Нодго 1 2014 view by Maxim Popach

РЖ

оссийский урнал

ежеквартальный научно-практический рецензируемый

ISSN 2311-1267

ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ И

ОНКОЛОГИИ

№

Издается с 2014 года

Онлайн-версия журнала: www.nodgo.org, нодго.рф

В НОМЕРЕ: Глобальные достижения в детской онкологии Клинические рекомендации Клостридиальная инфекция в детской гематологии-онкологии Опсоклонус-миоклонус синдром у детей

НОДГО

НАЦИОНАЛЬНОЕ ОБЩЕСТВО Д Е Т С К И Х Г Е М АТО Л О ГО В И О Н КО Л О ГО В

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2014

ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ

ежеквартальный научно-практический рецензируемый

оссийский урнал

ОНКОЛОГИИ

Национальное общество детских гематологов и онкологов Ассоциированный член Национальной медицинской палаты и Союза педиатров России ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР д.м.н., проф. С.Р. Варфоломеева, исполнительный директор НОДГО ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА К.И. Киргизов, ответственный секретарь НОДГО ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ к.м.н. Т.В. Шаманская РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ д.м.н., проф. Б.В. Афанасьев (С.-Петербург) д.м.н., проф. М.Б. Белогурова (С.-Петербург) акад. РАН, д.м.н., проф. Н.Н. Володин (Москва) И.В. Гончарова (Калининград) Е.П. Ерега (Хабаровск) к.м.н. Д.Ю. Качанов (Москва) д.м.н. Д.В. Литвинов (Москва) д.м.н., проф. А.А. Масчан (Москва) д.м.н. М.А. Масчан (Москва) к.м.н. Л.М. Минкина (Владивосток) д.м.н. Н.В. Мякова (Москва) д.м.н., проф. Г.А. Новичкова (Москва) акад. РАН, д.м.н., проф. А.Г. Румянцев (Москва) д.м.н., проф. С.А. Румянцев (Москва) к.м.н. Л.Г. Фечина (Екатеринбург) д.м.н., проф. Г.Я. Цейтлин (Москва) к.м.н. А.В. Шамардина (Нижний Новгород) к.м.н. Г.Р. Шарапова (Нижневартовск) к.м.н. Н.Б. Юдина (Воронеж) ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ д.м.н. К.В. Добреньков (США) проф. Н. Виллих (Германия) проф. Г. Хенце (Германия) проф. Дж.М. Липтон (США) проф. А. Накагавара (Япония) проф. К. Родригез-Галиндо (США) О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 117997, ГСП-7, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, с пометкой «Для НОДГО». www.nodgo.org, нодго.рф e-mail: nodgo@yandex.ru

EDITOR-IN-CHIEF S.R. Varfolomeeva, MD, DMSci, Prof., еxecutive director of NSPHO DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF K.I. Kirgizov, MD еxecutive secretary of NSPHO EXECUTIVE EDITOR T.V. Shamanskaya, MD, CMSci EDITORIAL BOARD B.V. Afanasiev, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg) M.B. Belogurova, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg) N.N. Volodin, MD, DMSci, RASci Acad. (Moscow) I.V. Goncharova, MD (Kaliningrad) Ye.P. Yerega, MD (Khabarovsk) D.Yu. Kachanov, MD, CMSci (Moscow) D.V. Litvinov, MD, DMSci (Moscow) A.A. Maschan, MD, DMSci, Prof. (Moscow) M.A. Maschan, MD, DMSci (Moscow) L.M. Minkina, MD, CMSci (Vladivostok) N.V. Myakova, MD, DMSci (Moscow) G.A. Novichkova, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.G. Rumyantsev, MD, DMSci, RASci Acad. (Moscow) S.A. Rumyantsev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) L.G. Fechina, MD, CMSci (Ekaterinburg) G.Ya. Tseitlin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Shamardina, MD, CMSci (Nizhniy Novgorod) G.R. Sharapova, MD, CMSci (Nizhnevartovsk) N.B. Yudina, MD, CMSci (Voronezh) FOREIGN EDITORS K.V. Dobrenkov, MD, DMSci (USA) N. Willich, MD, PhD, Prof. (Germany) G. Henze, MD, PhD, Prof. (Germany) J.M. Lipton, MD, PhD, Prof. (USA) A. Nakagawara, MD, PhD, Prof. (Japan) C. Rodriguez-Galindo, MD, PhD, Prof. (USA)

В 2 0 1 4

Г .

Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Корректор В.Е. Ефремова Дизайн О.В. Гончарук Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-57084 от 03 марта 2014 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на «Российский журнал детской гематологии и онкологии» обязательна.

1’14 ISSN 2311-1267 Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2014. № 1. 1—84 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография»

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Тираж 1000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ ОТ РЕДАКЦИИ Вступительное слово главного редактора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Наше сообщество – деятельность НОДГО К. И. Киргизов Программа «Дальние регионы» – долгожданные встречи и важные решения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 К. И. Киргизов Совместный проект «Лечим вместе» – победитель премии в области онкологии “IN VITA VERITAS” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке К. Родригез-Галиндо, П. Фридрих, Л. Моррисси, Л. Фрейзер Глобальные достижения в детской онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Оригинальные исследования К. И. Киргизов, С. Ю. Шульга, Е. А. Пристанскова, В. В. Константинова, Ю. В. Герасимова, Н. В. Сидорова, О. Л. Благонравова, Н. И. Федорова, Е. В. Скоробогатова Энтероколит, связанный с Clostridium difficile, в детской гематологии-онкологии – решенная проблема? Обзор литературы и собственный опыт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Г. Я. Цейтлин, Д. В. Литвинов, М. В. Коновалова, А. Ю. Вашура, Е. С. Васильева, Л. В. Сидоренко, Н. Н. Володин, А. Г. Румянцев Организационные и методические проблемы клинического питания в детской онкологии . . . . . . . . . . . . 32

Клинические рекомендации Г. А. Новичкова, В. В. Птушкин, А. Г. Румянцев Клинические рекомендации по профилактике и лечению синдрома лизиса опухоли у детей и подростков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

проблемы практической гематологии-онкологии Н. С. Сметанина Современные возможности хелаторной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

ОбзорЫ литературы Д. Ю. Качанов, Т. В. Шаманская, О. Б. Малевич, С. Р. Варфоломеева Синдром опсоклонус-миоклонус и нейробластома (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 А. В. Корицкий, Н. С. Грачев, И. В. Захаров Роль и место биопсии в современной детской онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

КлиническОе наблюдениЕ И. В. Образцов, А. П. Васильева Иммунный гемолиз у больного после повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: клинический случай и обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии Г. Р. Шарапова, К. И. Киргизов, С. Р. Варфоломеева Отделение детской онкологии Нижневартовска: молодые лидеры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Мероприятия в области гематологии и онкологии в 2014 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

CONTENTS FROM EDITION Editor-in-Chief’s opening address . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Our Community – activities of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists K.I. Kirgizov The “Remote regions” program: Long-awaited meetings and important decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 K.I. Kirgizov The joint project “We treat together” is an “IN VITA VERITAS” prize winner in oncology . . . . . . . . . . . . . . . 8

Progress in Pediatric Hematology/Oncology in the 21 st Century C. Rodriguez-Galindo, P. Friedrich, L. Morrissey, L. Frazier Global challenges in pediatric oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Original Investigations K.I. Kirgizov, S.Yu. Shulga, Ye.A. Pristanskova, V.V. Konstantinova, Yu.V. Gerasimova, N.V. Sidorova, O.L. Blagonravova, N.I. Fedorova, Ye.V. Skorobogatova Is Clostridium difficule-associated enterocolitis in pediatric hematology/oncology a solved problem? A review of literature and the authors’ experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 G.Ya. Tseitlin, D.V. Litvinov, M.V. Konovalova, A.Yu. Vashura, Ye.S. Vasilyeva, L.V. Sidorenko, N.N. Volodin, A.G. Rumyantsev Clinical nutrition in pediatric oncology: organizational and methodical problems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

CLINICAL GUIDELINES G.A. Novichkova, V.V. Ptushkin, A.G. Rumyantsev Clinical guidelines for the prevention and treatment of tumor lysis syndrome in children and adolescents . . . . 37

Problems of Practical Hematology/Oncology N.S. Smetanina Current possibilities of chelation therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

reviewS D. Yu. Kachanov, T. V. Shamanskaya, O. B. Malevich, S. R. Varfolomeeva Opsoclonus-myoclonus syndrome and neuroblastoma (a review of literature) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 A.V. Koritsky, N.S. Grachev, I.V. Zakharov The role and place of biopsy in modern pediatric oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

CLINICAL CASE I. V. Obraztsov, A. P. Vasilieva Immune haemolysis in a patient after haematopoietic stem cell retransplantation: case report and a literature review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Regional Centers and Units for Pediatric Hematology/Oncology G.R. Sharapova, K.I. Kirgizov, S.R. Varfolomeeva The Pediatric Oncology Unit of the Nizhnevartovsk Hospital: young leaders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Events of Hematology and Oncology 2014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА Уважаемые коллеги! Дорогие друзья! Мы рады приветствовать вас на страницах первого номера журнала Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО)! НОДГО существует уже более 4 лет – с момента своего основания в 2009 г. Общество непрерывно растет и развивается. Несмотря на достаточно «узкую» нишу, нас сейчас уже более 500 человек. В настоящее время мы успешно реализуем различные научно-образовательные проекты – «Дальние регионы», «Лечим вместе» и др., проводим ежегодные совещания Общества, которые с каждым годом собирают все больше делегатов. Сейчас вы держите в руках наш новый долгожданный проект – «Российский журнал детской гематологии и онкологии». Необходимость выпуска подобного издания назрела давно – требовалось не столько строго академичное, сколько научно-образовательное и публичное издание, которое было бы «площадкой» для открытой дискуссии. Данные слова не являются «дежурными», и мы надеемся, что с вашей помощью мы воплотим эту идею в жизнь. Наш журнал направлен не только на представление опыта федеральных центров, а, прежде всего, на отражение тенденций регионального здравоохранения. Важно и то, что мы позиционируем данное издание как печатный орган Общества, а не какого‑либо учреждения. В журнале мы планируем, с одной стороны, представлять ведущий мировой опыт в виде статей и лекций ученых с мировым именем и, с другой стороны, давать возможность опубликовать свои данные региональным центрам – членам НОДГО. Кроме того, наряду с порталом Общества (www.nodgo.org) мы планируем публиковать свежие новости гематологии, онкологии и смежных специальностей, чем надеемся заинтересовать как можно большее число читателей. В планах – расширение списка партнеров, рассказ о различных центрах детской гематологии и онкологии. Кроме того, мы призываем вас высылать свои материалы для публикации, ведь у нас есть замечательный пример кооперированной издательской деятельности – каталог детских гематологических и онкологических центров РФ и ближнего зарубежья. Желаем вам приятного и полезного чтения!

От редакции

С уважением, д.м.н., профессор С. Р. Варфоломеева

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Программа «Дальние регионы» – долгожданные встречи и важные решения получают лечение дети с солидными новообразованиями. Ряд пациентов пригласили на госпитализацию в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, а также были достигнуты договоренности о продолжении совместной работы в регионе. В частности, обсуждался вопрос о создании объединенного отделения детской гематологии-онкологии в составе возводимого «Медицин ского городка». Мы надеемся, что проведенный семинар будет способствовать продолжению развития службы по оказанию помощи детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Семинар в Ижевске 26–27 февраля 2014 г. в Ижевске на базе Республиканской детской клинической больницы состоялся очередной семинар по программе «Дальние регионы», на котором присутствовало более 150 слушателей – врачи детские гематологи-онкологи, педиатры, хирурги, медицинские сестры и другие специалисты. Многонациональный Ижевск встретил нас легким морозцем и ослепительным снегом. Оружейная столица России сочетает в себе черты промышленного центра и комфортного города, в котором можно найти

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Cеминар в Тюмени 21–22 января 2014 г. в Тюмени прошел семинар по программе «Дальние регионы», который собрал более 100 специалистов из Тюмени и Тюменской области. Традиционно, семинар был организован Национальным обществом детских гематологов и онкологов (НОДГО), Федеральным научно-клиническим центром детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева), благотворительными фондами «Подари жизнь» и «Фонд Константина Хабенского». Семинар проводился на базе Тюменской областной клинической больницы № 1 (ТОКБ № 1). На семинар традиционно были приглашены врачи-педиатры из городов и районов региона, детские хирурги и гематологи-онкологи. В Тюменской области проживает более 1,5 млн человек, детское население составляет более 300 тыс. человек. Лечение детей с гематологическими заболеваниями проводится в областной клинической больнице, а пациенты с солидными новообразованиями получают лечение в Тюменском областном онкологическом диспансере. Программа семинара включала в себя уже тра диционные лекции: «Острый лимфобластный лейкоз у детей», «Раннее выявление опухолей ЦНС у детей» (проф. А. И. Карачунский); «Раннее выявление злокачественных новообразований у детей» (проф. С. Р. Варфоломеева); «Хирургическое лечение опухолей головы и шеи, роль детского хирурга в гематологии-онкологии» (к.м.н. А. В. Корицкий). Во второй день семинара – 22 января – состоялись следующие лекции: «Цитопении у детей», «Лимфаденопатии» (проф. Е. В. Самочатова); «Катетерные инфекции» (д.м.н. Н. В. Мякова). В рамках семинара состоялся обход отделения ТОКБ № 1, где были проконсультированы пациенты с лейкозами, цитопениями и другими заболеваниями гематологического профиля. Кроме того, состоялся обход и в отделении онкологического диспансера, где

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И множество зеленых зон. В одном из таких мест расположился и «Медицинский городок», где и находится Республиканская детская клиническая больница (главный врач – Алексей Николаевич Бородулин), которая является одним из крупнейших учреждений здраво охранения Ижевска. Больница служит клинической базой Ижевской государственной медицинской академии. Лечение детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями проходит в отделении онкогематологии (зав. отделением – Елена Николаевна Богатырева). Курирует отделение проф. Анатолий Михайлович Ожегов, зав. кафедрой педиатрии. В Республике проживает более 1,5 млн человек, в Ижевске – столице Удмуртии – проживает более 600 тыс. человек, а детское население составляет около 300 тыс. человек. В семинаре приняло участие более 150 человек – это педиатры из Ижевска и районов Республики, детские гематологи-онкологи, хирурги и медицинские сестры. Открыла семинар заместитель министра здравоохранения Л. А. Гузнищева. Впервые в рамках программы «Дальние регионы» была прочитана лекция по первичным иммунодефицитам (проф. А. Ю. Щербина). Состоялся обход отделения, где были проконсультированы пациенты с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Во время семинара можно было посетить детский хоспис (заведующий – С. Б. Тетерин), который сегодня работает в составе ДГБ № 3 «Нейрон» (главный врач – И. И. Ивонина). Хоспис имеет давние традиции работы и оказывает хосписную помощь с 1997 г. Он хорошо известен в Республике и за ее пределами. Здесь применяются не только хосписные, но и респисные технологии (визиты к пациентам в другие учреждения здравоохранения). В хосписе находятся дети с неврологическими, онкологическими и другими тяжелыми заболеваниями. Хоспис сотрудничает с различными общественными и волонтерскими организациями. Более подробно его опыт будет представлен в одном из следующих номеров «Российского журнала детской гематологии и онкологии». Международный день борьбы с раком и международный день детской онкологии Международный день борьбы с раком проводится 4 февраля под эгидой Международного союза по борьбе с раком (UICC). В этом году Международный день борьбы с раком проходил под лозунгом «Развенчание мифов». Миф № 1: «Мы не должны говорить о раке». Правда: говорить об этой проблеме действительно сложно, но именно диалог способен дать преимущества в борьбе с онкологическими заболеваниями. Миф № 2: «У рака нет симптомов и признаков». Правда: многие онкологические заболевания можно ди агностировать на ранних стадиях. Миф № 3: «Я ничего не смогу сделать с раком». Правда: существует множество вариантов борьбы на общественном, личном и политическом уровнях. 6

2014

Миф № 4: «У меня нет прав на помощь». Правда: каждый имеет право на своевременную диагностику и лечение. Без трудностей и страданий. Традиционно в эти дни проходит Ежегодный форум межрегионального движения «Движение против рака». Пятого февраля на Форуме выступил директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, член Правления НОДГО академик РАН А. Г. Румянцев с докладом «Достижения и перспективы оказания помощи детям с онкологическими заболеваниями в Российской Федерации». 15 февраля 2014 г. прошел Международный день детской онкологии. В связи с этим событием Международное общество детской онкологии (SIOP), Международная конфедерация родительских организаций (ICCCPO) и Международный союз по борьбе с раком (UICC) запусти ли новую инициативу в области детской онкологии. Сегодня союз организаций SIOP, ICCCPO и UICC объ единяет более 2 тыс. детских онкологов (в том числе и из России) и 169 родительских организаций из 88 стран мира. В современных условиях в развитых странах удается вылечивать 80 % и более детей с онкологическими заболеваниями. Однако в странах с низким и средним уровнем доходов эти показатели варьируют от 10 до 60 % (подробнее об этом читайте в статье К. Родригеза-Галиндо в этом номере журнала). Часто неудачи лечения связаны с поздней диагностикой и / или неправильно установленным диагнозом. Так как детские онкологические заболевания встречаются достаточно редко, необходимо четко знать симптомы, которые позволяют отличить онкологи ческое заболевание от инфекции или другой патологии. Одним из важнейших аспектов в деле улучшения результатов лечения детских онкологических заболеваний является образовательная деятельность. Так, в рамках Международного дня детской онкологии была запущена программа «Детский рак – опасные симптомы» и выпущен постер по основным признакам онкологического заболевания у ребенка. Данный материал свободно распространяется и призван повысить настороженность не только среди медицинских работников, но и всех тех, кто может столкнуться с диагнозом «рак» у ребенка. Особо стоить отметить, что наш партнер Благотворительный фонд «Подари жизнь» организовал выставку «Я в домике», посвященную Международному дню детской онкологии. На ней были представлены работы детей – подопечных Фонда. Детей, с которыми многие из нас знакомы… Национальное общество детских гематологов и онкологов как партнер Международного общества дет ской онкологии полностью поддерживает инициативу Международного дня детской онкологии и продолжает реализацию образовательных программ «Дальние регионы» и «Лечим вместе», которые служат общему делу – излечению как можно большего числа детей! Материал подготовил К. И. Киргизов

Бледность, склонность к кровотечениям, боли в костях

Опухолевидное образование – особенно если оно безболезненное, без лихорадки или признаков инфекции

Неожиданная потеря веса или лихорадка, длительный кашель или затрудненное дыхание, потливость ночью

Изменение глаз – белый зрачок, появившееся косоглазие, потеря зрения, изменение кожи вокруг глаз

Увеличение живота в объеме, наличие опухолевидного образования

Головная боль, особенно тяжелая, длительная изматывающая рвота (особенно ухудшающаяся с течением времени)

Боли в конечностях и костях, опухолевидные образования конечностей без признаков травмы или инфекции

Русская версия подготовлена Национальным обществом детских гематологов и онкологов

www.nodgo.org

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Совместный проект «Лечим вместе» – победитель премии в области онкологии “IN VITA VERITAS” 2 сентября 2013 г. в Санкт-Петербурге состоялась церемония вручения II Премии в области онкологии “IN VITA VERITAS”. Победу в номинации «Лучший научно-образовательный проект» одержала программа «Лечим вместе». Это совместный проект Федерального научно-клинического центра детской гематоло гии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева), Регионального благотворительного общественного Фонда помощи де тям с тяжелыми заболеваниями крови и Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО). Данный проект реализуется на базе ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева уже второй год и пользуется достаточной популярностью у врачей региональных центров. Премию получила координатор проекта, исполнительный директор регионального благотворительного общественного Фонда помощи детям с тяжелыми заболеваниями крови Ирина Матвеевна Чернова. Благотворительный образовательный проект «Лечим вместе» реализуется с целью повышения профессиональной квалификации врачей из регионов России, преемственности в лечении онкологических и гематологических заболеваний у детей в клиниках на всей территории России. Руководство проекта осуществляют заместитель директора ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева д.м.н., проф. Алексей Александрович Масчан и главный врач ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева д.м.н., проф. Галина Анатольевна Новичкова. Наставниками являются заведующие клиническими и диагностическими отделениями нашего центра. Всероссийская Премия в области онкологии “IN VITA VERITAS” проводится Ассоциацией онкологов России при поддержке Ассоциации онкологических учреждений Приволжского округа с 2011 г. Премия присуждается физическим и юридическим лицам за вклад в развитие онкологической службы РФ, выдающиеся научно-практические исследования, инновационные учебные программы в области онкологии. Результаты первой Премии “IN VITA VERITAS” были обнародованы в 2012 г. Победителем в номинации «Лучший научно-образовательный проект» стала программа «Дальние регионы».

Информацию о проектах «Дальние регионы» и «Лечим вместе» вы можете найти на сайте НОДГО (www.nodgo.org) в разделе «Научная, общественная и проектная деятельность». Материал подготовил К. И. Киргизов Фото: В. Черенков

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

ОТ РЕДАКЦИИ Уважаемые коллеги! В первом выпуске рубрики «Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке» мы приводим статью нашего коллеги и выдающегося ученого в области детской онкологии – Карлоса Родригеза-Галиндо. Данный всеобъемлющий труд рассказывает об основных проблемах на пути развития детской гематологии-онкологии в мире и в особенности в странах с низким и средним уровнем доходов, куда в последние годы не входит Российская Федерация. Однако большинство проблем, описанных в статье, относится и к нашей стране. В рамках региональной деятельности Национального общества детских гематологов и онкологов по совместным проектам «Дальние регионы» и «Лечим вместе» мы стараемся реализовывать образовательный подход, о котором говорится в данной статье, но нам предстоит еще многое сделать в контексте организационных изменений в службе детской гематологии-онкологии на региональном и федеральном уровнях. Надеемся, что данный обзор будет одним из элементов, который пойдет в «копилку» знаний региональных и федеральных лидеров-организаторов здравоохранения.

Глобальные достижения в детской онкологии* К. Родригез-Галиндо1, 2, П. Фридрих1, 2, Л. Моррисси1, Л. Фрейзер1, 2

Отдел гематологии-онкологии Детского центра рака и заболеваний крови Дана-Фарбер, Бостон, Массачусетс, США; 2 отделение педиатрии Медицинской школы Гарвардского университета, Бостон, Массачусетс, США Авторы перевода: К. И. Киргизов, Т. В. Шаманская, Д. Ю. Качанов, К. В. Добреньков, С. Р. Варфоломеева

Цель данного обзора. Снижение детской смертности является одним из вызовов начала тысячелетия; для достижения этой цели в странах низкого и среднего уровня доходов появилась необходимость формирования программ для снижения бремени неинфекционных заболеваний, включающих злокачественные новообразования. Опубликованные данные. Около 200 000 детей и взрослых по всему миру заболевают раком каждый год; около 80 % из них живут в странах с низким и средним уровнем доходов, в которых летальность от данного недуга достигает 90 %. Отсутствие работающих популяционных канцер-регистров в данных странах ограничивает получение информации по эпидемиологии. Однако доступные данные позволяют говорить о том, что вариации в уровне заболеваемости могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и условиями окружающей среды, что может служить ключом к пониманию проблемы. Исход болезни у детей с онкологическим заболеванием в странах с низким и средним уровнем доходов определяется поздней диагностикой, неправильно установленными диагнозами, высоким уровнем беспризорности, преобладанием плохого питания и другими коморбидными факторами. Кроме того, существует проблема неоптимальной сопроводительной терапии и паллиативной помощи, а также лимитированного доступа к патогенетической терапии. Инициативные интегрированные образовательные программы для медицинских работников и сотрудников, работающих в исследовательских проектах, доказали свою успешность на региональном уровне. Кроме того, были разработаны программы по интенсивному внедрению новых лечебных стандартов на основании местной специфики. Резюме. Детские онкологические заболевания являются одной из проблем в странах с низким и средним уровнем доходов; глобальные инициативы, направленные на лечение данной группы заболеваний и контроль их распространения, крайне необходимы в современных условиях. Кроме того, показало свою эффективность и международное партнерство, которое ставит своей задачей создание потенциала для улучшения терапии онкологических заболеваний у детей с учетом эпидемиологии и уровня развития системы здравоохранения, а также реализации образовательных научно-практических программ. Ключевые слова: глобальная система здравоохранения, страны с низким и средним уровнем доходов, детские онкологические заболевания

*Оригинальная статья “Global challenges in pediatric oncology” опубликована в журнале Curr Opin Pediatr 2013;25:3–15.

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Контакты: Карлос Родригез-Галиндо carlos_rodriguezgalindo@dfci.harvard.edu

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Global challenges in pediatric oncology C. Rodriguez-Galindo1, 2, P. Friedrich1, 2, L. Morrissey1, L. Frazier1, 2 Division of Hematology-Oncology, Dana-Farber / Children’s Hospital Cancer Center and 2 Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

Purpose of review. Reduction of child mortality is one of the Millennium Development Goals; as low-income and middle-income countries (LMICs) advance toward the achievement of this goal, initiatives aimed at reducing the burden of noncommunicable diseases, including childhood cancer, need to be developed. Recent findings. Approximately 200 000 children and adolescents are diagnosed with cancer every year worldwide; of those, 80 % live in LMICs, which account for 90 % of the deaths. Lack of quality population-based cancer registries in LMICs limits our knowledge of the epidemiology of pediatric cancer; however, available information showing variations in incidence may indicate unique interactions between environmental and genetic factors that could provide clues to cause. Outcome of children with cancer in LMICs is dictated by late presentation and underdiagnosis, high abandonment rates, high prevalence of malnutrition and other comorbidities, suboptimal supportive and palliative care, and limited access to curative therapies. Initiatives integrating program building with education of healthcare providers and research have proven to be successful in the development of regional capacity. Intensity-graduated treatments adjusted to the local capacity have been developed. Summary. Childhood cancer burden is shifted toward LMICs; global initiatives directed at pediatric cancer care and control are urgently needed. International partnerships facilitating stepwise processes that build capacity while incorporating epidemiology and health services research and implementing intensity-graduated treatments have been shown to be effective.

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Key words: global health, low-income and middle-income countries, pediatric cancer

Введение В связи с тем, что в развивающихся странах продолжает улучшаться ситуация с контролем здоровья населения, назрела необходимость развития программ по борьбе с онкологическими заболеваниями, которые становятся все более актуальными. Всемирная стати стика говорит о том, что число новых случаев онкологических заболеваний во всех возрастных группах растет: с 10 млн в 2005 г. до 15 млн в 2020 г. и 24 млн в 2050 г.; при этом более 70 % данных случаев будет приходиться на страны с низким или средним уровнем доходов [1]. Увеличивающееся число онкологических заболеваний в данных странах вызвано ростом и старением населения, а также связано со снижением числа смертей от инфекционных заболеваний [2, 3]. Однако в настоящее время распределение ресурсов для лечения и контроля онкологических заболеваний происходит диспропорционально. Наибольшая длительность нетрудоспособного периода регистрируется в данных странах (до 80 % всего времени в мировом масштабе), при этом лишь 5 % глобальных ресурсов для борьбы с онкологическими заболеваниями сосредоточено в странах с низким и средним уровнем доходов [2]. Новые случаи онкологических заболеваний – 12,9 млн – «стоили» мировой экономике 286 млрд долларов США (305 млрд с учетом затрат на исследования). Эти затраты диспропорционально распределились в пользу стран с высоким уровнем дохода, затраты которых составили 94 %, причем в этих странах живет лишь 15 % популяции Земли и регистрируется 39 % случаев онкологиче ских заболеваний [3]. Медицинские затраты на каждый случай заболевания в странах с высоким уровнем доходов больше в 2,5 раза, чем в целом по миру, кроме 10

того, избранная группа стран тратит практически весь бюджет на исследования в данной области [3]. Угроза онкологических заболеваний в настоящее время совершенно четко определяется для стран с ограниченными ресурсами, а детские онкологические заболевания не являются исключением. Из 200 000 детей и взрослых, заболевающих раком каждый год, 80 % проживают в странах с ограниченными ресурсами, при чем на эти страны приходится до 90 % смертей детей от онкологических заболеваний [4]. Кроме того, пропасть между «бедными» и «богатыми» странами в ближайшие годы будет только увеличиваться; на основании данных по текущему росту популяции и снижению дет ской смертности прогнозируется, что уровень онкологической заболеваемости у детей вырастет на 30 % к 2020 г. В сентябре 2000 г. главы 189 стран собрались в штабквартире ООН для проведения саммита, посвященного началу нового тысячелетия, и подписали декларацию, Основные положения •Угроза детских онкологических заболеваний за счет высокой частоты встречаемости и смертности смещается в сторону стран с низким и средним уровнем доходов. •Вариация в частоте развития онкологических заболеваний у детей может говорить об уникальном взаимодействии условий окружающей среды и генетических факторов, что может быть ключом к дальнейшему улучшению помощи пациентам. •Программы терапии, сформированные на основе фармакоэкономической оценки, должны быть разработаны для максимизации числа вариантов терапии и снижения ее токсичности. •Международное сотрудничество может быть той структурой, с помощью которой будут сформированы научно-практические интегрированные образовательные программы, и должна проводиться дальнейшая научно-исследовательская работа.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И направленную на мир и безопасность, способствующую снижению бедности и соблюдению прав человека. После подписания данной декларации были сформулированы цели по развитию Земли в новом тысячелетии (список см. ниже); планируется, что к 2015 г. будут достигнуты значимые позитивные сдвиги в большин стве важных областей развития человечества. В 2008 г. Международный союз по борьбе с раком (UICC) подписал Международную декларацию по борьбе с онкологическими заболеваниями, которая являлась согласительным документом между представителями правительств, экспертами в области здоровья и сторонниками борьбы с онкологическими заболеваниями по всему миру. Целью декларации явилось привлечение внимания государственных лидеров и законодателей в области медицины к угрозе кризиса, связанного с ростом заболеваемости раком. Кроме того, в документе прописаны 11 основных целей, исполнение которых позволит снизить к 2020 г. смертность от данного недуга. Эти цели требуют интеграции законодательных инициатив и направлены на раннюю диагностику и начало лечения (список см. ниже) [5]. Совсем недавно, в 2011 г., встреча на высоком уровне Генеральной Ассамблеи ООН, посвященная профилактике и контролю неинфекционных заболеваний, включающих и онкологические заболевания, завершилась подписанием документа, призывающего к действию глобальные агентства по здоровью и правительства различных стран. Важно отметить, что необходимым условием выполнения целей начала тысячелетия явилось снижение дет ской смертности и интеграция помощи детям с онкологическими заболеваниями в глобальные инициативы по борьбе с раком. Таким образом, сообщество специалистов, занимающихся борьбой с детскими онкологическими заболеваниями, должно проанализировать пройденный путь и определить шаги по улучшению помощи на мировом уровне. Долгосрочные цели развития: 1) искоренить экстремальные бедность и голод; 2) достичь формирования универсального начального образования; 3) продвигать идеи равенства полов; 4) снизить детскую смертность; 5) улучшить здоровье матерей; 6) победить ВИЧ / СПИД, малярию и другие заболевания; 7) гарантировать стабильность окружающей среды; 8) продвигать глобальное партнерство для развития общества. Декларация Международного союза по борьбе с раком (UICC): 1) необходимы действенные системы контроля, дающие уверенность в том, что программы терапии он

2014

кологических заболеваний одинаково доступны во всех странах мира; 2) эффективность глобальной борьбы с онкологическими заболеваниями и их контроля должна значительно улучшаться; 3) глобальный уровень потребления табака и алкоголя, а также ожирения должен значительно сократиться; 4) популяция в зонах, эндемичных папилломавирусу человека и гепатиту B, должна покрываться универсальными программами вакцинации; 5) публичное отношение к онкологическим заболеваниям должно улучшиться, чтобы разрушить мифы и ложные представления о данном недуге; 6) количество диагностированных случаев онкологических заболеваний на ранних стадиях должно увеличиться за счет распространения скрининга и программ по раннему выявлению данных недугов, а также повышения уровня общественной и профессиональной настороженности и выявления важных признаков злокачественных новообразований; 7) доступ к правильной постановке диагноза, патогенетическому лечению, сопроводительной терапии, реабилитации и паллиативной помощи должен быть улучшен для пациентов всех стран мира; 8) эффективный контроль боли должен быть доступен и универсален для всех пациентов с болями при онкологических заболеваниях; 9) число образовательных программ, доступных для медицинских специалистов в различных аспектах контроля онкологических заболеваний, должно значительно увеличиться; 10) эмиграция хорошо подготовленных в области лечения онкологических заболеваний специалистов должна драматически сократиться; 11) должно произойти значимое улучшение уровня выживаемости онкологических больных во всех странах мира. Число детей, умирающих в возрасте до 5 лет, снизилось с 250 на 1000 рожденных до менее 70 за последние 50 лет во всем мире. Однако региональные различия по‑прежнему существуют. В то время как в Латинской Америке и странах Карибского бассейна смертность детей до 5 лет снизилась до 20 на 1000 рожденных, в ряде африканских стран она остается очень высокой – более 100 на 1000 новорожденных [6]. Большинство летальных исходов у детей до 5 лет связаны с бедно стью и могут быть легко преодолены с помощью оптимизации методов работы общественных организаций и органов здравоохранения. Однако в большинстве стран мира распределение ресурсов является большой проблемой, и программы по борьбе с онкологическими заболеваниями у детей могут не быть приоритетом. В анализе исходов онкологических заболеваний в 10 странах с низким доходом, выполненном группой под руковод 11

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

ством проф. Р. Рибейро [7], было показано, что 5‑летняя выживаемость является прямо пропорциональной определенным индикаторам функционирования системы здравоохранения, таким как количество врачей и медицинских сестер на 1000 жителей, также большую роль играет уровень ежегодных трат правительства на здравоохранение в расчете на 1 человека. В 2006 г. Мексиканское правительство сформировало так называемый «Фонд защиты от катастрофических расходов», куда была включена и проблема детской онкологии. Финансовое покрытие новых случаев рака увеличилось с 3,3 до 55,3 %; однако предварительный анализ показал сохранение неоптимального уровня исходов заболевания, в особенности в наиболее бедных регионах страны [8]. Таким образом, общественные инвестиции в поддержку лечения онкологических заболеваний у детей являются важным шагом, но этого явно недостаточно. Требуется и общее укрепление системы здравоохранения за счет устойчивого роста первичного терапевтического звена, в то время как исследовательские методики должны применяться для расширения масштабов мероприятий в области развития здравоохранения. Глобальное значение: эпидемиология детского рака Злокачественные новообразования (ЗН) являются ведущей причиной смерти детей в странах с высоким уровнем доходов. К сожалению, очень мало известно об эпидемиологии детских онкологических заболеваний в странах с низким и средним уровнем доходов. В этих странах практически не существует функционирующих регистров онкологических заболеваний. Недостаточная диагностика и отсутствие адекватной регистрации случаев являются дополнительными барьерами. Внедрение регистров онкологических заболеваний в этих странах должно стать приоритетом в настоящее время. Канцер-регистры Данные, полученные при помощи регистров злокачественных заболеваний в сочетании с медицинской документацией, являются ключевыми в подготовке ста тистических данных о распространенности ЗН среди определенных групп населения за определенный период времени, а также для обеспечения информацией, необходимой для оценки влияния онкологических заболеваний на общество и контроля данной группы недугов. Кроме того, регистры ЗН являются ключевыми инструментами для планирования стратегии по борьбе с онкологическими заболеваниями в связи с тем, что они изучают влияние ЗН в популяции, и накапливают информацию, которая может использоваться для исследований, посвященных изучению причин развития рака [9–11]. К сожалению, большие группы населения в мире не охвачены существующими регистрами онко12

2014

логических заболеваний. Это особенно характерно для тех территорий, где заболеваемость ЗН растет наиболее значимо. Данные Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) показывают, что в то время как 90 % населения Северной Америки и Океании и 60 % населения Европы охвачено уже существующими канцер-регистрами, в Центральной и Южной Америке эта цифра достигает лишь 21 %, в Африке – 11 %, а в Азии – только 8 % [10]. И даже там, где существуют регистры, записи о смерти часто неточны из‑за несогласованности важных систем регистрации исходов [3]. Ограничения в возможности проведения диагностических, лечебных мероприятий, неточные данные о численности населения, культуральные особенности, последствия политической или экономической нестабильности, массовая миграция населения приводят в результате к неполной регистрации и недооценке истинной заболеваемости ЗН [10]. Очевидно, что более современные популяционные канцер-регистры должны функционировать во всем мире. Международная ассоциация канцер-регистров (International Association of Cancer Registries, IACR) должна выступить как автор рекомендаций по формированию подобных канцер-регистров [9–11]. Проблема недостатка канцер-регистров значительно более выражена в детской онкологии. Детские канцер-регистры отличаются от систем регистрации, используемых для оценки заболеваемости и смертности у взрослых, относительно редкой встречаемостью дет ских ЗН, другим спектром заболеваний, использованием в основе классификации детского рака гистологии опухоли [12]. В свете описанных трудностей, затрат и неопределенностей, связанных с работой канцеррегистров на популяционном уровне, надежным источником получения информации может быть создание регистров на базе отдельных лечебных учреждений в качестве первого шага в оценке истинного уровня заболеваемости на популяционном уровне [10, 12]. Имеющиеся ресурсы для развития регистрации ЗН представлены в табл. 1. Эпидемиология детских онкологических заболеваний Исследования показывают глобальные различия в заболеваемости и распределении ЗН среди взрослой популяции. Часто исследования связывают эти различия с этническими группами, влиянием окружающей среды, социально-экономическими условиями и биологическими особенностями [13, 14]. Учитывая несовершенство системы регистрации ЗН, верны ли эти различия у детей, неизвестно, хотя показатели заболеваемости в странах с низким и высоким уровнем доходов были документально подтверждены [12]. Исследования в области здравоохранения в странах с высоким уровнем доходов могут обеспечить доказательную базу

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Таблица 1. Доступные ресурсы для канцер-регистров, образования и подготовки программ в сфере детской онкологии

Канцер-регистры

Организация Международная ассоциация канцер-регистров (IACR); http://www.iacr.com.fr Международное агентство по исследованиям в области рака (IARC); http://www.iarc.fr Международный союз по борьбе с раком (UICC); http://www.uicc.org Детская международная сетевая база данных Госпиталя Святого Иуды (POND4kids); http://www.pond4kids.org Исследовательский госпиталь Святого Иуды; http://www.cure4kids.org; http://www.oncopedia.org

Образование

Подготовка программ

Международная сеть по лечению и исследованиям в области рака (INCTR); http://www.inctr.org Открытые образовательные ресурсы в области рака (OERC); http://oerc.merlot.org Международный союз по борьбе с раком (UICC); http://www.uicc.org Международное агентство атомной энергии (IAEA). Программа действий по терапии рака (PACT); http://cancer.iaea.org ORBIS; http://www.orbis.org

Содержание Ресурс по регистрации рака Популяционная онкологическая статистика, стажировки в области канцер-регистров Глобальная инициатива в области канцер-регистров; региональные программы по тренингу и поддержке регистров Бесплатная база данных онлайн Бесплатное web-ориентированное образовательное онлайнприложение в области детской гематологии-онкологии, паллиативной помощи и поддерживающей терапии Бесплатное web-ориентированное приложение; клинические рекомендации по паллиативной помощи INCTR Web-хранилище образовательных книг в области онкологии Глобальная инициатива по образованию и тренингу в области онкологии Помощь в стажировках и подготовке региональных программ в области лечения и контроля рака; помощь в планировании лучевой терапии в развивающихся странах Тренинги и подготовка программ в офтальмологии; сервис по электронному консультированию по ретинобластоме

Программа по контролю рака Всемирной организации здравоохранения (WHO); http://www.who.int / cancer / en

Продвижение национальных программ по контролю в области рака

Международный союз по борьбе с раком (UICC); http://www.uicc.org

Программы по детскому раку

для проведения этих исследований в странах с ограниченными ресурсами [15]. Показатели заболеваемости ЗН отличаются между различными этническими группами как в одной стране, так и между странами с аналогичным этническим распределением. Такие различия могут быть связаны с генетической предрасположенностью, ранним или отсроченным влиянием инфекционных заболеваний, а также других экологических факторов [12]. В популяционном исследовании по изучению уровня заболеваемости ЗН у детей в 5 штатах США, учитывающем расовый признак, E.J. Сhow et al. показали, что по сравнению с белой расой у чернокожего населения риск развития онкологических заболеваний был ниже на 28 %, в то же время среди азиатского населения и испанцев этот показатель был ниже на 15 %. Дети от смешанных браков также имели низкую степень риска развития ЗН. Эти различия были показаны и для конкретных новообразований. По сравнению с белой расой у чернокожих детей или детей от смешанных браков соотношение рисков (odds ratio, OR) было снижено при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). В группе детей азиатской расы и детей от смешанных браков снижение OR отмечено при изучении опухолей головного мозга. У испанцев и детей от смешанных браков снижение OR было отмечено при нейробластоме (НБ), но отмечался рост заболеваемости

ОЛЛ. Вполне возможно, что сочетание генетических, этнических и социально-экономических факторов ответственно за эти различия. Интересно, что в последнее время были отмечены аналогичные тенденции в пилотных эпидемиологических исследованиях, проведенных в странах с различным уровнем доходов, что будет проиллюстрировано ниже. Острые лейкозы Зарегистрированный ежегодный уровень заболеваемости острыми лейкозами на миллион детей значительно ниже в странах с низким уровнем доходов, чем в странах с высоким уровнем доходов (16,4 против 40,9 соответственно) [12]. Эти различия могут свидетель ствовать о недостаточной регистрации случаев забо леваний. Это связано с тем, что случаи заболевания лейкозами принимаются за инфекционные эпизоды и ранние смерти случаются до того момента, когда был заподозрен и диагностирован лейкоз. Фактически в странах с низким уровнем доходов, в которых регистрируется меньшее число случаев лейкозов, регистрируется очень большое число заболевших малярией, которая может встречаться в 10 000 раз чаще в эндемичных районах [12]. Однако обнаружение значимого увеличения числа заболевших ОЛЛ детей в возрасте 2–5 лет в популяции с высокими доходами и отсутствие подоб13

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Ресурс

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ного пика в странах с низкими доходами и кластеризация случаев детского ОЛЛ способствовали возникновению теории об инфекционном генезе лейкозов, которая подразумевает пик заболеваемости в индуст риальных странах при раннем контакте с инфекцией, который «настраивает» иммунную систему на патологический ответ после запоздалой «встречи» организма с частыми инфекциями в возрасте, соответствующем увеличенной пролиферации лимфоидной ткани [12, 17]. В недавнем исследовании, выполненном в Индонезии, регистр, собирающий данные из клиник, провел подсчет случаев ОЛЛ в зависимости от возраста. Всего было отмечено 20,8 случая на 1 млн в год, что значительно ниже, чем в странах с высоким уровнем доходов, но случаи заболеваемости острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) были схожи со странами с высоким уровнем доходов (8,0 на 1 млн в год), в результате чего было сделано предположение, что низкий уровень заболеваемости ОЛЛ связан с частыми эпизодами смерти детей до постановки диагноза [18]. Причина данных этнических различий в заболеваемости ОЛЛ остается неразгаданной, хотя и генетические, и негенетические различия очень важны. Полногеномные исследования показали генетические вариации в гене ARID5B, ассоциированные с устойчивостью к развитию ОЛЛ у детей. В недавно опубликованном исследовании, в которое были вовлечены пациенты из Северной и Центральной Америки, некоторые полиморфизмы гена ARID5B были ассоциированы с устойчивостью к развитию ОЛЛ у белых и испаноязычных детей, при этом аллели, связанные с риском развития лейкозов, верифицировались у пациентов, предки которых проживали на американском континенте в доколумбову эпоху [19]. Эти данные могут помочь объяснить данные по росту заболеваемости ОЛЛ у испаноговорящего населения Северной Америки, выявленные в исследовании E.J. Chow et al. [16]. Принимая во внимание эти данные, отличия в исходах в различных этнических группах традиционно приписываются к качеству ухода, но они должны быть переосмыслены в связи с проводящимися полногеномными исследованиями. Исследование J. Yang et al. [20], посвященное полногеномному исследованию генотипов с нуклеотидным полиморфизмом в неспецифиче ской популяции детей с ОЛЛ, выявило компонент геномной вариации исхода заболевания, который показал, что у детей коренной американской расы выше риск рецидива вне зависимости от известных на настоящий момент прогностических факторов. Этот факт дополняет знания по различиям частоты встречаемости аллелей, обусловливающих синтез тиопурин метилтрансферазы (фермента, вовлеченного в метаболизм тиопуринов, используемых в лечении ОЛЛ) и распределение аллелей со сниженной активностью данного фермента среди этнических групп, что может иметь высокое значение для токсичности терапии и исхода заболевания [15]. 14

2014

Эмбриональные опухоли В течение последних десятилетий отмечались по стоянные сообщения о различии частоты встречаемости эмбриональных опухолей между странами и этниче скими группами, в частности для НБ и ретинобластомы [21]. Тем не менее добиться правильной оценки данных регистров в странах с низким и средним уровнем доходов сложно. Результаты недавно опубликованных исследований внесли очень важный вклад в понимание указанных различий. В такой этнически разнообразной и социально-экономически неоднородной стране, как Бразилия, популяционные канцер-регистры представляют хорошую возможность для изучения указанных гипотез. B. de Camargo et al. [22] при расчете повозрастного показателя заболеваемости (ППЗ) ретинобластомой в 20 популяционных канцер-реги страх в сравнении с данными Бразилии отметил повышение этого показателя в развитых странах. ППЗ для детей 0–4 лет в одних из самых бедных штатов Бразилии (Сальвадор и Байя) составил 15 и 27 (соответственно) (против 10–12 в США и странах Европы). В более крупном исследовании определялись различия в заболеваемости эмбриональными опухолями и их взаимосвязь с социально-экономическим положением, в этой же группе документально подтверждена обратная корреляция между заболеваемостью ретинобластомой и социально-экономическим индексом. Интересно, что обратная связь для НБ с высокой частотой была верна для штатов Бразилии с высоким социально-экономическим статусом [23]. Похожее явление было зафиксировано в Мексике, где очень низкий уровень заболеваемости НБ сочетался с более высокой частотой встречаемости ретинобластомы, особенно в таких бедных штатах, как Чьяпас. Наоборот, в США отмечен повышенный риск развития НБ среди чернокожего населения и индейцев. Особенностью НБ у коренных жителей Северной Америки является превалирование случаев заболевания, относящихся к группе высокого риска, тогда как у афроамериканцев отмечается более частое развитие поздних рецидивов заболевания, свидетельствующее о повышенной резистентности опухолевых клеток к химиотерапии [26]. Эти различия в заболеваемости лейкозами и некоторыми видами эмбриональных опухолей, которые могут быть связаны с экологическими факторами, географией, этнической структурой, дают подсказки для поиска причин и указывают на необходимость специального глобального молекулярно-эпидемиологического исследования. Для выяснения генетических основ указанных различий требуется проведение углубленных геномных исследований. Особенности перинатального периода рассматриваются как один из факторов риска развития ЗН у детей. Различия перинатальных факторов в развивающихся странах дают новые возможности для изучения существующих гипотез.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Ребенок с онкологическим заболеванием в условиях ограниченных ресурсов Инициативы, направленные на улучшение исходов лечения детских онкологических заболеваний в странах с низким уровнем доходов, должны учитывать уникальные особенности, такие как статус пациента, особенности заболевания, а также социальные, экономические и культуральные аспекты, которые значительно отличаются от таковых у взрослых. Все элементы в контроле ЗН, включая первичную профилактику, раннюю диагностику, правильную постановку диагноза и лечение, выживаемость и паллиативную помощь, должны основываться на особенностях детского организма. Поздняя презентация и недостаточная диагностика Недостаток образованности, ограниченный доступ к услугам здравоохранения, а также комплексный дефицит социальных и экономических благ приводит к запоздалой или недостаточной диагностике заболеваний в странах с низким и иногда в странах со средним уровнем доходов. Это приводит к трудности наполнения канцер-регистров и их функционирования. В целом причины замедленной и недостаточной диагностики комплексны и многогранны. Широко известным примером может служить ретинобластома – опухоль, при которой быстрота постановки диагноза имеет решающее значение. При этом глобальные исследования показывают, что 8000 детей ежегодно устанавливается данный диагноз, 66 % из них живут в странах с низких и средним уровнем доходов. К сожалению, до 90 % случаев в данных странах диагностируются только на этапах метастатического поражения, тем самым отмечается выраженный дефицит раннего выявления и направляемости пациентов для проведения дифференциальной диагностики [27]. Образовательные программы по ретинобластоме среди медицинского персонала, а также привлечение общественного внимания к данной проблеме позволяют добиться роста числа направлений, снизить уровень продвинутых стадий заболевания и улучшить исходы [28]. Однако именно уровень настороженности медицинских работников при первом контакте является критичным. В недавнем исследовании из Мексики С.A. Leal-Leal et al. [29] опросили большое число студентов последнего года обучения из 12 различных медицинских школ на предмет основных знаний по выявлению ретинобластомы и направления пациентов на диагностику. Только 3,3 % студентов показали профессиональный уровень осведомленности, две трети не знали общих признаков ретинобластомы, и, что самое важное, менее 5 % опро шенных могли заподозрить данное заболевание при демонстрации изображения ребенка с лейкокорией. Эта ситуация крайне показательна для Мексики, так как в данной стране, как и во многих странах с низким

2014

и средним уровнем доходов, выпускники являются основными представителями системы здравоохранения как социального института в наиболее удаленных регионах страны. Важность быстрой реакции первичного звена обозначена и в трудах С. De Angelis et al. [30], который провел анализ причин отсроченной презентации ОМЛ у детей в Никарагуа. Исследователи сравнили время до постановки диагноза в 2 центрах в Никарагуа и Италии. Если медиана времени от появления симптомов до первого медицинского осмотра была одинаковой для обоих центров (7 и 5 дней соответ ственно), то разница во времени постановки диагноза была значительной (29 дней в Никарагуа и 14 в Италии), а связана данная задержка была с нерасторопностью врача первичного звена (16,5 против 7 дней). Важно, что медиана времени от первых симптомов до постановки диагноза значительно разнилась в регионах Никарагуа – от 20,5 дня в регионах с наличием специальных образовательных программ до 40 дней в регионах, где подобных программ не было. Результат этих исследований обосновал необходимость реализации образовательных инициатив, направленных на врачей первичного звена. Отказ от терапии Отказ или несоблюдение установленной терапии является главной причиной неудач лечения в странах с низким и средним уровнем доходов, что отражается более чем на 50–60 % детей и, тем самым, преобладает среди других причин неудач [31, 32]. Отказ от лечения случается достаточно рано, например, часто это происходит после индукции ремиссии при лейкозах [33] или в момент этапа радикального хирургического лечения (энуклеации или ампутации при солидных опухолях) [34, 35]. Факторы, определяющие отказ от терапии, множественны и комплексны, однако социальный и экономический факторы играют ведущую роль. Исследования показали важность отношения и коммуникабельности, а также повышения качества жизни посредством лучшей поддерживающей терапии [33, 36]. Недавно Рабочей группой по изучению отказов от терапии Международного общества детской онкологии (SIOP) был создан Комитет по детской онкологии в развивающихся странах с целью донесения понимания того, что отказы от терапии являются основными причинами неудач терапии в странах с низким и средним уровнем доходов, для того чтобы пролить свет на вклад различных факторов в отказы и для идентификации и широкого распространения эффективных решений для борьбы с этой проблемой [31]. Рабочей группой были предложены следующие рекомендации. Прежде всего, отмена терапии должна быть определена как не начатая (отказ от начала) или с несоблюдением плана (обрыв), потому как каждая из этих ситуаций имеет собственные причины и может быть скорректи15

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

рована различными подходами. Во-вторых, отказ от дальнейшей терапии должен быть задокументирован как выраженное побочное действие в исследованиях по лечению онкологических заболеваний у детей в условиях ограниченных ресурсов; пациенты, которые не начали или не завершили лечение, не должны быть исключены из анализа выживаемости. Бессобытийная выживаемость (БСВ) должна быть проанализирована двумя способами, принимая отказ от терапии как нежелательное действие и учитывая особый случай в момент отказа, эти 2 оценки будут отражать верхний и нижний предел истинной БСВ. Таким образом, было сформулировано понятие «чувствительной к отказу выживаемости» [34]. В-третьих, так как лечение может быть прервано в связи с различными причинами, отказ от терапии должен фиксироваться только после пропуска 4 или более недель терапии, так как исследования определяют, что эти пациенты, скорее всего, не вернутся после подобного перерыва, или же, если они и вернутся, эффективность терапии может быть компрометирована. И, в‑четвертых, концепция отказа от терапии должна применяться только в контексте терапии, приводящей к излечению [31]. Недостаточное питание Преобладание недостаточного питания у детей с онкологическими заболеваниями в странах с низким и средним уровнем доходов достигает 50–70 % [37, 38]. Недостаточное питание связано с повышенной степенью токсичности терапии, что вызывает индуцированную нейтропению и инфекционные осложнения, которые приводят к снижению уровня выживаемости [37, 38]. Важным аспектом является выраженное воздей ствие недостаточного питания на метаболизм, распределение и обмен химиотерапевтических агентов; данный фактор не должен быть недооценен. Недостаточное питание ведет к ухудшению функции печени и почек, изменяет индекс массы тела и снижает уровень белков крови. В исследовании, сравнивающем фармакокинетику винкристина у детей с опухолью Вильмса в Малави и в Великобритании, было показано снижение метаболизма данного препарата при нарушенном питании и усилении поражения органов и систем в данном случае [39]. Инициативы, направленные на локальную продукцию и обеспечение готовой к употреблению пищей для лечения недостаточного питания, показали эффективность и необходимость разработки подобных программ для детей, страдающих онкологическими заболеваниями [40]. Сравнивая окружность средней трети плеча, тургор кожи и уровень альбумина в сыворотке крови, А. Sala et al. [38] определили 3 категории нутритивного статуса, который коррелирует с исходом и необходим для инициальной оценки детей с онкологическим заболеванием и определения степени вмешательства в нутритивный статус для улучшения исхода заболевания. 16

2014

Поддерживающая терапия Возможность предоставления качественной медицинской помощи в лечении детей с онкологическими заболеваниями в странах с низким и средним уровнем доходов значительно ограничена отсутствием среди прочего адекватных мероприятий по инфекционному контролю и трансфузионной поддержке. Кроме того, во многих странах большое число случаев ВИЧ / СПИДа создает затруднительные условия для проведения адекватной поддерживающей терапии [41]. Смерть от инфекции во время эпизодов нейтропении значительно выше в странах с ограниченными ресурсами, и, даже если число микробиологически задокументированных эпизодов может быть таким же, пропорция полимикробных и грамнегативных инфекций выше в странах с низким и средним уровнем доходов [42–44]. Контроль нозокомиальных инфекций является ключом в данных условиях, с учетом того, что клиники с недостатком ресурсов имеют множество барьеров к адекватной гигиене рук. Гигиена рук на основе спирта может компенсировать проблемы инфраструктуры и обеспеченности средствами гигиены. М.А. Caniza et al. оценили эффективность гигиены рук на основе спирта в 5 отделениях высокого риска в Эль-Сальвадоре. Исследователи поместили 35 гелевых диспенсеров к кроватям с целью увеличения соотношения подобных гигиенических станций с 1:6,2 до 1:1,8, что позволило добиться увеличения уровня гигиенической обработки рук с 33,8 до 40,5 %, число людей, правильно пользующихся данными станциями, возросло с 73,8 до 95,2 % [45]. Таким образом, гигиена рук с использованием спирта может помогать преодолевать ряд барьеров в организациях с ограниченным бюджетом, а стоимость данных средств гигиены может быть компенсирована снижением числа нозокомиальных инфекций. Данный метод рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), для его реализации были разработаны рекомендации для локального производства рекомендованных гигиенических средств [46]. Доступность безопасных продуктов крови является другой важной частью, лимитирующей успешный исход онкологических заболеваний в странах с низким бюджетом. Около 92 млн донаций компонентов крови происходят каждый год по всему миру, однако более половины из них регистрируются в странах с высоким доходом, где живет лишь 15 % мировой популяции. Хотя 78 % стран имеют национальные рекомендации для правильного клинического использования компонентов крови, только 13 % стран с низкими и средними доходами имеют национальную систему надзора за безопасностью препаратов крови для мониторинга трансфузионного процесса, и только 53 % донаций проходят скрининг на базовую безопасность трансфузионных сред. Более того, источники для заготовки препаратов крови крайне лимитированы; 36 % компо-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И нентов крови в странах с ограниченными ресурсами имеют родственное происхождение либо получены от часто сдающих кровь доноров, что несравнимо больше, чем в странах с высоким уровнем доходов, где таких донаций лишь 0,3 % [47]. Разработка региональных и национальных программ для улучшения доступности и безопасности компонентов крови является приоритетом международных организаций. Сестринский уход Ключевой принцип успешного лечения детских онкологических заболеваний – уход за пациентами профессиональных медицинских сестер. В странах с высоким уровнем доходов больницы имеют возможность в общем порядке нанимать медицинских сестер, обладающих специфическими навыками в области детской онкологии и прошедших соответствующую сертификацию, их работа требует сертификации для обращения с химиопрепаратами, для уверенности в соответствии нормам помощи детям с онкологическими заболеваниями. Однако специализированное образование и отработка практических навыков, как правило, недоступны для медицинских сестер в странах с низким и средним уровнем доходов, в том числе в связи с низкими затратами системы здравоохранения на заработные платы и образование, отсутствием или недоступностью академических программ для медицинских сестер, а также культуральными и организационными барьерами, подразумевающими медицинских сестер в качестве неравноправных участников мультидисци плинарной команды. Рабочая нагрузка медицинских сестер является другим критическим фактором для исхода заболевания. Было доказано, что неадекватное кадровое обеспечение медицинскими сестрами ведет к удлинению продолжительности пребывания пациентов в стационаре, повышению риска осложнений и увеличению числа смертей пациентов [48]. S.W. Day et al. [49] предложили организовать программу нахождения специалистов по тренингу медицинских сестер прямо в отделении для стимуляции оказания качественной сестринской помощи. Принципиальные задачи специалистов по тренингу включали формирование адекватного стиля работы для вновь нанятых медицинских сестер и постоянное образование и тренинг всего персонала отделений. Понятие стиля работы включало в себя базовые навыки медицинской сестры в онкологическом отделении, такие как проведение курсов хи миотерапии, уход за центральным венозным катетером (ЦВК). S.W. Day et al. [50] позже оценили эффективность данной инициативы в отделении детской онкологии в Гватемале с помощью оценки завершенности образовательного курса всеми медицинскими сестрами, их компетенции в области работы с химиопрепаратами и ЦВК, продолжительности курса и затрат. Все вновь нанятые медицинские сестры завершили обра-

2014

зовательный курс, 86 % приняли участие в курсе по химиотерапии, и 93 % из них достигли компетентности в данном вопросе; 57 % приняли участие в курсе по ЦВК, и 79 % из них добились успеха. Продолжительность образовательного курса для медицинских сестер в данном случае составила в среднем 26 ч в год, а ежегодные затраты – 244 доллара США на каждую медицинскую сестру. Данный подход может быть эффективным и жизнеспособным для образования медицинских сестер в условиях ограниченных ресурсов, в то время как в странах с низким доходом методы мониторинга и оценки качества оказываемой помощи лишь разрабатываются, стандарты Международной комиссии могут служить доступной опцией [51]. Паллиативная помощь Страны с лимитированным числом ресурсов подвергаются наибольшей угрозе онкологических заболеваний у детей; большинство детей с раком живут в подобных условиях, и многие из них умирают. Выполнение программ паллиативной помощи должно быть приоритетным, а их раннее внедрение в лечебный процесс, учитывая ожидаемый исход, должно быть нормальной практикой [52], однако в большинстве стран с низким и средним уровнем доходов подобные программы находятся в дефиците или не выполняются. В исследовании, организованном в 58 странах, было показано, что различный уровень развития, доступности специализированной паллиативной помощи и менеджмента боли, коррекции ситуаций, связанных с тяжелой утратой, и учреждения национальных стандартов по помощи в принятии решения напрямую зависит от уровня доходов. Доступность высокоэффективных опиатов и адъювантной терапии также значительно ниже в странах с низким и средним уровнем доходов [53]. Большое число пациентов, отсутствие специализированной системы паллиативной помощи и хорошо подготовленных медицинских сестер, плохая поддержка руководства страны и значительно ограниченная доступность морфина являются главными барьерами; при этом даже при преодолении данных ограничений развитие качественной службы паллиативной помощи возможно [54, 55]. Международная сеть по лечению и исследованиям в области рака (The International Network for Cancer Treatment and Research, INCTR) выпустила методические указания по паллиативной медицине для стран с ограниченными ресурсами, которые включают рекомендации для подготовки специализированных программ и ухода за пациентами (см. табл. 1). Отсутствие адекватного контроля боли лежит в основе дефицита паллиативной помощи в странах с низким и средним доходом; качественный менеджмент боли может быть доступен менее чем в 50 % отделений дет ской онкологии, а высокоэффективные опиаты и адъю вантные препараты для нейропатической боли доступ17

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

ны менее чем в 15 % стран [53]. Кроме того, морфин находится в списке жизненно необходимых препаратов ВОЗ [56], его оборот регулируется международными конвенциями по лекарственным препаратам, а импорт, производство и распределение находятся под государ ственным контролем. К сожалению, доступ всегда лимитирован в связи с недостаточным числом законодательных актов и образовательных элементов. Большое число доз морфина и других наркотических анальгетиков сосредоточено в индустриальных странах. По данным Международного бюро по контролю наркотиков (International Narcotics Control Board, INCB), из 39 723 доз всех опиатных анальгетиков, которые назначались 1 млн человек в день по всему миру в течение 2007– 2009 гг., 98,6 % было выдано в Северной Америке, Европе и Океании; Южная Америка, Азия, Центральная Америка и страны Карибского бассейна затратили 0,5; 0,2; 0,1 и 0,1 % общего числа соответственно [57]. Ясно, что медицинская потребность в опиатах покрыта не полностью и проблема может усиливаться, когда речь идет о курации детей с онкологическими заболеваниями. Взаимодействие ВОЗ и INCB привело к появлению успешных примеров по улучшению ситуации по менеджменту боли в Африке, а подобные инициативы должны и дальше развиваться [55]. Разработка адаптированного лечения Цели и приоритеты программ борьбы с детскими онкологическими заболеваниями в странах с огра ниченными ресурсами должны определяться с учетом уровня сложности систем здравоохранения. Поэтапное усовершенствование этих программ должно быть интегрировано в различные уровни, представленные на рисунке. При наличии основной концепции терапии и хорошо обученных специалистов, совместно с принципами оказания паллиативной помощи, лечение детей, больных ЗН, экономически эффективным образом возможно даже в условиях ограниченности экономических ресурсов. В тропической Африке, например, исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, продемонстрировали возможность создания эффективной схемы лечения лимфомы Беркитта, одного из самых распространенных видов ЗН в регионе. Это лечение адаптировано к социально-экономическим условиям, в которых для больных доступны разные виды лечения, в том числе и поддер живающая терапия, а также лечение сопутствующих заболеваний. В Малави обычный протокол, включающий внутривенное введение циклофосфамида в дозе 40 мг / кг в день 1 с последующим пероральным приемом циклофосфамида 60 мг / кг в дни 8, 18 и 28, интратекальным введением гидрокортизона и метотрексата, привел к достижению однолетней выживаемости в 48 % случаев и ассоциированной с лечением смертности только в 5 % [58]. Важно отметить, что стоимость 18

2014

28‑дневного цикла была меньше 50 долларов США. Похожие показатели выживаемости были опубликованы и французско-африканской педиатрической онкологической группой в проспективном мультицентровом исследовании, которое проводилось в 6 странах [59]. Однако этот режим включал более высокие дозы циклофосфамида, что привело к увеличению смертности от токсичности до 21 %. В целом эти результаты являются особенно заслуживающими внимания, учитывая ограничения в диагностике, определении стадии и поддерживающей терапии в Африке к югу от Сахары, но подчеркивают необходимость разработки нужной инфраструктуры и поддерживающего лечения для достижения более успешных результатов [60]. Как показал опыт лечения лимфомы Беркитта и других заболеваний, прямое применение протоколов, которые являются эффективными в странах с высоким уровнем дохода, для лечения детей в странах с ограниченными ресурсами просто невозможно. Протоколы терапии должны быть адаптированы и клинически обоснованы. В исследовании, проведенном в России в 1990‑е годы, 713 пациентов были рандомизированы на стандартный протокол, который широко используется в Западной Европе (ALL-BFM-90m), и протокол с менее интенсивным режимом (ALL-MB-91), с ограничением высоких доз ряда препаратов лучевой терапии. Семилетние показания БСВ были 67 % и 68 % при лечении на основании протоколов ALL-MB-91 и ALL-BFM-90m соответственно. Однако применение протокола ALL-MB-91 привело к снижению миелосупрессии и длительности госпитализации, а также к более экономному использованию ресурсов [61]. Таким образом, в странах с низким и средним уровнем доходов должен быть реализован систематический и дифференцированный подход к диагностике, определению рисков и лечению онкологических заболеваний. Несмотря на это, при применении адаптированных схем лечения смертность, связанная с лечением, остается существенной [42, 44], поэтому необходима тщательная разработка протоколов. Следуя этому логическому обоснованию, S.P. Hunger et al. [62] предложили использовать стратегии лечения с применением простого алгоритма и стандартной схемы лечения с постепенным увеличением интенсивно сти вместе с соблюдением мер безопасности. С этим решением было связано снижение летальности от токсичности терапии. Вместе с реализацией этих подходов важно построить информационную инфраструктуру для управления данными. Применение выбранных схем лечения должно быть унифицированным с документированием всех событий, включая токсичность, отказ от лечения и рецидивы [63]. Изменения в схемах лечения могут быть сделаны на основании периодических пересмотров результатов их локального применения. И как результат – возможен постепенный прирост в ранней диагностике и стратификации слож-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Ранняя диагностика Публичная настороженность Раннее направление Образование Базовое лечение Паллиативная медицина

Уровень1

Лечение курабельных пациентов Формирование инфраструктуры Улучшение диагностики Максимизация унифицированности терапии Паллиативная помощь

Уровень 2

Современные подходы к терапии Мультидисциплинарность Продвинутые технологии Паллиативная медицина

Уровень 3

2014

Национальные/ региональные образовательные центры

Уровень 4 Выживаемость (%)

Исследования

ности и интенсивности лечения. Важно отметить и очень важное исследование, проведенное в рамках изучения ответа на терапию различных групп населения. Так, в Северной Америке среди детей и подростков, лечившихся с использованием протоколов Детской онкологической группы (Children’s Oncology Group, СOG) с использованием ежедневной пероральной терапии 6‑меркаптопурином, ответ на терапию был ниже среди латиноамериканцев и также наблюдалось постепенное увеличение рецидивов с уменьшением приверженно сти к терапии [64]. Очевидно, что для достижения лучшего результата психосоциальная поддержка и просветительская работа среди родителей и пациентов должны быть включены в схему лечения наравне с разработкой новых методов терапии [65]. Лечение сложных злокачественных опухолей в стра нах с ограниченными финансовыми средствами может быть более сложным. Комплексный подход к хирургии, патологии, диагностической визуализации и радиационной онкологии имеет особое значение, и для этого необходима разработка комплексной инфраструктуры. В то время как в течение последних двух десятилетий наблюдались устойчивые и последовательные улучшения в терапии детей с ОЛЛ [66], результаты для детей с более сложными ЗН не достигали подобного уровня [67]. Задержка в постановке диагноза и недостаточная диагностика, отсутствие мультидисциплинарного подхода, высокий процент неудач в терапии, особенно при проведении хирургических вмешательств (часто радикальных и калечащих), приводили к недостаточно хорошему ответу на терапию, это было

наиболее заметно при лечении ретинобластомы [27], сарком [34] и опухолей головного мозга [68], лечить которые действительно трудно. Для решения некоторых из этих проблем соответствующим комитетом SIOP были разработаны принципы дифференцированного подхода в лечении [69]. Кроме того, отсутствие доступа к безопасным и современным средствам лучевой терапии является основным препятствием при лечении ЗН у детей. Международное агентство по атомной энергии (International Atomic Energy Agency, IAEA) запустило специализированную программу оптимизации терапии онкологических заболеваний (Programme of Action for Cancer Therapy, PACT) для оказания помощи в оценке и развитии лучевой терапии в странах с ограниченными ресурсами (см. табл. 1). Несмотря на эти ограничения, успешные результаты были достигнуты в лечении солидных новообразований, таких как ретинобластома [35], саркома [70, 71] и опухоль Вильмса [72], особенно в тех случаях, когда все аспекты и ресурсы были тщательно адаптированы к местным условиям. В связи с этим создание региональных центров, в которых бы концентрировались экспертиза и ресурсы, могло бы стать очень рентабельным примером для подражания [73]. Если будут построены соответствующие центры, результаты терапии улучшатся, и интенсивность лечения можно будет увеличить. Высокодозные протоколы химиотерапии, например такие как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, смогут быть реализованы. Как отмечают J. Palma et al., примером такой успешной модели может быть Чили, где сейчас осуществляются гаплоидентичные трансплантации [74, 75]. 19

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Поэтапный процесс в развитии педиатрических программ лечения рака

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И В то время как глобальные инициативы в области здравоохранения для терапии онкологических заболеваний у детей становятся все более распространенными, параллельно проводится работа в области дет ской гематологии. Аналогично ЗН, ежегодно примерно 80 % новорожденных детей в странах с низким и средним уровнем доходов страдают гемоглобинопатиями. В связи с тем, что численность населения в этих регионах растет, а система оказания помощи улучшается, дети с такими заболеваниями потребуют разработки специальных программ, что в свою очередь объединит диагностические, терапевтические и поддерживающие средства [76]. В настоящее время необходима интеграция этих программ с инициативами по борьбе с онкологическими заболеваниями у детей и более глубокое развитие региональных и национальных программ в детской гематологии-онкологии. Формирование программ по интеграции образования и науки Низкая заболеваемость детей ЗН является обоснованием для развития специализированных детских он кологических центров с широкой областью охвата, которые могут расти, чтобы стать региональными или

2014

национальными центрами с передовыми технологиями. Международное сотрудничество для интеграции объединений между учреждениями в странах с низким и высоким уровнем доходов наряду с проводимой политикой местных властей и участием международных агентств в области здравоохранения, пропагандистских групп и местных фондов оказались очень успешными моделями для строительства жизнеспособных программ [66, 77, 78]. Базовый статус каждой страны крайне различается. Перед тем как расставить приоритеты, необходимо провести детальный анализ ситуации. Разные сценарии можно применить для отдельной страны или центра, и определение основных проблем является первым шагом на пути к разработке программы. После этого необходимо провести расстановку приоритетов, за чем следует постепенный процесс разработки программы (табл. 2). Объединение сильных образовательных и исследовательских компонентов является ключевым фактором. Аналогично программам борьбы с ЗН у взрослых, диагностика ЗН у детей, их лечение и поддержка требуют сложной интеграции нескольких специальностей, включая в том числе (но не ограничиваясь) уход за больными, лучевую терапию, детскую онкологию, хирургию,

Таблица 2. Базовые элементы в развитии инициатив в области детской онкологии в странах с низким и средним уровнем доходов

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Элемент

Проблемы

Приоритеты

Формирование команд

Международное сотрудничество

Рост

Анализ Поздняя постановка диагноза: – культуральные и социально-экономические барьеры; – отсутствие информации в первичном звене здравоохранения Плохая направляемость в специализированные онкологические отделения: – дефицит в системе здравоохранения; – недостаток информации о существующих центрах Недостаточность детских онкологических отделений: – недостаток мультидисциплинарных команд; – недостаточность существующей инфраструктуры; – фрагментированное здравоохранение Отказ от терапии: – культуральные барьеры; – боязнь общественного отчуждения, связанного с онкологическим заболеванием; – финансовые ограничения Кампании по ранней диагностике и образованию в первичном звене здравоохранения Развитие онкологических отделений для детей Образование и тренинги Образовательные программы для медицинских сестер Развитие системы направления в центральные лечебные учреждения Финансовая поддержка для производителей препаратов Необходимость обязательного мультидисциплинарного подхода Члены: детские онкологи, лучевые терапевты, хирурги, фармакологи, медицинские сестры, психологи, специалисты по паллиативной медицине Наставничество, тренинг, контроль Использование телемедицинских и web-ориентированных приложений для образования и улучшения навыков помощи детям с онкологическими заболеваниями Исследования Разработка новой доказательной базы Разработка центров подготовки Формирование региональных центров, их развитие

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И патологию, инфекционный контроль, лабораторную службу, службу визуализации, психосоциальную и паллиативную помощь. В странах с высоким доходом зачастую трудно добиться одинакового уровня профессионализма среди всех участников команды, а в странах с ограниченными ресурсами это сделать практически нереально, лечение там часто проводится только специалистами по взрослым болезням и не учитывает особенности детского организма. Интернет-обучение дает уникальную возможность для реализации программы образования в глобальном масштабе и облегчения взаимодействия с более опытными специалистами. Применение медицинских телекоммуникационных систем для развития онкологических программ и всех связанных с ними дисциплин потенциально может расширить доступ к лечению и улучшить его качество, а также повысить качество образования и обучения (см. табл. 1) [73, 79, 80]. Развитие успешных программ по детской онкологии в странах с низким и средним уровнем доходов должно постепенно включать клинические исследования в свою практику. В условиях ограниченных ресурсов клинические исследования не только возможно, но и необходимо осуществлять. Разработка и проведение клинических исследований должны быть направлены на эпидемиологические, биологические, кли нические и психосоциальные вопросы, имеющие отношение к улучшению местного здравоохранения, разработке принципов лечения, и оказывать влияние на приоритеты общественного здравоохранения [81]. Снова хотелось бы подчеркнуть важность значения целостной объединенной системы управления данными при разработке этих программ. В связи с этим webтехнологии могут помочь странам с ограниченными ресурсами увеличить количество и улучшить качество клинических данных, а также способствовать международному сотрудничеству для согласования основ протоколов терапии. Примером такой возможности является онлайн-база данных сети детской онкологии со свободным доступом (www.POND4kids.org). Многоязычная клиническая база данных создана для использования в отделениях детской онкологии в странах с ограниченными ресурсами для удовлетворения различных клинических потребностей, управления данными, включая регистрацию случаев заболевания, сбор данных, а также изменения в результатах лечения. Это отличный инструмент хранения информации о пациенте, облегчения поиска и анализа, достижения равномерного сбора данных для обмена информации между центрами. Основные средства для лечения рака у детей Список основных химиотерапевтических препаратов определяется ВОЗ и многими международными организациями, неправительственными и благотворительными фондами. В 2007 г. ВОЗ составила параллель-

2014

ный перечень основных лекарственных препаратов для детей, в том числе расширенный перечень препаратов для химиотерапии, который обновляется каждые 2 года [56]. Хотя этот список предназначен в основном для лечения онкогематологических заболеваний, он является хорошей основой, над которой можно работать и которую можно расширять, так как большое количество стран с низким и средним уровнем доходов ограничивают ввоз препаратов, указанных в списке. Список основных лекарственных препаратов был включен комитетом ООН по экономическим, социальным и культурным правам в определение права на здоровье. Все препараты, включенные в перечень основных лекарственных средств для лечения ЗН у детей, обычно используются в лечении ЗН и у взро слых и, таким образом, не являются уникальными для педиатрии. Поэтому закупка препаратов для лечения ЗН у детей будет иметь те же исключения из правил и процедур, что применяются для лечения ЗН у взрослых. В 2004 г. рабочая группа Ponte di Legno, представляющая 15 учебных групп и институтов, выпустила заявление, призывающее ВОЗ и другие национальные и международные учреждения предоставить необходимые препараты по доступной цене во всем мире, подчеркнув право абсолютно всех детей к полному доступу к необходимым средствам лечения онкологических заболеваний, и призвала соответствующие органы признать и поддержать все меры для получения прав на исцеление [83]. Нехватка и недоступность препаратов и несоразмерность, с которой они повлияли на лечение детей с ЗН в разных регионах, подчеркивает важность развития инициативы обеспечения безопасными и доступными лекарственными средствами всех детей. Заключение Достижения в области борьбы с онкологическими заболеваниями часто являются мерилом прогресса, который достигнут в развитых странах. Тем не менее значительных изменений в лечении онкологических заболеваний не произойдет, пока мы не будем выделять материальные и человеческие ресурсы для решения данной проблемы в странах с низким и средним уровнем доходов. Международное сотрудничество в области создания унифицированных процессов эпидемиологического контроля и исследований, направленных на улучшение системы здравоохранения, способствующих разработке программ интенсификации терапии, показало свою эффективность. Основные научные центры, занимающиеся лечением онкологических заболеваний, должны взять на себя ответственность и убедить общественность, что глобальные инициативы могут способствовать прорыву в лечении и контроле онкологических заболеваний в новом тысячелетии. Глобальные инициативы по борьбе с онкологическими заболевани21

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ями должны войти в цели всех учреждений, быть включены в общую концепцию программ терапии ЗН и учитываться при стратегическом планировании. Благодарности Авторы хотят поблагодарить многих детей, которые страдают от онкологических заболеваний в странах

2014

с ограниченными ресурсами, а также многих врачей, медицинских сестер и родителей, которые беспрестанно сражаются с этим фатальным недугом, за вдохновение для подготовки данной статьи. Конфликты интересов Авторы не заявляют конфликт интересов.

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

И С П О ЛЬЗ О В А Н Н А Я И Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я К П Р О Ч Т Е Н И Ю Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Brown M., Goldie S., Draisma G. et al. Health service interventions for cancer control in developing countries. In: Jamison D. T., Breman J. G., Measham A. R. et al., editors. Disease control priorities in developing countries. 2nd ed. Washington, DC: World Bank; 2006. Chapter 29. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov.ezp-prod1. hul.harvard.edu / books / NBK11756 / . [Accessed October 2012]. 2. Farmer P., Frenk J., Knaul F. M. et al. Expansion of cancer care and control in countries of low and middle income: a call to action. Lancet 2010;376:1186–93. Призыв к действию от лидирующих глобальных и академических организаций для улучшения контроля онкологических заболеваний в странах с низким уровнем доходов. 3. Beaulieu N., Bloom D., Bloom R., Stein R. Breakaway: the global burden of cancer – challenges and opportunities. A report from the Economist Intelligence Unit, 2009. http://livestrongblog. org / GlobalEconomicImpact.pdf. [Accessed October 2012]. Углубленный анализ бремени рака во всем мире. 4. Kellie S. J., Howard S. C. Global child health priorities: what role for paediatric oncologists? Eur J Cancer 2008;44:2388–96. 5. Union for International Cancer Control. The World Cancer Declaration. http:// www.uicc.org / world-cancerdeclaration. [Accessed October 2012]. 6. World Health Organization. MFG4: child mortality, 1990–2011. Under-five mortality rate, 2011. http://gamapserver.who.int / gho / interactive_charts / MDG4 / atlas.html. [Accessed October 2012]. 7. Ribeiro R. C., Steliarova-Foucher E., Magrath I. et al. Baseline status of paediatric oncology care in ten low-income or mid-income countries receiving My Child Matters support: a descriptive study. Lancet Oncol 2008;9:721–9. Анализ, показывающий корреляцию между исходом детских онкологических заболеваний и показателями системы публичного здоровья. 8. Perez-Cuevas R., Doubova S. V., Zapata-Tarres M. et al. Scaling up cancer

care for children without medical insurance in developing countries: the case of Mexico. Pediatr Blood Cancer 2013;60:196–203. 9. Curado M., Voti L., SortinoRachou A. Cancer registration data and quality indicators in low and middle income countries: their interpretation and potential use for the improvement of cancer care. Cancer Causes Control 2009;20:751–6. 10. Valsecchi M. G., Steliarova-Foucher E. Cancer registration in developing countries: luxury or necessity? Lancet Oncol 2008;9:159–67. Важность регистрации онкологических заболеваний для формирования базы для будущих интервенций и указания по построению популяционных и больничных регистров. 11. Parkin D. M. The evolution of the population-based cancer registry. Nat Rev Cancer 2006;6:603–12. 12. Howard S. C., Metzger M. L., Wilimas J. A. et al. Childhood cancer epidemiology in low-income countries. Cancer 2008;112:461–72. 13. Jemal A., Bray F., Center M. M. et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90. 14. Bray F., Jemal A., Grey N. et al. Global cancer transitions according to the Human Development Index (2008–2030): a population-based study. Lancet Oncol 2012;13:790–801. Обоснование различных уровней заболеваемости онкологическими заболеваниями и их зависимость от степени развития общества. 15. Bhatia S. Disparities in cancer outcomes: lessons learned from children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2011;56:994–1002. 16. Chow E. J., Puumala S. E., Mueller B. A. et al. Childhood cancer in relation to parental race and ethnicity. Cancer 2010;116:3045–53. Различия в заболеваемости раком в различных этнических группах на территории США могут помочь понять международную вариабельность. 17. Greaves M. Infection, immune responses and the aetiology of childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 2006;6:193–203. 18. Supriyadi E., Widjajanto P. H., Purwanto I. et al. Incidence of childhood

leukemia in Yogyakarta, Indonesia, 1998– 2009. Pediatr Blood Cancer 2011;57:588–93. 19. Xu H., Cheng C., Devidas M. et al. ARID5B genetic polymorphisms contribute to racial disparities in the incidence and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2012;30:751–7. Генетические полиморфизмы могут помочь объяснить различия в заболеваемости раком и исходы в разных этнических группах. 20. Yang J., Cheng C., Devidas M. et al. Ancestry and pharmacogenomics of relapse in acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2011;43:237–41. 21. Parkin D., Stiller C., Draper G., Bieber C. The international incidence of childhood cancer. Int J Cancer 1988;42:511–20. 22. de Camargo B., de Oliveira Santos M., Rebelo M. et al. Cancer incidence among children and adolescents in Brazil: first report of 14 population-based cancer registries. Int J Cancer 2010;126:715–20. 23. de Camargo B., de Oliveira Ferreira J., de Souza Reis R. et al. Socioeconomic status and the incidence of noncentral nervous system childhood embryonic tumours in Brazil. BMC Cancer 2011;11:160. 24. Fajardo-Gutierrez A., Juarez-Ocana S., Gonzalez-Miranda G. et al. Incidence of cancer in children residing in ten jurisdictions of the Mexican Republic: importance of the Cancer registry (a population-based study). BMC Cancer 2007;7:68. 25. Juarez-Ocana S., Palma-Padilla V., Gonzalez-Miranda G. et al. Epidemiological and some clinical characteristics of neuroblastoma in Mexican children (1996–2005). BMC Cancer 2009;9:266. 26. Henderson T. O., Bhatia S., Pinto N. et al. Racial and ethnic disparities in risk and survival in children with neuroblastoma: a Children’s Oncology Group Study. J Clin Oncol 2011;29:76–82. 27. Chantada G. L., Qaddoumi I., Canturk S. et al. Strategies to manage retinoblastoma in developing countries. Pediatr Blood Cancer 2011;56:341–8. 28. Leander C., Fu L. C., Pena A. et al. Impact of an education program on late

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И diagnosis of retinoblastoma in Honduras. Pediatr Blood Cancer 2007;49:817–9. 29. Leal-Leal C. A., Dilliz-Nava H., Flores-Rojo M., Robles-Castro J. First contact physicians and retinoblastoma in Mexico. Pediatr Blood Cancer 2011;57:1109–12. 30. De Angelis C., Pacheco C., Lucchini G. et al. The experience in Nicaragua: childhood leukemia in low income countries-the main cause of late diagnosis may be ‘medical delay’. Int J Pediatr 2012;2012:129707. 31. Mostert S., Arora R. S., Arreola M. et al. Abandonment of treatment for childhood cancer: position statement of a SIOP PODC Working Group. Lancet Oncol 2011;12:719–20. Важность выявления предполагаемого отказа, как важной причины неудач терапии, и разработка инициатив для борьбы с данной проблемой. 32. Bonilla M., Rossell N., Salaverria C. et al. Prevalence and predictors of abandonment of therapy among children with cancer in El Salvador. Int J Cancer 2009;125:2144–6. 33. Sitaresmi M. N., Mostert S., Schook R. M. et al. Treatment refusal and abandonment in childhood acute lymphoblastic leukemia in Indonesia: an analysis of causes and consequences. Psychooncology 2010;19:361–7. 34. Friedrich P., Ortiz R., Strait K. et al. Pediatric sarcoma in Central America. Cancer 2012. [Epub ahead of print]. 35. Luna-Fineman S., Barnoya M., Bonilla M. et al. Retinoblastoma in Central America: report from the Central American Association of Pediatric Hematology Oncology (AHOPCA). Pediatr Blood Cancer 2012;58:545–50. 36. Sitaresmi M., Mostert S., Gundy C. et al. Health-related quality of life assessment in Indonesian childhood acute lymphoblastic leukemia. Health Qual Life Outcomes 2008;6:96. 37. Israëls T., van de Wetering M. D., Hesseling P. et al. Malnutrition and neutropenia in children treated for Burkitt lymphoma in Malawi. Pediatr Blood Cancer 2009;53:47–52. 38. Sala A., Rossi E., Antillon F. et al. Nutritional status at diagnosis is related to clinical outcomes in children and adolescents with cancer: a perspective from Central America. Eur J Cancer 2012;48:243–52. Важность недостаточного питания как коморбидного фактора, который ухудшает исход заболевания у детей с онкологическими заболеваниями в странах с низким уровнем доходов. 39. Israëls T., Damen C. W. N., Cole M. et al. Malnourished Malawian patients presenting with large Wilms tumours have a decreased vincristine clearance rate. Eur J Cancer 2010;46:1841–7. 40. Israëls T., Borgstein E., Jamali M. et al. Acute malnutrition is common in Malawian

patients with a Wilms tumour: a role for peanut butter. Pediatr Blood Cancer 2009;53:1221–6. 41. Stefan D. C., Wessels G., Poole J. et al. Infection with human immunodeficiency virus-1 (HIV) among children with cancer in South Africa. Pediatr Blood Cancer 2011;56:77–9. 42. Gupta S., Antillon F. A., Bonilla M. et al. Treatment-related mortality in children with acute lymphoblastic leukemia in Central America. Cancer 2011;117:4788–95. Смертность, связанная с проводимой терапией, в странах с низким уровнем доходов выше, несмотря на схожую интенсивность лечения. 43. Gupta S., Bonilla M., Gamero M. et al. Microbiology and mortality of pediatric febrile neutropenia in El Salvador. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:276–80. 44. Gupta S., Bonilla M., Valverde P. et al. Treatment-related mortality in children with acute myeloid leukaemia in Central America: incidence, timing and predictors. Eur J Cancer 2012;48:1363–9. 45. Caniza M. A., Duenas L., Lopez B. et al. A practical guide to alcohol-based hand hygiene infrastructure in a resource-poor pediatric hospital. Am J Infect Control 2009;37:851–4. 46. World Health Organization. Guide to local production: WHO-recommended handrub formulations. http://www.who. int / gpsc / 5may / Guide_to_Local_ Production.pdf. [Accessed October 2012]. 47. World Health Organization. Blood safety and availability. http://www.who.int / mediacentre / factsheets / fs279 / en / index.html. [Accessed October 2012]. 48. Needleman J., Buerhaus P., Pankratz V. S. et al. Nurse staffing and inpatient hospital mortality. N Engl J Med 2011;364:1037–45. Исследование, показывающее корреляцию между качеством работы медицинских сестер и исходом заболеваний, которое может быть очень наглядным в детских онкологических центрах в странах с низким уровнем доходов. 49. Day S. W., Segovia L., Viveros P. et al. Development of the Latin American Center for pediatric oncology nursing education. Pediatr Blood Cancer 2011;56:5–6. 50. Day S. W., Garcia J., Antillon F. et al. A sustainable model for pediatric oncology nursing education in low-income countries. Pediatr Blood Cancer 2012;58:163–6. 51. Day S. W., McKeon L.M., Garcia J. et al. Use of joint commission international standards to evaluate and improve pediatric oncology nursing care in Guatemala. Pediatr Blood Cancer 2012. [Epub ahead of print]. 52. Wolfe J. Recognizing a global need for high quality pediatric palliative care. Pediatr Blood Cancer 2011;57:187–8. 53. Delgado E., Barfield R. C., Baker J. N. et al. Availability of palliative care services for

2014

children with cancer in economically diverse regions of the world. Eur J Cancer 2010;46:2260–6. Ограниченный доступ к паллиативной помощи и менеджменту боли в странах с низким уровнем доходов. 54. Shad A., Ashraf M. S., Hafeez H. Development of palliative-care services in a developing country: Pakistan. J Pediatr Hematol Oncol 2011;33:S62–S63. 55. Ddungu H. Palliative care: what approaches are suitable in developing countries? Br J Haematol 2011;154:728–35. 56. World Health Organization. WHO Model list of essential medicines for children (3rd List, March 2011). http://www.who.int / medicines / publications / essentialmedicines / еn / index.html. [Accessed October 2012]. 57. International Narcotics Control Board. Report of the International Narcotics Control Board for 2010. http://www.incb.org / incb / en / publications / annualreports / annual-report-2010.html. [Accessed October 2012]. 58. Hesseling P., Molyneux E., Kamiza S. et al. Endemic Burkitt lymphoma: a 28‑day treatment schedule with cyclophosphamide and intrathecal methotrexate. Ann Trop Paediatr 2009;29:29–34. 59. Traoré F., Coze C., Atteby J.-J. et al. Cyclophosphamide monotherapy in children with Burkitt lymphoma: a study from the French-African Pediatric Oncology Group (GFAOP). Pediatr Blood Cancer 2011;56:70–6. 60. Molyneux E. M., Rochford R., Griffin B. et al. Burkitt’s lymphoma. Lancet 379:1234–44. 61. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A. et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia 2008;22:1144–53. 62. Hunger S. P., Sung L., Howard S. C. Treatment strategies and regimens of graduated intensity for childhood acute lymphoblastic leukemia in low-income countries: a proposal. Pediatr Blood Cancer 2009;52:559–65. Рекомендации по лечению ОЛЛ как вариант улучшения результатов терапии со сниженной токсичностью. 63. Sitaresmi M. N., Mostert S., Gundy C. M. et al. Health-care providers’ compliance with childhood acute lymphoblastic leukemia protocol in Indonesia. Pediatr Blood Cancer 2008;51:732–6. 64. Bhatia S., Landier W., Shangguan M. et al. Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and nonHispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2012;30:2094–101. 65. Mostert S., Sitaresmi M. N., Gundy C. M. et al. Comparing childhood leukaemia treatment before and after the introduction of

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

a parental education programme in Indonesia. Arch Dis Childhood 2010;95:20–5. 66. Masera G. Bridging the childhood cancer mortality gap between economically developed and low-income countries. J Pediatr Hematol Oncol 2009;31:710–2. 67. Ekenze S. O., Ekwunife H., Eze B. I. et al. The burden of pediatric malignant solid tumors in a developing country. J Trop Pediatr 2010;56:111–4. 68. Qaddoumi I., Unal E., Diez B. et al. Web-based survey of resources for treatment and long-term follow-up for children with brain tumors in developing countries. Childs Nerv Syst 2011;27:1957–61. 69. Israëls T., Moreira C., Scanlan T. et al. SIOP PODC: clinical guidelines for the management of children with Wilms tumour in a low income setting. Pediatr Blood Cancer 2013;60:5–11. 70. Al-Jumaily U., Ayyad O., Masarweh M. et al. Improved care of rhabdomyosarcoma in Jordan using less intensive therapy. Pediatr Blood Cancer 2013;60:53–8. 71. Rivera G. K., Quintana J., Villarroel M. et al. Transfer of complex frontline anticancer therapy to a developing country: the St. Jude osteosarcoma experience in Chile. Pediatr Blood Cancer 2008;50:1143–6.

72. Israëls T., Chagaluka G., Pidini D. et al. The efficacy and toxicity of SIOP preoperative chemotherapy in Malawian children with a Wilms tumour. Pediatr Blood Cancer 2012;59:636–41. 73. Wilimas J. A., Wilson M. W., Haik B. G. et al. Development of retinoblastoma programs in Central America. Pediatr Blood Cancer 2009;53:42–6. Модель формирования региональных образовательных центров в области детской онкологии. 74. Palma J., Mosso C., Paris C. et al. Establishment of a pediatric HSCT program in a public hospital in Chile. Pediatr Blood Cancer 2006;46:803–10. 75. Palma J., Salas L., Carrión F. et al. Haploidentical stem cell transplantation for children with high-risk leukemia. Pediatr Blood Cancer 2012;59:895–901. 76. Weatherall D. J. The challenge of haemoglobinopathies in resource-poor countries. Br J Haematol 2011; 154:736–44. 77. Ribeiro R., Pui C.-H. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in low- and middle-income countries: challenges and opportunities. Leuk Lymphoma 2008;49:373–6.

2014

78. Scanlan T., Kaijage J. From Denis Burkitt to Dar es Salaam. What happened next in East Africa? – Tanzania’s story. Br J Haematol 2012;156:704–8. 79. Hazin R., Qaddoumi I. Teleoncology: current and future applications for improving cancer care globally. Lancet Oncol 2010;11:204–10. 80. Santiago T. C., Jenkins J. J., Pedrosa F. et al. Improving the histopathologic diagnosis of pediatric malignancies in a low-resource setting by combining focused training and telepathology strategies. Pediatr Blood Cancer 2012;59:221–5. 81. Denburg A. E., Joffe S., Gupta S. et al. Pediatric oncology research in low income countries: ethical concepts and challenges. Pediatr Blood Cancer 2012;58:492–7. 82. Quintana Y., Patel A., Naidu P. et al. POND4Kids: a web-based pediatric cancer database for hospital-based cancer registration and clinical collaboration. In: Borycki E. M. et al., editors. International perspectives in health informatics 2011. IOS Press; 2011. Pp. 227–231. 83. Eden T., Pui C.-H., Schrappe M. et al. All children have a right to full access to treatment for cancer. Lancet 2004;364: 1121–2.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Энтероколит, связанный с Clostridium difficile, в детской гематологии-онкологии – решенная проблема? Обзор литературы и собственный опыт К. И. Киргизов1, 2, С. Ю. Шульга1, Е. А. Пристанскова1, В. В. Константинова1, Ю. В. Герасимова1, Н. В. Сидорова1, О. Л. Благонравова1, Н. И. Федорова1, Е. В. Скоробогатова1 ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва 1

Контакты: Кирилл Игоревич Киргизов nodgo@yandex.ru По данным ряда исследований в США, Европе и Азиатских странах, Clostridium difficile является самой частой причиной нозокомиальных диарей. Важно, что иногда связанные с Cl. difficile колиты могут приводить к летальному исходу у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Не являются исключением и дети с гематологическими, онкологическими и иными тяжелыми заболеваниями. У данной группы пациентов могут развиваться ассоциированные с Cl. difficile энтероколиты, приводящие к серьезным последствиям. Еще бо́льшую угрозу данные осложнения несут для пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Длительно персистирующая клостридиальная инфекция ведет к росту длительности госпитализации, затрат на лекарственные препараты и значимому поражению кишечника, которое может быть причиной развития различных осложнений и, например, провоцировать реакцию «трансплантат против хозяина». В последние годы происходит снижение выявленных случаев энтероколитов, вызванных Cl. difficile. Однако до сих пор данная проблема занимает значимое место в списке осложнений химиотерапии. В данной статье речь пойдет об эпидемиологии, диагностике и терапии различных вариантов Cl. difficile-ассоциированных энтероколитов. Кроме того, будет представлен собственный опыт профилактического приема препарата рифаксимин с целью пред отвращения данного осложнения у детей в контексте трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Ключевые слова: дети, энтероколит, клостридиальная инфекция, осложнения, гематология-онкология, профилактика Is Clostridium difficule-associated enterocolitis in pediatric hematology/oncology a solved problem? A review of literature and the authors’ experience K.I. Kirgizov1, 2, S.Yu. Shulga1, Ye.A. Pristanskova1, V.V. Konstantinova1, Yu.V. Gerasimova1, N.V. Sidorova1, O.L. Blagonravova1, N.I. Fedorova1, Ye.V. Skorobogatova1 Russian Children’s Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, Moscow; Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow 1

According to a number of trials in the USA, Europe, and Asia, Clostridium difficule is the most common cause of nosocomial diarrheas. It is significant that Cl. difficule-associated colitis may occasionally result in death in patients with severe comorbidities. Children with hematological, oncological and other severe diseases are no exception. This patient group may develop Cl. difficule-associated enterocolitides that lead to serious consequences. These complications bring a much greater threat to patients after hematopoietic stem cell transplantation. Long-term persistent Cl. difficule infection causes an increase in hospitalization length, drug costs, and a significant bowel lesion that may induce various complications and, as an example, graft-versus-host disease. There has been recently a decrease in the detection rates of Cl. difficule-induced enterocolitides. However, this problem has held a high position in the list of chemotherapy complications so far. This paper deals with the epidemiology, diagnosis, and therapy of different types of Cl. difficule-associated enterocolitides, as well the authors’ experience with rifaximin used to prevent this complication in children in the context of hematopoietic stem cell transplantation. Key words: children, enterocolitis, Cl. difficule infection, complications, hematology/oncology, prevention

Патофизиология и эпидемиология энтероколитов, связанных с Clostridium difficile В настоящее время развитие тяжелых энтероколитов (а в нашей практике встречались и случаи доказанных гастроэнтероколитов) связано с попаданием спор токсикогенных штаммов Clostridium difficile на поврежденную в результате действия химиотерапии или дру-

гих агентов слизистую оболочку кишки [2, 13, 23, 25, 28, 30]. В этом случае Cl. difficile способна вырабатывать токсины, которые и ведут к выраженным воспалительным процессам, иногда приводящим к некрозу и в ряде случаев способным стимулировать развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В большинстве случаев выявляются токсин А и токсин Б [3, 10, 13, 20]. 25

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Можно выделить следующие прямые причины развития энтероколитов, связанных с Cl. difficile [2, 3, 13, 25]: • применение антибиотиков широкого спектра действия; • химиотерапия; • предшествующее повреждение стенки кишки (например, при аутовоспалительных процессах или РТПХ). В дополнение к данным основным факторам относят: • юный или пожилой возраст; • сопутствующие заболевания; • длительную госпитализацию; • терапию ингибиторами протонной помпы; • длительное стояние зондов. В исследованиях показано, что лишь наличие ми кроорганизма не способно вызывать тяжелые энтероколиты. Так, 1–5 % популяции колонизировано токси генными штаммами Cl. difficile, а в стационаре данное число может доходить до 20 % [8, 13]. Таким образом, выделяют следующие формы течения клостридиальной инфекции [5, 11, 12]: • бессимптомная колонизация; • умеренная диарея; • псевдомембранозный колит; • токсический мегаколон; • смерть, связанная с клостридиальной инфекцией. В настоящее время определяется и зависимость группы антибактериального препарата и риска развития клостридиального энтероколита. Так, применение

клиндамицина, цефалоспоринов широкого спектра действия, а также фторхинолонов ведет к высокому риску развития данного осложнения, в то время как ванкомицин, тетрациклин и аминогликозиды его не провоцируют [13, 17]. Клостридиальные токсины (А и Б) реализуют свои токсические эффекты с помощью активированной глюкозилтрансферазы, которая обрывает межклеточные сигнальные пути, которые регулируются GTPазами. Этот процесс приводит к нарушению целостности слизистого слоя кишки, активирует апоптоз эпителиальных клеток и индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов. В свою очередь это приводит к миграции нейтрофилов в очаг воспаления, что вызывает массивную инфильтрацию стенки, и становится причиной тяжелейшей формы клостридиального энтероколита под названием «псевдомембранозный колит» [5, 8, 29]. В настоящее время показано, что нейтропения у данной группы пациентов несколько сглаживает течение энтероколита, но при начале стимуляции гранулоцитарным колониестимулирующим фактором мо жет происходить ухудшение степени энтероколита за счет усиления функции нейтрофилов и их предшественников, которые активно мигрируют в очаг воспаления. Действие токсинов на стенку кишки показано на рис. 1 [11]. В классификации Cl. difficile принято выделять микроорганизмы по их способности вырабатывать тот или

Токсин А

Эпителий кишки

2014

Токсин Б Рецепторы к Токсину А

Слущивание Потеря полярности Разрушение структуры клетки

Оригинальные исследования

Апоптоз и некроз

Связывание с рецептором и проникАктивация новение глюкозилв клетку транcДеградация феразы молекул адгезии МитохонРазрушение дриальная нитей актина дисфункция L-8, MIP-2

Регионарные воспалительные эффекты

Потеря адгезивной способности под действием токсина Б

Адгезивные участки, определяющие стойкость слизистой оболочки

Миграция токсинов А и Б в lamina propria

Базальная Разрушение тканей мембрана Активация нейтрофилов

Тугие соединения, препятствующие проникновению токсина в нормальную слизистую

Стимуляция макрофагов

PG-E2 IL-1 TNF-α

Дегрануляция тучных клеток

Нейрональная стимуляция Повышенная проницаемость сосудов

Рис. 1. Механизм действия клостридиальных токсинов А и Б на стенку кишки с развитием воспалительного процесса и последующей активной некротизацией слизистой

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Рис. 2. Микроскопия грамположительной Cl. difficile, выделенной из кала пациента с псевдомембранозным колитом. Источник: CDC / LoisS. Wiggs

иной токсинотип, а также по их контагиозности – не каждый штамм Cl. difficile обладает высокой активно стью и способностью вызывать тяжелый энтероколит (рис. 2). Например, выделены штаммы, которые могут спровоцировать тяжелый энтероколит даже у иммунокомпрометированных лиц в 60–70 % случаев. Эти штаммы (стандартный штамм, штаммы «Огайо» и «Пенсильвания») вырабатывают токсинотипы IX / XIV / XV, а также в них отсутствует делеция гена tcdC [16, 19]. Все это обусловливает их невысокую контагиозность. Однако существует и 100 % контагиозный штамм, который в зависимости от техники определения носит различные названия. Если речь идет о гелевом электрофорезе в пульсирующем поле, то название звучит как NAP-1 (Североамериканский, определенный при помощи электрофореза в пульсирующем поле, тип 1; North Ameri can pulsed-field gel electrophoresis type 1) [3, 8, 11, 26]. Также штамм может носить название BI или риботип 27. Однако общепринятым названием является NAP-1. Данный штамм способен вырабатывать большое число очень активных токсинов. Несмотря на свое название, штамм распространен не только в Северной Америке, но и в Европе (в том числе и в России). В США и Европе за последние 4 года было задокументировано 5 случаев «эпидемий», вызванных этим штаммом, умерло более 70 человек [30]. Постановка диагноза клостридиального энтероколита По данным литературы, типичная презентация кло стридиального энтероколита связана с лихорадкой, лейкоцитозом, диареей и болевым синдромом. Однако у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями данная картина может быть смазана за счет нейтропении, при которой пациенты могут часто лихорадить вне связи с энтероколитом, а низкий

2014

уровень лейкоцитов не позволяет запустить выраженный локальный воспалительный процесс [13]. При постановке диагноза необходимо помнить о дифференциальной диагностике и наиболее частых причинах диарейного синдрома у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Наиболее распространенные причины развития энтероколитов у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями [8, 9]: 1) индуцированный полихимиотерапией мукозит; 2) длительный прием иммуносупрессивных препаратов (циклоспорин, микофенолата мофетил); 3) антибиотик-ассоциированная диарея (Cl. difficileнегативная); 4) вирусное поражение кишечника (ротавирус, аденовирус, цитомегаловирус и др.); 5) Cl. difficile-ассоциированное поражение; 6) бактериальное поражение (Salmonella, Shigella, Cam pylobacter spp.); 7) другие. Клиническая картина клостридиального энтероколита может варьировать от умеренной диареи до угрожающего жизни энтероколита. У детей отмечаются вы раженная диарея с потерей жидкости и белка, потеря аппетита и болевой синдром. Кроме того, данные симп томы могут сопровождаться повышением воспалительных маркеров (C-реактивный белок, прокальцитонин). Особое внимание должно уделяться пациентам с массивной антибактериальной терапией [13, 17]. Для диагностики клостридиального энтероколита в российских условиях могут применяться следующие методики: • оценка клинической картины; • иммуноферментный анализ для определения клостридиальных токсинов А и Б; • ультразвуковая диагностика и компьютерная томография; • эндоскопия с возможным взятием образца для гистологического исследования. Токсин-специфичный иммуноферментный анализ является наиболее специфичным, достаточно быстрым и доступным способом определения наличия клостридиального токсина. Важно, чтобы данный анализ был способен определять как токсин А, так и токсин Б. Важным замечанием является и то, что у пациентов в 5–10 % случаев может верифицироваться ложно- позитивный токсин и требуется ряд повторных проб для его исключения [5, 11, 12]. Также необходимо не забывать о возможном асимптомном носительстве Cl. difficile. Важно упомянуть, что чувствительность метода у пациентов с нейтропенией снижена и даже при отсутствии верификации токсина при иммуноферментном анализе нельзя полностью исключить течение клостридиального энтероколита. Поэтому могут рас27

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И сматриваться дополнительные методы дифференциальной диагностики и эмпирическая терапия, особенно в случае длительной диареи без верификации определенного возбудителя. При ультразвуковой диагностике и компьютерной томографии, по данным литературы, может отмечаться истончение стенки кишки, что характерно для длительно текущих деструктивных процессов. Однако в начале заболевания может визуализироваться и отечная утолщенная стенка кишки, связанная с массивными воспалительными процессами [2, 5, 9, 10, 12, 20]. При эндоскопическом исследовании у пациентов могут быть верифицированы возвышающиеся желтобелые бляшки 2–10 мм в диаметре, находящиеся на гиперемированной и отечной слизистой. Бляшки могут формировать псевдомембраны, которые обнаруживаются у 14–25 % пациентов (умеренные формы) и у 87 % больных с молниеносными угрожающими формами заболевания. Однако у пациентов с длительной нейтропенией и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в большинстве тяжелых случаев может определяться неспецифический колит с картиной «лысой» и отечной кишки без образования псевдомембран. Данный вид исследования может быть противопоказан при высокой опасности перфорации и должен обсуждаться совместно с хирургической службой клиники [24, 25]. При гистологическом исследовании верифицируются воспалительные изменения с отеком слизистой оболочки и содержанием большого числа полиморфных нуклеарных клеток. Кроме того, возможна визуализация самих возбудителей. Картина энтероколита, связанного с Cl. difficile, представлена на рис. 3 [25, 28]. В ряде особых случаев, когда диагностика затруднена, может применяться тканевой культуральный цитотоксический тест. Однако он доступен лишь в ограниченном числе лабораторий. А одним из его ограничений является высокая чувствительность (более чем в 1000 раз) к токсину Б [8]. Частота возникновения клостридиальных энтероколитов у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями варьирует от 1,3 до 21,4 % и часто зависит от методов, применяемых для диагно стики, и числа пациентов в выборке [2, 10, 11]. Ряд исследований показал, что у пациентов после химиотерапии, ТГСК и на фоне приема иммуносупрессивной терапии могут развиваться более тяжелые и устойчивые формы данного заболевания. В Российской Федерации ситуация несколько хуже общемировой за счет худших санитарно-гигиенических условий, бесконтрольного применения антибактериальных препаратов и несовершенства методов диагностики. В ряде отделений (особенно в 90‑х годах) возникали целые «эпидемии» клостридиальных энтероколитов, иногда приводящих к летальным исходам. 28

2014

Рис. 3. Энтероколит, связанный с Cl. difficile

Лечение клостридиального энтероколита Базовыми принципами терапии любой формы кло стридиальных колитов у всех пациентов является коррекция антибактериальной терапии, адекватный жидкостный, электролитный и белковый баланс, контроль перистальтики кишки и инфекционных маркеров. Все больные должны получать специфическую терапию против Cl. difficile [1, 24, 30]. В настоящий момент доступны следующие агенты для лечения клостридиальных энтероколитов (знаком * отмечены препараты, доступные в Российской Федерации) [13, 30]: • оральный ванкомицин*; • оральный метронидазол*; • внутривенный метронидазол*; • оральный рифаксимин*; • оральный нитазоксанид; • бацитрацин, тейкопланин; • пробиотики*; • внутривенные иммуноглобулины*; • токсинсвязывающие агенты (толевамер); • фидаксомицин. Немедикаментозные опции для лечения клостридиального энтероколита: • хирургическое лечение; • трансплантация бактериальной флоры здорового донора. По данным литературы, стандартным режимом терапии является применение метронидазола или ванкомицина (р. о.) в течение 10–14 дней [1, 4, 22]. В ряде исследований было показано, что данные агенты сравнимы по эффективности, однако есть данные, доказывающие бо́льшую эффективность орального приема

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Пациент высокой группы риска с гематологическим и онкологическим заболеванием – возникновение диареи Лабораторная оценка: – Cl. difficile токсины А и Б; – лейкоциты и лактоферрин в кале Негативный результат – рассмотреть вопрос о прекращении терапии

Начать эмпирическую терапию

Положительный – продолжить терапию

Неинтенсивная диарея без иных клинических признаков Добавить прием орального метронидазола 21 мг/кг/сут Улучшение

Отсутствует улучшение

14-дневный курс – продолжение терапии еще в течение 14 дней после отмены антибактериальной терапии высокой группы риска

Терапия ВВИГ, решение вопроса об альтернативной терапии – хирургическое лечение Нитазоксанид, фидаксомицин

Дифференциальная диагностика с другими причинами диареи

Сорбенты Пробиотики Контроль водного, электролитного и белкового баланса Интенсивная диарея с лихорадкой, болью и лейкоцитозом Добавить оральный ванкомицин 20 мг/кг/сут на 4 приема Улучшение

Отсутствует улучшение

Добавить внутривенный метронидазол 21 мг/кг/сут Улучшение

Отсутствует улучшение

Заменить оральный ванкомицин на рифаксимин, консультация хирурга Улучшение

Отсутствует улучшение

ванкомицина у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Одно из исследований также показало более медленный эффект метронидазола в сравнении с ванкомицином [4]. Стоит отметить, что ванкомицин легче переносится и имеет меньшее число побочных эффектов. Согласно этим данным на рис. 4 представлена «классическая» схема терапии кло стридиального энтероколита, которая может применяться при персистенции диареи у пациентов с нейтропенией как вариант эмпирической терапии. В дополнение к указанным агентам должна применяться и адъювантная терапия, которая является другим интересным аспектом лечения клостридиальных колитов. Кроме того, остается под вопросом роль внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) и пробиотиков. И если ВВИГ могут применяться в качестве заместительной терапии при снижении уровня сывороточных IgG в периферической крови ниже значения 500 мг / дл, то применение пробиотиков остается открытым вопросом, особенно у пациентов с тяжелым длительно теку-

щим энтероколитом, при котором стенка кишки выраженно истончена. В нашей клинике зарегистрированы случаи сепсиса, связанного с приемом пробиотиков. Остается открытым и вопрос лечения клостридиальных энтероколитов, рефрактерных к ванкомицину и метронидазолу. В настоящее время широко изучается возможность применения альтернативных агентов для достижения успеха. Сейчас наиболее распространены схемы с включением в терапию рифаксимина [7, 18] и нитазоксанида [6, 9, 27], однако из‑за недоступности последнего на российском рынке он не был включен в схему, изображенную на рис. 4. Особо стоит отметить, что рифаксимин должен применяться в сочетании с внутривенным приемом метронидазола. Также в настоящее время в США зарегистрирован препарат фидаксомицин, который показал несколько бо́льшую эффективность в лечении клостридиальных энтероколитов и меньшее число побочных эффектов в сравнении с ванкомицином [14, 15]. Однако, как и нитазоксанид, данный агент недоступен на рынке Российской 29

Оригинальные исследования

Рис. 4. Предлагаемая схема эмпирической терапии у пациентов группы высокого риска с подозрением на клостридиальный колит

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Федерации. Также одним из вариантов терапии является применение тигециклина. Интерес вызывает и наш собственный опыт профилактики клостридиальных колитов с помощью рифаксимина. Данный препарат достаточно давно известен и широко применяется для терапии широкого спектра состояний, например диареи путешественников и в ряде войск. Однако его активность показана и при клиническом применении. С декабря 2012 по декабрь 2013 г. 60 пациентов (мальчики / девочки = 40 / 20, средний возраст – 7,25 ± 5,8 года) отделения трансплантации костного мозга Российской детской кли нической больницы получали рифаксимин в дозе 10 мг / кг / сут, разделенный на 2–3 приема (но не более 400 мг / сут) в качестве деконтаминации кишечника и далее эмпирически в случае развития у пациента диареи. Проводился скрининг на токсины А и Б каждые 2 нед или чаще в случае диареи. Пациенты со злокаче ственными заболеваниями и, как правило, с длительной историей антибактериальной терапии составили 61,7 % (n = 37). Распределение пациентов относительно видов ТГСК было следующим: аутологичная – 23,3 % (n = 14), аллогенная от неродственного донора – 46,6 % (n = 28), аллогенная от родственного донора – 16,7 % (n = 10), гаплоидентичная – 13,4 % (n = 10). В результате ни один из пациентов не развил признаков эн тероколита, связанного с Cl. difficile. У одного из па циентов на достаточно позднем сроке от ТГСК при

2014

рутинном исследовании кала был однократно верифицирован клостридиальный токсин без клинических признаков заболевания. Таким образом, метод профилактики клостридиального энтероколита рифаксимином может представлять интерес в профилактике и лечении клостридиальной инфекции на территории Российской Федерации. Вопросы на будущее По-прежнему лечение клостридиальных колитов проводится антибактериальными препаратами, имеющими не всегда высокую эффективность и ряд побочных действий. В настоящее время идет разработка «альтернативных» агентов для неантибактериальной адъювантной терапии [21, 24]. Сейчас проходят клинические испытания такие препараты, как толевамер, рамопланин и др. Важным аспектом является возможность применения в Российской Федерации фидаксомицина, который в настоящий момент не зарегистрирован в нашей стране [14, 15]. Кроме того, в разработке находятся специфическая вакцина и препарат – ингибитор токсинов А и Б [8, 30]. Таким образом, большой интерес исследователей связан прежде всего с профилактикой этого грозного осложнения как способом минимизировать вред здоровью пациента и затраты учреждений здравоохранения. На это направлена и предложенная нами выше схема профилактики клостридиальных энтероколитов.

Оригинальные исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Al-Nassir W. N., Sethi A. K., Nerandzic M. M. et al. Comparison of clinical and microbiological response to treatment of Clostridium difficile associated disease with metronidazole and vancomycin. Clin Infect Dis 2008;47:56–62. 2. Avery R., Pohlman B., Adal K. et al. High prevalence of diarrhea but infrequency of documented Clostridium difficile in autologous peripheral blood progenitor cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2000;25:67–9. 3. Bartlett J. G. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease. Ann Intern Med 2006;145:758–64. 4. Bartlett J. G. The case for vancomycin as the preferred drug for treatment of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008;46:1489–92. 5. Blossom D. B., McDonald L. C. The challenges posed by reemerging Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2007;45:222–7. 6. Bobak D. A. Clinical Trials Report: nitazo xanide to treat persistent Clostridium difficile colitis. Curr Infect Dis Rep 2008;10:89–90.

7. Bobak D. A. Clinical Trials Report: rifaximin to treat recurrent Clostridium difficile colitis. Curr Infect Dis Rep 2008;10:90–1. 8. Bobak D. A. The molecular pathogenesis of Clostridium difficile associated disease. Curr Infect Dis Rep 2008;10:111–5. 9. Bobak D. A. Use of nitazoxanide for gastrointestinal tract infections: treatment of protozoan parasitic infection and beyond. Curr Infect Dis Rep 2006;8:91–5. 10. Carling P. C., Parry M. F., Von Beheren S. M. Identifying opportunities to enhance environmental cleaning in 23 acute care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:1–7. 11. Chopra T., Chandrasekar P., Salimnia H. et al. Recent epidemiology of Clostridium difficile infection during hematopoietic stem cell transplantation. Clin Transplant 2011;25:82–7. 12. Cloud J., Kelly C. P. Update on Clostridium difficile associated disease. Curr Opin Gastroenterol 2007;23:4–9. 13. Cohen S. H., Gerding D. N., Johnson S. et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by Society for Healthcare

Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431–55. 14. Cornely O. A., Miller M. A., Louie T. J. et al. Treatment of first recurrence of Clostridium difficile infection: fidaxomicin versus vancomycin. Clin Infect Dis 2012; 55 Suppl 2:S154–61. 15. Crawford T., Huesgen E., Danziger L. Fidaxomicin: a novel macrocyclic antibiotic for the treatment of Clostridium difficile infection. Am J Health Syst Pharm 2012;69(11):933–43. 16. Didelot X., Eyre D. W., Cule M. et al. Microevolutionary analysis of Clostridium difficile genomes to investigate transmission. Genome Biol 2012;13(12):R118. 17. Drekonja D. M., Butler M., MacDonald R. et al. Comparative effectiveness of Clostridium difficile treatments: a systematic review. Ann Intern Med 2011;155:839–47. 18. Garey K. W., Salazar M., Shah D. et al. Rifamycin antibiotics for treatment of Clostridium difficile associated diarrhea. Ann Pharmacother 2008;42:827–35. 19. Genth H., Dreger S. C., Huelsenbeck J., Just I. Clostridium difficile toxins: more than

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И mere inhibitors of Rho proteins. Int J Biochem Cell Biol 2008;40:592–7. 20. Hu M. Y., Katchar K., Kyne L. et al. Prospective derivation and validation of a clinical prediction rule for recurrent Clostridium difficile infection. Gastroenterology 2009;136:1206–14. 21. Koo H. L., Koo D. C., Musher D. M., DuPont H. L. Antimotility agents for the treatment of Clostridium difficile diarrhea and colitis. Clin Infect Dis 2009;48:598. 22. Kuijper E. J., Wilcox M. H. Decreased effectiveness of metronidazole for the treatment of Clostridium difficile infection? Clin Infect Dis 2008;47:63–5.

23. Kurtz L. E., Yang S. S., Bank S. Clostridium difficile-associated small bowel enteritis after total proctocolectomy in a Crohn’s disease patient. J Clin Gastroenterol 2010;44:76–7. 24. McFarland L. V. Update on the changing epidemiology of Clostridium difficile-associated disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5:40–8. 25. Missaghi B., Valenti A. J., Owens R. C. Jr. Clostridium difficile infection: a critical overview. Curr Infect Dis Rep 2008;10:165–73. 26. Monaghan T., Boswell T., Mahida Y. R. Recent advances in Clostridium difficile- associated disease. Gut 2008;57:850–60.

2014

27. Musher D. M., Logan N., Hamill R. J. et al. Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficile colitis. Clin Infect Dis 2006;43:421–7. 28. Owens R. C. Jr, Valenti A. J. Clostridium difficile-associated disease in the new millennium: ‘the perfect storm’ has arrived. Infect Dis Clin Pract 2007;15:299–315. 29. Vega F. M., Ridley A. J. Rho GTPases in cancer cell biology. FEBS Lett 2008;582:2093–101. 30. Wenisch J. M., Schmid D., Tucek G. et al. A prospective cohort study on hospital mortality due to Clostridium difficile infection. Infection 2012;40:479–84.

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Организационные и методические проблемы клинического питания в детской онкологии Г. Я. Цейтлин1, Д. В. Литвинов2, М. В. Коновалова2, А. Ю. Вашура2, Е. С. Васильева2, Л. В. Сидоренко1, Н. Н. Володин1, А. Г. Румянцев2 1

Филиал «Лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва; 2 ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Григорий Янкелевич Цейтлин grigoryts@yandex.ru

У детей с впервые выявленным онкологическим заболеванием, госпитализированных в стационар, еще до начала лечения отмечается нутритивная недостаточность (НН) разной степени выраженности с частотой от 10 до 50 % и более в зависимости от нозологии опухоли. На этапе химиолучевой терапии НН диагностируется у 75–80 % больных, а после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – в 100 % случаев. В статье на основании опыта работы по проведению клинического питания в ФНКЦ ДГОИ обсуждаются организационные и методические проблемы диетологического сопровождения и нутритивной поддержки детей с онкологическими заболеваниями. Ключевые слова: детская онкология, клиническое питание, нутритивный статус, нутритивная недостаточность, нутритивная поддержка Clinical nutrition in pediatric oncology: оrganizational and methodical problems G.Ya. Tseitlin , D.V. Litvinov2, M.V. Konovalova2, A.Yu. Vashura2, Ye.S. Vasilyeva2, L.V. Sidorenko1, N.N. Volodin1, A.G. Rumyantsev2 1

1 Branch “Russkoe Pole” (Russian Field) Therapy and Rehabilitation Center, Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow

The children with new-onset cancer admitted to hospital are observed to have varying degrees (10 to 50 % or more) of malnutrition depending on the nosology of a tumor just prior to starting therapy. Malnutrition is diagnosed in 75–80 % of cases at the stage of chemoradiation therapy and in 100 % after hematopoietic stem cell transplantation. Based on the experience with clinical nutrition at the Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, the authors discuss the organizational and methodical problems of dietary accompaniment and nutritional support of children with cancer.

Оригинальные исследования

Key words: pediatric oncology, clinical nutrition, nutritional status, malnutrition, nutritional support

По данным различных авторов, у детей с онкологическими заболеваниями уже при первом поступлении в специализированный стационар частота недостаточности питания (нутритивной недостаточности (НН)) колеблется от 10 до 50 % и более в зависимости от нозологии опухоли [1, 2]. По нашим наблюдениям, при поступлении в клиники ФНКЦ ДГОИ у 12,1 % детей с солидными опухолями отмечается умеренная, а у 39,4 % – тяжелая НН; у детей с гемобластозами – у 15,0 и 7,5 % соответственно; в процессе химиолучевого лечения НН диагностируется у 75–80 %, а после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – практически у всех пациентов. Хорошо известно, что основными причинами развития НН являются изменения метаболизма, вызванные наличием злокачественной опухоли, и прежде всего, выраженным провоспалительным статусом. Генерируемые опухолевыми клетками факторы липолиза и деградации белка приводят к быстрой потере массы тела, прежде всего за счет распада мышечных белков. Опухолевая интоксикация; различные осложнения химио 32

лучевой и стероидной терапии: поражение органов пищеварения (мукозиты, гастриты, энтероколиты, пан креатиты, токсический гепатит и т. д.); инфекционные осложнения; нарушение пищевого поведения (уменьшение / увеличение / избирательность аппетита, извращение восприятия вкуса и запаха, пищевые аверсии); психологические проблемы (стресс, тревога, депрессия); мучительные симптомы (боль, тошнота, рвота, диарея, метеоризм и пр.) также способствуют формированию НН, требуя максимально раннего начала адекватной нутритивной поддержки (НП). НН, согласно данным литературы, оказывает отрицательное влияние на результаты лечения и прогноз у детей с острым лимфобластным лейкозом и нейро бластомой [3–5]. С низкими показателями нутритивного статуса (НС) коррелирует большая частота эпизодов лихорадки и рвоты и более длительная госпитализация [6]. НН у детей перед кондиционированием ассоци ирована с высокими рисками тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата в раннем посттрансплантационном периоде [7], а скорость восстановле-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ния гемопоэза после трансплантации костного мозга положительно коррелирует с показателями их НС к моменту установления диагноза [8]. Поддержание адекватного питания в процессе химиотерапии снижает риск инфекционных осложнений [9]. В литературе обсуждаются и морально-этические аспекты НП, указывается на недопустимость отказа от организации клинического питания маленьких и взрослых пациентов в госпитальных условиях с целью экономии ресурсов [10]. Фармакоэкономические расчеты, проведенные специалистами в разных странах – США, Дании, Великобритании, Швеции и др., показывают, что своевременная и эффективная НП больных с различными заболеваниями позволяет существенно сократить сроки госпитализации и снизить больничные расходы, связанные с лечением, на миллионы долларов в год [11–15]. Адекватная НП рассматривается как обязательный компонент комплексного лечения онкологических пациентов, что признается и отечественными авторами [16, 17]. В то же время необходимо указать на то, что в клинической практике отечественной детской онкологии НП, к сожалению, уделяется ничтожно малое внимание. Существует целый ряд организационно-методических проблем, без решения которых невозможно создать систему клинического питания в онкопедиатрической клинике. 1. Есть определенная недооценка важности проблемы организации лечебного питания в онкопедиатрических клиниках. Штат, оборудование, продукты специализированного питания выделяются и финансируются по остаточному принципу. 2. Отсутствие нормативно-правовой базы работы врача-диетолога в онкологической клинике. Дефицит врачей-диетологов, имеющих специальную подготовку по проведению НП детей с онкопатологией. 3. В базовой подготовке врача вообще не уделяется внимания вопросам лечебного питания, поэтому отсутствует единый подход и необходимая подготовка врачей-онкологов по диагностике нарушений НС у пациентов. Своевременно не выявляются симптомы белково-энергетической недостаточно сти, соответственно, запаздывает ее коррекция, что усугубляет имеющиеся метаболические нарушения у пациентов, доводя их до критического уровня. 4. Отсутствуют стандарты, протоколы и рекомендации по проведению лечебного питания детей с онкологическими заболеваниями. В связи с этим имеет место нерациональный выбор необходимого вида искусственного питания, нарушаются принципы его проведения. Часто необоснованно отдается предпочтение парентеральному питанию перед более физиологичным и более дешевым энтеральным питанием; редко назначается минимальное энтеральное питание, практически не используется ран-

2014

нее энтеральное питание. Применение назогастральных зондов для проведения энтерального питания внедряется медленно и с трудом из‑за отсутствия базовых знаний о преимуществах и возможностях энтеральной поддержки у практикующих врачей, что влечет за собой их негативное отношение к зондовому питанию. 5. Объективные методические трудности осуществления рационального лечебного питания обусловлены индивидуальными психологическими особенностями ребенка, его предшествующим пищевым опытом, семейными, национальными традициями, что обязательно должно учитываться при осуществлении диетологической поддержки, при составлении рациона. 6. Психологические проблемы междисциплинарного взаимодействия. Относительно «небольшой» вклад лечебного питания в успешность лечения онкологического пациента по сравнению с химиолучевой терапией и хирургическими вмешательствами снижает в сознании онкологов место и роль врача-диетолога в онкологической клинике. C 2007 г. в ФНКЦ ДГОИ, сначала на базе Гематологического центра РДКБ и санатория «Русское поле», а затем и в новом Центре, проводится практическая работа по диетологическому сопровождению и НП пациентов с применением сипинга и зондового питания в клинических отделениях, в том числе в отделениях ТГСК, в дневном стационаре и в консультативно-поликлиническом отделении. Сформирована группа клинического питания (ГКП) в составе 3 врачей и 4 специально подготовленных медицинских сестер. Все врачи-диетологи прошли специальную подготовку по НП. Наряду с практической осуществляется и научно-методическая работа, направленная на изучение НС детей и подростков с онкологическими заболеваниями на госпитальном и постгоспитальном этапах специализированной помощи [18–21], оценку динамики изменений НС и тканевого состава тела детей после ТГСК [22, 23]. Наши исследования показали, что НН у детей перед началом кондиционирования увеличивает риск тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата в раннем периоде после ТГСК, а также впервые оценено прогностическое значение некоторых показателей биоимпедансометрии и соматометрии в отношении риска тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата после ТГСК [7]. С помощью метода непрямой калориметрии мы исследовали особенности основного обмена (энергопотребности покоя (ЭП)) у детей в раннем периоде после ТГСК. Показано существенное снижение ЭП у части обследованных детей, что обосновывает необходимость оценки и мониторинга этого показателя при определении суточной нормы калорий у детей, получающих интенсивную полихимиотерапию, и / или по 33

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И сле ТГСК [24, 25]. Учет ЭП необходим для того, чтобы не допустить гипералиментации, особенно опасной при проведении парентерального питания. Разработан алгоритм – последовательность дей ствий при определении тактики диетологического сопровождения и НП пациентов, который условно можно разделить на несколько этапов: 1) оценка НС; 2) расчет фактического питания по пищевому дневнику; 3) определение потребности в энергии и основных нутриентах; 4) формирование рекомендаций по питанию и НП; 5) мониторинг состояния питания пациента и коррекция рекомендаций. I. Диагностика и мониторинг НС осуществляются комплексно на основе: а) антропометрии (вес, рост, индекс массы тела; кожно-жировая складка над трицепсом – характеристика жировых депо; окружность мышц плеча – характеристика соматического пула белка); б) биоимпедансометрии (жировая масса, тощая масса, скелетно-мышечная масса, общая жидкость, активная клеточная масса, фазовый угол); в) лабораторных данных (альбумин, транстиретин, C-реактивный белок, азотистый баланс и др.). Постоянный мониторинг необходим для осуществления оперативной коррекции нарушений пищевого статуса, так как у ребенка, получающего химиолучевое лечение, нередко имеет место быстрая отрицательная динамика состояния и НС. II. Расчет фактического питания по пищевому дневнику (с использованием специальной компьютерной программы). Пищевой дневник ежедневно заполняется по специальной форме лицом, осуществляющим уход за пациентом. III. Определение потребности в энергии и питательных веществах (нутриентах). Определение энергии основного обмена (ЭОО): А. Измерение методом непрямой калориметрии (детям в возрасте 5 лет и старше). Б. Расчетный метод, используются следующие формулы: ФАО / ВОЗ (FAO / VOZ); Харриса–Бенедикта (Harris–Benedict); Скофилд (Schofield). Определение суточной потребности в питательных веществах: 1. Потребность в белках составляет 12–15 % калорийности суточной энергопотребности (СЭП): количество белка (г) = СЭП (ккал) × 0,12 (0,15) : 4 ккал / г. 2. Потребность в жирах – 30 % калорийности суточной потребности: количество жиров (г) = СЭП (ккал) × 0,30 : 9 ккал / г. 3. Потребность в углеводах – 55–58 % калорийности суточной потребности: количество углеводов (г) = СЭП (ккал) × 0,55 : 4 ккал / г. 34

2014

IV. Формирование рекомендаций по питанию осуществляется врачом-диетологом на основании диагностики НС, расчетов фактического питания, суточной потребности в энергии и питательных веществах и оценки дефицита суточного потребления основных нутриентов и энергии (дефицит определяется как отношение фактического потребления к расчетной потребности в %%). Учитывается общее состояние пациента, функция желудочно-кишечного тракта, состояние слизистых, лабораторные показатели и пр. Свою консультацию с рекомендациями и назначениями врачдиетолог оформляет на специальном бланке, форма которого разработана в нашем отделении и который остается в истории болезни. В последующие дни проводится мониторинг НС и состояния пациента, коррекция рекомендаций и назначений. Необходимо подчеркнуть ключевую роль медицинской сестры в работе ГКП. В должностные обязанности медицинской сестры входит проведение в полном объеме соматометрии, биоимпедансометрии, метаболографии (непрямая калориметрия), расчета фактического питания по пищевому дневнику с использованием специальной компьютерной программы, заполнение базы данных. Хорошо обученная медицинская сестра незаменима при проведении энтерального зондового питания и обучении родителей. По нашему опыту, на подготовку медсестры для самостоятельной, ответственной и квалифицированной работы уходит 4–6 мес. Хорошо обученная медсестра освобождает врача от всех технических этапов работы. Медицинские сестры работают в клинических отделениях, а также в специальном кабинете, оборудованном весами, ростомером, электронным калипером, биоимпедансным анализатором, метаболографом, компьютером с программой для расчета фактического питания и базой данных. В кабинете обследуются пациенты из дневного стационара и поликлиники, здесь же и проводит консультации врач-диетолог. Кабинет, как показал наш опыт, является необходимым структурным и функциональным элементом системы, обеспечивающей эффективное проведение клинического питания детям в онкопедиатрической клинике. Другим важным в методическом и технологиче ском отношении элементом является банк лечебных смесей. В нем хранится небольшой запас различных питательных смесей, включающий весь ассортимент, представленный на российском рынке, и средств доставки, что позволяет максимально быстро индивидуально подбирать необходимый продукт с учетом возраста, функционального состояния органов желудочно-кишечного тракта, НС, вкусовых предпочтений ребенка и, главное, ориентируясь на переносимость данной смеси у конкретного пациента. Важно, что дети сами активно участвуют в выборе лечебных продук-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И тов. Это позволяет персонифицировать подбор лечебных смесей и при необходимости закупить небольшое количество данного продукта, экономя ресурсы. В своей практике мы применяем питательные смеси различных категорий (стандартные, олигопептидные, аминокислотные, метаболически направленные). Наш многолетний опыт показывает, что толерантность ребенка к различным смесям, даже очень близким по составу и вкусу, может меняться в широких пределах от полной непереносимости до хорошего усвоения. Опыт нашей практической и научно-методической работы позволяет сделать несколько выводов. 1. Более 70 % пациентов, получающих химиолучевую терапию, и все пациенты после ТГСК имеют высокий нутритивный риск (высокий риск развития недостаточности питания), т. е. нуждаются в диетологическом сопровождении и НП. 2. Ключевым принципом организации работы врачадиетолога является сопровождение пациента с момента его поступления в клинику – активная работа с ребенком, определяемая его актуальными потребностями. При такой организации возможна своевременная диагностика НС ребенка, оценка нутритивных рисков и вмешательство с целью профилактики или коррекции белково-энергетической недостаточности с применением, по показаниям, лечебных энтеральных смесей и / или парентерального питания. Естественно, реализовать этот принцип можно только при достаточной штатной численности ГКП, т. е. в каждом детском онкологическом отделении (30 коек) должен быть врач-диетолог (нутрициолог). Для примера, согласно Приказу МЗ и СР РФ от 24.06.2010 № 474н, рекомендуемые штатные нормативы врачебного персонала отделения диетологии в лечебно-профилактических учреждениях государственной и муниципальной систем здравоохранения – врач-диетолог 1 должность на 15 коек. При этом необходимо отметить, что тяжесть состояния и нутритивные риски детей и подростков с онкологическими заболеваниями, а также быстрая отрицательная динамика их состояния и НС на фоне химиолучевой терапии дают право «приравнять» большинство этих больных к пациентам отделения реанимации и интенсивной терапии, что не идет ни в какое сравнение с большинством пациентов отделений диетологии в лечебно-профилактических учреждениях. Следовательно, нагрузка и сложность задач по НП у врача-диетолога в детской онкологической клинике неизмеримо выше. 3. На начальном этапе организации работы по клиническому питанию, при отработке оптимальной для данного медицинского учреждения модели во

2014

прос о численности ГКП решается с учетом местных условий и ресурсов. 4. Врачи, входящие в ГКП, кроме подготовки по диетологии должны пройти специальную подготовку по вопросам клинического питания и НП. 5. Крайне целесообразно обеспечить участие клинического фармаколога в работе ГКП, что позволит учитывать изменения фармакодинамики и фармакокинетики цитостатиков и препаратов сопроводительной терапии при их взаимодействии с продуктами питания и фармаконутриентами, а следовательно, оптимизировать и персонифицировать оказываемую медицинскую помощь. 6. Индивидуальный подбор питательных смесей – это важнейший принцип клинического питания. По этому в клинике необходимо иметь максимально широкий спектр лечебных смесей, чтобы всегда была возможность подбора специализированного питания с учетом толерантности ребенка к различным смесям. Восприятие даже очень близких по составу и вкусу смесей может меняться в широких пределах от полной непереносимости до хорошего усвоения. Необходима специальная подготовка и обучение на рабочем месте медицинских сестер для работы в ГКП. Основные функциональные обязанности медицинской сестры ГКП: оценка и мониторинг НС детей – соматометрия, биоимпедансометрия, метаболография, ведение базы данных; расчет фактического питания с использованием компьютерной программы; ведение больных, находящихся на зондовом питании, и обучение родителей этих детей его проведению. Оптимальная штатная численность среднего медперсонала в ГКП с учетом функционала – 1 медицинская сестра на отделение. 7. Необходимо проводить регулярные обучающие занятия для лечащих врачей и медицинских сестер клинических отделений по вопросам клинического питания. Целесообразно в учебную программу подготовки ординаторов и интернов на базе Центра включить лекции по клиническому питанию и его особенностям в онкопедиатрии с привлечением сотрудников ГКП. В перспективе на базе ФНКЦ ДГОИ могут быть созданы научно-методический и учебный центр для подготовки врачей-диетологов для региональных отделений детской гематологии / онкологии. 8. Одна из задач деятельности Центра – организация мультицентровых рандомизированных исследований с целью создания методик и протоколов диетологического сопровождения и НП детей с различными онкологическими и гематологическими заболеваниями.

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Л И Т Е Р А Т У Р А

Оригинальные исследования

1. Reilly J. J., Weir J., Mc Coll J. H. et al. Prevalence of protein-energy malnutrition at diagnosis in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:193–7. 2. Oguz A., Karadeniz C., Pelit M. et al. Arm anthropometry in evaluation of malnutrition in children with cancer. Pediatr Hematol Oncol 1999;16:35–41. 3. Viana M. B., Murao M., Ramos G. et al. Malnutrition as a prognostic factor in lymphoblastic leukaemia: a multivariate analysis. Arch Dis Child 1994;71:304–10. 4. Lobato-Mendizabal E., Ruiz-Arguelles G. J., Marin-Lopez A. Leukemia and nutrition. I: Malnutrition is an adverse prognostic factor in the outcome of treatment of patients with standart-risk acute lymphoblastic leukaemia. Leuk Res 1989;13:899–906. 5. Rickard K. A., Detamore C. M., Coates T. D. et al. Effect of nutrition staging on treatment delays and outcome in stage four neuroblastoma. Cancer 1983;52:587–98. 6. Papadopoulou A., Williams M. D., Darbyshire P. J. et al. Nutritional support in children undergoing bone marrow transplantation. Clin Nutr 1998;17:57–63. 7. Цейтлин Г. Я., Вашура А. Ю., Коновалова М. В. и др. Значение био импедансного анализа и антропометрии для прогнозирования осложнений у детей с онкологическими и неонкологическими заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2013;3:48–54. 8. Yokoyama S., Fujimoto T., Mitomi T. et al. Use of total parenteral nutrition in pediatric bone marrow transplantation. Nutrition 1989;5:27–30.

9. Schiavetti A., Fornari C., Bonci E. et al. Nutritional status in childhood malignancies. Nutr Cancer 2002;44:153–5. 10. MacFie J. Ethics and nutritional support. Nutrition 1995;11(2 Suppl): 213–6. 11. Tucker H. N., Miguel S. G. Cost containment through nutrition intervention. Nutr Rev 1996;54:111–21. 12. Wise J. Patients go hungry in British hospitals. BMJ 1997;314:399–401. 13. August D. A. Creation of a specialized nutrition support outcome research consortium; if not now, when? JPEN 1996;20:394–400. 14. Davis А. M., Bristow A. Managing nutrition in hospital. London, Nuffield Trust, 1999. P. 26. 15. Green C. J. Existence, causes and consequences of disease related malnutrition in the hospital and the community, and clinical and financial benefits of nutritional intervention. Clin Nutr 1999;18:3–28. 16. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Самочатова Е. В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. Руководство для врачей. М.: Медпрактика-М, 2006. С. 435–437. 17. Снеговой А. В., Салтанов А. И., Манзюк Л. В. и др. Нутритивная недостаточность у онкологических больных: принципы коррекции. РМЖ «Онкология» 2013;1:14–21. 18. Коновалова М. В., Вашура А. Ю., Третьяк А. Индекс массы тела и содержание жировой ткани у детей, излеченных от острого лимфобластного лейкоза. Педиатрия 2010;6:158–9. 19. Tseytlin G. Ya., Khomyakova I. A., Nikolaev D. V. et al. Body composition and

phase angle in Russian children in remission from acute lymphoblastic leukaemia. J Phys: Conference Series 2010;224:012116. 20. Коновалова М. В., Вашура А. Ю., Третьяк А. И др. Особенности компонент ного состава тела у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в состоянии ремиссии. Педиатрия 2011;90(4):31–6. 21. Коновалова М. В., Анисимова А. В., Вашура А. Ю. и др. Сравнительное биоимпедансное исследование состава тела детей с различными формами онколо гических заболеваний в состоянии ремиссии. Онкогематология 2012;2:41–7. 22. Вашура А. Ю., Коновалова М. В., Скоробогатова Е. В. и др. Нутритивный статус и тканевый состав тела у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2011;4:33–8. 23. Вашура А. Ю., Коновалова М. В., Литвинов Д. В. и др. Тканевой состав тела и состояние питания детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по данным биоимпедансного анализа. Сборник тезисов. XI Международный конгресс «Здоровье и образование в XXI веке». Москва, 8–10 декабря 2010. С. 549. 24. Коновалова М. В., Вашура А. Ю., Литвинов Д. В. и др. Изучение энергетического обмена у детей с онкологическими заболеваниями. Мед вестн Юга России 2010;2:90–3. 25. Цейтлин Г. Я., Румянцев А. Г., Вашура А. Ю. и др. Нутритивный статус и состояние основного обмена у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Дет онкол 2012;3:13–4.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Клинические рекомендации по профилактике и лечению синдрома лизиса опухоли у детей и подростков Г. А. Новичкова, В. В. Птушкин, А. Г. Румянцев ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, Москва Контакты: Вадим Вадимович Птушкин vadimvadim@inbox.ru Применение эффективной химиотерапии, приводящей к быстрому разрушению неоплазированных клеток, нередко сопровождается крайне опасным осложнением – синдромом лизиса опухоли (СЛО). СЛО характеризуется рядом метаболических расстройств, вызванных массивным высвобождением в кровоток клеточных компонентов вследствие быстрого лизиса. Это осложнение чаще встречается при лекарственном лечении химиочувствительных опухолей – гемобластозов, таких как острый лимфобластный лейкоз или лимфома Беркитта. СЛО также может спонтанно развиваться при массивных опухолях других типов, отличающихся быстрой пролиферацией, даже в отсутствие химиотерапии. В основе патогенеза СЛО лежит перегрузка и декомпенсация систем выведения внутриклеточных метаболитов, включающих нуклеиновые кислоты, белки, фосфор и калий, что может привести к гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и уремии. Кристаллизация мочевой кислоты или фосфата кальция в почечных канальцах может нарушить функцию почек и привести к острой почечной недостаточности и даже смерти. Современные знания о патофизиологии, предрасполагающих факторах и показателях прогноза СЛО позволяют выделить больных группы высокого риска. Разработка действенных методов профилактики в группах высокого риска – гидратация, мониторинг уровня электролитов и мочевой кислоты, назначение препаратов, замедляющих высвобождение мочевой кислоты (аллопуринол) или способствующих ее быстрому разложению (расбуриказа), дают возможность значительно уменьшить число пациентов с этим грозным осложнением. В настоящих рекомендациях суммированы современные стандарты профилактики СЛО у пациентов с высоким риском развития данного осложнения, а также изложены подходы к лечению развившегося СЛО. Ключевые слова: cиндром лизиса опухоли, химиотерапия, осложнения, почечная недостаточность, аллопуринол, расбуриказа Clinical guidelines for the prevention and treatment of tumor lysis syndrome in children and adolescents G.A. Novichkova, V.V. Ptushkin, A.G. Rumyantsev

Effective chemotherapy leading to rapid neoplastic cell disintegration is commonly accompanied by the too dangerous complication – tumor lysis syndrome (TLS). The latter is characterized by a number of metabolic disorders caused by the massive release of cell components into the bloodstream due to rapid lysis. This complication is more frequently encountered in the medical treatment of drug-susceptible tumors – hemoblastoses, such as acute lymphoblastic leukemia or Burkitt’s lymphoma. TLS may also spontaneously develop in massive tumors of other types distinguished by rapid proliferation even in the absence of chemotherapy. The basis for TLS pathogenesis is the overload and decompensation of release systems for intracellular metabolites including nucleic acids, proteins, phosphorus, and potassium, which may give rise to hyperuricemia, hyperkalemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, and uremia. Crystallization of uric acid or calcium phosphate in the renal tubules may impair renal function and lead to acute renal failure and even death. The current knowledge about the pathophysiology, predisposing factors, and predictors of TLS allow high-risk patients to be identified. The development of effective prevention methods in high-risk groups, such as hydration; monitoring of electrolyte and uric acid levels, use of drugs that delay the release of uric acid (allopurinol) or promote its rapid disintegration (rasburicase) allow a considerable decline in the number of patients with this menacing complication. These guidelines summarize the current standards for TLS prevention in patients at high risk for this complication and outline approaches to treating evolving TLS. Key words: tumor lysis syndrome, chemotherapy, complications, renal failure, allopurinol, rasburicase

Введение Синдром лизиса опухоли (СЛО) характеризуется рядом метаболических расстройств, вызванных массивным и резким высвобождением клеточных ком-

понентов в кровоток вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток [1]. Чаще всего СЛО возникает при гемобластозах, таких как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) или лимфома Беркитта, после начала цито37

Клинические рекомендации

Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow; N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Клинические рекомендации

токсической терапии. СЛО также может спонтанно развиваться при опухолях других типов, отличающихся быстрой пролиферацией, большой массой или высокой чувствительностью к цитостатикам. Гомеостатические механизмы могут не справиться с выбросом внутриклеточных метаболитов, включающих нуклеиновые кислоты, белки, фосфор и калий, что может привести к гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и уремии. Кристаллизация мочевой кислоты или фосфата кальция в почечных канальцах может нарушить функцию почек. В некоторых случаях СЛО приводит к острой почечной недостаточности и даже смерти. Ключ к профилактике и лечению СЛО – это осведомленность о его причинах, физиологических последствиях и предрасполагающих факторах, а также выделение больных группы высокого риска. Важны также адекватные профилактические мероприятия, тщательное наблюдение за уровнем электролитов на фоне химиотерапии (ХТ) и, при необходимости, начало более активного лечения. Патогенез и клинические проявления При высокой скорости пролиферации опухолевых клеток, большой массе опухоли и высокой чувствительности ее к ХТ введение цитостатиков, цитолитических антител и / или начало лучевой терапии могут вызвать быстрый распад опухолевых клеток с высвобождением в кровоток большого количества клеточного содержимого, включающего анионы, катионы, белки и нуклеиновые кислоты. Высвобождение и последующий катаболизм нуклеиновых кислот может привести к гиперурикемии [1]. Пуриновые нуклеотиды катаболизируются ксантиноксидазой до гипоксантина, затем ксантина и, наконец, до мочевой кислоты (рис. 1). В обычных условиях мочевая кислота выводится почками со скоростью около 500 мг / сут [2]. Мочевая кислота имеет рКа 5,4–5,7 и плохо растворима в воде. В дистальных канальцах и собирательных трубочках почек pH мочи составляет около 5,0; растворимость мочевой кислоты при таком pH – приблизительно 15 мг / дл [3]. При гиперурикемии, по мере того как повышается концентрация мочевой кислоты, возрастает вероятность ее кристаллизации и выпадения в осадок. Выпадение мочевой кислоты в канальцах почек может привести к почечной недостаточности [4]. При ретроспективном анализе данных 83 больных с неходжкинскими лимфомами (НХЛ), которые проходили лечение с 1995 по 2000 г. в Henry Ford Hospital, M. S. Cairo et al. [2] обнаружили связь между концентрацией мочевой кислоты и риском СЛО или нарушения функции почек. Под СЛО понимали одновременное отклонение от нормы содержания 2 и более из следующих соединений: мочевая кислота, креатинин, фосфат, кальций и калий. Относительный риск СЛО 38

2014

Катаболизм пуринов

Гипоксантин Аллопуринол Ксантин Ксантиноксидаза Аллопуринол Мочевая кислота (малорастворима) Уратоксидаза/ расбуриказа Алантоин (хорошо растворим) (экскреция с мочой) Рис. 1. Катаболизм пуринов. Пурины превращаются в гипоксантин и ксантин с помощью ксантиноксидазы, которую ингибирует аллопуринол. Затем гипоксантин и ксантин трансформируются в мочевую кислоту – конечный продукт обмена пуринов у человека. Однако, в отличие от человека, у большинства других млекопитающих имеется энзим уратоксидаза, превращающая мочевую кислоту в более растворимый аллантоин. Расбуриказа представляет собой рекомбинантную форму уратоксидазы

был статистически значимо выше у больных с высоким (8 мг / дл и более) содержанием мочевой кислоты по сравнению с теми, у кого этот показатель был средним (> 4, но < 8 мг / дл; относительный риск (ОР) – 4,03; р < 0,0001), а у них, в свою очередь, – по сравнению с пациентами с низким содержанием мочевой кислоты (< 4 мг / дл; OP – 11,66; р < 0,0001). Кроме того, риск нарушений функции почек статистически значимо возрастал у больных с высоким уровнем мочевой кислоты по сравнению с теми, у кого ее уровень был низким или средним (ОР – 10,7; р < 0,00009). Логистический регрессионный анализ выявил, что при повышении концентрации мочевой кислоты на 1 мг / дл риск СЛО возрастает в 1,75 раза (р < 0,0001), а риск нарушения функции почек – в 2,21 раза (р < 0,0012). В клетках злокачественных опухолей концентрация фосфора может быть в 4 раза выше, чем в нормальных клетках, и быстрое высвобождение этих запасов может привести к гиперфосфатемии (> 2,1 ммоль / л у детей и > 1,45 ммоль / л у взрослых) [5]. Первыми реагируют почки, увеличивая экскрецию фосфора с мочой и уменьшая его реабсорбцию в канальцах. Однако в конце концов канальцевый механизм транспорта оказывается перегруженным, в результате чего концентрация фосфора в сыворотке начинает возрастать. При развитии почечной недостаточности (вследствие

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Классификация Хотя имеется согласованное мнение относительно метаболических нарушений, составляющих СЛО, нет общепринятой системы классификации этого синдрома и разделения его на стадии. В National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 2.0 и Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0 СЛО относят к побочным эффектам III степени выраженности, а смерть – к побочным эффектам IV степени (имеется лишь в Com-

mon Terminology Criteria for Adverse Events). K. R. Hande и G. C. Garrow [5] разделили СЛО на лабораторный (ЛСЛО) и клинический (КСЛО). Эта классификация позволяет отграничить больных, которым не требуется лечения, от больных с клиническими нарушениями, опасными для жизни. Тем не менее упомянутая классификация не лишена недостатков. Во-первых, необходимым условием является повышение лабораторных показателей на 25 % по сравнению с нормой, при этом не учитываются исходно аномальные их значения. Вовторых, классификация Hande–Garrow требует, чтобы изменения произошли в пределах 4 сут от начала лечения, что опять‑таки не учитывает больных, поступивших с СЛО, а также тех, у кого СЛО развился до начала лечения или позднее 4 сут от его начала. Чтобы преодолеть эти недостатки, M. S. Cairo и M. Bishop [2] разработали систему определения КСЛО и ЛСЛО на основе модифицированной классификации Hande–Garrow. Эта классификация и система степеней тяжести используются в продолжающемся исследовании ANHL01P1, проводимом Children’s Oncology Group. В нем участвуют дети с впервые выявленными В-клеточными лимфомами поздних стадий (стадии III / IV, поражение костного мозга или центральной нервной системы). В соответствии с критериями Cairo и Bishop диагноз ЛСЛО устанавливается в том случае, если при поступлении содержание 2 веществ и более (мочевой кислоты, калия, фосфата или кальция) выше или ниже нормы или если оно изменилось на 25 % в пределах 3 сут до начала лечения либо 7 сут после него (табл. 1). Для установления диагноза КСЛО требуется наличие ЛСЛО в сочетании по крайней мере с одним из следующих клинических состояний: почечная недостаточность, аритмия / внезапная смерть или эпилептический припадок (табл. 2). ЛСЛО не разделяют на степени тяжести (см. табл. 1); тяжесть КСЛО определяют по максимально выраженному клиническому проявлению (см. табл. 2). Таблица 1. Определение ЛСЛО по Cairo–Bishop Показатель

Уровень

Изменение от исходного

Мочевая кислота

> 476 мкмоль / л, или 8 мг / дл

Повышение на 25 %

Калий

> 6 ммоль / л, или 6 мг / л

Повышение на 25 %

Фосфор

> 2,1 ммоль / л у детей или > 1,45 ммоль / л у взрослых

Повышение на 25 %

Кальций

< 1,75 ммоль / л

Снижение на 25 %

Примечание. Изменения должны касаться как минимум 2 лабораторных показателей и определяться в течение 3 сут до или 7 сут после цитотоксической терапии.

Клинические рекомендации

осаждения мочевой кислоты или других осложнений) гиперфосфатемия еще более усугубляется [6]. Тяжелая гиперфосфатемия проявляется тошнотой, рвотой, диареей, спутанностью сознания или эпилептическими припадками. При повышении концентрации кальция и фосфора в несколько раз увеличивается риск осаждения кальция фосфата, поэтому гиперфосфатемия повышает риск его отложения в почечных канальцах, что может привести к почечной недостаточности или усугубить ее течение, создавая порочный круг. Кроме того, осаждение кальция может вызвать вторичную гипокальциемию, в том числе с клиническими проявлениями [7]. В тяжелых случаях гипокальциемия приводит к аритмиям, артериальной гипотонии, тетании и мышечным спазмам [8]. Быстрое высвобождение калия ведет к гиперкалиемии, выраженность которой усугубляется почечной недостаточностью. Гиперкалиемия может возникать и вторично, вследствие введения чрезмерных количеств калия во время инфузионной терапии. Повышенное содержание калия способствует развитию аритмий, таких как желудочковая тахикардия или фибрилляция, и остановке сердца. Высокое содержание калия вызывает также нейромышечные эффекты, в том числе спазмы и парестезии. СЛО часто сопровождается уремией (патологически повышенное содержание азота мочевины крови). К возникновению уремии могут приводить различные механизмы, чаще всего – выпадение кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах [4]. Тем не менее уремия может быть вызвана осаждением кальция фосфата, кристаллизацией ксантина, опухолевой инфильтрацией почек, обструкцией мочевых путей, вызванной опухолью, нефротоксическим действием ХТ и / или острым сепсисом. Клинические проявления СЛО включают тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, спутанность сознания, отеки, перегрузку жидкостью, гематурию, сердечную недостаточность, аритмии, эпилептические припадки, мышечные спазмы, тетанию, обмороки и, возможно, внезапную смерть. Перечисленные симптомы обычно появляются через 12–72 ч после начала индукционной ХТ, но могут возникнуть и до ее начала. Осложнения СЛО могут снижать эффективность ХТ или препятст вовать ее проведению.

2014

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Таблица 2. Определение КСЛО и его степени тяжести по Cairo–Bishop Степень тяжести

Осложнение 0 Креатининa, b

III

> 1,5–3,0 × ВГН

> 3–6 × ВГН

> 6 × ВГН

Смерть

Вмешательство не показано

Показано не экстренное вмешательство

С клиническими проявлениями, не полностью устраняется лекарственными средствами или устраняется аппаратом (например, дефибриллятором)

Угрожает жизни (например, аритмия, сопровождающая ся сердечной недостаСмерть точностью, гипотензией, обмороком, шоком)

–

Один короткий генерализованный припадок; припадок (припадки), хорошо поддающийся лечению антиконвульсантами, или нечастые фокальные моторные припадки, которые не мешают выполнять повседневные дела

Припадки с нарушением сознания; плохо контролируемые припадки; генерализованные припадки, возникающие несмотря на медикаментозное лечение

Затянувшиеся повторные или плохо поддающиеся лечению припадки любого вида (например, эпилептический статус, не поддающаяся лечению эпилепсия)

< 1,5 × ВГН 1,5 × ВГН

Аритмия

Эпилептические припадкиa

Нет

Смерть

Примечание. КСЛО – это ЛСЛО в сочетании по меньшей мере с одним клиническим осложнением. ВГН – верхняя граница нормы; – без прямой или вероятной связи с лекарственным препаратом; b – в отсутствие специфичных для данной лаборатории границ нормы ВГН креатинина можно определить следующим образом: для мальчиков и девочек > 1 года и < 12 лет – 61,6 мкмоль / л; для юношей и девушек > 12 лет и < 16 лет – 88 мкмоль / л; в возрасте старше 16 лет: девушки – 105,6 мкмоль / л, юноши – 114,4 мкмоль / л.

Клинические рекомендации

Частота и факторы риска СЛО чаще всего наблюдается у больных НХЛ и другими гемобластозами, особенно лимфомой Беркитта, ОЛЛ и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Согласно данным одного исследования, в котором были проанализированы 102 случая лечения детей с поздними стадиями НХЛ, ЛСЛО обнаружен у 42 % больных, хотя клинически значимые расстройства, включая опасные для жизни или требующие специфического лечения, отмечены только в 6 % случаев [5]. Во втором исследовании, которое включило 1791 больного НХЛ, участвующих в 2 многоцентровых испытаниях, СЛО зарегистрирован у 78 (4,4 %) детей [8]. В подгруппе, объединившей больных лейкозом Беркитта и лимфомой Беркитта, частота СЛО достигла 8,4 %, а в подгруппе больных лейкозом Беркитта – 26,4 %, следовательно, риск данного синдрома при лейкозе Беркитта наивысший. В третьем исследовании метаболические нарушения, соответствующие СЛО, отмечены у 27 % из 30 больных (медиана возраста – 11 лет, диапазон – 2–30 лет) с лимфомой Беркитта (6 случаев гиперкалиемии, 2 – гипокальциемии и 1 – лактат-ацидоза), причем 4 больных умерли, из них 2 – предположительно от гиперкалиемии [4]. Четвертое, ретроспективное исследование было предназначено для оценки частоты гиперурикемии и СЛО, а также затрат на лечение 755 больных (433 взрослых, 322 ребенка из Бельгии, Нидерландов, Испании и Великобритании) с острыми лейкозами [9]. Гиперурикемия была определена как содержание в крови мочевой 40

кислоты, превышающее 6,5 мг / дл (371 мкмоль / л) у детей или 7–7,5 мг / дл (400–450 мкмоль / л) у взрослых. Общая частота гиперурикемии и СЛО (ЛСЛО и КСЛО) составила 18,9 % и 5 % соответственно. У больных ОМЛ эти показатели были равны 14,7 % и 3,4 %, ОЛЛ – 21,4 % и 5,2 %, НХЛ – 19,6 % и 6,1 % соответственно. Среди взрослых и детей частота гиперурикемии составила 18,9 %, в то время как частота СЛО – 4,8 % и 5,3 % соответственно. При других гемобластозах, включая хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), индолентные НХЛ и промиелоцитарный лейкоз, СЛО наблюдается реже. При ретро спективном анализе данных 6137 больных ХЛЛ, получавших флударабин, СЛО заподозрен у 26 (0,42 %) пациентов, а его клинические или лабораторные проявления отмечены в 20 (0,33 %) случаях [8]. Кроме того, сообщалось о развитии СЛО у больных НХЛ на фоне лечения ритуксимабом – моноклональным антителом к CD20. Согласно анализу, проведенному после реги страции ритуксимаба и включившему 36 000 больных, получавших лечение с ноября 1997 по май 1999 г., частота СЛО составила 0,04–0,05 %. С повышенным риском СЛО были связаны большое количество циркулирующих опухолевых клеток (25 000 / мкл и более) или большая масса опухоли [9]. Хотя данный синдром встречается редко, анализ литературы выявил 45 описаний случаев СЛО у больных с солидными опухолями, причем каждый третий из этих больных умер [5]. Наконец, демографические особенности участников 2 крупных международных исследований, посвящен-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ных изучению расбуриказы в качестве инициального лечения больных с высоким риском СЛО, указывают на значительный риск этого синдрома у детей и взрослых с лейкозами и лимфомами, включая ОЛЛ, ОМЛ, хронический миелолейкоз, ХЛЛ и НХЛ [10, 11] (табл. 3). Риск развития СЛО повышают некоторые особенности опухоли: высокая скорость пролиферации клеток, большая масса опухоли, высокая чувствительность к ХТ и повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Видимо, ЛДГ – это маркер распада [3, 12–14]. К развитию СЛО предрасполагают и некоторые состояния, такие как имеющиеся уремия или гиперурикемия, сниженный диурез или кислая реакция мочи, обезвоживание, олигурия, анурия и почечная недостаточность. Данная информация позволяет разделить больных на группы низкого, промежуточного и высокого риска. Разделение основано на типе злокачественной опухоли, содержании лейкоцитов и варианте лечения (табл. 4, 5). К группе низкого риска относятся больные с индолентными НХЛ или другими медленно растущими злокачественными опухолями. При диффузной крупноклеточной лимфоме и других быстро растущих опухолях риск СЛО промежуточный. Группу высокого риска составляют больные лейкозом или лимфомой Беркитта, лимфобластной лимфомой. При ОЛЛ, ОМЛ и ХЛЛ при определении группы риска ориентируются на содержание лейкоцитов. Профилактика и лечение Тяжесть осложнений СЛО диктует необходимость профилактики данного синдрома в группе высокого риска, а также быстрых лечебных мероприятий при появлении симптомов. Ключевыми моментами в про-

2014

филактике и лечении СЛО служат распознавание фа кторов риска, тщательное наблюдение за больными и адекватные вмешательства. Введение жидкости Активное введение жидкости и поддержание адекватного диуреза составляют основу профилактики и ле чения СЛО. Введение жидкости в сочетании с высокой скоростью диуреза способствует экскреции мочевой кислоты и фосфата за счет увеличения объема внутрисосудистой жидкости, почечного кровотока и клубочковой фильтрации [15]. Для поддержания адекватного диуреза могут потребоваться диуретики, однако эти препараты противопоказаны при гиповолемии и обструкции мочевых путей. Ощелачивание Ранее для профилактики и лечения СЛО вводили натрия бикарбонат для ощелачивания мочи (например, на фоне использования аллопуринола) [16]. Однако при использовании рекомбинантной уратоксидазы (расбуриказы) ощелачивание не рекомендуется. Рациональное обоснование ощелачивания состоит в том, что при pH 5,0 растворимость мочевой кислоты составляет около 15 мг / дл, при pH 7,0 она возрастает примерно до 200 мг / дл [3]. Но хотя ощелачивание мочи облегчает экскрецию мочевой кислоты, оно мало влияет на растворимость ксантина и гипоксантина [15, 17]. Кроме того, ксантин отличается низкой растворимо стью: 5 мг / дл – при pH 5,0; 13 мг / дл – при pH 7,0 [6]. В случаях, когда уровень этих метаболитов возрастает, например при лечении аллопуринолом, возможно выпадение кристаллов ксантина в канальцах почек, что

Таблица 3. Злокачественные новообразования, при которых высок риск СЛО [11] Дети (n = 682)

Взрослые (n = 387)

Всего (n = 1069)

абс.

ОЛЛ

433

63,0

19,0

506

47,0

ОМЛ

11,0

104

27,0

178

17,0

ХЛЛ

0,0

10,0

3,5

Хронический миелолейкоз

0,9

9,0

4,0

122

18,0

109

28,0

231

22,0

Лимфома Ходжкина

1,2

1,6

1,3

Множественная миелома

0,0

3,9

1,4

Другие гемобластозы

0,7

Солидные опухоли

5,0

1,0

3,6

НХЛ

Клинические рекомендации

Опухоль

Примечание. Согласно данным исследования по оценке безопасности и эффективности расбуриказы у больных с гиперурикемией или риском ее развития.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Таблица 4. Факторы риска СЛО Параметр

Фактор риска

Тип опухоли

Лимфома Беркитта Лимфобластная лимфома Диффузная крупноклеточная лимфома ОЛЛ Солидные опухоли с высокой скоростью пролиферации и быстрым ответом на лечение

Масса опухолевых клеток / распространенность опухоли

Крупная опухоль (> 10 см) Повышение ЛДГ (> 2 × ВГН) Лейкоцитоз (> 25 000 / мкл)

Функция почек

Исходно существующая почечная недостаточность Олигурия

Исходное содержание мочевой кислоты

Содержание мочевой кислоты в сыворотке или плазме > 450 мкмоль / л (7,5 мг / дл)

Эффективная и быстрая циторедуктивная терапия

Специфическая терапия определяется типом опухоли

может привести к острой почечной недостаточности. В экспериментах на крысах J. D. Conger et al. [7] обнаружили, что повышение диуреза – это наиболее эффективная стратегия профилактики обструкции мочевых путей, вызываемой уратами. Если диурез не повышен, увеличение pH мочи более 7,0 не позволяет предупредить кристаллизацию мочевой кислоты. Поэтому, учитывая возможные осложнения ощелачивания, такие как метаболический алкалоз и осаждение фосфата кальция, а также недостаток ясных свидетельств в пользу ощелачивания, использовать натрия бикарбонат для профилактики и лечения СЛО в настоящее время не рекомендуется.

2014

Аллопуринол Один из способов профилактики и борьбы с гиперурикемией, связанной с СЛО, основан на блокаде преобразования ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту (см. рис. 1). Аллопуринол представляет собой аналог ксантина, который после превращения in vivo в оксипуринол действует как конкурентный ингибитор ксантиноксидазы, тем самым блокируя биотрансформацию метаболитов пуринов в мочевую кислоту. Показано, что применение аллопуринола подавляет образование мочевой кислоты и снижает частоту обструкции мочевых путей, вызванной выпадением в осадок мочевой кислоты, у больных из группы риска развития СЛО [18]. Аллопуринол для приема внутрь применяется с 1965 г. В ретроспективном анализе, включившем 1172 больных, получавших аллопуринол внутривенно (в / в), продемон стрировано, что активность аллопуринола при в / в и пероральном введении сопоставима [19]. При в / в введении аллопуринол снижает повышенный уровень мочевой кислоты у 57 % взрослых (среднее время до наступления эффекта – 5 сут) и стабилизирует этот уровень еще у 30 % пациентов (среднее время до наступления эффекта – 2 сут). В аналогичной ситуации у детей уровень мочевой кислоты снижался в 88 % и стабилизировался в 7 % случаев (в обоих случаях среднее время до наступления эффекта составило 1 сут). При назначении аллопуринола профилактически при угрозе развития СЛО он препятствует повышению уровня мочевой кислоты у 93 % взрослых и 92 % детей. В 10 случаях отмечены легкие или умеренные кожные аллергические реакции. Несмотря на то что аллопуринол эффективен в профилактике и лечении гиперурикемии и связанных с ней осложнений при угрозе развития СЛО, есть несколько обстоятельств, ограничивающих его использование. Во-первых, действие аллопуринола основано на ингибировании синтеза мочевой кислоты, поэтому препарат не снижает уровень мочевой кислоты, синтезированной до его введения. Поскольку до снижения

Таблица 5. Стратификация больных по степени риска Риск

Клинические рекомендации

Вид опухоли высокий

промежуточный

низкий

НХЛ

Лимфома и лейкоз Беркитта, лимфобластная лимфома

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Индолентная НХЛ

ОЛЛ

Лейкоциты > 100 000

Лейкоциты 50 000–100 000

Лейкоциты < 50 000

ОМЛ

Лейкоциты > 50 000, монобласты

Лейкоциты 10 000–50 000

Лейкоциты < 10 000

ХЛЛ

Лейкоциты 10 000–100 000; лечение флударабином

Лейкоциты < 10 000

Другие гемобластозы (включая хронический миелолейкоз и множественную миелому) и солидные опухоли

Быстрая пролиферация, ожидается быстрый ответ на терапию

Остальные больные

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И уровня мочевой кислоты может пройти несколько дней [19], возможно потребуется отсрочка введения цитостатиков, которые могут усугубить уже имеющуюся гиперурикемию. Во-вторых, аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, тем самым блокируя катаболизм ксантина и гипоксантина, за счет чего уровень этих метаболитов возрастает [18]. В результате возможно выпадение кристаллов ксантина в почечных канальцах – ситуация, угрожающая развитием острой обструкции мочевых путей. В-третьих, аллопуринол также замедляет выведение противоопухолевых средств – аналогов пурина, которые часто используются в лечении лейкозов (например, 6‑меркаптопурин и азатио прин). Следовательно, при одновременном назначении с аллопуринолом дозы этих средств приходится снижать [20]. В отличие от уратоксидазы аллопуринол снижал скорость выведения высоких доз метотрексата вследствие ухудшения функции почек у этих больных. Аллопуринол нельзя сочетать с капецитабином. Наконец, аллопуринол вызывает аллергические реакции, которые могут проявляться кожной сыпью или повышением температуры тела. Нерекомбинантная уратоксидаза (урикозим) Второй способ борьбы с гиперурикемией заключается в ускорении катаболизма мочевой кислоты. У большинства млекопитающих имеется фермент урат оксидаза, превращающая мочевую кислоту в аллантоин, который в 5–10 раз лучше растворяется в моче, чем мочевая кислота, Н2O2 и СO2 [21]. У человека этот фермент отсутствует из‑за нонсенс-мутации в кодирующем регионе хромосомы 1. Нерекомбинантная форма уратоксидазы с высокой специфической активностью изначально была выделена из Aspergillus flavus [10, 11]. P. Kissel et al. [22] сообщили о результатах исследования I–II фазы, в котором участвовал 61 взрослый пациент: нерекомбинантная уратоксидаза в дозе 800 ЕД / сут снижала концентрацию мочевой кислоты в крови и увеличивала экскрецию аллантоина. Второе исследование, проведенное G. Masera et al. [23], продемонстрировало эффективность нерекомбинантной уратоксидазы у 30 детей, больных лейкозом. Побочные эффекты включали аллергические реакции и метгемоглобинемию у лиц с недостаточностью глюкозо-6‑фосфатдегидрогеназы (Г-6‑ФД) [24]. C. H. Pui et al. [25] доложили результаты исследования, включившего 134 детей, которые получали нерекомбинантную уратоксидазу с 1994 по 1996 г. По сравнению с историческим контролем (больные, получавшие гипергидратацию в сочетании с аллопуринолом) нерекомбинантная уратоксидаза быстрее снижала уровень мочевой кислоты. После 2 дней лечения нерекомбинантной уратоксидазой почти у 50 % больных концентрация уратов упала ниже 1 мг / дл, в то время как у больных, получавших аллопуринол, такая кон-

2014

центрация отмечена лишь в 2 % случаев (р < 0,001). Кроме того, в группе больных, получавших уратоксидазу, была статистически значимо ниже медиана концентрации уратов в крови (0,6 vs 2,3 мг / дл; р < 0,001), креатинина (0,5 vs 0,7 мг / дл; р = 0,01) и азота мочевины крови (11 vs 24 мг / дл; р < 0,001). Однако у 4,5 % больных после первого введения возникли аллергические реакции, вероятно, за счет примесей в препарате урат оксидазы; у 1 больного развилась метгемоглобинемия. Позднее C. Patte et al. [26] сообщили, что на фоне использования нерекомбинантной уратоксидазы частота связанных с СЛО метаболических нарушений у 57 больных с поздними стадиями лимфомы Беркитта и В-клеточного ОЛЛ составила 8,5 %, диализ потребовался лишь 1,7 % больных. Рекомбинантная уратоксидаза (расбуриказа) В настоящее время ген Aspergillus flavus, кодирующий уратоксидазу, клонирован и внедрен в модифицированный штамм Saccharomyces cerevisiae, что позволило производить очищенный рекомбинантный фермент (расбуриказу), тем самым снижая риск аллергических реакций на примеси при очищении нативного фермента. Период полувыведения расбуриказы равен примерно 16 и 21 ч при использовании доз 0,15 и 0,2 мг / кг соответственно. При изучении площади под фармакокинетической кривой кумуляции не обнаружено. C. H. Pui et al. [27] доложили результаты исследования I–II фазы, в котором изучали эффективность и безопасность расбуриказы у 131 больного в возрасте до 20 лет (медиана 7 лет), имеющих риск развития гиперурикемии. Включенные в исследование больные страдали В-линейным ОЛЛ (n = 62), Т-клеточным ОЛЛ (n = 33), поздними стадиями НХЛ (n = 30), В-клеточным ОЛЛ (n = 5) или ОМЛ (n = 1). Расбуриказу назначали на 5–7 дней, а ХТ можно было проводить через 4 ч после начала введения расбуриказы. В фазе подбора начальной дозы было определено, что эффективная доза равна 0,2 мг / кг и ее можно вводить каждые 12 ч в течение первых 48 ч исследования. У 65 больных, поступивших с гиперурикемией, медиана содержания мочевой кислоты в плазме снизилась с 9,7 (начало исследования) до 1 мг / дл (после лечения расбуриказой). У остальных 66 больных она снизилась с 4,3 до 0,5 мг / дл (р = 0,0001). Медиана суточного содержания мочевой кислоты на фоне введения расбуриказы сохранялась на уровне 0,5 мг / дл. Содержание в сыворотке фосфора снизилось до нормы в течение 48 ч и статистически значимо уменьшалось у больных с гиперурикемией в течение 4 дней (р = 0,0003). Креатинин сыворотки снижался статистически значимо по прошествии 24 ч как у больных с гиперурикемией, так и без нее (р = 0,0003 и р = 0,02 соответственно). Важно отметить, что ни одному больному не потребовался диализ и ни у одного из них не отмечено серьезных симптомов СЛО, а также 43

Клинические рекомендации

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Клинические рекомендации

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И серьезных нежелательных явлений, несмотря на то что у 17 больных появились антитела к расбуриказе. В открытом многоцентровом исследовании S.C. Goldman et al. [16] сравнили введение расбуриказы с приемом аллопуринола внутрь у 52 детей с лимфомой (n = 39) или лейкозом (n = 13) с высоким риском развития СЛО. Все больные получали около 3 л / м2 жидкости в сутки. На момент начала исследования среднее содержание мочевой кислоты в группе расбуриказы составило 7,1 мг / дл, в группе аллопуринола – 7,8 мг / дл. Средняя площадь под кривой «концентрация мочевой кислоты в плазме – время» в группе расбуриказы была статистически значимо ниже (128 ± 70 мг / дл / ч), чем в группе аллопуринола (329 ± 129 мг / дл / ч; р < 0,0001). Экспозиция мочевой кислоты в группе расбуриказы была в 2,6 раза ниже, чем в группе аллопуринола. Кроме того, в течение 4 ч после введения первой дозы расбуриказы содержание мочевой кислоты в плазме снизилось на 86 %, а после введения аллопуринола – лишь на 12 % (р < 0,0001). В группе расбуриказы в течение 4 сут среднее содержание креатинина уменьшилось с 1,44 до 1,02 нормального значения, в то время как в группе аллопуринола за тот же период содержание креатинина возросло с 1,32 до 1,47 нормального значения. У 1 больного, получавшего расбуриказу, возник тяжелый гемолиз. Ни одного случая недостаточности Г-6‑ФД не отмечено. В исследовании Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte изучалась эффективность и безопасность профилактического назначения расбуриказы во время первого курса ХТ у 100 взрослых больных с агрессивными формами НХЛ [28]. Больные получали 0,2 мг / кг / сут расбуриказы в течение 3–7 сут, начиная с первого дня ХТ или за сутки до нее. На момент начала исследования гиперурикемия (более 450 ммоль / л, или 7,56 мг / дл, мочевой кислоты) имелась у 12 % больных. После первого введения расбуриказы содержание мочевой кислоты снижалось в течение 4 ч, и у всех пациентов, получавших расбуриказу не менее 3 дней, нормальное содержание мочевой кислоты сохранялось на протяжении всего цикла ХТ. Кроме того, не отмечено повышения концентрации креатинина, ни одному больному не потребовался диализ. Содержание других метаболитов, включая фосфор, кальций и калий, также контролировалось в течение исследования. Лечение расбуриказой переносилось хорошо, однако в 3 случаях его пришлось вскоре отменить из‑за повышения активности печеночных ферментов III степени. Фармакоэкономические аспекты почечной недостаточности, гемодиализа и синдрома лизиса опухоли Помимо связанных с почечной недостаточностью осложнений и летальности необходимо учитывать и ее экономические последствия. S. Candrilli et al. [29] про44

2014

анализировали выборку Health Care Utilization Project National Inpatient Sample за 1999 г., включившую примерно 7 млн эпикризов из 20 % муниципальных больниц США, причем около 600 000 больных, чьи данные вошли в анализ, страдали гемобластозами. При развитии острой почечной недостаточности, требующей диализа, средний срок госпитализации составил 21 день, а средние расходы на каждого больного – 51 990 долларов США. Для сравнения: у больных без острой почечной недостаточности средний срок госпитализации был равен 7 дням, а средние затраты – 9978 долларам. Европейский анализ данных 788 больных, проведенный L. Annemans et al. [4], также показал увеличение затрат на лечение в случае развития СЛО. В последнем исследовании средняя стоимость дополнительных медицинских мероприятий у больных с гиперурикемией, но без СЛО составила 672 евро, а при наличии гиперурикемии и СЛО затраты оказались примерно в 11 раз выше (7342 евро; р < 0,0001). Таким образом, профилактика почечной недостаточности и / или гиперурикемии и СЛО должна привести к сокращению затрат на медицинскую помощь. Общеевропейский анализ, проведенный L. Annemans et al. [30], показал экономическую оправданность затрат на профилактику гиперурикемии / СЛО с помощью расбуриказы. В этом исследовании дополнительные затраты на профилактику делили на среднее количество сохраненных лет жизни и получали таким образом инкрементное отношение рентабельности, или расчетные затраты на сохраненный год жизни, – меру экономической значимости лечения расбуриказой. У детей с более высокой ожидаемой продолжительно стью жизни рентабельность на сохраненный год жизни колебалась от 425 до 3054 евро в зависимости от страны; у взрослых, страдающих НХЛ или ОЛЛ, рентабельность профилактики варьировала от 23 794 до 41 383 евро на сохраненный год жизни. Рекомендации После анализа последних клинических данных и существующих стандартных подходов к профилактике и лечению СЛО в группах риска Группа экспертов сформулировала следующие рекомендации. Группа определила уровень доказательности и степень обоснованности рекомендаций на основе систематической оценки значимости клинических данных (табл. 6). Рекомендации по ведению больных из групп высокого, промежуточного и низкого риска Детям из группы высокого риска показано активное лечение; в группе низкого риска можно ограничиться наблюдением; группа промежуточного риска до сих пор точно не определена, то же относится и к мероприятиям в этой группе (рис. 2). Наилучшая стратегия борьбы с СЛО – это профилактика. Перво-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Таблица 6. Уровень доказательности и степень обоснованности рекомендаций Уровень или степень

Тип доказательности / степень обоснованности Уровень

Данные получены в результате метаанализа большого количества хорошо спланированных контролируемых исследований. Рандомизированные исследования с небольшим количеством ложноположительных или ложноотрицательных результатов (высокая мощность)

Данные получены по крайней мере в одном хорошо спланированном экспериментальном исследовании. Рандомизированные исследования с большим количеством ложноположительных или ложноотрицательных результатов (низкая мощность)

III

Данные получены в хорошо спланированных квазиэкспериментальных исследованиях, таких как нерандомизированные исследования, контролируемые исследования с одной группой, исследования «до и после», когортные исследования или исследования типа «случай-контроль»

Данные получены в хорошо спланированных неэкспериментальных исследованиях, таких как сравнительное и корреляционное описание, а также исследования отдельных случаев

Данные получены из описания клинических случаев и примеров

Имеются доказательства I типа или согласующиеся результаты большого количества исследований II, III или IV типа

Имеются доказательства II, III или IV типа, и эти данные в целом не противоречат друг другу

Имеются доказательства II, III или IV типа, но эти данные противоречивы

Эмпирические доказательства минимальны или отсутствуют

очередное значение при этом имеет введение достаточного количества жидкости и поддержание адекватного диуреза. У детей из группы высокого риска наряду с введением жидкости следует применять расбуриказу. Кроме того, этих больных нужно поместить в отделение интенсивной терапии или аналогичное, где можно оргаОценка факторов риска

Низкий риск

Наблюдение: тактика зависит от ситуации

Промежуточный риск

Введение жидкости и аллопуринола (у детей вместо аллопуринола можно применять расбуриказу) При развитиии гиперурикемии применяют расбуриказу

Высокий риск

Введение жидкости и расбуриказы

Рис. 2. Алгоритм профилактики и лечения гиперурикемии

низовать их мониторированное наблюдение. Если имеется достаточное количество среднего медперсонала, ребенка можно оставить в обычном отделении под тщательным наблюдением при условии, что в случае ухудшения его состояния можно будет быстро осуществить перевод в отделение интенсивной терапии. Необходимо также уведомить нефролога о том, что больному может потребоваться диализ. Отсрочка противоопухолевой терапии до тех пор, пока не будут выполнены эти условия, поможет предупредить СЛО и его осложнения, но вследствие агрессивной природы многих опухолей решение нередко приходится принимать индивидуально, основываясь на состоянии больного (уровень доказательности II; степень обоснованности рекомендаций А). При низком риске ограничиваются наблюдением. Оптимальная тактика в отношении больных из группы промежуточного риска уточняется, но если, несмотря на профилактическое применение аллопуринола, гиперурикемия все же возникла, рекомендуется назначение расбуриказы. В группе высокого риска показано активное лечение. Всем больным с промежуточным или высоким риском, а также больным с СЛО показано введение больших объемов жидкости. Расбуриказа рекомендуется для борьбы с гиперурикемией, связанной с СЛО, а также для начального лечения детей с высоким риском СЛО. У детей из группы промежуточного риска помимо введения жидкости можно применять аллопуринол 45

Клинические рекомендации

Степень

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Клинические рекомендации

в качестве начального гипоурикемического лечения, которое описано выше в разделе «Применение аллопуринола». Альтернативой является введение одной дозы расбуриказы [31] (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Согласно решению Группы экспертов у детей с низкой вероятностью СЛО показана выжидательная тактика с тщательным наблюдением (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Вышеприведенные рекомендации справедливы и для взрослых, хотя FDA не одобрило расбуриказу для использования у взрослых и престарелых больных. Группа экспертов отметила, что в Европе расбуриказу применяли на начальном этапе лечения взрослых из групп высокого и промежуточного риска (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций В). Лечение гиперурикемии Введение жидкости. Как отмечалось выше, основным методом профилактики и лечения СЛО остается введение адекватного количества жидкости. Всем больным из групп высокого и промежуточного риска, а также пациентам с ЛСЛО или КСЛО показано введение большого количества жидкости, за исключением больных с почечной недостаточностью или олигурией. Важно добиться адекватного диуреза, т. е. выделения количества мочи, равного объему вводимой жидкости. Детям в / в вводят 2–3 л / м2 / сут (или 200 мл / кг / сут при массе тела до 10 кг; объем корректируют в зависимости от возраста больного, функции сердца и диуреза), причем 1 / 4 этого количества должен составлять 0,9 % раствор натрия хлорида, а остальное – 5 % раствор глюкозы. Тщательно следят за диурезом, поддерживая его на уровне 80–100 мл / м2 / ч (при массе тела до 10 кг – 4–6 мл / кг / ч) [2]. Если признаков острой обструкции мочевых путей или гиповолемии нет, при необходимости можно назначить диуретики, чтобы поддержать диурез в пределах указанного диапазона. Из-за риска гиперкалиемии, гиперфосфатемии и / или выпадения осадка кальция фосфата растворы для в / в введения поначалу не должны содержать калий, кальций и фосфат. Кроме того, необходимо следить за тем, чтобы плотность мочи не превышала 1,010 [6] (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Рекомендации по проведению гидратации у взрослых такие же, как у детей. Объем вводимой жидкости должен превышать физиологическую потребность в 1–2 раза, а скорость диуреза составлять примерно 80–100 мл / м2 / ч (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Ощелачивание. Исторически ощелачивание назначалось детям, получающим лечение по поводу гиперурикемии, особенно аллопуринол, чтобы облегчить 46

2014

экскрецию мочевой кислоты в мочу. Однако такой подход в настоящее время не рекомендуется, поскольку нет четких доказательств его эффективности. Более того, ощелачивание повышает риск выпадения кристаллов кальция фосфата. Из-за этих возможных осложнений и отсутствия доказательств эффективности эксперты пришли к выводу, что ощелачивание показано только больным с метаболическим ацидозом; в этом случае вводится натрия бикарбонат согласно стандартам, принятым в данном лечебном учреждении. Группа экспертов не смогла прийти к единому мнению относительно ощелачивания у больных, получавших аллопуринол. Применению натрия бикарбоната у этой категории больных могут препятствовать высокие показатели pH мочи и уровень фосфата. На фоне лечения расбуриказой ощелачивания не требуется (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Применение аллопуринола Применение аллопуринола может рассматриваться как вариант профилактики СЛО у больных с промежуточным риском (табл. 7). Аллопуринол противопоказан при аллергии к этому препарату в анамнезе, а также при развитии тяжелых аллергических реакций на его введение. Детям аллопуринол назначают внутрь в дозе 50– 100 мг / м2 каждые 8 ч (максимальная суточная доза – Таблица 7. Гипоурикемические средства [2] Средство

Рекомендации

Аллопуринол

100 мг / м2 внутрь каждые 8 ч (суточная доза 10 мг / кг делится на 3 приема каждые 8 ч; максимальная суточная доза – 800 мг) или 200–400 мг / м2 / сут в / в за 1–3 введения (максимальная суточная доза 600 мг). При почечной недостаточности дозу снижают на 50 % и более. На фоне лечения аллопуринолом дозу 6‑меркаптопурина и / или азатиоприна снижают на 65–75 %. При совместном применении с аллопуринолом может потребоваться коррекция доз дикумарола, тиазидных диуретиков, хлорпропамида, циклоспорина

Расбуриказа

Противопоказана при недостаточности Г-6‑ФД, а также при наличии в анамнезе анафилактического шока, аллергических реакций, гемолиза или метгемоглобинемии в ответ на введение расбуриказы или любого из наполнителей. Вводят в / в в течение 30 мин, дозы приведены в табл. 8. Регулярно определяют содержание мочевой кислоты, и на его основе корректируют дозу; пробу крови сразу же помещают на лед, чтобы избежать разрушения расбуриказой мочевой кислоты ex vivo. В 10 % случаев появляются антитела к расбуриказе

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

риск СЛО (уровень доказательности II; степень обоснованности рекомендаций В). Применение расбуриказы Рекомбинантная уратоксидаза (расбуриказа) показана детям с гиперурикемией, связанной с ЛСЛО или КСЛО, а также для начального лечения больных с высоким риском СЛО (см. табл. 5). Больным из группы промежуточного риска расбуриказа рекомендуется, если гиперурикемия возникла несмотря на профилактическое применение аллопуринола (уровень доказательности II; степень обоснованности рекомендаций В). Расбуриказа противопоказана больным с недостаточностью Г-6‑ФД (некоторые пациенты из стран Африки, Средиземноморья или Юго-Восточной Азии), беременным и кормящим женщинам [21]. Предварительная диагностика недостаточности Г-6‑ФД строится на тщательном сборе анамнеза (особое внимание обращают на лекарственную гемолитическую анемию в анамнезе и этническую принадлежность) и полуколичественных лабораторных пробах. Для постановки окончательного диагноза рекомендуются такие исследования, как определение никотинамидадениндинуклеотидфосфата в эритроцитах. Опыт применения расбуриказы у больных с бронхиальной астмой или выраженными атопическими реакциями в анамнезе ограничен. FDA одобрило рекомендации по дозированию, согласно которым расбуриказа в дозе 0,15–0,2 мг / кг вводится 1 раз в сутки в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в виде 30‑минутной инфузии в течение 5 дней. Однако данные исследований, в которых расбуриказа использовалась еще до одобрения FDA инструкции по ее применению, свидетельствуют о том, что препарат эффективен и в меньших дозах и при меньшей длительности применения. Таким образом, согласно практическому опыту экспертов, доза расбуриказы должна составлять 0,1–0,2 мг / кг в зависимости от того, предполагается ли ее использовать для профилактики или для лечения (табл. 8). Длительность лечения может колебаться от 1 до 7 дней [13, 14, 27, 28, 32]; в исследовании, в котором у 1069 больных расбуриказу приме-

Таблица 8. Рекомендуемые дозы расбуриказы

Риск СЛО

Исходное содержание мочевой кислоты

Доза, мг / кг

Продолжительностьa

мг / дл

ммоль / л

Высокий

> 7,5

450

0,20

Определяется содержанием мочевой кислоты в плазме

Промежуточный

< 7,5

450

0,15

Определяется содержанием мочевой кислоты в плазме

Низкий

< 7,5

450

0,1b

Определяется по клиническим признакам

Примечание. а – средняя длительность терапии составляет 2 дня, но может колебаться от 1 до 7 дней; b – по меньшей мере в одном из клинических исследований с успехом применялись более низкие дозы – до 0,05 мг/кг.

Клинические рекомендации

300 мг / м2) или 10 мг / кг / сут, разделенные таким образом, чтобы обеспечить прием каждые 8 ч (максимальная суточная доза – 800 мг). Если больной не может принимать аллопуринол внутрь, его можно назначить в / в в дозе 200–400 мг / м2 / сут, разделенные на 1–3 введения (максимальная суточная доза – 600 мг) [19, 31]. У больных из группы промежуточного риска лечение аллопуринолом должно быть начато не позднее чем за 12–24 ч до начала индукционной ХТ. Лечение продолжают до нормализации уровня мочевой кислоты и уменьшения массы опухолевых клеток, а также содержания лейкоцитов и других лабораторных показателей до значений, соответствующих низкому риску развития СЛО (см. табл. 7). Необходимо подчеркнуть, что аллопуринол тормозит синтез мочевой кислоты и не влияет на мочевую кислоту, образовавшуюся до его применения. Следовательно, у больных с уже имею щейся гиперурикемией (> 450 мкмоль / л, или 7,5 мг / дл) предпочтительно проводить лечение расбуриказой (уровень доказательности II; степень обоснованности рекомендаций В). Аллопуринол также повышает концентрацию в сыворотке предшественников мочевой кислоты – ксантина и гипоксантина [18]. Из-за низкой растворимости ксантина в моче существует риск выпадения кристаллов ксантина в почечных канальцах, что может вызвать их острую обструкцию. Кроме того, аллопуринол замедляет разрушение и других пуринов, особенно 6‑меркаптопурина, поэтому при совместном применении с аллопуринолом рекомендуется снизить дозу 6‑меркаптопурина и / или азатиоприна на 50–70 %. Поскольку аллопуринол выводится почками, у больных с почечной недостаточностью рекомендуется снизить его дозу на 50 %. Возможно лекарственное взаимодействие с дикумаролом, урикозурическими средствами, тиазидными диуретиками, ампициллином / амоксициллином, циклофосфамидом и другими цитостатиками, хлорпропамидом и циклоспорином. Рекомендации по дозам и введению аллопуринола у взрослых такие же, как у детей. Лечение аллопуринолом нужно начать за 1–2 дня до индукционной ХТ и продолжать в течение 3–7 дней, ориентируясь на

2014

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И няли до ее регистрации, средняя длительность лечения составила 3 дня [14]. Важно регулярно определять содержание мочевой кислоты и использовать руковод ство по коррекции доз расбуриказы. В некоторых случаях, например при массивном лизисе опухоли, частоту введения необходимо повысить до 2 раз в сутки. Длительность лечения зависит от содержания мочевой кислоты в плазме и должна определяться лечащим врачом. Если содержание мочевой кислоты низкое или не определяется, введение расбуриказы не показано. Серьезные побочные реакции встречаются редко и включают анафилактический шок, сыпь, гемолиз, метгемоглобинемию, лихорадку, нейтропению (в сочетании с лихорадкой и без нее), расстройства дыхания, сепсис и мукозит. Другие побочные реакции: тошнота, рвота, повышение температуры тела, головная боль и диарея. При комнатной температуре расбуриказа разрушает мочевую кислоту в пробах крови, тем самым снижая точность измерений. Поэтому пробу крови после взятия сразу помещают на лед и держат в таких условиях до завершения анализа, который желательно провести в ближайшие 4 ч с момента получения материала. Рекомендации по применению расбуриказы у взрос лых такие же, как у детей. Аллергия в анамнезе не является противопоказанием к назначению расбуриказы в отличие от гиперчувствительности к уратоксидазе. Данных по использованию расбуриказы в подобных

2014

случаях очень мало, так как этих больных исключали из клинических исследований. Однако описания отдель ных случаев показывают, что расбуриказа может применяться у больных с аллергией в анамнезе без серьезных нежелательных явлений; клиническое исследование, включающее этих больных, продолжается. Согласно решению Группы экспертов после начала лечения расбуриказой в последующем применении аллопуринола нет необходимости. Однако в настоящее время нет данных о том, улучшается или ухудшается исход лечения, если после использования расбуриказы назначается аллопуринол. Этот вопрос изучается в проходящем в настоящее время исследовании. Лечение гиперфосфатемии Особую значимость лечение гиперфосфатемии имеет у детей (табл. 9). Если симптомы гиперфосфатемии отсутствуют, лечение начинают с того, что прекращают инфузии растворов, содержащих фосфат, поддерживают адекватную гидратацию и начинают вводить препараты, связывающие фосфат. При тяжелой гиперфосфатемии прибегают к гемодиализу, перитонеальному диализу или непрерывной вено-венозной гемофильтрации (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Назначают алюминия гидроксид перорально или через назогастральный зонд; суточную дозу 50–150 мг / кг

Таблица 9. Коррекция электролитных нарушений [14] Нарушение

Рекомендации

Гиперфосфатемия Умеренная, > 2,1 ммоль / л

Избегать введения фосфата в / в. Назначить средство, связывающее фосфат

Тяжелая

Диализ, НАВГф, НВВГф, НАВГд, НВВГд

Гипокальциемия, < 1,75 ммоль / л Бессимптомная

Лечения не требуется

С клиническими проявлениями

Кальция глюконат 50–100 мг / кг в / в медленно под контролем электрокардиограммы (ЭКГ)

Клинические рекомендации

Гиперкалиемия Умеренная и бессимптомная, > 6 ммоль / л

Избегать введения калия в / в и внутрь Мониторирование ЭКГ и сердечного ритма. Полистиролсульфонат натрия

Тяжелая (> 7 ммоль / л) и / или с клиническими проявлениями

Вышеперечисленное + при опасных для жизни аритмиях – 100–200 мг / кг глюконата кальция в / в медленно. Инсулин короткого действия (0,1 ЕД / кг в / в) + 25 % раствор глюкозы (2 мл / кг в / в). Может назначаться бикарбонат натрия (1–2 мЭкв / кг в / в струйно), чтобы стимулировать перемещение калия внутрь клеток. При этом бикарбонат натрия и препараты кальция нельзя вводить через один катетер или систему для инфузий. Диализ

Почечная недостаточность (уремия)

Коррекция водно-электролитного баланса. Коррекция содержания мочевой кислоты и фосфата. Коррекция доз препаратов, которые выводятся почками. Гемодиализ или перитонеальный диализ. Гемофильтрация (НАВГф, НВВГф, НАВГд, НВВГд)

Примечание. НАВГф – непрерывная артериовенозная гемофильтрация; НВВГф – непрерывная вено-венозная гемофильтрация; НАВГд – непрерывный артериовенозный гемодиализ; НВВГд – непрерывный вено-венозный гемодиализ.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И делят так, чтобы обеспечить прием каждые 6 ч [2]. Прием алюминия гидроксида должен быть ограничен 1–2 сут, чтобы избежать его кумулятивной токсичности. Если ребенок отказывается принимать препарат из‑за неприятного вкуса, в качестве альтернативы можно использовать другие средства, связывающие фосфат, например кальция карбонат (при низком содержании кальция в сыворотке), севеламера гидрохлорид и лантана гидрохлорид [33]. Кальция карбонат противопоказан при повышенном содержании кальция в сыворотке. Гемодиализ обеспечивает лучший клиренс фосфата, чем непрерывная вено-венозная гемофильтрация или перитонеальный диализ [34]. Вышеприведенные рекомендации справедливы и для взрослых (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Лечение гиперкалиемии При сохраняющемся риске СЛО детям нельзя давать внутрь и вводить в / в растворы, содержащие калий (см. табл. 9). При содержании калия в сыворотке более 7,0–7,5 мЭкв / л или расширении комплекса QRS требуется принятие экстренных мер. При отсутствии симптомов гиперкалиемии стандартом лечения служит полистиролсульфонат натрия; его вводят в дозе 1 г / кг вместе с 50 % раствором сорбита внутрь или ректально. У больных с нейтропенией последнего пути введения нужно избегать [2]. При наличии симптомов гиперкалиемии рекомендуется более активная тактика, например введение инсулина короткого действия (0,1 ЕД / кг в / в) и глюкозы (инфузия 25 % раствора в дозе 2 мг / кг) [2]. Для стимуляции притока калия внутрь клеток можно ввести натрия бикарбонат (1–2 мЭкв / кг в / в струйно). Для устранения аритмий, угрожающих жизни, можно использовать 100–200 мг / кг кальция глюконата в виде медленной инфузии под контролем ЭКГ. Необходимо подчеркнуть, что натрия бикарбонат и препараты кальция нельзя смешивать, вводя через одну систему для инфузий или один венозный катетер (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Повышенное содержание калия необходимо сразу же подтвердить, взяв еще одну пробу крови, чтобы исключить псевдогиперкалиемию, вызванную гемолизом. Показано тщательное наблюдение за ЭКГ и ритмом сердца, а также концентрацией электролитов. Вышеприведенные рекомендации справедливы и для взрослых (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Лечение гипокальциемии При отсутствии у ребенка симптомов гипокальциемии вмешательства не рекомендуются [2] (cм. табл. 9). При гипокальциемии с клиническими проявлениями можно использовать кальция глюконат в дозе 50–100 мг /к г,

2014

который вводят в / в медленно под контролем ЭКГ (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Необходимо соблюдать осторожность, поскольку повышенная концентрация кальция увеличивает риск осаждения кальция фосфата с последующей обструкцией почечных канальцев [2]. При высоком содержании фосфата Группа экспертов рекомендует проконсультироваться у нефролога. Вышеприведенные рекомендации справедливы и для взрослых (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Рекомендации по наблюдению (варианты и оценка клинических исследований и методов) После начала ХТ у детей из группы высокого риска клинические и лабораторные параметры СЛО проверяют каждые 4–6 ч. Параметры СЛО включают содержание мочевой кислоты, фосфата, калия, кальция, креатинина и ЛДГ, а также объем вводимой жидкости и диурез. Во всех случаях содержание мочевой кислоты определяют через 4 ч после введения расбуриказы, а затем – каждые 6–8 ч до разрешения СЛО, например до нормализации активности ЛДГ (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). В случаях высокого риска СЛО (например, у больных с лимфомой Беркитта) по возможности перед началом ХТ следует обеспечить условия для быстрого перевода в отделение интенсивной терапии. За взрослыми больными с промежуточным риском СЛО Группа экспертов рекомендует наблюдать по меньшей мере 24 ч после завершения ХТ. В случае полихимиотерапии, когда различные препараты вводятся в течение нескольких дней, в первом цикле наблюдение продолжают в течение 24 ч после введения последнего препарата. Если расбуриказа не использовалась, содержание электролитов определяют через 8 ч после ХТ, что может потребовать госпитализации на 1 ночь. Группа экспертов заключила, что, если СЛО не развился в течение 2 сут, вероятность его возникновения, по существу, нулевая (уровень доказательности V; степень обоснованности рекомендаций D). Рекомендации по использованию диализа У детей с высоким риском СЛО цитотоксическую ХТ можно проводить только в том случае, если имеется доступ к диализу. Хотя с введением в практику расбуриказы частота выполнения диализа снизилась, эта процедура требуется 3 % больных (1,5 % детей и 5 % взрослых) [14]. Поэтому о наличии больных с высоким риском следует заранее известить нефролога. Группа экспертов рекомендует немедленно проконсультироваться с нефрологом в следующих случаях: низкий диурез, содержание фосфата остается на одном уровне или растет либо возникает гипокальциемия. 49

Клинические рекомендации

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Клинические рекомендации

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Van den Berghe G. Purine and pyrimidine metabolism between millennia: what has been accomplished, what has to be done? Adv Exp Med Biol 2000;486:1–4. 2. Cairo M. S., Bishop M. Tumour lysis syndrome: New therapeutic strategies and classification. Br J Haematol 2004;127:3–11. 3. Wossmann W., Schrappe M., Meyer U. et al. Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stage Burkitt’s lymphoma / leukemia before and after introduction of prophylactic use of urate oxidase. Ann Hematol 2003;82:160–5. 4. Annemans L., Moeremans K., Lamotte M. et al. Incidence, medical resource utilisation and costs of hyperuricemia and tumour lysis syndrome in patients with acute leukaemia and non-Hodgkin’s lymphoma in four European countries. Leuk Lymphoma 2003;44:77–83. 5. Hande K. R., Garrow G. C. Acute tumor lysis syndrome in patients with high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Med 1993;94:133–9. 6. McCroskey R. D., Mosher D. F., Spencer C. D. et al. Acute tumor lysis syndrome and treatment response in patients treated for refractory chronic lymphocytic leukemia with short-course, high-dose cytosine arabinoside, cisplatin, and etoposide. Cancer 1990;66:246–50. 7. Conger J. D., Falk S. A. Intrarenal dynamics in the pathogenesis and prevention of acute urate nephropathy. J Clin Invest 1977;59:786–93. 8. Cheson B. D., Frame J. N., Vena D. et al. Tumor lysis syndrome: an uncommon complication of fludarabine therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1998;16:2313–20. 9. Kunkel L., Wong A., Maneatis T. et al. Optimizing the use of rituximab for treatment of В-cell non-Hodgkin’s lymphoma: a benefit-risk update. Semin Oncol 2000;27(6 Suppl 12):53–61. 10. Laboureur P., Langlois C. [Urate oxidase of Aspergillus flavus. I. Isolation, purification, properties]. Bull Soc Chim Biol (Paris) 1968;50:811–25. 11. Laboureur P., Langlois C. [Urate oxidase of Aspergillus flavus. II. Metabolism, inhibition, specificity]. Bull Soc Chim Biol (Paris) 1968;50:827–41. 12. Baeksgaard L., Sorensen J. B. Acute tumor lysis syndrome in solid tumors: a case

report and review of the literature. Cancer Chemother Pharmacol 2003;51:187–92. 13. Bosly A., Sonet A., Pinkerton C. R. et al. Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the management of hyperuricemia in patients with cancer: report of an international compassionate use study. Cancer 2003;98:1048–54. 14. Jeha S., Kantarjian H., Irwin D. et al. Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase (Elitek), in the management of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients: final results of a multicenter compassionate use trial. Leukemia 2005;19:34–8. 15. Jones D. P., Mahmoud H., Chesney R. W. Tumor lysis syndrome: pathogenesis and management. Pediatr Nephrol 1995;9:206–12. 16. Goldman S. C., Holcenberg J. S., Finklestein J. Z. et al. A randomized comparison between rasburicase and allopurinol in children with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood 2001;97:2998–3003. 17. Ten Harkel A. D., Kist-Van Holthe J. E., Van Weel M. et al. Alkalinization and the tumor lysis syndrome. Med Pediatr Oncol 1998;31:27–8. 18. Spector T. Inhibition of urate production by allopurinol. Biochem Pharmacol 1977;26:355–8. 19. Smalley R. V., Guaspari A., Haase-Statz S. et al. Allopurinol: intravenous use for prevention and treatment of hyperuricemia. J Clin Oncol 2000;18:1758– 63. 20. Jeha S. Tumor lysis syndrome. Semin Hematol 2001;38(4 Suppl 10):4–8. 21. Yeldandi A. V., Yeldandi V., Kumar S. et al. Molecular evolution of the urate oxidase-encoding gene in hominoid primates: nonsense mutations. Gene 1991;109:281–4. 22. Kissel P., Lamarche M., Royer R. Modification of uricaemia and the excretion of uric acid nitrogen by an enzyme of fungal origin. Nature 1968;217:72–4. 23. Masera G., Jankovic M., Zurlo M. G. et al. Urate-oxidase prophylaxis of uric acidinduced renal damage in childhood leukemia. J Pediatr 1982;100:152–5. 24. Ducros J., Saingra S., Rampal M. et al. Hemolytic anemia due to G6PD deficiency and urate oxidase in a kidney-transplant patient. Clin Nephrol 1991;35:89–90.

25. Pui C. H., Relling M. V., Lascombes F. et al. Urate oxidase in prevention and treatment of hyperuricemia associated with lymphoid malignancies. Leukemia 1997;11:1813–6. 26. Patte C., Sakiroglu O., Sommelet D. European experience in the treatment of hyperuricemia. Semin Hematol 2001;38(4 Suppl 10):9–12. 27. Pui C. H., Mahmoud H. H., Wiley J. M. et al. Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment of hyperuricemia in patients with leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 2001;19:697–704. 28. Coiffier B., Mounier N., Bologna S. et al. Efficacy and safety of rasburicase (recombinant urate oxidase) for the prevention and treatment of hyperuricemia during induction chemotherapy of aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Results of the GRAAL1 (Groupe d’Etude des Lymphomes de I’Adulte Trial on Rasburicase Activity in Adult Lymphoma) study. J Clin Oncol 2003;21:4402–6. 29. Candrilli S., Bell T., Irish W. et al. A comparison of inpatient length of stay and costs among patients with hematological malignancies (excluding Hodgkin’s disease) associated with and without acute renal failure. Clin Lymph Myeloma 2008;8:44–51. 30. Annemans L., Moeremans K., Lamotte M. et al. Pan-European multicentre economic evaluation of recombinant urate oxidase (rasburicase) in prevention and treatment of hyperuricaemia and tumour lysis syndrome in haematological cancer patients. Support Care Cancer 2003;11:249–57. 31. Feusner J., Farber M. S. Role of intravenous allopurinol in the management of acute tumor lysis syndrome. Semin Oncol 2001;28(2 Suppl 5):13–8. 32. Pui C. H., Jeha S., Irwin D., Camitta B. Recombinant urate oxidase (rasburicase) in the prevention and treatment of malignancyassociated hyperuricemia in pediatric and adult patients: results of a compassionate-use trial. Leukemia 2001;15:1505–9. 33. Friedman E. A. An introduction to phosphate binders for the treatment of hyperphosphatemia in patients with chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2005;96: S2–S6. 34. Ueng S. Rasburicase (Elitek): a novel agent for tumor lysis syndrome. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2005;18:275–9.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Современные возможности хелаторной терапии Н. С. Сметанина ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Димтрия Рогачева Минздрава России, Москва; ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Наталия Сергеевна Сметанина nataliya.smetanina@fnkc.ru

Перегрузка железом – одна из основных проблем у пациентов с наследственными и приобретенными анемиями, в лечении которых применяются регулярные трансфузии эритроцитной массы. В статье подробно разбираются все используемые в настоящее время методы оценки запасов железа в организме больного: расчетный метод, определение содержания сывороточного ферритина, измерение концентрации железа в печени как путем прямого определения содержания железа в биоптате печени, так и косвенно – с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Т2*), содержания железа в миокарде методом МРТ (Т2*). Согласно современной концепции, больные получающие регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы, нуждаются в проведении адекватной хелаторной терапии, цель которой – снижение токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве, снижение общих запасов железа в организме, что позволяет предотвратить необратимое повреждение органов и тканей, увеличить продолжительность жизни и повысить качество жизни больных. В статье приводится алгоритм хелаторной терапии (выбор хелатора при первичном назначении, модификация терапии в зависимости от терапевтической цели, прекращение хелаторной терапии). В случаях тяжелой перегрузки железом рекомендовано использовать интенсивную хелаторную терапию в виде непрерывной внутривенной инфузии дефероксамина или комбинированную терапию – одновременное или последовательное применение 2 различных хелаторов железа. В данном обзоре литературы подробно разбирается дозовый режим и возможные комбинации сочетанного применения различных хелаторов, а также критерии оценки эффективности и безопасности применения хелаторов железа. Ключевые слова: перегрузка железом, хелаторная терапия, дефероксамин, деферазирокс, деферипрон, комбинированная хелаторная терапия, интенсивная хелаторная терапия Current possibilities of chelation therapy N.S. Smetanina

Iron overload is one of the major problems in patients with hereditary and acquired anemias whose treatment uses regular packed red blood cell transfusions. The paper analyzes in detail all currently used iron store-estimating methods, such as a calculation method; determination of serum ferritin levels; measurement of liver iron concentration by both determining directly iron content in a biopsy specimen and indirectly by T2*-weighted magnetic resonance imaging (MRI (T2*)), estimation of myocardial iron by MRI (T2*). According to the current concept, the patients receiving regular packed red blood cell replacement transfusions need adequate chelation therapy, the goal of which is to reduce toxic iron in the cell and the extracellular space and total body iron stores, which can prevent irreversible organ and tissue damage, increase survival, and improve quality of life in patients. The paper gives an algorithm for chelation therapy (to choose a chelating agent for its primary use, to modify therapy in relation to a treatment goal, and to discontinue chelation therapy). Intensive chelation therapy as continuous intravenous deferoxamine infusion or combined therapy (simultaneous or successive use of 2 different iron chelating agents) is recommended in case of severe iron overload. This literature review analyzes in detail the dosing regimen and possible combinations of different iron chelating agents, as well as criteria for evaluating their efficiency and safety. Key words: iron overload, chelation therapy, deferoxamine, deferasirox, deferiprone, combined chelation therapy, intensive chelation therapy

Перегрузка железом – одна из основных проблем у пациентов с наследственными и приобретенными анемиями, в лечении которых применяются регулярные трансфузии эритроцитной массы (табл. 1). В физиологических условиях поступление железа в организм и его «выделение» сбалансировано ~ 1 мг / сут. Одна доза эритроцитной массы содержит примерно 200–250 мг железа. Таким образом, пациенты с большой формой β-талассемии (БТ) или другой рефрактерной анемией,

которые получают 2–4 дозы эритроцитной массы в месяц, получают 5000–10 000 мг железа ежегодно, или 0,3–0,6 мг / кг / сут [1]. Организм человека, как и любой другой, не имеет механизма выделения избытка железа. Более того, неэффективный эритропоэз, сопровождающий БТ и другие анемии, приводит к усилению всасывания железа за счет продукции GDF15 и, возможно, других белков (например, TWSGI) эритробластами, ингибирующих гепсидин [2]. 51

Проблемы практической гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Таблица 1. Заболевания, требующие регулярной заместительной терапии эритроцитной массой Наследственные

Приобретенные

БТ, большая форма

Апластическая анемия

БТ, промежуточная форма

Миелодиспластический синдром

Анемия Фанкони

Миелофиброз

Анемия Даймонда–Блекфена Врожденная сидеробластная анемия Серповидноклеточная болезнь В редких случаях при врожденных гемолитических анемиях, например дефиците пируваткиназы эритроцитов, дефиците глюкозо-6‑фосфат дегидрогеназы эритроцитов

Методы оценки перегрузки железом Для оценки запасов железа в организме человека в настоящее время используют несколько методов. Расчетный метод – подсчет поступающего железа путем четкого фиксирования объема трансфузий эритроцитной массы в течение года по формулам [4, 5]: 1,00

Вероятность выживания

Проблемы практической гематологии-онкологии

Трансфузионная перегрузка железом, оставленная без лечения, приводит к повреждению печени, эндо кринных желез и сердца. Большинство масштабных исследований, посвященных хелаторной терапии, проведены с участием пациентов с БТ. При БТ без эффек тивной хелации смерть наступает в школьном или подростковом возрасте от сердечной недостаточности или нарушения ритма (рис. 1).

Группы по году рождения

0,75

1985–1997 1980–1984 1975–1979 1970–1974 1965–1969 1960–1964 р < 0,00005

0,50

0,25

0 0

15 20 Возраст, годы

Рис. 1. Продолжительность жизни пациентов с БТ и хелаторная терапия [3]

2014

1 доза (~ 420 мл) содержит 200 мг железа (0,47 мг Fe / мл цельной крови; 1,08 мг Fe / мл «чистых» RBC) или трансфузированное железо (мг) = объем трансфузии × гематокрит донора × 1,08. Расчетный метод достаточно точен, не требует дополнительных затрат на исследование запасов железа в организме больного и позволяет оценить количество железа, откладывающегося в органах и тканях в процессе заместительной терапии. Определение содержания сывороточного ферритина (СФ) используется повсеместно для мониторирования запасов железа и для принятия решения о начале хелаторной терапии. Существует прямая зависимость содержания СФ и продолжительности жизни больных БТ [6–7]. Однако он зависит от наличия воспаления, дефицита аскорбата и от функции печени. Измерение концентрации железа в печени (LIC, liver iron concentration) – наиболее точный метод оценки запасов железа в организме человека [8]. Наиболее оптимально проводить измерения LIC ежегодно у пациентов, получающих регулярные трансфузии эритроцитной массы. В норме LIC не превышает 1,8 мг Fe / г сухого вещества печени, до 7 мг Fe / г сухого вещества печени наблюдается у пациентов с наследственным гемохроматозом без клинических проявлений заболевания. Ряд исследований показал связь очень высокого LIC (> 15 мг Fe / г сухого вещества печени) с плохим прогнозом [9], фиброзом печени [10], нарушением функции печени [11]. Наиболее вероятно, что очень высокая концентрация железа в печени связана с высоким содержанием не связанного с трансферрином железа (NTBI), а NTBI и приводит к повреждению всех органов и тканей, уже имеющих накопленное железо. Биопсия печени позволяет провести прямое измерение LIC – количественное, специфичное и чувствительное. Несмотря на инвазивность, биопсия печени в опытных руках имеет низкий риск осложнений [10]. Недостаточный размер биоптата (< 1 мг сухого веса, < 4 мг влаж ного веса или < 2,5 см длины) или неравномерное распределение железа, особенно при наличии цирроза, может привести к неадекватному результату исследования [12]. LIC можно измерить и с помощью магнит но-резонансной томографии (МРТ) (рис. 2). T2* – время, необходимое органу, чтобы отразить примерно две трети сигнала, измеряемое в миллисекундах (мс). T2* уменьшается по мере повышения концентрации железа, его обратная величина – R2* (1000 / T2*) – измеряется в с–1. Опубликовано несколько результатов исследования взаимосвязи T2* печени (исследования проводились на томографах мощностью 1,5 Тл) с результатами LIC, полученными прямым определением железа в биоптате (рис. 3) [13–15].

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Т2* = 15,7 мс, или R2* = 63,7 с–1, или LIC = 1,3 мг Fe/г сухого вещества

Б. Печень с тяжелой перегрузкой железом

Т2* = 1,1 мс, или R2* = 909 с–1, или LIC = 25,0 мг Fe/г сухого вещества Рис. 2. Измерение LIC методом МРТ (рисунок предоставлен автору доктором Juliano de Lara Fernandes, Inst Ensino e Pesquisa Jose Michel Kalaf Campinas, Brazil)

дочка (ФВЛЖ) [16]. Пациенты с T2* миокарда 10–20 мс имеют 10 % вероятности снижения ФВЛЖ; 8–10 мс – 18 % вероятности; 6 мс – 38 % вероятности и 4 мс – 70 % вероятности снижения ФВЛЖ [17, 18]. Таким образом, T2* миокарда позволяет выявить больных с высоким риском снижения ФВЛЖ и интенсифицировать им хелаторную терапию [6, 7, 17–22]. В табл. 2 представлены значения Т2* миокарда при различной степени перегрузки миокарда железом [17, 18]. Наиболее оптимально использовать МРТ в режиме T2*, так как это позволяет одновременно оценить содержание железа и в печени, и в миокарде [23]. Содержание железа в миокарде не коррелирует ни с концентрацией СФ, ни с концентрацией железа в печени [24, 25]. Поэтому исследование Т2* миокарда у пациентов с диагностированной перегрузкой железа необходимо проводить вне зависимости от концентрации СФ и LIC ежегодно. Таблица 2. T2* миокарда и степень перегрузки железом миокарда T2* миокарда, мс

R2* миокарда, с–1

MIC, мг Fe / г сухого вещества

Степень перегрузки

≤ 50

≤ 1,16

Нет перегрузки

51–100

1,17–2,71

Умеренная перегрузка

> 100

> 2,71

Тяжелая перегрузка

≥ 20

Оценка содержания железа в миокарде методом МРТ (Т2* миокарда) требует дальнейшего исследования и стандартизации. Недавно опубликованные исследования по валидации этого метода показали четкую корреляционную взаимосвязь T2* миокарда с химиче ским определением железа в миокарде в аутопсийном материале (рис. 4) [16]. Укорочение T2* миокарда до < 20 мс (что отражает накопление железа в миокарде больше нормы) ассоциировано со снижением фракции выброса левого желу-

10–19 < 10

Примечание. MIC (myocardial iron concentration) – концентрация железа в миокарде; данные получены для томографа мощностью 1,5 Тл.

Общие принципы хелаторной терапии Хелаторы – лекарственные препараты, обладающие способностью связывать и выводить из организма

2000 1800 1600

пациенты контроль границы

R2* (с–1)

1400 1200 1000 800 600 400

r = 0,97

200 0 0 10 20 30 40 50 60 LIC (биопсия, мг Fe/г сухого вещества печени)

Hankins et al. [14] LIC (биопсия, мг Fe/г сухого вещества печени)

Wood et al. [13] 30 25

r = 0,98 p < 0,001

15 10 10 5 0 0

200

400 600 R2* МРТ (с–1)

800

1000

Рис. 3. Взаимосвязь T2* (данные получены на томографе мощностью 1,5 Тл) с прямым измерением LIC

Проблемы практической гематологии-онкологии

А. Печень с нормальным содержанием железа

2014

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И избыточное железо. Согласно современной концепции, больные получающие регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы, нуждаются в проведении адекватной хелаторной терапии, цель которой – снижение токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве (NTBI), снижение общих запасов железа в организме, что позволяет предотвратить необратимое повреждение органов и тканей. Перед началом или модификацией хелаторной терапии необходимо оценить степень перегрузки железом как печени, так и миокарда (табл. 3). Также необходимо исследовать функцию внутренних органов (печени, миокарда, эндокринных желез, почек) [26, 27], оценить прогноз заболевания (например, при миелодиспластическом синдроме (МДС) высокого риска нецелесообразно начинать хелаторную терапию), риски влияния хелаторной терапии на рост и развитие ребенка и при беременности [28]. Хелаторную терапию в случае трансфузионной перегрузки железом необходимо начать при достижении содержания СФ > 1000 мкг / л (в анамнезе 10–20 трансфузий эритроцитной массы), в случае Таблица 3. Оценка степени перегрузки железом Степень перегрузки

СФ, мкг / л

LIC, мг Fe / г сухого вещества печени

T2* миокарда, мс

Отсутствует перегрузка

< 250–350

< 1,8

≥ 20

< 1000

2–7

14–20

Средняя

1000–2500

7–15

8–14

Тяжелая

> 2500

> 15

перегрузки железом у трансфузионно-независимых пациентов – при СФ > 600 мкг / л. При снижении концентрации СФ на фоне хелаторной терапии деферазироксом до 500 мкг / л (дефероксамином или деферипроном – до 1000 мкг / л) необходимо прервать хелаторную терапию. Для пациентов, получающих адекватную хелаторную терапию, нет острой необходимости в смене одного хелатора на другой. В Российской Федерации зарегистрированы 2 лекарственных препарата – хелатора железа: дефероксамин (ДФО) и деферазирокс, на рынке присутствует один – деферазирокс. ДФО предназначен для парентерального (подкожного или внутривенного) введения и имеет очень короткий период полувыведения. В соответствии с этим, для достижения терапевтического эффекта ДФО назначается в виде длительных (8–12 ч) инфузий 5–7 дней в неделю, что существенно ухудшает качество жизни больных и зачастую служит причиной отказа от лечения. Деферазирокс является пероральным хелатором железа, период полувыведения которого составляет 8–16 ч, что позволяет принимать данный препарат 1 раз в день. Эффективность деферазирокса в дозе 20–30 мг / кг массы тела в сутки оказалась сопоставимой с эффективностью ДФО в дозе 40–60 мг / кг / сут в виде длительных инфузий 5 дней в неделю. Клинические исследования показали, что деферазирокс способен контролировать токсичный пул лабильного железа плазмы и удалять отложения железа из ткани печени и сердца. Согласно национальным рекомендациям по терапии перегрузки железа многих стран (России, США, Австралии, Великобритании, Турции, Италии, Греции,

Ln R2*

R2* (с–1)

Проблемы практической гематологии-онкологии

Легкая

2014

Все сердца R2 = 0,910; р < 0,001 0

6 8 Fe (мг/г)

Рис. 4. Взаимосвязь T2* миокарда с концентрацией железа в миокарде [16]

–2

0 2 Ln концентрации железа

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Кипра и др.) препаратом первой линии является деферазирокс. Назначение хелаторной терапии деферазироксом показано при: 1) наличии доказанной перегрузки железом у трансфузионно-зависимых больных: –– с наследственной патологией эритрона: талассемия, серповидноклеточная болезнь и другие редкие формы наследственных анемий [26, 29–35]; –– с МДС низкой степени риска (рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеро бластами, 5q-синдром) с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года [36–44]; –– с первичным миелофиброзом с благоприятным или промежуточным прогнозом [44]; 2) наличии доказанной перегрузки железом у больных гемобластозами или МДС, ожидающих проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток [45]; 3) наличии доказанной перегрузки железом у трансфузионно-независимых больных с талассемическими синдромами [46, 47]. Алгоритм хелаторной терапии схематично представлен на рис. 5. Дозы и длительность хелаторной терапии Деферазирокс. Доза препарата выбирается в зависимости от терапевтической цели: поддержание нейтрального баланса железа или достижение отрицательно-

2014

го баланса железа, т. е. обеспечение активного выведения железа из организма (рис. 6). При снижении СФ до 800–1000 мкг / л рекомендуется снизить дозу препарата до 5–10 мг / кг / сут для сохранения нейтрального баланса железа, в случае снижения СФ < 500 мкг / л необходимо прервать хелаторную терапию деферазироксом, продолжить мониторирование СФ и при его повышении возобновить прием препарата. Необходимость в проведении хелаторной терапии у трансфузионно-зависимых больных сохраняется до тех пор, пока продолжается гемотрансфузионная терапия и / или пока перегрузка железом остается клинически значимой. Лечение, как правило, хорошо переносится; из побочных эффектов следует отметить желудочно-кишечные расстройства, преходящие кожные высыпания и небольшое повышение сывороточного креатинина. В редких случаях при назначении высоких доз деферазирокса наблюдается стойкое повышение креатинина, требующее коррекции дозы хелатора. У больных, ожидающих аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток, хелаторная терапия проводится до момента трансплантации. В посттранс плантационном периоде назначение деферазирокса не рекомендуется, так как в сочетании с иммуносупрессивной терапией существенно возрастает риск токсического повреждения почек. Дефероксамин. Доза ДФО выбирается в зависимости от накопления железа в организме и возраста пациента.

СФ > 2500 мкг/л LIC > 7 мг Fe/г (сухого веса) или Т2* сердца < 20 мс

СФ < 2500 мкг/л LIC < 7 мг Fe/г (сухого веса) или Т2* сердца > 20 мс

Увеличить дозу хелатора (ДФО или деферазирокса)

Продолжить ДФО или деферазирокс Эффективно

Дисфункция ЛЖ

Нет эффекта

Непрерывная суточная инфузия ДФО 100 мг/кг/сут в/в (интенсивная хелация)

Сменить хелатор

Проблемы практической гематологии-онкологии

Первое назначение хелатора деферазирокс 20–30 мг/кг/сут или ДФО 30–50 мг/кг/сут

Неэффективность ДФО или деферазирокса

Сменить хелатор (при монотерапии) Эффективно Эффективно

Нет эффекта Деферипрон (монотерапия) Нет эффекта

Комбинированная терапия деферипрон + ДФО

Рис. 5. Алгоритм хелаторной терапии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Каждые 3–6 мес в зависимости от СФ

Коррекция дозы должна быть Терапевтические цели: поддержание баланса железа или снижение запасов железа

С шагом 5–10 мг/кг в зависимости от терапевтической цели и ответа

Доза 20 мг/кг/сут стабилизирует среднее значение СФ и поддерживает LIC Доза 30 мг/кг/сут снижает СФ, LIC и содержание железа в миокарде и позволяет достичь негативного баланса железа

Рис. 6. Схема коррекции дозы деферазирокса в зависимости от терапевтической цели

Средняя доза не должна превышать 40 мг / кг / сут до окончания периода роста пациента. Стандартная доза составляет 20–40 мг / кг / сут для детей и 40–50 мг / кг / сут для взрослых, препарат вводится подкожно в виде 8–12‑часовой инфузии 5–7 дней в неделю (табл. 4). Таблица 4. Выбор дозы ДФО [1, 23, 29]

Проблемы практической гематологии-онкологии

Состояние

Действия

СФ ≥ 1000 мкг / л, или LIC > 3,2 мг Fe/ г сухого вещества, или возраст ≥ 3 лет (регулярные трансфузии с 6–12 месяцев жизни)

Начать введение ДФО в дозе 25–30 мг / кг, 5 раз в неделю

СФ снижается < 1000 мкг / л или LIC 3,2–7 мг Fe/ г сухого вещества

Продолжить контролировать терапевтический индекс*

LIC снижается < 3,2 мг Fe/ г сухого вещества

Прервать хелаторную терапию на 6 мес

Повышение СФ > 2000 мкг / г или LIC 7–15 мг Fe/ г сухого вещества

Повышение дозы и / или частоты введения ДФО: • сохранять терапевтический индекс < 0,025; • для детей до 5 лет доза ДФО – до 35 мг / кг / сут; • до окончания роста дозы ДФО – до 40 мг / кг / сут; • для взрослых доза ДФО – до 50 мг / кг / сут

СФ > 2500 мкг / л, или LIC > 15 мг Fe/ г сухого вещества, или при сердечнососудистых осложнениях

24‑часовая внутривенная инфузия ДФО. Максимальная доза препарата – 60 мг / кг / сут

Примечание. * – терапевтический индекс:

средняя дневная доза (мг / кг) = < 0,025. СФ (нг / мл)

Целью хелаторной терапии с использованием ДФО является постоянное поддержание терапевтического ин декса (см. табл. 4) < 0,025. Использование терапевтического индекса позволяет уменьшить риск токсичности вследствие избытка хелатора, но не заменяет тщательный клинический мониторинг. Интенсивная хелаторная терапия В случаях тяжелой перегрузки железом рекомендовано использовать интенсивную хелаторную терапию в виде непрерывной внутривенной инфузии ДФО [1, 23, 29]. Рекомендованная доза для суточной внутривенной инфузии составляет не менее 60 мг / кг / сут и не более 100 мг / кг / сут, длительность – не менее 7 дней, но не более 14 дней (при наличии дисфункции сердца – максимальная продолжительность). Показания: А. Абсолютные: 1) тяжелая перегрузка железом: • СФ > 2500 мкг / л; • LIC > 15 мг Fe/ г сухого вещества; 2) значительное поражение сердца: • выраженное нарушение сердечного ритма; • сердечная недостаточность (снижение ФВЛЖ). Б. Дополнительные: • сложности с проведением регулярных подкожных инфузий ДФО или устойчиво плохой комплайенс; • пациентки, планирующие беременность; • пациенты, планирующие трансплантацию гемо поэтических клеток; • пациенты с активным вирусным гепатитом С. Длительные внутривенные инфузии могут стимулировать выделение очень больших количеств железа. Они также эффективно улучшают функцию сердца. При такой терапии могут возникать инфекции и тромбозы, и в некоторых центрах обычно используются антикоагулянты.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Комбинированная хелаторная терапия Для интенсификации выведения железа используется комбинированная терапия – одновременное или последовательное применение двух различных хелаторов железа. Комбинированная хелаторная терапия за счет синергизма препаратов быстрее сокращает содержание железа в печени и миокарде, ферритина в сыворотке крови, предотвращает развитие эндокринных осложнений [48–50]. В табл. 5 представлены возможные варианты комбинированной хелаторной терапии [23, 48–53]. Оценка эффективности и безопасности хелаторной терапии Для контроля эффективности хелаторной терапии необходимо мониторировать показатели, отражающие степень перегрузки железом [29, 54]. Наиболее доступным является определение сывороточных показателей метаболизма железа – СФ, общей железосвязывающей способности, насыщения трансферрина железом. Кратность их определения – ежемесячно в ходе подбора дозы хелатора, далее каждые 3–6 мес в зависимо сти от терапевтической цели. Определение содержания

2014

железа в печени и миокарде с помощью МРТ в режиме Т2* с частотой 1 раз в год необходимо пациентам с умеренной и тяжелой перегрузкой железом. По показаниям проводится биопсия печени с последующими морфологическими и гистохимическими исследованиями, а также количественным определением содержания железа в ткани печени (при тяжелой перегрузке железом – ежегодно). С целью контроля безопасности хелаторной терапии необходимо проводить следующие исследования: –– креатинин сыворотки – дважды до начала терапии деферазироксом и далее ежемесячно; –– содержание белка в моче (общий анализ мочи) – ежемесячно; –– активность аланинаминотрансферазы, аспартат аминотрансферазы – ежемесячно; –– контроль зрения и слуха – до начала хелаторной терапии и далее ежегодно; –– рост и масса тела – ежегодно у пациентов до 18 лет. Хелаторная терапия у детей Принципы хелаторной терапии у детей аналогичны таковой у взрослых [29, 45, 54]. Начальная доза ДФО

Таблица 5. Комбинированная хелаторная терапия Содержание железа

Режим хелаторной терапии

печень LIC ≥ 15 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 2 дня в неделю + деферипрон 75 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC 7–15 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 1 день в неделю + деферипрон 75 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC ≥ 15 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 7 дней в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC 7–15 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 5 дней в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC 3–7 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 3 дня в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC < 3 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 2 дня в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC ≥ 15 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 7 дней в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC 7–15 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 7 дней в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC 3–7 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 5 дней в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

LIC < 3 мг Fe/ г сухого вещества

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 3 дня в неделю + деферипрон 75–100 мг / кг / сут ежедневно внутрь

Т2* ≥ 20 мс

Т2* 10–20 мс

Т2* < 10 мс

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 2 дня в неделю + деферазирокс 30 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 1 день в неделю + деферазирокс 30 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 7 дней в неделю + деферазирокс 30–40 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 5 дней в неделю + деферазирокс 30–40 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 3 дня в неделю + деферазирокс 30–40 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 2 дня в неделю + деферазирокс 30–40 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 7 дней в неделю + деферазирокс 30–40 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 5 дней в неделю + деферазирокс 30–40 мг / кг / сут ежедневно внутрь

ДФО 40 мг / кг / сут подкожно 10–12 ч 3 дня в неделю + деферазирокс 30–40 мг / кг / сут ежедневно внутрь

Проблемы практической гематологии-онкологии

сердце

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И у детей составляет 20–30 мг / кг / сут; учитывая влияние препарата на рост ребенка, начало терапии ДФО возможно в возрасте старше 3 лет, при этом необходимо тщательно контролировать рост ребенка. В случае замедления темпов роста необходимо снизить дозу ДФО или перейти на другой хелатор железа. Деферазирокс может быть использован у детей старше 2 лет, так как у него нет воздействия на рост. Начальная доза деферазирокса у детей – 20 мг / кг / сут внутрь, при необходимости доза может быть повышена с шагом 5 мг / кг / сут до максимальной – 40 мг / кг / сут. Контроль эффективности и безопасности хелаторной терапии проводится по тем же принципам, что и у взрослых.

2014

Хелаторная терапия во время беременности и в период лактации ДФО – единственный препарат, который может быть использован во время беременности [29]. Хелаторная терапия должна быть прервана на весь I триместр беременности, возобновлена во II триместре и продолжена в III триместре. Накануне плановых родов – непрерывная внутривенная инфузия ДФО в дозе 50 мг / кг / сут длительностью не менее 24 ч. В период лактации может использоваться только ДФО в стандартной суточной дозе. Использование деферазирокса должно быть прекращено на время беременности и весь период лактации.

Проблемы практической гематологии-онкологии

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Porter J. B. Concepts and goals in the management of transfusional iron overload. Am J Hematol 2007;82(S12):1136–9. 2. Tanno T., Bhanu N. V., Oneal P. A. et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med 2007;13(9):1096–1101. 3. Borgna-Pignatti C., Rugolotto S., De Stefano P. et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxa mine. Haematologica 2004;89:1187–93. 4. Andrews N. C. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999;341:1986–95. 5. Porter J. B. Practical management of iron overload. Br J Haematol 2001;115:239–52. 6. Olivieri N. F., Nathan D. G., MacMillan J.H. et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med 1994;331(9):574–8. 7. Gabutti V., Piga A. Results of long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol 1996;95(1):26–36. 8. Angelucci E., Brittenham G. M., McLaren C.E. et al. Hepatic iron concentra tion and total body iron stores in thalassemia major. N Engl J Med 2000;343(5):327–31. 9. Telfer P. T., Prestcott E., Holden S. et al. Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br J Haematol 2000;110(4):971–7. 10. Angelucci E., Baronciani D., Lucarelli G. et al. Needle liver biopsy in thalassaemia: analyses of diagnostic accuracy and safety in 1184 consecutive biopsies. Br J Haematol 1995;89(4):757–61. 11. Jensen P. D., Jensen F. T., Christensen T. et al. Relationship between hepatocellular injury and transfusional iron overload prior to and during iron chelation with desferrioxamine: a study in adult patients with acquired anemias. Blood 2003;101(1):91–6.

12. Villeneuve J. P., Bilodeau M., Lepage R. et al. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J Hepatol 1996;25(2):172–7. 13. Wood J. C., Enriquez C., Ghugre N. et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion- dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood 2005;106(4):1460–5. 14. Hankins J. S., McCarville M.B., Loeffler R. B. et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Blood 2009;113:4853–5. 15. Kirk P., He T., Anderson L. J. et al. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among five thalassemia centers. J Magn Reson Imaging 2010;32(2):315–9. 16. Carpenter J. P., He T., Kirk P. et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation 2011;123(14):1519–28. 17. Anderson L. J., Holden S., Davis B. et al. Cardiovascular T2‑star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myo cardial iron overload. Eur Heart J 2001;22(23):2171–9. 18. Westwood M. A., Anderson L. J., Maceira A. M. et al. Normalized left ventricular volumes and function in thalassemia major patients with normal myocardial iron. J Magn Reson Imaging 2007;25(6):1147–51. 19. Alpendurada F., Carpenter J. P., Deac M. et al. Relation of myocardial T2* to right ventricular function in thalassaemia major. Eur Heart J 2010;31(13):1648–54. 20. Wood J. C., Tyszka J. M., Carson S. et al. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood 2004;103(5):1934–6. 21. Davis B. A., O’Sullivan C., Jarritt P. H. et al. Value of sequential monitoring of left ventricular ejection fraction in the management of thalassemia major. Blood 2004;104(1):263–9.

22. Wood J. C. Cardiac iron across different transfusion-dependent diseases. Blood Rev 2008;22 Suppl 2:S14–S21. 23. Hoffbrand A. V., Taher A., Cappelini M. D. How I treat transfusional iron overload. Blood 2012;120(18):3657–68. 24. Noetzli L. J., Carson S. M., Nord A. S. et al. Longitudinal analysis of heart and liver iron in thalassemia major. Blood 2008;112(7):2973–8. 25. Anderson L. J., Westwood M. A., Prescott E. et al. Development of thalassaemic iron overload cardiomyopathy despite low liver iron levels and meticulous compliance to desferrioxamine. Acta Haematol 2006;115(1):106–8. 26. Inati A., Khoriaty E., Musallam K. M. et al. Iron chelation therapy for patients with sickle cell disease and iron overload. Am J Hematol 2010;85(10):782–6. 27. Kwiatkowski J. L., Kim H. Y., Thompson A. A. et al. Chelation use and iron burden in North America and British thalassemia patients: a report from the thalassemia longitudinal cohort. Blood 2012;119(12):2746–53. 28. Rachmilewitz E. A., Giardina P. J. How I treat thalassemia. Blood 2011;118(13):3479–88. 29. Cappellini M. D., Cohen A., Eleftheriou A. et al. Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation, 2009. 30. Rees D.C., Williams T.N., Gladwin M.T. Sickle-cell disease. Lancet 2010;376(9757):2018–31. 31. Marsh J. C.W., Ball S. E., Cavenagh J. et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147(1):43–70. 32. Gattermann N., Jarisch A., Schlag R. et al. Deferasirox treatment of iron-overloaded chelation-naive and prechelated patients with myelodysplastic syndromes in medical practice: results from the observational

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И s tudies eXtend and eXjange. Eur J Haematol 2012;88(3):260–8. 33. Ladis V., Berdousi H., Gotsis E. et al. Deferasirox administration for the treatment of non-transfusional iron overload in patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2010;151(5):504–8. 34. Porter J. B., Lin K. H., Beris P. et al. Response of iron overload to deferasirox in rare transfusion-dependent anaemias: equivalent effects on serum ferritin and labile plasma iron for haemolytic or production anaemias. Eur J Haematol 2011;87(4):338–48. 35. Vichinsky E. P., Ohene-Frempong K., Thein S. L. et al. Transfusion and chelation practices in sickle cell disease: a regional perspective. Pediatr Hematol Oncol 2011;28(2):124–33. 36. Takatoku M., Uchiyama T., Okamoto S. et al. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity / mortality. Eur J Haematol 2007;78(6):487–94. 37. Alessandrino E. P., Porta M. G.D., Bacigalupo A. et al. Prognostic impact of pre-transplantation transfusion history and secondary iron overload in patients with myelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem cell transplantation: a GITMO study. Haematologica 2010;95(3):476–84. 38. Jabbour E., Garcia-Manero G., Taher A. et al. Managing iron overload in patients with myelodysplastic syndromes with oral deferasirox therapy. Oncologist 2009;14(5):489–96.

39. Pullarkat V. Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? Blood 2009;114(26):5251–5. 40. Leitch H. A. Controversies surrounding iron chelation therapy for MDS. Blood Rev 2011;25(1):17–31. 41. Neukarchen J., Fox F., Kündgen A. et al. Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy: a matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res 2012;36(8):1067–70. 42. Messa E., Cilloni G., Messa F. et al. Deferasirox treatment improved the hemoglobin level and decreased transfusion requirements in four patients with the myelodysplastic syndrome and primary myelofibrosis. Acta Haematol 2008;120(2):70–4. 43. Gattermann N., Finelli C., DellaPorta M. et al. Hematological responses with deferasirox therapy in transfusion-dependent myelodysplastic syndrome patients. Haematologica 2012;97(9):1364–71. 44. List A. F., Baer M. R., Steensma D. P. et al. Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2012;30(17):2134–9. 45. Koreth J., Antin J. H. Iron overload in hematologic malignancies and outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2010;95(3):364–6. 46. Taher A., Hershko C., Cappellini M. D. et al. Iron overload in thalassemia intermedia: reassessment of iron chelation strategies. Br J Haematol 2009;147(5):634–40. 47. Taher A., Porter J., Viprakasit V. et al. Deferasirox significantly reduces iron overload in non-transfusion-dependent

2014

thalassaemia: 1‑year results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Blood 2012;120(5):970–7. 48. Evans P., Kayyali R., Hider R. C. et al. Mechanisms for the shuttling of plasma non-trasferrin bound iron (NTBI) onto deferoxamine by deferiprone. Transl Res 2010;156(2):55–67. 49. Devanur L. D., Evans R. W., Evans P. J. et al. Chelator-facilitated removal of iron from transferrin: relevance to combined chelation therapy. Biochem J 2008;409(2):439–47. 50. Otto-Duessel M., Brewer C., Gonzalez I. et al. Safety and efficacy of combined chelation therapy with deferasirox and deferoxamine in a gerbil model of iron overload. Acta Haematol 2008;120(2):123–8. 51. Gomber S., Saxena R., Madan N. Comparative afficacy of Deferrioxamine, Deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian Pediatr 2004;41(1):21–7. 52. Galanello R., Agus A., Campus S. et al. Combined iron chelation therapy. Ann NY Acad Sci 2010;1202:79–86. 53. Jetsrisuparb A., Komvilaisak P., Wiangnon S. et al. Retrospective study on the combination of desferrioxamine and deferasirox for treatment of iron-overloaded thalassemic patients: first evidence of more than 2 years. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32(5):400–3. 54. Dubourg L., Laurain C., Ranchin B. et al. Deferasirox-induced renal impairment in children: an increasing concern for pediatricians. Pediatr Nephrol 2012;27(11):2115–22.

Проблемы практической гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Однократный пероральный прием Эксиджада эффективно контролирует содержание железа в организме 1 Эксиджад эффективно выводит избыточное железо из жизненно важных органов 2-5 • В том числе из тканей печени и сердца

Высокая эффективность Эксиджада сохраняется при длительном применении 6 • Высокая эффективность продемонстрирована в течение более чем 5 лет наблюдения • Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и кожная сыпь – Они являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными и носят транзиторный характер • У части пациентов отмечалась тенденция к повышению уровня креатинина сыворотки в пределах возрастной нормы

243475/EXJ/JA-A4/05.14/1000

Управляемый профиль безопасности 7

Литература: 1. Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566. 2. Pennel DJ, Porter JB, Piga A. et al. A 1-year controlled trial of deferasirox versus deferoxamine for myocardial iron removal in beta-thalassemia patients. Blood. 2014 Jan 2, [EPUB ahead of print]. 3. Porter JB, Elalfy MS, Taher AT et al. Efficacy and safety of deferasirox at low and high iron burdens: results from the EPIC magnetic resonance imaging substudy. Ann Hematol. 2013 Jan, 92(2): 211-9. 4. Fernandes JL. Iron chelation therapy in the management of transfusion-related cardiac iron overload. Transfusion Volume 52, Issue 10, October 2012, Pages: 2256–2268. 5. Cheong JW, Kim HJ, Lee KH et al. Korean Society of Hematology Acute Myeloid Leukemia/Myelodysplastic Syndrome Working Party. Deferasirox improves hematologic and hepatic function with effective reduction of serum ferritin and liver iron concentration in transfusional iron overload patients with myelodysplastic syndrome or aplastic anemia. Transfusion. Article first published online: 3 DEC 2013, DOI: 10.1111/trf.12507. 6. Vichinsky E, Bernaudin F, Forni GL, et al. Long-term safety and efficacy of deferasirox (Exjade) for up to 5 years in transfusional iron-overloaded patients with sickle cell disease. Br J Haematol. 2011; 154(3):387–397. 7. Инструкция по применению препарата Эксиджад 2012 г.

Полную информацию о препарате можно получить в ООО «Новартис Фарма» : 125315, Москва, Ленинградский пр-т, д. 72, корп. 3. Тел. +7(495) 967 1270. Факс +7(495) 967 1268 www.novartis.ru

ПОКАЗАНИЯ. • Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше. • Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией в возрасте 10 лет и старше. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. • Повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому ингредиенту препарата. • Клиренс креатинина (КК) < 60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раз выше верхней границы возрастной нормы. • Пациенты с миелодисплатическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия будет малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания. • Нарушения функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд–Пью). • Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. • Беременность и период грудного вскармливания. • Опыт применения препарата Эксиджад у детей младше 2-х лет отсутствует. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ. Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом Терапию препаратом Эксиджад рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л). Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитной массы более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью снижения перегрузки организма железом может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг. У пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитной массы (приблизительно более 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального уровня железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг. У пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином, начальная доза препарата Эксиджад должна составлять половину от применяемой ранее дозы дефероксамина. Необходимо снижение начальной дозы на 50% у пациентов с нарушениями функции печени класса B по шкале Чайлд-Пью. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости корректировать дозу препарата Эксиджад каждые 3-6 месяцев, на основании динамики уровня ферритина сыворотки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 5-10 мг/кг. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, терапию препаратом Эксиджад следует отменить. Максимальная суточная доза препарата составляет 40 мг/кг. Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 10 мг/кг массы тела. Хелаторная терапия препаратом Эксиджад у данной категории больных возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП ≥ 5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови > 800 мкг/л). Если у пациентов не оценивалось СЖП хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации. Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 5-10 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ≥ 7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющемся (без тенденции к снижению) уровне ферритина сыворотки > 2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Терапия препаратом Эксиджад должна быть окончена при достижении СЖП < 3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина < 300 мкг/л. У пациентов с умеренным снижением функции печени ( класс В по Чайлд-Пью) начальную дозу следует снижать на 50%. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд Пью) прием препарата не рекомендован. Максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг/кг массы тела. Препарат следует принимать внутрь 1 раз в сутки натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, предпочтительно в одно и тоже время. Таблетки растворяют в воде, апельсиновом или яблочном соке до получения однородной суспензии.

Отмечались редкие случаи развития острой почечной недостаточности, некоторые из которых требовали проведения диализа. Отмечались случаи развитии почечной тубулопатии в большинстве случаев у детей с β-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки < 1500 мкг/л. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени класса C по шкале Чайлд-Пью. Контроль печеночных трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы необходимо проводить перед началом лечения, каждые две недели в первый месяц лечения и затем ежемесячно. При прогрессирующем повышении активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию препаратом Эксиджад следует прервать. При применении препарата Эксиджад в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности. При применении препарата у взрослых пациентов и детей возможно развитие таких серьезных осложнений со стороны пищеварительной системы, как желудочно-кишечные кровотечения, язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе множественные). Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии препаратом Эксиджад у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов. С осторожностью применять у пациентов при снижении количества тромбоцитов <50х109/л. Имеются редкие сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона во время применении препарата Эксиджад в клинической практике. При подозрении на развитии указанного состояния применение препарата следует прекратить. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности к Эксиджаду или прогрессировании кожной сыпи терапию препаратом Эксиджад необходимо прервать. Аудиометрию и офтальмологическое обследование проводить ежегодно. Эксиджад нельзя назначать вместе с другими хелаторами. В состав препарата входит лактоза. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не рекомендуется применять Эксиджад у беременных женщин, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Женщинам, получающим лечение препаратом Эксиджад, не рекомендуется продолжать грудное вскармливание. В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено нежелательного воздействия на фертильность или репродуктивную способность даже в токсических дозах. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Эксиджад не следует применять одновременно с алюминий содержащими антацидными препаратами. Необходимо учитывать возможное снижение эффективности деферазирокса при одновременном назначении с ингибиторами глюкуронилтрансферазы (рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром). Следует контролировать уровень глюкозы при одновременном приеме препарата Эксиджад с репаглинидом. Не рекомендуется сочетать Эксиджад с паклитакселом или другими субстратами CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися при участии фермента CYP3A4 (например, циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, мидазоламом); препаратами, обладающими ульцерогенным действием (например, НПВП, глюкокортикостероидами, пероральными бисфосфонатами) и антикоагулянтами. Необходим тщательный контроль концентрации теофиллина в крови с возможным снижением дозы при одновременной терапии с препаратом Эксиджад. Не следует исключать взаимодействие между препаратом Эксиджад и другим субстратом изофермента CYP1А2. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Очень часто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, сыпь, зуд, не прогрессирующее повышение уровня креатинина сыворотки крови, повышение активности печеночных трансаминаз, вздутие живота, запоры, диспепсия, протеинурия, головная боль. Нечасто: тревожность, бессонница, головокружение, ранняя катаракта, макулопатия, снижение слуха, фаринголарингеальная боль, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка (в том числе множественные) и двенадцатиперстной кишки, гастрит, гепатит, холелитиаз, нарушение пигментации, почечная тубулопатия (синдром Фалкони), повышение температуры, отеки, повышенная утомляемость. Редко: неврит зрительного нерва, многоформная экссудативная эритема, эзофагит. Нежелательные явления, выявленные в ходе пост-маркетинговых исследований и применения в клинической практике (частота неизвестна): синдром Стивенса-Джонсона, острая почечная недостаточность, тубулоинстициальный нефрит, печеночная недостаточность, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек), ухудшение течения анемии и цитопения (связь с приемом препарата не ясна).

ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.

ФОРМЫ ВЫПУСКА.

У пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет отмечается повышение частоты нежелательных явлений. С осторожностью применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина 40-60 мл/ мин, особенно при наличии дополнительных факторов риска ухудшения почечной функции.

Таблетки диспергируемые 125 мг, 250 мг и 500 мг по 20 или 84 таблетки в упаковке.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень протеинурии и клиренс креатинина. При непрогрессирующем повышении уровня креатинина в сыворотке крови дозу препарата необходимо уменьшить. При прогрессирующем увеличении уровня креатинина сыворотки выше верхней граница возрастной нормы, терапию препаратом Эксиджад следует прервать. При применении препарата Эксиджад у пациентов с нарушениями функции почек или получающих препараты, оказывающих отрицательное влияние на почечную функцию, уровень креатинина определяют чаще.

ПРИМЕЧАНИЕ ДЛЯ ВРАЧА. Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению. НОВАРТИС ФАРМА АГ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ, ШВЕЙЦАРИЯ РегистРационное удостовеРение ЛсР-001925/07 от 03.08.2007

EXJ/A5/A6/A4/12.10/2000

Деферазирокс. Таблетки диспергируемые 125 мг, 250 мг или 500 мг.

243475/EXJ/JA-A4/05.14/1000

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Синдром опсоклонус-миоклонус и нейробластома (обзор литературы) Д. Ю. Качанов, Т. В. Шаманская, О. Б. Малевич, С. Р. Варфоломеева ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Татьяна Викторовна Шаманская totti111@list.ru Синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС) является редким неврологическим синдромом. Длительное существование неврологических симптомов у пациентов без должного проведенного обследования и лечения, ошибки в диагнозе при первичном обращении больных свидетельствуют о том, что большинство врачей не осведомлены о данном синдроме и критериях его диагностики. Педиатр, который наблюдает ребенка раннего возраста с мозжечковой атаксией, должен знать о том, что это состояние может быть проявлением ОМС. С нейробластомой (НБ) ассоциированы 50 % случаев ОМС, развившегося в детском возрасте. Однако до настоящего времени возникают трудности в ранней диагностике этого состояния, определении объема инициального обследования и тактики терапии. В данной статье приведен обзор литературы, посвященный различным аспектам патогенеза, диагностики, клиники, лечения и прогноза при ОМС. Отдельно рассмотрены вопросы, посвященные ОМС, ассоциированному с НБ. Ключевые слова: синдром опсоклонус-миоклонус, нейробластома, дети Opsoclonus-myoclonus syndrome and neuroblastoma (a review of literature) D. Yu. Kachanov, T. V. Shamanskaya, O. B. Malevich, S. R. Varfolomeeva Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow Opsoclonus-myoclonus syndrome (OMS) is a rare neurological disorder. Chronic neurological symptoms in patients, improperly examined and treated, and diagnostic errors during their first visit to a doctor suggest that most physicians are unaware of this syndrome and criteria for its diag nosis. The pediatrician who follows up an infant with cerebellar ataxia must know that this condition may be a manifestation of OMS. 50 % of childhood-onset OMS cases are associated with neuroblastoma (NB). However, to date difficulties have emerged in the early diagnosis of this condition and in the determination of initial examination scope and therapy policy. This paper reviews the literature on different aspects of the pathogenesis, diagnosis, clinical presentation, treatment, and prognosis of OMS. The issues of NB-associated OMS are considered separately.

Обзоры литературы

Key words: opsoclonus myoclonus syndrome, neuroblastoma, children

Введение Опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС) (табл. 1), известный под синонимами «синдром танцующих глаз» и «энцефалопатия Кинсбурна», характеризуется 3 основными симптомами: опсоклонус (совместные быстрые, нерегулярные и неравномерные по амплитуде движения глазных яблок, обычно в горизонтальной плоскости, наиболее выраженные в начале фиксации взгляда), миоклонус (подергивания неэпилептического характера, которые захватывают туловище, конечности и лицо) и атаксия. Эти симптомы часто ассоциированы с поведенческими нарушениями (например, раздражительностью, плаксивостью, вплоть до проявлений аутоагрессии и агрессии по отношению к родителям), нарушением сна и когнитивными расстрой ствами. История вопроса Впервые синдром, включающий в себя мозжечковую атаксию, странные движения глаз и подергивания мышц, был описан в 1962 г. детским неврологом M. Кinsbourne и назван «миоклоническая энцефалопа62

тия младенчества» (МЭМ) (Myoclonic Encephalopathy of Infancy, MEI) [1]. В течение последующих 5 лет многие подобные клинические случаи обозначались термином «синдром танцующих глаз», «синдром танцующих ног», «синдром Кинсбурна» и ОМС. Однако в сообщении M. Kinsbourne не описывалось связи данного синдрома с НБ. Ассоциация между НБ и МЭМ была описана позднее в 1968 г. G. E. Solomon и A. M. Chutorian [2]. Таблица 1. ОМС Ключевые определения ОМС в 50 % случаев ассоциируется с нейробластомой (НБ) НБ с сочетании с ОМС имеет благоприятные характеристики опухоли и благоприятный прогноз Компьютерная томография (КТ) / магнитно-резонансная томография (МРТ) являются ведущими методами в выявлении НБ в сочетании ОМС У 70 % пациентов, несмотря на проводимое лечение, сохраняется неврологический дефицит

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Эпидемиология и этиология Изучение эпидемиологии ОМС представляет значительные трудности и обусловлено как редкостью данной патологии, так и сложностями диагностики. Частота встречаемости ОМС, по данным популяционного исследования в Великобритании, составляет 0,018 на 100 тыс. населения всех возрастных групп [3]. Наи более часто данный синдром встречается у детей в возрастной группе 1–3 года, медиана возраста на момент появления первых симптомов составляет 18 мес [3]. Описаны случаи развития ОМС во взрослой популяции. При этом, в отличие от детей, в этиологическом плане в данной возрастной группе большую роль играют инфекционные агенты и такие виды злокачественных новообразований (ЗНО), как рак легкого и рак молочной железы [4–8]. У детей в зависимости от этиологии ОМС подразделяют на паранеопластический, параинфекционный и идиопатический. ОМС, так же как мозжечковая дегенерация и энцефалиты, может относиться к паранеопластическим неврологическим проявлениям у пациентов со ЗНО. Частоту встречаемости этих синдромов оценить довольно сложно. По данным некоторых авторов, она составляет около 1 случая на 10 000 пациентов со ЗНО [9]. ОМС в детской популяции наиболее часто является паранеопластическим процессом (ПНП), ассоциированным с нейрогенными опухолями (НБ, ганглионейробластома, ганглионейрома), реже с другими видами новообразований (тератома, лимфома Ходжкина, гепатобластома) [10, 11]. По данным M. Pranzatelli, у пациентов с ОМС НБ выявляется в 50–80 % случаев [12]. Однако, в связи с редкостью и малоизученностью синдрома, другие авторы предполагают более широкий диапазон встречаемости НБ при ОМС (2–90 % случаев) [13]. Данное предположение связано с известным фактом о возможной спонтанной регрессии НБ, что может затруднить постановку этиологического диагноза, или, напротив, со сложностью в ряде случаев диагностического поиска опухоли. Причинами последнего обстоятельства могло быть неполное проведение обследования. Пациентам с ОМС в ряде случаев не проводились КТ и МРТ грудных и брюшных полостей, а заключение об отсутствии опухоли основывалось на отрицательных результатах сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином (МЙБГ) и данных рентгенологического исследования, т. е. методов, которые являются недостаточно чувствительными для выявления опухоли малого размера [14]. Важность адекватного обследования пациентов и совершенствование диагностических возможностей, направленных на выявление нейрогенной опухоли, подчеркивается данными, полученными учеными в Великобритании. Частота выявления нейрогенных опухолей при ОМС у детей повысилась с 0 и 8,2 % в 60‑х и 70‑х годах XX века до 42,9 % в настоящее время [15].

2014

Другой возможной этиологической причиной ОМС в детской популяции являются инфекции (пост- или параинфекционный процесс). В качестве этиологиче ских агентов, ответственных за развитие ОМС, рассматриваются вирус Эпштейна–Барр, вирус Коксаки, герпесвирус 6‑го типа, вирус гепатита С. Однако наличие персистенции вируса не исключает наличия опухолевого процесса и требует дополнительного обследования, направленного на поиск опухоли, амбулаторного наблюдения у онколога каждые 6 мес в течение 4 лет от начала появления первых неврологических нарушений [3, 14, 16]. Иногда этиология остается не выявленной, в этих случаях речь идет об идиопатической форме ОМС. Патогенез Клинические особенности течения ОМС и результаты исследований, направленных на понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания, указывают на аутоиммунную природу процесса. Частота аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунные поражения щитовидной железы и ревматиче ские болезни, у родственников пациентов с ОМС значительно выше, чем в контрольной группе (15 % против 2 %) [17]. Кроме того, показана ассоциация ОМС с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса (локус DRB1 01). Данные факты указывают на генетическую предрасположенность к развитию ОМС [18, 19]. В основе развития ОМС у больных со ЗНО лежит противоопухолевый иммунный ответ, направленный против опухоль-ассоциированных антигенов (ОАА) с перекрестной реактивностью в отношении структур центральной нервной системы (ЦНС). Как и при других видах паранеопластических синдромов, сопровождающихся поражением ЦНС, активация иммунной системы в ответ на наличие ОАА влечет за собой целую серию событий: 1) апоптоз опухолевых клеток; 2) процессинг апоптотических клеток дендритными клетками с последующей миграцией последних в лимфатические узлы; 3) активация CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов; 4) проникновение активированных CD8+ Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер, повреждение нормальных нейронов, экспрессирующих некоторые антигены, общие с клетками опухоли. Результатом по следних событий является развитие нейродегенеративных изменений и клиники ПНП. Роль иммунологических механизмов при ОМС, ассоциированном с НБ, подтверждается гистологической картиной опухоли в виде выраженной лимфоцитарной инфильтрации и наличия лимфоидных фолликулов. Следует отметить, что в патогенезе ОМС играет роль как гуморальное, так и клеточное звено иммунитета. Роль В-клеточного иммунного механизма доказана клиническими исследованиями, показавшими 63

Обзоры литературы

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Обзоры литературы

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И экспансию В-лимфоцитов в спинномозговой жидкости (СМЖ) у пациентов с ОМС и способность клеток НБ продуцировать фактор активации В-клеток (B-cell activating factor, BAFF) и некоторые хемокины [20, 21]. В последние годы подтверждаются данные о том, что инфильтрация ткани опухоли лимфоидными клетками основана на способности клеток НБ продуцировать хемокины. Хемокины – протеины с низкой молекулярной массой, которые связываются с родственным рецептором, вызывают клеточный ответ, в частности лимфоидную миграцию и активацию. L. Raffaghello et al. продемонстрировали, что хемокины CCR7, CXCR4 и CXCR5 и их лиганды экспрессируются как на опухолевых клетках, так и на опухоль-инфильтрирующих лимфоцитах [22]. Также показано, что хемокины играют ключевую роль в механизмах экспансии В-клеток в СМЖ. Фактор, активирующий В-клетки (BAFF), представляет собой ключевую молекулу, ответственную за выживание В-клеток. V. Fühlhuber et al. показали вы сокое соотношение BAFF в СМЖ у пациентов с ОМС и пациентов с воспалительными поражениями ЦНС [23]. Однако в отличие от пациентов с воспалительными поражениями больные с ОМС не имели повреждения гематоэнцефалического барьера, что указывает на то, что он мог быть секретирован в спинномозговом канале. По-видимому, BAFF может секретироваться и клетками НБ, и глиальными клетками. Эти данные подтверждены и другими исследовательскими группами [24]. Также есть данные, указывающие на участие Тклеточного звена в механизме развития ОМС. Наряду с экспансией В-клеток отмечается повышение гамма / дельта Т-клеточных субпопуляций и активация CD8+ Т-лимфоцитов в СМЖ [25]. Различные нейрональные ядерные антитела (АТ) были выявлены при опухолях, сопровождающихся ПНП. К данным АТ относятся анти-Hu АТ при мелкоклеточном раке легкого, анти-Ri АТ при раке молочной железы, анти-Yo АТ при раке молочной железы и яичников [26, 27]. Несмотря на постулируемую аутоиммунную природу процесса у детей с ОМС, данные о частоте встречаемости антинейрональных АТ в дет ской популяции значительно разнятся. В одном из исследований анти-Hu АТ выявлялись у 4 % детей с НБ и ОМС [28]. E. Rudnick et al. показали наличие антинейрональных анти-Hu АТ у 81 % больных с ОМС. Причем титр АТ не коррелировал с тяжестью клинического течения неврологических расстройств и с ответом на терапию [29]. Описано присутствие в сыворотке больных антинейрональных АТ классов IgG и IgM, АТ к нейрофиламентам. Выработанные АТ перекрестно реагируют с опухолевыми клетками и здоровыми нейрональными клетками, вызывая неврологические нарушения у пациентов с ОМС и ЗНО [27, 30, 31]. Наиболее часто у детей с ОМС действие АТ направле64

2014

но против цитоплазматических антигенов клеток Пуркинье мозжечка. В настоящее время используются различные методики для выявления АТ (серологиче ский анализ, флоуцитометрия) при ОМС у детей, однако значительные различия в частоте встречаемости данных АТ не позволяют использовать их определение как рутинную методику диагностики данного ПНП. Основные теории понимания патогенеза ОМС легли в основу терапевтических протоколов, которые будут рассмотрены ниже. Особенности нейрогенных опухолей, сопровождающихся синдромом опсоклонус-миоклонус НБ является опухолью, которая по сравнению с другими видами ЗНО наиболее часто сопровождается развитием ПНП. Частота ОМС при НБ достигает 2–4 % [32]. Наиболее часто ОМС встречается при локализованных стадиях НБ (табл. 2). Опухолевые массы обычно локализованы в забрюшинном пространстве и средостении [33]. Как правило, это небольшие по размеру образования (в большинстве случаев до 5 см). В 90 % опухоль носит неметастатический характер. По всей видимости, именно выраженность противоопухолевого иммунного ответа организма у пациентов с ОМС определяет малые размеры образования и отсутствие метастазов. Однако именно такая активность иммунного противоопухолевого ответа приводит в данной группе больных к развитию тяжелых аутоиммунных нарушений. Отсутствие обнаружения опухоли при первичной диагностике может быть связано с ее регрессией к моменту проведения диагностического поиска [34]. Таблица 2. ОМС и НБ Характеристики опухоли

Особенности при ОМС (встречающиеся наиболее часто)

Локализация опухоли

Забрюшинное пространство

Стадия

I и II

Наличие отдаленных метастазов

Отсутствуют

Гистологический тип опухоли

Ганглионейробластома

Прогностическая группа по INPC

Благоприятная

Статус гена MYCN

Отсутствие амплификации

Средняя продолжительность периода от момента появления клинических симптомов до постановки диагноза по разным данным составляет несколько месяцев. Описан случай обнаружения ганглионейробластома через 3 года от начала первых клинических проявлений ОМС [35]. Чаще встречаются дифференцированные гисто логические варианты НБ (ганглиоНБ). Большинство случаев относится к прогностически благоприятной группе по международной гистологической классифи-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И кации НБ (International Neuroblastoma Pathology Classi fication (the Shimada system)). Диффузная и обширная лимфоцитарная инфильтрация с лимфоидными фолликулами является характерной гистологической особенностью НБ с ОМС [36]. В большинстве своем описано отсутствие неблагоприятных цитогенетических маркеров (амплификации гена MYCN) при данной патологии. Описаны лишь единичные случаи MYCN-позитивной НБ в сочетании с ОМС, все эти пациенты имели неблагоприятный прогноз, что подчеркивает влияние неблагоприятных цитогенетических изменений на прогноз заболевания вне зависимости от других факторов [37]. В этом же исследовании было показано, что гиперплоидия при НБ и ОМС не всегда ассоциирована с хорошим прогнозом. НБ в сочетании с ОМС чаще метаболически низкоактивная опухоль. Повышение уровня метаболитов катехоламинов в моче отмечается в небольшом проценте случаев. МЙБГ – фармакологический аналог норадреналина и гуанидина, конкурирует с биогенными аминами за процесс поглощения и хранения в адренергических и хромаффинных тканях. Специфичность и чувствительность сцинтиграфии МЙБГ при НБ составляет около 76 % при I и II стадии заболевания, при сочетании НБ и ОМС этот процент может быть еще ниже [38]. Данные особенности необходимо учитывать при проведении диагностического поиска у больных с ОМС. Рентгенографии, ультразвукового исследования, сцинтиграфии с МЙБГ иногда бывает недостаточно для обнаружения опухоли. КТ и МРТ (головы, шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза) у пациентов с синдромом ОМС играют более значимую роль для обнаружения опухолевых масс. В клинической картине классическим является проявление всех 3 составляющих (миоклонус, опсоклонус, атаксия) на момент дебюта заболевания, и тогда диагноз не вызывает сомнения. В 38 % случаев у пациентов с НБ на момент презентации может быть выражено проявление только 1 или 2 симптомов. Степень выраженности неврологических изменений на начальном этапе одинакова у пациентов с ОМС в сочетании с НБ и без НБ. Только в одном исследовании было показано, что неврологические изменения были более выражены у пациентов с ОМС и НБ [39]. В редких случаях ОМС развивается у больных с ранее верифицированным диагнозом НБ. Описан случай развития ОМС у пациента с 4S стадией НБ, локализованной в области шеи, после 6 курсов полихимиотерапии [40]. Традиционно лечение НБ в сочетании с ОМС, как правило, хирургическое ввиду локализованной стадии заболевания. Проведение химиотерапии (ХТ) показано в редких случаях. Лечение ОМС при НБ такое же, как при ОМС без НБ, и включает в себя кортикостероиды, внутривенные

2014

иммуноглобулины (ВВИГ), циклофосфамид, ритуксимаб. Большинство (более 70 %) пациентов отвечают уже на начальный этап лечения кортикостероидами [29]. Прогноз ЗНО для пациентов с НБ и ОМС хороший, и 3‑летняя общая выживаемость достигает 90 % при всех стадиях НБ [41–43]. Было высказано предположение, что ХТ может улучшить прогноз у части пациентов со стороны неврологического статуса. В одном из исследований у 6 из 9 пациентов, которые получали ХТ, был отмечен полный регресс неврологической симптоматики [41]. Неврологический ответ у пациентов с распространенными стадиями заболевания был также несколько лучше, возможно, это было связано с проведением ХТ у этой группы больных. Однако пока неясно, влияет ли на неврологический ответ назначение ХТ или это следствие более низкого аутоиммунного компонента у пациентов с распространенными стадиями НБ. Несмотря на проводимую терапию, у 70 % пациентов остаются неврологические изменения в виде расстройств координации, речи, движения глазных яблок, поведения [43]. Клиническая картина и диагностика Неврологическое расстройство можно охарактеризовать как ОМС в случае наличия хотя бы 3 из 4 признаков: опсоклонус, миоклонус / атаксия, нарушение поведения и / или нарушение сна и НБ. Обнаружение опухоли позволяет окончательно верифицировать диагноз. По данным наблюдений многих авторов, клиническая картина ОМС у детей развивалась постепенно и в основном была схожей. Сначала появлялось нарушение походки вплоть до абазии, тремор рук, тела, дизартрия, вся симптоматика сопровождалась нарушением сна и поведения. Опсоклонус глазных яблок присоединялся практически как последний из составляющих симптомов. Опсоклонус (или миоклония взора) – разновидность нистагма, а именно – возвратно-поступательный нистагм. Его отличие от других видов нистагма: спонтанные, группированные, неритмичные, конъюгированные движения с различной скоростью, нерегулярные повороты глазного яблока в стороны, указывает на поражение мозжечка и его стволовых связей [44]. Нет привязанности нистагма в одну сторону, что в сочетании с отсутствием четкой латерализации нарушенных координаторных проб и атаксии указывает на диффузное поражение мозжечка. Но, как упоминалось выше, опсоклонус в начале заболевания может отсутствовать. Поэтому врачу-неврологу всех детей с атаксией, нарушением походки и расстройством поведения следует наблюдать и осматривать в динамике на возможное появление опсоклонуса и для уточнения природы заболевания. Т. Herman et al. описали случай острой мозжечковой атаксии, ассоциированной с НБ. Авторы рассматривали данный случай как нетипичный ОМС, 65

Обзоры литературы

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Обзоры литературы

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И так как отсутствовал опсоклонус глазных яблок [45]. Известный французский детский невролог J. Aicardi рекомендовал всем пациентам с длительной мозжечковой атаксией неустановленной этиологии предполагать наличие НБ [46]. Основным стандартом в постановке диагноза ОМС является грамотно проведенное неврологическое исследование и правильный топический диагноз. Оценку выраженности неврологического расстройства, как первоначальную, так и на фоне терапии, проводят по специальным шкалам. Первая шкала, разработанная M. Pranzatelli, состоит из 12 неврологических симптомов ОМС (1‑й и 2‑й симптом – шаткость походки, 3‑й и 4‑й – туловищная атаксия, 5‑й – неустойчиво сидит, 6‑й – плохая вертикализация, 7, 8, 9‑й – работа рук, 10‑й и 11‑й – опсоклонус, 12‑й – дизартрия), каждый симптом оценивается в баллах от 0 до 3. По результатам суммы баллов устанавливается степень тяжести ОМС (0 – норма, 0–14 – легкая, 15–24 – средняя, 25 и более – тяжелая степень) [47]. Вторая шкала оценивает 5 параметров (стабильность туловища, походку, функцию рук, опсоклонус и нарушение поведения) от 0 до 3 баллов (разработана K. K. Matthay) [48]. Рекомендуется всем пациентам проводить оценку по 2 шкалам. Течение ОМС длительное (месяцы, годы) и волнообразное. На фоне иммуносупрессивной терапии наблюдается регрессия симптомов. Хотя рецидив неврологических нарушений может вызвать интеркуррентная респираторная инфекция, снижение дозы стероидов. Любой дополнительный стрессовый фактор (даже прорезывание зубов, как естественный процесс) также ухудшает неврологическую картину. Дифференциальный диагноз проводится с целым рядом других заболеваний. В первую очередь необходимо исключать патологию мозжечка и ствола головного мозга (опухоль, сосудистую патологию, рассеянный склероз, травму). Не стоит забывать о такой распространенной детской неврологической патологии, как эпилепсия. При клинически доказанном ОМС необходимо установить этиологический диагноз. Стандартом является проведение обследования, включающего в себя общеклинические исследования (гемограмма, биохимический анализ крови и т. д.), МРТ головного мозга, электроэнцефалограмму. Комплекс исследований, направленный на поиск опухоли, включает в себя проведение МРТ / КТ грудной клетки, шеи, брюшной полости, малого таза, сцинтиграфии с МЙБГ, определение уровня метаболитов катехоламинов в моче, онкомаркеров (ферритин, нейронспецифическая енолаза, альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин). Для исключения инфекционной природы синдрома проводится исследование крови на вирусы (полимеразная цепная реакция вирусов герпеса 6‑го типа, Эпштейна– 66

2014

Барр, цитомегаловируса и др.). Важным является проведение инициального исследования крови и ликвора методом проточной цитометрии на количество СD20 и CD19 лимфоцитов. Также это необходимо для последующей оценки динамики заболевания и контроля терапии. Терапия Учитывая иммунный характер развития ОМС, основой терапии является применение иммуносупрессивных препаратов. «Золотым стандартом» является использование глюкокортикостероидов или адренокортикотропного гормона. Возможен пероральный прием стандартных доз или внутривенное введение высоких доз (так называемая «пульс-терапия») глюкокортико стероидов. В настоящее время не показано преимуще ства между глюкокортикостероидами и адренокортикотропным гормоном в лечении ОМС [49, 50]. Ввиду большой частоты развития рецидивов при отмене гормональной терапии длительность ее может составлять несколько лет с высокой вероятностью развития побочных эффектов (гипертонии, ожирения, остеопороза и т. д.) [34, 39]. Неудовлетворительные результаты лечения, возврат симптомов после отмены гормональной терапии, наличие выраженных побочных эффектов привели к включению в схемы лечения других иммуносупрессивных препаратов. ВВИГ в терапии ОМС применяются самостоятельно или в сочетании со стероидами. В ряде работ был отмечен неврологический ответ на терапию после ВВИГ [51, 52]. Также было показано улучшение неврологической симптоматики при добавлении к стандарт ной терапии кортикостероидами циклофосфамида [53]. В настоящее время в разных странах нет единого подхода к терапии ОМС. В Европе используется ступенчатая терапия с пошаговой интенсификацией лечения, начиная с пульс-терапии дексаметазоном и добавления циклофосфамида и ритуксимаба у пациентов с недостаточно выраженным неврологическим ответом [54]. Детской онкологической группой (Childrenʼs Onco logy Group, COG) в США проводится рандомизированное исследование III фазы, основной целью которого является определение роли ВВИГ в лечении ОМС у пациентов с НБ. Протокол включает в себя использование преднизолона и циклофосфамида с или без добавления ВВИГ [55]. Другая американская группа под руководством M. Pranzatelli определила роль активированных В-лимфоцитов в цереброспинальной жидкости пациентов с идиопатическим ОМС или в связи с НБ [56]. Данные результаты явились обоснованием целесообразности применения в дополнение к адренокортикотропному гормону и ВВИГ анти-CD20 моноклональных АТ (ритуксимаб).

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И В настоящее время также проводятся клинические испытания II–III фазы человеческого анти-CD20 моноклонального АТ Ofatumumab, которое может использоваться у пациентов с аллергическими реакциями на ритуксимаб [35]. Если части пациентов может потребоваться агрессивная и длительная терапия, то у других детей ответ может быть получен при использовании монотерапии. Поэтому выбор лечебной тактики должен быть обоснован и направлен на достижение клинического неврологического улучшения в сочетании с попыткой минимизировать побочные эффекты от проводимого лечения. И всегда это должно быть сочетание лекарственной терапии с другими методами лечения, такими как физиотерапия, лечебная физкультура, логопедия, психотерапия и индивидуальное обучение. Прогноз Функциональное значение мозжечка выходит за пределы регулирования координации движений, он прямо или опосредованно влияет на систему восприятия и другие высшие психические функции. В дет ском возрасте при максимально активной обучающей функции мозжечка его координирующие и балансирующие функции еще не сформированы, отчасти поэтому при его патологии (как, например, ОМС, аномалии развития) у детей отмечаются более заметные сенсорные и психические феномены, в том числе когнитивные нарушения, по сравнению со значительно менее выраженными и постоянными нарушениями координации движений [57]. В связи с этим, в отличие от исхода НБ, ассоциированной с ОМС, исход самого паранеопластического синдрома неблагоприятный. От 70 до 90 % детей имеют стойкую инвалидность, главным образом за счет когнитивных нарушений, атаксии, расстройств поведения и нарушений экспрессивной и рецептивной речи, тремора. Реже наблюдаются страбизм, обсессивно-компульсивные расстройства [58]. Большой процент детей страдает расстройствами сна, включая бессонницу и ночные пробуждения. Поведенческие проблемы включают депрессию, дефицит внимания,

2014

гиперактивность, атаки ярости и агрессии. При опросе родителей о самой значительной проблеме на их взгляд большинство ответило (в порядке убывания значимо сти) так – атаксия, нарушение речи, проблемы с поведением, проблемы в понимании устной речи [13]. Суммируя все вышесказанное, большинство пациентов с ОМС имеют серьезные неврологические проблемы в будущем, несмотря на проводимые современные схемы терапии. Все они нуждаются в реабилитационных мероприятиях, специализированном обучении в дальнейшем. Выводы Суммируя все вышесказанное, пациенты с ОМС скорее будут замечены врачом из‑за неврологической симптоматики, а не из‑за клинических проявлений опухоли (НБ). Однако должны быть применены все указанные диагностические мероприятия для выявления причины заболевания (опухоли). Из-за редкости этого синдрома мультидисциплинарное и международное сотрудничество будет очень полезно для стандартизации диагностики и лечения и направлено на улучшение неврологического ответа и качества жизни данной категории больных. В конце нашей статьи мы выносим на обсуждение несколько вопросов, которые могут вызвать дискуссию на страницах нашего журнала. Возможно, кто‑то захочет поделиться своим опытом в ведении больных с ОМС и НБ или описанием клинических случаев этого редкого синдрома (табл. 3). Совместная работа необходима нам для объединения усилий, направленных на изучение и лечение ОМС и других ПНП, и создания мультицентровой группы по ведению больных с ОМС и НБ. Таблица 3. Вопросы для обсуждения Кто наблюдает и проводит лечение ребенка с ОМС и НБ? Протокол лечения ОМС Объем, длительность и место проведения реабилитационных мероприятий

1. Kinsbourn М. Myoclonic encephalopathy of Infants. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1962;25:271. 2. Rothenberg A. B., Berdon W. E., D’Angio G. J. et al. The association between neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus syndrome: a historical review. J Springer 2009;39:723–6. 3. Pang K. K., de Sousa C., Lang B., Pike M. G. A prospective study of the presentation and management of dancing eye

syndrome / opsoclonus-myoclonus syndrome in the UK. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(2):156–61. 4. Bataller L., Graus F., Saiz A., Vilchez J. J. Spanish Opsoclonus-Myoclonus Study G. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001;124(Pt 2):437–43. 5. Blaes F., Jauss M., Kraus J. et al. Adult paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome associated with antimitochondrial

autoantibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(11):1595–6. 6. Giometto B., Taraloto B., Graus F. Autoimmunity in paraneoplastic neurological syndromes. Brain Pathol 1999;9(2):261–73. 7. Buckanovich R. J., Posner J. B., Darnell R. B. et al. Nova, the paraneoplastic Ri antigen, is homologous to an RNAbinding protein and is specifically expressed in the developing motor system. Neuron 1993;11(4):657–72.

Обзоры литературы

Л И Т Е Р А Т У Р А

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Обзоры литературы

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 8. Grant R., Graus F. Paraneoplastic movement disorders. Mov Disord 2009;24(12):1715–24. 9. Darnell R. B., Posner J. B. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003;349:1543–54. 10. Titulaer M. J., Soffietti R., Dalmau J. et al. European Federation of Neurological Societies. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2011;18(1):19–e3. 11. Fitzpatrick A. S., Gray O. M., McConville J., McDonnell G. V. Opsoclonusmyoclonus syndrome associated with benign ovarian teratoma. Neurology 2008;70(15):1292–3. 12. Pranzatelli M. R. The neurobiology of the opsoclonus-myoclonus syndrome. Clin Neuropharmacol 1992;15:186–228. 13. Tate E. D., Allison T. J., Pranzatelli M. R., Verhulst S. J. Neuroepidemiologic trends in 105 US cases of pediatric opsoclonusmyoclonus syndrome. J Pediatr Oncol Nurs 2005;22(1):8–19. 14. Gorman M. P. Update on diagnosis, treatment, and prognosis in opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome. Curr Opin Pediatr 2010;22:745–50. 15. Brunklaus A., Pohl K., Zuberi S. M., de Sousa C. Investigating neuroblastoma in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome. Arch Dis Child 2012;97(5):461–3. 16. Pike M. Opsoclonus-myoclonus syndrome. Handb Clin Neurol 2013;112:1209–11. 17. Hero B., Schleiermacher G. Update on pediatric opsoclonus myoclonus syndrome. Neuropediatrics 2013;44:324–9. 18. Krasenbrink I., Fühlhuber V., Juhasz-Boess I. et al. Increased prevalence of autoimmune disorders and autoantibodies in parents of children with opsoclonusmyoclonus syndrome (OMS). Neuropediatrics 2007;38(3):114–6. 19. Hero B., Radolska S., Gathof B. S. Opsomyoclonus syndrome in infancy with or without neuroblastoma is associated with HLA DRB1 01 (abstr.). Ped Blood Cancer 2005:45. 20. Raffaghello L., Fühlhuber V., Bianchi G. et al. Role of BAFF in OpsoclonusMyoclonus syndrome, a bridge between cancer and autoimmunity. J Leukoc Biol 2013;94(1):183–91. 21. Pranzatelli M. R., Tate E. D., Hoefgen E. R. et al. Therapeutic down-regulation of central and peripheral B-cell-activating factor (BAFF) production in pediatric opsoclonus-myoclonus syndrome. Cytokine 2008;44:26–32. 22. Raffaghello L., Conte M., De Grandis E., Pistoia V. Immunological mechanisms in opsoclonus-myoclonus associated neuroblastoma. Eur J Paediatr Neurol 2009;13:219–23.

23. Fühlhuber V., Bick S., Kirsten A. et al. Elevated B-cell activating factor BAFF, but not APRIL, correlateswith CSF cerebellar autoantibodies in pediatric opsoclonusmyoclonus syndrome. J Neuroimmunol 2009;210(1–2):87–91. 24. Pranzatelli M. R., Tate E. D., McGee N.R. et al. BAFF / APRIL system in pediatric OMS: relation to severity, neuroinflammation, and immunotherapy. J Neuroinflammation 2013;10:10. 25. Pranzatelli M. R., Travelstead A. L., Tate E. D. et al. CSF B-cell expansion in opsoclonus-myoclonus syndrome: a biomarker of disease activity. Mov Disord 2004;19(7):770–7. 26. Kirsten A., Beck S., Fuhlhuber V. et al. New autoantibodies in pediatric opsoclonus myoclonus syndrome. Ann N Y Acad Sci 2007;1110:256–60. 27. Fisher P. G., Wechsler D. S., Singer H. S. Anti-Hu antibody in a neuroblastomaassociated paraneoplastic syndrome. Pediatr Neurol 1994;10(4):309–31. 28. Antunes N. L., Khakoo Y., Stram D. O. et al. Antineuronal antibodies in patients with neuroblastoma (NBT) and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus (POM). J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:315–20. 29. Rudnick E., Khakoo Y., Antunes N. L. et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and atineuronal antibodies – a report from the Children’s Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 2001;36:612–22. 30. Connolly A. M., Pestronk A., Mehta S. et al. Serum autoantibodies in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues. J Pediatr 1997;130:878–84. 31. Noetzel M. J., Cawley L. P., James V. L. et al. Anti-neuroflament protein antibodies in opsoclonus-myoclonus. J Neuroimmunol 1987;15:137–45. 32. Aydin G. B., Kutluk M. T., Buyukpamukcu M. et al. Neurological complications of neuroblastic tumors: experience of a single center. Childs Nerv Syst 2010;26:359–65. 33. Plantaz D., Michon J., ValteauCouanet D. et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome associated with non-metastatic neuroblastoma. Long-term survival. Study of the French Society of Pediatric Oncologists. Arch Pediatr 2000;7(6):621–8. 34. De Grandis E., Parodi S., Conte M. et al. Long-term follow-up of neuroblastomaassociated opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome. Neuropediatrics 2009;40:103–11. 35. Pranzatelli M. R., Tate E. D., Shenoy S., Travelstead A. L. Ofatumumab for a rituximab-allergic child with chronicrelapsing paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Pediatr Blood Cancer 2012;58(6):988–91.

2014

36. Cooper R., Khakoo Y., Matthay K. K. et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: histopathologic features – a report from the Children’s Cancer Group. Med Pediatr Oncol 2001;36:623–9. 37. Hiyama E., Yokoyama T., Ichikawa T. et al. Poor outcome in patients with advanced stage neuroblastoma and coincident opsomyoclonus syndrome. Cancer 1994;74:1821–6. 38. Biasotti S., Garaventa A., Villavecchia G. P. et al. False-negative metaiodobenzylguanidine scintigraphy at diagnosis of neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 2000;35(2):153–5. 39. Krug P., Schleiermacher G., Michon J. et al. Opsoclonus-myoclonus in children associated or not with neuroblastoma. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(5):400–9. 40. Mutch L. S., Johnston D. L. Late presentation of opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in a child with stage 4S neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27(6):341–3. 41. Russo C., Cohn S. L., Petruzzi M. J., de Alarcon P. A. Long-term neurologic outcome in children with opsoclonusmyoclonus associated with neuroblastoma: a report from the Pediatric Oncology Group. Med Pediatr Oncol 1997;28:284–8. 42. Altman A. J., Baehner R. L. Favorable prognosis for survival in children with coincident opso-myoclonus and neuroblastoma. Cancer 1976;37:846–52. 43. Koh P. S., Raffensperger J. G., Berry S. et al. Long-term outcome in children with opsoclonus-myoclonus and ataxia and coincident neuroblastoma. J Pediatr 1994;125:712–6. 44. Мументалер M., Бассетти К., Дэтвалйлер К. Дифференциальный диагноз в неврологии. М.: Медпресс- информ, 2012. С. 318–319. 45. Herman Т. E., Siegel M. J. Ataxia without opsoclonus: right lumbal sympathetic trunk neuroblastoma. Clin Pediatr 2009;48:336–42. 46. Аркайди Ж. Заболевания нервной системы у детей. Под ред. акад. РАМН, д.м.н. А. А. Скоромца. Том 1. М.: Бином, 2013. С. 507–509. 47. Pranzatelli M. R., Tate E. D., Galvan I., Wheeler A. A controlled pilot study of piracetamfor pediatric opsoclonusmyoclonus. Clin Neuropharmacol 2001;24:352–7. 48. Parisi M. T., Hattner R. S., Matthay K. K. et al. Optimized diagnostic strategy for neuroblastoma in opsoclonus-myoclonus. J Nucl Med 1993;34(11):1922–6. 49. Telander R. L., Smithson W. A., Groover R. V. Clinical outcome in children with acute cerebellar encephalopathy and neuroblastoma. J Pediatr Surg 1989;24:11–4. 50. Pohl K. R., Pritchard J., Wilson J. Neurological sequelae of the

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И dancing eye syndrome. Eur J Pediatr 1996;155:237–44. 51. Petruzzi M. J., De Alarcon P. A. Neuroblastoma-associated opsoclonusmyoclonus treated with intravenously administered immune globulin G. J Pediatr 1995;127:328–32. 52. Borgna-Pignatti C., Balter R., Marradi P., Colamaria V. Treatment with intravenously administered immunoglobulins of the neuroblastoma-associated оpsoclonusmyoclonus. J Pediatr 1996; 129:179–80. 53. Wilken B., Baumann M., Bien C. G. et al. Chronic relapsing opsoclonus-myoclonus syndrome: combination of cyclophosphamide and dexamethasone pulses. Eur J Paediatr Neurol 2008;12:51–5.

54. Institut Curie. Opsoclonus Myoclonus Syndrome / Dancing Eye Syndrome (OMS / DES) in Children With and Without Neuroblastoma (NBpos and NBneg) Opsoclonus Myoclonus Syndrome / Dancing Eye Syndrome (OMS / DES) in Children With and Without Neuroblastoma (NBpos and NBneg). In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2013 Jun 20]. Available from: http://clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT01868269 NLM Identifier: NCT01868269. 55. Children’s Oncology Group. National Cancer Institute (NCI). Cyclophosphamide and Prednisone With or Without Immunoglobulin in Treating Abnormal Muscle Movement in Children With

2014

Neuroblastoma. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000- [cited 2013 Jun 20]. Available from: http://clinicaltrials.gov / ct2 / show / NCT00033293 NLM Identifier: NCT00033293. 56. Pranzatelli M. R., Travelstead A. L., Tate E. D. et al. B- and T-cell markers in opsoclonus-myoclonus syndrome: immunophenotyping of CSF lymphocytes. Neurology 2004;62:1526–32. 57. Скворцов И. А. Неврология развития. М.: Литтера, 2008. С. 437–443. 58. Brunklaus A., Pohl K., Zuberi S. M., de Sousa C. Outcome and prognostic features in opsoclonus-myoclonus syndrome from infancy to adult life. Pediatrics 2011;128(2):338–94.

Обзоры литературы

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Роль и место биопсии в современной детской онкологии А. В. Корицкий, Н. С. Грачев, И. В. Захаров ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Андрей Владимирович Корицкий a.v.koritskiy@gmail.com

Частота заболеваемости злокачественными новообразованиями у детей неуклонно растет, и актуальность улучшения качества противоопухолевого лечения носит приоритетный характер в работе детского онколога. Однако основная диагностика этих заболеваний происходит порой на уровне первичного звена, и качество ее играет важную роль в дальнейшем течении болезни и прогнозе. Данная статья знакомит с принципами и правилами проведения биопсии в детской онкологии, современными тенденциями и технологиями хирургических манипуляций. Ключевые слова: детская онкология, детская хирургия, биопсия, диагностика The role and place of biopsy in modern pediatric oncology A.V. Koritsky, N.S. Grachev, I.V. Zakharov Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow The incidence of malignancies in children is steadily increasing and the improvement of antitumor treatment quality is of priority in the work of a pediatric oncologist. However, the basic diagnosis of these diseases is at times made at the level of primary care and its quality plays an important role in the further course of the disease and its prognosis. This paper familiarizes with the principles and rules of biopsy in pediatric oncology and with the current trends and technologies of surgical manipulations.

Обзоры литературы

Key words: pediatric oncology, pediatric surgery, biopsy, diagnosis

Введение Частота заболеваемости злокачественными новообразованиями у детей неуклонно растет и составляет в среднем 15 на 100 000 детского населения. Подобная тенденция обусловлена несколькими причинами, такими как ухудшение экологической ситуации в промышленно развитых странах и регионах, появление новых канцерогенов, которые могут повлиять на плод в пренатальном периоде, косвенное улучшение возможностей ранней диагностики за счет появления со временных методов. К сожалению, у студентов и врачей во многих случаях отсутствует онкологическая настороженность. Связано это с трудностями преподавания детской онкологии, недостаточной информированностью населения об этих заболеваниях и методах ранней диагностики [1]. Хирургический метод в онкологии играет одну из основных ролей на этапах локального контроля практически всех морфологических типов злокачественных новообразований. Также стоит помнить, что практиче ски любой онкологический диагноз должен быть подтвержден морфологически, что обусловливает необходимость проведения биопсии. Исторически сложилось так, что операция была единственным методом, используемым для лечения зло качественных опухолей. Однако с введением ионизирующего излучения и развитием противоопухолевых 70

препаратов и биопрепаратов терапия рака перешла на принципиально другой уровень в лечении первичных и рецидивных опухолей – комплексное и комбинированное лечение. В результате хирург-онколог является неотъемлемой частью междисциплинарной команды, участвующей в лечении большинства солидных опухолей и в разработке и реализации клинических испытаний для проверки новых терапевтических методов и технологий. Хирург-онколог должен иметь четкое понимание сложности биологии злокачественной опухоли и обладать опытом работы со всем спектром современных медицинских технологий, необходимых для точной первичной диагностики и радикального удаления первичной опухоли и, при наличии показаний, местнораспространенных и метастатических опухолей [2]. В данной статье пойдет речь именно о важности своевременной верификации процесса и современных методах забора материала для морфологической диагностики. Общие понятия Биопсия (от др.‑греч. βίος – жизнь и ὄψις – внешний вид) – метод исследования, при котором проводится прижизненный забор клеток или тканей из организма с диагностической целью. Биопсия является обязательным методом подтверждения диагноза при подозрении на наличие онкологических заболеваний.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Биопсия – наиболее достоверный метод исследования в случае необходимости установления клеточного состава ткани. Взятие тканей и последующее их исследование под микроскопом позволяет определить точный клеточный состав исследуемого материала. Современные методы окраски гистологических препаратов, иммуногистохимические реакции, генетический анализ позволяют обеспечить максимальную точность в постановке онкологического диагноза и его подгруппы, что может принципиально повлиять на выбор характера и объема противоопухолевого лечения. Биопсия является исследованием, входящим в диагностический минимум при подозрении на онкологическое заболевание, и дополняется другими методами исследования. Виды биопсий (таблица) 1. Открытая биопсия (в том числе с использованием методов лапароскопии и торакоскопии): • эксцизионная биопсия – в результате хирургиче ского вмешательства происходит изъятие всего исследуемого образования или органа; • инцизионная биопсия – в результате хирургиче ского вмешательства происходит изъятие части образования или органа. Это наиболее информативный вид биопсии, особенно в случае подозрения на лимфопролиферативные заболевания, когда объем забираемого материала и его качество играют решающее значения (например, биопсия лимфатического узла должна быть проведена по возможности без нарушения его целостности для сохранения всех структур). Также в последнее время все большее распространение получают навигационные системы, которые позволяют интраоперационно четко контролировать область забора материала для гистологического исследования по положению инструментов. 2. Пункционная биопсия – в результате прокола исследуемого образования полой иглой происходит забор фрагментов или столбика ткани:

2014

• тонкоигольная аспирационная биопсия заключается в аспирации клеточного содержимого определенного органа или полости организма посред ством обычного медицинского шприца. Наиболее быстрый, доступный и безболезненный метод биопсии. Но, к сожалению, данный метод позволяет оценить только клеточный состав исследуемого образования (цитологическое исследование), не давая возможности судить о его структуре (гистологическое исследование). Наиболее распространен данный метод исследования при раке щитовидной железы и диагностике метастазов в лимфатические узлы; • толстоигольная биопсия (трепанобиопсия, core-био псия). Этот вид биопсии позволяет получить несколько больший по размеру участок ткани. Для ее проведения используется толстая игла, оснащенная режущим устройством. Преимущество данного вида биопсии заключается в том, что получается столбик ткани для гистологического исследования. С учетом анатомического расположения очага такой тип биопсии может быть применен для любых видов злокачественных новообразований; • стереотаксическая толстоигольная биопсия. Когда опухоль невозможно прощупать и она расположена глубоко в тканях или внутренних органах, для проведения биопсии применяется компьютерная томография (КТ) или ультразвуковое исследование (УЗИ). Для этого делается несколько снимков КТ или УЗИ под разными углами для формирования как бы объемного изображения, чтобы точно определить место введения иглы. Современные технологии позволяют проводить биопсию непосредственно у аппарата КТ и под четкой навигацией (рис. 1).

Сравнительные характеристики типов биопсий

Тип исследования материала Простота выполнения

Открытая биопсия

Трепано биопсия

Гистология Гистология (участок (столбик ткани) ткани)

Тонкоигольная аспирационная биопсия Цитология (аспират)

+++

Достоверность результатов

+++

Стоимость

+++

Частота осложнений

Обзоры литературы

Параметр

Рис. 1. КТ-картина установленной трепанационной иглы

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Обзоры литературы

3. Эндоскопическая биопсия – забор материала, осуществляемый в процессе эндоскопического исследования. Условие для проведения такого типа биопсии – наличие видимых для глаза изменений исследуемого органа или доступное для эндосонографии расположение опухолевого очага: • щипковая (щипцовая) биопсия; • петельная биопсия; • пункционная биопсия образования и рядом лежащих структур (при помощи эндосонографии); • аспирационная биопсия; • кюретажная и браш-биопсия. Техника выполнения При выполнении любого типа биопсии хирург обязан помнить об онкологической составляющей данной хирургической манипуляции. Хирургический метод в онкологии имеет ряд обязательных ограничений и особенностей, которые необходимо выполнять. Все они обусловлены основными характеристиками злокачественного новообразования: инфильтративный рост, клеточная атипия и способность к метастазированию (в том числе возможность возникновения имплантационных метастазов). Что же это значит для хирурга? Это прежде всего правила абластики и антибластики. Самое главное, чтобы проведение биопсии не привело к распространению опухолевого процесса за пределы пораженного органа или анатомической области, а также, в случаях полостных операций и манипуляций, к распространению процесса по плевре или брюшине. Таким образом, хирург, планируя проведение биопсии, должен учитывать не только оптимальный анатомический доступ к пораженной области, но и пути возможного распространения процесса в результате вмешательства, а также после проведения операции предпринять все меры для предотвращения распространения возможно попавших клеток злокачественной опухоли. В случаях проведения эксцизионной биопсии хирург должен по возможности придерживаться правил радикализма онкологических операций. Это значит, что при наличии клинически ясного онкологического диагноза и технических возможностей необходимо удалять первичный очаг без оставления опухолевых клеток (в онкологии – R0‑резекция). Такой способ позволяет значительно улучшить онкологический прогноз и выбрать более щадящую для организма схему лечения. В последнее время в хирургии четко прослеживается тенденция к проведению органосохраняющих, функционально-щадящих и малоинвазивных операций. Эти тенденции обусловлены все большим совершенством медицинских технологий и инструментария. Так, например, методы лапароскопии и торакоскопии 72

2014

уже стали рутинными методами малоинвазивной диагностики и лечения. Представляем некоторые современные технологии, которые позволяют обеспечить наиболее безопасную и максимально информативную манипуляцию. 1. Эндосонография с проведением трепанобиопсии через стенку осматриваемого органа позволяет избежать распространения процесса на другие органы и системы по трассе прохождения биопсийной иглы при транскутанной биопсии (рис. 2). Эндоскопическое ультразвуковое сканирование (ЭУС) из желудочно-кишечного тракта стало частью комплексной диагностики в современной гастроэнтерологии. Оно позволяет получать изображения ультразвука с высоким разрешением соседних органов и структур, которые могут быть получены из желудочно-кишечного тракта. После разработки наведения тонкой иглой аспирационной биопсии под ЭУС стало ясно, что это позволяет получить доступ к заднему средостению с получением участка ткани в реальном времени и под ультразвуковым контролем через стенку пищевода. Тонкоигольная биопсия с по следующим гистологическим исследованием может быть выполнена для всех поражений органов средо стения, прилегающих непосредственно к пищеводу [3]. Стоит отметить, что ЭУС позволяет визуализировать также многие органы брюшной полости через верхние отделы пищеварительного тракта (печень, надпочечники, забрюшинные лимфатические узлы). Однако область впереди трахеи не может быть визуализирована через пищевод. В последние годы развитие эндо бронхиального ультразвука позволило также проводить и транстрахеальные и трансбронхиальные биопсии [4]. 2. Стереотаксическая навигационная система (рис. 3). В последнее десятилетие активно развивается применение малоинвазивных эндоскопических технологий. Совместное использование функциональной эндоско-

Scope C

Duodenum

Common bile duct

Рис. 2. Схема проведения эндосонографии

Stone

Transducer

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

пической хирургии и навигационных систем (Imageguided surgery, IGS) значительно повышает точность хирургических вмешательств. IGS представляет собой методику оперативного пособия, при котором происходит проецирование навигированного хирургиче ского инструмента на пред- или интраоперационное КТ-изображение, позволяя тем самым оценивать местоположение объектов относительно анатомических структур. Изначально технология была разработана для нейрохирургической практики, но нашла широкое применение и в ринохирургии. Перед выполнением операции больному проводится КТ или магнитно-резонансная томография по специальному протоколу, особенностью которого являются тонкие срезы (около 1 мм). С целью повышения точности регистрации на голову пациента могут наклеиваться кожные маркеры. Навигированные инструменты по зволяют хирургу точно отслеживать местоположение в ходе хирургического вмешательства, ориентироваться в пределах операционного поля и данной анатомической области [5]. 3. Проведение биопсии под КТ-навигацией непо средственно на аппарате также позволяет четко визуализировать место биопсии и контролировать положение иглы. 4. Интервенционная радиология (ангиография) применяется для образований со сложной анатомической локализацией и высоким риском геморрагических осложнений ввиду близкого расположения крупных кро веносных сосудов.

Также стоит отметить, что современные методы подготовки гистологического материала позволяют провести весь спектр исследовательских задач при использовании минимального количества биологического материала. Однако стоит отметить, что это не снимает личной ответственности хирурга за качество предоставляемого препарата. Нередки случаи забора нежизнеспособного материала, например из зоны распада опухоли, или деформации препарата при заборе жесткими инструментами, что приводит к сложности в оценке ткани у патологоанатома и, как следствие, к необходимости проведения повторной биопсии. Однако нельзя не отметить, что проведение любой инвазивной диагностической манипуляции, в том числе биопсии, сопровождается определенным риском развития осложнений. Вопрос о целесообразности ее выполнения решается после взвешивания всех аргументов в пользу морфологического исследования ткани и его вклада в решение конкретной клинической задачи и степенью угрозы жизни пациенту возможными осложнениями во время и после манипуляций. Заключение Проведение биопсии на ранних стадиях процесса позволяет вовремя установить диагноз и начать этио тропное лечение. Однако нарушение правил онкологической хирургии может привести к обратному результату и послужить причиной появления массивных местно-распространенных процессов или метастазов. При планировании данной диагностической манипу73

Обзоры литературы

Рис. 3. Изображение с монитора навигационной системы с инструментом, установленным у основной кости

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ляции хирург должен учитывать множество факторов и максимально использовать современные технологии для снижения стандартных операционных рисков и рисков онкологических осложнений. Суммируя все вышесказанное, хотелось бы отметить, что проведение подобных манипуляций предпочтительно в специали-

2014

зированных онкологических учреждениях, но при этом не является особенной сложностью для хирурга, при учете всех особенностей канцерогенеза, принципов анатомической зональности и футлярности, а также необходимости как можно более ранней верификации типа злокачественной опухоли.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Обзоры литературы

1. Дурнов Л. А., Голдобенко Г. В., Курмашов В. И. Детская онкология. Учеб. издание. Курск: КГМУ; М.: Литера, 1997. 2. Niederhuber J. E., Armitage J. O., Doroshow J. H. et al. Abeloff's Clinical Oncology, 5th ed. Saunders, 2013. 2224 р. 3. Vilmann P., Hancke S., Henriksen F. W. et al. Endoscopic ultrasonography with

guided fine needle aspiration biopsy in pancreatic disease. A new diagnostic procedure. Gastrointest Endosc 1992;38:172–3. 4. Vilmann P., Annema J., Clementsen P. Endosonography in gastroenterology endosonography in bronchopulmonary disease best practice

& research. Clin Gastroenterol 2009;23(5):711–28. 5. Benoit M. M., Silvera V. M., Nichollas R. et al. Image guidance systems for minimally invasive sinus and skull base surgery in children. Int J Pediatric Otorhinolaryngol 2009; 73(10):1452–7.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Иммунный гемолиз у больного после повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: клинический случай и обзор литературы И. В. Образцов, А. П. Васильева ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Игорь Владимирович Образцов igor_obraztsov@bk.ru

Гемолитическая анемия является серьезным, угрожающим жизни осложнением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), развивающимся в результате продукции антиэритроцитарных антител как алло-, так и аутоиммунной природы. В отличие от аллоиммунной гемолитической анемии, механизмы развития аутоиммунного гемолиза в посттрансплантационном периоде до сих пор изучены недостаточно. Этим объясняется отсутствие стандартизованных протоколов лечения случаев рефрактерного течения и упорных рецидивов гемолитической анемии. В работе представлен разбор клинического случая рефрактерного аутоиммунного гемолиза у ребенка с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом после повторной ТГСК, а также обзор современных подходов к классификации, диагностике и терапии иммунного гемолиза у посттрансплантационных пациентов. Ключевые слова: гемолиз, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, циклофосфамид, ритуксимаб, бортезомиб, экулизумаб Immune haemolysis in a patient after haematopoietic stem cell retransplantation: case report and a literature review I. V. Obraztsov, A. P. Vasilieva Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow Haemolytic anaemia is a serious life-threatening complication that follows haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) as a result of allo- or autoimmune derived anti-erythrocyte antibodies production. Unlike alloimmune haemolytic anaemia, mechanisms of autoimmune haemolysis in posttransplant period are poorly understood that explains the lack of standardized protocols for treatment of refractory or recurrent cases. We present here a report of a case of refractory autoimmune haemolysis in a patient with juvenile myelomonocytic leukemia after re-HSCT, as well as a review of current approaches to classification, diagnosis and therapy of immune haemolysis in posttransplant patients.

Введение Иммунный гемолиз является одним из серьезных осложнений аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). При этом аллоиммунный гемолиз после трансплантации с групповой несовместимостью между донором и реципиентом гемопоэтических стволовых клеток представляет собой естественное прогнозируемое осложнение, в то время как аутоиммунный гемолиз встречается достаточно редко (3 % аллогенных ТГСК, по данным F.E. Chen [4], 6 % – по данным T.A. O’Brien [12]). В связи с малой распространенностью патогенез аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) не полностью ясен; отсутствуют стандартизованные подходы к терапии. Высокая летальность (до 72 % при 5‑летнем периоде наблюдения [12]), сопровождающая случаи АИГА в посттрансплантационном периоде, определяет актуальность данной проблемы.

Патофизиология В процессе изучения проблемы трансплантации стволовых клеток внимание исследователей было сконцентрировано преимущественно на проблеме клеточного иммунитета [15, 19], поскольку именно аллореактивные Т-лимфоциты играют ключевую роль в развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Гуморальное звено иммунитета (в частности, иммунные взаимодействия с антигенами АВ0‑системы), напротив, изучено менее подробно [20]. Несовместимость по группе крови и резус-фактору в большинстве случаев приводит к развитию аллоиммунного гемолиза, как правило возникающего в период смены групповой принадлежности. В свою очередь, механизм развития аутоиммунного гемолиза основан на синтезе аутоантител против донорских эритроцитарных антигенов. Однако патогенез аутоиммунного гемолиза до сих пор не известен окончательно. Так, 75

Клиническое наблюдение

Key words: haemolysis, haematopoietic stem cell transplantation, juvenile myelomonocytic leukemia, cyclophosphamide, rituximab, borte zomib, eculizumab

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Клиническое наблюдение

L. Xu et al. показали значимую роль Th17‑лимфоцитов в развитии АИГА – повышенное содержание Th17‑клеток и уровень интерлейкина (ИЛ) 17 определяли активность процесса (образование антиэритроцитарных антител, количество гемоглобина, сывороточный С3‑компонент, а также активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ)). В исследованиях на лабораторных животных было показано, что адоптивный перенос Th17‑клеток активировал антиэритроцитарный антительный ответ; а in vivo нейтрализация ИЛ-17 препятствовала развитию АИГА [22]. Y. Iuchi et al. выявили значимость гена супероксиддисмутазы 1 (СОД 1) в подавлении синтеза антиэритроцитарных антител. В эксперименте на мышах линии NZB (New Zealand Black), склонных к развитию АИГА, после трансгенного переноса СОД 1 определялось снижение смертности и уменьшение продукции антиэритроцитарных антител [10]. В работе C. Toriani-Terenzi et al. подробно охарактеризована продукция цитокинов и пролиферативный ответ при АИГА. Авторы показали увеличение базальной продукции ИЛ-4 и снижение интерферона-γ по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. В исследовании при этом было выявлено нарушение баланса между ИЛ-10 и ИЛ-12, что свидетельствует о подавлении Th1‑ответа и избыточной активации Th2‑ответа; а упомянутые цитокины могут служить терапевтическими «мишенями» [21]. Остается неясным, существуют ли специфические особенности патогенеза АИГА у пациентов после ТГСК, поэтому для экстраполяции имеющихся на сегодняшний день данных необходимо проведение дальнейших сравнительных исследований. Критерии диагноза и классификация Основанием для постановки диагноза АИГА у пациента служат следующие клинико-лабораторные симптомы: гепатоспленомегалия, положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса), повышенное содержание билирубина и ЛДГ, значимое снижение содержание гемоглобина и гаптоглобина, усиление трансфузионной зависимости. При этом для подтверждения диагноза иммунной природы гемолиза важно исключить другие возможные причины (лекарственную токсичность, вирусную нагрузку, микроангиопатию) [17]. На ранних сроках после ТГСК наиболее вероятно течение аллоиммунного гемолиза, ассоциированного с изменением группы крови, а гемолитическая анемия на поздних сроках или при совместимой по группе крови пересадке имеет аутоиммунный генез. Существует также мнение о том, что АИГА является одним из проявлений хронической РТПХ [9, 18]. Представляет интерес классификация АИГА, основанная на температурной реактивности антител при агглютинации в непрямом антиглобулиновом тесте. Принято выделять тепловые (IgG, 20 °C), холодовые (IgM, 37 °C) и двухфазные гемолизины. Клинически 76

2014

значимая АИГА обычно сопровождается выявлением тепловых IgG-аутоантител [2]. Опсонизация эритроцитов IgG приводит к стремительному развитию жизнеугрожающего гемолиза, развивающегося за счет взаимодействия с Fc-рецепторами или рецепторами комплемента эффекторных фагоцитов (преимущественно в печени и селезенке) [3]. F. Chen et al. проанализировали 9 случаев АИГА у посттрансплантационных пациентов [4]. Из них 5 случаев сопровождались выявлением тепловых и 4 – холодовых гемолизинов. При этом в группе пациентов с выделенными тепловыми гемолизинами РТПХ отсутствовала, 3 из 4 больных с холодовым гемолизом имели клинически значимую РТПХ. С другой стороны, рецидив основного заболевания констатирован в 3 из 5 случаев теплового гемолиза и в 1 из 4 случаев холодового. Однако небольшое число обследованных пациентов и неоднородность течения заболевания не позволяют делать однозначные выводы. Лечение Лечение АИГА направлено в конечном итоге на сохранение эритроцитов и стойкое повышение содержания гемоглобина. В отличие от аллоиммунного гемолиза, обычно легко поддающегося коррекции, АИГА, как правило, требует агрессивного подхода к терапии. Основным препаратом в лечении посттрансплантационного иммунного гемолиза являются глюкокортикостероиды (ГКС); рекомендуется использовать метилпреднизолон. Имеются рекомендации об использовании препарата в стартовой дозе 1–2 мг / кг / сут, однако при агрессивном течении возможно проведение пульс-терапии в дозе 10–20 мг / кг / сут в течение 3 дней с последующим снижением до поддерживающей дозировки. Общая длительность лечения может варьировать, но при высоком риске реактивации процесса требуется продолжение введения ГКС в дозе 1–1,5 мг / кг / сут после исчезновения клинико-лабораторных признаков гемолиза в течение 3–12 мес [11]. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) также нашли широкое применение при АИГА; однако, по данным M. Crowther et al. и G. Flores et al. [6, 8], их эффективность выше при «тепловой» АИГА. На текущий момент применение ритуксимаба – моноклонального антитела к CD20-антигену на поверхности В-лимфоцитов, хорошо зарекомендовавшего себя при лечении многих аутоиммунных процессов, – также отнесено к терапии первой линии при посттрансплантационной АИГА [7, 23]. К сожалению, во многих случаях использование терапии первой линии в составе ГКС, ВВИГ, ритуксимаба не дает стойкого клинического эффекта, а иногда ответ и вовсе отсутствует. Поэтому применяется терапия 2‑й линии, включающая цитостатические препараты (азатиоприн, циклофосфамид), иммуносупрессанты

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И (микофенолата мофетил (ММФ), циклоспорин А), таргетные препараты (бортезомиб, алемтузумаб, экулизумаб), спленэктомию и лучевую терапию [1, 5, 16]. На сегодняшний день накоплен ограниченный опыт, поэтому оценка клинической эффективности какого‑либо из подходов остается затруднительной. Прогноз Развитие АИГА значительно сокращает вероятную продолжительность жизни посттрансплантационного больного. По данным T. A. O’Brien et al. [12], годичная выживаемость пациентов с развившейся АИГА составила 32 %, в то время как тот же показатель у больных без АИГА составил 69 %; однако разница оказалась статистически не значимой (р = 0,2). Показатели 5‑летней выживаемости составили 28 % и 57 % соответственно (р = 0,2) (рис. 1). Клинический случай Мальчику в возрасте 5 месяцев (июнь 2011 г.) был установлен диагноз: ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, моносомия 7. Ребенок госпитализирован в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в марте 2012 г. для выполнения аллогенной ТГСК. Проведено кондиционирование в дни с –7 по –1 в составе: треосульфан 42 г / м2, флударабин 150 мг / м2; алкеран 140 мг / м2; АТГАМ 90 мг / кг; выполнена трансплантация костного мозга от неродственного донора. Приживление лейкоцитарного ростка констатировано на +16‑й день. Профилактика РТПХ – такролимус, ММФ. Посттрансплантационный период осложнился течением РТПХ (кожная и кишечная формы, III стадия), потребовавшей назначения ГКС. С +47‑го дня начала проявляться гипофункция трансплантата, вероятно, иммунного генеза. По данным химеризма костного мозга на +60‑й день 54 % CD3+-клеток линии и 83 % CD34+-клеток имели донорское происхождение. В связи с тенден-

Кумулятивная доля выживших

1,0 0,8 p = 0,1

0,6

Без АИГА, n = 284

0,4 0,2

АИГА, n = 19

0,0 0

2 3 Годы после ТГСК

Рис. 1. Вероятность дожития у пациентов после аллогенной ТГСК, осложненной или не осложненной развитием АИГА в посттрансплантационном периоде [12]

2014

цией к отторжению трансплантата и высоким риском рецидива было принято решение о проведении повторной ТГСК от того же донора. Из-за тяжелого соматического статуса пациента проведено кондиционирование со сниженной интенсивностью: флударабин 150 мг / м2, цитозар 10 г / м2, вепезид 1500 мг / м2. Профилактика острой реакции РТПХ: такролимус, ММФ. Повторная ТГСК выполнена на +96‑е сутки от первой. Характеристика трансплантата: CD34+ – 5,2 × 106 / кг, CD3+ – 0,3 × 108 / кг. Приживление трансплантата констатировано на +22‑й день. Ранний посттрансплантационный период осложнился течением РТПХ II стадии (кожная и кишечная формы). Пациент получал такролимус под контролем концентрации, метилпреднизолон 1 мг / кг, будесонид 6 мг / сут, ММФ 1,5 г / сут с эффектом. Через 7 мес после повторной ТГСК отмечена реактивация кишечной РТПХ, в связи с чем была эскалирована доза ГКС. Клинический эффект достигнут не был, по этому была произведена замена ММФ на еженедельные введения циклофосфамида 200 мг / м2 (всего 10 введений) и инфузии мезенхимальных стволовых клеток (всего 10 инфузий) с неполным ответом со стороны РТПХ. Через 13 мес после повторной ТГСК зафиксировано снижение гемоглобина и гаптоглобина, появление ретикулоцитоза, нарастание ЛДГ и положительная проба Кумбса. Перечисленные признаки укладывались в критерии аутоиммунного гемолиза, охарактеризованные выше (подробно см. в [17]); таким образом, состояние было расценено как течение АИГА. Пациенту выполнено 2 введения ритуксимаба (в режиме 1 раз в неделю), достигнут хороший ответ в виде роста гемоглобина, отрицательной пробы Кумбса (рис. 2). Однако через месяц после введения ритуксимаба состояние снова ухудшилось клинически и лабораторно: появилась умеренно выраженная гепатоспленомегалия, отмечено падение уровня гемоглобина за сутки со 129 до 92 г / л. Состояние расценено как реактивация АИГА, в связи с чем больному введена пульс-доза метилпреднизолона: 20 мг / кг / сут в течение 2 дней с последующим снижением до 10 мг / кг / cут. Также пациент получал высокодозные ВВИГ в течение 3 дней. Эффект от проводимой терапии не достигнут; начаты введения ритуксимаба. Несмотря на проводимую терапию, состояние пациента продолжало ухудшаться. Отмечалось дальнейшее снижение содержания гемоглобина и эритроцитов в динамике; проба Кумбса оставалась положительной. Уровень ЛДГ достиг 1000 ед / л. Появились признаки диссеминированного сосудистого свертывания (ДВС) крови. Констатировано крайне агрессивное течение аутоиммунного гемолиза, начат курс терапии бортезомибом 1,5 мг / м2 / сут (4 введения с интервалом 2 дня) с целью подавления продукции антиэритроцитарных антител плазматическими клетками. Учитывая течение ДВСсиндрома, начаты введения экулизумаба 150 мг / сут (всего 77

Клиническое наблюдение

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Ритуксимаб 1 р/нед с 09.08, 2 введения Циклофосфамид 1 р/нед с 04.07

Hb 80 г/л

Ret 9,9 %

26.07

Ret 17 % ЛДГ 965 Ед/л Кумбс +

Ret 11 % ЛДГ 682 Ед/л Кумбс –

09.08

15.08

Рис. 2. Содержание гемоглобина, лабораторные показатели гемолиза, терапия во время дебюта АИГА

ВВИГ 1 г/кг/сут 3 дня

Hb 80 Ret 7 % Кумбс +++

Ret 18 % Кумбс + Экулизумаб 1 р/нед с 28.09, 2 введения

Ret 5 % ЛДГ 640 Ед/л Кумбс –

Бортезомиб с 27.09, 6 введений Ритуксимаб 1 р/нед с 25.09, 6 введений

24.09

Клиническое наблюдение

Рис. 3. Содержание гемоглобина, лабораторные показатели гемолиза, терапия во время реактивации АИГА

2 введения) для предотвращения избыточной активации системы комплемента аутоантителами. На фоне описанной терапии отмечена тенденция к нормализации лабораторных показателей гемолиза в виде снижения содержания ЛДГ, отрицательной пробы Кумбса, снижения ретикулоцитоза до 5 %, стабилизации показателей красной крови (рис. 3). Однако при дальнейшем наблюдении отмечалось персистирование повышенного содержания ретикулоцитов, что является признаком сохраняющегося латентного течения АИГА. 78

Обсуждение В работе представлен клинический случай развития АИГА у пациента спустя 13 мес после повторной ТГСК. Пусковым фактором могла служить массивная иммуносупрессия, проводимая в связи с рефрактерным течением РТПХ, что согласуется с данными литературы [13] об избыточной активации В-клеток на фоне подавления Т-клеточного звена, в частности дисбаланса между Тh1- и Th2-системами [21] и стимуляции Th17‑клеток [22]. При этом клинико-лабораторные признаки аутоиммунного гемолиза оказались

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И компенсированы после применения ритуксимаба и циклофосфамида. Однако реактивация АИГА, рефрактерной к конвенциональной терапии высокодозными ГКС, ВВИГ и к CD20-деплеции ритуксимабом, говорит о предшествующем латентном течении аутоиммунного процесса во время «светлого промежутка». Отсутствие эффекта от лечения заставляет предположить, что ключевую роль в продукции антиэритроцитарных антител в описанном случае сыграли долгоживущие плазматические клетки, которые не несут CD20-антиген, персистирующие в тканях, как описывают авторы [14]. Аутоантитела, связываясь с эритроцитами, могли активировать каскад системы комплемента по классическому пути, что, вероятно, привело к развитию ДВСсиндрома. Бортезомиб способствовал инактивации тканевых плазмоцитов, продуцирующих антиэритроцитарные антитела; введение экулизумаба позволило прервать разрушение эритроцитов, опосредованное сис-

2014

темой комплемента. В результате удалось достигнуть частичного клинико-лабораторного ответа на терапию и стабилизации состояния больного. Однако повышенное содержание ретикулоцитов свидетельствует о латентном течении процесса с риском реактивации. Заключение АИГА – грозное осложнение посттрансплантационного периода, способное проявиться на любых сроках после ТГСК. Терапия первой линии, основанная на введении ГКС, ВВИГ и ритуксимаба, зачастую оказывается неэффективной; поэтому целесообразны разработка и внедрение терапевтических подходов, направленных на ингибирование различных аспектов патогенеза АИГА. Вероятный риск развития АИГА требует пристального внимания гематологов и педиатров, имеющих дело с посттрансплантационными пациентами.

1. Alba P., Karim M. Y., Hunt B. J. Mycophenolate mofetil as a treatment for a utoimmune haemolytic anaemia in patients with systemic lupus erythematosus and a ntiphospholipid syndrome. Lupus 2003;12(8):633–5. 2. Bass G. F., Tuscano E. T., Tuscano J. M. Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic anemia. Autoimmun Rev 2014;13(4–5):560–4. 3. Baudino L., Nimmerjahn F., Azeredo da Silveira S. et al. Differential contribution of three activating IgG Fc receptors (FcgammaRI, FcgammaRIII, and FcgammaRIV) to IgG2a- and IgG2b-induced autoimmune hemolytic anemia in mice. J Immunol 2008;180(3):1948–53. 4. Chen F. E., Owen I., Savage D. et al. Late onset haemolysis and red cell autoimmunisation after allogeneic bone marrow transplant. Bone Marrow Transplant 1997;19(5):491–5. 5. Cheung W. W., Hwang G. Y., Tse E., Kwong Y. L. Alemtuzumab induced complete remission of autoimmune hemolytic anemia refractory to corticosteroids, splenectomy and rituximab. Haematologica 2006;91(5 Suppl):ECR13. 6. Crowther M., Chan Y. T., Garbett I. K. et al. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood 2011;118(15):4036–40. 7. Faraci M., Zecca M., Pillon M. et al. Autoimmune hematological diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: an Italian multicenter experience. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20(2):272–8. 8. Flores G., Cunningham-Rundles C., Newland A. C., Bussel J. B. Efficacy

of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune hemolyticanemia; results in 73 patients. Am J Hematol 1993;44(4):237–42. 9. Godder K., Pati A. R., Abhyankar S. H. et al. De novo chronic graft-versus-host disease presenting as hemolytic anemia following partially mismatched related donor bone marrow transplant. Bone Marrow Transplant 1997;19(8):813–7. 10. Iuchi Y., Kibe N., Tsunoda S. et al. Implication of oxidative stress as a cause of autoimmune hemolytic anemia in NZB mice. Free Radic Biol Med 2010;48(7):935–44. 11. Michel M. Classification and therapeutic approaches in autoimmune hemolytic anemia: an update. Expert Rev Hematol 2011;4(6):607–18. 12. O’Brien T. A., Eastlund T., Peters C. et al. Autoimmune haemolytic anaemia complicating haematopoietic cell transplantation in paediatric patients: high incidence and significant mortality in unrelated donor transplants for non-malignant diseases. Br J Haematol 2004;127(1):67–75. 13. O’Connell N., Goodyer M., Gleeson M. et al. Successful treatment with rituximab and mycophenolate mofetil of refractory autoimmune hemolytic anemia post-hematopoietic stem cell transplant for dyskeratosis congenita due to TINF2 mutation. Pediatr Transplant 2014;18(1):E22–4. 14. Perez-Andres M., Paiva B., Nieto W. G. et al.; Primary Health Care Group of Salamanca for the Study of MBL. Human peripheral blood B-cell compartments: a crossroad in B-cell traffic. Cytometry B Clin Cytom 2010;78 Suppl 1:S47–60.

15. Reddy P., Ferrara J. L. Immunobiology of acute graft-versus-host disease. Blood Rev 2003;17:187–94. 16. Saha M., Ray S., Kundu S., Chakrabarti P. Pure red cell aplasia following autoimmune hemolytic anemia: an enigma. J Postgrad Med 2013;59(1):51–3. 17. Sanz J., Arriaga F., Montesinos P. et al. Autoimmune hemolyticanemia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients. Bone Marrow Transplant 2007:39(9):555–61. 18. Sevilla J., González-Vicent M., Madero L., Díaz M. A. Acute autoimmune hemolytic anemia following unrelated cord blood transplantation as an early manifestation of chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2001;28(1):89–92. 19. Shlomchik W. D. Antigen presentation in graft-vs-host disease. Exp Hematol 2003;31(12):1187–97. 20. Stussi G., Halter J., Schanz U., Seebach J. D. ABO-histo blood group incompatibility in hematopoietic stem cell and solid organ transplantation. Transfus Apher Sci 2006;35(1):59–69. 21. Toriani-Terenzi C., Pozzetto U., Bianchi M., Fagiolo E. Cytokine network in autoimmune haemolytic anaemia: new probable targets for therapy. Cancer Detect Prev 2002;26(4):292–8. 22. Xu L., Zhang T., Liu Z. et al. Critical role of Th17 cells in development of autoimmune hemolytic anemia. Exp Hematol 2012;40(12):994–1004. 23. Zecca M., Nobili B., Ramenghi U. et al. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood 2003;101(10):3857–61.

Клиническое наблюдение

Л И Т Е Р А Т У Р А

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Отделение детской онкологии Нижневартовска: молодые лидеры Г. Р. Шарапова1, К. И. Киргизов2, С. Р. Варфоломеева2 Бюджетное учреждение ХМАО-Югры «Нижневартовская окружная детская клиническая больница»; 2 ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва

Контакты: Кирилл Игоревич Киргизов nodgo@yandex.ru В статье представлена информация о молодом и динамично развивающемся коллективе – отделении детской онкологии Окружной детской клинической больницы (ОДКБ) г. Нижневартовска. Под руководством Гузель Рафаиловны Шараповой 27‑коечное отделение ежегодно принимает до 37 первичных пациентов, страдающих гематологическими и онкологическими заболеваниями. Отделение активно участвует в деятельности ОДКБ и Национального общества детских гематологов и онкологов. Ключевые слова: детская гематология-онкология, региональный центр, окружная больница, Нижневартовск The Pediatric Oncology Unit of the Nizhnevartovsk Hospital: young leaders G.R. Sharapova1, K.I. Kirgizov2, S.R. Varfolomeeva2 Nizhnevartovsk District Children’s Clinical Hospital, Khanty-Mansi Autonomous District-Yugra; Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow 1

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

The paper gives information on the young and dynamic team of the pediatric oncology unit, Nizhnevartovsk District Children’s Clinical Hospital (DCCH). The 27-bed unit, headed by Guzel Rafailovna Sharapova, annually receives as many as 37 primary patients with hematological diseases and cancer. It takes an active part in the activities of DCCH and the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists. Key words: pediatric hematology/oncology, regional center, district hospital, Nizhnevartovsk

Введение За последние 20 лет в Российской Федерации (РФ) произошло значимое улучшение результатов лечения детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями. Данные позитивные изменения произошли не только благодаря внедрению протоколов терапии, расширению образовательной и научной деятельности, но и активной организационной работе в регионах РФ. Нельзя представить сегодня крупное исследование без клиник-участниц, а также и функционирование нашего Общества. Сегодня членами Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) являются более 500 врачей из 73 субъектов РФ. Об одном из них наш сегодняшний рассказ. «Молодое» отделение детской онкологии работает с 2004 г., но уже прочно вошло в ряд регионов-лидеров по регистрации пациентов в рандомизированных исследованиях, публикациям научных работ и образовательной деятельности. В связи с 10‑летним юбилеем отделения серию рассказов о центрах детской гематологии-онкологии мы открываем с Центра детской гематологии-онкологии в Нижневартовске. Регион: Тюменская область – Ханты-Мансийский автономный округ – Югра. Учреждение здравоохранения: Бюджетное учреждение ХМАО-Югры «Нижневартовская окружная дет ская клиническая больница». Отделение: детской онкологии. 80

Главный врач: Олег Русланджанович Юлдашев. Заведующая отделением: Гузель Рафаиловна Шарапова. Врачи отделения: • врач-детский онколог / гематолог Ирина Дмитриевна Шако; • врач-онколог Надежда Юрьевна Пищаева; • врач-детский онколог / гематолог Олеся Владимировна Спичак; • врач-детский хирург / онколог Евгений Александрович Фролов. Мощность отделения: 27 коек (24 онкологических и 3 гематологических). Специализация: детская гематология-онкология. Информация о регионе Ханты-Мансийский АО – Югра – субъект РФ. Согласно уставу Тюменской области, Югра входит в состав Тюменской области, но при этом является равноправным субъектом РФ. Находится в Уральском федеральном округе. Образован 10 декабря 1930 г. Округ является экономически самодостаточным регионом-донором. В Югре добывается 60 % российской нефти. Административный центр – город Ханты-Мансийск. Крупнейшие города – Сургут (324 000 человек), Нижневартовск (263 800 человек), Нефтеюганск (138 000 человек). Граничит с Ямало-Ненецким автономным ок-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Данные по заболеваемости По данным статистики, в ХМАО-Югре прожи вает 330 000 детского населения, которое равномерно распределено по территории округа. В 2011 г. было зарегистрировано 12 пациентов с гемобластозами и 8 пациентов с солидными опухолями (всего – 20); в 2012 г. – 23 с гемобластозами и 14 с солидными новообразованиями (всего – 37), а в 2013 г. – 12 с гемо бластозами и 14 с солидными опухолями (всего – 26). При этом существует проблема ранней диагностики и направляемости пациентов из удаленных районов округа, где периодически регистрируются запущенные случаи. В настоящее время ведется непрерывная работа по улучшению ситуации с ранней диагностикой, для чего проводятся образовательные семинары, а в настоящее время готовится пособие для врачейпедиатров районов ХМАО-Югры.

Информация об отделении Отделение детской онкологии Окружной детской клинической больницы (ОДКБ) является одним из самых гостеприимных и светлых. Отделение развернуто на большой площади, палаты всегда просторные и комфорт ные для пациентов. В настоящий момент проводится наладка системы очистки воздуха нового поколения. Отделение было открыто 1 января 2004 г. и в этом году отметило свое 10‑летие. История открытия отделения неразрывно связана с именем врача-детского гематолога и организатора Ильсии Вагизовны Осиповой. Под ее началом проходило становление отделения, налаживание связей и организационной структуры. Сейчас Ильсия Вагизовна работает в Университете Ханты-Мансийска и продолжает свой труд по обучению молодых врачей. Сегодня отделением руководит врач-гематолог Гузель Рафаиловна Шарапова. Коллектив врачей-единомышленников под ее руководством принимает участие в ряде кооперированных исследований. Так, отделение с 2007 г. участвует в протоколе ALL-MB-2008 по лечению острого лимфобластного лейкоза, по которому рандомизированы и пролечены на настоящий момент более 60 пациентов. Одним из позитивных примеров работы мультицентровых групп является совместная деятельность отделения по лечению солидных новообразований в содружестве с Федеральным научно-клиническим центром детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева. Специалистами Москвы и Нижневартовска совместно обсуждаются все случаи солидных новообразований и выстраивается тактика дальнейшего лечения. Это позволяет четко определять маршрутизацию пациента и добиваться оптимального результата. Кроме того, врачи отделения живут активной научной и общественной жизнью. Специалисты из Нижневартовска являются членами НОДГО и активно при-

Отделение детской онкологии – одно из самых молодых в ОДКБ

Простор и уют – отделение располагается на большой площади, но при этом кажется очень уютным и современным. Обход с коллегами

ХМАО-Югра на карте

ругом, Красноярским краем, Томской областью, Тюменской областью, Свердловской областью и Республикой Коми. Это 9‑й по площади регион РФ. Население: 1 597 051 человек. В состав округа входят 9 административных районов и 13 городов окружного значения.

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Теплая встреча – коллектив отделения и проф. С. Р. Варфоломеева в палате пациента, получающего лечение по протоколу, на одном из этапов которого он находился в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Лечение пациентов на основе междисциплинарного взаимодействия – принцип работы в окружной больнице. На фото – зав. отделением хирургии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Н. С. Грачев и зав. ЛОРотделением ОДКБ Р. Г. Мифтахов осматривают пациента

нимают участие в проектах Общества. Так, врачи отделения не пропустили ни одного межрегионального совещания, проходили стажировки по программе «Лечим вместе» и активно помогали в организации семинара по программе «Дальние регионы», на котором присутствовало множество врачей из районов округа. Кроме того, Гузель Рафаиловна Шарапова является членом редакционной коллегии «Российского журнала детской гематологии и онкологии».

Заключение За последние годы развитие детской гематологиионкологии в РФ позволило добиться впечатляющих результатов. Во многом рост выживаемости детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями был обеспечен организацией специализированных отделений в регионах страны, и отделение детской онкологии Нижневартовской ОДКБ является одним из позитивных примеров данной работы.

Мероприятия в области гематологии и онкологии в 2014 г.

27–29 мая

II междисциплинарный Конгресс с международным участием Тема: Опухоли головы и шеи Место проведения: г. Москва Организаторы: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России. 125284, г. Москва, 2-й Боткинский пр., 3. Тел./факс: +7 (495) 945-8649; +7 (495) 945-8819, e-mail: mnioi@mail.ru Российская академия государственной службы. 119571, г. Москва, просп. Вернадского, д. 82. Тел.: +7 (495) 933-8030, e-mail: information@anx.ru Число участников: всего – 1000, от других учреждений – 800 Ответственные лица: И.В. Решетов, А.Д. Каприн

5–6

Всероссийская научно-практическая конференция

5–8

V Межрегиональное совещание НОДГО

июня

Тема: Возможности видеохирургии при опухолях торакоабдоминальной локализации Место проведения: г. Москва Организаторы: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздрава России. 125284, г. Москва, 2-й Боткинский пр., д. 3. Тел./факс: +7 (495) 945-8649, e-mail: mnioi@mail.ru Число участников: всего – 150, от других учреждений – 40 Ответственные лица: Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн, А.Б. Рябов, Д.В. Сидоров

Тема: Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии Место проведения: Научно-методический центр профсоюзов работников агропромышленного комплекса. 142784, г. Московский, микрорайон 1, д. 22а Число участников – 450 Информация и регистрация на сайте www.nodgo.org.

Общие усилия на благо детей!

Проживание зарегистрированных участников Совещания в гостинице Научно-методического центра профсоюзов работников агропромышленного комплекса: 142784, г. Московский, микрорайон 1, д. 41. Оплата проживания и питания иногородним участникам за счет приглашающей стороны (для участников из РФ необходимо членство в НОДГО). Вступить в НОДГО можно в режиме онлайн на сайте Общества. Регистрационный взнос для членов НОДГО – 300 рублей, для участников совещания, не состоящих в Обществе, – 1000 рублей. Регистрация на круглый стол по хирургии головы и шеи – бесплатно. По вопросам регистрации просим Вас направлять письма на электронный адрес nodgo@yandex.ru.

Список симпозиумов V Межрегионального совещания НОДГО 1. Образовательные лекции иностранных коллег: К. Родригез-Галиндо (США), Дж. Липтон (США), М. Фрювальд (Германия), М. Минков (Австрия), С. Халимех (Германия), Л. Халамиш (Израиль), С. Джессел (Великобритания), Е. Стилярова (Франция), И. Мельхер (Германия), К. Нильссен (Швеция) и др. 2. Анемии и патологии свертывающей системы 3. Нутритивный статус пациентов в детской гематологии-онкологии 4. Симпозиумы по инфекционным осложнениям в детской гематологии-онкологии 5. Острый лимфобластный лейкоз 6. Симпозиумы по солидным опухолям 7. Клиническая гемостазиология 8. Визуализация и функциональная диагностика 9. Редкие болезни

10. Лучевая терапия 11. Лимфомы у детей 12. Острый миелоидный лейкоз 13. Вопросы хирургии в детской гематологиионкологии (3 симпозиума) 14. Анестезиология-реаниматология, вопросы профилактики боли (2 симпозиума и круглый стол) 15. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 16. Первичные иммунодефициты и нейтропении 17. Опухоли головы и шеи, ЛОР-органов 18. Опухоли головного мозга 19. Паллиативная помощь 20. Популяционные регистры 21. Психологические проблемы в детской гематологии-онкологии 22. Реабилитация в детской гематологии-онкологии

На семинарах будут также освещены вопросы молекулярной, цитогенетической и лучевой диагностики.

Мероприятия в области гематологии и онкологии в 2014 г.

сентября

16–18

сентября

1–3

октября

Школа-семинар Тема: Отечественная школа онкоиммунологии Место проведения: г. Санкт-Петербург Организатор: ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. Тел.: +7 (812) 439-9566 Число участников: всего – 100–120, от других учреждений – 90–100 Ответственные лица: А.М. Беляев, И.А. Балдуева, А.В. Новик

VIII Съезд онкологов и радиологов стран-участниц СНГ Тема: Мультидисциплинарный подход в диагностике, лечении и реабилитации больных со злокачественными новообразованиями Место проведения: г. Казань, Республика Татарстан Организаторы: Гостиничный торгово-развлекательный комплекс (ГТРК) «Корстон-Казань» ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ». 420029, Республика Татарстан, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29. Тел.: +7 (843) 519-2600, +7 (495) 988-8992, факс: +7 (843) 519-2775, www.kazan2014.com Число участников: всего – 2500, от других учреждений – 2300 Ответственные лица: М.И. Давыдов, Р.Ш. Хасанов

Научно-практическая конференция Тема: Современные аспекты высокодозной химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний Место проведения: г. Санкт-Петербург Организаторы: ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. Тел.: +7 (812) 439-9566 МОД «Движение против рака». 121552, г. Москва, ул. Островная, д. 2, офисы 172–174. Тел.: +7 (495) 234-6591 Число участников: всего – 50–60, от других учреждений – 40–50 Ответственные лица: А.М. Беляев, Л.В. Филатова

IX Конгресс Российского общества онкоурологов с международным участием Место проведения: г. Москва, проспект Мира, д. 150, концертный зал гостиницы «Космос» Организатор: Общероссийская общественная организация «Российское общество онкоурологов». 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23/2. Тел./факс: +7 (495) 645-2198, e-mail: roou@roou.ru, www.roou.ru Число участников: всего – 1500, от других учреждений – 1000 Ответственные лица: М.И. Давыдов, А.Д. Каприн, В.Б. Матвеев, И.Г. Русаков, Б.Ш. Камолов

Научно-практическая конференция детских онкологов СЗФО РФ

октября

Тема: Современные проблемы и достижения детских онкологов Место проведения: г. Санкт-Петербург Организатор: ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68. Тел.: +7 (812) 439-9566 Число участников: всего – 60, от других учреждений – 50 Ответственное лицо: А.М. Беляев, Ю.А. Пунанов

11–13

XVIII Российский онкологический конгресс с международным участием

ноября

Тема: XVIII Российский онкологический конгресс Место проведения: г. Москва, Краснопресненская наб., д. 12, Центр международной торговли Организатор: Ассоциация онкологов России, Профессиональное общество онкологов-химиотерапевтов RUSSCO. 123317, г. Москва, Пресненская наб., д. 12, Москва-Сити, башня «Федерация-Восток», 27-й этаж, офис 13. Тел./факс: +7 (499) 686-0237, e-mail: russco@russco.org Число участников: всего – 4000, от других учреждений – 3700 Ответственные лица: С.А. Тюляндин, Д.А. Носов

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Российский журнал детской гематологии и онкологии», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы. 2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку. 3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева. 5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом. 6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» — в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элект ронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы — не более 60. 7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 117997, ГСП-7, Москва,ул. Саморы Машела, д. 1, с пометкой «Для НОДГО» или на электронный адрес nodgo@yandex.ru с обязательным указанием названия журнала.