Нодго 3 2014 web by Maxim Popach

РЖ

оссийский урнал

ежеквартальный научно-практический рецензируемый

ISSN 2311-1267

ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ И

ОНКОЛОГИИ

№

Издается с 2014 года

Онлайн-версия журнала: http://nodgo.org/journal

В НОМЕРЕ: Анемия Даймонда–Блекфана: международный опыт Итоги V Межрегионального совещания НОДГО Диагностика ретинобластомы у детей Клинические рекомендации

Фото к материалу из рубрики «Наша история»

НОДГО

НАЦИОНАЛЬНОЕ ОБЩЕСТВО Д Е Т С К И Х ГЕ М АТО Л О ГО В И О Н КО Л О ГО В

ДЕТСКОЙ

ГЕМАТОЛОГИИ

ежеквартальный научно-практический рецензируемый

оссийский урнал

ОНКОЛОГИИ

Национальное общество детских гематологов и онкологов Ассоциированный член Национальной медицинской палаты и Союза педиатров России ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР д.м.н., проф. С.Р. Варфоломеева, исполнительный директор НОДГО ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА к.м.н. К.И. Киргизов, ответственный секретарь НОДГО ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ к.м.н. Т.В. Шаманская РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ д.м.н., проф. Б.В. Афанасьев (С.-Петербург) д.м.н., проф. М.Б. Белогурова (С.-Петербург) акад. РАН, д.м.н., проф. Н.Н. Володин (Москва) И.В. Гончарова (Калининград) Е.П. Ерега (Хабаровск) к.м.н. Д.Ю. Качанов (Москва) к.м.н. Д.В. Литвинов (Москва) д.м.н., проф. А.А. Масчан (Москва) д.м.н. М.А. Масчан (Москва) к.м.н. Л.М. Минкина (Владивосток) д.м.н. Н.В. Мякова (Москва) д.м.н., проф. Г.А. Новичкова (Москва) акад. РАН, д.м.н., проф. А.Г. Румянцев (Москва) д.м.н., проф. С.А. Румянцев (Москва) д.м.н. Е.В. Скоробогатова (Москва) к.м.н. Л.Г. Фечина (Екатеринбург) д.м.н., проф. Г.Я. Цейтлин (Москва) к.м.н. А.В. Шамардина (Нижний Новгород) Г.Р. Шарапова (Нижневартовск) к.м.н. Н.Б. Юдина (Воронеж) ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ к.м.н. К.В. Добреньков (США) проф. Н. Виллих (Германия) проф. Г. Хенце (Германия) проф. Дж.М. Липтон (США) проф. А. Накагавара (Япония) проф. К. Родригез-Галиндо (США) О С Н О В А Н

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 117997, ГСП-7, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1, с пометкой «Для НОДГО». www.nodgo.org, нодго.рф e-mail: nodgo@yandex.ru

EDITOR-IN-CHIEF S.R. Varfolomeeva, MD, DMSci, Prof., еxecutive director of NSPHO DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF K.I. Kirgizov, MD, CMSci, еxecutive secretary of NSPHO EXECUTIVE EDITOR T.V. Shamanskaya, MD, CMSci EDITORIAL BOARD B.V. Afanasiev, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg) M.B. Belogurova, MD, DMSci, Prof. (St.-Petersburg) N.N. Volodin, MD, DMSci, RASci Acad. (Moscow) I.V. Goncharova, MD (Kaliningrad) Ye.P. Yerega, MD (Khabarovsk) D.Yu. Kachanov, MD, CMSci (Moscow) D.V. Litvinov, MD, CMSci (Moscow) A.A. Maschan, MD, DMSci, Prof. (Moscow) M.A. Maschan, MD, DMSci (Moscow) L.M. Minkina, MD, CMSci (Vladivostok) N.V. Myakova, MD, DMSci (Moscow) G.A. Novichkova, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.G. Rumyantsev, MD, DMSci, RASci Acad. (Moscow) S.A. Rumyantsev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) E.V. Skorobogatova, MD, DMSci (Moscow) L.G. Fechina, MD, CMSci (Ekaterinburg) G.Ya. Tseitlin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Shamardina, MD, CMSci (Nizhniy Novgorod) G.R. Sharapova, MD (Nizhnevartovsk) N.B. Yudina, MD, CMSci (Voronezh) FOREIGN EDITORS K.V. Dobrenkov, MD, СMSci (USA) N. Willich, MD, PhD, Prof. (Germany) G. Henze, MD, PhD, Prof. (Germany) J.M. Lipton, MD, PhD, Prof. (USA) A. Nakagawara, MD, PhD, Prof. (Japan) C. Rodriguez-Galindo, MD, PhD, Prof. (USA)

В 2 0 1 4

Г .

Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина Корректор В.В. Калинина Дизайн О.В. Гончарук Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-57084 от 03 марта 2014 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на «Российский журнал детской гематологии и онкологии» обязательна.

3’14 ISSN 2311-1267 Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2014. № 3. 1—84 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014

Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов.

Отпечатано в типографии ООО «РПК Фреш Принт»

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

Тираж 1000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ ОТ РЕДАКЦИИ Анонс номеров «Российского журнала детской гематологии и онкологии» на 2015 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Т.В. Шаманская О целеустремленности, навыках анализа и доказательной медицине . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Наше сообщество – деятельность НОДГО К. И. Киргизов Образовательный семинар по программе«Дальние регионы» в Симферополе: ключевой регион . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Т. В. Шаманская, Д. Ю. Качанов Представители НОДГО приняли участие в 8‑м Конгрессе SIOP Asia в Сеуле . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 С. Р. Варфоломеева, К. И. Киргизов V Межрегиональное совещание Национального общества детских гематологов и онкологов «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии» 5–8 июня 2014 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Программа научно-образовательных семинаров по программе «Дальние регионы» в осенний период 2014 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

НОВОСТИ НОДГО Анонс VI Межрегионального совещания НОДГО «Перспективы детской гематологии-онкологии – мультидисциплинарный подход» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

ПОСТЕР Программа НОДГО «Не дадим им уйти!» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке А. Влахос, Л. Бланк, Дж. М. Липтон Анемия Даймонда–Блекфана: модель трансляционного подхода к пониманию заболеваний у людей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Вопрос–ответ: мнение эксперта От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Оригинальные исследования Н. Н. Климко, С. Н. Хостелиди, Ю. В. Борзова, О. В. Шадривова, Е. А. Десятик, М. О. Попова, А. Г. Волкова, Т. С. Богомолова, Р. А. Аравийский, С. М. Игнатьева, Л. С. Зубаровская, А. С. Колбин, Э. Г. Бойченко, Н. В. Медведева, М. Б. Белогурова, Б. В. Афанасьев Инвазивный аспергиллез у детей в Санкт-Петербурге . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 К. И. Киргизов, Т. В. Шаманская, Е. А. Пристанскова, В. В. Константинова, Н. В. Сидорова, Д. Ю. Качанов, С. Р. Варфоломеева, Е. В. Скоробогатова Применение внутривенных иммуноглобулинов в детской гематологии-онкологии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: свойства и показания – опыт федеральных центров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Т. В. Шаманская, Д. Ю. Качанов, Н. Н. Меркулов, И. В. Захаров, Е. С. Васильева, Н. С. Грачев, Г. М. Муфтахова, А. Ю. Усычкина, Р. А. Моисеенко, М. В. Телешова, С. Р. Варфоломеева Опыт проведения нутритивной поддержки с использованием чрескожной эндоскопической гастростомии у детей с солидными опухолями (опыт ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

CONTENTS FROM EDITION Announcement of the 2015 Rossiyskiy Zhurnal Detskoy Gematologii i Onkologii (Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology) issues . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 T.V. Shamanskaya On purposefulness, analytical skills, and evidence-based medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Our Community – activities of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists K.I. Kirgizov Educational seminar on Far Regions in Simferopol: A key region . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 T.V. Shamanskaya, D.Yu. Kachanov The representatives of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists took part in the 8th SIOP Asia Congress in Seoul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 S.R. Varfolomeeva, K.I. Kirgizov Fifth Interregional Meeting of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists on Advances in and Prospects for Pediatric Hematology/Oncology, June 5–8, 2014 . . . . . . 12 Program of the Autumn 2014 Research-and-Educational Seminars on the Far Regions Program . . . . . . . . . . 15

NEWS of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists Announcement of the Sixth Interregional Meeting of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists on Prospects for Pediatric Hematology/Oncology: A Multidisciplinary Approach . . . . . . . . . 16

Poster The “Do Not Let Them Get Away!” Program of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Progress in Pediatric Hematology/Oncology in the 21 st Century A. Vlachos, L. Blanc, J. M. Lipton Diamond Blackfan anemia: a model for the translational approach to understanding human disease . . . . . . . . 20

Question/Answer: An expert’s opinion From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Original Investigations N. N. Klimko, S. N. Khostelidi, Y. V. Borzova, O. V. Shadrivova, E. A. Desyatik, M. O. Popova, A. G. Volkova, T. S. Bogomolova, R. A. Araviyskiy, S. M. Ignatyeva, L. S. Zubarovskaya, A. S. Kolbin, E. G. Boychenko, N. V. Medvedeva, M. B. Belogurova, B. V. Afanasiev invasive aspergillosis in children in Saint-Petersburg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 K.I. Kirgizov, T.V. Shamanskaya, E.A. Pristanskova, V.V. Konstantinova, N.V. Sidorova, D.Yu. Kachanov, S.R. Varfolomeeva, E.V. Skorobogatova Use of intravenous immunoglobulins in pediatric hematology/oncology and hematopoietic stem cell transplantation: Properties and indications (federal centers’ experience) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 T.V. Shamanskaya, D.Yu. Kachanov, N.N. Merkulov, I.V. Zakharov, E.S. Vasilyeva, N.S. Grachev, G.M. Muftakhova, A.Yu. Usychkina, R.A. Moiseenko, M.V. Teleshova, S.R. Varfolomeeva Experience with nutritional support using percutaneous endoscopic gastrostomy in children with solid tumors (Experience of the Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

СОДЕРЖАНИЕ проблемы практической гематологии-онкологии От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Г. Я. Цейтлин, Л. В. Сидоренко, Н. Н. Володин, А. Г. Румянцев Организация медицинской и психолого-социальной реабилитации детей и подростков с онкологическими и гематологическими заболеваниями . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Обзор литературы Б. С. Першин, О. А. Багинская Хирургические вопросы в детской гематологии-онкологии. Диагностика ретинобластомы . . . . . . . . . . . 66

Клинические Рекомендации От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Д. Ш. Биккулова Клинические рекомендации по венозному доступу . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии И. А. Гимова, Я. В. Сенькина Санкт-Петербургский детский хоспис: история учреждения, стандарты и методы оказания паллиативной помощи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

НАШа история От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

ИНформация для авторов (обновленная) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

CONTENTS Problems of Practical Hematology/Oncology From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 G.Ya. Tseitlin, L.V. Sidorenko, N.N. Volodin, A.G. Rumyantsev Organization of medical and psychosocial rehabilitation in children and adolescents with cancer and blood diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Literature review B.S. Pershin, O.A. Baginskaya Surgical aspects in pediatric hematology/oncology. Diagnosis of retinoblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

CLINICAL GUIDELINES From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 D.Sh. Bikkulova Clinical guidelines for venous access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Regional Pediatric Hematology/Oncology Centers and Departments I.A. Gimova, Ya.V. Senkina Saint Petersburg Childrenâ&#x20AC;&#x2122;s Hospice: The history of the institution, the standards and methods for palliative care . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

Our History From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Information for authors (updated) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Анонс номеров «Российского журнала детской гематологии и онкологии» на 2015 г. Уважаемые коллеги! Уважаемые авторы! В 2015 г. «Российский журнал детской гематологии и онкологии» выйдет в свет 4 раза, все номера будут посвящены избранным вопросам детской гематологии-онкологии – «Анемии и нейтропении у детей», «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей», «Лучевая терапия в детской гематологии-онкологии» и «Подростковая гематология-онкология». Каждый из представленных номеров будет направлен на раскрытие одной из сложных и острых тем современной детской гематологии-онкологии. В частности, номер по проблемам подростковой гематологии-онкологии был предложен членом редакционной коллегии РЖДГиО проф. Г. А. Новичковой по результатам работы Президентского совета по вопросам реализации Национальной стратегии действий в интересах детей и подростков на 2012–2017 гг. Каждый из тематических номеров будет преследовать цели освещения отдельного крайне важного аспекта нашей совместной работы. В качестве приглашенных главных редакторов выступят ведущие детские гематологи-онкологи России. Приглашаем вас участвовать в создании нашего журнала в качестве авторов, ведь цель нашего журнала – представлять ваш взгляд, как членов Общества, на самые актуальные проблемы! РЖДГиО – открытая дискуссионная площадка для членов НОДГО. Общие усилия на благо детей!

От редакции

Всегда ваши, С. Р. Варфоломеева, К. И. Киргизов

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

О целеустремленности, навыках анализа и доказательной медицине молодые врачи представляют интересные клинические наблюдения и обобщают международный опыт по представляемой теме), так и организация тематических занятий, посвященных определенным актуальным проблемам детской гематологии-онкологии, где врачи разбирают специально подобранные тематические статьи. Следующим этапом вовлечения молодых специалистов в научное сообщество является привлечение их к описанию отдельных клинических случаев. Описание клинических случаев требует от врача умения не только правильно представить клиническое наблюдение и проанализировать научную литературу, посвященную описываемой проблеме, но и изложить это в письменном виде. Опыт написания небольших научных публикаций позволяет врачам по‑новому посмотреть на свою профессию и открыть новые возможности для самореализации. Результатом этого является возрастающий интерес к клинической работе, выделение интересующей обла сти, попытка погрузиться в нее с головой. И, как след ствие, – хороший клинический врач, грамотный научный работник и в целом целеустремленная личность. В рамках работы редакционной коллегии РЖДГиО мы продолжаем соответствующую рубрику для молодых ученых и приглашаем к «пробе пера» коллег из всех регионов нашей страны и стран ближнего зарубежья. Мы – за развитие науки и формирование сообщества молодых профессионалов! Материал подготовила Т.В. Шаманская

От редакции

Трудно представить современную медицину без чет ких доказательств эффективности и безопасности того или иного диагностического, профилактического и лечебного мероприятия. Медицина, основанная на доказательствах (или проще – доказательная медицина), базируется на большом количестве клинических исследований. Клинические исследования, в свою очередь, возможны только при условии постоянного, целена правленного накопления знаний, получаемых из описания редких проявлений заболеваний и результатов применения различных терапевтических подходов. В современных условиях практика врача-клиници ста неразрывно связана с изучением и критическим анализом клинических наблюдений и клинических исследований в области его интереса. Следует отметить, что становление молодого врача невозможно без кропотливого изучения научной информации. Наш собственный опыт и опыт коллег из ведущих федеральных центров свидетельствует, что навык к чтению медицинской литературы и ее анализу должен быть неотъемлемой частью подготовки молодых специалистов, особенно в такой бурно развивающейся области, как детская гематология-онкология. Во многих медицинских научных изданиях имеется рубрика «Как я лечу…». А мне хотелось сегодня от лица научной группы рассказать о том, как мы готовим молодых ученых. В этой работе на первом этапе мы привлекаем молодых врачей-ординаторов и интернов к изучению научной литературы. Созданию соответствующей атмосферы служат как клинические обходы (на которых

Обсуждение клинического случая с молодыми коллегами

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Образовательный семинар по программе «Дальние регионы» в Симферополе: ключевой регион

Наше сообщество – деятельность НОДГО

19–20 мая 2014 г. в Симферополе на базе Детской республиканской больницы Республики Крым (КРУ «ДКБ») состоялся научно-образовательный семинар по программе «Дальние регионы». В семинаре приняли участие ведущие детские гематологи-онкологи России, в числе которых были директор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Мин здрава России (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева), член правления Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) академик РАН, проф. Александр Григорьевич Румянцев и главный врач ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, член правления НОДГО проф. Галина Анатольевна Новичкова. Семинар был организован ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, НОДГО, БФ «Подари жизнь» и БФ Константина Хабенского. В начале 2014 г. в судьбах Российской Федерации и Республики Крым произошли впечатляющие изменения. Причем не только геополитические изменения стоят за данными событиями. Сегодня появился шанс реально улучшить качество жизни населения вновь обретенного Российской Федерацией региона. Российские детские гематологи-онкологи не остались в стороне, и 19–20 мая делегация посетила КРУ «ДКБ». В со став делегации вошли: А. Г. Румянцев, Г. А. Новичкова, А. И. Карачунский, С. Р. Варфоломеева, Е. В. Самочатова,

Открытие семинара – проф. А. Г. Румянцев, главный врач КРУ «ДКБ» А. А. Астахов

НОДГО 8

онлайн

Работа в отделении – проф. А. И. Карачунский, к.м.н. Н. С. Грачев

Н. В. Мякова, А. Ю. Щербина, Н. С. Грачев, Е. К. Чистякова, К. И. Киргизов. В настоящее время детское население Республики Крым составляет около 400 000 человек. Продолжительное время медицинская помощь в КРУ «ДКБ» оказывалась пациентам до 16 лет. Однако в ближайшее время помощь станет доступна больным в возрасте до 18 лет. Отделение детской онкогематологии было открыто в 1998 г., и рассчитано на 30 гематологических и 5 онкологических коек. Однако в скором будущем объем помощи пациентам с онкологическими заболеваниями будет нарастать. Руководитель отделения – Валентин Павлович Усаченко, заслуженный врач Республики Крым и Украины. Отделение поддерживается рядом благотворительных организаций. В рамках семинара состоялись рабочие встречи с министром здравоохранения Автономной Республики Крым П. С. Михальчевским и главным врачом КРУ «ДКБ» А. А. Астаховым. Традиционно членами делегации были прочитаны лекции по самым актуальным вопросам детской гематологии-онкологии для врачей различных специальностей, проведен мастеркласс для медицинских сестер и проконсультировано более 15 пациентов. Ряд больных были приглашены на госпитализацию в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Материал подготовил К. И. Киргизов

Больше фотографий, а также другие новости нашего Общества вы можете найти на сайте НОДГО (www.nodgo.org) в разделе «События» – «Новости».

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

17–19 апреля 2014 г. в Сеуле (Южная Корея) со стоялся 8‑й Конгресс Международного общества дет ских онкологов стран Азии (International Society of Paediatric Oncology Asia – SIOP Asia), который прошел под девизом «Совместные усилия против детского рака в Азии». В работе Конгресса приняли участие 300 делегатов из 30 стран мира. SIOP Asia как континентальное подразделение Международного общества детских онкологов (SIOP) в Азии было создано 20 лет назад. Основной целью данной организации является внедрение современных стандартов оказания специализированной медицинской помощи детям и подросткам, страдающим онкологическими заболеваниями, в странах Азии. Конгрессы SIOP Asia проводились 1 раз в 2 года, однако, учитывая возрастающий интерес к проблемам злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в регионе и увеличение числа участников, с 2014 г. конгрессы будут проводиться ежегодно. Значимость конференции в приветственном обращении к участникам Конгресса подчеркнул президент Международного общества детских онкологов проф. G. Perilongo (Падуя, Италия). С приветственным словом выступил континентальный президент SIOP Asia проф. A. Nakagawara (Чиба, Япония). На Конгрессе освещались актуальные проблемы в области детской гематологии и онкологии. Программа конференции была насыщена как пленарными лекциями, в которых в качестве приглашенных экспертов приняли участие ведущие детские гематологи / онкологи из стран Азии, Европы, США и Австралии, так и научными симпозиумами и сессиями «Встреча с экспертом». В первый день освещались проблемы острых лейкозов у детей. Проф. Ching-Hon Pui (Мемфис, США) посвятил свое выступление последним достижениям в области молекулярно-генетических исследований при остром лимфобластном лейкозе у детей и результатам клинических протоколов, которые проводятся в St. Jude Children’s Research Hospital. Лекция проф. Souichi Adachi (Киото, Япония) была посвящена диагностике и лечению острого миелобластного лейкоза у детей, основанных как на международном опыте, так и на опыте Япон ской группы по изучению лейкозов у детей (Japanese Pediatric Leukemia Study Group). В рамках первого рабочего дня конференции состоялись научные сессии, посвященные проблемам терапии лимфом у детей и лечению сарком костей и мягких тканей. Необходимо подчеркнуть, что программа мероприя тия была составлена таким образом, что позволила

участникам Конгресса не только получить информацию о современном состоянии проблемы в области диагностики и лечения различных видов ЗНО из уст международных экспертов, но и обменяться собственным опытом лечения детей с онкологическими заболеваниями. Обмен опытом проходил в рамках специальных научных сессий, посвященных проблемам онкогематологических заболеваний и проблемам терапии солидных опухолей у детей, а также в рамках постерной сессии, на которой было представлено 56 стендовых докладов. Во 2‑й день Конгресса состоялась пленарная лекция, посвященная проблеме лечения нейробластомы (НБ). Проф. Akira Nakagawara (Чиба, Япония) представил данные о роли различных рецепторов в механизмах индукции спонтанной регрессии при НБ. Два больших выступления были посвящены современным подходам в терапии пациентов с НБ группы высокого риска. Проф. Ki Woong Sung (Сеул, Корея) в своем выступлении коснулся последних результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при НБ. A. L. Yu (Тайвань; Сан-Диего, США) показала результаты рандомизированного исследования Детской онкологической группы в США, направленного на оценку эффективности иммунотерапии с включением анти-GD2 моноклональных антител ch14.18, гранулоцитарно-макрофагального колоние стимулирующего фактора и интерлейкина-2 у пациентов с НБ группы высокого риска. Отдельная секция под руководством проф. M. Минкова (Вена, Австрия) освещала проблемы гистиоцитозов у детей. В рамках сессии были представлены данные, посвященные генетическим основам семейного

SIOP Asia – 2014, Южная Корея, Сеул. Делегаты конференции

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Представители НОДГО приняли участие в 8‑м Конгрессе SIOP Asia в Сеуле

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Российские делегаты на SIOP Asia – 2014

Наше сообщество – деятельность НОДГО

гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, роли ТГСК при данном заболевании и современным стандартам ведения пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса. Под председательством проф. G. Perilongo (Падуя, Италия) была проведена сессия, посвященная злокачественным опухолям печени, в первую очередь гепато бластоме, у детей. G. Perilongo рассказал о перспек тивах развития терапии в этой области, базирующихся на мультидисциплинарном подходе, включающем хирургическое лечение и полихимиотерапию. Благода

Вручение диплома о награждении в номинации «Лучший постер» Д.Ю. Качанову (Россия, Москва, ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) за доклад «Синдром опсоклонус-миоклонус у пациентов с нейробластомой»

2014

ря внедрению Международной группой в области изучения опухолей печени у детей (Childhood Liver Tumors Strategy Group – SIOPEL) риск-адаптированной терапии, в настоящее время удалось добиться 5‑летней общей выживаемости (ОВ) на уровне 90 % у пациентов с гепатобластомой низкого риска и 75 % 5‑летней ОВ у пациентов группы высокого риска. Специальное выступление было посвящено возможностям современных хирургических методик, в частности трансплантации печени, при нерезектабельной гепатобластоме (Dae Yeon Kim, Сеул, Корея). В отдельных докладах были освещены аспекты лечения и перспективы развития этой области в Корее и Японии. На сессии, посвященной хирургической онкологии, можно было услышать о хирургических аспектах развития детской онкологии в странах Азии (Японии, Индии, Корее). В отдельном докладе Hyun-Young Kim (Сеул, Корея) говорилось о проблемах минимальной инвазивной хирургии (МИХ). МИХ может использоваться для биопсии, удаления небольших по размеру опухолей, стадирования и определения резектабельности опухоли, удаления метастазов, мониторинга ответа при неоадъювантной химиотерапии, при инфекциях и других осложнениях, ассоциированных с лечением. В этот же день представлялась возможность встретиться с ведущими экспертами, присутствующими на Конгрессе, и задать им интересующие вопросы. В последний день на пленарных выступлениях особое внимание уделялось катамнестическому наблюдению за пациентами, завершившими терапию по поводу ЗНО. Lars Hjorth (Швеция) в своем обзоре представил историческое развитие и современное состояние программ наблюдения за пациентами, пережившими ЗНО, в странах Европы и США. Специальное внимание было уделено трудностям и возможностям развития программ катамнеза в развивающихся странах (Purna Kurkure, Бомбей, Индия). Страны Азии являются крайне гетерогенными по уровню экономического развития. Это в свою очередь оказывает значительное влияние на возможности оказания высококачественной медицинской помощи детям с онкологическими заболеваниями. Проблемам организации медицинской помощи данному контингенту больных в различных странах была посвящена специальная сессия. Были представлены перспективы развития службы в Индии, Лаосе, Иордании, Малайзии. Особое внимание было обращено на проблему отказов от терапии в детской онкологии и организацию эффективной системы канцер-регистрации в странах Азии. На нейроонкологической сессии по председательством S. Rutkowski (Гамбург, Германия) говорилось о проблемах химиотерапии, хирургического лечения и лучевой терапии при медуллобластоме у детей в странах Азии, США, Европы.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Отдельная сессия была посвящена возможностям организации мультицентрового взаимодействия и внед рению технологии мультицентровых клинических исследований в странах Азии. Параллельно с сессиями для врачей проводились заседания для среднего медицинского персонала (медицинских сестер), где говорилось о проблемах взаимодействия с пациентами и их родителями, о перспективах развития медицинской службы. Российская Федерация (РФ) на Конгрессе была представлена специалистами двух ведущих медицин ских центров – членов Национального общества дет ских гематологов, онкологов России. В рамках сессий по солидным опухолям А. Е. Друй (Екатеринбург) представил данные о роли делеции 9р как неблагоприятного фактора при НБ у детей. Сотрудники ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) Д. Ю. Качанов и Т. В. Шаманская в рамках состоявшейся постерной сессии представили 2 стендовых доклада, посвященных опыту использования протоколов группы SIOPEL в лечении пациентов с гепатобластомой в рамках мультицентрового исследования в РФ и анализу случаев опсоклонус-миоклонус синдрома у детей с НБ.

2014

Стендовый доклад по опсоклонус-миоклонус синдрому, представлявший работу ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, об опыте лечения пациентов с редким видом паранеопластического синдрома при НБ занял одно из призовых мест и был высоко отмечен вместе с другими победившими постерами на закрытии мероприятия. Параллельно с основной программой конференции состоялась генеральная ассамблея SIOP Asia. В рамках генеральной ассамблеи обсуждались различные организационные аспекты, включая создание информационного интернет-портала для обмена информацией специалистами различных стран Азии и при влечение большего числа специалистов, работающих в области детской гематологии / онкологии, к вступлению в члены SIOP. Обсуждались вопросы проведения конгрессов SIOP Asia в 2015 и 2016 гг. По поручению директора ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева академика А. Г. Румянцева сотрудники центра предложили кандидатуру Москвы как места проведения очередного Конгресса SIOP Asia в 2016 г. Следующий Конгресс SIOP Asia состоится в апреле 2015 г. в Аммане (Иордания). Материал подготовили Т. В. Шаманская и Д. Ю. Качанов

Наше сообщество – деятельность НОДГО

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Наше сообщество – деятельность НОДГО

V Межрегиональное совещание Национального общества детских гематологов и онкологов «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии» 5 – 8 июня 2014 г. 5–8 июня 2014 г. в Москве состоялось одно из самых интересных и представительных событий в российском медицинском сообществе – V Межрегиональное совещание Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии», которое собрало более 450 делегатов из Российской Федерации, стран ближнего и дальнего зарубежья. Совещание было организовано НОДГО и Федеральным научно-клиническим центром детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева. Партнерами Совещания выступили общественные организации, благотворительные фонды и различные компании, работающие в области детской гематологии-онкологии. Всего в Совещании приняли участие представители 82 центров и отделений детской гематологии-онкологии – врачи детские онкологи, гематологи, хирурги, анестезиологи-реаниматологи, лучевые терапевты, медицинские психологи и представители смежных медицинских специальностей. В научно-организационный комитет вошли ведущие специалисты федеральных центров, представители зарубежных школ детской гематологии-онкологии, лидеры регионального здравоохранения. Стоит отдельно отметить большую работу в качестве организаторов и лекторов на Совещании ряда зарубежных лидеров детской гематологии-онкологии – Дж. Липтон (США), К. Родригез-Галиндо (США), М. Минков (Австрия) и другие. Для оценки качества докладов и их значимости для делегатов были разработаны специальные анкеты, участники оценивали такие параметры докладов, как информативность, значимость и актуальность, а также качество представленного иллюстративного материала. Собранные отзывы будут направлены на улучшение качества докладов на будущих мероприятиях. Из года в год Совещание становится все более объемным. Всего в рамках научной программы было заслушано более 190 докладов в рамках 39 симпозиумов и круглых столов, большая часть которых прошла в Научно-методическом центре профсоюза работников агропромышленного комплекса. Традиционно Совещание стартовало с образовательных лекций зарубежных коллег. В этом году в первый день свои доклады представили: Дж. Липтон (США), который озвучил новые данные о лечении анемии Даймонда–Блекфана; М. Минков (Авcтрия), рассказавший о современных подходах к лечению гистиоцитоза из клеток Лангерганса; Й. Фукс (Германия) представил хирургический 12

Президент НОДГО – проф. А.А. Масчан

взгляд на радикальную хирургию в детской онкологии; С. Халимех (Германия) поделилась современными данными по терапии факторов свертывания, а Э. Кастаньола (Италия) представил современные рекомендации по лечению инвазивных микозов у детей. Традиционно в первый день Совещания с образовательными лекциями выступили лидеры детской гематологии-онкологии из РФ и стран СНГ (А. Г. Румянцев, А. А. Масчан, Н. С. Сметанина, А. Ю. Щербина, Д. В. Литвинов и другие). В тот же день в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева состоялся круглый стол по актуальным проблемам лечения опухолей головы и шеи, который привлек внимание ведущих хирургов-оториноларингологов и онкологов, среди которых были В. Г. Поляков, И. В. Решетов, С. А. Карпищенко и другие специалисты. Личный опыт представил детский хирург П. Николаи (Италия). Во 2‑й день Совещания состоялась торжественная церемония открытия, в которой принял активное участие президент Национальной медицинской палаты (НМП) Л. М. Рошаль, который обратился к делегатам с призывом активно принимать участие в работе НОДГО и тем самым влиять на развитие сообщества детских гематологов-онкологов. Леонид Михайлович отметил, что именно благодаря профессиональным сообществам в будущем будет достигнута цель НМП – формирование единого пространства врачей на территории

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Торжественная церемония открытия Совещания – проф. Л. М. Рошаль, проф. А. Г. Румянцев, проф. А. А. Масчан

Российской Федерации. Также проф. Л.М. Рошаль отметил, что именно профессиональные организации – члены НМП активно работают в области защиты интересов врачей, и призвал продолжить работу в этом направлении. Одним из наиболее знаменательных моментов оказалось то, что Леонид Михайлович объявил о награждении 3 членов НОДГО почетной грамотой НМП ко Дню медицинского работника. На церемонии открытия состоялось награждение лауреатов премии «За верность профессии!». Премия проводится совместно с Благотворительным фондом «Подари жизнь!». В 2014 г. победителями стали И. М. Юнусова (г. Махачкала), З. С. Гордеева (г. Йошкар-Ола), Е. В. Шориков (г. Екатеринбург). Дипломы победителей и медали «Детская гематология-онкология – 2014» были вручены победителям президентом НМП проф. Л. М. Рошалем и директором ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева проф. А. Г. Румянцевым. Затем были подведены итоги и состоялось награждение победителей, принявших участие в конкурсе слоганов и логотипов Совещания. Самым творческим признан коллектив врачей из г. Ярославля (зав. отделением – О. В. Сурьянинова). Победителем фотоконкурса «В каждой минуте солнце» стала Г. М. Муфтахова (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева). В симпозиуме по солидной онкологии у детей зарубежные коллеги представили современный взгляд на данную проблему. К. Родригез-Галиндо рассказал о достижениях XXI века в детской онкологии, а М. Фрювальд (Германия) дал характеристику современному состоянию проблемы рабдоидных опухолей у детей. Параллельно состоялся традиционный научный симпозиум по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей (председатель – А. И. Карачунский). В этот же день прошли традиционные симпозиумы по гемостазиологии, лучевой терапии с приглашением

2014

Торжественное открытие Совещания – зал приветствует почетных гостей

Симпозиум по лечению нейробластомы у детей. В президиуме проф. К. Родригез-Галиндо (США) и К. В. Добреньков (США)

Наше сообщество – деятельность НОДГО

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Проф. Дж. Липтон (США) и ответственный секретарь НОДГО К. И. Киргизов

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Обсуждение постерных докладов – проф. С.Р. Варфоломеева

Вручение премии «За верность профессии!»

иностранных гостей – Х. Мандевилля (Великобритания), Л. Шиапкассе (Швейцария), К. Нильссон (Швеция), Н. Виллиха (Германия) – и редким заболеваниям в детской гематологии-онкологии. Новыми для Совещания стали симпозиумы по функциональной диагностике, а также школа по клиническому питанию. Кроме того, состоялись выездные круглые столы: в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева – по лечению иммунной тромбоцитопении у детей (председатели – А. А. Масчан, Г. А. Новичкова) и в Научном реабилитационном центре «Русское поле» (председатели – Н. Н. Володин, Г. Я. Цейтлин). В 3‑й день Совещания, 7 июня, состоялась уже традиционная секция, посвященная вопросам детской хирургии в гематологии-онкологии, на которой выступили ведущие хирурги (И. Мельхер (Германия), Э. Ф. Ким, А. Ю. Разумовский и другие). Большой интерес вызвали симпозиумы по лечению лимфом (председатели – Е. В. Самочатова, М. Б. Белогурова), острого миелоидного лейкоза (председатели – А. А. Масчан, М. А. Масчан), большая научная секция по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, в числе вопросов которой удалось обсудить проблемы менеджмента трансплантаций в России с участием представителей детских трансплантационных центров. В рамках симпозиума по нейробластомам были представлены современные подходы к индивидуализации терапии (Д. Ю. Качанов), а К. В. Добреньков (США) рассказал о фундаментальных исследованиях в данной области. Традиционно в 4‑й день Совещания, 8 июня, состоялась отчетно-выборная конференция НОДГО. По ее результатам с 2015 г. Общество возглавит академик РАН, проф. А. Г. Румянцев. Состав правления остался неизменным. В этот день состоялись уже традиционные симпозиумы по вопросам психологической по мощи в детской гематологии-онкологии, лечению

медуллобластом у детей (О. Г. Желудкова) и были представлены основные инструменты работы регистров (Е. В. Жуковская, А. А. Зборовская). Состоялся круглый стол по порядку оказания паллиативной помощи в РФ, где прошло обсуждение различных моделей помощи детям (Е. В. Полевиченко). Особое место заняли сим-

ЦИ РЫ V Межрегиональное совещание НОДГО:

АКТЫ

Число делегатов:

465

делегатов (в 2013 г. – 413 делегатов)

Делегаты из Российской Федерации:

395

из 82 центров / отделений детской гематологии-онкологии (в 2013 г. – 366 делегатов из 74 центров / отделений)

Дальнее зарубежье:

делегатов (Германия, США, Швеция, Великобритания, Франция, Швейцария, Австрия, Израиль, Италия)

39 195

научных симпозиумов и круглых столов (в 2013 г. – 26) докладов и лекций (в 2013 г. – 126)

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И позиумы и круглый стол по вопросам анестезиологии-реанимации в детской гематологии-онкологии, которые состоялись 7 и 8 июня. Были подняты вопросы сердечно-легочной реанимации (Е. А. Спиридонова, В. В. Лазарев), анестезиологического обеспечения и центрального венозного доступа в детской гематологии-онкологии (Д. Ш. Биккулова, В. В. Щукин, М. М. Кириченко). Впервые была организована постерная сессия, к участию в которой было отобрано 44 доклада. Конкурс постерных докладов проводился в 2 этапа. 6 июня состоялась постерная сессия, по результатам которой жюри выбрало троих победителей (И. В. Бегун, Д. Ю. Качанов, А. А. Рац), которые представили устные 5‑минутные доклады на специальной сессии.

НОДГО

онлайн

2014

Совместно с издательским домом «АБВ-пресс» про водилась подписка на «Российский журнал детской гематологии и онкологии». Межрегиональное совещание НОДГО остается знаковым событием в российском здравоохранении и по праву занимает ведущие позиции среди всех проводимых мероприятий. Его программа с каждым годом расширяется и становится более насыщенной. Не зря Совещание прошло под лозунгом «Отступать всегда рано!» – мы идем вперед и хотим всегда быть вместе с вами. Материал подготовили С. Р. Варфоломеева и К. И. Киргизов Фото: А. С. Слинин

На сайте НОДГО (www.nodgo.org) для зарегистрированных поль зователей в разделе «Специалистам» «База знаний» доступны PDF-версии презентаций V Межрегионального совещания НОДГО.

Программа научно-образовательных семинаров по программе «Дальние регионы» в осенний период 2014 г.

Сентябрь

г. Владикавказ, Республика Северная Осетия – Алания (1)

Октябрь

г. Грозный, Республика Чечня (2)

Наше сообщество – деятельность НОДГО

Национальное общество детских гематологов и онкологов продолжает активную образовательную деятельность. Представляем вам программу семинаров по программе «Дальние регионы» на ближайшие месяцы.

Ноябрь

г. Сургут, Ханты-Мансийский автономный округ (3)

Декабрь

г. Сыктывкар, Республика Коми (4)

2 15

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

I информационное письмо для специалистов VI Межрегиональное совещание НОДГО «Перспективы детской гематологии-онкологии – мультидисциплинарный подход»

Глубокоуважаемые коллеги! Национальное общество детских гематологов и онкологов (НОДГО) совместно с ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) объявляют о проведении VI Межрегионального совещания НОДГО «Перспективы детской гематологии-онкологии – мультидисциплинарный подход». Даты проведения Совещания – 4–7 июня 2015 г. Место проведения – г. Москва. В рамках Совещания будут организованы научные симпозиумы и круглые столы по актуальным вопросам патогенетической и сопроводительной терапии в детской гематологии-онкологии и иммунологии, будут рассматриваться вопросы хирургического лечения, медико-социальной экспертизы и другие актуальные вопросы. По результатам Совещания в «Российском журнале детской гематологии и онкологии» будут опубликованы тезисы. Публикация будет производиться после анализа поступивших работ научно-организационным комитетом. По решению комитета тезисы могут быть приняты: для публикации; для публикации с постерным докладом; для публикации с устным сообщением.

Новости НОДГО

Темы VI Межрегионального совещания: 1. Фундаментальные основы в диагностике и лечении гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний у детей. 2. Информационные технологии в детской гематологии-онкологии и иммунологии, в том числе принципы регистрации и мониторинга злокачественных новообразований у детей и подростков. 3. Эпидемиологические основы и организация службы детской гематологии-онкологии в регионах РФ. 4. Современные диагностические технологии в детской гематологии-онкологии и иммунологии. 5. Мультидисциплинарные подходы к лечению отдельных форм гематологических и онкологических заболеваний у детей и подростков. 6. Принципы хирургического лечения в детской гематологии-онкологии. 7. Медико-социальные аспекты, психология и психиатрия в детской гематологии-онкологии. 8. Новые направления в лечении гематологических и онкологических заболеваний у детей.

НОДГО 16

онлайн

Самые свежие новости по подготовке VI Межрегионального совещания Общества вы можете найти на сайте НОДГО (www.nodgo.org) в разделе «События» – «Конференции».

НАЦИОНАЛЬНОЕ ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ГЕМАТОЛОГОВ И ОНКОЛОГОВ ОГРН: 1107799012837, ИНН: 7718001317, КПП: 771801001 Адрес для корреспонденции: ул. Саморы Машела, д. 1, Москва, ГСП-7, 117997 Телефоны: 8-964-584-62-41, 8-495-287-65-70 (доб. 2212) Факс: 8-495-664-70-90 с пометкой «Для Национального общества» Электронный адрес: nodgo@yandex.ru

www.nodgo.org

Общие усилия на благо детей!

Дорогие друзья! Общие усилия на благо детей!

Национальное общество детских гематологов и он кологов (НОДГО) объявляет о старте программы «Не дадим им уйти!», разработанной с целью улучшения терапии детей со злокачественными новообразованиями и тяжелыми заболеваниями крови.

Цель программы: Создание единого научно-образовательного простран ства детской гематологии-онкологии в России

Ты – тот самый человек, который не даст им уйти!

Задачи программы: Организация образовательных и научных встреч специалистов, оказывающих помощь де тям с тяжелыми злокачественными заболеваниями Включение в научно-образовательный процесс врачей смежных специальностей, которые совместно с детскими гематологами-онкологами оказывают помощь детям со злокачественными заболеваниями Приглашение лидеров детской гематологиионкологии из зарубежных стран для продолжения международного процесса в области образования Организация мультицентровых исследований под эгидой НОДГО

Александр Григорьевич Румянцев Академик РАН, профессор, главный детский гематолог России, избранный президент НОДГО Сегодня в России начинает складываться уникальная система, когда именно мы, как профессиональное сообщество, можем определять клинические стандарты и осуществлять образовательную деятельность. Кто, как не специалисты, работающие «на местах», знают, как лучше организовать лечебный, образовательный и научный процесс. Сегодня нам представился уникальный шанс, используя ведущий мировой опыт, привлечь благотворителей не только для сбора «под конкретного пациента», но и на развитие всей профессиональной отрасли.

Мы НЕ собираем деньги на нужды конкретного ребенка. Мы собираем деньги, чтобы помочь ВСЕМ детям!

НЕ ДАДИМ ИМ УЙТИ!

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Как поддержать программу НОДГО «Не дадим им уйти!»? Корпоративные партнеры (юридические лица) и частные благотворители (физические лица) могут сделать благотворительное пожертвование двумя способами: перевести деньги на счет НОДГО; заключить с НОДГО договор пожертвования.

Общие усилия на благо детей!

Для рублевых перечислений Краткое наименование получателя платежа: РОО НОДГО ИНН получателя платежа: 7718001317 Номер счета получателя платежа: 40703810338180000355 Наименование банка получателя платежа: ОАО «Сбербанк России» г. Москва БИК: 044525225 Номер корр. счета банка получателя платежа: 30101810400000000225 Назначение платежа: Благотворительное пожертвование на научно-образовательную деятельность

Для валютных перечислений Client-beneficiary: NATIONAL SOCIETY OF PEDIATRIC HEMATOLOGISTS AND ONCOLOGISTS Address: Russia, Moscow, Tagilskaya str., 4, bld. 5, app. XXVI, room 16 ИНН: 7718001317

Реквизиты валютного счета в долларах США ($): IBAN: 40703840938181000355 Beneficiary’s bank: SBERBANK (HEAD OFFICE – ALL BRANCHES AND OFFICES IN RUSSIA) Address: Russia, Moscow, Zubovskij bul, 13, bld. 1 SWIFT: SABRRUMM BIC: 044525225 Intermediary bank: THE BANK OF NEW YORK MELLON Address: NEW YORK, NY SWIFT: IRVTUS3N Payment reference: Пожертвование – DONATION Phone number: +7 (495) 246‑45‑77 По вопросам заключения договора пожертвования свяжитесь с нами: ответственный секретарь НОДГО – Кирилл Игоревич Киргизов (телефон 8‑964‑584‑62‑41).

Постер

(*) Согласно российскому законодательству благотворительное пожертвование от юридических лиц может быть осуществлено только из чистой прибыли – после уплаты всех налогов.

НАЦИОНАЛЬНОЕ ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ГЕМАТОЛОГОВ И ОНКОЛОГОВ

Сергей Мочалов и его родители Общие усилия на благо детей!

Настя Лябухова и ее мама Елена Байконур На фото – Настя и ее подруга – мл. медсестра отд. клинической онкологии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Е.О. Варфоломеева

Мы хотим, чтобы в России была самая лучшая медицина! Мы хотим, чтобы в России получалось все. Мы знаем, что в родных стенах нам всегда помогут! Мы на своем примере показали, что даже живя в небольшом отдаленном регионе, можно получать качественную бесплатную помощь не только в лечении, но и в реабилитации.

Ивановская область В нашем случае многое решило время поступления ребенка в специализированный центр и постановки диагноза. Чем ближе к дому, тем быстрее смогут оказать помощь ребенку. Поэтому мы поддерживаем программу по развитию детской онкологии в России и особенно в регионах. Чем ближе к дому, тем легче лечиться. Мы считаем, что в России достаточно специалистов высокого класса, которые могут поделиться знаниями со многими другими специалистами, помочь не упустить сложный случай.

Фатима Ахмадова и ее мама Заира Настя Родюкова и ее мама Ксения Тамбовская область Мы – за развитие детской онкологии в регионах. Чем ближе к дому, тем лучше. Например, к мамам и детям могут приезжать папы. Это очень позитивные эмоции! Если в регионах будет больше центров и специалистов, это станет реальностью. Очень важно, чтобы всю помощь можно было получить в России, а не отправлять деньги в зарубежные страны! Поэтому мы считаем, что обучение врачей самым современным методам лечения – это самое важное и благое дело!

Чеченская Республика Россия – многонациональная страна. Важно, чтобы врач знал особенности родителей и детей своего региона. Мы хотим, чтобы здравоохранение в республиках и областях России было на высшем уровне! Чтобы не нужно было никуда ехать. Особенно если дома остается много детей, за которыми нужно смотреть. Мы хотим, чтобы в Чеченской Республике появился современный центр, такой как, например, ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева!

www.nodgo.org

Мы НЕ собираем деньги на нужды конкретного ребенка. Мы собираем деньги, чтобы помочь ВСЕМ детям!

НЕ ДАДИМ ИМ УЙТИ!

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

От редакции В этом номере мы продолжаем публикацию переводов интересных статей зарубежной печати в области детской гематологии-онкологии. Сегодняшний обзор посвящен вопросам диагностики и лечения анемии Даймонда–Блекфана. Группа под руководством проф. Дж. Липтона (член редакционной коллегии РЖДГиО) представила не только данные по заболеванию, но и подробную генетическую модель, которая дает толчок к изучению многих заболеваний в детской гематологии. Мы надеемся, что вы разделите с нами удовольствие от данного материала и почерпнете новые знания.

Анемия Даймонда–Блекфана: модель трансляционного подхода к пониманию заболеваний у людей А. Влахос1, Л. Бланк2, Дж. М. Липтон3 Медицинский исследовательский институт Фейнштейна, Манхассет, Нью-Йорк, США; 2 Школа медицины университета В.С. Хофстра, Хемпстед, Нью-Йорк, США; 3 Отдел гематологии/онкологии и трансплантации стволовых клеток, Детский медицинский центр Стивена и Александры Коэн, Нью-Гайд-Парк, Нью-Йорк, США 1

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Контакты: Адрианна Влахос avlachos@nshs.edu Авторы перевода: К. И. Киргизов, Т. В. Шаманская

Анемия Даймонда–Блекфана (АДБ) является врожденным синдромом костномозговой недостаточности. Как и в случае с другими редкими врожденными синдромами костномозговой недостаточности, это заболевание дает важные представления о биологии (а в случае с АДБ – о биологии рибосом), нарушение которой характерно для данного недуга. Таким образом, АДБ формирует парадигму развития трансляционной медицины, с помощью которой клиницисты обращаются к представителям науки для разработки способов лечения данного заболевания, а те, в свою очередь, способствуют клиническому применению открытий для улучшения результатов лечения. В данном обзоре мы расскажем об АДБ как клиническом синдроме и, в частности, продемонстрируем, как изучение АДБ позволило ученым сформировать возможности дальнейшего прогресса в понимании этого заболевания и его лечении. Ключевые слова: анемия Даймонда–Блекфана, GATA1, MDM2, p53, истинная эритроцитарная аплазия, рибосомальные белки, рибосомальный биосинтез, рибосомопатия Diamond Blackfan anemia: a model for the translational approach to understanding human disease A. Vlachos1, L. Blanc2, J. M. Lipton3 1 Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, NY, USA; Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine, Hempstead, NY, USA; 3 Division of Hematology / Oncology and Stem Cell Transplantation, Steven and Alexandra Cohen Children’s Medical Center, New Hyde Park, NY, USA 2

Diamond Blackfan anemia (DBA) is an inherited bone marrow failure syndrome. As with the other rare inherited bone marrow failure syndromes, the study of these disorders provides important insights into basic biology and, in the case of DBA, ribosome biology; the disruption of which characterizes the disorder. Thus DBA serves as a paradigm for translational medicine in which the efforts of clinicians to manage DBA have informed laboratory scientists who, in turn, have stimulated clinical researchers to utilize scientific discovery to provide improved care.

*Оригинальная статья “Diamond Blackfan anemia: a model for the translational approach to understanding human disease” опубликована в журнале Expert Rev Hematol 2014 Jun;7(3):359–72.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

In this review we describe the clinical syndrome Diamond Blackfan anemia and, in particular, we demonstrate how the study of DBA has allowed scientific inquiry to create opportunities for progress in its understanding and treatment.

Клинические проявления анемии Даймонда–Блек фана (АДБ) (Online Mendelian Inheritance in Man, #105650, 610629, 612527, 612528, 612561, 612562, 612563, 613308, 6113309, 300835) впервые были описаны в 1936 г. [1] и приняты как дискретная клиническая величина в 1938 г. [2] в качестве одного из заболеваний редкой группы генетических недугов, известных как врожденные синдромы костномозговой недостаточности (ВСКМН) [3]. Эти заболевания обуславливают предрасположенность к костномозговой недостаточности, врожденным аномалиям и развитию злокачественных новообразований (ЗНО). ВСКМН как группа заболеваний характеризуется проапоптотическим и / или неудовлетворительным гемопоэзом, и в связи с этим презентация данного заболевания обычно связана с развитием цитопении у новорожденных и детей, однако ряду пациентов диагноз устанавливается лишь во взрослом возрасте. Более того, несмотря на их редкость, изучение ВСКМН привело к обнаружению новых закономерностей репа рации ДНК, функций теломеразы, нарушения синтеза белков, передачи сигнала, регуляции транскрипции и, в случае синдрома Швахмана–Даймонда и АДБ, биологии рибосом. Число международных регистров АДБ способствует более полному пониманию нюансов клинических аспектов биологии АДБ [4–13]. Диагностика Классически АДБ представляет собой анемию, ретикулоцитопению с нормальной миелоидной и мегакариоцитарной дифференциацией и значительно сниженной эритроидной активностью костного мозга. Как правило, анемический синдром презентирует в возрасте до 1 года [14]. Часто презентация сопровождается падением уровня гемоглобина до 20–30 г / л. АДБ очень редко презентирует в виде водянки плода [15], но она распознается при рождении у 10 % пациентов, у 75 % больных диагноз устанавливается в возрасте до 6 месяцев и в 90 % случаев в возрасте до 1 года [5, 14]. Факт того, что водянка плода является очень редким состоянием при АДБ, требует понимания неизвестных сегодня механизмов, при которых эмбриональный и ранний фетальный эритропоэз эффективен при АДБ. Также могут смущать и пациенты с «неклассическим» течением АДБ, при котором презентация происходит в возрасте старше 1 года, иногда даже в зрелом возрасте; при этом присутствуют различные врожденные аномалии, но отсутствует анемический синдром или имеется лишь умеренная гематологическая недостаточность [14, 16]. Число мальчиков и девочек, страдающих АДБ,

одинаково. Большинство случаев АДБ было диагно стировано у пациентов белой расы, однако ее течение было описано и у пациентов других этнических групп [14]. Редкие случаи Х-сцепленной формы заболевания, вызванные не рибосомопатией, а аллельными мутациями в гене, кодирующем GATA1, были описаны группой проф. Sankaran [17]. Эти мутации отличались от мутаций GATA1 у пациентов с врожденной дизэритропоэтической анемией и тромбоцитопенией [18]. Презентация заболевания у пациентов с данной ситуацией была типичной для АДБ, однако в более старшем возрасте («неклассическая» АДБ). Как было сказано ранее, «классическими» диагно стическими критериями, установленными около 75 лет назад [2] и подтвержденными в течение длительного времени [14, 19–21], являются нормохромная, обычно макроцитарная или часто нормоцитарная анемия, развивающаяся в раннем детстве (< 1 года); ретикулоцитопения; нормоклеточный костный мозг с нормальным миелоидным и мегакариоцитарным ростками со значительным дефицитом эритроидных предшественников; нормальное число гранулоцитов с низкой либо умеренной нейтропенией и редко тяжелой нейтропенией и нормальным числом тромбоцитов или тромбоцитозом, либо клинически незначимая тромбоцитопения. Однако прогрессия в цитопении, как правило, характерна для анемии Фанкони, врожденного дис кератоза и амегакариоцитарной тромбоцитопении, прогрессия практически не характерна для АДБ. Прогрессия эритроидной недостаточности со временем отмечалась лишь у более возрастных пациентов с длительным течением заболевания в сравнении с вновь диагностированными случаями, которые развивают более тяжелую патологию дифференциации предшест венников, которая диагностируется in vitro [22]. Соотношение миелоидного и эритроидного ростков на момент постановки диагноза, как правило, составляет 10:1 и со временем может достигать значения 100:1 [19]. Этот факт и наблюдение снижения клеточности костного мозга со временем [23] позволяет сделать предположение, что гипоплазия эритроидного ростка костного мозга и общее снижение клеточности не являются предикторами возникновения панцитопении у данных пациентов. Таким образом, прогрессия клинических проявлений у данных пациентов крайне вариабельна. Дополнительные варианты цитопений, так же как и развитие апластической анемии, были отмечены только у малого числа пациентов. Современные регист 21

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Key words: Diamond Blackfan anemia, GATA1, MDM2, p53, pure red cell aplasia, ribosomal proteins, ribosome biosynthesis, ribosomopathy

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ры работают не столь продолжительное время, чтобы можно было говорить о течении заболевания у пациентов старше 40 лет, в то время как имеется предположение, что дефект костного мозга будет прогрессировать и с возрастом становиться более общим для популяции пациентов с АДБ [14]. Тем не менее вопрос о дальнейшей прогрессии ставит в тупик и вызывает еще больше вопросов в свете наличия у 20 % пациентов гематологической ремиссии [5] и наблюдения того, что снижение клеточности костного мозга не обязательно коррелирует с возникновением панцитопении. Дифференциальный диагноз «классической» АДБ включает гипопролиферативную, нормохромную, нормоцитарную или макроцитарную анемию, которая презентирует в промежутке от момента рождения ребенка до наступления возраста 1 года. Причины возникновения этих анемий в большинстве случаев отличаются от большинства причин развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), встречающейся у взрослых, которая, как правило, ассоциирована с предшествующими заболеваниями (схема). Наличие комбинации ПККА с тимомой, как было показано у взрослых пациентов, не встречается у детей, за исключением случая, описанного у 5‑летней девочки [24]. Хотя АДБ редко презентирует и во взрослом возрасте [16], в настоящее время появляется ясность, что это происходит намного чаще, чем было описано ранее, – АДБ во взрослом возрасте выявляется у пациентов с анамнезом транзиторной или умеренной анемии, причина которой не была установлена (А. Влахос «Североамериканский регистр пациентов с анемией Даймонда–Блекфана» – DBAR, неопубликованные данные). Более того, пациенты с АДБ (с позитивными мутациями, но клинически и гематологически стабильные) были идентифицированы при исследовании пациентов с множественными пороками развития. Так, настороженность в отношении наличия АДБ должна быть при дифференциальной диагностике всех пациентов с ПККА, диагностированной в любом возрасте. В противоположность этому, имеется случай, когда пациенту была установлена «неклассическая» АДБ в возрасте 5 лет на основании дефекта эритроидного ростка, через 20 лет был установлен диагноз «миелодиспластический синдром» с делецией 5q [25]. Недавно мы наблюдали пациента с синдромом Пирсона, вызванного делецией большого участка митохондриальной ДНК, который презентировал как ПККА и был ложно принят за АДБ. Реже было показано, что эти делеции могут быть врожденными. У детей, у которых клинически подозреваются и / или определяются вакуолизированные эритроидные предшественники в костном мозге, должно проводиться окрашивание на кольцевые сидеробласты и оценка делеции митохондриальной ДНК. Таким образом, мазки костного мозга должны оцениваться гемопатологом и гематологом для исключения МДС 22

2014

Дифференциальный диагноз истинной эритроцитарной аплазии† Врожденная • Наследуемая – АДБ (~50–60 % новые доминанты) – Синдром Пирсона (редко ‡) Приобретенная • Иммунная – Иммунная истинная красноклеточная аплазия – Транзиторная эритробластопения у детей – T-γ лимфопролиферативное заболевание – Возникновение антиэритропротеиновых антител после лечения эритропоэтином • Ассоциированная с инфекциями – Парвовирус – Остро-ассоциированная с хроническими гемолитическими анемиями – Хронически-ассоциированная с иммунодефицитом – Другие вирусные инфекции • Миелодиспластический синдром (МДС), в частности синдром 5q делеции • Тимома • Аутоиммунные заболевания • Опухоли • Лекарственные препараты и токсины • Беременность • Тяжелая почечная недостаточность • Тяжелые нутритивные расстройства • После АВО-несовместимых трансплантаций гемопоэтиче ских стволовых клеток • Идиопатические • Смешанные † Типично обнаруживаемые, но характерные не только для взрослых. ‡ Хотя более одной большой делеции в митохондриальной ДНК являются спорадическими, единичные делеции могут быть переданы зародышу в редких случаях.

и врожденной аплазии как более редких состояний, связанных с линейной дисплазией и вакуолизацией клеток-предшественников, которые могут быть пропущены менее опытным коллегой. Приобретенная гипопластическая анемия у пациентов с предшествующей гемолитической анемией вследствие действия парвовируса В19 может быть также ошибочно принята за АДБ, особенно если гемолитическая анемия не была ранее диагностирована [26–33]. Иммунодефициты, как приобретенные, так и врожденные, могут провоцировать хроническую парвовирусную инфекцию и ПККА у пациентов с ранее нормальным эритропоэзом. Известен случай, когда хронически текущая ППКА, связанная с парвовирусом В19, была успешно вылечена после 10 лет постоянных трансфузий с использованием внутривенного иммуноглобулина [34]. Эритроцитарная аплазия у прежде здоровых новорожденных может являться признаком водянки плода и следствием лечения острого лимфобластного лейкоза, так же как и следствием парвовирусной инфекции [35]. Так, парвовирусная инфекция и предшествующий этому иммунодефицит должны быть исклю-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

тивность eADA нормализуется после трансфузии эритроцитарной массы, исследование данного белка может быть выполнено только перед инициальной трансфузией или у пациентов, которые ответили на стероидную терапию после 3 мес от последнего замещения эритромассой. Тест должен выполняться на «свежих» эритроцитах и обязательно быть заказан именно как тест эритроцитарной ADA (при исследовании рутинного ADA может быть получен недостоверный результат, так как этот фермент снижен у пациентов с иммунодефицитом). Связь повышенной активности eADA с нарушенной функцией предшественников при АДБ не поддается пониманию и должна быть изучена после более детального понимания биохимических процессов гемопоэза. Однако, с точки зрения практической перспективы, определение активности eADA может предоставить обоснованный метод диагностики АДБ и помощи в дифференциации данного состояния от ТЭД при исследовании в сертифицированных референсных лабораториях. До момента получения ответа по активности eADA подозрение на АДБ не должно сниматься, а также необходимо воздержаться от трансфузии эритроцитарной массы. Дифференциальная диагностика АДБ и ТЭД АДБ

ТЭД

Присутствует

< 1 года

> 1 года

Доминантное (спорадически новые доминанты) Х-сцепленная (редко) Рецессивное (не доказано и не исключено)

Не наследуется

Врожденные аномалии

Присутствуют

Отсутствуют

Средний объем эритроцита (MCV)

Повышен

Нормальный

Фетальный гемоглобин (HbF)

Повышен

Нормальный

Присутствует

Отсутствует

Повышена

Нормальная

Истинная красноклеточная аплазия Возраст презентации

Наследование

iRBC антиген eADA активность

Все характеристики эритроцитов, за исключением активности eADA, должны тестироваться с ретикулоцитопенией. В фазе восстановления от ТЭД может быть обнаружена волна эритропоэза, подобного фетальному. iRBC – инфицированные эритроциты

Открытие генов, описанных ниже, дало возможность сделать диагностику АДБ более точной у тех пациентов, у которых удалось определить один из известных «генов АДБ», которые находились в мутированном и делетированном состоянии. Раньше эти пациенты 23

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

чены при любых аплазиях красного ростка у детей. Это может быть осуществлено с помощью ПЦР-диагностики костного мозга, так как IgG- и IgM-антитела могут не выявляться при значимой инфекции и наличии иммунодефицита. Классически описанное исследование костного мозга, выявляющее аплазию красного ростка или тяжелую эритроидную гипоплазию в случае отсутствия парвовирусной инфекции и при отсутствии других морфологических аномалий у новорожденного или ребенка до года, подразумевает наличие АДБ или транзиторной эритробластопении детей (ТЭД). В таблице описаны важные особенности, позволяющие выявить ТЭД как временную иммунную супрессию эритропоэза, которая часто следует после вирусной инфекции в отличие от АДБ. При этом определяется умеренная или тяжелая анемия с ретикулоцитопенией. Это ненаследуемое заболевание, которое не связано с врожденными дефектами. Возраст возникновения обычно несколько больше, чем в случае с АДБ. Один крайне важный момент в дифференциальной диагностике между АДБ и ТЭД заключается в наличии фетальных характеристик эритроцитов у большинства пациентов с АДБ [36, 37]. Эти фетальные характеристики, возможно, являются следствием «стресса эритропоэза», связанного с течением АДБ. Однако наличие «фетальных» клеток гораздо менее значимо в дифференциальной диагностике АДБ и ТЭД у очень маленьких детей, у которых эритроциты в норме имеют «фетальный» характер. Чем ближе возраст пациента к новорожденному, тем более затруднен дифференциальный диагноз ТЭД и АДБ. Кроме того, было зафиксировано несколько случаев течения ТЭД у взрослых [38]. Постановка правильного диагноза в данной ситуации становится крайне важной, так как в случае постановки диагноза «анемия Даймонда–Блекфана» у пациента с ТЭД он длительное время будет получать кортикостероиды и, соответственно, иметь излишнюю токсичность. На основании различий, описанных в таблице, при диагностике необходимо сохранять высокую настороженность в отношении ТЭД, что должно способствовать воздержанию от назначения стероидов, проведению минимальной трансфузионной терапии и облегчению родителям ухода за ребенком. С точки зрения диагно стики, возможно, одним из наиболее важных, но до сих пор не объясненных наблюдений является то, что эритроцитарная аденозиндеаминаза (eADA), белок, задей ствованный в обмене пурина, имеет намного более высокую активность у примерно 85 % пациентов с АДБ. Активность eADA не повышена при нормальных фетальных эритроцитах или эритроцитах пуповинной крови [39] и лишь редко повышена при других синдромах костномозговой недостаточности [40]. Также известно, что активность eADA никак не изменяется при приеме кортикостероидов [39, 41, 42]. Так как ак-

2014

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И часто воспринимались как пациенты с «потенциальной» АДБ [14]. Наличие патологической мутации подтверждает наличие АДБ, однако отсутствие мутации не означает, что АДБ может быть полностью исключена, так как не все гены, ответственные за возникновение АДБ, открыты в настоящий момент. Мутированные гены определяются у 70 % пациентов, а идентификация дополнительных генов АДБ должна привести к определению природы оставшихся случаев. Негематологические манифестации АДБ достаточно часто ассоциируется с широким спектром мальформаций и реже – с задержкой развития. Задержка развития выявляется чаще в связи с крупными генетическими делециями, что может быть следст вием сочетанного генетического дефекта. Физические аномалии, не беря в расчет низкий рост, определяются у 30–50 % пациентов [4, 5, 43, 44]. Низкий рост может быть конституциональной особенностью АДБ, но также и следствием хронической анемии, перегрузки железом, применения кортикостероидов, либо комбини-

Низкий рост без применения стероидов Отставание в умственном развитии (менее свойственно)

Лицо

Лицо «Cathie» и другие Микроцефалия

Макроцефалия Плоская носовая перегородка

Глаза

Гипертелоризм Эпикантус Птоз

Челюсть и рот

Волчья пасть Волчья пасть и заячья губа Заячья губа

Уши

Аномальные или низко посаженные

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Почки

Страбизм Голубые склеры Врожденная катаракта

Врожденные заболевания

Макроглоссия Микрогнатия Микрогнатия и волчья пасть

Дефект желудочков Дефект межпредсердной перегородки Коарктация аорты

Дисплазия Отсутствие Подковообразная форма

Рис. 1. Физические аномалии у пациентов с АДБ. Модифицировано с разрешения из [3]

Микроофтальмия Глаукома

Короткая Крыловидная

Шея

Сердце

рованным воздействием данных факторов – тем самым, трудно напрямую связать нарушение роста с наличием АДБ. Совокупность физических аномалий у пациентов с типичной гематологической манифестацией обуславливает большой процент аномалий рта и лица (50 % пациентов с аномалиями), дефекты верхних конечностей и кистей, в частности пальцев (38 %), мочеполового тракта (39 %) и аномалии сердца (30 %) [5]. На рис. 1 показано наличие врожденных аномалий, собранных группой под руководством Alter [21]. Интересно, что при исследовании не было выявлено корреляции между генотипом и фенотипом относительно восприимчивости к стероидам, ремиссии и предрасположенно сти к возникновению онкологических заболеваний. Однако мутации в RPL5, RPS26 и RPL11 диспропорцио нально ассоциируются с аномалиями лица, рта и конечностей [45–48]. Более того, фенотип АДБ может сочетаться с отсутствием генетических факторов для развития данного заболевания в семьях с множественными генетическими аномалиями, когда происходит взаимодействие между генами, обуславлив ающими

Низкий вес при рождении Гипогонадизм Аспления

Общее

Голова

2014

Удвоение мочеточника Расширение чашечно-лоханочного комплекса

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Рис. 2. Отец и 2 дочери с мутацией RPS26. Отец и обе дочери имеют анемический синдром. У одной из дочерей значительные орофациальные аномалии

АДБ, и модифицированными генами, не влияющими на ее развитие. Чтобы проиллюстрировать данный пример, в литературе приводится клинический случай семьи, где происходили гематологические манифестации АДБ наравне с признаками негематологических проявлений (аномалии строения рта и лица) у пациентов без гематологических аномалий [49]. На рис. 2 вы видите 3 членов семьи с признаками заболевания с мутациями в гене RPS26. Данная мутация проявляется очень разнообразно; у отца есть 2 дочери, у которых развились признаки анемии, однако лишь у одной из дочерей имеются аномалии строения ротовой полости. На рис. 3 продемонстрирована типичная аномалия пальцев у пациента с АДБ вследствие мутации RPL5. Лечение Детальное описание лечения АДБ не входит в цели данного обзора. Статья из серии «Как я лечу», подготовленная группой авторов Vlachos и Muir [50], представляет собой научно обоснованный подход к лечению АДБ. Однако на некоторых моментах в терапии АДБ необходимо остановиться подробно. Около 80 % пациентов отвечают на терапию кортикостероидами в виде улучшения показателей крови или полной ремиссии по основному заболеванию [5, 14, 44]. Данные DBAR показывают, что 79 % пациентов отвечают на кортикостероиды при инициальной терапии, 17 % на терапию не отвечают, а 4 % больных никогда данные препараты не получали [51]. На момент выполнения анализа 31 % пациентов получали трансфузии эритроцитарной массы и лишь 37 % из них – кортикостероиды. Регистр пациентов с АДБ (Великобритания) показал схожие результаты, при которых инициальный ответ был достигнут у 72 % пациентов. При этом 45 % больных были стероидзависимыми, а 39 % нуждались в трансфузиях. Некоторые пациенты, которые быстро

2014

Рис. 3. Типичный «триггерный» палец у пациента с АДБ с мутацией RPL5

отвечали на терапию кортикостероидами, переводились на схему терапии со сниженной интенсивностью. Около 20 % больных могут прервать терапию кортикостероидами или заместительные трансфузии компонентами крови, при этом 72 % добиваются ремиссии по основному заболеванию в первое полугодие жизни и остаются в ремиссии в течение длительного периода жизни. Другие пациенты отвечали на терапию стероидами, но требовали длительной терапии в течение всей последующей жизни. У таких больных может проис ходить снижение эритропоэза при отмене кортикостероидов. Хотя высокие дозы кортикостероидов могут способствовать ответу эритроидного ростка у ряда пациентов [52, 53], потенциальные побочные действия, необходимость повтора подобной терапии и неудачи подобной терапии в ряде исследований [54] не позволяют рекомендовать данный метод для широкого применения. Механизм действия кортикостероидов как in vitro, так и in vivo при АДБ до конца не ясен, но вероятно, что ответ на стероиды не связан со специфическим дефектом при АДБ. Пациенты с АДБ, у которых определяется мутация гена малого или большого элементов рибосомального белка (RP (ribosomal protein) – рибосомальный белок, RPS (малый) или RPL (большой) рибосомопатии), или с мутацией GATA1, могут отвечать на терапию кортикостероидами. Последние исследования, выполненные группой Varricchio [55], показывают, что имеются различные вариации в глюкокортикоидном рецепторе (ГР), которые обуславливают его полиморфизм и диктуют различный ответ на глюкокортикостероиды. Другим аспектом является понимание того, как специфический полиморфизм ГР влияет на ответ на терапию и ремиссию при АДБ. Однако ясно, что различия как гематологических, так и негематологических проявлений АДБ, в частности в семьях с множественными пороками раз25

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И вития, показывают взаимосвязь их возникновения с мо дифицированными генами. Данные регистра пациентов с АДБ и аккумулированного международного опыта показывают, что побочные действия, связанные с приемом кортикосте роидов, обнаруживаются у большинства пациентов, по меньшей мере, в качестве транзиторных явлений. Однако большее число пациентов, чем изначально ожидалось, имеют значимые побочные эффекты даже при терапии низкими дозами кортикостероидов. Эти эффекты включают в себя патологические переломы, развитие катаракты, нарушение роста, остеопороз и остеонекроз и могут требовать отмены стероидной терапии в пользу заместительной терапии эритроцитарной массой. Кроме того, в практической педиатрии не суще ствует других заболеваний, когда прием кортикосте роидов стартует в раннем возрасте и продолжается длительное время. Более того, очень часто начало терапии кортикостероидами откладывается в пользу трансфузий эритроцитарной массы в случае ее безопасности и наличия нормального венозного доступа на период от 6 месяцев до 1 года. Эта задержка в начале терапии стероидами позволяет пациентам с АДБ добиться хороших результатов в прибавке роста, пройти наиболее значимые шаги психомоторного развития и получить необходимые прививки. Длительная терапия кортикостероидами является проблематичной для многих пациентов. Пациенты должны находиться под строгим контролем, а стероидная терапия должна отменяться в случае возникновения тяжелых побочных эффектов, даже если доза стероидов была «приемлемой» [5, 14]. К сожалению, обе альтернативы кортико стероидам – частые трансфузии эритроцитарной массы и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – показывают значимый риск осложнений и смертности, связанный с данным видом лечения [14]. Современные режимы хелаторной терапии эффективны в снижении уровня перегрузки железом у пациентов с АДБ, длительно получающих трансфузии компонентами крови. Однако у больных АДБ отмечаются явления патологического перераспределения железа с поражением сердца [56–59]. Действительно, в связи с этим был зафиксирован значимый рост числа осложнений и смертей у молодых взрослых с трансфузионнозависимой формой АДБ [14]. Дефероксамин и деферазирокс с успехом применяются в качестве хелаторных агентов у пациентов с АДБ [60]. Кроме того, имеются данные об отсутствии токсичности деферазирокса [60] и его комбинации с дефероксамином [61], но исследований с длительной оценкой токсичности у пациентов с АДБ не проводилось. В контексте тяжелой, угрожающей жизни перегрузки железом и в качестве подготовки к ТГСК, комбинированная терапия дефероксамином и деферазироксом является эффективной опцией для пациентов с АДБ (A. Vlachos, 26

2014

DBAR – неопубликованные данные). Второй оральный агент, частично эффективный в снятии нагрузки железом на сердце пациентов, – деферипрон – ассоциирован с развитием тяжелого фатального агранулоцитоза у пациентов с АДБ и должен использоваться с большой осторожностью у больных АДБ с сердечной недостаточностью в связи с перегрузкой железом и только в том случае, если риск приема данного хе латора ниже риска нежелательных явлений в связи с сердечной недостаточностью. Доступность орального хелаторного агента позволяет добиться лучшей комплаентности терапии в сравнении с традиционными внутривенными и подкожными вариантами инфузий. Кроме того, эффективная хелаторная терапия вкупе со снижением в последние годы других рисков трансфузий (сенсибилизации и инфекций) делает решение о проведении ТГСК очень сложным, индивидуализированным и постоянно пересматриваемым для каждого пациента. ТГСК применяется у пациентов с АДБ с отличными результатами, особенно от совместимых родственных доноров. Успехи связаны с оптимизацией режимов кондиционирования, инфекционного контроля, а также с улучшением профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина», что позволило добиться снижения заболеваемости и смертности. Первый удачный опыт ТГСК для пациентов с АДБ состоялся в августе 1976 г. [62]. Последний анализ DBAR показал хорошие результаты ТГСК при трансплантации от родст венного донора – 76,9 ± 8,4 %, а для пациентов в возрасте 9 лет и младше – 93,8 ± 6,1 %. Для трансплантаций от неродственных доноров выживаемость улучшилась с 32,1 ± 11,7 % в 1994–1999 гг. до 85,7 ± 13,2 % с начала 2000‑х [63, 64]. Результаты трансплантаций от альтернативных доноров улучшаются в связи с возрастающей точностью HLA-типирования, расширением пула доноров и лучшим менеджментом перегрузок железом [64], в связи с чем ТГСК может быть вариантом лечения пациентов, у которых зафиксировано стероид-рефрактерное или стероид-нетолерантное течение заболевания и имеется трансфузионная зависимость. ТГСК в на стоящее время рекомендуется от HLA-совместимых сиблингов, у которых заболевание было исключено. Кроме того, ТГСК от альтернативных доноров также может выполняться в зависимости от конкретного случая. Прогноз Общая выживаемость для пациентов с АДБ составляет 75,1 ± 4,8 %. При этом для пациентов, получавших глюкокортикостероиды, она составляет 86,7 ± 7,0 %, а для трансфузионнозависимых пациентов – 57,2 ± 8,9 %. Существует статистически значимое преимущество показателя выживаемости для пациентов, получающих стероидную терапию, по сравнению с пациентами, получающими трансфузии эритроцитарной массы [5, 14].

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Следует отметить тот факт, что ТГСК проводилась исключительно в группе трансфузионнозависимых пациентов, и это может быть причиной снижения выживаемости в этой группе. Как упоминалось выше, несмотря на использование современных схем хелаторной терапии, гемосидероз, связанный с заместительной терапией, является одной из основных причин смерти у пациентов с АДБ. Число смертей в результате инфекционных осложнений у больных АДБ после спленэктомии в настоящее время значительно снизилось за счет использования пневмококковой и гемофильной вакцины, профилактического назначения пенициллина и тщательного наблюдения за пациентами. Кроме того, спленэктомия выполняется только при гиперспленизме и высокой трансфузионной зависимости, а не в качестве специфической терапии, как было ранее. В настоящее время описаны смертельные исходы от инфекций (пневмоцист ной пневмонии, пневмонии, обусловленной Varicella и Pseudomonas, сепсиса и неустановленных инфекций), осложнений, связанных с сосудистым доступом, осложнений после ТГСК, от апластической анемии и злокачественных опухолей [5, 14]. Риск развития инфекций вследствие иммунодефицита при АДБ изучается [65]. Семьдесят процентов смертей были связаны с осложнениями ТГСК от неродственного донора, что является ведущей причиной смерти при АДБ. Однако с момента этой публикации результаты ТГСК значительно улучшились, и этот показатель находится под постоянным контролем на основе каждого индивидуаль ного случая. Предрасположенность пациентов с АДБ к развитию как гемопоэтических, так и негемопоэтических ЗНО была документально подтверждена [66]. Недавно проведенный проспективный анализ (начиная с 1991 г.) 608 пациентов с АДБ дал первое количе ственное представление заболеваемости ЗНО [67]. Среди 608 пациентов насчитано 9458 человеко-лет наблюдений. Было выявлено 15 солидных злокачественных опухолей, 2 случая острого миелоидного лейкоза и 2 случая МДС с медианой возраста 41 год. Заболеваемость раком у пациентов с АДБ значительно повышена с соотношением наблюдаемого к ожидаемому числу случаев 5,4 для всех ЗНО и 287, 28, 36, 33 и 12 для МДС, острого миелоидного лейкоза, рака толстой кишки, остеогенной саркомы и ЗНО репродуктивной системы у женщин соответственно. Без всяких сомнений, существует тонкий баланс между биосинтезом рибосом и жизнеспособностью клеток. Пути активации гена р53 в результате нарушения механизмов репарации ДНК, наблюдаемых при анемии Фанкони, и нарушения биосинтеза рибосом, приводящих к «ядерному стрессу» у пациентов с АДБ, могут быть схожи, но спектр ЗНО при этих заболеваниях достаточно разнообразен. Это свидетельствует о том, что существуют различные механизмы, приво-

2014

дящие к развитию ЗНО у пациентов с АДБ, по сравнению с пациентами с анемией Фанкони. Они могут быть тканеспецифичными и играют большую роль в патогенезе этих расстройств, чем просто активация р53. Понимание этих различий, несомненно, поможет пролить свет на множество мутаций, несущих онкогенный потенциал, которые и приводят к развитию различных ЗНО при АДБ и других ВСКМН. В дополнение к пониманию механизмов предрасположенности к развитию ЗНО у пациентов с АДБ для этой популяции должны быть сформированы стратегии наблюдения. Однако отсутствие известных генотипов ЗНО при АДБ делает проведение скрининга на выявление опухолей у этих больных затруднительным. Кроме того, в связи с разнообразием ЗНО при АДБ в настоящее время не выработаны стратегии наблюдения, хотя, например, проведение ранней колоноскопии не было бы ассоциировано с большим числом осложнений и / или высокой стоимостью. Этиология / патогенез Начиная с первого описанного случая АДБ, который зафиксирован 75 лет назад, был выдвинут целый ряд теорий относительно этиологии данного заболевания. Нормальный эритропоэз зависит от взаимодей ствия между эритроидными предшественниками и мезенхимальными клетками, стромой костного мозга и от локального действия цитокинов и эритропоэтина [68]. Таким образом, недостаточность эритропоэза может возникнуть при отсутствии или нарушении в любом из этих элементов. Большое количество объяснений этой гипопролиферативной анемии включают гуморальную [69] или клеточную [70, 71] супрессию эритропоэза, дефект микроокружения [72] и дополнительное повреждение клеток [73]. Понятие «нарушения эритропоэза» как следствия блока эритроидного созревания было введено [74, 75] в конце 1970‑х годов. Позже стало ясно, что нарушение эритропоэза при АДБ происходит в связи с наличием дефекта в клетках-предшественниках эритропоэза, а не в результате иммунных нарушений и нарушений микроокружения [22, 74–76]. В частности, Freedman и коллеги [74] впервые предположили, что некоторые пациенты имели сниженное количество колониеобразующих эритроидных единиц (КОЕ), в то время как в исследовании Nathan и коллег [75] у пациентов после множества трансфузий или у стероидзависимых пациентов обнаружилось нарушение созревания самых ранних коммитированных мультипотентных миелоидных предшественников и незрелых бурст-образующих эритроидных единиц (БОЕ). Кроме того, эти исследователи выяснили, что дифференцировка предшественников в культуре была относительно нечувствительна к эритропоэтину. Chan и коллеги [77, 78] также рассматривали концепцию нарушения дифференцировки 27

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И клеток-предшественников за счет снижения чувствительности к эритропоэтину. И предположили, что подобное состояние частично может быть скорригиро вано путем добавления глюкокортикоидов in vitro, что и подразумевает связь между клиническим ответом на терапию кортикостероидами и in vitro чувствительностью к эритропоэтину. Серия исследований Lipton и его коллег подтвердила эти наблюдения. В них некоторые пациенты экспрессировали нормальное, или почти нормальное, количество БОЕ-колоний, но у них было снижено количество КОЕ-колоний в присут ствии экзогенных цитокинов и эритропоэтина, в то время как другие пациенты продемонстрировали нормальное число колоний, хотя они были мелкие и плохо дифференцированные [22, 76, 79]. Эти наблюдения позже подтвердили McGuckin с коллегами [80], которые показали, что АДБ является гетерогенным заболеванием, при котором эритропоэз может быть заблокирован на разных стадиях ранней дифференцировки. Не было показано ассоциации внутренних дефектов эритрона с нарушениями в эритропоэтине и его рецепторах [81, 82]. Уровень эритропоэтина, вероятно, отражает степень тяжести анемии и повышается в зависимости от нее и сохраняется повышенным у пациентов, ответивших на терапию стероидами [19]. Небольшое снижение количества лейкоцитов у некоторых пациентов с развитием панцитопении, гипо плазии костного мозга и снижением клоногенности клеток в исследованиях лимфоцитов, а также гипогаммаглобулинемия у трети пациентов, наряду с Т-клеточными нарушениями [23, 73, 83, 84], предполагают более глобальные лимфогемопоэтические нарушения. Недавно была продемонстрирована ассоциация между гипогаммаглобулинемией и инактивацией гена, кодирующего RP [85]. Эта ассоциация, возможно, объясняет эти наблюдения. В других исследованиях было показано, что в группе пациентов с нарушениями эритроидных предшественников имеются нарушения в КОЕ гранулоцитов и макрофагов [80]. Эти исследования, проведенные in vitro, согласуются с тем наблюдением, что нейтропения и даже апластическая анемия могут возникать у некоторых пациентов с АДБ [14]. Помимо оценки чувствительности к эритропоэтину, проводились исследования оценки влияния различных цитокинов (фактора стволовых клеток и IL-3) на рост и дифференцировку эритроидных клеток [86–90]. Кроме того, соматические мальформации, задержка роста и предрасположенность к развитию ЗНО непросто объяснить только аномалией эритропоэтина или рецепторов цитокинов. Генетика В связи с идентификацией мутаций, вызывающих АДБ, было показано, что более чем в 10 % случаев в семье имеется еще один человек, болеющий данным не28

2014

дугом [21]. Данные DBAR показывают, что подобные случаи встречаются чаще, если первый заболевший страдает сочетанной органной и гематологической формой. Ранее описанные случаи семейных форм являются показателями генетических изменений, открытых в настоящее время. В этих семьях было показано заболевание пациентов того же или отличающегося пола [45, 91–93], включая идентичных близнецов [94] и детей, у которых были другие матери или отцы [95–98]. Также описаны случаи передачи по родительской линии [96, 99–101]. Наиболее показательным случаем аутосомно-доминантного носительства является случай, когда пациент с АДБ мужского пола имел страдающую АДБ мать и дедушку по материнской линии [102]. Важным клиническим аспектом является проч ная связь большинства случаев с аутосомно-доминант ным типом наследования. Однако недавно был показан случай 2 семей с Х-сцепленным наследованием, при котором крайне редкая GATA-1 мутация была обнаружена у матери и 2 сыновей и одного мужчины, не связанного с ними [17]. Как сказано выше, зафиксирована выраженная гетерогенность в экспрессии фенотипа АДБ среди генотипов и даже среди различных генеалогических групп. Эта гетерогенность проявляется как при гематологических, так и при негематологических манифестациях. Эти факторы объясняют, почему ряд случаев АДБ не диагностируется. При некоторых аутосомно-доминантных случаях повышенный уровень HbF, MCV или активности eADA может быть единственным проявлением заболевания у родителей или сиблинга пациента с установленным диагнозом АДБ [5, 14]. Дейст вительно, у семьи, описанной выше, матери болеющих двоюродных братьев имели аномалии строения ротовой полости и лица с или без гематологических проявлений, но при этом не имели ни одного из описанных малых гематологических или негематологических проявлений [49]. С помощью изучения мутаций RPS19 у семей группа по изучению АДБ из Великобритании показала, что половина из пациентов имеют аутосомно-доминантный вариант наследования АДБ [6]. Более того, в случае отсутствия молекулярного диагноза при скрининге всех вариантов АДБ члены семьи заболевшего должны быть обследованы на наличие эпизодов необъяснимой анемии, а также должны быть исследованы уровни HbF, активность eADA и MCV. Большое число случаев, которые признавались спорадическими или аутосомно-рецессивными, пересматривались после выполнения данных исследований. Наличие АДБ у мальчиков и девочек при не болеющих родителях, а также родственные связи родителей [103, 104] также исследовались, тем самым было показано, что при АДБ нет рецессивного варианта. Гонадный мозаицизм при АДБ был также обнаружен [105].

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Отсутствие фенотипа у индивидуума при возможном аутосомно-доминантном типе наследования является одним из важных факторов при выборе подходящего донора для ТГСК и при планировании семьи. В частности, в одном из случаев использование сиб линга с «молчащим фенотипом» без дополнительного дообследования привело к неудачной трансплантации [106]. Генетическое консультирование в данном случае является неточным, так как родитель, который в перспективе несет в себе аутосомно-доминантную мутацию, не может быть точно проконсультирован о риске передачи АДБ его / ее потомству [107]. Большинство пациентов с АДБ имеют нормальный кариотип, но имеется несколько описанных случаев с нарушениями, в частности те, которые привели к открытию первого [108] и последующих АДБ-ассоциированных генов [109]. Анализ кариотипа является важной частью первичного обследования пациента. Открытие генетических закономерностей при АДБ привело к важным моментам в понимании заболевания и идентификации первого гена АДБ – RPS19, который кодирует RP и расположен на хромосоме 19q13.2 [108, 110, 111]. Практически сразу был открыт 2‑й ген, кодирующий RPS24 [112] и ведущий к нарушению «сборки» рибосом или их функционирования [113] в контексте патогенеза АДБ. Как минимум 65 % случаев теперь могут быть объяснены мутациями или делециями в генах, кодирующих как малую, так и большую субъединицу RP [46, 109, 114–117]. Процесс, посредством которого рибосомная дисфункция ведет к нарушению эритропоэза, врожденным аномалиям и появлению онкологических заболеваний, остается темой интенсивных дискуссий. Около 35 % пациентов с АДБ в настоящее время не подпадают под известные дефекты RP. Несколько десятилетий назад Nathan и коллеги показали, что как минимум некоторые случаи АДБ могут быть результатом нарушения транскрипции регуляции эритрона. Это заключение кажется достаточно обоснованным, особенно учитывая последние данные Gazda и коллег, которые исследовали семьи с течением АДБ, близком к классическому, и обнаружили мутации в гене гемопоэтического транскрипционного фактора GATA1 [17], что дало повод рассуждать о том, что АДБ – не только рибосомопатия, но и в редких случаях, как было показано Nathan и коллегами, «транскриптопатия». В настоящее время имеется достаточное число пациентов только с гематологическими признаками заболевания, что дает повод предполагать, что в ряде случаев в процесс действительно вовлекаются патогенетические механизмы, ограничивающие эритропоэз. В дополнение к этому Ebert и коллеги описали RPS14 как ген, вызывающий проявления дефекта эритроидного рост ка, который был обнаружен при синдроме делеции 5q [118]. Это событие позволило Vlachos и коллегам идентифицировать гораздо более малую делецию, затраги-

2014

вающую RPS14, которая может быть принята на соматическом уровне за «приобретенную» АДБ [25]. Предположение о том, что приобретенная АДБ может быть результатом соматических дефектов в генах RP, так же как и распознавание случаев АДБ в результате мутаций эритроид-специфичного фактора транскрипции, привело к появлению противоречий и недопонимания сути АДБ [119], но и также к определению точек зрения относительно генетического обоснования оставшихся генетически неопределенных случаев. Для идентификации мутаций / делеций генов RP сегодня используются разнообразные техники, включающие исследование цитогенетических аномалий у конкретного пациента, анализ возраста, ресеквенирование известных рибосомассоциированных генов и определение числа вариантов его копий в геноме [115, 120]. В настоящее время известен следующий список генов RP в дополнение к уже обозначенному RPS19 (наиболее часто встречающийся мутантный ген, который выявляется в 25 % случаев), которые обуславливают развитие АДБ: RPL5, RPL11, RPL26, RPL35A, RPS7, RPS10, RPS17, RPS24 и RPS26 (рис. 4) [46, 109–112, 114–117, 120]. Другие аномалии являются менее значимыми и были обнаружены у единичных пациентов или семей: RPL3, RPL7, RPL9, RPL14, RPL15, RPL19, RPL23A, RPL25, RPL35, RPL36, RPS8, RPS15 и RPS27A [46, 114, 116, 121, 122]. В настоящее время имеется только несколько способов функциональной оценки для определения патогенеза мутаций гена RP. Эти способы включают в себя полисомное профилирование, процессинг дефектов рибосомальной РНК (rRNA) RPS7

RPS10

RPS19

Не верифицировано

RPS26

RP deletions RPL11

GATA1

RPL35A

RPS17

RPS24

RPL5

RPL26

Рис. 4. Частота известных мутаций «генов АДБ». Малые варианты (SNV, In / Del), кодирующие последовательность 10 генов рибосомальных белков, ответственны примерно за 55 % случаев АДБ. Число вариантов генов, ведущих к аллельной гаплонедостаточности этих и других редких генов рибосомальных белков, лежат в основе заболевания приблизительно в 10 % случаев. Две семьи с GATA1 мутациями позволяют предположить, что другие факторы, критичные для развития эритроидного ростка, могут быть также вовлечены в процесс. Генетические факторы в остальных случаях остаются нераспознанными

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И и осаждение генов в культуре эритроидных клеток. Виртуально, во всех случаях, которые мы изучили в DBAR, отмечалась гаплонедостаточность гена RP вследствие аномального биосинтеза рибосом, что было показано посредством наличия нарушенного процессинга rRNA и нарушения построения полисом (S. Ellis et al., DBAR – неопубликованные данные); однако для подтверждения данной теории требуется дополнительное изучение каждого предполагаемого «гена АДБ». Таким образом, необходима дополнительная оценка этих данных. Известно, что 2 представленных метода не помогут в определении функциональных дефектов, вызванных мутациями не в генах RP. Изучение природы этих мутаций показало, что в ряде случаев может быть полная потеря функции или отсутствие экспрессии му тантных аллелей. Современная доказательная база со вершенно четко доказывает, что пациенты с RPS19 (наиболее изученная группа) и другие малые или большие мутации генов RP, ассоциированные с субъединицами, результируют развитие АДБ даже от генов RP в состоянии гаплонедостаточности [123]. Когда же RPгены были мутированными в определенных клеточных моделях [124, 125], это приводило к нарушению эритро поэза. В моделях in vitro этот дефект может быть также компенсирован чрезмерной экспрессией нормального немутантного гена, вызывающего повышенную экспрессию белка RPS19 и восстановление нормального эритропоэза [126]. Однако эти модели, опробованные на мышах и рыбах “zebrafish” (аквариумные рыбки Danio rerio – прим. ред.), имеют серьезные недостатки. На самом деле в моделях на рыбах происходит чрезмерная супрессия RP в сравнении с таковой при гапло недостаточности, а в моделях на мышах отмечается отсутствие устойчивого генотипа или наличие доминантно-негативного RPS19, который не представляет собой типичных мутаций у людей, которые вызываются гаплонедостаточностью [112, 113]. Таким образом, эти модели только очень ограниченно демонстрируют роль гаплонедостаточности при дефектах эритропоэза [127–130]. Кроме того, несмотря на открытие этих мутаций гена RP, механизм эритроидной недостаточности и других клинических проявлений АДБ не может быть объяснен в свете отсутствия адекватной животной модели. В недавней работе Jaako и коллег [131] была разработана мышиная модель, использующая трансгенную РНК, направленную на контроль экспрессии RPS19, и продуцирующая в итоге индуцированный фенотип АДБ. Однако «идеальной» модели, демонстрирующей фенотип, сходный с АДБ у человека, достичь не удалось. Молекулярная патофизиология рибосомопатий при анемии Даймонда–Блекфана Молекулярное толкование развития АДБ как след ствия нарушения регуляции эритроидспецифической 30

2014

транскрипции является относительно неоспоримым. Однако в наших знаниях патогенеза АДБ имеются пробелы в вопросах связи нарушения рибосомального биогенеза с нарушением функции эритроидного ростка, возникновения врожденных аномалий и предрасположенности к онкологическим заболеваниям у пациентов с АДБ [66, 67]. Не похоже, что есть лишь одно объяснение патофизиологического процесса при АДБ. Было показано, что гаплонедостаточность RP ведет к процессингу аберрантной rRNA из его полицистронного транскрипта, происходит нарушение рибосомального биогенеза, что приводит к возникновению нуклеарного стрессового сигнала. Таким образом, наличие гаплонедостаточности RP, RPL5, RPL11 и 5S при связывании rRNA с молекулой HDM2 (Human double mi nute 2) ведет к снижению активности убиквитин-лигазы, ответственной за деградацию р53, что приводит к ускоренному апоптозу [128, 129, 132, 133]. Регуляторный путь утилизации RPL5 и RPL11 в виде связывания с HDM2 является главным в этом стрессовом сигнале. Кроме того, была показана высокая роль RPL5 и RPL11 в рибосомальном стрессовом сигнале и доказан тот факт, что и RPL5, и RPL11 являются генами АДБ и определяют фенотип тяжелой врожденной аномалии [46]. Этот факт говорит нам, что еще многое предстоит узнать о том, как регулируется HDM2 тогда, когда эти гены, кодирующие RP, являются гаплонедостаточными. Известно, что последние исследования демонстрируют, что потеря тумор-супрессорного эффекта при RPL5 /R PL11 не индуцирует задержку клеточного цикла через р53‑за висимый механизм так, как было обнаружено при других RPL-гаплонедостаточностях, но при этом появ ляется блок пролиферации в связи со снижением содержания рибосом и трансляционной активности [134, 135]. Однако при этих элегантных молекулярных объяснениях процессов не принимается во внимание факт специфичности ткани (в особенности эритрона) и действия генов, которые определяют глобальные врожденные аномалии, а не только нарушения эритроидного ростка. Все это требует объяснения. В настоящее время существует большое число противоречивых теорий, однако часть из них может быть принята за основу. Все эти теории требуют доказательств. Однако ряд из них могут быть упомянуты: это теория эритроид-специфических дефектов трансляции [136], теория тканевой специфичности генов RP и / или рибосом (что объясняет, почему поражаются только избранные органы и системы) [137] и теория глобальной супрессии трансляции, при этом преимущественно поражаются ткани, обладающие высокой степенью трансляции, например эритрон. Независимо от этого представленное нарушение функции р53 при АДБ, показанное на животных моделях, не может быть доказательством прямого его воздействия на функцию эритрона [128,

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 129, 138], что делает терапевтическое воздействие на р53 при АДБ интригующим, но и потенциально рискованным в контексте практического применения. Объяснение всего последующего каскада событий, ведущего к ускоренному апоптозу и другим нарушениям клеточного цикла, а также верификация нарушений, ведущих к развитию ЗНО при АДБ, являются важными задачами будущих исследований. Экспертный комментарий Достижения в клеточной и молекулярной биологии резко улучшили наше понимание патофизиологии АДБ. Это заболевание было объяснено как следствие истинного дефекта клетки-предшественницы и в большинстве случаев последствие нарушения функций и строения рибосом. Были выделены как минимум 10 подтвержденных RP генов (вероятно, будет выделено и большее число) и определена мутация гена GATA1. Тщательное клиническое исследование обнаружило синдром, а изучение клеточной биологии данного заболевания позволило сделать необходимые шаги не только в контексте изучения АДБ, но и для понимания механизмов дифференцировки гемопоэтических клеток-предшественников. С помощью DBAR и других международных баз данных, многих эпидемиологических, клинических и лабораторных наблюдений были сделаны выводы для выявления закономерностей клинических презентаций и наследования АДБ. Эти базы данных выявили другой важный аспект в генетике врожденных аномалий при АДБ, исходах терапии, в том числе в контексте ТГСК и понимания АДБ как синдрома, предрасполагающего к ЗНО. В частности, эти исследования дали нам необходимую сформированную группу хорошо охарактеризованных пациентов и семей, необходимую для обнаружения генов и других биологических изысканий. Подробное дальнейшее изу чение генов, без сомнения, позволит объяснить все случаи АДБ с молекулярной точки зрения и дать на основании этого их подробную классификацию. Что нас ждет в ближайшие 5 лет Прошло 75 лет с тех пор, как Даймонд и Блекфан описали случай врожденной гипопластической анемии. Профессор Даймонд, отец американской детской гематологии, чья карьера продлилась 60 лет, потратил

жизнь на то, чтобы идентифицировать первый ген АДБ [139]. Он был бы очень доволен, узнав, что его небольшое описание неизвестного заболевания будет толчком к открытию новых фундаментальных знаний в области регуляции гемопоэза и морфогенеза, а также механизмов онкогенеза. К сожалению, прошло много десятилетий, прежде чем лечение АДБ стало достаточно успешным в контексте назначения кортикостероидной терапии, трансфузий эритроцитарной массы, хелации железа и ТГСК. Сегодня мы на пороге открытия новых знаний благодаря изучению нарушений рибосомального биогенеза. Создаются успешные животные (мыши, рыбы) и клеточные модели. В течение следующих 5 лет эти модели будут использоваться для создания генной терапии и скрининга эффективности малых молекул и препаратов. Разрозненные клинико-лабораторные данные [140] и данные, полученные на животных, демонстрирующие успешную регуляцию рибосомального биосинтеза через mTOR с помощью L-лейцина [141], поддерживаются вскоре стартующим клиническим исследованием. Более того, схожие животные модели показали, что снижение активности р53 может способствовать элиминации анемического синдрома при АДБ. Однако возможно ли безопасно применять эти модели у людей, будет выяснено в будущем. И наконец, открытие генов даст новые терапевтические цели, так как по‑прежнему 35 % пациентов с АДБ остаются генетически неклассифицирован ными. Благодарности Авторы выражают свою признательность пациентам с АДБ, их семьям и врачам за поддержку в исследованиях и представлении данных в DBAR. Кроме того, авторы благодарят многих коллег, кто безустанно работает над пониманием механизмов развития АДБ. Большая благодарность выражается и коллегам, занятым во внутренних исследовательских программах Национального института рака и Национального института по изучению генома. Эта работа была также поддер жана грантами Национального института сердца, легких и крови (R01HL079571, R109MOHLKE), Центрами по контролю и предотвращению заболеваний, Обществом по борьбе с детским раком, Обществом больных анемией Блекфана–Даймонда и Фондом Даниэллы Марии Артури.

И С П О ЛЬЗ О В А Н Н А Я 1. Josephs H. Anemia of infancy and early childhood. Medicine 1936;15:307. 2. Diamond L., Blackfan K. Hypoplastic anemia. Am J Dis Child 1938;56:464.

2014

Л И Т Е Р А Т У Р А

3. Young N., Alter B. Aplastic anemia: acquired and inherited. WB Saunders; Philadelphia, PA, USA: 1994. 4. Willig T. N., Niemeyer C. M., Leblanc T. et al. Identification of new prognosis factors from the clinical and epidemiologic analysis

of a registry of 229 Diamond–Blackfan anemia patients. DBA group of Société d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique(SHIP), Gesellshaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), and the European Society for Pediatric

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ematology and Immunology (ESPHI). H Pediatr Res 1999;46(5):553–61. 5. Vlachos A., Klein G. W., Lipton J. M. The Diamond Blackfan Anemia Registry: tool for investigating the epidemiology and biology of Diamond–Blackfan anemia. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23(6):377–82. 6. Orfali K. A., Ohene-Abuakwa Y., Ball S. E. Diamond Blackfan anaemia in the UK: clinical and genetic heterogeneity. Br J Haematol 2004;125(2):243–52. 7. Ramenghi U., Garelli E., Valtolina S. et al. Diamond–Blackfan anaemia in the Italian population. Br J Haematol 1999;104(4):841–8. 8. Pospisilova D., Cmejlova J., Ludikova B. et al. The Czech National Diamond–Black fan Anemia Registry: clinical data and ribosomal protein mutations update. Blood Cells Mol Dis 2012;48(4):209–18. 9. Kim S. K., Ahn H. S., Back H. J. et al. Clinical and hematologic manifestations in patients with Diamond Blackfan anemia in Korea. Korean J Hematol 2012;47(2):131–5. 10. Steele J. M., Sung L., Klaassen R. et al. Disease progression in recently diagnosed patients with inherited marrow failure syndromes: a Canadian Inherited Marrow Failure Registry (CIMFR) report. Pediatr Blood Cancer 2006;47(7):918–25. 11. Tamary H., Nishri D., Yacobovich J. et al. Frequency and natural history of inherited bone marrow failure syndromes: the Israeli Inherited Bone Marrow Failure Registry. Haematologica 2010;95(8):1300–7. 12. Ohga S., Mugishima H., Ohara A. et al. Diamond–Blackfan anemia in Japan: clinical outcomes of prednisolone therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol 2004;79(1):22–30. 13. Alter B. P., Giri N., Savage S. A. et al. Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol 2010;150(2):179–88. 14. Vlachos A., Ball S., Dahl N. et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br J Haematol 2008;142(6):859–76. 15. Scimeca P. G., Weinblatt M. E., Slepowitz G. et al. Diamond–Blackfan syndrome: an unusual cause of hydrops fetalis. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988;10(3):241–3. 16. Balaban E. P., Buchanan G. R., Graham M., Frenkel E. P. Diamond– Blackfan syndrome in adult patients. Am J Med 1985;78(3):533–8. 17. Sankaran V. G., Ghazvinian R., Do R. et al. Exome sequencing identifies GATA1 mutations resulting in Diamond–Blackfan anemia. J Clin Invest 2012;122(7): 2439–43. 18. Nichols K. E., Crispino J. D., Poncz M. et al. Familial dyserythropoietic anaemia and thrombocytopenia due to an inherited

mutation in GATA1. Nat Genet 2000;24(3):266–70. 19. Diamond L. K., Wang W. C., Alter B. P. Congenital hypoplastic anemia. Adv Pediatr 1976;22:349–78. 20. Buchanan G. R., Alter B. P., Holtkamp C. A., Walsh E. G. Platelet number and function in Diamond–Blackfan anemia. Pediatrics 1981;68(2):238–41. 21. Alter B. P. The bone marrow failure syndromes. In: Nathan D. G., Oski F. A., eds. Hematology of infancy and childhood. WB Saunders; Philadelphia, PA, USA: 1987. 22. Lipton J. M., Kudisch M., Gross R., Nathan D. G. Defective erythroid progenitor differentiation system in congenital hypoplastic (Diamond–Blackfan) anemia. Blood 1986;67(4):962–8. 23. Giri N., Kang E., Tisdale J. F. et al. Clinical and laboratory evidence for a trilineage haematopoietic defect in patients with refractory Diamond–Blackfan anaemia. Br J Haematol 2000;108(1):167–75. 24. Talerman A., Amigo A. Thymoma associated with a regenerative and aplastic anemia in a five-year-old child. Cancer 1968;21(6):1212–18. 25. Vlachos A., Farrar J. E., Atsidaftos E. et al. Diminutive somatic deletions in the 5q region lead to a phenotype atypical of classical 5q-syndrome. Blood 2013;122(14):2487–90. 26. Anderson M. J., Davis L. R., Hodgson J. et al. Occurrence of infection with a parvovirus-like agent in children with sickle cell anaemia during a two-year period. J Clin Pathol 1982;35(7):744–9. 27. Young N., Harrison M., Moore J. et al. Direct demonstration of the human parvovirus in erythroid progenitor cells infected in vitro. J Clin Invest 1984;74(6):2024–32. 28. Young N., Mortimer P. Viruses and bone marrow failure. Blood 1984;63(4):729–37. 29. Young N. S., Mortimer P. P., Moore J. G., Humphries R. K. Characterization of a virus that causes transient aplastic crisis. J Clin Invest 1984;73(1):224–30. 30. Duncan J. R., Potter C. B., Cappellini M. D. et al. Aplastic crisis due to parvovirus infection in pyruvate kinase deficiency. Lancet 1983;2(8340):14–6. 31. Kelleher J. F., Luban N. L., Mortimer P. P., Kamimura T. Human serum “parvovirus”: a specific cause of aplastic crisis in children with hereditary spherocytosis. J Pediatr 1983;102(5):720–2. 32. Pattison J. R., Jones S. E., Hodgson J. et al. Parvovirus infections and hypoplastic crisis in sickle-cell anaemia. Lancet 1981;1(8221):664–5. 33. Serjeant G. R., Topley J. M., Mason K. et al. Outbreak of aplastic crises in sickle cell anaemia associated with parvovirus-like agent. Lancet 1981;2(8247):595–7.

2014

34. Kurtzman G., Frickhofen N., Kimball J. et al. Pure red-cell aplasia of 10 years’ duration due to persistent parvovirus B19 infection and its cure with immunoglobulin therapy. N Engl J Med 1989;321(8):519–23. 35. Van Horn D. K., Mortimer P. P., Young N., Hanson G. R. Human parvovirusassociated red cell aplasia in the absence of underlying hemolytic anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1986;8(3):235–9. 36. Wang W. C., Mentzer W. C. Differentiation of transient erythroblastopenia of childhood from congenital hypoplastic anemia. J Pediatr 1976;88(5):784–9. 37. Link M. P., Alter B. P. Fetal-like erythropoiesis during recovery from transient erythroblastopenia of childhood (TEC). Pediatr Res 1981;15(7):1036–9. 38. Zwerdling T., Finlay J., Glader B. E. Transient erythroblastopenia of adolescence. Clin Pediatr (Phila) 1986;25(11):563–5. 39. Glader B. E., Backer K. Comparative activity of erythrocyte adenosine deaminase and orotidine decarboxylase in Diamond–Blackfan anemia. Am J Hematol 1986;23(2): 135–9. 40. Fargo J. H., Kratz C. P., Giri N. et al. Erythrocyte adenosine deaminase: diagnostic value for Diamond–Blackfan anaemia. Br J Haematol 2013;160(4):547–54. 41. Glader B. E., Backer K., Diamond L. K. Elevated erythrocyte adenosine deaminase activity in congenital hypoplastic anemia. N Engl J Med 1983;309(24):1486–90. 42. Glader B. E., Backer K. Elevated red cell adenosine deaminase activity: a marker of disordered erythropoiesis in Diamond– Blackfan anaemia and other haematologic diseases. Br J Haematol 1988;68(2):165–8. 43. Chen S., Warszawski J., Bader-Meunier B. et al. Diamond–Blackfan anemia and growth status: the French registry. J Pediatr 2005;147(5):669–73. 44. Ball S. E., McGuckin C.P., Jenkins G., Gordon-Smith E. C. Diamond–Blackfan anaemia in the U. K.: analysis of 80 cases from a 20‑year birth cohort. Br J Haematol 1996;94(4):645–53. 45. Aase J. M., Smith D. W. Congenital anemia and triphalangeal thumbs: a new syndrome. J Pediatr 1969;74(3):471–4. 46. Gazda H. T., Sheen M. R., Vlachos A. et al. Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond–Blackfan anemia patients. Am J Hum Genet 2008;83(6):769–80. 47. Cmejla R., Cmejlova J., Handrkova H. et al. Identification of mutations in the ribosomal protein L5 (RPL5) and ribosomal protein L11 (RPL11) genes in Czech patients with Diamond–Blackfan anemia. Hum Mutat 2009;30(3):321–7. 48. Quarello P., Garelli E., Carando A. et al. Diamond–Blackfan anemia: genotype- phenotype correlations in Italian patients

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И with RPL5 and RPL11 mutations. Haematologica 2010;95(2):206–13. 49. Gripp K. W., McDonald-McGinn D.M., La Rossa D. et al. Bilateral microtia and cleft palate in cousins with Diamond–Blackfan anemia. Am J Med Genet 2001;101(3):268–74. 50. Vlachos A., Muir E. How I treat Diamond–Blackfan anemia. Blood 2010;116(19):3715–23. 51. Lipton J. M., Atsidaftos E., Zyskind I., Vlachos A. Improving clinical care and elucidating the pathophysiology of Diamond Blackfan anemia: an update from the Diamond Blackfan Anemia Registry. Pediatr Blood Cancer 2006;46(5):558–64. 52. Ozsoylu S., Coşkun T., Minassazi S. High dose intravenous glucocorticoid in the treatment of childhood acquired aplastic anaemia. Scand J Haematol 1984;33(3):309–16. 53. Ozsoylu S. High-dose intravenous corticosteroid treatment for patients with Diamond–Blackfan syndrome resistant or refractory to conventional treatment. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988;10(3):217–23. 54. Buchanan G. R.; International Diamond–Blackfan Anemia Study Group. Oral megadose methylprednisolone therapy for refractory Diamond–Blackfan anemia. International Diamond–Blackfan Anemia Study Group. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23(6):353–6. 55. Varricchio L., Godbold J., Scott S. A. et al. Increased frequency of the glucocorticoid receptor A3669G (rs6198) polymorphism in patients with Diamond–Blackfan anemia. Blood 2011;118(2):473–4. 56. Roggero S., Quarello P., Vinciguerra T. et al. Severe iron overload in Blackfan– Diamond anemia: a case-control study. Am J Hematol 2009;84(11):729–32. 57. Evans K., Goldin R., de la Fuente J. Diamond Blackfan anaemia patients have a higher rate of hepatic iron accumulation than thalassaemia major patients leading to fibrosis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012;120: abstr. 997. 58. Porter J. B., Walter P. B., Neumayr L. D. et al. Iron trafficking and distribution in transfusional overload: insights from comparing Diamond Blackfan anemia with sickle cell disease and thalassemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012;120: abstr. 995. 59. Bonanomi S., Harrington Y., de la Fuente J. Iron load can be severe and presents early in DBA patients even when receiving adequate chelation treatment. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012;120: abstr. 1268. 60. Porter J., Galanello R., Saglio G. et al. Relative response of patients with myelodysplastic syndromes and other transfusion-dependent anaemias to deferasirox (ICL670): a 1‑yr prospective study. Eur J Haematol 2008;80(2):168–76.

61. Lal A., Porter J., Sweeters N. et al. Combined chelation therapy with deferasirox and deferoxamine in thalassemia. Blood Cells Mol Dis 2013;50(2):99–104. 62. August C. S., King E., Githens J. H. et al. Establishment of erythropoiesis following bone marrow transplantation in a patient with congenital hypoplastic anemia(Diamond– Blackfan syndrome). Blood 1976;48(4):491–8. 63. Vlachos A., Federman N., Reyes-Haley C. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Diamond Blackfan anemia: a report from the Diamond Blackfan Anemia Registry. Bone Marrow Transplant 2001;27(4):381–6. 64. Aghalar J., Atsidaftos E., Lipton J. M., Vlachos A. Improved outcomes in Diamond Blackfan anemia treated via stem cell transplant since the year 2000. Blood 2009;114:3202a. 65. Iskander D., Harrington Y., Roberts I. et al. Patients with Diamond Blackfan anaemia have abnormalities of cellular and humoral immunity. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012;120: abstr. 3484. 66. Lipton J. M., Federman N., Khabbaze Y. et al. Osteogenic sarcoma associated with Diamond–Blackfan anemia: a report from the Diamond–Blackfan Anemia Registry. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23(1):39–44. 67. Vlachos A., Rosenberg P. S., Atsidaftos E. et al. Incidence of neoplasia in Diamond Blackfan anemia: a report from the Diamond Blackfan Anemia Registry. Blood 2012;119(16):3815–19. 68. Lipton J. M., Nathan D. G. Cell-cell interactions in the regulation of erythropoiesis. Br J Haematol 1983;53(3):361–7. 69. Ortega J. A., Shore N. A., Dukes P. P., Hammond D. Congenital hypoplastic anemia inhibition of erythropoiesis by sera from patients with congenital hypoplastic anemia. Blood 1975;45(1):83–9. 70. Hoffman R., Zanjani E. D., Vila J. et al. Diamond–Blackfan syndrome: lymphocytemediated suppression of erythropoiesis. Science 1976;193(4256):899–900. 71. Sawada K., Koyanagawa Y., Sakurama S. et al. Diamond–Blackfan syndrome:  a possible role of cellular factors for erythropoietic suppression. Scand J Haematol 1985;35(2):158–65. 72. Ershler W. B., Ross J., Finlay J. L., Shahidi N. T. Bone-marrow microenvironment defect in congenital hypoplastic anemia. N Engl J Med 1980;302(24):1321–7. 73. Finlay J. L., Shahidi N. T., Horowitz S. et al. Lymphocyte dysfunction in congenital hypoplastic anemia. J Clin Invest 1982;70(3):619–26. 74. Freedman M. H., Amato D., Saunders E. F. Erythroid colony growth in congenital hypoplastic anemia. J Clin Invest 1976;57(3):673–7. 75. Nathan D. G., Clarke B. J., Hillman D. G. et al. Erythroid precursors in congenital hy-

2014

poplastic (Diamond–Blackfan) anemia. J Clin Invest 1978;61(2):489–98. 76. Tsai P. H., Arkin S., Lipton J. M. An intrinsic progenitor defect in Diamond– Blackfan anaemia. Br J Haematol 1989;73(1):112–20. 77. Chan H. S., Saunders E. F., Freedman M. H. Diamond–Blackfan syndrome. I. Erythropoiesis in prednisone responsive and resistant disease. Pediatr Res 1982;16(6):474–6. 78. Chan H. S., Saunders E. F., Freedman M. H. Diamond–Blackfan syndrome. II. In vitro corticosteroid effect on erythropoiesis. Pediatr Res 1982;16(6):477–8. 79. Perdahl E. B., Naprstek B. L., Wallace W. C., Lipton J. M. Erythroid failure in Diamond–Blackfan anemia is characterized by apoptosis. Blood 1994;83(3):645–50. 80. McGuckin C. P., Ball S. E., Gordon-Smith E. C. Diamond–Blackfan anaemia: three patterns of in vitro response to haemopoietic growth factors. Br J Haematol 1995;89(3):457–64. 81. Bagnara G. P., Zauli G., Vitale L. et al. In vitro growth and regulation of bone marrow enriched CD34+ hematopoietic progenitors in Diamond–Blackfan anemia. Blood 1991;78(9):2203–10. 82. Dianzani I., Garelli E., Dompè C. et al. Mutations in the erythropoietin receptor gene are not a common cause of Diamond–Blackfan anemia. Blood 1996;87(6):2568–72. 83. van Diemen P. C., Maasdam D., Darroudi F., Natarajan A. T. X-ray-sensitivity of lymphocytes of aplastic- and Diamond– Blackfan anemia patients as detected by conventional cytogenetic and chromosome painting techniques. Mutat Res 1997;373(2):225–35. 84. Brookfield E. G., Singh P. Congenital hypoplastic anemia associated with hypogammaglobulinemia. J Pediatr 1974;85(4):529–31. 85. Khan S., Pereira J., Darbyshire P. J. et al. Do ribosomopathies explain some cases of common variable immunodeficiency? Clin Exp Immunol 2011;163(1):96–103. 86. Abkowitz J. L., Sabo K. M., Nakamoto B. et al. Diamond–Blackfan anemia: in vitro response of erythroid progenitors to the ligand for c-kit. Blood 1991;78(9):2198–202. 87. Sieff C. A., Yokoyama C. T., Zsebo K. M. et al. The production of steel factor mRNA in Diamond–Blackfan anaemia long-term cultures and interactions of steel factor with erythropoietin and interleukin-3. Br J Haematol 1992;82(4):640–7. 88. Spritz R. A., Freedman M. H. Lack of mutations of the MGF and KIT genes in Diamond–Blackfan anemia. Blood 1993;81(11):3165. 89. Scopes J., Daly S., Ball S. E. et al. The effect of human flt-3 ligand on committed progenitor cell production from normal,

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И aplastic anaemia and Diamond–Blackfan anaemia bone marrow. Br J Haematol 1995;91(3):544–50. 90. McGuckin C.P., Uhr M. R., Liu W. M., Gordon-Smith E. C. The use of recombinant SCF protein for rapid determination of c-kit expression in normal and abnormal erythropoiesis. Eur J Haematol 1996;57(1):72–8. 91. Gordon R. R., Varadi S. Congenital hypoplastic anaemia (pure red-cell anaemia) with periodic erythroblastopenia. Lancet 1962;1(7224):296–9. 92. Sensenbrenner J. A. Congenital hypoplastic anemia of Blackfan and Diamond in sibs. In: Bergsma D., editor. The clinical delineation of birth defects, part XIV, Blood. Williams & Wilkins; Baltimore, MD, USA: 1972. P. 166. 93. Starling K. A., Fernbach D. J. Hypoplastic anemia. J Pediatr 1973;82(4):735. 94. Waterkotte G. W., McElfresh A. E. Congenital pure red cell hypoplasia in identical twins. Pediatrics 1974;54(5):646–7. 95. Forare S. Pure red cell anemia in step siblings. Acta Paediatr 1963;52:159–60. 96. Mott M. G., Apley J., Raper A. B. Congenital (erythroid) hypoplastic anaemia: modified expression in males. Arch Dis Child 1969;44(238):757–60. 97. Hunter R. E., Hakami N. The occurrence of congenital hypoplastic anemia in half brothers. J Pediatr 1972;81(2):346–8. 98. Altman A. C., Gross S. Severe congenital hypoplastic anemia. Transmission from a healthy female to opposite sex step-siblings. Am J Pediatr Hematol Oncol 1983;5(1):99–101. 99. Hamilton P. J., Dawson A. A., Galloway W. H. Congenital erythroid hypoplastic anaemia in mother and daughter. Arch Dis Child 1974;49(1):71–3. 100. Lawton J. W., Aldrich J. E., Turner T. L. Congenital erythroid hypoplastic anaemia: autosomal dominant transmission. Scand J Haematol 1974;13(4):276–80. 101. Michelson A. D. Inheritance of Diamond–Blackfan anemia. Med J Aust 1982;2(9):409–10. 102. Gray P. H. Pure red-cell aplasia. Occurrence in three generations. Med J Aust 1982;1(12):519–21. 103. Diamond L., Allen D. M., Magill F. B. Congenital (erythroid) hypoplastic anemia. A 25‑year study. Am J Dis Child 1961;102:403–15. 104. Tada K., Kudo T., Nakagawa I. et al. [Not Available]. Arch Fr Pediatr 1958;15(2):183–94. 105. Cmejla R., Blafkova J., Stopka T. et al. Ribosomal protein S19 gene mutations in patients with Diamond–Blackfan anemia and identification of ribosomal protein S19 pseudogenes. Blood Cells Mol Dis 2000;26(2):124–32.

106. Orfali R. F., Wynn R. F., Stevens R. F. et al. Failure of red cell production following allogenic BMT for Diamond Blackfan anaemia (DBA) illustrates functional significance of high erythrocyte adenosine deaminase (eADA) activity in the donor. Blood 1999;94:414a. 107. Vlachos A., Dahl N., Dianzani I., Lipton J. M. Clinical utility gene card for: Diamond–Blackfan anemia – update 2013. Eur J Hum Genet 2013;21:10. 108. Gustavsson P., Skeppner G., Johansson B. et al. Diamond–Blackfan anaemia in a girl with a de novo balanced reciprocal X;19 translocation. J Med Genet 1997;34(9):779–82. 109. Farrar J. E., Nater M., Caywood E. et al. Abnormalities of the large ribosomal subunit protein, Rpl35a, in Diamond–Blackfan anemia. Blood 2008;112(5):1582–92. 110. Gustavsson P., Willing T. N.,  van Haeringen A. et al. Diamond–Blackfan anaemia: genetic homogeneity for a gene on chromosome 19q13 restricted to 1.8 Mb. Nat Genet 1997;16(4):368–71. 111. Draptchinskaia N., Gustavsson P., Andersson B. et al. The gene encoding ribosomal protein S19 is mutated in Diamond–Blackfan anaemia. Nat Genet 1999;21(2):169–75. 112. Gazda H. T., Grabowska A., Merida-Long L. B. et al. Ribosomal protein S24 gene is mutated in Diamond – Blackfan anemia. Am J Hum Genet 2006;79(6):1110–8. 113. Lipton J. M., Ellis S. R. Diamond Blackfan anemia 2008–2009: broadening the scope of ribosome biogenesis disorders. Curr Opin Pediatr 2010;22(1):12–9. 114. Gazda H. T., Preti M., Sheen M. R. et al. Frameshift mutation in p53 regulator RPL26 is associated with multiple physical abnormalities and a specific pre-ribosomal RNA processing defect in Diamond– Blackfan anemia. Hum Mutat 2012;33(7):1037–44. 115. Farrar J. E., Vlachos A., Atsidaftos E. et al. Ribosomal protein gene deletions in Diamond–Blackfan anemia. Blood 2011;118(26):6943–51. 116. Doherty L., Sheen M. R., Vlachos A. et al. Ribosomal protein genes RPS10 and RPS26 are commonly mutated in Diamond– Blackfan anemia. Am J Hum Genet 2010;86(2):222–8. 117. Cmejla R., Cmejlova J., Handrkova H. et al. Ribosomal protein S17 gene (RPS17) is mutated in Diamond–Blackfan anemia. Hum Mutat 2007;28(12):1178–82. 118. Ebert B. L., Pretz J., Bosco J. et al. Identification of RPS14 as a 5q-syndrome gene by RNA interference screen. Nature 2008;451(7176):335–9. 119. Weiss M. J., Mason P. J., Bessler M. What’s in a name? J Clin Invest 2012;122(7):2346–9.

2014

120. Kuramitsu M., Sato-Otsubo A., Morio T. et al. Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond–Blackfan anemia. Blood 2012;119(10):2376–84. 121. Gazda H. T., Sheen M., Doherty L. et al. Ribosomal protein genes S10 and S26 are commonly mutated in Diamond–Blackfan anemia. Blood 2010;114:175. 122. Gazda H., Landowski M., Buros C. et al. Array comparative genomic hybridization of ribosomal protein genes in Diamond–Blackfan anemia patients; evidence for three new DBA genes, RPS8, RPS14 and RPL15, with large deletion or duplication. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116: abstr. 1007. 123. Gazda H. T., Zhong R., Long L. et al. RNA and protein evidence for haploinsufficiency in Diamond–Blackfan anaemia patients with RPS19 mutations. Br J Haematol 2004;127(1):105–13. 124. Flygare J., Kiefer T., Miyake K. et al. Deficiency of ribosomal protein S19 in CD34+ cells generated by siRNA blocks erythroid development and mimics defects seen in Diamond–Blackfan anemia. Blood 2005;105(12):4627–34. 125. Ebert B. L., Lee M. M., Pretz J. L. et al. An RNA interference model of RPS19 deficiency in Diamond–Blackfan anemia recapitulates defective hematopoiesis and rescue by dexamethasone: identification of dexamethasone-responsive genes by microarray. Blood 2005;105(12):4620–6. 126. Hamaguchi I., Ooka A., Brun A. et al. Gene transfer improves erythroid development in ribosomal protein S19‑deficient Diamond–Blackfan anemia. Blood 2002;100(8):2724–31. 127. Devlin E. E., Dacosta L., Mohandas N. et al. A transgenic mouse model demonstrates a dominant negative effect of a point mutation in the RPS19 gene associated with Diamond–Blackfan anemia. Blood 2010;116(15):2826–35. 128. McGowan K.A., Li J. Z., Park C. Y. et al. Ribosomal mutations cause p53‑mediated dark skin and pleiotropic effects. Nat Genet 2008;40(8):963–70. 129. Danilova N., Sakamoto K. M., Lin S. Ribosomal protein S19 deficiency in zebrafish leads to developmental abnormalities and defective erythropoiesis through activation of p53 protein family. Blood 2008;112(13):5228–37. 130. Uechi T., Nakajima Y., Chakraborty A. et al. Deficiency of ribosomal protein S19 during early embryogenesis leads to reduction of erythrocytes in a zebrafish model of Diamond–Blackfan anemia. Hum Mol Genet 2008;17(20):3204–11. 131. Jaako P., Flygare J., Olsson K. et al. Mice with ribosomal protein S19 deficiency develop bone marrow failure and symptoms like patients with Diamond–Blackfan anemia. Blood 2011;118(23):6087–96.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 132. Fumagalli S., Thomas G. The role of p53 in ribosomopathies. Semin Hematol 2011;48(2):97–105. 133. Donati G., Peddigari S., Mercer C. A., Thomas G. 5S ribosomal RNA is an essential component of a nascent ribosomal precursor complex that regulates the Hdm2‑p53 checkpoint. Cell Rep 2013;4(1):87–98. 134. Teng T., Mercer C. A., Hexley P. et al. Loss of tumor suppressor RPL5 / RPL11 does not induce cell cycle arrest but impedes proliferation due to reduced ribosome content and translation capacity. Mol Cell Biol 2013;33(23):4660–71.

135. Donati G., Montanaro L., Derenzini M. Ribosome biogenesis and control of cell proliferation: p53 is not alone. Cancer Res 2012;72(7):1602–7. 136. Horos R., Ijspeert H., Pospisilova D. et al. Ribosomal deficiencies in Diamond– Blackfan anemia impair translation of transcripts essential for differentiation of murine and human erythroblasts. Blood 2012;119(1):262–72. 137. Xue S., Barna M. Specialized ribosomes: a new frontier in gene regulation and organismal biology. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13(6):355–69.

2014

138. McGowan K.A., Mason P. J. Animal models of Diamond Blackfan anemia. Semin Hematol 2011;48(2):106–16. 139. Lipton J. M., de Alarcon P. A. Diamond: an incomparable legacy. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23(6):371–2. 140. Pospisilova D., Cmejlova J., Hak J. et al. Successful treatment of a Diamond–Blackfan anemia patient with amino acid leucine. Haematologica 2007;92(5):e66–7. 141. Jaako P., Debnath S., Olsson K. et al. Dietary L-leucine improves the anemia in a mouse model for Diamond–Blackfan anemia. Blood 2012;120(11):2225–8.

Прогресс в детской гематологии-онкологии в XXI веке

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

От редакции С этого номера мы открываем в журнале новую постоянную рубрику «Вопросответ: мнение эксперта». Приглашаем вас задавать любые вопросы и поднимать любые темы. Также предлагаем вам присылать уточнения и дополнения к ответам экспертов. Надеемся на вашу активность. Вопросы принимаются по нашему постоянному электронному адресу nodgo@yandex.ru Сегодня экспертным мнением делится руководитель направления «Лучевая терапия» НОДГО, заведующий отделением лучевой терапии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева к.м.н. Алексей Владимирович Нечеснюк.

Вопрос Скажите, пожалуйста, может ли врач-радиотерапевт онкологического диспансера проводить лучевую терапию у детей, не имея сертификата детского онколога и специализации по детской онкологии?

Вопрос–ответ: мнение эксперта

Ответ Существуют специальности «радиология» и «радиотерапия» без деления на «детское» и «взрослое» направления. Таким образом, имея сертификат по одной из этих специальностей, врач имеет полное право проводить лучевую терапию у пациентов любых возрастов при условии, что медицинское учреждение имеет лицензию на оказание помощи детям.

Кабинет лучевой терапии в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (фото: Ю. Е. Храмов)

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Инвазивный аспергиллез у детей в Санкт-Петербурге Н. Н. Климко1, С. Н. Хостелиди1, Ю. В. Борзова1, О. В. Шадривова1, Е. А. Десятик1, М. О. Попова2, А. Г. Волкова2, Т. С. Богомолова1, Р. А. Аравийский1, С. М. Игнатьева1, Л. С. Зубаровская2, А. С. Колбин3, Э. Г. Бойченко3, Н. В. Медведева4, М. Б. Белогурова4, Б. В. Афанасьев2 ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург; 2 Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России; 3 Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург; 4СПб ГУЗ «Городская больница № 31», Санкт-Петербург 1

Контакты: Николай Николаевич Климко n_klimko@mail.ru

Обследовано 567 больных инвазивным аспергиллезом в 19 стационарах Санкт-Петербурга с 1998 по 2012 г. Известно, что инвазивный аспергиллез – оппортунистическая инфекция с высокой летальностью, наиболее тяжело протекающая у детей. Мы проанализировали факторы риска, этиологию, основные клинические признаки и особенности тактики лечения инвазивного аспергиллеза у детей. Ключевые слова: внутрибольничный, гемобластозы, инвазивный аспергиллез, антифунгальная терапия, вориконазол invasive aspergillosis in children in Saint-Petersburg N. N. Klimko , S. N. Khostelidi1, Y. V. Borzova1, O. V. Shadrivova1, E. A. Desyatik1, M. O. Popova2, A. G. Volkova2, T. S. Bogomolova1, R. A. Araviyskiy1, S. M. Ignatyeva1, L. S. Zubarovskaya2, A. S. Kolbin3, E. G. Boychenko3, N. V. Medvedeva4, M. B. Belogurova4, B. V. Afanasiev2 1

1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg; Raisa Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, I. P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 3 Children Municipal Hospital № 1, Saint Petersburg; 4Municipal Hospital № 31, Saint Petersburg

We observed 567 patients with invasive aspergillosis in 19 hospitals of St.-Petersburg from 1998 to 2012 years. It is known that invasive aspergillosis is a severe opportunistic infection with high mortality. The most severe invasive aspergillosis we observed in children. We analyzed the risk factors, etiology, basic clinical signs and treatment of invasive aspergillosis in children. Key words: nosocomial, gaemablastosis, invasive aspergillosis, antifungal therapy, voriconazole

Цель нашего исследования – изучить распространенность, факторы риска, этиологию, основные клинические признаки и особенности тактики лечения ИА у детей. Материалы и методы В ходе совместной научно-исследовательской работы создан регистр больных ИА. Наблюдали 567 пациентов в 19 многопрофильных стационарах СанктПетербурга в течение 14 лет (1998–2012 гг.). Учитывали более 150 показателей, включающих данные об анамнезе заболевания и жизни больных, наличие факторов риска развития ИА, результаты обследования и лечения. Лабораторная диагностика включала микроскопическое и культуральное исследование. Из образцов биосубстратов (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), отделяемое из околоносовых придаточных пазух и др.) готовили препараты в просветляющей жид37

Оригинальные исследования

Введение Инвазивный аспергиллез (ИА) – тяжелое забо левание, характеризующееся высокой летальностью (50–100 %) [3, 13]. Проведенные ранее исследования показали, что в группу высокого риска развития ИА входят онкогематологические больные с длительной нейтропенией (на фоне цитостатической терапии), а также реципиенты аллогенных трансплантатов кост ного мозга [19, 26]. В последние десятилетия применение более агрессивных схем полихимиотерапии (ПХТ) у детей проводит к увеличению продолжительности периода нейтропении и развитию микотических осложнений у данной группы пациентов. Наиболее часто ИА у детей развивается в период госпитализации. Увеличение числа больных внутрибольничным ИА приводит к увеличению срока пребывания пациентов в стационаре, бóльшим экономическим затратам и повышению показателя летальности [1, 4, 6]. В РФ проблема ИА у данной группы больных не изучена.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

кости (10 % раствор КОН в 10 % водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе, отмечали наличие септированных нитей мицелия, ветвящихся под углом 45°. Для определения галактоманнана в сыво ротке крови, БАЛ и спинномозговой жидкости (СМЖ) использовали двойной иммуноферментный метод (EIA), зарегистрированный в Европе как «Platelia Aspergillus». Наличие галактоманнана оценивали путем сравнения оптической плотности исследуемого материала и образца в спектрофотометре, содержащего 1 нг / мл галактомананна. Диагностически значимым считали индекс выше 0,5 в сыворотке крови и СМЖ и выше 1,0 в БАЛ. Биопсийный, операционный или секционный материал после фиксации формалином подвергали обезвоживанию и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм. В дальнейшем срезы окрашивали гематоксилином-эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Гомори– Грокотта для выявления элементов гриба в тканях. Для диагностики ИА проводили компьютерную томографию (КТ) легких в режиме высокого разрешения, магнитно-резонансную томографию (МРТ), фибробронхо скопию, плевральные и люмбальные пункции, пункции придаточных пазух носа, а также биопсию тканей. Диагностировали ИА и оценивали эффективность антифунгальной терапии на основании критериев, предложенных Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) и группой, исследующей микозы (MSG), Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) США [12, 28]. Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались c использованием программной системы Statistica for Windows (версия 6.1). Результаты Мы наблюдали 567 больных ИА в возрасте от 1 года до 76 лет (медиана возраста – 36 ± 19 лет). Мужчин – 301 (53 %, медиана возраста – 34 ± 20 лет), женщин – 266 (47 %, медиана возраста – 36 ± 18 лет). Среди них: детей – 121 (21 %), взрослых – 446 (79 %). В первой когорте больных (дети) распределение по полу было следующим: больных мужского пола – 54 %, женского – 46 %. Возраст больных – от 1 до 17 лет (медиана 10 ± 5 лет). Среди взрослых: мужчин – 55 %, женщин – 45 %. Возраст больных – 18–76 лет (медиана возраста – 44 ± 15 лет). Течение развития заболевания удалось проследить у двух третей больных. Оказалось, что у 90 % детей ИА развивался в стационаре более 3 дней от начала госпитализации, в то время как у взрослых внутрибольничный ИА развился только в 67 % случаев (р = 0,0007). У всех обследованных больных были изучены фоновые заболевания. Их анализ показал, что преиму38

2014

щественно ИА развивается у детей с гематологической патологией (92 % vs 84 %; р = 0,059). В то же время у взрослых, несмотря на то что гематологические заболевания являются основными, ИА развивался и на фоне хронических заболеваний бронхолегочной системы, таких как хронический обструктивный бронхит, туберкулез и т. д. (10 % vs 1 %; р = 0,005). Наиболее часто у гематологических больных диагностировали острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), неходжкинскую лимфому (НХЛ), лимфогранулематоз, реже ИА развивался на фоне хронических лейкозов, миелодиспластического синдрома (МДС), миеломной болезни, острого нелимфобластного лейкоза и промиелоцитарного лейкоза, в единичных случаях фоновыми заболеваниями были апластическая анемия, волосатоклеточный лейкоз и эозинофильный лейкоз (табл. 1). Таблица 1. Структура гематологических заболеваний у детей и взрослых, больных ИА Дети (n = 112), %

Взрослые (n = 375), %

ОЛЛ

47*

17*

ОМЛ

Лимфогранулематоз

Хронический миелоидный лейкоз

МДС

Острый лейкоз неуточненного клеточного типа

Апластическая анемия

Эозинофильный лейкоз

0,3

НХЛ

Хронический лимфобластный лейкоз

–

Миеломная болезнь

–

Волосатоклеточный лейкоз

–

Нозология (МКБ-10)

* – р < 0,05.

Следует отметить, что ИА достоверно чаще развивался у детей, больных ОЛЛ (47 % vs 17 %; p = 0,0003). Изучение факторов риска показало, что после или во время цитостатической ПХТ ИА развивался у 90 % детей и 83 % взрослых (р > 0,05), преимущественно после 4‑го курса ПХТ. Длительный агранулоцитоз выявляли у 88 % больных детей и 73 % взрослых (р = 0,0068), медиана – 19 и 20 дней соответственно (р > 0,05). Лимфоцитопению определяли почти одинаково часто у больных обеих групп (63 % vs 65 %), медиана – 23 и 21 день соответственно (р > 0,05). Соотно-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Таблица 2. Факторы риска и фоновые состояния у детей и взрослых, больных ИА Факторы риска и фоновые состояния

Дети (n = 121), %

Взрослые (n = 35), %

P – уровень значимости различий

0,102037

медиана – 4

0,903000

Агранулоцитоз

88*

73*

0,006845

Длительность агранулоцитоза

медиана – 19

медиана – 20

0,795199

Лимфоцитопения

0,688043

Длительность лимфоцитопении

медиана – 23

медиана – 21

0,688043

80*

54*

0,000016

медиана – 9

медиана – 14

0,791232

28*

0,000352

ПХТ Число курсов ПХТ

ГКС Длительность приема ГКС Аллогенная трансплантация кроветворных стволовых клеток (алло-ТКСК)

46*

* – р < 0,05.

В связи с длительным агранулоцитозом и лимфоцитопенией у больных ИА им назначали стимуляторы гемопоэза. Стимуляторы гемопоэза (филграстим, лено грастим) получали 38 % больных детей и 34 % взрослых. После алло-ТКСК ИА развивался у 46 % больных детского возраста и у 28 % взрослых (р = 0,000352). В обеих когортах больных практически одинаково часто наблюдали сопутствующую или недавно перенесенную бактериальную инфекцию (29 % vs 33 %; p > 0,05). Наиболее часто диагностировали бактериальный сепсис. При обследовании выделяли следующих возбу дителей – E. сoli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae. В то же время при сравнительной оценке влияния предшествующих вирусных инфекций на развитие ИА оказалось, что у больных ИА детей данную патологию наблюдали почти в 2 раза чаще (30 % vs 16 %; р = 0,01). Выявляли преимущественно цитомегаловирусную инфекцию, Нerpes zoster, гепатиты B и С. Исследование показало, что наиболее частый клинический вариант ИА в обеих группах – поражение легких (90 % vs 93 %; p > 0,05). Также наблюдали поражение придаточных пазух носа (ППН) (7 % vs 7 %; p > 0,05), центральной нервной системы (ЦНС) (5 % vs

4 %; p > 0,05). В единичных случаях наблюдали поражение глазного яблока, остеомиелит, эндокардит, поражение печени и селезенки. У 7 % больных детей выявляли поражение 2 и более органов, преимущественно – легких и ППН (5 %), легких и ЦНС (2 %). Поражение 2 и более органов развилось у 4 % взрослых, больных ИА, – легких и ППН (2 %), легких и ЦНС (2 %). Основными клиническими проявлениями были: повышение температуры тела выше 38,5 °С. Следует обратить внимание, что лихорадка не всегда сопровождала развитие микотической патологии у больных обеих групп (86 % vs 87 %). Реже больные предъявляли жалобы на кашель (73 % vs 68 %), одышку (48 % vs 52 %), кровохарканье (11 % vs 14 %), бронхообструктивный (16 % vs 15 %) и локальный болевой (18 % vs 19 %) синдромы. Для диагностики ИА использовали КТ легких в режиме высокого разрешения у 96 % больных детей и 97 % больных ИА взрослых (табл. 3). Таблица 3. КТ-признаки поражения легких у больных ИА детей и взрослых КТ-признаки поражения легких

Дети (n = 116), %

Взрослые (n = 433), %

P – уровень значимости различий

Очаговое поражение

0,129261

Двустороннее поражение

0,858346

Инфильтративное поражение

0,088919

Одностороннее поражение

0,810281

Диффузное поражение

0,426861

Симптом «матового стекла»

0,646173

Симптом «серпа»

0,073102

Симптом «ореола»

0,868027

Наиболее часто на КТ выявляли очаговые поражения легких. У более половины больных процесс был распространенным с вовлечением обоих легких, у трети больных – диффузным. Специфические признаки поражения легких (симптомы «серпа» и «ореола») выявляли редко. Данное обстоятельство, возможно, связано с несколько запаздывающей диагностикой, что объясняется нередко тяжелым состоянием больных. Мы проводили исследование крови, БАЛ и СПЖ с целью выявления галактоманнана методом «Platelia Aspergillus». Из 91 % обследованных детей, больных ИА, 39

Оригинальные исследования

шение больных, получавших глюкокортикостероиды (ГКС), – 80 % vs 54 %; р = 0,000016. Средняя продолжительность применения ГКС (медиана) – 9 и 14 дней соответственно (р > 0,05) (табл. 2).

2014

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И тест был положительным у 81 %. У обследованных 88 % взрослых галактоманнан обнаружили у 83 % больных. Микологическое исследование биосубстратов (мокрота, БАЛ, СМЖ и т. д.) проводили 45 и 56 % больным в обеих группах. При этом выявляли наличие мицелия у 18 % vs 26 % (р > 0,05), а положительный результат культурального исследования – у 28 % vs 38 % (р > 0,05) больных соответственно. При обследовании было получено 15 изолятов Aspergillus spp. от 13 больных ИА детей и 87 изолятов от 78 взрослых, больных ИА (табл. 4).

установлен посмертно). Проведенный анализ показал, что наиболее часто для лечения ИА использовали вориконазол, итраконазол, амфотерицин B (АмB). Применяли также каспофунгин, позаконазол, липидные комплексы АмB, изавуконазол. Более 80 % больных в обеих группах получали последовательно 2 и более антимикотика, 12 % пациентов с ИА получали комбинированную антимикотическую терапию (табл. 5). Таблица 5. Антифунгальная терапия ИА Дети, %

Взрослые, %

Вориконазол

Взрослые

АмB

Каспофунгин

Итраконазол

24*

56*

Позаконазол

Липидный комплекс АмВ

Липосомальный АмВ

Изавуконазол

–

Два и более антимикотиков

Комбинированная терапия

16*

Таблица 4. Возбудители внутрибольничного и внебольничного ИА Дети

2014

Возбудитель абс.

изоляты (n = 15)

абс.

изоляты (n = 87)

A. fumigatus

60 %

45 %

A. niger

13 %

35 %

А. nidulans

13 %

–

A. flavus

7 %

17 %

A. ochraceus

7 %

2 %

A. versicolor

–

1 %

Два и более

13 %

10 %

Антифунгальная терапия

Оригинальные исследования

* – р < 0,05.

Установлены особенности этиологии ИА у детей и взрослых. Основными изолятами, выделенными от больных детей, были A. fumigatus (60 %), реже – A. niger (13 %) и A. nidulans (13 %). У больных взрослых высевали – A. fumigatus (45 %), A. niger (35 %), A. flavus (17 %), A. ochraceus (2 %), A. versicolor (1 %). У 2 детей с ИА из одного биосубстрата выделяли 2 и более видов Aspergillus spp.: A. fumigatus и A. ochraceus, A. fumigatus и А. nidulans. Таким образом, у больных ИА детей мы вы деляли возбудителя реже, и основным патогеном был A. fumigatus. Диагноз ставили на основании критериев European Organization for Research and Treatment of Cancer / Mycoses Study Group, 2008 г. Данные дефиниции позволили на основании наличия факторов риска, клинических проявлений, полученных результатов инструментальных, серологических, микологических исследований расценить ИА как «возможный», «вероятный» и «доказанный». Соответственно, ИА «возможный» диаг ностировали у 26 % детей и 31 % взрослых, «вероятный» – у 68 % детей и 60 % взрослых, «доказанный» – у 6 % детей и 9 % взрослых. Достоверно чаще больным ИА детям проводили эмпирическую антимикотическую терапию (47 % vs 25 %; p = 0,00016). Всем больным проводили антимикотическую терапию, за исключением 16 пациентов (диагноз был 40

Продолжительность лечения больных ИА детей была от 2 до 300 дней (медиана – 39 ± 71). Лечение больных ИА взрослых было более длительным – от 2 до 464 дней (медиана – 45 ± 83). Хирургическое лечение (гайморотомии, лобэктомии) провели 3 % детей с ИА и 4 % взрослых. Вторичную профилактику развития микотической инфекции проводили 15 % больных обеих групп. Анализ общей выживаемости (ОВ) больных ИА показал, что в течение 3 мес выживает 69 % vs 75 %, в течение 6 мес – 59 % vs 61 %, 12 мес – 45 % vs 41 % соответственно. Анализ выживаемости гематологических больных ИА показал, что в течение 3 мес выживает 67 % vs 75 %, в течение 6 мес – 55 % vs 69 %, 12 мес – 41 % vs 38 % соответственно. Причем анализируя показатели до 2005 г. и позже, оказалось, что выживаемость за последние годы значительно улучшилась. Выживаемость больных ИА детей с гематологической патологией в течение 3 мес до 2005 г. была 58 %, после 2005 г. – 70 %, выживаемость взрослых – 54 % и 79 % соответственно. Достигнутый успех мы связали с применением нового антифунгального препарата – вориконазола. Вориконазол использовали у 52 % больных ИА детей (до 2005 г. препарат в РФ не был зарегистрирован). Кумулятивная доля выживших больных ИА детей с онко-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И гематологическими фоновыми заболеваниями в период 2005–2010 гг., в течение 12 мес получавших вориконазол, была 54 %, доля выживших в этот же период среди пациентов, не получавших вориконазол, – 22 % (р = 0,01) (рис. 1). Мы проанализировали влияние различных факторов на выживаемость детей, больных ИА (пол и возраст больного, факторы риска ИА, сопутствующая патология, клинический вариант ИА, применение антифунгальных препаратов). Установили, что ОВ достоверно ухудшают: тяжелое течение реакции «трансплантат против хозяина» после алло-ТКСК (52 % vs 86 %; р = 0,056), длительность агранулоцитоза более 21 дня (49 % vs 65 %; р = 0,012), длительная лимфоцитопения (43 % vs 78 %; р = 0,01), сопутствующая вирусная инфекция (58 % vs 72 %; р = 0,011). Достоверно улучшают в течение 12 мес показатели выживаемости больных ИА детей применение вори коназола (87 % vs 36 %; р = 0,01), комбинированная антимикотическая терапия (71 % vs 33 %; р = 0,025), использование антимикотиков для вторичной профилактики (90 % vs 17 %; р = 0,000001). Обсуждение Микотические инфекции у детей все чаще встречаются в последние годы. Наиболее распространенной инфекцией остается кандидоз, но и другие микозы диагностируют нередко [3, 22]. Одной из наиболее тяжело протекающих инфекций с высокой летальностью является ИА [2, 8, 23]. В настоящее время повсеместно отмечается рост внутрибольничных инфекций, вызванных микромице-

тами, что обусловлено не только совершенствованием методов диагностики, но и увеличением числа иммунокомпрометированных пациентов [1, 4, 5]. Так, например, исследователи отмечают, что частота внутрибольничных инвазивных микозов увеличилась с 0,4 до 3,1 % по аутопсиям в период с 1978 по 1992 г. [7, 9, 17]. Частота внутрибольничных микотических инфекций в США в 80‑х годах XX века увеличилась с 2,0 до 3,8 на 1000 пациентов [8, 23]. Нами впервые в Санкт-Петербурге создан регистр больных ИА. В него вошли 567 пациентов с ИА, госпитализированных в период с 1998 по 2012 г. в 19 многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга (рис. 2). В регистр включены более 150 показателей (пол, возраст, основное заболевание, факторы риска, профилактика, эмпирическая терапия, локализация микотической инфекции, клинические проявления, показатели клинического и биохимического анализов крови, изменения на КТ и МРТ, микроскопическое и культуральное исследования биосубстратов, уровень галактоманнана в сыворотке крови, БАЛ и других биосубстратах, антимикотическая терапия, выживаемость). Согласно критериям EORTC / MSG (2008) и ВОЗ внутрибольничный ИА был диагностирован у 90 % больных детей и 67 % взрослых. Единичные публикации, посвященные распространенности внутрибольничного ИА, демонстрируют сходные показатели, однако они, как правило, основаны на анализе отдельных публикаций по этой проблеме либо проведены среди менее многочисленной популяции больных ИА [10, 11, 29]. Анализ демографических показателей свидетель ствует, что ИА развивается преимущественно в возрасте 37–40 лет [13]. Наше исследование показало, что

Кумулятивная доля выживших (Каплан–Майер) Критерий Кокса (p = 0,01), Заверш Цензурир

Рост числа больных ИА 70

Кумулятивная доля выживших

Число набл.

Оригинальные исследования

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 –0,1

2014

40 30 20

6 9 12 Мес Дети, больные ИА, не принимавшие вориконазол Дети, больные ИА, получавшие вориконазол

Рис. 1. Влияние применения вориконазола на ОВ детей с гематологической патологией, больных ИА

10 0 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 год Рис. 2. Рост числа больных ИА в Санкт-Петербурге

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И средний возраст больных ИА составляет 36 лет, что сходно с международными данными. Нами был проведен анализ фоновых заболеваний. Наиболее часто ИА у детей развивался на фоне ОЛЛ (47 % vs 17 %; p = 0,004). У взрослых ИА достоверно чаще развивался на фоне заболеваний бронхолегочной системы (10 % vs 1 %; р = 0,005). Только у 1 ребенка ИА развился после туберкулеза. Данное обстоятельство может свидетельствовать о том, что у взрослых развитию ИА предшествует колонизация грибами рода Aspergillus бронхиального дерева и при появлении «благоприятных» для микроорганизмов условий развивается ИА. Основными факторами риска ИА у детей являются длительный агранулоцитоз (88 %) и лифмоцитопения (63 %), прием ГКС (80 %). Проведенные ранее исследования демонстрируют, что ИА развивается у 54–85 % больных с агранулоцитозом и у 50–55 % больных с лимфоцитопенией [2, 11, 15, 19]. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что такие факторы риска, как агранулоцитоз и длительный прием ГКС, более характерны для детей, страдающих ИА. ИА у детей достоверно чаще развивался после алло-ТКСК. Согласно данным проведенных ранее международных исследований, к группе высокого риска развития ИА относят, в первую очередь, больных с длительной нейтропенией вследствие интенсивной терапии цитостатиками, широко применяемой в последние годы при гемобластозах. Так, у больных острыми лейкозами частота ИА составляет от 5 до 24 %, у реципиентов алло-ТКСК частота ИА составляет от 5 до 26 %, у реципиентов аутологичных ТКСК – менее 5 % [10, 14, 17, 27]. У наблюдаемых нами детей ИА развивался в 46 % случаев после алло-ТКСК. Однако данное обстоятельство, возможно, связано с тем, что гематологические больные детского возраста в силу агрессивного течения основного заболевания чаще нуждаются в ТКСК. В результате микологического обследования мы выявили различия в этиологии внутрибольничного и внебольничного ИА. Возбудителями ИА у детей были A. fumigatus, реже выделяли другие микромицеты. У взрослых пациентов выделяли значительно более широкий спектр Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. niger, A. flavus, A. ochraceus, A. versicolor). Согласно результатам ретроспективного анализа R. Vonberg и P. Gastmeier (2006), возбудителями ИА были: A. fumigatus у 43 % больных, 2‑й по частоте возбудитель – A. flavus (28 %), реже – другие виды [10, 29]. Анализ результатов проведенного нами исследования, а также данные литературных источников свидетельствуют о том, что наиболее частой клинической формой ИА является поражение легких. Реже диагностировали поражение ППН, ЦНС и других органов. В то же время у 7 % детей и 4 % взрослых больных ИА отмечали поражение 2 и более органов. На основании 42

2014

полученных результатов можно сделать вывод, что у детей чаще развивается диссеминация патологического процесса. Известно, что клинические проявления ИА неспецифичны и во многом зависят от локализации инфекционного процесса [3, 12, 14]. В обеих группах пациенты предъявляли жалобы на лихорадку, кашель, одышку, локальные боли, кровохарканье. Практически всем больным была выполнена КТ легких в режиме высокого разрешения. Специфиче ские признаки поражения легких выявляли редко. Однако следует учесть, что на первых этапах нашего исследования КТ не была рутинным методом обсле дования больных с данной патологией, что, возможно, и явилось причиной отсутствия достоверных резуль татов, подтверждающих, что раннее проведение КТ органов грудной полости влияет на выживаемость больных. В то же время зарубежные исследования про демонстрировали, что систематическое применение КТ с целью выявления ранних признаков поражения легких у больных с высоким риском развития ИА достоверно снижает общую и атрибутивную летальность [16, 21, 22]. Исследование показало эффективность теста «Platelia Aspergillus» у больных ИА детей и взрослых (81 % vs 83 %), что сходно с зарубежными данными. В нашей работе «доказанный» и «вероятный» ИА диагностировали у 6 % и 68 % больных детей соответ ственно. Подобные зарубежные исследования продемонстрировали, что «доказанный» и «вероятный» ИА диагностировали у 75 % общей популяции больных ИА. Подобные данные получены и в ряде других исследований [12, 14, 24, 25]. Предыдущий анализ данных регистра продемон стрировал, что все больные, не получавшие антифунгальную терапию, погибли. Для лечения детей с ИА наиболее часто использовали вориконазол. Следует от метить, что использование вориконазола позволило значительно улучшить выживаемость больных ИА. Эффективность вориконазола проанализирована во многих исследованиях у различных категорий больных (реципиентов алло- и ауто-ТКСК, пациентов с нейтропенией и без нее) и составляет, по литературным данным, от 48 до 63 % [19–21, 28]. Выводы У детей, течение заболевания которых осложнилось ИА: 1. ИА развивается в 90 % всех случаев как внутрибольничная инфекция. 2. Достоверно чаще фоновым заболеванием является гематологическая патология. 3. Основные факторы риска развития внутрибольничного ИА: цитостатическая ПХТ (90 %), длительные агранулоцитоз (88 %) и лимфоцитопения (63 %), применение ГКС (80 %), а также алло-ТКСК (46 %). 4. Основной возбудитель – A. fumigatus (60 %).

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 5. ОВ в течение 12 мес составила 45 %. Достоверно улучшают показатели выживаемости больных внутрибольничным ИА применение вориконазола (р = 0,01),

2014

комбинированная антимикотическая терапия (р = 0,025) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р = 0,000001).

1. Внутрибольничные инфекции. Под ред. Р. П. Венцеля, 2‑е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2004. 840 с. 2. Климко Н. Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных. Онкогематол 2006;1(1):14–21. 3. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. М.: Ви Джи Групп, 2008. 336 с. 4. Козлов Р. С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль. Клин микробиол и антимикроб химиотер 2000;1(2):16–30. 5. Фокин А. А., Галкин Д. В., Мищенко В. М. и др. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России. Клин микробиол и антимикроб химиотер 2008;10(1):4–14. 6. Хостелиди С. Н. Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного аспергиллеза. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб., 2011. 22 с. 7. Baddley J. W., Andes D. R., K. A. Marr et al. Factors associated with mortality in transplant patients with invasive aspergillosis. Сlin Infect Dis 2010;50:1559–67. 8. Beck-Sagué C., Jarvis W. R. National Nosocomial Infection Surveillance System. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in United states, 1980–1990. J Infect Dis 1993;167(5):1247–51. 9. Boon A. P., OʼBrien D., Adams D. H. 10‑year review of invasive aspergillosis detected at necropsy. J Clin Pathol 1991;44(6):452–4. 10. Burgos A., Zaoutis T. E., Dvorak C. C. et al. Pediatric invasive aspergillosis: a multicenter retrospective analysis of 139 contemporary cases. Pediatrics 2008;5:1286–94. 11. Cornillet A., Camus C., Nimubona S. et al. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and

nonneutropenic patients: a 6‑year survey. Сlin Infect Dis 2006;43(5):577–84. 12. De Pauw B., Walsh T. J., Donnelly J. P. et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC / MSG) Consensus Group. Сlin Infect Dis 2008;46:1813–21. 13. Denning D. W. Aspergillosis. UK: United Kingdom Copyright, 2007. 76 p. 14. ESIL-3. 2009//hppt://www.eortc.be / cervices / unit / dg / documents / 06. Antifungaltherapy.pdf 15. Gerson S. L., Talbot G. H., Hurwitz S. et al. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia. Ann I Med 1984;100:345–51. 16. Greene R. E., Schlamm H. T., Oestmann J. W. et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Сlin Infect Dis 2007;44:373–9. 17. Groll A. H., Shah P. M., Mentzel C. et al. Trends in the postmortem epidemiology of fungal infections at a university hospital. J Infect Dis 2000;31:23–32. 18. Herbrecht R., Denning D. W., Patterson T. F. et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–15. 19. Hoenigl M., Zollner-Schwetz I., Sill H. et al. Epidemiology of invasive fungal infections and rationale for antifungal therapy in patients with haematological malignancies. Mycoses 2011;54(5):454–9. 20. Hoffman H. L., Rathbun R. C. Review of the safety and efficacy of voriconazole. Exp Opin Invest Drugs 2002;11(3):409–29.

21. Horger M., Einsele H., Schumacher U. et al. Invasive pulmonary aspergillosis: frequency and meaning of the «hypodense sign» on unenhanced CT. Br Radiol 2005;78:697–703. 22. Lehrnbecher T., Groll A. H. Invasive fungal infections in the pediatric population. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:275–8. 23. McNeil M.M., Nash S. L., Hajjeh R. A. et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980–1997. Сlin Infect Dis 2001;33:641–7. 24. Meersseman W., Lagrou K., Maertens J. Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients. Аm J Respir Crit Care Med 2008;177:27–34. 25. Nivoix Y., Velten M., Letscher-Bru V. Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis. Сlin Infect Dis 2008;47(9):1176–84. 26. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;47(8):1068–75. 27. Rotstein C., Cummings K. M., Tidings J. et al. An outbreak of invasive aspergillosis among allogeneic bone marrow transplants: a case-control study. Infect Control 1985;6(9):347–55. 28. Segal В. Н., Herbrecht R., Stevens D. A. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. Сlin Infect Dis 2008;47:674–83. 29. Vonberg R. P., Gastmeier P. Nosocomial aspergillosis in outbreak settings. J Hosp Infect 2006;63(3):246–54.

Оригинальные исследования

Л И Т Е Р А Т У Р А

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Применение внутривенных иммуноглобулинов в детской гематологии-онкологии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: свойства и показания – опыт федеральных центров К. И. Киргизов1, 2, Т. В. Шаманская1, Е. А. Пристанскова2, В. В. Константинова2, Н. В. Сидорова2, Д. Ю. Качанов1, С. Р. Варфоломеева1, Е. В. Скоробогатова2 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва; 2 ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва

Контакты: Кирилл Игоревич Киргизов nodgo@yandex.ru

В данной статье представлена информация о структуре молекул иммуноглобулинов, а также функциях каждой из них, дана информация о содержании в плазме крови. Даны основные требования к безопасности препаратов внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) и показания к их применению в гематологии-онкологии, а также при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Для ряда заболеваний даны указания доз, режимов введения и возможных побочных реакций. Кроме того, в статье представлен опыт применения 10 % ВВИГ в федеральном центре, приведены краткие клинические примеры по эффективности применения данных препаратов. Ключевые слова: внутривенные иммуноглобулины, дети, гематология-онкология, трансплантация, безопасность Use of intravenous immunoglobulins in pediatric hematology/oncology and hematopoietic stem cell transplantation: Properties and indications (federal centers’ experience) K.I. Kirgizov1, 2, T.V. Shamanskaya1, E.A. Pristanskova2, V.V. Konstantinova2, N.V. Sidorova2, D.Yu. Kachanov1, S.R. Varfolomeeva1, E.V. Skorobogatova2 Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Russian Children’s Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, Moscow

This paper gives information on the structure of immunoglobulin molecules and the functions of each of them, as well as on the plasma levels of immunoglobulins. It provides basic requirements for the safety of intravenous immunoglobulins (IVVGs) and indications for their use in hematology/oncology and hematopoietic stem cell transplantation. Their doses, regimens, and possible adverse reactions are shown for a number of diseases. Moreover, the paper describes the experience with 10 % IVVGs in the federal center and gives brief clinical examples of the efficiency of using these agents.

Оригинальные исследования

Key words: intravenous immunoglobulins, children, hematology/oncology, transplantation, safety

Введение Врачи различных специальностей часто сталкиваются с трудностями в лечении аутоиммунных забо леваний при проведении адекватной заместительной терапии, лечении инфекционных осложнений различной природы. Зачастую одной из основных причин тяжелого течения многих заболеваний являются врожденные или приобретенные нарушения в иммунном ответе, преимущественно в системе гуморального звена. Антитела (АТ), специфически взаимодействую щие с антигенами, были обнаружены во фракции гаммаглобулинов сыворотки крови. Позднее было идентифицировано семейство иммуноглобулинов и разработаны технологии получения их препаратов, которые в насто44

ящее время широко и с успехом используются в комплексном лечении различных заболеваний. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) широко применяются при лечении и профилактике аутоиммунных, воспалительных заболеваний и иммунодефицитных состояний детей и подростков [1]. История применения внутривенных иммуноглобулинов в гематологии-онкологии Первые работы по применению ВВИГ в гематологии-онкологии появились в 80‑х годах XX столетия. Тогда группа исследователей под руководством J. Fehr показала эффективность ВВИГ в лечении острой иммунной тромбоцитопении (ИТП) [2].

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Впервые при злокачественных заболеваниях ВВИГ применили в 1989 г., когда группа исследователей представила данные по эффективности профилактического применения данных препаратов при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом. Было показано, что применение ВВИГ совместно с антибактериальной терапией приводило к статистически значимому сокращению периода фебрильной нейтропении и улучшению исхода заболевания [3]. Первые работы по применению ВВИГ при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Внутривенные иммуноглобулины – известный и молодой препарат одновременно Опыт применения АТ в составе лечебных сывороток для профилактики и лечения инфекционных заболеваний имеет более чем 100‑летнюю историю. Однако применять именно иммуноглобулины начали только в 50‑е годы XX века. Тогда E. J. Kohn (рис. 1) разработал метод Рис. 1. E. J. Kohn спиртового фракционирования плазмы крови, благодаря чему появилась возможность выделения в чистом виде и большом количестве гамма-глобулинов из нормальной плазмы человека и приготовления из них лечебных препаратов, содержащих АТ в высокой концентрации. Первыми доступными препаратами были иммуноглобулины для внутримышечного введения. Однако, несмотря, на казалось бы, легкость приме нения, у данной группы препаратов отмечались выраженные недостатки: низкая скорость поступления молекул иммуноглобулинов в кровоток и высокий уровень их гибели в месте введения. Предпринимались и попытки введения внутримышечных иммуноглобулинов внутривенно, однако это приводило к развитию серьезных побочных эффектов (происходила мощная стимуляция комплемента). Оказалось, что в процессе производ ства иммуноглобулинов для внутримышечного введения происходит активация Fc-фрагмента иммуноглобулина, что приводит к образованию иммуноглобулиновых агрегатов. Впервые специальные методы обработки плазмы для формирования ВВИГ появились в 1962 г. (группа H. Shultze и S. Barandum). Затем в 70‑е годы технологии были поставлены на промышленные рельсы, что позволило наладить промышленный выпуск препарата.

2014

были проведены в 1990 г. При профилактическом применении ВВИГ в дозе 0,5 г / кг массы тела пациента в неделю было показано значимое снижение рисков: острой реакции «трансплантат против хозяина», интерстициальной пневмонии и других [4]. Структура молекул иммуноглобулинов и их свойства Этот вопрос в настоящее время хорошо изучен. Все иммуноглобулины имеют сходную структуру молекулы, состоящую из 2 идентичных легких (L) и 2 идентичных тяжелых (H) цепей. В зависимости от раз новидностей Н-цепей выделяют 5 основных классов иммуноглобулинов – IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, имеющих различное значение для организма. В структуре молекул всех иммуноглобулинов выделяют 2 фрагмента – Fab и Fc, которые определяют различные функции иммуноглобулинов. Fab-фрагмент IgG обладает вы сокоспецифической антигенсвязывающей функцией, способствует преципитации молекулярных антигенов, агглютинации клеточных антигенов. На основании раз личий аминокислотных последовательностей H-цепей выделяют субклассы IgG – IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4 [5]. Они различаются по своему значению для организма. Fc-фрагмент не обладает антигенсвязывающими свойствами, но определяет особенности, специфичные для различных классов иммуноглобулинов. Fc-фрагмент играет роль в иммунном ответе, его взаимодействие с Fc-рецепторами лежит в основе активации NKклеток, выделения медиаторов воспаления, распознавания, захвата и разрушения опсонизированных антигенов. Роль иммуноглобулинов различных классов в иммунном ответе и защитных функциях иммунной си стемы различна. АТ класса IgG, на долю которых приходится основная часть (около 80 %) всего пула иммуноглобулинов, являются высокоспецифическими АТ, обладают высоким сродством к антигенам, выполняют эффекторные и регуляторные функции, обеспечивая защиту организма в первую очередь от бактерий и токсинов. Они опсонизируют патогенные микро организмы, нейтрализуют антигены и ауто-АТ, стимулируют пролиферацию и созревание иммунных клеток. Опосредованно – через воздействие на активность лимфоцитов и моноцитарных клеток – они контролируют выброс про- и противовоспалительных цитокинов. Имеются биологические различия субкласса IgG. Классическими носителями свойств IgG являются IgG1‑AT, на долю которых приходится более 50 % всего количества сывороточных иммуноглобулинов. Они наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета, обладают высоким сродством к Fс-рецепторам всех типов, и поэтому эти АТ опсонизируют бактерии, активируют NK-клетки, макрофаги и комплемент. Аналогичными свойствами обладают IgG3‑AT. В первые годы жизни АТ к бактериальным антигенам в основ45

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

ном принадлежат к IgG1, в последующем их заменяют IgG2, обладающие более сильным аффинитетом. По способности организма осуществлять иммунный ответ за счет синтеза IgG2 судят о степени созревания иммунной системы. Для IgG4‑AT свойственно слабое связывание комплемента, они не взаимодействуют с белком А золотистого стафилококка. У здоровых людей разрушение и синтез IgG находятся в равновесии, причем стадией, определяющей скорость катаболизма, является связывание Fc-фрагмента с соответствующими рецепторами [6]. АТ класса IgM, которые составляют около 10 % от общего пула иммуноглобулинов, имеют высокое значение, так как образуются сразу после контакта с антигеном. Благодаря своей структуре, размеру и пространственной форме, они обладают выраженными свойствами, однако и выраженной реакцией организма на них. IgA составляют около 10–15 % общего числа иммуноглобулинов, причем в плазме содержится только малая их часть, основная же часть находится в секретах слизистых оболочек, выполняя функцию их специфической защиты. Сывороточные АТ класса IgA служат преимущественно для нейтрализации вирусных и бактериальных токсинов. Связываясь с Fcрецепторами, АТ класса IgA могут стимулировать синтез С3‑компонента комплемента и модулировать высвобождение цитокинов [7]. IgE у здоровых людей присутствует в очень небольшом количестве и составляет менее 1 % общего содержания иммуноглобулинов. Они участвуют в защите от паразитов и простейших, являются главным фактором и / или свидетелем аллергической реакции гипер-

Какой препарат выбрать: ВВИГ с IgG или с повышенным содержанием IgM и IgA? Комментарий специалиста – д.м.н. Е. В. Скоробогатова: «Сегодня в практике отделения трансплантации костного мозга мы широко применяем ВВИГ. Это препараты, содержа щие IgG. Важно знать, что именно эти препараты применяются для эффективной заместительной терапии и лечения алло- и аутоиммунных заболеваний. Препараты, обогащенные IgM и IgA, должны применяться строго по показаниям, напри мер, при септических состояниях. В настоящее время мы применяем их крайне редко». 46

2014

чувствительности немедленного типа, что связано с их родством к рецепторам тучных клеток. Биологическое значение IgD (1 % от популяции иммуноглобулинов) до настоящего времени неизвестно. Важно отметить, что для синтеза иммуноглобулина необходим определенный период времени. Например, для синтеза IgM необходимо всего 7 дней, а для синтеза IgG уже 21 день. В связи с этим использование готовых препаратов ВВИГ является крайне актуальным, в особенности в гематологии-онкологии, где зачастую процессы потери IgG преобладают над процессом его синтеза. Все известные на сегодня ВВИГ можно разделить на неспецифические (поливалентные), содержащие большое число разнообразных АТ, и специфические, обладающие высоким титром АТ против определенного возбудителя. Из поливалентных наибольшее распространение получили сейчас ВВИГ, содержащие IgG [1]. Безопасность внутривенных иммуноглобулиновых препаратов Еще в 2007 г. ВВИГ были включены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в формуляр жизненно необходимых лекарственных препаратов для детей. При этом особо ВОЗ отметила то, что ВВИГ различных производителей не могут считаться эквивалентными. Кроме различий в составе действующего и вспомогательных веществ ВВИГ отличаются технологией производства и очистки, наличием агрегатов и фрагментов IgG, pH, степенью вирусной безопасности и др. ВОЗ сформировала требования к препаратам ВВИГ: • метод производства содержит стадии удаления и / или инактивации известных возбудителей инфекций с целью обеспечения безопасности препарата в отношении передачи инфекции; • ВВИГ должен готовиться из плазмы более 1000 доноров; • ВВИГ обязан иметь функционально неповрежденный Fc-фрагмент; • ВВИГ предусматривает распределение субклассов IgG, соответствующее физиологическому; • содержание димера и мономера IgG должно быть не менее 90 % от общего содержания IgG; • содержание полимеров и агрегатов должно быть менее 3 % от общего содержания IgG; • ВВИГ должен обладать высокой переносимостью; • ВВИГ не должен содержать консервант; • стабильность ВВИГ должна быть доказана соответствующими исследованиями во время разработки препарата; • осмоляльность не менее 240 мОсмоль / кг; • отсутствие гемолизинов. Кроме того, во время работы с препаратами ВВИГ в детской гематологии-онкологии были сформулированы дополнительные важные свойства данных препа-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ратов: высокое содержание АТ к различным возбудителям, высокая концентрация раствора (10 %), отсутствие сахара и солей, а также оптимальная переносимость. Особо стоит отметить, что высокая концентрация раствора не только снижает нагрузку на организм пациента (при почечной и сердечной недостаточности) [8] при введении, но и способствует экономии времени медицинского персонала за счет более быстрого введения препарата. Показания к применению В настоящее время ВВИГ широко применяются в клинической иммунологии для заместительной терапии, в неврологии при лечении аутоиммунных состояний и во многих других областях медицины, в том числе в гематологии-онкологии и при ТГСК. Сегодня ВВИГ используются как по показаниям, так и вне их (так называемый «off-label use»). Зарегистрированными показаниями, согласно критериям FDA для применения данных препаратов в гематологии-онкологии, являются: хронический лимфолейкоз, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), ИТП, терапия иммунодефицитных состояний (первичных и вторичных).

2014

Кроме того, препараты ВВИГ могут применяться и в ре жиме «off-label use» при апластических анемиях, парциальной крупноклеточной аплазии, анемии Даймонда–Блекфана, аутоиммунной гемолитической анемии, гемолитической болезни новорожденных, иммунной нейтропении, рефрактерной тромбоцитопении, гемолитико-уремическом синдроме, при инфекционных осложнениях терапии, отторжении трансплантата кост ного мозга, наследственном дефиците фактора VIII. Особо необходимо отметить роль ВВИГ в купировании аутоиммунных реакций. В настоящее время все бóльшая роль в иммунопатологии аутоиммунных состояний отводится антиген-презентирующим клеткам (APC), «представляющим» антиген специфичным CD4+клеткам, которые, в свою очередь, способствуют образованию ауто-АТ посредством антиген-специфичных В-клеток [7]. Ауто-АТ связывают аутоантигены в циркулирующие иммунные комплексы, которые, в свою очередь, посредством APC через Fcγ-рецепторы повторно презентируются и тем самым формируют «порочный круг». В данном контексте существуют 3 теории механизма действия ВВИГ, вовлекающих APC и Fcγ-рецепторы (рис. 2).

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Рис. 2. Механизмы эффективности препаратов ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях. Механизм 1: молекулы ВВИГ (голубого цвета) конкурируют с ауто-АТ за Fcγ-рецепторы. Механизм 2: молекулы ВВИГ, богатые сиаловой кислотой, усиливают экспрессию ингибиторов Fcγ-рецепторов. Механизм 3: молекулы ВВИГ насыщают FcRn-рецепторы, что ведет к деградации ауто-АТ

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

Иммунная тромбоцитопения Одним из классических и хорошо изученных показаний для применения ВВИГ в детской гематологиионкологии является лечение ИТП. При этом заболевании тромбоцитопения является следствием образования антитромбоцитарных АТ или иммунных комплексов. При ИТП лечение ВВИГ показано при терапии острых эпизодов. В данных ситуациях назначают 1 г / кг массы тела пациента. В ряде случаев может применяться и 2 г / кг. В некоторых исследованиях было показано, что эффективность подобной терапии достигает 90– 95 % уже в течение 7 дней после ее начала. Успешно растворы ВВИГ применяются и в Российской Федерации. Согласно рекомендациям, адаптированным к возможностям гематологической практики в РФ, показано применение ВВИГ в 1‑й линии терапии. В настоящее время у детей введение ВВИГ является стандартным подходом. Рекомендуемая дозировка ВВИГ согласно мировым стандартам: 0,4 г / кг в сутки в течение 5 дней (при плохой переносимости) или 1 г / кг / сут за 1–2 дня. При этом в 80 % случаев достигался хороший ответ, время ответа составляло от 24 ч до 2–4 дней [8]. Кроме того, высокая эффективность применения ВВИГ показана и при синдроме Фишера–Эванса, парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) – при данных состояниях вводят ВВИГ в дозе 2 г / кг. Клинический пример иллюстрирует эффективность ВВИГ при ПККА после ТГСК. Клинический пример Девушка, 15 лет, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, апластическая анемия. Аллогенная ТГСК от неродственного донора (9 / 10). Осложнения раннего посттрансплантационного периода: фебрильная нейтропения, мукозит. Восстановление гемопоэза на +20‑й день (замедленное восстановление эритроидного ростка). На +60‑й день – трансплантат функционирует (лейкоциты – 4,0 тыс. / мкл, гемоглобин – 82 г / л, тромбоциты – 145 тыс. / мкл). На +65‑й день – падение показателей гемограммы (гипофункция) – гемоглобин 78 г / л, тромбоциты – 34 тыс. / мкл (химеризм – 99,9 % клеток имеют донорское происхождение). По результатам обследования – ПККА. Начало терапии глюкокортикостероидами – парциальный ответ. На +72‑й день – введение препарата Гамунекс 10 % 2 г / кг. На +77‑й день в гемограмме: лейкоциты – 3,4 тыс. / мкл (без стимуляции), гемоглобин – 96 г / л, тромбоциты – 86 тыс. / мкл. Имеются сведения и об эффективности ВВИГ при посттрансфузионной пурпуре – редком осложнении, когда после гемотрансфузии проявляется тромбоцитопения вследствие образования специфических анти 48

2014

тромбоцитарных АТ. Терапией выбора при данном состоянии является ВВИГ в дозе 1 г / кг ежедневно в течение 2 дней [9]. Кроме того, вызывает большой интерес и использование ВВИГ при терапии паранеопластических синдромов, ассоциированных с опухолью. Есть отдельные сообщения об использовании ВВИГ при паранеопластических синдромах, таких как паранеопластический энцефаломиелит, лимбический энцефалит, дегенерация мозжечка, периферическая нейропатия, синдром опсоклонус-миоклонус (ОМС). Поражение центральной нервной системы при паранеопластических синдромах не связано непосредственно с инвазией структур мозга опухолью или метастазами, а обусловлено иммунологическими механизмами, при которых выработка АТ в организме направлена не только на опухолевые клетки, но и на клетки нервной системы [6]. В зависимости от ответа на терапию ВВИГ все паранеопластические неврологические синдромы могут быть разделены на 2 группы. К 1‑й группе относятся заболевания, при которых ответ на терапию ВВИГ отмечается достаточно часто (миастенический синдром Ламберта–Итона, синдром Гийена–Барре и др.), ко 2‑й – синдромы, при которых ответ на терапию ВВИГ отмечается значительно реже (синдромы, ассоциированные с антиHu АТ). У пациентов с заболеваниями 2‑й группы ВВИГ используются в качестве терапии 2‑й линии в случае отсутствия ответа на терапию глюкокортико стероидами [10]. Из-за редкости паранеопластических синдромов роль ВВИГ в лечении этих состояний изучена недостаточно. Наилучшие результаты в виде улучшения неврологического статуса показаны при терапии ОМС. ОМС наиболее часто ассоциирован с нейрогенными опухолями у детей (нейробластомой (НБ), ганглионейробластомой). В 50 % случаев у пациентов с ОМС выявляется НБ. Редко ОМС бывает у больных лимфомой Ходжкина, гепатобластомой [11, 12]. ВВИГ при лечении ОМС, ассоциированного с НБ, могут применяться самостоятельно или в сочетании со стероидными гормонами [13, 14]. В опыте наших центров было и применение ВВИГ при острой неконтролируемой токсичности химиотерапии. Применение ВВИГ при осложнениях терапии высокими дозами метотрексата (2 г / м2) может приводить к улучшению состояния при сильном поражении кожи (метотрексатовые «ожоги») и нейротоксичности проводимой терапии в виде развития парезов. Возможный режим терапии ВВИГ – 0,5 г / кг в течение 5 дней. При развитии нейротоксичности – подключение нейротрофической терапии [15]. Особую роль в терапии пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями и после ТГСК занимает заместительная терапия и терапия инфекционных осложнений. ВВИГ в контексте профилактики и терапии инфекционных осложнений способствуют

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И коррекции индуцированного иммунодефицитного состояния, которое может являться следствием как основного заболевания, так и проводимой химиоте рапии, лечения таргетными препаратами и длительной иммуносупрессии после ТГСК. В настоящее время подавляющее большинство экспертов говорят о необходимости назначения ВВИГ для профилактики инфекционных эпизодов, связанных с гипогаммаглобулинемией (ниже 500 мг / дл) [16]. При септическом шоке показано применение только ВВИГ, содержащих высокие концентрации IgM и IgA. Однако частота применения данной группы препаратов снижается в связи с увеличением спектра применяемых антибактериальных препаратов и высоким риском побочных реакций. Одним из наиболее ярких примеров необходимости заместительной терапии препаратами ВВИГ является применение Ри туксимаба [17]. Показано, что данный препарат ведет к быстрому и глубокому снижению концентрации сывороточных иммуноглобулинов. В связи с этим при его применении пациентам показан контроль уровня IgG и заместительная терапия ВВИГ. В контексте курации инфекционного статуса в настоящее время наиболее актуальным становится применение ВВИГ именно в профилактике и лечении вирусных инфекций [18]. Зачастую данная группа препаратов является единственно возможной опцией. И если в терапии в контексте лечения цитомегаловируса, Эп штейна–Барр вируса препараты ВВИГ используются в сочетании с противовирусными средствами, то при персистенции парвовируса В19 введение ВВИГ в дозе 1–2 г / кг является ключевым фактором лечения. Собственный опыт В РДКБ, а затем и в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева давно и успешно применяется терапия препаратами ВВИГ. С 2010 г. используются 10 % растворы (Гамунекс, Октагам 10 %). Так, в отделении трансплантации костного мозга РДКБ с 2010 г. терапию 10 % ВВИГ получило 204 пациента (аутологичные и аллогенные ТГСК) в дозе 0,4–0,5 г / кг. При этом 27 больных получали терапию препаратами ВВИГ в дозе 1–2 г / кг с целью лечения представленных выше осложнений ТГСК. Ни у одного пациента не развилось тяжелых побочных действий. Редко отмечались головная боль и головокружение, а также гиперемия кожных покровов. Показания для терапии препаратами ВВИГ: • заместительная терапия при уровне сывороточных IgG ниже 500 мг / дл;

2014

• профилактика и терапия цитомегаловирусной инфекции: в комбинации с ганцикловиром или фоскавиром; • терапия парвовируса B19; • профилактика и лечение РТПХ: комбинированная терапия; • ПККА; • синдром Фишера–Эванса. Нами были выработаны критерии для назначения терапии препаратами ВВИГ: • рутинное исследование уровня IgG (еженедельно); • ПЦР-контроль виремии (еженедельно для пациентов после ТГСК); • диагностика инфекционных агентов в различных средах и тканях организма; • скрининг на ауто / аллоиммунные осложнения терапии при необходимости. При назначении препаратов ВВИГ следует помнить, что: 1. Заместительную или иммуномодулирующую терапию препаратами ВВИГ назначают строго при ее необходимости (важно учитывать режим «off-label use»), ее начало не должно откладываться [19]. 2. Применение ВВИГ должно быть строго регламентировано и документировано [20]. 3. Пациентам с гематологическими и онкологическими заболеваниями, а также после ТГСК желательно проводить терапию поливалентными ВВИГ с низким содержанием IgM и IgA. 4. Необходимо строго придерживаться рекомендованной скорости введения препаратов. При первом введении необходима премедикация. При повышенном риске тромбозов необходима надлежащая гидратация и применение антиагрегантов [21]. Выводы Таким образом, препараты ВВИГ прочно вошли в клиническую практику. Применение ВВИГ в дет ской гематологии-онкологии, а также в контексте ТГСК является одним из рутинных методов терапии и профилактики. Применение ВВИГ – обоснованный и достаточно эффективный метод лечения различных состояний – как основных заболеваний, так и их осложнений, а также осложнений проводимой терапии. В настоящее время происходит постоянное расширение перечня показаний, связанное с внедрением в практику таргетных препаратов и дальнейшим возрастанием количества ТГСК. Опыт федеральных центров показал, что использование современных физиологичных 10 % ВВИГ у детей безопасно и эффективно.

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Л И Т Е Р А Т У Р А

Оригинальные исследования

1. Румянцев А. Г. Основные свойства внутривенных иммуноглобулинов и показания к применению. Вопр гематол / онкол и иммунопатол в педиатрии 2011;10(2):39–50. 2. Fehr J., Hofmann V., Kappeler U. Transient reversal of thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura by high-dose intravenous gamma globulin. N Engl J Med 1982;306(21):1254–8. 3. Sumer T., Abumelha A., al-Mulhim I., al-Fadil M. Treatment of fever and neutropenia with antibiotics versus antibiotics plus intravenous immunoglobulin in childhood leukemia. Eur J Pediatr 1989;148(5):401–2. 4. Sullivan K. M., Kopecky K. J., Jocom J. et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. Source Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98104. N Engl J Med 1990;323(11):705–12. 5. Klehmet J., Goehler J., Ulm L. et al. Effective treatment with intravenous immunoglobulins reduces autoreactive T-cell response in patients with CIDP. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. pii: jnnp-2014– 307708. doi: 10.1136 / jnnp-2014–307708. [Epub ahead of print]. 6. Kasztalska K., Ciebiada M., CebulaObrzut B., Górski P. Intravenous immunoglobulin replacement therapy in the treatment of patients with common variable immunodeficiency disease: an open-label prospective study. Clin Drug Investig 2011;31(5):299–307. 7. Durandy A., Kaveri S. V., Kuijpers T. W. et al. Intravenous immunoglobulins – under-

standing properties and mechanisms. Clin Exp Immunol 2009;158 Suppl 1:2–13. 8. Масчан А. А., Ковалева Л. Г., Румянцев А. Г. и др. Современные методы диагностики и лечения первичной иммунной тромбоцитопении (по итогам совещания совета экспертов). Вопр гематол / онкол и иммунопатол в педиатрии 2010;9(4):5–14. 9. Hicks L. K., Woods A., Buckstein R. et al. Rituximab purging and maintenance combined with auto-HSCT: long term molecular remission and hypogammaglobulinemia in relapsed follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2009;43(9):701–8. 10. Fisher P. G., Wechsler D. S., Singer H. S. Anti-Hu antibody in a neuroblastoma-associated paraneoplastic syndrome. Pediatr Neurol 1994;10(4): 309–31. 11. Matthay K. K., Blaes F., Hero B. et al. Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004. Cancer Lett 2005;228(1–2):275–82. 12. Hero B., Radolska S., Gathof B. S. Opsomyoclonus syndrome in infancy with or without neuroblastoma is associated with HLA DRB1 01(abstract). Ped Blood Cancer 2005:45. 13. de Beukelaar J. W., Sillevis Smitt P. A. Managing paraneoplastic neurological disorders. Oncologist 2006;11(3):292–305. 14. Antunes N. L., Khakoo Y., Stram D. O. et al. Antineuronal antibodies in patients with

neuroblastoma (NBT) and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus (POM). J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:315–20. 15. Tezer H., Kuskonmaz B., Kara A. et al. Intravenous immunoglobulin in the treatment of severe methotrexate-induced acral erythema. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30(5):391–3. 16. Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M. et al. Immunoglobulin prophylaxis in hematopoetic stem cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2009;27(5):770–81. 17. Guérin V., Yakouben K., Lescoeur B. et al. Prolonged agammaglobulinemia despite unaltered B-cell lymphopoiesis after peritransplant-rituximab administration in a child. Tranplantation 2008;86(9): 1322–3. 18. Feasby T., Banwell B., Benstead T. et al. Guidelines on the Use of Intravenous Immune Globulin for Neurologic Conditions. Transfusion Medicine Reviews 2007;21(2), Suppl 1(April): S57–S107. 19. Dantal J. Intravenous immunoglobulins: in-depth review of excipients and acute kidney injury risk. Am J Nephrol 2013;38(4):275–84. 20. Darbà J., Restovic G., Kaskens L., de Agustín T. Direct medical costs of liquid intravenous immunoglobulins in children, adolescents, and adults in Spain. J Clin Pharmacol 2012;52(4):566–75. 21. Funk M. B., Gross N., Gross S. et al. Thromboembolic events associated with immunoglobulin treatment. Vox Sang 2013;105(1):54–64.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Опыт проведения нутритивной поддержки с использованием чрескожной эндоскопической гастростомии у детей с солидными опухолями (опыт ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева) Т. В. Шаманская, Д. Ю. Качанов, Н. Н. Меркулов, И. В. Захаров, Е. С. Васильева, Н. С. Грачев, Г. М. Муфтахова, А. Ю. Усычкина, Р. А. Моисеенко, М. В. Телешова, С. Р. Варфоломеева ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Татьяна Викторовна Шаманская clinoncology@gmail.com Дети, страдающие злокачественными новообразованиями (ЗНО), имеют высокий риск развития дефицита питания в силу целого ряда причин, связанных как с опухолью, так и с токсичностью проводимой терапии. Одним из способов коррекции нутритивного статуса является проведение энтерального питания при помощи чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ). В своей работе мы показали выполнимость, безопасность ЧЭГ у детей с солидными ЗНО, а также возможность применения ЧЭГ у пациентов, получающих курсы интенсивной химиолучевой терапии. В работе проведен анализ историй болезни пациентов, которым выполнялась ЧЭГ с целью коррекции нутритивного статуса, проанализированы показания к ее наложению, осложнения и эффективность данного метода. Кроме того, подробно описана методика наложения гастростомы и особенности ведения больных с ЧЭГ. Ключевые слова: чрескожная эндоскопическая гастростомия, дети, злокачественные новообразования, хирургия Experience with nutritional support using percutaneous endoscopic gastrostomy in children with solid tumors (Experience of the Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev) T.V. Shamanskaya, D.Yu. Kachanov, N.N. Merkulov, I.V. Zakharov, E.S. Vasilyeva, N.S. Grachev, G.M. Muftakhova, A.Yu. Usychkina, R.A. Moiseenko, M.V. Teleshova, S.R. Varfolomeeva Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow Children with malignancies have a high risk of developing inanition for a variety of reasons associated with both a tumor and the toxicity of performed therapy. Enteral feeding via percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG) is one of the procedures to correction the nutritional status. The authors show the feasibility and safety of PEG in children with solid malignancies, as well as the possibility of using PEG in patients receiving the cycles of intensive chemoradiation therapy. The paper analyzes the case histories of patients undergoing PEG to correct the nutritional status, as well as indications for its application, complications, and efficiency of this technique. Furthermore, a procedure for gastrostoma application and the specific features of management in patients with PEG are described in detail.

Введение В настоящее время применение современных схем терапии позволяет достичь 5‑летней общей выжи ваемости около 80 % у детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) [1]. Во многом улучшение результатов лечения обусловлено использованием высокоинтенсивных схем химиолучевой терапии (ХЛТ) при строгом соблюдении дозового режима введения химиопрепаратов и временных интервалов между курсами терапии. Переносимость интенсивных программ терапии возможна только при соблюдении определенных условий, важнейшим из которых является наличие хорошего соматического и нутритивного статуса у пациента. Важное значение нутритивного статуса для переносимости терапии и прогноза заболевания было известно

достаточно давно [2]. Так, уже в 1983 г. K. A. Rickard et al. продемонстрировали неблагоприятное влияние нутритивной недостаточности (НН) на прогноз в группе из 18 пациентов с диссеминированной формой нейробластомы [3]. Однако интенсификация программ противоопухолевой терапии повторно заставила клинических онкологов обратить внимание на необходимость сохранения удовлетворительного нутритивного статуса. Актуальные вопросы оценки нутритивного статуса и стандартизация подходов к нутритивной поддержке в детской онкологии были подробно обсуждены в ходе первого международного семинара по проблемам питания и ЗНО у детей в 1998 г. [4]. Данный семинар впервые в истории детской онкологии обобщил накопленный опыт в отношении эпидемиологических и клиниче 51

Оригинальные исследования

Key words: percutaneous endoscopic gastrostomy, children, malignancies, surgery

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Оригинальные исследования

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ских данных связи питания и ЗНО у детей и подростков, включая влияние нутритивного статуса на переносимость лечения, частоту объективных ответов на терапию и долгосрочную выживаемость. Показано, что НН отрицательно влияет на толерантность к проводимой химиотерапии (ХТ) путем изменения метаболизма химиопрепаратов, ухудшая клинический ответ на терапию. НН может приводить к увеличению числа инфекционных осложнений, ухудшению заживления послеоперационных ран, нарушению тайминга терапии и, следовательно, влиять на течение и исход заболевания [5]. Представленные выше данные легли в основу обоснования разработки программ по оценке и поддержанию нутритивного статуса у больных со ЗНО, включая пациентов с гемобластозами, опухолями центральной нервной системы (ЦНС) и солидными экстракраниальными новообразованиями. Разработаны различные варианты дополнительного кормления (нутритивной поддержки). Как правило, на первом этапе пациенту предлагается пероральный прием дополнительных лечебных питательных смесей, в том числе и с использованием технологии сипинга (от англ. sip – пить мелкими глотками). При невозможности обеспечить самостоятельный пероральный прием достаточного количества нутриентов и сохранность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) рассматривается вопрос об энтеральном питании через назогастральный зонд (НГЗ) или гастростому. Энтеральное питание обеспечивает не только потребности больного в питательных веществах, но и выполняет функцию энтеротерапии (введение нутриентов энтеральным путем для поддержания в функциональном состоянии слизистой кишечника и экзокринной функции поджелудочной железы). И наконец, парентеральное питание следует проводить в тех случаях, когда энтеральная поддержка не является адекватной для удовлетворения потребности в питательных веществах и / или имеет место нарушение функционирования кишечника, приводящее к нарушению всасывания. В настоящее время в клинической практике при необходимости длительного (многомесячного) энтерального питания у детей традиционно применяется кормление через НГЗ или гастростомическую трубку, установленную хирургическим путем. Показания к длительному зондовому питанию возникают у больных, которые в силу различных причин не в состоянии пер орально потреблять достаточное количество нутриентов и энергии для удовлетворения метаболических потребностей. Для обеспечения доступа в ЖКТ с целью многомесячного и даже многолетнего энтерального питания в этих случаях может использоваться перкутанная (чрескожная) эндоскопическая гастростомия (ЧЭГ), которая имеет ряд преимуществ перед НГЗ и хирургической гастростомой. Длительное использование НГЗ практиче 52

2014

ски неизбежно приводит к развитию воспалительных изменений в носовых ходах и придаточных пазухах носа, ротоглотке и пищеводе, к возникновению пролежней по ходу зонда, может стать причиной гастроэзо фагеального рефлюкса, регургитации и аспираций [6]. Применение ЧЭГ исключает развитие этих осложнений. Целью настоящего исследования явилось изучение опыта использования ЧЭГ для проведения энтерального питания у пациентов с солидными экстракраниальными ЗНО, получающих лечение в условиях ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Материалы и методы В своей работе мы выполнили ретроспективный анализ 9 случаев проведения энтерального питания через ЧЭГ у пациентов в возрасте 0–14 лет со ЗНО, получавших лечение в отделении клинической онкологии ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева за период с 01.01.2012 по 01.07.2014 (31 мес). В каждом отдельном случае мы описали основные медико-частотные характеристики, включая возраст на момент постановки диагноза, диагноз, этап терапии, время от постановки диагноза до наложения гастро стомы, динамику массо-ростовых показателей в процессе наблюдения, осложнения и длительность стояния гастростомы. Полученные данные представлены в табл. 1. Показания к наложению ЧЭГ определялись коллегиально с участием детского онколога, детского хирурга, врача-диетолога и в ряде случаев лучевого терапевта. Показания к проведению ЧЭГ включали выраженную НН, которая не корригировалась другими вариантами нутритивной поддержки (зондового кормления и / или парентерального питания), и превентивное наложение гастростомы пациентам при планировании проведения ЛТ на область головы и шеи. В последнем случае ЧЭГ носила профилактический характер, учитывая высокий риск развития лучевых повреждений слизистой оболочки ротовой полости на фоне параллельной ХЛТ и прогнозируемое ухудшение нутритивного статуса. Перед постановкой ЧЭГ ребенок осматривался дет ским хирургом и анестезиологом. Постановка ЧЭГ проводилась в условиях общего обезболивания. Допускалось совмещение процедуры постановки ЧЭГ и других манипуляций, требующих общей анестезии, таких как постановка центрального венозного катетера, выполнение костномозговых пункций и т. д. Техника ЧЭГ состоит из следующих этапов (рис. 1): 1. Выбор наилучшего места гастропексии и пункции. После введения эндоскопа в желудок и достаточной инсуффляции воздуха при помощи диафаноскопии определяется подходящее место для пункции. Контроль правильности выбора места пункции произ-

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Да / нет (нейтрофилы – 0,02)

28,5/ 146

27,5/ 146

Противорецидивная полиХТ

Нет/ нет

Нет

15,6/ 108

ПолиХТ + лучевая терапия (ЛТ)

Нет/ нет

Нет

Саркома Юинга L5 позвонка

Индукционная полиХТ

Да/ да

Рабдомио саркома носоглотки

100

103

ПолиХТ + ЛТ

Саркома Юинга левого гемиторакса

131

133

Индукционная полиХТ

Злокачест венная рабдоидная опухоль носоглотки

Альвеолярная рабдомиосаркома носоглотки

123

128

Саркома Юинга правой бедренной кости. Рецидив

Альвеолярная рабдомиосаркома мягких тканей шеи

152

7,9/ 72

Да

Болюсно/ нет

Нет

31/ 147

Да

Суточно / болюсно / парентеральное питание

Нет

14,2/ 108

14,3/ 110

Да

Болюсно/ нет

Нет

26,2/ 128

25,5/ 130

27,2/ 130

Да

Болюсно/ нет

Нет

Да (0,66– 0,5) / нет

16/ 90

16,7/ 91

16,5/ 95

Болюсно/ нет

Нет

Нет/ нет

Нет/нет

53/ 142

51/ 145

45,7/ 146

Да

Болюсно/ капельно/ нет

Нет

5,5

Да/ да

Нет/нет

25/ 136

27/ 138

Да

Капельно/ парентеральное питание

Нет

ПолиХТ + ЛТ

Да/ нет

Нет/нет

12/ 103

12,8/ 103

13,6/ 103

Да

Капельно / нет

Нет

1 (до настоящего времени)

ПолиХТ + ЛТ

Да/ нет

Нет/нет

34/ 146

30/ 147

да

Болюсно/ нет

Местное инфицирование

водится при помощи надавливания пальцем снаружи, при этом эндоскопически отчетливо видно место этого надавливания. На коже отмечаются 3 точки таким образом, чтобы они находились на одинаковом расстоянии (порядка 2 см) от выбранного места пункции и образовывали треугольник.

2. Выполнение гастропексии. К втулке, входящей в набор инструментов иглы, с предварительно загруженной нитью и Т-образным якорным фиксатором присоединяют шприц типа Луер, содержащий от 1 до 3 мл физраствора. Под контролем эндоскопа через одну из отмеченных вершин треугольника одним непрерыв53

Оригинальные исследования

Да/ да

Длительность стояния ЧЭГ (мес)

Вес (кг) / рост (см) на момент постановки ЧЭГ

154

Индукционная полиХТ

Саркома Юинга левого гемиторакса

Осложнения ЧЭГ

Вес (кг) / рост (см) на момент постановки диагноза

7,8/ 72

Метод введения смесей / сочетание с другими методами питания

Нейтропения/тромбоцитопения (да/нет) на момент постановки ЧЭГ

7/ 67

Обезболивание в раннем послеоперационном периоде

Зондовое и/или парентеральное питание до постановки ЧЭГ

Нет

Вес (кг) / рост (см) на момент извлечения ЧЭГ

Время от диагноза до стомы (мес)

Да/ да

Возраст на момент постановки стомы (мес)

Злокачест венная рабдоидная опухоль печени

Возраст на момент постановки диагноза (мес)

Адъювантная полиХТ

№

Диагноз

Этап терапии

Таблица 1. Характеристика пациентов с ЧЭГ

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Оригинальные исследования

Рис. 1. Набор для постановки гастростомы

ным движением вводят иглу, чтобы она оказалась в просвете желудка. Одновременное появление воздуха в шприце и эндоскопическая визуализация подтверждают ее корректное положение внутри желудка. После этого освобождают нить и отсоединяют шприц от иглы. Сгибают предохранитель, расположенный на втулке иглы. Проталкивают внутреннюю часть втулки во внешнюю до тех пор, пока не защелкнется запи рающий механизм. Это высвобождает Т-образный якорь из конца иглы. Иглу извлекают, одновременно осторожно вытягивая Т-образный якорь до тех пор, пока он не коснется слизистой оболочки желудка. Блокиратор нити продвигают вниз к брюшной стенке и защелкивают, предусмотрев расстояние в 2–3 мм от блокиратора до поверхности кожи, чтобы избежать прорезывания стенки желудка, преждевременного рас сасывания нити и послеоперационных болей. Описанную процедуру повторяют до тех пор, пока все 3 иглы не будут введены через отмеченные точки (вершины треугольника). 3. Формирование стомы. В просвет желудка вводится безопасная игла проводника. Через иглу в просвет желудка продвигают направитель с J-образным кончиком и эндоскопически подтверждают его положение. Безопасную иглу проводника удаляют, удерживая J-образный направитель. Используя безопасный скальпель № 11, выполняют небольшой кожный разрез, который углубляется вдоль направителя через подкожные ткани и фасции брюшных мышц. На область разреза наносят водорастворимый лубрикант. Используя вращательные движения по и против часовой стрелки, по направителю продвигают телескопический дилататор, начиная с бужа меньшего размера. Необходимо держать дилататор перпендикулярно коже, чтобы не согнуть J-образный направитель. Эндоскопически подтверждают положение кончика дилататора в желудке. Неподвижно удерживая серийный дилататор, пос54

2014

ледовательно вводят остальные бужи. После введения бужа красного цвета необходимо измерить длину сформированного канала. Для этого водорастворимым лубрикантом увлажняют кончик устройства для измерения стомы. Удаляют телескопический дилататор, направитель при этом остается в канале. Устройство для измерения стомы продвигают по направителю через канал стомы в желудок. Наполняют шприц типа Луер 5 мл стерильной или дистиллированной воды и вводят в баллон устройства. Тянут устройство наружу до тех пор, пока баллон не упрется в стенку желудка. Опускают пластиковый диск и определяют цифру проксимальнее диска. Прибавляют к ней 4–5 мм для обеспечения корректной установки трубки и записывают полученную длину. Удаляют воду из баллона и извлекают устройство для измерения стомы. Направитель остается в канале. Возобновляют расширение, продвигая бужи по направителю через канал стомы в желудок до тех пор, пока не будет введен буж самого большого размера. Поворачивают втулку дилататора и отделяют от него оболочку. Увлажняют наружную поверхность оболочки водорастворимым лубрикантом и продвигают через канал в желудок. Извлекают дилататор и J-образный направитель, оставив отделяемую оболочку в желудке. 4. Установка трубки. Выбирают подходящую низкопрофильную гастростомическую трубку, одновременно сохраняя доступ к желудку и стоме через установленную отделяемую оболочку. Длина трубки была определена ранее, а диаметр соответствует диаметру последнего бужа. Разрывают оболочку до уровня кожи. Используя шприц типа Луер Слип 6 мл, имеющийся в наборе, через специальный порт наполняют баллон 5 мл стерильной или дистиллированной воды. От соединяют шприц и проверяют целостность баллона: осторожно сжимая баллон, убеждаются, что он симметричен и не протекает. Симметричности можно достичь, мягко вращая баллон между пальцами. Вновь подсоединяют шприц и удаляют всю воду из баллона. Увлажняют кончик трубки водорастворимым лубрикантом. Продвигают трубку вниз по отделяемой оболочке в желудок. После того, как гастростомическую трубку ввели в желудок, разрывают оболочку до конца. Убеждаются в том, что внешняя часть находится на расстоянии 2–3 мм от уровня кожи. Используя шприц типа Луер Слип 6 мл, наполняют баллон. На первые послеоперационные сутки введение жидкости через ЧЭГ начиналось с обычных растворов (5 % глюкоза, 0,9 % раствор натрия хлорида) с постепенным увеличением потребляемой жидкости в объеме. На третьи послеоперационные сутки осуществлялось введение питательных смесей. В дальнейшем питание через гастростомическую трубку проводилось болюсно или суточно капельно в зависимости от индивидуальной переносимости.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Уход за ЧЭГ включал в себя ежедневные перевязки места стояния гастростомы с предварительной обработкой антисептическими жидкостями места перевязки, допускалось использование антисептических мазей. Результаты За период с 01.01.2012 по 01.07.2014 в ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева была выполнена постановка ЧЭГ у 14 пациентов, из них в 9 / 14 (64 %) случаях ЧЭГ проводилась пациентам со ЗНО, получавшим лечение в отделении клинической онкологии (см. табл. 1). Медиана возраста больных на момент постановки диагноза составила 91 мес (разброс – 6–152 мес). Распределение по полу пациентов, которым была установлена гастростома, состоялось следующим образом – соотношение М:Д составило 1,2:1. Во всех случаях ЗНО были представлены саркомами костей и мягких тканей. При распределении по гистологическим типам ЗНО отмечено превалирование пациентов с саркомой Юинга (4 / 9 – 44 %) и рабдомиосаркомой (3 / 9 – 33 %). В 4 / 9 (44 %) случаях первичная опухоль была локализована в области головы и шеи. В зависимости от этапа терапии на момент наложения ЧЭГ 3 / 9 (33 %) пациентов получали индукционную неоадъювантную терапию, 1 / 9 (11 %) – адъювантную терапию, 1 / 9 (11 %) больной – противорецидивную терапию. Следует отметить, что 4 / 9 (44 %) пациента на момент постановки ЧЭГ находились на этапе проведения параллельной ХЛТ на область головы и шеи. Медиана возраста на момент постановки ЧЭГ был равна 96 мес (разброс – 10–154 мес). Медиана времени от момента постановки диагноза до постановки ЧЭГ составила 3 мес (разброс – 2–15 мес). В первые 3 мес от начала специфической терапии гастростома была наложена 5 / 9 (56 %) пациентам. До момента наложения ЧЭГ 6 / 9 (67 %) пациентов получали нутритивную поддержку в объеме парентерального питания и / или энтерального питания через НГЗ. До постановки ЧЭГ нутритивная поддержка не проводилась 2 / 9 (22 %) пациентам с опухолями головы и шеи, получавшим химиолучевое лечение. Гастростомия в данном случае проводилась с превентивной целью. На фоне индуцированной аплазии кроветворения (нейтропении) ЧЭГ была наложена 2 / 9 (22 %) больным. Уровень нейтрофилов в обоих случаях был ниже 1 тыс. / мкл (200 / мкл и 530 / мкл). Всем пациентам процедура постановки гастростомы проводилась под общим обезболиванием. В послеоперационном периоде всем больным в плановом порядке выполнялось обезболивание трамадолом внутривенно. Ни в одном случае не потребовалось дополнительного назначения наркотических лекарственных препаратов с целью обезболивания.

2014

Ни в одном случае не наблюдалось интраоперационных осложнений. В послеоперационном периоде у 1 / 9 (11 %) пациента имело место развитие местновоспалительного процесса в месте стояния стомы, который был купирован проведением местной и системной антибактериальной терапии. Практически во всех случаях энтеральное питание через ЧЭГ проводилось достаточно длительно – от 1 до 8 мес (медиана составила 5 мес). Следует отметить, что гастростома не являлась противопоказанием к проведению интенсивной ХТ, сопровождающейся эпизодами миелотоксического угнетения кроветворения. Исходы: в 6 / 9 (67 %) случаях гастростома была удалена после окончания терапии и / или нормализации нутритивного статуса, 2 / 9 (22 %) пациента умерли с гастростомой в результате прогрессии основного заболевания, 1 / 9 (11 %) больной на момент написания статьи находился с гастростомой в процессе лечения. Обсуждение В настоящей статье обобщен опыт использования ЧЭГ у детей с солидными ЗНО. Следует отметить, что ЧЭГ стала использоваться с 1980 г. как альтернатива традиционным методам оперативной постановки гастро стомы [7]. Показаниями для постановки гастростомы являются неспособность принимать пищу, например при неврологических заболеваниях или опухолях рото глотки, а также требующие коррекции нарушения нутритивного статуса у пациентов со ЗНО. В настоящее время в литературе накоплен большой опыт применения ЧЭГ, в том числе у детей с солидными ЗНО, а также у пациентов при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [8–10]. Кроме того, возможно введение лекарственных препаратов через гастро стому при затруднении их перорального приема. ЧЭГ имеет ряд преимуществ по сравнению с энтеральным питанием через НГЗ. Это не только возможность избежать осложнений при использовании НГЗ, которые были указаны выше, но и улучшение качества жизни больных с ЧЭГ, что позволяет родителям и ребенку сосредоточиться на других аспектах жизни. Кроме того, проведение энтерального питания через ЧЭГ, с одной стороны, позволяет уменьшить риски, связанные с проведением парентерального питания (например, риск развития инфекций, метаболических осложнений, почечной токсичности и т. д.), с другой, ЧЭГ является экономически более доступным методом коррекции нутритивного статуса. На сегодняшний день гастростомия может быть выполнена хирургическим, лапароскопическим, эндоскопическим (ЧЭГ) путем. Преимуществами ЧЭГ перед другими, более инвазивными методами постановки гастростомы, являются простота выполнения процедуры, не требующая специальной подготовки больного, быстрое восстановле55

Оригинальные исследования

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ние после наложения гастростомы и, как следствие, раннее начало энтерального кормления, меньшее число осложнений, простой уход, не ограничивающий активный образ жизни больного и возможности пребывания в домашних условиях. Следует отметить, что для закрытия гастростомы не требуется проведения повторной операции. Группа специалистов (детский онколог, нутрициолог, гастроэнтеролог, детский хирург) должна рассматривать показания для назначения энтерального питания у пациентов со ЗНО, отнесенных к высокой группе риска по развитию НН, особенно у детей, имеющих дефицит питания на момент постановки диагноза. Проведение энтерального питания возможно только при нормальной работе ЖКТ и хорошей переносимо сти питательных смесей пациентом. Кроме того, адекватное энтеральное питание, в свою очередь, поддер живает целостность слизистой оболочки кишечника путем сохранения его функционирования [11]. Раннее начало энтерального питания способно предотвратить развитие тяжелой НН во время проведения ХТ [12]. В настоящее время разработаны показания и противопоказания к постановке ЧЭГ в группе пациентов со ЗНО (табл. 2). Проведенные зарубежные исследования показали, что дефицит питания может варьировать у пациентов с различными видами ЗНО. Частота НН составляет

2014

10 % у пациентов со стандартным риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и доходит до 50 % у пациентов с нейробластомой [14, 15]. Кроме того, показано влияние интенсивности терапии на частоту развития НН. Так, на примере ОЛЛ показано, что при отсутствии различий в дефиците питания на момент постановки диагноза между различными группами риска ОЛЛ, через 2 мес терапии дети, отнесенные к высокой группе риска ОЛЛ, имели более выраженный дефицит питания [16]. Особое внимание заслуживают больные с опухолями костей, у которых отмечается частое развитие анорексии и высокая частота мукозитов [17]. Особенно это характерно для пациентов с саркомой Юинга на этапе индукционной терапии [18]. В нашем исследовании все пациенты с ЧЭГ имели различные варианты сарком костей и мягких тканей. Необходимо отметить, что в 30 % случаев наложение ЧЭГ требовалось пациентам с саркомой Юинга, получавшим интенсивную неоадъювантную терапию, сопровождающуюся повторными мукозитами и потребностью в длительном нутритивном сопровождении. В большинстве случаев данная процедура проводилась в первые 3 мес с момента постановки диагноза. Важность раннего начала нутритивной поддержки подчеркнута в ряде работ [19]. Снижение уровня нейтрофилов в нашем исследовании у 2 пациентов не послужило причиной для отмены постановки ЧЭГ и не привело

Таблица 2. Показания и противопоказания к наложению ЧЭГ у пациентов со ЗНО [13]

Оригинальные исследования

Показания

Противопоказания

Пациенты, получающие интенсивные курсы ХТ, имеющие высокий риск развития тошноты и рвоты, воспаления слизистой (мукозиты): – нейроонкологические больные (особенно с медуллобластомой); – больные остеосаркомой; – больные саркомой Юинга; – больные с назофарингеальной локализацией опухоли; – больные рабдомиосаркомой группы высокого риска; – больные нейробластомой группы высокого риска; – больные с локализацией опухоли в брюшной полости

Абсолютные: – некорректируемая коагулопатия или тромбоцитопения; – перитонит; – обструкция пищевода; – общее тяжелое состояние пациента (острая сердечно-сосудистая недостаточность, тяжелая иммуносупрессия, сепсис). ЧЭГ предпочтительно устанавливать при стабилизации общего состояния больного

Проведение ЛТ на область головы и шеи

Относительные: – злокачественные опухоли ротоглотки и пищевода; – асцит; – гепато-, спленомегалия; – портальная гипертензия; – перитонеальный диализ; – частичная резекция желудка, наличие операций на брюшной полости в анамнезе (возможное наличие спаек и интерпозиции кишечника); – малая ожидаемая продолжительность жизни пациента; – язвенная болезнь желудка; – ожирение III степени; – перитонеальный канцероматоз

Пациенты, нуждающиеся в долгосрочном зондовом питании (более 6–8 нед): – пациенты, которые не могут или не хотят получать питание через НГЗ; – невозможность установки НГЗ

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И к развитию инфекционных осложнений. Мы считаем, что риск развития местной инфекции является менее важным, чем отсрочка в постановке ЧЭГ и задержка в проведении энтерального питания, что, в свою очередь, может привести к удлинению периода аплазии кроветворения, отсрочке в проведении очередного блока полиХТ, снижению доз химиопрепаратов и развитию тяжелых инфекций у пациента с выраженным нутритивным дефицитом. Наложение ЧЭГ может служить превентивной мерой у пациентов с опухолями головы и шеи, особенно при планировании ЛТ, где мы можем ожидать развития ряда осложнений (лучевой мукозит, эзофагит и др.). ЧЭГ может накладываться у пациентов любого возраста, в том числе и у маленьких детей. Однако в ряде исследований минимальный вес ребенка при постановке ЧЭГ был не ниже 10 кг [20, 21]. Тем не менее существуют сообщения о постановке гастростомы и у детей раннего возраста (средний возраст на момент по становки 2,3 мес, вес 3 кг) с врожденными пороками развития и заболеваниями ЦНС. Следует отметить, что проведение процедуры постановки гастростомы у этой группы больных должно проводиться под лапароскопической ассистенцией [22]. В нашем исследовании самому младшему пациенту весом 7 кг на момент постановки ЧЭГ было 10 месяцев. Осложнений при постановке и уходе за гастростомой отмечено не было.

2014

Осложнения при наложении ЧЭГ у детей зарегистрированы с частотой от 5 до 17 %, что сравнительно ниже, чем при других видах постановки гастростомы. Как правило, это местные воспалительные реакции [23, 24]. В нашем исследовании отмечен 1 эпизод осложнения в виде местной воспалительной реакции в области выхода стомы, который потребовал назначения местной и системной антибактериальной терапии. Профилактика осложнений включает в себя тщательную оценку показаний и противопоказаний для постановки ЧЭГ, соблюдение техники постановки стомы, правильное ведение послеоперационного периода и ухода за гастростомой. Анализ собственного опыта позволил нам разработать и внедрить алгоритм ведения больных со ЗНО, показаний к постановке ЧЭГ и ведению больных с гастростомой (рис. 2). Всем детям со ЗНО, получающим лечение в ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, проводится оценка нутритивного статуса, включая измерение массо-ростовых показателей, толщины подкожножировой складки, окружности плеча, биоимпедансометрия для детей старше 5 лет. Оценка нутритивного статуса проводится на момент постановки диагноза и / или поступления в наш центр, а также мониторинг в ходе лечения. Решение о показаниях и времени постановки ЧЭГ принимается совместно мультидисциплинарной группой врачей. Разработан алгоритм ведения больных

Постановка диагноза

Осмотр онкологом, нутрициологом, гастроэнтерологом

Оценка нутритивного статуса и выделение факторов риска развития НН

Определение характера проведения нутритивной поддержки

Парентеральное питание

Функция ЖКТ сохранена

Оригинальные исследования

Функция ЖКТ нарушена

Сипинг/НГЗ/ЧЭГ +/- парентеральное питание

Функция ЖКТ восстановлена Рис. 2. Алгоритм тактики нутритивной поддержки у пациентов со ЗНО

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И с ЧЭГ, который включает в себя обязательное введение обезболивающих средств в раннем послеоперационном периоде, антибиотикопрофилактику, начало и последовательность введения питания через стому. Выводы Таким образом, на основании литературных данных, собственного клинического опыта мы считаем

2014

целесообразным обеспечивать контроль нутритивного статуса с использованием ЧЭГ у пациентов со ЗНО в следующих случаях: –– с лечебной целью (для коррекции нутритивного статуса, плохо контролируемого другими методами нутритивной поддержки); –– с профилактической целью (например, у пациентов с опухолями головы и шеи при проведении ЛТ).

Л И Т Е Р А Т У Р А

Оригинальные исследования

1. Gatta G., Botta L., Rossi S. et al; EUROCARE Working Group. Childhood cancer survival in Europe 1999–2007: results of EUROCARE-5 – a population-based study. Lancet Oncol 2014;15(1):35–47. 2. Donaldson S. S., Wesley M. N., DeWys W. D. et al. A study of the nutritional status of pediatric cancer patients. Am J Dis Child 1981;135(12):1107–12. 3. Rickard K. A., Detamore C. M., Coates T. D. et al. Effect of nutrition staging on treatment delays and outcome in Stage IV neuroblastoma. Cancer 1983;52:587–98. 4. Consensus statement. Nutritional morbidity in children with cancer. Int J Cancer Suppl 1998;11:92. 5. Sala A., Pencharz P., Barr R. D. Children, cancer, and nutrition – A dynamic triangle in review. Cancer 2004;100(4):677–87. 6. Holmes S. Enteral feeding and percutaneous endoscopic gastrostomy. Nurs Stand 2004;18:41–3. 7. Ponsky J. L., Gauderer M. W. Percutaneous endoscopic gastrostomy: indications, limitations, techniques, and results. World J Surg 1989;13(2):165–70. 8. Gaudener M. W. L. Percutaneous endoscopic gastrostomy: a 10‑year experience with 220 children. J Pediatr Surg 1991;26:288–94. 9. Aquino V. M., Smyrl C. B., Hagg R. et al. Enteral nutritional support by gastrostomy tube in children with cancer. J Pediatr 1995;127:58–62.

10. Buderus S., Sonderkötter H., Fleischhack G., Lentze M. J. Diagnostic and therapeutic endoscopy in children and adolescents with cancer. Pediatr Hematol Oncol 2012;29(5):450–60. 11. Nitenberg G., Raynard B. Nutritional support of the cancer patient: issues and dilemmas. Crit Rev Oncol Hematol 2000;34(3):137–68. 12. Ward E., Hopkins M., Arbuckle L. et al. Nutritional problems in children treated for medulloblastoma: Implications for enteral nutrition support. Pediatric Blood Cancer 2009;53(4):570–5. 13. Royal College of Nursing(2010). Nutrition in children and young people with cancer. London: RCN. Assess: http://www.rcn.org.uk / __data / assets / pdf_ file / 0010 / 338689 / 003805. pdf(07.08.2014) 14. Carter P., Carr D., van Eys J., Coody D. Nutritional parameters in children with cancer. J Am Diet Assoc 1983;82:616. 15. Reilly J. J., Weir J., McColl J. H., Gibson B. E. Prevalence of protein energy malnutrition at diagnosis in children with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:194–7. 16. Mejia-Arangure J. M., FajardoGutierrez A., Bernaldez-Rios R. et al. Nutrition state alterations in children with ALL during induction and consolidation of chemotherapy. Arch Med Res 1997;28:273–9. 17. Tenardi R. D., Frühwald M. C., Jürgens H. et al. Nutritional status of children and young

adults with Ewing sarcoma or osteosarcoma at diagnosis and during multimodality therapy. Pediatr Blood Cancer 2012;59(4):621–6. 18. Juergens C., Weston C., Lewis I. et al. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin, and etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumors in the EURO-E. W. I. N. G. 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer 2006;47(1):22–9. 19. Schmitt F., Caldari D., Corradini N. et al. Tolerance and efficacy of preventive gastrostomy feeding in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2012;59(5):874–80. 20. Pennington C. To PEG or not to PEG. Clin Med 2002;2:250–5. 21. Loser C., Asch G., Hebuterne X. et al. ESPEN guidelines on artificial enteral nutrition-percutaneous endoscopic gastrostomy(PEG). Clin Nutr 2005;24:848–61. 22. Wilson L., Oliva-Hemker M. Percutaneous endoscopic gastrostomy in small medically complex infants. Endoscopy 2001;33:433–6. 23. Skolin I., Hernell O., Larsson M. V. et al. Endoscopic percutaneous gastrostomy in children with malignant disease. J Pediatr Oncol Nurs 2002;19:154–63. 24. Parbhoo D. M., Tiedemann K., Catto-Smith A. G. Clinical outcome after percutaneous endoscopic gastrostomy in children with malignancies. Pediatr Blood Cancer 2011;56(7):1146–8.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

От редакции В этом номере «Российского журнала детской гематологии и онкологии» мы продолжаем публикацию материалов, посвященных организационным аспектам реабилитации в детской гематологии-онкологии. На этот раз речь пойдет об этапности реабилитационных мероприятий.

Организация медицинской и психолого-социальной реабилитации детей и подростков с онкологическими и гематологическими заболеваниями Г. Я. Цейтлин1, Л. В. Сидоренко1, Н. Н. Володин1, А. Г. Румянцев2 ЛРНЦ «Русское поле» для детей с онкологическими, гематологическими заболеваниями и первичными иммунодефицитами ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва; 2 ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва

Контакты: Григорий Янкелевич Цейтлин grigoryts@yandex.ru

Ключевые слова: детская онкология, детская гематология, медицинская реабилитация, психолого-социальная реабилитация Organization of medical and psychosocial rehabilitation in children and adolescents with cancer and blood diseases G. Ya. Tseitlin1, L. V. Sidorenko1, N. N. Volodin1, A. G. Rumyantsev2 “Russkoe Pole” (Russian Field) Therapy and Rehabilitation Center for Children with Cancer and Blood Diseases and Primary Immunodeficiencies, Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow 1

High-intensive treatment in pediatric hematology / oncology requires organization of active medical and psychosocial rehabilitation for the patients. Timely rehabilitation makes it possible to improve the results of therapy. In the article a concept of stepwise rehabilitation is discussed. Key words: pediatric hematology, pediatric oncology, medical rehabilitation, psychosocial rehabilitation

Современная стратегия лечения детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями включает полихимиотерапию (ПХТ), хирургическое лечение, лучевую терапию (ЛТ), трансплантацию гемопоэтиче ских стволовых клеток (ТГСК) и другие клеточные технологии. Незавершенность процесса медицинской помощи приводит не только к снижению эффективности лечения, но и к нерациональному использованию затра-

ченных средств. Восстановление утраченных в процессе лечения тяжелого заболевания функций является актуальной задачей. В Российской Федерации использование единых клинических рекомендаций, медико-экономических стандартов и кооперированных многоцентровых клинических исследований по оптимизации лечения детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями привело к достижению 70–95 % выживаемости 59

Проблемы практической гематологии-онкологии

Высокоинтенсивное лечение в детской гематологии-онкологии требует организации активной медицинской и психолого-социальной реабилитации пациентов, перенесших лечение. Своевременно начатая комплексная реабилитация позволяет улучшить результаты терапии. Авторы предлагают концепцию этапного проведения реабилитационных мероприятий.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Проблемы практической гематологии-онкологии

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И больных [1]. Это актуализирует проблему разработки и внедрения реабилитационно-адаптационных программ, обеспечивающих адекватное онтогенетическое развитие и улучшающих качество жизни детей. Противоопухолевые препараты и облучение поражают как опухолевые клетки, так и здоровые ткани в период развития гомеостатических систем (иммунной, нервной, эндокринной и др.) организма, что приводит к тяжелым осложнениям, дезадаптации и нарушениям развития. Отдаленные последствия химиолучевой терапии сохраняются до 3–10 лет и более после завершения лечения и приводят к инвалидизации больных [2]. Особенно тяжелые отдаленные последствия, значительно снижающие качество жизни, отмечаются у детей после ТГСК, после интенсивной ПХТ гемоблас тозов, после лечения опухолей головного и спинного мозга, комплексного, часто калечащего, лечения других солидных опухолей. Онкологическое заболевание и его лечение влияют не только на физическое состояние ребенка, но и на психологию его поведения, уровень образования, что меняет его место и роль в социальной жизни. Тяжелая болезнь ребенка, длительное лечение, вынужденная изоляция, выключенность из привычной жизни, разрушение эмоционально и социально значимых связей, искаженное понимание себя и других, изменение ценностных ориентаций, неопределенность ближайшего и отдаленного будущего – все это является сильнейшим стрессом для всей семьи [3]. Постоянная угроза для жизни ребенка ставит родителей на грань психологических и физических ресурсов, отрицательно влияет на их здоровье. Снижается социальный статус семьи (материальное неблагополучие, часто потеря хорошей работы, карьеры, особенно для матери). В период лечения ребенка распадается 15–30 % семей [4–6]. В трудном положении оказываются братья и сестры больного ребенка (сиблинги). Психологические и финансовые ресурсы семьи, как правило, сосредоточены на больном ребенке, а здоровые дети оказываются на периферии семейного внимания с самыми тяжелыми последствиями для своего развития и здоровья. Возрастает риск вовлечения подростков из указанных семей в асоциальную среду [7, 8]. Все вышеперечисленное обосновывает необходимость осуществления специальных программ комплекс ной медицинской, психолого-педагогической и социальной реабилитации, что особенно актуально в нашей стране, где практически отсутствует система адаптации детей-инвалидов к сложным и постоянно меняющимся социальным условиям. Отечественный и мировой опыт со всей очевидно стью показал, что эффективность лечения, качество жизни и гарантии психологического здоровья у больного ребенка, включенного в современную целостную 60

2014

систему реабилитации, неизмеримо выше, чем у ребенка, чье лечение проводится только в госпитальных условиях в рамках нозологической парадигмы. Для улучшения конкретных форм восстановительного лечения и принципиальной перестройки системы реабилитации на организационном уровне необходимо проведение научно-практических исследований и обоб щение мирового опыта выстраивания подобных систем. Наш подход в построении системы реабилита ционной работы базируется на необходимости совмещения медицинской стратегии лечения со стратегией психолого-социальной реабилитации ребенка и его семьи на всех этапах специализированной помощи. Объектом реабилитации является вся семья в целом, включая родителей, братьев и сестер (сиблингов), без чего невозможна эффективная социальная интеграция ребенка-инвалида. Образовательная программа (академическая реабилитация) является ключевой в социальной реабилитации ребенка и подростка-инвалида. Наша концепция организации комплексной реабилитации строится на идее создания единого реабилитационного пространства – целостной системы комплекс ной реабилитации детей и подростков с онкологическими / гематологическими заболеваниями на всех этапах оказания специализированной помощи с привлечением медицинских, образовательных, культурных, спортивных и других технологий, а также учреждений и органов социальной защиты. Единое реабилитационное пространство – это координация усилий различных структур по проведению медицинской, психолого-социальной, психолого-педагогической реабилитации больных и членов их семей [9]. Реабилитация основывается на нескольких прин ципах, которые ясно вытекают из сформулированной концепции: комплексность, этапность, непрерывность, преемственность, индивидуальный подход (персонификация). Медицинская реабилитация, специализированная для больных детей, страдающих онкологическими и гематологическими заболеваниями, должна проводиться с учетом возрастных особенностей ребенка, нозологии и связанной с ней программы лечения длительностью от 1 года до 3 лет (при условии безрецидивного течения заболевания), с обязательным обучением семьи активному участию в реабилитации ребенка и адаптации в среду детства. В основе медицинской реабилитации лежит комплекс мероприятий медицинского и психологического характера, направленных на предупреждение, раннюю диагностику и полное или частичное восстановление нарушенных и (или) компенсацию утраченных функций пораженного органа либо системы организма, поддержание функций организма в процессе специального лечения, а также в период долечивания, включая санаторный этап. Эти мероприятия направлены в конечном итоге на предупреждение или снижение степени

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

возможной инвалидности, улучшение качества жизни, сохранение индивидуальной траектории развития ребенка и его социальную интеграцию. Особенностью реабилитации детей является специальная реабилитационно-адаптационная и образовательная программа для родителей ребенка и других членов его семьи. Планируемая помощь по медицинской реабилитации детскому населению основывается на показателях уровня заболеваемости (онкология – 15 на 100 000 детей в возрасте до 14 лет, 18 – на 100 000 подростков 15–18 лет; гематология – 150 на 100 000 детей до 18 лет) и инвалидизации (20 – на 25 000 в РФ) и проводится по отдельным нозологическим формам онкологиче ских, гематологических заболеваний и заболеваний иммунной системы в соответствии с основными прин ципами, приоритетами и полномочиями оказания медицинской помощи на территории РФ*, в соответствии с особенностями организации реабилитационного процесса у детей и с учетом условий семейной реабилитации и этапов организации реабилитационной помощи. Медицинская реабилитация включает: а) оценку (диагностику) клинического состояния пациента; факторов риска проведения реабилитационных мероприятий; факторов, ограничивающих проведение реабилитационных мероприятий; морфо логических параметров; функциональных резервов организма; состояния высших психических функций и эмоциональной сферы; нарушений бытовых, профессиональных навыков и навыков обучения; ограничений активности и участия в значимых для пациента событиях частной и общественной жизни; влияния факторов окружающей среды на исход реабилитационного процесса; б) оценку (диагностику) медико-социальных и пси холого-социальных проблем семьи, особенностей внутри семейных (детско-детских, детско-родительских) отно шений, в том числе психологических и социальных проблем здоровых сиблингов; в) формулирование цели реабилитационных мероприятий, формирование индивидуальной программы реабилитации, комплексное применение лекар ственной и немедикаментозной терапии (технологий физиотерапии, лечебной физкультуры, кинезиотерапии, массажа, лечебного и профилактического питания, мануальной терапии, психотерапии, рефлексотерапии и методов с применением природных и преформированных лечебных факторов), а также средств, адаптирующих окружающую среду к функциональным возможностям пациента и (или) функциональные возможности пациента к окружающей среде, в том числе посред ством использования средств передвижения, протезирования и ортезирования;

г) оценку эффективности реабилитационных мероприятий и прогноз. Помощь по медицинской реабилитации детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями оказывается в 3 этапа. Первый (I) этап медицинской реабилитационной по мощи проводится в соответствии с порядками и стандартами оказания медицинской помощи** на этапе специального лечения в условиях отделения (центра) гематологии / онкологии стационара многопрофильных детских больниц и онкологических диспансеров, в отделениях реанимации и интенсивной терапии этих медицинских организаций при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала), отсутствии противопоказаний к методам реабилитации. Особенностью I этапа реабилитации (госпитальный этап) являются следующие проблемы: • наличие жизнеугрожающего генетического (наслед ственного), аутоиммунного или опухолевого заболевания в остром периоде; • реанимационные мероприятия; • анестезиологические и хирургические инвазивные манипуляции и операции; • острое токсическое действие химиолучевой и / или иммуносупрессивной терапии; • ограничение двигательной активности и ретардация нервно-моторного развития ребенка; • социальная и эмоциональная депривация ребенка; • деформация детско-родительских отношений в сторону гиперопеки; • регрессивное поведение ребенка (в дальнейшем гиперопека и регресс могут замедлить формирование конструктивных форм поведения, что нарушает социализацию ребенка); • перерыв в процессе обучения; • социальная дезадаптация родителей и семьи в целом. В этот период помимо общих проблем, связанных с токсичностью химиолучевой терапии, есть ряд специфических проблем, например, связанных с ТГСК, – сопутствующие смешанные вирусно-грибковые и вирусно-бактериальные инфекции; недостаточная функция или отторжение трансплантата; острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина»; у детей с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) – функциональные и органические поражения нервной системы, органов зрения и слуха; с гемобластозами – вторичный иммунодефицит, с солидными новообразованиями – состояние после калечащих операций.

* Приказ Минздрава России от 29 декабря 2012 г. № 1705н.

** Приказ Минздрава России от 31 октября 2012 г. № 560н.

Проблемы практической гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Проблемы практической гематологии-онкологии

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Основные направления реабилитации на госпитальном этапе Работа с детьми: 1. Ранняя медицинская реабилитация – профилактика и лечение осложнений химиолучевой терапии, ТГСК, оперативных вмешательств и сопутствующих инфекционных заболеваний; профилактика и коррекция нарушений опорно-двигательного аппарата, разработка суставов после эндопротезирования, развитие двигательных навыков в соответствии с календарным возрастом ребенка и пр. (адаптивная физическая культура, дыхательная гимнастика, специализированная лечебная физкультура, аппаратная реабилитация, массаж, игровая деятельность и т. д.). 2. Организация лечебного питания: консультации врача-диетолога, мониторинг нутритивного статуса (антропометрия, биоимпедансометрия, метаболография, расчет фактического питания, определение потребности в энергии и питательных веществах; коррекция рациона, энтеральное и парентеральное питание). Необходимо обратить особое внимание на ключевую роль различных методов физической реабилитации и адекватной нутритивной поддержки на этом этапе. В ФНКЦ ДГОИ есть большой опыт применения нутритивной поддержки и лечебной физкультуры у детей, получающих интенсивную противоопухолевую ПХТ, в том числе высокодозную ПХТ в режимах кондиционирования перед ТГСК. Наши исследования показали, что риск развития тяжелых осложнений и дисфункции трансплантата после ТГСК, а также пост трансплантационная летальность достоверно ниже у детей с высоким соматическим пулом белка, ассоциированным, как хорошо известно, со скелетно-мышечной массой и являющимся одним из ключевых показателей нутритивного статуса [10]. Наш опыт позволяет сделать вывод о необходимо сти проведения физической реабилитации и нутритивной поддержки при подготовке и проведении интенсивной ПХТ и ТГСК у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями с целью снижения рисков тяжелых осложнений и повышения эффективности лечения. 3. Логопедическое пособие (особенно детям младшего возраста). 4. Психологическое сопровождение: психотерапия (индивидуальная и групповая), психологическая поддержка в связи с калечащими операциями); арт-терапия. 5. Организация госпитальной педагогики, использование дистанционных методов обучения; интернетшкола. Работа с родителями / семьей 1. Адаптация матери / семьи к новым условиям жизни, к пребыванию в клинике (информирование о заболевании, коррекция неадекватных установок 62

2014

родителей в отношении болезни и перспектив лечения их ребенка; профилактика отказов от лечения); организация групп поддержки. 2. Психологическое сопровождение родителей. 3. Коррекция детско-родительских отношений. Семейное консультирование. 4. Диагностика социальных и психологических проблем семьи. 5. Юридическое и информационное сопровождение (информирование о правах ребенка-инвалида и о правах семьи и родителей, имеющих ребенка-инвалида, и т. д.); помощь при оформлении инвалидно сти и т. д. Работа с медицинским и педагогическим персоналом Профилактика синдрома профессионального выгорания у сотрудников отделения; проведение психотерапевтических тренингов для врачей, медсестер, пе дагогов, волонтеров. Второй (II) этап медицинской реабилитационной помощи осуществляется (при условии достижения ремиссии) после окончания интенсивной фазы противо опухолевого лечения, в процессе поддерживающей терапии, в раннем, позднем послеоперационных периодах, в посттрансплантационном периоде, в ранний и поздний восстановительные периоды течения заболевания, в период остаточных проявлений заболевания, в период поздних проявлений заболевания, в периоды ранних, поздних эффектов специальной терапии при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления (компенсации) функций (реабилитационного потенциала) и отсут ствии противопоказаний к применению методов реабилитации, в том числе в проведении высокоинтенсивной реабилитации. Реабилитация II этапа проводится в региональных / межрегиональных профильных лечебно-реаби литационных центрах, в реабилитационных центрах (отделениях) медицинских организаций, осуществляющих специальное (противоопухолевое) лечение, детяминвалидам в соответствии с группой преобладающих функциональных нарушений, для посттрансплантационных больных; больных орфанными заболеваниями; первичными иммунодефицитами; для пациентов с очаговой патологией головного мозга и нарушением функции органов чувств; для пациентов с нарушением функции опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и периферической нервной системы; для пациентов первого года жизни и подростков 15– 18 лет, нуждающихся в наблюдении специалистов по профилю оказываемой специализированной помощи, в том числе нуждающихся в посторонней помощи для осуществления самообслуживания, перемещения и общения.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И II этап реабилитации (этап долечивания) может проводиться в условиях загородного лечебно-реабилитационного центра (отделения). На этап долечивания в специализированный реабилитационный центр могут направляться дети, выписанные из стационара по направлению лечебного учреждения, в том числе во время перерыва в специальной терапии. Контингент – дети после ТГСК, после окончания интенсивной фазы ХТ и после хирургических вмешательств, в том числе после удаления опухолей ЦНС, грудной и брюшной полостей, забрюшинного пространства, малого таза, эндопротезирования конечностей и су ставов. Лечение осложнений оперативного лечения, ХТ и облучения с применением эффективных лекарственных препаратов, лечебного питания, кинезиотерапии. Проводятся мероприятия по психоневрологической и академической реабилитации; психологическое и психотерапевтическое сопровождение; решение социальных проблем. Реабилитация должна носить семейный характер по аналогии с имеющимся опытом ФРГ (с 1986 г.). Причины расстройств, сопровождающих ребенка, выписывающегося из специализированного стационара, включают широкий список системных функциональных и / или органических поражений гемопоэза, иммунной и эндокринной систем, сердечно-сосуди стой и костно-мышечной систем, органов дыхания, пищеварения, кожи, слизистых оболочек и ЦНС. Среди них анорексия, нарушения вкуса, стоматиты, эзофагиты, гастродуодениты, последствия вирусно-бактериальных инфекций и токсических пульмонитов, широкий спектр поражений печени и поджелудочной железы, миокарда, почек и мочевыводящих путей. К особой категории расстройств в отдаленные сроки после стационарного лечения относятся паранеопластические и нейротоксические эффекты, обусловленные как опухолевым процессом, так и химиолучевой терапией, органические и функциональные поражения ЦНС после комплексного лечения опухолей головного мозга, хроническая реакция «трансплантат против хозяина» после ТГСК, ортопедические проблемы у больных опухолями костей и гемофилией и др. Помимо индивидуальной реабилитационной программы на II этапе реабилитации проводится подбор и корректировка доз факторов свертывания, доз химиопрепаратов при почечных и печеночных дисфункциях, обучение родителей контролировать клинические проявления заболевания и выявленные на реабилитационном этапе проблемы. Центральное место в обучении родителей занимает обучение лечебной физкультуре, дыхательной гимнастике, аппаратной кинезиотерапии и пр. Акцент в комплексе реабилитационных воздей ствий переносится на обеспечение качества жизни

2014

пациентов. Решение комплекса психологических и социальных проблем невозможно без организации специализированной психолого-социальной службы, включающей клинических психологов, психотерапевтов, педагогов и специалистов социальной работы. Предстоит отработка стандартов психолого-социальной помощи и их интеграция в комплекс медицинских мероприятий программного лечения и реаби литации. В задачи психосоциальной службы входят нейропсихологический и психообразовательный скрининг, психологическое консультирование и семейная психотерапия. Важным элементом реабилитационного процесса является обсуждение с педагогами возможностей ребенка в получении академических знаний и коррекции программы школьного образования. Для детей раннего возраста большое значение имеет диетологическое и логопедическое сопровождение. Особого внимания требуют подростки из‑за проблем, связанных с плохой переносимостью ХТ, нарушениями в репродуктивной системе и серьезными изменениями поведения в связи с косметическими дефектами, ассоциирующимися со снижением сексуальной привлекательности, конфликтностью в семье. Для этой категории наших пациентов важно организовать реабилитационный процесс без родителей, в группе сверстников с организацией совместных мероприятий: работы, развлечений, праздников, участия в соревнованиях, групповой психотерапии и пр. Основные направления II этапа медицинской реабилитации Работа с детьми 1. Медицинская реабилитация (медикаментозное и немедикаментозное лечение и коррекция основных системных и / или органных дефектов; использование природных и преформированных лечебных факторов; персонифицированная лечебная физкультура, дыхательная гимнастика; аппаратная реабилитация с использованием биологической обратной связи, кинезиотерапия; диагностика и коррекция нейропсихологических нарушений). 2. Диетологическое сопровождение, организация лечебного питания. 3. Логопедическое пособие (особенно детям младшего возраста). 4. Психологическое сопровождение; психотерапия (индивидуальная и групповая); арт-терапия; игровая терапия. 5. Организация госпитальной педагогики, использова ние дистанционных методов обучения, интернет-школа. Работа с родителями / семьей 1. Психологическое сопровождение родителей; индивидуальная и групповая психотерапия; семейное консультирование. 63

Проблемы практической гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И 2. Юридическое консультирование, помощь в решении социальных проблем.

Проблемы практической гематологии-онкологии

Работа с медицинским и педагогическим персоналом Профилактика синдрома профессионального выгорания, проведение психотерапевтических тренингов для врачей, медсестер, педагогов, специалистов социальной работы, волонтеров. Третий (III) этап медицинской реабилитационной помощи в поздний реабилитационный период и в период остаточных явлений течения заболевания, пациентам, независимым в повседневной жизни при осуществлении самообслуживания, общения и самостоятельного перемещения (или с дополнительными средствами опоры), при наличии подтвержденной результатами обследования перспективы восстановления функций (реабилитационного потенциала), в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психо терапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (сурдопедагога, тифлопедагога и др. специалистов по профилю оказываемой помощи) медицинских организаций, оказывающих амбулаторно-поликлиническую помощь, а также выездными бригадами на дому. Целью III этапа реабилитации является улучшение функционального состояния систем организма, частичный или полный отказ от медикаментозного лечения, повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение психологического статуса пациента, решение социальных проблем, повышение социальной адаптации и качества жизни. Задачи III этапа реабилитации 1. Продолжение программы медицинской реабилитации с использованием, в частности, технологий санаторно-курортного оздоровления с использованием природных и преформированных физических лечебных факторов; лечебной физкультуры, методов адаптивной физической культуры, кинезиотерапии; бальнеотерапии; аппаратной реабилитации с биологической обратной связью и т. д. 2. Лечение сопутствующих заболеваний и осложнений химиолучевой терапии. 3. Психолого-социальная реабилитация. 4. Академическая реабилитация. Коррекция школьной неуспешности. Помощь в реинтеграции в школу. На санаторный этап реабилитации в специализированные учреждения могут направляться: • дети со злокачественными солидными новообразованиями в состоянии ремиссии и при сроке не менее 1 года после окончания радикального лечения (хирургического, ЛТ, химиотерапевтического) при общем удовлетворительном состоянии; • дети со злокачественными заболеваниями крове творных органов (гемобластозы) и иммунной си 64

2014

стемы в состоянии ремиссии и при сроке не менее 1 года после окончания специального лечения при общем удовлетворительном состоянии. Дети со злокачественными солидными новообразованиями и гемобластозами в состоянии ремиссии сроком 5 лет и более и при сроке не менее 5 лет после окончания специального лечения при общем удовлетворительном состоянии, при наличии у них неонкологических (сопутствующих) заболеваний могут направляться в соответствующие профильные санаторно-курортные организации. Общие противопоказания, исключающие направление пациентов в санаторно-курортные организации 1. Заболевания в острой стадии. 2. Хронические заболевания в стадии обострения и осложненные острым гнойным процессом. 3. Острые инфекционные заболевания до окончания срока изоляции. Бациллоносительство дифтерии и кишечных инфекционных заболеваний. 4. Венерические заболевания в острой и заразной форме. Заразные и паразитарные заболевания кожи и глаз. 5. Кахексия любого происхождения. 6. Заболевания и состояния, требующие стационарного лечения, в том числе и хирургические вмешательства. 7. Эхинококк любой локализации. 8. Часто повторяющиеся или обильные кровотечения. 9. Туберкулез легких и других органов в активной стадии. 10. Психические заболевания и расстройства поведения. 11. Все формы наркомании, хронический алкоголизм. 12. Эпилепсия и эписиндром с различными формами припадков (более чем 2 раза в год). 13. Амилоидоз внутренних органов. ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева организовал в 1992–2013 гг. санаторную помощь детям с гематологическими и онкологическими заболеваниями на базе санатория «Русское поле». В течение более 20 лет разработаны и внедрены в практику технологии санаторного этапа реабилитации детей с онкологическими заболеваниями, в настоящее время используемые в санаториях субъектов Российской Федерации. К дополнительным ресурсам III этапа реабилитационного процесса относятся Реабилитационный лагерь и Городской семейный клуб – 2 комплементарные программы психолого-социальной реабилитации детей с онкологическими заболеваниями. Городской клуб – эффективная форма организации психолого-социальной реабилитации. Основная цель его работы – создание условий для социально-психо-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И логической реабилитации детей, перенесших онкологические заболевания, сиблингов, семьи. В Москве такой клуб при организационной и научнометодической помощи ФНКЦ ДГОИ работает с 2004 г. Основная цель работы Клуба – создание условий для эффективной социально-психолого-педагогиче ской реабилитация детей, перенесших онкологические заболевания, и членов их семей. Работа клуба создает хорошие условия для развития творческих способностей детей, их самореализации, повышения образовательного уровня, личностного ро ста, нивелирования возможного вредного влияния окружающей среды, что, в конечном итоге, является предпосылкой их нормальной социализации. Задачи клуба: 1. Развитие коммуникативных навыков, поддержка связей между детьми. 2. Формирование активной социальной позиции. 3. Школьная адаптация и помощь в профессиональной ориентации. 4. Помощь в решении психологических проблем. 5. Организация досуга. 6. Формирование навыков здорового образа жизни. 7. Семейная реабилитация. 8. Юридическая поддержка. 9. Организация взаимопомощи. Участие в работе Клуба дает детям чувство уверенности в том, что несмотря на перенесенное заболевание они могут быть успешными как в общественной, так и в личной жизни. Одной из важнейших задач Клуба является семейная реабилитация, в том числе реабилитация сиблингов.

2014

Реабилитационный лагерь – инновационная для нашей страны форма психолого-социальной реабилитации детей с онкологическими заболеваниями. Зарубежный опыт (Ирландия, Германия, США и др.) организации реабилитационных лагерей показывает их высокую эффективность для социально-психологической реабилитации детей с онкологическими заболеваниями [11]. С 2006 г. при организационной и научно-методической помощи ФНКЦ ДГОИ работают летний и зимний реабилитационные лагеря для детей с онкологическими заболеваниями и сиблингов из Москвы и Московской области. Особенностями нашего реабилитационного лагеря являются эффективная психотерапевтическая программа и участие сиблингов [12, 13]. Задачи: –– оздоровительный отдых; –– развивающий досуг; –– психологическая коррекция и психотерапия; –– коррекция сиблинговых отношений; –– социализация. Организуются занятия в специально оборудованных мастерских; проводятся групповые и индивидуальные занятия с психологами, психотерапевтические занятия, культурно-досуговые и спортивно-оздоровительные мероприятия. Реализация описанного в статье комплекса медицинских, психолого-педагогических и медико-социальных технологий реабилитации детей с онкологиче скими и гематологическими заболеваниями позволит повысить эффективность комплексной терапии и улучшить качество жизни ребенка и его семьи.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Мень Т. Х., Поляков В. Г., Алиев М. Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России. Онкопедиатрия 2014;1:7–12. 2. Ткаченко И. В. Состояние здоровья детей и подростков, излеченных от онкогематологических заболеваний. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2009. 43 с. 3. Лебедь О. Л., Гусева М. А., Цейтлин Г. Я. Особенности социально-педагогической работы с семьями, оказавшимися в сложной жизненной ситуации в связи с онкологическим заболеванием у ребенка. Соц педагогика 2013;5:27–33. 4. Моисеенко Е. И. Медико-социальные аспекты помощи детям с онкологическими заболеваниями. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1997. 46 с. 5. Гусева М. А., Антонов А. И., Лебедь О. Л. и др. Социальные проблемы семей, имеющих детей-инвалидов с онкологическими заболеваниями. Высшее

бразование для 21 века: 6‑я международо ная научная конференция. Москва, 19–21 ноября 2009 г.: Доклады и материалы. Секция 8. Социальное образование. М.: Изд-во Моск. Гуманит. Ун-та, 2009. 6. Гусева М. А., Лебедь О.Л., Цейтлин Г. Я. Репродуктивные ориентации и поведение семей, имеющих ребенка с онкологиче ским заболеванием. Социология 2011;4:14–24. 7. Гусева М. А., Барчина Е. Т., Цейтлин Г. Я. Проблема сиблингов в детской онкологии. Вопр гематол / онкол и иммунопатол в педиатрии 2013;12(2):38–47. 8. Sloper P. Experiences and support needs of siblings of children with cancer. Health Soc Care Community 2000;8(5):298–306. 9. Цейтлин Г. Я. Модель городской / региональной системы комплексной реабилитации детей с онкологическими заболеваниями. Мат. симпозиума «Актуальные проблемы реабилитации

в детской онкологии, Москва, 2008». OOO «Саров ЛТД», 2009. С. 34–7. 10. Цейтлин Г. Я., Вашура А. Ю., Коновалова М. В. и др. Значение биоимпедансного анализа и антропометрии для прогнозирования осложнений у детей с онкологическими и неонкологическими заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология 2013;3:48–54. 11. Meyler E., Guerin S., Kiernan G., Breatnach F. Conceptualizing recreation and leisure as a therapeutic intervention: The Irish context. The Irish Psychologist 2006;33(2):19. 12. Гусева М. А., Богданова Н. В., Цейтлин Г. Я. Реабилитационная лагерная программа в детской онкологии. Вопр гематол / онкол и иммунопатол в педиатрии 2011;10(4):39–43. 13. Tseitlin G. Ja., Guseva M., Bogdanova N. Auch in Russland gibt es «Waldpiraten». Wir DLFH 2012;1:14–7.

Проблемы практической гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Хирургические вопросы в детской гематологии-онкологии. Диагностика ретинобластомы Б. С. Першин, О. А. Багинская ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Борис Сергеевич Першин pershin1984@gmail.com

Ретинобластома является наиболее распространенным заболеванием среди детских злокачественных заболеваний глаз. Возможность успешного лечения напрямую зависит от раннего начала лечения и степени распространенности опухоли. В настоящее время крайне важным фактором раннего выявления опухоли является своевременная и правильная диагностика недуга. В данном обзоре представлены методы инструментальной и лабораторной диагностики ретинобластомы. Ключевые слова: детская офтальмология, ретинобластома, инструментальная диагностика, лабораторная диагностика Surgical aspects in pediatric hematology/oncology. Diagnosis of retinoblastoma B. S. Pershin, O. A. Baginskaya Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow Retinoblastoma is the most common disease among pediatric ocular malignancies. The possibility of its successful treatment directly depends on the early initiation of treatment and on the extent of a tumor. The timely and accurate diagnosis of the illness is now an imperative factor for the early detection of the tumor. This review presents methods for the instrumental and laboratory diagnosis of retinoblastoma.

Обзор литературы

Key words: pediatric ophthalmology, retinoblastoma, instrumental diagnosis, laboratory diagnosis

Ретинобластома имеет наибольшее распространение среди детских злокачественных опухолей глазного яблока [8]. Частота ее выявления увеличивается с течением времени и по статистике за последние 10 лет составляет 1 случай на 10 000–20 000 живых новорожденных [2, 44]. Если еще в первой половине ХХ века ретинобластома зачастую являлась причиной смерти детей [4], то к концу предыдущего столетия, с появлением химиотерапии и лучевых методов лечения, выживаемость при данном заболевании повысилась до 95 % [12, 15, 64]. Тем не менее и по сей день данная опухоль часто становится причиной инвалидности и необратимой слепоты [16]. Возможность проведения органосохраняющего ле чения и зрительный прогноз напрямую зависят от стадии ретинобластомы на момент начала лечения [13]. Наибольшее значение имеют такие факторы, как распространение опухоли за пределы глазного яблока по зрительному нерву, транссклерально или появление отдаленных метастазов. Также на развитие клинической картины ретинобластомы влияет ее интраокулярное распространение: прорастание опухоли в хориоидею или переход патологического процесса в переднюю камеру глаза. Отсутствие витреальных и субретинальных отсевов, отслойки сетчатки и повышения внутри глазного давления значительно повышает шансы сохранения глаза и зрения [14, 18, 34]. 66

Для своевременного выявления ретинобластомы офтальмологи используют ретинальные камеры, ультра звуковые исследования (УЗИ), магнитно-резонансную (МРТ) и компьютерную (КТ) томографию, флуоресцентную ангиографию и оптическую когерентную томографию (ОКТ). Лабораторные методы, такие как иммунологическая диагностика, генетический анализ, цитологическое и гистологическое исследование, могут позволить точнее верифицировать опухоль и спрогнозировать ее течение. Офтальмоскопия. Самым известным офтальмоскопическим признаком ретинобластомы является лейкокория, которую из‑за свечения зрачка также называют симптомом «кошачьего глаза». Это явление связано с отражением света от поверхности опухоли и появляется тогда, когда ретинобластома занимает значительную часть витреальной полости или находится в проекции зрачка [1]. По данным многих авторов, первичные очаги ретинобластомы локализуются в нижних отделах периферии сетчатки и представляют собой светлые проминирующие фокусы [8]. В зависимости от направления роста по отношению к сетчатке ретинобластомы делятся на экзофитную, эндофитную, смешанную и диффузно-инфильтративную формы [7, 21]. Для начальной стадии экзофитной ретинобластомы характерно развитие проминирующего образова-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ния с ровными очертаниями, над которым проходит сосудистый рисунок сетчатой оболочки – показатель того, что образование находится под сетчаткой. При дальнейшем прогрессе экзофитной формы опухоли всегда развивается отслойка сетчатки, маскирующая клиническую картину ретинобластомы. При данном типе роста опухоли многие авторы описывают появление субретинальных отсевов [44]. При эндофитной форме ретинобластомы новообразование растет в сторону витреальной полости, и поэтому при офтальмоскопии обнаруживается бугристая опухоль с дольчатой структурой и собственными сосудами, скрывающая под собой сосудистый рисунок сетчатки. При эндофитном росте ретинобластома распространяется в стекловидное тело, что при ее развитии проявляется витреальными отсевами [44]. При смешанной форме ретинобластомы опухоль распространяется как в сторону витреальной полости, так и в сторону пигментного эпителия сетчатки, и поэтому для нее характерны признаки как экзофитного, так и эндофитного роста [8]. Диффузно-инфильтративный тип роста встречается наиболее редко – в 1,5 % случаев. Характерными особенностями являются диффузная инфильтрация сетчатки без четких опухолевых масс, что чаще встречается у пациентов старшего возраста. Характерен более медленный рост по сравнению со всеми остальными типами [21, 66]. При развитой опухоли диагностика ретинобластомы бывает затруднена из‑за того, что ее вторичные изменения маскируют истинную клиническую картину. Развивающаяся при экзофитном росте высокая отслойка сетчатки осложняет офтальмоскопию, делая более трудным выявление ретинобластомы. Тем не менее в литературе описаны зоны кальцификатов с творожистым некрозом – патогномоничный признак для этой опухоли [42, 68]. Кровоизлияния, происходящие из опухолевых сосудов, при эндофитной форме ретинобластомы могут приводить к развитию гемофтальма. Попадание сывороточных белков и форменных элементов крови в витреальную полость нарушает ее метаболизм, делая стекловидное тело менее прозрачным. Помутнения стекловидного тела способны не только скрыть появление витреальных отсевов, но и сильно исказить клиническую картину [46]. Воспалительные заболевания глаза зачастую маскируют клиническую картину ретинобластомы. Опухолевый объем с большим количеством отсевов может имитировать хориоретинит. Распространение элементов опухоли в переднюю камеру может быть похожим на развитие гипопиона при иридоциклите с отложением псевдопреципитатов на роговице. Тем не менее при офтальмоскопии с большим увеличением можно определить наличие клеточных конгломератов в перед ней камере и на эндотелии роговицы [69].

2014

Экссудативный геморрагический ретинит Коатса имеет схожую с ретинобластомой офтальмоскопиче скую картину, являясь причиной гипердиагностики последней. Большое количество экссудата отслаивает сетчатку, обусловливая свечение зрачка, схожее с лейкокорией при ретинобластоме, вызывая трудности в дифференциальной диагностике. Особенностью, характерной для болезни Коатса, является наличие большого количества телеангиоэктазий, аневризм и артериовенозных шунтов сетчатки [29]. Описанные выше особенности ретинальной сосудистой архитектоники при болезни Коатса позволяют эффективно использовать флуоресцентную ангиографию глазного дна при проведении дифференциальной диагностики с ретинобластомой [63]. УЗИ входит в стандарты мероприятий, обязательных для диагностики ретинобластомы [33, 60]. Особенностями ультразвукового изображения, характерными для данной опухоли, являются гомогенные гипоэхогенные образования, что свойственно маленьким новообразованиям, или гетероэхогенные – признак, характеризующий большие опухоли с кальцификатами, которые проявляются как высокорефлективные очаги с характерным видом акустических теней [36]. Гистологически кальцификаты выявляются в 95 % ретино бластом [31], и представляют собой важный критерий в дифференциальной диагностике интраокулярных образований [33], особенно у детей в возрасте до 3 лет [66]. Ультразвук высокочувствителен к кальцификатам и позволяет визуализировать их в 92–95 % случаев [31, 36, 55]. Современные ультразвуковые приборы с высокочастотными датчиками позволяют оценить размер опухоли, количество очагов и характер ее роста [33, 41, 66]. Кроме того, режим цветового доплеровского картирования дает возможность оценить степень васкуляризации – важнейший критерий активности опухолевого процесса и эффективности проводимой терапии [45, 56]. УЗИ позволяет оценить состояние зрительного нерва от его диска до 2 / 3 его расстояния в орбите [26], а использование трехмерного режима делает возможной диагностику его опухолевой инвазии [28]. Тем не менее кальцификаты затрудняют визуализацию зрительного нерва методом УЗИ, если находятся в ее проекции [36]. Ультразвуковая биомикроскопия дает возможность детально визуализировать структуры переднего отрезка глазного яблока [50–53], что в ряде случаев может быть решающим фактором при выборе тактики лечения ретинобластомы [70]. Ультразвуковая диагностика является безболезненным и эффективным методом оценки вовлеченности структур глаза в опухолевый процесс [48]. МРТ позволяет детально оценить распространение опухоли за пределы глазного яблока, исключить три67

Обзор литературы

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Обзор литературы

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И латеральную форму и наиболее точно осуществить стадирование ретинобластомы [20, 25, 32, 39, 54, 61, 71]. Согласно Европейскому протоколу визуализации ретинобластомы, МРТ головного мозга следует проводить всем пациентам с впервые выявленной ретино бластомой [22, 41, 61]. Преимуществами МРТ являются отсутствие ионизирующего излучения, высокая разрешающая способность и контрастность мягких тканей на изображении, что позволяет с высокой достоверностью оценить распространенность опухолевого процесса. Диагностическая ценность МРТ-исследования возрастает при использовании контрастного усиления ввиду того, что опухоль накапливает и удерживает контраст сильнее, чем здоровые ткани глаза. Так, накопление контраста и утолщение сосудистой оболочки в области ее соединения с опухолью с высокой достоверностью дают возможность предположить хорио идальную инвазию. Появление тонкого гипоинтесивного слоя, прилежащего к усиленной линии хориоидеи, указывает на интрасклеральное распространение. Для преламинарной инвазии в зрительный нерв характерно утолщение его диска или прерывистость линии усиления хориоретинального комплекса, а для ретроламинарной инвазии – усиление дистальной части зрительного нерва кзади от вымышленной линии, соединяющей края решетчатой пластинки склеры [33]. Использование МРТ для определения наличия кальцификатов не является общепринятым. Хотя, по данным литературы, эта методика все чаще находит свое применение [17, 31, 38, 61]. КТ обладает наибольшей специфичностью при обнаружении кальцификатов (81–96 % и более) [19], в то время как изображение интраокулярных структур затруднительно при использовании данного метода [17, 24], что снижает его диагностические возможности [35, 47]. С целью лучшей визуализации мягкотканного компонента при КТ может быть использовано контрастное усиление, однако на томограммах вводимое вещество может закрывать подлежащие кальцинаты. Кроме того, по данным литературы, наличие радиационного облучения при проведении КТ может повысить риск развития вторичных опухолей у детей с герминальной мутацией RB1, что ограничивает ее применение [39, 54, 61, 71]. Флуоресцентная ангиография – это информативный метод исследования заднего отрезка глазного яблока, основанный на наблюдении за прохождением флуоресцеина по сосудам глаза, что позволяет визуализировать перфузию крови в сетчатке и хориоидее [3], а также дает возможность определить истинные размеры опухоли и оценить ее кровоснабжение [27]. Флуоресцентная ангиография при ретинобластоме имеет определенные особенности. Среди них – быстрое заполнение сосудов, питающих опухоль, наблюдаемое в артериальную фазу. Это связано с тем, что кровь 68

2014

попадает в приводящие опухолевые сосуды раньше, чем в артерии сетчатки. Второй особенностью ретинобластомы, выявляемой при ангиографии, является быстрое прокрашивание опухоли в раннюю венозную фазу исследования. Это связано с быстрым просачиванием флуоресцеина из опухолевых сосудов, что объясняется слабостью их стенки и дефектами эндотелия. Третьей ангиографической особенностью ретинобластомы служит гиперфлуоресценция в позднюю фазу. Метаболизм опухоли отличается от обмена веществ здоровой ткани, и поэтому клетки ретинобластомы накапливают флуоресцеин, который можно визуализировать даже через час после введения в вену [63]. Визуализация перфузии крови в заднем отрезке глаза при помощи красителя делает возможным точное определение даже незначительных деффектов гематофтальмического барьера, проявляющихся просачиванием флуоресцеина [3]. Благодаря описываемому методу могут быть диагностированы начальные формы ретинобластомы, не видимые при офтальмоскопии [63]. Флуоресцентная ангиография делает доступной дифференциальную диагностику ретинобластомы, которую, в силу особенностей клинической картины, бывает сложно отличить от центральной серозной хориоретинопатии, макулярного отека, ретинита Коатса, кавернозной гемангиомы и многих других заболеваний заднего отрезка глазного яблока [40]. ОКТ является современным и высокоинформативным исследованием глазного яблока, используемым для диагностики ретинобластомы [63]. Этот метод основан на измерении времени задержки отраженного светового луча. Поскольку гиалоидная мембрана стекловидного тела, внутренняя пограничная мембрана сетчатки, все слои нейроретины, пигментный эпителий, мембрана Бруха и хориоидея имеют разную отражательную способность, прибор отмечает задержку при отражении луча от каждой структуры витреоретинального интерфейса. Современный спектральный оптический когерентный томограф, производящий до 26 000 линейных сканов за одну секунду, способен предоставить изображение, сравнимое по точности с гистологическим [23, 58]. ОКТ дает возможность точно определить высоту проминенции опухоли по элевации среза. Измерение диаметра основания, степени гомогенности и гиперрефлективности структуры опухоли, выявляемые при сканировании, позволяет не только диагностировать ретинобластому, но и вести тщательный и достоверный мониторинг этого заболевания во время его лечения [9]. Благодаря своей высокой чувствительности к структурным изменениям сетчатки, ОКТ-исследование незаменимо для диагностики и мониторинга ретинобластомы на начальных стадиях ее развития. В 2009 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного на экспериментальной модели, созданной у лаборатор-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И ных мышей, по данным которого авторами было сделано предположение, что первичный очаг ретинобластомы локализуется на уровне внутреннего ядерного слоя сетчатки [59]. Таким образом, ОКТ дает возможность выявить сверхмалый очаг ретинобластомы, не ви димый при офтальмоскопии. При помощи ОКТ можно определить тип роста опухоли на ее начальной стадии. Для эндофитно растущей ретинобластомы характерна элевация в сторону стекловидного тела, гомогенность структуры на уровне внутренних слоев сетчатки, гиперрефлективность тканей и ровный хориоидальный профиль. Для экзофитного роста характерно наличие гомогенного, умеренно рефлексирующего овального узла на уровне наружних слоев сетчатки и отслойка нейроэпителия в сопредельных зонах. Последний признак также является показателем активности процесса, что имеет большую ценность для мониторинга опухоли во время лечения [5]. ОКТ дает возможность оценить заинтересованность хориоидеи в описываемом патологическом процессе. По данным литературы, при поражении сосудистой оболочки риск метастазирования увеличивается на 40 % [62]. ОКТ также является очень важным методом исследования при диагностике и мониторинге развитых форм ретинобластомы. Патогномоничным для этого заболевания признаком является наличие творожистого некроза с кальцификацией. ОКТ очень чувствительна к данному симптому, что проявляется «эффектом тени», связанным с критическим повышением плотности ткани, не позволяющим прибору сканировать нижележащие слои. ОКТ также способна оценить вовлеченность диска зрительного нерва и хориоидеи в патологический процесс, что является очень важным параметром в выборе дальнейшей тактики лечения [73]. Показателем успешности лечения ретинобластомы в большинстве случаев является рубцевание заинтересованной зоны сетчатки и хориоидеи. ОКТ-исследование является эффективным методом, применяемым в мониторинге формирования хориоретинального рубца [67]. Лабораторная диагностика – очень важная часть диагностических мероприятий, направленных на верификацию ретинобластомы. К ней относятся иммунодиагностика, молекулярно-генетическая диагностика, цитологическое и гистологическое исследования. Актуальность лабораторных диагностических методов возрастает в тех случаях, когда вторичные изменения опухоли маскируют клиническую картину ретинобластомы и эффективность инструментальных методов ее верификации снижается [10]. Одной из методик иммунодиагностики ретинобластомы является РО-тест. Данное исследование основано на иммунологической идентификации циркулирующих в кровеносном русле молекул, участвующих в поддержании роста опухоли, которые адсорбируются на

2014

эритроцитах с помощью антигенного онкомаркера [8]. Это исследование позволяет установить наличие опухолевого процесса и помочь в прогнозировании его развития [6]. В иммунодиагностике ретинобластомы также активно используется определение уровня цитокинов в плазме крови. Биохимический атипизм клеток ретинобластомы влечет за собой дисбаланс цитокиновой сети под действием онкотического влияния опухолевых белков. Это приводит к апоптозу эритроцитов и тканевой гипоксии, что является пусковым фактором для гиперпродукции эритропоэтина. Повышение уровня сывороточного эритропоэтина дает возможность провести дифференциальную диагностику с неопухолевыми процессами, что может иметь большую значимость в трудных диагностических случаях при изменении клинической картины из‑за вторичных патологиче ских процессов в глазном яблоке, развивающихся при ретинобластоме [11]. Очень перспективным для раннего выявления ретинобластомы направлением является молекулярногенетическая диагностика. Ген RB1 является антионкогеном – геном-супрессором опухолевого роста. Его инактивация в обеих аллелях (т. е. двойная мутация) приводит к неконтролируемому росту клеток. При развитии односторонней наследственной спорадической ретинобластомы первая мутация – герминальная, а значит, происходит в клетках всего организма, а 2‑я – соматическая и возникает только в клетках сетчатки. При односторонней ненаследственной спорадической ретинобластоме, обе мутации соматические, т. е. наблюдаются только в клетках сетчатки. Двусторонняя ретинобластома всегда наследственная, и при данной форме заболевания – обе мутации герминальные, т. е. распространяются на все клетки организма. Выявление мутаций в гене RB1 позволяет предвидеть развитие опухоли и провести эффективное органосохраняющее лечение на ранних стадиях, что дает возможность сохранить не только глазное яблоко как орган, но и достаточно высокую остроту зрения [30]. Цитологическое исследование при ретинобластоме является очень важным диагностическим методом. Исследование материала, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии, дает возможность точного установления диагноза, выявление степеней клеточного атипизма и распада опухоли, а цитологическое исследование спинномозговой жидкости необходимо при распространении опухоли по зрительному нерву. Гистологическое исследование – одно из наиболее важных в диагностике ретинобластомы, оно позволяет не только идентифицировать опухоль, но и исключить ее продолженный рост по зрительному нерву, что имеет принципиальное значение для дальнейшей тактики лечения. Исследуемый материал получают при энуклеации глазного яблока или экзентерации орбиты. Ин69

Обзор литературы

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Обзор литературы

формативность этого исследования находится в непосредственной зависимости от техники самой операции и от соблюдения правил работы с препаратом до его доставки в патоморфологическую лабораторию. Гисто логическое исследование должно проводиться в соответствии с международным протоколом исследования материала при ретинобластоме (на основе AJCC / UICC TNM, 7th edition, 2013 г.). Данный диагностический метод требует более подробного описания и поэтому будет освещен отдельно в последующих публикациях. Заключение Ретинобластома является сложнодиагностируемым заболеванием. Несмотря на то что ее начальные формы имеют узнаваемые офтальмоскопические признаки, выявление первичного очага до его выраженного внутриглазного распространения может быть затруднено особенностями локализации опухоли. Вторичные изменения, такие как гемофтальм, отслойка сетчатки и увеит, часто наблюдаемые при развитой интраокулярной ретинобластоме, способны маскировать ее клиническую картину. Однако, принимая во внимание то, что ретинобластома является агрессивной злокачественной опухолью, – ее выраженное развитие угрожает не только необратимой потерей зрения, но и являет угрозу жизни пациента. Учитывая вышесказанное, залогом успешности органосохраняющего лечения и сохранения зрительных функций является ранняя диагностика ретинобластомы. Использование современного офтальмологического оборудования позволяет диагностировать ретино бластому даже в самых затруднительных случаях. Офтальмоскопия глазного дна с фоторегистрацией дает возможность выявить опухолевый очаг и вести его мониторинг в процессе лечения ретинобластомы. УЗИ позволяет обнаружить опухолевые очаги, не доступные для офтальмоскопии, и диагностировать ретинобластому при сопутствующих увеальных и геморрагических осложнениях, а также при отслойке сетчатой оболочки. Флуоресцентная ангиография дает возможность определения истинных размеров опухоли, позволяет дифференцировать ее от других хориоретинальных заболеваний. ОКТ позволяет выявить очаг ретинобластомы раньше, чем он становится виден офтальмоскопически, и помогает определить тип роста опухоли. Сочетание данных, полученных при офтальмоскопии, УЗИ, флуо ресцентной ангиографии и ОКТ, дает возможность точного определения интраокулярного распространения опухоли, позволяет по косвенным признакам су-

2014

дить об активности опухолевого процесса и риске его метастазирования. Экстрабульбарное распространение ретинобластомы, такое как прорастание в орбиту и метастатическое поражение головного мозга, легких, а также костей черепа, позвоночника и конечностей, осложняет течение заболевания и требует комплексного междисциплинарного подхода к его лечению [8]. Для определения орбитального прорастания ретинобластомы используются УЗИ орбиты и МРТ. Последняя очень эффективна для диагностики внутричерепного и легочного распространения опухоли. Для диагностики метастатического поражения костей наиболее информативным методом исследования является КТ. К дополнительным методам исследования относится остеосцинтиграфия – радионуклидное исследование скелета с помощью введенных внутривенно меченых изотопов фосфора, позволяющее точно выявить очаговые поражения костной ткани. Лабораторные методы исследования являются необходимым звеном в диагностике ретинобластомы. Иммунологические методы, такие как РО-тест и определение уровня эритропоэтина в крови, позволяют провести дифференциальную диагностику с неопухолевыми заболеваниями и дают возможность судить об активности опухолевого процесса. Гистологическое и цитологическое исследования позволяют достоверно подтвердить диагноз ретинобластомы и определить степень клеточного атипизма. В то же время генетическое консультирование способствует выявлению мутации гена-супрессора опухолевого роста RB1 и определению предрасположенности к развитию ретино бластомы. В связи с этим каждому пациенту с подозрением на данное заболевание должна быть проведена молекулярно-генетическая диагностика, позволяющая исключить неопухолевые процессы, а также дифференцировать монолатеральную и билатеральную формы заболевания. Таким образом, для диагностики ретинобластомы необходим междисциплинарный подход, состоящий из тщательного сбора семейного анамнеза и консультации генетика, что может позволить с высокой достоверностью выявить предрасположенность к развитию данного заболевания до появления его клинических признаков, подробного офтальмологического исследования, детальной пространственной визуализации и лабораторной диагностики. Только комбинируя описанные выше методы исследования, можно диагно стировать и вести мониторинг ретинобластомы для обеспечения эффективности ее лечения.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

1. Аветисов Э. С., Ковалевский Е. И., Хватова А. В. Руководство по детской офтальмологии. М.: Медицина, 1987. 440 с. 2. Бровкина А. Ф. Офтальмоонкология: Руководство для врачей. Под ред. А. Ф. Бровкиной. М.: Медицина, 2002. С. 315–328. 3. Дитмар С., Хольц Ф. Г. Флюоресцентная ангиография в офтальмологии. Атлас. ГЭОТАР-Медиа, 2011. 224 c. 4. Дыбов С. Ретинобластома. София: Медицина и Физкультура, 1975. 126 с. 5. Нероев В. В., Саакян С. В., Мякошина Е. Б. и др. Первый опыт применения оптической когерентной томографии в диагностике первичной и остаточной ретинобластомы. Вестн офтальмол 2012;2:8–12. 6. Саакян С. В., Бровкина А. Ф. Значение РО-теста в процессе динамического наблюдения при ретинобластоме. В кн.: Актуальные проблемы офтальмологии. Благовещенск, 1997. С. 174–175. 7. Саакян С. В. Ранняя диагностика и лечение ретинобластомы. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2002. 259 с. 8. Саакян С. В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.: ОАО «Изд-во Медицина», 2005. 200 с. 9. Саакян С. В., Тацков Р. А., Мякошина Е. Б. Начальная ретинобластома: ранняя диагностика и комбинированное органосохраняющее лечение. Вестн офтальмол 2012;2:55–60. 10. Скрябина О. А. Иммунодиагностика и иммунокоррекция Т-активных ретино бластом у детей. Дис. … канд. мед. наук. М., 1990. 11. Румянцев А. Г., Морщакова Е. Ф., Павлов А. Д. Эритропоэтин: биологиче ские свойства, возрастная регуляция гемопоэза, клиническое применение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 400 c. 12. Ушакова Т. Л. Современные подходы к лечению ретинобластомы. Вестн РОНЦ 2011;22(2):41–8. 13. Abramson D. H., Gobin Y. P., Marr B. P. et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. Ophthalmology 2012;119(8):1720–1; author reply 1721. 14. Abramson D. H., Marr B. P., Dunkel I. J. et al. Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in eyes with vitreous and / or subretinal seeding: 2‑year results. Br J Ophthalmol 2012;96(4):499–502. 15. Abramson D. H. Retinoblastoma in the 20th century: past success and future challenges the Weisenfeld lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:2683–91. 16. Abramson D. H. Retinoblastoma: saving life with vision. Annu Rev Med 2014;65:171–84. 17. Apushkin M. A., Shapiro M. J., Mafee M. F. Retinoblastoma and simulatinglesions: role

of imaging. Neuroimaging Clin N Am 2005;15:49–67. 18. Baez K. A., Ulbig M. W., Cater J. et al. Iris neovascularization, increased intraocular pressure and vitreous hemorrhage as risk factors for invasion of the optic nerve and choroid in children with retinoblastoma. Ophthalmologe 1994;91(6):796–800. 19. Beets-Tan R. G., Hendriks M. J., Ramos L. M., Tan K. E. Retinoblastoma: CT and MRI. Neuroradiology 1994;36:59–62. 20. Brisse H. J., Guesmi M., Aerts I. et al. Relevance of CT and MRI in retinoblastoma for the diagnosis of postlaminar invasion with normal-size optic nerve: a retrospective study of 150 patients with histological comparison. Pediatr Radiol 2007;37:649–56. 21. Brisse H. J., Lumbroso L., Freneaux P. C. et al. Sonographic, CT, and MR imaging findings in diffuse infiltrative retinoblastoma: report of two cases with histologic comparison. Am J Neuroradiol 2001;22:499– 504. 22. Brisse H. J. Retinoblastoma imaging. Ophthalmology 2010;117:1051. 23. Burkholder B. M., Leung T. G., Ostheimer T. A. et al. Spectral domain optical coherence tomography findings in acute syphilitic posterior placoid chorioretinitis. J Ophthalmic Inflamm Infect 2014;4(1):2. 24. Cathy W. DiBernardo, Ellen F. Greenberg. Ophthalmic ultrasound. Second edition, 2007. 25. Chung E. M., Specht C. S., Schroeder J. W. From the archives of the AFIP: Pediatric orbit tumorsand tumorlike lesions: neuroepithelial lesions of the ocular globe and optic nerve. Radiographics 2007;27:1159–86. 26. De Graaf P., Barkhof F., Moll A. C. et al. Retinoblastoma: MR imaging parameters in detection of tumor extent. Radiology 2005;235:197–207. 27. Federman J. L., Shields J. A., Tomer T. L. Fluorescein angiography of intraocular tumors. In: Yannuzzi L. A., Gitter K. A., Schatz H., eds. The Macula. Baltimore: Williams and Wilkins Co, 1979. 28. Finger P. T., Khoobehi A., Ponce-Contreras M. R. et al. Three dimensional ultrasound of retinoblastoma: initial experience. Br J Ophthalmol 2002;86:1136–8. 29. Förl B., Schmack I., Grossniklaus H. E., Rohrschneider K. Coats’ disease. Important differential diagnosis for retinoblastoma. Ophthalmologe 2008;105(8):761–4. 30. François J. Genetics of retinoblastoma. Mod Probl Ophthalmol 1977;18:165–72. 31. Galluzzi P., Hadjistilianou T., Cerase A. et al. Is CT still useful in the study protocol of retinoblastoma? AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:1760–5. 32. Gizewski E. R., Wanke I., Jurklies C. et al. T1 Gd-enhanced compared with CISS

sequences in retinoblastoma: superiority of T1 sequences in evaluation of tumour extension. Neuroradiology 2005;47:56–61. 33. Göricke S., Paolo R., Philippe G. et al. Summary General discussion Future perspectives on behalf of the European Retinoblastoma Imaging Collaboration (ERIC). Pediatr Radiol 2012;42:229. 34. Gupta A., Khetan V. Presentations of anterior chamber seeds in children with retinoblastoma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2012;49 (4):256. 35. John-Mikolajewski V., Messmer E., Sauerwein W., Freundlieb O. Orbital compu ted tomography. Does it help in diagnosing the infiltration of choroid, sclera and / or optic nerve in retinoblastoma? Ophthalmic Paediatr Genet 1987;8:101–4. 36. Kaste S. C., Jenkins J. J. III, Pratt C. B. et al. Retinoblastoma: sonographic findings with pathologic correlation in pediatric patients. Am J Roentgenol 2000;175:495– 501. 37. Kashyap S., Sethi S., Meel R. et al. A histopathologic analysis of eyes primarily enucleated for advanced intraocular retinoblastoma from a developing country. Arch Pathol Lab Med 2012;136(2):190–3. 38. Kaufman L. M., Mafee M. F., Song C. D. Retinoblastoma and simulating lesions. Role of CT, MR imaging and use of Gd-DTPA contrast enhancement. Radiol Clin North Am 1998;36:1101–7. 39. Kleinerman R. A., Tucker M. A., Tarone R. E. et al. Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up. J Clin Oncol 2005;23(10):2272–9. 40. Lam H. D., Samuel M. A., Rao N. A., Murphree A. L. Retinoblastoma presenting as Coats’ disease. Eye (Lond) 2008;22(9):1196–7. 41. Lemke A. J., Kazi I., Mergner U. et al. Retinoblastoma – MR appearance using a surface coil incomparison with histopathological results. Eur Radiol 2007;17:49–60. 42. Levy J., Frenkel S., Baras M. et al. Calcification in retinoblastoma: histopathologic findings and statistical analysis of 302 cases. Br J Ophthalmol 2011;95(8):1145–50. 43. Liu J. C., Givi B., Wolden S. et al. Secondary skull base malignancies in survivors of retinoblastoma: the memorial sloan kettering cancer center experience. Skull Base 2011;21(2):103–8. 44. Lueder G. T., Judisch G. F. Endophytic vs exophytic unilateral retinoblastoma: is there any real difference. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1991;28(4):240. 45. Marback E. F., Arias V. E., Paranhos A. et al. Tumour angiogenesis as a prognostic factor for disease dissemination in

Обзор литературы

Л И Т Е Р А Т У Р А

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Обзор литературы

retinoblastoma. Br J Ophthalmol 2003;87:1224–8. 46. Mihara F., Gupta K. L., Joslyn J. N., Haik B. G. Intraocular hemorrhage and mimicking lesions: role of gradient-echo and contrast-enhanced MRI. Clin Imaging 1993;17(3):171–5. 47. Olivecrona H., Agerberg P. A., Huaman A. CT diagnosis of retinoblastoma with histopatho logic correlations. Eur Radiol 1994;4:307–13. 48. Pavlin C. J., Easterbrook M., Hurwitz J. J. et al. Ultrasound biomicroscopy in the assessment of anterior scleral disease. Am J Ophthalmol 1993;116(5):628–35. 49. Pavlin C. J., Harasiewicz K., Foster F. S. Ultrasound biomicroscopy of anterior segment structures in normal and glaucomatous eyes. Am J Ophthalmol 1992;113(4):381–9. 50. Pavlin C. J., Harasiewicz K., Sherar M. D., Foster F. S. Clinical use of ultrasound biomicroscopy. Ophthalmology 1991;98(3):287–95. 51. Pavlin C. J., Foster F. S. Ultrasound biomicroscopy. High-frequency ultrasound imaging of the eye at microscopic resolution. Radiol Clin North Am 1998;36(6):1047–58. 52. Pavlin C. J., Sherar M. D., Foster F. S. Subsurface ultrasound microscopic imaging of the intact eye. Ophthalmology 1990;97(2):244–50. 53. Pavlin C. J., McWhae J.A., McGowan H.D., Foster F. S. Ultrasound biomicroscopy of anterior segment tumors. Ophthalmology 1992;99(8):1220–8. 54. Provenzale J. M., Gururangan S., Klintworth G. Trilateral retinoblastoma: clinical and radiologic progression. Am J Roentgenol 2004;183(2):505–11. 55. Roth D. B., Scott I. U., Murray T. G. et al. Echography of retinoblastoma:

histopathologic correlation and serial evaluation after globe-conserving radiotherapy or chemotherapy. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2001;38:136–43. 56. Rossler J., Dietrich T., Pavlakovic H. et al. Higher vessel densities in retinoblastoma with local invasive growth and metastasis. Am J Pathol 2004;164:391–4. 57. Rootman D. B., Gonzalez E., Mallipatna A. et al. Hand-held highresolution spectral domain optical coherence tomography in retinoblastoma: clinical and morphologic considerations. Br J Ophthalmol 2013;97(1):59–65. 58. Ruggeri M., Wehbe H., Jiao S. et al. In vivo three-dimensional high-resolution imaging of rodent retina with spectraldomain optical coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48(4):1808–14. 59. Ruggeri M., Tsechpenakis G., Jiao S. et al. Retinal tumor imaging and volume quantification in mouse model using spectraldomain optical coherence tomography. Opt Express 2009;17(5):4074–83. 60. Sagerman H. et al. (eds.) Diagnosis and Management of Retinoblastoma, Radiotherapy of Intraocular and Orbital Tumors©. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2003. Pp. 95–118. 61. Schueler A. O., Hosten N., Bechrakis N. E. et al. High resolution magnetic resonance imaging of retinoblastoma. Br J Ophthalmol 2003;87:330–5. 62. Shields C. L., Materin M. A., Shields J. A. Review of optical coherence tomography for intraocular tumors. Curr Opin Ophthalmol 2005;16(3):141–54. 63. Shields J. A., Sanborn G. E., Augsburger J. J. et al. Fluorescein angiography of retinoblastoma. Retina 1982;2(4):206–14.

2014

64. Shields C. L., Shields J. A. Diagnosis and management of retinoblastoma. Cancer Control 2004;11(5):317–27. 65. Shields J. A., Sanborn G. E., Augsburger J. J. et al. Fluorescein angiography of retinoblastoma. Trans Am Ophthalmol Soc 1982;80:98–112. 66. Soni Н. С., Patel S. B., Goswami K. G., Gohil Y. Pictorial Essay: USG of Retino blastoma. Ind J Radiol Imag 2006;16(4):657–68. 67. Sony P., Garg S. P. Optical coherence tomography in children with retinoblastoma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2005;42(3):134; author reply 134–5. 68. Summers C.G. Calcification of scleralwrapped orbital implant in patients with retinoblastoma. Pediatr Radiol 1993;23(1):34–6. 69. Sundar J. K., Krishnakumar S., Biswas J. Retinoblastoma presenting as panophthal mitis: clinicopathological study of a case. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2002;39(3):178–80. 70. Vasquez L. M., Giuliari G. P., Halliday W. et al. Ultrasound biomicroscopy in the management of retinoblastoma. Eye 2011;25:141–7. 71. Wong F. L., Boice J. D. Jr, Abramson D. H. et al. Fraumenidose and sarcoma risk. JAMA 1997;278(15):1262–7. 72. Yan J., Zhang H., Li Y. Establishment of the relationship between tumor size and range of histological involvement to evaluate the rationality of current retinoblastoma management. PLoS One 2013;8(11):e80484. 73. Yousef Y. A., Shroff M., Halliday W. et al. Detection of optic nerve disease in retinoblastoma by use of spectral domain optical coherence tomography. J AAPOS 2012;16 (5):481–3.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

От редакции Согласно решению, принятому на V Межрегиональном совещании Общества, мы продолжаем публиковать клинические рекомендации, которые являются проектами. Просим вас сообщать нам свои замечания и предложения по тексту рекомендаций.

Клинические рекомендации по венозному доступу Д. Ш. Биккулова ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва Контакты: Диля Шавкатовна Биккулова bikkul@mail.ru

Клинические рекомендации представляют собой результат систематизированных знаний и анализа практического опыта по введению, эксплуатации и уходу за венозными катетерами. Отражены организационные вопросы, показания к постановке, замене и удалению катетера. Основное внимание направлено на обеспечение безопасности пациента на всех этапах работы с внутрисосудистым устройством. Обозначены основные группы осложнений, которые следует предупредить. Строгое соблюдение санитарно-гигиенических норм и правил, порядок и последовательность выполнения ручных действий могут гарантировать профилактику катетер-ассоциированной инфекции кровообращения, тромбообразования внутрикатетерного и внутрисосудистого. Клинические рекомендации содержат обязательный минимум информации для формирования внутрибольничного протокола по венозному доступу независимо от особенностей каждого лечебно-профилактического учреждения. Ключевые слова: венозный катетер, катетер-ассоциированная инфекция кровообращения, внутрикатетерное тромбообразование Clinical guidelines for venous access D.Sh. Bikkulova Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitriy Rogachev, Ministry of Health of Russia, Moscow

Key words: venous catheter, catheter-associated blood circulatory infection, intracatheter thrombosis

Лечение пациента в стационаре, как правило, сопровождается внутривенным введением лекарственных средств: гидратация, электролитная, антибактериальная, химиотерапия, парентеральное питание или их комбинация. У пациента вены могут быть от плохого качества с плохим кровообращением до хорошего качества с отличным кровотоком. При проведении инфузионной терапии важно обеспечить безопасность сосудистого русла. При выборе внутривенного катетера имеют значение: тип устройства, время его пребывания в сосудистом русле, диапазон pH и осмоляль-

ность вводимых растворов, расположение дистального (внутреннего) конца катетера. Нейтральные растворы можно вводить в периферические вены через катетеры краткосрочного использования. Кислые и щелочные растворы необходимо вводить в центральные вены для достижения гемо дилюции лекарства. Гемодилюция или буферизация кровью лекарственных средств с уровнем pH ниже 4,1 и / или выше 9,0 является обязательной для защиты эндотелия вен от очень кислых или щелочных лекарст венных средств. 73

Клинические рекомендации

The clinical guidelines are a result of systematized knowledge and an analysis of practical experience in placing, using, and handling venous catheters. They reflect organizational issues and indications for catheter insertion, replacement, and removal. Main emphasis is laid on patent safety at all stages of work with the intravascular device. The major groups of complications to be prevented are identified. The strict observance of the sanitary standards and regulations, order and sequence of manual actions can assure the prevention of catheter-associated blood circulatory infection and intracatheter and intravascular thrombosis. The clinical guidelines contain the required minimum of information to make a hospital venous access protocol independently of the specific features of each therapeutic-and-prophylactic institution.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

Клинические рекомендации

Кровь в организме человека является изотонической с осмоляльностью 285 мОсм / л. Изотоничность составляет 250–350 мОсм / л. Такие растворы можно вводить в периферические вены. Гипотонические (ниже 250 мОсм / л) и гипертонические (более 350 мОсм / л) лекарственные средства необходимо вводить в центральные вены. Рекомендации, предложенные в данном документе, направлены на максимальное снижение рисков механических осложнений и инфицированности при введении и эксплуатации внутрисосудистых устройств, а также для создания порядка профилактики и устранения осложнений, связанных с внутрикатетерным и внутрисосудистым тромбообразованием. Организационные вопросы Рекомендация 1. Весь медицинский персонал лечебного учреждения должен знать показания к введению венозных катетеров. Категория IA. Внутрикостная игла вводится по экстренным и жиз ненным показаниям сроком до 24 ч для проведения противошоковых и / или реанимационных мероприятий, если безуспешны двукратная попытка введения катетера в периферическую вену и не представляется возможным введение катетера в магистральный сосуд. Краткосрочный периферический венозный катетер вводится в поверхностные вены по экстренным, срочным и плановым показаниям сроком до 72 ч эксплуатации, для введения изотонических растворов и медикаментозных средств. Краткосрочный центральный венозный катетер (ЦВК) вводится по срочным и экстренным показаниям сроком на 14–28 дней для проведения интенсивной инфузионной терапии и введения гипер- и гипоосмоляльных, кислых и щелочных растворов. Среднесрочный периферически вводимый ЦВК (PICC) вводится сроком от 6 дней до 1 года для проведения интенсивной инфузионной терапии и введения гипери гипоосмоляльных, кислых и щелочных растворов. Долгосрочный туннелируемый ЦВК (Бровиак / Хикман) вводится по плановым показаниям сроком на 1–6 мес для проведения инфузионной терапии, введения химио препаратов, антибиотиков, парентерального питания. Для эксплуатации 7 раз в неделю. Долгосрочный имплантируемый ЦВК (PORT) вводится по плановым показаниям для проведения инфузионной терапии, введения химиопрепаратов, антибио тиков, парентерального питания сроком на 6–24 мес, при эксплуатации 2–3 раза в неделю. Рекомендация 2. Весь медицинский персонал лечебного учреждения должен знать правила введения и эксплуатации венозных катетеров. Категория IA. Правила в виде «Протоколов венозного доступа» принимаются и утверждаются в каждом лечебном учреждении с учетом профессиональных возможно 74

2014

стей медицинского персонала, технического обеспечения лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ), потребностей пациентов. Протоколы должны быть единым правилом для администрации ЛПУ, медицинского персонала, непосредственно занимающегося лечебным процессом, службы инфекционного контроля. Рекомендация 3. К введению ЦВК может быть допущен только обученный врач, изучивший Протоколы и технику введения ЦВК, владеющий ручными навыками введения ЦВК на муляже, подтвердивший свои знания и опыт на экзамене. Категория IA. Рекомендация 4. К работе с ЦВК может быть допущен средний медицинский персонал, прошедший тренинги по эксплуатации ЦВК на муляже, владеющий ручными навыками и правилами профилактики катетер-ассоциированной инфекции кровообращения. Категория IA. Рекомендация 5. Необходима регулярная оценка знаний и соблюдения протоколов введения и эксплуа тации венозных катетеров. Категория IA. Аттестационная комиссия, а также периодичность оценки знаний и умений медицинского персонала определяется администрацией лечебного учреждения. Аттестуемый персонал лечебного учреждения и аттестационная комиссия должны работать по плану меро приятий, утвержденному руководителем ЛПУ. Целесообразно в плановом порядке заполнять «Контрольные карты» для анализа качества проводимой работы, учета особенностей пациентов разных возрастных групп, наиболее часто встречающихся технических трудностей в процессе введения ЦВК, а также для контроля приверженности к Протоколу. Рекомендация 6. Лечебные отделения должны быть укомплектованы обученным средним медицинским персоналом. Категория IВ. В отделениях, где не укомплектованы штаты медсестер или увеличена нагрузка на процедурных медсестер, выше уровень катетер-ассоциированной инфекции кровообращения у пациентов. Показания к введению катетера Рекомендация 7. Выбор венозного катетера определяет лечащий врач – гематолог / онколог. Категория IВ. Лечащий врач устанавливает диагноз, определяет тактику и стратегию лечебных мероприятий, продолжительность и интенсивность внутривенных медикаментозных вмешательств, кратность их введения в течение суток, знает химические и физические свойства назначаемых лекарственных средств. Это параметры, которые влияют на выбор внутривенного устройства. Рекомендация 8. Место и технику введения катетера выбирает анестезиолог или хирург, который проводит операцию введения / туннелирования / имплантации ЦВК. Категория IВ.

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Рекомендация 9. У взрослых пациентов для введения периферических и средних катетеров используются вены верхних конечностей. Категория II. Рекомендация 10. У детей младшего возраста для введения периферических, средних, ЦВК используются вены верхних и нижних конечностей. Категория II. Рекомендация 11. Периферический венозный катетер вводится по экстренным и срочным показаниям в процедурном кабинете, палатах, боксах отделения с соблюдением правил асептики и антисептики. Рекомендация 12. ЦВК вводится по срочным и плановым показаниям в условиях асептического операционного зала. Категория IA. Рекомендация 13. Использовать средний или периферически вводимый ЦВК вместо короткого периферического катетера, если срок планируемой внутривенной терапии превышает 6 дней. Категория II. Рекомендация 14. У взрослых пациентов избегать введения ЦВК в бедренную вену и вены нижних конечностей. Категория IA. Если катетер был установлен в бедренную вену или в вены нижних конечностей по жизненным показаниям, необходимо удалить его как можно быстрее, но не позднее чем через 48 ч. Категория IA. Рекомендация 15. У взрослых пациентов исполь зовать подключичный доступ для введения нетунне лируемого ЦВК с целью предотвращения инфекции. Категория IB. Рекомендация 16. Избегать установки ЦВК в подключичную вену у пациентов для гемодиализа и пациентов с заболеванием почек с целью предотвращения стеноза подключичной вены. Категория IA. Рекомендация 17. Использовать фистулу или ес тественный артериовенозный протез у пациентов с хронической почечной недостаточностью для обеспечения постоянного доступа для диализа. Категория IA. Предоперационная подготовка Рекомендация 18. При многократных, повторных катетеризациях магистральных сосудов и / или при нарушении поверхностных анатомических ориентиров, при объемных образованиях в области голова – шея и органов грудной клетки проводить дуплексное исследование экстракраниальных отделов брахиоцефальных вен с цифровым картированием кровотока. Категория IA. Знание диаметра сосудов, скорости кровотока и проходимости вен позволит заблаговременно сделать рациональный выбор вены для введения ЦВК. Рекомендация 19. Уровень тромбоцитов при плановой постановке ЦВК должен превышать 75 × 109 г / л. Рекомендация 20. Краткосрочный нетуннелируемый ЦВК по экстренным показаниям можно вводить при низких уровнях тромбоцитов (менее 50 × 109 г / л),

2014

если есть технические возможности войти в вену с одного движения пункционной иглы. Обязательное условие – к началу манипуляции необходимо иметь взвесь тромбоконцентрата с тем, чтобы с момента введения ЦВК начать трансфузию донорских тромбоцитов. Рекомендация 21. Долгосрочные туннелируемые / имплантируемые ЦВК вводятся в плановом порядке, являются операцией II степени хирургического риска, проводятся с предоперационной подготовкой – по необходимости. Категория IA. Необходимыми условиями могут быть: коррекция уровня тромбоцитов, диагностика состояния вен брахиоцефального ствола, коррекция водно-электролитного обмена и гемодинамики. Рекомендация 22. Размер вводимого венозного катетера определяет анестезиолог / хирург. Размер катетера не должен превышать 1 / 3 диаметра кровеносного сосуда, в который вводится ЦВК. Категория IA. Внутривенные катетеры, обозначаемые размерами G (краткосрочные венозные катетеры типа цертофикс), вводятся следующим образом: 22G – новорожденные дети; 18G – дети от 3 месяцев до 3 лет; 16G – дети от 3 до 11 лет; 14G – дети от 12 лет и взрослые. Внутривенные туннелируемые катетеры Бровиак / Хикман и имплантируемые катетеры порт измеряются во Fr (френч). Катетеры Бровиак: размеры 2,7Fr – новорожденные; 4,2Fr – до 3 лет; 6,6Fr – до 12 лет. Катетеры Хикман: 7Fr и более – дети 12 лет и взрослые. 1Fr равен 0,33 мм. Условия введения венозных катетеров Рекомендация 23. Перед установкой периферического венозного катетера обработать чистый участок кожи антисептиком. Категория IB. В качестве антисептика используются спиртосодер жащие растворы – 70 % спирт, 2 % спиртовой раствор хлоргексидина, 5 % спиртовой раствор повидон-йодида, йодоформ, настойка йода. Важно учитывать, что нельзя использовать настойку йода у детей первого месяца жизни из‑за токсического воздействия йода на щитовидную железу новорожденного. Отсутствуют рекомендации в отношении безопасно сти или эффективности применения хлоргексидина у младенцев младше 2 месяцев. Это неразрешимый вопрос. Рекомендация 24. Визуальный контроль манипуляций в магистральных сосудах желательно обеспечить аппаратами ультразвукового исследования (УЗИ), рент ген-контроля и мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ) во втором стандартном отведении. Категория IB. Рекомендация 25. Катетер вводится с соблюдением всех правил асептики и антисептики в хирургии с радиационной защитой медицинского персонала. Категория IA. 75

Клинические рекомендации

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Клинические рекомендации

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И Анестезиолог надевает маску, шапочку, рентгензащитный галстук и фартук. Проводит хирургическую обработку рук, надевает стерильный хирургический халат и стерильные перчатки. Выполняется хирургическая обработка операционного поля пациента, обкладывается широко стерильной хирургической простыней. Рекомендация 26. У детей операция введения / туннелирования / имплантации ЦВК проводится под общей анестезией. Категория IIВ. Рекомендация 27. У взрослых операция туннелирования / имплантации ЦВК проводится с использованием инфильтрационной анестезии местными анестетиками. Общая анестезия взрослому пациенту должна быть доступна и проводится по его выбору. Категория IIВ. Рекомендация 28. Пункцию глубоких и магистральных вен предпочтительно проводить с УЗИ-навигацией. Категория IВ. В настоящее время общепринято, что пункция всех центральных вен должна быть выполнена с УЗИ-навигацией, особенно у детей. Пункция внутренней яремной вены у детей без визуализации создает риски проколов сонной артерии или многократной безуспешной попытки пункции внутренней яремной вены при такой анатомической особенности, как рассыпной тип внутренней яремной вены. Рекомендация 29. Расположение J-образного проводника и катетера в вене важно визуализировать с помощью рентген-контроля. Категория IA. Рекомендуемый у взрослых контроль внутрисосудистой ЭКГ во втором стандартном отведении не может быть убедительным у детей первых 10 лет жизни. Особенности анатомического строения брахиоцефальных вен у детей в 24 % случаев приводят к прохож дению J-образного проводника мимо верхней полой вены в контралатеральную позицию, одностороннюю или противоположную внутреннюю яремные вены при подключичном доступе справа. Такое расположение J-образного проводника, а затем и катетера не дает нарушения ритма сердца и создает ложное представление о правильном расположении внутрисосудистых устройств. Рекомендация 30. Внутренний конец катетера должен располагаться в нижней трети верхней полой вены. Категория IA. Рекомендация NAVAN (Национальная ассоциация сетей сосудистого доступа). Наиболее подходящим местом для расположения внутреннего конца ЦВК является нижняя треть верхней полой вены, близко к месту соединения верхней полой вены и правого предсердия. Это позволяет катетеру свободно проходить по просвету вены и располагаться параллельно стенке сосуда, значительно снижает риск таких осложнений, как тромбоз и инфекция. Внутренний конец катетера не должен входить в правое предсердие. Про76

2014

движение катетера в предсердие создает риски летального осложнения – гемоперикарда. Расположение внутреннего конца катетера в нижней трети верхней полой вены создает риск тромбообразования в 14 % случаев, расположение в верхней трети верхней полой вены повышает риск тромбообразования до 86 %. Рекомендация 31. Использовать для внутрисосудистых катетеров бесшовную фиксацию с целью снижения риска инфицирования. Категория II. Эксплуатация центрального венозного катетера Рекомендация 32. Перед работой с ЦВК следует проводить гигиеническую обработку рук спиртосодержащим антисептиком в течение 30 с. Категория IА. Рекомендация 33. Ежедневно проводить осмотр мест введения катетера путем пальпации через повязку для определения припухлости или путем простого осмотра в случае прозрачной повязки. Если у пациента не отмечены клинические признаки инфекции, марлевые или непрозрачные повязки не снимаются. Если у пациента наблюдается местная припухлость или другие признаки катетер-ассоциированной инфекции кровообращения, непрозрачная повязка снимается, и проводится визуальный осмотр входного отверстия катетера. Категория IА. Рекомендация 34. Надевать чистые или стерильные перчатки во время замены повязки на месте введения катетера. Категория IC. Рекомендация 35. Перевязку места введения ЦВК проводить 1 раз в неделю. Категория IВ. Рекомендация 36. Заменить повязку на месте введения катетера, если она промокла, отклеилась или заметно загрязнена Категория IB. Рекомендация 37. Послеоперационные швы после туннелирования / имплантации долгосрочных ЦВК уда ляются на 7–9‑е сутки. Повязки удаляются на 14‑е сутки. Рекомендация 38. Эксплуатацию катетера проводить шприцем с объемом не менее 10 мл. Категория IA. Поток жидкости, вводимый шприцем 3 мл, формирует давление на стенку катетера и внутреннюю оболочку вены в 25 psi (1250 mm Hg), тем самым создаются риски травматизации интимы вены и целостности катетера. Шприц объемом 10 мл формирует поток жидкости с давлением 8 psi (400 mm Hg), что является щадящим режимом для стенок катетера и вены. Рекомендация 39. Промывать катетер 10 мл шприцем, прерывистым введением физиологического раствора 0,9 % NaCl. Категория IA. От техники введения физраствора зависит тип течения жидкости в просвете катетера – ламинарное или турбулентное. От типа течения жидкости зависит эффективность промывания просвета катетера после введения препаратов крови, белок-содержащих растворов, концентрированных лекарственных средств. Не-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И прерывное введение раствора одним болюсом является наименее эффективным способом промывания катетера. Прерывистое введение жидкости – 2–3 последовательных болюса по 1 мл с интервалом 0,4 с – создает неустойчивый компонент в потоке, обеспечивает максимальную эффективность (90 ± 3 %) промывания просвета катетера. Рекомендация 40. При длительном перерыве в эксплуатации катетера оставлять «замок» гепаринизированным физиологическим раствором 0,9 % NaCl. Категория IA. Гепаринизированный физраствор – это 0,9 % раст вор NaCl, 1 мл которого содержит 10–1000 Ед гепарина. Наиболее безопасно, с точки зрения профилактики катетер-ассоциированной инфекции кровообращения, вводить «замок» официнальным раствором ТаурЛок. Приготовление гепаринизированного физиологического раствора 100 Ед гепарина в 1 мл 0,9 % NaCl предполагает цепочку действий – набрать в шприц 1 мл гепарина (5000 Ед), развести его в 50 мл 0,9 % раствора NaCl, затем из этого флакона набрать в 10 мл шприц расчетную дозу гепаринового «замка». Чем больше манипуляций проводится для приготовления гепаринизированного физраствора, тем выше риски инфицирования. Рекомендация 41. Использовать профилактический антибиотиковый «замок» для пациентов с долгосрочным катетером, если у пациента наблюдались неоднократные случаи катетер-ассоциированной инфекции кровообращения, несмотря на максимальное соблюдение асептических процедур. Категория II. Рекомендация 42. Контроль за состоянием свертывающей и антисвертывающей систем крови при эксплуатации долгосрочных ЦВК обеспечит своевременную коррекцию дисбаланса гемостаза, тем самым обеспечит профилактику внутрисосудистого тромбообразования. Категория IIС. Обязательными параметрами контроля являются: –– антитромбин III, выраженный в %; –– рептилазное время – время свертывания плазмы при добавлении к ней раствора рептилазы, непосредственно превращающего фибриноген в фибрин, норма 15–17 с; –– активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, фибриноген, растворимые фибринмономерные комплексы; –– продукт дегидратации фибрина (D-димер). Рекомендация 43. Устранение окклюзии катетера проводить заполнением просвета катетера раствором урокиназы в объеме 1 мл, содержащим 5000 U сухого вещества. Категория IA. Окклюзия катетера – нарушение проходимости катетера в результате агглютинации введенной трансфузионной среды и / или неэффективного промывания катетера после забора крови на анализы, вводимых инфузионно-трансфузионных сред.

2014

Раствор урокиназы готовится непосредственно перед его введением. Флакон порошка объемом 25000 U растворяется в 5 мл физраствора 0,9 % NaCl. В катетер вводится раствор объемом 1 мл. Рекомендация 44. Тромб в просвете вены лизировать системным введением антикоагулянтов, под контролем гемостазиограммы. Категория IA. Для внутрисосудистого тромболизиса используются низкомолекулярный антикоагулянт Фраксипарин в дозе по 0,1 мг / кг × 2 раза в сутки подкожно в течение 3–6 мес под контролем гемостазиограммы и УЗИ-контроля тромба. Использование фибринолитиков rtPA рекомбинантного тканевого активатора плазминогена не рекомендуется после пункций вен, в том числе подключичной и внутренней яремной вены, из‑за высокого риска кровотечения. Рекомендация 45. Тромб в просвете сосуда можно устранить хирургической или ангиографической тромб эктомией, по усмотрению хирурга. В настоящее время известны техники удаления флотирующего тромба в нижних конечностях с использованием кава-фильтра в ангиографической хирургии. Удаление тромбов из сонных артерий с исполь зованием ангиогарда ангиографическими хирургами в нейрохирургических операционных. Показания к замене венозного катетера Рекомендация 46. Проводить замену периферических катетеров у детей только по клиническим показаниям. Категория IB. Рекомендация 47. Не проводить плановую замену ЦВК с целью предотвращения катетер-ассоциированной инфекции кровообращения. Категория IB. Рекомендация 48. Не удалять ЦВК только по причине лихорадки. Использовать клиническую оценку для определения показаний к удалению катетера, т. е. наличие признаков инфицирования катетера. Категория II. Показания к удалению венозного катетера Рекомендация 49. Удалить периферический венозный катетер, если у пациента наблюдаются признаки флебита (гипертермия, припухлость, покраснение или уплотнение венозной стенки), инфекции, есть признаки неисправности катетера. Категория IВ. Рекомендация 50. Незамедлительно удалить ЦВК, если отпала необходимость в его применении. Категория IA. Рекомендация 51. Если ЦВК установлен в чрезвычайной ситуации, без соблюдения асептических процедур, необходимо максимально быстро заменить катетер, не позднее чем через 48 ч. Категория IB. Рекомендация 52. Удалить ЦВК, если у пациента наблюдаются признаки инфицирования катетера, стойкой окклюзии катетера, повреждения целостности катетера, экстравазации. Категория IВ. 77

Клинические рекомендации

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

Санкт-Петербургский детский хоспис: история учреждения, стандарты и методы оказания паллиативной помощи И. А. Гимова, Я. В. Сенькина СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)», Санкт-Петербург Контакты: Яна Валерьевна Сенькина kidshospice.press@gmail.com В материале представлена история и опыт работы детского хосписа в г. Санкт-Петербурге. Даны основные направления работы, стандарты и методы оказания паллиативной помощи детям. Ключевые слова: дети, хоспис, паллиативная помощь, стандарты Saint Petersburg Children’s Hospice: The history of the institution, the standards and methods for palliative care I.A. Gimova, Ya.V. Senkina Children’s Hospice, Saint Petersburg

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

The paper describes the history and experience of the Saint Petersburg children’s hospice. It gives its main work areas, the standards and methods for palliative care to children. Key words: children, hospice, palliative care, standards

Медицинское учреждение «Детский хоспис» – первое в Российской Федерации учреждение, направленное на оказание симптоматической терапии, улучшение качества и продолжительности жизни детей, имеющих заболевания, ограничивающие продолжительность жизни. На основании опыта Медицинского учреждения было создано СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)» – единственное в России государственное учреждение, оказывающее все виды медицинской помощи в области детского паллиатива (амбулаторная помощь, помощь на дому, дневной и круглосуточный стационар). История Отсутствие системы государственной поддержки семей с умирающими детьми и детских хосписов побудило протоиерея Александра Ткаченко создать в 2003 г. Благотворительный фонд «Детский хоспис», который начал финансировать лечение и уход за 30 детьми города и области. Сотрудники Фонда оказывали психологическую и духовную помощь на дому неизлечимо больным детям и их родителям. В 2006 г. было зарегистрировано Медицинское учреждение «Детский хоспис», на работу в которое по ступили уже и специалисты-медики, создав несколько выездных бригад. Высококвалифицированный персонал учреждения в том же году курировал уже более 200 пациентов, проживающих в Санкт-Петербурге. В этом же году была организована ежедневная работа выездных бригад в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. В 2013 г. сотрудники Детского хосписа наблюдали на дому более 300 пациентов, предоставляя необходи78

мые лекарственные препараты, санитарные средства и благотворительную помощь. Для организации паллиативной помощи и круглосуточного наблюдения за пациентами с онкологическими заболеваниями хос писом в 2010 г. построен реабилитационный центр в п. Ольгино. Благотворительная деятельность созданного Медицинского учреждения получила поддержку органов исполнительной власти Санкт-Петербурга. В 2010 г. на базе опыта Медицинского учреждения «Детский хоспис», одновременно с его деятельностью, о. Александр Ткаченко основал СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)». Для этого учреждения была разработана программа ока зания паллиативной помощи детям с неизлечимыми заболеваниями в Санкт-Петербурге, реализуемая сов-

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И местными усилиями некоммерческого Медицинского учреждения «Детский хоспис» и Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга. В рамках программы в 2008–2010 гг. было рекон струировано здание Николаевского сиротского института на территории парка «Куракина дача». Постановлением Правительства № 6 от 15.01.2010 было создано СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)». Определены порядок госпитализации, виды и объемы оказываемой помощи, стоимость данной государственной услуги, штатные нормативы и проч. СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)» стало первым государственным учреждением здравоохранения в Российской Федерации, которое ввело данный вид медицинской деятельности как одну из гарантированных медицинских услуг, предоставляемых населению за счет бюджета Санкт-Петербурга. Сегодня «Хоспис (детский)» – единственное в стране учреждение, оказывающее все виды детской паллиативной помощи (амбулаторная помощь, помощь на дому, дневной и круглосуточный стационар). В настоящее время СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)» предоставляет амбулаторную и стационарную помощь более чем 300 детям в Санкт-Петербурге. С 2012 г. введен новый вид государственной услуги «Стационар Детского хосписа на дому» и «Искусственная вентиляция легких на дому». Текущая деятельность До 2011 г. отсутствовали юридический термин «пал лиативная помощь» и разработанные органами государственного здравоохранения стандарты ее оказания. Порядок оказания медицинских услуг детскому населению в Российской Федерации до вступления в силу

2014

ст. 36 ФЗ № 323 от 21.11.2011 «Об охране здоровья граждан» не предусматривал паллиативную и хосписную помощь детям с тяжелыми и неизлечимыми за болеваниями. В случаях невозможности или нецеле сообразности продолжения лечения, направленного на излечение, ребенок выписывался из лечебного учреждения домой без предоставления услуг медико-социальной помощи, повышающих качество жизни. В целях развития этого нового направления в медицине сотрудники Медицинского учреждения разработали виды и объемы помощи самостоятельно, си стематизировав индивидуальные потребности больных и членов их семей и особенности течения заболевания. Данные методики легли в основу Государственной программы развития здравоохранения. Одновременно с деятельностью СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)» продолжается и деятельность некоммерче ского Медицинского учреждения «Детский хоспис», направленная на медико-социальное обслуживание неизлечимо больных детей в Ленинградской области. Оказание амбулаторной помощи осложняется обширностью территории Ленинградской области, удаленностью от крупных лечебно-диагностических центров и общей бедностью деревенского населения. По причине уникальности деятельности учреждения и в целях использования опыта коллектива для создания подобных учреждений в регионах Российской Федерации СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)» посещали Святейший Патриарх Московский и всея Руси Кирилл, председатель Федерального собрания В. И. Матвиенко, министр здравоохранения Российской Федерации Т. А. Голикова, министр здравоохранения Российской Федерации В. И. Скворцова, министр транспорта Российской Федерации М. Ю. Соколов. Таким образом, медико-социальная деятельность, начатая Санкт-Петербургским Детским хосписом, послужила созданию в России комплексной паллиативной помощи детям. Были разработаны методические рекомендации, порядок оказания данной услуги и штатные нормативы. 19 сентября 2012 г. во время своего посещения Дет ского хосписа министр здравоохранения Российской Федерации В. И. Скворцова приняла решение о не обходимости введения новой специальности «паллиативная медицина» в Номенклатуру специальностей специалистов с высшим и послевузовским медицин ским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения Российской Федерации. Для реализации этого решения сотрудникам Детского хосписа было рекомендовано подготовить курс по паллиативной помощи для студентов высших и средних учебных заведений, который разработан и апробируется сотрудниками в настоящий момент. С целью трансляции опыта оказания паллиативной помощи детям в настоящий момент Детский хоспис 79

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

постоянно осуществляет консультационную и методическую помощь специалистам по паллиативной помощи в регионах. Только за 2014 г. учреждение приняло более 10 специалистов с разовыми визитами сроком до недели, провело 2‑дневную Школу паллиативной помощи для специалистов со всей страны. Сотрудники Медицинского учреждения «Детский хоспис» написали и подготовили к печати 25 методических пособий, издание которых осуществляется в течение 2014 г. по программе «Разработка политики в сфере паллиативной помощи и методическое сопровождение развития паллиативных служб в регионах Российской Федерации» в рамках федерального гранта. Партнерами программы являются учреждения Москвы, Московской области и Нижнего Новгорода, а бенефициарами – учреждения всех 83 регионов Российской Федерации (более 300 учреждений безвозмездно получат комплект материалов из 25 наименований). К концу 2014 г. будет издано и безвозмездно распространено 12 500 экземпляров (25 наименований по 500 экз.) методических и информационных материалов по различным аспектам оказания паллиативной помощи детям. По инициативе члена Совета Федерации ФСР Вадима Тюльпанова с целью определения проблем прак тической реализации ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» № 323 и поиска 80

2014

их решений в марте 2014 г. Детский хоспис совместно с партией «Единая Россия» провел первый круглый стол специалистов по паллиативной помощи «Современное состояние, новые возможности и перспективы развития паллиативной помощи детям в регионах Российской Федерации». Санкт-Петербургский детский хоспис расширяет площади своих стационаров – для того чтобы на основании своего опыта в максимально сжатые сроки организовать оказание высококачественной паллиативной помощи детям. В 2012 г. СПб ГАУЗ «Хоспис (детский)» получило под реконструкцию здание на берегу Суздальского озера (ул. Варваринская). Здесь разместится стационар паллиативной помощи для детей с онкологическими заболеваниями. Его открытие запланировано на 2015 г. В 2013 г. Правительством Московской области хоспису выделено здание бывшей усадьбы Пржевальских в п. Домодедово с целью организации амбулаторной и стационарной помощи детям Московской области. В 2014 г. в Московской области было зарегистрировано отделение Детского хосписа. В настоящее время идут подготовительные работы к реконструкции здания под стационар (вывозится мусор, в соответствии с договором аренды огражден земельный участок). Подготавливаются документы для Комитета по культуре Московской области. Ведется подбор персонала и оборудования. Правительством же Санкт-Петербурга хоспису передана территория в г. Павловск по адресу ул. Красного курсанта, д. 10 – неподалеку от Государственного музея-заповедника. Здесь будет построен «Центр добра и милосердия» – стационар для детей, приехавших на лечение из регионов Российской Федерации. Общественная деятельность Санкт-Петербургский Детский хоспис известен масштабными общегородскими и общероссийскими акциями. В 2003 г. был создан проект «Мечты сбываются», ставший с начала 2008 г. всероссийским. За это время сотрудники хосписа при помощи жителей Санкт-Петербурга исполнили самые заветные мечты многих тяжелобольных детей. Каждый из детей мечтает о том, чтобы поправиться. Не в наших силах помочь им в этом, но в наших силах облегчить их боль. Есть мечты, думая о которых, каждый ребенок, как бы ему не было плохо, радостно улыбается… Эти мечты делают его счастливее. Чудо должно прийти в их жизнь вовремя и, возможно, продлить ее. Исходя из опыта работы и научных данных, мы можем утверждать, что переживания ребенка во время болезни в значительной мере влияют на его физическое состояние и ход лечения. Дети с тяжелыми и неизлечимыми заболеваниями со всей страны делятся с волонтерами проекта самыми

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И заветными, самыми несбыточными мечтами и ждут их осуществления. И на протяжении 10 лет в канун Нового года сотрудники Детского хосписа обращаются к петербуржцам и всем жителям России с просьбой откликнуться на детские просьбы. Пожертвования принимаются через смс-рассылку, электронные кошельки и в офисе Детского хосписа. На сайте проекта http: iwish.info в электронную форму вносятся сведения о мечтах детей, их самих, состоянии здоровья и лечении. По мере исполнения желаний: накопления суммы на подарок или покупки подарка благотворителем и принесения его в хоспис – регистрируется исполнение мечты. Каждый из пациентов Детского хосписа и тяжелобольных детей, проходящих лечение в ДГБ № 1, ДГБ № 31, НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, Институте детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, пишет о своей мечте. К декабрю традиционно собирается около 400 писем с мечтами, адресованных Деду Морозу. Среди событий – полет на вертолете с Дедом Морозом, поездки в Диснейленд и Евпаторию, катание на лошадях и общение с дельфинами, посещение спектаклей в Мариинском и Большом театрах, экскурсий, футбольных матчей и планетария. Среди подарков первенство завоевали куклы и разнообразные игрушки, а также велосипеды, машинки на аккумуляторах, спортивные и игровые комплексы. Просили ребята и разнообразные электронные гаджеты, но, конечно, многим были нужны медицинские приборы и спецколяски (современные автоматические коляски могут дать ребенку свободу передвижения, вплоть до «гонок» и выполнения разнообразных «трюков»). И, наконец, многие обретают мохнатых друзей-питомцев. С 2012 г. накануне Дня защиты детей Медицинское учреждение «Детский хоспис» проводит ежегодную акцию «Белый цветок», цель которой – сбор средств для медико-социальной поддержки тяжелобольных детей, привлечение внимание общества к проблемам онкобольных, возрождение традиций российской благотворительности (сайт проекта: http://whiteflowerspb. blogspot.ru). Акция проходит при поддержке правительства Санкт-Петербурга, при личном участии вицегубернаторов В. Н. Кичеджи и О. А. Казанской. Инициативу поддерживают школы города, где ученики начальных классов своими руками делают белые бумажные цветы. В день акции студенты СПбГМУ, СПбГУ и других вузов, где проходят обучение будущие медики, партнеры акции, в качестве волонтеров раздают белые бумажные цветы горожанам, желающим оказать благодеяние больным. За один день акции «Белый цветок» петербуржцы жертвуют от 2 до 2,5 млн рублей, которые передают для лечения и реабилитации пациентам городских больниц и Детского хосписа.

2014

Методы оказания паллиативной помощи Специфика оказания паллиативной медицинской помощи детям в первую очередь связана с их эмоциональными и физиологическими особенностями. У детей очень развита потребность в игре, узнавании мира, общении. Специалист, оказывающий медицинскую помощь, должен учитывать их нужду в эмоциональной и психосоциальной поддержке. Взрослый человек может справиться с проблемами, а ребенку эта поддержка просто необходима. Поэтому в паллиативе врач должен работать в союзе с психологом и быть сам отчасти педагогом-психологом: хорошим рассказчиком, аниматором, уметь с ребенком поиграть. Нужно отметить, что работающий в детском паллиативе врач должен постоянно совершенствоваться. Сейчас медицинская помощь очень высокотехнологична и быстро развивается. Особенно это касается помощи детям и новорожденным. Надо быть в курсе всех событий медицинского сообщества. Другой аспект детского паллиатива – особая ценность ребенка для семьи. Если взрослый может быть одиноким, то ребенок дорог родителям, родственникам… Доктор должен поддерживать постоянный контакт с семьями пациентов, следовательно, большой круг общения определяет рост нагрузки на врача. Важной областью работы специалиста детского хосписа является обезболивание и диагностика. Доктору надо иметь высокоразвитую интуицию, быть – просто сказать – профессионалом. Так, младенцы еще не могут говорить и выражают болевой синдром изменениями в поведении, в общей активности. Маленькие дети, уже умея говорить, еще не могут сформулировать, где болит и как они себя при этом чувствуют. Поэтому разработаны определенные шкалы боли. Для новорожденных – в зависимости от общего самочувствия, двигательной активности; признаком болевого синдрома может быть немотивированный плач, вялые сосательные движения. Для детей, которым еще трудно выразить интенсивность боли, используются различные картинки, приближенные к детскому мироощущению, например шкала лиц: от нейтрального выражения лица на картинке до рыдающего. Отметим сложности в купировании болевого синдрома для российских медиков, которые связаны с недостаточной линейкой обезболивающих, отсутствием разнообразия их форм. Для детей до 3 месяцев это только парацетамол, для ребят постарше – нестероидные обезболивающие. В случаях же врожденных опухолей у детей необходимы более сильные препараты уже на первом году жизни – а формы все те же: только инъекционная и таблетированная (в них, например, выпускается морфин). Вообще, при возникновении прорывной боли результаты могут быть вплоть до болевого шока, и тут без наркотических препаратов не обойтись. Хотелось бы иметь и жидкие формы, рас81

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Региональные центры и отделения детской гематологии-онкологии

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И творы седативных и обезболивающих препаратов; специальные формы для детей: пастилки, конфеты, свечи, пластыри. 17–18 июня 2014 г. в Москве прошел Международный конгресс паллиативной помощи, и представитель Министерства здравоохранения заверил ме диков, что вопрос стал прорабатываться; в этом есть заслуга и российских специалистов по детской паллиативной помощи. Огромную роль в снятии болевого синдрома у детей играет общение. Помогает присутствие рядом родных – тогда ребенок чувствует свою защищенность и менее болезненно реагирует на болевые сигналы. Нужно дарить детям яркие эмоции, занимать общением с животными, интересными людьми, приглашать к участию в делах. Так, в Санкт-Петербургском Дет ском хосписе сотрудники социальной службы ежедневно организовывают новые мероприятия, посто янно проводятся песочная и анималотерапия; ребята сами участвуют в благотворительных акциях. В ходе акции «Белый цветок», во время целевого сбора средств на поддержку нескольких больных ребят, 16‑летняя пациентка с онкологией накануне и во время праздника страдала от болевого синдрома. Но она посмотрела «химическое шоу», поучаствовала в мастер-классе по оригами и уже сама смогла выйти на улицу и пообщаться с горожанами. Добавим, что в сложных ситуациях специалист по паллиативной помощи может не справиться, и здесь детским хосписам особенно необходимо иметь консультанта в области обезболивания. Мы, например, обращаемся к анестезиологу-реаниматологу, доктору медицинских наук, профессору, заведующему кафедрой анестезиологии и реаниматологии СПбГПМУ Глебу Эдуардовичу Ульриху. Все болевые синдромы у пациентов мы купируем. Персонал полностью обучен микроструйному введению (по долям миллилитра в час) и титрованию обезболивающих препаратов. Это большое искусство: обеспечить спокойное состояние тяжелобольному ребенку с болевым синдромом так, чтобы он не боялся боли. Сложным, дискуссионным аспектом паллиатива является искусственная вентиляция легких (ИВЛ). В России о ведении детей с ИВЛ на дому стали говорить только в последнее время, хотя за границей этот вопрос давно отработан: у нас лишь недавно появились домашние версии ИВЛ-аппарата, а там они используются уже давно. Стали более информированными родители пациентов. Появилась высокая родительская активность: они настаивают на том, чтобы ребенок был

2014

с ними независимо от жизненного прогноза. С 2012 г. введен новый вид государственной услуги СПбГАУЗ «Хоспис (детский)» «Стационар Детского хосписа на дому» и «Искусственная вентиляция легких на дому». ИВЛ показана при нервно-мышечных заболеваниях (спинально-мышечная атрофия, врожденная миопатия, мышечная дистрофия Дюшена), врожденных нарушениях обмена веществ (синдром Лея), травмах шейного отдела позвоночника. В разных стадиях различных заболеваний, при различных прогнозах используются разные режимы ИВЛ: постоянно, ночная вентиляция, кратковременная периодическая. Принципам паллиатива ИВЛ не противоречит, потому что у нас в законодательстве четко написано: неоказание медицинской помощи детям приравнивается к жестокому обращению. И с медицинской точки зрения, если появились определенные параметры трудностей с дыханием, ребенок подлежит переводу на ИВЛ. Но в определенных ситуациях у родителей может быть вполне понятный выбор, переводить ли ребенка на этот аппарат. Так, при пневмонии ИВЛ – обязательное показание. Другая ситуация – тяжелое, неизлечимое генетическое заболевание. Или терминальная стадия, когда ясно, что ребенок скончается, но ИВЛ продлит его жизнь на два-три дня. Нужно ли делать ИВЛ? Тут выбор за родителями. Детская ИВЛ от взрослой отличается, опять же, особенностями детского развития. Детям и со спинально-мышечными заболеваниями, в стабильной, конечно, стадии, показаны развивающие игры, прогулки, новые впечатления – они должны не просто лежать и дышать под ИВЛ, а развиваться. Здесь нужно особое искусство, как ребенка на ИВЛ развивать, потому что до конца эти вопросы не отработаны. Необходимо участие и педагога-психолога, и дефектолога, и логопеда, и пульмонолога – должна работать большая команда. Наш хоспис имеет опыт работы с шестью детьми на ИВЛ: в основном это пациенты со спинальной мышечной атрофией, дети с наследственной патологией и один ребенок с обменными нарушениями. Пока, к сожалению, на федеральном уровне отсутствует нормативная база по ведению детей с ИВЛ на дому. Рассматривается и «Порядок оказания паллиативной помощи детям», разработанный на базе опыта нашего Детского хосписа. Законодательное утверждение этих документов особенно важно сегодня, когда паллиативная помощь проходит становление в регионах, но опыт специалисты могут передавать лишь на конференциях, в порядке научного общения.

РЖоссийский Д Е Т С КО Й урнал

Г Е М АТ ОЛ О Г И И и О Н КОЛ О Г И И

2014

От редакции В этом номере мы открываем новую рубрику «Наша история», где будем публиковать небольшие очерки об истории детской гематологии-онкологии в Российской Федерации и странах ближнего зарубежья. Мы ждем ваших историй и фотографий для публикации в следующих номерах, а пока окунемся в 1996 г.

за иммунотерапией, частью которой является трансплантация костного мозга, осталась прежней. Я с благодарностью вспоминаю время, проведенное в отде лении ТКМ. Для того чтобы высоко прыгнуть, надо сильно оттолкнуться. Мои учителя, среди них и Елена Владимировна, дали мне возможность сделать большой шаг вперед и не пожалеть об этом». Е. В. Скоробогатова: «Сегодня, держа в руках эту фотографию, я понимаю, как много было сделано для улучшения результатов трансплантаций у детей. Но без тех первых шагов подобные успехи были бы невозможными. Эти годы подарили мне встречу с лидерами детской гематологии-онкологии, которые стали моими учителями, – А. Г. Румянцевым, А. А. Масчаном, О. И. Крыжановским, В. В. Лебедевым, А. Г. Осокиным».

Наша история

На представленном фото 1996 г. происходит миелоэксфузия в одной из операционных Российской дет ской клинической больницы (РДКБ). Клетки от родст венного донора заготавливаются для пациента с острым миелоидным лейкозом. За операционным столом – Е. В. Скоробогатова, К. В. Добреньков, Е. Е. Курникова. В 96‑м году в отделении трансплантации костного мозга РДКБ под научным руководством НИИ детской гематологии было выполнено 9 трансплантаций гемопо этических стволовых клеток (ТГСК), из них 2 – аутологичные, остальные – аллогенные родственные. Сегодня, как и прежде, на юго-западе Москвы трансплантации проводят отделения ТГСК № 1 и № 2 ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (20 коек) и отделение ТКМ РДКБ (12 коек). В 2013 г. в ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева было выполнено 140 трансплантаций, а в РДКБ – 70. К. В. Добреньков: «Это было почти 20 лет тому назад. Глядя на эту фотографию, кажется, что откроешь дверь в соседнюю комнату и там вся твоя жизнь, твое прошлое, с теми же тревогами, той же радостью и той же болью. Но сколько ни беги – прошлое уже не вернуть, из него можно лишь извлечь уроки, которые складываются в то, что мы называем профессиональным и жизненным опытом. Первые уроки в профессии я получал от моих учителей, среди которых была и Елена Владимировна Скоробогатова. Я благодарен ей за то, что она уверенной рукой вводила меня в профессию, помогала, объясняла, разрешала многое делать самому, спорить и не бояться этого. За прошедшее время изменилось многое, но моя убежденность в том, что будущее

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Российский журнал детской гематологии и онкологии», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдельных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы. 2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку. 3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структурированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 2000–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева. 5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом. 6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают элект ронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 117997, ГСП-7, Москва,ул. Саморы Машела, д. 1, с пометкой «Для НОДГО» или на электронный адрес nodgo@yandex.ru с обязательным указанием названия журнала.

ЗДОРОВЬЕ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДЕТЕЙ www.kchealthcare.com

Компания ООО «АРТ-ЭКО» предлагает широкий спектр высококачественных , надежных и инновационных медицинских изделий Kimberly-Clark, призванных улучшить здоровье пищеварительной системы и качество питания детей.

ПИТАНИЕ ЧЕРЕЗ ТРУБКУ – ЭТО ПРОСТО! Легко идентифицировать: На трубку нанесено ее название и международная цветовая кодировка размера во френчах (Fr)

Легко использовать: Встроенный порт для введения лекарств

Четкая визуализация: Рентген-контрастная линия

Снижение риска раздражения желудка и кровотечения: Утопленный кончик

Объем баллона в зависимости от размера трубки: 14–16 Fr: 3 мл 18–20–22–24 Fr: 7 мл

Быстрое определение правильного положения: Сантиметровая маркировка Оптимальное заживление стомы: Вентилируемый мягкий внешний удерживающий диск

Плавное введение: Конический кончик

Наборы интродукторов MIC, MIC-KEY – новаторская разработка KimberlyClark, которая предоставляет врачам безопасные и эффективные решения для первичной установки гастростомических, еюнальных и трансгастальных питательных трубок Kimberly-Clark MIC и MIC-KEY. Эти решения обеспечивают доставку энтерального питания детям, требующим длительной нутритивной поддержки.

Гастростомические питательные трубки

УДОБСТВО БЕЗОПАСНОСТЬ УНИВЕРСАЛЬНОСТЬ

Низкопрофильные гастростомические питательные трубки MIC-KEY

Набор интродукторов MIC-KEY

Официальный дистрибьютор в Российской Федерации Россия, 121069, г. Москва, Столовый пер, д. 6, стр. 2 Тел.: +7 (499) 980-01-50 Факс: +7 (499) 980-01-51

info@aecmos.com www.art-eco.pro