %) была зарегистрирована у 98 % (n = 68) пациентов 1‑й группы, что свидетельствовало в пользу активного процесса разрушения опухолевых клеток, средний ее показатель составил 7 ± 0,1 %. Во 2‑й группе уровень экспрессии данного протеина не превышал в среднем 1,5 ± 0,04 % и был достоверно ниже, чем в группе пациентов без рецидива заболевания (p < 0,05). При проведении вирусологического исследования (real-time ПЦР) в тканях слизистой оболочки полости 49

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

рта у здоровых добровольцев EBV выявлен в 20 % образцов (10 человек), HPV 6, 11, 16 и 18‑го подтипов (суммарно) – в 40,3 % (20 человек), HSV I и II – в 2 % (1 человек), а CMV не был зарегистрирован ни у одного из обследованных. Анализ нативной ткани опухоли пациентов 1‑й группы показал наибольшее содержание ДНК HPV в 6,8 % образцов, а у пациентов 2‑й группы – только в 1,4 % (значимых различий не выявлено). В опухолевой ткани больных 2‑й группы EBV выяв­ лялся достоверно чаще (47 % образцов), чем в 1‑й группе, где данный уровень составил только 8 % (p < 0,005).

A поражение клеток CMV было зарегистрировано только в 3 % образцов пациентов 2‑й группы. Заключение Проведенный нами анализ позволил выявить возможные прогностические факторы, оказывающие влияние на риск возникновения рецидивов плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта. Так, в группе пациентов, у которых был зарегистрирован рецидив опухоли после комплексного лечения (2‑я группа), были выявлены такие неблагоприятные факторы прогноза, как изначально высокий уровень РЭА и SCCA и их повышение в динамике, постоянный рост уровня WBC, ANC и PLT в ходе лечения, а также повышение уровня СРБ в динамике (повыше-

Оригинальные исследования

ние уровня СРБ в процессе ПХТ может свидетельствовать, кроме того, об отсутствии эффективности при­меняемой схемы); отсутствие снижения индекса Ki-67 в ходе лечения, низкий уровень Caspase-3, высокий уровень bcl-2 и p53 (при возможной их ко­ экспрессии), а также наличие в тканях опухоли EBV и CMV. У пациентов 1‑й группы (без рецидива) были отмечены более низкие концентрации РЭА и SCCA на этапах оценки, достоверное снижение уровня СРБ и нахождение его в пределах референсных значений, а также отсутствие роста изучаемых лабораторных показателей. Иммуногистохимически данная группа характеризовалась высоким уровнем Caspase-3, низким уровнем bcl-2 и p53, а также выраженным достоверным снижением индекса Ki-67 на фоне проводимого лечения (даже при изначально высоком его показателе). В вирусологической палитре у больных 1‑й группы преобладает HPV всех рассмотренных подтипов. Таким образом, поиск достоверных прогностических факторов необходим, возможен и целесообразен для оптимизации лечения пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта, поскольку выбор лечебной тактики должен зависеть от прогноза заболевания и выявленных факторов риска развития рецидива. Этот факт побуждает нас продолжать дальнейшее изучение данного вопроса.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Статистика злокачественных ­новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2007;18 (2).

2. Состояние онкологической помощи населению в 2013 году. Под ред.

50

А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» МЗ РФ, 2014.

3. Горбань Н. А., Кудайбергенова А. Г., Панкратов В. А. Прогностическое ­значение маркеров пролиферативной активности и регуляции апоптоза при плоскоклеточном

раке гортани. Архив патологии 2013;1:3–9.

4. Яковлева Л. П., Кропотов М. А., Матякин Е. Г. и др. Анализ ­прогностических факторов и выбор тактики лечения при раке слизистой оболочки полости рта. Сибирский онкологический журнал 2010;3(39):83–5.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Клинические случаи

Спорадический медуллярный рак щитовидной железы. Клинический случай Л. А. Иванова, А. Н. Пахомова, Ю. М. Гаврилова, А. С. Климова, О. Н. Ростовцева Кафедра эндокринологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар Контакты: Людмила Александровна Иванова endocrinkgmu@mail.ru

Гистологическая картина медуллярного рака может походить на папиллярно-фолликулярный рак, что уводит врачей в сторону неправильной постановки диагноза, поэтому необходимо исследовать кальцитонин при наличии узла в щитовидной железе. Исследование на наличие мутации RET-протоокогена является обязательным для исключения наследственных форм медуллярного рака. Исследование времени удвоения кальцитонина в послеоперационном периоде позволяет прогнозировать выживаемость больных. Бисфосфонаты препятствуют прогрессированию метастатического процесса при медуллярном раке щитовидной железы. Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, кальцитонин, RET-протоонкоген, бисфосфонаты Sporadic medullary thyroid cancer. Сase report L. A. Ivanova, A. N. Pakhomova, Yu. M. Gavrilova, A. S. Klimova, O. N. Rostovtseva Department of Endocrinology, Faculty for Advanced Training and Professional Retraining of Specialists, Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia, Krasnodar The histologic picture of the medullary cancer can resemble a papillary and follicular cancer that takes away doctors towards the wrong statement of the diagnosis. Therefore it is necessary to investigate calcitonin in the presence of knot in a thyroid gland. Research on existence of mutation RET-protoonkogen is obligatory for an exception of hereditary forms of the medullary cancer. Research of time of doubling of calcitonin in the postoperative period allows to predict survival of patients. Bisfosfonates interfere with progressing of metastatic process at the medullary cancer of the thyroid gland.

Key words: medullary carcinoma, calcitonin, RET-protoonkogen, bisphosphonates

Введение Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) происходит из кальцитонин-секретирующих парафолликулярных клеток (C-клеток) щитовидной железы (ЩЖ). Данный вид опухоли составляет 4–10 % всех случаев рака ЩЖ [1, 2] и 13,4 % всех причин смерти от рака ЩЖ [3, 4]. В 75 % МРЩЖ представлен спорадическими случаями заболевания, имеющими наиболее благоприятное течение. Наследственные формы встречаются в 25 % случаев при МРЩЖ, передаются по аутосомнодоминантному типу и детерминируются активирующей точечной миссенс-мутацией в протоонкогене RET, имеющей 100 % пенетрантность. Они характеризуются быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом. К основным клиническим типам МРЩЖ относят: I. Спорадический МРЩЖ (70–80 %).

II. Наследственный МРЩЖ (20–30 %): 1. Синдром МЭН 2А (Сиппла) – 20–25 %.

2. Синдром МЭН 2В (Горлина) – 2–5 %.

3. Семейная (изолированная) форма МРЩЖ – 70–80 %.

Наследственный МРЩЖ необходимо подтверждать молекулярно-биологическим анализом крови (наличие онкомутации в гене RET). Случай из практики Пациентка М., 68 лет, обратилась на кафедру эндокринологии в июне 2013 г. с жалобами на общую слабость, боли в поясничном отделе позвоночника, иррадиирующие в нижние конечности, судороги в икроножных мышцах.

Anamnesis morbi: В 2005 г. в Краевом онкологическом диспансере г. Краснодара пациентке была проведена левосторонняя экстрафасциальная гемитиреоидэктомия. Результат патогистологического исследования (ПГИ) от 24.03.2005: «Микроочаги мультицентрического роста фолликулярного рака на фоне узлового коллоидного зоба». Возникновение данных жалоб пациентка начала отмечать спустя 6 мес от начала супрессивной терапии левотироксином натрия. С 2005 г. в правой доле ЩЖ визуализировались 2 гипо­ эхогенных образования с четкими контурами размерами 8 × 8 × 7 мм и 5 × 5 × 4 мм и множество мелких коллоидных кист до 5–6 мм. Слева в задней югулярной группе визуализировались лимфатические узлы с сохраненной диф51

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

ференцировкой на слои размером 8 × 5 × 9 мм. С 2006 г. по данным ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ шейная лимфаденопатия прогрес­сирует: в яремной группе лимфатических узлов слева обнаруживается единичный лимфатический узел размером до 9 × 6 × 5 мм с сохраненной дифференцировкой на слои. В 2011 г. произошло увеличение одного лимфатического узла слева до 12 × 7 × 11 мм, появилась его неоднородность (кистозные и солидные включения); в другом появляется нечеткость, деформация контура и единичные гипоэхогенные включения размерами до 3 мм. Обнаружены увеличенные до 5 мм образования в задней яремной группе неоднородной эхоструктуры. Проведена тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия образований шеи и получена цитограмма метастазировавшего медуллярного рака. В марте 2011 г. был исследован кальцитонин, его уровень составил 208,8 пг / мл, и в Краевом онкологическом диспансере проведена тиреоидэктомия с футлярнофасциальной лимфодиссекцией (ФФЛД). ПГИ правой доли ЩЖ: «Фолликулярная аденома на фоне коллоидного зоба». ПГИ клетчатки шеи слева: «Метастазы фолликулярного рака в лимфатические узлы». Иммуногистохимический анализ диагностировал метастазы МРЩЖ в лимфатические узлы. С 17.05.2011 по 15.06.2011 пациентке была проведена лучевая гамма-терапия на шейноключичную область с блоком на гортань на аппарате «Тератрон» статическим методом в режиме классического фракционирования дозы с ритмом облучения 5 раз в неделю с одного поля. Экспозиционная доза составила 45,15 Гр. Общее состояние на протяжении всего курса оставалось стабильным, гемодинамика не страдала. Через 3 мес после лучевой терапии уровень базального кальцитонина уменьшился до 11,7 пг / мл, а через 6 мес до 4,3 пг / мл. В последующем время удвоения уровня базального кальцитонина составило 8 мес (см. рисунок). Показатель времени удвоения кальцитонина – самый надежный предик­ тор выживания (J. Barbet et al., 2005). Если происходит удвоение этого параметра менее чем через 6 мес, то прогноз неблагоприятный. В последующие годы больная находилась под наблюдением эндокринолога и онколога по месту жительства с диагнозом: «Злокачественное новообразование ЩЖ, T1N1Mх»; гемитиреоидэктомия в 2005 г., тиреоидэктомия с ФФЛД в 2011 г., послеоперационный гипопаратиреоз. Больная получала заместительную терапию L-тиро­кси­ ном, препараты кальция и витамина D. Базальный уровень кальцитонина был исследован через 3 мес после повторной операции и составил 32,4 пг / мл, что приблизительно соответствовало присутствию отдельных локальных метастазов. (У пациентов, достигших полной ремиссии, уровень базального кальцитонина должен быть < 10 пг / мл, а после стимуляции глюконатом кальция или пентагастрином может повышаться менее чем в 2 раза от исход­ ного). Следует отметить, что пациентке стимуляционный тест не проводился.

52

Клинические случаи

70,00

65

60,00

Время удвоения кальцито­ни­на – 1 год

50,00 40,00 30,2

37,5

32,4

30,00 20,00

11,7

10,00

8,9 4,3

0,00 пг/мл

1

3

6 10 13 17 Месяцы после операции

18

Время удвоения кальцитонина у пациентки М.

Anamnesis vitae: Родилась в срок, с нормальным весом. Росла и развивалась соответственно возрасту. В детском возрасте перенесла коревую краснуху, скарлатину, коклюш, корь, ветряную оспу. С 10 лет наблюдалась у эндокринолога по поводу эндемического зоба, периодически получала препараты йода. В 2000 г. обнаружены узловые образования в ЩЖ, получала лечение L-тироксином 75 мкг / сут в течение 3 лет. Менархе в 13 лет. Имела 2 беременности, которые закончились срочными родами. Менопауза с 53 лет. Страдает гипертонической болезнью с возраста 45 лет, перенесла острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в 1998, 2000 гг. Имеет хронические заболевания: гастрит, панкреатит, калькулезный холецистит, пиелонефрит. Заболевания ЩЖ, сахарный диабет и онкологическую патологию у родственников отрицает. Данные лабораторных и дополнительных исследований: с 2002 по 2010 г. тиреотропный гормон (ТТГ) в диапазоне 1,21 мМЕ / л на дозе L-тироксина 62,5–150 мкг. В феврале 2013 г. по данным биохимического анализа крови было выявлено повышение фосфора до 1,58 ммоль / л (норма 0,87–1,45 ммоль / л) и низконормальное содержание общего кальция 2,11 ммоль / л (норма 2,10–2,55 ммоль / л). Сцинтиграфия скелета с Тс-99m-технофором не выявила очагов патологического накопления препарата. Однако имелась неравномерность распределения контраста в пояснично-крестцовом отделе позвоночника с зоной преимущественной фиксации в проекции L5 – S1 и в правом коленном суставе, вероятно, дегенеративного характера. Консультация на кафедре эндокринологии ФПК и ППС 11.06.2013. Данные осмотра на момент обращения: рост 165 см, вес 98 кг, индекс массы тела (ИМТ) 36 кг / м2. Выражена деформация позвоночника в виде грудного кифоза и поясничного лордоза. Имеется выраженная болезненность при пальпации и перкуссии пояс-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

ничного отдела позвоночника. Кожные покровы физиологической окраски, умеренной влажности. На шее имеется послеоперационный рубец. ЩЖ не пальпируется. В левой подключичной области пальпируется плотный на ощупь, спаянный с окружающими тканями лимфатический узел размером около 1 см. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Артериальное давление – 136 / 85 мм рт. ст., пульс – 104 уд / мин. Со стороны других систем и органов без патологии. На основании объективных и лабораторных данных был поставлен диагноз: послеоперационный гипотиреоз (тиреоидэктомия с ФФЛД и послеоперационной гамматерапией на шее по поводу МРЩЖ, метастазы медуллярного рака в подключичные лимфатические узлы шеи слева). Ожирение II степени. Послеоперационный гипопаратиреоз. Остеопоромаляция. Рекомендовано: 1) L-тироксин по 150 мкг утром за 30 мин до завтрака. 2) Исследовать 25 (ОН) D3, HbA1C, Mg, альбумин в г / л. 3) Денситометрия. Повторный осмотр после дообследования 19.06.2013: уровень HbA1C составил 6 % (норма 4–6 %), что не исключает нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ). Было выявлено снижение 25 (ОН) D3 до 15,6 нг / мл (норма 30–100). Также обнаружили снижение общего кальция до 1,97 ммоль / л (норма 2,10–2,55 ммоль / л). Уровень кальцитонина составил 130,8 пг / мл (норма менее 13 пг / мл). Денситометрия (июнь 2013 г.) в прямой проекции поясничного отдела позвоночника: минеральная плотность кости (МПК) в пределах нормы (Т = –0,6; Т L3 = –1,1), в боковой проекции МПК снижена до уровня остеопении по общему показателю Т = –1,2; остеопороза в L3 Т = –3,1. В проксимальном отделе бедра МПК снижена до уровня остеопении в области шейки (Neck = –1,3; Wards = –2,0). Заключение: данных за гипопаратиреоз нет (уровень паратгормона 2,85 пмоль / л при норме 1,6–6,9 пмоль / л). Имеется дефицит витамина D (15,6 нг / мл) и гипокальциемия (общий кальций снижен – 1,97 ммоль / л), кальцитонин повышен (130,8 пг / мл). Остеопоромаляция. Рекомендовано: 1) Снизить дозу L-тироксина до 125 мкг, так как супрессивная терапия при МРЩЖ не показана (приводит к остеопорозу), только заместительная. Через 3 мес повторить ТТГ и решить вопрос о дальнейшей дозе. 2) Тевабон по схеме – 3 мес. Затем повторить витамин D, кальций и решить вопрос о длительном лечении совместно с онкологом, так как бисфосфонаты спо­собны уменьшать боль при наличии метастазов в кости. 3) Пер­ оральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы для исключения или подтверждения НТГ. 4) Ис­ следовать метанефрины крови или мочи. 5) Кровь на RET-протоонкоген. 6) АЛТ, АСТ, билирубин, гамма-глу­ тамил трансфераза, холестерин. 7) Контроль кальцитонина 1 раз в год при хорошем самочувствии. 8) Компьютерная томография (КТ) надпочечников (обратить внимание на L3). 9) Кальцемин адванс по 1 таблетке перед сном.

Клинические случаи

Повторная консультация на кафедре эндокринологии ФПК и ППС 30.10.2013. Из лабораторно-инструментальных данных: отмечалось повышение общего холестерина до 7,4 ммоль / л (норма 3,6–6,2 ммоль / л). При ПГТТ с 75 г глюкозы были получены следующие результаты: глюкоза плазмы натощак – 6,2 ммоль / л, через 1 ч – 11,8 ммоль / л, через 2 ч – 8,5 ммоль / л. Заключение: нарушенная регуляция глюкозы – комбинация нарушения гликемии натощак и НТГ. УЗИ почек и надпочечников от 20.06.2013: в чашечнолоханочной системе обеих почек обнаружены единичные микролиты размером 1–3 мм. Надпочечники не увеличены, не изменены. КТ органов брюшной полости без контрастирования (июнь 2013 г.) выявила жировой гепатоз, конкременты желчного пузыря. Спиральное компьютерное сканирование легких без контрастирования в июле 2013 г. (шаг исследования 5 мм) признаков прогрессирования опухолевого процесса не выявило. Спиральное компьютерное сканирование надпочечников без контрастирования (август 2013 г.) показало, что надпочечники без КТ-признаков объемного процесса. Исследование крови на RET-протоонкогены (июнь 2013 г.): в образце ДНК методом автоматического секвенирования исследованы 5 участков гена RET (экзоны 10, 11, 13, 14, 15), в которых находят более 90 % всех мутаций, отвечающих за развитие МРЩЖ. Мутации, приводящие к наследственной форме данного заболевания, не выявлены. Возникновение МРЩЖ возможно также при образовании так называемой соматической мутации в гене RET непосредственно в клетках самой опухоли. Таким образом, у данной пациентки носительство мутации именно наследственной формы рака ЩЖ не выявлено и, соответственно, развитие аналогичного заболевания у ее потомков маловероятно, поэтому родственники первой степени родства не нуждались в дообследовании. Уровень метанефринов мочи составил 71 мкг / сут (норма 74–297), а норметанефринов 229 мкг / сут (норма 105–354), что позволило исключить наличие у больной феохромоцитомы. Следует отметить, что на фоне приема Тевабона (алендроната) произошло снижение кальцитонина крови до 78,4 пг / мл. Снизился общий холестерин до 5,83 ммоль / л. Поднялся уровень 25 (ОН) D3 до 21,63 нг / мл. Уровень корректированного кальция остался низким – 1,99 ммоль / л. По данным УЗИ ЩЖ за октябрь 2013 г.: ЩЖ не лоцируется (удалена). В мягких тканях шеи патологических образований не выявлено. Лимфатические узлы шеи слева: краниальнее рубца – неизмененные, размерами 3,2 и 2,3 мм. В надключичной области латеральнее левой внутренней яремной вены нечетко лоцируется лимфатический узел без четкой дифференциации на зоны, 6 × 5 × 7 мм, без видимого кровотока, спаянный с окружающими тканями (возможно, фиброзирующийся).

53

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Диагноз: послеоперационный гипотиреоз (тиреоидэктомия с ФФЛД и послеоперационной гамма-терапией на шее по поводу МРЩЖ, метастазы в подключичные лимфа­ тические узлы слева). Состояние нарушенной гликемии натощак и НТГ. Ожирение II степени (ИМТ 35 кг / м2). Послеоперационный гипопаратиреоз, компенсированный. Относительная недостаточность витамина D. Остеопоромаляция. Гипертоническая болезнь II степени (ОНМК, 1998, 2000 гг.), риск 4. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I стадии, II функциональный класс (ФК). Желчнокаменная болезнь (ЖКБ). Хронический калькулезный холецистит, вне обострения. Неалкогольный стеатогепатоз. Рекомендовано: 1) Консультация онколога для решения вопроса об иссечении шейной клетчатки и метастазов в лимфатический узел надключичной области слева.

2) Продолжить прием Тевабона до 1 года, Эссенциале форте 3 капсулы в день до 12 мес. 3) Беталок ЗОК 100 мг в день. 4) Экватор 1 таблетка в вечернее время. 5) Кардиомагнил 75 мг вечером. 6) L-тироксин 100 мкг за 30 мин до завтрака. 7) Тиоктацид БВ 1 таблетка за 1 ч до ­завтрака. 8) Кальций Cандоз форте 500 мг на ночь. 9) Высокобелковая диета с исключением легкоусвояемых углеводов (варенье, мед, сахарный песок), 3‑разовое питание.

10) Компливит 1 таблетка в сутки во время обеда. 11) Через 3 мес исследовать кальцитонин, паратгормон, ТТГ, кальций, альбумин в г / л, 25 (ОН) D3, общий холестерин, липопротеины низкой плотности. Повторная консультация на кафедре эндокринологии ФПК и ППС 27.01.2014. На УЗИ ЩЖ с учетом всех прошлых заключений УЗИ лимфатических узлов на шее не обнаружено. Уровень корректированного кальция несколько увеличился до 2,175 ммоль / л, но 25 (ОН) D3 снизился до 15,3 нг / мл. На УЗИ лим­ фатических узлов шеи от 20.01.2014 лимфатические узлы не обнаружены. Кальцитонин несколько поднялся (107,8 пг / мл), ТТГ поднялся (12,34 мМЕ / л). Рекомендовано: 1) Высокобелковая диета с обязательным приемом молочной каши 1 р / сут, 5 г сливочного масла, 50 г хлеба, мясо 2 р / нед, рыба 3 р / нед, 1 яйцо 2 р / нед.

2) Тиоктацид БВ 1 таблетка за 30 мин до завтрака. 3) L-ти­ роксин 125 мкг в сутки за 1 ч до завтрака после пробы на велоэргометре / тредмил-теста и консультации кардиолога. 4) Беталок ЗОК 100 мг после завтрака. 5) Элевит 1 таблетка в день, чередуя с дуовитом каждые 3 мес.

6) Экватор, 5 / 10–1 таблетка в 22:00. 7) Кардиомагнил 75 мг в 22:00. 8) В обед Кальцемин адванс, 2 таблетки во время еды. 9) Аквадетрим по 10 капель во время обеда. 10) Через 3 мес исследовать 25 (ОН) D3 и кальцитонин, кальций общий, альбумин в г / л и оттитровать дозу витамина D и кальция. 11) Теванат 1 р / нед натощак 1 таблетку в постоянном режиме. Поскольку произошло снижение витамина 25 (ОН) D3 на фоне приема Тевабона (алендроната натрия моногидрат и альфакальцидол), который содержит актив54

Клинические случаи

ную форму витамина D3, а больная нуждалась в холекальцифероле, который нельзя принимать одновременно с альфакальцидолом, был отменен Тевабон и назначен Теванат (алендроната натрия моногидрат) и Аквадетрим (холекальциферол). На сцинтиграмме костной системы с технецием по сравнению с данными от февраля 2013 г. изменений нет. Уровень кальцитонина в феврале 2014 г. несколько увеличился до 118,9 пг / мл по сравнению с 78,4 пг / мл от октября 2013 г. Повторная консультация на кафедре эндокринологии ФПК и ППС 05.03.2014. Диагноз прежний. Рекомендовано: 1) Консультация онколога для назначения препаратов золедроновой кислоты в постоянном режиме (с учетом того, что на Тевабоне и Теванате исчезли лимфатические узлы на шее и снизился уровень кальцитонина). 2) В апреле исследовать 25 (ОН) D3, Са, Mg, альбумин в г / л, ПТГ, УЗИ ложа ЩЖ и лимфатических узлов шеи. 3) В мае исследовать кальцитонин и повторить осмотр. 4) Осенью повторить КТ легких. Повторная консультация на кафедре эндокринологии ФПК и ППС 20.05.2014. Лабораторные данные за апрель 2014 г.: кальцитонин снизился и составил 90,2 пг / мл, витамин D3 поднялся и составил 32,44 нг / мл на 10 каплях Аквадетрима (но 2 нед не принимает последний, что могло обусловливать слабость в ногах), Са снизился до 2,09 ммоль / л, уровень расчетного Са составил 2,032 ммоль / л, Mg на нижней границе нормы 0,77 ммоль / л. ТТГ в пределах нормы – 3,37 мМЕ / л, ПТГ также находится в пределах референтных значений 3,51 пмоль / л. При УЗИ ложа ЩЖ и лимфатических узлов шеи на аппарате экспертного класса метастазов не было обнаружено. Рекомендовано: 1) Повторить денситометрию в конце июня 2014 г. для оценки эффективности лечения остеопороза Теванатом. 2) Продолжить прием Аквадетрима по 12 капель в обед. 3) Магне В6 по 1 таблетке 2 раза в день в течение 1 мес. 4) Исследовать 25 (ОН) D3 через 3 мес. 5) Исследовать кальцитонин и раково-эмбрио­ нальный антиген (РЭА) через 6 мес. 6) УЗИ лимфати­ ческих узлов шеи через 6 мес. 7) В сентябре повторить магнитно-резонансную томографию легких и сцинтиграфию позвоночника. 8) Продолжить прием L-тироксина в дозе 125 мкг за 1 ч до завтрака. Окончательный диагноз: МРЩЖ, спорадическая форма, рецидив после комбинированного лечения (тиреоидэктомия с экстрафасциальной лимфодиссекцией от 25.03.2011, послеоперационная гамма-терапия в 2011 г.), время удвоения кальцитонина 8 мес (по данным J. Barbet 5‑летняя выживаемость при времени удвоения кальцитонина от 6 до 24 мес составляет 92 %, а 10‑летняя – 37 %, а в случае времени удвоения кальцитонина менее 6 мес – 25 % и 8 % соответственно). T1N1Мх (метастазы в по-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

звоночник L5 (?)). Микрометастазы (?) в лимфатические узлы шеи IV уровня. Послеоперационный гипотиреоз, компенсированный на 125 мкг левотироксина натрия. Послеоперационный гипопаратиреоз, компенсированный. Постменопаузальный остеопороз L3, остеопения в поясничной области и шейке бедра. Относительная недостаточность витамина D3. Остеопоромаляция. Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь III степени (ОНМК 1998, 2000 гг.), риск 4, ХСН I стадия, II ФК. ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит вне обострения. Неалкогольный стеатогепатоз. Обсуждение На сегодняшний день остаются актуальными вопросы ранней диагностики заболевания на догоспитальном этапе, проведение семейного генетического скрининга наследственных форм медуллярных карцином с внедрением профилактической тиреоидэктомии, разработка новых методов радионуклидной диагностики и лечения. Очень важно оценивать темпы прироста, а не абсолютное значение кальцитонина, поскольку данный показатель является наиболее важным признаком прогрессирования опухоли. Уровни кальцитонина и РЭА необходимо оценивать каждые 6 мес; при их росте – каждые 1/4 периода удвоения концентрации. При сохранении уровня кальцитонина > 150 нг / мл следует повторить поиск отдаленных метастазов с надеждой на возможное их иссечение. При медленном росте уровня кальцитонина (время удвоения концентрации > 2 лет) прогноз оценивается как хороший, системная химиотерапия не требуется. При сокращении времени удвоения кальцитонина до 6 мес необходимо обсудить возможность альтернативных методов лечения (стандартная или нацеленная химиотерапия, иммунорадиотерапия, новые препараты в рамках клинических исследований). Опыта применения более новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, гемцитабин, иринотекан, при МРЩЖ в мире накоплено недостаточно.

Клинические случаи

Одним из многообещающих направлений лечения является иммунотерапия дендритными клетками [5, 6]. В неоперабельных случаях при значительном распространении заболевания, а также при доказанном по критерию RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor) прогрессировании МРЩЖ, методом выбора в настоящее время является системная терапия мультикиназными ингибиторами. В настоящее время в большинстве стран одобрены к применению 2 препарата данной группы: вандетаниб (Капрелса) и кабозантиниб (Кометрик). В России одобрено применение вандетаниба (ингибитор протеинкиназ генов RET, MET, VEGFR2). В ходе исследований данный препарат показал частичный ответ у 45 % пациентов; безрецидивный период составил 19,5 мес в группе плацебо и 30,5 мес в группе пациентов, получавших вандетаниб [7–10]. Оценка эффективности лечения должна проводиться строго по критерию RECIST, так как препараты данной группы обладают свойством снижать синтез кальцитонина и РЭА, что далеко не всегда связано с уменьшением объема опухоли. Учитывая массу побочных эффектов на фоне лечения вандетанибом, последний рекомендован к применению только при метастазах в позвоночник, сопровождающихся выраженным болевым синдромом. Бисфосфонаты успешно применяются при лечении метастазов в кости рака простаты, рака молочной железы. У нашей пациентки выявлено положительное влияние Тевабона и Теваната на уровень кальцитонина и лимфатические узлы шеи. Через полгода от начала лечения бисфосфонатами на УЗИ шеи перестали визуализироваться лимфатические узлы, диагностированные ранее, а уровень кальцитонина за год снизился со 130,8 до 90,2 пг / мл. Поэтому мы можем рекомендовать у пациентов с метастатическим раком ЩЖ лечение алендронатом, который может снизить уровень кальцитонина, устранить некоторые метастазы в лимфатические узлы и препятствовать прогрессированию метастатического процесса.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Газизова Д. О., Бельцевич Д. Г. ­Современный взгляд на проблему ­диагностики и лечения медуллярного рака ­щитовидной железы. Эндокринная хирургия 2013;3:4–21.

2. Абдулхабирова Ф. М., Бельцевич Д. Г., Ванушко В. Э. и др. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы (Проект национальных клинических ­рекомендаций). Эндокринная хирургия 2012;1:5–17.

3. Lam E. T., Ringel M. D., Kloos R. T. ­Anti-tumor activity of Sorafenib in patients

with metastatic medullary thyroid carcinoma. Proceedings of the American Association for Cancer Research 2009.

Abstract 4513.

4. Papewalis C., Wuttke M., Seissler J. et al.

Dendritic cell vaccination with xenogenic polypeptide hormone induces tumor rejection in neuroendocrine cancer. Clin Cancer Res 2008;14(13):4298–305.

5. Robinson B. G., Paz-Ares L., Krebs A. et al. Vandetanib (100 mg) in patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer.

J Clin Endocrinol Metab 2010;95(6): 2664–71.

6. Salgia R., Sherman S., Hong D. S. et al.

A phase I study of XL184, a RET, VEGFR2, and MET kinase inhibitor, in patients (pts) with advanced malignancies, including pts with medullary thyroid cancer (MTC). J Clin Oncol 2008;26: Abstract 3522.

7. Wells S. A. Jr, Gosnell J. E., Gagel R. F. et al. Vandetanib in metastatic hereditary medullary thyroid cancer: follow-up results of an open-label phase II trial. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2007;25:6016.

55

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

8. Wells S. A. Jr, Robinson B. G., Gagel R. F. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double_blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134–41.

56

3’2014

Клинические случаи

9. Wells S., Gosnell J., Gagel R. et al.

Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medul­­lary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;28(5): 767–72. doi: 10.1200 / JCO. 2009.23.6604.

10. Xu L., Wang W. B., Zhao Y. P. et al.

Medullary thyroid carcinoma with nodular goiter carries an excellent prognosis. J Surg Oncol 2012;106(2): 169–73.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Клинические случаи

3’2014

Случай хирургического лечения паратрахеостомического рецидива рака гортани Д. В. Сикорский1, С. О. Подвязников2, А. Н. Володин1, В. М. Терехов1 ГБУЗНО «Нижегородский областной онкологический диспансер», филиал № 1; кафедра онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва 1

2

Контакты: Дмитрий Валентинович Сикорский sikorski-d@mail.ru

В статье представлены сведения о случае успешной операции с реконструкцией пекторальным кожно-мышечным лоскутом по поводу паратрахеостомического рецидива рака гортани. Ключевые слова: рак гортани, паратрахеостомический рецидив, пекторальный лоскут A case of surgical treatment for a paratracheostomic recurrence of laryngeal cancer D. V. Sikorsky1, S. O. Podvyaznikov2, A. N. Volodin1, V. M. Terekhov1 1 Branch One, Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary; Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow

2

The paper presents information on a case of successful repair with a pectoral musculocutaneous flap for a paratracheostomic recurrence of laryngeal cancer.

Key words: laryngeal cancer, paratracheostomic recurrence, pectoral flap

У ряда больных, которым проведено противоопухолевое лечение по поводу рака гортани (химиолучевая терапия, ларингэктомия), единственным проявлением возврата заболевания (продолженный опухолевый рост и рецидив) является наличие опухолевой ткани около трахеостомы. Данные случаи следует отличать от метастазов в паратрахеальные лимфатические узлы (уровень VI), так как источником опухолевого роста является слизистая оболочка с реализованными имплантационными метастазами. Отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, а также исчерпанные радиологические возможности и химиорезистентность после проведенных ранее курсов лекарствен­ ного противоопухолевого лечения, в резектабельных случаях определяют хирургическое лечение как единственно возможное и ставят на уровень операции спасения. Кроме наличия инфильтративной опухоли с явлениями изъязвления и распада, данные случаи могут осложняться стенозом трахеостомы с развитием прогрессирующей обструкции с дыхательной недостаточностью, обуславливая угрожающее жизни состояние. Клинический случай Пациент Ш. 60 лет. Диагноз «Рак складочного отдела гортани T3N0M0 III стадии». Состояние после химиолучевой терапии (платина + 5‑фторурацил) в суммарной очаговой дозе (СОД) 70 Гр (2006), продолженный

опухолевый рост. Состояние после ларингэктомии (2007). Паратрахеостомический рецидив (2008). По данным компьютерной томографии (КТ) шеи и грудной клетки отсутствуют признаки метастатического поражения легочной ткани, лимфатических узлов средостения и шеи. Опухолевая ткань вызывает стеноз до 0,8 см2 – одышка в покое 25 в минуту. По данным дообследования отсутствуют отдаленные метастазы и интеркуррентные заболевания, препятствующие проведению операции (рис. 1).

Рис. 1. Паратрахеостомический рецидив рака гортани со стенозом трахеостомы после химиолучевой терапии и ларингэктомии

57

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Рис. 2. Пострезекционный дефект

Клинические случаи

Рис. 4. Вид больного по окончании операции перед экстубацией

Рис. 5. Полностью сохранена возможность активных движений

Рис. 3. Мышечная ножка пекторального лоскута сформирована без истончения для предупреждения сдавливания питающих сосудов при ротации лоскута

Пациент оперирован – выполнено иссечение паратрахео­ стомического рецидива с резекцией 4 полуколец трахеи в пределах здоровых тканей с определением границ резекции дооперационно (в том числе эндоскопически и по данным КТ). Интубация через опухолевую ткань, обуславливающую стеноз, интубационной трубкой № 4 с высокочастотной искусственной вентиляцией легких. После удаления опухоли – переинтубация армированной интубационной трубкой № 8,5 соответственно диамет­ру трахеи. Образовавшийся дефект покровных тканей более 50 см2, что указывает на невозможность использования местных тканей для реконструкции. Следует также учитывать предшествующие лучевую терапию в радикальной дозе и ларингэктомию с фиброзированием, затрудняющим микроциркуляцию (рис. 2). По общепринятой методике мобилизован пекторальный кожно-мышечный лоскут, кожная площадка которого выбрана для проведения реконструкции. Трахея при этом расположена между кожей яремной вырезки снизу и нижним краем кожной площадки сверху. Такая позиция трахеи оптимальна по ее синтопии с органами средостения, хотя менее благоприятна для мышечной ножки пек58

Рис. 6. Некоторая дислокация трахеи вправо мышечной ножкой лоскута в связи с развитием некоторого избытка массы тела

торального лоскута из‑за ее большего перегиба в данном положении (рис. 3, 4). Послеоперационный период без осложнений с несколько замедленным заживлением после проведенного ранее противоопухолевого лечения. За время динамического наблюдения отсутствуют признаки локального рецидива, а также регионарного и отдаленного метастазирования (рис. 5, 6). Выводы Таким образом, с помощью одномоментной реконструкции пекторальным лоскутом возможно проведение операции по поводу резектабельного паратрахеостомического рецидива рака гортани.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

3’2014

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Опухоли головы и шеи», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдель­ ных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисун­ ки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все стра­ ницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, иници­ алы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи долж­ ны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет ве­ сти переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описа­ ние отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; об­ зор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в ре­ дакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отра­ жающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициала­ ми авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структу­ рированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 2000–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграм­ мы – четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в фор­ мате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в дан­ ном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На ­рисунке ука­ зываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буква­ ми русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, исполь­ зованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокра­ щения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы при­ водятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их рас­ положение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полно­ стью расшифрованы при первом употреблении. Использование необще­ принятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допу­ скаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авто­ ров (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элект­ ронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не бо­ лее 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допу­ скается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателя­ ми ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследова­ ний, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рас­­смотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязникову либо по электронной ­почте: info@hnonco.ru с обязательным указанием названия журнала.

59