Осок 3 2013 web

ISSN 2220-3478

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е ж е к в а р т а л ь н ы й

н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й

р е ц е н з и р у е м ы й

ж у р н а л

Результаты добавления панитумумаба к конверсионной терапии колоректального рака с метастазами в печень

Полный патоморфологический ответ на неоадъювантную терапию и его роль в стратегии лечения рака прямой кишки

3

Современная технология подготовки и проведения лучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала

2 0 1 3

И З Д А Н И Е Р Е Г И О Н А Л Ь Н О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И «ОБЩЕСТВО СПЕЦИАЛИСТОВ ПО ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КОЛОПРОКТОЛОГИИ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Онкологическая

КОЛОПРОКТОЛОГИЯ Е Ж Е К В А Р Т А Л Ь Н Ы Й

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

www.oncoproct.ru

И З Д А Н И Е

для специалистов в области диагностики и лечения колоректального рака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

д.м.н., проф., лауреат Государственной премии РФ в области науки и технологий Ю.А. Барсуков

Yu.A. Barsukov, MD, DMSci, Prof.,

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

к.м.н. Р.И. Тамразов

R.I. Tamrazov, MD, СMSci

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

EXECUTIVE EDITOR

к.м.н. С.С. Гордеев

S.S. Gordeyev, MD, СMSci

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

the Winner of the Russian Federation National Award in Science and Technology

к.м.н. Ф.А. Гулиев (Азербайджан)

F.A. Guliyev, MD, СMSci (Azerbaijan)

д.м.н., проф. В.Т. Кохнюк (Белaрусь)

V.T. Kokhnyuk, MD, DMSci, Prof. (Belarus)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

д.м.н. Е.В. Артамонова (Москва)

E.V. Artamonova, MD, DMSci (Moscow)

к.м.н. В.А. Алиев (Москва)

V.A. Aliyev, MD, СMSci (Moscow)

д.м.н., проф. Б.А. Бердов (Обнинск)

B.A. Berdov, MD, DMSci, Prof. (Obninsk)

д.м.н., проф. А.В. Бойко (Москва)

A.V. Boyko, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.Л. Дарьялова (Москва)

S.L. Daryalova, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Г. Комаров (Москва)

I.G. Komarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н. О.А. Малихова (Москва)

O.A. Malikhova, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. А.Г. Перевощиков (Москва)

A.G. Perevoshchikov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.В. Правосудов (С.-Петербург)

I.V. Pravosudov, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg)

д.м.н. И.В. Сагайдак (Москва)

I.V. Sagaydak, MD, DMSci (Moscow)

д.м.н., проф. С.И. Ткачев (Москва)

S.I. Tkachev, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. С.А. Тюляндин (Москва)

S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. И.Е. Хатьков (Москва)

I.E. Khatkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

д.м.н., проф. Ю.А. Шелыгин (Москва)

Yu.A. Shelygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, C.C. Гордееву www.oncoproct.ru e-mail: info@oncoproct.ru Заведующая редакцией В.В. Калинина Корректор Н.В. Буркалёва

Ж У Р Н А Л

В 2 0 1 0

Г .

Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС77-42284 от 08 октября 2010 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкологическая колопроктология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

3’ 13

ISSN 2220-3478 Онкологическая колопроктология.

2013. № 3 (10). 1—62

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 80011 Отпечатано в типографии «ООО «Графика» Тираж 3000 экз.

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Содержание

От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

В центре вни м ания М.И. Секачева, Е.М. Пальцева, Н.Н. Багмет, А.Л. Беджанян, Л.О. Полищук, О.Г. Скипенко Результаты добавления панитумумаба к конверсионной терапии колоректального рака с метастазами в печень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

О бзор ы литерат у р ы Р.И. Тамразов, А.О. Расулов, С.С. Гордеев Органосохраняющая хирургия рака прямой кишки – эволюция, современные тенденции и перспективы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 А.М. Карачун, Г.И. Синенченко, Д.В. Самсонов, И.И. Алиев Полный патоморфологический ответ на неоадъювантную терапию и его роль в стратегии лечения рака прямой кишки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Т. Пу, А.О. Расулов, Р.И. Тамразов, С.С. Гордеев Рецидивы рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения: факторы риска, диагностика и лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

О ригинальн ы е исследования Л.В. Болотина, А.А. Пайчадзе, А.Л. Корниецкая, Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, Л.О. Петров Роль периоперационной лекарственной терапии в комбинированном лечении генерализованного колоректального рака с изолированным поражением печени или легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 А.Л. Гончаров, Н.В. Мальгина, О.Л. Наумов, А.В. Иванов, Т.И. Шалаева Предоперационная эндоскопическая маркировка непальпируемых опухолей ободочной кишки . . . . . . . . . . . 44 С.И. Ткачев, В.В. Глебовская, И.П. Яжгунович, В.В. Водяник Современная технология подготовки и проведения лучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 С.Г. Терещенко, Е.В. Великанов, Е.М. Лукина, А.А. Титаева, Л.В. Мечева Клинический опыт применения медикаментозных препаратов при подготовке к колоноскопии . . . . . . . . . . . 54

6

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Contents

Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

In focus M.I. Sekacheva, E.M. Paltseva, N.N. Bagmet, A.L. Bedzhanyan, L.O. Polishchuk, O.G. Skipenko Results of panitumumab addition to conversion therapy for colorectal cancer liver metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Literature reviews R.I. Tamrazov, A.O. Rasulov, S.S. Gordeyev Organ-sparing surgery for rectal cancer: evolution, current trends, and prospects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 A.M. Karachun, G.I. Sinenchenko, D.V. Samsonov, I.I. Aliyev The complete pathomorphological response to neoadjuvant therapy and its role in the treatment strategy for rectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 T. Pu, A.O. Rasulov, R.I. Tamrazov, S.S. Gordeyev Rectal cancer recurrences following surgical and combined treatment: risk factors, diagnostics and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Original reports L.V. Bolotina, A.A. Paychadze, A.L. Korniyetskaya, D.V. Sidorov, M.V. Lozhkin, L.O. Petrov Role of perioperative chemotherapy in combined treatment of metastatic colorectal cancer with isolated lung or liver metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 A.L. Goncharov, N.V. Malgina, O.L. Naumov, A.V. Ivanov, T.I. Shalaeva Preoperative endoscopic marking of unpalpable colonic tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 S.I. Tkachev, V.V. Glebovskaya, I.P. Yazhgunovich, V.V. Vodyanik Modern technologies in squamous-cell anal cancer radiotherapy planning and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 S.G. Tereshchenko, E.V. Velikanov, E.M. Lukina, A.A. Titaeva, L.V. Mecheva Clinical experience with different drugs for bowel preparation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

7

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

От редакции

Уважаемые коллеги! Данный номер журнала увидит свет в преддверии важного научного события – Всероссийского съезда онкологов в Санкт-Петербурге, на котором большое внимание будет уделяться вопросам онкопроктологии. В программе планируются доклады, покрывающие большинство актуальных и спорных разделов этой области, презентации обновленных и ранее не представленных результатов отечественных клинических исследований. Мы ожидаем продуктивной работы съезда и предлагаем коллегам подвести итоги дискуссии и представить собственные данные не только на самом мероприятии, но и на страницах нашего журнала. Наиболее интересной статьей этого номера нам показалась работа М.Н. Секачевой и соавт., посвященная вопросам комбинированного лечения колоректального рака с потенциально операбельными метастазами в печень. Это тяжелая категория пациентов, в отношении которой в России практически отсутствуют какиелибо единые стандарты лечения, а действительно оптимальный объем медицинской помощи оказывается только в единичных лечебных учреждениях. Исследования и обмен опытом в этой области относятся к приоритетным направлениям развития онкопроктологии в нашей стране. Особенно значимо для нас, что в этот номер поступила еще одна статья со схожей тематикой, представленная коллективом авторов из МНИОИ им. П.А. Герцена. Возрастающий интерес к проблеме колоректального рака с операбельными и потенциально операбельными метастазами в печень позволяет надеяться на расширение возможностей лечения этих пациентов в ближайшем будущем. Коллеги из Городской клинической больницы № 24 (Москва) представили свой опыт применения простой и эффективной методики эндоскопической маркировки небольших непальпируемых опухолей толстой кишки, которая может значительно упростить их интраоперационную идентификацию. Метод описан достаточно подробно, чтобы его можно было повторить в других клинических центрах. Также в журнале вы найдете интересные материалы по лечению плоскоклеточного рака анального канала с использованием инновационных методов лучевой терапии, а также по вопросам построения лечебной тактики в зависимости от степени регрессии рака прямой кишки после неоадъювантного лечения. Всем участникам мы желаем продуктивной работы на Всероссийском съезде онкологов, а остальных читателей будем держать в курсе наиболее интересных научных событий и приведем их обзоры в ближайших выпусках журнала.

Главный редактор журнала доктор медицинских наук, профессор

8

Ю.А. Барсуков

3’2013

Результаты добавления панитумумаба к конверсионной терапии колоректального рака с метастазами в печень М.И. Секачева, Е.М. Пальцева, Н.Н. Багмет, А.Л. Беджанян, Л.О. Полищук, О.Г. Скипенко ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН, Москва

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Контакты: Марина Игоревна Секачева sekach_rab@mail.ru Доказано, что панитумумаб увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов с метастазами колоректального рака (КРР) в печень. Целью нашего исследования стала оценка безопасности и эффективности добавления панитумумаба к лечению пациентов с потенциально резектабельными метастазами. Методы. В когортное проспективное исследование были включены 11 пациентов (дикий тип KRAS) с метастазами КРР в печень, расцененные исходно как «потенциально резектабельные» и получившие в качестве конверсионной предоперационной терапии панитумумаб в сочетании с химиотерапией на основе оксалиплатина в отделении хирургии печени, поджелудочной железы и желчных путей ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН. К исследуемым параметрам относились частота и процент объективного ответа по критериям RECIST 1.1, оценка частоты выполнения резекции в объеме R0, интраоперационные и после­ операционные показатели, такие как кровопотеря во время операции, продолжительность операции, длительность пребывания в стационаре, осложнения, 30-дневная и 90-дневная летальность. Также изучалась экспрессия лигандов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) – трансформирующего фактора роста и амфирегулина, а также E-кадгерина. Результаты. После в среднем 6 курсов лечения частичный объективный ответ был зарегистрирован в 73 % случаев. Радикальную резекцию печени с удалением в среднем 3 сегментов удалось выполнить в один этап у 6 (55 %) пациентов. Два пациента успешно завершили двухэтапное лечение (1 – эмболизация воротной вены и 1 – перевязка правой воротной вены с сегментарной левосторонней резекцией). У 2 пациентов была зафиксирована прогрессия на фоне лечения. Корреляция между степенью выраженности кожной токсичности и объективным ответом отсутствовала. Медиана кровопотери составила 250 мл. Предоперационная терапия панитумумабом сопровождалась повышенным риском послеоперационных инфекционных осложнений (57,1 %). Выводы. По нашим данным, это первое исследование, в котором изучалось добавление панитумумаба к конверсионной терапии метастатического КРР до резекции печени. Режим лечения с использованием панитумумаба и оксалиплатина может увеличить частоту успешных резекций печени и влиять на адгезивные и пролиферативные свойства опухолевых клеток. Необходимо уделять внимание возможности развития послеоперационных инфекционных осложнений. Ключевые слова: колоректальный рак, метастазы в печень, панитумумаб, резекция печени, иммуногистохимия Results of panitumumab addition to conversion therapy for colorectal cancer liver metastases M.I. Sekacheva, E.M. Paltseva, N.N. Bagmet, A.L. Bedzhanyan, L.O. Polishchuk, O.G. Skipenko Acad. B.V. Petrovsky Russian Surgery Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Panitumumab has been shown to increase progression free and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer.

Our purpose was to evaluate whether panitumumab is effective and safe in patients with potentially resectable colorectal liver metastases (CRLM).

Methods. Consecutive analysis of data from 11 patients (KRAS wild) receiving oxaliplatin-based chemotherapy and panitumumab as converse preoperative treatment for potentially resectable CRLM. At the moment of presentation R0-liver resection was not possible due to technical reasons (small remnant volume, large liver vessels involvement etc.). We studied objective response rate, surgical characteristics, skin toxicity profile, and perioperative course. Also expression of EGFR-ligands (transforming growth factor-α and amphiregulin) and ­expression of E-cadherin were studied.

Results. After median 6 courses of treatment, metastatic liver tumors were reduced considerably (PR) in 8 pts (73 %). Radical liver resection (R0) with 3 median number of removed segments was done in 6 (55 %) patients. Two pts underwent successfully the two-stage surgery ­­(1 – portal vein embolization and 1 – portal vein ligation with partial left resection). Two patients progressed on chemotherapy (18 %).

There was no correlation between skin toxicity and response. Mean blood loss was 250 ml. Preoperative administration of panitumumab was associated with higher risk of postoperative infection complication (57.1 %).

Conclusions. To the best of our knowledge this is the first report about using panitumumab as conversion therapy before liver resection. The panitumumab and oxaliplatine-based regimen may increase the resection rate of liver metastases and influence on adhesive and proliferative activity of cancer cells. It is necessary to focus on postoperative infection complications.

Key words: colorectal cancer, liver metastases, panitumunab, liver resection, immunohistochemistry

9

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Введение Метастатический колоректальный рак (КРР), представляя серьезную проблему для человечества, особенно в развитых странах, благодаря уникальности биологической природы метастазов в печень и успехам противоопухолевой терапии стал предметом особого внимания и подхода. Ежегодно в мире от КРР умирает более 600 тыс. человек. Более половины больных КРР либо исходно, либо в процессе прогрессирования заболевания сталкиваются с проблемой развития метастазов в печень. Основная цель лечения пациентов с метастатическим поражением печени – достижение резектабельности этих метастазов [1]. В связи с этим появилась необходимость в новой системе стадирования данного заболевания, которая бы позволяла учитывать хирургические возможности современной гепатологии и вклад новейших противоопухолевых препаратов в перевод исходно нерезектабельных метастазов в резектабельное состояние [2]. Одним из показателей нового подхода к лечению метастатиче­ ского поражения при КРР стало обновление в 2010 г. классификации TNM с разделением стадии M1 на 2 подгруппы: М1а (метастазы только в одном органе) и М1b (метастазы более чем в одном органе) [3]. Одним из важнейших моментов становится подбор максимально эффективного противоопухолевого предоперационного лечения, учитывая важность достижения резектабельности при метастатическом КРР печени. Его основной целью становится достижение частоты объективного ответа, т. е. уменьшение размеров очагов, что принципиально отличается от подхода, принятого в рандомизированных исследованиях, где основными конечными точками, как правило, становятся выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Появление в распоряжении онкологов новых таргетных препаратов требует оценки их эффективности именно в целях достижения резектабельно­ сти, чему и посвящена данная работа. Также нами проведено исследование некоторых молекулярно-биологических маркеров в метастазах КРР в печени, которые могут служить показателями эффективности противоопухолевого предоперационного лечения. Для изучения действия анти-EGFRпрепаратов, блокирующих связывание лигандов со своим рецептором, мы определяли экспрессию лигандов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) – трансформирующего фактора роста α и амфирегулина, участвующих в прогрессировании КРР. С целью оценки воздействия комбинации цитостатиков и антиEGFR-препаратов на адгезивные свойства опухолевых клеток изучалась экспрессия молекулы межклеточной адгезии E-кадгерина. Материалы и методы Пациенты. В когортное проспективное исследование были включены все пациенты (n = 11) с 02.2012 по

10

06.2013 с метастазами КРР в печень, расцененные исходно как «потенциально резектабельные» и получившие в качестве конверсионной предоперационной терапии панитумумаб в сочетании с химиотерапией (ХТ) на основе оксалиплатина в отделении хирургии печени, поджелудочной железы и желчных путей ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН. Всем пациентам перед началом противоопухолевой терапии была выполнена компьютерная томо­ графия (КТ) грудной клетки и КТ и/или магнитнорезонансная томография (МРТ) брюшной полости и малого таза с контрастированием, на основании результатов которой в ходе мультидисциплинарного обсуждения пациенты расценивались как потенциально резектабельные. У всех пациентов в опухоли был обнаружен ген KRAS дикого типа. Больным, которые на основании контрольной КТ и/или МРТ по окончанию противоопухолевой терапии были расценены как резектабельные, выполнялась попытка резекции печени. Операционный материал направлялся на гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование. Анализировали общие характеристики, такие как возраст, пол, время возникновения метастатического поражения, объем поражения и причины нерезектабельности, число и максимальный размер метастатических очагов. Исследуемые параметры. К исследуемым параметрам относились частота и процент объективного ответа по критериям RECIST 1.1, оценка частоты выполнения резекции в объеме R0, интраоперационные и послеоперационные показатели, такие как кровопотеря во время операции, продолжительность операции, длительность пребывания в стационаре, осложнения, 30-дневная и 90-дневная летальность. ИГХ-исследование выполнено на операционном материале метастазов в печени 9 больных (мужчины – 7, женщины – 2), получавших анти-EGFR-терапию, и которым выполнялось оперативное вмешательство. Группу сравнения составили 30 пациентов с метастазами в печени (мужчины – 19, женщины – 11), которым ХТ не проводилась. ИГХ-исследование проводилось на срезах с парафиновых блоков по стандартному протоколу в автоматическом режиме в анализаторе для ИГХ Bond-Max, Leica. Были использованы первичные антитела к трансформирующему фактору роста α (ТФРα) (Santa Cruz Biotechnology, клон D-6; разведение 1:150), амфирегулину (Santa Cruz Biotechnology, клон G-4; разведение 1:150) и Е-кадгерину (DakoCytomation, клон NCH-38; разведение 1:30). Препараты исследовали с помощью световой микроскопии. Интенсивность окрашивания при иммунопероксидазной реакции оценивали полуколичественным методом. Статистическая обработка. Полученные данные проанализированы с использованием программы ­Statistica 8.0. Сравнительный анализ выполнялся

3’2013

­ етодом Пирсона χ2, точным методом Фишера. Стам тистическая значимость принималась при p < 0,05.

Таблица 1. Основные характеристики пациентов из исследуемой группы Показатель

Результаты В анализ было включено 11 «потенциально резектабельных» пациентов с метастазами КРР в печень, которым в рамках предоперационного лечения проводилась терапия на основе оксалиплатина в сочетании с панитумумабом. Были проанализированы данные 7 мужчин и 4 женщин, медиана возраста пациентов составила 52 года (от 27 до 75 лет). У всех пациентов первичная опухоль была удалена до начала исследования. У 2 больных метастатические очаги в печени появились метахронно, в 1 случае речь шла о рецидиве в культе печени после радикальной резекции 25 мес назад, у остальных пациентов метастазы были обнаружены одновременно с диагностикой первичной опухоли. В 5 наблюдениях поражение было билобарным, у 1 пациента локализовалось в левой доле (рецидив), в остальных случаях была поражена правая доля. Основной причиной нерезектабельности являлись: локализация и размеры очагов (малый объем планируемого пострезекционного остатка печени, близость к центральным сосудам печени). Медиана количества очагов составила 4 (от 1 до 6), а медиана размера – 40 мм (от 15 мм до 75 мм). Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Все пациенты получали предоперационную ХТ в качестве 1-й линии в режиме FOLFOX6 (оксалиплатин 85 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, 5-фторурацил (5-ФУ) болюсно 400 мг/м2 с последующей 46-часовой инфузией 5-ФУ в дозе 2400 мг/м2) каждые 2 нед в сочетании с введением в 1-й день паниутумумаба в дозе 6 мг/кг. В среднем пациенты прошли 6 курсов (медиана). Токсические реакции в большинстве случаев имели I–II степень выраженности. Только в 1 случае по­ требовалась отсрочка введения и в последующем редукция дозы панитумумаба до 75 % в связи с выраженной кожной токсичностью в виде папуло-пустулезной сыпи. Ни у одного пациента токсические реакции не привели к отсрочке оперативного вмешательства.

n

Пол мужской

7

женский

4

Возраст медиана (пределы), годы

52 года (от 27 до 75 лет)

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Время появления метастазов в печень метахронные

2

синхронные

8

рецидив в культе после резекции

1

Объем поражения правая доля

5

билобарное

5

левая доля (культя)

1

Медиана количества очагов (пределы) Медиана размера (пределы)

4 (1 до 6) 40 мм (от 15 до 75 мм)

Контрольная КТ и/или МРТ с контрастированием проводилась после 6 курсов терапии. Дальнейшая частота выполнения контрольных исследований зависела от степени выраженности объективного ответа при первом контрольном исследовании. При оценке контрольной КТ у 8 (73 %) пациентов из 11 достигнут частичный регресс, у 1 – стабилизация и у 2 (18 %) – прогрессия заболевания. Медиана достигнутого регресса – 40,4 %. Частота и выраженность ответа не зависели от степени кожной токсичности (рис. 1). Радикальную резекцию печени в объеме R0 одноэтапно удалось выполнить у 6 (55 %) пациентов. Еще 2 больным хирургическое вмешательство выполнено в 2 этапа (1 пациенту выполнена эмболизация правой воротной вены, 1 – перевязка правой воротной вены с санацией левой доли печени) (рис. 2). В дальнейшем

Рис. 1. Пациент П., 75 лет. Метастазы (синхронные) рака сигмовидной кишки в печень. Состояние после резекции сигмовидной кишки по типу Гартмана (10.07.12) по поводу рака дистальной трети сигмовидной кишки T4N2M1, IV стадия, осложненного обтурационной ­толстокишечной непроходимостью. KRAS дикий тип. FOLFOX6 + панитумумаб 6 курсов

11

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Эмболизация ПВВВ

Рис. 2. Пациент Д., 45 лет. Метастазы рака прямой кишки в печень. Состояние после операции Гартмана с формированием забрюшинной колостомы (09. 2012) по поводу рака прямой кишки T3N2M1. KRAS дикий тип. FOLFOX6 + панитумумаб 6 курсов

обоим пациентам выполнен радикальный 2-й этап хирургического лечения. Таким образом, в целом в груп­ пе больных частота выполнения резекции в объеме R0 составила 73 %. Медиана кровопотери – 250 мл. Оценка профиля послеоперационных осложнений свидетельствовала о повышенной частоте инфекционных осложнений в послеоперационном периоде (нагноение раны, пневмония, инфицированная билома), сопровождавшихся фебрильной лихорадкой (57,1 %). При медиане наблюдения 5 мес все пациенты, которым была произведена резекция печени, живы. Учитывая непродолжительный период с начала применения в РФ панитумумаба и, соответственно, краткость сроков наблюдения (от 1 до 16 мес), оценку безрецидивной и общей выживаемости не проводили. При ИГХ-исследовании лигандов EGFR ТФРα и амфирегулина выявлено, что для первого наиболее ха-

рактерно отсутствие экспрессии как в метастазах в печени пациентов, получавших анти-EGFR-терапию, так и не проходивших лечение (78 и 70 % соответственно). Анализ экспрессии амфирегулина показал тен­ денцию к отличию между 2 группами (разница не ­достоверна, р = 0,11): в группе леченых пациентов превалировало отсутствие/слабая экспрессия (68 % боль­ ных), в то время как в контрольной группе – умеренная/выраженная экспрессия (63 % больных) (табл. 2). Сравнение содержания молекулы межклеточной адгезии Е-кадгерина показало достоверное отличие между 2 группами (р = 0,0041). В группе пациентов, получавших химиотерапевтическое лечение, чаще всего встречалась мембранная локализация данного маркера (78 % случаев). В группе сравнения преобладала аномальная мембранно-цитоплазматическая локализация Е-кадгерина (74 % случаев) (табл. 2).

Таблица 2. Экспрессия трансформирующего фактора роста α, амфирегулина и Е-кадгерина в метастазах КРР в печени пациентов, получавших анти-EGFR-терапию, и в контрольной группе Маркер ТФРα

Амфирегулин

Е-кадгерин

Выраженность экспрессии

Группа леченых больных, абс. ч. (%)

Контрольная группа, абс. ч. (%)

–

7 (78)

21 (70)

+, +++

2 (22)

9 (30)

–, +

6 (68)

11 (37)

++,+++

3 (33)

19 (63)

мембранная

7 (78)

6 (20)*

мембранно-цитоплазматическая

2 (22)

22 (74)*

р = 0,5

р = 0,11

р = 0,0041

Примечание: «–» – отсутствие иммунопероксидазного окрашивания, «+» – слабая интенсивность иммунопероксидазного окрашивания, «++» – умеренная интенсивность иммунопероксидазного окрашивания, «+++» – выраженная интенсивность иммунопероксидазного ­окрашивания; * – в группе сравнения из анализа результатов были исключены 1 пациент с отсутствием экспрессии Е-кадгерина и 1 пациент с цитоплазматической экспрессией.

12

3’2013

Таблица 3. Частота резекций в крупных проспективных исследованиях III фазы, посвященных оценке эффективности новых комбинаций терапии при метастатическом КРР Частота объективного ответа (%)

Частота R0-резекций (%)

FOLFIRI (n = 350) vs

40

2

цетуксимаб + FOLFIRI (n = 316)

57

5

FOLFOX4 (n = 73) vs

37

4

цетуксимаб + FOLFOX4 (n = 61)

61

12

FOLFOX6 (n = 367) vs

57

НД

цетуксимаб + FOLFOX6 (n = 362)

64

НД

FOLFOX4 (n = 331) vs

48

7

панитумумаб + FOLFOX4 (n = 325)

57

8

IFL (n = 67) vs

37

НД

бевацизумаб + IFL (n = 85)

60

НД

FOLFOX4/XELOX (n = 701) vs

38

5

бевацизумаб + FOLFOX4/XELOX (n = 699)

38

9

Исследование

Режим

CRYSTAL

OPUS

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

COIN

PRIME

AVF2107g

NO16966 Примечание: НД – нет данных, IFL – иринотекан + 5-ФУ + лейковорин, XELOX – капецитабин + оксалиплатин.

Обсуждение Резекция печени без предварительной ХТ возможна лишь в 10–30 % случаев. При невозможности выполнения резекции прогноз больных с метастазами КРР в печень неблагоприятен. Цель конверсионной ХТ заключается в достижении резектабельности. Концептуально необходимо стремиться к проведению максимального краткого курса терапии с выполнением резекции печени в тот момент, как только это станет возможно с хирургической точки зрения [4]. До 2000 г. единственной химиотерапевтической опцией был 5-ФУ. Начиная с 2000 г. в арсенал вошли оксалиплатин и иринотекан, и двойные комбинации цитотоксических препаратов стали стандартом лечения. При рандомизированном сравнении FOLFOX6 и FOLFIRI (лейковорин + 5-ФУ + иринотекан) у больных с метастазами КРР режимы были сопоставимы по эффективности: частота ответа была 54 и 56 % соответственно [5]. Применение тройных комбинаций с включением и иринотекана, и оксалиплатина (FOLFOXIRI) сопровождалось повышением частоты объективного ответа и частоты резекций, по крайней мере, в одном ран­ домизированном исследовании [6]. При изучении тройной комбинации цитотоксических препаратов (FOLFOXIRI) в популяции пациентов с потенциально резектабельными метастазами в печень, легкие и лимфатические узлы [7] частота ответа достигла 70,4 %, в 19 % случаев удалось выполнить резекцию, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 29 %. Группа

ученых из Франции в рамках исследования II фазы с участием пациентов с изолированным метастатиче­ ским поражением печени изучала режим со стандартными дозами оксалиплатина (85 мг/м2), иринотекана (180 мг/м2) и 5-ФУ. Частота ответа достигла 71 % (95 % CI: 53–85 %), в 27 % случаев удалось выполнить резекцию печени в объеме R0 [8], однако нельзя не упомянуть о более высокой токсичности данной схемы. Несмотря на результаты вышеперечисленных ­исследований, достаточно сложно оценить процент исходно нерезектабельных случаев, переведенных в радикально резектабельную ситуацию. В исследовании G. Folprecht et al. была продемонстрирована взаимосвязь между частотой объективного ответа на ХТ и частотой выполняемых резекций [9]. Тем не менее, исходя из данных крупных проспективных контролируемых рандомизированных исследований III фазы, оценивавших эффективность новых комбинаций, частота резекций у пациентов с метастатическим КРР все еще остается очень низкой и колеблется от 2 до 12 % (табл. 3). Правда, необходимо помнить, что основные конечные точки этих исследований – оценка выживаемости и безопасности, и в них включались пациенты и с внепеченочным поражением в том числе. Наше исследование позволяет высказать обоснованное предположение о важности добавления панитумумаба в рамках предоперационной терапии у больных с диким типом KRAS. Достижение в 78 % случаев выраженного частичного ответа с медианой уменьше13

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

14

3’2013

ния размеров таргетных очагов 40,4 % – один из лучших результатов конверсионной терапии. Вполне понятно, что небольшое число пациентов и отсутствие группы контроля в нашем исследовании является важным ограничением в интерпретации данных. Вместе с тем именно небольшие когортные исследования становятся основой и мотивацией для разработки крупных рандомизированных проектов. Особенно­ стью нашего подхода стало выделение из общей популяции пациентов с метастатическим КРР пациентов с «условно резектабельными» метастазами в печени, именно этим мы объясняем высокую частоту (73 %) выполнения радикальной операции на печени. Обсуждение клинической ситуации в рамках мультидисциплинарного подхода с обязательным участием хирургагепатолога позволяет, на наш взгляд, максимально эффективно выбирать схему противоопухолевой терапии и добиваться столь высоких результатов. Эффективность ХТ объясняется изменением биологии опухоли под воздействием тех или иных препаратов. В нашем исследовании мы проанализировали изменение экспрессии 2 лигандов EGFR - трансформирующего фактора роста α и амфирегулина, играющих значительную роль в пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток [10, 11]. Анализ экспрессии ТФРα не выявил различий между группой пациентов, получавших анти-EGFR-терапию, и группой сравнения, возможно, вследствие недостаточного числа пациентов в первой группе. Более низкая экспрессия амфирегулина у пациентов, получавших таргетную терапию, по сравнению с нелечеными пациентами может свидетельствовать об уменьшении его продукции под действием препарата и, как результат, ингибировании роста опухолевых клеток [11, 12]. Межклеточная адгезивная молекула Е-кадгерин в опухолях теряет свою мембранную локализацию и приобретает аномальную мембранно-цитоплазматическую или цитоплазматическую, нарушая, таким образом, контакты между эпителиальными клетками и играя значительную роль в прогрессии и метастазировании опухолей [13]. В нашем исследовании в метастатических очагах пациентов, получавших предоперационное химиотерапевтическое лечение, отмечается появление нормальной мембранной экспрессии Е-кад­ герина в отличие от патологической экспрессии у нелеченых пациентов, что свидетельствует о положительном влиянии терапии FOLFOX6 в сочетании с панитумумабом на адгезивные свойства опухолевых клеток.

Интраоперационное течение при использовании сочетания FOLFOX6 с панитумумабом не отличалось от стандартного по величине кровопотери. Отсутствие влияния ингибиторов EGFR на интраоперационные хирургические показатели подтверждается и данными рандомизированного исследования [14]. Вызывает определенную настороженность увеличение частоты фебрильных инфекционных осложнений после резекции печени и противоопухолевой ­терапии в сочетании с панитумумабом. По нашим данным, частота инфекционных осложнений после резекции печени и предоперационной ХТ составляет 13,8 %, в то время как в группе добавления панитумумаба она превысила 50 %. Моноклональные антитела к EGFR характеризуются очень частым поражением кожи, что объясняется значением данного фактора роста для нормального функционирования кожи.

EGFR экспрессируется в базальном слое эпидермиса и играет роль в стимуляции эпидермального роста, подавлении дифференцировки и ускорении заживления раны. Блокада EGFR приводит к нарушению роста и миграции кератиноцитов и выделению этими клетками медиаторов воспаления. Приток воспалительных клеток и последующее повреждение кожи вызывает папуло-пустулезную сыпь, ксероз и нарушения роста волос. Возможно, постоянная воспалительная кожная реакция с присоединением бактериальной инфекции вносит свой вклад в развитие инфекционных послеоперационных осложнений. Заключение Развитие противоопухолевой терапии метастатического КРР и совершенствование хирургических методов лечения дает все большему числу пациентов шанс на выполнение радикальной операции на печени. Добавление панитумумаба к «конверсионной ­терапии» в нашем исследовании сопровождалось достижением частичного регресса в 73 % случаев, радикальную резекцию удалось выполнить также у 73 % па­ циентов. ИГХ-исследование показало положительное влияние такой сочетанной терапии на адгезивные свойства опухолевых клеток, а также эффективное воздействие анти-EGFR-лечения на опухолевые клетки, заключающееся в ингибировании их роста. Эти результаты заставляют продолжить дальнейшее изучение панитумумаба в рамках предоперационной те­ рапии метастатического КРР печени. Последующее наблюдение за этими пациентами позволит проанализировать показатели отдаленной выживаемости.

3’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Aloia T.A., Adam R., Azoulay D. et al.

Outcome following hepatic resection of metastatic renal tumors: The Paul Brousse Hospital experience. HPB (Oxford) 2006;8:100–5.

2. Poston G.J., Figueras J., Giuliante F. et al.

Urgent need for a new staging system in advanced colorectal cancer. J Clin O ­ ncol 2008;26:4828–33.

3. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind C. TNM classification of malignant tumours, 7th edn. Wiley-Blackwell, 2009.

4. Nordlinger B., Vauthey J.N., Poston G. et al. The timing of chemotherapy and surgery for the treatment of colorectal liver metastases. Clin Colorectal Cancer 2010;9:212–8.

5. Tournigand C., André T., Achille E. et al.

FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study.

J Clin Oncol– 2004;22:229–37.

6. Falcone A., Ricci S., Brunetti I. et al.

Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional

fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;13:1670–6.

7. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al.

Longterm outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 2009;249(3):420–5.

8. Ychou M., Viret F., Kramar A. et al.

Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases.

Cancer Chemother Pharmacol 2008;62(2):195–201.

9. Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W.O. et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;1:38–47.

10. Chang M.H., Ahn H.K., Lee J. et al.

Clinical impact of amphiregulin expression in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) wild-type nonsmall cell lung cancer treated with EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Cancer 2011;117:143–51.

11. Yamada M., Ichikawa Y., Yamagishi S. et al. Amphiregulin is a promising prognostic marker for liver metastases of colorectal cancer. Clin Cancer Res 2008;14:2351–56.

12. Yonesaka K., Zejnullahu K., Lindeman N. et al. Autocrine production of amphiregulin predicts sensitivity to both Gefitinib and Cetuximab in EGFR ­wild-type cancers. Clin Cancer Res 2008;14(21):6963–73.

13. Tsanou E., Peschos D., Batistatou A. et al. The E-cadherin adhesion molecule and colorectal cancer. A global literature approach. Anticancer Res 2008;28:3815–26.

14. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:663–71.

В центре внимания

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

15

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Органосохраняющая хирургия рака прямой кишки – эволюция, современные тенденции и перспективы Р.И. Тамразов, А.О. Расулов, С.С. Гордеев ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Расим Ильхамович Тамразов oncopro@gmail.com Тяжелый недуг врачуют лишь отчаянные средства. Уильям Шекспир «Гамлет» (1601) В статье отражены основные этапы развития органосохраняющей хирургии рака прямой кишки. Приведен исторический взгляд на данную проблему с позиций исследований прошлых лет в нашей стране и за рубежом, а также анализ современного представления сфинктеросохраняющих операций и перспективные направления в этой области. Ключевые слова: рак прямой кишки, сфинктеросохраняющие операции, сшивающие аппараты Organ-sparing surgery for rectal cancer: evolution, current trends, and prospects R.I. Tamrazov, A.O. Rasulov, S.S. Gordeyev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Diseases desperate grown; By desperate appliances are relieved.

William Shakespeare «Hamlet» (1601) The article describes the main stages of the development of sphincter-saving surgery for rectal cancer. An historical look at this issue from the standpoint of research of past years in our country and abroad, as well as analysis of current sphincter-preserving surgery and future directions in this area.

Keywords: rectal cancer, sphincter-preserving surgery, staplers

Статистические показатели последних десятилетий указывают на неуклонный рост заболеваемостью колоректальным раком практически во всем мире. Данная патология выходит на первые позиции в структуре как заболеваемости, так и смертности. Одновременно растет интерес научного сообщества к данной проблеме как среди хирургов, онкологов, так и среди специалистов фундамендальных областей, генетиков, биологов и др. Однако хирургический метод лечения рака толстой кишки остается ведущим, а хирургия рака прямой кишки (РПК) наиболее сложной и дискутабельной. Хирургия РПК насчитывает практически 200-летнюю историю. За этот период поменялись и были кардинально пересмотрены многие подходы к пониманию принципов удаления опухоли, этапности удаления, методов завершения оперативного вмешательства и т. д. Вопросы органосохраняющей хирургии РПК всегда были актуальны, а на современном этапе развития общества, безусловно, являются приоритетными. Исторический путь развития ректальной хирургии можно разделить на несколько этапов: 1. Начальный этап, связанный с первыми попытками удаления прямой кишки с опухолью, которые 16

выполнялись преимущественно из задних (дорзальных) хирургических доступов к прямой кишке.

2. Внедрение комбинированных доступов при операциях на прямой кишке, попытки формирования анастомозов.

3. Совершенствование хирургических операций при РПК с использованием современных методов обезболивания, внедрение сшивающих аппаратов для формирования колоректальных анастомозов. Разработка и применение на практике техники тотальной мезоректумэктомии. Обоснованное расширение показаний к выполнению органосохраняющих, функционально выгодных операций.

4. Технологический прогресс, обусловленный появлением современных лучевых установок, химиопрепаратов, развитием малоинвазивной хирургии, эндохирургии, и, как следствие, улучшение отдаленных результатов лечения РПК. Предложенная в конце XX в. хирургом Эрнестом Майлсом (E. Miles) операция «брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки» [42] долгое время была стандартом хирургического лечения нижнеи среднеампулярного РПК, потому как давала возможность наиболее широкого иссечения окружающих

3’2013

тканей и обеспечивала лучший локорегионарный контроль по сравнению с другими операциями [54]. Во Франции с 1886 г. комбинированный метод широко применял E.A.V.A. Quenu, с именем которого также связывают брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки. В России экстирпация прямой кишки особенно активно применяется после 1929 г., когда В.П. Брайцев выступил на Съезде российских хирургов решительным сторонником этого метода и в дальнейшем его широко пропагандировал [4]. Одним из важнейших постулатов Э. Майлса был тот факт, что он впервые предположил, что РПК может распространяться по лимфатическим сосудам в проксимальном направлении. Он сформировал принципы моноблочной резекции, которые в то время уже активно применялись в отношении рака молочной железы, и высказал предположение об их актуальности и при операциях на малом тазу. Обосновав, таким образом, необходимость выполнения более агрессивных хирургических вмешательств, он одновременно на многие годы практически исключил из практики все существовавшие на тот период времени сфинктеросохраняющие операции, которые выполнялись в основном промежностным доступом, а частота местных рецидивов достигала 90 % [54]. Внедрение в практику брюшно-промежностной экстирпации позволило несколько улучшить отдаленные результаты лечения РПК, но одновременно с этим данная операция имела ряд отрицательных сторон: большое число гнойных осложнений, расстройств функции мочеполовой сферы и др. Однако самым отягощающим моментом является наличие у больных постоянной колостомы. И до сегодняшнего дня основной причиной колостомии во всем мире являются операции при злокачественных опухолях прямой кишки. На этапах становления хирургии РПК H.W. Maunsell (1892) и R.F. Weir (1901) предлагали совершенствовать и шире применять в клинической практике операции с сохранением сфинктерного аппарата. Это не получило отклика у хирургов, так как основной операцией в то время считалась экстирпация прямой кишки. Пионерами сфинктеросохраняющих операций, выполнявшихся из заднего доступа, можно считать Краске и Мейсона, которые описали транссакральную резекцию прямой кишки по Краске [36] и транссфинктерную резекцию прямой кишки по Мейсону [40]. Несмотря на то что обе операции позиционировались как радикальные, это определение к ним можно применить только условно. Задний доступ к прямой кишке не является адекватным с онкологической точки зрения, связан с высоким числом послеоперационных осложнений и в настоящее время представляет только академический интерес. Современным аналогом операции Краске была описанная S.A. Localio брюшнокрестцовая резекция прямой кишки [39]. Во время этой операции основной этап мобилизации прямой

кишки осуществлялся со стороны брюшной полости через диагональный разрез в положении пациента лежа на боку. Резекция кишки и формирование ана­ стомоза осуществлялись в свою очередь через промежностный доступ, выполненный посредством резекции крестца. Данная методика дольше других применялась в клиниках, так как в отличие от операций Kraske и Mason позволяла адекватно выполнить полное удаление мезоректума, осуществить высокую перевязку верхних прямокишечных сосудов и полностью сохранить сфинктерный аппарат. Авторы докладывали частоту осложнений и онкологические результаты, сравнимые с другими видами хирургических вмешательств [17, 33]. Тем не менее в большинстве современных клиник данная операция не применяется как технически более сложная и связанная с потенциальным риском развития большего количества осложнений. В 1939 г. W. Babcock выполнил операцию с протягиванием мобилизованной толстой кишки через сфинктер заднего прохода с оставлением избытка низведенной кишки и последующим его отсечением через 10 дней. По предложению Н.Н. Петрова и С.А. Холдина [9] данная операция в отечественной практике получила название «брюшно-анальной резекции прямой кишки». Однако в широкую хирургическую практику эта операция вошла только в середине XX в. в модификации Bacon [14]. Основными преимуществами метода были адекватный доступ, ограничивающийся только лапаротомной раной, возможность радикального удаления прямой кишки и сохранения сфинктерного аппарата, но зачастую ценой его неудовлетворительной функциональной активности в послеоперационном периоде. В оригинале операция предполагала только демукозацию анального канала и низведение в нее сигмовидной кишки без наложения каких-либо швов или анастомоза. Предложено множество модификаций брюшно-анальной резекции и пластических приемов, обеспечивающих жизнеспособность толстокишечного трансплантата по Babcock, Black, Cutait и Turnbull [13, 20, 24, 55], однако все они предлагали лишь незначительные изменения предложенной Bacon процедуры. Основной проблемой оставались неудовлетворительные функциональные результаты, в первую очередь анальной континенции. В своем наиболее крупном исследовании Turnbull докладывал удовлетворительную функцию удержания кала только у 25,6 % больных [55]. В современном виде данная мето­ дика была описана в 1972 г. хирургом Аланом Парксом (A.G. Parks) и успешно применяется по сей день [47]. Основными отличиями предложенной Парксом операции были первичное формирование колоанального анастомоза (без оставления избытка низведенной кишки), транссфинктерная мобилизация дистального отрезка прямой кишки и возможность выполнения сфинктеросохраняющей операции даже при располо-

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

17

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

18

3’2013

жении опухоли на уровне зубчатой линии. Количество осложнений после данной операции сравнимо с другими типами оперативных вмешательств [18]. Впервые для операций с низведением сигмовидной кишки Паркс доложил удовлетворительную функцию удержания – у 99 % больных [48]. Не менее важным моментом, влияющим на функцию сфинктера, является метод фиксации низведенной кишки. В конце 1940-х гг. разрабатывались способы брюшно-анальной резекции прямой кишки с демукозацией слизистой оболочки заднепроходного канала и протягиванием низведенной кишки через демукозированный канал [8]. Г.В. Бондарь и соавт. на рубеже 1970–80 гг. предложили выполнять демукозацию слизистой анального канала на резиновой трубке или специально разработанном авторами ретракторе, отступя на 1–2 см проксимально от аноректальной линии [1–3]. Множество других вариантов брюшно-анальной резекции прямой кишки отличаются в основном временем формирования анастомоза (первичным или отсроченным), а также наличием или отсутствием проведения демукозации анального канала [19, 22, 48]. В настоящее время некоторые авторы рассматривают брюшно-анальную резекцию с низведением сигмо­ видной кишки только в качестве «операции запаса» после неудачного первого формирования аппаратного анастомоза и/или при операциях по поводу рецидива РПК [26]. C другой стороны, брюшно-анальная резекция применяется в лечении рецидивирующих ректовагинальных свищей, которые являются частым осложнением предоперационной химиолучевой терапии [12, 46]. Если эволюция сфинктеросохраняющих операций при низко расположенных опухолях прямой кишки шла преимущественно по пути модификации вмешательства с низведением сигмовидной кишки, то в отношении рака верхнеампулярного отдела прямой кишки и некоторых опухолей среднеампулярного отдела рассматривались варианты операций без повреждения аноректальной зоны.

P. Kraske, выполнив резекцию прямой кишки из промежностно-крестцового доступа, тем самым внедрил термин «задняя резекция прямой кишки». Лишь спустя полвека была детально разработана методика передней резекции прямой кишки, которая полностью выполнялась со стороны брюшной полости, основоположником которой является C.F. Dixon [25]. В отечественной практике впервые выполнил эту операцию Б.А. Петров. Одновременно с развитием принципов органосохраняющей хирургии инженерами велся поиск возможности создания механических приспособлений для прошивания и соединения тканей. Пер­вый описанный механический аппарат был изобре­тен в Венгрии в 1909 г. Humer Hültl (рис. 1). В 1921 г. Aladár von Petz выпустил более простой аппарат (рис. 2), ставший про-

тотипом современных механических сшивающих аппаратов [15]. Однако поворотным моментом в развитии хирургии РПК стало создание в 1957 г. в СССР первого в мире аппарата для механического сшивания кишки (аппараты КЦ-28, SPTU), который осуществлял соединение сшиваемых тканей с помощью танталовых скобок [11]. Использование механического скобоч­ ного шва значительно сокращало время проведения операции и облегчало выполнение технических ­м оментов операции. В 1975 г. Н.Н. Каншиным, И.А. Гуськовым, А.Е. Сачковым был разработан сшивающий аппарат компрессионного анастомоза (АКА), предназначенный для формирования бесшовного кругового анастомоза (рис. 3 и 4). Отечественные инженеры под руководством проф. Н.Н. Каншина модифицировали принцип так называемой пуговки Мерфи, создав миниатюрные компрессионные конструкции, которые надевались на головку сшивающего аппарата и после прошивания и удаления аппарата сдавливали анастомозируемые участки кишки. Проведенные экспериментальные исследования данного компрессионного анастомоза показали их высокую герметичность

Рис. 1. Первый механический аппарат

Рис. 2. Аппарат Aladár von Petz

3’2013

Рис. 3. Аппарат компрессионного анастомоза АКА-2

Рис. 4. Принцип формирования анастомоза аппаратом АКА-2

и надежность. Это дает возможность избавить хирургов от необходимости наложения второго ряда подкрепляющих швов, что не только улучшает условия заживления тканей в области соустья, но и создает весьма благоприятные возможности для формирования сигморектальных анастомозов при низких чрезбрюшных резекциях прямой кишки [6, 7]. Особенностью метода является отсутствие швов в стенке кишки. Соединение тканей достигается методом компрессии, а в непо­средственном месте наложения анастомоза остается пластиковое кольцо, которое самостоятельно отходит в среднем на 9–10-е сутки после операции. В доступных исследованиях частота развития несо­ стоятельно­сти после наложения компрессионного анастомоза ниже по сравнению с другими техниками, но делать выводы на основании этих данных некоррект­ но, так как не было проведено ни одного сравнительного рандомизированного исследования [31, 32, 41, 57]. Фактически, с этого момента колоректальная хирургия шагнула в новую эпоху, внедрение сшивающих аппаратов изменило всю идеологию этого раздела хирургии и сформировало современные принципы органосохраняющей хирургии. В эпоху до разработки

аппаратных методов формирования анастомоза максимально низкое расположение опухоли для выполнения этой операции определялось хирургами как 10 см от анального края, в редких случаях у женщин с широким тазом – 8 см [29]. На современном этапе развития колоректальной хирургии имеются возможности формирования крайне низких наданальных анастомозов с помощью аппаратных технологий. Но, несмотря на технические трудности низкого формирования кишечного соустья, передняя резекция прямой кишки была и остается одной из наиболее популярных операций в онкопроктологии. После исследования российских разработок американский хирург Mark Ravitch в 1967 г. описал ряд функциональных и технических аспектов, таких как различная длина скобочного шва, многоразовые аппараты, сменные кассеты и первый циркулярный сшивающий аппарат с двойным рядом скобок [50, 51]. В 1976 г. крупнейшая компания по производству хирургического инструментария, специализирующаяся на разработке сшивающих аппаратов для колоректальной хирургии, Этикон (Ethicon, Inc.) представила первый механический сшивающий аппарат, все части которого были предназначены для использования у одного пациента. Примерно с этого периода в западных клиниках развитие и внедрение степлерных технологий носит повсеместный характер. Тем самым, с одной стороны, технические новшества вытесняют ручные способы формирования анастомозов, с другой, открывают перспективы для расширения показаний к сфинктеросохраняющим операциям. Следует отметить, что с 1989 г. основным компонентом скобок, используемых для прошивания, стал титан, а в дальнейшем титановый сплав (90 % титан, 6 % алюминий, 4 % ванадий) как более твердый материал, заменивший нержавеющую сталь. На сегодняшний день большинство клиник отдают предпочтение формированию двойного степлерного анастомоза [28]. Эта техника предполагает, что обе культи кишки сначала прошиваются линейным степлерным аппаратом, а затем, после пересечения кишки, накладывается циркулярный степлерный анастомоз (рис. 5, 6). Преимуществом такого анастомоза является то, что при его формировании можно не учитывать разницу в диаметре проксимального и дистального отрезков кишки, на которую накладывается анастомоз, а также нет необходимости наложения кисетного шва, который представляет определенные технические трудности в глубине малого таза. К другим преимуще­ ствам метода относится минимизация вероятности контаминации раны кишечным содержимым [23, 44, 49]. Впервые этот метод был описан F.C. Nance et al. в 1979 г. [45] в серии операций на различных органах желудочно-кишечного тракта, а его эффективность и безопасность подтверждены в последующей серии исследований С.D. Knight и F.D. Griffen [30, 35]. Час-

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

19

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

тота развития несостоятельности двойного степлерного анастомоза варьирует от 2,7 до 9,7 % по данным различных исследователей [16, 34, 38, 43, 52]. Несмотря на то что техника формирования двойного степлерного анастомоза безусловно проще для рутинного применения, в большинстве публикаций не удалось показать ее преимущество перед обычным циркулярным степлером. Наблюдается некоторое снижение частоты несостоятельности при использовании нового метода, даже без использования разгрузочной стомы, но эта разница не является статистически значимой [21, 43, 53]. По определенным причинам до 1990-х гг. в отече­ ственной хирургии именно отсутствие доступных аппаратных технологий не позволяло широко применять низкие чрезбрюшные резекции, и отказ от этих операций был направлен в сторону брюшно-анальных ­резекций или экстирпаций прямой кишки, где не требовались механические швы. Лишь в некоторых специализированных клиниках по-прежнему использовались аппараты компрессионного анастомоза (АКА-2), что позволяло выполнять органосохраняющие опера-

Рис. 5. Линейный сшивающий аппарат

Рис. 6. Циркулярный сшивающий аппарат

20

3’2013 ции. Тем не менее за последние два десятилетия компрессионный анастомоз постепенно уступал место новым методикам формирования анастомоза, возможно незаслуженно. Данный факт экономически и практически обоснован, и современные поколения хирургов практически не имеют опыта использования аппарата АКА-2, в виду доступности и распространенности циркулярных степлеров. Однако в последние годы в отечественных и зарубежных публикациях все чаще можно увидеть возврат к принципам компрессионного анастомоза, которые основаны также на разработках отечественных конструкторов – при помощи устройства из никелида титана с эффектом памяти формы [10]. Таким образом, последние годы характеризуются выраженным техническим прогрессом, и трудно сегодня представить клинику в нашей стране и за рубежом, не обладающую всеми возможностями для выполнения сфинктеросохраняющих операций. Такие принципы формирования анастомоза, как отсутствие натяжения кишки, адекватность кровоснабжения, герметичность, надежный гемостаз, адекватный просвет, являются основополагающими, но можно кон­ статировать, что не только оценка интраоперационной ситуации хирургом, но и качественное техническое решение является залогом успешного исхода оперативного вмешательства. Все чаще приходится отмечать, что в разработке современных устройств для колоректальной хирургии производители инструментария отталкиваются от мнений и опросов хирургов, отмечающих слабые и сильные стороны аппаратов. Ярким примером может служить разработка линейносшивающего аппарата КОНТУР (CONTOUR, Ethicon, Inc., рис. 7) – криволинейный аппарат для глубокого доступа в малый таз, который, по мнению большинства хирургов, на сегодня является наиболее комфортным и надежным устройством для формирования анастомозов. В основе разработки технических приспособлений для органосохраняющей хирургии заложены принципы бережного отношения к тканям, которые были разработаны более 100 лет назад William Halsted. С тех

3’2013 Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 7. Линейные сшивающе-режущие аппараты (аппарат CONTOUR)

НЕКАЧЕСТВЕННОЕ

НЕКАЧЕСТВЕННОЕ

КАЧЕСТВЕННОЕ

КАЧЕСТВЕННОЕ

Ножки скобок лежат поверх тканей

Ткани проколоты трижды. Ножки скобок загнуты книзу и прокалывают ткани. Скобочный шов состоятелен

Риск обратного раскрытия скобки минимален. Скобочный шов состоятелен

Рис. 8. Закрытие скобок на тканях

пор эти принципы не изменились, однако эволюция хирургии, методик взаимодействия с тканями, стала более комплексной. Современный хирург, практикующий в колоректальной хирургии, должен четко представлять структуру и биомеханику тканей, взаимодей­ ствие инструментов и тканей (степень и правильность закрытия скобок, рис. 8, 9а, б, в), понимать выбор того или иного устройства или сменной кассеты (цвет кассеты различен в зависимости от толщины стенки кишки, рис. 10), степень компрессии на сшиваемые ткани (минимальное время компрессии должно составлять 15 сек, рис. 11) и т. д. Для хирурга успехом выполнения сфинктеросохраняющей операции сегодня служит не только уровень опухолевого поражения прямой кишки, но и оценка исходного распространения опухолевого процесса, а технические приспособления значительно облегчают проведение оперативных вмешательств. Каковы же перспективы органосохраняющей хирургии? С конца прошлого столетия отмечен бурный

рост числа малоинвазивных процедур (MIP), и сегодня следует констатировать, что наступила эпоха малотравматичной хирургии, основанной на высоких технологиях. Фактически весь объем операций, ранее выполнявшихся открытым способом, выполняется эндоскопически, с использованием тех же устройств, что и при открытой хирургии. Набирают популярность трансректальные операции при начальных стадиях рака (технологии TEM и TEO), минилапароскопиче­ ски ассистированные операции по технологии NOTES (Natural orifice translumenal endoscopic surgery) [37]. Еще одна из наиболее современных операций, при которой доступ к прямой кишке осуществляется со стороны промежности, является APPEAR, разработанная британскими хирургами [56]. Доступ осуществляется посредством разреза в форме полуокружности, повторяющего контуры фасции Денонвилье. Авторы утверждают, что такой метод обеспечивает наиболее оптимальную визуализацию слоя диссекции, позволяет полностью выполнить мезоректумэктомию со сто21

3’2013

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

а

б

в Рис. 9. Закрытие скобок на тканях: а – хороший гемостаз, к ­ ачественный шов; б – неправильное формирование скобок; в – кровотечение из линии шва

ОТКРЫТАЯ СКОБКА

ЗАКРЫТАЯ СКОБКА

СЕРАЯ

2,0 мм

0,8 мм

БЕЛАЯ

2,5 мм

1,0 мм

СИНЯЯ

3,5 мм

1,5 мм

ЖЕЛТАЯ

3,8 мм

1,8 мм

СМЕННАЯ КАССЕТА

ЗЕЛЕНАЯ

4,8 мм 4,1 мм

2,0 мм

ДИАМЕТР ПРОВОЛОКИ

0,21 мм

0,23 мм

Рис. 10. Закрытие скобок на тканях

роны промежности, а также сформировать ручной или аппаратный анастомоз под полным визуальным контролем. Эффективность и онкологическая адекватность такой операции пока является предметом клинических исследований.

22

Заключение Органосохраняющая хирургия прямой кишки, пройдя длительный исторический путь, на современном этапе достигла высокого уровня. Однако следует учитывать тот факт, что современная онкохирургия

3’2013

должна соответствовать основным требованиям: онкологическая адекватность, основанная на правильной верификации и стадировании опухолевого процесса, предшествующего неоадъювантного воздействия; максимальная безопасность – правильный выбор объема

ТОЛЩИНА СЖАТЫХ ТКАНЕЙ

5 секунд

15 секунд

операции, оперативного доступа, наименьшая травматизация и надежность анастомозов; высокая функциональность – рациональный вариант пластики, формирование технически простых анастомозов [5]. Разработка новых методов выполнения сфинктеросохраняющих операций, повышение абластики онкологических операций на малом тазу в условиях предоперационной лучевой терапии, а также научное обоснование безопасности таких вмешательств позволили значительно улучшить функциональные результаты лечения РПК за последние десятилетия [27]. Наиболее сложным и актуальным вопросом является выбор хирургической тактики в отношении низко расположенных опухолей. Но необходимо учитывать, что не техническое исполнение сфинктеросохраняющей операции, а положительный отдаленный онкологический результат должен быть основой органосохраняющей хирургии РПК.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

0,5 ММ

БОЛЕЕ ВЫРАЖЕННАЯ КОМПРЕССИЯ ТКАНЕЙ

0

ТКАНИ 0

СИЛА, ПРИМЕНЯЕМАЯ В ТЕЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕННОГО ПРОМЕЖУТКА ВРЕМЕНИ

Рис. 11. Динамика компрессии тканей

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бондарь Г.В., Барсуков Ю.А., Башеев В.Х. Органосохраняющие резекции прямой кишки при раке. Хирургия 1988;11:12–15.

2. Бондарь Г.В., Башеев В.Х. Восстановление естественного акта дефекации при хирургическом лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки. Мат. VIII съезда онкологов Украины. Киев, 1991. С. 354–355.

3. Бондарь Г.В., Васильев С.Д. Зонд для удаления полого трубчатого органа. Авторское свидетельство № 1355261 от 22.10.84.

4. Брайцев В.П. Заболевания прямой кишки. М.: Медгиз, 1952. 345 с.

5. Давыдов М.И. Этюды онкохирургии.

2009, с. 46.

6. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. М: Медицина, 1997. 303 с.

7. Кныш В.И., Царюк В.Ф., Гуськов И.А. Наложение компрессионных анастомозов при операциях по поводу рака толстой кишки. Хирургия 1984;3:107.

8. Нисневич Л.М. Новое в хирургии рака прямой кишки. В кн.: Злокачественные опухоли. М., 1947. С. 36–38.

9. Петров Н.Н., Холдин С.А. Одномомент­ ная абдомино-анальная резекция прямой кишки. В кн.: Злокачественные опухоли. М., 1947. С. 38–40.

10. Фатюшина О.А. Формирование бесшовных компрессионных анастомозов на тонкой кишке при помощи устройства из никелида титана с эффектом памяти формы (экспериментальное исследование). Томск, 2002. 22 c.

11. Astafiev G. Investigation process relating to tissue compression in suturing and ­stapling apparatus: surgical stapler. ­Chirurgicheskiey Shivayushiye Apparaty 1967;7:22–31(translated from the Russian).

12. Athanasiadis S., Girona I. [Surgical treatment of radiation-induced rectovaginal fistulas by the continence resection procedure].

Zentralbl Chir 1982;107:1160–8.

23

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

24

13. Babcock W.W. Experiences with resection of the colon and the elimination of colostomy.

Am J Surg 1939;46:186–203.

14. Bacon H.E. Evolution of sphincter ­muscle preservation and re-establishment of continuity in the operative treatment of ­rectal and sigmoidal cancer. Surg Gynecol Obstet 1945;81:113–27.

15. Baker R.S., Foote J., Kemmeter P. et al.

The science of stapling and leaks.Obes Surg 2004;14:1290–8.

16. Baran J.J., Goldstein S.D., Resnik A.M. The double-stapling technique in colorectal anastomosis. Am Surg 1992;58:270–2.

17. Bebenek M., Pudełko M., Cisarż K., Balcerzak A. et al. Therapeutic results in low-rectal cancer patients treated with ­abdominosacral resection are similar to those obtained by means of anterior resection in mid- and upper-rectal cancer cases. Eur J Surg Oncol 2007;33(3):320–3.

18. Benchimol D., Chazal M., Mouroux J. et al. [Oncological and functional results of direct colo-anal anastomosis after total ­resection of the rectum for cancer]. Ann Chir 1994;48:596–603.

19. Bittorf B., Stadelmaier U., Gohl J. et al.

Functional outcome after intersphincteric resection of the rectum with coloanal ­anastomosis in low rectal cancer. Eur J Surg Oncol 2004;30:260–5.

20. Black B.M., McElwain J.W., Portin B.A., Ray J.E. Pull-through procedure: what, when, how, why. Dis Colon Rectum 1969;12:77–95.

21. Bozzetti F., Bertario L., Bombelli L. et al. Double versus single stapling technique in rectal anastomosis. Int J Colorectal Dis 1992 Feb;7(1):31–4.

22. Cavaliere F., Pemberton J.H., ­Cosimelli M. et al. Coloanal anastomosis for rectal cancer. Long-term results at the Mayo and Cleveland Clinics. Dis Colon Rectum 1995;38:807–12.

23. Cohen Z., Myers E., Langer B. et al.

Double stapling technique for low anterior resection. Dis Colon Rectum 1983; 26:231–5.

24. Cutait D.E., Figlioni F.J. A new method colorectal anastomosis in abdominoperineal resection. Dis Colon Rectum 1961;4: 335–42.

25. Dixon C.F. Anterior resection for malignant lesions of the upper part of the rectum and lower part of the sigmoid. Trans Meet Am Surg Assoc Am Surg Assoc1948;66:175–92.

26. Eichhoff G. Short- and long-term results of hand-sewn coloanal anastomosis ­performed as a salvage procedure after rectal resection. The Internet Journal of Surgery 2009;18(1).

27. Engel A.F., Oomen J.L., Eijsbouts Q.A. et al. Nationwide decline in annual numbers

3’2013

of abdomino-perineal resections: effect of a successful national trial? Colorectal Dis 2003 Mar;5(2):180–4.

28. Feinberg S.M., Parker F., Cohen Z. The double stapling technique for low anterior resections of rectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1986;29:885–90.

29. Goligher J.C. Recent trends in the ­practice of sphinctersaving excision for rectal cancer. Bradshaw Lecture, 1978. Ann R Coll Surg Engl 1979;61:169–176.

30. Griffen F.D., Knight C.D. Low rectal anastomosis with the EEA stapler. Surgical Rounds. 1983, September 18–26.

31. Gross E., Eigler F.W. Sutureless ­compression anastomosis of the distal colon and rectum. An expanded report of experiences with a total of 140 patients. Chirurg 1989 Sep;60(9):589–93.

32. Gross E., Köppen H.O. The AKA-2 ­sutureless compression anastomosis of the colon and rectum. Zentralb Chir 1993;118:459–65.

33. Mannaerts G., Rutten H., Martijn H. et al. Abdominosacral resection for primary irresectable and locally recurrent rectal ­cancer. Dis Colon Rectum 2001; 44:806–14.

34. Kanellos I., Vasiliadis K., Angelopoulos S. et al. Anastomotic leakage following anterior resection for rectal cancer. Tech Coloproctol 2004;8:s79–81.

35. Knight C.D., Griffеn F.D. An improved technique for low anterior resection using the EEA stapler. Surgery 1980;88:710–4.

36. Kraske P. Zur Extirpation hochsitzender Mastdarmkrebse. Verh Dtsch Ges Chir 1885;14:464–74.

37. de Lacy A.M., Rattner D.W., ­ Adelsdorfer C. et al. Transanal natural orifice transluminal endoscopic surgery (NOTES) rectal resection: ‘‘down-to-up’’ total ­mesorectal excision (TME)—short-term outcomes in the first 20 cases. Surg Endosc 2013 Mar 22 [Epub ahead of print].

38. Laxamana A., Solomon M.J., Cohen Z. et al. Long-term results of anterior resection using the doublestapling technique. Dis ­Colon Rectum 1995;38:1246–50.

39. Localio S.A. and Barron B. Abdominotranssacral Resection and Anastomosis for Midrectal Cancer. Ann Surg 1973;178(4):540.

40. Mason A.Y. Surgical access to the ­rectum – a transphincteric exposure. Proc Soc Med 1970;63(supp):91–4.

41. Matos D., Phillips R.K. Initial e­xperience with the AKA-2 and AKA-4 ­device for intestinal compression ­anastomosis in colorectal surgery. Rev Assoc Med Bras 1993;39(1):8–11.

42. Miles W.E. A method of performing ­abdominoperineal excision for carcinoma of

the rectum and of the terminal portion of the pelvic colon. Lancet 1908;2:1812–3.

43. Moran B.J., Blenkinsop J., Finnis D. Local recurrence after anterior resection for rectal cancer using a double stapling ­technique. Br J Surg 1992;79:836–8.

44. Moritz E., Achleitner D., Holbling N. et al. Single vs double stapling technique in colorectal surgery. Dis Colon Rectum 1991;34:495–7.

45. Nance F.C. New techniques of ­gastrointestinal anastomoses with the EEA stapler. Ann Surg 1979;189:587–98.

46. Nowacki M.P. Ten years of experience with Parks' coloanal sleeve anastomosis for the treatment of post-irradiation rectovaginal fistula. Eur J Surg Oncol 1991;17:563–6.

47. Parks A.G. Transanal technique in low rectal anastomosis. Proc R Soc Med 1972;65:975–6.

48. Parks A.G., Percy J.P. Resection and ­sutured coloanal anastomosis for rectal ­carcinoma. Br J Surg 1982;69:301–4.

49. Picciocchi A., D'Ugo D.M., ­Durastante V., Cardillo G. Double stapling technique for low colorectal anastomosis ­after anterior resection for rectal cancer. Int Surg 1988;73:19–22.

50. Ravitch M.M., Lane R., Cornell W.P. et al. Closure of duodenal, gastric and intestinal stumps with wire staples: experimental and clinical studies. Ann Surg 1966;163:573.

51. Ravitch M.M., Steichen F.M. A stapling instrument for end-to-end inverting anastomoses in the gastrointestinal tract. Ann Surg 1979;189:791–7.

52. Redmond H.P., Austin O.M., Clery A.P., Deasy J.M. Safety of doublestapled anastomosis in low anterior resection. Br J Surg 1993;80:924–7.

53. Shrikhande S.V., Saoji R.R., Barreto S.G. et al. Outcomes of resection for rectal cancer in India: the impact of the double ­stapling technique. World J Surg Oncol 2007 Mar 21;5:35.

54. Stearns M.W. Abdominoperineal ­resection for cancer of the rectum. Dis ­Colon Rectum 1974;17:612–6.

55. Turnbull R.B., Cuthbertson A.M. ­Abdominorectal pull-through resection for cancer and for Hirschsprung's disease. ­Delayed posterior colorectal anastomosis.

Cleve Clin Q 1961;28:109–15.

56. Williams N.S., Murphy J., Knowles C.H. Anterior Perineal PlanE for Ultra-low ­Anterior Resection of the Rectum (the ­APPEAR technique): a prospective clinical trial of a new procedure. Ann Surg 2008 May;247(5):750–8.

57. Wullstein C., Gross E. Compression anastomosis (AKA-2) in colorectal surgery: results in 442 consecutive patients. Br J Surg 2000;87(8):1071–5.

3’2013

Полный патоморфологический ответ на неоадъювантную терапию и его роль в стратегии лечения рака прямой кишки А.М. Карачун, Г.И. Синенченко, Д.В. Самсонов, И.И. Алиев ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург; ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург Контакты: Алексей Михайлович Карачун dr.a.karachun@gmail.com

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

В последние десятилетия лечебная стратегия в отношении рака прямой кишки (РПК) существенно изменилась. Повсеместное распространение получила тотальная мезоректумэктомия. Лучевая/химиолучевая терапия местно-распространенного РПК принята в качестве стандарта многими специализированными лечебными учреждениями. При этом до четверти пациентов, получивших неоадъювантную терапию, демонстрируют полный патоморфологический регресс опухоли. В связи с этим в современной литературе обсуждается вопрос о допустимости консервативной тактики в отношении указанной категории больных. Ключевые слова: рак прямой кишки, химиолучевая терапия, полный патоморфологический ответ, полный лечебный патоморфоз, безоперационная стратегия The complete pathomorphological response to neoadjuvant therapy and its role in the treatment strategy for rectal cancer A.M. Karachun, G.I. Sinenchenko, D.V. Samsonov, I.I. Aliyev N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg; S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of Russia, Saint Petersburg The therapeutic strategy in rectal cancer has substantially changed in the past decade. Total mesorectumectomy has been widely used.

Many specialized health facilities have accepted radio/chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer as a standard. At the same time as high as one quarter of the patients receiving neoadjuvant therapy demonstrate a complete pathomorphological regression of a tumor.

In this connection, the current literature discusses whether medical treatment is permissible in this group of patients.

Key words: rectal cancer, chemoradiotherapy, complete pathomorphological response, complete therapeutic pathomorphism, therapeutic strategy

Введение В последние два десятилетия развитие технологий предоперационной визуализации опухоли способствовало широкому распространению комбинированных методов лечения рака прямой кишки (РПК), включающих неоадъювантную лучевую (ЛТ) или химиолучевую (ХЛТ) терапию, и создало прецедент, когда при гистологическом исследовании послеоперационного препарата не удается обнаружить опухолевые клетки. Настоящее явление получило название полного патоморфологического ответа (pathologic complete response, pCR). Нередко также используются термины: «полный морфологический регресс» и «полный лечебный патоморфоз» опухоли. По данным разных авторов [1–4], pCR наблюдается в 10–25 % случаев, и в современной литературе ему отводится важное клиническое значение. Первые доказательства того, что ЛТ может представлять собой радикальный метод лечения РПК, были получены в процессе наблюдения за больными, подвергшимися облучению, но не оперированными по причинам выраженной сопутствующей соматиче­ ской патологии, признания опухоли нерезектабельной или отказа пациентов от операции. Хотя у большин­

ства таких больных в дальнейшем было отмечено прогрессирование опухолевого процесса, общая 10-лет­ няя выживаемость достигала 17 % [5]. В настоящее время основными конечными точками исследований III фазы, анализирующих результаты предоперационной ЛТ/ХЛТ при РПК, являются безрецидивная и общая выживаемость. рCR нередко рассматривается в качестве возможной «суррогатной» конечной точки подобных исследований, что позволило бы значительно уменьшить время их проведения, одновременно снизив затраты [6]. Так, ретроспективный анализ результатов лечения 566 пациентов из 61 медицинского центра, у которых был диагностирован pCR, продемонстрировал хороший прогноз с 5-летней безрецидивной и отдаленной выживаемостью в 85 и 90 %, а также частоту местного рецидивирования и отдаленного метастазирования в 1,6 и 8,9 % соответственно [7]. Метаанализ, опубликованный М. Maas et al. [8], показал достоверное улучшение безрецидивной (до 83,3 против 65,6 %) и общей (87,6 против 76,4 %) выживаемости, снижение частоты мест­ного рецидивирования (до 2,8 против 9,7 %), уменьшение риска отдаленного метастазирования (до 74,9 против 88,8 %) в ходе 5-летнего наблюдения 25

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

за 484 пациентами, достигшими pCR. Сходные результаты получены и в других исследованиях [9–11]. Таким образом, сформировалось мнение, что pCR является независимым фактором прогноза, однако, вопреки ожиданиям, к настоящему времени он не утвержден в качестве заменителя конечной точки клинических исследований, для чего имеются объективные причины [6, 12]. Сравнение результатов исследований по данному показателю затруднено из-за различий в методологии стадирования перед началом лечения (например, во многих доложенных исследованиях выполнение предоперационной магнитно-резонансной томографии (МРТ) было необязательным), формировании выборок пациентов (различные стадии, первичные и рецидивные опухоли), схемах введения препаратов и ЛТ (объемы, сроки, дозы, фракционирование) и обеспечении качества исследований. Морфологическая оценка регресса опухоли Общей проблемой для интерпретации факта pCR является то, что в современных исследованиях патоморфологический анализ не стандартизирован. Существует риск необъективности в определении частоты pCR. Первые гистологические классификации лечебного патоморфоза злокачественных опухолей начали появляться еще в 70-х годах прошлого столетия [13], однако долгое время не находили широкого практического применения в терапии РПК. Опубликованное в 1998 г. Королевским колледжем патологов (Лондон, Великобритания) руководство [14], сделавшее первую серьезную попытку унификации патоморфологиче­ ской отчетности при колоректальном раке, не обращалось к проблеме pCR и не устанавливало деталей экспертизы, необходимой для его диагностики. В 1994 г. А.М. Mandard et al. [15], изучая результаты неоадъювантной ХЛТ плоскоклеточного рака пищевода, разработали систему оценки морфологического ответа опухоли, получившую название Tumour regression grade (TRG). В 1997 г. O. Dworak и et al. [16] предложили свою методику оценки регресса РПК после предоперационной ХЛТ, которую назвали Grading of regression (GR). В современной литературе классификацию, предложенную O. Dworak и et al., часто именуют TRG [3, 10], несмотря на различия в обоих подходах. Также при анализе результатов лечения РПК отдельные авторы [17] пользуются оригинальной методикой TRG (А.М. Mandard et al.), ошибочно приписывая ее авторство О. Dworak et al. Подобная путаница создает трудности в интерпретации полученных данных. В последующем были предложены упрощенные схемы морфологического анализа: Rectal Cancer Regression Grade (RCRG) [18] в 2002 г. и Royal College of Pathologists Cancer Dataset (RCPath) [19] в 2008 г. Сравнительный анализ [17] всех трех методик показал высокую взаимную корреляцию полученных резуль-

26

татов и отсутствие убедительных преимуществ любого из названных методов над другими. Следует отметить, что гистологическому исследованию подвергаются лишь отдельные участки опухоли, а полученные результаты расцениваются как морфологические изменения всего объема опухоли, что является довольно условным. Кроме того, достоверность оценки патоморфологического ответа на ХЛТ может страдать из-за наблюдающихся в опухоли спонтанных некрозов. Отсутствие четких границ между жизнеспособными и некротизированными опухолевыми тканями делает заключение об их соотношении порой не вполне объективным [13]. Факторы, влияющие на развитие pCR Ответ опухоли на неоадъювантную терапию и шансы достигнуть pCR зависят от многих факторов. Размеры опухоли и ее Т-характеристика существенно влияют на результаты предоперационной терапии [10, 20]. Проведенные рандомизированные исследования [1, 2] отметили преимущество в достижении pCR предоперационной ХЛТ в сравнении с одной только ЛТ. Многофакторный анализ II и III фаз исследований [21], включивших 4732 больных РПК, показал, что обстоятельства, связанные с увеличением частоты pCR, включают использование двух химиопрепаратов вместо одного, назначение фторпиримидинов в виде длительных внутривенных инфузий, ЛТ в дозе не менее 45 Гр. Ряд авторов [6, 22] возлагает надежды на улучшение результатов путем интеграции в схемы предоперационной терапии таких препаратов, как оксалиплатин, цетуксимаб и др. Однако опубликованные в 2010 г. итоги проспективного рандомизированного исследования [23] показали, что совместное использование оксалиплатина с 5-фторурацилом в схемах ХЛТ, вопреки ожиданиям, не увеличило частоту pCR. Так как ответ на ЛТ представляет собой непрерывный процесс, пока не известен и оптимальный интер­ вал между завершением облучения и операцией. К настоящему моменту этот вопрос изучался в рамках ­лишь одного рандомизированного исследования Lyon 90-01 [24]. Полученные данные позволяют предположить, что ответ опухоли на ЛТ продолжается в течение периода 6–8 нед. В настоящий момент не существует достоверных клинических данных, позволяющих определить характер изменений после этого периода, хотя есть основания полагать, что некоторые варианты аденокарциномы прямой кишки могут достичь полной ремиссии уже после 8-недельного интервала. Влияние на хирургическую тактику Показатели общей и безрецидивной выживаемо­ сти больных, достигших pCR, позволяют предположить, что таким пациентам требуется менее интенсивная и более краткосрочная программа последующего наблюдения [22].

3’2013

Кроме того, результаты предоперационной ХЛТ вселяют надежду, что в отношении некоторых категорий пациентов допустима более щадящая хирургиче­ ская тактика [6]. Часто под этим подразумевается увеличение частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций при низких опухолях прямой кишки, на что указывают итоги отдельных исследований [11]. Однако подобные результаты не подтверждаются другими авторами. Систематический обзор 10 рандомизированных исследований [25] не отметил никакого положительного влияния предоперационной ХЛТ на частоту выполнения передней резекции прямой кишки. В German Rectal Cancer Trial [4] также не было обнаружено достоверных различий в частоте сфинктерсохраняющих операций между группами преди послеоперационной ХЛТ (69 против 71 % соответ­ ственно). В Polish Study [26] даже в отношении пациентов, показавших выраженный клинический ответ, хирурги, оказалось, принимали решение об оперативной тактике на основании первоначальных данных о размерах опухоли. Кроме того, в современной литературе уменьшение хирургической агрессии в отношении больных РПК связывают с определением групп пациентов, у которых клинически можно предположить pCR на неоадъювантную терапию. Поднимается вопрос: оправданна ли консервативная тактика в отношении этой категории пациентов? В 2004 г. опубликованы результаты лечения 265 больных резектабельным РПК [27]. Пациентам проводился курс ХЛТ, включавший назначение 5-фторурацила и облучение в дозе 50,4 Гр. Если через 8 нед после завершения терапии по итогам МРТ больные расценивались как достигшие полного клинического ответа (complete clinical response (cCR)), в последующем лечебные мероприятия ограничивались только наблюдением. Из 71 пациента данной группы 70 % первоначально стадированы как T3 и 10 % – как T4 (суммарно у 20 % отмечены метастазы в регионарных лимфатических узлах (ЛУ)), остальные 20 % – как T2N0. В по­ следующие 57 мес общая выживаемость в группе наблюдения составила 100 %, а безрецидивная – 92 %. Все остальные больные подвергались оперативным вмешательствам. После хирургического лечения указанные показатели составили 88 и 83 % соответственно. У 2 из 71 больного наблюдаемой группы диагностировано возникновение местного рецидива и у 3 – появление отдаленных метастазов. Кроме того, было отмечено, что задержка хирургического лечения после ХЛТ более чем на 12 нед не оказала отрицательного влияния на выживаемость. После публикации первых успешных результатов исследование было продолжено [28], общее число пациентов увеличено до 360 человек, а число больных, избежавших традиционной хирургической тактики, – до 99. Местный рецидив возник еще у 3 пациентов (всего у 5) в группе cCR, всем удалось

выполнить радикальные вмешательства, ни у кого из них в дальнейшем заболевание не рецидивировало. Это исследование стартовало еще до начала рутин­ ного предоперационного МРТ-стадирования, и включение T2N0-опухолей явно повлияло на отдаленные результаты благоприятным образом. Несмотря на это критическое замечание, результаты впечатляют и вселяют надежду, что безоперационный подход может быть безопасным при cCR на неоадъювантную терапию. В 2012 г. был опубликован выполненный в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга (Нью-Йорк, США) ретроспективный сравнительный анализ [29] результатов лечения 32 больных, в отношении которых предпринята безоперационная тактика в связи с установленным cCR после курса ХЛТ, и 57 больных, традиционно оперированных и продемонстрировавших pCR. К моменту публикации 2-летняя безрецидивная выживаемость в 1-й группе со­ ставила 88 % (против 98 % – во 2-й), а общая выживаемость 96 % (против 100 %). Местное рецидивирование в 1-й группе отмечено в 6 случаях в сроки от 7 до 14 мес после завершения ХЛТ, что послужило причиной выполнения оперативных вмешательств. Авторы не отметили достоверных различий в отдаленных результатах лечения пациентов обеих групп. К недостаткам настоящего исследования можно отнести его ретроспективный характер, малые сроки наблюдения и относительно небольшое число пациентов. Также надо отметить, что у четверти пациентов 1-й груп­ пы имела место I стадия заболевания. Королевским госпиталем Марсден (Лондон, Великобритания) и противораковой организацией Пеликан (Pelican Cancer Foundation) (Бэйсингсток, Великобритания) продолжается амбициозное пилотное мультицентровое исследование результатов лечения больных местно-распространенным РПК, которым проводится терапия по протоколу EXPERT (назначается оксали­ платин и капецитабин, а также ЛТ в дозах 50,4–54,0 Гр). В случае cCR пациентам предлагается воздержаться от оперативного лечения с последующей интенсивной программой наблюдения [30]. Результаты исследования пока не опубликованы. Серьезным препятствием для развития безоперационной стратегии является довольно настороженное отношение к ней в настоящее время. Опрос членов Ассоциации колопроктологов Великобритании и Ирландии показал, что 69 % опрошенных не признают возможной консервативную тактику в отношении больных РПК, достигших полного ответа на предоперационную ХЛТ [31]; 86 % респондентов считают, что диагностика pCR полностью не исключает наличия жизнеспособных опухолевых клеток. Опасения вызывает тот факт, что резидуальные опухоли преимуще­ ственно состоят из популяций клеток, маловосприимчивых к терапии, что в случае рецидива способно

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

27

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

ухудшить прогноз и снизить арсенал доступных терапевтических мер воздействия. Еще одним важным аспектом, сдерживающим развитие консервативной стратегии лечения больных РПК, у которых достигнут сCR после неоадъювантной терапии, является вероятность наличия «позитивных» регионарных ЛУ при полном регрессе первичной опухоли. Так, при морфологическом исследовании операционного материала 242 пациентов, получивших полный курс предоперационной ХЛТ, pT0 удалось достичь в 25,1 % случаев. При этом частота метастатического поражения регионарных ЛУ составила 3,2 % [32, 33]. На основании полученных данных авторы исследо­ вания сочли недостаточным для определения pCR только данных инструментальных исследований и предложили в дополнение к ним использовать трансректальное полнослойное иссечение рубцово-измененной после ХЛТ стенки прямой кишки с включением в удаляемый препарат близлежащих регионарных ЛУ. Другой важной проблемой является отбор пациентов. В настоящее время не существует надежного способа прогнозирования pCR на ХЛТ. Ограничивающие факторы существуют для каждого потенциального метода диагностики. Являясь фундаментальным методом диагностики рака нижних отделов прямой кишки, пальцевое ректальное исследование обладает низкой прогностиче­ ской ценностью для идентификации pCR. Выполненный анализ [27, 34] показал, что при наличии полного ответа он не был диагностирован в 80 % случаев при пальцевом исследовании из-за постлучевых рубцовых и остаточных язвенных изменений. В настоящее время оптимальным методом стадирования опухолей прямой кишки до начала лечения признается МРТ [3, 6, 22, 35]. Тем не менее способность МРТ точно предсказать границы распространения опухоли после неоадъювантной ХЛТ не определена. МРТкартина через 4–6 нед после завершения облучения при местно-распространенном РПК нередко не подтверждает полный ответ у пациентов, морфологическое исследование операционного материала которых показывает pCR, поскольку рубец, замещая зону опухоли, создает очаг сигнала низкой интенсивности [36]. Клеточный состав таких зон с низкой интенсивностью сигнала не может быть известен, и одна только МРТ не способна диагностировать полный ответ.

Эффективность позитронно-эмиссионной томо­ графии при анализе постлучевых изменений у больных РПК подтверждается рядом публикаций [37, 38]. Однако к настоящему времени опубликованы лишь единичные исследования, основанные на анализе результатов обследования небольшого числа пациентов. В связи с тем, что возможности клинических и рентгенологических методик в прогнозировании ответа на предоперационную терапию в настоящее время ограниченны, возлагаются надежды на полу­ чение надежных молекулярных маркеров pCR. Изу­ чается взаимосвязь радиорезистентности РПК с экспрессией белка P21, циклооксигеназы-2, рецепторов эпидермального фактора роста, рецепторов гормона роста, индексом спонтанного апоптоза [6]. По данным T. Watanabe et al. [39], анализ уровня экспрессии генов перед началом лечения позволил достигнуть точности прогнозирования ответа на ЛТ в 82,4 % случаев. Заключение В настоящее время хирургический метод является стандартом лечения РПК после неоадъювантной ЛТ/ХЛТ вне зависимости от степени регресса опухоли. Безоперационный подход остается экспериментальным и требует существенного изменения лечебной стратегии. Такие изменения не являются беспрецедентными для колопроктологии: труды N.D. Nigro et al. [40] в 1970-х годах привели к признанию радикальной ХЛТ плоскоклеточного рака анального канала. Вероятно, дальнейшие исследования позволят определить категорию пациентов, в отношении которой возможно предсказать полный патоморфологический ответ на ХЛТ, хотя пока эта заветная цель не достигнута. Остается открытым и один из ключевых вопросов: обладает ли частичный регресс опухоли после неоадъювантной терапии такой же прогностической ценно­ стью, как и pCR? Несмотря на большое количество исследований, отсутствие стандартных алгоритмов морфологического анализа, критериев отбора пациентов, схем терапии делает ценность полученных результатов сомнительной, оставляя вопрос открытым. В будущем строго контролируемые исследования должны проводиться с использованием оптимальных методов предоперационного стадирования, включая МРТ, стандартизированных морфологических методик оценки регресса опухоли и расширенных режимов ХЛТ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bosset J.-F., Collette L., Calais G. et al.

Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114–23.

2. Gerard J.-P., Conroy T., Bonnetain F. et al. Preoperative radiotherapy with or

28

without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24(28):4620–5.

3. O’Neill B.D.P., Brown G., Heald R.J. et al. Non-operative treatment after

neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Lancet Oncol 2007; 8(7):625–33.

4. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351(17):1731–40.

5. Wang Y., Cummings B., Catton P. et al.

Primary radical external beam radiotherapy of rectal adenocarcinoma: long term outcome of 271 patients. Radiother Oncol 2005;77(2):126–32.

6. Gollins S. Radiation, chemotherapy and biological therapy in the curative treatment of locally advanced rectal cancer. Colorectal Dis 2010;12(2):2–24.

7. Capirci C., Valentini V., Cionini L. et al.

Prognostic value of pathologic complete response after neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer: long-term analysis of 566 ypCR patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1):99–107.

8. Maas M., Nelemans P.J., Valentini V. et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2010;11(9):835–44.

9. Martin S.T., Heneghan H.M., Winter D.C. Systematic review and meta-analysis of outcomes following pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Br J Surg 2012;99(7):918–28.

10. Rödel C., Martus P., Papadoupolos T. et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol 2005;23(34):8688–96.

11. Stipa F., Chessin D.B., Shia J. et al.

A pathologic complete response of rectal cancer to preoperative combined-modality therapy results in improved oncological outcome compared with those who achieve no downstaging on the basis of preoperative endorectal ultrasonography. Ann Surg Oncol 2006;13(8):1047–53.

12. Glynne-Jones R., Mawdsley S., Novell J.R. The clinical significance of the circumferential resection margin following preoperative pelvic chemo-radiotherapy in rectal cancer: why we need a common language. Colorectal Dis 2006;8(9):800–7.

13. Грабовой А.Н., Тарасова Т.А., ­Кошубарова М.В. Гистологическая ­оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию. Клин онкол 2012;2(6):138–43.

14. Quirke P., Williams G.T. Minimum dataset for colorectal cancer histopathology reports. London: Royal College of Pathologists, 1998. 11 p.

15. Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C. et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations.

Cancer 1994;73(11):2680–6.

16. Dworak O., Keilholz L., Hoffmann A. Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. Int J Colorectal Dis 1997;12(1):19–23.

17. Bateman A.C., Jaynes E., Bateman A.R. Rectal cancer staging post neoadjuvant therapy – how should the changes be assessed? Histopathology 2009;54(6):713–21.

3’2013

18. Wheeler J.M.D., Warren B.F., Mortensen N.J.McC. et al. Quantification of histologic regression of rectal cancer after irradiation. A proposal for a modified staging system. Dis Colon Rectum 2002;45(8):1051–6.

19. Williams G.T., Quirke P., Shepherd N.A. Dataset for colorectal cancer (2nd edition).

London: The Royal College of Pathologists, 2008. 27 p.

20. Janjan N.A., Khoo V.S., Abbruzzese J. et al. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44(5):1027–38.

21. Sanghera P., Wong D.W., McConkey C.C. et al. Chemoradiotherapy for rectal cancer: an updated analysis of factors affecting pathological response. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008;20(2):176–83.

22. MacGregor T.P., Maughan T.S., Sharma R.A. Pathological grading of regression following neoadjuvant chemoradiation therapy: the clinical need is now. J Clin Pathol 2012;65(10):867–71.

23. Gerard J.-P., Azria D., GourgouBourgade S. et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 2010;28(10):1638–44.

24. Francois Y., Nemoz C.J., Baulieux J. et al. Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphinctersparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999;17(8):2396–402.

25. Bujko K., Kepka L., Michalski W. et al.

Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio(chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection?

A systematic review of randomised trials.

Radiother Oncol 2006;80(1):4–12.

26. Bujko K., Nowacki M.P., NasierowskaGuttmejer A. et al. Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother Oncol 2010;72(1):15–24.

27. Habr-Gama A., Perez R.O., Nadalin W. et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: longterm results.Ann Surg 2004;240(4):711–7.

28. Habr-Gama A. Assessment and management of the complete clinical response of rectal cancer to chemoradiotherapy. Colorectal Dis 2006; 8 (suppl 3):21–4.

29. Smith J.D., Ruby J.A., Goodman K.A. et al. Nonoperative management of rectal

cancer with complete clinical response after neoadjuvant therapy. Ann Surg 2012;256(6):965–72.

30. Chong I.Y., Brown G., Heald R.J. et al.

A multicenter phase II clinical study evaluating the deferral of rectal surgery following a continued response to preoperative chemoradiotherapy (CRT). J Clin Oncol 2010;28(15(suppl.)). Abstr. TPS191.

31. Wynn G.R., Bhasin N., Macklin C.P. et al. Complete clinical response to neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with rectal cancer: opinions of British and Irish specialists. Colorectal Dis 2010;12(4):327–33.

32. Pucciarelli S., Capirci C., Emanuele U. et al. Relationship between pathologic ­T-stage and nodal metastasis after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol 2005;12(2):111–6.

33. Mignanelli E.D., de Campos-Lobato L.F., Stocchi L. et al. Downstaging after chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: is there more (tumor) than meets the eye? Dis Colon Rectum 2010;53(3):251–6.

34. Guillem J.G., Chessin D.B., Shia J. et al. Clinical examination following preoperative chemoradiation for rectal cancer is not a reliable surrogate end point.

J Clin Oncol 2005;23(15):3475–9.

35. Patel U.B., Taylor F., Blomqvist L. et al.

Magnetic resonance imaging-detected tumor response for locally advanced rectal cancer predicts survival outcomes: MERCURY experience. J Clin Oncol 2011;29(28):3753–60.

36. The MERCURY Study Group.

Diagnostic accuracy of preoperative magnetic resonance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observational study. BMJ 2006;333(7572):779–82.

37. Calvo F.A., Domper M., Matute R. et al. 18F-FDG positron emission tomography staging and restaging in rectal cancer treated with preoperative chemoradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(2):528–35.

38. Kalff V., Duong C., Drummond E.G. et al. Findings on 18F-FDG PET scans after neoadjuvant chemoradiation provides prognostic stratification in patients with locally advanced rectal carcinoma subsequently treated by radical surgery.

J Nucl Med 2006;47(1):14–22.

39. Watanabe T., Komuro Y., Kiyomatsu T. et al. Prediction of sensitivity of rectal cancer cells in response to preoperative radiotherapy

by DNA microarray analysis of gene expression profiles. Cancer Res 2006;66(7):3370–4.

40. Nigro N.D., Seydel H.G., Considine B. et al. Combined preoperative radiation and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer 1983;51(10): 1826–9.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

29

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Рецидивы рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения: факторы риска, диагностика и лечение Т. Пу1, А.О. Расулов2, Р.И. Тамразов2, С.С. Гордеев2 1

Кафедра онкологии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва; 2 хирургическое отделение № 3 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Тенда Пу 57998799@qq.com

В данном обзоре рассматриваются вопросы диагностики и лечения рецидивов рака прямой кишки, факторы риска их развития и стратегия оказания помощи этой группе больных. Химиолучевая терапия является оптимальным первым этапом лечения больных с рецидивами рака прямой кишки, однако ее применение за редким исключением возможно только у больных, которым по каким-либо причинам этот метод не применялся до первой операции. Только хирургическое лечение позволяет надеяться на долгосрочную выживаемость, но его проведение должно быть ограничено категорией пациентов с высокими шансами выполнения R0-резекции. Ключевые слова: рецидив рака прямой кишки, факторы риска, химиолучевая терапия, хирургическое лечение Rectal cancer recurrences following surgical and combined treatment: risk factors, diagnostics and treatment T. Pu1, A.O. Rasulov2, R.I. Tamrazov2, S.S. Gordeyev2 2

1 Department of Oncology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; Department of Surgery № 3, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Diagnostic and treatment of rectal cancer local recurrences, risk factors and treatment tactics are discussed in this article. Chemoradiotherapy is a method of choice as the first stage of treatment for this patient group, however its application is limited by pelvic radiotherapy anamnesis. Surgery is the only method of potentially curative treatment, but it should be applied only in patients with high probability of ­R0-resection.

Key words: rectal cancer local recurrence, risk factors, chemoradiotherapy, surgical treatment

Введение Рак прямой кишки (РПК) занимает 7-е место (составляя 4,9 %) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России. В 2011 г. зарегистрирован 25 731 случай (мужчины 12 516 – 48,6 %, женщины 13 215 – 51,4 %) РПК. Прирост абсолютного числа заболевших раком ободочной кишки с 2006 по 2011 г. составил 8,9 %. В 2011 г. в России от РПК умерли 16 454 человек [1]. Благодаря развитию современных методов диагностики и лечения, особенно появлению новых методов лучевой (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) больных РПК, прогноз лечения этих пациентов значительно улучшился. Проведение качественного лечения в специализированных центрах позволяет добиться общей 5-летней выживаемости около 64,2–87,8 % [2–4]. Несмотря на полученные положительные результаты, развитие рецидивов остается серьезной проблемой. Даже при условии проведения химиолучевой терапии (ХЛТ) и тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) при медиане наблюдения более 5 лет частота развития рецидивов составляет 4,7–8 % [2, 4, 5]. При отсутствии активного лечения у больного с рецидивами РПК медиана продолжительности жизни составляет около 30

8 мес [6]. Без хирургического вмешательства, когда лечение является лишь симптоматическим, 5-летняя выживаемость не превышает 5 %, а медиана продолжительности жизни 14 мес [7]. Правильное понимание факторов риска развития рецидивов РПК может по­ зволить своевременно и эффективно скорректировать тактику лечения и улучшить его результаты. Факторы риска развития рецидивов рака прямой кишки Факторы, связанные с самой опухолью Расположение опухоли ниже уровня тазовой брюшины является фактором риска развития рецидивов, обусловленным в первую очередь отсутствием сероз­ ной оболочки, техническими трудностями выполнения ТМЭ у ряда пациентов и повышенным риском наличия опухолевых клеток в циркулярном крае резекции, который в нижнеампулярном отделе может находиться особенно близко к стенке кишки. При ана­ лизе результатов лечения 4157 больных РПК I–III ста­дии из канцер-регистра Швеции, которым была выполнена R0-резекция, при локализации опухоли на 0–5 см от переходной складки частота возникновения реци-

3’2013

дивов РПК составляла 10 %; 6–10 см – 8 %; 11–15 см – 6 % [8]. Ряд морфологических факторов также играет очень важную роль в определении прогноза больных РПК. Данные анализа N.S. Williams показали, что низко- или недифференцированные опухоли, а также стадия Dukes C связаны с высоким риском ретроградного лимфогенного метастазирования, высокой частотой развития рецидивов и метастазов РПК [9]. Степень дифференцировки и гистологическое строение опухоли играет важную роль в выборе стратегии лечения. G. Chen et al. на основании результатов 306 сфинктеросохраняющих операций по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки отметили достоверную связь частоты развития рецидивов со сте­ пенью дифференцировки опухолей: 18,4 и 17,4 % для низкодифференцированной и слизеобразующей адено­ карцином; 8,3 и 11,3 % для высоко- и умеренно диф­ ференцированных аденокарцином соответственно [10]. Стадия по TNM является установленным фактором риска прогрессирования РПК, в том числе развития рецидивов. В том же исследовании у больных с III и IV стадиями РПК частота рецидивов составила 19,1 и 25,0 %, у больных с I и II стадиями – 4,0 и 7,7 % соответственно [10]. Поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ) – фактор, связанный со стадией заболевания и также значительно влияющий на риск развития РПК [11]. Лимфоваскулярная инвазия – рост опухолевых клеток в просветах кровеносных и лимфатических сосудов. По данным Z.Y. Wu et al., частота возникновения рецидивов РПК резко повышается при наличии лимфоваскулярной инвазии – 41,7 % по сравнению с 4,5 % (p = 0,001) без этого фактора [12]. При наличии периневральной инвазии значительно повышается частота возникновения рецидивов РПК. По данным C. Liebig et al., 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов без периневральной инвазии составила 72 %, а у пациентов с периневральной инвазией – только 25 % [13]. По данным L.M. Wang et al., формирование микро­ отсевов по линии роста опухоли является значимым фактором риска прогрессирования и развития рецидивов РПК: были исследованы 128 случаев РПК T3N0M0, 5-летняя выживаемость при наличии этого фактора составляет 63 %, а при отсутствии – 91 %; формирование микроотсевов также связано с другими негативными прогностическими факторами, в частности, с лимфоваскулярной инвазией [14]. Предоперационное лечение Предоперационная неоадъювантная ХЛТ – один из ключевых факторов, определяющих локорегионарный контроль РПК. С целью минимизации риска развития рецидивов РПК в стандартах NCCN всем больным РПК T3–4N0M0 и T1–4N1–2M0 рекомен-

дуется проведение неоадъювантной ХЛТ [15]. R. Sauer при проведении проспективного рандомизированного клинического наблюдения 799 случаев РПК II–III стадии продемонстрировал преимущество предоперационной ЛТ над послеоперационной в плане обеспечения локорегионарного контроля: частота рецидивов составила 7,1 и 10,1 % соответственно [16]. ЛТ также может снижать степень агрессивности опухоли и компенсировать ряд исходно присутствующих факторов риска. G.O. Ceyhan et al. исследовали 296 случаев РПК T3NxM0, частота периневральной инвазии у пациентов, не получавших неоадъювантное лечение, составила 32 %, а у пациентов, прошедших неоадъювантную терапию, – 19 % [17].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Факторы, связанные с хирургическим лечением По данным C.S. Li et al., среди 599 больных средне-, нижнеампулярным РПК общая частота возникновения рецидивов РПК составляет 12,5 % (75/599), из них после брюшно-промежностных экстирпаций – 13,5 % (48/355), после передних резекций прямой кишки – 11,1 % (27/244), различия не были достоверны [18]. Тем не менее в большинстве других крупных исследований говорится о достоверно более высокой частоте рецидивов после брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки по сравнению с частотой после сфинк­ теросохраняющих операций. J.C. Kim et al. провели исследование 804 пациентов, частота возникновения рецидивов в группе низких передних резекций составила 4,5 %, а в группе брюшно-промежностных экстирпаций – 9,5 % [19], при этом различия достигли достоверных значений. Аналогичные данные продемонстрированы в работе A. Wibe et al.: частота рецидивов РПК составила 10 % в группе сфинктеросохраняющего лечения и 15 % в группе брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки (p = 0,008) [20]. Вероятной причиной таких различий является близость латеральной границы резекции к стенке кишки в нижнеампулярном отделе за счет анатомического истончения мезоректума в этой области, а также сужение удаляемого препарата этой же области при классическом исполнении брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Методика цилиндрической экстирпации прямой кишки была предложена для низких РПК с целью повышения хирургической абластики и снижения риска рецидива [21]. Качество хирургии играет ключевую роль в обеспечении локорегионарного контроля. По данным K.F. Birbeck et al., после выполнения оперативных вмешательств 586 больным РПК (у 28,2 % по данным морфологического исследования выявлены опухолевые клетки в циркулярном крае резекции) рецидивы развились у 38,2 % пациентов с поражением циркулярного края резекции и только у 10 % пациентов без его вовлечения [22].

31

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

По данным J.G. Guillem и N.S. Williams, дистальная граница резекции также имеет большое значение. При дистальной границе резекции не менее 2 см и отсутствии поражения циркулярного края резекции риск развития рецидивов минимален (2,5 %) [23, 24]. В Японии большое внимание уделяется лате­ ральному пути лимфогенного метастазирования РПК и выполнению латеральной лимфодиссекции. По дан­ ным исследовании Y. Moriya, из 448 случаев после радикального хирургического лечения у 218 больных выявлены метастазы в ЛУ (48 %), при этом в 28 % – именно в латеральной группе ЛУ. Они обнаружили, что частота возникновения метастазов в латеральных ЛУ связана с глубиной инвазии и стадией опухоли. При стадии Dukes C метастазы в латеральной группе ЛУ развиваются у каждого 4-го пациента. Однако представляемая авторами частота поражения ЛУ лате­ ральной группы не коррелирует с частотой развития рецидивов в этой зоне у пациентов, которым не вы­ пол­нялась аорто-подвздошно-тазовая лимфодиссекция и составляет, по данным M. Kusters et al., 2,7 % в группе хирургического лечения и 0,8 % в группе пациентов, получавших предоперационную ЛТ [25]. Причины такого несоответствия частоты выявления метастазов в латеральной группе ЛУ и частоты клинической манифестации рецидивов в данной области остаются неизвестными. Прогностически метастатическое поражение ЛУ по ходу питающих сосудов и латераль­ ной группы ЛУ равнозначно [26]. Тем не менее в литературе нет убедительных данных о клинической значимости латерального метастазирования. P. Georgiou et al. в своем исследовании сравнил ТМЭ с расширен­ ной латеральной лимфодиссекцией и без нее, и показал, что 5-летняя выживаемость, 5-летняя безрецидивная выживаемость, частота рецидивов и метастазов достоверно не различаются между исследуемыми груп­ пами, но проведение латеральной лимфодиссекции увеличивает время операции, кровопотерю и число осложнений [27]. Разрыв и перфорация опухоли во время операции и в предоперационном периоде также определяют высокий риск рецидива РПК [28]. При интраоперационной перфорации риск возникновения рецидивов РПК повышается в 2,79 раза (ОР (1,67–4,66), р < 0,0001) [29]. Классификация рецидивов рака прямой кишки Рецидивы РПК наиболее часто встречаются в зоне анастомоза и в пресакральной области. Существует несколько классификаций рецидивов РПК: 1. Классификация Mayo Clinic (Suzuki): по локализации (передние, сакральные, правые и левые) и количеству точек фиксации (F0–F3) [30].

2. Классификация H.J. Wanebo et al. по аналогии UICC TNM: TR1 и TR2 – внутрипросветные (после местного иссечения и в зоне анастомоза); TR3 – в зо-

32

не анастомоза с ограниченным экстрамуральным распространением, подвижные; TR4 – с инвазией прилежащих органов/пресакрального пространства, ограниченно подвижные, но не фиксированные; TR5 – с врастанием в крестец и/или стенки таза [31]. Успех лечения во многом определяется локализацией рецидивов. Например, при TR1 и TR2 в 72–90 % случаев имеют место R0-резекции, а при TR4 вероятность выполнения R0-резекции низкая [32]. Локализация рецидивов в зависимости от вида лечения Локализация рецидивов зависит от вида лечения. По данным M. Kusters et al., при хирургическом лечении в объеме ТМЭ 5-летняя частота рецидивов составляет 11 %, и развиваются они преимущественно в пресакральной области (3,6 %) и зоне анастомоза (2,7 %). У пациентов, прошедших комбинированное лечение с предоперационной ЛТ, общая частота рецидивов значительно снижается (до 4,6 %), а структура их меняется: существенно уменьшается доля рецидивов в зоне анастомоза, наиболее частыми локализациями становятся пресакральные (2,0 %) и латеральные (1,1 %). После низкой передней резекции прямой кишки рецидивы возникают преимущественно в зоне анастомоза (36 % всех рецидивов) и пресакральной области (28 % всех рецидивов), а после брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки – в пресакральной области (45 % всех рецидивов). В том же исследовании рецидивы в зоне промежности часто возникали после брюшно-промежностных экстирпаций без ЛТ (4/78), но не были выявлены ни у одного пациента, прошедшего комбинированное лечение (0/36) [33, 34]. После пролонгированных курсов ХЛТ и ТМЭ рецидивы также преимущественно развиваются в пресакральной области [35], хотя некоторые авторы указывают и на значительную роль латерального лимфогенного метастазирования в этой группе пациентов [36]. Диагностика локального рецидива рака прямой кишки Подавляющее большинство рецидивов (74,7 %) диагностируется в течение первых 2 лет после операции, из них в срок 6–18 мес 52,0 %, более 3 лет – 14,9 % [37]. В 20–30 % случаев рецидивы РПК являются резектабельными, у 50 % пациентов на момент диагноза рецидива нет отдаленных метастазов, ререзекция повышает 5-летнюю выживаемость у больных [38]. Очень важную роль играет ранняя и правильная диагностика рецидива РПК. От 1/3 до 2/3 пациентов с рецидивами РПК (в зависимости от интенсивности послеоперационного наблюдения и сроков постановки диагноза) исходно не предъявляют никаких жалоб [39–41]. После сфинк­ теросохраняющих хирургических вмешательств диагноз чаще всего ставится на основании клинической картины (нарушения стула, выделение крови и слизи

3’2013

с калом); после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки – на основании данных лабораторных и инструментальных обследований (опухолевые маркеры, ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитнорезонансная томография (МРТ) органов малого таза) [41–44]. На поздних этапах развития рецидивной опухоли основной жалобой становится болевой синдром, что значительно отражается на качестве жизни пациентов [43]. При вовлечении в опухолевый процесс мочеточников, мочевого пузыря, влагалища первым проявлением может быть гематурия, затруднение мочеиспускания и выделение крови из влагалища. При инфильтрации опухолью наружных подвздошных сосудов могут развиваться отеки нижних конечностей [38]. Внутрипросветный и перианастомотический рецидив возможно выявить на основании данных колоно- и ирригоскопии. Чувствительность трансректального УЗИ для пациентов, которым была выполнена низкая передняя резекция прямой кишки, достигает 90 %, специфичность 80 %. J.J. Morken показал, что для рецидивов размерами менее 1 см трансректальное УЗИ (ТРУЗИ) более чувствительно, чем компьютерная то­мо­графия (КТ) [44]. При внекишечной локализации рецидивов основную роль имеют лучевые методы диаг­ностики, в первую очередь – МРТ. Большой проблемой является верификация рецидива опухоли, особенно у пациентов с отсутствием жалоб и клинических проявлений. Рецидивы РПК часто труднодоступны для пункции, а возможности современных КТ и МРТ в дифференцировке опухолевой ткани и послеоперационных фиброзных изменений весьма ограниченны [45, 46]. Особенную сложность представляет диагностика ранних рецидивов, развивающихся в течение 12 мес после ЛТ и хирургического вмешательства. Несформированную незрелую фиброзную ткань и рецидивную опухоль сложно дифференцировать [47]. В таких случаях для дифференциальной диагностики целесообразно проведение позитронно-эмиссионной КТ (ПЭТ-КТ), хотя и этот метод не во всех случаях позволяет судить о природе образований. Наиболее распространенным в клинике методом диагностики рецидивов РПК является КТ [48], в первую очередь благодаря большей доступности метода. При использовании мультиспиральной КТ для диагностики рецидивов РПК с рутинным использованием мультипланарной реконструкции можно добиться чувствительности и специфичности на уровне 82 % и 97 % [49]. Между тем при непосредственном сравнении диагностической точности КТ и МРТ преимуще­ ство всегда остается за последней: по данным L. Blomqist et al. [50], этот показатель составляет 76 и 87,5 % соответственно; по данным P.J. Pema et al. [51] – 68 и 95 %. При использовании КT иногда сложно дифференцировать различия плотности фиброзной ткани, грануляционной ткани и паренхимы опухоли, особенно

ограниченно выявить мелкие очаги опухоли, а МРТ и ПЭТ-КТ могут восполнить этот недостаток. Типичными проявлениями рецидивной опухоли при МРТ является высокий сигнал на Т2-взвешенных изображениях и значительное контрастное усиление. Тем не менее при наличии выраженного фиброзного компонента все эти признаки могут в значительной степени нивелироваться [46, 47]. ПЭТ-КТ используется в основном для пациентов с повышением опухолевых маркеров, у которых при КТ-, МРТ-исследовании на снимках не обнаружено никаких отклонений; в случаях, когда трудно дифференцировать послеоперационные фиброзные изменения тканей и рецидив, а также у пациентов с клиническими симптомами неясного генеза [52, 53]. На основании результата метаанализа 14 исследований по диагностике рецидивов колоректального рака M. Maas et al. рекомендуют ПЭТ-КТ как метод выбора для пациентов с подозрением на наличие рецидива РПК [54]. Большинство авторов рекомендует ставить диагноз рецидива РПК только на основании одного или нескольких из следующих факторов: – гистологическая верификация; – пальпируемое или видимое образование, имеющее отчетливую тенденцию к росту и прогрессированию; – точные данные о разрушении костной ткани в зоне предполагаемого рецидива; – данные ПЭТ в сочетании хотя бы с одним дополнительным критерием (рост предполагаемого рецидива на повторных КТ/МРТ-изображениях, инвазия соседних органов, рост опухолевых маркеров, типичная картина рецидива при ТРУЗИ/КТ/МРТ). Важно отметить, что только наличие болевого синдрома не является критерием постановки диагноза рецидива [35].

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Лечение В настоящее время нет единых подходов к лечению рецидивов РПК. Точная диагностика, правильная тактика, разумный мульдисциплинарный индивидуальный план лечения являются залогами успеха. При технической выполнимости и удовлетворительном общем состоянии больного рекомендуется хирургическое удаление рецидивных опухолей, но только при высокой вероятности выполнения резекции в объеме R0 [15, 55]. Это единственный метод лечения, дающий надежду на долгосрочное выздоровление [56, 57]. Химиолучевая терапия ХЛТ для больных с рецидивами РПК может рассматриваться как паллиативный метод при нерезектабельности опухоли или наличии противопоказаний к операции, а также как неоадъювантное лечение при дальнейшем планировании хирургического вмешательства. Целью комбинированного лечения является 33

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

34

3’2013

в первую очередь максимальная редукция опухоли для облегчения выполнения R0-резекции, а также усиление локорегионарного контроля. Сочетание ХЛТ с последующей операцией позволяет повысить выживаемость больных с рецидивами РПК. Тем не менее из-за того, что большинство больных РПК получают ЛТ на дооперационном этапе, возможности ее использования для лечения рецидивных образований весьма ограниченны. В анализе C. Rodel et al. после ХЛТ из 35 больных с рецидивами РПК 25 (80 %) пациентам удалось выполнить удаление опухоли, из них 17 в объеме R0, 3-летняя выживаемость составила 82 % [58].

M. Vermaas et al. показали достоверное улучшение локорегионарного контроля при проведении предоперационной ЛТ больным с рецидивами РПК по сравнению с чисто хирургическим лечением; но по показателям выживаемости различий в исследуемых группах не отмечалось [59]. Стандартного режима ХЛТ для больных с рецидивами РПК не разработано; в большинстве исследований используется сочетание ЛТ с ХТ фторпиримидинами, дозы ЛТ в первую очередь определяются ранее проведенным лечением. M. Mohiuddin et al. благодаря использованию данной методики у 103 больных с рецидивами РПК добились 5-летней выживаемости 19 %, медианы продолжительности жизни 26 мес, а у 34 из них, которым удалось выполнить удаление опухоли, – 22 % и 44 мес соответственно [60]. Следует отметить, что все пациенты в этом исследовании ранее уже получали ЛТ и доза повторного облучения варьировала от 15 до 35 Гр в зависимости от использованной ранее методики. Возможность повторного проведения курса ЛТ была также продемонстрирована у 59 пациентов в исследовании V. Valentini et al. Пятилетняя выживаемость после повторного курса ХЛТ с 5-фторурацилом (5-ФУ) составила 39 % и в 35 % случаев выполнены R0-резекции [61]. Даже при отсутствии возможности дальнейшего хирургического лечения проведение ХЛТ эффективно снижает болевой синдром и оказывает симптоматический эффект. В исследовании J.B. Hu et al. среди 48 пациентов с нерезектабельными рецидивами РПК после ХЛТ более чем у 90 % удалось купировать бо­ левой синдром, частота ответа на лечение составила 56,5 % [62]. С паллиативной целью возможно также проведение брахитерапии, даже у пациентов, ранее получивших большие дозы ЛТ. По данным J.J. Wang et al., среди 13 пациентов, ранее получивших большие дозы ЛТ после брахитерапии 125I, суммарная очаговая доза 120–160 Гр, 6 больным из 13 удалось купировать болевой синдром, медиана безболевого периода после лечения составила 7 мес [63]. Современные методы ЛТ, такие как модулированная по интенсивности ЛТ с 3D-планированием, технологии RapidArc, Cyberknife, могут позволить подвести аналогичные дозы облучения с помощью дистанционных источников без при-

менения брахитерапии; их эффективность еще предстоит изучить в клинических исследованиях. Показания и противопоказания к операции Общими показаниями к повторным оперативным вмешательствам по поводу рецидивов РПК являются: общее состояние больного удовлетворительное, без недостаточности жизненно важных органов; рецидив без неоперабельных отдаленных метастазов; рецидив в области промежности без инвазии стенок таза, без проявлений отека нижних конечностей и болевого синдрома. Повторная операция обычно невозможна, если рецидивная опухоль вовлекает стенки таза, седалищные ямки или подвздошные сосуды, вызывает отеки нижних конечностей, выраженный болевой синдром из-за инфильтрации седалищного нерва, сакрального нерва [56]. Обструкция мочеточников обеих сторон и гидронефроз являются противопоказаниями к операции, хотя этот вопрос пересматривается рядом авторов [38]. Наличие отдаленных метастазов не всегда является противопоказанием к операции, у ряда пациентов с исходно резектабельными метастазами удается добиться 5-летней выживаемости [64]. Метод и объем операции Метод и объем повторной операции зависят от пер­ вичной операции и локализации рецидива РПК. Если рецидив развился после трансанального иссечения, возможно выполнение передней резекции или других сфинктеросохраняющих операций. При локализации рецидива в области анастомоза возможно рассмотреть выполнение передней резекции или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Так как рецидив РПК после сфинктеросохраняющих операций в большинстве случаев относительно изолирован, резектабельность достигает 54,6 %, 3-летняя и 6-летняя выживаемость составляют 40,0 и 24,0 % [65]. Если рецидив развился после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, в опухолевый процесс чаще вовлекаются костные структуры, и возможности повторного удаления более ограниченны. При инвазии окружающих органов, таких как матка и мочевой пузырь и др., можно выполнять перед­ нюю, заднюю и тотальную экзентерацию органов малого таза. После ререзекции медиана выживаемости составляет 20 мес, 5-летняя выживаемость 18 %, рецидив повторно развивается у 37–69 % пациентов [66]. В анализе M.B. Nielsen et al. из 40 пациентов с рецидивами РПК, после тотальной экзентерации, R0-резек­ ции удалось достичь у 38 %, 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет 22 %, медиана выживаемо­ сти 28,8 мес [67]. Преимущество выполнения расширенных оперативных вмешательств по поводу рецидивных опухолей оспаривается рядом авторов. Так, D. Hahnloser et al. отмечают, что несмотря на то что повторная операция дает шанс на выздоровление,

3’2013

частота осложнений после подобных вмешательств крайне высока и может достигать 40–80 %, а периоперационнная смертность – 10 % [32]. Резектабельность рецидивов РПК зависит от их локализации. Когда рецидивы ограничены центральным расположением (не инфильтрируется передняя, задняя или латеральная стенка малого таза) или центральным расположением с передней инфильтрацией (инфильтрирует мочевой пузырь, влагалище, семенные пузырьки или предстательную железу), вероятность выполнения R0-резекции выше по сравнению с другими локализациями (90 против 43 %) [68]. По данным J. Zhao, резектабельность рецидивов центрального типа самая высокая – 88,9 %, а самая низкая у латерального типа (21,7 %) [69]. По данным M. Kusters et al., при рецидиве в области анастомоза частота R0-резек­ ций составляет 77 %, а при пресакральной локализации – 28 %. После резекции пресакрального, заднелате­ рального и переднелатерального рецидива ререцидивы выявлены у 55–57 % больных, а после резекции рецидивов в зоне анастомоза – только у 24 % [70]. Экзентерация органов малого таза в качестве единственного метода лечения рецидивов РПК позволяет достичь медианы выживаемости от 21 до 30 мес. Общая 5-летняя выживаемость составляет от 9 до 50 % и безрецидивная выживаемость от 0 до 25 мес [71]. После R1-резекций медиана выживаемости составляет 24 мес, 5-летняя выживаемость лишь 9 %, а после R0-резекций – 47 % [72]. Частота возникновения повторных рецидивов варьирует от 18 до 70 %, а частота возникновения отдаленных метастазов – от 40 до 60 % [71]. Высокие шансы на долгосрочную выживаемость имеются только у пациентов, которым операция выполняется в радикальном объеме. Поэтому повторные операции целесообразны только при большой вероятности выполнения R0-резекций. Интраоперационная лучевая терапия В последние годы интраоперационная ЛТ (ИОЛТ) значительно улучшает эффекты комплексного лечения. Благодаря использованию ИОЛТ возможно непосредственно и точно облучать рецидивную опухоль, добиться максимального целевого воздействия и ми-

нимизировать влияние на окружающие нормальные ткани. Доза ИОЛТ зависит от объема операции: для R0 – 10 Гр, R1 – 15 Гр, R2 – 17,5 Гр. Общая 3-летняя выживаемость при использовании данного метода составила 58 % [73]. А.G. Heriot et al. рекомендуют использовать ИОЛТ у всех больных с поражением краев резекции [40]. Послеоперационное лечение Применение паллиативной ЛТ может облегчить симптомы. В последние годы 3D-конформная ЛТ применяется в лечении рецидивов РПК, позволяет подвести к опухоли адекватные дозы ЛТ и снизить частоту осложнений, улучшить качество жизни больных [74]. Данные исследований показывают, что при сравнении отдельного проведения хирургического лечения, послеоперационной ЛТ или ХТ адъювантная ЛТ на фоне непрерывного внутривенного введения 5-ФУ может значительно улучшить эффективность лечения и выживаемость [75]. Но для различных клинических ситуаций наиболее обоснованным методом решения этой проблемы является обсуждение отдельных больных мультидисциплинарной командой.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Заключение Лечение рецидивов РПК представляет большую проблему для онкологов. Возможности проведения ЛТ у этих пациентов ограничены из-за предшествующего лечения, повторные оперативные вмешательства представляют значительную сложность, планируются индивидуально и связаны с высокой частотой осложнений и неудовлетворительным числом R0-резекций. Ключевую роль следует отводить профилактике рецидивов путем правильного исходного планирования лечения, сочетания предоперационной ЛТ и ТМЭопераций, более агрессивной лечебной тактики при наличии изученных факторов риска, таких как низкая локализация опухоли, лимфоваскулярная, периневральная инвазия, формирование микроотсевов по линии роста опухоли. Хирургическое лечение рецидивов РПК целесообразно только у пациентов с высокой вероятностью выполнения R0-резекций; в большин­ стве случаев это больные с центральными и передними локализациями опухоли.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чиссов В.И., Старинский В.В., ­Петрова Г.В. Злокачественные ­новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013.

2. Peeters K.C., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D. et al. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no

survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg 2007;246(5):693–701.

3. Sauer R., Becker H., Hohenberger W. et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351(17):1731–40.

4. Ortiz H., Wibe A., Ciga M.A. et al. Impact of a multidisciplinary team training

programme on rectal cancer outcomes in Spain. Colorectal Dis 2013;15(5):544–51.

5. Martling A., Holm T., Rutqvist L.E. et al.

Impact of a surgical training programme on rectal cancer outcomes in Stockholm. Br J Surg 2005;92(2):225–9.

6. Farouk R., Nelson H. and Gunderson L.L. Aggressive multimodality treatment for locally advanced

35

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

36

irresectable rectal cancer. Br J Surg 1997; 84(6):741–9.

7. Wong C.S., Cummings B.J., Brierley J.D. et al. Treatment of locally recurrent rectal carcinoma--results and prognostic factors.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(2):427–35.

8. Jörgren F., Johansson R., Damber L., Lindmark G. Risk factors of rectal cancer local recurrence: population-based survey and validation of the Swedish rectal cancer registry. Colorectal Dis 2010;12(10):977–86.

9. Williams N.S. and Abulafi A.M. Local recurrence of colorectal cancer: the problem, mechanisms, management and adjuvant therapy. Br J Surg 1994;81(1):7–19.

10. Chen G. et al. Causes of recurrence in low rectal carcinoma after low anastomosis operation. Clin J Med Officers 2010;38(4):503–5.

11. Koca D., Binicier C., Oztop I. et al.

Prognostic factors affecting recurrence and survival in patients with locally advanced rectal cancer. J BUON 2012;17(2):291–8.

12. Wu Z.Y. et al. Risk factors of local recurrence after curative resection in patients with middle and lower rectal carcinoma.

Chin J Pract Surg 2008;28(2):133–5.

13. Liebig C., Ayala G., Wilks J. et al.

Perineural invasion is an independent predictor of outcome in colorectal cancer.

J Clin Oncol 2009;27(31):5131–7.

14. Wang L.M., Kevans D., Mulcahy H. et al. Tumor budding is a strong and reproducible prognostic marker in T3N0 colorectal cancer. Am J Surg Pathol 2009;33(1):134–41.

15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Rectal Cancer. V. 2. 2012.URL: http://www.nccn.org (дата обращения 01.03.2012).

16. Sauer R., Liersch T., Merkel S. et al.

Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years.

J Clin Oncol 2012;30(16):1926–33.

17. Ceyhan G.O., Liebl F., Maak M. et al.

The severity of neural invasion is a crucial prognostic factor in rectal cancer indepen­ dent of neoadjuvant radiochemotherapy.

Ann Surg 2010;252(5):797–804.

18. Li C.S., Wan D.S., Pan Z.Z. et al.

[Multivariate prognostic analysis of patients with low and middle rectal cancer after curative resection]. Ai Zheng 2006;25(5):587–90.

19. Kim J.C., Yu C.S., Lim S.B. et al.

Abdominoperineal resection and low anterior resection: comparison of long-term oncologic outcome in matched patients with lower rectal cancer. Int J Colorectal Dis 2013;28(4):493–501.

20. Wibe A., Syse A., Andersen E. et al.

Oncological outcomes after total mesorectal excision for cure for cancer of the lower

3’2013

rectum: anterior vs. abdominoperineal resection. Dis Colon Rectum 2004;47(1):48–58.

21. West N.P., Anderin C., Smith K.J. et al.

Multicentre experience with extralevator abdominoperineal excision for low rectal cancer. Br J Surg 2010;97(4):588–99.

22. Birbeck K.F., Macklin C.P., Tiffin N.J. et al. Rates of circumferential resection margin involvement vary between surgeons and predict outcomes in rectal cancer surgery. Ann Surg 2002;235(4):449–57.

23. Guillem J.G., Paty P.B. and Cohen A.M. Surgical treatment of colorectal cancer.

CA Cancer J Clin 1997;47(2):113–28.

24. Williams N.S. The rationale for preservation of the anal sphincter in patients with low rectal cancer. Br J Surg 1984;71(8):575–81.

25. Kusters M., Beets G.L., van de Velde C.J. et al. A comparison between the treatment of low rectal cancer in Japan and the Netherlands, focusing on the patterns of local recurrence. Ann Surg 2009;249(2):229–35.

26. Moriya Y., Sugihara K., Akasu T., Fujita S. Importance of extended lymphadenectomy with lateral node dissection for advanced lower rectal cancer.

World J Surg 1997;21(7):728–32.

27. Georgiou P., Tan E., Gouvas N. et al.

Extended lymphadenectomy versus conventional surgery for rectal cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2009;10(11):1053–62.

28. Dresen R.C., Peters E.E., Rutten H.J. et al. Local recurrence in rectal cancer can be predicted by histopathological factors.

Eur J Surg Oncol 2009;35(10):1071–7.

29. Bülow S., Christensen I.J., Iversen L.H. et al. Intra-operative perforation is an important predictor of local recurrence and impaired survival after abdominoperineal resection for rectal cancer. Colorectal Dis 2011;13(11):1256–64.

30. Suzuki K., Dozois R.R., Devine R.M. et al. Curative reoperations for locally recurrent rectal cancer. Dis Colon Rectum 1996;39(7):730–6.

31. Wanebo H.J., Antoniuk P., Koness R.J. et al. Pelvic resection of recurrent rectal cancer: technical considerations and outcomes. Dis Colon Rectum 1999;42(11):1438–48.

32. Hahnloser D., Nelson H., Gunderson L.L. et al. Curative potential of multimodality therapy for locally recurrent rectal cancer. Ann Surg 2003;237(4):502–8.

33. Enríquez-Navascués J.M., Borda N., Lizerazu A. et al. Patterns of local recurrence in rectal cancer after a multidisciplinary approach. World J Gastroenterol 2011;17(13):1674–84.

34. Kusters M., Marijnen C.A., van de Velde C.J. Patterns of local recurrence in rectal cancer; a study of the Dutch TME trial. Eur J Surg Oncol 2010;36(5):470–6.

35. Höcht S., Mann B., Germer C.T. et al.

Pelvic sidewall involvement in recurrent rectal cancer. Int J Colorectal Dis 2004;19(2):108–13.

36. Kim T.H., Jeong S.Y., Choi D.H. et al.

Lateral lymph node metastasis is a major cause of locoregional recurrence in rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy and curative resection.

Ann Surg Oncol 2008;15(3):729–37.

37. Ефетов В.М., Ефетов С.В., ­Черипко О.Н. Рецидивы рака прямой кишки. Онкология 2006;8(2):176–180.

38. Gu J.Z. Clinical path of diagnosis and treatment for locally recurrent rectal cancer.

Chin J Pract Surg 2011;31(4):277–80.

39. Kodeda K., Derwinger K., Gustavsson B., Nordgren S. Local recurrence of rectal cancer: a populationbased cohort study of diagnosis, treatment and outcome. Colorectal Dis 2012;14(5):e230–7.

40. Heriot A.G., Byrne C.M., Lee P. et al.

Extended radical resection: the choice for locally recurrent rectal cancer. Dis Colon Rectum 2008;51(3):284–91.

41. Palmer G., Martling A., Cedermark B., Holm T. A population-based study on the management and outcome in patients with locally recurrent rectal cancer. Ann Surg Oncol 2007;14(2):447–54.

42. Salo J.C., Paty P.B., Guillem J. et al.

Surgical salvage of recurrent rectal carcinoma after curative resection: a 10-year experience. Ann Surg Oncol 1999;6(2): 171–7.

43. Thaysen H.V., Jess P. and Laurberg S. Health-related quality of life after surgery for primary advanced rectal cancer and recurrent rectal cancer: a review. Colorectal Dis 2012;14(7):797–803.

44. Morken J.J., Baxter N.N., Madoff R.D., Finne C.O. 3rd. Endorectal ultrasounddirected biopsy: a useful technique to detect local recurrence of rectal cancer.

Int J Colorectal Dis 2006;21(3):258–64.

45. Dan'ko N.A., Vazhenin A.V. and Nadvikova E.A. [Value of magnetic resonance imaging in the diagnosis of recurrent colorectal cancer]. Vestn Rentgenol Radiol 2012;3:28–33.

46. Colosio A., Fornès P., Soyer P. et al.

Local colorectal cancer recurrence: pelvic MRI evaluation. Abdom Imaging 2013;38(1):72–81.

47. Ho M.L., Liu J.and Narra V. Magnetic resonance imaging of rectal cancer. Clin Colon Rectal Surg 2008;21(3):178–87.

48. Abir F., Alva S., Longo W.E. et al. The postoperative surveillance of patients with colon cancer and rectal cancer. Am J Surg 2006;192(1):100–8.

49. Stückle C.A., Haegele K.F., Jendreck M. et al. [Improvements in detection of rectal cancer recurrence by multiplanar reconstruction]. Radiologe 2005;45(10): 930–4, 936.

50. Blomqvist L., Holm T., Göranson H. et al. MR imaging, CT and CEA scintigraphy in the diagnosis of local recurrence of rectal carcinoma. Acta Radiol 1996;37(5):779–84.

51. Pema P.J., Bennett W.F., Bova J.G., Warman P. CT vs MRI in diagnosis of recurrent rectosigmoid carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1994;18(2):256–61.

52. Petersen H.,. Nielsen M.J., HøilundCarlsen M. et al. PET/CT may change diagnosis and treatment in cancer patients.

Dan Med Bull 2010;57(9):A4178.

53. Shamim S.A., Kumar R., Shandal V. et al. FDG PET/CT evaluation of treatment response in patients with recurrent colorectal cancer. Clin Nucl Med 2011;36(1):11–6.

54. Maas M., Rutten I.J., Nelemans P.J. et al.

What is the most accurate whole-body imaging modality for assessment of local and distant recurrent disease in colorectal cancer?

A meta-analysis : imaging for recurrent colorectal cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38(8):1560–71.

55. The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. Guidelines for the management of colorectal cancer, 3rd edition (2007). URL: http://www.acpgbi.org.uk (дата обращения 01.03.2012).

56. Harji D.P., Griffiths B., McArthur D.R., Sagar P.M. Surgery for recurrent rectal cancer: higher and wider? Colorectal Dis 2013;15(2):139–45.

57. Bhangu A., Ali S.M., Cunningham D. et al. Comparison of long-term survival outcome of operative vs nonoperative management of recurrent rectal cancer.

Colorectal Dis 2013;15(2):156–63.

58. Rödel C., Grabenbauer G.G., Matzel K.E. et al. Extensive surgery after high-dose preoperative chemoradiotherapy

3’2013

for locally advanced recurrent rectal cancer.

Dis Colon Rectum 2000;43(3):312–9.

59. Vermaas M., Ferenschild F.T., Nuyttens J.J. et al., Preoperative radiotherapy improves outcome in recurrent rectal cancer. Dis Colon Rectum 2005;48(5):918–28.

60. Mohiuddin M., Marks G. and Marks J. Long-term results of reirradiation for patients with recurrent rectal carcinoma. Cancer 2002;95(5):1144–50.

61. Valentini V., Morganti A.G., Gambacorta M.A. et al. Preoperative hyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiated to the pelvis: A multicentric phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4):1129–39.

62. Hu J.B., Sun X.N., Yang Q.C. et al.

Three-dimensional conformal radiotherapy combined with FOLFOX4 chemotherapy for unresectable recurrent rectal cancer.

World J Gastroenterol 2006;12(16):2610–4.

63. Wang J.J., Yuan H.S., Li J.N. et al.

Interstitial permanent implantation of 125I seeds as salvage therapy for re-recurrent rectal carcinoma. Int J Colorectal Dis 2009 Apr;24(4):391–9.

64. Hartley J.E., Lopez R.A., Paty P.B. et al.

Resection of locally recurrent colorectal cancer in the presence of distant metastases: can it be justified? Ann Surg Oncol 2003;10(3):227–33.

65. Saito N., Koda K., Takiguchi N. et al.

Curative surgery for local pelvic recurrence of rectal cancer. Dig Surg 2003;20(3):192–9; discussion 200.

66. Dozois E.J., Privitera A., Holubar S.D. et al. High sacrectomy for locally recurrent rectal cancer: Can long-term survival be achieved? J Surg Oncol 2011;103(2):105–9.

67. Nielsen M.B., Rasmussen P.C., Lindegaard J.C., Laurberg S. A 10-year experience of total pelvic exenteration for primary advanced and locally recurrent rectal cancer based on a prospective database.

Colorectal Dis 2012;14(9):1076–83.

68. Moore H.G., Shoup M., Riedel E. et al.

Colorectal cancer pelvic recurrences: determinants of resectability. Dis Colon Rectum 2004;47(10):1599–606.

69. Zhao J., Du C.Z., Sun Y.S., Gu J. Patterns and prognosis of locally recurrent rectal cancer following multidisciplinary treatment. World J Gastroenterol 2012;18(47):7015–20.

70. Kusters M., Dresen R.C., Martijn H. Radicality of resection and survival after multimodality treatment is influenced by subsite of locally recurrent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75(5):1444–9.

71. Hellinger M.D. and Santiago C.A. Reoperation for recurrent colorectal cancer.

Clin Colon Rectal Surg 2006;19(4):228–36.

72. De Wever I. Pelvic exenteration: longterm oncological results in a series of 106 patients. Acta Chir Belg 2011;111(5):282–7.

73. Moriya Y. Treatment strategy for locally recurrent rectal cancer. Jpn J Clin Oncol 2006;36(3):127–31.

74. Suo J. and Xia M.J. Surgical treatment strategies for the local recurrence of rectal cancer. Chin J Pract Surg 2012;32(9):785–6, 789.

75. Jager E., Heike M., Bernhard H. et al.

Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorin combined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: results of a randomized multicenter trial. Study Group for Palliative Treatment of Metastatic Colorectal Cancer Study Protocol 1. J Clin Oncol 1996;14(8):2274–9.

Обзоры литературы

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

37

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Роль периоперационной лекарственной терапии в комбинированном лечении генерализованного колоректального рака с изолированным поражением печени или легких Л.В. Болотина, А.А. Пайчадзе, А.Л. Корниецкая, Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, Л.О. Петров ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России Контакты: Леонид Олегович Петров leonid_petrov@mail.ru Введение. На сегодняшний день взгляд на проблему лечения больных генерализованным колоректальным раком (ГКРР) изменился в сторону применения агрессивного мультимодального подхода с использованием наиболее рациональных комбинаций всех имеющихся методов воздействия. При изолированном поражении печени или легких разные лечебные режимы все чаще стали применяться в периоперационном периоде. Материалы и методы. Проведен предварительный анализ комбинированного лечения 36 больных ГКРР в возрасте 38–76 лет, получавших периоперационную терапию на базе отделения химиотерапии ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» с 2005 г. Всем пациентам на первом этапе в течение 3 мес проводилась лекарственная терапия на основе оксалиплатин-/иринотекансодержащих режимов +/- таргетныe агенты. Оценка объективного эффекта проводилась по критериям RECIST. Второй этап лечения предусматривал выполнение хирургического лечения и/или радиочастотную термоаблацию метастатических очагов. В последующем проводилась послеоперационная химиотерапия (ХТ) по прежней схеме (6 курсов). Результаты. В предоперационном периоде было проведено 4–8 курсов ХТ, что позволило 35 пациентам в сроки от 3 до 7,5 нед выполнить различные по объему оперативные вмешательства. Объективный ответ или стабилизация заболевания зафиксированы у 34 больных, прогрессирование процесса – у 2. Медиана наблюдения составила 35 мес. В ходе последующего наблюдения прогрессирование наступило у 10 больных в сроки 1–6 мес после завершения лечения. Медиана времени до прогрессирования в данной группе из 10 больных составила 4 мес. Пять больных из 10 умерло от генерализации процесса через 35–48 мес. Выводы. Применение периоперационной терапии является рациональной стратегией, позволяющей контролировать опухолевый процесс, увеличивая продолжительность жизни и время до прогрессирования заболевания у больных ГКРР. Дальнейшие, в том числе и сравнительные, исследования в этой области должны подтвердить результаты, полученные в пилотных работах. Ключевые слова: генерализованный колоректальный рак, резекция печени, лобэктомии, радиочастотная термоаблация, пери­ операционная терапия Role of perioperative chemotherapy in combined treatment of metastatic colorectal cancer with isolated lung or liver metastases L.V. Bolotina, A.A. Paychadze, A.L. Korniyetskaya, D.V. Sidorov, M.V. Lozhkin, L.O. Petrov P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health of Russia Purpose. Treatment tactics for metastatic colorectal cancer changed towards a more aggressive approach using rational combination of all available treatment methods. Perioperative treatment becomes more widespread for patients with isolated lung or liver metastases.

Methods. Preliminary analysis of combined treatment of 36 metastatic colorectal cancer patients, age 38–76, who received perioperative treatment in medical oncology department since 2005 is presented. All patients received 3 months of chemotherapy as initial treatment with oxaliplatin/irinoteca-based regimens +/- targeted therapy. RECIST criteria were used for response estimation. Following treatment employed surgery ot radiofrequency ablation of metastatic disease. Postoperative chemotherapy (6 cycles) was carried out using the same regimens.

Results. 4–8 cycles of chemotherapy were carried out preoperatively, which allowed to carry out surgery in 35 patients after 3–7.5 weeks.

Objective response or disease stabilization was observed in 34 patients, 2 patients had progressive disease. Median followup was 35 months.

10 patients experienced disease progression during 1–6 months after treatment. Median time to progression among these 10 patients was 4 months. 5 patients died of disease progression after 35–48 months.

Conclusions. Perioperative chemotherapy represents a rational treatment strategy, improving treatment results, survival, time to progression in metastatic colorectal cancer patients. Further research is warranted to confirm results of pilot studies.

Key words: metastatic colorectal cancer, liver resection, lobectomy, radiofrequency thermal ablation, perioperative therapy

38

3’2013

Введение В мире ежегодно регистрируется более 1 млн новых случаев колоректального рака (КРР). Среди па­ циентов, впервые обратившихся в учреждение он­ кологического профиля, лишь у 19 % заболевание диагностируется на I–II стадии. У 41% в процесс оказываются вовлечены регионарные лимфоузлы, а у каждого третьего выявляются отдаленные метастазы [1, 2]. Из числа радикально оперированных больных еще у 40–60 % наступает диссеминация процесса в различные сроки после хирургического вмешательства. По данным литературы, примерно у трети больных генерализованным КРР (ГКРР) она клинически ограничена печенью, но не более 15–20 % из них являются исходно операбельными. Изолированные метастазы в легких встречаются у 4–10 % больных ГКРР, в том числе в 10–15 % после радикального удаления первичной опухоли. Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих эффективность хирургического лечения в ходе рандомизированных исследований, порога 5-летней общей выживаемости после резекции метастазов в печени достигают 30–40 % больных [3]. Еще около 10–15 % пациентов с первично нерезектабельным поражением печеночной паренхимы становятся резектабельными после успешно проведенной химио­ терапии (ХТ). Так, в ретроспективном исследовании R. Adam et al. было показано, что у 13 % пациентов с исходно нерезектабельными метастазами КРР в печень, получавших системную терапию, удалось в по­ следующем выполнить циторедуктивные оперативные вмешательства, увеличив тем самым показатели 5-летней и 10-летней выживаемости до 33 и 27 % соответ­ ственно [4, 5]. Более того, у 15 % больных на протя­ жении 10 лет не было зарегистрировано рецидивов болезни, что свидетельствует о достижении длительного контроля над заболеванием. Разные лечебные режимы все чаще стали применяться в периоперационном периоде при изолированном поражении печени у больных ГКРР, несмотря на малое количество про-

спективных исследований в поддержку этого подхода. Сторонники данной стратегии выделяют следующие ее преимущества: уменьшение размеров метастатиче­ ских очагов и перевод в ряде случаев нерезектабельных опухолей в резектабельное состояние, а также выделение группы пациентов, не отвечающих на ХТ, у которых, по всей вероятности, выполнение оперативного вмешательства на печени не отразится на показателях общей и безрецидивной выживаемости. В 2008 г., в рандомизированном исследовании 40983, проведенном Европейской организацией по изучению и лечению рака, впервые была доказана целесообразность выполнения периоперационной ХТ (рис. 1) [6]. На основании полученных результатов лечебный режим FOLFOX (лейковорин + 5-ФУ + оксалиплатин) был признан ведущим в тактике ведения резектабельных метастазов КРР в печень. При проведении предоперационной терапии клиницистами отмечено, что процент выполняемых резекций печени в значительной степени коррелирует с частотой достигнутых на лечении объективных ответов [7]. Поэтому выбор лекарственной терапии должен основываться на режимах, обеспечивающих ее достижение в максимально короткие сроки. Многочисленными коллективами авторов было показано, что лечение по схеме FOLFOXIRI (лейковорин + 5-ФУ + оксали­ платин + иринотекан), а также добавление цетуксимаба/ панитумумаба к оксалиплатин- или иринотекансодержащим режимам (FOLFOX, FOLFIRI (лейковорин + 5-ФУ + иринотекан)) у пациентов без мутации гена KRAS обеспечило более высокую частоту ответа по сравнению с дуплетными комбинациями [8–11]. Периоперационное применение бевацизумаба все еще остается предметом для дискуссий. Хотя данный антиангиогенный препарат уже давно и успешно используется в 1-й и 2-й линиях терапии ГКРР, статистически достоверного увеличения частоты объективных ответов при его комбинации с режимом FOLFOX4 в исследовании NO16966 достичь не удалось [12].

Проведение периоперационной лекарственной терапии увеличивает выживаемость без прогрессирования у больных с резектабельными метастазами в печень 1.0 0.8

0.9

Хирургическое лечение

0.8 Вероятность

0.6 36,2%

0.4 0.3

8,1%

0.2 0.1 0 O

28,1%

p=0.026

0 N

133 182 123 183

1.0

Периоперационная ХТ

0.7 0.5

Проведение периоперационной лекарственной терапии увеличивает выживаемость без прогрессирования у больных с резектабельными метастазами в печень

Терапия

EORTC 40983: ВБП независимо от проведения резекции, все больные (n = 342)

0.9

Больные, которым выполнена резекция печени (n = 303)

1

2

3

4

5

6

7

92 123

63 81

48 62

35 49

22 29

9 14

4 4

Число больных в группе риска

8

Nordlinger. ASCO 2009

Периоперационная ХТ Хирургическое лечение

0.7 0.6

42,4%

0.5 0.4 0.3

9,2%

33,2%

0.2 0.1

ВБП (годы)

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

0

ОР=0.73 (95.66% ДИ: 10.55–0.97); p=0.025

0

1

2

3

ВБП (годы)

4

5

6

Nordlinger, et al. Lancet 2008

Рис. 1. Результаты периоперационной ХТ у больных метастатическим КРР

39

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

40

3’2013

В 2010 г. с целью оценки эффективности и безопасно­ сти режима капецитабин + оксалиплатин в сочетании с бевацизумабом у больных с изначально нерезектабельными изолированными метастазами КРР в печень было инициировано многоцентровое исследование II фазы BOXER [13]. Из 45 включенных пациентов объективного ответа удалось достигнуть у 78 % больных, а у 33 % процесс был переведен в резектабельное состояние. В ходе анализа полученных результатов оказалось, что 13 % пациентов с учетом близости сосудов или многоузлового характера метастатического поражения макроскопическое удаление опухолевой ткани удалось осуществить только путем резекции R1. В ряде работ, посвященных данной тематике, не удалось выявить существенных различий в показателях безрецидивной или общей выживаемости у пациентов, перенесших резекцию R0, в сравнении с R1-резекцией [14]. Команда экспертов, занимающихся вопросами терапии ГКРР по поручению Европейской группы, пришла к выводу, что в перспективе резекция R1 может стать оправданной лечебной опцией, при условии значимой для пациента клинической пользы [15]. Схожие результаты получены и в итальянском исследовании II фазы, где применение «тройной» комбинации FOLFOXIRI с бевацизумабом позволило достичь объективного эффекта у 77 % больных, а выполнить радикальные резекции печени у 43 % пациентов [16].

R. Adam et al. было показано, что прогностическую значимость имеет не только частота достигнутого ­объективного ответа, но и степень лечебного патомор­ фоза [17]. Оказалось, что применение бевацизумаба в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами сопряжено с наиболее высокой частотой достижения выраженного патоморфологического ответа [18].

Y.S. Chun et al. в своем исследовании удалось выявить взаимосвязь между степенью лечебного патоморфоза и КТ-признаками метастатических очагов в печеночной паренхиме на фоне терапии бевацизумабом [19]. При значимом морфологическом ответе метастазы в печени превращались в гомогенно гиподенсивные образования с четкой границей между очагом и прилежащей здоровой тканью и в ряде случаев напоминали кисты. Указанная гомогенная гиподенсивность соответствует замещению опухоли соединительной тканью под воздействием лечения. Авторами сделано заключение о том, что, по-видимому, общая выживаемость на фоне терапии бевацизумабом коррелирует не с изменением числа и размеров метастатических очагов, а с выраженностью морфологического ответа. Данная гипотеза заставляет задуматься о возможном пересмотре критериев эффективности бевацизумаба в рамках терапии ГКРР [20]. Способность бевацизумаба ухудшать заживление ран вызывала у ряда хирургов опасения, что его применение приведет к нарушению регенерации печени и повышению частоты послеоперационных осложнений. Настороженность

сторонников периоперационной терапии не ограничивается только использованием антиангиогенных препаратов. Так, хорошо известно повышение частоты развития стеатоза и стеатогепатита на фоне лечения иринотеканом и повреждение синусоидов в ходе терапии оксалиплатином, что диктует необходимость минимизации числа проводимых перед операцией курсов. Однако в недавних исследованиях было показано, что в случае прекращения введения бевацизумаба за 6–8 нед до хирургического вмешательства не отмечалось увеличения числа осложнений и летальности [21–23]. Более того, в некоторых исследованиях был выявлен протективный эффект бевацизумаба в отношении гепатотоксичности, обусловленной оксалиплатином [24–25]. Сегодняшние представления об эффективности цетуксимаба в 1-й линии терапии ГКРР основываются на данных 2 крупных рандомизированных исследований — CRYSTAL и OPUS. В исследовании III фазы CRYSTAL, в которое были включены 1217 больных метастатическим КРР с гиперэкспрессией EGFR, было показано, что при отсутствии мутации гена KRAS (дикий тип) применение цетуксимаба увеличило частоту достижения объективного эффекта в 1,5 раза (57,3 против 39,7 %), время до прогрессирования – на 1,5 мес, а общую выживаемость – на 3,5 мес [9–10]. Причем эффективность режима цетуксимаб + FOLFIRI у больных с изолированным поражением печени и «диким» типом KRAS достигла 77 %. Данное обстоятельство позволило выполнить R0-резекцию печени большему количеству больных ГКРР (в 3 раза). В исследовании II фазы OPUS уровень объективного ответа в подгруппе пациентов с диким типом KRAS, получавших цетуксимаб + FOLFOX4, также оказался достоверно выше и составил 60,7 против 37 % в подгруппе терапии FOLFOX4. Отношение шансов выполнения резекции печени в объеме R0 было в 2 раза выше у больных, получавших таргетную терапию. Данные CRYSTAL и OPUS тесно перекликаются с результатами исследования II фазы CELIM. Больным ГКРР с изолированным поражением печени (n = 109) проводилась предоперационная лекарственная терапия по схеме цетуксимаб + FOLFOX6 или цетуксимаб + FOLFIRI. В группе без мутации гена KRAS было достигнуто 70 % полных и частичных регрессий, а уровень R0-резекций у больных с исходно нерезектабельными метастазами составил 34 % [26]. Весьма впечатляющими выглядят результаты итальянского исследования II фазы POCHER, посвященного эффективности оксалиплатин- и иринотекансодержащих режимов ХТ в комбинации с цетуксимабом у 43 больных ГКРР в 1-й линии лекарственного лечения [27]. Объективный ответ был зарегистрирован у 34 (79 %) пациентов. Двадцати шести больным после проведения в среднем 6 циклов лекарственной терапии удалось выполнить различные по объему оперативные вмешательства на печени (60 %).

3’2013

АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ГКРР ГКРР Нерезектабельный

Резектабельный

Потенциально резектабельный

ХТ ± МАТ в 1-й, 2-й линии и в монотерапии*

Индукционная терапия ХТ + МАТ**

Высокий риск, (ранние метастазы) Резектабельные

Низкий риск, (поздние метастазы)

Неоадъювантная ХТ ± МАТ**

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Резектабельные

Операция Адъювантная ХТ

Рис. 2. Алгоритм ведения больных ГКРР Примечание: МАТ – моноклональные антитела, * за исключением бевацизумаба, ** в зависимости от статуса KRAS

Роль панитумумаба в 1-й линии терапии ГКРР была продемонстрирована в рандомизированном исследовании III фазы PRIME [11]. В группе пациентов с диким типом гена KRAS, имеющих изолированное метастатическое поражение печени, после проведения терапии по схеме FOLFOX + патитумумаб удалось выполнить R0-резекции в 27,9 % случаев. Среди больных, получавших только ХТ, процент оперативных вмешательств был ниже (17,5 %). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 10 и 8,6 мес соответственно (р = 0,0092). Таким образом, с учетом доказанной и подтвержденной многочисленным исследованиями эффективности современных лечебных режимов, применяемых в терапии ГКРР, представляется перспективным и оправданным их использование в периоперационном периоде (рис. 2). Методы В настоящее время подведен предварительный анализ комбинированного лечения 36 больных ГКРР (16 женщин и 20 мужчин) в возрасте 38–76 лет (медиана 56), получавших периоперационную терапию на базе отделения химиотерапии МНИОИ с 2005 г. Двадцати пяти больным с синхронными метастазами лечение было начато с удаления первичного очага. У 11 па­ циентов метастатическое поражение печени/легких диагностировано в сроки 3–34 мес после завершения «радикального» лечения (операция и адъювант­ная ХТ). В 15 случаях очаги располагались в обеих долях печени. В 16 поражение носило унилобарный характер. Вовлечение печени и легких отмечено в 2 случаях, изолированное поражение легких – в 3. Размеры метастатических очагов составили 0,5–9,7 см (медиана ?)

количеством от 1 до 8 (медиана 3). Гистологический вариант опухоли был представлен умеренно дифференцированной аденокарциномой у 27 больных, высокодифференцированной – у 6. Низкая степень дифференцировки зарегистрирована у 2 пациентов. Муцинозный тип строения выявлен у 1 больного. Всем пациентам на 1-м этапе в течение 3 мес проводилась лекарственная терапия на основе оксалиплатин-/иринотекансодержащих режимов +/– таргетныe агенты. Оценка объективного эффекта проводилась по критериям RECIST. На старте и в процессе лечения всем больным проводилась компьютерная томография органов грудной и брюшной полостей (каждые 6–8 нед), перед каждым курсом определялся уровень маркеров РЭА и СА 19-9. Второй этап лечения предусматривал выполнение хирургического лечения и/или радиочастотную термоаблацию (РЧТА) метастатических очагов. В последующем проводилась послеоперационная ХТ по прежней схеме (6 курсов) Результаты В предоперационном периоде было проведено 4–8 курсов (в среднем – 6 курсов) оксалиплатин – (22 пациента) или иринотекансодержащей (n = 14) терапии в комбинации (бевацизумаб – 16, ингибиторы EGFR – 14) или без (n = 6) с таргетными препаратами, что позволило 35 пациентам в сроки от 3 до 7,5 нед выполнить различные по объему оперативные вмешательства (контроль над болезнью (объективный ­эффект (ОЭ) + стабилизация заболевания (СЗ)) – 34, прогрессирование заболевания (ПЗ) – 2). В ходе по­ следующего наблюдения прогрессирование наступило у 10 больных в сроки 1–6 мес после завершения лечения, что потребовало выполнения РЧТА и повторной 41

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Характеристики больных, получавших периоперационную терапию в плане комбинированного лечения ГКРР

Общее число больных Возраст, годы Пол (мужчины/женщины) Локализация – ободочная кишка – прямая кишка Гистология – умеренно дифференцированная – высокодифференцированная – низкодифференцированная – муцинозная KRAS-статус – NA – WT – мутация Метахронные метастазы Синхронные метастазы Локализация метастазов – легкие (одно/с двух сторон) – печень (уни-/билобарно) – легкие и печень Очаги – среднее количество – размеры (мм) Уровень онкомаркеров (медиана) – РЭА – СА-19-9 Повышены: – РЭА – СА-19-9 – Оба – Норма

Пациенты

%

36 (38–76) 20/16

100 55/45

25 11

69 31

27 6 2 1

75 17 6 2

14 14 8 11 25

39 39 22 31 69

0/3 16/15 2

0/8 44/42 6

3,2 (1–8) 5–97 23,6 22,4 11 2 16 7

Лечебные режимы

Контроль над заболеванием (ОЭ + СЗ)

ПЗ

Только ХТ

OX/ФП IRI/ФП

3 3

5

1

ХТ + авастин

OX/ФП IRI/ФП

10 6

15

1 0

ХТ + ингибиторы EGFR

OX/ФП IRI/ФП

9 5

14

0 0

Операция – R0 – R1 – эксплоративная

34 1 1

Примечание: ОХ – оксалиплатин, IRI – иринотекан, ФП – препараты фторпиримидинового ряда

резекции печени в 3 случаях соответственно (у 6 пациентов). Медиана времени до прогрессирования в данной группе из 10 больных составила 4 мес. Пять больных из 10 умерло от генерализации процесса через 35–48 мес. Сводные данные анализа представлены в таблице. Выводы Подытоживая данные приведенных и собственного исследований, следует сказать, что применение периоперационной терапии является рациональной стратегией, позволяющей контролировать опухолевый 42

процесс, увеличивая продолжительность жизни и время до прогрессирования заболевания. При этом выбор лечебного режима определяется целью терапии и зависит от индивидуальных характеристик опухоли и больного. Схожий выигрыш отмечается при комбинации таргетных агентов с режимами на основе оксалиплатина или иринотекана. Хорошо изучен профиль их безопасности, не усугубляющий токсичность ХТ, что позволяет избежать развития тяжелых осложнений с соблюдением интервалов между этапами лечения, а также сохранить высокое качество жизни больных без потери эффективности терапии.

3’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2011;22:3(85) (прил. 1).

3. Fernandez F.G., Drebin J.A., Linehan D.C. et al. Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose (FDG-PET). Ann Surg 2004;240:438–47.

4. Adam R., Delvart V., Pascal G. et al.

Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down staged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240:644–57.

5. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? J Clin Oncol 2009;27:1829–35.

6. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery us surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup Trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 2008;371:1007–16.

7. Folprecht G., Grothey A., Alberts S. et al.

Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resectionrates.

Ann Oncol 2005;16:1311–9.

8. Falcone A., Ricci S., Brunetti I. et al.

Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25:1670–6.

9. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer.

J Clin Oncol 2009;27:663–71.

10. Van Cutsem E., Kohne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial

treatment for metastatic colorectal cancer.

N Engl J Med 2009;360:1408–17.

11. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al.

Randomized phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28(31):4697–705.

12. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9.

13. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Ann Oncol 2011;22:2042–8.

14. de Haas R.J., Wicherts D.A., Flores E. et al. R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery? Ann Surg 2008;248:626–37.

15. Nordlinger B., Van Cutsem E., Gruenberger T. et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009;20:985–92.

16. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al.

Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 2009;249:420–5.

17. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008;26:1635–41.

18. Blazer D.G., Kishi Y., Maru D.M. et al.

Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases.

J Clin Oncol 2008;26:5344–51.

19. Chun Y.S., Vauthey J.N., Boonsirikamchai P. et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA 2009;302:2338–44.

20. Секачева М.И., Полищук Л.О., ­Багмет Н.Н., Скипенко О.Г. Результаты хирургического лечения метастатического колоректального рака после проведения лекарственной терапии с добавлением бевацизумаба. Клин онкол 2012;2(14):38–41.

21. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Postoperative liver function recovery after hepatic resection for colorectal meta­ stases previously treated with bevacizumab. J Clin Oncol 2009;27 (15 suppl): (abstract 4093).

22. Gruenberger B., Tamandl D., Schueller J. et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1830–5.

23. Mahfud M., Breitenstein S., El-Badry A.M. et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study. World J Surg 2010;34:92–100.

24. Ribero D., Wang H., Donadon M. et al.

Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer 2007;110:2761–7.

25. Klinger M., Eipeldauer S., Hacker S. et al. Bevacizumab protects against sinusoidal obstruction syndrome and does not increase response rate in neoadjuvant XELOX/ FOLFOX therapy of colorectal cancer liver metastases. Eur J Surg Oncol 2009;35:515–20.

26. Folprrecht G., Gruenberger T., Bechstem W.O. et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomized phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;11:38–47.

27. Garufi C., Torsello A., Tumolo S. et al.

Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial. Brit J Cancer 2010;103:1542–7.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

43

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Предоперационная эндоскопическая маркировка непальпируемых опухолей ободочной кишки А.Л. Гончаров, Н.В. Мальгина, О.Л. Наумов, А.В. Иванов, Т.И. Шалаева ГБУЗ Городская клиническая больница № 24, Москва; кафедра общей хирургии и лучевой диагностики ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Артем Леонидович Гончаров goncharov_artem@mail.ru Существенной проблемой в ходе выполнения лапароскопической операции по поводу ранних форм рака и эндоскопически неудалимых доброкачественных образований является установление точной локализации не прорастающей серозную оболочку опухоли. Цель исследования: разработать методику визуализации небольших опухолей ободочной кишки с помощью предоперационной эндоскопической маркировки опухоли. Материалы и методы. За одни сутки до операции пациенту после подготовки кишечника выполняется колоноскопия. Эндоскопически визуализируется опухоль. В намеченную точку по противобрыжеечному краю производится подслизистая инфильтрация маркировочного раствора (синий краситель для татуажа фирмы Micky Sharpz, Великобритания). Объем вводимого раствора 1–3 мл. Всего за 5 месяцев использования методики выполнена предоперационная маркировка 14 пациентам со злокачественными опухолями левых отделов ободочной кишки небольшого (1–3 см) размера. Результаты. Интраоперационно метка удовлетворительно визуализировалась у 13 (92,9 %) из 14 пациентов. Осложнений от маркировки выявлено не было. Время операции с предоперационной маркировкой составило в среднем 108 мин, что существенно меньше в сравнении со средним временем операции с интраоперационной колоноскопией – 155 мин (р < 0,001). Выводы. Первый опыт предоперационной эндоскопической маркировки непальпируемых малых опухолей ободочной кишки является обнадеживающим. Выполнение методики не сопровождалось осложнениями и позволило существенно сократить время операции и упростить условия выполнения операции. Ключевые слова: эндоскопия, маркировка опухоли, рак ободочной кишки Preoperative endoscopic marking of unpalpable colonic tumors A.L. Goncharov, N.V. Malgina, O.L. Naumov, A.V. Ivanov, T.I. Shalaeva City Clinical Hospital Twenty-Four, Moscow; Department of General Surgery and Radiation Diagnosis, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The identification of small colon lesions is one of the major problems in laparoscopic colonic resection.

Research objective: to develop a technique of visualization of small tumors of a colon by preoperative endoscopic marking of a tumor.

Materials and methods. In one day prior to operation to the patient after bowel preparation the colonoscopy is carried out. In the planned point near tumor on antimesentery edge the submucous infiltration of marking solution (Micky Sharpz blue tattoo pigment, UK) is made.

The volume of entered solution of 1–3 ml. In only 5 months of use of a technique preoperative marking to 14 patients with small (the size of 1–3 cm) malignant tumors of the left colon is performed.

Results. The tattoo mark was well visualized by during operation at 13 of 14 patients. In all cases we recorded no complications. Time of operation with preoperative marking averaged 108 min, that is significantly less in comparison with average time of operation with an intraoperative colonoscopy – 155 min (р < 0.001).

Conclusions. The first experience of preoperative endoscopic marking of non palpable small tumors of a colon is encouraging. Performance of a technique wasn't accompanied by complications and allowed to reduce significantly time of operation and to simplify conditions of performance of operation.

Key words: endoscopy, tumor tattoo, colorectal cancer

Введение На протяжении всей истории своего развития основной задачей хирургии было произвести максимально радикальное вмешательство, минимизировав ятрогенную травму. И если раньше это было не всегда достижимо, то современные технологии и хирургиче­ ские методы перевели этот принцип в новое измерение, а в последние 10–15 лет отмечается экспоненци44

альный рост минимально инвазивных хирургических процедур. Опухоли ободочной кишки небольшого размера (до 3–4 см размером, со степенью инвазии стенки кишки Т1–Т3) и эндоскопически неудалимые доброкачественные образования являются классиче­ ским показанием для использования современных малотравматичных лапароскопических технологий. Использование лапароскопических технологий, на

3’2013

основании данных многоцентровых исследований [1], позволило снизить частоту возникновения послеоперационных осложнений, уменьшить тяжесть течения раннего послеоперационного периода и сократить длительность пребывания больных в стационаре и, что особенно заметно для пациентов, улучшить косметический эффект при сохранении всех онкологических принципов лечения. При взвешенном подходе становится очевидным, что лапароскопические операции на толстой кишке не просто приемлемы, но и более выгодны для ряда пациентов. Однако существенной проблемой в ходе выполнения лапароскопической операции по поводу ранних форм рака и эндоскопически неудалимых доброкачественных образований является установление точной локализации не прорастающей серозной оболочки опухоли. Интраоперационная инструментальная пальпация эндоинструментами малоэффективна. В подобных ситуациях обычно проводится интраоперационная видеоколоноскопия. Данный подход имеет ряд существенных недостатков: 1) значительно удлиняется время оперативного вмешательства; 2) неизбежная инсуффляция ободочной кишки при видеоколонофиброскопии создает помехи для последующей лапароскопической мобилизации; 3) точность маркировки низкая, так как ориентировка происходит по световому пятну от колоноскопа через стенку кишки, а не по самому новообразованию. Предлагаемое решение заключается в проведении предоперационной эндоскопической маркировки опухоли с использованием подслизистого введения красителя с формированием тату-маркировки [2–4]. Цель исследования: разработать методику визуализации небольших опухолей ободочной кишки с помо-

щью предоперационной эндоскопической маркировки опухоли. Пациенты и методы За одни сутки до операции пациенту после подготовки кишечника современными методами (препаратами полиэтиленгликоля) выполняется колоноскопия до локализации опухоли. Подготавливается раствор для инъекции: стерильный краситель для тату (синий краситель для татуажа фирмы Micky Sharpz, Велико­ британия) 0,5–1,0 мл разводится в 10–20 мл стерильного физиологического раствора. Эндоскопически визуализируется опухоль. Производится определение необходимой точки для тату-маркировки. Точка должна находиться по противобрыжеечному краю в 2–3 см от края опухоли. При нахождении опухоли по противобрыжеечному краю маркировка производится на расстоянии 2–3 см проксимальнее или дистальнее опухоли по противобрыжеечному краю в зависимости от технических условий, с отражением в протоколе. В намеченную точку производится подслизистая инфильтрация маркировочного раствора с помощью инъекционной иглы. Объем вводимого раствора 1–3 мл (см. рисунок). При необходимости может производиться дополнительная маркировка опухоли, дополнительные точки введения контраста по периферии опухоли. При мультифокальном расположении опухоли целесообразна маркировка проксимального и дистального очага. Необходим визуальный контроль места введения. Производится видео- или фотозапись эндоскопической процедуры. В рамках исследования было решено считать показаниями для предоперационной эндоскопической маркировки опухоли следующие заболевания:

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Схема и интраоперационное фото маркировки опухоли

45

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

1) рак ободочной кишки, размеры опухоли до 3–4 см; 2) экзофитный характер роста опухоли; 3) эндоскопически неудалимые доброкачественные опухоли ободочной кишки, первичные и рецидивные; 4) стелящиеся ворсинчатые опухоли ободочной кишки; 5) рецидивы рака ободочной кишки в ложе опухоли после местного эндоскопического удаления ранних форм рака Tis–T1. Противопоказаниями для проведения процедуры была индивидуальная непереносимость препаратов для маркировки опухоли. В нашей клинике за 4 мес использования методики выполнена предоперационная маркировка 14 больным раком левых отделов ободочной кишки, которые составили основную группу. Размеры опухолей были 2,1 ± 0,6 см (1–3 см). Производилось введение 2–5 мл красящего раствора (в одну точку не более 2–3 мл). У 11 пациентов производилась маркировка в одной точке, у 3 пациентов в 2 точках рядом с опухолью. В 12 случаях выполнялась лапароскопическая резекция сигмовидной кишки. Двум пациентам выполнена лапароскопическая левосторонняя гемиколэктомия. В группу сравнения были включены 24 пациента, оперированные с 2009 по 2011 г. по поводу опухолей левой половины ободочной кишки, которым производилась интраоперационная колоноскопия. По всем основным показателям группы были сопоставимы (возраст, пол, стадия опухолевого процесса, локализация опухоли). Достоверность различий средних значений мы оценивали с помощью U-критерия Манна–Уитни. Результаты Клинически значимых реакций после выполнения маркировки опухоли не отмечено. Интраоперационно метка удовлетворительно визуализировалась у 13 (92,9 %) из 14 пациентов. У 1 пациента раствор для маркировки был введен по брыжеечному краю и яркой метки не было достигнуто, но по изменению оттенка серозного покрова локализация опухоли была достаточно быстро установлена и не потребовалось интраоперационной колоноскопии. Перфорации кишечника, абсцесса и других осложнений от маркировки выявлено не было. При изучении удаленных препаратов во всех случаях точки маркировки соответствовали расположению опухоли. Время операции с предоперационной маркировкой составило в среднем 108 ± 23 мин (при лапароскопической резекции сигмовидной кишки), что существенно меньше в сравнении со средним временем операции с проведением интраоперационной колоноскопии – 155 ± 31 мин (р < 0,001). Обсуждение В нашей клинике в предыдущие годы производились единичные попытки маркировки проекции опухоли на передней брюшной стенке во время предопе-

46

рационной колоноскопии. Пальпаторно определялось положение колоноскопа и маркером на коже ставилась отметка. Широкого применения данная методика не получила ввиду низкой точности. Ряд авторов [5, 6] предлагает использование для маркировки опухоли эндоскопических металлических клипс. Выявление клипс производится с помощью интраоперационного рентгеновского исследования [6]. К недостаткам данного метода можно отнести удлинение времени операции и невысокую точность диагностики. Методика эндоскопической маркировки образований толстой кишки известна с 70-х годов XX столетия [3], однако актуальность возросла после широкого внедрения в хирургическую практику лапароскопических операций. Основным вопросом остается выбор красителя для подслизистого введения. В экспериментальных исследованиях показано, что применение метиленового синего было малоэффективно, так как маркировка практически исчезала через 24 ч [7]. Противоречивые данные в отношении индоцианина зеленого, от хорошего качества маркировки [7] до неудовлетворительного [8]. Введение чернил (IndiaInk) позволяет достигнуть стойкого интенсивно окрашенного маркировочного пятна (колонотату) [2–4, 7, 8]. Метка сохраняется на стенке кишки до 6 месяцев [8]. По данным литературы [2–4] риск клинически значимых осложнений от введения чернил (IndiaInk) составляет 0,22 % (суммированные данные 447 пациентов). Авторы отдельно подчеркивают простоту и дешевизну данной методики [2, 3, 8]. В медицинской практике вещество, не сертифицированное для медицинской деятельности, не может быть использовано. Поэтому в нашем исследовании использованы красители для татуажа фирмы Micky Sharpz (Великобритания), после получения соответствующей разрешительной документации. Могут ли быть расширены или изменены показания к предоперационной маркировке? Возможность быстрого и точного определения расположения сложной для визуализации пораженной области во время лапароскопической операции является значимой для хирурга. Однако, по нашему мнению, следует придерживаться принципа «разумной достаточности». Дополнительная эндоскопическая манипуляция и сама процедура маркировки, при сравнительно низком риске осложнений, являются потенциально опасными и должны применяться только тогда, когда их целесообразность очевидна. Оценивая первый опыт предоперационной эндо­ скопической маркировки непальпируемых малых опухолей ободочной кишки, можно сказать, что методика перспективна для широкого клинического приме­ нения. Выполнение колонотату не сопровождалось осложнениями и позволило существенно сократить время операций и упростить технические приемы операционного пособия.

3’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Green B.L., Marshall H.C., Collinson F. et al. Long-term follow-up of the Medical Research Council CLASICC trial of conventional versus laparoscopically assisted resection in colorectal cancer. Br J Surg 2013 Jan;100(1):75–82. doi: 10.1002/bjs.8945.

Epub 2012 Nov 6.

2. Munegato G., De Min V., Schiano di Visconte M. et al. The diagnosis of non-palpable lesions in laparoscopic surgery of the colon. Chir Ital 2003 ­ Sep–Oct;55(5):657–61.

3. Nizam R., Siddiqi N., Landas S.K. et al.

Colonic tattooing with India ink: benefits,

risks, and alternatives. Am J Gastroenterol 1996 Sep;91(9):1804–8.

4. Yeung J.M., Maxwell-Armstrong C., Acheson A.G. Colonic tattooing in laparoscopic surgery – making the mark?

Colorectal Dis 2009 Jun;11(5):527–30. doi: 10.1111/j.1463-1318.2008.01706.x.

Epub 2008 Oct 10.

5. Montorsi M., Opocher E., Santambrogio R. et al. Original technique for small colorectal tumor localization during laparoscopic surgery.

Dis Colon Rectum 1999 Jun;42(6):819–22.

6. Tatsuno B., Murariu D., Bergmann L. et al. Novel technique for preoperative

localization of colorectal tumors for laparoscopic resection. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2012 Oct;22(5):e281–3. doi: 10.1097/ SLE.0b013e31825b3aaa.

7. Hammond D.C., Lane F.R., Welk R.A. et al. Endoscopic tattooing of the colon.

An experimental study. Am Surg 1989Jul;55(7):457–61.

8. Price N., Gottfried M.R., Clary E. et al.

Safety and efficacy of India ink and indocyanine green ascolonic tattooing agents. Gastrointest Endosc 2000 Apr; 51(4 Pt 1):438–42.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

47

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Современная технология подготовки и проведения лучевой терапии больных плоскоклеточным раком анального канала С.И. Ткачев, В.В. Глебовская, И.П. Яжгунович, В.В. Водяник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Валерия Владимировна Глебовская oncovalery@mail.ru Эпителиальный рак анального канала является редким заболеванием, требующим в лечении комплексного подхода и квалифицированных специалистов. Для выбора рациональной комбинации лечебных методов важно использовать необходимый комплекс современных диагностических методов исследования. Основой органосохраняющего комбинированного метода лечения больных плоскоклеточным раком анального канала является лучевая терапия (ЛТ). Прогностическими факторами, влияющими на эффективность и негативные последствия комбинированного лечения, являются доза, объем и длительность проведения ЛТ. Приоритетом при проведении ЛТ является объемное 3D-планирование и использование конформной ЛТ (3D-CRT), точность воспроизведения условий ЛТ, контролируемой с помощью системы портальной визуализации в мегавольтном пучке линейного ускорителя электронов – OBI (on-board imager) и использование конического киловольтного пучка рентгеновского излучения. ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT) является следующей ступенью и более усовершенствованным вариантом с технологическими инновациями в конформной ЛТ, позволяющей уменьшить объем облучения нормальных тканей. В работе представлены непосредственные результаты первого опыта использования курса IMRT в комбинированном консервативном лечении 21 больного эпителиальным раком анального канала, проведенного с 11.2011 по 03.2013 в радиологическом отделении отдела радиационной онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Ключевые слова: рак анального канала, конформная лучевая терапия, дозообъемные гистограммы, критические структуры, терапия с модуляцией интенсивности Modern technologies in squamous-cell anal cancer radiotherapy planning and treatment S.I. Tkachev, V.V. Glebovskaya, I.P. Yazhgunovich, V.V. Vodyanik N.N. Russian Blokhin Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Squamous-cell anal cancer is a rare disease that requires a comprehensive approach in treatment and skilled professionals. Modern diagnostics is important for rational choice of treatment tactics. Radiotherapy is the cornerstone of sphincter-sparing anal cancer treatment.

Radiotherapy dose, volume and duration are the key factors affecting treatment efficacy and toxicity.

3D-conformal radiotherapy is a priority treatment allowing exact reproduction of treatment conditions, controlled by OBI (on-board imager) and kV X-Ray and cone-beam CT analysis.

Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) is a next-generation treatment with improved technologies, allowing better protection of normal tissues.

Our experience with 21 squamous-cell anal cancer patients treated with IMRT during Nov 2011 – March 2013 is presented in this article.

Key words: epithelial anal cancer, 3D-conformal radiotherapy, dose-volume histograms, organs at risk, intensity-modulated radiation therapy

Введение Эпителиальный рак анального канала является редким заболеванием, требующим в лечении комплексного подхода и высокой квалификации специалистов. Ежегодная заболеваемость продолжает расти и составляет 1 случай на 100 тыс. человек в год. Рак анального канала чаще всего выявляется среди женского населения. В 1980-х годах в США общая 5-летняя выживаемость составляла 62 % [1]. До настоящего времени в ФГБУ «РОНЦ имени Н.Н. Бло­хина» РАМН принятой тактикой лечения плос­ко­клеточного рака анального канала являлась комплексная терапия, включающая проведение одновременной лучевой терапии (ЛТ) в комбинации с раз48

личными вариантами химиотерапевтического лечения и использования радиомодификаторов. Показания к хирургическому лечению определялись низкой степенью эффекта от воздействия на опухоль проведенной терморадиохимиотерапии или появлением локорегионарных рецидивов [2, 3]. Анальный канал – это терминальный отдел пищеварительного тракта. Его длина составляет от 2,0 до 4,0 см [1, 4]. В середине анального канала располагается зубчатая линия, разделяющая плоскоклеточный и цилиндрический эпителий анального типа между собой. Непосредственно над зубчатой линией проходит зона переходного эпителия, ниже канал выстилает неороговевающий плоский эпителий, который далее

3’2013

переходит в кожу перианальной области. Кожа здесь пигментированная, имеет все присущие ей элементы: мальпигиевы сосочки, потовые и сальные железы, крупные апокриновые железы, волосы. Диаметр этой перианальной зоны 5–6 см [5]. Различают так называемый анатомический и хирургический анальный канал. Анатомический – более короткий, границами его являются: сверху – зубчатая линия, снизу – граница между слизистой и кожей, так называемая linea mucocutanea. Длина анатомического анального канала – 2–3,5 см. Хирургический анальный канал более длинный, в него входит анатомиче­ ский анальный канал и анальная переходная зона, его длина – 3,5–5 см [5]. Знание особенностей лимфооттока из зоны анального канала имеет большое значение для определения зон регионарного метастазирования, объема и доз подводимой ЛТ. Лимфатический отток от перианальной зоны осуществляется по лимфатическим сосудам, идущим через пахово-бедренную складку к поверхно­ стным лимфатическим сосудам, которые являются регионарными для этой зоны. Зоны регионарного метастазирования: параректальные, паховые, внутренние подвздошные ЛУ [6]. Для выбора оптимального метода лечения важно использовать полный комплекс современных исследований. Наиболее информативным считается объем исследований, включающий на первом этапе гистологическую верификацию ткани опухоли, и с целью адекватного стадирования – арсенал инструментальных методов, используемых в диагностике рака анального канала: пальцевое исследование, ирригография, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), рентгеновская компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ). Первые три метода используются для оценки внутрикишечного компонента, остальные – для выявления внеорганной распространенности опухолевого процесса. Метод МРТ, который является золотым стандартом диагностики в странах Западной Европы и США, дает возможность визуализировать внутристеночное и внекишечное распространение опухоли, в частности, определять нарушение зональной структуры кишечной стенки, распространение опухолевого конгломерата на перианальную область, вовлечение в опухолевый процесс мезоректальной фасции, органов малого таза, костных и мышечных структур, поражение лимфатических узлов (ЛУ) [7, 8]. Преимущество комбинированной химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала первыми обосновали N.D. Nigro et al. [9], продемон­ стрировавшие эффективность применения ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр с одновременным введением химиотерапевтических препаратов – митомицина С и 5-фторурацила для усиления противоопухолевого эффекта и увеличения показателей общей

выживаемости, затем увеличив СОД дистанционной ЛТ до 45–60 Гр с теми же химиопрепаратами в каче­стве самостоятельного комбинированного консервативного лечения, которое стало стандартом лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. В своем исследовании они показали преимущества одновременного применения данных видов лечения в виде улучшения выживаемости по сравнению с одной ЛТ [9–11]. В клинических исследованиях в Западной Европе и США существуют различные варианты химиолучевой терапии. Все они преследуют цель осуществить влияние на первичную опухоль и регионарные ЛУ высокими дозами ЛТ в сочетании с химиотерапией (ХТ). ЛТ больных плоскоклеточным раком анального канала рекомендуется проводить при всех размерах первичной опухоли независимо от наличия поражения ЛУ [7, 12]. В контексте комплексного лечения ЛТ является одним из ведущих и бурно развивающихся методов в онкологии. Современный подход основан на непрерывном лучевом воздействии с отсутствием интервалов между курсами, что радиобиологически считается наиболее эффективным режимом лечения [13, 14]. В публикациях R. Glynne-Jones et. al. (2011) собраны практически все данные многоцентровых исследований, в которых рассмотрены различные схемы комплексного лечения плоскоклеточного рака анального канала с использованием конформной ЛТ с различ­ ными режимами фракционирования дозы радиации [12, 15–18]. Эскалация СОД ЛТ в комбинации с одновременным введением химиотерапевтических препаратов увеличивает показатели общей выживаемости до 89 %, а безрецидивной до 75 %, что значительно выше, чем после одного хирургического или лучевого лечения, и позволяет избежать калечащей операции у большинства больных данной категории [7, 14]. Большинство авторов, как например, K.Y. Bilimoria et al. (2009), склоняются к тому, что паховые ЛУ следует включать в объем облучения в любом случае, даже если отсутствуют явные признаки их поражения. А частота вовлечения ЛУ возрастает пропорционально увеличению объема первичной опухоли и встречается более чем в 20 % случаев у больных с T3-стадией [15]. Приоритетным является адекватная предлучевая подготовка больного. Применение комплекса диагностических исследований до начала ЛТ у больных плоскоклеточным раком анального канала (ТРУЗИ, КТ, МРТ) позволяют уточнить степень распространенности первичной опухоли, инфильтрацию окружающей клетчатки, вовлечение регионарных ЛУ. Эти данные служат основой для выбора объема и режима лучевого лечения. При этом важно соблюдать условия одинакового положения пациента на деке стола во время выполнения КТ-исследования и на лечебном столе линейного ускорителя электронов (ЛУЭ) в процессе проведения сеансов ЛТ.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

49

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

50

3’2013

Врач-радиолог выбирает нужное и удобное положение пациента на столе компьютерного томографа (положение больного на спине с использованием фиксирующего приспособления под ноги), позволяющего избежать различий в положении тела пациента на компьютерном томографе и лечебном столе ускорителя. С целью уменьшения дозовой нагрузки на стенки мочевого пузыря во время ЛТ (при опорожненном мочевом пузыре она максимальная), необходимо наполнять мочевой пузырь перед процедурой лучевой топометрии, а затем за 20 мин перед каждой фракцией облучения; во время топометрического исследования проводится также барием маркировка анальной зоны. Важным условием проведения лучевой топометрии является вынесение реверсных меток поля облучения на кожу пациента в 3 проекциях, позволяющих устранить погрешность укладки. Для визуальной вери­ фикации точности положения тела пациента и мно­ гократного повторения точности воздействия на установленный объем ЛТ нанесение меток на кожу проводится с помощью 3 лазерных центраторов во взаимно перпендикулярных плоскостях. Объемное планирование осуществляется по данным многосрезового рентгеновского компьютерного исследования шагом 2,5 мм на протяжении всего объема тела, подвергаемого ЛТ. Оконтуривание на каждом из КТ-сканов опухоли и критических органов позволяет создать четкие контуры 3D-мишеней с самыми сложными формами. Для получения планируемого объема мишени (planning target volume – PTV) границы клинического объема увеличиваются по всем 3 координатам с учетом возможного смещения опухоли так, чтобы PTV равномерно включал объем тканей между изодозными кривыми, расположенными в зоне от 95 до 107 %. Медицинский физик согласно техническому заданию подбирает оптимальное количество полей облучения, их направления, энергию, дозу, приложение дозообъемных гистограмм мишени (dose-volume histograms – DVH) и критических структур (organs at risk – OAR). Допустимые суммарные дозы толерантности критических структур оцениваются по градации QUANTEC [19]. Данная система представляет особый интерес при лечении плоскоклеточного рака анального канала и дает возможность уменьшить СОД на такие критические структуры, как: тонкий кишечник, мочевой пузырь, гениталии, головки бедренных костей с целью снижения острой и поздней токсичности со стороны органов малого таза. Отображение изодозных кривых в трехмерном виде, а также построение гисто­ грамм «доза – объем» (DVH) как для мишени, так и для критических структур (OAR) используются для выбора оптимального плана лучевого лечения. При планировании программы ЛТ применяются следующие характеристики: предписанная доза – доза ионизирующего излучения, назначенная по краю мишени,

и предписанная изодоза, являющаяся отношением предписанной дозы к максимальному значению дозы в мишени в процентном выражении. Периодические проверки лечебного плана предоставляют актуальную информацию об анатомических структурах, необходимую для достижения такой точности подведения дозы, которая требуется для выполнения современных требований к ЛТ как основному этапу консервативного комплексного лечения. Анатомические изменения, такие как заполнение и смещение органа, а также уменьшение размеров опухоли или колебания массы тела пациента в течение курса облучения, могут оказать значительные изменения дозного распределения, которое невозможно полностью компенсировать даже средствами ЛТ под визуальным контролем. Для этого используется алгоритм мультимодального совмещения изображений с целью выявления изменений анатомических структур путем сопоставления новых данных с исходными 3D-моделями КТ-изображений. Это помогает принять решение, стоит ли продолжать ЛТ с использованием суще­ ствующего плана или необходимо повторно выполнить планирование на основе новых КТ-изображений путем наложения дозы на новые и исходные структуры. Мультимодальное совмещение изображений позволяет объединить анатомическую информацию. В течение нескольких секунд предоставляются расширенные визуализационные данные, что позволяет с большей достоверностью определить сложные мишени и органы риска (OAR). Непосредственно перед сеансом облучения (1-й, 2-й сеансы) на современных ЛУЭ выполняется оценка и коррекция погрешности укладки с использованием OBI (On-Board Imager) – системы портальной визуализации в мегавольтном пучке ЛУЭ, позволяющей анализировать точность воспроизведения условий ЛТ, правильность положения больного на столе ЛУЭ, наличие изменений в положении исходных реверсных точек. Еще более точную информацию позволяет получить использование вмонтированного в головку ЛУЭ источника рентгеновского киловольтного излучения и детектор (Cone Beam CT). Можно получить КТ-изображение в коническом пучке непосредст­венно на столе ЛУЭ перед сеансом ЛТ. Полученное КТ-изображение на столе ЛУЭ сопоставляется с исходным КТ-изображением, полученным при планировании для проверки правильного положения пациента, критических органов и опухоли во время проведения сеанса лучевого лечения. Благодаря этому в настоящее время стало возможным существенно увеличить подводимую дозу на первичную опухоль и пораженные регионарные ЛУ. Уменьшить лучевую нагрузку на окружающие критические структуры позволило также появление многолепестковых коллиматоров на мегавольтных источниках излучения, позволяющих создать очень сложные по форме фигурные поля [20].

3’2013

Выполнить оптимизацию плана лечения и создание конформной ЛТ позволяет применение новых алгоритмов дозиметрического планирования на основе индивидуального компьютерно-томографического исследования облучаемого объема. Конформная ЛТ (3D-conformal radiotherapy – 3D-CRT), терапия с модуляцией интенсивности пучка (intensive modulated radiation therapy – IMRT) – методики, позволяющие оптимизировать лечебный план за счет использования фигурных полей в соответствии с формой опухолевого очага.

IMRT – следующая ступень и одна из наиболее важных технических инноваций в технологии кон­ формной ЛТ – за последнее десятилетие была быстро принята официально для лечения злокачественных опухолей. Клинические преимущества IMRT наиболее значимы там, где радиочувствительная здоровая ткань окружает первичную опухоль или находится в непо­ средственной близости от нее. IMRT позволяет уменьшить лучевую нагрузку на критические структуры, обеспечивая при этом адекватное покрытие области планируемой зоны облучения – PTV от 95 до 107 % (при тех же объемах и условиях облучения, что и 3D CRT). Так, в своем иследовании S. Kauko et al. (2008), рассматривая в сравнении технологии ЛТ в режиме 3D CRT и IMRT, доказали, что IMRT вызывает меньшую частоту острых гастроинтестинальных и кожных повреждений (p = 0,004) в сравнении с обычной 3D CRT конформной ЛТ. Также при IMRT значительно меньше (p = 0,004) незапланированных перерывов в курсе ЛТ, а поглощенная доза на тонкую кишку, головки бедренных костей и мочевой пузырь значительно снижены. Авторы показали, что при одновременной 3D CRT + ХТ суммарная доза ЛТ, рекомендуемая на первичную опухоль, должна варьировать в диапазоне от 54 до 56 Гр [21]. Эти и другие ретроспективные исследования подтверждают, что незапланированные перерывы в лечении обычно требуются только с целью уменьшить негативные эффекты на коже и слизистых [22]. Последние исследования показали, что частота возникновения острой и отсроченной токсичности может снижаться при использовании современной технологии ЛТ [14]. Использование новых технологий открыло путь для обеспечения высокого качества лучевого лечения с уменьшением лечебного времени в сравнении с 3D CRT конформной ЛТ. Однако до сих пор оптимальная суммарная доза при лечении плоскоклеточного рака анального канала остается объектом обсуждения. Химиолучевое лечение обладает высоким риском развития гематологической токсичности, в связи с чем приоритетным является своевременная оценка общих и биохимических показателей крови. Переносимость лечения при необходимости может быть улучшена приемом антибиотиков, противогриб-

ковых, дезинтоксикационных, гормональных, противорвотных, обезболивающих средств, рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, препаратов по уходу за кожей и слизистыми оболочками. В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН на протяжении последних десятилетий ведутся научные исследования по комбинированному и комплексному лечению больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием ЛТ в различных режимах фракционирования в комбинации с ХТ и радио- и хемосенсибилизаторами (патент РФ № 2427399 «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала») [3]. Ранее использовались технологии дистанционной ЛТ, применяемые при лечении данной локализации, – конвенциональная ЛТ (2D-CRT), 3D-CRT, а в самое последнее время – IMRT.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Методы С ноября 2011 г. по март 2013 г. IMRT на аппарате Clinac 2100 фирмы Varian проведена у 21 больного плоскоклеточным раком анального канала. У всех больных диагноз верифицирован морфологически. Стадирование опухолевого процесса выполнялось по системе TNM (7-я редакция). Из 21 пациента у 13 (8,2 %) – II стадия, у 6 ( 28,5 %) – IIIА стадия, у 2 ( 9,5 %) больных IIIB стадия. В исследуемой группе преобладали женщины в соотношении 20:1, в возрасте от 33 до 83 лет, медиана 62 года. На 1-м этапе лучевому воздействию подвергается область малого таза, включая первичную опухоль и параректальные, обтураторные, наружные и внутренние подвздошные, паховые и пресакральные ЛУ, разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр ежедневно, 5 раз в нед, 22 фракции, до СОД 44 Гр. При 2D-RT включали объем малого таза, а верхняя граница поля облучения располагалась на уровне позвонков S1, нижний край поля – на 3–5 см дистальнее нижней границы опухоли. Латеральные границы облучения – на 1 см кнаружи от внутренних стенок малого таза, а при 3D-CRT и IMRT – по данным 3D-объемного планирования. В настоящее время лучевое воздействие проводится методикой дистанционной конформной многопольной терапии в режиме IMRT фотонами 6–18 МэВ. Непосредственно перед облучением (1-й и 2-й сеансы) выполняется оценка и коррекция погреш­ностей ­укладки с использованием OBI (On-Board ­Imager) – системы портальной визуализации в мегавольтном пучке ЛУЭ, с помощью которой анализируется точность воспроизведения условий ЛТ, правильность положения больного на столе ЛУЭ, наличие изменений в положении исходных реверсных точек. Используя вмонтированный в головку ЛУЭ источник рентгеновского киловольтного излучения и детектор (Cone Beam CT), получаем КТ-изображение в коническом пучке непосредственно на столе линейного ускорите51

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

ля электронов. Полученное КТ-изображение на столе ЛУЭ сопоставляем с исходным изображением КТ, полученном при планировании для проверки правильного положения пациента, критических органов и опухоли во время проведения сеанса лучевого лечения. Локальная электромагнитная гипертермия начинается после 8 сеансов ЛТ (СОД – 16 Гр) 2 раза в нед с интервалом 72 ч на аппарате «Яхта-4» в сверхвысокочастотном режиме радиоволн с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц. Нагрев первичной опухоли осуществляется при помощи внутриполостной антенны излучателя. Длительность сеанса составляет 60 мин. Температура в опухоли поддерживается на уровне 42,5°–43 °С. Сеанс локальной электромагнитной гипертермии проводится непосредственно перед фракцией ЛТ, всего 4–5 сеансов. Метронидазол в составе полимерной композиции вводится внутриректально в дозе 10 мг/м2 за 5 ч до выполнения локальной электромагнитной гипертермии, 2 раза за курс. Одновременно на протяжении всего курса ЛТ проводят радиосенсибилизирующую полихимиотерапию по схеме: цисплатин в/в капельно в дозе 20 мг/м2 (не более 40 мг), в 1-й и 3-й дни недели после облучения, всего 8 инъекций; блеомицин в/м в дозе 15 мг до ЛТ и локальной электромагнитной гипертермии, во 2-й и 4-й дни недели – всего 8 инъекций. После перерыва в 10–14 дней в зависимости от степени регрессии опухоли определяется тактика 2-го этапа комбинированного лечения: при регрессии опухоли более чем на 75 % проводят дистанционную конформную ЛТ. Перерыв между этапами лечения составляет от 2 до 3 нед. Локальную ЛТ на область первичной опухоли осуществляют в режиме IMRT фотонами 6–18 МэВ, 10–12 фракций, РОД 2 Гр, СОД 20–24 Гр, ежедневно (СОД за весь курс лечения на первичную опухоль составляет 60–64 Гр). Непосред­ ственно перед сеансом ЛТ (1-й и 2-й сеансы) выполняется оценка и коррекция погрешности укладки с использованием OBI.

Результаты Оценке переносимости и результатов данной технологии подвергнут 21 пациент. Медиана прослеженности составила 9,3 мес. Полная резорбция опухоли наблюдалась у 19 больных. Хирургическое лечение на 2-м этапе комплексного лечения в объеме брюшнопромежностной экстирпации прямой кишки проведено у 2 пациентов. Все пациенты были анкетированы для уточнения профиля токсичности до, во время и после окончания комплексного лечения. Острая токсичность во время лечения и в период до 3 мес после окончания лечения оценивалась согласно системе RTOG/EORTC. Тяжелых ранних токсических мукозитов (III–IV сте­ пени) со стороны прямой кишки и мочевого пузыря не отмечалось. Ранние ректиты I степени диагнос­ тированы у 6 (28,6 %) больных, ректиты II степени у 15 (71,4 %) больных. Ранние циститы I степени диагностированы у 4 (19 %) пациентов, циститы II степени у 17 (81 %) больных. Катаральные эпителииты слизистой половых органов имели место у 16 (76,2 %) больных. Через 3 мес после окончания ЛТ ректиты I степени зафиксированы у 10 (47,6 %) и циститы I степени у 6 (28,6 %) больных, а также у 5 (0,2 %) больных отмечались пленчатые эпителииты. Обсуждение Предварительная оценка эффективности конформной ЛТ в режиме IMRT показала, что она является эффективным и достаточно безопасным вариантом лечения пациентов плоскоклеточным раком анального канала, позволяющим сохранять на высоком уровне качество жизни больных при низкой вероятности развития ранних и поздних осложнений. Таким образом, внедрение современных диагностических методов, включающих КТ- и МРТ-изображения в трехмерном объеме, использование новых технологий конформной ЛТ с модуляцией интенсивности, а также способов управления радиочувствительностью опухоли и нормальных тканей – перспективный вариант в комплексном консервативном лечении больных плоскоклеточным раком анального канала.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Кныш В.И., Тимофеев Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала. М., 1997. С. 12.

2. Ткачев С.И., Глебовская В.В., Тимофеев Ю.М. Применение комбиниро­ ван­ного консервативного метода лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Мат. III Всерос­ сийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009». Москва, 26–29 мая 2009 г. С. 412.

52

3. Ткачев С.И., Барсуков Ю.А., Глебовская В.В. Патент РФ № 2427399 Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала.

4. Аминев А.М. Руководство по проктологии. Т. 1. Куйбышев, 1965. С. 518.

5. Singh R., Nime F., Mittelman A. ­Malignant epithelian tumors of the anal ­canal. Cancer 1981;48(2):411–5.

6. Жданов Д.А. Общая анатомия и физиология лимфатической системы. Л.: Медгиз, 1952. С. 336.

7. NCCN Clinical practice guidelines in ­oncology: anal carcinoma. V. 1. 2013. URL: http://www.nccn.org (дата обращения 01.02.2013).

8. Brown G., Dighe S., Taylor F. Clinical staging: CT and MRI. Current Clinical ­Oncology: Rectal Cancer. Springer, 2010. P. 21–35.

9. Leichman L., Nigro N., Vaitkevicius V.K. et al. Cancer of the anal canal: model for preoperative adjuvant combined modality therapy. Am J Med 1985;78:211–5.

10. Bartelink H., Roelofsen F., Eschwege F. et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and ­Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 1997;15(5):2040–9.

11. Nigro N.D., Seydel H.G., Considine B. Jr et al. Combined radiotherapy and chemotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer 1983;51:1826–9.

12. Glynne-Jones R. Anal cancer: an examination of radiotherapy strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79(5):1290–301.

13. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Коноплянников А.Г. Клиническая радиобиология. М.: Медицина, 1992.

320 c.

14. Dubois J.B., Vieillot S., Moscardo C.L. et al. A Planning Study to Compare Plans Using Volumetric Arc Therapy or IMRT for the Treatment of Anal Canal Cancer. URL:

3’2013

http://www.abstractsonline.com (дата обращения 01.08.2013).

15. Bilimoria K.Y., Bentrem D.J., Rock C.E. et al. Outcomes and prognostic factors for squamous-cell carcinoma of the anal canal: analysis of patients from the National ­Cancer Data Base. Dis Colon Rectum 2009;52:624–31.

16. Epidermoid anal cancer: results from the UKCCCR randomised trial of radiotherapy alone versus radiotherapy, 5-fluorouracil, and mitomycin. UKCCCR Anal Cancer ­Trial Working Party. UK Co-ordinating Committee on Cancer Research. Lancet 1996;348:1049–54.

17. Ajani J.A., Winter K.A., Gunderson L.L. et al. Fluorouracil, mitomicin and ­radiotherapy vs fluorocil, cisplatin and ­radiotherapy for carcinoma of the anal canal: A randomized controlled trial. JAMA 2008;299(16):1914–21.

18. Peiffert D., Gerard J.P., Ducreux M. et al. Induction chemotherapy (ICTA) and dose intercification of the radiation boost in

locally advanced anal canal carcinoma (LAACC): Definitive analysis of the Intergroup Accord 03 trial Fondation Francaise de Cancerologie Digestive. Radiother Oncol 2008;88(Suppl 2):S20 (abstract 65).

19. Marks L.B., Yorke E.D., Jackson A. et al.

Use of normal tissue complication probability models in the clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3 Suppl):S10–S9.

20. Fleshner P.R., Chalasani S., Chang G.J. et al. Practice parameters for anal squamous neoplasms. Dis Colon Rectum 2008;51:2–9.

21. Saarilahti K., Arponen P., Vaalavirta L., Tenhunen M. The effect of intensity-­ modulated radiotherapy and high dose rate brachytherapy on acute and late ­radiotherapy-related adverse events ­following chemoradiotherapy of anal cancer.

Radiother Oncol 2008;87:383–90.

22. Trautmann T.G., Zuger J.H. Positron emission tomography for pretreatment ­staging and posttreatment evaluation in cancer of the anal canal. Mol Imaging Biol 2005;7:309–13.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

53

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Клинический опыт применения медикаментозных препаратов при подготовке к колоноскопии С.Г. Терещенко, Е.В. Великанов, Е.М. Лукина, А.А. Титаева, Л.В. Мечева Отделение эндоскопии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Контакты: Сергей Григорьевич Терещенко atitaeva@inbox.ru Выбор оптимальных методов подготовки пациентов к колоноскопии остается актуальной проблемой, несмотря на многолетний опыт в данной области. Методы. Ретроспективно проанализированы результаты подготовки к колоноскопии 530 пациентов, находящихся на стационарном лечении. Пациенты 1-й группы – 234 (44,2 %) больных – для подготовки к колоноскопии получали препарат фосфата натрия, во 2-й группе – 176 (33,2 %) человек использовали полиэтиленгликоль (ПЭГ), 3-я группа – 120 (22,6 %) пациентов – применяли касторовое масло. Качество подготовки оценивали согласно степени визуализации стенки толстого кишечника на всем протяжении при каждом эндоскопическом исследовании и описывали как «отличную», «удовлетворительную» или «плохую». Результаты. У большей доли пациентов – 160 (68,4 %) человек, которые получали фосфат натрия, во всех сегментах толстой кишки подготовка была признана «отличной», у 46 (19,7 %) оценена как «удовлетворительная», у 28 (12 %) – как «плохая». Аналогичные показатели для ПЭГ составили 38,6; 40,3 и 20,1 % соответственно, для касторового масла – 43,3; 20,8; 35,8 %. Различия были достоверны по показателю «отличной» подготовки в пользу препарата фосфата натрия по сравнению с двумя другими исследуемыми препаратами. Выводы. Отмечено преимущество подготовки кишечника препаратом фосфата натрия, которое требуется подтвердить в рандомизированных исследованиях. Ключевые слова: колоноскопия, подготовка кишечника Clinical experience with different drugs for bowel preparation S.G. Tereshchenko, E.V. Velikanov, E.M. Lukina, A.A. Titaeva, L.V. Mechеva Department of Endoscopy, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute Bowel preparation remains an important issue despite vast clinical experience in this field.

Methods. 530 patients were included in retrospective analysis. 234 (44.2 %) patients in group 1 used sodium phosphate (SP) for bowel preparation, 176 (33.2 %) patients in group 2 used polyethylene glycol (PEG), 120 (22.6 %) patients used castor oil. Quality of bowel preparation was assessed according to following grading system: «good», «acceptable», «bad».

Results. «Good», «acceptable», «bad» bowel preparation was observed in following number of patients: 160 (68.4 %), 46 (19.7 %) and 28 (12 %) patients who used SP, 38.6, 40.3 and 20.1 % who used PEG and 43.3, 20.8, 35.8 % who used castor oil. Results of «good» preparation were significantly better in patients who used SP comparing to other treatment groups.

Conclusions. Better bowel preparation with SP was observed in our study, though results need to be validated in randomized trials.

Keywords: colonoscopy, bowel preparation

Введение В настоящее время колоноскопия является методом выбора для диагностики заболеваний толстой кишки. Частота проведения эндоскопических исследований толстой кишки прогрессивно увеличивается в связи с ростом заболеваемости патологией этого отдела желудочно-кишечного тракта. Качество диагностики зависит от большого количества факторов, основным из которых является подготовка кишечника к исследованию. В данной статье мы провели сравнительный анализ возможностей различных препаратов в подготовке толстой кишки к колоноскопии. Высокий уровень заболеваемости населения РФ патологией толстой кишки увеличивает потребность в проведении диагностического, а также лечебно-диа54

гностического ее исследования. В настоящее время исследование толстой кишки – колоноскопия – является не только окончательным средством диагностики заболеваний указанной локализации, но и методом диспансерного осмотра [1–3]. Возможности современной эндоскопической аппаратуры позволяют провести детальный осмотр каждого отдела толстой кишки, при этом оценить тонус, состояние слизистой оболочки: цвет, блеск, эластичность, характер сосудистого рисунка, наличие эрозивноязвенных изменений, кровоточивости, определить локализацию и протяженность выявленных изменений, поэтому результативность колоноскопии и, соответственно, качество выявления патологии зависит от большого количества факторов, основным из которых

3’2013

является подготовка кишечника к исследованию. Наличие в просвете взвеси из каловых масс и/или их локальная фиксация к стенке кишки ухудшают ви­ зуализацию. Качественная подготовка требуется для использования при колоноскопии дополнительных методов исследования, дополняющих визуальный осмотр, направленных прежде всего на поиск предраковых изменений и начальных форм рака. Традиционным методом подготовки толстой кишки является применение различных слабительных средств и очистительных клизм на фоне бесшлаковой диеты. Метод требует специальных условий для реализации, участия медицинского персонала, имеет широкий круг ограничений, касающихся как приема слабительных средств типа касторового масла (непереносимость, тенезмы, соматические противопоказания), так и применения клизм. Существенным фактором, ограничивающим возможности метода, является его сравнительно малая эффективность: полного отсутствия кишечного содержимого удается достигнуть только в 29–37 % [4–7] случаев. У многих пациентов отмечается негативная реакция на предстоящую подготовку, что нередко служит поводом для отказа от исследования. Несмотря на широкое применение, традиционная методика не может удовлетворять современным требованиям качества подготовки толстой кишки. В настоящее время имеется большое количество современных препаратов, используемых для подготовки к колоноскопии методом кишечного лаважа. Эти средства содержат различные компоненты для удержания принятой жидкости в просвете кишки, не оказывают существенного влияния на водно-электролитный баланс. Данные препараты имеют малое количество противопоказаний, процедура подготовки не трудоемка, пациент может провести ее самостоятельно, даже в домашних условиях. Одним из препаратов, широко применяемых для очистки толстой кишки перед колоноскопией, является «Фортранс» производства фармацевтической компании «Бофур Ипсен Интернасьональ», Франция. Он представляет собой изоосмотический раствор ­полиэтиленгликоля (ПЭГ) (макрогол 4000) и электролитов. Упаковка препарата «Фортранс» состоит из 4 пакетов, содержащих 64 г ПЭГ в сочетании с 9 г электролитов (сульфата натрия, бикарбоната натрия, хлорида натрия и хлорида калия). Макрогол является синтетическим линейным полимером (ПЭГ), который не метаболизируется в организме, не абсорбируется в кишечнике и способен удерживать молекулы воды, увеличивая тем самым объем кишечного содержимого. Благодаря этому достигается эффективный лаваж при пероральном приеме препарата без развития электролитных нарушений, поскольку в состав раствора включен комплекс электролитов, позволяющих получить в сочетании с макроголом изоосмотический раствор

и сохранить, таким образом, водно-электролитный баланс организма. За рубежом широко применяется препарат, содержащий фосфат натрия. Он оказывает местное действие на желудочно-кишечный тракт при пероральном приеме, осуществляет осмотическую задержку воды в просвете кишечника [8]. Большое количество препаратов в аптечной сети и доступность их для населения обуславливают самостоятельный выбор пациентом лекарственного средства для подготовки толстой кишки при назначении колоноскопии в амбулаторных условиях. Метод подготовки, выбранный пациентом, не всегда является оптимальным. Цель данного исследования: оценить эффективность препаратов, используемых для подготовки толстой кишки к колоноскопии, установить их преимущества в отношении приверженности пациента назначенной схеме подготовки.

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Материалы и методы Проанализированы результаты подготовки к колоноскопии у 530 пациентов, находящихся на стационарном лечении. Характеристика больных и используемый препарат представлена в табл. 1. Показанием для проведения колоноскопии служили: 1. Наличие у больного клинических признаков заболевания толстой кишки.

2. Уточнение диагноза, дифференциальная диагностика.

3. Оценка эффективности терапии.

4. Эндоскопическая полипэктомия.

5. Динамическое наблюдение. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты были разделены на 3 группы, в зависимости от использованного для подготовки к колоно­ скопии препарата – Флит Фосфо-сода, ПЭГ (Фор­ транс), касторовое масло. Назначение лекарственного средства определялось случайным образом. Все пациенты не имели противопоказаний к использованию вышеуказанных методов подготовки толстой кишки к осмотру. Основными критериями включения были: возраст от 16 до 89 лет, отсутствие индивидуальной непереносимости исследуемых препаратов, отсутствие выраженных нарушений функции почек (уровень креатинина сыворотки менее 1,5 от верхней границы нормы), отсутствие подозрения на наличие кишечной непроходимости. Для проведения колоноскопии использовали эндоскопы различных фирм. В исследование включены результаты тотальной колоноскопии (до купола слепой кишки) у 252 (47,5%) мужчин и 278 (52,5 %) женщин в возрасте от 16 до 88 лет. Средний возраст больных составил 47,1 ± 3,9 года.

55

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Состояние пациентов по степени тяжести расценивалось как легкое у 397 (75 %) больных и средней степени тяжести у 133 (25 %). Подготовка к исследованию у всех пациентов была проведена по стандартной для каждого препарата схеме. Всем пациентам за 3 дня до проведения исследования назначали бесшлаковую диету. Во всех 3 группах накануне дня исследования разрешалось принимать прозрачные жидкости вплоть до полуночи, после – нельзя было употреблять ничего, кроме жизненно важных лекарств. Для оценки переносимости растворов использовался вопросник, который со слов пациентов заполняли медицинские сестры эндоскопического кабинета (табл. 2). Все вопросы задавались непосредственно перед проведением колоноскопии. Пациентов просили оценить выраженность симптомов по следующей шкале: 0 – симптом отсутствовал; 1 – имел место. Сведения об использованном методе подготовки и ответах пациентов были неизвестны врачам-эндо­ скопистам, которые проводили исследование. Во время колоноскопии регистрировали время достижения илеоцекального угла, объем аспирированной и ирригированной жидкости. Качество подготовки оценивали согласно степени визуализации стенки толстого кишечника на всем протяжении при каждом эндоскопическом исследовании и описывали как «отличную», «удовлетворительную» или «плохую». В рамках данного исследования подготовка расценивалась как «отличная» при полном отсутствии содержимого либо наличии небольшого количества прозрачной или мутной жидкости, т. е. мелкодисперсных включений, которые возможно было полностью аспирировать через канал эндоскопа для полноценной визуализации во время исследования. При «удовлетворительной» подготовке в просвете кишки или на ее стенках обнаруживали кашицеобразное содержимое, которое возможно удалить со слизистой, используя ирригацию жидкости через канал эндоскопа. При «плохой» подготовке полноценный осмотр кишки на всем протяжении был невозможен из-за обильного непрерывного поступления в просвет мутного жидкого

содержимого, и/или наличия кашицеобразного содержимого в просвете кишки на протяжении более 10 см. Исследование было нерандомизированным, материал оценивался ретроспективно. В качестве метода статистической проверки при сравнении полученных результатов использовались таблицы 2 × 2, был выбран t-критерий Стьюдента (двухвыборочный t-критерий для независимых выборок). Результаты Пациенты 1-й группы – 234 (44,2 %) пациента – для подготовки к колоноскопии получали препарат «Флит Фосфо-сода», во 2-й группе – 176 (33,2 %) человек использовали ПЭГ (Фортранс), 3-я группа – 120 (22,6 %) пациентов – применяли касторовое масло. Назначение препарата для подготовки толстой кишки определялось случайным образом. Пациенты не имели статистически значимых различий по полу и возрасту (табл. 1). Результаты подготовки толстой кишки к исследованию с учетом вышеизложенных критериев представлены на рис. 1. У большей доли пациентов – 160 (68,4 %) человек, которые получали Флит Фосфо-соду, во всех сегментах толстой кишки подготовка была признана «отличной», у 46 (19,7%) оценена как «удовлетворительная», у 28 (12 %) – «плохая». При статистической оценке выявили, что подготовка препаратом «Флит Фосфосода» достоверно лучше по сравнению с подготовкой ПЭГ (Фортрансом), при которой показатели составили: 71 (40,3 %) (р < 0,001 ), 68 (38,6 %) (р < 0,001) и 37 (21,0 %) (р < 0,05) соответственно. Применение касторового масла в сравнении с использованием ПЭГ (Фортранса) было достоверно ху­ же по «удовлетворительным» и «плохим» результа­­там подготовки: 25 (20,8 %) и 68 (38,6 %) (р < 0,001), 43 (35,8 %) и 37 (21,0 %) (р < 0,01) больных соответственно, но не отличалось по «отличному» качеству подготовки – 52 (43,3 %) и 71 (40,3 %). Результаты анализа качества подготовки касторовым маслом в сравнении с Флит Фосфо-содой показали, что при применении последнего достоверно больше больных с «отличным» качеством подготовки и меньше с «плохим»: 160 (68,4 %) и 52 (43,3 %) (р < 0,001),

Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту Препарат

Число больных

Мужчины/ женщины

Средний возраст, годы

Диапазон возрастов, (годы)

Возраст (среднее значение)

1-я

Флит Фосфо-сода

234

118/116

34,7

16–88

44,8 ± 2,4

2-я

ПЭГ (Фортранс)

176

86/90

26,9

19–74

43,9 ± 3,3

3-я

Касторовое масло

120

57/63

41,1

18–87

52,3 ± 4,7

–

530

261/269

33,6

16–88

47,1 ± 3,9

Группа

Всего

56

100 % 90 %

Число пациентов

80 %

11,9

3’2013

21,0 35,8

19,7

70 %

40,3

60 %

20,8

50 % 40 %

68,4

30 %

43,3

38,6

20 % 10 % 0%

Флит Фосфо-сода отличная

ПЭГ (Фортранс) удовлетворительная

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Касторовое масло плохая

Рис. 1. Результаты подготовки толстой кишки к эндоскопическому исследованию

28 (11,9 %) и 43 (35,8 %) (р < 0,001) соответственно, но нет достоверных различий при «удовлетворительном» качестве очистки кишечника, которое достигнуто у 46 (19,7 %) и 25 (20,8 %) больных. При «плохой» подготовке в случаях использования Флит Фосфо-соды и касторового масла чаще выявлялось наличие кашицеобразного содержимого в просвете толстой кишки, в случаях использования ПЭГ (Фортранса) наблюдалось обильное непрерывное по­ ступление в просвет толстой кишки мутного жидкого содержимого из проксимальных отделов кишечника. Для определения корреляционной зависимости между качеством подготовки тем или иным препаратом и информативностью проведенного эндоскопического исследования результаты «отличной» и «удовлетворительной» подготовки были суммированы. После применения Флит Фосфо-соды затруднений при осмотре не отмечали у 206 (88 %) больных, что было достоверно выше, чем при использовании ПЭГ (Фортранса) – 139 (79 %) больных (р < 0,05) и касторового масла – 77 (64 %) (р < 0,001). При подготовке с использованием касторового масла качественный осмотр был у 77 (64 %) больных, «плохая» подготовка и, соответственно, неинформативное эндоскопическое исследование было у 43 (36 %) паци­ентов, что было достоверно хуже (р < 0,01), чем при применении ПЭГ (Фортранса). Таким образом, общая оценка качества подготовки и, соответственно, информативности колоноскопии, проводимая каждым врачом, показала, что приемлемая степень визуализации просвета и стенки толстой кишки была отмечена в 88 % случаев при подготовке при помощи Флит Фосфо-соды, в 79 и 64 % при использовании ПЭГ (Фортранса) и касторового масла соответственно.

На основании данного исследования выявлено, что более качественная подготовка кишечника к колоноскопии осуществлялась при применении Флит Фосфо-соды, менее эффективной была подготовка с использованием препарата «Фортранс», самая низкая эффективность была при назначении касторового масла. Нами также была проведена оценка побочных эффектов при приеме каждого препарата. Результаты представлены в табл. 2. У пациентов, принимавших раствор Флит Фосфосоды, по сравнению с теми, кто принимал ПЭГ (Фортранс) и касторовое масло, реже отмечались нежелательные явления. Трудности приема Флит Фосфо-соды имели место у 19 (17 %) больных, что было достоверно ниже, чем при употреблении касторового масла – 25 (43 %) пациентов (р < 0,001) и ПЭГ (Фортранса) – 24 (29 %) (р < 0,05). В то же время при приеме ПЭГ (Фортранса) было меньше трудностей, чем при использовании касторового масла. При приеме Флит Фосфо-соды только 14 (12 %) больных отмечали тяжесть в животе и вздутие, что было достоверно (р < 0,05) меньше, чем при использовании двух других препаратов. Спастические болевые ощущения были достоверно (р < 0,05) реже выражены при приеме ПЭГ (Фортранса) в сравнении с касторовым маслом, что отмечалось у 25 (43 %) и 21 (26 %) больных соответственно, но достоверно (р < 0,001 и р < 0,05) лучший результат имел место при приеме Флит Фосфо-соды, вышеуказанные жалобы были только у 15 (13 %) пациентов. Однократная рвота отмечена только у 4 больных при использовании Флит Фосфо-соды, что было достоверно меньше, чем при приеме ПЭГ (Фортранса) и касторового масла (р < 0,05).

57

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

3’2013

Таблица 2. Оценка побочных эффектов Флит Фосфо-сода (n = 114), %

ПЭГ (Фортранс) (n = 82), %

Касторовое масло (n = 58), %

Достоверность

Трудности приема препарата

19

24

25

р1 < 0,1 р2 < 0,001 р3 < 0,05

Раздражительность, нарушения сна

15

15

10

Тяжесть в животе, вздутие живота

14

22

20

р3 < 0,05

Боль в животе спастического характера

15

21

25

р1 < 0,05 р2 < 0,001 р3 < 0,05

Тошнота

12

16

13

р2 < 0,1 р3 < 0,05

Однократная рвота

4

10

9

р2 < 0,05 р3 < 0,05

Необременительность проведения подготовки

80

45

30

р2 < 0,05 р3 < 0,05

Побочные эффекты

Примечание: р1 – достоверность различий при применении касторового масла и макрогола (Фортранса); р2 – достоверность различий при применении касторового масла и Флит Фосфо-соды; р3 – достоверность различий при применении Флит Фосфо-соды и ПЭГ (Фортранса).

Необременительность подготовки при применении препарата «Фортранс» отметили 45 (55 %) больных, касторового масла – 30 (52 %), что было достоверно (р < 0,05 и р < 0,05) меньше, чем при приеме Флит Фосфо-соды, который сочли необременительным 80 (70%) пациентов. Анализ нежелательных явлений показал, что не было отмечено значимых различий в отношении раздражительности и нарушения сна при приеме указанных препаратов. Опрос пациентов о количестве раствора, которое они приняли, показал, что принимавшие раствор «Флит Фосфо-сода» выпили 100 % назначенного им объема, в то время как лица, принимавшие ПЭГ (Фортранс), в 58 % случаев выпили менее рекомендованных им объемов.

Число пациентов

100 % 80 % 60 % 40 % 20 % 0%

17 26

63

Флит Фосфо-сода отличная

Нами были проанализированы результаты подготовки толстой кишки в зависимости от нозологии заболевания. Проведен анализ очищения толстой кишки у 210 пациентов с воспалительными заболеваниями: с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) – 178, болезнью Крона – 32. Флит Фосфо-соду использовали 106 пациентов, из них отличная подготовка была у 63 (59 %), удовлетворительная у 26 (25 %), плохая у 17 (16 %). ПЭГ (Фортранс) использовали у 62 больных: соответ­ственно 27 (43,5 %) (р < 0,05), 21 (33,8 %), 14 (22,6 %). Касторовое масло получали 42 пациента: соответственно 17 (40,5 %), 16 (38 %), 9 (21,4 %). То есть отличных результатов подготовки при использовании Флит Фосфо-соды было достоверно больше, чем при применении ПЭГ (Фор­ транса) и касторового масла (рис. 2).

14

9

21

16

27

17

ПЭГ (Фортранс)

Касторовое масло

удовлетворитель ная

плохая

Рис. 2. Качество подготовки к колоноскопии при применении Флит Фосфо-соды, ПЭГ (Фортранса) и касторового масла при НЯК и болезни Крона

58

Число пациентов

100 % 80 %

3’2013

2 6

2 9

60 % 40 %

6 3

20

20 %

6

4

ПЭГ (Ф ортранс)

Касторовое масло

0% Ф лит Ф осф о-сода отличная

удовлетворительная

плохая

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

Рис. 3. Соотношение качества подготовки при использовании Флит Фосфо-соды, ПЭГ (Фортранса) и касторового масла у больных с полипами толстой кишки

Проанализированы результаты применения вышеуказанных средств для подготовки к исследованию при дивертикулах толстой кишки. Всего было 30 больных. Флит Фосфо-соду использовали 10 пациентов, ПЭГ (Фортранс) – 15, касторовое масло – 5. Подготовить пациента к исследованию с помощью Флит Фосфосоды удалось в 9 (90 %) случаях, при использовании ПЭГ (Фортранса) – в 14 (93 %) случаях, применение касторового масла позволило провести информативное исследование толстой кишки всего у 2 (40 %) пациентов. При оценке полученных значений в данной группе пациентов достоверные различия в подготовке были выявлены только при сравнении использования Флит Фосфо-соды и касторового масла, ПЭГ (Фор­ транса) и касторового масла, в обоих случаях первый был достоверно лучше второго (р < 0,05). Проанализированы результаты подготовки толстой кишки к исследованию при полипах. Всего было 58 больных. Применение Флит Фосфо-соды у 28 пациентов позволило достигнуть «отличной» подготовки у 20 (71,4 %), удовлетворительной у 6 (21,4 %), «плохой» у 2 (7 %) больных. ПЭГ (Фортранс) использовали 17 пациентов, из них «отличная» подготовка была у 6 (35,2 %), «удовлетворительная» у 9 (52,9 %), «плохая» у 2 (11,7 %). Касторовое масло применяли 13 больных, подготовка соответственно 4 (30,7 %), 3 (23 %), 6 (46,2 %). Статистическая проверка не выявила значимых раз­личий между использованием Флит Фосфосоды и ПЭГ (Фортранса) при оценке возможно­сти визуализации слизистой кишечника («отличная» и «удовлетворительная» подготовка), но результаты применения обоих препаратов были достоверно (р < 0,05) лучше по сравнению с подготовкой касторовым маслом (рис. 3). Выводы В нашем исследовании лучшим образом были подготовлены больные, которые накануне исследования принимали препарат «Флит Фосфо-сода», – ко-

лоноскопия информативна у 206 из 234 пациентов, принимавших этот препарат (88 %). Прием препарата «Фортранс» дал приемлемые результаты – успешно подготовлены 139 (82 %) из 176 пациентов. Но в большинстве случаев (41,4 %) после подготовки ПЭГ (Фортрансом) в кишечнике обнаруживалось жидкое содержимое с мелкодисперсными включениями, которое было возможно эвакуировать. Следует отметить, что при опросе пациентов, принимавших ПЭГ (Фортранс), выяснилось что только 42 % употребили весь предназначенный объем препарата. Подготовка касторовым маслом, как давний традиционный способ очистки кишечника, до сих пор остается актуальным в связи с низкой стоимостью этого препарата. В нашем исследовании информативным эндоскопическое исследование толстой кишки было у 77 пациентов из 120, использовавших данную методику подготовки, то есть в 64 % случаев. Подсчет коэффициента достоверности между показателями эффективности подготовки разными препаратами также подтверждает превосходство Флит Фосфо-соды. Большинство пациентов сочли подготовку этим препаратом необременительной, отмечали меньшее количество побочных эффектов по сравнению с пациентами, принимавшими ПЭГ (Фор­транс) и касторовое масло. Исследование имеет ряд ограничений, основными из которых являются отсутствие рандомизации, ретроспективный характер анализа материала, а также значительное число пациентов, которые не прошли подготовку ПЭГ в соответствии с инструкцией. В ряде проспективных рандомизированных исследований не было выявлено достоверных различий по качеству подготовки кишечника между препаратами фосфата натрия и ПЭГ [9, 10]. В то же время в метаанализе R. Juruli et al. отмечена несколько лучшая подготовка и переносимость фосфата натрия, но без достоверных различий с двухэтапной подготовкой ПЭГ [11). Во всех 59

Оригинальные исследования

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ

60

3’2013

перечисленных работах отмечается меньшее количе­ ство жидкого содержимого в просвете кишки после использования фосфата натрия. В результате нашего исследования мы выявили некоторые преимущества препарата фосфата натрия – ввиду высокого качества подготовки в сочетании с необременительностью методики применения и малым количеством субъективных ощущений больного,

возникающих в период подготовки к исследованию. Препарат «Флит Фосфо-сода» соответствует основным требованиям для подготовки к колоноскопии при минимальные побочных эффектах, процесс подготовки хорошо переносится пациентом, не осложняет течение основного заболевания, а процедура очистки может быть реализована как в стационарных, так и амбулаторных условиях.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Никифоров П.А., Виноградова Н.Н., Анохина Л.Н. и др. Возможности гастроинтестинальной эндоскопии в диагностике рака желудка и толстой кишки в условиях активной ­диспансеризации. Кремлевская м ­ едицина 2000;1:57–60.

2. Князев М.В., Коробкин С.В. ­Подготовка толстой кишки к эндоскопическому исследованию препаратом ­Дюфалак. Клин эндоскопия 2005;3:1–3.

3. Поддубный Б.К., Мазуров С.Т., ­Карман С.Н. и др. «Применение ­препарата Дюфалак (лактулозы) для ­подготовки толстой кишки к колоноскопии у онкологических больных. Клин эндоскопия 2005;2:29–31.

4. Beck D.E., Fazio V.W., Jagelman D.G. Comparison of oral lavage methods for preoperative colon cleansing. Dis Colon Rectum 1986;29(11):699–703.

5. Brunelle R.L, Haves R.H., Lehman G.A., Mieler R.E. Comparative efficacy of colon cleansing methods: standard preparation versus colimmac lavage. Am J Roenthgenology 1984;142(2):309–10.

6. Hendricks J., Frasee R.C., Roberts J. et al. Prospective, randomized trail of inpatient vs. outpatient bowel preparation for elective colorectal surgery. Dis Colon Rectum 1992;35(3):223–6.

7. Oberlin P. Mechanical preparation of bowel for surgery. Enemas versus whole–gat lavage. A multicenter controlled study.

Coloproctology 1986;8(5):296–9.

8. Rey J., Delmotte J., Gorce D. et al.

Efficacy and safety of an oral standart electrolytes solution (FORTRANS®) compared to a sodium phosphate solution (FLEET® PHOSPHO–SODA)) in the preparation of patient for colonoscopy.

Citation: Endoscopy 2003;35(Suppl II) A117.

9. Schanz S., Kruis W., Mickisch O. et al.

Bowel Preparation for Colonoscopy with Sodium Phosphate Solution versus Polyethylene Glycol-Based Lavage: A Multicenter Trial. Diagn Ther Endosc 2008;2008:713521.

10. van Vugt van Pinxteren M.W., van Kouwen M.C., van Oijen M.G. et al.

A prospective study of bowel preparation for colonoscopy with polyethylene glycolelectrolyte solution versus sodium phosphate in Lynch syndrome: a randomized trial. Fam Cancer 2012;11(3):337–41.

11. Juluri R., Eckert G., Imperiale T.F. Polyethylene glycol vs. sodium phosphate for bowel preparation: a treatment arm metaanalysis of randomized controlled trials.

BMC Gastroenterol 2011;11:38.

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкологическая колопроктология», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статьи должны быть представлены в электронном виде в формате «.doc» (шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, интервал 1,5). Направляя статью, вы подтверждаете, что все указанные авторы согласны с опубликованием данного материала с указанием их фамилий.

2. К статье должны быть приложены резюме и ключевые слова на русском и английском языках объемом не более 300 слов. Для оригинальных исследований резюме должно быть структурировано на разделы: Вступление – Методы – Результаты – Выводы.

3. В выходных данных следует указать: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, названия учреждений, в которых работают авторы, город, а также занимаемую должность, ученую степень, ученое звание, Ф.И.О. полностью и электронный адрес контактирующего автора.

4. Оригинальные статьи и резюме должны быть структурированы: «вступление / цели исследования», «материалы и методы», «результаты/обсуждение», «заключение/выводы».

5. Объем обзорной статьи не должен превышать 20 стр. машинописного текста, оригинальной статьи – 12 стр., разбора клинического наблюдения – 5 стр., кратких сообщений и писем в редакцию – 3 стр.

6. Если статья сопровождается рисунками и таблицами, ссылки на них в тексте обязательны.

7. Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. На рисунке указываются: «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные в рисунке, расшифровываются в подрисуночной подписи.

8. Все таблицы должны быть пронумерованы и иметь заголовки. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

9. Единицы измерения даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

10. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и соавт.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60.

11. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

12. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, стр. 15 либо по электронной почте на адрес редакции: info@oncoproct.ru с обязательным указанием названия журнала.

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2013

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru