Клиницист №4 2011

4

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

4 ’ 11

№

ISSN 1818-8338

2011

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

Толщина интима-медиа – независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых событий Профилактика и лечение мигрени Тяжелая ХОБЛ – особенности клинической картины Сердечная ресинхронизирующая терапия у больных с ХСН POEMS-синдром

Издательский дом «АБВ-пресс»

Дорогие читатели! Коллектив редакции журнала «Клиницист» благодарит вас за неизменный интерес к нашему изданию и поздравляет

c Новым Годом! Желаем вам здоровья, благополучия и успехов в вашем благородном и значимом деле – лечении людей, развитии науки и медицины!

Издается с 2006 г.

№ 4 11 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора С.Ю. Марцевич А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) А.П. Ребров (Саратов) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта В.А. Егоров e-mail: egorov@abvpress.ru Заведующая редакцией Н.В. Черножукова

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors S.Yu. Martsevich A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) A.P. Rebrov (Saratov) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор И.Н. Голякова Перевод Л.Ю. Дроздова Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19, egorov@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2011. № 4. 1—92 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ РЕ ДА К ЦИ О Н Н А Я С Т А Т Ь Я О.В. Гайсёнок, С.Ю. Марцевич Толщина интима-медиа — предиктор выявления ишемической болезни сердца и независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых событий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

ОБЗОР О.Р. Есин, М.В. Наприенко, Р.Г. Есин Мигрень: основные принципы лечения и профилактики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ОРИГИ Н А ЛЬ Н ЫЕ И С С Л ЕД О В А Н И Я А.П. Шаврин, Б.В. Головской Взаимосвязь психоэмоциональных нарушений с увеличением толщины комплекса интима-медиа и развитием сосудистого микровоспаления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

С.В. Чернавский, А.Н. Фурсов, Н.П. Потехин, В.Н. Яковлев Обоснование мероприятий по профилактике кардиоцеребральных осложнений при метаболическом синдроме на основе методов математического прогнозирования. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

М.Л. Штейнер, А.В. Жестков, Е.В. Брыляева Особенности клинической картины при тяжелой хронической обструктивной болезни легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

А.Ю. Фишман, А.И. Чесникова Оценка эффективности сердечной ресинхронизирующей терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

М.А. Быканова, А.Ю. Ковальчук, Н.В. Пизова, Д.С. Дружинин Индивидуальный профиль функциональной межполушарной асимметрии и качество жизни у пациентов с болезнью Паркинсона . . 37

ЛЕ КЦИ Я Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. Клименко Болевой синдром в области бедра и ягодицы — взгляд интерниста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

СЛУ Ч А Й И З П Р А К Т И КИ П.Н. Барламов, М.Е. Голубева, Э.Р. Васильева, С.В. Мересий, В.В. Щёкотов Случай поздней диагностики POEMS-синдрома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

ТРУ ДН Ы Й ДИ А ГН О З Д.В. Мадеева, О.М. Драпкина, М.Р. Схиртладзе, И.Е. Сергеев, В.Т. Ивашкин Легочная гипертензия: трудный случай в клинической практике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

ФАРМА К О Т Е Р А П И Я В.В. Якусевич, А.С. Петроченко, В.С. Симонов, Н.Ю. Левшин, А.Д. Деев Влияние на дезагрегационную активность тромбоцитов оригинального и дженерического препаратов клопидогрела: результаты рандомизированного сравнительного перекрестного исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

В.В. Щёкотов, А.А. Антипова, Е.В. Пунтус, П.И. Урбан Сравнительная эффективность комбинированной терапии у больных артериальной гипертензией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

КОНКУ Р С К ЛИ Н И Ч Е С К И Х С Л УЧ А ЕВ Р А Б О Ч ЕЙ Г Р УП П Ы МОЛ ОД Ы Х КАРД ИОЛ ОГОВ ВНОК П.А. Шестерня, В.А. Шульман, К.В. Злодеев, Е.А. Суглобова, Д.В. Юрин Подострый миокардит: мифы и реальность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

И.В. Попова, Д.В. Дупляков, А.А. Тухбатова, И.В. Скрипник, М.В. Пензякова Дебют острого токсического миокардита под маской острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST . . . . . . . . . . . . . 80

И.А. Стародубцева, Е.В. Первова Трудности диагностики причины декомпенсации сердечной недостаточности у пациента с имплантированным антиаритмическим устройством. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Ю.В. Свиряев, Л.С. Коростовцева, Н.Э. Звартау, Е.В. Могучая, Е.В. Витковская, А.О. Конради, А.Л. Калинкин Смертельный квартет или квинтет? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 РЕЦЕНЗЕНТЫ ЖУРНАЛА «КЛИНИЦИСТ» В 2010–2011 гг. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

CONTENTS EDITORIAL O.V. Gaisenok, S.Yu. Martsevich The thickness of the intima-media — a predictor of coronary heart disease and independent risk factor for cardiovascular events . . . . . . . .5

REV I E W O.R. Esin, M.V. Naprienko, R.G. Esin Migraine: basic principles of treatment and prevention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

OR I G I NA L I NV E S T I G AT I O N S A.P. Shavrin, B.V. Golovskoy Relationship between psychoemotional disorders with increasing thickness of intima-media complex and vascular micro inflammation development. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

S.V. Chernavskii, A.N. Fursov, N.P. Potekhin, V.N. Yakovlev Rationale for prevention of cardio-cerebral complications in the metabolic syndrome based on mathematical forecasting techniques . . . . . 21

M.L. Steiner, A.V. Zhestkov, E.V. Brylyaeva Features of the clinical picture in severe chronic obstructive pulmonary disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

A.J. Fishman, A.I. Chesnikova Evaluation cardiac resynchronization therapy in patients with chronic ischemic heart failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

M.A .Bykanova, A.J. Kovalchuk, N.V. Pizova, D.S. Druzhinin Individual profile of functional hemispheric asymmetry and quality of life in patients with Parkinson's disease . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

LE C T U R E N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. Klimenko Hip and buttocks pain syndrome — look of the internist . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

CA S E R E P O RT P.N. Barlamov, M.E. Golubeva, E.R. Vasiliev, S.V. Meres, V.V. Shchekotov Case of the late diagnosis of POEMS-syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

DIF F I C U LT D I A G NO S I S D.V. Madeeva, O.M. Drapkina, M.R. Skhirtladze, I.E. Sergeev, V.T. Ivashkin Pulmonary hypertension: difficult case in clinical practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

PH A R M A C O T H E R A P Y V.V. Yakusevich, A.S. Petrochenko, V.A. Simonov, N.Yu. Levshin, A.D. Deev Antiplatelet activity of original clopidogrel and its generic: results of randomized comparative cross-over study . . . . . . . . . . . . . . . . 64

V.V. Shchekotov, A.A. Antipova, E.V. Puntus, P.I. Urban Comparative efficiency of the combined therapy in patient’s with arterial hypertension . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

CL I NI C A L C A S E S AWA R D S F R O M T H E YO U N G C A R D IOLOGISTS' WORKIN G GROUP P.A Shesternya, V.A. Shulman, K.V. Zlodeev, E.A. Suglobova, D.V. Yurin Subacute myocarditis: myths and reality . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

I.V. Popova, D.V. Duplyakov, A.A. Tuhbatova, I.V. Skrypnyk, M.V. Penzyakova Onset of acute toxic myocarditis under the mask of an acute coronary syndrome with ST segment elevation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

I.A. Starodubtseva, E.V. Pervova Difficulties in diagnosing reasons of cardiac decompensation in patients with implantable antiarrhythmic device. . . . . . . . . . . . . . . . 83

Y. Sviryaev, L.S. Korostovtseva, A.D. Zvartau, E.V. Mighty, E.V. Vitkovskaya, S.A. Conradi, A.L. Kalinkin Fatal quartet or quintet? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 REVIEWERS OF «THE CLINICIAN» 2010–2011. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

О.В. Гайсёнок1,2, С.Ю. Марцевич2,3 1

2

ФГБУ Объединенная больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ; Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России; 3 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Олег Владимирович Гайсёнок ogaisenok@gnicpm.ru

Толщина интима-медиа (ТИМ) сонных артерий — неинвазивный маркер изменения сосудистой стенки, легко определяемый при помощи дуплексного сканирования сонных артерий. В статье рассматриваются данные международных исследований, подтверждающих значение ТИМ как предиктора выявления ишемической болезни сердца и независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых событий. Ключевые слова: толщина интима-медиа, дуплексное сканирование сонных артерий, атеросклероз, факторы риска, ишемическая болезнь сердца

THE THICKNESS OF THE INTIMA-MEDIA — A PREDICTOR OF CORONARY HEART DISEASE AND INDEPENDENT RISK FACTOR FOR CARDIOVASCULAR EVENTS O.V. Gaisenok1,2, S.Yu. Martsevich2,3 FGBU Joint Hospital and Polyclinic, Office of the President RF; 2 State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development; 3 I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univercity 1

Intima-media thickness (IMT) of carotid arteries is a noninvasive marker of changes in the vascular wall, easily determined by means of duplex scanning of carotid arteries. The article deals with the data of international studies, confirming the importance of IMT as a predictor of coronary heart disease and to identify independent risk factor for cardiovascular events.

Key words: intima-media thickness, carotid duplex scanning, atherosclerosis, risk factors, coronary artery disease

Введение В структуре смертности от болезней системы кровообращения трудоспособного населения в РФ ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующие позиции и составляет 59,6 % [1]. Это обстоятельство заставляет в последние годы все больше внимания уделять активному внедрению профилактических мер для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также разработке новых комплексных диагностических методик, которые можно было бы применять как для скрининга пациентов и своевременной диагностики ИБС, так и для выявления пациентов группы высокого риска. В настоящее время для решения вопроса о начале первичной профилактики ССЗ обычно используется оценка традиционных факторов риска (ФР) согласно показателям Фремингемской модели оценки риска (Framingham Score) [2], шкалы PROCAM Score [3] или шкалы Европейского общества кардиологов (European

Society of Cardiology) SCORE [4]. Однако, как неоднократно было отмечено, довольно значительное число лиц, у которых впоследствии развивались серьезные ССЗ и их осложнения (ССО), исходно указанных ФР не имели [5–7]. Так, в проведенном в США анализе обследования 130 905 госпитализированных в стационары по поводу ИБС пациентов констатировано, что у 77 % из них уровень липопротеидов низкой плотности не превышал целевого уровня 130 мг/дл [8]. Именно подобные данные свидетельствуют о необходимости поиска более эффективных показателей, которые могут использоваться для стратификации риска, количественно отражать тяжесть патологии и прогнозировать дальнейшие исходы. Особую ценность имеют маркеры стратификации риска в общей популяции, в особенности у пациентов, исходно считавшихся здоровыми. Считается, что молодой возраст (< 50 лет) соответствует категории низкого риска. Согласно существующим системам стратификации риска боль5

с т а т ь я

ТОЛЩИНА ИНТИМА-МЕДИА — ПРЕДИКТОР ВЫЯВЛЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И НЕЗАВИСИМЫЙ ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 шинство ССО развивается у людей с низким риском. Данные статистических исследований указывают на то, что ССО в этом возрасте представляют медикосоциальную проблему для РФ. По данным проф. С.А. Бойцова [9], при анализе и сравнении возрастных коэффициентов смертности населения РФ от болезней системы кровообращения в период между 1990 и 2005 г. был отмечен рост смертности в возрастном диапазоне от 24 до 44 лет в 2–3 раза именно из-за проблемы «молодых инфарктов», что подтверждает изложенное выше предположение о том, что существующие шкалы стратификации риска «пропускают» большое число пациентов, исходно отнесенных к категории низкого риска. Широко известные модели определения сердечно-сосудистого риска не включают ряд новых нетрадиционных ФР, в том числе такой показатель, как толщина интима-медиа (ТИМ) сонных артерий (СА), в связи с чем их прогностическая и диагностическая ценность на предмет более точной стратификации риска снижается, что сказывается на тактике ведения пациентов. ТИМ как маркер атеросклероза Как известно, в генезе ИБС, типичным клиническим симптомом которой является стенокардия, основную роль играет развитие атеросклеротического процесса в сосудистой стенке. Атеросклероз — системный процесс, который поражает сосуды разных бассейнов. Информативным методом его визуализации является дуплексное сканирование (ДС). Ультразвуковые признаки утолщения стенки артерий, определяемые с помощью ультразвукового исследования СА в В-режиме, вошли в европейские и российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) как одна из характеристик поражения органов-мишеней [10]. В качестве нормы, предложенной экспертами Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов в 2007 г., выбраны значения ТИМ < 0,9 мм. За увеличение ТИМ приняты значения от  0,9 до < 1,3 мм, а критерием атеросклеротической бляшки (АБ) обозначена ТИМ  1,3 мм, или локальное увеличение ТИМ на 0,5 мм (или на 50 %) по сравнению с величиной ТИМ близлежащих участков сосудистой стенки [11]. Для определения верхнего предела значения ТИМ в общей СА (ОСА) и ее бифуркации у здоровых людей в Великобритании было проведено исследование, включавшее мужчин и женщин в возрасте от 35 до 75 лет без признаков клинического атеросклероза. Всем пациентам было выполнено ДС СА в В-режиме и определено среднее значение ТИМ левой и правой ОСА. В качестве здорового населения рассматривались участники исследования, не имеющие ССЗ, сахарного диабета, АГ, с индексом массы тела < 30 кг/м2, уровнем холестерина < 6 ммоль/л и отсутствием АБ по данным ДС СА. Из 453 участников 137 были признаны 6

здоровыми. ТИМ в бифуркации ОСА оказалась значительно выше по сравнению с ТИМ в ОСА. Величина ТИМ значительно увеличивалась с возрастом. Верхние пределы (97,5-й процентиль) ТИМ ОСА для участников в возрасте 35–39, 40–49, 50–59 и 60 лет и старше составили 0,60; 0,64; 0,71 и 0,81 мм соответственно, в то время как для ТИМ бифуркации ОСА — 0,83; 0,77; 0,85 и 1,05 мм [12].

TИМ СА как неинвазивный маркер изменения артериальной стенки может быть легко определен при помощи ДС в В-режиме. Однако существуют важные различия в измерении ТИМ СА между разными лабораториями [13]. Это может быть обусловлено особенностями измерения ТИМ по отношению к сегменту и/или стенке сосуда, а также ультразвуковыми возможностями определения ТИМ для разных приборов и разницей в отношениях между анатомическими и ультразвуковыми структурами ближней и дальней стенки исследуемой артерии. Измерение, проводимое у ближней стенки артерии, отражает часть толщины медии и толщину интимы с учетом влияния ультразвуковых артефактов, а не общий комплекс интима-медиа. Для измерения ТИМ используют 2 основных подхода: 1) ручное измерение на нескольких экстракраниальных участках ближней и дальней стенок СА; 2) автоматизированное компьютерное измерение ТИМ дальней стенки дистального отдела ОСА. Лучшая воспроизводимость ручного измерения ТИМ относится к дальней стенке ОСА: на 1 см от луковицы в месте 2 параллельных контуров стенки без локального утолщения. Так же как и в предыдущем исследовании [12], в работе, выполненной немецкими авторами, было отмечено, что TИМ ОСА сильно зависит от возраста: для младших возрастных групп (от 20 до 30 лет) значения ТИМ составили около 0,5 мм, в то время как значения ТИМ 0,9 мм были зарегистрированы в старших группах (от 60 до 70 лет) [13]. ТИМ СА, кроме возраста, коррелирует с другими ФР, такими как систолическое артериальное давление, уровень липидов в сыворотке крови и статус курения, а также может быть положительно связана с наличием ИБС как у мужчин, так и у женщин. Демонстрация взаимосвязи между ТИМ и такими сердечно-сосудистыми событиями (ССС), как мозговой инсульт (МИ) и инфаркт миокарда (ИМ) в клинических исследованиях по оценке прогрессирования атеросклероза и развитию ССС, привела к тому, что FDA приняла ДС СА в качестве действенного способа визуализации атеросклероза в клинических исследованиях. Регресс или замедление увеличения показателя ТИМ артериальной стенки были отмечены под воздействием различных гипотензивных и гиполипидемических препаратов, что подтверждено в исследованиях PREVENT, STONE, INSIGHT, ACTION, INTACT, BCAPS, МЕTEOR, ASTEROID [14–21]. В дополнение к измерению показателя ТИМ СА прогностическая ценность выявления будущих ССЗ увеличивается при наличии АБ или стеноза в СА [13].

рики. В исследовании были проанализированы распределение показателя ТИМ в соответствии с принадлежностью к различным этническим группам и его связь с оценкой сердечно-сосудистого риска по Фремингемской шкале [36]. Многофакторный регрессионный анализ показал, что увеличение сердечно-сосудистого риска при его оценке по Фремингемской шкале было связано с показателем ТИМ и что каротидный атеросклероз не зависит от географических различий. В Роттердамском исследовании M.L. Вots et al. [34] обследовали 7983 пациента в возрасте старше 55 лет. Период наблюдения в среднем составил 4,6 года, за это время было зарегистрировано 194 случая ИМ. Показатель ТИМ был значимо выше в группе ИМ по сравнению с остальными группами. Кроме того, повышение ТИМ уже в диапазоне нормальных значений (от 0,75 до 0,91 мм) сопровождалось увеличением относительного риска развития первого МИ в 4,8 раза [37]. В исследовании SMART (Second Manifestation of Arterial Disease) при проведении ДС СА у 2374 больных с установленными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение ТИМ ассоциируется с высоким риском развития сосудистых эпизодов [38]. Эта связь не зависела от пола, возраста, наличия АБ СА и была обнаружена у пациентов с ИБС и мозга, поражением периферических артерий. Увеличение ТИМ на 0,1 мм ассоциировалось с повышением риска развития ИМ приблизительно на 11 %. В исследовании PREVENT оценивали изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и ТИМ СА на фоне терапии амлодипином [14]. Утолщение ТИМ рассматривалось как фактор, достоверно коррелирующий с частотой развития МИ и ИМ. В исследование были включены 825 пациентов с ИБС, подтвержденной при выполнении коронарографии. Благодаря терапии амлодипином на протяжении 36 мес снизилась частота развития основных ССО на 32 % по сравнению с таковой в группе плацебо, а также сократилась потребность в реваскуляризации у наблюдавшихся пациентов с ИБС (при приеме препарата — на 4,2 % против 7 % в группе плацебо). По результатам исследования была подтверждена статистически значимая корреляция этих изменений с уменьшением ТИМ в исследуемой группе по сравнению с данным показателем в группе плацебо (р = 0,007). В японское исследование по изучению каротидного атеросклероза (OSACA2 Study) вошли 900 амбулаторных пациентов с ФР развития ССЗ или с установленным атеросклерозом. ТИМ СА была рассчитана как среднее ТИМ ОСА, бифуркации и внутренней СА с двух сторон. На момент включения пациентов в исследование у них были зарегистрированы исходный риск, лекарственная терапия и анамнез ССЗ. Возникновение ССС было определено проспективно. Средний период наблюдения составил 2,6 года, за это время произошло 64 ССС. Относительный риск (ОР) разви7

с т а т ь я

Предположение о том, что ТИМ СА может являться ранним маркером ИБС, уже было высказано рядом зарубежных авторов. В работах некоторых из них подтверждена корреляция этого показателя у пациентов с ИБС, подвергнутых нагрузочному тестированию, с данными коронароангиографии [22–25]. В то же время другие исследователи в своих работах данной корреляции не обнаружили [26–29]. Однако этому можно противопоставить результаты крупных исследований (ARIC, Cardiovascular Health Study, Rotterdam Study [30–34] и др.), в которых в подтверждение первого суждения было отмечено, что повышение ТИМ ассоциируется с увеличением числа ССО, и этот показатель сам по себе служит независимым фактором риска развития ИМ, транзиторных ишемических атак (ТИА) и МИ. В исследование ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), проводившееся в период между 1987 и 1989 гг. в различных регионах США [31], были включены 15 792 пациента в возрасте до 65 лет. Измерение ТИМ проводили исходно и с интервалом от 4 до 7 лет повторно при проведении ДС СА в В-режиме. В исследовании было установлено повышение частоты развития ИБС при увеличении ТИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм в 4,3 раза у мужчин и в 19,5 раз — у женщин. В новом исследовании, основанном на анализе базы данных исследования ARIC и проведенном J.H. Stein et al. [35], приняли участие 13 145 пациентов, у которых не было ИБС или МИ в анамнезе. Средний срок наблюдения составил 15 лет. За это время произошло 1812 клинических событий (в основном ИМ или коронарная смерть). Для оценки риска развития ИБС использовалось несколько различных моделей: только традиционные ФР, традиционные ФР и увеличение ТИМ, традиционные ФР и наличие АБ. По результатам исследования отмечено, что 10-летний риск развития ИБС увеличивается при наличии атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий. Наиболее важным маркером риска развития ИБС у женщин оказалось наличие АБ в СА. В проспективном эпидемиологическом исследовании CHS (Cardiovascular Health Study) [32, 33] также была выявлена прямая корреляция между ТИМ и риском развития ИМ и МИ у пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого анамнеза. Исследование CHS было начато в 1988 г., и взаимосвязь показателя ТИМ с риском развития ИМ и МИ была исследована у 4476 человек в возрасте  65 лет. К концу 6-го года наблюдения показатели измерений ТИМ были сопоставлены с ССС, при этом была зафиксирована корреляция увеличения ТИМ с развитием ССО (ИМ и МИ).

PARC-AALA (исследование сердечно-сосудистого риска в Азии, Африке, Латинской Америке и на Ближнем Востоке) — еще одно важное масштабное исследование, в котором приняли участие 79 центров из стран Азии, Африки, Ближнего Востока и Латинской Аме-

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 тия ССЗ возрастал с увеличением показателя ТИМ. Взаимосвязь между ССЗ и ТИМ СА была определена как значительная, после проведения поправки на наличие ФР и анамнеза ССЗ, было продемонстрировано повышение риска в зависимости от показателя ТИМ от среднего (ОР 2,5; 95 % доверительный интервал — ДИ 1,0–6,3) до высокого (ОР 3,6; 95 % ДИ 1,4–9,0). При исключении пациентов с анамнезом ССЗ (n = 574) прогностическая ценность ТИМ осталась значительной даже после поправки на ФР [39]. В проспективном исследовании S.Y. Chan et al. [40] в течение 6–11 мес осуществлялось наблюдение за 152 пациентами с ИБС. Всем больным выполняли ДС СА, и за указанный период у них было зарегистрировано 22 ССС (ИМ, МИ, ТИА и коронарная ангиопластика). Исследователи пришли к выводу, что определение атеросклероза СА на основании этого неинвазивного метода имеет прогностическое значение у пациентов с ИБС. В итальянское ретроспективное исследование по оценке роли ДС СА в прогнозировании выявления и определения степени выраженности ИБС были последовательно включены 1337 пациентов, перенесших коронарную ангиографию и ДС СА в период с 1995 по 2005 г. В качестве маркеров атеросклеротического поражения СА были приняты следующие: увеличение ТИМ > 0,90 мм, наличие нестабильной АБ и стенозов в СА  70 %. Значимым поражением коронарного русла и критерием ИБС в исследовании считалось наличие хотя бы одного стеноза > 50 % в основных ветвях коронарных артерий. Пропорционально повышению степени выраженности маркеров каротидного атеросклероза у исследуемых пациентов увеличивалась степень выраженности поражения коронарного русла (одно-, двух-, и трехсосудистое поражение). При анализе ОР выявления ИБС отмечено, что увеличение ТИМ > 0,90 мм ассоциировалось с ОР 2,28 (ДИ 1,8–2,9; p < 0,0001), наличие нестабильной АБ — с ОР 3,6 (ДИ 2,3–5,7; p < 0,001) и наличие стенозов в СА  70 % — с ОР 4,2 (ДИ 2,0–8,7; p = 0,0001). При многофакторном анализе эти 3 маркера были признаны независимыми ФР развития ИБС даже при наличии других ФР. Исследователи подтвердили роль ДС СА в прогнозировании выявления и определения степени выраженности ИБС с учетом высокой

степени корреляции между каротидным и коронарным атеросклерозом [41]. Большой интерес представляет проспективное популяционное продольное эпидемиологическое исследование Brisighella Heart Study (BHS), в котором изначально приняли участие 2939 пациентов (1491 мужчина и 1448 женщин) в возрасте от 14 до 84 лет, не имевших на момент включения подтвержденного ССЗ и проживавших на севере Италии в сельском городе Бризигелла [42]. Исследование было начато в 1972 г. и продолжается до сих пор. Контрольное обследование пациентов планируется провести в 2012 г. Цель подобных эпидемиологических исследований, схожих по дизайну с BHS, заключается в наблюдении за последующими поколениями (как это уже было сделано в Фремингемском исследовании) и сосредоточении внимания на новых маркерах риска развития ССЗ (в том числе молекулярных, генетических и инструментальных) и их взаимном влиянии в определении риска. В исследовании изучается корреляция между метаболическими параметрами и провоспалительными факторами (цитокинами), а также оценивается взаимосвязь между функциональными диагностическими тестами исследования сердечно-сосудистой системы, параметрами окислительного стресса, уровнями липидных фракций и ТИМ СА в подгруппах. Основные результаты исследования будут доступны уже в конце 2011 г. Предполагается, что оно принесет столь же много нового в понимании оценки сердечно-сосудистого риска в популяции, как и Фремингемское исследование, опубликованию данных которого в этом году исполняется 50 лет [43]. Заключение ДС СА является доступным и воспроизводимым неинвазивным методом визуализации атеросклероза в практическом здравоохранении. С учетом результатов приведенных выше исследований существующие системы и модели стратификации риска должны быть дополнены такими показателями, как ТИМ СА и наличие АБ по данным ДС СА, поскольку они являются предикторами выявления ИБС и независимыми ФР развития ИМ, ТИА и МИ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечнососудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине столетия: тенденции, перспективы. Кардиология 2000;(4):4–8.

2. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Levy D., et al.

Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837–47.

3. Assmann G., Cullen P., Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute

8

coronary events based on the 10-year follow-up of the Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) study. Circulation 2002;105:310–5.

4. Conroy R.M., Pyörälä K., Fitzgerald A.P., et al.; SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24(11):987–1003.

5. Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C.T., et al.

Prevalence of conventional risk factors in

patients with coronary heart disease. JAMA 2003;290:898–904.

6. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K. The performance of blood pressure and other cardiovascular risk factors as screening tests for ischemic heart disease and stroke. J Med Screen 2004;11:3–7.

7. Greenland P. Improving risk of coronary heart disease: can a picture make the difference?

JAMA 2003;289:2270–2.

Study (BCAPS). Circulation 2001;103(13):1721–6.

20. Crouse J.R. 3rd, Raichlen J.S., Riley W.A., et al. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA 2007; 297(12):1344–53.

21. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial.

JAMA 2006;295(13):1556–65.

22. Holaj R., Spacil J., Petrasek J., et al. Intimamedia thickness of the common carotid artery is the significant predictor of angiographically proven coronary artery disease. Can J Cardiol 2003;19(6):670–6.

23. Kablak-Ziembicka A., Przewlocki T., Tracz W., et al. Carotid intima-media thickness in pre- and postmenopausal women with suspected coronary artery disease. Heart Vessels 2008;23(5):295–300.

24. Kablak-Ziembicka A., Przewlocki T., Tracz W., et al. Diagnostic value of carotid intima-media thickness in indicating multi-level atherosclerosis. Atherosclerosis 2007; 193(2):395–400.

25. Coskun U., Yildiz A., Esen O.B., et al.

Relationship between carotid intima-media thickness and coronary angiographic findings: a prospective study. Cardiovasc Ultrasound 2009;7:59.

26. Adams M.R., Nakagomi A., Keech A., et al.

Carotid intima-media thickness is only weakly correlated with the extent and severity of coronary artery disease. Circulation 1995;92(8):2127–34.

27. Delacr taz E., Fleisch M., Kaufmann U.P., et al. Coronary and peripheral artery remodeling in patients undergoing PTCA: An intracoronary and transcutaneous ultrasound study. Catheter Cardiovasc Interv 1999;48(1):12–7.

28. Teragawa H., Kato M., Kurokawa J., et al.

Usefulness of flow-mediated dilation of the brachial artery and/or the intima-media thickness of the carotid artery in predicting coronary narrowing in patients suspected of having coronary artery disease. Am J Cardiol 2001;88(10):1147–51.

29. Sinha D.P., Das M., Banerjee A.K., et al.

Comparative study to assess whether high sensitive C-reactive protein and carotid intima media thickness improve the predictive accuracy of exercise stress testing for coronary artery disease in perimenopausal women with typical angina. J Indian Med Assoc 2008;106(2):86, 88, 90 passim.

30. Heiss G., Sharrett A.R., Barnes R., et al.

Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study.

Am J Epidemiol 1991;134(3):250–6.

31. Chambless L.E., Heiss G., Folsom A.R., et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in

Communities (ARIC) Study, 1987–1993.

Am J Epidemiol 1997;146:483–94.

32. O'Leary D.H., Polak J.F., Wolfson S.K. Jr., et al. Use of sonography to evaluate carotid atherosclerosis in the elderly. The Cardiovascular Health Study. CHS Collaborative Research Group. Stroke 1991;22(9):1155–63.

33. O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A., et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999;340:14–22.

34. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J., et al.

Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997; 96(5):1432–7.

35. Stein J.H., Johnson H.M. Carotidintimamedia thickness, plaques, and cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1608–10.

36. Touboul P.J., Hernandez-Hernández R., Kucukoglu S., et al.; PARC-AALA Investigators. Carotid artery intima media thickness, plaque and Framingham cardiovascular score in Asia, Africa/Middle East and Latin America: the PARC-AALA study. Int J Cardiovasc Imaging 2007;23:557–67.

37. van der Meer I.M., Bots M.L., Hofman A., et al. Predictive value of noninvasive measures of atherosclerosis for incident myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 2004;109:1089–94.

38. Dijk J.M., van der Graat G., Bots M.L., et al. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur Heart J 2006;24:1971–8.

39. Kitagawa K., Hougaku H., Yamagami H., et al. Carotid intima-media thickness and risk of cardiovascular events in high-risk patients.

Results of the Osaka Follow-Up Study for Carotid Atherosclerosis 2 (OSACA2 Study).

Cerebrovasc Dis 2007;24(1):35–42.

40. Chan S.Y., Mancini G.B., Kuramoto L., et al. The prognostic importance of endothelial dysfunction and carotid atheroma burden in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;42:1037–43.

41. Cicorella N., Zanolla L., Franceschini L., et al. Usefulness of ultrasonographic markers of carotid atherosclerosis (intima-media thickness, unstable carotid plaques and severe carotid stenosis) for predicting presence and extent of coronary artery disease. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2009;10(12):906–12.

42. Cicero A.F., Dormi A., D'Addato S., et al.

From risk factor assessment to cardiovascular disease risk and mortality modification.

The first 40 years of the Brisighella Heart Study.

J Clin Lipidol 2011;6(3):269–76.

43. Kannel W.B., Dawber T.R., Kagan A., et al.

Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience.

The Framingham Study. Ann Intern Med 1961; 55:33–50.

9

с т а т ь я

8. Sachdeva A., Cannon C.P., Deedwania P.C., et al. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines.

Am Heart J 2009;157(1):111–7.

9. Бойцов С.А. Клинические и новые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов 2009;4(4):41–8.

10. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;6(Прил 2):3–32.

11. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al.; The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).

Eur Heart J 2007;28:1462–536.

12. Lim T.K., Lim E., Dwivedi G., et al. Normal value of carotid intima-media thickness — a surrogate marker of atherosclerosis: quantitative assessment by B-mode carotid ultrasound.

J Am Soc Echocardiogr 2008;21(2):112–6.

13. Ludwig M., von Petzinger-Kruthoff A., von Buquoy M., et al. Intima media thickness of the carotid arteries: early pointer to arteriosclerosis and therapeutic endpoint (in German). Ultraschall Med 2003;24(3):162–74.

14. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., et al.

Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigatiors. Circulation 2000;102:1503–10.

15. Matsuoka H. STONE study and INSIGHT study: efficacy of nifedipine in the prevention of cardiovascular disease in hypertensive patients.

Drugs 2006;66 Spec No 1:13–5.

16. Gariepy J., Simon A., Chironi G., et al.

Large artery wall thickening and its determinants under antihypertensive treatment: the IMT-INSIGHT study.

J Hypertens 2004;22(1):137–43.

17. Shimokawa H. ACTION study: efficacy of nifedipine in preventing cardiovascular disease in patients with coronary artery disease.

Drugs 2006;66 Spec No 1:10–2.

18. Lichtlen P.R., Hugenholtz P.G., Rafflenbeul W., et al. Retardation of coronary artery disease in humans by the calcium-channel blocker nifedipine: results of the INTACT study (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy). Cardiovasc Drugs Ther 1990;4 (Suppl 5):1047–68.

19. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L., et al.

Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

МИГРЕНЬ: ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ О.Р. Есин1, М.В. Наприенко2, Р.Г. Есин1 1

ГОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия; 2 ГОУ ВПО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Радий Германович Есин radyesin@gmail.com

В обзоре проанализированы современные рекомендации по лечению мигренозной атаки и профилактике мигрени. Установлено, что для лечения мигренозной атаки доказанной эффективностью обладают ацетилсалициловая кислота, диклофенак натрия, ибупрофен, напроксен, парацетамол, метамизол и их комбинации с кофеином. Для уменьшения тошноты и рвоты рекомендуются метоклопрамид и домперидон. Высокой эффективностью лечения мигренозной атаки обладают триптаны. Для профилактики мигрени применяют метопролол, пропранолол, флунаризин, препараты вальпроевой кислоты. Препаратами 2-й линии для профилактики мигрени являются амитриптилин, венлафаксин, напроксен, бисопролол. Ключевые слова: мигрень, аура, лечение

MIGRAINE: BASIC PRINCIPLES OF TREATMENT AND PREVENTION

1

O.R. Esin1, M.V. Naprienko 2, R.G. Esin1 Kazan State Medical Academy; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Modern recommendations for the migraine attack treatment and it's prophylaxis are analyzed in this review. Established, that acetylsalicylic acid, diclofenac potassium, ibuprofen, naproxen, paracetamol, metamizol and their combination with caffeine are drugs of the first choice for migraine attack treatment. Metoclopramide and domperidone are used to reduce nausea and vomiting. Also triptans are high effective drugs for migraine attack treatment.

Metoprolol, propranolol, flunarizine, valproic acid can be used for migraine prophylaxis.

Drugs of the second choice are: amitriptyline, venlafaxine, naproxen and bisoprolol.

Key words: migraine, aura, treatment

Введение Мигрень — хроническое заболевание, основным симптомом которого является приступ головной боли, соответствующий диагностическим критериям Международного общества по изучению головной боли [1]. Заболевание проявляется приступами умеренной и сильной пульсирующей головной боли, обычно односторонней, продолжительностью от 4 до 72 ч, которая сопровождается тошнотой, рвотой, непереносимостью света (фотофобия) и звука (фонофобия). В качестве триггерных факторов (провокаторов) приступа мигрени рассматриваются эмоциональный стресс, изменение погоды, менструация, голод, физическое перенапряжение. Роль перикраниальной мускулатуры, а именно — миогенных триггерных зон в провокации приступов мигрени изучена недостаточно, хотя имеются отдельные исследования, свидетельствующие об актуальности этого механизма активации приступа. При подготовке настоящего обзора были проанализированы литературные источники по базам MedLine, 10

Science Citation Index, Cochrane Library, PubMed, содержащие результаты контролируемых исследований, описаний серий случаев, руководства и монографии. Ключевыми словами для поиска были «мигрень», «аура». Продолжительность поиска составила 20 лет. Эпидемиология Мигрень — самая частая разновидность первичной головной боли, с которой пациенты обращаются за медицинской помощью. Это социально-значимое заболевание, отягощающее личную, семейную и общественную жизнь [2, 3]. Среди жителей США, страдающих мигренью, 25 % испытывают  1 атаки в неделю, 37 % — от 1 до 3 атак в месяц, остальные 38 % — > 1 сильной атаки в месяц. Во время атаки снижение трудоспособности и социальной активности отмечают 90 % пациентов, у 53 % — полностью нарушается трудоспособность, и они вынуждены находиться в постели в течение всего приступа [4]. Качество жизни страдает и в межприступный период. Гендерных различий

в нарушении трудоспособности не выявлено, однако у женщин отмечается более длительное восстановление трудоспособности. Мигрень внесена Всемирной организацией здравоохранения в список 19 заболеваний, в наибольшей степени нарушающих социальную адаптацию человека, и включена в десятку первых заболеваний, вызывающих выраженную нетрудоспособность среди женщин [5]. К сожалению, на сегодняшний день лечение мигрени во многих странах мира, в том числе и в России, не достигло удовлетворительного состояния [6]. Экономическое следствие мигрени — потерянные рабочие дни или снижение продуктивности труда. Распространенность данного заболевания наиболее высока в социально-демографических группах с высокой экономической продуктивностью [7]. Критерии оценки эффективности терапии мигрени Для оценки эффективности фармакотерапии мигренозных атак предлагается использовать следующие показатели: купирование боли в течение 2 ч; улучшение состояния пациента (снижение интенсивности боли от выраженной до умеренной или легкой или полное купирование в течение 2 ч); эффективность купирования 2 атак из 3; купирование головной боли и отсутствие необходимости применения анальгетиков в последующие 24 ч [8]. Фармакотерапия мигрени В плацебоконтролируемых исследованиях продемонстрирована эффективность использования при мигрени ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе до 1000 мг [9], ибупрофена — 200–800 мг [8, 10–12], диклофенака — 50–100 мг [10], феназона — 1000 мг [11], метамизола — 1000 мг [12], парацетамола — 1000 мг [13]. Комбинация АСК, парацетамола и кофеина более эффективна по сравнению с отдельно применяемыми препаратами или комбинациями без кофеина [14, 15]. Внутривенное (в/в) введение АСК эффективнее подкожного введения эрготамина [16]; в/в введение метамизола превосходит по эффективности плацебо у пациентов с мигренью с аурой и без ауры [17]. Эффективность применения ацетилсалицилата лизина в сочетании с метоклопрамидом сопоставима с эффективностью суматриптана [18]. Шипучая форма АСК в дозе 1000 мг так же эффективна, как и 400 мг ибупрофена или 50 мг суматриптана [19, 20]. В табл. 1 представлены препараты, использующиеся при лечении приступа мигрени. Частое употребление анальгетиков может вызвать развитие лекарственно индуцированной (абузусной) головной боли, для профилактики которой следует избегать применения простых анальгетиков > 15, а комбинированных — > 10 дней в месяц. Во время мигренозной атаки для купирования тошноты и рвоты целесообразно использовать противорвотные препараты, так как они улучшают всасывание

анальгетиков [23, 24]. Метоклопрамид оказывает умеренное анальгетическое действие при оральном применении и обладает высокой эффективностью при в/в введении [25]. Нет доказательств того, что комбинация противорвотного препарата с анальгетиком эффективнее отдельно взятого анальгетика. Рекомендованная доза метоклопрамида для взрослых и подростков составляет 20 мг, у детей лучше использовать домперидон в дозе 10 мг, поскольку метоклопрамид обладает побочным экстрапирамидным эффектом. В табл. 2 представлены противорвотные препараты, применяющиеся при лечении приступа мигрени. В сравнительных исследованиях триптаны оказались более эффективными, чем алкалоиды спорыньи [26–29]. Преимущество алкалоидов спорыньи заключается в низкой частоте развития рецидива боли у некоторых пациентов. Тем не менее не рекомендуется назначать данные препараты пациентам с длительными мигренозными атаками или с частыми рецидивами боли. Доказанной эффективностью обладают эрготамина тартрат и дигидроэрготамин в дозе 2 мг Таблица 1. Анальгетики для лечения острого приступа мигрени Действующее вещество

Доза, мг

СР

1000 (перорально) АСК

Комментарии

Побочное действие на ЖКТ А Риск возникновения кровотечений

1000 (в/в) Ибупрофен

200–800

А

Побочные эффекты АСК

Напроксен

500–1000

А

Побочные эффекты АСК

Диклофенак

50–100

А

В том числе диклофенак калия

А

С осторожностью при печеночной или почечной недостаточности

1000 (перорально) Парацетамол 1000 (ректально) АСК + парацетамол + кофеин

250 200–250 50

Побочные эффекты АСК и парацетамола

1000 (перорально)

Риск развития агранулоцитоза

Метамизол

В Риск развития гипотензии

1000 (в/в)

Феназон*

1000 (перорально)

В

Побочные действия парацетамола

Примечание. СР — степень рекомендации, ЖКТ — желудочнокишечный тракт. *Феназон не зарегистрирован в РФ для лечения головной боли и мигрени [21, 22].

11

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Таблица 2. Противорвотные препараты, рекомендованные для лечения мигренозной атаки (СР В) Действующее вещество

Метоклопрамид

Доза, мг

Комментарии

10–20 (перорально)

Побочное действие — дискинезия, противопоказан детям и беременным, также обладает анальгетическим свойством

20 (ректально) 10 (в/в, в/м*, п/к**)

Домперидон

20–30 (перорально)

Побочные действия менее выражены, чем у метоклопрамида, может использоваться у детей

*В/м — внутримышечно, **п/к — подкожно.

(лекарственные формы для орального и ректального введения). Алкалоиды спорыньи могут уменьшать лекарственно индуцированную головную боль очень быстро, причем в низких дозировках. Тем не менее следует ограничивать прием данных препаратов 10 днями в месяц. Основными побочными действиями являются тошнота, рвота, парастезии и эрготизм (конвульсивная и гангренозная форма). Противопоказания для назначения алкалоидов спорыньи: сердечно-сосудистые и церебрально-васкулярные заболевания, болезнь Рейно, артериальная гипертензия, почечная недостаточность, беременность и период лактации. Агонисты 5HT1B/1D-рецепторов суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, алмотриптан, элетриптан и фроватриптан (группа триптанов) применяют только при мигрени и не используют для лечения какой-либо другой головной боли, за исключением кластерной. Различные виды триптанов, применяемых для лечения мигренозной головной боли, представлены в табл. 3. Эффективность всех триптанов была доказана в больших плацебоконтролируемых исследованиях [30, 31]. Исследования сравнительной эффективности суматриптана и золмитриптана с комбинацией АСК + метоклопрамид показали, что триптаны либо также эффективны, либо незначительно эффективнее АСК. Около 60 % пациентов, не отвечающих на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), отвечают на терапию триптанами [32]. П/к введение суматриптана в дозе 6 мг гораздо более эффективно, чем в/в введение АСК — 1000 мг, но сопровождается развитием большего числа побочных эффектов. Триптаны могут быть эффективны в любое время мигренозной атаки, но чем раньше принят триптан, тем выше его эффективность. Использование триптанов ограничено 9 днями в месяц, риск хронизации головной боли значительно повышается при употреблении триптанов 12

> 12 дней в месяц [33]. Все триптаны могут вызывать лекарственно индуцированную (абузусную) головную боль [34, 35]. В то же время триптаны, несмотря на относительно высокую их стоимость, относятся к препаратам, применение которых при лечении мигрени является наиболее фармаэкономически целесообразным [36]. Одна из типичных проблем лечения мигренозной атаки — возврат усиленной головной боли после лекарственного купирования боли в течение 24 ч. Примерно у 15–40 % (в зависимости от эффективности препарата) пациентов, использующих оральные формы триптанов, возникает рецидив головной боли. В большинстве случаев эффективна вторая доза триптана. При неэффективности первой дозы триптана применение второй дозы препарата нецелесообразно. Использование комбинации НПВП с триптаном (напроксен и суматриптан) способствует уменьшению рецидивирующей головной боли [37]. При применении суматриптана были описаны серьезные побочные явления, такие как инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, инсульт. Распространенность таких явлений составляет 1:1 000 000 [38, 39]. Существуют данные о побочных явлениях других триптанов и эрготамина тартрата, однако они возникают в случае если у таких пациентов имелись противопоказания к назначению триптанов или диагноз мигрень был выставлен неправильно. В популяционных исследованиях не выявлено повышения риска развития сосудистых осложнений у пациентов, принимавших триптаны, по сравнению с таковым в группе здоровых людей [40, 41]. В целях безопасности не следует принимать триптаны во время ауры, наиболее целесообразно их применение при первом ощущении головной боли. Прием триптанов во время ауры до развития головной боли эффекта не дает. Несмотря на то что различия между представителями этого класса препаратов незначительны, триптан может быть эффективен даже в том случае, когда предыдущий препарат не оказал должного действия. Самым эффективным препаратом является инъекционный суматриптан для п/к введения, его действие наступает через 10 мин. При пероральном применении эффект от ризатриптана и элетриптана достигается через 30 мин, а от суматриптана, алмотриптана и золмитриптана — через 45–60 мин, наратриптан и фроватриптан начинают действовать через 4 ч. Золмитриптан в форме назального спрея оказывает действие быстрее, чем оральная форма препарата. Уменьшение боли в течение первых 2 ч является самым важным параметром эффективности и отмечается у 80 % пациентов при п/к введении суматриптана [42]. Назальный спрей суматриптана аналогичен по эффективности оральной форме препарата в дозах 50 и 100 мг. Оральные формы суматриптана в дозе 25 мг менее эффективны по сравнению с более высокими

дозами, однако характеризуются меньшим числом побочных явлений. Суматриптан в суппозиториях дает такой же эффект, как и оральные формы в дозах 50 и 100 мг, и его следует назначать пациентам с выраженной тошнотой и рвотой [43]. Наратриптан и фроватриптан (2,5 мг) менее эффективны, чем суматриптан (50 и 100 мг), но обладают меньшими побочными действиями. Клинический эффект у этих двух триптанов наступает гораздо позже по сравнению с другими триптанами. Ризатриптан в дозе 10 мг немного эффективнее суматриптана в дозе 100 мг. Оральный золмитриптан — 2,5 и 5 мг, алмотриптан — 12,5 мг и элитриптан — 40 мг одинаковы по эффективности и побочным явлениям [44]. Элетриптан в дозе 80 мг — самый эффективный оральный триптан, однако он также обладает побочными эффектами. Наибольшее число рецидивов головной боли отмечают после п/к введения суматриптана. При приеме наратриптана и фроватриптана наблюдается самый Таблица 3. Триптаны, рекомендованные для лечения мигренозной атаки (СР А) Действующее вещество

Доза, мг

Комментарии

25, 50, 100 (перорально, в том числе рапидная форма) Суматриптан

25 (ректально) 10, 20 (назальный спрей)

Доза 100 мг является эталоном для всех триптанов

6 (п/к) 2,5; 5 (перорально) Золмитриптан

2,5; 5 (назальный спрей)

Наратриптан

2,5 (перорально)

Эффект менее выражен, но более длителен, чем у суматриптана

Ризатриптан*

10 (перорально)

5 мг — при приеме пропранолола

Алмотриптан*

12,5 (перорально)

Элетриптан

20, 40 (перорально)

Фроватриптан

2,5 (перорально)

Достоверно меньше побочных действий, чем у суматриптана При неэффективности 40 мг разрешено 80 мг Эффект менее выражен, но более длителен, чем у суматриптана

*Препарат не зарегистрирован в РФ (отсутствует в Государственном реестре лекарственных средств — http://grls.rosminzdrav.ru/).

низкое число рецидивов головной боли. Можно предположить, что триптаны с большим периодом полувыведения характеризуются менее высокой вероятностью развития рецидива головной боли, однако если окажется, что фроватриптан обладает таким же уровнем возникновения рецидива, как и суматриптан, то описанное выше предположение может быть подвергнуто сомнению. Другой проблемой является противоречивость эффективности в клинической практике. По этой причине эффективность считается хорошей, если купировались 2 атаки из 3. Показано, что применение ризатриптана в комбинации с дексаметазоном более эффективно, чем использование его в качестве монотерапии, однако назначение такой комбинации связано с высоким риском развития побочных явлений. Существуют малочисленные доказательства эффективности в/в введения препаратов вальпроевой кислоты — 300–800 мг [45] и флунаризина [46], применяемых в качестве средств абортивной терапии для купирования мигренозного приступа. При этом продемонстрирована эффективность трамадола в сочетании с парацетамолом. Однако опиоиды малоэффективны при купировании мигренозной головной боли, кроме того, на сегодняшний день отсутствуют современные контролируемые исследования по изучению данных препаратов, поэтому опиоиды и транквилизаторы не должны использоваться для терапии мигренозного приступа атаки. Профилактика приступа мигрени Бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, противоэпилептические препараты, НПВП, антидепрессанты и другие лекарственные средства относятся к препаратам, применяемым для профилактики мигрени и обладающим высокой эффективностью, переносимостью и большой доказательной базой. Использование этих препаратов основывается на эмпирическом опыте, но не на доказанных патофизиологических концепциях. Вопрос о назначении профилактического лечения с пациентом следует обсуждать аккуратно. Каждого пациента необходимо поставить в известность об эффективности препаратов, их побочных эффектах и взаимодействии с другими лекарственными средствами. На данный момент общепринятых показаний для начала профилактической терапии не существует. Согласно консенсусу группы специалистов Европейской федерации неврологических сообществ решение вопроса о начале профилактического лечения мигрени необходимо в следующих ситуациях: – выраженное снижение качества жизни, трудовой активности и ухудшение успеваемости в учебе; –  2 мигренозных атак в месяц; – невозможность купирования мигренозных атак препаратами для лечения острой мигренозной боли; – частые, очень длительные или дискомфортные ауры.

13

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Профилактическое лечение мигрени считается успешным, если число атак мигрени в месяц снизилось на 50 % и более в течение 3 мес. Для лучшего подбора терапии пациенту следует вести дневник головной боли. Препараты, рекомендуемые для профилактики мигрени, представлены в табл. 4. Препараты 2-й и 3-й линии назначают в том случае, когда препараты 1-й линии неэффективны, противопоказаны или когда у пациента имеются коморбидные расстройства, которые могут быть купированы препаратами 2-й и 3-й линии. Бета-блокаторы эффективны для профилактики мигрени. Больше всего доказательств эффективности получено для метопролола и пропранолола. Также установлена эффективность бисопролола, тимолола и атенолола, однако эти препараты менее эффективны, чем пропранолол и метопролол [47, 48]. В нескольких исследованиях продемонстрирована эффективность флунаризина (неселективный блокатор кальциевых каналов) при профилактике приступов мигрени. Препарат применяли в дозе 5–10 мг, более низкие дозы были эффективны у женщин, в то время как мужчинам требовались более высокие концентрации [49]. Эффективность использования препаратов вальпроевой кислоты в дозе до 600 мг [50] и топирамата — от 25 до 100 мг была доказана более чем в одном плацебоконтролируемом исследовании в отличие от других противоэпилептических препаратов. Их эффективность сопоставима с метопрололом, пропранололом и флунаризином. Топирамат применяется для профилактики хронической мигрени и может оказать некоторое положительное действие на мигрень, связанную с лекарственным абузусом [51]. Для профилактики приступа мигрени исследовались и другие противосудорожные препараты. Так, установлено, что ламотриджин не эффективен в отношении уменьшения частоты приступов, однако при его использовании зафиксировано снижение частоты мигренозных аур [52]. Единственным антидепрессантом, обладающим неоспоримой эффективностью при профилактике мигрени, является амитриптилин в дозе 10–150 мг [53]. В связи с тем что исследования были небольшими и имело место возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, этому препарату присвоена СР В. Венлафаксин длительного высвобождения (75–150 мг) рекомендован для профилактики приступов мигрени как антидепрессант 2-й линии. Использование препаратов ботулинического токсина также оказалось эффективным для профилактики мигрени [54]. В настоящее время данное показание ботулинического токсина типа А широко изучается. Ургентные ситуации Во время тяжелого приступа мигрени пациенты часто принимают оральные препараты без какого-либо эффекта. В данной ситуации препаратом первого вы14

Таблица 4. Препараты для профилактики мигрени Действующее вещество

Суточная доза, мг

Препараты 1-й линии (СР А): Метопролол

50–200

Пропранолол

40–240

Флунаризин

5–10

Вальпроевая кислота*

500–1800

Топирамат*

25–100

Препараты 2-й линии (СР В): Амитриптилин

50–150

Венлафаксин*

75–150

Напроксен **

2 × 250–500

Бисопролол*

5–10

Препараты 3-й линии (СР С): АСК

300

Габапентин*

1200–1600

Магнезия*

24 ммоль

Рибофлавин*

400

Коэнзим Q10**

300

Кандесартан*

16

Лизиноприл*

20

* Препарат не зарегистрирован в РФ для лечения и профилактики мигрени [21, 22]. ** Препарат зарегистрирован в РФ только для лечения головной боли [21, 22].

бора является АСК в дозе 1000 мг в/в в сочетании с метоклопрамидом или без него, также можно использовать суматриптан — по 6 мг п/к. В соответствии с экспертным решением для лечения мигренозного статуса следует применять 50–100 мг преднизолона или 10 мг дексаметазона. Согласно заключению экспертов и данным открытых исследований в целях купирования тяжелых мигренозных приступов целесообразно использование дигидроэрготамина в дозе 2 мг (назальный спрей или ректальные суппозитории). В/в введение метамизола оказывает более выраженное действие по сравнению с плацебо, однако может вызвать выраженную артериальную гипотензию и аллергические реакции. В/в введение парацетамола в дозе 1000 мг при тяжелых мигренозных приступах неэффективно [55].

Менструальная мигрень Показана одинаковая эффективность триптанов при использовании их для купирования атаки как менструальной, так и простой мигрени. Напроксен натрия (550 мг 2 раза в день) эффективен для купирования боли, в том числе головной, при предменструальном синдроме. При применении его при менструальной мигрени в дозе 550 мг 2 раза в день отмечалось уменьшение выраженной головной боли за неделю перед менструацией, в отличие от пациенток, принимавших плацебо [56]. Триптаны также используют для кратковременной профилактики менструальной мигрени. Наратриптан (по 1 мг 2 раза в день за 5 дней до и 2 дня — после начала менструации) и фроватриптан (по 2,5 мг 2 раза в день за 6 дней до наступления менструации) продемонстрировали выраженное превосходство над плацебо. Однако возможно и смещение приступа менструальной мигрени на другой день цикла [57]. Мигрень и беременность Большинство противомигренозных препаратов во время беременности противопоказаны. Единственным препаратом, назначаемым для купирования боли при мигренозной атаке у беременных, является парацетамол. Во II триместре могут использоваться НПВП. Эти рекомендации одобрены в большинстве европейских стран. Имеются некоторые различия относительно применения НПВП в странах Европы — в некоторых

из них они разрешены в I триместре. Триптаны и алкалоиды спорыньи при беременности противопоказаны. Существует большой реестр по использованию во время беременности суматриптана, в котором не отмечено побочных или нежелательных эффектов во время беременности, связанных с приемом препарата. Аналогичные данные получены и для ризатриптана. Назначение триптанов в I триместре беременности разрешено Экспертным советом Европейской федерации неврологических сообществ только в том случае, если сильные атаки со рвотой представляют для ребенка больший риск, чем побочные эффекты триптанов. Для профилактики мигрени могут использоваться только магнезия и метопролол (СР В) [55]. Лечение мигрени у детей Единственными анальгетиками, эффективность применения которых для лечения мигрени у детей и подростков доказана, является ибупрофен в дозе 10 мг/кг и парацетамол — 15 мг/кг [58]. Единственный противорвотный препарат, лицензированный для использования у детей старше 12 лет, — домперидон. У детей и подростков также может развиться лекарственно индуцированная головная боль на фоне злоупотребления анальгетиками, эрготамином и триптанами. Для профилактики мигрени у детей и подростков лучше всего себя зарекомендовали флунаризин в дозе 10 мг и пропранолол в дозе 40–80 мг в день [59, 60].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.

The International Classification of Headache Disorders: 2nd ed. Cephalalgia 2004; 24 (Suppl 1):9–160.

2. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Профилактическое лечение мигрени. Практическое руководство для врачей. М.: IF-пресс, 2009.

3. DeVries J.M., Spierings E.L.H. Migraine.

In: N.R. Mehta, G.E. Maloney, D.S. Bana, S.J. Scrivani, eds. Head, face, and neck pain: science, evaluation, and management.

An interdisciplinary approach. Weinheim: John Wiley & Sons, 2009; p. 108–30.

4. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S., et al.

Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache 2001;41(7):646–57.

5. Leonardi M., Steiner T.J., Scher A.T., Lipton R.B. The global burden of migraine: measuring disability in headache disorders with WHO; Classification of Functioning Disability and health (ICF). J Headache Pain 2005; 6:429–40.

6. Осипова В.В. Качество жизни при мигрени: роль коморбидных нарушений. http://headache-society.ru/publikatsii/

kachestvo-zhizni-pri-migreni-rolkomorbidnyih-narusheniy.html 7. Silberstein S., Tepper S., Brandes J., et al.

Randomised placebo-controlled trial of rofecoxib in the acute treatment of migraine.

Neurology 2004;62:1552–7.

8. Tfelt-Hansen P., Block G., Dahlof C., et al.

Guidelines for controlled trials of drugs in migraine: second edition. Cephalalgia 2000;20:765–86.

9. Diener H.C., Bussone G., de Liano H., et al.

Placebo-controlled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the treatment of migraine attacks.

Cephalalgia 2004;24:947–54.

10. Kloster R., Nestvold K., Vilming S.T. A double-blind study of ibuprofen versus placebo in the treatment of acute migraine attacks.

Cephalalgia 1992;12:169–71.

11. Gobel H., Heinze A., Niederberger U., et al.

Efficacy of phenazone in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, placebocontrolled, randomized study. Cephalalgia 2004; 24:888–93.

12. Tulunay F.C., Ergun H., Gulmez S.E., et al.

The efficacy and safety of dipyrone (Novalgin) tablets in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, crossover, randomized,

placebo-controlled, multi-center study.

Funct Neurol 2004;19:197–202.

13. Lipton R.B., Baggish J.S., Stewart W.F., et al.

Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, populationbased study. Arch Intern Med 2000; 160:3486–92.

14. Diener H., Pfaffenrath V., Pageler L. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multi-centre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study.

Cephalalgia 2005;25:776–87.

15. Goldstein J., Silberstein S.D., Saper J.R., et al. Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, doubleblind, randomized, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study. Headache 2006; 46:444–53.

16. Limmroth V., May A., Diener H.C. Lysine-acetylsalicylic acid in acute migraine attacks. Eur Neurol 1999;41:88–93.

17. Bigal M.E., Bordini C.A., Tepper S.J., Speciali J.G. Intravenous dipyrone in the acute

15

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

О б з о р

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 treatment of migraine without aura and migraine with aura: a randomized, double blind, placebo controlled study. Headache 2002;42:862–71.

18. Tfelt-Hansen P., Henry P., Mulder L.J., et al. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 1995; 346:923–6.

19. Diener H.C, Bussone G., de Liano H., et al.

Placebo-controlled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 2004;24:947–54.

20. Lampl C., Voelker M., Diener H.C. Efficacy and safety of 1000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms. J Neurol 2007; 254:705–12.

21. Обращение лекарственных средств. Реестр зарегистрированных лекарственных средств и типовых клинико-фармакологических статей. http://www.regmed.ru/ 22. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. http://www.rlsnet.ru/ 23. Waelkens J. Dopamine blockade with domperidone: bridge between prophylactic and abortive treatment of migraine? A dose-finding study. Cephalalgia 1984;4:85–90.

24. Schulman E., Dermott K. Sumatriptan plus metoclopramide in triptan-nonresponsive migraineurs.

Headache 2003;43:729–33.

25. Friedman B.W., Corbo J., Lipton R.B., et al.

A trial of metoclopramide vs sumatriptan for the emergency department treatment of migraines.

Neurology 2005;64:463–8.

26. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and Cafergot in the acute treatment of migraine. The Multinational Oral Sumatriptan and Cafergot Comparative Study Group. Eur Neurol 1991;31:314–22.

27. Christie S., Gobel H., Mateos V., et al.

Crossover comparison of efficacy and preference for rizatriptan 10 mg versus ergotamine/caffeine in migraine.

Eur Neurol 2003;49:20–9.

28. Diener H.C., Reches A., Pascual J. et al.

Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (Cafergot) in the acute treatment of migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo controlled comparison. Eur Neurol 2002;47:99–107.

29. Lainez M.J., Galvan J., Heras J., Vila C. Crossover, double-blind clinical trial comparing almotriptan and ergotamine plus caffeine for acute migraine therapy. Eur J Neurol 2007; 14:269–75.

30. Ferrari M.D., Roon K.I., Lipton R.B., Goadsby P.J. Oral triptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials.

Lancet 2001;358:1668–75.

16

31. Goadsby P.B., Lipton R.B., Ferrai M.D. Migraine: current understanding and treatment.

N Engl J Med 2002;346:257–70.

32. Diamond M., Hettiarachchi J., Hilliard B., et al. Effectiveness of eletriptan in acute migraine: primary care for Excedrin nonresponders. Headache 2004;44:209–16.

33. Bigal M.E., Serrano D., Buse D., et al.

Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study.

Headache 2008;48:1157–68.

34. Limmroth V., Kazarawa S., Fritsche G., Diener H.C. Headache after frequent use of new serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan.

Lancet 1999;353:378.

35. Katsarava Z., Fritsche G., Muessig M., et al.

Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and other headache drugs. Neurology 2001;57:1694–8.

36. Данилов А.Б., Глембоцкая Г.Т., Козуб О.В. Фармакоэкономические аспекты мигрени. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011;(4):79–81.

37. Brandes J.L., Kudrow D., Stark S.R., et al.

Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007; 297:1443–54.

38. O’Quinn S., Davis R.L., Guttermann D.L., et al. Prospective large-scale study of the tolerability of subcutaneous sumatriptan injection for the acute treatment of migraine.

Cephalalgia 1999;19:223–31.

39. Welch K.M., Mathew N.T., Stone P., et al.

Tolerability of sumatriptan: clinical trials and post-marketing experience. Cephalalgia 2000;20:687–95.

40. Velentgas P., Cole J.A., Mo J., et al.

Severe vascular events in migraine patients.

Headache 2004;44:642–51.

41. Hall G., Brown M., Mo J., MacRae K.D. Triptans in migraine: the risks of stroke, cardiovascular disease, and death in practice.

Neurology 2004;62:563–8.

42. Treatment of migraine attacks with sumatriptan. The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. N Engl J Med 1991; 325:316–21.

43. Tepper S.J., Cochran A., Hobbs S., Woessner M. Sumatriptan suppositories for the acute treatment of migraine. Int J Clin Pract 1998;52:31–5.

44. Tfelt-Hansen P., Ryan R.E. Jr. Oral therapy for migraine: comparisons between rizatriptan and sumatriptan. A review of four randomized, double-blind clinical trials. Neurology 2000; 55(9 Suppl 2):19–24.

45. Leniger T., Pageler L., Stude P., et al.

Comparison of intravenous valproate with intravenous lysine-acetylsalicylic acid in acute migraine attacks. Headache 2005;45:42–6.

46. Soyka D., Taneri Z., Oestreich W., Schmidt R. Flunarizine i.v. in the acute treatment of the migraine attack.

A double-blind placebo-controlled study.

Cephalalgia 1988;8(Suppl 8):35–40.

47. Holroyd K.A., Penzien D.B., Cordingley G.E. Propranolol in the management of recurrent migraine: a metaanalytic review. Headache 1991;31:333–40.

48. van de Ven L.L., Franke C.L., Koehler P.J. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo-controlled study.

Cephalalgia 1997;17:596–9.

49. Diener H., Matias-Guiu J., Hartung E., et al. Efficacy and tolerability in migraine prophylaxis of flunarizine in reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily.

Cephalalgia 2002;22:209–21.

50. Freitag F., Collins S., Carlson H. et al.

A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets in migraine prophylaxis.

Neurology 2002;58:1652–9.

51. Silberstein S.D., Lipton R.B., Dodick D.W., et al. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.

Headache 2007;47:170–80.

52. Lampl C., Buzath A., Klinger D., Neumann K. Lamotrigine in the prophylactic treatment of migraine aura — a pilot study. Cephalalgia 1999;19:58–63.

53. Ziegler D.K., Hurwitz A., Preskorn S., et al.

Propranolol and amitriptyline in prophylaxis of mi- graine: pharmacokinetic and therapeutic effects. Arch Neurol 1993;50:825–30.

54. Silberstein S., Mathew N., Saper J., Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000;40:445–50.

55. Evers S., Afra J., Frese A., et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine — revised report of an EFNS task force.

Eur J Neurol 2009;16:968–81.

56. Sargent J., Solbach P., Damasio H., et al.

A comparison of naproxen sodium to propranolol hydrochloride and a placebo control for the prophylaxis of migraine headache. Headache 1985;25:320–4.

57. Mannix L.K., Savani N., Landy S., et al.

Efficacy and tolerability of naratriptan for shortterm prevention of menstrually related migraine: data from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Headache 2007; 47:1037–49.

58. Evers S., Kropp P., Pothmann R., et al.

Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindes- und Jugendalter. Nervenheilkunde 2008;27:1127–37.

59. Evers S. Drug treatment of migraine in children. A comparative review. Paediatr Drugs 1999;1:7–18.

60. Lewis D., Ashwal S., Hershey A., et al.

Practice parameter: pharmacological treatment of migraine headache in children and adolescents: report of the American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee and the Practice Committee of the Child Neurology Society.

Neurology 2004;63:2215–24.

ВЗАИМОСВЯЗЬ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ С УВЕЛИЧЕНИЕМ ТОЛЩИНЫ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА И РАЗВИТИЕМ СОСУДИСТОГО МИКРОВОСПАЛЕНИЯ А.П. Шаврин, Б.В. Головской Кафедра терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России Контакты: Борис Васильевич Головской ashavrin1@mail.ru Цель исследования — изучение взаимоотношений психоэмоциональных факторов с показателями внутрисосудистого микровоспаления и изменениями сосудистой стенки у практически здоровых пациентов. Материалы и методы. У 239 практически здоровых пациентов в возрасте от 30 до 60 лет проведено исследование психоэмоционального состояния, маркеров воспалительного процесса (С-реактивный белок — СРБ и цитокины — фактор некроза опухоли-α — ФНО-α, интерлейкины — ИЛ-1, -4, -8) и ультразвуковое исследование сосудистой стенки общей сонной артерии с определением толщины комплекса интима-медиа (КИМ). Результаты. В группе с высоким уровнем психоэмоционального напряжения выявлено значимое увеличение толщины КИМ и повышение в плазме крови концентрации маркеров сосудистого микровоспаления — CРБ, ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α. Данные корреляционного анализа указывают на наличие взаимосвязи между толщиной КИМ, психоэмоциональными факторами и маркерами сосудистого микровоспаления. При расчете показателя отношения шансов выявлено, что в процессе утолщения КИМ большое значение имеют такие психоэмоциональные нарушения, как тревога, депрессия и астения. Заключение. У практически здоровых пациентов с наличием психоэмоциональных нарушений (депрессия, тревога, астения) отмечается развитие латентного внутрисосудистого воспаления и увеличение толщины КИМ общей сонной артерии. Ключевые слова: психоэмоциональные нарушения, воспаление, комплекс интима-медиа

RELATIONSHIP BETWEEN PSYCHOEMOTIONAL DISORDERS WITH INCREASING THICKNESS OF INTIMA-MEDIA COMPLEX AND VASCULAR MICRO INFLAMMATION DEVELOPMENT A.P. Shavrin, B.V. Golovskoy Perm State Medical Academy Objective — to study relationship of psycho-emotional factors and indicators of intravascular microinflammation and vascular changes in healthy patients.

Materials and methods. To study psycho-emotional status in 239 healthy patients aged 30 to 60 years, markers of inflammation (C-reactive protein — CRP and cytokines — tumor necrosis factor-α — TNF-α, interleukins — IL-1, -4, - 8) and ultrasonography of the vascular wall of the common carotid artery with the definition of the thickness of intima-media.

Results. In group with high levels of emotional stress significant increase in the thickness of intima media and increase in plasma concentrations of markers of vascular mikrovospaleniya — CRP, IL-1, IL-8, TNF-α were showed. These correlation analysis indicated relationship between thickness of intima-media, psychoemotional factors and markers of vascular microinflamation. Calculating odds ratios revealed that thickening of the intima-media process such psycho-emotional disorders like anxiety, depression and fatigue are of great importance.

Conclusion. Otherwise development of latent intravascular inflammation and thickening intima-media complex of common carotid artery is registered inhealthy patients with presence of psycho-emotional disorders (depression, anxiety, fatigue).

Key words: psycho-emotional disorders, inflammation, intima-media

17

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Введение Эпидемиологические исследования последних десятилетий свидетельствуют о широкой распространенности непсихотических психических расстройств среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1]. Установлено, что при стрессе, тревоге / депрессии нарушается эндотелиальная функция [2], наблюдаются активация воспаления и тромбообразование [3], отмечается гиперактивность симпатической нервной системы [4]. Все эти механизмы изолированно или в сочетании друг с другом приводят к изменению сосудов и оказывают влияние на заболеваемость и смертность от ССЗ. В связи с этим расстройства депрессивного и тревожного характера считаются независимыми факторами риска (ФР) развития ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии и занимают 3-е место по значимости среди известных ФР [5]. Поскольку изучение влияния психоэмоциональных факторов на сердечно-сосудистую систему в основном проводилось у пациентов с ССЗ, то остается открытым вопрос: в каких взаимоотношениях находятся психоэмоциональные нарушения с показателями сосудистой стенки у практически здоровых лиц? Цель исследования — изучение взаимоотношений психоэмоциональных факторов с показателями внутрисосудистого микровоспаления и изменениями сосудистой стенки у практически здоровых пациентов. Материалы и методы Под наблюдением находились 239 практически здоровых пациентов (98 мужчин и 141 женщина) в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст 43,4 ± 0,6 года). Критериями исключения были наличие острых и обострение хронических заболеваний органов и систем, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, беременность. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом, для всех участников исследования получено письменное информированное согласие. Всем пациентам проводилось стандартное общеклиническое обследование с определением антропометрических параметров и уровня артериального давления. Наличие и выраженность воспаления оценивали по количеству С-реактивного белка (СРБ) и цитокинов: фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) -1, -4, -8. СРБ определяли иммуноферментным методом (ИФМ) тест-системами SeroELISA (Diagnostic Systems Laboratories, США). Цитокины определяли ИФМ с помощью отечественных тест-систем (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург) в соответствии с прилагаемой к набору инструкцией. Эти тест-системы основаны на сэндвич-методе твердофазного ИФМ с применением в качестве индикаторного фермента пероксидазы хрена. Количественную оценку результатов осуществляли методом построения калибровочной кривой, на которой была отражена зависимость оптической плотности от кон18

центрации цитокина (пг/мл). Чувствительность метода составляла 5–30 пг/мл. Исследование сосудистой стенки брахиоцефальных артерий для определения толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и визуализации атеросклеротических бляшек проводили на аппарате Аloka 5000 (Япония) линейным датчиком 7–19 МГц в В- и PWрежимах. Толщину КИМ определяли в диастолу в максимальном разрезе по задней стенке в общей сонной артерии на уровне 1,5–2 см до бифуркации. Исследование осуществлялось синхронно с электрокардиографией. Измерение КИМ проводили от внутренней стенки интимы до наружной стенки медии, не включая размер адвентиции. В ходе исследования автоматически рассчитывались показатели индекса резистентности сосуда и пульсового индекса. Нарушения в психоэмоциональной сфере выявляли с помощью госпитальной шкалы тревоги и депрессии [6]. По сумме симптомов депрессии, тревоги и астении определяли уровень психоэмоционального напряжения (ПЭН). Для выяснения особенностей взаимосвязи изучаемых показателей были использованы факторный, кластерный и корреляционный анализы [7, 8]. При проведении кластерного анализа массив данных был подвергнут стандартизации согласно рекомендациям разработчиков программы Statistica 6.2. Кроме того, осуществлялась традиционная статистическая обработка (рассчитывались средние показатели, корреляционные отношения по Пирсону для количественных и по Спирмену — для порядковых признаков). В модели логистической регрессии рассчитывали отношение шансов (ОШ). Для анализа учитывались данные при уровне значимости p < 0,05. Для статистических расчетов была использована программа Statistica 6.0. Результаты и обсуждение Обследуемые пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия у них психоэмоциональных нарушений. Первую группу образовали 98 человек (45 мужчин и 53 женщины, средний возраст 43,9 ± 0,9 года), у которых имелись симптомы тревоги, депрессии и/или астении. При анализе структуры психоэмоциональных нарушений в этой группе выявлено, что симптомы тревоги были у 59 (60,2 %), депрессии — у 68 (69,4 %), астении — у 74 (75,5 %) пациентов. Суммарный показатель ПЭН в 1-й группе составил 3,8 ± 0,1 усл. ед. Во 2-ю группу вошли 145 пациентов (62 мужчины и 83 женщины, средний возраст 42,1 ± 0,8 года, p = 0,32), не имевших психоэмоциональных нарушений. Первая группа характеризовалась значимо большей величиной толщины КИМ, которая составила 0,81 ± 0,02 мм, во 2-й группе данный показатель был равен 0,62 ± 0,01 мм (p = 0,001). Следует также отметить, что показатель, отражающий нарушения в со-

Содержание маркеров воспаления в исследуемых группах (М ± m) Группа p

Показатель 1-я

2-я

СРБ, мкг/мл

3,7 ± 0,1

1,01 ± 0,04

0,01

ИЛ-1, пг/мл

87,1 ± 7,2

10,1 ± 1,1

0,01

ИЛ-8, пг/мл

124,1 ± 7,2

15,1 ± 5,2

0,02

ИЛ-4, пг/мл

11,4 ± 3,2

40,2 ± 5,1

0,031

141,8 ± 11,3

58,1 ± 5,1

0,029

ФНО-α, пг/мл

ИЛ-1 является индуцибельным белком, синтез которого начинается в ответ на повреждение тканей, и он необходим для развития воспаления [10]. Повышение количества ИЛ-1 в крови может оказывать влияние на сосудистую стенку, поскольку ИЛ-1 способен модулировать уровень продукции нейромедиаторов и стимулировать симпатоадреналовую систему. В 1-й группе выявлена умеренная, но достоверная корреляция между толщиной КИМ и уровнем ИЛ-1 (r = 0,36–0,44, p < 0,05), что может рассматриваться как наличие внутрисосудистого микровоспаления [11]. На развитие воспалительного процесса у пациентов 1-й группы указывает повышенное содержание ИЛ-8 и ФНО-α. Уровень ИЛ-8, основного хемоаттрактанта лейкоцитов [9, 10], значительно возрастает до значений, которые характеризуют системную воспалительную реакцию [12], причем в этих случаях имеется прямая корреляция между ИЛ-8 и толщиной КИМ (r = 0,36; p < 0,05). Количество ФНО-α также значительно повышено в 1-й группе. Повышение уровня ФНО-α рассматривается многими авторами как фактор повреждения эндотелия сосудов. Так,

12 7,3

5,9

5,5 3

2,3

2,15

2,1

2,1

2

1,7

т т я ь ь н и ен ое ил ил тс ст ст ае ае ог со нн ес ес ст й ае ощ бо но сып ев т е у т о д а ь ш р е л с у л т ь л о в в и ох за ст те ол ода и не яс сц во о Пл Ча ск ст жи удн на ра тб п ое е а в е н г в ч е р н и и я Чу Тр оя но о зд из ен М ст еб чт Ра Ф тс ро По я, т е с с т ву На же ст Ка ув ч Не

Паттерн показателей психоэмоциональных нарушений у пациентов 1-й группы

S.D. Katz et al. [13] показали наличие связи между титром ФНО-α и NO-зависимой релаксацией плечевой артерии. ФНО-α способствует повышению генерации свободных радикалов и может явиться причиной интенсификации процессов апоптоза эндотелия сосудов и инактивации оксида азота. Все эти процессы ослабляют эндотелийзависимую релаксацию сосудов [14]. Кроме регуляции воспалительной реакции, ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО-α стимулируют пролиферацию эндотелиоцитов, привлекают в очаг воспаления клетки крови, усиливают синтез коллагена фибробластами [9, 12]. При развитии воспаления в сосудах это приводит к изменению структуры их стенки и утолщению КИМ. Эффекты ИЛ-4 называют противовоспалительными, так как этот цитокин подавляет продукцию ФНО-α и активность иммунных клеток [10]. В нашем исследовании выявлено снижение количества ИЛ-4 у пациентов с высокой психоэмоциональной нагрузкой, что, вероятно, приводит к снижению противовоспалительной активности в сосудах. Данные корреляционного анализа указывают на наличие взаимосвязи между психоэмоциональными факторами и маркерами воспалительного процесса. Так, количество СРБ в крови прямо коррелирует с уровнем тревоги (r = 0,51, p < 0,05) и астении (r = 0,46, p < 0,05). Концентрация ФНО-α коррелирует с выраженностью депрессии (r = 0,56, p < 0,05). Следует отметить наличие прямой умеренной степени выраженности взаимосвязи между толщиной КИМ и депрессивными проявлениями (r = 0,65, p < 0,05) и выраженностью тревоги (r = 0,74, p < 0,05). При этом во 2-й группе таких взаимосвязей не обнаружено. Для выяснения особенностей психоэмоциональных нарушений и их влияния на развитие ремоделирования сосудов и утолщения КИМ рассчитывали показатель ОШ. В 1-й группе (см. рисунок) наиболее значимыми маркерами были тревога (ОШ 12), раздражительность (ОШ 5,5), показатели астении — постоянное чувство слабости (ОШ 7,3), усталость (ОШ 2,6), депрессии — многое не удается (ОШ 5,9), ощущение, 19

и с с л е д о в а н и я

14 12 10 8 6 4 2 0

О р и г и н а л ь н ы е

циальном статусе человека, в 1-й группе был выше, чем во 2-й, и составил 3,7 ± 0,3 усл. ед. против 2,9 ± 0,1 усл. ед. (p = 0,01). Кроме увеличения толщины КИМ, 1-я группа характеризовалась повышением маркеров воспаления. Уровень СРБ составил 3,7 ± 0,01 и 1,01 ± 0,04 мкг/мл соответственно (p = 0,01). Такой уровень СРБ расценивается как наличие латентного воспалительного процесса в организме [9]. Особенности воспалительного процесса характеризуются не только уровнем СРБ, но и провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ФНО-α и др.), которые регулируют выработку СРБ [9, 10]. Из таблицы видно, что содержание исследуемых провоспалительных цитокинов значительно повышено в 1-й группе по сравнению с количеством их во 2-й группе (р = 0,04–0,01). Одновременно с этим отмечается понижение количества ИЛ-4, обладающего противовоспалительными свойствами.

ОШ

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 что нет больше сил (ОШ 2,1), подавленное настроение (ОШ 2,1), трудности с засыпанием (ОШ 3,0) и др. Во 2-й группе при расчете ОШ величина всех маркеров составила < 1, что можно расценивать как снижение риска развития утолщения КИМ при отсутствии психоэмоциональных нарушений. Заключение По результатам проведенного исследования можно сделать вывод, что у практически здоровых пациентов при наличии симптомов ПЭН, таких как тревога, депрессия и астения, отмечается увеличение толщины КИМ. Существует корреляционная взаимосвязь между толщиной КИМ и психоэмоциональными нарушениями, наиболее значимые среди которых — тревога

и депрессия. По данным расчета ОШ, риск изменения сосудов возрастает при наличии у пациентов дополнительно еще и симптомов астении. Увеличение толщины стенки сосуда, возможно, обусловлено развитием внутрисосудистого воспаления. На это указывает и повышение концентрации маркеров воспалительного процесса — СРБ и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α), которые коррелируют с толщиной КИМ и выраженностью психоэмоциональных нарушений. Таким образом, у практически здоровых пациентов с наличием психоэмоциональных нарушений (депрессия, тревога, астения) отмечаются развитие латентного внутрисосудистого воспаления и увеличение толщины КИМ стенки сосуда.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Шальнова С.А., Деев А.Д. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога. Кардиология 2005;(8):34–44.

2. Speieker L.E., Hurlimann D., Ruachitzka F., et al. Mental stress induces prolonged endothelial dysfunction via endothelin-A receptors. Circulation 2002;103(24):2817–21.

3. Suarez E.C. C-reactive protein is associated with psychological risk factors of cardiovascular disease in apparently healthy adults. Psychosom Med 2004;66:684–91.

4. Rozanski A., Blumenthal J.A., Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999;99(2):2192–217.

5. Rosengren A., Hawken S., Ounpuu S., et al.

Association of psychosocial risk factors with

20

risk of acute myocardial infarction in 11 119 cases and 13 648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364(9438):953–62.

6. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67:361–70.

7. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. М.: Форум, 2004.

8. Наследов А.Д. Математические методы психологического исследования. Анализ и интерпретация данных. СПб.: Речь, 2004.

9. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001.

10. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002;1(1):9–16.

11. Флизер Д. Противовоспалительные эффекты блокады ангиотензиновых рецепторов I типа у пациентов с гипертензией и сосудистым микровоспалением. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010;9(7):14–20.

12. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов. Медицинская иммунология 2001;3(3):361–8.

13. Katz S.D., Rao R., Berman J.W., et. al.

Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patients with congestive heart failure. Relation to nitric oxide-dependent vasodilation in the forearm circulation. Circulation 1994;90(1):12–6.

14. De Keulenaer G.W., Alexander R.W., Ushio-Fukai M., et al. Tumor necrosis factor alpha activates a p22phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle. Biochem J 1998;329(Pt 3):653–7.

ОБОСНОВАНИЕ МЕРОПРИЯТИЙ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ КАРДИОЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ НА ОСНОВЕ МЕТОДОВ МАТЕМАТИЧЕСКОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ С.В. Чернавский, А.Н. Фурсов, Н.П. Потехин, В.Н. Яковлев ФБУ Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко МО РФ Контакты: Сергей Вячеславович Чернавский chernavskijsv@mail.ru Цель исследования — обоснование мероприятий по профилактике кардиоцеребральных осложнений метаболического синдрома (МС) на основе методов математического прогнозирования. Материалы и методы. Проведен дискриминантный анализ клинико-инструментальных данных больных с МС. Результаты. Уже на ранних (донозологических) стадиях МС с помощью линейных дискриминантных уравнений можно прогнозировать развитие инфаркта миокарда с точностью до 89,3 %, мозгового инсульта — до 87,8 %. Заключение. Лечебно-диагностические алгоритмы, разработанные на основании стратификационного показателя кардиоваскулярного риска, позволяют дать обоснованные рекомендации по целенаправленной профилактике кардиоцеребральных осложнений. Ключевые слова: метаболический синдром, дискриминантный анализ, прогноз течения, профилактические мероприятия

RATIONALE FOR PREVENTION OF CARDIO-CEREBRAL COMPLICATIONS IN THE METABOLIC SYNDROME BASED ON MATHEMATICAL FORECASTING TECHNIQUES S.V. Chernavskii, A.N. Fursov, N.P. Potekhin, V.N. Yakovlev Main Military Clinical Hospital named after N.N. Burdenko Ministry of Defense of Russian Federation Objective — to study prevention of cardio-cerebral complications of metabolic syndrome on the basis of mathematical methods of forecasting.

Subjects and methods. A discriminant analysis of clinical and instrumental data of patients with MS. Results of this study allow the early (prenosological) stages of the metabolic syndrome using the linear discriminant equations to predict the development of myocardial infarction up to 89.3 %, stroke — up to 87.8 %.

Conclusion. The diagnostic and treatment algorithms developed based on the stratification of cardiovascular risk index, allow us to give sound recommendations for targeted prevention of cardio-cerebral complications.

Key words: metabolic syndrome, discriminant analysis, the forecast flow prevention activities

Введение Согласно данным ВОЗ около 30 % жителей планеты страдают избыточной массой тела, у каждого двадцатого имеется нарушение углеводного обмена [1–3]. В России метаболический синдром (МС) у лиц в возрасте старше 30 лет диагностируется в 30 % случаев, причем число больных непрерывно растет [4–6]. Доказано, что полиметаболические нарушения обусловливают формирование таких нозологических форм, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет 2-го типа (СД-2), с развитием кардиоцеребральных осложнений [4, 7]. У больных с МС в 7 раз чаще развиваются инфаркты головного мозга (ИГМ) и в 10 раз — инфаркты миокарда (ИМ). Общая смерт-

ность пациентов с МС в 2,4 раза выше, чем в популяции в целом [2]. Своевременная диагностика МС имеет большое клиническое значение еще и потому, что это состояние является обратимым, и при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений и осложнений [1, 2, 8]. Одно из достоинств математических методов статистического анализа заключается в возможности прогнозирования течения биологических процессов, в том числе МС [9, 10]. По нашему мнению, в рамках кардиометаболического континуума МС представляет цепь связанных 21

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 событий, начинающихся от факторов риска и заканчивающихся формированием нозологических форм. Цель исследования — обоснование рекомендаций по профилактике кардиоцеребральных заболеваний, индуцированных МС, на основе методов математического прогнозирования. Материалы и методы Исследование выполнено на базе ФБУ Главный военный клинический госпиталь (ГВКГ) им. Н.Н. Бурденко. Дизайн исследования одобрен этическим комитетом ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Все больные подписывали информированное согласие об участии в нем. На I этапе (в период с 2002 по 2004 г.) выполнялось расширенное клинико-инструментальное обследование пациентов, находившихся в терапевтических отделениях госпиталя. В исследование были включены 1072 больных с МС, диагноз которым устанавливали на основании критериев ВНОК (2004). В группу обследованных пациентов не включали больных с клинически значимой соматической патологией: ИБС, СД-2, ИМ, ИГМ в анамнезе. На II этапе (с 2004 по 2011 г.) в ходе 7-летнего проспективного наблюдения нам удалось проследить судьбу 634 пациентов с МС, которые составили основную группу исследования. Среди обследованных было 457 мужчин и 177 женщин. Средний возраст больных к началу исследования составил 50,8 ± 3,3 года; показатели артериального давления (АД) соответствовали артериальной гипертензии (АГ) I степени (систолическое АД — САД — 140,3 ± 4,5, диастолическое АД — ДАД — 89,4 ± 3,8 мм рт. ст); индекс массы тела (ИМТ) равнялся 32,0 ± 2,9, уровень гликемии натощак — 6,0 ± 0,5 ммоль/л, постпрандиальной гликемии — 7,4 ± 0,4 ммоль/л; триглицеридов — 1,8 ± 0,03 ммоль/л, общего холестерина сыворотки крови — 5,9 ± 0,7 ммоль/л, холестерина липопротеидов высокой плотности — 1,0 ± 0,03 и низкой — 3,1 ± 0,02 ммоль/л. Всем больным были выполнены клинические и биохимические анализы крови, определялось содержание кортизола, ангиотензина I и альдостерона в сыворотке крови, оценивались показатели электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ, велоэргометрии (ВЭМ), ультразвукового триплексного сканирования (УЗТС) экстра- и интракраниальных отделов брахиоцефальных артерий (БЦА). Программа проспективного наблюдения заключалась в ежегодном обследовании больных с МС в амбулаторных условиях. Кроме того, в ряде случаев, когда пациент не мог прибыть на обследование, использовали метод анкетирования (переписка с пациентом). Всем больным рекомендовались мероприятия по коррекции факторов риска, в том числе оптимизация физической активности, соблюдение диеты и режима питания.

22

Конечными точками исследования считали развитие у пациентов с МС ИМ или ИГМ в течение 7-летнего проспективного наблюдения. Такой подход позволял надеяться, что крайние проявления осложненного течения МС не вызывали сомнений. Для проверки решающего правила прогнозирования развития кардио-церебральных осложнений была использована случайная выборка больных с МС (контрольная группа), состоящая из 56 пациентов, которые не вошли в основную группу. Клиническая характеристика этих больных по основным показателям не отличалось от таковой у пациентов основной группы исследования. Третий этап представлял построение с помощью дискриминантного анализа уравнений прогнозирования кардиоцеребральных катастроф. На IV этапе с учетом ключевых факторов, влияющих на прогноз, разрабатывались рекомендации по целенаправленной профилактике ИМ и мозгового инсульта. Статистический анализ полученных данных был выполнен при помощи пакета прикладных статистических программ BIOMED COMPUTER PROGRAMS. Вычисления проводились на персональной ЭВМ с процессором Pentium IV. Для оценки значимости различий использовали t-критерий Стьюдента, рассчитанный по следующей формуле: t = x1 + x2

S1

(N

2

1

+

S2

2

N2

1 2

),

где x1 — среднее значение в 1-й группе; x2 — среднее значение во 2-й группе; S1– стандартное отклонение в 1-й группе; S2 — стандартное отклонение во 2-й группе; N1 — число больных в 1-й группе; N2 — число пациентов во 2-й группе. Различия считали значимыми при р ≤ 0,05. Для получения решающего правила прогнозирования применяли дискриминантный анализ, который выполнялся в 3 этапа. Первоначально, по данным протокола обследования больных, формировалась обучающая информация. Она представляла матрицу обследованных больных размером N × (K + L), где N — число больных с достоверно установленным состоянием, K — количество диагностических признаков, L — группировочный признак состояний, содержащий коды в виде чисел натурального ряда (1, 2 и т. д.). На II этапе с помощью модуля Discriminant Analysis Statistica пошагово осуществлялся отбор информативных признаков для формирования линейных классификационных функций (ЛКФ). Информативность симптомов матрицы наблюдений оценивалась по F — критерию Фишера: F = Sy / Sw, где S y — межгрупповая дисперсия признака, S w — внутригрупповая дисперсия признака.

ЛКФ 1 = b1x1 + b2x2 + b3x3 + b4x4 + …bkxk, где b1, b2 … bk — коэффициенты для симптомов x1, x2 … xk; при этом x1, x2 … xk — возможные значения k-симптомов. На III этапе, по данным максимальных значений ЛКФ, больных относили к той или иной группе прогнозирования. По оценке теста всей обучающей информации (матрицы) в каждой из групп определяли число пациентов с положительным и отрицательным прогнозом. Для оценки эффективности линейных уравнений прогнозирования применяли таблицы сопряженности 2 × 2 и такие показатели, как чувствительность и специфичность. Результаты и обсуждение К конечной точке исследования (7-летнее наблюдение) у всех 634 пациентов сформировались клинически очерченные состояния (стойкая АГ, СД-2 и их сочетание), что позволило нам условно выделить варианты исхода МС — гипертонический, диабетический, комбинированный. Оказалось, что уже в донозологической стадии синдрома эти группы различались между собой. У 188 обследованных (1-я группа) имело место сочетание абдоминального ожирения (АО), АГ и атерогенной дислипопротеинемии (ДЛП). В дальнейшем у этих пациентов МС развивался по гипертоническому варианту с формированием стойкой АГ. В клинической картине у 141 больного (2-я группа) наряду с АО и ДЛП превалировали нарушения углеводного обмена. В дальнейшем у пациентов этой группы констатировали диабетический вариант течения МС с развитием СД-2. У 305 больных (3-я группа) отмечался комбинированный вариант течения МС. В этой группе пациентов с АО присутствовали нарушения углеводного, липидного обмена и АГ. При этом СД-2 и АГ формировались параллельно. По нашим данным, при различных вариантах течения МС частота развития кардиоцеребральных осложнений не одинакова, так, у 20 (10,6 %) больных 1-й группы течение МС осложнилось развитием ИМ, а у 21 (11,2 %) — ИГМ. Среди больных с диабетическим вариантом МС ИМ был диагностирован у 19 (13,4 %), а ИГМ — у 18 (12,7 %) обследованных. В группе лиц с комбинированным сценарием развития МС ИМ был верифицирован у 58 (19 %), а ИГМ — у 43 (14,1 %) пациентов. Для построения прогноза развития ИМ нами была использована выборка больных с МС из 552 пациен-

тов. Из них 1-ю группу составили 455 пациентов с неосложненным течением синдрома, 2-ю — 97 больных, у которых течение МС осложнилось развитием ИМ на протяжении 7-летнего периода наблюдения. В уравнение прогнозирования ИМ вошло 10 признаков, которые, по сути, являются предикторами развития этого грозного кардиального осложнения. Уравнение прогнозирования ИМ представляло следующее равенство: G(x) = 1,14Х1 + 6,1Х2 + 0,02Х3 – 0,13Х4 + + 0,9Х5 + 0,7Х6 + 0,02Х7 + 0,2Х8 + 0,01Х9 – – 1,3Х10, где Х1 — гликемия натощак, Х2 — неспецифические изменения зубца Т (ВЭМ), Х3 — количество желудочковых экстрасистол (ХМ ЭКГ), Х4 — максимальная частота сердечных сокращений (ВЭМ), Х5 — уровень ангиотензина I сыворотки крови, Х6 — уровень азота мочевины сыворотки крови, Х7 — САД, Х8 — фракция выброса (ЭхоКГ), Х9 — количество тромбоцитов, Х10 — лечение нарушений углеводного обмена. При значении G(х)  41,7 у больного прогнозируется высокий риск развития ИМ, при G(х) < 41,7 — риск развития ИМ незначительный. Доля случаев правильной классификации в группе неосложненного течения МС составила 95,3 %, в группе с развитием ИМ — 89,3 %, при этом суммарная прогностическая корректность классификации равнялась 92,3 %. Специфичность метода для больных с неосложненным течением симптомокомплекса составила 98,1 %, чувствительность — 95,3 %, в то время как у больных с МС с развитием ИМ эти показатели были 76,1 и 89,3 % соответственно. Проверка прогноза развития ИМ осуществлялась на контрольной группе из 40 больных (у 18 из них течение МС осложнилось развитием ИМ, у остальных 22 — было констатировано неосложненное течение симптомокомплекса). Доля случаев правильной классификации в группе контроля с развитием ИМ составила 90,9 %, в группе контроля с неосложненным течением МС — 94,4 %. Специфичность метода для пациентов с неосложненным течением МС в группе контроля достигала 95,2 %, чувствительность — 90,9 %, а для больных с развитием ИМ — 89,4 и 94,4 % соответственно. Для построения решающего правила прогнозирования развития мозгового инсульта у больных с МС нами была использована выборка из 537 пациентов. Из них одну группу составили 455 больных с неосложненным течением МС, другую — 82 пациента, у которых течение синдрома осложнилось развитием ишемического инсульта на протяжении 7-летнего периода наблюдения. Всего в уравнение прогноза были включены 12 ведущих признаков с наибольшими весовыми коэффициентами, которые, по нашему мнению, также 23

и с с л е д о в а н и я

Использовались признаки, для которых уровень значимости по F-критерию был p  0,05. ЛКФ обобщала все значимые и включенные в модель признаки и имела следующий вид:

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 являются предикторами развития церебральных осложнений у больных с МС. Уравнение прогнозирования ИГМ выглядело следующим образом: G(x) = 0,27Х1 + 0,23Х2 + 0,3Х3 + 8,0Х4 + 0,02Х5 + + 0,09Х6 + 0,16Х7 + 2,7Х8 + 2,1Х9 + 3,3Х10 – – 0,66Х11 – 0,67Х12 , где Х1 — гликемия натощак, Х2 — постпрандиальная гликемия, Х3 — уровень альдостерона в сыворотке крови, Х4 — величина диастолической толщины задней стенки левого желудочка (ЭхоКГ), Х5 — количество предсердных экстрасистол (ХМ ЭКГ), Х6 — количество желудочковых экстрасистол (ХМ ЭКГ), Х7 — САД, Х8 — наличие атеросклеротических изменений внутренней сонной артерии (УЗТС БЦА), Х9 — наличие атеросклеротических изменений передней мозговой артерии (УЗТС БЦА), Х10 — наличие атеросклеротических изменений средней мозговой артерии (УЗТС БЦА), Х11 — лечение АГ, Х12 — лечение нарушений углеводного обмена. При значении G(x)  58,1 прогнозируется высокий риск развития ИГМ, при G(х) < 58,1 — риск развития ИГМ незначительный. Доля случаев правильной классификации в группе неосложненного течения МС составила 96,8, а в группе с развитием мозгового инсульта — 87,8 %. Суммарная прогностическая корректность классификации — 92,3 %. Специфичность метода для пациентов с неосложненным течением МС достигала 98,5 %, чувствительность — 96,8 %, для больных МС с развитием мозгового инсульта — 76,3 и 87,8 % соответственно. Для проверки решающего правила прогнозирования развития ишемического инсульта была использована контрольная группа из 38 больных (у 16 из них течение МС осложнилось развитием ИГМ, у остальных 22 — было констатировано неосложненное течение симптомокомплекса). Доля случаев правильной классификации в группе контроля с неосложненным течением МС составила 87,5 %, в группе контроля с развитием мозгового инсульта — 93,8 %. Специфичность метода для пациентов с неосложненным течением МС в группе контроля достигала 95,4 %, а для больных с развитием ИГМ — 83,3 %, чувствительность — 87,5 и 93,8 % соответственно. По нашему мнению, абсолютная величина результата уравнения является стратификационным показателем кардиоваскулярного риска (СПКВР). Абсолютное значение СПКВР < 41,7 предполагало неосложненное течение МС (незначительный риск развития кардиальных осложнений), а СПКВР > 41,7 — течение МС с последующим развитием ИМ (высокий риск развития кардиальных осложнений). Данные СПКВР для прогнозирования развития ИГМ свидетельствовали о том, что абсолютное его значение < 58,1 соответствует незначительному риску развития мозгового инсульта (не24

осложненное течение МС), а  58,1 — высокому риску развития ИГМ (осложненное течение МС). Схожесть патогенетических механизмов формирования, прогнозирования и стратификации как кардиальных, так и церебральных осложнений у больных с МС позволила нам сформулировать единые (универсальные) алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий для данной категории пациентов. Динамическое наблюдение пациентов с незначительным риском развития кардиоцеребральных осложнений может ограничиваться наблюдением за ними с ежегодным проведением антропометрических исследований, оценкой состояния углеводного, липидного обменов, а также выполнением ЭКГ, ЭхоКГ и нагрузочных проб. Осуществление ХМ ЭКГ и УЗТС БЦА целесообразно при появлении показаний к ним (наличие аритмий, мозговой симптоматики). Профилактические мероприятия, наряду с немедикаментозной терапией (диетические мероприятия, оптимизация физических нагрузок и отказ от вредных привычек), должны включать назначение минимальных доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) для достижения целевых уровней АД. Коррекция АО, нарушений углеводного и липидного обмена проводится только при неэффективности проведения немедикаментозных лечебных мероприятий. При высоком риске развития кардиоцеребральных осложнений динамическое наблюдение должно осуществляться не реже 1 раза в полгода и включать обязательное выполнение ХМ ЭКГ, УЗТС БЦА, исследование реологических свойств крови, определение уровня ангиотензина I, альдостерона, а также показателей азотовыделительной функции почек. При наличии показаний возможно проведение мультиспиральной компьютерной томографии венечных артерий сердца и/или коронарографического исследования, ангиографии мозговых артерий. Профилактические мероприятия, наряду с немедикаментозными методами, должны включать обязательный прием дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота) и лекарственных препаратов, направленных на коррекцию ведущих компонентов МС: антигипертензивные (монотерапия и/или низкодозовая / полнодозовая комбинированная), гиполипидемические (статины, при их неэффективности — эзетимиб, фибраты) и гипогликемические (метформин или акарбоза) средства. Медикаментозную коррекцию АО целесообразно осуществлять при ИМТ > 27 и неэффективности проведения немедикаментозных мероприятий. Результаты исследования клинической картины течения (эволюции) МС позволили нам предложить подходы к терапии пациентов с различными вариантами течения МС. Так при гипертоническом сценарии развития полиметаболических нарушений (АО, АГ, ДЛП) больным одновременно с изменением образа жизни назначается гипотензивная и гиполипидемическая терапия. Для достижения целевых уровней АД показано при-

Заключение Результаты исследования показали, что обработка клинико-инструментальных данных больных с МС, полученных с помощью доступных в клинической

практике методов исследования (общеклинические и биохимические исследования крови, определение уровня гормонов коры надпочечников, ЭхоКГ, ВЭМ, ХМ ЭКГ, УЗТС БЦА), позволяет на основе многомерной статистики математически обосновать риск развития кардиоцеребральных осложнений. Предикторами развития ИГМ у пациентов с МС служат отказ от коррекции уровня АД, несоблюдение диеты, курение, АО, состояние углеводного и липидного обмена, гипертрофия миокарда левого желудочка, предсердная экстрасистолия, наличие атеросклеротических изменений в брахиоцефальных артериях по данным УЗТС. Применение прогностической формулы, включающей названные признаки, позволяет определить вероятность развития мозгового инсульта с точностью до 87,8 %. Вероятность возникновения ИМ у пациентов с МС зависит от сочетания таких признаков, как уровень глюкозы в крови натощак, наличие желудочковой экстрасистолии, изменения зубца «Т», выявляемые при нагрузочных пробах, величина САД, количество тромбоцитов, активность ангиотензина I сыворотки крови, состояние насосной функции миокарда, осуществление мероприятий по коррекции гликемии. С помощью прогностической формулы, включающей названные выше признаки, можно определить вероятность развития ИМ с точностью до 89,3 %. Лечебно-диагностические алгоритмы, разработанные на основании СПКВР, позволяют дать обоснованные рекомендации по целенаправленной профилактике кардиоцеребральных осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Рекомендации ВНОК. М., 2009.

2. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004.

3. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation on Obesity, Geneva, 3–5 June 1997. Geneva; World Health Organization; 1998. WHO document WHO/NUT/ NCD/98.1. Available from: URL: http:// whqlibdoc.who.int/hq/1998/WHO_ NUT_NCD_98.1_(p1-158).pdf and URL: http://whqlibdoc.who.int/hq/1998/

WHO_NUT_NCD_98.1_(p159-276).pdf 4. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления. Врач 2006;(11):8–13.

5. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии. Сердце 2005;4(5):236–43.

6. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ, 2007.

7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика,

подходы к лечению. Русский медицинский журнал 2001;9(2):56–60.

8. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы. Consilium Medicum 2005; 7(9):3–10.

9. Гельфанд И.М. Вопросы кибернетики: Задачи медицинской диагностики и прогнозирования с точки зрения математика. М., 1985.

10. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. Пер. с англ. М.: МедиаСфеpа, 1998.

25

и с с л е д о в а н и я

менение иАПФ, при недостижении целевого уровня АД в течение 1–1,5 мес — комбинация с другим препаратом, в частности тиазидоподобным диуретиком индапамидретардом. При неэффективности применения немедикаментозных методов лечения в течение 3 мес для снижения массы тела назначают препараты для коррекции АО (орлистат). При повышении уровня триглицеридов показано назначение фибратов, при гиперхолестеринемии — статинов. При диабетическом варианте течения МС (АО, ДЛП) при неэффективности немедикаментозных методов лечения (в течение 3 мес) больным необходимо назначение антигипергликемической (метформин и/или акарбоза), гиполипидемической (статины или фибраты по показаниям) терапии, а также препаратов, направленных на снижение массы тела. При комбинированном варианте течения МС, наряду с немедикаментозными методами лечения, целесообразно назначение препаратов, направленных на все ведущие компоненты МС. Гипотензивная терапия должна включать монотерапию иАПФ или низкодозовое / полнодозовое комбинированное лечение, гиполипидемическая — фибраты и/или статины по показаниям. Для снижения уровня гликемии целесообразно назначение метформина и/или акарбозы. Медикаментозная коррекция АО должна проводиться больным с ИМТ > 27 при неэффективности немедикаментозной терапии.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ М.Л. Штейнер, А.В. Жестков, Е.В. Брыляева Кафедра общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России; ММУ Городская больница № 4, Самара Контакты: Михаил Львович Штейнер ishte@mail.ru Цель исследования — изучение особенностей обострения при тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Материалы и методы. Обследовано 1969 пациентов с обострением ХОБЛ тяжелой степени, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии с прогрессирующей дыхательной недостаточностью и угнетением собственной экспекторации в период с 2004 по 2011 г. Всем больным при поступлении проводили рентгенографию грудной клетки, электрокардиографию, пульсоксиметрию, исследование газов крови, фибробронхоскопию. Результаты. У многих пациентов отмечалось резкое ухудшение экспекторации, вплоть до полного угнетения. Это затрудняло выявление двух ведущих симптомов из классической триады обострения (увеличение объема бронхиального секрета и повышение его «гнойности»). Вместе с тем при проведении фибробронхоскопии выявлена массивная обструкция нижних отделов трахеобронхиального дерева бронхиальным секретом, который носил гнойный или слизисто-гнойный характер. Заключение. Эквивалентом обострения при ХОБЛ тяжелой степени должно считаться состояние быстро нарастающей обструкции нижних дыхательных путей бронхиальным секретом при неэффективной естественной экспекторации. Ключевые слова: обострение хронической обструктивной болезни легких, обструкция нижних отделов трахеобронхиального дерева, фибробронхоскопия

FEATURES OF THE CLINICAL PICTURE IN SEVERE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE M.L. Steiner, A.V. Zhestkov, E.V. Brylyaeva Department of General and Clinical Microbiology, Immunology and Allergy, Samara State Medical University; City Hospital № 4, Samara Objective — to study features of severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) aggravation.

Materials and methods. We examined 1969 patients with acute severe COPD who were hospitalized in the intensive care unit with progressive respiratory insufficiency, and depression of his own expectoration during the period from 2004 to 2011, chest radiography, electrocardiography, pulse oximetry, blood gas study, bronchoscopy were performed in all patients on admission.

Results. In many patients, there was a significant deterioration in expectoration, up to complete suppression. This made it difficult to identify the two major symptoms of the classic triad of exacerbation (increased bronchial secretions and increase of pyogenesis). However, during fiberoptic scope examination massive obstruction of the lower parts was revealed on the level of tracheobronchial tree by bronchial secretion, which had purulent or muco-purulent character.

Conclusion. Severe rapid increasing obstruction of the lower respiratory tract by bronchial secretion in inefficient natural expectoration should be considered as an equivalent of COPD exacerbation.

Key words: exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, obstruction of the lower parts of the tracheobronchial tree, bronchoscopy

Введение По современным представлениям обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) трактуется как относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [1–3].

26

Основным респираторным симптомом обострения ХОБЛ является усиление одышки, сопровождающееся появлением или усилением дистанционных хрипов, чувством сдавления в груди, снижением толерантности физической нагрузки, нарастанием интенсивности кашля и количества мокроты, изменением ее цвета и вязкости (появление «гнойности» мокроты) [4–7]. Однако если при ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения обострение, как правило, характеризуется

Материалы и методы Проведено проспективное обсервационное исследование 1969 (100 %) пациентов с ХОБЛ тяжелой степени, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Самарского городского пульмонологического центра и отличавшихся сочетанием быстро прогрессирующей дыхательной недостаточности и резкого угнетения естественной экспекторации. У всех больных констатирована тяжелая дыхательная недостаточность, отвечающая критериям III степени по классификации А.Г. Дембо (1957) и IIВ степени по классификации А.В. Данилина и Г.В. Коршунова (2004) [10]. Всем пациентам при поступлении проводили рентгенографию грудной клетки, электрокардиографию, пульсоксиметрию и исследование газов крови. Быстрое прогрессирование дыхательной недостаточности позволило заподозрить нарастающую обструкцию нижних дыхательных путей бронхиальным секретом и послужило причиной выполнения фибробронхоскопии (ФБС) по экстренным показаниям. Обследование больных проведено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. У большинства пациентов (n = 1943; 98,68 %) получено информированное согласие на проведение ФБС. В 26 (1,32 %) случаях согласие получено от родственников больных (при выраженной энцефалопатии, когда вербальный контакт с пациентами был невозможен). Результаты Все больные (n = 1969; 100 %) жаловались на сильную одышку при малейшей физической нагрузке и слабость. У 1281 (65,06 %) пациента кашель был непродуктивным, у 688 (34,94 %) больных при кашле отмечалось затрудненное отделение незначительного количества мокроты желтого или зеленого цвета. У 518

(26,31 %) пациентов зарегистрировано нарушение сна, у 143 (7,26 %) — спутанное состояние сознания.

1234 (62,67 %) больных были госпитализированы в пульмонологический центр повторно, диагноз ХОБЛ был верифицирован у них ранее. При этом только 117 (5,94 %) пациентов состояли на диспансерном учете, 735 (37,33 %) больным диагноз ХОБЛ был установлен впервые при госпитализации. При осмотре у всех (n = 1969; 100 %) пациентов было отмечено резкое увеличение числа дыхательных движений до 32–40 в минуту. У 289 (14,68 %) больных визуально определялся «респираторный пульс», у 542 (27,53 %) — участие мышц передней брюшной стенки в выдохе. Субфебрильная температура при поступлении была зафиксирована у 206 (10,46 %) пациентов, у 418 (21,23 %) — наблюдалось смещение температурной реакции в верхнюю границу нормотермического диапазона и у 1345 (68,31 %) — температура тела держалась в диапазоне 36,6–36,7 °С. У 1297 (65,87 %) больных была зарегистрирована артериальная гипертензия. При аускультации у всех пациентов (n = 1969; 100 %) отмечалось ослабление дыхания, иногда до почти полной афонии. Сухие свистящие хрипы выслушивались у 984 (49,97 %) больных. В некоторых случаях свистящим хрипам сопутствовали незвучные влажные мелкопузырчатые хрипы (n = 563; 28,59 %). Все случаи полного отсутствия хрипов на фоне резко ослабленного дыхания были зафиксированы у пациентов с полным угнетением экспекторации. Все больные нуждались в респираторной поддержке, которая осуществлялась с помощью невозвратной масочной системы с мешком-резервуаром. Значения сатурации кислорода (SaO2) при поступлении пациентов в состоянии покоя без кислородной поддержки представлены в табл. 1. У всех больных при поступлении регистрировалась электрокардиограмма. У абсолютного большинства пациентов (n = 1939; 98,41 %) отмечалась синусовая Таблица 1. Уровень SaO2 у обследуемых пациентов (n = 1969) при поступлении в стационар Уровень SaO2

Число больных (%)

SaO2 в интервале 99–95 %

18 (0,91)

SaO2 в интервале 94–90 %

220 (11,18)

SaO2 в интервале 89–85 %

611 (31,03)

SaO2 в интервале 84–80 %

638 (32,40)

SaO2 в интервале 79–75 %

355 (18,03)

SaO2 в интервале 74–70 %

127 (6,45)

27

и с с л е д о в а н и я

усилением одышки, кашля и увеличением объема мокроты, что позволяет относительно легко диагностировать обострение, то у больных с тяжелым течением ХОБЛ обострения нередко сопровождаются резким затруднением отделения мокроты, вплоть до полного угнетения самостоятельной экспекторации. Это связано с прогрессирующим поражением мукоцилиарного транспорта вследствие каскада патофизиологических процессов — от структурной перестройки бронхиального эпителия и повышения вязкости секрета до прогрессирующей слабости дыхательной мускулатуры [8–10]. В этих условиях из классической триады обострения ХОБЛ, сформулированной Anthonisen (1987), могут выпадать 2 важных параметра клинической диагностики: увеличение объема мокроты и развитие ее «гнойности». Цель исследования — изучение особенностей обострения при тяжелой ХОБЛ.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 тахикардия, у 8 (0,41 %) больных была зафиксирована синусовая брадикардия и у 22 (1,18 %) — диагностирован пароксизм фибрилляции предсердий, позже купированный. У большинства пациентов (n = 1848; 93,85 %) наблюдались электрокардиографические признаки легочного сердца (P-pulmonale). Желудочковая экстрасистолия различных классов по Лауну присутствовала у 110 (5,57 %) больных, значительно чаще встречалась суправентрикулярная экстрасистолия (n = 213; 10,82 %). В 145 случаях обнаружены признаки преходящей безболевой ишемии миокарда. Данные газового состава венозной крови приведены в табл. 2. Таблица 2. Газовый состав венозной крови у обследуемых пациентов (n = 1969) Показатель

Число больных (%)

рН крови: интервал 7,15–7,20

759 (38,55)

интервал 7,21–7,25

1022 (51,90)

интервал 7,26–7,28

188 (9,55)

Напряжение углекислого газа (PaCO2), мм рт. ст.: интервал 53–60

209 (10,61)

интервал 61–70

838 (42,56)

интервал 71–78

922 (46,83)

Напряжение кислорода (РаО2 ), мм рт. ст.: интервал 17–20

852 (43,27)

интервал 21–25

873 (44,34)

интервал 26–29

244 (12,39)

У всех пациентов отмечался умеренный лейкоцитоз в общем анализе крови. Всем больным выполняли рентгенографию грудной клетки на месте (в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии). Рентгенографическая картина соответствовала ХОБЛ тяжелой степени. Тяжелая дыхательная недостаточность на фоне неэффективной собственной экспекторации послужила причиной проведения ФБС по экстренным показаниям. При этом у 748 (37,99 %) пациентов был выявлен диффузный эндобронхит II степени, у 942 (47,84 %) — диффузный эндобронхит III степени и у 279 (14,17 %) — локальный эндобронхит III степени интенсивности воспаления по Лемуану на фоне эндобронхита II степени остальных отделов трахеобронхиального дерева.

28

Обсуждение Все пациенты с ХОБЛ тяжелой степени были госпитализированы на фоне прогрессирующей дыхательной недостаточности, являющейся одним из критериев обострения заболевания. У всех больных наблюдали тахипноэ, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, что свидетельствует о слабости скелетной мускулатуры, сопутствующей ХОБЛ. Данные сатурации газового состава крови и тахикардия объективизировали наличие дыхательной недостаточности, гипоксемии и гиперкапнии. Прогрессирование дыхательной недостаточности приводило к развитию гипоксической энцефалопатии, проявившейся у ряда пациентов спутанным сознанием. Увеличение объема отделяемой мокроты — одного из классических критериев обострения ХОБЛ — не зарегистрировано. Более того, произошло уменьшение отделения мокроты, вплоть до полного прекращения экспекторации. Однако правомерно было бы предположить, что уменьшилось лишь отделение секрета в связи с увеличением его вязкости и утомлением респираторной скелетной мускулатуры, участвующей в дыхании. Объем же секрета, блокированного в нижних дыхательных путях, возрос, что и привело к прогрессированию дыхательной недостаточности. Это же подтверждали и аускультативные данные. Наличие незвучных влажных хрипов у ряда пациентов указывало на умеренный уровень вязкости секрета, который пропускал воздушную струю, формируя звуковой феномен влажного хрипа. У этих больных еще сохранялась самостоятельная экспекторация. Увеличение количества свистящих хрипов свидетельствовало об увеличении пристеночно расположенного секрета повышенной вязкости. Воздушные токи уже проходили не сквозь секрет, а в суженном, но пока свободном от секрета просвете бронхов. Возникающие при этом турбулентные токи формировали аускультативный феномен свистящего хрипа. Однако по мере увеличения секрета при одновременном нарастании его вязкости оказались блокированными многие долевые и сегментарные бронхи. Это аускультативно знаменовалось продолжающимся ослаблением дыхания и постепенным уменьшением количества свистящих хрипов. Разрешить данные предположения можно было лишь при проведении ФБС, которая носила бы в этом случае не только диагностический, но и лечебный характер. При осуществлении ФБС у всех пациентов был обнаружен эндобронхит II и III степени интенсивности воспаления по Лемуану, что предполагает не только увеличение количества секрета, но и появление гнойного компонента. Таким образом, у всех больных имели место усиление одышки, увеличение объема бронхиального секрета и появление его «гнойности». Клинически на инфекционное обострение указывали также лейкоцитоз, субфебрильная температура или смещение температурной реакции в верхнюю границу нормотермического диапазона, сла-

Заключение Эквивалентом обострения при ХОБЛ тяжелой степени должно считаться состояние быстро нарастающей обструкции нижних дыхательных путей бронхиальным секретом при неэффективной естественной экспекторации. В диагностике быстро нарастающей обструкции нижних дыхательных путей на фоне неэффективной собственной экспекторации следует опираться на следующие клинические признаки:

1) резкое снижение или полное прекращение отделения мокроты; 2) быстрое нарастание одышки; 3) слабость; 4) определенная динамика аускультативной картины (незвучные влажные хрипы на фоне ослабленного дыхания → появление множества свистящих хрипов над всеми легочными полями → уменьшение свистящих хрипов на фоне продолжающегося ослабления дыхания → стадия «немого» легкого); 5) субфебрильная температура или смещение температурной реакции в верхнюю границу нормотермического диапазона; 6) развитие или прогрессирование уже имеющихся симптомов энцефалопатии; 7) лейкоцитоз в общем анализе крови.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Авдеев С.Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких. В кн.: Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008; с. 374–96.

2. Авдеев С.Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких. Справочник поликлинического врача 2007;(10):24–9.

3. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation.

Chest 2000;117(5 Suppl 2):398–401.

4. Емельянов А.В. Диагностика и лечение обострений хронической обструктивной

болезни легких. Русский медицинский журнал 2004;13(4):183–9.

5. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации: Хроническая обструктивная болезнь легких. М.: Атмосфера, 2007.

6. Шмелёв Е.И. Применение фиксированной комбинации бронходилататоров (фенотерол + ипратропиум) при обострении хронической обструктивной болезни легких. Трудный пациент 2007; 5(15–16):23–6.

7. Burge S., Wedzicha J.A. COPD exacerbations: definitions and classifications.

Eur Respir J Suppl 2003;41:46–53.

8. Перцева Т.А., Ивах И.В. Особенности морфологических изменений слизистой оболочки бронхов у больных ХОЗЛ в зависимости от стадии заболевания. Украïнский пульмонологïчний журнал 2009;(4):58–61.

9. Авдеев С.Н. Дыхательная недостаточность. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2004;(1):21–6.

10. Данилин А.В., Коршунов Г.В. Классификация дыхательной недостаточности у больных с тяжелыми поражениями легких. Вестник Межрегиональной ассоциации «Здравоохранение Поволжья» 2004;(11):50–2.

29

и с с л е д о в а н и я

бость. Умеренная выраженность температурной реакции, вероятно, была связана с угнетением иммунитета, свойственного ХОБЛ тяжелой степени. Таким образом, можно констатировать, что у всех пациентов с быстро нарастающей обструкцией нижних отделов трахеобронхиального дерева было диагностировано обострение ХОБЛ.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СЕРДЕЧНОЙ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА А.Ю. Фишман, А.И. Чесникова ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России; Центр кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГУЗ РОКБ Контакты: Александра Юрьевна Фишман sasha_fishman@mail.ru Цель исследования — изучение особенностей диссинхронии и оценка эффективности коррекции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемического генеза. Материалы и методы. В исследование включены 125 больных с ХСН ишемической этиологии, из них 28 — с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесшие аорто- и/или маммарокоронарное шунтирование и/или чрескожные коронарные вмешательства, 42 — с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом, 32 — с аритмическим вариантом ИБС, 23 — со стабильной стенокардией напряжения без признаков нарушения ритма. Из числа обследованных пациентов 17 больным имплантированы бивентрикулярные электрокардиостимуляторы. Всем пациентам выполнена расширенная эхокардиография с определением параметров диссинхронии. Результаты и заключение. Среди больных с ХСН ишемического генеза признаки диссинхронии были диагностированы в 36 (28,8 %) случаях. Отмечена статистически значимая связь между наличием у пациентов нарушения ритма сердца и диссинхронии. В то же время частота встречаемости диссинхронии не была связана с различными формами ИБС, а также не зависела от наличия кардиохирургических вмешательств в анамнезе. Выявлена зависимость частоты встречаемости диссинхронии от выраженности ХСН. У больных, отобранных для имплантации бивентрикулярных электрокардиостимуляторов, прежде всего с учетом эхокардиографических признаков диссинхронии, зарегистрирована выраженная положительная динамика после проведения сердечной ресинхронизирующей терапии. Эффект проведенного лечения не зависел от наличия ритма фибрилляции предсердий. Ключевые слова: диссинхрония сердца, хроническая сердечная недостаточность, ресинхронизирующая терапия

EVALUATION CARDIAC RESYNCHRONIZATION THERAPY IN PATIENTS WITH CHRONIC ISCHEMIC HEART FAILURE A.J. Fishman, A.I. Chesnikova Rostov State Medical University, Center for Cardiology and Cardiovascular Surgery Objective — studying dyssynchrony characteristics and evaluation correction effectiveness in patients with chronic heart failure (CHF) of ischemic origin.

Materials and methods. The study included 125 patients with chronic heart failure of ischemic etiology, 28 of them — with coronary heart disease (CHD) who had undergone aorto-and / or mammarokoronary bypass and / or percutaneous coronary intervention, 42 — with coronary artery disease and postinfarction cardiosclerosis, 32 — with arrhythmic variant of coronary artery disease, 23 — with stable angina without evidence of arrhythmia. Among included patients, biventricular pacemakers were implanted for 17 patients. All patients underwent echocardiography with determination of the parameters of dyssynchrony.

Results and conclusion. Among patients with CHF ischemic symptoms dyssynchrony was diagnosed in 36 (28.8 %) cases. Statistically significant association between patients with cardiac arrhythmias and dyssynchrony was determined. At the same time the incidence of dyssynchrony was not associated with various forms of ischemic heart disease, and did not depend on the anamnesis of cardiac surgery. Dependence of the frequency of occurrence of dyssynchrony on the severity of CHF was revealed. Patients selected for implantation of biventricular pacemakers, especially in view of echocardiographic signs of dyssynchrony had significant improvement after providing cardiac resynchronization therapy. Effect of the treatment does not depend on the atrial fibrillation rhythm presence.

Key words: cardiac dyssynchrony, chronic heart failure, resynchronization therapy

30

и в то же время не у всех больных с QRS  120 мс имеются признаки диссинхронии [9]. Однако попытка унифицировать ЭхоКГ-подходы и определить, какие методики и показатели необходимо использовать при отборе пациентов, предпринятая в многоцентровом исследовании PROSPECT, оказалась неудачной [10]. Интерес представляют результаты исследования DESIRE, а также завершившегося в 2011 г. рандомизированного исследования RESPOND, продемонстрировавшие позитивное влияние СРТ у больных с узким комплексом QRS на функциональный класс (ФК) ХСН, качество жизни, увеличение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [11–13].

S. Lafitte et al. [14] предположили, что дискредитация ЭхоКГ-методик в исследовании PROSPECT произошла из-за получения ложноположительных результатов при оценке диссинхронии и предложили новаторский мультипараметрический подход в прогнозировании ответа на СРТ. Было проведено многоцентровое исследование, в котором приняли участие 200 пациентов с III–IV ФК ХСН, QRS  120 мс и ФВ  35 %. У всех больных оценивали 8 показателей диссинхронии, причем использовали традиционные методики, такие как М-режим, допплерография и тканевая допплерография. Как показали результаты исследования, предиктором выраженного ответа на СРТ является наличие любых 3 показателей диссинхронии и более или определенные комбинации 2 параметров [14]. По результатам анализа, проведенного Q. Zhang и C.M. Yu [15] на основании данных нескольких исследований, выполненных в период после исследования PROSPECT, механическая диссинхрония остается основным фактором, определяющим клинические результаты СРТ.

Таблица 1. Рекомендации Европейского общества кардиологов по применению СРТ (2010) [4] Характеристика пациентов

Класс показаний

Степень доказанности

ХСН III–IV* ФК, ФВ ЛЖ  35 %, QRS  120 мс, синусовый ритм, получающие ОМТ

I

A

ХСН II ФК, ФВ ЛЖ  35 %, QRS  150 мс, синусовый ритм, получающие ОМТ

I

A

Постоянная форма ФП, зависимость от стимуляторов, после аблации АВ-узла, ХСН III–IV ФК, ФВ ЛЖ  35 %, QRS  130 мс

IIa

B

Постоянная форма ФП, редкий желудочковый ритм и высокая частота стимуляции, ХСН III–IV ФК, ФВ ЛЖ  35 %, QRS  130 мс

IIa

C

I класс показаний к ЭКС, ХСН III–IV ФК, ФВ ЛЖ  35%, QRS  120 мс

I

B

I класс показаний к ЭКС, ХСН III–IV ФК, ФВ ЛЖ  35 %, QRS < 120 мс

IIa

C

I класс показаний к ЭКС, ХСН II ФК, ФВ ЛЖ  35 %, QRS < 120 мс

IIb

C

Примечание. *При отсутствии госпитализации по поводу ХСН в течение последнего месяца и прогнозе на выживаемость > 6 мес. ФК — функциональный класс, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, QRS — желудочковый комплекс, ОМТ — общая магнитотерапия, ФП — фибрилляция предсердий, ЭКС — электрокардиостимуляция.

31

и с с л е д о в а н и я

Введение Диссинхрония сердца выявляется у большого числа больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), значительно усугубляет течение заболевания и служит неблагоприятным прогностическим фактором [1, 2]. Диссинхрония проявляется асинхронным сокращением желудочков, систолической и диастолической дисфункцией, митральной и трикуспидальной регургитацией. В настоящее время стандартом лечения больных с ХСН признана сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ). СРТ — предсердно-синхронизированная стимуляция, которую проводят с помощью имплантации бивентрикулярного электрокардиостимулятора (БЭКС). Эффективность СРТ изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях, продемонстрировавших улучшение качества жизни, уменьшение симптомов ХСН, улучшение толерантности к физической нагрузке, снижение частоты госпитализации по поводу ХСН, смертности от ХСН и общей смертности [3]. Последние рекомендации Европейского общества кардиологов по применению СРТ (2010) представлены в табл. 1 [4]. При ХСН тяжелой степени частота встречаемости фибрилляции предсердий (ФП) достигает, по некоторым данным, 50 % [5]. В литературе появились сообщения о том, что результаты СРТ у больных с ФП сопоставимы с результатами бивентрикулярной стимуляции у пациентов с синусовым ритмом [3, 6]. Продолжаются поиски ответа на вопрос: что же считать показанием к СРТ — длительность QRS [7] или эхокардиографические (ЭхоКГ) показатели [8]. Как известно, механическая диссинхрония выявляется у значительной доли пациентов с ХСН с узким QRS,

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 В исследовании PROSPECT ни у одного из параметров механической диссинхронии в отдельности не была доказана способность предсказывать выраженность ответа на СРТ. Однако если учесть, что существует несколько проявлений диссинхронии, и каждый ЭхоКГ-параметр отражает лишь какое-то одно из них, прогнозирование возможного ответа на СРТ по одному показателю диссинхронии может быть ошибочным. Результаты исследования PROSPECT должны привести не к отказу от использования ЭхоКГ-методик в отборе кандидатов на СРТ, а к четкой стандартизации уже существующих и внедрению новых методик. Возможно, ответы на многие вопросы дадут новые рандомизированные исследования, посвященные проблеме отбора пациентов на СРТ на основании ЭхоКГкритериев. В данный момент еще не завершены такие исследования, как EchoCRT, IMPROVE, Utility of Tissue Doppler Echocardiography for Selecting Patients for Cardiac Resynchronisation Therapy in Heart Failurе и др. Сохраняет свою актуальность вопрос об эффективности применения СРТ у пациентов с различной этиологией ХСН. Предполагалось, что использование СРТ предпочтительнее у больных с ишемической кардиомиопатией и существенными нарушениями коллатерального кровообращения в миокарде. По последним данным [16], миокардиальная перфузия под влиянием СРТ у больных с ишемической и дилатационной кардиомиопатией улучшается приблизительно одинаково, сопоставима и клиническая эффективность. Несмотря на то что долговременный прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) хуже, в этой группе есть тенденция к большему сокращению заболеваемости и смертности. Неоднозначность суждений и противоречивость результатов применения СРТ у больных с ХСН определяют интерес исследователей к данной проблеме. Цель исследования — изучение особенностей диссинхронии и оценка эффективности коррекции у пациентов с ХСН ишемического генеза. Материалы и методы В исследовании приняли участие 125 пациентов с ХСН ишемической этиологии, из них 93 (74,4 %) мужчины и 32 (25,6 %) женщины. Средний возраст обследованных больных составил 60,51 ± 2,53 года. В исследование включали только тех пациентов, которые подписали информированное согласие. Протокол обследования был утвержден этическим комитетом ГБОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России. В зависимости от формы ИБС больные с ХСН были распределены по следующим группам: 1-я группа (n = 28) — пациенты с ИБС, перенесшие аортои/или маммарокоронарное шунтирование и/или чрескожные коронарные вмешательства; 2-я (n = 42) — больные с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом; 32

3-я (n = 32) — пациенты с аритмическим вариантом ИБС; 4-я (n = 23) — больные со стабильной стенокардией напряжения без признаков стойкого нарушения ритма. Кроме того, все пациенты с ИБС были разделены на 2 группы — с нарушением ритма сердца — НРС (n = 61) и без НРС (n = 64). Контрольную группу составили 22 пациента без признаков кардиальной патологии, средний возраст обследованных 33,45 ± 2,1 года. Распределение больных с ИБС по стадиям ХСН было следующим: I стадия — 34,4 %, IIA — 40 %, IIB — 25,6 % пациентов. При оценке ФК ХСН было установлено, что превалировали больные со II и III ФК ХСН (26,4 и 64 % соответственно). У 48,8 % пациентов с ИБС были выявлены различные формы НРС: ФП, желудочковая (II–IV классы по классификации В. Lown и M. Wolf, 1983) и суправентрикулярная экстрасистолия, пароксизмальные тахикардии (желудочковая и суправентрикулярная). Наиболее часто (в 36 % случаев, n = 45) регистрировали ФП. Из числа больных с ФП у 35 (77,8 %) пациентов отмечалась постоянная форма ФП, а у 10 (22,2 %) — пароксизмальная. Более чем у 35 % пациентов были обнаружены нарушения проводимости: блокада левой ножки пучка Гиса — БЛНПГ (полная — 17,6 %, неполная — 12,8 %), блокада правой ножки пучка Гиса — БПНПГ (полная — 2,4 %, неполная — 6,4 %), атриовентрикулярная блокада I (2,4 %) и III (1,6 %) степеней, а также WPW-синдром (1,6 %). С целью диагностики диссинхронии миокарда и для определения стандартных морфофункциональных показателей сердечной деятельности проводилась ЭхоКГ на ультразвуковой системе Philips Sonos 7500. В М-модальном режиме определяли конечно-диастолический и конечно-систолический (мм) размеры ЛЖ, толщину задней стенки (ЗС, мм) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (МЖП, мм). Для расчета конечно-диастолического (КДО, мл) и конечно-систолического (КСО, мл) объемов ЛЖ использовали метод дисков (модифицированный алгоритм Simpson). Результаты приводили к вычислению единицы площади поверхности тела обследованных с получением соответственных индексированных показателей: ИКДО ЛЖ (мл/м2) и ИКСО ЛЖ (мл/м2). Площадь поверхности тела рассчитывали по формуле Du Bois. Ударный объем (УО, мл) ЛЖ определяли как разницу КДО и КСО. ФВ ЛЖ (%) вычисляли по формуле УО/КДО. Масса миокарда (ММ, г) ЛЖ рассчитывалась по формуле R.B. Deveruex, рекомендованной Американским эхокардиографическим обществом. Оценка состояния больных осуществлялась с помощью шкалы оценки клинического состояния пациентов с ХСН (модификация В.Ю. Мареева, 2000). Для выявления диссинхронии сердца применялись следующие методики.

Результаты и обсуждение Среди пациентов с ХСН ишемического генеза признаки диссинхронии были диагностированы у 36 (28,8 %) обследованных. Наибольшая частота явлений диссинхронии отмечена в группе больных с аритмическим вариантом ИБС (40,62 % случаев), а наименьшая — в группе со стабильной стенокардией напряжения, в которую не были включены пациенты со стойкими НРС (17,39 %). В остальных группах больных с ИБС частота выявления сердечной диссинхронии была сопоставимой. Полученные данные обусловили необходимость оценки значимости нарушения ритма как самостоятельного фактора риска развития диссинхронии миокарда. У пациентов с ИБС с НРС диссинхрония встречалась чаще, чем среди больных с отсутствием НРС (39,34 % против 18,75 %, p = 0,011). Заслуживает внимания установленная достоверная связь между наличием явлений диссинхронии и широким комплексом QRS  120 мс: в группе пациентов с широким комплексом QRS частота встречаемости диссинхронии составляла 86 %, а в группе с узким QRS — 14 %

I ФК

II ФК

III ФК

IV ФК

Без диссинхронии

О р и г и н а л ь н ы е

1. М-режим — измерение времени задержки между пиком амплитуды сокращения ЗС ЛЖ и МЖП — SPWMD [17].

2. Импульсно-волновая / постоянно-волновая допплерография (PW/CW): а) определение периода предизгнания в аорту — A-PEP [18, 19]; б) определение межжелудочковой механической задержки — IVMD [18–21].

3. Спектральная тканевая допплерография: а) определение септально-латеральной задержки Ts [21–24]; б) определение суммы внутри- и межжелудочковой дисперсии [25]. Всем больным была выполнена стандартная электрокардиография. Статистический анализ данных осуществляли с помощью программ Microsoft Ехсеl 7.0 и Statistica for Windows 6.0. В ходе исследования устанавливали основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение (SD). Значимость различий средних величин выборок при нормальном распределении оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента, значимость различий показателей до и после лечения — с использованием парного критерия Вилкоксона. При сравнении долей, выраженных в процентах, применялся критерий согласия χ2 Пирсона. Для оценки взаимосвязи между показателями при нормальном законе распределения выборок вычисляли парные коэффициенты корреляции Пирсона. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались значимыми при уровне значимости p < 0,05.

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

С диссинхронией

Рис. 1. Распределение пациентов с ИБС без явлений диссинхронии и с диссинхронией с учетом ФК ХСН

(p < 0,001). Однако у 14 % больных с QRS  120 мс механической диссинхронии не выявлено. Установлена зависимость частоты встречаемости диссинхронии от выраженности ХСН. Как показали результаты исследования, среди пациентов с ИБС с диссинхронией не было ни одного человека с I ФК ХСН, а больных с IV ФК было в 7 раз больше, чем в группе пациентов, не имевших признаков диссинхронии (рис. 1). Аналогичная картина наблюдалась при анализе стадий ХСН: у пациентов с ИБС с нарастанием стадии ХСН явления механической диссинхронии встречались значимо чаще (χ 2 = 16,94, p = 0,0007). Так, диссинхрония у больных с ХСН IIB стадии отмечалась в 4 раза чаще, чем в группе пациентов с ХСН I стадии. Из группы больных с диссинхронией 17 пациентам были имплантированы БЭКС: Medtronic InSync III — в 10 и Biotronik Stratos LV-T — в 7 случаях. У больных, отобранных для ресинхронизации, средняя ФВ до имплантации составляла 32,89 ± 1,66 %, и все показатели диссинхронии, использованные в исследовании, были статистически значимо выше соответствующих параметров у пациентов контрольной группы. Анализ ширины комплекса QRS показал, что его средняя величина в группе больных, отобранных для имплантации БЭКС, составила 132,65 мс: максимальное значение — 180, минимальное — 95 мс. В 41,2 % наблюдений была выявлена полная БЛНПГ. Объективное улучшение у всех пациентов было отмечено уже на вторые-третьи сутки после импланта33

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 ции: снижалась одышка, увеличивалась толерантность к физической нагрузке, уменьшались или исчезали отеки на нижних конечностях. Оценка эффективности терапии через неделю после имплантации БЭКС продемонстрировала, что средняя дистанция при проведении теста 6-минутной ходьбы значимо увеличилась (на 25,5 %), что свидетельствует о существенном улучшении переносимости физической нагрузки. Представляет интерес статистически значимое уменьшение выраженности клинических симптомов, о чем позволяло судить уменьшение среднего балла по шкале Мареева на 26,9 %. Положительный клинический эффект СРТ, по-видимому, обусловлен оптимизацией гемодинамики у больных с ХСН, в частности фазовой структуры сердечного цикла. Данные ЭхоКГ-исследования после имплантации БЭКС в сравнении с исходными показателями представлены в табл. 2. Следует отметить, что уже через неделю после имплантации БЭКС по результатам повторной ЭхоКГ была выявлена тенденция к уменьшению объемных показателей левых отделов сердца. Так, зарегистрировано снижение ИКСО на 11,8 %. Кроме того, исходно у всех больных имела место патологическая митральная регургитация. Через неделю после имплантации у 35,3 % пациентов зафиксировано уменьшение митральной недостаточности на одну степень, повидимому, за счет синхронизации движения групп папиллярных мышц и нивелирования подклапанной дисфункции. Наиболее существенная динамика наблюдалась при оценке ФВ ЛЖ. Установлено значимое увеличение ФВ на 15,7 % по сравнению с исходным средним значением, что свидетельствует об улучшении систолической функции ЛЖ. Таблица 2. Показатели ЭхоКГ у пациентов с ХСН ишемического генеза исходно и после имплантации БЭКС Период наблюдения Показатель исходно

через 1 нед после имплантации

ИКДО, мл/м2

109,71 ± 10,17

101,40 ± 7,98 (p = 0,429)

ИКСО, мл/м2

72,19 ± 7,61

63,69 ± 6,48 (p = 0,117)

ФВ ЛЖ, %

32,89 ± 1,66

38,39 ± 1,74* (p = 0,031)

ММ ЛЖ, г

353,34 ± 21,17

327,33 ± 19,88 (p = 0,20)

ИММ ЛЖ, г/м2

172,26 ± 11,24

159,72 ± 9,9 (p = 0,217)

*p < 0,05.

34

% 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

42,47* 38,06* 32,88

Исходно

Через 1 нед

Через 3 нед

Рис. 2. Динамика средней ФВ после имплантации БЭКС (*p < 0,05)

Выявленная динамика ЭхоКГ-показателей позволяет судить о том, что СРТ способствует регрессу патологического ремоделирования сердца. Пациентам с имплантированными БЭКС перед выпиской из клиники проводили оптимизацию параметров кардиостимулятора. С этой целью под контролем ЭхоКГ устанавливали оптимальные межжелудочковую (VV) и предсердно-желудочковую (AV) задержки. Критериями оптимальной VV-задержки считали максимальный достигнутый временной интеграл скорости (VTI), улучшение систолической функции ЛЖ, минимальную выраженность внутри- и межжелудочковой диссинхронии. Оптимизация VV-задержки ассоциировалась с увеличением УО ЛЖ. Для оптимизации AV-задержки использовали метод допплеровской оценки трансмитрального потока. Оптимальной считалась такая AV-задержка, которая регулировала адекватную последовательность сокращения между левым предсердием и ЛЖ для оптимизации наполнения ЛЖ без усечения предсердного вклада. Пациентам с постоянной формой ФП оптимизация AV-задержки не выполнялась. После проведения оптимизации параметров работы ЭКС у пациентов отмечена дальнейшая статистически значимая положительная динамика показателей систолической функции ЛЖ (рис. 2). Так, было достигнуто увеличение ФВ на 13,4 % по сравнению с данным показателем через неделю после имплантации ЭКС. Таким образом, к концу пребывания больных в клинике в результате имплантации БЭКС ФВ ЛЖ увеличилась в среднем на 29,1 % по сравнению с исходным показателем. Особенно важным представляется тот факт, что после оптимизации параметров ЭКС у пациентов с ИБС была достигнута нормализация всех показателей диссинхронии (табл. 3). Необходимо отметить, что среди включенных в исследование пациентов был высокий процент больных с НРС. В частности, в данном исследовании 8 из 17 пациентов, которым были имплантированы БЭКС, имели ритм ФП, из них 6 (75 %) — постоянную

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Таблица 3. Динамика показателей диссинхронии сердца у пациентов с имплантированными БЭКС Период наблюдения Показатель

через 1 нед после имплантации

через 2 нед после имплантации и оптимизации работы ЭКС

LVOT VTI, см

16,59 ± 0,76

19,41 ± 1,1* (р1 = 0,015)

22,70 ± 1,3* (р1 < 0,001, р2 = 0,05)

SPWMD, мс

152,94 ± 9,23

121,76 ± 5,29* (р1 = 0,003)

108,82 ± 4,07* (р1 < 0,001, р2 = 0,068)

Сумма внутри- и межжелудочковой дисперсии, мс

141,18 ± 7,59

102,35 ± 2,95* (р1 = 0,001)

86,47 ± 3,11* (р1 < 0,001, р2 = 0,001)

IVMD (A-PEP-P-PEP) до 40 мс

63,23 ± 3,61

45,29 ± 3,44* (р1 = 0,001)

37,35 ± 3,15 (р1 < 0,001*, р2 = 0,099)

A-PEP до 140 мс

151,76 ± 2,54

124,70 ± 3,44* (р1 < 0,001)

112,94 ± 3,40 (р1 < 0,001, р2 = 0,017)

Ts (TDI) до 65 мс

83,82 ± 3,27

60,59 ± 1,31* (р1 < 0,001)

50,00 ± 1,44* (р1 < 0,001, р2 = 0,000001)

О р и г и н а л ь н ы е

исходно

Примечание. *p < 0,05; р1 — значимость различий по сравнению с исходным состоянием, р2 — значимость различий по сравнению с величинами через неделю после имплантации.

и 2 (25 %) — пароксизмальную формы ФП. После имплантации БЭКС оценивали долю бивентрикулярных комплексов. В случае если она была < 95 %, при условии оптимальной антиаритмической терапии выполнялась аблация АВ-соединения. В нашем исследовании аблация АВ-соединения была выполнена 4 пациентам с постоянной тахисистолической формой ФП (50 % всех больных с ФП). Во всех случаях была достигнута частота сердечных сокращений (ЧСС) 65–80 уд/мин. В группе больных с исходным синусовым ритмом на фоне наличия 100 % бивентрикулярных комплексов ЧСС также не превышала 80 уд/мин. Как показали результаты наших наблюдений, эффект выполненной СРТ не зависел от наличия ФП. Через неделю после

30

26,37 27,35

24,86

26,6

27,54

28,9

25 20

ФП

15

Без ФП

10 5 0 ФВ

Дистанция Баллы по шкале

Рис. 3. Динамика ФВ ЛЖ, показателей дистанции 6-минутной ходьбы, количества баллов по шкале Мареева после имплантации БЭКС в группах больных с ФП и без ФП

имплантации БЭКС в группе пациентов с исходной ФП и в группе без ФП динамика таких показателей, как ФВ, дистанция 6-минутной ходьбы, количество баллов по шкале Мареева, была сопоставимой (рис. 3). Полученные нами результаты соответствуют данным других исследователей, представленным в зарубежной литературе [9]. Заключение Проведенное исследование дает представление о частоте встречаемости явлений диссинхронии среди пациентов с ХСН ишемического генеза. Нами проанализированы различные факторы, влияющие на распространенность диссинхронии у больных с ХСН ишемического генеза. Отмечена статистически значимая связь между наличием у пациентов НРС и диссинхронии. Следует подчеркнуть, что в исследовании продемонстрирована отчетливая зависимость частоты встречаемости диссинхронии от тяжести ХСН. Установлена взаимосвязь между диссинхронией и наличием у больных широкого комплекса QRS. Вместе с тем у достаточно большого числа пациентов с широким комплексом QRS признаков механической диссинхронии не выявлено. В работе показано, что при отборе пациентов на ресинхронизацию необходимо оценивать диссинхронию одновременно по нескольким ЭхоКГ-показателям. Собственный опыт применения СРТ продемонстрировал, что у больных, отобранных для имплантации БЭКС, прежде всего с учетом нескольких ЭхоКГ-признаков диссинхронии, отмечался выраженный положительный эффект от проведенного лечения, подтверж35

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 денный данными ЭхоКГ-исследования: значимым повышением ФВ ЛЖ, уменьшением объемных показателей и степени митральной регургитации. Эффект проведенного лечения не зависел от наличия ритма ФП.

Важное практическое значение имеет возможность отбора пациентов для проведения СРТ с помощью достаточно простых методик, доступных широкому кругу специалистов и лечебных учреждений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Calizio N.O., Pesce R., Valero E., et al.

Which patients with congestive heart failure may benefit from biventricular pacing?

Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26(1,2):158–61.

2. Ревишвили А.Ш. Ресинхронизирующая терапия при хронической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность 2009;10(6):349–57.

3. Кузнецов В.А. Сердечная ресинхронизирующая терапия: избранные вопросы. М.: Абис, 2007.

4. Dickstein K., Vardas P.E., Auricchio A., et al. 2010 Focused update of ESC guidelines on device therapy in heart failure. An update of the 2008 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines for cardiac and resynchronization therapy.

Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association.

Eur Heart J 2010;31:2677–87.

5. Sankaranarayanan R., James M.A., Gonna H., et al. Is there a role for bi-atrial pacing resynchronisation therapy in the management of drug-refractory atrial fibrillation in patients unsuitable for left atrial ablation? Circ J 2011;75(1):67–72.

6. Kies P., Leclercq C., Bleeker G.B., et al.

Cardiac resynchronization therapy in chronic atrial fibrillation: impact on left atrial size and reversal to sinus rhythm.

Heart 2006;92(4):490–4.

7. Beshai J., Grimm R., Naquesh S., et al.

Study Investigators. Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complexes. N Engl J Med 2007; 357:2461–71.

8. Haghjoo M., Bagherzadeh A., Fazelifar A.F., et al. Prevalence of mechanical dyssynchrony in heart failure patients with different QRS durcations.

Pacing Clin Electrophysiol 2007;30:616–22.

9. Cheng А., Helm R.H., Abraham T.P. Pathophysiological mechanisms underlying

36

ventricular dyssynchrony. Europace 2009; 11(Suppl 5):10–4.

10. Chung E.S., Leon A.R., Tavazzi L., et al.

Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) Trial. Circulation 2008;117(20):2608–16.

11. Jeevanantham V., Zareba W., Navaneethan S., et al. Metaanalysis on effects of cardiac resynchronization therapy in heart failure patients with narrow QRS complex. Cardiol J 2008;15(3):230–6.

12. Cazeau S.J., Daubert J.C., Tavazzi L., et al. Responders to cardiac resynchronization therapy with narrow or intermediate QRS complexes identified by simple echocardiographic indices of dyssynchrony: the DESIRE study. Eur J Heart Fail 2008; 10:273–80.

13. Foley P.W., Patel K., Irwin N., et al.

Cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and normal QRS duration The RESPOND study. Heart 2011;97(13):1041–7.

14. Lafitte S., Reant P., Zaroui A., et al.

Validation of an echocardiographic multiparametric strategy to increase responders patients after cardiac resynchronization : A multicentre study.

Eur Heart J 2009;30:2880–7.

15. Zhang Q., Yu C.M. Is mechanical dyssynchrony still a major determinant for responses after cardiac resynchronization therapy? J Cardiol 2011;57(3):239–48.

16. Атрощенко Е.С. Проблемы и перспективы ресинхронизирующей терапии больных хронической сердечной недостаточностью. Журнал Сердечная недостаточность 2010;11(2):124–7.

17. Pitzalis M.V., Iacoviello M., Romito R., et al. Cardiac resynchronization therapy tailored by echocardiographic evaluation of ventricular asynchrony. J Am Coll Cardiol 2002;40(9):1615–22.

18. Cleland J.G.F., Daubert J.C., Erdmann E., et al. The CARE-HF study (Cardiac Resynchronisation in Heart Failure

study): rationale, design and end-points.

Eur J Heart Fail 2001;3(4):481–9.

19. Cazeau S., Bordachar P., Jauvert G., et al. Echocardiographic modeling of cardiac dyssynchrony before and during multisite stimulation: a prospective.

Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26(1 Pt 2):137–43.

20. Achilli A., Sassara M., Ficili S., et al.

Long-term effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patients with refractory heart failure and “narrow” QRS. J Am Coll Cardiol 2003; 42(12):2117–24.

21. Koglek W., Brandl J., Oberbichler A., et al. Three-dimensional vectorcardiography to predict CRT-responder.

Herzschrittmacherther Elektrophysiol 2006;17(1):28–36.

22. Yu C.M., Fung J., Lin H., et al.

Predictor of left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91(6):684–8.

23. Bax J.J., Schinkel A.F.L., Boersma E., et al. Extensive left ventricular remodeling does not allow viable myocardium to improve in left ventricular ejection fraction after revascularization and is associated with worse long-term prognosis. Circulation 2004;110(II):118–22.

24. Yu C.M., Lin H., Fung W.H., et al.

Comparison of acute changes in left ventricular volume, systolic and diastolic functions, and intraventricular synchronicity after biventricular and right ventricular pacing for heart failure. Am Heart J 2003;145(5):E18.

25. Peniscka M., Bartunek J., de Bruyne B., et al. Improvement of left ventricular function after cardiac resynchronization therapy is predicted by tissue Doppler imaging echocardiography. Circulation 2004; 109(8):978–83.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПРОФИЛЬ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ МЕЖПОЛУШАРНОЙ АСИММЕТРИИ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА М.А. Быканова, А.Ю. Ковальчук, Н.В. Пизова, Д.С. Дружинин Кафедра нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ГОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России Контакты: Мария Андреевна Быканова privase@mail.ru Цель исследования — выявление взаимосвязи между индивидуальным профилем функциональной межполушарной асимметрии (ИПФА) и латерализацией дебюта болезни Паркинсона (БП), а также оценка их влияния на тревожно-депрессивные расстройства и показатели качества жизни больных. Материалы и методы. Обследованы 70 пациентов с БП (28 мужчин и 42 женщины, средний возраст 63,1 ± 8,1 года) с длительностью заболевания 48 [36; 72] мес (Me [25 %; 75 %]). Применялись шкалы Hoehn and Yahr, UPDRS, EuroQol, PDQ-39, шкала тревоги Спилбергера–Ханина и депрессии Гамильтона. ИПФА определяли с помощью протокола обследования из 48 заданий в период включения пациентов в исследование. Результаты. У больных с правым ИПФА чаще встречался правосторонний (р < 0,05), а у пациентов со смешанным ИПФА — левосторонний (р < 0,05) дебют БП. Значимых различий уровней реактивной, личностной тревожности и депрессии при различных ИПФА в зависимости от стороны дебюта БП (р > 0,05) не получено. Показатели качества жизни по шкале PDQ-39 были хуже у больных с правыми ИПФА при правостороннем дебюте по сравнению с таковыми у пациентов с левосторонним дебютом (р < 0,05). Показатели качества жизни по шкале EuroQol-II были выше у больных с правым ИПФА при левостороннем дебюте БП, чем у пациентов с правосторонним дебютом (р < 0,05), и у больных со смешанным ИПФА при правостороннем дебюте по сравнению с показателями пациентов с левосторонним дебютом (р < 0,05). Выводы. При дебюте БП с ведущих конечностей и преимущественном вовлечении в процесс доминантного полушария наблюдались худшие показатели качества жизни. ИПФА и клиническая асимметрия не оказывали влияния на уровень тревожно-депрессивных расстройств, который отмечался более чем в 2/3 случаев у пациентов с БП. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, индивидуальный профиль функциональной межполушарной асимметрии, тревожнодепрессивные расстройства, качество жизни

INDIVIDUAL PROFILE OF FUNCTIONAL HEMISPHERIC ASYMMETRY AND QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE M.A .Bykanova, A.J. Kovalchuk, N.V. Pizova, D.S. Druzhinin Department of Nervous Diseases in Medical Genetics and Neurosurgery, Yaroslavl State Medical Academy Objective — to identify the relationship between the individual profile of functional hemispheric asymmetry (IPFA) and lateralization of the Parkinson's disease (PD) debut, as well as assess of their impact on anxiety and depressive disorders and quality of life of patients.

Materials and methods. 70 patients with PD (28 men and 42 women, average age 63,1 ± 8,1 years) with disease duration 48 [36, 72] months (Me [25 %; 75 %]) were included. We used Hoehn and Yahr, UPDRS, EuroQol, PDQ-39 scales, scale of anxiety and Spielberger– Hanin Hamilton Depression. IPFA was determined using the protocol survey of 48 jobs during the period of inclusion of patients in the study.

Results. In patients with right-sided IPFA right-sided debut of PD was more common (p < 0.05) and in patients with mixed IPFA — leftsided (p < 0.05) PD debut. There were no significant differences in levels of reactive, personal anxiety and depression at different IPFA depending on the side of PD debut (p > 0.05) received. Quality of life scale PDQ-39 showed worse results in patients with right-in right IPFA debut in comparison with those in patients with left debut (p < 0.05). Quality of life by EuroQol-II scale was higher in patients with rightsided IPFA with the left debut of PD than in patients with right-debut (p < 0.05), and in patients with mixed IPFA with right debut compared to patients with left debut (p < 0.05).

Conclusion. With the debut of PD in leading limb and preferential involvement of the dominant hemisphere poorer quality of life was observed. IPFA and clinical asymmetry did not affect on the level of anxiety and depressive disorders, which were revealed in more than two thirds of patients with PD. Key words: Parkinson's disease, an individual profile of functional hemispheric asymmetry, anxiety and depressive disorders, quality of life

37

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Введение Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте встречаемости нейродегенеративное заболевание, которое неуклонно прогрессирует и впоследствии приводит к инвалидизации. Характерным признаком данного заболевания является сохранение моторной асимметрии в клинике с преобладанием на стороне дебюта [1, 2]. Изучение пациентов с БП предоставляет реальную возможность оценки межполушарных взаимодействий. В то же время межполушарная асимметрия играет важную роль в патогенезе и течении БП [1]. Тем не менее взаимосвязь клинической и межполушарной асимметрии изучена недостаточно, а результаты проведенных исследований по этой проблеме крайне противоречивы. Также мало данных о влиянии межполушарной асимметрии на качество жизни больных БП. Цель исследования — выявление взаимосвязи между индивидуальным профилем функциональной межполушарной асимметрии (ИПФА) и латерализацией дебюта БП, а также оценка их влияния на тревожнодепрессивные расстройства и качество жизни больных.

Society Brain Bank) [6]. Степень тяжести у пациентов с БП была оценена по шкале Hoehn and Yahr в модификации O. Lindvall et al. (1987) [3], унифицированной рейтинговой шкале оценки проявлений БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale — UPDRS) [7]. Оценку социальной адаптации осуществляли с помощью европейского Опросника качества жизни (Questionnaire Euro Quality of Life, EuroQol) [8] и Опросника состояния качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона (Parkinson's Disease Quality of Life Questionnaire-39, PDQ-39) [9]. Шкала Спилбергера—Ханина применялась для оценки уровня реактивной и личностной тревожности [10], шкала Гамильтона — для оценки выраженности депрессивных расстройств [11]. ИПФА определяли с помощью протокола обследования из 48 заданий в период включения больных в исследование [12, 13]. Коэффициенты правой руки (Кпр), правой ноги (Кпн), правого глаза (Кпг), правого уха (Кпу) по результатам выполненных заданий вычислялись по формуле

Материалы и методы В кабинете помощи больным с БП поликлиники ГУЗ Ярославская окружная клиническая больница наблюдались 580 пациентов с БП. В исследование включали только тех пациентов, которые подписали информированное согласие. Протокол обследования был утвержден этическим комитетом ГОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России. Критериями включения больных в исследование являлись наличие БП в стадии заболевания с 1,5 по 3 по шкале Hoehn and Yahr [3], от 27 до 30 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE) [4], тест рисования часов > 8 баллов (Clock Drawing Test) [5]. Пациенты исключались из исследования при наличии заболевания, которое могло повлиять на оценку выраженности симптомов БП и общий прогноз, атеросклеротического поражения сосудов головы и шеи по данным ультразвуковой допплерографии (стеноз > 30 %), выраженной патологии органов зрения и слуха, психических заболеваний, вторичного паркинсонизма и нейродегенеративных заболеваний, очаговых изменений головного мозга по данным ядерно-магнитной резонансной томографии (ЯМРТ). В соответствии с критериями включения / исключения обследованы 70 больных с БП (28 мужчин и 42 женщины, средний возраст 63,1 ± 8,1 года) с длительностью заболевания 48 [36; 72] мес. Контрольная группа включала 15 пациентов: 10 (66,7 %) женщин и 5 (33,3 %) мужчин, средний возраст 59,8 ± 7,6 года. Диагностика БП проводилась на основе клиникодиагностических критериев Банка головного мозга Общества БП Великобритании (UK Parkinson’s Disease

где Еп — сумма заданий, выполняемых правыми рукой, ногой, глазом и ухом, соответственно, Ел — сумма заданий, выполняемых левыми рукой, ногой, глазом и ухом, Ео — сумма заданий, выполняемых обеими руками, ногами, обоими глазами и ушами соответственно. У правшей данный коэффициент положительный, у левшей — отрицательный. По значению этих коэффициентов выявляли асимметрию рук, ног, глаз и ушей и определяли профиль исследуемого. Анализ результатов исследования был выполнен с использованием статистических программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc., США) и BIOSTAT. Результаты обследования больных вносили в базу данных Microsoft Excel 2000. Описательная статистика при нормальном распределении признака была представлена в виде числа наблюдений, среднего значения признака и стандартного отклонения. При распределении признака, отличного от нормального, описательная статистика была представлена числом наблюдений, значениями медианы и 25-го и 75-го процентилей (интерквартильный размах). Для выявления статистических различий количественных параметров между группами пациентов при нормальном распределении признака использовался t-критерий Стьюдента, а при распределении признака, отличного от нормального, и при малых выборках — непараметрический критерий Манна–Уитни (Mann–Whitney U-test). Для всех тестов был выбран двусторонний 5 % уровень значимости. Таким образом, различия групп считались статистически значимыми при р < 0,05. При сравнении групп по качественным параметрам в случае малых выборок (когда частота хотя бы

38

Кпр = ((Еп – Ел) / (Еп + Ел + Ео)) × 100 %,

Результаты У всех пациентов дебют заболевания был односторонним и проявлялся скованностью или дрожанием в руке или ноге. У 35 (50 %) больных отмечено первоначальное вовлечение правых конечностей и у 35 (50 %) — левых, в дальнейшем по мере прогрессирования заболевания симптоматика преобладала на стороне дебюта. Значимых различий между группами пациентов с правои левосторонним дебютом БП по возрасту начала, длительности заболевания, стадии, форме и выраженности паркинсонических симптомов (по баллам III части шкалы UPDRS) не зарегистрировано (р > 0,05). Наблюдалось значимое ухудшение показателей по шкалам PDQ-39, EuroQol (I, II части) при увеличении выраженности моторных проявлений заболевания по III части шкалы UPDRS (р < 0,05) у больных с право- и левосторонним дебютом БП. Из 70 обследованных с БП у 24 (34,3 %) пациентов был определен правый, у 33 (47,2 %) — преимущественно правый, у 11 (15,7 %) — смешанный, у 1 (1,4 %) — преимущественно левый и еще у 1 (1,4 %) — левый ИПФА. В контрольной группе правый ИПФА был диагностирован в 4 (26,7 %), преимущественно правый — в 9 (60 %), смешанный — в 2 (13,3 %) случаях. Таким образом, различий по встречаемости правых и смешанного ИПФА не наблюдалось (р > 0,05), но ни у одного человека в группе контроля не выявлено преимущественно левого и левого ИПФА. В группе больных с правым ИПФА правосторонний дебют встречался чаще, чем левосторонний

(р < 0,05), у пациентов со смешанным ИПФА чаще отмечали левосторонний дебют БП (р < 0,05), в группе больных с преимущественно правым ИПФА различий по стороне дебюта не обнаружено (р > 0,05). Встречаемость право- и левостороннего дебюта заболевания при определенном ИПФА у пациентов с БП представлена в табл. 1. Статистически значимых различий по возрасту начала, длительности БП, распределению стадий и форм заболевания у 70 больных в зависимости от ИПФА не зафиксировано (р > 0,05). У 18 (26 %) пациентов выявлен низкий уровень реактивной тревожности, у 45 (64 %) — наблюдалась умеренная и у 7 (10 %) — высокая реактивная тревожность. Средний балл уровня реактивной тревожности составил 33,6 ± 11,3. Значимой разницы уровня реактивной тревожности при различных ИПФА в зависимости от стороны дебюта заболевания (р > 0,05) не получено. При оценке личностной тревожности в 1 (1,4 %) случае выявлена низкая, в 17 (24 %) — умеренная и в 52 (74 %) — высокая личностная тревожность. Показатель личностной тревожности у больных с БП в среднем составил 51,4 ± 9,7 балла. Различий уровня личностной тревожности при различных ИПФА в зависимости от стороны дебюта заболевания не отмечено (р < 0,05). При исследовании депрессивных расстройств было отмечено, что у 24 (34 %) пациентов они отсутствовали, у 28 (40 %) — определена легкая, у 15 (21 %) — средняя и у 3 (4,3 %) — тяжелая степень депрессии. Значимых различий уровня депресcии в зависимости от стороны дебюта БП у больных с различными ИПФА не обнаружено (р < 0,05). С возрастанием степени депрессии увеличивался балл по UPDRS — III часть (r = 0,3, р < 0,05), наблюдалось ухудшение показателей качества жизни по шкалам PDQ-39 (r = 0,8, р < 0,0001)

Таблица 1. Встречаемость стороны дебюта симптоматики БП в зависимости от типа ИПФА

Таблица 2. Оценка по шкале PDQ-39 в зависимости от ИПФА и стороны дебюта БП

Дебют ИПФА

Дебют

правосторонний (n = 35)

левосторонний (n = 35)

Правый (n = 24)

16 (66,7)*

8 (33,3)*

Преимущественно правый (n = 33)

16 (48,5)

17 (51,5)

Смешанный (n = 11)

3 (27,3)*

8 (72,7)*

Преимущественно левый (n = 1)

0 (0)

1 (100)

Левый (n = 1)

0 (0)

1 (100)

ИПФА

правосторонний (n = 35)

левосторонний (n = 35)

Правый (n = 24)

24 [14,4; 50]*

19,5 [12,5; 44]*

Преимущественно правый (n = 33)

44 [26; 47,5]*

31 [18; 36]*

30,1 [8,3; 61,5]

33,3 [24,4; 36,6]

Преимущественно левый (n = 1)

0

32,05

Левый (n = 1)

0

28,2

Смешанный (n = 11)

Примечание. Здесь и далее: *р < 0,05. Представлено число больных (в скобках — процент).

39

и с с л е д о в а н и я

в одной ячейке таблицы ожидаемых частот была  5) применяли точный критерий Фишера. Для изолированной оценки относительного риска признаков (предикторов) использовался метод регрессионного анализа данных.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Зависимость UPDRS-III от уровня депресии

Зависимость PDQ-39 от уровня депресии

60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5

70 UPDRS-III

60

PDQ-39

Шкала Гамильтона

50

Шкала Гамильтона

Балл

Балл

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

40 30 20 10

0

10

20

30

40

50

Балл

60

0

10

20

30

40

50

60

Балл

Рис. 1. Корреляционная связь между выраженностью моторных расстройств и степенью депрессии у пациентов с БП

Рис. 2. Корреляционная связь между показателями качества жизни и степенью депрессии у пациентов с БП

и EuroQol-II (r = – 0,6, р < 0,05). Данные представлены на рис. 1–3. Вычислены показатели качества жизни в зависимости от сочетания ИПФА и стороны дебюта БП (табл. 2). Общие индексы статуса здоровья по шкале PDQ-39 были выше у больных с правым и преимущественно правым ИПФА при правостороннем дебюте по сравнению с таковыми у пациентов с левосторонним дебютом (р < 0,05), т. е. при преимущественном вовлечении в процесс доминантного полушария наблюдались худшие показатели качества жизни. Показатели качества жизни по шкале EuroQol-II были значимо выше у больных с правым ИПФА при левостороннем дебюте, чем у пациентов с правосторонним дебютом (р < 0,05), и у больных со смешанным ИПФА при правостороннем дебюте по сравнению

с данными показателями у пациентов с левосторонним дебютом (р < 0,05). Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Оценка по шкале EuroQol-II в зависимости от ИАПФ и стороны дебюта БП Дебют ИПФА

правосторонний (n = 35)

левосторонний (n = 35)

Правый (n = 24)

43,5 ± 9,8*

54,4 ± 14,5*

Преимущественно правый (n = 33)

53,6 ± 12,7

48 ± 11,1

Смешанный (n = 11)

61,6 ± 12,5*

45,6 ± 9,0*

Преимущественно левый (n = 1)

0

90,0

Левый (n = 1)

0

60,0

40

Обсуждение По данным литературы, у здоровых испытуемых также преобладали правый (38 %) и преимущественно правый (43 %) профили асимметрии, но с меньшей частотой встречался смешанный ИПФА (13 %) по сравнению с обследованными нами больными БП, и не было выявлено ни одного левого ИПФА [14]. Полученные результаты согласуются с исследованиями, указывающими на большую частоту встречаемости левшества среди пациентов с психическими и неврологическими заболеваниями по сравнению с данным показателем у здоровых лиц [12, 15]. Данные о превалировании правостороннего дебюта БП у больных с правым ИПФА, а левостороннего — у пациентов со смешанным и левыми ИПФА не противоречат результатам предыдущих исследований. В одном из них была выявлена тенденция начала клинических проявлений БП с доминирующей стороны как у правшей, так и среди левшей [16]. В другом исследовании было установлено, что доминирование руки связано с асимметрией клиники заболевания таким образом, что левши, как правило, имеют более тяжелые проявления на левой стороне тела [17]. Количественный балл уровня тревожности соответствовал результатам Н.Ю. Лычевой [18], но в нашем исследовании доля низкого уровня реактивной тревожности была меньше (48 %), а доля умеренного уровня тревожности — выше (35 %). Вероятно, это связано с тем, что наши пациенты имели более выраженную тяжесть заболевания по Хен и Яру, а именно: III стадия БП наблюдалась в 18,6 % случаев в отличие от предыдущего исследования, в котором III стадия заболевания имела место только в 8,3 % случаев. Также у наших больных определены более высокие показатели личностной тревожности по сравнению с тако-

90

Балл

80 70

EUROQOL-II

60

Шкала Гамильтона

50 40 30 20 10 0

10

20

30

40

50

60

Балл

Рис. 3. Корреляционная связь между показателями качества жизни и выраженностью депрессии у пациентов с БП

выми в работе Н.Ю. Лычевой (30 %) [18]. Поскольку уровень тревожности коррелировал с выраженностью двигательных расстройств по III части UPDRS (р < 0,05), то преобладание в нашем исследовании пациентов с более поздней стадией БП объясняет более высокий процент выраженной степени тревожности. Средняя и легкая степени депрессии встречались более чем в половине случаев, что совпадает с данными анализа эмоционально-эффективных расстройств у больных БП, которые были получены в предыдущих работах [19, 20].

Выявление худших показателей качества жизни при преимущественном поражении доминантного полушария, вероятно, связано с более быстрым прогрессированием процесса [21] вследствие «дополнительной нагрузки» на функционально более активное полушарие, что подтверждается данными исследований по асимметрии распределения биохимических маркеров в полушариях и результатами позитронноэмиссионной томографии и ЯМРТ при БП [22–24]. Необходимо учесть и тот факт, что пациентам с БП труднее адаптироваться к симптомам заболевания при преобладании их на стороне ведущих конечностей. Заключение Таким образом, в половине (47,2 %) случаев у пациентов с БП встречается правый, у 1/3 (34,3 %) больных — преимущественно правый и значительно реже — смешанный (15,7 %) и левые (по 1,4 %) ИПФА. Правосторонний дебют БП характерен для пациентов с правым, а левосторонний — со смешанным и левыми ИПФА. Клиническая асимметрия БП и ИПФА не влияют на уровень тревожно-депрессивных расстройств. Худшие показатели качества жизни наблюдаются у больных с правым и преимущественно правым ИПФА в сочетании с правосторонним дебютом БП. Для пациентов с правым ИПФА и левосторонним дебютом, а также больных со смешанным ИПФА и правосторонним дебютом БП характерны более высокие показатели качества жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Садеков Р.А., Вендрова М.И. Моторная асимметрия и межполушарные взаимоотношения при болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2004; (1):42–3.

2. Marsden C.D., Obezo J.A. The functions of basal ganglia and the paradox of stereotaxic surgery in Parkinson disease.

Brain 1994;117(Pt 4):877–97.

3. Hoehn M.M., Yahr M.D. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:427–42.

4. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. "Mini-mental state".

A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.

J Psychiatr Res 1975;12(3):189–98.

5. Shulman K.I. Clock-drawing: is it the ideal cognitive screening test? Int J Geriatr Psychiatr 2000;15(6):548–61.

6. Gelb D.J., Oliver E., Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease.

Arch Neurol 1999;56(1):33–9.

7. Parkinson's disease: diagnosis and clinical management. Factor S.A., Weiner W.J., еds.

NY: Demos Medical Publishing, 1987.

8. Brazier J., Jones N., Kind P. Testing the validity of the EuroQol and comparing it with the SF-36 health survey questionnaire.

Qual Life Res 1993;2(3):169–80.

9. Peto V., Jenkinson C., Fitzpatrick R. PDQ-39: a review of the development, validation and application of a Parkinson's disease quality of life questionnaire and its associated measures. J Neurol 1998;245(Suppl 1):10–4.

10. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера. Л.: ЛНИИЕУЛ, 1976.

11. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1960;23:56–62.

12. Брагина Н.Н., Доброхотова Т.А. Функциональные асимметрии человека. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1988.

13. Доброхотова Т.А., Брагина Н.Н. Левши. М.: Книга, 1994.

14. Сергиенко Е.А., Дозорцева А.В. Функциональная межполушарная асимметрия. В кн.: Функциональная асимметрия полушарий мозга. Хресто-

матия. Под ред. Н.Н. Боголепова, В.Ф. Фокина. М.: Научный мир, 2004; с. 219–57.

15. Eфремов В.С. Функциональная асимметрия полушарий мозга в процессе зрительного восприятия у больных шизофренией с продуктивной и негативной симптоматикой. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1986; (1):97–102.

16. Yust-Katz S., Tesler D., Treves T.A., et al. Handedness as a predictor of side of onset of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2008;14(8):633–5.

17. Uitti R.J., Baba Y., Whaley N.R., et al.

Parkinson disease: handedness predicts asymmetry. Neurology 2005; 64(11):1925–30.

18. Лычева Н.Ю. Внутренняя картина болезни и качество жизни больных с болезнью Паркинсона. Успехи теоретической и клинической медицины 2001;4(1):67–8.

19. Мирецкая А.В., Федорова Н.В., Макаров В.В. Депрессивные расстройства у больных болезнью Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства

41

и с с л е д о в а н и я

Зависимость EUROQOL-II от уровня депресии

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 движений. Под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н. Яхно. М.: ООО Диалог, 2008; с. 97–9.

20. Титова Н.В., Катунина Е.А, Олейникова О.М. и др. Клинико-электроэнцефалографический анализ ранних стадий болезни Паркинсона. Клиническая неврология 2010;4(4):25–9.

21. Голубев B.Л., Левин Я.И., Шамликашвили Ц.А. Латерализованные формы паркинсонизма (клинические,

42

электроэнцефалографические и психомоторные аспекты). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1989; 89(11):119–23.

22. Рогожин В.А., Рожкова З.З., Карабань Н.В. Магниторезонансная спектроскопия (1Н МРС) как метод диагностики особенностей метаболизма головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона. Украинский медицинский журнал 2005;34(48):74–7.

23. Фокин В.Ф., Боравова А.И., Галкина Н.С. и др. Стационарная и динамическая организация функциональной межполушарной асимметрии. В кн.: Руководство по функциональной межполушарной асимметрии. Под ред. В.Ф. Фокина, И.Н. Боголеповой, Б. Гутника и др. М.: Научный мир, 2009; с. 389–428.

24. Jayasundar R. Human brain: biochemical lateralization in normal subjects. Neurol India 2002;5(3):267–71.

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

БОЛЕВОЙ СИНДРОМ В ОБЛАСТИ БЕДРА И ЯГОДИЦЫ — ВЗГЛЯД ИНТЕРНИСТА Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак nshostak44@mail.ru В представленной лекции рассматривается дифференциальный подход к диагностике заболеваний, ассоциированных с болевым синдромом в области бедра и ягодицы. Ключевые слова: боль в ягодице, боль в бедре, коксартроз, синдром грушевидной мышцы, периартикулярная патология

HIP AND BUTTOCKS PAIN SYNDROME — LOOK OF THE INTERNIST N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. Klimenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, The Russian State Medical University (RSMU), Moscow Differential approach to the diagnosis of diseases associated with pain in the hips and buttocks is presented in this lecture.

Key words: pain in the buttock, hip pain, coxarthrosis, piriformis muscle syndrome, periarticular patology

Болевой синдром в области бедра и ягодицы является проявлением широкого спектра ревматических, неврологических, травматологических, сосудистых и инфекционных заболеваний, что обусловливает трудности дифференциального диагностического поиска у врача общей практики. Основной перечень заболеваний, приводящих к появлению боли в бедре и ягодице, представлен в табл. 1. Дифференциально-диагностическая характеристика заболеваний, ассоциированных с болевым синдромом в бедре и ягодице Наиболее частыми причинами боли в бедре и ягодице являются различные варианты спондилеза (остеоартроз) поясничного и крестцового отделов позвоночника (в том числе в сочетании с неврологическими нарушениями), поражение илеосакральных сочленений, а также остеоартроз тазобедренных суставов и периартикулярная патология. При дегенеративных заболеваниях позвоночника с ущемлением первого крестцового корешка (SI) боль распространяется по задней поверхности ноги с иррадиацией в пятку и по наружному краю стопы до IV–V пальцев с онемением в этой зоне. При вовлечении поясничного корешка L V боль и парестезии локализуются по наружнолатеральной поверхности бедра, голени и первых двух пальцев ноги. Симптомы поражения корешка LIV включают боли по передневнутренней поверхности бедра и голени, чувство онемения по перед-

ней поверхности верхней трети голени. При ущемлении корешка LIII боль распространяется с латеральной поверхности ягодицы на переднюю и медиальную поверхность бедра и медиальную поверхность коленного сустава. Сравнительно часто наблюдается ущемление корешка LI. Боль при этом иррадиирует в верхненаружный квадрант ягодицы и пах [1]. Большую роль в формировании болевых синдромов в области бедра и ягодицы играют дисфункция и остеоартроз илеосакральных сочленений, сопровождающиеся иррадиацией боли в паховую область. Интенсивность боли максимально выражена в первой половине дня, уменьшается к вечеру и после ходьбы. В происхождении болевого синдрома в ягодичной области особое место занимают воспалительные спондилопатии, имеющие следующие диагностические особенности: молодой возраст пациентов (до 40 лет), наличие боли в спине свыше 3 мес, постепенное начало болевых ощущений, утренняя скованность, усиление болевых ощущений после сна и отдыха и уменьшение после физических упражнений. Боли в спине считаются воспалительными при наличии любых 4 признаков [2]. Характерный клинический признак воспалительных спондилопатий — сакроилеит. Болевой синдром при сакроилеите чаще появляется исподволь, носит тупой характер, локализуется в области ягодиц, может носить перемежающий характер (т. е. перемещаться с одной стороны на другую) и иррадиировать в проксимальные отделы бедер. Воспалительный характер 43

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Таблица 1. Заболевания, сопровождающиеся болевым синдромом в области бедра и ягодицы

Группа заболеваний

Ревматические

Травма

Инфекционные

Злокачественные новообразования

Эндокринные

Заболевания внутренних органов

Неврологические и сосудистые

Другие

44

Нозологическая характеристика

Воспалительные спондилопатии (анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, артриты при воспалительных заболеваниях кишечника, уретероокулосиновиальный синдром) Остеоартроз тазобедренного сустава Асептический некроз головки бедренной кости Остеоартроз илиосакральных сочленений Ревматическая полимиалгия Ревматоидный артрит Поражение периартикулярных тканей: •воспаление глубокой сумки большого вертела •подвздошно-гребешковый бурсит •энтезопатия трохантера (трохантерит) •седалищно-ягодичный бурсит •тендинит приводящей мышцы бедра •энтезопатия в области седалищного бугра Миофасциальный синдром ягодичной, грушевидной мышц Ишиалгия при заболеваниях позвоночника (спондилез, грыжи и протрузии межпозвонкового диска, остеоартроз фасеточных суставов, спондилолистез) Фибромиалгия Перелом шейки бедра (усталостные — у подростков, медиальные — у пожилых при остеопорозе) Перелом лобковой дуги Переломы крестца Компрессионный перелом I поясничного позвонка (в том числе при остеопорозе) Остеит лобковой кости ± нестабильность таза (у многорожавших женщин) Туберкулез Бруцеллез Тазовый абсцесс (например, при осложненном аппендиците) Абсцесс седалищно-прямокишечной ямки Пиогенный артрит тазобедренного сустава Остеомиелит Лимфосаркома Остеосаркомы Миеломная болезнь Метастазы (рак молочной и предстательной желез) Болезнь Педжета Сахарный диабет (диабетическая амиотрофия, адгезивный капсулит) Гиперпаратиреоз и др. Заболевания мочеполовой системы Паховые и бедренные грыжи Забрюшинные гематомы Сосудистая перемежающаяся хромота Псевдоперемежающаяся хромота (при стенозе позвоночного канала) Радикулопатия Туннельные нейропатии: •седалищного нерва (синдром «заднего кармана») •запирательного нерва •латерального кожного нерва бедра (парестетическая мералгия) Врожденный вывих бедра Остеохондропатия головки бедренной кости (болезнь Пертеса) Эпифизеолиз головки бедренной кости

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Таблица 2. Периартикулярная патология области бедра и ягодицы Вид патологии

Характеристика

Воспаление глубокой сумки большого вертела

Чаще у женщин в возрасте 40–60 лет, страдающих остеоартрозом Боль в области большого вертела Боль иррадиирует по наружной поверхности бедра

Подвздошно-гребешковый бурсит

Припухлость и болезненность определяются по передневнутренней поверхности бедра ниже паховой связки, внизу живота Усиление болей отмечается при разгибании бедра, ходьбе

Энтезопатия трохантера (трохантерит)

Невозможность лежать на боку Локальная болезненность трохантера Сохранность объема ротации бедра Боль при сопротивлении активному отведению бедра

Седалищно-ягодичный бурсит

Боль в области седалищного бугра (однако сумка расположена более поверхностно по отношению к седалищному бугру) Развивается вторично при сидении на твердой поверхности, особенно у худых людей, а также у бегунов Боли могут усиливаться при сгибании бедра

Тендинит приводящей мышцы бедра

Часто развивается в результате спортивных травм Боли, как правило, локализуются в наиболее проксимальной части паховой области, вблизи от места прикрепления мышц к костям таза Боли усиливаются при отведении ноги в тазобедренном суставе, могут возникнуть хромота и определенные ограничения функциональной активности пациента

Энтезопатия в области седалищного бугра

Боль при сидении на жестком основании в области седалищного бугра Боль при ходьбе в момент отрыва ноги от пола

болей подтверждается выраженным эффектом нестероидных противовоспалительных средств. Остеоартроз тазобедренных суставов (коксартроз) — наиболее частая и тяжелая форма остеоартроза, которая обычно заканчивается прогрессирующим нарушением функции сустава вплоть до полной ее потери. Отмечено, что если коксартроз развивается в возрасте до 40 лет, это обычно связано с дисплазией сустава (врожденная дисплазия вертлужной впадины). Первые клинические симптомы (боль, ограничение объема движений) появляются при отсутствии рентгенологических изменений сустава и обусловлены мышечным спазмом. Постепенно нарастает ограничение объема движений в суставе, у ряда больных возникает симптом «блокады» сустава. При обследовании пациента отмечается болезненность при пальпации в области сустава, без экссудативных проявлений, при длительном течении заболевания появляется атрофия мышц бедра. Конечность принимает вынужденное положение — небольшое сгибание в тазобедренном суставе с нарушением ротации и отведения, возникают компенсаторный поясничный лордоз, наклон таза в сторону пораженного сустава и сколиоз. Все это обусловливает появление болей в спине, сдавление бедренного, седалищного и запирательного нервов. Коксартроз приводит к изменению походки — вначале прихрамывание, затем укорочение конечности и хромота. При двустороннем поражении у больных коксартрозом формируется «утиная походка». Для постановки диагноза коксартроз согласно критериям Американской

коллегии ревматологов (АКР) необходимо наличие боли в тазобедренном суставе и двух признаков из следующих трех: скорость оседания эритроцитов < 20 мм/ч; остеофиты головки бедренной кости или вертлужной впадины; сужение суставной щели [3]. Периартикулярная патология играет немаловажную роль в происхождении болевого синдрома в области бедра и ягодицы (табл. 2) [2, 4–8]. Наиболее частой причиной боли являются бурситы в области больших вертелов, для которых характерны следующие признаки: • глубокие, иногда жгучие боли преимущественно по латеральной поверхности сустава и бедра. Боль возрастает при ходьбе по ровной поверхности и лестнице, сидении на корточках, сочетается с хромотой у 15 % больных; • боли уменьшаются в покое, но периодически могут усиливаться по ночам, особенно в положении лежа на больной стороне; • при пальпации отмечается напряжение в зоне большого вертела; • ощущается сопротивление при отведении бедра в положении больного лежа в противоположном направлении, при этом может возникнуть ощущение дискомфорта. Миофасциальный синдром грушевидной и ягодичной мышц наиболее часто сопровождают дегенеративные заболевания позвоночника и сакроилеит (табл. 3) [1].

45

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Таблица 3. Основные признаки миофасциального синдрома грушевидной и ягодичной мышц Вид патологии

Характеристика

Синдром грушевидной мышцы

Ноющие, тянущие, мозжащие боли в ягодичной области, области крестцово-подвздошного сочленения, тазобедренного сустава и по задней поверхности больной ноги Болевые феномены усиливаются после длительного сидения, в начале ходьбы, в положении стоя, полуприседании на корточках, при попытке приведения бедра Уменьшение болей происходит в положении лежа, сидя с разведенными ногами, в процессе непродолжительной ходьбы

Синдром ягодичных мышц

Упорные боли в пояснично-крестцовой области, в зоне ягодиц и по задней поверхности больной ноги Усиление боли при длительном сидении, переохлаждении Выявление при пальпации значительного мышечного напряжения

Сложная диагностическая ситуация возникает в следующих случаях: • наличие выраженного болевого синдрома в бедре при крайнем отведении и внутренней ротации, что позволяет заподозрить артрит или остеонекроз (в том числе при стойких ночных болях в области тазобедренного сустава); • ограничение движений в тазобедренном суставе в прямой проекции (у больных сахарным диабетом необходимо исключить адгезивный капсулит); присутствие таких признаков, как слабость, лихорадка, уменьшение массы тела или усиление боли ночью — требует дополнительного обследования для исключения опухоли, скрыто протекающих инфекционных процессов. Асептический некроз головки бедренной кости характеризуется появлением стойкого болевого синдрома в области тазобедренного сустава в ночное время и предутренние часы. Среди первичных опухолей бедренной кости и костей таза наиболее часто встречаются остеосаркома и миеломная болезнь. Гораздо чаще наблюдаются метастазы в кости (при раке предстательной и молочной желез). Среди костей таза чаще всего поражается подвздошная кость [6]. При остеомиелите в процесс вовлекается проксимальный метафиз бедренной кости. Остеомиелит в первую очередь необходимо исключать у детей при интенсивной боли в бедре, выраженной хромоте и лихорадке [6]. Туберкулезный коксит встречается в основном в детском и пожилом возрасте, причем у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин. В качестве предрасполагающих факторов выступают хронические заболевания, сахарный диабет, заболевания крови, алкоголизм, наркомания, длительное лечение глюкокортикостероидами, иммунодефицит, травма и др. В 60–70 % случаев первичный очаг располагается в головке бедренной кости в месте прикрепления круглой связки, реже поражается вертлужная впадина в области дна. Под воздействием тяги мышц головка поджимается к вертлужной впадине и вдавливается в нее. Развивается патологический вывих с порочным положением бедренной кости. Ранним и постоянным симптомом является боль в паху, иррадиирующая в бедро. В последующем присоединяется хромота. Физикальное обследование по46

зволяет объективизировать гипотрофию ягодичных мышц и бедра, нарушение функции сустава: в положении лежа на спине, отмечается сгибательная контрактура и тенденция к отведению бедра. Изредка при формировании «холодных» абсцессов можно выявить припухлость по передненаружной поверхности бедра. При рентгенографии выявляются очаги деструкции в вертлужной впадине, головке и шейке бедра, в центре которых могут быть секвестры, напоминающие кусочки тающего сахара. При туберкулезе в процесс могут вовлекаться также илеосакральные сочленения (одностороннее поражение) [7, 8]. Сакроилеит, вызванный бруцеллезной инфекцией, наблюдается в 40 % случаев, чаще встречается у мужчин, носит односторонний характер, сопровождается болью в ягодице. Бруцеллез сопровождается фебрильной лихорадкой в дебюте заболевания, периферической лимфаденопатией, гепато- и спленомегалией. Отмечается характерное несоответствие между выраженной температурной реакцией и удовлетворительным состоянием больного. В периферической крови — лейкопения (гранулоцитопения) с относительным лимфоцитозом (> 40 %). Через 10–14 дней от начала заболевания положительными становятся серологические реакции (Райта и Хеддельсона в диагностическом титре 1:200), подкожная проба Бюрне с бруцеллином (зона гиперемии — не менее 3 × 2,5 см через 24–48 ч) [7]. Боль в бедре и хромота наблюдаются при тазовом абсцессе (например, при осложненном аппендиците), воспалительных заболеваниях женских половых органов, особенно пиосальпинксе, а также при абсцессах седалищно-прямокишечной ямки. Боль при этих заболеваниях, по-видимому, вызвана раздражением запирательного нерва [6]. Для забрюшинной гематомы характерны отраженная боль в бедре и симптомы поражения бедренного нерва [6]. Болезнь Педжета характеризуется первоначальным развитием в костях черепа, таза, позвоночника и нижних конечностей резорбции, сменяющейся избыточным костеобразованием. Болевой синдром усиливается по ночам, боль в костях и местная гипертермия над ними связаны с интенсивной васкуляризацией пораженной костной ткани. Заболевание сопровождается

деформациями пораженных костей, вторичными артрозами смежных с ними суставов, патологическими переломами. В постановке диагноза значимую роль имеют повышение в крови костной щелочной фосфатазы, экскреция дезоксипиридинолина и пиридинолина, суточная экскреция 4-гидроксипролина с мочой [2]. У больных сахарным диабетом с неконтролируемой гипергликемией может развиться диабетическая амиотрофия, характеризующаяся остро развивающейся одно- или двусторонней болью в мышцах бедер с последующей их атрофией. В данной ситуации необходимо проводить дифференциальный диагноз с ревматической полимиалгией, для которой развитие амиотрофии не характерно [2]. При невралгии латерального кожного нерва бедра (парестетическая мералгия, болезнь Рота) боль и парестезии возникают по наружной поверхности бедра и носят приступообразный характер. Парестезии усиливаются при стоянии, длительной ходьбе. В горизонтальном положении симптомы отсутствуют. Заболевание обусловлено сдавлением нерва над передней верхней подвздошной остью или под паховой связкой. Причинами парестетической мералгии являются сосудистые заболевания, нарушающие питание нерва (атеросклероз, эндартериит), варикозное расширение вен малого таза или нижних конечностей, сдавление нерва при избыточной массе тела [1, 6]. Одна из разновидностей туннельных нейропатий — синдром «заднего кармана» — сдавление седалищного нерва бумажником в заднем кармане брюк. Этот синдром следует заподозрить при жалобах на боль в ягодице и по задней поверхности бедра без боли в пояснице. Обычно он развивается у людей, длительно сидящих в автомобиле, например у таксистов [6]. При сосудистой перемежающейся хромоте (на фоне атеросклероза артерий нижних конечностей) боли исчезают при прекращении ходьбы без изменения позы. Характерны преимущественная локализация болей в икроножных мышцах, снижение периферической пульсации, отсутствие неврологической симптоматики, трофические расстройства. Значимый симптом стеноза артерий — шум над артериями, особенно после нагрузки. Нейрогенная перемежающаяся хромота (на фоне поясничного стеноза) проявляется выраженными болями, парестезиями и слабостью в ногах при ходьбе.

Важное диагностическое значение имеют ограничение разгибания в поясничном отделе позвоночника при нормальном объеме сгибания, уменьшение болей при прекращении ходьбы в сочетании с резким наклоном вперед, ограничение пройденного до появления боли расстояния до 500 м [1, 6]. Принципы терапии болевого синдрома С учетом широкого спектра заболеваний (преимущественно ревматических), проявляющихся болевым синдромом в бедре и ягодице, основу лечебных мероприятий составляет адекватная анальгетическая и противовоспалительная терапия. «Золотым стандартом» лечения является применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Кроме того, НПВП с выраженным анальгезирующим действием могут применяться при инфекционном, неопластическом и травматическом болевом синдроме. Одним из современных НПВП является Кеторол — производное арилуксусной кислоты, неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ). Основная клиническая ценность Кеторола связана с его мощным анальгезирующим действием, по степени которого он превосходит другие НПВП. Препарат быстро всасывается, обладает высокой биодоступностью (80–100 %). Продолжительность действия препарата 6–10 ч. Выпускается в 2 формах: таблетки для приема внутрь по 10 мг и раствор для парентерального введения в ампулах — 30 мг. При парентеральном введении продолжительность курса должна составлять не более 5 дней. При необходимости дальнейшее лечение можно продолжить Кеторолом в таблетированной форме (30 мг), суточная доза составляет 60–90 мг. Использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 предпочтительно при наличии гастропатии и предполагаемого длительного курса терапии с применением НПВП. Препарат Найз — 100 мг, назначаемый 2 раза в сутки, имеет оптимальный профиль эффективности и безопасности. Важный вспомогательный компонент лечения болевого синдрома — локальная терапия. Наиболее удачной формой для использования является Найз-гель. Необходимо помнить о том, что при болевом синдроме в бедре и ягодичной области врач должен стремиться к нозологической идентификации, для того чтобы с позиций мультидисциплинарного подхода составить индивидуальную программу обследования и лечения пациента.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Хабиров Ф.А. Руководство по клинической неврологии позвоночника. Казань: Медицина, 2006.

2. Oxford Desk Reference: Rheumatology.

Watts R., Clunie G., Hall F., Marshall T. eds.

Oxford University Press, 2009.

3. Altman R., Alarcon G., Appelrouth D., et al. The American College of Rheumatology

criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1991;34:505–14.

4. Arthritis and allied conditions: A textbook of rheumatology, 13th edition. Koopman W.J., ed. Williams & Wilkins, 1997.

5. Primer on the rheumatic diseases. National Book Network; 13th edition. Klippel J.H.,

Stone J., Crofford L., White P., eds. NY: Springer-Verlag, LLC, 2007.

6. Дж. Мерта. Справочник врача общей практики. Пер. с англ. М.: Практика, 1998.

7. Goldenberg D.L., Sexton D. Bacterial arthritis. UpToDate 2003;11:1.

8. Павлов Г.Г., Шостак Н.А., Павлова В.Н., Слуцкий Л.И. Сустав. М.: МИА, 2011.

47

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

и з

СЛУЧАЙ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ POEMS-СИНДРОМА

С л у ч а й

П.Н. Барламов, М.Е. Голубева, Э.Р. Васильева, С.В. Мересий, В.В. Щёкотов Пермский городской гематологический центр; кафедра госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Контакты: Павел Николаевич Барламов Barlamov49@mail.ru В статье описано наблюдение POEMS-синдрома (P — polyneuropathy –полинейропатия, О — organomegaly — органомегалия, E — endocrinopathy — эндокринопатия, М — M-protein — М-протеин, S — skin — кожа) у 64-летней пациентки. В клинической картине были отмечены такие синдромы, как полинейропатия, множественная миелома, органомегалия (гепатоспленомегалия), эндокринопатия (сахарный диабет), кожные изменения (гиперемия и уплотнение дермы в области декольте), лихорадка, гипопротеинемия, отеки, снижение массы тела, тромбоцитоз. Костно-деструктивный синдром отсутствовал. В миелограмме найдено 18 % клеток плазматического ряда с признаками анаплазии. В крови обнаружены низкий уровень секреции парапротеина Аλ, повышение уровня β2-микроглобулина. Проведение курса терапии алкераном и преднизолоном сопровождалось незначительным положительным эффектом. Однако повторный курс был прерван на 3-й день в связи с утяжелением сопутствующей сердечной патологии (ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертензией). На фоне одного из рецидивов отека легких наступил летальный исход. Патологоанатомическое исследование не проводилось. Данное наблюдение иллюстрирует необходимость проведения более углубленного обследования (миелограмма, иммунохимическое исследование крови и мочи) при наличии клинических признаков POEMS-синдрома для своевременной диагностики основного заболевания и его лечения. Ключевые слова: POEMS-синдром, полинейропатия, моноклональная гаммапатия, органомегалия, гепатоспленомегалия, парапротеин, эндокринопатия, сахарный диабет, множественная миелома, плазмоцитома, алкеран, преднизолон

CASE OF THE LATE DIAGNOSIS OF POEMS-SYNDROME P.N. Barlamov, M.E. Golubeva, E.R. Vasiliev, S.V. Meres, V.V. Shchekotov Perm City Hematological Center, Department of Hospital Therapy № 2 with a Course of Military-Field Therapy, Perm State Medical Academy POEMS-syndrome (P — polyneuropathy, O — organomegaly, E — endocrinopathy, M — M-protein, S — skin) in 64-year old patient is described in the article. The clinical picture was marked by such symptoms, as polyneuropathy, multiple myeloma, organomegaly (hepatosplenomegaly), endocrinopathy (diabetes), skin changes (redness and induration of the dermis in the neck), fever, hypoproteinemia, edema, weight loss, thrombocytosis. Bone-destructive syndrome was absent. In myelogram 18 % of the cells with signs of some plasmatic anaplasia were found. In blood, low level of paraprotein secretion Aλ, increased β2-microglobulin was fixed. A course of therapy with prednisolone and alkeranom was accompanied by slight positive effect. However, a second course was interrupted in the third day due to worsening of concomitant cardiac disease (ischemic heart disease in combination with hypertension). Last episode of recurrent of pulmonary edema occurred fatal. Autopsy study was not conducted. This observation illustrates the need for more rigorous examination (myelogram, immunochemical study of blood and urine) in the presence of clinical signs of POEMS-syndrome for the timely diagnosis of the underlying disease and its treatment.

Key words: POEMS-syndrome, polyneuropathy, monoclonal gammopathy, organomegaly, hepatosplenomegaly, paraprotein, endocrinopathy, diabetes, multiple myeloma, plasmacytoma, alkeran, prednisone

Введение Термин «POEMS-синдром» впервые был предложен P.A. Bardwick et al. [1], которые определили диагностические критерии данного заболевания. Название этой патологии слагается из аббревиатуры следующих синдромов: polyneuropathy (полинейропатия); organomegaly (органомегалия); endocrinopathy (эндокринопатия); M-protein (М-протеин); skin (кожа). Эти обязательные симптомы обычно сочетаются с остеосклеротической 48

миеломой или доброкачественной парапротеинемией. Дополнительными клиническими признаками POEMSсиндрома являются: 1) отеки (асцит, экссудативный плеврит, перикардит, анасарка); 2) гипертрофическая артропатия (пальцы в виде барабанных палочек, ногти в виде часовых стекол); 3) легочная гипертензия; 4) изменения периферической крови (тромбоцитоз, умеренный лейкоцитоз, эритроцитоз, лимфоцитоз) [2, 3]; 5) гипопротеинемия; 6) поражение сердечно-сосудистой

Клиническое наблюдение Пациентка Т., 64 лет, медсестра, заболела в июле 2006 г., когда появились беспричинное снижение массы тела (до сентября 2006 г. похудела на 11 кг), сухость во рту, жажда, зябкость стоп, снизилась сила в ногах. В октябре 2006 г. обнаружен сахарный диабет 2-го типа (гликемия — 25 ммоль/л). Больная получала пероральные сахароснижающие препараты (манинил, глюкофаж). Уровень гликемии оставался высоким. Продолжала нарастать слабость в конечностях. Пациентка неоднократно была госпитализирована в неврологическое отделение с диагнозом «прогрессирующая демиелинизирующая полинейропатия». Проводимая сосудистая, метаболическая терапия, плазмаферез эффекта не дали. Больная была переведена на инсулин. Поступила в эндокринологическое отделение МУЗ Клиническая медико-санитарная часть № 1 Перми 28.04.2007 г. для коррекции плохо контролируемой гликемии. В начале мая 2006 г. у пациентки возникли нарушения функции тазовых органов (недержание стула и мочи). В общем анализе крови выявлен тромбоцитоз (960 × 10 9/л). В связи с этим 18.05.2007 г. больной была выполнена стернальная пункция. В костном мозге обнаружено 18 % клеток плазматического ряда, часть из них анаплазированы (рис. 1). В мазках встречались «островки» из плазматических клеток. В биохимическом анализе крови гиперпротеинемии и М-градиента не найдено. По результатам иммунохимического исследования крови и мочи от 16.05.2007 г., отмечен низкий уровень секреции парапротеина Аλ. Секреции белка Бенс-Джонса не зарегистрировано. Повышение уровня β2-микроглобулина и С-реактивного белка (СРБ). Следовая протеинурия. С учетом данных миелограммы и результатов иммунохимического исследования диагностирована множественная миелома, диффузная форма, I стадия, вариант Аλ в рамках РОЕМS-синдрома. Пациентка переведена в гематологическое отделение.

и з С л у ч а й

системы (кардиомиопатия с явлениями систолической дисфункции, стенокардия, безболевые инфаркты миокарда); 7) поражение почек (эпизодическая протеинурия, хроническая почечная недостаточность); 8) лихорадка; 9) похудание; 10) диарея; 11) тенденция к гиперкоагуляции. Этиология заболевания неизвестна. В патогенезе ведущее значение придается гиперпродукции провоспалительных цитокинов [4–6] вследствие активации моноцитарно-макрофагальной системы. Провоспалительные цитокины приводят к возникновению микроангиопатий, чем и объясняется столь разнообразная клиническая картина заболевания. В нашем наблюдении представлен случай поздней верификации POEMS-синдрома, диагностированного лишь при развитии тромбоцитоза. Особенность данного случая также заключается в том, что он ассоциирован с множественной миеломой, что встречается нечасто.

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Рис. 1. Миелограмма больной Т.

При поступлении больная жаловалась на боли и снижение силы в мышцах дистальных отделов конечностей, выраженную слабость, онемение, парестезии в верхних и нижних конечностях, чувство зябкости в ногах. Кроме того, наблюдались субфебрильная температура тела, повышенная потливость, сухость во рту, жажда, периодически давящие боли за грудиной, увеличение живота в объеме, похудание. Объективно состояние больной тяжелое, активность движений снижена из-за резкой слабости в конечностях. Самостоятельно не могла изменить позу в кровати. Нуждалась в посторонней помощи. Сознание ясное, контактна, в месте и времени ориентирована. Генерализованная гипотрофия мышц, максимально выраженная в дистальных отделах верхних и нижних конечностей, на лице. Полинейропатия верхних и нижних конечностей, кистей рук, симметричное снижение болевой и температурной чувствительности на ногах по типу «гольф», руках — по типу «высоких перчаток», тактильная чувствительность на ногах снижена. Очаговой неврологической симптоматики не обнаружено. Нарушение функции тазовых органов — недержание стула и мочи. Кожные покровы — эритема с уплотнением в районе декольте (рис. 2). Видимые слизистые физиологической окраски, чистые. Гипергидроз. Концевые фаланги кистей с белыми ногтевыми пластинами (рис. 3). Телосложение правильное, питание умеренное. Видимых деформаций костно-мышечной системы не установлено. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Границы относительной сердечной тупости расширены влево до среднеключичной линии. Тоны сердца приглушены, неритмичные. Артериальное давление — 140/80 мм рт. ст., пульс — 81 уд/мин. Со стороны органов дыхания патологии не выявлено. Живот увеличен в объеме (асцит), положителен симптом флюктуации, при пальпации — мягкий, безболезненный. Селезенка +1 см. Печень +3 см ниже края реберной дуги. Пальпация кишечника 49

С л у ч а й

и з

п р а к т и к и

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Рис. 2. Больная Т. Эритема с уплотнением в районе декольте

Рис. 3. Та же больная. Белые ногтевые пластины

без особенностей. Со стороны органов мочеотделения патологии не обнаружено. Профессиональных вредностей больная не отмечала, однако увлекалась садоводством (контакт с удобрениями). Накануне возникновения заболевания длительно контактировала с красками и растворителями. Наследственность по онкологическим и гематологическим заболеваниям не отягощена. Аллергологический анамнез спокойный. Переливаний препаратов крови не проводилось, донором не была. Перенесенные заболевания: гипертоническая болезнь III стадии, III степени, риск 4. Лечилась нерегулярно ренитеком, индапамидом. По поводу сахарного диабета 2-го типа с октября 2006 г. принимала актрапид. Туберкулез, гепатиты, венерические заболевания отрицала. Электрокардиограмма от 03.05.2007 г.: синусовая тахикардия 90 уд/мин. Гипертрофия левого желудочка. Дистрофические изменения миокарда. Эхокардиография от 03.05.2007 г.: аорта не расширена, стенки уплотнены. Систолическое раскрытие аортального клапана полное. Склеро-дегенеративные изменения аортального клапана. Атеросклероз аорты. Дилатация левого желудочка и левого предсердия. Митральная регургитация II степени. Расширение фиброзного кольца митрального клапана. Диффузная гипокинезия стенок левого желудочка. Глобальная сократимость левого желудочка снижена. Фракция выброса — 43 %. Выпота в перикарде не обнаружено. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости наблюдалось увеличение печени (161 × 134 × 123 × 61 мм) и селезенки (130 × 46 мм). Почки не изменены. При рентгенографическом исследовании черепа, таза, грудного, поясничного отделов позвоночника, грудной клетки костных деструкций не зарегистрировано. Магнитно-резонансная томография головного мозга от 07.05.2007 г.: картина смешанной заместительной гидроцефалии. Очаговые изменения вещества мозга дистрофического и постишемического характера.

Глазное дно: гипертонический атеросклероз сетчатки. Компьютерная томография (КТ) поясничного отдела позвоночника от 21.05.2007 г.: КТ-признаки распространенных дегенеративно-дистрофических изменений поясничного отдела позвоночника. В анализах крови обращало внимание некоторое первоначальное увеличение числа эритроцитов, гемоглобина (150 г/л) и лейкоцитов (11,6 × 10 9/л), стойкий тромбоцитоз (880 × 10 9/л). Общий анализ мочи от 31.05.2007 г.: плотность — 1018, белка нет, лейкоциты — 3–4 в поле зрения. В биохимическом анализе крови отмечены гипергликемия (15,3 г/л) и гипопротеинемия (58,6 г/л), умеренное повышение уровня лактатдегидрогеназы (179,0 ЕД/л). Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови от 16.05.2007 г. выявило гипоальбуминемию (48,4 %) и увеличение α1 — (4,5 %) и α2 — (14,4 %) глобулинов. Утолщение β2-зоны на электрофореграмме. В иммунофиксации в этой зоне выявляется парапротеин Аλ (пик выделить невозможно). Среди иммуноглобулинов обнаружено значительное увеличение содержания IgA (544 МЕ/мл). Уровни остальных иммуноглобулинов были в норме. Концентрация β2-микроглобулина повышена до 4,3 мг/мл, СРБ — до 18,3 мг/л. Содержание циркулирующих иммунных комплексов (11 УЕ) не увеличено. Электрофоретическое исследование белков концентрированной мочи от 16.05.2007 г.: следы альбумина, α- и β-глобулинов, олигоклональные Lκ-цепи в иммунофиксации. Белок Бенс-Джонса λ не выявлен. Таким образом, у пациентки были диагностированы следующие синдромы: полинейропатия, плазмоклеточная пролиферация костного мозга, парапротеинемия Аλ и в моче олигоклональные Lκ-цепи в иммунофиксации, а также органомегалия, эндокринопатия, кожные изменения, интоксикация, лихорадка, гипопротеинемия, отеки, белые ногтевые пластинки, снижение массы тела, тромбоцитоз. Кроме того, в течение длительного времени у больной наблюдалась нерегулярно леченная артериальная гипертензия.

50

Посмертный диагноз Основной: множественная миелома, диффузная форма, I степень, вариант Аλ, в рамках РОЕМS-синдрома (полинейропатия, гепатоспленомегалия, кардиомегалия, кожные изменения, сахарный диабет). Сопутствующий: ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения III функционального класса (ФК). Нарушение ритма по типу наджелудочковой экстрасистолии, пароксизмов фибрилляции предсердий, тахисистолический вариант. Гипертоническая болезнь III стадии, III степени, риск 4. Сахарный диабет 2-го типа средней степени тяжести. Осложнения: диабетическая микро- и макроангиопатия. Липодистрофия печени. Хроническая демиелинизирующая воспалительная полинейропатия с выраженными двигательными нарушениями. Миастенический синдром. Диабетическая нефропатия II стадии. Хроническая почечная недостаточность 0 степени. Ретинопатия I степени. Ангиопатия сетчатки. Синдром вторичного иммунодефицита. Дилатационная кардиомиопатия. Хроническая сердечная недостаточность IIБ стадии (III ФК) с трансформацией в острую сердечную недостаточность. Рецидивирующий отек легких. Асистолия. Патологоанатомическое исследование не проводилось. Заключение В 1980 г. P.A. Bardwick et al. [1] были выделены диагностические критерии POEMS-синдрома. Большие критерии: полинейропатия, моноклональное плазмоклеточное заболевание. Малые критерии: остеосклеротические поражения, органомегалия, эндокринопатия, изменения кожи, отек диска зрительного нерва. Диагноз считается достоверным при наличии 2 больших и 1 малого критериев. Нами были обнаружены 2 больших и 3 малых критерия POEMS-синдрома. Большие критерии: полинейропатия и моноклональное плазмоклеточное заболевание. Малые критерии: органомегалия, эндокринопатия, кожные изменения. Кроме того, у больной имелись дополнительные симптомы, описанные при данной патологии: интоксикация, лихорадка, гипопротеинемия, отеки, белые ногтевые пластинки, снижение массы тела, тромбоцитоз. По данным литературы [1–5], терапия пациентов с этой патологией базируется на лечении заболеваний, лежащих в основе POEMS-синдрома.

51

п р а к т и к и

В период с 10.07.2007 по 14.07.2007 у больной появились ангинозные приступы, пароксизмы тахисистолической формы фибрилляции предсердий, прогрессировала сердечная недостаточность по левожелудочковому типу с приступами сердечной астмы. Курс МР был прерван на 2-е сутки от начала терапии. 14.07.2007 г. на фоне очередного приступа констатирована биологическая смерть.

и з

Полинейропатия, системность поражения, сердечные симптомы, наличие отеков, тромбоцитоз, плазмоклеточная инфильтрация и кожные проявления заставили нас провести дифференциальную диагностику между POEMS-синдромом и первичным AL-амилоидозом [7, 8]. В нашем наблюдении была выявлена периферическая моторная полинейропатия, которая встречается в 100 % случаев POEMS-синдрома и носит моторный характер. Последнее противоречит AL-амилоидозу, для которого характерна сенсорная полинейропатия. При AL-амилоидозе обычно отмечается поражение кожи по типу геморрагической сыпи вокруг глаз, а при POEMSсиндроме — плетора по типу декольте, белый цвет ногтевых пластин, имеющие место у нашей пациентки. Нефротический синдром и поражение сердца являются одними из ведущих симптомов AL-амилоидоза, приводящих к смерти больных. В описываемом нами случае поражение почек отсутствовало, а клиническая картина поражения сердца не соответствовала амилоидной кардиопатии, для которой характерны симптомы рестриктивной сердечной недостаточности. У пациентки наблюдались симптомы дилатации сердечных полостей с преобладанием диастолической дисфункции левых отделов сердца, что встречается при длительно текущей артериальной гипертензии, имевшей место в рассматриваемом нами случае. Самым главным доводом против AL-амилоидоза явилось отсутствие амилоидных отложений в костном мозге. Наличие слишком высокого (18 %), характерного только для миеломной болезни, количества плазматических клеток с признаками атипии в костном мозге; определение парапротеинемии Аλ в сыворотке крови в иммунофиксации и в моче олигоклональных Lκ-цепей в иммунофиксации заставили нас убедиться в том, что мы имеем дело с POEMS-синдромом в рамках миеломной болезни. Пациентке был проведен пролонгированный курс химиотерапии по схеме МР (алкеран в дозе 190 мг на фоне преднизолона — 60 мг/сут с постепенным снижением дозы до 20 мг/сут). Терапия сопровождения: ранитидин, аспаркам, гепарин — по 20 тыс. ЕД/сут, курантил — 75 мг/сут, инфузионная терапия, кеторол, сибазон, ренитек — 20 мг/сут, индапамид — 2,5 мг/сут, атенолол — 25 мг/сут, кардикет, хумулин Н — 34 ЕД/сут. Больная перенесла лечение удовлетворительно. Наблюдался положительный эффект: нормализация функций тазовых органов, уменьшение слабости в конечностях (сидела с посторонней помощью), компенсация гликемии, снижение эритроцитоза, лейкоцитоза, тромбоцитоза. Однако субфебрилитет, слабость и боли в конечностях сохранялись, пациентка продолжала нуждаться в посторонней помощи.

10.07.2007 г. начат очередной курс лечения МР (алкеран, преднизолон). Продолжалось проведение сердечно-сосудистой терапии: ренитек — по 10 мг 2 раза в день, индапамид — 2,5 мг 1 раз в день, атенолол — 12,5 мг 2 раза в день.

С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

п р а к т и к и и з С л у ч а й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 В нашем наблюдении проведение первого курса терапии по схеме МP дало определенный клинический эффект: нормализовались функции тазовых органов, уменьшилась слабость в конечностях, компенсировалась гликемия, снизились эритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз. Фатальным для пациентки оказалось наличие у нее длительно существующей неконтролируемой артериальной гипертензии с нарушениями ритма и декомпенсацией. Свой вклад в исход заболевания внесла свойственная для POEMS-синдрома

[2, 3] кардиомегалия с развитием нарушений ритма и сердечной недостаточности. Таким образом, наше наблюдение показало, что наличие у больной клинических признаков POEMSсиндрома даже без видимого М-градиента, гиперпротеинемии, отсутствия остеосклеротической миеломы делает необходимым проведение стернальной пункции и тщательного иммунохимического исследования, что может способствовать более ранней диагностике и целенаправленному эффективному лечению данной патологии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bardwick P.A., Zyaifler N., Gill G.N., et al. Plasma cell discrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein and skin changes: The POEMS syndrome.

Medicine (Baltimore)1980;59:311–22.

2. Гордеев А.В., Мутовина З.Ю., Рыжко В.В. и др. Японская системная болезнь (POEMS-синдром). Терапевтический архив 2006;(12):75–9.

3. Nakanishi T., Sobue I., Toyokura Y., et al.

The Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology 1984; 34(6):712–20.

52

4. Ako S., Kanek Y., Higuchi M., et al.

Crow-Fukase syndrome – immunoadsorption plasmapheresis effectively lowers elevated interleukin-6 concenration. Nephrol Dial Transplant 1999;14:419–22.

5. Lesprit P., Godeau B., Authier F.J., et al.

Pulmonary hypertension in POEMS syndrome: a new feature mediated by cytokines. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(3):907–11.

6. Adams D., Said G. Ultractructural characterization of the M protein in nerve biopsy of patients with POEMS syndrome.

J Neurol Neurosurg Psychiatr 1998; 64(6):809–12.

7. Овчаренко С.И., Сон Е.А., Окишева Е.А. Первичный идиопатический AL-амилоидоз и его место в структуре системного амилоидоза (обзор литературы и собственное наблюдение). CONSILIUM medicum UKRAINA 2008;1:115–21.

8. Рыжко В.В., Клодзинский А.А., Варламова Е.Ю. и др. Сложности диагностики и лечния AL-амилоидоза: обзор литературы и собственные наблюдения. Клиническая гематология 2009;(1):47–55.

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Т р у д н ы й

ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: ТРУДНЫЙ СЛУЧАЙ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Д.В. Мадеева, О.М. Драпкина, М.Р. Схиртладзе, И.Е. Сергеев, В.Т. Ивашкин Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Москва; ГБОУ ВПО 1-й МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России Контакты: Оксана Михайловна Драпкина drapkina@bk.ru В статье представлено клиническое наблюдение пациента с идиопатической легочной гипертензией, приводится алгоритм диагностики и ведения больных с данной патологией. Ключевые слова: легочная гипертензия, систолическое давление в легочной артерии, идиопатическая легочная гипертензия

PULMONARY HYPERTENSION: DIFFICULT CASE IN CLINICAL PRACTICE D.V. Madeeva, O.M. Drapkina, M.R. Skhirtladze, I.E. Sergeev, V.T. Ivashkin Clinic of Internal Diseases Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatologynamed after V.K. Vasilenko, Moscow; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Clinical case of a patient with idiopathic pulmonary hypertension, an algorithm for the diagnosis and management of patients with this pathology are presented in the paper.

Key words: pulmonary hypertension, systolic pulmonary artery pressure, idiopathic pulmonary hypertension

Введение Постановка диагноза является ведущей задачей врача любой специальности и величайшим искусством. Выделяют различные виды диагноза: per observatium (диагноз «на взгляд»), per exclusionum (диагноз исключения) и ex juvantibus (диагноз, основанный на оценке результатов проведенного лечения). Все идиопатические заболевания, причина которых на сегодняшний день неясна, являются диагнозами исключения. Сложность дифференциальной диагностики в таких случаях заключается в необходимости исключить широкий спектр патологических состояний, каждое из которых может требовать специфического лечения. Диагноз per exclusionum в клинической практике интерниста Пациент П., 43 лет, поступил в клинику 21.12.2010 с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке, отеки голеней, стоп, увеличение в объеме живота, ощущение тяжести в области правого подреберья. Из анамнеза: заболел остро, когда 12.11.2009 на фоне полного здоровья после подъема тяжести появились одышка, отеки голеней и стоп, увеличился в объеме живот. Пациент был госпитализирован, врачи расценили состояние как остро возникшую сердечную недостаточность и проводили симптоматическую терапию петлевыми диуретиками и сердечными гликозидами. Пациент был выписан «с улучшением». За период с 12.11.2009 по

21.12.2010 больной 7 раз находился в лечебных учреждениях с симптомами декомпенсации сердечной недостаточности, несмотря на постоянный прием в амбулаторных условиях фуросемида, верошпирона, дигоксина. В августе 2010 г. после подъема тяжести был отмечен эпизод кровохарканья. За год болезни пациент похудел на 17 кг. Указанные симптомы укладываются в рамки остро возникшей правожелудочковой недостаточности. Такое острое начало заболевания характерно в первую очередь для инфаркта миокарда задней стенки с переходом на правый желудочек, резкой декомпенсации дилатационной кардиомиопатии и тромбоэмболии (ТЭ) в систему легочной артерии (ЛА). С учетом отсутствия жалоб на одышку и отеки в прошлом, отсутствия болей за грудиной и в области сердца, а также возраста больного (43 года) более очевидным представляется диагноз ТЭ ЛА (ТЭЛА). Рецидивирующее течение заболевания может свидетельствовать как о тяжелом поражении миокарда и, как следствие, кратковременном периоде компенсации, так и о повторных ТЭ в систему ЛА. Анамнез жизни. Образование среднее специальное, по профессии — электрик, в настоящее время — инвалид II группы. На протяжении 12 лет больной профессионально занимался лыжным спортом. Из перенесенных заболеваний — аппендэктомия в 18 лет. Из вредных привычек пациента следует отметить курение: в последний год курил по 9 сигарет в день, до этого в течение 53

д и а г н о з Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 25 лет — по пачке в день. Алкоголем, по словам больного, не злоупотребляет, однако отмечает, что «в последний год пить совсем бросил». Курение само по себе является фактором риска развития многих заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца, болезней легких, онкологических заболеваний. Злоупотребление алкоголем в анамнезе позволяет включить в спектр предполагаемых диагнозов алкогольную кардиомиопатию. Семейный анамнез. Мать больного умерла в возрасте 65 лет. Смерть наступила спустя 4 ч после появления следующих симптомов: одышка, отеки ног, набухание шейных вен. Дочь пациента умерла от внезапной сердечной смерти в 18 лет. Сестра заболела остро в возрасте 30 лет. Заболевание началось с появления одышки, отеков, увеличения живота в объеме. Указанные симптомы рецидивировали на фоне постоянной терапии диуретиками и сердечными гликозидами. Через 5 лет сестра больного умерла. После тщательного изучения семейного анамнеза (рис. 1) очевидна ведущая роль наследственности в развитии болезни. Однако возраст проявления и характер течения заболевания у родственников различался. Рассматривая генеалогическое древо, можно судить о типе наследования: с большой вероятностью заболевание передается по аутосомно-доминантному типу.

53 года, туберкулез

65 лет, ВС

35 лет, 5 лет – отеки, асцит, одышка

18 лет, ВС

18 лет

10 лет

3 года

14 лет

Рис. 1. Генеалогическое древо (ВС — внезапная смерть)

Физикальное исследование. Состояние средней тяжести. Телосложение нормостеническое. Индекс массы тела (ИМТ) — 23 кг/м2. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, выраженный акроцианоз. Отмечаются отеки стоп и голеней, набухшие шейные вены, положительный венный пульс (рис. 2). Периферические лимфатические узлы не пальпируются. При осмотре области сердца определяется сердечный толчок. При пальпации области сердца пальпируется сердечный толчок, верхушечный толчок малоактивный, пальпируется в V межреберье по среднеключичной линии. Отмечается положительный симптом Плеша. Перкуторно границы сердца смещены вправо (+ 5 см от правого края грудины), над нижними отделами легких — притупление перкутор54

ного звука. Дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах легких с уровня VII ребра. Первый тон на мечевидном отростке ослаблен. Акцент и фиксированное расщепление второго тона над ЛА. Систолический шум на ЛА. Высокочастотный дующий короткий диастолический шум на ЛА, проводящийся вдоль левого края грудины. Систолический шум на мечевидном отростке, усиливающийся на вдохе. Артериальное давление (АД) — 85 и 60 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) — 74 в минуту. В брюшной полости перкуторно определяется жидкость. Печень на 4 см выступает изпод края реберной дуги, при пальпации край ровный, поверхность гладкая. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

Рис. 2. Набухшие шейные вены, акроцианоз

Данные физикального исследования в первую очередь свидетельствуют о перегрузке правых отделов сердца: определяемый на глаз сердечный толчок, расширение границ сердца вправо до 5 см от правого края грудины, набухшие шейные вены и положительный венный пульс, положительный симптом Плеша – набухание шейных вен при надавливании на печень. Трикуспидальная регургитация, на которую указывают ослабление первого тона над мечевидным отростком и систолический шум, усиливающийся на вдохе (положительный симптом Риверо–Корвалло), обусловлена относительной недостаточностью трехстворчатого клапана и подтверждает наличие выраженной дилатации правых камер. Осмотр также позволяет выявить высокое давление в ЛА (ДЛА), о чем свидетельствуют акцент и фиксированное расщепление второго тона над ЛА, систолический шум над ЛА и короткий высокочастотный дующий диастолический шум над ЛА (шум Грэхема–Стилла), который ассоциирован с недостаточностью клапана ЛА. Второй тон над аортой практически не улавливается, системное АД 85/60 мм рт. ст., однако при этом свое самочувствие больной оценивает как «нормальное», головокружения не ощущает, следовательно, пациент адаптирован к таким низким показателям давления. На застой по боль-

Клиническая классификация ЛГ 1. Артериальная ЛГ 1.1. Идиопатическая 1.2. Наследуемая 1.3. Вызванная приемом лекарств и токсинами 1.4. Ассоциированная: – с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) – ВИЧ-инфекцией

– портальной гипертензией – врожденным пороком сердца (ВПС) – шистосомозом – хронической гемолитической анемией 1.5. Персистирующая ЛГ новорожденных 1.6. Легочная веноокклюзионная болезнь 1.7. Легочный капиллярный гемангиоматоз 2. ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца 3. ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксемии 3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) 3.2. Интерстициальные болезни легких 3.3. Другие заболевания легких обструктивнорестриктивного характера 3.4. Нарушения дыхания во сне 3.5. Синдром альвеолярной гиповентиляции 3.6. Высокогорная ЛГ 3.7. Аномалии развития 4. ЛГ, вызванная хронической ТЭ в системе ветвей ЛА 5. ЛГ с неясными механизмами развития (гематологические, системные, метаболические и другие заболевания) В ходе диагностического поиска (рис. 3) необходимо найти причину заболевания или, исключив все возможные, прийти к диагнозу идиопатической ЛГ.

Анамнез, симптомы заболевания ЭКГ, Re, ЭхоКГ, МСКТ Диагностика заболеваний левых отделов сердца

Степень ЛГ соответствует тяжести заболевания

Диагностика заболеваний легких

Степень ЛГ не соответствует тяжести заболевания

Отсутствие данных патологий

Оценка вентиляционно-перфузионного соотношения

Наличие сегментарных дефектов перфузии

Отсутствие сегментарных дефектов

КТ-ангиография Катетеризация правых отделов сердца ЛГ, вызванная хронической ТЭ в системе ветвей ЛА

Легочная веноокклюзионная болезнь, легочный капиллярный гемангиоматоз

ДЛА ≥ 25 мм рт. ст. ДЗЛА ≤ 15 мм рт. ст.

Рис. 3. Этапы диагностического поиска [2] (ЭКГ — электрокардиография, ЭхоКГ — эхокардиография, Re — рентгенография органов грудной клетки, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, КТ — компьютерная томография, ДЛА — давление в легочной артерии, ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии)

55

д и а г н о з

шому кругу кровообращения указывают отеки стоп и голеней, выраженный акроцианоз, выступание печени на 4 см из-под края реберной дуги, перкуторно определяемый асцит. Патологических изменений со стороны легких не выявлено. Притупление перкуторного звука в нижних отделах легких можно рассматривать в рамках гидроторакса как проявления правожелудочковой недостаточности. Данные объективного исследования позволяют предположить, что причиной развития тяжелой правожелудочковой недостаточности послужила легочная гипертензия (ЛГ). Ниже приведена классификация ЛГ, представленная в клинических рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ [2].

Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

д и а г н о з Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Результаты рутинных методов лабораторноинструментального обследования Клинический анализ крови: эритроциты — 5,130 × 1012/л, гемоглобин — 141,6 г/л, гематокрит — 42,74 %, лейкоциты — 9,1 × 10 9/л, нейтрофилы — 52,84 %, лимфоциты — 36,96 %, моноциты — 8,67 %, эозинофилы — 1,09 %, базофилы — 0,44 %, тромбоциты — 138,1 × 10 9/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — 7 мм/ч, цветовой показатель (ЦП) — 0,82. Биохимический анализ крови: Na — 139,8 ммоль/л, К — 4,82 ммоль/л, кальций — 2,47 ммоль/л, аланиновая аминотрансфераза (АЛТ) — 20 ЕД/л, аспаратиновая аминотрансфераза — АСТ — 24 ЕД/л, креатинфосфокиназа (КФК) — 59 ЕД/л, общий белок — 6,5 г/дл, альбумин — 3,8 г/дл, глюкоза — 98 мг/дл, креатинин — 1,2 мг/дл, общий билирубин — 0,7 мг/дл, прямой билирубин — 0,2 мг/дл, общий холестерин — 112 мг/дл, железо — 57 мкг/дл. Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — 1,29, протромбиновый индекс (ПТИ) — 84 %, фибриноген — 2,17 г/л. Тромбиновое время (ТВ) — 38 (27–33) с, ТВ с протамина сульфатом — 20 с, ФМ-тест (ФМ — фибрин-мономер) > 20 мкг/мл (норма — < 20 мкг/мл). Общий анализ мочи: рН — 5, относительная плотность — 1014, белок — следы, сахар, ацетон — нет, желчные пигменты — отр., уробилин — норма, эпителиальные клетки полиморфные, плоские — немного, лейкоциты 01–2 в п/зр, эритроциты — 01–2 в п/зр, оксалаты, бактерии, слизь — немного. Анализ мочи по Нечипоренко: рН — 6, белок — нет, лейкоциты — 500, эритроциты — 500.

Рис. 4. Электрокардиограмма больного

56

ЭКГ: синусовый ритм. ЧСС — 81 в минуту. Отклонение электрической оси сердца (ЭОС) вправо. Атриовентрикулярная блокада I степени (PQ 0,26), блокада правой ножки пучка Гиса. Признаки дилатации и перегрузки правых отделов сердца. Рубцовые изменения миокарда в боковой стенке. Выраженные изменения миокарда в задней стенке левого желудочка — ЗСЛЖ (рис. 4). Рентгенография органов грудной клетки. На обзорных рентгенограммах в прямой (рис. 5а) и левой боковой (рис. 5б) проекциях в легких очаговых и инфильтративных изменений не зарегистрировано. Сосудистый рисунок несколько обогащен. Воздушность легочной ткани повышена, ретростернальное пространство расширено. Корни не расширены, структурны. Жидкости в плевральных полостях не выявлено. Диафрагма четкая. Сердце с признаками гипертрофии левых отделов. Аорта уплотнена. При рутинном лабораторном исследовании в общем анализе крови отмечается лишь незначительное снижение тромбоцитов до 138,000/л. Уровни лейкоцитов и эритроцитов соответствуют верхней границе нормы. Показатели биохимического анализа крови, за исключением низкого уровня общего холестерина, в норме. В коагулограмме, наряду с умеренной гипокоагуляцией (на фоне терапии фраксипарином), присутствуют признаки активации процесса свертывания, о чем свидетельствует ФМ-тест > 20 мкг/мл. Склонность к тромбообразованию позволяет предполагать ТЭ в систему ЛА. С учетом семейного анамнеза больного необходимо исключать наследственную форму тромбофилии.

б

Т р у д н ы й

а

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Рис. 5. Рентгенограмма органов грудной клетки: а – прямая проекция, вы- Рис. 6. Электрокардиограмма в отведениях V7–9 бухание дуги ЛА; б – боковая проекция, расширение ретростернального пространства

Выраженную перегрузку правых отделов сердца подтверждает электрокардиограмма: отклонение ЭОС вправо и полная блокада правой ножки пучка Гиса, P-pulmonale в отведениях II, III, V1–3. В связи с наличием рубцовых изменений миокарда в боковой стенке (отсутствие нарастания R-зубца) и выраженных изменений миокарда в ЗСЛЖ для исключения инфаркта задней стенки электрокардиограмма была снята в дополнительных отведениях V7–9. На представленной электрокардиограмме (рис. 6) данных, подтверждающих наличие инфаркта миокарда задней стенки, нет. Странным оказался тот факт, что при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки не было выявлено значительного смещения границ сердца вправо. Однако отмечалось расширение ретростернального пространства, соответствующего локализации правого желудочка (ПЖ). На наличие высокой ЛГ указывают такие признаки, как выбухание дуги ЛА, обеднение сосудистого рисунка по периферии. Кроме того, по рентгенограмме легких можно с высокой долей вероятности исключить собственно болезни легких как причину повышения ДЛА, что подтверждается также результатами общего осмотра. Удивительным было отсутствие изменений в легких при столь длительном стаже курения, «идеальный» биохимический анализ крови и отсутствие признаков нарушения функции печени при злоупотреблении алкоголем в анамнезе. В ходе дальнейшего обследования необходимо исключить все возможные причины повышения ДЛА, т. е. вторичные формы ЛГ. Выявить системные заболевания соединительной ткани, ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты позволяет серологическое исследование. Однако более чем у 40 % больных с идиопатической ЛГ определяются антинуклеарные антитела (АТ) в невысоких титрах (1:80). Обнаружение АТ к фосфолипидам и кардиолипину, волчаночного антикоагулянта свидетельствует в пользу тромбофилии. Симптомы ЛГ могут быть первым признаком заболеваний печени, ими могут сопровождаться нарушения функции щитовидной железы.

Гормоны щитовидной железы: T4 — 14,6 пмоль/л, тиреотропный гормон (ТТГ) — 2,78 мкМЕ/л. Иммунологическое исследование: ревматоидный фактор (РФ) — отр., C-реактивный белок (СРБ) — отр., антистрептолизин-О — 0, комплемент — 36 (20–40) гем. ед., IgA — 210 (50–300) мг/дл, IgM — 105 (40–200) мг/дл, IgG — 1500 (600–2000) мг/дл. ANA — отр., АТ к нативной ДНК (количество) — 0,17 (0–20) МЕ/мл. АТ к кардиолипину (АТкКЛ) IgM — 0,01 (0–7) МЕ/мл, АТкКЛ IgG — 2,96 (0–10) МЕ/мл. IgЕ — 15,78 (0–100)МЕ/мл. Простатспецифический антиген (ПСА) общий — 0,18 нг/мл. Комплекс серологических реакций (КСР) на сифилис — отр., HCVAb — отр., HbsAg — отр., ВИЧ — отр. Отклонений от нормы при иммунологическом исследовании не обнаружено, что с высокой долей вероятности позволяет исключить СЗСТ и инфекционные болезни, симптомы которых также отсутствуют. Титр АТкКЛ — в пределах нормы, однако острое начало заболевания, частые рецидивы, активация процессов свертывания не позволяют исключить ТЭ в систему ЛА. Оценить размеры камер сердца, ДЛА, степень регургитации на трехстворчатом клапане и клапане ЛА позволило проведение ЭхоКГ-исследования. ЭхоКГ: левое предсердие (ЛП) — 30 × 33 × 55 мм, V < 50 мл. Аорта уплотнена. Дуга аорты — 25 (20–26) мм, диаметр аорты на уровне синусов Вальсальвы — 30 (24–39) мм, синотубулярный отдел — 26 (21–34) мм. Левый желудочек (ЛЖ): конечно-диастолический размер (КДР) — 35 (37–53) мм, конечно-диастолический объем (КДО) — 45 (96–157) мл, конечно-систолический объем (КСО) < 15 (33–68) мл, ударный объем (УО) — 30 мл, фракция выброса (ФВ) > 60 %, толщина ЗСЛЖ — 10,5 мм, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) — 9 мм. Выраженная D-образность ЛЖ, парадоксальное движение МЖП, правый желудочек (ПЖ) значительно превышает ЛЖ, ПЖ участвует в формировании верхушки (рис. 7а). Правое предсердие (ПП) — 71 × 74 мм, ПЖ — 41–60 мм. Систолическое ДЛА (СДЛА) — 84 (+ 15 — давление в ПП) мм рт. ст., диастолическое ДЛА (ДДЛА) — 21 мм рт. ст. (рис. 7в). ЛА — 36 мм. Митральный клапан — створки тонкие, регурги57

д и а г н о з Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 тация 0–1, умеренная диастолическая дисфункция E/E' 12 (< 6). Аортальный клапан — трехстворчатый, минимальный краевой фиброз створок. Клапан ЛА (КЛА) — створки тонкие, регургитация III степени, трикуспидальный клапан (ТК) — створки тонкие, пролапс — 8 мм, регургитация III степени. О зонах гипо- / акинеза судить трудно. В полости перикарда жидкость — 100–170 мл. Дополнительные особенности: открытое овальное окно со сбросом крови справа налево (рис. 7б) диаметром до 5 мм. ЛП «поджато» ПП. Молотящая створка ТК. Нижняя полая вена — 26 мм, на вдохе — 21 мм. Заключение: выраженная дилатация правых камер. Признаки выраженного повышения давления в ПП. Высокая ЛГ. Наряду со значительным увеличением правых камер (ПП 71 × 74 мм, ПЖ 41–60 мм), было выявлено уменьшение КДР, КСО и КДО ЛЖ, что обусловлено уменьшением возврата крови в ЛП вследствие нарушения кровотока в малом круге кровообращения. Кроме того, ПП настолько увеличено в размерах, что «сдавливает» ЛП. Уменьшение наполнения левых камер сердца приводит к низкому УО (в 2 раза ниже нормы). Увеличение давления в правых камерах также проявляется парадоксальным движением МЖП: в систолу она движется в сторону более сильно сокращающегося желудочка (в норме — в сторону ЛЖ, в данном случае — в сторону ПЖ). Овальное окно открылось справа налево по градиенту давления и, так же как отсутствие спадения нижней полой вены на вдохе, является косвенным свидетельством высокого давления в правых камерах сердца. СДЛА без учета давления в правых камерах составило 84 мм рт. ст., что свидетельствует о высокой ЛГ. ЭхоКГ-исследование также позволило исключить врожденные пороки сердца, в том числе дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, при которых сброс крови слева направо приводит к гипертрофии и последующей дилатации правых камер и развитию симптомов недостаточности кровообращения по большому кругу. Кроме того, ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца дает возможность клиницисту оценить эффективность терапии, ориентируясь по степени уменьшения размеров камер сердца и ДЛА на фоне лечения. а

б

Для исключения возможной патологии печени (что маловероятно, поскольку в биохимическом анализе крови отклонений от нормы выявлено не было), а также портальной гипертензии, как одной из возможных причин развития ЛГ, было проведено УЗИ органов брюшной полости. УЗИ органов брюшной полости. В брюшной полости определяется свободная жидкость. Небольшое количество жидкости визуализируется в правом и левом плевральных синусах. Печень увеличена: левая доля — 66 мм, правая доля — 157 мм. Контуры ровные, паренхима гиперэхогенна, неоднородна. Воротная вена — 11 мм. Желчный пузырь — 67 × 18 мм, стенки уплотнены, утолщены, с двойным контуром за счет асцита. В просвете пузыря конкремент размером 6,4 мм. Поджелудочная железа — 25 × 115 × 125 мм, контуры фестончатые. Паренхима высокой эхогенности. Вирсунгов проток не расширен. Селезенка — 101 × 143 мм, контуры ровные, паренхима средней эхогенности. Селезеночная вена в воротах селезенки — 5 мм. Правая почка — 109 × 155 мм, паренхима — 17 мм. Контуры волнистые, чашечно-лоханочная система (ЧЛС) уплотнена. Левая почка — 110 × 158 мм, контуры волнистые, паренхима — 16 мм. ЧЛС уплотнена. Визуализируются гиперэхогенные пирамидки. Нижняя полая вена расширена до 25 мм, печеночные вены — до 11 мм. Заключение: увеличение и диффузные изменения печени, желчнокаменная болезнь, конкремент в желчном пузыре. Хронический панкреатит. Уплотнение ЧЛС почек. Расширение нижней полой вены и печеночных вен. Асцит. Двусторонний гидроторакс. Гепатомегалия, асцит, двусторонний гидроторакс, расширение нижней полой вены и печеночных вен являются следствием застойных явлений в большом круге кровообращения. Патологических изменений в брюшной полости, наличие которых могло бы объяснить столь высокую ЛГ, не обнаружено. Подтвердить диагноз ЛГ, выявить изменения в легких, обусловленные системными заболеваниями, в частности васкулитами, позволяет КТ грудной клетки. КТ грудной клетки. На серии аксиальных томограмм очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено. Пневматизация долей и сегментов равномерная. Сосудистое русло обеднено, но в прикорневых отделах видны расширенные и как бы «обрубленные» сосуды. Бронхи в

Рис. 7. Результаты ЭхоКГ: а – выраженная дилатация правых камер, ЛП «поджато» ПП; б – открытое овальное окно; в – градиент ДЛА

58

б

в

Т р у д н ы й

а

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Рис. 8. КТ органов грудной клетки: а – определяется значительное увеличение всех отделов сердца. В сердечной сумке – выпот с наибольшим количеством в правых отделов (максимальная толщина выпота – 22 мм); б – значительное расширение ствола ПЛА до 38 мм; в – расширение ЛЛА до 26 мм

прослежены до уровня субсегментарных ветвей, стенки не изменены, просветы свободны. Трахея воздушна. Структуры средостения и корней легких дифференцированы. Визуализируются интраторакальные лимфатические узлы, которые в диаметре не превышают 3 мм. Выпота в серозных полостях нет. Листки плевры тонкие, ровные. Определяется значительное увеличение всех отделов сердца, в сердечной сумке — выпот с наибольшим количеством в правых отделах, максимальная толщина выпота — 22 мм (рис. 8а). Отмечается значительное расширение ствола легочной артерии до 38 мм, правой ЛА (ПЛА) до 28 мм (рис. 8б), левой ЛА (ЛЛА) — до 26 мм (рис. 8в). В стенках коронарных сосудов отложение кальция. Структура скелета исследованного уровня без особенностей. В брюшной полости умеренно выраженный асцит. Заключение: КТ-картина умеренного выпота в перикарде, явления выраженной ЛГ. Асцит. Обращают внимание обеднение сосудистого русла и выявление расширенных и как бы «обрубленных» сосудов в прикорневых отделах. Данные изменения могут свидетельствовать как в пользу первичной ЛГ, так и в пользу ТЭ в систему ЛА. Однако такая КТ-картина характерна скорее для ТЭ крупных ветвей,

а

б

в то время как клинически можно предполагать с большей вероятностью рецидивирующую ТЭ мелких легочных сосудов. На данном этапе обследования с высокой долей вероятности можно исключить заболевания легких и левых отделов сердца как причину ЛГ, а также СЗСТ, патологию печени, портальную гипертензию, ВПС, ВИЧ-инфекцию. Наследственный характер заболевания, острое начало, рецидивирующее течение, повышенная склонность к тромбообразованию — все эти факторы могут указывать на наличие ТЭ в систему ЛА. Ведущим источником эмболов являются глубокие вены нижних конечностей и вены таза. В ходе выполнения компрессионного УЗИ вен нижних конечностей данных, подтверждающих наличие тромбоза глубоких вен ног, не получено. Исключить хроническую ТЭ в систему ЛА можно с помощью проведения КТ органов грудной клетки с контрастированием. Наряду с выявлением дефектов наполнения сосудов, исследование позволяет определить мельчайшие изменения легочной паренхимы, что особенно важно в случае эмболии мелких ветвей ЛА.

в

Рис. 9. КТ органов грудной клетки с контрастированием: а – легочный ствол расширен до 37 мм; б – ПЛА расширена до 24 мм; в – ЛЛА расширена до 25 мм

59

д и а г н о з Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 КТ грудной клетки с контрастированием. При дополнительном исследовании с внутривенным болюсным контрастированием дефектов контрастирования ЛА до уровня субсегментарных ветвей не выявлено. Легочный ствол — 37 мм (рис. 9а), ПЛА — 24 мм (рис. 9б), ЛЛА — 25 мм (рис 9в). Очаговых и инфильтративных изменений в легких не обнаружено. Проходимость трахеи и бронхов сохранена. Структуры средостения и корней легких дифференцированы. Патологических образований в средостении и корнях легких не зарегистрировано. Интраторакальные лимфатические узлы не увеличены. Выпота в плевральных полостях нет. Листки плевры тонкие, ровные. Правые отделы сердца увеличены в размерах. В полости перикарда определяется жидкость. Листки перикарда максимально сепарированы на 2 см на уровне ПП. Определяется неравномерный кальциноз передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии. Заключение: КТ-признаки гидроперикарда, умеренного расширения ЛА. Дилатации правых отделов сердца. В ходе дифференциальной диагностики нами был поставлен диагноз первичной ЛГ. Семейный анамнез и изучение генеалогического древа позволяют предполагать наследственную форму ЛГ с аутосомнодоминантным типом наследования. Однако для подтверждения наследственного характера заболевания необходимо проведение генетического исследования больного и, по возможности, ближайших родственников, поэтому о семейной форме заболевания можно говорить только как о вероятной. Семейная форма первичной ЛГ Среди всех случаев идиопатической ЛГ на долю семейной формы приходится около 6 %. Характер течения заболевания такой же, как и при идиопатической ЛГ. Интересно, что возраст начала проявлений болезни варьирует, а благодаря низкой пенетрантности ЛГ проявляется только у 20 % носителей дефектного гена. В ряде семей вертикальная передача заболевания прослеживалась в 5 поколениях подряд, что позволило говорить об аутосомно-доминантном типе наследования. Мутация затрагивает ген, кодирующий рецептор морфогенетического белка кости типа 2 (BMPR-2), с которым связывается трансформирующий фактор роста (TGF-β). Этот рецептор позволяет контролировать рост и пролиферацию сосудистой стенки, и дефект в гене, кодирующем его, приводит к активации процессов пролиферации и подавлению апоптоза в мелких артериях малого круга кровообращения. Несмотря на важную роль TGF-β, осуществляющего свои функции при взаимодействии с BMPR-2, в патогенезе ЛГ немаловажную роль играют и другие факторы — как генетические, так и со стороны окружающей среды. Точные механизмы, связывающие наличие дефектного рецептора и пролиферацию клеток эндотелия, 60

Таблица 1. Функциональная классификация ЛГ ФК*

Характеристика

I

Нет ограничений физической активности; обычная физическая нагрузка не вызывает клинических симптомов

II

Незначительное ограничение физической активности; при обычной физической нагрузке возникают слабость, одышка, боль в груди, синкопальные состояния; в покое симптомы отсутствуют

III

Выраженное ограничение физической активности; физическая нагрузка меньше обычной вызывает слабость, одышку, боль в груди, синкопальные состояния; в покое симптомы отсутствуют

IV

Возникновение клинических симптомов при минимальной физической нагрузке; симптомы ПЖ-недостаточности; одышка в покое

*ФК — функциональный класс.

гипертрофию гладкомышечных клеток и развитие фиброза у пациентов с первичной ЛГ, остаются неясными. Диагноз идиопатической ЛГ является диагнозом исключения, т. е. ставится при исключении всех возможных причин повышения ДЛА. При гистологическом исследовании сосудов малого круга кровообращения выявляются пролиферация клеток эндотелия, гипертрофия гладкомышечных клеток, активация процессов фиброза. Немаловажную роль в развитии первичной ЛГ играет эндотелиальная дисфункция, заключающаяся в избыточной продукции вазоконстрикторов (эндотелин), уменьшении синтеза вазодилататоров (простациклин, оксид азота), активации некоторых ростовых факторов (например, фактора роста фибробластов), стимулирующих фиброз. Кроме того, повышение ДЛА само по себе вызывает гипертрофию гладкомышечных клеток, нарушение структуры и функции эндотелия. В связи с этим эндотелиальную дисфункцию можно рассматривать не только как одну из причин, но и как следствие ЛГ, обусловливающее дальнейшее прогрессирование заболевания [1, 3]. Оценить тяжесть состояния больного позволяет функциональная классификация ЛГ, аналогичная функциональной классификации хронической сердечной недостаточности (табл. 1). Оценить тяжесть состояния и прогноз пациентов позволяет тест 6-минутной ходьбы. В день поступления за 6 мин наш больной прошел < 250 м, что соответствует IV ФК. Клинический диагноз. Основное заболевание: идиопатическая ЛГ IV ФК. Фоновое заболевание: атеросклероз аорты, коронарных, мозговых артерий. Осложнения: вторично открытое овальное окно со сбросом крови справа налево. Нарушение проводимости сердца: атриовентрикулярная блокада I степени, блокада правой ножки пучка Гиса. Хроническая сердечная недостаточность

Симптоматическое лечение пациентов с ЛГ включает: – диуретики для устранения отечного синдрома; – сердечные гликозиды при рефрактерной ПЖнедостаточности; – кислородотерапию при низкой сатурации крови, так как гипоксия усугубляет вазоконстрикцию; – оральные антикоагулянты в связи с высоким риском развития тромбоза на фоне тяжелой сердечной недостаточности и терапии высокими дозами петлевых диуретиков. Патогенетическое лечение пациентов с ЛГ направлено на снижение ДЛА и осуществляется с использованием следующих средств: – неселективные вазодилататоры — блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда; – селективные вазодилататоры малого круга кровообращения — оксид азота, силденафил, бозентан, препараты простациклинов и простагландинов. Нарушение синтеза оксида азота при ЛГ объясняет эффективность его использования у пациентов с высоким ДЛА. Аналогичное вазодилатирующее действие на сосуды малого круга кровообращения оказывает силденафил — селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа, действие которого также направлено на увеличение концентрации оксида азота. С учетом немаловажной роли эндотелиальной дисфункции в развитии заболевания показаны препараты, блокирующие действие вазоконстрикторных агентов, основным из которых являет-

Немедикаментозные мероприятия

ся эндотелин (в программу современного лечения ЛГ входит неселективный блокатор эндотелиновых рецепторов — бозентан). В связи с недостаточным содержанием вазодилатирующих веществ в качестве заменителя эндогенного простациклина используется эпопростенол. К сожалению, в нашей стране эти препараты пока не вошли в повседневную практику и применяются только в специализированных кардиологических центрах. Ниже представлены алгоритмы подбора терапии пациентам с ЛГ в зависимости от степени тяжести заболевания (рис. 10, 11) [2]. Наиболее широко используемой группой вазодилататоров являются блокаторы кальциевых каналов [1]. Однако назначать эти препараты всем пациентам с ЛГ нецелесообразно, так как они не всегда способствуют снижению ДЛА. Кроме того, антагонисты кальция обладают неселективным вазодилатирующим действием, т. е. расширяют сосуды как в малом, так и в большом кругах кровообращения. Пациентов же с ЛГ отличает низкое системное давление (85 и 60 мм рт. ст.), что даже в случае положительного ответа на препарат ставит врача перед сложным выбором. Более того, блокаторы кальциевых каналов оказывают отрицательное инотропное действие на ПЖ и вызывают рефлекторную стимуляцию симпатической нервной системы, увеличивая ЧСС в покое. Основная цель проведения теста на вазореактивность — определить, будет ли эффективным назначение антагонистов кальция. Тест считается положительным, если после ингаляции оксида азота ДЛА снизилось хотя бы на 15 мм рт. ст. или стало ниже 60 мм рт. ст. В таком случае существует вероятность того, что применение блокаторов кальциевых каналов будет эффективным. Тест на вазореактивность с оксидом азота. До ингаляции: СДЛА — 68 (+ 15) мм рт. ст., ДДЛА — 21 мм

Симптоматическая медикаментозная терапия

Проведение теста на вазореактивность

+

–

Терапия антагонистами кальция + эффект

– эффект

ПГ Е1 Ингаляционный NO Бозентан Силденафил

Длительная терапия антагонистами кальция Рис. 10. Алгоритм подбора терапии пациентам с I и II ФК ЛГ [2]

61

д и а г н о з

IIB стадии IV ФК по NYHA. Сопутствующие заболевания: пневмосклероз, эмфизема легких, стеатоз печени. Желчнокаменная болезнь: конкремент в желчном пузыре. Хронический панкреатит.

Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

д и а г н о з

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Т р у д н ы й

Немедикаментозные мероприятия

Симптоматическая медикаментозная терапия

Проведение теста на вазореактивность

+

–

Терапия антагонистами кальция + эффект

– эффект

Длительная терапия антагонистами кальция

III ФК

IV ФК

ПГ Е1 Ингаляционный NO Бозентан Силденафил

ПГ Е1 Ингаляционный NO Бозентан Силденафил Комбинированная терапия Предсердная септостомия Трансплантация легких

Рис. 11. Алгоритм подбора терапии пациентам с III и IV ФК ЛГ [2]

рт. ст., среднее ДЛА — 44,5 мм рт. ст. После ингаляции: СДЛА — 70 (+ 15) мм рт. ст., ДДЛА — 19 мм рт. ст., среднее ДЛА — 44,5 мм рт. ст. Поскольку результат теста был отрицательным, назначение антагонистов кальция сочли нецелесообразным. В клинике проводилось лечение: стол — 10, лазикс — 20 мг внутривенно (в/в) каждый день с последующим переходом на фуросемид в дозе 40 мг ½ таблетки, фраксипарин — 0,6 подкожно (п/к) с последующим переходом на варфарин — 1 таблетка (целевые показатели международного нормализованного отношения — МНО 2–3), верошпирон — 100 мг утром, эгилок — 12,5 мг 2 раза в день (с учетом периодических эпизодов синусовой тахикардии), дигоксин — 0,25 мг ½ таблетки в день с последующей отменой, панангин — 2 таблетки 2 раза в день с последующей отменой. Назначение антикоагулянтной терапии было обусловлено подозрением на ТЭ в систему ветвей ЛА, особенно с учетом признаков активации процесса свертывания крови по данным коагулограммы (ФМ-тест > 20 мкг/мл), а также риском развития тромбообразования у пациента с высоким классом сердечной недостаточности, находящегося на терапии петлевыми диуретиками. За время пребывания в клинике самочувствие больного значительно улучшилось, уменьшились отеки, асцит. Увеличилась толерантность к физическим нагрузкам: результат повторно проведенного теста 6-минутной ходьбы после 2-недельного курса лечения был > 400 м. Положительная динамика подтверждалась результатами инструментальных методов исследования. По данным ЭхоКГ-исследования, проведенного в динамике, зарегистрировано снижение ДЛА (СДЛА — до 63, ДДЛА — до 17,5 мм рт. ст.), уменьше62

ние в размерах правых камер (ПП 62–72 мм), увеличение КДР ЛЖ (до 5,6 см). Коагулограмма в динамике: АЧТВ — 1,19, ПТИ — 82 %, фибриноген — 2,75 г/л, МНО — 2,2. ФМ-тест — < 20 мкг/мл. Тем не менее, несмотря на клиническое улучшение состояния больного, значительное уменьшение степени ЛГ, прогноз пациента остается неблагоприятным (табл. 2). Среди оперативных методов лечения ЛГ выделяют предсердную септостомию, пересадку легких и переТаблица 2. Шкала оценки прогноза [2] Благоприятный прогноз

Неблагоприятный прогноз

Нет

Есть

Медленная

Быстрая

Синкопальные состояния

Нет

Есть

ФК

I–II

III–IV

Тест 6-минутной ходьбы, м

> 500

< 300

Кардиопульмональный тест, мл/мин/кг

> 15

< 12

N, около N

Значительно повышен

Давление в ПП < 8 мм рт. ст.; сердечный индекс > 2,5 л/мин/м2

Давление в ПП >15 мм рт.ст.; сердечный индекс < 2,0 л/мин/м2

Показатель Симптомы ПЖнедостаточности Скорость нарастания симптоматики

BNP/NT-pro-BNP

Гемодинамика

Заключение 1. Диагноз идиопатической ЛГ ставится только в случае, если после полного комплекса обследования причина повышения ДЛА остается невыясненной. Сложность дифференциальной диагностики обусловлена широким спектром заболеваний, одним из проявлений которых является ЛГ. Наиболее вероятным в данном случае представляется диагноз наследствен-

ной формы первичной ЛГ. Обязательным является обследование детей пациента на предмет выявления повышенного ДЛА. Для подтверждения наследственного характера заболевания необходимо проведение генетического исследования больного и его ближайших родственников.

2. Несмотря на появление селективных вазодилататоров малого круга кровообращения, наиболее широко в нашей стране используются блокаторы кальциевых каналов. Применение этих препаратов небезопасно и далеко не всегда эффективно.

3. Симптоматическая терапия в/в вводимыми петлевыми диуретиками позволяет значительно снизить ДЛА (СДЛА за 2 нед лечения снизилось на 21 мм рт. ст.), что сопровождается клиническим улучшением (пациент перешел из IV ФК в I).

4. Однако, несмотря на такой успех терапии, прогноз остается неблагоприятным. Симптомы сердечной недостаточности быстро рецидивируют в отсутствие в/в введения петлевых диуретиков.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Rich S., McLaughlin V. Pulmonary hypertension. In: Braunwald's heart disease: A textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. Libby P., Bonow R., Zipes D., Mann D., eds. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008; p. 1891–913.

2. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M., et al.; ESC Committee for Practice

Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung

Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30(20):2493–537.

3. Заболевания органов дыхания. В кн.: The Merck Manual. Руководство по медицине: диагностика и лечение. Пер. с английского. Под общ. ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: Литтерра, 2011; с. 639–43.

63

д и а г н о з

садку комплекса сердце–легкие. Использование оперативных методов показано только при неэффективности оптимально подобранной консервативной терапии. Предсердная септостомия создает шунт со сбросом крови справа налево, что, с одной стороны, уменьшает нагрузку на правые отделы сердца, а с другой — способствует увеличению сердечного выброса. Данная операция проводится перед основными оперативными вмешательствами — трансплантацией легких или комплекса сердце-легкие. Противопоказанием к трансплантации легких является СДЛА > 60 мм рт. ст. [2].

Т р у д н ы й

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

ВЛИЯНИЕ НА ДЕЗАГРЕГАЦИОННУЮ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ ОРИГИНАЛЬНОГО И ДЖЕНЕРИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТОВ КЛОПИДОГРЕЛА: РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО СРАВНИТЕЛЬНОГО ПЕРЕКРЕСТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В.В. Якусевич1, А.С. Петроченко1, В.С. Симонов1, Н.Ю. Левшин1, А.Д. Деев2 1

ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; 2 ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Владимир Валентинович Якусевич yakusevich@yandex.ru

Цель исследования — изучение клинической эквивалентности (эффективность, безопасность и переносимость) и гемореологической активности оригинального и воспроизведенного препаратов клопидогрела у пациентов группы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Материалы и методы. 50 пациентов с диагнозом «стабильная стенокардия II–III функционального класса» были рандомизированы в 2 группы последовательного 2-недельного лечения оригинальным (плавикс) и дженерическим (Плагрил) препаратами клопидогрела или наоборот. Определялась аденозиндифосфат-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов исходно и после лечения каждым из препаратов. В ходе визитов оценивались клиническая картина болезни и фиксировались нежелательные явления. Результаты. После завершения первого лечебного периода в каждой из групп было зарегистрировано значимое снижение агрегационной активности тромбоцитов. При смене препаратов уровень достигнутого эффекта сохранялся и характеризовался небольшим дополнительным статистически не значимым снижением агрегации, идентичным в каждой из групп. Нежелательных явлений, ассоциированных с проведением антиагрегантной терапии, не выявлено. Заключение. Установленная одинаковая дезагрегационная активность плавикса и Плагрила свидетельствует об их терапевтической эквивалентности. Ключевые слова: клопидогрел, эквивалентность, плавикс, Плагрил

ANTIPLATELET ACTIVITY OF ORIGINAL CLOPIDOGREL AND ITS GENERIC: RESULTS OF RANDOMIZED COMPARATIVE CROSS-OVER STUDY V.V. Yakusevich1, A.S. Petrochenko1, V.S. Simonov 1, N.Yu. Levshin 1, A.D. Deev 2 Yaroslavl State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of Russia; 2 State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow 1

Objective — to study therapeutic equivalence (efficacy, safety and tolerability) and hemorheological activity of original clopidogrel and its generic in patients of high cardiovascular risk.

Materials and methods. 50 patients with stable angina pectoris were randomized into 2 groups of consecutive 2-week treatment by original (plavix) and generic (plagril) clopidogrel and vice versa. ADP-induced platelet aggregation was measured at baseline and after treatment by each of the drugs. Physical examination and adverse events were evaluated at visits.

Results. After the first treatment period a significant decrease of platelet aggregation was determined in both groups. After switching to another drug the decrease continued but not significantly in both groups. There were registered no adverse events associated with antiplatelet therapy.

Conclusion. Equal antiplatelet activity established for plavix and plagril demonstrates their therapeutic equivalence.

Key words: clopidogrel, equivalence, plavix, plagril

64

Введение Агрегация тромбоцитов является отправной точкой процессов, завершающихся формированием тромба в резистивных сосудах. Термин «атеротромбоз» не включен в Международную классификацию болезней в качестве диагноза, но разделить понятия «атеросклероз» и «тромбоз» невозможно. Разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки, адгезия и агрегация клеток крови, включение в процесс плазменных факторов свертывания и формирование тромба — это единый путь развития кардиоваскулярных катастроф [1, 2]. Конечными точками последних являются острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, критическая ишемия нижних конечностей, развитие хронической сердечной недостаточности, т. е. состояния, определяющие основные показатели смертности и инвалидизации во всем мире. В связи с этим антиагрегантная терапия играет важную роль как в первичной, так и в еще большей степени — во вторичной профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний [3, 4]. Важной составляющей этой терапии, наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК), являются препараты тиенопиридиновой группы, к которым относится клопидогрел. Этот препарат на протяжении последнего десятилетия зарекомендовал себя в качестве высокоэффективного и достаточно безопасного лекарственного средства [5, 6]. При непереносимости АСК клопидогрел выступает в качестве ее альтернативы, а у пациентов группы крайне высокого сердечнососудистого риска — является существенным ее дополнением. В современных рекомендациях по лечению больных, перенесших острый коронарный синдром, мозговой (ишемический) инсульт, эпизод критической ишемии нижних конечностей, назначение клопидогрела совместно с АСК предполагается на срок не менее 12 мес [4, 7, 8]. Также в некоторых случаях предусмотрено удвоение первой нагрузочной и последующей поддерживающей доз препарата для больных, перенесших хирургическую реваскуляризацию [9]. Следует, впрочем, отметить, что последняя точка зрения отнюдь не бесспорна и в большинстве современных рекомендаций фигурирует только при условии приема такой дозы непосредственно перед вмешательством. Вместе с тем, несмотря на появление в последние годы сведений о генетически детерминированной рефрактерности ряда пациентов к клопидогрелу и внедрение в арсенал лечебных средств новых блокаторов P2Y12-рецепторов прасугрела и тикагрелора, комбинация клопидогрел + АСК продолжает оставаться самой востребованной в терапии больных группы высокого риска. При этом лечение оригинальным клопидогрелом связано со значительными материальными расходами, которые в большинстве случаев несет сам пациент.

По данным нашего опроса, проведенного у 138 больных, которые перенесли острый коронарный синдром, терапию клопидогрелом в течение рекомендуемых 12 мес получали только 22 (15,9 %) из них. Основной причиной отказа от приема препарата была достаточно высокая его стоимость. Результаты анализа лекарственных назначений терапевтов и кардиологов РФ, проведенного в 2009 г., еще более удручают: не более 5 % пациентов с острым инфарктом миокарда в России получили комбинированную терапию АСК и клопидогрелом [10]. Выход из создавшейся ситуации видится в использовании препаратов-дженериков [11]. Тенденция нарастания назначений копий инновационных лекарственных средств четко прослеживается во всем мире. В частности, в США, по данным Generic Pharmaceutical Association Group, доля назначений дженериков в общенациональном масштабе в 2011 г. достигла 78 % при подсчете в миллионах упаковок. Такая экспансия воспроизведенных лекарственных средств позволила только за последнее десятилетие сэкономить в США 931 млрд. долларов [12]. При этом речь идет только о качественных дженериках — препаратах с подтвержденной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью оригиналу [13]. По мнению специалистов, последняя служит основой для правомерности замены оригинального препарата на дженерик, хотя обязательным условием для регистрации воспроизведенного препарата не является [14, 15]. Наиболее адекватным протоколом исследования фармакотерапевтической эквивалентности является рандомизированное перекрестное сравнение оригинального препарата с воспроизведенным. Поскольку сравнительные испытания в отличие от проспективных проводятся на небольших выборках, важно также определить наиболее значимые суррогатные конечные точки. Для сравнительного изучения дезагрегантов такой точкой, безусловно, станет уровень агрегации тромбоцитов, а конкретно для клопидогрела — агрегация, индуцированная активностью специфического АДФ-зависимого (АДФ — аденозиндифосфорная кислота) тромбоцитарного P2Y12-рецептора. Определение агрегационной активности тромбоцитов, не рекомендуемое в рутинной практике, тем не менее тесно коррелирует с клиническими исходами, что было подтверждено результатами недавно опубликованного исследования GRAVITAS [16]. Следовательно, сопоставление таковой для двух антиагрегантов (оригинала и дженерика) позволяет с уверенностью судить об их взаимозаменяемости. Цель исследования — изучение клинической эквивалентности (эффективность, безопасность и переносимость) оригинального и воспроизведенного препаратов клопидогрела у пациентов группы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

65

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Материалы и методы Отбор пациентов в исследование проводился в исследовательском центре Ярославской клинической больницы скорой медицинской помощи по следующим критериям: 1) подписанное информированное согласие на участие в исследовании; 2) возраст старше 18 лет; 3) стабильное состояние в течение 2 мес до включения в исследование и наличие показаний к применению клопидогрела (ишемическая болезнь сердца — ИБС, церебральный и периферический атеросклероз); 4) для женщин — отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции. К критериям исключения относились: 1) тяжелая артериальная гипертония (систолическое артериальное давление — САД  180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление — ДАД  110 мм рт. ст.), не контролируемая приемом гипотензивных препаратов; 2) наличие серьезных сопутствующих заболеваний, требующих активного медикаментозного лечения; 3) эрозивно-язвенные поражения желудочнокишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе; 4) выраженные нарушения функций почек и печени; 5) геморрагический синдром; 6) известный авитаминоз К; 7) отягощенный аллергологический анамнез, лекарственная непереносимость, повышенная чувствительность к компонентам изучаемых препаратов; 8) прием более чем 10 ЕД алкоголя в неделю или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами; 9) участие в любых клинических испытаниях лекарственных препаратов в течение последних 30 дней; 10) любые другие медицинские или хирургические состояния, которые, по мнению исследователей, противоречат критериям включения, увеличивают степень риска для больного, могут стать причиной досрочного прекращения его участия в исследовании или затруднят трактовку результатов последнего; 11) беременность и период лактации. После подписания информированного согласия, один экземпляр которого выдавался на руки пациенту, проводился скрининг для уточнения соответствия больных критериям включения в исследование и исключения из него. Были отобраны 50 пациентов (19 мужчин) с ИБС (стабильная стенокардия II–III функционального класса — ФК). Затем больные были рандомизированы в 2 группы методом конвертов. Пациенты 1-й группы после периода отмывания, составлявшего не менее 10 дней, начинали прием дженерического препарата клопидогрела (Плагрил — Dr. Reddy’s, Индия) в дозе 75 мг ежедневно в утренние часы на протяжении 2 нед, после чего 66

препарат заменялся на оригинальный (плавикс — SanofiAventis, Франция) в аналогичной дозировке, принимаемый в течение следующих 2 нед. Больные 2-й группы принимали указанные препараты в обратной последовательности. Необходимо отметить, что период отмывания соответствовал максимальной продолжительности жизни тромбоцитов. Он понадобился только 36 (72 %) больным, регулярно принимающим АСК (n = 35) и клопидогрел (n = 1). В связи с тем что один из пациентов, начавший курс лечения клопидогрелом, не завершил его из-за развития нежелательного явления, в группу Плагрила был добавлен еще один больной. Заслепление исследования проводилось следующим образом: клиническое наблюдение и выдачу препаратов осуществляли врачи-исследователи кардиологической клиники, зашифрованные образцы крови обрабатывались в независимой лаборатории центра тромбозов, а статистическая обработка результатов проводилась в отделе биостатистики ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития России. В ходе посещения больными центра на каждом визите выполнялись процедуры, указанные в табл. 1. По истечении 4 нед терапии пациентам предлагалось продолжить прием препаратов, а через 5 нед после начала лечения проводился телефонный контакт для выявления возможных нежелательных реакций. Как отмечалось выше, основным изучаемым параметром была агрегация тромбоцитов. Для контроля эффективности назначения блокаторов АДФ-рецепторов тромбоцитов (P2Y12) использовали способ оптической агрегатометрии богатой тромбоцитами плазмы (platelets rich plasma — PRP) по методике Борна. Исследование проводилось на оптическом двухканальном агрегометре Chrono-log (США), определяющем степень изменения светопропускания инфракрасного луча PRP по мере развития агрегации после добавления к ней индуктора (спектрофотометрия с фиксированной длиной волны PRP при температуре 37 °С, метод Борна) с помощью программного обеспечения AGGRO/LINK 5.2.3. В качестве индуктора агрегации применяли АДФ — аденозин-5’-дифосфорная кислота динатриевая соль, м.м. 471,2 («ТехнологияСтандарт», Россия) в конечной концентрации при агрегатометрии 5 мкг/мл [17]. В норме после добавления индуктора к PRP развивается агрегация тромбоцитов, приводящая к изменению светопропускания плазмы, которое фиксируется прибором в режиме реального времени. Исходно светопропускание PRP принимается за 0 %, бедной тромбоцитами плазмы (platelets poor plasma — PPP) — за 100 %. Степень изменения светопропускания плазмы пропорциональна активности тромбоцитов пациента. Кровь больного забиралась в вакуумные системы с 3,8 % раствором цитрата натрия в соотношении плазма / цитрат 9:1. Для получения PRP выполнялось центрифугирование полученной у пациен-

Таблица 1. Выполнение процедур на визитах Первый курс терапии Процедура

Визит «–7 дней» (скрининг)

Второй курс терапии

Визит 0 (рандомизация)

Визит 2 нед (завершение лечения первым препаратом)

Визит 4 нед (завершение лечения)

Подписание информированного согласия

+

Анамнез

+

Учет антитромботической терапии

+

Учет сопутствующей терапии

+

+

+

+

Физикальный осмотр, общий анализ крови, анализ мочи на скрытую кровь

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Тест на беременность

+

Измерение роста, массы тела

+

Измерение АД и ЧСС

+

Анализ крови на агрегацию тромбоцитов ЭКГ Выдача исследуемых препаратов

+

Оценка комплаенса

+

+

Возврат исследуемых препаратов

+

+

+

+

Учет нежелательных явлений

Визит «follow-up» (контакт на 5-й неделе; завершение исследования)

+

+

Примечание. АД — артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЭКГ — электрокардиография.

та цельной крови при 100 g в течение 10 мин. После отбора из первичной пробирки PRP образец цельной крови пациента вновь центрифугировался при 2400 g в течение 20 мин, в результате чего получалась PPP. Плазма переносилась в одноразовые кюветы агрегометра, в кювету с PRP добавлялась одноразовая магнитная мешалка (во время исследования вращается в магнитном поле с частотой 1200 об./мин). Перед исследованием образцы плазмы нагревали до температуры 37 °С. Объем исследуемой плазмы составлял 500 мкл. Исследование проводили в течение 6 мин. Получаемые в режиме реального времени кривые изменения светопропускания после добавления АДФ к PRP выражались в процентах от исходного светопропускания PRP, учитывалась форма получаемых кривых — первая (обратимая) и вторая (необратимая) волны агрегации. После добавления АДФ к PRP

и взаимодействия с АДФ-рецептором тромбоцитарной мембраны происходит активация частиц и опосредованное увеличение экспрессии рецепторов GPIIb/IIIa на мембране тромбоцитов, что в свою очередь приводит к усилению их взаимодействия между собой и развитию агрегации в кювете агрегометра. Таким образом, стимулирующее действие АДФ на тромбоциты и блокирующее действие на них препаратов клопидогрела реализуется через один тип тромбоцитарных рецепторов (АДФ-рецепторы), поэтому степень агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, напрямую зависит от выраженности эффекта принимаемого пациентом клопидогрела. Ввод и редактирование данных и их статистический анализ осуществляли в системе SAS. Проводилось описание распределений переменных с помощью вычисления средних, стандартных отклонений и стан67

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Результаты Данные рандомизации отражены в табл. 2, из которой следует, что группы пациентов не различались по возрасту, гемодинамическим параметрам, индексу массы тела (ИМТ) и исходной агрегационной активности тромбоцитов. Контроль показателей гемодинамики в ходе исследования не выявил значимого колебания ЧСС и АД на протяжении всего периода наблюдения. Не менялась также сопутствующая терапия пациентов. Основной изучаемый параметр — агрегационная активность тромбоцитов — выраженно снижалась после 2 нед лечения каждым из препаратов. Показатель прироста светопропускания после нагрузки крови пациентов АДФ для 1-й группы составил 22,5 ± 3,8 % (исходно 52,8 ± 4,8 %; p < 0,001), а для 2-й группы — 20,6 ± 3,0 % (исходно 47,4 ± 4,9 %; p < 0,001). Данные представлены на рис. 1. При этом как исходные, так

p = 0,22

60 Светопропускание, %

дартных ошибок средних для непрерывных характеристик, а также частот и их ошибок для бинарных (двоичных) переменных. Для демонстрации успеха рандомизации применяли стандартные критерии сравнения: критерий Стьюдента и критерий χ2. Для демонстрации эффектов воздействия в ходе клинического испытания использовали модели дисперсионного анализа (ДА) с повторными измерениями с учетом статуса рандомизации, действующего препарата и индивидуума (случайные эффекты). Также применяли критерий Фишера и парный t-тест.

50

52,8 47,4

40 p = 0,36

30 20

22,5

20,6

10 0 Плавикс

Плагрил

Рис. 1. Влияние клопидогрела производства Dr.Reddy’s и оригинального клопидогрела на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 5 мкМ АДФ у больных (n = 50; р < 0,001 для каждого препарата) в сравнении с исходным значением

60 Светопропускание, %

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

50

p < 0,0001

p < 0,0001

52,8 47,4

40 p = 0,34

30 20 10

22,5

20,6

17,5

15,4

0 Плагрил—Плавикс

Плавикс— Плагрил Исходно 2 нед

Рис. 2. Влияние оригинального и воспроизведенного компанией Dr.Reddy’s клопидогрела на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 5 мкМ АДФ, при последовательном назначении препаратов в 2 группах больных ИБС

Таблица 2. Результаты рандомизации 1-я группа (n = 26)

2-я группа (n = 25)

68,2 ± 1,23

65,8 ± 1,25

9 / 17

10 / 15

25

26

ЧСС, уд/мин

66,3 ± 1,61

68,5 ± 1,64

САД, мм рт. ст.

133,7 ± 2,5

135,4 ± 2,6

ДАД, мм рт. ст.

79,9 ± 1,9

83,4 ± 1,9

ИМТ, кг/м2

28,3 ± 0,7

29,3 ± 0,7

Агрегация тромбоцитов (прирост светопропускания после добавления 5 мкг/мл АДФ, %)

52,8 ± 4,8

47,4 ± 4,9

Показатель

Возраст, лет Соотношение мужчины / женщины ИБС (стенокардия II–III ФК), n

Примечание. По всем показателям р > 0,05.

68

и определяемые в конце второй недели показатели агрегации в группах достоверно не различались (р = 0,22 и 0,36 соответственно). На протяжении последующих 2 нед с переводом каждой группы больных на прием альтернативного препарата агрегация тромбоцитов практически оставалась неизменной, ее небольшое снижение в каждой из групп было недостоверным, и при завершении второго лечебного периода показатели АДФ-индуцированной агрегации (прироста светопропускания) в 1-й и 2-й группах определялись как 17,5 ± 3,3 и 15,4 ± 3,3 % соответственно при р = 0,34 между группами (рис. 2). В 1-й группе у 2 пациентов снижения агрегации тромбоцитов после приема обоих препаратов не зарегистрировано. Также наблюдалось отсутствие снижения уровня агрегации через первые 2 нед лечения клопидогрелом (1 пациент в 1-й и 2 — во 2-й группе), при этом отмечался адекватный ответ в последующие 2 нед. В ходе исследования у 2 больных (по 1 из каждой группы) было выявлено нежелательное явление — печеночная колика. Пациент 1-й группы прекратил прием препарата в связи с развитием данного нежелательного явления. Больной 2-й группы прием препарата не прерывал. В обоих случаях нежелательное

Обсуждение Клопидогрел остается основным препаратом, дополняющим или заменяющим традиционную антиагрегантную терапию АСК у пациентов группы высокого сердечно-сосудистого риска [4, 18], несмотря на появление в последнее время новых лекарственных средств, блокирующих P2Y12-рецепторы (прасугрел, тикагрелор). В нашей работе сравнительное изучение двух препаратов клопидогрела проводилось на модели стабильно протекающей ИБС. Это позволило минимизировать изменения в сопутствующей терапии на протяжении достаточно короткого периода исследования. Последний определялся относительно короткой продолжительностью жизни тромбоцитов (7–10 дней), и, таким образом, достигнутый за 2 нед регулярного приема лекарственного препарата антиагрегантный эффект оказывался достаточным для оценки. Рост требований к качеству препаратов-дженериков вызван неуклонным расширением практики их назначения [19]. В настоящее время для регистрации воспроизведенного препарата и включения его в арсенал лекарств, разрешенных к применению, требуется подтверждение его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному лекарственному средству. При этом считается, что оригиналу будут идентичны и терапевтические свойства дженерика. В то же время большинство исследователей в России и за рубежом придерживаются мнения, что сравнительные клинические испытания инновационных и воспроизведенных препаратов служат существенным дополнением двух первых параметров и позволяют более Таблица 3. Средняя цена дженериков клопидогрела в аптеках Ярославля на 11.11.2011 г. Препарат-дженерик

Фирма-производитель

Цена, руб.

Зилт

KRKA

933

Клопидогрел

Канонфарма

697

Листаб

Сотекс

772

Лопирел

Актавис

703

Плагрил (№ 30)

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд

281

Эгитромб

Эгис

929

Плавикс

Санофи-Авентис

3059

100 90 Светопропускание, %

явление было связано с заболеваниями, имеющимися у пациентов в анамнезе. При проведении телефонных опросов через неделю после завершения исследования других нежелательных явлений не установлено.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

80

Плавикс Плагрил

70 60 50 40 30 20 10 0 Исходно

2 нед

4 нед

Рис. 3. Влияние оригинального клопидогрела и клопидогрела производства компании Dr. Reddy’s на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 5 мкМ АДФ, при последовательном назначении препаратов в 2 группах больных ИБС

объективно судить о возможности замены оригинала его дженерической копией [20–23]. Такие исследования не носят характер длительных проспективных с определением твердых конечных точек, поскольку их задача — установить соответствие сравниваемых лекарственных средств по легко определяемым суррогатным конечным точкам, которые демонстрировали бы равный терапевтический эффект оригинального и дженерического препаратов в небольших выборках. Тем не менее сравнительные исследования должны проводиться по всем правилам качественной клинической практики (GCP). Проследить эффективность и безопасность сравниваемых лекарств в двух или нескольких группах больных в один и тот же период времени, а также сравнить фармакодинамику двух препаратов последовательно в каждой из групп пациентов возможно в рандомизированном перекрестном сравнении, в идеале — слепом. В нашей работе, проведенной по такому дизайну, изучена антиагрегантная сопоставимость оригинального клопидогрела и его дженерика (Плагрил). Результаты, полученные нами, демонстрируют идентичность антиагрегантного эффекта этих препаратов. Принятая за 100 % исходная агрегация тромбоцитов (прирост светопропускания) в каждой из групп идентично снижалась вне зависимости от последовательности приема двух форм клопидогрела (рис. 3). Поскольку действие оригинального клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов лежит в основе многократно подтвержденного позитивного влияния препарата на исходы кардиоваскулярных заболеваний, с учетом полученных нами данных можно полагать, что препаратдженерик оказывает такое же влияние. Отмеченные нами единичные случаи неэффективности изучаемых препаратов, по-видимому, объясняются генотипическими особенностями некоторых больных, что согласуется с последними данными литературы о зависимости антиагрегантного действия клопидогрела от генома конкретного больного [24, 25].

69

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Заключение Препарат Плагрил является качественным дженериком оригинального клопидогрела с подтвержденной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической его эквивалентностью, что позволяет широко использо-

вать его по показаниям, обозначенным для оригинального клопидогрела. Ценовая доступность этого препарата (табл. 3) позволяет надеяться на значительное повышение комплаентности лечения большинства больных группы высокого риска развития кардиоваскулярных катастроф.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy –I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;308(6921):81–106.

2. Antithrombotic Trialists' Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71–86.

3. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., et al.

Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.

4. ВНОК. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011;10(6 Прил 2):1–64.

5. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348(9038):1329–39.

6. Fox K.A., Mehta S.R., Peters R., et al.

Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004;110(10):1202–8.

7. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(19):2411–20.

8. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M., et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. Guideline Revision.

J Am Coll Cardiol 2007;50(7):1–15.

9. Kolh P., Wijns W. Joint ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization.

J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2011;12(4):264–7.

70

10. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев T.А. и др. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Часть III. Терапевтическое применение клопидогрела в качестве монотерапии (без ацетилсалициловой кислоты). Кардиология 2009;49(12):63–7.

11. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л. и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности, приверженности. Клиницист 2011;(2):72–80.

12. GPhA: Generic drugs have saved $931B over 10 years. Available from: http://www. fiercepharma.com/story/gpha-genericdrugs-have-saved-931b-over-10years/2011-09-22 13. Holmes D.R. Jr., Becker J.A., Granger C.B., et al. ACCF/AHA 2011 health policy statement on therapeutic interchange and substitution: a report of the American College of Cardiology Foundation Clinical Quality Committee.

J Am Coll Cardiol 2011;58:1287–307.

14. Правила оценки эквивалентности дженериков. В кн.: ВНОК. Секция рациональной фармакотерапии. Рекомендации по рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2009; с. 28–9.

15. Якусевич В.В. Оценка качества препаратов дженериков в кардиологии: реалии и возможности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2005; 1(1):13–8.

16. Price M.J., Angiolillo D.J., Teirstein P.S., et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after percutaneous coronary intervention. A time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 Assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial.

Circulation 2011;124:1132–7.

17. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2008.

18. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Применение клопидогрела у больных ишемической болезнью сердца в свете современных представлений о функциональной активности тромбоцита. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов 2010;5(4):22–30.

19. Гайсёнок О.В. О роли современной антитромбоцитарной терапии в профилактике тромбоза: место клопидогрела и его дженерических препаратов. Рациональная терапия в кардиологии 2011;7(1); 89–93.

20. Kesselheim A.S., Misono A.S., Lee J.L. et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2008;300(21):2514–26.

21. Дронова Е.П., Лопатин Ю.М. Клинико-экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после эндоваскулярных вмешательств. Качественная клиническая практика 2010;(1):1–8.

22. Попонина Т.М., Попонина Ю.С., Капилевич Н.А., Ефимова Е.В. Современные подходы к профилактике тромботических осложнений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов 2009; (4):4–9.

23. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю. Российские клинические исследования в кардиологии. Вчера, сегодня, завтра. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2010;6(4):434–7.

24. Сироткина О.В., Богданова Е.В., Боганькова Н.А. и др. Эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;8(1):51–5.

25. Мешков А.Н. Фармакогенетика клопидогрела. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2010; 6(4):569–72.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В.В. Щёкотов, А.А. Антипова, Е.В. Пунтус, П.И. Урбан ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России Контакты: Владимир Валерьевич Щёкотов healthpro@mail.ru Цель исследования — оценка влияния комбинированной терапии на функциональное состояние эндотелия, центральную гемодинамику и геометрию сердца у пациентов с гипертонической болезнью. Материалы и методы. В исследование были включены 40 пациентов с гипертонической болезнью II стадии, 1–2 степени, риск 2–3. Больные 1-й группы получали комбинированную терапию лизиноприлом — 20 мг и гидрохлортиазидом — 12,5 мг (ирузид — «Белупо», Хорватия), пациенты 2-й группы — терапию трандолаприлом и верапамилом (тарка — «Эббот», Германия) — 2 и 180 мг соответственно. Результаты. Комбинированная терапия трандолаприлом и верапамилом оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем лечение лизиноприлом и гидрохлортиазидом. Назначение комбинированной терапии способствовало нормализации морфофункциональных показателей сердца: при лечении таркой значимо увеличилась фракция выброса — на 4,34 % (р = 0,02), в группе ирузида толщина задней стенки левого желудочка уменьшилась на 5,8 % (р = 0,03). В обеих группах отмечалось улучшение функционального состояния эндотелия, снижение уровня десквамированных эндотелиоцитов, фактора Виллебранда, увеличение показателя функции эндотелия. При этом при использовании тарки наблюдалось статистически значимо более выраженное положительное воздействие на эндотелий, чем при применении ирузида. Заключение. При сравнении комбинаций жирорастворимого ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с верапамилом (тарка) и водорастворимого иАПФ в сочетании с гидрохлортиазидом (ирузид) было выявлено незначительное превосходство первой комбинации над второй по уровню положительного влияния на эндотелий сосудов, более выраженному антигипертензивному эффекту и способности значимо увеличивать фракцию выброса. Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, артериальная гипертензия, комбинированная терапия, трандолаприл, лизиноприл

COMPARATIVE EFFICIENCY OF THE COMBINED THERAPY IN PATIENT’S WITH ARTERIAL HYPERTENSION V.V. Shchekotov, A.A. Antipova, E.V. Puntus, P.I. Urban Wagner Perm State Medical Academy, Ministry of Health and Social Development of Russia Objective — to assess influence of the combined therapy on a functional condition endothelium, the central haemodynamics and geometry of heart in patients with hypertensive disease.

Subjects and methods. The volume of supervision has made 40 patients with arterial hypertension grade II hypertension, moderate — high risk. Patients of the first group received the combined therapy lisinopril — 20 mg and hydrochlortiazid — 12.5 mg (iruzid — “Belupo”, Croatia), patients of the second group — therapy trandolapril and verapamil (tarka — “Ebbot”, Germany) — 2 and 180 mg accordingly.

Results. The combined therapy trandolapril and verapamil renders more expressed antihypertension effect, than lisinopril and hydrochlortiazid. Appointment of the combined therapy promoted normalization morphofunctional heart indicators: in group of tarka ejection fraction (EF) has authentically increased by 4.34 % (р = 0,02), the thickness to a back wall of the left ventricle has decreased for 5.8 % (р = 0,03) in group of iruzid. Also in both groups optimization functional a condition endothelium vessels as on level desquamation endotheliocytes, a function indicator endothelium and on a level of a factor of Willebrand was marked. Authentically more expressed positive influence on endothelium tarka in comparison with iruzid has been noticed.

Conclusion. At comparison of combinations fat-soluble ACE inhibitor with verapamil (tarka) and water-soluble ACE inhibitor in a combination with hydrochlortiazid (iruzid) the insignificant superiority of the first combination over the second for level of positive influence on endothelium of vessels has been revealed, more expressed antihypertensive effect and ability authentically to increase EF. Key words: ACE inhibitors, hypertensive disease, combined medication, trandolapril-lisinopril

71

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 Введение В настоящее время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) стали наиболее часто назначаемыми препаратами в лечении артериальной гипертензии (АГ). Эта фармакологическая группа так многочисленна, а эффекты иАПФ — столь разноплановы, что стала целесообразной оценка эффектов блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы иАПФ с различными характеристиками. Следует предположить, что водо- и жирорастворимые иАПФ будут оказывать неодинаковое влияние на состояние сосудистого эндотелия — важнейшего органа-мишени и в то же время фактора риска развития АГ. Трандолаприл и лизиноприл как диаметрально противоположные представители иАПФ в отношении жиро- и водорастворимости заслуживают особого сравнения. Современные рекомендации по лечению АГ предписывают расширение показаний к комбинированной терапии АГ. Сочетание иАПФ с диуретиком и недигидропиридиновым антагонистом кальция относится к числу наиболее востребованных комбинаций в реальной кардиологической практике. Цель исследования — оценка влияния комбинированной терапии лизиноприлом и гидрохлортиазидом в сравнении с лечением трандолаприлом и верапамилом на функциональное состояние эндотелия, центральную гемодинамику (ЦГ) и геометрию сердца у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ). Материалы и методы В исследование были включены 40 больных ГБ II стадии, 1–2 степени, риск 2–3 и 20 практически здоровых пациентов, сопоставимых по полу и возрасту. Проведение исследовательской работы было одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в исследовании. Методом простой рандомизации больные ГБ были разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n = 20) получали комбинированную терапию лизиноприлом в дозе 20 мг и гидрохлортиазидом — 12,5 мг (ирузид — «Белупо», Хорватия), пациенты 2-й группы (n = 20) — лечение трандолаприлом и верапамилом (тарка — «Эббот», Германия) — 2 и 180 мг соответственно. Продолжительность терапии составила 3 мес. По полу больные ГБ распределились следующим образом. В 1-й группе было 8 (40 %) мужчин и 12 (60 %) женщин, во 2-й — 7 (35 %) и 13 (65 %) соответственно. Средний возраст пациентов в группе ирузида составил 50,8 ± 7,4 года при средней продолжительности гипертонического анамнеза 4,5 [2,0; 7,0] года. В группе тарки средний возраст больных был 47,8 ± 8,23 года при средней продолжительности гипертонического анамнеза 3,0 [1,75; 5,0] года. В группу практически здоровых пациентов вошли 10 (50 %) мужчин и 10 (50 %) женщин. Средний возраст обследуемых составил 48,9 ± 6,87 года.

72

Индекс массы тела (ИМТ) в группе ирузида был равен 29,26 ± 4,45 м/кг2, в группе тарки — 30,72 ± 5,07 м/кг2. У здоровых пациентов средний ИМТ находился в пределах 25,2 ± 3,3 м/кг2. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и другим характеристикам. Всем пациентам, получавшим плановую антигипертензивную терапию, за 1 нед до включения в исследование отменяли все антигипертензивные препараты за исключением короткодействующих для купирования острых подъемов артериального давления (АД). Диагностику ГБ осуществляли согласно традиционной двухэтапной схеме обследования больного в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению АГ (2010), исключающими вторичный характер АГ [1]. Исследование функционального состояния эндотелия проводилось методом определения количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в крови (J. Hladovec, 1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата. Количество клеток эндотелия подсчитывали в 2 сетках камеры Горяева методом световой микроскопии с вычислением среднего арифметического значения. Фактор Виллебранда (ФW) определяли в плазме крови методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител (Б.Г. Торопов и соавт., 1990). За норму принимали значение в пределах от 50 до 160 %. Скорость распространения пульсовой волны в артериальных сосудах измеряли при помощи пальцевой фотоплетизмографии (ФПГ) аппаратно-программным комплексом Pulsе Wave [2]. Для оценки функции эндотелия проводили пробу с реактивной гиперемией. Реактивную гиперемию создавали путем окклюзии плечевой артерии. Манжету накладывали на уровне верхней трети плеча и создавали в ней давление выше систолического на 30 мм рт. ст. Давление сохраняли в течение 5 мин и затем быстро стравливали. Параметры ФПГ — индекс и время отражения — оценивали на 3-й минуте постокклюзионного кровотока. Показателем функции эндотелия (ПФЭ) являлась величина снижения индекса отражения на 3-й минуте (ИО3 мин), по сравнению с исходным значением (ИОисх), выраженная в процентах: ПФЭ = ((ИОисх — ИО3 мин) / ИОисх) ×100 %. Импедансометрию проводили с помощью аппаратно-программного диагностического комплекса Полиреокардиограф-01 (ТУ 9441-001-07515411-00) производства ОАО ПН ППК, Пермь. Использовали модифицированную тетраполярную методику наложения электродов (М.А. Зубарев, А.А. Думлер). Источником информации для вычисления основных показателей ЦГ служил сигнал дифференциальной реограммы, регистрируемой по методике W.I. Kubicek (1966) [3].

Ударный объем (УО, мл) крови определяли по форме гетерогенной модели грудной клетки (И.А. Гундаров и соавт., 1983), помимо этого вычисляли минутный объем (л/мин), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), общее периферическое сопротивление (ОПС, кПа · с/л) сосудов. Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование выполняли на аппарате ультразвуковой диагностики Vivid 3 (Израиль). Осуществляли одно- и двухмерную ЭхоКГ с использованием импульсного постоянноволнового допплера. Измерения проводили не менее 3 раз с вычислением средних величин. Определяли размеры полостей сердца и крупных сосудов, толщину стенок левого желудочка (ЛЖ) в систолу и диастолу, конечный систолический объем (КСО), конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический размер (КДР), УО, фракцию выброса (ФВ) из парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ по L. Teicholtz. Статистическую обработку материала выполняли с использованием программного обеспечения Statistica 8.0 (StatSoft, США). Для оценки характера распределения количественных признаков применялся критерий Шапиро–Уилка. При описании количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовались среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонение (σ), при ненормальном распределении — медиана (Ме) и интерквартильный размах — значения 25-го и 75-го перцентилей. Результаты были представлены в виде Ме [25; 75]. Анализ проводили с помощью параметрических (t-критерий Стьюдента при условии нормального распределения признака и проверки гипотезы о равенстве дисперсий) и непараметрических (U-критерий Манна–Уитни, критерии Вальда–Вольфовица и Вилкоксона) методов. За величину уровня статистической значимости было принято значение р < 0,05. Результаты На фоне проводимой терапии отмечалось значимое снижение уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в обеих группах. Динамика показателей АД и ЦГ на фоне терапии представлена в табл. 1. Снижение САД у пациентов, получавших лечение таркой, составило 14 % против 5,5 % у больных, получавших ирузид (р = 0,017), снижение ДАД — 11,11 % против 2,41 % соответственно (р = 0,005). По динамике ОПС, СИ и УО статистически значимых различий между двумя группами не выявлено. В процессе лечения таркой ФВ увеличилась на 4,34 % против 0,7 % в группе ирузида (р = 0,02). Однако толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ более выраженно уменьшилась в группе ирузида (5,8 %) по сравнению с данным показателем в группе тарки (р = 0,03). Данные динамики показателей структурно-функционального состояния сердца представлены в табл. 2.

Таблица 1. Динамика показателей АД и ЦГ у больных ГБ на фоне терапии (Ме [25; 75 %]) Показатель, %

Ирузид

Тарка

р

САД

– 5,5 [3,33; 12,91]

– 14,01 [7,41; 17,7]

0,017

ДАД

0,0 [0,0; 10,55]

– 11,11 [10,0; 17,5]

0,005

УО

20,88 [1,44; 30,45]

15,78 [5,8; 59,48]

0,55

СИ

23,1 [7,65; 32,32]

20,58 [11,32; 31,29]

0,95

ОПС

– 21,71 [8,0; 31,96]

– 22,64 [4,55; 36,69]

0,76

Таблица 2. Структурно-функциональные показатели сердца на фоне комбинированной терапии (Ме [25; 75 %]) Показатель, %

Ирузид

Тарка

р

ЛП

–2,59 [0,0; 6,71]

-2,5 [0,16; 2,96]

0,48

КСР

–4,46 [1,55; 9,21]

–4,57 [1,94; 10,24]

0,98

КДР

–2,66 [1,31; 5,26]

–3,11 [0,28; 6,02]

0,72

КСО

–5,97 [4,34; 21,23]

–11,32 [4,81; 21,42]

0,63

КДО

–12,57 [3,92; 20,48]

–6,2 [2,47; 11,64]

0,36

ТЗС ЛЖ

–5,81 [0,41; 10,0]

0,0 [0,0; 7,69]

0,03

ТМЖП

–5,54 [1,99; 10,32]

–1,54 [0,0; 10,6]

0,27

ИММ ЛЖ

–7,7 [3,7; 12,43]

–6,54 [3,75; 11,74]

0,59

ОТС ЛЖ

–6,27 [1,73; 14,14]

–6,11 [1,22; 9,42]

0,54

ФВ

0,71 [0,0; 3,75]

4,34 [1,56; 6,79]

0,02

Примечание. ЛП — левое предсердие, ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, ИММ — индекс массы миокарда, ОТС — относительная толщина стенок.

Применение на протяжении 3 мес адекватной комбинированной антигипертензивной терапии привело к оптимизации функционального состояния эндотелия сосудов. В обеих группах наблюдалось снижение количества ДЭ. Так, в группе ирузида показатель снизился с 7,0 [6,0; 8,0] × 104/л до 5,5 [4,0; 6,5] × 104/л (р = 0,003), а в группе тарки — с 5,0 [4,5; 7,0] × 104/л до 3,5 [3,0; 4,0] ± 1,0 × 104/л (р = 0,012). Показатель ПФЭ увеличился в группе ирузида с 6,0 [5,0; 10,0] до 9,0 [7,0; 15,0] % (р = 0,04), а в группе тарки — с 11,0 [8,0; 16,0] до 18,0 [13,0; 22,0] % (р = 0,016). Уровень ФW в процессе лечения ирузидом снизился с 168,07 ± 49,4 до 146,3 ± 34,31 % (р = 0,057), а в группе тарки — с 149,54 ± 39,23 до 113,0 ± 31,78 % (р = 0,047).

73

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 При сравнении эффективности 2 групп было выявлено более выраженное положительное воздействие на эндотелий тарки по сравнению с влиянием ирузида, что проявилось в снижении ФW на 20,49 % против 15,3 % соответственно (р = 0,038). Обсуждение В рекомендациях 2009 г. Европейского общества кардиологов и Европейского общества по борьбе с АГ отмечено, что комбинация 2 лекарственных препаратов в одной таблетке (фиксированная комбинация) в настоящее время стала стереотипом медикаментозного лечения [4]. Сегодня уже не обсуждается целесообразность назначения фиксированной комбинации, но возникает вопрос: какой из них отдать предпочтение [5]. ИАПФ включают лекарственные средства, различающиеся по наличию или отсутствию первичной активности, путям выведения, присутствию в формуле серы или фосфора и т. д. В данной работе нами проведено сравнение современных комбинированных антигипертензивных препаратов на основе двух различных по свойствам иАПФ — лизиноприла и трандолаприла. По химической структуре оба иАПФ относятся к препаратам, содержащим карбоксильную группу, активность их в крови и тканях сохраняется на протяжении > 24 ч. При сравнении фармакокинетики этих иАПФ следует отметить, что лизиноприл — первично активный препарат, в то время как трандолаприл — неактивное вещество, образующее активный метаболит (трандолаприлат) после трансформации в печени и/или слизистой желудочно-кишечного тракта. Трандолаприл относится к иАПФ с двумя основными путями элиминации (преимущественно печеночным). Эти иАПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты со 100 % почечной элиминацией (лизиноприл) [6]. Трандолаприл отличается высокой липофильностью, что позволяет ему легко проникать в ткани и ингибировать АПФ по сравнению с лизиноприлом. Таким образом, трандолаприл в отличие от слаболипофильных иАПФ (лизиноприл) может подавлять чрезмерную активность не только циркулирующей, но и тканевой ренинангиотензин-альдостероновой системы. Обобщенные результаты исследований, как правило, подтверждают способность иАПФ с высокой тканевой пенетрантностью повышать биодоступность оксида азота [7]. Необходимо отметить, что при назначении обоих комбинированных препаратов отмечалась оптимиза-

74

ция функционального состояния эндотелия сосудов по уровням ДЭ, ПФЭ и ФW. Нами установлено более выраженное положительное воздействие на эндотелий тарки (трандолаприл) в сравнении с ирузидом (лизиноприл), что проявилось в статистически значимом снижении ФW на 20,49 %. В качестве второго компонента комбинированного препарата тарка особого внимания заслуживает верапамил в связи с его метаболической нейтральностью, антиишемическим и ренопротективным эффектами. Благодаря выраженному сосудорасширяющему действию верапамил обладает высокой антигипертензивной эффективностью, что и было продемонстрировано в нашей работе, где антигипертензивный эффект тарки превзошел степень снижения АД при лечении ирузидом. В качестве второго компонента фиксированной комбинации (ирузид) следует рассмотреть гидрохлоротиазид. Гипотензивное действие гидрохлоротиазида и его эффективность в плане профилактики сердечнососудистых событий также были подтверждены результатами многих контролируемых клинических испытаний: MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [8], HAPPHY (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension trial) [9]. Установлено, что рассматриваемая комбинация оказывает протективное действие в отношении органов-мишеней АГ. Уже через 12 нед приема фиксированной комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида уменьшается гипертрофия ЛЖ [10]. Это подтверждено в нашей работе статистически значимым снижением ТЗС ЛЖ на 5,8 % по сравнению с данным показателем в группе тарки. Заключение Результаты нашего исследования продемонстрировали, что современные комбинированные антигипертензивные препараты обладают достаточно высокой эффективностью в достижении суррогатной цели — снизить АД до целевого уровня. Назначение комбинированной терапии способствовало нормализации морфофункциональных показателей сердца, а также в обеих группах наблюдалась оптимизация функционального состояния эндотелия сосудов. Таким образом, комбинация жирорастворимого иАПФ с верапамилом (тарка) по уровню положительного влияния на эндотелий сосудов незначительно превосходит водорастворимый иАПФ в сочетании с гидрохлортиазидом (ирузид).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.

2. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия. Под ред. П.А. Лебедева. Самара, 2010.

3. Зубарев М.А. Изометрическая стрессполикардиография в диагностике артериальной гипертензии, коронарной и сердечной недостаточности. Методические рекомендации для врачей и интернов. Пермь, 1995.

4. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–58.

5. Колос И.П., Бойцов С.А. От комбинированной терапии к фиксированной комбинации. Русский медицинский журнал 2009;16(21):1445–57.

6. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. Consilium Med 2000;2(3):99–127.

7. Корзун А.И., Кириллова М.В. Сравнительная характеристика ингибиторов

АПФ. СПб.: ВМедА, 2003.

8. MRFIT research group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248:1465–77.

9. Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens 1987;5:561–72.

10. Gerc V., Begovic B., Vehabovic M., et al.

Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multicentre, prospective clinical trial. Bosn J Basic Med Sci 2008;8(3):214–9.

75

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

ПОДОСТРЫЙ МИОКАРДИТ: МИФЫ И РЕАЛЬНОСТЬ П.А. Шестерня1, В.А. Шульман1, К.В. Злодеев2, Е.А. Суглобова2, Д.В. Юрин2 1

Кафедра внутренних болезней № 1 ГОУ ВПО Красноярский ГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России; 2 МБУЗ Городская клиническая больница № 20 им. И.С. Берзона, Красноярск Контакты: Павел Анатольевич Шестерня shesternya75@mail.ru

Представлен клинический случай подострого миокардита, рассмотрены сложности его диагностики и ведения. Ключевые слова: миокардит, воспалительная кардиомиопатия

SUBACUTE MYOCARDITIS: MYTHS AND REALITY P.A Shesternya1, V.A. Shulman1, K.V. Zlodeev 2, E.A. Suglobova 2, D.V. Yurin 2 1 Faculty of Internal Medicine № 1, Krasnoyarsk State Medical University; 2 City Clinical Hospital № 20 named I.S. Berzon, Krasnoyarsk Clinical case of subacute myocarditis is presented, complexity of its diagnosis and management are considered.

Key words: myocarditis, inflammatory cardiomyopathy

Введение Несмотря на богатую историю изучения такого распространенного заболевания, как миокардит, вопросы по его определению, классификации, диагностике и лечению остаются актуальными [1–3]. В настоящее время опубликованы лишь единичные национальные руководства [1, 4], международные согласительные документы по диагностике и лечению миокардитов до сих пор отсутствуют [2]. Согласно современным представлениям, миокардит — воспалительное заболевание миокарда, обусловленное непосредственным или опосредованным через иммунные механизмы воздействием инфекции, паразитарной или протозойной инвазии, химических и физических факторов, а также возникающее при аллергических, аутоиммунных заболеваниях и трансплантации сердца [5]. Перифокальное демаркационное воспаление, развивающееся вокруг инфаркта миокарда, опухолевых метастазов, травматических повреждений миокарда, не входит в понятие «миокардит», поскольку не является нозологической формой [6]. Установление истинной распространенности миокардита представляет трудности, поскольку большинство легких форм заболевания разрешается без лечения. Признаки миокардита выявляют по результатам 1–9 % рутинных аутопсий и до 20 % случаев необъяснимой внезапной смерти в молодом возрасте [5]. В крупном исследовании среди 2310 поступавших в инфекционную больницу пациентов признаки миокардита были зарегистрированы у 8 % больных. В це76

лом у 5 % пациентов с вирусными заболеваниями можно выявить симптомы или объективные данные, подтверждающие «заинтересованность» миокарда [7]. Развитие миокардита нередко связано с перенесенным инфекционным заболеванием. В исследовании Myocarditis Treatment Trial до 50 % пациентов с миокардитами указывали на недавно перенесенную инфекцию верхних дыхательных путей или кишечную вирусную инфекцию [7]. С учетом разнообразия причин и клинической картины миокардита диагностика его является непростой задачей. В диагностический поиск обязательно включают тщательный анализ анамнеза заболевания с уделением особого внимания связи кардиальных симптомов с предшествующими эпизодами респираторных, вирусных и бактериальных инфекций и неясной лихорадки, аллергическим реакциям, контактам с токсичными веществами, пищевыми отравлениями, приемом лекарственных средств. Верификация диагноза должна проводиться с использованием максимально возможного набора диагностических инструментов, включающего эндомиокардиальную биопсию миокарда с определением возбудителя в биоптате, сцинтиграфические и магнитно-резонансные методы визуализации воспаления в миокарде [8, 9]. Больной Л., 59 лет, всегда считал себя здоровым человеком. Наличие каких-либо хронических заболеваний отрицал. Физические нагрузки переносил хорошо. Заболел в сентябре 2010 г., когда после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) в течение

месяца отмечались сохранение субфебрилитета, слабость, появление одышки при привычной физической активности, надсадный непродуктивный кашель. В период с 05.10.2010 г. по 19.10.2010 г. пациент находился на стационарном лечении и обследовании в терапевтическом отделении. Изменений в лабораторных показателях крови и мочи не зарегистрировано. В ходе обследования при фибробронхоскопии был выявлен двусторонний диффузный слабовыраженный эндобронхит, при спирографии — незначительное снижение жизненной емкости легких, тест с бронхолитиком — отрицательный. Несмотря на отсутствие в анамнезе курения, заболевание было расценено как «хроническая обструктивная болезнь легких, смешанный тип, среднетяжелое течение, обострение средней степени тяжести; эмфизема легких; пневмосклероз». На фоне проведенного лечения (глюкокортикостероиды ГКС, ингаляционные и системные внутривенные — в/в антибиотики, бронхолитики, муколитики) пациент отмечал некоторое улучшение состояния. Нормализовалась температура тела, уменьшились слабость и одышка. Однако с учетом наличия стойкой синусовой тахикардии (95–110 в минуту), рубцовых изменений по передней стенке на электрокардиограмме — ЭКГ (отсутствие прироста зубца RV1–V3 ), дилатации левых отделов сердца и снижения глобальной сократимости миокарда при проведении эхокардиографии — ЭхоКГ (левое предсердие — ЛП — 4,4 см, конечнодиастолический размер левого желудочка — КДР ЛЖ — 6,3 см, конечно-систолический размер — КСР ЛЖ — 4,8 см, правый желудочек — ПЖ — 2,0 см, фракция выброса — ФВ ЛЖ — 47 % — по Тейхольцу) для исключения ишемической болезни сердца пациенту была рекомендована коронарография, выполненная 25.10.2010 г. Заключение: правый тип кровоснабжения. Умеренные диффузные изменения коронарных артерий. После этого

пациент был выписан на амбулаторное лечение с рекомендациями по лечению: аторвастатин в дозе 20 мг вечером, кораксан — 7,5 мг утром, атровент — по 1 введению 4 раза в день, тромбоАСС — 100 мг вечером. Состояние больного продолжало ухудшаться: значительно снизилась толерантность к физическим нагрузкам, нарастала одышка, впервые появились отеки ног. Через 5 нед после выписки пациент был повторно госпитализирован в ту же клинику. В связи с дилатацией полостей, прогрессирующим снижением сократительной способности миокарда (ЛП — 4,6 см, КДР ЛЖ — 6,8 см, КСР ЛЖ — 5,8 см, ПЖ — 3,1 см, ФВ ЛЖ — 30 % — по Тейхольцу), значением систолического давления в легочной артерии — СДЛА — 45 мм рт. ст. пациенту был поставлен диагноз: дилатационная кардиомиопатия, легочная гипертензия II степени, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIb стадии, III функционального класса (ФК). В ходе обследования наличие патологии щитовидной железы (данные ультразвукового и гормональных исследований — в норме) и вирусного гепатита (маркеры хронических вирусных гепатитов В и С — отрицательные) были исключены. По серии лабораторных тестов по-прежнему «воспалительных» изменений не выявлено. Суточное мониторирование ЭКГ: стойкая синусовая тахикардия, резко сниженная вариабельность сердечного ритма. Единичные наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы. К лечению были добавлены диуретики, в минимальных дозах — β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В нашу клинику (амбулаторно-консультативное отделение) пациент обратился на консультацию 27.12.2010 с жалобами на выраженную слабость, одышку при минимальной физической активности, отеки ног. Объективно — пульсация вен шеи, верхушечный толчок разлитой, ослабленный; перкуторно — расширение границ

Больной Л., 59 лет. ЭКГ от 27.12.2010 г.

77

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 ЭхоКГ-показатели больного Л., 59 лет, в динамике

Показатель

13.10.2010 г.

30.11.2010 г.

20.01.2011 г.

11.02.2011 г.

3 нед лечения ГКС

6 нед лечения ГКС

31.12.2010 г.

Аорта, см

3,6

3,6

3,6

3,6

3,6

ЛП, см

4,4

4,6

4,7

4,2

3,9

КДР ЛЖ, см

6,3

6,8

7,0

6,6

6,6

КСР ЛЖ, см

4,8

5,8

6,1

5,0

4,9

Толщина межжелудочковой перегородки, см

0,9

0,9

0,9

–

0,9

Толщина задней стенки ЛЖ, см

0,9

0,9

0,9

–

0,9

Переднезадний размер ПЖ, см

2

3,1

2,8

2,6

2,5

ФВ ЛЖ (по Тейхольцу), %

47

30

27

47

50

СДЛА, мм рт. ст.

–

45

50

43

26

аортальная

I

I

I

I

I

митральная

II

II

III

I

I

трикуспидальная

I

I

II

II

I

–

I

I

I

I

Регургитация (степень):

Недостаточность клапанов легочной артерии, степень

сердца вправо и влево; аускультативно — сердечные тоны глухие, ритмичные, тахикардия — 115 в минуту. Интенсивный дующий систолический шум над верхушкой и мечевидным отростком. Артериальное давление — 95/70 мм рт. ст. В легких — дыхание жесткое, в нижних отделах с обеих сторон — ослабленное с небольшим количеством влажных хрипов. Печень — по краю реберной дуги. Пастозность стоп и голеней. Пациент был немедленно госпитализирован в кардиологическое отделение. В анализах крови содержание всех доступных маркеров воспаления (С-реактивный белок, серомукоид, скорость оседания эритроцитов, фибриноген, иммуноглобулины — IgA, IgM, IgG) — в норме. Уровни маркеров некроза миокарда (креатинфосфокиназа — КФК, МВ-фракция КФК) также были в пределах нормы. Данные ЭКГ: синусовый ритм, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса (БПВЛНПГ), признаки дилатации и перегрузки левых отделов сердца (см. рисунок). В связи с перенесенной ОРВИ и быстрым прогрессированием сердечной недостаточности больному был поставлен диагноз: подострый миокардит, тяжелое течение. Митральная недостаточность III степени, трикуспидальная недостаточность II степени. Легочная гипертензия II степени. БПВЛНПГ. ХСН IIb стадии, III ФК. К лечению был добавлен преднизолон в дозе 25 мг/сут.

78

Результаты проведенной ЭхоКГ с учетом последующего наблюдения представлены в таблице. На фоне проведения стероидной терапии через 3 и 6 нед лечения были зафиксированы кардинальные положительные изменения: уменьшились размеры полостей, сократилась регургитация на митральном и трикуспидальном клапанах, практически нормализовалась ФВ ЛЖ. Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии без признаков сердечной недостаточности. Продолжается дальнейшее диспансерное наблюдение. Заключение Представленный клинический случай демонстрирует необходимость большей настороженности врача в отношении воспалительных поражений миокарда. Достоверный диагноз миокардита установить довольно трудно. Часто необходима оценка результатов исследований в динамике. Отрицательные результаты лабораторных тестов (в том числе маркеры воспаления и миокардиальные ферменты) не исключают диагноз. Наиболее перспективные неинвазивные морфометрические методы (магнитно-резонансная томография сердца с отсроченным контрастированием, сцинтиграфия сердца с меченными аутолейкоцитами, антимиозиновыми антителами, однофотонная эмиссионная

компьютерная томография), позволяющие получить информацию о наличии воспалительной инфильтрации в миокарде, ее объеме и локализации, в ближайшем будущем, вероятно, не будут широко доступны. В связи с наличием реальных ограничений в использо-

вании современных диагностических методик значительно увеличивается роль тщательного сбора жалоб и анамнеза, физикального осмотра пациента. Способность заподозрить миокардит может оказаться самостоятельным диагностическим инструментом врача.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Heart Failure Society of America.

Myocarditis: current treatment. J Card Fail 2006;12(1):120–2.

2. JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of myocarditis (JCS 2009): digest version. Circ J 2011;75(3):734–43.

3. Dec G.W. Introduction to clinical myocarditis. In: Myocarditis: from Bench to Bedside. Cooper L.T., ed. Humana Press Inc, 2003; p. 257–81.

4. Pelliccia A., Corrado D., Bjornstad H.H., et al. Recommendations for participation in competitive sport and leisure-time physical activity in individuals with

cardiomyopathies, myocarditis and pericarditis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;13(6):876–85.

5. Руководство по кардиологии. Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2008.

6. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. Некоронарогенные болезни сердца. Практическое руководство. Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2001.

7. Mason J.W., Trehan S., Renlund D.G. Myocarditis. In: Cardiovascular medicine, 3rd ed. Part 1. Willerson J.T., Wellens H.J.J., Cohn J.N., Holmes D.R. Jr., eds. Springer, 2007; p. 1313–47.

8. Бойцов С.А., Дерюгин М.В. Неревматические миокардиты. Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 томах. Под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. Т. 2. М.: ГэотарМедиа, 2008; с. 116–45.

9. Cooper L.T., Baughman K.L., Feldman A.M., et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28:3076–93.

79

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

ДЕБЮТ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО МИОКАРДИТА ПОД МАСКОЙ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST И.В. Попова, Д.В. Дупляков, А.А. Тухбатова, И.В. Скрипник, М.В. Пензякова ГУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер Контакты: Инна Викторовна Попова inna.vikt@mail.ru Представлен клинический случай пациента с острым миокардитом, предположительно токсической этиологии, развившимся под маской острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST. Ключевые слова: острый миокардит, острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ONSET OF ACUTE TOXIC MYOCARDITIS UNDER THE MASK OF AN ACUTE CORONARY SYNDROME WITH ST SEGMENT ELEVATION I.V. Popova, D.V. Duplyakov, A.A. Tuhbatova, I.V. Skrypnyk, M.V. Penzyakova Samara Regional Clinical Cardiology Clinic Clinical case of a patient with acute myocarditis with suspected toxic etiology, which developed under the mask of an acute coronary syndrome-segment elevation ST is presented.

Key words: acute myocarditis, acute coronary syndrome with ST elevation

Введение У большинства пациентов причиной развития острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСпST) является тромботическая окклюзия коронарной артерии. Однако в 4,3 % случаев при предварительном диагнозе ОКCпST в результате проведения коронарографии выявляются нормальные коронарные артерии, что определяет необходимость дальнейшего диагностического поиска [1]. Ниже представлен клинический случай пациента с острым миокардитом, предположительно токсической этиологии, развившимся под маской ОКСпST. В октябре 2010 г. в Самарский областной клинический кардиологический диспансер (СОККД) был госпитализирован мужчина в возрасте 21 года с жалобами на жгучую боль за грудиной с иррадиацией в грудной отдел позвоночника, головокружение, головную боль, общую слабость. Ранее эпизодов болей в области сердца не было. Не курит. Артериальное давление не повышалось. В течение 2 мес, предшествовавших госпитализации, острых вирусных инфекций у пациента не возникало, к стоматологу не обращался, немотивированного повышения температуры тела не отмечал. За пределы области не выезжал. Вирусный гепатит В и С в анамнезе отрицал. Семейный анамнез по сердечнососудистым заболеваниям, внезапной смерти не отягощен. Алкоголь употреблял редко, в небольших количествах, но накануне отмечал день рождения друга, где злоупотребил спиртными напитками (преимущественно пиво).

80

В течение дня, предшествовавшего госпитализации, c 07.30 утра больного стала беспокоить колющая боль в области сердца и межлопаточной области, которая не нарушала обычный ритм жизни и не требовала обращения за медицинской помощью, также отмечал головокружение, головную боль. С 21.00 (через 22 ч после злоупотребления алкоголем) интенсивность болей в области сердца стала нарастать. Больной принял валокордин, положительный эффект оказался незначительным, в 01.20 пациент обратился в службу скорой медицинской помощи (СМП). По клинической картине и изменениям электрокардиограммы (ЭКГ) (рис. 1) врач СМП поста-

Рис. 1. ЭКГ больного при поступлении

вил диагноз ОКCпST и провел догоспитальную тромболитическую терапию тенектеплазой. Пациент также получил морфин, нефракционированный гепарин, аспирин, β-блокатор. В 02.30 больной был доставлен в СОККД и госпитализирован в отделение реанимации, где ему проводилась стандартная терапия ОКС. Объективный статус: температура тела 36,6 °С. Телосложение нормостеническое. Кожные покровы обычной окраски и влажности. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушивались, частота дыхательных движений (ЧДД) — 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) — 82 в минуту. Артериальное давление (АД) — 120/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень не выступала из-под правой реберной дуги. Периферических отеков не было. Качественный анализ тропонина I дал положительную реакцию, отмечался умеренный лейкоцитоз 15,9 × 10 9, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — 14 мм/ч. При проведении эхокардиографии (ЭхоКГ) обнаружена гипокинезия верхушки, нижней трети межжелудочковой перегородки, передней, боковой cтенки, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по Симпсону — 50 %. В связи с неэффективным тромболизисом (сохранялся подъем сегмента ST на ЭКГ) и наличием жалоб на дискомфорт в области сердца пациенту (через 140 мин после поступления) была выполнена коронароангиография. Патологии коронарных артерий не выявлено (рис. 2). По данным биохимического анализа крови, отмечено повышение МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) до 232,4 ЕД/л (верхняя граница нормы — ВГН — 24 ЕД/л), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) — до 196 ЕД/л, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — до 568 ЕД/л, С-реактивного белка (СРБ) — до 24,36 мг/л (ВГН — 1 мг/л), фибриногена — до 5,69 г/л. Д-димер составил 0,66 мкг/мл (ВГН — 0,5 мкг/мл). С учетом возраста пациента, отсутствия у него факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и патологии коронарных артерий, а также с учетом динамики изменений ЭКГ был поставлен предварительный диагноз острого миокардита. На основании данных анамнеза (злоупотребление алкоголем накануне, отсутствие признаков вирусных и инфекционных заболеваний в течение 2 мес, предшествовавших госпитализации) была предположена токсическая природа поражения миокарда. На 2-е сутки госпитализации отмечено развитие клинических симптомов отека легких с отрицательной динамикой ЭхоКГ-показателей (ФВ ЛЖ по Симпсону — 40 %). Пациенту была проведена терапия левосименданом с положительной клинической динамикой. В отделении реанимации больной получал преднизолон, эноксапарин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), β-адреноблокаторы. В кардиологичес-

ком отделении ему была продолжена терапия β-адреноблокаторами, НПВП. На 12-е сутки госпитализации пациенту выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастным усилением (рис. 3). Согласно данным литературы, в дифференциальной диагностике заболеваний миокарда роль МРТ неоценима [1–4]. В проекции 5, 6, 11, 12, 16-го сегментов миокарда ЛЖ выявлено неравномерное повышение интенсивности сигнала от миокарда на всю толщину, при контрастном усилении наблюдалось замедление перфузии в указанных сегментах. Инструментальное обследование позволило подтвердить диагноз миокардита. По совокупности полученных данных мы посчитали, что возможной причиной развития острого диффузного токсического миокардита у нашего пациента явилось злоупотребление алкоголем.

Рис. 2. Коронароангиография

Рис. 3. МРТ сердца с контрастным усилением

81

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Рис. 4. ЭКГ при выписке

Дальнейшее течение заболевания протекало без особенностей. На фоне лечения АсАТ нормализовалась на 4-й день госпитализации, МВ-КФК — на 5-е сутки, СРБ достиг максимального (41,34 мг/л) значения на 4-е сутки и нормализовался на 12-й день. К моменту выписки на 15-й день пациент за 6 мин проходил 550 м. Данные ЭКГ (рис. 4, скорость регистрации — 50 мм/с): синусовый ритм с ЧСС 61 уд/мин, глубокие равнобедренные зубцы T в отведениях I, II, III, aVF, V4–V6. На контрольном визите через 6 мес пациент жалоб не предъявлял, ФВ ЛЖ, по данным ЭхоКГ, нормализовалась, в связи с чем было принято решение о прекращении дальнейшей медикаментозной терапии.

Заключение В современной кардиологии «белым пятном» остается проблема диагностики и дифференциальной диагностики миокардитов, особенно их острых форм [5]. Трудности установления диагноза обусловлены отсутствием общепризнанных информативных диагностических критериев [5]. В литературе описаны случаи развития острого миокардита под маской ОКCпST и нормальными коронарными артериями [1, 4, 6, 7]. Чаще предположительной природой поражения миокарда являются вирусы (грипп А, Коксаки В3, парво-вирус В19, герпес-вирус 6) [3, 7]. Случаи возникновения острого миокардита при воздействии алкоголя на миокард, судя по отсутствию данных литературы, являются редкостью.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Stensaeth K.H., Fossum E., Hoffmann P., et al. Clinical characteristics and role of early cardiac magnetic resonance imaging in patients with suspected ST-elevation myocardial infarction and normal coronary arteries. Int J Cardiovasc Imag 2011;27(3):355–65.

2. Friedrich M.G., Sechtem U., SchulzMenger J., et al.; International Consensus Group on Cardiovascular Magnetic Resonance in Myocarditis. Cardiovascular magnetic resonance in miocarditis: A JACC White Paper. J Аm Сoll Cardiol

82

2009;53:1475–87.

3. Silva D., Marques P., Martins S., et al.

Coronary artery vasospasm and acute myocarditis: a rare association. Rev Port Cardiol 2010;29(12):1879–88.

4. Testani J.M., Kolansky D.M., Litt H., Gerstenfeld E.P. Focal myocarditis mimicking acute ST-elevation myocardial infarction: diagnosis using cardiac magnetic resonance imaging. Tex Heart Inst J 2006;33(2):256–9.

5. Бойцов С.А., Дерюгин М.В. Современные возможности диагностики не-

ревматических миокардитов. Consilium medicum 2002;4(3):117–24.

6. Costantini M., Oreto G., Albanese A., et al. Presumptive myocarditis with STelevation myocardial infarction presentation in young males as a new syndrome. Clinical significance and long term follow up.

Cardiovasc Ultrasound 2011;9:1.

7. Sahin D.Y., Demir M., Kurtaran B., Usal A. A case of myocarditis mimicking acute coronary syndrome associated with H1N1 influenza A virus infection. Turk Kardiyol Dern Ars 2010;38(8):572–5.

ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ПРИЧИНЫ ДЕКОМПЕНСАЦИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТА С ИМПЛАНТИРОВАННЫМ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ УСТРОЙСТВОМ И.А. Стародубцева1, Е.В. Первова2 1

2

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ВГМА им. Н.Н. Бурденко, Воронеж; Городская клиническая больница № 4, Московский городской центр электрокардиостимуляции Контакты: Ирина Александровна Стародубцева upuha1@yandex.ru

Представлено описание клинического случая, демонстрирующего трудности диагностики причины декомпенсации сердечной недостаточности у больного с тяжелой хронической сердечной патологией и имплантированным антиаритмическим устройством. Ключевые слова: сердечная недостаточность, кардиовертер-дефибриллятор, правожелудочковая стимуляция, неэффективная предсердная стимуляция, пейсмейкерный синдром

DIFFICULTIES IN DIAGNOSING REASONS OF CARDIAC DECOMPENSATION IN PATIENTS WITH IMPLANTABLE ANTIARRHYTHMIC DEVICE

1

I.A. Starodubtseva1, E.V. Pervova2 Department of Propaedeutics of Internal Medicine, Burdenko Voronezh State Medical Academy; 2 Moscow City Pacing Center, City Clinical Hospital № 4

Difficulties of diagnosis of the causes of cardiac decompensation failure in patients with severe chronic heart disease and implantable antiarrhythmic devices is demonstrated in this clinical case.

Key words: heart failure, cardioverter-defibrillator, right ventricular pacing, ineffective atrial pacing, pacemaker syndrome

Введение Правожелудочковая стимуляция (ПЖС) приводит к увеличению риска развития сердечной недостаточности (СН) и смертности (в отдаленные сроки после операции, особенно у больных с исходно нарушенной сократительной функцией левого желудочка (ЛЖ)), нивелируя достоинства предсердной стимуляции при совместном использовании в двухкамерном режиме DDD(R) [1–3]. По данным исследования MOST (MOde Selection Trial in sinus-node dysfunction), выявлена зависимость развития побочных эффектов ПЖС от ее доли в стимуляционном процессе [4]. Так, у пациентов с DDD(R)-режимом ПЖС в течение > 40 % времени стала причиной увеличения в 2,6 раза числа госпитализаций в связи с развитием СН (в сравнении с ПЖС < 40 % времени). У больных с однокамерным желудочковым режимом VVI(R) ПЖС в течение > 80 % времени привела к 2,5-кратному увеличению частоты случаев госпитализации (в сравнении с ПЖС < 80 %). ПЖС стала причиной повышения частоты развития

фибрилляции предсердий на 1 % за каждый процент ПЖС при увеличении ее вплоть до 80 и 85 % в DDD(R)- и VVI(R)-режимах соответственно. Основной причиной неблагоприятного влияния ПЖС на сердечную гемодинамику является развитие нарушения синхронности электрической и механической систол желудочков [5–7]. У ряда пациентов развивается симптомокомплекс, связанный с наличием ретроградного проведения возбуждения из атриовентрикулярного (АВ) соединения на предсердия, что приводит к сокращению предсердий на фоне закрытых АВклапанов (так называемый пейсмейкерный синдром). Наиболее часто это встречается при VVI режиме стимуляции. Эффективным лечением является стимуляция предсердий. Ниже представлено описание клинического случая. Пациент Е., 66 лет. В 1987 и 2008 гг. перенес острый распространенный трансмуральный инфаркт миокарда (ИМ) с формированием в последующем аневризмы ЛЖ. В 1988 г. больному было выполнено аортокоронарное шун83

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 тирование нескольких коронарных артерий, в 2008 г. — баллонная ангиопластика и стентирование иных коронарных артерий. С 1980 г. пациент стал отмечать подъем артериального давления (АД) до 170/90 мм рт. ст., после первого ИМ у него возникла склонность к гипотонии. С 2000 г. — жалобы на сердцебиение, сопровождаемое болями за грудиной, потливостью, слабостью. Диагностирована пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (НЖТ). Больному неоднократно выполняли купирование с помощью внутривенного введения кордарона или электроимпульсной терапии (ЭИТ) — 200–360 Вт. После последнего ИМ наблюдалось снижение толерантности к физической нагрузке (ФН), появление одышки, периферических отеков, нарастание клинических симптомов недостаточности кровообращения. Пациент неоднократно подвергался госпитализации в кардиологические стационары для купирования пароксизмов ширококомплексной тахикардии, сопровождающихся загрудинными болями, гипотонией. В 2009 г. больной трижды терял сознание, зарегистрирована ширококомплексная тахикардия с частотой до 136–150 уд/мин. К февралю 2009 г. — дилатация всех полостей сердца, снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ до 26 %. Тогда же пациенту был имплантирован двухкамерный имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) Maximо DR Medtronic, запрограммированный на работу в DDD-режиме с базовой частотой 60 имп/мин, алгоритмами распознавания НЖТ и желудочковой антитахикардической стимуляции (АТС). Больной постоянно получал комплексную терапию (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокатор, мочегонные средства, статин, антикоагулянт, а также антиаритмическую терапию соталексом). В августе 2009 г. зафиксировано учащение пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ), потребовавших госпитализации. В ходе инвазивного

электрофизиологического исследования (ЭФИ) подтверждены наличие ЖТ с частотой 140 уд/мин и пароксизм предсердной re-entry тахикардии с межпредсердным интервалом 440 мс. Пациенту была выполнена радиочастотная модуляция АВ-соединения с достижением удлинения интервала PQ до 380 мс. В течение следующего года состояние больного было стабильным: уменьшились клинические симптомы СН, пароксизмы ЖТ купировались эффективной работой АТС (по данным ИКД во время плановых проверок системы). Госпитализация не проводилась. С осени 2010 г. больной стал отмечать нарастание клинических симптомов СН и в декабре 2010 г. был госпитализирован в связи с декомпенсацией кровообращения (отеки, одышка, сердцебиение, дискомфорт за грудиной, снижение толерантности к ФН). Несмотря на проводимую комплексную терапию, самочувствие пациента изменилось незначительно, ФН была ограничена в связи с вынужденным пребыванием больного в постели. Ретроспективный анализ данных электрокардиограммы (ЭКГ), выполненной во время госпитализации (рис. 1), дал основание врачу, контролирующему работу ИКД, заподозрить наличие неэффективной предсердной стимуляции (ПС) по отсутствию после предсердного стимула предсердных сокращений (Р) и регистрации зубцов Р, после которых устройством не осуществлялось предсердно-желудочковой синхронизации, характерной для режима DDD. Пациент был вызван на внеплановую проверку системы стимуляции. Информация ИКД (рис. 2) позволила выявить в период с октября 2010 г. учащение пароксизмов ЖТ (см. рис. 2, ч. 1), увеличение числа АТС и кардиоверсионных разрядов (см. рис. 2, ч. 2). Частота желудочкового ритма ЖТ варьировала от 130 до 170 уд/мин (см. рис. 2, ч. 3). В середине декабря 2010 г. зарегистрировано снижение доли ПС до 30 % при ранее 100 % ПС (рис. 2, ч. 4).

Рис. 1. Поверхностная ЭКГ. Парная желудочковая экстрасистолия (R). Искусственные желудочковые комплексы (V) образуют стимуляционный ритм с частотой 60 имп/мин (стимулы не видны из-за их биполярной конфигурации). Собственные предсердные сокращения (Р) регистрируются на различном расстоянии от V. Неэффективный биполярный предсердный стимул отмечен стрелкой

84

1

2 3

4

Рис. 2. Отчет ИКД Cardiac Compass Report. По оси абсцисс — временной период (мес) с февраля 2010 г. по апрель 2011 г. По оси ординат — графики, отражающие: 1 — число пароксизмов ЖТ в день (в виде столбиков), 2 — количество АТС и кардиоверсий в день, 3 — среднюю частоту желудочкового ритма (уд/мин) в пароксизмах ЖТ (черные точки), 4 — долю предсердной (серая линия) и желудочковой (черная линия) стимуляции в день (%). Дни проведения проверки системы ИКД отмечены буквой Р ЭхоКГ-параметры пациента в период с 2008 по 2011 г.

01.10.

2008 г.

04.02.

2009 г.

18.02.

2010 г.

25.08.

2009 г.

30.07.

2010 г.

04.02.

2011 г.

05.04.

2011 г.

КДР, мм

79

69

68

61

66

–

71

КСР, мм

65

55

53

51

55

–

66

КДО, мл

335

253

239

–

–

298

421

КСО, мл

216

143

135

–

–

194

285

ФВ (Teich), %

36

42

26

32

30

24

32 (Teich), 24 (Simp)

МЖП, мм

8

11

–

8

8

–

7

Задняя cтенка ЛЖ, мм

9

10

–

11

10

–

9

Левое предсердие, мм

66 × 50

53 × 41

45

47

46

51

64 × 55

Правое предсердие, мм

63 × 44

53 × 41

–

37

37

–

–

Правый желудочек, мм

–

26

33

–

–

33

37

МК

3

4

2

2

2

3

2–3

АК

Нет

Нет

–

2

2

1

1

ТК

2

2

2

2

2

3–4

3

СДЛА

45

30

–

35

36

37

60

Параметр

Регургитация, мм рт. ст:

Примечание. Отсутствующие в медицинской документации данные обозначены прочерком. КДР — конечно-диастолический размер, КСР — конечно-систолический размер, КДО — конечно-диастолический объем, КСО — конечно-систолический объем, МЖП — межжелудочковая перегородка; МК — митральный, АК — аортальный, ТК — трикуспидальный клапаны; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии.

85

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 а

б

Рис. 3. Режим стимуляции DDD, синхронизированная с предсердными сокращениями (Р) желудочковая стимуляция. На поверхностной ЭКГ (а) двойные стрелки указывают на отсутствие Р-волн перед ИЖС, вызванными биполярными желудочковыми стимулами. На внутриполостной электрограмме (б) одинарные стрелки указывают на наличие собственной предсердной активности (AR) после желудочковых стимулов (VP). Верхн ий канал электрограммы отражает запись предсердного стимуляционного канала (Atip/Aring), нижний канал — желудочкового стимуляционного канала (Vtip/Vring), средний канал — канала маркеров

При выполнении эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования выявлено значительное увеличение полостей сердца, снижение насосной и сократительной функций сердца (данные представлены в таблице в сравнении с более ранними параметрами ЭхоКГ из медицинской документации пациента). Дополнительно: акинез МЖП, задней стенки ЛЖ с распространением на верхушку. Гипо-/акинезия задней боковой стенки. Гипокинезия боковой стенки. Аневризма ЛЖ. Умеренная дилатация корня аорты (диаметр восходящего отдела — 37–38 мм). Признаки легочной гипертензии. В апреле 2011 г. пациент был госпитализирован в кардиохирургический стационар Городской клинической больницы № 4 (Москва) для углубленного обследования. При рентгенографическом исследовании дефектов системы стимуляции не обнаружено. Отмечена недостаточность дуги предсердного электрода в полости правого предсердия. При проверке системы стимуляции поверхностная ЭКГ не позволяла четко визуализировать Р-волны из-за низкой их амплитуды (рис. 3а). При этом возможность ИКД воспринимать собственные Р-волны оказалась крайне низкой ( 0,2 мВ), а сопротивление по предсердному электроду составило около 500 Ом (в пределах нормы). Ответ на вопрос об эффективности предсердных стимулов (т. е. вызывает ли ПС ответ миокарда предсердий с регистрацией P-волны) был получен с помощью внутрисердечной электрограммы (ВСЭ), регистрируемой ИКД из полости сердца (рис. 3б): вместо привычной для глаза исследователя последовательности маркеров AS-VP или AP-VP режима стимуляции DDD были зафиксированы эпизоды иной по86

следовательности — AP-VP-AR. Это означает, что собственное предсердное сокращение регистрируется в рефрактерном периоде искусственного желудочкового сокращения (ИЖС), вызванного ПЖС. Такая ситуация может наблюдаться при регистрации блокированных предсердных сокращений или при неэффективности ПС, когда ведущей становится эффективная ПЖС. Данное обстоятельство послужило поводом для проведения пациенту провокационных тестов, позволивших выявить колебание порога стимуляции по ПС от 1 до 6 В при длительности импульса 1,5 мс. При этом больной ощущал изменение эффективности ПС в виде быстро проходящей резкой слабости, потемнения перед глазами, шума в ушах, чувства «распирания» в голове, сжимающей боли в грудной клетке с «подкатыванием кома к горлу». Зарегистрировано снижение АД с 110/76 до 80/50 мм рт. ст. При выполнении допплерографии выявлено резкое снижение систолического выброса с 20 до 9 л/мин на фоне неэффективной ПС во время регистрации на ВСЭ последовательности маркеров AP-VP-AR. К тому же после маркера AP на допплерограмме не регистрировался предсердный кровоток, что подтверждало наличие неэффективной ПС и исключало принадлежность AR к блокированной предсердной экстрасистолии. Таким образом, ухудшение самочувствия на фоне неэффективной ПС оказалось проявлением клинических признаков так называемого пейсмейкерного синдрома — единственного «осложнения» стимуляционного режима изолированной ПЖС, на которой пациент фактически и пребывал с осени 2010 г. Следовательно, декомпенсация кровообра-

щения, развившаяся в течение последних 6 мес, также была обусловлена наличием изолированной ПЖС. Пациенту выполнили операцию, в ходе которой электрод без усилия был удален из полости правого предсердия и полностью извлечен из сосудистой системы. При осмотре электрода на расстоянии около 35 мс от корпуса ИКД обнаружены имбибиция старой кровью внутренней жилы электрода и миллиметровый дефект изоляции. Электрод был заменен на новый, но уже с активной фиксацией. Контроль состояния через 1 мес после операции показал стабильный порог стимуляции по ПС, достаточную чувствительность ИКД к Р-волнам (до 4,5 мВ). Отмечено уменьшение симптомов СН, увеличение толерантности к ФН (больной стал передвигаться по квартире и выходить во двор). Также наблюдалось улучшение субъективного самочувствия и качества жизни пациента.

Заключение На примере описанного случая продемонстрированы трудности диагностики причины декомпенсации СН у пациентов с тяжелой хронической сердечной патологией и имплантированным антиаритмическим устройством. Незнание врачами ЭКГ-диагностики работы устройств, особенности регистрации внутрисердечных сигналов на поверхностной ЭКГ, преходящий характер «скрытых» проблем в системе стимуляции, вера в надежность устройства часто являются причинами выбора неверной тактики при лечении таких больных. Основное предназначение ИКД заключается в купировании ЖТ и профилактике внезапной сердечной смерти [8]. Однако они, так же как и постоянные электрокардиостимуляторы, работают в одно- или двухкамерном режиме стимуляции с применением ПЖС и требуют от врачей внимательного отношения к пациенту.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Nielsen J.C., Bottcher M., Nielsen T.T., et al. Regional myocardial blood flow in patients with sick sinus syndrome randomized to long-term single chamber atrial or dual chamber pacing — effect of pacing mode and rate. J Am Coll Cardiol 2000;35(6):1453–61.

2. Wilkoff B.L., Cook J.R., Epstein A.E., et al.; Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial Investigators. Dualchamber pacing or ventricular backup pacing in patients with an implantable defibrillator: the Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator (DAVID) Trial. JAMA 2002;288(24):3115–23.

3. Olshansky B., Day J.D., Moore S., et al.

Is dual-chamber programming inferior to single-chamber programming in an implantable cardioverter-defibrillator?

Results of the INTRINSIC RV (Inhibition of Unnecessary RV Pacing with AVSH in ICDs) Study. Circulation 2007;115:9–16.

4. Sweeney M.O., Hellkamp A.S., Ellenbogen K.A., et al.; MOde Selection Trial Investigators. Adverse effect of ventricular pacing on heart failure and atrial fibrillation among patients with normal baseline QRS duration in a clinical trial of pacemaker therapy for sinus node dysfunction. Circulation 2003;107:2932–7.

5. Chung E.S., Leon A.R., Tavazzi L., et al.

Results of the predictors of response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation 2008;117:2608–16.

6. Nagueh S.F. Mechanical dyssynchrony in congestive heart failure: diagnostic and therapeutic implications. J Am Coll Cardiol 2008;51:18–22.

7. Auricchio A., Faletra F. Mechanical dyssynchrony in CRT patients: Still searching for the Holy Grail! Eur J Heart Fail 2008;10:217–9.

8. Passman R., Kadish A. Sudden death prevention with implantable devices.

Circulation 2007;116:561–71.

87

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

СМЕРТЕЛЬНЫЙ КВАРТЕТ ИЛИ КВИНТЕТ? Ю.В. Свиряев1, Л.С. Коростовцева1, Н.Э. Звартау1, Е.В. Могучая1, Е.В. Витковская1, А.О. Конради1, А.Л. Калинкин2 1

ФГБУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург; 2 Клиническая больница № 83 ФМБА, Москва

Контакты: Людмила Сергеевна Коростовцева korostovtseva@almazovcentre.ru В основе эффективной терапии сердечно-сосудистых заболеваний лежит коррекция потенциальных факторов риска их развития. Представленный клинический случай демонстрирует негативное влияние нескорригированного фактора риска — синдрома обструктивного апноэ во сне — на возникновение осложнений и дальнейшее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Ключевые слова: синдром апноэ во время сна, CPAP-терапия, фактор риска, нарушения ритма сердца

FATAL QUARTET OR QUINTET? Y. Sviryaev 1, L.S. Korostovtseva1, A.D. Zvartau1, E.V. Mighty 1, E.V. Vitkovskaya1, S.A. Conradi1, A.L. Kalinkin 2 1 FSI Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, St. Petersburg; 2 Clinical Hospital № 83 FMBA, Moscow Correction of potential risk factors is essential for effective therapy for cardiovascular diseases. This clinical case demonstrates negative impact of non-corrected risk factors — obstructive sleep apnea — in occurrence and further progression of cardiovascular disease.

Key words: syndrome sleep apnea, CPAP-therapy, risk factor, cardiac arrhythmias

Введение В основе эффективной терапии сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) лежит коррекция потенциальных факторов риска их развития [1]. Синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) является признанным фактором риска возникновения ССЗ [2, 3]. Однако в настоящее время принципы лечения среднетяжелых форм СОАС в основном включают неинвазивную вентиляцию легких, так называемую CPAPтерапию (от англ. continuous positive airway pressure), которая в свою очередь также имеет ряд ограничений. Немаловажным ограничивающим фактором является стоимость аппаратов, и решение этой проблемы должно осуществляться на федеральном уровне, так как отсутствие коррекции СОАС служит потенциальным фактором риска развития дестабилизации и последующей инвалидизации больного. В качестве примера нами приведен клинический случай, демонстрирующий негативное влияние нескорригированного фактора риска на развитие осложнений и дальнейшее прогрессирование ССЗ. Больная Б., 52 лет, в 2008 г. поступила в кардиологическое отделение ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова с жалобами на инспираторную одышку в покое и при минимальной физической нагрузке, боль за грудиной с иррадиацией 88

в левую руку, не связанную с нагрузками, купирующуюся самостоятельно, сердцебиение, повышение артериального давления (АД) до 200/120 мм рт. ст. (преимущественно в утреннее время), головные боли. Анамнез артериальной гипертензии — > 20 лет, с 1990 г. — регулярная антигипертензивная терапия, с 2002 г. — прибавка массы тела, появление жалоб, отсутствие эффекта от многокомпонентной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторы, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия, нитраты — в связи с болями за грудиной в рекомендованных терапевтических дозах). За 10–15 лет до госпитализации больной окружающие впервые отметили у нее храп во время сна, в течение последних нескольких лет — остановки дыхания во сне. Сама пациентка субъективных жалоб, связанных с нарушениями сна, не предъявляла. После проведенного комплексного обследования был поставлен диагноз: гипертоническая болезнь II стадии, риск 4. Ожирение III степени (индекс массы тела — 54,1 кг/м2). Сахарный диабет 2-го типа, декомпенсированный, впервые выявленный. СОАС тяжелой степени — индекс апноэ–гипопноэ (ИАГ) — 88 эпизодов за 1 ч сна. Значимых нарушений ритма сердца (НРС) и проводимости, так же как и нарушений липидного обмена, не выявлено. Подобрана антигипертензивная терапия, достигнуты

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

1

2

7

3

4

5

6

Фрагмент записи полисомнографического исследования пациентки Б.: 1 — электроэнцефалограмма; 2 — назофарингеальный поток; 3 — дыхательные движения брюшной стенки; 4 — сатурация капиллярной крови кислородом; 5 — ЭКГ на скорости < 1 мм/с; 6 — увеличенный фрагмент ЭКГ, скорость — 25 мм/с; 7 — эпизод апноэ длительностью > 46 с, сопровождающийся снижением сатурации крови до 61 %, на фоне которого регистрируются желудочковые нарушения ритма

89

Конкурс клинических случаев рабочей группы молодых кардиологов ВНОК

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011 целевые уровни АД и нормогликемия. Пробный сеанс CPAP-терапии оказался эффективным (снижение ИАГ до нормальных значений, уменьшение дневной сонливости) и субъективно хорошо переносился, однако по социальноэкономическим причинам пациентка отказалась от применения CPAP-терапии в амбулаторных условиях. С конца 2008 г. пациентка неоднократно проходила стационарное лечение в связи с появившимися пароксизмами фибрилляции предсердий (ФП) и проявлениями декомпенсации сердечной недостаточности (СН). В апреле 2010 г. больная поступила в ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. По сравнению с 2008 г. отмечено увеличение массы тела на 10 кг, появление дислипидемии, по результатам эхокардиографии — увеличение размеров камер сердца, появление легочной гипертензии I степени и диастолической дисфункции по ригидному типу. По данным суточного мониторирования электрокардиографии (ЭКГ), зарегистрированы эпизоды ФП с паузами до 4867 мс, короткими эпизодами синдрома Фредерика (преимущественно ночью) и неустойчивым пароксизмом желудочковой тахикардии (ПЖТ) в ночное время. Установлены абсолютные показания к постановке постоянного электрокардиостимулятора (ПЭКС) — эпизоды атриовентрикулярной (АВ) блокады II степени Мобиц-2 и субтотальной АВ-блокады на фоне ФП; выполнена операция имплантации ПЭКС в режиме DDD. В послеоперационном периоде при повторном полисомнографическом обследовании на фоне эффективной работы ПЭКС зарегистрированы неустойчивые ПЖТ (см. рисунок), возникающие после длительных апноэ (ИАГ — 112 эпизодов за 1 ч сна, длительность апноэ — до 70 с). Повторно проведен сеанс CPAP-терапии с положительным эффектом, но, как и ранее, больная вынуждена была отказаться от проведения CPAP-терапии в домашних условиях. Сочетание НРС и нарушений дыхания во время сна (НДС) встречается почти в 50 % случаев, риск внезапной смерти в ночное время в 2–2,5 раза выше у больных СОАС по сравнению с таковым у пациентов

без НДС [3, 4]. СОАС и ФП имеют общие факторы риска (мужской пол, ожирение, АГ, хроническая СН, ишемическая болезнь сердца). Связь СОАС с НРС подтверждается возникновением последних сразу после апноэ и/или на фоне выраженной гипоксемии, как в случае ПЖТ у данной пациентки (см. рисунок). Обструкция верхних дыхательных путей при СОАС сопровождается дисбалансом вегетативной регуляции: активацией симпатической нервной системы — НС (вследствие нарушения чувствительности хеморецепторов, гипоксии и гипоксемии, повторяющихся микропробуждений), а в ряде случаев — стимуляцией парасимпатической НС (за счет сохраняющегося потока импульсов из центральной НС; стимуляции механорецепторов и резкого снижения внутригрудного давления при продолжающихся дыхательных движениях; гипоксемии). Интермиттирующие гипоксемия и гиперкапния являются проаритмогенными факторами, приводящими к повышению электрической нестабильности миокарда [5]. У больных с НДС зафиксировано более выраженное ремоделирование камер сердца (в том числе дилатация предсердий), подвергающееся обратному развитию на фоне CPAP-терапии [6]. Имеет значение и повышение маркеров воспалительного ответа и оксидативного стресса [7]. Эти факторы могут объяснять широкую распространенность как тахи-, так и брадиаритмий у пациентов с НДС. Заключение Нарушения ритма, связанные с апноэ, требуют проведения патогенетически обоснованной CPAPтерапии, на фоне которой можно добиться полного устранения как симптомов СОАС, так и аритмий [8]. Вопрос о выполнении интервенционных вмешательств (постановка ПЭКС, кардиовертера-дефибриллятора и др.) для устранения НРС следует решать только в случае неэффективности или непереносимости данного метода лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al.; The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28:1462–536.

2. Partinen M., Jamieson A., Guilleminault C. Long-term outcome for obstructive sleep apnea

90

syndrome patients. Mortality. Chest 1988; 94:1200–4.

3. Guilleminault C., Connolly S.J., Winkle R.A. Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 1983;52:490–4.

4. Gami A.S., Howard D.E., Olson E.J., Somers V.K. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2005; 352:1206–14.

5. Wolf J., Lewicka J., Narkiewicz K. Obstructive sleep apnea: an update on mechanisms and cardiovascular consequences. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:233–40.

6. Shivalkar B., Van de Heyning C., Kerremans M., et al. Obstructive sleep apnea syndrome: more insights on structural and functional cardiac alterations, and the effects of treatment with continuous positive airway pressure. J Am Coll Cardiol 2006;47:1433–9.

7. Mills P.J., Dimsdale J.E. Sleep apnea: a model for studying cytokines, sleep, and sleep disruption.

Brain Behav Immun 2004;18:298–303.

8. Harbison J., O'Reilly P., McNicholas W.T. Cardiac rhythm disturbances in the obstructive sleep apnea syndrome: effects of nasal continuous positive airway pressure therapy. Chest 2000;118:591–5.

К Л И Н И Ц И С Т № 4’2011

РЕЦЕНЗЕНТЫ ЖУРНАЛА «КЛИНИЦИСТ» в 2010–2011 гг. Адашева Татьяна Владимировна Алексеев Борис Яковлевич Белов Борис Сергеевич Вознесенский Николай Арнольдович Дехнич Андрей Владимирович Драпкина Оксана Михайловна Ежов Марат Владиславович Камчатнов Павел Рудольфович Клименко Алеся Александровна Козловская Лидия Владимировна Колос Игорь Петрович Константинова Екатерина Владимировна Концевая Анна Васильевна Кропачева Екатерина Станиславовна Кутишенко Наталья Петровна Левина Юлия Викторовна Литвин Александр Юрьевич Мамедов Мехман Ниязиевич Мареев Юрий Вячеславович Марцевич Сергей Юрьевич Мурадянц Анаида Арсентьевна

Мясоедова Светлана Евгеньевна Новикова Диана Сергеевна Обруч Богдан Владимирович Овчаренко Светлана Ивановна Петрова Елизавета Александровна Пикин Олег Валентинович Попкова Татьяна Валентиновна Ребров Андрей Петрович Рунихина Надежда Константиновна Ручкин Дмитрий Валерьевич Синопальников Александр Игоревич Скрипникова Ирина Анатольевна Сумароков Александр Борисович Толпыгина Светлана Николаевна Тюрин Владимир Петрович Фомин Виктор Викторович Хомерики Сергей Германович Чипигина Наталия Семеновна Шахнович Роман Михайлович Якушин Сергей Степанович

Редакция журнала «Клиницист» сердечно благодарит глубокоуважаемых рецензентов за плодотворную работу, позволившую значительно улучшить качество статей. Надеемся на продолжение сотрудничества. Желаем успехов, интересных творческих планов. С уважением, главный редактор, Заслуженный врач РФ, проф. Н.А. Шостак

91

Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т. д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, список лите-

ратуры. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку.Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора В сопроводительном письме обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д. 8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

Издательский дом «АБВ-пресс»

Дорогие читатели! Коллектив редакции журнала «Клиницист» благодарит вас за неизменный интерес к нашему изданию и поздравляет

c Новым Годом! Желаем вам здоровья, благополучия и успехов в вашем благородном и значимом деле – лечении людей, развитии науки и медицины!

4

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

4 ’ 11

№

ISSN 1818-8338

2011

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

Толщина интима-медиа – независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых событий Профилактика и лечение мигрени Тяжелая ХОБЛ – особенности клинической картины Сердечная ресинхронизирующая терапия у больных с ХСН POEMS-синдром