Огш 4 2014 web

ISSN 2222-1468

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

научно-практический рецензируемый журнал

В Н ОМ Е Р Е :

Роль хронического полипозного риносинусита в возникновении злокачественных эпителиальных опухолей околоносовых пазух и полости носа Химио- и таргетная терапия больных раком молочной железы c метастатическим поражением головного мозга Прогностическое значение биомаркеров при плоскоклеточном раке полости рта

4

2 0 1 4

Издание Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи»

Российское общество специалистов по опухолям

ГОЛОВЫ и ШЕИ

Опухоли

ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР проф. С.О. Подвязников

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА д.м.н. А.М. Мудунов ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ к.м.н. Д.Р. Насхлеташвили РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ проф. Р.И. Азизян (Москва) к.м.н. С.Б. Алиева (Москва) проф. В.Ф. Антонив (Москва) д.м.н. А.А. Ахундов (Москва) проф. В.И. Борисов (Москва) д.м.н. В.Ж. Бржезовский (Москва) академик РАН А.Ф. Бровкина (Москва) чл.-корр. РАН А.В. Важенин (Челябинск) д.м.н. И.В. Вихлянов (Барнаул) проф. Н.А. Дайхес (Москва) проф. В.В. Дворниченко (Иркутск) проф. В.Б. Карахан (Москва) д.м.н. Л.Г. Кожанов (Москва) д.м.н. М.А. Кропотов (Москва) проф. Е.Г. Матякин (Москва) д.м.н. В.С. Медведев (Обнинск) академик РАН Г.А. Мельниченко (Москва) д.м.н. А.У. Минкин (Архангельск) проф. А.А. Никитин (Москва) проф. В.О. Ольшанский (Москва) проф. А.И. Пачес (Москва) академик РАН В.Г. Поляков (Москва) чл.-корр. РАН И.В. Решетов (Москва) проф. А.Ф. Романчишен (С.-Петербург) д.м.н. П.О. Румянцев (Москва) проф. П.В. Светицкий (Ростов-на-Дону) проф. С.И. Ткачев (Москва) академик РАН Е.Л. Чойнзонов (Томск) проф. Г.В. Унгиадзе (Москва) ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ проф. Г.Б. Адилбаев (Казахстан) к.м.н. И.В. Белоцерковский (Белоруссия) Т. Брауншвейг (Германия) проф. Ю.Е. Демидчик (Белоруссия) проф. Д.И. Заболотный (Украина) проф. Г. Марголин (Швеция) проф. К.М. Мардалейшвили (Грузия) Д. Пендхаркар (Индия) проф. Ч.Р. Рагимов (Азербайджан) О С Н О В А Н

www.hnonco.ru

EDITOR-IN-CHIEF Prof. S.O. Podvyaznikov

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF MD, DMSci A.M. Mudunov EXECUTIVE EDITOR MD, CMSci D.R. Naskhletashvili EDITORIAL BOARD Prof. R.I. Azizyan (Moscow) MD, CMSci S.B. Aliyeva (Moscow) Prof. V.F. Antoniv (Moscow) MD, DMSci A.A. Akhundov (Москва) Prof. V.I. Borisov (Moscow) MD, DMSci V.Zh. Brzhezovsky (Moscow) MD, DMSci, RASci Acad. A.F. Brovkina (Moscow) MD, DMSci, RASci Corr. Mem. A.V. Vazhenin (Chelyabinsk) MD, DMSci I.V. Vikhlyanov (Barnaul) Prof. N.A. Daykhes (Moscow) Prof. V.V. Dvornichenko (Irkutsk) Prof. V.B. Karakhan (Moscow) MD, DMSci L.G. Kozhanov (Moscow) MD, DMSci M.A. Kropotov (Moscow) Prof. E.G. Matyakin (Moscow) MD, DMSci V.S. Medvedev (Obninsk) MD, DMSci, RASci Acad. G.A. Melnichenko (Moscow) MD, DMSci A.U. Minkin (Archangelsk) Prof. A.A. Nikitin (Moscow) Prof. V.O. Olshansky (Moscow) Prof. A.I. Paches (Moscow) MD, DMSci, RASci Acad. V.G. Polyakov (Moscow) MD, DMSci, RASci Corr. Mem. I.V. Reshetov (Moscow) Prof. A.F. Romanchishen (St.-Petersburg) MD, DMSci P.O. Rumyantsev (Moscow) Prof. P.V. Svetitsky (Rostov-on-Don) Prof. S.I. Tkachev (Moscow) MD, DMSci, RASci Acad. E.L. Choynzonov (Tomsk) Prof. G.V. Ungiadze (Moscow) FOREIGN EDITORS Prof. G.B. Adilbaev (Kazakhstan) MD, CMSci I.V. Belotserkovsky (Belarus) MD, PhD T. Braunschweig (Germany) Prof. Yu.E. Demidchik (Belarus) Prof. D.I. Zabolotny (Ukraine) Prof. G. Margolin (Sweden) Prof. K.M. Mardaleyshvili (Georgia) MD, PhD D. Pendharkar (India) Prof. Ch.R. Ragimov (Azerbaijan)

В 2 0 0 9

Г .

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru

Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Т.В. Клюковкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru

Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязникову e-mail: info@hnonco.ru

Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36990 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Опухоли головы и шеи» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

4

’14

ISSN 2222-1468 Опухоли головы и шеи.

2014. № 4. 1—46. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 2000 экз.

Содержание Диагностика и лечение опухолей головы и шеи В. Ж. Бржезовский, М. В. Ломая Комбинированные операции при распространенном раке щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 А. И. Хасанов, Р. М. Бекмирзаев, Б. Ю. Юсупов Лечение неэпителиальных злокачественных опухолей верхней челюсти, полости носа и придаточных пазух носа (непосредственные результаты) . . . . . . . . . . . 8 Д. В. Сикорский, С. О. Подвязников, А. Н. Володин Височный фасциально-апоневротический лоскут в лечении рака ретромолярной области . . . . . . . . . . . 13 Д. Р. Насхлеташвили, В. А. Горбунова, Е. А. Москвина Химио- и таргетная терапия больных раком молочной железы c метастатическим поражением головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Оригинальные исследования М. Ю. Верещагин, А. У. Минкин, Л. С. Ходасевич Роль хронического полипозного риносинусита в возникновении злокачественных эпителиальных опухолей околоносовых пазух и полости носа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

обзор литературы А. В. Игнатова, А. М. Мудунов, М. Н. Нариманов Прогностическое значение биомаркеров при плоскоклеточном раке полости рта. Обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Клинический случай М. В. Ратушный, А. П. Поляков, Д. В. Сидоров, А. А. Троицкий, О. В. Маторин, Ф. Е. Севрюков, М. М. Филюшин Микрохирургическая реконструкция аэродигестивного тракта толстокишечно-подвздошным аутотрансплантатом у больного раком гортаноглотки . . . . . . . . . . . . . . . 34

Пресс-релиз Раннее обращение к специалисту и своевременная постановка диагноза могут спасти жизнь многим пациентам . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

некролог Памяти А.И. Пачеса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

ИНформация для авторов (обновленная) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

2

Сontents Diagnosis and treatment of head and neck tumors V. Zh. Brzhezovsky, M. V. Lomaya Combined surgery of spread thyroid cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 A. I. Khasanov, R. M. Beckmirzayev, B. Yu.Yusupov Treatment of non-ephithelial malignant tumоrs of maxilla, nasal cavity and paranasal sinuses (immediate results) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 D. V. Sikorskiy, S. О. Podvyaznikov, А. N. Volodin Temporal fascial and aponeurotic flap for treatment of the retromolar area cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 D. R. Naskhletashvili, V. A. Gorbunova, E. A. Moskvina Chemo- and target therapy of patients with breast cancer with metastatic brain lesions . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Original reports M. Yu. Vereshchagin, A. U. Minkin, L. S. Khodasevich The role of chronic polypoid rhinosinusitis in occurrence of malignant epithelial tumors of the paranasal sinuses and the nasal cavity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Literature review A. V. Ignatova, A. M. Mudunov, M. N. Narimanov Prognostic significance of biomarkers in oral squamous cell carcinoma. Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Case report M. V. Ratushny, A. P. Polyakov, D. V. Sidorov, A. A. Troitsky, O. V. Matorin, F. E. Sevryukov, M. M. Filyushin Microsurgical reconstruction of the aerodigestive tract with colonic-ileal autogenic graft in patients with hypopharynx cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

PRESS RELEASE Early address to a specialist and timely diagnosis may save lives of many patientsr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

OBITUARY In memory of A.I. Paches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Information for authors (updated) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

3

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Комбинированные операции при распространенном раке щитовидной железы В. Ж. Бржезовский, М. В. Ломая ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина»; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, 24 Контакты: Виталий Жаннович Бржезовский vbr1980@yandex.ru

В работе проанализированы результаты лечения 99 больных дифференцированным раком щитовидной железы (РЩЖ) с распространением опухоли за пределы капсулы органа. В большинстве случаев распространения опухоли на кольца трахеи возможно проведение органосохранных операций (от «окончатых» резекций трахеи до ее циркулярной резекции с наложением межтрахеального анастомоза). Выполнение того или иного вида операции зависит от локализации и протяженности опухолевой инвазии трахеи, глотки и пищевода. Применение комбинированных операций при местно-распространенном РЩЖ позволяет добиться в большинстве случаев стойкой и длительной ремиссии заболевания. Ключевые слова: рак щитовидной железы, комбинированные операции, резекция трахеи Combined surgery of spread thyroid cancer V. Zh. Brzhezovsky, M. V. Lomaya N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, 24, Kashirskoye Highway, Moscow, 115478, Russia Results of treating of 99 patients with differentiated thyroid cancer spreading beyond the capsule of the organ were analysed. In most cases with spreading the tumor to the tracheal rings performing of organ-preserving operations (from “window-like” tracheal resections to circular tracheal resection with intertracheal anastomosis) is possible. Choosing of type of operation to be performed depends on localisation and spread of tumor invasion of trachea, pharynx and esophagus. Using of combined operations in patients with locally-spread thyroid cancer allows to achieve long and stable remission in most of the cases.

Key words: thyroid cancer, combined operations, tracheal resection

Введение Рак щитовидной железы (РЩЖ), особенно его диф­ ференцированные формы (папиллярный и фолликулярный), характеризуются медленным, торпидным течением. Результаты лечения этой опухоли достаточно благоприятные, особенно ее начальных стадий (Т1, 2). Десятилетняя выживаемость достигает 94 %, двадцатилетняя – 85,5 % [1]. Гораздо худшие результаты лечения получены при распространенности опухоли за пределы капсулы щитовидной железы. Этот признак является самым неблагоприятным в прогностическом плане. Двадцатилетняя выживаемость в этих случаях снижается до 65 % [1]. При распространенности опухолевого процесса на соседние ткани (трахея, гортань, пищевод, мягкие ткани шеи) требуется комбинированное хирургическое вмешательство, которое заключается в удалении или резекции вместе с щитовидной железой указанных органов. Местно-распространенные РЩЖ с прорастанием гортани, трахеи и пищевода встречаются с частотой от 1 до 16 % среди больных с данной опухолью [2]. Тяжесть и объем поражения при местно-распространенном РЩЖ диктуют применение специфических хирургических подходов. Это комбинированные, расширен4

ные или паллиативные операции. Под комбинированными понимаются вмешательства, где кроме органа, несущего опухоль, резецируется или удаляется полностью соседний орган, в который распространяется опухолевая инвазия. Расширенной называют операцию, при ко­торой удаляются шейные лимфатические узлы (ЛУ) 2–6‑й группы с одной или двух сторон шеи. Паллиативная операция – хирургическое вмешательство, при котором после резекции щитовидной железы и / или регионарных ЛУ остается часть опухолевой ткани в стенках органов, ЛУ шеи, средостения и / или отдаленные метастазы рака [2, 3]. Принципы хирургического лечения местно-рас­ пространенного РЩЖ на современном этапе включают в себя: удаление всего объема опухоли, сохранение всех жизненно важных структур, стремление к наилучшим функциональным результатам [4]. Понимание адекватности объема оперативного вмешательства при местно-распространенном РЩЖ претерпело значительные изменения на протяжении ­последних десятилетий. Однако еще в 80‑х годах прошлого столетия агрессивное хирургическое вмешательство полагалось некоторыми исследователями как тактика выбора. В 1986 г. было опубликовано наблюдение

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

18 пациентов старше 45 лет, у которых тотальную или субтотальную тиреоидэктомию и шейную лимфодиссекцию сочетали с удалением других пораженных ­органов, в 1 случае была проведена ларинготрахео­ эзофагэктомия (с реконструкцией пищеварительного тракта свободным лоскутом с предплечья), в 9 случаях с резекцией трахеи (в 8 случаях – наложение анастомоза конец в конец), в 2 случаях – частичная резекция пищевода, в 6 случаях – резекция внешнего слоя трахеи или пищевода. Один пациент умер в послеопе­ рационном периоде вследствие перфорации сонной артерии, другой скончался от основного заболевания ­через 4 года после операции. Смерть еще одного наступила от причин, не связанных с основным заболеванием. Все остальные пациенты были живы в период наблюдения 1–5 лет, хотя трем из них дополнительно понадобилось удаление метастазов из ЛУ. Авторы сделали вывод о том, что подобная агрессивная тактика оправданна для случаев местно-распространенного РЩЖ [5]. В это же время H. C. Grillo et al. на основании наблюдения за 22 пациентами сделали вывод, что при ­инвазии РЩЖ в трахею наиболее удачной тактикой является резекция и последующая реконструкция дыхательных путей. Трем пациентам в данном исследовании потребовалась также эзофагэктомия с последующей пластикой толстой кишкой. Основным условием отбора больных для подобного вмешательства называлось отсутствие распространенных метастазов [6, 7]. В обзоре, представленном в 2009 г. M. Brauckhoff и H. Dralle, была указана наблюдаемая ими частота местно-распространенного РЩЖ – 6 % наблюдений, а также 5- и 10‑летняя выживаемость после комбинированных операций с полным удалением опухоли – 75 % и 40 % наблюдений соответственно. При этом подчеркивалось, что неполное удаление опухоли оказывает отрицательное влияние на прогноз. Так же как и в более ранних работах, признавалась возможность «соскабливания» опухоли в случае отсутствия трансмурального поражения трахеи или пищевода [8]. Однако в 2010– 2011 гг., со ссылкой на ряд ретроспективных исследований, был сделан вывод о том, что «соскабливание» уступало резекции трахеи по показателям длительности безрецидивного периода и выживаемости пациентов [8–10]. Опыт отечественных специалистов также подтверждает тот факт, что, несмотря на длительность, сложность и травматичность расширенных и комбинированных операций, высокий показатель выживаемости (от нескольких месяцев до 10 лет – 83 % наблюдений) полностью оправдывает их применение [11]. Материал и методы В отделении опухолей головы и шеи с 1995 по 2009 г. находилось на стационарном лечении 285 больных с различными стадиями РЩЖ. В 99 (31 %) случаях опу-

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

холь распространялась за пределы капсулы щитовидной железы. Кроме того, у 62 (63 %) больных прорастание капсулы сочеталось с метастазами в регионарные ЛУ. Метастазы в легкие до операции диагностированы у 6 (6 %) пациентов. Клинически распространение опухоли за пределы щитовидной железы проявлялось в ограничении подвижности опухоли по отношению к трахее, мягким тканям шеи. У 9 больных диагностирован паралич одной из голосовых складок. В алгоритм обследования обязательно были включены компьютерная томография (КТ) и эндоскопическая ларингои трахеоскопия, а также рентгенография пищевода с контрастом. Результаты Выход опухолевых клеток в подкожно-жировую клетчатку без инвазии передних мышц шеи был выявлен у 27 пациентов, с инвазией – у 58. При подозрении на инвазию указанных мышц выполнялась их резекция. В ряде случаев опухоль инфильтрировала мышечную стенку глотки и пищевода (9 пациентов). Во время операции этим больным произведена резекция мышечной стенки пищевода, 2 из них – резекция глотки и ларингэктомия. Представляют интерес больные, у которых имелось врастание опухоли щитовидной железы в трахею. Считаем, что так называемое «соскабливание» опухоли с трахеи не является радикальным вмешательством и может применяться только в заведомо паллиативных целях. При небольшом участке поражения (12 больных) производилась «окончатая» резекция трахеи с закрытием дефекта одной из передних мышц шеи (рис. 1–3). При распространенном врастании рака в трахею 7 больным были произведены циркулярные резекции последней в объеме от 5 до 7 колец (рис. 4–7). Формирование межтрахеального анастомоза выполнено в 6 случаях, у 1 пациентки операция закончена формированием ларинготрахеостомы в связи с вовлечением в процесс перстневидного хряща гортани. Всем больным с целью

Рис. 1. Больной С. Рецидив РЩЖ врастает в трахею и перстневидный хрящ

5

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

2

1

Рис. 2. Тот же больной. Дефект трахеи и гортани, образовавшийся после удаления рецидива РЩЖ (1). В дальнейшем дефект был замещен прямыми мышцами шеи (2)

Рис. 5. Этап резекции трахеи

Рис. 6. Схема выполнения межтрахеального анастомоза

Рис. 3. Вид трахеи при эндоскопическом исследовании через год после ее резекции. Виден послеоперационный рубец

Рис. 7. КТ больной И. через год после операции. Проходимость трахеи в полном объеме

Рис. 4. Больная И. КТ опухоли щитовидной железы с врастанием в трахею

6

создания благоприятных условий для заживления ран произведены плановые трахеостомии с последующей деканюляцией. В 7 случаях в связи с распространенностью рака в хрящи гортани выполнены ларингэктомии. При анализе результатов лечения выявлено, что 4 пациента умерли в ближайший год наблюдения, остальные наблюдаются от 3 до 12 лет, большинство (86 %) – без признаков рецидива заболевания.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Выводы При врастании опухолей щитовидной железы в соседние ткани показаны комбинированные операции. Прогноз заболевания при этом достаточно благоприятен. При распространении рака на прямые мышцы шеи можно ограничиться резекцией последних. В большинстве случаев распространения опухоли на кольца трахеи возможно проведение органосохранных операций

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

(от «окончатых» резекций трахеи до ее циркулярной резекции с наложением межтрахеального анастомоза). Выполнение того или иного вида операции зависит от локализации и протяженности опухолевой инвазии трахеи, глотки и пищевода. Применение комбинированных операций при местно-распространенном РЩЖ позволяет добиться в большинстве случаев стойкой и длительной ремиссии ­заболевания.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Бржезовский В. Ж., Любаев В. Л., ­Субраманиан С. Факторы прогноза и хирургическое лечение дифференцированного рака щитовидной железы. ­Вестник РОНЦ им. Блохина РАМН 2009;20 (прил.):8–9. [Brzhezovskiy V. Z., Lyubayev V. L., Subramanian S. Factors of forecasting and surgical treatment of differentiated thryroid gland cancer. Herald of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center with Russian Academy of Medical Sciences 2009;20 (appl.): 8–9 (In Russ.)].

2. Петерсон Б. Е. Хирургическое лечение злокачественных опухолей. М.: ­ Медицина, 1976. С. 24. [Peterson B. E. Surgical treatment of malignant tumors.

Moscow: Medizina, 1976. P. 24 (In Russ.)].

3. Романчишен А. Ф. Хирургия щитовидной и околощитовидной желез. СПб.: ИПК «Вести», 2009. С. 75–76.

[Romanchishen A. F. Surgery of thyroid and parathyroid glands. St. Petersburg: IPC Vesti, 2009. Pp. 75–76 (In Russ.)].

4. Brauckhoff M., Dralle H. Extrathyroidal thyroid cancer: results of tracheal shaving and tracheal resection. Chirurg 2011;82(2): 134–40.

5. Fujimoto Y., Obara T., Ito Y. et al. ­Aggressive surgical approach for locally ­invasive papillary carcinoma of the thyroid in patients over forty-five years of age. ­Surgery 1986 Dec;100(6):1098–107.

6. Grillo H. C., Suen H. C., Mathisen D. J., Wain J. C. Resectional management of thyroid carcinoma invading the airway. Ann Thorac Surg 1992;54(1):3–9.

7. Grillo H. C., Zannini P. Resectional ­management of airway invasion by thyroid carcinoma. Ann Thorac Surg 1986;42(3): 87–98.

8. Brauckhoff M., Dralle H. Cervicovisceral resection in invasive thyroid tumors. Chirurg 2009;80(2):88–98.

9. Shah J., Patel S. G., Singh B. Head and neck surgery and oncology. Fourth edition.

Elsevier, 2012. 838 p.

10. Honings J., Stephen A. E., Marres H. A., Gaissert H. A. The management of thyroid carcinoma invading the larynx or trachea. ­Laryngoscope 2010;120 (4):682–9.

11. Давыдов М. И., Матякин Е. Г., ­Попкова Л. П. и др. Комплексная лучевая диагностика и хирургическое ­лечение местно-распространенного рака ­щитовидной железы. Материалы ­межрегиональной конференции с международным участием «Рак щитовидной ­железы и эндемический зоб». ­Екатеринбург, 2007. С. 121–122.

[Davydov M. I., Matyakin E. G., Popkova L. P. et al. Complex radiation diagnosis and surgical treatment of locally distributed thyroid cancer. Materials of Inter-Regional Conference with International Participation «Thyroid Gland Cancer and Hypo­ thyroidism». Ekaterinburg, 2007. Pp. 121–122 (In Russ.)].

7

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Лечение неэпителиальных злокачественных опухолей верхней челюсти, полости носа и придаточных пазух носа (непосредственные результаты) А. И. Хасанов, Р. М. Бекмирзаев, Б. Ю. Юсупов Отделение опухолей головы и шеи Республиканского онкологического научного центра Министерства здравоохранения Республики Узбекистан; Ташкент, ул. Фаробий, 383 Контакты: Акбар Ибрахимович Хасанов akbarkhasanov@mail.ru

Цель работы: изучить роль длительной внутриартериальной химиотерапии (ХТ) в лечении больных с неэпителиальными злокачественными опухолями верхней челюсти, полости носа и околоносовых пазух. Материал и методика исследования. В период 2000–2008 гг. и в 2014 г. лечились 38 больных с неэпителиальными злокачественными опухолями верхней челюсти и околоносовых пазух. У 12 (31,5 %) больных выявлена остеосаркома. Пациенты в зависимости от метода лечения были разделены на 4 группы: 1) длительная внутриартериальная ХТ с локальной ультравысокочастотной гипертермией и лучевой терапией (ЛТ) (n = 10), 2) длительная внутриартериальная ХТ и ЛТ (n = 13), 3) системная полиХТ и ЛТ (n = 6), 4) ЛТ с последующей операцией (n = 9). Наиболее часто нами использовалась схема: цисплатин суммарной дозой 100 мг; доксорубицин суммарной дозой 60 мг и циклофосфан суммарной дозой 1000 мг, только внутримышечно. Больным 1‑й и 2‑й групп длительную регионарную внутриартериальную ХТ проводили путем перевязки и катетеризации наружной сонной артерии. Степень токсичности ХТ определяли по шкале NCIC-СТС ВОЗ. Результаты и обсуждение. Наибольшая токсичность наблюдалась в 3‑й группе больных, получавших ХТ внутривенно капельным путем. В свою очередь, в 1‑й и 2‑й группах больных по сравнению c 3‑й группой отмечено увеличение частоты местных побочных реакций в виде стоматита II–III степени. Общая токсичность, к которой относили тошноту, рвоту, лейкопению, по характеру и тяжести была наиболее выраженна в 3‑й группе. Объективный (полный + частичный) эффект достигнут в 1‑й группе из 10 больных у 9 (90 %), во 2‑й группе из 13 у 11 (84,6 %), в 3‑й группе из 6 у 3 (50 %). Это связано с тем, что при регионарной внутриартериальной ХТ увеличилась концентрация химиопрепаратов в опухоли, что позволило добиться максимального повреждения опухоли при минимальном воздействии химиопрепаратов на различные органы и системы организма и способствовало снижению токсичности химиопрепаратов по сравнению с 3‑й группой больных, которые ­получали системную ХТ внутривенно капельным путем. Выводы. У пациентов, получивших неоадъювантную регионарную внутриартериальную ХТ, непосредственный эффект от лечения больше, чем у получивших системную ХТ. Длительная внутриартериальная ХТ доставляет химиопрепарат непосредственно в очаг опухолевого поражения и создает максимальную концентрацию и длительный контакт химиопрепарата с опухолью. Ключевые слова: неэпителиальные опухоли верхней челюсти, внутриартериальная химиотерапия, хирургия, саркома головы и шеи

Treatment of non-ephithelial malignant tumоrs of maxilla, nasal cavity and paranasal sinuses (immediate results) A. I. Khasanov, R. M. Beckmirzayev, B. Yu. Yusupov Head and Neck tumors department, National Research Center of Oncology, Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, 383, Farobiy St., Tashkent, Uzbekistan Background: to examine the role of long-term intra-arterial chemotherapy (CT) for therapy of patients with non-epithelial malignant tumors of maxilla, nasal cavity and paranasal sinuses.

Material and methodology of the study. 38 patients with non-epithelial malignant tumors of maxilla, nasal cavity and paranasal sinuses received therapy during the period from 2000 to 2008 and in 2014. Osteosarcoma was revealed with 12 (31.5 %) of patients. Depending on the therapy method, the patients were divided into 4 groups: 1) long-term intra-arterial CT with local ultra-high-frequency hyperthermia and radiation therapy (RT) (n = 10); 2) long-term intra-arterial CT and RT (n = 13); 3) systemic polyCT and RT (n = 6); 4) RT with subsequent surgery (n = 9). The following scheme was used by us most frequently: cisplatin with the total dose of 100 mg; total dose with the total dose of 60 mg and cyclophosphamide with the total dose of 1,000 mg, but intramuscularly. Long-term regional intra-arterial chemotherapy was performed for patients of the 1st and the 2nd group by ligation and catheterization of the external carotid artery. The degree of toxicity of the CT was determined by the NCIC-СТС scale of the WHO. Results and discussion. The highest toxicity was observed in the 3rd group of patients treated with CT intravenously. In its turn, increasing of the frequency of local side effects in the form of the stomatitis of the II and the III degree was observed in the 1st and the 2nd group as compared to the 3rd group of patients. General toxicity to which nausea, vomiting, leukopenia was attributed was most expressed in the 3rd group in its character and severity.

8

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Objective (full + partial) effect was reached in the 1st group of 10 patients with 9 patients (90 %), in the 2 nd group of 13 patients with 11 patients (84.6 %), and in the 3rd group of 6 patients with 3 patients (50 %).

This is associated with the fact that the concentration of chemical drugs in the tumor is increased as a result of regional intra-arterial CT, which allowed achieving the maximum tumor damage with minimum effect of chemical drugs on various organs and systems of the organism and favored decreasing of toxicity of chemical drugs as compared to the 3 rd group of patients that received systemic CT by intravenous dripping.

Conclusions. The patients that received neoadjuvant regional intra-arterial CT demonstrated the direct effect of therapy higher than the ones that received systemic CT. Long-term intra-arterial CT delivers the chemical drug directly to the center of the tumor lesion and creates the maximum concentration and prolonged contact of the chemotherapy drug with the tumor.

Key words: non-epithelial tumors of maxilla, intra-arterial chemotherapy, surgery, sarcoma of head and neck

Введение Понятие «злокачественные неэпителиальные опухоли челюстей» является собирательным и представляет собой совокупность различных по гистологи­ ческому строению, происхождению, клиническому течению новообразований, поэтому и применяемые методики лечения могут в значительной степени различаться. Самой частой неэпителиальной опухолью челюстей является остеогенная саркома [1]. Саркомы головы и шеи представляют 15–20 % всех сарком, чаще всего они локализованы в придаточных пазухах полости носа и на шее. 80 % сарком головы и шеи реализуются у взрослых пациентов и 20 % у детей [2]. Остеогенная саркома челюстей имеет отличительные особенности по сравнению с остеогенной саркомой других костей скелета: опухоль проявляется на один-два десятка лет позже, имеет редкий процент метастазирования, лучшие показатели выживаемости [3]. Большинство сарком головы и шеи представлены местно-распространенными опухолями. Для них характерно особенное клинико-биологическое поведение. Регионарные метастазы реализуются всего в 10–15 % случаев, в основном при низкодифференцированных формах опухолей. В отсутствие клинических признаков регионарных метастазов отдаленные метастазы встречаются редко на момент постановки диагноза. Чаще всего отдаленные метастазы реализуются в легких, затем в печени и костях. Основной причиной неудач в лечении сарком головы и шеи в настоящее время является частое развитие местных рецидивов после проведенного лечения [2, 4]. Единой точки зрения на причины возникновения как сарком вообще, так и сарком челюстей в частности нет, чаще всего причина остается неизвестной [5]. Опухоли головы характеризуются комбинированным поражением лицевого скелета и основания черепа, краниофациальной зоны и являются одной из самых сложных нозологических форм среди патологии органов головы и шеи из‑за особенностей анатомических характеристик, отсутствия четкой клинической картины и спланированной терапевтической тактики [6]. При обсуждении тактики лечения низкодифференцированных сарком, которые часто на момент постановки диагноза имеют размеры, превышающие 5 см,

необходимо учитывать высокую вероятность наличия микрометастазов в системном кровеносном русле. В связи с этим встает вопрос необходимости применения химиотерапии (ХТ) дополнительно к лучевой терапии (ЛТ). Для некоторых видов сарком химиолучевая терапия (ХЛТ) достоверно снижает частоту реализации местных рецидивов и отдаленных метастазов, увеличивает выживаемость. Так, использование полиХТ в комбинации с ЛТ при саркоме Юинга увеличило 5‑летнюю выживаемость с 10 до 50–75 % в основном за счет эрадикации микроскопических остаточных опухолевых очагов [2, 4]. При костных саркомах на 1‑м этапе по показаниям (остеосаркома) проводится ХТ, далее выполняется хирургическое вмешательство, затем проводится оценка лечебного патоморфоза опухоли и выносится решение о необходимости дополнительного проведения адъювантной ХТ и ЛТ [7–9]. В последние годы одним из перспективных способов повышения эффективности лекарственной терапии опухолей считается введение химиопрепарата в магистральный артериальный сосуд, снабжающий кровью зону расположения опухоли, при этом достигается максимальное повреждение опухоли при минимальном воздействии химиопрепаратов на различные органы и системы организма [9–13]. В связи с этим в последнее время разрабатываются различные методы и способы регионарной внутриартериальной ХТ местно-распространенных злокачественных опухолей полости носа, придаточных пазух и челюстно-лицевой области. Они способствуют снижению токсического действия химиопрепаратов и увеличению их концентрации в опухоли, вследствие чего усиливается их лечебный эффект и в последующем уменьшается объем оперативного вмешательства [11, 14]. Цель работы: изучить роль длительной внутриартериальной ХТ в лечении больных с неэпителиальными злокачественными опухолями верхней челюсти, полости носа и околоносовых пазух. Материалы и методы В отделении опухолей головы и шеи Республиканского онкологического научного центра Министерства здравоохранения Узбекистана в период 2000–2008 гг.

9

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

и в 2014 г. лечились 247 больных с местно-распро­ страненными злокачественными опухолями верхней челюсти, полости носа и околоносовых пазух. Из них у 38 (15,4 %) больных обнаружены гистологически злокачественные неэпителиальные опухоли. Из этих 38 пациентов мужчин было 24 (63,1 %), женщин – 14 (36,8 %). Возрастной состав больных в исследуемой группе колебался от 15 до 74 лет. По морфологической структуре наиболее часто диагностировалась остеосаркома – у 12 (31,5 %) больных, далее: нейрогенная саркома – 7 (18,4 %), фибросаркома – 7 (18,4 %), хондросаркома – 5 (13,2 %), рабдомиосаркома – 3 (7,9 %), злокачественная фиброзная гистиоцитома – 3 (7,9 %) и злокачественная гемангиоперицитома – 1 (2,6 %) случай. Опухолевый процесс у всех больных имел местнораспространенный характер. Метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи были отмечены у 6 (15,8 %) пациентов. Лечение неэпителиальных злокачественных опухолей верхней челюсти и околоносовых пазух проводилось поэтапно. На 1‑м этапе выполнялась пред­ операционная ХЛТ. На 2‑м этапе – хирургическое лечение, состоявшее из перевязки наружной сонной артерии (в 3‑й и 4‑й группах) и из различных вариантов резекции верхней челюсти. На 1‑м этапе лечения больные в зависимости от метода лечения были разделены на 4 группы: 1) длительная внутриартериальная ХТ с локальной ультравысокочастотной (УВЧ) гипертермией и ЛТ (n = 10), 2) длительная внутриартериальная ХТ и ЛТ (n = 13), 3) системная полиХТ и ЛТ (n = 6), 4) ЛТ с последующей операцией (n = 9). Наиболее часто нами использовалась схема: цис­ платин суммарной дозой 100 мг; доксорубицин суммарной дозой 60 мг и циклофосфан суммарной дозой 1000 мг, только внутримышечно. Больным 1‑й и 2‑й групп длительную регионарную внутриартериальную ХТ проводили путем перевязки и катетеризации наружной сонной артерии. Показа­ ниями к ней были: местно-распространенные злокачественные опухоли верхней челюсти, полости носа и околоносовых пазух и наличие небольших одиночных лимфатических узлов в области бифуркации общей сонной артерии, а также кровотечение из опухоли. В 1‑й группе, с целью улучшения воздействия ХТ и ЛТ, у 10 пациентов проводили локальную УВЧ-гипер­ термию с частотой 40 МГц с доведением температуры до 41–43 °С в опухоли. В 3‑й группе больные получали системную ХТ внутривенно капельным путем, по этой же схеме и в этой суммарной дозе. Телегамматерапию пациенты получали в разовой общей дозе (РОД) 3 Гр, суммарной общей дозе (СОД) 40 Гр. У больных 4‑й группы (ЛТ + операция) во время получения предоперационной ЛТ разовая доза у всех была разная. Кроме того, пациенты этой группы получали ЛТ по месту жительства, а к нам поступали для хирургического лече10

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

ния. Поэтому определить непосредственный эффект, а также местную и общую реакцию на ЛТ также не пред­ ставлялось возможным. Результаты и обсуждение У всех 38 пациентов проводили оценку эффективности лечения. ПолиХТ и ЛТ использовались в предоперационном периоде для повышения резектабельности и улучшения противоопухолевого эффекта. При изучении токсического действия ХЛТ по шкале токсичности NCIC Сommon Тoxicity Сriteria (СТС) [15] (табл. 1) вы­являлась гематологическая токсичность в 1, 2 и 3‑й группах. В 1‑й группе гематологическая токсичность нулевой степени отмечена у 3 (30 %) пациентов, I и II степени – у 60 % и 10 % пролеченных больных. В основном она проявлялась анемией, эритроцитопенией, лейкопенией, поскольку эти показатели наиболее быстро и точно отражают токсическое воздействие лучевого и химиотерапевтического лечения. Таблица 1. Сравнительная оценка токсического действия ХЛТ по шкале СТС Степени токсичности

Число больных (n = 29)

0

I

II

III

IV

1‑я

10

3 (30 %)

6 (60 %)

1 (10 %)

–

–

2‑я

13

3 (23 %)

9 (69,2 %)

1 (7,7 %)

–

–

3‑я

6

1 (16,6 %)

3 (50 %)

1 (16,6 %)

–

–

Группы

Как видно из табл. 1, наибольшая токсичность наблюдалась в 3‑й группе больных, которые получали ХТ внутривенно капельным путем, по сравнению с 1‑й и 2‑й группой. В свою очередь, в 1‑й и 2‑й группах по сравнению c 3‑й группой наблюдалось увеличение частоты местных побочных реакций в виде стоматита II–III степени, а в остальных случаях отмечался стоматит I степени. Неврит лицевого нерва наблюдался у 1 больного. Общая токсичность, к которой относили тошноту, рвоту, лейкопению, была наиболее выраженна в 3‑й группе. Длительное регионарное внутриартериальное инфузионное введение химиопрепаратов позволило существенно повысить непосредственные результаты (табл. 2). При этом в 1‑й группе из 10 больных у 1 (10 %) достигнут полный эффект, у 8 – (80 %) частичный эффект и у 1 (10 %) – стабилизация процесса. При этом объективный (полный + частичный) эффект в данной группе отмечен у 9 (90 %) больных. Во 2‑й группе из 13 больных у 1 (7,7 %) отмечен полный эффект, у 10 (76,9 %) – частичный эффект, у 2 (15,4 %) – стабилизация процесса. Объективный эффект в этой группе получен у 11 (84,6 %) пациентов. В 3‑й группе из 6 больных у 1 (16,6 %) достигнут полный эффект, у 2 (33,3 %) – ча-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Таблица 2. Непосредственные результаты лечения по группам Непосредственный эффект

Группы и число больных (n = 29)

Полный

Частичный

Стабилизация

Прогресссирование

Внутриартериальная ХТ + УВЧ-гипертермия + ЛТ

1‑я (10)

1 (10 %)

8 (80 %)

1 (10 %)

–

Внутриартериальная ХТ + ЛТ

2‑я (13)

1 (7,7 %)

10 (76,9 %)

2 (15,4 %)

–

Системная ХТ + ЛТ

3‑я (6)

1 (16,6 %)

2 (33,3 %)

2 (33,3 %)

1 (16,6 %)

Метод лечения

стичный эффект, у 2 (33,3 %) – стабилизация процесса и у 1 (16,6 %) – прогрессирование. Объективный эффект – у 3 (50 %) больных. Эти данные связаны с тем, что при регионарной внутриартериальной ХТ увеличивается концентрации химио­препаратов в опухоли, что позволяет добиться максимального ее повреждения при минимальном воздействии химиопрепаратов на различные органы и системы организма, это способствовало снижению токсичности химиопрепаратов по сравнению с 3‑й группой больных, получавших системную ХТ внутривенно капельным путем. У всех пациентов после завершения внутриартериальной регионарной полиХТ отмечены значительное уменьшение болей в области опухолевого поражения, головных болей и улучшение носового дыхания.

После окончания лечения через 2–3 нед в зависимости от распространения опухоли и гистологии больным проводили выборочно системную полиХТ и телегамматерапию до СОД 60 Гр. Выводы 1. При изучении токсических проявлений ХТ в 1‑й и 2‑й группах пациентов результаты лечения свидетельствуют о достаточной эффективности внутриар­ териальной ХТ, особенно в 1‑й группе в сравнении с 3‑й группой.

2. У больных, получивших неоадъювантную регионарную внутриартериальную ХТ, достигнут больший непосредственный эффект от лечения, чем у больных после системной ХТ.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Кропотов М. А. Неэпителиальные з­ локачественные опухоли челюстей. ­Особенности клинического течения, ­лечение, прогноз. Материалы XIII ­Российского онкологического конгресса. М., 2009. С. 36. [Kropotov M. A. ­Non-epithelial tumors of the upper jaw.

Peculiarities of clinical therapy, treatment, forecasts. Materials of the XIII Russian Cancer Congress. Moscow, 2009. P. 36 ­ (In Russ.)].

2. McMains K.C., Gourin C. G. Patology – sarcomas of the head and neck. EMedicine.

16.10.2007. http://www.emedicine. com / ent / topic675. htm (дата обращения: 09.01.2008).

3. Подвязников С. О. Неэпителиальные опухоли головы и шеи. Проблемы вчера, сегодня, завтра. Современная онкология 1999;1(2). [Podvyaznikov S. O. ­Non-epithelial tumors of the head and the neck. Problems of yesterday, today, tomorrow.

Modern Oncology 1999:1(2) (In Russ.)].

4. Мудунов А. М., Матякин Е. Г., ­Кропотов М. А., Алешин В. А. Саркомы основания черепа. Принципы лечения, отдаленные результаты и факторы про-

гноза. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2010;3:16–29.

[Mudunov A. M., Matyakin E. G., Kropotov M. A., Aleshin V. A. Sarcomas of the skull base. Principles of therapy, distant results, and forecast factors. Sarcomas of the bones, soft tissues, and skin tumors 2010;3:16–29 (In Russ.)].

5. Кропотов М. А., Соболевский В. А. ­Первичные опухоли нижней челюсти. ­Лечение, реконструкция и прогноз. ­Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2010;2:9–21. [Kropotov M. A., Sobolevskiy V. A. Primary tumors of the lower jaw. Therapy, reconstruction, and forecast.

Sarcomas of the bones, soft tissues, and skin tumors 2010;2:9–21 (In Russ.)].

6. Кропотов М. А., Соболевский В. А., ­Диков Ю. Ю. и др. Остеосаркома нижней челюсти. Клиника, лечение, прогноз. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2013;2:29–37.

[Kropotov M. A., Sobolevskiy V. A., Dikov Yu. Yu. et al. Osteosarcoma of the lower jaw. Clinical details, therapy, forecast.

Sarcomas of the bones, soft tissues, and skin tumors 2013;2:29–37 (In Russ.)].

7. Kraus D. H. Sarcomas of the head and neck. Curr Oncol Rep 2002;4(1):68–75.

8. Болотина Л. В., Королева Л. А., ­Корниецкая А. Л. Перспективы ­предоперационной регионарной ­химиотерапии в органосохранном лечении сарком конечностей, головы и шеи. Сибирский онкологический журнал 2006;1:17. [Bolotina L. V., Koroleva L. A., Korniyetskaya A. L. Prospects of pre-surgery regional chemotherapy in organ-sparing treatment of sarcomas of the limbs, the head, and the neck. Siberian Cancer Journal 2006;1:17 (In Russ.)].

9. Patel S. G., Shaha A. R., Shah J. P. Soft tissue sarcomas of the head and neck: an update. Am J Otolaryngol 2001;22(1):2–18.

10. Чиссов В. И., Дарьялова С. Л., ­Сдвижков А. М. Онкология (национальная программа). М., 2008. С. 610. [Chissov V. I., Dariyalova S. L., Sdvizhkov A. M. Oncology (National Program). Мoscow, 2008. P. 610 (In Russ.)].

11. Чиж Г. И. Злокачественные опухоли полости носа и околоносовых пазух. Ростов-на-Дону: РостИздат, 2002. С. 48–50.

[Chizh G. I. Malignant tumors of the nasal

11

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

cavity and paranasal sinuses. Rostov-on-Don: RostIzdat, 2002. P. 48–50 (In Russ.)].

12. Ferrari V. D., Maroldi R., Ferrari L. et al.

Italy 710P. Intra-arterial locoregional chemo­ therapy with high dose cisplatin (IHCT) in locally advanced or relapced H&N cancer.

Ann Oncol 2008 Sept; Abstracts book of the 33rd ESMO Congress; Vol. 19; (Suppl 8); viii 223.

12

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

13. Won H. S., Chun S. H., Kim B. S. et al.

Treatment outcome of maxillary sinus cancer.

Rare Tumors 2009;1(2):e36. doi:10.4081 / rt.

2009. e36.

14. Samant S., Robbins K. T., Vang M. et al.

Intra-arterial cisplatin and concomitant radiation therapy followed by surgery for advanced paranasal sinus cancer. Arch

Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:948–55.

15. Переводчикова Н. И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 2‑е издание. М.: Медицина, 2005.

[Perevodchikova N. I. Manual for chemotherapy of tumor diseases. 2nd revision.

Moscow: Medicine, 2005 (In Russ.)].

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Височный фасциально-апоневротический лоскут в лечении рака ретромолярной области Д. В. Сикорский1, С. О. Подвязников2, А. Н. Володин1 ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», филиал № 1; 603081, Нижний Новгород, Анкудиновское шоссе, 1; 2 кафедра онкологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1

1

Контакты: Дмитрий Валентинович Сикорский sikorski-d@mail.ru В статье представлена детализированная техника укрытия дефекта слизистой оболочки ретромолярной области височным фасциально-апоневротическим лоскутом, применительно к хирургическому этапу в комбинированном и комплексном лечении. Ключевые слова: височный фасциально-апоневротический лоскут, ретромолярная область, орофарингеальный рак, органосохраняющая операция Temporal fascial and aponeurotic flap for treatment of the retromolar area cancer D. V. Sikorskiy1, S. О. Podvyaznikov2, А. N. Volodin1 Nizhny Novgorod Regional Oncology Dispensary, Branch No. 1; 603081, 1, Ankudinovskoye highway, Nizhny Novgorod, Russia; Department of Oncology of Institution of Additional Vocational Education «Russian Medical Academy of Post-Graduate Education», Ministry of Health of Russia, 2 / 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993 1

2

The article represents a detailed technique of hiding mucosa defects in the retromolar area with temporal fascial and aponeurotic flap as applied to the surgical stage in the combined and complex treatment.

Key words: temporal fascial and aponeurotic flap, retromolar area, oropharyngeal cancer, sparing surgery

Введение При небольших по размеру дефектах слизистой оболочки боковых отделов ротоглотки, ретромолярной области и задних отделов щеки для укрытия подлежащих тканей, в том числе и подвисочной ямки, может использоваться височный фасциально-апоневро­ тический лоскут на поверхностных височных сосудах. Материалы и методы В основу данной статьи положены клинические наблюдения за пациентами, которые были оперированы в ГБУЗ НО «Нижегородский областной онкологический диспансер», филиал № 1 (до 2010 г. – ГУЗ НО «Онкологический диспансер города Нижнего Новгорода») в период с 2005 по 2014 г. Предлагаемая техника использована в ходе комбинированных операций по поводу плоскоклеточного рака слизистой оболочки ретромолярной области, сопровождавшихся краевой резекцией нижней челюсти с площадью дефекта слизистой оболочки не более 20 см2. Другими словами, выполнены органосохраняющие операции без нарушения непрерывности дуги нижней челюсти без формирования значительного дефекта эпителиальной поверхности и без выраженного дефицита мягких тканей (рис. 1). Также следует отметить невозможность укрытия пострезекционного дефекта местными тканями

Рис. 1. Вид операционной раны по окончании резекционного этапа вмешательства – выполнено удаление опухоли слизистой оболочки правой ретромолярной области с краевой резекцией внутреннего угла нижней челюсти, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи

в столь функционально значимой анатомической области в дистальном отделе полости рта.

13

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Всего с использованием данной техники оперированы 14 пациентов с рецидивными и остаточными опухолями ретромолярной области. Размер опухоли не пре­вышал 2 см. В этой группе больных по данным рентгеновского исследования (ортопантомография, рентгенография в боковой проекции, мультиспиральная компьютерная томография) отсутствовали признаки костной деструкции, превышающие 2 мм. Также не было пациентов с тризмом, обусловленным инвазией жевательной и крыловидных мышц. Всем пациентам ранее проведена индукционная химиотерапия (платина + 5‑фторурацил), лучевая и химиолучевая терапия. Суммарная очаговая доза составляла 60–70 Гр, т. е. получены «полные», «радикальные» дозы лучевой терапии. Результаты В состав лоскута входит поверхностная височная фасция и височный апоневроз с проходящими между ними поверхностными височными сосудами, мелкие ветви которых и кровоснабжают лоскут. Толщина лоскута не превышает 5 мм. Условием для использования височного фасциальноапоневротического лоскута является адекватный кровоток в наружной сонной артерии, конечной ветвью которой является поверхностная височная артерия, кровоснабжающая лоскут. В случае перевязки или резекции на протяжении наружной сонной артерии в рамках операции на лимфопутях шеи или при удалении парафарингеальных опухолей, данный лоскут неприемлем. Венозный же отток всегда адекватен в связи с наличием поверхностного кожного и глубокого венозных сплетений с многочисленными коллатералями, обеспечивающими отсутствие венозного стаза после перевязки позадичелюстной, лицевой и общей лицевой вены при радикальной операции на лимфатических узлах шеи, которая всегда выполняется при таких многокомпонентных вмешательствах. Предварительно до операции пальпаторно, а при малой толщине подкожной клетчатки и визуально, по пульсации определяется приблизительное направление поверхностной височной артерии и сопровождающих ее вен. В последующем это поможет сохранить сосуды при мобилизации лоскута. Ультрасонография позволяет проследить ход сосудов даже у гиперсте­ ников. Ангиография, компьютерная и магнитнорезонансная томография также могут быть исполь­ зованы для уточнения топографии и анатомических вариантов сосудов, детализации местного распространения опухоли. Разрез кожи в височной области при формировании лоскута предпочтительнее выполнять в вертикальном направлении, кзади от линии роста волос, чтобы послеоперационный рубец был в последующем укрыт волосами.

14

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Чтобы обеспечить адекватный по площади доступ для мобилизации лоскута в височной области, разрез лучше проводить дугообразный, открытый кзади. При этом после разведения кожных лоскутов в стороны будет открыта большая поверхность, чем при проведении прямого разреза (рис. 2). Начинать выделение лоскута лучше «снизу вверх», начиная с ножки лоскута, ориентируясь на основной ствол поверхностной височной артерии с сопровождающими ее венами по мере продвижения вверх. Поверхностные височные сосуды выше верхнего края скуловой дуги располагаются сразу под фасцией, где и становятся доступными для визуализации при выделении лоскута. Для выделения наружной поверхности лоскута из окружающих тканей, после разреза кожи острым путем отделяется подкожная клетчатка от поверхностной височной фасции, входящей в состав лоскута. Кожу ассистент поднимает острыми крючками, облегчая работу «в слое» с сохранением целостности ­поверхностной височной фасции и мелких сосудов, отходящих от поверхностной височной артерии, так как их повреждение во время мобилизации приводит к недостаточному кровоснабжению этого тонкого плоского лоскута. Границами для лоскута являются: снизу – скуловая дуга, вверх лоскут можно при потребности в большей площади продлить до верхней височной линии, к которой прикрепляется височный апоневроз. Описываются случаи с увеличением донорской зоны до сагиттального шва. В стороны границы лоскута могут достигать

Рис. 2. После сепаровки кожи от поверхностной фасции видна передняя поверхность лоскута

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

краев височного апоневроза, т. е. максимальной площадью данного лоскута в большинстве случаев являются размеры височного апоневроза. Мелкие ветви поверхностных височных сосудов, идущие к коже височной области, допустимо коагулировать, более крупные – перевязывать. После мобилизации наружной поверхности лоскута – поверхностной височной фасции от кожи – приступают к отделению лоскута по краю, разрезая одномоментно фасцию и апоневроз. Для отделения внутренней части лоскута – височного апоневроза от височной мышцы – целесообразно взять дистальную верхнюю часть лоскута на держалки и, подтягивая за них лоскут кнаружи, пользоваться тупфером для разделения рыхлой ткани между апоневрозом и височной мышцей. При этом пересекаются коллатерали между поверхностной и глубокой височной артериями, проходящие через толщу мышцы. Обсуждение При планировании операции с реконструкцией височным фасциально-апоневротическим лоскутом следует учитывать форму черепа. Данное обстоятельство связано с относительной недостаточностью длины лоскута в случаях с коротким широким черепом. В таких случаях большая часть лоскута оказывается заключенной в сформированном канале, а части лоскута в полости рта оказывается недостаточно для полного укрытия указанного дефекта. Наиболее оптимальная форма лоскута в отношении ротации, кровоснабжения и укрытия дефекта – ракеткообразная с узким расширяющимся кверху основанием и закругленной широкой дистальной частью. Узкая часть у основания, содержащая в основном только сосуды, располагается в подкожном тоннеле, а широкая дистальная часть лоскута используется для укрытия дефекта (рис. 3). К моменту формирования лоскута уже закончен резекционный этап операции, во время которого был отведен щечный лоскут для обеспечения доступа к опухоли. Тоннель для перемещения височного фасциальноапоневротического лоскута в полость ротоглотки образуется за счет тупого раздвигания тканей браншами зажима под кожей скуловой области между нижним краем разреза в височной области кпереди и ниже скуловой дуги через щечную мышцу в верхний угол раны со стороны полости рта между щечным лоскутом и альвеолярным отростком верхней челюсти ближе к ретромолярной области, выше и кзади от устья протока околоушной слюнной железы. Со стороны полости рта тоннель начинается на границе укрываемого дефекта и сохраненной слизистой оболочки щеки. При этом удобно наметить направление тоннеля бимануально, сводя между собой пальцы, проводимые в указанном направлении.

Рис. 3. Височный фасциально-апоневротический лоскут отделен от подлежащих тканей в донорской зоне. Состояние перед формированием тоннеля для транспозиции лоскута в полость рта

Височный фасциально-апоневротический лоскут после транспозиции оказывается обращенным в полость рта апоневротической частью, т. е. как бы «опрокидывается» вниз с точкой ротации – верхний край скуловой дуги. При этом тонкая фасция с проходящими под ней поверхностными височными сосудами ра­сполагается на стороне укрываемых тканей, а плотный височный апоневроз изолирует их от агрессивных факторов полости рта, подобно удаленной слизистой оболочке. В последующем наступает эпителизация апо­ невроза. Для предупреждения травмы лоскута (при прикусывании) в связи с сохранением непрерывности дуги нижней челюсти при краевой резекции нижней челюсти и сохраненным зубным рядом считаем целесообразным выполнять экстракцию 2 задних моляров верхней и нижней челюсти на стороне операции (рис. 4). В случаях использования височного фасциальноапоневротического лоскута в ходе операций, сопровож­ дающихся краевой резекцией нижней челюсти с аден­ тией верхней или нижней челюсти в задних отделах, экстракции зубов-антагонистов в большинстве случаев не требуется. Некрозов лоскута не было. У всех больных отмечена полная адаптация с последующей эпителизацией лоскута (рис. 5, 6). При проведении лоскута в полость рта для укрытия дефекта формируется тоннель под кожей в скуловой области, где при разделении тканей у большинства 15

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

4’2014

Рис. 4. Для предупреждения травмирования лоскута в полости рта выполняется экстракция 2 задних моляров

Рис. 6. Вид лоскута в полости рта через 1 год после операции. Развитие тризма связано с резекцией медиальной крыловидной мышцы в ходе операции с последующим рубцеванием тканей подвисочной ямки

больных было повреждение височной ветви лицевого нерва, проявившееся парезом лобной мышцы на стороне операции. В связи с малой толщиной, при продолженном опухолевом росте этот лоскут быстро подвергается деструкции опухолевой тканью.

Рис. 5. Вид пациента после операции

Выводы Использование височного фасциально-апоневро­ тического лоскута оправданно для укрытия дефектов ретромолярной области в случаях выполнения органосохраняющего вмешательства на нижней челюсти.

Р Е К О М Е Н Д У Е МАЯ 1. Maisel R. H., Adams G. L. ­Osteomiocutaneous reconstruction of the oral cavity. Arch Otolaryngol 1983 Nov;109:731–4.

2. Кропотов М. А. Органосохраняющие и реконструктивные операции на нижней челюсти в комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2003.

[Kropotov M. A. Organ-preserving and reconstructive surgery on the lower jaw in the combined treatment of oral mucosa cancer.

Thesis … of MD. Мoscow, 2003 (In Russ.)].

3. Доброхотова В. З. Анализ осложнений реконструктивных операций при злокачественных опухолях полости рта.

16

Л И Т Е Р АТУ Р А

Дис. … канд. мед. наук. М., 2006.

[Dobrokhotova V. Z. Analysis of complications of reconstructive surgical operations regarding malignant tumors in the mouth cavity. Thesis … of a candidate of medical sciences. Мoscow, 2006 (In Russ.)].

4. Задеренко И. А., Дробышев А. Ю., ­Азизян Р. И. и др. Замещение обширных комбинированных сквозных дефектов мягких тканей средней зоны лица. Мат.

III Национального конгресса ­«Пластическая хирургия». Москва, 11–12 декабря 2013 г. [Zaderenko I. A., Drobyshev A. Yu., Azizyan R. I. et al.

Replacement of large combined penetrating

defects of soft tissues of the middle area on the face. Materials of the III National Congress «Plastic Surgery». Moscow, December 11–12, 2013 (In Russ.)].

5. Дробышев А. Ю., Илькаев К. Д., ­Циклаури В. Т. и др. Способ пластики ­обширного сквозного дефекта мягких тканей щеки, угла рта, фрагментов ­верхней и нижней губы (Патент RU 2489096). [Drobyshev A. Yu., Ilkayev K. D., Tsiklauri V. T. et al. Method of plastic surgery of large penetrating defects of soft tissues of the cheeks, mouth corners, fragments of the upper and the lower lip (Patent RU 2489096) (In Russ.)].

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

4’2014

Химио- и таргетная терапия больных раком молочной железы c метастатическим поражением головного мозга Д. Р. Насхлеташвили, В. А. Горбунова, Е. А. Москвина ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина»; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, 24 Контакты: Давид Романович Насхлеташвили nas-david@yandex.ru

Результаты проведенных исследований показали высокую эффективность лекарственной терапии в лечении больных раком молочной железы (РМЖ) с метастазами в головном мозге. Наилучшие результаты в отношении показателей выживаемости достигнуты в лечении больных РМЖ с метастазами в головном мозге и с гиперэкспрессией HER2. В настоящее время продолжаются исследования по изучению новых противоопухолевых препаратов, а также их комбинированного применения в сочетании с лучевой терапией в лечении больных РМЖ с метастатическим поражением мозга. Необходимо проведение исследований эффективности различных схем лекарственной терапии в зависимости от биологических свойств первичной опухоли. Остается также актуальным вопрос о последовательности применения лекарственной и лучевой терапии при метастатическом поражении головного мозга. Ключевые слова: рак молочной железы, метастазы в головном мозге, химиотерапия, лекарственная терапия Chemo- and target therapy of patients with breast cancer with metastatic brain lesions D. R. Naskhletashvili, V. A. Gorbunova, E. A. Moskvina N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center; 24, Kashirskoye Highway, Moscow, 115478, Russia Results of studies performed have shown high efficiency of drug therapy for treatment of patients with breast cancer (BC) with brain metastases. The best results regarding survival rate have been achieved for treatment of BC patients with brain metastases and HER2 hyperexpression. At present, studies are performed regarding examination of new anticancer drugs and their use in combination with radiotherapy for treatment of BC patients with brain metastases. It is necessary to perform studies of efficiency of various schemes of drug therapy depending on biological properties of the primary tumor. The issue of sequence of application of drug therapy and radiotherapy for metastatic brain lesions also remains actual.

Key words: breast cancer, brain metastases, chemotherapy, drug therapy

Метастазы в головном мозге выявляются у 10– 20 % больных раком молочной железы (РМЖ). В общей группе пациентов с метастатическим поражением головного мозга РМЖ занимает 2‑е место, уступая только раку легкого. При аутопсии метастазы в головной мозг диагностируются в 30 % случаев. У больных РМЖ метастазы в мозге редко (в 1 % случаев) выявляются синхронно с первичной опухолью молочной железы. Интервал от установления диагноза РМЖ до манифестации метастазов в головном мозге составляет в среднем 34 мес [7]. Отмечаются различия в отдельных группах больных РМЖ. Так, при HER2 / neu-положительном РМЖ интервал от выявления первичной опухоли до прогрессирования в центральной нервной системе (ЦНС) составляет в среднем 21 мес, при HER2 / neuотрицательном – 48 мес. Метастазы РМЖ в головном мозге ассоциируются с агрессивным течением заболевания. Риск поражения ЦНС выше у больных с отрицательным гормоно-рецепторным статусом, у молодых женщин в пременопаузе и часто сочетается с метастатическим поражением легких и печени. У больных дис-

семинированным РМЖ с гиперэкспрессией HER2 / neu риск метастазирования в головной мозг достигает 28–43 %. В большинстве исследований не установлено взаимо­ связи между размером первичной опухоли молочной железы, числом пораженных регионарных лимфатических узлов и частотой метастазов в головном мозге [4, 6, 10, 14, 17, 24, 28, 29]. Лучевая терапия (ЛТ) на область головного мозга является стандартным методом лечения больных с метастатическим поражением головного мозга. Режим лечения включает 14 фракций по 2,5 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 35 Гр (или 10 фракций по 3,0 Гр до СОД 30 Гр). ЛТ снижает неврологический дефицит, зависимость от стероидов. У большинства пациентов (60 %) удается достичь объективного эффекта в головном мозге (полная или частичная регрессия опухоли). Использование ЛТ позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни больных РМЖ с 2–3 мес (больные, получающие симптоматическую терапию стероидами) до 4,2–6,0 мес. Прогностически значимыми факторами являются состояние больного (по шкале 17

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Карновского или шкале ECOG) и наличие экстракраниальных метастазов [5, 16, 26]. Учитывая низкие результаты выживаемости, проводятся исследования по изучению различных химиопрепаратов и схем комбинированной химиотерапии (ХТ) у больных с метастазами РМЖ в головном мозге. Так, исследования комбинированных режимов ХТ у больных РМЖ с метастазами в головном мозге показали высокую эффективность в группе ранее нелеченных пациенток, не получавших ранее ЛТ на область головного мозга. Объективный эффект 43–59 % достигается при использовании различных режимов полиХТ: 5‑фторурацил + преднизолон; 5‑фторурацил + преднизолон + метотрексат + винкристин; доксорубицин + циклофосфан. Одногодичная выживаемость составила 31 % [22, 23]. Комбинация цисплатина и этопозида изучалась в 2 исследованиях по II фазе у 78 больных с метастазами РМЖ в головном мозге. Зарегистрировано 12 полных регрессий, 21 частичная регрессия. Средняя продолжительность жизни больных составила 31–58 нед [9, 12].

C. Oberhoff et al. изучали эффективность топотекана при метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ. Режим лечения топотеканом был следующим: 1,5 мг / м2 / сут внутривенно 1–5‑й дни, каждые 3 нед. В исследование было включено 24 больных. Все пациентки ранее получали химиотерапевтическое лечение. У 1 (4,2 %) больной была зарегистрирована полная регрессия в головном мозге, у 5 (20,8 %) – час­ тичная регрессия, у 5 (20,8 %) – стабилизация. Таким образом, объективный эффект в головном мозге был отмечен у 25 % больных, а контроль роста опухоли – у 45,8 %. Медиана выживаемости больных составила 6,25 мес. Основным видом токсичности была гематологическая [21]. При изучении в монорежиме и в комбинации с винорелбином темозоломид не показал эффективность в лечении больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Лучше были результаты исследований, в которых темозоломид изучался в комбинации с цисплатином и капецитабином. При изучении комбинированной ХТ с включением темозоломида и цисплатина было достигнуто 6 частичных регрессий в головном мозге (40 %) у 15 больных РМЖ [8]. Комбинация темозоломида и капецитабина, изучавшаяся у 24 ранее леченных больных РМЖ с метастазами в головном мозге, позволила достичь 1 (4 %) полной регрессии и 3 (12 %) час­ тичных регрессий в головном мозге (Rivera et al., 2006). Препарат капецитабин показал эффективность в монорежиме в ряде исследований у больных диссеминированным РМЖ. Частота объективных ответов (частичные и полные регрессии) в этой группе больных варьирует, по различным данным, от 15 до 47 %. В 4 исследовательских центрах описаны клинические 18

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

случаи эффективности ХТ капецитабином в лечении больных РМЖ с метастазами в головном мозге. У 4 больных были зарегистрированы частичные регрессии в головном мозге [11, 15, 25, 27]. В ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» изучалась эффективность различных схем ХТ у больных с метастазами РМЖ в головном мозге. При ХТ метастазов РМЖ в головном мозге из 34 пациенток объективный эффект (полная + частичная ремиссия) достигнут у 18 (52,9 %) больных. В зависимости от различных схем ХТ эффект составил 30–62 %, в том числе при применении схем с антрациклинами (CAF, AC) среди 26 больных объективный эффект в мозге зарегистрирован у 16 (62 %) пациенток (у 2 – полная регрессия, у 14 – частичная ­регрессия). Медиана выживаемости больных составила 12 мес. Большинство больных в группе с антрациклинами ранее не получали ХТ [1]. В ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» также изучалась эффективность химиолучевой терапии по схеме: темозоломид в сочетании с ЛТ при лечении метастатических опухолей головного мозга. Схема лечения: темозоломид – 75 мг / м2 внутрь 1–14‑й дни + ЛТ на область головного мозга (разовая очаговая доза = 3 Гр, СОД = 30 Гр). В исследование было включено 17 больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Объективный эффект в головном мозге достигнут у 13 (76,5 %) больных, включая 2 (11,8 %) полные регрессии. При этом следует отметить низкий контроль экстракраниальных проявлений опухолевого процесса (мета­стазов в других органах). Так, из 11 больных с метастазами в других органах в 5 случаях отмечено прогрессирование болезни, а в 6 случаях кратковременные стабилизации (продолжительностью менее 6 мес). Поэтому при назначении ХТ, включая темозоломид, необходимо учитывать чувствительность первичной опухоли к лечению [13, 20]. В нейрохирургическом (онкологическом) отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» в 2007 г. начато исследование эффективности моноХТ пероральным препаратом капецитабин, а также его комбинации с ЛТ в группе больных диссеминированным РМЖ с ме­та­ статическим поражением головного мозга. В группе пациентов, получавших монотерапию (30 человек), капецитабин назначался в дозе 2000 мг / м2 / сут внутрь с 1‑го по 14‑й дни, каждые 3 нед. Лечение проводилось до признаков прогрессирования заболевания. У 13 больных определялся единичный метастаз в головном мозге, у 9 – 2–4 метастаза, у 8 пациенток – более 4 метастазов. У 9 больных отмечалось изолированное поражение головного мозга, у 21 пациентки имелись также экстракраниальные метастазы. Частичный эффект в головном мозге (по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением) зарегистрирован у 9 (30 %) пациенток, стабилизация – у 20 (66,6 %), прогрессирование – у 1 (3,3 %). Медиана вре-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

мени до прогрессирования в головном мозге составила 15,3 мес, а медиана времени до прогрессирования экстракраниально – 8,2 мес. Медиана выживаемости составила 15,1 мес. Следует отметить, что большинство пациенток получали ЛТ на область головного мозга после оценки эффективности капецитабина. Переносимость лечения удовлетворительная – гематологическая и негематологическая токсичность не превышала I–II степени. В группе комбинированной терапии из 30 пациенток лечение проводилось по следующей схеме: облучение всего головного мозга + / – локальное облучение очагов. СОД на весь головной мозг составляла в среднем 37,5 Гр, на метастатические очаги – 15 Гр. Одновременно проводилась ХТ капецитабином по схеме 2000 мг / м2 / сут внутрь с 1‑го по 14‑й дни каждые 3 нед. У 13 (43,3 %) больных отмечалось изолированное поражение головного мозга, у 17 (56,6 %) больных метастазы в головном мозге сочетались с экстракраниальными проявлениями. У 8 (26,7 %) пациенток определялся 1 метастаз в головном мозге, у 4 (13,3 %) больных церебральные метастазы сочетались также с поражением оболочек головного мозга. При оценке эффективности полный эффект в головном мозге зарегистрирован у 4 (13 %) пациенток, частичный эффект – у 18 (60 %), стабилизация – у 7 (23 %), прогрессирование – у 1 (3 %). Медиана времени до прогрессирования в головном мозге составила 15,3 мес, а медиана времени до прогрессирования экстракраниально – 8,2 мес. Медиана выживаемости составила 22 мес. У 4 больных с по­ ражением оболочек полный эффект зарегистрирован у 1 пациентки, частичный эффект – у 2, стабилизация – у 1. Переносимость в большинстве случаев была удовлетворительной. Гематологическая токсичность III–IV степени наблюдалась у 6 (20 %) пациенток (чаще тромбоцитопении). Негематологическая токсичность III–IV степени – у 2 пациенток (общая слабость, астенизация). В ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» проводилось исследование по изучению эффективности ХТ по схеме гемцитабин + цисплатин у больных РМЖ с метастазами в головном мозге. Схема лечения следующая: гемцитабин – 1000 мг / м2 внутривенно в 1‑й и 8‑й дни + цисплатин – 50 мг / м2 внутривенно в 1‑й и 8‑й дни. Курсы ХТ проводились каждые 3–4 нед. В исследование включено 30 больных РМЖ. Средний возраст пациентов составил 51 год (от 40 до 58 лет). Соматический статус больных по шкале ECOG был следующим: 1 балл – у 22 пациентов, 2 балла – у 8. Все больные ранее получали 1–3 линии ХТ. Из 30 пациентов 24 ранее проводилась ЛТ на область головного мозга в связи с метастатическим поражением головного мозга. Четырнадцати пациентам ранее выполнялось нейрохирургическое лечение (по клиническим показаниям) по поводу метастазов в головном мозге. У 4 больных,

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

включенных в исследование, было изолированное поражение головного мозга, в 26 случаях метастазы в головном мозге сочетались с метастазами в других органах. В 4 (13,3 %) случаях по данным компьютерной ­томографии / МРТ головного мозга с контрастным усилением достигнута полная регрессия метастазов в головном мозге. В 2 (7,7 %) случаях из 28 отмечена полная регрессия экстракраниальных проявлений заболевания. У 12 (40,0 %) больных достигнута частичная регрессия метастазов в головном мозге и в 8 (30,8 %) случаях – частичная регрессия экстракраниальных метастазов. В 12 (40,0 %) случаях отмечена стабилизация опухолевого процесса в головном мозге и в 12 (46,1 %) – стабилизация экстракраниальных метастазов. Ме­диана времени до прогрессирования в общей группе больных составила 8 мес. Медиана общей выживаемости составила 10 мес, одногодичная выживаемость – 46,7 % [19]. Отдельную группу пациентов составляют больные РМЖ с гиперэкспрессией HER2 / neu в опухоли. Многие исследования указывают на высокую вероятность метастатического поражения головного мозга у этой группы больных, несмотря на проводимую адъювантную терапию трастузумабом (Герцептин). Это связано в том числе с низкой способностью трастузумаба проникать через гематоэнцефалический барьер и агрессивным течением заболевания при гиперэкспрессии HER2 / neu [4, 6, 10, 23, 24]. В последние годы проводятся исследования по изучению ингибитора EGFR и HER2 тирозинкиназы, препарата лапатиниб (Тайверб), у больных с резистентностью к трастузумабу. Двойной ингибитор EGFR и HER2 тирозинкиназы лапатиниб показал умеренную активность в исследовании по фазе II у больных с рецидивами метастазов в головном мозге и гиперэкспрессией HER2 / neu. Lin et al. описали 2 частичные регрессии, 6 минимальных эффектов и 5 стабилизаций в головном мозге длительностью более 16 нед у 34 больных РМЖ [17]. У больных с гиперэкспрессией HER2 / neu в случае прогрессирования болезни в виде метастатического поражения ЦНС возможно применение комбинированного режима капецитабин + лапатиниб. В исследование LANDSCAPE [Bachelot T. D., J Clin Oncol 2011, abstr. 509] было включено 43 больных. Объективный эффект (полная регрессия + частичная регрессия) в головном мозге был достигнут у 66 % (у 21 – > 80 % уменьшение размеров метастазов в мозге). Объективный эффект в экстракраниальных метастазах составил 44 %. Медиана времени до прогрессирования – 5,5 мес. Медиана времени до проведения ЛТ составила 7,8 мес. Медиана общей выживаемости составила 17 мес. В другом исследовании (R. Bartsch et al., J Clin Oncol 2011;29: abstr. 597) были представлены данные по сравнению эффективности различных режимов лечения больных с метастазами в головном мозге при ­гиперэкспрессии HER2 / neu. В исследование было 19

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

включено 80 больных. Медиана выживаемости была следующей: в группе больных, получавших только ЛТ, – 3 мес, в группе больных, получавших ЛТ и ХТ, – 9 мес, в группе больных, получавших ЛТ, ХТ и трастузумаб, – 13 мес. Наилучшие результаты достигнуты в группе больных, получавших ЛТ, ХТ и комбинированную таргетную терапию (трастузумаб + лапатиниб). В этой группе пациентов медиана выживаемости не достигнута, а медиана времени наблюдения превысила 2 года. В нейрохирургическом (онкологическом) отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» 23 больным РМЖ с гиперэкспрессией HER2 / neu и c метастатическим поражением головного мозга проводилась терапия по схеме капецитабин + лапатиниб. Все больные ранее, до выявления метастазов в головном мозге, получали таргетную терапию трастузумабом. Семи больным из 23 одновременно с лекарственной терапией (капецитабин + лапатиниб) проводилась ЛТ на область головного мозга. У 11 больных из 23 выявлялись метастазы в других органах, экстракраниально. В 2 (8,7 %) случаях достигнута полная регрессия в головном мозге, в 9 (39,1 %) случаях – частичная регрессия, в 10 (43,5 %) случаях– стабилизация болезни. При оценке эффективности лечения метастазов в других органах (у 11 больных из 23) зарегистрировано 4 (36,4 %) час­ тичные регрессии и 6 (54,5 %) стабилизаций. Медиана времени до прогрессирования болезни составила 10 мес. Медиана общей выживаемости составила 16 мес. Отдельно проведен анализ эффективности в группе из 16 больных, которым проводилась только лекарственная терапия (капецитабин + лапатиниб), без ЛТ на область головного мозга. Достигнуто 2 (12,5 %) полных регрессии, 6 (37,5 %) частичных регрессий и 6 (37,5 %) стабилизаций в головном мозге [2, 3, 18]. В ряде исследований было показано увеличение продолжительности жизни больных, которым в случае прогрессирования болезни на фоне таргетной терапии трастузумабом проводилась смена режима ХТ, но трастузумаб при этом продолжал применяться в комбинированной терапии. Так, в одном из исследований [Kirsch D. G. et al., 2005] было показано, что общая выживаемость больных РМЖ с гиперэкспрессией HER2 c метастазами в головном мозге на фоне терапии трастузумабом составила 22,4 мес, в то время как для больных с HER2 отрицательным статусом – 9,4 мес (р = 0,0002). По данным ретроспективных исследований отмечено, что метастазы в ЦНС развиваются позже у больных, которые ранее получали терапию трастузумабом по поводу экстракраниальных метастазов, по сравнению с пациентками, не получавшими трастузумаб, – 19 мес против 7 мес (р < 0,001). Продолжение лечения трастузумабом и после выявления метастазов в голов-

20

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

ной мозг позволяет значительно увеличить медиану времени до прогрессирования интракраниальных метастазов с 3,9 до 7,8 мес (р < 0,006). Медиана общей выживаемости больных, полу­ чавших трастузумаб и после выявления метастазов в головном мозге, составляет 13,6 мес, по сравнению с 4 мес – для пациенток, которые завершили получение трастузумаба после выявления метастазов в головной мозг (р < 0,001) (I. Park et al., 2008). Результаты представленных данных свидетельствуют о том, что терапия трастузумабом увеличивает время до развития метастазов в головном мозге, кроме того, увеличивает общую выживаемость больных с уже развившимися метастазами в головном мозге. В нейрохирургическом (онкологическом) отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» 9 больным РМЖ с гиперэкспрессией HER2 / neu и c метастатическим поражением головного мозга проводилась терапия по схеме капецитабин + трастузумаб. Все больные ранее уже получали трастузумаб, до прогрессирования болезни в виде метастазов в головном мозге. Четырем пациенткам из 9 одновременно с лекарственной терапией (капецитабин + трастузумаб) проводилась ЛТ на область головного мозга. У 8 больных из 9 выявлялись метастазы в других органах, экстракраниально. В 2 (22,2 %) случаях зарегистрирована полная регрессия метастазов в головном мозге, в 4 (44,4 %) – частичная регрессия, в 2 (22,2 %) – стабилизация. При оценке эффективности лечения метастазов в других органах (у 8 больных из 9) зарегистрировано 2 (25 %) частичные регрессии и 6 (75 %) стабилизаций. Медиана времени до прогрессирования болезни составила 11 мес. Медиана общей выживаемости составила 15,5 мес. Отдельно проведен анализ эффективности в группе из 5 больных, которым проводилась только лекарственная терапия (капецитабин + трастузумаб), без ЛТ на область головного мозга. Достигнуты 2 час­ тичные регрессии и 2 стабилизации в головном мозге [2, 3, 18]. Таким образом, результаты проведенных исследований показали высокую эффективность лекарственной терапии в лечении больных РМЖ с метастазами в головном мозге. В настоящее время продолжаются исследования по изучению новых противоопухолевых препаратов, а также их комбинированного применения в сочетании с ЛТ в лечении больных РМЖ с метастатическим поражением мозга. Необходимо прове­ дение исследований эффективности различных схем лекарственной терапии в зависимости от биологических свойств первичной опухоли. Остается также актуальным вопрос о последовательности применения лекарственной терапии и ЛТ при метастатическом поражении головного мозга.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Диагностика и лечение опухолей головы и шеи

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Насхлеташвили Д. Р. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Современные возможности консервативного лечения больных ­раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого с метастазами в головной мозг. М., 2002. 36 с.

[Naskhletashvili D. R. Modern possibilities of conservative treatment of patients with breast cancer and small cell lung cancer with brain metastases. Author’s abstract of the thesis of a candidate of medical sciences.

Moscow, 2002. 36 p. (In Russ.)]

2. Насхлеташвили Д. Р., Горбунова В. А., Бекяшев А. Х., Москвина Е. А. Таргетная терапия в комплексном ­лечении больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2 / neu и c метастатическим ­поражением головного мозга. Мат. ­Мультидисциплинарного форума по лечению рака молочной ­железы, Санкт-Петербург, 24–25 октября 2013 г., абстр., с. 33. [Naskhletashvili D. R., Gorbunova V. A., Bekyashev A. Kh., Moskvina E. A. Target therapy in complex treatment of patients with breast cancer with hyper expression of Her-2 / neu and brain metastases. Materials of the Multidisciplinary Forum for Treatment of Breast Cancer, St. Petersburg, October 24 to 25, 2013, abstr., p. 33.

(In Russ.)]

3. Насхлеташвили Д. Р., Горбунова В. А., Москвина Е. А. Современные возможности таргетной терапии в лечении больных ­раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2 / neu и с метастатическим ­поражением головного мозга. Вопросы онкологии 2013;3(59):347–51.

[Naskhletashvili D. R., Gorbunova V. A., Moskvina E. A. Modern capabilities of the target therapy in complex treatment of patients with breast cancer with hyper expression of Her-2 / neu and brain metastases. Voprosy Onkologii = Oncology Issues 2013;3(59):347–51. (In Russ.)]

4. Bendell J. C., Domchek S. M., Burstein H. J. et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003;97:2972–7.

5. Bezjak A., Adam J., Barton R. et al. ­Symptom response after palliative radiotherapy for patients with brain metastases.

Eur J Cancer 2002;38:487–96.

6. Burstein H. J., Lieberman G., Slamon D. J. et al. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2‑overexpressing advanced breast cancer

treated with first-line trastuzumab-based therapy. Ann Oncol 2005;16:1772–7.

7. Chang E. L., Lo S. Diagnosis and management of central nervous system metastases from breast cancer. Oncologist 2003;8(5):398–410.

8. Christodoulou C., Bafaloukos D., Linardou H. et al. Temozolomide (TMZ) combined with cisplatin (CDDP) in patients with brain metastases from solid tumors: A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) phase II study. J Neurooncol 2005;71:61–5.

9. Cocconi G., Lottici R., Bisagni G. et al.

Combination therapy with platinum and etoposide of brain metastases from breast carcinoma. Cancer Invest 1990;8:327–34.

10. De la Monte S. M., Hutchins G. M., Moore G. W. Estrogen and progesterone ­receptors in prediction of metastatic behavior of breast carcinoma. Am J Med 1984;76:11–7.

11. Fabi A., Vidiri A., Ferretti G. et al. ­Dramatic regression of multiple brain ­metastases from breast cancer with capecitabine: Another arrow at the bow?

Cancer Invest 2006;24:466–8.

12. Franciosi V., Cocconi G., Michiara M. et al. Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma: a prospective study. Cancer 1999;85:1599–605.

13. Gorbounova V. A., Bychkov M. B., ­Michina Z. P., Naskhletashvili D. R. Tеmozolomide in patients with brain ­metastases. 16th International Congress of Anti-Cancer Treatment (01–04 / 02 / 2005, Paris, France). Abstract book, p. 306.

14. Heinrich B., Brudler O., Siekiera W. et al.

Development of brain metastasis in metastatic breast cancer responding to treatment with trastuzumab. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:37 (abstr. 147).

15. Hikino H., Yamada T., Johbara K. et al.

Potential role of chemo-radiation with oral capecitabine in a breast cancer patient with central nervous system relapse. Breast 2006;15:97–9.

16. Khuntia D., Brown P., Li J. et al. ­Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis. J Clin Oncol 2006;24:1295–304.

17. Lin N. U., Bellon J. R., Winer E. P. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:3608–17.

18. Naskhletashvili D., Gorbounova V., Bychkov M. et al. Targeted therapy (lapatinib and / or trastuzumab) and capecitabine

in breast cancer (BC) patients with Her-2 / neu overexpression and brain metastases (BM).

EORTC-EANO-ESMO conference 2013 on trends in Central Nervous System Malignancies, Prague, 22–23 March 2013, abstr. 164 (+ poster р. 164).

19. Naskhletashvili D. R. Gorbunova V. A., Bychkov M. B. et al. Gemcitabine plus cisplatin in patients with heavily pretreated breast cancer with brain metastases. J Clinl Oncol 2010;28:7s (suppl; abstr. 1125).

20. Naskhletashvili D. R. Gorbunova V., Bychkov M. et al. The role of temozolomide for patients with metastatic brain disease.

Abstracts from the 9th meeting of the European Association of Neuro-Oncology, Maastricht, the Netherlands, September 16–19, 2010, p. 57–58.

21. Oberhoff C., Kieback D. G., Wurstlein R. et al. Topotecan chemotherapy in patients with breast cancer and brain metastases: results of a pilot study. Onkologie 2001;24: 256–60.

22. Rosner D., Flower A., Lane W. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma patients: update study. Proc Am Soc Clin Oncol 1993;12:508a.

23. Rosner D., Nemoto T., Lane W. W. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma. Cancer 1986;58:832–9.

24. Samaan N. A., Buzdar A. U., Aldinger K. A. et al. Estrogen receptor: a prognostic factor in breast cancer. Cancer 1981;47:554–60.

25. Siegelmann-Danieli N., Stein M., ­Bar-Ziv J. Complete response of brain metastases originating in breast cancer to capecitabine therapy. Isr Med Assoc J 2003;5:833–4.

26. Tsao M. N., Lloyd N., Wong R. et al.

Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869.

27. Wang M. L., Yung W. K., Royce M. E. et al. Capecitabine for 5‑fluorouracilresistant brain metastases from breast cancer.

Am J Clin Oncol 2001;24:421–4.

28. Wardley A. M., Danson S., Clayton A. J. et al. High incidence of brain metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer at a large cancer center. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:61a (abstr. 241).

29. Weitzen R., Zach L., Kaufman B. et al.

High incidence of brain metastasis in patients on trastuzumab for advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:316 (abstr. 1936).

21

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Оригинальные исследования

Роль хронического полипозного риносинусита в возникновении злокачественных эпителиальных опухолей околоносовых пазух и полости носа М. Ю. Верещагин1, А. У. Минкин2, Л. С. Ходасевич3 ГБУЗ АО «Архангельский клинический онкологический диспансер» Минздрава России, Россия, 163045, Архангельская область, Архангельск, проспект Обводный канал, 145, корп. 1; 2 ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет», Россия, 163061, Архангельская область, Архангельск, Троицкий проспект, 51; 3 ФГБОУ ВПО «Сочинский государственный университет», Россия, 354000, Краснодарский край, Сочи, ул. Советская, д. 26а 1

Контакты: Михаил Юрьевич Верещагин vermischell@mail.ru

Отмечается рост заболеваемости злокачественными опухолями полости носа (ПН) и околоносовых пазух (ОНП). Абсолютное большинство пациентов поступают на лечение с III–IV стадиями. Тенденции к снижению показателя запущенности не наблюдается. Повышение эффективности лечения онкобольных зависит от своевременной диагностики. Основной причиной поздней диагностики является недостаточная онкологическая настороженность врачей поликлиник. Нерешенными остаются вопросы лечебной тактики при предопухолевых заболеваниях ПН и ОНП, в то время как фоновые процессы, предшествовавшие развитию рака, морфологически выявляются у 56,7 % больных. Одним из наиболее частых фоновых процессов развития рака ПН и ОНП является хронический полипозный риносинусит (ПРС). Распространенность риносинусита высока, в течение последних 10 лет отмечается рост его инцидентности на 2–4 % в год. Встречаются лишь единичные работы, рассматривающие ПРС как предраковое заболевание. Цель исследования – улучшение результатов ранней диагностики рака и оптимизация хирургической тактики при предраковых заболеваниях верхней челюсти и ОНП. Материалы и методы. Проведен ретроспективный и проспективный клинико-морфологический анализ данных 58 пациентов с доброкачественными полипозными изменениями (ДПИ) и 182 – со злокачественными эпителиальными опухолями (ЗЭО) ПН и ОНП, находившихся на лечении в АОКОД с 1980 по 2010 г. Результаты и обсуждение. Максимальное число пациентов в обеих группах приходится на возрастную категорию 40–59 лет. Причем средний возраст пациентов с ДПИ был меньше, чем пациентов со ЗЭО (45,6 ± 2,3 и 54,0 ± 1,5 года соответственно). Как в группе пациентов с ДПИ, так и в группе со ЗЭО ПН и ОНП преобладали пациенты трудоспособного возраста (19,0 / 81,0 % и 39,6 / 62,1 % соответственно). В группе ДПИ преобладало мужское население (53,4 % – мужчины и 46,6 % – женщины), а в группе ЗЭО – женское (39,6 % – мужчины и 60,4 % – женщины). Однако, как мы считаем, данное разногласие с нашей гипотезой обусловлено большей продолжительностью жизни женщин (в группах возрастной категории 70–89 лет преобладающее большинство – женщины: 19,8 % – женский пол; 5,3 % – мужской пол). Преобладающее число пациентов с ДПИ (77,6 %) проживало в городе, как и в группе пациентов со ЗЭО – 54,9 %. Самым частым видом оперативного лечения пациентов с ДПИ явилась электрогаймороэтмоидэктомия, которая была выполнена в 82,9 % случаев. Рецидив после выполнения электрогаймороэтмоидэктомии возник у 2 пациентов, что составило 4,3 %. В значительном количестве случаев (70,6 % в группе ДПИ и 65,9 % в группе ЗЭО) патологический процесс локализовался в верхнечелюстной пазухе. Наиболее часто выявлялся железисто-фиброзный полип (42,1 %), причем данная морфологическая структура преобладала у пациентов мужского пола (57,9 % – у мужчин и 26,3 % – у женщин); ЗЭО ПН и ОНП, в свою очередь, также чаще встречались у мужчин. В 69,0 % случаев на фоне ПРС была выявлена дисплазия эпителия тяжелой степени, в свою очередь, ПРС в 39,8 % случаев был выявлен в группе пациентов со ЗЭО. Заключение. Мы считаем, что приведенные данные доказывают ключевую роль ПРС в развитии ЗЭО ПН и ОНП. Ключевые слова: околоносовые пазухи, полость носа, хронический полипозный риносинусит, фоновые процессы, онкологическая настороженность, предраковая трансформация, ранняя диагностика рака, группы повышенного риска, хирургическая тактика The role of chronic polypoid rhinosinusitis in occurrence of malignant epithelial tumors of the paranasal sinuses and the nasal cavity M. Yu. Vereshchagin1, A. U. Minkin2, L. S. Khodasevich3 Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of Russia, 145, Obvodnyi Kanal Ave., Bldg. 1, Arkhangelsk, Arkhangelsk region, 163045, Russia; 2 Northern State Medical University, 51, Troitskiy Ave., Arkhangelsk, Arkhangelsk region, 163061, Russia; 3 Sochi State University, 26a, Sovetskaya St., Sochi, Krasnodar region, 354000, Russia 1

22

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Оригинальные исследования

Growth of occurrence of malignant epithelial tumors of the nasal cavity (NC) and the paranasal sinuses (PNS) is noted. Absolute majority of patients come for treatment with the III and the IV stage of the disease. No trend for decreasing of the untreatedness parameter is observed.

Increasing of the efficiency of treatment of patients with cancer depends on timely diagnostics. The main reason of late diagnostics is insufficient oncological alertness of doctors in polyclinics. The issues of therapy tactics at the stage of pre-tumor diseases of the NC and the PNS remain unsolved, while background process that precede development of cancer are morphologically revealed with 56.7 % of patients. One of the most frequently occurred background development processes of the NC and the PNS cancer is chronic polypoid rhinosinusitis (CPR).

The degree of occurrence of CPR is high, and the annual growth of its incidence by 2 to 4 % has been observed for the previous 10 years.

There are only certain works that view CPR as a pre-cancer disease.

The objective of the study is improvement of results of early diagnostics of cancer and optimization of the surgical tactics with pre-cancer diseases of the upper jaw and the PNS. Materials and methods. Retrospective and prospective clinical and morphological analysis of data of 58 patients with benign polypous changes (BPC) and of 182 patients with malignant epithelial tumors (MET) of the NC and the PNS treated at the Arkhangelsk Regional Clinical Oncology Dispensary from 1980 to 2010 has been performed.

Results and discussion The maximum number of patients in both groups is at the age category from 40 to 59 years. Besides, the average age of patients with the BPC was lower than that of the patients with the MET (45.6 ± 2.3 and 54.0 ± 1.5 years old, respectively).

Patients of working age prevailed both in the group with the BPC and the group with the MET of the NC and the PNS (19.0 / 81.0 % and 39.6 / 62.1 %, respectively).

Males prevailed in the group with the BPC (53.4 % of males and 46.6 % of females), and females prevailed in the group with the MET (39.6 % of males and 60.4 % of females). However, we believe that this controversy to our hypothesis is explained with greater life expectancy of females (females are the prevailing majority in the groups of age category of 70 to 89 years old: 19.8 % are females, 5.3 % are males).

The prevailing number of patients with the BPC (77.6 %) lived in cities, and such number in the group of patients with the MET was 54.9 %.

The most frequent type of operative treatment of patients with the BPC was electrical maxillar ethmoidectomy that was performed in 82.9 % of cases. Relapse after performance of electrical maxillar ethmoidectomy was demostrated by 2 patients which comprised 4.3 %.

In significant number of cases (70,6 % in the group with the BPC and 65.9 % in the group with the MET), the pathological process was localized in the maxillar cavity. Most frequently, glandular-fibrous polyps were revealed (42.1 %), and this morphological structure prevaled with male patients (57.9 % with males and 26.3 % with females); MET of the NC and the PNS, in their turn, also more frequently occurred with males.

In 69.0 %, the CPR has been the background for severe epithelial dysplasia, and the CPR, in its turn, was reveled with 39.8 % of patients with the MET. Conclusion. We believe that the data provided prove the key role of the CPR in development of MET of the NC and the PNS. Key words: paranasal sinuses, nasal cavity, chronic polypoid rhinosinusitis, background processes, oncological alertness, pre-cancer transformation, early diagnostics of cancer, high-risk groups, surgical tactics

Введение Заболеваемость злокачественными опухолями (ЗО) полости носа (ПН) и околоносовых пазух (ОНП) в Российской Федерации составляет 0,65 в расчете на 100 тыс. населения, не отличаясь от европейского показателя, но превосходит мировой уровень (0,45 на 100 тыс. населения) [1]. В Архангельской области в 2010 г. данный показатель составил 0,72 на 100 тыс. населения [2]. Отмечается рост заболеваемости ЗО ПН и ОНП в России в период с 2002 по 2007 г.: у мужчин на 5,2 %, у женщин на 19,9 % [1]. Финансовые затраты на лечение онкологического больного (включая лекарственные средства) на 50 % превышают аналогичные затраты на неонкологического пациента [3]. Опосредованного снижения стоимости лечения можно достигнуть предупреждением возникновения опухоли, ее ранним выявлением [4]. Повышение эффективности лечения больных со ЗО ПН и ОНП зависит в основном от того, в какой мере будет решена проблема их своевременной диагностики [5]. Однако следует помнить, что ранняя диагностика злокачественных новообразований представляет опре-

деленные трудности в связи со сходством начальных проявлений заболеваний с доброкачественными опухолями, воспалительными и другими патологическими процессами. Давность заболевания, распространенность процесса, внешний вид опухоли не являются ­достаточно надежным критерием для установления диагноза. Малые размеры опухоли ПН и ОНП, узость носовых ходов, особенно в задних и средних отделах ПН, частые искривления носовой перегородки, локализация опухоли в пределах ОНП, маскировка ринитами и синуситами, высокий глоточный рефлекс, недостаточная информативность рентгенограмм – основные причины ошибок в диагностике опухолей данной локализации [6–8]. Для выполнения задач Национальной онкологической программы необходимо продолжение работы по совершенствованию и внедрению в практику эффективных скрининговых программ, направленных на активное выявление предопухолевых заболеваний и ранних стадий злокачественных новообразований [9]. Вышеизложенное актуально, так как нерешенными остаются вопросы лечебной тактики при предопухолевых заболеваниях ПН и ОНП и вопросы алгорит23

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

ма ранней диагностики ЗО ПН и ОНП, не уточнены «группы повышенного риска» развития ЗО, не опре­ делены факультативные и облигатные предраковые ­заболевания данной локализации, нет современной классификации предраковых процессов ПН и ОНП. Одним из наиболее частых фоновых процессов развития ЗО ПН и ОНП является хронический полипозный риносинусит (ПРС) [10]. Известны лишь единичные работы, рассматривающие ПРС как предраковое заболевание [10–12]. Материалы и методы В основу нашей работы был положен анализ данных, полученных в результате ретроспективного (с 1980 по 2000 г.) изучения и проспективного анализа (2001– 2010 гг.) амбулаторных карт, историй болезни, цитологических и гистологических препаратов 240 пациентов с предраковыми заболеваниями и ЗО ПН и ОНП, находившихся на обследовании и лечении в Архангельском областном клиническом онкологическом диспансере в период с 1980 по 2010 г. В зависимости от характера заболевания все 240 больных были разделены на 2 группы (см. таблицу).

Оригинальные исследования

3. Формирование на фоне хронического ПРС железисто-фиброзных и аденоматозных полипов, нарастание степени дисплазии железистого эпителия (рис. 1).

4. Постепенная трансформация железистого эпителия через переходно-клеточный эпителий в плоский эпителий в процессе его метаплазии. Формирование переходно-клеточных, инвертированных и плоскоклеточных папиллом (рис. 2).

5. Усугубление процессов дисплазии железистого эпителия до III степени и атипия клеток могут привести к образованию на этом фоне клеточных структур железистого рака. При нарастании степени тяжести дисплазии переходного и плоского эпителия и процессов атипии клеток появляется возможность возникновения клеток переходно-клеточного рака, интраэпите-

а

Распределение больных с учетом применяемых методов и целей исследования Группа 1 (n = 58)

Группа 2 (n = 182)

Общая характеристика группы

Доброкачественные полипозные изменения ПН и ОНП

Рак ПН и ОНП

Методы лечения

Традиционные, модифицированные щадящие и радикальные операции

Специальные методы лечения ЗО (химиотерапия, лучевая терапия, оперативное лечение)

Цель исследования

Оценка частоты выявления предраковых изменений, развившихся на фоне ПРС

Оценка частоты выявления ПРС на фоне рака ПН и ОНП

На основании тщательного анализа патологоанатомического материала мы пришли к заключению, что морфогенез развития злокачественной эпителиальной опухоли (ЗЭО) на фоне ПРС представляет 6 последовательных этапов: 1. Хроническое продуктивное воспаление слизистых оболочек придаточных пазух и ПН, ведущее к развитию гиперпластических риносинуситов.

2. Образование на фоне аутоиммунных процессов продуктивных, воспалительно-аллергических, ангиоматозных, фиброзных полипов, приводящее к развитию клиники ПРС.

24

б

Рис. 1. Больной О., 68 лет. Железисто-фиброзный полип верхнечелюстной пазухи с плоскоклеточной метаплазией и дисплазией II– III степени, окраска гематоксилином и эозином: а – строма полипа от рыхлой до фиброзной с очагово-диффузной лимфоцитарной инфильтрацией, ув. × 200; б – покровный железистый эпителий многорядный с участком плоскоклеточной метаплазии с явлениями дисплазии II–III степени, ув. × 400

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

а

Оригинальные исследования

б

Рис. 2. Больная Т., 45 лет. Железисто-фиброзный полип с дисплазией II–III степени на фоне хронического риносинусита, окраска гематоксилином и эозином: а – строма полипа фиброзная с диффузной лимфоцитарной инфильтрацией, ув. × 200; б – покровный эпителий атрофичен, отчасти десквамирован, с участком плоскоклеточной метаплазии и явлениями дисплазии II–III степени, ув. × 400

а

б

Рис. 3. Больная Б., 34 года. Плоскоклеточный ороговевающий рак на фоне хронического ПРС левой верхне-челюстной пазухи, окраска гематоксилином и эозином: а – строма ножки полипа с толстостенными сосудами и очаговой лимфоцитарной инфильтрацией, ув. × 200; б – покровный железистый эпителий многорядный с гиперпродукцией слизи, участками плоскоклеточной метаплазии и плоскоклеточного ороговевающего рака, ув. × 400

Рис. 4. Больная Б., 34 года. Плоскоклеточный ороговевающий рак на фоне хронического ПРС левой верхне-челюстной пазухи; сосудистая ножка полипа. Окраска гематоксилином и эозином, ув. × 400

Рис. 5. Больной М., 70 лет. Высокодифференцированная папиллярная аденокарцинома на фоне железисто-фиброзного полипа верхнечелюстной пазухи. Окраска гематоксилином и эозином, ув. × 200

25

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

а

Оригинальные исследования

б

Рис. 6. Больной М., 70 лет. Высокодифференцированная папиллярная аденокарцинома на фоне железисто-фиброзного полипа верхне-челюстной пазухи, окраска гематоксилином и эозином: а – папиллярные структуры аденокарциномы; б – сосудистая ножка малигнизированного полипа; ув. × 400

лиальной и высокодифференцированной плоскоклеточной ороговевающей карциномы (рис. 3–6). Затем, в процессе клеточной дисдифференцировки, могут возникать структуры низкодифференцированного плоскоклеточного неороговевающего или недифференцированного рака. Заключение В структуре предраковых заболеваний верхней челюсти и ОНП превалировали полипозные процессы – 65,5 ± 6,2 % случаев с преобладанием железистофиброзного типа полипов – 42,1 ± 8,0 % в сочетании с дисплазией тяжелой степени 69,0 ± 8,6 %. В качестве фонового процесса у пациентов со ЗЭО верхней челюсти и ОНП в 44,3 ± 8,8 % выявлен ПРС. Плоскоклеточный рак – самая частая из морфологи-

ческих форм рака данной локализации, в 60,5 ± 5,2 % случаев сочетался с ПРС. При формировании «группы повышенного риска», с позиций онкологической настороженности более внимательно следует подходить к пациентам с односторонними объемными процессами верхней челюсти и ОНП, которые встретились в 87,9 ± 4,3 % случаев, сочетанными поражениями, которые были выявлены у 70,7 ± 5,9 % пациентов и в случае рецидивирующего течения полипозного процесса, обнаруженного у 24,1 ± 5,6 % пациентов. При оперативном лечении предраковых заболеваний верхней челюсти и ОНП в объем удаляемых тканей необходимо включать слизистую решетчатого лабиринта, так как в решетчатом лабиринте в 75,0 ± 4,6 % случаев рак сочетался с полипозным процессом.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Подвязников С. О., Пачес А. И., ­Таболиновская Т. Д. и др. Клинические рекомендации. Мат. научн. конф. ­«Диагностика и лечение злокачественных опухолей слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух», Архангельск, 6–8 июня 2011 г. [Podvyaznikov S. O., Paches A. I., Tabolinovskaya T. D. et al. ­Clinical recommendations. Materials of scientific conference «Diagnostics and therapy of malignant tumors of the mucous membrane of the nose cavity and the paranasal sinuses», Arkhangelsk, June 6 to 8, 2011 (In Russ.)].

2. Чиссов В. И., Старинский В. В., ­Петрова Г. В. Злокачественные

26

­ овообразования в России в 2010 году (зан болеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2012. [Chissov V. I., ­Starinskiy V. V., Petrova G. V. Malignant ­neoplasms in Russia in 2010 (morbidity and mortality rate). Moscow: P. A. Herzen Moscow Scientific and Research Oncological ­Institute, 2012 (In Russ.)].

3. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М. ­Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М.: РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 2001. [Trapeznikov N. N., Axel E. M. Statistics of malignant neoplasms in Russia and in the CIS countries. Moscow: N. N. Blokhin Russian Cancer Research ­Center, 2001 (In Russ.)].

4. Ильницкий А. П. Первичная профилактика рака: место и роль в противораковой борьбе. Информационный бюллетень «Первичная профилактика рака» 2005;1:6.

[Ilnitskiy A. P. Primary cancer prevention: place and role in fighting Cancer. Information bulletin «Primary Cancer Prevention», 2005;1:6 (In Russ.)].

5. Кожанов Л. Г., Шацкая Н. Х., ­Лучихин Л. А. Принципы ранней ­диагностики злокачественных ­новообразований ЛОР-органов. Вестник оториноларингологии 2008;5:7–10.

[Kozhanov L. G., ­Shatskaya N. Kh., ­Luchikhin L. A. Principles of early diagnostics of malignant neoplasms of the ENT organs.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

Bulletin of Otorhino­laryngology 2008;5:7–10 (In Russ.)].

6. Пальчун В. Т. Оториноларингология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. [Palchun V. T. Otorhinolaryngology. National Guide. Moscow: GEOTARMedia, 2009 (In Russ.)].

7. Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. [Paches A. I. Tumors of the head and the neck. Moscow: Medicine, 2000 (In Russ.)].

8. Чиссов В. И., Дарьялова С. А. Избранные лекции по клинической ­онкологии. М.: Медицина, 2000. [Chissov V. I., ­Dariyalova S. A. Selected lectures on clinical oncology. Moscow: Medicine, 2000 (In Russ.)].

9. Чиссов В. И., Старинский В. В. Ход ­реализации мероприятий по совершен-

4’2014

Оригинальные исследования

ствованию онкологической помощи ­населению России. Российский онкологический журнал 2011;4:4–7. [Chissov V. I., Starinskiy V. V. Progress of events for improve­ ment of cancer care to the population of Russia. Russian Cancer Journal 2011;4:4– 7 (In Russ.)].

10. Минкин А. У. Комплексная диагностика и лечение предраковых заболеваний и злокачественных опухолей верхней челюсти, полости носа и придаточных пазух. Архангельск, 2011. [Minkin A. U. Complex diagnostics and therapy of pre-cancer diseases and malignant tumors of the upper jaw, the nasal cavity, and the paranasal sinuses. Arkhangelsk, 2011 (In Russ.)].

11. Абдуллаев Б. А. Некоторые особенности лечения впервые диагностированного

полипозного риносинусита. Российская ринология 2010;4:12–6. [Abdullayev B. A. Certain peculiarities of therapy of newly diagnosed polypoid rhinosinusitis.

Russian Rhinology 2010;4:12–6 (In Russ.)].

12. Артамонова А. В., Вихлянов И. В., ­Лазарев А. Ф. Случай ранней диагностики и лечения рака верхней челюсти. Онкохирургия 2011. IV международный конгресс «Опухоли головы и шеи». Байкал-2011, 2–4 сентября 2011 г. С. 13.

[Artamonova A. V., Vikhlyanov I. V., Lazarev A. F. A case of early diagnostics and treatment of the upper jaw cancer. Cancer Surgery, 2011. The IV International Congress «Tumors of the Head and the Neck».

Baikal-2011, September 2 to 4, 2011, p. 13 (In Russ.)].

27

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Обзор литературы

Прогностическое значение биомаркеров при плоскоклеточном раке полости рта. Обзор литературы А. В. Игнатова1, А. М. Мудунов2, М. Н. Нариманов2 Кафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, 2 / 1; НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина»; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, 24 1

2

Контакты: Анастасия Валерьевна Игнатова annasurge@gmail.com

Достижения в понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе развития плоскоклеточного рака полости рта (ПРПР), привели к увеличению числа молекул-биомаркеров, которые могут быть использованы для прогнозирования клинического течения данного заболевания, а также для оценки прогноза и выживаемости больных. В клинической практике определение биомаркеров опухолевых клеток ПРПР может иметь огромное значение для прогнозирования и оценки эффекта при лечении таргетными препаратами. Нами были проанализированы статьи из медицинских журналов, опубликованные в базе PubMed за последние 8 лет. Были обработаны данные исследований 24 молекулярных биомаркеров, которые были разделены на 5 групп, основанных на биологических функциях: 1) маркеры, ответственные за ускорение клеточного цикла и пролиферации; 2) гипоксия-индуцируемые факторы (hypoxia-inducible factors (HIF)); 3) маркеры супрессии и апоптоза опухолевых клеток; 4) маркеры ангиогенеза; 5) маркеры клеточной ­адгезии и деградации внеклеточного матрикса. Также выполнен обзор исследований, посвященных роли белковых биомаркеров, выявленных с помощью иммуногистохимических исследований, в прогнозировании исхода заболевания. Ключевые слова: плоскоклеточный рак полости рта, биомаркер, выживаемость, прогноз, исход, иммуногистохимия, клеточный цикл, гипоксия, апоптоз, ангиогенез, адгезия Prognostic significance of biomarkers in oral squamous cell carcinoma. Review A. V. Ignatova1, A. M. Mudunov2, M. N. Narimanov2 Department of Oncology, Russian Medical Academy of Post-Graduate Education; Россия, 2 / 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia; 2 Research Institute of Clinical Oncology, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center; 24, Kashirskoye Highway, Moscow, 115478, Russia

1

Advances in understanding of the molecular mechanisms underlying oral squamous cell carcinoma (OSCC) have resulted in an increasing number of molecules-biomarkers that can be used for prediction of behaviour of this disease to achieve the above objective.

We identified and classified 24 molecular biomarkers into five groups based on their biological functions: 1) cell cycle acceleration and proliferation; 2) hypoxia-inducible factors; 3) tumour suppression and apoptosis; 4) angiogenesis; 5) cell adhesion and matrix degradation. We considered articles published in PubMed-indexed journals over the past 8 years and conducted a literature review of studies examining the role of immunohistochemistry-based protein biomarkers in predicting OSCC outcome.

Key words: oral squamous cell carcinoma, biomarker, survival, prognosis, outcome, immunohistochemistry, cell cycle, hypoxia, apoptosis, angiogenesis, adhesion

Плоскоклеточный рак является наиболее распространенной формой рака полости рта, на его долю приходится 95 % всех злокачественных опухолей. Оценка прогноза и выживаемости больных раком полости рта является достаточно сложной задачей [1]. В настоящее время не существует молекулярных маркеров, которые могут быть рутинно использованы в клинической практике. В основе развития плоскоклеточного рака полости рта (ПРПР) лежит накопление гетерогенных генетических изменений в клетках плоского эпителия. Они при­ водят к увеличению способности измененных клеток к пролиферации и инвазии [2]. Гетерогенность таких генетических изменений объясняет тот факт, что при 28

одинаковой клинической стадии и локализации опухоли часто бывают значимые различия между их клиническим исходом и ответом на лечение [3–6]. ПРПР остается одной из самых тяжело контролируемых опухолей из‑за своей высокой способности к местной инвазии и диссеминации в лимфатические узлы шеи [4]. Биологические факторы, лежащие в основе локорегионарного и дистанционного метастазирования, до конца не изучены [7]. Клиническое течение заболевания тяжело спрогнозировать, используя только клинические и гистопатологические параметры. В связи с локализацией заболевания обычно назначаемое комплексное лечение ПРПР приводит к снижению качества жизни и более тяжелой психосоциальной адап-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

тации, по сравнению с опухолями других локализаций [2, 8]. По этой причине, несмотря на достижения в стратегии лечения, показатель выживаемости пациентов с ПРПР остается довольно низким. Фенотипические изменения в клетках ПРПР могут иметь стратегическое прогностическое значение, особое внимание в последнее время было сфокусировано на пользе потенциальных биомаркеров в качестве надежных предикторов агрессивного течения заболевания [2]. Также определение биомаркеров может быть особенно полезно для индивидуального подбора пациентам максимально эффективной схемы адъювантной терапии [9]. Гены клеточной супрессии, онкогены, маркеры кле­ точной пролиферации и ангиогенеза, молекулы клеточной адгезии были исследованы в качестве инструмента для оценки прогноза пациентов с ПРПР [2]. Определение биомаркеров с помощью иммуногистохимических методов позволяет выявить пациентов с ПРПР, находящихся в группе высокого риска. Главная цель нашей статьи – выделить наиболее прогностически значимые маркеры, по которым можно судить о течении и прогнозе ПРПР, и впоследствии использовать в клинической практике в качестве параметра для определения чувствительности опухоли к таргетным препаратам. В данном обзоре были использованы данные ретро­ спективных исследований, целью которых была оценка зависимости параметров выживаемости и прогноза от наличия определенных маркеров (по данным иммуногистохимического исследования) при первичных опухолях полости рта. В использованных исследованиях хирургическое лечение предшествовало химиотерапии и / или лучевой терапии, учитывались следующие локализации (согласно МКБ-10): C00, C02–C06, C06.1 и C06.2 [3, 10]. Данные исследований in vitro не были включены в обзор. Были обработаны данные исследований 24 молекулярных биомаркеров, которые были разделены на 5 групп, основанных на биологических функциях: 1) маркеры, ответственные за ускорение клеточного цикла и пролиферации; 2) гипоксия-индуцируемые факторы (hypoxia-inducible factors – HIF); 3) маркеры супрессии и апоптоза опухолевых клеток; 4) маркеры ангиогенеза; 5) маркеры клеточной адгезии и деградации внеклеточного матрикса. Биомаркеры супрессии клеточного цикла и пролиферации имели наиболее противоречивые прогностические выводы. Наиболее распространенными оказались исследования по изучению маркеров супрессии и апоптоза опухолевых клеток. Изучению роли молекулярных биомаркеров гипоксии и ангиогенеза были посвещены только несколько недавних исследований. Исследования биомаркеров клеточной ­адгезии и деградации внеклеточного матрикса показали, что эта группа имеет большой потенциал для оценки прогностических параметров.

Обзор литературы

Маркеры клеточного цикла и пролиферации К данной группе были отнесены следующие 6 маркеров: рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), циклин D1, Ki-67, ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) и серин / треонин-киназа 1 (AKT1) [11, 12], β-тубулин III. Рассмотрим наиболее изученные из них – EGFR, циклин D1, Ki-67, β-тубулин III. Рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR) – ErbB-трансмембран­ ный рецептор, связывающий внеклеточные лиганды из группы эпидермальных факторов роста [13, 14]. Относится к семейству рецепторов ErbB, в частности к подсемейству тирозинкиназных (обладающих внутренней тирозинкиназной активностью) рецепторов: EGFR (ErbB-1), HER2 / c-neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) и HER4 (ErbB-4). Активации EGFR может повысить злокачественный потенциал эпителиальных клеток [15]. В 4 исследованиях избыточная экспрессия EGFR коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с ПРПР [16–19], но подобные результаты не были подтверждены в 2 других работах [20, 21]. В одном исследовании была выявлена статистически значимая связь между комбинированной экспрессией EGFR, p53, и циклина D1 и неблагоприятным прогнозом общей выживаемости (ОВ) у пациентов с ПРПР [14]. Циклин D1 – белок из семейства циклинов, специфически регулирующий фазовый переход G1 / S-фаза в клеточном цикле [3] (T. Motokura, D. J. Lew et al.) [22]. Мутации, амплификация и избыточная экспрессия гена циклина D1, ускоряющая прогрессию клеточного цикла и деление клеток, часто наблюдаются при ПРПР [23]. Изолированная экспрессия циклина D1 не свя­ зана с прогрессированием заболевания. M. Shiraki et al.

[14] и R. Jayasurya et al. [24] показали, что комплексная экспрессия циклина D1 в сочетании с гиперэкспрессией EGFR и р53 / р16 в значительной степени ассоциированы с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ПРПР.

Ki-67. Экспрессия белка Ki-67 четко связана с пролиферацией клеток [25]. H. Myoung et al. [8], проанализировав данные 113 пациентов с ПРПР, выявили связь гиперэкспрессии Ki-67 с ухудшением ОВ и прогноза [8, 18, 19]. Однако J. I. Lee et al. [26] не выявили связи между экспрессией Ki-67 и влиянием на ОВ. Ядерный антиген пролиферирующих клеток (proli­ fera­ting cell nuclear antigen – PCNA). PCNA хорошо известен как белковый маркер клеточного цикла, который играет важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот, принимает участие в процессе репликации и репарации [27]. В нескольких недавних исследованиях экспрессия PCNA не была значительно ассоциирована с выживаемостью пациентов с ПРПР [8, 12, 28]. β-тубулин III. Клинические исследования показали важную роль гиперэкспрессии β-тубулина III в ре29

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

зистентности опухоли к препаратам таксанового ряда. Определение и регуляция уровней экспрессии β-ту­ булина III в опухолях может быть прогностическим фактором ответа опухоли на терапию таксанами [29].

Обзор литературы

Эритропоэтин (EPOR) – гормон, который регулирует образование эритроцитов. EPOR вырабатывается в почках в ответ на гипоксию, его биологические эффекты регулируются посредством взаимодействия со специфическим трансмембранным рецептором EPOR Маркеры супрессии и апоптоза опухолевых клеток и HIF-lα [58]. Известно, что EPOR экспрессируются К данной группе отнесены 6 видов маркеров: p53 / клетками опухолей ПРПР [58]. J. L. Roh et al. доказали, p63, p21 / p27, семейство белков Bcl-2 [30–32], сурви- что гиперэкспрессия EPOR ассоциирована со значивин (survivin), ERCC1 и pRb [24, 33, 34]. Рассмотрим тельно более неблагоприятным прогнозом у пациеннаиболее изученные из них. тов с плоскоклеточным раком языка [59]. p53 (белок p53) – транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл. p53 выполняет функцию Маркеры ангиогенеза супрессора образования злокачественных опухолей, Выделены прогностически значимые биомаркеры соответственно, ген TP53 является антионкогеном [35, 36]. ангиогенеза: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) Мутации гена TP53 обнаруживаются в клетках около и эндоглин (CD105) [60, 61], Ephs-рецепторы [62–65].

50 % злокачественных опухолей. По данным исследо- Большинство исследований посвящено VEGF. ваний, гиперэкспрессия р53 ассоциируется с неблагоФактор роста эндотелия сосудов (vascular endothe­ приятным прогнозом при ПРПР [37–39], но в 2 иссле- lial growth factor – VEGF) – сигнальный белок, вырадованиях имеются противоположные данные [40, 41]. батываемый клетками для стимулирования ангиогенеза p21 / p27, семейство белков Bcl-2, p63 участвуют и имеющий свойство ингибировать апоптоз эндоте­ в регуляции апоптоза. Однако достоверная связь между лиоцитов [66]. Солидные злокачественные опухоли не их гиперэкспрессией и влиянием на прогноз и выжи- могут вырасти крупнее некоторого ограниченного разваемость при ПРПР не доказана [5, 31, 32, 38–43]. мера, не получив адекватного кровоснабжения; опухоли Сурвивин – ингибитор апоптоза опухолевых и эм- же, способные экспрессировать VEGF, имеют возможбриональных клеток, который практически отсутству- ность расти и метастазировать. В одних исследованиях ет во всех дифференцированных клетках взрослого ор- не доказано влияние экспрессии VEGF на прогноз при ганизма, однако активно экспрессируется при боль- ПРПР [12], однако в других были противоположные шинстве опухолей головы и шеи [44]. L. Lo Muzio et al. результаты [64, 67–69]. В 2 работах было установлено, [45] считают, что гиперэкспрессия сурвивина является что у пациентов с VEGF-положительными опухолями маркером агрессивного течения заболевания и инва- выживаемость была значительно хуже. По данным зивного характера роста ПРПР. ­метаанализа P. A. Kyzas et al. [66], у пациентов с плоскоERCC1. Фермент ERCC1 относится к группе фер- клеточным раком головы и шеи (у 71 % пациентов ментов, участвующих в эксцизионной репарации ДНК ­диагностирован ПРПР) гиперэкспрессия VEGF была путем удаления нуклеотидов (nucleotide excision repair – статистически значимо ассоциирована с ухудшением NER). Гиперэкспрессия ERCC1 достоверно ассоцииру­ ОВ [64, 67, 68]. ется с пониженной чувствительностью опухоли к препаратам платины и плохим прогнозом [46, 47]. Молекулы клеточной адгезии и деградации внеклеточного матрикса Биомаркеры гипоксии К ним относятся матричные металлопротеиназы Наиболее изучены 2 фактора: HIF-1α и рецептор (ММР), CD44, катенины (catenins) и верзикан (versican). эритропоэтина (EPOR), также к этой группе относятМеталлопротеиназы (metalloproteinases – MMP) ся GLUT-1 [6, 48–50] и карбоангидраза IX (СА IX) [6, представляют семейство протеаз, которые обычно экс15, 28, 51–53]. прессируются инвазивными опухолями и окружающей HIF-1α. Ключевым фактором, вовлеченным в адап- их стромой [70]. Имеются противоречивые данные тивную реакцию опухоли на клеточную гипоксию, яв- о связи между экспрессией MMP-2, MMP-9 и выживаеляется белок HIF-lα [54], который накапливается в клетке мостью [16, 26, 71–74]. Также в некоторых исследоваи в комплексе с HIF-ip воздействует на гипоксия- ниях (J. C. de Vicente et al., M. Luukkaa et al.) у пациентов реакционные элементы, содержащиеся в генах, про- с метастазами ПРПР в лимфатических узлах описана дукты которых опосредуют ангиогенез, метаболизм значимая корреляция между экспрессией ММР-7, глюкозы, клеточную пролиферацию, выживаемость, ММР-13 и ММР-14 и снижением выживаемости [4, 70, миграцию и инвазию клеток [55]. По некоторым дан- 73, 75, 76]. Потеря опухолевыми клетками способности к адным, диффузная гиперэкспрессия HIF-lα ассоциируется с хорошим прогнозом у пациентов с ПРПР [48], гезии может играть важную роль в процессе опухолеоднако в других исследованиях описываются противо- вой инвазии и диссеминации [74]. Однако в немногочисленных недавних исследованиях, посвященных положные эффекты [56, 57].

30

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

влиянию экспрессии CD44, катенинов, верзикана, результаты достаточно противоречивы [7, 12, 72, 74, 77–84]. В настоящее время механизмы клеточной адгезии и ее влияние на прогностические факторы активно изучаются [85]. Заключение В последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в определении и понимании прогностической роли биомаркеров, которые могут быть предикторами агрессивного течения ПРПР. Система классификации TNM не отражает индивидуальные биологические особенности опухолевых клеток и, следовательно, не может в точности определять прогноз

Обзор литературы

заболевания. Определение панели наиболее показательных биомаркеров ПРПР в момент постановки диагноза позволит выделить группу пациентов, которым потребуется более агрессивное лечение. Возможность индивидуального определения набора биомаркеров при ПРПР делает возможным использование таргетной терапии. В настоящее время появились таргетные препараты, «мишенями» которых являются наиболее распространенные биомаркеры при ПРПР – EGFR, VEGFR и др. [86]. Терапевтические подходы, такие как использование некоторых молекулярных ингибиторов, направленных против конкретных биомаркеров, наряду с адъювантной лучевой терапией и / или ­химиотерапией могут иметь большие перспективы [3, 9].

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Tilakaratne W. M., NissankaJayasuriya E. H. Value of HIF-1α as an independent prognostic indicator in oral squamous cell carcinoma. Expert Rev Mol Diagn 2011;11(2):145–7. doi: 10.1586 / erm.

11.2.

2. Massano J., Regateiro F. S., Januario G., Ferreira A. Oral squamous cell carcinoma: review of prognostic and predictive factors.

Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006;102(1):67–76.

3. Oliveira L. R., Ribeiro-Silva A. Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in oral squamous cell carcinoma.

Int J Oral Maxillofac Surg 2011;40:298–307. doi: 10.1016 / j. ijom. 2010.12.003.

4. de Vicente J. C., Lequerica-Fernandez P., Santamaria J., Fresno M. F. Expression of MMP-7 and MT1‑MMP in oral squamous cell carcinoma as predictive indicator for tumor invasion and prognosis. J Oral Pathol Med 2007;36:415–24.

5. Fillies T., Woltering M., Brandt B. et al.

Cell cycle regulating proteins p21 and p27 in prognostic of oral squamous cell arcinomas. Oncol Rep 2007;17:355–9.

6. Hoogsteen I. J., Marres H. A., Bussink J. et al. Tumor microenvironment in head and neck squamous cell carcinomas: prediсtive value and clinical relevance of hypoxic markers. A review. Head Neck 2007;29(6):591–604.

7. Munoz-Guerra M. F., Marazuela E. G., Fernandez-Contreras M. E., Gamallo C. P-cadherin expression reduced in squamous cell carcinoma of the oral cavity: an indicator of poor prognosis. Cancer 2005;103:960–9.

8. Myoung H., Kim M. J., Lee J. H. et al.

Correlation of proliferative markers (Ki-67 and PCNA) with survival and lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma: a clinical and histopathological analysis

of 113 patients. Int J Oral Maxillofac Surg 2006;35:1005–10.

9. Riley R. D., Sauerbrei W., Altman D. G. Prognostic markers in cancer: the evolution of evidence from single studies to metaanalysis, and beyond. Br J Cancer 2009;100:1219–29. doi: 10.1038 / sj. bjc.

6604999.

10. ICD-10. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. 10th revision. World Health Organisation: Geneva, 1997.

11. Barnett S. F., Bilodeau M. T., Lindsley C. W. The Akt / PKB family of protein kinases: a review of small molecule inhibitors and progress towards target validation. Curr Top Med Chem 2005;5(2):109–25.

12. Lim J., Kim J. H., Paeng J. Y. et al.

Prognostic value of activated Akt expression in oral squamous cell carcinoma. J Clin Pathol 2005:;58:1199–205.

13. Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcoma patients. Br J Dermatol 2004;150(1):160–1.

14. Shiraki M., Odajima T., Ikeda T. et al.

Combined expression of p53, cyclin D1 and epidermal growth factor receptor improves estimation of prognostic in curatively resected oral cancer. Mod Pathol 2005;18:1482–9.

15. LaCasse E.C., Mahoney D. J., Cheung H. H. et al. IAP-targeted therapies for cancer. Oncogene 2008;27(48):6252–75.

16. Agra I. M., Carvalho A. L., Pinto C. A. et al. Biological markers and prognostic in recurrent oral cancer after salvage surgery.

Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134:743–9. doi: 10.1001 / archotol.

134.7.743.

17. Laimer K., Spizzo G., Gastl G. et al.

High EGFR expression predicts poor

prognostic in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropha­rynx: a TMA-based immunohistochemical analysis. Oral Oncol 2007;43:193–8.

18. Silva S. D., Perez D. E., Alves F. A. et al.

ErbB2 and fatty acid synthase(FAS) expression in 102 squamous cell carcinomas of the tongue: correlation with clinical outcomes. Oral Oncol 2008;44:484–90.

19. Silva S. D., Cunha I. W., Nishimoto I. N. et al. Clinicopathological significance of ubiquitin-specific protease 2a(USP2a), fatty acid synthase(FASN), and ErbB2 expression in oral squamous cell carcinomas. Oral Oncol 2009;45:e134–e139.

20. Diniz-Freitas M., Garcia-Caballero T., Antunez-Lopez J. et al. Pharmaco­diagnostic evaluation of EGFR expression in oral squamous cell carcinoma. Oral Dis 2007;13(3):285–90.

21. Smid E. J., Stoter T. R., Bloemena E. et al.

The importance of immunohistochemical expression of EGFR in squamous cell carcinoma of the oral cavity treated with surgery and postoperative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65:1323–9.

22. Santamaria D., Ortega S. Cyclins and CDKS in development and cancer: lessons from genetically modified mice. Front Biosci 2006;11:1164–88.

23. Yu Z., Weinberger P. M., Haffty B. G. et al. Cyclin d1 is a valuable prognostic marker in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:1160–6.

24. Jayasurya R., Sathyan K. M., Lakshminarayanan K. et al. Phenotypic alterations in Rb pathway have more prognostic influence than p53 pathway proteins in oral carcinoma. Mod Pathol 2005;18(8):1056–66.

25. Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A. et al. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription

31

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

in quiescent and proliferating cells.

J Cell Physiol 2006;206(3):624–35.

26. Lee J. I., Jin B. H., Kim M. A. et al.

Prognostic significance of CXCR-4 expression in oral squamous cell carcinoma.

Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009;107(5):678–84. doi: 10.1016 / j. tripleo. 2008.12.047.

27. Naryzhny S. N. Proliferating cell nuclear antigen: a proteomics view. Cell Mol Life Sci 2008;65:3789–808.

28. Kim S. J., Shin H. J., Jung K. Y. et al.

Prognostic value of carbonic anhydrase IX and Ki-67 expression in squamous cell carcinoma of the tongue. Jpn J Clin Oncol 2007;37(11):812–9.

29. Koh Y., Kim T. M., Jeon Y. K. et al. Class III β-tubulin, but not ERCC1, is a strong predictive and prognostic marker in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Ann Oncol 2009;20(8):1414–9. doi: 10.1093 / annonc / mdp002.

30. Camisasca D. R., Honorato J., Bernardo V. et al. Expression of Bcl-2 family proteins and associated clinicopathologic factors predict survival outcome in patients with oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2009;45(3):225–33. doi: 10.1016 / j. oraloncology. 2008.05.021.

31. de Vicente J. C., Olay S., LequericaFernandez P. et al. Expression of Bcl-2 but not Bax has a prognostic significance in tongue carcinoma. J Oral Pathol Med 2006;35(3):140–5.

32. Kato K., Kawashiri S., Yoshizawa K. et al.

Apoptosis-associated markers and clinical outcome in human oral squamous cell carci­ nomas. J Oral Pathol Med 2008;37:364–71.

33. Soni S., Kaur J., Kumar A. et al.

Alterations of rb pathway components are frequent events in patients with oral epithelial dysplasia and predict clinical outcome in patients with squamous cell carcinoma.

Oncology 2005;68:314–25.

34. Tashiro E., Tsuchiya A., Imoto M. Functions of cyclin D1 as an oncogene and regulation of cyclin D1 expression. Cancer Sci 2007;98:629–35.

35. Chari N. S., Pinaire N. L., Thorpe L. et al.

The p53 tumor suppressor network in cancer and the therapeutic modulation of cell death.

Apoptosis 2009;14(4):336–47.

36. Lane D. P., Benchimol S. p53: oncogene or anti-oncogene? Genes Dev 1990 Jan;4(1):1–8.

37. de Oliveira L. R., Ribeiro-Silva A., Zucoloto S. Prognostic impact of p53 and p63 immunoexpression in oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med 2007;36(4):191–7.

38. Oliveira L. R., Ribeiro-Silva A., Zucoloto S. Prognostic significance of p53 and p63 immunolocalisation in primary and matched lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma. Acta Histochem 2007;109(5):388–96.

32

4’2014

Обзор литературы

39. Oliveira L. R., Ribeiro-Silva A., Costa J. P. et al. Prognostic factors and survival analysis in a sample of oral squamous cell carcinoma patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008;106(5):685–95.

40. Lo Muzio L., Santarelli A., Caltabiano R. et al. p63 overexpression associates with poor prognostic in head and neck squamous cell carcinoma. Hum Pathol 2005;36(2):187–94.

41. Lo Muzio L., Campisi G., Farina A. et al.

Effect of p63 expression on survival in oral squamous cell carcinoma. Cancer Invest 2007;25:464–9.

42. Nemes J. A., Nemes Z., Marton I.J. p21WAF1 / CIP1 expression is a marker of poor prognostic in oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med 2005;34(5):274–9.

43. Zhang M., Zhang P., Zhang C. et al.

Prognostic significance of Bcl-2 and Bax protein expression in the patients with oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med 2009;38:307–13.

44. Lippert B. M., Knauer S. K., Fetz V. et al.

Dynamic survivin in head and neck cancer: molecular mechanism and therapeutic potential. Int J Cancer 2007;121(6):1169–74.

45. Lo Muzio L., Farina A., Rubini C. et al.

Survivin as prognostic factor in squamous cell carcinoma of the oral cavity. Cancer Lett 2005;225:27–33.

46. Jun H. J., Ahn M. J., Kim H. S. et al.

ERCC1 expression as a predictive marker of squamous cell carcinoma of the head and neck treated with cisplatin-based concurrent chemoradiation. Br J Cancer 2008;99(1):167–72. doi: 10.1038 / sj. bjc.

6604464.

47. Chiu T. J., Chen C. H., Chien C. Y. et al.

High ERCC1 expression predicts cisplatinbased chemotherapy resistance and poor outcome in unresectable squamous cell carcinoma of head and neck in a betelchewing area. J Transl Med 2011 Mar 23;9:31. doi: 10.1186 / 1479‑5876‑9‑31.

48. Fillies T., Werkmeister R., van Diest P. J. et al. HIF1‑alpha overexpression indicates a good prognostic in early stage squamous cell carcinomas of the oral floor. BMC Cancer 2005;5:84.

49. Jonathan R. A., Wijffels K. I., Peeters W. et al. The prognostic value of endogenous hypoxia-related markers for head and neck squamous cell carcinomas treated with ARCON. Radiother Oncol 2006;79(3):288–97.

50. Kunkel M., Moergel M., Stockinger M. et al. Overexpression of GLUT-1 is associated with resistance to radiotherapy and adverse prognostic in squamous cell carcinoma of the oral cavity. Oral Oncol 2007;43:796–803.

51. Choi S. W., Kim J. Y., Park J. Y. et al.

Expression of carbonic anhydrase IX is associated with postoperative recurrence and poor prognostic in surgically treated oral squamous cell carcinoma. Hum Pathol 2008;39(9):1317–22.

52. Janssen K. L., Haustermans K. M., Balm A. J., Begg A. C. Hypoxia in head and neck cancer: how much, how important?

Head Neck 2005;27:622–38.

53. Sakata K., Someya M., Nagakura H. et al.

Brachytherapy for oral tongue cancer: an analysis of treatment results with various biological markers. Jpn J Clin Oncol 2008;38:402–7.

54. Brennan P. A., Mackenzie N., Quintero M. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in oral cancer. J Oral Pathol Med 2005;34(7):385–9.

55. van de Pol S. M., Doornaert P. A., de Bree R. et al. The significance of anemia in squamous cell head and neck cancer treated with surgery and postoperative radiotherapy. Oral Oncol 2006;42:131–8.

56. Lin P. Y., Yu C. H., Wang J. T. et al.

Expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha is significantly associated with the progression and prognostic of oral squamous cell carcinomas in Taiwan. J Oral Pathol Med 2008;37:18–25.

57. Liu S. Y., Chang L. C., Pan L. F. et al.

Clinicopathologic significance of tumor celllined vessel and microenvironment in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2008;44:277–85.

58. Arcasoy M. O., Amin K., Chou S. C. et al.

Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in head and neck cancer: relationship to tumor hypoxia. Clin Cancer Res 2005;11:20–7.

59. Roh J. L., Cho K. J., Kwon G. Y. et al. The prognostic value of hypoxia markers in T2‑staged oral tongue cancer. Oral Oncol 2009;45:63–8.

60. Chuang H. C., Su C. Y., Huang H. Y. et al.

High expression of CD105 as a prognostic predictor of early tongue cancer.

Laryngoscope 2006;116:1175–9.

61. Marioni G., Marino F., Giacomelli L. et al. Endoglin expression is associated with poor oncologic outcome in oral and oropharyngeal carcinoma. Acta Otolaryngol 2006;126:633–9.

62. Campbell T. N., Robbins S. M. The Eph receptor / ephrin system: an emerging player in the invasion game. Curr Issues Mol Biol 2008;10:(1–2)61–6.

63. Pasquale E. B. Eph receptor signalling casts a wide net on cell behavior. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6(6):462–75.

64. Shao Z., Zhang W. F., Chen X. M., Shang Z. J. Expression of EphA2 and VEGF in squamous cell carcinoma of the tongue: correlation with the angiogenesis and clinical outcome. Oral Oncol 2008;44:1110–7.

65. Wimmer-Kleikamp S. H., Lackmann M. Eph-modulated cell morphology, adhesion and motility in carcinogenesis. IUBMB Life 2005;57(6):421–31.

66. Kyzas P. A., Cunha I. W., Ioannidis J. P. Prognostic significance

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

of vascular endothelial growth factor immunohistochemical expression in head and neck squamous cell carcinoma: a metaanalysis. Clin Cancer Res 2005;11:1434–40.

67. Arora S., Kaur J., Sharma C. et al.

Stromelysin 3, Ets-1, and vascular endothelial growth factor expression in oral precancerous and cancerous lesions: correlation with microvessel density, progression, and prognosis. Clin Cancer Res 2005;11:2272–84.

68. Chien C. Y., Su C. Y., Hwang C. F. et al.

High expressions of CD105 and VEGF in early oral cancer predict potential cervical metastasis. J Surg Oncol 2006;94:413–7.

69. Shang Z. J., Li Z. B., Li J. R. VEGF is upregulated by hypoxic stimulation and related to tumour angiogenesis and severity of disease in oral squamous cell carcinoma: in vitro and in vivo studies. Int J Oral Maxillofac Surg 2006;35(6):533–8.

70. de Vicente J. C., Fresno M. F., Villalain L. et al. Expression and clinical significance of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2005;41(3):283–93.

71. Kim S. H., Cho N. H., Kim K. et al.

Correlations of oral tongue cancer invasion with matrix metalloproteinases (MMPs) and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. J Surg Oncol 2006;93(4):330–7.

72. Kosunen A., Pirinen R., Ropponen K. et al. CD44 expression and its relationship with MMP-9, clinicopathological factors and

4’2014

Обзор литературы

survival in oral squamous cell carcinoma.

Oral Oncol 2007;43(1):51–9.

73. Luukkaa M., Vihinen P., Kronqvist P. et al. Association between high collagenase-3 expression levels and poor prognostic in patients with head and neck cancer. Head Neck 2006;28(3):225–34.

74. Lyons A. J., Jones J. Cell adhesion molecules, the extracellular matrix and oral squamous carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg 2007;36:671–9.

75. Bouchet B. P., Caron de Fromentel C., Puisieux A., Galmarini C. M. p53 as a target for anti-cancer drug development. Crit Rev Oncol Hematol 2006;58:190–207.

76. Curran D., Giralt J., Harari P. M. et al.

Quality of life in head and neck cancer patients after treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. J Clin Oncol 2007;25:2152–5.

77. Garcia-Montesinos-Perea B., ValBernal J. F., Saiz-Bustillo R. Epidermoid carcinoma of the lip: an immunohistochemical study. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10(5):454–61.

78. Georgolios A., Batistatou A., Charalabopoulos A. et al. The role of CD44 adhesion molecule in oral cavity cancer. Exp Oncol 2006;28(2):94–8.

79. Gonzalez-Moles M. A., Gil-Montoya J. A., Ruiz-Avila I. et al. Prognostic significance of p21WAF1 / CIP1, p16INK4a and CD44s in tongue cancer. Oncol Rep 2007;18(2):389–96.

80. Lo Muzio L., Campisi G., Farina A. et al.

P-cadherin expression and survival rate in oral squamous cell carcinoma: an immunohistochemical study. BMC Cancer 2005;5:63.

81. Maeda G., Chiba T., Okazaki M. et al.

Expression of SIP1 in oral squamous cell carcinomas: implications for E-cadherin expression and tumor progression. Int J Oncol 2005;27:1535–41.

82. Pukkila M., Kosunen A., Ropponen K. et al. High stromal versican expression predicts unfavourable outcome in oral squamous cell carcinoma. J Clin Pathol 2007;60:267–72.

83. Rahmani M., Wong B. W., Ang L. et al.

Versican: signaling to transcriptional control pathways. Can J Physiol Pharmacol 2006;84(1):77–92.

84. Ueda G., Sunakawa H., Nakamori K. et al. Aberrant expression of beta- and gamma-catenin is an independent prognostic marker in oral squamous cell carcinoma. Int J Oral Maxillofac Surg 2006;35:356–61.

85. Kyzas P. A., Denaxa-Kyza D., Ioannidis J. P. Almost all articles on cancer prognostic markers report statistically significant results. Eur J Cancer 2007;43(17):2559–79.

86. Dorsey K., Agulnik M. Promising new molecular targeted therapies in head and neck cancer. Drugs 2013;73(4):315–25.

33

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Клинический случай

Микрохирургическая реконструкция аэродигестивного тракта толстокишечно-подвздошным аутотрансплантатом у больного раком гортаноглотки М. В. Ратушный, А. П. Поляков, Д. В. Сидоров, А. А. Троицкий, О. В. Маторин, Ф. Е. Севрюков, М. М. Филюшин Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. П. А. Герцена» Минздрава России, Россия, 125284, Москва, 2‑й Боткинский проезд, 3 Контакты: Mихаил Владимирович Ратушный mvr75@mail.ru Цель исследования: разработка нового способа реконструкции верхних отделов аэродигестивного тракта с использованием микрохирургического толстокишечно-подвздошного аутотрансплантата, позволяющего одномоментно восстановить пищепроводную и голосовую функции. Приведен клинический пример успешного лечения больного местно-распространенным раком гортаноглотки, которому на хирургическом этапе лечения после ларингэктомии с циркулярной резекцией гортаноглотки была произведена микрохирургическая реконструкция верхних отделов аэродигестивного тракта с использованием свободного толстокишечно-подвздошного аутотрансплантата. Использование толстокишечно-подвздошного аутотрансплантата при реконструкции верхних отделов аэродигестивного тракта позволило после ларингэктомии с циркулярной резекцией гортаноглотки одномоментно восстановить пациенту как пищепроводную, так и голосовую функции. Выводы: 1. Применение данного аутотрансплантата в качестве пластического материала позволяет одномоментно полноценно восстановить как пищепроводную, так и голосовую функции при циркулярных дефектах верхних отделов аэродигестивного тракта.

2. Илеоцекальный клапан, входящий в состав комбинированного аутотрансплантата, предотвращает аспирацию слюны и пищи в трахею через трахео-глоточный шунт.

3. Слизистый секрет аутотрансплантата не обладает агрессивным воздействием на слизистую оболочку трахеи, что позволяет реализовывать план голосовой реабилитации.

4. Отсутствует функциональный и эстетический ущерб в донорской зоне после формирования лоскута.

5. Данный способ реконструкции значительно сокращает время реабилитации, а также снижает уровень инвалидизации пациента. Ключевые слова: аэродигестивный тракт, подвздошно-толстокишечный аутотрансплантат, рак гортаноглотки, микрохирургическая реконструкция, илеоцекальный клапан, реабилитация, пищепроводная функция, голосовая функция, ларингэктомия, циркулярная резекция гортаноглотки, инвалидизация Microsurgical reconstruction of the aerodigestive tract with colonic-ileal autogenic graft in patients with hypopharynx cancer M. V. Ratushny, A. P. Polyakov, D. V. Sidorov, A. A. Troitsky, O. V. Matorin, F. E. Sevryukov, M. M. Filyushin P. A. Herzen Moscow Research Oncology Institute – Branch of P. A. Herzen Federal Medical Research Center, Ministry of Health of Russia, 3, Second Botkinskiy proyezd, Moscow, 125284, Russia Study objective: development of the new method of reconstruction of upper section of the aerodigestive tract with the use of a microsurgical colonic-ileal autogenic graft that allows instant recovery of the food passage and voice function.

A clinical case of successful treatment of a patient with locally distributed hypopharynx cancer is provided, regarding which microsurgical reconstruction of upper sections of the aerodigestive tract was performed with a free colonic-ileal autogenic graft at the surgical stage of therapy after laryngectomy with sleeve resection of the hypopharynx.

The use of a colonic-ileal autogenic graft in the course of reconstruction of upper sections of the aerodigestive tract allowed instant recovery of both food passage and voice function for the patient after laryngectomy with sleeve resection of the hypopharynx.

Conclusions: 1. Application of this autogenic graft as a plastic material allows recovering both food passage and voice function instantly and completely with circular defects of upper sections of the aerodigestive tract.

2. The ileocecal valve included into the structure of the combined autogenic graft prevents saliva and food aspiration into the trachea through the tracheo-oesophageal shunt.

3. Mucous secretion of the autogenic graft has no aggressive action on the mucous membrane of the trachea, which allows implementation of the vocal rehabilitation plan.

4. After the flap formation, there is no functional or aesthetic damage in the donor area.

5. This reconstruction method cuts down the rehabilitation time significantly as well as decreases the patient’s disability level.

34

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Клинический случай

Key words: aerodigestive tract, colonic-ileal autogenic graft, hypopharynx cancer, microsurgical reconstruction, ileocecal valve, rehabilitation, food passage function, voice function, laryngectomy, sleeve resection of the hypopharynx, disability

В структуре общей заболеваемости злокачественными опухолями рак гортаноглотки составляет 0,36% [1]. Впервые выявленный диагноз «рак глотки III стадии» составляет 41%, IV стадии – 40,1%. Показатель летальности на 1‑м году от момента установления диагноза при поражении глотки составляет 40,2% [2]. Лечение пациентов с опухолями гортаноглотки представляет большую проблему, что связано с преобладанием больных III–IV стадией опухолевого процесса. При местно-распространенном раке гортаноглотки на сегодняшний день операцией выбора остается лишь циркулярная резекция гортаноглотки с ларинг­ эктомией и формированием стом на шее [3]. Перспектива инвалидизации пациентов – формирование фарингостомы, эзофагостомы, трахеостомы, постоянное слюнотечение, необходимость зондового питания и т. д. – наносит непоправимый психологический ущерб личности пациента. Получая зондовое питание на фоне нарушенных пищеварительных рефлексов, больные быстро истощаются. Часть больных к подобному объему хирургического лечения психологически не готова и нередко отказывается от «калечащей» операции [4]. Решение многочисленных проблем у больных раком гортаноглотки во многом создает предпосылки и диктует необходимость проведения реабилитационных мероприятий по восстановлению утраченных или ослабленных функций, а также существенно влияет на улучшение качества жизни. Значительная распространенность рака гортаноглотки, сложность и стойкость нарушенных функций дыхания, речи, глотания, сопровождающихся длительной и нередко стойкой утра­ той трудоспособности, ставят проблему реабилитации и качества жизни больных в ряд важнейших медикосоциальных задач [5, 6]. Это, в свою очередь, заставляет клиницистов думать о новых подходах к лечению опухолей данной локализации [5, 7]. В отделении микрохирургии ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России в 2014 г. разработан и внедрен в клиническую практику новый способ микрохирургической реконструкции верхних отделов аэродигестивного тракта после ларингэктомии с циркулярной резекцией гортаноглотки (рис. 1) с использованием толстокишечно-подвздошного аутотранс­ плантата (рис. 2). Преимущества данного способа реконструкции: 1. Метод всегда обеспечивает возможность выкраивания комбинированного аутотрансплантата из дистального отдела подвздошной кишки и правой половины толстой кишки.

2. Использование данного аутотрансплантата в качестве пластического материала позволяет одномоментно полноценно восстановить как пищепроводную, так и голосовую функцию при циркулярных дефектах верхних отделов аэродигестивного тракта.

3. Илеоцекальный клапан, входящий в состав комбинированного аутотрансплантата, предотвращает аспирацию слюны и пищи в трахею через трахеоглоточный шунт.

4. Слизистый секрет аутотрансплантата не обладает агрессивным воздействием на слизистую оболочку трахеи.

5. Отсутствие функционального и эстетического ущерба в донорской зоне после формирования лоскута. Клиническое наблюдение Больной Х., 43 года. Находился на стационарном лечении в отделении микрохирургии ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России в августе 2014 г. Из анамнеза: больным себя считает с февраля 2014 г., когда отметил появление боли в горле при глотании. Лечился у терапевта по месту жительства по поводу ла-

Рис. 1. Схема реконструкции верхних отделов аэродигестивного тракта толстокишечно-подвздошным аутотрансплантатом: 1 – трахея; 2 – анастомоз между трахеей и подвздошной кишкой аутотрансплантата; 3 – трахео-глоточный шунт из подвздошной кишки; 4 – анастомоз между пищеводом и восходящей ободочной кишкой аутотранс­ плантата; 5 – илеоцекальный клапан, выполняющий разграничительную функцию удаленного надгортанника; 6 – анастомоз между слепой кишкой аутотрансплантата и ротоглоткой

35

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Рис. 2. Схема формирования толстокишечно-подвздошного аутотранс­ плантата: 1 – поперечная ободочная кишка; 2 – место пересечения a. et v. colica dextra; 3 – подвздошная кишка; 4 – сосудистая ножка толстокишечно-подвздошного аутотрансплантата (a. et v. ileocolica); 5 – резецированные купол слепой кишки с аппендиксом; 6 – слепая кишка; 7 – толстокишечно-подвздошный аутотрансплантат; 8 – восходящая ободочная кишка; 9 – место пересечения правой ветви a. et v. colica media

рингита – без эффекта. Летом 2014 г. осмотрен лорврачом по месту жительства – выявлено опухолевое ­образование гортаноглотки. Для дообследования и лечения обратился в МНИОИ им. П. А. Герцена. При поступлении: состояние больного относительно удовлетворительное. Рост 178 см, вес 66 кг. Дыхание через верхние дыхательные пути не затруднено. Питание через рот только полужидкой и жидкой пищей, прохождение твердой пищи затруднено. Акт глотания не нарушен. При осмотре: визуально область шеи не изменена, гортань подвижна, симптом крепитации сохранен. Рот открывается свободно. На шее пальпаторно увеличенные лимфатические узлы не определяются. Фиброскопия: носовые ходы свободны, раковины анатомичны, хоаны не сужены. Слизистая носо- и ротоглотки гладкая. Корень языка эластичен. Надгортанник обычной формы и размеров. В гортаноглотке по всем стенкам правого грушевидного синуса, включая наружные поверхности правой черпалонадгортанной складки, правого черпаловидного хряща и межчерпаловидную область определяется крупнобугристая опухолевая инфильтрация с поверхностным некрозом и частичным распадом тканей (рис. 3). Имеется распространение опухоли на устье пищевода, но дистальная граница видеобронхо36

Клинический случай

скопом не определялась из‑за угрозы развития осложнений. Левый грушевидный синус свободен. Ограничение подвижности правой половины гортани. Анатомия вестибулярного, среднего и подскладочного отделов гортани не изменена, просвет трахеи свободен на всем протяжении, карина острая. Заключение: рак гортаноглотки справа с переходом на устье пищевода. При гистологическом исследовании биоптата из опухоли правого грушевидного синуса: плоскоклеточный ороговевающий рак. Компьютерная томография (КТ) шеи: в просвете гортаноглотки с переходом на гортань преимущественно по задней полуокружности на расстоянии 25 мм от верхнего контура надгортанника определяется опухолевая инфильтрация без четких контуров размерами до 36 × 20 мм в аксиальном сечении, протяженностью до 31 мм. Верхний край опухоли отмечается на уровне правого грушевидного синуса с тотальным вовлечением его в процесс, нижний – на уровне черпаловидных хрящей. Опухоль инфильтрирует правую черпалонадгортанную складку, нижний констриктор глотки прилежит к правому черпаловидному хрящу без признаков его деструкции (на этом уровне просвет гортани сужен до 20 × 8 мм), прилежит к пищеводу на уровне его начального отдела, судить о степени вовлеченности в процесс затруднительно. Щитовидный хрящ без признаков деструкции. Измененные лимфатические узлы на уровне исследования не определяются. Заключение: КТ-картина рака гортаноглотки с переходом на гортань (рис. 4). Ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи, брюшной полости, забрюшинного пространства: в проекции гор-

Рис. 3. Эндофото опухоли гортаноглотки

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Рис. 4. КТ шеи

таноглотки справа определяется опухолевое образование, деформирующее правую долю щитовидной железы, без признаков инвазии в нее, размерами 29 × 18 × 50 мм. Щитовидная железа не увеличена, подвижна при глотании, с четкими ровными контурами, неоднородной структуры, васкуляризация не усилена, узловые образования не определяются. При исследовании шеи справа в верхней трети определяется гиперплазированный лимфатический узел 21 × 7 мм. Других очаговых образований в мягких тканях шеи и подчелюстных областях не выявлено. При исследовании брюшной полости: печень не увеличена, с четкими ровными контурами, диффузно гетерогенной структуры, внутрипеченочные желчные протоки не расширены, без очаговых зон. Сосуды и протоки не расширены. Желчный пузырь овальной формы, стенки не утолщены, в просвете однородное содержимое. Почки расположены типично, чашечно-лоханочная система не расширена, паренхима не истончена. В проекции надпочечников – без очаговой патологии. Селезенка не увеличена, без особенностей. Поджелудочная железа не увеличена, с четкими ровными контурами, диффузно гетерогенной структуры. Вирсунгов проток не расширен. Парааортально и паракавально, по ходу подвздошных сосудов – без очаговой патологии. Заключение: эхографическая картина опухолевого образования в проекции гортаноглотки справа, гиперплазированного лимфатического узла шеи справа, диффузных изменений печени. Рентгенологическое исследование пищевода: акт глотания не нарушен. Водорастворимый контраст свободно проходит по пищеводу, задержки контрастного вещества не определяется. Бариевая взвесь свободно проходит по пищеводу с ровными, эластичными стенками. В верхней трети (в проекции гортани) определяется задержка густого бария в грушевидном синусе. Складки слизистой пищевода продольные, не расширенные, покрытые слизью, не всюду четко прослеживаются. Кардия смыкается полностью. Заключение: данных за органическое поражение пищевода не получено.

Клинический случай

Рентгенологическое исследование органов грудной клет­ ки: на рентгенограмме органов грудной полости в прямой проекции видимые легочные поля прозрачны, без инфильтративных и очаговых изменений. Бронхо-сосудистый рисунок сохранен, не деформирован. Корни структурны, не расширены. Тень средостения не расширена. Сердце и аорта без особенностей. Латеральные плевральные синусы свободные. Заключение: в органах грудной клетки без очаговых и инфильтративных изменений. Колоноскопия: колоноскоп проведен в купол слепой кишки – правильной формы, новообразований нет. Баугиниева заслонка обычных размеров, губовидной формы. Тонус кишки нормальный, перистальтика сохранена. Стенки кишки эластичные, слизистая оболочка розовая, блестящая, сосудистый рисунок не усилен, при инсуффляции воздухом складки и гаустры образуют типичный просвет. Новобразований не выявлено. Стенка кишки эластична. Заключение: патологии в толстой кишке не выявлено. По результатам обследования больному выставлен предварительный диагноз «рак гортаноглотки III стадии T3N0M0». Тактика лечения больного обсуждена на консилиуме с участием хирургов, радиологов и химиотерапевтов – выработан план хирургического лечения. Согласно выработанному плану хирургического ле­ чения 11.08.2014 больному выполнена операция: ларинг­ эктомия с циркулярной резекцией гортаноглотки и шейного отдела пищевода, гемитиреоидэктомия справа, лимфаденэктомия на шее справа, микрохирургическая реконструкция верхних отделов аэродигестивного тракта толстокишечно-подвздошным аутотрансплантатом. Ход операции: произведен Т-образный разрез кожи передней поверхности шеи со смещением вправо (рис. 5). Кожные края раны мобилизованы. Удалена подкожная мышца шеи с подчелюстным футляром справа и подбородочной клетчаткой. Выделена правая кивательная мышца. При ревизии в верхней трети шеи выявлен мягкоэластичный лимфатический узел до 2 см в диаметре.

Рис. 5. Разметка доступа на шее

37

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Клинический случай

Рис. 6. Удаленный препарат

Произведено удаление клетчатки по ходу сосудистонервного пучка шеи, надключичной области, заакцессорной области, бокового треугольника шеи. Пересечены ­передние мышцы шеи. Поэтапно выделены, пересечены и перевязаны верхние и нижние гортанные сосудистонервные пучки. Резецированы рожки подъязычной кости. Пересечен перешеек щитовидной железы. Левая доля щитовидной железы отделена от трахеи и отведена в сторону. Правая доля щитовидной железы оставлена на препарате. Гортань отсечена от первого кольца трахеи. Переинтубация. Произведена надподъязычная фаринготомия. При ревизии выявлена опухоль смешанной формы роста, циркулярно поражающая гортаноглотку больше справа. Опухоль распространяется на устье пищевода. Гортань острым путем отсечена с циркулярной резекцией глотки от уровня ротоглотки и ниже устья пищевода. В препарат включена правая доля щитовидной железы. Препарат удален единым блоком (рис. 6). Гемостаз. При срочном цитологическом исследовании тканей с краев резекции – без опухолевого роста. Выделены и подготовлены к анастомозированию правая лицевая вена и правая верхняя щитовидная артерия (рис. 7). Одномоментно 2‑й бригадой хирургов произведена лапаротомия. При ревизии в брюшной полости патологии не выявлено. Мобилизована правая половина толстой кишки и дистальный отдел подвздошной кишки. Поэтапно сформирован толстокишечно-подвздошный аутотрансплантат, включающий слепую кишку, восходящую ободочную кишку и дистальный отдел подвздошной кишки с питанием на единой сосудистой ножке – толстокишечно-подвздош­ ных сосудах. Ободочная кишка на уровне печеночного изгиба и подвздошная кишка в 15 см от илеоцекального клапана пересечены при помощи ушивающих аппаратов НЖКА. Длина подвздошной кишки в составе аутотранс­ 38

плантата составила 15 см, длина толстой кишки – 13 см. Культи подвздошной и толстой кишки ушиты наглухо и сформирован илео-трансверзоанастомоз двухрядным швом по типу «бок в бок». Наложена сосудистая клипса на сосудистую ножку сформированного аутотрансплантата. Аутотрансплантат отсечен и перемещен на шею (рис. 8). Под оптическим увеличением сформированы микрососудистые анастомозы на шее между правой верхней щитовидной артерией и толстокишечно-подвздошной артерией по типу «конец в конец», а также между правой лицевой веной и толстокишечно-подвздошной веной по типу «конец в конец». Пуск кровотока. Жизнеспособность аутотрансплантата восстановлена. Толстокишечный фрагмент аутотрансплантата размещен

Рис. 7. Вид раны шеи после удаления опухоли. Подготовлены к анастомозированию сосуды шеи

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Рис. 8. Сформированный толстокишечно-подвздошный аутотрансплантат

в позиции глотки. Резецирован купол слепой кишки с аппендиксом. Сформирован оро-цекальный анастомоз по типу «конец в конец», далее сформирован асцендоэзофагеальный анастомоз по типу «конец в конец», при этом установлен назогастральный зонд (рис. 9). Произведена окончатая резекция трахеи на уровне 3‑го и 4‑го полуколец по правой боковой стенке (рис. 10). Далее выполнено формирование трахео-глоточного шунта путем наложения анастомоза между подвздошной кишкой ауто­ трансплантата и боковым отверстием трахеи по правой боковой стенке по типу «конец в бок» (рис. 11). Оформлена концевая трахеостома. Рана шеи дренирована латексными выпускниками и ушита частично без натяжения. Дефект кожных покровов раны шеи восстановлен расщепленной дермой с правого бедра (рис. 12). Параллельно установлен дренаж по правому латеральному каналу брюшной полости. Лапаротомная рана ушита послойно наглухо. Спирт. Асептические наклейки. Конец операции. Плановое морфологическое исследование удаленного препарата: высокодифференцированный плоскоклеточный рак гортаноглотки с изъязвлением, очагами некроза. Опухоль инфильтрирует слизистую гортаноголотки с переходом на черпалонадгортанную складку справа, врастает в правый черпаловидный хрящ, выходит в прилежащие мягкие ткани справа, подрастает к щитовидному хрящу без инвазии в него. В краях резекции без опухолевого роста. В щитовидной железе – микро-, макрофолликулярный коллоидный зоб, без опухолевого роста. В 2 исследованных лимфатических узлах – метастазы высокодифференцированного плоскоклеточного рака, без инвазии за пределы капсулы. Течение послеоперационного периода гладкое. Аутотрансплантат прижился. Раны зажили первичным натя­ жением. Швы сняты. При рентгенологическом исследовании акта глотания через 2 нед после операции отмечено свободное прохождение контраста по глотке в пищевод, заброса контраста в трахею не выявлено (рис. 13). У боль­

Клинический случай

Рис. 9. Сформированы дигестивные анастомозы на шее

Рис. 10. Окончатая боковая резекция трахеи

ного удален назогастральный зонд и восстановлено питание через рот. Вторым этапом хирургического лечения 03.10.2014 выполнена лимфодиссекция на шее слева. Плановое морфологическое исследование удаленного препарата: в одном из удаленных лимфатических узлов – метастаз высокодифференцированного плоскоклеточного рака, без выхода за пределы капсулы, в остальных – гистиоцитоз синусов, очаговое жировое замещение лимфоидной ткани. Течение послеоперационного периода гладкое. После заживления раны шеи начата тренировка голосообразования путем временного перекрывания просвета концевой трахеостомы на выдохе большим пальцем руки, при этом выдыхаемый воздух через подвздошно-трахеальный анастомоз попадал в трахео-глоточный шунт и далее в полость рта. Больной начал произносить отдельные внятные и громкие слова. В удовлетворительном состоянии пациент выписан из стационара с окончательным диагнозом «рак гортаноглотки с двусторонними метаста39

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Клинический случай

Рис. 13. Рентгенологическое исследование пассажа бария по глотке

Рис. 11. Формирование трахео-глоточного шунта с наложением под­ вздошно-трахеального анастомоза по типу «конец в бок»

Рис. 14. Вид больного через 3 мес после операции

Рис. 12. Окончательный вид раны

зами в лимфатические узлы шеи IVa стадии pT4aN2M0, состояние после хирургического лечения в 2014 г.». В настоящее время больной находится под динамическим наблюдением. При контрольном осмотре через 3 мес после операции диспептического синдрома или других 40

функциональных нарушений у пациента не наблюдается. Отмечается адекватное питание через рот, прибавка в весе и восстановление голосовой функции (рис. 14). Заключение Значительная распространенность рака гортаноглотки, сложность и стойкость нарушенных функций дыхания, речи, глотания, сопровождающихся длительной и нередко стойкой утратой трудоспособности, ставят проблему реабилитации и качества жизни больных

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

в ряд важнейших медико-социальных задач. Представленное наблюдение демонстрирует возможность и безопасность нового способа в реконструктивной хирургии у больных раком гортаноглотки. Данный способ позволяет в один хирургический этап выполнить не только удаление пораженных опу-

Клинический случай

холью органов, но и одномоментно восстановить утраченные пищепроводную и голосовую функции, при этом не прибегая к помощи искусственных протезов, а используя только собственные ткани. Благодаря этому значительно сокращается срок реабилитации и существенно улучшается качество жизни пациента.

Л И Т Е Р АТУ Р А 1. Каприн А. Д., Старинский В. В., ­Петрова Г. В. Злокачественные ­новообразования в России в 2012 году ­(заболеваемость и смертность). М., 2014. С. 31, 32. [Kaprin A. D., Starinskiy V. V., Petrova G. V. Malignant neoplasms in Russia in 2012 (morbidity and mortality rate). ­Moscow, 2014. Pp. 31, 32 (In Russ.)].

2. Каприн А. Д., Старинский В. В., ­Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М., 2013. С. 29. [Kaprin A. D., Starinskiy V. V., Petrova G. V. Status of oncology aid to the population of Russia in 2012. Moscow, 2013.

P. 29 (In Russ.)].

3. Письменный В. И., Кривощеков Е. П., Осокин О. В., Письменный И. В. Оптимизация пластики глотки и пищевода у больных после удаления гортани. Мат. Всеросс. науч.‑практ. конф. «Опухоли головы и шеи». Сибирский онкологический журнал 2006, прил. 1:87–8. [Pismennyi V. I., Krivoshchekov E. P., Osokin O. V., Pismennyi I. V. Optimization of plastics of the pharynx and esophagus of patients after laryngectomy. ­Materials of the All-Russian Research and

Practical Conference «Tumors of the Head and Neck». Sibirskiy oncologicheskiy zhurnal = Siberian Oncology Journal 2006, appendix 1:87–8 (In Russ.)].

4. Ольшанский В. О., Чиссов В. И., ­Решетов И. В. и др. Ларингэктомия с трахеопищеводным шунтированием и протезированием при раке гортани. М., 2004. С. 3. [Olshanskiy V. O., Chissov V. I., Reshetov I. V. et al. Laryngectomy with ­tracheoesophageal shunting and grafting with larynx cancer. Moscow, 2004. P. 3 (In Russ.)].

5. Чижевская С. Ю. Современные подходы повышения эффективности ­комбинированного лечения и оценка ­качества жизни больных раком гортани и гортаноглотки. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Томск, 2013. [Chizhevskaya S. Yu. Modern ­approaches to improvement of efficiency of combined therapy and assessment of life standard of patients with larynx and hypopharynx cancer. Author’s ­abstract… of MD thesis. Tomsk, 2013 (In Russ.)].

6. Старинский В. В., Александрова Л. М., Чиссов В. И. и др. Основные итоги четы-

рехлетнего опыта реализации мероприятий, направленных на совершенствование ­онкологической помощи населению ­России. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена 2014;4:45–9.

[Starinskiy V. V., ­Alexandrova L. M., ­Chissov V. I. et al. Main results of the ­four-year experience of implementation of events aimed at improvement of oncology aid to the population of Russia. Onkologiia.

Zhurnal imeni P. A. Gerzena = Oncology.

Journal named after P. A. Herzen 2014;4:45– 9 (In Russ.)].

7. Семин Д. Ю., Медведев В. С., ­Мардынский Ю. С. и др. Комплексное ­лечение опухолей орофарингеальной зоны. Радиация и риск (Бюллетень ­Национального радиационноэпидемиологического регистра) 2010;4(1):72. [Syomin D. Yu., Medvedev V. S., Mardynskiy Yu. S. et al.

Complex therapy of oropharyngeal tumors.

Radiaziya i risk = Radiation and risk ­(Bulletin of the National Radiological and Epidemiological Register) 2010;4(1):72 (In Russ.)].

41

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Пресс-релиз

П Р Е С С - Р Е Л И З

Москва, 11 ноября 2014 г.

Раннее обращение к специалисту и своевременная постановка диагноза могут спасти жизнь многим пациентам •• В России при информационной поддержке компании «Мерк Сероно» прошла II Европейская неделя ранней диагностики рака головы и шеи •• Более 6000 россиян в течение 5 дней прошли осмотр командой специалистов в составе отоларинголога, стоматолога и онколога «Мерк Сероно» (Merck Serono), биофармацевтическое подразделение компании «Мерк» (Merck), совместно с Общероссийской федерацией специалистов по лечению заболеваний органов головы и шеи и Российским обществом специалистов по опухолям головы и шеи объявили результаты прошедшей в России в период с 22 по 26 сентября 2014 г. II Европейской недели ранней диагностики рака головы и шеи. Роджер Янссенс (Rogier Janssens), директор подразделения «Мерк Сероно» в России и СНГ, сообщил: «Уже несколько лет компания «Мерк» поддерживает инициативу Европейского общества исследователей головы и шеи (EHNS) по повышению уровня осведомленности о симптомах заболевания среди населения и специалистов с целью сокращения бессмысленной потери жизней из‑за поздней диагностики. В настоящее время большинство больных раком головы и шеи обращаются за медицинской помощью на поздней стадии заболевания, что ведет к ухудшению прогноза лечения». Плоскоклеточный рак головы и шеи представляет собой одну из сложнейших медико-социальных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется свыше 500 тыс. новых случаев злокачественных опухолей головы и шеи и более 270 тыс. больных умирают от этого заболевания. В структуре общей онко­ логической заболеваемости опухоли головы и шеи составляют около 20 %, и абсолютное число этих больных растет с каждым годом. «Ежегодно в России регистрируется более 30 тыс. новых случаев заболевания раком органов головы и шеи. Около 15 тыс. пациентов умирают от этой патологии каждый год. Основной причиной такой печальной статистики является поздняя диагностика рака. Несмотря на доступную визуальную локализацию и раннее появление симптомов, 70 % пациентов обращаются за специализированной помощью с крайне запущенными формами заболевания. При этом плоскоклеточный 42

рак составляет 90 % всех злокачественных опухолей голо­вы и шеи. Не секрет, что плоскоклеточный рак органов головы и шеи – длительно развивающийся процесс, который в большинстве случаев лишь на поздних стадиях приобретает агрессивное течение. Таким образом, раннее выявление рака и предраковых заболеваний органов головы и шеи является ключевым фактором, способным повлиять на улучшение результатов лечения и повышение показателей выживаемости. В связи с этим проведение мероприятий, повышающих осведомленность о заболевании и носящих профилактический характер, является чрезвычайно важным событием в прогнозе жизни пациентов с опухолевой патологией головы и шеи», – отметил А. М. Мудунов, д.м.н., хирург-онколог, руководитель отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», президент Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи».

II Европейская неделя ранней диагностики рака головы и шеи была проведена в 17 городах РФ: Москве, Санкт-Петербурге, Архангельске, Нижнем Новгороде, Чебоксарах, Краснодаре, Сочи, Ейске, Армавире, Новороссийске, Ростове-на-Дону, Волгограде, Курске, Кемерово, Челябинске, Красноярске, Петро­павловскеКамчатском. «Объединившись с коллегами других специальностей и организовав на рабочем месте «Дни ранней диагностики», мы смогли повысить уровень знаний о раке головы и шеи среди населения и специалистов, провести обследование более чем 6 тыс. обратившихся с подозрением на опухоли головы и шеи и выявить пациентов, нуждающихся в дообследовании и своевременном лечении», – сказал И.В. Решетов, член-корр. РАН, д.м.н., профессор, президент Общероссийской федерации специалистов по заболеваниям органов головы и шеи, директор научно-клинического и образовательного центра пластической хирургии Первого Москов-

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

ского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, научный консультант ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, заведующий кафедрой онкологии и реконструктивной пластической хирургии, проректор по инновационной работе ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России». – Из 6 500 обратившихся рак и предра­ковые заболевания обнаружены у 10 %. Эти пациенты взяты под наблюдение и направлены на дополнительное обследование». Участники проекта верят, что проведение недель ранней диагностики рака головы и шеи будет способствовать повышению онкологической настороженности как среди населения, так и среди специалистов, что приведет к сокращению бессмысленной потери жизней. О «Мерк Сероно» «Мерк Сероно» – биофармацевтическое подразделение компании «Мерк». Центральный офис компании расположен в Дармштадте (Германия). В 150 странах мира «Мерк Сероно» предлагает ведущие препараты для терапии пациентов с онкологическими заболеваниями (Эрбитукс® – цетуксимаб), рассеянным склерозом (Ребиф® – интерферон бета-1α), заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Конкор® – бисопролол) и эндокринными и метаболическими расстройствами (Сайзен® – соматотропин), (Куван® – сапро­ птерина дигидрохлорид), (Эгрифта™ – тесаморелин), а также кардиометаболическими заболеваниями (Глюкофаж® – метформин), (Конкор® – бисопролол), (Эутирокс® – левотироксин). Не все препараты представлены на рынке России.

Пресс-релиз

Компания «Мерк Сероно» создает, разрабатывает, производит и представляет на рынок рецептурные препараты химического и биологического происхождения, применяемые по специальным показаниям. У компании есть долгосрочные обязательства по разработке новых терапевтических препаратов в наших базовых направлениях: неврологии, онкологии, иммуноонкологии и иммунологии. В США и Канаде компания ведет свою деятельность под брендом EMD Serono, отдельное дочернее подразделение «Мерк Сероно». Для получения более подробной информации посетите сайт www.merckserono.com. «Мерк» – лидирующая компания по производству инновационных, высококачественных и высокотехнологичных продуктов в фармацевтической и химической промышленности. Совокупная прибыль четырех подразделений компании «Мерк»: Merck Serono («Мерк Сероно»), Consumer Health (безрецептурные препараты), Performance Materials (высокотехнологичные материалы) и Merck Millipore («Мерк Миллипор») в 2013 г. составила 11,1 млрд евро. Около 39 тыс. сотрудников в 66 странах работают, чтобы улучшать качество жизни пациентов, способствовать дальнейшему успеху наших клиентов и решать сложные глобальные задачи. «Мерк» – старейшая в мире химико-фармацевтическая компания. С 1668 г. наше имя является ­синонимом инноваций, успеха в бизнесе и ответственного предпринимательства. Контрольный пакет акций (70 %) по сей день принадлежит семье учредителей.

Merck (Дармштадт, Германия) обладает глобальным правом на использование торговой марки и названия Merck. В Канаде и США компания известна под названием EMD.

43

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Некролог

Памяти Александра Ильича Пачеса Александр Ильич родился 20 сентября 1925 г. в г. Одессе. В 1942 г. после окончания школы в г. Фрунзе он поступил в Архитектурный институт. В 1943 г. после окончания военного училища в г. Ташкенте – фронт. Александр Ильич Пачес прошел свой боевой путь танкиста-артиллериста от Сталинграда, участвовал в Ясско-Кишиневской операции, первым на танке брал штурмом Прагу. Был ранен. В 1945 г. закончил войну участием в разгроме Квантунской армии Японии. Имеет награды за освобождение почти всех столиц Европы, награжден орденом Красной Звезды и шестью медалями. В 1952 г. окончил с отличием Киргизский государственный медицинский институт. С 1952 по 1955 г. проходил обучение в клинической ординатуре по специальности «хирургия». Александр Ильич – ученик основоположника отечественной онкологии профессора Николая Николаевича Петрова. В 1957 г. в г. Фрунзе А. И. Пачес защитил диссертацию, получив ученую степень кандидата медицинских наук. Он создал и возглавил Республиканский онкологический диспансер Министерства здравоохранения Киргизской ССР. В г. Душанбе А. И. Пачес организовал первую в СССР кафедру онкологии, работал ассистентом, доцентом и профессором кафедры факультетской и госпитальной хирургии по онкологии, являлся главным онкологом Министерства здравоохранения Таджикской Республики. В 1964 г. в Институте экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, ­ныне ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», А. И. Пачес защитил докторскую диссертацию и был приглашен на работу в Москву директором Института и президентом АМН Н. Н. Блохиным. В 1968 г. утвержден в звании профессора по специальности «онкология». Александр Ильич Пачес организовал и возглавил первое в нашей стране отделение по изучению опухолей головы и шеи. Созданная им клиника сразу стала головным

Седьмого декабря 2014 г. на 90‑м году жизни после тяжелой болезни скончался выдающийся отечественный ученый, хирург-онколог, ­организатор здравоохранения, ветеран Великой Отечественной войны, создатель одного из основных направлений онкологической науки и практики, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, лауреат Государственной премии и Премии имени Н. Н. Петрова, кавалер Ордена Почета и многих других наград Александр Ильич Пачес

организационно-методическим, научным центром, кузницей кадров и прообразом созданных впоследствии отделений в городах России, республиках СНГ. В 1968 г. под его руководством был создан Всесоюзный комитет по изучению опухолей головы и шеи, впоследствии преобразованный в Проблемную комиссию «Опухоли головы и шеи» На-

учного совета по злокачественным новообразованиям Российской академии медицинских наук. Исследования, посвященные целому ряду проблем в области диагностики и лечения опухолей головы и шеи, проведенные под руководством Александра Ильича, получили признание и внедрены в практическое здравоохранение не только в нашей стране, но и за рубежом. А. И. Пачес является основоположником нового направления в клинической онкологии – службы онкологической помощи больным опухолями головы и шеи. Профессор А. И. Пачес – автор более 250 научных работ и 18 монографий, под его руководством защищено более 70 докторских и кандидатских диссертаций. Постоянно востребованная книга «Опухоли головы и шеи» выдержала 5 переизданий. Александр Ильич многие годы был председателем Московского онкологического общества. Большое внимание А. И. Пачес уделял подготовке высокопрофессиональных научных кадров, щедро делясь накопленным опытом с коллегами и проходящими обучение и подготовку докторами из различных регионов России, что позволило вывести специальность на современный мировой уровень. Александр Ильич являлся образцом ученого с блестящей эрудицией и высокопрофессиональным отношением к своей собственной деятельности и работе коллег. Художник Александр Пачес – тончайший лирический певец природы. Любимым занятием после хирургии всегда была живопись. Александр Ильич провел 15 персональных выставок живописных работ. Светлая память об Александре Ильиче надолго сохранится в сердцах близких, учеников, коллег, друзей и пациентов. Выражаем глубокие соболезнования родным и близким. Похоронен Александр Ильич Пачес в Москве на Троекуровском кладбище на Аллее Славы.

Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи, редакция журнала «Опухоли головы и шеи» 44

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И

4’2014

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Опухоли головы и шеи», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдельных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структурированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 2000–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в дан­ ном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На ­рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи, название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элект­ ронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рас­­смотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23/2, РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 23-й этаж, каб. 2313, Сергею Олеговичу Подвязникову либо по электронной ­почте: info@hnonco.ru с обязательным указанием названия журнала.

45

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержке сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2014