Клиницист

№

3

ISSN 1818-8338

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

2011

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

Инфекционный эндокардит – современное течение Кальциноз кольца митрального клапана у пожилых Ингаляционный NO при легочной гипертензии Профилактика кардиотоксического действия доксорубицина Диссеминированный немелкоклеточный рак легкого

Издается с 2006 г.

№ 3 11 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора В.Н. Анохин С.Ю. Марцевич А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта В.А. Егоров e-mail: egorov@abvpress.ru Заведующая редакцией Н.В. Черножукова

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors V.N. Anokhin S.Yu. Martsevich A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор Е.В. Маурина Перевод Л.Ю. Дроздова Дизайн и верстка Е.В. Степанова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19, egorov@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору

в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2011. № 3. 1—116 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ Р ЕД А К Ц И О Н Н А Я СТ АТ ЬЯ Т.Л. Виноградова Инфекционный эндокардит: современное течение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБЗОР М.С. Аракелян, Н.Г. Потешкина, П.А. Могутова Современный взгляд на проблему фибрилляции предсердий и ее рецидивирования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

О Р И ГИ Н А Л ЬН ЫЕ ИССЛ ЕД ОВАНИЯ Е.Ю. Пономарева, А.А. Рощина, А.П. Ребров Особенности течения инфекционного эндокардита на фоне ВИЧ/СПИДА у инъекционных наркоманов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Г.М. Урвачева, Н.С. Чипигина, Н.А. Шостак, И.В. Житарева, М.А. Рашид Кальциноз кольца митрального клапана у пожилых больных: связь с клиническими проявлениями и факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, Б.В. Головской Латентные взаимосвязи факторов развития атеросклероза с толщиной комплекса интима-медиа по данным многомерных методов статистического анализа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 П.Н. Павленко, О.М. Драпкина, И.Е. Сергеев, В.Т. Ивашкин Эффективность и безопасность применения ингаляционного оксида азота у пациентов с легочной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса, перенесших инфаркт миокарда левого желудочка: результаты сравнительного нерандомизированного исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 О.Н. Павлов Helicobacter pylori-ассоциированное воспаление у больных с острым коронарным синдромом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Л.А. Завражных, Е.Н. Смирнова Значение психологических характеристик пациента для эффективного лечения метаболического синдрома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Е.В. Правдивцева, Н.Г. Потешкина, А.М. Сванадзе, Д.С. Рыльский Профилактика кардиотоксического действия антрациклинового антибиотика доксорубицина: роль ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 М.М. Егорова, О.А. Овчинникова, Е.П. Петроченко, А.О. Ослякова, В.В. Якусевич Реологические параметры крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 В.В. Щекотов, А.П. Щекотова, И.А. Булатова Взаимосвязь маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброза при хроническом гепатите и циррозе печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

ЛЕК Ц И Я Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, Н.М. Швырева, В.А. Егорова Боль в спине у пожилых – подходы к диагностике и лечению . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

С Л УЧ А Й И З П Р А КТ ИКИ Е.В. Филиппов, С.С. Якушин, Н.В. Зайцева, Л.Г. Токарева, Г.О. Иванова Экссудативный перикардит у пациента с ВИЧ-инфекцией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Е.Ю. Пономарева, А.П. Ребров Инфекционный эндокардит у пациента, употребляющего наркотики внутривенно . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

ФА Р М А К О Т ЕР А П ИЯ А.М. Гарин, Р.Ю. Насырова Диссеминированный немелкоклеточный рак легкого: возможности лекарственной терапии в первой декаде XXI века . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 С.Р. Гиляревский, А.Г. Ларин, П.Ю. Лопотовский, И.М. Кузьмина, О.В. Батурина Роль клопидогрела в лечении больных с острым коронарным синдромом после появления более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

К О Н К УР С К Л И Н И ЧЕСКИХ СЛ УЧАЕВ РАБОЧЕЙ ГРУ П П Ы МО Л О Д Ы Х К А Р Д И О Л О Г О В В Н О К С.В. Гарькина, Е.В. Адонина, Д.В. Дупляков, Л.В. Ксенофонтова, Г.Н. Кастригина, И.А. Тюрина, Л.В. Лебедева Пациент с первичной легочной гипертензией – кто он и как ему помочь? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 А.Ф. Шарафутдинова, М.В. Мензоров Осложнения тромболитической терапии в реальной клинической практике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, Е.В. Козлова, В.Т. Ивашкин Кардиомиопатия, индуцированная полихимиотерапией, у больной раком молочной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 А.В. Юрченко Острая расслаивающая аневризма аорты – клинический случай консервативного лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

Н ек рол ог. В.Н. Анохин. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 И Н Ф О Р М А Ц И Я Д Л Я АВТ ОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

CONTENTS EDITO R IA L T.L. Vinogradova Infective endocarditis: modern course . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

R EVIEW M.S. Arakelian, N.G. Poteshkina, P.A. Mogutova Modern look at the problem of atrial fibrillation and it recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

O R IG IN A L IN VES T IG AT I ON S E.Y. Ponomareva, A.A. Roshchina, A.P. Rebrov Distinguished characteristics of infective endocarditis in HIV/AIDS among intravenous drugs abused . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 G.M. Urvacheva, N.S. Chipigina, N.A. Shostak, I.V. Zhitareva, M.A. Rashid Mitral annular calcification in elderly patients: relationship with clinical manifestations and risk factors of cardiovascular diseases caused by atherosclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 A.P. Shavrin, Y.B. Hovaeva, B.V. Golovskoy The latent interconnection of the factors of atherosclerosis progression with a thickness of intima-media by use of multidimensional statistical methods analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 P.N. Pavlenko, O.M. Drapkina, I.E. Sergeev, V.T. Ivashkin Efficacy and safety of inhaled nitric oxide use in patients with pulmonary hypertension and chronic heart failure III-IV functional class, survived left ventricular myocardial infarction :results of non-randomized comaparive study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 O.N. Pavlov Helicobacter pylori-associated inflammation in patients with acute coronary syndrome. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 L.A. Zavrazhnyh, E.N. Smirnova The importance of psychological characteristics of the patient for the effective treatment of metabolic syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 E.V. Pravdivtseva, N.G. Poteshkina, A.M. Svanadze, D.S. Rilskiy Prevention of antracyclin antibiotic doxorubicin сardiotoxicity: a role of ace-inhibitor perindopril . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Egorova M.M. , Ovchinnikova O.A., Petrochenko E.P., Oslyakova A.O., Yakusevich V.V. Characteristics of blood rheological parameters in patients with chronic obstructive pulmonary disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 V.V. Shchekotov, A.P. Schekotova, I.A. Bulatova Relationship of the markers of endothelial dysfunction and fibrosis in chronic hepatitis and cirrhosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

LECTU R E N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, N.M. Shvireva, V.A. Egorova Back pain in the elderly – approaches to the diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

C A S E R EP O RT E.V. Filippov, S.S. Yakushin, N.V. Zaytseva, L.G. Tokareva, G.O. Ivanova Pericardial effusion in HIV-infected patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 E.Y. Ponomareva, A.P. Rebrov Infective endocarditis in intravenous drugs abused patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

P H A R M A C O TH ER A P Y A.M. Garin, R.Yu. Nasyrova Disseminated non small-cell lung cancer: possibilities of drug therapy in the first decade of the XXI century . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 S.R. Gilyarevsky, A.G. Larin, P.Y. Lopotovsky, I.M. Kuzmina, O.V. Baturina The role of clopidogrel in patients with acute coronary syndrome after the emergence of more powerful inhibitors of P2Y12 receptor . . . . . . . . . . . . 95

C LINIC A L C A S ES AWARDS F ROM T HE YOUN G CARDI O LO G I S TS ' W O R K I N G G R O U P S.V. Garkina, E.V. Adonina, D.V. Duplyakov, L.V. Ksenofontova, G.N. Kastrigina, I.A. Tyurina, L.V. Lebedeva Patient with primary pulmonary hypertension – who he is and how to help him? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 A.F. Sharafutdinova, M.V. Menzorov Complications of thrombolytic therapy in actual clinical practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 O.N. Korneeva, O.M. Drapkina, E.V. Kozlova, V.T. Ivashkin Polychemotherapy induced cardiomyopathy in patient with breast cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 A.V. Yurchenko Acute dissecting aortic aneurysm: conservative treatment case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

O bituar y. V.N. Anokhin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

I NF O R MATION FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

Р е д а к ц и о н н а я

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ: СОВРЕМЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ Т.Л. Виноградова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Татьяна Леонидовна Виноградова profvin@yandex.ru В статье дана характеристика современных особенностей течения инфекционного эндокардита. Обсуждаются нерешенные вопросы классификации заболевания и медикаментозной терапии. Четко определены показания к хирургическому лечению эндокардита. Ключевые слова: инфекционный эндокардит, бактериальный эндокардит, лечение эндокардита

INFECTIVE ENDOCARDITIS: MODERN COURSE T.L.Vinogradova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Moscow The paper presents the characteristic features of the modern course of infective endocarditis. Unresolved questions of classification of disease and drug therapy are discussed. Clearly defined indications for surgical treatment of endocarditis.

Key words: infective endocarditis, bacterial endocarditis, treatment of endocarditis

Введение Инфекционный эндокардит (ИЭ) в течение последних 30 лет становится все более значимой проблемой кардиологии. Это происходит по следующим причинам: – констатируется рост заболеваемости ИЭ, причем даже в экономически благополучных странах. В США и странах Западной Европы заболеваемость ИЭ колеблется от 25 до 93 на 1 млн населения [1]; – несмотря на обилие новых бактерицидных средств и широко используемого хирургического лечения, летальность остается высокой – от 18 до 36 % [2, 3] по разным источникам; – осуществление ранней диагностики ИЭ, особенно подострого, проблематично даже с применением ультразвуковых методов, в том числе чреспищеводной эхокардиографии (ЭхоКГ) [4]; – нет существенного прогресса в разработке патогенеза болезни, вследствие чего предлагаемая патогенетическая терапия в основном находится на стадии дискуссии, а ее практическое применение является клиническим экспериментом. Перечисление проблем современного учения об ИЭ можно продолжать. Остановимся более подробно на особенностях течения ИЭ и спорных вопросах, возникающих в литературе последних десятилетий, посвященной номенклатуре, патогенезу, классификации, клинической картине и лечению ИЭ.

4

Начиная с 60-х годов XX в. в литературе по ИЭ наиболее «модной» тематикой являлось положение об изменении течения ИЭ по сравнению как с классическими описаниями начала века, так и с наступлением антибактериальной эры. Часто цитировалось высказывание [5]: «если бы современный терапевт руководствовался классическими признаками болезни, то вряд ли он вообще смог бы классифицировать ИЭ». В дальнейшем приводились разные причины так называемого изменения течения эндокардита: растущее многообразие микрофлоры, изменение возрастной структуры заболевания, возрастание частоты встречаемости нозокомиальных эндокардитов, изменение частоты развития первичного ИЭ и фоновых заболеваний (в основном речь шла о снижении частоты возникновения ревматических пороков сердца как заболевания – предшественника ИЭ). Эти и другие причины отражены во многих работах. На кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава ИЭ как научная тематика разрабатывается с начала 60-х годов прошлого века, хотя интерес к этой проблеме обозначился значительно раньше. Научные интересы Э.М. Гельштейна и А.И. Нестерова – ревматизм, ревматические пороки сердца – неизбежно соприкасались и с проблематикой эндокардита, преимущественно подострого и вторичного. А.И. Нестеров был убежден в существовании патогенетических связей

Вопросы номенклатуры Исторически (хронологически) наименование обсуждаемого заболевания менялось: Endocarditis septica lenta, злокачественный эндокардит, затяжной септический эндокардит, бактериальный эндокардит. Наконец (но не впервые) была разработана единая международная номенклатура и классификация (ВОЗ, 1975) – ИЭ, острый и подострый, развившийся на фоне заболевания-предшественника или без такового. С нашей точки зрения, деление ИЭ на острый и подострый по предлагаемому ВОЗ временному признаку ( 2 и > 2 мес) не вполне соответствует положению вещей. Острый ИЭ – патогенетически сепсис с первичной локализацией инфекции на клапанном аппарате, значительно реже – париетально. Представления об иной последовательности событий, т.е. сначала сепсис и затем, вторично – поражение клапанов сердца, как правило, вступают в противоречие с реальным течением острого ИЭ. Острый ИЭ действительно манифестирует яркими септическими клиническими проявлениями, но уже на 5–7-й день от начала заболевания клинически и по данным ЭхоКГ выявляется не только собственно эндокардит, но и грубые деструктивные изменения одного или нескольких клапанов сердца, требующие проведения немедленной хирургической коррекции. Крайне редко в наших наблюдениях встречались случаи урологического, гинекологического сепсиса, когда клапанная патология развивалась через несколько недель от начала септических проявлений (осложнений). Таким образом, острый ИЭ обычно не может продолжаться до 2 мес: или больной бывает своевременно прооперирован (протезирование), или он погибает при явлениях прогрессирующей сердечной недостаточности (СН) даже при условии хорошего контроля над инфекцией. Более того, подострый ИЭ, продолжающийся 1,5–2 мес, несмотря на энергичное лечение, также является показанием к протезированию клапанов. В этом случае речь не всегда идет о тяжелой СН, но клапан удаляется как очаг инфекции, поддерживающий септицемию (потому что подострый ИЭ патогенетически не сепсис, а клапанная инфекция + септицемия). Следовательно, острый ИЭ протекает как клапанная инфекция с клинической картиной и патогенезом сепсиса, а подострый – это клапанная инфекция (вальвулит,

эндокардит) с персистирующей септицемией. При подостром ИЭ практически не наблюдается септикопиемии и других типичных проявлений сепсиса. Достаточно отметить, что тип температурной кривой принципиально различается – гектический или монотонно высокий при остром ИЭ и неправильный, хаотичный – при подостром. Отдельно в вопросах номенклатуры стоят термины «затяжной» и «хронический» ИЭ. Термин «затяжной ИЭ» в наше время употребляется редко [8] – обычно в значении маломанифестного подострого течения эндокардита. С учетом клинических примеров авторы считают целесообразным говорить о затяжном ИЭ при наличии «стертой» клинической симптоматики, которая обусловливает позднюю диагностику, но в то же время характеризуется умеренной деструкцией клапанов, сравнительно маловирулентной флорой и т.д. Второй вариант затяжного ИЭ носит не столь доброкачественный характер и развивается у больных с длительно существующими пороками сердца, хронической СН (ХСН) высокого класса, полиорганной недостаточностью, общей дистрофией и иммунодепрессией. Подобные варианты течения, безусловно, встречаются в структуре ИЭ, но, по нашему мнению, не требуют выделения в особые формы эндокардита, а представляют собой клинико-патогенетические формы подострого ИЭ. Здесь же целесообразно остановиться на предложении термина «быстропрогрессирующий ИЭ». Данное определение, так же как и термин «затяжной ИЭ», не кажется удачным, поскольку не имеет под собой четкой патогенетической базы, тем более что наряду с ним предлагается исчислять относительно благоприятный ИЭ годами, что уже вплотную приближается к хроническому течению ИЭ, которое не известно в мировой литературе. В то же время этот вариант течения ИЭ с середины 80-х годов XX в. неоднократно описывается сотрудниками Новосибирского НИИ патологии кровообращения Минздравсоцразвития России. Негативная оценка данной концепции была дана на уровне экспертов РАМН и, надо надеяться, в дальнейшем это не станет поводом для дискуссий. Изменившееся течение ИЭ Естественно, что с началом применения антибиотиков появилась возможность контролировать инфекцию и добиваться бактериологического излечения ИЭ. В связи с этим далеко не у всех больных, в отличие от доантибактериальной эры, развертывается вся полиморфная клиническая картина эндокардита. Так называемые периферические симптомы (Либмана– Лукина, Ослера) наблюдаются у 10–15 %, а не у 75 % пациентов. Реже диагностируются гломерулонефрит и другие экстракардиальные признаки ИЭ [9]. С другой стороны, морфологически, при аутопсиях частота выявления гломерулонефрита по-прежнему высока 5

с т а т ь я

ревматизма и ИЭ. Обширный опыт кафедры, наряду с журнальными публикациями [6, 7], монографией [4], обобщен в материалах докторских и кандидатских диссертаций, посвященных клиническим признакам, диагностике, лечению и вопросам патогенеза ИЭ. С позиций этого опыта в данной статье сделана попытка дать характеристику современному течению ИЭ и обсудить спорные вопросы, приведенные в начале нашей публикации.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 (до 80 % – по данным В.В. Серова). Лихорадка, быстрые темпы формирования порока в зависимости от остроты течения присутствуют у всех больных с ИЭ, за исключением пациентов с почечной недостаточностью и терминальной стадией ХСН. Достаточно обратиться к наиболее популярным в настоящее время критериям диагноза ИЭ – критериям Duke (2005), а также к более ранним критериям, предложенным Van Rein [10], чтобы убедиться: никакого принципиального изменения клинической картины ИЭ за последние 100 лет не произошло. Предложенные нами в 1992 г. критерии диагноза подострого ИЭ также содержат классические признаки и симптомокомплексы ИЭ (лихорадка, шум в сердце, спленомегалия, периферические васкулиты, тромбоэмболии, экстракардиальные синдромы), наиболее значимым из которых является гломерулонефрит. Диагноз ИЭ складывается из перечисленных выше, вполне традиционных признаков, подтверждаемых ультразвуковыми методами – от М-ЭхоКГ до допплер- и чреспищеводной ЭхоКГ. Реальные диагностические трудности возникают не вследствие изменившейся картины ИЭ, а при «масках» эндокардита [11] (неврологической, гематологической и пр.), а также при сочетании ИЭ с опухолями, лимфомами, миеломной болезнью и другими парапротеинозами. Что же послужило поводом для появления суждений об изменении клинической картины эндокардита? Во-первых, возникновение новых форм болезни, таких как ИЭ у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе, ИЭ оперированного сердца, в основном протеза. Значительно увеличилась частота развития нозокомиальных ИЭ вследствие широкого применения внутривенных вливаний, катетеризаций вен, расширения объема диагностических эндоскопий и т.д. Во-вторых, появление таких прижизненных диагнозов, как пролапс митрального клапана (ПМК), кардиомиопатия (КМП), кальциноз клапанов и фиброзных колец, верифицируемых с помощью методов ультразвуковой диагностики. Сейчас трудно судить о том, какие диагнозы раньше ставились больным с гипертрофической КМП при возникновении лихорадки. Далеко не все случаи смерти, особенно в старческом возрасте, были верифицированы. В связи с этим одна из основных причин возрастания частоты встречаемости ИЭ – совершенствование диагностики благодаря широкому применению ультразвуковых методов в России начиная с 70-х годов. В-третьих, изменение структуры ИЭ. Средний возраст заболевших пациентов приблизился к 55 годам и старше [12]. В экономически благополучных странах это связывают с увеличением продолжительности жизни, в России данный фактор обсуждению не подлежит. Тем не менее и в России, в частности за последние 20 лет (по нашим данным), доля больных с ИЭ в возрас6

те старше 50 лет составила 65 %. Имеются основания предполагать, что в наших наблюдениях имел значение другой, также отмечаемый в литературе фактор – увеличение случаев первичного ИЭ. Действительно, для развития первичного ИЭ у пациентов старших возрастных групп теоретически существует больше предпосылок: инволютивные изменения в клапанных структурах, меньшая состоятельность иммунитета, неблагополучная реология с формированием тромботических наложений на клапанах и пристеночном эндокарде. Таким образом, основными факторами, которые могут рассматриваться как современные признаки ИЭ по сравнению с доантибиотической эрой, при том что собственно клиническая картина заболевания, так же как и его лабораторные симптомы, не претерпели принципиальных изменений, считаются следующие: • возраст; • частота развития первичного эндокардита; • особые формы (нозокомиальный эндокардит, эндокардит наркоманов); • совершенствование методов диагностики; • появление среди заболеваний – предшественников вторичного ИЭ ПМК и КМП; • растущее разнообразие флоры – выделение, наряду с лидерами – зеленящим стрептококком и золотистым стафилококком, группы грамотрицательных микроорганизмов, характерных возбудителей ИЭ (НАСЕК); • выделение «масок» ИЭ; • высокая (до 5 % случаев) частота возникновения протезных эндокардитов. Возвращаясь к вопросу классифицирования ИЭ, можно констатировать отсутствие, кроме классификаций ВОЗ и МКБ, единой, общеупотребляемой классификации. В отечественной литературе на протяжении длительного времени в научных и практических целях использовалась классификация А.А. Демина [13, 14]. В наших публикациях мы обсуждали ее спорные пункты. Так, понятия активного ИЭ и степени этой активности, предложенные 30 лет назад, не отражают клинической картины эндокардита, поскольку он не является хроническим заболеванием. Другое дело – употребление понятия активности в хирургической практике: оперируется больной эндокардитом или пациент, ранее перенесший его и имеющий порок сердца. Существенно изменились и представления об иммунном статусе больных ИЭ – выделять в наше время так называемую иммунологическую стадию болезни неправомерно. На сегодняшний день выделены особые формы ИЭ: протеза, наркоманов, нозокомиальный, у пациентов старческого возраста, у больных, находящихся на программном гемодиализе. В соответствии с классификацией, предложенной в рекомендациях

(наличие других, ранее не диагностированных пороков сердца в этом возрасте менее вероятно) создает предпосылки для установления диагноза вторичного ИЭ. Неправомочно, ссылаясь на возможные инволютивные изменения клапанного аппарата, предполагать вторичный характер процесса без верификации заболевания-предшественника. Отношение к классификации (но больше к диагнозу и дифференциальному диагнозу) имеет возможное сочетание ИЭ с заболеванием сравнимой тяжести, характеризующимся сходной симптоматикой. Любая онкологическая патология, сопровождающаяся лихорадкой, анемией, потерей массы тела, может потребовать как дифференциации с ИЭ, так и, по результатам обследования, констатации наличия 2 диагнозов. По нашим наблюдениям, чаще всего подобная ситуация возникает при дифференцировании лимфом без периферических лимфатических узлов с малоинформативными данными ЭхоКГ у больных старше 60 лет. На ранних этапах диагностики помогает простое правило (основанное на эмпирических наблюдениях): больные с лимфопролиферативными процессами обычно плохо себя чувствуют на высоте лихорадки, при ее медикаментозном или спонтанном снижении самочувствие их вполне удовлетворительное, пациенты активны, к ним возвращается аппетит (естественно, речь не идет о терминальной стадии болезни). В последние годы в литературе [17, 18] обсуждаются соотношение и патогенетические взаимосвязи неинфекционного тромбэндокардита с последующим инфицированием и развитием ИЭ и так называемого неинфекционного эндокардита у больных с антифосфолипидным синдромом (АФС). Показано, что у пациентов с АФС возможно формирование пороков сердца, однако, с другой стороны, при ИЭ в 10–15 % случаев выявляется АФС, который мог послужить фоном для возникновения инфицированных тромботических наложений на клапанах сердца. Сведения о частоте и характере изменений клапанного аппарата у больных с первичным АФС противоречивы. Частота развития тромботических наложений на створках клапанов (чаще митрального) составляет 30–38 % случаев, а формирование порока сердца – 5–45 % [19, 20]. Можно предположить, что тромбиновая матрица у пациентов с АФС предрасполагает к возникновению инфекционной инвазии в случаях бактериемии. С другой стороны, важно дифференцировать истинные микробные вегетации и псевдовегетации при АФС. Новое звучание приобрела и ранее казавшаяся решенной задача, имеющая отношение к патогенезу и патогенетической терапии ИЭ. Появилось довольно большое число работ [21, 22], посвященных нарушениям в системе гемостаза и развитию тромбогеморрагического синдрома у больных ИЭ. Уста7

с т а т ь я

Европейского общества кардиологов (2009), в зависимости от локализации и наличия внутрисердечных имплантированных устройств заболевание подразделяется на ИЭ естественных клапанов левых отделов сердца, протезированных клапанов левых отделов сердца (ранний и поздний ИЭ), правых отделов сердца и внутрисердечных постоянных водителей ритма или кардиовертеров-дефибрилляторов [15]. Такое деление предполагает и особенности клинической картины, прогноза и тактики лечения при обозначенных формах ИЭ. Согласно классификациям, предлагаемым отечественными и зарубежными авторами [7], ИЭ подразделяют на острый и подострый, первичный и вторичный (в зависимости от наличия или отсутствия заболевания-предшественника). Рекомендуется указывать этиологию ИЭ (стрептококковый, грибковый и др.), наличие или отсутствие внесердечных симптомов (нефрит, васкулит, миокардит, серозит) и осложнений (недостаточность кровообращения, тромбоэмболии). Особые формы заболевания не всегда должны находить отражение в диагнозе (например, ИЭ у больных старческого возраста). Важным моментом является трактовка понятия «рецидив» ИЭ. Общепризнан тот факт, что так называемый ранний (развивающийся в ближайшие 2–3 мес после кажущегося выздоровления) рецидив – это продолжение неизлеченного ИЭ, в связи с чем надобность в слове «рецидив» вообще отпадает. Что касается повторных эпизодов ИЭ, возникших через 1 год или позже, то поскольку ИЭ – не хроническое заболевание, речь идет о новом ИЭ, с другим возбудителем, развившемся на фоне порока сердца. Применительно к ИЭ говорить о рецидивах неверно, однако широкое распространение термина заставляет мириться с его существованием без внесения в классификацию и формулировку клинического диагноза. Перечисленные выше так называемые особые формы ИЭ могут отличаться по механизмам развития болезни, но не клинической картиной. Известные критерии ИЭ у больных старческого возраста [16] не являются критериями диагноза эндокардита у стариков, а представляют перечисление состояний, симптомов, синдромов, которые у данного контингента больных могут служить проявлением ИЭ, т.е. направить диагностический поиск, например, при прогрессирующей дисциркуляторной энцефалопатии или немотивированно возникшей недостаточности кровообращения. В большинстве же случаев, по нашим наблюдениям, ИЭ, развившийся после 70 лет, имеет обычные характерные признаки эндокардита, преимущественно подострого течения, с худшим, чем у пациентов молодого возраста, прогнозом. Теоретически легко отнести большинство случаев старческого ИЭ к вторичным формам болезни, так как часто имеющаяся кальцинирующая болезнь сердца

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 новлено существование при ИЭ триггерных механизмов для активации системы гомеостаза, но роль этих нарушений в происхождении тромбогеморрагических осложнений ИЭ не определена настолько, чтобы рекомендовать методы коррекции указанных нарушений. На практике это означает, что при остром ИЭ достаточно часто появляются клинические и лабораторные признаки синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). При подостром ИЭ, несмотря на диагностируемые у части пациентов лабораторные признаки гиперкоагуляции, клинические симптомы ДВС редки, а существующий тромбогеморрагический синдром может иметь различное происхождение, например васкулит (капиллярит). Мы считаем, что назначение больным с ИЭ прямых антикоагулянтов нежелательно даже при таких показаниях, как тромбоэмболии, поскольку частота развития ишемических инсультов при подобном лечении возрастает до 20 %. Диагноз хронического ДВС-синдрома, описываемый в работах цитированных выше авторов, базируется преимущественно на лабораторных данных, которые не всегда могут полноценно характеризовать состояние гемостаза при отсутствии клинической картины, что с учетом риска развития осложнений в настоящее время исключает возможность применения прямых антикоагулянтов при подостром ИЭ. Необходимо также остановиться на представлении об ИЭ как о системном заболевании. Системность патогенетических процессов при сепсисе обсуждается в связи с понятием «системное воспаление – септический каскад», вполне переносимом на случаи острого ИЭ. Однако и при подостром течении эндокардита имеются синдромы полиорганной патологии: стимуляция медиаторов воспаления и «другая» системность – иммунокомплексная патология с развитием системных и локализованных васкулитов, а также серозитов, гломерулонефрита, миокардита. Означает ли сказанное выше, что имеются предпосылки к осуществлению направленной иммунокоррекции у больных с ИЭ? Есть рекомендации по применению антисыворотки к эндотоксинам, и разрабатывается стратегия нейтрализации биологического эффекта цитокинов с использованием моноклональных антител к интерлейкинам и др. В клинической практике успешно применяют препараты иммуноглобулинов (пентогам, октагам). Использование глюкокортикостероидов при полиорганной симптоматике ИЭ (короткими курсами в малых дозах) возможно, но необязательно. По нашему опыту, применение иммуностимуляторов (де-

8

карис, интерферон) нецелесообразно; теоретически оправданно, но на практике не влияет на течение ИЭ использование тимозина, Т-активина. Любые попытки иммуномодуляции возможны только при динамическом исследовании иммунного статуса пациента. В настоящее время в лечении ИЭ наблюдается нежелательная тенденция расширенной трактовки показаний к хирургическому лечению, протезированию пораженных клапанов. Значительно проще, пролечив больного 10–14 дней, направить его на консультацию к кардиохирургу, тем более что в зарубежной литературе встречаются рекомендации по раннему протезированию клапанов у больных с ИЭ [23, 24]. При этом риск развития протезного эндокардита и риск проведения самой операции на фоне текущего воспалительного процесса не учитываются. По нашему мнению, в рекомендациях Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева (2003) четко разграничены показания и противопоказания к протезированию при ИЭ, и именно на них следует ориентироваться. Показания к протезированию ИЭ: • тяжелая недостаточность кровообращения вследствие деструкции клапана; • острый ИЭ; • гнойные внутрисердечные осложнения; • отсутствие контроля над инфекцией в течение 1–1,5 мес; • эндокардит протеза; • грибковый эндокардит; • рецидивирующие тромбоэмболии при крупных подвижных вегетациях на ЭхоКГ. Основой лечения подострого ИЭ остается длительная антибактериальная терапия бактерицидными антибиотиками, так как ИЭ в первую очередь – инфекционный воспалительный процесс на клапанах сердца, а все системные или внесердечные синдромы имеют для прогноза болезни второстепенное значение, хотя создание в будущем обоснованной патогенетической терапии эндокардита позволит изменить к лучшему прогноз этого тяжелого заболевания. Заключение В заключение хотелось бы отметить, что, по нашим наблюдениям, подострый вариант ИЭ может считаться самостоятельной нозологической формой с собственными критериями диагностики и прогнозом. Острый эндокардит, протекающий как сепсис и включающий поражение клапанов сердца, – возможно, только один из вариантов течения сепсиса.

1. Тюрин В.П. Инфекционные эндокардиты. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002.

2. Pelletier L.L. Jr., Petersdorf R.G. Infective endocarditis: a review of 125 cases from the University of Washington Hospitals, 1963–72.

Medicine (Baltimore) 1977;56:287.

3. Поляков В.П., Николаевский Е.Н., Хубулава Г.Г. и др. Инфекционный эндокардит (современное состояние проблемы): монография. Самара, 2006.

4. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. Инфекционный эндокардит. М.: Оверлей, 2007.

5. Weinstein L. Infective endocarditis. In: Braunwald E. Heart disease. Philadelphia, 1980; p. 2060–192.

6. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. Опыт наблюдения больных инфекционным эндокардитом в течение 1965–2005 гг. Терапевтический архив 2006;78(4):61–4.

7. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. О трудностях диагностики инфекционного эндокардита современного течения. Терапевтический архив 1996;68(8):21–4.

8. Теодори М.И. Затяжной септический эндокардит. М.: Медицина, 1965.

9. Lukes A.S., Bright D.K., Durack D. Diagnosis of infective endocarditis. Infect Dis Clin North Am 1993;7(1):1–8.

10. Bayer A.S. Diagnostic criteria for identifying cases of endocarditis – revision

the DUKE criteria. Clin Infect Dis 1996;23(2):303–4.

11. Таранова М.В., Белокриницина О.А., Мухин Н.А. «Маски» подострого инфекционного эндокардита. Терапевтический архив 1999;1:47–50.

12. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С. Инфекционный эндокардит пожилого и старческого возраста. Клиническая геронтология 2004;10(9):11–3.

13. Демин А.А., Демин Ал.А. Бактериальные эндокардиты. М., 1978.

14. Демин А.А., Дробышева В.П. Ведение больных инфекционным эндокардитом. Кардиология 2003;81(2):8–15.

15. Habib G., Hoen B., Tornos P., et al.; ESC Committee for Practice Guidelines.

Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J 2009;30:2369–413.

16. Gants N. Geriatric endocarditis: avoiding the trend toward mismanagement. Geriatrics 1991;46:66–8.

17. Asopa S., Patel A., Khan O.A., et al.

Non-bacterial thrombotic endocarditis. Eur J Cardiothorac Surg 2007;32:696–701.

18. Otto C.M. Nonbacterial thrombotic endocarditis. Valvular heart disease.

Philadelphia: W.B. Saundess, 1999; p. 445–50.

19. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004.

20. Brenner B., Blumenfeld Z., Markiewicz W., Reisner S.A. Cardiac involvement in patients with primary antiphospholipid syndrome. J Am Coll Cardiol 1991;18(4):931–6.

21. Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С., Озерецкий К.С. и др. Тромбоэмболические осложнения при подостром инфекционном эндокардите. Вестник РГМУ 2005;(8):48–54.

22. Демин А.А., Дробышева В.П., Мильто А.С и др. Инфекционный эндокардит: дезагреганты в лечении нарушений гемостаза. Клиническая фармакология и терапия 1995;(1):51–2.

23. Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита. СПб.: Наука, 1995.

24. Wolff M., Witchitz S., Chastang C., et al.

Prosthetic valve endocarditis in the ICU. Prognostic factors of overall survival in a series of 122 cases and consequences for treatment decision. Chest 1995;108:688–94.

9

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ И ЕЕ РЕЦИДИВИРОВАНИЯ М.С. Аракелян, Н.Г. Потешкина, П.А. Могутова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Марина Сергеевна Аракелян marin_a13@mail.ru Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенная аритмия, составляющая 1/3 всех госпитализаций по поводу нарушений ритма сердца. В статье рассмотрены основные этиологические факторы, роль электрического и структурного ремоделирования миокарда, способствующие развитию и рецидивированию ФП. Представлена новая классификация ФП согласно длительности возникновения и способа купирования данной аритмии. В рамках последних европейских рекомендаций по диагностике и лечению ФП освещены вопросы кардиоверсии и профилактической антиаритмической терапии. Проанализированы основные стратегии коррекции ФП: контроль ритма и контроль частоты сердечных сокращений, их преимущества и безопасность для пациентов. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, электрическое и структурное ремоделирование миокарда, антиаритмическая терапия

профилактическая

MODERN LOOK AT THE PROBLEM OF ATRIAL FIBRILLATION AND IT RECURRENCE M.S. Arakelian, N.G. Poteshkina, P.A. Mogutova The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Moscow Atrial fibrillation (AF) – is the most common arrhythmia, it makes one third of all hospital admissions because of all arrhythmia. This article describes main etiological factors, the role of electrical and structural remodeling of the myocardium, contributing to the development and recurrence of AF. A new classification based on duration of AF and the methods of arrhythmia management is presented. Questions of cardioversion and preventive antiarrhythmic therapy are covered in European guidelines on diagnosis and treatment of AF . Basic strategies of AF management are analyzed: rhythm and heart rate control, their benefits and safety to patients.

Key words: atrial fibrillation, electrical and structural remodeling of the myocardium, preventive antiarrhythmic therapy

Введение Нарушения сердечного ритма относятся к числу наиболее распространенных и изученных синдромов, частота встречаемости которых в популяции не поддается точной оценке. Истинная распространенность фибрилляции предсердий (ФП) неизвестна, так как каждый человек может испытывать преходящие нарушения ритма сердца, не ухудшающие его самочувствия в силу слабой симптоматики либо кратковременности. ФП осложняет течение многих сердечно-сосудистых заболеваний и нередко является предиктором внезапной смерти [1]. ФП приводит к снижению качества жизни, если она ощутима больным, и резко повышает вероятность развития у него тяжелых осложнений и летального исхода. Смертность у пациентов с ФП примерно в 2 раза превышает таковую у больных без данной аритмии, что в основном обусловлено частым развитием тромбоэмболических осложнений и прогрессированием сердечной недостаточности (СН) [2]. Кро10

ме того, ФП сопровождается расширением полостей сердца с развитием так называемой тахикардиомиопатии, характеризующейся аритмогенной дилатацией полостей сердца [3]. После восстановления синусового ритма (СР) происходит регресс перечисленных нарушений, в частности уменьшение размеров сердца, но степень этих изменений исследована недостаточно [4]. Эпидемиология ФП Частота встречаемости ФП, преимущественно пароксизмальной и персистирующей ее форм, на сегодняшний день приобрела характер эпидемии. Более 6 млн европейцев страдают данной аритмией. В общей популяции ФП регистрируется в 1–2 % случаев, и в ближайшие 50 лет по мере старения населения прогнозируется удвоение ее новых эпизодов [5]. Классификация ФП Различают следующие виды ФП [5]:

– впервые выявленная (впервые зарегистрированный эпизод аритмии вне зависимости от длительности и тяжести симптомов); – пароксизмальная (аритмия купируется самостоятельно и длится < 7 дней); – персистирующая (аритмия купируется кардиоверсией и длится > 7 дней); – длительно персистирующая (аритмия длится > 1 года и выбрана тактика сохранения СР); – постоянная (длительно существующая аритмия, при которой кардиоверсия оказалась неэффективной либо ее проведение врач и пациент сочли нецелесообразным). Этиология ФП В зависимости от этиологии существует 2 формы ФП: первичная (идиопатическая) и вторичная. Идиопатическая форма ФП наблюдается у пациентов в возрасте до 60 лет при отсутствии явных клинических и эхокардиографических (ЭхоКГ) признаков сердечнолегочного заболевания. Это всегда диагноз исключения. Идиопатическая ФП встречается у 20 % больных с синдромом Бругада [6], при синдроме укороченного интервала Q–Т, различных генетических дефектах калиевых каналов, предсердной кардиомиопатии с нарушениями проводимости. Описана семейная форма ФП (аутосомный тип наследования, заболевают преимущественно женщины в возрасте до 40 лет). Чаще всего причинами развития ФП становятся миокардит, постмиокардитический кардиосклероз, генетические дефекты, синдром ночного апноэ, изолированный предсердный амилоидоз, липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки (МПП). При подозрении на острый миокардит окончательный диагноз устанавливается после выполнения биопсии миокарда. Хронический миокардит протекает стерто, нередко проявляется всего лишь нарушениями ритма и/или проводимости. При постмиокардитическом кардиосклерозе, в отличие от хронического миокардита, в крови отсутствуют повышенные титры антител к кардиомиоцитам и очаговые лейкоцитарные инфильтраты в миокарде [7]. При синдроме ночного апноэ развитие ФП связано с легочной и системной гипертензией, гипоксией, симпатикотонией [8]. Липоматозная гипертрофия МПП чаще встречается у пожилых женщин с ожирением [9]. Следует отметить, что даже при отсутствии перечисленных выше заболеваний в предсердиях выявляются как электрофизиологические, так и гистологические изменения, не позволяющие считать сердце пациентов с идиопатической ФП неизмененным [7]. Вторичная ФП связана со структурными заболеваниями сердца, такими как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), приобретенные и врожденные пороки сердца, аномалии развития крупных сосудов, СН различного генеза и другие

заболевания. Вторичной является ФП, обусловленная местными или системными нарушениями без структурных поражений сердца (патология обмена веществ, заболевания органов эндокринной системы, перикардиты, миокардиодистрофии различной природы, в том числе вследствие употребления алкоголя). АГ обнаруживается примерно у 60 % больных с ФП, что отчасти объясняется ее высокой распространенностью. Однако следует отметить, что АГ в большинстве случаев может являться всего лишь сопутствующим заболеванием, о чем свидетельствуют отсутствие преобладания АГ у больных с ФП по сравнению с общей популяцией и относительно низкая частота встречаемости ФП при других заболеваниях, сопровождающихся гипертрофией левого желудочка – ЛЖ (гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный стеноз) [10]. В развитии диабетической кардиомиопатии основную роль играет состояние кардиомиоцита, связанное с особенностями его метаболизма в условиях нарушенного углеводного обмена. Поражение миокарда при сахарном диабете (СД) – результат сочетания микроангиопатий и невропатий с атеросклеротическими процессами в коронарных артериях [11]. Алкогольное поражение сердца (АПС) развивается у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, и характеризуется поражением миокарда, проявляющимся болевым синдромом, нарушениями ритма и проводимости, кардиомегалией [12]. Кроме пациентов с хронической алкогольной интоксикацией, кардиальные осложнения могут возникнуть и при бытовом пьянстве у людей без морфологических изменений в сердечной мышце [13]. В этом случае единственным проявлением АПС являются аритмии, которые могут стать причиной внезапной смерти у данного контингента больных [14]. По результатам Фремингемского исследования, предикторами рецидивирования ФП являются возраст, пол, индекс массы тела, наличие СД, АГ и степень ее компенсации, СН, но лишь АГ и СД были значимо связаны с частотой развития ФП. Также выявлено, что у курящих женщин ФП развивается на 40 % чаще по сравнению с некурящими [15]. Таким образом, в развитии и рецидивировании ФП ключевую роль играют не только такие распространенные заболевания, как АГ, ИБС, СД, но и довольно частые на сегодняшний день «спутники» – курение и злоупотребление алкоголем. При этом у большинства пациентов те или иные факторы риска редко встречаются в изолированном виде, обычно наблюдается их сочетание, что обусловливает усиление и дополнение неблагоприятного воздействия каждого из них. Электрическое ремоделирование миокарда у пациентов с ФП ФП обладает способностью к самоподдержанию, вызывая в миокарде предсердий изменения (электри11

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 ческое и структурное ремоделирование), затрудняющие в будущем восстановление и удержание СР [2]. Электрическое ремоделирование миокарда – комплекс внутриклеточных изменений кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса, которые приводят к нарушению электрофизиологических свойств, развитию патологических электрофизиологических и электрокардиографических признаков, сопровождающих структурное ремоделирование миокарда [16]. Для возникновения ФП требуются наличие экстравозбуждения с коротким интервалом сцепления и неоднородность рефрактерности и проведения возбуждения. Эти факторы необходимы для осуществления циркуляции возбуждения, поддерживающего течение ФП [16]. Механизмы возникновения эктопической активности могут быть связаны со следующими причинами: аномальная автоматия в кардиомиоцитах (вследствие частичной деполяризации при ишемии и дилатации, нарушения электролитного баланса); триггерная активность (в результате вторичной постдеполяризации и механического растяжения); микро-re-entry (в силу временного невозбуждения в пейсмекерных клетках) [17]; ранние и задержанные постдеполяризации. В основном эктопическая локальная активность выявляется в предсердиях, преимущественно в устьях легочных вен и верхней полой вены [18]. С помощью электрокардиографии (ЭКГ) высокого разрешения было установлено, что у больных с пароксизмальной ФП (ПФП) регистрируются низкоамплитудные сигналы в конце волны Р, называемые поздними потенциалами предсердий [19]. Также у пациентов с ПФП имеются зоны замедленного проведения возбуждения по предсердиям, наличие которых может служить предиктором развития эпизодов ФП [20]. Увеличение парасимпатического тонуса автономной нервной системы также обусловливает развитие ФП [21] за счет сокращения времени реполяризации и приводит к уменьшению эффективного рефрактерного периода в ткани предсердий и укорочению длины волны. Вместе с тем отмечено, что и усиление симпатического тонуса может вызывать ФП путем повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [22]. У всех пациентов с эпизодами ФП независимо от величины левого предсердия (ЛП) и частоты рецидивирования данной аритмии наблюдается увеличение времени проведения возбуждения правого предсердия и времени межпредсердного проведения возбуждения, что также позволяет рассматривать их как предикторы возникновения ФП [23]. Структурное ремоделирование миокарда у пациентов с ФП Данные о роли структурного ремоделирования ЛЖ в развитии предсердных нарушений ритма встречаются в литературе нечасто. Так, установлена связь 12

геометрической модели ЛЖ с развитием СН, желудочковых нарушений ритма, частотой возникновения инсультов и смертностью у больных с АГ [24]. Разделение риска развития ФП при АГ и других заболеваниях по показателям ЭхоКГ ограничено в основном размерами ЛП и ЛЖ, гипертрофией ЛЖ, кальцинозом митрального кольца [25]. Патогенез структурного ремоделирования миокарда тесно связан с гемодинамическими и негемодинамическими факторами [26]. К гемодинамическим факторам относят перегрузку давлением, объемом, значения систолического и пульсового артериального давления, повышение жесткости сосудистой стенки и увеличение вязкости крови. Нейрогуморальные факторы ремоделирования ЛЖ многочисленны и разнообразны: симпатическая стимуляция, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, эндотелин, инсулин и инсулиноподобные факторы роста, глюкокортикоидные и половые гормоны и т.д. Ведущая роль среди них отводится ренинангиотензиновой и симпатической нервной системам. Помимо этого, доказано наличие генетической предрасположенности к развитию гипертрофии ЛЖ при АГ, которая реализуется в определенных гемодинамических и нейрогуморальных условиях [27]. Существует несколько классификаций ремоделирования ЛЖ при АГ, первая из которых принадлежит А. Ganau et al. [28]. Авторы выделили 4 типа геометрических моделей ЛЖ в зависимости от индекса массы миокарда ЛЖ и индекса относительной толщины стенки ЛЖ: концентрическая и эксцентрическая гипертрофия, концентрическое ремоделирование, нормальная геометрия. В ряде работ продемонстрирована структура аритмий в зависимости от геометрической модели ЛЖ у больных с АГ [29]. Пациенты с различными моделями ЛЖ не различались между собой по наличию аритмий. Более 50 % больных в каждой группе имели нарушения ритма сердца, такие как ФП, желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия или их сочетание. Таким образом, несмотря на то что механизмы развития аритмий при гипертрофии ЛЖ окончательно не установлены, они разнообразны и включают как изменения электрофизиологических свойств миокарда вследствие его гипертрофии и фиброза, так и косвенные причины, связанные с уменьшением коронарного резерва, систолической и диастолической дисфункцией (ДД), активацией симпатической нервной системы и других нейрогуморальных систем. Это является справедливым и для ремоделирования ЛЖ, которое в последнее время признано самостоятельным предиктором развития различных нарушений ритма сердца, в том числе и жизнеугрожающих. Для изучения особенностей ремоделирования сердца и оценки его влияния на развитие ФП были обследованы 84 пациента с АГ, из них 54 – с ПФП [29].

Определено, что для больных с АГ в сочетании с ПФП характерно более выраженное ремоделирование сердца, а именно – дилатация и гипертрофия ЛЖ и расширение ЛП. Ухудшение функционального состояния ЛЖ у пациентов с АГ и ПФП в сравнении с больными АГ без данной аритмии проявлялось в виде компенсированной систолической недостаточности и скрытого ухудшения диастолической функции ЛЖ. Тяжесть приступов ФП коррелировала с гипертрофией и концентрическим ремоделированием ЛЖ, замедлением его релаксации. Ремоделирование сердца у пациентов с АГ подразумевает и ремоделирование проводящей системы с развитием дисфункции синусового узла (СУ), что формирует в целом условия для возникновения ФП. Таким образом, основными факторами риска развития ФП у больных с АГ являлись гипертрофия ЛЖ, нарушение функции СУ, дилатация ЛП, концентрическая форма ремоделирования ЛЖ и ожирение пациента [29]. Следовательно, дополнительная гемодинамическая нагрузка в виде некомпенсированной АГ, гипертрофии и ДД ЛЖ вызывают нарушение систолы предсердий, развитие и нарастание гипертензии в ЛП, его дилатацию, что обусловливает возникновение и рецидивирование наджелудочковых нарушений ритма сердца, в том числе и ФП. Тем не менее, с одной стороны, увеличение полости ЛП не всегда является следствием гипертрофии ЛЖ и ДД, а с другой – дилатация ЛП не может являться единственным условием для появления и рецидивирования ФП [30]. Особенностью больных с ФП является развитие интерстициального фиброза в миокарде. Интерстициальный фиброз предсердий, ключевая роль в развитии и прогрессировании которого принадлежит гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, служит одним из основных предикторов возникновения и рецидивирования ФП [31]. При морфологическом исследовании измененного миокарда обнаруживаются миоцитолиз и депаренхимизация, субсегментарные и сегментарные контрактуры, разрывы мышечных волокон и переход в коагуляционный некроз. Участки с правильным расположением мышечных волокон чередуются с участками с истонченными мышечными волокнами, расположенными под углом и поперечно исчерченными. При этом максимальные изменения происходят в ЛП. Удельный вес фиброзной ткани таких предсердий гораздо выше нормального [31]. Величина ЛП > 50 мм часто считается критической, так как восстановление и удержание СР при таких размерах затруднительно. Постоянно увеличенное давление в ЛП приводит к истончению его стенки, хроническому дефициту энергии, снижению числа кардиомиоцитов и развитию мелкосетчатого диффузного склероза предсердий. Дилатация предсердий, обусловливающая электрическую неоднородность,

повышение скорости распространения волны возбуждения и активации предсердных эктопий, создает благоприятные условия для возникновения ФП [31]. Хроническая ишемия при ИБС вызывает насыщение кардиомиоцитов кальцием, повышение активности ангиотензина II, который усиливает синтез коллагена и снижает активность металлопротеиназ. Следовательно, усиление образования фиброза происходит одновременно с задержкой его распада. Выраженное фиброзирование миокарда предсердий предотвращает их дилатацию, но создает негомогенность электрического проведения [32]. Диабетическая кардиомиопатия характеризуется гипертрофией кардиомиоцитов, фиброзом миокарда с повышенным содержанием экстрацеллюлярного матрикса в интерстиции стенки желудочка. Периваскулярный фиброз развивается без уменьшения числа кардиомиоцитов. Гликозилированию подвергается и фибрин, что угнетает его деградацию и способствует накоплению [33]. При диабетическом миокарде также возможно развитие ишемии, основной причиной которого в отсутствие выраженного нарушения микроциркуляции является наличие метаболических нарушений. Среди метаболических расстройств у больных СД главенствующее положение занимают нарушения энергетического обмена, обусловленные абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью. По этой причине некоторые авторы предлагают называть нарушение обмена веществ в миокарде при СД метаболической ишемией миокарда [34]. Безусловно, данные изменения приводят к возникновению ФП и ее рецидивированию. В механизме развития аритмий при АПС основную роль играют вегетативные нарушения [35]. АПС при микроскопическом исследовании характеризуется комбинацией атрофии, дистрофии и гипертрофии кардиомиоцитов, также встречаются очаги лизиса кардиомиоцитов и склероза. Поврежденные участки миокарда чередуются с неизмененными его участками. Электронно-микроскопическое исследование биоптатов сердца позволяет найти характерные для АПС изменения в виде кистозного расширения саркоплазматической сети и Т-системы кардиомиоцитов. Развитие ФП у пациентов пожилого возраста связано с возрастными, дегенеративными процессами в миокарде, увеличением его фиброза и жировой инфильтрации, снижением пейсмекерной активности клеток СУ, что приводит к частому возникновению нарушений ритма сердца и проводимости [36]. Кардиоверсия у больных с рецидивирующей ФП Не так давно Европейской ассоциацией сердечного ритма (EHRA) была предложена классификация, позволяющая оценить симптомы, связанные с ФП, и их регресс после восстановления СР (см. таблицу). Следует отметить, что подобное разделение симпто13

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Классификация симптомов, связанных с ФП, рекомендованная EHRA [38] Класс EHRA

Проявление

I

Нет симптомов

II

Легкие симптомы, ежедневная активность не нарушена

III

Выраженные симптомы, ежедневная активность нарушена

IV

Инвалидизирующие симптомы, ежедневная активность невозможна

мов удобно для решения вопроса о целесообразности кардиоверсии и определения тактики дальнейшего ведения конкретного пациента. Таким образом, при наличии класса III–IV по шкале EHRA успешная кардиоверсия и восстановление СР способствуют возвращению либо приближению больных к их нормальной повседневной активности [37, 38]. Восстановления СР при ФП можно достичь с помощью применения лекарственных средств или электроимпульсной терапии (ЭИТ). Прямого сравнения эффективности и безопасности использования фармакологической кардиоверсии (ФКВ) и ЭИТ при купировании рецидивирующей ФП в крупных исследованиях не проводилось, однако чем раньше начато восстановление ритма, тем больше можно рассчитывать на эффективность лечебных мероприятий и предупреждение нарастания СН и тромбоэмболических осложнений [39]. При существовании эпизода ФП < 7 дней более чем в 50 % случаев отмечается спонтанное восстановление ритма в первые 12–24 ч наблюдения. В связи с этим применяемый лекарственный препарат должен оказывать быстрое и безопасное действие. Пероральный путь введения предпочтительнее инфузионного как из-за удобства использования, так и в связи с возможностью купирования очередных рецидивов аритмии самим пациентом по принципу «таблетки в кармане» [40]. Необходимо иметь в виду, что последовательное неэффективное назначение  2 антиаритмических препаратов (ААП) повышает риск развития медикаментозных осложнений, поэтому в таких случаях необходимо решать вопрос о применении немедикаментозных способов лечения (ЭИТ, электрокардиостимуляция – ЭКС и хирургическое лечение). При появлении артериальной гипотензии, коллапса, СН, олиго- и анурии, энцефалопатии антиаритмическую терапию (ААТ) следует прекратить и провести ЭИТ или ЭКС [41]. Электрическая кардиоверсия ЭИТ – один из самых эффективных и безопасных методов лечения пароксизмальных и хронических тахиаритмий. Электрическая кардиоверсия (ЭКВ) устраняет только те аритмии, в основе которых лежит 14

механизм re-entry. Она основана на применении кратковременного высоковольтного электрического разряда на область сердца, в результате чего происходят одномоментная деполяризация миокарда, подавление автоматизма эктопических очагов и механизма re-entry. У больных с эпизодами ФП длительностью > 48 ч возможно осуществление плановой ЭКВ (через 3–4 нед антикоагулянтной терапии). Экстренную кардиоверсию проводят немедленно, когда состояние больного быстро ухудшается. Неотложную кардиоверсию проводят в тех случаях, когда состояние больного стабильное, но медикаментозная терапия продолжается > 24 ч [5, 8]. После осуществления ЭКВ возможно развитие таких осложнений, как преходящие нарушения ритма и проводимости сердца. У больных, не получавших перед ЭИТ антикоагулянтной терапии после восстановления СР, в 1–7 % случаев может произойти развитие «нормализационных» тромбоэмболий. У 2 % пациентов со сниженной сократительной функцией сердца или митральным стенозом после ЭИТ возможно развитие отека легких, артериальной гипотензии, коллапса. В 0,4 % случаев после несинхронизированного разряда зарегистрировано возникновение фибрилляции желудочков, которое устраняется повторным разрядом дефибриллятора [8]. У значительной части пациентов, СР которым был восстановлен с помощью ЭИТ, возникает состояние, получившее название предсердной электромеханической диссоциации (М.С. Кушаковский и соавт., 1995–1996). При данном состоянии, несмотря на наличие зубцов P на ЭКГ, при ЭхоКГ-исследовании отсутствует механическая систола предсердий. После ФКВ электромеханическая диссоциация в предсердиях возникает реже и бывает менее длительной. Кроме того, существует обратная связь между длительностью последнего эпизода ФП и скоростью восстановления механической функции ЛП [42]. Действие, которое оказывает электрический разряд на миокард предсердий, в литературе называют «ошеломляющим» (stunning): происходит снижение сократительной способности предсердий, в результате чего замедляется кровоток и значительно снижается функция ушка ЛП. После ЭКВ также может быть зарегистрировано нарастание давления в легочной артерии. Восстановление давления в легочной артерии наблюдается обычно через месяц [43]. Со stunning-феноменом предсердий связывают появление эмболических осложнений после кардиоверсии. При недостаточной сократительной способности предсердий кровоток в них замедляется, что вызывает формирование в полости предсердий тромбов [44]. Следовательно, всем больным после осуществления кардиоверсии необходимо назначение антикоагулянтной терапии длительностью 3–4 нед, по завершении которой механическая функция предсердий обычно восстанавливается.

Абсолютных противопоказаний к проведению ЭИТ нет. К относительным противопоказаниям относят интоксикацию сердечными гликозидами, гипокалиемию [5, 8]. ЭКВ не рекомендуется осуществлять у пациентов с частыми рецидивами ФП, которые не сопровождаются развитием острых нарушений гемодинамики [45]. Фармакологическая кардиоверсия ФКВ чаще всего проводится путем внутривенного введения ААП. Частота и длительность восстановления СР при ФКВ ниже, чем при ЭИТ. Для выполнения ФКВ Европейским обществом кардиологов одобрены такие препараты, как амиодарон, пропафенон (в том числе его инфузионная форма), вернакалант, ибутилид и флекаинид [5]. Кроме того, в России для проведения ФКВ разрешен отечественный препарат нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид (нибентан) [37]. При наличии органических заболеваний сердца рекомендуется применение амиодарона. Больным без выраженных структурных изменений сердца целесообразно в первую очередь назначать пропафенон и/или нибентан [37]. Широко используемый в нашей стране прокаинамид (новокаинамид) в последних европейских рекомендациях по диагностике и лечению ФП исключен из списка ААП, рекомендованных для кардиоверсии. Вернакалант, ибутилид, флекаинид и инфузионная форма пропафенона на сегодняшний день в России не зарегистрированы. У пациентов с недавно развившейся ФП при отсутствии значимого органического заболевания сердца в амбулаторных условиях возможно пероральное использование пропафенона или флекаинида внутрь в высоких дозах по принципу «таблетка в кармане» [5, 37]. Профилактическая ААТ По мере развития медицины терапия аритмий становится все более сложной и небезопасной задачей. Большинству пациентов с ФП назначают профилактическое лечение ААП для поддержания СР. Поддерживающая терапия необходима для подавления симптоматики и профилактики кардиомиопатии, вызванной тахикардией. Известно, что поддержание СР не приводит к профилактике тромбоэмболии, СН или смерти. Редицив ФП не означает обязательную смену ААП. Больные с рецидивирующей ФП могут продолжать лечение тем же препаратом, если эпизоды ФП у них возникают реже и лучше переносятся. До приема любого ААП следует обратить внимание на лечение заболеваний, вызывающих развитие ФП. Пациенту необходимо избегать употребления кофе, алкоголя и других возможных провоцирующих факторов. Профилактический прием препаратов после первого эпизода ФП, использование ААП у больных с редкими и хорошо переносимыми эпизодами ФП, смена режима терапии не рекомендуются.

Чаще всего для удержания СР применяют флекаинид (в России не зарегистрирован), пропафенон, соталол, амиодарон. Также довольно часто с профилактической целью назначают лаппаконитина гидробромид (аллапинин) и диэтиламиновый аналог этмозина (этацизин). Использование данных препаратов, за исключением амиодарона и соталола, у пациентов с ИБС, хронической СН и АГ с гипертрофией ЛЖ не рекомендуется в связи с тем, что они оказывают проаритмогенное действие [5, 37]. В одном из последних исследований (SAFE-T), включившем 665 пациентов с эпизодами ФП, сравнивали эффективность применения амиодарона и соталола в качестве ААТ после кардиоверсии [46]. В целом амиодарон оказался достоверно более эффективным по сравнению с соталолом. У пациентов с ИБС также выявлена тенденция к увеличению времени до развития рецидива ФП при применении амиодарона, хотя различия не носили достоверный характер. Результаты исследования показали, что поддержание СР достоверно повышает качество жизни и переносимость нагрузки. Что касается проаритмогенного действия ААП, то метаанализ 35 рандомизированных клинических испытаний по поддержанию СР после кардиоверсии при ФП продемонстрировал, что наиболее опасным в отношении развития желудочковых аритмий является хинидин, а наиболее безопасным – амиодарон. Именно для амиодарона характерна минимальная частота случаев отмены или снижения дозы. Результаты анализа эффективности применения ААП после ЭКВ подтвердили максимальную безопасность и надежность амиодарона [47]. В Европейские рекомендации (2010) по диагностике и лечению ФП впервые включен новый ААП III класса – дронедарон (мультак). Дронедарон по сравнению с амиодароном является менее эффективным, но более безопасным препаратом, что было установлено в исследовании DIONYSOS. Дронедарон рекомендован к использованию у пациентов с ИБС, стабильными заболеваниями сердца, СН I–II функциональных классов по NYHA, гипертрофией ЛЖ [37, 48] и противопоказан для больных с тяжелой СН. Так, в исследовании ANDROMEDA, включавшем пациентов с тяжелой СН и СР, использование дронедарона привело к достоверному увеличению смертности в связи с усугублением явлений недостаточности кровообращения. Случаев внезапной смерти или проаритмогенного действия дронедарона не выявлено [37, 49]. Немедикаментозные методы профилактики и лечения ФП Одним из немедикаментозных способов удержания СР является радиочастотная аблация (РЧА) устьев легочных вен. РЧА ЛП показана больным, у которых симптомы ФП сохраняются на фоне опти15

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 мальной ААТ. Как правило, она проводится пациентам без органических заболеваний сердца и выраженной СН (I и II функциональные классы по NYHA) с размерами ЛП, не превышающими нормы (по данным ЭхоКГ). Вопрос о целесообразности назначения РЧА в каждом конкретном случае должен решаться строго индивидуально. Исследований по сравнению эффективности применения РЧА и длительной медикаментозной терапии у больных с рецидивирующей ФП немного, результаты их свидетельствуют в пользу РЧА. Следует отметить, что период наблюдения за пациентами после выполнения процедуры в данных исследованиях не превышал 12 мес, оценка отдаленных результатов не проводилась [37, 50, 51]. Дополнительная медикаментозная терапия В последнее время активно обсуждается способность препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы, статинов, омега-3полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) предупреждать возникновение ФП [52, 53]. Для сравнения результатов противорецидивной терапии ФП было проведено исследование, в котором приняли участие 187 больных с персистирующей ФП, купированной у них до рандомизации. Основу противорецидивной терапии составил соталол. В качестве препаратов, влияющих на рецидивирование ФП, изучали периндоприл, розувастатин и омега-3-ПНЖК. Дополнительный прием периндоприла в дозе 4–8 мг/сут способствовал существенному повышению противорецидивной эффективности соталола у больных с персистирующей ФП на фоне ИБС. Комбинация соталола с розувастатином в дозе 5–20 мг/сут или омега-3-ПНЖК в дозе 1 г/сут обеспечивала более частое сохранение СР по сравнению с таковым при монотерапии соталолом [54]. На сегодняшний день также имеются данные о взаимосвязи основных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний и маркеров воспаления. Эпизод ФП ассоциируется со значительным увеличением концентрации фактора некроза опухоли-α [55]. Периндоприл, розувастатин и омега-3-ПНЖК снижают уровень С-реактивного белка в плазме. Дилатация ЛП у данной категории больных уменьшается при сочетании соталола с периндоприлом [54]. С учетом противовоспалительной активности и влияния статинов на механизмы развития ФП, применение их можно рассматривать как еще одно направление в профилактике развития и рецидивирования ФП [52, 53]. Преимущества использования ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина не установлены, антиаритмический их эффект в настоящее время продолжает изучаться. Роль антагонистов альдостерона специально не определялась, однако в данный момент проводятся исследования с использованием спиронолактона и эплеренона [37].

16

Стратегия контроля ЧСС Доступные на сегодняшний день ААП нередко обладают низкой противорецидивной активностью, в связи с чем в последнее время большое внимание уделяется контролю ЧСС. Проведен ряд клинических исследований, целью которых было решение этого вопроса (PIAF – 2000 г., AFFIRM – 2002 г., RACE – 2002 г., STAF – 2003 г.). Метаанализ результатов этих исследований позволяет говорить о сравнимой эффективности 2 стратегий: контроля ритма и контроля ЧСС (общая смертность – 13 и 14,6 % соответственно, p = 0,09) [56]. При этом контроль частоты желудочковых сокращений (ЧЖС) приводит к снижению числа госпитализаций и сопровождается меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с этими показателями при осуществлении контроля ритма. Качество жизни, развитие и нарастание СН, частота возникновения ишемического инсульта по результатам метаанализа достоверно не различались. Одновременно в ряде исследований (HotCafe, PIAF, AFFIRM) в группе контроля ритма была показана большая переносимость нагрузки [56]. Для урежения ЧСС обычно применяют β-адреноблокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов, сердечные гликозиды. Дронедарон также способен эффективно уменьшать ЧСС при длительно существующей ФП, но пока не зарегистрирован в нашей стране как препарат для коррекции постоянной формы ФП. Амиодарон может использоваться при постоянной форме ФП только при условии неэффективности других ААП на фоне адекватной антикоагулянтной терапии [37]. В случае когда использование лекарственных средств неэффективно и/или не удается достичь оптимальной ЧЖС, у больных с постоянной формой ФП проводят аблацию атриовентрикулярного (АВ) узла. Данная методика предполагает деструкцию АВ-узла или пучка Гиса с помощью радиочастотного тока с последующей имплантацией постоянного водителя ритма. Это паллиативное вмешательство, улучшающее качество жизни пациентов, – после данной процедуры смертность среди них не превышает таковую в общей популяции [5, 37]. Следовательно, у пожилых больных с I классом симптомов ФП по шкале EHRA целесообразнее придерживаться стратегии контроля ЧЖС, а у пациентов работоспособного возраста с выраженными клиническими симптомами аритмии предпочтительнее восстановление и поддержание СР [5, 57]. Заключение ФП является распространенным и хорошо изученным заболеванием, однако прогрессирующее течение ее на фоне ААТ порождает множество вопросов, ответы на которые не всегда ясны. К сожалению, несмотря на большой выбор ААП, подбор оптимальной ААТ пред-

ставляет сложную задачу, решение которой не всегда успешно. Следует помнить о том, что рецидив ФП не означает неудачу в лечении и не во всех случаях требует замены ААП, так как большое значение имеет не только предупреждение развития эпизодов аритмии, но и удлинение сроков их появления. Рецидивирование ФП происходит вследствие воздействия множества

факторов и их комбинаций, поэтому выявление прогностически более неблагоприятных предикторов является на сегодняшний день актуальной задачей, решение которой позволит прогнозировать рецидивы ФП и проводить эффективную профилактику их развития, оптимизировать лечение и, таким образом, улучшить качество жизни пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Болезни сердца. Руководство для врачей. М.: Литтерра, 2006.

2. Wijfells M.C., Kirchhof C.J., Dorland R., et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995;92:1954–68.

3. Aronow W.S. Etiology, pathophysiology, and treatment of atrial fibrillation: part 1.

Cardiol Rev 2008;16(4):181–8.

4. Komatsu T., Nakamura S., Suzuki O., et al. Relationship between efficacy of antiarrhythmic drug therapy and structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation. J Cardiol 2005;46(6):229–36.

5. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2010;31:2369–429.

6. Letsas K.P., Sideris A., Efremidis M., et al. Prevalence of paroxysmal atrial fibrillation in Brugada syndrome: a case series and a review of the literature.

J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2007;8(10):803–6.

7. Благова О.В., Недоступ А.В., Сулимов В.А. и др. «Идиопатическая» мерцательная аритмия: роль эндомиокардиальной биопсии в постановке этиологического диагноза. Кардиология и сердечнососудистая хирургия 2008;3:76–82.

8. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al.; Task Force on Practice Guidelines, American College of Cardiology/American Heart Association; Committee for Practice Guidelines, European Society of Cardiology; European Heart Rhythm Association; Heart Rhythm Society. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation-Executive Summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J 2006;27(16):1979– 2030.

9. Pugliatti P., Patan S., De Gregorio C., et al.

Lipomatous hypertrophy of the interatrial septum. Int J Cardiol 2007;130:20.

10. Шогенов З.С., Гайдукова Н.И. Основные принципы диагностики и лечения фибрилляции предсердий. М., 2007.

11. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М.: Медицина, 2002.

12. Klatsky A.L., Agarwal D.P., Seitz H.K., et al. Alcohol and cardiovascular diseases.

Alcohol in health and disease. NY: Marcel Dekker, 2001.

13. Kupari М., Koskinen. P. Time of onset of supraventricular tachyarrhythmia in relation to alcohol consumption. Am J Cardiol 1991;67:718–22.

14. Миллер О.Н., Бондарева З.Г., Анмут Т.П. и др. Предикторы электрической нестабильности миокарда у больных с алкогольным поражением сердца. Кардиология 2001;(1):63–6.

15. Schnabel R.B., Sullivan L.M., Levy D. et al. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study. Lancet 2009;373:739–45.

16. Иванов Г.Г., Аксельрод А.С., Трегубов Б.А. и др. Электрофизиологическое ремоделирование миокарда: определение и применение понятия в клинической практике. Функциональная диагностика 2003;(1):320–5.

17. Shakespeare C.F., Anderson M., Camm A.J. Pathophysiology of supraventricular tachycardia. Eur Heart J 1993;14:2–8.

18. Haissaquerre M., Jais P., Shah D.C. et al.

Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339:659–66.

19. Lier C.V., Meacham J.A., Schaal S.F. Prolonged atrial conduction. A major predisponsing factor for the development of atrial flutter. Circulation 1978;57(2):213–6.

20. Гришаев С.Л., Свистов А.С., Солнцев В.Н. и др. Возможности электрокардиографии высокого разрешения в прогнозировании пароксизмальной фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца. Вестник аритмологии 2005;(37):25–31.

21. Rawles J., Metcaife M., Jennings K. Time of occurrence, duration and ventricular rate of paroxysmal atrial fibrillation: the effect of digoxin. Br Heart J 1990;63:225–7.

22. Viersma J., Van Den Berg M., Van Gilst W., Lie K.I. Intrinsic sympathomimetic activity (ISA) of pindolol in patients

with sinus node dysfunction. Eur Heart J 1986;7:42–6.

23. Fox C.S., Parise H., D'Agostino R.B., et al. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring.

JAMA 2004;291:2851–5.

24. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N., et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991;114:345–52.

25. Vaziri S.M., Larson M.G., Benjamin E.J., et al. Echocardiographic predictors of nonrheumatic atrial fibrillation.

The Framinghain Study. Circulation 1994;89:724–30.

26. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues. Blood Press 2001;10:288–98.

27. Шляхто Е.В., Конради А.О. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни. Сердце 2002;1(5):13–8.

28. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J., et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992;19:1550–8.

29. Овечкин А.О., Тарловская Е.И. Ремоделирование сердца при эссенциальной гипертензии, осложненной пароксизмальной фибрилляцией предсердий. Вестник аритмологии 2000;(20):52–7.

30. Джанашия П.Х., Могутова П.А., Потешкина Н.Г. и др. Ремоделирование сердца и его роль в формировании аритмий у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2008;(6):10–3.

31. Целуйко В.Й., Дмитриев С.Ю. Роль интерстициального фиброза как предиктора возникновения фибрилляции предсердий. Медицина неотложных состояний 2007;3(10):124–6.

32. Малая Л.Т., Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность. М., 2004.

33. Brownleе M., Cerami A., Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988;318:1315–21.

34. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце: Causa Magna. Сердце

17

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 2004;3(1):5–8.

35. Зорин А.В., Ноева Е.А., Хаспекова Н.Б. Нарушения вегетативной регуляции при ишемии миокарда. Терапевтический архив 1999;(9):57–61.

36. Lie J.T., Hammond P.I. Pathology of the senescent heart: anatomic observations on 237 autopsy studies of patients 90 to 105 years old. Mayo Clin Proc 1988;63:552–64.

37. Шубик Ю.В. Рекомендации Европейской ассоциации кардиологов 2010 года по лечению фибрилляции предсердий: что нового? Вестник аритмологии 2010;(62):75–80.

38. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J., et al.

Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2007;28:2803–17.

39. Семиголовский Н.Ю. О лечении больных с мерцанием предсердий (размышления о международных Рекомендациях). Трудный пациент 2006;4(4):3–6.

40. Alboni P., Botto G.L., Baldi N. Outpatient treatment of recurrent atrial fibrillation with the "pill-in-the-pocket" approach: practical aspects. Ital Heart J Suppl 2005;6(6):335–40.

41. Шилов А.М., Мельник М.В. Патофизиологические аспекты и принципы лечения фибрилляции предсердий. Трудный пациент 2006;11(4):5–8.

42. Кушаковский М.С. Фибрилляция и трепетание предсердий. Лечение фармакологическими и электрофизиологическими (нехирургическими) методами. Вестник аритмологии 1998;(7):56–64.

43. Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий. СПб., 1999.

18

44. Sohen I.S., Ezekowitz M.D. Prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation. Cardiol Clin 1996;14(4):537–42.

45. Недоступ А.В., Сыркин А.Л. Мерцательная аритмия. Восстановление синусового ритма у больных с постоянной формой мерцательной аритмии. Кардиология 1991;(5):96–101.

46. Singh B., Bramah N., Singh S., et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med 2005;352(18):1861–72.

47. McNamara R., Tamariz L., Segal J., et al. Management of atrial fibrillation: review of the evidence for the role of pharmacologic therapy, electrical cardioversion, and echocardiography. Ann Intern Med 2003;139:1018–33.

48. Le Heuzey J., De Ferrari G.M., Radzik D., et al. A short-term, randomized, doubleblind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597–605.

49. Kober L., Torp-Pedersen C., McMurray J.J., et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure.

N Engl J Med 2008;358:2678–87.

50. Calkins H., Reynolds M.R., Spector P. et al. Treatment of atrial fibrillation with antiarrhythmic drugs or radiofrequency ablation: two systematic literature reviews and meta-analyses. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:349–61.

51. Noheria A., Kumar A., Wylie J.V. Jr., et al. Catheter ablation vs antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation:

a systematic review. Arch Intern Med 2008;168:581–6.

52. Fauchier L., Pierre B., De Labriolle A., et al. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2008;51:828–35.

53. Savelieva I., Camm J. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: current anti-arrhythmic drugs, investigational agents, and innovative approaches. Europace 2008;10(6):647–65.

54. Канорский С.Г., Бодрикова В.В., Канорская Ю.С. Противорецидивный эффект препаратов с противовоспалительной активностью у больных с персистирующей фибрилляцией предсердий: миф или реальность? Вестник аритмологии 2007;(48):22–7.

55. Тарасова О.А. Показатели воспаления при фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией, их связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал 2007;(3):18–23.

56. Chung M., Shemanski L., Sherman D., et al. Functional status in rate-versus rhythmcontrol strategies for atrial fibrillation. Results of the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) functional status substudy. J Am Coll Cardiol 2005;46:1891–901.

57. Канорский С.Г., Медведева И.В., Мельник М.Г. и др. Поиск оптимальной терапии больных с фибрилляцией предсердий (результаты многолетнего сравнения трех стратегий лечения). Кардиология 2004;(12):37–43.

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА НА ФОНЕ ВИЧ / СПИДА У ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОМАНОВ Е.Ю. Пономарева, А.А. Рощина, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov_ap@sgmu.ru Цель исследования – определение особенностей течения инфекционного эндокардита (ИЭ) правосторонней локализации у потребителей инъекционных наркотиков на фоне вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) / синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Материалы и методы. В исследование включены 10 больных с ИЭ правосторонней локализации в сочетании с ВИЧ/СПИДом. Все больные мужского пола, возраст – от 28 до 36 лет. Результаты. Течение ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа у инъекционных наркоманов в целом соответствует особенностям, характерным для ИЭ у потребителей внутривенных наркотиков без ВИЧ-инфекции. Отличительными особенностями ИЭ у этой категории пациентов являются большая тяжесть поражения легких, его диссеминированный характер, более существенное нарушение оксигенации тканей, большая выраженность легочной гипертензии и гематологических нарушений (лимфопения, анемия), а также поздняя диагностика ИЭ. Заключение. Установлены особенности течения ИЭ правосторонней локализации у потребителей инъекционных наркотиков на фоне ВИЧ/СПИДа. Трудности диагностики ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции обусловлены многообразием причин возникновения длительной лихорадки, что должно ориентировать врачей на своевременное выполнение трансторакальной эхокардиографии при длительной лихорадке у ВИЧ-инфицированных пациентов. Ключевые слова: инфекционный эндокардит, вирус иммунодефицита человека, синдром приобретенного иммунодефицита, инъекционные наркоманы

DISTINGUISHED CHARACTERISTICS OF INFECTIVE ENDOCARDITIS IN HIV/AIDS AMONG INTRAVENOUS DRUGS ABUSED E.Y. Ponomareva, A.A. Roshchina, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Medical Faculty, Saratov State Medical University. V.I. Razumovsky Health Ministry of Russia The aim – definition of distinguished characteristics of the right-sided infective endocarditis (IE) inintravenous drugs abused with human immunodeficiency virus (HIV)/acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).

Materials and methods. The study included 10 patients with right-sided IE in conjunction with HIV/AIDS. All patients were male, age – from 28 to 36 years.

Results. Course of the IE in HIV/AIDS among intravenous drugs abused in general corresponds to features specific to IE in intravenous drug users without HIV infection. Distinctive features of IE in these patients are a large burden of lung disease, its disseminated character, more tissue oxygenation disorders and marked pulmonary hypertension and haematological disorders (lymphopenia, anemia), and late diagnosis of IE. Conclusion. Features of the current right-sided IE in intravenous drugs abused with HIV/AIDS are distinguished . Difficulties in diagnosis of IE in HIV infection are due to variety of causes of prolonged fever, which should guide doctors to more frequent use of transthoracic echocardiography during prolonged fever in HIV-infected patients.

Key words: infective endocarditis, human immunodeficiency virus, acquired immune deficiency syndrome, injecting drug users

Введение Инфекционный эндокардит (ИЭ) у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)/синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) может рассматриваться, с одной стороны, как тяжелая оппортунистическая бактериальная инфекция кровотока, с другой – как серьезная самостоятельная медицин-

ская проблема, приводящая к разрушению клапанов и неблагоприятному исходу [1–6]. Иммунодефицитное состояние не может не оказывать влияния на течение тяжелой бактериальной инфекции, такой как ИЭ. Существует также определенная общность органных поражений, например легких, сходство гематологических изменений при двух этих заболеваниях, что может стать 19

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 причиной взаимного отягощения симптомов и ухудшения прогноза [4]. Ранняя диагностика и адекватная антибактериальная терапия имеют решающее значение для успешной терапии больных с ИЭ [1–3, 7]. Однако диагноз ИЭ, несмотря на внедрение в практику современных инструментальных методов диагностики, нередко ставится поздно, уже при значительном разрушении клапанов [1]. Можно ожидать возникновения диагностических сложностей в распознавании ИЭ у пациентов на фоне ВИЧ/СПИДа, так как лихорадка – частый симптом у этих больных, и для ее развития, помимо ИЭ, имеется немало причин. В связи с этим представляет интерес выяснение закономерностей течения ИЭ у ВИЧ-инфицированных больных, особенностей диагностического процесса и исходов заболевания у этой категории пациентов. Цель исследования – изучение особенностей клинического течения и диагностики ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа у внутривенных (в/в) наркоманов. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 10 мужчин с ИЭ правосторонней локализации в сочетании с ВИЧ/СПИДом. Возраст больных составил от 28 до 36 лет (в среднем – 31 ± 3,4 года), все они являлись потребителями инъекционных наркотиков (стаж – от 2 до 19 лет). Диагноз ИЭ впервые был установлен при госпитализации в областную клиническую больницу Саратова с использованием Duke-критериев [6], при этом эхокардиографические (ЭхоКГ) критерии достоверного ИЭ имелись у всех обследованных пациентов. У всех больных наблюдалось поражение трикуспидального клапана (у 9 – изолированное, у 1 – в сочетании с поражением клапана легочной артерии). Клинические проявления заболевания (течение, клапанные и внесердечные поражения, клинико-лабораторные параметры) сравнивали с таковыми у ранее обследованных мужчин с ИЭ той же локализации (n = 21), употребляющих наркотики, сопоставимых по возрасту, но без признаков ВИЧ-инфекции. Врожденной клапанной патологии ни у кого из обследованных пациентов не выявлено, таким образом, в обеих группах ИЭ можно рассматривать как первичный клинико-морфологический вариант [3]. У всех больных с ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции отмечались орофарингеальный кандидоз и значительная потеря массы тела на протяжении  12 мес; у всех обследованных в обеих группах ранее были диагностированы хронические вирусные гепатиты В и С (без клиникобиохимических признаков обострения). Антитела к ВИЧ методом иммуноблоттинга впервые выявлены в стационаре у 5 из 10 пациентов; таким образом, диагноз ВИЧ-инфекции установлен у этих больных практически одновременно с констатацией ИЭ. У остальных пациентов к моменту развития ИЭ серологические признаки ВИЧ-инфекции обнаруживались в течение 20

3–8 лет (лишь 1 больной из 5 сообщил врачу о наличии инфицирования при поступлении, у остальных длительность инфицирования уточнили только после повторного обнаружения антител в стационаре). Антиретровирусную терапию получал к моменту развития ИЭ лишь 1 пациент. Следует отметить, что у всех больных основной группы к моменту госпитализации наблюдались проявления вторичных заболеваний, следовательно, имелись веские основания для предположения о наличии ВИЧ/СПИДа. Диагноз ВИЧ/СПИД (в стадии вторичных заболеваний 4b, фаза прогрессирования) всем пациентам основной группы окончательно был установлен после консультации врача-инфекциониста областного СПИД-центра на основе общепринятых диагностических критериев [9]. Помимо традиционных клинико-биохимических исследований, всем пациентам были выполнены трансторакальная ЭхоКГ (с определением стандартных объемных и линейных размеров отделов сердца, а также систолического давления в легочной артерии [8]), бактериологическое исследование крови, рентгенография грудной клетки, пульсоксиметрия. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом и не нарушает основополагающих принципов Хельсинкской декларации. Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью прикладного пакета программ Statistica 6.0. Использовали частотный критерий χ2, критерий Стьюдента, а при распределении, отличном от нормального, – непараметрические методы оценки различий между группами (двухвыборочный критерий Колмогорова–Смирнова, Манна–Уитни). Результаты и обсуждение Острое течение ИЭ выявлено у 2 больных ВИЧ/СПИДом и у 7 – в группе сравнения (χ2 = 0,88, p > 0,05); у остальных пациентов течение ИЭ было подострым. Положительная гемокультура выделена у 6 больных с ВИЧ/СПИДом и у 11 – в группе сравнения. Во всех случаях позитивной гемокультуры возбудителем ИЭ оказался стафилококк – Staphylococcus aureus (в 9 случаях – оксациллинчувствительный, в 7 – оксациллинрезистентный штаммы), у 1 пациента с ВИЧ/СПИДом – Staphylococcus aureus в сочетании с Candida albicans, у 1 – Staphylococcus epidermidis. Пациенты с ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа и без такового были госпитализированы по поводу лихорадки и интоксикации – ведущих клинических проявлений заболевания – преимущественно в поздние сроки, однако больные с ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции – почти в 2 раза позже (74 ± 20 и 42 ± 17 сут от начала лихорадки соответственно). При этом общая продолжительность лихорадочного периода, включая субфебрилитет, у пациентов обеих групп превысила 90 сут. Все больные с ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции первоначально были госпитализированы в пульмонологи-

ствует ее патогенетическому происхождению как анемии при воспалительных заболеваниях. Обращают на себя внимание характер и объем поражения легких, выявленного у пациентов обеих групп. У 9 больных с ВИЧ/СПИДом отмечена легочная диссеминация, у 1 – двустороннее инфильтративное поражение легочной ткани (в группе сравнения соотношение диссеминированного и инфильтративного поражения легких составило 9 и 12 соответственно; χ2 = 6,18, p < 0,05). Туберкулезный генез диссеминации исключен у всех обследованных пациентов. Респираторная симптоматика характерна для ИЭ правосторонней локализации, особенно часто встречается при ИЭ, связанном с в/в употреблением наркотиков [2, 10, 11]. Наиболее частая причина поражения легких при правосердечном ИЭ – рецидивирующие тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии [2, 10]. С учетом преимущественно стафилококковой этиологии у пациентов с положительной гемокультурой возможно также развитие стафилококковой септической пневмонии [2, 6, 10]. Мелкие полости деструкции в легочной ткани выявлены у 4 из 10 ВИЧ-инфицированных больных, а в группе сравнения – у 8 из 21, т.е. частота деструктивных изменений легких у обследованных пациентов значимо не отличалась. Легкие также являются мишенью поражения многих возбудителей оппортунистических инфекций при ВИЧ/СПИДе [4, 9]. У больных с ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа наблюдалось достоверное снижение сатурации гемоглобина кислородом по данным пульсоксиметрии, по сравнению с данным показателем у пациентов с ИЭ – в/в наркоманов без ВИЧ-инфекции (86,8 ± 10 и 94,7 ± 4,7 соответственно, p < 0,025). Это позволяет предположить ведущую роль в генезе легочной диссеминации не столько ИЭ трикуспидальной локализации, сколько других оппортунистических инфекций, развивающихся при ВИЧ/СПИДе, например пневмоцистной пневмонии [4]. К сожалению, помимо исключения туберкулеза как причины диссеминированного легочного поражения, при обследовании пациентов мы не располагали возможностями идентифицировать других возбудителей пневмотропных оппортунистических инфекций. Летальный исход был зарегистрирован у 1 пациента с ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа, смерть наступила при явлениях прогрессирующей дыхательной недостаточности и гипоксического отека головного мозга. Патологоанатомическое исследование не проводилось. С учетом небольших размеров клапанных вегетаций, отсутствия существенных разрушений трикуспидального клапана и признаков тромбоэмболии легочной артерии, по-видимому, не следует считать роль ИЭ трикуспидальной локализации определяющей в танатогенезе. Однако возникновение ИЭ, вероятно, привело к прогрессированию ВИЧ/СПИДа, подтверждением чему может служить как прогрессирование легочной 21

и с с л е д о в а н и я

ческое отделение с диагнозом «пневмония». Лишь в 2 случаях из 10 ИЭ у пациентов основной группы заподозрен на основании отчетливых аускультативных изменений (наличие систолического шума в проекции трикуспидального клапана, положительный симптом Риверо–Корвальо). У других больных поражение клапанного аппарата сердца выявлено только при трансторакальной ЭхоКГ, выполненной впервые за весь период лихорадочной реакции целенаправленно (основанием для предположения о наличии ИЭ послужило сочетание длительной лихорадки и поражения легких, хотя аускультативные признаки трикуспидальной недостаточности отсутствовали). Одышка различной степени выраженности отмечена у всех больных с ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа и у 17 – группы сравнения (χ2 = 1,67, p > 0,05), непродуктивный кашель – у 3 и 10 пациентов соответственно, эпизоды кровохарканья – у 3 и 7. Таким образом, частота встречаемости респираторных симптомов у обследованных больных существенно не различалась. В отношении характеристики основных гемодинамических параметров также не выявлено существенных особенностей, отличающих ВИЧ-инфицированных больных с ИЭ от пациентов группы сравнения, за исключением легочной гипертензии. У всех больных обнаружена незначительная дилатация правого желудочка (конечно-диастолический размер правого желудочка в среднем составил 3,4 ± 0,04 см у больных с ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа и 3,3 ± 0,2 см – в группе сравнения; p > 0,05). Величина сердечного выброса, а также геометрия левого желудочка, его линейные и объемные параметры у пациентов обеих групп соответствовали норме. У больных с ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа величина систолического давления в легочной артерии составила 51,6 ± 5,8, а в группе сравнения – 46,5 ± 9 мм рт. ст. (p < 0,05). Помимо гемодинамических факторов (изменения транстрикуспидального потока при ИЭ правосердечной локализации) и объема поражения легких, у пациентов основной группы это можно объяснить вероятностью развития так называемой ВИЧассоциированной легочной гипертензии [4]. Закономерным для рассматриваемых тяжелых инфекционных процессов следует считать как снижение, так и наличие достоверных различий в количестве лимфоцитов периферической крови: абсолютная и относительная лимфопения оказалась более выраженной у пациентов с ВИЧ/СПИДом, чем у больных в группе сравнения (Z-коэффициент Манна–Уитни – 2,24, p < 0,01). Значимые различия зарегистрированы также в уровне гемоглобина: 92 ± 8,6 г/л у пациентов с ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа и 108,9 ± 11,2 г/л – в группе сравнения (p < 0,05). Анемия у больных обеих групп носила преимущественно нормохромный нормоцитарный характер (нормальные значения эритроцитарных индексов MCV, MCH, MCHC, характеризующих объем и насыщение эритроцитов гемоглобином), что соответ-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 диссеминации и гипоксии, так и быстрое снижение числа CD4-лимфоцитов в течение месяца у данного больного (с 36 до 18 клеток в 1 мкл). В группе сравнения смерть наступила у 2 пациентов, в обоих случаях причиной смерти послужило развитие тяжелого неконтролируемого стафилококкового сепсиса и повторных тромбоэмболий легочной артерии. Заключение Течение ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа у инъекционных наркоманов в целом характеризуется теми же признаками, что и у потребителей в/в наркотиков без ВИЧ-инфекции: правосторонняя локализация, преимущественно стафилококковая этиология, наличие респираторных симптомов. Отличительными особенностями ИЭ у данной категории пациентов являются большая тяжесть поражения легких, его диссемини-

рованный характер, более существенное нарушение оксигенации тканей, большая выраженность легочной гипертензии и гематологических нарушений (лимфопения, анемия). Поздняя диагностика, в целом отмеченная при ИЭ различной локализации и «входных ворот», в неменьшей степени характерна и для ИЭ на фоне ВИЧ/СПИДа. Неблагоприятный исход ИЭ у таких пациентов может быть обусловлен взаимным отягощением двух серьезных заболеваний. Трудности диагностики ИЭ на фоне ВИЧ-инфекции вызваны многообразием причин развития длительной лихорадки, отсутствием четких аускультативных признаков трикуспидальной недостаточности в ранние сроки заболевания, что должно ориентировать практических врачей на своевременное выполнение трансторакальной ЭхоКГ при длительной лихорадке у ВИЧинфицированных пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гуревич М.А., Тазина С.Я. Особенности современного инфекционного эндокардита. Русский медицинский журнал 1998;6(16):1024–35.

2. Дёмин А.А., Дробышева В.П., Вельтер О.Ю. и др. Инфекционный эндокардит у «инъекционных наркоманов». Клиническая медицина 2000;(8):47–52.

3. Демин А.А., Демин Ал.А. Бактериальные эндокардиты. М., 1978.

4. Бартлетт Дж., Галант Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. eBook, 2007. http://million-knig.ru/76288.html 5. Carrel T., Schaffner A., Pasic M., et al. Surgery of endocarditis in the drug dependent and HIV patient. A prospective comparison with conservative treatment.

Helv Chir Acta 1993;60(3):439–45.

22

6. Habib G., Hoen B., Tornos P., et al.; ESC Committee for Practice Guidelines.

Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J 2009;30(19):2369–413.

7. Тюрин В.П. Инфекционный эндокардит с отрицательной гемокультурой: диагностика и лечение. Клиническая медицина 1997;(7):68–71.

8. Chan K., Currie P.J., Seward J.B., et al.

Comparison of three Doppler ultrasound method in the prediction of pulmonary artery disease. J Am Coll Cardiol 1987;9:549–54.

9. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. М.: гэотарМед, 2003.

10. Филиппенко П.С., Драгоман Е.А. Инфекционный эндокардит у инъекционных наркоманов. Часть 2. Особенности клинической картины, диагностики и лечения. Клиническая медицина 2010;(2):22–9.

11. Утешев Д.Б., Карабиненко А.А., Филатова Е.Н., Сторожаков Г.И. Инфекционные и септические осложнения у наркоманов. Лечащий врач 2001;(1):28–31.

Г.М. Урвачева1, Н.С. Чипигина2, Н.А. Шостак2, И.В. Житарева2, М.А. Рашид3 1

ООО Газпром трансгаз Москва, филиал Центр диагностики и реабилитации, Московская область; 2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России; 3Городская клиническая больница № 55, Москва Контакты: Наталия Семеновна Чипигина chipigina-natalia56@yandex.ru Цель исследования – изучение связи кальциноза кольца митрального клапана (ККМК) с традиционными факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза у больных в возрасте старше 65 лет без сахарного диабета. Материалы и методы. В проспективное исследование были включены 100 пациентов старше 65 лет с ККМК, последовательно выявленные среди 910 амбулаторных больных, прошедших трансторакальное допплер-эхокардиографическое исследование в связи с наличием симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Группу сравнения составили 65 из последовательно обследованных больных старше 65 лет, у которых не было обнаружено ККМК. Результаты. При сравнении факторов риска в группах больных с ККМК и без ККМК статистически значимые различия были получены для возраста (72,4 ± 5,4 и 70,2 ± 4,3 года соответственно; p = 0,006), частоты развития артериальной гипертензии средней и тяжелой степени (у 99 и 90,8 % пациентов; p = 0,012); уровней общего холестерина – ОХС (6,91 ± 0,92 и 6,2 ± 0,90 ммоль/л; p = 0,0008) и липопротеинов низкой плотности (3,57 ± 0,95 и 2,96 ± 0,96 ммоль/л; p = 0,004) в подгруппах пациентов в возрасте от 65 до 70 лет. При многофакторном анализе сохранялась статистически значимая связь ККМК только с возрастом (p = 0,025, β = 0,173) и уровнем ОХС (p = 0,040; β = 0,160). Средние показатели коэффициента атерогенности липидов крови, систолического и диастолического артериального давления, С-реактивного белка, индекса массы тела, окружности талии, частоты курения, а также оценки риска по шкале SCORE в группах больных с ККМК и без ККМК достоверно не различались. В группе пациентов с ККМК была выше частота случаев перенесенного инфаркта миокарда (p = 0,024) и чаще, чем в группе больных без ККМК, диагностировалась ишемическая болезнь сердца (p = 0,029). При проведении многофакторного анализа с учетом возраста и уровня ОХС установлена значимая связь наличия и степени ККМК с клинически выраженным атеросклерозом периферических артерий (р < 0,00001; β = 0,410). Заключение. У пациентов с ККМК в возрасте старше 65 лет без сахарного диабета частота развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, была достоверно выше, чем у больных без ККМК. Наблюдалась прямая связь ККМК с возрастом больных и уровнем ОХС. Других факторов риска развития ККМК, общих с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, у пожилых больных не выявлено. Ключевые слова: кальциноз кольца митрального клапана, атеросклероз, факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

MITRAL ANNULAR CALCIFICATION IN ELDERLY PATIENTS: RELATIONSHIP WITH CLINICAL MANIFESTATIONS AND RISK FACTORS OF CARDIOVASCULAR DISEASES CAUSED BY ATHEROSCLEROSIS 1

G.M. Urvacheva1, N.S. Chipigina2, N.A. Shostak2, I.V. Zhitareva2, M.A. Rashid3 OOO Gazprom Transgaz Moscow branch of the Center for Diagnostics and Rehabilitation, Moscow region; 2 The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov; 3 City Clinical Hospital № 55, Moscow

The aim – to study the association of the mitral annular calcification (MAC) with traditional risk factors and clinical manifestations of atherosclerosis in patients aged over 65 years without diabetes.

Materials and methods. The prospective study included 100 patients over 65 years with MAC consistently identified among 910 ambulatory patients after transthoracic Doppler echocardiography in relation to the symptoms of cardiovascular disease. The comparison group consisted of 65 consecutively examined patients aged over 65 with no MAC.

23

и с с л е д о в а н и я

КАЛЬЦИНОЗ КОЛЬЦА МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ: СВЯЗЬ С КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ И ФАКТОРАМИ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Results. When comparing risk factors in patients with and without MAC, MAC statistically significant differences was found with age (72,4 ± 5,4 and 70,2 ± 4,3 years, respectively; p = 0,006), the incidence of hypertension of moderate and severe degree (99 % and 90.8 % of patients, p = 0.012), levels of total cholesterol – TC (6,91 ± 0,92 and 6,2 ± 0,90 mmol / l, p = 0.0008) and lipoproteinlow density (3,57 ± 0,95 and 2,96 ± 0,96 mmol / l, p = 0.004) in subgroups of patients aged 65 to 70 years. In multivariate analysis remained statistically significant association of MAC only with age (p = 0,025, β = 0,173) and total cholesterol levels (p = 0,040; β = 0,160). Averages of the coefficient of atherogenicity of blood lipids, systolic and diastolic blood pressure, C-reactive protein, body mass index, waist circumference, the frequency of smoking, and risk assessment on a scale of SCORE in groups of patients with and without MAC did not differ significantly. In patients with MAC was higher incidence of myocardial infarction (p = 0.024) and more often than in patients without MAC, diagnosed coronary heart disease (p = 0.029). In the multivariate analysis adjusted for age and total cholesterol level is set significantly associated with the presence and extent of MAC with symptomatic atherosclerotic peripheral arterial disease (p < 0,00001; β = 0,410).

Conclusion. In patients with MAC older than 65 years without diabetes, incidence of cardiovascular disease associated with atherosclerosis, was significantly higher than in patients without MAC. There was a direct relationship with MAC patient's age and level of total cholesterol.

No other risk factors for MAC common with cardiovascular diseases related to atherosclerosis in elderly patients were identified Key words: mitral annular calcification, atherosclerosis, cardiovascular diseases risk factors

Введение Идиопатический (дегенеративный) кальциноз кольца митрального клапана (ККМК) – часто встречающаяся патология, клиническое значение которой все еще остается недостаточно ясным. В популяционных исследованиях распространенность ККМК у взрослых пациентов колеблется от 6,1 до 15 % [1–3], а у больных с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) – составляет до 35 % [4]. ККМК чаще встречается у пожилых пациентов, приводятся данные о выявлении ККМК почти у трети людей в возрасте старше 75 лет [5–10] и почти у всех долгожителей [11], соответственно наблюдается рост заболеваемости ККМК на фоне постарения населения. Еще в исследованиях 70–90-х годов было отмечено частое сочетание ККМК с рядом заболеваний – гипертонической болезнью, сахарным диабетом (СД), ИБС, ишемическим инсультом, которые относятся к факторам риска развития атеросклероза либо являются признаками атеросклероза [6, 12–16]. Результаты Фремингемского исследования, выявившие умеренную связь ККМК с комбинированным исходом, включающим инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность и негеморрагический инсульт, привлекли внимание к ККМК как к возможному фактору риска развития или маркеру неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [17]. Ряд недавно опубликованных крупных проспективных исследований [4, 18–21] и метаанализ [22] подтверждают взаимосвязь ККМК и атеросклероза сосудов различной локализации у людей различных этнических и возрастных групп с разными категориями риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однако оценка причинно-следственных взаимоотношений ККМК и атеросклероза остается неоднозначной. Цель исследования – изучение связи ККМК с традиционными факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза у больных в возрасте старше 65 лет без СД.

24

Материалы и методы В проспективное исследование, проводившееся с января 2008 г. по май 2009 г., были включены 100 пациентов в возрасте старше 65 лет с ККМК, последовательно выявленные среди 910 амбулаторных больных, прошедших трансторакальное допплерэхокардиографическое (2Д-ЭхоКГ) исследование в ДКЦ № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы в связи с наличием симптомов ССЗ. Группу сравнения составили 65 из последовательно обследованных больных старше 65 лет, у которых не было обнаружено ККМК. Критериями исключения являлись ревматическая лихорадка в анамнезе, клинические и эхокардиографические (ЭхоКГ) признаки ревматической болезни сердца, системные заболевания соединительной ткани, гиперпаратиреоз, СД, хроническая почечная недостаточность, заболевания гепатобилиарной системы со снижением функции печени, заболевания крови и онкологическая патология. Возраст пациентов составлял от 65 до 87 лет (в среднем – 71,5 ± 5,11 года), среди них преобладали женщины (81,8 %, n = 135). От всех больных, принявших участие в исследовании, было получено письменное информированное согласие. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. При оценке индивидуального риска развития сердечно-сосудистых событий, связанных с атеросклерозом, обычно учитывают возраст, пол, уровень артериального давления (АД), курение, СД и показатели уровня липидов [23]. В некоторые недавно предложенные шкалы оценки включены также дополнительные факторы риска, в том числе применение антигипертензивной терапии, уровень С-реактивного белка (СРБ), индекс массы тела (ИМТ) [24, 25]. Мы применяли систему SCORE [26], рекомендуемую Европейским обществом кардиологов для оценки риска наступления смерти в течение 10 лет от впервые возникшего ССЗ, связанного с атеросклерозом, в том

Результаты ЭхоКГ-характеристика ККМК Среди 100 больных с ККМК у 87 (87 %) пациентов определялся кальциноз только митрального кольца, у 13 (13 %) – был выявлен кальциноз в кольце и створках митрального клапана. Выраженность кальциноза была преимущественно умеренной: ККМК I степени наблюдался у 36 (36 %), II – у 64 (64 %) больных. Значимой корреляции степени выраженности ККМК с возрастом не обнаружено (r = -0,09; p > 0,05). У всех пациентов с ККМК зарегистрировано утолщение створок митрального клапана. Несмотря на то что митральная регургитация (МР) определялась почти у всех больных с ККМК (99 %), в 67 (67 %) случаях она была I степени и в 32 (32 %) – II степени; более выраженной гемодинамически значимой МР не отмечено. ЭхоКГ-признаков стеноза левого атриовентрикулярного отверстия также не наблюдалось. Почти у половины (49 %) пациентов ККМК зафиксировано сочетание ККМК с кальцинозом аортального клапана без признаков стеноза устья аорты. Демографические показатели, факторы риска развития атеросклероза и заболевания, связанные с атеросклерозом, у больных с ККМК и без ККМК В таблице представлены результаты оценки отдельных факторов риска, оценки индивидуального риска по

шкале SCORE и частота диагностированных или перенесенных ССЗ, связанных с атеросклерозом, у пациентов с ККМК и без ККМК, а также дана сравнительная демографическая характеристика обследованных больных. Средний возраст в группе больных с ККМК был значимо выше, чем у пациентов группы сравнения (без ККМК): 72,4 ± 5,4 и 70,2 ± 4,3 года соответственно (p = 0,006). На момент обследования у больных c ККМК чаще, чем у пациентов без него, диагностировали средней тяжести (II степень) и тяжелую (III степень) артериальную гипертензию (АГ): в 99 и 90,8 % случаев соответственно (p = 0,012). Средний уровень ОХС в сравниваемых группах больных существенно не различался, но при этом пациенты с ККМК почти в 3 раза чаще принимали статины (p = 0,018). В возрастной подгруппе от 65 до 70 лет уровень ОХС был более высоким у больных с ККМК (6,91 ± 0,92 ммоль/л в сравнении с 6,2 ± 0,90 ммоль/л у пациентов соответствующего возраста без ККМК, p = 0,0008), тогда как в более старшем возрасте (от 71 до 79 лет) такой закономерности уже не наблюдалось: 6,42 ± 1,11 и 6,43 ± 0,71 ммоль/л соответственно, p = 0,946 (рис. 1). Кроме того, в возрасте от 65 до 70 лет у больных с ККМК был значимо выше средний уровень ЛПНП (3,57 ± 0,95 ммоль/л в сравнении с 2,96 ± 0,96 ммоль/л у пациентов без ККМК, p = 0,004), а в более старшем возрасте и в группах в целом достоверных различий не наблюдалось (рис. 2). При сравнении выраженности или частоты встречаемости других факторов риска развития ССЗ, связанных с атеросклерозом (коэффициент атерогенности липидов крови, уровни САД и ДАД, СРБ, курение, ИМТ, окружность талии), а также при оценке факторов риска по шкале SCORE статистически значимых различий между больными с ККМК и без ККМК не получено (p > 0,05 для всех сравнений). У 86 % пациентов с ККМК и у 83 % больных без ККМК, которые ранее не переносили ИМ или инсультов, определялся высокий или очень высокий риск смерти от впервые возникшего ССЗ в течение 10 лет при оценке по шкале SCORE (p = 0,32). Заболевания, связанные с атеросклерозом, были широко распространены у обследованных пациентов, большинство из которых обращались к врачу с симптомами заболеваний сердечно-сосудистой системы. ИБС была диагностирована у 81 (81 %) больного с ККМК и у 44 (67,8 %) – без ККМК, ИМ – у 25 (25 %) и 8 (12,3 %) пациентов соответственно. Таким образом, у больных с ККМК были значимо выше частота перенесенного ИМ (p = 0,024) и частота клинически явного атеросклеротического поражения коронарных артерий (p = 0,029). Аортокоронарное шунтирование (АКШ) перенесли 3 больных с ККМК, в группе сравнения случаев вмешательств на коронарных артериях не зарегистрировано. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей с клиническими симптомами был выявлен у 15 (15 %) больных с ККМК 25

и с с л е д о в а н и я

числе от ИМ, инсульта или аневризмы аорты [27]. Учитывали следующие факторы риска: возраст, пол, уровень общего холестерина (ОХС), систолическое АД (САД) и курение [27]. Выраженность ККМК оценивалась в соответствии с наиболее часто применяемой в специальных исследованиях градацией [1] и считалась легкой (I степень) при толщине включения кальция от 1 до 2 мм, умеренной (II степень) – от 2 до 5 мм, тяжелой (III степень) – > 5 мм. Всем больным основной группы и группы сравнения было проведено мониторирование электрокардиограммы – ЭКГ (SHILLER MT 200 HOLTER ECGV 210) по стандартной методике с непрерывной записью 2 отведений в течение 24 ч; исследовали липидный спектр с оценкой показателей ОХС, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности на автоматическом анализаторе ADVIA 1650, 2400, а также определяли уровень СРБ. У части больных по показаниям были выполнены ультразвуковое допплерографическое исследование периферических или сонных артерий, а также коронарография. Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, США) и использованием таких методов статистики, как χ2 Фишера, критерий Вилкоксона, коэффициенты корреляции Спирмена, Кендалла, Т-критерий Стьюдента, многофакторный регрессионный анализ. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Сравнительная характеристика демографических показателей, факторов риска и ССЗ, связанных с атеросклерозом, у больных с ККМК и без ККМК Показатели

Больные с ККМК (n = 100)

Больные без ККМК (n = 65)

р

72,4 ± 5,4

70,2 ± 4,3

0,006

19 (19) / 81 (81)

11 (17) / 54 (83)

0,37

ОХС, ммоль/л*

6,57 ± 0,10

6,31 ± 0,10

0,101

ЛПНП, ммоль/л*

3,1 ± 0,09

3,07 ± 0,10

0,856

триглицериды, ммоль/л*

1,68 ± 0,09

1,63 ± 0,09

0,746

коэффициент атерогенности*

2,35 ± 0,09

2,56 ± 0,12

0,371

26 (26)

5 (7,6)

0,018

2,88 ± 0,21

2,62 ± 0,13

0,930

99 (99)

59 (90,8)

0,012

САД, мм рт. ст.*

185,0 ± 1,92

177,5 ± 2,56

0,092

ДАД, мм рт. ст.*

100,0 ± 0,95

100,0 ± 1,38

0,886

курение, n (%)

4 (4)

2 (3)

0,37

ИМТ*

27,9 ± 0,38

27,2 ± 0,49

0,292

окружность талии, см*

90,45 ± 0,94

91,50 ± 1,07

0,357

63 (86,3)‡

44 (83,0)§

0,32

ИБС, n (%)

81 (81)

44 (67,8)

0,029

ИМ, n (%)†

25 (25)

8 (12,3)

0,024

3 (3)

0

–

15 (15)

7 (10,8)

0,22

5 (5)

7 (10,8)

0,08

Демографические: возраст, годы* мужчины/женщины, n (%) Факторы риска развития атеросклероза:

прием статинов, n (%) СРБ, мг/л* АГ II–III степени, n (%)

высокий, или очень высокий, или очень высокий суммарный риск по шкале SCORE среди больных, у которых ранее не было ИМ или инсульта, n (%) Заболевания, связанные с атеросклерозом:

АКШ, n (%)† облитерирующий атеросклероз периферических артерий с клиническими проявлениями, n (%) ишемический инсульт, n (%)†

Примечание. *Среднее ± стандартная ошибка среднего; † – ранее перенесенные; ‡ – среди 73 больных; § – среди 53 больных. АГ – артериальная гипертензия, ДАД – диастолическое АД, АКШ – аортокоронарное шунтирование.

9 8

(p = 0,0008)

(p = 0,946)

(p = 0,199)

7 6 5

Больные с ККМК

4 3

без ККМК

2 1 0 65–70

71–79

> 80

Годы

Рис. 1. Сравнение среднего уровня ОХС у больных с ККМК и без ККМК в зависимости от возраста

26

Уровень ЛПНП, ммоль/л

10

Уровень ОХС, ммоль/л

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

5

(p = 0,004)

(p = 0,051)

(p = 0,068)

4

Больные

3

с ККМК без ККМК

2 1 0

65–70

71–79

> 80

Годы

Рис. 2. Сравнение среднего уровня ЛПНП у больных с ККМК и без ККМК в зависимости от возраста

Обсуждение Большинство людей имеют один или несколько факторов риска развития ССЗ [28], с возрастом частота встречаемости этих факторов увеличивается. В изученных нами группах больных пожилого возраста без СД почти у всех пациентов отмечали 3 фактора риска или более, и у большинства определялся высокий или очень высокий риск при оценке по шкале SCORE. При сравнении факторов риска в группах больных с ККМК и без ККМК статистически значимые различия были получены только для возраста, частоты развития средней степени тяжести и тяжелой АГ, уровней ОХС и ЛПНП в подгруппах пациентов в возрасте от 65 до 70 лет. При многофакторном анализе сохранялась статистически значимая связь ККМК только с возрастом и уровнем ОХС. Эти результаты в основном совпадают с данными, описанными ранее другими авторами. Связь ККМК с возрастом была установлена многими исследователями [3, 11, 17, 29–32], так же как и большая вероятность возникновения ККМК у женщин в любых возрастных группах [3, 17, 33, 34], что, однако, не нашло статистического подтверждения в нашем исследовании в связи со значительным преобладанием женщин в обеих группах. Ассоциация ККМК с гипер- и дислипидемией наблюдалась во многих исследованиях [18, 17, 32, 35]. Описана значимая связь гиперхолестеринемии и ККМК (относительный риск – ОР 2,86; p = 0,02) [32]. Связь ККМК с гиперлипидемией не подтверждалась только в отдельных исследованиях [16]. Роль АГ при ККМК оценивается более противоречиво. В крупном исследовании связи ККМК, выявленного при выполнении компьютерной томографии (КТ), с факторами риска развития атеросклероза у людей разных этнических

групп (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis – MESA) [3] АД было выше у больных с ККМК, но при многофакторном регрессионном анализе с учетом возраста значимой связи ККМК с АГ не установлено. Схожие результаты были получены при проведении статистического анализа и в нашем исследовании. С другой стороны, M.A. Allison et al. в исследовании, целью которого было определить, существует ли независимая от традиционных факторов риска связь атеросклеротической кальцификации сосудов с ККМК, показали, что возраст и анамнез АГ были единственными традиционными факторами риска, связанными с ККМК [21]. АГ имела значимую ассоциацию с развитием ККМК у пациентов в возрасте  65 лет, по данным H. Chu et al.

[36], и у больных моложе 60 лет – по данным C.K. Nair et al. [16]. При оценке роли АГ в генезе ККМК ранее высказывалось предположение, что большая нагрузка на митральный клапан при АГ вызывает изменения движения створок и может ускорять дегенеративный процесс в кольце митрального клапана, приводя к отложению кальция [37]. В изученной нами группе пациентов другие факторы риска развития ССЗ значимой связи с ККМК не имели. Однако в отдельных исследованиях, проведенных для проверки предположения о том, что в патогенезе ККМК может иметь значение воспаление, было выявлено повышение у больных с ККМК уровня СРБ и других маркеров системного воспаления [38, 39]. В исследовании MESA, наряду с такими характеристиками, как возраст и женский пол, ККМК был ассоциирован также с повышенным ИМТ (p = 0,03) и курением в анамнезе (p < 0,008) [3]. Во многих работах была доказана тесная связь ККМК с СД [16, 32, 40] и получены данные, позволяющие предполагать различные механизмы кальциноза сосудов и структур сердца у больных с СД и без такового [41, 42]. Тем не менее не исключено, что увеличение частоты возникновения кальциноза клапанов при СД может быть отражением более выраженных атеросклеротических поражений при этом заболевании. В нашем исследовании пациенты с СД изначально исключались для упрощения анализа связи ККМК с другими факторами риска развития атеросклероза. В поддержку гипотезы о том, что ККМК разделяет общие факторы риска и механизмы развития атеросклероза или даже является формой атеросклероза, многими исследователями была продемонстрирована значимая связь выраженности ККМК с большей распространенностью атером аорты, большей частотой возникновения стенозов сонной, коронарной и периферических артерий [4, 20, 29, 43, 44]. M.A. Allison et al. при многофакторном анализе с учетом возраста, пола и факторов риска развития ССЗ установили, что вероятность возникновения ККМК наиболее высока у больных с кальцинозом брюшного отдела аорты (ОР 5,1; p = 0,01) [21]. Недавно было продемонстри27

и с с л е д о в а н и я

и у 7 (10,8 %) – без ККМК (p = 0,22). Частота перенесенного инсульта в группах составила 8 и 10 % соответственно (p > 0,05), во всех случаях наблюдался ишемический инсульт. При многофакторном регрессионном анализе связи ККМК с факторами риска, включавшими возраст, уровни ОХС и САД, было отмечено, что наличие ККМК у больных старше 65 лет без СД имело статистически значимую связь только с возрастом (p = 0,003; ß = 0,225), а степень выраженности ККМК – с возрастом (p = 0,025, ß = 0,173) и уровнем ОХС (p = 0,040; ß = 0,160). Многофакторный регрессионный анализ связи ККМК с клиническими проявлениями атеросклероза с учетом возраста и уровня ОХС показал, что наличие и степень выраженности ККМК имели статистически значимую ассоциацию только с атеросклерозом периферических артерий (p < 0,00001; ß = 0,410 и p = 0,000006; ß = 0,372 соответственно), тогда как связи с наличием ИБС (p = 0,588; ß = –0,041) в обследованной нами группе больных старше 65 лет без СД не было.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 ровано, что ККМК, диагностированный при выполнении КТ, имел независимую от других факторов риска связь с наличием (ОР 9,36; p = 0,015) и распространенностью всех атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, распространенностью кальцинированных бляшек, а также характеристиками нестабильности бляшек [45]. В последние годы предлагается использовать полуколичественную оценку ККМК или общей кальцификации сердца, по данным КТ или ЭхоКГ в качестве предиктора выраженности кальциноза коронарных артерий [46]. Существуют доказательства прямой зависимости увеличения риска развития ИМ, а также других ССЗ от выраженности ККМК [18]. Особенностью обеих групп пожилых пациентов, включенных в наше исследование, была высокая распространенность заболеваний, связанных с атеросклерозом, при этом частота развития ИБС и перенесенного ИМ была выше у больных с ККМК. Однако при многофакторном регрессионном анализе, проведенном с учетом различий возраста и уровня ОХС в группах пациентов, статистически значимой связи ККМК с наличием ИБС не выявлено. Однозначная интерпретация полученных данных проблематична. Тем не менее в определенной мере такой результат подтверждает предположение о том, что риск развития ИБС у пожилых больных с ККМК повышен в связи с тем, что атеросклероз коронарных артерий имеет такую же зависимость от возраста, как и ККМК [33], и ККМК является маркером, не имеющим прямой причинно-следственной связи с атеросклерозом коронарных артерий [18]. С другой стороны, обнаруженная нами при многофакторном регрессионном анализе значимая связь ККМК с клинически выраженным ате-

росклерозом периферических артерий с учетом аналогичных данных литературы [20, 21] может расцениваться как еще одно подтверждение общности механизмов развития ККМК и атеросклероза сосудов. Ключом к пониманию обсуждаемой проблемы, возможно, могут стать результаты недавно опубликованного, самого продолжительного из существующих исследований, 25-летнего проспективного наблюдения в популяции Фремингемского исследования. Согласно полученным данным, начало воздействия факторов риска развития атеросклероза в молодом и среднем возрасте ассоциировано с возникновением через 25–30 лет ККМК [38], а у больных пожилого возраста связь ККМК с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза уже не столь очевидна. Заключение Вероятность диагностики кальциноза митрального кольца при ЭхоКГ у пациентов старше 65 лет без СД напрямую ассоциирована с возрастом больных, а степень выраженности ККМК значимо связана с возрастом и уровнем ОХС. Других факторов риска развития ККМК, общих с ССЗ, обусловленных атеросклерозом, у пожилых больных при многофакторном анализе нами не выявлено. В группе пациентов с ККМК отмечена более высокая частота встречаемости перенесенного ИМ (p = 0,024) и чаще, чем в группе больных без КМКК, диагностировалась ИБС (p = 0,029). При многофакторном анализе с учетом возраста и уровня ОХС установлена значимая связь наличия и степени ККМК с клинически выраженным атеросклерозом периферических артерий.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Movahed M., Saito Y., Ahmadi-Kashani M., Ebrahimi R. Mitral annulus calcification is associated with valvular and cardiac structural abnormalities. Cardiovasc Ultrasound 2007;5:14.

2. Fox C.S., Parise H., Vasan R.S., et al.

Mitral annular calcification is a predictor for incident atrial fibrillation. Atherosclerosis 2004;173:291–4.

3. Kanjanauthai S., Nasir K., Katz R., et al.

Relationship of mitral annular calcification to cardiovascular risk factors: the MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA).

Atherosclerosis 2010;213(2):558–62.

4. Atar S., Jeon D.S., Luo H., Siegel R.J. Mitral annular calcification: a marker of severe coronary artery disease in patients under 65 years old. Heart 2003;89:161–4.

5. Горохова С.Г., Аракелянц А.А. Кальциноз клапанов сердца – случайная находка или серьезный диагноз. Терапевтический архив 2005;77(4):87–90.

6. Pomerance A. Pathological and clinical

28

study of calcification of the mitral valve ring.

J Clin Pathol 1970;23:354–61.

7. Aronow W.S. Mitral annular calcification: significant and worth acting upon. Geriatrics 1991;46:73–86.

8. Koster N.K., Reddy Y.M., Schima S.M., Almeida N.J. Gender-specific echocardiographic findings in nonagenarians with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2010;105(2):273–6.

9. Sugiura M., Uchiyama S., Kuwako K., et al. A clinicopathological study on mitral ring calcification. Jpn Heart J 1977;18:154–63.

10. Zhang Y., Safar M.E., Iaria P., et al.

Cardiac and arterial calcifications and all-cause mortality in the elderly: the PROTEGER Study. Atherosclerosis 2010;213(2):622–6.

11. Seo K.W., Kim E.Y., Kim J.E., et al. The Impact of mitral annular calcification on left ventricular function in nonagenarians.

Korean Circ J 2010;40(6):260–5.

12. Балябин А.А. Нарушения атриовен-

трикулярной проводимости при кальцинозе кольца митрального клапана. Труды института ЛенГИДУВ им. С.М. Кирова 1986:38–41.

13. Benjamin E.J., Plehn J.F., D’Agostino R.B., et al. Mitral annular calcification and the risk of stroke in an elderly cohort. N Engl J Med 1992;327:374–9.

14. de Bono D.P., Warlow C.P. Mitralannulus calcification and cerebral or retinal ischemia. Lancet 1979;2:383–5.

15. Furlan A.J., Craciun A.R., Salcedo E.E., Mellino M. Risk of stroke in patients with mitral annulus calcification. Stroke 1984;15:801–3.

16. Nair C.K., Sudhakaran C., Aronow W.S., et al. Clinical characteristics of patients younger than 60 years with mitral annular calcium: comparison with age- and sex-matched control subjects. Am J Cardiol 1984;54(10):1286–7.

17. Fox C.S., Vasan R.S., Parise H., et al. Mitral annular calcification predicts

K., et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007;28:2375–414.

28. Vasan R.S., Sullivan L.M., Wilson P.W., et al. Relative importance of borderline and elevated levels of coronary heart disease risk factors. Ann Intern Med 2005;142:393–402.

29. Adler Y., Fink N., Spector D., et al.

Mitral annulus calcification – a window to diffuse atherosclerosis of the vascular system.

Atherosclerosis 2001;155(1):1–8.

30. Волков М.М., Дегтерева О.А., Смирнов А.В. и др. Атеросклероз как основной фактор кальциноза клапанного аппарата сердца в додиализном периоде хронической болезни почек. Нефрология 2007;(4):47–54.

31. Asselbergs F.W., Mozaffarian D., Katz R., et al. Association of renal function with cardiac calcifications in older adults: the cardiovascular health study Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):834–40.

32. Boon A, Cheriex E, Lodder J, Kessels F. Cardiac valve calcification: characteristics of patients with calcification of the mitral annulus or aortic valve. Heart 1997;78:472–4.

33. Bischof T., Schneider J. Degenerative calcification of mitral and aortic valves (in German). Schweiz Rundsch Med Prax 1992;81(19):626–31.

34. Arounlangsy P., Sawabe M., Izumiyama N., Koike M. Histopathogenesis of earlystage mitral annular calcification. J Med Dent Sci 2004;51:35–44.

35. Asselbergs F.W., Mozaffarian D., Katz R., et al. Association of renal function with cardiac calcifications in older adults: the cardiovascular health study. Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):834–40.

36. Chu H., Chen J., Guo R. The association between cardiac calcification and coronary artery disease. Acta Cardiol 2009;64(4):531–5.

37. Fulkerson P.K., Beaver B.M., Auseon J.C., Graber H.L. Calcification of the mitral annulus: etiology, clinical associations and therapy. Am J Med 1979; 66(6):967–77.

38. Thanassoulis G., Massaro J.M., Cury

R., et al. Associations of long-term and early adult atheroscltrosis risk factors with aortic and mitral valve calcium. J Am Coll Cardiol 2010;55(22):2491–8.

39. Fox C.S., Guo C.Y., Larson M.G., et al. Relations of inflammation and novel risk factors to valvular calcification. Am J Cardiol 2006;97(10):1502–5.

40. Aronow W.S., Schwartz K.S., Koenigsberg M. Correlation of serum lipids, calcium and phosphorus, diabetes mellitus, aortic valve stenosis and history of systemic hypertension with presence or absence of mitral anular calcium in persons older than 62 years in a long-term health care facility.

Am J Cardiol 1987;59:381–2.

41. Burke A.P., Kolodgie F.D., Virmani R. Fetuin-A, valve calcification, and diabetes: what do we understand? Circulation 2007;115(19):2464–7.

42. Ix J.H., Chertow G.M., Shlipak M.G., et al. Association of fetuin-A with mitral annular calcification and aortic stenosis among persons with coronary heart disease: data from the Heart and Soul Study.

Circulation 2007;115(19):2533–9.

43. Adler Y., Koren A, Fink N., et al.

Association between mitral annulus calcification and carotid atherosclerotic disease. Stroke 1998;29:1833–7.

44. Kannam H., Aronow W.S., Chilappa K., et al. Comparison of prevalence of > 70 % diameter narrowing of one or more major coronary arteries in patients with versus without mitral annular calcium and clinically suspected coronary artery disease.

Am J Cardiol 2008;101(4):467–70.

45. Utsunomiya H., Yamamoto H., Kunita E., et al. Combined presence of aortic valve calcification and mitral annular calcification as a marker of the extent and vulnerable characteristics of coronary artery plaque assessed by 64-multidetector computed tomography. Atherosclerosis 2010;213(1):166–72.

46. Pressman G.S., Crudu V., Parameswaran-Chandrika A. Can total cardiac calcium predict the coronary calcium score? Int J Cardiol 2011; 146(2):202–6.

29

и с с л е д о в а н и я

cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study. Circulation 2003;107:1492–6.

18. Kohsaka S., Jin Z., Rundek T., et al.

Impact of mitral annular calcification on cardiovascular events in a multiethnic community. The Northern Manhattern Study. JACC Cardiovasc Imaging 2008;1(5):617–23.

19. Kizer J.R., Wiebers D.O., Whisnant J.P., et al. Mitral annular calcification, Aortic valve sclerosis and incident stroke in adults free of clinical cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2005;45:631–3.

20. Adler Y., Levinger U., Koren A., et al. Association between mitral annulus calcification and peripheral arterial atherosclerotic disease. Angiology 2000;51(8):639–46.

21. Allison M.A., Cheung P., Criqui M.H., et al. Mitral and aortic annular calcification are highly associated with systemic calcified atherosclerosis. Circulation 2006;113(6):861–6.

22. Rennenberg R., Kessels A., Schurgers L., et al. Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a meta-analysis. Vasc Health Risk Manag 2009;5:185–97.

23. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Levy D., et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837–47.

24. Ridker P.M., Paynter N.P., Rifai N, et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation 2008;118:2243–51.

25. Hippisley-Cox J., Coupland C., Vinogradova Y., et al. Performance of the QRISK cardiovascular risk prediction algorithm in an independent UK sample of patients from general practice: a validation study. Heart 2008;94:34–9.

26. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P., et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987– 1003.

27. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ЛАТЕНТНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА С ТОЛЩИНОЙ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА ПО ДАННЫМ МНОГОМЕРНЫХ МЕТОДОВ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева, Б.В. Головской ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава Контакты: Андрей Петрович Шаврин ashavrin1@mail.ru Цель исследования – изучение латентных взаимосвязей показателей толщины комплекса интима-медиа (КИМ) с инфекционными, иммунными, воспалительными и метаболическими факторами у пациентов с разной степенью выраженности изменений сосудистой стенки по данным многомерных методов статистического анализа. Материалы и методы. Обследованы 220 пациентов (средний возраст – 43,9 ± 0,5 года), которые были распределены на 3 группы. В 1-ю группу вошли пациенты, не имеющие факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), во 2-ю – с наличием указанных выше факторов, в 3-ю – с атеросклеротическими бляшками в общей сонной артерии. Всем пациентам было проведено комплексное обследование, включавшее ультразвуковое исследование сосудов на аппарате Аloka 5000 с измерением толщины КИМ, изучение липидного спектра, определение количества С-реактивного белка и цитокинов – фактора некроза опухоли-α, интерферона γ, интерлейкинов-1, -8, -4, антител иммуноглобулина к цитомегаловирусу (CMV), вирусу простого герпеса 1-го типа, C. pneumoniae, H. рylori и β-гемолитическому стрептококку группы А. Состояние иммунной системы оценивали по показателям врожденного и приобретенного иммунитета. Результаты. По данным кластерного анализа во всех группах пациентов установлено наличие тесных линейных взаимосвязей с толщиной КИМ инфекционных, иммунных и метаболических показателей, а у больных с атеросклеротическими бляшками в сосудах дополнительно обнаружены взаимосвязи с показателями воспалительного процесса. С помощью факторного анализа выявлены латентно существующие переменные, состоящие из показателей толщины КИМ, в 1-й группе – липидов крови, во 2-й – инфекционных факторов (CMV, C. pneumoniae) и иммунных показателей. В 3-й группе с сосудистой стенкой были взаимосвязаны инфекционные, иммунные и воспалительные показатели, а также липиды крови и уровни систолического и диастолического артериального давления. Заключение. Наиболее тесные взаимосвязи с сосудистой стенкой исследуемых показателей отмечены у пациентов, имеющих факторы риска развития ССЗ, и при наличии атеросклероза сосудов. Для реализации патологического процесса в сосуде большое значение имеют депрессия факторов приобретенного иммунитета, хронические внутриклеточные инфекции и, возможно, связанный с ними воспалительный процесс. Ключевые слова: атеросклероз, латентные инфекции, иммунная система, воспаление, кластерный и факторный анализы

THE LATENT INTERCONNECTION OF THE FACTORS OF ATHEROSCLEROSIS PROGRESSION WITH A THICKNESS OF INTIMA-MEDIA BY USE OF MULTIDIMENSIONAL STATISTICAL METHODS ANALYSIS A.P. Shavrin, Y.B. Hovaeva, B.V. Golovskoy GOU VPO Perm State Medical Academy The aim – the study of latent relationships between indicators of the thickness of intima-media (CMM) and infectious, immune, inflammatory and metabolic factors in patients with varying degrees of severity of vascular changes in these multivariate methods of statistical analysis.

Materials and methods. Study included 220 patients (mean age – 43,9 ± 0,5 years) who were divided into 3 groups. Group 1 consisted of thepatients with no risk factors of cardiovascular disease (CVD), the 2nd – the presence of the above factors, in third – with atherosclerotic plaques in the carotid artery. Every patient had conducted a comprehensive survey, which included an ultrasound of vessels on the apparatus Aloka 5000 with the measurement of the thickness of KIM, the study of lipid panel, the definition of C-reactive protein and cytokines – tumor necrosis factor-α, interferon-γ, interleukin-1, -8, -4, antibodies to cytomegalovirus immunoglobulin (CMV), herpes simplex virus type 1, C. pneumoniae, H. pylori and β-hemolytic streptococcus group A. The immune system status was assessed by indicators of innate and acquired immunity.

Results. According to cluster analysis, all groups of patients revealed the presence of close relationships with linear thickness KIM, infectious, immune and metabolic markers, and in patients with atherosclerotic plaques in blood vessels links with indicators of inflammation are additionally found. Using factor analysis latent variables exist revealed, consisting of indices and thickness of the CMM, in group 1 – blood lipids, in the 2nd –

30

Key words: atherosclerosis, latent infection, the immune system, inflammation, cluster and factor analysis

Введение Связанная с атеросклерозом сердечно-сосудистая патология является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения. Многочисленные эпидемиологические и популяционные исследования, проведенные в течение последних 50 лет, посвящены изучению факторов риска развития атеросклероза [1], инфекционных [2–5] и иммунных [6] показателей, а также маркеров воспалительного процесса [7–9]. Одним из клинических признаков развивающегося атеросклероза является утолщение комплекса интимамедиа (КИМ), выявляемое при ультразвуковом исследовании сосудов. Толщина КИМ увеличивается с возрастом [10], но в целом в популяции здоровых людей не превышает 0,9 мм [11]. Увеличение толщины КИМ > 0,9 мм рассматривается как проявление атеросклероза сосудов [11]. В этом случае появляются морфологические изменения в стенке сосуда, характеризующиеся нарушением цитоскелета, ослаблением межклеточных связей, изменением расстояния между клетками, экспозицией субэндотелиальных структур [12]. Изменения толщины КИМ могут быть обусловлены внутрисосудистым давлением при артериальной гипертензии, а также воздействием на сосудистую стенку различных экзогенных и эндогенных факторов. Основными факторами повреждения эндотелия являются бактериальная и вирусная инфекции и сопутствующие им клеточные и гуморальные иммунные и/или аутоиммунные реакции [13, 14]. Под действием этих факторов эндотелий экспрессирует цитокины, которые вызывают усиление воспалительного процесса [14]. Однако все эти процессы в основном изучены у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Остаются невыясненными взаимоотношения толщины КИМ с инфекционными, иммунными, воспалительными и метаболическими факторами на доклиническом этапе течения атеросклероза. Цель исследования – изучение «скрытых» взаимосвязей показателей толщины КИМ с инфекционными, иммунными, воспалительными и метаболическими факторами по данным многомерных методов статистического анализ у пациентов с разной степенью выраженности изменений сосудистой стенки. Материалы и методы В исследовании приняли участие 220 пациентов в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст –

43,9 ± 0,5 года). В 1-ю группу были включены 23 пациента (8 мужчин и 15 женщин, средний возраст – 43,8 ± 2,1 года), у которых не было выявлено факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Вторую группу составили 168 человек (60 мужчин и 108 женщин, средний возраст – 43,4 ± 0,6 года), имеющих один или несколько факторов риска развития ССЗ, таких как курение, артериальная гипертензия (АГ) I степени, дислипидемия, избыточная масса тела. В 3-ю группу вошли 29 пациентов (11 мужчин и 18 женщин, средний возраст – 44,3 ± 1,5 года) с наличием факторов риска, у которых при дуплексном ультразвуковом ангиосканировании были обнаружены атеросклеротические бляшки в брахиоцефальных сосудах. Критериями включения были практически здоровые мужчины и женщины в возрасте старше 30 лет, отсутствие каких-либо острых и хронических заболеваний органов и систем, а также наличие впервые выявленной, не леченной ранее АГ. Критерии исключения: наличие по данным клинического обследования поражений органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний, перенесенный инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная недостаточность любого функционального класса, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, ожирение, наличие острых и обострение хронических заболеваний органов и систем, беременность. В рамках настоящего исследования были проведены общеклиническое обследование с определением антропометрических параметров и уровня артериального давления (АД), лабораторные исследования (изучение липидного спектра, глюкозы сыворотки крови натощак). Уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) определяли энзиматическим методом на автоанализаторе «Техникон». ХС липопротеидов очень низкой (ХС-ЛПОНП) и низкой (ХС-ЛПНП) плотности рассчитывали по формулам [15]. Наличие и выраженность воспаления оценивали по количеству С-реактивного белка (СРБ) и цитокинов (фактор некроза опухоли-α – ФНО-α, интерлейкины – ИЛ-1, -4, -8). СРБ определяли иммуноферментным (ИФМ) методом с помощью тест-систем SeroELISA (Diagnostic Systems Laboratories, США), цитокины – ИФМ с использованием отечественных тест-систем (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемой к набору инструкцией. Данные тест-системы основаны на сэндвич-методе твердофазного ИФМ с применени31

и с с л е д о в а н и я

infectious factors (CMV, C. pneumoniae) and immune parameters. In the 3rd group vascular wall was linked with infectious diseases, immune and inflammatory indices and blood lipids, and systolic and diastolic blood pressure.

Conclusion. The closest relationship with vascular wall of the studied parameters was observed in patients with risk factors of cardiovascular disease, and in the presence of atherosclerosis. To implement the pathological process in the vessel are important factors of acquired immunity depression, chronic intracellular infections, and possibly associated with it inflammatory process.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 ем пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Количественную оценку результатов осуществляли методом построения калибровочной кривой, на которой отражена зависимость оптической плотности от концентрации цитокина (пг/мл). Чувствительность метода составляла 5–30 пг/мл. Также исследовали состояние иммунной системы по показателям врожденного (фагоцитарное число – ФЧ, индекс активности фагоцитов – ИАФ, отражающий активность фагоцитоза) и приобретенного иммунитета с определением количества иммунных клеток (В-, Т-лимфоциты и их субпопуляции), специфических антител иммунологическими методами. ИФМ реактивами SeroELISA выявляли инфицированность вирусом простого герпеса 1-го типа (HSV-1), цитомегаловирусом (CMV), хламидиями пневмонии (С. рneumoniae). Для обнаружения антител к H. рylori и β-гемолитическому стрептококку группы А (стрептококк-β) использовали тест-системы фирмы «Вектор» (Россия). В каждой группе определяли процент инфицированных пациентов и рассчитывали индекс инфекционной нагрузки (ИИН), отнесенный к 100 %. Ультразвуковое сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось на аппарате Аloka 5000 для визуализации атеросклеротических бляшек и определения толщины КИМ. Полученные данные были подвергнуты математической обработке с использованием многомерных разведочных методов – иерархического кластерного и факторного анализов [16, 17]. Массив данных был подвергнут стандартизации согласно рекомендациям разработчиков программы Statistica 6.2. Для выявления особенностей взаимосвязи изучаемых показателей в кластерном анализе был применен метод одиночной связи, определяющий первичный кластер, к которому последовательно присоединяется наиболее близкий показатель по принципу «ближайшего соседа». Критерием объединения служит величина евклидова расстояния (d). Факторный анализ позволяет компактно описывать наблюдаемые переменные [17]. Его особенностью является возможность устанавливать латентную переменную, которая определяет сходство изучаемых переменных величин. Эту латентную переменную называют фактором (F), причем первый главный фактор (F1) объясняет до 70 % дисперсии, а второй (F2) – способен детерминировать (обусловливать) не более 30 %. Кроме того, проведена статистическая обработка данных с расчетом средних величин показателей, определены корреляционные отношения по Пирсону для количественных и по Спирмену – для порядковых признаков. При анализе учитывались данные с уровнем значимости p < 0,05. Для статистических расчетов и построения графиков была использована программа Statistica 6.2.

32

Результаты и обсуждение Толщина КИМ сонной артерии в 1-й группе составила 0,58 ± 0,02, во 2-й – 0,77 ± 0,01 и в 3-й – 1,09 ± 0,02 мм (p = 0,04–0,02). Инфицированность CMV во всех группах была практически одинаковой и находилась в пределах 93– 100 % (табл. 1), что соответствует данным литературы [18]. Однако зафиксировано, что количество антител иммуноглобулина (IgG) к CMV заметно увеличивалось в 3-й группе. Инфицированность HSV-1 резко возрастала во 2-й группе – до 94 %. Во 2-й группе были выявлены антитела С. рneumoniae, частота встречаемости которых составила 27 %, а затем возросла до 45 % в 3-й группе. В 3-й группе отмечено существенное увеличение частоты обнаружения антител к H. pylori, однако титр антител статистически значимо не изменялся. Доля пациентов, серопозитивных к β-стрептококку, и титр антистрептолизина-О (АСЛО) были несколько повышены во 2-й и 3-й группах. По суммарной оценке инфицированность в группах возрастала, зарегистрировано значимое увеличение показателя ИИН во 2-й и 3-й группах (см. табл. 1). Таблица 1. Показатели инфицированности в группах (M ± m) Группа Показатель

1-я

2-я

3-я

93

96

95

88,8 ± 7,2

102,4 ± 6,3

160,1 ± 10,1*1,2

HSV-1, %

67

94*1

95*1

H. pylori, %

56

50

83,3*1,2

28,7 ± 11,7

29,4 ± 3,1

31,7 ± 13,3

35

51

55

100,0 ± 18,3

140,5 ± 13,0

166,7 ± 15,1*1

0

27

45*1

2,5 ± 0,2

3,1 ± 0,1*1

3,7 ± 0,2*1,2

CMV, % IgG, ЕД/мл

Титр β-стрептококк, % АСЛО, титр С. рneumoniae, % ИИН, у.е.

Примечание. Здесь и в табл. 2: *p < 0,05; 1различия с 1-й группой, 1,2 различия с 1-й и 2-й группами.

При анализе показателей иммунограммы отмечено, что общее число лимфоцитов было практически одинаковым в 1-й и 2-й группах (2,4 ± 0,1 × 109/л и 2,01 ± 0,01 × 109/л; p = 0,43) и сниженным – в 3-й (1,94 ± 0,02 × 109/л; p = 0,03). Количество Т-лимфоцитов было статистически значимо снижено во 2-й и 3-й группах по срав-

Таблица 2. Маркеры воспаления в группах (M ± m) Группа Показатель

1-я

2-я

3-я

СРБ, мкг/л

0,56 ± 0,1

3,5 ± 0,3*1

10,4 ± 1,6*1,2

ИЛ-1, пг/мл

7,9 ± 0,9

37,9 ± 3,7*1

41,02 ± 2,1*1

ИЛ-4, пг/мл

9,7 ± 2,8

8,1 ± 1,2

4,8 ± 2,6

ИЛ-8, пг/мл

3,4 ± 1,3

41,1 ± 3,3*1

271,8 ± 17,3*1,2

ФНО-α, пг/мл

3,1 ± 0,1

4,5 ± 0,2

14,7 ± 1,9*1,2

Липидный обмен в изучаемых группах характеризовался следующими показателями. Уровень ОХС во 2-й и 3-й группах был равен 5,1 ± 0,08 и 5,3 ± 0,3 ммоль/л, что отличалось от данного показателя в 1-й группе – 3,8 ± 0,1 ммоль/л (p = 0,02–0,01). Содержание ХС-ЛПНП в 1-й группе составило 1,46 ± 0,14 ммоль/л, а в 3-й группе возросло до 3,7 ± 0,5 ммоль/л (p = 0,03–0,01). Количество ТГ в 1-й группе было 1,13 ± 0,09, в 3-й – 2,01 ± 0,1 ммоль/л (p = 0,02–0,01). Содержание ХС-ЛПВП в плазме крови было наименьшим в 3-й группе – 1,2 ± 0,1 ммоль/л против 1,80 ± 0,16 ммоль/л – в 1-й группе (p = 0,03–0,01). Для выявления последовательности и тесноты взаимосвязей исследуемых показателей с сосудистой стенкой проведен кластерный анализ [16], в ходе которого в изучаемых группах зафиксирована высокая стабильность в последовательности линейных зависимостей. Следует отметить, что во всех 3 группах, несмотря на

значимое различие абсолютных величин показателей, характеризующих состояние липидного обмена, инфицированности организма, состояние иммунной системы, воспаления и других параметров, имелось очень близкое расстояние объединения этих показателей (максимальное евклидово расстояние составляло 4–8 у.е.). При этом в данных величинах евклидова расстояния было объединено достаточно большое (17–18) число показателей (рис. 1). КИМ IR ИТБ CMV ФЧ В-л HSV-1 ИАФ Тг Т-л ХС-ЛПНП Ig M Ig A Лимфоциты ХС-ЛПВП ОХС Гл 0

1

2

3

4

5

6

7

8

Расстояние объединения (евклидово расстояние)

Рис. 1. Дендрограмма кластеров исследуемых показателей (метод одиночной связи) IR – индекс резистентности сосудов, ИТБ – индекс талия/бедро, IgM – иммуноглобулин класса М, IgA – иммуноглобулин класса А, В-л – В-лимфоциты, Т-л – Т-лимфоциты, Гл – глюкоза

С целью выделения наиболее значимых объединений среди показателей, представленных кластерным анализом, были использованы возможности факторного анализа [17]. Факторный анализ показал, что в 1-й группе (рис. 2) выделяется латентная переменная (F1), включающая толщину КИМ, ОХС, ХС-ЛПВП, ХСЛПНП, причем величина факторных нагрузок этих показателей достаточно высока (0,93–0,99). Такой результат можно оценивать только однозначно. Показатель КИМ находится в прямой зависимости от доставки холестерина к клетке и активности его транспорта. Картина значительно меняется во 2-й группе, где первый главный фактор (F1) объединил КИМ, инфекционные показатели и некоторые параметры иммунной системы (см. рис. 2). Факторная нагрузка данных показателей находилась в пределах от 0,77 до 0,95, причем

Рис. 2. Распределение факторных нагрузок в исследуемых группах % стеноза – процент стеноза общей сонной артерии, Тх/Тц – иммунорегуляторный индекс, САД – систолическое, ДАД – диастолическое АД

33

и с с л е д о в а н и я

нению с таковым в 1-й группе (p = 0,01–0,04). Однако на фоне снижения факторов адаптивного иммунитета наблюдалась активация врожденного иммунитета, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию иммунной системы [13]. Увеличение фагоцитарных показателей было особенно выраженным в группах пациентов с атеросклерозом сосудов. Так, ФЧ в 3-й группе составило 0,85 ± 0,1 у.е. против 0,62 ±0 ,1 у.е. в 1-й группе (p = 0,03). ИАФ, указывающий на активность фагоцитов, также был выше в 3-й группе, чем в 1-й, – 1,53 ± 0,1 и 1,31 ± 0,1 у.е. соответственно (p = 0,01). В ходе изучения показателей воспалительного процесса быо установлено увеличение количества маркеров воспаления во 2-й и, особенно, в 3-й группах по сравнению с таковым в 1-й группе (табл. 2). Повышенный уровень СРБ во 2-й группе свидетельствовал о наличии у этих пациентов латентного воспалительного процесса, а в 3-й группе воспаление приобретало системный характер [9]. Во 2-й и 3-й группах уровни провоспалительных цитокинов также были значимо увеличены, что являлось показателем развития воспалительного процесса [19, 20].

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 F1 объединял показатели, обладающие биполярностью. Дихотомичность создавали показатели, отражающие состояние иммунной системы. В описательной характеристике показателей 1-й и 2-й групп присутствовали следующие различия. У пациентов 2-й группы были обнаружены значимые факторы риска развития ССЗ, отмечали нарастание инфицированности, ослабление иммунной защиты, повышение показателей воспалительного процесса. Несмотря на то что абсолютные величины показателей, отражающих состояние липидного обмена, во 2-й группе были достоверно выше, чем в 1-й, в состав F1 они не вошли, поскольку их факторные нагрузки были крайне малы (0,16–0,24). При проведении парного корреляционного анализа подтверждена значимость величин, отражающих состояние иммунной системы, в развитии дихотомичности F1. Эти показатели отрицательно коррелировали с КИМ, CMV и С. рneumoniae, коэффициент корреляции находился в пределах от -0,41 до -0,71 (p < 0,05). Полученные результаты можно рассматривать как факт того, что на величину толщины КИМ значимое влияние оказывает увеличение инфицированности организма, и это происходит на фоне ослабления иммунного контроля над инфекцией. С клинической точки зрения, интерес представляет 3-я группа в связи с наличием у входящих в нее пациентов атеросклеротических бляшек в сонных артериях. В этой группы и толщина КИМ была наибольшей по сравнению с таковой в других группах (p = 0,01–0,001). Латентная переменная (F1) в 3-й группе включала значительно больше составляющих по сравнению с предыдущими группами. Первый главный фактор объединил, помимо толщины КИМ сонных артерий, показатели величины атеросклеротической бляшки, внутриклеточной инфекции (CMV и С. рneumoniae) и иммунной системы. При этом следует отметить, что в фактор вошли те показатели иммунной системы, по которым определяется иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты и Т-хелперы). Латентная переменная включала показатели АД, уровень которого в 3-й группе был достоверно выше, чем в 1-й и 2-й группах. Уровень САД в этой группе составил 148,7 ± 3,3, ДАД – 87,8 ± 2,1 мм рт. ст. (p = 0,02–0,001). Здесь же присутствуют показатели липидного обмена. Только в данной группе первый фактор содержал показатели, отражающие выраженность воспаления. Факторные нагрузки находились в пределах 0,72–0,93, и только показатель величины атеросклеротической бляшки был равен 0,63. Таким образом, в 3-й группе толщина КИМ взаимосвязана со всеми основными факторами, которые могут оказывать влияние на стенку артерии. Для того чтобы выяснить особенности объединения в 3-й группе таких показателей, как толщина КИМ и величина атеросклеротической бляшки, был 34

использован парный корреляционный анализ. Он продемонстрировал, что показатели толщины КИМ и величины атеросклеротической бляшки значимо коррелируют с CMV и С. рneumoniae (r = 0,45–0,51, p < 0,05). С показателями, отражающими состояние воспаления (СРБ, ФНО-α, ИЛ-1), значимые корреляции имела только величина атеросклеротической бляшки (r = 0,48–0,84, p < 0,05). Установлена значимая корреляция с толщиной КИМ уровня ХС-ЛПВП, причем эта взаимосвязь носила отрицательный характер (r = -0,61; p < 0,05). Атеросклеротическая бляшка значимых корреляций с показателями липидного обмена не имела. Кроме того, обнаружены слабые, но значимые прямые корреляционные взаимосвязи толщины КИМ и величины атеросклеротической бляшки с уровнями САД и ДАД (r = 0,31–0,39; p < 0,05). Полученные данные позволяют предполагать, что инфекционный фактор имеет одинаковое значение как для толщины КИМ, так и для величины атеросклеротической бляшки. Однако для КИМ артериальной стенки большую роль играет состояние транспорта липидов, а высокая корреляция параметров атеросклеротической бляшки с провоспалительными цитокинами и СРБ может рассматриваться как отражение процессов воспаления в атеросклеротической бляшке. Заключение Результаты проведенного исследования показывают следующее. Во-первых, у пациентов, имеющих факторы риска развития ССЗ, отмечаются увеличение толщины КИМ, инфицированность хроническими внутриклеточными инфекциями (HSV-1, CMV, C. pneumoniae), активация воспалительного процесса, нарушение липидного обмена и происходит снижение защитных свойств приобретенного иммунитета. У пациентов 3-й группы эти изменения были более выраженными. Во-вторых, по данным кластерного анализа во всех группах выявляются тесные линейные взаимосвязи с толщиной КИМ инфекционных, иммунных и метаболических показателей, а у пациентов с атеросклеротическими бляшками в сосудах дополнительно были установлены взаимосвязи с показателями воспалительного процесса. В-третьих, при факторном анализе обнаружены латентно существующие переменные, объединяющие различные показатели в изучаемых группах. У пациентов, у которых влияние факторов риска было минимизировано, внутренний фактор объединения F1 выявил значимость для толщины КИМ состояния транспорта липидов. Во 2-й группе, где у обследованных пациентов регистрировались различные факторы риска, на первый план вышло объединение толщины КИМ с инфекционными факторами (CMV, C. pneumoniae) и иммунными показателями. В 3-й группе, в условиях сформировавшихся атеросклеротических

значение следующее сочетание факторов: снижение Т-клеточного иммунитета, активация хронической внутриклеточной инфекции и развитие латентного внутрисосудистого воспаления. Состояние транспорта липидов и уровень АД также входят у этих пациентов в главный фактор (F1), что еще раз свидетельствует о сложности взаимодействия стенки артерии с различными классами факторов риска.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Оганов Р.Г. Профилактика сердечнососудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002;1:5–9.

2. Fong I.W., Chiu В., Viira Е., et. al. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection.

J Clin Microb 1997;35:1:48–52.

3. Попонина Т.М., Кавешников В.С., Марков В.А. и др. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Кардиология 2001;9:65–8.

4. Воробьев А.А., Абакумова Ю.В. Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства. Вестник РАМН 2003;4:3–10.

5. Плесков В.М., Банников А.И., Гуревич В.С. и др. Вирусы гриппа и атеросклероз: роль атеросклеротических бляшек в поддержании персистентной формы гриппозной инфекции. Вестник РАМН 2003;4:10–3.

6. Нагорнев В.А., Яковлева О.А., Мальцева С.В. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке. Вестник РАМН 2000;(10):45–50.

7. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387–97.

8. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. Терапевтический архив 2004;76(1):78–82.

9. Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль С-реактивного белка и других маркеров острой фазы воспаления при атеросклерозе. Клиническая медицина 2006;5:25–9.

10. Homma S., Hirose N., Ishida H., et al.

Carotid plaque and intima-media thickness assessed by b-mode ultrasonography in subjects ranging from young adults to centenarians. Stroke 2001;32(4):830–5.

11. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;8(6):прил. 3.

12. Corrado E., Rizzo M., Coppola G., et al. An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis.

J Atheroscler Thromb. 2010;17(1):1–11.

13. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб.: Наука, 2006.

14. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001.

15. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов. Тверь: Губернская медицина, 1999.

16. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. М.: Форум, 2004.

17. Наследов А.Д. Математические методы психологического исследования. Анализ и интерпретация данных. СПб.: Речь, 2004.

18. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2001.

19. Vanderheyden M., Kersschot F., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 1998;19:5:747–52.

20. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002;1;1:9–16.

35

и с с л е д о в а н и я

бляшек, фактор объединения F1 показал значимость для состояния сосудистой стенки инфекционных, иммунных, воспалительных показателей, а также состояния липидов крови и уровней САД и ДАД. Таким образом, можно заключить, что изменения в сосудистой стенке выявляются уже у пациентов, имеющих факторы риска развития ССЗ. Для реализации патологического процесса в сосуде имеет

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ОКСИДА АЗОТА У ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ III–IV ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА: РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО НЕРАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ П.Н. Павленко, О.М. Драпкина, И.Е. Сергеев, В.Т. Ивашкин ГОУ ВПО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Павел Николаевич Павленко pavlenkodex@yandex.ru Цель исследования – оценка влияния ингаляционного оксида азота (NO) на течение легочной гипертензии (ЛГ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III–IV функционального класса (ФК), перенесших инфаркт миокарда левого желудочка (ИМ ЛЖ). Материалы и методы. Представлены результаты сравнительного нерандомизированного исследования, включавшего 45 больных (26 мужчин и 19 женщин в возрасте от 51 года до 98 лет) с ЛГ и ХСН III–IV ФК, перенесших ИМ ЛЖ. В ходе исследования больным проводили физикальное обследование и допплер-эхокардиографию, оценивали ФК ЛГ (выполнялся тест с шестиминутной ходьбой, определялась степень одышки по Borg). Результаты. На фоне проводимой терапии симптоматика ХСН и ЛГ регрессировала в обеих группах пациентов. Заключение. Установлено, что применение ингаляционного NO является безопасным методом лечения и способствует снижению среднего давления в легочной артерии у пациентов с ЛГ III–IV ФК и ХСН, перенесших ИМ. Методика осуществления ингаляций NO проста и удобна в использовании. Ключевые слова: легочная гипертензия, ингаляции оксида азота, сердечная недостаточность, лечение легочной гипертензии

EFFICACY AND SAFETY OF INHALED NITRIC OXIDE USE IN PATIENTS WITH PULMONARY HYPERTENSION AND CHRONIC HEART FAILURE III-IV FUNCTIONAL CLASS, SURVIVED LEFT VENTRICULAR MYOCARDIAL INFARCTION: RESULTS OF NON-RANDOMIZED COMAPARIVE STUDY P.N. Pavlenko, O.M. Drapkina, I.E. Sergeev, V.T. Ivashkin I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Aim – assessment of the influence of inhaled nitric oxide (NO) on the course of pulmonary hypertension (PH) in patients with chronic heart failure (CHF) III–IV functional class (FC), myocardial infarction (MI).

Materials and methods. Results of comparative non-randomized study that included 45 patients (26 men and 19 women aged 51 to 98 years) with PH III–IV functional class, left ventricular myocardial infarction. In the study, patients underwent physical examination and Doppler echocardiography, and assessed FC LH (carried out with six-minute walking test, to determine the degree of dyspnea by Borg).

Results. Symptoms of CHF and PH regressed in both groups of patients against the background of the therapy.

Conclusion. It is established that the use of inhaled NO is a safe therapy and helps to reduce mean pulmonary arterial pressure (PAPmean) in patients with PH and CHF III–IV FC, myocardial infarction. The method of inhaled NO is simple and easy to use.

Key words: pulmonary hypertension, inhaled nitric oxide, heart failure, pulmonary hypertension treatment

36

Материалы и методы В исследование были включены 45 пациентов (26 мужчин и 19 женщин в возрасте от 51 года до 98 лет) с ЛГ и ХСН III–IV ФК, перенесших ИМ ЛЖ. В ходе исследования больным проводили физикальное обследование и допплер-эхокардиографию (ДЭхоКГ), оценивали

ФК ЛГ (выполнялся тест с шестиминутной ходьбой – ТШХ, определялась степень одышки по Borg). Критерии включения: пациенты с ЛГ и ХСН III–IV ФК, перенесшие ИМ ЛЖ давностью > 1 мес, обоего пола, возраст – от 40 до 98 лет, значение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) > 25 мм рт. ст. в покое [13]. Критерии исключения: нестабильная стенокардия, ИМ, тромбоэмболия легочной артерии, развитие побочных эффектов или непереносимости в результате применения ингаляционного NO. Неинвазивная оценка гемодинамики осуществлялась методом ДЭхоКГ на ультразвуковом анализаторе Sequoia 512 Acuson (Siemens, США). Систолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали по фракции выброса (ФВ) и ударному объему (УО). Измерение систолического давления в легочной артерии (СДЛА) проводилось из парастернальной позиции, при этом оценивалась выраженность струи регургитации на трикуспидальном клапане. Диастолическое давление в легочной артерии (ДДЛА) измерялось и оценивалось в проекции выносящего тракта правого желудочка. СрДЛА вычисляли по формуле СрДЛА = (СДЛА + 2 × ДДЛА)/3 [14]. От метода измерения СрДЛА по формуле Kitabatake: Log (PAPmean) = – 2,8 × (AT/ET) + 2,4 (где AT – время ускорения потока в выносящем тракте ПЖ, ЕТ – время выброса) – решено было отказаться по причине слабой корреляции данных этого метода с результатами, полученными при катетеризации сердца [15]. Всем больным был выполнен ТШХ, дистанция которого, по данным литературы, обратно коррелирует с ФК ЛГ [16]. Тест дополнялся оценкой степени одышки по Borg [13]. Также всем пациентам проводили острый вазореактивный тест (ОВТ), представляющий подачу воздушной смеси NO с однократным повышением концентрации газа от 5 до 40 ppm и контролем показателей СрДЛА в начале и в конце теста. ОВТ считается положительным, если СрДЛА снижается на 10 мм рт. ст. и более, отрицательным – если снижения СрДЛА более чем на 10 мм рт. ст. не отмечается [17]. У больных основной группы в динамике оценивали ФК ЛГ. Только в основной группе проводились ингаляции NO. Динамику состояния и ФК ЛГ оценивали на 5-е и 21-е сутки исследования. Критерии формирования основной группы: отрицательный ОВТ, СрДЛА > 25 мм рт. ст. в покое, ЛГ III–IV ФК, оценка ФК ЛГ (ТШХ, степень одышки по Borg) в динамике, проведение ингаляций NO. Критерии формирования контрольной группы: отрицательный ОВТ, СрДЛА > 25 мм рт. ст. в покое, ЛГ III–IV ФК, отсутствие оценки ФК ЛГ в динамике, отсутствие ингаляций NO. Всеми пациентами было подписано информированное согласие. Протокол исследования и информированное согласие проводились через локальный Этический комитет.

37

и с с л е д о в а н и я

Введение В последние десятилетия установлена ключевая роль эндогенного оксида азота (NO) в многочисленных патофизиологических процессах, в том числе в местной регуляции тонуса сосудов [1]. В гладкомышечных клетках NO, активируя гуанилатциклазу и синтез циклического гуанозинмонофосфата, снижает внутриклеточную концентрацию ионов Са2+ и вызывает расслабление сосудистой стенки [2]. Экзогенный NO, попадая в трахеобронхиальное дерево, проникает в сосудистую стенку и может вызвать аналогичный биологический эффект. Это послужило основанием для разработки нового метода регуляции легочной гемодинамики с помощью терапии ингаляционным NO, прежде всего для лечения легочной гипертензии (ЛГ) [3]. В настоящее время ингаляционный NO применяется для лечения различных заболеваний и состояний, в основе которых лежит формирование ЛГ. Исследования показали, что ингаляции NO увеличивают системную оксигенацию у новорожденных с гипоксемией, страдающих артериальной ЛГ [4]. Также было установлено, что ингаляционный NO уменьшает постнагрузку на правый желудочек и улучшает его сократительную функцию после трансплантации сердца [5]. В клинических исследованиях у пациентов с респираторным дистресс-синдромом взрослых, которые получали ингаляционный NO, были выявлены изолированная легочная вазодилатация и улучшение системной оксигенации [6]. Последующие рандомизированные клинические исследования подтвердили положительный эффект терапии ингаляционным NO в разных группах больных [7–10]. На этом фоне неясно выглядит ситуация, обусловленная ЛГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), перенесших инфаркт миокарда (ИМ) левого желудочка (ЛЖ) [11]. Существующие в современной литературе данные по этому вопросу достаточно скудны. Однако известно, что патогенез ЛГ, обусловленной ИМ ЛЖ, отличается от патогенеза ЛГ, вызванной другими причинами [12]. Из этого следует, что для данной категории пациентов нельзя автоматически переносить результаты клинических исследований, проведенных с участием больных, страдающих иными формами ЛГ [13]. Цель исследования – оценка влияния ингаляционного NO на течение ЛГ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса, перенесших ИМ ЛЖ.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Основную группу составили 25 (100 %) пациентов (средний возраст – 73,8 ± 12 лет, 48 % мужчин и 52 % женщин, 24 % больных с IV, 76 % – с III ФК ЛГ) с установленной по данным ДЭхоКГ ЛГ, имевших отрицательный результат по данным ОВТ и получавших базисную терапию и терапию ингаляционным NO. Все 25 больных перенесли от 1 до 3 (в среднем – 1,44 ± 0,917) ИМ ЛЖ. У 8 % пациентов сроки ИМ анамнестически установить не удалось, диагноз был поставлен на основании данных ДЭхоКГ; 64 % пациентов перенесли 1, 20 % – 2, 8 % – 3 ИМ. Больные основной группы были поделены на 2 подгруппы: I подгруппа – 6 (24 %) пациентов с IV ФК ЛГ (дистанция в ТШХ – до 150 м), II подгруппа – 19 (76 %) пациентов с III ФК ЛГ (дистанция в ТШХ – 151–300 м). В контрольную группу вошли 20 (100 %) больных (средний возраст – 73,4 ± 9,9 года, 70 % мужчин и 30 % женщин) с установленной по данным ДЭхоКГ ЛГ, имевших отрицательный результат по данным ОВТ и получавших только базисную терапию. Данная группа включала по 10 (50 и 50 %) пациентов с IV и III ФК ЛГ. Все 20 больных контрольной группы перенесли от 1 до 3 (в среднем – 1,50 ± 0,688) ИМ ЛЖ. У 15 % пациентов сроки ИМ анамнестически установить не удалось, диагноз был поставлен на основании данных ДЭхоКГ. 45 % больных перенесли 1, 30 % – 2, 10 % – 3 ИМ. Терапия пациентов с ЛГ осуществлялась согласно протоколу, разработанному Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом пульмонологов – European Society of Cardiology / European Respiratory Society Guidelines [13, 17] (рис. 1). Больные основной и контрольной групп в зависимости от тяжести состояния получали базисную терапию (антиагреганты, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, O2, нитраты, ИАПФ, β-блокаторы)

в различной комбинации. Пациентам основной группы, наряду с базисной терапией, проводили курс ингаляций NO, состоящий из 5 сеансов (1 сеанс в день). Продолжительность каждого сеанса составляла 20 мин.

NO подавался через дыхательную маску с возрастающей концентрацией газа от 10 до 40 ppm с интервалом в 5 мин. В течение всего сеанса ингаляции непрерывно оценивались общее состояние, артериальное давление, частота сердечных сокращений и сатурация венозной крови. Сертифицированная газовая смесь NO + N2 (концентрация NO – 1080 ± 50 ppm) поступала из баллона объемом 10 л («Линде Газ Рус», Россия) в анализатор Pulmonox mini (INO Therapeutics GmbH, Австрия). Данный прибор способен определять концентрацию NO и токсичного метаболита NO2 во вдыхаемой газовой смеси. На протяжении ингаляций максимальная концентрация NO2 не превышала пороговый уровень и составляла до 1,5 ppm. Далее в необходимой концентрации NO подавался в систему вентиляции BiPAP Vision (Respironics, Inc, США), которая в режиме пропорциональной поддерживающей вентиляции (PAV/T) осуществляла подачу воздушной смеси NO в дыхательный контур к пациенту (рис. 2). В режиме PAV/Т аппарат реагирует на усилие больного, предоставляя пациенту возможность самому определить, когда начать и закончить дыхательный цикл. В зависимости от этого происходит изменение потока и давления воздушной смеси при вдохе больного. С целью оценки эффективности проводимой терапии всем пациентам до начала лечения и на 21-е сутки проводили ДЭхоКГ с оценкой СрДЛА, СДЛА, ДДЛА, ФВ и УО ЛЖ. Больным основной группы ДЭхоКГ выполнялась еще на 5-е сутки (после завершения курса ингаляций NO). ТШХ и оценку степени одышки по Borg проводили только в основной группе в начале, на 5-е и 21-е сутки наблюдения.

Пациенты с ЛГ II–IV ФК

Антикоагулянты ± антиагреганты ± диуретики ± O2 ± сердечные гликозиды ± нитраты ± ИАПФ ± β-блокаторы

Перорально блокатор медленных кальциевых каналов

Положительный ответ

Отрицательный ответ ОВТ (NO)

ЛГ II–III ФК

Контрольная группа

Ингаляционный NO ЛГ III–IV ФК

Основная группа Рис. 1. Протокол лечения (ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента)

38

Рис. 2. Методика проведения ингаляций NO

Оценка безопасности терапии ингаляционным NO проводилась на основании клинических данных и результатов ДЭхоКГ. Систематизацию и статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного пакета электронных таблиц Microsoft Excel, статистические расчеты – с применением пакета SPSS 15.0 для персонального компьютера. Применяли такие параметрические и непараметрические статистические методы, как описательная статистика, вычисление средних и стандартных ошибок, дисперсионный анализ с повторными измерениями, тест Уилкоксона (Wilcoxon) – при наличии дихотомических переменных, тест Фридмана (Friedman) для > 2 зависимых выборок. Значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и критерия Фишера. За уровень значимости статистических показателей принят p < 0,05. Динамика показателей в ходе исследования рассчитывалась по формуле λХ = |Х1 – Х2|/Х1 × 100 %, где Х1, Х2 – показатели до и после исследования. Результаты Общее состояние пациентов основной и контрольной групп варьировало от средней тяжести до тяжелого. Клиническая картина была обусловлена бивентрикулярной сердечной недостаточностью, проявлявшейся одышкой при различных степенях физической нагрузки, приступами удушья в ночное время, влажными хрипами над легкими, отечным синдромом, гепатомегалией, набуханием шейных вен. Клинические признаки

10

500

9 8

p < 0,001

Дистанция, м

292,89±47,05 262,26±34,12

300

232,67±24,67

218,84±52,21

173 ,5±33,6

200

93,0±40 100

До

5-е сутки

21- е сутки

До

5-е сутки

21- е сутки

Степень отдышки, баллы

400

p < 0,001

7 6

5,67±0,5

5

4,11±0,66

4

2,83±0,75 2,5±0,5

3

2,47±0,77 2,05±0,62

2 1

До

5-е сутки

21- е сутки

До

5-е сутки

21- е сутки

0

0 I подгруппа

II подгруппа

Рис. 3. Дистанция ТШХ в основной группе в динамике

I подгруппа

II подгруппа

Рис. 4. Оценка степени одышки по Borg в основной группе в динамике

39

и с с л е д о в а н и я

ЛГ выражались в наличии акцента II тона над легочной артерией и шума Грехема Стилла. На фоне проводимой терапии симптоматика сердечной недостаточности и ЛГ регрессировала в обеих группах. Количественной оценки симптомов не проводилось. С учетом данных ТШХ в I подгруппе на фоне проводимой ингаляционной терапии NO на 5-е сутки исследования у 5 больных отмечено снижение ФК ЛГ c IV до III, у 1 пациента ФК ЛГ остался прежним. На 21-е сутки исследования у 1 больного ФК ЛГ снизился до II, у 4 – остался равным III, а у 1 – IV ФК ЛГ. На фоне терапии ингаляционным NO во II подгруппе пациентов с изначально III ФК ЛГ на 5-е сутки наблюдения в 8 (42,1 %) случаях зафиксировано его снижение до II ФК, у 11 (57,9 %) больных ФК ЛГ остался прежним. На 21-е сутки лечения число пациентов со II ФК ЛГ увеличилось до 12 (63,2 %). Всего в основной группе снижения ФК ЛГ удалось добиться у 17 (68 %) больных. Оценку ФК ЛГ в контрольной группе не проводили. Пациентам, получавшим ингаляционный NO, проводился ТШХ (рис. 3). В данной группе больных на фоне проводимой терапии зарегистрировано значимое (p < 0,001) увеличение дистанции. Так, среднее значение пройденного расстояния у пациентов I подгруппы до назначения ингаляций NO составило 94,4 ± 40 м, после завершения курса ингаляций (5-е сутки исследования) наблюдалось увеличение дистанции до 173,5 ± 33,6, а на 21-е сутки – до 232,67 ± 24,67 м. Изменение среднего значения дистанции ТШХ у больных II подгруппы было столь же значимым (p < 0,001), но менее выраженным. До ингаляций NO дистанция равнялась 218,84 ± 52,21 м. Среднее значение пройденного расстояния после завершения ингаляций NO (5-е сутки исследования) составило 262,26 ± 34,12, а на 21-е сутки – 292,89 ± 47,05 м. В ходе проведения ТШХ оценивалась степень одышки по Borg (рис. 4). Зафиксировано достоверное (p < 0,001) снижение среднего значения степени одышки по Borg в I подгруппе больных. До ингаляций

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 среднее значение степени одышки равнялось 5,67 ± 0,52 балла (очень тяжелая – тяжелая), после завершения курса ингаляций (на 5-е сутки исследования) – 2,83 ± 0,75 (умеренная – слабая), а на 21-е сутки – 2,5 ± 0,55 балла (умеренная – слабая). Снижение среднего значения степени одышки по Borg у пациентов II подгруппы имело значимо (p < 0,001) менее выраженный характер. До ингаляций NO ее значение составляло 4,11 ± 0,66 балла (тяжелая – менее тяжелая), после завершения курса ингаляций NO ( на 5-е сутки исследования) – 2,47 ± 0,77 (умеренная – слабая), а на 21-е сутки – 2,05 ± 0,62 балла (умеренная – слабая). Среди инструментальных методов наибольшее значение имели результаты ДЭхоКГ, позволившие оценить гемодинамику малого круга кровообращения неивазивным способом. Снижение показателей давления в системе легочной артерии у больных с ЛГ IV ФК, получавших ингаляции NO, на 21-е сутки исследования носило более выраженный характер, чем у пациентов в контрольной группе (табл. 1). Таблица 1. Изменение данных ДЭхоКГ в основной и контрольной группах пациентов с IV ФК ЛГ Показатель λСрДЛА, мм рт. ст. λСДЛА, мм рт. ст. λДДЛА, мм рт. ст. λФВ ЛЖ, %

Основная группа

Контрольная группа

p

16,76 ± 3,23 (p < 0,001)

7,1 ± 1,21 (p < 0,001)

< 0,01

22,83 ± 5,63 (p < 0,001)

4,1 ± 1,16 (p < 0,001)

< 0,05

14,38 ± 2,93 (p < 0,001)

4,1 ± 1,2 (p < 0,01)

< 0,001

9,3 ± 3,12 (p = 0,05)

4,74 ± 2,05 (p < 0,05)

< 0,01

СрДЛА значимо (p < 0,01) больше снизилось в основной группе – на 16,76 ± 3,23 (35,13 ± 2,88 %) мм рт. ст. (p < 0,001), чем в группе контроля – на 7,1 ± 1,21 (16,39 ± 4,24 %) мм рт. ст. (p < 0,001). При сравнении результатов измерения СДЛА наблюдается значимое (p < 0,05) снижение данного показателя в обеих группах. Необходимо отметить, что уменьшение СДЛА в большей степени имело место у пациентов с ингаляционным NO – снижение на 22,83 ± 5,63 (32,83 ± 3,59 %) мм рт. ст. (p < 0,001) по сравнению с уменьшением на 4,1 ± 1,16 (17,89 ± 8,30 %) мм рт. ст. (p < 0,001) – в группе контроля. В ходе сравнительной оценки в основной и контрольной группах установлено, что ДДЛА больше снизилось у больных, получавших NO, – на 14,38 ± 2,93 (37,19 ± 4,58 %) мм рт. ст. (p < 0,001). В контрольной группе снижение ДДЛА составило 4,1 ± 1,2 (13,33 ± 7,88 %) мм рт. ст. (p < 0,01).

40

Зарегистрировано значимое (p < 0,01) увеличение ФВ ЛЖ в обеих группах, однако в основной группе оно было более выраженным – 9,3 ± 3,12 % (25,34 ± 4,98 %), p = 0,05, чем в контрольной группе – 4,74 ± 2,05 % (13,46 ± 2,81 %), p < 0,05. В основной и контрольной группах больных с ЛГ III ФК на 21-е сутки исследования наблюдались сходные тенденции в динамике показателей ДЭхоКГ, так же как и при сравнении данных в основной и контрольной группах пациентов с ЛГ IV ФК (табл. 2). Таблица 2. Изменение данных ДЭхоКГ в основной и контрольной группах пациентов с III ФК ЛГ Основная группа

Контрольная группа

p

λСрДЛА, мм рт. ст. λСДЛА, мм рт. ст. λДДЛА, мм рт. ст.

14,35 ± 2,12 (p < 0,001)

4,01 ± 2,13 (p < 0,05)

< 0,05

21,36 ± 1,18 (p < 0,001)

7,11 ± 1,62 (p < 0,001)

< 0,001

9,86 ± 1,56 (p < 0,001)

2,5 ± 0,84 (p < 0,001)

< 0,001

λФВ ЛЖ, %

7,35 ± 2,04 (p < 0,001)

5,02 ± 1,04 (p < 0,05)

< 0,05

Показатель

Снижение СрДЛА было значимым (p < 0,05) и более выраженным у пациентов, получавших NO, – на 14,35 ± 2,12 (36,91 ± 8,42 %) мм рт. ст. (p < 0,001). В контрольной группе СрДЛА снизилось на 4,01 ± 2,13 (12,65 ± 8,32 %) мм рт. ст. (p < 0,05). СДЛА больше снизилось в группе NO – на 21,36 ± 1,18 (36,66 ± 4,18 %) мм рт. ст. (p < 0,001), чем в контрольной группе – на 7,11 ± 1,62 (12,54 ± 5,97 %) мм рт. ст. (p < 0,001). ДДЛА также больше снизилось в группе NO – на 9,86 ± 1,56 (34,83 ± 3,19 %) мм рт. ст. (p < 0,001) по сравнению с данным показателем в группе контроля – уменьшение на 2,5 ± 0,84 (10,28 ± 5,08 %) мм рт. ст. (p < 0,001). Отмечено значимое (p < 0,05) увеличение ФВ ЛЖ в обеих группах, однако в группе NO оно было более выраженным – 7,35 ± 2,04 % (19,74 ± 5,45 %), p < 0,001, чем в контрольной группе – 5,02 ± 1,04 % (11,06 ± 5,80 %), p < 0,05. На рис. 5 и 6 представлена динамика показателей СрДЛА, СДЛА, ДДЛА и ФВ ЛЖ в I и II подгруппах пациентов на фоне терапии ингаляционным NO. При проведении ингаляционной терапии NO зафиксировано значимо (p < 0,001) большее изменение (уменьшение) показателей вазоконстрикции (СрДЛА, СДЛА, ДДЛА). ФВ ЛЖ достоверно (p = 0,05 – IV ФК, p < 0,001 – III ФК) изменялась (увеличивалась) в меньшей степени. УО в обеих подгруппах достоверно не менялся (p > 0,05). Необходимо отметить, что какой-либо корреляционной взаимосвязи показателей давления в легочной артерии с насосной функцией сердца не выявлено.

69,3±2,18

69,25±5,23

62,83±4,44

p = 0,05

40

СДЛА ДДЛА ФВ ЛЖ

25,34±4,98

30

18,67±2,79

20

72,95±2,21

70 СрДЛА

69,25±5,23

50

80

64,87±3,48

69,37±4,44

60

p < 0,001

90

Показатели, %

Показатели, %

80 70

100

p < 0,001

90

63,09±1,2

66,81±3,61

60

69,85±4,1

50 40

65,17±2

63,34±4,22

СрДЛА СДЛА ДДЛА ФВ ЛЖ

p < 0,001

30

17,54±3,92

20

19,74±5,45

10

10

0

0 До исследования

5-е сутки исследования

21-е сутки исследования

Рис. 5. Динамика показателей СрДЛА, СДЛА, ДДЛА, ФВ ЛЖ в I подгруппе пациентов на фоне терапии NO

Обсуждение Патогенетическое обоснование применения ингаляционного NO. В формировании ЛГ у пациентов с ХСН, перенесших ИМ ЛЖ, принимают участие 2 компонента (рис. 7).

Рис. 7. Механизм развития ЛГ у пациентов, перенесших ИМ ЛЖ

Первым компонентом служит гиперволемия малого круга кровообращения (перегрузка объемом с развитием посткапиллярной ЛГ) как следствие снижения сократительной активности миокарда ЛЖ, выражающейся в уменьшении ФВ и УО ЛЖ. Гиперволемия преобладает на ранних стадиях развития ЛГ. При прогрессировании ЛГ присоединяется второй компонент – вазоконстрикция легочных артериол (рефлекс Китаева), проявляющийся в виде роста СрДЛА, СДЛА и ДДЛА. Диуретики (входящие в состав базисной терапии ЛГ) могут уменьшать гиперволемию малого круга кровообращения, увеличивая ФВ и УО и снижая конечно-диастолический объем и конечнодиастолическое давление. Ингаляционное применение NO как метод специфической терапии ЛГ способствует уменьшению вазоконстрикции ЛГ, что выражается в снижении СрДЛА, СДЛА и ДДЛА. Таким образом, на основании приведенных данных можно утверждать о выраженном действии ин-

До исследования

5-е сутки исследования

21-е сутки исследования

Рис. 6. Динамика показателей СрДЛА, СДЛА, ДДЛА, ФВ ЛЖ во II подгруппе пациентов на фоне терапии NO

галяционного NO на внутрилегочную гемодинамику. Молекула NO, по-видимому, воздействует на вазоспазм, который служит одним из компонентов в формировании ЛГ. Вследствие этого снижаются уровни СрДЛА, СДЛА и ДДЛА и уменьшается проявление ЛГ. Ограничения и противопоказания к применению ингаляционного NO. Несмотря на положительный эффект от лечения ингаляционным NO, его применение имеет ряд ограничений и противопоказаний. К таким противопоказаниям относят изолированную ЛЖнедостаточность и отек легких. В ряде случаев противопоказанием служит конституционно обусловленное снижение активности или полное отсутствие HbFe3+-редуктазы (метгемоглобинредуктаза), так как это может повлечь за собой развитие метгемоглобинемии. Ограничением в использовании ингаляционного NO является отсутствие сертифицированного газа и аппаратуры, обеспечивающей дозирование и мониторинг концентраций NO и NO2 в дыхательном контуре. По данным литературы [3], применение ингаляционного NO может сопровождаться такими побочными эффектами, как образование токсичного метаболита NO2 выше предельно допустимой концентрации (2–5 ppm), образование метгемоглобина и токсическое действие высоких концентраций NO. Все побочные эффекты ингаляционного NO сводятся к повреждению биологических мембран и сурфактантной системы легких, что вызывает развитие их токсического отека и прогрессирование дыхательной недостаточности. Следует отметить, что в нашем исследовании при применении ингаляционного NO побочных эффектов (нарастание одышки, острая ЛЖнедостаточность и др.), в том числе указанных выше, не зарегистрировано. Этому также способствовало использование сертифицированной аппаратуры и газовой смеси. Необходимо учесть, что в исследовании не принимали участие пациенты с изолированной 41

и с с л е д о в а н и я

100

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 ЛЖ-недостаточностью и метгемоглобинемией, а концентрация NO2 не превышала предельно допустимых значений. Заключение Таким образом, применение ингаляционного NO является безопасным методом лечения и способствует снижению СрДЛА у пациентов с ЛГ III–IV ФК и ХСН, перенесших ИМ ЛЖ. Методика осуществления ингаляций NO проста и удобна в использовании.

Несмотря на то что ЛГ по-прежнему остается большой проблемой клинической медицины, современные лекарственные средства и совершенствование диагностических и терапевтических технологий позволяют надеяться на лучшее. Как справедливо отмечают редакторы «Международного журнала клинической практики» (International Journal of Clinical Practice), ежегодно специально посвящающие ЛГ целую серию публикаций, ЛГ больше не является заболеванием, при котором врач бессилен [18].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. 2-е издание. М.: гэотарМедиа, 2011.

2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии 2000;4(3):16–21.

3. Шумаков В.И., Козлов И.А., Попцов В.Н. Ингаляционная окись азота в сердечной и сосудистой хирургии. М., 2000.

4. Kim G. Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia.

Korean J Pediatr 2010;53(6):688–93.

5. Ardehali A., Hughes K., Sadeghi A., et al. Inhaled nitric oxide for pulmonary hypertension after heart transplantation.

Transplantation 2001;72:638–41.

6. Busch T., Bercker S., Laudi S., et al.

Inhaled nitric oxide for rescue treatment of refractory hypoxemia in ARDS patients.

Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2008;43(11–12):778–83.

7. Kinsella J., Cutter G., Walsh W., et al. Early inhaled nitric oxide therapy in

42

premature newborns with respiratory failure.

N Engl J Med 2006;355:354–64.

8. Creagh-Brown B.C., Griffiths M.J., Evans T.W. Bench-to-bedside review: Inhaled nitric oxide therapy in adults. Crit Care 2009;13(3):221.

9. Paradise W., Vesper B., Goel A., et al.

Nitric oxide: perspectives and emerging studies of a well known cytotoxin. Int J Mol Sci 2010;11(7):2715–45.

10. Inglessis I., Shin J., Lepore J., et al.

Hemodynamic effects of inhaled nitric oxide in right ventricular myocardial infarction and cardiogenic shock. J Am Coll Cardiol 2004;44:793–8.

11. Hemnes A., Champion H. Right heart function and haemodynamics in pulmonary hypertension. Int J Clin Pract Suppl 2008;(160):11–9.

12. O’Callaghan D., McNeil K. Pulmonary hypertension and left heart disease: emerging concepts and treatment strategies. Int J Clin Pract Suppl 2008;(160):29–31.

13. Galie N., Hoeper M., Humbert M., et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The

Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT).

Eur Heart J 2009;30(20):2493–537.

14. Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of medical physiology. 10th ed. Saunders Elsevier, 2000.

15. Chemla D., Castelain V., Hervé P., et al.

Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002;20:1314–31.

16. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:111–7.

17. Galie N., Seeger W., Naeije R., et al.

Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12 Suppl S):81–8.

18. Gomberg-Maitland M., Gaine S. The evolving epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Int J Clin Pract Suppl 2009;(161):1–3.

HELICOBACTER PYLORI-АССОЦИИРОВАННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ О.Н. Павлов НУЗ Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО РЖД Контакты: Олег Николаевич Павлов o.n.pavlov@mail.ru Цель исследования – оценка распространенности серопозитивности к инфекции Helicobacter pylori и сравнительное изучение лабораторных показателей периферической крови у обследованных больных в зависимости от течения ишемической болезни сердца (ИБС). Материалы и методы. Обследованы 100 больных ИБС и 40 пациентов контрольной группы. Проведено изучение показателей клинического анализа крови, биохимического исследования крови и определение титра антител иммуноглобулина к Helicobacter pylori. Результаты. У пациентов с ИБС отмечены признаки системного воспалительного процесса, ассоциированного при развитии острого коронарного синдрома с повышением титра антител к инфекции Helicobacter pylori. Заключение. Наличие в анамнезе у больных с ИБС Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии должно рассматриваться в качестве фактора, повышающего вероятность нестабильного течения ИБС. Выявляемые у пациентов с ИБС признаки системного воспалительного процесса при увеличении титра антител к инфекции Helicobacter pylori ассоциированы с развитием острого коронарного синдрома. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, воспаление, антитела, Helicobacter pylori

HELICOBACTER PYLORI-ASSOCIATED INFLAMMATION IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME O.N. Pavlov Road Clinical Hospital at the Yaroslavl station RZD The aim – assessment of the prevalence of seropositivity to Helicobacter pylori infection and laboratory comparative study of the peripheral blood in patients depending on the course of coronary heart disease (CHD).

Materials and methods. Observation of 100 patients with coronary artery disease and 40 control patients is presented. Investigation indicators of clinical blood tests, biochemical blood analysis and determination of immunoglobulin antibody titer against Helicobacter pylori.

Results. In patients with coronary artery disease signs of systemic inflammation associated with the development of acute coronary syndrome are marked with increased antibody titers to infection Helicobacter pylori.

Conclusion. A history of coronary artery disease in patients with Helicobacter pylori-associated gastroduodenal pathology should be considered as a factor that increases the likelihood of unstable coronary desease course. Detected in patients with coronary artery disease signs of systemic inflammation with an increase in titer of antibodies to Helicobacter pylori infection associated with development of acute coronary syndrome.

Key words: ischemic heart disease, inflammation, antibodies, Helicobacter pylori

Введение На сегодняшний день изучение патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) остается актуальной проблемой. Наличие хронических инфекций (в том числе Helicobacter pylori) считается возможной дополнительной причиной, обусловливающей возникновение и развитие ИБС путем инициирования воспалительного процесса и атероматозных изменений [1]. В течение последних 20 лет было проведено большое число исследований, посвященных установлению возможной причинной связи Helicobacter pylori

и ИБС, однако окончательный ответ на этот вопрос так и не получен [2]. Изучали различные патогенетические механизмы, посредством которых хеликобактерная инфекция могла бы увеличивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [3, 4]. Установлено, что хроническая инфекция Helicobacter pylori, приобретенная в юности, повышает риск развития ИБС в течение жизни [5], а вероятность возникновения осложнений ИБС на фоне инфекции Helicobacter pylori возрастает в несколько раз независимо от других факторов-триггеров [6]. Однако для признания 43

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 инфекции фактором риска развития ИБС до сих пор недостаточно свидетельств [7]. Подтверждение потенциальной этиологической роли Helicobacter pylori в патогенезе ИБС могло бы радикально изменить возможности здравоохранения по профилактике факторов риска развития этого заболевания [8]. Цель исследования – оценка распространенности серопозитивности к инфекции Helicobacter pylori и сравнительное изучение лабораторных показателей периферической крови у обследованных больных в зависимости от течения ИБС.

Результаты В зависимости от течения ИБС были сформированы 2 группы сравнения – 50 (50 %) пациентов со стабильной стенокардией напряжения (ССН) и 50 (50 %) – с острым коронарным синдромом (ОКС), включающим инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию (НС) по классификации E. Braunwald [9]. Клиническая характеристика обследованных больных с ИБС представлена в табл. 1. Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ИБС

Материалы и методы Всего в исследование были включены 140 пациентов, госпитализированных в Дорожную клиническую больницу, из них 100 больных с ИБС и 40 пациентов (группа контроля), проходивших профилактическое стационарное обследование работников железнодорожного транспорта по медицинским приказам ОАО «РЖД», без клинически и инструментально подтвержденной ИБС. Средний возраст больных с ИБС составлял 63,2 ± 9,9, а группе контроля – 53,3 ± 9,2 года. В исследование не включались пациенты в возрасте старше 75 лет, больные с острой сердечной недостаточностью, аневризмой аорты, нарушением мозгового кровообращения, онкологической патологией, заболеваниями почек, инсулинозависимым сахарным диабетом, ревматическими заболеваниями, страдающие алкоголизмом, пациенты, получавшие медикаментозное лечение гастроэнтерологического профиля в течение последних 12 мес перед госпитализацией. Критерием включения в группу контроля также являлось отсутствие в анамнезе гастроэнтерологической патологии. У всех пациентов с клинически установленным диагнозом перед выпиской из стационара было проведено изучение показателей клинического анализа крови, биохимического исследования крови на автоматическом спектрофотометрическом анализаторе Fulli (Biochemical Systems International S.r.l., Италия) и определение титра антител иммуноглобулина (IgG) к Helicobacter pylori методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора ImmunoComb® Helicobacter pylori IgG (Orgenics Ltd., Израиль). Статистическую обработку данных осуществляли с помощью статистического пакета Statistica 8.0 (StatSoft, Inc.). Результаты исследований были представлены в виде M ± SD (среднее значение ± стандартное отклонение). Сравнение непрерывных величин с нормальным распределением проводилось с помощью парного t-теста. В случае ненормального распределения переменных сравнение их в 2 группах выполняли с помощью теста Манна–Уитни. Различия между группами определяли с 95 % доверительным интервалом и считали статистически значимыми при уровне p < 0,05.

44

Показатель

Число больных с ИБС (n = 100)

Возраст, годы

63,2 ± 9,9

Число мужчин

53 (53)

ССН:

50 (50)

II ФК

36 (72)

III ФК

14 (28)

НС, класс:

28 (28)

IВ

8 (28,5)

IВ

15 (53,6)

IIIB Инфаркт миокарда

5 (17,9) 22 (22)

Данные анамнеза: инфаркт миокарда

39 (39)

артериальная гипертензия

84 (84)

ожирение

25 (25)

курение

21 (21)

хронический бронхит

13 (13)

хронический гастрит

58 (58)

язвенная болезнь ДПК

30 (30)

сахарный диабет 2-го типа

16 (16)

хронический панкреатит

5 (5)

хронический холецистит

16 (16)

Примечание. ФК – функциональный класс, ДПК – двенадцатиперстная кишка.

Среди пациентов с ССН II ФК диагностирован у 36 (72 %), III – у 14 (28 %) больных. Из числа пациентов с НС ІВ класс отмечен у 8 (28,5 %), ІІВ – у 15 (53,6 %), ІІІВ – у 5 (17,9 %) больных. Из данных анамнеза выявлено, что ИБС наиболее часто сочеталась с артериальной гипертензией – в 84 (84 %) и хроническим гастритом – в 58 (58 %) случаях. Инфаркт миокарда ранее перенесли 39 (39 %) пациентов. Из общего числа больных с ИБС у 30 (30 %) пациентов в анамнезе зарегистрирована язвенная болезнь ДПК, у 16 (16 %) – хронический холецистит, у 21 (21 %) – курение и у 16 (16 %) – сопутствующий

Таблица 2. Анамнестические данные в зависимости от течения ИБС (p > 0,05) Число больных с ИБС

Показатель

ССН (n = 50)

ОКС (n = 50)

Возраст, годы

63,7 ± 9,0

62,7 ± 10,8

Число мужчин

27 (54)

30 (60)

инфаркт миокарда

19 (38)

18 (36)

артериальная гипертензия

45 (90)

40 (80)

ожирение

13 (26)

9 (18)

Данные анамнеза:

сахарный диабет 2-го типа

9 (18)

4 (8)

курение

9 (18)

11 (22)

хронический бронхит

5 (10)

7 (14)

хронический гастрит

29 (58)

28 (56)

язвенная болезнь ДПК

16 (32)

15 (30)

хронический панкреатит

4 (8)

2 (4)

хронический холецистит

9 (18)

8 (16)

Тем не менее необходимо отметить, что больные с ОКС реже, чем пациенты со стабильным течением ИБС, страдали гипертонической болезнью (80 против 90 %), ожирением (18 против 26 %), сахарным диабетом 2-го типа (8 против 18 %) и хроническим панкреатитом (4 против 8 %). В анамнезе больных обеих сравниваемых групп одинаково часто встречались хронический

гастрит (56 и 58 %), язвенная болезнь ДПК (30 и 32 %) и хронический холецистит (16 и 18 %). Средняя продолжительность ИБС в группе пациентов с ССН составила 10,6, а у больных с ОКС – 6,2 года, средняя продолжительность патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – 32,4 и 30,6 года соответственно. Таким образом, наблюдалось частое сочетание ИБС с заболеваниями ЖКТ, особенно с гастродуоденальной патологией. В ходе изучения показателей клинического анализа крови обследованных пациентов установлено, что у больных с ИБС по сравнению с группой контроля как при ОКС (8,5 ± 4,0 и 5,8 ± 1,4 × 109/л; p = 0,0003), так и при ССН (7,2 ± 1,8 и 5,8 ± 1,4 × 109/л; p = 0,0007) имело место значимо большее количество лейкоцитов в периферической крови, аналогичная тенденция наблюдалась и в случае оценки показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в указанных группах (14,5 ± 11,3 и 5,8 ± 4,9 мм/ч; p = 0,00007 и 11,6 ± 12,2 и 5,8 ± 4,9 мм/ч; p = 0,01 соответственно). Данные представлены в табл. 3. В липидном спектре крови обследованных пациентов на фоне практически одинаковых уровней холестерина у больных с ИБС по сравнению с группой контроля были выше уровни триглицеридов (175,4 ± 74,9 и 110,2 ± 38,1 мг%; p = 0,00002 – при ССН и 160,9 ± 62,8 и 110,2 ± 38,1 мг%; p = 0,00008 – при ОКС). Результаты отражены в табл. 4. При этом у пациентов с ОКС наблюдались наиболее низкие уровни ЛПНП по сравнению с таковыми у больных с ССН (126,7 ± 27,3 и 159,2 ± 49,9 мг%; p = 0,001) и в группе контроля (126,7 ± 27,3 и 146,1 ± 28,0 мг%; p = 0,006). С целью изучения особенностей иммунологического реагирования было проведено определение уровня С-реактивного белка (СРБ) и ти-

Таблица 3. Результаты (M ± SD) клинического анализа крови

Показатель

I ОКС (n = 50)

Число больных с ИБС II ССН (n = 50)

III контроль (n = 40)

Лейкоциты, × 109/л

8,5 ± 4,0

7,2 ± 1,8

5,8 ± 1,4

p

I–II

0,03 0,0003 0,0007

I–III

II–III

Нейтрофилы, %

62,4 ± 9,4

60,5 ± 8,6

62,6 ± 5,7

Базофилы, %

0,3 ± 0,6

0,1 ± 0,4

0,1 ± 0,4

Эозинофилы, %

2,3 ± 2,2

1,7 ± 1,2

1,8 ± 1,6

Палочкоядерные, %

1,8 ± 2,1

2,1 ± 1,9

1,4 ± 1,4

Сегментоядерные, %

60,5 ± 9,1

58,4 ± 8,4

58,7 ± 8,3

Лимфоциты, %

27,5 ± 8,4

30,2 ± 8,0

29,0 ± 5,9

6,9 ± 2,7

7,1 ± 2,9

7,5 ± 3,0

4,6 ± 0,4

4,6 ± 0,5

4,7 ± 0,4

14,5 ± 11,3

11,6 ± 12,2

5,8 ± 4,9

Моноциты, % Эритроциты, × 10 /л 12

I–III

СОЭ, мм/ч

0,00007 0,01

II–III

45

и с с л е д о в а н и я

сахарный диабет 2-го типа, средняя продолжительность которого составляла 7,2 года. При проведении сравнительного анализа данных анамнеза больных в зависимости от течения ИБС (табл. 2) значимых различий показателей между пациентами с ОКС и ССН не обнаружено.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Таблица 4. Результаты исследования липидного спектра крови

I ОКС (n = 50)

Число больных с ИБС II ССН (n = 50)

III контроль (n = 40)

Триглицериды, мг %

160,9 ± 62,8

175,4 ± 74,9

110,2 ± 38,

Холестерин, мг%

219,7 ± 50,4

233,4 ± 42,7

220,4 ± 41,3

ЛПВП, мг%

51,8 ± 11,2

49,0 ± 8,4

52,8 ± 10,5

ЛПНП, мг%

126,7 ± 27,3

159,2 ± 49,9

146,1 ± 28,0

3,3 ± 1,2

3,8 ± 1,6

3,2 ± 1,6

Показатель

p

I–III

0,00008 0,00002

II–III

I–II

Коэффициент атерогенности

0,001 0,006

I–III

Примечание. ЛПВП – липопротеиды высокой плотности, ЛПНП – липопротеиды низкой плотности.

тра IgG-антител к Helicobacter pylori (см. рисунок). У больных с ИБС, как при обострении, так и при стабильном течении заболевания, по сравнению с контрольной группой был выше уровень СРБ (33,3 ± 22,2 и 9,9 ± 12,1 мг/дл; p = 0,000004 и 24,8 ± 28,9 и 9,9 ± 12,1 мг/дл; p = 0,01 соответственно). Выявленные изменения крови наблюдались на фоне более высоких титров антител к Helicobacter pylori у пациентов с ОКС по сравнению с больными как с ССН (182,3 ± 93,5 и 123,6 ± 106,7 ЕД/мл; p = 0,01), так и с группой контроля (182,3 ± 93,5 и 110,7 ± 72,2 ЕД/мл; p = 0,001). Серопозитивность к Helicobacter pylori (наличие антител) диагностирована у 47 (94 %) больных с ОКС, 46 (92 %) – с ССН и 36 (90 %) пациентов контрольной группы.

200

182,3

180 160 140 120 100

контроль стабильное течение ИБС ОКС

110,7

123,6

80 60 40 20

9,9

24,8

33,3

0 СРБ

Ig G к Helicobacter pylori

Результаты иммунологического исследования крови

Следует отметить, что больные с ОКС, по результатам лабораторных методов исследования, представляли однородную группу. Статистически значимые различия гуморальных показателей у пациентов с инфарктом миокарда и НС выявлены лишь по количеству лейкоцитов периферической крови (9,7 ± 4,3 и 7,3 ± 2,0 × 109/л; p = 0,002), палочкоядерных нейтрофилов (2,4 ± 2,1 и 1,4 ± 1,6 %; p = 0,02) и уровню титров антител к Helicobacter pylori (219,2 ± 82,1 и 168,7 ± 83,5 ЕД/мл; p = 0,02).

46

Обсуждение Результаты проведенного исследования подтвердили гипотезу о связи обострения ИБС и гастродуоденальной патологии, которая должна рассматриваться как неблагоприятный фактор развития и течения ИБС [10, 11]. В других исследованиях сочетание язвенной болезни и ИБС было зафиксировано у 49–85 % больных и в 65 % случаев совпадало с обострением ИБС [12, 13]. В патогенезе обострения ИБС роль ключевого звена отводят воспалительным реакциям, имеющим системный характер с повышением уровней в крови маркеров и медиаторов воспаления [14, 15]. Данные литературы свидетельствуют о том, что количество лейкоцитов [16] и уровень СРБ [17– 19] в крови являются независимыми прогностическими факторами развития инфаркта миокарда. Наличие лабораторных показателей системного воспалительного процесса у обследованных пациентов сопряжено с изменениями липидного спектра у больных с ОКС и свидетельствует об активации процесса перекисного окисления липидов. Наблюдаемое при этом снижение уровня ЛПНП служит неблагоприятным признаком увеличения циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из иммуноглобулинов (вырабатываемых на антигенные структуры липополисахаридов бактериальной стенки) и адсорбированных с ними ЛПНП [20, 21]. Инфекция Helicobacter pylori признана этиологическим фактором ряда внежелудочных заболеваний [22–24]. Антигенная стимуляция Helicobacter pylori сопровождается повышенным синтезом циркулирующих антихеликобактерных антител, служащих отражением системной реакции иммунной системы на локальное повреждение в желудке, ассоциированное с Helicobacter pylori. Повышение содержания антихеликобактерных антител является диагностическим критерием хеликобактериоза, а увеличение уровня IgG-антител к Helicobacter pylori отражает интенсивность воспалительных процессов [25, 26].

выявляются у больных c ИБС [35]. Проведение эрадикационной терапии у пациентов с ИБС способствует снижению повышенных уровней фибриногена [36] и уменьшению числа повторных случаев возникновения острых коронарных событий [37–39]. Заключение Наличие в анамнезе у больных c ИБС Helicobacter pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии должно рассматриваться в качестве фактора, повышающего вероятность нестабильного течения ИБС. Выявляемые у пациентов с ИБС признаки системного воспалительного процесса при увеличении титра антител к инфекции Helicobacter pylori ассоциируются с развитием ОКС.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Wyrobiec G., Helewski K., Stepien M. Ischemic heart disease and chronic Helicobacter pylori infection – present views (in Polish). Wiad Lek 2001;54(11–12):684–92.

2. Pellicano R., Fagoonee S., Rizzetto M., Ponzetto A. Helicobacter pylori and coronary heart disease: which directions for future studies? Crit Rev Microbiol 2003;29(4):351–9.

3. Strachan D.P. Non-gastrointestinal consequences of Helicobacter pylori infection. Br Med Bull 1998;54(1):87–93.

4. Schoecksnadel K., Frick B., Wirleitner C., et al. Moderate hyperhomocysteinemia and immune activation. Curr Pharm Biotechnol 2004;5(1):107–18.

5. Strandberg T.E., Tilvis R.S., Vuoristo M., et al. Prospective study of Helicobacter pylori seropositivity and cardiovascular diseases in a general elderly population. BMJ 1997;314(7090):1317–8.

6. Patel P., Menall M.A., Carrington D., et al. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors. BMJ 1995;311(7007):711–4.

7. O’Donnell C.J., Levy D. Weighing the evidence for infection as a risk factor for coronary heart disease. Curr Cardiol Rep 2000;2(4):280–7.

8. Pellicano R., Peyre S., Astegiano M., et al. Updated review (2006) on Helicobacter pylori as a potential target for the therapy of ischemic heart disease. Panminerva Med 2006;48(4):241–6.

9. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B., et al. Diagnosing and managing unstable angina. Agency for Health Care Policy and Research. Circulation 1994;90:613–22.

10. Игнатьева Т.П., Тувалева Л.С., Курамшина О.А. Заболевания желудочнокишечного тракта как фактор риска развития ишемической болезни сердца (тезисы). Экспериментальная и клиниче-

ская гастроэнтерология 2004;(1):122.

11. Куимов А.Д., Кривошеев А.Б., Хван Л.А. Клинические особенности язвенной болезни, ассоциированной с ИБС (тезисы). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2004;(1):124.

12. Медведев В.Н., Ивкова И.А., Медведева В.Н. и др. Диагностика и лечение больных язвенной болезнью желудка в сочетании с ИБС и артериальной гипертонией (тезисы). Российский гастроэнтерологический журнал 2001;(2):136.

13. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Горуновская И.Г. и др. Язвенная болезнь у пожилых (тезисы). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2004;(1):125.

14.Rader D.I. Inflommatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000;343(16):1179–82.

15. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342(12):836–43.

16. Кремнева Л.В. Лейкоцитоз как показатель риска ИБС и ее обострений (обзор). Терапевтический архив 2004;76(11):30–5.

17. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999;39(2):81–5.

18. Mash F., Lovis C., Gaspoz J.M., et al. C-reactive protein as a marker for acute coronary syndrome. Eur Heart J 1997;18(9):1897–902.

19. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003;2(4):190–2.

20. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М.: Высшая школа, 1985.

21. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Микрофлора кишечника

у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления. Журнал Сердечная Недостаточность 2003;4(5):256–60.

22. Franceshi F., Roccarina D., Gasbarrini A. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection. Minerva Med 2006;97(1):39–45.

23. Franceshi F., Gasbarrini A. Helicobacter pylori and extragastric diseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21(2):325–34.

24. Suzuki H., Marshall B.J., Hibi T. Overview: Helicobacter pylori and extragastric disease. Int J Hematol 2006;84(4):291–300.

25. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Трубицына И.Е. и др. Специфические антитела к Helicobacter pylori при болезнях органов пищеварения (тезисы). Медицинская иммунология 2004;6(3–5):346.

26. Лазебник Л.Б., Царегородцева Т.М., Серова Т.И. и др. Антитела к Helicobacter pylori при болезнях желудка. Терапевтический архив 2006;78(2):15–9.

27. Kinjo K., Sato H., Shiotani I., et al.; Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Group. Prevalence of Helicobacter pylori infection and its link to coronary risk factors in Japanese patients with acute myocardial infarction. Circ J 2002;66(9):805–10.

28. Martines T.A., Martines G.M. Helicobacter pylori: a new cardiovascular risk factor? Rev Esp Cardiol 2002;55(6):652–6.

29. Fraser A.G., Scragg R.K., Cox B., Jackson R.T. Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae and myocardial infarction.

Intern Med J 2003;33(7):267–72.

30. Hoffmeister A., Rothenbacher D., Bode G., et al. Current infection with Helicobacter pylori, but not seropositivity to Chlamydia pneumoniae or cytomegalovirus, is associated with an atherogenic, modified lipid profile. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2001;21(3):427–32.

47

и с с л е д о в а н и я

IgG-серопозитивность к Helicobacter pylori предложено считать проявлением ассоциации инфекции Helicobacter pylori и острого инфаркта миокарда, независимой от классических коронарных факторов риска [27], и свидетельством этиопатогенетической роли инфекции Helicobacter pylori в развитии атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний [28–30]. Серопозитивность к Helicobacter pylori ассоциируется с повышением уровней СРБ, молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), эндотелиальной дисфункцией [31, 32] и более высокой распространенностью ИБС и развитием острого инфаркта миокарда [33]. Цитотоксичные CagA-штаммы Helicobacter pylori, характерные для язвенной болезни, рассматриваются в качестве патогенетического фактора развития атеросклероза [34] и чаще

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 31. Oshima T., Ozono R., Yano Y., et al.

Association of Helicobacter pylori infection with systemic inflammation and endothelial dysfunction in healthy male subjects. J Am Coll Cardiol 2005;45(8):1219–22.

32. Cai X.J., Cai H.B., Lu D. Study on the correlation of between infection, inflammation and coronary artery disease (in Chinese). Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2003;24(6):503–7.

33. Zhu J., Quyyumi A.A., Muhlestein J.B., et al. Lack of association of Helicobacter pylori infection with coronary artery disease and frequency of acute myocardial infarction or death. Am J Cardiol 2002;89(2):155–8.

48

34. Mayr M., Kiechl S., Mendall M.A., et al.

Increased risk of atherosclerosis is confined to CagA-positive Helicobacter pylori strains: prospective results from the Bruneck study.

Stroke 2003;34(3):610–5.

35. Kowalski M. Helicobacter pylori (H. pylori) infection in coronary artery disease: influence of H. pylori eradication on coronary artery lumen after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The detection of H. pylori specific DNA in human coronary atherosclerotic plaque. J Physiol Pharmacol 2001;52(1Suppl 1):3–31.

36. Yusuf S.W., Mishra R.M. Effect of Helicobacter pylori infection on fibrinogen

level in elderly patients with ischaemic heart disease. Acta Cardiol 2002;57(5):317–22.

37. Grabczewska Z., Nartowicz E. Infections with Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori or cytomegalovirus and atherosclerosis (in Polish). Przegl Lek 1999;56(9):584–7.

38. Fraser A.G., Scragg R.K., Cox B., Jackson R.T. Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae and myocardial infarction.

Intern Med J 2003;33(7):267–72.

39. Pellicano R., Parravicini P.P., Bigi R., et al. Infection by Helicobacter pylori and acute myocardial infarction. Do cytotoxic strains make a difference? New Microbiol 2002;25(3):315–21.

Л.А. Завражных1, Е.Н. Смирнова2 1

ЗАО Курорт Усть-Качка; 2ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава Контакты: Елена Николаевна Смирнова Elenasm2001@mail.ru

Цель исследования – выявление гормональных и психологических особенностей пациентов с метаболическим синдромом (МС), определяющих эффективность немедикаментозного снижения массы тела. Материалы и методы. В исследование включены 180 больных с МС (по критериям ATP III), получивших диетическое и бальнеологическое лечение на курорте. Оценивали антропометрические показатели, данные суточного мониторирования артериального давления, уровни гормонов крови (инсулин, лептин), проводили анкетирование – определение пищевого поведения (ПП), тесты САНТ (оценка самочувствия, активности, настроения, тревожности) и ЛОБИ (диагностика типов отношения к болезни). По результатам курса немедикаментозного лечения все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа – с положительным эффектом терапии (n = 87) и 2-я – без эффекта (n = 93). Критерием разделения служило одновременное наличие 4 показателей: снижение массы тела на 2 кг и более, уменьшение окружности талии на 2 см и более, снижение уровней триглицеридов и глюкозы крови. Результаты. Группа пациентов, у которых терапия оказалась неэффективной, характеризовалась значительно более высокими уровнями инсулина и лептина, преобладанием эмоциогенного ПП, завышенной самооценкой своего самочувствия. По отношению к состоянию преобладало пренебрежение к болезни, ее отрицание, безразличие к судьбе. Обнаружены корреляции уровней инсулина и лептина с параметрами артериального давления, ПП, результатами теста САНТ. Заключение. У пациентов с МС выявлен психологический и поведенческий паттерн, оказывающий негативное влияние на снижение массы тела и связанный с уровнями лептина и инсулина. Учет этих характеристик будет способствовать увеличению эффективности терапии. Ключевые слова: метаболический синдром, абдоминальное ожирение, немедикаментозные методики, пищевое поведение, психологические тесты

THE IMPORTANCE OF PSYCHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE PATIENT FOR THE EFFECTIVE TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME L.A. Zavrazhnyh1, E.N. Smirnova2 ZAO Resort Ust-Kachka; 2Perm State Medical Academy

1

The aim – the identification of hormonal and psychological characteristics of patients with metabolic syndrome (MS), determining the effectiveness of drug-free weight loss.

Materials and methods. The study included 180 patients with MS (according to the criteria of ATP III), received dietary treatment and thermal bath at the spa. Anthropometric measures, the data of the daily blood pressure monitoring, blood levels of hormones (insulin, leptin), were assessed , following surveys were conducted – the definition of eating disorders (PP) tests SANT (estimate well-being, activity, mood, anxiety) and LOBI (diagnosis related to types of illness). According to the results of the course non-drug treatment, all patients were divided into 2 groups: group 1 – with a positive effect of therapy (n = 87) and 2nd – no effect (n = 93). The criterion for the division served as the simultaneous presence of four factors: decrease in body weight by 2 kg or more, reduction in waist circumference by 2 cm or more, decreased levels of triglycerides and blood glucose.

Results. The group of patients therapy who proved to be ineffective, characterized by significantly higher levels of insulin and leptin, a predominance of emotiogenic PP, high self-esteem of his being. In relation to the state of neglect of the disease, its denial, indifference to the fate were prevailing. A correlation of levels of insulin and leptin levels with parameters of arterial pressure, PP, test results SANT. Conclusion. In patients with MS psychological and behavioral pattern that has adverse effects on weight loss and associated with the levels of leptin and insulin are diagnosed. Taking into account of these characteristics will increase the effectiveness of therapy. Ключевые слова: metabolic syndrome, abdominal obesity, non-drug techniques, eating behavior, psychological tests

49

и с с л е д о в а н и я

ЗНАЧЕНИЕ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ПАЦИЕНТА ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Введение Метаболический синдром (МС) – гетерогенное состояние, сочетание компонентов которого обусловлено патофизиологическими взаимосвязями. Абдоминальное ожирение является клиническим маркером инсулинорезистентности, феноменом, объединяющим компоненты в единый комплекс [1]. Известно, что при ожирении риск развития артериальной гипертензии (АГ) увеличен втрое по сравнению с таковым у людей, имеющих нормальную массу тела. Уменьшение массы тела у пациентов с АГ в настоящее время рассматривается как один из ведущих факторов, способствующих снижению артериального давления (АД) и предупреждению развития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета (СД) 2-го типа [2–4]. Существует мнение, что антигипертензивный эффект от снижения массы тела сопоставим с эффектом от медикаментозной терапии, в связи с чем у части больных возможно уменьшение дозы антигипертензивных препаратов [5]. Необходимым условием успеха терапии ожирения, так же как и любого другого хронического заболевания, является высокая и длительно поддерживаемая приверженность пациентов к лечению. По данным разных авторов, через 6 мес после начала амбулаторного лечения прием лекарств продолжают лишь 30–80 % пациентов [6]. Доля некомплаентных больных среди пациентов с СД составляет 40–50 %, с гипертонической болезнью – около 40 %, приверженность к диетотерапии еще ниже – от 3 до 50 % [7]. Это приводит к тому, что только у 5 % больных на фоне немедикаментозных мероприятий возможно сохранение достигнутых результатов в течение 1,5–2 лет [1, 8]. Таким образом, на сегодняшний день поддержание достигнутого снижения массы тела пока остается нерешенной проблемой. Исследования последних лет показывают, что у большинства пациентов с ожирением и МС имеются расстройства пищевого поведения (ПП), а также психовегетативные нарушения, которым уделяется недостаточно внимания [9]. Возможно, что именно недооценка этих факторов приводит к отказу больных от лечения либо к развитию рецидива после его проведения. Цель исследования – выявление психологических и метаболических параметров, определяющих эффективность снижения массы тела у пациентов с АГ и ожирением. Материалы и методы В исследовании приняли участие больные с МС, получавшие лечение на бальнеологическом курорте УстьКачка в период с 2000 по 2005 г. Основные критерии включения в исследование: абдоминальное ожирение (окружность талии – ОТ > 102 см у мужчин и > 88 – у женщин), АГ (АД  130/85 мм рт. ст.), гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов – ТГ  1,7 ммоль/л), гипоальфахолестеринемия (содержание холестерина липопротеидов высокой плотности – ХС-ЛПВП 50

< 1 ммоль/л у мужчин и < 1,3 – у женщин), гипергликемия (уровень глюкозы натощак  6,1 ммоль/л) или СД 2-го типа в соответствии с дефиницией МС по критериям ATP III (Adult Treatment Panel, 3rd report, 2001) [1]. Диагноз МС устанавливался при наличии  3 перечисленных признаков. Обследовано 180 пациентов с МС, среди которых было 85 % женщин, средний возраст больных составил 44,9 ± 9,3 года. Индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 определен у 90,1 %, нарушение углеводного обмена – у 63 %, дислипопротеидемия – у 64,5 % пациентов. АГ II стадии выявлена у 94,9 % больных, из них I степень заболевания была у 50 %, II – у 33,2 %, III – у 8,8 %. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Больным было проведено комплексное (общеклиническое, лабораторное, инструментальное) обследование. Также осуществляли измерение роста, определение массы тела с вычислением ИМТ, измерение ОТ. Методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы DAKO определяли уровни иммунореактивного инсулина – ИРИ (норма 1,8–14,3 мкЕД/мл), С-пептида (норма 0,53–2,90 нг/мл), лептина (норма 13–17 нг/мл), а также содержание гликозилированного гемоглобина (%). Энзиматическим глюкозо-оксидазным методом определяли уровень глюкозы натощак и через 2 ч после еды, энзиматическим колориметрическим методом исследовали липидный спектр: содержание холестерина (ХС), ХС-ЛПВП, ТГ, ХС липопротеидов низкой плотности – ЛПНП. Инсулинорезистентность оценивали с использованием общепринятых суррогатных индексов. Индекс инсулинорезистентности НОМА (НОМА IR, ЕД) = (тощаковый ИРИ × тощаковая глюкоза) / 22,5. С помощью прибора МнСДП (ООО «Петр Телегин», Нижний Новгород) проводили суточное мониторирование АД (СМАД). Дополнительно по специальным анкетам был осуществлен анализ ПП (T. van Strien, 1986) [9]. Для исследования психологического профиля личности использовали тесты САНТ и ЛОБИ. Личностный опросник Бехтеревского института (ЛОБИ) разработан с целью диагностики типов отношения к болезни у пациентов с хроническими соматическими заболеваниями. Методика оценки самочувствия, активности, настроения, тревожности (САНТ) состоит из 30 противоположных утверждений. Больной определяет свое состояние в данный момент, зачеркнув на шкале цифру между противоположными по смыслу характеристиками [10]. Все пациенты получали комплекс общетерапевтического и бальнеологического лечения, включавший занятия в школе больных с МС, маложировую диету, йодобромные ванны, лечебный бассейн, ручной массаж спины, занятия лечебной физкультурой или ходьбу. Больные продолжали принимать лекарственные препараты по поводу АГ и СД 2-го типа, назначенные врачом

Нами зарегистрированы высокие уровни лептина (32,9 ± 2,6 нг/мл в 1-й группе против 41,12 ± 3,1 нг/мл – во 2-й; р = 0,037), инсулина (26,81 ± 3,9 и 39,61 ± 3,4 мкЕД/мл соответственно; р = 0,045) и С-пептида (5,48 ± 0,92 и 8,91 ± 0,91 нг/мл; р = 0,049). Инсулинорезистентность была более выраженной у больных 2-й группы (рис. 1). Принято считать, что у пациентов с ожирением гиперлептинемия является отражением нечувствительности к лептину и служит косвенным признаком лептинорезистентности. Больные 2-й группы характеризовались значимо повышенной не только инсулино- но и лептинорезистентностью. Ряд авторов также зафиксировал высокие уровни лептина и грелина и низкий – серотонина у пациентов с ожирением при всех типах ПП, причем наряду со снижением массы тела отмечалась достоверная динамика лептина, не достигающая нормальных его значений [12].

45

35 30

Результаты и обсуждение За 3 нед немедикаментозного воздействия масса тела пациентов в 1-й группе в среднем снизилась на 3,9 % (с 96,9 ± 8,4 до 93,1 ± 5,8 кг), во 2-й группе показатели практически не изменились (96,1 ± 7,8 и 96,3 ± 8,1 кг соответственно). Индивидуальная динамика снижения массы тела в 1-й группе составила от 2 до 8 кг с уменьшением ОТ на 2,0–3,5 см. Во 2-й группе значимой динамики антропометрических показателей не отмечалось, наибольшее снижение массы тела – 1,8 кг с уменьшением ОТ на 1,0 см. Снижение массы тела у мужчин и женщин происходило одинаково (3,05 ± 1,14 и 3,47 ± 1,47 кг соответственно, p > 0,05). При снижении массы тела наблюдалось значительное улучшение течения АГ. По результатам СМАД, зафиксировано снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в обеих группах, но в различной степени. В 1-й группе САД уменьшилось в среднем на 10,2 %, ДАД – на 6,3 %, в то время как во 2-й группе – на 5,9 и 2,6 % соответственно (р = 0,047). Улучшение показателей АД во 2-й группе можно объяснить гипотензивным воздействием йодобромных ванн, а в 1-й группе положительное воздействие дополнительно оказывало снижение массы тела [11]. Лучшая гипотензивная динамика была достигнута в группах пациентов в возрасте 21–30 и 31–40 лет. Тем не менее следует отметить, что оптимальное снижение АД во время сна наблюдалось менее чем у 30 % больных в каждой группе, преобладали пациенты с недостаточно сниженным АД с суточным индексом (СИ) < 10 %. Более трети пациентов с ожирением в сочетании с АГ могли считаться «ночными» гипертониками, так как имели устойчивое повышение ночного САД и ДАД (СИ < 0).

41,12

39,61

40

32,9

1-я группа 2-я группа

26,81

25 20 15 10 5 0

Инсулин

Лептин

Рис. 1. Уровни инсулина (мкЕД/мл) и лептина (нг/мл) в группах

Обнаружены существенные положительные корреляции содержания инсулина и лептина в сыворотке крови с гемодинамическими показателями. Уровень инсулина коррелировал со значениями индекса времени (ИВ) САД (r = 0,38; p < 0,05) и ДАД (r = 0,48; p < 0,05). Содержание лептина коррелировало с показателями ДАД (r = 0,56; p < 0,05) и среднего АД (r = 0,61; p < 0,05). Не подлежит сомнению влияние инсулина и инсулинорезистентности на развитие АГ [5, 13]. Основное влияние эти факторы оказывают через увеличение активности симпатической нервной системы, повышение инсулин-опосредованной внутриклеточной гипернатриемии. Кроме общеизвестных механизмов, рассматриваются и другие. Существует мнение о стимуляционном влиянии инсулина на секрецию лептина при ожирении [1]. Кроме того, было показано, что гиперлептинемия, так же как и инсулин, способна повышать активность симпатической нервной системы [14]. В эксперименте на животных исследователи установили увеличение АД при длительном введении лептина. Однонаправленные связи инсулина и лептина с параметрами гемодинамики могут отражать дополнительные механизмы прогрессирования АГ при абдоминальном ожирении, что в конеч51

и с с л е д о в а н и я

по месту жительства. Продолжительность курса лечения в условиях курорта Усть-Качка составляла 21 день. По результатам полученного курса немедикаментозного лечения все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа – с положительным эффектом терапии (n = 87) и 2-я – без эффекта (n = 93). Критерием разделения служило одновременное наличие 4 показателей: снижение массы тела на 2 кг и более, уменьшение ОТ на 2 см и более, снижение уровней ТГ и глюкозы крови. Статистическую обработку данных выполняли с помощью компьютерной программы Biostat (ИД «Практика», Москва) и программных систем Microsoft Excel-2000. Результаты описательной статистики для количественных признаков были представлены в формате М ± SD (средняя величина изучаемого признака ± стандартное отклонение). Оценка статистической значимости различий групп осуществлялась с использованием t-критерия Стьюдента (при распределении, близком к нормальному). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. В случае распределения, отличающегося от нормального, использовали критерий Уилкоксона.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 ном итоге значительно повышает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений. Нами получены статистически значимые различия в группах по типу нарушения ПП (рис. 2). В 1-й группе (с хорошим эффектом терапии) отмечено достоверно (p < 0,01) большее число пациентов с ограничительным ПП по сравнению со 2-й группой (без эффекта). Для этих больных характерен самоконтроль при приеме пищи, они легко переносят диетические ограничения. Значительная доля пациентов 2-й группы имеют эмоциогенный и экстернальный тип ПП (83,4 % против 48,7 %; р = 0,037). Объем потребляемой пищи у этих больных напрямую связан с их эмоциональным состоянием (тревога, депрессия и др.) или с видом и запахом пищи. По данным Т.Г. Воскресенской, пациенты с эмоциогенным ПП при проведении изолированной диетотерапии в 100 % случаев испытывают симптомы «диетической депрессии», что сопровождается существенным эмоциональным дискомфортом и заставляет их отказываться от терапии [7, 9, 15]. В данном случае высокоуглеводная пища, принимаемая пациентами, служит механизмом, стимулирующим недостаточную активность серотонинергических систем мозга. Таким образом, достигается состояние комфорта, снижается чувство угнетенности, тревоги, раздражения, улучшается настроение, наступает успокоение.

2-я группа

1-я группа

0%

28,4

14,5

55

34,2

10,8 5,8

40,1

50 %

11,2

100 %

Рис. 2. Варианты нарушения ПП в группах с различным ответом на немедикаментозное воздействие

Наши данные позволяют с большой долей вероятности прогнозировать достижение выраженного эффекта от немедикаментозных воздействий на снижение массы тела и АД у пациентов с ограничительным типом ПП. В обеих группах больных по опроснику САНТ наблюдался высокий уровень тревожности со значительным преобладанием показателей во 2-й группе (34,9 ± 0,5 против 31,8 ± 1,6; р = 0,043) (рис. 3). У всех пациентов выявлена положительная корреляция степени тревожности с показателями САД (r = 0,49; p < 0,05), ДАД (r = 0,41; p < 0,05) и частоты сердечных сокращений (r = 0,51; p < 0,05). Данные других авторов также подтверждают наличие у больных с ожирением высокой степени реактивной и личностной тревоги [15].

52

40 35 30 25 20 15 10 5 0

31,8 21,8 23,8

хор с

20,8

23,1

хор а

17,1

34,9

20,6

хор н

1-я группа 2-я группа

повыш т

Рис. 3. Выраженность самочувствия, активности, настроения, тревожности (САНТ) в баллах (различия между группами, р < 0,05)

Интересно, что пациенты 2-й группы имеют более высокий балл оценки «хорошо» по самочувствию, активности, настроению по сравнению с данным показателем в 1-й группе. Это косвенно подтверждает факт, что больные не всегда адекватно относятся к оценке своего состояния здоровья (см. таблицу). Мужчины в большей степени, чем женщины, оценивают свое настроение и самочувствие на «хорошо» (49,8 и 31,6 % соответственно). При анализе статистических отношений выявлено, что в обеих группах больший балл тревожности соответствовал повышению ИМТ, увеличению ОТ, показателей лептина, ТГ, ХС, САД и ДАД (r = 0,57; -r = 0,32; p < 0,05). По другим параметрам обнаружены значительные отличия (см. таблицу). Эти данные свидетельствуют о неадекватном восприятии своего состояния пациентами. Если в 1-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между оценкой настроения и значениями ИМТ (r = -0,54; p < 0,05), то во 2-й группе имела место положительная корреляция между оценками самочувствия, активности и уровнем ИМТ (r = 0,57 и r = 0,64 соответственно; p < 0,05). Пациенты, у которых проведение немедикаментозных мероприятий по снижению массы тела оказалось неэффективным, чаще имеют завышенные оценки своего самочувствия, активности, настроения. Это несоответствие можно объяснить как оправдание отказа от соблюдения врачебных рекомендаций по изменению образа жизни и диеты хорошими активностью и самочувствием, что, очевидно, является только внешней бравадой. В ряде эпидемиологических исследований изучалась временная связь между ожирением и депрессией. В большинстве этих работ продемонстрировано, что наличие депрессии повышает риск развития ожирения в будущем. Депрессия, тревога и ожирение оказывают друг на друга взаимонегативное влияние [9, 10]. Однако, как показано в нашем исследовании, завышенная оценка самочувствия также может отрицательно влиять на эффективность лечения. Вероятно, это связано с гиперактивностью симпатической нервной системы. Инсулин и лептин, действуя на уровне гипоталамических ядер, вызывают активацию ряда симпатических нервов и повышение концентрации катехоламинов в плазме, что у некоторых больных сочетается с повышением фона настроения [16]. В исследовании О.П. Ротарь

Корреляции между показателями теста САНТ и объективными данными Самочувствие (2-я группа)

Активность (2-я группа)

Настроение (2-я группа)

НвАlc*

r = 0,41 р < 0,05

r = 0,26 р < 0,05

r = 0,46 р < 0,05

ТГ

r = -0,42 р < 0,05

ХС

r = -0,50 р < 0,05

САД (среднее, день)

r = 0,61 р < 0,05

САД (максимальное, ночь)

r = 0,38 р < 0,05

r = 0,64 р < 0,05 r = 0,48 p < 0,05

r = 0,59 p < 0,05

r = 0,49 p < 0,05 r = 0,62 р < 0,05

r = -0,51 p < 0,05

ДАД (среднее, ночь) ДАД (максимальное, ночь)

Тревожность (обе группы)

О р и г и н а л ь н ы е

Показатель

r = -0,32 р < 0,05

r = 0,41 p < 0,05

r = -0,24 p < 0,05

*НвАlc – гликозилированный гемоглобин. было установлено, что стресспреодолевающее поведение у женщин старшей возрастной группы связано с риском развития МС. Уход от решения проблем и попытка снизить эмоциональное напряжение осуществлялись ими в том числе и с помощью приемов пищи (лакомств), походов по магазинам, сна [17]. Таким образом, и повышенная тревожность, и попытка преодоления стресса с использованием стратегии отвлечения могут усугубить уже имеющиеся отклонения. Во 2-й группе пациенты отличались отношением к своему состоянию как к болезни (тест ЛОБИ) (рис. 4). Однако совпадение в группах по отношению к болезни было только по тревожному типу (> 30 % больных), наблюдались постоянное беспокойство и мнительность, непрерывный поиск «авторитетов» и новых способов лечения. Очевидно, именно этот факт был определяющим при согласии пациентов на лечение. Сенси25 % тивный Анозогнозический

Эргопатический

20 % 15 % 10 %

Паранойяльный

5%

Ипохондрический

0%

Эйфорический Гармоничный

Апатический

Обсессивнофобический

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

В 1-й группе больных с положительной динамикой массы тела и факторов риска на немедикаментозное лечение преобладали 4 типа отношения к болезни: сенситивный (20,7 %), ипохондрический (11,8 %), гармоничный (8,9 %), обсессивно-фобический (5,9 %). Все эти типы свидетельствуют о понимании больных своего состояния как болезни. Следует отметить, что гармоничный и обсессивно-фобический типы встречались только в 1-й группе. Пациенты с сенситивным типом отношения чрезмерно озабочены возможным неблагоприятным впечатлением, которое они могут произвести на окружающих. У этих больных чаще определялось ограничительное ПП. Пациенты с ипохондрическим типом отношения к болезни, с одной стороны, любили обследоваться и лечиться, но с другой – мало верили в успех лечения. Для этого типа также было характерно ограничительное ПП (p < 0,05). Больные с гармоничным типом – это пациенты с трезвой оценкой своего состояния и стремлением во всем содействовать успеху лечения. Обсессивно-фобический тип характеризуется тревожной мнительностью, волнением за воображаемые осложнения. Во 2-й группе чаще выявлялись противоположные типы отношения: эргопатический (15,2 %), паранойяльный (10 %), апатический (10,6 %), анозогнозический (13,4 %), эйфорический (7,2 %). Паранойяльный и анозогнозический типы встречались только у пациентов 2-й группы. Характерно преобладание эргопатического типа – «уход от болезни в работу». Пациенты с паранойяльным типом крайне подозрительно относятся к процедурам, обследованиям, лекарствам. Апатический тип безразличен к своей судьбе, исходу болезни, результатам лечения, пассивен. Анозогнозический тип основан на отрицании болезни и ее последствий, отказе от обследования и лечения. У этих больных достоверно чаще имел место эмоциогенный тип ПП (p < 0,05). Для

Рис. 4. Отношение к болезни (тест ЛОБИ) в группах

53

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 эйфорического типа характерны пренебрежение к болезни, надежда на то, что все «само обойдется». Если кратко суммировать данные теста ЛОБИ, то можно отметить, что пациенты 1-й группы более реалистичны в отношении к своему состоянию как к болезни, их интересуют здоровье, результаты анализов, они готовы к применению новых процедур и мероприятий для лечения. Пациенты 2-й группы склонны отрицать свое состояние как заболевание, крайне подозрительно относятся к любым врачебным назначениям, часто обвиняют других в ухудшении своего здоровья. Лечение больных с МС направлено в первую очередь на снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. С учетом ведущей роли абдоминального ожирения в патогенезе этих расстройств главными мероприятиями на всех стадиях формирования МС являются мероприятия по снижению и, главное, – поддержанию сниженной массы тела. Несмотря на широкое изучение проблемы, использование различных диетических и лекарственных методик, у большинства пациентов не удается достичь эффективного длительного результата. В связи с этим в последние годы проводятся исследования, направленные на выявление субъективных факторов, способствующих снижению степени абдоминального ожирения. Изучаются особенности ПП больных, их отношение к терапии, темперамент, характер, сопутствующие психические отклонения.

Наши данные позволяют выделить психологический и поведенческий паттерн, негативно влияющий на снижение массы тела. Стойкая инсулино- и лептинорезистентность определяет эмоциогенный вариант ПП, зависимость от еды настроения и работоспособности. Отрицание болезни, пренебрежение и «уход» от нее сочетаются и, вероятно, объясняются завышенной эмоциональной оценкой своего состояния. Определение значимых связей инсулинемии, лептинемии, параметров АД с психологическими характеристиками у этих пациентов позволяет предположить гормонально обусловленный характер обнаруженных нарушений. Заключение Эффективность немедикаментозной коррекции состояний, входящих в дефиницию МС, определяется психологическими и поведенческими характеристиками больного, связанными с гиперинсулинемией и гиперлептинемией. Исходная оценка нарушения ПП, тестирование на выявление типа отношения пациента к болезни, наряду с определением уровней инсулина и лептина, позволят прогнозировать результат немедикаментозного вмешательства при ожирении в сочетании с другими факторами риска.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Дедов И.И. Ожирение. 2-е изд. М.: МИА, 2006.

2. Национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6(6, Прил 2):1–22.

3. Lindsrom J., Louberanta A., Mannelin M. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results of diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230–6.

4. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabet Med 2003;20(9):693–702.

5. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома. Сердце 2005;(5):232–6.

6. Фофанова Т.В., Орлова Я.А., Патрушева И.Ф. и др. Фелодипин в амбулаторной практике: что может влиять на эффективность лечения и приверженность к терапии больных артериальной гипертонией. Русский медицинский журнал

54

2009;17(5):392–6.

7. Погожаева А.В. Актуальные вопросы диетической профилактики сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа.

Concilium medicum 2009;1:47–55.

8. Бутрова С.А. Современная фармакотерапия ожирения. Concilium medicum 2004;9:669–75.

9. Воскресенская Т.Г. Расстройства пищевого поведения при ожирении и их коррекция. Ожирение и метаболизм 2004;2:2–9.

10. Петров Д.П., Назаренко Л.И. Ожирение (психосоматические и диетологические аспекты лечения). СПб.: СПбМАПО, 1999.

11. Владимирский Е.В., Назаренко Н.В. Влияние однократных ванн хлоридной натриевой бромйодной воды курорта Усть-Качка на показатели гемодинамики и состояния некоторых гуморальных систем больных гипертонической болезнью. Профилактическая и реабилитационная бальнеофизиотерапия. Пермь, 1995.

12. Мищенкова Т.В., Звенигородская Л.А. Методы коррекции массы тела при абдоминальном ожирении – влияние на гормо-

ны и типы пищевого поведения. Concilium medicum 2010;(2):77–82.

13. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал 2001;7(3):6–10.

14. Rahmouni K., Correia M.L., Haynes W.G., Mark A.L. Obesity-associated hypertension. Hypertension 2005,45:9–17.

15. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Комаржина О.Н. Анализ пищевого поведения больных сахарным диабетом и ожирением. Ожирение и метаболизм 2008;(3):27–31.

16. Конради А.О. Симпатическая нервная система, ожирение и артериальная гипертензия. Возможности терапии. Ожирение и метаболизм 2007;(3):9–15.

17. Ротарь О.П., Трифонова Е.А., Коростовцева Л.С. и др. Адаптация к профессиональному стрессу и риск метаболического синдрома у работников банка. Артериальная гипертензия 2011;(1):25–33.

Е.В. Правдивцева, Н.Г. Потешкина, А.М. Сванадзе, Д.С. Рыльский ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Екатерина Витальевна Правдивцева katiku@yandex.ru Цель исследования – изучение влияния малых доз антрациклиновых антибиотиков на сердечно-сосудистую систему у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и оценка эффективности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в профилактике их кардиотоксического действия. Материалы и методы. Обследовано 26 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (неходжкинская лимфома и лимфогранулематоз), которым были проведены курсы полихимиотерапии с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином. Из них 12 пациентам с сопутствующей артериальной гипертензией в течение всего курса полихимиотерапии назначен периндоприла аргинин в дозе 10 мг/сут. Обследование проводилось до и после курса полихимиотерапии. Средняя доза доксорубицина, введенного за курс, составила 34,99 ± 13,23 мг/м2. Результаты. У больных, не получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, после курса полихимиотерапии наблюдали значимое ухудшение диастолической функции левого желудочка, снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), минутного объема сердца (МОС) и сердечного индекса (СИ), (рDT = 0,037, рЧСС = 0,048, рМОС = 0,007, рСИ = 0,007) в отличие от пациентов, дополнительно получавших периндоприл (рDT = 0,92, рЧСС = 0,22, рМОС = 0,35, рСИ = 0,39). Заключение. У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином (средняя доза 34,65 ± 12,85 мг/м2) отмечается ухудшение диастолической функции левого желудочка, урежение ЧСС, снижение МОС и СИ. Назначение периндоприла во время проведения курса полихимиотерапии с антрациклиновыми антибиотиками позволяет предотвратить ухудшение диастолической функции и сердечной гемодинамики в виде снижения МОС и СИ. Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антрациклиновая кардиомиопатия, диастолическая дисфункция, химиотерапия

PREVENTION OF ANTRACYCLIN ANTIBIOTIC DOXORUBICIN СARDIOTOXICITY: A ROLE OF ACE-INHIBITOR PERINDOPRIL E.V. Pravdivtseva, N.G. Poteshkina, A.M. Svanadze, D.S. Rilskiy The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Moscow, Russia Aim – to study how anthracyclines influence on cardiovascular system in patients with lymphomas and whether angiotensin-converting enzyme inhibitor Perindopril is cardioprotective in these patients.

Subjects and methods. 26 patients with Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphomas were followed before and after treatment with doxorubicin. 12 of these patients with arterial hypertension received angiotensin-converting enzyme inhibitor Рerindopril, 10 mg/d, during treatment with doxorubicin. Cardiological evaluation was performed before and the next day after chemotherapy. Average dose of Doxorubicin was 34,99 ± 13,23 mg/m2.

Results. In patients receiving anthracyclines deceleration time DT increased significantly, a significant reduction in heart rate (HR), cardiac output (CO) and cardiac index (CI) were observed also (рDT = 0,037, pHR = 0,048, рСО = 0,007, рCI = 0,007). In patients simultaneously treated with Perindopril these parameters were not statistically different (рDT = 0,92, pHR = 0,22, рCO = 0,35, рCI = 0,39).

Conclusion. Administration of anthracyclines (average dose of Doxorubicin 34,99 ± 13,23 mg/m2) leads to DT of the left ventricle and reduction in HR, CJ and CI. Simultaneous treatment with Perindopril in patients receiving anthracyclines preserves DF and prevents heart hemodynamics abnormalities.

Key words: angiotensin-converting enzyme inhibitor, antracyclin cardiotoxicity, diastolic disfunction, chemotherapy

55

и с с л е д о в а н и я

ПРОФИЛАКТИКА КАРДИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТРАЦИКЛИНОВОГО АНТИБИОТИКА ДОКСОРУБИЦИНА: РОЛЬ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПЕРИНДОПРИЛА

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Введение По данным Минздравсоцразвития России, заболеваемость различными новообразованиями в 2000 г. составила 8,4 случая на 1000 населения, а в 2009 г. – возросла до 10,7 случая [1]. Коэффициент смертности на 2009 г. был равен 239 для мужчин и 179,3 – для женщин, и это только официальная статистика. По оценкам экспертов ВОЗ, глобальная смертность от рака к 2030 г. возрастет на 45 % по сравнению с уровнем 2007 г. (с 7,9 до 11,5 млн случаев). При этом учитывается незначительное снижение уровней смертности от некоторых видов рака в богатых странах. Также эксперты полагают, что за тот же период времени число новых случаев заболевания раком увеличится с 11,3 млн в 2007 г. до 15,5 млн случаев в 2030 г. [2]. В настоящее время основными методами лечения в онкологии являются химиотерапия (ХТ), лучевая терапия (ЛТ) и хирургическое лечение. ХТ включает ряд препаратов, подавляющих рост опухоли и вызывающих некроз злокачественных клеток. Однако, помимо лечебного эффекта, эти препараты оказывают и токсическое действие. Таковыми являются антрациклиновые антибиотики, использующиеся при лечении злокачественных опухолей различной локализации, в том числе и гемобластозов. Антрациклины вызывают развитие кардиомиопатии, в результате чего возникает хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Этот эффект является дозозависимым, и риск его появления резко возрастает после достижения кумулятивной дозы антрациклинов: доксорубицин – 550 мг/м2, эпирубицин – 1000 мг/м2 [3], митоксантрон – 110 мг/м2, идарубицин – 150 мг/м2, рубомицин – > 470–700 (для детей – 350) мг/м2 [4]. Однако токсические свойства могут проявляться и при меньших дозах [5]. В связи с обилием и противоречивостью данных по способам преодоления кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков этот вопрос остается открытым. Требуются дальнейшие исследования, поскольку своевременная профилактика с медицинской и экономической точки зрения целесособразнее, чем симптоматическая коррекция ее проявлений. Цель исследования – изучение влияния малых доз антрациклиновых антибиотиков на сердечно-сосудистую систему у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и оценка эффективности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприла в профилактике их кардиотоксического действия. Материалы и методы В гематологическом отделении ГКБ № 81 обследовано 26 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Неходжкинская лимфома диагностирована у 17 (65,38 %), лимфогранулематоз – у 9 (34,72 %) больных. Диагноз лимфопролиферативного заболевания установлен на основании морфологического и иммуногистохимического исследований, проведенных в ГНЦ РАМН и РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина. Все пациенты полу56

чали полихимиотерапию (ПХТ) впервые. Курсы ПХТ с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином проводили по следующим схемам: СНОР – в 14 (53,85 %), R-CHOP – в 3 (11,54 %), ВЕАСОРР – в 5 (19,23 %), ABVD – в 4 (15,38 %) случаях. Средняя доза доксорубицина, введенного за 1 курс, составила 34,99 ± 13,23 мг/м2. Критерии исключения: 1) заболевания почек (острая и хроническая почечная недостаточность, хронический гломерулонефрит и др.); 2) больные с недостаточностью кровообращения > IIА стадии по классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко и > II функционального класса по классификации NYHA; 3) тяжелая сопутствующая патология (острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, психические заболевания и т. д.); 4) противопоказания к назначению ингибиторов АПФ (двусторонний стеноз почечных артерий, индивидуальная непереносимость). Дизайн представлен открытым проспективным исследованием. Пациенты были обследованы до и в первые сутки после проведения курса ПХТ, при этом 14 больных получали только курс ПХТ, 12 – с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ) – наряду с ПХТ принимали периндоприла аргинин в дозе 10 мг/сут. Среди пациентов, не получавших ингибиторы АПФ, было 6 (42,86 %) мужчин и 8 (57,14 %) женщин. Средний возраст больных составил 48,57 ± 18,62 года. При оценке индекса массы тела (ИМТ) согласно классификации ВОЗ (1997) средний ИМТ составил 22,98 ± 3,89 кг/м2. АГ страдали 3 (21,43 %) пациента. Среди больных, получавших периндоприл, было 4 (33,33 %) мужчин и 8 (66,67 %) женщин, средний возраст – 54,39 ± 15,96 года. Все пациенты страдали АГ. Средний ИМТ составил 29,94 ± 5,42 кг/м2. Периндоприл хорошо переносился всеми больными. Побочных эффектов, требовавших отмены препарата, не отмечалось. Обследование включало сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, эхокардиографию (ЭхоКГ), оценку центральной гемодинамики методом объемной компрессионной осциллометрии при помощи КАП ЦГосмГлобус. ЭхоКГ проводилась неинформированным исследователем. Общее состояние пациентов оценивали по шкале ECOG-ВОЗ (табл. 1) для онкологических больных в баллах: от «0» (при нормальной активности) до «4» (при инвалидизации, неспособности к самообслуживанию). Работа выполнена с письменного добровольного согласия пациентов и одобрена Этическим комитетом ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Для статистической обработки материала использовали программу Statistica v.8.0. При сравнении 2 зависимых групп применяли непараметрический критерий Уилкоксона для выборок с любым распределением при-

Характеристика состояния больного

Балл

Нормальная активность

0

Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию

1

Более 50 % дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лежа

2

Нуждается в пребывании в постели более 50 % дневного времени

3

Не способен обслуживать себя, прикован к постели

4

знака, при оценке значимости различий количественных показателей между 2 независимыми группами – непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Результаты В группе пациентов, не получавших ингибиторы АПФ, жалобы на возникновение одышки при физической нагрузке (быстрая ходьба, подъем по лестнице более чем на 1 этаж) предъявлял 1 больной, у которого было диагностировано поражение легких. После проведения специфического лечения эти жалобы сохранялись. При оценке работоспособности по шкале ECOGВОЗ исходно нормальная активность (0 баллов) была сохранена у 6 пациентов, остальные оценили свое состояние на 1 балл. В динамике после курса ПХТ существенного изменения общего состояния больными не отмечено. По шкале оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН состояние больных было оценено в 2 случаях на 2 балла и в 5 – на 1 балл. Клиническое состояние остальных пациентов составило 0 баллов. После курса ПХТ отмечено улучшение состояния у 2 больных и ухудшение – у 1. Анемия легкой степени выявлена у 8 пациентов, средней степени тяжести – у 1 больного. Средний уровень гемоглобина крови до лечения составлял 123 ± 18,75 г/л. В динамике на фоне терапии достоверных различий по уровню гемоглобина крови не получено (р = 1). По данным ЭхоКГ, при сравнении размеров левого желудочка (ЛЖ) и фракции выброса (ФВ) ЛЖ в динамике до и после курса ХТ значимых различий не зарегистрировано (табл. 2). Исходно признаки диастолической дисфункции ЛЖ выявлены у 7 (50 %) пациентов. При сравнении показателей диастолической функции до и после лечения отмечено достоверное увеличение DT (pDT = 0,037). При этом соотношение Е/А и IVRT значимо не изменилось (pE/A = 0,61 и pIVRT = 0,22). После курса ПХТ зафиксировано достоверное снижение ЧСС (pЧСС = 0,048), МОС (pМОС = 0,007) и СИ (pСИ = 0,007).

В связи с выявленным кардиотоксическим действием малых доз антрациклиновых антибиотиков на сердечно-сосудистую систему было решено провести оценку эффективности ингибитора АПФ периндоприла для профилактики этих нарушений. В группе пациентов, принимавших периндоприл, жалобы на возникновение одышки при физической нагрузке (быстрая ходьба, подъем по лестнице более чем на 1 этаж) предъявляли 8 пациентов, у 5 из которых было ожирение I–II степени, а у 2 – лимфома с поражением легких. После проведения специфического лечения эти жалобы сохранялись. При оценке работоспособности по шкале ECOGВОЗ исходно нормальная активность (0 баллов) была сохранена у 6 пациентов, в отдыхе лежа в течение дня (2 балла) нуждались 3 пациента, остальные оценили свое состояние на 1 балл. В динамике после курса ПХТ наблюдалось улучшение работоспособности больных, однако оно было статистически незначимым (р = 0,59). Анемия легкой степени отмечалась у 6 больных, средней степени тяжести – у 1. Средний уровень гемоглобина крови до лечения составил 120,5 ± 21,9 г/л. В динамике на фоне терапии значимых различий по уровню гемоглобина крови не получено (p = 0,27). Исходно признаки диастолической дисфункции выявлены у 10 (83,33 %) пациентов. При сравнении показателей диастолической функции до и после лечения статистически значимых различий не получено (pЕ/А = 0,68, pDT = 0,92, pIVRT = 0,67). Данные представлены в табл. 3. По результатам компрессионной осциллометрии, МОС и СИ достоверно не изменялись (pМОС = 0,35, pСИ = 0,39). В динамике зарегистрировано снижение таких показателей, как ОПСС (pОПСС = 0,005), САД, ДАД, СрАД и БАД (pСАД = 0,01, pДАД = 0,003, pСрАД = 0,004, pБАД = 0,005). Обсуждение Продемонстрирована эффективность применения ингибиторов АПФ при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности при АГ и ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз). В ряде исследований было показано, что назначение эналаприла или рамиприла при наличии признаков антрациклиновой кардиомиопатии после завершения ХТ-лечения позволяет улучшить выживаемость больных, предотвратить снижение систолической функции ЛЖ, а также улучшить прогноз при развившейся ХСН [6–8]. Механизм действия ингибиторов АПФ обусловлен угнетением как АПФ плазмы крови, так и тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что в настоящее время считается более значимым. Также под воздействием этих препаратов снижаются секреция альдостерона и вазопрессина, активность симпатической нервной системы и уменьшаются трофические свойства ангиотензина. За счет торможения активности киназы II 57

и с с л е д о в а н и я

Таблица 1. Шкала ECOG-ВОЗ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Таблица 2. Показатели ЭхоКГ и компрессионной осциллометрии до и после курса ПХТ (М ± σ) Показатель

До ПХТ

После ПХТ

р

КДР ЛЖ, см

4,66 ± 0,37

4,77 ± 0,38

0,08

КСР ЛЖ, см

2,99 ± 0,38

3,03 ± 0,34

0,64

КДО ЛЖ, см

114,36 ± 16,71

109,43 ± 15,8

0,1

КСО ЛЖ, см

37,79 ± 8,41

37,86 ± 11,41

0,48

ОТС ЛЖ, см

0,45 ± 0,05

0,45 ± 0,06

0,29

ММ ЛЖ, г

228,42 ± 57,37

236,1 ± 50,73

0,13

ИММ ЛЖ, г/м2

127,89 ± 25,95

137,52 ± 29,42

0,07

УО, мл

76,07 ± 10,5

72,86 ± 10,07

0,29

ФВ ЛЖ, %

66,43 ± 3,82

66,43 ± 3,18

0,96

МОС, л/мин

6,59 ± 1,4

5,63 ± 1,22

0,007*

СИ, л/мин/м2

3,76 ± 0,96

3,2 ± 0,74

0,007*

ЛП, см

3,55 ± 0,58

3,58 ± 0,31

0,58

Пик Е, м/с

0,7 ± 0,17

0,65 ± 0,15

0,3

Пик А, м/с

0,64 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,1

Е/А

1,09 ± 0,26

1,06 ± 0,33

0,61

DT, мс

202,14 ± 47,11

233,43 ± 53,99

0,037*

IVRT, мс

91,29 ± 22,09

96,86 ± 23,67

0,22

САД, мм рт. ст.

122,18 ± 24,13

121,09 ± 17,1

0,73

ДАД, мм рт. ст.

75,5 ± 11,65

72,83 ± 12,14

0,31

БАД, мм рт. ст.

101,1 ± 18,32

101,26 ± 14,79

0,86

СрАД, мм рт. ст.

89,39 ± 16,71

85,81 ± 15,02

0,35

АДуд, мм рт. ст.

33,87 ± 9,03

34,21 ± 11,37

0,65

ПСС, мл/мм рт. ст.

1,46 ± 0,23

1,57 ± 0,38

0,22

ОПСС, дин*см-5*с

1296,02 ± 119,2

1258,91 ± 157,11

0,42

УПСС

28,71 ± 4,69

27,78 ± 5,37

0,36

УИ

36,99 ± 11,05

39,58 ± 8,84

0,18

ОСВ, мл/с

201,11 ± 51,31

216,69 ± 43,67

0,15

СПВ, см/с

997,6 ± 180,6

1048,74 ± 129,18

0,25

МС ЛЖ, Вт

2,43 ± 1,12

2,46 ± 0,6

0,38

87,04 ± 15,22

78,21 ± 14,83

0,048*

ЧСС, уд/мин

Примечание. Здесь и далее: *Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. КДР – конечно-диастолический размер, КСР – конечно-систолический размер, КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем, ОТС – относительная толщина стенки, ММ – масса миокарда, ИММ – индекс массы миокарда, УО – ударный объем сердца, МОС – минутный объем сердца, СИ – сердечный индекс, ЛП – левое предсердие, DT – время замедления раннего диастолического наполнения, IVRT – время изоволюмического расслабления ЛЖ, САД – систолическое артериальное давление (АД), ДАД – диастолическое АД, БАД – боковое АД, СрАД – среднее АД, АДуд – ударное АД, ПСС – периферическое сосудистое сопротивление, ОПСС – общее ПСС, УПСС – удельное ПСС, УИ – ударный индекс, ОСВ – объемная скорость выброса, СПВ – скорость пульсовой волны, МС – миокардиальный стресс, ЧСС – частота сердечных сокращений.

58

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Показатель

До ПХТ

После ПХТ

р

КДР ЛЖ, см

4,86 ± 0,43

4,88 ± 0,43

0,75

КСР ЛЖ, см

3,03 ± 0,46

2,93 ± 0,44

0,16

КДО ЛЖ, см

118,83 ± 16,31

118,08 ± 23,88

0,69

КСО ЛЖ, см

43,42 ± 13,94

39,83 ± 9,34

0,44

ОТС ЛЖ, см

0,48 ± 0,06

0,47 ± 0,05

0,58

269,3 ± 55,7

257,78 ± 67,05

0,87

ИММ ЛЖ, г/м

134,8 ± 16,75

131,09 ± 29,8

0,74

УО, мл

77,33 ± 10,63

77,0 ± 17,32

0,45

ФВ, %

65,33 ± 3,11

64,5 ± 3,66

0,8

6,37 ± 1,65

5,93 ± 1,34

0,35

СИ, л/мин/м

3,27 ± 0,74

3,05 ± 0,62

0,39

ЛП, см

3,63 ± 0,41

3,76 ± 0,4

0,013

Пик Е, м/с

0,69 ± 0,22

0,68 ± 0,19

0,51

Пик А, м/с

0,67 ± 0,17

0,67 ± 0,15

0,68

Е/А

0,98 ± 0,29

1,05 ± 0,4

0,68

DT, мс

233,83 ± 36,38

233,25 ± 40,84

0,92

IVRT, мс

104,83 ± 24,89

100,17 ± 25,31

0,67

САД, мм рт. ст.

139,64 ± 15,15

132,21 ± 14,35

0,01*

ДАД, мм рт. ст.

79,64 ± 13,52

71,53 ± 12,18

0,003*

БАД, мм рт. ст.

113,67 ± 14,78

103,99 ± 13,34

0,005*

СрАД, мм рт. ст.

95,11 ± 12,12

85,21 ± 11,35

0,004*

АДуд, мм рт. ст.

41,08 ± 13,33

43,01 ± 12,31

0,5

1,55 ± 0,4

1,64 ± 0,48

0,41

1278,65 ± 95,13

1164,11 ± 88,18

0,005*

30,14 ± 4,18

28,41 ± 4,93

0,07

ММ ЛЖ, г 2

МОС, л/мин 2

ПСС, мл/мм рт. ст.

-5

ОПСС, дин*см *с УПСС

повышается уровень брадикинина в плазме крови, что приводит к выделению оксида азота и вазоактивных простагландинов (простациклин и простагландин Е2). Согласно результатам исследований в развитии антрациклиновой кардиомиопатии важную роль играет тканевая РААС в сердце. Так, на экспериментальных моделях было показано, что после введения адриамицина значительно увеличивается содержание тканевого АПФ в сердце. Лечение лизиноприлом приводит к снижению концентрации АПФ и способствует уменьшению смертности, улучшению систолической функции сердца [9]. В другой работе отмечено подавление накопления коллагена в интерстиции миокарда на фоне терапии темокаприлом, что свидетельствует об эффективности использования препарата в профилактике фиброза миокарда, стимулируемого адриамицином [10].

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 3. Показатели ЭхоКГ и компрессионной осциллометрии до и после курса ПХТ на фоне приема периндоприла (М ± σ)

Кроме того, важный вклад в развитие антрациклиновой кардиомиопатии вносит активация свободнорадикальных и перикисных процессов. Доксорубицин поражает митохондрии сердца, что приводит к значительному увеличению скорости генерации супероксидных радикалов и частично может быть связано с образованием свободных радикалов (семихинонов) адриамицина и их взаимодействием с молекулярным кислородом. При этом существует прямая корреляция между повышением генерации активных форм кислорода и выраженностью повреждения миокарда [11]. В свою очередь, ингибиторы АПФ также обладают антиоксидантным эффектом, причем препараты без сульфгидрильных групп тоже способны захватывать свободные радикалы [12]. В открытых литературных источниках данных по применению периндоприла с целью профилактики кар59

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 диотоксического действия антрациклиновых антибиотиков нами не найдено. В нашей работе у больных без АГ и с нормальной массой тела исходно наблюдались признаки диастолической дисфункции ЛЖ. Наличие диастолической дисфункции у пациентов без сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы может быть связано с опухолевой интоксикацией, что согласуется с работами других авторов [13]. Проведенное нами исследование показало, что использование доксорубицина в малых дозах (средняя доза, введенная за курс, 34,99 ± 13,23 мг/м2) сопровождалось ухудшением диастолической функции ЛЖ (отмечалось увеличение DT) и ухудшением сердечной гемодинамики в виде снижения МОС и СИ, что свидетельствовало об ухудшении эластических свойств миокарда ЛЖ (рDT = 0,024, рМОС = 0,02, рСИ = 0,02). Полученные данные подтверждаются ранее проведенными исследованиями, где показано, что применение антрациклиновых антибиотиков в малых дозах приводит к увеличению жесткости миокарда и вызывает дисфункцию ЛЖ по типу недостаточной релаксации [14, 15]. При этом оценивалось влияние кумулятивных доз доксорубицина  100 мг/м2. Урежение ЧСС после курса ПХТ, вероятно, объясняется нарушением адренергической функции миокарда при воздействии антрациклиновых антибиотиков, связанным с угнетающей регуляцией миокардиальных

b-адренергических рецепторов, что было продемонстрировано в ряде работ [16–18]. У больных, получавших периндоприл в дозе 10 мг/сут, во время проведения курса ПХТ негативных изменений со стороны показателей гемодинамики и диастолической функции ЛЖ (рDT = 0,91, рМОС = 0,86, рСИ = 0,93) не зарегистрировано. Таким образом, назначение периндоприла способствовало предотвращению усугубления диастолической дисфункции ЛЖ, снижения МОС и СИ. Периндоприл оказал положительное гемодинамическое действие: у пациентов было отмечено снижение показателей САД и ДАД, ОПСС (рСАД II-IIлеч = 0,017, рДАД II-IIлеч = 0,005, рСрАД II-IIлеч = 0,007, рБАД II-IIлеч = 0,008, рОПСС II-IIлеч = 0,008). Заключение Согласно результатам проведенного исследования у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при суммарной курсовой дозе 34,65 ± 12,85 мг/м2 выявлено ухудшение диастолической функции ЛЖ, урежение ЧСС, снижение МОС и СИ. Назначение периндоприла во время проведения курса ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками способствует предотвращению ухудшения диастолической функции ЛЖ и сердечной гемодинамики.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Российская Федерация: Федеральная служба государственной статистики. URL: http://www.gks.ru 2. Всемирная организация здравоохранения. URL: http://www.who.int/features/ qa/15/ru/index.html 3. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000.

4. Ewer M.S., Benjamin R.S. Cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. In: The chemotherapy source book. M.C. Perry, ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1997.

P. 649–63.

5. Zambetti M., Moliterni A., Materazzo C., et al. Long-term cardiac sequelae in operable breast cancer patients given adjuvant chemotherapy with or without doxorubicin and breast irradiation. J Clin Oncol 2001;19:37–43.

6. Cardinale D., Colombo A., Sandri M. et al. Prevention of high-dose chemotherapyinduced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition.

Circulation 2006;114:2474–81.

7. Jensen B.V., Nielsen S.L., Skovsgaard T. Treatment with angiotensin-convertingenzyme inhibitor for epirubicin-induced dilated cardiomyopathy. Lancet 1996;347:297–9.

60

8. Silber J.H., Cnaan A., Clark B.J. et al.

Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J Clin Oncol 2004;22:820–8.

9. Okumura K., Jin D., Takai S., Miyazaki M. Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in adriamycin-induced cardiomyopathy in hamsters. Jpn J Pharmacol 2002;88:183–8.

10. Tokudome T., Mizushige K., Noma T. et al. Prevention of doxorubicin (adriamycin)induced cardiomyopathy by simultaneous administration of angiotensin-converting enzyme inhibitor assessed by acoustic densitometry. J Cardiovasc Pharmacol 2000;36:361–8.

11. Ершов В.И., Литвицкий П.Ф., Кочкарева Ю.Б. Свободнорадикальные перикисные процессы и кардиотоксичность при лечении злокачественных лимфом. Клиническая медицина 2006;(9):47–51.

12. Chopra M., Beswick H., Clapperton M., et al. Antioxidant effects of angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibitors: free radical and oxidant scavenging are sulfhydryl dependent, but lipid peroxidation is inhibited by both sulfhydryl- and nonsulfhydrylcontaining ACE inhibitors. J Cardiovasc

Pharmacol 1992;19:330–40.

13. Шевченко Ю.Л., Бобров Л.Л., Обрезан А.Г. и др. Изменения диастолической функции левого желудочка сердца у больных лимфогранулематозом. Клиническая медицина 2001;(6):20–3.

14. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. и др. Изменения функционального состояния левого желудочка при воздействии антрациклиновых антибиотиков. Кардиология 2001;(6):46.

15. Шевченко Ю.Л., Бобров Л.Л., Новик А.А. и др. Изменение диастолической функции левого желудочка сердца у больных с неходжкинскими лимфомами. Кардиология 2001;(9):51–5.

16. Fujita N., Hiroe M., Ohta Y. et al. Chronic effects of metoprolol on myocardial j3adrenergic receptors in doxorubicin-induced cardiac damage in rats. J Cardiovasc Pharmacol 1991;17:656–61.

17. Robison T.W., Giri S.N. Effects of chronic administration of doxorubicin on myocardial j3adrenergic receptors. Life Sci 1986;39:731–6.

18. Tong J., Ganguly P.K., Singal P.K. Myocardial adrenergic changes at two stages of heart failure due to adriamycin treatment in rats. Am J Physiol 1991;260(3 Pt 2):909–16.

РЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ М.М. Егорова1, О.А. Овчинникова2, Е.П. Петроченко2, А.О. Ослякова2, В.В. Якусевич1 1

ГБОУ ВПО ЯГМА Минздравсоцразвития России; 2Межвузовская гемореологическая лаборатория, Ярославль Контакты: Владимир Валентинович Якусевич yakusevich@yandex.ru

Цель исследования – оценка макро- и микрореологических характеристик гемореологических параметров у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и их зависимости от степени тяжести заболевания. Материалы и методы. В исследование вошли 107 пациентов, из них 80 – с ХОБЛ I–IV степени тяжести и 27 – в качестве группы контроля. Реологическое обследование включало определение вязкости цельной крови и суспензий эритроцитов с гематокритом (Нt) 40 % в плазме и в неагрегирующей среде, вязкости плазмы. Оценку эффективности доставки кислорода к тканям проводили по формуле ТО2 = Ht/η, где η – вязкость крови. Степень агрегации эритроцитов оценивали с помощью микроскопии разбавленной крови с видеорегистрацией и компьютерным анализом изображения. Были рассчитаны индексы ригидности эритроцитов, показатели вязкости внутреннего содержимого эритроцита и эффективности транспорта кислорода в ткани. Результаты. В группе пациентов с ХОБЛ выявлены выраженные нарушения макро- и микрореологических параметров крови. Вязкость крови при всех напряжениях сдвига была повышена на 23–27 %, а вязкость плазмы – на 21,5 % по сравнению с таковыми в группе контроля (р < 0,001). Достоверно выше в группе пациентов с ХОБЛ были показатели гемоглобина и гематокрита (на 9,7 и 8,8 % соответственно, p < 0,001). Вязкость суспензии эритроцитов со стандартным гематокритом 40 % в физиологическом растворе и в аутологичной плазме при разных напряжениях сдвига была повышена на 19,5–25,3 (p < 0,001) и 22–24 % (p < 0,001) соответственно. Отмечены значимые изменения потоковых свойств крови, что в свою очередь привело к выраженному снижению кислородтранспортной функции крови на 27,5 % (р < 0,001). Заключение. У пациентов с ХОБЛ наблюдаются выраженные нарушения макро- и микрореологических параметров крови, значительно повышается вязкость цельной крови и плазмы, снижается деформируемость эритроцитов, а изменение потоковых свойств крови приводит к снижению ее кислородтранспортной функции. Однако с увеличением степени тяжести ХОБЛ соответствующего ухудшения реологических свойств крови не происходит. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, реологические характеристики крови, индекс агрегации эритроцитов

CHARACTERISTICS OF BLOOD RHEOLOGICAL PARAMETERS IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE M.M. Egorova1, O.A. Ovchinnikova2, E.P. Petrochenko2, A.O. Oslyakova2, V.V. Yakusevich1 1 Yaroslavl State Medical Academy; 2Interuniversity hemorheological laboratory Aim – to evaluate macro-and microrheology hemorheological characteristics parameters in patients with COPD, and their dependence on the severity of COPD. Materials and methods. The study included 107 people, 80 patients with chronic obstructive pulmonary disease I, II, III, IV degree and 27 persons as a control group. Rheological examination included determination of the viscosity of whole blood and erythrocyte suspensions with a hematocrit (HT) 40 % in plasma and non-aggregating environment, the plasma viscosity. Measuring the effectiveness of oxygen delivery to tissues produced by the formula: TO2 = Ht/η, where η — viscosity of blood. The degree of erythrocyte aggregation was evaluated by microscopy with video recording of diluted blood, and computer image analysis. Indices of rigidity of the red blood cells were calculated, indicators of internal viscosity of red blood cell content and efficiency of transport of oxygen to the tissues.

Results. In patients with COPD were identified expressed disturbances of macro-and microrheology of blood parameters were identified. Blood viscosity at all shear stresses were increased by 23–27% compared with the control group, plasma viscosity – 21.5 % (p < 0.001). Indicators of hemoglobin and hematocrit (by 9.7 % and 8.8 % respectively, p < 0,001) were Significantly higher in patients with COPD. The viscosity of erythrocyte suspension to a standard hematocrit of 40 % in saline and in autologous plasma at different shear stresses were increased by 19,5–25,3 % (p < 0,001) and 22–24 % (p < 0,001), respectively. Revealed significant changes in properties of the blood stream, which in turn led to a marked reduction in oxygen-function of the blood in 27.5 % (p < 0.001).

Conclusions. In patients with COPD, there are marked disturbances of macro-and microrheology of blood parameters, the viscosity of whole blood and plasma increases greatly, red blood cell deformability is reduced, and changing of the properties of the blood stream leads to decrease in its oxygenfunction. However, with increasing severity of COPD, there is no corresponding worsening of blood rheology.

Key words: human immunodeficiency virus, dilated cardiomyopathy, pericardial effusion, antiretroviral therapy

61

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Введение Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе и представляет значительную экономическую и социальную проблему, которая пока не имеет тенденции к улучшению [1–3]. Распространенность ХОБЛ во всех возрастных группах составляет около 1 % [4]. По данным ряда недавно выполненных исследований, частота встречаемости ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1 % (11,8 % – у мужчин и 8,5 % – у женщин) [2]. При этом заболевание часто не диагностируется, даже в экономически развитых странах выявляется не более 30 % случаев ХОБЛ [5–7]. В структуре смертности ХОБЛ находится на 4-м месте [8]. В России ХОБЛ занимает лидирующее положение в структуре распространенности заболеваний органов дыхания и составляет > 55 % всех хронических болезней дыхательной системы [9]. По официальным данным Минздравсоцразвития России, в нашей стране зарегистрировано 2,4 млн пациентов с ХОБЛ [10]. Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества ХОБЛ определяется как заболевание, которое можно предупредить и лечить, и характеризуется не полностью обратимой бронхиальной обструкцией. Ограничение воздушного потока обычно прогрессирует и связано с абнормальным воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы, причем основной причиной является курение. Несмотря на то что ХОБЛ поражает легкие, она также приводит к значимым системным проявлениям [11]. Хронический воспалительный процесс в бронхиальном дереве нарушает целостность эпителиального пласта и обусловливает запуск бронхоконстрикторных реакций [12]. Важная роль в развитии ХОБЛ отводится нарушениям, происходящим в микроциркуляторном русле легких и бронхов [13]. Эти изменения проявляются рано и участвуют в поддержании воспалительных реакций и развитии газотранспортных нарушений [13, 15]. Современная концепция профилактики, диагностики и лечения ХОБЛ, разработанная Всемирной организацией здравоохранения (GOLD, 2006), основана на том, что ХОБЛ относится к числу тех заболеваний, развитие которых можно предотвратить и которые успешно поддаются лечению; часто тяжесть течения и прогноз определяются экстрапульмональными проявлениями. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями легких в ответ на артериальную гипоксию наблюдается компенсаторная стимуляция эритропоэза, развитие полицитемии с повышением уровня гематокрита. Уменьшение жидкой фракции крови в значительной мере ограничивает ее текучесть и обусловливает развитие микроциркуляторных нарушений в малом круге кровообращения [16]. Уста62

новлено, что при гематокрите > 50 % риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы увеличивается в 3 раза, а смертность от них – в 6 раз, по сравнению с людьми с нормальным гематокритом [17]. Наряду с этим, при заболеваниях легких часто отмечают гиперагрегацию форменных элементов крови и как следствие – нарушение микроциркуляции [18– 22], микротромбообразование, повышение легочноартериального сопротивления. Накопленные за последние десятилетия данные свидетельствуют о том, что снижение текучести крови является независимым фактором риска развития многих заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца. Сочетание обструктивной вентиляционной недостаточности, артериальной легочной гипертензии и гипервязкости крови приводит к недостаточности систолодиастолической функции обоих отделов сердца. По данным крупных популяционных исследований, риск смерти от сердечно-сосудистых патологий у пациентов с ХОБЛ повышен в 2–3 раза и составляет приблизительно 50 % всех смертельных случаев [23–27]. В доступной литературе данные об изменении вязкости крови при ХОБЛ немногочисленны и фрагментарны. Большой интерес представляет комплексная оценка параметров гемореологии. Повышение вязкости крови при ХОБЛ приводит к снижению эффективности доставки кислорода в ткани, и, таким образом, усугубляет течение самого заболевания. Кроме того, нарушение текучести крови при ХОБЛ, вероятно, является одним из механизмов связи ХОБЛ и сердечнососудистых заболеваний, наряду с курением, системным воспалением, снижением показателей функции внешнего дыхания. Цель исследования – оценка макро- и микрореологических характеристик гемореологических параметров у пациентов с ХОБЛ и их зависимости от степени тяжести заболевания. Материалы и методы В исследование после подписания письменного информированного согласия были включены 107 пациентов: 80 – с ХОБЛ I–IV степени тяжести и 27 (группа контроля) – без сопутствующей патологии, которая могла бы повлиять на реологические характеристики крови (гематологические заболевания, нарушения функции печени и почек, перенесенный в течение последнего года инфаркт миокарда, стенокардия напряжения выше II функционального класса). В группе пациентов с ХОБЛ объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) находился в пределах от 18 до 88 % (в среднем – 45,24) от должного, в группе контроля среднее значение ОФВ1 составило 101,05 %. Средний возраст пациентов – 62,9 ± 7,5 года. Всего наблюдалось 77 мужчин и 3 женщины. Средняя длительность заболевания составила 7,95 года. В контрольную группу были отобраны практи-

эффективности доставки кислорода к тканям осуществляли по формуле ТО2 = Ht/η, где η – вязкость крови. Степень агрегации эритроцитов оценивали с помощью микроскопии разбавленной крови с видеорегистрацией и компьютерным анализом изображения. Были рассчитаны индексы ригидности эритроцитов, показатели вязкости внутреннего содержимого эритроцита и эффективности транспорта кислорода в ткани. Статистическая обработка результатов проводилась стандартными методами. Данные представлены в виде M ± m. Различия считали статистически значимыми при уровне p < 0,05. Результаты Основные параметры функции дыхания у пациентов с ХОБЛ и контрольной группы, полученные при проведении спирометрии, бодиплетизмографии и измерении диффузионной способности легких (DLCO), представлены в табл. 1. Изменения функции дыхания у пациентов с ХОБЛ в среднем соответствовали III степени тяжести заболевания (ОФВ1 составлял 45 % от должного значения, индекс Тиффно – 58 % от должного). Показатель DLCO (66,2 %

Таблица 1. КПоказатели функции дыхания и гемодинамики по группам (% от должных величин, М ± m) Показатель, % от должных величин

Пациенты с ХОБЛ

Группа контроля

Различия, %

ФЖЕЛ (FVC)

78 ± 2,21

102,78 ± 2,21

–24,1***

ОФВ1 (FEV1)

45 ± 1,9

102 ± 2,35

–56***

ИТ (FEV1/FVC)

58 ± 1,77

99,2 ± 1,28

–41,5***

25 %

22 ± 1,58

100 ± 4,33

–78***

75 %

19,5 ± 1,2

97 ± 6,62

–80***

22 ± 1,4

101,3 ± 4,17

–78,3***

ЕВ (IC)

75,5 ± 2,56

112 ± 3,45

–32,6***

РОвыд (ERV)

105,6 ± 6,43

89 ± 7,6

+19

ФОЕЛ (TGV)

154,5 ± 5,82

99 ± 3,47

+56***

187 ± 8,34

102 ± 4,33

+83***

116,6 ± 2,84

104,4 ± 1,56

+12**

ОО/ОЕЛ (RV/TLC)

156 ± 3,78

100,2 ± 4,09

+56***

DLCO

66,2 ± 2,42

98 ± 2

–32***

DL/VA

79,2 ± 2,63

97 ± 2,58

–18***

VA

84,1 ± 1,72

102,5 ± 2,78

-18***

Raw

327,5 ± 26

74,4 ± 4,58

+340***

Gaw

32,1 ± 2,65

84 ± 5,42

-62***

МОС (FEF):

25–75 %

ОО (RV) ОЕЛ (TLC)

Примечание. **Различия достоверны при р < 0,01, ***различия достоверны при р < 0,001. ФЖЕЛ (FVC) – форсированная жизненная емкость легких, ИТ (FEV1/FVC) – индекс Тиффно – отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ, МОС (FEF) 25, 75, 25–75 % – максимальная объемная скорость при выдохе 25, 75, 25–75 % ФЖЕЛ, ЕВ (IC) – емкость вдоха, РОвыд (ERV) – резервный объем выдоха, ФОЕЛ (TGV) – функциональная остаточная емкость легких, VA – альвеолярный объем, DL/VA – отношение диффузионной способности к альвеолярному объему, Raw – бронхиальное сопротивление, Gaw – проводимость дыхательных путей.

63

и с с л е д о в а н и я

чески здоровые добровольцы в возрасте от 21 до 64 лет. Среди пациентов с ХОБЛ у 5 (6 %) отмечена I, у 35 (44 %) – II, у 32 (40 %) – III и у 8 (10 %) – IV стадия заболевания по классификации GOLD (2007), основанной на постбронходилятационном значении ОФВ1. Таким образом, доля пациентов со II и III стадиями составила 84 %. Индекс курильщика в среднем составил 44 пачко-года, при этом курильщиками на момент обследования были 82,5 % пациентов, еще 12,5 % – курили в прошлом. Только 5 % больных никогда не курили. Комплексное обследование пациентов проводилось с использованием общепринятых клинических, лабораторных и инструментальных методов для верификации диагноза и оценки степени тяжести. Специальное реологическое обследование включало определение вязкости цельной крови и суспензий эритроцитов с гематокритом (Нt) 40 % в плазме и в неагрегирующей среде, вязкости плазмы. Измерение проводилось с помощью капиллярного полуавтоматического вискозиметра. Уровень гематокрита был измерен с применением специальной микрогематокритной центрифуги ТН-21 (Германия). Определение

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 от должного) соответствовал пограничным значениям легкой степени тяжести (60–95 %). Значения DLCO и отношение DLCO к альвеолярному объему у больных ХОБЛ были снижены по сравнению с таковыми в группе контроля на 32 и 18 % соответственно (р < 0,001), что свидетельствовало о деструкции альвеолярно-капиллярной мембраны, уменьшающей эффективную площадь газообмена. Подтвердить наличие эмфиземы позволило и выполнение бодиплетизмографии. Измеренные с ее помощью общая емкость легких (ОЕЛ), остаточный объем (ОО) и соотношение ОО/ОЕЛ у пациентов с ХОБЛ оказались повышенными на 12 (р < 0,01), 83 и 56 % (р < 0,001) соответственно по сравнению с данными показателями в группе контроля и составили 187, 116,6 и 156 % от должных значений. У обследованных лиц из группы контроля все показатели функции внешнего дыхания, полученные при проведении спирометрии, бодиплетизмографии и измерении диффузионной способности легких, не выходили за рамки нормальных значений. В ходе обследования у пациентов с ХОБЛ выявлены выраженные нарушения текучести крови (табл. 2). Вязкость крови при всех напряжениях сдвига была повышена на 23–27, а вязкость плазмы – на 21,5 % по сравнению с таковыми в группе контроля (р < 0,001). Увеличение вязкости плазмы могло быть обусловлено повышенным уровнем фибриногена, в среднем составившим 3,7 г/л. Достоверно выше в группе пациентов с ХОБЛ оказались показатели гемоглобина и гематокрита (на 9,7 и 8,8 % соответственно, р < 0,001), что связано с увеличением степени гемоконцентрации (рис. 1). Прежде всего это было обусловлено повышением вязкости крови при ХОБЛ. Наряду с ухудшением макрореологических параметров, у пациентов с ХОБЛ диагностированы и микрореологические нарушения (табл. 3). Вязкость суспензии эритроцитов со стандартным гематокритом 40 % в физиологическом растворе и в аутологичной плазме при разных

Рис. 1. Гематокрит (HT), уровень гемоглобина (HB) и индекс эффективности транспорта кислорода (TO2) у пациентов с ХОБЛ (различия с группой контроля)

напряжениях сдвига была повышена на 19,5–25,3 (р < 0,001) и 22–24 % (р < 0,001) соответственно. Это свидетельствовало о сниженной пластичности красных кровяных клеток. Индекс агрегации эритроцитов в группе больных был снижен на 5 %, а среднее число клеток в агрегате – на 1,7 % по сравнению с таковыми в группе контроля, однако указанные изменения оказались статистически незначимыми. Незначимыми были и изменения индексов деформируемости Tk и К, рассчитанные по формулам D. Quemada и L. Dintenfass. В группе пациентов с ХОБЛ они оказались ниже соответственно на 3 и 4,4 % (р > 0,05) по сравнению с данными показателями у практически здоровых добровольцев. Зафиксирована также статистически значимая тенденция к увеличению вязкости содержимого эритроцитов при ХОБЛ (на 8,7 %, р > 0,05). У обследованных больных обнаружены значимые изменения потоковых свойств крови, касавшиеся как макро-, так и микрореологических характеристик. Это наглядно отражает гемореологический профиль пациентов с ХОБЛ (рис. 2). Такое потоковое пове-

Таблица 2. Макрореологические показатели крови (мПа•с) по группам (M ± m) Показатель

Группа контроля

Пациенты с ХОБЛ

Различия, %

ВК1

5,68 ± 0,23

7,81 ± 0,18

+27

ВК2

7,32 ± 0,29

9,82 ± 0,23

+25

ВК3

9,78 ± 0,4

13,3 ± 0,32

+26

ВК4

15,5 ± 0,63

20,17 ± 0,6

+23

ВК5

29,94 ± 2,19

38,76 ± 1,5

+23

ВП1

1,82 ± 0,08

2,3 ± 0,04

+21

ВП2

2,22 ± 0,09

2,85 ± 0,04

+22 2

Примечание. Различия достоверны при р < 0,001. ВК1 – вязкость крови при высоких (τ = 1,06 Н/м ), ВК2 – при средних (τ = 0,85 Н/м2), ВК3 – при низких (τ = 0,64 Н/м2), ВК4 – при низких (τ = 0,42 Н/м2), ВК5 – при низких (τ = 0,21 Н/м2) напряжениях сдвига, ВП1 – вязкость плазмы при величине напряжения сдвига 1,06 Н/м2, ВП2 – при величине напряжения сдвига 0,85 Н/м2.

64

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Показатель

Группа контроля

Пациенты с ХОБЛ

Различия, %

ВСФ1, мПа•с

2,503 ± 0,12

3,351 ± 0,09

+25***

ВСФ2, мПа•с

3,197 ± 0,16

4,093 ± 0,11

+20***

ВСФ3, мПа•с

4,23 ± 0,21

5,39 ± 0,15

+22***

ВСФ4, мПа•с

6,45 ± 0,33

8,015 ± 0,23

+20***

ВСФ5, мПа•с

11,689 ± 0,68

15,174 ± 0,51

+23***

ВСП1, мПа•с

4,522 ± 0,28

5,887 ± 0,14

+23***

ВСП2, мПа•с

5,697 ± 0,34

7,292 ± 0,18

+22***

ВСП3, мПа•с

7,584 ± 0,47

9,804 ± 0,24

+23***

ВСП4, мПа•с

11,378 ± 0,83

14,832 ± 0,38

+23***

ВСП5, мПа•с

21,593 ± 1,76

28,398 ± 0,97

+24***

MCHC, г/дл

28,4 ± 0,4

29,2 ± 0,32

+2,7*

V, отн. ед.

5,257 ± 0,3

5,759 ± 0,2

+8,7

Tk, отн. ед.

0,765 ± 0,03

0,735 ± 0,01

-3

K, отн. ед.

1,814 ± 0,06

1,738 ± 0,03

-4,4

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 2. Макрореологические показатели крови (мПа•с) по группам (M ± m)

Примечание. *Различия достоверны при р < 0,05; ***различия достоверны при р < 0,001. ВСФ1 – вязкость суспензии эритроцитов в физиологическом растворе при величине напряжения сдвига τ = 1,06 Н/м2, ВСФ2 – при величине напряжения сдвига τ = 0,85 Н/м2, ВСФ3 – при величине напряжения сдвига τ = 0,64 Н/м2, ВСФ4 – при величине напряжения сдвига τ = 0,42 Н/м2, ВСФ5 – при величине напряжения сдвига τ = 0,21Н/м2; ВСП1 – вязкость суспензии эритроцитов в плазме при величине напряжения сдвига τ = 1,06 Н/м2, ВСП2 – при величине напряжения сдвига τ = 0,85 Н/м2, ВСП3 – при величине напряжения сдвига τ = 0,64 Н/м2, ВСП4 – при величине напряжения сдвига τ = 0,42 Н/м2, ВСП5 – при величине напряжения сдвига τ = 0,21Н/м2; MCHC — средняя концентрация гемоглобина в эритроците; V — вязкость внутреннего содержимого эритроцита по P. Ross (1977), Tk — индекс деформируемости эритроцитов по L. Dintenfass (1985), K — индекс деформируемости эритроцитов по D. Quemada (1978).2.

Рис. 2. Гемореологический профиль пациентов с ХОБЛ (различия с группой контроля, р < 0,001) ВП – вязкость плазмы при напряжении сдвига 1,06 Н/м2

65

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 дение крови в свою очередь привело к выраженному снижению кислородтранспортной функции крови на 27,5 % (р < 0,001). Обсуждение В литературе имеются немногочисленные данные о нарушениях реологических свойств крови при хронических воспалительных заболеваниях легких. Не вызывает сомнений тот факт, что характерным является развитие полицитемии [16]. Повышение уровня гематокрита происходит в ответ на артериальную гипоксию и отражает компенсаторную реакцию организма. С одной стороны, возрастает число переносчиков кислорода в крови, однако, с другой, происходит увеличение вязкости крови и, как следствие, возникают микроциркуляторные нарушения. Ряд исследователей отметили наличие гиперагрегации эритроцитов у пациентов с хроническим легочным сердцем [19], хроническим бронхитом, а также хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с ишемической болезнью сердца [20] или гипертонической болезнью [22]. Нами проведена комплексная оценка гемореологических параметров пациентов с ХОБЛ. Выявлены выраженные нарушения как макро-, так и микрореологических характеристик. Так, независимо от степени тяжести ХОБЛ у пациентов зафиксировано повышение вязкости цельной крови, плазмы, вязкости суспензии эритроцитов со стандартным гематокритом 40 % в физиологическом растворе и в аутологичной плазме. В среднем различия всех гемореологических параметров в группе больных составили 21–27 % по сравнению с таковыми в группе контроля. Для эффективного обеспечения газотранспортной функции крови эритроциты должны свободно проходить через микроциркуляторное русло, что зависит от их способности к упругим изменениям размеров и формы. О снижении деформируемости эритроцитов свидетельствовало повышение вязкости цельной крови

при высоких напряжениях сдвига. При этом происходит полное разрушение физиологических агрегатов, и текучесть крови в большей степени характеризуется механическими свойствами эритроцитов. Снижение пластичности красных кровяных клеток подтверждалось и повышенной вязкостью суспензии эритроцитов. Влияние плазмы исключалось двукратным отмыванием эритроцитов и использованием физиологического раствора в качестве суспензионной среды. При этом статистически значимых изменений агрегации, индекса деформируемости не отмечено. Несмотря на, казалось бы, благоприятное изменение уровня гемоглобина и гематокрита, индекс эффективности транспорта кислорода у пациентов с ХОБЛ был значительно ниже (на 27,5 %, р < 0,001), чем у здоровых лиц. Выраженность нарушений реологических параметров не нарастает синхронно с увеличением степени тяжести заболевания. Причиной, возможно, является включение компенсаторных механизмов в виде стимуляции эритропоэза уже при I и II степени тяжести заболевания. При тяжелой и крайне тяжелой степени ХОБЛ происходит истощение приспособительных реакций, а также развитие системных проявлений (снижение питательного статуса, анемия, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата). Заключение У больных ХОБЛ наблюдаются выраженные нарушения макро- и микрореологических параметров крови, значительно повышается вязкость цельной крови (на 23–27 %) и плазмы (на 21,5 %), снижается деформируемость эритроцитов, а изменение потоковых свойств крови приводит к снижению ее кислородтранспортной функции. Однако с увеличением степени тяжести ХОБЛ соответствующего ухудшения реологических свойств крови не происходит.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Chen J.C., Mannino D.M. Worldwide epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 1999;5:93–9.

2. Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L.J., et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance – United States, 1971–2000.

Morbid Mortal Wkly Rep 2002;51:1–16.

3. Pauwels R.A., Rabe K.F. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Lancet 2004;364:613–20.

4. Chapman K.R., Mannino D.M., Soriano J.B., et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease.

Eur Respir J 2006;27:188–207.

66

5. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M., et al. BOLD Collaborative Research Group. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007;370:741–50.

6. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995;8:1398–420.

7. Stang P., Lydick E., Silberman C., et al.

The prevalence of COPD: using smoking rates to estimate disease frequency in the general population. Chest 2000;117(Suppl 2):354–9.

8. WHO. Burden of COPD. Available from:

http://www.who.int/respiratory/copd/burden/ en/index.html (по состоянию на 22.06.2006).

9. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2004.

10. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. МЗ РФ, РРО, МАКМАХ, 2005. http://www.antibiotic.ru/files/pdf/ copd_2005_project.pdf 11. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание. Пульмонология 2007;(2):104–16.

12. Barnes P.J. Mediators of chronic

рушение агрегации тромбоцитов при хроническом обструктивном бронхите и роль лазеротерапии в их коррекции. Клин мед 2004;82(8):34–7.

19. Гаврисюк В.К., Ячник А.И. Хроническое легочное сердце. Киев, 1997.

20. Гуменюк Н.И., Лишневская В.Ю. Влияние реосорбилакта на реологические свойства крови у больных ишемической болезнью сердца и хроническим обструктивным бронхитом. Український пульмонологічний журнал 2003;(3):38–40.

21. Ковальчук Т.А., Шохова М.А. Эффективность применении антагониста рецепторов ангиотензина II у пациентов с профессиональным бронхитом и сопутствующей артериальной гипертензией. Український пульмонологічний журнал 2003;(2):204–8.

22. Синяченко О.В., Гольденберг Ю.М., Костина В.Н. Нарушения свойств крови при хроническом бронхите, гипертонической болезни и их сочетании.

Кровообіг та гемостаз 2006;(3):54–7 23. Camilli A.E., Robbins D.R., Lebowitz M.D. Death certificate reporting of confirmed airways obstructive disease. Am J Epidemiol 1991;133:795–800.

24. Jousilahti P., Vartianen E., Pus¬ka P. Symptoms of chronic bronchitis and the risk of coronary disease. Lancet 1996;348(9027):567–72.

25. Engstrom G., Wollmer P., Hedblad B. et al. Occurrence and prognostic significance of ventricular arrhythmia is related to pulmonary function: a study from "men born in 1914", Malmo, Sweden. Circulation 2001;103:3086–91.

26. Huiart L., Ernst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest 2005;128:2640–6.

27. Rosengren A., Wilhelmsen L. Respiratory symptoms and long-term risk of death from cardiovascular disease, cancer and other causes in Swedish men. Int J Epidemiol 1998;27:962–9.

67

и с с л е д о в а н и я

obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 2004;56:515–48.

13. Амосов В.И., Золотницкая В.П., Лукина О.В. и др. Микроциркуляторные дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких. Регион кровообращ и микроцирк 2005;(3):41–5.

14. Кириллов М.М., Присяжнюк И.В., Шаповалова Т.Г. и др. Влияние медикаментозной терапии бронхиальной астмы на систему микроциркуляции и гемостаз. Пульмонология 2002;12(2):17–22.

15. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 2000.

16. Александров О.В. Вопросы классификации и лечения хронического легочного сердца. Рос мед журн 1998;(6):60–2.

17. Гуменюк Н.И., Ломтева Н.А. Реологические свойства крови у больных с хроническим легочным сердцем. Український пульмонологічний журнал 2004;(4):60–1.

18. Бурдули Н.М., Аксенова И.З. На-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ВЗАИМОСВЯЗЬ МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ И ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ В.В. Щекотов, А.П. Щекотова, И.А. Булатова ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава Контакты: Владимир Валерьевич Щекотов healthpro@mail.ru Цель исследования – оценка взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброза печени (ФП) у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени (ЦП). Материалы и методы. Обследовано 40 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в фазе реактивации. Вторую группу составили 15 больных с ЦП вирусной этиологии в стадии декомпенсации. С помощью метода иммуноферментного анализа изучали тесты оценки функционального состояния эндотелия в сыворотке крови с определением уровней общего оксида азота (ОА), эндотелина-1 (Ет-1), васкулоэндотелиального фактора роста (ВЭФР). Оценивали функциональную активность фактора Виллебранда (ФВ), вычисляли количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) в плазме крови, определяли уровень гиалуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови. Устанавливали диагностические чувствительность (ДЧ), специфичность (ДС) и эффективность (ДЭ) лабораторных показателей. Результаты. При хроническом гепатите (ХГ) выявлены обратная значимая взаимосвязь ГК и OА, прямая взаимосвязь ГК с Ет-1, ВЭФР, ФВ, что свидетельствует об ассоциации фиброза с выраженностью поражения эндотелия. У больных с ЦП также была установлена прямая взаимосвязь между ГК и Ет-1, ВЭФР, ФВ. Соотношение аспартат- и аланин-аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) при ХГ коррелировало с ОА, Ет-1, ВЭФР, ДЭЦ. В группе пациентов с ЦП обнаружены значимые взаимосвязи коэффициента де Ритиса с OА, Ет-1, ВЭФР. При точке разделения концентрация ГК > 120,0 нг/мл для диагностики ЦП имеет ДЧ 92 %, ДС – 76 %, ДЭ – 82 %. При оценке операционных характеристик показателей дисфункции эндотелия установлена способность тестов стратифицировать ХГ и ЦП: чувствительность составила 73–92 %, специфичность – 50–96 % и эффективность – 69–86 %. Заключение. При ХГ и ЦП продемонстрирована взаимосвязь показателей эндотелиальной дисфункции с маркерами ФП – ГК, АСТ/АЛТ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что показатели поражения эндотелия могут служить непрямыми маркерами ФП. Ключевые слова: хронические гепатиты, цирроз печени, эндотелиальная дисфункция, маркеры фиброза печени

RELATIONSHIP OF THE MARKERS OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND FIBROSIS IN CHRONIC HEPATITIS AND CIRRHOSIS V.V. Shchekotov, A.P. Shchekotova, I.A. Bulatova Perm State Medical Academy The aim – assessing the relationship of markers of endothelial dysfunction and fibrosis (AF) in patients with chronic viral hepatitis and liver cirrhosis (LC).

Materials and methods. We examined 40 patients with chronic hepatitis C in the phase of reactivation. The second group included 15 patients with viral CP in stage of decompensation. Using the method of ELISA tests was studied evaluating the functional state of endothelium in the blood serum with a level of total nitrogen oxide (OA), endothelin-1 (ET-1), vascular-endothelial growth factor (VEFR). Evaluated the functional activity of Willebrand factor (WF), calculated the number of desquamated endothelial cells (DETS) in blood plasma, determined the level of hyaluronic acid (HA) in serum.

Established diagnostic sensitivity (Qh), specificity (DS) and efficiency (DE) of laboratory parameters.

Results. In chronic hepatitis (CH) found an inverse significant relationship of HA and OA, and direct relationship with Civil ET-1, VEFR, WF, indicating the association of fibrosis with the severity of the damage of the endothelium. Patients with CKD also had a direct correlation between HA and ET-1, VEFR, PV. Ratio of aspartate and alanine aminotransferase (AST/ALT) with hCG was associated with OA, ET-1, VEFR, DETS. In patients with CKD significant coefficient de Rytis nteractions with OA, ET-1, VEFR are found. At the point of separating the concentration of SC > 120.0 ng / ml for the diagnosis of CKD has Qh 92 %, FS –76 %, DE – 82 %. In evaluating the operating characteristics of the indicators of endothelial dysfunction capacity of tests to stratify CG and CP were installed, the sensitivity was 73–92 %, specificity – 50–96 %, and efficiency – 69–86 %.

Conclusion. CG and CP demonstrated the relationship of indicators of endothelial dysfunction with markers OP – HA, AST/ALT. The results suggest that indicators of endothelial damage may serve as indirect markers of AF. Key words: chronic hepatitis, cirrhosis of the liver, endothelial dysfunction and markers of liver fibrosis

68

с ХГ и ЦП и оценка операционных характеристик исследуемых лабораторных тестов. Материалы и методы Исследование проведено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Обследовано 40 пациентов (25 мужчин и 15 женщин) с хроническим вирусным гепатитом С в фазе реактивации. Вторую группу составили 15 больных (8 мужчин и 7 женщин) с ЦП вирусной этиологии в стадии декомпенсации. Критерии исключения – патологические состояния, сопровождающиеся развитием дисфункции эндотелия: сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца), артериальная гипертензия, аритмии, инсульты в анамнезе), сахарный диабет, бронхиальная астма, онкологические заболевания, беременность. Средний возраст больных с ХГ составил 38,8 ± 14,5, а при ЦП – 49,8 ± 12,2 года. Контрольная группа состояла из 13 практически здоровых пациентов, не имеющих в анамнезе заболеваний печени (средний возраст – 32,8 ± 8,3 года). В предыдущих исследованиях было показано отсутствие при ХГ и ЦП взаимосвязи между показателями эндотелиальной дисфункции, возрастом и полом [6]. Помимо общеклинического и инструментального обследования (ультразвуковое исследование – УЗИ, сцинтиграфия), выявления серологических маркеров вирусных гепатитов (HBsAg и анти-HCV IgG и М, ПЦР-индикация HCV-РНК), с помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА) было проведено изучение тестов оценки функционального состояния эндотелия в сыворотке крови. При этом определяли уровни общего ОА (Systems, США), Ет-1 (Biomedica Cruppe, США), васкулоэндотелиального фактора роста – ВЭФР («Вектор-Бест», Новосибирск) и устанавливали функциональную активность фактора Виллебранда – ФВ (Technoklon vWF:CBA, ELISA, США). С помощью метода Hladovec (1978) вычисляли количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) в плазме крови [7]. Также методом ИФА с использованием набора ВСМ Diagnostics (США) определяли уровень ГК в сыворотке крови. Результаты были обработаны при помощи пакета программ Statistica 6.0 Microsoft и Office Excel 2003. Статистическую обработку данных осуществляли методом вариационной статистики с применением t-критерия Стъюдента. Для описания полученных количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовалось среднее арифметическое (М) ± одно среднее квадратичное стандартное отклонение (σ). Для корреляционного анализа применяли расчет средних величин показателей корреляционных отношений для количественных признаков по Пирсону (r). Связь между показателями оценивалась как сильная при r > 0,7, средней силы – при r = 0,3– 0,7, слабая – при r < 0,3. Различия между выборками считались статистически значимыми при p < 0,05.

69

и с с л е д о в а н и я

Введение Рост заболеваний печени как в мире, так и в России обусловлен прежде всего пандемией вирусных гепатитов, хронизацией заболевания с трансформацией в цирроз печени (ЦП). Расшифровка механизмов фиброза печени (ФП) и выявление точек приложения для антифибротической терапии при хронических гепатитах (ХГ) являются актуальными задачами гепатологии. Цитокины, хемокины, факторы роста и ангиогенеза, пероксисомальные активирующие пролиферацию рецепторы, белки острой фазы, каспазы и компоненты ренин-ангиотензинальдостероновой системы служат важными регуляторами фиброза и исследуются как потенциальные мишени антифибротической терапии [1]. В последние годы достигнут большой прогресс в неинвазивной диагностике ФП как при помощи прямых маркеров, в частности гиалуроновой кислоты (ГК), так и с использованием «печеночных панелей», включающих различные непрямые показатели, в том числе соотношение аспартат- и аланин-аминотрансфераз (АСТ/АЛТ). Проведено сравнение данных пункционной биопсии печени с результатами эластографии, панелью Фибротест, которая содержит 5 непрямых маркеров (α2-макроглобулин, аполипопротеин А1, гаптоглобин, гаммаглутамилтранспептидаза, билирубин) и тестом выраженного ФП ELF (Enhanced Liver Fibrosis test), включающего 3 прямых маркера фиброза (ГК, амино-терминальный пропептид коллагена 3-го типа, тканевой ингибитор металлопротеиназы-1). При этом установлено, что чувствительность тестов для диагностики выраженного фиброза (цирроза) составила при эластографии 80 %, с помощью теста ELF – 76 %, при исследовании Фибротест – 67 % [2]. Среди прямых лабораторных маркеров ФП большой информативностью обладает ГК, которая позволяет стратифицировать минимальный фиброз при ХГ и выраженный – при переходе заболевания в стадию ЦП с диагностической чувствительностью (ДЧ), равной 80 %, и диагностической специфичностью (ДС) – 80 % по сравнению с биопсией при точке разделения 183,5 нг/мл [3]. Известно, что эндотелиальная дисфункция – предиктор и неизменный компонент патогенеза многих заболеваний. Под этим термином понимают дисбаланс между веществами, вырабатываемыми эндотелием. При «нормальной» функции эндотелия баланс всегда сдвинут в сторону поддержания вазодилатации, ингибиции ангиогенеза, антитромботического, противовоспалительного, антиоксидантного эффектов [4]. Наиболее важные маркеры состояния эндотелия – оксид азота (ОА) и эндотелин-1 (Ет-1), дисбаланс которых влияет на кровообращение в печени [5]. Ет-1 также активирует звездчатые клетки печени, что способствует развитию фиброза в органе [1]. Цель исследования – изучение взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и ФП у больных

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Таблица 1. Лабораторные показатели функционального состояния эндотелия и маркеров фиброза Группа Показатель

р

контроль (n = 13)

ХГС (n = 40)

ЦП (n = 15)

p1

p2

p3

OА, мкмоль/л

29,43 ± 3,34

18,7 ± 3,02

13,07± 4,52

0,001

0,001

0,01

Eт-1, фмоль/л

0,46 ± 0,09

0,62 ± 0,20

1,1 ± 0,5

0,1

0,007

0,005

ДЭЦ, 104 /л

3,18 ± 1,32

7,3 ± 4,0

10,0 ± 4,0

< 0,001

< 0,001

< 0,04

ВЭФР, пг/мл

158,7 ± 72,8

249,5 ± 94,5

375,0 ± 116,6

0,01

0,001

0,001

ФВ, %

55,5 ± 37,9

143,8 ± 66,7

194,5 ± 28,2

0,007

< 0,001

0,02

ГК, нг/мл

17,8 ± 17,0

70,38 ± 52,8

506,5 ± 388,2

0,02

0,007

< 0,001

АСТ/АЛТ

0,8 ± 0,12

0,83 ± 0,4

2,37 ± 1,80

0,1

0,02

< 0,001

Примечание. p1 – значимость различий в группе контроля и у пациентов c ХГ; р2 – значимость различий в группе контроля и у больных c ЦП; р3 – значимость различий в группах пациентов с ХГ и ЦП.

Для оценки ДЧ и ДС лабораторных показателей и возможности стратификации ХГ и ЦП по маркерам дисфункции эндотелия и фиброза были построены кумулятивные кривые, найдены точки разделения показателей у обследованных групп пациентов, определена диагностическая эффективность (ДЭ) тестов [8]. Результаты и обсуждение У обследованных пациентов были выявлены лабораторные признаки поражения эндотелия. Сравнительный анализ лабораторных показателей функционального состояния эндотелия и маркеров фиброза при хронических диффузных заболеваниях печени представлен в табл. 1. У больных по сравнению со здоровыми пациентами группы контроля выявлено снижение концентрации в крови высокоспецифичного маркера эндотелиальной дисфункции – ОА, более выраженное в группе ЦП (13,07 ± 4,52 мкмоль/л; р = 0,001). При ЦП также отмечено увеличение Eт-1 (1,1 ± 0,5 фмоль/л; р = 0,007), что свидетельствует о нарушении кровообращения в печени. В обеих группах повышены показатели ДЭЦ, ВЭФР и ФВ, относящиеся к маркерам повреждения эндотелия, что является признаком слущивания эндотелиоцитов, неоангиогенеза, активации адгезии и агрегации тромбоцитов. При этом обнаружены значимые различия как между здоровыми и группами пациентов, так и между больными с ХГ и ЦП. Таким образом, поражение эндотелия закономерно нарастает при прогрессировании ХГ и формировании ЦП. Показатели фиброза демонстрировали следующие изменения (табл. 2): концентрация ГК была выше при ХГ и особенно при ЦП (70,38 ± 52,8 нмоль/л; р = 0,02 и 506,5 ± 388,2 нмоль/л; р = 0,007 соответственно), между группами пациентов также отмечены значимые различия (р = 0,00001). Коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) при ХГ значимо не отличался от такового в контрольной группе, а при 70

Таблица 2. Корреляции показателей маркеров фиброза, эндотелиальной дисфункции, гемоглобина, тромбоцитов, билирубина при ХГ и ЦП ХГ Показатель

ЦП

r1

p1

r2

p2

ГК и OА

-0,85

0,01

-0,1

0,7

ГК и Eт

0,74

0,02

0,96

0,0004

ГК и ВЭФР

0,5

0,01

0,8

0,02

ГК и ФВ

0,8

0,04

0,17

0,65

ГК и гемоглобин

-0,1

0,5

-0,6

0,02

ГК и тромбоциты

-0,08

0,6

-0,74

0,03

ГК и билирубин

-0,1

0,69

0,8

0,04

ГК и АСТ/АЛТ

-0,04

0,8

0,8

0,04

АСТ/АЛТ и OА

0,44

0,03

0,9

0,04

АСТ/АЛТ и Eт

0,9

0,004

0,75

0,03

АСТ/АЛТ и ВЭФР

0,4

0,02

0,9

0,03

АСТ/АЛТ и ДЭЦ

0,88

0,001

0,03

0,4

АСТ/АЛТ и гемоглобин

-0,39

0,04

-0,84

0,01

АСТ/АЛТ и тромбоциты

-0,2

0,1

-0,82

0,04

АСТ/АЛТ и СОЭ

0,4

0,04

0,7

0,02

Примечание. r1 – взаимосвязь показателей в группе больных с ХГ; r2 – взаимосвязь показателей в группе пациентов с ЦП; p1 – значимость корреляции в группе больных с ХГ; p2 – значимость корреляции в группе пациентов с ЦП; СОЭ – скорость оседания эритроцитов.

ЦП был существенно выше (2,37 ± 1,8), чем у здоровых пациентов (р = 0,02) и у больных с ХГ (р = 0,0003). Эти данные подтверждают положение о том, что соотношение АСТ/АЛТ может использоваться для диф-

фиброза (табл. 3) установлена способность тестов поражения эндотелия стратифицировать ХГ и ЦП: ДЧ составила от 73 до 92 %, ДС – от 50 до 88 %, что сопоставимо с таковыми известных гепатопанелей для диагностики выраженного фиброза (цирроза) [2]. Такой непрямой маркер фиброза, как коэффициент де Ритиса, при точке разделения 1,5 для дифференциации ХГ и ЦП имеет ДЧ 67 % и ДС – 96 %. Таблица 3. Операционные характеристики лабораторных тестов определения функционального состояния эндотелия и ФП у пациентов с ХГ и ЦП Точка разделения

ДЧ, %

ДС, %

ДЭ, %

OА, мкмоль/л

17,0

80

87

86

Eт-1, фмоль/л

0,8

73

88

83

ДЭЦ, 104/л

7,1

80

85

85

ВЭФР, пг/мл

260,0

83

69

79

ФВ, %

105,0

92

50

69

ГК, нг/мл

120,0

92

76

82

АСТ/АЛТ

1,5

67

96

87

Тест

Более чувствительным прямым маркером фиброза является ГК, присутствующая в экстрацеллюлярном матриксе: у больных с ХГ содержание ее значимо выше, чем у здоровых пациентов, что отражает начало активации фиброза при хроническом воспалении печени [1]. У больных с ЦП медиана концентрации ГК в крови более чем в 7 раз превышала уровень показателя при ХГ. При точке разделения, определенной для исследуемых групп пациентов, концентрация ГК > 120,0 нг/мл для диагностики ЦП имеет ДЧ 92 %, ДС – 76 % и ДЭ – 82 %. Эти результаты сопоставимы с данными литературы [3]. Чувствительность ФВ для диагностики ЦП также, аналогично ГК, составляла 92 %, однако специфичность этого теста была гораздо ниже – 50 %. Среди показателей состояния эндотелия максимальная специфичность для дифференциации ХГ и ЦП была характерна для Ет-1. Таким образом, изученные тесты дисфункции эндотелия для стратификации ЦП и ХГ имеют чувствительность в целом ниже, чем прямой маркер фиброза – ГК, при этом специфичность ОА и ДЭЦ у них выше, чем у ГК. Показатели состояния эндотелия в качестве тестов стратификации ХГ и ЦП демонстрировали следующую эффективность: ОА – 86 %, Ет-1 – 83 %, ДЭЦ – 85 %, ВЭФР – 79 %, ФВ – 69 %. Таким образом, изученные тесты дисфункции эндотелия для стратификации ЦП и ХГ имеют ДЧ, ДС и ДЭ, в целом сопоставимые с операционными характеристиками общепринятых показателей ФП.

71

и с с л е д о в а н и я

ференциальной диагностики ХГ и ЦП при значении, равном > 1, что связано с повышением выхода митохондриальной АСТ и нарушением синтеза АЛТ. Возрастание коэффициента указывает на прогрессирование цирроза и прогнозирует течение заболевания [9]. Тот факт, что коэффициент де Ритиса в группе больных с ЦП не всегда был > 1, вероятно, ассоциирован с выраженным цитолизом у ряда пациентов, не исключена и гипердиагностика ЦП по клиническим данным и результатам УЗИ печени, селезенки и портальной системы, так как при активности воспаления при ХГ возможно формирование динамической портальной гипертензии. При ХГ у некоторых больных зарегистрировано повышение соотношения АСТ/АЛТ > 1, что может быть связано с гиподиагностикой в этих случаях ЦП. Нами проведена оценка взаимосвязей между маркерами фиброза, эндотелиальной дисфункции и содержанием гемоглобина, тромбоцитов, билирубина, которые входят в ряд гепатопанелей (см. табл. 2). Ранее мы исследовали взаимосвязь показателей поражения эндотелия с печеночными синдромами при хронических диффузных заболеваниях печени и обнаружили корреляции с цитолизом, холестазом, воспалением, нарушением синтетической функции печени, выраженными при ЦП. Установлено, что показатели фиброза и дисфункции эндотелия взаимосвязаны. При ХГ выявлены обратная корреляция ГК и ОА и прямые взаимосвязи ГК с Ет-1, ВЭФР, ФВ (р = 0,01; 0,02; 0,01 и 0,04 соответственно). Эти данные свидетельствуют об ассоциации фиброза с выраженностью поражения эндотелия при патологии печени. При ЦП были обнаружены значимые взаимосвязи ГК с Ет-1 (р = 0,0004), ВЭФР (р = 0,02) и билирубином (р = 0,02), который в ряде гепатопанелей является непрямым диагностическим индикатором фиброза. Отмечены и обратные взаимосвязи ГК с тромбоцитами и гемоглобином, что может быть результатом формирования гиперспленизма при ЦП. У пациентов с ЦП установлена взаимосвязь ГК и непрямого маркера фиброза – коэффициента де Ритиса (р = 0,04). Соотношение АСТ/АЛТ при ХГ имело значимые корреляции с ОА, Ет-1, ВЭФР, ДЭЦ, СОЭ и обратную взаимосвязь с гемоглобином (р = 0,04). При ЦП выявлены прямые взаимосвязи коэффициента де Ритиса с OА, Ет-1, ВЭФР, СОЭ и обратные – с гемоглобином (р = 0,01) и тромбоцитами (р = 0,04). Связь между исследованными признаками у пациентов с ХГ в равной мере носила характер сильной и средней силы, при ЦП практически все связи имели сильный характер, т.е. при развитии цирроза возрастает взаимосвязь маркеров фиброза и эндотелиальной дисфункции. Полученные результаты свидетельствуют о том, что показатели поражения эндотелия могут служить непрямыми маркерами ФП. При оценке операционных характеристик показателей эндотелиальной дисфункции и маркеров

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Заключение Выраженность эндотелиальной дисфункции и показателей фиброза в сыворотке крови при ЦП существенно выше, чем у здоровых пациентов и больных с ХГ. При ХГ и ЦП в большинстве случаев продемонстрирована взаимосвязь показателей поражения эндотелия с прямыми и непрямыми маркерами ФП – ГК,

коэффициентом де Ритиса, тромбоцитами, гемоглобином, билирубином, СОЭ. Следовательно, содержание OА, Ет-1, ВЭФР, ФВ и ДЭЦ в сыворотке крови может использоваться для дифференциации минимального и умеренного фиброза при ХГ и выраженного – при ЦП с чувствительностью 73–92 %, специфичностью – 50–88 % и эффективностью – 69–86 %.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Wynn A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol 2008;214:199–210.

2. Friedrich-Rust М., Rosenberg W., Parkes J. et al. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for the noninvasive assessment of liver fibrosis. BMC Gastroenterology 2010;10:103.

3. Saitou Y., Shiraki K., Yamanaka Y. et al.

Noninvasive estimation of liver fibrosis and response to interferon therapy by a serum fibrogenesis marker, YKL-40, in patients with HCV-associated liver disease. World J

72

Gastroenterol 2005;11(4):476–81.

4. Meigs J.B., Hu F.B., Rifai N., Manson J.E. Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2004;297:1978–86.

5. Hon W.M., Lee W.H., Khoo H.E. Nitric oxide in liver diseases: friend, foe, or just passerby? Ann N Y Acad Sci 2002;962:275–95.

6. Щекотова А.П. Дисфункция и повреждение эндотелия при гепатобилиарной патологии. Уральский медицинский журнал 2010;1:96–9.

7. Петрищев Н.Н., Беокович О.А.

Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиоцитов в крови. Клиническая лабораторная диагностика 2001;1:50–2.

8. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М.: МедиаСфера, 2001.

9. Giannini E., Risso D., Botta F. et al.

Validity clinicalutility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C virusrelated chronic liver disease. Arch Intern Med 2003;163:218–24.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

БОЛЬ В СПИНЕ У ПОЖИЛЫХ – ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, Н.М. Швырева, В.А. Егорова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Наталья Григорьевна Правдюк pravda547@yandex.ru В статье отражены основные подходы к диагностике и лечению болевого синдрома в спине у лиц пожилого возраста. Основное место отведено разновидностям механического болевого синдрома. Описаны клинические особенности нетравматической компрессии позвонков, сформулированы подходы к диагностике остеопоретических переломов. Рассмотрены вопросы дифференциальной диагностики инфекционного, неопластического, метаболического поражения позвоночника. Определены основные лечебные подходы к терапии механической острой боли в спине. Ключевые слова: боль в спине, нетравматическая компрессия позвонков, поражения позвоночника

BACK PAIN IN THE ELDERLY – APPROACHES TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, N.V. Shvireva, V.A. Egorova The Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Moscow The main approaches to diagnosis and treatment of pain in the back of the elderly are presented. The main place is given to varieties of mechanical pain. Clinical features of non-traumatic compression of the vertebrae, approaches to the diagnosis ostheoporosis fractures are described. The problem of the differential diagnosis of infectious, neoplastic, metabolic damage of the spine is discussed. The main therapeutic approaches to the therapy of acute mechanical back pain are identified.

Key words: back pain, non-traumatic compression of the vertebrae, rachiopathy

Введение В России доля людей пожилого (60–75 лет) и старческого (75–85 лет) возраста превышает 20 % всего населения страны. Для пожилых пациентов характерна высокая заболеваемость в целом, среди которой лидируют сердечно-сосудистые, онкологические заболевания, а также болезни опорно-двигательного аппарата. Боль в спине широко распространена и ежегодно поражает значительную долю населения. Среди лиц молодого и среднего трудоспособного возраста распространенность боли в спине носит массовый характер, что связано в большей степени с возрастающими на человека нагрузками. Люди пожилого возраста также страдают этим недугом, однако у данной категории пациентов необходимо в первую очередь исключить немеханический характер болевого синдрома (БС) в спине [1]. Наибольшая часть механических болевых эпизодов в спине у пожилых пациентов обусловлена мышечно-связочной дисфункцией, несколько реже – дегенеративным поражением позвоночника (спондилез, остеоартроз фасеточных суставов), грыжей межпозвонкового диска, нетравматической остеопоретической компрессией позвонка, спинальным стенозом, спондилолистезом.

Фасеточный синдром В отличие от лиц молодого возраста, у которых в подавляющем большинстве случаев БС в спине дегенеративной природы обусловлен поражением межпозвонкового диска (пролапс, грыжа), у пожилых пациентов наблюдается тенденция к ассоциации болевого синдрома с патологией фасеточных суставов. Установлено, что параллельно со снижением высоты межпозвоночного диска происходит инклинация суставных отростков позвонков, уменьшение и деформация площади межпозвоночных отверстий с развитием остеоартроза фасеточных суставов. БС может быть обусловлен реактивным синовитом, механической блокадой сустава синовиальной оболочкой, динамической и статической компрессией корешка нерва дегенеративно измененным фасеточным суставом. Остеоартроз фасеточных суставов может быть ассоциирован со спондилолитическим спондилолистезом. При поражении фасеточных суставов типична боль при разгибании и ротации нижней части спины, иррадиирующая в ягодицы, усиливающаяся в положении стоя и облегчающаяся при наклоне вперед. Фасеточные суставы пальпировать обычно не удается, однако определяется мышечное напряжение в паравертебральной области в проекции пораженного сустава [2].

73

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Нетравматическая компрессия позвонка при остеопорозе Компрессионные переломы позвонков при остеопорозе, осложненные острой болью, чаще встречаются в первые 15–20 лет после наступления менопаузы (постменопаузальный остеопороз) и имеют следующие клинические особенности: • возникают в результате компрессионной нагрузки (подъем груза, изменение положения тела); • страдают позвонки, испытывающие наибольшую осевую нагрузку (X–XII – грудные и I–II – поясничные позвонки); • боль может иррадиировать в грудную клетку, брюшную полость с резким ограничением движений; • при локализации перелома в I поясничном позвонке боль может иррадиировать в гребни подвздошных костей и бедра; • БС длится 1–2 нед, затем постепенно стихает в течение 2–3 мес. Около 66 % женщин, у которых остеопороз осложнился компрессионными переломами позвоночника, страдают от хронической боли в спине, при этом 26 % испытывают ежедневную боль продолжительностью свыше 10 ч [3]. О наличии остеопоротического перелома позвонка могут свидетельствовать следующие признаки: • снижение роста на 2 см и более за 1–3 года наблюдения и на 4 см в сравнении с ростом в 25 лет – повод для выполнения рентгенографии позвоночника с целью выявления переломов позвонков (степень рекомендации В); • усиление грудного кифоза (В); • уменьшение расстояния между ребрами и гребнем подвздошной кости – менее ширины 2 пальцев (B); • появление расстояния от затылка пациента до стены в положении стоя (B); • уменьшение количества зубов < 20 и снижение массы тела < 51 кг (C). Высокую вероятность перелома позвонков при остеопорозе в будущем определяет сочетание следующих факторов (В): • возраст; • интенсивность боли; • локализация боли в грудном отделе позвоночника; • острое начало БС; • снижение роста на 2 см за 1–3 года наблюдения и на 4 см в сравнении с ростом в 25 лет; • наличие периферических переломов в прошлом [4]. При подозрении на компрессионный перелом проводят рентгенографию позвоночника в прямой и боковой проекциях. При выявлении переломов позвонков на рентгенограммах денситометрию проводить необязательно (кроме мужчин), поскольку пациент с переломами позвонков должен рассматри74

ваться как кандидат на лечение независимо от показателей костной плотности. В случае планирования вертебропластики показано выполнение магнитнорезонансной томографии (МРТ). К обязательным методам дифференциальной диагностики остеопороза с метаболическими заболеваниями скелета относят определение уровней общего кальция и фосфора в сыворотке крови, кальция в утренней порции мочи как маркера костной резорбции, суточной экскреции кальция с мочой для оценки всасывания кальция в кишечнике, активности общей щелочной фосфатазы как маркера остеобластической функции, паратиреоидного гормона, клиренса креатинина и тиреотропного гормона у женщин, тестостерона – у мужчин, а также содержание витамина 25(ОН)D3. Дегенеративный спондилолистез Различают 2 варианта дегенеративного спондилолистеза: простой, или дегенеративный без спондилолиза (безлизисный или артрогенный), и спондилолизный, который также называют дискогенным. Встречается как единичный спондилолистез, так и множественный – «лестничный дегенеративный спондилолистез». Боль в спине и по задней поверхности бедра, возникающая после подъема из положения сидя или лежа типична для спондилолистеза на уровне LV–SI, однако может являться симптомом сегментарной нестабильности в поясничном отделе позвоночника [5]. При объективном обследовании ступенчатое смещение спинального отростка может быть ключом к диагностике спондилолистеза, локализующегося на 1 сегмент ниже уровня смещения. Спондилолистез визуализируется при выполнении рентгенографии в боковой проекции. Рентгенография с функциональными пробами (сгибание, разгибание) может быть полезна при диагностике легких поражений и нестабильности позвоночника (спондилолитическая нестабильность). Стеноз позвоночного канала Наиболее часто стеноз позвоночного канала формируется на фоне разрастания краевой поверхности дугоотростчатых суставов, протрузий и грыж межпозвоночных дисков, задних остеофитов, спондилолистеза и гипертрофии желтой связки [6]. Посттравматический стеноз возникает в результате недиагностированного перелома позвонков с деформацией и сужением позвоночного канала на фоне сформировавшейся нестабильности и рубцовых изменений в эпидуральном пространстве. Поясничный стеноз, как правило, манифестирует ноющей болью в ногах, усиливающейся в начале ходьбы и облегчающейся при ее прекращении, а также при сидении, наклоне вперед (перемежающаяся нейрогенная хромота). При сочетании с врожденным сужением канала симптомы могут усиливаться при разгибании.

Немеханическая боль в спине Среди немеханической боли в спине у пожилых особое место занимают неопластические процессы и инфекционные заболевания. Ниже представлены основные клинические признаки, позволяющие заподозрить указанные состояния: • лихорадка (характерна для ракового поражения, остеомиелита позвонков, инфекции дисков, сепсиса, туберкулеза); • снижение массы тела (злокачественные опухоли); • неспособность найти удобное положение (метастазы, а также аневризма аорты, мочекаменная болезнь); • ночные боли (опухоли, метастазы); • интенсивная локальная боль (эрозивный процесс); • неэффективность анальгетической терапии. Неопластическое поражение позвоночника представлено первичным и метастатическим опухолевыми процессами. Выделяют следующие виды первичных опухолей.

• Хордома – наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль позвоночника (20 % всех злокачественных опухолей позвоночника). Возникает из остатков нотохорды, диагностируется в крестце, основании черепа, грудном и поясничном отделах позвоночника. Может встречаться у пациентов любой возрастной группы.

• Гемангиома – обнаруживается у 11 % больных при осуществлении аутопсии. Наиболее часто поражается грудной отдел позвоночника. Рентгенологически в теле позвонка определяются вертикальные трабекулы в виде пчелиных сот. Неврологические симптомы могут появляться при переломе позвонка.

• Остеосаркома – локализуется в поясничнокрестцовом отделе с вовлечением в 90 % случаев тела позвонка, имеет крайне неблагоприятный прогноз. Среди всех случаев метастатического поражения позвоночника шейный отдел вовлекается в патологический процесс в 10 % наблюдений, грудной – в 70 %, поясничный – в 20 %. Чаще всего в позвоночник метастазируют рак молочной железы, рак предстательной железы и легкого и несколько реже – меланома, рак почки и рак щитовидной железы [7]. Изучение клинико-рентгенологических особенностей опухолевого поражения позвоночного столба показывает, что характер распространения процесса в позвонке в основном зависит от вида опухоли и резистентности тканей позвоночника (так называемые барьерные ткани). Неопроцесс в позвонке распространяется по горизонтальному типу. Первоначально страдает губчатая кость тела позвонка, затем задняя продольная связка и боковые отделы и в последнюю очередь поражаются передние отделы и замыкающие

пластины. Межпозвонковый диск никогда не вовлекается в неопластический процесс. Поражение позвоночника и плоских костей (череп, таз, грудина, ребра) при миеломной болезни (относится к группе парапротеинемических гемобластозов, характеризуется пролиферацией плазматических клеток с гиперпродукцией моноклональных антител) является ведущим клиническим синдромом и сопровождается развитием остеодеструкции и остеопороза. Чаще поражается пояснично-крестцовый отдел позвоночника, характерны постоянные интенсивные боли в спине, грудной клетке, стихающие в положении лежа (в отличие от болей при метастатическом поражении). В постановке диагноза решающую роль играют наличие М-градиента в электрофореграмме белков сыворотки крови и/или обнаружение белка Бенс-Джонса в моче. Для заболевания характерны резкое увеличение уровня общего белка в сыворотке крови, стойкая протеинурия, стойкое и длительное увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), гиперкальциемия, гипогаммаглобулинемия, плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (число плазматических клеток достигает > 15 %) [7]. Остеомиелит позвонка и дисцит могут развиваться вследствие гематогенного распространения инфекции из очагов кожи, мочеполового, желудочно-кишечного, респираторного трактов. Предрасполагающими факторами к развитию инфекционного поражения позвоночника являются длительная иммуносупрессивная терапия, алкоголизм, сахарный диабет и другие коморбидные состояния. Инфекционный процесс начинается обычно в теле позвонка вблизи передней продольной связки и может распространяться в соседние позвонки непосредственно через пространство дисков или по системе свободно сообщающихся венозных каналов. Поскольку у взрослого человека межпозвонковые диски лишены сосудов, инфекция в соответствующих пространствах при гематогенном инфицировании всегда возникает вторично по отношению к остеомиелиту соседних позвонков. Боль в спине при остеомиелите интенсивная, в 15 % случаев протекает с симптомами корешковой или спинальной компрессии. Лихорадка встречается в 50 % наблюдений. Среди других причин инфекционного поражения позвоночника у пожилых выделяют туберкулезный спондилит. При туберкулезе поясничный отдел вовлекается в 30 % случаев. Характерна деструкция 2 близлежащих позвонков (передняя клиновидная деформация). Обязательным является связь с туберкулезом легких или других органов в настоящее время или в анамнезе. При проведении пробы Манту гиперергическая реакция отмечается лишь у 7–12 % больных. Показано проведение рентгенографии, компьютерной томографии (КТ) и МРТ в совокупности. С диагностической целью используют терапию ex juvantibus противотуберкулезными средствами [2].

75

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Инструментальная диагностика В настоящее время сформулированы основные показания для применения методов визуализации при болях в спине (см. таблицу) [8]. Кроме того, значимую диагностическую ценность имеют следующие инструментальные методы обследования. Рентгенография позвоночника проводится в прямой и боковой проекциях. Показаниями к ее назначению служат острое начало болей у пациента старше 50 лет без данных о травме в анамнезе, интенсивная боль, боль в спине после травмы, боль, не уменьшающаяся в положении лежа, опухолевые процессы, способные метастазировать в кости (опухоли предстательной железы, молочной железы, почек, легких, щитовидной железы), жалобы на лихорадку, похудание. В ряде случаев необходимо использовать функциональные рентгенологические тесты (в состоянии максимального сгибания и разгибания), которые позволяют выявить нестабильность позвоночно-двигательного сегмента. Рентгенография незаменима при проведении диагностики компрессионных переломов при остеопорозе, в том числе деформаций позвонков. Кроме того, рентгенография позвоночника показана всем больным, которых направляют на физио- и мануальную терапию. Электромиографию назначают при наличии симптомов радикулопатии и неясном диагнозе, необходимости определения тяжести поражения нервов или анатомического местонахождения дисков, а также перед выполнением хирургического вмешательства. Радиоизотопная остеосцинтиграфия костей и позвоночника применяется при подозрении на наличие опухолевого или метастатического процесса, деформирующего остита и др. Единичное костное поражение при отсутствии дополнительных очагов подтверждает неопухолевую этиологию боли. Рентгеновская денситометрия (двойная энергетическая рентгеноабсорбциометрия – DEXA) – «золотой стандарт» ранней диагностики остеопороза. Миелография используется при подозрении на сдавление спинного мозга или конского хвоста, а также при планировании оперативного вмешательства.

Лечение Подход к лечению БС в спине формируется на основании современных представлений об этиопатогенетических механизмах их развития, а также с учетом варианта течения болезни. При любой разновидности острого механического БС в программу лечения должны быть включены нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП (степень рекомендации А). Кроме того, НПВП с выраженным анальгезирующим действием могут применяться и при инфекционном, и при неопластическом поражениях позвоночника. Одним из современных НПВП является Кеторол – производное арилуксусной кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ). Основная клиническая ценность Кеторола связана с его мощным анальгезирующим действием, по степени которого он превосходит другие НПВП. Препарат быстро всасывается, обладает высокой биодоступностью (80–100 %). Кеторол связывается с белками плазмы на 90–99 %, подвергается печеночному метаболизму, выводится почками (90 %) и кишечником (6 %). Продолжительность действия препарата – 6–10 ч. Выпускается в 2 формах: таблетки для приема внутрь по 10 мг и раствор для парентерального введения в ампулах – 30 мг. Разовые дозы при однократном внутримышечном (в/м) введении: больным до 65 лет – 10–30 мг (в зависимости от тяжести БС), пациентам старше 65 лет или с нарушением функции почек – 10–15 мг. Дозы при многократном в/м введении: больным в возрасте до 65 лет – 10–30 мг, затем по 10–30 мг каждые 4–6 ч, пациентам старше 65 лет или с нарушением функции почек – по 10–15 мг каждые 4–6 ч. Максимальная суточная доза для больных до 65 лет – не более 90 мг, старше 65 лет или с нарушенной функцией почек – 60 мг. При парентеральном введении продолжительность курса должна составлять не более 5 дней. При переходе с парентерального введения препарата на его прием внутрь суммарная суточная доза обеих лекарственных форм в день перевода не должна превышать 90 мг для больных в возрасте до 65 лет и 60 мг – для пациентов старше 65 лет или с нарушенной функцией почек.

Основные показания для проведения МРТ и КТ (Health Care Guideline, Institute for Clinical Systems Improvement, 2008) [8] Показания Характер и продолжительность боли Неврологическая симптоматика

Клиническая характеристика Выраженный БС в спине или ноге и неэффективность консервативной терапии в течение 4 нед Прогрессирующий неврологический дефицит (ослабление рефлексов, задержка мочеиспускания и/или дефекации, слабость в ногах)

Неопластический процесс

Клинические и рентгенологические признаки новообразования

Инфекционное поражение

Клинические и рентгенологические признаки инфекционного процесса (дисцит на фоне иммуносупрессии или хронической алкогольной интоксикации и др.)

Травматическое повреждение

Перелом позвонка с неврологическим дефицитом, компрессионный перелом позвонка у пожилых пациентов с целью выполнения вертебропластики

76

При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг. Нами применена схема поэтапной терапии острой дорсалгии, согласно которой в течение первых 5 дней использовались парентеральная и таблетированная формы Кеторола с последующим переходом на прием селективного ингибитора ЦОГ-2 (Найз) в дозе 200 мг/сут в течение 10 дней. Продемонстрирована высокая эффективность и безопасность применения данной схемы у больных, в том числе и у пациентов пожилого возраста. Важным вспомогательным компонентом комплексного лечения БС является локальная терапия. В настоящее время сформулированы основные требования к локальной терапии: необходимо применять высокоэффективные препараты, не вызывающие развития местных токсических и аллергических реакций и обладающие способностью к проникновению через кожу с достижением ткани-мишени; концентрация препаратов в сыворотке крови не должна достигать уровня, приводящего к развитию побочных эффектов. Наиболее удачной формой для использования в локальной терапии является Найз-гель. Воздействие на мышечный компонент предполагает применение миорелаксантов, устраняющих мышечный спазм, продолжительность использования которых составляет не более 2 нед (в минимально эффективных дозах). При фасеточном синдроме исключается выполнение упражнений на разгибание. Рекомендовано минимизировать постельный режим. Доказательства эффективности введения глюкокортикостероидов в фасеточные суставы противоречивы. Эффективным методом является радиочастотная денервация медиальных ветвей дорсальных дуг, иннервирующих фасеточный сустав, с предварительным проведением положительной пробы с местными анестетиками [2]. При компрессионных переломах, наряду с эффективным обезболиванием, показано назначение антиостеопоретических средств в сочетании с препаратами кальция и витамина D3. Перед началом лечения остеопороза патогенетическими средствами необходимо исследовать уровни общего кальция

и фосфора в сыворотке крови, а также содержание креатинина для выявления противопоказаний к лечению либо коррекции нарушений (степень рекомендации D). При адекватной аналгезии на 4–8-й день показаны повороты с боку на бок, затем, если позволяет состояние, рекомендованы подъемы с постели при поддержке спины (жесткие и полужесткие корсеты) на короткие промежутки времени (по 10 мин до 10 раз в день). Через 3 нед после перелома в течение последующих 10 нед следует соблюдать режим «интермиттирующего отдыха в горизонтальном положении»: после 2 ч пребывания в вертикальном положении необходимо 20 мин проводить лежа. Далее ношение корсета показано только при вертикальных нагрузках и езде в транспорте [4]. Консервативное лечение поясничного стеноза следует рекомендовать лишь при наличии минимально выраженной неврологической симптоматики и пациентам с тяжелой соматической патологией. Показаны упражнения, связанные с флексией в поясничном отделе позвоночника (велоэргометр, ходьба по бегущей дорожке с наклоном вперед). Целесообразно назначение венотонических препаратов, эпидуральное введение анестетиков и глюкокортикостероидов [9]. Хирургическое вмешательство показано при неэффективности консервативной терапии и нарастающем неврологическом дефиците. При центральном стенозе основу хирургической тактики составляют ламинэктомия и удаление желтой связки [9]. При спондилолистезе рекомендуется укрепление мышц брюшного пресса, ношение корсета. Стойкий БС и неврологические нарушения являются показанием к хирургическому лечению [9]. Заключение Таким образом, ведение пациента с болями в спине в пожилом возрасте должно проходить в соответствии с индивидуальной программой обследования и лечения. Огромного внимания заслуживают обследование больных по онкопрограмме, а также использование эффективной и безопасной терапевтической тактики.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Халецкая В.А. Клинические особенности болевого синдрома в спине в пожилом и старческом возрасте. Кремлевская медицина. Клинический вестник 2003;2:50–4.

2. Хаким А., Клуни Г., Хак И. Справочник по ревматологии. Пер. с англ. Н.И. Татаркиной, под ред. О.М. Лесняк. М: Гэотар-Медиа, 2010.

3. Bianchi M.L., Orsini M.R., Saraifoger S. et al.

Quality of life in post-menopausal osteoporosis.

Health Qual Life Outcomes 2005;3:78.

4. Клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению остеопороза Российской ассоциации по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М: Гэотар-Медиа, 2009.

5. Хабиров Ф.А. Руководство по клинической неврологии позвоночника. Казань: Медицина, 2006.

6. Yayama T., Baba H., Furusawa N. et al.

Pathogenesis of calcium crystal deposition in the ligamentum flavum correlates with lumbar spinal

canal stenosis. Clin Exp Rheum 2005;23:637–43.

7. Hadler N.M. Low back pain. Arthritis and allied conditions: a textbook of rheumatology, 13th ed. Vol. 2. W.J. Koopman, ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997; р.1821–35.

8. Lower back pain. Clinical practice guideline review worksheet, 2008. Available from: http:// www.guideline.gov/summary/summary. aspx?ss=15&doc_id=9863&nbr=5287 9. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине. М: Гэотар-Медиа, 2010.

77

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

С л у ч а й

и з

ЭКССУДАТИВНЫЙ ПЕРИКАРДИТ У ПАЦИЕНТА С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Е.В. Филиппов1, С.С. Якушин1, Н.В. Зайцева2, Л.Г. Токарева2, Г.О. Иванова2 1

ГОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития России; 2ГУЗ Рязанский областной клинический кардиологический диспансер Контакты: Евгений Владимирович Филиппов Dr.philippov@gmail.com

В последнее время в клинической практике возросла частота встречаемости сердечно-сосудистых осложнений среди ВИЧинфицированных пациентов. Обычно тактика ведения таких больных отличается от общепринятой и требует тесного сотрудничества со специалистами по ВИЧ-инфекции. На примере представленного клинического случая продемонстрировано успешное лечение острого экссудативного перикардита у пациента с III стадией ВИЧ (по классификации Всемирной организации здравоохранения). Ключевые слова: перикардиальный выпот, ВИЧ-инфекция, экссудативный перикардит, антиретровирусная терапия

PERICARDIAL EFFUSION IN HIV-INFECTED PATIENT 1

E.V. Filippov1, S.S. Yakushin1, N.V. Zaytseva2, L.G. Tokareva2,G.O. Ivanova2 GOU VPO RyazGMU Health Ministry of Russia, 2Ryazan regional clinical cardiology clinic

Incidence of cardiovascular events among HIV-infected patients in clinical practice has increased recently. Usually strategy of treatment in such patients differs from the conventional and requires close cooperation with experts in HIV infection. Example of successful treatment of the acute pericardial effusion in patient with stage III HIV (World Health Organizationclassification) is presented in this clinical case.

Key words: pericardial effusion, HIV-infection, pericardial effusion, antiretroviral therapy

Введение В настоящее время в мире насчитывается около 33,3 млн пациентов с ВИЧ-инфекцией. Более 5 млн ВИЧ-инфицированных получали антиретровирусную терапию (АРВТ) в 2010 г., что на 30 % больше, чем в 2009 г. Еще 10 млн нуждаются в назначении АРВТ. За последние 10 лет заболеваемость ВИЧ в 33 странах снизилась более чем на 25 %. В то же самое время в странах Восточной Европы и Центральной Азии она возросла на 25 % [1, 2]. Низкая распространенность АРВТ и увеличение заболеваемости ВИЧ приводят к тому, что такие пациенты все чаще встречаются в стационарах общего и кардиологического профиля. Также участились случаи развития у ВИЧ-инфицированных хронической сердечной недостаточности (ХСН) и перикардиальных выпотов. На примере представленного ниже клинического случая продемонстрированы особенности диагностики и лечения экссудативного перикардита у пациента с ВИЧ. Пациент мужского пола, 1980 года рождения (24 года), поступил в кардиологическое отделение Рязанского областного клинического кардиологического диспансера (РОККД) 04.04.2005 г. с жалобами на слабость, чувство тяжести в правом подреберье, одышку 78

в состоянии покоя, не зависящую от положения тела. Болей в сердце не было. Из анамнеза известно, что в период с 1997 по 2001 г. пациент регулярно использовал внутривенные наркотики, злоупотреблял алкоголем. В 2002 г. при случайном обследовании у него были выявлены ВИЧ-инфекция и вирусный гепатит С (HCV). Содержание CD4лимфоцитов составляло 200–499 клеток/мкл, уровни аспартат- (АСТ) и аланин- (АЛТ) аминотрансфераз находились в пределах нормы. АРВТ пациент не получал. Биопсию печени не выполняли. Клинические симптомы ВИЧ и HCV отсутствовали. В течение последних 6 мес больной похудел более чем на 10 % исходной массы тела, проводил в постели < 50 % дней. Простудными заболеваниями болел 1–2 раза в год. Настоящее ухудшение – с 09.03.2005 г., когда пациент начал ощущать слабость, отмечал повышение температуры тела до 38 °С утром и 39 °С вечером. Самостоятельно больной периодически принимал по 500 мг ацетилсалициловой кислоты вечером.

28.03.2005 г. на фоне температуры тела 38 °С пациент почувствовал тошноту, после чего у него была многократная рвота съеденной накануне пищей, слизью. Больной был госпитализирован в инфекционное отделение Рязанской клинической больницы им. Н.А. Семашко. На фоне инфузионной терапии, внутримышечного введения ампициллина (8 г/сут) и внутривенного –

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 01.04.2005

05.04.2005

11.04.2005

19.04.2005

Диаметр аорты, см

2,9

2,9

2,9

2,9

Размер левого предсердия, см

4,2

3,3

3,4

3,7

Конечно-диастолический размер ЛЖ*, см

5,1

4,7

4,8

5,0

Конечно-систолический размер ЛЖ, см

3,7

3,0

3,0

3,3

Фракция выброса ЛЖ, %

53

67

64

58

Межжелудочковая перегородка, см

1,0

1,0

1,0

1,0

Задняя стенка ЛЖ, см

1,0

1,0

1,0

1,0

Регургитация на митральном клапане

1+

1+

1+

1+

Регургитация на трехстворчатом клапане

1+

1+

1+

1+

задняя стенка ЛЖ

3,9

4,2

3,6

1,5

боковая стенка

3,9

4,2

3,7

1,8

верхушка

3,9

2,6

1,5

1,0

Нет данных

0,8

0,6

0,5

С л у ч а й

Показатель

и з

Таблица 1. Данные ЭхоКГ

Жидкость в полости перикарда, см:

передняя стенка правого желудочка перикард

Наложения фибрина

*ЛЖ – левый желудочек.

Таблица 2. Данные клинического и биохимического анализов крови 01.04.2005

04.04.2005*

12.04.2005

Референтные значения

Эритроциты, × 1012/л

3,5

4,4

4,4

4,4–5,6

Гемоглобин, г/л

116

137

135

126–172

Тромбоциты, × 10 /л

–

–

220

160–380

Лейкоциты, × 10 /л

7,7

6,5

6,0

4,0–9,0

Скорость оседания эритроцитов, мм/ч

47

39

57

1–10

АЛТ, ЕД/л

82

42,6

40

0–40

АСТ, ЕД/л

134

81

80

0–37

Билирубин, мкмоль/л

–

9,4

8,7

0–17

Креатинин, мкмоль/л

–

110

110

53–97

Мочевина, ммоль/л

–

6,0

5,8

1,7–8,3

Общий белок, г/л

–

86,1

–

65–87

Щелочная фосфатаза, ЕД/л

–

607

582

0–258

Гамма-глютаминтранспептидаза, ЕД/л

–

210

200

0–55

203

552,6

541

0–480

–

4,2

4,4

3,5–5,0

Показатель

9

9

Лактатдегидрогеназа, ЕД/л Калий, ммоль/л *Дата госпитализации в кардиологическое отделение.

79

п р а к т и к и и з С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 метронидазола (1 г/сут) температура тела снизилась до 37,4–37,7 °С, рвота не повторялась. Однако у пациента появилась и стала нарастать смешанная одышка, связанная с физической нагрузкой. При срочном ультразвуковом исследовании органов брюшной полости обнаружено увеличение печени (+ 12,0 см из-под края реберной дуги), v. portae – 1,2 см.

01.04.2005 г. пациенту была выполнена эхокардиография – ЭхоКГ (табл. 1), в результате которой выявлены значительное количество жидкости в полости перикарда, ЭхоКГ-признаки коллабирования сердца. Больному были назначены лазикс в дозе 40 мг/сут, верошпирон – 50 мг/сут. Несмотря на проводимую терапию, одышка усиливалась, не зависела от положения тела, стала беспокоить в состоянии покоя.

04.04.2005 г. пациент был госпитализирован в кардиологическое отделение РОККД. При осмотре: состояние средней тяжести, кожные покровы обычной окраски, чистые. Отеков нижних конечностей нет. Увеличены лимфатические узлы: подчелюстные, заднешейные справа, подмышечные слева. В легких: везикулярное дыхание, ослаблено в нижних отделах слева, хрипов нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) – 22 в минуту. Сердце: тоны глухие, ритм правильный, шумов нет. Артериальное давление (АД) – 110/70 мм рт. ст. на обеих руках. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 90 уд./мин. Границы относительной тупости сердца расширены вправо (+ 2,0 см) и влево (+ 2,5–3,0 см). Живот мягкий, безболезненный. Печень увеличена, выступает на 10 см из-под края реберной дуги. Почки не пальпируются. Симптом

«поколачивания» по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Температура тела при поступлении – 37,1 °С. Динамика результатов анализов представлена в табл. 2. Отмечено повышение маркеров поражения печени, что может свидетельствовать об активности HCV. Лейкоцитоза и сдвига лейкоцитарной формулы на протяжении всего периода наблюдения у пациента не зарегистрировано. На электрокардиограмме определялись синусовый ритм, нормальное положение электрической оси сердца, умеренные изменения в миокарде ЛЖ (рис. 1). Низкая амплитуда зубцов в стандартных отведениях была обусловлена наличием значительного количества жидкости в полости перикарда. На ЭхоКГ было подтверждено наличие значительного количества жидкости в полости перикарда, присутствовали признаки организации экссудата (рис. 2). На рентгенограмме органов грудной клетки выявлен фиброзный тяж в нижней доле левого легкого, сердце – «трапециевидной» формы. Начато лечение лазиксом в дозе 80 мг/сут, верошпироном – 200 мг/сут, цефотаксимом – 4,0 г/сут, противогрибковыми препаратами. В связи с отсутствием угрозы тампонады сердца при поступлении от перикардиоцентеза было решено воздержаться. В течение 2 дней терапии температура пациента снизилась до 37,3 °С утром и 36,7 °С вечером. В троекратном анализе крови на стерильность патогенная и условнопатогенная флора не обнаружена.

Рис. 1. ЭКГ пациента при поступлении в кардиологическое отделение

Рис. 2. ЭхоКГ пациента при поступлении в кардиологическое отделение (стрелкой показан перикардиальный выпот)

80

Таблица 3. Наиболее частые причины развития ВИЧ-ассоциированных перикардиальных выпотов [2] Группа Идиопатические Опухоли Инфекционные Вирусные Грибы/простейшие Эндокринные заболевания

Причина Повышение проницаемости капилляров Саркома Капоши, лимфома Бактериальные – Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, Nocardia, Pseudomonas, Klebsiella, Enterococcus, Listeria, Mycobacteria ВИЧ, Herpes simplex, цитомегаловирус Cryptococcus, Histoplasma, Toxoplasma Гипотиреоз

81

п р а к т и к и

Обсуждение Перикардиальный выпот – одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых осложнений у ВИЧ-инфицированных пациентов. Ежегодно оно встречается в 21–40 % случаев, а у 9 % пациентов развивается тампонада сердца. Спонтанное выздоровление при перикардиальном выпоте происходит в 42 % случаев. Однако, несмотря на то что большинство выпотов небольшие и бессимптомные, выживаемость у таких больных ниже, чем в группе без выпота (36 против 93 % в течение 6 мес наблюдения) [3]. Возникновение клинических признаков поражения перикарда у ВИЧ-инфицированных пациентов может быть обусловлено наличием как самой инфекции, так и оппортунистических инфекционных заболеваний, злокачественных новообразований, а также других неинфекционных факторов (табл. 3). Для определения этиологии выпота используются следующие методы [4]: – исследование перикардиальной жидкости; – перикардиоскопия; – биопсия эпикарда/перикарда. При развитии клинических (одышка, снижение АД, набухшие шейные вены, глухие сердечные тоны, тахикардия, парадоксальный пульс) и/или эхокардиографических (парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, коллабирование сердца) признаков угрожающей тампонады единственным эффективным методом лечения может быть только перикардиоцентез. Исследование перикардиальной жидкости в данной ситуации является обязательным. В случае если у пациента не отмечено признаков тампонады, возможно консервативное его ведение. Однако, несмотря на отсутствие показаний к перикардиоцентезу, необходимо верифицировать причину выпота, поскольку от этого будет зависеть выбор медикаментозных препаратов. Прежде всего следует исключить перикардиты туберкулезной и опухолевой природы. Консервативная стратегия ведения ВИЧинфицированных пациентов с перикардиальным вы-

и з

К 7-му (11.04.2005 г.) дню госпитализации самочувствие пациента значительно улучшилось (оставалась незначительная слабость), температура тела нормализовалась (36,5–37,0 °С), при аускультации сердца выслушивался шум трения перикарда, размеры печени уменьшились до + 5,0 см из-под края реберной дуги. При повторной ЭхоКГ наблюдалось уменьшение количества жидкости до 3,6 см по задней стенке ЛЖ. На фоне продолжающейся антибиотикотерапии 12.04.2005 г. у пациента появились симптомы острого респираторного заболевания (ОРЗ) с развитием острого трахеобронхита, температура тела повысилась до 38,6 °С. В легких: дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах, единичные рассеянные сухие хрипы. ЧДД – 18 в минуту. Сердце: тоны приглушены, ритм правильный, шум трения перикарда, ЧСС – 90 уд./мин, АД – 100/70 мм рт. ст. На рентгенограмме органов грудной клетки: легкие – без динамики, сердце увеличено в размерах за счет ЛЖ, данных, подтверждающих накопление жидкости в перикарде, нет. В связи с недостаточной эффективностью антибиотикотерапии, появлением симптомов ОРЗ, повышением температуры тела цефотаксим у пациента был заменен на офлоксацин – в/в 400 мг/сут с последующим переходом на пероральный прием (400 мг/сут). В течение 7 дней (к 19.04.2005) температура нормализовалась, сохранялась незначительная слабость, одышка отсутствовала, оставалось небольшое количество жидкости в полости перикарда по данным ЭхоКГ.

20.04.2005 г. пациент был выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить прием офлоксацина, низорала и диуретиков. Сделанный в течение 2 нед после выписки тест на CD4-лимфоциты не зафиксировал снижения их концентрации. Диагноз: ВИЧ-инфекция, III стадия (по классификации Всемирной организации здравоохранения), латентная. Хронический вирусный гепатит С с исходом в цирроз печени смешанной этиологии (алкогольный + вирусный). Острый перикардит с организацией экссудата. ХСН IIа стадии, II функциональный класс. Острый трахеобронхит, реконвалесценция.

С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

п р а к т и к и и з С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Таблица 4. Показания к началу проведения АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов в условиях ограниченных ресурсов (ВОЗ, 2006) Определение количества CD4-лимфоцитов

Стадия ВОЗ

невозможно

возможно

I или II

Не назначать АРВТ

АРВТ при количестве CD4-лимфоцитов < 200/мкл

III

АРВТ

Решать вопрос индивидуально для каждого пациента, если количество CD4-лимфоцитов – 200–350/мкл*

IV

АРВТ

АРВТ независимо от количества CD4-лимфоцитов

*Назначать АВРТ всем беременным, всем больным туберкулезом и пациентам с тяжелыми бактериальными инфекциями.

потом включает назначение антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов и диуретиков. Использование глюкортикоидов не рекомендовано. Если, несмотря на проводимую терапию, у пациента отсутствует положительная эхокардиографическая динамика, необходимо рассмотреть вопрос о перикардиоцентезе и биопсии перикарда/ эпикарда. В приведенном клиническом случае пациенту не выполнялась пункция перикарда, так как на ЭхоКГ не было выявлено признаков тампонады сердца, а также был достигнут хороший клинический эффект от эмпирической антибиотикотерапии и диуретиков. Эффективность применения АРВТ у пациентов с перикардиальным выпотом изучена недостаточно. Однако с учетом рекомендаций ВОЗ по назначению этой группы препаратов в нашем случае АРВТ была показана: пациент с III стадией ВИЧ (длительная лихорадка, тяжелая бактериальная инфекция, проводил в постели < 50 % дней, потеря массы тела > 10 % исходной), количество CD4-лимфоцитов неизвестно (табл. 4). В 2009 г. из 980 000 зарегистрированных в РФ пациентов с ВИЧ АВРТ получили только 75 900 человек. Частота проведения АВРТ возрастает с каждым годом, но данное лечение все еще остается недоступным для ряда пациентов (в том числе и в представленном клиническом случае). У некоторых больных со сниженным уровнем CD4-лимфоцитов, несмотря на назначение им адекватной антибиотикотерапии, могут развиваться другие инфекционные осложнения. Среди всех

осложнений ВИЧ на первом месте стоят легочные и гастроинтестинальные. В данном клиническом случае имело место развитие острого трахеобронхита. В связи с тем что осложнение возникло на фоне введения цефотаксима, была проведена замена антибиотика на офлоксацин, что сопровождалось хорошим клиническим эффектом. Пациент был выписан с рекомендациями продолжить прием диуретиков из-за оставшейся в перикарде жидкости. В исследовании P.A. Heidenreich et al. [3] было показано, что даже наличие бессимптомного перикардиального выпота ухудшает выживаемость больных. Дальнейшая тактика ведения пациентов с перикардиальным выпотом включает проведение серий ЭхоКГ, первая из которых должна быть осуществлена через 1 мес после выписки из стационара. Однако наш пациент от дальнейшего обследования и лечения отказался. Заключение Больные с ВИЧ-инфекцией и наличием сердечнососудистых осложнений все чаще становятся пациентами кардиологов и врачей общей практики. Тактика ведения таких больных отличается от общепринятой, так как для них характерен сниженный иммунитет. В связи с этим необходимо совместное наблюдение этих пациентов кардиологами и специалистами по ВИЧ-инфекции, что будет способствовать более раннему назначению АРВТ и улучшению прогноза у данной группы больных.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Global report: UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2010. Available from: http://www.unaids.org/globalreport/ 2. Global HIV/AIDS Medicine. Volberding P.A., Sande M.A., Lange J., eds. New York: Elsevier, 2007.

82

Л И Т Е Р А Т У Р А

3. Heidenreich P.A., Eisenberg M.J., Kee L.L., et al. Pericardial effusion in AIDS. Incidence and survival. Circulation 1995;92:3229–34.

4. Болезни сердца и сосудов. Руководство Европейского общества кардиологов. Под ред. А.Д. Кэмма, Т.Ф. Люшера,

П.В. Серруиса. Пер. с англ. под ред. Е.В. Шляхто. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

5. Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine, 2-volume set (8th ed). P. Libby, R.O. Bonow, D.P. Zipes, D.L. Mann, eds. Saunders, Elsevier Inc, 2008.

Е.Ю. Пономарева, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov_ap@sgmu.ru Представлено трехлетнее наблюдение течения острого трикуспидального инфекционного эндокардита у инъекционного наркомана: диагностика, клинические особенности, висцеральные поражения, возможности консервативного и кардиохирургического лечения, исход. Ключевые слова: инфекционный эндокардит наркоманов, клиническое течение, исход

INFECTIVE ENDOCARDITIS IN INTRAVENOUS DRUGS ABUSED PATIENT E.Y. Ponomareva, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Medical Faculty, Saratov State Medical University. V.I. Razumovsky Health Ministry of Russia Three-year observation of acute tricuspid infective endocarditis in intravenous drug abused patient: diagnosis, clinical features, visceral lesions, the possibility of cardiac surgery and conservative treatment, outcome.

Key words: infective endocarditis of drug addicts, the clinical course, outcome

Введение Инфекционный эндокардит (ИЭ), развивающийся у пациентов, употребляющих наркотики внутривенно (в/в), представляет на сегодняшний день самостоятельную медицинскую и социальную проблему. Это вызвано ростом как заболеваемости ИЭ, так и наркозависимости, несвоевременной диагностикой ИЭ наркоманов, тяжестью клапанного поражения и висцеропатий [1–4]. Клиническими особенностями данной разновидности ИЭ являются преимущественно нестрептококковая этиология заболевания, трикуспидальная локализация, сочетание с вирусными гепатитами В и С, вирусом иммунодефицита человека, поражение легких вследствие рецидивирующих эмболий легочной артерии [2, 4–6]. Среди наркоманов чаще отмечают острое течение и высокую активность инфекционного процесса при ИЭ. Гемодинамические последствия быстрого разрушения трикуспидального клапана (ТК) не столь фатальны, как при левосторонней локализации ИЭ, поэтому госпитальная летальность при ИЭ наркоманов относительно невысока [6, 7]. Трудности ведения этой категории пациентов обусловлены поздним выявлением заболевания (в том числе в связи с низкой приверженностью больных к лечению), наличием респираторных симптомов (одышка, кровохарканье), приводящими к ошибочной диагностике пневмонии и несоблюдению рекомендаций по продолжительности антибактериальной терапии, а также высокой частотой развития рецидивов [1–5].

В Саратовскую областную клиническую больницу ежегодно госпитализируются от 40 до 50 пациентов с ИЭ, доля потребителей инъекционных наркотиков среди них составляет около 17 %. В приведенном ниже клиническом наблюдении продемонстрированы некоторые характерные особенности течения ИЭ у таких больных: клапанное и висцеральные поражения, склонность к развитию рецидивов, неблагоприятный исход вопреки использованию современных возможностей лечения. Пациент Ж., 24 года, употребляет героин в течение 4 лет (инъекции в локтевые вены, область паха). За 2 нед до госпитализации отметил внезапное повышение температуры до 40 °С, сопровождавшееся ознобом, затруднение дыхания, появление кашля с мокротой, окрашенной кровью. В качестве жаропонижающих больной принимал нестероидные противовоспалительные препараты. Через 3 сут температура снизилась до 37,2–37,4 °С, самочувствие несколько улучшилось. Однако через 10 дней лихорадка возобновилась, также повторились одышка и кровохарканье, в связи с чем пациент был госпитализирован. В анамнезе следует отметить курение в течение 10 лет по пачке сигарет в сутки и сведения о наличии вирусов гепатита В и С (без указания на какие-либо клинические проявления). При осмотре бледен, пониженного питания (индекс массы тела – 18), положительный симптом Лукина–Либмана (кровоизлияние в переходную конъюнктивальную складку нижнего века правого глаза). Пальпируются мелкие безболезненные паховые лимфатические узлы слева, отеков нет.

83

С л у ч а й

и з

ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ У ПАЦИЕНТА, УПОТРЕБЛЯЮЩЕГО НАРКОТИКИ ВНУТРИВЕННО

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

п р а к т и к и и з С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Температура тела – 38,2 °С, частота сердечных сокращений) – 100 в минуту, ритм правильный. Артериальное давление – 100/60 мм рт. ст. (на догоспитальном этапе персоналом скорой медицинской помощи дважды фиксировались кратковременные эпизоды артериальной гипотензии – 80/60 мм рт. ст.). Тоны сердца ясные, на основании мечевидного отростка – систолический шум, усиливающийся на высоте вдоха с задержкой дыхания. Акцент 2-го тона на a. pulmonalis. Частота дыхательных движений – 22 в минуту, в легких жесткое дыхание, незначительное число сухих свистящих хрипов на выдохе при форсированном дыхании. Признаков воспалительной консолидации легочной ткани при объективном исследовании не зарегистрировано. Определяется умеренная гепато- и спленомегалия, подтвержденная при ультразвуковом исследовании (УЗИ), размеры селезенки – 160 × 52 мм. При дополнительном обследовании выявлены умеренная нормохромная нормоцитарная анемия (эритроциты – 3,3 × 1012/л, гемоглобин – 106 г/л, средний объем эритроцитов – 98 фл, среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците – 32 пг), лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом (лейкоциты – 15,8 × 10 9/л, палочкоядерные нейтрофилы – 15 %), скорость оседания эритроцитов – СОЭ – 42 мм/ч, снижение альбумина сыворотки крови (29 г/л), нормальные уровни билирубина, креатинина крови (79 мкмоль/л), аланин- и аспартат-аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, скорость клубочковой фильтрации – 92 мл/мин, С-реактивный протеин – 120 мг/л (в норме – до 5 мг/л). В общем анализе мочи: удельный вес – 1006, белок – 0,15 г/л, эритроциты – до 70 в поле зрения. УЗИ почек: правая почка – размеры 134 × 55 мм, толщина паренхимы – 22 мм, кортикальный слой – 10 мм, пирамидки – 12 мм; левая почка – размеры 137 × 54 мм, толщина паренхимы – 21 мм, кортикальный слой – 9 мм, пирамидки – 13 мм. Резко выражена дифференциация между слоями паренхимы. Синдром «выделяющихся» пирамид. При посеве крови на стерильность дважды выделен S. аureus, чувствительный к оксациллину, цефтриаксону. Данные эхокардиографии (ЭхоКГ): масса миокарда – 146 г, индекс массы миокарда – 84,1 г/м2, конечно-диастолический размер левого желудочка (ЛЖ) – 5,03 см, конечно-систолический размер ЛЖ – 3,63 см, фракция выброса (ФВ) ЛЖ – 47,8 %, толщина задней стенки ЛЖ – 0,86 см, толщина межжелудочковой перегородки – 0,81 см, левое предсердие – 3,77 см, правое предсердие – 4,33 см, диастолическая функция ЛЖ нарушена по релаксационному типу, нарушения локальной сократимости не выявлено, диастолический размер правого желудочка – 2,87 см, толщина передней стенки правого желудочка – 0,5 см. Митральный клапан: створки уплотнены, характер движения створок разнонаправленный, митральная регургитация II степени. ТК: створки уплотнены, утолщены, визуализируются средней эхоплотности структуры на средней и передней створках размерами 1,86 и 1,11 × 0,89 см; характер движения створок разнонаправленный, трикуспидальная регургитация III–IV степени, градиент давления 84

на ТК – 26,4 мм рт. ст. Систолическое давление в легочной артерии – 31,4 мм рт. ст. Нижняя полая вена – 2,01 см, коллабирует > 50 % на вдохе. Перикард: листки уплотнены, преимущественно наружные, их сепарация за задней и передней стенками ЛЖ – 0,35 и 0,29 см соответственно. Заключение: первичный бактериальный эндокардит с поражением створок ТК. Тяжелая трикуспидальная недостаточность. Миокардит. Небольшое расширение полости правого предсердия, незначительное – ЛЖ. Глобальная сократимость ЛЖ снижена. Легочная гипертензия I степени. Рентгенография легких: в среднем и нижнем легочном поле левого легкого (в верхнем и периферических отделах) – единичные затемнения размерами 0,7 × 0,7 см с нечеткими контурами. Легочный рисунок диффузно усилен и деформирован по мелкоячеистому типу. Слева – жидкость в реберно-диафрагмальном синусе (незначительно выходящая за его пределы). Заключение: двусторонняя пневмония (множественные, преимущественно субплеврально расположенные очаги). Умеренно выраженные застойные изменения по малому кругу. Пациенту поставлен диагноз: первичный стафилококковый ИЭ трикуспидальной локализации, острое течение, тяжелая трикуспидальная недостаточность, миокардит, двусторонняя пневмония, спленомегалия, гломерулонефрит. В качестве фоновой патологии указаны хронические вирусные гепатиты В и С, зависимость от употребления героина (установлена после осмотра наркологом). Диагноз основного заболевания не вызывал сомнений: наблюдались 2 больших (трикуспидальная недостаточность, вегетации на ТК и положительная гемокультура) и 2 малых (фебрильная лихорадка, «входные ворота» в виде в/в употребления наркотиков) диагностических критерия ИЭ [8], а также лабораторные признаки синдрома системного воспалительного ответа, анемия и поражение легких, свойственное трикуспидальной локализации ИЭ. Анализ характера поражения легких в равной степени предполагал возможность развития у пациента септической пневмонии (высокая активность инфекционного процесса и системного воспаления) и рецидивирующей тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, однако наличие кровохарканья в большей степени свидетельствует об эмбологенном происхождении пневмопатии. Достаточно характерна для ИЭ и спленомегалия, хотя для ее наличия у пациента основанием может служить и хронический вирусный гепатит (значительная степень увеличения селезенки и небольшое уменьшение размеров органа при снижении температуры позволяет предположить смешанный генез спленомегалии). Наконец, поражение почек также часто встречается при ИЭ, в том числе и у наркоманов [2, 7]. У данного больного отмечали наличие изолированного мочевого синдрома (незначительная протеинурия, микрогематурия), УЗИ-признаки нефропатии (увеличение размеров почечной паренхимы, синдром «выделяющихся» пирамид). Пациенту назначена антибактериальная терапия в соответствии с существующими рекомендациями при стафилококковом ИЭ: цефтриаксон в дозе 2 г/сут в/в в со-

и з С л у ч а й

четании с амикацином – 1 г/сут в течение 10 дней. В последующем лечение цефтриаксоном в указанной дозировке продолжалась до 6 нед. Температура стойко нормализовалась на 7-е сутки пребывания больного в стационаре, гемокультура в дальнейшем отрицательная. При выписке самочувствие удовлетворительное, в общем анализе крови СОЭ – 23 мм/ч, остальные параметры – в норме, С-реактивный протеин – 22 мг/л, нормализация общего анализа мочи. При проведении повторной рентгенографии легких установлено полное восстановление пневматизации и исчезновение жидкости из плевральной полости. При выполнении ЭхоКГ в динамике констатировано увеличение ФВ ЛЖ до 53 %, имели место начальные признаки уплотнения вегетаций на ТК. В соответствии с приведенной выше информацией можно отметить положительный эффект применения адекватной современным принципам антибактериальной терапии острого ИЭ, вызванного оксациллинчувствительным штаммом золотистого стафилококка (OSSA), у пациента, употребляющего наркотики. Казалось бы, мы наблюдаем благоприятный исход тяжелого, сомнительного в прогностическом отношении заболевания. До некоторого времени так оно и было. Пациент лечился от наркозависимости, в течение года воздерживался от употребления героина, затем вернулся к этому пагубному пристрастию. Через 3 года (в возрасте 27 лет) у больного возник рецидив заболевания, практически идентичный ранее описанному по клиническим проявлениям и тяжести. На сей раз в связи с крупными размерами клапанных вегетаций, рецидивирующими тромбоэмболиями легочной артерии, сопровождающимися эпизодами кровохарканья и гипотензии возникла необходимость в кардиохирургическом лечении. В НИИ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева пациенту была выполнена операция протезирования ТК. В течение 3 мес самочувствие больного оставалось хорошим, при ЭхоКГ отмечалась нормальная функция протеза. В последующие 6 мес (на фоне употребления героина) у пациента неоднократно повторялись эпизоды фебрильной лихорадки продолжительностью от 3 до 7 дней, больной лечился самостоятельно. Повторно был госпитализирован в ОРИТ Саратовской областной клинической больницы в тяжелом состоянии с бивентрикулярной сердечной недостаточностью, лихорадкой до 39 °С, гипотензией – 70/40 мм рт. ст. В общем анализе крови отмечены тяжелая анемия (ге-

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ЭхоКГ пациента Ж., 27 лет: отрыв механической части протеза ТК

моглобин – 62 г/л) без признаков кровопотери, лейкопения (лейкоциты – 3,2 × 10 9/л). При посеве крови вновь выделен OSSA. При ЭхоКГ констатирован отрыв механической части протеза ТК (см. рисунок). Течение заболевания также осложнилось эмпиемой перикарда и привело к летальному исходу на 3-е сутки пребывания больного в стационаре. Заключение У пациента, употребляющего героин в/в, зарегистрировано рецидивирующее течение ИЭ стафилококковой этиологии и изолированной трикуспидальной локализации с преимущественным поражением легких. Использованы все современные возможности консервативного и кардиохирургического лечения. Отмечены излечение первого эпизода ИЭ на фоне применения рациональной антибактериальной терапии, благоприятные результаты кардиохирургического лечения повторного эпизода в течение первых 3 мес. Рецидив, а точнее – повторное развитие (через несколько лет) ИЭ протезированного клапана той же этиологии вновь спровоцирован в/в введением наркотических средств. Неблагоприятный исход ИЭ, несмотря на проведенное консервативное и оперативное лечение, обусловлен тяжестью самого заболевания. Известно, что ИЭ, вызванные OSSA, ассоциируются с высокой летальностью и неблагоприятным прогнозом [1, 2, 7]. Однако в неблагоприятном исходе заболевания ведущую роль сыграли наркотическая зависимость и полное отсутствие приверженности к лечению.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Виноградова Т.Л. Инфекционный эндокардит: современное течение, вопросы и проблемы. Сердце 2003;2(5):222–5.

2. Дёмин А.А., Дробышева В.П., Вельтер О.Ю. Инфекционный эндокардит у «инъекционных наркоманов». Клиническая медицина 2000;78(8):47–51.

3. Кнышов Г.В., Коваленко В.Н. Инфекционный эндокардит. Киев: Морион, 2004.

4. Чипигина Н.С., Озерецкий К.С. Инфекционный эндокардит: внесердечные клинические проявления. Сердце

2003;2(5):231–5.

5. Филиппенко П.С., Драгоман Е.А. Инфекционный эндокардит у инъекционных наркоманов. Часть 2. Особенности клинической картины, диагностики и лечения. Клиническая медицина 2010;88(2):22–9.

6. Hogevik H., Soderquist B., Tung H.S., et al. Virulence factors of Staphylococcus aureus strains causing infective endocarditis – a comparison with strains from skin infections.

APMIS 1998;106(9):901–8.

7. Habib G., Hoen B., Tornos P., et al.;

ESC Committee for Practice Guidelines.

Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J 2009;30(19):2369–413.

85

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ДИССЕМИНИРОВАННЫЙ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО: ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В ПЕРВОЙ ДЕКАДЕ XXI ВЕКА А.М. Гарин, Р.Ю. Насырова РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Рухшона Юсуфджановна Насырова r.nasyrova@mail.ru В обзоре представлены данные о распространенности рака легкого (РЛ) в РФ и мире. Обсуждается эффективность различных скрининговых методик, применяемых для выявления больных РЛ, ценность различных диагностических методов. Представлены данные о современной лекарственной терапии немелкоклеточного РЛ, построенной на основе дуплетов цисплатина и карбоплатина, используемых в 1-й линии терапии, а также дуплетов, не содержащих цисплатин или карбоплатин, обычно применяемых во 2-й линии терапии, и таргетных препаратов, назначаемых раздельно или в комбинации с химиотерапией. Указана эффективность отдельных режимов химиотерапии, приведены данные об одно-, иногда двухгодичной выживаемости, медианы выживаемости, основные проявления токсичности комбинаций, дозы лекарств и подробные схемы их назначения. Ключевые слова: рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, скрининг, спиральная компьютерная томография, лечение диссеминированного немелкоклеточного рака легкого, цисплатин, карбоплатин

DISSEMINATED NON SMALL-CELL LUNG CANCER: POSSIBILITIES OF DRUG THERAPY IN THE FIRST DECADE OF THE XXI CENTURY A.M. Garin, R.Yu. Nasyrova N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow In the review the data on the incidence of lung cancer in Russia and the world is presented. Effectiveness of different screening methods used to identify patients with lung cancer, the value of different diagnostic methods is discussed. The data on the current drug therapy of non small-cell lung cancer , built on the basis of doublets of cisplatin and carboplatin used in the first line therapy, as well as on the doublets without cisplatin or carboplatin, generally used in the second line therapy and target therapies which are prescribed separately or in combination with chemotherapy. Indicated the efficiency of certain chemotherapy regimens, data on one-year, sometimes two-year survival, median survival, the major toxicity of combinations, doses, drugs and detailed diagrams of their prescription.

Key words: lung cancer, non small-cell lung cancer, screening, spiral computed tomography, treatment of metastatic non small-cell lung cancer, cisplatin, carboplatin

Введение Прежде чем приступить к описанию проблем лекарственной терапии диссеминированного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), которым посвящена данная статья, необходимо обозначить исторические вехи этого заболевания.

1492 г. – Христофор Колумб получил «в подарок» от американских индейцев сушеные листья табака. В XVI в. «отрава» распространилась в Европе, а затем и в мире [1].

1815 г. – R.T.G. Laennec впервые описал рак легкого (РЛ) как самостоятельную болезнь [2].

1913 г. – выполнена первая в мире лобэктомия, а в 1933 г. – пульмонэктомия по поводу РЛ [3, 4].

1950 г. – R. Doll и A. Hill доказали виновность табакокурения в возникновении РЛ [5].

1954–1962 гг. – патологи обозначили 2 формы РЛ – мелкоклеточный (МРЛ) и НМРЛ.

86

Клиницисты приняли данную классификацию потому, что эти 2 формы существенно различались по клиническому течению, симптоматике и отличительным возможностям хирургического, лучевого и лекарственного лечения. Однако в ближайшем будущем и термин НМРЛ выйдет из употребления, так как уже признана гетерогенность этой формы РЛ. Эпидемиология РЛ – наиболее распространенная опухоль в мире, ежегодно от этой болезни умирают более 1 500 000 человек (1 790 000 – в 2008 г.). РЛ – главный онкологический «киллер» у мужчин и захвативший «онкологический эшафот» у женщин, обогнав «киллеров меньшего масштаба» – рак шейки матки, яичников и толстой кишки [6]. Распространенность РЛ в России также высока. В 2008 г. РЛ был диагностирован у 56 767 человек,

что составило 20,4 % всех злокачественных опухолей у мужчин и 3,9 % – у женщин. Всего от РЛ в том же году умерли 51 364 больных, что составило 27,8 % среди причин смертности от онкологических заболеваний у мужчин и 7 % – у женщин [7]. Зловещая роль курения в развитии РЛ многократно доказана. Только 15 % случаев РЛ не имеют отношения к экспозиции табака на слизистую бронхов. НМРЛ диагностируется у 75–80 % больных РЛ, МРЛ – только у 15 %. Скрининг Дорогостоящие и трудоемкие скрининговые программы по выявлению больных РЛ, проведенные в США на 200 000 участниках и предусматривавшие регулярные рентгеновские исследования грудной клетки и цитологическое исследование мокроты, не привели к снижению смертности, а показали лишь некоторое увеличение резектабельности [8–10]. Более перспективным представляется использование метода спиральной компьютерной томографии (СКТ), преимущество которого над описанной выше методикой было продемонстрировано в ряде международных исследований. Так, в 2005 г.

H. Ohmatsu были доложены результаты скринингового обследования пациентов с помощью рентгенографии органов грудной клетки и исследования мокроты за период 1975–1993 гг. (n = 26 338), а также СКТ органов грудной клетки с исследованием мокроты за период 1993–2004 гг. (n = 18 331). РЛ был выявлен у 0,16 и 0,44 % обследованных, при этом стадия Ia установлена в 42 и 74 % случаев, Ib – в 12 и 5,3, II стадия – в 14 и 5,3, III – в 21,3 и 10,5, IV – в 12 и 5,3 %. Средний размер опухоли составил 30,4 и 17,3 мм, 5-летняя выживаемость после лечения – 48,8 и 80,4 % соответственно [11]. Применение СКТ с целью скрининга РЛ, несомненно, является перспективной методикой, позволяющей обнаруживать заболевание на ранних стадиях, что способствует улучшению результатов лечения. Однако внедрение этого метода в большинстве российских клиник ограничено в связи с высокой стоимостью спиральных томографов. Симптомы и диагностика Ранний РЛ не имеет специфических симптомов. В 15 % случаев РЛ эти симптомы вообще отсутствуют. Симптоматика может быть разделена на 4 группы: • симптомы, обусловленные первичной опухолью (кашель, кровохарканье); • симптомы, связанные с внутригрудным распространением первичной опухоли (боли, дисфагия, синдром сдавления верхней полой вены); • симптомы, ассоциированные с экстрагрудным распространением метастазов; • симптомы завершающего этапа болезни.

Среди паранеопластических синдромов, характерных для НМРЛ, – гиперкальциемия, эктопическая продукция паратиреоидного гормона, остеоартропатия, лейкемоидные реакции, эозинофилия, гиперкоагуляция, тромбоцитопеническая пурпура, гинекомастия, дерматомиозиты. При МРЛ отмечаются синдром антидиуретического гормона, гипонатриемия, гиперкоагуляция, выработка эктопического адренокортикотропного гормона и синдром Кушинга, миастенический синдром Итона–Ламперта, мозжечковая атаксия, подострая сенсорная нейропатия. Главным методом диагностики РЛ считается компьютерная томография (КТ). Точность метода составляет 70 %. Лимфатические узлы (ЛУ) диаметром более 1,5 см рассматриваются как опухолевые, < 1 см – как норма. КТ дает информацию об инвазии, присутствии жидкости и статусе ЛУ, а также о поражении печени, надпочечников и других органов. Рентгенография грудной клетки остается вспомогательным методом, не дающим полного представления о медиастинальных ЛУ, инвазии грудной клетки и органов средостения. Позитронно-эмиссионная томография является более точным по сравнению с КТ методом в отношении характеристики медиастинальных ЛУ и отдаленных скрытых метастазов. Магнитно-резонансная томография (МРТ) также имеет ряд преимуществ перед КТ относительно выявления метастазов в корне легкого и медиастинальных ЛУ. У 2/3 больных РЛ может быть визуализирован при бронхоскопии. Взятие биопсии и последующий гистологический анализ имеют ключевое значение для диагноза. Медиастиноскопия, ультразвуковое исследование, исследование костного мозга, КТ головного мозга, мокроты, бронхиальных смывов – все эти методы имеют вспомогательное значение при формировании диагноза РЛ. Лечение диссеминированного НМРЛ Первый опыт химиотерапии (ХТ) НМРЛ связывают с применением в 40-х годах прошлого века азотистых производных иприта [12]. В настоящее время признана гетерогенность НМРЛ из-за различий в молекулярной характеристике подтипов, разного ответа субвариантов на одну и ту же терапию, различных сроков жизни. Термин НМРЛ, вероятно, скоро выйдет из употребления, но, пока он широко распространен, мы остановимся на схемах лекарственной терапии этой формы РЛ. У многих больных РЛ первично диагностируется на поздних стадиях. В России в 2010 г. III и IV стадии зарегистрированы при первичном обращении пациентов более чем в 69 % случаев, при этом у 37 % обратившихся за помощью выявлена IV стадия заболевания. Кроме того, у большинства больных 87

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 II и III стадий отмечено развитие рецидивов и метастазов после хирургического лечения: во II стадии – в 50 %, в III – в 70 % наблюдений [13]. Хирургия и лучевая терапия в этих случаях «умывают руки», уступая дорогу лекарственной терапии, возможности которой пока ограничены. Борьба идет за продление жизни пациентов. Опустим подробности создания и применения разных химиопрепаратов (многие из них этапные) и перейдем к описанию современных схем ХТ НМРЛ, построенных на основе дуплетов платиновых производных (цисплатин и карбоплатин). Начиная с 90-х годов было замечено, что использование комбинаций на основе цисплатина дает наибольший положительный эффект, приводит к самому продолжительному времени до развития рецидива РЛ, обеспечивает наиболее высокий процент пациентов, выживших в течение 1 года, и лучшую медиану выживаемости. Производные платины (цисплатин и карбоплатин) были признаны базовыми компонентами двойных комбинаций, применяемых в 1-й линии терапии НМРЛ, при этом второй участник двухкомпонентных комбинаций (дуплет) может варьироваться. Это могут быть паклитаксел (ТAX), доцетаксел (TXT), гемцитабин (GEM), винорелбин (VRB), иринотекан (IRI). Таким образом, в арсенале современной лекарственной терапии НМРЛ имеются дуплеты, построенные на основе цисплатина (DDP) и карбоплатина (AUC-6), применяемые в 1-й линии лечения, а также дуплеты, не содержащие цисплатин или карбоплатин и используемые обычно во 2-й линии терапии, а также таргетные препараты, назначаемые раздельно или в комбинации с ХТ. Далее будут указаны эффективность отдельных режимов, медианы выживаемости (безрецидивная и общая), одногодичная и иногда двухгодичная выживаемость, основные проявления токсичности комбинаций, дозы лекарств и подробные схемы их назначения. Дуплеты на основе цисплатина (DDP) Этопозид + цисплатин. Эффект регистрируется в 38 % случаев, стабилизация – в 29 %. Медиана общей выживаемости – 7,5 мес, одногодичная выживаемость – 32 %. Токсичность III–IV степени: рвота – 10 %, гранулоцитопения – 60 %, тромбоцитопения – 24 % наблюдений [14].

• Паклитаксел + цисплатин. Эффективность – 28 %, медиана времени до прогрессирования – 4,2 мес, медиана общей выживаемости – 9,8 мес, одногодичная выживаемость – 38 %, двухгодичная – 15 %. Токсичность III–IV степени: нейтропения – 51 %, фебрильная нейтропения – 4 %, анемия – 9 %, тошнота/рвота – 14 %, артралгия/ миалгия – 9 %, астения – 10 %, периферическая нейропатия – 7 % наблюдений [15].

•

88

Доцетаксел + цисплатин. Эффект регистрируется в 31,7 % случаев, медиана общей выживаемости – 11,3 мес, одногодичная выживаемость – 46 %, двухгодичная – 21 %. Токсичность: нейтропения III–IV степени – 74,8 %, анемия – 6,9 %, тромбоцитопения – 2,7 %, инфекция – 8,4 %, рвота – 7,9 %, легочная токсичность – 9,6 %, диарея – 6,7 %, астения – 12,3 % наблюдений [16, 17].

• Гемцитабин + цисплатин. Эффективность – 30,4 %, медиана безрецидивной выживаемости – 5,6 мес, медиана общей выживаемости – 9,1 мес, одногодичная выживаемость – 39 %. Побочные эффекты III–IV степени: гранулоцитопения – 56,8 %, тромбоцитопения – 50,4 %, анемия – 25 %, фебрильная нейтропения – 4,6 %, рвота – 23 %, одышка – 7 % наблюдений [18].

• Винорелбин + цисплатин. Эффективность – 26 %, медиана времени до прогрессирования – 4 мес, медиана общей выживаемости – 8 мес, одногодичная выживаемость – 36 %, двухгодичная – 12 %, Побочные эффекты III–IV степени: гранулоцитопения – 59 %, тромбоцитопения – 5 %, анемия – 21 %, рвота – 20 %, запоры – 3 %, флебиты – 3 % наблюдений [17, 19].

• Иринотекан + цисплатин. Эффективность – 29 %, медиана общей выживаемости 11–12 мес. Одногодичная выживаемость – 37 % [20]. Подробные схемы и особенности назначения препаратов представлены в табл. 1.

•

Дуплеты на основе карбоплатина (CBDCA) Паклитаксел + карбоплатин. При применении в 1-й линии терапии общий эффект равен 25–32 %, медиана времени до прогрессирования – 6,5 мес, медиана общей выживаемости 8,6–11 мес, одногодичная выживаемость – 36 %. Во 2-й линии терапии эффективность – 18,6 %, медиана времени до прогрессирования – 3,5 мес, медиана общей выживаемости – 7,8 мес. Побочные эффекты III–IV степени: нейтропения – 57 %, тромбоцитопения – 10 %, анемия – 13 %, рвота – 4 %, сенсорная нейропатия – 13 %, гипонатриемия – 3 % наблюдений [21, 22]. Для более дозированного введения карбоплатина, рассчитанного не по площади поверхности тела, а в зависимости от уровня гломерулярной фильтрации, используется специальная формула Калверта (Calvert): доза CBDCA = клиренс креатинина + 25 × × AUC (площадь под кривой графика, характеризующего линейную зависимость между концентрацией платины и временем ее выведения). Обычно этот показатель равен 5–6 при комбинированной терапии, 7 – при монотерапии, 2 – при еженедельном введении. Так, если у больного клиренс креатинина равен 60 мл/мин, то доза CBDCA для этого пациента будет •

Таблица 1. Дуплеты на основе цисплатина EP

Этопозид (VP-16)

Премедикация Способ и время введения 2

Доза, мг/м

Разведение Кратность PC

Премедикация

Способ и время введения Доза, мг/м2 Разведение Кратность DC

Премедикация

Способ и время введения Доза, мг/м2 Разведение Кратность GP

Нет В/в инфузия продолжительностью > 1 ч 120 В 0,9 % растворе NaCl до концентрации 0,2–0,4 мг/мл 1, 2 и 3-й дни Паклитаксел (TAX) Дексаметазон – 20 мг внутрь накануне вечером и утром в день введения, дифенгидрамин – 50 мг в/в струйно перед введением, ранитидин – 50 мг или циметидин – 300 мг в/в на 25–100 мл раствора 0,9 % NaCl или 5 % декстрозы в течение 5–30 мин за 30 мин до введения TAX В/в инфузия продолжительностью до 3 ч 200 В 0,9 % растворе NaCl или 5 % растворе декстрозы до концентрации 0,3–1,2 мг/мл В 1-й день, повтор – через 3 нед Доцетаксел (TXT) Дексаметазон – по 8 мг внутрь вечером накануне введения, утром перед введением, через час после введения и вечером в день введения и по одному разу на следующий день и через день после введения В/в инфузия продолжительностью > 1 ч 75 В 0,9 % растворе NaCl до концентрации 0,3–0,74 мг/мл В 1-й день, повтор – каждые 3 нед Гемцитабин (GEM)

Премедикация Способ и время введения 2

Нет В/в инфузия в течение 0,5 –1 ч

Цисплатин (DDP) До инфузии DDP: в/в гидратация > 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч. После инфузии DDP: гидратация 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч В/в инфузия продолжительностью 1 ч 60 В 150 мл 0,9 % раствора NaCl Курс терапии повторяют каждые 3 нед Цисплатин (DDP) До инфузии DDP: в/в гидратация > 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч. После инфузии DDP: гидратация 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч В/в инфузия продолжительностью 0,5 ч 80 100–250 мл 0,9% раствора NaCl В 1-й день, повтор – через 3 нед Цисплатин (DDP) До инфузии DDP: в/в гидратация > 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч В/в инфузия продолжительностью 0,5 ч 75 100–250 мл 0,9 % раствора NaCl В 1-й день, повтор – через 3 нед Цисплатин (DDP) До инфузии DDP: в/в гидратация > 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч. После инфузии DDP: гидратация 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч В/в инфузия продолжительностью 0,5–2 ч

Доза, мг/м

1000

100

Разведение

В 0,9 % растворе NaCl

100–250 мл 0,9 % раствора NaCl

Кратность

1, 8, 15-й дни

Каждые 28 дней

Винорелбин (VRB)

Цисплатин (DDP) До инфузии DDP: внутривенная гидратация > 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч. После инфузии DDP: гидратация 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч В/в инфузия продолжительностью 1 ч

NC Премедикация Способ и время введения 2

Доза, мг/м

Разведение Кратность IC

Нет В/в инфузия в течение 6–10 мин 25 В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы (концентрация препарата – 0,3 мг/мл) 1, 8, 15-й дни; каждые 28 дней Иринотекан (IRI)

Премедикация Способ и время введения 2

Нет В/в инфузия продолжительностью 0,5 ч

100 100–250 мл 0,9 % раствора NaCl Каждые 28 дней Цисплатин (DDP) До инфузии DDP: в/в гидратация > 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч. После инфузии DDP: гидратация 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч В/в инфузия продолжительностью ½ ч

Доза, мг/м

60

80

Разведение

В 250 мг 5 % раствора декстрозы

В 120 мл 0,9 % раствора NaCl

Кратность

1, 2 и 15-й дни и затем каждые 4 нед

В 1-й день, повтор – через 4 нед

89

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 равна (60 + 25) × 6 для комбинированной терапии и (60 + 25) × 7 – для монорежима, т.е. 510 и 595 мг соответственно. Клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации – СКФ) вычисляют по формуле Кокрофта (Cocroft): СКФ =

k × (140 – возраст) × масса тела , креатинин крови

где k = 1,05 для женщин и 1,23 – для мужчин, масса тела пациента – в кг, креатинин крови – в мкмоль/л. Доза креатинина (мг) = (СКФ + 25) × (AUC).

• Доцетаксел + карбоплатин. Эффективность – 24 %, медиана времени до прогрессирования – 5 мес, медиана общей выживаемости – 9,4 мес. Возможные осложнения III–IV степени: миелосупрессия, фебрильная нейтропения, астения, легочная токсичность [23].

• Гемцитабин + карбоплатин. Эффективность – 29,2 %, медиана времени до прогрессирования – 4,75 мес, медиана общей выживаемости – 8 мес. Возможные осложнения III–IV степени: миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия [24].

• Винорелбин + карбоплатин. Эффективность – 7,7 %, медиана времени до прогрессирования – 3,6 мес, медиана общей выживаемости – 7,6 мес. Побочные эффекты III–IV степени: нейтропения – 12,8 % наблюдений [25].

• Алимта (пеметрексед) + карбоплатин. Эффективность – 25 %, выживаемость без прогрессирования – 4,9 мес, общая выживаемость – 7,3 мес. Побочные эффекты III–IV степени: нейтропения, анемия [26]. Подробные схемы и особенности назначения препаратов приведены в табл. 2.

•

•

•

90

Комбинации, не содержащие цисплатин или карбоплатин Доцетаксел + гемцитабин. Эфективность при использовании во 2-й линии терапии – 34 %, медиана общей выживаемости – 8 мес, одногодичная выживаемость – 28 %. Побочные эффекты III–IV степени: тромбоцитопения – 11 %, астения – 14 %, миалгия – 5 % наблюдений [27]. Доцетаксел + винорелбин. Эффективность при применении во 2-й линии терапии – 12,5 %, медиана времени до прогрессирования – 5,5 мес, медиана общей выживаемости – 7 мес. Побочные эффекты III–IV степени: нейтропения – 24 %, фебрильная нейтропения – 21 % наблюдений [28]. Доцетаксел + иринотекан. Эффективность – 35,2 %, медиана общей выживаемости – 9 мес, одногодичная выживаемость – 41,4 %. Побочные эффекты: нейтропения (различной степени) – 85,2 % наблюдений, диарея [29].

Доцетаксел + митомицин. Эффективность – 42 % (по данным японских авторов, в других исследованиях не подтверждена) [30].

• Винорелбин + паклитаксел. Общий эффект отмечен у 27 % пациентов, из них стабилизация – у 30 % больных [31].

• Гемцитабин + винорелбин. Эффективность – 22 %, стабилизация – 43 %. Осложнения III–IV степени: нейтропения – 64 %, анемия – 16 %, инфекция – 10 %, гепатотоксичность – 7 % наблюдений [32].

• Пеметрексед + оксалиплатин. Эффективность – 28 %, медиана времени до прогрессирования – 4,9 мес, медиана общей выживаемости – 7 мес. Побочные эффекты III–IV степени: нейтропения, анемия [26]. Подробные схемы и особенности назначения препаратов представлены в табл. 3.

•

Таргетные препараты в терапии НМРЛ В течение последних лет в качестве опции лечения НМРЛ получила развитие таргетная терапия. В арсенал противораковых препаратов при этой форме заболевания входят эрлотиниб (тарцева), гефитиниб (иресса) и бевацизумаб (авастин). Мишенью первых двух препаратов служит EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), экспрессирующийся при плоскоклеточном РЛ в 58 %, а при аденокарциноме легкого – в 39 % случаев. Эрлотиниб и гефитиниб – малые молекулы, тормозящие тирозинкиназный домен рецепторов, следствием чего является инактивация сигнальных белков, стимулирующих опухолевую пролиферацию. Стали известны молекулярные маркеры, предсказывающие активность этих двух препаратов при НМРЛ, – это мутации EGFR в 19-м и 21-м экзонах. Так, было показано, что применение ирессы при наличии указанных мутаций дает эффект в 70 % случаев, а при их отсутствии – только в 10 %. Аналогичные данные получены и в отношении использования тарцевы. Среди других молекулярных факторов, связанных, по-видимому, с эффектом этих препаратов, – амплификация EGFR, полисомия 7-й хромосомы, гиперэкспрессия гена PTEN (phosphatase and tensin homolog – фосфатаза и гомолог тензина), позитивный E-cadherin, мутации Tp53. Благоприятный исход терапии тарцевой и ирессой наблюдался у больных азиатской расы, пациентов с наличием аденокарциномы (особенно ее разновидности – бронхиоло-альвеолярного рака), женщин, никогда не куривших, с малой потерей массы тела, не получавших ранее ХТ. Доказана эффективность использования при НМРЛ антиангиогенного фактора бевацизумаба: при сочетании с ХТ медиана выживаемости превышает 12 мес [33–37]. Комбинированные режимы бевацизумаба с подтвержденной эффективностью представлены

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Таблица 2. Дуплеты на основе карбоплатина CP

Премедикация

Способ и время введения Доза Разведение Кратность DC

Премедикация

Способ и время введения Доза Разведение Кратность CG Премедикация Способ и время введения

Паклитаксел (TAX) Дексаметазон – 20 мг внутрь накануне вечером и утром в день введения, дифенгидрамин – 50 мг в/в струйно перед введением, ранитидин – 50 мг или циметидин – 300 мг в/в на 25–100 мл раствора 0,9 % NaCl или 5 % декстрозы в течение 5–30 мин за 30 мин до введения TAX В/в инфузия в течение 3 ч 175–225 мг/м2 В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы в концентрации 0,3–1,2 мг/мл В 1-й день, повтор – через 3 нед Доцетаксел (TXT) Дексаметазон – по 8 мг внутрь вечером накануне введения, утром перед введением, через час после введения и вечером в день введения и по одному разу на следующий день и через день после введения В/в инфузия в течение 1 ч 2

Карбоплатин (CBDCA)

Нет

В/в инфузия в течение ¼–½ ч Калькулируемая доза AUC-6 В 50–150 мл 5 % раствора декстрозы В 1-й день, повтор – каждые 3 нед Карбоплатин (CBDCA)

Нет В/в инфузия в течение ¼–½ ч

75 мг/м 0,9 % NaCl или 5 % декстрозы до концентрации 0,3–0,74 мг/мл 1, 8 и 15-й дни и затем каждые 4 нед

В 50–150 мл 5 % раствора декстрозы

Гемцитабин (GEM)

Карбоплатин (CBDCA)

Калькулируемая доза AUC-6

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

Нет

Нет

В/в инфузия в течение ½–2 ч

В/в инфузия в течение ¼–½ ч

1000 мг/м2

Калькулируемая доза AUC-5

Разведение

В 25–100 мл 0,9 % раствора NaCl

В 50–150 мл 5 % раствора декстрозы

Кратность

В 1-й и 8-й дни

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

Винорелбин (VRB)

Карбоплатин (CBDCA)

Нет

Нет

Доза

CarboNv Премедикация Способ и время введения Доза

В/в инфузия в течение 8–10 мин

В/в инфузия в течение ¼–½ ч

25 мг/м2

В калькулируемой дозе AUC-3

Разведение

В 25–100 мл 0,9 % раствора NaCl

В 50–150 мл 5 % раствора декстрозы

Кратность

В 1-й и 15-й дни

В 1-й и 15-й дни, повтор – каждые 2 нед

Алимта (пеметрексед, PEM) Для профилактики недостаточности фолатов за день и в день введения алимты принимают фолиевую кислоту 0,5–1,0 мг и витамин B12 по 1000 мкг в/м 1 раз в 9 нед В/в инфузия в течение 10 мин

Карбоплатин (CBDCA)

В/в инфузия в течение ¼–½ ч

600 мг/м2

Калькулируемая доза AUC-6

Разведение

В 0,9 % растворе NaCl

В 50–150 мл 5 % раствора декстрозы

Кратность

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

AC Премедикация Способ и время введения Доза

как триплетами (паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб; гемцитабин + цисплатин + бевацизумаб), так и дуплетами (доцетаксел + бевацизумаб; эрлотиниб – Tarc + бевацизумаб). Схемы и особенности назначения препаратов приведены в табл. 4. Заключение Диссеминированный НМРЛ чувствителен к противоопухолевым ХТ-препаратам. В 1-й линии терапии следует применять лекарственные дуплеты на основе платиновых производных – цисплатина или карбоплатина. Оба этих препарата на современном этапе являют-

Нет

ся стандартными компонентами дуплетов. В качестве второго компонента комбинаций может использоваться любое из следующих лекарств: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, этопозид, иринотекан. Медиана общей выживаемости составляет 10 мес, одногодичная выживаемость достигает 30–38 %. Применение таргетных препаратов эрлотиниба и гефинитиба способствует увеличению медианы выживаемости у больных с мутациями EGFR, преимущественно при аденокарциномах легкого. При использовании бевацизумаба отмечено повышение активности ряда ХТкомбинаций.

91

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Таблица 3. Комбинации, не содержащие цисплатин или карбоплатин DG

Доцетаксел (TXT) Дексаметазон – по 8 мг внутрь вечером накануне введения, утром перед введением, через час после введения и вечером в день введения и по одному разу на следующий день и через день после введения В/в инфузия в течение 1 ч

В/в инфузия в течение 0,5–1 ч

Доза, мг/м2

30

1000

Разведение

В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы 1, 8 и 15-й дни каждые 4 нед, повтор цикла – через 28 дней Доцетаксел (TXT) Дексаметазон – по 8 мг внутрь вечером накануне введения, утром перед введением, через час после введения и вечером в день введения и по одному разу на следующий день и через день после введения В/в инфузия в течение 1 ч

В 25–100 мл 0,9 % раствора NaCl

Премедикация

Способ и время введения

Кратность DV

Премедикация

Способ и время введения Доза, мг/м

2

Разведение Кратность DI

Премедикация

Способ и время введения 2

Гемцитабин (GEM)

Нет

1-й и 8-й дни, повтор цикла – через 28 дней Винорелбин (VRB)

Нет

В/в инфузия в течение 6–10 мин

60–75 В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы; концентрация TXT в растворе 0,3–0,74 мг/мл В 1-й и 8-й дни

25 В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы; концентрация VRB в растворе 0,5–3,0 мг/мл В 1-й и 8-й дни

Доцетаксел (TXT) Дексаметазон – по 8 мг внутрь вечером накануне введения, утром перед введением, через час после введения и вечером в день введения и по одному разу на следующий день и через день после введения В/в инфузия в течение 1 ч

Иринотекан (IRI)

Нет

В/в инфузия в течение 0,5–1 ч

60

60

Разведение

В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы

В 250 мг 5 % раствора декстрозы

Кратность

В 1-й и 8-й дни, повтор – каждые 3 нед

В 1-й и 8-й дни, повтор – каждые 3 нед

Доза, мг/м

DM

Премедикация

Способ и время введения

Доцетаксел (TXT) Митомицин ( MMC) Дексаметазон – по 8 мг внутрь вечером накануне введения, утром перед введением, через час после введения и вечером в день введения Нет и по одному разу на следующий день и через день после введения В/в инфузия в течение 1 ч В/в инфузия – медленно, через венозный катетер

Доза, мг/м2

60

Разведение

В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы

Кратность

В 1-й день, повтор – каждые 4 нед

VT

Премедикация

Способ и время введения Доза, мг/м2 Разведение Кратность GV Премедикация Способ и время введения

Винорелбин (VRB)

Нет

В/в инфузия в течение 6–10 мин

8 В 0,9 % растворе NaCl из расчета 2 мг активного вещества на 5 мл растворителя В 1-й день, повтор – каждые 4 нед Паклитаксел (TAX) Дексаметазон – 20 мг внутрь накануне вечером и утром в день введения, дифенгидрамин – 50 мг в/в струйно перед введением, ранитидин – 50 мг или циметидин – 300 мг в/в на 25–100 мл 0,9 % раствора NaCL или 5 % декстрозы в течение 5–30 мин за 30 мин до введения TAX В/в инфузия в течение 0,5–1 ч

25 В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы; концентрация VRB в растворе 0,5–3,0 мг/мл В 1-й и 2-й дни, повтор – каждые 3 нед

175

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

Гемцитабин (GEM)

Винорелбин (VRB)

Нет

Нет

В 0,9 % растворе NaCl

В/в инфузия в течение 0,5–2 ч

В/в инфузия в течение 6–10 мин

Доза, мг/м2

1000

Разведение

В 25–100 мл 0,9 % раствора NaCl

Кратность

В 1-й и 8-й дни

25 В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы; концентрация VRB в растворе 0,5–3,0 мг/мл В 1-й и 8-й дни, повтор – каждые 3 нед

92

Таблица 3. (Окончание) AO

Пеметрексед (Алимта, PEM)

Оксалиплатин

Для профилактики недостаточности фолатов за день и в день введения алимты принимают фолиевую кислоту 0,5–1,0 мг и витамин B12 по 1000 мкг в/м 1 раз в 9 нед

Нет

В/в инфузия в течение 10 мин

В/в инфузия в течение 2 ч

Доза, мг/м

500

Разведение

В 10 мл 0,9 % раствора NaCl

Кратность

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

100 В 10–20 мл 5 % раствора декстрозы до 5 мг/мл во флакон; для перфузии 250–500 мл 5 % раствора декстрозы В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

Премедикация Способ и время введения 2

Таблица 4. Таргетные препараты PCB

Премедикация

Способ и время введения Доза

Паклитаксел (TAX)

Карбоплатин (CBDCA)

Бевацизумаб (BV)

Дексаметазон – 20 мг внутрь накануне вечером и утром в день введения, дифенгидрамин – 50 мг в/в струйно перед введением, ранитидин – 50 мг или циметидин – 300 мг в/в на 25–100 мл 0,9 % раствора NaCl или 5 % декстрозы в течение 5–30 мин за 30 мин до введения TAX

Нет

Нет

В/в инфузия в течение 3 ч

В/в инфузия в течение ¼–½ ч

В/в инфузия в течение 1,5 ч

2

200 мг/м В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы в концентрации 0,3–1,2 мг/мл В 1-й день, повтор – через 3 нед

Калькулируемая доза AUC-6

7,5 или 15 мг/кг

В 50–150 мл 5 % раствора декстрозы

В 100 мл 0,9 % раствора NaCl

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

Гемцитабин (GEM)

Цисплатин (DDP)

Бевацизумаб (BV)

Премедикация

Нет

До инфузии DDP: в/в гидратация > 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч. После инфузии DDP: гидратация 1000 мл 0,9 % NaCl в течение 2–4 ч

Нет

Способ и время введения Доза

В/в инфузия в течение 0,5–2 ч

Разведение Кратность GCB

В/в инфузия продолжительностью 1ч 80 мг/м2

1250 мг/м2

В/в инфузия в течение 1,5 ч 7,5 или 15 мг/кг

Разведение

В 25–100 мл 0,9 % раствора NaCl

В 200 мл 0,9 % раствора NaCl

В 100 мл 0,9 % раствора NaCl

Кратность

В 1-й и 8-й дни

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

DB

Премедикация

Доцетаксел (TXT)

Бевацизумаб (BV)

Дексаметазон – по 8 мг внутрь вечером накануне введения, утром перед введением, через час после введения и вечером в день введения и по одному разу на следующий день и через день после введения

Нет

В/в инфузия в течение 1 ч

В/в инфузия в течение 1,5 ч

Способ и время введения

2

30 мг/м

15 мг/кг

Разведение

В 0,9 % растворе NaCl или 5 % декстрозы

В 100 мл 0,9 % раствора NaCl

Кратность

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

Эрлотиниб (Tarc)

Бевацизумаб (BV)

Перорально во время еды

В/в инфузия в течение 1,5 ч

Доза

EB Премедикация Способ и время введения Доза

Нет

150 мг

15 мг/кг

Разведение

Нет

В 100 мл 0,9 % раствора NaCl

Кратность

Ежедневно

В 1-й день, повтор – каждые 3 нед

Примечание. В/в – внутривенно.

93

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Haddadin S., Perry M.C. History of small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2011;12:2;87–93.

2. Rosenblatt M.B. Lung cancer in the 19th century. Bull Hist Med 1964;38:395–25.

3. Morriston Davies H. Recent advances in the surgery of the lung and pleura. Br J Surg 1913;1(2):228–58.

4. Horn L., Johnson D.H., Evarts A. Graham and the first pneumonectomy for lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3268–75.

5. Doll R., Hill A.B. Smoking and carcinoma of the lung preliminary report.

BMJ 1950;2:739–48.

6. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global Cancer Statistics, 2002. CA 2003;55:74–108.

7. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2008 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2010;21(2):52–86.

8. Berlin N.I., Buncher C.R., Fontana R.S. et al. The National Cancer Institute Cooperative Early Lung Cancer Detection Program: results of the initial screen (prevalence): early lung cancer detection: introduction. Am Rev Respir Dis 1984;130:545–9.

9. Fontana R.S., Sanderson D.R., Woolner L.B. et al. Screening for lung cancer. A critique of the Mayo Lung Project.

Cancer 1991;67(4 Suppl):1155–64.

10. Melamed M.R., Flehinger B.J., Zaman M.B. et al. Screening for early lung cancer. Results of the Memorial Sloan-Kettering study in New York. Chest 1984;86(1):44–53.

11. Eguchi K., Henschke C. Meeting Summary of the 12th International Conference on Screening for Lung Cancer: Nara, Japan, April 2005. J Thorac Oncol 2006;1:190–7.

12. Karnofsky D.A., Craven L.F., Burchenal J.A. The use of nitrogen mustards in the palliative treatment of carcinoma.

Cancer 1948;1:634–51.

13. Lung Cancer. Dana-Farber Cancer Institute. A. Skarin, P. Lorigan, eds. Elsevier, 2007.

14. Bonomi P., Kim K., Fairclough D., et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000;18(3):623–31.

15. Rossel R., Gatzemeier U., Betticher D.C., et al. Phase III randomized trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative

94

multinational trial. Ann Oncol 2002; 13(10):1539–49.

16. Shiller J.H., Harrington D., Belani C.P., et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346(2):92–8.

17. Fossela F., Pereira J.R., von Pawel J., et al. Randomized multinational phase III study of docetaxel + platinum combinations versus vinorelbin plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003;21(16):3016–27.

18. Sandler A.B., Nemunaitis J., Denham C., et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2000;18:122–30.

19. Wozniak A.J., Crowley J.J., Balcerzak S.P., et al. Randomized trial comparing cisplatin + cisplatin plus vinorelbin in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16(17):2459.

20. Nagao K.A., Fukuoka M, Fujita A, et al.

A phase II study of irinotecan combined with cisplatin in non-small cell lung cancer.

CPT-11 Lung Cancer Study Group. Gan To Kagaku Ryoho 2000;27(3):413–21.

21. Kelly K., Granley J., Bunn P.A. Jr, et al.

Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbin plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001;19(13):3210–8.

22. Pallis A.G., Syrigos K., Kotsakis A. et al. Second-line paclitaxel/carboplatin versus vinorelbin/carboplatin in the patients who have advanced non-small-cell lung cancer pretreated with non-platinum based chemotherapy: a multicenter randomized phase II study. Clin Lung Cancer 2011;12(2):100–9.

23. Herbst R.S., Langer C.J. Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment: the emerging role of IMC-C225 in the treatment of lung and head and neck cancers. Semin Oncol 2002;29(1 Suppl 4):27–36.

24. Sederholm C., Hillerdal G., Lamberg K., et al. Phase III trial of gemcitabine plus carboplatin versus gemcitabine alone in treatment of locally advanced or metastatic NSCLC: the Swedish lung cancer croup. J Clin Oncol 2005;23:8380–8.

25. Cancer – matrix manual. 5th edition – a multidisciplinary. E.H. Lin, R. Losano, eds. Advanced Medical Pub Inc, 2010.

26. Kosmas C., Tsavaris N., Vadiaka M., et al. Gemcitabine and docetaxel as

second-line chemotherapy for patients with non-small-cell lung carcinoma who fail prior paclitaxel plus platinum-based regimens.

Cancer 2001;92(11):2902–10.

27. Muñoz A., Rubio I., Mañé J.M., et al.

Phase II study of docetaxel/vinorelbine in patients with non-small-cell-lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. Clin Lung Cancer 2002;4(3):168–73.

28. Azzoli C.G., Baker S. Jr., Temin S., et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27(36):6251–66.

29. Beretta G. Mitomycin C.: fifty years’ medical experience. Turin: Edizioni Minerva Medica, 2004.

30. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчикова. М.: Практическая медицина, 2011.

31. Katakani N., Nishimura T., Sigiura T. et al. Vinorelbin plus gemcitabine in the treatment of chemotherapy naive stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer.

Available from: http://www.asco.org/ascov2/ Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_ view&confID=10&abstractID=2773 32. Dassonville O., Bozec A., Fischel J.L., Milano G. EGFR targeting therapies: monoclonal antibodies versus tyrosine kinas inhibitors. Similarities and differences. Grit Rev Oncol Hemat 2007;62(1):53–61.

33. Fukuoka M., Yano S., Giaccone G., et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected].

J Clin Oncol 2003;21(12):2237–46.

34. Perer-Soler R., Chachoua A., Hammond L.A., et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(16):3238–47.

35. Thatcher N., Chang A., Parikh P., et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebocontrolled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366(9496):1527–37.

36. Stewart D.J. Targeted therapy in nonsmall cell lung cancer. In: Targeted Cancer Therapy. Kurzrock R. and Markman M. eds.

Humana Press, 2008.

37. Sandler A., Gray R., Perry M.C., et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.

N Engl J Med 2006;355(24):2542–50.

Eur Heart J 2009;30(19):2369–413.

РОЛЬ КЛОПИДОГРЕЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ ПОСЛЕ ПОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЕ МОЩНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ P2Y12 С.Р. Гиляревский, А.Г. Ларин, П.Ю. Лопотовский, И.М. Кузьмина, О.В. Батурина НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Сергей Руджерович Гиляревский sgilarevsky@rambler.ru В статье обсуждается роль блокатора рецепторов P2Y12 клопидогрела после внедрения в клиническую практику новых, более мощных и стабильно действующих препаратов, относящихся к этому классу антиагрегантов. Рассматриваются преимущества и недостатки применения каждого из применяемых в настоящее время антиагрегантов, блокирующих рецепторы P2Y12. На основании выполненного анализа делается вывод о том, что несмотря на появление новых антиагрегантов клопидогрел, по-видимому, будет достаточно долго широко применяться в лечении пациентов с острым коронарным синдромом и/или перенесших коронарное стентирование. Это связано в первую очередь с наличием большой доказательной базы и подтверждением безопасности длительной терапии клопидогрелом. Ключевые слова: острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, клопидогрел, антитромботические средства

THE ROLE OF CLOPIDOGREL IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME AFTER THE EMERGENCE OF MORE POWERFUL INHIBITORS OF P2Y12 RECEPTOR S.R. Gilyarevsky, A.G. Larin, P.Y. Lopotovsky, I.M. Kuzmina, O.V. Baturina Emergency Care Scientific-Research Institute named N.V. Sklifosovsky, Moscow The role of P2Y12 receptor blocker clopidogrel after the introduction into clinical practice of new, more powerful and stable operating drugs belonging to this class of antiplatelet agents is discussed. The advantages and disadvantages of each of the currently used antiplatelet drugs that block the receptor P2Y12 are reviewed. On the basis of the analysis concludes that, despite the emergence of new antiplatelet agents clopidogrel, appears to be widely used for a long time in the treatment of patients with acute coronary syndrome and / or after coronary stenting.

This is primarily due to the presence of large evidence base, and confirmation of safety of long-term therapy clopidogrel.

Key words: acute coronary syndrome, myocardial infarction, clopidogrel, antithrombotic agents

Роль блокаторов рецепторов P2Y12 в лечении пациентов с острым коронарным синдромом Тромбоциты играют важную роль в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС) [1]. Наиболее тяжелые последствия недостаточно высокой эффективности применения антиагрегантов можно предполагать у больных с ОКС, и особенно в ранние сроки после выполнения первичных чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА), поскольку активация тромбоцитов и повышенная агрегация играют важную роль в патогенезе ОКС [2]. Аденозиндифосфат – основной вторичный агонист, выделяющийся из плотных гранул тромбоцитов после активации первичными агонистами. Взаимодействие аденозиндифосфата с рецептором P2Y12 играет главную роль в устойчивой активации тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, которая приводит к образованию стабильных тромбов, со-

держащих большое количество тромбоцитов, в месте повреждения сосудистой стенки [3]. Следовательно, прием ингибиторов P2Y12 остается основным компонентом антиагрегантной терапии при лечении больных с ОКС и при выполнении ЧВКА [4]. Результаты нескольких крупных рандомизированных клинических испытаний свидетельствовали о статистически значимом снижении частоты развития осложнений у широкого круга больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) при добавлении клопидогрела к аспирину [5, 6]. В соответствии с современными клиническими рекомендациями считается обоснованным длительное (в течение не менее 12 мес) применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом [7–9]. Были получены данные о статистически значимом увеличении риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти после прекращения сочетанного приема 95

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 аспирина и клопидогрела в ранние сроки после выписки из стационара больных, перенесших ОКС [10]. Межиндивидуальная вариабельность ответной реакции на применение клопидогрела представляется клинически важной проблемой. Имеются данные о том, что при недостаточной ответной реакции на лечение у больных не достигается желаемого снижения риска развития тяжелых осложнений заболеваний сердца [11]. Результаты нескольких исследований свидетельствовали о том, что примерно у 30 % больных, принимающих клопидогрел, не отмечается подавления зависимой от рецепторов P2Y12 функции тромбоцитов. Такие случаи обозначаются как устойчивость к действию клопидогрела, которая в большинстве случаев связана с нулевыми мутациями генов цитохрома Р450 (CYP) [12, 13], способных усиливать нежелательное взаимодействие с часто применяемыми лекарственными средствами. Для решения проблемы устойчивости к действию клопидогрела предлагали подбирать режим терапии с учетом результатов тестов для оценки функции тромбоцитов. Однако такой подход не только не удовлетворяет одному из главных требований, предъявляемых к идеальному антитромботическому препарату (см. ниже), но и не может быть рекомендован для использования в повседневной клинической практике, поскольку до настоящего времени не установлен оптимальный лабораторный метод для оценки функции тромбоцитов. Кроме того, не совсем удовлетворительными оказались результаты предварительных исследований по оценке эффективности применения клопидогрела с учетом лабораторных данных [14, 15]. В связи с этим очевидна необходимость в создании новых антагонистов P2Y12, которые обеспечивают прогнозируемое и достаточное подавление функции тромбоцитов у всех больных. Предпосылки к созданию новых антиагрегантов: преимущества и ограничения применения тиенопиридиновых производных 1-го и 2-го поколения Тиклопидин и клопидогрел представляют собой пролекарства, которые при участии цитохрома Р450 печени превращаются в активные метаболиты, ковалентно связывающиеся с аденозиновыми рецепторами тромбоцитов P2Y12 за счет образования дисульфидных связей с цистеиновыми группами. При этом развивается необратимое подавление рецептора [16]. Из-за токсических эффектов тиклопидина (нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура) [16] в клинической практике его применение было практически полностью заменено на использование клопидогрела. Несмотря на доказанную антитромботическую эффективность, клопидогрел не обладает некоторыми свойствами, предъявляемыми к идеальному антитромботическому препарату (см. ниже). Основные не96

достатки клопидогрела: отсроченное антиагрегантное действие, которое обусловлено необходимостью метаболизма пролекарства (максимальное плато подавления рецепторов отмечается на 4–5-й день ежедневного приема клопидогрела по 75 мг [16]); существенная межиндивидуальная вариабельность метаболизма пролекарства; вероятность затруднения необратимого подавления рецепторов в связи с выполнением коронарного шунтирования (КШ), поскольку прием препарата в течение 4–5 дней до операции сопровождается увеличением риска кровопотери, повторной операции по поводу кровотечения, повышением необходимости в переливании крови и увеличением длительности пребывания в отделении интенсивной терапии, а также в целом пребывания в стационаре [16]. Если начало действия клопидогрела может быть уменьшено до 3–5 ч при приеме насыщающей дозы от 300 до 600 мг, то преодолеть два других ограничения гораздо труднее.

•

• •

•

• • • •

Характеристики идеального антитромботического препарата [17] Предсказуемые фармакодинамические эффекты, которые обусловливают отсутствие необходимости в наблюдении за терапией с использованием лабораторных показателей. Быстрое начало действия. Быстрое прекращение действия и/или наличие доступных антидотов (с учетом использования в большинстве случаев препаратов, действие которых исчезает после прекращения применения быстрее по сравнению с длительно действующими препаратами; однако теоретически применение последних может обеспечивать более высокую степень соблюдения предписанного режима терапии). Отсутствие лекарственного взаимодействия с наиболее часто применяемой сопутствующей терапией. Мощное антитромботическое действие. Низкий риск. Низкая стоимость. Простота применения.

Характеристики и эффективность применения новых блокаторов рецепторов P2Y12 прасугрела и тикагрелора Применение нового тиенопиридинового антиагреганта прасугрела характеризуется быстрее развивающимся и более устойчивым подавлением агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом клопидогрела. Особая химическая структура обусловливает меньшую зависимость превращения в активные метаболиты от ферментов CYP по сравнению с клопидогрелом [18]. Выделяют следующие отличия эффектов прасугрела от таковых клопидогрела, которые обусловлены различиями метаболизма:

– более быстрое появление активных метаболитов в крови – в течение 15 мин после приема препарата, концентрация которого достигает максимума примерно через 30 мин; – более высокая средняя площадь под кривой «концентрация–время» для активного метаболита прасугрела по сравнению с активным метаболитом клопидогрела при использовании препаратов в дозе 60 и 600 мг соответственно; – быстрее развивающееся и более выраженное среднее подавление функции тромбоцитов, зависимое от рецепторов P2Y12, после приема прасугрела в насыщающей дозе 60 мг и поддерживающей дозе 10 мг по сравнению с приемом насыщающей дозы клопидогрела 300 или 600 мг и поддерживающей дозы 75 или 150 мг; – отсутствие влияния генотипа CYP на фармакокинетические и фармакодинамические характеристики прасугрела; – ниже межиндивидуальная вариабельность подавления ответной реакции тромбоцитов, зависимой от рецепторов P2Y12, а также низкая распространенность устойчивости к действию прасугрела. Указанные преимущества фармакокинетических и фармакодинамических характеристик прасугрела по сравнению с клопидогрелом обусловливают его более высокую клиническую эффективность, установленную в ходе выполнения международного рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы TRITON TIMI 38, которое включало 13 608 больных с ОКС и высоким риском развития неблагоприятных клинических исходов, требующих выполнения ЧВКА [19]. После рандомизации больным согласно протоколу двойного слепого двойного плацебоконтролируемого исследования назначали как можно раньше насыщающую дозу прасугрела 60 мг или клопидогрела 300 мг, после чего в течение 6–15 мес продолжали давать поддерживающие дозы препарата (прасугрел по 10 мг/сут или клопидогрел по 75 мг/сут). Применение прасугрела по сравнению с клопидогрелом сопровождалось статистически значимым снижением частоты развития ишемических осложнений (отношение риска – ОР – 0,81; 95 % доверительный интервал – ДИ – 0,73–0,90; p < 0,001), но более высокой частотой развития тяжелых и смертельных кровотечений (ОР 1,32; 95 % ДИ 1,03–1,68; p = 0,03). Несмотря на определенные недостатки исследования [20], более высокая эффективность и меньшая безопасность применения прасугрела по сравнению с клопидогрелом не вызывают сомнений. Результаты вторичного анализа свидетельствовали о том, что в целом меньшая клиническая эффективность или более выраженные отрицательные эффекты применения прасугрела отмечались в подгруппах больных с ранее перенесенными инсультами, пациентов в возрасте  75 лет и с массой тела < 60 кг.

Применение тикагрелора – обратимого блокатора рецепторов аденозиндифосфата P2Y12 с прямым механизмом действия – приводит к более быстрому выраженному и стойкому подавлению активности P2Y12 по сравнению с приемом клопидогрела [21, 22]. Результаты исследования, в ходе которого оценивали эффекты применения разных доз тикагрелора и клопидогрела, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по частоте развития кровотечений при использовании тикагрелора по 90 или 180 мг 2 раза в сутки, а также клопидогрела по 75 мг/сут. Однако зависимое от дозы увеличение частоты развития одышки и эпизодов асистолии по данным холтеровского мониторирования ЭКГ при использовании тикагрелора обусловило выбор для дальнейших исследований дозы 90 мг 2 раза в сутки [23]. В ходе выполнения международного рандомизированного двойного слепого двойного плацебоконтролируемого исследования PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [24] проверяли гипотезу, согласно которой применение тикагрелора эффективнее клопидогрела в профилактике осложнений сосудистых заболеваний у широкого круга пациентов с ОКС. Продолжительность наблюдения за больными достигала 12 мес. В исследование были включены 18 624 пациента, госпитализированных в течение 24 ч после развития симптомов ОКС, как с подъемом сегмента ST, так и без подъема. Для включения в исследование больных с ОКС без подъема сегмента ST требовалось наличие хотя бы 2 из 3 факторов: 1) изменения сегмента ST, выявленные при электрокардиографии (ЭКГ), свидетельствующие об ишемии миокарда; 2) положительные результаты теста определения биомаркера, подтверждающие развитие некроза миокарда; 3) наличие хотя бы 1 из таких факторов риска, как возраст > 60 лет, указание в анамнезе на перенесенный ИМ или выполненное КШ, наличие ИБС со стенозированием просвета не менее 2 коронарных артерий на 50 % и более, ранее перенесенный инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК), стеноз сонной артерии не менее чем на 50 % или выполненная реваскуляризация головного мозга, сахарный диабет, заболевание периферических артерий, хроническое нарушение функции почек, диагностированное при снижении клиренса креатинина < 60 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела. Для включения в исследование больных с ОКС с подъемом сегмента ST требовалось наличие хотя бы 2 из следующих факторов: 1) стойкий подъем сегмента ST не менее чем на 0,1 мВ в 2 соседних отведениях и более при ЭКГ или развитие блокады левой ножки пучка Гиса; 2) предполагаемое выполнение первичного ЧВКА. Основные критерии исключения: любое противопоказание к применению клопидогрела, фибринолитическая терапия в течение предшествующих 97

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 24 ч, необходимость в приеме антикоагулянтов, повышенный риск развития брадикардии и сопутствующая терапия сильными ингибиторами или индукторами цитохрома CYP 3A. В ходе исследования с использованием двойного слепого плацебоконтролируемого метода пациенты были распределены в группы приема тикагрелора (n = 9333) или клопидогрела (n = 9291). В 1-й группе применяли тикагрелор в насыщающей дозе 180 мг 2 раза в сутки с последующим приемом 90 мг 2 раза в сутки. В группе клопидогрела пациентам, которые не принимали насыщающую дозу и у которых клопидогрел не применялся в течение не менее 5 дней до рандомизации, назначали насыщающую дозу 300 мг с последующим приемом препарата по 75 мг/сут. В остальных случаях в группе клопидогрела продолжали применение поддерживающей дозы 75 мг/сут. Больным, которым ЧВКА выполняли после рандомизации, с использованием слепого метода назначали дополнительную дозу исследуемого препарата при выполнении ЧВКА: клопидогрел по 300 мг (по усмотрению исследователя) или тикагрелор по 90 мг в случае выполнения ЧВКА более чем через 24 ч после рандомизации. Если предполагалось выполнение КШ, рекомендовали прекращение приема исследуемых препаратов – в группе клопидогрела на 5 дней, в группе тикагрелора на 24–72 ч. Все больные принимали ацетилсалициловую кислоту по 75–100 мг/сут, за исключением случаев его непереносимости. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития (времени до развития) такого первого неблагоприятного клинического исхода, как смерть от осложнений сосудистых заболеваний, развитие ИМ или инсульта, в группе тикагрелора и группе плацебо в течение 12 мес развились у 9,8 и 11,7 % больных соответственно (ОР 0,84; 95% ДИ 0,77–0,92; p < 0,001). Различие между группами в эффективности применяемой терапии отмечалось уже в течение первых 30 дней лечения и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Результаты анализа дополнительного показателя свидетельствовали о статистически значимом снижении комбинированного показателя общей смертности, частоты развития ИМ или инсульта с 12,3 до 10,2 % (p < 0,001), комбинированного показателя смертности от осложнений сосудистых заболеваний, частоты развития ИМ, инсульта, повторного развития тяжелой ишемии миокарда, повторного развития любой ишемии миокарда, ПНМК или других осложнений, связанных с тромбозом артерий, с 16,7 до 14,6 % соответственно (p < 0,001), частоты развития ИМ с 6,9 до 5,8 % (p = 0,005) и смертности от осложнений сосудистых заболеваний с 5,1 до 4,0 % (p = 0,001) при использовании тикагрелора по сравнению с клопидогрелом.

98

О преимуществе тикагрелора перед клопидогрелом также свидетельствовало снижение общей смертности с 5,9 до 4,5 % (p < 0,001). Частота развития инсульта статистически значимо не различалась между группами, однако в группе тикагрелора отмечалась тенденция к увеличению частоты развития геморрагических инсультов в сравнении с группой клопидогрела: 0,2 и 0,1 % соответственно (номинальное значение p = 0,10). Результаты анализа частоты развития клинических исходов, включенных в основной показатель, в подгруппе больных, у которых предполагалось выполнение инвазивного вмешательства, также свидетельствовали о статистически значимой большей эффективности применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (частота таких исходов достигала 8,9 и 10,6 % соответственно; p = 0,003). У пациентов, которым в ходе выполнения исследования был имплантирован стент, частота развития тромбоза стента была ниже при использовании тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (1,3 и 1,9 % соответственно; p = 0,009). Прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом сопровождался увеличением частоты развития одышки [23]. Продолжительность периода усиления одышки была менее 1 нед. В группе тикагрелора 0,9 % больных полностью прекратили прием исследуемого препарата из-за развития одышки. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ свидетельствовали о более высокой частоте развития эпизодов асистолии в течение первой недели терапии в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела [23], но через 30 дней после начала терапии частота регистрации таких эпизодов стала ниже и они редко сопровождались клиническими проявлениями. Между группами не было отмечено статистически значимых различий в частоте развития клинических проявлений брадиаритмий. Существует мнение, согласно которому прием тикагрелора может быть показан особенно пациентам с ОКС, у которых отсутствуют данные об анатомических особенностях поражения коронарных артерий, что делает вполне вероятным необходимость выполнения КШ. В то же время, если больные, которым требуется выполнение планового КШ, уже принимают клопидогрел или прасугрел, вполне обоснованным можно считать их перевод на прием тикагрелора за 5–7 дней до вмешательства. Такое предпочтительное назначение тикагрелора пациентам, ожидающим хирургические вмешательства, определяется обратимым подавлением функции тромбоцитов при его использовании. Следует, однако, отметить, что применения как тикагрелора, так и прасугрела необходимо избегать у больных с инсультом или ПНМК в анамнезе, а также у пациентов с повышенным риском развития

кровотечения. Кроме того, вероятно, следует воздерживаться от использования тикагрелора у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, гиперурикемией, почечной недостаточностью, брадиаритмиями при отсутствии профилактической имплантации электрокардиостимулятора, а также с наличием в анамнезе обмороков или при необходимости продолжения терапии антиагрегантами в течение более 1 года. Во всех остальных случаях у больных с ОКС применение тикагрелора или прасугрела может быть предпочтительным. Такое мнение нашло отражение в последнем варианте клинических рекомендаций по лечению больных с ОКС без подъема сегмента ST [25]. Тем не менее, по мнению экспертов, клопидогрел остается «рабочей лошадью» интервенционной кардиологии [26]. Очевидно, что по разным причинам клопидогрел будет по-прежнему широко использоваться в лечении больных с ОКС, особенно в более отдаленные сроки после развития последнего. Это может быть связано с тем, что безопасность приема клопидогрела при длительной терапии изучена лучше, чем таковая при использовании тикагрелора и прасугрела, а также с тем, что имеется возможность снижения стоимости терапии за счет использования менее дорогостоящих генериков клопидогрела. В любом случае, какой бы блокатор рецепторов P2Y12 ни применялся, следует строго придерживаться предписанного режима терапии. Отрицательные последствия несоблюдения предписанного режима терапии пока изучены только в отношении клопидогрела. Причины преждевременного прекращения приема клопидогрела Преждевременное прекращение приема клопидогрела может быть обусловлено несколькими причинами. В ходе анализа данных пациентов, включенных в регистр PREMIER (Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction: Events and Recovery) [27], были выявлены такие факторы преждевременного прекращения приема тиенопиридиновых антиагрегантов, как пожилой возраст, отсутствие законченного среднего образования, несостояние в браке, неполучение соответствующих инструкций при выписке из стационара, неучастие в программе реабилитации для кардиологических больных, ранее диагностированные сердечнососудистые заболевания или анемия, отказ от медицинской помощи из-за невозможности оплачивать ее. Следует напомнить, что двухкомпонентная антиагрегантная терапия сопровождается увеличением риска развития кровотечений. Прием клопидогрела может сопровождаться менее высоким риском развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта по сравнению с приемом аспирина [28]. Однако при достаточно длительном (до 28 дней) сочетанном применении клопидогрела и аспирина в ходе выполне-

ния рандомизированных исследований отмечалось абсолютное увеличение на 0,4–1,0 % риска развития тяжелых кровотечений по сравнению с изолированным приемом аспирина [28]. Стоимость препарата (примерно 4 доллара США в день) также указывалась как одна из причин прекращения приема препарата [29]. Доступность эффективных и менее дорогих генериков клопидогрела должна способствовать преодолению такого ограничения в соблюдении предписанного режима терапии. Однако для того чтобы такая терапия была эффективной и безопасной, необходимо выполнение определенных условий. Условия эффективного безопасного использования генериков клопидогрела Более широкое использование аналогов оригинальных препаратов считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [30]. Исходная цена генериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты растут медленнее по сравнению с оригинальными [31]. Генерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертное связывающее вещество и наполнители, а также особенностями технологического процесса изготовления [32]. В соответствии с существующими правилами для подтверждения безопасности и эффективности применения генериков достаточно подтверждения их биоэквивалентности [33]. Впервые такой порядок одобрения применения генериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch-Waxman Act [34]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения максимальной концентрации, а также по площади под кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени. Тем не менее врачи нередко выражают сомнения в том, что биоэквивалентность генериков и оригинальных препаратов обеспечивает эквивалентность терапевтического эффекта, т.е. влияния их применения на определенные физиологические показатели, например частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов [35—37]. Высказывается также мнение о том, что применение генериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [38]. В то же время результаты метаанализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивали влияние оригинальных препара99

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 тов и их генериков на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности первых и вторых [39]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела и его генерического аналога [40, 41]. В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной показано довольно широкому кругу больных (острый коронарный синдром, как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием) [42, 43]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В настоящее время в России имеется несколько непатентованных аналогов клопидогрела, в частности препарат Плагрил, который достаточно широко при-

меняется в экономически развитых странах мира, в том числе США и Европейском союзе. Заключение В настоящее время подтверждение терапевтической эквивалентности препаратов в течение первых суток после развития ОКС становится менее актуальным, поскольку, согласно клиническим рекомендациям, применение более современных блокаторов рецепторов P2Y12 тикагрелора и прасугрела в ранние сроки после развития ОКС предпочтительнее из-за возможности более быстрого и стабильного подавления активации тромбоцитов. Что касается длительной терапии, в ближайшие годы использование клопидогрела в составе двухкомпонентной антиагрегантной терапии останется «золотым стандартом». В связи с этим сохранится потребность в использовании генериков клопидогрела с доказанной эффективностью.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., et al. Mechanisms of disease – the pathogenesis of coronary-artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992;326:310–8.

2. Lange R.A., Hillis L.D. Antiplatelet therapy for ischemic heart disease. N Engl J Med 2004;350:277–80.

3. Dorsam R.T., Kunapuli S.P. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation. J Clin Invest 2004;113:340–5.

4. Gachet C. Regulation of platelet functions

by P2 receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006;46:277–300.

5. Patrono C., Baigent C., Hirsh J., Roth G., on behalf of American College of Chest Physicians. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition).

Chest 2008;133 Suppl 6:199–233.

6. Kushner F.G., Hand M., Smith S.C. Jr., et al. 2009 focused updates: ACC/ AHA guidelines for the management of patients with ST elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/ AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update) a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009;54:2205–41.

7. Van de Werf F., Bax J., Betriu A., et al.

ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task

100

Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909–45.

8. Authors/Task Force Members, Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S., et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).

Eur Heart J 2011 Aug 26 [Epub ahead of print].

9. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M., et al. 2011 Writing Group Members; ACCF/AHA Task Force Members. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-STElevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.

Circulation 2011;123:e426–579.

10. Ho P.M., Tsai T.T., Maddox T.M., et al. Delays in filling clopidogrel prescription after hospital discharge and adverse outcomes after drug-eluting stent implantation: implications for transitions of care. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3:261–6.

11. Snoep J.D., Hovens M.M., Eikenboom J.C., et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary

intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2007;154:221–31.

12. Brandt J.T., Close S.L., Iturria S.J., et al.

Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost 2007;5:2429–36.

13. Hulot J.S., Bura A., Villard E., et al.

Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood 2006;108:2244–7.

14. Bonello L., Camoin-Jau L., Arques S., et al. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study.

J Am Coll Cardiol 2008;51:1404–11.

15. Bonello L., Camoin-Jau L., Armero S., et al. Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis.

Am J Cardiol 2009;103:5–10.

16. Cattaneo M. ADP receptors antagonists.

In: Platelets. Michelson A.D., ed. San Diego, Calif: Elsevier Academic Press, 2006; p. 1127–44.

17. Cattaneo M. New P2Y(12) inhibitors.

Circulation 2010;121:171–9.

18. Farid N.A., Payne C.D., Small D.S., et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently. Clin

Pharmacol Ther 2007;81:735–41.

19. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., et al., for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.

N Engl J Med 2007;357:2001–15.

20. Serebruany V., Shalito I., Kopyleva O. Prasugrel development: claims and achievements. Thromb Haemost 2009;101:14–22.

21. Storey R.F., Husted S., Harrington R.A., et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.

J Am Coll Cardiol 2007;50:1852–6.

22. Husted S., Emanuelsson H., Heptinstall S., et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006;27:1038–47.

23. Cannon C.P., Husted S., Harrington R.A., et al. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol 2007;50:1844–51 [Erratum, J Am Coll Cardiol 2007;50:2196].

24. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–57.

25. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S., et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients

presenting without persistent STsegment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011 Aug 26 [Epub ahead of print].

26. Crouch M.A., Colucci V.J., Howard P.A., Spinler S.A. P2Y12 Receptor Inhibitors: Integrating Ticagrelor into the Management of Acute Coronary Syndrome Ann Pharmacother September 2011;45:1151–6.

27. Spertus J.A., Kettelkamp R., Vance C., et al. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation 2006;113:2803–9.

28. Eikelboom J.W., Hirsh J. Bleeding and management of bleeding. Eur Heart J 2006;8[Suppl]:G38–45.

29. Mixed thoughts on how generic clopidogrel might impact patients, providers.

HeartWire; August 11, 2006. Available from: http://www.theheart.org/article/729929.do.

30. Haas J.S., Phillips K.A., Gerstenberger E.P., Seger A.C. Potential Savings from Substituting Generic Drugs for Brand-Name Drugs: Medical Expenditure Panel Survey, 1997–2000. Ann Intern Med 2005; 142:891–7.

31. Prescription Drug Trends—A Chartbook Update. Menlo Park, CA: Henry J. Kaiser Family Foundation, 2001.

32. Strom B.L. Generic drug substitution revisited. N Engl J Med 1987;316(23): 1456–62.

33. Nightingale S.L. From the Food and Drug Administration. JAMA 1998;279:645.

34. 21 CFR (Code of Federal Regulations – Title 21: Food and Drugs). §320.1, 2000.

35. Shrank W., Cox E., Fischer M.A., et al.

Patient perceptions of generic medications.

Health Aff 2009;28:546–56.

36. Banahan B.F., Bonnarens J.K., Bentley J.P. Generic substitution of NTI drugs. Formulary 1998;33:1082–96.

37. Gaither C., Kirking D., Ascione F., Welage L. Consumers’ views on generic medications. J Am Pharm Assoc 2001;41:729–36.

38. Saul S., Berenson A. Maker of Lipitor digs in to fight generic rival. New York Times Nov 3, 2007:A1.

39. Kesselheim A.S., Misono A.S., Lee J.L., et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2008;300:2514–26.

40. Ashraf T., Ahmed M., Talpur M.S., et al. Competency profile of locally manufactured clopidogrel Lowplat and foreign manufactured clopidogrel Plavix in patients of suspected ischemic heart disease.

J Pak Med Assoc 2005;55:443–8.

41. Rao T.R., Usha P.R., Naidu M.U., et al. Bioequivalence and tolerability study of two brands of clopidogrel tablets, using inhibition of platelet aggregation and pharmacodynamic measures. Curr Ther Res Clin Exp 2003;64:685–96.

42. Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology, Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007:28:1598–660.

101

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ВСТУПЛЕНИЕ / PREFACE Уважаемые коллеги! Всего год назад во Всероссийском научном обществе кардиологов (ВНОК) была создана Рабочая группа молодых кардиологов. Наша Рабочая группа уже стала платформой, объединяющей научные и образовательные усилия молодых специалистов кардиологов и терапевтов, а также способом интеграции в сообщество молодых кардиологов Европы. Одно из мероприятий Рабочей группы молодых кардиологов ВНОК – конкурс клинических случаев с 2 уровнями поощрения победителей. Для 10 победителей конкурса предусмотрены публикация клинического случая в журнале «Клиницист» и оплата всех расходов, связанных с посещением Национального конгресса кардиологов, который состоится 11–13 октября 2011 г. Три наиболее интересных случая будут доложены на специальной научно-практической сессии молодых кардиологов, которая пройдет 11 октября 2011 г., в формате обсуждения с экспертами. Конкурс научных работ молодых ученых проводится в рамках конгресса уже много лет и зарекомендовал себя как стартовая площадка, способствующая развитию научной карьеры. Однако ранее у молодых специалистов, занимающихся кардиологией, не было возможности представить свой клинический опыт для обсуждения с коллегами и ведущими экспертами в рамках отдельного заседания. Далее в номерах журнала вы найдете 8 клинических случаев, отобранных для публикации независимыми экспертами. Эти случаи охватывают различные области кардиологии, в них есть и клинический поиск, и нестандартность мышления молодых специалистов, и интрига. Надеемся, что ознакомление с представленными клиническими случаями будет полезным для вас. Благодарим компанию КРКА за поддержку в проведении конкурса. Надеемся, что этот конкурс станет доброй традицией Рабочей группы молодых кардиологов ВНОК и Национального конгресса кардиологов. Мы также благодарны журналу «Клиницист» за публикацию клинических случаев молодых специалистов и постоянную информационную поддержку нашей Рабочей группы Председатель Рабочей группы молодых кардиологов ВНОК А.В. Концевая 102

ПАЦИЕНТ С ПЕРВИЧНОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ – КТО ОН И КАК ЕМУ ПОМОЧЬ? С.В. Гарькина, Е.В. Адонина, Д.В. Дупляков, Л.В. Ксенофонтова, Г.Н. Кастригина, И.А. Тюрина, Л.В. Лебедева ГУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер Контакты: Светлана Витальевна Гарькина garkina82@mail.ru Дифференциально-диагностический поиск у пациентов с легочной гипертензией всегда представляет непростую клиническую задачу. В статье приведено описание клинического случая лечения пациента с первичной легочной гипертензией высокой степени. Ключевые слова: первичная легочная гипертензия, тромбоэмболия легочной артерии, антикоагулянтная терапия

PATIENT WITH PRIMARY PULMONARY HYPERTENSION – WHO HE IS AND HOW TO HELP HIM? S.V. Garkina, E.V. Adonina, D.V. Duplyakov, L.V. Ksenofontova, G.N. Kastrigina, I.A. Tyurina, L.V. Lebedeva Samara Regional Clinical Cardiology Clinic Differential diagnostic search in patients with pulmonary hypertension is always difficult clinical problem. This article describes the clinical case of treating patient with high risk primary pulmonary hypertension.

Key words: primary pulmonary hypertension, pulmonary embolism, anticoagulation therapy

Введение Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является тяжелым заболеванием, характеризующимся неблагоприятным прогнозом. Согласно рекомендациям National Institutes of Health Registry, ЛАГ диагностируется при повышении среднего давления в легочной артерии (ЛА) > 25 мм рт. ст. в покое и > 30 мм рт. ст. при нагрузке [1]. Первичная легочная гипертензия (ПЛГ) – редко встречающееся заболевание, диагностика которого основана на исключении других известных и более распространенных причин повышения давления в малом круге кровообращения. По данным литературы, частота встречаемости ПЛГ в общей популяции составляет 1–1,7 на 1 млн населения, в то время как причина ее возникновения до настоящего времени остается неизвестной [2–6]. Основными звеньями патогенеза заболевания служат эндотелиальная дисфункция, вазоконстрикция, редукция легочного сосудистого русла, снижение эластичности и облитерация легочных сосудов [7–9]. Данные статистики по выживаемости пациентов с ПЛГ на современном этапе являются неутешительными: средняя продолжительность жизни у взрослых после установления диагноза идиопатической легочной гипертензии (ЛГ) – около 3 лет при отсутствии интенсивного лечения, что сравнимо с прогнозом при онкологических заболеваниях [1, 4–6]. Дифференциально-диагностический поиск у пациентов с ЛГ всегда представляет непростую клиническую задачу. В данном аспекте несомненный интерес представляет клинический случай лечения пациента с признаками ЛГ высокой степени и подозрением на тромбоэмболию

ЛА (ТЭЛА) с обсуждением выбранной тактики ведения больного. Больной В., 31 год, госпитализирован в Самарский областной клинический кардиологический диспансер (СОККД) 26.01.2011 г. с жалобами на одышку в покое, усиливающуюся в горизонтальном положении, головокружение, предобморочное состояние в положении лежа, перебои в работе сердца. Из анамнеза известно, что перебои в работе сердца беспокоят пациента с 2006 г., с 2009 г. отмечена одышка при нагрузке, в мае 2009 г. впервые установлен диагноз ПЛГ. В семье подобных заболеваний не было. В анамнезе – хронический вирусный гепатит В с 2001 г. В ноябре 2009 г. – госпитализация в СОККД в связи с появлением одышки в покое на фоне приступов учащенного сердцебиения, отеков нижних конечностей. Для исключения ТЭЛА 05.11.2009 г. больному выполнена ангиопульмонография – признаков тромбов не выявлено, однако зафиксирована ЛГ высокой степени (рис. 1). На фоне лечения зафиксирована положительная динамика, пациент выписан в связи с улучшением состояния. 25.01.2011 г. зарегистрировано ухудшение состояния (возникновение пароксизма трепетания предсердий с частотой сердечных сокращений – ЧСС – 145 в минуту), пациент госпитализирован в Самарскую городскую больницу № 3. На стационарном этапе 26.01.2011 г. пароксизм трепетания купирован внутривенным (в/в) введением кордарона, однако одышка в покое усилилась, нарастала слабость. Пациент переведен в СОККД для дальнейшего обследования (исключения ТЭЛА) и коррекции лечения.

103

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 С учетом клинических данных (выраженная одышка, отеки голеней, наличие ЛГ, незначительное повышение D-димера) к лечению добавлен варфарин в начальной дозе 5 мг. 27.01.2011 г. у больного возникло пресинкопальное состояние в положении лежа на фоне выраженной одышки, после чего он был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии. Проводимое лечение – варфарин, гепарин, антагонисты кальция, нитраты, оксигенотерапия. Для исключения ТЭЛА 28.01.2011 г. в срочном порядке выполнена диагностическая ангиопульмонография: ствол и ветви ЛА резко расширены, свободно проходимы, прослеживаются до периферических отделов, признаков тромбов не выявлено (рис. 2). Давление в ЛА – 93/36/55 мм рт. ст. при АД 124/91/99 мм рт.

Рис. 1. Ангиопульмонография пациента В., 2009 г. Данных, подтверждающих наличие ТЭЛА, не выявлено. Признаки ЛГ

На момент поступления при осмотре – состояние средней степени тяжести. Телосложение нормостеническое. Грудная клетка при дыхании симметричная. Дыхание проводится во все отделы, везикулярное, слегка ослаблено в нижних отделах, хрипов нет, частота дыхательных движений (ЧДД) – 22 в минуту. В положении лежа – ЧДД 24–26 в минуту. Границы сердца не смещены. Обращает внимание акцент II тона в зоне ЛА, ритм правильный, ЧСС – 90 в минуту. Артериальное давление (АД) – 120/80 мм рт. ст. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см. Отеки нижней трети голеней. Остальные органы и системы – без патологии. Общеклинические анализы крови и мочи в норме. Из биохимических показателей отмечено повышение D-димера до 0,89, МВ-фракции креатинфосфокиназы – до 36,9 МЕ. Общий билирубин – 12,6 мкмоль/л, аланин-аминотрансфераза – 60,7 МЕ, аспартат-аминотрансфераза – 61,3 МЕ, гаммаглютаминтранспептидаза – 84,7 МЕ, лактатдегидрогеназа – 154,9 МЕ, щелочная фосфатаза – 104,7 МЕ. Тропонин методом качественного определения – отрицательный, уровень натрийуретического пептида соответствует верхней границе нормы. Анализ крови на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) – отрицательный. Электрокардиограмма (ЭКГ) при поступлении: ритм синусовый, отклонение электрической оси вправо, ЧСС – 90 в минуту, признаки блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ), увеличение правого предсердия, правого желудочка (ПЖ), длительность интервала QT – 0,48“. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) – выраженная дилатация правых отделов сердца (ПЖ – 45 мм), относительная недостаточность трехстворчатого клапана III степени. Предполагаемое давление в ПЖ – 88 мм рт. ст. Недостаточность аортального клапана I степени. Зон гипо-, акинезии нет. Фракция выброса левого желудочка – 65 %.

104

Рис. 2. Ангиопульмонография пациента В., 2011 г. Признаки ЛГ

При катетеризации правых отделов сердца давление в ЛА составило 93/36, а среднее давление в ЛА – 55 мм рт. ст (нормы: пиковое систолическое давление – 25–30, диастолическое – 10–15, среднее – 17–23 мм рт. ст.). Системное давление – 124/91, среднее давление в аорте – 99 мм рт. ст. (нормы: пиковое систолическое давление – 90–140, диастолическое – 60–90, среднее – 70–105 мм рт. ст.). Заключение: подозрение на ПЛГ. Острый вазореактивный тест не проводили в связи с получением пациентом к моменту исследования длительной предшествующей терапии антагонистами кальция. Обследование больного было дополнено проведением холтеровского мониторирования ЭКГ, в ходе которого наджелудочковой и желудочковой эктопической активности, а также ишемических изменений не выявлено. Результат теста 6-минутной ходьбы – 215 м. В связи с повторением пресинкопальных эпизодов пациент был осмотрен невропатологом: симптомов локального поражения центральной нервной системы не обнаружено. Консультация кардиохирурга: в протезировании трикуспидального клапана не нуждается. Выполнение радиочастот-

ной абляции кава-трикуспидального перешейка на момент осмотра не показано. С учетом однократного возникновения пароксизма трепетания предсердий без антиаритмической терапии больному рекомендовано консервативное лечение. Проведенное лечение: кордарон в дозе 200 мг по 1 таблетке утром и вечером, варфарин – 2 таблетки в 19.00, престариум – 2,5 мг утром, нормодипин – 5 мг вечером, гепарин – 1000 ЕД/ч в/в, клексан – 0,8 мг под кожу живота 2 раза в день утром и вечером. Для достижения необходимого антикоагуляционного эффекта в период насыщения варфарином одновременно назначали гепарин в лечебной дозе (в ОРИТ – нефракционированный гепарин, при переводе в кардиологическое отделение – клексан) с последующей отменой гепарина при международном нормализованном отношении (МНО) 2,0–3,0 (в данном случае – на 4-й день). На фоне лечения состояние пациента улучшилось: сократилась одышка, восстановился синусовый ритм, уменьшились признаки сердечной недостаточности, повысилась толерантность к физической нагрузке. Данные ЭхоКГ в динамике (04.02.2011 г.): ПЖ – 48 мм, трикуспидальный клапан – регургитация II степени, систолический градиент – 66 мм рт. ст., предполагаемое давление в ПЖ – 76 мм рт. ст., давление в ЛА – 76 мм рт. ст. На основании клинических данных и результатов проведенных обследований был установлен диагноз ПЛГ. Пароксизм трепетания предсердий от 25.01.2011 г., купирован 26.01.2011 г. Недостаточность трикуспидального клапана тяжелой степени. БПНПГ. Недостаточность кровообращения IIA стадии III функционального класса (ФК) с трансформацией до II ФК. Ангиопульмонография от 28.01.2011 г. Хронический гепатит В.

04.02.2011 г. пациент выписан домой с улучшением состояния, даны рекомендации по приему препаратов: варфарин в дозе 5 мг под контролем МНО (целевое значение – 2,0–3,0), амлодипин – 5 мг, периндоприл – 5 мг по ½ таблетки. Рекомендованы постоянное наблюдение кардиолога, контроль ЭхоКГ в динамике.

Обсуждение Лечение ЛГ представляет одну из самых сложных проблем современной кардиологии. Необходимо отметить, что в целом ЛГ является патофизиологическим и гемодинамическим состоянием, а не клиническим диагнозом. В качестве клинического диагноза можно рассматривать только особую форму заболевания – первичную ЛАГ. В данном примере нами сделана попытка исключить у пациента остальные группы ЛГ, являющиеся вторичными состояниями при различных заболеваниях и патологических нарушениях, в том числе при ВИЧ-инфекции и ТЭЛА. Предикторами неблагоприятного прогноза в данном случае служили III ФК ЛГ, низкие результаты теста 6-минутной ходьбы, наличие ассоциированных предсердных аритмий и сопутствующего хронического вирусного гепатита. Положительный ответ на терапию антагонистами кальция в сочетании с варфарином позволяет считать выбранную тактику верной и рекомендовать дальнейший прием указанных препаратов. Заключение В связи с тяжестью заболевания и неблагоприятным прогнозом пациенты с ЛГ должны на протяжении всей жизни наблюдаться в специализированных центрах. Лечение больных с ЛГ главным образом направлено на максимальное снижение давления в ЛА, профилактику тромбообразования, купирование симптомов сердечной недостаточности. К сожалению, применение дорогостоящих антагонистов эндотелиновых рецепторов, простаноидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, не говоря уже о высокотехнологичной хирургической помощи, в нашей стране для большинства пациентов недоступно. Вероятным выходом из ситуации может стать создание единого регистра и принятие программ бесплатного лекарственного обеспечения больных с ЛГ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Dweik R.A., Erzurum S.C. Update on pulmonary vascular diseases 2010. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:26–31.

2. Galie N., Torbicki A., Barst R., et al.; Task Force. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The task force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004;25(24):2243–78.

3. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Авдеев С.Н. и др.; ВНОК. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6(6, Прил 2):503–22.

4. Rosenkranz S., Erdmann E. World Conference 2008 in Dana Point: important developments in the field of pulmonary

hypertension. Dtsch Med Wochenschr 2008;133(Suppl 6):165–6.

5. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al.; ACCF/AHA. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association.

Circulation 2009;119(16):2250–94.

6. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M., et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task

Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493–537.

7. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Диагностика и лечение идиопатической легочной гипертензии. Лечащий врач 2009;(6):67–9.

8. Haworth S.G. Pathobiology of pulmonary hypertension in infants and children. Prog Ped Cardiol 2001;12:249–69.

9. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346:896– 903.

105

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ОСЛОЖНЕНИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ А.Ф. Шарафутдинова, М.В. Мензоров МУЗ Центральная городская клиническая больница, Ульяновск Контакты: Алсу Фаридовна Шарафутдинова alsou_90383@mail.ru Реперфузионная терапия, в частности, проведение тромболизиса при остром инфаркте миокарда, сопряжена с развитием серьезных осложнений. Описанная клиническая ситуация демонстрирует сложность ведения пациентов с геморрагическими осложнениями после тромболизиса и ставит вопросы по применению антиагрегантов и антикоагулянтов в подобных случаях. Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, тромболитическая терапия, геморрагический синдром

COMPLICATIONS OF THROMBOLYTIC THERAPY IN ACTUAL CLINICAL PRACTICE A.F. Sharafutdinova, M.V. Menzorov MUZ Central Clinical Hospital, Ulyanovsk Reperfusion therapy, in particular, thrombolysis in acute myocardial infarction involves development of serious complications. This clinical situation demonstrates the complexity of treatment of patients with hemorrhagic complications after thrombolysis and makes questions on the application of antiplatelet agents and anticoagulants in such cases.

Key words: acute myocardial infarction, thrombolytic therapy, hemorrhagic syndrome

Введение Коронарная реперфузия (тромболитическая терапия, чрескожные коронарные вмешательства, аортокоронарное шунтирование) в сочетании с антитромбоцитарной терапией являются основой лечения больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST. Применение тромболитической терапии (ТЛТ) способствует снижению госпитальной летальности в среднем на 21 % [1]. Однако проведение ТЛТ сопряжено с риском развития геморрагических осложнений, наиболее тяжелое из которых – геморрагический инсульт. Риск возникновения обширных кровотечений (требующих переливания крови) составляет 4–13 % [2]. Особенно высок он у женщин, пациентов в возрасте старше 75 лет, при массе тела < 70 кг, а также при приеме непрямых антикоагулянтов. Наиболее частый источник кровотечений – места пункции сосудов, однако нередко развиваются и внутренние кровотечения – из желудочно-кишечного тракта, почек и др. В связи с этим возникают вопросы при ведении пациентов с выраженным геморрагическим синдромом. С одной стороны, не вызывает сомнения необходимость лечения ИМ, с другой – имеется угроза смерти от геморрагических осложнений. Ниже приведен клинический случай успешного лечения пациентки с тяжелым кишечным кровотечением после тромболизиса с обсуждением тактики ведения больной.

106

Больная А., 50 лет, учитель, доставлена скорой медицинской помощью в Центральную городскую клиническую больницу Ульяновска 11 января 2010 г. в 8.00 с жалобами на тяжесть за грудиной, общую слабость, тошноту, которые появились 2 ч назад. На догоспитальном этапе пациентке дан аспирин в дозе 250 мг, 2 таблетки нитроглицерина по 0,05 мг сублингвально, введен гепарин – 4000 ЕД в/в болюсом. Больная госпитализирована в блок интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии. Из анамнеза известно, что в течение 10 лет пациентка страдает артериальной гипертензией (АГ) II степени, по поводу которой принимала эналаприл – по 10 мг/сут. Также среди сопутствующих заболеваний отмечены язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с редкими обострениями (последнее обострение – 2 года назад), хронический геморрой, осложненный хронической железодефицитной анемией, по поводу которой больная принимает препараты железа (сорбифер). В декабре 2008 г. проводилась геморроидэктомия. С октября 2009 г. пациентка отмечает появление запоров, использует слабительные средства. Менопауза – с 49 лет. При поступлении состояние больной тяжелое. Кожные покровы сухие, чистые, обычной окраски. Периферических отеков нет. Аускультативно в легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений – 20 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений

(ЧСС) – 72 в минуту, артериальное давление (АД) – 110/70 мм рт. ст. Язык влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Стул в последние 3 дня на фоне приема слабительных полуоформленный, темного цвета (принимает препараты железа). Общий анализ крови от 11.01.2010 г.: гемоглобин – 97 г/л, эритроциты – 3,2 × 1012/л, цветовой показатель – 0,95, лейкоциты – 12,3 × 10 9/л, палочкоядерные – 12 %, сегментоядерные – 70 %, лимфоциты – 11 %, эозинофилы – 3 %, моноциты – 5 %, базофилы – 1 %, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 34 мм/ч. На электрокардиограмме (ЭКГ) от 11.01.2010 г.: синусовый ритм, положение электрической оси сердца срединное, частота желудочковых сокращений – 68 в минуту, подъем сегмента ST в III, AVF-отведениях – на 3 мм, в V6отведении – на 1 мм, депрессия сегмента ST – в V1–V4, AVL-отведениях (рис.1).

Рис. 1. ЭКГ больной А., 50 лет, от 11.01.2010 г., стандартные отведения: подъем сегмента ST на 3 мм во II и III отведениях

Диагноз при поступлении: ишемическая болезнь сердца. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. Cердечная недостаточность 1-го класса по Killip. АГ III стадии, 2 степени, риск 4. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии. Хронический геморрой. Геморроидэктомия от 2008 г. Хроническая железодефицитная анемия легкой степени тяжести. Несмотря на наличие относительного противопоказания в виде имевших место в анамнезе кишечных кровотечений, проведен тромболизис стрептокиназой – 250 тыс. ЕД внутривенно (в/в) болюсом, через 15 мин – 1 млн 250 тыс. ЕД в/в капельно в течение 60 мин. Назначены нефракционированный гепарин в дозе 1000 ЕД/ч в/в, бисопролол – 2,5 мг, симвастол – 10 мг, квамател – 20 мг в/в. Аспирин больная получила на догоспитальном этапе, от применения клопидогрела в качестве второго антитромбоцитарного препарата решено было воздержаться. Тромболизис был расценен как эффективный в связи со снижением сегмента ST до изолинии в первые 90 мин лечения (рис. 2). Гемодинамика оставалась стабильной, болевой синдром в сердце был купирован. С 11 ч 11.01.2010 г. у пациентки появился жидкий стул с примесью темной крови, в связи с чем инфузия гепарина была прекращена. До 21.00 мелена повторялась 7 раз. Систолическое АД снизилось до 80 мм рт. ст.,

Рис. 2. ЭКГ той же больной после тромболизиса: снижение сегмента ST до изолинии, патологический зубец Q не сформирован, что свидетельствует об эффективности ТЛТ

гемоглобин – до 75 г/л. Больная осмотрена хирургом, кровотечение расценено как геморроидальное. В связи с дестабилизацией гемодинамики введен рефортан 6 % в дозе 500 мл, с гемостатической целью перелито 500 мл свежезамороженной плазмы, применена 5 % аминокапроновая кислота в объеме 200 мл. Мелена прекратилась, гемодинамика стабилизировалась. В 4 ч утра 12 января у больной развился отек легких, который был купирован в/в введением нитроглицерина, 10 мг морфина, 80 мг лазикса. Общий анализ крови (12.01.2010 г.): гемоглобин – 75 г/л, эритроциты – 2,65 × 1012/л, микроанизоцитоз, цветовой показатель – 0,8, тромбоциты – 210 × 109/л (гематокрит не был определен). Тест на тропонин I положительный, креатинфосфокиназа – 870 ЕД/л, протромбиновый индекс – 64 %, активированное частичное тромбопластиновое время – 45 с. По данным эхокардиографии, выявлены акинезия задней и нижней стенок левого желудочка (ЛЖ) на всем протяжении, гипокинезия боковой стенки, компенсаторная гиперкинезия передней стенки и межжелудочковой перегородки, систолическая функция ЛЖ сохранена (фракция выброса – 57 %), наблюдалась диастолическая дисфункция по типу аномальной релаксации. Возобновлено введение нефракционированного гепарина в половинной дозе 500 ЕД/ч до 13.01.11 г., продолжена терапия аспирином – 125 мг/сут, бисопрололом – 2,5 мг/сут, симвастолом – 20 мг/сут, сорбифером – 200 мг/сут, омепразолом – 40 мг/сут. От назначения клопидогрела решено было воздержаться. На фоне проводимой терапии состояние пациентки улучшилось. В связи с массивностью кровопотери возникло сомнение в том, что причиной кровотечения являлся геморрой. Больная была переведена в терапевтическое отделение на 18-е сутки с момента развития острого ИМ. При выполнении фиброколоноскопии обнаружено экзофитное образование в сигмовидной кишке, выступающее в просвет кишечника. Поверхность образования бугристая, контактно кровоточит, слизистая оболочка инфильтрирована. Заключение: рак сигмовидной кишки. При патогистологическом исследовании фрагмента экзофитного образования выявлена среднедиффе107

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 ренцированная аденокарцинома (рис. 3). По поводу диагностированного рака сигмовидной кишки (Т4N×М0) 12 апреля 2010 г. выполнена резекция сигмовидной кишки. С июня по ноябрь 2010 г. пациентка получила 5 курсов химиолучевой терапии, принимала препараты железа.

Рис. 3. Патогистологическое исследование фрагмента экзофитного образования сигмовидной кишки: среднедифференцированная аденокарцинома

В настоящее время состояние больной удовлетворительное. Общий анализ крови (01.02.2011 г.): гемоглобин – 135 г/л, эритроциты – 4,5 ×1012/л, цветовой показатель – 0,9, лейкоциты – 5,2 × 109/л, лимфоциты – 34 %, палочкоядерные – 1 %, сегментоядерные – 59 %, моноциты – 3 %, тромбоциты – 197 × 109/л, СОЭ – 19 мм/ч. Приступов стенокардии нет. Пациентка получает аспирин в дозе 100 мг, β-блокаторы, статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Больная полностью физически и социально реабилитирована. Заключение Особенностью случая является наличие недиагностированного на момент проведения ТЛТ рака сигмовидной кишки, а также развитие жизнеугрожающего кровотечения, потребовавшего осуществления гемотрансфузии. Перед врачом были поставлены тактические вопросы: назначать или не назначать аспирин, клопидогрел, гепарин. В данном случае мы считаем оправданным отказ от двойной антитромбоцитарной терапии в пользу гепарина и аспирина. Благоприятный исход заболевания позволяет считать выбранную тактику верной.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Национальные клинические рекомендации ВНОК. М., 2008.

2. Кардиология. Под ред. Б. Гриффина, Э. Тополя. Пер. с англ. М.: Практика, 2008.

108

КАРДИОМИОПАТИЯ, ИНДУЦИРОВАННАЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЕЙ, У БОЛЬНОЙ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, Е.В. Козлова, В.Т. Ивашкин ГОУ ВПО ПМГМУ имени И.М. Сеченова Контакты: Ольга Николаевна Корнеева doctorok@land.ru Представлено клиническое наблюдение пациентки с дилатационной кардиомиопатией, развившейся после проведения химиотерапии по поводу рака молочной железы. Ключевые слова: рак молочной железы, дилатационная кардиомиопатия, химиотерапия

POLYCHEMOTHERAPY INDUCED CARDIOMYOPATHY IN PATIENT WITH BREAST CANCER O.N. Korneeva, O.M. Drapkina, E.V. Kozlova, V.T. Ivashkin I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Clinical observation of the patient with dilated cardiomyopathy, developed after chemotherapy for breast cancer.

Key words: breast cancer, dilated cardiomyopathy, chemotherapy

Введение Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов, применяемых при раке молочной железы (РМЖ), достаточно высока. Так, при экспрессии опухолью Her-2 применяют трастузумаб (герцептин), который при монотерапии вызывает развитие дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) в 4,1 % случаев, а в комбинации с доксорубицином – в 31 % [1]. Механизм поражения миокарда до конца не известен. Считается, что возможно обратное развитие ДКМП при прекращении воздействия препаратов. Ниже представлено описание клинического случая. Больная Е., 46 лет, была госпитализирована 20.01.2011 г. в клинику пропедевтики Университетской клинической больницы № 2 1-го МГМУ с жалобами на кашель, возникающий в положении лежа и заставляющий больную садиться, приступы ночного удушья, отеки ног, одышку в состоянии покоя, слабость, учащенное сердцебиение. Из анамнеза известно, что в феврале 2010 г. пациентке была выполнена левосторонняя радикальная мастэктомия по поводу РМЖ. В период с марта по декабрь 2010 г. больной было проведено 6 курсов адъювантной терапии: герцептин (выявлена экспрессия Her2 – human epidermal growth factor receptor 2-го типа) в комбинации с химиотерапией (ХТ) по схеме FAC (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил). При амбулаторной эхокардиографии (ЭхоКГ) в динамике отмечались прогрессирующее уменьшение фракции выброса

(ФВ) левого желудочка – ЛЖ (август 2010 г. – 67 %, октябрь 2010 г. – 45 %, ноябрь 2011 г. – 43 %), появление выпота в полости перикарда, гипокинез межжелудочковой перегородки. 25.12.2010 г. зафиксированы эпизоды острой одышки, кашля, гемоптоэ, что оказалось проявлением тромбоэмболии ветвей легочной артерии. С января 2011 г. – прогрессивное ухудшение состояния, появление признаков застойной сердечной недостаточности, одышки в состоянии покоя, возникновение приступов ночного удушья, выраженной слабости, периферических отеков. Объективно при поступлении: состояние тяжелое. Цианоз губ. Отеки нижних конечностей до паха. Ортопноэ. Притупление перкуторного звука над легкими и ослабление дыхания справа ниже угла лопатки. Тахипноэ с частотой дыхательных движений (ЧДД) до 30 в минуту. Расширение границ сердца влево. Протодиастолический ритм галопа. Акцент II тона над легочным стволом. Тахикардия до 120 уд./мин. Артериальная гипотония с артериальным давлением (АД) 90/60 мм рт. ст. Гепатомегалия – нижняя граница печени на 4 см ниже края реберной дуги. В анализах крови отмечалось повышение уровней печеночных трансаминаз (аспартат-аминотрансфераза – 68 ЕД/л, аланин-аминотрансфераза – 59 ЕД/л) и гипоальбуминемия – до 2,9 г/л. На электрокардиограмме (ЭКГ) были зарегистрированы синусовая тахикардия, снижение вольтажа, признаки перегрузки ЛЖ (рис. 1). При выполнении компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены кардиомегалия, наличие жидкости в правом плевральном синусе, постинфарктная 109

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Рис. 1. ЭКГ больной Е., 46 лет. Признаки синусовой тахикардии, перегрузки ЛЖ

пневмония нижней доли правого легкого. Данные ЭхоКГ: дилатация камер сердца, конечно-диастолический размер ЛЖ – 5,3 см, конечно-систолический размер – 4,6 см, конечно-диастолический объем – 135 мл, конечносистолический объем – 97 мл, размеры левого предсердия (ЛП) – 6,5 × 4,1 см, объем ЛП – 50 мл, индекс объема ЛП – 36 мл/м2, размеры правого предсердия (ПП) – 5,6 × 4,2 см, правого желудочка (ПЖ) – 3,1 см, диффузный гипокинез стенок ЛЖ, снижение систолической функции ЛЖ (низкая ФВ – 23 %, dP/dT = 625 мм рт. ст./с), выраженная митральная и трикуспидальная регургитация, легочная гипертензия, систолическое давление в легочной артерии – 32 мм рт. ст., среднее – 25 мм рт. ст., коллабирование нижней полой вены при дыхании отсутствует, жидкость между листками перикарда – около 100 мл (рис. 2). Клинический диагноз: ДКМВ токсического генеза (герцептин, доксорубицин, циклофосфан, фторурацил). Хроническая сердечная недостаточность IIb стадии, IV функционального класса. РМЖ слева. Состояние после радикальной левосторонней мастэктомии от 19.02.2010 г. и адъювантной ХТ (март–декабрь 2010 г.). Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии от 25.12.2010 г. Остаточные явления правосторонней нижнедолевой постинфарктной плевропневмонии. а

б

ПЖ ПП

На фоне проводимой терапии диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антибактериальной терапии метаболическими средствами (фосфокреатин, милдронат, триметазидин) зарегистрированы прекращение приступов ночного удушья, уменьшение отеков нижних конечностей, гидроторакса, кардио- и гепатомегалии, нормализация показателей функции печени; по данным ЭхоКГ, отмечено сокращение размеров ЛП и ПП, а также снижение выраженности легочной гипертензии. Таким образом, было установлено, что при проведении поли-ХТ у пациентки с РМЖ возникла ДКМП, протекающая с явлениями декомпенсированной застойной сердечной недостаточности и приступами ЛЖ-недостаточности. Обсуждение Развитие ДКМП у пациентки обусловлено приемом нескольких кардиотоксичных препаратов. Так, герцептин (трастузумаб) избирательно связывается с молекулой Her-2, подавляет пролиферацию опухолевых клеток и вызывает их гибель за счет индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности, в то же время способен вызывать повреждение миокарда как самостоятельно, так и в комбинации с другими химиопрепаратами. Этот механизм до конца не изув

г

ЛЖ

ЛП

Рис. 2. ЭхоКГ той же больной: а – апикальная 4-камерная позиция, дилатация всех камер сердца; б – трансмитральный допплеровский кровоток, уменьшение показателя dP/dt, свидетельствующее о значительном снижении систолической функции ЛЖ; в – апикальная 4-камерная позиция, выраженная трикуспидальная регургитация; г – апикальная 4-камерная позиция, выраженная митральная регургитация

110

чен. Считается, что рецепторы Her-2 и Her-4 вовлечены в процесс клеточного роста и репарации во время эмбриогенеза сердца, также в норме скелетная мускулатура имеет рецепторы Her-2. Выявлено, что у больных с трастузумаб-индуцированной кардиотоксичностью в миокарде присутствуют рецепторы Her-2 и Her-4, которые ответственны за повреждение кардиомиоцитов [2]. Кроме того, фактором риска развития кардиомиопатии после применения антрациклина (доксорубицин) является женский пол. При этом частота заболеваемости и смертности от сердечных причин у женщин повышается в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями у мужчин [3].

Заключение На сегодняшний день специфической терапии для лечения ДКМП, индуцированной поли-ХТ, пока еще не разработано. Профилактика данного заболевания заключается в регулярном кардиологическом обследовании пациентов. В случае развития сердечной недостаточности ХТ сразу же прекращают и проводят общепринятое лечение сердечной недостаточности с применением β-блокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков, кардиометаболических средств.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B., et al.; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.

2. Smith I., Procter M., Gelber R.D., et al.; HERA study team. 2-Year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:29–36.

3. Miolo G.M., Mura N.L., Nigri P., et al.

The cardiotoxicity of chemotherapy: New prospects for an old problem. Radiol Oncol 2006;40(3):149–61.

111

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

ОСТРАЯ РАССЛАИВАЮЩАЯ АНЕВРИЗМА АОРТЫ: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ А.В. Юрченко ФГУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург Контакты: Александр Васильевич Юрченко alvas1985@rambler.ru Тактика ведения пациентов с диссекцией стенки аорты определяется как типом расслоения, так и развитием связанных с ним осложнений. В качестве примера в статье представлен клинический случай консервативного ведения пациента с острым расслоением аорты. Ключевые слова: расслаивающая аневризма аорты, диссекция стенки аорты

ACUTE DISSECTING AORTIC ANEURYSM: CONSERVATIVE TREATMENT CASE A.V. Yurchenko Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, St. Petersburg Clinical management of aortic wall dissection is defined by the type of stratification and development of associated complications. As an example, clinical case of conservative management of patients with acute aortic dissection is presented.

Key words: dissecting aortic aneurysm, dissection of aortic wall

Введение Расслаивающая аневризма аорты – внезапное образование дефекта внутренней оболочки стенки аорты с последующим проникновением потока крови в средний слой, формированием внутристеночной гематомы и продольным расслоением стенки аорты [1]. Расслоение аорты впервые было описано G.B. Morgagni в 1761 г. Причинами диссекции стенки аорты являются заболевания и состояния, сопровождающиеся кистозной дегенерацией медии: врожденные дефекты соединительной ткани (синдром Марфана, кистозный некроз средней оболочки и др.), атеросклероз аорты, а также врожденные пороки, такие как коарктация аорты, бикуспидальный и одностворчатый аортальный клапан [2, 3]. К предрасполагающим к расслоению факторам относятся артериальная гипертензия, беременность, сахарный диабет, травма грудной клетки, системные васкулиты, химические и токсические воздействия (наркотики), ятрогенные причины (эндоваскулярные процедуры). В соответствии со Стэнфордской (Stanford) классификацией выделены два типа расслоения [3]: тип А, при котором разрыв интимы расположен в восходящей аорте с поражением дуги аорты и нисходящей аорты либо без него, и тип В – дефект интимы в нисходящей аорте, при этом расслоение распростра112

няется проксимально и дистально. Различают острое (< 2 нед) и хроническое (> 2 нед) расслоение аорты. Более 2/3 случаев расслоения аорты относятся к острым. Тактика ведения пациентов с диссекцией стенки аорты определяется как типом расслоения, так и развитием связанных с ним осложнений. В качестве примера ниже представлен клинический случай консервативного ведения пациента с острым расслоением аорты. Больной Б., 45 лет, 28.01.2011 г. поступил в отделение реанимации ФГУ ФЦСКиЭ им. В.А. Алмазова с жалобами на интенсивную давящую боль за грудиной, иррадиировавшую в межлопаточную область, которая возникла за 5 ч до госпитализации на фоне эмоциональных переживаний. У врача бригады скорой медицинской помощи сформировалось представление о развитии острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, в связи с чем была проведена соответствующая терапия. В анамнезе у пациента за последние 10 лет – артериальная гипертензия (АГ) с повышением артериального давления (АД) до 220/120 мм рт. ст. по сравнению с привычным АД 150/100 мм рт. ст. Больной ранее не обследовался, регулярного лечения не получал. Летом 2010 г. в результате дорожно-транспортного происшествия получил ушиб грудной клетки. Объективно при поступлении общее состояние средней тяжести. Сознание ясное. Кожные покровы обычно-

го цвета и влажности. Пульс – 66 уд./мин, ритмичный. АД – 150/90 мм рт. ст. Тоны сердца приглушены, шумы не выслушиваются. Пульсация артерий стоп сохранена. Частота дыхательных движений – 16 в минуту. Перкуторно – ясный легочный звук над всей поверхностью легких. Дыхание жесткое. Хрипов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Неврологический статус – без очаговой симптоматики. Лабораторные результаты: тропонин I – 0,06 нг/мл, МВ-фракция креатинфосфокиназы – 18,8 ЕД/л, отмечались гипокалиемия – 3,3 ммоль/л и умеренный лейкоцитоз – 13,9 × 109/л. Во время лечения и наблюдения в течение первых суток динамики электрокардиограммы (ЭКГ), роста биохимических маркеров повреждения миокарда и развития нарушений сократимости миокарда по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) не зарегистрировано. Сохранялась устойчивая к терапии АГ с повышением АД до 200/110 мм рт. ст. От проведения экстренной коронароангиографии было решено воздержаться. Заподозрено расслоение аорты. Выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) аорты с контрастированием, выявлена расслаивающая аневризма нисходящего отдела аорты на всем протяжении (тип B по Stanford) с распространением на нижнюю брыжеечную и правую общую подвздошную артерии (рис. 1). Не исключалось распространение на устье правой почечной артерии. Наблюдались КТ-признаки нарушения кровоснабжения правой почки и наличия аденомы правого надпочечника (рис. 2). По данным дуплексного сканирования почечных артерий обнаружено снижение перфузии правой почки.

Рис. 1. МСКТ аорты с контрастированием, реконструкция в сагиттальной плоскости: а – начало расслоения; б – протяженность расслоения; в – распространение расслоения на правую почечную артерию; г – стент правой почечной артерии

Рис. 2. МСКТ аорты с контрастированием. Образование правого надпочечника. Стрелками указаны истинный и ложный просветы расслоившейся аорты

С учетом распространения диссекции на правую почечную артерию, имеющихся признаков гипоперфузии правой почки и сохраняющейся АГ было принято решение о выполнении стентирования правой почечной артерии. Однако восстановление перфузии не привело к нормализации АД. При проведении МСКТ в динамике в последующие дни прогрессирования расслоения аорты не выявлено. Локализация расслоения в нисходящей аорте и отсутствие прогрессирования обусловили выбор консервативной тактики ведения пациента. Обнаруженное образование надпочечника и гипокалиемия послужили поводом для проведения дообследования, в ходе которого был установлен диагноз альдостеромы правого надпочечника. Больной был выписан для реабилитации. Через 2 мес пациенту была выполнена роботассистированная правосторонняя адреналэктомия (по результатам гистологического заключения установлено наличие светлоклеточной аденомы), что привело к нормализации АД, уменьшению доз гипотензивных препаратов. Заключение Стабильный характер расслоения аневризмы аорты с дистальной его локализацией обусловил выбор консервативной тактики ведения больного. Травма грудной клетки в анамнезе и вторичная АГ на фоне гиперальдостеронизма – наиболее вероятные факторы, спровоцировавшие расслоение. Своевременное полное обследование и лечение пациента с АГ позволило бы устранить один из факторов риска и, возможно, предупредило бы развитие диссекции аорты.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Верткин А.Л., Вразовский А.А., Лукашов М.И., Чудаков С.Ю. Расслоение и разрыв аневризмы аорты. Справочник поликлинического врача 2007;5(1):13–4.

2. Громнацкий Н.И. Руководство по внутренним болезням. М.: Медицинское информационное агентство, 2005.

3. Erbel R., Alfonso F., Boileau C., et al.;

Task Force on Aortic Dissection, European Society of Cardiology. Diagnosis and management of aortic dissection. Eur Heart J 2001;22:1642–81.

113

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

Некролог

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011

5 июля 2011 года на 82-м году жизни после непродолжительной болезни скончался заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Василий Нефедович АНОХИН. Творческий путь Василия Нефедовича был тесно связан с РГМУ (Второй Московский ордена Ленина государственный медицинский институт – 2-й МОЛГМИ). Василий Нефедович окончил педиатрический факультет 2-го МОЛГМИ и с середины 1950-х годов работал на кафедре факультетской терапии лечебного факультета. В 1975 г. он защитил докторскую диссертацию, в которой были решены актуальные проблемы иммунологической реактивности при ревматизме. В течение 22 лет (с 1976 по 1998 г.) В. Н. Анохин успешно руководил кафедрой факультетской терапии лечебного факультета нашего университета. Ближайший ученик и последователь академика А.И. Нестерова, Василий Нефедович внес большой вклад в развитие отечественной ревматологической школы. Он автор многих основополагающих исследований этиологической диагности-

114

ки ревматизма, диагностики и лечения ревматического кардита и ревматических пороков сердца, инфекционного эндокардита. Под его руководством был защищен ряд кандидатских и докторских диссертаций, посвященных различным проблемам ревматологии, кардиологии, внутренних болезней, иммунологии. Василий Нефедович был организатором и первым председателем Всероссийского общества ревматологов. До последнего времени Василий Нефедович продолжал активную врачебную и научно-организационную деятельность, работая заведующим кардиологическим отделением больницы Центрального банка РФ. Скорбим в связи с уходом ученого, врача и учителя. Выражаем глубокие соболезнования родным и близким Василия Нефедовича. Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

К Л И Н И Ц И С Т № 3’2011 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

115

ИД «АБВ-пресс» представляет

Сепсис в торакоабдоминальной р онкохирургии Автор: И.В. Нехаев

Формат книги: 170 x 220 мм. Бумага: мелованная матовая. Объeм: 220 страниц. Переплет: мягкий.

Монография посвящена проблеме сепсиса в торакоабдоминальной онкологии. В работе дано определение сепсиса, отражены его основные эпидемиологические показатели, разобраны этиологические причины и факторы риска развития сепсиса у оперированных больных с опухолями торакоабдоминальной зоны. В монографии представлена оригинальная концепция патогенеза сепсиса и выделены основные различия отдельных звеньев и последовательности цепи патологических событий, ведущих к развитию тяжелого сепсиса и септического шока. Автором подробно описана клиническая картина, предложены диагностический алгоритм и принципы лечения сепсиса, а также отмечены основные причины смерти и факторы прогноза у больных сепсисом, развившимся после хирургического вмешательства.

Как приобрести книгу? Для того, чтобы получить книгу, вам необходимо отправить заполненную анкету на ее доставку, а также квитанцию с отметкой банка об оплате по факсу +7 (499) 929-96-19 или по e-mail: book@abvpress.ru., либо отправить в редакцию по адресу: г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, строение 15, НИИ Канцерогенеза, 3-й этаж, Издательский дом «АБВ-пресс». Стоимость книги указана без учета доставки. Анкету на доставку книги вы можете распечатать с сайта ИД «АБВ-пресс»: www.abvpress.ru