Нодго 1 2015 web by Maxim Popach

РЖ

оссийский урнал

ежеквартальный научно-практический рецензируемый

ISSN 2311-1267

ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ И

ОНКОЛОГИИ

№

Издается с 2014 года

Онлайн-версия журнала: http://nodgo.org/journal

В НОМЕРЕ: Диагностические и клинические аспекты нарушений свертывающей системы Анемии и нейтропении у детей Наше сообщество: новости, ответы на вопросы, обзоры книг Клинические рекомендации

Фото к материалу из рубрики «Наша история»

НОДГО

НА Ц И О НА Л Ь Н ОЕ ОБ Щ ЕС Т В О ДЕ Т С КИ Х Г ЕМ АТО Л О ГОВ И О Н КО Л О ГОВ

Фрагмин® – безопасный антикоагулянт для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с нарушением функции почек*3

* у больных с тяжелой почечной недостаточностью, получающих далтепарин в течение 10 дней Следует соблюдать осторожность при назначении Фрагмина® пациентам с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией4.

Фрагмин® в профилактической дозе 5 000 МЕ не повышает риск кровотечений у больных с почечной недостаточностью, т.к. не аккумулируется в организме1-3 Краткая инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Фрагмин®4 -

П N014647/01-140109; П N014647/02-160109; П N012506/01-150711

ООО «Пфайзер» Россия, 123317, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С) Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00.

тральной нервной системы, органах зрения и/или слуха; в связи с повышенным риском кровотечения, высокие дозы препарата Фрагмин® нельзя применять у пациентов, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, или же других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией. Способ применения и дозы Фрагмин® нельзя вводить внутримышечно. Побочное действие Отмечаются следующие побочные явления (с частотой ≥ 1%): кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая тромбоцитопения легкой степени (I типа), боль в месте инъекции, аллергические реакции, а также преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз. -

1. 2. 3. 4.

Douketis J et al. Arch Intern Med 2008; 168: 1805-1812. Geerts WH et al. Chest 2008; 133: 381S-453S. P.Shhmid et al. Swiss Med WKLY 2009;139 (31-32): 438-452 Инструкция по медицинскому применению препарата Фрагмин®

нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (без зубца Q на ЭКГ); длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями. Противопоказания - повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; - иммунная тромбоцитопения (вызванная гепарином в анамнезе или подозрение на ее наличие); - кровотечение (клинически значимое); - выраженные нарушения системы свертывания крови; - септический эндокардит; - недавние травмы или оперативные вмешательства на органах цен-

WRUFARMO14008

Международное непатентованное название: далтепарин натрия Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянтное средство прямого действия. Показания к применению - лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; - профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью; - профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах; - профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима);

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержке сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

ISSN 1111-2222

РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГ The Russian oncologist

Рецензируемый научно-практический журнал The Peer-Reviewed Journal for Russian Practicing Oncologists & Researchers

1 2015

oncologist@inbox.ru

К 70 летию онкологической службы России В номере:

• История, современность, перспективы развития онкологии Московского региона • Селективная внутриартериальная химиотерапия при метастатическом колоректальном раке • Первичная множественность опухолей (синдром Мюир-Торре) в онкологической практике

Новый хирургический корпус Московского областного онкологического диспансера (срок сдачи в эксплуатацию – декабрь 2015)

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

Москва, 2015

www.abvpress.ru

www.netoncology.ru

С 2014 года «Российский журнал детской гематологии и онкологии» включен в Научную электронную библиотеку и Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. С 2015 года журнал зарегистрирован в CrossRef, все статьи будут проиндексированы с помощью цифрового идентифи катора DOI.

С 2015 года электронная версия журнала представлена в ведущих Российских и мировых электронных библиотеках, в т.ч. EBSCO.

ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ

ежеквартальный научно-практический рецензируемый

оссийский урнал

ОНКОЛОГИИ

Национальное общество детских гематологов и онкологов Ассоциированный член Национальной медицинской палаты и Союза педиатров России http://nodgo.abvpress.ru ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР  Варфоломеева Светлана Рафаэлевна, д.м.н., профессор, заместитель директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, главный детский онколог Центрального фед ерального округа РФ, исполнительный директор Национального общества детских гематологов и онкологов (Москва, Россия) ПРИГЛАШЕННЫЙ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Сметанина Наталия Сергеевна, д.м.н., профессор, заместитель директора Института детской гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА Киргизов Кирилл Игоревич, к.м.н., ученый секретарь Медицинского управления ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, врач отделения трансплантации костного мозга ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, ответственный секретарь Национального общества детских гематологов и онкологов (Москва, Россия) ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ Шаманская Татьяна Викторовна, к.м.н., старший научный сотрудник отдела оптимизации лечения солидных новооб разований ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, врач детский онколог, ученый секретарь Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Афанасьев Борис Владимирович, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, директор Института детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» (Санкт-Петер бург, Россия)

О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 117198, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, с пометкой «Для НОДГО». www.nodgo.org, нодго.рф e-mail: nodgo@yandex.ru

В 2 0 1 4

Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Корректор В.Д. Морозова Дизайн и верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (926) 203-04-77, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-57084 от 03 марта 2014 г.

Г . При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на «Российский журнал детской гематологии и онкологии» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

1’15

ISSN 2311-1267 Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015. № 1. 1—110 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2015 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 93505 Отпечатано в типографии ООО «Тверская Фабрика Печати» Тираж 1500 экз.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Белогурова Маргарита Борисовна, д.м.н., профессор, заведующая отделением детской онкологии и гематологии СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» (Санкт-Петербург, Россия) Володин Николай Николаевич, д.м.н., профессор, академик РАН, директор «ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Гончарова Ирина Викторовна, врач-гематолог, онколог высшей квалификационной категории, главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Калининградской области (Калининград, Россия) Ерега Елена Петровна, заведующая детским онкогематологическим центром ГУЗ «Детская краевая клиническая больница» (Хабаровск, Россия) Качанов Денис Юрьевич, к.м.н., заведующий отделением клинической онкологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Литвинов Дмитрий Витальевич, к.м.н., главный врач ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Масчан Алексей Александрович, д.м.н., профессор, заместитель директора ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, директор Института детской гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Масчан Михаил Александрович, д.м.н., заместитель директора Института детской гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Минкина Людмила Михайловна, к.м.н., руководитель Приморского детского краевого онкогематологического центра (Владивосток, Россия) Мякова Наталья Валерьевна, д.м.н., заведующая отделением онкогематологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Новичкова Галина Анатольевна, д.м.н., профессор, заместитель директора и медицинский директор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Румянцев Александр Григорьевич, д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, главный внештатный специалист детский гематолог Минздрава России, главный педиатр Департамента здравоохранения г. Москвы, член правления Союза педиатров, президент Национального общества детских гематологов и онкологов (Москва, Россия) Румянцев Сергей Александрович, д.м.н., профессор, заместитель директора ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, заведующий кафедрой онкологии, гематологии и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва, Россия) Скоробогатова Елена Владимировна, д.м.н., заведующая отделением трансплантации костного мозга ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России (Москва, Россия) Фечина Лариса Геннадиевна, заслуженный врач РФ, заместитель главного врача по онкологии и гематологии ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», руководитель Центра детской онкологии и гематологии (Екатеринбург, Россия) Цейтлин Григорий Янкелевич, д.м.н., профессор, заведующий отделением восстановительного лечения и реабилитации «ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, Россия) Шамардина Анастасия Вячеславовна, к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ «Нижегородская областная детская клиническая больница» (Нижний Новгород, Россия) Шарапова Гузель Рафаиловна, заведующая детским онкологическим отделением БУ ХМАО-Югры «Окружная детская больница» (Нижневартовск, Россия) Юдина Наталья Борисовна, к.м.н., заведующая онкогематологическим отделением химиотерапии БУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница № 1» (Воронеж, Россия) ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ Виллих Норман, профессор Университетской клиники (Мюнстер, Германия) Добреньков Константин Викторович, к.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, детский онколог Мемориального онкологического центра «Слоан Кеттеринг» (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью-Йорк, США) Хенце Гюнтер, профессор Клиники детской гематологии и онкологии госпиталя Шарите (Берлин, Германия) Липтон Джеффри, профессор, руководитель службы детской гематологии и онкологии Университетской клиники Норт Шор (Калифорния, США) Накагавара Акира, профессор, генеральный директор Медицинского центра KOSEIKAN в Саге, почетный президент Онкологического центра префектуры Чиба, президент Азиатского отделения Международного общества детской онкологии (SIOP Asia) (Япония) Родригез-Галиндо Карлос, профессор Медицинской школы Гарвардского университета (США)

2015

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

CHIEF EDITOR Varfolomeeva Svetlana R., MD, PhD, Professor, Deputy Director of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Senior Children Oncologist of the Central Federal district of the Russian Federation, Executive Director of Regional Public Organization National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists (Моscow, Russia) VISITING CHIEF EDITOR Smetanina Nataliya S., MD, PhD, Professor, Deputy Director of the Institute of Children Hematology, Immunology and Cell Technologies at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) DEPUTY CHIEF EDITOR Kirgizov Kirill I., MD, PhD, Academic Secretary of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Physician of Bone Marrow Transplantation Department at Russian Children's Clinical Hospital, Executive Secretary of Regional Public Organization National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists (Моscow, Russia) EXECUTIVE SECRETARY Shamanskaya Таtyana V., MD, PhD, Senior Scientific Expert of the Section of the Optimization of Treatment of Solid Neoplasms at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Physician, Children Oncologist, Academic Secretary of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) EDITORIAL BOARD Afanasiev Boris V., MD, PhD, Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Director of Raisa Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, Head of the Department of Haematology, Transfusion and Transplantation at I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University (S.-Petersburg, Russia) Belogurova Маrgarita B., MD, PhD, Professor, Head of Department of Children Oncology and Hematology at the City Clinical Hospital № 31 of Saint-Petersburg (S.-Petersburg, Russia) Volodin Nicolay N., MD, PhD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director of TRSC Russkoe Pole of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) Goncharova Irina V., Hematologist, Oncologist of Highest Qualification Grade, Senior Head Specialist at the Ministry of Health of Kaliningrad region (Kaliningrad, Russia) Erega Еlena P., Head of the Children of the Oncohematologic Center at Children's Regional Clinical Hospital (Habarovsk, Russia) Kachanov Denis Yu., MD, PhD, Head of the Department of Clinical Oncology at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) Litvinov Dmitry V., MD, PhD, Senior Physician of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) Maschan Аlexey A., MD, PhD, Professor, Deputy Head of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Director of the Institute of Children Hematology, Immunology and Cell Technologies at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) Maschan Мikhail A., MD, PhD, Deputy Director of the Institute of Children Hematology, Immunology and Cell Technologies at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) Minkina Ludmila M., MD, PhD, Head of Primorie Children Regional Oncohematologic Center (Vladivostok, Russia) Myakova Natalya V., MD, PhD, Professor, Head of the Department of Oncohematology at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Moscow, Russia) Novichkova Galina A., MD, PhD, Professor, Deputy Director and Medical Director at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) Rumyantsev Аlexander G., MD, PhD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Senior Head Specialist Children’s Hematologist Ministry of Health of Russia, Department of Health Chief Pediatrician of Moscow, a member of the Union of Pediatricians, President of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists (Моscow, Russia) Rumyantsev Sergey A., MD, PhD, Professor, Deputy Director of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Director of the Institute of Children Hematology, Immunology and Cell Technologies of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Head of the Chair of Oncology, Hematology and Radial Therapy at N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (Моscow, Russia) Skorobogatova Еlena V., MD, PhD, Head of Bone Marrow Transplantation Department at Russian Children’s Clinical Hospital (Моscow, Russia) Fechina Larisa G., Honored Doctor of the Russian Federation, Deputy Chief Physician for Oncology and Hematology of Region Children’s Clinical Hospital № 1, Manager of Center of Children’s Oncology and Hematology (Yekaterinburg, Russia) Tseitlin Grigory Yа., MD, PhD, Professor, Head of the Department of Rehabilitation Treatment and Rehabilitation at TRSC Russkoe Pole at Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev (Моscow, Russia) Shamardina Аnastasia V., MD, PhD, Head of the Department of Hematology at Nizhny Novgorod Regional Children Clinical Hospital (Nizhny Novgorod, Russia) Sharapova Gouzel R., Head of the Children Oncologic Department at District Children Hospital (Nizhnevartovsk, Russia) Yudina Natalia B., MD, PhD, Head of the Department of Oncohematology of Chemical Therapy at Voronezh Regional Children Clinical Hospital № 1 (Voronezh, Russia) FOREIGN EDITORS Dobrenkov Konstantin V., MD, PhD, Leading Researcher of Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Pediatric Oncologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (NY, USА) Willich Norman, Proffesor, Munster University Clinic (Germany) Henze Gunter, Proffesor, Clinic of Children Hematology and Oncology Charité (Berlin, Germany) Lipton Jeffrey, Proffesor, Head of the Children Hematology and Oncology Service at North Shore University Clinic (USА) Nakagavara Аkira, Proffesor, Director of KOSEIKAN Center in the Saga, Honorary President of the Cancer Center of Chiba Prefecture, President of the Asian Branch of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP Asia) (Japan) Rodriguez-Galindo Carlos, Professor of Harvard University Medical School (USА)

СОДЕРЖАНИЕ ОТ РЕДАКЦИИ Интервью с приглашенным редактором Российского журнала детской гематологии и онкологии № 2 за 2015 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Наше сообщество – деятельность НОДГО Национальное общество детских гематологов и онкологов на Мировом противораковом конгрессе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Образовательный семинар по программе «Дальние регионы» в г. Сургуте: слаженная работа . . . . . . . . 14 Семинар по программе «Дальние регионы» в Республике Коми – верный вектор развития . . . . . . . . . . . 16 Образовательный семинар по программе «Дальние регионы» в Карачаево-Черкесской Республике: скорые перемены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 По результатам семинара… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 15 февраля – Международный день борьбы с детским раком . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Наши юбилеи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 ПОСТЕР Проект «Энтеральное питание – детям страны» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Вопрос–ответ: мнение эксперта Аппаратный аферез тромбоцитов – применимо ли в регионах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Подготовка пациента к МЙБГ-исследованию . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

избранные лекции Е. В. Ройтман Know-how лабораторной диагностики состояния системы свертывания крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 А. П. Момот Проблема тромбофилии в клинической практике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Оригинальные исследования/Обзоры литературы М. И. Лившиц, В. Е. Попов, И. Е. Колтунов, П. В. Свирин, А. В. Левов, И. Б. Миронов, М. Ж. Чигибаев, В. Н. Умеренков, Э. Т. Герасимов, А. Б. Карпов, М. Г. Башлачев Внутричерепные кровоизлияния у детей с гемофилией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 И. А. Дёмина, М. А. Кумскова, М. А. Пантелеев Тромбоцитопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 П. В. Свирин, Л. Е. Ларина, П. А. Жарков, А. А. Казанкова, В. Ю. Петров, И. Н. Лаврентьева Педиатрические тромбозы: применение далтепарина натрия для лечения и профилактики . . . . . . . . . . . 61 П. А. Жарков, А. Г. Румянцев, Г. А. Новичкова Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) . . . . . . . . . . 66

CONTENTS FROM EDITION Interview with a guest editor of the Rossiyskiy Zhurnal Detskoy Gematologii i Onkologii (Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology), issue 2, 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Our Community – activities of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists at the World Cancer Congress . . . . . . . . . . . . . 12 Academic workshop in Surgut on the «Far Regions» program: well coordinated work . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Workshop on the «Far Regions» program in the Republic of Komi – right vector of development . . . . . . . . . . . 16 Academic workshop on the «Far Regions» program in the Karachay-Cherkess Republic: changes are coming soon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 By workshop results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 February 15 – International day against children’s cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Our anniversaries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Poster Project «Enteral nutrition to the children of the country» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Question/Answer: An expert’s opinion Hardware apheresis platelets – if applicable in the regions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Preparing the patient for MIBG-study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Selected lectures E. V. Roitman Know-how laboratory diagnosis of blood coagulation conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 A. P. Momot The problem of thrombophilia in clinical practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Original Investigations/Literature reviews M. I. Livshitz, V. E. Popov, I. E. Koltunov, P. V. Svirin, A. V. Levov, I. B. Mironov, M. Zh. Chigibaev, V. N. Umerenkov, E. T. Gerasimov, A. B. Karpov, M. G. Bashlachev Intracranial haemorrhage in a children suffering from heamofilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 I. А. Demina, M. A. Kumskova, M. A. Panteleev Thrombocytopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 P. V. Svirin, L. E. Larina, P. A. Zharkov, A. A. Kazankova, V. Y. Petrov, I. N. Lavrenteva Pediatric thrombosis: application of dalteparin for treatment and prevention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 P. A. Zharkov, A. G. Rumyantsev, G. A. Novichkova Venous thromboembolism in children with cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

СОДЕРЖАНИЕ Н. Б. Юдина, Н. В. Брежнева Изолированная нейтропения у детей: от педиатра к гематологу (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . 75 В. Г. Демихов, А. В. Дмитриев, О. А. Шокер, Е. В. Демихова Ранняя анемия недоношенных: оптимизация стратегии терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Проблемы практической гематологии-онкологии В. В. Константинова, К. И. Киргизов, Е. А. Пристанскова, Н. В. Сидорова, А. Е. Буря, О. Л. Благонравова, Ю. В. Герасимова, Н. И. Федорова, Е. В. Скоробогатова Подходы к профилактике грибковой инфекции у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – опыт Российской детской клинической больницы (обзор литературы и собственный опыт) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Книга «Патогенез и лечение анемий беременных» (анонс) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Книга «Машка как символ веры» (анонс) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

Новые препараты и методы лечения Т. В. Шаманская Путь к новой эре! . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

Клиническое наблюдение От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 А. С. Наумова Тромбоз воротной вены у пациента со злокачественной рабдоидной опухолью печени (описание клинического случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

Клинические рекомендации Д. Ю. Качанов, Т. В. Шаманская, Е. С. Андреев, Г. М. Муфтахова, Г. А. Новичкова, С. Р. Варфоломеева Диспансерное наблюдение за пациентами с нейробластомой группы низкого риска (за исключением 4S стадии) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

НАША история . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ (обновленная) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

CONTENTS N. B. Yudina, N. V. Brezhneva Isolated neutropenia in children: from the pediatrician to a hematologist (literature review) . . . . . . . . . . . . . . 75 V.G. Demikhov, A.V. Dmitriev, O.A. Shoker, E.V. Demikhova Early anemia of premature newborns: optimization of therapeutic strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Problems of Practical Hematology/Oncology V.V. Konstantinova, K.I. Kirgizov, E.A. Pristanskova, N.V. Sidorova, A.E. Burya, O.L. Blagonravova, Y.V. Gerasimova, N.I. Fedorova, E.V. Skorobogatova Approaches to the prevention of fungal infections in children after hematopoietic stem cell transplantation – the experience of the Russian Children's Clinical Hospital (Literature review and own experience) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 The book “The pathogenesis and treatment of anemia in pregnant women” (announcement) . . . . . . . . . . . . . . 92 The book “Mashka as a symbol of faith” (announcement) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

New drugs and methods of treatment T.V. Shamanskaya The path to a new era! . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

CLINICAL CASE From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 A. S. Naumova Portal vein thrombosis in a patient with a malignant rhabdoid tumor of the liver (Case report) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

CLINICAL GUIDELINES D.Yu. Kachanov, T.V. Shamanskaya, E.S. Andreev, G.M. Muftahova, G.A. Novichkova, S.R. Varfolomeevaа Dispensary observation of patients with low-risk group of neuroblastoma (Except for stage 4S) . . . . . . . . . . 101

Our History . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 NFORMATION FOR AUTHORS (updated) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

интервью с приглашенным редактором Российского журнала детской гематологии и онкологии № 2 за 2015 г. Борис Владимирович Афанасьев – приглашенный главный редактор Российского журнала детской гематологии и онкологии № 2 за 2015 г.

От редакции

В каждом номере нашего журнала мы стараемся знакомить читателей с лидерами детской гематологии-онкологии регионального и федерального масштаба. Мы очень горды тем, что Борис Владимирович Афанасьев согласился быть приглашенным главным редактором РЖДГиО № 2 за 2015 г.! Борис Владимирович не просто выдающийся Врач и Организатор, но и один из основателей нового для нашей страны метода терапии – трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Мы надеемся, что готовящийся номер не только даст новые знания, но и поможет молодым врачам сделать свой профессиональный выбор.

– Борис Владимирович, большое спасибо за согласие дать интервью нашему журналу. Скажите, что дает Вам силы и вдохновение? – Любовь к жизни, любовь к профессии, любовь к семье. Все это дает мне силы и вдохновение. – Продолжая тему успеха, очень хочется узнать Ваше мнение о том, какая книга обязательно должна быть в библиотеке молодого врача? – В библиотеке молодого врача прежде всего должны быть ведущие периодические издания в области гематологии и онкологии. Например, Blood, British Journal of Haematology, Leukemia. Кроме того, монографии и руководства в определенной области знаний. Одной книгой здесь не обойтись. – Могли бы Вы поделиться секретами, которые помогут молодым врачам сделать успешную профессиональную карьеру? – Секретом поделиться достаточно легко, но реализовать это иногда бывает сложно. Необходимо правильно и вовремя найти себя как в личной жизни, так и в профессии, ведь для многих личная жизнь невозможна без интересной профессии и наоборот. Невозможно хорошо работать, если тебя угнетают какие-то проблемы. Главное, мне кажется, это найти гармонию в жизни, которая позволит молодым врачам сделать успешную профессиональную карьеру. Конечно, не нужно строить карьеру ради карьеры – необходимо любить свою профессию. Недостаточно просто поставить задачу «сделать карьеру» и для этого окончить институт, потом интернатуру, ординатуру и аспирантуру, стать 10

доцентом, профессором, академиком. Эти цели вторичны. Необходимо делать не профессиональную карьеру, а стремиться стать профессионалом. Конечно, сегодня это сделать достаточно сложно, ведь подчас очень трудно найти свое место в профессии. Связано это с тем, что человечество сегодня накопило столь большой объем знаний, что зачастую молодого человека охватывает паника – куда пойти, особенно в нашей области медицины, которая очень интенсивно развивается. – Какие направления Вы видите в развитии детской гематологии-онкологии? – Я считаю, что будущее детской гематологиионкологии определит таргетная (т. е. целевая), индивидуализированная терапия, основанная на фундаментальных знаниях генома человека и поломок, которые отличают больную, раковую, клетку от здоровой. Думаю, что какое-то время трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) будет очень важным методом. Это связано прежде всего с тем, что аллогенная ТГСК использует не дозозависимый эффект (за счет высоких доз препаратов), а платформу для иммуноадоптивной терапии. Данный вид терапии эффективен там, где не работает химиотерапия в связи с химиорезистентностью. – Если говорить о Российской Федерации, что необходимо сделать в нашей стране? – Предстоит сделать еще многое. Например, количество коек для проведения ТГСК – оно в 10 раз меньше по сравнению со среднеевропейским числом.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И На первом этапе необходимо сформировать койки для проведения аллогенных ТГСК (по крайней мере родственных) во всех федеральных округах РФ, поскольку централизация в медицине – это очень плохое явление. Ее быть не должно. Особенно это актуально в такой большой стране, как Россия. Нужен регистр доноров гемопоэтических стволовых клеток, необходимо расширять банки анонимных образцов пуповинной крови, а для этого надо, чтобы трансплантация пуповинной крови стала нормой и регулировалась соответствующими нормативами, что во многом зависит от Министерства здравоохранения. – Каким Вы видите развитие регистров неродственных доноров в РФ? Что еще необходимо сделать? – Всем институтам, центрам, университетам, крупным муниципальным учреждениям, так же как и Министерству здравоохранения, необходимо прикладывать все силы для развития регистров и создания их в РФ. Важно, чтобы эта активность была реализована в различных регионах. Это связано с тем, что в России очень выражен полиморфизм генов, в том числе и генов HLA-системы. У нас очень большой полиморфизм популяции – в этом отношении мы можем сравниться с США, где, так же как и у нас, отмечается разнородность популяции. В других регистрах, особенно в европейских, отмечается более гомогенная в этническом плане популяция. В связи с этим только зарубежными регистрами мы не обойдемся. Важно отметить, что нам не надо гнаться за кем-то, планировать выполнить HLA-типирование миллионам. Наша цель – иметь хороший, относительно маленький, регистр из доноров, которые соответствуют основным критериям. 1. Чтобы они были протипированы современными методиками – никакой серологии, только молекулярная биология. 2. Потенциальные доноры должны быть относительно молоды, поскольку вероятность востребования донора даже в течение первых 10 лет нахождения в регистре очень мала; кроме того, показано, что стволовые клетки лучше работают именно у молодых: отмечается высокая активность репарации и регенерации, повышенный репродуктивный потенциал и полипотентность. В этом случае важно иметь и более предсказуемых доноров в плане миграционных процессов. Есть

2015

примеры, когда в больших регистрах трудно найти доноров в связи со сменой ими места жительства. В качестве примера для подражания можно отметить немецкий, норвежский и ряд других европейских регистров. А в качестве пути, по которому следует идти, хочу отметить путь развития регистра Чешской Республики. Он был создан проф. Владимиром Козой, который, к сожалению, уже ушел из жизни. Сегодня этот регистр является одним из лучших, несмотря на то, что он маленький. – Как профессиональное сообщество специалистов способствует улучшению результатов лечения детей? Что еще можно сделать? – В последнее время роль сообществ специалистов стала принимать очерченные формы, происходит поступательное движение. Все прекрасно знают, что раньше, кроме выяснения академических и чисто медицинских вопросов, профессиональные сообщества не играли большой роли. Сегодня подобным сообществам придается все большее значение и с этим сейчас все согласны, в том числе и Министерство здравоохранения. Это способствует распространению функций на формирование рекомендаций и вопросов аккредитации. В целом это все организационные вопросы. Будущее – за подобными организациями и этому надо всячески способствовать, ведь именно эффективная работа профессиональных сообществ может привести к улучшению результатов терапии. На мой взгляд, вполне успешно, несмотря на молодой возраст, справляется со своей функцией и Национальное общество детских гематологов и онкологов. Здесь нельзя не отметить роль личности в развитии всех аспектов этого процесса. Сегодня ситуация в РФ радикально отличается от того, что было 15–20 лет назад, и здесь я не могу не отдать должное активности и большому профессионализму, щедрости Александра Григорьевича Румянцева. – В чем Вы видите свою главную миссию в качестве приглашенного редактора РЖДГиО № 2 за 2015 г.? – Второй номер будет посвящен вопросам ТГСК и мне бы хотелось, чтобы он был интересен для многих специалистов. Важно найти разумный баланс между практическими и теоретическими аспектами этого вопроса, а также сделать номер многоплановым – чтобы каждый специалист нашел что-то интересное для себя.

От редакции

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Национальное общество детских гематологов и онкологов на Мировом противораковом конгрессе 3–6 декабря 2014 г. в г. Мельбурне (Австралия) состоялся Мировой противораковый конгресс (World Cancer Congress, WCC), который собрал более 2000 делегатов практически из всех стран мира – врачей онкологов и гематологов, представителей общественных организаций и правительственных институтов. На Конгрессе присутствовали и делегаты Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО). WCC – крупнейший в мире форум, посвященный проблеме рака. На данном мероприятии онкологические заболевания представлены не только как медицинская, но и как социально-медицинская проблема. Организует данный Конгресс Международное объединение по контролю над раком (Union for International Cancer Control, UICC), которое объединяет в себе более 800 организаций в 155 странах. В задачи UICC входит глобальное улучшение ситуации с лечением онкологических заболеваний. Декларация UICC гласит, что к 2025 г. планируется добиться глобального внедрения универсальных программ по вакцинации против гепатита B и вируса папилломы человека с целью снижения числа случаев рака печени и шейки матки, развенчать различные мифы о раке во всех странах мира, добиться одинаково эффективного менеджмента боли и других целей. Конгресс является высшим органом UICC и собирается 1 раз в 2 года. Предыдущие конгрессы прошли в Китае и Канаде. В этот раз традиционно состоялись мероприятия по избранию совета директоров, куда вошли лидеры соответствующих направлений, в том числе и в области детской онкологии.

Секция «Диагностика и профилактика» – сообщение о программах НОДГО «Дальние регионы» и «Лечим вместе»

В рамках дискуссии состоялось обсуждение нюансов проведения Азиатского конгресса SIOP в г. Москве в 2016 г. (SIOP Asia – 2016). На фото участники дискуссии (слева направо): избранный президент UICC проф. Т. Кутлук (Турция), президент SIOP Asia проф. А. Накагавара (Япония), участники Конгресса из Индонезии и Таиланда, ответственный секретарь НОДГО к.м.н. К. И. Киргизов

Как обычно работа Конгресса строилась по схеме с первым церемониальным днем и тремя последующими рабочими днями. В рамках церемониального дня прошли церемония открытия и так называемый Саммит мировых лидеров борьбы с раком, где основной упор был сделан на экономическую составляющую лечения онкологических заболеваний. Кроме того, состоялось несколько премьер программ по борьбе с онкологическими заболеваниями в развивающихся странах. В первый рабочий день прошли научные симпозиумы, круглые столы и обсуждения, связанные с аспектами профилактики и лечения онкологических заболеваний. Особый интерес представлял симпозиум по особенностям подхода к лечению детского рака в различных частях света. На данном симпозиуме выступил проф. А. Накагавара (Япония) с информацией о ситуации в Азии. Особую важность оказания одинаково качественной помощи детям с онкологическими заболеваниями во всех странах мира отразил в своем докладе С. Гупта (Канада). Вариант успешного решения задач по организации службы помощи детям с онкологическими заболеваниями в странах с низким и средним доходом (по классификации ООН) представила первая леди ЮАР М. Зума. Во второй рабочий день Конгресса состоялся круглый стол, на котором коллеги из различных стран мира поделились вариантами улучшения помощи детям с онкологическими заболеваниями в различных странах мира. Региональным опытом обменялись делегаты из ЮАР, Объединенных Арабских Эмиратов и Филиппин.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 4 и 5 декабря от лица НОДГО К. И. Киргизов представил краткие доклады о деятельности Общества и его образовательных ресурсах – программах «Дальние регионы» и «Лечим вместе». В целом Конгресс оставил значимый след в истории, ведь были приняты принципиальные программы по улучшению ситуации с онкологическими заболева-

2015

ниями, в том числе и у детей, в ряде развивающихся стран. НОДГО удалось представить уникальный опыт работы образовательных программ, определить новый круг партнеров и обсудить подготовку к одному из крупнейших событий в области детской гематологии-онкологии – SIOP Asia – 2016, который состоится в г. Москве.

Наше сообщество – деятельность НОДГО

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Образовательный семинар по программе «Дальние регионы» в г. Сургуте: слаженная работа 20–21 ноября 2014 г. в г. Сургуте состоялся семинар по программе «Дальние регионы». Семинар был организован совместными усилиями ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, НОДГО, благотворительных фондов «Подари жизнь» и Константина Хабенского, а также Сургутской окружной клинической больницей и Департаментом здравоохранения Ханты-Мансийского автономного округа – Югры (ХМАО-Югра). В семинаре приняли участие более 120 человек. ХМАО-Югра является уникальным регионом, где находятся сразу 3 одинаково крупных города – ХантыМансийск (столица региона), Сургут и Нижневартовск. Сегодня в ХМАО-Югре зарегистрированы более 300 000 детей. Подробную информацию о заболеваемости вы можете прочесть в Российском журнале детской гематологии и онкологии № 1 за 2014 г. Сургут является самым большим по численности населения городом в Округе. Здесь располагается Окружная клиническая больница (главный врач – Г. Н. Шестакова), где оказывается помощь как взрослому, так и детскому населению Округа. В составе больницы функционирует Окружной клинико-диагностический центр гематологии (руководитель – Е. Е. Зинина), где на 55 койках оказывается помощь детям с гематологическими и онкогематологическими заболеваниями. В Центре ра ботают 9 врачей: Н. Б. Попова, В. И. Нечаевских, Ю. Н. Журба, Т. А. Богдан, Ю. А. Седлова, М. А. Колодяжная, А. Р. Губайдуллина, Е. Н. Кабанова. Целью визита традиционно стали лекции, консультации пациентов и обсуждение организационных аспектов оказания помощи детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями в ХМАО-Югре. Руководителем делегации ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия

Открытие семинара в г. Сургуте

Общение со СМИ – проф. Г.А. Новичкова

На семинаре в г. Сургуте присутствовали не только педиатры, но и врачи других специальностей

Рогачева выступила главный врач учреждения проф. Г. А. Новичкова. В рамках лекционной программы с лекциями и сообщениями выступили ведущие специалисты в области детской гематологии-онкологии: Г. А. Новичкова, А. И. Карачунский, С. Р. Варфоломеева, Н. С. Сметанина, Н. В. Мякова, Н. С. Грачёв, С. С. Озеров, К. И. Киргизов. Слушателями лекций стали более 120 врачей-педиат ров, гематологов, онкологов, хирургов и других специалистов. Надеемся, что опыт, полученный в рамках семи нара, положительно повлияет на развитие и качество оказания помощи детям ХМАО-Югры и будет способствовать сохранению здоровья маленьких жителей этого региона РФ.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Комментарий заведующей отделением онкогематологии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева д.м.н. Н. В. Мяковой: «В рамках семинара «Дальние регионы» мы встречались с врачами и медицинскими сестрами клиникодиагностического центра гематологии Окружной клинической больницы г. Сургута. Была прочитана лекция на тему «Сопроводительная терапия в детской гемато-

онлайн

2015

логии-онкологии, уход за центральными венозными катетерами» для медицинских сестер отделений гематологии, реанимации и операционного блока. В отделении гематологии был проконсультирован пациент с рецидивом лимфомы Беркитта (снимки с визуализацией пациента отправлены на последующую консультацию хирургам ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, даны рекомендации), а также больной острым лимфобластным лейкозом на консолидационной терапии с судорожным приступом в анамнезе, подозрением на грибковый энцефалит – по данным проведенной магнитно-резонансной томографии был поставлен диагноз «синдром обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга», даны рекомендации по дальнейшему обследованию и лечению. Большое внимание на встрече было уделено вопросам оптимизации организации диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний у детей».

Каждый из семинаров по программе «Дальние регионы» привлекает вни мание средств массовой информации (СМИ). Посмотреть все материа лы СМИ вы можете на сайте НОДГО в разделе «НОДГО» – «СМИ о нас».

Наше сообщество – деятельность НОДГО

НОДГО

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Семинар по программе «Дальние регионы» в Республике Коми – верный вектор развития 22–23 декабря 2014 г. в г. Сыктывкаре состоялся семинар по программе «Дальние регионы». Семинар был организован на базе Республиканской детской больницы (РДБ). Организаторами семинара выступили ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, НОДГО, благотворительные фонды «Подари жизнь» и Константина Хабенского, а также авиакомпания «ЮТэйр». В семинаре приняли участие более 80 человек. В рамках визита состоялись встречи с руководством Министерства здравоохранения и администрацией РДБ. Население Республики Коми (РК) на 2014 г. составило 827 тыс. человек, которое проживает в основном в крупных городах: Сыктывкар, Воркута, Инта, Ухта, Усинск. В РК помощь детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями оказывается в РДБ (главный врач – И. Г. Кустышев) в отделении онкологии на 30 койках (зав. отделением – А. Н. Чижкова). В отделении работают врачи И. С. Севериновский и В. В. Шестакова, курирует отделение заместитель главного врача А. Л. Карманов. Отделение в РДБ (до этого оно располагалось в Кардиологическом диспансере) было открыто 3 года назад с целью улучшения качества помощи за счет большего числа доступных в больнице специалистов. Целью визита традиционно стали лекции и оптимизация организационных принципов оказания помощи детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями в РДБ РК. РДБ ведет свою историю с 1964 г. и имеет хорошие традиции в оказании помощи

детям с самыми сложными заболеваниями. Особенное место в работе больницы занимает служба санитарного транспорта, которая помогает доставить пациентов из самых удаленных уголков Республики. Традиционно в рамках семинара состоялись лекции ведущих специалистов в области гематологии-онкологии – проф. А. И. Карачунского, проф. С. Р. Варфоломеевой, проф. А. Ю. Щербины, д.м.н. Н. В. Мяковой, к.м.н. Н. С. Грачёва, к.м.н. С. С. Озерова, к.м.н. К. И. Киргизова. Лекции освещали широкий круг вопросов: ранняя диагностика гематологических и онкологических заболеваний, отдельные нозологии и хирургическая помощь. Был проконсультирован ряд пациентов, часть из которых приглашены на госпитализацию в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Слушателями лекций стали более 80 врачей-педиатров, хирургов и других специалистов. Состоялась встреча с заместителем министра здравоохранения РК Е. Г. Котовой, где были обсуждены пути дальнейшего совершенствования службы – внедрение новых методов лечения, стажировки специалистов. Кроме того, с представителями благотворительного фонда «Детская больница» были обговорены вопросы оптимизации благотворительной помощи РДБ и отделению онкологии. Таким образом, РК демонстрирует верный вектор развития службы детской гематологии-онкологии в регионах, когда помощь детям оказывается на базе многопрофильного стационара с привлечением широкого круга специалистов.

Общее фото по завершении рабочего дня

Открытие семинара – А.И. Карачунский и А.Л. Карманов

НОДГО 16

онлайн

Актуальный план семинаров и конференций НОДГО публикуется на сайте Общества в разделе «События» – «Конференции».

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Образовательный семинар по программе «Дальние регионы» в Карачаево-Черкесской Республике: скорые перемены

Встреча со СМИ – академик РАН А.Г. Румянцев, министр здравоохранения КЧР И.Д. Гербекова

На официальной встрече – академик РАН А.Г. Румянцев, проф. С.Р. Варфоломеева

Рогачева с первым заместителем председателя Правительства КЧР Э. П. Байчоровым, где обсуждались вопросы развития медицинской помощи детям. Семинар состоялся на базе Черкесской детской городской больницы, в нем приняли участие 80 специалистов из столицы и районов Республики (врачи-педиатры, детские хирурги и реаниматологи). В рамках лекционной программы состоялись лекции ведущих специалистов в области детской гематологии-онкологии и иммунологии. В первый день семинара директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева академик РАН А. Г. Румянцев прочел лекцию о составе крови и интерпретации ее общего анализа. Исполнительный директор НОДГО проф. С. Р. Варфоломеева представила врачам информацию о важности педиатрического контроля в лечении детей с онкологическими заболеваниями. Заведующий отделением хирургии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева к.м.н. Н. С. Грачёв представил лекцию по лечению пациентов с опухолями головы и шеи, а ответственный секретарь НОДГО к.м.н. К. И. Киргизов доложил об образовательных возможностях Общества. Во второй день семинара состоялась лекция заведующей отделением онкогематологии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева д.м.н. Н. В. Мяковой по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза и лимфопролиферативных заболеваний. Заведующая отделом клинической иммунологии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева проф. А. Ю. Щербина представила доклад по дифференциальной диагностике пневмоний и первичным иммунодефицитным состояниям в практике педиатра. Ведущий научный сотрудник ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева к.м.н. С. С. Озеров представил актуальную информацию по хирургическому лечению опухолей головного мозга у детей. 17

Наше сообщество – деятельность НОДГО

21–22 января 2015 г. в г. Черкесске состоялся научно-образовательный семинар по программе «Дальние регионы», который был организован под личным конт ролем главы Карачаево-Черкесской Республики (КЧР) Р. Б. Темрезова и директора ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева академика РАН А. Г. Румянцева. Традиционно организаторами выступили ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, НОДГО, благотворительные фонды «Подари жизнь» и Константина Хабенского, а также Министерство здравоохранения КЧР. Сегодня в КЧР проживает 500 000 человек, из которых около 100 000 – детское население. Вопросы лечения пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями курируются лично министром здравоохранения И. Д. Гербековой и заместителями министра Т. Н. Аргуновой и Т. У. Кипкеевой. Помощь детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями в Республике оказывается на базе Черкесской детской городской больницы (главный врач – Т. А. Лайпанова), где пациентов ведет врач-гематолог Ф. И. Альботова. Большинство больных часть лечения получают в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева или консультируются в Центре. В настоящее время идет строительство Республиканской детской больницы, которая расширит возможности по оказанию помощи детям. В рамках семинара состоялось обсуждение вопросов развития помощи детям с гематологическими и онкологическими заболевания, и было принято решение об открытии отделения на базе строящейся больницы. Особая важность семинара была подчеркнута благодаря встрече делегации ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

В завершении лекции академика РАН А.Г. Румянцева состоялось обсуждение основных постулатов, прозвучавших в выступлении

Консультация пациентов – академик РАН А.Г. Румянцев, Ф.И. Альботова

В рамках практической части семинара был проконсультирован ряд пациентов и даны рекомендации по их ведению. Активную консультационную работу вел и проф. А. Г. Румянцев.

Надеемся, что опыт, полученный в рамках семинара, положительно повлияет на развитие системы здравоохранения КЧР и будет способствовать расширению службы детской гематологии-онкологии в рамках строящихся объектов.

Комментарий ведущего научного сотрудника ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, врача-нейрохирурга к.м.н. С. С. Озерова: «Очередной семинар по программе «Дальние регионы» в г. Черкесске (КЧР) вызвал большой интерес у врачей и медицинской администрации Республики – в актовом зале не было свободных мест. Во второй день семинара д.м.н. Н. В. Мякова и проф. А. Ю. Щербина прочитали свои традиционные лекции по острому лимфобластному лейкозу и первичным иммунодефицитам у детей. Близкими к практике для врачей оказались лекции «Дифференциальная диагностика лимфаденопатии» и «Пневмонии у детей». Все эти вопросы являются очень актуальными для любого детского специалиста. Что вызывает увеличение лимфатических узлов? На какие именно лимфатические узлы обращать внимание? Надо ли их биопсировать? Когда? 18

Каковы современные подходы к диагностике и лечению воспаления легких? Необходима ли госпитализация больных? В зале разгорелась настоящая дискуссия. Доктора приводили примеры из своей практики, обменивались опытом. Лечение опухолей центральной нервной системы также является важнейшим разделом онкологии. Однако с учетом того, что слушатели были в основном педиатрами и детскими неврологами, тема была дополнена лекцией о гидроцефалии и повышенном внутричерепном давлении у детей. Не секрет, что диагноз «повышенное внутричерепное давление» широко и зачастую безосновательно выставляется огромному числу детей в нашей стране. Избыточная диагностика повышенного внутричерепного давления приводит к стрессу у родителей и к необоснованному назначению большого количества лекарств ребенку. В своей лекции я подробно и доступно рассказал о механизмах повышения внутричерепного давления при опухолях, гидроцефалии и пороках развития головного мозга, о подходах к диагностике и лечению. Эта лекция также вызвала горячее обсуждение у слушателей. После лекционного курса мы проконсультировали ряд больных. Особо хочу отметить, что директор нашего Центра академик РАН А. Г. Румянцев и руководство КЧР решили не ограничивать сотрудничество вопросами онкологии и гематологии, но рассмотрели возможность проведения выездного цикла по педиатрии. Эта идея очень понравилась всем участникам встречи».

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

По результатам семинара… ский, проф. С. Р. Варфоломеева, д.м.н. Н. В. Мякова и М. В. Бурнацева. Поприветствовали и поздравили теперь уже обладателей званий и наград Республики член Совета Федерации Федерального Собрания РФ Олег Хацаев, полномочный представитель РСО-А при Президенте РФ Борис Дряев и сотрудники Постпредства.

Слева направо: проф. А.И. Карачунский, М.В. Бурнацева, проф. Г.А. Новичкова, глава РСО-А Т.З. Мамсуров, проф. С.Р. Варфоломеева, д.м.н. Н.В. Мякова, академик РАН А.Г. Румянцев

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Как мы сообщали в РЖДГиО № 4 за 2014 г. в сентябре 2014 г. в Республике Северная Осетия – Алания (РСО-А) состоялся семинар по программе «Дальние регионы». По результатам семинара были не только предприняты шаги по улучшению помощи детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями, но и отмечены наградами специалисты, вносящие большой вклад в развитие системы здравоохранения РСО-А. Так, 23 декабря 2014 г. в Постоянном представительстве РСО-А при Президенте Российской Федерации (РФ) прошла церемония награждения почетными званиями и государственными наградами Северной Осетии, которую провел глава Республики Таймураз Мамсуров. За большой личный вклад в развитие здравоохранения и многолетнюю плодотворную деятельность медалью «Во Славу Осетии» был награжден директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева академик РАН, д.м.н., проф. главный внештатный детский специалист гематолог Министерства здравоохранения Российской Федерации А. Г. Румянцев. За заслуги в области здравоохранения и высокий профессионализм почетным званием «Заслуженный врач Республики Северная Осетия – Алания» награждены проф. Г. А. Новичкова, проф. А. И. Карачун-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

15 февраля – Международный день борьбы с детским раком Я лечусь. Я живу. 15 февраля – Международный день борьбы с детским раком. Каждый год самым страшным заболе ванием в нашей стране заболевают более 3000 детей и подростков. И начинается долгая и мучительная дорога к выздоровлению. Каждый день малыши и подростки, мальчики и девочки, горожане и сельчане, плаксы и смельчаки начинают свое утро с мечты о том, чтобы прожить день без боли и поскорее вернуться домой. Каждый из них пишет собственную историю жизни слезами и кровью, каждый из них нуждается в нас.

Помни: • рак не зависит от того, беден ты или богат; • рак не выбирает пол или возраст; • рак может быть вылечен только средствами официальной медицины; • рак может прийти к тебе и твоим близким! Будь сильным. Борись с раком. Приди на помощь сегодня. Национальное общество детских гематологов и онкологов ждет твоей помощи, чтобы помочь детям, которым нужно завтра! Ты откроешь дверь в завтра тем, кому трудно сегодня!

Направь СМС «Дитя» на номер 3443! Помоги ребенку!

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Отправка СМС доступна абонентам Билайн, МТС, Мегафон и Теле2. Условия и правила отправки СМС вы найдете на сайте НОДГО в разделе «НОДГО» – «СМС-пожертвование».

НОДГО 20

онлайн

Присоединяйтесь к нам в социальных сетях! ВКонтакте – vk.com/nodgo, Facebook – facebook.com/nodgo.org.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Глубокоуважаемая Елена Владимировна! Ваши коллеги, соратники, ученики – все мы – сердечно поздрав ляем Вас с юбилеем. Хотим пожелать Вам крепкого здоровья, творческих успехов, новых достижений, новых учеников, новых интересных выступлений и новых вершин.

Поздравляем!

Наши юбилеи

Уважаемые коллеги! Все мы помним, как приходили к Елене Владимировне Самочатовой неопытными, только что вступившими на трудный путь врача, и еще не определившимися в своем выборе. Помним, с каким вниманием и волнением впитывали все, чему она нас учила. Ждали помощи в выборе своего научного и практического пути. Перед нами всегда есть пример самоотверженного труда и высоких дости жений Елены Владимировны. Ее первая заслуженная медаль «За освоение целинных и залежных земель» – это не только оценка ее вклада в освоение земельных равнин нашей страны, но и будущая награда за освоение новой, только что зарождающейся в то время науки – детской гематологии. Будучи уже состоявшимся врачом, глядя, как неустанно трудится Елена Владимировна, ты понимаешь, что идти до вершины еще далеко. Тебе все еще нужная крепкая рука и верное слово наставника. Ты опять приходишь на лекции и обходы Елены Владимировны, и каждый раз открываешь для себя что-то новое. Ты видишь, сколько энтузиазма, мудрости, настойчивости у Елены Владимировны. И ты понимаешь, что если такие люди есть на свете, то мироздание остается прочным и миру не грозят никакие невзгоды! За Вас, за учителя, наставника, врача, за того, кто зажигает свет на Земле!

Центр нутритивной Образовательный проект «Дальние регионы» –

продолжение работы

На настоящий момент проведено 59 семинаров! Ближайшие семинары по программе «Дальние регионы»:

март

апрель

Екатеринбург Владивосток

май Омск

Присылайте ваши заявки на электронную почту

nodgo@yandex.ru.

Не оставайтесь серым пятном на карте – пригласите «Дальние регионы»! Научная группа по нутритивной поддержке и проект «Дальние регионы» объявляют о продолжении совместного проекта по развитию в регионах РФ нутритивной поддержки пациентов, страдающих гематологическими, онкологическими и иными тяжелыми заболеваниями. В рамках работы проекта уже состоялись круглые столы «Нутритивная поддержка» в ряде регионов нашей страны.

Семинар по программе «Дальние регионы» в г. Брянске. Круглый стол «Нутритивная поддержка». Просмотр фильма об энтеральном питании

Общие усилия на благо детей!

Региональный благотворительный общественный Фонд помощи детям с тяжелыми заболеваниями крови

Общие усилия на благо детей!

поддержки – проект в России Задачи проекта: 1. Организация нутритивной поддержки у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями на фоне интенсивного лечения: – подготовка клинических рекомендаций по нутритивной поддержке; – формирование новых трендов больничной диеты на основе специализированных продуктов лечебного энтерального питания; – создание службы нутритивной поддержки на дому. 2. Организация нутритивной поддержки (лечебного энтерального питания) на всех этапах реабилитации детей. 3. Трансфер и внедрение технологии нутритивной поддержки (лечебного энте рального питания) в центры и отделения детской гематологии-онкологии России.

П о ка ж

и бо

ле

зн

ия

зы

к!

Почему мы снова об этом говорим? Большинство предлеченных детей имеют дефицит массы, что ведет за собой: • отказ от планируемых лечебных мероприятий; • инфекционные осложнения; • увеличение стоимости терапии; • влияние на развитие и созревание ребенка; • повышенный риск при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Мы – за здоровое питание!

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

«Вопрос–ответ: мнение эксперта» Свой вопрос задает детский гематолог отделения онкогематологии Детской клинической больницы Автономной Республики Крым Юлия Евгеньевна Белкина. Отвечает заведующий отделением трансфузиологии, заготовки и процессинга гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева д.м.н. Павел Евгеньевич Трахтман.

Вопрос Какой метод изготовления тромбоконцентрата считается оптимальным? Большими ли преимуществами обладает аппаратный тромбоцитаферез? Возможно ли применение тромбоконцентрата, изготовленного из отдельных доз крови мануальным тромбоферезом?

Вопрос–ответ: мнение эксперта

Ответ В последнее время в мировой практике отмечен возврат к применению пулированных тромбоцитов. Данный вид трансфузионной среды при условии соблюдения технологических требований изготовления, тестирования, фильтрации и контроля качества не уступает по своей эффективности аферезному тромбоконцентрату. В существующем Техническом регламенте № 29 от 30.12.2010 приведены требования к пулированному тромбоконцентрату. При выполнении этих требований (а если они не выполняются, то станцию следует закрыть) пулированный тромбоконцентрат может использоваться наравне с аферезным. Мануальный тромбоцитаферез – анахронизм, данным методом перестали пользоваться в развитых странах около 30 лет назад, совершив переход к производству пулированного тромбоконцентрата. В нашей клинике его перестали использовать в 1995 г. Причина

как раз в том, что невозможно соблюсти требования Технического регламента по содержанию лейкоцитов. Примесь эритроцитов достаточно большая, что существенно повышает вероятность развития трансфузионных реакций. Вероятность аллоиммунизации существенно выше, как и риск контаминации. Расходы на проведение тестирования также высоки. В масштабе крупной станции – производство пулированного тромбоконцентрата оправданно технологически и экономически. В условиях, когда тромбоконцентрат требуется в очень ограниченных количествах, для обеспечения нескольких гематологических пациентов, использование аферезного метода дешевле и логичнее с точки зрения организации процесса и безопасности пациента. Наша справка: Пулированный тромбоконцентрат – тромбоконцентрат, полученный методом выделения тромбоцитов в специальных пластиковых контейнерах методом центрифугирования различной степени интенсивности. Аппаратный тромбоцитаферез – аппаратный метод получения клеток с помощью автоматических сепараторов клеток прерывистого и постоянного потока у доноров.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

«Вопрос–ответ: мнение эксперта»

Вопрос Какие особые правила подготовки пациентов к сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином существуют на сегодня? Что важно помнить? Ответ Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (131I/123I – МЙБГ) – метод функциональной визуализации, основанный на введении в организм радиоактивного изотопа йода. Данное исследование широко применяется в диагностике нейробластомы – злокачественного ново образования, наиболее распространенного среди детей раннего возраста. Данное исследование позволяет выявить расположение первичной опухоли, а также ис ключить или подтвердить наличие метастазов опухоли. В настоящий момент в Российской Федерации существуют 4 лечебно-диагностических центра, в которых проводится данное исследование. Перед проведением исследования с родителями ребенка обязательно проводят беседу лечащий врач, медицинская сестра и/или врач отделения радионуклидной диагностики, которые рассказывают о методике проведения процедуры, правилах подготовки пациента и возможном развитии нежелательных побочных эффектов. Перед выполнением исследования необходимо тщательно собрать анамнез, в том числе выяснить, отмечались ли ранее аллергические реакции на йодсодержащие препараты. Кроме того, некоторые классы лекарственных препаратов могут влиять на поглощение или депонирование МЙБГ опухолевыми клетками

и, следовательно, влиять на результаты исследования. Особенно это касается пациентов с опухолями, секретирующими метаболиты катехоламинов, у которых может отмечаться повышение артериального давления, и которые вследствие этого могут принимать ряд препаратов, например α/β-блокаторы, оказывающих влияние на поглощение МЙБГ. У детей список таких лекарственных препаратов ограничен. Однако о приеме некоторых средств необходимо заблаговременно (до проведения исследования) сообщить лечащему врачу и врачу-радиологу. К таким лекарственным средствам от носятся: бронходилататоры, содержащие фенотерол, сальбутамол, тербуталин, назальные капли и спреи, со держащие ксилометазолин, α/β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нейролептики, трициклические антидепрессанты. На время проведения исследования необходимо либо прервать прием этих препаратов, либо перенести исследование на другое время. Пациентам рекомендуется пить много жидкости, чтобы облегчить выведение радиофармпрепарата. Кроме того, прием некоторых продуктов питания, например шоколада, сыра с голубой плесенью, может нарушить поглощение МЙБГ. Учитывая, что при проведении сцинтиграфии с МЙБГ возможно накопление радиоактивного вещества в тканях щитовидной железы, а также гораздо большую радиочувствительность щитовидной железы у детей, по сравнению с взрослыми, для предотвращения ее лучевого поражения необходимо проведение специальной подготовки больного, так называемой блокады щитовидной железы.

Дозовый режим приема препаратов йода перед введением МЙБГ Препарат йода

Дозовый режим

Йодид калия (таблетки)

Новорожденные – 16 мг только в день до введения радиоактивного йода; 1 месяц – 3 года – 32 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня); 3–13 лет – 65 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня); старше 13 лет – 130 мг за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня)

Раствор Люголя 1 %

1 капля на кг массы тела ребенка (максимум 40 капель/сут – по 20 капель × 2 раза в день) за день до введения радиоактивного йода и далее в течение 2 дней (суммарно 3 дня)

Вопрос–ответ: мнение эксперта

На вопрос врачей отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы отвечают заведующий отделением ядерной медицины д.м.н. Ю. Н. Ликарь и старший научный сотрудник отдела оптимизации лечения солидных новообразований к.м.н. Т. В. Шаманская.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Вопрос–ответ: мнение эксперта

Для того чтобы избежать нежелательного поглощения щитовидной железой радиоактивного (свободного) йода необходим пероральный прием стабильного йода. Прием препаратов йода следует начинать за 1 день до запланированного введения МЙБГ и продолжать в течение 1–2 дней при использовании 123I-МЙБГ или 2–3 дней при использовании 131I-МЙБГ (таблица). При аллергии на йод или при экстренном назначении исследования, как правило, рекомендуется использование калия перхлората.

2015

Кроме того, если планируется проведение исследования под наркозом, то необходима дополнительная подготовка пациента. С международными рекомендациями по подготовке педиатрических больных к проведению сцинтиграфии с МЙБГ можно ознакомиться в рекомендациях по проведению сцинтиграфии с МЙБГ (Guidelines for Radioiodinated MIBG Scintigraphy in Children), подготовленных Европейской ассоциацией ядерной медицины (European Association of Nuclear Medicine, EANM Paediatric Committee).

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Know-how лабораторной диагностики состояния системы свертывания крови Е. В. Ройтман ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Контакты: Евгений Витальевич Ройтман roitman@hemostas.ru

Лекция посвящена основным принципам построения лабораторной диагностики состояния системы гемокоагуляции как единого комплекса, включающего в себя: 1) подготовленных специалистов, в том числе лечащих врачей; 2) востребованность оборудования и методов, в том числе соответствующих профилю и мощности лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ); 3) конструктивные решения вопросов организационно-экономического характера; 4) «не навреди» со стороны администраторов ЛПУ. Ключевые слова: администрация лечебно-профилактического учреждения, гемостаз, коагулопатия, образование, виды лабораторных исследований

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-27-35 Know-how laboratory diagnosis of blood coagulation conditions E. V. Roitman N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia The lecture is devoted to the basic principles for laboratory diagnosis of blood coagulation as one including: 1) trained doctors; 2) demand equipment and methods appropriate to the profile and capacity of health facilities; 3) constructive solutions to issues of organizational and economic nature; 4) «Noli nocere» («do not harm») from the hospital management.

Введение Основная функция системы свертывания крови очевидна: остановка кровотечения. Морфологическое и/или функциональное нарушение целостности сосудистой стенки запускает комплекс реакций, называемых в клеточной (cell-based) модели свертывания стадией инициации: тканевой фактор вместе с фактором VIIa превращают фактор X в его активную форму, которая совместно с фактором Va в составе протромбиназного комплекса приводит к образованию тромбина. Действие тромбина многогранно: активация тромбоцитов с последующей экспрессией из них того же тромбина, активация комплекса реакций плазменных факторов свертывания и ряд других эффектов, называемых стадией амплификации (усиления). И, разумеется, конвертация фибриногена в фибрин с образованием фибриновой сети и собственно сгустка – так называемая стадия распространения («пропагации») (рис. 1). Одновременно в плазме протекает ряд последовательных реакций с участием ферментов – факторов свертывания. Используемое при их характеристике слово «каскад» (каскадная схема, каскадные реакции)

не является стилистическим украшением, а несет конкретную функциональную нагрузку: каждая из реакций многократно усиливает результат последующей (рис. 2). Например, образование одной молекулы тром бина сопровождается образованием 50 молекул фактора Xa, т. е. значительно больше, чем это произошло бы in vitro согласно стехиометрическим коэффициентам данной реакции. Коагуляция белков, а затем гемокоагуляция являются одними из самых древних универсальных защитных реакций. Сформировавшаяся в процессе эволюции система самым тесным образом связана с другими протеолитическими системами организма. Структурные и функциональные компоненты, которые мы традиционно относим к системе гемостаза, являются участниками и других реакций прежде всего воспаления и стресса. При этом происходит передача, обмен информацией между системами. Как следствие, система гемокоагуляции принимает самое непосредственное участие в поддержании гомеостаза организма (рис. 3). Поэтому не является преувеличением тезис о том, что нет ни одного заболевания или состояния, которые 27

Избранные лекции

Key words: hospital management, hemostasis, coagulopathy, education, laboratory assays types

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Рис. 1. Клеточная (cell-base) схема свертывания крови (рисунок любезно предоставлен А. Ю. Булановым)

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ:

ВНЕШНИЙ (тканевый) – основной путь активации

ВНУТРЕННИЙ (контактный) – дополнительный путь активации контактная активация (коллаген, каолин)

ТКАНЕВЫЙ ФАКТОР (ТФ) (эндотелий, клетки крови и тканей) + Калликреин, ВМК

АРС РАI-1 TAFI TFPI

ВМК ПДФ ПДФг ТМ ПДФ

С-1 ингибитор TFPI

Антитромбин III ТМ

Ca++

– активный фактор свертывания – неактивный фактор свертывания – активированный протеин С – ингибитор активатора плазминогена – тканевой ингибитор активатора фибринолиза – ингибитор внешнего пути свертывания – высокомолекулярный кининоген – продукты деградации фибрина – продукты деградации фибриногена – тромбомодулин – тканевый активатор плазминогена – фосфолипиды (фрагменты клеточных мембран) – ингибиторы свертывания и фибринолиза – активация или трансформация – вспомогательная активация – ингибирование

Фибринолиз Ca++

Избранные лекции

ТМ +

TAFI Ca++ АРС

Протеин С + Протеин S Ингибитор АРС

Ca++ Гепарин-кофактор II

Рис. 2. Схема свертывания крови по З. С. Баркаган, А. П. Момот, 2004

PAI-1 t-PA Урокиназа XIIa APC α-2-Антиплазмин

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ – эндотелий – плазменные протеазы – тромбин – фактор XIIa

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА ДРУГИЕ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ КРОВИ (МЕТАБОЛИЗМ) Рис. 3. Взаимосвязь системы гемокоагуляции в рамках целостного организма

не отразились бы на деятельности системы свертывания крови. Также верно и обратное. Отношение Рассмотрим так называемую проблему гемостаза. Практически любой врач сталкивается в своей практике с нарушениями свертывания крови. Но «изучать гемостаз» ему приходится в процессе своей работы, поскольку базовая подготовка по клинической гемостазиологии отсутствует. Лучшим из худших вариантов может быть тот, при котором врач не забыл институтские сведения из курса физиологии о строении системы гемостаза. Поэтому для описания работы системы гемокоагуляции приходится применять значительные упрощения. А на то, чтобы вникнуть в тему, изучить ее, понять закономерности, т. е. стать специалистом, закономерно требуются желание, усилия и время. Ни того, ни другого, ни третьего так называемые клиницисты обычно не демонстрируют. «Гемостаз» в их понимании – это что-то настолько сложное, что проще от него отмахнуться, не замечать и, главное, не думать. Поэтому, к сожалению, в подавляющем большинстве случаев уровень таких «специалистов по гемостазу» сводится к умению назначать препараты согласно «Инструкции к применению» и лечению «анализов» (т. е. цифры, но не больного). А сами анализы назначаются без определенной цели, просто потому, что так надо. Тем самым их диагностическая ценность стремится к нулю. В результате происходит бездумный расход средств, в основном на лечение осложнений и большее число койкодней, не приносящий ни пользы пациенту, ни выгоды лечебно-профилактическому учреждению (ЛПУ). Но чаще всего «гемостаз» становится актуальным в тех ситуациях, которые являются жизнеугрожающими (а то и фатальными) для пациента, а также могут привести к судебным разбирательствам с неясным для врача и администраторов ЛПУ исходом. Вот именно в таких

2015

случаях как никогда высоко проявляется внимание к «гемостазу», широта знаний и глубина понимания функционирования системы гемокоагуляции со стороны администраторов ЛПУ, также считающих себя «клиницистами». Невежество (кстати, как и вообще в жизни!) в проблемах патологии, диагностики и лечения нарушений свертывания крови является питательной средой для наукообразных спекуляций в многочисленных пособиях-руководствах, появление которых определяется не более чем амбициями их авторов. Или во все чаще звучащих докладах-публикациях, содержание которых в большей степени является маркетинговым, чем имеющим хоть сколько-нибудь доказательную базу. Понимание Понимание «гемостаза» не является синонимом «суммы знаний» о физиологии и патологии системы гемостаза. Оно предполагает, особенно в сегодняшних условиях, формирование структуры, адекватной профилю лечебного учреждения, «мощности» последнего и имеющей потенциал для того, чтобы оказаться экономически выгодной для ЛПУ. Инвестиции в «диагностику гемостаза» так же, как и лабораторная диагностика вообще, – это «длинные» деньги, которые вернутся не ранее, чем через 4–5 лет адекватной эксплуатации. Современная лабораторная диагностика предоставляет до 80 % объективной информации о пациенте. Но в силу сложившейся традиции эта область медицины не находится в фокусе внимания клиницистов и администраторов ЛПУ. Поэтому еще один важнейший аспект заключается в понимании того, что лабораторный диагностический комплекс (профильная аппаратура, реактивы, общелабораторные оборудование и средства) должен быть сформирован одновременно и полностью, а никак не частями и на протяжении длительного времени. Последнее приводит к тому, что элементарно утрачиваются цель и смысл его создания. «Мы (я) потратили деньги и купили вам прибор, – говорит администратор ЛПУ. – Теперь сделайте нам красиво!». Но такой администратор не желает понимать (т. е. вникать, соглашаться и обеспечивать) то, что прибор – это не более, чем «железка», для эксплуатации которой необходимы реактивы, контрольные и расходные материалы, а также целый комплекс общелабораторных процедур, также предполагающих своевременное и адекватное обеспечение преаналитического и постаналитического этапов диагностики. Поэтому с сожалением надо признать, что несмотря на традиционные декларации о значимости «гемостаза», финансирование лабораторно-диагностического комплекса происходит так же традиционно – по остаточному принципу. Современные анализаторы гемостаза позволяют выполнить широчайший спектр тестов от скрининговых вплоть до самых редких и основанных на разных 29

Избранные лекции

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И принципах детекции, т. е. клоттинговые, иммуноферментные и хромогенные. Другими словами, «машине» все равно: какие реактивы будут установлены «на борт», такие тесты она и сделает. Поэтому на первое место выходит востребованность диагностической информации со стороны лечащих врачей. А она – востребованность – находится в прямой зависимости от подготовленности врача в области «гемостаза», и, как было сказано ранее, находится на крайне низком уровне. В результате эффективность эксплуатации оборудования стремится к нулю, затраченные средства оказываются выброшенными на ветер, вызывая закономерный административный негатив, который заканчивается самыми простыми и ожидаемо деструктивными решениями. Не менее важно и другое: часто «за кадром» остается знание и понимание того, что разные приборы имеют особенности своей работы по времени, производственному циклу, устойчивости, программному обеспечению. Очевидный пример – это подстановка «на борт» пробы для экстренного анализа. Поэтому специфика ЛПУ может потребовать установки нескольких приборов разной производительности и эксплуатируемых для различных целей: например, высокопроизводительного коагулометра-автомата «для общих целей» и полуавтоматического коагулометра исключительно для оценки активности отдельных факторов свертыва-

6 00

Избранные лекции

Количество коек

5 00

4 00

3 00

2 00

1 00

0 Рис. 4. Пример приборного позиционирования

2015

ния. Последнее диктуется тем, что оно необходимо для обслуживания лишь небольшой группы пациентов (как правило, амбулаторных), лечащихся по своим протоколам, которые, в свою очередь, выбиваются из общего порядка диагностики в ЛПУ. С этим тесно смыкается вопрос так называемого приборного позиционирования (рис. 4). Другими словами, нет никакой необходимости устанавливать громадные высокопроизводительные автоматические анализаторы гемостаза в ЛПУ, имеющих 50 коек. Но также абсолютно неадекватной представляется ситуация, в которой многопрофильная больница на несколько сотен коек считает достаточным для своих нужд эксплуатацию одного полуавтоматического коагулометра. «Что для чего» Сильно упрощая, можно сказать, что нарушения свертывания крови («коагулопатия») клинически проявляются в виде: 1) геморрагий, 2) тромбозов и 3) тромбогеморрагических осложнений. В подавляющем большинстве ситуаций острые (массивные) геморрагии обусловлены механической причиной вследствие травмы органов и тканей. Во всех остальных случаях кровотечений, образования тромба или развития тромбогеморрагических осложнений имеются причины, связанные с врожденными или приобретенными изменениями

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И в деятельности системы гемокоагуляции и нарушениями гомеостаза (метаболизма, иммунного ответа и т. д.). Такие изменения и нарушения называются факторами риска, наличие которых не должно восприниматься как приговор. Нарушения свертывания крови проявятся клинически только при условии одновременного действия нескольких факторов риска, большинство из которых может быть выявлено современными лабораторно-диагностическими средствами. Коагулопатия является результатом нарушений в тромбоцитарно-сосудистом, плазменном и/или фибринолитическом звеньях системы гемостаза врожденного и/или приобретенного характера. Очевидная условность такого разделения функций диктует тем не менее методическое наполнение. То есть диагностика должна быть обеспечена приборами для оценки различных аспектов гемокоагуляции (коагулометрами и тромбоэластографами), оценки функции тромбоцитов (агрегометрами) и оборудованием для определения показателей, минимально необходимых для комплексной трактовки результатов гемостазиологического исследования (например гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация ионов Са2+). Можно сказать, что данные последних обычно и так доступны. Но принципиальным является получить их значения именно на тот момент, в который выполняется гемостазиологическое исследование. Методически применяют условное разделение тестов на «глобальные» и «обычные». К «глобальным» методам относятся тромбоэластография (тромбоэластометрия), тест генерации тромбина и тромбоди намика, которые графически демонстрируют процесс свертывания крови и фибринолиза с последующей цифровой обработкой изображения. Тест генерации тромбина и тромбодинамика являются относительно новыми методами, обладающими крайне широкими и интересными возможностями для научного исследования. Однако принимать решение об их рутинном применении в клинике, в том числе в качестве полноценной замены другим методам, сегодня преждевременно и абсолютно недопустимо: недостаточна доказательная база. Как простой пример, по запросу “thrombin generation test” база PubMed выдает 767 ссылок, по запросу “thrombodynamics” – всего 13 ссылок. А по запросу “thromboelastography” база PubMed выдает 4244 ссылки, что закономерно, поскольку тромбоэластография является самым давно разработанным и долго используемым в практике «глобальным» методом. Но более важно здесь иное: накопленный опыт применения тромбоэластографии придает однозначность пониманию результатов и, как следствие, минимизирует ошибки последующих лечебных мероприятий. То есть речь идет о наличии сложившихся стандартов, основанных на доказательствах (рис. 5). При этом тромбоэластография обладает наиболее широким спектром

2015

различных вариантов постановки теста, в том числе с цельной кровью, что исключает этап пробоподготовки, а также с различными ингибиторами или индукторами свертывания, включая тканевой фактор. Нельзя не упомянуть еще и о том, что постановка тромбоэластограммы не требует специальных навыков от персонала. В рутинной практике место «глобальных» тестов находится там, где необходимо получить максимально быстрое представление о наличии/отсутствии нарушений свертывания крови по типу гипо-, нормо- или гиперкоагуляции (-фибринолиза) и сделать первичные предположения о причинах выявленного состояния, чтобы быстро начать его коррекцию, как правило, неспецифическими средствами. Другими словами, они демонстрируют состояние и/или способны отразить общий эффект воздействия. Поэтому место «глобальных» тестов прежде всего в экспресс-диагностике (point-of-care) – в приемных отделениях, в операционных, в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Однако «глобальные» тесты малоприменимы там, где требуется выявить конкретную причину коагулопатии и/или произвести точечное воздействие на основании предварительных расчетов (например, скорректировать уровень фактора или подобрать индивидуальную дозу и кратность приема антикоагулянта). Поэтому нельзя не сказать о такой распространенной ситуации, когда, руководствуясь рыночными соображениями, производители сами или через своих опинион-лидеров стараются убедить специалистов (потенциальных покупателей и пользователей) в том, что их методика (и прибор) перекрывает любые клинические потребности, обладает самыми невообразимыми возможностями для диагностики in situ и прогнозирования, и тем самым исключают вообще какую-либо потребность в других методах диагностики нарушений гемокоагуляции. Откровенность подлога понятий здесь очевидна так же, как и последующий вред для пациента. И вообще неправомочно говорить о том, что «глобальные» тесты способны подменить «обычные» и наоборот. Использование каждого должно быть по по казаниям, диктуемым клинической ситуацией («в нужное время и в нужном месте»). Однако сходную диагностическую задачу – характеристики состояния системы свертывания крови и демонстрации общего эффекта воздействия – решает набор так называемых скрининговых тестов: гематокрит, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, определение концентрации фибриногена по Клаусу, протромбиновое время по Квику. Здесь необходима ремарка о том, что результаты теста «протромбиновое время» могут быть выражены только двумя способами: в виде «% активности по Квику» или в виде «Международного нормализованного отношения» (МНО). Другие способы более 20–25 лет назад выведены из обращения в клинической практике как обла31

Избранные лекции

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Образование сгустка

2015

Фибринолиз

Тромбоцит

Фибрин

Избранные лекции

Рис. 5. Отражение показателями тромбоэластограммы процессов, происходящих при свертывании крови (рисунок любезно предоставлен А. Ю. Булановым)

дающие чрезмерной величиной ошибки (результата). Поэтому сегодняшняя упорная страсть врачей постсоветского пространства использовать (а то и «определять») «протромбиновый индекс» выглядит слабоумием. В целом этот набор также позволяет сделать первичные предположения о причинах отмеченного состояния, начать его коррекцию и дает время на выполнение тестов, выявляющих конкретные причины патологии гемостаза. При этом режим point-of-care сегодня обеспечивает постановка тестов из цельной крови с помощью доступного в РФ оборудования. Остальная диагностическая нагрузка является плановой и закономерно ложится на централизованную лабораторию, оснащенную полуавтоматическими и автоматическими коагулометрами. О необходимости учитывать при выборе производительность прибора было сказано ранее. Также надо понимать, что современное импортное оборудование в целом достаточно равно значно по своим функциональным возможностям, а различия, преподносимые как основные, главные или важные, в основном являются маркетинговым ходом. Тем не менее существуют 2 фактора, способных значи32

мо влиять на выбор. Первый – это сервис компании и/или его дистрибьюторов, т. е. это качество и оперативность в наладке, устранении неисправностей и проблем, особенно при работе программного обеспечения. Второй – это традиции производства: для одних компаний коагулометры представляют собой всего лишь один из видов их продукции, для других являются продукцией профильной. А это куда? Странная и удручающая ситуация сложилась вокруг исследований тромбоцитарного звена системы свертывания крови. Любым клиницистом признается, что для гемостаза приоритетны функциональные свойства тромбоцитов, их агрегационно-адгезионная способность, и только потом их количество. Тем не менее агрегометрия тромбоцитов представлена в ЛПУ крайне слабо и мало востребована как рутинный метод даже в клиниках кардиологического профиля. Не говоря уже о других больницах, поликлиниках или даже специализированных центрах. Причин этому несколько. Вопервых, порочный круг, в котором агрегометрия не во-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И стребована врачом, потому что он не знает, что это такое, и какая от нее польза. Как следствие, оборудование не приобретается и не используется, поэтому врач не получает опыта и знаний, и потребности в этой диагностической информации у него закономерно не возникает. Вторая причина – снова административная: соглашаясь с целесообразностью исследований тромбоцитарного звена системы гемостаза, администратор видит здесь в первую очередь «еще один прибор». И поскольку деньги на «гемостаз» уже были потрачены на приобретение коагулометра и/или тромбоэластографа, то агрегометр как бы выпадает из контекста диагностики гемостаза, становясь чем-то сродни дорогой игрушке. Тем не менее наладить тромбоцитарную агрегометрию сегодня возможно в нескольких вариантах. Более 25 лет назад в практику пришли картриджные системы, использующие цельную кровь и закономерно уместные для point-of-care. Картриджные системы позиционируются их производителями для контроля за применением антиагрегантов у кардиологических больных, что очевидно только для маркетологов этих компаний. Тем самым картриджные системы также уместны для выявления гиперфункции тромбоцитов как маркера риска тромбозов и поиска возможных мишеней для терапии, патологии тромбоцитов (врожденной или приобретенной, в том числе вследствие приема лекарственных препаратов), оценки потребности в трансфузиях тромбоконцентратов, контроля за терапией антиагрегантами или десмопрессином. Картриджные системы не являются альтернативой более распространенным в практике оптической или импедансной агрегометрии, срок применения которых составляет более полувека. Такая «обычная» агрего метрия отмечена в различных протоколах, стандартах и рекомендациях, поскольку позволяет более подробно исследовать тромбоциты за счет использования разнообразных индукторов и ингибиторов агрегации. Но требует для этого наличия обученного персонала, пробоподготовки и имеет существенно бóльшую продолжительность единичного исследования. «Маст хэв» для частных случаев Про генетику Генетические исследования стали доступны, а количество известных полиморфизмов генов системы гемостаза сегодня перевалило за сотню. Мода назначать «анализ на генетику гемостаза» прошла, оставив понимание реальной целесообразности определения всего лишь 5 полиморфизмов: протромбин G20210A G>A; фактор V Лейден R506Q G>А; фибриноген бета FGB –455 G>A; метилентетрагидрофолатредуктаза A223V C677T C>T и ингибитор активатора плазминогена –675 (5G/4G). Это не означает, что другие полиморфизмы не нужны. Просто на сегодняшний день

2015

отмеченные 5 полиморфизмов наиболее изучены с точки зрения их роли в развитии нарушений свертывания крови и последующих осложнений. Однако в настоящее время происходит накопление знаний о роли таких полиморфизмов, как тромбоцитарный рецептор фибриногена L33P T>C; коагуляционный фактор VII R353Q G>A и интегрин α-2 F224F, C807T C>T, что очевидно приведет к их широкому внедрению в рутинную диагностику в обозримом будущем. Повышение доступности генетических исследований поставило вопрос о том, кому нужно их назначать? Сложившееся на сегодня мнение отвергает ответ «всем подряд», в том числе по экономическим соображениям, поскольку за эти анализы обычно платит сам пациент. Но целесообразным и практически обязательным является назначение на генетический анализ при необходимости выявления факторов риска тромботических или геморрагических осложнений из-за наличия в семейном или личном анамнезе соответствующих предрасполагающих фактов. Очевидным примером является невынашиваемость беременности, неудачи экстракорпорального оплодотворения, тромботиче ские эпизоды, ишемические атаки и тому подобное, более подробно описанное в соответствующей литературе. Смысл выявления в первую очередь протромботических полиморфизмов заключается не в том, что мы сможем «вылечить генетику» (не можем мы это пока!). Смысл в том, чтобы подобрать индивидуализированную (по содержанию и продолжительности) сопровождающую терапию, призванную снизить давление этих факторов риска на систему гемостаза и гомеостаз в целом. Еще одна ситуация, при которой нередко назначаются генетические анализы, связана с подозрением на наличие врожденной резистентности к варфарину или антиагрегантам. Факт развития подобной ситуации сам по себе уже предполагает смену терапии и таким образом, очевидно, не зависит от характера резистентности – врожденной или приобретенной. Поэтому назначение генетического исследования в таких случаях имеет единственную цель: при получении положительного результата не назначать эти препараты в последующем. Нельзя не упомянуть о социальной составляющей: и врач, и пациент должны понимать, что факт выявления полиморфизмов генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, не свидетельствует о болезни, не является приговором, не делает пациента «мутантом», «монстром», «выродком» или тому подобным. И как нигде более, здесь важно сохранение врачебной тайны, поскольку информация о носительстве полиморфизмов может быть использована в неблаговидных и дискриминационных целях. Про гепарин Несмотря на расширение спектра препаратов антикоагулянтного действия, гепарин был и остается 33

Избранные лекции

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Избранные лекции

в широкой практике. Он практически не имеет альтернативы там, где существует длительный контакт крови с искусственной поверхностью: при искусственном кровообращении, экстракорпоральной оксигенации, гемодиализе. Неадекватная гепаринизация крови приводит либо к массивным кровотечениям, либо к тромбозам у пациента и тромбированию аппаратных магистралей и мембран. Из-за особенностей химических и фармакологических свойств самой молекулы гепарина расчет дозы, опирающийся на массу тела пациента, не является надежным с точки зрения риска развития тромбогеморрагических осложнений. Нередко (до 20–40 %, по разным данным) пациенты обладают индивидуальным ответом на гепарин в виде гипо- или гиперчувствительности. Поэтому ЛПУ, выполняющие описанные выше процедуры, должны быть оснащены специфическими point-of-care анализаторами цельной крови. К слову, линейка выпускаемого оборудования имеет приборы для использования в детской практике. Про антитромботические препараты Нефракционированный гепарин (НФГ) – кислый серосодержащий гликозаминогликан. Благодаря наличию значительного количества отрицательно заряженных сульфатных и карбоксильных групп молекула гепарина представляет собой сильный природный полинион, способный к образованию комплексов со многими белковыми и синтетическими соединениями поликатионной природы, несущими суммарный положительный заряд. Из-за того, что НФГ блокирует факторы системы гемокоагуляции, он является истинным и, по сути, единственным антикоагулянтом. Все остальные препараты следует относить к антитромботическим. Сегодняшняя антитромботическая профилактика является индивидуализированной и пролонгированной, а в качестве основной точки приложения рассматривается фактор Xa. Именно на него нацелено действие препаратов низкомолекулярных гепаринов, комбинированных с дерматановой фракцией гликозаминогликанов и синтетических ингибиторов. Как следствие, хромогенное определение фактора Xa должно быть введено в рутинное использование, поскольку дает количественную характеристику эффекта препарата и на этом основании включено в многочисленные рекомендации. Возражения о дороговизне этого теста беспочвенны, потому что: 1) тест не требует приобретения специального оборудования, он выполняется на том коагулометре, который есть в ЛПУ; 2) известно, что цена теста, выполненного 1 раз, многократно превышает цену теста, поставленного на поток, которая стремится к себестоимости. А в качестве примера можно привести опыт внедрения в рутинную практику количественного определения D-димера. 34

2015

Для лабораторного сопровождения терапии прямыми синтетическими ингибиторами фактора Xa (ривароксабан, апиксабан) возможно использовать тест «протромбиновое время», представляя его результаты в виде МНО. Однако важнейшим моментом является то, что для постановки этого теста может быть использован только тромбопластин, откалиброванный по чувст вительности непосредственно к фактору Xa. Другими словами, тромбопластины, откалиброванные по чувствительности к факторам протромбинового комплекса для контроля за варфаринотерапией, применять нельзя (рис. 6). Еще раз про варфарин и другие антивитамины К Основная задача лабораторного контроля варфаринотерапии заключается на сегодняшний день в долговременном удержании пациента в рамках терапев тического диапазона МНО. Прекрасным примером решения этой задачи является «Система централи зованного автоматизированного мониторинга варфа ринотерапии» (рис. 7). Разработка поддержана Министерством здравоохранения Курска и Курской области, база пациентов ведется силами Областной клинической больницы, курацию пациентов осуществляет дежурный врач, дистанционный контроль больных обеспечен компанией сотовой связи, диагностический компонент на местах обеспечен портативными анализаторами гемостаза и оплачивается средствами ОМС региона. За 2,5 года работы этой системы снизились затраты и время на обслуживание пациентов, а время нахождения больных в терапевтическом диапазоне выросло до 70 %, что является лучшим показателем по РФ и превышает таковой в Европе. Помимо этого клинико-экономический анализ показал, что система позволяет сохранить минимум 1 жизнь на каждые 100 пациентов, принимающих препараты – антивитамины К1, формируя тем самым экономическую выгоду примерно в 1 млн рублей ежегодно на указанное число пациентов. Про методы исследования состояния системы гемостаза, выполняемые вручную Их уже не существует. Возможно ли импортозамещение? Сегодняшняя ситуация диктует потребность в снижении расходов, что привлекает внимание к вопросу импортозамещения продукции для диагностики патологии системы гемостаза. При этом тема импортозамещения всегда сопровождается неконструктивным отрицанием, основанным на сложившемся негативном отношении к любой отечественной продукции. Однако надо понимать, что того советского производства уже давно не существует, а использующиеся производственные линии – все зарубежного производства, что гарантирует ту же закрытость производственного цикла

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И LgПВ (с)

Для МИЧ-варфарина

LgПВ (с)

Здоровые доноры

Тромбопластин + инструмент (для локальной калибровки)

Для МИЧ-ривароксабана

Пациенты на ривароксабане МЭП • Ручной метод

МЭП • Ручной метод

Пациенты на варфарине

2015

LgПВ (с)

Здоровые доноры

Тромбопластин + инструмент (для локальной калибровки)

LgПВ (с)

МИЧ = наклон × МИЧ(МЭП) Рис. 6. Международный индекс чувствительности (МИЧ) тромбопластина специфичен для каждого антитромботического средства (рисунок любезно предоставлен проф. Т. В. Вавиловой)

Портативный анализатор гемостаза – предназначен для определения МНО. Возможность подключения к компьютеру и передачи данных.

Телефон Телефон

Первичный медицинский центр Организуется в Центральной районной больнице области. Включает в себя лабораторный экспересс-анализатор с расходным материалом и систему передачи данных результатов через интернет или мобильную связь.

Пациент

Станция монитроинга На ней производится оценка и обработка данных МНО под контролем подготовленного врача

Рис. 7. Система централизованного автоматизированного мониторинга варфаринотерапии (М. В. Хруслов, Курск, 2012–2014)

и оптические тромбоцитарные агрегометры. С автоматическими коагулометрами ситуация сложнее, подобная продукция появилась впервые только в 2014 г. Этот факт является несомненным успехом, однако говорить о возможности замещения импортных автоматических анализаторов гемостаза пока, разумеется, рано. Резюме Современная диагностика состояния системы гемостаза представляет собой комплекс, в котором сочетаются: 1. Подготовленные специалисты, в том числе лечащие врачи. 2. Востребованные оборудование и методы, в том числе соответствующие профилю и мощности ЛПУ. 3. Конструктивные решения вопросов организационно-экономического характера. 4. «Не навреди» со стороны администраторов ЛПУ. 35

Избранные лекции

и все аспекты, обеспечивающие качество готовой продукции. Как следствие, с учетом имеющегося многолетнего опыта импортные реактивы для тестов: активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, концентрация фибриногена, активность антитромбина III и ряда других могут быть успешно заменены отечественными. К тому же некоторые российские производители проводят адаптацию своих реагентов для работы с импортным оборудованием. Тем не менее спектр отечественных наборов реагентов, позволяющих заменить импортные, пока недостаточно широк. Импортозамещению оборудования для лабораторных исследований состояния системы гемостаза во многом поспособствовали программы модернизации здравоохранения РФ. Российскими аналогами могут быть успешно заменены полуавтоматические коагулометры

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Проблема тромбофилии в клинической практике А. П. Момот Алтайский филиал ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 656024, Алтайский край, Барнаул, ул. Ляпидевского, 1; ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 656038, Алтайский край, Барнаул, просп. Ленина, 40 Контакты: Андрей Павлович Момот xyzan@yandex.ru

В лекции приводятся новые взгляды на тромбофилию, факторы тромбогенного риска и состояние тромботической готовности, предшествующие и сопутствующие критической сосудистой ишемии. Определена роль этих понятий в объяснении возникновения артериальных и венозных тромбозов. Отмечены современные лабораторные методы оценки факторов тромбогенного риска и состояния тромботической готовности, позволяющие определить необходимость начала тромбопрофилактики. Ключевые слова: система гемостаза, тромбофилия, факторы тромбогенного риска, состояние тромботической готовности

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-36-48 The problem of thrombophilia in clinical practice A. P. Momot Altai Branch Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 1 Lyapidevskogo St., Barnaul, Altai Region, 656024, Russia; Altai State Medical University, Ministry of Health of Russia; 40 Lenina Prosp., Barnaul, Altai Region, 656038, Russia In the lecture new perspectives are given on thrombophilia, thrombogenic risk factors and the state of thrombotic readiness preceding and accompanying critical vascular ischemia. The role of these concepts is defined by explaining the occurrence of arterial and venous thrombosis. Modern laboratory methods for the assessment of thrombogenic risk factors and thrombotic state of readiness, which help to determine the need to start thromboprophylaxis, are canceled. Key words: hemostatic system, thrombophilia, thrombogenic risk factors, thrombotic state of readiness

Избранные лекции

Развитие современной гемостазиологии в направлении выявления, диагностики, диспансеризации и этапного лечения больных тромбофилиями – одна из наиболее актуальных задач медицины XXI века. Проф. З.С. Баркаган Введение В мире наблюдается рост сердечно-сосудистых заболеваний, связанный не только с увеличением продолжительности жизни, но и с неблагоприятным «генетическим грузом», а также влиянием внешней среды. При этом атеротромбоз, как наиболее грозное осложнение атеросклероза, является причиной смертности почти в 30 % случаев. Известно, что морфологическим субстратом большинства артериальных катастроф является поврежденная (нестабильная) атеросклеротическая бляшка с тромбозом просвета артерии. Не менее актуальны для современной медицины и вопросы, связанные с профилактикой, диагностикой и лечением острых нарушений мозгового кровообращения. В России инсульт занимает 2-е место в структуре общей смертности населения. Примерно 20 % больных, перенесших инсульт, становятся тяжелыми инвалидами и ну36

ждаются в посторонней помощи. Причем среди всех видов инсульта преобладают ишемические (тромботические) поражения мозга в связи с тромбозом церебральных артерий либо системной (кардиогенной) эм болией. Венозный тромбоэмболизм в виде венозных тромбозов и легочной эмболии является не менее важной проблемой современной медицины, значение которой в практике врачей различных специальностей трудно переоценить. Это весьма распространенная патология: в США, например, с венозными тромбозами и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) связано от 300 до 600 тыс. госпитализаций ежегодно; частота фатальной ТЭЛА составляет 94:100 000, или 240 тыс. смертей в год. Варианты венозной окклюзии возникают примерно в 2 случаях на 1000 человек в год, кроме того, от 5 до 15 % больных с нелеченным тромбозом

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И глубоких вен (ТГВ) умирают от ТЭЛА. В Российской Федерации от легочной эмболии ежегодно погибают до 100 тыс. человек. Фактически ТЭЛА как сосудистая катастрофа, причиной которой является тромбоз магистральных вен нижних конечностей и таза с отрывом тромба с места его формирования, представляет собой одно из наиболее частых и грозных осложнений у больных, перенесших различные хирургические и иные инвазивные вмешательства. Около четверти пациентов с ТЭЛА ожидает внезапная смерть. Не менее значима связь склонности к тромбообразованию с тромбозами у беременных и синдромом потери плода. ТЭЛА считается самой частой предотвратимой причиной материнской смертности и госпитальной летальности в экономически развитых странах. Беременность и послеродовой период – установленные состояния так называемой гиперкоагуляции, связанной с увеличенными уровнями прокоагулянтных факторов (фибриногена, факторов V и VIII), уменьшенной антикоагулянтной активностью (снижен уровень протеина S и повышена резистентность фактора Vа к активированному протеину C) и угнетением фибринолитической активности крови. В этот период жизни женщины риск ТГВ и ТЭЛА увеличен пятикратно по сравнению с небеременными женщинами того же возраста. Последнее является одной из ведущих причин смерти во время вынашивания плода и при родоразрешении. С другой стороны, женщины с тромботическим анамнезом имеют повышенный риск преэклампсии, так же как выкидыша и рождения мертвого ребенка изза образования тромбов в плаценте, пуповине или в сосудах у плода. Помимо снижения выживаемости венозный тромбоэмболизм и сопутствующий ему посттромботический синдром значительно снижают качество жизни. Риск его развития увеличивается в 17 раз после перенесенного тромбоза вен. При этом 20-летняя кумулятивная частота возникновения постромботического синдрома после проксимального ТГВ составляет около 40 %. Предрасположенность к избыточному тромбообразованию прослеживается у многих существ. К примеру, представители распространенной группы современных рептилий – подотряда ящериц (Lacertilia) – обладают способностью к непроизвольной потере хвоста при резком сокращении мышц в случае внешней опасности. И он вскоре формируется заново, полностью восстанавливаясь. При этом род продолжают те особи, у которых кровотечение было минимальным. В результате у современных представителей этих животных сформировалась повышенная способность к выживанию при нанесении серьезной травмы. Другой пример естественного отбора, обусловленный повышением тромбогенности крови, связывается с мутацией фактора V Лейден, возникшей у представи-

2015

телей Homo sapiens примерно 20 000–30 000 лет назад. При этой мутации фактор коагуляции Vа приобретает резистентность к ингибирующему действию активированного протеина С, чем сдвигает гемостатическое равновесие в сторону повышения свертывания крови. Данная мутация обнаруживается у 2–15 % лиц европеоидной расы, тогда как у коренных жителей Америки, Азии и Африки она практически не встречается. Гетерозиготное носительство генотипа фактора V 1691GA (G→A) сопряжено с увеличением риска развития венозного тромбоза в 3–8 раз, тогда как у гомозиготных носителей (редкий аллель А→А) этот показатель достигает 20–80. В ранней истории человеческой популяции мутации в гене фактора V давали в эволюционном смысле известные преимущества, поскольку они препятствовали опасной для жизни кровопотере при травмах и борьбе с хищниками и представителями своего рода в молодом по современным меркам возрасте. Тем не менее это приспособление играет уже резко отрицательную роль по достижении более зрелого возраста человека или при наступлении беременности. При старении носительство мутации фактора V Лейден, наряду с хроническими заболеваниями и гиподинамией, онкологической патологией, обуславливает повышенную склонность к возникновению ишемических сосудистых катастроф. Вынашивание же беременности само по себе ассоциируется с прогрессирующей во времени тромбогенностью. Последнее свойство биологически целесообразно в целях снижения кровопотери в родах, однако носительство мутации фактора V Лейден усиливает склонность к тромбозам и закономерно ведет к многочисленным осложнениям беременности (отслойке плаценты, фетоплацентарной недостаточности, антенатальной гибели плода, преэклампсии, преждевременным родам и др.). Классическое понимание тромбофилии Учитывая уникальную значимость для жизни пациентов тромбозов артериального или венозного русла, усилия многих исследователей были направлены не только на совершенствование методов диагностики и лечения сосудистых ишемий (что весьма важно!), но и на их опережающую профилактику, прежде всего предупреждение повторных сосудистых эпизодов. Для этого было важно отследить те или иные причины и условия, при которых чаще всего возникали и повторялись тромбозы различной локализации. Тромбоопасность по результатам многочисленных описаний стали связывать с травмами и хирургическими манипуляциями в области крупных венозных магистралей (операции на тазобедренном суставе, органах малого таза), другими фоновыми видами патологии и состояниями, предрасполагающими к тромбозу вен (злокачественные опухоли, ожирение, сахарный диабет, сердечная недостаточность (СН), длительная им37

Избранные лекции

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Избранные лекции

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И мобилизация и т. д.), которые сопровождались активацией свертывания крови. Еще в 1884 г. Рудольф Вирхов выдвинул утверждение, согласно которому венозный тромбоз является результатом наличия хотя бы 1 из 3 базовых факторов, включающих в себя: 1) стаз крови в венах нижних конечностей, 2) повышенную способность крови к тромбообразованию и 3) повреждение стенки сосудов. Определено, что все факторы риска венозного тромбоза реализуются этими важными пато физиологическими процессами и что тромбозы и тромбоэмболии обычно при их отсутствии не развиваются. В 1995 г., через 30 лет после появления сообщения О. Egeberg (1965) о наследственном дефиците антитромбина III, Всемирная организация здравоохранения и Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) ввели понятие «тромбофилии» как состояния с необычной склонностью к тромбозам с ранним возрастным началом, отягощенным семейным анамнезом, степени тяжести тромбоза непропорциональной известному причинному фактору и наличием рецидивов тромбоза. При этом акценты были сделаны на врожденные виды тромбофилии, связанные с глубоким дефицитом антитромбина III, мутацией фактора V Лейден, мутацией протромбина (G20210A), снижением уровней протеинов C и S. В то же время единственной приобретенной формой тромбофилии было признано носительство антифосфолипидных антител (АФА) при антифосфолипидном синдроме (АФС), связанных как с артериальным, так и с венозным тромбозами, а также с синдромом потери плода. Отечественным исследователем в этой области проф. З. С. Баркаганом (в публикациях 1996–2005 гг.) под тромбофилией предложено понимать не только приведенные выше причины, но и все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов. Особое значение в предложенной этим автором классификации придавалось состояниям при обменных заболеваниях – диабете, ожирении, при аутоиммунных и инфекционно-иммунных заболеваниях – иммунных тромбоваскулитах, сепсисе и т. д., а также медикаментозным воздействиям – ятрогенным формам тромбофилии. Далее, в июне 2008 г., опубликована версия практических клинических рекомендаций Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии (ACCP), которая определила тромбофилию как наличие одного или более следующих признаков, в число которых вошли дефицит антитромбина III, протеинов C или S, АПС-резистентность (резистентность фактора Vа к инактивирующему действию протеина С), мутация фактора V Лейден, мутация протромбина (G20210A), гипергомоцистеинемия, го38

2015

мозиготное носительство термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), присутствие АФА (волчаночного антикоагулянта, антител к β2-гликопротеину I или антикардиолипиновых антител), увеличение активности фактора VIII, сниженный уровень протеина Z. В 2013 г. J. Heit в руководстве “Consultative Hemostasis and Thrombosis” привел следующую классификацию тромбофилии (или признаков, ассоциированных с ней), включающих как те или иные нарушения в системе гемостаза, так и большое число патологических состояний, а также последствий медикаментозного ле чения (табл. 1). Интересно, что в этот список попали беременность и послеродовой период, а также ДВС-синдром. Отталкиваясь от данной классификации, можно определять тромбофилию как состояние, свойственное всем беременным женщинам, что, однако, противоречит многочисленным публикациям на эту тему. Неоднозначна и клиническая целесообразность включения ДВС-синдрома в список тромбофилий, поскольку тромбофилия ассоциируется с тромбообразованием в достаточно крупных сосудах (артериях и венах), а проявления ДВСсиндрома связаны, в подавляющем большинстве случаев, с микротромбозами капиллярного русла и блокадой микроциркуляции в органах-мишенях (почках, легких, мозге, кишечнике и др.). Тем не менее можно отметить, что это далеко не полный перечень видов патологии и ситуаций, способствующих развитию артериальных и венозных тромбозов, выделяются и другие причины. В частности, к вероятным причинам артериального тромбоза сегодня относят: • кардиоэмболизм (при фибрилляции предсердий, аневризме левого желудочка или межпредсердной перегородки, эндокардите, дефекте межпредсердной перегородки или открытом овальном окне, кардиальной опухоли); • эмболию от артерии к артерии/artery-to-artery em bolism (вследствие опухолевых или инфекционных процессов); • расслоение стенки артерии; • фиброзно-мышечную дисплазию (сонная и почечная артерия); • кистозное адвентициальное заболевание; • аневризматическое заболевание артерии с тромбозом in situ; • травму, в том числе термическую (ожоги и обморожения); • ущемление артерии (например, ущемление подколенной артерии, общее бедренное защемление в паховой связке); • васкулит (первичный или вторичный); • облитерирующий тромбангиит; • инфекцию стенки артерии; • ангиоспазм;

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Таблица 1. Классификация тромбофилии Врожденные (семейные или первичные) тромбофилии Дефицит антитромбина III Дефицит протеина С Дефицит протеина S АПС-резистентность Мутация фактора V Лейден Мутация протромбина (20210А) Гомоцистинурия, гипергомоцистеинемия в связи с дефектом ферментов, участвующих в метаболизме метионина

Безусловно подтвержденные данные

Стойкое увеличение концентрации и/или активности факторов свертывания крови: фибриногена, факторов II, VIII, IX или XI Дисфибриногенемия Гипоплазминогенемия и дисплазминогенемия Серповидно-клеточная анемия

Подтвержденные данные

Снижение уровня витамин К-зависимого белка Z и Z-зависимого ингибитора Снижение уровня ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) Дефицит тканевого активатора плазминогена (t-PA) Высокий уровень ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1)

Слабые подтвержденные данные

Полиморфизм фактора XIII (Val34Leu) Повышенный уровень активированного тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI)

Нет подтверждающих данных

Приобретенная или вторичная тромбофилия

• сосудистую опухоль; • аномалии сосудов (в том числе повышенную извитость сонных артерий, наличие артериовенозных шунтов); • АФС (с вторичной АПС-резистентностью); • синдром сгущения крови; • выработку холодовых агглютининов; • криоглобулинемию; • ряд вредных привычек (табакокурение, употребление наркотиков). В число факторов риска венозных тромбозов включают также факт госпитализации, особенности операции (длительность, травматизм и вид используемого наркоза) и малую подвижность при неврологических заболеваниях (табл. 2). К этому следует добавить и такие факторы риска, как возраст, семейный и индивидуальный тромботический

анамнез, принадлежность к мужскому полу, наличие не «0» группы крови, подключение венозного доступа, физический и психологический дистресс и ряд других. Современная медицинская практика в России в учете всех этих состояний редуцирована и ориентируется на распознавание тромбофилии прежде всего по определению носительства тромбогенных мутаций и полиморфизмов, а также АФА после проведения соответствующего генетического и иммунологического обследования. В числе случаев тромбофилии помимо обозначенных выше мутаций фактора V Лейден и протромбина (20210А) рассматривается и носительство ряда полиморфизмов генов белков (генов-кандидатов), участвующих в реакциях системы гемостаза – фибриногена, рецепторов тромбоцитов (GPIIIа и др.) и ферментов, ответственных за метаболизм метионина (МТГФР, метионин синтетазы – MTR и др.). 39

Избранные лекции

Активный рак (включая миелопролиферативные и миелодиспластические заболевания) Наличие АФА в диагностическом титре (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, антитела к анти-β2-гликопротеину I) Аутоиммунные нарушения (синдром Бехчета, глютеиновая болезнь, иммунновоспалительное заболевание кишечника, первичная иммунная тромбоцитопения, тяжелая миастения, ревматическая полимиалгия, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), системный склероз, тиреоидит, геморрагический микротромбоваскулит (болезнь Шенлейна–Геноха), гранулематоз Вегенера) Гепарин-индуцированная тромбоцитопения Ночная пароксизмальная гемоглобинурия Инфекция (пневмония, сепсис, инфекция мочевых путей, ВИЧ-инфекция) Гипергомоцистеинемия Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Дислипидемия, ожирение Микроальбуминурия, нефротический синдром и вероятная хроническая почечная недостаточность Обезвоживание Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) Беременность, послеродовой период Химиотерапия при лечении злокачественных новообразований (прием L-аспарагиназы, антиангиогенная терапия, цитотоксическая и иммуносупрессивная терапия, применение эритропоэтина, иммуномоделирующая терапия) Терапия эстрогенами или прогестероном Прием селективных модуляторов рецепторов эстрогена (тамоксифена и ралоксифена)

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Таблица 2. Независимые факторы риска ТГВ и ТЭЛА Факторы риска Увеличение индекса массы тела на 10 кг/м2 Полостные операции Госпитализация в стационар в связи с неотложным состоянием Травма или перелом Активная форма рака Неврологическое заболевание со значительным снижением подвижности Беременность или послеродовой период Применение эстрогенсодержащих контрацептивов Заместительная гормональная терапия у женщин

Относительный риск

95 % доверительный интервал

1,08

1,05–1,11

18,95 5,07

9,22–38,97 3,12–8,23

4,56 14,64 6,10

2,46–8,46 7,73–27,73 1,97–18,89

4,24

1,30–13,84

4,03

1,83–8,89

1,81

1,06–3,09

Избранные лекции

Примечание. Данные взяты из работ J. Heit et al. (2000) и M. Barsoum et al. (2010).

Многие клиницисты отрицают значимость генетической предрасположенности в развитии тромбоза, что аргументируется не всегда видимой связью между этими явлениями. Действительно, прямая ассоциация может быть сомнительной, о чем свидетельствует ряд публикаций, в том числе ретроспективное когортное семейное исследование с привлечением 723 родственников I и II степени для 150 пациентов с венозными тромбозами (I. Martinelli еt al., 1998). Собранные в этом исследовании данные представляют интересную информацию о величине тромботического риска у лиц с врожденными дефектами в системе физиологических антикоагулянтов, проявляемость которых сравнительно невелика. Так, кумулятивная пожизненная вероятность возникновения тромбоза (пенетрантность) среди носителей наиболее часто встречающейся семейной тромбофилии (мутации фактора V Лейден) составляет лишь около 10 %. Действительно, мутация фактора V Лейден необязательно проявляется тромбинемией и/или повышением уровня D-димеров, полиморфизм генов, участвующих в обмене метионина, – гипергомоцистеинемией, а редкая гомозигота гена PAI I – повышением активности PAI-1 и угнетением фибринолитических реакций. Можно ожидать высокой вероятности этих событий, но когда и в какой мере не поддается прогнозу. Очевидно и то, что реализация отмеченных генотипов в фенотипические (клинические) проявления зависит от дополнительных факторов риска, например обезвоживания или дистресса. В связи с этим существует точка зрения, что тромбоз является многофакторным (комплексным) заболеванием, которое проявляется, когда человек с идентифицированной тромбофилией подвергается воздействию дополнительных факторов риска, связанных с болезнью или обусловленных внешней средой. 40

2015

Так, в соответствии с имеющимися в литературе данными, риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) среди носителей мутации фактора V Лейден увеличивается с возрастом; большинство случаев происходит в возрасте старше 50–55 лет. У гомозиготных носителей мутации фактора V Лейден этот риск может быть еще выше под воздействием окружающей среды или других генетических факторов риска. Пенетрантность фенотипа тромбоза увеличивается среди пациентов с многочисленными генетическими дефектами (например, при сопутствующем дефиците антитромбина III, протеинов С или S). Этот же показатель зависит от воздействия приобретенных факторов риска, таких как применение комбинированных оральных контрацептивов, беременность или оперативное вмешательство. В частности, относительный риск ВТО среди гетерозиготных носителей мутации фактора V Лейден, принимающих эстрогенсодержащие противозачаточные препараты, увеличивается в 30 раз. При всей этой важной и интересной информации неясно – в чем же заключается различие между фак торами тромбогенного риска и собственно тромбофилией? И как часто можно и нужно диагностировать тромбофилию? При выяснении этих вопросов можно обратить внимание на определение клинической значимости тех или иных факторов риска, предрасполагающих к ВТО в соответствии с недавними рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism, 2014) (табл. 3). Достаточно сравнить данные табл. 1 и 3, чтобы увидеть существующие противоречия в обсуждаемой области медицинских знаний. Как отмечалось выше, часто наличие у пациента тромбофилии отождествляется лишь с носительством того или иного известного врожденного фактора (или факторов) тромбогенного риска. Для оценки такой практики сотрудники Алтайского филиала Гематологического научного центра Минздрава России и Алтайского государственного медицинского университета Минздрава России совместно с лабораторией фармакогенетики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН провели клинико-генетические исследования в 2010–2013 гг. в случайной выборке у 1306 подростков в возрасте 15–16 лет без явных признаков патологии. В результате носительство хотя бы 1 из 4 наиболее известных тромбогенных мутации или полиморфизма (фактор V Лейден (1691), FII (20210), PAI-1 (–675) и МТГФР) было установлено в 91,8 % случаев (табл. 4). Однако невозможно согласиться с тем, что все эти люди «страдают» тромбофилией и их необходимо лечить и наблюдать. Полученные данные имеют безусловную ценность, особенно в части выявления мутации фактора V Лейден и мутации протромбина (20210А) у отдельных под-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Таблица 3. Градация факторов риска развития тромбоэмболических осложнений у кардиологических больных №

Степень значимости

Условия, способствующие тромбоэмболизму

Значимые факторы риска (ОШ > 10)

Отрыв тромба; первые 3 мес после госпитализации по поводу СН/ФП; протезирование нижних конечностей, крупная травма; первые 3 мес после ИМ; предшествующие ВТО

Умеренные факторы риска (ОШ = 2–9)

Артроскопическая хирургия; аутоиммунные болезни; гемотрансфузии; химиотерапия; застойная СН/ЛСН; ГЗТ; злокачественные опухоли; оральные контрацептивы; тромбофилия; инсульты в анамнезе

Слабые факторы риска (ОШ < 2)

Постельный режим > 3 дней; сахарный диабет; артериальная гипертензия; длительные путешествия; возраст; лапароскопическая хирургия; ожирение; беременность; варикозная болезнь

Примечание. ОШ – отношение шансов, ФП – фибрилляция предсердий, ИМ – инфаркт миокарда, ЛСН – легочно-сердечная недостаточность, ГЗТ – гормонозаместительная терапия.

отвечают современным представлениям о механизмах развития и средствах коррекции гемостатических событий. В связи с этим особо актуальной становится неоднозначность трактовки терминов «тромбофилия», «факторы тромбогенного риска» и «гиперкоагуляционный синдром или состояние». Наиболее частое заблуждение среди клиницистов сегодня – замена понятия «фактор тромбогенного риска» на понятие «тромбофиТаблица 4. Распределение частот генотипов генов факторов свертывания крови и генов фолатного метаболизма у подростков г. Барнаула Алтайского края Генотип

Встречаемость, n ( %)

FII (коагуляционный фактор II) (G/A)

20210 GG 20210 GA 20210 AA

1271 (97,3) 35 (2,7) 0 (0,0)

FV (коагуляционный фактор V, мутация фактора V Лейден) (G/A)

1691 GG 1691 GA 1691 AA

1264 (96,8) 42 (3,2) 0 (0,0)

(-455) GG (-455) GA (-455) AA

149 (62,3) 75 (31,4) 15 (6,3)

(-675) 5G5G (-675) 4G5G (-675) 4G4G

269 (20,6) 602 (46,1) 435 (33,3)

GPIIIа (гликопротеин IIIа тромбоцитов) (Т/С)

1565 TT 1565 TC 1565 CC

352 (78,7) 90 (20,2) 5 (1,1)

МТГФР (С/Т)

677 СС 677 СТ 677 ТT

659 (50,5) 529 (40,5) 118 (9,0)

МТГФР (А/С)

1298 AA 1298 AC 1298 CC

224 (50,8) 174 (39,5) 43 (9,7)

MTR (В12-зависимая) (А/G)

2756 AA 2756 AG 2756 GG

274 (67,7) 92 (22,7) 39 (9,6)

MTRR (метионин синтетаза редуктаза) (А/G)

66 AA 66 AG 66 GG

121 (27,9) 131 (30,3) 181 (41,8)

Ген

FGB (фибриноген) (G/A)

PAI-1 (5G/4G)

Избранные лекции

ростков, однако они всего лишь устанавливают факт наличия той или иной врожденной предрасположенности и их недостаточно для расчета абсолютного риска тромбоза в конкретном случае, без учета других, дополнительных факторов риска, например возраста. В этом отношении интересны результаты дополнительного исследования, проведенного в 3 поколениях кровных родственников в семьях подростков – носителей мутации фактора V Лейден и протромбина (20210А), отобранных в группу высокого тромбогенного риска (рис. 1). Показано, что частота встречаемости в таких семьях гетерозиготного варианта мутации фактора V Лейден и протромбина прогрессивно снижается от младшего к более старшим поколениям. Та же закономерность обнаружена и в отношении носительства редкой гомозиготы гена МГТФР (677 С/T), которая на момент обследования в 11,7 % случаев сопровождалась повышением уровня гомоцистеина в сыворотке крови сверх возрастной нормы. Что интересно, наличие редкого аллеля PAI-1 (-675) 4G/4G было примерно одинаково вне зависимости от возраста – соответственно 48,3; 36,8 и 40 %. Резкое снижение встречаемости мутации фактора V Лейден и протромбина, редкой аллели гена МГТФР (677 TT) у пожилых людей мы связали со сравнительно бóльшим числом фатальных сосудистых ишемий у представителей старшего поколения. При изучении и оценке любых многокомпонентных и взаимосвязанных систем решающее значение имеет общее понимание терминологии (дефиниция), прежде всего в познании процессов, происходящих в организме и описываемых исследователем. В приложении к проблемам нарушений в системе гемостаза дефиниция имеет относительный характер, поскольку эта область медицинских знаний находится в ходе интенсивного развития, в то время как многие термины и понятия, такие как «агрегатное состояние крови», «внешний и внутренний механизмы свертывания крови», «коагулопатия потребления», «атромбия», «псевдогемофилия», «непрямые антикоагулянты» и др., еще использующиеся в литературе, глубоко историчны и не

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Гетерозигота

Гомозигота, редкий аллель

Гетерозигота

Гомозигота, редкий аллель 60,5

48,3

60,5

48,3

41,4 48,3 37,9

41,4 37,9

[ЗНАЧЕНИЕ],0

2015

36,8

26,7

36,8 18,4

[ЗНАЧЕНИЕ],0 10,3 0

26,7

10,5 2,6

10,3

5,3

10,5 2,6

5,3

0 МГТФР PAI-1 Фактор V Про- МГТФР

0 V Про-0 Фактор Лейден тромбин Подростки

Лейден

тромбин Родители

18,4

6,7 0 0

0 0

6,7 0 0 0 0 PAI-1 Фактор V Про- МГТФР PAI-1

Лейден тромбин Старшее поколение

МГТФР PAI-1 Фактор PAI-1тромбогенного PAI-1значимые Фактор V Про- мутаций V подростков Про- МГТФР Фактор V риска, Про-%. МГТФР Рис. 1. Распределение и полиморфизмов в семьях группы высокого Статистически различия: фактор V Лейден – 691G/A – сравнение в группахтромбин подростков и старшего поколения (р = 0,018), МТГФР – 677 Т/Т – то же между Лейден тромбин Лейден Лейден тромбин Рис. 1. Распределение мутаций и полиморфизмов в семьях подростков группы высокого тромбогенного риска, подростками и старшим поколением (р = 0,033)

%. Статистически V Лейден - 691G/A – сравнение в группах подростков и Подросткизначимые различия: фактор Родители Старшее поколение старшего поколения (р = 0,018), МТГФР - 677 Т/Т – то же между подростками и старшим поколением (р = лия». Иными словами, носительство той или иной изДля дифференцирования факторов тромбогенного 0,033) вестной протромбогенной мутации или полиморфизма риска и тромбофилии решающим выходом из положеРис. 1. Распределение мутаций и полиморфизмов в семьяхния подростков группы введение высокогов клиническую тромбогенного риска, генов (участников гемостатических реакций и обмена видится широкое практи%.метионина) Статистически значимые различия: фактор V Лейден 691G/A – сравнение в группах подростков и зачастую рассматривается и диагностиру- ку критериев диагностики одной из классических форм старшего поколения (р =приводя 0,018), МТГФР - 677 распроТ/Т – то же между подростками и старшим поколениемISTH, (р = ется как тромбофилия, к ее широко тромбофилии – АФС. Согласно рекомендациям 0,033) страненной гипердиагностике (!), нанося моральный принятым в Саппоро (1998) и Сиднее (2006), диагноз и иной вред пациентам и их родственникам. К сожале- «антифосфолипидный синдром» считается достоверным нию, свой вклад вносит и неправомерное использова- при сочетании хотя бы одного или более клинических ние во врачебных заключениях слова «мутация» при проявлений данной патологии (сосудистый тромбоз, определении результатов оценки носительства поли- патология беременности) с результатами специальных морфизмов генов (а значит, вариантов нормы по сов- лабораторных исследований (эффекты волчаночного ременным представлениям!) – участников системы антикоагулянта, АФА в диагностическом титре) (табл. 5). гемостаза и метаболизма метионина: PAI 1, МГТФР, Считаем возможным и необходимым распрострафибриногена, рецептора тромбоцитов GPIIIа и ряда нить данный подход (предусматривающий сочетание других генов-кандидатов. тех или иных факторов риска наряду с состоявшимся

Избранные лекции

Таблица 5. Критерии диагностики АФС Клинические критерии

Лабораторные критерии

1. Сосудистый тромбоз: – один или более случаев артериального и/или венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любом органе или ткани; – тромбоз должен быть подтвержден доплеровским исследованием или гистологически; – морфологически должны быть признаки тромбоза без значительного воспаления сосудистой стенки. 2. Патология беременности: – 3 и более необъяснимых случаев прерывания беременности до 10 нед гестации с исключением анатомических, генетических, гормональных причин и хромосомных нарушений; – 1 или более случаев внутриутробной гибели нормального плода после 10 нед гестации; – 1 или более случаев преждевременных родов недоношенным плодом до 34 нед гестации, протекающей с выраженной фетоплацентарной недостаточностью или тяжелым гестозом

1. Антикардиолипиновые антитела: – наличие изотипов IgG и IgM в высоких титрах в 2 или более исследованиях с промежутком не менее 12 нед; – выявление стандартизированным методом ЕLISA антител IgG, IgM к β2-GPI 2. Волчаночный антикоагулянт Обнаруживается в 2 или более последовательных исследованиях с промежутком не менее 12 нед

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Сахарный диабет, гипер- и дислипидемии, рак, варикозная болезнь, легочная и СН, АФС и другие факторы риска

периодом). Понимание и принятие данного положения имеет принципиальное значение, поскольку восприимчивость к болезни не подразумевает под собой наличие показаний для первичной или вторичной профилактики или лечения. В настоящее время описано более 100 факторов тромбогенного риска и состояний, относящихся к тромбофилиям, способных в своем сочетании привести к сосудистым катастрофам. Однако мы считаем не вполне верным деление этих факторов на наследственные (врож денные) и приобретенные, поскольку подавляющее большинство заболеваний и отклонений у человека генетически детерминировано. В основу классификации факторов тромбогенного риска можно положить длительность воздействия на организм человека и управляемость со стороны пациента или с помощью средств современной медицины для снижения вероятности артериального или венозного тромбоза. Неуправляемые факторы риска – возраст, семейный и личный тромботический анамнез, носительство тромбогенных мутаций и полиморфизмов, малая подвижность, связанная с тяжелой травмой, не «0» группа крови, системные проявления ангиодисплазии и ряд других – не поддаются коррекции и сопровождают человека пожизненно. Гораздо более многочисленны временные и сравнительно более управляемые факторы риска, которые в свою очередь могут быть разделены на связанные с образом жизни (например, вредные привычки, гиподинамия, дистресс при психических и физических перегрузках), индивидуальными особенностями (беременность), обусловленные болезнью или патологи

Дополнительные факторы риска

Носительство тромбогенных аллелей Фактор V Лейден (R506Q; G>A, rs6025 ) протромбин (G20210A; G>A, rs1799963) PAI 1 (–675 5G/4G, rs1799889) МГТФР (A223V C677T rs1801133 ) MTR (А2756G rs1805087) MTRR (А66G rs1801394) FI (G-455A rs1800790) ITGA2-α2 (C807T rs1126643) ITGB3-b (Т1565С rs5918) и другие постоянные факторы риска

Состояние тромботической готовности

Операция, травма, лекарства, беременность, многоплодие, эстрогены, инфекция и другие преходящие факторы риска

Артериальный или венозный тромбоз, синдром потери плода

Избранные лекции

тромбозом или синдромом потери плода) в повседневную диагностическую практику для всех вариантов тромбофилии, что позволит устранить терминологическую путаницу и очертить условия для применения антитромботических препаратов в целях вторичной тромбопрофилактики. Помимо АФС, к тромбофилии по тем же критериям могут быть отнесены синдром Труссо (мигрирующие венозные тромбозы в присутствии ракового прокоагулянта), синдром Мошковича (артериальные микротромбозы на фоне циркуляции в крови крупных мультимеров фактора Виллебранда при недостаточности металлопротеиназы ADAMTS-13), гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2-го типа (подкожные и системные венозные тромбозы при наличии антигепариновых антител) и ряд других патологических состояний. Таким образом, носительство различных факторов тромбогенного риска без их реализации в виде тромбозов и синдрома потери плода не может быть отнесено к тромбофилии (рис. 2). Очевидно, что тромбофилия по существу не является болезнью, но представляет собой патологическое состояние, обусловленное комбинацией факторов риска, реализованных развитием тромбоза (тромбозов), информация о котором (которых) может быть получена по данным индивидуального анамнеза. Она может быть унаследована или связана с болезнью (например, с онкологическими заболеваниями), приемом лекарственных препаратов (например, оральных контрацептивов, стимуляторов эритропоэза) или состоянием здоровья (например, беременностью, послеродовым

2015

Тромбофилия

Рис. 2. Связь факторов тромбогенного риска, тромботической готовности и тромбофилии в генезе тромбозов синдрома потери плода

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ческим состоянием (сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца) и ятрогенные – вызванные медицинским вмешатель ством (операцией, а также назначением ряда медикаментов – см. выше). Управляемость этих факторов риска различна и должна рассматриваться с точки зрения, как этиологии, так и патогенеза тромбообразования, во всех случаях индивидуально. Если современные возможности медицины ограничены в радикальном исправлении пожизненно действующих факторов риска, то, например, замещение дефицита физиологических антикоагулянтов, гепаринопрофилактика, назначение фолатновитаминного комплекса при избыточном содержании в крови гомоцистеина (более 15 мкмоль/л), снижение вязкости крови при полиглобулии и другие виды патогенетической терапии позволяют модифицировать предрасположенность к тромбозу, снижая вероятность его клинической манифестации. Предрасполагающие к тромбозу факторы риска удается выявить, по крайней мере, в половине случаев и это весьма поучительно, поскольку распознать отдельные из десятков описанных факторов риска в каждом конкретном случае не представляется возможным вследствие ограниченного времени общения специалиста с больным и высокими затратами на исследования. Тем не менее для лабораторного выявления причин, способствующих возникновению тромбоза можно рекомендовать следующий спектр коагулологических, амидолитических, иммунологических и генетических исследований (табл. 6).

2015

Выбор тех или иных методов исследования, представленных в настоящей таблице, не регламентирован и зависит от возможностей лаборатории, а также информированности специалистов и востребованности ими. Однако можно учесть, что в случае выяснения причин артериального тромбоза сравнительно более высокую значимость имеют признаки высокой вязкости (сгущения) крови, повышение уровня фактора Виллебранда и обозначенных в таблице факторов свертывания крови, гиперагрегация тромбоцитов и гипергомоцистеинемия. Венозным же тромбозам чаще всего предшествует умеренное снижение активности физиологических антикоагулянтов, резкая их недостаточность уже способствует развитию тяжелых смешанных (по локализации) сосудистых ишемий (табл. 7). Такому же смешанному типу тромбозов способствуют и проявления АФС, сочетающегося с вторичной АПС-резистентностью, сведения о которых приводились в табл. 5. В целом же в задачи настоящей публикации не входил подробный разбор схем обследования в этом направлении, хотя этот вопрос, безусловно, актуален. Общепринятых показаний для проведения лабораторных исследований с целью выявления возможных причин тромбообразования не существует. Имеются рекомендации о необходимости такого поиска при идиопатическом (спонтанном) или повторном венозном тромбоэмболизме, первом случае тромбоза в молодом возрасте (≤ 30–45 лет для венозного тромбоза, ≤ 50–55 лет для артериального тромбоза), наличии

Таблица 6. Спектр лабораторных исследований для выявления факторов тромбогенного риска

Избранные лекции

Вид исследований

Определяемый показатель

Общий анализ крови

Количество эритроцитов и тромбоцитов, уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов Определение группы крови

Общий скрининг коагулограммы

Протромбиновый тест, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое/рептилазное время, концентрация фибриногена

Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза

Агрегация тромбоцитов на агрегометре с различными агонистами. Исследование на наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении 2-го типа: определение антител к комплексу гепарин – 4-й фактор тромбоцитов (антигепариновый), оценка гепаринзависимой агрегации тромбоцитов. Антиген фактора Виллебранда. Активность металлопротеиназы ADAMTS-13

Коагуляционное звено гемостаза

Активность факторов свертывания крови II, VIII, IX, XI и XIII. Выявление волчаночного антикоагулянта (антител, обладающих способностью удлинять время свертывания в фосфолипид-чувствительных коагуляционных тестах с подтверждающими исследованиями). Оценка полимеризации (самосборки) фибрин-мономера при диагностике дисфибриногенемии

Физиологические антикоагулянты

Активность и антиген антитромбина III и протеина С. Активность общего и свободного протеина S. АПС-резистентность. Уровень TFPI

Фибринолитическая активность крови

Уровень плазминогена, t-PA, PAI-1 и TAFI

Генетические исследования

Носительство мутации фактора V Лейден (1691 G/A), мутации протромбина (20210 G/A) и ряда других (см. табл. 4). Мутация тирозинкиназы JAK2 (Янус-киназы)

Дополнительные исследования

Антифосфолипидные аутоантитела к кардиолипину и β2-GPI. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови (базальный и после нагрузки метионином)

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Таблица 7. Связь активности антитромбина III в плазме крови с фенотипическими проявлениями его недостаточности Активность антитромбина III

Клинические проявления

Менее 5 %

Развитие тяжелых, несовместимых с жизнью тромбозов магистральных вен и артерий, возникновение ишемий и инфарктов органов в детском возрасте

В диапазоне от 18 до 40 %

Склонность к рецидивирующим тромбозам, которые чаще возникают в возрасте старше 16 лет. Больные при этом нередко гибнут от ишемического инсульта, ИМ, тромбоза мезентериальных сосудов

В диапазоне от 50 до 60 %

Ассоциируется с венозными тромбозами или ДВС-синдромом на фоне сепсиса, тяжелой травмой, в послеоперационном периоде, при синдроме потери плода, длительном или высокодозном использовании обычного или низкомолекулярного гепаринов

семейного тромботического анамнеза (у родственников первой линии с тромбозом в молодом возрасте); тромбозе необычной локализации (церебральной, воротной, печеночной вены, мезентериальных и почечных артерий и вен, сосудов верхних конечностей), молниеносной пурпуре новорожденных, тромбозах, возникших на фоне приема варфарина (варфариновый некроз кожи) или гепарина. При принятии решения о назначении комбинированных оральных контрацептивов или ГЗТ рекомендуется исключение носительства мутации фактора V Лейден и мутации протромбина (20210А). Для исключения АФС целесообразно обследовать женщин с бесплодием и привычным невынашиванием беременности. Полученная информация может быть полезна для индивидуального решения вопроса о необходимой длительности приема антикоагулянтов для вторичной тромбопрофилактики после состоявшегося венозного тромбоза и ТЭЛА. В целом существующие показания для обследования на наличие факторов тромбогенного риска обуславливаются клинической картиной и исключают необходимость обследования всего населения по целому ряду соображений: затратам на диагностику, способности вызвать необоснованное беспокойство и страх членов семей, возможным проблемам при медицинском страховании. Последнее положение нам видится спорным. В соответствии с представлениями и собственными данными Алтайского филиала Гематологического научного центра Минздрава России формирование группы высокого тромбогенного риска и ведение соответствующего регионального регистра необходимо инициировать как можно раньше, с детского возраста, для того чтобы иметь возможность внедрения в практику здравоохранения принципов первичной тромбопрофилактики сосудистых ишемий, бесплодия и осложнений

2015

беременности, что, безусловно, отразится на здоровье нации при масштабировании данных подходов. Поставленная задача может быть достигнута прежде всего за счет организации своевременного выявления и модификации управляемых факторов риска, подключения к этой работе широкой сети российских центров здоровья. В реальной медицинской практике выявление всех возможных причин, предрасполагающих к тромбозу, часто весьма проблематично в силу разных причин. И в случаях необходимости быстрого принятия решения о назначении противотромботических препаратов (например, при наличии клинических признаков претромбоза – тромбирования иглы при венепункции, замедления венозного кровотока при ультразвуковом исследовании сосудов нижних конечностей, перманентных признаках органной дисфункции, осложнениях беременности, в том числе при нарушении фетоплацентарного кровотока и др.), ведущие позиции при обследовании больных приобретают методы исследования системы гемостаза, позволяющие оперативно выявлять и измерять нарастающую тромбогенность крови, требующую коррекции. В этом месте необходимо снова вернуться к теме дефиниции. Как известно, термины «тромбофилия» и «повышенная свертываемость крови» часто используют как синонимы, в то время как на самом деле эти понятия различны. Повышенная свертываемость крови или «гиперкоагуляционный синдром/состояние» – это лабораторный феномен, посредством которого in vitro специальными методами анализа системы гемостаза распознаются активация тромбоцитов и процесса образования фибрина, и в ряде случаев подавление фибринолитических реакций. Повышенная свертываемость крови может провоцироваться лекарствами, используемыми для лечения кровотечения при гемофилии, сепсисом, воспалением, хирургическим вмешательством, стазом крови, атеросклерозом и многими другими факторами и состояниями. Но она может проявляться и гипокоагуляцией при анализе коагулограммы – в случае развития варфаринового некроза кожи, связанного с врожденным дефицитом протеина С на фоне лечения кумаринами, гепарин-индуцированной тромбоцитопении при назначении гепаринов и эффектах волчаночного антикоагулянта, свойственных АФС. Следовательно, такие понятия как «гиперкоагуляционный синдром» или «гиперкоагуляционное состояние» не отвечают сути патологического процесса и должны быть рассмотрены как несостоятельные и устаревшие. Нами предлагается альтернативное, клинически оправданное понятие – «состояние тромботической готовности», которое способно объединить в себе лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию или гипо коагуляцию, повышение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а также ряд отмеченных выше клинических признаков предтромбоза. Соответ45

Избранные лекции

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Избранные лекции

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ственно, реализация этой готовности при сохраняющихся факторах риска и их умножении (например, операции, травме, воспалении, неотложном состоянии, иммобилизации, СН, обезвоживании, дистрессе, приеме эстрогенов и др.) проявляется сосудистой катастрофой. Таким образом, состояние тромботической готовности формируется при кооперации различных факторов тромбогенного риска и непосредственно предшествует тромбозу, а также сопровождает его при отсутствии или низкой эффективности антитромботической терапии (см. рис. 2). К лабораторным маркерам состояния тромботической готовности можно отнести активацию тромбоцитов – по данным исследования их функциональной активности на агрегометре или по увеличению экспрессии β-тромбомодулина, а также 3-го и 4-го пластиночных факторов. Не менее значимым свидетелем такой готовности является нарастание концентрации ряда маркеров активации свертывания крови и состоявшегося фибринолиза – тканевого фактора, активированного фактора VII, комплекса тромбин–антитромбин, фрагмента протромбина 1 + 2, фибринопептида А, растворимых комплексов фибрин-мономера и D-диме ров. Последним принадлежит особая роль, учитывая опыт их широкого применения в клинической прак тике для диагностики венозного тромбоэмболизма и контроля над эффективностью применения антикоагулянтов. В последнее десятилетие появились новые перспективные подходы, претендующие на особую роль в распознавании тромботической готовности. В этом направлении большие перспективы имеет тест калиброванной тромбографии (тест генерации тромбина, ТГТ), предложенный Н. Hemker et al. (2000–2006), позволяющий с высокой точностью измерять динамику как образования, так и инактивации тромбина – ключевого фермента свертывания крови. В ходе выполнения ТГТ (при использовании флуориметра и компьютерной обработки данных) измеряют площадь и пик кривой генерации тромбина, имеющей восходящую часть, участок достижения максимума и нисходящую часть, характеризующую инактивацию этого фермента. Данный тест реагирует на любые посылы к активации свертывания в плазме крови и в связи с этим носит интегральный характер. Другой новый метод исследования – оценка пространственной динамики роста сгустка фибрина – был разработан в лаборатории физической биохимии Гематологического научного центра Минздрава России и описан в ряде фундаментальных и прикладных работ. Анализ при его выполнении проводится в тонком слое плазмы, свертывание в которой активируется тканевым фактором, фиксированным на одной из сторон измерительной кюветы. В ходе исследования ведется видеосъемка растущего сгустка фибрина, параметры которого позволяют судить о ди46

2015

намике фибринообразования во времени и пространстве, в двух системах координат. Появление этих «глобальных» подходов обозначает несомненный прогресс в области стандартизации и совершенствования диагностики широкого спектра нарушений гемостаза, они могут применяться для отбора пациентов группы риска по тромботическим и геморрагическим осложнениям, но необходимо учитывать, что анализу в них подлежит, как правило, плазма, лишенная тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов, что исключает влияние клеточной составляющей крови на получаемые результаты. В целом можно подчеркнуть, что сегодня очень важно дистанцироваться от гипердиагностики тромбофилии и использования такого заключения как фатального и неуправляемого при объяснении тяжелых сосудистых осложнений и смерти больных в медицинской практике. Пути выхода из этого положения существуют, и они кроются в понимании и единстве терминологии, касающейся сути процесса, и учете возможностей управления факторами тромбогенного риска. Клинические случаи Пример № 1 Больной Щ. В., 43 года, житель района Алтайского края. Обратился в клинику в 2005 г. в связи с высоким уровнем гемоглобина (более 180 г/л), повышением артериального давления (до 180/100 мм рт. ст.), жалобами на сжимающие боли в области сердца, одышку, сердцебиение, головные боли. У отца – высокий уровень гемоглобина (170–190 г/л), артериальная гипертензия. Дед пациента умер от ишемического инсульта. В возрасте 51 года пациент перенес ИМ, страдает транзиторными ишемическими атаками. При исследовании крови больного определены следующие показатели: гемоглобин – 184 г/л, эритроциты – 5,5 × 1012/л, гематокрит – 48,1 %. По данным липидограммы: высокий уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности. В ходе обследования были исключены миелопролиферативные заболевания, а также симптоматический эритроцитоз, обусловленный патологией легких, почек и печени. Уровень гомоцистеина в крови оказался повышенным – 21,0 мкмоль/л. По данным коагулограммы найдены высокие уровни маркеров тромбинемии (по количеству растворимых фибрин-мономерных комплексов и D-димеров), повышение агрегации тромбоцитов при оценке их функции с адреналином и коллагеном; замедление времени XIIa-зависимого фибринолиза, повышение активности фактора VIII. После генетического обследования установлено сочетанное носительство мутации протромбина (G20210A) G/A с полиморфизмом МТГФР (677) C/T, PAI-1 4G/5G, фибриногена (–455) G/A и тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa T/C. Заключение. Наличие следующих факторов тромбогенного риска: носительство полиморфизмов гена про-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И тромбина (G20210A) G/A, МТГФР (677) C/T, PAI1 4G/5G, фибриногена и тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa T/C; семейная полиглобулия, гиперлипидемия, артериальная гипертензия. Состояние тромботической готовности, обусловленное повышением уровня маркеров тромбинемии (растворимого фибрина, D-димеров) и гиперактивацией тромбоцитов. Рекомендовано. Проведение курсов первичной тромбопрофилактики, направленной на нормализацию уровня гомоцистеина (применение фолатно-витаминного комплекса, длительно); коррекцию гиперагрегационного синдрома (антиагреганты после установления чувствительности к ним, длительно), тромбинемии (низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах); устранение полиглобулии (цитаферез, гирудотерапия); коррекцию гиперлипидемии с применением статинов, подбор оптимальных препаратов для гипотензивной терапии. Динамический контроль маркеров тромботической готовности (2 раза в год) и, при необходимости, проведение повторного курса тромбопрофилактики. Результат. За прошедшие 10 лет наблюдений при соблюдении рекомендаций у больного высокий риск артериальной ишемии реализован не был, диагноз тромбофилии исключен, поскольку документированных, клинически значимых эпизодов тромбоза определено не было. Пример № 2 Больная М. Т., 49 лет, жительница района Алтайского края, обследована и прошла консультацию в ноябре 2010 г. в подостром периоде острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу с поражением подкорковых структур с явлениями дизартрии, тетрапареза, нарушений функции тазовых органов, для уточнения причин тромбоза сосудов головного мозга. Выявлен отягощенный тромботический анамнез по материнской линии. При обследовании определены носительство полиморфизма гена МТГФР (677) Т/T в сочетании с гипергомоцистеинемией (22,0 мкмоль/л), гиперагрегационный синдром с явлениями аспиринорезистентности, повышение активности фактора VIII (210 %), высокий уровень маркеров тромбинемии (по количеству растворимого фибрина, D-димеров). Заключение. Тромбофилия, обусловленная полиморфизмом гена МТГФР (677) Т/T и повышением активности фактора VIII, реализованная острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу. Состояние тромботической готовности (повышение активности тромбоцитов, тромбинемия). Рекомендовано. В связи с установлением аспиринорезистентности препараты аспирина заменены на клопидогрел. Назначен курс лечения препаратом ангиовит и курс гепаринопрофилактики низкомолекулярными гепаринами. Повторное обследование на наличие состояния тромботической активности – раз в 2–3 мес.

2015

Пример № 3 Больная Н. О., 69 лет, жительница г. Барнаула. С 30.08 по 16.09.2010 г. находилась в ортопедическом отделении Алтайской краевой клинической больницы с диагнозом «идиопатический двусторонний деформирующий коксартроз III степени». Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II степени, II стадии, риск 2, хроническая СН I, функциональный класс II, варикозная болезнь нижних конечностей, хроническая венозная недостаточность I степени. 02.09.2010 проведена плановая операция – тотальное цементное эндопротезирование тазобедренного сустава. Учитывая, что данное оперативное вмешательство относится к тромбоопасным, в качестве средства тромбопрофилактики был назначен дабигатрана этексилат (per os по 110 мг через 4 ч после операции, далее по 220 мг 1 раз в сутки). На 5-е сутки после операции у пациентки при плановом дуплексном исследовании вен нижних конечностей определен субклинический тромбоз суральных вен справа. Данные генетического обследования – мутация фактора V Лейден (1691) G/A, полиморфизм генов МТГФР (677) Т/T. При лабораторном исследовании гемостаза после факта установления тромбоза найден высокий уровень маркеров тромбинемии (растворимого фибрина и D-димеров). Наряду с этим в эхитоксовом тесте, рекомендованном для мониторинга действия дабигатрана, характерного для приема этого прямого орального антикоагулянта удлинения времени свертывания не наблюдалось. Выяснено, что последнее было связано с низкой комплаентностью пациентки, негласно отказавшейся от приема дабигатрана. Заключение. Тромбофилия, обусловленная мутацией фактора V Лейден (1691) G/A и полиморфизмом гена МТГФР (677) Т/T, варикозной болезнью нижних конечностей, опе рацией по поводу замены тазобедренного сустава. Тромбоз суральных вен справа в раннем послеоперационном периоде. Состояние тромботической готовности, обу словленное повышением уровня маркеров тромбинемии (растворимого фибрина и D-димеров). Рекомендовано. Применение эноксапарина натрия в лечебной дозе (подкожно, 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч). Определение уровня гомоцистеина, агрегационной функ ции тромбоцитов. Контроль уровня маркеров тромби немии и дуплексное сканирование вен нижних конечностей – через 1 и 3 мес после операции. Решение вопроса о переводе на прием непрямых антикоагулянтов – антагонистов витамина К (после консультации психолога и с учетом данных исследования системы гемостаза). Можно заметить, что приведенные выше, разноплановые клинические примеры объединяет влияние широкого спектра постоянных или временных факторов тромбогенного риска. Однако именно наличие или отсутствие у пациентов состояния тромботической готовности, определяемой по объективным лаборатор47

Избранные лекции

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ным данным, дает основание для применения средств антитромботической направленности. При этом целесообразны действия, направленные на коррекцию модифицируемых или управляемых факторов тромбогенного риска (борьба с полиглобулией, артериальной гипертензией, гиподинамией, гипергликемией, нормализация липидного обмена, венозного кровотока, отказ от приема эстрогенсодержащих препаратов, снижение травматичности плановых оперативных вмешательств посредством выбора малоинвазивных вариантов и др.). Заключение В лекции приводится позиция, основанная на собственном многолетнем опыте оказания помощи больным с факторами тромбогенного риска и рецидивирующими тромбозами. Предложенные подходы к пониманию проблемы тромбофилии можно изложить в следующих тезисах. 1. Большинство людей-носителей постоянных или временных факторов риска тромбоза не страдают тромбозами на протяжении жизни, хотя и имеют вероятность развития этой патологии. Тем не менее наличие факторов тромбогенного риска часто приравнивается к тромбофилии, что приводит к гипердиагностике тромбофилии, особенно во время беременности, и ведет к необоснованной полипрагмации. Очевидно, что тромбофилией могут быть обозначены лишь те состояния, которые проявили себя повторными тромбозами или синдромом потери плода в инди-

Избранные лекции

2015

видуальном анамнезе, как это было сделано ISTH в 1998–2006 гг. в отношении формирования критериев диагностики АФС. 2. Между наличием факторов тромбогенного риска и тромбозом выделяется состояние предтромбоза, часто описываемое как «гиперкоагуляционный синдром/состояние». Более оправданно использование альтер нативного понятия – «состояние тромботической готовности», способного объединить в себе лабораторно выявляемую склонность к свертыванию крови и клинические признаки предтромбоза. Именно реализация этой готовности при сохраняющихся факторах тромбогенного риска и их сочетании с высокой вероятностью способна проявиться сосудистой катастрофой. 3. Состояние тромботической готовности предшествует тромбозу, а также сопровождает его. Для выявления данного состояния необходимо учитывать активность тромбоцитов и уровень маркеров активации коагуляционного звена гемостаза – прежде всего D-димеров. В то же время хорошие перспективы имеют новые интегральные методы исследования системы гемостаза – ТГТ и оценка пространственной динамики роста сгустка фибрина, способные обнаружить тромботическую готовность при наличии большого спектра факторов тромбогенного риска. Показания данных тестов, с учетом клинической картины, могут рассматриваться как объективная предпосылка к назначению антитромботических препаратов.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я 1. Heit J. A. Thrombophilia: Clinical and Laboratory Assessment and Manajement. In: Kitchens C. S., Kessler C. M., Konkle B. A., eds. Consultative Hemostasis and Thrombosis. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2013. Pp. 205–39. 2. Kearon C., Akl E. A., Comerota A. J. et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College 3. of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):e419S–94S. 4. Lopes L. C., Eikelboom J., Spencer F. A. et al. Shorter or longer anticoagulation to prevent recurrent venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2014;4(7):e005674. 5. McManus R.J., Fitzmaurice D. A., Murray E., Taylor C. Thromboembolism. Clin Evid 2011;2011:pii:0208. 6. Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2008. [Barkagan Z. S., Momot A. P. Diagnostics and

Л И Т Е Р А Т У Р А

controlled therapy of violations of a hemosta, sis. Moscow: N yudiamed, 2008. (In Russ.)]. 7. Момот А. П., Цывкина Л. П., Тараненко И. А. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул: Изд-во Алтайского государственного университета, 2011. [Momot A. P., Tsyvkina L. P., Taranenko I. A. et al. Modern methods of recognition of a condition of trombotichesky readiness. Barnaul: Izd-vo Altai State University, 2011. (In Russ.)]. 8. Момот А. П., Строзенко Л. А., Цывкина Л. П. и др. Первичная тромбопрофилактика у детей Алтайского края на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска. Методические рекомендации для врачей педиатров, клинических ординаторов и интернов. Барнаул: Изд-во АГМУ, 2013. [Momot A. P., Strozenko L. A., Tsyvkina L. P. et al. Primary tromboprofilaktika at children of Altai Krai on the basis of identification and modification of constant and temporary fac-

tors of trombogenny risk. Methodical recommendations for pediatricians, clinical interns and interns. Barnaul: Izd-vo AGMU, 2013. (In Russ.)]. 9. Наместников Ю. А. Тест генерации тромбина – интегральный показатель состояния системы свертывания крови. Гематология и трансфузиология 2010;2:32–9. [Namestnikov Yu. A. The test of generation of thrombin – an integrated indicator of a condition of system of a fibrillation. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Blood Transfusion 2010;2:32–9. (In Russ.)]. 10. Сошитова Н. П., Пантелеев М. А., Атауллаханов Ф. И. Использование глобальных методов оценки состояния гемостаза при сепсисе. Проблемы клинической м едицины 2012;1:27–35. [Soshitova N. P., Panteleev M. A., Ataullakhanov F. I. Use of global methods of an assessment of a condition of a hemostasis at sepsis. Problemy klinicheskoy meditsiny = Problems of Clinical Medicine 2012;1:27–35. (In Russ.)].

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Внутричерепные кровоизлияния у детей с гемофилией М. И. Лившиц, В. Е. Попов, И. Е. Колтунов, П. В. Свирин, А. В. Левов, И. Б. Миронов, М. Ж. Чигибаев, В. Н. Умеренков, Э. Т. Герасимов, А. Б. Карпов, М. Г. Башлачев Центр по лечению цереброваскулярной патологии при ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница»; Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9 Контакты: Матвей Игоревич Лившиц milivshitz@mail.ru

Гемофилия – это наследственное X-сцепленное заболевание, проявляющееся нарушением коагуляционного гемостаза (первичный геморрагический диатез). Гемофилия А – рецессивная мутация в X-хромосоме, которая приводит к отсутствию или недостаточной активности в крови фактора свертывания (ФС) VIII (антигемофильного глобулина). Частота ее составляет от 1:5000 до 1:10 000 рожденных мальчиков. Гемофилия B обусловлена дефицитом ФС IX (рецессивная мутация в X-хромосоме), частота ее составляет от 1:25 000 до 1:30 000 рожденных мальчиков. Частота встречаемости геморрагического инсульта у детей составляет 0,7–5,1 (в среднем – 2,9) на 100 000. Сообщения о внутричерепных кровоизлияниях (ВЧК) у мальчиков больных гемофилией большая редкость, однако, по данным зарубежных авторов, они встретились у 1,7–11,7 % пациентов, что при соответствующем перерасчете составило 290–2142:100 000 в год. Таким образом, риск развития ВЧК у пациентов с гемофилией в 56–420 раз выше, чем в общей популяции. Медиана возраста детей с ВЧК колеблется в интервале от 5,9 мес до 8 лет. Тактика оперативного вмешательства не выработана. Ключевые слова: дети, гемофилия, внутричерепное кровоизлияние, внутримозговая гематома

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-49-53 Intracranial haemorrhage in a children suffering from heamofilia M. I. Livshitz, V. E. Popov, I. E. Koltunov, P. V. Svirin, A. V. Levov, I. B. Mironov, M. Zh. Chigibaev, V. N. Umerenkov, E. T. Gerasimov, A. B. Karpov, M. G. Bashlachev , Center for the Treatment of Cerebrovascular Disease in Children and Adolescents in Morozov Children s Hospital; th 1/9 4 Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia Haemophilia is a hereditary X-linked desease manifested in coagulatory hemostasis disorder. Haemophilia A is a recessive mutation in X-chromosome which results in the absence or malfunction of blood clotting factor VIII. Its frequency from 1:5000 to 1:10,000 of born boys. Haemophilia B is caused by the factor IX deficiency (recessive mutation in X-chromosome), with an incidence from 1:25,000 to 1:30,000 of born boys. Frequency of occurrence hemorrhagic stroke in children is 0.7–5.1 (average – 2.9) per 100,000. Reported intracranial hemorrhages (ICH) boys with haemophilia are rare, however, according to foreign authors encountered in 1.7–11.7 % of patients that with appropriate recalculation was 290–2142:100,000 per year. Thus, the risk of ICH patients with hemophilia in 56–420 times higher than the general population. The median age of children with ICH ranges from 5.9 months to 8 years. Operational tactics not developed.

Гемофилия – это наследственное X-сцепленное за болевание, проявляющееся нарушением коагуляционного гемостаза (первичный геморрагический диатез). Среди пациентов с впервые диагностированной гемофилией около 30 % больных имеют спорадическое заболевание, т. е. не имеют семейного анамнеза гемофилии. Как правило, пациенты со спорадической гемофилией страдают тяжелой или среднетяжелой формой заболевания. Гемофилия А – рецессивная мутация в X-хромосоме, которая приводит к отсутствию или недостаточной активности в крови фактора свертывания (ФС) VIII (антигемофильного глобулина). Гемофилия B обусловлена дефицитом ФС IX (рецес сивная мутация в X-хромосоме).

Общая заболеваемость гемофилией составляет 1:10 000 новорожденных мальчиков, из них примерно 80 % приходится на гемофилию А, 20 % – на гемофилию В. Тяжелые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне активности VIII фактора до 20 %. Ведущими симптомами гемофилии А и В являются геморрагические проявления, возникающие с первых месяцев жизни: гематомы различной локализации, в том числе гематомы кожи, мышц, подкожной клетчатки, внутричерепные гематомы; длительные, как правило, отсроченные кровотечения из ран; гематурия; кровотечения из желудочно-кишечного тракта; гемартрозы крупных суставов с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формирова49

Оригинальные исследования

Key words: children, hemophilia, intracranial hemorrhage, intracerebral hematoma

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Таблица 1. Частота ВЧК у детей с гемофилией Автор, год публикации, страна

Период наблюдения/ годы

Когорта (n)

Количество эпизодов ВЧК (n)/число пациентов (n)/частота ВЧК от когорты, %

Эпизоды ВЧК у детей в возрасте 0 месяцев – 20 лет (n)/ частота встречаемости от числа пациентов с ВЧК, %

Повторные ВЧК (n)/ пациенты с повторным ВЧК (n)

S. V. Antunes, 2003, Бразилия [3]

1987–2001/15

401

45/35/8,7

34/75,6

10/6

N. Stieltjes, 2005, Франция [6]

1991–2001/10,5

4000

123/106/2,7

58/47,2

17/?

J. Klinge, 1999, Германия–Австрия [5]

1975–1997/22

744

30/30/4,0

30/100

E. Zanon, 2012, Италия [8]

1987–2008/20

3683

112/88/2,4

56/50

24/23

C. Witmer, 2011, США [7]

1998–2008/10

5829

?/98/1,7

98/49,2

?/61

M. E. Eyster, 1978, США [4]

1965–1976/11

2500

65/65/2,6

48/67,6

20/14

Оригинальные исследования

нию контрактур и анкилозов. Диагноз «гемофилия» устанавливается на основании соответствующих клинических проявлений и результатов исследования показателей гемостаза [1, 2]. К настоящему времени опубликовано достаточное количество работ, посвященных изучению распространенности, клинической картине, формам, исходам и факторам риска внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) у пациентов с гемофилией в общенациональных когортах или группах больных, которые наблюдались в крупных госпиталях. В исследования включались от 172 до 5829 пациентов. В части исследований анализируются данные, начиная с 1960-х годов. Опубликованы работы, освещающие состояние проблемы ВЧК у пациентов с гемофилией только в педиатрических группах той или иной страны. Необходимо отметить, что в исследованиях общенациональных когорт пациентов с гемофилией детей в возрасте от 0 дней до 15–20 лет было от 47,2 до 100 % (табл. 1) [3–8]. В исследованиях, проводимых в общенациональных когортах с 1978 по 2012 г. в разных странах, пропорциональное распределение по возрастам среди пациентов с гемофилией и ВЧК было следующим (табл. 2) [3, 4, 6–8]. Таблица 2. Распределение ВЧК с гемофилией по возрасту Возрастная группа

ВЧК, %

0–10 лет

24,1–60

10–20 лет

12,5–27,3

Старше 20 лет

13,3–50,7

Однако в Германии в 1999 г. был проведен анализ 27 детей с ВЧК, больных гемофилией, в возрасте от 0 до 3 лет. Распределение по возрастам было следующим (табл. 3) [5]. Частота встречаемости геморрагического инсульта у детей составляет 0,7–5,1 (в среднем – 2,9) на 100 000 [9, 10]. Среди больных гемофилией ВЧК встретились 50

у 1,7–11,7 % пациентов [3–8, 11], что при соответствующем перерасчете составило 290–2142:100 000 в год. Таким образом, риск развития ВЧК у пациентов с гемофилией в 56–420 раз выше, чем в общей популяции (табл. 4) [12–19]. Таблица 3. Распределение ВЧК у детей до 3 лет с гемофилией Возрастная группа

ВЧК, %

< 1 недели

45,8

1 неделя – 6 месяцев

16,7

6–12 месяцев

12,5

1–3 года

Всего

100

В детской популяции частота встречаемости ВЧК выше у детей раннего возраста, чаще в первые 2 года жизни. Медиана возраста детей с ВЧК колеблется в интервале от 5,9 месяца до 8 лет [18, 20]. Травма головы, предшествующая развитию клиники ВЧК, описана в 31,2–80,8 % случаев среди мальчиков с гемофилией и ВЧК [3–6, 8]. Необходимо отметить, что клиника ВЧК после минимальной травмы головы у части детей появляется отсрочено, иногда на 10–30-й день после травмы. Дополнительными факторами риска часть авторов считают: ингибиторную форму гемофилии, недоступность для использования в заместительной терапии ФС, гепатиты В и С, вирус иммунодефицита человека и уменьшение ежегодного количества визитов к гематологу [3, 6–8, 12]. В клинической картине у детей с гемофилией в остром периоде ВЧК наблюдались следующие симптомы: нарушение уровня сознания – 21–42,2 % [3, 4, 6, 8], головная боль – 45,5–66,7 % [3, 4, 6, 8], рвота – 27,6–49,2 % [3, 4, 6, 8], очаговый неврологический дефицит – 16,9–37,8 % [3, 6, 8]. Гидроцефалия в остром периоде кровоизлияния была диагностирована в 11,1 % случаев [18].

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Таблица 4. Частота ВЧК у детей с гемофилией Когорта, n

Период исследования, годы

ВЧК, n

Частота ВЧК от всей когорты, %

Частота, n/100 000 пациентов в год

N. Stieltjes et al., 2005 [6]

4000

123

3,1

290

R. Nuss et al., 2001 [13]

3269

2,7

540

M. de Tezanos Pinto et al., 1992 [14]

1410

156

11,1

356

J. Klinge et al., 1999 [5]

744

202

W. A. Andes et al., 1984 [15]

140

4,5

2142

K. Ghosh et al., 2005 [19]

600

7,1

796

N. Bentancor et al., 1992 [16]

15,6

625

S. Revel-Vilk et al., 2004 [18]

172

10,5

654

S. V. Antunes et al., 2003 [3]

401

11,2

748

C. Traivaree et al., 2007 [17]

176

6,3

694

Авторы, год исследования

В разных популяционных сериях наблюдений детей с гемофилией локализация ВЧК была следующей: эпидуральная гематома – 1,5–16,7 %, субдуральное кровоизлияние – 16,7–53,3 %, паренхиматозное кровоизлияние – 4,4–46,7 %, субарахноидальное – 2,3– 16,8 %, внутрижелудочковое – 2,2–21,1 % и мультифокальное – 4–39,8 %. В нейрохирургическом оперативном лечении нуждались 17,8–42,1 % детей с гемофилией и ВЧК (табл. 5) [3–6, 8, 11, 18, 19]. Однако показания к оперативному вмешательству в общенациональных когортах не указаны. В исследовании, проведенном в Гонконге в 1981– 1984 гг., всем 16 детям с ВЧК, спонтанным или травматическим, проводилось гематологическое обследование (активированное частичное тромбопластиновое время и определение уровня ФС VIII). При этом что

интересно, у 2 пациентов при отсутствии семейного анамнеза гемофилия была выявлена впервые [21]. После установления диагноза «внутричерепное кровоизлияние» показания к операции должны определяться в соответствии с общими критериями для пациентов с ВЧК. Однако у пациентов с гемофилией проведение операции предпочтительно в кратчайшие сроки, после восстановления дефицита ФС [22, 23]. В исследуемой литературе нам не встретились данные о времени с момента диагностики кровоизлияния до оперативного вмешательства. Также нет данных об интраоперационном использовании кровосберегающих систем, таких как реинфузия аутоэритроцитов. Заместительная терапия ФС должна начинаться сразу при подозрении на ВЧК [1, 24]. Рекомендации по заместительной терапии у пациентов с гемофилией

Автор, год публикации, страна

Эпидуральное ВЧК, n/%

Субдуральное ВЧК, n/%

Субарахноидальное ВЧК, n/%

Внутримозговое ВЧК, n/%

Внутрижелудочковое ВЧК, n/%

Мультифо кальная форма ВЧК, n/%

Оперированные эпизоды ВЧК, n/%

S. V. Antunes, 2003, Бразилия [3]

4/8,9

12/26,7

7/15,5

2/4,4

1/2,2

17/37,8

8/17,8

N. Stieltjes, 2005, Франция [6]

54/44,20

20/16,8

55/46,2

26/21,1

49/39,8

39,30

J. Klinge, 1999, Германия–Австрия [5]

5/16,7

14/46,7

1/3,3

9/30

Не указано

4/3,6

30/26,8

6/5,4

49/43,8

12/10,7

Не указано

40/35,7

4/6,2

20/30,8

E. Zanon, 2012, Италия [8]

M. E. Eyster, 1978, США [4]

1/1,5

19/29,2

17/26,2

22/33,8

Объединен с субарахноидальным кровоизлиянием

S. Revel-Vilk, 2004, Канада [18]

4/16,7

11/45,8

1/4,2

6/25

Не указано

M. D. Nelson Jr., 1999, США [11]

5/10,4

15/31,3

8/16,7

7/14,6

6/12,5

4/8,3

42,10

K. Ghosh, 2005, Индия [19]

5/11,6

23/53,5

1/2,3

14/32,6

Не указано

Оригинальные исследования

Таблица 5. Частота ВЧК у детей с гемофилией по локализации

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

и ВЧК у разных авторов различаются. По одним данным, поддержание активности ФС на уровне 30–50 % в течение 10–14 дней считается адекватным [1, 4]. Другие авторы рекомендуют поддерживать активность ФС на уровне не менее 100 % в интраоперационном периоде и на уровне 50–70 % в послеоперационном периоде на протяжении 2 нед [25, 26]. Третьи считают, что активность ФС у пациентов с гемофилией должна поддерживаться на уровне 100 % c момента подозрения или диагностики ВЧК, во время операции и в течение 3 дней после оперативного вмешательства, а затем – на уровне 50 % до 10 дней [21]. Необходимость раннего хирургического лечения – в течение первых часов при отсутствии положительной динамики со стороны неврологического статуса и недостаточность заместительного лечения, как моно терапии, ФС для стабилизации состояния пациента с гемофилией и ВЧК, отражены также в публикации U. Martinowitz et al. (1986) [27]. Частота повторных ВЧК составляет 13,8–62,3 % [3, 4, 6–8]. Сроки развития повторного ВЧК зависели от состава проводимой заместительной терапии после первого эпизода кровотечения: у пациентов, получавших заместительную терапию свежезамороженной плазмой, повторные кровотечения развивались через месяц и ранее. У пациентов, получавших заместительную терапию ФС, повторные кровотечения развивались не ранее, чем через 5 мес [4]. В связи с тем, что гемофилия является редким заболеванием, опыт ведения пациентов с гемофилией и ВЧК ограничен. Несмотря на широкое распространение эффективной заместительной терапии ФС, результаты лечения ВЧК у данной категории пациентов непостоянны, с сохраняющейся высокой летальностью. Основными причинами неудач в лечении таких больных можно считать невозможность или задержку в установлении точной локализации кровоизлияния, отсутствие или несвоевременное хирургическое лечение, направленное на эвакуацию гематомы, и недостаточную коррекцию дефекта гемостаза. Известно, что

2015

одним из факторов, определяющих исход ВЧК, является уровень комы, определяемый по шкале Глазго. Как было показано A. D. Meyer-Heim, оценка комы 7 и менее баллов по шкале Глазго (в среднем 7 баллов среди умерших пациентов и 10 среди выживших) является предиктором более тяжелого исхода у пациентов с ВЧК [28], развившимся на фоне различных заболеваний, в том числе и на фоне заболеваний крови и системы гемостаза. Это справедливо и для популяции пациентов с гемофилией, но вместе с тем в изученных публикациях данные о распределении пациентов с гемофилией и ВЧК по уровню комы отсутствуют. В изученных материалах отсутствуют сведения о влиянии на прогноз у детей с гемофилией и ВЧК объема и локализации гематомы, признаков компьютерной томографии (КТ) поперечной и аксиальной дислокации. Среди мальчиков, страдающих гемофилией и переживших ВЧК, неврологический дефицит (инвалидизация) в виде когнитивных нарушений, психологических проблем, моторной недостаточности, нарушений походки, судорог, гидроцефалии, был диагностирован в 19,5–75,9 % случаев (табл. 6) [4, 6, 8, 18, 29]. В катамнезе эпилепсия встретилась в 8,9 % случаев [6, 8]. ВЧК играет ведущую роль в танатогенезе среди данной категории пациентов [4, 20, 24] – до 40 % случаев смерти у пациентов с гемофилией. Летальность среди детей с гемофилией и ВЧК составила от 2 до 57,1 % (см. табл. 6) [3–8, 11, 19, 27]. Основываясь на результатах имеющихся исследований, могут быть выделены следующие рекомендации относительно диагностики и лечения детей с гемофилией и ВЧК: всем пациентам с гемофилией, обращающимся в медицинское учреждение с общемозговой симптоматикой, даже при отсутствии очаговых неврологических симптомов, следует выполнять визуали зационное исследование (КТ, магнитно-резонансная томография, нейросонография) в кратчайшие сроки, даже если появление неврологической симптоматики не связано с травмой; всем педиатрическим пациентам с симптомами ВЧК не обусловленными травмой, сле-

Таблица 6. Частота неврологического дефицита и летальность у детей с ВЧК и гемофилией Период наблюдения/годы

Когорта, n

Неврологический дефицит среди выживших, n/%

Летальность, n/%

1987–2001/15

401

3/9,4

3/8,6

1991–2001/ 10,5

4000

19/19,5

7/12,1

J. Klinge, 1999, Германия–Австрия [5]

1975–1997/ 22

744

22/75,9

1/3,3

E. Zanon, 2012, Италия [8]

1987–2008/20

3683

20/30,3

22/25

C. Witmer, 2011, США [7]

1998–2008/10

5829

Не указано

2/2,0

M. E. Eyster, 1978, США [4]

1965–1976/11

2500

22/46,8

23/35,4

U. Martinowitz, 1986, Израиль [27]

1972–1982/10

288

Не указано

4/57,1

Автор, год публикации, страна S. V. Antunes, 2003, Бразилия [3] N. Stieltjes, 2005, Франция [6]

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И дует выполнять исследование гемостаза, даже если в семье случаи коагулопатий отсутствуют; заместительная терапия ФС должна быть начата немедленно при подозрении на ВЧК. Раннее хирургическое вмешательство показано пациентам с доказанной внутричерепной гематомой и установленной ее локализацией; оптимальный уровень активности ФС должен быть на уровне 100 % в периоперационном периоде и поддерживаться на уровне не менее 50 % в течение 10 дней после операции с обязательным ежедневным мониторингом гемостаза; оказание помощи и наблюдение таких пациентов должны осуществляться кооперировано нейрохирургической и гематологической службами в специализированных учреждениях, при доступности современных диагностических методов визуализации, современных гематологических лабораторий, позволяющих точно оценить состояние гемостаза. В данном обзоре литературы предпринята попытка осуществить синтез существующих публикаций, по-

2015

священных проблеме геморрагического инсульта у детей с гемофилией, знания о котором на сегодняшний день ограничены. Одна из основных проблем – отсутствие четких рекомендаций по лечению детей с данной патологией. Один из немаловажных вопросов касается заместительной терапии. Учитывая широкий спектр современных препаратов ФС с различными свойствами (плазматические, ФС VIII с различным содержанием фактора Виллебранда, антиингибиторные комплексы, ФС IX c различным содержанием компонентов протромбинового комплекса, рекомбинантные ФС), а также доступной на сегодняшний день технологии интраоперационной трансфузии аутоэритроцитов, остается открытым вопрос о выборе оптимальной тактики гемостатической терапии в случае развития ВЧК и хирургического лечения у пациентов с патологией коагу ляционного гемостаза. Все это еще раз указывает на необходимость проведения дополнительных исследований и наблюдений.

1. Silverstein A. Intracranial bleeding in hemophiliacs. Arch Neurol 1960;3:141–57. 2. World Federation of Hemophilia. http:// www.wfh.org/index.asp?lang=EN. 3. Antunes S. V., Vicari P., Cavalheiro S., Bordin J. O. Intracranial haemorrhage among a population of haemophilic patients in Brazil. Haemophilia 2003;9:573–7. 4. Eyster M. E., Gill M. F., Blatt P. M. et al. Central nervous system bleeding in hemophiliacs. Blood 1978;51:1179–88. 5. Klinge J., Auberger K., Auerswald G. et al.; The Paediatric Group of the German Society of Thrombosis and Haemostasis. Prevalence and outcome of intracranial haemorrhage in haemophiliacs – a survey of the paediatric group of the German Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Eur J Pediatr 1999;158(Suppl 3):162–5. 6. Stieltjes N., Calvez T., Demiguel V. et al. Intracranial haemorrhages in French haemophilia patients (1991–2001): clinical presentation, management and prognosis factors for death. Haemophilia 2005;11:452–8. 7. Witmer C., Presley R., Kulkarni R. et al. Associations between intracranial haemorrhage and prescribed prophylaxis in a large cohort of haemophilia patients in the United States. Br J Haematol 2011;152(2):211–6. 8. Zanon E., Iorio A., Rocino A. et al.; The Italian Association of Hemophilia Centers. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without inhibitors. Haemophilia 2012;18:39–45. 9. Lynch J. K. Cerebrovascular disorders in child ren. Curr Neurol Neurosci Rep 2004;4:129–38. 10. Roach E. S., Golomb M. R., Adams R. et al.; American Heart Association Stroke

Council; Council on Cardiovascular Disease in the Young. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008;39(9):2644–91. 11. Nelson M. D. Jr, Maeder M. A., Usner D. et al. Prevalence and incidence of intracranial haemorrhage in a population of children with haemophilia. The Hemophilia Growth and Deve lopment Study. Haemophilia 1999;5(5):306–12. 12. Ljung R. C. Intracranial haemorrhage in haemophilia A and B. Br J Haematol 2008;140(4):378–84. 13. Nuss R., Soucie J. M., Evatt B.; Hemophilia Surveillance System Project Investigators. Changes in the occurrence of and risk fators for hemophilia-associated intracranial hemorrhage. Am J Hematol 2001;68(1):37–42. 14. de Tezanos Pinto M., Fernandez J., Perez Bianco P. R. Update of 156 epiodes of central nervous system bleeding in hemophiliacs. Haemostasis 1992;22(5):259–67. 15. Andes W. A., Wulff K., Smith W. B. Head trauma in hemophilia. A propective study. Arch Intern Med 1984;144(10):1981–3. 16. Bentancor N., Lavalle E., Vila V. M. et al. [Intracrnial hemorrhage in hemophiliacs. Study of 10 episodes]. Sangre (Barc) 1992;37(1):43–6. 17. Traivaree C., Blanchette V., Armstrong D. et al. Intracranial bleeding in haemophilia beyond the neonatal period – the role of CT imaging in suspected intracranial bleeding. Haemophilia 2007;13(5):552–9. 18. Revel-Vilk S., Golomb M. R., Achonu C. et al. Effect of intracranial bleeds on the

health and quality of life of boys with hemophilia. J Pediatr 2004;144(4):490–5. 19. Ghosh K., Nair A. P., Madkaikar M. et al. Intracranial haemorrhage in severe haemophilia: prevalence and outcome in a developing country. Haemophilia 2005;11:459–62. 20. Mishra P., Naithani R., Dolai T. et al. Intra cranial haemorrhage in patients with congenital haemostatic defects. Haemophilia 2008;14:952–5. 21. Yue C. P., Mann K. S. The surgical mana gement of intracranial hematomas in hemophi liac children. Childs Nerv Syst 1986;2(1):5–9. 22. Hoyer L. W. Hemophilia A. N Engl J Med 1994;330(1):38–47. 23. Visconti E. B., Hilgartner M. W. Recognition and management of central nervous system hemorrhage in hemophilia. Paediatrician 1980;9:127–37. 24. Seeler R. A., Imana R. B. Intracranial hemorrhage in patients with hemophilia. J Neurosurg 1973;39:181–5. 25. Davies Jones G. A.B., Preston F. E., Timperley W. R. Neurological complications in clinical haematology. Blackwell, Oxford, 1980. Pp. 143–173. 26. Kasper C. K. Hematologic care. In: Boone D. C. (ed.). Comprehensive management of hemo philia. Davis, Philadelphia, 1976. Pp. 3–17. 27. Martinowitz U., Heim M., Tadmor R. et al. Intracranial hemorrhage in patients with hemophilia. Neurosurg 1986;18(5):538–41. 28. Meyer-Heim A. D., Boltshauser E. Spontaneous intracranial haemorrhage in children: aetiology, presentation and outcome. Brain Dev 2003;25:416–21. 29. Kerr C. B. Intracranial haemorrhage in haemophilia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964;27:166–73.

Оригинальные исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Тромбоцитопатии И. А. Дёмина1, М. А. Кумскова1, М. А. Пантелеев1–4 1

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1; 2 ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4а; 3 Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН; Россия, 119991, Москва, Ленинский просп., 38А, корп. 1; 4 ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова»; Россия, 119234, Москва, ул. Ленинские Горы, 1, стр. 8 Контакты: Ирина Андреевна Дёмина idemina@mail.ru

Статья посвящена общим вопросам классификации и дифференциальной диагностики тромбоцитопатий. Освещены особенности патогенеза, течения и диагностики некоторых редких наследственных тромбоцитопатий. Особое внимание уделено молекулярным основам формирования данных заболеваний. Приведены основные генетические мутации, ассоциированные с рядом тромбоцитопатий. Ключевые слова: тромбоциты, редкие наследственные гематологические заболевания, тромбоцитопатии, тромбастения Гланцмана, синдром Бернара–Сулье, синдром серых тромбоцитов

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-54-60 Thrombocytopathy I. А. Demina , M. A. Kumskova1, M. A. Panteleev1–4 1

Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117198, Russia; 2 Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 4a Novo-Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia; 3 Theoretical Problems Center of Physical and Chemical Pharmacology, Russian Academy of Sciences; 38A, Bldg. 1, Leninskiy Prosp., Moscow, 119991, Russia; 4 M.V. Lomonosov Moscow State University; 1, Bldg. 8 Leninskie Gory St., Moscow, 119234, Russia 1

The article is devoted to general issues of classification and differential diagnosis of thrombocytopathy. Features of pathogenesis, clinical course and diagnosis of certain rare inherited thrombocytopathies are highlighted. Particular attention is paid to the formation of the molecular basis of these diseases. The basic genetic mutations associated with a number of thrombocytopathies are given.

Оригинальные исследования

Key words: platelets, rare inherited hematologic disorders, thrombocytopathy, Glanzmann thrombasthenia, Bernard–Soulier syndrome, gray platelet syndrome

Введение Тромбоциты – самые мелкие клетки крови (2–4 мкм), которые участвуют в гемостазе, воспалении, ремоделировании тканей и заживлении ран. Они образуются в красном костном мозге отшнуровыванием участка цитоплазмы с мембраной от мегакариоцитов. Тромбоциты не имеют ядра, но содержат сложную систему органелл. К ним относятся секреторные гранулы, лизосомы, микротрубочки, микрофиламенты, митохондрии. Также внутри тромбоцита находится открытая каналикулярная система канальцев, пронизывающая его насквозь. Существует 3 типа секреторных гранул, которые отличаются по количеству, внутреннему содержимому и функциям. Каждый тромбоцит содер54

жит около 70 α-гранул, в которых определяются молекулы адгезии, такие как Р-селектин, цитокины, факторы коагуляции и фибринолиза, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста эпителия (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF)). Плотных, или δ-гранул, гораздо меньше (3–8 на тромбоцит). Они содержат малые молекулы, такие как кальций, аденозиндифосфат (АДФ), аденозинтрифосфат, серотонин и пирофосфат. Тромбоцитарные лизосомы содержат различные протеолитические ферменты и гликозидазы. На наружной мембране тромбоцитов расположены рецепторы, иг-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И рающие базовую роль в основных функциях тромбоцитов [1]. Тромбоциты являются важным компонентом системы гемостаза: адгезия тромбоцитов к месту повреждения сосуда, агрегация, секреция факторов свертывания, последующая ретракция сгустка, спазм мелких сосудов и образование белого тромбоцитарного тромба останавливают кровотечение в микроциркуляторных сосудах с диаметром до 100 нм. Активация свертывающей системы индуцирует образование фибрина на поверхности активированных тромбоцитов и формирование полноценного тромба. При активации тромбоцитов естественными стимуляторами, такими как тромбин или коллаген, обнажающиеся при повреждении сосудистой стенки, они способны выбрасывать содержимое своих гранул, содержащих факторы свертывания, пероксидазу, серотонин, ионы кальция – Са2+, АДФ, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фибриноген, фактор роста тромбоцитов и др. Поверхность тромбоцитов при высшей степени активации становится прокоагулянтной за счет экспонирования фосфатидилсерина и стимулирует формирование тромба. Также тромбоциты играют существенную роль в заживлении и регенерации поврежденных тканей, высвобождая факторы роста, которые стимулируют деление и пролиферацию клеток в области повреждения. Наследственные нарушения функции тромбоцитов охватывают разнородную группу геморрагических заболеваний, вызванных врожденными дефектами морфологии и/или функции тромбоцитов при нормальном их количестве. Могут быть повреждены различные структуры и нарушены разнообразные процессы в тромбоцитах: мембранные рецепторы, внутритромбоцитарная сигнализация, гранулы и др. Это приводит к различным клиническим проявлениям кровоточивости [2–4]. Тромбоцитопатии характеризуются в первую очередь развитием спонтанных и посттравматических кожнослизистых кровотечений. Распознавание и дифференциация тромбоцитопатий основывается на выявлении кровоточивости микроциркуляторного типа с нарушением функциональных свойств, морфологии и биохимических характеристик тромбоцитов. На основании этих проявлений основывается современная классификация тромбоцитопатий, которая подразделяется на 2 большие группы – наследственные и приобретенные. Классификация по МКБ – 69.1 – качественный дефект тромбоцитов. Классификация А. Наследственные формы тромбоцитопатий Основные патогенетические группы 1. Связанные с мембранными аномалиями (синдромы Бернара–Сулье, Скотт, псевдоболезнь Вилле бранда, тромбастения Гланцмана и др.). 2. Связанные с внутриклеточными аномалиями:

2015

• болезни недостаточного пула хранения – дефицит плотных и α-гранул (болезнь Германского–Пуд лака, ТАР-синдром, синдром серых тромбоцитов (ССТ), синдромы Чедиака–Хигаси, Грисцелли, дефицит плотных гранул и др.); • нарушение реакции высвобождения гранул и их компонентов (дефект циклооксигеназы, тромбоксансинтетазы, липоксигеназы и др.). 3. Смешанные тромбоцитарные нарушения (синд ромы Мея–Хегглина, Вискотта–Олдрича (СВО) и др.). 4. Дисфункция тромбоцитов плазменного генеза и при сосудистых дисплазиях (болезнь Виллебранда, болезнь Элерса–Данлоса и др.). Функционально-морфологические формы 1. Нарушение адгезии тромбоцитов: • синдром Бернара–Сулье (дефицит или дефект ком плекса GPIb-IX–V); • болезнь Виллебранда (дефицит или дефект vWF). 2. Нарушение агрегации тромбоцитов: • тромбастения Гланцмана (дефицит или дефект GPIIb–IIIa); • наследственная афибриногенемия (дефицит или дефект αIIbβ3, фибриногена). 3. Нарушение высвобождения и дефицит гранул: • дефицит пула хранения: ––α-гранул (ССТ, АРС-синдром, синдромы Квебека, Пари–Труссо); ––δ-гранул (дефицит плотных гранул, болезнь Гер манского–Пудлака, синдром Чедиака–Хигаси, ТАРсиндром); ––α- и δ-гранул (дефицит плотных и α-гранул). 4. Нарушение формирования и дефицит сигналь ных путей: • дефекты рецепторов агонистов: тромбоксана А2, коллагена, АДФ, эпинефрина; • дефект активации G-протеина: дефицит Gαq, аномалия Gαs, дефицит Gαi1; • дефект метаболизма фосфатидилинозитола – дефицит фосфолипазы С-2; • дефект мобилизации кальция; • дефект фосфорилирования плекстрина – дефицит протеинкиназы-С; • нарушение обмена арахидоновой кислоты и тромбо ксана: –– нарушение высвобождения арахидоновой кислоты; –– дефицит циклооксигеназы; –– дефицит тромбоксансинтетазы; • аномалии элементов цитоскелета – СВО; • нарушение взаимодействия тромбоцитов – фактор свертывания (дефект фосфолипидов мембраны) – синдром Скотт; • сочетанные врожденные нарушения – аномалия Мея–Хегглина, болезнь Дауна, синдром мезенхи мальной дисплазии, ТАР-синдром. 55

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

Тромбоцитопатии, сопровождающиеся тромбоцитопенией 1. Малые размеры тромбоцитов – СВО, Х-сцеп ленная тромбоцитопения. 2. Нормальные размеры – врожденная амега кариоцитарная тромбоцитопения, ТАР-синдром, амегакариоцитарная тромбоцитопения с врожденным радиоульнарным синостозом, аутосомно-доминантная тромбоцитопения, семейная тромбоцитопатия с предрасположенностью к развитию острого миелоидного лейкоза. 3. Крупные тромбоциты – синдромы Бернара– Сулье, Ди Джорджи, тромбоцитарный тип болезни Виллебранда, ССТ, АРС-синдром, группа синдромов MYH9, Х-сцепленная тромбоцитопения с талассемией, синдром Пари–Труссо, средиземноморская макро цитопатическая тромбоцитопения, дизэритропоэтиче ская анемия с тромбоцитопенией. Б. Приобретенные (симптоматические) тромбоцитопатии 1. При гемобластозах: • дизагрегационные гипорегенераторные; • формы потребления (при развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания); • смешанного типа. 2. При миелопролиферативных заболеваниях и эссенциальной тромбоцитемии. 3. При витамин В12-дефицитной анемии. 4. При уремии (нарушение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов, реже – ретракции сгустка). 5. При миеломной болезни, болезни Вальденстрема, гаммапатиях (блокаде тромбоцитов макро- и парапротеинами). 6. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени (нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов вследствие метаболических нарушений, секвестрация тромбоцитов в портальной системе, потребление кровяных пластинок при развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания). 7. При цинге (нарушение взаимодействия с эндотелием и АДФ-агрегацией). 8. При гормональных нарушениях – гипоэстрогении, гипотиреозах. 9. Лекарственные и токсигенные формы (при лечении аспирином и другими нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками – карбенициллином, пенициллином; транквилизаторами, нитрофуранами, цитостатиками и др.). 10. При лучевой болезни. 11. При массивных гемотрансфузиях и инфузиях реополиглюкина. 12. При больших тромбозах и гигантских ангиомах (тромбоцитопатия потребления). 56

2015

Клинические проявления зависят от особенностей качественных и количественных дефектов тромбоцитов – тяжесть геморрагического синдрома может значительно варьироваться и не зависеть напрямую от степени дефекта. При легкой кровоточивости может отмечаться склонность к синячковости при малых и незначительных травмах, на месте сдавливания резинкой; периодические необильные носовые кровотечения, семейные длительные менструации у женщин и др. В случае развития массивного геморрагического синдрома могут развиваться жизнеугрожающие кровопотери. Рассмотрим некоторые тромбоцитопатии подробнее. Тромбастения Гланцмана – наследственное заболевание, характеризующееся геморрагическими проявлениями, при которых отмечается удлинение времени кровотечения, а также полное отсутствие или резкое снижение интенсивности ретракции кровяного сгустка на фоне нормального содержания тромбоцитов в единице объема крови [5, 6]. Это является результатом снижения агрегационной способности тромбоцитов. Впервые заболевание было описано в 1918 г. доктором Эдвардом Гланцманом. Тромбастения Гланцмана является редким заболеванием и встречается с частотой приблизительно 1 случай на 1 млн [7]. Манифестация заболевания происходит в раннем детском возрасте. Основными клиническими проявлениями являются кожный геморрагический синдром, кровотечения из слизистых, в том числе и желудочно-кишечные, вплоть до жизнеугрожающих. Возможно образование гематом мягких тканей различной локализации. Геморрагический синдром может иметь как посттравматический, так и спонтанный характер. Проведение любых оперативных вмешательств без гемостатической терапии, в том числе экстракция зубов, сопровождается развитием кровотечения. В настоящее время выделяют 3 типа тромбастении Гланцмана: тип 1 – дефицит комплекса поверхностных рецепторов агрегации гликопротеинов GPIIb–IIIa < 5 % от нормы; тип 2 – дефицит комплекса GPIIb–IIIa 5–20 % от нормы, тип 3 – комплекс GPIIb–IIIa присутствует в нормальном или почти нормальном количестве, но функционально несостоятелен. Тем не менее корреляции между количеством GPIIb–IIIa на поверхности тромбоцитов и тяжестью клинических проявлений заболевания не наблюдается [6]. В основе патогенеза данного заболевания лежит дефицит или дисфункция мембранных белков тром боцитов – интегрина αIIbβ3 (GPIIb–IIIa), формирующих на поверхности тромбоцитов гетеродимер – комплекс, связывающий фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин и витронектин. Этот мембранный комплекс является необходимым компонентом заключительного этапа агрегации, активированной физиологическими агонистами [8]. При активации комплекс GPIIb– IIIa меняет свою конформацию, связывает фибриноген

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И и другие растворимые адгезивные белки, которые с участием ионов Ca2+ опосредуют агрегацию смежных тромбоцитов в формирующемся сгустке [9–11]. Тромбастения Гланцмана имеет аутосомно-рецессивный тип наследования [6, 12]. Оба гена интегринов αIIb и β3 расположены на длинном плече хромосомы 17q21.32 и кодируются в генах ITGA2B и ITGB3 соответственно. Экспрессия генов происходит независимо друга от друга [8, 13]. Малые делеции и модификации встречаются чаще, чем большие реаранжировки генов [14]. Несмотря на то что фрагмент ITGB3 имеет меньший размер, по причине наличия большего количества экзонов его мутация встречается с большей частотой [15]. В результате мутации у пациентов с тромбасте нией Гланцмана может возникать дефицит или на рушение структуры GPIIb–IIIa. Наличия молекулярного дефекта в одном или двух генах достаточно для формирования тромбоцитопатии [16–19]. Тяжесть клинической картины тромбастении Гланцмана не зависит от выявленных мутаций и может варьироваться внутри одной семьи. Синдром серых тромбоцитов. Впервые ССТ (OMIM #139090) был описан Raccuglia в 1971 г. [20]. Он был охарактеризован как патологическое состояние, сопровождающееся тромбоцитопенией, достаточно мягкими проявлениями кровоточивости и наличием агранулярных тромбоцитов в периферической крови. Биохимическими и электронно-микроскопическими методами было показано, что все органеллы, кроме α-гранул, не изменены и присутствуют в нормальных количествах [21–23]. Предполагается, что причиной возникновения этого синдрома является неспособность мегакариоцитов к образованию специфических везикул и наполнению их α-гранулярными компонентами [24]. При этом количество мегакариоцитов в костном мозге, как правило, нормальное [25]. Микроскопически в мазке обнаруживаются крупные, бледно окрашенные тромбоциты. Нарушение функции тромбоцитов проявляется в снижении агрегации с коллагеном и/или с тромбином. Для пациентов с ССТ зачастую характерны макротромбоцитопения различной степени, кровоточивость слизистых оболочек, с течением жизни развиваются миелофиброз и спленомегалия [26, 27]. Кровотечения обычно не являются жизнеугрожающими, однако при хирургических вмешательствах или серьезных травмах возможна массивная кровопотеря, не останавливаемая стандартными методами. У таких пациентов тесты агрегации тромбоцитов дают весьма вариабельные результаты, общего вектора изменения этого показателя выявить не удалось [28]. В большинстве семей имеется всего лишь 1 случай ССТ или страдают одновременно несколько братьев и сестер. Пути наследования и гены, сцепленные с данным заболеванием, разнообразны. Известны случаи Х-сце-

2015

пленного наследования мутации в GATA-1, что приводит к общему уменьшению числа гранул в тромбоцитах и появлению дефектных эритроцитов [29]. В 2014 г. D. Monteferrario et al. [30] сообщили о идентификации ранее неизвестной нонсенс-мутации в гене транскрипционного фактора (репрессора) GFI1B в семье с аутосомно-доминантным ССТ. Наиболее часто при ССТ повреждается ген NBEAL2, разнообразные мутации в котором были выявлены в 2011 г. C. A. Albers et al. [31]. Синдром Бернара–Сулье – наследственная тром боцитопатия, обусловленная генетическим дефектом или снижением функциональной активности комплекса GPIb-IX–V тромбоцитов. Этот комплекс является рецептором фактора Виллебранда, а также необходим для фиксации тромбина на поверхности тромбоцитов. С функциональной точки зрения нарушается адгезия тромбоцитов к сосудистому субэндотелиальному матриксу, что характерно и для болезни Виллебранда. Основным диагностическим критерием этой патологии служат макротромбоцитопения и отсутствие фактор Виллебранда-зависимой агрегации с ристоцетином, при нормальном количестве и нормальной активности самого фактора. Также может наблюдаться понижение агрегации с тромбином на фоне нормальной агрегации с другими агонистами. Дефицит поверхностного комплекса гликопротеинов GPIb-IX–V может быть подтвержден методом проточной цитофлуориметрии и при генетическом анализе генов GPIBA, GPIBB и GP9. Синдром Бернара–Сулье проявляется значительной кровоточивостью микроциркуляторного и смешанного типа, которая проявляется сразу после рождения. Наследование – аутосомно-рецессивное [32]. Синдром Вискотта–Олдрича. Микротромбоцитопения и нарушение агрегации тромбоцитов указывает на наличие качественного или количественного дефекта специфического белка WASP (Wiskott–Aldrich synd rome protein). Для классической формы СВО характерен комплекс нарушений, в который входят повышенная кровоточивость, рецидивирующие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, а также кожная экзема. Существует более легкая форма течения заболевания – Х-сцепленная тромбоцитопения. Заболевание характеризуется отсутствием выраженных признаков иммунодефицита и экземы. С целью верификации диагноза данной группе больных необходимо проводить пункцию костного мозга и анализ миелограммы. В миелограмме при СВО отмечается нормальное количество неизмененных мегакариоцитов. Иммунологические дефекты у больных СВО являются результатом нарушения гомеостаза лимфоцитов, проявляющегося в резком снижении пропорции Т- и В-лимфоцитов. При исследовании функциональных нарушений тромбоцитов у больных СВО обнаруживается повышенная экспрессия фосфатидилсерина и образование микро частиц в ответ на стимул. Вероятным механизмом 57

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И развития тромбоцитопении является повышенное удаление тромбоцитов, экспрессирующих фосфатидилсерин, макрофагами селезенки. Для подтверждения диагноза «синдром Вискотта–Олдрича» и Х-сцепленной тромбоцитопении необходимо провести анализ экспрессии белка и определение мутации гена WASP [33]. Группа синдромов MYH9. Наличие в гранулоцитах и моноцитах больших базофильных включений (телец Деле) в мазке крови при окраске по Романовскому– Гимзе является маркером группы синдромов MYH9. В данную группу синдромов входят аномалия Мея– Хегглина, синдромы Фехтнер, Эпштейна, Себастьяна. Аномалия Мея–Хегглина описана немецким врачом R. May (1863–1937), а позднее швейцарским – R. M. Hegglin (1907–1969). В основе патологии лежит мутация гена MYH9, кодирующего тяжелую цепь немышечного мио зина IIA (NMMHC–IIA). Протекает в большинстве случаев бессимптомно, но у некоторых больных проявляется повышенной кровоточивостью. Тип наследования – аутосомно-доминантный. Сопровождается тромбоцитопенией, поражением почек (нефрит), нейро-сенсорной тугоухостью и катарактой, но наличие данных патологий не является обязательным, особенно у детей. Зачастую у пациентов с аномалией Мея– Хегглина нарушена агрегация тромбоцитов с коллагеном при нормальной агрегации с другими агонистами, особенно с ристоцетином. Обнаружение агрегатов NMMHC–IIA в нейтрофилах методом иммунофлуоресценции подтверждает диагноз данной группы синдромов. С целью определения конкретной мутации рекомендуется проведение генетического анализа [34]. Синдромы дефицита пула хранения. К ним относятся синдромы Германски–Пудлака и Чедиака–Хигаси. Они наследуются аутосомно-рецессивным путем. При этих синдромах наблюдается альбинизм, частые инфекции, легочный фиброз, гранулематозный колит, удлинение времени кровотечения и незначительное нарушение свертываемости крови. Причиной заболевания является дефицит содержимого плотных гранул и/или их самих. Исследования функции тромбоцитов выявляют нарушение агрегации в реакции с АДФ, адреналином, ристоцетином и коллагеном. При синдроме Чедиака–Хигаси плотные гранулы, определяемые при электронной микроскопии, крупнее нормальных и по размеру похожи на гранулы меланоцитов, лейкоцитов и фибробластов [35]. Синдром Скотт. Тромбоцитопатия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу, обусловленная дефектом выхода фосфатидилсерина при активации тромбоцитов и, как следствие, нарушением взаимодействия тромбоцитов с плазматическими факторами свертываемости. При этом на мембране образуются неполноценные комплексы факторов свертываемости Va–X и VIII–IXa. Дефекты связывания этих комплексов при58

2015

водят к неполной активации фактора X и протромбина, а также к нарушениям активности тромбоцитарного фактора 3 [36]. Алгоритм диагностики Дифференциальная диагностика тромбоцитопатий чрезвычайно затруднена. Очень часто тромбоцито патии маскируются носовыми кровотечениями, меноррагиями и другими кровотечениями слизистых оболочек. Первым звеном диагностики является подробный сбор анамнеза. Обязательным является составление родословной с тщательным сбором сведений о минимальной кровоточивости у родственников. Важными вопросами являются: первый эпизод кровотечения, наличие кровотечения при прорезывании/ смене или экстракции зубов; проводилась ли тонзилэктомия, были ли осложнения в виде длительного кровотечения; кровоточивость десен при чистке зубов; наличие носовых кровотечений, если да, то когда появляются/частота/длительность; объем менструации у девочек пубертатного возраста; проводились ли оперативные вмешательства, были ли геморрагические осложнения? При наличии клинических признаков тромбоцитопатий вторым звеном диагностики является общий анализ крови. При многих тромбоцитопатиях показатели могут оставаться в пределах нормы. Однако при изменении размеров тромбоцитов автоматический ана лизатор может не зафиксировать фактическое их количество, поэтому важно проводить подсчет вручную в мазке с окраской по Романовскому–Гимзе. Морфологический анализ тромбоцитов позволяет получить дополнительную информацию о количестве и размерах тромбоцитов, наличие их конгломератов и другие особенности: отсутствие α-гранул в крупных серых тромбоцитах указывает на болезнь серых тромбоцитов, при включениях в лейкоциты – болезни, обусловленные мутацией гена MYH9, аномалии морфологии эритроцитов могут свидетельствовать о болезнях, связанных с мутацией гена GATA-1. При обнаружении в мазке конгломератов тромбоцитов необходимо провести дифференциальную диагностику с дефектом забора крови. Псевдотромбоцитопения может быть следствием склеивания тромбоцитов в пробирке с этилендиаминтетраацетатом. Это легко подтвердить, если сделать повторный забор крови в пробирку с цитратом. Несмотря на то что на сегодняшний день было проведено относительно небольшое количество срав нительных исследований агрегации тромбоцитов у взрослых и детей, на основании имеющихся данных мы можем сделать вывод, что различия в агрегации имеются только у детей до года жизни. Дети с года и до 18 лет не имеют специфических возрастных норм как внутри группы, так и в сравнении со взрослыми.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Нарушение агрегации тромбоцитов при некоторых тромбоцитопатиях Нарушение агрегации

Дополнительные признаки, исследования Макротромбоцитопения Исключить болезнь Виллебранда Исследование количества GPIb методом проточной цитофлуориметрии

Синдром Бернара–Сулье

Отсутствие ответа на ристоцетин

Тромбастения Гланцмана

Отсутствие ответа на все агонисты, кроме ристоцетина

Проточная цитофлуориметрия – исследование количества и функциональной активности интегрина IIb/IIIa

Дефект секреции, δ-гранул (синдромы Германски– Пудлака и Чедиака–Хигаси)

Наличие сниженного ответа к нескольким агонистам: АДФ, коллагену, эпинефрину

Электронная микроскопия для оценки плотных гранул, проточная цитофлуориметрия

Дефект рецепторов АДФ

Снижение или отсутствие ответа на АДФ

В анамнезе прием ингибиторов АДФ Проточная цитофлуориметрия для оценки количества P2Y12

ССТ

Понижение ответа на активацию тромбином и/или коллагеном

Наличие в мазке слабо окрашенных тромбоцитов, электронная микроскопия, проточная цитофлуориметрия

Скрининговыми тестами, указывающими на на рушение тромбоцитарного звена гемостаза, являются удлинение времени капиллярного кровотечения (пробы Дьюка, Айви) и автоматический анализ функции тромбоцитов на приборе PFA-100. Однако они не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для постановки диагноза. Оценка функции тромбоцитов «Золотым стандартом» оценки функциональной активности тромбоцитов был признан метод оптической агрегометрии (light transmission aggregometry, LTA). Метод основан на оценке фотометром светопропускающей способности (% агрегации) цитратной богатой тромбоцитами плазмы при добавлении в нее агониста агрегации (АДФ, эпинефрин, коллаген, арахидоновая кислота, тромбоксан, ристоцетин). Агрегация тромбоцитов, индуцированная ристоцетином, который активирует связывание фактора Виллебранда с комплексом гликопротеинов GPIb-IX–V, также измеряется с помощью LTA. При проведении этого анализа необходимо учитывать данные о приеме медикаментозных и гомеопатических препаратов, которые могут влиять на агрегацию тромбоцитов.

На сегодняшний день известны агрегометрические особенности ряда тромбоцитопатий (таблица). Отсутствие агрегации со всеми агонистами, кроме ристоцетина, указывает на тромбастению Гланцмана. Этот диагноз может быть подтвержден проточной цитофлуориметрией – количественной оценкой рецептора мембраны тромбоцитов IIb/IIIa. Значительно пониженный ответ на все концентрации АДФ указывает на наличие дефекта АДФ-рецепторов P2Y12. Понижение второй волны агрегации под действием АДФ и эпинефрина и понижение агрегации с коллагеном может указывать на дефицит пула хранения. С целью подтверждения дефицита плотных гранул необходимо провести исследование функциональной состоятельности плотных гранул методом проточной цитофлуориметрии и электронную микроскопию. Таким образом, распознавание и дифференциальная диагностика тромбоцитопатий должны базироваться на комплексном исследовании гемостаза, изучении морфологии тромбоцитов методами световой и электронной микроскопии, оценке функциональной активности методом проточной цитофлуориметрии, а также проведении генетического анализа для выявления мутаций, коррелирующих с различными типами тромбоцитопатий.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Thon J. N., Italiano J. E. Platelets: production, morphology and ultrastructure. Handb Exp Pharmacol 2012;210:3–22. 2. Bolton-Maggs P. H., Chalmers E. A., Collins P. W. et al. A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol 2006;135:603–33. 3. Salles I. I., Feys H. B., Iserbyt B. F. et al. Inherited traits affecting platelet function. Blood Rev 2008;22:155–72.

4. Nurden A. T., Nurden P. Congenital platelet disorders and understanding of platelet function. Br J Haematol 2014;165:165–78. 5. Nurden A. T., Fiore M., Nurden P. et al. Glanzmann thrombasthenia: a review of ITGA2B and ITGB3 defects with emphasis on variants, phenotypic variability, and mouse models. Blood 2011;118:5996–6005. 6. Nurden A. T., Pillois X., Nurden P. Understanding the genetic basis

of Glanzmann thrombasthenia: Implications for treatment. Exp Rev Hematol 2012;5:487–503. 7. George J. N., Caen J. P., Nurden A. T. , Glanzmann s thrombasthenia: The spectrum of clinical disease. Blood 1990;75:1383–95. 8. Cong N. V., Uzan G., Gross M. S. et al. Assignment of human platelet GP2B (GPIIb) gene to chromosome 17, region q21.1–q21.3. Hum Genet 1988;80:389–92.

Оригинальные исследования

Диагноз

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

9. Coller B. S., Shattil S. J. The GPIIb/IIIa (integrin αIIbβ3) odyssey: a technologydriven saga of a receptor with twists and turns and even a bend. Blood 2008;112:3011–25. 10. Thornton M. A., Poncz M., Korotishevsky M. et al. The human platelet αIIb gene is not closely linked to its integrin partner β3. Blood 1999;94:2039–47. 11. Shattil S. J. Signaling through platelet integrin alpha IIb beta 3: inside-out, outsidein, and sideway. Thromb Haemost 1999;82:318–25. 12. Еmambokus N. R., Frampton J. The glycoprotein IIb molecule is expressed on early murine hematopoietic progenitors and regulates their numbers in sites of hematopoiesis. Immunity 2003;19:33–45. 13. Arnaout M. A., Mahalingam B., Xiong J. P. Integrin structure, allostery, and bidirectional signalling. Annu Rev Cell Biol 2005;21:381–41. 14. Calvete J. J. On the structure and function of platelet integrin alpha IIb beta 3, the fibrinogen receptor. Proc Soc Exp Biol Med 1995;208:346–60. 15. Mitchell W. B., Li J. H., French D. L. et al. AlphaIIbbeta3 biogenesis is controlled by engagement of alphaIIb in the calnexin cycle via the N15-linked glycan. Blood 2006;107:2713–9. 16. Wilcox D. A., Wautier J. L., Pidard D. et al. A single amino acid substitution flanking the fourth calcium binding domain of alphaIIb prevents maturation of the alphaIIbbeta3 integrin complex. J Biol Chem 1994;269:4450–7. 17. Nelson E. J., Li J., Mitchell W. B. et al. Three novel betapropeller mutations causing Glanzmann thrombasthenia result in production of normally stable pro-alphaIIb but variably impaired progression of proalphaIIbbeta3 from endoplasmic reticulum

to Golgi. J Thromb Haemost 2005;3:2773–83. 18. Gonzalez-Manchon C., Arias-Salgado E. G., Butta N. et al. A novel homozygous splice junction mutation in GPIIb associated with alternative splicing, nonsense-mediated decay of GPIIbmRNA, , and type II Glanzmann s thrombasthenia. J Thromb Haemost 2003;1:1071–8. 19. Mansour W., Einav Y., Hauschner H. et al. An αIIb mutation in patients with Glanzmann thrombasthenia located in the N-terminus of blade 1 of the betapropeller (Asn2Asp) disrupts a calcium binding site in blade 6. J Thromb Haemost 2011;9:192–200. 20. Raccuglia G. Grey platelet syndrome: a variety of qualitative platelet disorder. Am J Med 1971;51:818–28. 21. Gerrard J. M., Phillips D. R., Rao G. H. et al. Biochemical studies of two patients with the grey platelet syndrome. J Clin Invest 1980;66:102–9. 22. Levy-Toledano S., Caen J. P., Breton-Gorius J. et al. Gray platelet syndrome: alpha-granule deficiency. Its influence on platelet function. J Lab Clin Med 1981;98:831–48. 23. Nurden A. T., Kunicki T. J., Dupuis G. et al. Specific protein and glycoprotein deficiencies in platelets isolated from two patients with the grey platelet syndrome. Blood 1982;59:709–18. 24. Maynard D. M., Heijnen H. F., Gahl W. A. et al. The alpha granule proteome: novel proteins in normal and ghost granules in gray platelet syndrome. J Thromb Haemost 2010;8:1786–96. 25. White J. G. Ultrastructural studies of the gray platelet syndrome. Am J Pathol 1979;95:445–62. 26. Nurden A. T., Nurden P. The gray platelet syndrome: clinical spectrum of the disease. Blood Rev 2007;21:21–36.

2015

27. Nurden A. T., Nurden P. Inherited defects of platelet function. Rev Clin Exp Hematol 2001;5:314–34. 28. Gunay-Aygun M., Zivony-Elboum Y., Gumruket F. et al. Gray platelet syndrome: natural history of a large patient cohort and locus assignment to chromosome 3p. Blood 2010;116:4990–5001. 29. Tubman V. N., Levine J. E., Campagnaet D. R. et al. X-linked gray platelet syndrome due to a GATA1 Arg216Gln mutation. Blood 2007;109:3297–9. 30. Monteferrario D., Bolar N. A., Marnethet A. E. et al. A dominant-negative GFI1B mutation in the gray platelet syndrome. N Engl J Med 2014; 370:245–53. 31. Albers C. A., Cvejic A., Favier R. et al. Exome sequencing identifies NBEAL2 as the causative gene for gray platelet syndrome. Nat Genet 2011;43:735–7. 32. Andrews R. K., Berndt M. C. Bernard – Soulier syndrome: an update. Semin Thromb Hemost 2013;39:656–62. 33. Buchbinder D., Nugent D. J., Fillipovich A. H. Wiskott–Aldrich syndrome: diagnosis, current management, and emerging treatments. Appl Clin Genet 2014;7:55–66. 34. Zhang S., Zhou X., Liu S. et al. MYH9-related disease: description of a large Chinese pedigree and a survey of reported mutations. Acta Haematol 2014;132:193–8. 35. Nurden A. T. Qualitative disorders of platelets and megakaryocytes. J Thromb Haemost 2005;3:1773–82. 36. Zwaal R. F., Comfurius P., Bevers E. M. Scott syndrome, a bleeding disorder caused by defective scrambling of membrane phospholipids. Biochim Biophys Acta 2004;1636:119–28.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Педиатрические тромбозы: применение далтепарина натрия для лечения и профилактики П. В. Свирин1, 2, Л. Е. Ларина2, П. А. Жарков3, А. А. Казанкова1, В. Ю. Петров1, И. Н. Лаврентьева1 ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница»; Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9; 2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1; 3 ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Контакты: Павел Вячеславович Свирин pavel_svirin@inbox.ru

Приведен анализ результатов применения далтепарина натрия (препарата Фрагмин®) для профилактики и лечения тромбозов различной локализации у 62 детей. Оценены средние относительные дозы в зависимости от возраста пациентов, эффективность применения и безопасность препарата; необходимость индивидуального контролируемого подбора дозы. Ключевые слова: тромбоз, низкомолекулярные гепарины, далтепарин натрия, Фрагмин®, нефракционированный гепарин

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-61-65 Pediatric thrombosis: application of dalteparin for treatment and prevention P. V. Svirin1, 2, L. E. Larina2, P. A. Zharkov3, A. A. Kazankova1, V. Yu. Petrov1, I. N. Lavrentyeva1 , 1 Morozov Children s Hospital; 1/9 4 th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia; 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia; 3 Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117198, Russia The analysis of the results of dalteparin sodium (Fragmin®) application for the prevention and treatment of thrombosis of various biodisposition in 62 children has been given. The average relative dose depending on the age of the patient, the effectiveness of application and the , drug s safety; the need to select individually controlled doses has been evaluated.

Введение История изучения тромбозов у детей насчитывает более 100 лет. Первая, найденная нами, статья была опубликована в 1901 г. [1]. В статье приведено описание первичного тромбоза церебральных вен и синусов у 4 детей. С этого времени все больше внимания уделяется диагностике и лечению педиатрических тромбозов. Несмотря на солидный срок изучения, до настоящего времени диагностика и лечение детских тромбозов представляют серьезную проблему для врачей. Одной из причин этого является невысокая заболеваемость тромбозами у детей. По данным немецких авторов, у новорожденных заболеваемость венозными тромбозами составляет 5,1 × 105 в год. У детей старшего возраста она снижается примерно в 5 раз, а в пубертатном периоде возникает еще 1 пик [2–5]. Чаще всего у детей тромбозы развиваются в связи с обезвоживанием, инфекционными, онкологическими заболеваниями, пороками развития сердца и сосудов. Другими значимыми факторами развития тромбоза являются дефицит

естественных антикоагулянтов (антитромбина III, про теинов C и S), антифосфолипидный синдром, протромботические мутации (мутация гена фактора V Лейден, гена фактора II G20210A, гена метилентетрагидрофолатредуктазы) и прием некоторых лекарств (L-аспара гиназа, эстрогены и другие стероидные гормональные препараты и проч.). В некоторых случаях тромбозы могут быть идиопатическими. Важнейшим триггером развития тромбоза является установка внутривенного катетера; при этом, чем дольше катетер находится в вене, тем выше риск развития тромбоза [4, 5]. К сожа лению, большинство этих фактов не имеют прогно стической ценности и не позволяют решать вопросы первичной профилактики тромбозов. Исключение составляет использование искусственных протезов клапанов сердца, при которых постоянное применение антагонистов витамина К (АВК) является обязательным. Если сравнить возможности консервативного лечения тромбозов у детей и взрослых, становится очевидным, что педиатры отстают от терапевтов примерно 61

Оригинальные исследования

Key words: thrombosis, low-molecular heparins, dalteparin sodium, Fragmin®, unfractionated heparin

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И на 20 лет. Только 2 группы препаратов прошли полноценные испытания у детей, это нефракционированные гепарины (НФГ) и АВК. Обе группы имеют значимые недостатки. Применение НФГ лимитировано сроками (не более 3–4 нед) и необходимостью проводить непрерывную внутривенную инфузию. Последнее обстоятельство привязывает пациента к лечебному учреждению и вынуждает его соблюдать постельный режим. Однако, по существующим рекомендациям, минимальная длительность терапии венозных тромбозов – 6 нед [6]. Недостатками АВК являются сложность подбора дозы, необходимость постоянного лабораторного контроля и чувствительность к многим факторам внешней среды, в том числе – к составу пищи и инфекционным заболеваниям. Одним из вариантов терапии у взрослых пациентов является применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ). У последних, по сравнению с АВК и НФГ, есть несколько преимуществ. В отличие от АВК, НМГ не чувствительны к целому ряду внешних факторов, не требуют постоянного лабораторного контроля и, наконец, они могут применяться подкожно 1–2 раза в день с таким же эффектом, как непрерывная инфузия НФГ [6]. Эти и другие преимущества НМГ заставили пе диатров, несмотря на отсутствие масштабных клинических испытаний, применять их в клинической практике. Одним из первых препаратов НМГ, применение которых у детей стало возможным в нашей стране, является далтепарин натрия, и бóльшая часть детей в нашем лечебном учреждении получала именно этот препарат. При анализе литературы, посвященной использованию далтепарина натрия в частности и НМГ в целом у детей, обращает на себя внимание тот факт, что за период активного использования НМГ в педиатрической практике количество проведенных исследований ничтожно мало. Метаанализ исследований эффективности и безопасности НМГ у детей, проведенный в 2011 г. показал, что на тот момент во все доступные авторам исследования были включены только 1433 ребенка (в метаанализ не вошли отдельные описания). Из них далтепарину натрия было посвящено всего 3 исследования с общим числом участников – менее 100 детей [7]. Какие же основные вопросы возникают в связи с применением далтепарина натрия в частности и НМГ в целом? Фармакодинамика и фармакокинетика далтепарина натрия У взрослых пациентов эти вопросы изучены достаточно хорошо [8]. Информация по его применению у детей крайне ограничена. Для далтепарина натрия такие данные недоступны. Известно, что НМГ и, в частности далтепарин натрия, преимущественно ингиби62

2015

руют Х-активированный фактор свертывания. Конкретно у далтепарина натрия соотношение активности ингибирования Х-активированного фактора свертывания и фактора IIa = 2,5:1 [8]. Результаты анализа, выполненного у взрослых здоровых добровольцев, показывают, что пик концентрации препарата при подкожном введении составляет около 4 ч, период полувыведения (Т1/2) далтепарина натрия при внутривенном введении – около 2 ч, а при подкожном – от 3 до 5 ч. Антитромботическая активность далтепарина натрия при внутривенном введении сохраняется дольше, чем его концентрация, измеренная в тесте анти-Ха-активности: Т1/2 антитромботической активности, изме ренной у взрослых, составляет от 5 до > 8 ч, тогда как Т1/2 анти-Ха-активности – от 1,6 до 2,4 ч [8]. Первый анализ фармакокинетики НМГ (эноксапарина натрия) у детей был опубликован в 2006 г., а группа наблюдения включала 19 детей младше 2 месяцев [9]. В последующие годы были опубликованы данные о фармакокинетическом анализе тинзапарина, ревипарина и надропарина у детей [10–14]. В имеющихся публикациях только для тинзапарина приведены сведения о пике активности, который, по разным данным, наступает в интервале 2,2–4,3 ч после подкожного введения препарата. Для далтепарина натрия таких данных найти не удалось. Бо́льшая часть исследований эффективности НМГ, и, в частности далтепарина натрия, проходила с использованием фиксированных доз независимо от массы тела и возраста пациента. В конце 2014 г. были опубликованы предварительные результаты проводимого в настоящее время в нескольких Американских центрах исследования Kids-DOTT [15]. Задачи исследования: определение оптимальных доз, эффективности и безопасности терапии тромбозов далтепарином натрия у детей. Группу наблюдения составили 18 детей с острыми венозными тромбозами в возрасте от 0 до < 21 года. Все пациенты получали препарат 2 раза подкожно. Начальные разовые дозы зависели от возраста и составили: у детей до 1 года – 150 ЕД/кг, у детей от 1 года до 12 лет – 125 ЕД/кг, а старше 12 лет – 100 ЕД/кг. В дальнейшем проводился лабораторный контроль с коррекцией дозы. Использовали тест анти-Ха-активность в пробах, взятых через 4–6 ч после подкожного введения далтепарина натрия (Фрагмина). Целевые значения составили 0,5–1,0 ЕД/мл. После коррекции дозы получены следующие итоговые значения: • у грудных детей средняя доза составила 180 ЕД/кг (интервал – 146–181); • у детей от 1 года до 12 лет средняя доза составила 125 ЕД/кг (интервал – 101–175); • у детей старше 12 лет средняя доза была 100 ЕД/кг (интервал – 91–163). В полученных результатах виден большой индивидуальный разброс целевых значений. Предварительно можно сказать, что неконтролируемое лечение детей

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И НМГ, в частности далтепарином натрия, может быть неэффективно. Анализ особенностей фармакокинетической кривой у детей в зависимости от возраста до настоящего времени не опубликован. Однако с практической точки зрения важнее сравнить эффективность различных схем терапии. К сожалению, не проводилось сравнительного исследования, отвечающего на вопрос: какая терапевтическая схема более эффективна у детей в различных ситуациях. Имеющиеся клинические рекомендации по этому вопросу адаптированы из терапевтической практики и результатов исследований на взрослых пациентах [6, 8]. Метаанализ результатов исследований, проведенный группой авторов [7], показал только относительно бóльшую частоту значимых кровотечений (6,5 % против 1,8 %) у детей, получавших НМГ 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто получал его однократно. В клинических рекомендациях указано, что с терапевтической целью далтепарин натрия вводится каждые 12 ч, а с профилактической целью – 1–2 раза в сутки. Эта схема основана на фармакокинетических особенностях далтепарина натрия [6, 8]. Эффективность и безопасность применения далтепарина натрия у детей была проанализирована группой авторов в 1999 г. [16]. Всего наблюдали 48 детей. Десять из них получали препарат для первичной профилактики: 8 – карцинома, дефицит протеина С, ожирение и 2 – после хирургического лечения пороков сердца (1-я группа); еще 8 – с целью профилактики рецидива после тромболизиса (2-я группа); 5 – для лечения тромбоза после неэффективного тромболизиса (3-я группа) и 25 – для лечения первичного тромбоза (4-я группа). Доза препарата подбиралась в тесте антиХа-активности. Целевые значения при профилактике были 0,2–0,4 ЕД/мл, при лечении тромбоза – 0,4– 1,0 ЕД/мл. Длительность терапии составила от 3 до 6 мес. Полученные результаты: в 1-й группе тромбозов не было; во 2-й группе у всех пациентов сохранялась или улучшалась проходимость сосудов; в 3-й группе терапия далтепарином натрия не привела к реканализации ни у одного из пациентов; в 4-й группе у 7 детей (1 – артериальный, 6 – венозный) произошла полная реканализация, у 7 (1 – артериальный, 6 – венозный) – частичная, у 9 (2 – артериальный и 7 – венозный) реканализации не произошло; у 1 ребенка с легочной веноокклюзивной болезнью произошла реканализация, а у ребенка с первичной легочной гипертензией улучшились функциональные показатели. У 2 детей наблюдались нетяжелые кровотечения, которые прекратились после снижения дозы препарата. Ни у одного больного из группы не было гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Другая группа авторов изучала эффективность применения далтепарина натрия в комплексе лечения де-

2015

тей с болезнью Кавасаки [17]. Пациенты получали далтепарин натрия 75 ЕД/кг/ сут в виде непрерывной инфузии наряду с внутривенным иммуноглобулином и ацетилсалициловой кислотой. Результаты показали, что применение далтепарина натрия позволило уменьшить дозы внутривенного иммуноглобулина и предотвратить поражение коронарных артерий у 97,3 % пациентов. Осложнений, связанных с применением далтепарина натрия, в изучаемой группе пациентов отмечено не было. Других статистически значимых данных об эффективности и частоте геморрагических осложнений при применении далтепарина натрия у детей нам найти не удалось. Еще один важный аспект, возникающий при использовании НМГ у детей, – удобство дозирования. Имеющиеся формы выпуска препаратов рассчитаны на применение у взрослых пациентов. Для детей с массой тела менее 20–25 кг необходимо отбирать часть содержимого флакона, при этом часто приходится разводить препарат. Анализ стабильности далтепарина натрия при его разведении физиологическим раствором проведен группой авторов в 2008 г. [18]. Разведенный в 10 раз далтепарин натрия хранился 4 нед при температуре 4 °C. Последующий анализ показал стабильность анти-Ха-активности в сохраненном препарате. Учитывая недостаточную информацию о применении далтепарина натрия у детей, мы проанализировали результаты лечения наших пациентов. Целью работы было проанализировать эффективность, безопасность и фармакокинетику далтепарина натрия при лечении и профилактике тромбозов у детей. Материалы и методы Всего с 2004 по 2014 г. мы наблюдали 101 пациента, получавшего далтепарин натрия для лечения или профилактики тромбозов. Сорок из них исключены из анализа в связи с недостатком информации. Проанализировали истории болезни 61 ребенка. Для диагностики тромбоза всем пациентам выполнялись ультразвуковая доплерография, дуплексное сканирование сосудов, компьютерная томография (КТ), КТ-ангиография или магнитно-резонансная томография. Для оценки эффективности проводилась повторная визуализация тромба в период 4–6 нед от начала терапии, 2,5–3 мес, 6 мес ± 1 мес и в сроки более 6 мес. Срок катамнеза составил от 1 до 3 лет. Далтепарин натрия применялся как первый препарат или после кратковременного лечения НФГ. Помимо терапии далтепарином натрия детям с низкими значениями антитромбина III проводилась заместительная терапия этим препаратом. Всем детям проводился подбор дозы далтепарина натрия в тесте антиХа-активности. Образцы отбирались в интервале 4–5 ч 63

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И после подкожного введения. Целевые значения при лечении тромбоза были 0,5–1,0 ЕД/мл, при профилактике – 0,2–0,4 ЕД/мл. Для оценки безопасности анализировали: количество тромбоцитов, частоту и тяжесть геморрагических осложнений в соответствии с критериями Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH). Результаты и обсуждение Было проанализировано распределение пациентов по возрасту на момент развития тромбоза (табл. 1). Таблица 1. Возраст развития тромбоза Возраст

Число детей

До 1 месяца, включая интранатальный

> 1–6 месяцев

> 6–12 месяцев

> 12 месяцев – 5 лет

6–13 лет

14–17 лет

2015

вен, реже – внутричерепных венозных синусов. Остальные локализации встречались значительно реже. Была проанализирована зависимость относительной терапевтической дозы от возраста пациента (табл. 3). У детей первого месяца жизни относительная доза была несколько выше, однако достоверная разница отмечалась только по сравнению с пациентами в возрасте 6–13 лет. В целом во всех группах индивидуальный разброс целевых значений был достаточно высок. Наши данные несколько отличаются от приведенных выше результатов исследования S. H. O,Brien et al. В частности, у детей грудного возраста в нашей группе относительные дозы оказались несколько ниже. Возможная причина этого – применение нами у части детей этой группы препаратов антитромбина III. Однако разброс значений видимо не отличается от результатов, полученных вышеназванными исследователями. Таблица 3. Зависимость относительной дозы далтепарина натрия от возраста пациента Возрастные группы (n)

Возрастной состав пациентов исследуемой группы приблизительно соответствует статистическим данным заболеваемости тромбозами с явным преобладанием детей первого месяца жизни. В табл. 2 дана характеристика локализации тромбозов у детей наблюдаемой группы.

Относительная доза Интервал (среднее значение ± среднее (минимум– отклонение), ЕД/кг максимум), ЕД/кг

До 1 месяца (21)

133 ± 20

105–170

1–6 месяцев (9)

123 ± 16

104–171

6–12 месяцев (6)

120 ± 17

98–168

12 месяцев– 5 лет (9)

127 ± 16

106–185

6–13 лет (7)

109 ± 5

99–120

14–17 лет (9)

119 ± 21

63–187

Таблица 2. Локализация тромбоза Локализация

Оригинальные исследования

Периферические вены: всего в том числе катетер-ассоциированные осложнившиеся тромбоэмболией легочной артерии

Число пациентов 33 28

Эффективность терапии тромбоза оценивалась путем визуализации тромба (табл. 4). Таблица 4. Эффективность лечения тромбоза

Нижняя полая вена, верхняя полая вена

Внутричерепные венозные синусы

Почечные вены

Воротная вена

Эффективность

Число пациентов (%)

Полная реканализация: всего до 6 нед до 3 мес до 6 мес 6 мес – 3 года

31 (54,4) 9 9 3 2

Периферические и коронарные артерии

Частичная реканализация

23 (40,3)

Внутрисердечные тромбы

Отсутствие реканализации

3 (5,3)

Ишемические инсульты

Всего

Примечание. У 4 детей было по 2 тромба различной локализации.

Из табл. 2 видно, что в нашей группе пациентов были представлены почти все локализации тромбозов. Наиболее часто мы лечили тромбозы периферических 64

Не прибыли на катамнез (нельзя оценить)

57 (100,0) 4

Более чем у 50 % детей была достигнута полная реканализация тромбированного сосуда. Частичной реканализации удалось добиться у 40,3 %. Только у 5,3 %

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И пациентов терапия была неэффективной. Однозначная оценка результатов терапии невозможна из-за различных сроков начала лечения и локализации тромбоза. Более детальный анализ с учетом этих факторов затруднен в связи с небольшой выборкой. Тем не менее можно сказать, что у 94,7 % пациентов нам удалось избежать серьезных последствий, связанных с посттромботическим синдромом или персистенцией тромбоза. Безопасность терапии Ни у одного из детей не было зафиксировано тромбоцитопении. Ни одного случая тяжелого кро вотечения в нашей группе пациентов не отмечено. Легкие кровотечения наблюдались у 15 пациентов, получавших терапевтические дозы Фрагмина: кратко временные носовые кровотечения, кожный гемосиндром в виде экхимозов. Во всех случаях кровотечения останавливались самостоятельно и не требовали кор-

2015

рекции дозы далтепарина натрия или применения протамина сульфата. Таким образом, имеющиеся литературные данные и результаты анализа собственных наблюдений позволяют сделать несколько выводов. Во-первых, есть основания полагать, что далтепарин натрия – относительно безопасный и эффективный препарат для лечения тромбозов у детей любого возраста. Во-вторых, очевидна необходимость индивидуального подбора доз препарата. В-третьих, с учетом имеющихся данных можно рекомендовать начальные дозы далтепарина натрия. У детей первого месяца жизни можно начинать с дозы 130–150 ЕД/кг, у детей более старшего возраста – со 120 ЕД/кг. В-четвертых, очевидна необходимость проведения многоцентрового клинического испытания препарата у детей всех возрастных групп для более точной оценки эффективных доз и безопасности далтепарина натрия.

1. Fisher T. Four Cases of Primary Thrombosis of Cerebral Veins and Sinuses in Children. Br Med J 1901;2(2114):9–12. 2. Andrew M. Developmental hemostasis: relevance to thromboembolic complications in pediatric patients. Thromb Haemost 1995;74(1):415–25. 3. Andrew M., Vegh P., Johnston M. et al. Maturation of the hemostatic system during childhood. Blood 1992;80(8):1998–2005. 4. Nowak-Gottl U., Kosch A., Schlegel N. Thromboembolism in newborns, infants and children. Thromb Haemost 2001;86(1):464–74. 5. Nowak-Gottl U., Kurnik K., Krumpel A., Stoll M. Thrombophilia in the young. Hamostaseologie 2008;28(1–2):16–20. 6. Monagle P., Chan A. K., Goldenberg N. A. et al. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141: e737S–e801. 7. Bidlingmaier С., Kenet G., Kurnik K. et al. Safety and efficacy of low molecular weight heparins in children: a systematic review of the literature and meta-analysis

of single-arm studies. Semin Thromb Hemost 2011;37(7):814–25. 8. Pineo G. F., Hull R. D. Dalteparin sodium. Expert Opin Pharmacother 2001;2(8): 1325–37. 9. Massicotte P., Adams M., Marzinotto V. et al. Low-molecular-weight heparin in pediatric patients with thrombotic disease: a dose finding study. J Pediatr 1996;128(3):313–8. 10. Punzalan R. C., Hillery C. A., Montgomery R. R. et al. Low-molecularweight heparin in thrombotic disease in children and adolescents. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22(2):137–42. 11. Massicotte P., Julian J. A., Marzinotto V. et al. Dose-finding and pharmacokinetic profiles of prophylactic doses of a low molecular weight heparin (reviparin-sodium) in pediatric patients. Thromb Res 2003;109(2–3):93–9. 12. Laporte S., Mismetti P., Piquet P. et al. Population pharmacokinetic of nadroparin calcium (Fraxiparine) in children hospitalised for open heart surgery. Eur J Pharm Sci 1999;8(2):119–25. 13. Kuhle S., Massicotte P., Dinyari M. et al. Dose-finding and pharmacokinetics of therapeutic doses of tinzaparin in pediatric

patients with thromboembolic events. Thromb Haemost 2005;94(6):1164–71. 14. Trame M. N., Mitchell L., Krumpel A. et al. Population pharmacokinetics of enoxaparin in infants, children and adolescents during secondary thromboembolic prophylaxis: a cohort study. J Thromb Haemost 2010;8(9):1950–8. , 15. O Brien S. H., Kulkarni R., Wallace A. et al. Multicenter dose-finding and efficacy and safety outcomes in neonates and children treated with dalteparin for acute venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2014;12(11):1822–5. 16. Nohe N., Flemmer A., Rumler R. et al. The low molecular weight heparin dalteparin for prophylaxis and therapy of thrombosis in childhood: a report on 48 cases. Eur J Pediatr 1999;158(Suppl 3):134–9. 17. Inamo Y., Saito K., Hasegawa M. et al. Effect of dalteparin, a low-molecular-weight heparin, as adjunctive therapy in patients with Kawasaki disease: a retrospective study. BMC Pediatr 2014;14:27. 18. Goldenberg N. A., Jacobson L., Hathaway H. et al. Anti-Xa stability of diluted dalteparin for pediatric use. Ann Pharmacother 2008;42(4):511–5.

Оригинальные исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) П. А. Жарков, А. Г. Румянцев, Г. А. Новичкова ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1 Контакты: Павел Александрович Жарков pzharkoff@gmail.com

Венозные тромбозы (ВТ) являются частым осложнением терапии злокачественных новообразований (ЗНО) у детей. Возникновение ВТ у ребенка со ЗНО увеличивает длительность лечения, повышает его стоимость, а также негативно влияет на выживаемость и ухудшает качество жизни пациентов. Более глубокое понимание процессов, приводящих к патологическому тромбообразованию у данной группы больных, позволит более эффективно работать в сфере их предупреждения. Ключевые слова: венозный тромбоз, тромбоэмболия, тромб, рак, злокачественное новообразование, опухоль, дети

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-66-74 Venous thromboembolism in children with cancer P. A. Zharkov, A. G. Rumyantsev, G. A. Novichkova Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117198, Russia Venous thromboembolism (VTE) is a frequent complication in children receiving treatment of cancer. VTE in a child with cancer increases duration of treatment and its cost, may reduce survival rates and affects the quality of life. Better understanding of pathologic processes, causing VTE in children with cancer, will raise an effectiveness of prophylactic approach.

Оригинальные исследования

Key words: venous thrombosis, thromboembolism, thrombus, cancer, malignancy, children

Введение Распространенность венозных тромбозов (ВТ) в общей детской популяции варьирует от 0,07 до 0,14 случаев на 10 000 детей в год, или 5,3 случая на 10 000 обращений к врачу, или 24 случая на 1000 госпитализаций в блоки интенсивной терапии для новорожденных [1–3]. Однако появляется все больше данных, указывающих на то, что в последние годы ВТ у детей стали встречаться чаще [4]. По данным крупного эпидемиологического исследования, выполненного L. Raffini et al. в США [5], в период с 2001 по 2007 г. количество ВТ у детей выросло почти в 2 раза. Это увеличение в разной степени наблюдается во всех возрастных группах и достигает 94 эпизодов на 10 000 обращений среди пациентов подросткового возраста, приближаясь к значениям у взрослых пациентов [5–7]. В большинстве случаев это вторичные окклюзии, возникающие на фоне травм, обширных хирургических вмешательств, наличия центрального венозного катетера (ЦВК), септических состояний, злокачественных новообразований (ЗНО), причем последние занимают особое место [1–3, 5, 6]. Возникновение ВТ у детей со ЗНО негативно влияет на выживаемость, как напрямую, за счет повыше66

ния риска смерти от тромбоза, так и опосредованно, за счет вынужденного увеличения сроков лечения и снижения интенсивности специфической терапии, удлинения времени пребывания пациента в стационаре и повышения стоимости лечения. Кроме того, ВТ ухудшают качество жизни пациентов [5, 6]. Патофизиология венозных тромбозов при злокачественных новообразованиях Основные патогенетические звенья формирования ВТ при ЗНО описаны еще в конце XIX века R. Virchow (триада Вирхова) [8]. Современное понимание триады Вирхова позволяет объяснить основные механизмы, обуславливающие склонность к повышенному тромбообразованию у пациентов со ЗНО [9, с изменениями]. I. Нарушения кровотока: 1. Изменение вязкости крови за счет гемодинамических нарушений, полицитемии и др. 2. Венозный стаз вследствие иммобилизации или сдавления опухолью. II. Нарушения свертываемости крови: 1. Повышение активации и агрегации тромбоцитов за счет экспрессии активаторов и проагрегантов.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 2. Активация плазменного звена гемостаза (экспрессия тканевого фактора, фактора Виллебранда, ракового антикоагулянта, фибриногена и др.). 3. Подавление механизмов противосвертывающей си стемы крови (снижение активности естественных антикоагулянтов) и дисбаланс фибринолитической системы (повышенная экспрессия ингибиторов активаторов плазминогена). III. Повреждение сосудистой стенки за счет воздействия химиопрепаратов и факторов опухоли: 1. Смена антикоагулянтного «потенциала» эндотелия на прокоагулянтный. 2. Усиление ангиогенеза. Опухолевые клетки самостоятельно могут активировать механизмы свертывания крови следующим образом: а) напрямую вырабатывая вещества, обладающие прокоагулянтными, фибринолитическими и проагрегантными свойствами; б) непосредственно контактируя с клетками крови и сосудистой стенки; в) опосредованно – через выделение провоспалительных и проангиогенных цитокинов, активирующих эндотелиоциты и компоненты клеточного гемостаза [9]. Эндотелий также играет важную роль в поддержании жидкого состояния крови в физиологических условиях [10]. Выявлено, что у пациентов со ЗНО повышено содержание маркеров активации системы гемостаза [11], а также снижена активность ADAMTS-13 – белка, расщепляющего высокомолекулярный фактор Виллебранда [12]. В результате активации эндотелиоцитов опухолью на их поверхности экспрессируется тканевый фактор (ТФ), а также существенно повышается выработка цитокинов, обладающих провоспалительным, проагрегантным и прокоагулянтным эффектами [9]. ТФ является физиологическим инициатором процессов свертывания крови [10]. Доказано, что у пациентов со ЗНО экспрессия ТФ и фактора свертывания крови VII (FVII) выше, чем у здоровых добровольцев [13]. Кроме того, сами опухолевые клетки могут представлять на своей поверхности специфическую сериновую протеазу (так называемый раковый прокоагулянт) – белок, способный напрямую активировать коагуляционный фактор X независимо от активации FVII [14]. Экспрессия ракового прокоагулянта зависит от стадии заболевания и выше в его дебюте, когда большая масса опухоли еще не подверглась циторедуктивному воздействию химиотерапии, что может объяснять более высокую частоту ВТ в первые 3 мес с момента постановки диагноза [15]. Сдавление сосудов опухолью, прорастание стенки сосудов опухолью и повышение вязкости крови за счет изменений гемодинамики и полицитемии приводят к локальным нарушениям микроциркуляции. Именно эти нарушения играют одну из ведущих ролей в формировании тромба на участке поврежденного эндотелия [9]. Активированные тромбоциты, эндотелиоциты и сами клетки опухоли представляют ту

2015

поверхность, на которой, согласно каскадно-матричной теории свертывания крови, за счет взаимодействия факторов свертывания образуется кровяной сгусток [10]. Ингибирование естественных антикоагулянтов, снижение их синтеза и нарушения со стороны фибринолитической системы крови приводят к тому, что процессы тромбообразования при ЗНО не ограничива ются, как это должно происходить в физиологических условиях, и позволяют тромбу расти [16]. Кроме того, было показано, что существует тесная взаимосвязь между молекулами, вовлеченными в процессы злокаче ственной трансформации (молекулы семейства PAR, внутриклеточные протеинкиназы и др.), и активацией процессов свертывания крови за счет предоставления прокоагулянтной поверхности, а также экспрессии ТФ и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа измененной клеткой [17]. Распространенность венозных тромбозов у детей с различными видами опухолей Наиболее распространенным ЗНО в детском возрасте является острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Частота симптоматических ВТ при данном заболевании у детей значительно колеблется – от 1,1 до 36,5 %, в то время как асимптоматические эпизоды встречаются у 16–70 % пациентов [18–21]. До 50 % ВТ у детей локализовано в бассейне верхней полой вены [21, 22]. Поражение центральных венозных синусов наблюдается у 6 % детей, получавших терапию по протоколу группы BFM (Berlin–Frankfurt–Münster) – ALL-BFM-90/ 95 [23], и у 20–24 % детей, получавших лечение по протоколу DFCI (Dana-Farber Cancer Institute) – ALL [22, 24]. Симптоматические тромбозы в бассейне глубоких вен нижних конечностей наблюдаются в 7,7 % случаев, в поверхностных венах – в 2,2 % случаев, а в полости правого предсердия – в 1 % всех ВТ у детей [20]. В метаанализе, включавшем 1752 ребенка с ОЛЛ, частота ВТ составила 5,2 %, причем так же как у взрослых, у детей основная часть эпизодов наблюдалась во время проведения индукции (у 61 (4,8 %) из 1280 пациентов) [20]. Следующей группой опухолей по частоте развития ВТ у детей являются лимфомы и саркомы. ВТ при лимфомах встречаются у 10,7 % пациентов, приблизительно с равной частотой при неходжкинских лимфомах (НХЛ) и лимфоме Ходжкина (ЛХ) [25]. У детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) ВТ встречаются с частотой 6 % [21]. Интерес представляет тот факт, что в отличие от взрослых пациентов у детей симптоматические ВТ при опухолях центральной нервной системы (ЦНС) встречаются достаточно редко [26, 27]. В литературе также имеются единичные описания тромбоэмболических осложнений при миксоме сердца [28]. Частота венозных тромботиче ских осложнений в зависимости от вида ЗНО представлена в табл. 1. 67

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Таблица 1. Распространенность ВТ у детей со ЗНО Частота ВТ, %

Источник литературы

симптоматические ВТ

1,1–36,5 (в среднем – 5,2)

[18–21]

асимптоматические ВТ

16–70

[18–21]

[21, 22]

до 24

[22–24]

10,7

[25]

НХЛ

11,5

[25]

ЛХ

8,7

[25]

13,2–22

[21, 29]

ОМЛ

6,0

[21, 30]

Нейробластома

2,33

[21]

Опухоль Вильмса

2,38

[21]

0,64–8,9

[26, 27]

асимптоматические ВТ

4,3

[27]

симптоматические ВТ

2,4

[27]

Вид ЗНО ОЛЛ:

ВТ в бассейне верхней полой вены ВТ в ЦНС Лимфомы:

Саркомы (саркома Юинга, эмбриональная рабдомио саркома, альвеолярная рабдомиосаркома, остеогенная саркома и др.)

Оригинальные исследования

Опухоли ЦНС:

Факторы риска развития венозных тромбозов у детей со злокачественными новообразованиями Возраст. Анализ результатов ретроспективных исследований, посвященных изучению частоты ВТ у детей с ОЛЛ, получавших терапию по протоколу DFCI-ALL в Северной Америке, показал, что старший возраст является независимым фактором риска развития ВТ у данной группы пациентов [22, 24]. В ретроспективный анализ были включены данные 501 пациента в возрасте до 18 лет и 47 взрослых пациентов. Показано, что частота ВТ у детей с ОЛЛ повышалась с возрастом, наиболее высокой она была у детей старше 10 лет и подростков. Влияние возраста на частоту возникновения ВТ у детей с ОЛЛ было показано и в исследованиях, в которых использовались другие протоколы лечения

2015

ОЛЛ. C. H. Pui et al. [31] в проспективном исследовании показали, что риск возникновения ВТ при ОЛЛ у детей старше 10 лет почти в 4 раза выше, чем у пациентов более младшего возраста (16,3 % против 4,7 %; р = 0,03). Данная тенденция была прослежена и у пациентов, получавших лечение по протоколу ALL-BFM-95 [32], а также у пациентов с солидными опухолями [6, 23, 33], в том числе с саркомами [33]. Вид ЗНО. В отличие от взрослых, у которых ВТ чаще являются осложнениями рака желудка, легкого, поджелудочной, молочной железы, мочеполовой системы и опухолей ЦНС, а также лимфом [34, 35], наиболее высокий риск ВТ у детей наблюдается при ОЛЛ [6, 24]. Риск развития ВТ при саркомах и лимфомах несколько ниже, чем при ОЛЛ, но в 1,5–3 раза выше, чем при других солидных опухолях (табл. 2) [36]. Группа риска. Влияние группы риска на риск развития ВТ у детей хорошо продемонстрировано на примере ОЛЛ. У детей, относящихся к группе высокого риска, ВТ развиваются гораздо чаще [19, 22, 31], что может быть объяснено как более агрессивным течением опухолевого процесса (инициальный гиперлейкоцитоз, неудовлетворительный ответ на лечение, множественные хромосомные аберрации), так и более интенсивной химиотерапией. Наличие метастазов. В то время как у взрослых наличие метастазов и продвинутые стадии заболевания являются доказанным фактором риска развития ВТ [35], у детей влияние этих факторов оценено недостаточно. Нам удалось найти лишь одну работу, в которой у детей с саркомами и наличием метастазов риск развития ВТ был в 2,5 раза выше, чем у детей без метастазов [29]. Химиотерапевтические препараты. Показано, что применение химиотерапевтических препаратов и в осо бенности L-аспарагиназы (L-asp) в лечении ОЛЛ у детей приводит к снижению активности естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин [37–42], протеины С [38–41] и S [38, 40, 41]. Наиболее изучено влияние L-asp на синтез антитромбина. В 2006 г. была опубликована работа S. Kuhle et al. [42], в которой детям с ОЛЛ, получавшим терапию L-asp, с профилактической целью назначали непрямые антикоагулянты. Было установлено, что несмотря на введение низкомолекулярного гепарина, у детей с ОЛЛ на фоне терапии L-asp тромботический потенциал был выше. Это подтвердило гипотезу о том, при лечении L-asp возникает

Таблица 2. Вид ЗНО и отношение шансов (ОШ) развития ВТ у детей ОШ развития ВТ (95 % доверительный интервал (ДИ))

Источник U. H. Athale et al., 2008 [21] , S. H. O Brien et al., 2011 [6]

ОЛЛ

лимфома

саркома

другое

4,25 (1,6–1,3)

2,99 (0,9–9,97)

2,26 (0,7–7,3)

1,0

5,5 (3,3–8,4)

4,3 (2,8–6,7)

4,8 (3,1–7,5)

3,8 (2,4–6,1)

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Основные механизмы действия химиопрепаратов, обуславливающих повышенный риск развития ВТ у детей, представлены в табл. 3. Таблица 3. Механизмы действия химиопрепаратов, обуславливающие повышенный риск развития ВТ у детей со ЗНО (по [36]) Препарат

Механизмы, обуславливающие протромботический эффект на систему гемостаза

L-asp

Ингибирование синтеза белков в печени, особенно естественных антикоагулянтов (протеины С, S, антитромбин)

Глюкокортикостероиды

Повышение активности протромбина и FVIII, ингибирование белков фибринолитической системы (α-2-макроглобулина и ТАП), повышение активности ингибиторов фибринолиза

Антрациклины

Апоптоз клеток и повышение активности ТФ

Цисплатин

Повышение активности ТФ, активация тромбоцитов, повреждение эндотелия

Блеомицин

Прямая эндотелиотоксичность

ATRA

Индукция апоптоза, активация экспрессии молекул адгезии, регуляция активации цитокинов

Колониестимулирующие факторы

Повышение активности тромбина

ATRA – all-trans retinoic acid (полностью трансретиноевая кислота).

ЦВК. Сегодня каждый ребенок, которому планируется интенсивная химиотерапия, нуждается в центральном венозном доступе. До 50 % случаев ВТ у детей со ЗНО могут быть связаны с наличием ЦВК [20, 48]. У детей со ЗН ЦВК-ассоциированные тромбозы возникают в 10 раз чаще, чем у пациентов без онкологических заболеваний [49]. ЦВК-ассоциированные тромбозы превалируют в структуре тромботических осложнений вне зависимости от типа опухоли [21]. В исследовании J. Journeycake et al. [50] у 21 (7,3 %) из 287 пациентов с ЦВК наблюдался катетер-ассоциированный тромбоз, причем только у 5 детей отмечалась характерная клиническая картина. Авторами подчеркнута связь окклюзии катетера и ЦВК-ассоциированной бактериемии с риском развития тромбоза. На сегодняшний день исследовано влияние следующих факторов, обуславливающих повышенный риск ЦВК-ассоциированных тромбозов [36]: • постановка ЦВК, вводимых через периферическую вену (PICC – Peripherally Inserted Central Catheter), вызывает большую по протяженности травму эндотелия, что обусловлено проведением катетера в центральную вену из периферического доступа с возможным повреждением клапанного аппарата вен; • чрескожная техника постановки ЦВК ухудшает визуальный контроль и может приводить к боль69

Оригинальные исследования

дефицит антитромбина, приводящий к гиперкоагу ляции, даже несмотря на антикоагулятную терапию. В другом исследовании, выполненном в Испании, 19 детей с ОЛЛ получили по 3 введения L-asp во время индукции ремиссии. Каждое введение химиопрепарата сопровождалось снижением активности антитромбина, причем данный эффект был временным. Постепенное повышение активности антитромбина наблюдалось, начиная с 7–10-го дня после введения L-asp. Под действием L-asp наблюдалось равномерное снижение как активности, так и концентрации антитромбина. У 2 из 19 пациентов был зарегистрирован ВТ, причем оба эпизода случились на фоне минимальных значений активности антитромбина. Исследование эффекта L-asp на концентрацию антитромбина in vitro показало, что химиопрепарат непосредственно не воздействует на молекулу антитромбина в плазме крови [37]. Тем не менее при инкубации культуры клеток HepG2 печени мышей в присутствии L-asp отмечается снижение секреции антитромбина за счет формиро вания внутриклеточных конгломератов молекул антитромбина [37]. Все это приводит к существенному снижению активности и концентрации антитромбина у пациентов с ОЛЛ. В то же время глюкортикостероиды повышают активность прокоагулянтов (FII и FVIII) и ингибируют фибринолиз путем повышения активности ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, снижения концентрации α-2-макроглобулина и тканевого активатора плазминогена (ТАП) [43, 44]. При исследовании тромботических осложнений у пациентов, получавших лечение по протоколу DFCI-ALL, в котором используются высокие дозы глюкокортикостероидов и L-asp в постиндукционной терапии, у 10 (11 %) из 91 пациента был выявлен ВТ той или иной локализации [24]. Не вызывает сомнений, что терапия L-asp увеличивает риск развития ВТ у пациентов с ОЛЛ. Частота ВТ зависит от источника биосинтеза L-asp: наиболее часто ВТ развиваются на фоне применения препарата, получаемого из колоний Escherichia coli (Медак ГмбХ, Германия; Киова Хакко Когио Ко. Лтд, упаковано Медак ГмбХ, Япония). Как было отмечено в метаанализе, риск развития ВТ был выше при использовании низких доз L-asp (менее 6 тыс. ЕД/м2), длительности терапии более 9 дней, а также длительной инфузии препарата [20]. Хотя в некоторых исследованиях и подчеркивалась роль комбинированной терапии L-asp и глюкокортикостероидами в развитии ВТ у детей, в метаанализе это не подтвердилось. Лечение препаратами антрациклинового ряда также повышает риск развития ВТ у детей с ОЛЛ, ОМЛ и лимфомами [20, 45–47]. Тромботические осложнения наблюдались у 6,1 % пациентов с ОЛЛ, получавших антрациклины, и у 2,7 % детей, которые получали лечение по протоколу, не включавшему данные препараты [20].

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И шему, по сравнению с открытой техникой, повреждающему эффекту; • различия анатомического строения левой и правой подключичных и брахицефальных вен (более острый угол, меньшая протяженность слева) обуславливают повышение частоты ВТ при постановке ЦВК слева; • многопросветные (многоканальные) ЦВК имеют больший диаметр, что обуславливает повышенный риск повреждения эндотелия сосуда, а также предрасполагает к нарушению локальной гемореологии; • внутренняя яремная вена имеет меньшую длину и меньший диаметр. Кроме того, скорость кровотока во внутренней яремной вене меньше, чем в подключичной, поэтому катетеризация внутренних яремных вен у детей может быть ассоциирована с повышенным риском ВТ; • длительное использование ЦВК; • расположение кончика катетера в полости правого предсердия может повышать риск тромбоза верхней полой вены и правого предсердия за счет травмы эндотелия при сокращениях миокарда; • дисфункция катетера во многих случаях возникает вследствие тромбоза его кончика. Дальнейшее распространение тромба приводит к ВТ; • локальная инфекция может приводить к флебиту, запуская локальные гемостатические процессы. Тромбофилия. Под термином «тромбофилия» понимают такое состояние, которое может длительно, возможно на протяжении жизни, повышать риск развития тромбозов. На сегодняшний день доказанными маркерами тромбофилии у детей являются: дефицит естественных антикоагулянтов (протеинов С, S и антитромбина), наличие антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемия, гиперлипопротеинемия (а), носительство полиморфизмов генов FV (FVR506Q или FV Лейден) и FII (FIIG20210A). Установлено, что у пациентов с ОЛЛ и наличием хотя бы одного маркера тромбофилии наблюдаются повышенная генерация тромбина и фибрина, а также активация эндотелия. Данный эффект усиливается при применении глюкокортикостероидов [40]. Результаты крупного проспективного исследования, посвященного выявлению факторов риска ВТ у детей с ОЛЛ, продемонстрировали отсутствие различий распространенности маркеров тромбофилии у детей с ОЛЛ и ВТ по сравнению с популяцией. Тем не менее ВТ был выявлен у 46,5 % детей с ОЛЛ и хотя бы одним таким маркером [51]. R. Knöfler et al. [52] также продемонстрировали высокую частоту встречаемости (23 %) протромботических факторов у пациентов с тромбозом на фоне лечения ЗНО. С другой стороны, L. Mitchell et al. [18] не выявили ни одного носителя полиморфизмов FV Лейден и FIIG20210A среди пациентов с ОЛЛ и ВТ. Тем не менее, единственный имеющийся в доступной литературе метаанализ показал, что носительство хотя бы одного маркера тромбофилии повышает риск развития ВТ у детей с ОЛЛ в 8,5 раза [20]. 70

2015

Исходы венозных тромбозов у детей со злокачественными новообразованиями Исследования, посвященные изучению исходов ВТ у детей со ЗНО, малочисленны и неоднозначны. Безусловно, исходы ВТ будут зависеть в первую очередь от локализации тромбоза, его распространенности и терапии. Дети с тромбозами сосудов внутренних органов и ЦНС подвержены большему риску развития стойкого неврологического дефицита и нарушений функций пораженных органов, что можно объяснить необратимыми изменениями в клетках тканей, находящихся в бассейне пораженного сосуда. На сегодняшний день наиболее высокая частота рецидивов ВТ наблюдается у детей с лимфомами, при этом у 1/3 пациентов могут быть выявлены те или иные признаки посттромботического синдрома [26], хронического заболевания вен, характеризующегося нарушением венозного оттока в бассейне пораженных сосудов. До 60 % детей с ВТ на фоне лечения саркомы имеют неблагоприятные последствия [21]. У детей с ОЛЛ и ЦВК-ассоциированными ВТ повторные тромботические эпизоды наблюдаются в 4–19 % случаев, посттромботический синдром – в 5–25 % случаев, тромбоэмболия легочных артерий – в 8–15 % случаев, а летальный исход – в 2–4,8 % случаев [24, 53]. Оценка риска возникновения венозных тромбозов у детей со злокачественными новообразованиями Существует несколько моделей для оценки риска возникновения ВТ у взрослых пациентов [54, 55]. В 2008 г. A. Khorana et al. [54] опубликовали результаты разработки и клинической апробации простого клинического метода оценки риска ВТ у взрослых па циентов (табл. 4). В его основу положены первичная локализация опухоли, количество тромбоцитов, лейкоцитов, концентрация гемоглобина и индекс массы тела. Данный метод был апробирован на 4000 пациентов и показал себя как надежный и удобный способ разделения больных на группы высокого (3 балла и боТаблица 4. Оценка риска возникновения ВТ у пациентов со ЗНО (по [54]) Параметр

Баллы

Локализация/вид опухоли: желудок, поджелудочная железа

легкие, лимфома, гинекологическая сфера, мочеполовая система, за исключением простаты

Количество тромбоцитов более 350,0 × 109/л

Гемоглобин менее 100 г/л или использование эритропоэтина

Количество лейкоцитов более 11,0 × 109/л

Индекс массы тела более 35

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И лее), среднего (1–2 балла) и низкого (0 баллов) риска ВТ [54]. Дополненный в 2010 г. еще двумя лабораторными показателями (D-димер ≥ 1,44 μг/мл + 1 балл и растворимый Р-селектин ≥ 53,1нг/мл + 1 балл), этот метод позволяет выявлять пациентов с низким риском ВТ и определять лиц, которым необходима профилактика тромбозов [55]. В 2010 г. стали доступными данные первого «калькулятора риска» развития ВТ у детей с ОЛЛ, который был создан на основе мультицентрового исследования, проведенного в нескольких странах Западной Европы, в США и Израиле, с учетом особенностей протоколов лечения ОЛЛ, принятых в этих странах [56]. К основным критериям, определяющим повышенный риск ВТ у детей с ОЛЛ, в данном исследовании были отнесены: терапия дексаметазоном (DEXA) или преднизолоном (PDN), введение L-asp, наличие ЦВК и маркеров тромбофилии (табл. 5). Анализу подлежали 795 больных, получавших терапию ОЛЛ в период с 1994 по 2008 г. Результаты исследования показали, что у пациентов, у которых оценка составила более 2,5 балла статистически значимо чаще развивались тромботические ос ложнения, чем у пациентов с оценкой 2,5 и менее баллов (у 34 (43 %) из 79 и у 19 (2,7 %) из 716 пациентов; p < 0,001). В исследовании также был проанализирован эффект первичной антитромботической профилактики эноксапарином (1 мг/кг/сут) у детей с высоким риском ВТ. Из 8 детей, получавших такую профилактику в течение периода индукции, ВТ был выявлен только у 1 ребенка, тогда как в группе пациентов с высоким

2015

риском ВТ, не получавших профилактику (n = 11), тромбоз развился у 8 детей (р = 0,023). Первичная профилактика венозных тромбозов у детей со злокачественными новообразованиями Большинство исследований по изучению первичной профилактики ВТ у детей со ЗНО проведено у пациентов c ОЛЛ. Наиболее значимое из них – открытое рандомизированное исследование по применению концентрата антитромбина у детей с низкой активностью данного белка на фоне терапии ОЛЛ [18]. В основную группу были включены 30 детей с ОЛЛ, получающих терапию L-asp и концентратом антитромбина, в группу сравнения – 60 детей, которые получали только L-asp. Всем пациентам проводили мониторинг с помощью ультразвуковой доплерографии, венографии, эхокардио графии или магнитно-резонансной томографии. В результате анализа выявлен тренд в сторону меньшего количества ВТ у детей, получавших концентрат антитромбина (ОШ = 0,67; 95 % ДИ 0,30–2,3). Целью другого ретроспективного исследования являлась оценка влияния трансфузий свежезамороженной плазмы на риск развития тромбозов центральных венозных синусов у детей с дефицитом антитромбина на фоне ОЛЛ [57]. В связи с низкой частотой развития данного осложнения (0 % в группе пациентов, получавших профилактику, и 1,5 % в группе пациентов, не получавших свежезамороженную плазму), авторам не удалось продемонстрировать преимуществ такого метода.

Таблица 5. Оценка риска возникновения ВТ при использовании различных протоколов лечения ОЛЛ у детей (по [56]) Протокол

Критерий ALL-BFM-90/95/2000

COALL-92/97

FRALLE-2000

0,5

–

0,5

PDN 60 мг/м и L-asp 5000–6000 EД/м

–

максимальное количество баллов

0,5

ЦВК – Бровиак/Порт

1 генетический маркер тромбофилии

более одного генетического маркера тромбофилии

максимальное количество баллов

минимальное количество баллов

0,5

максимальное количество баллов

3,5

Система оценки А

DEXA или PDN 40 мг/м2 2

Оригинальные исследования

индукция с 8-го дня:

Система оценки Б

Система оценки А + Б

Примечание. COALL–Cooperative Acute Lymphoblastic Leukemia; FRALLE – French Acute Lymphoblastic Leukemia.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И В настоящее время доступны результаты 2 исследований, посвященных изучению эффективности первичной профилактики ВТ с помощью эноксапарина при терапии L-asp. В первом из них, опубликованном в 2001 г., ВТ не был выявлен ни у одного из 41 больного, получавшего эноксапарин в средней дозе 0,84 мг/кг/сут [58]. Во втором исследовании, в котором эноксапарин в дозе 1 мг/кг/сут назначали 18 пациентам с выявленным носительством полиморфизмов FV Лейден или FIIG20210A, ВТ развился у 3 больных, в контрольной группе (n = 68) ВТ также возник у 3 пациентов [59]. Возможно, что невысокий эффект профилактики ВТ с помощью низкомолекулярных гепаринов может быть обусловлен снижением активности антитромбина на фоне введения L-asp. В 2008 г. опубликованы результаты исследования, проведенного в Австрии. B. Meister et al. [60] использовали другую терапевтическую схему: на фоне введения L-asp 71 ребенок получил концентрат антитромбина, 41 – концентрат антитромбина и эноксапарин. Оценивали частоту симптоматических ВТ за 240-дневный период. У пациентов, получавших комбинированную антитромботическую профилактику, не выявлено ни одного случая тромбоза, а среди пациентов, получавших монопрофилактику концентратом антитромбина, ВТ развился у 9 (12,7 %) детей (p = 0,02). У пациентов обеих групп не зарегистрировано ни одного случая кровотечений. Эти результаты косвенно дока-

2015

зывают, что для профилактики ВТ при ОЛЛ помимо нормализации концентрации антитромбина, необходимо создание стойкого состояния гипокоагуляции, препятствующего повышенному тромбообразованию. Заключение В отличие от взрослых, у пациентов детского возраста со ЗНО не существует единых стандартов первичной антитромботической профилактики. Это может быть объяснено недостаточностью данных для четкого определения риска ВТ у детей со ЗНО. Такая ситуация, по нашему мнению, может быть связана с несколькими причинами. Во-первых, распространенность ЗНО у детей, несомненно, ниже, чем у взрослых, что обуславливает малочисленность выборок. Во-вторых, опубликованные данные в большинстве случаев являются результатами анализа частоты ВТ в небольших центрах или отделениях, что ограничивает их репрезентативность. Не вызывает сомнений, что далеко не все дети являются кандидатами для первичной антитромботической профилактики, тем не менее необходимость ее проведения в определенных группах пациентов становится все более очевидной. Для решения этой задачи мы считаем необходимым проведение исследований, направленных на анализ факторов риска ВТ, а также выявление групп пациентов, угрожаемых по развитию ВТ, с последующим исследованием эффективности и безопасности первичной антитромботической профилактики.

Оригинальные исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Andrew M., David M., Adams M. et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994;83(5):1251–7. 2. van Ommen C. H., Heijboer H., Büller H. R. et al. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676–81. 3. Nowak-Göttl U., von Kries R., Göbel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;76(3):F163–7. 4. Chan A. K., Monagle P. Updates in thrombosis in pediatrics: where are we after 20 years? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:439–43. 5. Raffini L., Huang Y. S., Witmer C., Feudtner C. Dramatic increase in venous , thromboembolism in children s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009;124(4):1001–8. , 6. O Brien S. H., Klima J., Termuhlen A. M., Kelleher K. J. Venous thromboembolism and adolescent and young adult oncology

inpatients in US children»s hospitals, 2001 to 2008. J Pediatr 2011;159(1):133–7. 7. Richard H. White the epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I4–8. 8. Bagot C. N., Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. Br J Haematol 2008;143(2):180–90. 9. Blann A. D., Dunmore S. Arterial and venous thrombosis in cancer patients. Cardiol Res Pract 2011;2011:394740. 10. Долгов В. В., Свирин П. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Тверь: Триада, 2005. [Dolgov V. V., Svirin P. V. Laboratory diagnosis of disorders of hemostasis. Tver: Triada, 2005. (In Russ.)]. 11. Hoffman R., Haim N., Brenner B. Cancer and thrombosis revisited. Blood Rev 2001;15(2):61–7. 12. Oleksowicz L., Bhagwati N., DeLeon-Fernandez M. Deficient activity of von Willebrand»s factor-cleaving protease in patients with disseminated malignancies. Cancer Res 1999;59(9):2244–50. 13. Kakkar A. K., DeRuvo N., Chinswangwatanakul V. Tebbutt Set al.

Extrinsic pathway activation in cancer with high factor VIIa and tissue factor. Lancet 1995;346(8981):1004–5. 14. Rickles F. R., Brenner B. Tissue factor and cancer. Semin Thromb Hemost 2008;34(2):143–5. 15. Mielicki W. P., Tenderenda M., Rutkowski P., Chojnowski K. Activation of blood coagulation and the activity of cancer procoagulant (EC 3.4.22.26) in breast cancer patients. Cancer Lett 1999;146(1):61–6. 16. Prandoni P., Villalta S., Bagatella P. et al. The clinical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica 1997;82(4):423–8. 17. Young A., Chapman O., Connor C. et al. Thrombosis and cancer. Nat Rev Clin Oncol 2012;9(8):437–49. 18. Mitchell L., Andrew M., Hanna K. et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost 2003;90(2):235–44.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 19. Athale U. H., Chan A. K. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia: part I. Epidemiology of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Thromb Res 2003;111(3):125–31. 20. Caruso V., Iacoviello L., Di Castelnuovo A. et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood 2006;108(7): 2216–22. 21. Athale U., Siciliano S., Thabane L. et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2008;51(6):792–7. 22. Grace R. F., Dahlberg S. E., Neuberg D. et al. The frequency and management of asparaginase-related thrombosis in paediatric and adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols. Br J Haematol 2011;152(4):452–9. 23. Wermes C., von Depka Prondzinski M., Lichtinghagen R. et al. Clinical relevance of genetic risk factors for thrombosis in paediatric oncology patients with central venous catheters. Eur J Pediatr 1999;158 (Suppl 3):S143–6. 24. Athale U. H., Siciliano S. A., Crowther M. et al. Thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber Cancer Institute protocols: effect of age and risk stratification of disease. Br J Haematol 2005;129(6):803–10. 25. Athale U. H., Nagel K., Khan A. A., Chan A. K. Thromboembolism in children with lymphoma. Thromb Res 2008;122(4):459–65. 26. Tabori U., Beni-Adani L., Dvir R. et al. Risk of venous thromboembolism in pediatric patients with brain tumors. Pediatr Blood Cancer 2004;43(6):633–6. 27. Deitcher S. R., Gajjar A., Kun L., Heideman R. L. Clinically evident venous thromboembolic events in children with brain tumors. J Pediatr 2004;145(6):848–50. 28. Al-Mateen M., Hood M., Trippel D. et al. Cerebral embolism from atrial myxoma in pediatric patients. Pediatrics 2003;112(2):e162–7. 29. Paz-Priel I., Long L., Helman L. J. et al. Thromboembolic events in children and young adults with pediatric sarcoma. J Clin Oncol 2007;25(12):1519–24. 30. Lipay N. V., Zmitrovich A. I., Aleinikova O. V. Epidemiology of venous thromboembolism in children with malignant diseases: a single-center study of the Belarusian Center for Pediatric Oncology and Hematology. Thromb Res 2011;128(2):130–4. 31. Pui C. H., Campana D., Pei D. et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Eng J Med 2009;360(26):2730–41.

32. Möricke A., Reiter A., Zimmermann M. et al. Risk-adjusted therapy for acute lymphoblastic leukemia can reduce therapy burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 2008;111(9):4477–89. 33. Audino A. N., Yeager N. D., Asti L. et al. Length of stay and treatment-related complications are similar in pediatric and AYA patients with bone sarcoma in United , States Children s Hospitals. Pediatr Blood Cancer 2013;60(3):415–9. 34. Thodiyil P. A., Kakkar A. K. Variation in relative risk of venous thromboembolism in different cancers. Thromb Haemost 2002;87(6):1076–7. 35. Chew H. K., Wun T., Harvey D. et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166(4):458–64. 36. Athale U. Thrombosis in pediatric cancer: identifying the risk factors to improve care. Expert Rev Hematol 2013;6(5):599–609. 37. Hernández-Espinosa D., Miñano A., Martínez C. et al. L-asparaginase-induced antithrombin type I deficiency: implications for conformational diseases. Am J Pathol 2006;169(1):142–53. 38. Albayrak M., Gürsel T., Kaya Z., Koçak U. Alterations in procoagulant, anticoagulant, and fibrinolytic systems before and after start of induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Clin Appl Thromb Hemost 2013;19(6):644–51. 39. Jalali M. T., Khosravi M., Keikhaei B. et al. Evaluation of plasma activity level of anticoagulant proteins in patients with acute lymphoblastic leukemia in Shafa hospital Ahwaz 2010. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012;16(8):1045–51. 40. Appel I. M., Hop W. C., van Kessel-Bakvis C. et al. L-asparaginase and the effect of age on coagulation and fibrinolysis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Thromb Haemost 2008;100(2):330–7. 41. Dixit A., Kannan M., Mahapatra M. et al. Roles of protein C, protein S, and antithrombin III in acute leukemia. Am J Hematol 2006;81(3):171–4. 42. Kuhle S., Lau A., Bajzar L. et. al. Comparison of the anticoagulant effect of a direct thrombin inhibitor and a low molecular weight heparin in an acquired antithrombin deficiency in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with L-asparaginase: an in vitro study. Br J Haematol 2006;134(5):526–31. 43. Oztürk G., Ozsoylu S., Gürsel T. Effects of methylprednisolone on FVIII: C and vWF levels. Eur J Haematol 1994;53(2):119–20. 44. Sartori M. T., Rigotti P., Marchini F. et al. Plasma fibrinolytic capacity in renal transplant recipients: effect of steroid-free

2015

immunosuppression therapy. Transplantation 2003;75(7):994–8. 45. Mills P. J., Parker B., Jones V. et al. The effects of standard anthracycline-based chemotherapy on soluble ICAM-1 and vascular endothelial growth factor levels in breast cancer. Clin Cancer Res 2004;10(15):4998–5003. 46. Walsh J., Wheeler H. R., Geczy C. L. Modulation of tissue factor on human monocytes by cisplatin and adriamycin. Br J Haematol 1992;81(4):480–8. 47. Boles J. C., Williams J. C., Hollingsworth R. M. et al. Anthracycline treatment of the human monocytic leukemia cell line THP-1 increases phosphotidylserine exposure and tissue factor activity. Thromb Res 2012;129(2):197–203. 48. Glaser D. W., Medeiros D., Rollins N., Buchanan G. R. Catheter-related thrombosis in children with cancer. J Pediatr 2001;138(2):255–9. 49. Revel-Vilk S., Yacobovich J., Tamary H. et al. Risk factors for central venous catheter thrombotic complications in children and adolescents with cancer. Cancer 2010;116(17):4197–205. 50. Journeycake J. M., Buchanan G. R. Catheter-related deep venous thrombosis and other catheter complications in children with cancer. J Clin Oncol 2006;24(28): 4575–80. 51. Nowak-Göttl U., Wermes C., Junker R. et al. Prospective evaluation of the thrombotic risk in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and further prothrombotic risk factors. Blood 1999;93(5):1595–9. 52. Knöfler R., Siegert E., Lauterbach I. et al. Clinical importance of prothrombotic risk factors in pediatric patients with malignancy – impact of central venous lines. Eur J Pediatr 1999;158(Suppl 3):S147–50. 53. Nowak-Göttl U., Kenet G., Mitchell L. G. Thrombosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: epidemiology, aetiology, diagnosis, prevention and treatment. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22(1):103–14. 54. Khorana A. A., Kuderer N. M., Culakova E. et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902–7. 55. Ay C., Dunkler D., Marosi C. et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010;116(24): 5377–82. 56. Mitchell L., Lambers M., Flege S. et al. Validation of a predictive model for identifying an increased risk for thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia: results of a multicenter cohort study. Blood 2010;115(24):4999–5004.

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

57. Abbott L. S., Deevska M., Fernandez C. V. et al. The impact of prophylactic fresh-frozen plasma and cryoprecipitate on the incidence of central nervous system thrombosis and hemorrhage in children with acute lymphoblastic leukemia receiving asparaginase. Blood 2009;114(25):5146–51. 58. Elhasid R., Lanir N., Sharon R. et al. Prophylactic therapy with enoxaparin during

L-asparaginase treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood Coagul Fibrinolysis 2001;12(5):367–70. 59. Harlev D., Zaidman I., Sarig G. et al. Prophylactic therapy with enoxaparin in children with acute lymphoblastic leukemia and inherited thrombophilia during L-asparaginase treatment. Thromb Res 2010;126(2):93–7.

2015

60. Meister B., Kropshofer G., Klein-Franke A. et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2008;50(2): 298–303.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Изолированная нейтропения у детей: от педиатра к гематологу (обзор литературы) Н. Б. Юдина, Н. В. Брежнева БУЗ Воронежской области «Воронежская областная детская клиническая больница № 1»; Россия, 394087, Воронеж, ул. Ломоносова, 114 Контакты: Наталья Борисовна Юдина n.yudina@list.ru

В практике детского гематолога пациенты с изолированной нейтропенией занимают определенное место, на их долю приходится около 15–20 % случаев всех обращений на консультацию к гематологу или педиатру. «Реактивный лимфоцитоз» – наиболее распространенная трактовка этого состояния специалистами «негематологического» профиля, которая приводит к определенному замешательству. В статье представлен обзор литературы с акцентом на проблему приобретенной изолированной нейтропении у детей, которая не связана с врожденной и приобретенной миелосупрессией, синдромами врожденной нейтропении, гиперспеленизмом. Ключевые слова: транзиторная нейтропения, хроническая аутоиммунная нейтропения, неонатальная изоиммунная нейтропения, идиосинкразия, TRALI-синдром, тяжелая хроническая нейтропения

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-75-80 Isolated neutropenia in children: from the pediatrician to a hematologist (literature review) N. B. Yudina, N. V. Brezhneva , Voronezh Regional Children s Clinical Hospital № 1; 114 Lomonosov St., Voronezh, 394087, Russia In the practice of pediatric hematologist, patients with isolated neutropenia occupy a certain place and account for about 15–20 % of all requests for a consultation with a hematologist or a pediatrician. “Reactive lymphocytosis” is the most common interpretation of this state by experts of “hematological” type, which leads to a certain confusion. The article presents a review of the literature with an emphasis on the problem of acquired isolated neutropenia in children, which is not associated with congenital and acquired myelosuppression, congenital neutropenia syndromes, and hyperspelenism.

Введение Нейтропения (гранулоцитопения), как гематологическое состояние, наиболее характерна для детского возраста. Нейтропенические синдромы у детей патогенетически являются следствием нарушения миелопоэза в костном мозге, в ряде случаев связанным с генетическими дефектами, следствием процесса перерас пределения нейтрофилов в пристеночном и циркулирующем клеточном пуле и повышенной деструкцией гранулоцитов в периферической крови. Возможно и сочетание этих патогенетических механизмов. Поэтому варианты нейтропенических состояний у детей весьма многочисленны и являются компетенцией детских гематологов и иммунологов. Корректное определение патогенетического механизма развития нейтропении у пациента необходимо для определения тактики ведения – наблюдения и проведения оптимальной терапии.

Терминология Изолированная нейтропения у детей – снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 1,5 × 109/л у детей старше года и 1,0 × 109/л у детей в возрасте от 2 недель до 1 года [1, 2]. Данное состояние наблюдается при разных ситуациях – от варианта нормы до жизнеугрожающих приобретенных и врожденных заболеваний. Клинические проявления, как и осложнения, зависят от тяжести нейтропении. Абсолютное количество нейтрофилов в пределах 1,0–1,5 × 109/л расценивается как легкая нейтропения и практически не влияет на частоту инфекционных эпизодов. Абсолютное количество нейтрофилов в пределах 0,5–1,0 × 109/л трактуется как умеренная нейтропения, при которой увеличивается риск инфекций у детей. Абсолютное число нейтрофилов 0,2–0,5 × 109/л классифицируется как тяжелая нейтропения, которая ассоциирована с высоким риском инфекций у большинства пациен75

Оригинальные исследования

Key words: transient neutropenia, chronic autoimmune neutropenia, neonatal isoimmune neutropenia, idiosyncrasy, TRALI-syndrome, severe chronic neutropenia

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

тов. Количество нейтрофилов 0,2 × 109/л и менее, определяемое как агранулоцитоз, несет риск тяжелых, жизнеугрожающих инфекций, как правило, с преобладанием оппортунистической флоры. Эти критерии оценки тя жести нейтропении по числу нейтрофилов в общем анализе крови были определены на основании клинического опыта наблюдений за пациентами с онкологической патологией, получающими химиотерапию, а также в клинических исследованиях в группах пациентов с изолированной нейтропенией, имеющих дифференцированный риск инфекций в зависимости от числа нейтрофилов [3]. Определение количества нейтрофилов в периферической крови у представителей различных рас варьирует. Так, здоровая европейская и азиатская популяция имеет в норме количество циркулирующих грануло цитов 1,5–7,0 × 109/л, а у некоторых представителей африканской расы это число может быть снижено до 0,4–0,6 × 109/л, что связано со снижением пула гранулоцитов в костном мозге. В одном исследовании, проведенном с участием добровольцев афроамериканского происхождения, нейтропения, как физиологическое состояние, определялась примерно в 4,5 % случаев и ассоциировалась с Даффи негативным фенотипом группы крови [4, 5]. Важно отметить, что ложное снижение числа нейтрофилов в общем анализе крови может быть связано с длительной доставкой образца крови от пациента до лаборатории, так как гранулоциты подвержены клампингу (т. е. скоплению в образце крови), что влияет на результаты исследования и ведет к некорректной трактовке нейтропении. Подсчет числа нейтрофилов за висит от состояния ребенка – его физической активности, питания и от времени забора крови. Так, у части детей определяемое число нейтрофилов в пределах 1–1,5 × 109/л в раннее время суток является вариантом нормы. Данные факты необходимо учитывать при трактовке общего анализа крови и определении истинного нейтропенического состояния. Классификация, этиологические факторы Изолированная нейтропения может быть как транзиторной (или острая – в течение первых 3 мес), так и хронической (длительностью более 3 мес). Второй важный вопрос, который встает перед специалистом, – определение участия в генезе нейтропении внутренних факторов (нарушения продукции нейтрофилов) или внешних этиологических моментов (лекарственные препараты, инфекции, аутоиммунный генез). Нейтропения может быть проявлением врожденных нейтропенических синдромов у детей (синдромы Костманна, Швахмана–Даймонда, Барта). Инфекции. Транзиторная, или острая, изолированная нейтропения наиболее часто ассоциирована с вирусными инфекциями [6, 7]. В табл. 1 представлены 76

2015

инфекционные агенты, потенциально связанные с нейтропеническим состоянием. Таблица 1. Инфекционные причины изолированных нейтропений Инфекции

Инфекционные агенты

Вирусные

Вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека, вирусы гепатитов В, С, D, E, парвовирус В19, вирусы гриппа

Бактериальные

Риккетсиозы, тиф, паратиф, иерсиниоз, туляремия, бруцеллез, туберкулез, грамотрицательная флора у иммунокомпрометированных больных

Простейшие

Малярия, токсоплазмоз

Одним из основных этиологических факторов развития изолированной нейтропении являются вирусы: Эпштейна–Барр, приобретенного иммунодефицита, а также группы герпесвирусов [8]. Изолированная нейтропения разной степени тяжести, этиологически связанная с инфекциями, вызвана деструкцией циркулирующих гранулоцитов антинейтрофильными антителами. Грамотрицательный сепсис – одна из причин тяжелой нейтропении у детей, в том числе и у новорожденных, являющейся следствием бактериемии, эндотоксинемии и активного клеточного фагоцитоза. Лекарственные препараты. Лекарственно-ассоциированная изолированная нейтропения может быть представлена резким снижением гранулоцитов в общем анализе крови вплоть до нейтропении тяжелой степени, что ярко демонстрируют химиотерапевтические препараты. Лекарственная, или идиосинкразическая нейтропения, нередко развивается у подростков и у взрослых, чаще у женщин. Точный механизм развития этой уникальной реакции до конца не ясен, не исключены генетические особенности предшественников миелопоэза. Развитие лекарственно-ассоциированной нейтропении в большинстве случаев непредсказуемо, данная реакция может дебютировать через 7–40 дней после отмены препарата, что важно помнить при назначении потенциально угрожающих медикаментов. Лекарственные препараты, ассоциированные с миелотоксичностью, представлены в табл. 2. Хроническая изолированная нейтропения (общее число нейтрофилов менее 1,5 × 109/л) определяется длительностью более 3 мес. Число нейтрофилов зависит от времени суток взятия крови и других факторов (питания, физической активности), поэтому при первичной диагностике нейтропенического состояния необходимо провести серию общих анализов крови, чтобы убедиться в стойкости выявленных изменений, особенно в случаях нейтропений легкой и средней степени тяжести. В ситуации стойкого снижения числа гранулоцитов до 0,5–1,0 × 109/л наиболее вероятен вариант аутоиммунной или идиопатической нейтропении [9, 10].

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Таблица 2. Препараты, вызывающие нейтропению у детей Возможный патогенетический механизм непосредственная супрессия

супрессия вследствие воздействия метаболитов

Нестероидные противовоспалительные средства анальгин ибупрофен индометацин

+ +

Антиконвульсанты производные вальпроевой кислоты карбамазепин

+ +

Химиопрепараты

Антибиотики сульфаниламиды пенициллины

+ +

Транквилизаторы клоназепам фенотиазин Другие ранитидин левамизол деферипрон ритуксимаб наркотические средства (содержащие кокаин)

Изолированная тяжелая хроническая нейтропения (число гранулоцитов менее 0,5 × 109/л) требует корректной постановки диагноза, так как состояние может быть следствием инфекционного процесса, аутоиммунных заболеваний и врожденных вариантов нейтропений. Случаи хронической нейтропении и причины их развития представлены в табл. 3. Таблица 3. Причины хронических нейтропений у детей и возможные клинические варианты «Внешние»: нутрициенты – недостаточность: витамин В12, фолаты, медь, альбумины иммунные – аутоиммунные, врожденные иммунные расстройства, системные аутоиммунные болезни «Внутренние»: приобретенный синдром костномозговой недостаточности – приобретенная апластическая анемия миелодиспластический синдром врожденный синдром костномозговой недостаточности изолированная нейтропения – тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна), циклическая нейтропения нейтропенические синдромы – болезни сортинга нейтрофильных гранул (синдромы Чедиака–Хигаси, Гизели тип 2, р14-дефицит, синдром Германски–Пудлака тип 2, Кохен-синдром), метаболические болезни (гликогеноз тип 1b, синдром Барта, синдром Пирсона), функциональные иммунные нарушения (гипер IgMсиндром, гипоплазия хрящей и волос, иммуноостеодисплазия Шимке), болезни молекулярного гомеостаза (врожденный дискератоз, анемия Фанкони, синдром Швахмана–Даймонда) идиопатическая нейтропения

иммунная деструкция

+ +

+ + + +

В ряде случаев у детей хроническая нейтропения может быть связана с питанием, что более характерно для раннего детского возраста. Известно, что дефицит витамина В12, фолиевой кислоты или меди, а также тяжелый белковый дефицит могут влиять на активность миелопоэза и быть причиной нейтропении. Эти дефицитные состояния почти всегда сопровождаются трехростковой цитопенией, нежели изолированным снижением числа нейтрофилов. Их диагностика основывается на данных анамнеза, осмотра и лабораторном исследовании содержания витаминов и микроэлементов в крови. Это непременно необходимо учитывать, особенно в случаях ведения пациентов из социально неадаптированных семей. Иммунная и аутоиммунная нейтропения. Неонатальная изоиммунная нейтропения возникает у новорожденных вследствие фето-материнской нейтрофильной несовместимости и трансплацентарного трансфера материнских антител к специфическим эпитопам, экспрессируемым на нейтрофилах новорожденных. Полиморфизм рецепторов FcγIIIb, а также генетический дефицит рецептора FcγIIIb у матери играет ключевую роль в развитии этого феномена. В некоторых случаях нейтропения может быть тяжелой степени и вести к развитию омфалита, целлюлита или сепсиса у новорожденного. Как и в случае других иммунных цитопений, процесс может разрешаться спонтанно, через 6–8 нед, с элиминацией материнских антител, но изолированная нейтропения средней или легкой степени может сохраняться у детей до 6-месячного возраста [11]. 77

Оригинальные исследования

Медикаменты

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

Хроническая аутоиммунная нейтропения у детей грудного и младшего возраста имеет доброкачественное течение, несмотря на низкое число нейтрофилов, и спонтанно проходит в возрасте 3–5 лет, средняя длительность заболевания составляет около 17–20 мес. В большинстве случаев оно начинается с фебрильной лихорадки, когда и выявляется нейтропения в общем анализе крови. В дальнейшем лихорадка купируется, а нейтропения сохраняется и требует наблюдения специалиста. У большинства детей определяются ауто антитела к поверхностным антигенам нейтрофилов [12, 13]. Клиническая значимость исследования аутоантител у пациентов с умеренной и тяжелой нейтропенией без эпизодов возвратной лихорадки и инфекций дискутабельна. У взрослых детей с хронической аутоиммунной нейтропенией необходимо исключать врожденные иммунологические заболевания – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и общую вариабельную иммунологическую недостаточность, что требует проведения специальных диагностических исследований [14, 15]. Изолированная нейтропения может быть частью проявлений системных аутоиммунных заболеваний – системной красной волчанки, ревматоидного артрита и синдрома Фелти, имеющих системную симптоматику и, соответственно, специфические иммунологические черты. Нейтропения купируется при лечении основного заболевания. Клинические проявления Клинические проявления изолированной нейтропении – разнообразие, в том числе по частоте инфекционных эпизодов. Тщательный инфекционный анамнез пациентов с нейтропенией является начальной ступенью обследования. Важен семейный и социальный анамнез, информация об условиях проживания, наличии домашних животных. Воспаления ротовой полости (стоматит, гингивит, периодонтит, потеря зубов), другие общие инфекционные процессы (целлюлит, синусит, отит, фарингит, пневмония, гастроинтестинальный синдром, флегмона, нейтропенический колит, сепсис) – все эти состояния требуют тщательного клинического анализа. Важно помнить, что при нейтропении общий воспалительный ответ редуцирован, типичные симптомы воспаления (боль, напряжение, гиперемия тканей) выражены нечетко или вообще отсутствуют, что диктует необходимость постоянного мониторинга клинического состояния пациента [16]. Лабораторная диагностика Несмотря на то, что нейтропения – элементарный математический подсчет клеток, выявляемый при обследовании пациентов с лихорадкой, инфекцией или при плановом диспансерном обследовании, коррект78

2015

ная постановка диагноза «нейтропения» требует использования разнообразных лабораторных дорогостоящих высокоспецифичных исследований. В общем анализе крови при снижении числа гранулоцитов может отмечаться моноцитоз, умеренная эозинофилия, что иногда обращает на себя внимание педиатра при направлении ребенка на консультацию к гематологу. При выявлении нейтропении в общем анализе крови необходимо повторное исследование числа нейтрофилов, как минимум ежемесячно в течение 3 мес. Исследование костного мозга при изолированной нейтропении в большинстве тяжелых и среднетяжелых случаев необходимо для определения глубины миелосупрессии, а также исключения острого миелоидного лейкоза. Тщательное исследование костного мозга и периферической крови в сочетании с цитогенетическим исследованием костного мозга необходимо перед началом терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) при тяжелой врожденной нейтропении. В случае тяжелой хронической нейтропении рекомендовано исследование костного мозга с хромосомным анализом (моносомия 7, гены семейства RUNX1) в динамике для выявления трансформации в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) на ранних стадиях. Длительность периода с момента появления мутации в рецепторах Г-КСФ на клетках-предшественниках миелопоэза в костном мозге до клинических проявлений ОМЛ может насчитывать многие годы, поэтому необходим лабораторно-генетический мониторинг [17, 18]. Исследование антинейтрофильных антител методом иммунофлуоресценции или проточной цитометрии может помочь в диагностике аутоиммунной нейтропении, но должно быть интерпретировано в контексте клинических данных и результатов исследования костного мозга, так как эти тесты могут быть как ложноположительными, так и ложноотрицательными [19, 20]. Молекулярно-генетическое исследование (идентификация мутаций специфических генов) необходимо проводить для выявления генетических случаев нейтропений. Другие лабораторные тесты могут включать иммуноферментный анализ, исследование ДНК и РНК инфекций методом полимеразной цепной реакции, исследование концентрации витамина В12, фолиевой кислоты, меди, специфические иммунологические исследования для исключения аутоиммунных заболеваний [20, 21]. Лечение изолированной нейтропении Терапия изолированных нейтропений зависит от наличия и тяжести инфекционного эпизода. В случаях приобретенной легкой и умеренной нейтропении риск развития тяжелых инфекционных заболеваний минимален, поэтому целесообразна выжидательная тактика

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

в развитии ОМЛ у больных с различными формами нейтропений по-прежнему дискутабельна [24]. Терапия Г-КСФ обеспечивает хорошее качество жизни у пациентов, поддерживая нормальное количество гранулоцитов. На сегодняшний день нет альтернативных лекарственных средств аналогичной эффективности [25, 26]. Глюкокортикостероиды повышают число нейтрофилов, но не стимулируют их продукцию, при этом увеличивается риск развития инфекций и токсических осложнений терапии. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть рассмотрена как метод радикальной терапии лишь в исключительных случаях (врожденные нейтропении тяжелой степени) [27, 28]. Профилактика При хронических нейтропениях тяжелой степени остро необходима профилактика развития инфекций. В семье, где есть ребенок с хронической нейтропени ей, нельзя содержать домашних животных, аквариумы и комнатные растения, требуется тщательная обработка помещения, соблюдение правил личной гигиены, обработка кожи и слизистых ротовой полости раст ворами антисептиков. Эти меры не всегда предупреждают развитие инфекционных осложнений, так как основной источник инфекций у таких пациентов – микроорганизмы кожи и кишечника, но используемые меры дезинфекции могут минимизировать бактериальную и грибковую контаминацию. Заключение Изолированная нейтропения у детей является редким состоянием, требующим корректной постановки диагноза и определения индивидуальной тактики ведения пациента. Кооперированное содружество педиатров, детских гематологов, иммунологов, неонатологов и создание единого регистра будут способствовать как дальнейшему изучению данной гематологической проблемы, так и оптимизации алгоритма диагностики и лечения различных форм нейтропении у детей.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Финогенова Н. А. Болезни лейкоцитов. Практическое руководство по детским болезням. Под общ. ред. А. Г. Румянцева. Т. IV. Гематология/ онкология детского возраста. М.: Медпрактика, 2004. [Finogenova N. A. Diseases of white blood cells. A practical guide to pediatric diseases. Ed. by A. G. Rumyantsev Vol. IV Hematology/Oncology pediatric. Moscow: Medpraktika, 2004. (In Russ.)].

2. Володин Н. Н., Румянцев А. Г., Щербина А. Ю. Применение рекомбинантных гранулоцитарных колониестимулирующих факторов у новорожденных. Показания и клинические рекомендации. Вопросы практической педиатрии 2012;7(4):44–9. [Volodin N. N., Rumyantsev A. G., Shcherbina A. Yu. Use of recombinant granulocyte colony-stimulating factors in the newborn. Indications and clinical guidelines. Voprosy prakticheskoy

pediatrii = Issues of Practical Pediatrics 2012;7(4):44–9.(In Russ.)]. 3. Newburger P. E., Dale D. C. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Sem Hematol 2013;50(3): 198–206. 4. Hsieh M. M., Everhart J. E., ByrdHolt D. D. et al. Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences. Ann Intern Med 2007;146:486–92.

Оригинальные исследования

ведения пациента, в большинстве случаев нейтропения разрешается самостоятельно. В случаях тяжелой нейтропении и агранулоцитоза появление лихорадки требует немедленной госпитализации и назначения антибактериальных препаратов широкого спектра действия. В этих случаях антибактериальная терапия должна быть направлена, в том числе и против анаэробной флоры. Обязательно параллельное использование антимикотических средств. Использование Г-КСФ патогенетически обосновано в случае тяжелой нейтропении и агранулоцитоза. В настоящее время рекомбинантный человеческий Г-КСФ широко используется для стимуляции продукции нейтрофилов. Рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование в рамках Международного регистра пациентов с тяжелой хронической нейтропенией показало, что введение Г-КСФ для поддержания числа гранулоцитов ≥ 1,0 × 109/л достаточно для обеспечения противоинфекционной защиты для многих пациентов [22]. Режим введения Г-КСФ может быть различным (ежедневно, через день или 3 раза в неделю). Препарат используется в течение длительного периода времени (многие годы). Доза Г-КСФ должна корректироваться с учетом роста массы тела ребенка. Пегилированный Г-КСФ имеет определенные преимущества в лечении нейтропений, но достаточно дорог при длительном использовании. Длительное использование Г-КСФ при лечении хронической врожденной нейтропении повышает риск развития ОМЛ. Согласно исследованиям, проведенным Международным регистром больных с тяжелой хронической нейтропенией, риск развития ОМЛ у больных, получавших Г-КСФ в течение длительного времени, оказался дозозависимым. Пациенты, которые плохо отвечали на терапию Г-КСФ и требовали повышения дозы более чем 8 мкг/кг/сут в катамнезе имели бóльший риск развития ОМЛ, чем пациенты, получавшие меньшие дозы [23, 24]. Недавние исследования показали, что некоторые мутации (мутации ELANE) ас социируются с риском развития ОМЛ, но роль Г-КСФ

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

5. Reich D., Nalls M. A., Kao W. H. et al. Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene. PLoS Genet 2009;5:e1000360. 6. Husain E. H., Mullah-Ali A., Al-Sharidah S. et al. Infectious etiologies of transient neutropenia in previously healthy children. Pediatr Infect Dis J 2012;31:575–7. 7. Savard M., Gosselin J. Epstein–Barr virus immunossuppression of innate immunity mediated by phagocytes. Virus Res 2006;119:134–45. 8. Sloand E. Hematologic complications of HIV infection. AIDS Rev 2005;7:187–96. 9. Dale D. C., Bolyard A. A., Schwinzer B. G. et al. The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10-Year follow-up report. Support Cancer Ther 2006;3:220–31. 10. Bux J. Human neutrophil alloantigens. Vox Sang 2008;94:277–85. 11. Clay M. E., Schuller R. M., Bachowski G. J. Granulocyte serology: current concepts and clinical signifcance. Immunohematol 2010;26:11–21. 12. Bruin M., Dassen A., Pajkrt D. et al. Primary autoimmune neutropenia in children: a study of neutrophil antibodies and clinical course. Vox Sang 2005;88:52–9. 13. Bux J., Behre G., Jaeger G., Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998;91:181–6. 14. Kwon S. W., Procter J., Dale J. K. et al. Neutrophil and platelet antibodies

in autoimmune lymphoproliferative syndrome. Vox Sang 2003;85:307–12. 15. Podjasek J. C., Abraham R. S. Autoimmune cytopenias in common variable immunodeficiency. Front Immunol 2012;3:189. 16. Fung Y. L., Silliman C. C. The role of neutrophils in the pathogenesis of transfusion-related acute lung injury. Transfus Med Rev 2009;23:266–83. 17. Beekman R., Valkhof M. G., Sanders M. A. et al. Sequential gain of mutations in severe congenital neutropenia progressing to acute myeloid leukemia. Blood 2012;119:5071–7. 18. Skokowa J., Steinemann D., Makaryan V. et al. RUNX1 mutations are the most frequent leukemia associated mutations in congenital neutropenia patients. ASH Annual Meeting Abstracts 2012;120:7. 19. de Alarcon P. A., Goldberg J., Nelson D. A., Stockman J. A. III. Chronic neutropenia: diagnostic approach and prognosis. Am J Pediatr Hematol Oncol 1983;5:3–9. 20. Boxer L. A., Bolyard A. A., Schwinzer B. et al. Antineutrophil antibodies lead to mistaken identity in severe congenital neutropenia. Blood 2005;106:385. 21. Riera N. E., Rosso S. M., Galan V. et al. Anti-polymorphonuclear neutrophil antibodies in patients with leukopenia or neutropenia. Int J Lab Hematol 2010;32:96–105. 22. Muschter S., Berthold T., Greinacher A. Developments in the definition and clinical

2015

impact of human neutrophil antigens. Curr Opin Hematol 2011;18:452–60. 23. Dale D. C., Bonilla M. A., Davis M. W. et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood1993;81:2496–502. 24. Rosenberg P. S., Zeidler C., Bolyard A. A. et al. Stable long-term risk of leukemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 2010;150:196–9. 25. Rosenberg P. S., Alter B. P., Bolyard A. A. et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006;107:4628–35. 26. Makaryan V., Zeidler C., Bolyard A. A. et al. Clinical outcomes for patients with severe chronic neutropenia due to mutations in the gene for neutrophil elastase, ELANE. ASH Annual Meeting Abstracts 2012;120:3275. 27. Beaupain B., Leblanc T., Reman O. et al. Is pegfilgrastim safe and effective in congenital neutropenia? An analysis of the French Severe Chronic Neutropenia registry. Pediatr Blood Cancer 2009;53: 1068–73. 28. Fioredda F., Calvillo M., Lanciotti M. et al. Pegfilgrastim in children with severe congenital neutropenia. Pediatr Blood Cancer 2010;54:465–7.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Ранняя анемия недоношенных: оптимизация стратегии терапии В. Г. Демихов, А. В. Дмитриев, О. А. Шокер, Е. В. Демихова Научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России; Россия, 390029, Рязань, ул. Строителей, 5в Контакты: Валерий Григорьевич Демихов demix777@ya.ru

Статья посвящена ранней анемии недоношенных новорожденных, которая занимает 1-е место среди показаний для гемотранс фузий у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. На основании анализа международного опыта и результатов собственных исследований показаны пути оптимизации терапии анемии у недоношенных детей. К наиболее важным из них относятся: ограничение количества гемотрансфузий, обоснованное раннее применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина и сокращение объемов забора крови для лабораторных исследований. Ключевые слова: ранняя анемия недоношенных, гемотрансфузия, эритропоэтин, профилактика, лечение

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-81-87 Early anemia of premature newborns: optimization of therapeutic strategies V. G. Demikhov, A. V. Dmitriev, O. A. Shoker, E. V. Demikhova Clinical Research Center of Hematology, Oncology and Immunology “Ryazan State Medical University named , after Academician I.P. Pavlov s”, Ministry of Health of the Russia; 5v Stroiteley St., Ryazan, 390029, Russia The article is devoted to early anemia in premature newborns, which occupies the 1st place among the indications for blood transfusion in children with very low and extremely low birth weight. Ways of optimization of anemia treatment in premature newborns are shown based on the analysis of international experience and the results of in-house researches. The most important of these include limiting the number of blood transfusions, justified early application of recombinant human erythropoietin and reduction in the volume of blood samples for laboratory tests.

Сразу после рождения постепенное снижение концентрации гемоглобина (Hb), в той или иной степени, отмечается практически у всех новорожденных. Од нако гораздо более частое и значительное снижение концентрации Hb, называемое ранней анемией недо ношенных (РАН), развивается у недоношенных детей с 4–8-й недели жизни. Скорость снижения Hb и степень выраженности анемии обратно пропорциональна гестационному возрасту и массе тела при рождении. Наиболее часто анемия развивается у детей с очень низкой (< 1500 г) и экстремально низкой (< 1000 г) массой тела, родившихся до 32 нед беременности. РАН – наиболее частый вид анемии у новорожденных первых 3 месяцев жизни. Он занимает 1-е место в списке показаний для гемотрансфузий у детей в этом возрасте [1]. Более 80 % глубоко недоношенных новорожденных требуют повторных переливаний эритроцитной массы (ЭМ). Ежегодно в США недоношенным детям проводится свыше 300 000 переливаний ЭМ [2]. В отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных каждый 3-й недоношенный ребенок с тяжелой анемией получает донорские компоненты крови. В развитии РАН имеют значение ряд и физиологических и нефизиологических факторов. Однако извест-

но, что данный вид анемии ассоциируется с многими неблагоприятными последствиями, такими как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, задержка темпов увеличения массы тела, апноэ, бради- или тахикардия. Это позволяет трактовать РАН не только как состояние адаптации организма, но и отнестись к ней как к заболеванию, требующему серьезного лечения, в отличие от «физиологической анемии», характерной для доношенных новорожденных [3]. К терапевтическим опциям при РАН, помимо давно и широко использующихся в клинической практике трансфузий ЭМ, относится применение эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭСП). Каждый из этих методов терапии имеет определенные пре имущества и недостатки. Однако на сегодняшний день имеющейся доказательной базы недостаточно, чтобы отдать предпочтение какому-либо из указанных способов лечения РАН. Авторы публикации, имея собственный значительный положительный опыт применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) при анемиях у недоношенных и основываясь на тщательном анализе современных литературных данных, не склонны преувеличивать роль ЭСП в лечении РАН. 81

Оригинальные исследования

Key words: early anemia of premature newborns, blood transfusion, erythropoietin, prevention, treatment

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

Факторы развития неонатальной анемии [4] Физиологические факторы

Нефизиологические факторы

Снижение чувствительности О2 сенсора (печень–почки) Быстрая прибавка массы тела Снижение продолжительности жизни Содержание эритроцитов в крови Низкое содержание эритропоэтина (ЭПО)

Лабораторные кровопотери Внелабораторные кровопотери (геморрагии, кровоизлияния) Недостаток питания Инфекции (сепсис)

Показана зависимость между концентрацией Hb и концентрацией тиреоидных гормонов (Т3 и Т4). В условиях относительного дефицита Т3 и Т4, характерного для недоношенных детей, происходит нарушение тех этапов эритропоэза, которые требуют интенсивного синтеза специфических белков – ферментов, участвующих в образовании Hb [5]. В нарушении проницаемости мембран эритроцитов у недоношенных детей также играет роль низкая концентрация витамина Е, который локализуется в мембранах и активно участвует в перекисном фосфорилировании. Дефицит витамина Е наблюдается у 86 % недоношенных детей. В генезе анемии недоношенных немаловажную роль играют и дефициты многих других необходимых для кроветворения веществ, откладывающихся в депо только в последние 2 мес беременности: белка, витаминов С и группы В, меди, кобальта, обеспечивающих всасывание, транспорт, обмен и фиксацию железа в молекуле гема, а также стабильность оболочек и мембран эритроцитов [6]. Таким образом, патогенез РАН – мультифакторный. Убедительных данных, свидетельствующих о дефиците железа (ДЖ) при РАН, нет. Развитие ДЖ характерно для поздней анемии недоношенных, после того, как масса тела новорожденного удваивается, чаще после 12-й недели жизни. Наиболее важным патогенетическим фактором развития РАН является неадекватно низкая относительно 82

30 25 20 ЭПО, МЕ/мл

Этиопатогенез РАН. Основные физиологические и нефизиологические факторы развития неонатальной анемии представлены в таблице [4]. Наиболее важными причинами РАН являются: • укороченный период жизни эритроцитов (от 35 до 50 дней у недоношенных новорожденных детей, по сравнению с 60–70 днями у доношенных); • «переключение» синтеза с фетального Hb на Hb взрослого типа; • низкая продукция ЭПО; • неблагоприятные факторы анте- и постнатального периода (внутриутробные инфекции, сепсис); • потери крови при лабораторных исследованиях (диагностические цели) и перинатальные кровопотери (геморрагии, кровоизлияния).

2015

15 10 5 0 0

4 6 Возраст, дни

Рис. 1. Динамика концентрации ЭПО у новорожденных в раннем неонатальном периоде

степени тяжести анемии продукция ЭПО. Установлено, что с началом самостоятельного дыхания насыщение артериальной крови кислородом увеличивается с 45 до 95 %, вследствие чего резко тормозится эритропоэз. Одновременно концентрация ЭПО (относительно высокая у плода) снижается до следового количества (рис. 1) [7]. Не менее важной причиной низкой продукции ЭПО в ответ на анемию у недоношенных детей является место синтеза ЭПО: клетки печени менее чувствительны к гипоксии, чем клетки почек [3]. Клинические проявления РАН. Ответной реакцией организма на снижение оксигенации тканей является появление клинических симптомов, наблюдающихся более чем у 50 % детей с гестационным возрастом менее 34 недель: • тахикардия, связанная с гиперфункцией сердечной деятельности; • бледность кожных покровов, объясняющаяся периферическим «шунтированием» с последующей централизацией кровообращения; • тахипноэ, как проявление повышенного газообмена в легких; • снижение мышечного тонуса и двигательной актив ности; • задержка роста и прибавки массы тела (плоская весовая кривая). У детей с низкой и экстремально низкой массой тела, с отягощенным течением перинатального периода анемия принимает особенно тяжелое течение и может привести к таким последствиям, как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, апноэ, бради- или тахикардия, длительное персистирование артериального протока, развитие гастроинтестинальных нарушений (некротический энтероколит, задержка эвакуации желудочного содержимого), брыжеечная гипоперфузия, бронхолегочная дисплазия.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Диагноз. РАН является нормоцитарной, нормохром ной, гипорегенераторной анемией. Характерно снижение концентрации Hb меньше 100 г/л при массе тела 2500–1500 г и меньше 90 г/л при массе тела 1500–1000 г, а также количества эритроцитов и гематокрита (Hct) [8]. Количество ретикулоцитов снижено. При сопутствующем дефиците субстратов возможны изменения морфологии клеток крови: при дефиците фолиевой кислоты – макроцитоз эритроцитов и гиперсегментация ядер нейтрофилов; при дефиците витамина Е – анизоцитоз и пойкилоцитоз, повышение количества ретикулоцитов. Показатели обмена железа (ферритин сыворотки и общая железосвязывающая способность сыворотки) в пределах нормы. Дифференциальный диагноз проводится с иммунным гемолизом (гемолитическая болезнь новорожденных), анемией вследствие хронической внутриутробной кровопотери, врожденными и приобретенными гипоплазиями кроветворения. Профилактика и лечение. Трансфузии ЭМ и применение ЭСП составляют основу профилактики и лечения РАН. Трансфузии эритроцитной массы. В 1970–1980-х годах трансфузия эритроцитов была стандартным методом лечения РАН. Основная цель такой терапии – поддержание Hct не менее 40 %, что и обуславливало высокую частоту (в среднем до 10) гемотрансфузий в течение периода госпитализации [2]. После появления первых результатов клинического применения рчЭПО при РАН количество трансфузий ЭМ в США значительно снизилось [9]. Однако до сих пор гемотрансфузии являются наиболее часто используемым методом терапии РАН в большинстве клиник России, США и Европы. Безусловно, трансфузия эритроцитов остается практически единственным способом быстрого и значительного повышения концентрации Hb, по крайней мере, до тех пор, пока не станут доступными и пригодными для клинического применения искусственные носители кислорода [10]. В то же время риск передачи пациенту с компонентом крови инфекционных агентов представляет основную проблему гемотрансфузий в целом и при неонатальной анемии в частности. Широко известен скандальный случай, когда тысячи пациентов оказались инфицированы вирусом иммунодефицита человека (HIV) и вирусом гепатита С (HCV) после трансфузий компонентов крови, поставленной Канадским Красным Крестом [11]. В настоящее время риск передачи с кровью HIV, HCV и HBV (вирус гепатита В) значительно снизился, тогда как опасность передачи недавно идентифицированных в трансфузируемой крови инфекционных агентов (вирус лихорадки Западного Нила, парвовирус B19, вирус птичьего гриппа и др.) еще предстоит выяснить [12]. Осложнения при переливании ЭМ могут быть также связаны с иммуносупрессивными эффектами, аллоиммуни зацией к эритроцитам, ингибирующим влиянием на

2015

эритропоэз новорожденного ребенка донорской ЭМ взрослого человека. С переливаниями препаратов крови связывают также повышенный риск развития ретинопатии недоношенных, некротизирующего энтероколита. Поэтому решение о трансфузии следует принимать после тщательного обдумывания показаний. Необходимо получить согласие родителей ребенка на трансфузию и документировать благоприятный или неблагоприятный эффект у новорожденного после трансфузии. Следует заметить, что польза или риск ограничения количества трансфузий ЭМ недоношенным детям окончательно не доказаны. Были опубликованы противоречивые результаты нескольких исследований, в которых были применены стратегия «высокого гематокрита» (Hct > 32 %) и стратегия «низкого гематокрита» (Hct < 30 %) [13–15]. Стратегия «низкого гематокрита» оказывалась либо вредной для недоношенных детей, либо статистически достоверно не отличалась от стратегии «высокого гематокрита» по риску смертности и поражений мозга. Гораздо более важной проблемой для клинической практики является не стратегия применения гемотранс фузий, а определение необходимости трансфузии ЭМ путем установления жестких критериев. Идеальных критериев необходимости гемотрансфузии не существует! Предпринимались попытки определить показания для гемотрансфузий путем прямого или непрямого измерения доставки кислорода, изменений сердечнососудистых параметров с помощью эхокардиографии [16–18]. Наиболее часто показания к применению гемотрансфузий основываются на концентрациях Hb и Hct. Концентрация Hb, при которой необходимо выполнить переливание ЭМ, варьирует в различных странах. Согласно российским клиническим рекомендациям гемотрансфузии проводят при концентрации Hb ниже 70 г/л и Hct менее 30 % [8]. При тахикардии у ребенка более 170 в минуту, тахипноэ более 60 в минуту или кардиомегалии по данным рентгенографии (при отсутствии других причин) гемотрансфузии показаны и при более высоком Hb (но не выше, чем 90 г/л). Переливают 10–15 мл/кг со скоростью 5 мл/кг/ч. Объем гемотрансфузии должен обеспечить подъем Hb до 90 г/л. Более массивные гемотрансфузии могут затянуть процесс спонтанного выздоровления за счет угнетения эритропоэза. Согласно рекомендациям Канадского педиатрического общества [19], вопрос о трансфузии ЭМ следует обсуждать в следующих клинических ситуациях: • гиповолемический шок с острой кровопотерей; • Hct в пределах 30–35 % или содержание Hb от 100 до 120 г/л при крайне тяжелом заболевании, когда трансфузия ЭМ может улучшать доставку кислорода к жизненно важным органам; • Hct в пределах 20–30 % или содержание Hb от 60 до 100 г/л, ребенок тяжело болен и/или при меха83

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И нической вентиляции легких с ухудшенной доставкой кислорода; • снижение Hct ниже 20 % или содержание Hb ниже 60 г/л с абсолютным числом ретикулоцитов 0,1– 0,15 × 109/л или менее при наличии следующих клинических признаков: плохая прибавка массы тела, частота сердечных сокращений > 180 уд/мин, респираторный дистресс-синдром и повышенная потребность в кислороде, а также летаргия. Наиболее подробные инструментальные и лабораторные критерии при определении показаний для трансфузии ЭМ представлены в американских клинических рекомендациях [1]. О трансфузии ЭМ следует думать в следующих ситуациях: 1. Дети, нуждающиеся в умеренной или значительной механической вентиляции легких: среднее давление в дыхательных путях (MAP) > 8 cм вод. ст. и FiO2 > 0,40 при обычном аппарате для вентиляции легких или MAP > 14 cм вод. ст. и FiO2 > 0,40 при высокочастотном аппарате для вентиляции легких, если Hct ≤ 30 % (Hb ≤ 100 г/л). 2. Дети, нуждающиеся в минимальной механической вентиляции легких: MAP ≤ 8 cм вод. ст. и/или FiO2 ≤ 0,40 при обычном аппарате для вентиляции легких или MAP < 14 cм вод. ст. и FiO2 < 0,40 при высокочастотном аппарате для вентиляции легких, если Hct ≤ 25 % (Hb ≤ 80 г/л). 3. Дети, получающие дополнительно кислород, не нуждающиеся в механической вентиляции легких, если Hct ≤ 20 % (Hb ≤ 70 г/л) и присутствует один или несколько следующих факторов: • тахикардия c частотой сердечных сокращений > 180 уд/мин в течение более 24 ч или тахипноэ (частота дыхания > 60 вдохов в минуту); • удвоенная потребность в кислороде по сравнению с предыдущими 48 ч; • лактат ≥ 2,5 мэкв/л или острый метаболический ацидоз (рH < 7,2); • прибавка массы тела < 10 г/кг/сут за предыдущие 4 дня при рационе ≥ 120 ккал/кг/сут; • ребенку предстоит серьезная хирургическая операция в ближайшие 72 ч. 4. Дети без каких-либо симптомов, если Hct ≤ 18 % (Hb ≤ 60 г/л) и ассоциирован с абсолютным количеством ретикулоцитов < 0,1 × 109/л (< 2 %). Детям следует трансфузировать 20 мл/кг эритроцитов, если Hct не выше 29 %. Количество качественных исследований, посвященных разработке оптимальных показаний к трансфузиям ЭМ у новорожденных, недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования с определением ограниченной стратегии трансфузий у недоношенных. Большинство недоношенных детей с экстремально низкой массой тела получают повторные трансфузии ЭМ. Однако число новорожденных, нуждающихся в переливаниях 84

2015

ЭМ можно снизить, если следовать рекомендациям для уменьшения количества гемотрансфузий. К ним относятся: • отсроченная перевязка пуповины – до перевязки пуповины ребенка нужно удерживать ниже уровня плаценты в течение 30–45 с. Метод позволяет перенести новорожденному 10–15 мл/кг крови, приводит к уменьшению частоты внутрижелудочковых геморрагий и случаев сепсиса с поздним началом, улучшает показатели обмена железа, сокращает количество необходимых трансфузий, а также, возможно, благоприятно влияет на развитие нервной системы [20, 21]; • использование специальных устройств, например системы VIA, или приспособлений для взятия микрообразцов, например I-Stat, чтобы снизить объем крови для лабораторных исследований. Кроме этого, следует с большой осторожностью относиться к частым лабораторным исследованиям (например, не назначать определение газов крови каждые 6 ч) и пересмотреть необходимость рутинных тестов (еженедельный полный подсчет форменных элементов крови, ежедневное определение газов крови и биохимических показателей). Ежедневно необходимо проводить мониторинг кровопотери вследствие флеботомии, поскольку существует прямое соотношение между объемом крови, полученной при флеботомии, и количеством трансфузированных эритроцитов [22]. Одним из наиболее эффективных способов ограничения гемотрансфузий у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела является раннее применение ЭСП, в частности рчЭПО. Применение рчЭПО. С началом эры клинического применения рчЭПО практика гемотрансфузий постепенно начала изменяться. Первое клиническое исследование, посвященное применению рчЭПО при РАН, было опубликовано D. S. Halperin в 1990 г. [23]. Результаты исследования показали, что рчЭПО является хорошо переносимым препаратом, обещающим стать эффективным средством для лечения РАН. У 6 из 7 недоношенных детей, получавших рчЭПО, было отмечено повышение концентрации Hb и снижение потребности в гемотрансфузиях. С тех пор использование рчЭПО у недоношенных новорожденных стали рассматривать как альтернативный путь в профилактике и лечении РАН, позволяющий снизить частоту использования ЭМ. В 1995 г. в США K. Shennon et al. опубликовали результаты рандомизированного исследования эффективности рчЭПО у недоношенных новорожденных [22]. Дети, отобранные случайным образом для лечения рчЭПО, получали меньшее количество трансфузий ЭМ. Внедрение разработанных авторами этого исследования клинических рекомендаций в практику отде-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Число новорожденных, нуждающихся в гемотрансфузии, %

лений интенсивной терапии новорожденных привело в 2000 г. к снижению количества трансфузий новорожденным в США с 10 до 4 в период госпитализации. В Европе после включения в список зарегистрированных показаний к применению рчЭПО РАН сокращение количества трансфузий недоношенным новорожденным произошло даже в большей степени, чем в США [24]. В ряде российских исследований, посвященных применению рчЭПО у недоношенных новорожденных, также были получены данные о положительных эффектах препарата при РАН: статистически достоверном повышении концентрации Hb и снижении количества гемотрансфузий [25–28]. Ю. Н. Пилипенко в своей работе, посвященной использованию рчЭПО у пациентов с очень низкой и экстремально низкой массой тела, показал, что применение рчЭПО в дозе 500 МЕ/кг/нед снижает потребность в гемотрансфузиях на 75 %, а в дозе 1000 МЕ/кг/нед – позволяет полностью их исключить (рис. 2) [29]. Однако применение рчЭПО у недоношенных новорожденных в России до сих пор не нашло широкого применения. Гемотрансфузии остаются рутинной терапевтической практикой в отделениях интенсивной терапии недоношенных новорожденных. Существуют 2 режима начала терапии рчЭПО: режим раннего начала – с 1-го по 8-й день жизни, и режим позднего начала терапии – с 9-го дня жизни. рчЭПО вводится подкожно в дозе 200–250 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю или 500–1000 МЕ/кг 1 раз в неделю. Более физиологичным является дробное введение препарата (3 раза в неделю), позволяющее избежать пиковых концентраций ЭПО в крови, хотя каких-либо нежелательных явлений у детей, получавших препарат 1 раз в неделю в дозе 1200 МЕ/кг, не было выявлено [30]. Продолжительность курса терапии рчЭПО обычно составляет 4–8 нед. Целью терапии рчЭПО является поддержание концентрации Hb выше 80 г/л, Hct более

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Контроль

рчЭПО-500

рчЭПО-1000

Рис. 2. Потребность в гемотрансфузиях у недоношенных новорожденных в зависимости от используемой дозы рчЭПО: 500 или 1000 МЕ/нед [29]

2015

27 %, сокращение количества гемотрансфузий ЭМ. В США для уменьшения количества гемотрансфузий и профилактики РАН введение рчЭПО рекомендуется с 1-го дня жизни подкожно в дозе 400 МЕ/кг 3 раза в неделю. Можно добавлять рчЭПО из расчета 200 МЕ/кг в содержащий белок раствор для внутривенного введения (например, в 5 % раствор декстрозы с 2 % аминокислотой) [2]. Одновременно с рчЭПО обязательным является назначение препаратов железа для профилактики функционального ДЖ. Поскольку всасывание железа в кишечнике у новорожденных детей (и доношенных, и недоношенных) снижено, рекомендуется введение железа (III) – гидроксид сахарозного комплекса внутривенно медленно в дозе 0,5 мг/кг/сут или 3 мг/кг/нед. Применение препаратов железа внутрь возможно с 3–4-й недели жизни в дозе 6 мг/кг/сут. В настоящее время продолжается дискуссия о пользе и рисках применения рчЭПО при РАН. Метаанализ 28 клинических исследований, посвященных позднему (с 9-го дня жизни) применению рчЭПО при РАН, показал, что эффект ЭПО слишком ограничен, чтобы считать его клинически важным (снижается только количество, но не объем гемотрансфузий на одного недоношенного ребенка). Авторы не рекомендуют дальнейшие исследования по позднему применению ЭСП при РАН [31]. Метаанализ 27 клинических исследований, посвященных раннему применению рчЭПО при РАН, показал, что терапия рчЭПО, начатая в 1–8-й дни жизни, уменьшает количество и объем гемотрансфузий. Однако вызывает значительное повышение (> 3) риска развития ретинопатии новорожденных [32]. Наш собственный опыт свидетельствует об отсутствии серьезных рисков применения рчЭПО у недоношенных новорожденных [26–29]; терапия рчЭПО не сопровождалась местными и системными побочными эффектами, развитием ретинопатии. В настоящее время нет убедительных данных об увеличении риска развития онкологических заболеваний и тромбозов у детей, получавших рчЭПО. Целесообразность применения рчЭПО у недоношенных новорожденных с целью уменьшения количества трансфузий ЭМ не вызывает сомнений, а его польза доказана и неэритропоэтическими биологическими функциями ЭПО. В целом ряде исследований было показано, что раннее применение препарата для профилактики РАН ускоряет восстановление неврологических функций, улучшает моторные, когнитивные, языковые способности у детей с очень низкой массой тела вследствие нейропротекторного действия ЭПО [33, 34]. Использование рчЭПО, возможно, снижает частоту развития бронхолегочной дисплазии [35]. До тех пор пока роль рчЭПО как рутинного метода терапии РАН не определена, главный вопрос, когда при85

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ С НИЗКИМ УРОВНЕМ Hct Существует ли необходимость в немедленном повышении доставки кислорода к тканям? ДА

Трансфузия эритроцитов

НЕТ

Начать лечение

Hct > 25 % Hct ≤ 25 %

15–20 мл/кг в течение 4 ч

20 мл/кг или более в течение 4 ч

Железо и субстраты

Железо, субстраты и факторы роста эритроцитов

Рис. 3. Алгоритм принятия решения о трансфузиях ЭМ новорожденным [2]. При обследовании ребенка с низким уровнем Hct (не обусловленным острой кровопотерей) клиницист должен прежде всего определить, нуждается ли ребенок в немедленном повышении доставки кислорода. Если это так, то лечение состоит в трансфузии ресуспензированного осадка эритроцитов. Если уровень Hct у ребенка > 25 % и ожидают, что при последующей флеботомии потеря крови будет минимальной, вводят объем, равный 15 мл/кг. Все остальные дети получают 20 мл/кг. Если установлено, что ребенок не нуждается в немедленном повышении доставки кислорода, проводят лечение эритроцитарными факторами роста, в частности ЭПО; могут быть назначены такие субстраты, как железо, витамин Е, фолаты и В12

менять рчЭПО у недоношенных новорожденных, должен решаться следующим образом: для ребенка с низким Hct врач должен прежде всего определить необходимость в немедленном повышении концентрации кислорода в тканях (рис. 3) [2]. Если необходимости в немедленном повышении доставки кислорода нет, можно рассмотреть возможность применения рчЭПО в сочетании с препаратом железа. Поскольку процесс стимуляции эритропоэза до появления значимого эффекта занимает некото-

рое время (не меньше недели) и концентрация Hb за этот период существенно не увеличивается, следует внимательно наблюдать за признаками анемии и при необходимости прибегнуть к трансфузии эритроцитов. Оптимизация стратегии лечения РАН требует соблюдения тактики ограничения количества гемотранс фузий, обоснованного раннего применения рчЭПО и сокращения объемов забора крови для лабораторных исследований.

Оригинальные исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Жетишев Р. А. Ранняя анемия недоношенных детей (механизмы регуляции эритропоэза, кроветворение плода и новорожденного, патофизиология анемии, методы ее терапии). Учебное пособие для врачей. Нальчик, 2003. 57 с. (http://www.kbsu.ru/docs/medf/kdb/kdb_ umrped7. doc). [Zhetishev R. A. Early anemia in premature newborns (mechanisms of erythropoiesis regulation, blood formation of the fetus and newborn, pathophysiology of anemia, methods of therapy). Manual for physicians. Nalchik, 2003. 57 p. (http://www.kbsu.ru/docs/medf/kdb/kdb_ umrped7.doc). (In Russ.)]. 2. Олс Р., Едер М. Гематология, иммунология и инфекционные болезни. Пер. с англ.; под ред. А. Г. Румянцева. М.: Логосфера, 2013. 408 с. [Ols R., Eder M. Hematology, immunology and infectious diseases. Trans. from English under

ed. of A. G. Rumyantsev. Moscow: Logosfera, 2013. 408 p. (In Russ.)]. 3. Павлов А. Д., Морщакова Е. Ф., Румянцев А. Г. Эритропоэз, эритро поэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 299 с. [Pavlov A. D., Morschakova E. F., Rumyantsev A. G. Erythropoiesis, erythropoietin and iron. Molecular and clinical aspects. Moscow: GEOTAR Media, 2011. 299 p. (In Russ.)]. 4. Widness J. A. Pathophysiology of Anemia During the Neonatal Period, Including Anemia of Prematurity. Neoreviews 2008;9(11):e520. 5. Красницкая Л. Н. Содержание тиреоидных гормонов, тестостерона и кортизола в сыворотке крови у недоношенных детей при ранней анемии. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Л., 1988. 22 с.

[Krasnitskaya L. N. The content of thyroid hormones, testosterone and cortisol in blood serum in premature newborns with early anemia. Abstract. Thesis of… Ph. D. med. Leningrad, 1988. 22 p. (In Russ.)]. 6. Папаян А. В. Анемии у детей: руководство для врачей. СПб.: Изд-во Питер, 2001. 384 с. [Papayan A. V. Anemia in children: a guide for physicians. St. Petersburg: Publisher Peter, 2001. 384 p. (In Russ.)]. 7. Анемии. Под ред. Рукавицина О. А., Павлова А. Д. М.: Детство-Пресс, 2011. 240 с. [Anemia. Ed. by Rukavitsin O. A., Pavlov A. D. M.: Childhood-Press, 2011. 240 p. (In Russ.)]. 8. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практических врачей. Под ред. Баранова А. А., Володина Н. Н., Самсыгиной Г. А. М.: Литера, 2007. С. 312–314. [Rational pharmacotherapy of children diseases.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Guidance for practitioners. Ed. by Baranov A. A., Volodin N. N., Samsygina G. A. Moscow: Litera, 2007. Pp. 312–314. (In Russ.)]. 9. Widness J. A., Seward V. J., Kromer I. J. et al. Changing patterns of red blood cell transfusion in very low birth weight infants. J Pediatr 1996;129:680–7. 10. Inayat M. S., Bernard A. C., Gallicchio V. S. et al. Oxygen carries: a selected review. Transfus Apher Sci 2006;34:25–32. 11. Kondro W. Canadian Red Cross found negligent. Lancet 1997;350:1154. 12. Alter H. J., Stamer S. L., Dodd R. Y. et al. Emerging infectious diseases that threaten the blood supply. Semin Hematol 2007;44:32–41. 13. Bifano E. M. The effect of hematocrit (HCT) level on clinical outcomes in Extremely Low Birthweight (ELBW) infants. Pediatr Res 2001;49:311A. 14. Bell E. F., Strauss R. G., Widness J. A. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in pretem infants. Pediatrics 2005;115:1685–91. 15. Kirpalani H., Whyte R. K., Andersen C. The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants. J Pediatr 2006;149:301–7. 16. Alverson D. C. The physiologic impact of anemia in the neonate. Clin Perinatol 1995;22:609. 17. Bard H., Fouron J. C., Chessex P., Widness J. A. Myocardial, erythropoietic, and metabolic adaptations to anemia of prematurity in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr 1998;132:630–4. 18. Alkalay A. L., Galvis S., Ferry D. A. et al. Hemodynamic changes in anemic premature infants: Are we allowing the hematocrits to fall too low? Pediatrics 2003;112(4):838–45. 19. Red blood cell transfusions in newborn infants: Revised guidelines. Paediatr Child Health 2002;7(8):553–66. 20. Aladangady N., McHugh S., , Aitchison T. C. et al. Infant s blood volume in a controlled trial of placental transfusion at preterm delivery. Pediatrics 2006;117(1):93–8. 21. Philip A. Delayed cord clamping in preterm infants. Pediatrics 2006;117(4):1434–5.

22. Shannon R. M., Keith J. F., Mentzer W. C. et al. Recombinant human erythropoietin stimulates erythropoiesis and reduces erythrocyte transfusions in very low birth weigth preterm infants. Pediatrics 1995;95:1–8. 23. Halperin D. S., Wasker P., Lacourt G. et al. Effects of recombinant human erythropoietin in infants with the anemia of prematurity: a pilot study. J Pediatrics 1990;116:779–86. 24. Maier R. F., Sonntag J., Walka M. M. et al. Changing practice of red blood cell transfusions in infants with birth weigths less than 1000 g. J Pediatr 2000;136:220–4. 25. Жетишев Р. А. Эритропоэтин: механизмы регуляции эритропоэза и применение рекомбинантного препарата в профилактике и лечении анемии у детей раннего возраста. Российский семейный врач 2000;2:12–6. [Zhetishev R. A. Erythro poietin: mechanisms of erythropoiesis regulation and application of recombinant drug in the prevention and treatment of anemia in infants. Russkiy semeinyi vrach = Russian Family Doctor 2000;2:12–6. (In Russ.)]. 26. Борисова И. П., Дмитриев А. В., Морщакова Е. Ф. Ранняя анемия недоношенных: профилактика и лечение. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004;3(1):27– 31. [Borisova I. P., Dmitriev A. V., Morschakova E. F. Early anemia of premature newborns: prevention and treatment. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2004;3(1):27–31. (In Russ.)]. 27. Новиков A. B., Морщакова Е. Ф., Дмитриев A. B. и др. Эритропоэтин в комплексном лечении и профилактике анемии у детей при критических состояниях неонатального периода. Вопросы практической педиатрии 2006;1(4):43. [Novikov A. B., Morschakova E. F., Dmitriev A. B. et al. Erythropoietin in integrated treatment and prevention of anemia in children in critical conditions of the neonatal period. Voprosy prakticheskoi pediatrii = Issues of Practical Pediatrics 2006;1(4):43. (In Russ.)]. 28. Пилипенко Ю. Н., Дмитриев A. B., Морщакова Е. Ф. Сравнительная эффективность применения различных доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина в профилактике и лечении ран-

2015

ней анемии недоношенных. Российский медико-биологический вестник им. академика И. П. Павлова 2008;4:97–103. [Pilipenko Yu. N., Dmitriev A. V., Morschakova E. F. Comparative effectiveness of application of different doses of recombinant human erythropoietin in the prevention and treatment of early anemia of premature newborns. Rossiiskiy medicobiologicheskiy vestnik imeni akademika I. P. Pavlova = Academician I. P. Pavlov Russian Medical and Biological Messenger 2008;4:97–103. (In Russ.)]. 29. Пилипенко Ю. Н. Использование рекомбинантного человеческого эритро поэтина в профилактике анемии у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Рязань, 2009. 28 с. [Pilipenko Yu. N. The use of recombinant human erythropoietin in the prevention of anemia in premature newborns with very low and extremely low birth weight. Abstract. Thesis of… Ph. D. med. Ryazan, 2009. 28 p. (In Russ.)]. 30. Ohls R. K., Roohi M., Peceny H. M. et al. A randomized, masked study of weekly erythropoietin dosing in preterm infants. J Pediatr 2012;160(5):790–5. 31. Aher S. M., Ohlsson A. Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2012;17(10):CD004865. 32. Ohlsson A., Aher S. M. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2012;12(9):CD004863. 33. He J. S., Huang Z. L., Yang H. et al. Early use of recombinant human erythropoietin promotes neurobehavioral development in preterm infants. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2008;10:586–8. 34. Cai Y. J., Song Y. Y., Huang Z. J. et al. Effects of recombinant human erythropoietin on neurointelligence development in very low birth weight infants. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2013;15(12):1064–7. 35. Rayjada N., Barton L., Chan L. S. et al. Decrease in incidence of bronchopulmonary dysplasia with erythropoietin administration in preterm infants: a retrospective study. Neonatology 2012;102:287–92.

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Подходы к профилактике грибковой инфекции у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – опыт Российской детской клинической больницы (обзор литературы и собственный опыт) В. В. Константинова, К. И. Киргизов, Е. А. Пристанскова, Н. В. Сидорова, А. Е. Буря, О. Л. Благонравова, Ю. В. Герасимова, Н. И. Федорова, Е. В. Скоробогатова ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, Ленинский просп., 117 Контакты: Вероника Владиковна Константинова veronika_md@mail.ru В статье представлены современные данные по профилактике грибковой инфекции у детей в контексте трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и место вориконазола в ней. Собственный опыт представлен результатами терапии пациентов со злокачественными и незлокачественными заболеваниями в отделении трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы. Всего был обследован 161 пациент в возрасте от 2 до 18 лет, которые получили аллогенные или аутологичные ТГСК за период с 2012 по 2014 г. Было показано, что применение вориконазола в профилактике способствует снижению числа случаев развития грибковой инфекции, в особенности в условиях не всегда благоприятной эпидемиологической обстановки. Были проанализированы особенности профилактики и лечения данной группы заболеваний у детей. Ключевые слова: трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, инвазивная грибковая инфекция, противогрибковая терапия, вориконазол, суспензия, дети, профилактика

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-88-91

Проблемы практической гематологии-онкологии

Approaches to the prevention of fungal infections in children after hematopoietic stem cell transplantation – the experience of the Russian Children's Clinical Hospital (Literature review and own experience) V.V. Konstantinova, K.I. Kirgizov, E.A. Pristanskova, N.V. Sidorova, A.E. Burya, O.L. Blagonravova, Y.V. Gerasimova, N.I. Fedorova, E.V. Skorobogatova "Russian Children's Clinical Hospital", Ministry of Health of Russia; 117 Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia The article presents current data on prevention of fungal infection in children in the context of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and the place of voriconazole in it. Own experience shows the results of treatment of patients with malignant and non-malignant diseases in the Department of bone marrow transplantation of the Russian Children's Clinical Hospital. A total of 161 patients aged 4 to 18 years who received allogeneic or autologic HSCT for the period from 2012 to 2014 was examined. It has been shown that the application of voriconazole prophylaxis reduces the incidence of fungal infection development, particularly in conditions of not always favorable epidemiological situation. The characteristics of preventive treatment of this group of diseases in children were analyzed. Key words: hematopoietic stem cell transplantation, invasive fungal infection, antifungal therapy, voriconazole , suspension, children, prevention

Введение Сегодня необходимость своевременной и качественной профилактики и терапии грибковых инфекций в детской гематологии-онкологии является неоспоримой и представляет собой один из способов значимого снижения числа неудовлетворительных исходов как в целом при проведении химиотерапии [1], так и в контексте трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [2]. Важность профилактики связана как с рисками со стороны самого пациента, так и окружающей среды (в том числе больничной флоры). В особенной степени высокому риску подвергаются пациенты в контексте ТГСК в связи с длительным периодом 88

нейтропении [3, 4]. Однако больные в контексте ТГСК остаются в группе риска даже после восстановления лейкопоэза [4]. Особенно подвержены риску грибковой инфекции пациенты с большим предшествующим стажем химиотерапии или при развитии реакции «трансплантат против хозяина» [5]. В ряде случаев высокому риску подвержены пациенты с рядом незлокачественных заболеваний. Например, пациенты с мукополисахаридозом I типа (синдром Гурлера) в связи с особенностями основного заболевания [6]. В целом факторами риска для развития грибковых инфекций в контексте ТГСК являются: предшествующее заболевание, режим подготовительной химиотерапии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Пациенты и методы В исследование был включен 161 пациент в воз расте от 2 до 18 лет с «доказанным» и «вероятным» течением инвазивной грибковой инфекции в момент раннего посттрансплантационного периода после проведения как аллогенной (алло-ТГСК), так и аутологичной ТСГК. Пациентам с алло-ТГСК выполнялись родственные, неродственные и гаплоидентичные ТГСК. Пациенты находились в отделении трансплантации костного мозга (ТКМ) Российской детской клинической больницы (РДКБ) с различными злокачественными и незлокачественными заболеваниями (таблица) в период с 2012 по 2014 г. Применялись миелоаблативные и немиелоаблативные режимы кондициониро вания.

2015

Нозологическая структура у детей, включенных в анализ Нозологические единицы Нейробластома

Число пациентов (%) 33 (20,4)

Острый миелобластный лейкоз

29 (18)

Острый лимфобластный лейкоз

20 (12,4)

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

11 (6,6)

Первичный иммунодефицит

14 (8,7)

Приобретенная апластическая анемия

10 (6,2)

Мукополисахаридоз I типа, синдром Гурлера

7 (4,3)

Рассеянный склероз

5 (3,1)

Врожденная парциальная красноклеточная анемия

4 (2,4)

Миелодиспластический синдром

4 (2,4)

Анемия Фанкони

4 (2,4)

Метахроматическая лейкодистрофия

3 (1,8)

Х-сцепленная адренолейкодистрофия

3 (1,8)

Лимфома

2 (1,2)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

2 (1,2)

Бифенотипический лейкоз

2 (1,2)

Оптикомиелит Девика

2 (1,2)

Герминома

1 (0,6)

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

1 (0,6)

Остеопетроз

1 (0,6)

b-талассемия

1 (0,6)

Конгенитальный дискератоз

1 (0,6)

Примитивная нейроэктодермальная опухоль

1 (0,6)

Всего

161 (100 %)

В контексте данного исследования все пациенты получали препарат Вифенд (вориконазол) в качестве профилактики грибковой инфекции в средней дозе 9 мг/кг/сут в 2 приема каждые 12 ч с последующей поддерживающей дозой 8 мг/кг 2 раза в сутки. Важно отметить, что в период с 2012 по 2013 г. препарат вводился внутривенно и в качестве таблетированных препаратов, а начиная с 2014 г. появилась опция использования суспензии, что в ряде случаев (мукозит, малый возраст пациентов) позволило добиться лучшей приверженности терапии. Начало лечения совпадало с поступлением в отделение. В ряде случаев (при высоком риске грибковой инфекции) пациенты получали данный препарат и до поступления. Терапия препаратом продолжалась как минимум до 100-го дня от ТГСК в зависимости от статуса пациента. 89

Проблемы практической гематологии-онкологии

(кондиционирования) и последующее использование иммуносупрессивных агентов [7–9]. Основываясь на предыдущих исследованиях, можно утверждать, что грибковые инфекции в контексте ТГСК возникают у 8–17 % пациентов, при достаточно высоком проценте летальных исходов – 30–35 % [10–12]. Инциденты варьируют в различные фазы от ТГСК, имеются пики как перед, так и после восстановления лейкопоэза [8]. Для пациентов характерны как инвазивный аспергиллез, так и кандидиаз и зигомикоз [13,14]. Признаки и симптомы грибковых инфекций зачастую обладают рядом характеристик, ведущих к поздней верификации и обуславливающих худший исход заболевания [15]. Это требует подбора эффективного противогрибкового агента для профилактики грибковых инфекций у детей. Одним из подобных препаратов является вориконазол, который в настоящее время широко используется в составе препарата стандартной деконтаминации и первичной профилактики грибковой инфекции у иммунокомпрометированных детей после ТГСК [16]. Было показано, что вориконазол был эффективным и безопасным прежде всего для первичной и вторичной профилактики грибковых инфекций у детей при ТГСК и химиотерапии [17, 18]. Эффективность данного препарата, по разным данным, составляет от 48 до 84 % [19, 20]. Одним из факторов, обуславливающим успех, явилось снижение стоимости терапии пациентов за счет снижения числа грибковых инфекций, требующих дополнительного дорогостоящего лечения, в особенности после ТГСК [21]. В настоящее время на рынке стала доступна новая форма препарата вориконазол (в суспензии), которая значимо облегчает его введение детям [22]. Целью представления нашего опыта явилось показать важность своевременной эффективной профилактики грибковой инфекции у детей в контексте ТГСК в условиях повышенного эпидемиологического риска по развитию грибковых инфекций.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Проблемы практической гематологии-онкологии

Для определения эффективности терапии пациентам выполнялись объективные, лабораторные и инструментальные методы диагностики. Серологическое исследование включало определение галактоманнана и маннанового антигена в сыворотке крови и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) двойным иммуноферментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы. Наличие галактоманнана оценивали путем сравнения оптической плотности ис следуемого материала и контрольного образца, содержащего 1 нг/мл галактоманнана. Диагностически значимым считали индекс выше 0,5 в сыворотке крови, и выше 1,0 – в БАЛ. При необходимости пациентам проводилась компьютерная томография (КТ) легких в режиме высокого разрешения, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. В ряде случаев выполнялась фибробронхоскопия с проведением БАЛ. Лабораторная диагностика включала микроскопическое и культуральное исследования. Важно отметить, что в настоящее время в отделении ТКМ РДКБ пациенты перед ТГСК получают деконтаминацию, в стандарт которой входят различные препараты, способствующие улучшению последующих результатов ТГСК. Нами была показана эффективность применения рифаксимина у детей-реципиентов ТГСК [23]. Кроме того, применяются ко-тримоксазол, ципрофлоксацин. Препарат Вифенд занимает в этом ряду почетное место. Результаты и обсуждение По данным проведенного исследования, основным фактором риска развития грибковой инфекции у детей явилась индуцированная аплазия кроветворения (нейтропения) после выполнения ТГСК (в 62 % случаев среди заболевших). Однако у ряда пациентов риски были связаны и с применением иммуносупрессивных препаратов, в том числе глюкокортикостероидов (ГКС). Среди всех пациентов длительная нейтропения была основным риском в 17,3 % (n = 28), а применение ГКС – в 12,4 % (n = 20). В нашем исследовании частота развития «доказанной» инвазивной грибковой инфекции в раннем пост

2015

рансплантационном периоде (до 100-го дня после ТГСК) составила лишь 4,2 %. «Вероятная» грибковая инфекция по данным КТ легких в режиме высокого разрешения со специфическими признаками поражения легких органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявлена также у 4,2 % больных после ТГСК. Низкий уровень «доказанных» и «вероятных» грибковых инфекций связан с проведением агрессивной профилактики грибковой инфекции с самого начала госпитализации, а также последующей эмпирической терапии при развитии клинических признаков инфекции у ребенка. Необходимо отметить, что 24,6 % пациентов получали последовательно 2 и более антимикотика, а ос тальные 75,4 % получали только вориконазол в качестве профилактики грибковой инфекции. В случае развития грибковой инфекции применялись препараты 2-й линии терапии – липосомальный амфотерицин В 22,9 %, n = 37) либо эхинокандины (8,6 %, n = 14). Важно отметить, что за указанный промежуток времени положительный галактоманнан в крови был верифицирован лишь в 6 % случаев. Выводы 1. Основными факторами риска развития грибковой инфекции у пациентов в контексте ТГСК явились длительная нейтропения и иммуносупрессивная те рапия. 2. Необходимыми диагностическими мероприятиями при подозрении на наличие грибковой инфекции являются проведение КТ и реже фибробронхоскопия с проведением БАЛ. 3. Оценка галактоманнана и маннанового антигена в крови является рутинным методом контроля инфекции. 4. Вориконазол является препаратом выбора для профилактики и терапии иммунокомпрометированных детей в контексте ТГСК. 5. Возможность применения вориконазола (Вифенд) в форме суспензии дает определенные преимущества при использовании у детей и в рамках возможности применения качественного препарата.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Климко Н. Н., Шадривова О. В., Хостелиди С. Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования. Онкогематология 2014;2:13–9. [Klimko N. N., Shadrivova O. V., Khostelidi S. N. et al. Invasive aspergillosis: results of multicenter study. Onkogematologiya = Oncohematology 2014;2:13–9. (In Russ.)].

2. Wingard J. R., Carter S. L., Walsh T. J. et al. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2010;116:5111–8. 3. Marr K. A., Carter R. A., Boeckh M. et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes

in epidemiology and risk factors. Blood 2002;100(13):4358–66. , 4. Guiot H. F., Fibbe W. E., van t Wout J. W. Risk factors for fungal infections in patients with malignant hematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis. Clin Infect Dis 1994;18(4):525–32. 5. Thursky K., Byrnes G., Grigg A. et al. Risk factors for post-engraftment invasive

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И aspergillosis in allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004;34(2):115–21. 6. Sano H., Kobayashi R., Iguchi A. et al. Risk factor analysis of idiopathic pneumonia syndrome after allogeneic hematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplantation 2014;49:38–41. 7. Crassard N., Hadden H., Pondarre C. et al. Invasive aspergillosis and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a 15-year experience. Transpl Infect Dis 2008;10:177–83. 8. Mikulska M., Raiola A. M., Bruno B. et al. Risk factors for invasive aspergillosis and related mortality in recipients of allogeneic SCT from alternative donors: an analysis of 306 patients. Bone Marrow Transplant 2009;44:361–70. 9. Srinivasan A., Wang C., Srivastava D. K. et al. Timeline, epidemiology, and risk factors for bacterial, fungal, and viral infections in children and adolescents after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19(1):94–101. 10. Hovi L., Saarinen-Pihkala U. M., Vettenranta K., Saxen H. Invasive fungal infections in pediatric bone marrow transplant recipients: single center experience of 10 years. Bone Marrow Transplant 2000;26:999–1004. 11. Benjamin D. K. Jr, Miller W. C., Bayliff S. et al. Infections diagnosed in the first year after pediatric stem cell transplantation. Pediatr Infect Dis J 2002;21:227–34. 12. Crassard N., Hadden H., Pondarre C. et al. Invasive aspergillosis and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in

children: a 15-year experience. Transpl Infect Dis 2008;10:177–83. 13. Castagnola E., Faraci M., Moroni C. et al. Invasive mycoses in children receiving hemopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2008;41:S107–11. 14. Kontoyiannis D. P., Marr K. A., Park B. J. et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001–2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 2010;50(8): 1091–100. 15. de Pauw B. E.. What are fungal infections? Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011001. 16. Hoenigl M., Zollner-Schwetz I., Sill H. et al. Epidemiology of invasive fungal infections and rationale for antifungal therapy in patients with haematological malignancies. Mycoses 2011;54(5):454–9. 17. Döring M., Blume O., Haufe S. et al. Comparison of itraconazole, voriconazole, and posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33(4):629–38. 18. Yeh T. C., Liu H. C., Hou J. Y. et al. Severe infections in children with acute leukemia undergoing intensive chemotherapy can successfully be prevented by ciprofloxacin, voriconazole, or micafungin prophylaxis. Cancer 2014;120(8):1255–62. 19. Drgona L., Mikula J., Bojtarova E. et al. Voriconazole in primary treatment of invasive Aspergillosis – an observational study;

2015

correlation of efficacy with C-reactive protein and procalcitonin levels. ECCMID 2014; eP360. 20. Segal B. H., Herbrecht R., Stevens D. A. et al. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. CID 2008;47:674–83. 21. Barreto J. N., Beach C. L., Wolf R. C. et al. The incidence of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia and myelodysplastic syndromes receiving primary antifungal prophylaxis with voriconazole. Am J Hematol 2013;88(4):283–8. 22. Maron G. M., Hayden R. T., Rodriguez A. et al. Voriconazole prophylaxis in children with cancer: changing outcomes and epidemiology of fungal infections. Pediatr Infect Dis J 2013;32(12):e451–5. Киргизов К. И., Шульга С. Ю., Пристанскова Е. А. и др. Энтероколит, связанный с Clostridium difficile, в детской гематологии-онкологии – решенная проблема? Обзор литературы и собственный опыт. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2014;1:25–31. [Kirgizov K. I., Shulga S. Yu., Pristanskova Е. A. et al. Is Clostridium difficule-associated enterocolitis in pediatric hematology/oncology a solved problem? A review of literature and the authors» experience. Rossiiskiy Zhurnal Detskoi Gematologii I Onkologii = Russian Magazine of Children Hematology and Oncology 2014;1:25–31. (In Russ.)].

Проблемы практической гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

В 2015 году вышли В.Г. Демихов, Е.Ф. Морщакова, А.Г. Румянцев

«ПАТОГЕНЕЗ И ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИЙ БЕРЕМЕННЫХ» Тираж :

1000 экземпляров

Авторы: Валерий Демихов, Елена Морщакова, Александр Румянцев Язык:

Русский

Издательство: Практическая Медицина ISBN 978-5-98811-280-8; 2015 г.

В монографии на основании собственного многолетнего опыта исследований предлага ется оригинальный взгляд на патогенез анемии беременных (АБ), который представлен как мультифакторный. Авторами установлена важная роль и возможные причины не адекватно низкой продукции эритропоэтина (ЭПО) и степени тяжести АБ. Впервые дано патогенетическое обоснование использования рекомбинантного ЭПО при АБ, разрабо тан протокол его клинического применения. В книге содержится самая современная ин формация о регуляции обмена железа, дифференциальной диагностике основных же лезодефицитных синдромов в клинической практике. Приведен международный опыт и разработанные авторами клинические рекомендации по лечебно-диагностической тактике при АБ, применению рекомбинантного ЭПО и внутривенных препаратов железа, а также профилактике анемий у беременных. Монография будет одинаково интересна и полезна для практикующих врачей акушеровгинекологов, терапевтов, гематологов, а также научных сотрудников, занимающихся изучением патологии эритрона.

из печати книги С.Р. Варфоломеева

«МАШКА КАК СИМВОЛ ВЕРЫ» Вышла в свет «Машка…», Машка, которую мы долго ждали, о которой говорили и сопереживали героям. Наконец-то ее можно потрогать, вдохнуть запах стра ниц и прочитать – не с экрана компьютера, а держа в ру ках. Наша коллега, С. Р. Варфоломеева, одержала победу в читательском голосовании номинации «Воспитание чувств» премии «Новая детская книга», проводимого из дательством «РОСМЭН». В 2014 г. конкурс «Новая детская книга» проводился в 5-й раз. В этом году на конкурс было прислано 4056 рукописей. И мы с вами вместе выигра ли! Мы вместе, потому что впервые книга о детском раке стала победителем литературного конкурса. Мы сказали вслух о своих переживаниях и проблемах так, чтобы нас не просто услышали и сопереживали, а так, чтобы нас чи тали, перечитывали и следили за судьбой героев. Машка стала символом ребенка, борющегося с болезнью, а ее се мья – истинными героями истории. В книге совсем немного написано про врачей, но в каждом слове слышна их любовь к детям. Каково же было узнать, что у каждого доктора есть свой прототип, и в книге С. Р. Варфоломеева рассказала о своих коллегах, с которыми разделила годы работы в Московском областном онкологическом диспансере. Присоединяйтесь к нашему клубу любителей Машки. Читайте! Книгу можно приобрести в книжных магазинах, поспешите, тираж будет скоро распродан. Читай «Машку…» – дари надежду детям!

Информация о книге доступна на сайте издательства «РОСМЭН» – www.rosman.ru

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Новые препараты и методы лечения

Путь к новой эре! До сих пор результаты лечения пациентов с нейробластомой (НБ) высокой группы риска остаются не удовлетворительными. Показатель общей 5-летней выживаемости составляет 30–50 %. Для улучшения результатов лечения используются высокоинтенсивные схемы химиотерапии, включая современные направления, – трансплантацию стволовых клеток, терапию с метайодбензилгуанидином (МЙБГ-терапию) и иммунотерапию. 10 марта 2015 г. Американское управление по конт ролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration – FDA) одобрило препарат Unituxin (dinutuximab) в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM–CSF), интерлейкином-2 (IL-2) и 13-цис-ретиноевой кислотой (роаккутан) для применения в терапии первой линии пациентов с НБ высокой группы риска, достигших хотя бы частичного ответа на индукционную терапию. Unituxin является химерным моноклональным антителом (прежнее название ch14.18), индуцирующим лизис GD2-экспрессирующих клеток посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и комплементзависимой цитотоксичности и является частью иммунотерапевтического режима для лечения НБ высокой группы риска у детей. Безопасность и эффективность препарата Unituxin оценивалась в открытом многоцентровом рандомизированном исследовании (ANBL0032), проведенном Детской онкологической группой в США (COG). Все пациенты получали лечение, состоящее из индукции комбинированной химиотерапией, максимально возможной хирургической резекции, миелоаблативной химиотерапии – консолидации с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток и лучевой терапии на остаточную опухоль. Данное исследование

показало увеличение бессобытийной и общей выживаемости в группе больных, получавших Unituxin. Рекомендуемая доза Unituxin составляет 17,5 мг/м2/сут в виде внутривенного введения в течение 10–20 ч 4 дня подряд в течение максимум 5 циклов. Данная терапия требует сопровождения внутривенным введением нар котических анальгетиков до, во время и в течение 2 ч после инфузии Unituxin для снижения нейропатической боли. До введения каждой дозы Unituxin требуется проведение премедикации антигистаминными препаратами, анальгетиками и жаропонижающими сред ствами. Наиболее серьезными побочными реакциями при применении Unituxin являются инфекции, инфузионные реакции, гипокалиемия, артериальная гипотензия, боль, лихорадка и синдром повышенной капиллярной проницаемости. В инструкции по применению препарата Unituxin содержится информация для работников здравоохранения и пациентов о том, что Unituxin, оказывая влияние на нервные клетки, вызывает сильные болевые реакции, что требует дополнительного внутривенного введения наркотических анальгетиков, а также может привести к повреждению нервных окончаний и развитию жизнеугрожающих состояний, в том числе к отеку верхних дыхательных путей, затруднению дыхания, снижению артериального давления во время инфузии или в ранний постинфузионный период. После утверждения FDA применения Unituxin в клинической практике в дальнейшем будет проводиться сбор дополнительной информации о безопасности препарата, эффективности и оптимальном режиме использования. Отечественные онкологи с нетерпением ждут регистрации препарата Unituxin или его аналогов в Российской Федерации. Материал подготовила Т. В. Шаманская

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

От редакции Уважаемые читатели! Уже с первого номера журнала стартует конкурс «Case report – 2015». Мы начинаем печатать работы молодых специалистов. Поступившие работы будут оцениваться конкурсным жюри в составе: Председатель: академик РАН, д.м.н., проф. А. Г. Румянцев Секретарь: к.м.н. Т. В. Шаманская Члены: д.м.н., проф. Г. А. Новичкова, д.м.н., проф. М. Б. Белогурова, к.м.н. Л. Г. Фечина, к.м.н. Л. М. Минкина, Г. Р. Шарапова.

Клиническое наблюдение

Каждая статья оценивается членом конкурсной комиссии по 10-балльной системе. Член комиссии оценивает статью одним голосом и направляет свою оценку в адрес редакции в течение месяца со дня выхода статьи. Председатель конкурсной комиссии имеет право вето. К участию в конкурсе будет допущено 10 статей, предварительно отобранных редколлегией. Первая статья посвящена теме, которая находится на стыке двух специальностей – гематологии и онкологии, и подчеркивает важность взаимодействия врачей столь близких дисциплин. Автором статьи выступила клинический ординатор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) первого года обучения – Александра Сергеевна Наумова. В 2014 г. она окончила педиатрический факультет Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова и уже со студенческой скамьи проявила интерес к онкологии и патоморфологии, посещая университетский кружок кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии. Во время учебы она работала медицинской сестрой в отделении трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы, медицинским инженером в отделении патологической анатомии Института хирургии им. А. В. Вишневского, стараясь подкреплять свои научные знания практическими навыками. В настоящее время одной из сфер научных изысканий Александры Сергеевны является проблема тромбоэмболических осложнений у детей с онкологическими заболеваниями. Результатом данного интереса послужила настоящая публикация. Однако никакое осуществление научной работы не было бы возможно без чуткого руководства старших товарищей и более опытных специалистов, которые не только помогают разобраться в проблеме, но и как в данном случае, могут заинтересовать молодого специалиста в продолжении дальнейшей работы над темой. Научным руководителем Александры Сергеевны выступил к.м.н. врач-гематолог консультативно-поликлинического отделения ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Павел Александрович Жарков. Данная статья заложила основу для дальнейших научных изысканий и внедрения протокола по исследованию эпидемио логии тромбозов глубоких вен у детей с солидными злокачественными новообразованиями. Предложенная тема будет интересна не только онкологам и гематологам, но и целому ряду других специалистов, таким как детские хирурги, врачи ультразвуковой диагностики, врачи-специалисты компьютерной томографии и послужит хорошей платформой для дальнейшей мультидисциплинарной работы.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Тромбоз воротной вены у пациента со злокачественной рабдоидной опухолью печени (описание клинического случая) А. С. Наумова ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1 Контакты: Александра Сергеевна Наумова alex.naumova@gmail.com

В работе представлен клинический случай тромбоза портальной вены у ребенка со злокачественной рабдоидной опухолью печени с описанием тактики применения антитромботической терапии на фоне тромбоцитопении. Представлены литературные данные об эпидемиологии венозных тромбозов (ВТ) среди пациентов детского возраста с онкологическими заболеваниями, патогенезе ВТ, диагностических методах и принципах выбора антитромботической терапии у детей с тромбоэмболическими осложнениями. Подчеркивается роль междисциплинарного взаимодействия в определении тактики ведения пациентов с онкологическими заболеваниями и сопутствующей тромбогеморрагической патологией. Ключевые слова: венозный тромбоз, злокачественное новообразование, злокачественная рабдоидная опухоль печени, тромбоз воротной вены, антитромботическая терапия, нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, дети.

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-96-100 Portal vein thrombosis in a patient with a malignant rhabdoid tumor of the liver (Case report) A. S. Naumova Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117198, Russia This paper presents a clinical case of portal vein thrombosis in a child with a malignant rhabdoid tumor of the liver with the description of tactics of antithrombotic therapy application in thrombocytopenia. Literature data on the epidemiology of venous thrombosis among pediatric patients with cancer, the pathogenesis of venous thrombosis, diagnostic methods and principles of antithrombotic therapy choice in children with thromboembolic sequela are presented. The role of interdisciplinary interaction in determining the treatment tactics of patients with cancer and concomitant thrombohemorrhagic pathology is emphasized.

Клиническое наблюдение

Key words: venous thrombosis, malignancy, malignant rhabdoid tumor of the liver, portal vein thrombosis, antithrombotic therapy, unfractionated heparin, low-molecular heparin, children

Введение Тема своевременной диагностики, лечения и профилактики венозных тромбозов (ВТ) у детей с солидными новообразованиями приобретает все бо́льшую актуальность в связи с повышением показателей выживаемости данной группы пациентов за прошедшие десятилетия. Однако на сегодняшний день распространенность ВТ у детей с различными злокачественными заболеваниями (ЗНО), особенно солидными опухолями, освещена недостаточно, а роль различных факторов в формировании риска развития тромбоэмболических осложнений в детской онкологии неоднозначна. Такую ситуацию, вероятно, можно объяснить как относительной редкостью ЗНО у детей, так и мультифакториальной природой тромбоза. Известно, что ВТ у детей, как правило, ассоциированы с тяжелым клиническим состоянием пациента, обусловленным, к примеру, перенесенным обширным хирургическим вмешательст96

вом, посттравматическим периодом, интенсивным полихимиотерапевтическим лечением. Необходимость внесения ясности в вопросы эпидемиологии и этиологии тромбоэмолических осложнений продиктована изменением структуры основных заболеваний, что связано с расширением применяемых для верификации тромбозов методов, повышением качества лабораторной диагностики. И если в отношении инструментальных методов исследования представляется возможным говорить о наличии «золотого стандарта» (ультразвуковое исследование (УЗИ) венозного русла с цветным доплеровским картированием), то поиск оптимальных лабораторных маркеров еще продолжается. Описание клинического случая Ребенок М., от первой беременности, протекавшей без осложнений, первых родов на 40-й неделе гестации.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Проведенные УЗИ на 12-й и 24-й неделях гестации не выявляли патологии плода. Состояние ребенка при рождении тяжелое за счет асфиксии, обвития пуповины вокруг шеи, мекониальной аспирации в родах. Вес при рождении 2900 г, рост 50 см. Показатель массо-ростового индекса составил 58, что соответствует гипотрофии I степени. Оценка по шкале Апгар 2/5 баллов. Проводились реанимационные мероприятия: искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в течение 6 ч. В возрасте 2 дней жизни ребенку выполнено УЗИ брюшной полости, выявлены множественные объемные образования обеих долей печени. В возрасте 23 дней жизни по месту жительства выполнена операция в объеме лапароскопии, биопсии печени. При гистологиче ском исследовании получено заключение, согласно которому морфологическая картина соответствует смешанному эпителиально-мезенхимальному варианту гепатобластомы. В возрасте 1 месяц и 21 день ребенок поступил в отделение клинической онкологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России для продолжения обследования и лечения. По данным УЗИ органов брюшной полости, проведенного на 2-й день госпитализации, признаков тромбоза воротной вены не отмечалось, уровень тромбоцитов составлял 308 тыс./мкл (норма – 216–364 тыс./мкл). Био псия образования была проведена через 3 дня после госпитализации пациента. После проведенного обследования, включающего УЗИ органов брюшной полости, рентгеновскую компьютерную томографию органов брюшной полости, костномозговую пункцию из 4 точек, биопсию образования печени с морфологическим и цитогенетическим исследованием полученного материала, гистологическое исследование асцитической жидкости, ребенку установлен диагноз «злокачественная рабдоидная опухоль печени. Канцероматоз брюшины. Опухолевый асцит. Стадия IV». В возрасте 1 месяц и 26 дней начата терапия по протоколу EU-RHAB (с включением доксорубицина, ифосфамида, карбоплатина, этопозида, винкристина, циклофосфамида, актиномицина D). Впервые нарушение проходимости воротной вены обнаружилось на 19-й день от начала 2-го блока с доксорубицином, когда при повторном УЗИ выявлено, что нижняя полая вена в печеночном сегменте подавлена множественными образованиями в паренхиме печени, просвет ее сужен, достоверно прослеживается правая печеночная вена, средняя печеночная и левая печеночная вены прослеживаются фрагментарно (вероятно, сдавлены образованиями). Показатели коагулограммы в указанный период: протромбиновый индекс по Квику – 118 % (норма – 70–120 %), МНО – 0,9 (норма – 0,8–1,15), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 34,8 с (норма – 25,1–36,5 с), фибриноген по Клауссу – 2,35 г/л (норма – 2–3,93 г/л), антитромбин III – 80 % (норма – 83–128 %). Согласно результатам клинического анализа крови уровень

2015

тромбоцитов составлял 19 тыс./мкл (норма – 216–364 тыс./мкл), однако выраженного геморрагического синдрома не наблюдалось. Тромбоцитопения является одним из осложнений полученной пациентом полихимиотерапии. Плановое проведение УЗИ венозного русла с цветным доплеровским картированием выявило эхо-признаки тромбоза долевых ветвей воротной вены. Согласно консультации гемостазиолога, проведенной в тот же день, учитывая тромбоцитопению, было начато проведение вторичной антитромботической профилактики нефракционированным гепарином (НФГ) в редуцированной до 10 Ед/кг/ч дозе. НФГ вводился внутривенно в виде постоянной инфузии под контролем показателей коагулограммы и количества тромбоцитов. При обследовании на маркеры гематогенной тромбофилии (антитромбин III – 87 % (норма – 83–128 %), протеин C – 60 % (норма – 70–140 %), протеин S – 78,2 % (норма – 70–130 %) данных за дефицит естественных антикоагулянтов не получено. Небольшой дефицит протеина С коррелирует с возрастными нормами. Отрицательные результаты при определении антител классов IgG и IgM к кардиолипину и бета-2-гли копротеину-1, а также волчаночного антикоагулянта позволили исключить антифосфолипидный синдром. Пациент также был обследован на носительство протромботических полиморфизмов (FV Лейден, FII G20210A, MTHFR C677T), минорных аллелей не выявлено. На 3-й день терапии НФГ отмечалось повышение концентрации D-димеров до 770 нг/мл (норма – 0–243 нг/мл), а также удлинение АЧТВ до 64,4 с (норма – 25,1–36,5 с), сохранялась тромбоцитопения до 44 тыс./мкл. Терапия НФГ из расчета 10 Ед/кг/ч внутривенно в виде постоянной инфузии проводилась в течение всего периода тромбоцитопении (9 дней). В дальнейшем, по достижении количества тромбоцитов более 50 тыс./мкл, пациент был переведен на вторичную антитромботическую профилактику низкомолекулярным гепарином (НМГ, эноксапарин) в дозе 100 МЕ/кг через каждые 12 ч подкожно под контролем анти-Ха-активности (целевое значение 0,5–1,0 Ед/мл). При проведении УЗИ венозного русла с цветным доп леровским картированием в динамике на 14-й день вторичной антитромботической профилактики НМГ отмечался хороший гепатопетальный кровоток по реканализованной воротной вене, проходимость левой печеночной вены сохранена. В коагулограмме от той же даты отмечается удлинение АЧТВ до 60,9 с (норма – 25,1–36,5 с), уровень тромбоцитов составил 76 тыс./мкл. Через 6 нед применения НМГ по результатам конт рольного УЗИ органов брюшной полости выявлены посттромботические изменения на уровне правой и левой воротной вены. С целью профилактики развития повторного ВТ было рекомендовано продолжить терапию НМГ под контролем анти-Ха-активности в течение последующих 6 нед. 97

Клиническое наблюдение

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Ребенку было проведено лечение в объеме 6 блоков полихимиотерапии по протоколу EU-RHAB, после чего, по результатам проведенного контрольного обследования, было отмечено прогрессирование основного заболевания в виде внепеченочного распространения опухоли. Последующее лечение носит паллиативный характер.

6. Наличие отдаленных или регионарных метастазов. 7. Наличие маркеров тромбофилии. Распространенность ВТ среди групп детей с различными онкологическими заболеваниями (по [3–6]) Число пациентов с ВТ/ абсолютное число пациентов в исследовании

Частота ВТ, %

ОЛЛ

11/101

10,89

ОМЛ

1/16

6,25

Лимфома

8/38

21,05

Саркома

5/32

15,62

Нейробластома

1/16

6,25

Опухоль Вильмса

3/7

42,85

Опухоли ЦНС

1/11

9,09

Другие опухоли

3/13

23,07

Клиническое наблюдение

Тип опухоли

Обзор литературы Распространенность ВТ в общей популяции невелика и составляет от 1 до 16 %. Согласно обширному исследованию, включающему 4500 пациентов, ЗНО – 2-я по частоте нозологическая группа, ассоциированная с возникновением ВТ (15,7 %), после болезней сердечно-сосудистой системы (18,4 %). Третье место занимают нервно-мышечные заболевания (9,9 %), далее следует патология желудочно-кишечного тракта (6,1 %). Идиопатический ВТ составляет 11,6 % всех выявленных тромбозов [1]. В детском возрасте наименее часто ВТ диагностируется у детей 1–4 лет, а наиболее часто – у подростков 15–18 лет и детей 10–14 лет. У детей грудного возраста риск возникновения ВТ достоверно выше по сравнению с детьми 1–4 лет [1, 2]. В структуре этиологии тромбоэмболических осложнений отдельного внимания заслуживает факт доказанной связи между некоторыми онкологическими заболеваниями и увеличением риска возникновения ВТ. В таблице представлены данные о распространенности ВТ среди групп детей с различными онкологическими заболеваниями. Результаты различных исследований показывают, что наиболее часто ВТ встречаются у детей с лимфомами (21,05 %), саркомами (15,62 %) и опухолью Вильмса (42,50 %). При остром лимфобластном лейкозе ВТ выявляются в 10,89 % случаев [3–6]. Наличие ЗНО, а также его терапия повышают риск развития ВТ у детей. Это обусловлено такими механизмами, как повреждение эндотелия и активация тканевого фактора, дисрегуляция системы гемостаза (активация естественных прокоагулянтов и ингибирование фибринолитической системы), прокоагулянтный эффект провоспалительных цитокинов (интерлейкин 1b) и ростовых факторов (VEGF), механическая компрессия сосудов [7, 8]. Кроме того, к потенциальным факторам, увеличивающим риск тромбоэмболических осложнений у детей со ЗНО, могут относиться следующие [3, 7, 8]. 1. Собственная биологическая активность опухолевой ткани. 2. Механическое сдавление опухолью сосудистого русла. 3. Наличие центрального венозного катетера. 4. Прямое тромбогенное действие некоторых химиопрепаратов (например L-аспарагиназы, глюкокортикостероидов). 5. Течение инфекционных эпизодов. 98

2015

Примечание. ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, ОМЛ – острый миелобластный лейкоз, ЦНС – центральная нервная система.

Согласно исследованию по определению особенностей течения ВТ у детей с саркомами, к указанным факторам риска добавляется иммобилизация, что характерно для пациентов со ЗНО. У 4 пациентов с тромбоэмболией легочной артерии были обнаружены антифосфолипидные антитела. Остается открытым вопрос, связано ли это с дисрегуляцией иммунной системы при ЗНО костной ткани [9]. В нашем случае у пациента имелось сдавление воротной вены и ее ветвей множественными опухолевыми образованиями, и, как следствие, изменение локальных реологических свойств крови, снижение скорости кровотока и повреждение сосудистой стенки. В отличие от взрослых, у которых тромбоз воротной вены выявляется у 8,4 % пациентов с гепатоцеллюлярным раком [10–13], данные по распространенности тромбозов воротной вены у детей со ЗНО печени представлены единичными работами [14–16]. Это может быть обусловлено низкой распространенностью ЗНО печени в педиатрической практике – 1 % среди всех солидных ЗНО [16]. Прогностическое значение имеет и своевременная диагностика ВТ. Выделяют клинические, инструментальные и лабораторные диагностические методы, при этом наиболее объективным из них является визуализация. Выбор метода исследования определяется предполагаемой локализацией тромба в зависимости от клинической картины. «Золотым стандартом» в диагностике тромбозов сосудов бассейнов верхней и нижней полых вен является УЗИ венозного русла с цветным доплеровским картированием [17]. Также доказана высокая специ-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

В данном клиническом случае тромбоз не приводил к развитию острой печеночной недостаточности и не угрожал жизни, но, учитывая вероятность увеличения размеров тромба, несмотря на тромбоцитопению, возникала необходимость раннего применения антикоагулянтной терапии. Исходя из короткого периода полувыведения и относительно большого опыта использования у детей, в том числе при угрозе развития геморрагических осложнений, в данном случае нами был использован НФГ в виде длительной инфузии в редуцированной дозе. В описанном нами случае раннее начало антикоагулянтной терапии позволило быстро достичь реканализации долевых ветвей воротной вены, что в том числе способствовало соблюдению тайминга лечения. Приведенный пример тактики антикоагулянтной терапии в отношении ребенка с тромбоцитопенией наглядно показывает необходимость индивидуализированного подхода при наличии сочетанной тромбогеморрагической патологии у детей со ЗНО. Заключение ВТ – нередкое осложнение у детей со ЗНО, способное проявиться на разных этапах проведения специфической терапии. Целесообразны разработка скрининговых исследований и проведение их среди пациентов онкологических стационаров для выявления пред располагающих факторов. Вероятный риск развития ВТ требует не только отдельного внимания врачей-онкологов, но и тесного междисциплинарного взаимодействия, что иллюстрирует представленный клинический случай. Участие таких специалистов, как врачи функциональной диагностики, гематологи, ангиохирурги, позволяет установить точную локализацию тромба и выбрать наиболее оптимальный вариант антитромботической терапии. Информация, содержащая подробные рекомендации по ведению пациентов детского возраста с ВТ, доступна на сайте Национального общества детских гематологов и онкологов (www.nodgo.org).

Л И Т Е Р А Т У Р А , 1. Setty B. A., O Brien S. H., Kerlin B. A. Pediatric venous thromboembolism in the United States: a tertiary care complication of chronic diseases. Pediatr Blood Cancer 2012;59(2):258–64. 2. Faustino E. V., Hanson S., Spinella P. C. et al. PROphylaxis against ThRombosis prACTice (PROTRACT) Study Investigators of the PALISI BloodNet. A multinational study of thromboprophylaxis practice in critically ill children. Crit Care Med 2014;42(5):1232–40.

3. Wiernikowski J. T., Athale U. H. Thromboembolic complications in children with cancer. Thromb Res 2006;118(1):137–52. 4. Athale U. H., Chan A. K. Thromboembolic complications in pediatric hematologic malignancies. Semin Thromb Hemost 2007;33(4):416–26. 5. Knöfler R., Siegert E., Lauterbach I. et al. Clinical importance of prothrombotic risk factors in pediatric patients with malignancy – impact of central venous lines. Eur J Pediatr 1999;158 Suppl 3:S147–50.

6. Glaser D. W., Medeiros D., Rollins N. et al. Catheter-related thrombosis in children with cancer. J Pediatr 2001;138(2):255–9. 7. Athale U. Thrombosis in pediatric cancer: identifying the risk factors to improve care. Expert Rev Hematol 2013;6(5):599–609. 8. Raffini L., Huang Y. S., Witmer C. et al. Dramatic increase in venous thromboembolism in children»s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 2009;124(4):1001–8.

Клиническое наблюдение

фичность (99 %) контрастной магнитно-резонансной ангиографии с 3D-моделированием системы воротной вены [11]. В качестве лабораторного метода подтверждения ВТ и риска возникновения повторных тромботических эпизодов у взрослых достаточно широкое применение нашел метод определения концентрации D-димеров [18]. Тем не менее несмотря на доступность, в отсутствии достаточной доказательной базы у детей, данная методика может являться лишь дополняющей, и не должна использоваться как облигатный маркер ВТ без визуализации, особенно у пациентов со ЗНО. Лабораторная диагностика тромбофилии включает в себя обширный перечень таких тестов, как определение активности естественных про- и антикоагулянтов, концентрации гомоцистеина и липопротеина, коагулогических и иммунологических маркеров антифосфолипидного синдрома, а также выявление носительства протромботических полиморфизмов (FV Лейден, FII G20210A, MTHFR C677T) [19]. Тем не менее их роль в формировании первичного эпизода ВТ у детей со ЗНО остается неоднозначной. Так, в приведенном нами клиническом случае у пациента не было выявлено ни одного доказанного фактора риска ВТ. По-видимому, здесь на первый план вышли 2 из 3 патофизиологических аспектов, описанные триадой Вирхова: травма сосудистой стенки и снижение скорости кровотока. Выбор тактики терапии ВТ должен определяться после подтверждения наличия тромба визуализационными методами с оценкой соотношения риска и пользы. В настоящее время при формировании ВТ, непосредственно не угрожающего жизни, стандартом терапии является применение НФГ или НМГ. В случае возникновения ВТ, непосредственно угрожающего жизни пациента или потерей ткани, органа, возможно проведение системного и локального тромболизиса (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, реже – урокиназа), а также хирургических методов лечения (тромбэктомия, катетер-опосредованная тромбоэкстракция) [20, 21].

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Клиническое наблюдение

9. Paz-Priel I., Long L., Helman L. J. et al. Thromboembolic events in children and young adults with pediatric sarcoma. J Clin Oncol 2007;25(12):1519–24. 10. Bosch F. X., Ribes J., Díaz M. et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):5–16. 11. Lin J., Zhou K.-R., Chen Z.-W. et al. Three-dimensional contrast-enhanced MR angiography in diagnosis of portal vein involvement by hepatic tumors. World J Gastroenterol 2003;9(5): 1114–8. 12. Zhou L., Rui J. A., Wang S. B. et al. Risk factors of microvascular invasion, portal vein tumor thrombosis and poor post-resectional survival in HBV-related hepatocellular c arcinoma. Hepatogastroenterology 2014;61(134): 1696–703.

100

13. Giorgio A., Calisti G., Montesarchio L. et al. Hepatocellular carcinoma invading portal venous system in cirrhosis: long-term results of percutaneous radiofrequency ablation of both the nodule and portal vein tumor thrombus. A case control study. Anticancer Res 2014;34(11):6785–90. 14. Wang J. N., Chen J. S., Chuang H. Y. et al. Invasion of the cardiovascular system in childhood malignant hepatic tumors. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24(6): 436–9. 15. Isaacs H. Jr. Fetal and neonatal hepatic tumors. J Pediatr Surg 2007;42(11):1797–803. 16. Litten J. B., Tomlinson G. E. Liver tumors in children. Oncologist 2008;13(7):812–20. 17. Chalmers E., Ganesen V., Liesner R. et al. British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the investigation, management and prevention of venous

2015

thrombosis in children. Br J Haematol 2011;154(2):196–207. 18. Cohen A. T., Spiro T. E., Spyropoulos A. C. et al. D-dimer as a predictor of venous thromboembolism in acutely ill, hospitalized patients: a subanalysis of the randomized controlled MAGELLAN trial. J Thromb Haemost 2014;12(4):479–87. 19. Kenet G., Nowak-Göttl U. Venous thromboembolism in neonates and children. Best Pract Res Clin Haematol 2012;25(3):333–44. 20. Lee A. Y., Peterson E. A. Treatment of cancer-associated thrombosis. Blood 2013;122(14):2310–7. 21. Monagle P., Chan A. K., Goldenberg N. A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):737–801.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

Диспансерное наблюдение за пациентами с нейробластомой группы низкого риска (за исключением 4S стадии) Д. Ю. Качанов, Т. В. Шаманская, Е. С. Андреев, Г. М. Муфтахова, Г. А. Новичкова, С. Р. Варфоломеева ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1 Контакты: Денис Юрьевич Качанов clinoncology@gmail.com

В данной статье представлен протокол диспансерного наблюдения за пациентами с нейробластомой группы низкого риска. Разработка протокола наблюдения основана на опыте немецкой группы по лечению нейрогенных опухолей (протокол NB-2004) и литературных данных о прогнозе и частоте развития рецидивов у данной когорты больных. Освещены аспекты отдаленной органной токсичности для пациентов, получавших химиотерапию в виду наличия жизнеугрожающих симптомов на момент постановки диагноза и дальнейшего наблюдения. В данной статье мы не затрагиваем тему наблюдения за пациентами с 4S стадией заболевания, так как эта группа больных требует более детального обсуждения. Ключевые слова: дети, нейробластома, группа низкого риска, диспансерное наблюдение, рецидив

DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-101-106 Dispensary observation of patients with low-risk group of neuroblastoma (Except for stage 4S) D. Yu. Kachanov, T. V. Shamanskaya, E. S. Andreev, G. M. Muftahova, G. A. Novichkova, S. R. Varfolomeeva Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117198, Russia This paper presents a protocol of dispensary observation of patients with neuroblastoma of low-risk group. Development of the observation protocol is based on the experience of German group on treatment of neurogenic tumors (protocol NB-2004) and published data on the prognosis and incidence of recurrence in this cohort of patients. Aspects of distant organ toxicity for patients receiving chemotherapy due to availability of life-threatening symptoms at diagnosis and further observation are covered. In this article we do not touch upon the subject of observation of patients with stage 4S disease, as this group of patients requires a more detailed discussion.

Введение Нейробластома (НБ) является эмбриональной опухолью детского возраста, развивающейся из клеток нервного гребня. На долю НБ приходится 7–7,8 % всех случаев злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте 0–14 лет [1, 2]. НБ является наиболее частой экстракраниальной солидной опухолью у детей в возрасте 0–14 лет и самым частым видом ЗНО у детей первого года жизни [1]. Показатель заболеваемости НБ составляет 0,95–1,09 на 100 000 детского населения [1, 2]. Медиана возраста на момент постановки диагноза равна 22 мес, при этом частота встречаемости НБ составляет 1 случай на 7000 детей в возрасте 0–4 лет [3]. НБ отличается значительной клинической и биологической гетерогенностью. Прогноз заболевания определяется не только такими хорошо известными клиническими факторами, как возраст на момент постановки диагноза и стадия заболевания, но во многом зависит от биологических особенностей опухоли [3, 4]. К важ-

ным факторам, определяющим особенности биологического поведения опухоли, в настоящее время относят гистологический тип опухоли по Международной гистологической классификации нейробластомы (Inter national Neuroblastoma Pathology Classification – INPC), индекс ДНК, амплификацию гена MYCN, делецию ло кусов 1p и 11q [3, 4]. Современные протоколы терапии на основе со четания прогностических факторов стратифицируют пациентов с НБ на 3 группы риска: низкого, промежуточного и высокого [3, 4]. Данная стратификация имеет как важное прогностическое значение, так и определяет подходы к терапии пациентов с НБ. В настоящее время существует несколько критериев для выделения пациентов с НБ в группу низкого риска [5, 6]. В своей работе мы опираемся на данные немецкой группы по изучению нейрогенных опухолей (протокол NB-2004), по данным которой критериями для включения пациентов с НБ в группу низкого риска являются [5]: 101

Клинические рекомендации

Key words: children, neuroblastoma, low-risk group, dispensary observation, recurrence

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Клинические рекомендации

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И • стадия 1 (любой возраст, отсутствие амплификации гена MYCN); • стадия 2 (любой возраст, отсутствие амплификации гена MYCN и аббераций 1р); • стадия 3 (возраст 0–2 года, отсутствие амплификации гена MYCN и аббераций 1р); • стадия 4S (возраст < 1 года, отсутствие амплификации гена MYCN). Целью настоящей публикации является описание подходов к диспансерному наблюдению пациентов с НБ, стратифицированных в группу низкого риска. Следует отметить, что около 40 % больных НБ относятся к группе низкого риска [4]. Основными клиническими и биологическими особенностями НБ являются более благоприятное течение заболевания и высокая частота спонтанной регрессии опухоли в отсутствии неблагоприятных биологических характеристик опухоли, таких как амплификация гена MYCN. Высокая частота спонтанной регрессии опухоли в данной когорте пациентов подтверждена как данными популяционных скрининговых программ, проведенных в ряде стран [7], так и результатами клинических исследований [8]. Большинство пациентов с НБ низкой группы риска могут быть излечены выполнением хирургического вмешательства. В ряде случаев при наличии жизнеугрожающих симптомов возможно проведение полихимиотерапии (ПХТ). К жизнеугрожающим симптомам в данной когорте пациентов относят компрессию спинного мозга при интраспинальном распространении опухоли и симптомы, обусловленные абдоминальным компартмент-синдромом, у пациентов с массивной гепатомегалией при 4S стадии заболевания. Кроме того, показаниями к назначению ПХТ могут являться жизнеугрожающие симптомы, развившиеся на фоне наблюдения за пациентом, или прогрессирование заболевания. В рамках рекомендаций протокола NB-2004 пациентам группы низкого риска проводится ограниченное количество курсов ПХТ (от 1 до 4) по схеме № 4 c включением винкристина, циклофосфамида и доксорубицина. При этом протоколом предусмотрено проведение курсов терапии, минимально достаточных для индукции регрессии опухоли и контроля за жизнеугрожающими симптомами. Данные рекомендации основаны на уже упомянутой способности НБ к спонтанной и индуцированной регрессии. Следует отметить, что выбор тактики терапии ос нован на опыте хирургической бригады клиники и степени приверженности врачей-онкологов цитотоксической терапии. Оперативное вмешательство должно соблюдать баланс между объемом резекции опухоли и возможным наличием постхирургических осложнений (травма магистральных сосудов, повреждение нервных сплетений, нефрэктомия и т. д.). Проведенные исследования показали хорошие терапевтические результаты в группе пациентов низкого 102

2015

риска. Так, в исследовании B. Hero et al. продемонстрирована 98 % 3-летняя общая выживаемость в группе из 340 пациентов с локализованной НБ. Из этой когорты больных только 10 (2,9 %) пациентов умерли (5/10 – в результате постхирургических осложнений, только 1/10 – от системной прогрессии заболевания); системная прогрессия в выявлена у 11 (3,2 %) больных [8]. Исследование Детской онкологической группы в США (Children,s Oncology Group – COG) показало, что 5-летняяя общая выживаемость 915 больных группы низкого риска после хирургического вмешательства составила 97 % [6]. Несколько худшие показатели были показаны в группе пациентов с 2В стадией НБ. Следует отметить, что частота рецидивов или прогрессирования опухоли у пациентов группы низкого риска невысока. Так, в исследовании D. Strother et al. было показано, что из всех пациентов, наблюдавшихся после операции, прогрессия или рецидив заболевания были отмечены лишь в 11,1 % случаев [6]. При этом большинство пациентов могут быть излечены после развития того или иного неблагоприятного события. Показано, что существуют определенные особенности развития рецидивов у пациентов группы низкого риска в зависимости от стадии заболевания. Так, у пациентов со стадией 1 НБ наиболее часто развиваются системные рецидивы, в то время как у пациентов со 2–3 стадией, как правило, рецидивы носят локальный характер [9, 10]. Показано, что медиана времени от момента постановки диагноза до развития системного рецидива составляет 13 мес (разброс 3,4–76,8 мес), медиана времени от момента постановки диагноза до развития локального рецидива равна 12,1 мес (разброс 2,7–105,7 мес) [11]. Таким образом, низкий уровень рецидивов/прогрессии среди пациентов с НБ низкой группы риска позволяет оставить их под динамическим наблюдением, избегая назначения цитотоксических препаратов, в группе больных с хорошим прогнозом и высокой отдаленной выживаемостью. В рамках протокола NB-2004 через 3 мес от операции проводится контрольное обследование с включением проведения сцинтиграфии с метайодбензилгуанидином (МЙБГ) (при МЙБГ-позитивных опухолях) и в дальнейшем пациент может быть оставлен под динамическим наблюдением. Тактика ведения пациентов основана в первую очередь на ограничении, зачастую избыточно используемых, визуализационных методик (компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ), сцинтиграфии с МЙБГ), что позволит уменьшить риск нежелательных отдаленных эффектов. В рамках диспансерного наблюдения, основанного на данных протокола NB-2004, пациенты группы наблюдения разделены на 2 подгруппы: пациенты с остаточной опухолью и пациенты без остаточной опухоли.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Схема наблюдения представлена в табл. 1 и 2. Отдельную группу составили больные, которые получили дополнительные опции терапии, помимо хирургического вмешательства, например химиотерапию (ХТ). Наблюдение за этими пациентами основано не только на контроле над опухолевым процессом, но и за возможным развитием отдаленных побочных эффектов,

2015

учитывая хороший прогноз для этой группы больных и длительную выживаемость. Химиопрепараты и их кумулятивные дозы в рамках протокола NB-2004 представлены в табл. 3. В табл. 4 указаны наиболее часто встречающиеся отдаленные побочные эффекты, развивающиеся у пациентов, которые получили данные химиопрепараты при лечении НБ.

Таблица 1. Объем обследования и кратность проведения для пациентов с НБ группы низкого риска (без остаточной опухоли после операции) (за исключением пациентов с 4S стадией)* Обследование

1 год

2–5 лет

Более 5 лет

Клинический осмотр детского онколога, педиатра

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Метаболиты катехоламинов мочи (гомованилиновая кислота (ГВК), ванилилминдальная кислота (ВМК), норадреналин)

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Общий анализ крови

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Биохимический анализ крови (с обязательным определением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ))

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Онкомаркеры (нейроспецифическая енолаза (НСЕ), ферритин)

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости/ рентгенография органов грудной клетки*

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

МРТ

Только при наличии изменений при проведении УЗИ/рентгенографии

1 раз в 6 мес

При наличии изменений при проведении других визуализационных методов обследования

Сцинтиграфия с МЙБГ

Примечание. * – начальной точкой отсчета представленных схем диспансерного наблюдения является проведенное обследование через 3 мес после операции.

Обследование

1 год

2–5 лет

Более 5 лет

Клинический осмотр детского онколога, педиатра

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Метаболиты катехоламинов мочи (ГВК, ВМК, норадреналин)

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Общий анализ крови

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Биохимический анализ крови (с обязательным определением уровня ЛДГ)

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

Онкомаркеры (НСЕ, ферритин)

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

УЗИ органов брюшной полости/рентгенография органов грудной клетки в зависимости от локализации опухоли

Каждые 6 нед

Каждые 3 мес

Каждые 6–12 мес

МРТ**

Каждые 3 мес

Каждые 12 мес

При наличии изменений при проведении УЗИ/рентгенографии

Сцинтиграфия с МЙБГ Консультация узких специалистов (для пациентов, получавших ХТ)

Каждые 6 мес до нормализации, далее при наличии изменений при проведении других визуализационных методов обследования Ежегодно

Примечание. * – начальной точкой отсчета представленных схем диспансерного наблюдения является проведенное обследование через 3 мес после операции; ** – возможно более частое проведение исследования при наличии остаточной опухоли с интраспинальной/интраформинальной локализацией.

103

Клинические рекомендации

Таблица 2. Объем обследования и кратность проведения для пациентов с НБ группы низкого риска (с остаточной опухолью после операции) (за исключением пациентов с 4S стадией)*

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Таблица 3. Кумулятивные дозы химиопрепаратов в протоколе NB-2004 для пациентов группы наблюдения, получавших курсы ХТ (от 1 до 4 кур сов) в виду наличия жизнеугрожающих симптомов Цитостатические препараты

2,25–9

Циклофосфамид

2100–8400

Доксорубицин

45–180

Таблица 4. Отдаленные побочные эффекты химиотерапевтических препаратов, применяющихся в лечении НБ группы низкого риска [12] Виды токсичности Нарушение репродуктивной функции Циклофосфамид

Клинические проявления Яички: •задержка пубертата •гипогонадизм •олигоспермия •азооспермия •бесплодие Яичники: •задержка пубертата •бесплодие

Вторичные опухоли Винкристин

Клинические значимые отдаленные побочные эффекты не описаны Кардиотоксичность

Доксорубицин

Кардиомиопатия Аритмия Фиброз перикарда Инфаркт миокарда Патология клапанов сердца Атеросклероз коронарных артерий

Клинические рекомендации

Вторичные опухоли

Отдаленные эффекты противоопухолевой терапии Кардиотоксичность Важным является сбор анамнеза с целью выявления симптомов сердечной недостаточности, таких как повышенная утомляемость при физических нагрузках, одышка, сердцебиение, боли в груди. У детей могут превалировать не сердечные симптомы, а жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота): – проведение электрокардиограммы (ЭКГ) перед началом диспансерного наблюдения с целью возможности дальнейшего сравнения при возникновении патологии. При наличии патологии на ЭКГ дальнейшую частоту проведения ЭКГ определяет кардиолог; – базисным методом скрининга является проведение эхокардиографии (ЭхоКГ), позволяющей выявить снижение фракции выброса. Частота проведения ЭхоКГ зависит от суммарных доз лучевой терапии (ЛТ) и кумулятивной дозы антрациклинов. Всем больным, которые получали потенциально кардиотоксичную терапию показано соблюдение дие104

2015

тических рекомендаций (ограничение приема поваренной соли), регулярные физические упражнения (не менее 30 мин каждый день), отказ от курения.

Кумулятивные дозы (мг/м2), разброс

Винкристин

Химиотерапевтический агент

Репродуктивная функция Одним из наиболее серьезных отдаленных эффектов противоопухолевого лечения является воздействие на репродуктивную систему. При этом повреждение яичников и яичек возможно как в результате ЛТ (прямого воздействия на гонады или опосредованно при облучении гипоталамо-гипофизарной области), так и ХТ. Воздействие на гонады может приводить к нарушению полового развития и бесплодию. Мальчики Яички как в препубертатном, так и постпубертатном периоде очень чувствительны к воздействию целого ряда препаратов, прежде всего алкилирующих агентов, а также к ЛТ. К алкилирующим агентам относятся следующие препараты: бусульфан, хлорамбуцил, тиотепа, прокарбазин, дакарбазин, темозоламид, ифосфамид, циклофосфамид, кармустин, ломутин. Необходимо подчеркнуть, что чувствительность к воздействию химиопрепаратов может варьировать у разных индивидуумов. При этом функция герминальных клеток, отвечающих за сперматогенез, нарушается при более низких дозах химиопрепаратов и ЛТ, по сравнению с функцией клеток Лейдинга, ответственных за выработку тестостерона. В основе данных различий лежит высокий пролиферативный потенциал герминальных клеток. Частота бесплодия коррелирует с большими кумулятивными дозами химиопрепаратов. Показано, что при кумулятивной дозе циклофосфамида > 7,5 г/м2 у 90 % мужчин выявляется бесплодие. Уменьшенные размеры яичек (< 10 мл) в постпубертатном периоде ассоциированы с нарушением сперматогенеза. Повреждение яичек приводит к повышению уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижению уровня сывороточного ингибина В, что может быть использовано в диагностике подобных состояний. Диспансерное наблюдение включает ежегодный осмотр эндокринолога/андролога, в процессе которого оценивается выраженность вторичных половых признаков (по Таннеру), измерение размера яичек с использованием орхиометра Прадера. Важным является оценка роста. Данные обследования необходимо проводить до наступления половой зрелости (окончания пубертатного периода). В возрасте 14 лет всем больным из группы риска измеряются уровни ФСГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона. В дальнейшем повторное определение уровней гормонов проводится при наличии клинических симптомов задержки пубертата и недостаточности продукции тестостерона. Подросткам по их требованию с целью оценки фертильности проводится анализ спермы.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Диспансерное наблюдение 1. Врачебный контроль – педиатр, детский онколог, хирург, узкие специалисты (невролог, эндокринолог, кардиолог – для пациентов, получавших курсы ХТ). 2. Объем и кратность обследования (см. табл. 1 и 2). 3. Вакцинация – разрешена в рамках Национального календаря прививок с момента постановки диагноза через 6 мес убитыми вакцинами и через 1 год жи выми при наличии стойкой ремиссии. 4. Группа здоровья – все больные со ЗНО распределяются по группам диспансерного учета в соответствии с «Инструкцией по ведению учета больных злокачественными новообразованиями» № 590 от 15.11.1986 Минздрава СССР.

2015

5. Инвалидность – всем детям, страдающим ЗНО, показано оформление инвалидности с детства. 6. Отношение к организованным коллективам (детский сад, школа) – ребенок, перенесший лечение по поводу ЗНО, может посещать организованные детские коллективы после достижения стойкой ремиссии по основному заболеванию, после окончания терапии и при условии отсутствия тяжелой сопутствующей патологии. Школьникам предоставляется дополнительный выходной день. Для пациентов после трансплантации следует рассматривать возможность домашнего обучения в течение первого года после трансплантации. 7. Физические нагрузки, занятия спортом, лечебная физкультура (ЛФК) – детям после достижения стойкой ремиссии по основному заболеванию, после окончания специфического лечения не противопоказаны занятия ЛФК с дозированными физическими нагрузками. Занятия в спортивных секциях разрешены не ранее чем через год после окончания специфического лечения, при условии наличия стойкой ремиссии, отсутствия тяжелой сопутствующей патологии. Исключение составляют дети после тяжелых органоуносящих операций, которым показано ограничение физической нагрузки. 8. Санаторно-курортное лечение, физиотерапия – детям, перенесшим лечение по поводу ЗНО, показано проведение санаторно-курортного лечения по окончании специфического лечения при условии наличия стойкой ремиссии заболевания в специализированных санаторно-курортных учреждениях для детей со ЗНО. Противопоказано – резкая смена климата и инсоляции в течение всей жизни, проведение любых физиотерапевтических методов лечения. 9. Выбор профессии – не рекомендован выбор профессий, связанных с тяжелым физическим трудом, работой с токсическими веществами, на предприятиях с возможной лучевой нагрузкой. 10. Отношение к рождению детей – необходимо медико-генетическое консультирование. 11. Показания для снятия с диспансерного учета – все дети, перенесшие онкологическое заболевание, наблюдаются детским онкологом до перехода во взрослую сеть.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Goodman M. S., Gurney J. G., Smith M. A., Olshan A. F. Sympathetic nervous system tumors. In: Ries L. A.G., Smith M. A., Gurney J. G. et al. (eds.). Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub. No. 99– 4649. Bethesda, MD, 1999. Pp. 65–72. 2. Spix C., Pastore G., Sankila R. et al. Neuroblastoma incidence and survival

in European children (1978–1997): report from the Automated Childhood Cancer Information System project. Eur J Cancer 2006;42(13):2081–91. 3. Shusterman S., George R. E. Neuroblastoma. In Oncology of Infancy and Childhood. Orkin S. H., Fisher D. E., Look A. T. et al (eds.). Saunders, 2009. Pp. 509–540. 4. Park J. R., Eggert A., Caron H. Neuroblastoma: biology, prognosis, and treatment. Pediatr Clin North Am 2008;55(1):97–120.

5. Simon T., Spitz R., Faldum A. et al. New definition of low-risk neuroblastoma using stage, age, and 1p and MYCN status. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26(12):791–6. 6. Strother D. R., London W. B., Schmidt M. L. et al. Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: , results of Children s Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 2012;30(15):1842–8.

105

Клинические рекомендации

Девочки Нарушения репродуктивной функции могут быть связаны с воздействием как непосредственно на яичники, так и на матку. Под воздействием ХТ на основе алкилирующих агентов и ЛТ происходит нарушение роста матки, повреждение яичников, ускоряется истощение пула ооцитов. При этом следует отметить, что девочки могут переносить более высокие дозы химиопрепаратов и ЛТ без нарушения фертильности по сравнению с мальчиками. Из числа химиопрепаратов высокие дозы бусульфана являются основной причиной нарушения функции яичников. Частота нарушения функции яичников зависит от лечебного протокола. Диспансерное наблюдение включает ежегодный осмотр эндокринолога с оценкой уровня развития вторичных половых признаков по Таннеру и роста. В процессе сбора анамнеза необходимо обращать внимание на сроки начала пубертата и темпы его развития. В 13 лет производится измерение уровней ФСГ, ЛГ и эстрогенов в сыворотке крови. В дальнейшем повторное измерение гормонального статуса проводится при наличии клинических проявлений задержки полового развития, нерегулярных менструациях, первичной и вторичной аменорее или симптомах недостаточности эстрогенов. В случае выявления преждевременного полового развития показана оценка костного возраста.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Клинические рекомендации

7. Woods W. G. Screening for neuroblastoma. In Book: Neuroblastoma. Cheung N.-K., Cohn S. (eds). Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2005. Pp. 7–20. 8. Hero B., Simon T., Spitz R. et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008;26(9):1504–10. 9. Garaventa A., Parodi S., De Bernardi B. et al. Outcome of children with neuroblasto-

106

ma after progression or relapse. A retrospective study of the Italian neuroblastoma registry. Eur J Cancer 2009;45(16):2835–42. 10. de Bernardi B., Mosseri V., Rubie H. et al.; SIOP Europe Neuroblastoma Group. Treatment of localised resectable neuroblastoma. Results of the LNESG1 study by the SIOP Europe Neuroblastoma Group. Br J Cancer 2008;99(7):1027–33. 11. Berthold F., Hero B., Breu H. et al. The recurrence patterns of stages I, II

2015

and III neuroblastoma: experience with 77 relapsing patients. Ann Oncol 1996;7(2):183–7. , Guidelines Children s Oncology Group. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers, Version 4.0. , Monrovia, CA: Children s Oncology Group; October 2013; Available on-line: www.survivorshipguidelines.org. Access 01.02.2014.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2015

От редакции Сегодня в рубрике «Наша история» мы перенесемся на 10 лет назад в г. Йошкар-Ола, Республика Марий Эл (РМЭ). Вот, что пишут наши коллеги.

Сегодня отделение оснащено современным оборудованием. В 2009 г. благодаря благотворительному фонду помощи детям с онкогематологическими и иными тяжелыми заболеваниями «Подари жизнь» мы получили специальное оборудование по многосуточному введению лекарственных препаратов. На 25-летнем юбилее в отделении было много гостей, но главные из них – бывшие пациенты. Слезы радости и благодарные слова родителей – это ли не награда врачам! Многих бывших своих пациентов узнавали с трудом. Да и как признать, например, в красавице старшекласснице ту малышку, жизнь которой здесь буквально отвоевали. Некоторые из бывших маленьких пациентов теперь сами стали родителями и привели на встречу уже своих детей. Ради таких минут мы и трудимся в этой непростой профессии! Комментарий врача-гематолога З. С. Гордеевой: «Оглядываясь назад, понимаю, как много и в то же время как мало сделано мной в профессиональной деятельности. Были и победы, и трудности, и горести. Но никогда не было желания поменять профессию. Мне всегда было безумно интересно познавать новое, развиваться. Нас, врачей, на плаву держит, наверное, осознание того, насколько нужны наши знания и наш опыт нашим пациентам. Все трудности и разочарования затмевает улыбка выздоравливающего ребенка. 107

Наша история

На фотографии – октябрь 2004 г., когда в истории онкогематологического отделения Йошкар-Олинской детской городской больницы произошло незабываемое событие – нас впервые посетили гости из Москвы, светила современной онкогематологии и ведущие онкологи и гематологи России: д.м.н., проф., первый заместитель директора по науке Научно-исследовательского института детской гематологии (НИИ ДГ – ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева) Алексей Александрович Масчан; д.м.н., проф., заслуженный врач РФ, заместитель директора по клинической работе НИИ ДГ Елена Владимировна Самочатова, д.м.н. Сергей Юрьевич Абашин, на тот момент еще к.м.н. Светлана Рафаэлевна Варфоломеева и Марина Игоревна Персианцева. Для небольшой республики – событие исключительное! Высокие гости выступили перед врачами РМЭ с лекциями, на которых затронули серьезные проблемы ранней диагностики опухолей у детей, сопроводительной терапии в лечении онкозаболеваний, особенностей хирургического лечения и проведения химио терапии. За более чем 20-летнее сотрудничество между онкогематологическим отделением больницы и НИИ ДГ, а затем и ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева произошло множество событий, было пролечено множество пациентов. В апреле 2013 г. состоялся второй визит делегации Центра. Благодаря нашему активному взаимодействию маленькие пациенты из РМЭ не только получают в Москве профессиональные консультации, но и проходят соответствующее лечение. Для нас, врачей местной онкогематологической службы, это сотрудничество – и значимая помощь, и большая честь. Двадцать пять лет существует в Йошкар-Олинской детской больнице онкогематологическое отделение. Двадцать пять, а словно одно мгновение… Кажется, что только вчера сотрудники отделения накануне его открытия украшали палаты, волнуясь, ждали первых пациентов. За годы существования отделения через него прошли более 12 000 больных, свыше 300 из них с гемобластозами и новообразованиями.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Наша история

Для меня не только гематология и онкология – особенные науки, но и гематологов и онкологов я считаю особенными людьми. Сколько раз приходилось нам обращаться за теоретической и практической помощью к коллегам из Федерального центра им. Дмитрия Рогачева. И всегда нас поддерживали, всегда помогали. Сообщество врачей-гематологов – это сообщество единомышленников, сообщество специалистов, готовых всегда прийти друг к другу на помощь, готовых поделиться своим опытом и обсудить любую проблему».

108

2015

Комментарий врача-гематолога С. Л. Сабанцева: «Я отношусь к более молодому поколению врачейгематологов. Постоянно учусь у более опытных врачей, и не только постижению тонкостей выбранного направления, но и доброжелательности, умению правильно контактировать с родителями детей, находящихся на лечении, терпению. Радует, что существует столь активное сотрудничество между гематологами из регионов РФ и специалистами высокого уровня из столицы России».

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Российский журнал детской гематологии и онкологии», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдельных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы. 2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку. 3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структурированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 1500–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева. 5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом. 6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элект ронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 117198, Россия, Москва, ул. Саморы Машела, 1, с пометкой «Для НОДГО» или на электронный адрес nodgo@yandex.ru с обязательным указанием названия журнала.

Для заметок