Агх 1 2015 web

ISSN 2070-9781

ПААР

И

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

ОЦИАЦИЯ АСС АН Я А

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ Прогностическая значимость ингибина В у инфертильных больных Дегидроэпиандростерон (метаболизм, биологическое действие, клиническое применение) Генетические и эпигенетические механизмы регуляции сперматогенеза у млекопитающих Нейрогормональные аспекты полового влечения у женщин Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография в диагностике рака предстательной железы Распространенность курения среди мужчин с бесплодием в браке Подвижность сперматозоидов при воздействии перекиси водорода Применение ультразвукового контрастирования для определения эффективности суперселективной эмболизации артерий простаты

№

1

2 0 1 5

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

Издается с 2000 г.

П

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержке сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

ISSN 1111-2222

РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГ The Russian oncologist

Рецензируемый научно-практический журнал The Peer-Reviewed Journal for Russian Practicing Oncologists & Researchers

1 2015

oncologist@inbox.ru

К 70 летию онкологической службы России В номере:

• История, современность, перспективы развития онкологии Московского региона • Селективная внутриартериальная химиотерапия при метастатическом колоректальном раке • Первичная множественность опухолей (синдром Мюир-Торре) в онкологической практике

Новый хирургический корпус Московского областного онкологического диспансера (срок сдачи в эксплуатацию – декабрь 2015)

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.netoncology.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

Москва, 2015

www.abvpress.ru

ВКЛЮЧЕН В ПЕРЕЧЕНЬ ВАК И РЕКОМЕНДОВАН ДЛЯ ПУБЛИКАЦИИ ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИЙ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА И КАНДИДАТА НАУК

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

П

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

АНДРОЛОГИЯ

ОЦИАЦИЯ АСС АН АЯ

ПААР

И

С 2014 г. журнал «Андрология и генитальная хирургия» включен в Научную электронную библиотеку и Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор

Н А У Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Главный редактор д.м.н., проф. П.А. Щеплев Заместитель главного редактора, научный редактор д.м.н., проф. А.З. Винаров Председатель редакционного совета д.м.н., проф. Л.М. Рапопорт Заместитель главного редактора к.м.н. Н.Н. Гарин Ответственный секретарь д.м.н., проф. Д.И. Тарусин РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Секция андрологической урологии д.м.н., проф. С.П. Даренков д.м.н., проф. З.А. Кадыров чл.­-корр. РАМН А.Д. Каприн д.м.н., проф. А.А. Костин д.м.н., проф. Д.Г. Курбатов д.м.н., проф. В.В. Михайличенко д.м.н., проф. А.И. Новиков д.м.н., проф. А.С. Сегал д.м.н., проф. А.К. Чепуров Секция генитальной хирургии д.м.н., проф. Р.Т. Адамян д.м.н. Б.Р. Гвасалия Секция эндокринологии д.м.н., проф. Н.П. Гончаров д.м.н., проф. А.В. Древаль Секция детской урологии-андрологии д.м.н., проф. А.Б. Окулов д.м.н., проф. И.В. Казанская д.м.н., проф. С.Л. Коварский д.м.н., проф. И.Б. Осипов д.м.н., проф. Д.И. Тарусин д.м.н., проф. А.К. Файзулин Секция сексуальной медицины д.м.н., проф. Н.Д. Кибрик Секция генитальной дерматологии д.м.н., проф. Е.В. Матушевская Секция доказательной медицины д.м.н., проф. В.В. Власов Секция нейроандрологии д.м.н., проф. Г.Г. Кривобородов д.м.н., проф. В.В. Ромих к.м.н. О.Б. Жуков Секция мужской репродукции д.б.н., проф. Л.Ф. Курило д.б.н., проф. Е.Е. Брагина д.м.н., проф. В.А. Божедомов д.м.н., проф. И.В. Виноградов д.м.н., проф. В.В. Евдокимов Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта Р.А. Кузнецов, +7 (499) 929-96-19, kuznetsov@abvpress.ru Заведующая редакцией В.Е. Ефремова

Editor-in-Chief P.A. Shcheplev, MD, DMSci, Prof.

Deputy Editor, Scientific Editor A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof.

Chairman of the Editorial Board L.M. Rapoport, MD, DMSci, Prof.

Deputy Editor N.N. Garin, MD, CMSci Executive Secretary D.I. Tarusin, MD, DMSci, Prof.

EDITORIAL BOARD Section of urology andrology S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof.

Z.A. Kadyrov, MD, DMSci, Prof.

A.D. Kaprin, MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.A. Kostin, MD, DMSci, Prof.

D.G. Kurbatov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Mikhailichenko, MD, DMSci, Prof.

A.I. Novikov, MD, DMSci, Prof.

A.S. Segal, MD, DMSci, Prof.

A.K. Chepurov, MD, DMSci, Prof.

Section of genital surgery R.T. Adamyan, MD, DMSci, Prof.

B.R. Gvasaliya, MD, DMSci Section of endocrinology N.P. Goncharov, MD, DMSci, Prof.

A.V. Dreval, MD, DMSci, Prof.

Section of pediatric urology, andrology A.B. Okulov, MD, DMSci, Prof.

I.V. Kazanskaya, MD, DMSci, Prof.

S.L. Kovarskiy, MD, DMSci, Prof.

I.B. Osipov, MD, DMSci, Prof.

D.I. Tarusin, MD, DMSci, Prof.

A.K. Faizulin, MD, DMSci, Prof.

Section of sexual мedicine N.D. Kibrik, MD, DMSci, Prof.

Section of genital dermatology Ye.V. Matushevskaya, MD, DMSci, Prof.

Section of evidence-based medicine V.V. Vlasov, MD, DMSci, Prof.

Section of neuroandrology G.G. Krivoborodov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Romih, MD, DMSci, Prof.

O.B. Zhukov, MD, CMSci Section of male reproduction L.F. Kurilo, MD, DBSci, Prof.

Ye.Ye. Bragina, MD, DBSci, Prof.

V.A. Bozhedomov, MD, DMSci, Prof.

I.V. Vinogradov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Evdokimov, MD, DMSci, Prof.

Корректор В.Д. Морозова Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы +7 (499) 929-96-19 Свидетельство о регистрации ПИ № 77-3324 от 28 апреля 2000 г. выдано Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

ISSN 2070-9781 Андрология и генитальная хирургия 2015. № 1. 1—102 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2015 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 91731 Отпечатано в типографии

ООО «Тверская фабрика печати» Тираж 2500 экз.

№ 2

0

1 1

5

ВК ЛЮЧЕН В ПЕРЕЧЕНЬ ВАК И РЕКОМЕНДОВАН ДЛЯ ПУБЛИКАЦИИ О С Н О В Н Ы Х Н А У Ч Н Ы Х Р Е З У Л ЬТА Т О В Д И С С Е Р ТА Ц И Й Н А С О И С К А Н И Е У Ч Е Н О Й С Т Е П Е Н И Д О К Т О РА И К А Н Д И Д А ТА Н А У К

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ПААР

И

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

ОЦИАЦИЯ АСС АН АЯ

П

Н А У Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ д.м.н., проф. В.П. Александров (С.-Петербург) д.м.н., проф. А.В. Гринев (Смоленск) д.м.н., проф. Б.Н. Жиборев (Рязань) д.м.н., проф. И.Д. Кирпатовский (Москва) д.м.н., проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) д.м.н., проф. Н.О. Миланов (Москва) д.м.н., проф. Н.Г. Короткий (Москва) д.м.н., проф. О.Л. Тиктинский (С.-Петербург) З.И. Фришер (США) А. Гомула (Польша) Ф. Монторси (Италия) Д. Ральф (Великобритания) Й.Р. Шейнкин (США) В.С. Вальтцер (США)

EDITORIAL COUNCIL V.P. Aleksandrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.V. Grinev, MD, DMSci, Prof. (Smolensk) B.N. Zhiborev, MD, DMSci, Prof. (Ryazan) I.D. Kirpatovskiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) N.O. Milanov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) N.G. Korotkiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) O.L. Tiktinskiy, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) Z.I. Frisher (USA) A. Gomula (Poland) F. Montorsi (Italy) D. Ralph (GB) Y.R. Sheynkin (USA) W.C. Waltzer (USA)

№

2

0

1 1

5

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

СОДЕРЖАНИЕ ОБ З О Р Н Ы Е С Т А Т Ь И З. А. Кадыров, Д. В. Москвичев, М. А. Астахова Прогностическая значимость ингибина В у инфертильных больных (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Н. П. Гончаров, Г. В. Кация Дегидроэпиандростерон: биосинтез, метаболизм, биологическое действие и клиническое применение (аналитический обзор) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

И. А. Тюзиков, С. Ю. Калинченко, Л. О. Ворслов, Ю. А. Тишова Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 2. Частная клиническая эндокринология и патофизиология эстрогенов у мужчин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Л. Ф. Курило, М. И. Штаут Генетические и эпигенетические механизмы регуляции, хронология и динамика сперматогенеза у млекопитающих . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

КЛ И Н И Ч Е С К И Е ЛЕ К Ц И И М. В. Мазуркевич, Т. А. Фирсова Нейрогормональные аспекты полового влечения у женщин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

ОР И ГИ Н А ЛЬ Н Ы Е С Т А Т Ь И М. А. Нуртдинов, А. Г. Хасанов, У. М. Хабибуллин Андрологические аспекты перфоративной язвы двенадцатиперстной кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

С. С. Зенков, К. А. Берестенников, А. А. Притыко Анализ осложнений перкутанных рентгенэндоскопических операций у пациентов с мочекаменной болезнью и коралловидным нефролитиазом при единственной либо единственной функционирующей почке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

А. С. Коробкин, М. А. Шария, Г. А. Восканян, А. З. Винаров Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография в диагностике рака предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . 53

М. В. Андреева, С. Ш. Хаят, Т. М. Сорокина, Л. В. Шилейко, Т. В. Остроумова, Л. Ф. Курило Распространенность курения среди мужчин с бесплодием в браке и/или заболеваниями органов половой системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

В. В. Евдокимов, В. Б. Туровецкий, Е. В. Шмальгаузен, В. И. Муронец Подвижность сперматозоидов при воздействии перекиси водорода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

О. Б. Жуков, М. С. Стародубцева, Д. В. Нестеров Применение ультразвукового контрастирования для оценки эффективности суперселективной эмболизации артерий простаты при ее доброкачественной гиперплазии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

А. Б. Батько Фармаконутритивная поддержка пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Е. А. Епанчинцева, В. Г. Селятицкая, Ю. И. Шеина Параметры эякулята у пациентов с абдоминальным ожирением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

В.В. Шестопалов Иммунологические нарушения – одна из причин мужского бесплодия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

Е.Ю. Пашкова, О. А. Рождественская Возрастной андрогенный дефицит у мужчин: этиология, клиника, диагностика, лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

ИН Ф О Р М А ЦИ Я ДЛ Я А В Т О Р О В ( О Б Н О В Л ЕН Н А Я ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

6

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

CONTENTS RE V IE W S Z.A. Kadyrov, D.V. Moskvichev, M.A. Astakhova Prognostic significance of ingibin B with infertile patients (review of references) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

N. P. Goncharov, G. V. Katsiya Dehydroepiandrosterone biosynthesis, metabolism, biological effects, and clinical use (analytical review) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

I. A. Tyuzikov, S. Yu. Kalinchenko, L. O. Vorslov, Yu. A. Tishova The role of estrogens at men. Part 2. Private clinical endocrinology and pathophysiology of estrogens at men . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

L.F. Kurilo, M.I. Shtaut Genetic and epigenetic mechanisms of regulation, chronology and dynamics of spermatogenesis of mammals . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

CLINIC A L L E C T U R E S M. V. Mazurkevich, T. A. Firsova Neurohormonal aspects of sexual drive in women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

ORIGI NA L R E P O RT S M. A. Nurtdinov, A. G. Khasanov, U. M. Khabibullin Andrological aspects of the perforative ulcer of the duodenum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

S. S. Zenkov, K. A. Berestennikov, A. A. Prityko Analysis of complications of percutaneous X-Ray endoscopic surgical operations of patients with urolithiasis and nephrolithiasis with a single functioning kidney . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

A. S. Korobkin, M. A. Shariya, GA Voskanyan, A. Z. Vinarov Multiparameter magnetic resonance imaging in the diagnosis of prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

M. V. Andreeva, S. Sh. Khayat, T. M. Sorokina, L. V. Schileyko, T. V. Ostroumova, L. F. Kurilo Smoking rates for men from infertile couples and men with reproductive disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

V. V. Evdokimov, V. B. Turovetskiy, E. V. Shmalgauzen, V. I. Muronets Sperm motility under exposure of hydrogen dioxide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

O. B. Zhukov, M. S. Starodubtseva, D. V. Nesterov The use of ultrasound contrast to evaluation the effectiveness of superselective embolization of arteries prostate of benign hyperplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

, A. B. Bat ko Pharmacological and nutritive support of patients with benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

E.A. Epanchintseva, V.G. Selyatitskaya, Yu.I. Sheina Ejaculate parameters in patients with abdominal obesity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

V.V. Shestopalov Immunological disorders is one of the reasons of men infertility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

E. Yu. Pashkova, O. A. Rozhdestvenskaya Late-onset hypogonadism: etiology, clinical features, diagnostics, treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

INFOR M AT I O N F O R A U T H O R S ( U P D AT ED ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

7

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Прогностическая значимость ингибина В у инфертильных больных (обзор литературы) З. А. Кадыров, Д. В. Москвичев, М. А. Астахова Кафедра эндоскопической урологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 21 Контакты: Зиератшо Абдуллоевич Кадыров zieratsho@yandex.ru Бесплодие является полиэтиологическим заболеванием и требует современных универсальных маркеров, изучение уровня которых позволяло бы определить соответствующую тактику ведения пациентов с нарушением фертильности, оценку прогноза и перспективность лечения. Кроме того, существует явная тенденция к расширению показаний к применению вспомогательных репродуктивных технологий в лечении пациентов с наиболее тяжелыми факторами мужского бесплодия. В качестве одного из таких маркеров, позволяющего судить о морфофункциональном состоянии паренхимы яичка, может выступать ингибин – гормон, состоящий из двух субъединиц. Ингибин В, который вырабатывается клетками Сертоли, а также молодыми сперматогенными клетками в семенных канальцах, является известным эндокринным маркером для оценки сперматогенеза. В обзоре проанализированы результаты исследований, изучающих ценность определения уровня ингибина В при диагностике мужского бесплодия, а также при прогнозировании результатов тестикулярной экстракции спермы. Показано, что в целом ингибин В является более чувствительным маркером, чем фолликулостимулирующий гормон. По мнению ряда авторов, ингибин В благодаря высокой чувствительности и специфичности в будущем может стать альтернативой биопсии яичка, а также маркером дифференциальной диагностики мужского бесплодия. Но в то же время сывороточный уровень ингибина В не может быть использован в качестве единичного маркера у мужчин с необструктивной азооспермией. Неоднозначные полученные результаты требуют дальнейших исследований. Ключевые слова: бесплодие, ингибин В, инфертильность, биопсия, яичко, сперматогенез, тестостерон, фолликулостимулирующий гормон, эндокринный маркер, мужские половые гормоны

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-8-12 Prognostic significance of ingibin B with infertile patients (review of references)

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Z.A. Kadyrov, D.V. Moskvichev, M.A. Astakhova , Department of Endoscopic Urology, Postgraduated Medical Faculty, Peoples Friendship University of Russia; 21 Miklukho-Maklay St., Moscow, 117198, Russia

8

Infertility is a polyetiological disease and requires modern universal markers, studying of which could allow determination of the appropriate tactics of treatment of patients with impaired fertility, evaluation of prognosis, and prospects of treatment. Besides, there is an evident trend towards widening of indications to apply auxiliary reproductive technologies in treatment of patients with the most serious factors of male infertility. Inhibin, that is a hormone composed of two subunits, may act as one of such markers that allow judging of the morphological and functional state of the testicular parenchyma. Inhibin B that is produced with Sertoli cells and young spermatogenous cells in the seminiferous tubules is a known endocrine marker for evaluation of spermatogenesis. The review includes analysis of results of the studies that investigated the value of determination of the level of inhibin B in the course of diagnostics of male infertility as well as in the course of prognosis of results of testicular sperm extraction. It has been demonstrated that on the whole inhibin B is a more sensitive marker than the follicle-stimulating hormone. According to a number of authors, due to its high sensitivity and specificity, inhibin B may become the alternative to testicular biopsy, as well as a marker of differential diagnosis of male infertility in future. At the same time, the level of inhibin B in serum may not be used as a singular marker of males with non-obstructive azoospermia. Ambiguous results received require further studies.

Key words: infertility, inhibin B, biopsy, testicle, spermatogenesis, testosterone, follicle stimulating hormone, endocrine marker, the male sex hormones

По определению Всемирной организации здравоохранения, бесплодие – это отсутствие в течение 1 года и более беременности у женщины в сексуально активной паре, не использующей противозачаточные средства. В настоящее время около 15 % супружеских

пар в мире не могут достичь беременности в течение 1 года и обращаются за медицинской помощью к врачам разных специальностей. Одна из 8 пар сталкивается с проблемой при зачатии первого ребенка, 1 из 6 пар – при попытке зачать второго и последующих детей [1].

1

Бесплодие затрагивает и женщин, и мужчин. В 40 % случаев имеет место «мужской» фактор, проявляющийся отклонениями в параметрах эякулята (концент­ рация, подвижность, морфология сперматозоидов и др.). Согласно данным Европейского общества урологов (2012), современная этиологическая структура мужского бесплодия выглядит следующим образом: идиопатическое бесплодие – 31–44 %, варикоцеле – 15,6 %, гипогонадизм – 8,8 %, урогенитальные инфекции – 8,9 %, крипторхизм – 7,8 %, нарушения эякуляции и сексуальные дисфункции – 5,9 %, иммунные факторы – 4,5 %, системные заболевания – 3,1 %, обструкция семявыносящих путей – 1,7 %, другие аномалии – 5,5 %. Мужское бесплодие представляет собой многофакторный синдром, включающий широкий спектр нарушений, затрагивающих половую, нервную, кровеносную, иммунную системы [2]. Оценка сперматогенеза играет ключевую роль в диагностике бесплодия у мужчин. Обследование мужчин с подозрением на бесплодие начинается с анализа эякулята. Также важно установить гормональный статус мужчины. Для этого измеряют уровень тестостерона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в венозной крови. Биопсия яичка проводится для оценки тестикулярной ткани, определения фаз сперматогенеза и обструкции. Но это инвазивный метод диагностики, который может приводить к рубцовому процессу в органах мошонки и излишней травматизации яичек [3]. Не секрет, что получить образцы эякулята сложнее, чем взять кровь для исследования. В связи с этим возникла потребность в нахождении биомаркеров сперматогенеза в венозной крови. Ранее таким маркером был ФСГ. Но этот гормон зависит от функции гипоталамуса, поэтому нужен дополнительный маркер для определения фертильности у мужчин. В связи с полиэтиологичностью форм мужского бесплодия назрела необходимость выявления универсальных маркеров, измерение уровня которых позволяло бы определить тактику ведения пациентов с нарушением фертильности, оценку прогноза и перспективность лечения. Указанное обстоятельство продиктовано тем, что в настоящее время расширяются показания к применению вспомогательных репродуктивных технологий в лечении пациентов с наиболее тяжелыми факторами мужского бесплодия. В качестве одного из таких маркеров, позволяющих судить о морфофункциональном состоянии паренхимы яичка, может выступать ингибин – гормон, состоящий из двух субъединиц. Существуют две его формы: ингибин А и ингибин В. У женщин гормон синтезируется в фолликулах, а у мужчин – в семенных канальцах яичек (клетки Сертоли). Еще в 1932 г. R. McCullagh предположил наличие определенного гормона в яичках, так называемого ин-

гибина В [4]. Ингибин В является гликопротеином с молекулярной массой 32 кДа, состоит из двух субъединиц (α и β), связанных между собой дисульфидными связями.

Z. Y. Dong et al. (2008) провели исследование с целью определения места синтеза ингибина В. Для этого была выполнена тестикулярная биопсия у 83 пациентов с азооспермией. Образцы разделили на 4 группы в соответствии с различными видами нарушений сперматогенеза: Сертоли-клеточный синдром (n = 21), гипо­ сперматогенез (n = 20), половое недоразвитие (n = 24) и почти нормальный сперматогенез (n = 18). Определение β-B-субъединиц ингибина В проводили методом иммуногистохимического окрашивания различных препаратов сперматогенеза, залитых в парафин, для локализации искомых субъединиц в семенных канальцах. В результате положительные образцы показали наличие β-B-субъединиц ингибина В в обоих семенных канальцах и интерстициальной ткани яичка в виде коричневых и желтых частицы в цитоплазме. Железистые клетки яичка и ранние промежуточные сперматогенные клетки показали сильноположительный результат; клетки Сертоли в семенных канальцах – в основном положительный; околоканальцевые клетки – слабоположительный; в зрелых сперматидах и старых сперматозоидах β-B-субъединиц ингибина В не обнаружено. Таким образом, авторы доказали, что ингибин В вырабатывается клетками Сертоли, а также молодыми сперматогенными клетками в семенных канальцах [5]. По мнению J. B. Tyrrell et al. (1994), ингибин В регулирует секрецию ФСГ при принципу отрицательной обратной связи. Он действует как «посланник» от ­яичек, подавляя секрецию ФСГ в гипофизе, когда спер­ матогенез достаточно стимулирован. Секреция ингибина В напрямую зависит от уровня ФСГ и сперматогенеза [6].

B. D. Anawalt et al. (1996) зафиксировали низкую концентрацию ингибина В и высокий уровень ФСГ у мужчин с диагнозом «бесплодие». Уровень ингибина В < 80 пг/мл свидетельствует о наличии репродуктивных проблем у мужчины [7]. В настоящее время в мире проводится несколько исследований, изучающих прогностическую ценность уровня ингибина В в диагностике мужского бесплодия. Достоверная положительная корреляция между количеством сперматозоидов в эякуляте и уровнем ингибина В продемонстрирована в исследовании S. M. Manzoor et al. (2012). Были обследованы 160 мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. У всех пациентов выполнен анализ эякулята и определен уровень ингибина В. По результатам спермограммы нормоспермия установлена у 116 (72,5 %), олигозооспермия – у 19 (11,9 %) и азооспермия – у 25 (15,6 %) пациентов. Уровень ингибина B в сыворотке крови > 80 пг/мл считается нормой, а уменьшение его концентрации коррелирует со

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

9

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

10

1

2015

снижением сперматогенеза. При нормоспермии количество сперматозоидов составляло 67 ± 16 млн/мл, уровень ингибина B – 202,0 ± 47,2 пг/мл; при олигозооспермии – 8 ± 6 млн/мл и 44,7 ± 24,5 пг/мл соответственно; при азооспермии концентрация ингибина B составила 61 ± 78 пг/мл. Авторы зафиксировали, что уровень ингибина B положительно коррелирует с количеством сперматозоидов (r = 0,792; р < 0,0001). Возраст мужчин отрицательно коррелирует с количеством сперматозоидов (r = –0,163; р < 0,039) и уровнем ингибина В в сыворотке крови (r = –0,188; р < 0,017) [8]. Авторы заключают, что существуют достоверные различия в средних уровнях сывороточного ингибина В: его концентрация значительно снижена у бесплодных мужчин с олигозооспермией/азооспермией по сравнению с пациентами из группы с нормоспермией.

S. Grunewald et al. (2013) провели ретроспективный анализ данных 2448 мужчин с целью изучения зависимости возраста и качества образцов спермы от содержания ингибина В по сравнению с ФСГ. Уровень ингибина В у 82 больных необстуктивной азооспермией коррелировал с улучшением показателей эякулята после проведения процедуры тестикулярной экстракции спермы (testicular sperm extraction, TESE). Авторы выявили прямую корреляцию ингибина В с ФСГ (r = –0,50; р < 0,00001). Ингибин В и соотношение ингибин В/ФСГ показывают обратно пропорциональную U-образную зависимость от возраста, в то время как ФСГ показал U-образную зависимость от возраста (оптимум 20– 40 лет). Однако у мужчин с нормальным сперматогенезом концентрация ингибина В не изменяется с возрастом. Уровень ингибина В достигает 130,5 (54,5–247) нг/л (медиана, 10–90-й процентили), а соотношение ингибин В/ ФСГ – 38,3 (12,5–104,8), что можно рассматривать как диапазон сравнения. Корректная классификация нормальной и патологической групп достигла 99,1 % при использовании 10-процентильного эквивалента. Процент созревших сперматозоидов с протаминами не коррелировал с ФСГ (р > 0,05), но коррелировал с ингибином В (r = 0,15; p < 0,001). Вероятность восстановления тестикулярных сперматозоидов понижалась с уменьшением уровня ингибина B: при его концентрации < 20 нг/л сперму не обнаруживали. Эти результаты позволили установить референсные значения уровня ингибина В и соотношения ингибин В/ФСГ. Данные показатели (особенно последний) являются более чувствительными маркерами, чем ФСГ. Результаты исследования убедительно доказывают, что определение уровня ингибина В в крови является важным маркером качества сперматогенеза и функций клеток Сертоли [9].

A. M. Anderson et al. (1998) показали, что концентрация ингибина В напрямую коррелирует с функцией яичек. Эти данные были получены на основании био­ псии тестикулярной ткани. Концентрация маркера у мужчин с нормальным сперматогенезом была выше,

чем у пациентов с Сертоли-клеточным синдромом или с нарушением созревания сперматозоидов [10]. В исследованиях B. D. Anawalt et al. (1996) также показано, что концентрация ингибина В была выше у мужчин, не имевших проблем с зачатием. У пациентов, которым была выполнена кастрация, ингибин В не обнаруживался. Это еще раз подтверждает тот факт, что ингибин В отражает функцию яичек, в частности клеток Сертоли [7]. У мужчин с Сертоли-клеточным синдромом (аплазия герминативного эпителия) в крови определяется очень низкий уровень ингибина В [11]. Существуют разные мнения по поводу концентрации ингибина В в сыворотке крови при нормальном сперматогенезе. В своем исследовании M.M. Syed et al.

(2012) предполагают, что уровень ингибина В должен быть > 80 пг/мл [8]. F. H. Pierik et al. (1998) поднимают эту планку до 139 пг/мл. Такие различия могут быть связаны с методологией исследований [11]. По мнению A. Datta et al. (2012), cывороточный ингибин В может прогнозировать получение сперматозоидов после процедур их чрескожной аспирации из ткани/придатка яичка (testicular sperm aspiration, TESA/ percutaneous epididymal sperm aspiration, PESA) у мужчин как с нормальным уровнем гонадотропина и нормальными половыми железами, так и с аномальными уровнями гонадотропина и тестостерона. Пациентам с азооспермией при очень низком уровне ингибина В показаны инвазивные процедуры – микрохирургическая TESE или открытая тестикулярная биопсия для получения сперматозоидов даже при низких уровнях гонадотропина и тестостерона. Уровень ингибина В можно использовать как показатель подвижности сперматозоидов при проведении TESA/PESA для мужчин как с нормальными, так и с аномальными показателями уровня гонадотропинов и тестостерона в сыворотке крови [12].

X. R. Plazas et al. (2010) анализировали диагностическую значимость ингибина В как маркера сперматогенеза и его прогностическую значимость для TESE у пациентов с азооспермией. Были обследованы 504 бесплодных пациента. Сперва ингибин В определяли только у пациентов с количеством сперматозоидов < 10 млн/мл, позже – у всех пациентов. Окончательно были проведены 158 измерений методом иммуноферментного анализа с определением величин в диапазоне от 80 до 300 пг/мл. Концентрация ингибина В была сопоставлена с уровнями других гормонов, количеством сперматозоидов и, в случае азооспермии (24 пациента), с успешным/неуспешным результатом TESE для интрацитоплазматической инъекции спермы (intracytoplasmic sperm injection, ICSI). Наблюдалась значительная корреляция между уровнями ингибина В и ФСГ (r = –0,469; p < 0,001), а также ЛГ (r = –0,399; p < 0,001), но не тестостерона, пролактина, эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны. Количество сперматозоидов лучше коррелировало с уровнем

1

ингибина В (r = 0,247; p < 0,003), чем ФСГ (r = –0,157; p < 0,052). Концентрации ингибина В и ФСГ изменились на 57,6 и 42,1 % соответственно при азооспермии, на 42,1 и 11,1 % при легкой олигозооспермии (< 2 млн/мл) и на 5 и 3,3 % при олигозооспермии (> 2 млн/мл) и нормоспермии. Положительная прогностическая значимость у пациентов с азооспермией при экстракции спермы составила 81,8 % для нормы ингибина В и 76,6 % для нормы ФСГ. Отрицательная прогностическая значимость при отсутствии восстановления спермы составила 61,6 % для низкого уровня ингибина В и 63,6 % для высокого уровня ФСГ [13]. В связи с этим можно сделать вывод, что при азоо­ спермии и олигозооспермии (< 2 млн/мл) низкий уровень ингибина В более чувствителен для определения повреждения семенников, чем высокий уровень ФСГ. Нормальный уровень ингибина В лучше, чем ФСГ, прогнозирует успешность TESE для ICSI. D.G. Goulis et al. (2008) сравнивали ингибин В и ФСГ как показатели восстановления спермы в тестикулярном тонкоигольном аспирате у мужчин с азооспермией. У 51 мужчины с азооспермией исходный уровень ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона, ингибина В измеряли до и после (24 и 48 ч) введения 300 ЕД рекомбинантного человеческого ФСГ. Также проводили тестикулярную тонкоигольную аспирацию. Параллельно обследовали 31 здорового молодого мужчину в качестве контрольной группы. Результаты показали значительную разницу в исходном уровне ингибина В: медиана составила 37,2 (интерквартильный размах 36) против 103,0 (90) пг/мл соответственно (p = 0,003) для мужчин с азооспермией по сравнению с контрольной группой, но после стимуляции уровень ингибина В стал выше – 40,5 (41) против 73,0 (44) пг/мл (p = 0,113) через 24 ч и 34,3 (34) против 82,0 (50) пг/мл (p = 0,098) через 48 ч. Следовательно, величина исходного уровня ингибина В значительно ниже у мужчин с азооспермией, чем в контрольной группе. Однако ингибин В не имеет преимуществ по сравнению с ФСГ при прогнозе наличия спермы в тестикулярном тонкоигольном аспирате [14]. Однако до сих пор спорным является вопрос, может ли сывороточный уровень ингибина В быть главным прогностическим фактором TESE у мужчин с азоо­ спермией по сравнению с уровнем ФСГ. X. Huang et al.

(2012) устанавливали диагностическую точность уровня ингибина В в сыворотке как предиктора результатов TESE у 305 китайских мужчин с необструктивной азооспермией и сравнивали его с традиционным сывороточным маркером – ФСГ и тестикулярным объемом. Уровень ингибина В измеряли методом трехступенчатого иммуноферментного анализа до экстракции спермы и сравнивали его с другими маркерами по графику зависимости чувствительности от частоты ложноположительных заключений (ЛПЗ). В результате тести-

кулярная сперма была восстановлена у 137 (44,9 %) из 305 пациентов. Уровни ингибина В, ФСГ и тестикулярый объем значительно различались между успеш­ ными и неуспешными группами по результатам TESE. Согласно ЛПЗ-кривой, пороговое значение ингибина В для различия между положительными и отрицательными результатами TESE составило 28,39 пг/мл (чувствительность 83,5 %, специфичность 79,1 %), а пороговое значение ФСГ – 11,05 пг/мл (чувствительность 83,5 %, специфичность 74,5 %). Площади под ЛПЗкривой ингибина В и ФСГ аналогичны. Уровни ингибина В и ФСГ в сыворотке коррелируют со сперматогенезом. Однако ингибин В не является главным фактором прогноза наличия сперматозоидов после TESE. А их комбинирование не улучшает точность прогноза результатов TESE [15].

M. Moradi et al. (2012) исследовали 41 пациента с азооспермией с целью изучения вопроса, может ли измерение ингибина В снизить количество ненужных хирургических тестикулярных биопсий у мужчин с азоо­ спермией. Сперматозоиды нашли в 29 % биоптатов, и в 100 % случаев уровень ингибина В у этих пациентов составил 100 пг/мл, а уровень ФСГ был в 2 раза ниже нормы (p = 0,001). Уровень ингибина B был строго об­ ратно пропорционален показателям при тестикулярном фиброзе и Сертоли-клеточном синдроме (p = 0,043 и p = 0,011 соответственно) и прямо пропорционален задержке и неполному созреванию сперматозоидов при обструктивной азооспермии (p = 0,027 и p = 0,013 соответственно). Уровень ФСГ коррелировал только с обструктивной азооспермией (p = 0,001). Авторы заключили, что при уровне ФСГ в 2 раза ниже нормы и концентрации ингибина В ниже 100 пг/мл биопсию яичек проводить нецелесообразно [16]. Ингибин В и антимюллеров гормон являются маркерами сперматогенеза у мужчин с необструктивной азооспермией. По данным K. A. Toulis et al., сывороточный уровень ингибина В показывает чувствительность 65 % и специфичность 83 % для прогноза наличия сперматозоидов после TESE. Но в целом сывороточный ингибин В не может быть использован в качестве единичного маркера у мужчин с необструктивной азооспермией, как и наличие сывороточного и сывороточного/спермального антимюллерова гормона не улучшает диагностическую точность прогноза [17]. Таким образом, обзор литературы показывает, что ингибин В является известным эндокринным маркером для оценки сперматогенеза. Чувствительность и специфичность – важные параметры для принятия клинических решений и избежания травматических био­псий. Оценка уровня ингибина В должна стать альтернативой биопсии яичка, а также может применяться в дифференциальной диагностике мужского бесплодия. Полученные данные указывают на неоднозначность мнений и требуют дальнейших исследований.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

11

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Л И Т Е Р А Т У Р А

О б з о р н ы е

с т а т ь и

1. European Association of Urology.

Guidelines. 2012; 2014.

2. Божедомов В. А., Рохликов И. М., ­Третьяков А. А. и др. Актуальные вопросы оказания помощи парам с мужским ­фактором бездетного брака: клинические и организационно-методические аспекты. ­Андрология и генитальная хирургия 2013;(4):7–16. [Bozhedomov V. A., Rokhlikov I. M., Tretyakov A. A. et al. Topical problems of care rendered to childless couples with male factor infertility: clinical, organizational, and methodical aspects. , Andrologiya i genital naya khirurgia = Andrology and Genital Surgery 2013;(4): 7–16. (In Russ.)].

3. Быков В. Л. Сперматогенез у мужчин в конце XX века. Проблемы репродукции 2000;(1):6–13. [Bykov V. L. Spermatogenesis of males in late XX century. Problemy reproduktsii = Problems of Reproduction 2013;(4):7–16. (In Russ.)].

4. Krause W., Bohring C. Inhibin B as a marker of spermatogenesis. A new dimension in andrology. Hautarzt 2002;53(1):5–10.

5. Dong Z. Y., Yu H., Xiu H. M. et al.

Expression of inhibin B subunits in the testicular tissues of azoospermia patients with different pathological alterations. Zhonghua Nan Ke Xue 2008;14(1):20–2.

12

6. Tyrrell J. B., Findling J. W., Aron D. C. Hypothalamus and pituitary. In: F. S. Greenspan, J. D. Baxter (eds.). Basic and clinical endocrinology. 4th ed. NY: Appleton and Lange, 1994. Pp. 64–127.

7. Anawalt B. D, Bebb R. A., Matsumoto A. M. et al. Serum inhibin B level reflect Sertoli cell function in normal men and men with testicular dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(9):3341–5.

8. Manzoor S. M., Sattar A., Hashim R. et al.

Serum inhibin B as a diagnostic marker of male infertility. J Ayub Med Coll Abbottabad 2012;24(3–4):113–6.

9. Grunewald S., Glander H. J., Paasch U., Kratzsch J. Age-dependent inhibin B concentration in relation to FSH and semen sample qualities: a study in 2448 men.

Reproduction 2013;145(3):237–44.

10. Anderson A. M., Muller J., Skakkebaek N. E. Different roles of prepubertal and postpubertal germ cells and Sertoli cells in the regulation of serum inhibin B levels. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(12):4451–8.

11. Pierik F. H., Vreeburg J. T. M., Stijnen T. et al. Serum inhibin B as a marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(9):3110–4.

12. Datta A., Nayini K., Eapen A. et al.

Serum inhibin-b may predict successful

sperm retrieval in azoospermic men with normal gonadotropin and testosterone levels.

Hum Reprod 2012;27(Suppl 2).

13. Ruiz Plazas X., Burgués Gasión J. P., Ozonas Moragues M., Pizá Reus P. Utility of inhibin B in the management of male infertility. Actas Urol Esp 2010;34(9):781–7.

14. Goulis D. G., Polychronou P., Mikos T. et al. Serum inhibin-B and follicle stimulating hormone as predictors of the presence of sperm in testicular fine needle aspirate in men with azoospermia. Hormones 2008;7(2):140–7.

15. Huang X., Bai Q., Yan L. Y. et al.

Combination of serum inhibin B and folliclestimulating hormone levels can not improve the diagnostic accuracy on testicular sperm extraction outcomes in Chinese nonobstructive azoospermic men. Chin Med J (Engl) 2012;125(16):2885–9.

16. Moradi M., Alemi M., Moradi A. et al.

Does inhibin-B help us to confidently refuse diagnostic testicular biopsy in azoospermia?

Iran J Reprod Med 2012;10(3):243–8.

17. Toulis K. A., Iliadou P. K., Venetis C. A. et al. Inhibin B and anti-Mullerian hormone as markers of persistent spermatogenesis in men with non-obstructive azoospermia: a meta-analysis of diagnostic accuracy studies. Hum Reprod Update 2010;16(6):713–24.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Дегидроэпиандростерон: биосинтез, метаболизм, биологическое действие и клиническое применение (аналитический обзор) Н. П. Гончаров, Г. В. Кация ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; Россия, 115478, Москва, ул. Москворечье, 1 Контакты: Николай Петрович Гончаров goncharovn@endocrincentr.ru Представлена фундаментальная информация относительно метаболизма дегидроэпиандростерона (ДГЭА), его биологической роли и возможности использования для заместительной терапии. Рассмотрены видовые различия в синтезе ДГЭА в коре надпочечников. ДГЭА и ДГЭА-сульфат вырабатывают надпочечники только представителей отряда приматов, т. е. человека, высших и низших обезьян. Их синтез идет по Δ5-пути: холестерин → прегненолон → 17-гидроксипрегненолон → ДГЭА. Надпочечники других видов животных, включая крыс и мышей, не синтезируют ДГЭА. Вместе с тем определенные структуры мозга не только человека и обезьян, но и других животных синтезируют de novo ДГЭА и его предшественники, которые обозначаются как нейростероиды. Показано, что клетки Пуркинье, которые играют важную роль в формировании памяти и в процессе обучения, являются главным местом образования нейростероидов у млекопитающих и других позвоночных. Для выяснения возрастной динамики циркулирующего ДГЭА и других стероидов у человека нами проведено изучение его уровня в различные периоды постнатального развития. Пик образования гормона приходится на возраст 25–30 лет. В промежутке от 20 до 90 лет его уровень у человека падает на 90 %. Уровень кортизола в крови с возрастом не изменяется, что приводит к дисбалансу в соотношении кортизол/ДГЭА. Доказана определяющая роль ДГЭА как источника (предшественника) биологически активных половых стероидов: тестостерона, эстрадиола и эстрона в периферических тканях. Рассмотрены биодоступность и возможные механизмы взаимодействия гормона с физиологическими и патологическими процессами в организме человека и животных. В экспериментах на животных показана более высокая биодоступность ДГЭА при трансдермальном введении по сравнению с его приемом per os, так как в этом случае не происходит быстрая инактивация стероида в печени при первом пассаже. Большинство современных исследований у мужчин и женщин демонстрируют выраженную зависимость биодоступности ДГЭА в организме от способа введения препарата. Ключевые слова: дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат, кортизол, видовые особенности, возрастная динамика, биосинтез, надпочечники, старение, биодоступность, заместительная терапия

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-13-22 Dehydroepiandrosterone biosynthesis, metabolism, biological effects, and clinical use (analytical review) N. P. Goncharov, G. V. Katsiya

Key words: dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, cortisol, species differences, age dynamics, biosynthesis, adrenal glands, aging, bioavailability, replacement therapy

О б з о р н ы е

The review presents the fundamental information on the metabolism of dehydroepiandrosterone (DHEA), its biological role and possibilities of its use for replacement therapy. There were studied species differences in the synthesis of DHEA in the adrenal cortex. It was found that DHEA and DHEA-sulfate are produced only by the adrenal glands of humans and monkeys, including lower monkeys. Their biosynthesis involves the following steps: cholesterol → pregnenolone → 17-hydroxypregnenolone → DHEA. The adrenal glands of other species, including rats and mice do not synthesize DHEA. At the same time, in certain brain structures not only in man and monkey, but also in other animals DHEA and its precursors are synthesized de novo which are denoted as neurosteroids. It was demonstrated that Purkinje cells which play an important role in memory formation and learning are mainly place neurosteroid formation in mammals and other vertebrates.

To establish the relationship of age and the level of DHEA and other steroids we studied the dynamics of their levels at different periods of postnatal development of people. Peak concentration DHEA observed in aged 25–30 years. In the interval from 20 to 90 years in humans the level falls approximately for 90 %. Cortisol levels in blood does not vary with age, leading to an imbalance in the ratio of cortisol/DHEA. Proved a major role of DHEA as a source (precursor) for the synthesis of biologically active sex steroids – testosterone, estradiol and estrone in peripheral tissues. This review presents the bioavailability of DHEA in various physiological and pathological processes in humans and animals. In animal experiments has shown a higher bioavailability of DHEA in transdermal administration as compared with oral administration as in this case there is no steroid rapid inactivation in the liver during its first passage. According to recent studies there is a pronounced dependence of bioavailability of DHEA during replacement therapy from the method of drug administration.

с т а т ь и

, Endocrinology research center, Ministry of Health of Russia; 1 Moskvorech e St., Moscow, 115478, Russia

13

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

14

1

2015

Введение Последние 50 лет ознаменованы огромными достижениями в эндокринологии, первоосновой которых является биохимия гормонов. Она стала общебио­ логической наукой. К середине 50-х годов прошлого века из биологических сред животных и человека были выделены практически все стероиды надпочечников и половых желез. Расшифрована их химическая структура, установлена последовательность биосинтеза, изу­ чен метаболизм, охарактеризована биологическая активность. Раскрыты принципиальные механизмы управления синтезом и секрецией стероидов. Создание и широкое внедрение методов радиоиммунного анализа, а затем еще более чувствительных неизотопных методов определения циркулирующих гормонов в микрообъемах биологического материала радикально изменило возможности изучения эндокринной системы человека и животных in vivo. Практически все основные нарушения функции эндокринной системы обусловлены тремя состояниями: высоким уровнем секретируемого гормона, низким уровнем его продукции и изменением чувствительности к гормонам на уровне ткани-мишени. Достаточно широко изучено поведение гормонов на протяжении всей жизни человека. Продукция некоторых гормонов, например кортизола, с возрастом не изменяется (он обеспечивает жизнеспособность организма). Секреция других гормонов, таких как гормон роста и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), при старении драматически падает. Любые болезни, стрессорные ситуации ускоряют процесс снижения их продукции аденогипофизом и надпочечниками. Это приводит к дисбалансу циркулирующих гормонов и тем самым к нарушению регуляции катаболического и анаболического векторов обмена. Изучено поведение циркулирующих надпочечниковых андрогенов в различные периоды жизни: высокая секреция в первые 2 мес после рождения, «выключение» их продукции до начала пубертата, стремительное нарастание уровня в крови к 30 годам, а затем неуклонное его падение с возрастом со скоростью 60 нг/мл/год. Такая возрастная динамика ДГЭА была и во многом остается интригующей биологической загадкой для исследователей. Вторая загадка состоит в том, что мы не можем объяснить, почему ДГЭА и его сульфатная форма (ДГЭА-сульфат, ДГЭАС) продуцируются надпочечниками к 30 годам в таких огромных количествах (до 40 мг/сут), намного превышая продукцию кортизола. На протяжении 50 лет с момента открытия ДГЭА его рассматривали исключительно в качестве предшественника в системе синтеза тестостерона и эстрогенов. И только 15–20 лет тому назад возник настоящий бум вокруг ДГЭА, после того как были опубликованы результаты клинических наблюдений с назначением

физиологических (50 мг/сут) и фармакологических доз (200–400 мг/сут) этого гормона людям после 60 лет с принципиальным улучшением их качества жизни. За эти годы опубликованы тысячи работ, посвященных изучению ДГЭА, результаты которых пока однозначно не ответили на главный вопрос о его биологическом значении. Теперь признана общебиологическая закономерность – ДГЭА вырабатывают надпочечники только представителей отряда приматов, т. е. человека, высших и низших обезьян. Адреналовые железы всех других животных его практически не производят. Вместе с тем определенные структуры мозга человека, обезьян и других животных синтезируют de novo ДГЭА и его предшественники: прегненолон, прегненолон-сульфат, 17-гидроксипрегненолон, которые были обозначены как нейростероиды. Их значение в функции мозга пока полностью не выяснено. Для выяснения возрастной динамики циркулирующего ДГЭА и других стероидов у человека нами проведено изучение его уровня в различные периоды постнатального развития, включая предельный биологический возраст долгожителей горных районов Закавказья – 100 и более лет. Продукция ДГЭА и андростендиона с возрастом неуклонно снижается, достигая минимальных значений к 100 годам. Важно отметить, что уровень общего тестостерона с возрастом существенно не изменяется. Исключение составляют пожилые мужчины, страдающие хроническими заболеваниями. У них продукция тестостерона была резко снижена. Уровень кортизола в крови с возрастом также не изменяется, что приводит к дисбалансу в соотношении кортизол/ДГЭА. Доминирование кортизола способствует супрессии иммунной системы, а также нарастанию деструктивных процессов в гиппокампе. Однозначно показано, что заместительная терапия ДГЭА в физиологических дозах (50 мг/сут) при возрастном или патологическом его дефиците принципиально улучшает качество жизни. ДГЭА обоснованно рассматривается как естественный антагонист кортизола в связи с их разнонаправленным влиянием на иммунную систему и функцию мозга, в частности на гиппокамп. При этом ДГЭА обладает протекторным действием, а кортизол оказывает деструктивное воздействие. Доказательство специфического биологического действия того или иного гормона относится и к ДГЭА. Впервые ДГЭА был выделен из мочи человека в 1934 г. [1]. И только спустя 10 лет, в 1944 г., P.L. Munson et al. [2] изолировали из мочи ДГЭАС. В 1954 г. свободная форма стероида после процедуры сольволиза была выделена из крови человека [3]. Французский исследователь E. E. Baulieu доказал, что ДГЭАС секретируется надпочечниками, и определил его высокую концентрацию в крови общей циркуляции [4, 5].

1

Вплоть до 1990-х годов ДГЭА рассматривался как предшественник в системе синтеза тестостерона и андростендиона у мужчин и эстрогенов – эстрадиола и эстрона у женщин. После его синтеза и обнаружения очень слабого андрогенного и анаболического действия интерес к нему был утрачен. Появление технологии гормонального иммуно­ анализа, радиоиммунологических и иммуноферментных методов открыло принципиально новые возможности определения как низкомолекулярных гормонов, к которым относятся эндогенные стероиды, так и пептидных, гликопротеиновых гормонов и других биологически активных соединений. В нескольких лабо­ раториях, в том числе в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН, были разработаны высокочувствительные методы иммуноанализа ДГЭА и его сульфатной формы, что позволило проводить количественное определение стероида в различных биологических средах человека (кровь, моча, слюна, спинномозговая жидкость). Вскоре была открыта очень важная биологическая закономерность: в надпочечниках ДГЭА образуется только у приматов, включая различные виды низших обезьян. В то же время синтез гормона de novo в различных структурах мозга у последних также имеет место. У грызунов он практически не синтезируется надпочечниками, однако в тканях мозга образуется в значительных количествах. Эти данные, с учетом выявленной позже важной роли ДГЭА и ДГЭАС в нервной ткани, позволили отнести их к нейростероидам. Вторым очень важным моментом было открытие зависимости продукции ДГЭА у человека от возраста. Пик его образования приходится на возраст 25–30 лет. В промежутке от 20 до 90 лет уровень ДГЭА у человека падает на 90 %. Наибольшая скорость снижения регистрируется в возрасте от 50 до 60 лет. Уменьшение продукции гормона ассоциировано с развитием возрастной патологии: сердечно-сосудистых заболеваний, рака, остеопороза, атеросклероза, болезни Альцгеймера, снижением активности иммунной системы и др. Накопление такой информации возродило интерес к ДГЭА. Возможности изучения биохимических и физиологических параметров ДГЭА в организме ограничены исследованиями у человека и экспериментами в ос­ новном на низших обезьянах Старого Света и частично на человекообразных обезьянах [6]. ДГЭА и ДГЭАС синтезируются сетчатой зоной коры надпочечников. Из всех стероидов ДГЭАС циркулирует в периферической крови в наибольшей концентрации (рис. 1). Несмотря на большое количество исследований (только за последние 10 лет – свыше 15 000 публикаций), биологическая роль и специфический механизм действия ДГЭА остаются практически нераскрытыми. Получено множество данных, позволяющих с различ-

1 2

3 4 8

7 6

5

Рис. 1. Средние уровни основных стероидных гормонов в периферической крови у молодых мужчин (по данным лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ Минздрава России): 1 – ДГЭАС (3500 нмоль/л); 2 – кортизол (300 нмоль/л); 3 – ДГЭА (35 нмоль/л); 4 – кортикостерон (30 нмоль/л); 5 – тестостерон (18 нмоль/л); 6 – 17-гидроксипрогестерон (7 нмоль/л); 7 – 17-гидроксипрегненолон (7 нмоль/л); 8 – 11-дезоксикортизол (8 нмоль/л)

ной степенью вероятности предполагать наличие его защитного эффекта при развитии ожирения, онкологических заболеваний, диабета, нарушений процесса адаптации, памяти, иммунной и сердечно-сосудистой систем, депрессии, болезни Альцгеймера и другой патологии, ассоциированной с возрастом. Заместительная терапия ДГЭАС при его возрастном или патологическом дефиците улучшает качество жизни. ДГЭА рассматривается как буферный стероид. В отличие от всех других стероидов, специфические рецепторы к ДГЭА не идентифицированы. Его биологическое действие имеет широкий диапазон и определяется характером нарушения гомеостаза в зависимости от специфики конкретного воздействия на организм. По своему биологическому действию ДГЭА и ДГЭАС рассматриваются как естественные антиглюкокортикоиды. Образование и метаболизм дегидроэпиандростерона Синтез ДГЭА и ДГЭАС происходит в надпочечниках, и только небольшая часть (около 8–10 %) образуется гонадами [7, 8]. Схема биосинтеза стероида приведена на рис. 2. Как и другие стероиды, он образуется из холестерина или de novo из ацетата. Первым продуктом ферментативной реакции является прегненолон (прегненолон-сульфат для сульфатной формы стероида). Последующее гидроксилирование прегненолона в положении С17 обеспечивает образование 17α-ги­ дроксипрегненолона, который и является непосред­ ственным предшественником ДГЭА. Кроме стероидсекретирующих желез, ДГЭА синтезируется de novo и ме­таболизируется в мозге, поэтому его относят к нейростероидам [9]. Нами на модели старых самцов макакрезус с очень низким уровнем ДГЭА было показано стойкое активирующее влияние введения его малых

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

15

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Холестерин

Р450scc

Прегненолон

Р450C17

17α-Гидроксипрегненолон

Р450C17

Дегидроэпиандростерон

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Рис. 2. Схема биосинтеза ДГЭА

16

доз на высшую нервную деятельность с резким повышением двигательной активности и пищевой мотивации [10]. Как уже говорилось выше, ДГЭАС циркулирует в периферической крови в самой высокой концентрации из всего спектра стероидов, включая кортизол. Концентрация ДГЭАС в крови у здоровых мужчин превышает содержание тестостерона в 200–1000 раз, а у женщин его содержание в 5000–25 000 раз больше, чем 17р-эстрадиола. У мужчин в возрасте 25–30 лет его уровень в крови достигает 6–8 мкмоль/л, в дальнейшем продукция стероида падает, и к 80 годам содержание плазменного ДГЭАС не превышает 1,0–1,5 мкмоль/л [11–16]. Наиболее высокая скорость падения концен-

трации ДГЭА и ДГЭАС приходится на возраст от 50 до 60 лет. Метаболический клиренс сульфатной формы стероида достигает 15 л/день, суточная продукция его в «цветущем» репродуктивном возрасте – 25–30 мг. Период полувыведения гормона составляет 8–10 ч, а его свободной формы – не более 30 мин. Содержание ДГЭАС на протяжении суток не претерпевает существенных колебаний. Это можно объяснить замедленным метаболическим клиренсом. В то же время его свободная форма имеет достаточно четкие суточные колебания в молодом возрасте (снижение к 16–17 часам), которые в значительной степени повторяют суточный ритм кортизола [16, 17]. Для ДГЭАС характерны половые различия: у женщин его концентрация на 15–20 % ниже, чем у мужчин, паритетных по возрасту. Вместе с тем возрастное падение продукции ДГЭАС у женщин имеет такую же закономерность, как и у мужчин. По некоторым данным [18], у молодых женщин уровень ДГЭА выше, чем у мужчин аналогичного возраста. После 50 лет половые различия в его плазменной концентрации исчезают. В то же время для ДГЭАС половые различия в молодом возрасте отсутствуют, а после 50 лет его уровень у женщин значительно ниже, чем у мужчин. Вне зависимости от пола для ДГЭАС характерны выраженные индивидуальные колебания. Некоторые авторы объясняют это генетическими факторами [12]. Мы полагаем, что это может быть также связано со стрессорными ситуациями, обусловленными острыми и хроническими заболеваниями, которые могут, соответственно, активировать и ингибировать продукцию стероида. ДГЭАС, в отличие от свободной формы, имеет высокую аффинность к альбумину, и эта связь прочная. В отличие от глюкокортикоидов, тестостерона и эстрадиола, ДГЭА не имеет своего специфического транспортного белка, а связывается на 90 % альбумином, и только небольшая часть циркулирующего ДГЭА связывается глобулином. Получены доказательства того, что биологической активностью обладает как свободная форма ДГЭА, так и связанная с альбумином. Необходимо особо отметить, что такая же закономерность установлена и для тестостерона [19]. В отличие от сульфатной формы, свободный ДГЭА циркулирует в крови в значительно меньшей концентрации, в пределах 14–50 нмоль/л. Возрастная динамика свободного ДГЭА такая же, как и у ДГЭАС. К 80 годам его уровень не превышает 5 нмоль/л. Метаболический клиренс свободной формы составляет 1700 л/день. В молодом возрасте продукция гормона колеблется от 2 до 7 мг/сут, а период полураспада не превышает 8–30 мин. Нами проведены исследования по изучению динамики содержания надпочечниковых андрогенов – андростендиона и ДГЭА у мужчин различных возрастных групп, проживающих на Кавказе, включая группу дол-

1

450 –

10 –

360 –

8–

270 – 180 –

Кортизол 11-Дезоксикортизол

90 – 0–

22–35

36–60

10 –

61–74 75–90 Возраст, годы

6– 4– 2– 0– 22–35

36–60

61–74 75–90 Возраст, годы

91–112

6– 4– 2–

22–35

36–60

61–74 75–90 Возраст, годы

25 –

Прогестерон 17α-Гидроксипрогестерон

8–

Прегненолон 17α-Гидроксипрегненолон

0–

91–112

Концентрация, нмоль/л

Концентрация, нмоль/л

прегненолона (β-коэффициент = –0,78; р = 0,000), 17α-гидроксипрогестерона (β-коэффициент = –0,74; р = 0,000). Возрастное снижение уровня андрогенов и предшественников отражает тенденцию к общему угасанию функциональной активности надпочечных желез. Вместе с тем содержание жизненно важного адаптивного гормона кортизола, его предшественника 11-дезоксикортизола, а также тестикулярного гормона тестостерона поддерживается на постоянном уровне у всех возрастных групп, включая долгожителей (рис. 3, 4). Как уже отмечалось, ДГЭА и ДГЭАС – взаимно превращающиеся стероиды. В этом принимают участие сульфатаза, которая присутствует в самых различных тканях, и сульфотрансфераза, представленная в стероид-секретирующих железах, в печени и в меньшей степени в мышцах и мозге. В исследованиях с инфузией меченого ДГЭАС было показано, что 50–70 % циркулирующего в крови ДГЭА образуется из сульфатной формы [21]. По данным

Концентрация, нмоль/л

Концентрация, нмоль/л

гожителей (по классификации Всемирной организации здравоохранения) 90–112 лет [20]. В исследуемую когорту вошли только клинически здоровые мужчины. Медиана содержания ДГЭА прогрессивно снижалась с 17 нмоль/л у мужчин 20–35 лет до 4 нмоль/л у долгожителей. Показано, что количественная зависимость содержания ДГЭА от возраста у клинически здоровых мужчин (β-коэффициент = –0,80; р = 0,000) подчиняется уравнению линейной регрессии: ДГЭА = 23,23 – 0,1947 × возраст мужчины. Наиболее заметное снижение уровня андростендиона наблюдается в период 20–75 лет, в среднем на 55 %. В дальнейшем содержание гормона стабилизируется на уровне 8–10 нмоль/л, и у долгожителей составляет 10,6 нмоль/л по сравнению с 19 нмоль/л у молодых мужчин. Наряду с андрогенами, с возрастом прогрессивно снижается уровень предшественников: прегненолона (β-коэффициент = –0,58; р = 0,000), прогестерона (β-коэффициент = –0,27; р = 0,003), 17α-гидрокси­

91–112

Δ’-Андростендион Дегидроэпиандростерон

20 –

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

15 – 10 – 5– 0–

22–35

Рис. 3. Содержание гормонов у мужчин различных возрастных групп, включая долгожителей

36–60

61–74 75–90 Возраст, годы

91–112

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

17

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

Рис. 4. Индивидуальная возрастная динамика ДГЭА у мужчин в возрастном диапазоне 23–112 лет

ной железе, накапливается в больших количествах, обеспечивая пролиферативные процессы. Только для отряда приматов характерна такая высокая продукция ДГЭА и способность периферических тканей конвертировать их в более активные андрогены и эстрогены. С возрастом процесс периферической трансформации ДГЭА замедляется, что может быть причиной формирования таких состояний, как ожирение и инсулиновая резистентность. В 1988 г.

F. Labrie ввел понятие интракринологии – раздела эндокринологии, в котором рассматриваются пути и механизмы образования андрогенов и эстрогенов из ДГЭА внутри клеток периферических тканей. В последнее время во многом выяснены некоторые генетические аспекты этого процесса. Найдены гены, контролирующие активность конкретных внутриклеточных специфических ферментов, ответственных за образование того или иного стероида.

других авторов [22], только 15–30 % ДГЭАС трансформируется в свободную форму. Последние авторы приводят данные о суточной продукции ДГЭА порядка 12 мг. Образование сульфатной формы из свободной не превышает 6–8 % [21, 22]. Учитывая тот факт, что лишь малое количество ДГЭАС образуется из свободной формы, трудно понять, каким образом после еже­ дневного приема per os 50 мг ДГЭА плазменная концентрация сохраняется уравновешенной и составляет 5–10 мкмоль/л ДГЭАС и только 20 нмоль/л свободной формы. Как уже говорилось выше, ДГЭА является предшественником половых стероидов, в частности тестостерона и эстрона. У молодых женщин превращение ДГЭА в эстрон достигает 0,16 % [23], а у женщин в постменопаузальном периоде увеличивается до 0,58 %. Если считать суточную продукцию ДГЭА у них равной 3 мг, то синтез эстрона в организме достигает порядка 20 мкг/сут. Что касается величины трансформации ДГЭА в тестостерон у женщин, то она достигает 0,87 %, а у мужчин – 0,62 % [24]. Наряду с вышеназванными путями трансформации 5–7 % ДГЭА как у мужчин, так и у женщин превращается в Δ5-андростендиол. Образование данного стероида имеет биологическое значение, так как он связывается с эстрогеновыми рецепторами. Доказана его эстрогенная активность [25]. Необходимо подчеркнуть, что все приведенные данные о величине трансформации ДГЭА основаны на значениях циркуляторных уровней гормонов, тогда как более значимое их количество образуется и накапливается в различных тканях, прежде всего в тканяхмишенях и в жировой ткани. Хорошей иллюстрацией является образование 5α-дигидротестостерона (5α-ДГТ), который циркулирует в крови в очень низкой концентрации, а в тканях-мишенях, например в предстатель-

Внутриклеточный метаболизм дегидроэпиандростерона в тканях органов-мишеней Важным этапом в изучении биохимии надпочечниковых андрогенов явились работы, в которых была доказана способность надпочечников человека и отдельных видов обезьян секретировать ДГЭА и андростендион. В связи с этим всегда возникал ключевой вопрос: зачем в организме приматов синтезируется ДГЭА в огромном количестве? Еще более интригующим моментом является динамика изменения уровня ДГЭА в крови в различные периоды жизни человека: он очень низкий до начала пубертата, заметно повышается с 6–8 лет и постепенно нарастает по мере полового созревания с выходом на максимальную продукцию к 30 годам, а затем постепенно снижается со средней скоростью 60 нг/год. К 75 годам содержание ДГЭА не превышает 20–25 % от уровня максимальной продукции. Целенаправленными исследованиями группы проф.

F. Labrie [26] была доказана определяющая роль ДГЭА как источника (предшественника) образования биологически активных половых стероидов – тестосте­ рона, эстрадиола и эстрона в периферических тканях. В 1988 г. он предложил ввести понятие «интракринология» с принципом интракринной регуляции наряду с существующими эндокринным, паракринным и аутокринным механизмами гуморальной регуляции. При интракринной регуляции ДГЭА, образующийся в надпочечниках, попадая в кровь общей циркуляции, достигает периферических тканей, где внутри самих клеток с помощью соответствующих ферментных систем происходит его трансформация в биологически активные стероидные гормоны эстрадиол и/или тестостерон, которые, не покидая клетки, осуществляют присущее им биологическое действие. Иными словами, они не проникают во внеклеточное пространство и общий кровоток.

ДГЭА, нмоль/л

с т а т ь и О б з о р н ы е 18

28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

1

2015

r = –0,8003; p = 0,0000

0

20

40

60 80 Возраст, годы

100

120

1

В дальнейшем методами молекулярной биологии и генетики были найдены гены, кодирующие функцию ферментных систем, ответственных за трансформацию ДГЭА в андрогены и/или эстрогены в периферических тканях [27–34]. Поэтому, естественно, количество об­ разующихся половых стероидов в тканях-мишенях бу­ дет определяться уровнем активности соответствующих ферментативных систем в клетках тканей-мишеней. По современным представлениям, снижение с возрастом продукции ДГЭА и особенно ДГЭАС сопровождается существенным уменьшением внутриклеточного образования андрогенов и эстрогенов в периферических тканях-мишенях. В ряде работ показано наличие прямой корреляции низкого уровня ДГЭА с дисгормональным раком предстательной железы [35] и молочной железы [36], а в экспериментах на животных выявлен протекторный эффект ДГЭА на развитие опухолевого процесса [37–39]. В отличие от кортизола, ДГЭА оказывает активирующее действие на иммунную систему, что было обнаружено у женщин, получавших его в постменопаузальный период [40]. Прием ДГЭА в пожилом возрасте приводит к улучшению качества жизни как у мужчин, так и у женщин, что было зарегистрировано в целом ряде исследований [41, 42]. Внутриклеточное образование половых стероидов из ДГЭА имеет важное биологическое значение как автономный источник их продукции, независимый от половых желез. У мелких лабораторных животных, над­ почечники которых не вырабатывают ДГЭА, кастрация сопровождается полным отсутствием в крови половых стероидов. В то же время у человека при фармакологической или хирургической кастрации уровень андрогенов или эстрогенов снижается, но локальное внутриклеточное их производство в тканях позволяет в определенной степени компенсировать функции половых стероидов. По данным ряда авторов, до 35 % активных андрогенов у мужчин образуется внутри­ клеточно в периферических тканях из ДГЭА и андростендиона надпочечников. У женщин процент образования эстрогенов еще выше – 75 % до менопаузы и 100 % после менопаузы [43]. Степень такой компенсации индивидуальна и определяется механизмами, изложенными выше. К ним можно добавить и такой механизм, как гормон-рецепторное взаимодействие. Наиболее наглядная клиническая ситуация – состояние менопаузы у женщин, которая протекает с индивидуальной вариабельностью. А она, в свою очередь, определяется величиной насыщенности организма женщин эстрогенами. Основными ферментативными системами, обеспечивающими внутриклеточное образование 17р-эстрадиола, являются: 3β-гидроксистероиддегидро­ геназа/Δ5-Δ4-изомераза, 17р-гидроксистероиддегидро­ геназа, 5α-редуктаза и ароматаза. Если учесть то обстоятельство, что примерно в 40 % случаев рак молочной

железы, предстательной железы, яичников и шейки матки является гормонозависимым, то становятся понятными усилия многих групп ученых по поиску фармакологических препаратов, с помощью которых можно было бы контролировать активность этих ключевых ферментов, включая и внутриклеточный уровень. К этой группе препаратов относятся антиэстрогены и антиандрогены [44, 45]. Необходимо также отметить важное биологическое значение баланса в соотношении эстрадиол/эстрон, который поддерживается ферментативной системой 17р-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа. Эти гормоны играют важную роль в функции клеток и их пролиферации. А ген, кодирующий функцию 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, экспрессируется в стероидсекретирующей и периферических тканях [46]. Рентгеноструктурный анализ позволил определить структуру данного фермента, а позже был выделен в кристаллическом виде комплекс 17ргидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа с эстрадиолом, что открывает возможность целенаправленного синтеза препаратов, ингибирующих активность фермента, и имеет большое значение для эндокринологии и терапии гормонозависимого рака. Сотрудниками проф. F. Labrie [26, 47] было выполнено большое исследование по анализу метаболизма стероидов С19 (включая ДГЭА и ДГЭАС) и С21 у мужчин и женщин в зависимости от их возраста. Ими был выбран возраст 20–30 лет (максимальная продукция надпочечниковых андрогенов) и 70–80 лет, когда продукция ДГЭА резко падает. Содержание ДГЭА, ДГЭАС, андрост-5-ен-3β,17βдиола, андрост-5-ен-3β,17β-диол-сульфата, эфиров жирных кислот андростендиона драматически падает с возрастом. Однако особо необходимо подчеркнуть наиболее интенсивное снижение ДГЭА (до 74 %), которое происходит к 50–60 годам. По мнению авторов, конъюгированные метаболиты 5α-ДГТ, включая андро­ стерон-глюкуронид, андростан-3α,17βр-диол-глюкуронид, андростан-3β,17β-диол-глюкуронид и андростеронсульфат, являются основными стероидами, которые отражают общий пул андрогенов как у мужчин, так и у женщин. Уровни тестостерона и 5α-ДГТ в плазме крови могут быть использованы в качестве основных маркеров оценки их продукции семенниками у мужчин и овариальной секреции у женщин. Плазменное содержание всех вышеперечисленных метаболитов уменьшается на 41–73 % в возрастном интервале между 20–30 и 70–80 годами как у мужчин, так и у женщин, т. е. общий пул всех андрогенов снижается с возрастом. У женщин продукция всех андрогенов составляет не бо­ лее 66 % от их образования в мужском организме. При этом у женщин доминирует интракринный путь образования тестостерона и 5α-ДГТ из ДГЭА, тогда как у мужчин в возрасте 50–60 лет 50 % андрогенов образуется клетками Лейдига, а 50 % – интракринным

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

19

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

20

1

2015

путем. Необходимо особо отметить, что в начальный период постменопаузы концентрация тестостерона в крови относительно нормальная [48–50], что, очевидно, объясняется тем, что яичник в этот период продолжает продуцировать достаточное количество андростендиона в результате повышенной секреции гонадотропинов аденогипофиза при менопаузе. А андростендион является одним из предшественников в синтезе тестостерона. Изложенные результаты работы F. Labrie et al. свидетельствуют о том, что повышение внутриклеточного образования тестостерона и 5α-ДГТ не отражается на их показателях в крови, но их конъюгированные метаболиты, перечисленные выше, являются оптимальными маркерами для оценки уровня андрогенов и их биологического действия у человека. В экспериментах на животных была показана более высокая биодоступность ДГЭА при трансдермальном применении по сравнению с его приемом per os, так как в этом случае не происходит быстрая инактивация стероида в печени при его первом пассаже [51]. Основываясь на этих данных, группа проф. F. Labrie провела клиническое исследование, в ходе которого мужчинам и женщинам в постменопаузе в возрасте 60–70 лет ежедневно в течение 2 нед наносили на область живота раствор 2 г ДГЭА в 10 мл смеси спирта и пропиленгликоля (1:1). Это сопровождалось увеличением на 175 % уровня ДГЭА в крови, на 90 % – его сульфатной формы, на 200 % – сложных эфиров ДГЭА с жирными кислотами и на 80 % – андростендиона. Их содержание возвращалось к исходному уровню через 1 нед после прекращения экзогенного введения ДГЭА. Необходимо особо отметить отсутствие изменений концентрации циркулирующих тестостерона и 5α-ДГТ. Параллельно с нарастанием уровня ДГЭА и его конъюгированных форм происходит и повышение концентрации вышеназванных метаболитов 5α-ДГТ на 50–75 %. Однако свободные эстрон и эстрадиол практически не изменялись, а их сульфатные формы увеличивались на 20 %. Содержание циркулирующих С21-стероидов (кортизола и альдостерона) не изменялось [52]. В отличие от мужчин, введение ДГЭА женщинам сопровождалось более выраженным увеличением циркулирующих метаболитов 5α-ДГТ: андростерон-глюкуронида – на 125 %, 3α-диол-глюкуронида – на 140 % и 3β-диол-глюкуронида – на 120 % [53]. Авторы исследования пришли к выводу о низкой информативности определения эстрадиола, эстрона, тестостерона и 5α-ДГТ для оценки эстрогенного статуса у женщин и андрогенного у мужчин и женщин. По мнению авторов, только метаболиты 5α-ДГТ являются надежными маркерами андрогенной достаточности, так как они прямо отражают интракринную продукцию 5α-ДГТ из ДГЭА и ДГЭАС. Такой механизм локального образования биологически активных стероидов позволяет избежать нежелательных побочных эффектов андрогенов в дру-

гих тканях организма, например уменьшить эффект маскулинизации. Иными словами, определения только биологически активных стероидов гонад недостаточно для адекватной оценки обеспеченности организма андрогенами или эстрогенами. Трансформация ДГЭА внутри клеток в тканях-мишенях в активные стероиды имеет принципиальное значение для понимания их роли в пролиферативных процессах в таких органах, как молочные железы и предстательная железа. Например, в условиях кастрации содержание в крови тестостерона у мужчин снижается на 95 %, однако в этом случае уровень его метаболита 5α-ДГТ, который образуется в простате и является для нее активным гормоном, снижается менее драматично. Его концентрация в ткани железы сохраняется и достигает 40 % от исходного уровня, что достаточно для обеспечения пролиферативного процесса. Активные метаболиты 5α-ДГТ также снижаются, но не более чем на 50–70 %. Наряду с трансформацией тестостерона в 5α-ДГТ, существенную роль в формировании его пула в простате играет локальное превращение ДГЭА и ДГЭАС в 5α-ДГТ. Знание возможных путей метаболизма стероидов позволило разработать современную тактику лечения больных раком предстательной железы. В настоящее время при раке предстательной железы с метастазами применяется комбинированный подход, проводится хирургическая или фармакологическая (аналоги гонадолиберина) кастрация, а затем назначаются нестероидные препараты антиандрогены (например флутамид), которые блокируют рецепторы к 5α-ДГТ и «выключают» их биологическое действие [26, 53–55]. Такой подход обеспечивает определенный прогресс в терапии рака предстательной железы. Более подробно это изложено в нашей книге [56]. Биологическая доступность дегидроэпиандростерона Впервые характеристика биодоступного ДГЭА была продемонстрирована в 1982 г. Стероид вводили в дозе 25 мг/сут ежедневно в течение года пациенту 19 лет с первичным гипогонадизмом [57]. При этом не было зафиксировано влияния ДГЭА на развитие пубертата, однако его концентрация в крови в виде сульфатной формы существенно увеличивалась, параллельно возрос и уровень тестостерона в крови. Тем самым впервые была зафиксирована возможность трансформации ДГЭА в биологически активный андроген – тесто­ стерон. При приеме ДГЭА в течение месяца в дозе 1600 мг/сут у здоровых молодых мужчин отмечено повышение концентрации ДГЭА в крови в 3,5 раза, андростендиона – в 2 раза, в то же время уровни свободного тестостерона, эстрадиола и эстрона не претерпевали изменений [58]. В большинстве исследований применяется доза ДГЭА 50 мг/сут, исходя из его суточной продукции

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

(ДГЭА + ДГЭАС). Эта доза признана оптимальной [59]. Биодоступность ДГЭА зависит от способа введения. Так, при вагинальном введении основное количество ДГЭА циркулирует в неизмененном виде, а при пероральном – в виде его метаболитов [60]. В другой работе женщины в постменопаузальный период принимали перорально микронизированный ДГЭА в дозе 50 мг/сут ежедневно в течение 3 нед [61]. Авторы зафиксировали повышение уровня циркулирующего ДГЭАС и тестостерона за пределы верхней границы нормы. В последующем исследовании с дозой 25 мг/сут per os при приеме в течение 6 мес не было зафиксировано повышения уровня ДГЭА и ДГЭАС и не отмече-

но различий с группой плацебо [62]. На основании этого высказано предположение о более высокой биодоступности ДГЭА при пероральном введении в дозе 50 мг/сут. Трансдермальное применение ДГЭА в виде 20 % крема обеспечивает эффективную биодоступность стероида [43, 63]. Эти результаты вселяют надежду на создание лекарственной формы ДГЭА, позволяющей вводить его трансдермально или сублингвально и избежать быстрой инактивации стероида при его назначении per os. Трансдермальный способ введения тестостерона и эстрадиола в настоящее время успешно применяется в зарубежной клинической практике.

10. Goncharov N. P., Katsiya G. V., Dzhokua A. A. et al. Effect of neurosteroid dehydroepiandrosterone on the higher nervous activity of old non-human primates.

Hum Physiol 2014;40(2):149–55.

11. Belanger A., Candas B., Dupont A. et al.

Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40to 80-year-old men. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(4):1086–90.

12. Rotter J. I., Wong F. L., Lifrak E. T., Parker L. N. A genetic component to the variation of dehydroepiandrosterone sulfate.

Metabolism 1985;34(8):731–6.

13. Birkenhager-Gillesse E. G., Derksen J., Lagaay A. M. Dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) in the oldest old, aged 85 and over. Ann NY Acad Sci 1994;719:543–52.

14. Field A. E., Colditz G. A., Willett W. C. et al. The relation of smoking, age, relative weight, and dietary intake to serum adrenal steroids, sex hormones, and sex hormonebinding globulin in middle-aged men. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(5):1310–6.

15. Thomas G., Frenoy N., Legrain S. et al.

Serum dehydroepiandrosterone sulfate levels as an individual marker. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(5):1273–6.

16. Rosenfeld R. S., Rosenberg B. J., Fukushima D. K., Hellman L. 24-Hour secretary pattern of dehydroisoandrosterone and dehydroisoandrosterone sulfate. J Clin Endocrinol Metab 1975;40(5):850–5.

17. Гончаров Н. П., Колесникова. Г. С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М.: АдамантЪ, 2002. С. 62–75.

[Goncharov N. P., Kolesnikova G. S. Corticos teroids: metabolism, mechanisms of action, and clinical application. Moscow: Adamant, 2002. Pp. 62–75. (In Russ.)].

18. Zumoff B., Rosenfeld R. S., Strain G. W. et al. Sex differences in the twenty-four-hour mean plasma concentrations of

dehydroisoandrosterone (DHA) and dehydroisoandrosterone sulfate (DHAS) and the DHA to DHAS ratio in normal adults.

J Clin Endocrinol Metab 1980;51(2):330–3.

19. Watanabe S., Tani T., Watanabe S., Seno M. Effects of free fatty acids on the binding of steroid hormones to bovine serum albumin. Lipids 1990;25(10):633–8.

20. Goncharov N. P., Katzya G. V. Adrenal and gonadal steroid levels in long-living males from highland regions of the Southwestern Caucasian Mountains. Aging Male 1998;1:200–5.

21. Bird C.E., Masters V., Clark A.F. Dehydro­ epiandrosterone sulfate: kinetics of metabolism in normal young men and women. Clin Invest Med 1984;7(2):119–22.

22. Haning R. V. Jr, Chabot M., Flood C. A. et al. Metabolic clearance rate (MCR) of dehydroepiandrosterone sulfate (DS), its metabolism to dehydroepiandrosterone, androstenedione, testosterone, and dihydrotestosterone, and the effect of increased plasma DS concentration on DS MCR in normal women. J Clin Endocrinol Metab 1989;69(5):1047–52.

23. MacDonald P.C. et al. Plasma precursors of estrogen. III. Conversion of plasma dehydroisoandrosterone to estrogen in young nonpregnant women. Gynecol Invest 1976; 7(3):165–75.

24. Horton R., Tait J. F. In vivo conversion of dehydroisoandrosterone to plasma androstenedione and testosterone in man.

J Clin Endocrinol Metab 1967;27(1):79–88.

25. Poortman J. et al. Interaction of delta-5androstene-3beta, 17beta-diol with estradiol and dihydrotestosterone receptors in human myometrial and mammary cancer tissue.

J Clin Endocrinol Metab 1975;40(3):373–9.

26. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al.

New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen. Clin Invest Med 1982;5(4):267–75.

О б з о р н ы е

1. Butenandt A., Dannenbaum H. Isolierung eines neuen physiologisch unwirksamen sterinderivats aus mannerharn, seine verknupfung mit dehydroandrosteron und androsteron. Z Physiol Chem 1934;229:192–5.

2. Munson P. L., Gallagher T. F., Koch F. C. Isolation of dehydro­ isoandrosterone sulfate from normal male urine. J Biol Chem 1944;152(1):67–77.

3. Migeon C. J., Plager J. E. Identification and isolation of dehydroisoandrosterone sulfate from peripheral human plasma. J Biol Chem 1954;209(2):767–72.

4. Baulieu E. E. Three sulfate esters of 17-ketosteroids in the plasma of human subjects after administration of ACTH. J Clin Endocrinol Metab 1960;20:900–4.

5. Baulieu E. E., Corpechot C., Dray F. et al.

An adrenal secreted “androgen”: dehydroisoandrosterone sulfate. Its metabolism and a tentative generalization on the metabolism of other steroid conjugates in man. Recent Prog Horm Res 1965;21:411–500.

6. Гончаров Н. П. Функция коры надпочечников у низших обезьян в норме и при некоторых патологических состояниях. Дис. ... д-ра мед. наук. Сухуми, 1971. [Goncharov N. P. Function of the adrenal cortex of monkeys in normal and pathological conditions. Thesis … of doctor of medical scienses. Sukhumi, 1971. (In Russ.)].

7. Leinonen P., Ruokonen A., Kontturi M., Vihko R. Effects of estrogen treatment on human testicular unconjugated steroid and steroid sulfate production in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1981;53(3):569–73.

8. McKenna T.J., DiPietro D.L., Brown R. D. et al. Plasma 17-OHpregnenolone in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1974;39(5):833–41.

9. Baulieu E. E., Robel P. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate as neuroactive neurosteroids. J Endocrinol 1996;150(Suppl):S221–39.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

21

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

22

27. Khalil M. W., Strutt B., Vachon D., Killinger D. W. Effect of dexamethasone and cytochrome P450 inhibitors on the formation of 7alpha-hydroxydehydroepiandrosterone by human adipose stromal cells. J Steroid Biochem Mol Biol 1994;48(5–6):545–52.

28. Luu-The V., Dufort I., Paquet N. et al.

Structural characterization and expression of the human dehydroepiandrosterone sulfotrans­ ferase gene. DNA Cell Biol 1995;14(6):511–8.

29. Rheaume E., Simard J., Morel Y. et al.

Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 betahydroxysteroid dehydrogenase gene. Nat Genet 1992;1(4):239–45.

30. Labrie F., Sugimoto Y., Luu-The V. et al.

Structure of human type II 5 alpha-reductase gene. Endocrinology 1992;131(3):1571–3.

31. Labrie F., Simard J., Luu-The V. et al.

Structure and tissue-specific expression of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/ 5-ene-4-ene isomerase genes in human and rat classical and peripheral steroidogenic tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;41(3–8):421–35.

32. Luu-The V., Zhang Y., Poirier D., Labrie F. Characteristics of human types 1, 2 and 3 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activities: oxidation/reduction and inhibition.

J Steroid Biochem Mol Biol 1995;55(5– 6):581–7.

33. Labrie Y., Durocher F., Lachance Y. et al.

The human type II 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene encodes two alternatively spliced mRNA species. DNA Cell Biol 1995;14(10):849–61.

34. Labrie F., Simard J., Luu-The V. The 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase/ isomerase gene family: lessions from type II 3beta-HSD congenital deficiency. In: V. Hansson, F. O. Levy, K. Tasken (eds.).

Signal transduction in testicular cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop.

Berlin, Heidelberg, New York: SpringerVerlag, 1996. Pp. 185–218.

35. Stahl F., Schnorr D., Pilz C., Dörner G. Dehydroepiandrosterone (DHEA) levels in patients with prostatic cancer, heart diseases and under surgery stress. Exp Clin Endocrinol 1992;99(2):68–70.

36. Zumoff B., Levin J., Rosenfeld R. S. et al.

Abnormal 24-hr mean plasma concentrations of dehydroisoandrosterone and dehydroisoandrosterone sulfate in women with primary operable breast cancer. Cancer Res 1981;41(9 Pt 1):3360–3.

37. Schwartz A. G., Pashko L., Whitcomb J. M. Inhibition of tumor development by dehydroepiandrosterone and related steroids. Toxicol Pathol 1986;14(3):357–62.

38. Gordon G. B., Shantz L. M., Talalay P. Modulation of growth, differentiation and carcinogenesis by dehydroepiandrosterone. Adv Enzyme Regul 1987;26:355–82.

1

2015

39. Li S., Yan X., Belanger A., Labrie F. Prevention by dehydroepiandrosterone of the development of mammary carcinoma induced by 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) in the rat. Breast Cancer Res Treat 1994;29(2):203–17.

40. Casson P. R., Andersen R. N., Herrod H. G. et al. Oral dehydroepiandrosterone in physiologic doses modulates immune function in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1993;169(6):1536–9.

41. Morales A. J., Nolan J. J., Nelson J. C., Yen S. S. Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(6):1360–7.

42. Diamond P., Cusan L., Gomez J. L. et al.

Metabolic effects of 12-month percutaneous dehydroepiandrosterone replacement therapy in postmenopausal women. J Endocrinol 1996;150(Suppl):S43–50.

43. Bolander F. F. Molecular endocrinology.

San Diego, London: Academic Press, 1996.

Pp. 1–23.

44. Labrie C., Martel C., Dufour J. M. et al.

Novel compounds inhibit estrogen formation and action. Cancer Res 1992;52(3):610–5.

45. Luo S., Sourla A., Labrie C. et al.

Effect of twenty-four-week treatment with the antiestrogen EM-800 on estrogensensitive parameters in intact and ovariectomized mice. Endocrinology 1998;139(5):2645–56.

46. Luu-The V., Labrie C., Simard J. et al.

Structure of two in tandem human 17 betahydroxysteroid dehydrogenase genes. Mol Endocrinol 1990;4(2):268–75.

47. Labrie F., Bélanger A., Simard J. et al.

DHEA and peripheral androgen and estrogen formation: intracinology. Ann NY Acad Sci 1995;774:16–28.

48. Studd J. W. et al. Plasma hormone profiles after the menopause and bilateral oophorectomy. Postgrad Med J 1978;54 Suppl 2:25–30.

49. Longcope C., Hui S. L., Johnston C. C. Jr. Free estradiol, free testosterone, and sex hormone-binding globulin in perimenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1987;64(3):513–8.

50. Steinberg K. K., Freni-Titulaer L. W., DePuey E.G. et al. Sex steroids and bone density in premenopausal and perimenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1989;69(3):533–9.

51. Labrie C., Flamand M., Bélanger A., Labrie F. High bioavailability of dehydroepiandrosterone administered percutaneously in the rat. J Endocrinol 1996;150(Suppl):S107–18.

52. Labrie F., Bélanger A., Cusan L., Candas B. Physiological changes in dehydroepiandrosterone are not reflected by serum levels of active androgens and estrogens but of their metabolites:

intracrinology. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(8):2403–9.

53. Huggins C., Hodges C. V. Studies on prostatic cancer. I. Effect of castration, estrogen and androgen injections on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941;1(4):293–7.

54. Гончаров Н. П. Антиандрогены и их применение при раке предстательной железы. Андрология и генитальная хирургия 2002;(2):40–9.

[Goncharov N. P. Antiandrogens and their use with prostate cancer. Andrologiya , i genital naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2002; (2):40–9. (In Russ.)].

55. Neri R., Florance K., Koziol P., Van Cleave S. A biological profile of a nonste­ roidal antiandrogen, SCH 13521 , , (4 –nitro-3 trifluoromethylisobutyranilide).

Endocrinology 1972;91(2):427–37.

56. Гончаров Н. П., Кация Г. В. Гормон здоровья и долголетия. М.: АдамантЪ, 2012. 159 с. [Goncharov N. P., Katsiya G. V. Hormone of health and longevity. Moscow: Adamant, 2012. 159 p.

(In Russ.)].

57. Cohen H. N., Hay I. D., Beastall G. H., Thomson J. A. Failure of adrenal androgen to induce puberty in familial cytomegalic adrenocortical hypoplasia. Lancet 1982;2(8313):1471–2.

58. Nestler J. E., Barlascini C. O., Clore J. N., Blackard W. G. Dehydroepiandrosterone reduces serum low density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1988;66(1):57–61.

59. Buster J. E., Casson P. R., Straughn A. B. et al. Postmenopausal steroid replacement with micronized dehydroepiandrosterone: preliminary oral bioavailability and dose proportionally studies. Am J Obstet Gynecol 1992;166(4):1163–8.

60. Casson P. R., Straughn A. B., Umstot E. S. et al. Delivery of dehydroepiandrosterone to premenopausal women: effects of micronization and nonoral administration.

Am J Obstet Gynecol 1996;174(2):649–53.

61. Casson P. R., Faquin L. C., Stentz F. B. et al. Replacement of dehydroepiandrosterone enhances ­T-lymphocyte insulin binding in postmenopausal women. Fertil Steril 1995;63(5):1027–31.

62. Casson P. R., Santoro N., ­Elkind-Hirsch K. et al. Postmenopausal dehydroepiandrosterone administration increases free insulin-like growth factor-I and decreases high-density lipoprotein: a sixmonth trial. Fertil Steril 1998;70(1):107–10.

63. Labrie F., Diamond P., Cusan L. et al.

Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(10):3498–505.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Роль эстрогенов в мужском организме. Часть 2. Частная клиническая эндокринология и патофизиология эстрогенов у мужчин И. А. Тюзиков1, С. Ю. Калинченко1, 2, Л. О. Ворслов1, 2, Ю. А. Тишова1, 2 ООО «Клиника профессора Калинченко»; Россия, 123242, Москва, ул. Зоологическая, 2; кафедра эндокринологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО РУДН; Россия, 123242, Москва, ул. Зоологическая, 2 1

2

Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru Эстрогены традиционно рассматриваются в основном как ключевые половые гормоны, выполняющие важнейшие функции в женском организме, однако их роль в мужском организме оказывается не менее значимой, хотя и остается недостаточно изученной. Тем не менее глубокое понимание мужской физиологии и эндокринологии, необходимое для решения практических задач патогенетической терапии гендерных заболеваний у мужчин, сегодня невозможно как без учета ключевой роли тестостерона, так и без переосмысления роли эстрогенов, до 80 % которых в организме мужчины образуются в результате ароматизации из тестостерона. Таким образом, нарушения синтеза и метаболизма тестостерона у мужчин закономерно приводят к нарушениям синтеза и метаболизма эстрогенов. Это приводит к мысли о том, что без эстрогенов тестостерон не может оказывать весь спектр необходимых мужскому организму физиологических эффектов. Во второй части литературного обзора освещаются именно вопросы частной эндокринологии и патофизиологии эстрогенов у мужчин, которые доказывают данное утверждение. Наиболее важные системы, в регуляции которых роль эстрогенов является первостепенной, представлены у обоих полов центральной нервной и костной системами, и в обзоре подробно освещены возможные патофизиологические механизмы этих эффектов эстрогенов у мужчин. Кроме того, рассмотрены вопросы влияния эстрогенов на состояние грудных желез у мужчин (гинекомастия), а также показано тесное взаимодействие эстрогенов и андрогенов в обеспечении мужской репродуктивной функции и деятельности сердечно-сосудистой системы. Сегодня известно, что патогенез такого распространенного заболевания у мужчин, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), тесно связан с патофизиологией как андрогенов, так и эстрогенов, поэтому в обзоре детально рассмотрены механизмы участия эстрогенов в процессах простатической пролиферации, лежащей в основе ДГПЖ. Актуальной проблемой мужского здоровья остается рак предстательной железы, который имеет гормональную природу, поэтому в обзоре представлены современные доступные данные о гормональных механизмах этого заболевания с участием эстрогенов. На основании проведенного анализа литературных данных сделан вывод о том, что эстрогены крайне необходимы для мужского организма, поскольку только в «метаболической связке» с ними тестостерон может эффективно выполнять свои физиологические функции. Ключевые слова: эстрогены, тестостерон, взаимодействие, мужчина, эндокринология, физиология, патофизиология, центральная нервная система, репродуктивная система, половая система, гинекомастия, костная система, сердечно-сосудистая система, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, рак предстательной железы

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-23-30

Clinic of Professor Kalinchenko; 2 Zoologicheskaya St., Moscow, 123242, Russia; , Department of Endocrinology, Postgraduated Medical Faculty, Peoples Friendship University of Russia; 2 Zoologicheskaya St., Moscow, 123242, Russia

2

Until now, estrogens are traditionally considered primarily as key hormones that perform critical functions in females, however, their role in males is not less important, although it remains understudied. However, a deep understanding of male physiology and endocrinology, it is , imperative to solve practical problems of gender pathogenetic therapy of men s diseases, is impossible today without taking into account the key role of testosterone in males, and without rethinking the role of estrogens, 80 % of which in males formed as a result of testosterone aromatisation. Thus, the violation of the synthesis and metabolism of testosterone in men naturally lead to disorder of the synthesis and metabolism of estrogen, which allows to express the idea that without estrogens, testosterone alone can not provide the entire range of the male body physiological effects. The second part of the literature review highlights exactly the Private Endocrinology and Pathophysiology of estrogens in men, which prove this assertion. The most important systems in which the regulation of the primary role of estrogens is presented in both sexes are central nervous system and bones, and possible mechanisms of these pathophysiological effects of estrogen in males are reviewed in detail. In addition, issues of influence of estrogens at the state of the male breast (gynecomastia), and shows close interaction

О б з о р н ы е

I. A. Tyuzikov1, S. Yu. Kalinchenko1, 2, L. O. Vorslov1, 2, Yu. A. Tishova1, 2 1

с т а т ь и

The role of estrogens at men. Part 2. Private clinical endocrinology and pathophysiology of estrogens at men

23

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

of estrogens and androgens in providing function of male reproductive and cardiovascular systems. Today we know that the pathogenesis of such common disease in men as benign prostatic hyperplasia (BPH), is closely associated with the pathophysiology of both androgens and estrogens, so mechanisms of estrogens participation in the processes of prostatic proliferation (BPH) are examined in detail in this review. , Urgent problem of men s health is prostate cancer, which has a hormonal nature, so current data available on the hormonal mechanisms of this disease with estrogens are presents in the review. Based on the analysis of literature data concluded that estrogens are essential for males, because only in the «metabolic conjunction» with them testosterone can effectively carry out their physiological functions in the male body.

Key words: estrogens, testosterone, interaction, man, endocrinology, physiology, pathophysiology, central nervous system, reproductive system, sexual system, gynecomastia, bone system, cardiovascular system, benign prostatic hyperplasia, prostate cancer

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Эстрогены и половая дифференцировка Парадоксально, но эстрогены играют критическую роль в маскулинизации плода во время его пренатального развития [1, 2]. В дополнение к этому эстрогены индуцируют рост у мальчиков в пубертате путем усиления пульсирующей амплитуды секреции гормона роста [3].

24

Эстрогены и функции центральной нервной системы Эстрогены обеспечивают когнитивные функции, связанные, прежде всего, с процессами познания мира, творческим мышлением и памятью [4, 5]. Эстрогены являются также ключевыми проболевыми гормонами, вызывая, в отличие от андрогенов, снижение порога болевой чувствительности, в связи с чем, по мнению многих авторов, у женщин толерантность к боли ниже, чем у мужчин [6–10]. По сравнению с женщинами мужчины, как правило, имеют более высокий порог восприятия и терпимости боли, что доказано в многочисленных клинико-экспериментальных исследованиях [11–13]. Экспериментальные данные показывают, что у женщин не только более низкий болевой порог, чем у мужчин, но и более низкий порог перцепции к другим, неболевым стимулам (высокая температура, холод, давление и электрическое возбуждение). Гендерные различия в восприятии боли могут быть связаны с гиперактивной чувствительностью к боли, свойственной женщинам, а также с гипоактивностью системы запрета боли у них. Безусловно, важное значение в реализации гендерной окраски болевой реакции имеет уровень половых гормонов [14, 15]. Боль-индуцированный стресс сопровождается резким повышением уровня кортизола и снижением уровня тестостерона крови, что приводит к модуляции болевого ответа на внешние стимулы [16]. У мужчин основным природным анальгетиком считается тестостерон. Любое нарушение соотношения тестостерон/эстрадиол (как уменьшение концентрации тестостерона, так и увеличение концентрации эстрадиола или сочетание этих процессов) у мужчин способно изменить порог болевой рецепции и привести к субъективному усилению боли даже в отсутствие объективного усиления болевого стимула [6, 17, 18]. Одним из наиболее частых клинических вариантов хронической боли у мужчин

становится в последнее время так называемая цитокиновая боль, связанная с патофизиологическими эффектами цитокинов жировой ткани при ожирении в условиях дефицита андрогенов (гипоандрогенная боль) [6]. Сегодня ожирение не только является мировой пандемией, но и становится важнейшей причиной любой хронической боли, о чем свидетельствуют последние метаанализы [19]. У мужчин с ожирением, как правило, уровень эстрадиола в крови достоверно выше, чем у мужчин с нормальным индексом массы тела, поэтому некоторыми исследователями рассматривается не только патогенетическая роль цитокинов, но и важная роль эстрогенов в патогенезе хронической боли у мужчин [20, 21]. Эстрогены и костная система у мужчин Наиболее выраженные изменения дефицит эстрадиола вызывает в метаболизме костной ткани: он приводит к тяжелому остеопорозу у мужчин [22]. Именно эстрадиол, а не тестостерон является у мужчин критическим половым стероидом, регулирующим костный метаболизм [23]. В остеобластах находится ароматаза, и для обеспечения нормального костного метаболизма происходит локальная ароматизация тестостерона в эстрадиол. Показана также зависимость плотности костной ткани у пожилых мужчин от уровня эстрадиола [24]. У взрослых мужчин уровень данного гормона более сильно коррелирует с плотностью и потерей костной ткани, чем уровень тестостерона [25]. Об этом говорят данные исследований у молодых мужчин с резистентностью к эстрогенам или дефицитом ароматазы. При старении уровни эстрогенов и андрогенов универсально ассоциируются с риском переломов у пожилых мужчин [26, 27]. Большое проспективное популяционное исследование показало, что концентрация эстрадиола в крови является важным предиктором риска переломов независимо от уровня тестостерона [28]. Эстрогены и сердечно-сосудистая система у мужчин Данные о влиянии эстрогенов на параметры сердечно-сосудистого здоровья у мужчин неоднозначны [29–32]. Есть мнение, что эстрогены влияют на состояние миокарда у мужчин, причем в одном из ранних исследований был выявлен повышенный риск инфарк­

1

тов миокарда у мужчин с более высоким уровнем эстрадиола [33]. Об этом же говорят и факты повышения риска тромбоэмболических и кардиоваскулярных осложнений у мужчин на фоне эстрогенозаместительной терапии, например при лечении гормонорезистентного рака предстательной железы (РПЖ) [34]. Однако новые исследования, напротив, показали, что у здоровых мужчин сывороточная концентрация эстрадиола обратно пропорциональна уровню липопротеинов низкой плотности, общего холестерина и постнагрузочной концентрации глюкозы крови [35]. По данным других авторов, нормальный уровень эстрадиола обеспечивает у мужчин нормальный уровень липопротеинов высокой плотности [36, 37]. Таким образом, в литературе до сих пор нет четкого мнения относительно того, повышают ли эстрогены риск сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых мужчин. Согласно последнему систематическому обзору и метаанализу, связь между уровнем эстрадиола и сердечнососудистыми рисками у здоровых мужчин статистически незначима, хотя риски могут модулироваться через индекс массы тела, что в большей степени отражает повышенный риск сердечно-сосудистых катастроф не столько для гиперэстрогенемии, сколько для ожирения независимо от уровня эстрадиола [38]. Эстрогены и молочные (грудные) железы у мужчин На состояние молочных (грудных) желез у мужчин влияют те же гормоны, что и у женщин, и этот процесс кодируют более 500 генов [39]. Основными факторами роста грудных желез являются эстрогены, непосредственно действующие на клетки и ткани, а также прогестерон, пролактин, соматотропный гормон. Эстрогены отвечают за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон – за рост и развитие железистой ткани, увеличение количества альвеол, рост долек. Основная роль пролактина у женщин – стимуляция секреции молока лактоцитами, но и у женщин, и у мужчин пролактин увеличивает экспрессию рецепторов к эстрогенам в ткани железы [39, 40]. Опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные, глюкокортикоидные гормоны и инсулин [41]. Маммогенный эффект половых стероидов определяется увеличением уровней инсулина и кортизола [42]. При избытке тиреоидных гормонов увеличивается количество эстрогенов за счет стимуляции их синтеза и продукции глобулина, связывающего половые гормоны, а связанный эстрадиол наиболее доступен для клеток-мишеней, поэтому его воздействие на молочные железы будет преобладающим [42]. Эстриол может образовываться из андрогенов и кортикостероидов путем их метаболизма в печени и жировой ткани, содержащей необходимую для этого ароматазу (рис. 1) [39–42]. Несмотря на столь сложный механизм гормональной регуляции, именно молочные (грудные) железы

являются самым частым и весьма специфическим маркером нарушений обмена эстрогенов у мужчин, поскольку развивающаяся при этом гинекомастия в основе своего ведущего механизма возникновения имеет относительную или абсолютную гиперэстрогенемию. В первом случае отношение эстрогены/тестостерон повышено вследствие уменьшения выработки тестостерона, во втором – из-за избыточной продукции эстрогенов. Однако чаще сочетаются оба механизма и речь идет о смешанных состояниях [41, 42]. В клинической практике почему-то врачи чаще связывают гинекомастию у мужчин с гиперпролактинемией, хотя последняя является достаточно редким ее этиологическим фактором [42]. По причине недостаточного знания врачами гормонального патогенеза гинекомастии у мужчин с данной патологией редко определяется уровень эстрадиола в крови. Однако его определение и одновременное измерение в крови уровня общего тестостерона позволяет быстро выявить дискорреляции между значениями этих гормонов (абсолютную или относительную гиперэстрогенемию) и вовремя назначить соответствующую терапию (в большинстве случаев коррекцию гипогонадизма, маркером которого является гинекомастия, в сочетании с антиэстрогенами (чаще) или ингибиторами ароматазы (реже)), которая тем эффективнее, чем «моложе» гинекомастия [42]. Эстрогены и мужская половая функция У взрослых здоровых мужчин эстрогены в физиологических концентрациях являются модуляторами либидо и сексуальной активности. Избыток эстрогенов у мужчин в клинической практике часто ассоциируется со снижением полового влечения и эректильной дисфункцией [42]. Однако аналогичные изменения половой функции может вызывать и дефицит эстрогенов, что подтверждается результатами лечения ароматазодефицитных мужчин препаратами эстрогенов, в результате которого у них усиливалось либидо, увеличивалась частота сексуальных фантазий, мастурбационных и половых актов [43]. Нарушения синтеза и метаболизма эстрогенов у мужчин могут быть вовлечены в патогенез вторичных гормональных нарушений (чаще всего в виде дисфункции щитовидной железы и гиперпролактинемии), посредством которых они дополнительно могут оказывать негативное влияние на сексуальную и репродуктивную функцию (дискорреляционный гипогонадизм при патологии щитовидной железы или гиперпролактинемический гипогонадизм) [44–46]. Эстрогены и мужская репродукция Эстрогены в физиологических концентрациях также очень важны для обеспечения мужской фертильности [47, 48]. Рецепторы к эстрогенам находятся в яичках, придатках яичек, семявыносящих путях, на поверхно-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

25

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Гормон роста Инсулин

Увеличение количества активных эстрогенов Тиреоидные гормоны

Пермиссивное влияние (за счет усиления метаболизма)

+

Эстрогены Ароматаза

Андрогены Активация рецепторов к эстрогенам Пролиферация железистого эпителия Блокада синтеза тестикулярного тестостерона за счет угнетения секреции лютеинизирующего гормона в гипофизе

Молочная железа

Пролактин

Повышение экспрессии генов метаболизма в молочной (грудной) железе

Тиреотропный гормон Кортизол

Прогестерон

+

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Рис. 1. Схема гормональной регуляции молочной (грудной) железы у мужчин (по [39–42])

26

сти сперматозоидов. При патологии эстрогеновых рецепторов α-типа фертильность у лабораторной модели (мыши) нарушается ввиду возникновения дисфункции придатка и сети яичка. В то же время при патологии эстрогеновых рецепторов β-типа подобных нарушений не наблюдается [24, 42]. При повышении уровня внутритестикулярного эстрадиола по принципу обратной связи возможно уменьшение амплитуды секреции лю­ те­инизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что может приводить к нарушению сперматогенеза, поэтому при обследовании мужчин с нарушениями ре­ продуктивной функции всегда целесообразно хотя бы однократное определение в крови уровня 17β-эстра­ диола, который, хоть и не отражает его концентрацию в ткани яичка, но косвенно при сравнении с уровнем общего тестостерона крови позволяетт уточнить соотношение тестостерон/эстрадиол и выявить относительную или абсолютную гиперэстрогенемию, которую при наличии доказанной лабораторными методами патозооспермии следует обязательно корректировать (антиэстрогены и/или ингибиторы ароматазы) [42]. Эстрогены и доброкачественная гиперплазия предстательной железы За последние десятилетия накопилось большое ко­ личество научных данных, свидетельствующих о важнейшей патофизиологической роли гормонально-метабо-

лических нарушений в инициации и прогрессировании доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) [49–51]. Это заболевание сегодня связывают не просто с возрастом, а с возрастной гормональной дисфункцией, в основе которой лежат метаболический синдром и дефицит половых гормонов. Патогенетическая связь данных нарушений у мужчин отражена в современных метаанализах. Это позволяет рассматривать дефицит тестостерона как дополнительный критерий метаболического синдрома у мужчин, имеющий ключевое патогенетическое значение для развития и прогрессирования ДГПЖ [52]. Многие исследователи также рассматривают гиперинсулинемию (инсулинорезистентность) не только как ключевой компонент метаболического синдрома, но и как независимый фактор риска развития симптомов нижних мочевых путей (СНМП)/ДГПЖ, а уровень инсулина крови – активного гормона с выраженным митогенным эффектом – непосредственно коррелирует с общим объемом предстательной железы [53]. Мужчины с ожирением и нарушениями углеводного обмена имеют более высокие уровень эстрадиола и медиану ежегодного роста ДГПЖ [54]. Наличие метаболического синдрома связано с достоверно большим общим объемом предстательной железы и большей медианой ежегодного прироста ее переходной зоны, а также с достоверно более высоким уровнем

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

простатспецифического антигена в крови, который может считаться, по мнению ряда авторов, индексом простатического объема и критерием выраженности СНМП [55–59]. Сегодня ДГПЖ рассматривается как системное гормонально-метаболическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дислипидемия, хроническое воспаление и нарушение соотношения тестостерон/эстрадиол [60–63]. Низкий уровень тестостерона наблюдается как минимум у 1 из 5 больных ДГПЖ [64]. С учетом тесной физиологической связи андрогенов и эстрогенов, а также доказанной связи ожирения и метаболизма половых гормонов у мужчин, следует ожидать от эстрогенов не менее активного участия в патогенезе ДГПЖ. В простате имеются оба типа эстрогеновых рецепторов, причем тип α идентифицирован только в клетках стромы, а тип β – в строме и железистом эпителии [65]. Сегодня эстрогены рассматриваются как важный участник патогенеза ДГПЖ. Согласно современным представлениям, роль эстрогенов в патогенезе простатической пролиферации и гиперплазии может быть двоякой [66, 67]. С одной стороны, повышение уровня эстрогенов в простате за счет их избыточного поступления из крови или активации самостоятельной ароматазной активности стромы простаты приводит к стромальной гиперплазии предстательной железы. С другой стороны, даже при нормальном уровне эстрогенов в ткани предстаУменьшение уровня ЭСТРАДИОЛА в крови при возрастном дефиците андрогенов

тельной железы могут инициироваться процессы клеточной (железистой) пролиферации за счет того, что эстрогены способны усиливать чувствительность железистого эпителия предстательной железы к андрогенам (рис. 2) [66, 67]. Эстрогены и рак предстательной железы Известно, что имеющиеся в предстательной железе эстрогеновые рецепторы регулируются различными механизмами. Эстрогеновые рецепторы β-типа могут иметь отношение к формированию андрогенонезависимых аденокарцином предстательной железы, склонных к метастазированию и развитию гормонорезистентного РПЖ [67, 68]. Согласно новейшим данным крупных исследований, максимальная андрогенная депривация, стандартно назначаемая пациентам с метастатическим РПЖ, приводит не только к ликвидации физиологических эффектов андрогенов, но и к одновременному дефициту эстрогенов, который вносит свой негативный и независимый вклад в формирование отличных от последствий дефицита андрогенов неблагоприятных гормонально-метаболических нарушений, дополнительно ухудшающих качество жизни у этой тяжелой категории больных (рис. 3) [69]. Метаанализ контролируемых исследований (2009) показал, что не столько сами эстрогены, сколько их различные метаболиты могут оказывать разнонаправленные эффекты на риск развития РПЖ: так, при вы-

Дефицит андрогенов крови – повышение уровня 5α-ДГТ в простате (железистая пролиферация, в меньшей степени стромальная)

Эстрогеновая активация в простате ведет к клеточному повреждению (свободные радикалы) Активация пролиферации стромы за счет активации негеномного пути митогенактивирующего белка и системы специфических киназ (MAРK/Erk1/2)

Увеличение уровня ЭСТРАДИОЛА в крови (ожирение)

Рис. 2. Известные механизмы участия эстрогенов в патогенезе простатической гиперплазии (по [66, 67]). 5α-ДГТ – 5α-дигидротестостерон; MAPK – mitogen-activated protein kinase (митоген-активируемая протеинкиназа); Erk1/2 – extracellular signal-regulated kinase (внеклеточная сигнал-регулирующая киназа)

О б з о р н ы е

Повышение стромальной ароматазной активности, что ведет к простатическому синтезу эстрогенов и усилению стромальной гиперплазии

с т а т ь и

Повышение чувствительности эпителия к 5α-ДГТ и индукция железистой гиперплазии

27

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

Анроген-депривационная терапия РПЖ

1

2015

Супрессия эндогенного тестостерона

• Эректильная дисфункция • Потеря мышечной массы • Потеря мышечной силы

Супрессия эндогенных эстрогенов

• Остеопороз • Липидные нарушения • Потеря памяти • Приливы • Увеличение жировой массы тела • Усиление инсулинорезистентности

Рис. 3. Гормональные последствия андроген-депривационной терапии при метастатическом РПЖ (по [69])

О б з о р н ы е

с т а т ь и

сокой экскреции с мочой 2-гидроксиэстрона наблюдается недостоверное снижение риска РПЖ, а при повышении уровня 16α-гидроксиэстрона – недостоверное увеличение риска РПЖ [70]. Результаты метаанализа свидетельствуют о целесообразности изучения у мужчин не только общей фракции эстрадиола, но и его активных метаболитов, что со временем позволит лучше понять роль женских половых гормонов в канцерогенезе РПЖ и, возможно, эффективно управлять этим процессом [70].

28

Заключение Следует согласиться, что клиническая эндокринология женских половых гормонов у мужчин является очень интересным и весьма перспективным направлением будущих исследований, поскольку роль эстрогенов у мужчин остается не до конца изученной. Но при этом женские половые гормоны крайне важны для мужской физиологии, как ни парадоксально звучит эта фраза. Известный немецкий ученый проф. М. Цицман, один из признанных мировых лидеров современной андрологии, выступая на Международном конгрессе ISSAM в Москве в 2013 г., прочел интереснейшую пленарную лекцию о роли эстрогенов для мужчин. По мнению проф. М. Цицмана, «эстрогены и тестостерон обычно работают совместно, при этом их функция иногда усиливается еще и эффектами 5α-дигидротестосте­

рона. Эстрогены поддерживают обратную связь тестикул с гипофизом и способны понижать уровень тестостерона, но без эстрогенов тестостерон оказывает лишь ограниченное влияние на половое поведение. Более того, эстрогены – самые активные участники метаболизма костной ткани у мужчин. Любая андрогенозаместительная терапия должна сопровождаться усилением эстрогеновой активности, поскольку без эстро­генов нет полноценных физиологических эффектов тестостерона, включая его липомобилизирующий эффект. Блокада избыточных эффектов эндогенных эстрогенов у мужчин (антиэстрогены и ингибиторы ароматазы), несмотря на то что она теоретически и практически способна повысить уровень эндогенного тестостерона, не может использоваться в качестве терапии, направленной на нормализацию уровня тестостерона, так как теряется синергизм влияния эстрогенов и андрогенов» [71]. Поэтому сегодня можно смело противопоставлять традиционной концепции антагонизма мужских и женских половых гормонов новую концепцию их физиологической взаимосвязи и синергического взаимодействия, что подчеркивает важную роль всех половых стероидов как у мужчин, так и у женщин. Нет мужских или женских гормонов – есть только половые стероиды (андрогены, гестагены, эстрогены), крайне необходимые в физиологических концентрациях на протяжении всей жизни представителям обоих полов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Grumbach M. M. Aromatase deficiency and its consequences. Adv Exp Med Biol 2011;707:19–22.

2. Clarkson J. Effects of estradiol on kisspeptin neurons during puberty.

Front N ­ euroendocrinol 2013;34(2): 120–31.

3. Birzniece V., Sutanto S., Ho K. K. Gender difference in the neuroendocrine regulation of growth hormone axis by selective estrogen receptor modulators. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(4):521–7.

4. Zilbermint M.F, Wisniewski A. B., Xu X. et al. Relationship between sex hormones and

cognitive performance in men with substance use. Drug Alcohol Depend 2013;128(3):250–4.

5. Petrovska S., Dejanova B., Jurisic V. ­Estrogens: mechanisms of neuroprotective effects. J Physiol Biochem 2012;68(3):455–60.

6. Тюзиков И. А. Клинико-патофизиологические и фармакотерапевтические ­аспекты хронической боли в андрологической практике. Российский журнал боли 2012;(3–4):39–45.

[Tyuzikov I. A. Clinical, pathophysiological, and pharmacological aspects of chronic pain in andrology practice. Rossiyskiy zhurnal boli = Russian Pain Journal 2012;(3–4):39–45.

(In Russ.)].

7. Тюзиков И. А. Эндокринологические аспекты патогенеза и фармакотерапии синдрома хронической урогенитальной неинфекционной боли у женщин. ­Эффективная фармакотерапия. Эндокринология 2014;(9):44–56. [Tyuzikov I. A. ­Endocrinological aspects of pathogenesis and pharmacotherapy syndrome of chronic ­urogenital non-infectious pain of women. ­Effectivnaya farmakoterapiya. Endokrinologiya = Effective Pharmacotherapy. ­Endocrinology 2014;(9):44–56. (In Russ.)].

8. Vincent K., Tracey I. Sex hormones and pain: the evidence from functional imaging.

Curr Pain Headache Rep 2010; 14(5):396–403.

9. Mogil J. S. Sex differences in pain and pain inhibition: multiple explanations of a controversial phenomenon. Nat Rev ­Neurosci 2012;13(12):859–66.

10. Jaunin-Stalder N., Mazzocato C. Are there differences between men and women with pain? Rev Med Suisse 2012;8(348):1470–3.

11. Fillingim R. B., King C. D., ­Ribeiro-Dasilva M. C. et al. Sex, gender, and pain: a review of recent clinical and experimental findings. J Pain 2009;10(5):447–85.

12. Riley J. L., Robinson M. E., Wise E. A. et al. Sex differences in the perception of noxious experimental stimuli: a metaanalysis. Pain 1998;74(2–3):181–7.

13. Robinson M. E., Dannecker E. A., George S. Z. et al. Sex differences in the ­associations among psychological factors and pain report: a novel psychophysical study of patients with chronic low back pain. J Pain 2005;6(7):463–70.

14. Palmeira C. C., Ashmawi H. A., Posso Ide P. Sex and pain perception and analgesia. Rev Bras Anestesiol 2011;61(6):814–28.

15. Silberzahn-Jandt G. Differences in pain perception of women and men. Mini skirt and muscle shirt. Pflege Z 2011;64(10): 584–6.

16. Choi J. C., Chung M. I., Lee Y. D. ­Modulation of pain sensation by stress-related testosterone and cortisol. Anaesthesia 2012;67(10):1146–51.

17. Тюзиков И. А. Новые патогенетические подходы к диагностике заболеваний предстательной железы у мужчин с ожирением, андрогенным дефицитом и диабетической нейропатией. Андрология и генитальная хирургия 2011;(4):34–9.

1

[Tyuzikov I. A. New pathogenetic approaches to diagnostics of diseases of the prostate of men with obesity, androgen deficiency, and diabetic neuropathy. Andrologiya i genital»naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2011;(4):34–9. (In Russ.)].

18. Тюзиков И. А. Особенности персистенции инфекции предстательной ­железы у мужчин с сахарным диабетом. Андрология и генитальная хирургия 2011;(2):30–5. [Tyuzikov I. A. Peculiarities of persistence of infections of the prostate of men suffering from diabetes mellitus. ­Andrologiya i genital»naya khirurgiya = ­Andrology and Genital Surgery 2011; (2):30–5. (In Russ.)].

19. Shiri R., Karppinen J., Leino-Arjas P. et al. The association between obesity and low back pain: a meta-analysis. Am J ­Epidemiol 2010;171(2):135–54.

20. Vincent H. K., Adams M. C., ­Vincent K. R., Hurley R. W. Musculoskeletal pain, fear avoidance behaviors, and functional decline in obesity: potential interventions to manage pain and maintain function. Reg Anesth Pain Med 2013;38(6):481–91.

21. King L. K., March L., Anandacoomarasamy A. Obesity & osteo­ arthritis. Indian J Med Res 2013;138:185–93.

22. Zirilli L., Maffei L., Meunier P. J. et al.

The effects of long-term raloxifene and ­estradiol treatments on bone in a patient with congenital aromatase deficiency. Bone 2009;45(5):827–32.

23. Ebeling P. R. Androgens and osteoporosis.

Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010;17(3):284–92.

24. Jockenhovel F. Male hypogonadism. ­Auflage-Bremen: UNI–MED, 2004. 188 р.

25. Mosekilde L., Vestergaard P., ­Rejnmark L. The pathogenesis, treatment and prevention of osteoporosis in men. Drugs 2013;73(1):15–29.

26. Chin K. Y., Ima-Nirwana S. Sex steroids and bone health status in men. Int J Endocrinol 2012;2012:208719.

27. Patsch J. M., Deutschmann J., ­Pietschmann P. Gender aspects of osteoporosis and bone strength. Wien Med Wochenschr 2011;161(5–6):117–23.

28. Vandenput L., Ohlsson C. Estrogens as regulators of bone health in men. Nat Rev Endocrinol 2009;5(8):437–43.

29. Vikan T., Schirmer H., Njolstad I. et al.

Low testosterone and sex hormone-binding globulin levels and high estradiol levels are independent predictors of type 2 diabetes in men. Eur J Endocrinol 2010;162(4):747–54.

30. Tivesten A., Hulthe J., Wallenfeldt K. et al. Circulating estradiol is an independent predictor of progression of carotid artery intima – media thickness in middle-aged men.

J Clin Endocrinol Metab 2006;91(11):4433–7.

31. Abbott R.D., Launer L.J., Rodriguez B. L. et al. Serum estradiol and risk of stroke ­ in elderly men. Neurology 2007;68(8):563–8.

32. Haring R., Teng Z., Xanthakis V. et al.

Association of sex steroids, gonadotrophins, and their trajectories with clinical cardiovascular disease and all-cause mortality in elderly men from the Framingham Heart Study.

Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78(4):629–34.

33. Phillips G. B., Pinkernell B. H., Jing T. Y. The association of hyperestrogenemia with coronary thrombosis in men. ­Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16(11):1383–7.

34. Hartman J., Ström A., Gustafsson J. Å.

Current concepts and significance of estrogen receptor β in prostate cancer. ­Steroids 2012;77(12):1262–6.

35. Cho J. J., Cadet P., Salamon E. et al. The nongenomic protective effects of estrogen on the male cardiovascular system: clinical and therapeutic implications in aging men. Med Sci Monit 2003;9(3):63–8.

36. Bagatell C. J., Knopp R. H., Rivier J. E. et al. Physiological levels of estradiol stimulate plasma high density lipoprotein2 cholesterol levels in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(4):855–61.

37. Giri S., Thompson P. D., Taxel P. et al.

Oral estrogen improves serum lipids, ­homocysteine and fibrinolysis in elderly men.

Atherosclerosis 1998;137(2):359–66.

38. Vandenplas G., De Bacquer D., ­Calders P. et al. Endogenous oestradiol and cardiovascular disease in healthy men: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Heart 2012;98(20): 1478–82.

39. Окулов А.Б., Бровин Д.Н., Володько Е.А. Гипоспадия и гинекомастия – маркеры нарушения дифференцировки пола. ­Лечащий врач 2005;(7):28. [Okulov A. B., Brovin D. N., Volodko E. A. Hypospadias and gynecomastia as markers of violations of sex differentiation. Lechashchiy Vrach = Attending Physician 2005;(7):28. (In Russ.)].

40. Бодяжина В. И., Сметник В. П., ­Тумилович Л. Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1990. [Bodyazhina V. I., Smetnik V. P., Tumilovich L. G. Non-surgical gynecology: Manual for physicians. Moscow: Medicine, 1990. (In Russ.)].

41. Калинченко С. Ю. Шаг вперед в лечении гиперпролактинемии. М.: Практическая медицина, 2010. 100 с.

[Kalinchenko S. Yu. Step ahead in treatment of hyperprolactinemia. Moscow: Practical Medicine, 2010. 100 p. (In Russ.)].

42. Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А. Практическая андрология. М.: Практическая медицина, 2009. 400 с.

[Kalinchenko S. Yu., Tyuzikov I. A. Practical andrology. Moscow: Practical Medicine, 2009. 400 p. (In Russ.)].

43. Belgorosky A., Guercio G., Pepe C. et al.

Genetic and clinical spectrum of aromatase deficiency in infancy, childhood and adolescence. Horm Res 2009;72(6):321–30.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

29

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

30

44. Kumar A., Chaturvedi P.K., Mohanty B.P. Hypoandrogenaemia is associated with subclinical hypothyroidism in men. Int J Androl 2007;30(1):14–20.

45. Torre D. L., Falorni A. Pharmacological causes of hyperprolactinemia. Ther Clin Risk Manag 2007;3(5):929–51.

46. Schlechte J. A. Clinical impact of hyperprolactinaemia. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1995;9(2):359–66.

47. Lee I. W., Kuo P. H., Su M. T. et al. ­Quantitative trait analysis suggests polymorphisms of estrogen-related genes regulate ­human sperm concentrations and motility.

Hum Reprod 2011;26(6):1585–96.

48. Abhari A., Zarghami N., Shahnazi V. et al. Significance of microRNA targeted ­estrogen receptor in male fertility.

Iran J B ­ asic Med Sci 2014;17(2):81–6.

49. Cornu J. N., Cussenot O., Haab F. et al.

A widespread population study of actual medical management of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia across Europe and beyond official clinical guidelines. Eur Urol 2010;58(3):450–6.

50. Gorbachinsky I. Metabolic syndrome and urological diseases. Rev Urol 2010;12(4):157–80.

51. Gupta A., Gupta S., Pavuk M. et al. ­Anthropometric and metabolic factors and risk of benign prostatic hyperplasia: a prospective cohort study of Air Force ­veterans. Urology 2006;68(6):1198–205.

52. Corona G., Monami M., Rastrelli G. et al. Testosterone and metabolic syndrome: a meta-analysis study. J Sex Med 2011;8(1):272–83.

53. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q J Med 1986;61(236): 1081–90.

54. Hammarsten J., Högstedt B., Holthuis N. Components of the metabolic syndrome-risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis 1998;1(3):157–62.

55. Collin S. M., Metcalfe C., Donovan J. et al. Associations of lower urinary tract symptoms with prostate-specific antigen ­levels, and screen-detected localized and

1

2015

a­ dvanced prostate cancer: a case-control study nested within the UK population-based ProtecT (Prostate testing for cancer and Treatment) study. BJU Int 2008; 102(10):1400–6.

56. Ozden C., Ozdal O. L., Urgancioglu G. et al. The correlation between metabolic ­syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2007;51(1):199–203.

57. Zhang X., Zeng X., Liu Y. et al. Impact of metabolic syndrome on benign prostatic hyperplasia in elderly Chinese men. Urol Int 2014;93(2):214–9.

58. Kaplan S. A. Relationship between predictors of the risk of clinical progression of benign prostatic hyperplasia and metabolic syndrome in men with moderate to severe lower urinary tract symptoms. J Urol 2014;191(5):1345–6.

59. Corona G., Vignozzi L., Rastrelli G. et al. Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease of the aging male and its correlation with sexual dysfunctions.

Int J Endocrinol 2014;2014:329456.

60. Vignozzi L., Rastrelli G., Corona G. et al. Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease? J Endocrinol Invest 2014;37(4):313–22.

61. Gacci M., Corona G., Vignozzi L. et al.

Metabolic syndrome and benign prostatic ­enlargement: a systematic review and metaanalysis. BJU Int 2015;115(1):24–31.

62. Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А., ­Греков Е. А. и др. Метаболический синдром и доброкачественная гиперплазия предстательной железы: единство патофизиологических механизмов и новые перспективы патогенетической терапии.

Consilium Medicum 2012;(7):19–24. ­[Kalinchenko S. Yu., Tyuzikov I. A., Grekov E. A. et al. Metabolic syndrome and benign prostatic hyperplasia: unity of pathological and physiological mechanisms and new prospects of pathogenetic therapy.

Consilium Medicum 2012;(7):19–24.

(In Russ.)].

63. Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А., Ворслов Л. О. и др. Бессимптомная ­доброкачественная гиперплазия предстательной железы: лечить или не лечить?

Эффективная фармакотерапия. Урология 2012;(4):20–2. [Kalinchenko S. Yu., Tyuzikov I. A., Vorslov L. O. et al.

Asymptomatic benign prostatic hyperplasia: to treat or not to treat? Effectivnaya farmakoterapiya. Urologiya = Effective Pharmacotherapy. Urology 2012;(4):20–2.

(In Russ.)]. , 64. Kaplan S. A., O Neill E., Lowe R. et al.

Prevalence of low testosterone in aging men with benign prostatic hyperplasia: data from the Proscar Long-term Efficacy and Safety Study (PLESS). Aging Male 2013;16(2):48–51.

65. Park I. I., Zhang Q., Liu V. et al.

17Beta-estradiol at low concentrations acts through distinct pathways in normal versus BPH-derived prostate stromal cell. ­Endocrinology 2009;150(10):4594–605.

66. Ho C. K., Nanda J., Chapman K. E., Habib F. K. Oestrogen and benign prostatic hyperplasia: effects on stromal cell proliferation and local formation from androgen.

J Endocrinol 2008;197(3):483–91.

67. Smith P., Rhodes N. P., Ke Y., Foster C. S. Upregulation of estrogen and androgen receptors modulate expression of FGF-2 and FGF-7 in human, cultured, prostatic stromal cells exposed to high concentrations of estradiol. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5(2):105–10.

68. Fujimura T., Takahashi S., Urano T. et al.

Expression of androgen and estrogen ­signaling components and stem cell markers to predict cancer progression and cancerspecific survival in patients with metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res 2014;20(17):4625–35.

69. Phillips I., Shah S. I., Duong T. et al. ­Androgen deprivation therapy and the reemergence of parenteral estrogen in prostate cancer. Oncol Hematol Rev 2014;10(1):42–7.

70. Barba M., Yang L., Schünemann H. J. et al. Urinary estrogen metabolites and prostate cancer: a case-control study and metaanalysis. J Exp Clin Cancer Res 2009;28:135.

71. Цицман М. Эстрогены у мужчин. Пленарная лекция. VII Международный конгресс ISSAM. М., 2013.

[Tsitsman M. Estrogens of males. Plenary lecture. The VII International ISSAM Congress. Moscow, 2013. (In Russ.)].

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Генетические и эпигенетические механизмы регуляции, хронология и динамика сперматогенеза у млекопитающих Л. Ф. Курило, М. И. Штаут Лаборатория генетики нарушений репродукции ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; Россия, 115478, Москва, ул. Москворечье, 1 Контакты: Любовь Федоровна Курило kurilo@med-gen.ru В обзоре обсуждены представления о механизмах генетической и эпигенетической регуляции многостадийного процесса – сперматогенеза. Генетический тип наследования заключен в коде ДНК; передача эпигенетической информации осуществляется механизмами, включающимися в онтогенезе функциями, не затрагивающими саму нуклеотидную последовательность ДНК. Эпигенетическая регуляция – комплексный процесс, во время которого компоненты разных групп эпигенетических модификаций (действие некодирующих РНК, метилирование ДНК, модификации гистонов и других соединений в клетке через их фосфорилирование, ацетилирование, убиквитинирование, сумоилирование) работают во взаимодействии. Нарушения любых компонентов процесса эпигенетической регуляции развития, как и генетической, могут быть причиной патологии сперматогенеза и/или бесплодия, развития ряда эпигенетических заболеваний. В настоящее время у человека известно более 90 импринтированных генов и локусов, локализованных на 13 хромосомах, и описано более 10 заболеваний – синдромов геномного импринтинга: синдромы Ангельмана, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера, Беквита–Видемана и др. Это свидетельствует о корреляции развития таких заболеваний с неординарными ситуациями при гаметогенезе, эмбриогенезе, на иных этапах жизни организма. Цитозиновое метилирование ДНК контролирует все биологические процессы: рост и развитие животных, участвует в транскрипции, репликации, репарации ДНК, клеточной дифференцировке, геномном импринтинге, инактивации Х-хромосомы, транспозиции генов, канцерогенезе. Ключевые слова: генетика, эпигенетика, сперматогенез, метилирование ДНК, модификации гистонов, хромосомы, хроматин, прохромосомы, митоз, мейоз

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-31-40 Genetic and epigenetic mechanisms of regulation, chronology and dynamics of spermatogenesis of mammals L.F. Kurilo, M.I. Shtaut

Key words: genetics, epigenetics, spermatogenesis, DNA methylation, histone modifications, chromosomes, chromatin, prochromosomes, mitosis, meiosis

Морфогенез и функционирование органов мужской половой системы человека и других видов млекопитающих, дифференцировку мужских половых клеток (ПК) (сперматогенез) через серию стадий их развития и функционирования контролируют генетические и эпи-

генетические механизмы регуляции [1–3]. ПК обладают уникальной возможностью – передавать следующим поколениям информацию о генетической программе развития их самих и развивающегося после оплодо­ творения нового организма по двум направлениям:

О б з о р н ы е

Genetic and epigenetic mechanisms of spermatogenesis – long process with many stages regulation are discussed. DNA code is the entirety of hereditary information, epigenetic mechanisms of gene regulation act without altering primary nucleotide sequences. Epigenetic regulation is a complex process, in which components of different groups of epigenetic modifications (non-coding RNAs, DNA methylation and histone modification) work together. Mistakes in any of the components of the process may cause impaired spermatogenesis and/or infertility, and may cause epigenetic diseases.

Nowadays 90 imprinted genes and loci on 13 chromosomes are revealed. More then 10 human diseases involving genomic imprinting are known (Angelman syndrome, Prader–Willi syndrome, Russell–Silver syndrome, Beckwith–Wiedemann syndrome etc.). DNA methylation is essential for normal development and is associated with a number of key processes including animal growth and development, transcription, DNA replication and reparation, cell differentiation, genomic imprinting, X-chromosome inactivation, suppression of repetitive elements and carcinogenesis.

с т а т ь и

Laboratory of Genetics of Violations of Reproduction, Medical and Genetic Research Center; 1 Moskvorechiye St., Moscow, 115478, Russia

31

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

32

1

2015

генетическому и эпигенетическому. Генетический тип наследования заключен в коде ДНК; передача эпигенетической информации осуществляется механизмами, включающимися в онтогенезе функциями, происходящими непосредственно с ДНК (не затрагивающими саму нуклеотидную последовательность), хроматином, протеиновыми комплексами, ассоциированными с ДНК, и др. соединениями. Вышесказанное свидетельствует о целесообразности обсуждения современных представлений о механизмах генетической и эпигенетической регуляции такого ключевого для развития нового организма и длительного, многостадийного процесса, как сперматогенез. Современные представления о механизмах эпигенетической регуляции процесса развития организма в биологии и медицине начали разрабатывать и обсуждать в конце 70-х – начале 80-х годов прошлого века [4, 5]. Термин «эпигенетика» предложил C.H. Waddington [6] для обозначения всех событий развития (от оплодотворенной зиготы до зрелого организма), всех регуляторных процессов (формирующих конечный продукт), осуществляющих сложный план развития. R. Holliday дал более конкретное определение эпигенетики – «исследование механизмов временного и пространственного контроля генной активности в сложных организмах» [7]. Современные авторы продолжают уточнять и обсуждать определение эпигенетики. Эпигенетика – наука о наследуемых свойствах организма, которые не связаны с изменением последовательности нуклеотидов ДНК и могут быть опосредованно закодированы в геноме [8]. Кроме того, при обсуждении механизмов этого явления стала очевидной необходимость новой терминологии, введения но­ вых понятий. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов – потенциально наследуемый код, отличный от геномной последовательности нуклеотидов. Под эпигенетическим наследованием подразумевается способность различных состояний генетического материала (имеющих разные фенотипические отображения) быть переданными по наследству без каких-либо изменений в последовательности ДНК [9]. Под эпигенетической изменчивостью подразумевают наследуемые изменения генной активности. От мутаций они отличаются тем, что меняется активность, а не структура генетического материала, а от модификаций – тем, что вновь возникшее изменение генной активности наследуется в ряду поколений [5]. Впервые в мире химически идентифицированный эпигенетический сигнал был описан в СССР Б. Ф. Ванюшиным [10]. В дальнейшем оказалось, что метилирование ДНК является ведущим эпигенетическим механизмом [11]. Цитозиновое метилирование ДНК контролирует все биологические процессы: рост и развитие животных [12], участвует в транскрипции, репликации, репарации ДНК, клеточной дифферен-

цировке, геномном импринтинге (ГИ), инактивации Х-хромосомы и транспозиции генов. Начинает накапливаться информация об особенностях эпигенетических механизмов регуляции именно в ПК. В ядре клетки ДНК накручена на гистоновые белки, формируя полимер – хроматин. Хроматин находится в различных формах упаковки: от фибриллы высококонденсированного хроматина (гетерохроматин) до менее конденсированной формы (эухроматин), характеризующейся активной генной экспрессией. Основная единица хроматина – нуклеосома, построенная из октамера гистона, который включает гистоны Н2А, Н2В, Н3, Н4. На специфических остатках гистонов происходят различные модификации (относящиеся к механизмам эпигенетической регуляции развития): метилирование, фосфорилирование, ацетилирование, убиквитинирование или сумоилирование [13]. Их осуществление определяет уникальную судьбу линии ПК, поскольку модификации гистонов обеспечивают кон­ троль за функционированием генов в организме от одного поколения к следующему. В имеющейся на сегодня литературе, посвященной эпигенетическим событиям в мужских ПК, внимание исследователей в основном сконцентрировано на уникальности изменений, касающихся ремоделирования хроматина с заменой гистонов на протамины при трансформации сперматид в сперматозоиды. Какие-либо иные изменения хроматина, гистонов и прочих компонентов генетической и эпигенетической регуляции на других стадиях развития мужских гамет практически не рассматривают. В то же время в длительной и многостадийной дифференцировке мужских ПК четко различают ряд этапов по модификации морфологии клетки, ядра, хромосом и других компонентов, а также по экспрессии определенных генов на разных стадиях сперматогенеза. Такие изменения позволяют предполагать их связь с эпигенетической регуляцией этих стадий. Ранние предшественники ПК – примордиальные ПК (ППК) возникают и обособляются в результате получения сигнальных молекул из клеток экстраэмбриональных линий. Основной особенностью специализации ППК является репрессия в них соматической программы развития. Вопросы эпигенетической регуляции развития ПК у млекопитающих изучают на модельных объектах, чаще на мышах. Экспрессию гена Blimp в клетках у мышей выявляют рано (на стадии Е6,25), и число таких клеток возрастает, достигая 40 на стадии Е7,5. В этих 40 предшественниках ППК (пре-ППК) начинается синтез продукта гена Stella, позднее – продуктов генов Nanos3, Sox2. По-видимому, ген Blimp репрессирует генетическую программу развития соматических клеток [14]. Имеется несогласованность относительно терминологии: пре-ППК, ППК, гоноциты, гонии. В данном обзоре мы не будем обсуждать эту тему.

1

ГИ – эпигенетический процесс, дифференциально маркирующий в гаметогенезе определенные материнские и/или отцовские гены (в геноме организма). Это обусловливает моноаллельную экспрессию импринтированного гена в организме (гена от ПК отца или матери) на определенных этапах онтогенеза. Многие импринтированные гены вовлечены в регуляцию развития эмбриона или плаценты. Одним из механизмов импринтирования (репрессии) аллелей является метилирование ДНК по цитозиновым основаниям в СрGдинуклеотидных регуляторных элементах гена, приводящее (как правило, но не всегда) к подавлению аллеля. Данные гены регулируются через последовательности ДНК, называемые регионами контроля импринтинга, метилирование которых стирается в ППК развивающегося эмбриона при заселении гаметами половых ва­ ликов (зачатков гонад). Образцы метилирования цитозина поддерживаются при делении клеток с помощью ДНК-метилтрансферазы (DNMT1), в то время как установление метилирования de novo контролируется белками DNMT3a и DNMT3b [15]. Но хронология метилирования тех или иных генов в мужских или женских гаметах и длительность их репрессии в гаметах и в развивающемся организме у человека еще практически не изучены. В настоящее время у человека известно более 90 импринтированных генов и локусов [16], локализованных на 13 хромосомах, и описано более 10 заболеваний – синдромов ГИ: синдромы Ангельмана, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера, Беквита–Видемана и др. Это свидетельствует о наличии корреляции развития таких синдромов с неординарными ситуациями при гаметогенезе, эмбриогенезе, раз­ витии организма в целом, связанными с нарушением эпигенетических механизмов. Накапливаются сообщения о повышении частоты рождения детей, зачатых с помощью репродуктивных технологий, с болезнями ГИ по сравнению с таковой в популяции рожденных при естественном зачатии. Развитие таких заболеваний у данной категории детей может быть обусловлено и состоянием репродуктивного здоровья их родителей. Сперматогенез (развитие мужских ПК) у человека и млекопитающих животных протекает по универсальной схеме (рисунок [17]): гоноциты – ППК – формируются вне гонад и мигрируют из области эпибласта в энтодерму желточного мешка и затем в зачатки гонад (половые валики). Первая волна деметилирования ДНК у мышей проходит во время миграции ППК к гонадным валикам [18]. Реметилирование ДНК мужских и женских ПК происходит в разные временные интервалы [11]. Дифференцировка половых клеток. Эпигенетические аспекты Для того чтобы в ПК и окружающих их соматических клетках произошли события, приводящие к фор-

мированию пола, начинают экспрессию соответствующие факторы транскрипции и с гоносом, и с аутосом [19, 20]. При этом ключевые для мужского пола гены Y-хромосомы человека выступают в роли доминантных: экспрессия гена SRY активирует экспрессию ауто­ сомного гена SOX9 [21], что инициирует развитие мужских половых признаков [22], запускает механизмы через включение тестис-специфического направления. Механизмы эпигенетической регуляции данных процессов исследователи изучают на модельных объектах. Такие данные получены для гена SRY мышей [23], они раскрывают ключевую роль деметилирования гистонов млекопитающих при дифференцировке пола. Развитие экспрессии генов происходит через взаимодействие факторов транскрипции и эпигенетического статуса участка хромосомы, на котором расположены эти гены, в том числе через модификации гистонов. У человека и некоторых видов млекопитающих животных (изученных по данной теме) ППК формируются при гаструляции, из клеток проксимального участка эпибласта [17]. Значимость проблемы происхождения ППК заключается в том, что это единственный тип клеток (у многоклеточных организмов), через которые сохраняется и передается последующим поколениям генетическая и эпигенетическая информация, обеспечивающая их развитие и функционирование [23]. Определены маркеры ППК на разных этапах их дифференцировки, при миграции ППК к половым валикам с помощью хемокинов. Например, по наличию в ПК тканенеспецифичной щелочной фосфатазы и высокого уровня ее активности идентифицируют ППК у эмбрионов разных видов [24–26]. У эмбриона человека миграцию ППК к половым валикам отмечают с 25-го дня развития пассивно по кровеносным сосудам и активно с помощью амебоидного перемещения [27, 28]. При заселении половых валиков в ППК начинают экспрессироваться новые гены, специфичные для них, включая высококонсервативный гомолог vasa (Mvh) мыши, Gcna 1, Gcl, Tnap, Ssea 1. У мыши это происходит на 10-й и 11-й дни после оплодотворения. Генрегулятор Scp3 экспрессируется в оогенезе, а в сперматогенезе (в формирующихся яичках плодов мужского пола) этот ген вовлекается в регулировку блока митоза (в периоде G0/G1) в просперматогониях [24, 27, 28]. Как выявлено на мышах, начальные моменты раз­ ви­тия пре-ППК из полипотентных клеток прокси­ маль­ного участка эпибласта эмбрионов индуцированы и конт­ро­лируются экстраклеточными сигнальными молеку­лами – белками ВМР4, ВМР8b и ВМР2 [21, 26]. Выявлено, что чувствительность ППК к действию си­ гнальных молекул ВМР длится короткое время, что может быть объяснено коротким периодом действия транскрипта гена Wnt3 [29]. Подобный эффект си­ гналь­ных молекул при дифференцировке пре-ППК у человека и обезьян оказывают факторы ВМР [21].

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

33

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

А1

А2

А3 СПЕРМАТОГОНИИ

митоз

Б

ДИПЛОТЕНА

ПАХИТЕНА

ЗИГОТЕНА

ЛЕПТОТЕНА

ПРЕЛЕПТОТЕНА

ПРОФАЗА I МЕЙОЗА

ДИАКИНЕЗ

СПЕРМАТОЦИТ

МЕТАФАЗА I МЕЙОЗА СПЕРМАТОЦИТЫ II МЕТАФАЗА II МЕЙОЗА СПЕРМАТИДЫ

СПЕРМИОГЕНЕЗ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

СПЕРМАТОЗОИДЫ

34

Схема сперматогенеза человека и млекопитающих [17]

Продукт гена мыши Blimp1 запускает дифференцировку пре-ППК среди иных типов клеток проксимального участка эпибласта. Механизм действия белка Blimp1 проявляется в подавлении активности продуктов, регулируемых гомеобоксными генами семейства Hox [29, 30] и генами, продукты которых участвуют в регуляции клеточного цикла и метилирования ДНК [31]. Полагают, что для дальнейшей дифференцировки ППК необходима активация гена Fragilis, контролирующего синтез интерферон-зависимого транс­ мембранного белка Fragilis, участвующего в формиро-

вании клеточных контактов при миграции ППК [32] и регуляции контроля клеточного цикла в группе ППК. Подчеркивают многофункциональность одного из активных маркеров ППК – тирозинкиназного рецептора с-KIT, участвующего в направлении миграции ППК. Большинство генов в хроматине спермиев высококонденсированы с помощью протаминов, в то время как гены, потенциально необходимые для начальных стадий развития нового организма, ассоциированы с гистонами, представляющими форму эпигенетического маркирования. Но мало внимания уделяется другим

1

белкам (кроме гистонов и протаминов), ассоциированным с хроматином спермиев и также выполняющим эпигенетическую роль. Транзиторные белки подготавливают хроматин для ассоциации с протаминами, влияя на конденсацию ДНК. Протамины имеют низкое содержание лизина, и более чем 50 % их остатков составляет аргинин. Возможно, это отражает эволюционное изменение протаминов из Н1-гистонов: протамины приобрели высокое содержание аргинина, которое, в свою очередь, изменило свойства конденсации хроматина. Мужские ПК имеют необычно большое число вариантов гистонов. Существует 2 типа вариантов: подобные тестис-специфическим гистонам Р4, с минорным или нет аминокислотным отличием от соматического Н4; и варианты с различными аминокислотными последовательностями и структурой, такой как Н2А. Н3-варианты гистонов – специфические для ПК гистоны – появляются в сперматогониях, позже – в сперматидах, но большинство из них синтезируется и включается в хроматин во время мейоза. В профазе I гистон Н3 широко замещается Н3.3А и Н3.3В, которые, несомненно, ассоциируют с эухроматином. Н3.3 относительно обогащен в модифика­ циях, ассоциированных с транскрипционной активностью, и является недостаточным по диметил-Lys9, модификации ассоциированы с молчанием некоторых генов и формированием гетерохроматина. Так как фосфорилирование Н3 в Ser10 соотносят с конденсацией хромосом в митозе, это позволяет предполагать роль фосфорилированных вариантов Н3 в прохождении мейоза. ТН2В, тестис-специфический вариант Н2В, отличается добавлением трех потенциально фосфорилированных участков (Ser12, Thr23, Thr34) и перемещением двух других (Ser5 и Ser6), что приводит к различным «картам фосфорилирования» в N-терминальных хвостах. Инсерция мест специфичных фосфоакцепторов в ТН2В генерирует комбинаторную ассоциацию остатков лизина, серина и треонина, которые могут сообщать уникальные образцы ацетилирования и/или метилирования [33]. Сперматогенез у млекопитающих ПК в составе сперматогенного эпителия половозрелых млекопитающих включены в процесс сперматогенеза, который представляет собой серию цитологических преобразований, приводящих к формированию из относительно малодифференцированного диплоидного сперматогония высокоспециализированной гаплоидной клетки – сперматозоида, все органеллы которого видоизменены таким образом, чтобы обеспечить его перемещение, нахождение, узнавание и оплодотворение яйцеклетки [34]. Сперматогенез у крыс, так же как у других видов млекопитающих животных и человека, проходит в 3 этапа: сначала в ходе сперматоцитогенеза происходит пролиферация ПК, формируется пул

сперматогониев; затем они трансформируются в сперматоциты I, вступающие в I деление мейоза, после чего становятся сперматоцитами II и завершают II деление мейоза с формированием из одного сперматоцита I четырех сперматид; далее следует спермиогенез, заканчивающийся формированием сперматозоидов. Сперматогенез (см. рисунок) начинается с деления сперматогониев типа А1, предшественниками которых являются стволовые клетки – сперматогонии типа А0, характеризующиеся наиболее продолжительным клеточным циклом и устойчивостью к действию повреждающих факторов. В результате ряда последовательных делений наблюдается смена сперматогониев типа А1 сперматогониями типов А2, А3, А4, промежуточного типа и типа В. Период сперматогониального размножения завершается делением спер­матогониев типа В. В результате образуется новый тип клеток – покоящиеся или прелептотенные сперматоциты, в которых происходит последний в ходе сперматогенеза синтез ДНК. Затем ПК вступают в следующую фазу дифференцировки – мейоз. С помощью количественного метода мы провели анализ хронологии и динамики дифференцировки мужских ПК человека в развивающемся яичке на всех последовательных сроках внутриутробного периода развития (таблица) [35]. Весь материал был подразделен на 7 возрастных групп. Число просперматогониев возрастает в первые 4–5 недель после рождения [36]. Определенное число ПК у детей после рождения вступает в дегенерацию, что отражает естественную селекцию гамет. В яичках формирование пула ПК и вступление части из них в мейоз, формирование гематотестикулярного барьера происходит в период полового созревания [34]. Длительность сперматогенеза человека – 74 ± 4–5 дней. Детальное исследование возрастных характеристик структур яичка у человека было выполнено А. Ф. Астраханцевым [37]. В яичках эмбрионов 6–7 недель развития, сразу после половой дифференцировки гонад, половые тяжи составлены из 2–3 рядов недифференцированных клеток Сертоли. Популяция ПК представлена просперматогониями, составляющими 3,7 ± 0,5 % от общего числа подсчитанных половых и соматических клеток половых тяжей яичек. Они крупнее соматических клеток, имеют округлое центрально локализованное ядро, заполненное тонкой сетью хроматина и 1–2 ядрышками. Около 8,4 % просперматогониев делятся митозом, из них 26,2 ± 11,3 % отнесены к патологическим формам. Около 2,5 ± 0,8 % ПК по степени конденсации хромосом в компактные глыбки (прохромосомы [38]) были отнесены к гаметам на этапе прелептотенных преобразований хроматина [39]. В их ядрах отчетливо прослеживаются хроматиновые глыбки неправильной формы, соединенные между собой тонкими волокнами, присутствие которых является одним из призна-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

35

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Количественные характеристики состава ПК в яичках эмбрионов и плодов человека мужского пола [35] Возраст Число эмбрионов, исследованных недели эмбрионов

Доля ПК от общего числа клеток семенных тяжей (канальцев), %

Доля от общего числа подсчитанных ПК, % прелептотенная конденсация хромосом

дегенерация митозы ПК ПК

Доля патологических митозов от общего­числа митозов ПК, %

Диаметр ядра ПК, мкм

6–7

11

3,7 ± 0,4a

2,5 ± 0,8

3,3 ± 1,5

8,4 ± 2,2f

26,0 ± 11,3

8,1 ± 0,1

7,5–9

7

7,3 ± 1,2b

4,3 ± 1,7

5,7 ± 1,6

1,6 ± 0,6g

20,6 ± 4,0

8,3 ± 0,1

10–11

4

12,7 ± 1,2c

14,2 ± 6,0

4,9 ± 2,5

0,3 ± 0,3

25,0

8,2 ± 0,2

14–16

4

16,4 ± 1,0d

5,0 ± 1,5

5,8 ± 3,3

0,4 ± 0,3

0

8,0 ± 0,1

18–20

3

14,1 ± 1,0

5,5 ± 2,0

5,1 ± 1,0

0,2 ± 0,1

0

8,2 ± 0,2

21–24

5

12,3 ± 1,2

2,6 ± 0,4

6,7 ± 2,1

0,05 ± 0,05

0

8,3 ± 0,1

32

1

13,4

3,0

2,6

0

0

8,9 ± 0,1

e

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Примечание. Различия статистически достоверны (р < 0,05) между a и b, b и c, с и d, d и e, f и g.

36

ков, четко отличающих этап прелептотенной конденсации (спирализации) хромосом от метафазных митотических хромосом. Число ПК с признаками дегенерации незначительно (см. таблицу). У эмбрионовплодов 7,5–9 недель развития число гамет увеличивается вдвое. В развивающихся яичках 10–11-недельных плодов продолжается развитие половых тяжей и возрастает число просперматогониев в них; количество гамет с формированием прохромосом в ядрах составляет максимальное относительно этого показателя на всех сроках внутриутробного периода развития. Уровень митотической активности просперматого­ниев снижается. В период 14–16 недель внутриутробного развития возрастает число гамет, достигая своего максимального значения. Преобладающее количество просперматогониев располагается в семенных канальцах прибазально. На этих и последующих сроках развития плодов человека митотическая активность ПК незначительна. Количество гамет с глыбками хроматина в ядре несколько снижается и достигает 2,6–3,0 % у плодов 24 и 32 недель внутриутробного развития. Популяция мужских ПК начинает формироваться в плодный период, но регулярное, непрерывное ее пополнение происходит при наступлении полового созревания. Митозы в мужских ПК возобновляются после рождения, и вступление гамет в мейоз начинается с периода полового созревания. Цикл развития от спер­ матогония до сперматозоида мужские гаметы проходят в половозрелом организме. Остается открытым вопрос о биологическом смысле столь растянутого развития мужских ПК при столь раннем его начале. Мейоз, составляющий центральное событие в сперматогенезе, состоит из 2 последовательных делений созревания. На стадии прелептотены (выделяется цитологами по упаковке хроматина в виде так называемых прохромосом) эти структуры деконденсируются

и осуществляется последний синтез ДНК. Этот синтез завершает премейотическую интерфазу [40]. Э. Вильсон [38], рассматривая схему мейоза, отметил формирование структур прохромосом для ооцитов. В ядре мужских ПК выделяют хроматиновые глыбки, связанные между собой тонкими волокнами, их присутствие является одним из признаков, отличающих этап прелептотенной конденсации хромосом от метафазных митотических хромосом [35]. Прелептотенная конденсация хромосом начинается с появления тонких нерегулярных волокон, собирающихся вокруг хромоцентров, которые, как предполагается, построены из центромерного гетерохроматина. На этапе прогрессирующей хро­мосомной конденсации ядро содержит такие компактные массы по числу хромосом для вида. Наблюдаемое нами наличие гамет с формированием прохромосом в их ядрах, без признаков дегенерации, полностью подобных изученным нами (по хронологии и динамике) в ооцитах эмбрионов и плодов всех сроков внутри­ утробного развития человека и коровы, свидетельст­ вует о реальности формирования клеток этой стадии и в сперматогенезе. О функции гамет на стадии конденсации хромосом и затем их деконденсации идут дискуссии, поскольку ряд исследований был посвящен анализу их динамики в оогенезе. Было отмечено, что они не могут быть отнесены к дегенерирующим гаметам. Более того, доказано, что в ооцитах на стадии прелептотенной деконденсации прохромосом протекает синтез ДНК, последний синтез перед делениями мейоза. Эти данные позволяют поставить вопрос о том, какова функция такой конденсации хроматина перед развитием в гамете конъюгации гомологичных родительских хромосом в зиготене и обмена генами между ними в пахитене профазы I мейоза, т. е. перед процессами рекомбинации родительских генов и далее – двух сложных делений мейоза, в результате которых обра-

1

зуются гаплоидные гаметы, обеспечивающие оплодо­ творение и формирование диплоидного эмбриона. Одно из наших предположений заключается в том, что такое ремоделирование хромосом в ПК перед важными мейотическими событиями обеспечивает гаметам возможность прохождения процессов, уникальных для ПК: конъюгации и кроссинговера, либо способность (при эпигенетической регуляции) пройти дважды деления мейоза. Решение этих важных в биологии развития вопросов ждет своих исследователей. Постепенно полная деконденсация хроматина при­ водит к формированию нитевидных хромосом, характерных для стадии лептотены. В яичках половозрелых мужчин завершение деконденсации прелептотенных глыбок хромосом – развертывание прохромосом [35] – означает вступление гоноцита в стадию лептотены. Сперматоциты I проходят стадию профазы I мейоза. Стадия профазы I мейоза – лептотена – харак­ теризуется наличием хромосом в виде тонких нитей и появлением хромомер. На стадии поздней лептотены каждая хромосома, состоящая из двух хромомер, связана со специальной структурой – тяжем белковой природы, который позднее, в зиготене, примет участие в образовании синаптонемного комплекса. Стадия зиготены характеризуется началом конъюгации гомологичных хромосом. На этой стадии образуются так называемые хромосомные биваленты, представляющие собой парное соединение гомологичных хромосом. Для образования стабильных связей, необходимых для закрепления хромосом одна вдоль другой, в зиготене начинает формироваться синаптонемный комплекс, существующий в течение следующих стадий – пахитены и ранней диплотены. На стадии пахитены происходит второе чрезвычайно важное событие мейоза – кроссинговер, взаимный обмен генами (идентичными участками между гомологичными хромосомами), приводящий к генетической рекомбинации. На следующей стадии профазы I мейоза – диплотене гомологи отталкиваются друг от друга, но при этом пары сестринских хроматид каждой гомологичной хромосомы остаются соединенными между собой. Стадия диакинеза является переходной к собственно делению клетки и характеризуется укорочением бивалентов. Затем происходят метафаза, анафаза и телофаза первого деления мейоза; во время анафазы I начинается важнейшее событие – расхождение хромосом к противоположным полюсам. Но расходятся, в отличие от митоза, не сестринские хроматиды, а гомологичные хромосомы, состоящие каждая из двух сестринских хроматид. Вслед за телофазой I деления (с формированием сперматоцитов II) наступает второе эквационное деление мейоза, по морфологии сходное с митотическим делением соматических клеток. Вследствие этих двух делений созревания из одного сперматоцита I формируются четыре сперматиды,

претерпевающие затем период мужского гаметогенеза – спермиогенеза [41, 42], во время которого гаплоидные клетки развиваются в сперматозоиды. Сперматозоиды млекопитающих относятся к жгутиковому типу. Зрелая мужская ПК большинства видов млекопитающих включает три отдела: головку (состоящую из акросомного аппарата и ядра), соединительный отдел (шейку), где расположены дистальная и проксимальная центриоли, и собственно жгутик. В процессе спермиогенеза можно выделить следующие основные события: 1) изменение формы и объема ядра, конденсация хроматина, коррелирующая с его метаболической инертностью. Бо́льшую часть головки зрелого сперматозоида составляет ядро с высокой степенью упаковки хроматина, обеспечиваемой через замещение нуклеогистонов на нуклеопротамины. Особая конденсация хроматина в сперматидах необходима для защиты генетического материала; 2) образование акросомы – органеллы, обеспечивающей лизис яйцевых оболочек при оплодотворении; 3) формирование аппарата движения – жгутика, играющего важную роль в процессе оплодотворения; 4) сбрасывание большей части цитоплазмы вместе с цитоплазматическими органеллами и индивидуализация сперматозоидов, т. е. освобождение их от цитоплазматических мостиков. Сперматогенные клетки позвоночных развиваются в окружении соматических (поддерживающих) клеток Сертоли, лежащих на базальной мембране стенки извитых семенных канальцев. Специализированные соединения между клетками Сертоли, располагающиеся над сперматогониями и сперматоцитами на стадии прелептотены, рассматриваются как наиболее эффективный компонент гематотестикулярного барьера [34]. Однако этим далеко не ограничивается функциональное значение поддерживающих клеток. Отсутствие митозов в клетках Сертоли определило, что число их на срез извитого семенного канальца характеризуется строгим постоянством, и они играют важную роль в установлении внутренней структуры канальцев. В гормональном контроле сперматогенеза ключевую роль играют два основных гонадотропных гормона, секретируемые передней долей гипофиза, – лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Органами-мишенями для гонадотропных гормонов являются клетки Сертоли и клетки Лейдига. Основным источником тестостерона в яичках являются клетки Лейдига, располагающиеся в интерстициальной соединительной ткани [34]. Гипоталамус – главный центр регуляции функционирования мужской репродуктивной системы. Получая информацию от центральной нервной системы и яичек, гипоталамус регулирует образование и секрецию гона-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

37

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

дотропин-рилизинг-гормона в пульсирующем режиме, что является необходимым звеном стимуляции синтеза и секреции ЛГ и ФСГ. ЛГ и ФСГ образуются также в яичках. Тестостерон, продукт внутренней секреции яичка (клетками Лейдига), является главным ингибитором секреции ЛГ гипофиза у мужчин. Контроль сперматогенеза некодирующими РНК Контроль репродуктивной функции исследован для протеинкодирущих последовательностей (генетический контроль), состава и структуры хроматина и для не­ кодирующих регионов, продуцирующих молекулы РНК различной длины (эпигенетические факторы) [43]. Су­ ществующие подходы к классификации этой разнородной группы основаны на длине изучаемых молекул в нуклеотидах и функциях этих РНК в клетках [44].

Piwi-взаимодействующие РНК (piРНК; имеют длину молекул 24–30 нуклеотидов) в яичках млекопитающих формируют комплекс с белками Piwi. Эти РНК формируются в незрелой иммунной системе, направляя транспозоны к ДНК-метилированию во время спермато­ генеза. Различные классы piРНК экспрессируются в эмбриональных ПК. Действие других некодирующих РНК на успешное протекание мейоза показано для процессов в профазе I мейоза [45]. Предпахитенные piРНК развиваются главным образом из ретротранспозонов

и необходимы для их ингибирования. piРНК находят в митотически делящихся ПК, таких как сперматогонии. Эпигенетические явления включают в себя трансгенерационные эффекты индуцированного действия (токсинов и других факторов) на ПК и следующие поколения [46, 47]. Так, у крыс эндокринный фон влияет на мужскую фертильность через поколения [48]. Механизм такого наследования описывают в том числе через действие некодирующих РНК [46], которое вызывает наследственные колебания генной активности, происходящие без изменений в последовательности ДНК при передаче сценария регуляции работы генов дочерним организмам. С накоплением информации о результатах исследования эпигенетических событий в гаметогенезе становится очевидным, что эпигенетические механизмы регулируют многие ключевые функции, обеспечивающие стабильность генома, наследуемость изменений в генной экспрессии. Эпигенетическая «пластичность» хромосом при прохождении митоза и мейоза необ­ ходима для компенсации происходящих изменений нуклеотидной последовательности и хромосомных перестроек, которые связаны с видообразованием. Для некоторых этапов сперматогенеза, эмбриогенеза описаны события с влиянием или еще только предполагаемым влиянием эпигенетических факторов.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

38

1. Баранов В. С., Кузнецова Т. В., ­Пендина А. А. и др. Эпигенетические механизмы нормального и патологического развития человека. В кн.: Эпигенетика. Отв. ред. С. М. Закиян, В. В. Власов, Е. В. Дементьева. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2012. С. 225–66. [Baranov V. S., Kuznetsova T. V., Pendina A. A. et al.

Epigenetic mechanisms of normal and abnormal human development. In: Epigenetics. Eds. S.М. Zakiyan, V. V. Vlasov, E. V. Dementiyeva. Novosibirsk: Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2012. Pp. 225–66. (In Russ.)].

2. Колесникова Т. Д. Механизмы ­эпигенетического наследования. В кн.: Эпигенетика. Отв. ред. С. М. Закиян, В. В. Власов, Е. В. Дементьева. ­Новосибирск: Изд-во. СО РАН, 2012. С. 89–106. [Kolesnikova T. D. Mechanisms of epigenetic study. In: Epigenetics.

Eds. S. М. Zakiyan, V. V. Vlasov, E. V. Dementiyeva. Novosibirsk: Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 2012. Pp. 89–106. (In Russ.)].

3. Курило Л. Ф. Закономерности овариогенеза и оогенеза млекопитающих.

Deutschland: Lap Lambert Academic

Publishing, 2012. 282 c.

[Kurilo L. F. Regularities of ovariogenesis and oogenesis of mammals. Deutschland: Lap Lambert Academic Publishing, 2012. 282 p.

(In Russ.)].

4. Ванюшин Б. Ф. Метилирование ДНК и эпигенетика. Генетика 2006;42(9):1–14.

[Vanyushin B. F. DNA methylation and epigenetics. Genetika = Genetics 2006;42(9):1–14. (In Russ.)].

5. Голубовский М. Д. Организация ­генотипа и формы наследственной ­изменчивости эукариот. Молекулярные механизмы генетических процессов: ­молекулярная генетика, эволюция и молекулярно-генетические основы ­селекции. М.: Наука, 1985. С. 146–62.

[Golubovskiy M. D. Genotype Organization and forms of eukaryotes genetic variation.

Molecular mechanisms of genetic processes: molecular genetics, evolution, and molecular genetic basis of selection. Moscow: Nauka, 1985. Pp. 146–62. (In Russ.)].

6. Waddington C. H. Canalization of development and the inheritance of acquired characters. Nature 1942;150:563–5.

7. Holliday R. Epigenetics: a historical overview. Epigenetics 2006;(1):76–80.

8. Ванюшин Б. Ф. Эпигенетика сегодня и завтра. Вавиловский журнал генетики и селекции 2013;17(4/2):805–32.

[Vanyushin B. F. Epigenetics today and tomorrow. Vavilovskiy zhurnal genetiki , i selektsii = Vavilov s Journal of Genetics and Selection 2013;17(4/2):805–32. (In Russ.)].

9. Льюин Б. Гены. М.: Бином, 2012. 896 с.

[Lewin B. Genes. Moscow: Binom, 2012.

896 p. (In Russ.)].

10. Vanyushin B. F., Tkacheva S. G., Belozersky A. N. Rare bases in animal DNA. Nature 1970;225(5236):948–9.

11. Ефимова О. А., Пендина А. А., ­Тихонов А. В. и др. Метилирование ДНК – основной механизм репрограммирования и регуляции генома человека. Медицинская генетика 2012;11(4):10–8.

[Efimova O. A., Pendina A. A., Tikhonov A. V. et al. DNA methylation as the basic mechanism of reprogramming and regulation of the human genome. Meditsinskaya genetika = Medical Genetics 2012;11(4): 10–8. (In Russ.)].

12. Holliday R., Pugh J. E. DNA modification mechanisms and gene activity during development. Science 1975;187(4173):226–32.

13. Козаридес Т., Бергер С. Л. ­Модификации хроматина и механизм их действия. В кн.: Эпигенетика. Под ред. С.Д. Эллиса, Т. Дженювейна, Д. Рейнберга. М.: Т ­ ехносфера, 2010. С. 191–209. [Kozarides T., Berger S. L. Chromatin modifications and their mechanism of action. In: Epigenetics.

Eds. S. D. Ellis, T. Jenewayne, D. Reinberg.

Moscow: Technosphere, 2010. Pp. 191–209.

(In Russ.)].

14. Азим Cурани М., Рейк В. ­Зародышевая линия и плюрипотентные стволовые клетки. В кн.: Эпигенетика. Под ред. С. Д. Эллиса, Т. Дженювейна, Д. Рейнберга. М.: Техносфера, 2010. С. 368–87. [Surani M. A., Rake V. Germ line and pluripotent stem cells. In: Epigenetics.

Eds. S. D. Ellis, T. Jenewayne, D. Reinberg.

Moscow: Technosphere, 2010. Pp. 368–87.

(In Russ.)].

15. Fuente R., Bernad A., Garcia-Castro J. et al. Retraction: spontaneous human adult stem cell transformation. Cancer Res 2010;70(16):6682–3.

16. Amor D. J., Halliday J. A review of known imprinting syndromes and their association with assisted reproduction technologies.

Human Reprod 2008;23(12):2826–34.

17. Курило Л. Ф. Возможности ­цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии. Цитология и генетика 1989;23(2):63–70.

[Kurilo L. F. Possibilities of cytogenetic study of meiosis with male infertility. Tsitologiya i genetika = Cytology and Genetics 1989;23(2):63–70. (In Russ.)].

18. Yamazaki Y., Mann M. R., Lee S. S. et al.

Reprogramming of primordial germ cells begins before migration into the genital ridge, making these cells inadequate donors for reproductive cloning. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(21):12207–12.

19. Черных В. Б., Курило Л. Ф. Генетический контроль дифференцировки пола у человека. Генетика 2001;37(10):1317–29.

[Chernykh V. B., Kurilo L. F. Genetical control of sex differentiation of humans.

Genetika = Genetics 2001;37(10):1317–29.

(In Russ.)].

20. Черных В. Б., Курило Л. Ф. Генетический контроль дифференцировки пола у человека. Генетика 2001;37(11):1475–85.

[Chernykh V. B., Kurilo L. F. Genetical control of sex differentiation of humans.

Genetika = Genetics 2001;37(11):1475–85.

(In Russ.)].

21. Кожухарь В. Г. SRY и SOX9 – главные факторы генетической детерминации пола у млекопитающих. Цитология 2012;(5):390–404. [Kozhukhar V. G. SRY and SOX9 as the main factors of genetic sex determination of mammals. Tsitologiya = Cytology 2012;(5):390–404. (In Russ.)]

22. Koopman P., Gubbay J., Vivian N. et al.

Male development of chromosomally female

1

mice transgenic for Sry. Nature 1991;351(6322):117–21.

23. Kuroki S., Matoba S., Akiyoshi M. et al.

Epigenetic regulation of mouse sex determination by the histone demethylase Jmjd1a. Science 2013;341(6150):1106–9.

24. McLaren A. Mammalian germ cells: birth, sex, and immortality. Cell Struct Funct 2001;26(3):119–22.

25. Семенова-Тян-Шанская А. Г. ­Происхождение, дифференцировка и миграция гоноцитов у ранних ­зародышей человека. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Л., 1973. 20 c.

[Semenova-Tyan-Shanskaya A. G. Origin, differentiation, and migration of gonocytes , of early human embryos. Author s abstract of thesis … of candidate of biological sciences. Leningrad, 1973. 20 p. (In Russ.)].

26. Edson M. A., Nagaraja A. K., Matzuk M. M. The mammalian ovary from genesis to revelation. Endocr Rev 2009;30(6):624–712.

27. McLaren A. Studies on mouse germ cells inside and outside the gonad. J Exp Zool 1983;228(2):167–71.

28. McLaren A. Mammalian development: methods and success of nuclear transplantation in mammals. Nature 1984;309(5970):671–2.

29. Ohinata Y., Ohta H., Shigeta M. et al.

A signaling principle for the specification of the germ cell lineage in mice. Cell 2009;137(3):571–84.

30. McLaren A., Lawson K. A. How is the mouse germ-cell lineage established?

Differentiation 2005;73(9–10):435–7.

31. Nakamura A., Seydoux G. Less is more: specification of the germline by transcriptional repression. Development 2008;135(23):3817–27.

32. Tanaka S., Yamagishi R., Tsutsui M. et al.

Tissue- and dose-dependent alteration of stress-inducible proteins by beta2-adreno­ ceptor agonist, salbutamol, in rats. J Toxicol Sci 2005;30(4):305–14.

33. Эпигенетика. Под ред. С. Д. Эллиса, Т. Дженювейна, Д. Рейнберга. М.: ­Техносфера, 2010. 496 с. [Epigenetics.

Eds. S. D. Ellis, T. Jenewayne, D. Reinberg.

Moscow: Technosphere, 2010. 496 p.

(In Russ.)].

34. Райцина С. С. Сперматогенез и структурные основы его регуляции. М.: Наука, 1985. 206 с. [Raitsina S. S. Spermatogenesis and structural bases of its regulation.

Moscow: Science, 1985. 206 p. (In Russ.)].

35. Хилькевич Л. В., Курило Л. Ф. Кинетика популяции мужских половых клеток человека в антенатальном периоде онтогенеза. Онтогенез 1992;23(5):506–10.

[Khilkevich L. V., Kurilo L. F. Kinetics of Population of male germ cells of humans during the antenatal ontogenesis period.

Ontogenez = Ontogenesis 1992;23(5): 506–10. (In Russ.)].

36. Mendez J. A., Emery J. L. The seminiferous tubules of the testis before, around and after birth. J Anat 1979;128(3):601–7.

37. Астраханцев А. Ф. Морфофункциональные изменения тестикул при ­гемодинамических нарушениях. ­Урология и нефрология 1996;(5):50–1.

[Astrakhantsev A. F. Morphological changes of testicles with hemodynamic disorders.

Urologiya i nefrologiya = Urology and Nephrology 1996;(5):50–1. (In Russ.)].

38. Вильсон Э. Клетка и ее роль в развитии и наследственности. М.–Л.: ­ГИБМЛ, 1936. Т. 1. C. 211–2.

[Wilson E. Cell and its role in development and heredity. Moscow-Leningrad: GIBML, 1936. Vol. 1. Pp. 211–2. (In Russ.)].

39. Курило Л. Ф. Морфофункциональные характеристики оогенеза млекопитающих и человека. Дис. … д-ра биол. наук. М., 1985. 470 с. [Kurilo L. F. Morphological and functional characteristics of oogenesis of mammals and humans. Thesis … of doctor of biological sciences. Moscow, 1985. 470 p.

(In Russ.)].

40. Богданов Ю. Ф., Коломиец О. Л. ­Синаптонемный комплекс – индикатор динамики мейоза и изменчивости хромосом. М.: KMK Scientific Press Ltd., 2007.

358 с. [Bogdanov Yu. F., Kolomiyets O. L. Synaptonemal complex as an indicator of dynamics of meiosis and variability of chromosomes. Moscow: KMK Scientific Press Ltd., 2007. 358 p. (In Russ.)].

41. Курило Л. Ф., Макарова Н. П., ­Шилейко Л. В. Система оценки состояния сперматогенеза человека и млекопитающих (клинические лекции). Андрология и генитальная хирургия 2005;(4):8–17.

[Kurilo L. F., Makarova N. P., Shileiko L. V. System of assessment of the state of spermatogenesis of humand and mammals (clinical lectures). Andrologiya , i genital naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2005; (4):8–17. (In Russ.)].

42. Бойко Н. И., Борисенко Ю. А., ­Быстров А. А. и др. Сексология и андрология. Под ред. А. Ф. Возианова, И. И. Горпинченко. К.: Абрис, 1997. 880 с.

[Boyko N. I., Borisenko Yu. A., Bystrov A. A. et al. Sexology and andrology. Eds. A.F. Vozianov, I. I. Gorpinchenko. Кiev: Abris, 1997. 880 p. (In Russ.)].

43. Aravin A. A., Hannon G. J. Small RNA silencing pathways in germ and stem cells.

Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2008;73:283–90.

44. Mukherjee А., Koli S., Reddy K. V. Regulatory non-coding transcripts in spermatogenesis: shedding light on “dark matter”. Andrology 2014;2(3): 360–9.

45. Zhang R., Wang Y. Q., Su B. Molecular evolution of a primatespecific microRNA family. Mol Biol Evol 2008;25(7):1493–502.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

39

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

46. Liebers R., Rassoulzadegan M., Lyko F. Epigenetic regulation by heritable RNA. PLoS Genet 2014;10(4):e1004296.

47. Вершинин A. В. Эпигенетика ­специфических районов хромосом.

40

1

2015

­ енетика 2006;42(9):1200–14. Г [Vershinin A. V. Epigenetics of specific areas of chromosomes.

Genetika = Genetics 2006;42(9):1200–14.

(In Russ.)].

48. Anway M. D., Cupp A. S., Uzumcu М., Skinner M. K. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility. Science 2005;308(5727): 1466–9.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Нейрогормональные аспекты полового влечения у женщин М. В. Мазуркевич, Т. А. Фирсова Кафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; Россия, 127483, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1; ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы – филиал»; Россия, 123182, Москва, ул. Сосновая, 11 Контакты: Маргарита Викторовна Мазуркевич Margary@yandex.ru В статье представлен современный взгляд на женское сексуальное здоровье. Указаны причины современной сексуальной революции. Рассмотрены различные аспекты и функциональные особенности организма, влияющие на качество сексуальной жизни женщины. Представлена классификация женских сексуальных нарушений. Охарактеризовано влияние психосоциальных факторов на женское сексуальное желание, а также роль половых стероидов в координации анатомо-функциональных взаимосвязей структур, ответственных за сексуальную функцию женщины. Описано комплексное влияние половых гормонов и нейромедиаторов на сексуальную функцию женщин; влияние эффективной гормональной оральной контрацепии на женское сексуальное желание. Прием современных гормональных контрацептивов сохраняет репродуктивное здоровье, позволяет планировать семью, а также отождествляется с эффектом благополучия и комфорта, в том числе и сексуального. Проведен анализ различных механизмов влияния комбинированных оральных контрацептивов на сексуальную активность женщины. Отмечается, что прогестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов обладают уникальным специфическим действием на разные ткани и системы организма, в том числе на сексуальную функцию. Произведена оценка влияния количества эстрогенов в составе комбинированных оральных контрацептивов на сексуальную функцию женщин. Представлены данные о селективном антиандрогенном действии хлормадинона ацетата – гестагена, входящего в комбинированный оральный контрацептив Белара и не влияющего на либидо. Ключевые слова: женская сексуальность, половое влечение, либидо, стероидные гормоны, комбинированные оральные контрацептивы

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-41-44 Neurohormonal aspects of sexual drive in women M. V. Mazurkevich, T. A. Firsova

Сексуальность представляет собой сложное биосоциальное явление. Главные причины современной сексуальной революции – ослабление внешнего конт­ роля за сексуальным поведением и появление эффективной контрацепции. Советский и российский социолог, антрополог, философ и сексолог И. С. Кон заметил, что «сексуаль-

ная революция ХХ века – это женская революция». В развитом обществе резко возрастает социальная, а вместе с ней сексуальная активность женщин. Предпосылками к этому явилось еще и то, что, во-первых, женская сексуальность раньше подавлялась сильнее; во-вторых, на сегодняшний день женщина может сама добиться высокого социального статуса (образование,

К л и н и ч е с к и е

, The article presents a modern view on women s sexual health. The reasons for the modern sexual revolution are explained. Various aspects and functional features of the body affecting the quality of sexual life of women are examined. The classification of female sexual disorders is presented. Influence of psychosocial factors on female sexual drive, as well as the role of sex steroids in the coordination of the anatomical and functional relationships of structures responsible for sexual function of women are described. Complex influence of sex hormones and neurotransmitters on sexual function of women; influence of effective hormonal oral contraception on female sexual drive are described.

Intake of modern hormonal contraceptives saves reproductive health, enables family planning, and is also identified with the effect of well, being and comfort, including sexual. Analysis of the various mechanisms of combined oral contraceptives effect on sexual activity of women is carried out. It is noted that progestogens in combined oral contraception have a unique specific effect on various tissues and systems of the body, including the sexual function. An assessment of the impact of the amount of estrogen in combined oral contraceptives on sexual function of women is performed. The data are presented on selective antiandrogenic action of chlormadinone acetate – gestogen included in the Belara combined oral contraceptive and not affecting the libido. , Key words: women s sexuality, sexual drive, libido, steroid hormones, combined oral contraceptives

л е к ц и и

Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of dentistry, A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 20 Bldg. 1 Delegatskaya St., Moscow, 127483, Russia; City Clinical Hospital No. 52, Moscow Healthcare Department – branch; 11 Sosnovaya St., Moscow, 123182, Russia

41

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

42

1

2015

карьера); в-третьих, необходимо учитывать изменения гендерных ролей. На сексуальном поведении также отражаются и современные методы планирования семьи. Степень воздействия сексуальных отношений на качество жизни каждого человека определяет все возрастающий интерес к проблемам в данной области. Проявление женской сексуальности зависит от множества причин, складываясь из биологических, психосексуальных и ситуационно обусловленных факторов. Сексуальность затрагивает многие функции, являясь результатом работы гормональной, сердечно-сосудистой, нервной, мышечной, соединительнотканной и иммунной систем. Следует выделять три аспекта женского сексуального здоровья: сексуальную индивидуальность, сексуальную функцию и сексуальные отношения. Необходимо учитывать, что женская сексуальность может меняться в зависимости от биологического цикла, конкретной ситуации и взаимоотношений с партнером [1]. В последнее время взгляды на проблемы женской сексуальности в значительной степени изменились, что нашло отражение в новой классификации: нарушение сексуального желания, сексуального возбуждения, диспареуния, дисоргазмия. На международных консультациях по проблемам сексуальной дисфункции у женщин было представлено определение нарушения сексуального желания. Расстройство сексуального интереса/влечения характеризуется отсутствием или снижением сексуального интереса или влечения, сексуальных фантазий и недостаточным развитием ответного желания. Отсутствует намерение и мотивация к по­ ловому возбуждению [2]. Кроме того, недостаток интереса к сексуальной жизни более выражен, чем при развитии привыкания к партнеру или длительных отношениях. Снижение интереса с течением жизненного цикла и продолжительностью отношений считается нормой. Слово «интерес» было выбрано, чтобы охватить весь спектр причин, лежащих в основе решения женщины повысить свою сексуальную активность. В настоящее время нет полноценного определения оптимального уровня полового влечения. Многогранность и неоднозначность индивидуальных проявлений создают главную трудность при оценке либидо. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра существует нозология «Отсутствие или потеря полового влечения» (F52.0). Снижение полового влечения наблюдается у 32 % женщин в возрасте 18–59 лет в общей популяции. Обращает на себя внимание, что при этом не все женщины испытывают связанный с этим дискомфорт. Женщины не часто предъявляют жалобы на снижение половой активности, что приводит к гиподиагностике данного нарушения [3]. Сексуальное влечение отражает сексуальные ощущения и мотивацию к занятию сексом или сфоку­ сировано на его получении. Сексуальное влечение

складывается из трех составляющих: биологической, мотивационной и познавательной. Сексуальное поведение является отражением комплекса нейробио­ логических процессов, происходящих в центральной нервной системе (ЦНС). Заложенный инстинкт является гормонально-зависимым, а также определяется уровнем ментального статуса и настроения [4]. Для женского либидо особенно характерна зависимость от психосоциальных факторов. Большую роль в формировании сексуального поведения играют индивидуальные сексуальные реакции. В процессе развития сексуальности различают: сексуальное возбуждение как базальный аффект, эротическое желание по отношению к другому человеку и кульминацию – зрелую сексуальную любовь. При адекватно сформированной сексуальности либидо устойчиво к умеренным гормональным колебаниям. Молодым женщинам, недавно начавшим половую жизнь, с еще незрелой сексуальностью и несформированной оргастической функцией, чрезвычайно важна высокая мотивация к сексуальным контактам, которую может обеспечить физиологический подъем андрогенов. Половым стероидам принадлежит ключевая роль в координации и осуществлении анатомо-функциональных взаимосвязей всех структур, ответственных за сексуальную функцию женщины. Эстрадиол и тестостерон активизируют нейрохимические процессы головного мозга, в целом усиливая половое влечение. Эстрадиол ведет к повышению способности к оргастическому реагированию, сексуальному удовлетворению и половому влечению – увеличивает приток крови к головному мозгу, положительно воздействует на рост нейронов, передачу нервных импульсов, повышает чувствительность экстрагенитальных эрогенных зон. Эстрадиол усиливает вагинальный кровоток, стимулируя высвобождение вазоактивных веществ эндотелиальными клетками, усиливая сексуальное удовольствие и выраженность оргазма. Тестостерон непосредственно влияет на мотивационные аспекты либидо и эротические фантазии. Он воздействует на андрогенные рецепторы головного мозга. Прогестерон может снижать настроение, подавлять либидо, а со временем вызывать трудности в достижении оргазма. Прогестерон оказывает ингибирующее влияние на половую активность. Эффект экзогенно вводимых гестагенов обусловлен их влиянием на головной мозг, а также на периферические андрогенные рецепторы, с которыми они способны конкурентно взаимодействовать. При этом принципиальное значение имеет тип гестагена. Женская сексуальность отличается большей психологичностью. В регуляции сексуальной активности активно участвуют нейромедиаторы. Они придают эмоциональную окраску, усиливают или уменьшают либидо. При этом также необходимо учитывать влия-

1

ние половых стероидов на ЦНС и настроение. Отмечается стимулирующее действие эстрадиола, который опосредованно повышает настроение за счет ингибирования высвобождения норадреналина, стимулирования активности допаминергической системы, стимулирования высвобождения допамина из гипоталамуса, нормализации активности опиатергической системы, повышения концентрации циркулирующего β-эндор­ фи­на, регуляции уровня серотонина за счет стимуляции моноаминоксидазы. А ингибирующее действие на ЦНС прогестерона может ухудшать настроение. Влияние стероидных гормонов на женское половое влечение привлекло внимание исследователей и в связи с тем, что при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) может изменяться сексуальное поведение женщины. Применение КОК вызывает в ор­ ганизме женщины различные биологические, когнитивно-эмоциональные и поведенческие реакции, которые сказываются на сексуальности. Одним из побочных явлений при приеме КОК является их влияние на сексуальное желание. В основном исследования влияния КОК на сексуальную функцию фокусируются на снижении полового влечения, тем не менее некоторые исследователи отмечают усиление полового влечения на фоне приема КОК. В работах отечественных исследователей отмечается влияние приема КОК на половое влечение (либидо) в виде отсутствия или снижения в 6–10 % случаев, у зарубежных исследователей – в 2–5 % [5, 6]. Для изучения причины снижения полового влечения на фоне приема КОК были проанализированы различные механизмы их влияния на сексуальную активность женщины. Гипотеза, согласно которой этинилэстрадиол (ЭЭ) повышает синтез глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), с дальнейшим снижением уровня свободного тестостерона, не была доказана. Линейной зависимости между уровнями ГСПС, свободного тестостерона и половым влечением не выявлено. Результаты испытаний показали, что при дозе ЭЭ 15 мкг наблюдали среднестатистическое снижение сексуальной активности, а при дозе 30 мкг – напротив, увеличение, в большинстве случаев за счет улучшения любрикации влагалища. Снижение либидо на фоне приема КОК обусловлено влиянием гестагена на головной мозг и на пе­ риферические андрогеновые рецепторы. Гестагены с антиандрогенным эффектом увеличивают риск негативного влияния на качество либидо. Неселективные гестагены с антиандрогенным действием, блокируя 5α-редуктазу 1-го типа, улучшают состояние кожи и волос; блокируя 5α-редуктазу 2-го типа – снижают сексуальную активность. Выраженность клинических проявлений чрезмерного андрогенного влияния у женщин объясняют наличием двух изомеров 5α-редуктазы

(фермента, переводящего неактивный тестостерон в активный дигидротестостерон), имеющих различную локализацию. В коже находится 5α-редуктаза 1-го типа, а в лимбической системе и половых органах – 2-го типа. Каждый синтетический прогестаген в составе комбинированных КОК обладает своим уникальным специфическим действием на разные ткани организма. Большинство гестагенов приводят к снижению уровня прогестерона и аллопрегнанолона (агонист рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)) в плазме крови. Причем абсолютный уровень нейростероидов менее важен, чем гормонально индуцированные колебания активности рецепторов ГАМК, уменьшающие их чувствительность к анксиолитическим эффектам агонистов ГАМК. Рецепторы ГАМК играют важную роль в контроле настроения. Прогестерон и аллопрегнанолон усиливают влияние ГАМК и выступают в роли агонистов этих рецепторов. Изменение уровня нейроактивных стероидов провоцирует неблагоприятное влияние на настроение только у женщин, предрасположенных к аффективным или тревожным расстройствам. Для женщин с избирательным гиперандрогенизмом и склонностью к депрессивным состояниям наиболее приемлемы противозачаточные средства, содержащие гестаген хлормадинона ацетат (ХМА). Последний обладает селективным антиандрогенным эффектом: блокирует 5α-редуктазу 1-го типа и тем самым избирательно уменьшает влияние тестостерона на кожу и волосы. Гестаген ХМА, содержащийся в КОК Белара, за счет тканеспецифичного снижения 5α-редуктазы 1-го типа клинически значимо не влияет на снижение либидо. ХМА не оказывает прямого воздействия на рецепторы ГАМК. В экспериментах на животных ХМА повышал уровень аллопрегнанолона и В-эндорфинов в некоторых областях головного мозга, что говорит о разных механизмах взаимодействия по сравнению с прогестероном или другими гестагенами [7]. Использование современных гормональных контрацептивов отождествляется с эффектом благопо­ лучия и комфорта – это и планирование семьи, и сохранение репродуктивного здоровья, и сексуальное благополучие. Женщины, заинтересованные в контрацепции, выбирают не только надежные и эффективные препараты, но и те, которые не влияют на их качество жизни, в том числе сексуальной. При первичном назначении каких-либо гормональных средств в ходе сбора анамнеза необходимо активно выявлять данные сексуального анамнеза и при динамическом наблюдении обращать внимание на изменения в сексуальном поведении пациентки. Учитывая, что такое понятие, как либидо, не имеет четких границ и установленных норм, его снижение – достаточно ощутимая потеря для качества жизни, особенно если оно носит ятрогенный характер.

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

43

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Таким образом, линейной зависимости между свободным тестостероном и половым влечением у женщин не выявлено. Снижение либидо обусловлено влиянием на головной мозг и на периферические андрогеновые рецепторы, а также снижением аллопрегнанолона,

который является агонистом рецепторов ГАМК. Нейроэндокринная система женщины обеспечивает энергетический компонент полового влечения, его выраженность и соответствующую возбудимость нервных структур, ответственных за сексуальное реагирование.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

1. Ильин Е. П. Дифференциальная ­психофизиология мужчин и женщин. СПб.: Питер, 2003. С. 220–3. [Ilyin E.P. Differential psychophysiology of men and women. Saint Petersburg: Piter, 2003.

Pp. 220–3. (In Russ.)].

2. Sexual Medicine. Sexual Dysfunctions in Men and Women. Eds. T. F. Lue, R. Basson, R. Rosen et al. Paris, 2004.

Pp. 991.

3. Андрология (клинические рекомендации). Женские сексуальные дисфункции.

44

Под ред. П. А. Щеплева, О. И. Аполихина. М.: Медпрактика-М, 2007. С. 128–46.

[Andrology (clinical recommendations).

Female sexual dysfunction.

P.A. Scheplev, O.I. Apolikhin (eds.).

Moscow: Med­praktika-M, 2007.

Pp. 128–46. (In Russ.)].

4. Федорова А. И. Либидо и врачебные интервенции в эндокринной ­гинекологии. StatusPraesens 2014;(2):38–44. [Fedorova A.I. Libido and medical interventions in the endocrine

gynecology. StatusPraesens 2014;(2):38–44.

(In Russ.)].

5. Basson R., Leiblum S., Brotto L. et al. , Definitions of women s sexual dysfunction reconsidered: advocating expansion and revision. J Psychosom Obstet Gynaecol 2003;24(4):221–9.

6. Standart practice in sexual medicine. Eds. H. Porst, J. Buvat. ISSM, 2006. Pp. 315–85.

7. Oral contraceptives and sexual functioning. Scientific information, 2009. www.belara.com.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Андрологические аспекты перфоративной язвы двенадцатиперстной кишки М. А. Нуртдинов1, А. Г. Хасанов1, У. М. Хабибуллин2 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 450000, Республика Башкортостан, Уфа, ул. Ленина, 3; 2 ГБУЗ «Бурзянская центральная районная больница» Минздрава Республики Башкортостан; Россия, 453580, Республика Башкортостан, Бурзянский р-н, с. Старосубхангулово, ул. Уральская, 7 1

Контакты: Марат Акдасович Нуртдинов nurtdinovma68@mail.ru По шкале векторного определения половой конституции исследованы 115 больных с перфоративной язвой двенадцатиперстной кишки в трех возрастных группах: 1-я – от 18 до 28 лет, 2-я – от 29 до 56 лет и 3-я – старше 57 лет. По данной шкале определяются следующие показатели: I вектор – возраст пробуждения либидо; II – возраст первой эякуляции; III – трохантерный индекс (отношение роста к длине ноги); IV – характер оволосения лобка; V – максимальный эксцесс; VI – время вхождения в полосу условно-физиологического ритма после женитьбы (рассчитывается по времени стабилизации половой активности); VII – время вхождения в полосу условно-физиологического ритма (абсолютный возраст). Статистический анализ проводили в среде Statistica 12 Trial, с вычислением критерия χ2 с поправкой Йетса и аппроксимацией переменных. Установлено, что у пациентов с прободной язвой отмечаются разнообразные дисгармонии пубертатного развития. В возрасте от 18 до 28 лет (до вступления в брак) прободная язва встречается на фоне ретардации полового развития, высокой половой активности и периодов абстиненции. В возрасте от 28 до 56 лет перфоративная язва протекает на фоне средней половой конституции (торможения пубертатных проявлений) с высокой эксцессивной практикой половых актов. У пациентов старше 57 лет прободение возникает на фоне высокой половой конституции и активности. Ключевые слова: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, перфоративная язва, половая конституция, трохантерный индекс, ретардация полового развития, торможение пубертатных проявлений, условно-физиологический ритм (стабилизация половой активности), максимальный эксцесс, оволосение лобка, первая эякуляция, возраст пробуждения либидо

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-45-48 Andrological aspects of the perforative ulcer of the duodenum M. A. Nurtdinov1, A. G. Khasanov1, U. M. Khabibullin2

Authors on a scale of vector definition of the sexual constitution investigated 115 patients with a perforative ulcer of a duodenum, in three age groups: the 1st from 18 to 28 years, the 2nd from 29 to 56 years and the 3 rd is more senior than 57 years. In this scale the following criteria are defined: the I vector – awakenings a libido; II – age of the first ejaculation; III – a trochanteric index (growth relation to foot length); IV – character of pilosis of a pubis; V – the maximum excess; VI – times of entry into a strip of a conditional and physiological rhythm after a marriage (pays off on time of stabilization of sexual activity); VII – time of entry into a strip of a conditional and physiological rhythm – absolute age. The statistical analysis was carried out in the environment of Statistica 12 Trial, with calculation of criterion of Chi-square , with Yates s amendment and approximation of variables. It is established that at patients with a perforative ulcer various disharmonies of adolescenty development are noted. Aged from 18 till 28 years (before marriage) the perforative ulcer meets against a retardation of sexual development, high sexual activity and the periods of abstinency. Aged from 28 till 56 years the perforative ulcer proceeds against the average sexual constitution (breaking the adolescenty of manifestations) with high excess practice of sexual intercourses and breaking the adolescenty of manifestations. At patients 57 years are more senior perforation arises against the high sexual constitution and activity.

Key words: stomach ulcer of a duodenum, perforative ulcer, sexual constitution, trochanteric index, retardation of sexual development, breaking adolescenty of manifestations, conditional physiological rhythm (stabilization of sexual activity), maximum excess, pubis pilosis, first ejaculation, age of awakening of a libido

с т а т ь и

Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Lenina St., Ufa, Republic of Bashkortostan, 450000, Russia; 2 Burzyan Central District Hospital, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan; 7 Uralskaya St., Starosubkhangulovo settlement, Burzyan district, Republic of Bashkortostan, 453580, Russia

О р и г и н а л ь н ы е

1

45

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Введение В настоящее время в патогенезе язвенной болезни наибольшее внимание уделяется изучению особенностей вегетации Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка [1]. Однако в ряде исследований отмечается зависимость течения дуоденальной язвы от гормонального фона [2–5]. В то же время гормональный статус весьма вариабелен и сильно зависит от питания, влия­ ния стрессовых факторов и проч. Ряд авторов полагают, что интегральной характеристикой гормонального профиля, позволяющей избежать лонгитюдных исследований, является анализ половой конституции (ПК), который позволяет составить представление об усредненных показателях выброса гормонов в течение всей жизни человека [6]. ПК – совокупность устойчивых биологических свойств организма, сложившихся под влиянием наследственности и условий развития во внутриутробном периоде и раннем детстве. Она является интегральной характеристикой онтогенеза, одним из аспектов общей конституции человека. От ПК зависит индивидуальная устойчивость к негативным влияниям ряда факторов (сильных стрессов, интоксикаций, заболеваний и др.). При низких параметрах ПК даже слабое вредное воздействие может послужить толчком к развитию нарушений [6]. Целью исследования было изучение ПК у мужчин с перфоративной дуоденальной язвой.

46

Материалы и методы Обследованы 115 мужчин, оперированных по поводу прободной язвы двенадцатиперстной кишки, в возрасте от 18 до 76 лет, средний возраст – 37,6 ± 12,7 года. При обследовании по шкале векторного определения ПК, разработанной Г.С. Васильченко (1970), все больные были разделены на 3 группы: 1-я группа – 34 пациента в переходном периоде (18–28 лет), 2-я – 46 мужчин в периоде условно-физиологического ритма (УФР) (29–56 лет) и 3-я – 35 пациентов в инволюционном периоде (старше 56 лет). В качестве сопоставления были выделены 3 контрольные группы: 1-я – 24 пациента в переходном периоде, 2-я – 34 мужчины в периоде УФР и 3-я – 25 пациентов в инволюционном периоде. Основные и контрольные группы были рандомизированы по длительности язвенного анамнеза и размерам язвы. В основной группе всем больным выполнено ушивание язвы. В контрольных группах при обострении заболевания проводилась стандартная тройная терапия. Кроме рутинных методов обследования (эндоскопия, лабораторные методы и др.) мы применяли шкалу векторного определения ПК с заполнением стандартной анкеты-опросника [6]. Использование данной шкалы в значительной степени обеспечивает лонгитюдный подход. Шкала векторного определения ПК мужчины предусматривает учет 7 независимых пока-

зателей. Для удобства применения шкалы мы пользовались градацией по возрасту, предложенной В. С. Васильченко (1970), поскольку данное распределение позволяет косвенно упорядочить мужчин по уровню гормонов. Автор выделил следующие возрастные периоды у мужчин: переходный период (18–28 лет), период УФР (29–56 лет) и инволюционный период (старше 56 лет). Наиболее важным в шкале векторного определения ПК нам представляется показатель трохантерного индекса (отношение роста к длине ноги), который является отпечатком на костном скелете гормональной насыщенности в пубертате. Практическое использование шкалы в простейшем варианте предполагает следующее: 1) определение исходных индексов (от 1 до 9) для каждого из 7 векторов (определение исходных индексов по VI и VII векторам (время вхождения в полосу УФР после женитьбы и абсолютный возраст вхождения в полосу УФР) производится только у обследуемых, которые имеют регулярные сношения в течение многих лет); 2) суммирование полученных исходных индексов; 3) деление полученной суммы на общее число учитывавшихся исходных индексов. Полученная средняя арифметическая величина представляет общий индекс, характеризующий ПК обследуемого: 1 (1–1,5) – чрезвычайно слабая; 2 (1,6–2,5) – очень слабая; 3 (2,6–3,5) – слабая; 4 (3,6–4,5) – несколько ослабленный вариант средней; 5 (4,6–5,5) – средняя; 6 (5,6–6,5) – сильный вариант средней; 7 (6,6–7,5) – сильная; 8 (7,6–8,5) – очень сильная; 9 (8,6–9) – чрезвычайно сильная. Введение в шкалу VI и VII векторов продиктовано необходимостью опоры на показатели, характеризующие стабилизированный уровень зрелой сексуальности, максимально приближенный к той индивидуальной, конституционально обусловленной внутренней потребности, которая выявляется по миновании эксцессов медового месяца, с утратой новизны и в ходе постепенного привыкания к ситуации практически неограниченной доступности коитуса. При внимательном сопоставлении всех векторов шкалы можно отметить, что они по ряду признаков естественно разделяются на две категории, резко отличающиеся прежде всего по степени доступности произвольным воздействиям. Так, наличие эксцессов (вектор V) в значительной степени определяется произвольной установкой (по крайней мере в направлении минимализации). Точно так же и возраст вхождения в полосу УФР (векторы VI и VII) может устанавливаться с ориентировкой не на индивидуальную потребность, а на факторы хотя и случайные, но отличающиеся достаточной устойчивостью. В противоположность этому векторы I и II (возраст пробуждения сексуального компонента либидо и возраст первой эякуляции), а также III и IV (тро-

1

хантерный индекс и характер лобкового оволосения) определяются преимущественно действием внутренних факторов и при выраженной задержке эндогенного развития полностью исключают возможность произвольных воздействий даже в объеме самой незначительной модификации. Кроме того, обе категории параметров, используемых в шкале, резко дифференцируются и по другому признаку: векторы V–VII проявляются главным образом в переходном и зрелом периодах и характеризуются широким диапазоном вариаций в динамике, векторы же I–IV, выявившись в пубертатном периоде, сохраняют затем свою числовую характеристику неизменной. Поскольку I–IV векторы тесно связаны с генотипом обследуемого (в то время как векторы V–VII не только показывают более «рыхлую» связь с генотипом, но и в значительной степени сами по себе отражают половую активность, способную воздействовать на имеющиеся фенотипические проявления ПК, укрепляя или расшатывая ее), они могут учитываться как в совокупности, так и в более дифференцированных группировках: – Кг – генотипический индекс ПК; выражается средней арифметической величиной векторов I–IV; – Ка – конституционально модулированный индекс половой активности; выражается средней арифметической величиной векторов V–VII; – Кф – фенотипический индекс ПК; выражается средней арифметической величиной из всего доступного исчислению набора векторов (I–VII). Статистический анализ проводили в среде Statistica 12 Trial; вычисляли критерий χ2 с поправкой Йетса с аппроксимацией переменных. Результаты У 76,8 % пациентов 1-й (основной и контрольной) группы и 81,6 % больных 2-й (основной и контрольной) группы длительность заболевания была более 3 лет. Наибольшее число больных в 1-й группе было с длительностью анамнеза 4–5 лет (35,8 %), в то время как во 2-й группе – 6–7 лет (31,7 %), в 3-й (основной и контрольной) – более 7 лет (38,6 % больных). В 1-й основной группе I вектор шкалы (возраст пробуждения либидо) составил 2,5 ± 0,2 и был отнесен к очень слабому варианту ПК. В 1-й контрольной группе данный показатель был существенно выше и составил 4,1 ± 0,4 – несколько ослабленный вариант средней ПК (χ2: p = 0,2346; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,4494). Во 2-й основной группе I вектор шкалы незначительно отличался от 1-й группы (2,8 ± 0,1 – слабая ПК). В то же время во 2-й контрольной группе показатель составил 4,8 ± 0,6 (средняя ПК; χ2: p = 0,2776; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,4761) В 3-й основной группе I вектор соответствовал средней ПК (5,1 ± 0,1), в 3-й контрольной группе его

значение составило 6,9 ± 0,7 (сильная ПК; χ2: p = 0,2889; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,4578). Индексы II вектора (возраст первой эякуляции) соответствовали несколько ослабленному варианту средней ПК в 1-й (4,1 ± 0,1) и 2-й (3,6 ± 0,2) основных группах и сильной ПК в 3-й основной группе (6,1 ± 0,2). В контрольных группах его значения составили соответственно 4,9 ± 0,3 (средняя ПК; χ2: p = 0,4245; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6621); 5,0 ± 0,2 (средняя ПК; χ2: p = 0,4542; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6935) и 8,1 ± 0,3 (очень сильная ПК; χ2: p = 0,2942; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,4530). Показатель III вектора (трохантерный индекс) был резко снижен в 1-й основной группе (1,1 ± 0,2) и соответствовал чрезвычайно слабому варианту ПК, в то время как в 1-й контрольной группе он достиг 1,8 ± 0,3 (слабая ПК; χ2: p = 0,3878; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,7910). Вторая (4,6 ± 0,1) и 3-я (5,1 ± 0,3) основные группы по показателю трохантерного индекса были отнесены к средней ПК. В соответствующих контрольных группах индексы III вектора составили 5,9 ± 0,3 (χ2: p = 0,4504; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6667) и 6,1 ± 0,2 (сильный вариант средней ПК) (χ2: p = 0,4285, χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6448). В основных группах незначительно отличались индексы характера оволосения лобка (IV вектор) (1-я группа – 3,3 ± 0,2, слабая ПК; 2-я – 4,6 ± 0,1, средняя ПК и 3-я – 4,1 ± 0,3, несколько ослабленный вариант средней). В контрольных группах данный показатель составлял соответственно 4,3 ± 0,1 (несколько ослабленный вариант средней ПК; χ2: p = 0,4263; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6954), 5,6 ± 0,3 (χ2: p = 0,4504; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6667) и 5,7 ± 0,1 (сильный вариант средней ПК; χ2: p = 0,2799; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,4613).

V вектор (максимальный эксцесс) был одинаковым в 1-й и 2-й основных группах (4,25 ± 0,1 – несколько ослабленный вариант средней ПК), выше в 3-й основной группе (6,2 ± 0,1 – сильный вариант средней ПК). В контрольных группах он составил соответственно 4,7 ± 0,1 (χ2: p = 0,4245; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6621), 4,9 ± 0,2 (χ2: p = 0,4542; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6935) и 7,7 ± 0,2 (χ2: p = 0,2942; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,4530). Индекс времени вхождения в полосу УФР после женитьбы (VI вектор) у пациентов 2-й и 3-й групп соответствовал слабой ПК (2,9 ± 0,2) и ослабленному варианту средней (3,9 ± 0,3); в контрольных группах – соответственно 4,0 ± 0,2 (χ2: p = 0,4539; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,7251) и 5,0 ± 0,1 (χ2: p = 0,4332; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6721). Индекс VII вектора (абсолютный возраст вхождения в полосу УФР) во 2-й (3,3 ± 0,1) и 3-й группах (6,1 ± 0,3) соответствовал слабой ПК и сильному варианту средней ПК. В группах сравнения он составил 4,0 ± 0,2 (χ2: p = 0,4539; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,7251)

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

47

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

и 6,9 ± 0,1 (χ2: p = 0,4223; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6212) соответственно. Анализ Кг (2,75 ± 0,01) у пациентов 1-й основной группы выявил ретардацию пубертатного периода. В 1-й контрольной группе Кг = 3,75 ± 0,02 (χ2: p = 0,4263; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6954). Во 2-й основной группе Кг = 4,4 ± 0,2; в конт­ роле – 5,3 ± 0,1 (χ2: p = 0,4542; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,6935). В 3-й основной группе Кг = 5,1 ± 0,2; в 3-й конт­ рольной – 6,7 ± 0,2 (χ2: p = 0,2889; χ2 с поправкой Йетса: p = 0,4578). Анализ структуры половых расстройств не выявил повреждений нейрогуморальной, эякуляторной, эрекционно-эякуляторной составляющих.

Выводы Таким образом, конституциональные показатели были наименьшими у молодых мужчин и соответствовали торможению или даже ретардации пубертатного периода в анамнезе. У пациентов в возрасте 18–28 лет язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки принимала агрессивное течение на фоне периодов сексуальной абстиненции. В то же время у мужчин с прободной дуоденальной язвой в периоде зрелости преобладали явления торможения пубертатных проявлений на фоне эксцессивной практики. В инволютивном периоде манифестация язвенной болезни в виде перфорации происходила в случае, если конституцио­нальные признаки соответствовали средней или сильной ПК.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Мовчан К. Н. Хроническая неосложненная язва двенадцатиперстной кишки как проблема хирургии. СПб.: Гиппократ, 1997. [Movchan K. N. Uncomplicated chronic duodenal ulcer as a surgery problem. St. Petersburg: Hippocrates, 1997.

(In Russ.)].

2. Галимов О. В., Сакаев Э. М. Корреляция конституциональных типов с течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у мужчин. Российский журнал ­гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1996;6(4):59. [Galimov O. V., Sakayev E. M. Correlation of constitutional types in the course of duodenal ulcer of males. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii = Russian

48

Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology 1996;6(4):59. (In Russ.)].

3. Кирпатовский И. Д., Ковальчук И. А. Половая функция у мужчин после хирургического лечения язвенной болезни ­желудка и двенадцатиперстной кишки. Хирургия 1985;(9):34–7.

[Kirpatovskiy I. D., Kovalchuk I. A. Sexual function of males after surgical treatment of gastric ulcer and duodenal ulcer.

Khirurgiya = Surgery 1985;(9):34–7.

(In Russ.)].

4. Ковальчук И. А. Андрологические ­аспекты хирургического лечения ­язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1986.

[Kovalchuk I. A. Andrology aspects of surgical treatment of gastric ulcer and , duodenal ulcer. Author s abstract … of doctor of medical scienses. Moscow, 1986.

(In Russ.)].

5. Нуртдинов М. А. Оптимизация ­хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в хирургической клинике. Дис. … д-ра мед. наук. Уфа, 2005. [Nurtdinov M. A. Optimization of surgical treatment of gastric ulcer and duodenal ulcer in surgical clinic.

Thesis … of doctor of medical scienses. Ufa, 2005. (In Russ.)].

6. Васильченко Г. С. Частная сексопатология. М., 1977. [Vasilchenko G. S. Private sexopathology. Moscow, 1977. (In Russ.)].

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Анализ осложнений перкутанных рентгенэндоскопических операций у пациентов с мочекаменной болезнью и коралловидным нефролитиазом при единственной либо единственной функционирующей почке С. С. Зенков, К. А. Берестенников, А. А. Притыко Научно-исследовательская лаборатория инновационных технологий в урологии кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Контакты: Сергей Станиславович Зенков szenkov@fromru.com В статье уделяется внимание важным вопросам развития интраоперационных и послеоперационных осложнений у пациентов с мочекаменной болезнью, перенесших перкутанное оперативное лечение по поводу коралловидного камня единственной либо единственной функционирующей почки. Осложнения чрескожных рентгенэндоскопических операций у данной категории больных всегда требуют тщательного лечебно-диагностического подхода, так как могут приводить к угнетению и без того нарушенной функции единственной почки и, как следствие, носить жизнеугрожающий характер. Их принято разделять на две группы: интраоперационные и послеоперационные осложнения. К интраоперационным осложнениям относят: развитие кровотечения, повреждение почечной лоханки в ходе создания пункционного доступа, перфорацию внутренних органов, потерю рабочего хода. Послеоперационные осложнения включают: развитие острого воспалительного процесса в единственной почке, кровотечение, развитие уриномы либо гематомы, прогрессирование почечной недостаточности, оставление резидуальных конкрементов, потерю органа. В литературе встречается достаточное количество данных о развитии осложнений после выполнения перкутанных рентгенэндоскопических операций, однако вопросу единственной почки посвящены единичные работы. Объектом настоящего исследования стала группа пациентов с мочекаменной болезнью и коралловидным нефролитиазом при единственной либо единственной функционирующей почке, находившихся на стационарном лечении в урологическом отделении Городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова с января 2007 по июль 2014 г. Всем больным проведено перкутанное оперативное лечение по поводу удаления коралловидного конкремента. Ключевые слова: мочекаменная болезнь, коралловидный нефролитиаз, единственная почка, перкутанные рентгенэндоскопические операции, интраоперационные осложнения, послеоперационные осложнения, оперативное лечение мочекаменной болезни

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-49-52 Analysis of complications of percutaneous X-Ray endoscopic surgical operations of patients with urolithiasis and nephrolithiasis with a single functioning kidney

The presented article focuses on the important matters of development of intraoperative and postoperative complications in patients with urolithiasis undergoing percutaneous operative treatment for coral calculus of a solitary or sole functioning kidney. Complications of percutaneous X-ray-endoscopic operations in these patients always require careful medical and diagnostic approach, as they can lead to oppression of an already impaired solitary kidney function and, as a consequence, can have life-threatening nature. They are divided into two groups: intraoperative and postoperative complications.

Intraoperative complications include: bleeding, damage of the renal pelvis in the course of creating of puncture access, perforation of internal organs, loss of stroke. Postoperative complications include: development of acute inflammation in a single kidney, bleeding, urinoma or hematoma development, progression of renal failure, leave of residual concretions, organ loss. There is a sufficient amount of data on the development of complications after percutaneous endoscopic surgeries in the literature, but very few works are devoted to a solitary kidney matter. The object of this study was the group of patients with urolithiasis, coral nephrolithiasis by a solitary or a single functioning kidney, who were on treatment in the urology department of the N. I. Pirogov City Clinical Hospital No. 1 from January 2007 to July 2014. All patients underwent percutaneous operative treatment for the removal of coral calculi.

Key words: urolithiasis, coral nephrolithiasis, solitary kidney, percutaneous X-ray endoscopic surgery, intraoperative complications, postoperative complications, operative treatment of urolithiasis

О р и г и н а л ь н ы е

Research Laboratory of Innovative Technologies in Urology, Department of Urology, Medical Faculty, N. I. Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia

с т а т ь и

S. S. Zenkov, K. A. Berestennikov, A. A. Prityko

49

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Введение Развитие осложнений у больных, перенесших перкутанное оперативное лечение по поводу коралловидного камня единственной почки, может приводить к угнетению и без того нарушенной почечной функции и, как следствие, носить жизнеугрожающий характер. Такая ситуация требует тщательного лечебно-диагностического подхода. Несмотря на высокую эффективность и малую инвазивность чрескожных рентгенэндоскопических операций, в литературе описаны различные осложнения этого метода, развитие которых зависит от многих факторов [1–3]. Современные методы диагностики позволяют более точно оценить размер, локализацию камня, степень выраженности воспалительного процесса, состояние паренхимы почки и ее ангиоархитектонику, что дает возможность хирургу прецизионно выполнить операцию и, на фоне адекватной антибактериальной терапии, минимизировать риск развития возможных осложнений. Осложнения чрескожных рентгенэндоскопических операций принято разделять на две группы: возникающие во время операции (интраоперационные) и в послеоперационном периоде (послеоперационные). К интраоперационным осложнениям относят: кро­ вотечение, повреждение лоханки в ходе создания пункционного доступа, перфорацию внутренних органов, потерю рабочего хода. Послеоперационные осложнения включают: развитие острого воспалительного процесса, кровотечение, развитие уриномы либо гематомы, прогрессирование почечной недостаточности. Также к послеоперационным осложнениям относят наличие резидуальных конкрементов после завершения оперативного вмешательства, однако у нашей категории больных такой исход операции носил в большей степени запланированный характер.

50

Материалы и методы Объектом нашего исследования стала группа больных с коралловидным нефролитиазом при единственной либо единственной функционирующей почке, перенесших перкутанное оперативное лечение. В период с января 2007 по июль 2014 г. в урологическом отделении Городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пиро­ гова находились на стационарном лечении 2570 больных с камнями почек. За выбранный период в условиях рентгенологической операционной выполнено 168 операций и манипуляций у 87 больных с единственной поч­ кой, в том числе 26 чрескожных пункционных нефролито­ лапаксий по поводу коралловидного нефролитиаза. Для систематизации возможных послеоперационных осложнений мы воспользовались всемирно признанной классификацией, разработанной в 1992 г.

P. A. Clavien и усовершенствованной в 2004 г. D. Dindo [4, 5]. Выделяют 5 степеней послеоперационных ос­ ложнений:

– I степень – любые отклонения от нормы в послеоперационном периоде, которые не требуют хирургического, эндоскопического и радиологического вмешательства. Достаточно проведения только консервативной терапии – противорвотные препараты, жаропонижающие, анальгезирующие и мочегонные средства, введение электролитов, физиотерапия; – II степень – осложнения, требующие расширения объема медикаментозной терапии, а также переливания крови и парентерального питания; – III степень – осложнения, требующие оперативного, эндоскопического или радиологического вмешательства. Выделяют 2 подгруппы: IIIа – вмешательства, выполняемые без общей анестезии; IIIb – вмешательства, выполняемые под общей анестезией; – IV степень – опасные для жизни осложнения, требующие пребывания пациента в отделении интенсивной терапии. Тут также выделяют 2 подгруппы: IVa – недостаточность функции одного органа, включая диализ; IVb – полиорганная недостаточность; – V степень – летальный исход. Результаты и обсуждение Одним из наиболее часто встречающихся осложнений, возникающих при выполнении чрескожных (перкутанных) рентгенэндоскопических операций, яв­ ляется кровотечение. Выделяют 2 вида кровотечения: интраоперационное и послеоперационное. Интраоперационное кровотечение происходит, как правило, на этапе формирования нефростомического хода. Однако в настоящее время благодаря применению кожухов Amplaz при создании нефростомического хода интенсивность и время кровотечения значительно сократились. Также интраоперационное кровотечение может быть обусловлено движениями нефроскопа в чашечно-лоханочной системе почек. В нашем исследовании в 8 (32 %) случаях потребовалось прекратить оперативное вмешательство ввиду развившегося кровотечения, ухудшающего эндоскопическую визуализацию. Выполнялась установка нефростомического дренажа с последующим проведением гемостатической терапии. Однако интенсивного крово­ течения, требующего дополнительных вмешательств, а также гемотрансфузии, не было ни в одном случае. Среднее снижение показателей гемоглобина крови после операционного лечения составило 17 ± 6,5 г/л. Перфорации верхних мочевыводящих путей, повреждения близлежащих внутренних органов, а также интраоперационной потери рабочего хода у данной категории пациентов за период наших наблюдений не отмечено. Послеоперационное кровотечение в той или иной степени встречалось у всех пациентов. Однако мы разделяем данный вид кровотечений на клинически значимые и клинически незначимые. После окончания

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Таблица 1. Распределение осложнений перкутанных оперативных вмешательств у больных с коралловидным нефролитиазом при единственной почке, в зависимости от стадии коралловидного нефролитиаза

I

II

III

IV

Активизация хронического пиелонефрита

1 (3,8 %)

0 (0 %)

2 (7,7 %)

2 (7,7 %)

Интраоперационное кровотечение

0 (0 %)

0 (0 %)

3 (11,5 %)

5 (19,2 %)

Оставление резидуальных конкрементов (после первого оперативного вмешательства)

0 (0 %)

0 (0 %)

7 (26,9 %)

11 (42,3 %)

перкутанного оперативного вмешательства, распределены, как показано в табл. 1. Таким образом, в нашем исследовании наибольшее количество осложнений, возникающих в ходе выполнения перкутанных оперативных вмешательств, наблюдалось при IV стадии коралловидного нефролитиаза – 69,2 %, тогда как при III стадии коралловидного нефролитиаза – 46,1 %. При I и II стадиях коралловидного нефролитиаза осложнения встречались в 3,8 % случаев. По классификации Clavien–Dindo послеоперационные осложнения в нашей группе пациентов распределились следующим образом (табл. 2). Осложнения I степени: эпизод повышения температуры тела сроком менее 1,5–2 сут, требующий назначения жаропонижающих препаратов, – 7 (26,9 %) случаев; послеоперационная геморрагия по нефростомическому дренажу, требующая усиления стандартной послеоперационной терапии, – 3 (11,5 %) случая. Осложнения II степени: обострение хронического пиелонефрита, требующее усиления либо пролонгирования антибактериальной терапии, – 5 (19,23 %) случаев. Вопрос об осложнениях III степени при хирургическом лечении коралловидного нефролитиаза остается достаточно спорным и на сегодняшний день. Как указывалось выше, оперативное лечение коралловидного нефролитиаза зачастую является многоэтапным, причем это может носить запланированный характер. Таблица 2. Степени осложнений после выполнения перкутанной нефролитотомии по Clavien–Dindo Степень осложнения

Число больных

I

10 (38,46 %)

II

5 (19,23 %)

IIIa*

5 (19,23 %)

IIIb*

7 (26,93 %)

IV, V

0 (0)

Примечание. * – оставление резидуальных фрагментов конкремента, требующее выполнения дистанционной литотрипсии (IIIa) либо повторного перкутанного вмешательства (IIIb).

О р и г и н а л ь н ы е

оперативного лечения сохраняется геморрагия в течение 1–2, а иногда и 3 сут. В данной ситуации требуется проведение гемостатической терапии, а также использование баллонного нефростомического дренажа. Активизация воспалительного процесса в единственной почке наблюдалась в у 5 (20 %) больных. Развитие данного вида осложнения требовало усиления антибактериальной терапии и удлинения сроков ее проведения. Важным моментом при выборе антибактериальной терапии является сопоставление двух факторов. С одной стороны, антибактериальные препараты должны иметь высокую активность в отношении микроорганизмов, с другой стороны – минимальное нефротоксическое действие. Препаратами выбора в на­ шем исследовании являлись цефалоспорины III поколения либо антибиотики группы фторхинолонов. В отдельных ситуациях требовалось применение карбапенемов. Залогом эффективного лечения воспалительного процесса у данной категории больных в послеоперационном периоде является создание адекватного пассажа мочи по верхним мочевыводящим путям и адекватная антибактериальная и инфузионно-дезинтоксикационная терапия. Оставление резидуальных конкрементов в той или иной степени принято считать осложнением, встречающимся при выполнении чрескожных рентгенэндоскопических операций. Однако зачастую данный исход оперативного вмешательства при коралловидном нефролитиазе единственной почки носит запланированный характер. В нашем исследовании после первого этапа оперативного лечения резидуальные камни зафиксированы в 69,2 % случаев. Прекращение оперативного вмешательства, повлекшее за собой оставление резидуальных конкрементов, было обусловлено длительностью оперативного вмешательства, а также развившимся интраоперационным кровотечением. В последующем больные были подвергнуты второму этапу лечения – дистанционной литотрипсии или повторной чрескожной пункционной нефролитотомии. Таким образом, суммарно полное избавление пациента от коралловидного камня достигнуто в 73 % случаев. В зависимости от стадии коралловидного нефролитиаза осложнения, возникшие в ходе выполнения

с т а т ь и

Стадия коралловидного нефролитиаза

Осложнение

51

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Поэтому отнесение повторных пункционных нефролитотомий, а также установки в послеоперационном периоде внутреннего мочеточникового стента с целью последующего выполнения дистанционной литотрипсии к осложнениям III степени у больных с данной клинической ситуацией недостаточно оправданно. Осложнений IV и V степени отмечено не было. Смертельных исходов при выполнении перкутанных оперативных вмешательств не было. По данным отечественной литературы, послеоперационная летальность в случае открытых оперативных вмешательств при коралловидном нефролитиазе единственной почки составляет от 27 до 32 % [6]. Стоит отметить, что смертность, а также риск потери единственной почки увеличиваются при повторных оперативных вмешательствах, выполняемых при рецидиве коралловидного камня. Таким образом, можно сделать вывод, что количество послеоперационных осложнений напрямую зависит от формы коралловидного нефролитиаза. Заключение Осложнения, возникающие при выполнении чрес­ кожных рентгенэндоскопических оперативных вмешательств, на сегодняшний день уже неплохо изучены и достаточно полно описаны в литературе. Однако осложнения, возникающие во время и после оперативного лечения у больных с единственной либо единственной функционирующей почкой, являются наиболее

опасными и требующими тщательного лечебно-диагностического подхода. Остается немало вопросов, требующих дальнейшего разрешения. Сложными остаются проблемы выбора лечебной тактики при коралловидных конкрементах единственной почки. Данная категория пациентов не является типичной и не может быть приравнена к стандартным рекомендациям по оказанию медицинской помощи. Большого внимания заслуживает объем диагностических исследований у данных больных, который позволяет оценить риски оперативного вмешательства и заблаговременно определить его характер и объем. Проведенный анализ данных показывает, что существующий алгоритм лечения коралловидного нефролитиаза у пациентов с обеими почками неприменим к больным с единственной почкой. При хирургическом лечении данной категории пациентов малотравматичность выходит на первое место. Тщательный подход к выбору доступа, и пунктируемой чашечки, отказ от создания дополнительных доступов – все это проявления стремления минимизировать инвазивность операции. Именно это определяет невысокую частоту послеоперационных осложнений. Если не принимать во внимание оставление резидуальных конкрементов (что носит в большинстве случаев запланированный характер), то количество осложнений у пациентов с единственной почкой ниже, чем при выполнении таких операций у пациентов с обеими почками.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

52

1. Зенков С. С., Мартов А. Г. Ошибки, ­опасности, осложнения перкутанной ­нефроуретеролитотомии и их профилактика. Урология и нефрология 1990; (1):31–7. [Zenkov S. S., Martov A. G. Errors, dangers, complications of percutaneous nephroureterectomy and their prevention.

Urologiya i nefrologiya = Urology and Nephrology 1990;(1):31–7. (In Russ.)].

2. Злобин В. Ю. Анализ и профилактика интраоперационных осложнений ­перкутанной хирургии нефроуретеролитиаза. В кн.: Современные аспекты диагностики и лечения урологических заболеваний: Сб. науч. тр. М., 1989. С. 61–8.

[Zlobin V. Yu. Analysis and prevention of

intraoperative complications of percutaneous surgery of nephrolithiasis. In: Modern aspects of diagnostics and treatment of urological diseases. Moscow, 1989.

Pp. 61–8. (In Russ.)].

3. Дзеранов Н. К., Бешлиев Д. А., ­Казаченко А. В. и др. Пути профилактики повреждения почек при выполнении ­нефролитотомии и дистанционной ­литотрипсии по поводу нефролитиаза. Урология и нефрология 1998;(4):10–3.

[Dzeranov N. K., Beshliyev D. A., Kazachenko A. V. et al. Ways of prevention of kidney damage in the course of nephrolitho­tomy and remote lithotripsy with nephro­lithiasis. Urologiya i nefrologiya =

Urology and Nephrology 1998;(4):10–3.

(In Russ.)].

4. Clavien P. A., Sanabria J. R., Strasberg S. M. Proposed classification of complications of surgery with examples of utility in cholecystectomy. Surgery 1992;111(5):518–26.

5. Clavien P. A., Barkun J., de Oliveira M. L. et al. The Clavien-Dindo classification of surgical complications: five-year experience.

Ann Surg 2009;250(2):187–96.

6. Яненко Э. К. Коралловидный нефролитиаз. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 1980.

[Yanenko E. K. Dendritic nephrolithiasis.

Thesis … of doctor of medical scienses.

Moscow, 1980. (In Russ.)].

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография в диагностике рака предстательной железы А. С. Коробкин1, М. А. Шария1, Г. А. Восканян2, 3, А. З. Винаров2, 3 1

Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России; Россия, 121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а; 2 кафедра урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России; Россия, 119048, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; 3 Научно-исследовательский институт уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 1 Контакты: Артем Сергеевич Коробкин akorobkin@inbox.ru

Мультипараметрическое магнитно-резонансное исследование на магнитно-резонансном томографе 3 Тл проведено 89 пациентам. У 61 из них выявлен рак предстательной железы. Определены возможности и роль комплексного магнитно-резонансного исследования в клинико-диагностическом алгоритме рака предстательной железы, сопоставлены диагностические значения магнитно-резонансной спектроскопии, диффузионно-взвешенных изображений и динамической простатовезикулографии. Магнитнорезонансная простатовезикулография является одним из важных методов диагностики рака простаты, уточняющим локализацию и стадирование неопластического процесса. Мультипараметрическое магнитно-резонансное исследование больных раком предстательной железы обладает большим преимуществом по сравнению с другими клиническими и лучевыми методами диагностики в определении локализации, истинных размеров опухоли и степени ее агрессивности. Ключевые слова: рак предстательной железы, мультипараметрическая магнитно-резонансная томография, Т2-взвешенные изображения, магнитно-резонансная спектроскопия, диффузионно-взвешенные изображения, динамическая простатовезикулография

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-53-61 Multiparameter magnetic resonance imaging in the diagnosis of prostate cancer A. S. Korobkin1, M. A. Shariya1, GA Voskanyan2, 3, A. Z. Vinarov2, 3 A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research and Production Complex, Ministry of Health of Russia; 15a 3-ya Cherepkovskaya St., 121552, Moscow, Russia; 2 Department of Urology, Medical Faculty, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 8 Bldg. 2 Trubetskaya St., 119048, Moscow, Russia; 3 Research Institute of Uronephrology and Reproductive Health of Human, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Bldg. 1 Bolshaya Pirogovskaya St., 119435, Moscow, Russia

Key words: prostate cancer, multiparametric magnetic-resonance imaging, T2-weighted imaging, magnetic-resonance spectroscopy, diffusion-weighted imaging, dynamic contrast-enhanced magnetic-resonance imaging

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) – в настоящее время вторая по частоте опухоль (после бронхогенной карциномы легких), выявляемая у мужчин в развитых странах [1–5]. В нашей стране отмечен быстрый рост

заболеваемости РПЖ – с 8,3 на 100 тыс. мужского населения в 1990 г. до 23,85 на 100 тыс. в 2008 г. По данным Минздрава России, в 2011 г. было выявлено более 28 тыс. больных РПЖ, что составило 11,9 % в общей структуре заболеваемости злокачественными ново­обра­

О р и г и н а л ь н ы е

Multiparametric magnetic-resonance imaging study was performed on 89 patients in magnetic-resonance imager 3 T. In 61 of them identified prostate cancer. Identified opportunities and the role of the complex magnetic resonance imaging in the clinical diagnostic algorithm for cancer of the pancreas, compared the diagnostic value of magnetic resonance spectroscopy, diffusion-weighted imaging and dynamic contrast-enhanced magnetic-resonance imaging. Dynamic contrast-enhanced magnetic-resonance imaging is one of the important methods for diagnosis of prostate cancer, specifying the location and staging of neoplastic process. Multiparametric magnetic-resonance imaging study of patients of prostate cancer has a great advantage compared with other clinical and diagnostic radiation methods in determining the localization of the true size of the tumor and its degree of aggressiveness.

с т а т ь и

1

53

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

54

1

2015

зованиями у мужчин, более 10 тыс. скончались от данной патологии [6]. В 2012 г. было зарегистрировано 29082 новых больных РПЖ. Прирост абсолютного числа заболевших с 2007 по 2012 г. составил 43,8 % (1-е место по величине прироста). В структуре онкологической заболеваемости мужского населения РПЖ занимает 2-е место в России. В структуре заболевших доля РПЖ в России составляла 11,5 % в возрастной группе 55–69 лет; 18,1 % в возрастной группе 70–84 года и 15,9 % – среди пациентов 85 лет и старше. Средний возраст заболевших был от 65 до 74 лет. Выше, чем в среднем по России (32,6 на 100 тыс. мужчин), стандартизованные показатели заболеваемости РПЖ в г. Москве (46,2), Самарской (47,4), Томской (52,2), Омской (58,3), Мурманской (46,8) и Сахалинской (67,8) областях; значительно ниже – в Чечне и Тыве (5–12). По величине прироста стандартизованных показателей заболеваемости с 2007 по 2012 г. РПЖ занимал 1-е место в России – 35,8 % [7]. Проблема эффективного выявления РПЖ чрезвычайно актуальна. Около 50–70 % больных поступают на лечение с III–IV стадией заболевания [8]. Своевременное обнаружение РПЖ, определение размера образований, их количества, структуры и расположения, а также дифференциальная диагностика с доброкачественными изменениями имеют важное значение для выбора тактики лечения. Внедрение современных комплексных методик диагностики, в первую очередь мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (МРТ), позволяет более точно выявить патологические изменения в предстательной железе. Целью нашего исследования является определение возможностей и роли комплексного магнитно-резонансного исследования в клинико-диагностическом алгоритме РПЖ, определение и сопоставление диагностического значения магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) и динамической простатовезикулографии. Материалы и методы В исследовании приняли участие 89 мужчин в возрасте от 20 до 76 лет, в том числе 8 (9 %) здоровых добровольцев без урологического анамнеза в возрасте до 30 лет для получения контрольных изображений и графиков МРТ и 81 (91 %) пациент, у которых после клинико-лабораторного обследования: пальцевого ректального исследования (ПРИ), определения простатспецифического антигена (ПСА) и трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) возникло подозрение на рак, направленные на МРТ предстательной железы. Показаниями к магнитно-резонансному исследованию были: наличие у пациента подозрения на рак по данным 2 из 3 клинических исследований

(например, ПСА и ПРИ; ПРИ и ТРУЗИ; ПСА и ТРУЗИ), а также при отрицательном результате биопсии и высоком значении ПСА. ТРУЗИ было проведено всем пациентам с помощью ректального двухполостного датчика с частотой 6,5 МГц. Предварительно пациентам выполнялась очистительная клизма. При помощи УЗИ выясняли размеры предстательной железы – переднезадний, поперечный и продольный, объем, целостность и четкость капсулы, соотношение с другими органами. При нарушении эхоструктуры ткани железы определяли ее характер и размеры. Магнитно-резонансное исследование проводили в отделе томографии Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России на магнитно-резонансном томографе Achieva (Philips, Нидерланды) с напряженностью магнитного поля 3 Тл. Исследуемым выполнялись мультивоксельная протонная МРС (1Н-МРС), получение ДВИ и карт диффузии, динамическая простатовезикулография, проводилась обработка и сопоставление данных. После оценки результатов МРТ всем пациентам (кроме здоровых добровольцев) производили трансректальную 12-точковую биопсию предстательной железы в НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (исследование проводилось почти 5 лет – с декабря 2009 г. по сентябрь 2014 г.). По результатам проведенного обследования и данных морфологического исследования пациенты были разделены на 2 группы (табл. 1). В 1-ю группу (конт­ рольную, без РПЖ) были включены: 8 (9 %) здоровых добровольцев без урологического анамнеза в возрасте до 30 лет для получения контрольных изображений и графиков МРТ. Дополнительно в состав этой же группы вошли 20 (22,5 %) мужчин в возрасте от 26 до 76 лет, у которых при биопсии не был диагностирован РПЖ, а морфологические изменения носили или воспалительный, или гиперпластический характер. У молодых пациентов отмечались воспалительные изменения периферической зоны железы, а доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) с элементами воспаления преобладала у мужчин старше 50 лет. Во 2-ю группу вошел 61 (68,5 %) пациент с верифицированным диагнозом РПЖ. Результаты Проведен ретроспективный анализ уровня ПСА (табл. 2), объема предстательной железы, расположения и размера опухолевого поражения и их корреляции с данными ПРИ, ТРУЗИ и результатами МРТ. Уровень ПСА от 0,24 до 2,5 нг/мл наблюдался у 7 (7,9 %) человек с неизмененной тканью железы и у 5 (5,6 %) при воспалительных изменениях. У 14 (15,7 %) больных простатитом ПСА варьировал в пределах

1

4,14–5,27 нг/мл, у 1 (1,1 %) пациента этот показатель был 23,4 нг/мл. У 1 (1,1 %) пациента с неизмененной предстательной железой уровень ПСА соответствовал 5,6 нг/мл. У 3 (3,4 %) больных РПЖ уровень ПСА был в пределах нормы – 1,67–2,62 нг/мл. У 34 (38,2 %) мужчин со злокачественными новообразованиями показатель составил 4,4–10 нг/мл. Самые высокие уровни ПСА (от 10,4 до 56,0 нг/мл) наблюдали у 24 (27 %) исследуемых с подтвержденным РПЖ.

лась в правой или левой доле предстательной железы, также было выявлено распространение образования в ее капсулу. В 2 (3,3 %) наблюдениях поражение железы опухолью было тотальным, на Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ) железа была гипоинтенсивной и активно накапливала контрастный препарат в раннюю фазу контрастирования при динамической простатовезикулографии. Таблица 3. Локализация РПЖ в сегментах предстательной железы по данным МРТ

Таблица 1. Распределение больных (n = 89) по группам Локализация Параметры групп Общая характеристика группы

1-я группа (контрольная, n = 28)

2-я группа (морфологически подтвержденный РПЖ, n = 61)

Здоровые добровольцы Изменения в железе, и пациенты с воспалисоответствующие тельными изменениями РПЖ или гиперплазией

Средний возраст, годы

51,0 ± 19,42

Средний уровень ПСА, нг/мл

4,42 ± 4,5

Методы исследования

ПРИ, ПСА, ТРУЗИ, МРТ, ДВИ, МРС; морфологическое исследование выполнено 20 пациентам

64,0 ± 7,37

13,04 ± 2,7

Примечание. Уровень значимости различий p > 0,05.

Таблица 2. Значение уровня ПСА в зависимости от заболевания Уровень ПСА, нг/мл

Число пациентов, n (%) норма

простатит

РПЖ

всего

0,24–2,5

7 (7,9)

5 (5,6)

0 (0)

12 (13,5)

1,67–2,62

0 (0)

0 (0)

3 (3,4)

3 (3,4)

4,1–10,0

1 (1,1)

14 (15,7)

34 (38,2)

49 (55)

10,4–56,0

0 (0)

1 (1,1)

24 (27)

25 (28,1)

Всего

8 (9)

20 (22,5)

61 (68,5)

89 (100)

Примечание. Различия достоверны, χ = 12,77757, p < 0,01.

2

В нашем исследовании неопластический процесс чаще был локализован в среднем сегменте предстательной железы (табл. 3) – у 27 (44,1 %) пациентов. В 22 (36,2 %) наблюдениях опухоль распространялась на 2–3 сегмента, как в пределах одной доли, так и в обеих долях. Значительно реже очаги новообразования располагались в верхушечных сегментах – у 5 (8,2 %) и в базальных сегментах – 5 (8,2 %) больных. У 5 (8,2 %) из 35 (57,4 %) пациентов, у которых опухоль находи-

Всего, n (%)

Верхушечный сегмент

3 (4,9)

0 (0)

2 (3,3)

5 (8,2)

Средний сегмент

9 (14,7)

9 (14,7)

9 (14,7)

27 (44,1)

Базальный сегмент

1 (1,6)

1 (1,6)

3 (4,9)

5 (8,2)

Поражение 2–3 сегментов

8 (13,2)

4 (6,6)

10 (16,4)

22 (36,2)

Поражение всей железы

0 (0)

0 (0)

2 (3,3)

2 (3,3)

21 (34,4)

14 (22,9)

26 (42,6)

61 (100)

Всего ПРИ, ПСА, ТРУЗИ, МРТ, ДВИ, МРС; морфологическое исследование выполнено 61 больному

Правая Левая до- Обе доли, доля, n (%) ля, n (%) n (%)

Примечание. Уровень значимости различий p > 0,05.

В табл. 4 представлено распределение очагов злокачественных опухолей по размерам у 61 пациента по данным МРТ. Мелкие образования размерами до 0,5 см были обнаружены у 7 (11,5 %) человек. Очаги величиной от 0,6 до 1,0 см наблюдались у большего количества больных – 17 (27,9 %). Опухоли от 1,0 до 2,0 см представили самую большую группу – 29 (47,5 %) пациентов. Очаги неоплазии более 2,0 см или занимавшие всю долю либо весь объем железы выявлены у 8 (13,1 %) больных. Таблица 4. Распределение очагов неопластического процесса в предстательной железе по размерам по данным МРТ Размер очага, мм

Число пациентов, n (%)

≤5

7 (11,5)

6–10

17 (27,9)

11–20

29 (47,5)

21 и более, вся доля или весь объем железы

8 (13,1)

Примечание. Уровень значимости различий р > 0,05.

Объем предстательной железы зависит и от возраста пациента, и от физиологических особенностей и чаще определяется при помощи ультразвуковой диагностики, однако в нашей работе этот показатель

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

рассчитывался по данным МРТ (табл. 5). У 5 (5,6 %) больных входивших в группу возрастной нормы, объем простаты был не более 20 см3. В большинстве случаев прослеживалась прямая коррелятивная связь между возрастом и объемом предстательной железы, т. е. чем старше был пациент, тем больше размер и объем простаты. В нашей работе у 18 (20,2 %) обследованных – 12 (13,5 %) пациентов с РПЖ и 6 (6,7 %) с воспалительными изменениями – объем предстательной железы не превышал 30 см3. Самый большой объем железы (в пределах 110 см3) наблюдался у 2 (2,2 %) больных со злокачественными опухолями и повышенным до 29,64 нг/мл уровнем ПСА. Таблица 5. Изменения объема предстательной железы в зависимости от заболевания Объем предстательной железы по данным МРТ, см3

Число пациентов, n (%)

с т а т ь и О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 6. Изменение объема простаты в зависимости от уровня ПСА при РПЖ (n = 61) Объем предстательной железы, см3

Число пациентов, n (%)

0–4,0

29,5 ± 7,59

4 (6,6)

4,1–10,0

48,02 ± 18,30

30 (49,2)

Более 10,1

45,65 ± 23,24

27 (44,2)

ПСА, нг/мл

Примечание. Уровень значимости различий р > 0,05.

Таблица 7. Результаты проведенного ТРУЗИ по сравнению с традиционной МРТ Патологии Данные Простатит ЗлокачественМетод ис­ не выявлено, не опреде- и ДГПЖ, ный процесс, следования n (%) лены, n (%) n (%) n (%)

норма

простатит и ДГПЖ

неопластический процесс

всего

10,1–30

5 (5,6)

6 (6,7 %)

12 (13,5 %)

23 (25,8 %)

ТРУЗИ

33 (37)

12 (13,5)

8 (9)

36 (40,5)

30,1–60

2 (2,2)

7 (7,9)

34 (38,2)

43 (48,3)

Традиционная МРТ

8 (9)

0 (0)

20 (22,5)

61 (68,5)

60,1–90

1 (1,1)

6 (6,7)

11 (12,3)

18 (20,2)

90,1–120

0 (0)

1 (1,1)

4 (4,5)

5 (5,6)

Всего

8 (9)

20 (22,5)

61 (68,5)

89 (100)

Примечание. Различия достоверны (р < 0,05).

56

тем на МРТ, по данным которой у них выявлены злокачественные опухоли.

У 61 пациента со злокачественными новообра­ зованиями предстательной железы нами не было выявлено значимых различий и прямой коррелятивной зависимости между уровнем ПСА и объемом железы (табл. 6). Данные показатели скорее подтверждают, что значения уровня ПСА и объема железы возрастают у пациентов старших возрастных групп (60–82 года). У 4 (6,6 %) пациентов с неопластическим процессом были выявлены соответствующие норме уровень ПСА (0–4,0 нг/мл) и объем железы (29,5 ± 7,59 см3). У 30 (49,2 %) больных ПСА был в пределах 4,1–10,0 нг/мл, объем простаты составлял 48,02 ± 18,30 см3. В другой группе, состоящей из 27 (44,2 %) мужчин со значением уровня ПСА > 10,1 нг/мл, объем предстательной железы был 45,65 ± 23,24 см3. Результаты нашего исследования полностью соответствовали литературным данным. У 33 (37 %) пациентов по данным ТРУЗИ (табл. 7) не было никаких патологических изменений, причем у 6 (6,7 %) из них впоследствии на МРТ был выявлен простатит, у 19 (21,4 %) мужчин из этой же группы диагностирован рак. Еще у 6 (6,7 %) больных достоверных данных за неопластический процесс при ТРУЗИ не было получено, но, учитывая уровень ПСА, они были направлены на ультразвуковое исследование и за-

Примечание. Уровень значимости различий p > 0,05.

Пункционная биопсия под контролем ТРУЗИ проведена 81 пациенту. Показаниями для исследования больных с воспалительными заболеваниями и ДГПЖ были: увеличение железы с уплотнениями в ней при проведении ПРИ, высокий уровень ПСА (до 53 нг/мл) у одного из пациентов, неоднородная структура простаты при ТРУЗИ и гипоинтенсивные очаги на Т2-ВИ, большой объем железы (до 90 см3). Согласно классификации по степени дифференцировки образований среди больных РПЖ [9, 10] аденокарцинома высокой степени дифференцировки выявлена у 3 (4,9 %) человек с показателем 4 (2 + 2) балла по шкале Глисона (табл. 8). Умереннодифференцированные образования диагностированы у 16 (26,2 %) пациентов (показатель по шкале Глисона – 5 (3 + 2) и 6 (3 + 3)), у 5 из них опухоли выявлены на фоне простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) III степени. Средненизкодифференцированные образования были у 18 (29,5 %) исследованных, балл по шкале Глисона составил 7 (3 + 4), на фоне ПИН II–III степени рак диагностировали у 6 больных. Низкодифференцированные опухоли согласно классификации по шкале Глисона выявлены у 24 (39,3 %) пациентов, у 7 на фоне гистологической картины низкодифференцированной аденокарциномы встречаются фокусы ПИН высокой степени. Как правило, развитию рака предшествуют диспластические изменения эпителия (ПИН), для них характерна пролиферация секреторного эпителия в просвете желез, наивысшая их выраженность не отличается от карциномы.

1

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

Таблица 8. Классификация опухолей по степени дифференцировки (балл по шкале Глисона) Высокодифференцированная опухоль, n = 3 (4,9 %)

Умереннодифференцированная опухоль, n = 16 (26,2 %)

Средненизкодифференцированная опухоль, n = 18 (29,5 %)

Низкодифференцированная опухоль, n = 24 (39,3 %)

4 (2 + 2)

5 (2 + 3) – 3 (4,9 %) 6 (3 + 3) – 13 (21,3 %)

7 (3 + 4)

8 (3 + 5) – 21 (34,4 %) 10 (5 + 5) – 3 (4,9 %)

Примечание. Уровень значимости различий р > 0,05.

Стадия

T

Число больных, n (%)

I

Т1а

0 (0)

Т1b

0 (0)

T1c

0 (0)

T2a

24 (39,4)

T2b

6 (9,8)

T2c

15 (24,6)

T3a

7 (11,5)

T3b

8 (13,1)

T4

1 (1,6)

II

III IV

Примечание. Различия недостоверны (р > 0,05).

Обсуждение Функциональные методики магнитно-резонансного исследования приобретают все более важное значение в своевременной диагностике заболеваний предстательной железы [11]. В работах многих авторов ДВИ рассматривается как перспективная методика в диагностике РПЖ за счет возможности снижения индекса коэффициента диффузии (ИКД) при определении новообразования в простате [11–17]. В других исследованиях встречаются сообщения об ограничениях методики ДВИ, связанных с высокой чувствительностью к негомогенности магнитного поля локального характера, возникающей после проведения пункционной биопсии, а также из-за артефактов «движения» [18]. Несмотря на то, что многие исследователи основывают свои работы только на анализе ИКД, существуют немногочисленные работы по изменению интенсивности сигнала на ДВИ при различных формах РПЖ [16]. В ряде работ при диагностике РПЖ на магнитнорезонансном томографе с напряженностью поля 1,5 Тл с помощью эндоректальной катушки указана следую-

с т а т ь и

Таблица 9. Распределение больных по стадии Т (местное распространение опухоли)

и оценкой раннего интенсивного накопления контрастного препарата, дополненную ДВИ, и методику мультивоксельной МРС по водороду до введения контрастного препарата. После проведенного нами комплексного магнитно-резонансного исследования пациентов с РПЖ при оценке нативных Т2-ВИ чувствительность составила 86,8 %, специфичность – 70,0 %, точность – 82,7 %. По результатам, полученным при анализе ДВИ: чувствительность – 90,0 %, специфичность – 72,7 %, точность – 86,4 %. При анализе проведенной МРС чувствительность составила 93,2 %, специфичность – 77,2 %, точность – 88,8 %. При динамической простатовезикулографии и оценке раннего интенсивного накопления контрастного препарата чувствительность составила 98,3 %, специфичность – 95,0 %, точность – 97,5 %. Результаты определения показателей и информативности различных методик МРТ при РПЖ отражены в табл. 10 и 11. На рис. 1–4 представлены изображения, полученные с применением различных методик у 54-летнего больного с диагнозом РПЖ. Уровень ПСА составлял 5,4 нг/мл. Пациенту было проведено комплексное магнитно-резонансное исследование – Т2-ВИ, ДВИ, МРС, динамическое контрастное усиление.

О р и г и н а л ь н ы е

По местному распространению в нашем исследовании преобладали злокачественные новообразования, ограниченные одним сегментом одной из долей, в стадии Т2а – 24 (39,4 %) случая (табл. 9). Наблюдений стадии Т2b, когда опухоль находилась в одной доле и занимала более половины ее объема, насчитывалось не более 6 (9,8 %). В стадии Т2с, когда прослеживалось поражение обеих долей, нами выявлено 15 (24,6 %) больных. Распространение опухоли за пределы капсулы – стадия Т3а – наблюдалось у 7 (11,5 %) обследованных. В стадии Т3b у 8 (13,1 %) больных отмечалось распространение опухоли на семенные пузырьки. У 1 (1,6 %) пациента выявлено прорастание опухоли за пределы капсулы железы в расположенные рядом органы: в стенку прямой кишки и стенку мочевого пузыря – Т4. Таким образом, в нашем исследовании преобладали пациенты с локализацией опухоли в пределах железы у 45 (73,8 %) мужчин, причем у 30 (49,2 %) из них образование находилось в одной доле. И только у 16 (26,2 %) пациентов наблюдали распространенный процесс за пределы капсулы и на другие органы. В нашей работе пациентам помимо сбора анамнеза, ПРИ, измерения уровня ПСА, ТРУЗИ, пункционной биопсии и морфологического изучения полученного материала проводили комплексное магнитно-резонансное исследование, включавшее в протокол: традиционную МРТ с динамической простатовезикулографией

57

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Таблица 10. Результаты исследования пациентов с подозрением на РПЖ и доказанным РПЖ различными методиками МРТ (n = 81) Т2-ВИ

Число пациентов

ДВИ

Динамическая простатовезикулография

МРС

И+

И–

Л+

Л–

И+

И–

Л+

Л–

И+

И–

Л+

Л–

И+

И–

Л+

Л–

53

14

6

8

54

16

6

5

55

17

5

4

60

19

1

1

Примечание. И+ – истинноположительный результат; И– – истинноотрицательный; Л+ – ложноположительный; Л– – ложноотрицательный.

Таблица 11. Чувствительность, специфичность и точность методик МРТ при подозрении на РПЖ и доказанном РПЖ Показатель информативности

Т2-ВИ

ДВИ

МРС

Динамическая простатовезикулография

Чувствительность, %

86,8

90,0

93,2

98,3

Специфичность, %

70,0

72,7

77,2

95,0

Точность, %

82,7

86,4

88,8

97,5

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

щая информативность метода: чувствительность – 88,9 %, специфичность – 82,7 %, что на 5–8 % выше, чем при использовании катушки для всего тела [12, 14, 19–22]. В работе A. Sciarra et al. [23] при использовании эндоректальной катушки на томографе 3 Тл указана

58

Рис. 1. Т2-ВИ в аксиальной проекции. Гипоинтенсивный очаг в периферической зоне правой доли предстательной железы в среднем сегменте на 7–8 ч условного циферблата

следующая информативность МРС: чувствительность – 92,8 %, специфичность – 86,6 %. В работе Otto J. et al. [24] при использовании эндоректальной катушки на томографе 3 Тл указана сле­ дующая информативность метода при оценке РПЖ двумя рентгенологами с разным опытом работы: чувствительность – 80 и 90 %, специфичность – 74 и 82 %. МРТ, обладающую высокой мягкотканной конт­ растностью, следует включать в качестве обязательного метода в диагностический комплекс исследований предстательной железы [11, 25–30]. В нашем исследовании наиболее информативной методикой МРТ была динамическая простатовезикулография с контрастным усилением, при которой специфичность составила 95,0 %, чувствительность – 98,3 % и точность – 97,5 %. Это один из важных методов диагностики РПЖ, уточняющий локализацию и стадию неопластического процесса. Комплексное применение динамического контрастного усиления с Т2-ВИ и ДВИ существенно упрощает дифференци-

Рис. 2. Очаг неопластического процесса на картах диффузии: гипоинтенсивный при b = 0 c/мм2 (слева) и гиперинтенсивный при b = 1000 c/мм2 (справа)

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Рис. 4. Динамическое болюсное контрастирование предстательной железы, Т1-ВИ (e-THRIVE) в аксиальной плоскости, очаг в периферической зоне правой доли предстательной железы в среднем сегменте на 7–8 ч условного циферблата

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 3. Мультивоксельная 1Н-МРС. Т2-ВИ в поперечной плоскости с получением спектрограмм. На графике видно преобладание пиков холина (Cho) и креатина (Cr) и полное отсутствие пика цитрата (Cit)

59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

альную диагностику с простатитом, ДГПЖ и РПЖ в центральной зоне. Сравнимы по информативности методы МРС и ДВИ: чувствительность при их применении составляет 93,2 и 90,0 % соответственно, а точность – 88,8 и 86,4 % при достаточно высокой специфичности – 77,2 и 72,7 %. С помощью ДВИ можно не только определить локализацию опухоли, но и судить о ее агрессивности, что увеличивает специфичность диагностики РПЖ. В настоящее время ДВИ необходимо включать в стандартное магнитно-резонансное исследование для диагностики и оценки РПЖ. МРС дает возможность судить о наличии или отсутствии рака, а также подтверждает информацию об агрессивности поражения в соответствии с данными ДВИ, но не позволяет определить стадию из-за плохого пространственного разрешения. Точность нативных Т2-ВИ незначительно уступала функциональным методикам МРТ – 82,7 %. Т2-ВИ – достаточно чувствительный, но неспецифичный метод диагностики РПЖ и должен быть дополнен двумя функ­ циональными методиками.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Заключение Сравнительный анализ информативности методик МРТ показал, что комплексный подход имеет высокую эффективность в диагностике РПЖ. Полученные нами данные позволяют подтвердить высокую диагностическую информативность МРТ при условии использования не только традиционных, но и современных функциональных методик: ДВИ и МРС наряду с динамической простатовезикулографией. МРС является обоснованной методикой диагностики в случае выявления рецидива рака и контроля лечения. Кроме того, включение МРС в мультипараметрическое магнитно-резонансное исследование зависит от подготов-

60

ки и знаний врача, а также от технических возможностей. Мультипараметрическое магнитно-резонансное исследование у пациентов с РПЖ обладает большим преимуществом по сравнению с другими клиническими и лучевыми методами диагностики в определении локализации, истинных размеров опухоли и степени ее агрессивности. Рекомендации 1. Мультипараметрическое магнитно-резонансное исследование предстательной железы необходимо проводить пациентам с отрицательными результатами био­ псии (как первично, так и неоднократно) и/или с подозрительным уровнем ПСА, низким и/или в «серой» зоне (4–10 нг/мл).

2. МРТ простаты должна проводиться на высокопольном томографе с минимальной силой магнитного поля 1,5 Тл, с использованием эндоректальной катушки, чтобы обеспечить высокий коэффициент сигнал–шум в области простаты. При исследовании на то­мографе с силой магнитного поля 3 Тл применение эндоректальной катушки – не обязательное условие.

3. Для оценки первичного очага в раннем постбио­ псийном периоде возникают сложности в качественной магнитно-резонансной диагностике РПЖ, поскольку сигнал от кровоизлияний в железе аналогичен сигналу от контрастного вещества. В связи с этим проводить исследование с контрастированием нецелесообразно.

4. МРТ простаты наиболее информативна не ранее чем через 1–6 мес после проведенной биопсии. Длительность постбиопсийного периода может увеличиваться в зависимости от сопутствующих заболеваний и получаемого лечения (например, применение антикоагулянтов при сердечно-сосудистых заболеваниях увеличивает продолжительность постбиопсийных геморрагий).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Parkin D. M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74–108.

2. Sim H. G., Cheng C. W. Changing demography of prostate cancer in Asia. Eur J Cancer 2005;41(6):834–45.

3. Ramon J., Denis L. J. (eds.) Recent results in cancer research. Vol. 175: Prostate cancer.

Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2007.

P. 271.

4. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al.

Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 2009;59(4):225–49.

5. Ferlay J., Parkin D. M., Sterliarova-Foucher E. Estimates of cancer

incidence and mortality in Europe in 2008.

Eur J Cancer 2010;46(4):765–81.

6. Чиссов В. И., Старинский В. В., ­Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2013. 289 с. [Chissov V.I., Starinskiy V.V. Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2011 (morbidity and mortality). Moscow: P.A. Herzen Moscow Scientific and Research Oncological Institute, 2013. 289 p. (In Russ.)].

7. Давыдов M. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году.

М.: РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 2014. 48 с.

[Davydov M.I., Aksel E.M. Statistics of malignancies in Russia and the CIS in 2012.

Moscow: N.N. Blokhin RCRC, 2014. 48 p.

(In Russ.)].

8. Лопаткин Н. А., Аполихин О. И., ­Даренков С. П., Чернышев И. В. Онкология и урология: связь между специальностями. Урология 2006;(6):3–5.

[Lopatkin N.A., Apolikhin O.I., Darenkov S.P., Chernyshev I.V. Oncology and urology: connection between specialties.

Urologiya = Urology 2006;(6):3–5. (In Russ.)].

9. Аляев Ю. Г., Винаров А. З., ­Безруков Е. А. Рак предстательной желе-

зы. Врач 2003;(10):24–9. [Alyaev Yu.G., Vinarov A.Z., Bezrukov E.A. Prostate cancer.

Vrach = Physician 2003;(10):24–9. (In Russ.)].

10. Gleason D. F. Classification of prostatic carcinoma. Cancer Chemother 1996;50:125–8.

11. Шария М. А., Коробкин А. С. ­Современные методики магнитно-резонансной томографии (МРТ) в диагностике рака предстательной железы. REJR 2011;1(4):11–7. [Sharia M.A., Korobkin A.S. Modern techniques of magnetic resonance imaging (MRI) in the diagnosis of prostate cancer. REJR 2011;1(4):11–7. (In Russ.)].

12. Мищенко А. В. Комплексное магнитно-резонансное исследование в диагностике заболеваний внутренних половых органов у мужчин. Дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2009. 286 с. [Mishchenko A.V. Integrated magnetic resonance imaging in the diagnosis of diseases of the internal genital organs in men. Thesis … of doctor of medical scienses. Saint Petersburg, 2009.

286 p. (In Russ.)].

13. Москаленко Е. А. Современный подход к диагностике рака предстательной железы с использованием магнитно-резонансной спектроскопии (клиническое исследование). Дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2010. 145 с. [Moskalenko E.A. Modern approach to the diagnosis of prostate cancer using magnetic resonance spectroscopy (clinical research). Thesis … of candidate of medical scienses. Saint Petersburg, 2010. 145 p. (In Russ.)].

14. Дубицкий Д. Л. Возможности высокопольной магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике рака предстательной железы. Дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2011. 194 с.

[Dubitsky D.L. The possibility of high field magnetic resonance imaging in the differential diagnosis of prostate cancer.

1

Thesis … of candidate of medical scienses.

Saint Petersburg, 2011. 194 p. (In Russ.)].

15. Chen M., Dang H. D., Wang J. Y. et al.

Prostate cancer detection: comparison of T2-weighted imaging, proton magnetic resonance spectroscopic imaging, and the three techniques combined. Acta Radiol 2008;49(5):602–10.

16. De Souza N. M., Riches S. F., Vanas N. J. et al. Diffuzion-weighted magnetic resonance imaging: a potential non-invasive marker of tumor aggressiveness in localized prostate cancer. Clin Radiol 2008;63(7):774–82.

17. Ren J., Huan Y., Wang H. et al. Seminal vesicle invasion in prostate cancer: prediction with combined T2-weighted and diffusionweighted MR imaging. Eur Radiol 2009;19(10):2481–6.

18. Choi Y. J., Kim J. K., Kim N. et al.

Functional MR imaging of prostate cancer.

Radiographics 2007;27(1):63–75.

19. Переверзев А. С., Коган М. И. Рак простаты: монография. Харьков: Факт, 2004. 231 с. [Pereverzev A.S., Kogan M.I. Prostate Cancer: Monograph. Kharkov: Fact, 2004. 231 p. (In Russ.)].

20. Sala E., Akin O., Moskowitzetal C. S. Endorectal MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis.

Radiology 2006;238(3):929–37.

21. Wang L., Mazaheri Y., Zhang J. et al.

Assessment of biologic aggressiveness of prostate cancer: correlation of MR signal intensity with Gleason grade after radical prostatectomy. Radiology 2008;246(1): 168–76.

22. Wang W., Epstein J. I. Small carcinoma of the prostate. A morphologic and immunohistochemical study 0f 95 cases. Am J Surg Pathol 2008;32(1):65–71.

23. Sciarra A., Barentsz J., Bjartell A. et al.

Advances in magnetic resonance imaging:

how they are changing management of prostate cancer. Eur Urol 2011;59(6):962–77.

24. Otto J., Thormer G., Seiwerts M. et al.

Value of endorectal magnetic resonance imaging at 3T for the local staging of prostate cancer. Rofo 2014;186(8):795–802.

25. Мазаев А. А. Новые методики магнитно-резонансной томографии в комплексной диагностике заболеваний предстательной железы. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2004. 140 с. [Mazayev A.A. New methods of magnetic resonance imaging in the complex diagnosis of prostate diseases.

Thesis … of candidate of medical scienses.

Moscow, 2004. 140 p. (In Russ.)].

26. Аляев Ю. Г., Синицын В. Е., Григорьев Н. А. Магнитно-резонансная томография в урологии. М.: Практическая медицина, 2005. С. 244–53. [Alyaev Yu.G., Sinitsyn V.E., Grigoriev N.A. Magnetic resonance imaging in urology. Moscow: Prakticheskaya Meditsina, 2005. Pp. 244–53.

(In Russ.)].

27. Синицын В. Е., Терновой С. К. ­Магнитно-резонансная томография в новом столетии. Радиология – практика 2005;(4):17–22. [Sinitsyn V.E., Ternovoy S.K. Magnetic resonance imaging in the new century. Radiologiya – praktika = Radiology – Practice 2005;(4):17–22. (In Russ.)].

28. Hricak H., Choyke P. L., Eberhardt S. C. et al. Imaging prostate cancer: a multidisciplinary perspective. Radiology 2007;243(1):28–53.

29. Futterer J. J., Heijmink S. W., Spermon J. R. Imaging the male reproductive tract: current trends and future directions.

Radiol Clin North Am 2008;46(1):133–47.

30. Futterer J. J., Heijmink S. W. Carcinoma, prostate. In: Baert A. L. (ed.) Encyclopedia of diagnostic imaging. Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag, 2008. Vol. 1.

Pp. 283–7.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

61

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Распространенность курения среди мужчин с бесплодием в браке и/или заболеваниями органов половой системы М. В. Андреева, С. Ш. Хаят, Т. М. Сорокина, Л. В. Шилейко, Т. В. Остроумова, Л. Ф. Курило ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»; Россия, 115478, Москва, ул. Москворечье, 1 Контакты: Любовь Федоровна Курило kurilo@med-gen.ru

Известно, что до половины факторов, негативно влияющих на здоровье населения, связаны с образом жизни. Одним из распространенных факторов риска возникновения различных заболеваний является курение. Для предотвращения последствий воздействия повреждающих факторов на будущие поколения необходимо изучение распространенности и влияния курения у супругов, планирующих зачатие ребенка. В 2012–2013 гг. мы обследовали и опросили 255 мужчин, обратившихся в связи с проблемами деторождения в браке и/или заболеваниями органов половой системы. Большинство респондентов проживали в Москве. Мужчинам предлагали ответить на вопросы о стаже курения, типе сигарет, числе выкуриваемых сигарет в день и др. Среди опрошенных никогда не курили 35 %, бросили курить 27 %. Курили на момент опроса 38 % мужчин, из них более 70 % – регулярно. Стаж курения 58 % регулярно курящих мужчин составлял более 10 лет, 35 % – 6 лет и более. Стаж курения у половины курящих от случая к случаю мужчин был 6 лет и более. Большинство регулярно курящих выкуривали 10–20 сигарет ежедневно. И регулярно, и время от времени курящие мужчины предпочитали «легкие» и «средние» по крепости сигареты. Среди бросивших курить 63 % мужчин имели стаж курения 6 лет и более. При этом на момент опроса время воздержания от курения у 54 % бывших курильщиков составляло менее года. Распространенность курения среди обследованных нами мужчин приблизительно на 20 % ниже, чем среди мужского населения в целом, по данным других исследователей. Предполагаем, что это связано с заботой мужчин, решивших стать отцами, о своем здоровье и здоровье будущего ребенка. Возможно также, что длительное ненаступление желанной беременности привело к пересмотру привычного образа жизни. С другой стороны, значительная часть опрошенных, несмотря на планирование беременности, не отказывается от вредной привычки и продолжает выкуривать более 10 сигарет в день. Ключевые слова: курение, образ жизни, здоровье, факторы риска, бесплодие, зависимость от табака, проблемы деторождения, привычки, репродукция

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-63-68

Smoking rates for men from infertile couples and men with reproductive disorders M. V. Andreeva, S. Sh. Khayat, T. M. Sorokina, L. V. Schileyko, T. V. Ostroumova, L. F. Kurilo

Key words: smoking, lifestyle, health, risk factors, infertility, nicotine dependence, fertility problems, habits, reproduction

О р и г и н а л ь н ы е

A number of lifestyle factors (such as smoking, alcohol abuse, etc.) are known to impact negatively overall health and wellbeing. Tobacco use is a risk factor for serious disease development. Still in the view of many scientists smoking is the easy preventable risk factor for some diseases. It is necessary to study the prevalence and influence of tobacco smoking on people who are planning to conceive a child in order to prevent the effects of damaging factors on future generations. In 2012–2013 years we questioned 255 men from infertile couples and men with proven reproductive disorders about their smoking experience, number of cigarettes smoked per day, type of cigarettes, etc. The majo­ rity of respondents were Moscow dwellers. Our survey found out that 35 % of the respondents have never smoked, 27 % quitted smoking; 38 % of the respondents smoked and 70 % of them do it regularly. The 5 8 % of regular smokers reported more than 10 years of smoking experience. A half of non-regular smokers have 6 or more years of smoking experience. Most of daily smokers consume more than half a pack cigarettes per day. Both regular and non-regular smokers preferred “light” and “medium” cigarettes. Among former smokers 63 % reported six or more years experience of smoking. It is typical that 54 % of quitters gave up smoking less than a year ago. The prevalence of smoking among men surveyed is more than 20 % lower than indicated for the whole country male population by most authors. We assume that it may be due to the care of men who plan to become fathers of their health and health of future children. Also long waiting time to preg, nancy is likely to give rise to lifestyle habits reevaluation. On the other hand, a lot of respondents don t give up the habit and continue to smoke more than ten cigarettes a day despite pregnancy planning.

с т а т ь и

Medical and Genetic Research Center; 1 Moskvorechiye St., Moscow, 115478, Russia

63

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

64

1

2015

Введение Бесплодие является медико-социальной проблемой, широко распространенной во всем мире. Известно, что нарушения репродуктивной функции могут возникать вследствие воздействия повреждающих факторов как на внутриутробно развивающийся организм, так и на организм взрослого. Причиной патологии половых желез и половых клеток помимо генетических нарушений (геномные, хромосомные или генные мутации) могут быть воздействия физических, химических или биологических факторов [1, 2]. Доказано, что употребление табачных изделий и воздействие табачного дыма являются факторами риска развития ряда тяжелых заболеваний. Синдром табачной зависимости выделен в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (F17.2). В то же время и активное, и пассивное курение являются относительно легко изменяемыми факторами, воздействие которых на свой организм и окружающих может минимизировать каждый из нас. Одной из первоочередных задач здравоохранения является не только сохранение здоровья населения, но и предотвращение последствий воздействия повреждающих факторов на будущие поколения. В связи с этим особенно актуально изучение распространенности и влияния курения у супружеских пар, планирующих зачатие ребенка. Отрицательное влияние курения на репродуктивное здоровье женщины, наступление зачатия и здоровье плода подтверждают большинство исследователей данной темы. Курение во время беременности приводит к изменениям в росте и развитии, отдаленным психологическим и поведенческим последствиям для потомства [3–6]. Наблюдается замедление общего развития, понижение веса и размеров тела новорожденных, нарушения формирования и функционирования различных органов и систем [7–12]. У мужчин, чьи матери курили, показано ухудшение качества спермы и размеров яичек, а также повышенная частота крипторхизма [13, 14]. Исследования ряда авторов свидетельствуют о том, что курение матери во время беременности повышает риск возникновения никотиновой зависимости у ребенка. Возможный механизм объяснения данного феномена представлен в статье G. Q. Chang et al. [15]. Курение оказывает неблагоприятное влияние на репродуктивное здоровье женщин. Так, отмечено ус­ ко­рение истощения овариального резерва у курящих женщин [16] и более раннее наступление менопаузы по сравнению с некурящими [17], более длительный период ожидания наступления беременности [18], негативное влияние курения на исход программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [19–21].

A. Kinney et al. сообщают, что вероятность наступления

ранней менопаузы связана с числом выкуриваемых сигарет в день. Повышенный риск наступления ранней менопаузы возникает при выкуривании от 10 сигарет в день [22]. Отказ от курения может снизить риск наступления ранней менопаузы, у курильщиц он выше в 2 раза, а у бросивших курить – на 1/3 [23]. Хотя работы большинства авторов показывают отрицательное влияние курения на репродуктивную функцию, ряд исследований не подтверждает это или указывает на дополнительные факторы. Так, объектом изучения О. Cinar et al. (2014) стал котинин (основной метаболит никотина), тест на который относят к достоверным показателям курения. Пациентов, обратившихся к помощи ВРТ, относили к курящим или некурящим по уровню котинина в фолликулярной и семенной жидкостях. В результате не было выявлено значимых различий между двумя группами ни в частоте оплодо­ творения, ни в качестве переносимых эмбрионов [24]. В работе других исследователей показано, что низкий социально-экономический статус оказывал большее влияние на долю задробившихся в цикле экстракорпорального оплодотворения эмбрионов, чем курение. После переноса эмбриона не было выявлено влияния курения на исход ВРТ [25]. Что касается мужчин, то результаты исследований влияния курения на мужскую фертильность неодно­ значны. В работе F. Bolumar et al. (1996) не выявлено влияния курения мужчин на наступление беременности [18]. При этом увеличивается число исследований, показывающих повреждающее воздействие курения на репродуктивную систему мужчин [26]. В сперматозоидах курящих мужчин показано достоверное по­ вышение частоты дисомии хромосом по сравнению с некурящими [27]. Обсуждается вероятность того, что курение отца может вызвать мутации в сперматозоидах, приводящие к раку, порокам развития и генетическим болезням потомства [28]. Одним из потенциальных онкогенов, образующихся при курении, является бензопирен, присоединение его активных метаболитов к ДНК может вызывать мутации. Показано, что передача модифицированной ДНК потомству, вероятнее всего, происходит через сперматозоид [29]. ДНК сперматозоидов курильщиков более чувствительна к кислотоиндуцированной денатурации и имеет большее число разрывов [30]. Показано увеличение частоты мутации первичных половых клеток [31], повреждение целостности мембраны сперматозоидов [32]. Изучение гонадо- и гаметотоксического эффекта повреждающих факторов имеет большое значение. В исследованиях по тестированию повреждающих репродуктивную систему воздействий используются экспериментальные животные, обычно грызуны. Токсический эффект, выявленный на гаметогенезе грызунов, возможен и у приматов [33]. Опубликованы результаты количественных исследований повреждающего ооге-

1

нез и сперматогенез воздействия химических, физических и биологических факторов на животных, анализа нарушений сперматогенеза и оогенеза [34, 35]. Показано, что введение никотина самкам крыс с 1-го по 8-й дни беременности приводит к возрастанию числа дегенерирующих ооцитов в пахитене у плодов F1. У мужского потомства снижается число сперматид, возрастает число сперматоцитов на стадиях ана- и телофазы 1-го и 2-го делений созревания с отставанием хромосом и формированием хромосомных мостов [34, 35]. При ежедневном воздействии табачного дыма на крыс с 1-го по 20-й день беременности наблюдали увеличение постимплантационной гибели, уменьшение краниокаудального размера и массы тела плодов, увеличение у них числа гематом и кровоизлияний, замедление оссификации, а также диспластические изменения хрящевой ткани [36]. Показано, что моде­ лирование табакокурения крыс-родителей приводит к развитию эндотелиальной дисфункции у новорож­ денных потомков, наиболее выражены изменения в состоянии эндотелия у потомков обоих полов в случае «табакокурения» обоих родителей [37]. Материалы и методы Мы обследовали и опросили 255 мужчин, обратившихся в связи с проблемами деторождения в браке и/или заболеваниями органов половой системы. Большинство опрошенных (72 %) проживают в Москве. Мужчин просили ответить на вопросы о курении, алкоголе, физических нагрузках, профессиональных и бытовых вредностях. В настоящем обзоре представлены результаты анкетирования по теме курения. Результаты и обсуждение Среди опрошенных и обследованных нами 255 мужчин с проблемами деторождения в браке и/или заболеваниями органов половой системы 88 (35 %) никогда не курили. Бросили курить 70 (27 %) мужчин, 28 (11 %) курили от случая к случаю, и 69 (27 %) на момент опроса курили регулярно (рис. 1). Стаж курения более половины регулярно курящих на момент опроса мужчин (58 %, 40 из 69 человек) составлял более 10 лет, 35 % регулярно курящих курили от 6 до 10 лет, и 7 % курили 5 лет или менее (рис. 2а). Большинство (71 %) опрошенных регулярно курящих мужчин ежедневно выкуривали 10–20 сигарет (рис. 2б). Так, все регулярно курящие со стажем до 5 лет (5 че­ ловек, 7 % от общего числа регулярно курящих) употребляли в день 10–20 сигарет. Среди курильщиков со стажем 6–10 лет выкуривали 10–20 сигарет в день 62 % (15 человек, 22 % от общего числа регулярно курящих), а со стажем более 10 лет – 72,5 % (29 человек, 42 % от общего числа регулярно курящих). Около 16 % опрошенных выкуривали более 1 пачки, 12 % – 5–9 сигарет и 1 % – менее 5 сигарет в день. Довольно дли-

88 (35 %)

70 (27 %)

28 (11 %) 69 (27 %)

Не курю и никогда не курил Курю регулярно Курю от случая к случаю Бросил курить

Рис. 1. Соотношение курящих, некурящих и бросивших курить мужчин (n = 255)

тельный стаж курения указали и курящие от случая к случаю. Так, 36 % курящих от случая к случаю курят от 6 до 10 лет, а 14 % – более 10 лет, что в сумме составляет половину курящих от случая к случаю респондентов. Возраст регулярно курящих и некурящих опрошенных мужчин значимо не отличался (тест Манна– Уитни). Возраст курящих составлял от 17 до 54 лет, в среднем 33 ± 7 лет; некурящих – от 18 до 44 лет, в среднем 31 ± 6 лет. Мы не исследовали отдельно возраст начала курения, но из соотношения возраста респондентов и стажа курения следует, что не менее четверти опрошенных начали курить в возрасте до 20 лет. Вероятно, что это число значительно выше. Так, согласно опросу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ; 2009), среди ежедневно курящих респондентов в возрасте 20–34 лет предполагаемый средний возраст начала ежедневного курения в России составляет 18 лет [38]. Среди бросивших курить мужчин чуть менее трети (29 %) имели стаж курения более 10 лет, еще треть (34 %) – от 6 до 10 лет, 27 % – от 1 до 5 лет, и лишь 10 % опрошенных – менее года (рис. 3а). Таким образом, большинство бросивших курить имели значительный стаж. Характерно, что более половины (54 %) мужчин этой группы отказались от курения менее года назад (рис. 3б), при этом 83 % из них обратились на обследование в связи с первичным бесплодием. Предполагаем, что одной из причин отказа от курения у этих пациентов могло быть планирование беременности. а

5 (7 %) 1–5 лет 6–10 лет Более 10 лет 40 (58 %)

б 11 (16 %)

24 (35 %)

1 (1 %)

8 (12 %)

Менее 5 сигарет 5–10 сигарет 10–20 сигарет Более 20 сигарет

49 (71 %) Рис. 2. Стаж курения (а) и количество выкуриваемых в день сигарет (б) среди регулярно курящих мужчин (n = 69)

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

65

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

а

20 (29 %)

7 (10 %)

24 (34 %)

б

1

2015

19 (27 %) Менее года 1–5 лет 6–10 лет Более 10 лет

17 (24 %)

15 (22 %)

38 (54 %)

Бросили более 5 лет назад Бросили более 1 года назад Бросили менее года назад

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 3. Стаж курения (а) и время воздержания от курения (б) среди бросивших курить мужчин (n = 70)

66

В течение последних 20 лет эксперты ВОЗ говорят о глобальной эпидемии табакокурения, которая охватила весь мир и неуклонно нарастает с каждым годом. Рамочная конвенция ВОЗ по борьбе против табака – многосторонний договор, в котором участвуют более 150 сторон, – стала первым шагом в глобальной борьбе против табачной эпидемии. Этот договор представляет странам модель сокращения предложения табачных изделий, равно как и спроса на них. При этом, согласно докладу ВОЗ 2008 г. [39], половина всех стран (и две трети развивающихся стран) не располагают даже самой минимальной информацией об употреблении табака молодежью и взрослыми. Согласно скорректированным и стандартизированным оценкам ВОЗ, используемым для сравнения показателей между странами, Россия и Индонезия находятся на 3-м месте по распространенности курения, уступая Китаю и Индии [39]. Согласно опросу ВОЗ 2009 г. [38], в России курят табак 60,2 % мужчин и 21,7 % женщин, что в целом составляет 39,1 % взрослого населения РФ. При этом 33,8 % человек курят ежедневно (55 % мужчин и 16,3 % женщин). В среднем взрослый курильщик выкуривает 17 сигарет в день (мужчины – 18, женщины – 13). В 2011 г. К. С. Красовский проанализировал результаты репрезентативных опросов взрослого населения России (18 лет и старше) по данным социологических исследований (ВЦИОМ и др.) [40]. Показано, что среди женщин распространенность ежедневного курения выросла с начала 1990-х годов, достигнув в по­ следние годы уровня 15–20 %, а с учетом женщин, которые курят нерегулярно, показатели превышают 20 % [40]. Для Томска также показано увеличение частоты женского курения. За период с 1988–1991 по 2002–

2005 гг. число курящих женщин выросло в 1,6 раза (с 9,3 до 14,9 %), в то время как распространенность мужского курения снизилась в 1,3 раза (с 58,1 до 45,2 %) [41]. В Саратове и Саратовской области распространенность курения среди женщин фертильного возраста в 2004 г. выросла в 2,5 раза по сравнению с 1998 г. (с 13,1 до 31,3 %) при этом курящих женщин в городе (46,0 ± 4,9 %) в два раза больше, чем в сельской местности (24,0 ± 3,0 %) [42]. Угрожающие данные о частоте женского курения показаны для Магнитогорска. Так, на курение во время беременности указали 874 матери из 2072 опрошенных (42,2 %) [7], что свидетельствует о крайне широком распространении данного фактора. Большинство (65,5 %) этих беременных женщин выкуривали по 1–10 сигарет в сутки, по 11–20 сигарет выкуривали 31,0 % женщин, более 20 сигарет – 3,4 %. При этом распространенность курения среди отцов составляла 57,8 %. По 1–10 сигарет в сутки выкуривали 57,9 % мужчин, по 10–20–26,9 %, более 20–15,2 % [7]. В Санкт-Петербурге, по данным опроса 2000– 2006 гг., курили 53,2 % мужчин и 27,7 % женщин [43]. В 2009–2010 гг. курили 61 % мужчин и 29,7 % женщин [44]. Среди мужчин большинство курильщиков были в возрасте 26–40 лет, среди женщин – 18–25 лет. Большинство респондентов (77 %) начали курить в возрасте до 18 лет включительно, при этом в 50 % случаев первую сигарету выкурили в возрасте от 11 до 14 лет [43, 44]. В Красноярске курят 62,9 % мужчин и 15,2 % женщин [45]. У мужчин самая большая доля курящих (71,2 %) в возрастной группе 35–44 года, при этом показано, что каждый третий мужчина бросает курить после 45 лет, когда появляются заболевания, обусловленные курением. Женщины в основном (79,4 %) прекращают курить до 34 лет [45]. В Самаре курят 49,4 % мужчин, курили ранее 22,8 %, никогда не курили 27,8 % [46]. Среди женщин курение отмечено в 14,2 % случаев, курили ранее 8,9 % и никогда не курили 77 % [46]. Следует отметить, что методики опроса, форму­ лировки задаваемых вопросов, возраст респондентов и другие факторы отличаются в разных исследованиях, поэтому при сопоставлении результатов необходимо учитывать разницу в методах. Распространенность курения среди обследованных нами мужчин более чем на 20 % ниже, чем указанная большинством авторов для отдельных регионов РФ и ВОЗ для страны в целом. Предполагаем, что это может быть связано с заботой мужчин, планирующих стать отцами (и обратившихся в МГНЦ для обследования), о своем здоровье и здоровье будущего ребенка. С другой стороны, значительная часть опрошенных, несмотря на планирование беременности, не отказываются от вредной привычки и продолжают выкуривать более 10 сигарет в день. Возможно, одной из причин продолжения курения у этих мужчин являются недостаточные информированность и осознание вреда курения.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

neurobehavior. Early Human Development 2012;88(6):403–8.

10. Maritz G. S., Harding R. Life-long programming implications of exposure to tobacco smoking and nicotine before and soon after birth: evidence for altered lung development. Int J Environ Res Public Health 2011;8(3):875–98.

11. Stroud L. R., Paster R. L., Goodwin M. S. et al. Maternal smoking during pregnancy and neonatal behavior: a large-scale community study. Pediatrics 2009;123(5):842–8.

12. Fenercioglu A. K., Tamer I., Karatekin G., Nuhoglu A. Impaired postnatal growth of infants prenatally exposed to cigarette smoking. J Exper Med 2009;218(3):221–8.

13. Jensen M. S., Toft G., Thulstrup A. M. et al. Cryptorchidism according to maternal gestational smoking. Epidemiology 2007;18(2):220–5.

14. Jensen T. K., Jørgensen N., Punab M. et al. Association of in utero exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis size in adulthood: a cross-sectional study of 1,770 young men from the general population in five European countries. Am J Epidemiol 2004; 159(1):49–58.

15. Chang G. Q., Karatayev O., Leibowitz S. F. et al. Prenatal exposure to nicotine stimulates neurogenesis of orexigenic peptide-expressing neurons in hypothalamus and amygdale. Journal of Neuroscience 2013;33(34):13600–11.

16. El-Nemr A., Al-Shawaf T., Sabatini L. et al. Effect of smoking on ovarian reserve and ovarian stimulation in in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1998;13(8):2192–8.

17. Saraç F., Öztekin K., Çelebi G. Early menopause association with employment, smoking, divorced marital status and low leptin levels. Gynecol Endocrinol 2011;27(4):273–8.

18. Bolumar F., Olsen J., Boldsen J. Smoking reduces fecundity: a European multicenter study on infertility and subfecundity. The European Study Group on Infertility and Subfecundity. Am J Epidemiol 1996;143(6):578–87.

19. Augood C., Duckitt K., Templeton A. A. Smoking and female infertility: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 1998;13(6):1532–9.

20. Klonoff-Cohen H. Female and male lifestyle habits and IVF: what is known and unknown. Hum Reprod Update 2005;11(2):179–203.

21. Soares S. R., Melo M. A. Cigarette smoking and reproductive function. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20(3):281–91.

22. Kinney A., Kline J., Levin B. Alcohol, caffeine and smoking in relation to age at menopause. Maturitas 2006;54(1):27–38.

23. Matikainen T., Perez G. L., Jurisicova A. et al. Aromatic hydrocarbon receptor-driven BAX gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals. Nat Genet 2001;28(4):300–1.

24. Cinar O., Dilbaz S., Terzioglu F. et al.

Does cigarette smoking really have detrimental effects on outcomes of IVF? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014;174:106–10.

25. Hughes E. G., Young Lai E. V., Ward S. M. Cigarette smoking and outcomes of in-vitro fertilization and embryo transfer: a prospective cohort study. Hum Reprod 1992;7(3):358–61.

26. Ragheb А. M., Sabanegh E. S. Jr. Smoking and male fertility: a contemporary review.

Arch Med Sci 2009;5(1A): 13–9.

27. Robbins W. A., Elashoff D. A., Xun L. et al. Effect of lifestyle exposures on sperm aneuploidy. Cytogenet Genome Res 2005;111(3–4):371–7.

28. Fraga C. G., Motchnik P. A., Wyrobek A. J. Smoking and low antioxidant levels increase oxidative damage to sperm DNA. Mutat Res 1996;351(2):199–203.

29. Zenzes M. T., Puy L. A., Bielecki R., Reed T. E. Detection of benzo[a]pyrene diol epoxide-DNA adducts in embryos from smoking couples: evidence for transmission by spermatozoa. Mol Hum Reprod 1999;5(2):125–31.

30. Potts R. J., Newbury C. J., Smith G. et al.

Sperm chromatin damage associated with male smoking. Mutat Res 1999;423 (1–2):103–11.

31. Yauk C. L., Berndt M. L., Williams A. et al. Mainstream tobacco smoke causes paternal germ-line DNA mutation. Cancer Res 2007;67(11):5103–6.

32. Shende V., Singh P., Pawar S. et al. Effect of smoking on membrane integrity of sperms – study by hypo-osmotic swelling test. Int J Biol Med Res 2012;3(3):1909–11.

33. Baker T. G., Neal P. Action of ionizing radiations on the mammalian ovary. In: The ovary. 2nd edn. S. Zuckerman, B. J. Weir (eds.). New York, San Francisco & London: Acad Press, 1977. Pp. 1–47.

34. Курило Л. Ф., Шевелева Г. А., ­Скосырева А. М. и др. Антенатальное действие алкоголя, никотина и курения на популяцию ооцитов плодов крысы. В сб.: Труды II Всесоюзн. конф. «Актуальные проблемы развития человека и млекопитающих». Симферополь, 1983. Т. 101. C. 37–40. [Kurilo L.F., Sheveleva G.A., Skosyreva A.M. et al. Antenatal effects of alcohol, nicotine and smoking on the

О р и г и н а л ь н ы е

1. Курило Л. Ф. Проблемы и задачи охраны и преконцепционной профилактики репродуктивного здоровья поколений. Андрология и генитальная хирургия 2008;(2):7–21. [Kurilo L.F. Problems and challenges of protection and preconceptional prevention of reproductive health of generations. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2008;(2):7–21. (In Russ.)].

2. Курило Л. Ф. Система тестирования факторов, повреждающих женские и мужские гаметы и гонады. Гигиена и санитария 2011;(5):72–8. [Kurilo L.F. System of testing of factors that damage the male and female gametes and gonads. Gigiena i sanitariya = Hygiene and Sanitation 2011;(5):72–8. (In Russ.)]. , 3. O Callaghan F. V., Al Mamun A., , O Callaghan M. et al. Maternal smoking during pregnancy predicts nicotine disorder (dependence or withdrawal) in young adults – a birth cohort study. Aust N Z J Public Health 2009;33(4):371–7.

4. Chistyakov V., Patkina N., Tammimäki A. et al. Nicotine exposure through-out early development promotes nicotine self-administration in adolescent mice and induces long-lasting behavioural changes. Eur J Pharmacol 2010;640(1–3):87–93.

5. Rydell M., Cnattingius S., Granath F. et al. Prenatal exposure to tobacco and future nicotine dependence: population-based cohort study. Br J Psychiatry 2012;200(3):202–9.

6. Schneider T., Bizarro L., Asherson P. J., Stolerman I. P. Hyperactivity, increased nicotine consumption and impaired performance in the five-choice serial reaction time task in adolescent rats prenatally exposed to nicotine. Psychopharmacology 2012;223(4):401–15.

7. Котышева Е. Н. Влияние табакокурения родителей на пренатальный морфогенез. Вестник ТГУ. Серия: Естественные и технические науки 2006;11(4):518–9.

[Kotysheva E.N. Influence of smoking of parents on prenatal morphogenesis. Vestnik TGU. Seriya: estestvennye i tekhnicheskiye nauki = Bulletin of the TSU. Series: Natural and Technical Sciences 2006;11(4):518–9.

(In Russ.)].

8. Herrman M., King K., Weitzman M. Prenatal tobacco smoke and postnatal secondhand smoke exposure and child neurodevelopment. Curr Opin Pediatr 2008;20(2):184–90.

9. Hernandez-Martínez C., Arija Val V., Escribano Subías J., Canals Sans J. A longitudinal study on the effects of maternal smoking and secondhand smoke exposure during pregnancy on neonatal

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

67

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

population of oocytes fetuses of rats. In: Proceedings of the II All-Union. Conf.

"Actual problems of humans and mammals".

Simferopol, 1983. Vol. 101. Pp. 37–40.

(In Russ.)].

35. Курило Л. Ф., Макарова Н. П., ­Шилейко Л. В. Система оценки состояния сперматогенеза человека и млекопитающих. Андрология и генитальная ­хирургия 2005;(4):8–17. [Kurilo L.F., Makarova N.P., Shileyko L.V. The system of assessment of spermatogenesis in humans and mammals. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2005;(4):8–17. (In Russ.)].

36. Соломина А.С., Жуков В.Н., Дурнев А.Д., Середенин С. Б. Влияние афобазола на эмбриональное развитие потомства у крыс, подвергнутых воздействию табачного дыма. Токсикологический вестник 2011;1(106):17–21. [Solomina A.S., Zhukov V.N., Durnev A.D., Seredenin S.B. Afobazole influence on embryonic development of the offspring of rats exposed to tobacco smoke. Toksikologicheskiy vestnik = Toxicological Bulletin 2011;1(106):17–21. (In Russ.)].

37. Горбач Т. В., Губина-Вакулик Г. И., Юнусов В. Ю. Показатели функции эндотелия у новорожденных крысят – потомков «курящих» родителей. Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация 2014;26(11):150–4.

[Gorbach T.V., Gubina-Vakulik G.I., Yunusov V.Yu. Indicators of endothelial function in newborn rats - the descendants of "smoker" parents. Nauchnye vedomosti BelGU. Seriya Meditsina. Farmatsiya = Scien­tific Statements of BSU. Series

68

1

2015

Medicine. Pharmacy 2014;26(11):150–4.

(In Russ.)].

38. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака (GATS), Российская Федерация, 2009. Страновой отчет. 171 с. [Global survey of the adult population on tobacco consumption (GATS), the Russian Federation, 2009.

Country report. 171. (In Russ.)].

39. Доклад ВОЗ о глобальной табачной эпидемии. 2008. 331 с. [WHO report on the global tobacco epidemic. 2008. 331 p.

(In Russ.)].

40. Красовский К. С. Распространенность курения среди взрослых в Российской Федерации. Контроль над табаком и общественное здоровье в Восточной Европе 2011;1(1):61–3. [Krasovskiy K.S. The prevalence of smoking among adults in the Russian Federation. Kontrol’ nad tabakom i obshchestvennoe zdorov’e v Vostochnoy Evrope = Tobacco Control and Public Health in Eastern Europe 2011;1(1):61–3. (In Russ.)].

41. Долгалев И. В., Карпов Р. С. Курение супругов (результаты семнадцатилетнего наблюдения). Сибирский медицинский журнал 2013;28(1):109–12. [Dolgalev I.V., Karpov R.S. Smoking of spouses (results of seventeen-year observations). Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal 2013;28(1):109–12. (In Russ.)].

42. Астафьева Н. Г., Кусмарцева О. Ф. ­Курение как фактор низкого качества жизни женщин фертильного возраста. Практическая медицина 2007;4(23):4–6.

[Astaf 'eva N.G., Kusmartseva O.F. Smoking as a factor in poor quality of life of women of childbearing age. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine 2007;4(23):4–6. (In Russ.)].

43. Суховская О. А. Табакокурение. Оценка распространенности и мотивации к отказу от курения. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2007;2:61–3. [Sukhovskaya O.A. Smoking.

Assessing the prevalence and motivation to quit smoking. Novye Sankt-Peterburgskie vrachebnye vedomosti = New St. Petersburg Medical Statements 2007;(2):61–3.

(In Russ.)].

44. Суховская О. А., Карелин А. О., ­Давыдова М. Н., Смирнова М. А. ­Распространенность табакокурения в Санкт-Петербурге. http://www. mednet. ru/ images/stories/files/zosh/Rasprostranennost_ tabakokureniya_v_Sankt-Peterburge.pdf.

[Sukhovskaya O.A., Karelin A.O., Davydova M.N., Smirnova M.A. The prevalence of smoking in St. Petersburg. http://www.mednet.ru/images/stories/files/ zosh/Rasprostranennost_tabakokureniya_v_ Sankt-Peterburge.pdf. (In Russ.)].

45. Штарик С. Ю., Петрова М. М., ­Барон И. И. и др. Распространенность курения среди взрослого населения города Красноярска. Сибирское медицинское обозрение 2012;78(6):52–5. [Shtarik S.Yu., Petrova M.M., Baron I.I. et al. Prevalence of smoking among the adult population of the city of Krasnoyarsk. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie = Siberian Medical Review 2012;78(6):52–5. (In Russ.)].

46. Бабанов С. А., Агаркова И. А. Табачная зависимость. Вопросы эпидемиологии. Медицинский альманах 2010;(4):301–6.

[Babanov S.A., Agarkova I.A. Tobacco addiction. Epidemiology issues. Meditsinskiy al’manakh = Medical Almanach 2010;(4):301–6. (In Russ.)].

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Подвижность сперматозоидов при воздействии перекиси водорода В. В. Евдокимов1, В. Б. Туровецкий2, Е. В. Шмальгаузен3, В. И. Муронец3 1 Научно-исследовательский институт урологии им. Н. А. Лопаткина – филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. П. А. Герцена» Минздрава России; Россия, 105425, Москва, 3-я Парковая ул., 51, стр. 4; 2 биологический факультет ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова»; Россия, 119234, Москва, Ленинские горы, 1, стр. 12; 3 Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского ФГБОУ ВПО МГУ им. М. В. Ломоносова; Россия, 119234, Москва, Ленинские горы, 1, стр. 40

Контакты: Валерий Васильевич Евдокимов vvevdok@mail.ru Работа содержит результаты исследования влияния низких концентраций перекиси водорода на подвижность сперматозоидов человека и активность специфического фермента сперматозоидов глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Показано, что инкубация сперматозоидов с перекисью водорода в низкой концентрации приводит к изменению и подвижности сперматозоидов, и активности фермента сперматозоидов. Выраженность наблюдавшегося эффекта зависела от концентрации перекиси водорода: активная подвижность повышалась на 17–19 %, а общая подвижность – на 11 %. Изменения подвижности сперматозоидов сопровождались повышением активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы на 24 %, при нормозооспермии ответ был выше, чем при патозооспермии, и также зависел от концентрации перекиси водорода. Использование спермоанализатора позволило выявить изменения диапазона разных скоростей активной фракции сперматозоидов, которые были отмечены в первые 15 мин инкубации с перекисью водорода. Обсуждается возможный механизм действия обнаруженного эффекта. Активные формы кислорода легко окисляют фермент глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу сперматозоидов, что приводит к потере подвижности сперматозоидов, например, при варикоцеле. Исходно низкая активность фермента при варикоцеле (патозооспермия), возможно, связана с подавлением антиоксидантной защиты сперматозоидов. Добавление низких концентраций перекиси водорода в образцы со сперматозоидами приводит к повышению концентрации восстановленного глутатиона в клетке. Увеличение подвижности сперматозоидов при этом может служить индикатором нормальной работы клеточной системы антиоксидантной защиты. Полученные экспериментальные результаты создают предпосылки для их внедрения в клиническую практику, в программы вспомогательных репродуктивных технологий. Ключевые слова: сперматозоиды, перекись водорода, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, активная подвижность сперматозоидов, общая подвижность сперматозоидов, активные формы кислорода, антиоксидантная защита, восстановленный глутатион, спермоанализатор, нормозооспермия, патозооспермия

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-69-72 Sperm motility under exposure of hydrogen dioxide V. V. Evdokimov1, V. B. Turovetskiy2, E. V. Shmalgauzen3, V. I. Muronets3 N.A. Lopatkin Research Institute of Urology – branch of P. A. Herzen Federal Medical Research Center, Ministry of Health of Russia; 51 Bldg. 4 3 rd Parkovaya St., Moscow, 105425, Russia; 2 Faculty of Biology, M. V. Lomonosov Moscow State University; 1 Bldg. 12 Leninskie Gory, 119234, Moscow, Russia; 3 A.N. Belozersky Research Institute of Physical and Chemical Biology, M. V. Lomonosov Moscow State University; 1 Bldg. 40 Leninskie Gory, 119234, Moscow, Russia

Key words: sperm, hydrogen dioxide, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, active sperm motility, total sperm motility, reactive oxygen species, antioxidant protection, reduced glutathione, sperm analyzer, normozoospermia, pathozoospermia

О р и г и н а л ь н ы е

The paper contains research data on the effect of low concentrations of hydrogen dioxide on human sperm motility and specific enzyme activity of sperms of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. It is shown that incubation of sperms with hydrogen dioxide in a low concentration leads to a change and motility in sperm and activity of sperm enzyme. Intensity of observed effect depended on the concentration of hydrogen dioxide: active mobility increased by 17–19 % and the total mobility – 11 %. Motility changes in sperms were accompanied by increased activity of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by 24 %, in normozoospermia response was higher than in pathozoospermia and also depended on the concentration of hydrogen dioxide. The use of sperm analyzer enabled revealing changes in the diapason of different speeds of the active fraction of sperm, which have been observed in the first 15 min of incubation with hydrogen dioxide. A possible mechanism of action of the detected effect is discussed. Reactive oxygen species easily oxidize enzyme for glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase of sperms, which leads to a loss of sperm motility, for example, in varicocele. Initially low enzyme activity in varicocele (pathozoospermia) may be associated with the suppression of sperm antioxidant defense. Addition of low concentrations of hydrogen dioxide into sperm samples leads to an increase in the concentration of reduced glutathione in a cell. Increase of sperm motility in this case can serve as an indicator of normal operation of the cellular antioxidant defense system.

Obtained experimental results provide a background for their introduction into clinical practice in the program of assisted reproductive technologies.

с т а т ь и

1

69

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

70

1

2015

По оценкам отечественных специалистов, демографическая ситуация характеризуется снижением рож­ даемости, и эта тенденция сохранится на протяжении многих лет. Доля бесплодных пар в РФ выше критического уровня, установленного Всемирной организа­ цией здравоохранения (ВОЗ) для простого воспроизводства равным 15 %. По данным Центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова, в стране насчитывается более 4 млн бесплодных браков, что составляет 17 % [1, 2]. Причины, приводящие к бесплодию, многофакторны, что обусловливает трудности диагностики и лечения. При этом, по данным мировых и отечественных наблюдений, в последние годы отмечено снижение показателей мужской фертильности, и мужской фактор становится преобладающим в становлении бесплодия в браке [3, 4]. В работе М. В. Андреевой и соавт. [5] показано, что у мужчин репродуктивного возраста преобладает сниженный уровень подвижности сперматозоидов и увеличение патологических форм половых клеток. Известно, что подвижность сперматозоидов обеспечивается за счет энергии гликолиза, одним из ферментов которого является спермоспецифичная форма глицеральдегид3-фосфатдегидрогеназы (ГАФДс), прочно связанная с фиброзным слоем жгутика [6–8]. Авторы полагают, что возрастание подвижности сперматозоидов возможно при участии агентов, снижающих продукцию активных форм кислорода (АФК). На подвижность сперматозоидов отрицательно влияет избыток АФК, включая перекись водорода в клетке, который возникает при заболеваниях органов репродуктивной системы и часто сопровождается изменениями сперматогенеза в виде различных форм патоспермии [9, 10]. Однако в литературе существуют данные о повышении активности некоторых типов клеток при действии перекиси водорода в низких концентрациях и даже о возможной ее роли в регуляции клеточных функций. Для изучения вопроса о возможной роли перекиси водорода в сохранении и поддержании параметров фертильности сперматозоидов на физиологическом уровне мы исследовали ее влияние в концентрациях 10 и 100 мкМ на один из важных параметров фертильности – подвижность клеток. Материалы и методы Материалом для экспериментов служил эякулят, полученный от пациентов с различными заболеваниями половых органов: хронический простатит, варикоцеле. Эякулят был получен в соответствии с рекомендациями 5-го издания ВОЗ [11]. Проводили стандартный анализ эякулята на световом микроскопе с увеличением × 400. Затем разливали эякулят по 1 мл и вносили 10 мкл перекиси водорода в таком разведении, чтобы конечная концентрация перекиси водорода составила 10 и 100 мкМ. Опреде-

ляли изменение подвижности сперматозоидов через 30 мин и 1 ч инкубации при комнатной температуре 20–22 °С. Подвижность сперматозоидов (активную и общую) рассчитывали как содержание в эякуляте подвижных клеток на 100 проанализированных. Эякулят, содержавший сперматозоиды, инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с перекисью водорода в концентрациях 10 и 100 мкМ. Контрольную пробу инкубировали в тех же условиях без добавок. Данные представлены в виде среднего значения 13 экспериментов ± стандартная ошибка. Определенный интерес представляло изучение изменения различных скоростей подвижности сперматозоидов. Абсолютные скорости определяли с помощью автоматического спермоанализатора АФС-500-2 (Биола, Россия). Непосредственно после определения подвижности сперматозоидов перекись водорода удаляли добавлением каталазы (0,2 мкг на 1 мл образца) и сперматозоиды отделяли центрифугированием в течение 15 мин при 3000 об/мин. После этого в тех же образцах эякулята измеряли активность фермента ГАФДс [12]. Полученные осадки суспендировали в равном объеме фосфатно-солевого буфера и разрушали ультразвуком, затем измеряли дегидрогеназную активность в суспензии разрушенных клеток. Приведены средние значения 10 независимых экспериментов ± стандартная ошибка. Концентрацию перекиси водорода определяли спектрофотометрически при 230 нм, считая коэффициент экстинкции равным 72,7 М –1 см –1. Полученные результаты представлены в виде средних арифметических значений исследованных параметров и их стандартных ошибок. Результаты обра­ батывались с использованием критерия Стъюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05. Результаты и обсуждение Эякулят был получен от пациентов с нормозооспермией и с варикоцеле (n = 13). На рис. 1 представлены результаты воздействия низких концентраций перекиси водорода (10 и 100 мкМ) на подвижность сперматозоидов. Как видно, через 1 ч инкубации действие перекиси водорода в обеих концентрациях приводит к некоторому возрастанию подвижности: общей – на 11 %, активной – на 17–19 %. Результаты измерений активности фермента ГАФДс представлены на рис. 2. Число наблюдений – 10. Обнаружено повышение активности фермента на 22–24 % в тот же период времени. Ниже приводятся результаты отдельных образцов эякулята. На рис. 3 показаны результаты воздействия перекиси водорода на активность фермента при нормозооспермии и при варикоцеле (средние результаты

50 40 30 20 10 0 1

2

3

Без добавок

10 мкМ Н2О2

100 мкМ Н2О2

Активная подвижность Общая подвижность

Рис. 1. Влияние перекиси водорода на подвижность сперматозоидов 0,25 60 0,35

а

50 0,30 0,20 40 0,25 0,15 30 0,20 0,10 20 0,15

10 0,10 0,05

0,00

0,00

1

2

3

Без добавок 1

10 мкМ Н22О2

100 мкМ Н 3 2О2

1 Контроль Активная подвижность Без подвижность добавок Общая

2 Н О 10 мкМ 2 2

10 мкМ Н2О2

3 Н О 100 мкМ 2 2 100 мкМ Н2О2

Рис. 2. Влияние перекиси водорода на активность ГАФДс 0,25 0,25

0,20

а б

0,20

0,15 0,15

0,10 0,10 0,05 0,05 0,00 0,00

0,05

0,05

0 0,05

1

1

Контроль Контроль

2 2

10 мкМ Н2О2 10 мкМ Н2О2

3 3

100 мкМ Н 2О2 100 мкМ Н 2О2

Заключение Таким образом, действие низких концентраций пе­ 0,00 0,00 водорода приводит к повышению подвижности рекиси 11 22 33 сперматозоидов в разной10 степени в зависимости 100 мкМ Н2О О от 10 мкМ Н О Без добавок О 100 мкМ Н мкМ Н Контроль 22 22 2 22 концентрации перекиси. При этом одновременно было обнаружено незначительное увеличение активности фермента ГАФДс. Такой эффект, исходя из исследова0,25

с т а т ь и

Содержание подвижных клеток, % Активность ГАФДс, мкмоль NADH /мин мгмг Активность ГАФДс, мкмоль NADH/мин

70

Активность ГАФДс, мкмоль NADH/мин мг

60

4 0,35 наблюдений). Как видно из данных, представленных на рис. 3а, активность фермента ГАФДс при нормозоо­ 0,30 спермии возрастает при действии перекиси водорода в концентрации 10 мкМ, тогда как при концентрации 0,25 100 мкМ этот эффект отсутствует. В то же время активность фермента в сперматозоидах, полученных от па0,20 циентов с варикоцеле (см. рис. 3б), практически не увеличивалась при действии перекиси в обеих исполь0,15 зованных концентрациях.

0,10При нормозооспермии ответ был более выразителен и по отношению к исходному уровню, и при применении различных концентраций перекиси водорода.

0,05 При варикоцеле исходный уровень активности фер0,00 мента был ниже, чем при нормозооспермии, и ответ был 2 3 также ниже и 1зависел от концентрации перекиси во100 мкМ Н2О2 10 мкМ Н2О2 Без добавок дорода. Возможно, исходная низкая активность фермента вызвана подавлением антиоксидантной защиты при длительно существующем варикоцеле за счет высокого содержания в клетке АФК, как подчеркнуто 0,35 в обзоре [10].

0,25 Как видно из таблицы, инкубация сперматозоидов 0,30 б 15, 30 мин, 1 и 3 ч с перекисью водорода в течение 0,20 в 0,25 концентрациях 10 и 100 мкМ не приводит к существенному изменению содержания подвижных клеток в 0,20 различных интервалах скоростей движения. Обра0,15 щает на себя внимание тот факт, что во всех случаях 0,15 наблюдается некоторое возрастание содержания под0,10 вижных клеток при концентрации перекиси водорода 0,10 100 мкМ по сравнению с таковым при 10 мкМ.

Активность ГАФДс, мкмоль NADH/мин мг Активность ГАФДс, мкмоль NADH/мин мг

Содержание подвижных клеток, %

70

б 0,20

0,15

0,10

0,05

0,00 1

Контроль

2

3

10 мкМ Н2О2

100 мкМ Н 2О2

Рис. 3. Изменение активности ГАФДс после 1 ч инкубации клеток без добавок (контроль) и в присутствии 10 и 100 мкМ перекиси водорода при нормозооспермии (а) и при варикоцеле (б)

О р и г и н а л ь н ы е

М Н 2О2

1

2015

Активность ГАФДс, мкмоль NADH/мин мг

3

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

Активность ГАФДс, мкмоль NADH/мин мг Активность ГАФДс, мкмоль NADH/мин мг

Н2О2

АНДРОЛОГИЯ

71

1

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

Относительное содержание в эякуляте активноподвижных сперматозоидов (%) с разными скоростями движения при воздействии перекиси водорода в различных концентрациях Скорость движения сперматозоидов, мкм/с

15 мин

Исходно

30 мин

1ч

3ч

Контроль, 3 ч

100 мкМ 10 мкМ 100 мкМ 10 мкМ 100 мкМ 10 мкМ 100 мкМ 10 мкМ

25–50

12,2

13,0

11,0

14,5

11,7

16,0

12,7

13,0

12,0

7,0

50–100

10,7

11,0

9,0

10,5

8,0

9,0

8,0

8,2

6,7

5,0

Выше 100

6,3

7,0

6,0

7,2

5,7

6,7

5,7

5,5

5,0

2,5

Всего

30,2

31,0

26,0

32,2

25,4

31,7

26,4

26,7

23,7

14,5

Примечание. Сперматозоиды инкубировали с перекисью водорода в концентрациях 10 и 100 мкМ в течение 1 ч при комнатной температуре. Нижняя строка таблицы показывает суммарное количество активноподвижных клеток, остальные клетки относятся к фракции малоподвижных и с нарушенной подвижностью.

ний, проведенных ранее, нельзя объяснить прямым взаимодействием перекиси водорода и ГАФДс. Можно предположить, что выявленный эффект связан с активацией метаболических путей, приводящих к увеличению содержания восстановленного глутатиона, т. е. с активацией системы антиоксидантной защиты сперматозоидов. Глутатион является естественным восстановителем окисленных цистеиновых остатков, поэтому его накопление может приводить к восстановлению окисленных активных центров ГАФДс и тем самым к повышению активности фермента. В этом случае положительный эффект, связанный с активизацией

фермента в сперматозоидах в присутствии низких концентраций перекиси водорода, может служить индикатором нормальной работы клеточной системы антиоксидантной защиты. Одним из практических результатов исследования является возможность повышения подвижности сперматозоидов при исходной астенозооспермии и использование подвижных сперматозоидов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпоральное оплодотворение, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида, супружеская инсеминация), а также после криоконсервации.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

72

1. Сухих Г. Т., Божедомов В. А. Мужское бесплодие. Практическое руководство для урологов и гинекологов. М.: Эксмо, 2009. С. 240. [Sukhikh G.T., Bozhedomov V.A. Male infertility. Practical guide for urologists and gynecologists.

Moscow: Eksmo, 2009. P. 240. (In Russ.)].

2. Андрология. Клинические рекомендации. Под ред. П. А. Щеплева. М.: Медпрактика, 2012. С. 155. [Andrology. Clinical recommendations. P.A. Scheplev (ed.).

Moscow: Medpraktika, 2012. 155 p. (In Russ.)].

3. Бесплодие. Серия технических ­докладов ВОЗ. 2001. C. 76. [Infertility.

Technical Report Series of WHO. 2001.

P. 76. (In Russ.)].

4. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Под ред. Э. Нишлага, Г. М. Бере. М.: , МИА, 2005. С. 450. [Andrology. Men s health and reproductive system dysfunction.

E. Nishlag, G.M. Bere (eds.). Moscow: MIA, 2005. P. 450. (In Russ.)].

5. Андреева М. В., Шилейко Л. В., ­Остроумова Т. В. и др. Показатели спермограмм в летне-осенний период 2010 г. по сравнению с таковыми в 2007–2009 гг.

Андрология и генитальная хирургия 2013;(1):11–4. [Andreeva M.V., Shileyko L.V., Ostroumova T.V. et al.

Indicators of semen analysis in summer and autumn of 2010 as compared with those in 2007–2009. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2013;(1):11–4. (In Russ.)].

6. Westhoff W., Kamp G. Glyceraldegyde-3phosphate dehydrogenase is bound to the fibrous seath of mammalian spermatozoa.

J Cell Sci 1997;110(Pt 15):1821–9. , 7. Welch J. E., Brown P. L., O Brien D. A. et al. Human glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase-2 gene is expressed specificalle in spermatogenic cells. J Androl 2000;21(2):328–38.

8. Шуцкая Ю. Ю., Элькина Ю. Л., ­Куравский М. Л. и др. Исследование ­глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы из сперматозоидов человека. Биохимия 2008;73(2):228–37. [Shutskaya Yu.Yu., Elkina Yu.L., Kuravsky M.L. et al.

Investigation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase from human sperm.

Biokhimiya = Biochemistry 2008;73(2): 228–37. (In Russ.)].

9. Agarwal A., Saleh R. A., Bedaiwy M. A. Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction.

Fertil Steril 2003;79(4):829–43.

10. Божедомов В. А., Торопцева М. В., Ушакова И. В. и др. Активные формы кислорода и репродуктивная функция мужчин (обзор литературы). Андрология и генитальная хирургия 2011;(3):10–6.

[Bozhedomov V.A., Toroptseva M.V., Ushakova I.V. et al. Active forms of oxygen and male reproductive function (literature review).

Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2011;(3):10–6. (In Russ.)].

11. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed. WHO, 2010. P. 271.

12. Элькина М. М., Атрощенко М. М., Брагина Е. Е. Окисление глицеральдегид3-фосфатдегидрогеназы приводит к снижению подвижности сперматозоидов. Биохимия 2011;76(2):326–31. [Elkina M.M., Atroschenko M.M., Bragina E.E. Oxidation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase leads to a reduction in sperm mobility.

Biokhimiya = Biochemistry 2011;76(2):326–31.

(In Russ.)].

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Анализаторы фертильности спермы БИОЛА АФС-500-2

ООО НПФ «БИОЛА» 8 (495) 414 67 47/48 www.biola.ru

Спермоанализаторы БИОЛА АФС-500-2 предназначены для исследования сперматозоидов в неразбавленном эякуляте. Прибор позволяет быстро и точно диагностировать нарушения репродуктивной функции у мужчин и определить тактику лечения. Устройство поставляется с универсальным программным обеспечением и встроенным цифровым микроскопом.

• Общая концентрация сперматозоидов (TSC) • Концентрация подвижных сперматозоидов (MSC) • Концентрация функциональных сперматозоидов (FSC) • Индекс подвижности спермы (SMI) • Подвижность быстрых (a) • Прогрессивная подвижность (a + b) • Истинная подвижность (быстрее 4 мкм/с) • Непрогрессивная подвижность + очень медленные (менее 4 мкм/c)

• Расчет сперматозоидов с нормальной морфологией • Средняя скорость сперматозоидов • Общее количество сперматозоидов • Общее количество подвижных сперматозоидов (TMS) • Общее количество функциональных сперматозоидов

с т а т ь и

Определяемые параметры:

• Запатентованный метод исследования: позволяет быстро и точно выявлять все дискриминационные параметры • Возможность проводить исследования в нативной среде • Получение воспроизводимых результатов высокой точности • Простота в эксплуатации • Полное отсутствие расходных материалов • Возможность съемки фото и видео в реальном времени

О р и г и н а л ь н ы е

Особенности:

73

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Применение ультразвукового контрастирования для оценки эффективности суперселективной эмболизации артерий простаты при ее доброкачественной гиперплазии О. Б. Жуков, М. С. Стародубцева, Д. В. Нестеров НИИ урологии им. Н. А. Лопаткина – филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. П. А. Герцена» Минздрава России; Россия, 105425, Москва, 3-я Парковая ул., 51, стр. 4 Контакты: Олег Борисович Жуков ob.zhukov@yandex.ru

В статье представлен первый российский и международный опыт применения ультразвукового контрастирования для оценки эффективности суперселективной эмболизации артерий простаты при ее доброкачественной гиперплазии. Тщательно описана методика проведения эмболизации артерий простаты при ее гиперплазии. Дан четкий алгоритм и необходимый инструментарий при этом виде операций. Представлено обоснование применения микросфер Embozene (эмбозинов), как наиболее инновационного эмболизационного материала. Данные микросферы обладают памятью формы, которая позволяет им сжиматься до 35 % и немедленно восстанавливать свой первоначальный объем после выхода из микрокатетера. Исследования показали, что микросферы Embozene сохраняют именно свой первоначальный объем и не фрагментируются, что является очень важным фактом для целевой и радикальной эмболизации артерий простаты. Представлены обоснование применения и механические свойства ультразвукового контраста, который избирательно находится только внутри просвета сосудов и позволяет исключить ранний рецидив аденомы простаты после эмболизации ее артерий. Данная область применения ультразвукового контраста позволит исследователям определять характер кровоснабжения простаты и его изменения после эмболизации артерий простаты. Приведены клинические и урофлоуметрические характеристики больных, перенесших эмболизацию. Обозначен вектор применения данной технологии в ликвидации продолженного роста и местного локального рецидива рака простаты. Ключевые слова: аденома простаты, эмболизация артерий простаты, ультразвуковой контраст, ультразвуковой прибор Philips Epiq-7, эмбозины, рентгенэндоваскулярный метод лечения, урофлоуметрия, IPSS, компьютерная томография

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-74-82

The use of ultrasound contrast to evaluation the effectiveness of superselective embolization of arteries prostate of benign hyperplasia

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

O. B. Zhukov, M. S. Starodubtseva, D. V. Nesterov

74

N. A. Lopatkin Research Institute of Urology – the branch of P. A. Herzen Federal Medical Research Center, Ministry of Health of Russia; 51 Bldg. 4 3rd Parkovaya St., Moscow, 105425, Russia The article presents the first Russian and international experience in the application of ultrasound contrast to evaluation the effectiveness of superselective embolization of arteries prostate benign hyperplasia her. Thoroughly describes the methodology of the arteries embolization prostate hyperplasia her. Given a clear algorithm and the necessary tools in this type of operations. Presented rationale for the use of microspheres Embozene as the most innovative embolization material. These microspheres exhibit shape memory, which allows them to shrink to 35 % and immediately recover its original volume after the release of the microcatheter. Studies have shown that the microspheres Embozene retain its original volume is not fragmented, which is a very important fact for the target artery embolization and radical prostate.

Attentive readership presents the rationale and mechanical properties of ultrasound contrast, which is only selectively within the lumen of blood vessels and eliminates early relapse of prostate adenoma after embolization her arteries in its application. This area will allow the use of ultrasound contrast followed by researchers to determine the nature of the blood supply to the prostate and its changes after embolization of the arteries of the prostate. The article presents the clinical and uroflowmetry results of patients who underwent embolization. Denotes the vector of this technology in the elimination of the continued growth of the local and local recurrence of prostate cancer.

Key words: prostate adenoma, prostate arteries embolization, ultrasound contrast, ultrasound device Philips Epiq-7, Embozene, rentgenoendovascular treatment, uroflowmetry, IPSS, computer imaging

1

Введение Одними из высокотехнологичных направлений оте­ чественной и зарубежной медицины являются рентген­ эндоваскулярная хирургия и урология. На стыке этих дисциплин в 2000 г. появилось первое сообщение о результатах применения эмболизации артерий простаты (ЭАП) при ее доброкачественной гиперплазии [1]. Этому событию предшествовала серия успешных экспериментальных работ по ЭАП у свиней и собак [1]. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – одно из самых распространенных заболеваний среди мужчин старше 40 лет. По данным отечественных и зарубежных исследователей, морфологические признаки ДГПЖ могут появляться в возрасте 40 лет у 18 % мужчин, 50 лет – у 29 %, 60 лет – у 40 %, 70 лет – у 56 %. Медленное и ассоциированное с возрастом нарастание симптоматики у больных ДГПЖ приводит к серьезному риску развития сопутствующих хронических заболеваний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, болезни сердечно-сосудистой системы и т. д. Данный факт значительно осложняет выбор эффективного и безопасного метода лечения этой категории больных. Наиболее распространенным методом лечения ДГПЖ является медикаментозный, однако консервативная терапия не всегда успешна. Около 10 % больных ДГПЖ, согласно Рекомендациям Совета экспертов по лечению аденомы предстательной железы (2009), нуждаются в оперативном лечении [2]. Хирургические методы лечения – трансуретральная резекция простаты, использование лазерных технологий – являются эффективными при объеме аденоматозных узлов простаты от 40 до 80 см3. Однако возможные противопоказания для анестезиологического пособия, необходимость литотомического положения больного, существующая корреляция операционноанестезиологического риска с объемом ДГПЖ и необходимость сокращения сроков пребывания в стационаре обусловливают актуальность поиска новых методов оперативного лечения. При этом баланс эффективности и безопасности лечения будет принадлежать малоинвазивным и высокотехнологичным методикам оперативного лечения при данной нозологии. Португальские исследователи во главе с J. M. Pisco в 2010 г. представили данные по результатам нового метода лечения ДГПЖ – ЭАП. Метод был технически успешным у 14 (93,3 %) из 15 пациентов [3]. Отечественные исследователи (Е. А. Яковец, А. И. Неймарк, А.А. Карпенко, Я.В. Яковец) в 2010 г. представили данные по ЭАП у 40 больных с высоким риском оперативного вмешательства. Данная операция позволила на фоне снижения выраженности клинических проявлений уменьшить объем предстательной железы на 50 %, объем аденоматозного узла – на 43 % [4]. О высокой эффективности эмболизации свидетельствуют работы и других авторов [5]. По данным литературы, основные

преимущества ЭАП – минимальная инвазивность про­ цедуры, возможность проведения в амбулаторных условиях, быстрое восстановление пациента [5, 6]. Перед проведением ЭАП рекомендуется компьютерная томографическая (КТ) ангиография для идентификации расположения магистральных сосудов таза [7]. Критериями отбора пациентов для ЭАП являются: возраст старше 40 лет; объем простаты > 40 см3; диагностированная ДГПЖ; отсутствие эффекта от медикаментозной терапии, проводившейся как минимум в течение 6 мес; показатель IPSS > 18 и/или качества жизни L > 3; пиковая скорость мочеиспускания Qmax < 12 мл/с; ост­ рая задержка мочи. Противопоказаниями к проведению ЭАП являются: подозрение на злокачественный процесс в предстательной железе и/или его подтверждение; синдром средней доли; дивертикулы мочевого пузыря; конкременты мочевого пузыря; стриктура уретры; хроническая почечная недостаточность; извитые и/или склерозированные подвздошные сосуды и сосуды предстательной железы по результатам КТ-ангио­ графии; инфекция мочевыделительной системы в стадии обострения; некорригируемые показатели коагулограм­ мы; аллергические реакции на рентгеноконтрастные препараты [5, 8–11]. ЭАП проводится под местной анестезией, катетеризуется лучевая, локтевая или бедренная артерия. Далее катетер проводится по сосудам до внутренних подвздошных артерий и визуализируются собственные простатические артерии. Затем выполняется их эмболизация микросферами размером 300–500 мкм до полного перекрытия просвета сосуда [12, 13]. К осложнениям ЭАП можно отнести: ректальные язвы [4], кратковременный постэмболизационный синдром (боль средней степени тяжести в области промежности и уретры), ишемию мочевого пузыря, проявляющуюся транзиторной макрогематурией. Эти осложнения, по данным литературы, возникают редко и поддаются медикаментозной терапии [2, 14]. Эффективность ЭАП оценивается через 1, 3 и 6 мес по показателям IPSS, международной шкалы эректильной функции, качества жизни (L), а также пиковой скорости мочеиспускания (Qmax). Объем про­статы и характер ее кровоснабжения оцениваются с помощью ультразвуковых доплеровских технологий и магнитно-резонансной томографии [1, 3]. Оценивая внутриорганный кровоток при ДГПЖ, многие исследователи сталкивались с трудноразрешимыми проблемами, связанными с малым калибром сосудов, большим количеством анастомозов между простатическими, пудендальными, средними прямокишечными и пузырными артериями. В связи с этим вопрос об инструментальной диагностике эффективности ЭАП оставался открытым до появления на российском рынке в июле 2014 г. ультра­ звукового контрастного препарата второго поколения. В доступной нам литературе мы не встретили упоминаний о его применении при оценке эффективности

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

75

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

76

1

2015

ЭАП. Применение данного контрастного препарата получило достаточно широкое распространение в ультразвуковой диагностике с 2001 г., когда он был зарегистрирован в Европе, а с 2007 г. – в Америке [15]. Препарат представляет собой суспензию микропузырьков диаметром 2,5 мкм, окруженных упругой мембраной фосфолипидов. Микропузырьки наполнены инертным газом с низким уровнем растворимости в воде (гексафторид серы – SF6), который при попадании в кровь остается внутри микропузырьков, но легко диффундирует через мембраны альвеол легких и выделяется с выдыхаемым воздухом (рис. 1). Именно этим обеспечивается высокая стабильность микропузырьков в кровотоке наряду с быстрым вы­ ведением через легкие. Мембраны микропузырьков служат границей раздела фаз и обладают высоким уровнем сопротивления давлению. Это приводит к сильному обратному рассеиванию ультразвукового сигнала, выражающемуся в высокой эхогенности микропузырьков. При использовании традиционной технологии ультразвукового контрастирования удается достичь усиления ультразвукового сигнала примерно на 30 дБ, что соответствует 1000-кратному усилению [1]. Микропузырьки перемещаются в организме посредством кровотока. Они свободно попадают в капилляры и распределяются в организме так же, как и эритроциты. Размеры микропузырьков препятствуют их выходу из сосудистого русла (за исключением случаев кровотечений). Именно поэтому данный препарат контрастирует исключительно сосуды, хорошо демонстрирует процессы неоваскуляризации и остаточного контрастирования сосудов. Это отличает его от рентгеноконтрастных препаратов и парамагнетиков, которые распределяются во всей межклеточной жидкости. Так, в частности, данный контрастный препарат используется для четкой дифференциации границы кровь–эндокард в кардиологии. Это обстоятельство позволяет применять контрастирование при затрудненной визуализации у технически сложных пациентов, для диагностики тром­ботических масс в полостях сердца, для оценки локальной сократимости миокарда левого и правого желудочков и для проведения стресс-эхокардиографического исследования для лучшей оценки сокращения отделов левого желудочка. Кроме того, данный метод контрастирования дает возможность оценить толщину стенки миокарда и выявить зоны гипокинезии, что является важным этапом в диагностике ишемической болезни сердца [16, 17]. Контрастный препарат усиливает эхогенность крови приблизительно на 30 дБ, что отра­ жается 1000-кратным увеличением интенсивности сигнала. Это повышает чувствительность и специфичность ультразвукового метода при выявлении патологии сосудов [18]. При транскраниальной доплерографии применение контрастного препарата существенно

улучшает возможности выявления окклюзии сосудов при подозрении на наличие ишемического инсульта [19]. Кроме того, следует отметить, что ультразвуковая ангиография является незаменимой альтернативой КТ-ангиографии с применением контраста при невозможности использования последнего из-за наличия патологии почек или других противопоказаний [20]. Ультразвуковая диагностика с применением контрастного препарата может быть использована для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований. Этот факт с успехом используется при визуализации обьемных новообразований паренхимы печени. При доброкачественном процессе образование достаточно быстро контрастируется препаратом в ранней артериальной фазе (wash in), что указывает на его доброкачественность. Несмотря на то, что при злокачественном поражении также наблюдается отчетливое контрастирование в раннюю артериальную и паренхиматозную фазы, исследователи с помощью ультра­звукового контраста выявили дополнительные очаги сниженной эхогенности по сравнению с окружающей неизмененной паренхимой. Выявление шунтирующего кровотока при метастатическом поражении визуализировали в виде дефектов контрастирования («черные дыры») на фоне нормальной ткани печени [21]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) с контрастированием может применяться для характеристики локальных неопухолевых поражений печени. У пациентов с болевым синдромом или нечеткой текстурой паренхимы твердые и жидкостные очаговые образования (отек, ушиб или разрыв ткани), а также геморрагии могут быть верифицированы с высокой степенью чувствительности [22–24]. Аналогичные семиотические признаки выявлены при исследовании профиля накопления и вымывания ультразвукового контрастного вещества, которое позволяет получить дополнительную клиническую информацию, необходимую для уточнения характера образования в молочной железе [25, 26]. В урологической практике контраст-индуцированное УЗИ помогает в обнаружении микрососудов, питающих злокачественную опухоль предстательной железы. При этом его чувствительность составляет около 100 %. С помощью данного метода зарубежные ученые определяли зону неоваскуляризации ткани предстательной железы и проводили ее прицельную биопсию [27]. Кроме того, контрастное усиление помогало дифференцировать злокачественные и доброкачественные образования предстательной железы. С помощью него было выявлено, что гипоэхогенные контраст-положительные участки простаты в периферической зоне чаще всего злокачественные, неконтрастируемые – доброкачественные [28]. Динамическое контраст-усиленное УЗИ позволяет оценить эффективность проводимой антиангиогенной терапии при комплексном лечении злокачественной почечно-

1

клеточной карциномы. При этом могут быть определены сосуды толщиной 40 мкм и более. Преимуществами этого метода являются невысокая стоимость, возможность быстрой визуализации сосудов и использования контрастного усиления неограниченное количество раз. Кроме того, данный метод не является операторозависимым, в отличие от обычного УЗИ [29]. Использование контрастного усиления при УЗИ не ограничивается онкологическими заболеваниями. Данная методика может применяться также при оценке темпов реваскуляризации трансплантированной почки в раннем послеоперационном периоде, что позволяет оценить эффективность проведенной операции на самых ранних сроках после нее [30]. Таким образом, сегодня особую значимость в лечении ДГПЖ приобретают высокотехнологичные малоинвазивные хирургические методы с низкими рисками развития возможных осложнений, отсутствием необходимости общей анестезии и короткими сроками пребывания в стационаре. Такие технологии повышают безопасность лечения и улучшают качество жизни больных. На их фоне возникает целесообразность создания аналогичной высокоточной диагностической методики оценки эффективности проведенной ЭАП, которая позволяет в послеоперационном периоде выявить прогноз и «радикальность» проведенного оперативного лечения. В НИИ урологии им Н. А. Лопаткина после утверждения методики операций на Ученом Совете в мае 2014 г. было принято решение о необходимости проведения подобных операций. Этому решению предшествовало тщательное изучение вариантов артериального кровоснабжения простаты. Материалы и методы Мы приводим клинический пример больного 64 лет. Пациент наблюдается в течение 2 лет с диагнозом аденома простаты II стадии. Прием селективных α-бло­ каторов в течение 6 мес без клинического эффекта.

IPSS = 22, объем простаты увеличился за время наблюдения с 49,4 до 64,7 см3, показатель качества жизни снизился до L = 4. Кроме ирритативной симптоматики подключилась обструктивная, выросло количество остаточной мочи – 192 мл. Микробиологические исследования мазка из уретры, секрета простаты – без воспалительных изменений. Традиционное предоперационное обследование изменений не выявило, коагулограмма в пределах нормы. Мультиспиральная КТ с болюсным контрастным усилением фатальных атеросклеротических изменений и патологической извитости в сосудах таза не выявила (рис. 1). При дополнительном обследовании уровень простатспецифического антигена составил 3,5 нг/мл, максимальный поток при урофлоуметрии – 4,7 мл/с. При трансректальном УЗИ сосудов простаты с допле-

рографией патологической гиперваскуляризации не выявлено, отмечен выраженный перинодулярный кровоток аденоматозных узлов (рис. 2). По данным соноэластографии подозрительных очагов в простате не выявлено (рис. 3). Для оценки степени васкуляризации предстательной железы до и после процедуры суперселективной эмболизации ее артерий в качестве си­стемы для ультразвуковой диагностики применялся аппарат Epiq-7 компании Philips, позволяющий как визуально оценить степень контрастирования сосудов различных органов, в том числе и предстательной железы, так и получить количественное значение степени акустической плотности на разных этапах контрастирования. Используемый аппаратом режим контрастирования позволяет держать низкий механический индекс (< 0,2), не разрушающий микропузырьки контрастного пре-

Рис. 1. Мультиспиральная КТ с болюсным контрастным усилением

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

Рис. 2. Трансректальное УЗИ, ультразвуковая доплерография

77

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

78

1

2015

Рис. 3. Соноэластография простаты

Рис. 5. Максимальное накопление контрастного препарата на 40-й секунде до эмболизации

Рис. 4. Начало контрастирования предстательной железы на 22-й секунде до эмболизации

Рис. 6. Вымывание ультразвукового контрастного препарата до эмболизации

парата, но обеспечивающий адекватную заявленным условиям визуализацию, что всегда было сложной инженерной задачей.

После проведения процедуры суперселективной ЭАП при повторном контрастировании зоны гиперплазированной ткани предстательной железы, сосуды которой были подвергнуты эмболизации, отмечено практическое отсутствие контрастирования при визуальной оценке. При количественном определении степени контрастирования ультразвуковая система принимала фоновое значение акустической плотности как 13 дБ без изменения данного параметра после введения препарата для контрастирования внутривенно, показав, таким образом, отсутствие проникновения контрастного препарата в данные участки ткани железы. Это можно использовать как прогностический критерий эффективности эмболизации артерии аденомы простаты. Показанием к операции являлись данные анкетирования по шкале IPSS = 22, быстрый рост аденомы простаты, желание больного сохранить качество эрекции, избежать ретроградного семяизвержения в после-

Результаты После внутривенного введения появление первых элементов контрастного препарата (контрастирование микропузырьками) было получено на 22-й секунде (рис. 4). К 40-й секунде контрастирование железы приобрело максимальную интенсивность с неравномерным контрастированием зон гиперплазии и неизмененной ткани (рис. 5). Так, зоны гиперплазии контрастировались в большей степени (в среднем на 3 дБ), чем окружающая их ткань условно патологически не измененной железы. К 1 мин 42 с контрастный препарат практически вымылся из ткани предстательной железы, при этом на данном этапе зоны гиперплазии имели меньшую степень контрастирования, чем окружающая их ткань железы (рис. 6).

1

операционном периоде и не находиться длительное время в стационаре. После оформления информированного согласия на операцию 24.10.2014 г. проведена суперселективная ЭАП с двух сторон. Предварительно по уретре установлен уретральный катетер с контрастным веществом в баллоне. Продолжительность опе­ рации составила 1 ч 20 мин. Под местной анестезией пунктирована правая бедренная артерия ниже паховой складки. Через иглу заведен гидрофильный тефлоновый проводник 0,035”, по которому в правую бедренную артерию установлен интродьюсер 6F. Унилатерально катетеризирована правая простатическая ветвь добавочной срамной артерии справа. На контрольной ангиографии выявлены анастомозы со средней прямокишечной артерией (рис. 7). Через катетер суперселективно, ниже анастомоза средней прямокишечной артерии заведен микрокатетер Balt 2,4F. Через микрокатетер произведена ЭАП микросферами (эмбозинами) 250–400 мкм, 0,5 мл. Мы проводим ЭАП новыми микросферами Embozene с цветной кодировкой размера, разработанными Celo­ Nova BioSciences Inc. (рис. 8). Микросферы обладают памятью формы, которая позволяет им сжиматься до 35 % и немедленно восстанавливать свой первоначальный объем после выхода из микрокатетера. Исследования показали, что микросферы Embozene сохраняют именно свой первоначальный объем и не фрагментируются, что важно для целевой и радикальной ЭАП. На контрольной ангиографии простатические артерии справа окклюзированы. Правая средняя прямокишечная артерия контрастируется при контрольной артериографии (рис. 9). Контралатерально катетеризирована левая простатическая ветвь левой срамной артерии. На контрольной ангиографии добавочных анастомозов не выявлено. Через катетер суперселективно заведен микрокатетер

Рис. 7. Анастомозы правой простатической артерии

Рис. 8. Инновационное строение эмбозинов

Рис. 9. ЭАП справа

Balt 2,4F в капсулярную ветвь простатической артерии (рис. 10). Через микрокатетер произведена ЭАП эмбозинами 250 мкм. На контрольной ангиографии простатические артерии слева окклюзированы (рис. 11). Инструментарий удален, гемостаз места пункции правой бедренной артерии выполнен устройством Cordis ExoSeal 6F. Наложена асептическая давящая повязка. В ближайшем послеоперационном периоде появилась небольшая подкожная гематома (рис. 12). Больной выписан на следующие сутки в удовлетворительном состоянии, накануне удален уретральный катетер. Через 2 дня приглашен для контрольного транс­ ректального УЗИ (ТРУЗИ), по данным которого интрапаренхиматозного кровотока в узлах аденомы не выявлено. При ультразвуковом контрастировании выявлено, что контрастный препарат отсутствует после эмболизации в аденоматозных узлах, а в периферической зоне лоцируется (рис. 13). По данным контрольного ТРУЗИ, проведенного через 2 мес после операции, объем простаты уменьшился в среднем до 47,4 см3 (35,7 % от исходного). Уровень простатспецифического антигена составил 3,37 нг/мл. По данным урофлоуметрии максимальная

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

79

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Рис. 10. Левая простатическая артерия до эмболизации

Рис. 13. Отсутствие ультразвукового контрастного препарата после эмболизации в аденоматозных узлах и наличие его в периферической зоне

скорость мочеиспускания через 2 мес составила 15,4 мл/с, объем остаточной мочи 13,0; IPSS = 16, L = 2. Субъективно отмечает улучшение качества развития эрекции.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 11. ЭАП слева

80

Рис. 12. Небольшая подкожная гематома в ближайшем послеоперационном периоде

Обсуждение Метод ЭАП при гиперплазии простаты относительно новый. Его применение стало возможным благодаря развитию эндоваскулярной хирургии и компетентному партнерству сотрудников всего отдела лучевой диагностики НИИ урологии им Н.А. Лопаткина. Литературные данные по этому методу ограничены, что связано с коротким периодом его применения, небольшим количеством использующих его клиник. Отсутст­ вует также опыт длительного наблюдения за больными, подвергшимися лечению методом ЭАП. Показания и противопоказания к вмешательству со временем могут расшириться или наоборот сузиться. Отбор больных на эмболизацию, предоперационная подготовка, послеоперационное ведение – вопросы, требующие дополнительного изучения. Однако на сегодняшний день ЭАП – один из немногих методов, которые можно применить у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Это связано с его минимальной инва­ зивностью, т. е. с минимальным воздействием на организм при высокой эффективности. Применение ультра­ звукового контраста может с успехом использоваться для достоверного определения эффективности эмболизации, так как данная методика демонстрирует отсутствие контраста в аваскулярных зонах, подверг­ шихся окклюзии. Выводы Мы полагаем, что ЭАП является безопасным и высокоэффективным методом лечения ДГПЖ. Данная методика операции в короткие сроки и малоинвазивным способом уменьшает объем аденоматозных узлов простаты, нормализует урофлоуметрические показа-

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

тели мочеиспускания, не вызывает эректильную или сексуальную дисфункцию в послеоперационном периоде и восстанавливает качество жизни. Кандидатами для применения данной методики должны являться больные с тяжелым интеркуррентным статусом, непереносимостью перидуральной или спинальной ане­ стезии, анкилозом тазобедренных суставов, наличием цистостомы и, возможно, острой задержкой мочи. Другая целевая категория для этих операций – относительно молодые мужчины (50–65 лет) с большими размерами простаты (> 80 см3), заинтересованные в сохранении эрекции и отсутствии сексуальной дисфунк-

ции в послеоперационном периоде. Они настроены провести практически амбулаторно высокотехнологичную целевую операцию под местной анестезией и не снижать уровень качества жизни. Последующие исследования ответят на вопросы об эффективности этой операции в сравнении с трансуретральной резекцией аденомы простаты, а возможно и их последовательного применения, необходимости применения данной технологии в ликвидации продолженного роста и местного локального рецидива рака простаты или предварительной ЭАП перед простатэктомией по поводу аденокарциномы.

9. Pisco J. M., Rio Tinto H., Campos Pinheiro L. et al. Embolisation of prostatic arteries as treatment of moderate to severe lower urinary symptoms (LUTS) secondary to benign hyperplasia: results of short- and mid-term follow-up. Eur Radiol 2013;23(9):2561–72.

10. Rio Tinto H., Martins Pisco J., Bilhim T. et al. Prostatic artery embolization in the treatment of benign prostatic hyperplasia: short and medium follow-up. Tech Vasc Interv Radiol 2012;15(4):290–3.

11. Pereira J., Bilhim T., Duarte M. et al.

Patient selection and counseling before prostatic arterial embolization. J Magn Reson Imaging 2013;38(2):380–7.

12. Bilhim T., Pisco J., Rio Tinto H. et al.

Unilateral versus bilateral prostatic arterial embolization for lower urinary tract symptoms in patients with prostate enlargement. Cardiovasc Intervent Radiol 2013;36(2):403–11.

13. Carnevale F. C., Antunes A. A., da Motta Leal Filho J. M. et al. Prostatic artery embolization as a primary treatment for benign prostatic hyperplasia: preliminary results in two patients. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33(2):355–61.

14. Pisco J. M., Pinheiro L. C., Bilhim T. et al. Prostatic arterial embolization to treat benign prostatic hyperplasia. J Vasc Interv Radiol 2011;22(1):11–9.

15. Соновью: научная монография. ­Динамическое контрастное усиление в режиме реального времени. 2014. http:// cp6.megagroup.ru/d/178726/d/monografiyasonovyu-2013.pdf. [SonoVue: scientific monograph. Dynamic contrast enhancement in real time. 2014. http://cp6.megagroup.ru/ d/178726/d/monografiya-sonovyu-2013.pdf.

(In Russ.)].

16. Hoffmann R., von Bardeleben S., Kasprzak J. D. et al. Analysis of regional left ventricular function by cine-ventriculo­ graphy, cardiac magnetic resonance imaging,

and unenhanced and contrast-enhanced echocardiography: a multicenter comparison of methods. J Am Coll Cardiol 2006;47(1):121–8.

17. Hoffmann R. Contrast-enhanced echocardiography improves agreement on the assessment of ejection fraction and left ventricular function. A multicenter study. Eur J Echocardiogr 2006;7(Suppl 2):S16–21.

18. Sidhu P. S., Allan P. L., Cattin F. et al.

Diagnostic efficacy of SonoVue, a second generation contrast agent, in the assessment of extracranial carotid or peripheral arteries using colour and spectral Doppler ultrasound: a multicentre study. Br J Radiol 2006;79(937):44–51.

19. Nedelmann M., Stolz E., Gerriets T. et al. Consensus recommendations for transcranial color-coded duplex sonography for the assessment of intracranial arteries in clinical trials on acute stroke. Stroke 2009;40(10):3238–44.

20. Clevert D. A., Horng A., Reiser M. F. Ultrasound imaging of the abdominal aorta.

Radiologe 2009;49(11):1024–32.

21. Strobel D., Seitz K., Blank W. et al.

Tumor-specific vascularization pattern of liver metastasis, hepatocellular carcinoma, hemangioma and focal nodular hyperplasia in the differential diagnosis of 1,349 liver lesions in contrast-enhanced ultrasound (CEUS). Ultraschall Med 2009;30(4): 376–82.

22. Catalano O., Aiani L., Barozzi L. et al.

CEUS in abdominal trauma: multi-center study. Abdom Imaging 2009;34(2):225–34.

23. Clevert D. A., Weckbach S., Minaifar N. et al. Contrastenhanced ultrasound versus MS-CT in blunt abdominal trauma.

Clin Memorheol Microcirc 2008;39(1–4): 155–69.

24. Thorelius L. Emergency real-time contrast-enhanced ultrasonography for detection of solid organ injuries. Eur Radiol 2007;17 Suppl 6:F107–11.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Grosso M., Balderi A., Arnò M. et al.

Prostatic artery embolization in benign prostatic hyperplasia: preliminary results in 13 patients. Radiol Med 2014. DOI: 10.1007/ s11547-014-0447-3.

2. Carnevale F.C., da Motta-Leal-Filho J.M., Antunes A. A. et al. Quality of life and clinical symptom improvement support prostatic artery embolization for patients with acute urinary retention caused by benign prostatic hyperplasia. J Vasc Interv Radiol 2013;24(4):535–42.

3. Bagla S., Martin C. P., van Breda A. et al.

Early results from a United States trial of prostatic artery embolization in the treatment of benign prostatic hyperplasia.

J Vasc Interv Radiol 2014;25(1):47–52.

4. Moreira A. M., Marques C. F., Antunes A. A. et al. Transient ischemic rectitis as a potential complication after prostatic artery embolization: case report and review of the literature. Cardiovasc Intervent Radiol 2013;36(6):1690–4.

5. Carnevale F. C., Antunes A. A. Prostatic artery embolization for enlarged prostates due to benign prostatic hyperplasia. How I do it. Cardiovasc Intervent Radiol 2013;36(6):1452–63.

6. Martins Pisco J., Pereira J., Rio Tinto H. et al. How to perform prostatic arterial embolization. Tech Vasc Interv Radiol 2012;15(4):286–9.

7. Bilhim T., Tinto H. R., Fernandes L., Martins Pisco J. Radiological anatomy of prostatic arteries. Tech Vasc Interv Radiol 2012;15(4):276–85.

8. Antunes A. A., Carnevale F. C., da Motta Leal Filho J. M. et al.

Clinical, laboratorial, and urodynamic findings of prostatic artery embolization for the treatment of urinary retention related to benign prostatic hyperplasia.

A prospective single-center pilot study.

Cardiovasc Intervent Radiol 2013;36(4): 978–86.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

81

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

25. Ricci P., Can tisani V., Ballesio L. et al.

Benign and malignant breast lesions: efficacy of real time contrast-enhanced ultrasound vs. magnetic resonance imaging. Ultraschall Med 2007;28(1):57–62.

26. Du J., Li F. M., Fang M. et al. Correlation of real-time gray scale contrast-enhanced ultrasonography with microvessel density and vascular endothelial growth factor expression for assessment of angiogenesis in breast lesions. J Ultrasound Med 2008;27(6):821–31.

82

1

2015

27. Aigner F., Pallwein L., Mitterberger M. et al. Contrast-enhanced ultrasonography using cadence-contrast pulse sequencing technology for targeted biopsy of the prostate. BJU Int 2009;103(4): 458–63.

28. Tang J., Yang J. C., Li Y. et al. Peripheral zone hypoechoic lesions of the prostate: evaluation with contrast-enhanced gray scale transrectal ultrasonography. J Ultrasound Med 2007;26(12):1671–9.

29. Lamuraglia M., Escudier B., Chami L. et al. To predict progression-free survival and overall survival in metastatic renal cancer treated with sorafenib: pilot study using dynamic contrast-enhanced Doppler ultrasound. Eur J Cancer 2006;42(15):2472–9.

30. Fischer T., Muhler M., Kroncke T. J. et al.

Early postoperative ultrasound of kidney transplants: evaluation of contrast medium dynamics using time-intensity curves. Rofo 2004;176(4):472–7.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Фармаконутритивная поддержка пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом А. Б. Батько СПбГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия»; Россия, 194354, Санкт-Петербург, Северный пр., 1 Контакты: Андрей Борисович Батько abb69@mail.ru В статье представлен взгляд на фармаконутритивную терапию самых частых заболеваний у мужчин – доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита. Современный мужчина находится в постоянном дефиците различных биологически активных веществ, недополучая их с пищей и не формируя в достаточном количестве коферменты и энзимы. По мнению автора, комплексные препараты, содержащие высококачественные биологические экстракты, могут дать мужскому организму необходимые вещества для профилактики и замедления прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хронического простатита. Проведено исследование биологической активности пищевой добавки Андро-ПРО (Россия), содержащей необходимые элементы для нормализации функционального состояния предстательной железы. Применение препарата способствует положительной динамике клинических симптомов изучаемых нозологических форм, оказывает восстанавливающее действие на функцию железистой ткани простаты. Проведенный анализ современной литературы, первичные результаты клинических исследований свидетельствуют о необходимости фармаконутритивной поддержки препаратом у больных с бессимптомным течением доброкачественной гиперплазии предстательной железы и хроническим простатитом. Применение изучаемого препарата является эффективным и безопасным, что подтверждается улучшением показателей оценки качества жизни, положительной клинической динамикой и отсутствием нежелательных эффектов. Ключевые слова: доброкачественная гиперплазия простаты, хронический простатит, предстательная железа, фармакотерапия, Андро-ПРО, биологически активная добавка

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-83-86 Pharmacological and nutritive support of patients with benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis , A. B. Bat ko

Key words: benign prostatic hyperplasia, chronic prostatitis, prostate, pharmacotherapy, Andro-PRO, food supplement

«Пусть пища станет вашим лекарством, а вашими лекарствами станет пища». Гиппократ, 460–377 гг. до н. э. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и хронический простатит – самые

частые заболевания у мужчин, которые, хотя и не представляют прямую угрозу для жизни, значительно снижают качество жизни (КЖ) больных [1, 2]. Субъективные проявления этих заболеваний сходны и относятся к одной группе – симптомы нижних мочевых путей (СНМП), которые имеют различную степень выра-

О р и г и н а л ь н ы е

The articles presents a view of the pharmacological and nutritive therapy of the most frequent diseases of males, which are benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis. A modern man is in constant deficiency of various biologically active substances, with the lack of them in , food and without generating of sufficient quantity of coenzymes and enzymes. In the author s opinion, complex drugs that contain highquality biological extracts may provide the substances required for prevention and slowing down the progress of benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis to the male organism. Study of biological activity of food supplement Andro-PRO (Russia) that contain the elements required for normalization of the functional state of the prostate was performed. Application of the drug favors positive dynamics of clinical symptoms of the studied nosological entities and has restorative effect on the function of the glandular tissue of the prostate.

Analysis of modern references, primary results of clinical studies show the necessity of pharmacological and nutritive support of patients with asymptomatic progress of benign prostatic hyperplasia and chronic prostatitis with the drug. Application of drug studied is efficient and safe, which is confirmed with improvement of indicators and life quality assessment, positive clinical dynamics, and absence of side effects.

с т а т ь и

Municipal Hospital of the Great Martyr Genus; 1 Severnyi Drive, St. Petersburg, 194354, Russia

83

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

84

1

2015

женности, но встречаются у половины мужчин старше 65 лет и у 10 % мужчин после 40 лет [3]. Нередко ДГПЖ развивается на фоне имеющегося хронического простатита, и сочетание этих двух заболеваний значительно ухудшает КЖ мужчины. Некоторые авторы отмечают, что по своему влиянию на КЖ это можно сопоставить с такими заболеваниями, как болезнь Крона, стенокардия, инфаркт миокарда и даже злокачественное новообразование простаты [4]. В исследовании М. Marberger et al. (2004) показано, что у 84 % мужчин СНМП привели к снижению КЖ по шкале IPSS до 14 баллов, что, в принципе, позволяет квалифицировать ДГПЖ как клинически значимое заболевание [5]. Бессимптомное течение ДГПЖ при любом объеме предстательной железы традиционно подлежит только динамическому наблюдению и не требует лечения [6, 7]. Однако опрос пациентов, обратившихся к урологу, выявил, что их волнует, как замедлить или прекратить рост ДГПЖ, и ответ врача, что до появления симптомов достаточно только наблюдения, их не всегда устраивает. ДГПЖ длительное время считалась типичным хирургическим заболеванием простаты, и по сей день урологи включаются в процесс лечения ДГПЖ уже на этапах ее симптоматического развития, а бессимптомность заболевания не представляет хирургического интереса [8]. Признано, что с появлением эффективных фармакологических средств – α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы – хирургическое лечение применяется гораздо реже, но это касается лечения, а вопросы профилактики ДГПЖ клиницистов-урологов, как правило, не интересуют. Основные клинические рекомендации и стандарты лечения ДГПЖ и хронического простатита базируются на классической клинической фармакологии, и весьма значимый спектр постоянных изменений в человеческом организме – обмен витаминов, минералов и микроэлементов, к сожалению, не учитывается. Вопросы медикаментозной профилактики ДГПЖ и поддерживающей противорецидивной терапии хронического простатита, особенно при отсутствии выраженной симптоматики, освещены в литературе весьма скудно. Мужчина, как субъект современного мира, находится в постоянном дефиците различных биологически активных веществ, недополучая их с пищей, не формируя в достаточном количестве разнообразные коферменты и энзимы. Этому способствует и отрицательно сложившееся отношение к биологически активным добавкам, сформированное в том числе коммерческим подходом к этой группе препаратов. В свете новых исследований С. Ю. Калинченко, И. А. Тюзикова [9, 10] и др. авторов, для нормальной функции простаты и развития ДГПЖ большое значе-

ние имеют внутриклеточные процессы, например система RHO-киназ, индукция цитокинов IL-6 и IL-8, приводящих к аутоиммунному воспалению в предстательной железе [11]. Это доказывается положительной корреляцией концентрации IL-8 в семенных пузырьках со степенью выраженности СНМП и уровнем простатспецифического антигена (ПСА), что не удивительно, так как эти цитокины продуцируются стромальными клетками простаты [12]. В свою очередь, продукция цитокинов и других инициаторов воспаления напрямую зависит от ферментативной активности, свойств клеточной мембраны и способности различных коферментов (в составе которых лежат такие микроэлементы, как селен, молибден, цинк), чаще в виде мультиферментных комплексов, адекватно реагировать на происходящие внутриклеточные процессы. Дефицит всасывания цинка и селена в желудочно-кишечном тракте достигает 50 %, а это значит, что даже полноценное потребление здоровой пищи не восполняет дефицит этих элементов [13], что приводит к снижению синтеза эндогенного тестостерона, и, как следствие, к нарушению соотношения эстрадиол/тестостерон, что вызывает изменение активности конститутивной ERK1/2, приводящее к быстрой пролиферации стромы предстательной железы [14]. К сожалению, взгляд на суточное потребление витаминов и минеральных веществ остается неизменным более четверти века, он отражен в «Нормах физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения» Минздрава России (1991). В нашем стремительно меняющемся мире не учитываются новые пищевые технологии изготовления и хранения продуктов, а также неблагоприятная экологическая обстановка в регионе. Современные врачи в большинстве своем мало осведомлены о значении и действии микронутриентов пищи и часто недооценивают их исключительно важную роль в поддержании нормальной функции простаты, профилактике ДГПЖ и хронического простатита. Таким образом, взгляд на проблему возрастных и воспалительных изменений в предстательной железе с точки зрения биохимика и нутрициолога дополняет представление проблемы, сформированное клиницистом-урологом. Кроме недостаточного понятия о медикаментозных возможностях современной фармакологии у клинициста-уролога ситуацию усугубляют определенные дефекты в лекарственных формах. Иллюстрируем это на примере с витамином Е (из выступлений проф. В. А. Дадали). Раньше считалось, что витамин Е необходим только для репродуктивной системы, сейчас известно, что он поддерживает нормальное состояние всех клеточных мембран и, естественно, репродуктивной сферы. Этот витамин находит широчайшее при-

1

менение в качестве центрального мембранного антиоксиданта. Витамин Е, который продается в аптеках, – это синтетический продукт, и он представляет собой смесь правой (D) и левой (L) форм поровну. На аптечной упаковке витамина Е так и написано: «DL-α-токо­ ферола ацетат», и при этом только в одной форме – α. Но наш организм адаптирован только к D-форме, и для полноценного действия витамина Е ему необходимы все 4 природные формы витамина: α, β, γ, δ. В реальности мужской организм вырван из естественной природной среды и недополучает в течение своей жизни массу необходимых ему веществ, а кроме жиров, белков и углеводов он должен получать полтора десятка витаминов, около двух с половиной десятков микро- и макроэлементов и более 20 классов природных веществ (фитостеролы, флавоноиды, каротиноиды, фосфолипиды, ликопин и проч.) [15]. Поэтому только комплексные препараты, содержащие высококачественные биологические экстракты, могут дать мужскому организму необходимые вещества для профилактики ДГПЖ и хронического простатита. В клинике урологии Первого СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова на базе СПбГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия» проведено пред­ варительное исследование биологической активности пищевой добавки Андро-ПРО (Россия), содержащей необходимые элементы для нормализации функционального состояния предстательной железы. В задачи исследования входили: – оценка динамики клинических симптомов заболевания, лабораторных и психоэмоциональных показателей; – изучение переносимости и безопасности препарата Андро-ПРО при постоянном приеме внутрь в виде капсул в течение 30 дней. В предварительном исследовании приняли участие 52 человека. Критерии включения: возраст от 40 до 70 лет без признаков возрастного андрогенного дефицита, уровень ПСА до 4 нг/мл, объем предстательной железы не более 30 см (с наличием остаточной мочи не более 20 мл), суммарный балл по IPSS не более 14–15 (умеренная степень), QoL – не более 4 баллов. Дневники мочеиспускания использовали у пациентов с преобладанием накопительных симптомов и/или ноктурией не менее 3 раз подряд. Основными критериями оценки эффективности лечения были следующие: жизненно важные признаки (колебания артериального давления, частота сердечных сокращений); клинический и биохимический анализы крови; общий анализ мочи; ультразвуковое исследование предстательной железы; секрет предстательной железы. Оценку симптомов заболевания проводили с помощью опросника IPSS–QoL. Препарат назначали в виде монотерапии внутрь по 1 капсуле 1 раз в сутки во время еды в течение

30 дней. Побочные эффекты оценивали с помощью карты регистрации нежелательных явлений. Результаты исследования приведены в таблице. Результаты исследования биологической активности препарата Андро-ПРО До начала терапии

Через 4–6 нед

IPSS, баллы

11 ± 1,4

7 ± 2,1

QoL, баллы

3 ± 1,0

1 ± 1,3

Количество остаточной мочи, мл

12 ± 1,4

11 ± 0,4

Объем предстательной железы, см3

25 ± 7,4

19 ± 9,4

Число лейкоцитов в секрете простаты (в поле зрения)

12–15 ± 2,4

6 ± 2,3

Критерии оценки

Подобные результаты были получены в клинике урологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова. Помимо вышеперечисленных критериев оценки эффективности проводимой терапии препаратом АндроПРО, исследователями отмечено статистически достоверное снижение уровня ПСА, что свидетельствует об органоспецифичном действии препарата. Несомненно, учитывая малую выборку и недо­ стоверность ультразвуковой оценки предстательной железы малых размеров, нельзя говорить о достоверности предварительных результатов нашего иссле­ дования. Поэтому в настоящее время исследование продолжается – проводится детальная оценка суммарного балла шкалы симптомов хронического простатита (NIH-CPS), Международного опросника по недержанию мочи (ISIQ-MLUTS) у 69 пациентов, а также КЖ (MOS-SF-36). Применение Андро-ПРО способствует положительной динамике клинических симптомов ДГПЖ и хронического простатита, оказывает восстанавливающее действие на функцию железистой ткани простаты. В процессе наблюдения за больными в период лечения нежелательных явлений и побочных эффектов зарегистрировано не было. Проведенный анализ современной литературы, первичные результаты клинических исследований свидетельствуют о необходимости фармаконутритивной поддержки препаратом Андро-ПРО у больных с бессимптомным течением ДГПЖ и хроническим простатитом, так как, во-первых, это обосновано с точки зрения биохимии и современной нутрициологии, а вовторых, формирует у пациента положительный отклик (комплаенс составил 95 %) на проводимую терапию со снижением приступов страха и тревоги из-за предстоящего лечения, в том числе и хирургического, а по косвенным признакам улучшает функцию предстательной железы.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

85

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Выводы 1. Применение Андро-ПРО сопровождается повышением качества жизни пациента и улучшением показателей клинических проявлений исследуемых заболеваний предстательной железы; 2. Лечение с использованием Андро-ПРО способствует уменьшению объема остаточной мочи, объема предстательной железы и количества лейкоцитов в секрете простаты, что объясняет противоотечное действие компонентов препарата (экстрактов Pygeum africanum и семян тыквы); 3. Использование Андро-ПРО в качестве монопрепарата способствует поддержанию функциональной

активности предстательной железы при ДГПЖ и хроническом простатите и уменьшает проявления СНМП; 4. Прием Андро-ПРО в капсулах внутрь в течение 30 дней является безопасным для пациентов. Таким образом, применение Андро-ПРО является эффективным и безопасным у пациентов с ДГПЖ и хроническим простатитом, что подтверждается улучшением показателей оценки качества жизни, поло­ жительной клинической динамикой и отсутствием нежелательных эффектов. Длительное использование препарата Андро-ПРО не изучалось. Препарат разрешен к применению в качестве биологически активной добавки.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

86

1. Болезни предстательной железы. Под ред. Ю. Г. Аляева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 240 с. [Prostate diseases.

Ed. Yu.G. Alyayev. Moscow: GEOTARMedia, 2009. 240 p. (In Russ.)].

2. Верткин А. Л., Родюкова И. С., ­Галкин И. В., Аринина И. Н. Не просто простата: проблемы доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пожилых. Фарматека 2009;(9):50–5.

[Vertkin A. L., Rodyukova I. S., Galkin I. V., Arinina I. N. Not just prostate: problems of benign prostatic hyperplasia of the elderly.

Farmateka = Pharmateka 2009;(9):50–5.

(In Russ.)].

3. Вишневский Л. Е., Лоран О. Б., ­Пушкарь Д. Ю., Петров С. Б. Обструктивная ноктурия. М.: АНМИ, 2007. 162 с.

[Vishnevskiy L. E., Loran O. B., Pushkar D. Yu., Petrov S. B. Obstructive nocturia. Moscow: ANMI, 2007. 162 p.

(In Russ.)].

4. Wenninger K., Heyman J. R., Rothman I. et al. Sickness impact of chronic nonbacterial prostatitis and its correlates. J Urol 1996;155(3):965–8.

5. Marberger M., Harkaway R., de la Rosette J. Optimising the medical management of benign prostatic hyperplasia.

Eur Urol 2004;45(4):411–9.

6. Урология. Национальное руководство. Под ред. Н. А. Лопаткина. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. 1024 с. [Urology. National

guideline. Ed. N.A. Lopatkin. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. 1024 p. (In Russ.)].

7. Oelke M., Bachmann A., Descazeaud A. et al. Guideline LUTS. EAU, 2011. 68 p.

8. Тюзиков И. А., Калинченко С. Ю., ­Ворслов Л. О., Титова Ю. А. Бессимптомная доброкачественная гиперплазия предстательной железы: три стороны одной ­проблемы. Русский медицинский журнал 2013;(34):1768–72. [Tyuzikov I. A., Kalinchenko S. Yu., Vorslov L. O., Titova Yu. A. Asymptomatic benign prostatic hyperplasia: Three sides to one problem.

Russkiy Meditsinskiy Zhurnal = Russian Medical Journal 2013;(34):1768–72. (In Russ.)].

9. Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А. ­Заболевания предстательной железы и метаболический синдром: новая патогенетическая концепция (литературный ­обзор). Медицинский алфавит. Больница 2011;(4):38–43. [Kalinchenko S. Yu., Tyuzikov I. A. Prostate diseases and methabolic syndrome: New pathogenetic concept (review of references). Meditsinskiy Alfavit. Bolnitsa = Medical Alphabet. Hospital 2011;(4):38–43.

(In Russ.)].

10. Тюзиков И. А., Калинченко С. Ю. ­Гормонально-метаболическая концепция патогенеза заболеваний предстательной железы. Вестник Авиценны 2012;(2):174– 81. [Tyuzikov I. A., Kalinchenko S. Yu. Hormonal and metabolic concept of pathogenesis of prostate diseases. Vestnik

Avitsenny = Avicenna Herald 2012;(2): 174–81. (In Russ.)].

11. Takahashi R., Nishimura J., Seki N. et al.

RhoA/Rho kinase-mediated Ca2+ sensitization in the contraction of human prostate.

Neurourol Urodyn 2007;26(4):547–51.

12. Robert G., Descazeaud A., Nicolaïew N. et al. Inflammation in benign prostatic , hyperplasia: a 282 patients immunohistochemical analysis. Prostate 2009;69(16):1774–80.

13. Лысиков Ю. А. Роль и физиологические основы обмена макро- и микроэлементов в питании человека. Гастроэнтерология 2009;(2):120–31. [Lysikov Yu. A. Role and physiological basis of circulation of macroand microelements in human nutrition.

Gastroenterologiya = Gastroenterology 2009;(2):120–31. (In Russ.)].

14. Park L., Zhang Q., Liu V. et al.

17Beta-estradiol at low consentrations acts trough distinct pathways in normal versus benign prostatic hyperplasia-derived prostate stromal cells. Endocrinology 2009;150(10):4594–605.

15. Шабров А. В., Дадали В. А., ­Макаров В. Г. Биологические основы ­действия микрокомпонентов пищи. М.: Авваллон, 2007. 184 с. [Shabrov A. V., ­Dadali V. A., Makarov V. G. Biological basis of action of micro-components of food. ­Moscow: Avvallon, 2007. 184 p.

(In Russ.)].

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Параметры эякулята у пациентов с абдоминальным ожирением Е. А. Епанчинцева1, 2, В. Г. Селятицкая1, Ю. И. Шеина2 ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАН; Россия, 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2; 2 ООО «Новосибирский центр репродуктивной медицины»; Россия, 630037, Новосибирск, ул. Героев Революции, 3 1

Контакты: Елена Александровна Епанчинцева epane@yandex.ru Цель исследования – определение ассоциации уровней половых стероидных гормонов и параметров эякулята с разными типами распределения жира у бесплодных мужчин с избыточной массой тела и ожирением. Материалы и методы. Обследованы 119 соматически здоровых русских мужчин, обратившихся в 2012–2014 гг. в Новосибирский центр репродуктивной медицины с проблемой бесплодия. На основании результатов антропометрического обследования все мужчины были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли мужчины с избыточной массой тела, ожирением и верхним типом распределения жира (отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) ≥ 0,95); во 2-ю группу – мужчины с избыточной массой тела, ожирением и нижним типом распределения жира (ОТ/ОБ < 0,95); в 3-ю группу – мужчины с нормальной массой тела. Проведено анкетирование, определение в сыворотке крови концентраций общего тестостерона, эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), рассчитан уровень свободного тестостерона. Специальное исследование ­эякулята включало спермограмму, оценку морфологии сперматозоидов по строгим критериям Крюгера, МАР-тест, НВА-тест, анализ фрагментации ДНК сперматозоидов. Результаты. Во всех 3 группах были проанализированы частоты встречаемости медико-социальных факторов риска бесплодия: инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), хронического простатита, систематического употребления алкоголя и курения. Оказалось, что эти факторы встречались с высокой, но достоверно не различающейся частотой у мужчин 3 групп: ­частота ИППП в 1-й, 2-й и 3-й группах составила 65,8; 61,0 и 63,2 %; систематического употребления алкоголя – 85,4; 78,1 и 63,2 %; систематического курения – 36,6; 53,7 и 34,21 %; хронического простатита – 68,3; 56,1 и 50,0 % соответственно. Средние концентрации половых стероидных гормонов и ГСПГ в сыворотке крови мужчин всех групп не выходили за пределы референсных диапазонов. У пациентов 1-й и 2-й групп концентрация общего тестостерона в сыворотке была достоверно ниже по сравнению с 3-й группой, причем указанное снижение было выражено в большей степени у мужчин 1-й группы. Содержание ГСПГ в сыворотке крови также было достоверно ниже в 1-й и 2-й группах относительно 3-й. Сравнение показателей эякулята выявило достоверные различия в 1-й и 2-й группах мужчин, различающихся по типу распределения жира, в показателях объема эякулята, доли прогрессивно подвижных сперматозоидов и степени фрагментации ДНК. По ряду показателей эякулята определены различия между 1-й и 3-й группами, но различий между 2-й и 3-й группами ни по одному показателю не обнаружено. Заключение. Выявленные различия указывают на негативное влияние на показатели эякулята именно верхнего типа распределения жира, характерного для мужчин 1-й группы. Полученные результаты обосновывают предположение, что абдоминальное ожирение с верхним типом распределения жира является независимым фактором риска снижения мужской фертильности. Ключевые слова: мужское бесплодие, ожирение, типы распределения жира, тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны, спермограмма, фрагментация ДНК сперматозоидов

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-88-93

88

Ejaculate parameters in patients with abdominal obesity E.A. Epanchintseva1, 2, V.G. Selyatitskaya1, Yu.I. Sheina2 1

Research Center of Clinical and Experimental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; 2 Timakova St., Novosibirsk, 630117, Russia; 2 Novosibirsk Center of Reproductive Medicine; 3 Geroev Revolutsii St., Novosibirsk, 630037, Russia

Objective: the definition of association of levels of sex steroid hormones and ejaculate parameters with different types of fat distribution in infertile men with overweight and obesity.

Materials and methods. A total of 119 somatically healthy Russian men who contacted Novosibirsk Center of Reproductive Medicine in 2012–2014 with the problem of infertility have been examined. Based on the results of anthropometric surveys all the men were divided into 3 groups. The 1st group included men with overweight, obesity, and upper type of fat distribution (the ratio of waist circumference (WC) to the hip circumference (HC) ≥ 0.95); the 2nd group – men with overweight, obesity and lower type of fat distribution (WC/HC < 0.95); the 3rd group – men with normal body weight. Questionnaires have been completed; determination in serum of concentrations of total testosterone, estradiol, sex hormones binding globulin (SHBG); free testosterone calculated. Special study of ejaculate included semen analysis, sperm morphology assessment by strict criteria of Kruger MAP test, NCA-test, analysis of DNA fragmentation of sperm.

Results. In all 3 groups frequency of medical and social risk factors occurrence for infertility were analyzed: sexually transmitted infections,

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

chronic prostatitis, the systematic consumption of alcohol and smoking. It was revealed that these factors occurred with a high, but not significantly different frequency in men of 3 groups: the frequency of sexually transmitted infections in the 1st, 2nd and 3rd groups was 65.8; 61.0 and 63.2 %; systematic consumption of alcohol – 85.4; 78.1 and 63.2 %; systematic smoking – 36.6; 53.7 and 34.21 %; chronic prostatitis – 68.3; 56.1 and 50.0 % respectively. The average concentrations of sex steroid hormones and SHBG in the serum of men of all groups did not go beyond the reference range. Patients of the 1st and 2nd groups had significantly lower concentration of total testosterone in serum compared with the third group, moreover the indicated decline was more pronounced in men of the 1st group. The content of SHBG in serum was also significantly lower in the 1st and 2nd groups in relation to the 3rd group. Comparison of ejaculate indicators revealed significant differences in the 1st and 2nd groups of men, differing in the type of fat distribution, in terms of volume of ejaculate, share of progressively motile sperm and DNA fragmentation level. Differences are identified for some indicators of ejaculate between the 1st and 3rd groups, but the differences between the 2nd and 3rd groups on any indicator are not detected.

Conclusion. The revealed differences indicate a negative effect on the ejaculate indicators, particularly of upper type of fat distribution, peculiar to the men of the 1st group. The obtained results justify the assumption that abdominal obesity with upper type fat distribution is an independent risk factor of male fertility reduction.

Key words: male infertility, obesity, fat distribution types, testosterone, sex hormones binding globulin, semen analysis, sperm DNA fragmentation

Материалы и методы Обследованы 119 пациентов, обратившихся в 2012– 2014 гг. в Новосибирский центр репродуктивной ме­ дицины с проблемой бесплодия. В группу включены соматически здоровые русские мужчины, проживающие в Новосибирске и Новосибирской области, средний возраст – 33,9 года (от 25 до 58 лет), средний стаж бесплодия – 5,03 года (от 1 до 20 лет). Критерии ис­ ключения: наличие на момент обследования инфекции, передаваемой половым путем (ИППП); соматическая патология в стадии обострения; генетические аномалии; отказ пациента от обследования на ИППП и соматическую патологию. Проведен анализ жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, осуществлен осмотр пациентов и измерение роста (см), массы тела (кг), окружности талии (ОТ, см), окружности бедер (ОБ, см); вычислены отношение ОТ/ОБ и индекс массы тела (ИМТ, кг/м2). На основании антропометрического обследования все мужчины были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли мужчины с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 25,0 кг/м2), ожирением (ИМТ ≥ 30,0 кг/м2) и верхним типом распределения жира (ОТ/ОБ ≥ 0,95) [11]; во 2-ю группу – мужчины с избыточной массой тела, ожирением и нижним типом распределения жира (ОТ/ОБ < 0,95) [11]; в 3-ю группу – мужчины с нормальной массой тела (ИМТ < 25,0 кг/м2). Содержание гормонов в сыворотке крови определяли на автоматизированном анализаторе IMMULITE 2000 методом усиленной хемилюминесценции с ис-

с т а т ь и

ожирения с нарушениями процессов сперматогенеза у мужчин в современной литературе сведений крайне мало. Целью работы было исследование ассоциации уровней половых стероидных гормонов и параметров эякулята с разными типами распределения жира у бесплодных мужчин с избыточной массой тела и ожи­ рением – пациентов Новосибирского центра репродуктивной медицины.

О р и г и н а л ь н ы е

Введение В современном мире бесплодие представляет собой не только важную медицинскую, но и социально значимую проблему, затрагивающую демографические основы общества [1]. В структуре бесплодия неуклонно растет доля мужского фактора, по данным Европейской ассоциации урологов, она составляет около 50 % [2], а по данным Американского общества по репродуктивной медицине, – от 50 до 60 % [3]. Основными критериями диагноза «мужское бесплодие» являются патологические изменения в спермограмме и/или в дополнительных анализах эякулята в сочетании с отсутствием зачатия в браке в течение 12 мес и более [4]. В большинстве случаев изменения в эякуляте обусловлены корригируемыми причинами (варикоцеле, урогенитальные инфекции и др.). Давно известно негативное влияние на состояние репродуктивной системы таких факторов, как употребление алкоголя, курение, прием наркотических препаратов [5, 6]. В 30– 40 % случаев причину мужского бесплодия выявить не удается, такие формы относят к идиопатическому бесплодию, объединяющему множество разных по патогенезу состояний [7]. В последние десятилетия особое внимание уделяют изучению связи нарушений репродуктивного здоровья с ожирением, поскольку его распространенность среди взрослого населения развитых стран, по данным Всемирной организации здравоохранения, составляет до 30 % [8]. Для взрослого населения России получены сходные цифры [9]. Среди разных типов ожирения наиболее выраженными негативными эффектами обладает абдоминальное ожирение с верхним типом распределения жира и избыточным накоплением висцерального жира [9]. Именно абдоминальное ожирение тесно ассоциировано с риском развития метаболических нарушений [10] и метаболического синдрома [11], сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа [12], нарушений репродуктивного здоровья [13], в частности эректильной дисфункции [14]. Однако о взаимосвязи разных типов

89

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

90

1

2015

пользованием следующих наборов: для эстрадиола – IMMULITE Estradiol, референсный диапазон 0– 206 пмоль/л; общего тестостерона – IMMULITE Total Testosterone, референсный диапазон 12–35 нмоль/л; глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), – IMMULITE SHBG, референсный диапазон 13–71 нмоль/л. Определение свободного тестостерона проводили расчетным методом с использованием специального калькулятора на веб-сайте Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин ISSAM (референсный диапазон > 0,250 нмоль/л). Сбор и анализ эякулята проводили в соответствии с критериями ВОЗ 2010 г. [15]. В специальное исследование эякулята были включены: спермограмма; оценка морфологии сперматозоидов по строгим критериям Крюгера; МАР-тест (отношение нормальных активноподвижных сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, к общему количеству нормальных активноподвижных сперматозоидов); НВА-тест (индекс зрелости сперматозоидов); анализ фрагментации ДНК сперматозоидов. Анализ проводили с помощью флуоресцентного микроскопа NikonEclipse 80i (Япония). Для подсчета лейкоцитов использовали набор для определения гранулоцитов в сперме цитохимическим методом LEUCOSCREEN (FertiProN.V, Бельгия). Подсчет живых сперматозоидов производили с помощью набора Vital Screen (FertiProN.V, Бельгия). Окраску морфологических мазков проводили с ис­пользованием набора DiffScreen (FertiProN.V, Бельгия). Для проведения MAР-теста использовали набор для определения антиспермальных антител класса IgG SpermMarIgGTest (FertiProN.V, Бельгия), референсный диапазон < 10 %. Для проведения НВА-теста использовали набор для определения степени связывания сперматозоидов с гиалуроновой кислотой (hyaluron binding assay) (Оrigio, Великобритания), референсный диапазон > 60 %. Для анализа фрагментации ДНК сперматозоидов использовали метод SCD (sperm chromatin dispersion; HaloSperm, Halotech, Испания), референсный диапазон < 15 %. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 6.0 (StatSoft, США). Абсолютные значения показателей представлены в виде средних величин и среднеквадратичного отклонения (М ± SD), частота признаков в группах – в %. Сравнительный анализ величин показателей между группами проводили с использованием критериев χ2, ANOVA Краскела–Уоллиса, критерия множественного сравнения Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. Минимальную вероятность справедливости нулевой гипотезы принимали при р < 0,05. Результаты и обсуждение Во всех группах была проанализирована частота встречаемости медико-социальных факторов риска

бесплодия: ИППП, хронического простатита, систематического употребления алкоголя и курения, роль которых в формировании бесплодия ранее была убедительно доказана [16]. Оказалось, что эти факторы риска встречались с высокой и достоверно не различающейся частотой у мужчин всех 3 групп. Так, частота ИППП в 1-й, 2-й и 3-й группах составила 65,8; 61,0 и 63,2 %; систематического употребления алкоголя – 85,4; 78,1 и 63,2 %; систематического курения – 36,6; 53,7 и 34,2 %; хронического простатита – 68,3; 56,1 и 50,0 % соответственно. Мужчины всех 3 групп относились к категории зрелого возраста (табл. 1). В 1-й группе ИМТ был достоверно выше по сравнению со 2-й группой. Эта разница может быть обусловлена тем, что в 1-й группе число мужчин с избыточной массой тела и ожирением составило 24,4 и 75,6 %, а во 2-й – 70,7 и 29,3 % соответственно. ОТ и отношение ОТ/ОБ были достоверно выше у мужчин 1-й группы по сравнению со 2-й, так как именно по величине ОТ/ОБ мужчин относили в 1-ю или 2-ю группу (см. табл. 1). Следует отметить, что у мужчин 1-й и 2-й групп при разнице в величинах ОБ 2,8 см величины ОТ различались на 13,4 см, что является характерной чертой абдоминального ожирения с верхним типом распределения жира у мужчин в 1-й группе. В табл. 2 представлены результаты измерения концентраций половых стероидных гормонов и ГСПГ в сыворотке крови пациентов. Средние величины всех показателей не выходили за пределы референсных диапазонов. У мужчин 1-й и 2-й групп концентрация общего тестостерона в сыворотке была достоверно ниже по сравнению с 3-й группой, причем указанное снижение было выражено в большей степени у пациентов 1-й группы. У мужчин 1-й и 2-й групп относиТаблица 1. Антропометрическая характеристика мужчин (М ± SD)

1-я (n = 41) 2-я (n = 41) 3-я (n = 37)

р (различия между группами)

Возраст, годы

35,6 ± 6,3

32,9 ± 5,1

33,2 ± 4,6

1–2 = 0,0370

ИМТ, кг/м2

31,6 ± 3,1

28,5 ± 3,4

22,8 ± 2

1–2 < 0,0000 1–3 < 0,0000 2–3 < 0,0000

ОТ, см

109,5 ± 8,5

96,1 ± 7

84,3 ± 7

1–2 < 0,0000 1–3 < 0,0000 2–3 < 0,0000

ОБ, см

109,6 ± 6,6

106,8 ± 5,8

97,3 ± 4,7

1–2 = 0,0460 1–3 < 0,0000 2–3 < 0,0000

ОТ/ОБ, усл. ед.

1,00 ± 0,04

0,90 ± 0,04

0,87 ± 0,05

1–2 < 0,0000 1–3 < 0,0000 2–3 = 0,0020

Показатель

Группа

1

тельно 3-й группы также было достоверно ниже содержание в сыворотке крови ГСПГ, что можно расценить как компенсаторную реакцию, направленную на повышение содержания в крови биологически активного свободного гормона в условиях его недостаточной секреции. Верность такого предположения подтверждает отсутствие различий в концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови мужчин всех групп. Не было также выявлено достоверных различий в содержании в сыворотке крови обследованных мужчин эстрадиола (см. табл. 2). Таблица 2. Концентрация половых стероидных гормонов в сыворотке крови мужчин исследуемых групп (М ± SD) Группа Показатель

р (различия между группами)

1-я (n = 41)

2-я (n = 41)

3-я (n = 37)

Общий тестостерон, нмоль/л

13,5 ± 4,7

15,3 ± 4,7

18,9 ± 5,2

1–3 < 0,0000 2–3 = 0,0036

ГСПГ, нмоль/л

25,2 ± 10,6 28,1 ± 11,3 38,1 ± 13,8

1–3 < 0,0000 2–3 = 0,0012

Свободный тесто­стерон, нмоль/л

0,31 ± 0,12 0,32 ± 0,11 0,31 ± 0,09

–

Эстрадиол, пмоль/л

90,0 ± 28,0 107 ± 46,1

–

90,7 ± 31,8

Полученные результаты согласуются с имеющимися в научной литературе сведениями. Так, в работе [17] было определено снижение содержания в сыворотке крови тестостерона, ГСПГ и величины отношения тестостерон/эстрадиол у мужчин с ожирением, при этом уровни эстрадиола, гонадотропных гормонов и пролактина не менялись при нарастании массы тела как у фертильных мужчин, так и у мужчин с бесплодием. Ранее нами также было показано, что содержание гонадотропных гормонов гипофиза и пролактина в сыворотке крови не различалось у пациентов Новосибирского центра репродуктивной медицины с нормальной массой тела, верхним и нижним типами распределения жира [18]. Однако авторы работы [19] выявили достоверное снижение уровней тестостерона и ГСПГ, а также повышение содержания эстрадиола в сыворотке крови у субфертильных мужчин, но с морбидным ожирением. Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о том, что наличие избыточной массы тела и ожирения оказывает негативное влияние на функциональное состояние периферического гормонального звена гипофизарно-гонадной системы, при этом зависимость от типа распределения жира статистически незначима, так как достоверных различий между 1-й и 2-й группами выявлено не было.

Результаты сравнения показателей эякулята у исследуемых мужчин приведены в табл. 3. Достоверные различия в 1-й и 2-й группах, различающихся по типу распределения жира, выявлены между величинами таких показателей, как объем эякулята, доля прогрессивноподвижных сперматозоидов и фрагментация ДНК. По ряду показателей определены различия между 1-й (верхний тип распределения жира) и 3-й (нормальная масса тела) группами, но между 2-й (нижний тип распределения жира) и 3-й группами ни по одному показателю, приведенному в табл. 3, различий выявлено не было. Следовательно, в отношении показателей эякулята на первый план выходит негативное влияние именно верхнего типа распределения жира, характерного для мужчин 1-й группы. Это относится и к показателю НВА-теста (см. табл. 3), характеризующего зрелость сперматозоидов, и к величине фрагментации ДНК спер­ матозоидов. Достоверно более высокая величина фрагментации ДНК сперматозоидов у мужчин 1-й группы указывает на ассоциацию этого процесса с абдоминальным ожирением. Следует отметить, что именно оценку структурных нарушений ДНК сперматозоидов используют в последние годы в качестве одного из критериев фертильности мужчин [20]. Фрагментация ДНК представляет собой наиболее частое ультраструктурное изменение сперматозоидов из-за одно- и двухцепочечных разрывов ДНК вследствие уменьшения содержания в хромосомах протаминов – специальных транспортных белков, защищающих ДНК от внешних повреждений. Фрагментация ДНК влияет на формирование бластоцисты, что снижает частоту наступления беременности в циклах экстракорпорального оплодотворения [21, 22]. В исследованиях других авторов также найдена обратная корреляция частоты наступления беременности при использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий с повреждением ДНК сперматозоидов [23]. В 1-ю и 2-ю группы были включены мужчины с избыточной массой тела и ожирением. В то же время в ряде исследований было выявлено, что некоторые показатели репродуктивных возможностей различаются у мужчин с избыточной массой тела и ожирением [17, 19]. В этой связи был проведен анализ влияния типа распределения жира на показатели гормонального статуса и некоторые параметры эякулята у мужчин с избыточной массой тела или ожирением. Для этого внутри 1-й и 2-й групп мужчин дополнительно разделили на подгруппы с избыточной массой тела или ожирением и провели сравнительный анализ концентраций общего тестостерона, ГСПГ и тех показателей эякулята, по которым были выявлены достоверные различия при сравнении групп (см. табл. 3). Из результатов, приведенных в табл. 4, видно, что по отношению к концентрациям общего тестостерона и ГСПГ у мужчин

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2015

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

91

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Таблица 3. Параметры эякулята обследованных мужчин (М ± SD) Группа

Показатель

р (различия между группами)

1-я (n = 41)

2-я (n = 41)

3-я (n = 37)

Объем эякулята, мл

3,1 ± 1,2

3,7 ± 1,5

3,8 ± 1,5

1–2 = 0,0459 1–3 = 0,0500

рН

7,7 ± 0,3

7,8 ± 0,3

7,7 ± 0,2

–

Концентрация сперматозоидов, млн/мл

47,9 ± 30,5

50,5 ± 35,2

44,6 ± 26,5

–

Общее количество сперматозоидов, млн

145 ± 110

168 ± 111

162 ± 97

–

Доля ППС, %

39,3 ± 15,4

47,6 ± 16,0

47,1 ± 17,3

1–2 = 0,0200 1–3 = 0,0417

Доля слабоподвижных сперматозоидов, %

12,5 ± 7,7

9,6 ± 10,8

11,6 ± 9,7

–

Доля ППС через 2 ч, %

32,6 ± 19,0

41,1 ± 19,4

42,3 ± 20,1

1–3 = 0,0247

Доля морфологически нормальных сперматозоидов, %

4,3 ± 2,8

4,9 ± 3,1

4,7 ± 3,0

–

МАР-тест, %

17,1 ± 30,1

9,2 ± 23,4

7,1 ± 17,6

–

НВА-тест, %

74,1 ± 16,3

78,1 ± 18,4

83,6 ± 10,7

1–3 = 0,0044

Фрагментация ДНК сперматозоидов, %

17,6 ± 8,2

12,9 ± 6,2

13,9 ± 6,6

1–2 = 0,0047 1–3 = 0,0363

Примечание. Здесь и в табл. 4: ППС – прогрессивноподвижные сперматозоиды.

Таблица 4. Содержание в сыворотке крови тестостерона и ГСПГ, некоторые параметры эякулята у мужчин в зависимости от наличия у них избыточной массы тела или ожирения (М ± SD) Группа 1-я

Показатель

2-я

избыточная масса избыточная масса ожирение (n = 31) тела (n = 10) тела (n = 29)

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Общий тестостерон, нмоль/л

92

15,9 ± 3,9

12,7 ± 4,7

15,4 ± 5,1

р (различия между группами)

ожирение (n = 12)

3-я (n = 37)

15,2 ± 3,8

18,9 ± 5,2

2–5 < 0,0000 3–5 = 0,0114 4–5 = 0,0165

ГСПГ, нмоль/л

33,0 ± 10,4

22,8 ± 9,6

28,6 ± 12,5

27,0 ± 7,8

38,1 ± 13,8

1–2 = 0,0099 2–5 < 0,0000 3–5 = 0,0062 4–5 = 0,0142

Доля ППС, %

38,4 ± 15,3

39,6 ± 15,7

46,7 ± 17,3

49,7 ± 12,7

47,1 ± 17,3

–

Доля ППС через 2 ч, %

29,1 ± 20,0

33,7 ± 18,7

39,7 ± 19,7

44,2 ± 19,0

42,3 ± 20,1

–

НВА-тест, %

73,3 ± 14,9

74,3 ± 16,9

78,9 ± 18,3

76,3 ± 19,3

83,6 ± 10,7

1–5 = 0,0240 2–5 = 0,0142

Фрагментация ДНК сперматозоидов, %

17,9 ± 7,5

17,5 ± 8,5

12,6 ± 6,4

13,7 ± 5,9

13,9 ± 6,7

1–3 = 0,0370 2–3 = 0,0143

1-й группы сравнительно больший негативный эффект оказывает ожирение, но не избыточная масса тела, а вот по показателям эякулята негативный эффект опосредован преимущественно верхним типом распределения жира. Известно, что верхний тип распределения жира ассоциирован с накоплением висцерального жира [24],

в котором синтезируются многие физиологически активные соединения, включая цитокины, оказывающие провоспалительный эффект [25], что способствует активации окислительного стресса, усиливает инсулинорезистентность, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа [24, 25]. Приведенные в статье данные позволяют говорить, что верхний

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

тип распределения жира при абдоминальном ожирении ассоциирован также и с негативными изменениями параметров эякулята у мужчин с бесплодием. Заключение Полученные результаты дают основания сделать вывод, что абдоминальное ожирение с верхним типом

распределения жира является независимым фактором риска снижения фертильности мужчины, оказывая не­ гативное влияние на функциональное состояние периферического звена гипофизарно-гонадной системы, способствуя снижению объема эякулята, доли прогрессивноподвижных сперматозоидов и их зрелости, повышению фрагментации ДНК сперматозоидов.

aspects. I.I. Dedov, G.A. Melnichenko (eds.).

Moscow: MIA, 2006. 456 p. (In Russ.)].

10. Matsuzawa Y. The role of fat topology in the risk of disease. Int J Obes 2008;32(7):83–92.

11. Pinkhasov B. B., Selyatitskaya V. G., Karapetyan A. R., Astrakhatseva E. L. Metabolic syndrome in men and women with upper or lower types of body fat distribution.

Health 2012;4(12А):1381–9.

12. Emerging Risk Factors Collaboration; Wormser D., Kaptoge S., Di Angelantonio E. et al. Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies. Lancet 2011;377(9771):1085–95.

13. Тюзиков И. А. Метаболический синдром и мужское бесплодие (обзор литературы). Андрология и генитальная хирургия 2013;(2):5–10. [Tyuzikov I.A. Metabolic syndrome and male infertility (literature review). Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2013;(2):5–10. (In Russ.)].

14. Новикова Е. Г., Лутов Ю. В., ­Селятицкая В. Г. Ассоциация эректильной дисфункции с гипогонадизмом и метаболическим синдромом у мужчин разных возрастных групп. Успехи геронтологии 2012;25(4):685–90. [Novikova E.G., Lutov Yu.V., Selyatitskaya V.G. The association of erectile dysfunction with hypogonadism and metabolic syndrome in men of different age groups. Uspekhi gerontologii = Advances in Gerontology 2012;25(4):685–90. (In Russ.)].

15. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and processing of human semen. 5th ed. Geneva: WHO Press, 2010. http://whqlibdoc.who.int/ publications/2010/9789241547789_eng.pdf.

16. Клиническая андрология. Под ред. В. Б. Шилла, Ф. Комхаира, Т. Харгрива. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 800 с. [Clinical andrology. V.B. Shill, F. Komhair, T. Hargriv (eds.).

M.: GEOTAR-Media, 2011. 800 p. (In Russ.)].

17. Hajshafiha M., Ghareaghaji R., Salemi S. et al. Association of body mass index with

some fertility markers among male partners of infertile couples. Int J Gen Med 2013;6:447–51.

18. Епанчинцева Е. А., Селятицкая В. Г., Шеина Ю. И., Лутов Ю. В. Связь факторов риска и гормональных механизмов бесплодия с избыточной массой тела и абдоминальным типом отложения жира у мужчин. Фундаментальные исследования 2013;(12):200–4. [Epanchintseva E.A., Selyatitskaya V.G., Sheina Yu.I., Lutov Yu.V. Connection of risk factors and hormonal mechanisms of infertility in overweight and abdominal type of fat deposition in men.

Fundamental’nye issledovaniya = Fundamental Research 2013;(12):200–4.

(In Russ.)].

19. Chavarro J. E., Toth T. L., Wright D. L. et al.

Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an in­ fertility clinic. Fertil Steril 2010;93(7):2222–31.

20. de Lamirande Е., San Gabriel М. С., Zini А. Нuman sperm chromatin undergoes physiological remodeling during in vitro capacitation and acrosome reaction. J Androl 2012;33(5):1025–33.

21. Seli Е., Sakkas D. Spermatozoal nuclear determinants of reproductive outcome: implica­ tions for ART. Hum Reprod 2005;11(4): 337–49.

22. Simon L., Castillo J., Oliva R., Lewis S. E. Relationships between human sperm protamines, DNA damage and assisted reproduction outcomes. Reprod Biomed 2011;23(6):724–34.

23. Benchaib М., Braun V., Lornage J. et al.

Sperm DNA fragmentation decreases the pregnancy rate in an assisted reproductive technique. Hum Reprod 2003;18(5):1023–8.

24. McLaughlin T. Metabolic heterogeneity of obesity: role of adipose tissue. Int J Obes Suppl 2012;2(Suppl 1): S8–10.

25. Hsieh C.J., Wang P.W., Chen T.Y. The relationship between regional abdominal fat distribution and both insulin resistance and subclinical chronic inflammation in nondiabetic adults. Diabetol Metab Syndr 2014;6(1):49–55.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Mascarenhas M. N., Flaxman S. R., Boerma T. et al. National, regional and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys.

PloS Med 2012;9(12):e1001356.

2. Jungwirth A., Diemer T., Dohle G. R. et al.

Guidelines on male infertility. 2014. http://www.uroweb.org/gls/pdf/17%20 Male%20Infertility_LR.pdf.

3. The practice committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril 2012;98(2):294–301.

4. Мсхалая Г. Ж., Калинченко С. Ю., Тюзиков И.А. и др. Мужское бесплодие.

State of art. М.: П ­ рактическая медицина, 2014. 80 с. [Mskhalaya G.Zh., Kalinchenko S.Yu., Tyuzikov I.A. et al. Male infertility. State of art. Moscow: Prakticheskaya Meditsina, 2014. 80 p. (In Russ.)].

5. Anderson K., Nisenblat V., Norman R. Lifestyle factors in people seeking infertility treatment – a review. Aust NZ J Obstet Gynaecol 2010;50(1):8–20.

6. Li Y., Lin H., Liet Y. et al. Association between socio-psycho-behavioral factors and male semen quality: systematic review and meta-analyses. Fertil Steril 2011;95(1):116–23.

7. Нишлаг Э., Бере Г. М. Андрология: ­мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. М.: МИА, 2005. 554 с.

[Nishlag E., Bere G.M. Andrology: Male health and dysfunction of the reproductive system. Moscow: MIA, 2005. 554 p.

(In Russ.)].

8. Branca F., Nikogosian H., Lobstein T. WHO Library Cataloguing in Publication Data. The challenge of obesity in the WHO European Region and the strategies for response. http:// www.euro.who.int/ru/health-topics/diseaseprevention/nutrition/publications/pre-2009/ challenge-of-obesity-in-the-who-europeanregion-and-the-strategies-for-response-the.

9. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: МИА, 2006. 456 с.

[Obesity: etiology, pathogenesis, clinical

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

93

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Иммунологические нарушения – одна из причин мужского бесплодия

94

Еще в 1954 г. было показано, что присутствие анти­ спермальных антител (АСАТ) у мужчин обусловлено бесплодием. С тех пор многие исследо­вания подтвер­ дили этиологическую роль клеточных и гуморальных иммунологических реакций против сперматозоидов в раз­витии иммунного бесплодия. Присутствие АСАТ на поверхности сперматозоидов вызывает снижение фертильности, но не обязательно исключает возможность оплодотворения. АСАТ могут нарушать оплодотворяющую способность сперматозоидов на различных уровнях, включая снижение продолжительности их жизни, подвижности и способности к пенетрации шеечной слизи, а также нарушение взаимодействия сперматозоида и яйцеклетки. Присутствие АСАТ сочетается с избыточным образованием свободных ради­калов кислорода, что может дополнительно ухудшать качество спермы изза окисления мембраны сперматозоидов, белков аксонемы и ДНК. Наличие антител, осаждающих сперматозоиды, снижает оплодотворяющую способность спермы независимо от других ее характеристик. Именно поэтому обнаружение IgG-связанных сперматозоидов с помощью МAR-теста по рекомендации ВОЗ (1999) было включено в стандартную схему анализа спермы. Прямые тесты на IgG (FertiPro, Belgium) считают идеальными для скрининга АСАТ, так как они просты и чувствительны. Тем не менее в положительных случаях целесообразно проводить более специфичные тесты, а именно, для оценки прогноза фертильности следует определить класс АСАТ. АСАТ класса IgA в большей степени препятствуют движению сперматозоидов по женской репродуктивной системе, чем IgG. Клиническая экспертиза позволяет обнаружить важную информацию о мужчинах с АСАТ. Например, в анамнезе у таких пациентов могут быть инфекционные заболевания мочеполовой системы и передающиеся половым путем, варикоцеле, хронические заболевания и хирургические вмешательства на мочеполовых органах или в паховой области (Синиси, 1993). При физикальном осмотре часто обнаруживают утолщенный придаток яичка. В патогенезе мужского иммун-

ного бесплодия могут играть роль воспалительные за­ болевания половых органов, повреждения протоков или их частичная обструкция (Хинтинг, 1996). Выбор метода лечения иммунного бесплодия неоднозначен, но обязательно должно быть назначено лечение по поводу заболевания, вызвавшего его. Например, при инфекционном поражении следует применять соответ­ ст­вующие антибактериальные препараты, при неинфекционном воспалении – нестероидные противовоспалительные средства. При отсутствии ин­фекционных заболеваний или обструкции назначают иммуносупрессивную терапию (Шульман, 1982; Хендри, 1989). Последние исследования демонстрируют эффективность назначения высоких доз глюкокортикоидов, но такое лечение сопровождается высоким риском возникновения побочных эффектов. Другой подход – использование ВРТ после специальной обработки спермы, устраняющей агглютинирующее и цитотоксическое действие антител на сперматозоиды (Хинтинг, 1989). Допустимым считают проведение от 3 до 6 циклов ВМО подвижными сперматозоидами. Это приводит к наступлению примерно 9 % беременностей за цикл (Григори, 1996). В запущенных случаях при низкой подвижности сперматозоидов или после неудачного ВМО следует предпринять попытки ЭКО или ИКСИ. Обычно ИКСИ рекомендуют в том случае, когда большая часть сперматозоидов (более 80 %) покрыта антителами. В.В. Шестопалов, Генеральный директор ООО «ФерроТраст» В публикации использованы материалы справочника «Клиническая андрология» под ред. В.-Б. Шилла, Ф. Комхаира, Т. Харгрива (2011) Получть подробную информацию о диагностических наборах по определению различных форм мужского бесплодия и сделать заказ можно на сайте www.ferrotrust.ru

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Возрастной андрогенный дефицит у мужчин: этиология, клиника, диагностика, лечение Е.Ю. Пашкова1, О. А. Рождественская2 1 НУЗ «Научный клинический центр ОАО “РЖД”»; Россия, 125315, Москва, ул. Часовая, 20; кафедра эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России; Россия, 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1

2

Контакты: Евгения Юрьевна Пашкова parlodel@mail.ru В обзоре приведены современные представления об этиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении возрастного андрогенного дефицита (ВАД). ВАД является мультидисциплинарной проблемой, поскольку с клиническими проявлениями этого заболевания – остеопорозом, анемией, депрессией, ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, эректильной дисфункцией – приходится сталкиваться врачам различных специальностей, которые не всегда связывают с ВАД имеющиеся у пациента разрозненные жалобы. ВАД оказывает негативное влияние на качество жизни, и без коррекции дефицита андрогенов зачастую не получается помочь пациенту. В то же время у врачей различных специальностей существуют опасения в отношении безопасности заместительной терапии тестостероном, связанные с дефицитом актуальной информации по этому вопросу. Для практических врачей приведены диагностические критерии ВАД, как клинические, так и лабораторные, представлены формулы для пересчета единиц измерения основных мужских половых гормонов. На основании рекомендаций ISSAM (International Society for the Study of the Aging Male – Международного общества по изучению старения мужчин) изложены представления о современных возможностях лечения ВАД, приведены все имеющиеся на сегодняшний день в арсенале практического врача препараты тестостерона (пер­ оральные, инъекционные, трансдермальные), представлена их сравнительная характеристика, особенности фармакодинамики, преимущества и недостатки. Описаны показания и противопоказания к заместительной терапии андрогенами, представлены данные о высокой эффективности, доказанной безопасности данной терапии, приведены стандартные схемы лечения ВАД, сроки развития ожидаемых результатов лечения и алгоритм динамического наблюдения за пациентами, получающими лечение. Ключевые слова: возрастной андрогенный дефицит, тестостерон, лютеинизирующий гормон, глобулин, связывающий половые гормоны, эректильная дисфункция, лечение гипогонадизма, терапия андрогенами, качество жизни, безопасность

DOI: 10.17650/2070-9781-2015-1-95-101 Late-onset hypogonadism: etiology, clinical features, diagnostics, treatment E. Yu. Pashkova1, O. A. Rozhdestvenskaya2 Clinical Research Center, Russian railways; 20 Chasovaya St., Moscow, 125315, Russia; Department of Endocrinology and Diabetology, Russian Medical Academy for Postgraduate Training; 2/1 Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia 1

Key words: late-onset hypogonadism, testosterone, luteinizing hormone, sex-steroid binding globulin, erectile dysfunction, hypogonadism treatment, androgen replacement therapy, quality of life, safety

Продукция тестостерона снижается с возрастом. Многочисленными исследованиями продемонст­риро­

вана обратная взаимосвязь между возрастом и уровнем тестостерона сыворотки крови. Между 40 и 70 годами

О р и г и н а л ь н ы е

In a critical review of the literature current data concerning etiology, clinical features, diagnostics, treatment of late-onset hypogonadism (LOH) are given. LOH is a multidisciplinary problem, because a patient with LOH can have osteoporosis, anemia, depression, obesity, diabetes mellitus, erectile dysfunction. Sometimes it is hard to realize that all this complaints are symptoms of LOH. LOH has a negative impact , , on a patient s quality of life and it s impossible to help without androgen replacement therapy. Furthermore doctors often have doubts about testosterone replacement therapy safety because of lack of accurate information. In a convenient for medical practitioners form clinical and laboratory diagnostic criteria of LOH are presented together with formulas for conversion from one measurement unit of main sex hormones into another. Based on latest ISSAM guidelines (International Society for the Study of the Aging Male) modern treatment options of LOH are summarized, full information about available testosterone preparations (oral, transdermal, injectable) with comparative analysis of advantages and disadvantages of each is given. A full description of indications and contraindications for androgen replacement treatment is presented, also treatment regimen and medical supervision algorithm during treatment are described.

с т а т ь и

2

95

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

96

1

2015

количество свободного тестостерона снижается пример­ но на 1,2 % в год. В то же время отмечается рост гло­ булина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). В Бал­ тиморском исследовании старения (Baltimore Aging Study) у 20 % мужчин старше 60 лет, 30 % старше 70 лет и 50 % старше 80 лет определяется низкий уровень общего тестостерона. Если оценивать свободный тестостерон, то доля мужчин с гипогонадизмом будет еще выше [1–3]. Уровень эстрадиола также уменьшается с возрастом в результате снижения содержания тестостерона, поскольку большая часть эстрадиола образуется в результате конверсии тестостерона. Многие изменения, происходящие с возрастом, такие как снижение костной и мышечной массы, уменьшение роста волос на теле, снижение гемоглобина, ухудшение физической, умственной и половой активности, очень похожи на симптомы дефицита андрогенов при классических формах гипогонадизма у молодых мужчин. Поэтому можно предполагать, что сущест­вует прямая связь между возрастным снижением уровня андрогенов и симптомами старения. Для обозначения дефицита андрогенов у пожилых мужчин предлагался ряд терминов: андропауза, мужской климактерий, синдром PADAM (partial androgen deficit in aging men – частичный андрогенный дефицит у пожилых мужчин). Тем не менее все эти определения имели те или иные недостатки. В последнее время общепринятым в англоязычной литературе является термин late-onset hypogonadism, что можно перевести как возрастной гипогонадизм или возрастной андрогенный дефицит (ВАД). Изменения, приводящие к развитию ВАД, возникают как на уровне гипоталамуса и гипофиза, так и в яичках. С возрастом секреция гонадотропин-рилизинг-гормона снижается, что приводит к уменьшению амплитуды пиков лютеинизирующего гормона (ЛГ), составляющей не более 50 % от показателей молодого возраста [4–6]. Помимо этого, исчезает суточный ритм секреции тестостерона. Если в молодом возрасте в ут­ ренние часы наблюдается значительное повышение уровня тестостерона со снижением его к вечеру, то с возрастом утренний подъем тестостерона исчезает и низкие вечерние значения определяются на протяжении суток. Снижение продукции ЛГ происходит не только из-за уменьшения секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, но и вследствие повышения чувствительности гонадотрофов к подавляющему действию тестостерона, т. е. для стимуляции продукции ЛГ необходимо более существенное снижение уровня тестостерона, чем в молодом возрасте. Помимо этого, снижается количество клеток Лейдига и их ответ на стимуляцию ЛГ. По этим причинам типичным лабораторным признаком ВАД является сниженный уровень тестостерона при нормальном ЛГ [6].

Многие хронические заболевания сопровождаются развитием дефицита андрогенов, поэтому существует однозначная взаимосвязь между уровнем тестостерона и общим состоянием здоровья [7–9]. Клиническая картина В клинической картине ВАД присутствуют как объективные соматические признаки, так и субъективное ощущение нездоровья. Нельзя с уверенностью сказать, что все объективные и субъективные симптомы можно отнести на счет дефицита андрогенов, тем не менее при сочетании нескольких типичных признаков можно заподозрить ВАД (табл. 1). Таблица 1. Возрастные соматические изменения у мужчин Орган-мишень для андрогенов

Изменения

Клинические признаки

Костная ткань

Остеопения; ­остеопороз

Боль в спине и костях, переломы

Мышечная ткань

Атрофия

Саркопения, уменьшение мышечной силы

Жировая ткань

Увеличение колиПовышение веса, чества абдоминаль- ­ожирение, ложная ного жира ­гинекомастия

Эритропоэз

Анемия

Хроническая усталость

Либидо

Снижение или потеря либидо

Снижение половой активности

Качество ­эрекции

Эректильная ­дисфункция (ЭД)

Вялая эрекция

Мужчины старше 50–60 лет часто испытывают все эти симптомы, которые воспринимаются как уменьшение «мужественности». Это приводит к психологическому дискомфорту и снижению качества жизни. Клинические признаки ВАД варьируют от снижения массы мышечной ткани (саркопения) до мышечной атрофии с уменьшением мышечной силы и физической активности. В возрасте 70 лет тощая масса снижается в среднем на 12 кг, преимущественно за счет мышечных потерь. Эпидемиологические исследования показывают, что изменения состава тела начинаются с 30 лет. Тощая масса, которая определяется как вес тела минус жировая масса, складывается из двух основных составляющих – мышечной массы и массы остальных органов и тканей. Мышечная масса уменьшается на 35–40 % между 20 и 80 годами, а масса других органов и тканей остается неизменной с течением времени. Мышечная атрофия возникает из-за уменьшения количества и толщины мышечных волокон и одновременного снижения синтеза белка [10, 11]. Из-за уменьшения мышечной массы и силы пожилых мужчин беспокоит быстрая утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам. К тому же

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

мышечная масса является одной из важных составляющих плотности костной ткани и частоты переломов. Помимо этого, серьезная мышечная атрофия приводит к невозможности осуществлять самообслуживание и делает человека зависимым от посторонней помощи. ВАД нельзя считать единственной причиной саркопении, дефицит анаболического действия гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 и низкая физическая активность также вносят свой вклад. Несмотря на развитие саркопении, масса тела обычно увеличивается за счет прироста жировой ткани на 18–36 %, преимущественно в абдоминальной области. У мужчин прослеживается четкая связь между количеством интраабдоминального жира и уровнем тестостерона [12, 13]. Другим важным симптомом ВАД следует считать снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), приводящее к остеопении или остеопорозу. Клинически это проявляется болью в спине и переломами. Среди пациентов с переломом шейки бедра мужчины составляют 25–30 %. Среди множества предрасполагающих к переломам факторов риска у мужчин лидирующее место занимают злоупотребление алкоголем, прием системных глюкокортикоидов и гипогонадизм [14]. В 2 исследованиях среди мужчин, проживающих в домах престарелых и имеющих перелом шейки бедра, снижение тестостерона определялось в 65 % случаев, у не имеющих перелома – в 22 %. В ряде крупных эпидемиологических исследований показана положительная корреляция между уровнем тестостерона и его метаболита эстрадиола и МПКТ в позвонках и шейке бедра. Таким образом, ВАД является причиной развития остеопении/остеопороза у пожилых мужчин [15].

Эритропоэз также уменьшается с возрастом, количество эритроцитов и гемоглобина приближается к нижней границе нормы. Уменьшение концентрации гемоглобина сопровождается снижением способности к транспорту кислорода в ткани. Это приводит к хронической усталости и усугубляет снижение физической активности, обусловленной саркопенией. Для большинства мужчин снижение либидо и половой активности являются основными субъективными симптомами ВАД. Если мужчины в возрасте 30–40 лет имеют половые контакты в среднем 2–3 раза в неделю, то к 60 годам – не более 2 раз в месяц [16]. По данным Массачусетского исследования старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study), 35 % мужчин старше 40 лет предъявляют жалобы на снижение эректильной функции и либидо, что сопровождается серьезным психологическим дискомфортом [17]. Около половины мужчин в возрасте 60 лет страдают ЭД и около 15 % абсолютно неспособны к половой жизни. Для оценки эректильной функции в клинической практике удобно использовать опросник Международный индекс эректильной функции (МИЭФ-5) (табл. 2). Для ВАД типична триада симптомов: уменьшение частоты утренних эрекций, снижение либидо, ЭД. После подсчета баллов можно сделать заключение о степени выраженности ЭД, при этом сумма баллов 21–25 рассматривается как норма, 16–20 баллов – легкая ЭД, 11–15 баллов – умеренная, 5–10 баллов – тяжелая. Сегодня мы рассматриваем ЭД как многофакторное заболевание. Такие сопутствующие патологии, как сахарный диабет, атеросклероз сосудов, хроническая почечная недостаточность, артериальная гипертензия, неврологические заболевания, а также прием ряда ле-

Таблица 2. Опросник МИЭФ-5 Редко (менее чем в половине случаев)

Иногда (пример- Часто (более Почти но в половине чем в половине всегда случаев) случаев) или всегда

В течение последних 4 нед как часто Вы могли достигать эрекции при сексуальной активности?

1

2

3

4

5

В течение последних 4 нед, когда Вы достигали эрекции во время сексуального возбуждения, как часто Ваша эрекция была достаточна для введения полового члена во влагалище?

1

2

3

4

5

В течение последних 4 нед, когда Вы предпринимали попытки проведения полового акта, как часто Вы были в состоянии сохранить эрекцию после введения полового члена во влагалище партнерши?

1

2

3

4

5

В течение последних 4 нед, когда Вы предпринимали попытки проведения полового акта, как трудно Вам было сохранить эрекцию до конца полового акта?

1

2

3

4

5

В течение последних 4 нед, когда Вы предпринимали попытки проведения полового акта, насколько часто Вы испытывали удовлетворение от полового акта?

1

2

3

4

5

с т а т ь и

Почти никогда или никогда

О р и г и н а л ь н ы е

Вопрос

97

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

98

1

2015

карственных препаратов могут влиять на формирование ЭД. Дефицит андрогенов редко является основной причиной ЭД – не более чем в 10 % случаев. Распространенность дефицита андрогенов одинакова у мужчин с ЭД и без нее, поэтому назначение препаратов тестостерона мужчине с ЭД и нормальным уровнем данного гормона не даст положительного клинического эффекта [16]. С другой стороны, существуют исследования, демонстрирующие существенное улучшение эректильной функции, либидо и удовлетворенности половой жизнью при компенсации существующего дефицита андрогенов [18]. При метаанализе исследований, оценивающих эффективность терапии ЭД тестостероном, показано, что применение тестостерона у мужчин с исходно низким его уровнем дает больший процент успеха, чем плацебо. Нужно иметь в виду, что исследования были небольшими и плохо контролируемыми. Наибольшую эффективность в лечении ЭД имеют ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), помогающие 60–70 % пациентов. Тем не менее треть больных не отвечают на терапию ИФДЭ-5. Это именно те пациенты, которым для получения эффекта стоит дополнительно назначать препараты тестостерона. Применение трансдермальных форм тестостерона не только нормализует его уровень в крови, но и повышает скорость кровотока в пенильной артерии. Наблюдение, что добавление тестостерона к монотерапии ИФДЭ-5 способствует эффективному лечению ЭД, на­ шло подтверждение во многих исследованиях [19–22]. Наилучший результат отмечен при назначении тестостерона мужчинам с сахарным диабетом 2-го типа при отсутствии эффекта от ИФДЭ-5. Не до конца изучено, связаны ли такие возрастные симптомы, как снижение способности к концентрации внимания, запоминанию, пониженный фон настроения, с дефицитом андрогенов. Клетки головного мозга имеют рецепторы к андрогенам и экспрессируют ароматазу, таким образом, эстрадиол также является нейрогормоном. В Балтиморском исследовании старения (Baltimore Longitudinal Study of Aging) показана связь между снижением уровня свободного тестостерона и когнитивными способностями [23]. Тем не менее, учитывая субъективность симптомов и отсутствие объективных методов оценки терапевтического эффекта тестостерона на когнитивную функцию, невозможно сделать однозначное заключение. По данным ряда исследований, андрогены способствуют улучшению настроения у молодых мужчин с классическими формами гипогонадизма [24]. Также показано их положительное влияние при депрессии. Стоит учитывать, что депрессия может быть вызвана разными причинами, в частности ЭД, поэтому при восполнении дефицита тестостерона и улучшении эректильной функции можно ожидать и изменения по шкале депрессии [16].

При дефиците андрогенов снижается продукция кожного сала, что делает кожу сухой и чувствительной к внешним воздействиям. Пациенты обращают внимание на уменьшение роста волос на теле. При ВАД могут возникать типичные для женщин в перименопаузе жалобы на приливы и потливость, преимущественно ночную. Лабораторная диагностика При наличии типичной триады симптомов ВАД: уменьшения частоты утренних эрекций, снижения либидо, ЭД проводится лабораторное подтверждение ди­агноза. Минимальное лабораторное обследование включает в себя определение общего тестостерона, ЛГ и ГСПГ. Уровень тестостерона позволяет оценить андрогенпродуцирующую функцию яичка, ГСПГ необходим для расчета свободного тестостерона, ЛГ указывает на гипофизарную функцию. Не существует единого мнения относительно нижней границы нормы общего тестостерона. Различными медицинскими сообществами предлагаются цифры от 10 до 15 нмоль/л, тем не менее большинством международных организаций принята нижняя граница нормы на уровне 12 нмоль/л (табл. 3). Таблица 3. Нормальные значения основных мужских половых гормонов и формулы для пересчета единиц измерения Показатель

Референсные значения

Пересчет в другие единицы измерения

Тестостерон общий

12–30 нмоль/л 350–850 нг/дл 3,5–8,5 нг/мл

1 нмоль/л × 0,2884 = 1 нг/мл 1 нг/дл × 0,03467 = 1 нмоль/л 1 нг/мл × 3,467 = 1 нмоль/л

ЛГ ГСПГ

2–10 ЕД/л 30–70 нмоль/л

При возрастном андрогенном дефиците стоит оценивать не только общий, но и свободный тестостерон. Лабораторное определение свободного тестостерона не отличается высокой точностью, поэтому лучше рассчитывать свободный тестостерон самостоятельно. Для расчета необходимо знать уровень общего тестостерона и ГСПГ. Калькулятор доступен на сайте Международного общества по изучению старения мужчин (International Society for the Study of the Aging Male, ISSAM) (http://www.issam.ch/freetesto.htm). В норме уровень свободного тестостерона, рассчитанный по данному калькулятору, должен быть > 0,225 нг/дл. Лечение Лечение гипогонадизма показано всем мужчинам при уровне тестостерона < 12,1 нмоль/л и при наличии симптомов дефицита андрогенов.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

Поскольку основным андрогеном в мужском организме является тестостерон, 5–7 г которого ежедневно вырабатывается в яичках здорового мужчины, целью лечения считается достижение и поддержание тестостерона на уровне нижней границы нормы, а также устранение симптомов и предотвращение отдаленных последствий андрогенного дефицита. Наибольшее распространение получила заместительная терапия препаратами тестостерона. Помимо этого, существует стимулирующая терапия препаратами хорионического гонадотропина человека, возможно сочетание обоих вариантов лечения. Тестостерон в системном кровотоке имеет очень короткий период полураспада и быстро инактивируется в печени, поэтому пероральные формы тестостерона, которые после всасывания в двенадцатиперстной кишке сразу попадают в портальную систему печени, эффективны только при применении в больших дозах (более 200 мг), превышающих метаболические возможности печени [25]. Именно поэтому предпочтительны парентеральные пути введения или использование химически модифицированных андрогенов (табл. 4). Из всех доступных препаратов для заместительной терапии наиболее эффективной и безопасной можно считать трансдермальную форму – 1 % гель тестостерона, который наносят местно на кожу живота и плеч в дозе 5–10 мг/день. После местного нанесения уже в первый день лечения достигается физиологический уровень тестостерона в крови. Поверхность кожи, обработанная гелем, высыхает в течение 5 мин. Вероятность передачи тестостерона другому человеку при контакте с кожей крайне низка.

После прекращения применения трансдермального геля уровень тестостерона сыворотки возвращается к исходному в течение 72 ч. На фоне терапии тестостероном в форме 1 % геля у пациентов с ВАД отмечается улучшение либидо, настроения, уменьшение жировой и увеличение мышечной массы, прирост МПКТ. В 3-летнем исследовании эти положительные изменения сохранялись на протяжении всего периода лечения. Прирост МПКТ через 6 мес лечения составил 1 % в шейке бедра и 2 % в позвонках. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выявлено, что добавление 1 % геля тестостерона к проводимой терапии антидепрессантами способствовало существенно большему уменьшению баллов по Шкале депрессии Гамильтона и Шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impres­ sion scale), чем добавление плацебо у пациентов с плохо поддающейся терапии депрессией [10, 14, 20, 26, 27]. Тестостерон в форме 1 % геля характеризуется хорошим профилем безопасности. В течение 3 лет лечения не отмечено повышения общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов [26]. Противопоказания к заместительной терапии андрогенами Подтвержденный диагноз рака предстательной железы является абсолютным противопоказанием к терапии андрогенами. Перед началом лечения у всех мужчин старше 45 лет необходимо определение простатспецифического антигена (ПСА) и проведение пальцевого ректального исследования или ультразвукового исследования предстательной железы. У мужчин после успешного лечения локальных форм рака

Путь введения

Перорально, в капсулах по Тестостерона ундеканоат 40 мг, 2–6 капсул (Андриол) каждые 6 ч (160–240 мг/день)

Преимущества

Недостатки

Всасывание через лимфатические протоки тонкой кишки, отсутствует эффект «первого прохождения» через печень. Подходит для инициации пубертата, когда требуется небольшой уровень тестостерона

Необходимость частого приема с жирной пищей для лучшего всасывания. Существенное колебание уровня тестостерона крови в течение суток

Смесь эфиров тестостерона (тестостерона Внутримышечно, Препарат короткого действия, возможность ципионат, тестостерона 1 инъекция быстрой отмены при необходимости энантат) (Омнадрен-250, в 2–3 нед Сустанон)

Существенное колебание уровня тестостерона крови в период действия, супрафизиологические пики до 80 нмоль/л через 24–48 ч после инъекции

Внутримышечно, Тестостерона ундеканоат 1000 мг (4 мл) Стабильный уровень тестостерона крови (Небидо) 1 раз в 10–14 нед

Препарат длительного действия, невозможность быстрой отмены при развитии нежелательных эффектов

Андрогель 1 %

Гель трансдермальный

Стабильный уровень тестостерона крови. Хорошая переносимость. Отсутствует эффект «первого прохождения» через печень, через 2–4 ч после нанесения достигается нормальный уровень тестостерона в крови и поддерживается в течение 24 ч

Местные реакции (крайне редко)

О р и г и н а л ь н ы е

Химическая формула

с т а т ь и

Таблица 4. Препараты тестостерона для заместительной терапии

99

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

предстательной железы (до лечения: менее 8 баллов по шкале Глисона, Т1–2, ПСА < 10 нг/мл) вопрос о назначении терапии андрогенами должен решаться строго индивидуально не менее чем через год после лечения. Рак грудной железы также является абсолютным противопоказанием к назначению андрогенов. Андрогены ароматизуются в эстрогены, и при наличии эстрогеновых рецепторов в клетках опухоли применение андрогенов потенцирует рост карциномы. Терапия тестостероном не приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний de novo. У пациентов с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями необходим контроль гемоглобина и гематокрита перед началом терапии и во время нее. Единственными противопоказаниями к лечению андрогенами являются эритроцитоз и тяжелая сердечная недостаточность III–IV стадии по NYHA, при любых других заболеваниях лечение андрогенами возможно. Несмотря на периодически появляющиеся публикации, не существует корреляции между терапией тестостероном и синдромом обструктивного апноэ во сне. Терапия андрогенами не приводит к возникновению или прогрессированию данного заболевания [28–30].

100

Побочные действия терапии андрогенами Терапия андрогенами отличается высокой безопасностью и незначительным количеством побочных эффектов. Поскольку андрогены ответственны за активность сальных желез, в начале их применения у мужчин с длительным анамнезом гипогонадизма возможно появление акне. Подавляя продукцию гонадотропинов, инъекционные формы препаратов тестостерона угнетают сперматогенез. Данный эффект является полностью обратимым в течение 3 мес после прекращения терапии. В отношении трансдермальных форм информация ограниченна. Повышение гематокрита > 50 % и гемоглобина более характерно для инъекционных форм. При появлении данного побочного эффекта возможно назначение трансдермальных форм тестостерона. Динамическое наблюдение за пациентами, получающими терапию андрогенами Заместительная терапия андрогенами отличается высоким профилем безопасности, тем не менее, как и при любой другой заместительной гормональной те­ рапии, пациенты в период лечения должны находиться под наблюдением лечащего врача. Положительное влияние на либидо, настроение и качество жизни отмечается уже после 3 нед терапии, улучшение эректильной функции занимает до 6 мес. Через 12–16 нед лечения начинается уменьшение массы жировой ткани, повышение мышечной массы и силы. Чувствительность к инсулину увеличивается с пер-

вых дней лечения, однако улучшение гликемического контроля становится заметным только через 3–12 мес. Такая же закономерность прослеживается и в отношении показателей липидного спектра крови [31]. План динамического наблюдения представлен в табл. 5. Таблица 5. Рекомендации по мониторингу при заместительной терапии андрогенами ( в скобках – необязательные исследования на данном сроке) Исход­но

Через 3 мес

Через 6 мес

Симптомы

˅

˅

˅

˅

˅

Осмотр (масса тела, окружность талии, артериальное давление, грудные железы)

˅

˅

˅

˅

˅

Уровень тестостерона

˅

˅

˅

˅

˅

Гематокрит

˅

˅

(˅)

˅

˅

Пальцевое ректальное исследование или ультразвуковое исследование предстательной железы (у пациентов старше 40 лет)

˅

˅

˅

˅

˅

Уровень ПСА (у паци­ ентов старше 40 лет)

˅

˅

(˅)

˅

˅

Обследование

Через Через 1 год 1,5–2 года

Заключение Заместительная терапия препаратами тестостерона позволяет эффективно устранять симптомы возрастного дефицита андрогенов, что, в сочетании с внедрением удобных форм введения препаратов и хорошим профилем безопасности, способствует все более широкому ее внедрению в клиническую практику. В соответствии с Рекомендациями Европейской ассоциации урологов 2014 г., заместительную терапию тестостероном следует начинать с короткодействующих форм (например, Андрогель), переход на пролонгированные формы возможен только после оценки безопасности проводимой терапии и с учетом пожеланий пациента [32]. Трансдермальный гель тестостерона совершил серьезный прорыв в заместительной терапии андрогенами, избавив пациента от необходимости регулярных инъекций или приема таблетированных форм 3 раза в день. Стабильный уровень тестостерона крови на протяжении лечения снижает риск развития побочных эффектов терапии, а возможность быстрого прекращения лечения и высокий профиль безопасности делают Андрогель препаратом выбора у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

1

2015

clinical and therapeutic implications. Endocr Rev 2005;26(6):833–76.

10. Nieschlag E., Behre H., Nieschlag S. Testosterone: action, deficiency, substitution.

Cambridge: Cambridge University Press, 2004.

11. Bross B., Javanbahkit M., Bhasin S. Anabolic interventions for agingassociated sarcopenia. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(10):3420–30.

12. Wu F. C., Tajar A., Beynon J. M. et al.; EMAS Group. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010;363(2):123–35.

13. Khat K. T., Barret-Connor E. Lower endogenous androgens predict central adiposity in men. Ann Epidemiol 1992;2(5):675–82.

14. Ringe J., Dorst A. Osteoporose bei Man­ nern. Dtsch Med Wochenschr 1994;119:943–7.

15. Tracz M. J., Sideras K., Boloña E. R. et al.

Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(6):2011–6.

16. Jockenhovel F. Male hypogonadism.

Practical aspect of androgen therapy. Bremen: Uni-Med Verga, 2004. Pp. 117–34.

17. Morgentaler A. Male impotence. Lancet 1999;354(9191):1713–8.

18. Jain P., Rademaker A. W., McVary K. T. Testosterone supplementation for erectile dysfunction: results of meta-analysis. J Urol 2000;164(2):371–5.

19. Kalinchenko S. Y., Kozlov G. I., Gontcharov N. P., Katsiya G. V. Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 2003;6(2):94–9.

20. Lakshman K. M., Basaria S. Safety and efficacy of testosterone gel in the treatment of male hypogonadism. Clin Interv Aging 2009;4:397–412.

21. Boyanov M. A., Boneva Z., Christov V. G. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male 2003;6(1):1–7.

22. Moffat A. D., Zonderman A. B., Metter E. J. et al. Longitudinal assessment of serum free testosterone concentration predicts memory performance and cognitive status in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(11):5001–7.

23. Alexander J. M. Swerdloff R. S., Wang C. et al. Androgen-behavior correlations in hypogonadal men and eugonadal men.

I. Mood and response to auditory sexual stimuli. Horm Behav 1997;31(2):110–9.

24. Jockenovel F., Gerhardts S. Erkrankungen von hypotalamus und hypophyse. Bremen: Uni-Med Verlag, 2002.

25. Isidori A. M., Giannetta E., Greco E. A. et al. Effects of testosterone on body composition, body metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63(3):280–93.

26. Kapoor D., Goodwin E., Channer K. S., Jones T. H. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154(6):899–906.

27. Stattin P., Lumme S., Tenkanen L. et al.

High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study. Int J Cancer 2004;108(3):418–24.

28. Fernández-Balsells M. M., Murad M. H., Lane M. et al. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(6):2560–75.

29. Haddad R. M., Kennedy C. C., Caples S. M. et al. Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebocontrolled trials. Mayo Clin Proc 2007;82(1):29–39.

30. Saad F., Aversa A., Isidori A. M. et al.

Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved.

Eur J Endocrinol 2011;165(5):675–85.

31. Еuropean Association of Urology Guidelines 2014. Pp. 788–815.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Bhasin S., Buckwater J. G. Testosterone supplementation in older men: a rational idea whose time has not yet come. J Androl 2001;22(5):718–31.

2. Feldman H. A., Longcope C., Derby C. A. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middleaged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):589–98.

3. Harman S. M., Metter E. J., Tobin J. D. et al.

Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men.

Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):724–31.

4. Mitchell R., Hollis S., Rothwell C., Robertson W. R. Age related changes in the pituitary-testicular axis in normal men; lower serum testosterone results from decreased bioactive LH drive. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42(5):501–7.

5. Wu F. C., Tajar A., Pye S. R. et al.

Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older man are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(7):2737–45.

6. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. et al.; International Society of Andrology; International Society for the Study of Aging Male; European Association of Urology; European Academy of Andrology; American Society of Andrology. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur Urol 2009;55(1):121–30.

7. Gray A., Berlin J. A., McKinlay J.B., Longcope C. An examination of research design effects on the association of testosterone and male aging: results of meta-analysis. J Clin Epidemiol 1991;44(7):671–84.

8. Gray A., Feldman H. A., McKinlay J.B., Longcope C. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991;73(5):1016–25.

9. Kaufman J. M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

101

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Андрология и генитальная хирургия», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдельных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структурированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 1500–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно, в порядке общей очереди. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рас­– смотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по электронной ­почте на адрес редакции: androur@yandex.ru с обязательным указанием названия журнала.

Дорогие коллеги и друзья! Дагомыс – это, фактически, символ наших конгрессов. У нас все получалось, мы активно работали и хорошо проводили время. Поэтому, наш юбилейный конгресс мы проводим в Дагомысе, в союзе с Российским Обществом Урологов. В названии «iCongress» заложен определенный смысл. Вас ждут нестандартная программа, интересные лекторы и известные гости. Это будет наш праздник! П.А. Щеплев Профессор, Президент ПААР