Agh 2014 3 site

ISSN 2070-9781

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

ОЦИАЦИЯ АСС АН Я А

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

И

П

ПААР

Ж У Р Н А Л Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Клиническое значение вариантов строения нижней полой вены и брюшного отдела аорты в хирургии забрюшинного пространства

Obloga_AGH-3-2014.indd 1

Характеристика состояния сперматогенеза у мужчин с бесплодием и повышенной частотой фрагментации ДНК в сперматозоидах Рентгеноэндоваскулярные методы лечения васкулогенной эректильной дисфункции Корсетная пластика мышцы в неофаллосе с применением эндопротеза-сетки Методы сбора эякулята: преимущества, недостатки и влияние на показатели спермограммы

№

3

2 0 1 4

Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й

Возможность получения сперматозоидов у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программах ЭКО

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

АНДРОЛОГ И Я

И

Г ЕНИ ТАЛЬНАЯ

Х И РУ РГИ Я

3’2014

Издается с 2000 г.

18.09.2014 10:08:59

Obloga_AGH-3-2014.indd 2

18.09.2014 10:09:09

Block-AGH-2014_3.indd 1

18.09.2014 10:59:34

WRUVIAOT13039

ООО «Пфайзер»: 123317, Москва, Пресненская наб., 10 БЦ «Башня на Набережной» (блок С) Тел.: +7 (495) 287 50 00, факс: +7 (495) 287 53 00

Block-AGH-2014_3.indd 2

18.09.2014 10:59:53

В К Л Ю Ч Е Н В П Е Р Е Ч Е Н Ь В А К И Р Е К О М Е Н Д О В А Н Д Л Я П У Б Л И К А Ц И И О С Н О В Н Ы Х Н А У Ч Н Ы Х Р Е З У Л ЬТА Т О В Д И С С Е Р ТА Ц И Й Н А С О И С К А Н И Е У Ч Е Н О Й С Т Е П Е Н И Д О К Т О РА И К А Н Д И Д А ТА Н А У К

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

И

П

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

АНДРОЛОГИЯ

ОЦИАЦИЯ АСС АН АЯ

ПААР

Н А У Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Главный редактор д.м.н., проф. П.А. Щеплев Заместитель главного редактора, научный редактор д.м.н., проф. А.З. Винаров Председатель редакционного совета д.м.н., проф. Л.М. Рапопорт Заместитель главного редактора к.м.н. Н.Н. Гарин Ответственный секретарь д.м.н., проф. П.В. Астахов РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Секция андрологической урологии д.м.н., проф. С.П. Даренков д.м.н., проф. З.А. Кадыров чл.-корр. РАМН А.Д. Каприн д.м.н., проф. А.А. Костин д.м.н., проф. Д.Г. Курбатов д.м.н., проф. В.В. Михайличенко д.м.н., проф. А.И. Новиков д.м.н., проф. А.С. Сегал д.м.н., проф. А.К. Чепуров Секция генитальной хирургии д.м.н., проф. Р.Т. Адамян д.м.н. Б.Р. Гвасалия Секция эндокринологии д.м.н., проф. Н.П. Гончаров д.м.н., проф. А.В. Древаль Секция детской урологии-андрологии д.м.н., проф. А.Б. Окулов д.м.н., проф. И.В. Казанская д.м.н., проф. С.Л. Коварский д.м.н., проф. И.Б. Осипов д.м.н., проф. Д.И. Тарусин д.м.н., проф. А.К. Файзулин Секция сексуальной медицины д.м.н., проф. Н.Д. Кибрик Секция генитальной дерматологии д.м.н., проф. Е.В. Матушевская Секция доказательной медицины д.м.н., проф. В.В. Власов Секция нейроандрологии д.м.н., проф. Г.Г. Кривобородов д.м.н., проф. В.В. Ромих к.м.н. О.Б. Жуков Секция мужской репродукции д.б.н., проф. Л.Ф. Курило д.б.н., проф. Е.Е. Брагина д.м.н., проф. В.А. Божедомов д.м.н., проф. И.В. Виноградов д.м.н., проф. В.В. Евдокимов Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта Р.А. Кузнецов, +7 (499) 929-96-19, kuznetsov@abvpress.ru Заведующая редакцией Е.А. Иванова

Block-AGH-2014_3.indd 3

Editor-in-Chief P.A. Shcheplev, MD, DMSci, Prof.

Deputy Editor, Scientific Editor A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof.

Chairman of the Editorial Board L.M. Rapoport, MD, DMSci, Prof.

Deputy Editor N.N. Garin, MD, CMSci Executive Secretary P.V. Astakhov, MD, DMSci, Prof.

EDITORIAL BOARD Section of urology andrology S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof.

Z.A. Kadyrov, MD, DMSci, Prof.

A.D. Kaprin, MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.A. Kostin, MD, DMSci, Prof.

D.G. Kurbatov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Mikhailichenko, MD, DMSci, Prof.

A.I. Novikov, MD, DMSci, Prof.

A.S. Segal, MD, DMSci, Prof.

A.K. Chepurov, MD, DMSci, Prof.

Section of genital surgery R.T. Adamyan, MD, DMSci, Prof.

B.R. Gvasaliya, MD, DMSci Section of endocrinology N.P. Goncharov, MD, DMSci, Prof.

A.V. Dreval, MD, DMSci, Prof.

Section of pediatric urology, andrology A.B. Okulov, MD, DMSci, Prof.

I.V. Kazanskaya, MD, DMSci, Prof.

S.L. Kovarskiy, MD, DMSci, Prof.

I.B. Osipov, MD, DMSci, Prof.

D.I. Tarusin, MD, DMSci, Prof.

A.K. Faizulin, MD, DMSci, Prof.

Section of sexual мedicine N.D. Kibrik, MD, DMSci, Prof.

Section of genital dermatology Ye.V. Matushevskaya, MD, DMSci, Prof.

Section of evidence-based medicine V.V. Vlasov, MD, DMSci, Prof.

Section of neyroandrology G.G. Krivoborodov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Romih, MD, DMSci, Prof.

O.B. Zhukov, MD, CMSci Section of male reproduction L.F. Kurilo, MD, DBSci, Prof.

Ye.Ye. Bragina, MD, DBSci, Prof.

V.A. Bozhedomov, MD, DMSci, Prof.

I.V. Vinogradov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Evdokimov, MD, DMSci, Prof.

Корректор В.Е. Ефремова Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы +7 (499) 929-96-19 Свидетельство о регистрации ПИ № 77-3324 от 28 апреля 2000 г. выдано Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

ISSN 2070-9781 Андрология и генитальная хирургия 2014. № 3. 1—104 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 91731

№ 2

0

3 1

4

Отпечатано в типографии

ООО «РПК Фреш Принт» Тираж 2500 экз.

18.09.2014 10:59:53

В К Л Ю Ч Е Н В П Е Р Е Ч Е Н Ь В А К И Р Е К О М Е Н Д О В А Н Д Л Я П У Б Л И К А Ц И И О С Н О В Н Ы Х Н А У Ч Н Ы Х Р Е З У Л ЬТА Т О В Д И С С Е Р ТА Ц И Й Н А С О И С К А Н И Е У Ч Е Н О Й С Т Е П Е Н И Д О К Т О РА И К А Н Д И Д А ТА Н А У К

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

АНДРОЛОГИЯ

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

ОЦИАЦИЯ АСС АН АЯ

И

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

П

ПААР

Н А У Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ д.м.н., проф. В.П. Александров (С.-Петербург) д.м.н., проф. А.В. Гринев (Смоленск) д.м.н., проф. Б.Н. Жиборев (Рязань) д.м.н., проф. И.Д. Кирпатовский (Москва) д.м.н., проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) д.м.н., проф. Н.О. Миланов (Москва) д.м.н., проф. Н.Г. Короткий (Москва) д.м.н., проф. О.Л. Тиктинский (С.-Петербург) З.И. Фришер (США) А. Гомула (Польша) Ф. Монторси (Италия) Д. Ральф (Великобритания) Й.Р. Шейнкин (США) В.С. Вальтцер (США)

EDITORIAL COUNCIL V.P. Aleksandrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.V. Grinev, MD, DMSci, Prof. (Smolensk) B.N. Zhiborev, MD, DMSci, Prof. (Ryazan) I.D. Kirpatovskiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) N.O. Milanov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) N.G. Korotkiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) O.L. Tiktinskiy, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) Z.I. Frisher (USA) A. Gomula (Poland) F. Montorsi (Italy) D. Ralph (GB) Y.R. Sheynkin (USA) W.C. Waltzer (USA)

№ 2

Block-AGH-2014_3.indd 4

0

3 1

4

18.09.2014 10:59:53

Block-AGH-2014_3.indd 5

18.09.2014 10:59:53

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

СОДЕРЖАНИЕ ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ Ю.Н. Яшина, Р.В. Роживанов, Д.Г. Курбатов Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе гинекомастии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

И.И. Витязева, С.В. Боголюбов, Е.Е. Брагина, Е.А. Арифулин Возможность получения сперматозоидов у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программах экстракорпорального оплодотворения. Обзор литературы и описание случая. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

И.А. Тюзиков, С.Ю. Калинченко, Л.О. Ворслов, Ю.А. Тишова Витамин D, мужское здоровье и предстательная железа (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Steven A. Brody Мужское бесплодие и окислительный стресс: роль диеты, образа жизни и пищевых добавок. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков, Л.О. Ворслов, Ю.А. Тишова Тестостерон и сердечно-сосудистые риски: мифы и новая правда о кардиологической безопасности андрогенозаместительной терапии у мужчин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

О Р И ГИ Н АЛ Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И С.В. Мухтарулина, А.Д. Каприн, В.Л. Асташов, А.Н. Бобин, И.А. Асеева Клиническое значение вариантов строения нижней полой вены и брюшного отдела аорты в хирургии забрюшинного пространства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, Л.М. Рапопорт, Д.Г. Цариченко, Э.Г. Арзуманян Трансуретральная контактная цистолитотрипсия в газовой (СО2) среде. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

О.Б. Жуков, С.Н. Щербинин, В.А. Уколов Рентгеноэндоваскулярные методы лечения васкулогенной эректильной дисфункции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

Л.М. Рапопорт, Ю.Л. Демидко Применение Бусерелина-депо – агониста гонадотропин-рилизинг-гормонов в лечении рака простаты . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

И.В. Виноградов, М.Ю. Габлия, М.А. Родионов, Л.М. Виноградова Результаты общероссийского исследования эффективности комплекса ацетил-L-карнитина и L-карнитина фумарата в лечении бесплодия у мужчин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

К ЛИ Н И Ч Е С К И Е Н А Б Л Ю Д ЕН И Я В.В. Михайличенко, В.Н. Фесенко, А.И. Новиков, О.А. Муртазаалиев Корсетная пластика мышцы в неофаллосе с применением эндопротеза-сетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

И.В. Виноградов, Д.Г. Ким, Л.В. Диденко Первый опыт комплексного электронно-микроскопического и бактериологического исследования камней предстательной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

ВЕСТНИК АССОЦИАЦИИ Междисциплинарный научно-образовательный онлайн-кружок на базе ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» (Москва) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

ДИ С К У С С И Я Методы сбора эякулята: преимущества, недостатки и влияние на показатели спермограммы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

6

Block-AGH-2014_3.indd 6

18.09.2014 10:59:53

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

CONTENTS REVIEWS Yu.N. Yashina, R.V. Rozhivanov, D.G. Kurbatov Modern views on the epidemiology, etiology and pathogenesis of gynecomastia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

I.I. Vityazeva, S.V. Bogolyubov, Ye.Ye. Bragina, Ye.A. Arifulin Microdissection testicular sperm extraction in patients with non-mosaic Klinefelter syndrome in programme in vitro fertilization: literature review and cases report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

I.A. Tyuzikov, S.Yu. Kalinchenko, L.O. Vorslov, Yu.A. Tishova Vitamin D, men’s health and prostate (literature review) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Steven A. Brody Male factor infertility and oxidative stress: role of diet, lifestyle and nutritional supplements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

S.Yu. Kalinchenko, I.A. Tyuzikov, L.O. Vorslov, Yu.A. Tishova Testosterone and cardiovascular risk: myths and new truth about cardiological safety of androgen replacement therapy in men . . . . . . . . 42

O R I G I NA L R EP O RT S S.V. Mukhtarulina, A.D. Kaprin, V.L. Astashov, A.N. Bobin, I.A. Aseeva The clinical implications of variants of vena cava inferior and aorta on retroperitoneal surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaev, L.M. Rapoport, D.G. Tsarichenko, E.G. Arzumanyan Transurethral cystolithotripsy in gas (CO2) medium. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

O.B. Zhukov, S.N. Shcherbinin, V.A. Ukolov Endovascular treatment of vasculogenic erectile dysfunction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

L.M. Rapoport, Yu.L. Demidko Use of Buserelin depot, a gonadotropin-releasing hormone agonist, in the treatment of prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

I.V. Vinogradov, M.Yu. Gablya, M.A. Rodionov, L.M. Vinogradova The results of nationwide survey efficiency of the complex acetyl-L-carnitine and L-carnitine fumarate in the treatment of infertile marriages due to the presence of male factor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

C L I NI C A L C A S E V.V. Mikhailichenko, V.N. Fesenko, A.I. Novikov, O.A. Murtazaaliev Corset neophallic musculoplasty with a mesh endoprosthesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

I.V. Vinogradov, D.G. Kim, L.V. Didenko First experience of electron microscopic and bacteriological examination of the prostate gland stones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

B U L L E T I N O F T H E A S S O C I AT I O N An online interdisciplinary scientific and educational circle at the Research Institute of Urology (Moscow) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

D I S C U S S I O NS Ejaculate collection methods: аdvantages, disadvantages, and impact on spermogram readings. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

7

Block-AGH-2014_3.indd 7

18.09.2014 10:59:53

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе гинекомастии Ю.Н. Яшина1, Р.В. Роживанов2, Д.Г. Курбатов2 1

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 2 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва Контакты: Юлия Николаевна Яшина yashina.jul@gmail.com

Литературный обзор посвящен одной из наиболее актуальных проблем андрологии – этиологии и патогенетическим звеньям гинекомастии. На основе современных клинико-эпидемиологических и экспериментальных данных были рассмотрены наиболее распространенные этиологические факторы гинекомастии. Была выявлена неоднозначная роль многих факторов в патогенезе развития заболевания у мужчин различных возрастных групп. Литературные данные показывают, что гинекомастия может являться проявлением широкого круга патологий: эндокринных, генетических, системных, а также встречаться при онкологических процессах, и нередко может быть следствием ятрогенного воздействия. В настоящее время продолжается изучение данной проблемы в целях возможности классифицировать этиологические факторы гинекомастии, а также выявить основные патогенетические звенья ее развития. Ключевые слова: гинекомастия, этиология, патогенез

Modern views on the epidemiology, etiology and pathogenesis of gynecomastia Yu.N. Yashina1, R.V. Rozhivanov2, D.G. Kurbatov2 1

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow

The review deals with one of the pressing andrological issues – gynecomastia, its etiology and pathogenesis. Based on the current epidemiological and experimental data, most common etiological factors of gynecomastia were investigated. A multiple-valued role of various causes of gynecomastia in several age-groups was revealed. Literature data show that gynecomastia may be a manifestation of various diseases: endocrine, genetic, systematic. As well as that, gynecomastia may occur in patients with oncological diseases. However, gynecomastia can be an iatrogenic complication. Currently, we continue to make insights to the problem of gynecomastia in order to be able to classify its etiological factors and determine its basic pathogenesis pathways.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Key words: gynecomastia, etiology, pathogenesis

Гинекомастия – это доброкачественное, одноили двустороннее увеличение грудных желез у мужчин, возникающее вследствие пролиферации железистой, соединительной и жировой тканей [1–3]. Гинекомастия в переводе с латинского языка (gynes – женщина, mastos – грудь, молочная железа) означает «женственная грудь». Впервые гинекомастия была описана в 1771 г.

Lenehin. Размер грудной железы при гинекомастии может составлять от 1 до 10 см, в среднем – около 4 см [1]. Гинекомастия встречается у 50–70 % подростков и примерно у 70 % мужчин в возрасте 50–69 лет [4–6]. Классификация гинекомастии 1. Ложная гинекомастия (псевдогинекомастия, адипозомастия, липомастия) – увеличение грудных желез у мальчиков или мужчин за счет преобладания жировой ткани (альвеолярные образования в паренхиме железы отсутствуют).

2. Истинная гинекомастия – увеличение грудных желез за счет преобладания железистой ткани: • физиологическая гинекомастия: неонатальная (гинекомастия периода новорожденности), пубертатная (гинекомастия подросткового возраста), старческая (инволютивная гинекомастия); • истинная гинекомастия при патологических состояниях: генетических (синдром Клайнфельтера, синдром Рейфенштейна, врожденная гиперплазия надпочечников и др.), эндокринных, системных заболеваниях, опухолях собственно грудной железы, паранеопластическая (рак почек, яичек, легких, кишечника и т. д.) и ятрогенная гинекомастия. Различают диффузное и узловое, одно- и двустороннее увеличение грудных желез у лиц мужского пола. Одностороннюю гинекомастию объясняют повышенной местной тканевой чувствительностью грудной железы к эстрогенам крови. Левосторонняя гинекомастия

8

Block-AGH-2014_3.indd 8

18.09.2014 10:59:53

3

встречается чаще, а при двустороннем процессе слева она более выражена [1, 3, 4, 7]. Так, в исследовании, включающем 38 мужчин с гинекомастией в возрасте от 16 до 72 лет (средний возраст составил 42,3 года), было установлено преимущественно одностороннее поражение грудной железы (27 наблюдений: левая – 19, правая – 8), двустороннее поражение наблюдалось у 9 пациентов [4]. Клинически различают I, II, III и IV степени гинекомастии: I степень – минимальная субареолярная узловатость; II степень – субареолярное уплотнение менее диаметра ареолы; III степень – уплотнение, равное диаметру ареолы; IV степень – уплотнение, превышающее диаметр ареолы. По размерам гинекомастию условно делят на умеренную, среднюю и выраженную. Рассчитывают ее размеры по формуле: Д × Н, где Д – окружность железы (см), Н – высота железы (см), и обозначают условными единицами (усл. ед.): умеренная – до 6 усл. ед.; средняя – от 6 до 10 усл. ед.; выраженная – более 10 усл. ед. Известно, что в гистологической структуре грудных желез выделяют 2 отдела: секреторный, состоящий из эпителиальных протоков железы, и интерстициальный, включающий окружающую эти протоки соединительную ткань и проходящие в ней кровеносные и лимфатические сосуды, нервы. Таким образом, гинекомастия также делится по гистологическому признаку на паренхиматозную (пролиферация молочных протоков с образованием долек) и интерстициальную (пролиферация интерлобулярной и перидуктальной ткани с разрастанием соединительной ткани и отложением жира). Считается, что паренхиматозная трансформация является следствием воздействия эстрогенов, тестостерона и прогестерона. Пролактин при этом играет только пермиссивную роль. Интерстициальная трансформация связывается с предполагаемым усилением воздействия пролактина [1, 8]. Этиология и патогенез Этиологическими факторами гинекомастии могут быть различные нарушения функций тех или иных систем органов. Д.В. Акимовым в период с 2007 по 2010 г. было проведено исследование, направленное на выявление наиболее частых причин данного заболевания [9]. В исследовании принимали участие 156 мужчин. Все участники были разделены на возрастные группы. После комплексного клинико-лабораторного обследования у 121 (77,6 %) пациента выявлена истинная гинекомастия, у 33 (21,2 %) – ложная и у 2 (1,2 %) – злокачественное новообразование грудной железы. Было установлено, что количество пациентов с истинной

гинекомастией возрастает вместе с увеличением возраста пациентов. Надо отметить, что у пациентов от 31 до 40 лет была выявлена исключительно истинная гинекомастия по сравнению с остальными возрастными группами, где наблюдались и ложная гинекомастия, и – в редких случаях (у пациентов старше 70 лет) – злокачественные новообразования. Было установлено, что факторы риска носили поли- и моноэтиологичный характер, причем преобладали полиэтиологичные факторы. У 9 % пациентов не удалось установить причину гинекомастии, что значительно ниже данных литературы (20–30 % в различных источниках). В отношении сопутствующей патологии различных органов и систем у пациентов с гинекомастией была установлена следующая распространенность: патология предстательной железы – 90 (57,7 %) случаев, сердечно-сосудистой системы – 81 (51,9 %), желудочно-кишечного тракта – 42 (26,9 %), эндокринных органов – 22 (14,1 %). Развитие и функционирование грудных желез зависит от воздействия ряда гормонов, таких как андрогены, эстрогены, соматотропный гормон, пролактин и гонадотропные гормоны гипофиза. Известно, что инактивация стероидных гормонов происходит в основном в печени, почках и в меньшей степени – в кишечнике. В печени неактивные метаболиты гормонов распадаются на растворимые соединения, а затем выводятся из организма с мочой. Часть метаболитов попадает в кишечник с желчью в виде конъюгатов, где после процессов гидролиза вновь поступает в кровь. Таким образом, нарушение функционирования этих органов может привести к нарушению механизмов метаболизма стероидных гормонов и, соответственно, к изменению их концентрации в крови [10–12]. В периферических тканях в процессе ароматизации андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон. Помимо этого, эстрогены могут образовываться из глюкокортикоидов под действием ароматазы печени [12, 13]. Таким образом, гипертрофия грудных желез у мужчин может быть обусловлена стимулирующим действием эстрогенов [14, 15]. У взрослых мужчин молярное соотношение тестостерона и эстрадиола в плазме крови в норме составляет 300 / 1. Незначительное отклонение от этой величины в сторону снижения уровня андрогенов или повышения содержания эстрогенов может стимулировать пролиферацию ранее неактивной ткани грудной железы, что приводит к развитию гинекомастии [8, 16]. Некоторые авторы напрямую связывают развитие опухолевых заболеваний грудных желез, в том числе гинекомастии, с высоким уровнем эстрогенов в плазме крови и моче [17, 18]. Но это не единственный механизм развития гиперплазии ткани грудной железы. У некоторых больных было отмечено, что уровень со-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

9

Block-AGH-2014_3.indd 9

18.09.2014 10:59:53

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

держания эстрогенов в крови не превышает нормального значения. Но было выяснено, что у таких больных повышено количество рецепторов к эстрогенам в ткани железы [19, 20]. Повышенный уровень эстрогенов может быть результатом эстрогенсекретирующих новообразований (например, опухоли из клеток Лейдига; новообразования, продуцирующие хорионический гонадотропин человека (ХГЧ); а также опухоли коры надпочечников), но чаще всего рост грудной железы обусловлен увеличением внегонадного превращения андрогенов в эстрогены под действием тканевой ароматазы, как это происходит при ожирении. В пользу дисгормональной природы гинекомастии свидетельствуют нередкие случаи ее возникновения у мужчин, подвергавшихся массивной эстрогенотерапии [21, 22]. Реже причиной гинекомастии является снижение уровня тестостерона из-за нарушения функции половых желез. Данные нарушения могут быть первичными (синдром Клайнфельтера, орхит, кастрация) или вторичными (заболевания гипоталамуса или гипофиза). Баланс между уровнями свободного тестостерона и эстрогенов также зависит от уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Изменение уровня глобулинов, наблюдающееся при хронических заболеваниях печени, гипертиреозе и приеме некоторых лекарственных препаратов, несомненно, может стать причиной гинекомастии. Кроме того, в некоторых случаях происходит нарушение передачи сигнала в ядро клетки железистой ткани грудной железы или, наоборот, его усиление. Так, некоторые лекарственные средства могут активировать эстрогеновые рецепторы, другие – блокировать рецепторы андрогенов (например, бикалутамид, используемый в лечении рака предстательной железы) [1, 23–25]. Значительно реже встречаются генетические дефекты эстрогеновых и / или андрогеновых рецепторов [8, 26]. Следует отметить, что нередко у пациентов с пубертатной гинекомастией имеется нормальный уровень сывороточного эстрадиола, тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата, соотношение эстрогенов и тестостерона также остается в пределах нормы [26, 27]. Однако уровень свободного тестостерона у этих пациентов ниже, чем у больных без гинекомастии. Большой интерес для понимания механизмов развития гинекомастии представляют и единичные данные о том, что сама грудная железа является эндокринным органом и может вырабатывать эстрадиол, оказывающий изокринное (местное) действие [28]. Причину возникновения гинекомастии не удается выяснить примерно у 50 % мужчин. Такие формы гинекомастии считаются идиопатическими [8]. Роль гиперпролактинемии в генезе гинекомастии до настоящего времени является спорной. Известно,

что повышение уровня пролактина в крови негативно влияет на выработку гонадотропинов и стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток грудной железы [1, 7]. Однако существуют данные о том, что некоторые пациенты с гинекомастией имеют нормальный уровень пролактина, также известно, что не у всех пациентов с гиперпролактинемией наблюдается гинекомастия [3, 7]. Ложная гинекомастия Данное состояние обусловлено в первую очередь избытком накопления жировой ткани в области грудных желез (жировая гиперплазия грудных желез) у мужчин, а также опущением так называемого сосково-ареолярного комплекса. В подавляющем большинстве случаев ложная гинекомастия проявляется на фоне ожирения. Увеличение грудных желез происходит за счет жировых тканей, а железистые ткани остаются в пределах нормальных размеров. В подростковом возрасте, когда гормональный баланс еще не нормализовался, у мальчиков может присутствовать одновременно как истинная гинекомастия, так и псевдогинекомастия. Сочетание 2 видов заболевания встречается и у мужчин старшего возраста, причиной в данном случае является ожирение на фоне нарушения баланса тестостерона и эстрогена. Физиологическая гинекомастия Физиологическая гинекомастия – это небольшое увеличение грудных желез, возникающее у новорожденных, подростков и пожилых мужчин. Ее распространенность следующая: неонатальная – 60–90 %, пубертатная – 50–60 % и старческая – свыше 70 %. Доля гинекомастии, проявляющейся клинически, заметно ниже [26]. Неонатальная гинекомастия проявляется у новорожденных мальчиков и развивается вследствие действия материнских эстрогенов, проникающих через плаценту, что приводит к гиперплазии ткани грудных желез. Гинекомастия такого рода держится недолго, по мере метаболизма материнских эстрогенов нагрубание грудных желез у ребенка спонтанно исчезает [3, 7, 8]. Подростковая гинекомастия часто считается вариантом нормы и не требует лечения. Пик ее проявления наблюдается в возрасте 13–14 лет. Изменения обычно спонтанно регрессируют в период от 6 мес до 3 лет [3]. Причиной выраженной гинекомастии у подростков могут быть эндокринные или системные заболевания, поэтому в таких случаях необходимо провести обследование пациента. Для исключения патологии необходимо исследовать базальные уровни тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона. При этом важ-

10

Block-AGH-2014_3.indd 10

18.09.2014 10:59:53

3

но оценить степень общей андрогенизации пациента, так как при простой подростковой гинекомастии постоянные гормональные сдвиги отсутствуют [8]. Так, при исследовании 22 юношей с гинекомастией (средний возраст составил 14,9 ± 1,5 года) у 20 (91 %) из них была диагностирована пубертатная (юношеская) гинекомастия, у 1 (4,5 %) – патологическая ятрогенная (была связана с приемом цитостатиков по поводу заболевания крови), у 1 (4,5 %) юноши имелась опухоль (микропролактинома). Показатели биохимического анализа крови и уровень гормонов у пациентов с юношеской гинекомастией находились в пределах нормы. Пациенты с юношеской гинекомастией лечение не получали, за ними было установлено наблюдение – осмотр проводился один раз в 6–12 мес, регресс отмечался в возрасте 17–18 лет [27]. Обычно подростковая гинекомастия развивается после начала периода полового созревания, поэтому наличие гинекомастии без других признаков пубертата может быть следствием эндокринного заболевания (в большинстве случаев гормонпродуцирующей опухоли). В редких случаях подростковая гинекомастия может сохраняться, тогда ее называют персистирующей подростковой гинекомастией [8]. Случаи гинекомастии (часто односторонней) наблюдаются среди мальчиков-подростков при нейрофиброматозе [29]. Гинекомастия у мальчиков препубертатного возраста встречается очень редко и развивается в результате эндокринных расстройств в отличие от пубертатной гинекомастии [30]. Существует мнение, что в патогенезе развития гинекомастии кроме нарушения основного гормонального баланса важную роль играет повышенный уровень лептина, который обнаруживается у мальчиков в пубертатном периоде. Лептин увеличивает активность ароматазы в жировой ткани, что приводит к увеличению концентрации эстрогенов и / или соотношения эстрогенов и андрогенов. Влияние лептина на развитие гинекомастии также, вероятно, связано с его прямой функциональной стимуляцией роста клеток грудной железы или повышением чувствительности этих клеток к эстрогенам с одновременным повышением функциональной активности эстрогеновых рецепторов в ткани грудной железы [3, 31]. В развитии пубертатной гинекомастии отводят некоторую роль фталатам – группе промышленных химических веществ, к которым относятся пластик, средства личной гигиены. Наиболее часто используемый ди(2-этилгексил)фталат (ДЭГФ), как известно, обладает антиандрогенным и / или эстрогенным действием. Моно(2-этилгексил)фталат (МЭГФ) является основным метаболитом ДЭГФ. В исследовании было выделено 2 группы: основная (включала 40 случаев вновь диагностированных гинекомастий пубертатного периода) и контрольная (включала 21 подобранного

по возрасту ребенка без гинекомастии или других эндокринных расстройств. Плазменные уровни ДЭГФ и МЭГФ оказались статистически значимо выше в группе детей с пубертатной гинекомастией по сравнению с контрольной группой. Основываясь на результатах данного исследования, можно говорить, что ДЭГФ, обладающий антиандрогенным и / или эстрогенным действием, может быть этиологическим фактором в развитии пубертатной гинекомастии [32]. Около 30–85 % случаев физиологической гинекомастии проявляется у мужчин в возрасте от 50 до 80 лет (старческая гинекомастия). Причиной изменений чаще всего является относительный избыток эстрогенов в результате возрастного уменьшения выработки тестостерона, а также усиление его периферической ароматизации в эстрогены, что приводит к расстройству баланса андрогенов и эстрогенов. У пациентов наблюдается снижение уровня тестостерона, а в некоторых случаях повышение уровня ЛГ [33]. Падение уровня тестостерона является результатом снижения функции яичек, а усиление ароматизации связано с чрезмерным накоплением жировой ткани, которая является центром ароматизации андрогенов в эстрогены [3]. Гинекомастия при эндокринных заболеваниях Пролактинома (как макро-, так и микроаденома гипофиза) может проявляться не только персистирующей лактореей, но и развитием гинекомастии. При продукции пролактина в избыточном количестве опухолью гипофиза (гиперпролактинемия 2000 мЕд/л и более) в течение длительного времени обычно развивается гиперпролактинемический гипогонадизм [1, 3, 34]. Гинекомастия может возникать не только при пролактиноме, но и при других аденомах гипофиза: соматопролактиноме, кортикотропиноме и даже при гормонально неактивных аденомах. Во-первых, внутричерепная гипертензия любого генеза способствует гиперсекреции пролактина, во-вторых, при кортикотропиноме надпочечники секретируют в избытке стероидные гормоны, нарушая баланс эстрогенов и андрогенов в организме [1, 3, 7]. Гинекомастия встречается в 10–40 % случаев при тиреотоксикозе. В качестве патогенетических факторов в данном случае обсуждаются пермиссивное действие тиреоидных гормонов на рост грудных желез, усиление периферической ароматизации андрогенов при повышенном образовании андростендиона в коре надпочечников [14]. Развитие гинекомастии также связано с повышением образования глобулина, связывающего половые стероиды, в печени, что приводит к снижению уровня свободного биологически активного тестостерона. Предполагается, что к развитию явной гинекомастии приводит именно отклонение соотношения андрогенов и эстрогенов от нормы [35, 36].

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

11

Block-AGH-2014_3.indd 11

18.09.2014 10:59:53

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Гипотиреоз также может сопровождаться гинекомастией. Данный факт обусловлен гиперстимуляцией пролактотрофов гипофиза под влиянием избыточного образования тиролиберина, что характерно для первичного гипотиреоза [1, 3, 7]. Гинекомастия может развиться также в результате андрогенной недостаточности при вторичном гипогонадизме (снижение функции гипоталамуса и / или гипофиза). В связи с отсутствием или снижением секреции гипофизарного гонадотропина яички не производят соответствующее количество тестостерона, поэтому в результате периферической ароматизации андрогенов надпочечников усиливается влияние эстрогенов на ткань грудной железы [37]. Гинекомастия при генетических заболеваниях Гинекомастия, как правило, наблюдается при синдроме Клайнфельтера. При этом возможен односторонний процесс. Заболевание обусловлено патологическим набором половых хромосом – присутствием лишней Х-хромосомы в клетках. У больных повышается периферическая чувствительность к эстрогенам. Нередко гинекомастия становится симптомом, который позволяет заподозрить данную хромосомную аномалию [3, 8]. Выраженная гинекомастия наблюдается при синдроме Рейфенштейна. Это семейное заболевание с мужским кариотипом характеризуется дефектом 17-редуктазы, вследствие чего увеличивается продукция эстрогенов. Уже к началу полового созревания появляется гинекомастия. В пубертатном периоде нет тенденции к ее обратному развитию, наоборот, грудные железы постепенно увеличиваются [8]. Известно, что из андростендиона и тестостерона под действием фермента ароматазы образуются эстрон и эстрадиол [8, 38, 39]. Существует редкая наследственная форма гинекомастии, связанная с повышенной активностью фермента ароматазы. В таких случаях уровни андрогенов в крови могут быть в пределах нормальных значений, но повышается скорость их превращения в эстрогены. В некоторых случаях ускорение превращения андрогенов в эстрогены может превышать норму в 10 раз. Причина указанной патологии неизвестна, заболевание передается по наследству как аутосомно-доминантный или сцепленный с Ххромосомой признак [3, 8]. Считается, что повышенное превращение андрогенов в соединения, обладающие эстрогенными свойствами, может происходить и в самой ткани грудных желез. Возможно, при этом у мужчин с гинекомастией происходит повышение чувствительности железистой ткани грудных желез к эстрогенным влияниям, чем можно было бы объяснить некоторые случаи семейной гинекомастии [8].

Кроме вышеперечисленных факторов, гинекомастия может быть обусловлена нарушением работы генов стероидогенеза. Она может развиваться в результате недостатка ферментов 11β-гидроксилазы и 21-гидроксилазы при врожденной гиперплазии надпочечников. Избыток андростендиона является типичным следствием недостаточности 21-гидроксилазы, и если в сыворотке определяется избыток андростендиона, то количество эстрогенов значительно возрастает. Под действием фермента ароматазы андростендион и тестостерон превращаются соответственно в эстрон и эстрадиол [3, 8]. В работах М. Wasniewska et al. были опубликованы случаи гинекомастии, наблюдавшиеся у мальчиков вследствие недостатка ферментов 11β-гидроксилазы и 21-гидроксилазы [40, 41]. Также в этой работе рассматривается дефект фермента 21-гидроксилазы как частая причина развития гинекомастии в препубертатном и пубертатном периодах [41]. Гинекомастия при системных заболеваниях Особо выделяется гинекомастия как внепеченочный признак хронического поражения печени, при котором происходит снижение метаболизма андрогенов. В свою очередь, усиливается их превращение в эстрогены в периферических тканях и увеличивается уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в результате чего снижается уровень свободного тестостерона. Также отмечается повышение уровня пролактина [1]. Вместе с тем в значительном числе наблюдений гинекомастия возникает при заболеваниях печени наряду с гиперэстрогенемией, обусловленной неспособностью печени к метаболизму и инактивации гормонов. Циркулируя в печени, эстрогены метаболизируются и с желчью попадают в желудочно-кишечный тракт, при этом часть эстрогенов всасывается обратно, подвергаясь реактивации. В печени образуются водорастворимые конъюгаты эстрогенов и их метаболиты с глюкуроновой и серной кислотами. Кишечно-печеночный цикл и процессы активации–инактивации эстрогенов являются механизмами, регулирующими обмен эстрогенов и выведение их из организма. Следовательно, нарушение этих механизмов объясняет появление гиперэстрогенемии у мужчин, страдающих хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей. Это мнение подтверждается тем, что у некоторых больных с двусторонней гинекомастией отмечается существенное улучшение после воздержания от алкоголя, приема витаминов группы В, желчегонных препаратов и препаратов гепатотропного действия [12]. Гинекомастия может сопровождать так называемый уремический гипогонадизм, отличающийся низкой секреторной активностью клеток Лейдига на фоне хронической почечной недостаточности. Угнетение

12

Block-AGH-2014_3.indd 12

18.09.2014 10:59:53

3

клубочковой фильтрации приводит к нарастанию в крови уровня мочевины и продуктов ее распада, креатинина, остаточного азота, мочевой кислоты и других продуктов, которые оказывают на организм токсическое влияние. Еще одним механизмом развития гинекомастии при почечной недостаточности является нарушение деградации пептидных гормонов (пролактин, гонадотропины), которые в значительном количестве накапливаются в крови и оказывают патологическое влияние на яички и ткань грудной железы, потенцируя разрастание протокового аппарата [42, 43]. Отмечено, что у людей, находящихся на гемодиализе, в первые недели также может развиться гинекомастия, которая постепенно регрессирует. Вместе с тем примерно в 8–15 % случаев диализная гинекомастия рецидивирует. Маммографическое обследование показывает, что у таких больных сохраняются условия для рецидивирования гинекомастии. Существует мнение относительно печеночного генеза диализной гинекомастии, поскольку у многих больных обнаруживают вирус гепатита В (HBV-инфекцию) [44]. Было установлено, что психологический стресс может быть причиной развития гинекомастии у каждого второго больного, у которого не удается выявить органическую патологию. Независимо от природы раздражителя решающее значение в эффекторном осуществлении стресс-реакции имеет активация системы гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников и возбуждение симпатической нервной системы. В ходе стресса отмечается повышение концентрации кортизола и эстрадиола, сопровождающееся снижением уровня тестостерона в сыворотке крови, хотя уровень гормонов может находиться в допустимых пределах [22]. Гинекомастия при опухоли молочной железы Процесс, как правило, односторонний, лишь в 7–12,5 % случаев опухоли образуются сразу с обеих сторон. Опухолевый узел обычно имеет неправильную форму с тяжистостью от периферии к соску; сосок втянут, деформирован, опухоль плотная, спаяна с окружающими тканями, ее границы нечеткие. Подозрительными признаками являются кровянистое отделяемое из соска, изъязвления, несубареолярный эксцентрический рост опухолевой ткани и, безусловно, регионарная лимфаденопатия. В диагностике опухоли грудной железы у мужчин большое значение приобретают маммография и биопсия опухоли. Рентгенологические данные аналогичны таковым у женщин. В затруднительных случаях для диагностики должны использоваться ультразвуковое исследование, компьютерная томография. Принципиален вопрос не только о своевременном распознавании опухоли, но и о радикальном хирургическом лечении при таком виде гинекомастии [3, 45]. До настоящего времени нет

единого мнения о взаимоотношениях между гинекомастией и раком грудной железы у мужчин, хотя установлена частота возникновения злокачественных опухолей на фоне гинекомастии: 3,9–17 % и даже 60 % случаев, по данным разных авторов [46, 47]. Паранеопластическая гинекомастия Гинекомастия может быть проявлением паранеопластического синдрома. Нередко она становится первым и долгое время единственным симптомом развивающейся злокачественной опухоли любого органа (особенно часто рака легкого, желудка, поджелудочной железы, почки, яичка). При этом увеличение грудных желез вызывается эктопической секрецией опухолью эстрогенов либо гонадотропинов. Гепатомы могут индуцировать повышенную активность ароматаз, что приводит к увеличению превращения андрогенов в эстрогены [48, 49]. Также гинекомастия наблюдается при андрогенсекретирующих опухолях надпочечников. Данные новообразования синтезируют большое количество андростендиона, дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, являющихся предшественниками эстрогенов, которые и приводят к развитию гинекомастии [1, 3, 7, 8]. Развитие гинекомастии также наблюдается при опухоли из клеток Лейдига из-за повышенной продукции эстрадиола. В 90 % случаев эта опухоль доброкачественная. Повышенное содержание эстрадиола по принципу обратной отрицательной связи снижает выработку ЛГ и, соответственно, тестостерона; кроме того, стимулирует продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, и приводит к уменьшению концентрации свободного тестостерона, что еще больше усугубляет дисбаланс половых гормонов [1, 8]. В литературе описано наблюдение сочетания опухоли интерстициальных клеток Лейдига и гинекомастии у кроликов. Опухоль клеток Лейдига была хорошо ограничена, имела диаметр 2 см, а увеличение сосков было за счет гиперплазии ткани грудных желез с пролиферацией протоков и альвеол. В большинстве эпителиальных клеток гиперплазированных протоков и альвеол отмечалась повышенная экспрессия антигенов прогестероновых рецепторов [50]. Было установлено развитие гинекомастии при наличии опухоли, продуцирующей ХГЧ [37]. ХГЧ по своей структуре и функции напоминает ЛГ, поэтому повышение его уровня стимулирует клетки Лейдига вырабатывать эстрадиол. ХГЧ могут синтезировать герминогенные опухоли яичек и карциномы различных локализаций [51]. Также были описаны случаи болезненной гинекомастии, наблюдавшейся среди пациентов со светлоклеточным раком почки, новообразованиями легких и опухолями мочевого тракта, секретирующими ХГЧ. После хирургического лечения уровень ХГЧ снизился, достигнув неопределяемых

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

13

Block-AGH-2014_3.indd 13

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О б з о р н ы е

с т а т ь и

значений при проведении стандартных тестов, и признаки гинекомастии регрессировали [52]. Ятрогенная гинекомастия Повышение уровня эстрогенов может наблюдаться при приеме препаратов, содержащих эстрогены, а также лекарственных средств, обладающих эстрогенными или антиандрогенными эффектами [1, 3, 7, 8, 23–25]. Так, по данным, опубликованным в «Медицинской газете» № 66 за 2001 г., в Австралийский комитет по контролю побочного действия лекарственных средств за 15 лет поступило 332 сообщения (0,3 % всех сообщений) о гинекомастии, вызванной приемом лекарственных препаратов, у больных в возрасте от 8 до 91 года. В обычной жизни человек употребляет различные продукты питания, в том числе и те, которые обладают эстрогенной функцией и несут в себе риск развития гинекомастии [53]. Среди них можно выделить мясо и некоторые съедобные растения, содержащие фитоэстрогены, при употреблении которых (долгосрочно и в больших количествах) может увеличиваться риск развития гинекомастии [54]. Примеры фитоэстрогенов: генистеин, содержащийся в сое и других бобовых растениях; 8-пренилнарингенин, содержащийся в хмеле. J. Martinez et al. описали случай развития гинекомастии в результате частого потребления соевых продуктов [55]. Однако влияние пищи, богатой соевыми продуктами, на развитие гинекомастии не является однозначным. Эксперименты, проведенные на обезьянах, годичный рацион которых включал только соевые продукты, не подтвердили развитие гинекомастии [56, 57]. Также не были продемонстрированы различия в структуре и массе грудных желез у лиц, находящихся на соевой диете и без нее. Но было установлено, что соевая диета оказывает влияние на концентрацию эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови экспериментально исследованных животных [56]. Перечисленные продукты, а также синтетические соединения применяются в качестве добавок к кормам. Эстрогенными эффектами обладают вещества, применяемые в сельском хозяйстве, например средства защиты растений. Соединения слабой эстроген-

ной природы также находятся в промышленной продукции, например в красках и чистящих веществах. Кроме того, фармацевтические препараты могут оказывать влияние на гормональный статус. В литературе описаны случаи возникновения гинекомастии у мальчиков препубертатного возраста в результате косвенного воздействия препаратов, содержащих в своем составе эстрогены [58, 59]. D.V. Edidin et al. также описали случай гинекомастии у мальчика, причиной которой было применение крема для волос, содержащего в своем составе вещества, обладающие эстрогенным эффектом [58]. Подобные случаи наблюдались и при применении средств личной гигиены, содержащих лавандовое масло и масло чайного дерева [60]. Были подтверждены слабые эстрогенные и антиандрогенные свойства этих веществ в эксперименте на раковых клетках грудной железы человека [60]. Принимая во внимание постоянное присутствие в среде человека соединений, которые могут увеличить риск развития гинекомастии, необходимо точное определение питания человека, его привычек и восприимчивости к экзогенным факторам [3]. В литературе была также описана гинекомастия, которая наблюдалась при синдроме возобновленного кормления. Впервые этот синдром был замечен во время Второй мировой войны у освобожденных заключенных, которые начинали адекватно питаться после долгого периода недоедания. Появление у них гинекомастии отмечалось через несколько недель, но после 1–2 лет нормального питания она самостоятельно исчезла. Механизм развития гинекомастии в данном случае остается неизвестным [1, 3]. Таким образом, приведенные литературные сведения отечественных и зарубежных исследователей по этиологии, патогенезу гинекомастии, а также факторам риска в определенных возрастных группах свидетельствуют о значительном прогрессе в изучении данной проблемы. Однако до настоящего времени остается открытым вопрос о классификации существующих факторов риска и выявлении новых причин, что также является предметом многих дискуссий и открывает для специалистов новые горизонты для научной деятельности в изучении данной проблемы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Эндокринология: национальное руководство. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 872–8.

2. Braunstein G.D. Gynecomastia. N Engl J Med 1993;328(7):490–5.

3. Derkacz M., Chmiel-Perzyńska I., Nowakowski A. Gynecomastia – a difficult diagnostic problem. Endokrynol Pol 2011;62(2):190–202.

4. Новицкая Т.А., Чупрова И.Н., Топузов Э.Э. и др. Гинекомастия: клинико-морфологические и молекулярно-биологические особенности. Мед альманах 2012;23(4):39–41.

5. Czajka I., Zgliczyński W. Gynecomastia – pathogenesis, diagnosis and treatment.

Endokrynol Pol 2005;56(3):269–77.

6. Karczewska-Kupczewska M., Kowalska I., Gorska M. Gynecomastia – a frequent clinical

problem. Med Wieku Rozwoj 2006;10(3 Pt 2): 973–83.

7. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. М.: Практическая медицина, 2009. С. 170–8.

8. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Гинекомастия (патофизиология, клиника, диагностика, лечение). Мед совет 2008;7–8: 48–52.

14

Block-AGH-2014_3.indd 14

18.09.2014 10:59:54

9. Акимов Д.В. Этиология и возрастные факторы гинекомастии. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;2:34–8.

10. Акимов О.В. Морфология опухолеподобных образований и опухолей молочной железы у мужчин и женщин. Вопр онкол 1993;4–6:192–6.

11. Basdevant A., Raison S., De Lignieres B., Guy-Grand B. Metabolism of sex hormones and adipose tissue. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1986;15(2):147–52.

12. Jensen S.B., Gluud C. Sexual dysfunction in men with alcoholic liver cirrhosis.

A comparative study. Liver 1985;5(7):94–100.

13. Демченко А.И., Бондаренко В.А., Берковская Т.Н., Луценко А.Г. Значение андроген-эстрогенных взаимосвязей в морфологической дифференцировке мужского организма при задержке полового созревания и первичном гипогонадизме. Врачебное дело 1991;6:54–5.

14. Дедов И.И. Биоритмы гормонов. М.: Медицина, 1992. С. 253.

15. Kley H.K., Niederau С., Stremmel W. et al. Conversion of androgens to estrogens in idiopathic hemochromatosis: comparison with alcoholic liver cirrhosis. J Clin Endocrinol Metab 1985;61(1):l–6.

16. Aki F.T., Tekin M.I., Ozen H. Gynaecomastia as a complication of chemotherapy for testicular germ celi tumours. Urology 1996;48(6):944–96.

17. Летягин В.П., Макаренко Г.П. Рак молочной железы у мужчин. Хирургия 1983;11:52–4.

18. Aylsworth C.F., Van Vugt S.A., Sylvester P.W., Meites J. Role of estrogen and prolactin in stimulation of carcinogen-induced mammary tumor development by a high-fat diet. Cancer Res 1984;44(7):2835–40.

19. Dardis A., Saraco N., Mendlaharzu H. et al. Report of an XX male with hypospadias and pubertal gynecomastia, SRY gene negative in blood leukocytes but SRY gene positive in testicular cells. Horm Res 1997;47(2):85–8.

20. Pacheco M.M., Oshima C.F., Lopes M.P. et al. Steroid hormone receptors in male breast diseases. Anticancer Res 1986;6(5):1013–7.

21. Ambrosi B., Travaglini P., Beck-Peccoz P. et al. Effect of suplirida-induced hyperprolactinemia on serum testosterone response to HCG in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1996;43(3):700–3.

22. Gooren L.J., Daantje C.R. Psychological stress as a cause of intermitting gynecomastia.

Horm Metab Res 1986;18(6):424–6.

23. Deepinder F., Braunstein G.D. Druginduced gynecomastia: an evidence-based review. Expert Opin Drug Saf 2012;11(5): 779–95.

24. Caeiro J.P., Visnegarwala F., RodriguezBarradas M.C. Gynecomastia аssociated with indinavir therapy. Clin Infect Dis 1998;27(6): 1539–40.

3

25. Garcia Rodriguez L.A., Jick H. Risk ofgynaecomastia associated with cimetidine, omeprazole,’and other antiulcer drugs.

BMJ;1994;308(6927):503–6.

26. Johnson R.E., Murad M.H. Gynecomastia: рathophysiology, еvaluation, and management.

Mayo Clin Proc 2009;84(11):1010–5.

27. Гуменюк О.И., Черненков Ю.В. Педиатрические аспекты гинекомастии. Медицина и образование в Сибири 2010;6:7.

28. Diamond J.M. Mammary gland as an endocrine organ: implications for mastectomy.

Nature 1982;295(5846):191–2.

29. Cho Y.R., Jones S., Gosain A.K. Neurofibromatosis: a cause of prepubertal gynecomastia. Plast Reconstr Surg 2008;121(3):34e–40e.

30. Ma N.S., Geffner M.E. Gynecomastia in prepubertal and pubertal men. Curr Opin Pediatr 2008;20(4):465–70.

31. Dundar B., Dundar N., Erci T. et al.

Leptin levels in boys with pubertal gynecomastia. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(10):929–34.

32. Durmaz E., Оzmert E.N., Erkekoglu P. et al. Plasma рhthalate levels in рubertal gynecomastia. Pediatrics 2010;125(1);e122–9.

33. Gray A., Feldman H.A., McKinley J.B. Longcope C. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts male Аging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991;73(5):1016–25.

34. Burri E., Nüesch R., Zulewski H. Hyperprolactinemia in a man’s world. Praxis (Bern 1994) 2008;97(24):1295–9.

35. Жижина С.А. Гинекомастия и экскреция эстрогенов у больных токсическим зобом. Дис. … канд. мед. наук. М., 1969. С. 1–2; 17–39.

36. Ho Н.K., Loh K.С. Hyperthyroidism with gynaecomastia as the initial complaint: a case report. Ann Acad Med Singapore 1998;27(4):594–6.

37. Bembo S.A., Carlson H.E. Gynecomastia: its features, and when and how to treat it.

Cleve Clin J Med 2004;71(6):511–7.

38. Braunstein G.D. Aromatase and gynecomastia. Endocr Relat Cancer 1999;6(2):315–24.

39. Czajka-Oraniec I., Zgliczynski W., Kurylowicz A. et al. Association between gynecomastia and aromatase (CYP19) polymorphisms. Eur J Endocrinol 2008;158(5):721–7.

40. Blackett P.R., Freeman D.A. Androstenedione aromatization as a cause of gynecomastia in 11beta-hydroxylase and 21-hydroxylase deficiencies. Endocr Pract 1996;2(2):90–3.

41. Wasniewska M., Raiola G., Galati M.C. et al.

Non-classical 21-hydroxylase deficiency in boys with prepubertal or pubertal gynecomastia.

Eur J Pediatr 2008;167(9):1083–4.

42. Mills N.С. Androgen effects on Sertoli cells. Int J Androl 1990;13(2):123–34.

43. Risbridger G.P., Robertson D.M., de Kretser D.M. Current perspectives of inhibin biology. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122(6):673–82.

44. Зотов А.С., Белик Е.О. Мастопатия и рак молочной железы. М.: МЕДпрессинформ, 2005. С. 57–66.

45. Sandler B., Carman C., Perry R.R. Cancer of the male breast. Am Surg 1994;60:816–20.

46. Joshi M.G., Lee A.K., Loda M. et al. Male breast carcinoma: an evaluation of prognostic factors contributing to poorer outcome.

Cancer 1996;77(3):490–8.

47. Krause W. Male breast cancer – an andrological disease: risk factors and diagnosis.

Andrologia 2004;36(6):346–54.

48. Островская И.М., Островцев Л.Д., Ефимова О.Ю. Рак молочной железы у мужчин. М.: Медицина, 1988. С. 55–67.

49. Kremer H. Gynakomastie. Vom symptom zur diagnose. Med Welt 1979;3(8):1808–10.

50. Maratea K.A., Ramos-Vara J.A., Corriveau L.A., Miller M.A. Testicular interstitial cell tumor and gynecomastia in a rabbit. Vet Pathol 2007;44(4):513–7.

51. Korenman S.G. The endocrinology of the abnormal male breast. Ann NY Acad Sci 1986;464:400–8.

52. Mohammed Ilyas M.I., Turner G.D., Cranston D. Human chorionic gonadotropinsecreting clear cell renal cell carcinoma with paraneoplastic gynaecomastia. Scand J Urol Nephrol 2008;42(6):555–7.

53. Andersson A.M., Skakkebaek N.E. Exposure to exogenous estrogens in food: possible impact on human development and health. Eur J Endocrinol 1999;140(6):477–85.

54. Czupryńska K., Marchlewicz M., Wiszniewska B. Wpływ ksenoestrogenów na męski układ płciowy. Postępy biologii komórki 2007;34(2):317–33.

55. Martinez J., Lewi J.E. An unusual case of gynecomastia associated with soy product consumption. Endocr Pract 2008;14(4):415–8.

56. Perry D.L., Spedick J.M., McCoy T.P. et al.

Dietary soy protein containing isoflavonoids does not adversely affect the reproductive tract of male cynomolgus macaques (Мacaca fascicularis). J Nutr 2007;137(6):1390–4.

57. Wood C.E., Appt S.E., Clarkson T.B. et al.

Effects of high-dose soy isoflavones and equol on reproductive tissues in female cynomolgus monkeys. Biol Reprod 2006;75(3): 477–86.

58. Edidin D.V., Levitsky L.L. Prepubertal gynecomastia associated with estrogencontaining hair cream. Am J Dis Child 1982;136(7):587–8.

59. Felner E.I., White P.C. Prepubertal gynecomastia: indirect exposure to estrogen cream. Pediatrics 2000;105(4):E55.

60. Kurtz J.L. Prepubertal gynecomastia linked to lavender and tea tree oils. N Engl J Med 2007;356(24):2543–4.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

15

Block-AGH-2014_3.indd 15

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Возможность получения сперматозоидов у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программах экстракорпорального оплодотворения. Обзор литературы и описание случая И.И. Витязева1, С.В. Боголюбов1, Е.Е. Брагина2, Е.А. Арифулин2 1

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва; отдел электронной микроскопии Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского ФГОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

2

Контакты: Ирина Ивановна Витязева vitiazeva@yandex.ru Описаны современные методы обследования, предоперационной подготовки и хирургического лечения бесплодия у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера (СК) путем извлечения тестикулярных сперматозоидов методом микродиссекции. Мужчины с СК, реагирующие на гормональную терапию ингибиторами ароматазы и хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), имеют больше шансов на благоприятный исход лечения бесплодия. Объем яичек, уровень тестостерона и результаты теста с ХГЧ являются важными прогностическими факторами у данной группы пациентов. Приведен клинический случай попытки лечения бесплодия у мужчины с СК методом микрохирургической экстракции сперматозоидов из ткани яичка (микроТЕСЕ). Ключевые слова: мужское бесплодие, вспомогательные репродуктивные технологии, экстракорпоральное оплодотворение, интрацитоплазматическая инъекция единичного сперматозоида в ооцит, необструктивная азооспермия, синдром Клайнфельтера, микроТЕСЕ, AZF-делеции, извлечение сперматозоидов

Microdissection testicular sperm extraction in patients with non-mosaic Klinefelter syndrome in programme in vitro fertilization: literature review and cases report I.I. Vityazeva1, S.V. Bogolyubov1, Ye.Ye. Bragina2, Ye.A. Arifulin2 1 Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; Department of Electron Microscopy, A.N. Belozersky Research Institute of Physicochemical Biology, M.V. Lomonosov Moscow State University

2

The article describes modern methods of examination, preoperative preparation and surgical treatment of infertility in men with non-mosaic form of Klinefelter syndrome (SK) by microdissection method of testicular sperm retrieval. Men with SK responsive to hormonal therapy with aromatase inhibitors and human chorionic gonadotropin (НCG), have a greater chance of a favourable outcome of infertility treatment. Testicular volume, testosterone levels and test results with НCG are important prognostic factors in this group of patients. We present a clinical case of treatment of infertility in men with SK by microTESE (microdissection testicular sperm extraction).

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Key words: male infertility, assisted reproductive technologies, in vitro fertilization, intracytoplasmatic sperm injection, nonobstructive azoospermia, Klinefelter syndrome, microTESE, AZF-deletions, sperm retrieval rate

При ряде генетических заболеваний понимание их патофизиологии в сочетании с последними достижениями в области репродуктивной медицины могут значительно изменять перспективу биологического отцовства. Одним из таких генетических заболеваний является синдром Клайнфельтера (СК) – самая частая и тяжелая форма первичного мужского гипергонадотропного гипогонадизма, сопровождающаяся необструктивной азооспермией (НОА). По распространенности среди эндокринных патологий СК занимает третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы [1].

В 1942 г. H. F. Jr. Klinefelter, будучи ассистентом профессора F. Albright в Массачусетской клинике общих заболеваний, совместно с ним описал 9 случаев с первичным гипогонадизмом, характеризующимся гинекомастией, уменьшенным объемом яичек, отсутствием сперматогенеза при сохранности клеток Лейдига и с повышеннoй экскрециeй фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [2]. Через 30 лет R. G. Bunge и J. T. Bradbury провели цитогенетическое исследование пациента с аналогичной клинической картиной и определили кариотип мужчины как 47,XXY. В даль-

16

Block-AGH-2014_3.indd 16

18.09.2014 10:59:54

3

нейшем это генетическое заболевание получило название «синдром Клайнфельтера» [3]. Подобный синдром диагностируется у 10–12 % мужчин с азооспермией. В общей популяции мужского населения распространенность СК колеблется от 1 / 500 до 1 / 1000 и достигает 3–4 % среди мужчин с бесплодием. По данным австралийских авторов, выявляемость СК составляет 223 на 100 000 мужчин, причем около 50 % случаев остаются без верификации. При пренатальном скрининге СК идентифицируется у 1 из 500 мальчиков [4, 5]. Согласно данным Бюро переписи населения США, в 2008 г. насчитывалось от 35 000 до 50 000 детей и подростков и приблизительно 550 000 мужчин всех возрастов с СК. Несмотря на то что в США и Европе в диагностике генетической патологии во время беременности существует и успешно используется самый дешевый и быстрый метод количественного определения основных анеуплоидий (флуоресцентная полимеразная цепная реакция (ПЦР)) и тандемного повтора (STR – short tandem repeat) маркеров, для скрининга новорожденных на СК этот метод не применяют [6]. СК является более распространенным заболеванием, чем 3 другие формы патологии (врожденный гипотиреоз, фенилкетонурия, галактоземия), для которых сейчас в России существуют обязательные скрининговые программы. Только у 10 % мальчиков СК диагностируется до пубертатного возраста, у 25 % – в юности или раннем репродуктивном возрасте, а остальные случаи остаются не выявленными [6]. Главные симптомы СК – тестикулярная недостаточность и когнитивные проблемы – результат присутствия дополнительной Х-хромосомы. Спектр фенотипов взрослых пациентов с СК очень широк и колеблется от явного гипогонадизма до нормально вирилизированных мужчин. Поэтому диагноз часто устанавливается поздно. Нередко такие мужчины являются пациентами врачей других специальностей: эндокринологов (алиментарное ожирение, гинекомастия, сахарный диабет, нарушение функции щитовидной железы); терапевтов и невропатологов (боли в спине и костях); психологов и психотерапевтов (отставание интеллектуального развития и нарушение конгнитивных функций); и, к сожалению, лишь в последнюю очередь – урологов-андрологов (эректильная дисфункция и бесплодие) [1, 6, 7]. Заболевание связано с нерасхождением хромосом на ранних стадиях мейотического деления оогенеза (в 2/3 случаев) или сперматогенеза (в 1/3 случаев). Генотип 47,XXY имеют большинство пациентов с СК. Однако от 3 до 20 % мужчин с этим синдромом являются мозаиками (46,XY/47,XXY). Если при таком варианте заболевания репродуктивная функция сохранена, то частота сперматозоидов с дисомией половых хромосом (XX и YY) на порядок превышает долю анеуплоидных

по половым хромосомам сперматозоидов в эякуляте пациентов с нормальным кариотипом (46,XY). При FISHанализе сперматид и сперматозоидов частота дисомных гамет при СК существенно выше, чем в контрольной группе (8,09 % против 0,11 %) [8–11].

N. Rives et al. сравнили анеуплоидию половых хромосом в сперматозоидах пациентов с кариотипом 47,XXY и 46,XY / 47,XXY с таковой у мужчин 2 контрольных групп. В 1-ю контрольную группу вошли пациенты с доказанной фертильностью, во 2-ю – мужчины с нормальным кариотипом и бесплодием. Частота XX- и YY-дисомии, XY-гипергаплоидных и диплоидных сперматозоидов у мужчин с 47,XXY была значительно выше, чем у пациентов обеих контрольных групп (р < 0,0001). Аналогичные данные получены и в отношении мужчин с кариотипом 46,XY / 47, XXY, за тем лишь исключением, что у них частота YYдисомии сперматозоидов существенно не отличалась от наблюдавшейся у пациентов с бесплодием. Частота анеуплоидии половых хромосом у мужчин с кариотипом 47,XXY и 46,XY/47,XXY была практически одинаковой, однако частота XX-дисомии ядер сперматозоидов у пациентов с 47,XXY была выше, чем у мужчин с 46,XY / 47,XXY. Частота дисомии хромосомы 12 была увеличена у 2 пациентов с XXY (0,42 и 0,49 %, р < 0,0001). Мейотические отклонения, наблюдаемые у 2 пациентов с XXY, были обусловлены нарушением сегрегации XY-половых клеток. Увеличение числа нерасхождений хромосом во время митоза половых клеток мужчин с бесплодием – характерная особенность как олиго-, так и азооспермии. У потомства пациентов с СК и олигозооспермией повышен риск анеуплоидии как половых хромосом, так и аутосом. Таким пациентам рекомендована преимплантационная генетическая диагностика по программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) / интрацитоплазматической инъекции единичного сперматозоида (ИКСИ), хотя она и сопряжена с некоторым риском потери эмбриона или некорректной диагностики [11, 12]. Дополнительная Х-хромосома при СК в 60 % случаев оказывается отцовской и в 40 % – материнской. Полисомия материнской половой хромосомы в 70 % случаев возникает из-за отклонений во время мейоза I. Обычно, если нерасхождение хромосом не является результатом постзиготного митотического нарушения у эмбриона, оно никак не связано с возрастом матери. В большинстве случаев, когда Х-хромосома является отцовской, Х и Y хромосомы не рекомбинируются друг с другом в мейозе I, и в результате получаются 2 парные хромосомы в одной дочерней клетке. Влияние возраста отца на возникновение СК остается недоказанным [13, 14]. Обычно СК клинически проявляется лишь после полового созревания. Из-за гетерогенности фенотипа (степень вирилизации резко варьирует), а также пото-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

17

Block-AGH-2014_3.indd 17

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

му что основные симптомы (андрогенная недостаточность, бесплодие) выявляются лишь в репродуктивном возрасте, СК, как уже отмечалось, диагностируется относительно поздно, зачастую только при обращении супружеской пары по поводу отсутствия беременности. Почти постоянными признаками СК при немозаичной (полной) форме являются уменьшенные плотные яички и азооспермия, и лишь в некоторых случаях – криптозооспермия (обнаружение единичных сперматозоидов в осадке после отмывания и центрифугирования эякулята) и / или андрогенная недостаточность. Полагают, что при низком или нормальном уровне тестостерона и высоких уровнях лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ все пациенты с СК нуждаются в компенсации гипогонадизма – медикаментозной заместительной терапии с перипубертатного возраста [15, 16]. Тестикулярная дегенерация (гиалинизация и фиброз) со временем прогрессирует, и большинство юношей теряют зародышевые половые клетки уже до 14 лет.

M. G. Bastida et al. обследовали 29 пациентов с СК (16 из них были препубертатного возраста, а 13 вступили в период полового созревания). Перед половым созреванием уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина B практически во всех случаях оставались в пределах нормы. В период полового созревания уровень ФСГ нарастал раньше и более заметно, чем уровень ЛГ. Ингибин В и АМГ в пубертатном периоде практически не определялись [16]. Раньше мужчин с немозаичной формой СК (47,XXY) считали абсолютно бесплодными. При гистологическом исследовании ткани яичек у них определяются обширные поля клеток Лейдига и гиалинизированные, а в некоторых случаях и склерозированные семенные канальцы с редкими очагами незавершенного сперматогенеза. Мягкая дисфункция клеток Лейдига в большинстве случаев присутствует с самого раннего детства и сохраняется в период половой зрелости. Функция клеток Сертоли чаще всего снижена, а с середины периода полового созревания наблюдается резкое ее ухудшение. К сожалению, менее чем у 10 % мужчин синдром выявляется до пубертата. Иными словами, возможности терапевтического вмешательства до полной утраты зародышевых половых клеток очень ограничены. Кроме того, во многих случаях СК до пубертатного периода имеет место крипторхизм. С совершенствованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе ИКСИ, появилась теоретическая возможность лечения бесплодия у пациентов с СК [15, 16]. В 1998 г. G. Palermo et al. впервые сообщили о нескольких случаях успешного лечения бесплодия у мужчин с немозаичной формой СК. За последние 15 лет зарегистрировано более 100 детей с нормальным кариотипом, рожденных от мужчин с СК [17–22].

J. Schiff et al. описали результаты 54 процедур извлечения тестикулярных сперматозоидов из семенных канальцев методом микрохирургической экстракции сперматозоидов из ткани яичка (microdissection testicular sperm extraction, микроТЕСЕ) при 25-кратном оптическом увеличении у 42 мужчин с СК [20]. Средний возраст пациентов на момент операции составлял 32,8 года. Средний возраст женщин – 33,2 года. Средний объем яичек у мужчин с СК – 2,5 см3 с каждой стороны. Уровни ФСГ и тестостерона составляли в среднем 33,2 МЕ / л (норма: 1,0–8,0 МЕ / л) и 9,8 нмоль / л (норма: 8,2–27,2 нмоль / л). Все пациенты с уровнем тестостерона в сыворотке крови < 15,6 нмоль / л первоначально получали гормональное лечение: только тестолактон (50–100 мг внутрь 2 раза в день) принимали 19 пациентов, в сочетании с инъекциями хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (1500 МЕ внутримышечно 2 раза в неделю) – 13 больных; ингибитор ароматазы (ИА) (анастрозол 1 мг / сут) был назначен 5 мужчинам, а в сочетании с ХГЧ – 1 пациенту; кломифен цитрат (25 мг / сут) получали 3 пациента; рекомбинантный ФСГ (в течение 6 мес до процедуры микроТЕСЕ) – 1. У всех мужчин, получавших анастрозол и кломифен цитрат, удалось извлечь пригодные для дальнейшей работы сперматозоиды. У пациентов, принимавших только тестолактон или тестолактон в сочетании с ХГЧ, сперматозоиды были получены в 74 и 54 % случаев соответственно. Следует отметить, что из 6 мужчин с нормальным уровнем тестостерона гаметы были получены только у 4. После лечения уровень тестостерона составил 17,0 нмоль / л (р < 0,001). Сперматозоиды, пригодные для ИКСИ, были получены во время 39 из 54 процедур микроТЕСЕ (72,2 %) в день пункции фолликулов у партнерши или на день раньше. В 33 из 39 циклов ЭКО-ИКСИ-микроТЕСЕ были осуществлены переносы эмбрионов. Наступило 18 клинических беременностей и родился 21 живой ребенок с нормальным кариотипом. К сожалению, ни одной беременности не было достигнуто в последующих программах ЭКО-ИКСИ с применением размороженных тестикулярных сперматозоидов. По оценкам авторов, по меньшей мере 60 % мужчин с СК имеют жизнеспособные сперматозоиды, которые можно обнаружить с помощью техники микроТЕСЕ и использовать для ЭКО-ИКСИ. В настоящее время не установлены оптимальные для извлечения сперматозоидов ни возраст, ни сроки медикаментозной терапии. Введение экзогенного тестостерона может снижать вероятность извлечения сперматозоидов. Не исключено, что это связано с исходно более тяжелой андрогенной недостаточностью у пациентов, которым назначают инъекции тестостерона. Генетический риск для потомства пациентов

18

Block-AGH-2014_3.indd 18

18.09.2014 10:59:54

3

с СК не превышает таковой для потомства мужчин с НОА и нормальным кариотипом [19]. К 2009 г. та же группа исследователей провела в общей сложности 91 процедуру микроТЕСЕ у 68 мужчин с немозаичной формой СК, получавших различные виды предоперационной гормональной подготовки. Удалось получить сперматозоиды у 45 (66,0 %) пациентов. Авторы предположили, что бóльший возраст и отсутствие эффекта предоперационной терапии являются плохими прогностическими факторами в отношении получения качественных сперматозоидов. После проведенной терапии у мужчин с уровнем тестостерона  8,7 нмоль/л вероятность получения сперматозоидов, частота оплодотворения (FR – fertility rate) и частота наступления клинической беременности (PR – pregnancy rate) были выше, чем у мужчин с более низким уровнем тестостерона [23].

S. Friedler et al. провели ряд исследований, в которых использовали и свежие, и размороженные сперматозоиды от мужчин 23–36 лет с немозаичной формой СК. Исходные уровни ФСГ у пациентов были повышены, составляя в среднем 38,3 ± 11,4 мМЕ / мл (22–58 мМЕ / мл). Объем яичек колебался от 2 до 4 мл. Зрелые сперматозоиды при микроТЕСЕ удалось извлечь у 5 (42 %) из 12 пациентов. При использовании свежих и криоконсервированных сперматозоидов статистически значимых различий в FR (66,0 % против 58,0 % соответственно), частоте дробления эмбрионов (CR – cleavage rate; 98,0 % против 90,0 % соответственно) и частоте имплантации (IR – implantation rate; 33,3 % против 21,4 % соответственно) выявлено не было. После оплодотворения свежими сперматозоидами наступило 2 одноплодные беременности и 1 беременность тройней; после оплодотворения размороженными сперматозоидами было зарегистрировано 2 беременности. Все рожденные дети были генетически здоровы [21]. Обследовав 21 пациента с немозаичной формой СК, I. Madgar et al. установили прогностическое значение клинических и лабораторных показателей у мужчин, участвующих в программах ВРТ: сперматозоиды при микроTEСE были обнаружены у 45 % пациентов, средний объем яичек, из которых удавалось получить сперматозоиды, составил 7,8 ± 2,5 мл (что представляется большим объемом для СК), а тех, из которых сперматозоиды извлечь не удалось, – 5,6 ± 1,2 мл. Уровни тестостерона в соответствующих случаях составляли 12,2 ± 4,2 и 5,9 ± 2,8 нмоль / л; уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке между группами существенно не различались. После пробы с ХГЧ у мужчин с положительным результатом средний уровень тестостерона составил 55,6 ± 21,8 нмоль / л, а у тех, у кого сперматозоиды получены не были, – 23,7 ± 19,4 нмоль / л [24].

M. C. Maiburg et al., проводя анкетирование голландских мужчин с СК и их партнерш, выяснили,

что большинство из них (90 %) хотят иметь детей и позитивно относятся к проведению микроТЕСЕ по программе ИКСИ. Аргументами против микроТЕСЕ являлись возможный риск врожденных пороков или задержка развития ребенка [25]. В литературе имеются противоречивые данные о взаимосвязи между азооспермией пациентов с СК и полиморфизмом факторов азооспермии (AZF – azoospermia factor). Микроделеции AZF на длинном плече Y-хромосомы – наиболее часто встречающиеся генетические изменения при азооспермии и тяжелой форме олигозооспермии. Они являются одной из главных причин мужского бесплодия. Частота встречаемости микроделеций AZF-региона у мужчин с бесплодием варьирует от 1,0 до 35,0 %. При НОА такие микроделеции выявляются у 15–25 % мужчин, при патозооспермии тяжелой степени – у 7–10 %. Возможными причинами столь сильного расхождения могут быть разные критерии отбора пациентов, а также различное количество используемых маркеров для анализа ДНК. Наиболее часто микроделеции обнаруживаются в субрегионе AZFc (до 72 %), в субрегионе AZFb (15–16 %) и в субрегионе AZFa (5–6 %). Комбинация микроделеций во всех субрегионах встречается почти у 14–17 % пациентов. У подавляющего числа мужчин с микроделециями AZF-локуса верифицируется первичное бесплодие и в 80–85 % случаев – азооспермия [26, 27].

L. Hadjkasem-Loukil et al. обследовали 29 пациентов с азооспермией и 13 фертильных мужчин. Классические микроделеции были обнаружены у 6 из 9 пациентов с СК. Делеции gr / gr и b2 / b3 являются частичными делециями AZFc-региона. Один пациент с СК без классических микроделеций имел gr / grделецию. Такие делеции были выявлены и у 4 из 18 пациентов с азооспермией без хромосомных аномалий. Кроме того, в этой группе были определены две b2/b3- и одна AZFc-делеция. Все пациенты с СК имели повышенный уровень ФСГ и ЛГ в плазме, но нормальную концентрацию тестостерона. При биопсии яичек пациентов с микроделецией Y-хромосомы был выявлен Сертоли-клеточный синдром. В группе фертильных мужчин не были обнаружены ни микроделеции, ни частичные делеции региона AZFc. Сделан вывод, что популяция пациентов с СК может включать пациентов с Y-микроделециями, и скрининг на данные делеции должен быть частью диагностики, особенно при планировании лечения бесплодия методом ЭКОИКСИ [28]. По мнению J. H. Choe et al., рутинный скрининг классических AZF-делеций у пациентов с СК не является необходимым. Авторы нашли, что классическая AZF-делеция у пациентов с кариотипом 47,XXY может и не играть роли в генетической предрасположенности к СК. Они обследовали 95 мужчин с СК и азоосперми-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

19

Block-AGH-2014_3.indd 19

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

ей, среди которых 91 пациент имел чистую форму СК (47,XXY), а 4 были мозаиками (47,XXY/46,XY). Для определения наличия микроделеций Y-хромосомы (sY84, sY129, sY134, sY254, sY255) использовали метод ПЦР. Микроделеции Y-хромосомы не были обнаружены ни у одного пациента с СК и ни у одного фертильного мужчины. Уровень ФСГ у пациентов с СК был выше, чем у фертильных мужчин (38,2 ± 10,3 мМЕ/мл против 5,4 ± 2,9 мМЕ/мл соответственно, р < 0,001), а уровень тестостерона – ниже (1,7 ± 0,3 нг / мл против 4,3 ± 1,3 нг/мл соответственно, р < 0,001). Для уточнения механизма, лежащего в основе тяжелых нарушений сперматогенеза у пациентов с СК, необходимы дальнейшие исследования, включающие анализ частичных делеций региона AZFc (например, gr / gr или b2 / b3) [29]. Различия в частоте получения сперматозоидов (SRR – sperm retrieval rate) могут быть связаны с гетерогенностью морфологии тестикулярной ткани. Наибольшая SRR имела место, если пациенты в предоперационном периоде принимали ИА, а само извлечение сперматозоидов проводилось методом микроТЕСЕ. Заместительная терапия тестостероном у мужчин с СК ассоциировалась с наименьшей SRR. Следовательно, необходимо постоянно следить за уровнем гонадотропинов, чтобы снизить риск подавления функции яичек, если в будущем потребуется лечение бесплодия [19]. Необходимы дальнейшие исследования и для установления оптимального срока заместительного лечения тестостероном у мужчин с СК. J. D. Raman и P.N. Schlegel прекращали введение препаратов тестостерона за 6–12 мес до начала лечения бесплодия. ИА (аримидекс (AsrtraZeneka)) назначали в предоперационном периоде всем пациентам (минимально в течение 6 мес), чтобы снизить уровень эстрадиола и повысить выработку тестостерона. ИА увеличивал уровень эндогенного тестостерона, и его использование связано не только с повышением SRR, но и с изменением качества тестикулярных сперматозоидов [30]. У некоторых пациентов с СК в эякуляте могут появляться единичные сперматозоиды. Поэтому существует дилемма: провести оплодотворение в программе ЭКОИКСИ эякуляторными сперматозоидами или использовать тестикулярные, извлеченные при микроТЕСЕ.

I. Ben-Ami et al. провели в общей сложности 116 циклов ЭКО-ИКСИ у 17 пациентов с криптозооспермией. Первоначально было проведено несколько циклов ИКСИ с использованием эякуляторных сперматозоидов (n = 68), а при безуспешности лечения – тестикулярных (n = 48). Не было выявлено существенных различий в FR между 2 подгруппами, но при дальнейшем сравнении результаты лечения оказались значительно более высокими (IR – 20,7 % против 5,7 %, PR – 42,5 % против 15,1 % и частота живорожденных детей – 27,5 % против 9,4 %) при оплодотворении сперматозоидами, получен-

ными при микроТЕСЕ. Было определено 3 значимых предиктора наступления и вынашивания беременности, а именно: а) использование тестикулярных сперматозоидов; б) использование подвижных сперматозоидов; в) возраст женщины на момент проведения программы ЭКО-ИКСИ [31]. В последние годы для сохранения перспективы фертильности у пациентов препубертатного и раннепубертатного возраста с СК или у тех, которым предстоит лечение гонадотоксичными препаратами (поскольку эти пациенты еще не производят сперматозоиды и, соответственно, криоконсервация биологического материала невозможна), предложен забор сперматогониальных стволовых клеток (ССК), их криоконсервация и последующая аутотрансплантация. В клинике разработаны и уже используются протоколы криоконсервации ткани яичка. Метод витрификации – недорогую и технически несложную процедуру – можно рассматривать как альтернативу криоконсервации ткани яичка у пациентов препубертатного возраста. Однако эффективность и безопасность трансплантации ССК показаны пока только на мышах. В настоящее время проводится адаптация методов аутотрансплантации ткани яичек человека. Ткань яичка больных раком может содержать злокачественные клетки. Поэтому огромное значение приобретает процедура отделения злокачественных клеток из клеточной суспензии перед трансплантацией. Поскольку объем биопсийного материала, полученного от молодых мальчиков, мал и содержит небольшое количество ССК, размножение их в культуральной среде in vitro очень актуально. По мнению ряда исследователей, для пациентов с СК единственным вариантом может быть индукция сперматогенеза in vitro. Тем не менее в настоящее время восстановление фертильности у пациентов с СК и онкологических больных вышеописанными методами пока не представляется возможным [32, 33]. Таким образом, процедура микроТЕСЕ, совмещенная с ЭКО-ИКСИ, остается пока единственным эффективным методом получения сперматозоидов у мужчин с СК. Мужчины с гипергонадотропным гипогонадизмом, которые реагируют на гормональную терапию, по-видимому, имеют больше шансов на благоприятный исход лечения бесплодия. Объем яичек, уровень тестостерона и результаты теста с ХГЧ являются важными прогностическими факторами у данной группы пациентов. У пациентов, участвующих в программе ЭКО-ИКСИ-микроТЕСЕ, повышается уровень самооценки, что благоприятно влияет на психологический комфорт супружеской пары. Клинический случай Пациент П., 30 лет, обратился в отдел ВРТ ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава Рос-

20

Block-AGH-2014_3.indd 20

18.09.2014 10:59:54

3

сии в июле 2013 г. с жалобами на отсутствие беременности в первом браке в течение 2 лет. Супруге 25 лет. Причин ненаступления беременности со стороны женщины не выявлено (менархе с 12 лет, установлено сразу; менструации регулярные, через 28–29 дней, умеренные, безболезненные; гинекологические заболевания и вмешательства отрицает; беременностей не было). Впервые диагноз СК у пациента был заподозрен в 15-летнем возрасте после аппендэктомии, когда было обращено внимание на распределение жировой клетчатки по женскому типу. Медико-генетическое исследование выявило кариотип 47,XXY. Из анамнеза пациента известно, что родился от матери 30 лет, отца 31 года, вес при рождении 4160 г, рост 53 см. Яички при рождении находились в мошонке. Ходить начал в 1,5 года. Задержка речи до 3,5 года. В дальнейшем развитие соответствовало возрасту. Школу закончил отлично, получил высшее образование. В подростковом возрасте активно занимался спортом и имел дефицит веса (рост 180 см, вес 50 кг, индекс массы тела 15,4 кг / м2). После прекращения активных физических нагрузок к 14–15 годам стал набирать вес за счет жировой ткани; в этом возрасте впервые диагностировано ожирение. Аппендэктомия в 15 лет, без осложнений. Эпидемическим паротитом не болел. Тяжелые травмы и сотрясения головного мозга отрицает. Профессиональных вредностей не имеет, контакт с радиацией и химическими веществами отрицает. Сексуальный дебют в 17 лет. При первичном обращении к эндокринологу в 15 лет уровень ФСГ в сыворотке – 35,2 мМЕ / л, ЛГ – 13,1 мМЕ / л, тестостерона – 9,2 нмоль / л, тиреотропного гормона – 0,667 мМЕ / л, тироксина (Т4) – 13,6 пмоль / л. При однодневной пробе с ХГЧ отмечался подъем тестостерона до 14,3 нмоль/л через 24 ч и до 17,2 нмоль/л через 48 ч с последующим снижением до 15,6 нмоль / л через 72 ч. Рекомендовано наблюдение без заместительной терапии андрогенами. Через полгода другим специалистом пациенту был назначен омнадрен 250 в дозе 1,0 мл 1 раз в месяц, который он получал вплоть до марта 2013 г. Наблюдение специалиста было эпизодическим. О репродуктивных перспективах не информирован. Семейный анамнез: отец страдает сахарным диабетом 2-го типа, мать перенесла операцию на щитовидной железе по поводу диффузного токсического зоба (субтотальная резекция), а в 2012 г. (в возрасте 66 лет) – мастэктомию по поводу рака молочной железы. В качестве терапии получает ИА – анастрозол. Препараты тестостерона пациенту были отменены за 6 мес до первичной консультации в отделе ВРТ ФГБУ «Эндокринологический научный центр». Объективно: рост 191 см, вес 93 кг, индекс массы тела 25,5 кг / м2. Телосложение по женскому типу. Оволосение по мужскому типу, по Таннеру 4 балла. По боковым поверхностям бедер и на ягодицах отмечаются стрии

бледно-розового цвета. Кожа влажная. Половое развитие правильное. Оба яичка определяются в мошонке, по ~ 2,0 см3. Придатки яичка не увеличены с обеих сторон. Варикозного расширения вен семенного канатика не выявлено. При ультразвуковом исследовании органов мошонки с доплерографическим исследованием: левое яичко размерами 2,1 × 1,3 × 1,0 см, объем 1,4 см3. Структура неоднородная, с единичными кальцинатами. Экстратестикулярная венозная сеть в проекции семенного канатика не расширена. При пробе Вальсальвы вены семенного канатика не дилатируют, в режиме цветного доплеровского картирования (ЦДК) рефлюкс крови не определяется. Головка придатка не увеличена (0,7 × 0,7 см), контуры четкие, ровные. В оболочках яичка свободная жидкость не определяется. Кровоток в тестикулярной артерии Vmax = 4,7 см/с, Vmin = 2,0 см/с, индекс резистентности (ИР) – 0,57. Правое яичко размерами 2,1 × 1,2 × 1,0 см, объем 1,3 см3. Структура неоднородная, с единичными кальцинатами. Экстратестикулярная венозная сеть в проекции семенного канатика не расширена. При пробе Вальсальвы вены семенного канатика не дилатируют, в режиме ЦДК и доплерографии рефлюкс крови не определяется. Головка придатка не увеличена (0,9 × 0,8 см), контуры четкие, ровные. В оболочках яичка свободная жидкость не определяется. Кровоток в тестикулярной артерии Vmax = 9,0 см / с, Vmin = 1,9 см / с, ИР – 0,79. При трансректальном ультразвуковом исследовании предстательная железа размерами 4,2 × 2,3 × 2,2 см, V = 12,0 см3. Семенные пузырьки умеренно уменьшенных размеров 3,4 × 0,7 см справа и 3,6 × 0,8 см слева. При неоднократном семиологическом исследовании эякулята выявлена азооспермия. Уровень гормонов в сыворотке: ФСГ – 34,4 мМЕ / мл (норма: 0,7–11,1); ЛГ – 22,9 мМЕ / мл (норма: 0,8–7,6 мМЕ / мл); индекс ЛГ / ФСГ – 0,67; пролактин – 14,5 нг / мл (норма: 2,5–17,0 нг / мл); тиреотропный гормон – 1,5 мкМЕ/мл (норма: 0,4–4,0 мкМЕ/мл), Т4св – 1,4 нг/дл (норма: 0,8–1,9 мМЕ / мл), тестостерон общий – 1,8 нмоль / л (норма: 12,0–35,0 нмоль / л); эстрадиол (E2) – 18,8 пг / мл (норма: 0–206 пг / мл); индекс тестостерон (нг / дл) / Е2 (нг / дл) – 0,27; глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) – 34,1 нмоль / л (норма: 13–71,0 нмоль / л); инсулин – 5,1 мкМЕ / мл (норма: 6–27,0 мкМЕ / мл); ингибин В – 4,23 пг / мл (норма для возраста 30–44 лет: 80–220 пг / мл, при СК – < 14,0 пг / мл). При биохимическом анализе крови (глюкоза, мочевина, мочевая кислота, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, холестерин, триглицериды, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, индекс атерогенности) отклонений не выявлено. Верифицированный диагноз: бесплодие первичное. СК (кариотип 47,ХXY). Гипергонадотропный гипогонадизм. Азооспермия.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

21

Block-AGH-2014_3.indd 21

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Рис. 1. Правое яичко и его придаток, освобожденные от оболочек, 4-кратное увеличение: 1 – яичко; 2 – придаток яичка

По согласованию с пациентом, решено начать стимуляцию сперматогенеза препаратами ХГЧ (прегнил 1500 МЕ 2 раза в неделю внутримышечно и ИА – анастрозол 1 мг – по 1 таблетке 1 раз в сутки на 6 мес). Назначена метаболическая и антиоксидантная терапия (карнитон 1000 мг 2 раза в день, селцинк по 1 таблетке 2 раза в день, мексидол 5,0 мл внутримышечно 1 раз в день первые 10 дней каждого месяца вплоть до оперативного извлечения сперматозоидов). После 4 инъекций ХГЧ повторно определены уровни ФСГ (34,78 мМЕ / мл) и тестостерона (3,43 нмоль / л) для коррекции дозы препаратов. Однако, учитывая сложное психологическое состояние пациента и его нежелание продолжить прием анастрозола, решено было начать лечение по программе ЭКО-ИКСИ-микроТЕСЕ. Для получения сперматозоидов планировалось выполнить микроТЕСЕ. В случае нахождения морфологически неизмененных сперматозоидов в семенных канальцах планировалось использование их для инсеминации; при их отсутствии предполагалось использование донорской спермы. Противопоказания для оперативного вмешательства не выявлены, согласие пациента на операцию получено, объем инвазивного вмешательства разъяснен. Согласие на использование спермы анонимного донора из банка спермы отдела ВРТ ФГБУ «Эндокринологический научный центр» также получено. Проведена открытая билатеральная микроТЕСЕ. Время операции – 2 ч. Операция выполнялась под спинномозговой анестезией: в субарахноидальное пространство введен Sol. Marcaini-spinal 20 мг; в целях стабилизации гемодинамики введены Sol. Atropini 1,0 мг, Propofol 600 мг. После обработки операционного поля в бессосудистой зоне мошонки (область raphe scrotum) произведен разрез кожи и оболочек длиной около 3,0 см, тупым и острым путем освобождено и выведено в рану правое яичко размером около 1,5 см3 (рис. 1). Под операционным микро-

Рис. 2. Правое яичко после рассечения белочной оболочки: 1 – однородные семенные канальцы при 10-кратном увеличении; 2 – продольно рассеченная белочная оболочка; 3 – головка придатка яичка

Рис. 3. Правое яичко после наложения швов (7/0) на белочную оболочку при 10-кратном увеличении: 1 – яичко; 2 – придаток яичка

скопом (10-кратное увеличение) продольно рассечена белочная оболочка в бессосудистой зоне яичка до 2,0 см. Паренхима яичка гомогенная и при 30-кратном увеличении представляется однородной массой белесо-голубого цвета без структуризации отдельных канальцев (рис. 2). У нижнего полюса яичка визуализируются единичные семенные канальцы, сильно истонченные, местами присутствует только фиброзированная ткань. Отмечается повышенная кровоточивость из подоболочечных сосудов. Гемостаз коагуляцией. Произведен забор семенных канальцев с поверхности (максимально атравматично в бессосудистой зоне), а также из глубины яичка. Получено около 30 фрагментов размерами 1,0 × 1,5 мм. Отмечается их повышенная ломкость при тракции. Все фрагменты семенных канальцев переданы эмбриологу для поиска сперматозоидов. Сперматозоиды при исследовании обнаружены не были. Наложены швы на белоч-

22

Block-AGH-2014_3.indd 22

18.09.2014 10:59:54

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Просвет канальца

Ядрышко клетки Сертоли

Базальная мембрана

Рис. 5. Ультратонкий срез через стенку семенного канальца. Клетка Сертоли с характерным ядрышком

Просвет канальца

Незрелая половая клетка (сперматоцит)

Клетка Сертоли

Базальная мембрана

Рис. 6. Ультратонкий срез семенного канальца. В просвете канальца незрелая половая клетка

Через 1,5 мес после билатеральной микрохирургической биопсии яичек выполнено контрольное ультразвуковое исследование и ЦДК органов мошонки. Отмечается уменьшение объема левого яичка до 0,7 см3 (исходный объем 1,4 см3,  50 %), снижение скоростных показателей кровотока в тестикулярных артериях, увеличение ИР (Vmax = 3,9 см / с, Vmin = 0 см / с, ИР – 1,0), а также уменьшение объема правого яичка до 0,9 см3 (исходный объем 1,3 см3,  44 %) и снижение скоростных показателей кровотока в тестикулярных артериях (Vmax = 7,9 см / с, Vmin = 2,9 см / с, ИР – 0,63). Структура паренхимы яичек

О б з о р н ы е

ную оболочку (рис. 3). Гемостаз стабильный. Яичко помещено в правую половину мошонки, в рану погружен дренаж, произведено ушивание оболочек. Из того же разреза тупым и острым путем освобождено и выведено в рану левое яичко размером менее 1,5 см3. Белочная оболочка рассечена в бессосудистой зоне яичка, его паренхима представлена однородной массой белесо-голубого цвета без структуризации семенных канальцев. Отмечается кровоточивость из подоболочечных сосудов. Коагуляционный гемостаз. При 30-кратном увеличении визуализирована поверхность яичка, семенные канальцы четко не просматриваются. Произведен забор семенных канальцев с поверхности (максимально атравматично в бессосудистой зоне), а также из глубины яичка, получено около 10 фрагментов размерами 1,0 × 1,0 мм. Материал также передан эмбриологу для поиска сперматозоидов. Сперматозоиды при исследовании не обнаружены. Гемостаз стабильный. В рану введен дренаж. Произведено послойное ушивание раны. Наложена тугая повязка, холод на мошонку на 30 мин. Ткань яичка и придатка отправлена на гистологическое и электронно-микроскопическое исследования (ЭМИ). Общий вес удаленной тестикулярной ткани – 12,2 мг. В послеоперационном периоде пациент получал антибактериальную терапию и обезболивающие препараты. Швы сняты на 7-е сутки. Заживление первичным натяжением. Результаты гистологического исследования: ткань яичек с отечной полнокровной соединительной тканью, в которой имеется небольшое количество семенных канальцев, покрытых соединительнотканной оболочкой, выстилка семенных канальцев представлена сперматогенным эпителием в виде сперматогоний и сперматоцитов 1-го порядка, в просвете канальцев имеется секрет, между клетками – сустентоциты. В присланной ткани яичек сперматозоиды отсутствуют (рис. 4). В просвете семенного канальца определяются незрелые половые клетки и клетки Сертоли (рис. 5, 6). Характерная структура хроматина незрелой половой клетки позволяет определить ее как сперматоцит в профазе мейоза I. Зрелые сперматозоиды при ЭМИ тестикулярной ткани (рис. 7) обоих яичек не обнаружены.

с т а т ь и

АНДРОЛОГИЯ

Рис. 4. Ткань яичек: 1 – семенные канальцы; 2 – фиброзированная ткань

23

Block-AGH-2014_3.indd 23

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Гиалиноз

Просвет сосуда

Гиалиноз

Рис. 7. ЭМИ тестикулярной ткани. Ультратонкий срез сосуда с гиалинизированными стенками

О б з о р н ы е

с т а т ь и

однородная, интратестикулярных и внутримошоночных гематом не выявлено. Пациенту предложено возобновить прием анастрозола по 1 таблетке в сутки, от которого он отказался. Назначен небидо 1000 мг 1 раз в 12–14 нед. Заключение СК широко распространен в общей популяции мужчин, однако своевременно диагностируется редко. Не исключено, что в период раннего пубертата, когда начинается сперматогенез, в эякуляте могут присутствовать сперматозоиды. Сохранение эякуляторных сперматозоидов дает надежду на возможность реализации репродуктивной функции при диагнозе, который исторически приравнивался к абсолютному бесплодию. Наличие сперматозоидов в эякуляте упрощает процедуру ЭКО и позволяет избежать наркоза и операции. По самым консервативным оценкам, не менее чем у 60 % мужчин с СК существует вероятность получения сперматозоидов с помощью техники микроТЕСЕ и возможность использовать их в программе ЭКО-ИКСИ. Однако на сегодняшний день не выявлено оптимального возраста для извлечения сперматозоидов, так же как и для оптимального времени назначения заместительной терапии. Недавно выявлен повышенный уровень тестостерона в тестикулярной ткани пациентов с СК, несмотря на его снижение в кровотоке. Это, вероятно, связано с недостаточной васкуляризацией гипоплазированных яичек при СК, что препятствует высвобождению тестостерона в кровь. При введении экзогенного тестостерона происходит его конвертация в эстрадиол, высокий уровень которого снижает уровень ФСГ. Таким образом, введение экзогенного тестостерона и нормализация его уровня в плазме крови не повышает уровень интратестикулярного тестостерона, а лишь приводит к снижению уровня ФСГ в периферической крови [34]. Экзогенное введение тестостерона может значительно снижать SRR при СК. Данный эффект может быть

связан с тем, что при пиковом повышении уровня тестостерона в крови по механизму обратной связи снижается гипофизарная секреция ФСГ и ЛГ, что и приводит к остановке сперматогенеза. Позднее назначение препаратов тестостерона мужчинам с СК с заместительной целью зачастую усугубляет клиническую картину гипогонадизма. На сегодняшний день эта дилемма до конца не разрешена, так как имеется противоречие между отсутствием репродуктивной задачи у подростка в период оптимальной фертилизации (ранний пубертатный период) и ухудшением репродуктивного прогноза у зрелого мужчины, которому требуется заместительная терапия препаратами тестостерона, ухудшающая SRR. Недавние исследования показали, что использование местных (трансдермальных) андрогенов в сочетании с препаратами ИА у юношей в возрасте 14–22 лет с СК за 1–5 лет до хирургического извлечения сперматозоидов не приводит в будущем к снижению SRR [35]. Раннее вмешательство и мультидисциплинарный подход к лечению бесплодия у пациентов с СК должны способствовать улучшению результатов, и ни одному молодому человеку не должно быть сказано, что у него бесплодие. Для приведенного клинического случая характерно относительно позднее назначение заместительной тестостероновой терапии, эпизодическое посещение специалиста в последующие 15 лет, неинформированность о репродуктивных перспективах заболевания вплоть до принятия решения о методе лечения азооспермии, психологическая неготовность как самого пациента, так и его партнерши к длительному приему ИА. Все это и определило, очевидно, безуспешность попытки получения сперматозоидов в описанном случае. Сперматоциты 1-го порядка, выявленные при гистологическом исследовании и ЭМИ, являются тетраплоидными половыми клетками и должны пройти еще 2 мейотических деления до образования гаплоидных клеток – сперматид, сначала круглых, а затем удлиненных; оплодотворение последними уже возможно при ЭКО-ИКСИ [12, 36–38]. Вопрос о возможности завершения спермиогенеза у данного пациента остался открытым. Таким образом, несмотря на то что во время микроТЕСЕ яичек нами не были получены сперматозоиды, только данный вид хирургического вмешательства у пациентов с СК позволяет выделять семенные канальцы из фиброзированной ткани яичка. Поскольку в некоторых случаях хромосомные ошибки могут быть переданы потомству мужчин с СК, в случае получения у них сперматозоидов и, соответственно, эмбрионов в предтрансферном периоде необходима преимплантационная генетическая диагностика. Необходимы также дальнейшие клинические рандомизированные многоцентровые исследования для оптимизации и стандартизации лечения пациентов с СК.

24

Block-AGH-2014_3.indd 24

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

15. Harvey J., Jacobs P.A., Hassold T., Pettay D. The parental origin of 47,XXY males. Birth Defects Orig Artic Ser 1990;26(4):289–96.

16. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту: атлас-справочник. Пер. с англ. А.Г. Азова, И.А. Ивановой, А.В. Мишарина и др. М.: Изд-во Практика, 2011. С. 70–2.

17. Bastida M.G., Rey R.A., Bergadá I. et al.

Establishment of testicular endocrine function impairment during childhood and puberty in boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67(6):863–70.

18. Palermo G.D., Schlegel P.N., Sills E.S. et al. Births after intracytoplasmic injection of sperm obtained by testicular extraction from men with nonmosaic Klinefelter’s syndrome.

Engl J Med 1998;338(9):588–90.

19. Nodar F., De Vincentiis S., Olmedo S.B. et al. Birth of twin males with normal karyotype after intracytoplasmic sperm injection with use of testicular spermatozoa for a nonmosaic patient with Klinefelter’s syndrome. Fertil Steril 1999;71(6):1149–52.

20. Schiff J.D., Palermo G.D., Veeck L.L. et al. Success of testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome.

J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):6263–7.

21. Poulakis V., Witzsch U., Diehl W. et al.

Birth of two infants with normal karyotype after intracytoplasmic injection of sperm obtained by testicular extraction from two men with nonmosaic Klinefelter’s syndrome. Fertil Steril 2001;76(5):1060–2.

22. Friedler S., Raziel A., Strassburger D. et al.

Outcome of ICSI using fresh and cryopreserved-thawed testicular spermatozoa in patients with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod 2001;16: 2616–20.

23. Виноградов И.В. Современные методы лечения генетически обусловленного секреторного бесплодия. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011.

24. Ramasamy R., Ricci J.A., Palermo G.D. et al.

Successful fertility treatment for Klinefelter’s syndrome. J Urol 2009;182(3):1108–13.

25. Madgar I., Dor J., Weissenberg R. et al.

Prognostic value of the clinical and laboratory evaluation in patients with nonmosaic Klinefelter syndrome who are receiving assisted reproductive therapy. Fertil Steril 2002;77(6):1167–9.

26. Maiburg M.C., Hoppenbrouwers A.C., van Stel H.F., Giltay J.C. Attitudes of Klinefelter men and their relatives towards

TESE-ICSI. J Assist Reprod Genet 2011;28(9):809–14.

27. Черных В.Б. Микроделеционный анализ AZF-локуса в рамках комплексного клинико-генетического обследования мужчин с азооспермией и олигоспермией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.

28. Fu L., Ding X.Р., Shen M.J. et al.

Screening and clinical phenotype analysis of microdeletions of azoospermia factor region on Y chromosome in 1011 infertile men.

Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2012; 29(2):184–7.

29. Hadjkacem-Loukil L., Ghorbel M., Bahloul A. et al. Genetic association between AZF region polymorphism and Klinefelter syndrome. Reprod Biomed Online 2009;19(4):547–51.

30. Choe J.H., Kim J.W., Lee J.S., Seo J.T. Routine screening for classical azoospermia factor deletions of the Y chromosome in azoospermic patients with Klinefelter syndrome. Asian J Androl 2007;9(6):815–20.

31. Raman J.D., Schligel P.N. Aromatase ingibitors for male infertility. J Urol 2002; 167(2 Pt 1):624–9.

32. Ben-Ami I., Raziel A., Strassburger D. еt аl. Intracytoplasmic sperm injection outcome of ejaculated versus extracted testicular spermatozoa in cryptozoospermic men. Fertil Steril 2013;99(7):1867–71.

33. Goossens E., Van Saen D., Tournaye H. Spermatogonial stem cell preservation and transplantation: from research to clinic. Hum Reprod 2013;28(4):897–907.

34. Tüttelmann F., Damm O.S., Luetjens C.M. et al. Intratesticular testosterone is increased in men with Klinefelter syndrome and may not be released into the bloodstream owing to altered testicular vascularization – a preliminary report. Andrology 2014.

35. Mehta A., Bolyakov A., Roosma J. et al.

Successful testicular sperm retrieval in adolescents with Klinefelter syndrome treated with at least 1 year of topical testosterone and aromatase inhibitor. Fertil Steril 2013;100(4):970–4.

36. Гоголевский П.А. Использование сперматид в процедуре ЭКО/ ИКСИ. Проблемы репродукции 1998;2:5–11.

37. Vloeberghs V., Verheyen G., Tournaye H. Intracytoplasmic spermatid injection and in vitro maturation: fact or fiction? Clinics (Sao Paulo) 2013;68 Suppl 1:151–6.

38. Mansour R.T., Fahmy I.M., Taha A.K. et al. Intracytoplasmic spermatid injection can result in the delivery of normal offspring.

J Androl 2003;24(5):757–64.

О б з о р н ы е

1. Калинченко С.Ю., Мельниченко Г.А., Гусакова Д.А. Синдром Клайнфельтера. М.: Практическая медицина, 2007.

2. Klinefelter H.F. Jr., Reifenstein E.C. Jr., Albright F. Syndrome characterized by gynaecomastia, aspermatogenesis without A-Leydigism and increased excretion of follicle-stimulating hormone. J Clin Endocrinol 1942;2:615–27.

3. Bunge R.G., Bradbury J.T. A 10-year-old boy with a positive sex chromatin test. J Urol 1957;78(6):775–9.

4. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М., 1996. С. 305.

5. Herlihy A.S., Halliday J.L., Cock M.L., McLachlan R.I. The prevalence and diagnosis rates of Klinefelter syndrome: an Australian comparison. Med J Aust 2011;194(1):24–8.

6. Cirigliano V., Lewin P., Szpiro-Tapies S. et аl. Assessment of new markers for the rapid detection of aneuploidies by quantitative fluorescent PCR (QF-PCR). Ann Hum Genet 2001;65(Pt 5):421–7.

7. Lanfranco F., Kamischke A., Zitzmann M., Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet 2004;364(9430):273–83.

8. Forti G., Corona G., Vignozzi L. et аl.

Klinefelter’s syndrome: a clinical and therapeutical update. Sex Dev 2010;4(4–5): 249–58.

9. Abdelmoula N.B., Amouri A., Portnoi M.F. еt al. Cytogenetics and fluorescence in situ hybridization assessment of sex-chromosome mosaicism in Klinefelter’s syndrome. Ann Genet 2004;47(2):163–75.

10. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Под ред. Э. Нишлага, Г.М. Бере. М.: МИА, 2005. С. 185–7.

11. Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека. М.: Издательство Н-Л, 2007.

12. Rives N., Joly G., Machy A. et аl.

Assessment of sex chromosome aneuploidy in sperm nuclei from 47,XXY and 46,XY/47,XXY males: comparison with fertile and infertile males with normal karyotype. Mol Hum Reprod 2000;6(2):107–12.

13. Kuliev A., Verlinsky Y. Preimplantation genetic diagnosis in assisted reproduction.

Expert Rev Mol Diagn 2005;5(4):499–505.

14. Jacobs P.A., Bacino C., Hassold T. et аl.

A cytogenetic study of 47,XXY males of known origin and their parents. Ann Hum Genet 1988;52(Pt 4):319–25.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

25

Block-AGH-2014_3.indd 25

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Витамин D, мужское здоровье и предстательная железа (обзор литературы) И.А. Тюзиков1, С.Ю. Калинченко2, Л.О. Ворслов2, Ю.А. Тишова2 1 ООО «Гармония», Ярославль; кафедра эндокринологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва

2

Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru В литературном обзоре рассматриваются общие и частные вопросы клинической эндокринологии и патофизиологии нарушений обмена витамина D у мужчин. Общая часть обзора посвящена анализу немногочисленных пока эпидемиологических и клиникоэкспериментальных исследований, показывающих важную роль дефицита витамина D как фактора ухудшения здоровья современных мужчин с точки зрения повышения у них кардиоваскулярных и онкологических рисков, а также показателей общей смертности. Показана высокая частота дефицита витамина D как в мире, так и в популяции российских мужчин. Приводятся лабораторные критерии различных видов нарушений обмена витамина D. В качестве частных примеров роли витамина D и нарушений его обмена у мужчин рассматриваются наиболее часто встречающиеся в андрологической практике воспалительные и опухолевые заболевания предстательной железы. Учитывая высокую распространенность таких патологий и дефицита витамина D в мужской популяции и тесную связь с системными гормонально-метаболическими нарушениями (ожирение, инсулинорезистентность, андрогенный дефицит), можно предполагать дополнительное негативное влияние дефицита витамина D на инициацию, клиническое течение и прогрессирование как системных нарушений гормонально-метаболического гомеостаза, так и заболеваний предстательной железы. Дальнейшее изучение витамина D в рамках андрологии может привести в перспективе к разработке новых рациональных фармакотерапевтических опций для патогенетического управления патологией предстательной железы. Ключевые слова: витамин D, дефицит витамина D, заболевания предстательной железы, хронический простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, рак предстательной железы

Vitamin D, men’s health and prostate (literature review) I.A. Tyuzikov1, S.Yu. Kalinchenko2, L.O. Vorslov2, Yu.A. Tishova2 1 Сlinic Garmonia, Yaroslavl; Еndocrinology Department of Postgraduated Faculty of Russian People’s Friendship University, Moscow

О б з о р н ы е

с т а т ь и

2

General and private questions of clinical endocrinology and pathophysiology of vitamin D disorders at men are considered in the literary review. The general part of the review is devoted the analysis not numerous while epidemiological and the clinical-experimental researches showing an important role of vitamin D deficiency as a factor of deterioration of modern men health from the point of view of increase at them cardiovascular and oncological risks, and also indicators of the general death rate. High frequency of vitamin D deficiency both in the world, and in population of the Russian men is shown. Laboratory criteria of various kinds of vitamin D disorders are resulted. Inflammatory and tumoral prostate diseases which are the most often meeting in andrological practice are considered as a private examples of a role of vitamin D and its disorders at men. Considering their high prevalence, as well as prevalence of vitamin D deficiency, in man’s population and a close connection with system hormonal-metabolic disorders (obesity, insulin resistance, androgen deficiency), it is possible to assume additional negative influence of vitamin D deficiency to initiation, clinical current and progressing both system disorders of hormonal-metabolic homeostasis, and prostate diseases too. The further development of vitamin D endocrinology within the limits of andrology can lead in the long term to working out new rational pharmacotherapeutical options for pathogenetic management of a prostate pathology.

Key words: vitamin D, vitamin D deficiency, prostate diseases, chronic prostatitis, benign prostatic hyperplasia, prostate cancer

Введение Витамин D в отличие от других витаминов не является таковым в классическом понимании этого термина, так как поступает в организм в неактивной форме и только за счет двухступенчатого метаболизма в организме превращается в биологически активную

форму 25(ОН)-витамин D, к которой в клетках различных органов и тканей (головного мозга, предстательной железы, молочной железы, кишечника, иммунокомпетентных клетках) имеются специфические рецепторы (VDR – vitamin D receptors) [1, 2]. Эти факты позволяют говорить о наличии в организме единой

26

Block-AGH-2014_3.indd 26

18.09.2014 10:59:54

3

эндокринной системы гормона D, функции которой состоят в генерировании и модулировании биологических реакций более чем в 40 тканях-мишенях посредством регуляции генной транскрипции в ДНК (медленный геномный механизм) и быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций [1, 2]. Витамин D: биохимия, метаболические пути, оптимальные плазменные концентрации Витамин D – жирорастворимый витамин, который естественным образом присутствует лишь в очень ограниченном количестве продуктов питания. В организме человека он вырабатывается только в определенных условиях, когда ультрафиолетовые лучи солнечного света определенной длины волны попадают на кожу. Биологически инертный витамин D для активации в организме должен пройти два процесса гидроксилирования (в печени и почках), в результате которых образуется физиологически активный 25(ОН)-витамин D, сывороточная концентрация которого является наиболее объективным показателем статуса организма по витамину D [3, 4]. Дефицит витамина (гормона) D, как правило, является результатом неадекватного питания, нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте, повышенной потребности в нем, невозможности правильного использования витамина D или повышения его экскреции [1–4]. Однако эта метаболическая проблема сегодня рассматривается гораздо шире – как новая неинфекци-

Витамин D

Печень

онная эпидемия XXI века среди взрослого населения Земли, которая демонстрирует достоверную взаимосвязь с другими широко распространенными в популяции гормонально-метаболическими нарушениями (дефицит половых гомонов, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз) и повышает риски общей, онкологической и кардиоваскулярной смертности у мужчин [5–8] (рис. 1). В целом у 40–60 % населения земного шара статус витамина D расценивается как недостаточный, что, принимая во внимание эпидемиологический рост таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет, остеопороз, злокачественные опухоли и аутоиммунные болезни, развитие которых, в том числе, связывается с низкими уровнями витамина D, делает вопросы их коррекции весьма актуальными [9, 10]. Согласно имеющимся рекомендациям научных сообществ, выраженный дефицит витамина D диагностируется при содержании в крови 25(ОН)-витамина D < 20 нг/мл, а уровень в пределах 21–29 нг/мл рассматривается как недостаточность витамина D. Оптимальным уровнем витамина D в крови для здорового человека считается уровень не менее 30–50 нг / мл [10]. Витамин D, андрогены и мужское здоровье Низкие уровни витамина (гормона) D и тестостерона сопровождаются повышенными рисками мужской смертности [11]. Многие исследования выявили сезонные колебания уровня витамина (гормона) D, которые 25(OH)-витамин D

25-гидроксилаза

Классические эффекты 1α-гидроксилаза (CYP27B1)

1,25(ОН)2

24-гидроксилаза (CYP24A1)

Рецепторы витамина D

1,24,25(ОН)3витамин D Ретиноид X-рецепторы Таргетный ген VDRE

РНК-полимераза II Экспрессия матричной РНК

Обмен кальция Синтез паратгормона Обмен фосфатов/ кальция в почках Дифференцировка и функции остеобластов и остеокластов

Неклассические эффекты Противораковая антипролиферативная регуляция апоптоза и ангионеогенеза Антибактериальный Иммуномодулирующий Противовоспалительный Антигипертензивный

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

Рис. 1. Классические и неклассические эффекты метаболитов витамина D (адаптировано из работы L.C. Castro [2])

27

Block-AGH-2014_3.indd 27

18.09.2014 10:59:54

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

совпадают с годичными циклами синтеза тестостерона у мужчин [5, 9, 11]. Высокий уровень в крови наблюдается летом и осенью, а низкий – зимой и весной. Мужчины, компенсированные по витамину (гормону) D, имеют достоверно более высокий уровень общего и свободного тестостерона и индекса свободных андрогенов и достоверно более низкий уровень глобулина, связывающего половые стероиды крови, по сравнению с мужчинами с дефицитом или недостаточностью витамина (гормона) D [5–7, 11]. Сочетанный дефицит свободного (биодоступного) тестостерона и 25(OH)-витамина D является достоверным фактором повышения риска фатальных событий у мужчин, подвергнутых коронарной ангиографии [12]. Регуляция экспрессии генов метаболизма витамина D изменяется в соответствии с уровнем андрогенов, и дефицит половых гормонов может усиливать неблагоприятные для здоровья последствия дефицита витамина D [13, 14]. Учитывая тесную доказанную связь дефицита витамина (гормона) D и тестостерона с ожирением у мужчин, существует мнение, что именно ожирение является важным промежуточным фактором, повышающим риск мужской смертности [15, 16]. По мнению некоторых исследователей, данное суждение в большей степени относится к популяции мужчин с сахарным диабетом 2-го типа, у которых корреляционная связь между уровнем витамина D и тестостерона прослеживается более четко и достоверно, а частота дефицита или недостаточности витамина D, ассоциированных с гипогонадизмом, достоверно выше, чем в общей популяции мужчин [17]. Более частые нарушения обмена витамина (гормона) D, ассоциированные с высокой частотой гипогонадизма у мужчин при сахарном диабете 2-го типа, могут объясняться, в частности, механизмами саркопении и саркопенического ожирения [18–21]. Существует точка зрения, что дефицит витамина D и тестостерона является важным механизмом, нарушающим соотношение жирозапасающих и жиросжигающих гормонов, а развивающееся в результате ожирение способствует дальнейшему уменьшению уровня циркулирующего в крови витамина D за счет повышенного его захвата жировой тканью [22]. С другой стороны, пациенты с ожирением могут избегать солнечного света, который необходим для синтеза витамина D в коже, так как страдают соматическими заболеваниями, не позволяющими им долго находиться под прямыми лучами солнца [23]. Дефицит витамина D независимо связан с низким уровнем липопротеидов высокой плотности и степенью выраженности ожирения, а низкий уровень витамина D рассматривается как независимый предиктор ожирения [24]. В этой связи ассоциация между низким уровнем витамина D и инсулинорезистентностью как раз и может быть опосредована негативными метаболическими факторами ожирения [25]. Восполнение дефицита витамина (гормона) D, по мнению некоторых исследователей, благоприятно влияет на процес-

сы промоции гена инсулина и метаболические эффекты эндогенного инсулина за счет стимуляции экспрессии инсулиновых рецепторов и улучшения инсулин-опосредованного внутриклеточного транспорта глюкозы [26–28]. Изменения в уровне внутриклеточного кальция также могут иметь неблагоприятные последствия для секреции инсулина, синтез которого, в свою очередь, является опосредованным и кальцием, а регулятором обмена последнего является витамин (гормон) D [29]. Поскольку витамин D оказывает модулирующее действие на иммунную систему, то гиповитаминоз D может вызывать системный воспалительный ответ, который, в свою очередь, способен индуцировать инсулинорезистентность [30, 31]. Инсулинорезистентность независимо от механизмов своего развития имеет существенное негативное влияние на половую и репродуктивную системы мужчины [32–36]. Некоторые исследователи выдвинули рабочую гипотезу, согласно которой к дефициту витамина D могут приводить также мутации гена CYP2R1, широко экспрессируемого в яичках и запускающего эффекты 25-гидроксилазы – активного фермента синтеза витамина D [37, 38]. Частота дефицита витамина (гормона) D в андрологической практике Имеющиеся сегодня в андрологии пока единичные эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой частоте нераспознанного дефицита или недостаточности витамина D у больных уроандрологического профиля [39, 40]. Так, M.S. Pitman et al. (2011) проанализировали результаты обследования 3763 мужчин из урологических баз медицинских данных и пришли к выводу, что в настоящее время 68 % пациентов с заболеваниями в данной области имеют неадекватный уровень витамина D, а 52 % из них – нераспознанные дефицит или недостаточность витамина D [39]. Наиболее часто дефицит витамина D выявляется у пациентов моложе 50 лет (44,5 %), чернокожих (53,2 %) или испанской расы (41,6 %) [39]. В мультивариационном анализе раса, возраст, время года или диагноз рака были независимыми предикторами статуса по витамину D [39]. По данным отечественных исследователей, около 50 % андрологических больных имеют недостаточность витамина (гормона) D, а у каждого третьего выявляется его дефицит, который ассоциируется с ожирением, инсулинорезистентностью, заболеваниями предстательной железы и инфертильностью [40]. По данным российского ретроспективного популяционного исследования, частота дефицита витамина (гормона) D среди мужчин составляет не менее 62 %, при этом 35 % имеют тяжелый дефицит на фоне ожирения [41]. Витамин D и хронический простатит Блокада простатических рецепторов к витамину D в эксперименте приводит к развитию аутоиммунного

28

Block-AGH-2014_3.indd 28

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

хронического простатита [42, 43]. Экспериментальные исследования также установили способность агониста рецепторов витамина (гормона) D – элокальцитола – ингибировать активность простатических факторов роста, а также оказывать выраженное противовоспалительное действие на ткань предстательной железы [44, 45]. Кроме того, у метаболитов витамина (гормона) D выявлены выраженные антибактериальные свойства [46, 47] (рис. 2). Витамин D и доброкачественная гиперплазия предстательной железы Рецепторы к витамину D широко представлены в ткани простатической гиперплазии, а их полиморфизм коррелирует с частотой доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), осложненной гистологическим простатитом [48–53]. Уровни 25(OH)витамина D, альбумина, скорректированного по сывороточному кальцию, глобулина, связывающего половые стероиды, и липопротеидов высокой плотности находятся в достоверной обратной связи с объемом предстательной железы [54]. Витамин D ингибирует Rho-киназу (ROCK), циклооксигеназу-2 и простагландины Е2 в стромальных клетках простаты [51]. По имеющимся данным, терапия витамином D по 6000 Ед/сут у больных ДГПЖ с дефицитом витамина D приводит не только к уменьшению объема простаты, но также индуцирует синтез тестостерона и 5а-дигидротестостерона в услови-

ях избытка интерлейкина-8 и инсулиноподобного фактора роста-1 без каких-либо побочных эффектов [51]. В ходе иммуногистохимических исследований установлено, что мужская уретра экспрессирует рецепторы к витамину (гормону) D гораздо больше, чем мочевой пузырь или предстательная железа [55]. По мнению ряда авторов, эффекты витамина D на все указанные структуры нижних отделов урогенитального тракта могут опосредоваться за счет его способности ингибировать синтез интерлейкина-8, циклооксигеназы-2, интерферона-γ и фактора некроза опухоли α, что приводит к снижению активности системы ROCK – ключевой ферментной системы, способной приводить к развитию локального мышечного спазма не за счет изменения уровня кальция в миоцитах, а за счет повышения их чувствительности к кальцию (кальцийнезависимая мышечная контрактильность) [56, 57]. Поэтому перспективным фармакологическим таргетом для применения агонистов витамина D может стать не только предстательная железа, но и простатическая уретра и детрузор мочевого пузыря [55, 58] (рис. 3). Витамин D и рак предстательной железы В настоящее время уточняются механизмы канцерогенеза рака предстательной железы (РПЖ), которые позволяют говорить об определенной роли витамина D в этом процессе, хотя взаимосвязь между витамином D и РПЖ до сих пор вызывает научные дискуссии, Патогенный микроорганизм

Toll-like рецепторы 25(OH)витамин D

Ген DEFB4

1,25D3

Рецепторы витамина D

Уничтожение патогенеза

Аутофагосома

Рис. 2. Предполагаемые механизмы антибактериальных эффектов метаболитов витамина D (адаптировано из исследований J. Ghosn et al. и M. Hewison [46, 47])

с т а т ь и

Ген LL-37

Ген CYP27B1

О б з о р н ы е

Дибутил флатат

29

Block-AGH-2014_3.indd 29

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Мочевой пузырь

Блокада динамического компонента за счет регуляции апоптоза

Блокада RhoA/ Rho-киназы Витамин D

Предстательная железа

Витамин D

Уретра

Блокада воспалительного ответа Ингибирование пролиферации

Витамин D

Витамин D

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Рис. 3. Возможные механизмы влияния витамина D на анатомо-функциональное состояние пузырно-уретропростатического комплекса (адаптировано из работы P.K. Manchanda et al. [48])

а имеющиеся данные являются неопределенными, а в ряде случаев даже противоречивыми [59, 60].

H.E. Meyer et al. (2013) в контролируемом исследовании (n = 2106) выявили положительные корреляции между плазменным уровнем 25(OH)-витамина D > 30 нмоль/л и риском РПЖ [61]. Данная связь выявлялась только при сборе образцов крови летом и осенью и отсутствовала при обследовании мужчин зимой и весной, что авторы связывают с сезонными колебаниями уровня естественной инсоляции [61]. Один из самых последних метаанализов по данной тематике, основанный на изучении 21 релевантной публикации из баз данных PubMed и MEDLINE (11 941 больной РПЖ и 13 870 здоровых добровольцев), выявил достоверное повышение риска РПЖ на 17 % для мужчин с более высоким уровнем 25(ОН)-витамина D в крови [60]. Правда, авторы метаанализа не указывают, что они понимают под словосочетанием «более высокий уровень витамина D». В другом метаанализе было показано, что риск развития РПЖ может быть связан не только с плазменным уровнем витамина D, но и с полиморфизмом гена рецепторов к витамину D [62]. Так, для мужчин-носителей гена BsmI доказан достоверно более высокий риск РПЖ, выявленный во всех исследованиях, по сравнению с носителями других генов рецепторов к витамину D [62]. Для носителей гена TaqI был выявлен повышенный риск развития рака ротовой полости, грудных желез и базальноклеточного рака, в то время как в отношении РПЖ риск оказался пониженным [62]. Для носителей гена

FokI выявлен повышенный риск в отношении рака кожи и пониженный риск для развития глиомы [62]. Носители гена ApaI имели повышенный риск развития базальноклеточного рака, особенно лица азиатской популяции. Результаты метаанализа свидетельствуют, что наличие гена BsmI является наиболее важным генетическим предиктором в отношении развития рака в популяции в целом [62]. Напротив, наличие гена TaqI снижает у мужчины риск развития РПЖ, т. е. в этом смысле TaqI является раковопротективным геном [62]. Крупный систематический обзор 2013 г., посвященный роли витаминов и минералов в первичной профилактике кардиоваскулярных заболеваний и рака, не выявил для витамина D или его замещения при дефиците или недостаточности никаких достоверных влияний на кардиоваскулярную патологию, риски рака и общую смертность [63]. Аналогичное заключение в отношении витамина D было сделано и в более раннем метаанализе 2011 г. [64]. И в то же время, по данным W.B. Grant (2014), дефицит витамина D ассоциируется с увеличением риска развития более агрессивного РПЖ у пациентов с повышенным уровнем простатспецифического антигена в крови или подозрением на РПЖ по результатам пальцевого ректального исследования предстательной железы [65]. Поэтому предварительное определение уровня витамина D в крови перед пункционной биопсией предстательной железы у этих категорий пациентов может иметь важное значение с точки зрения прогнозирования положительных или отрицательных результатов биопсии [65].

30

Block-AGH-2014_3.indd 30

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Несмотря на неоднозначные и нередко противоречивые данные о роли витамина D в патогенезе заболеваний предстательной железы, с определенной долей вероятности можно утверждать, что этот гормон достоверно вовлечен в механизмы ожирения, инсулинорезистентности, окислительного стресса, дефицита тестостерона у мужчин, а именно они сегодня рассматриваются многими исследователями и клиницистами как новые системные факторы патогенеза заболеваний предстательной железы [66–68]. Заключение Несмотря на пока недостаточное количество доказательных исследований, посвященных патофизиологической роли нарушений статуса витамина D у мужчин с заболеваниями предстательной железы, не вызывает сомнения тот факт, что дефицит и недостаточность витамина D считаются сегодня частой, но практически не выявляемой лабораторной находкой у андрологических больных, хотя данные доказательной медицины достоверно свидетельствуют о высокой частоте дефи-

цита и недостаточности витамина D в современной популяции в целом и у мужчин в частности. Крупные эпидемиологические исследования доказывают все возрастающую роль дефицита и недостаточности витамина D у мужчин не только в патогенезе остеопороза (классические эффекты), но и, прежде всего, в патогенезе ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа, депрессии и андрогенного дефицита (неклассические эффекты), которые играют все более усиливающуюся негативную роль в механизмах нарушения анатомо-функционального состояния основной андрогенозависимой системы мужчины – урогенитального тракта. С этих позиций современным практикующим андрологам крайне важно иметь общее представление о биологической роли витамина D в функционировании мужской мочеполовой и репродуктивной систем, а также четко представлять себе патофизиологическое обоснование и перспективы его клинического применения для фармакотерапии таких наиболее частых андрологических заболеваний, как заболевания предстательной железы.

Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(7):1911–30.

11. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al.

Sex steroids and mortality in men referred for coronary angiography. Clin Endocrinol 2010;73(5):613–21.

12. Lerchbaum E., Pilz S., Boehm B.O. et al.

Combination of low free testosterone and low vitamin D predicts mortality in older men referred for coronary angiography. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77(3):475–83.

13. Mordan-McCombs S., Brown T., Wang W.L. et al. Tumor progression in the LPB-Tag transgenic model of prostate cancer is altered by vitamin D receptor and serum testosterone status. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121(1–2):368–71.

14. Blomberg Jensen M. Vitamin D metabolism, sex hormones, and male reproductive function.

Reproduction 2012;144(2):135–52.

15. Glass A.R., Swerdloff R.S., Bray G.A. et al.

Low serum testosterone and sex-hormonebinding-globulin in massively obese men.

J Clin Endocrinol Metab 1977;45(6):1211–9.

16. Jorde R., Grimnes G., Hutchinson M.S. et al. Supplementation with vitamin D does not increase serum testosterone levels in healthy males. Horm Metab Res 2013;45(9): 675–81.

17. Bellastella G., Maiorino M.I., Olita L. et al. Vitamin D deficiency in type 2 diabetic patients with hypogonadism. J Sex Med 2014; 11(2):536–42.

18. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N. et al.

Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2009;161(4): 575–82.

19. Talaei A., Mohamadi M., Adgi Z. The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr 2013;5(1):8.

20. Kim T.N., Park M.S., Lim K.I. et al.

Relationships between sarcopenic obesity and insulin resistance, inflammation, and vitamin D status: the Korean Sarcopenic Obesity Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78(4): 525–32.

21. Hurskainen A.R., Virtanen J.K., Tuomainen T.P. et al. Association of serum 25-hydroxyvitamin D with type 2 diabetes and markers of insulin resistance in a general older population in Finland. Diabetes Metab Res Rev 2012;28(5):418–23.

22. Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C. et al. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000;72(3):690–3.

23. Compston J.E., Vedi S., Ledger J.E. et al.

Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity. Am J Clin Nutr 1981;34(11): 2359–63.

24. Kamycheva E., Joakimsen R.M., Jorde R. Intakes of calcium and vitamin D predict body mass index in the population of Northern Norway. J Nutr 2003;133(1):102–6.

25. Li H.W., Brereton R.E., Anderson R.A. et al. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors

О б з о р н ы е

1. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.

2. Castro L.C. The vitamin D endocrine system. Arq Bras Endocrinol Metabol 2011;55(8):566–75.

3. Holick M.F. Vitamin D: the underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and cellular health.

Curr Opin Endocrinol Diabetes 2002;9:87–98.

4. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: Nat Acad Press, 2010.

5. Lee D.M., Tajar A., Pye S.R. et al.; EMAS study group. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol 2012;166(1): 77–85.

6. Nimptsch K., Platz E.A., Willett W.C., Giovannucci E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol 2012;77(1):106–12.

7. Pilz S., Frisch S., Koertke H. et al. Effect of vitamin D supplementation on testosterone levels in men. Horm Metab Res 2011;43(32): 223–5.

8. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Low free testosterone is associated with heart failure mortality in older men referred for coronary angiography. Eur J Heart Fail 2011;13(5):482–8.

9. Rojansky N., Brzezinski A., Schenker J.G. Seasonality in human reproduction: an update.

Hum Reprod 1992;7(6):735–45.

10. Holick M.F., Binkley N.C., BischoffFerrari H.A. et al.; Endocrine Society.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

31

Block-AGH-2014_3.indd 31

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ in patients with polycystic ovary syndrome.

Metabolism 2011;60(10):1475–81.

26. Pittas A.G., Lau J., Hu F.B., DawsonHughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(6):2017–29.

27. Maestro B., Dávila N., Carranza M.C., Calle C. Identification of a vitamin D response element in the human insulin receptor gene promoter. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 84(2–3):223–30.

28. Maestro B., Molero S., Bajo S. et al.

Transcriptional activation of the human insulin receptor gene by 1,25-dihydroxyvitamin D(3).

Cell Biochem Function 2002;20(3):227–32.

29. Milner R.D., Hales C.N. The role of calcium and magnesium in insulin secretion from rabbit pancreas studied in vitro. Diabetol 1967;3(1):47–9.

30. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(1):26–34.

31. Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance.

Gastroenterol 2007;132(6):2169–80.

32. Тюзиков И.А. Новые патогенетические подходы к диагностике заболеваний предстательной железы у мужчин с ожирением, андрогенным дефицитом и диабетической нейропатией. Андрол генит хир 2011;(4):34–9.

33. Тюзиков И.А. Синдром хронической тазовой/простатической боли и метаболический синдром у мужчин: патофизиологические корреляции и перспективы патогенетической полимодальной терапии. Медицинский алфавит. Больница 2014;(1):26–31.

34. Тюзиков И.А. Инсулинорезистентность как системный фактор патогенеза заболеваний почек (обзор литературы). Сахарный диабет 2014;(1):47–56.

35. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О. Тишова Ю.А. Бессимптомная доброкачественная гиперплазия предстательной железы: три стороны одной проблемы. Рус мед журн 2013;34:1768–73.

36. Тюзиков И.А. Метаболический синдром и мужское бесплодие (обзор литературы). Андрол генит хир 2013;(2):5–10.

37. Foresta C., Strapazzon G., De Toni L. et al. Bone mineral density and testicular failure: evidence for a role of vitamin D 25-hydroxylase in human testis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(4):646–52.

38. Shinkyo R., Sakaki T., Kamakura M. et al.

Metabolism of vitamin D by human microsomal CYP2R1. Biochem Biophys Res Commun 2004;324(1):451–7.

39. Pitman M.S., Cheetham P.J., Hruby G.W., Katz A.E. Vitamin D deficiency in the urological population: a single center analysis.

J Urol 2011;186(4):1395–9.

40. Тюзиков И.А. Гормон D-статус у мужчин с андрологической патологией (пилотное исследование). Материалы X конгресса «Мужское здоровье» с международным участием. Минск, 2014. С. 89–91.

3

2014

41. Тишова Ю.А., Ворслов Л.О., Жуков А.Ю. и др. Распространенность дефицита D-гормона (25ОНD3) у пациентов с ожирением в России: ретроспективное популяционное исследование. Материалы VII Международного конгресса ISSAM. М., 2013. С. 78–9.

42. Adorini L., Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(8):404–12.

43. Motrich R.D., van Etten E., Depovere J. et al. Impact of vitamin D receptor activity on experimental autoimmune prostatitis.

J Autoimmun 2009;32(2):140–8.

44. Crescioli C., Villari D., Forti G. et al.

Des (1-3) IGF-I-stimulated growth of human stromal BPH cells is inhibited by a vitamin D3 analogue. Mol Cell Endocrinol 2002;198(1–2): 69–75.

45. Penna G., Amuchastegui S., Cossetti C. et al. Treatment of experimental autoimmune prostatitis in nonobese diabetic mice by the vitamin D receptor agonist elocalcitol.

J Immunol 2006;177(12):8504–11.

46. Ghosn J., Viard J.P. Vitamin D and infectious diseases. Presse Med 2013;42(10):1371–6.

47. Hewison M. Antibacterial effects of vitamin D. Nat Rev Endocrinol 2011;7(6):337–45.

48. Manchanda P.K., Kibler A.J., Zhang M. et al. Vitamin D receptor as a therapeutic target for benign prostatic hyperplasia.

Indian J Urol 2012;28(4):377–81.

49. Sampson N., Madersbacher S., Berger P. Pathophysiology and therapy of benign prostatic hyperplasia. Wien Klin Wochenschr 2008;120(13–14):390–401.

50. Habuchi T., Suzuki T., Sasaki R. et al.

Association of vitamin D receptor gene polymorphism with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia in a Japanese population.

Cancer Res 2000;60(2):305–8.

51. Espinosa G., Esposito R., Kazzazi A., Djavan B. Vitamin D and benign prostatic hyperplasia – a review. Can J Urol 2013;20(4): 6820–5.

52. Ruan L., Zhong W.D., Li Z.M., Hua X. Relationship between vitamin D receptor gene Fok I polymorphisms and benign prostatic hyperplasia complicated by histological prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue 2011; 17(10):880–3.

53. Kivineva M., Bläuer M., Syvälä H. et al.

Localization of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor (VDR) expression in human prostate.

J Steroid Biochem Mol Biol 1998;66(3): 121–7.

54. Haghsheno M.A., Mellström D., Behre C.J. et al. Low 25-OH vitamin D is associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2013; 190(2):608–14.

55. Comeglio P., Chavalmane A.K., Fibbi B. et al. Human prostatic urethra expresses vitamin D receptor and responds to vitamin D receptor ligation. J Endocrinol Invest 2010; 33(10):730–8.

56. Adorini L., Penna G., Fibbi B., Maggi M. Vitamin D receptor agonists target static, dynamic, and inflammatory components of benign prostatic hyperplasia. Ann NY Acad Sci 2010;1193:146–52.

57. Mullan R.J., Bergstralh E.J., Farmer S.A. et al. Growth factor, cytokine, and vitamin D receptor polymorphisms and risk of benign prostatic hyperplasia in a community-based cohort of men. Urolоgy 2006;67(2): 300–5.

58. Crescioli C., Morelli A., Adorini L. et al.

Human bladder as a novel target for vitamin D receptor ligands. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(2):962–72.

59. Gandini S., Boniol M., Haukka J. et al.

Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma. Int J Cancer 2011;128(6): 1414–24.

60. Xu Y., Shao X., Yao Y. et al. Positive association between circulating 25-hydroxyvitamin D levels and prostate cancer risk: new findings from an updated meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2014;140(9):1465–77.

61. Meyer H.E., Robsahm T.E., Bjørge T. et al.

Vitamin D, season, and risk of prostate cancer: a nested case-control study within Norwegian health studies. Am J Clin Nutr 2013;97(1): 147–54.

62. Xu Y., He B., Pan Y. et al. Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk.

Tumour Biol 2014;35(5):4153–69.

63. Fortmann S.P., Burda B.U., Senger C.A. et al. Vitamin, Mineral, and Multivitamin Supplements for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer.

A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013.

64. Chung M., Lee J., Terasawa T. et al.

Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force.

Ann Intern Med 2011;155(12):827–38.

65. Grant W.B. Vitamin D status: ready for guiding prostate cancer diagnosis and treatment? Clin Cancer Res 2014;20(9): 2241–3.

66. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О. и др. Витамин D, мужское здоровье и мужская репродукция. Андрол генит хир 2013;(4):36–44.

67. Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic syndrome and urological diseases. Rev Urol 2010;12(4): 157–80.

68. Gsur A., Madersbacher S., Haidinger G. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and prostate cancer risk. Prostate 2002;51(1): 30–4.

32

Block-AGH-2014_3.indd 32

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Мужское бесплодие и окислительный стресс: роль диеты, образа жизни и пищевых добавок Steven A. Brody Передовой институт фертильности, Сан-Диего, Калифорния, США Контакты: Steven A. Brody sbrodymd@lifespan-med.com Автор перевода: Елена Алексеевна Рудакова В настоящее время почти каждая пятая пара страдает бесплодием или субфертильностью; снижение количества сперматозоидов в анализах спермы наблюдается по всему миру. Негативное влияние на процесс сперматогенеза могут оказывать факторы внешней среды, изменения в образе жизни и питании. У большинства пациентов мужское бесплодие и снижение числа сперматозоидов в сперме носят идиопатический характер. Общими характеристиками этих случаев, по-видимому, являются усиление окислительного стресса и нарушение метаболической функции. Они могут главным образом затрагивать незрелые сперматозоиды и лейкоциты. Высокое содержание в мембране сперматозоидов полиненасыщенных жирных кислот, связанных с фосфолипидами, делает их более чувствительными к перекисному повреждению. В результате разрыва или повреждения мембраны страдает функция сперматозоида. Этот процесс приводит к нарушению функции спермы, изменению показателей анализа спермы, фрагментации ДНК и функциональным расстройствам, влияющим на способность сперматозоидов к пенетрации и взаимодействию с ооцитом. По данным исследований, примечательно, что антиоксиданты и другие схожие микронутриенты способны снижать окислительный стресс и тем самым улучшать функцию спермы. Оптимизированные пищевые добавки для улучшения качества спермы следует рекомендовать во всех случаях мужской субфертильности, а также бесплодия неустановленной этиологии. Ключевые слова: мужское бесплодие, окислительный стресс, нарушение функции спермы

Male factor infertility and oxidative stress: role of diet, lifestyle and nutritional supplements Steven A. Brody Advanced Fertility Institute, San Diego, California, USA Nearly one in 5 couples are thought to be infertile or subfertile. Worldwide sperm counts are declining. Environmental factors, lifestyle changes and dietary status may negatively impact spermatogenesis, most cases of male factor infertility and low sperm counts are idiopathic.

The common denominator appears to be increases in oxidative stress and abnormalities of metabolic function. This may be localized primarily in immature sperm cells and white blood cells. The large content of phospholipid bound polyunsaturated fatty acids in the sperm membrane makes it more susceptible to peroxidative damage. Breakdown or disturbance of the membrane leads to functional impairment of sperm cell. This process leads to sperm dysfunction, abnormal parameters on semen analysis, DNA fragmentation and functional disorders affecting sperm penetration and oocyte interaction. Remarkably, studies have shown that antioxidants and other related micronutrients can reduce oxidative stress and thereby enhance sperm function. An optimized sperm supplement should be recommended in all cases of male subfertility as well as unexplained infertility.

Тем не менее очевидно, что проблема заключается не только в их численности, так как даже одного сперматозоида достаточно для оплодотворения яйцеклетки, ежемесячно созревающей в организме женщины-партнера. Низкое число сперматозоидов и другие изменения в анализе спермы в действительности свидетельствуют о более глубоких нарушениях ее функции. Эти нарушения включают фрагментацию ДНК, метаболические изменения, влияющие на сперматогенез, и негативное воздействие свободных радикалов [2].

О б з о р н ы е

Введение В рутинной клинической практике для оценки мужской репродуктивной функции используется анализ спермы. Базовый анализ включает определение концентрации спермы, подвижности и морфологии сперматозоидов, наличия (и объема) или отсутствия лейкоцитов. К сожалению, изменения в результатах анализа спермы являются лишь косвенным показателем репродуктивной функции [1]. Очень низкое число подвижных сперматозоидов обычно свидетельствует о снижении фертильности.

с т а т ь и

Key words: male infertility, oxidative stress, dysfunction of sperm

33

Block-AGH-2014_3.indd 33

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Сперматозоиды осуществляют интенсивные движения при помощи хвоста. Из всех клеток человеческого тела они обладают самой высокой подвижностью. Продвижение сперматозоидов вперед необходимо для преодоления ими женских половых путей. Кроме того, сперматозоиды должны обладать функциональной способностью пенетрировать ооциты. Эти процессы требуют высокого уровня окислительного метаболизма. В результате продуцируются активные формы кислорода (АФК), одноатомные молекулы, называемые свободными радикалами. Присутствие АФК является патофизиологическим признаком окислительного стресса. Образование свободных радикалов приводит к нарушению функции спермы [3]. Значение снижения окислительного стресса Низкие уровни АФК, продуцируемые внутри сперматозоидов, участвуют в регуляции приобретения спермой оплодотворяющей способности. Однако избыточное формирование свободных радикалов может приводить к повреждению сперматозоидов. При высоких уровнях АФК наблюдается снижение подвижности сперматозоидов и повреждение их ядерной ДНК. Состояние окислительного стресса возникает вследствие одной из двух причин: 1) повышенной продукции свободных радикалов; 2) недостаточной антиоксидантной активности для их нейтрализации. Если снижения окислительного стресса не происходит, это потенциально может приводить к развитию широкого ряда нарушений, влияющих на репродуктивные процессы у мужчин. Одним из главных патофизиологических эффектов свободных радикалов является повреждение клеточной мембраны сперматозоидов путем перекисного окисления липидов. Смысл использования антиоксидантов – предотвратить вредное влияние избыточного образования свободных радикалов на функции спермы. Применение антиоксидантов способно улучшать функции и параметры спермы, такие как численность, морфология и подвижность сперматозоидов [4]. Обзор M. G. Showell et al., посвященный роли антиоксидантов в репродуктивной функции, подтверждает увеличение подвижности сперматозоидов у мужчин с субфертильностью, а также демонстрирует поразительный рост частоты наступления беременности и родов [5]. Было обнаружено, что помимо антиоксидантов другие пищевые добавки также оказывают влияние на продукцию спермы, метаболизм тестостерона, перенос энергии и подвижность клеток. Эти микронутриенты действуют совместно с антиоксидантами, улучшая функции спермы в целом и увеличивая репродуктивный потенциал [6]. Изменение образа жизни также может способствовать снижению окислительного стресса.

Патофизиология влияния окислительного стресса на репродуктивную функцию мужчины Окислительный метаболизм крайне важен для нормального сперматогенеза. Избыток прооксидантов может приводить к формированию свободных радикалов. Окислительный стресс возникает, если продукция свободных радикалов начинает превышать способность антиоксидантов к их нейтрализации. Приблизительно у 25 % мужчин с субфертильностью в анализе спермы обнаруживается повышение уровня свободных радикалов, мерой которого служат АФК [7]. Потенциального снижения уровня АФК и окислительного стресса можно достигнуть при помощи диеты и изменения образа жизни. Усилить антиоксидантную систему также позволяют диета и прием антиоксидантов. Повышенная чувствительность сперматозоидов к активным формам кислорода может объясняться высоким содержанием в их мембранах жирных кислот [8], окисление которых способно вызвать повреждение сперматозоидов за счет нарушения целостности и проницаемости их мембран [9]. Апоптоз клеток и повреждение ДНК могут возникать в сперматидах и предшественниках сперматозоидов на ранних стадиях сперматогенеза и спермиогенеза [10]. Это может приводить к снижению в анализе спермы всех трех показателей: численности, подвижности и морфологии. В примордиальных половых клетках АФК способны подавлять сперматогенез и индуцировать апоптоз [11]. В зрелых сперматозоидах АФК могут вызывать нарушение их основных функций, включая акросомальную реакцию и пенетрацию ооцита. Они также могут повреждать митохондриальную энергетическую систему клетки. Патофизиологические эффекты окислительного стресса можно рассмотреть последовательно (рисунок). Акросома

Головка

Ядро

Средняя часть Центриоли

Митохондриальная спираль Хвост (жгутик)

Микротрубочки

Окислительный стресс

34

Block-AGH-2014_3.indd 34

18.09.2014 10:59:55

3

Прооксидантный метаболизм: 1) избыток свободных радикалов и / или недостаточный антиоксидантный статус; 2) повреждение ДНК, липидов и белков примордиальных половых клеток; 3) изменение показателей анализа спермы (численности, подвижности, морфологии); 4) снижение функции спермы с нарушением акросомальной реакции и капацитации; 5) мужское бесплодие. Снижение показателя численности сперматозоидов по всему миру Нельзя недооценивать важность изменения питания и образа жизни, а также приема пищевых добавок для мужчин, желающих восстановить фертильность. Снижение качества и концентрации спермы в западных странах в последние несколько десятилетий носит характер эпидемии [12]. В Национальном институте экологической медицины (The National Institute of Environmental Medicine) проанализировано 62 исследования, проведенных на протяжении 52 лет (до 1990 г.). Было обнаружено, что в США и других западных странах показатель численности сперматозоидов в анализах спермы ежегодно снижается на 1,5 млн/мл. В Европе ситуация еще более катастрофичная, там снижение показателя численности сперматозоидов составляет 3 млн/мл в год. Эти данные были подтверждены 20-летним исследованием, окончившимся в 1995 г. и опубликованным в New England Journal of Medicine [13]. Также наблюдается снижение объема семенной жидкости. У мужчин с субфертильностью или бесплодием наблюдаются те же факторы, которые вызывают снижение функции спермы по всему миру. Вот некоторые из общих причин: 1) сахар и питание, вызывающее гипергликемию; 2) растительные масла; 3) транс-жиры и полуфабрикаты; 4) ксенобиотики в продуктах питания: пестициды, гербициды и фунгициды, неферментированная соя; 5) ксенобиотики из окружающей среды: газы, токсины, чистящие средства, кремы; 6) гормоны, алкоголь и сигареты; 7) избыточный вес с центральным ожирением воспалительного типа; 8) стресс, бессонница и отсутствие физической активности. Коррекция образа жизни для улучшения репродуктивной функции у мужчин В научной и медицинской литературе можно найти достаточно подтверждений тому, что изменение образа жизни и питания способно положительно по-

влиять на фертильность. Вне зависимости от наличия или отсутствия изменений в анализе спермы коррекция образа жизни может оказать огромное влияние на репродуктивный потенциал мужчины. Общий механизм, лежащий в основе этого положительного эффекта, по-видимому, заключается в снижении окислительного стресса, уменьшении воспаления и увеличении стабильности липидных мембран. Улучшение энергетического метаболизма и показателей эндогенных микронутриентов также играет определенную роль. Очень важен стиль питания. Сбалансированная диета способна привести к снижению воспаления, образования свободных радикалов и, потенциально, генетического полиморфизма. Целью диеты является употребление тех продуктов, которые не вызывают воспаления. Они должны иметь низкий гликемический индекс, соответствующий низким уровням инсулина. Жиры, способствующие воспалению, следует исключить [14]. Фрукты и овощи обеспечивают нас крайне важными питательными веществами, противодействующими окислительному стрессу. Достаточное потребление воды благоприятно влияет на внутриклеточную и межклеточную среды. Кофеин следует ограничить одной чашкой кофе или двумя чашками чая в день. Зеленый чай, содержащий кофеин, может оказывать благотворное воздействие. Физические упражнения способствуют снижению воспалительного ответа организма. Они вызывают улучшение кровотока, функции эндотелия и эластичности сосудов. Мужчина должен посвящать интервальным тренировкам хотя бы 30 мин через день, чередуя их с растяжками и силовыми нагрузками. Курение приводит к снижению численности сперматозоидов, нарушению их подвижности и морфологии [15]. Увеличение окислительного стресса в сперме может вызвать повреждение ДНК сперматозоидов с ее последующей фрагментацией и снижением функциональной способности [16]. Функцию спермы нарушает неумеренное употребление алкоголя, распространенное во многих странах мира. Этот эффект может быть пропорционален количеству потребляемого алкоголя. Если речь идет о крепком алкоголе, допускается употребление только одной порции в день. Сексуальную активность следует соотносить с овариальным циклом партнерши. Есть сообщения о наступлении беременности за 5 или 6 дней до овуляции. Однако приблизительно через 16 ч после овуляции возможность оплодотворения яйцеклетки внезапно пропадает. Наиболее подходящим временем является 3-й день после овуляции. С помощью простых безрецептурных наборов для прогнозирования овуляции или измерения базальной температуры можно вычислить момент выброса лютеинизирующего гормона. День этого выброса, а также один день до и после него

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

35

Block-AGH-2014_3.indd 35

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О б з о р н ы е

с т а т ь и

составляют самое благоприятное время для зачатия. Мужчине нет необходимости воздерживаться от сексуального контакта в целях увеличения численности сперматозоидов. Исследования частоты половых контактов показали, что частые сексуальные отношения не оказывают существенного влияния на фертильность. Некоторые искусственные смазки могут быть токсичны для спермы [17]. Вредное влияние окружающей среды часто трудно отследить и определить. К типичным вредоносным факторам относятся гербициды, фунгициды, органические газы, радиация и растворители [18]. Способность нарушать продукцию спермы была также обнаружена у ряда лекарств [19]. Выраженное действие оказывают тестостерон, дегидроэпиандростерон и другие андрогены, включая анаболические стероиды. Хотя эти соединения увеличивают выраженность вторичных мужских половых признаков, они напрямую участвуют в подавлении секреции гонадотропина. В результате этого происходит снижение сперматогенеза. На показатели спермы может влиять перегревание. Яички естественным образом располагаются в более прохладной среде. Такое расположение способствует продукции спермы. Следует избегать источников тепла, включая узкие сиденья велосипедов, джакузи, а также работу в зоне с высокой температурой, длительных приемов ванны и ношения тугого или стесняющего нижнего белья [20]. Пищевые добавки при окислительном стрессе и нарушении функции спермы Для улучшения функции спермы мужчины могут принимать пищевые добавки. Было обнаружено, что эти препараты положительно влияют на структуру ДНК, функцию и показатели анализа спермы. Применять можно различные микронутриенты. Существуют безрецептурные препараты, подвергающиеся лишь незначительному регулированию со стороны многочисленных органов по контролю за продуктами питания и лекарствами. Микронутриенты могут способствовать снижению воспаления, ослаблению аутоиммунных процессов, улучшению промежуточного обмена, активации ядерно-цитоплазматического транспорта и восстановлению целостности мембран сперматозоидов. Наиболее эффективным и важным классом пищевых добавок являются антиоксиданты. Это обусловлено тем, что образование свободных радикалов при окислительном стрессе играет подтвержденную роль в нарушении функции спермы. Метаболические антиоксиданты: витамины, минералы, аминокислоты, кофакторы Ферментные системы организма участвуют в снижении окислительного стресса. Кроме того, разноо-

бразные витамины, минералы, аминокислоты и кофакторы оказывают на мужскую фертильность не менее значимое влияние. Научные исследования дают количественную оценку роли этих веществ в патофизиологии мужской субфертильности и мужского бесплодия. Пероральный прием пищевых добавок может играть непосредственную роль в улучшении параметров спермы, восстановлении ее функции и в действительности в увеличении частоты наступления беременности у женщин-партнеров. Ортомолекулярная медицина представляет собой применение пищевых добавок в целях сохранения здоровья и преодоления болезненных процессов. Ее концепция состоит в том, что болезни могут возникать из-за недостатка микронутриентов. Следовательно, прием добавок может предотвратить заболевание или при определенных обстоятельствах излечить его. Термин был введен L. Pauling – дважды обладателем Нобелевской премии. Использование пищевых добавок в целях улучшения функции спермы и восстановления мужской фертильности изучалось во многих исследованиях. Некоторые из них имели ограничения в виде недостаточного числа участников, непостоянных критериев включения в исследование, неподходящей группы контроля или неопределенных результатов. Другие не были рандомизированными или проводились без плацебо-контроля и с использованием различных препаратов. Анализ M. G. Showell et al., в котором эти ограничения были учтены, показал, что прием пищевых добавок улучшает параметры репродуктивной функции у мужчин [5]. Витамины Важную роль в антиоксидантных системах организма играют витамины. Они являются органическими соединениями; однако не все органические соединения являются витаминами. В сущности, витамины не синтезируются в количествах, достаточных для нормального функционирования организма. Например, витамин С не синтезируется в организме человека. А у большинства млекопитающих, способных его синтезировать, он не является витамином. Таким образом, особенностью витаминов является то, что их прием с пищей обязателен. Витамин А получают из каротиноидов, обнаруживаемых в желтых, красных и оранжевых овощах. Каротиноиды в пищеварительном тракте превращаются в ретиналь, который затем преобразуется в ретинол – основной компонент витамина. Он является антиоксидантом и участвует в регуляции роста эпителиальных клеток. Функции витамина А в мужской половой системе заключаются в стабилизации мембран сперматозоидов, участии в регуляции сперматогенеза и увеличении подвижности сперматозоидов [21].

36

Block-AGH-2014_3.indd 36

18.09.2014 10:59:55

3

Витамины группы В составляют самую обширную группу отдельных витаминов. Они выполняют роль кофакторов, участвующих в работе ферментов; способствуют переносу метильных, метиленовых и формильных групп в клетку. Такие витамины группы В, как фолиевая кислота, незаменимы для синтеза ДНК и, следовательно, способствуют усилению сперматогенеза и увеличению стабильности сперматозоидов, снижая фрагментацию ДНК. При низких уровнях фолиевой кислоты наблюдается снижение численности и подвижности сперматозоидов [22]. Пиридоксин (витамин В6) оказывает синергичное действие в процессе метаболизации избыточного гомоцистеина. Витамин С является наиболее важным водорастворимым антиоксидантом в организме человека. Как правило, высокие уровни витамина С коррелируют с улучшением подвижности сперматозоидов [23]. Содержание витамина С в сперме в 10 раз превышает таковое в плазме. Он защищает ДНК сперматозоидов от повреждения свободными радикалами [24]. Уже более 10 лет исследования демонстрируют способность витамина С увеличивать численность сперматозоидов наряду с улучшением других параметров анализа спермы, включая подвижность и морфологию. Витамин D является не просто витамином, он обладает гормоноподобным действием и влияет на рост клеток, дифференцировку ткани и метаболизм минеральных веществ. Он оказывает положительный эффект на функцию мышц и укрепляет иммунную систему. Была обнаружена связь между развитием некоторых видов рака и недостаточностью витамина D. Он важен для осуществления нормальных репродуктивных процессов у мужчин [25]. Мужчины с нормальными уровнями витамина D по результатам анализов имели более высокую подвижность сперматозоидов по сравнению с мужчинами, страдавшими дефицитом этого витамина [26]. Витамин Е является основным жирорастворимым витамином в организме человека. Учитывая, что мембрана сперматозоидов состоит из липидов, витамин Е играет ключевую роль в снижении перекисного окисления липидов под действием АФК [6]. В некотором смысле витамины С и Е действуют в тандеме, улучшая функцию спермы. Витамин С является основным водорастворимым антиоксидантом, а витамин Е – главным жирорастворимым антиоксидантом [9]. Исследования, проведенные у мужчин с низкими показателями оплодотворения in vitro, показали значительные улучшения после приема добавок с витамином Е в течение 3 мес [27]. Пероральный прием витамина вызывает заметное увеличение подвижности сперматозоидов за счет снижения перекисного окисления липидов [28]. Кроме того, имеются данные о росте общей частоты наступления беременности при приеме добавок с витамином Е [9].

Минералы и кофакторы Селен является микроэлементом, способным снижать окислительный стресс. В его отсутствие процесс сперматогенеза нарушается за счет атрофии сперматогенного эпителия. Патологические изменения сперматозоида, по-видимому, преимущественно локализуются в средней части и головке клетки. Селен необходим для созревания сперматозоидов и нормального развития яичек [29]. Было показано, что прием добавок с селеном способствует увеличению подвижности сперматозоидов и снижению их повреждения свободными радикалами. Цинк – еще один микроэлемент, необходимый для формирования сперматозоидов, влияющий на их подвижность, а также метаболизм тестостерона. Он входит в состав более чем 200 ферментов, участвующих в делении клетки, синтезе белков и метаболизме нуклеиновых кислот. Его уровни в сперме коррелируют с качеством сперматозоидов [30]. Имеются четкие указания на способность добавок с цинком вызывать увеличение численности и подвижности сперматозоидов, а также уровня тестостерона [31]. Коэнзим Q10 обрел большую популярность в неспециализированной прессе, преимущественно вследствие того наблюдения, что его показатели снижаются у пациентов, принимающих статины. Он является антиоксидантом, играющим ключевую роль в переносе энергетических субстратов и продукции энергии в клетке. В небольших количествах он содержится в некоторых продуктах питания. Максимальные уровни коэнзима Q10 обнаруживаются у человека до 20 лет, после чего начинают с возрастом снижаться. Серьезные исследования показали, что коэнзим Q10 способен улучшать все три параметра анализа спермы: концентрацию, подвижность и морфологию [32]. В некоторых случаях для увеличения подвижности сперматозоидов требуется не менее 6 мес приема добавок [33]. Бетаина гидрохлорид, или триметилглицерин, является важным кофактором и может выступать в качестве донора метильных групп. Следовательно, он способен оказывать влияние практически на любую клетку в организме человека. Он играет важную роль в репродуктивной функции. Бетаина гидрохлорид способствует увеличению процента подвижных сперматозоидов после процедур замораживания–оттаивания. При добавлении к питательной среде он благотворно влияет на развитие эмбриона in vitro. Транспорт бетаина активируется при оплодотворении. Перенос метильных групп способствует синтезу мелатонина, нейротрансмиттеров, таких как допамин и серотонин, а также коэнзима Q10. Аминокислоты Глутатион представляет собой трипептид. Он является одним из наиболее мощных антиоксидантов в ор-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

37

Block-AGH-2014_3.indd 37

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

ганизме человека. Его антиоксидантное действие заключается в восполнении тиольных групп, подвергшихся секвестрации под действием окислительного стресса [34]. Глутатион стабилизирует среднюю часть сперматозоида и защищает мембрану клетки от перекисного окисления липидов [35]. Даже у мужчин с варикоцеле при приеме добавки с глутатионом может отмечаться значительное улучшение параметров спермы.

L-карнитин – производное аминокислоты – одна из самых первых и эффективных пищевых добавок, использующихся у мужчин с изменениями в показателях спермы. Помимо того, что он играет важную роль в переносе энергии и энергетическом метаболизме, в частности осуществляет транспорт жиров, которые затем расщепляются с выделением энергии, не вызывает сомнений тот факт, что карнитин также обладает антиоксидантными свойствами. В целом значительные дозы карнитина способны повышать подвижность сперматозоидов, преимущественно обеспечивая увеличение энергии клеток [35]. Ацетил-L-карнитин часто может быть полезен в качестве вспомогательного средства, улучшающего относительный метаболизм и биодоступность этих веществ.

L-метионин является серосодержащей незаменимой аминокислотой, активизирующей образование белка. За счет своих промежуточных производных он выступает в роли донора метильных групп, а также стимулятора синтеза карнитина. Он способствует синтезу фосфатидилхолина и других фосфолипидов, важных для поддержания целостности мембраны сперматозоида. При сравнении с контрольной группой было обнаружено, что он предотвращает развитие нарушений акросомальной реакции и способствует сохранению целостности мембраны сперматозоида.

L-аргинин является очень важной аминокислотой, он играет ключевую роль в улучшении процессов кровообращения. Он является предшественником оксида азота, сильнодействующего гормона, синтезирующегося локально и вызывающего расширение сосудов, улучшение циркуляции и до некоторой степени акросомальных реакций. Кроме того, аргинин обладает иммуномодулирующим действием, заключающимся в уменьшении воспалительного ответа и потенциальном снижении миграции лимфоцитов и цитокинов. Лечение с использованием основных добавок для улучшения качества спермы (basic sperm supplement) Некоторые микронутриенты при индивидуальном назначении в супрафизиологических дозах способны улучшать функцию спермы. Логично, что, когда этот эффект был обнаружен, стали разрабатываться комбинированные добавки, обеспечивающие синергетические эффекты [36]. Эти добавки способствуют поддержанию и улучшению показателей спермы, а также мужской фертильности в целом. Многокомпонентные

препараты избавляют от необходимости принимать несколько разных таблеток и капсул. Основные добавки для улучшения качества спермы представляют собой препараты, в состав которых входит ограниченное число витаминов, минералов и ферментов. Было выявлено, что они способны улучшать показатели спермы. Обычно основная добавка для улучшения качества спермы имеет в составе 2 витамина, 3 кофактора и 3 аминокислоты. Содержание их варьирует, однако оно часто сравнимо с тем количеством, которое использовалось в исследованиях, подтверждающих эффективность добавки. Научные исследования применения основных добавок для улучшения качества спермы показали положительные результаты. Было проанализировано 17 исследований, в которых приняли участие 665 мужчин, страдающих бесплодием, принимавших пероральные антиоксиданты или плацебо. Улучшение качества спермы наблюдалось в 14 из 17 исследований. Подвижность сперматозоидов увеличилась на 17 %, а концентрация спермы – на 33 % [37]. В 6 исследованиях отмечалось увеличение частоты наступления беременности. Также наблюдалось положительное влияние на целостность структуры ДНК и общие показатели окислительного стресса спермы [38]. Наиболее значимой работой является обзор M. G. Showell et al., в котором были проанализированы случаи 2867 пар, участвовавших в 34 исследованиях [5]. Было обнаружено статистически значимое увеличение частоты наступления беременности и рождения живых детей у субфертильных пар. Добавки также могут быть полезны пациентам, прибегающим к вспомогательным репродуктивным технологиям. В одном исследовании оценивалась эффективность добавки с антиоксидантами в улучшении функции спермы у пациентов, планирующих прибегнуть к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Забор анализов производился исходно и через 12 мес – перед применением вспомогательных репродуктивных технологий. Образцы спермы были получены от 147 пациентов. Результаты анализа показали резкое увеличение показателей подвижности и общей численности сперматозоидов у пациентов с олигоастенотератозооспермией. Добавки с антиоксидантами оказывают выраженный положительный эффект у пациентов, планирующих ЭКО и имеющих изменения в показателях спермы. Положительное влияние на сперматозоиды может оказать добавление антиоксидантов в питательную среду в процессе проведения ЭКО. Было показано, что эта процедура снижает окислительный стресс, возникающий вследствие физических манипуляций со сперматозоидами или криоконсервирования. Применение антиоксидантов может предотвратить повреждение хроматина спермы. Степень окислительного стресса

38

Block-AGH-2014_3.indd 38

18.09.2014 10:59:55

3

в образцах спермы обратно пропорциональна частоте оплодотворения после ЭКО [39]. Поэтому добавление антиоксидантов к питательной среде может стать полезным приемом [40]. Результаты применения запатентованной оптимизированной добавки для улучшения качества спермы (OSS – optimized sperm supplement) OSS под названием Proceptin MX разрабатывалась для мужчин с нарушением репродуктивной функции и изменениями в показателях спермы. Это запатентованный препарат, представляющий собой нутрицевтик направленного действия. В его состав входят жирои водорастворимые антиоксиданты, аминокислоты и метаболические кофакторы. Целью его создания было обеспечение физиологической поддержки мужской репродуктивной функции (таблица). Эффективность этого препарата при снижении показателей наступления беременности и мужской субфертильности была оценена в научном исследовании. В качестве контрольной группы выступали сами пациенты. Результаты, полученные после приема OSS, сравнивались с исходными данными. В исследование вошли 2 группы пациентов: 1) мужчины с высоким индексом (превышающим 30 %) фрагментации ДНК (n = 45); 2) мужчины, имеющие в анализе спермы хотя бы один измененный параметр (n = 62). В 1-й группе проводилось ретроспективное исследование, а во 2-й группе – проспективное. Все участники имели субфертильность неустановленной этиологии или необъяснимые изменения показателей анализа спермы. Все мужчиСравнение состава Proceptin MX и basic sperm supplement Proceptin MX

Basic sperm supplement

L-карнитин – 220 мг

L-карнитин – 220 мг

L-аргинин – 125 мг

L-аргинин – 125 мг

Коэнзим Q10 – 7,5 мг

Коэнзим Q10 – 7,5 мг

Витамин Е – 75 МЕ

Витамин Е – 60 МЕ

Цинк – 20 мг

Цинк – 20 мг

Фолиевая кислота – 300 мкг

Фолиевая кислота – 400 мкг

Глутатион – 40 мкг

Глутатион – 40 мкг

Селен – 30 мкг

Селен – 30 мкг

Витамин А – 100 МЕ

ны, у которых причины нарушения репродуктивной функции были очевидны, исключались из исследования. В качестве референтных значений использовались нормы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Для точного определения морфологии применялась оценка Крюгера. Для выявления поверхностных антител использовался прямой иммуногранулотест. В качестве маркера повреждения ДНК сперматозоида использовался индекс фрагментации ДНК, определявшийся при помощи анализа структуры хроматина сперматозоидов. Доза препарата составляла 1 капсулу в день при умеренных изменениях спермы и 2 капсулы при более выраженных отклонениях от нормы. Лечение продолжалось не менее 3 мес. Такая продолжительность была выбрана исходя из длительности цикла сперматогенеза, периода, составляющего приблизительно 100 дней, требующихся для завершения этого процесса. Результаты 1-й группы были весьма показательными. За 90 дней произошло улучшение показателя индекса фрагментации ДНК на 10,2 %. При последующем наблюдении было обнаружено увеличение численности сперматозоидов на 70 % и подвижности – на 85 %. Во 2-й группе были получены следующие результаты: 1) средний возраст составлял 38,0 года; 2) концентрация спермы выросла с 22,4 до 38,3 млн/мл, что соответствует увеличению на 71 %; 3) подвижность сперматозоидов выросла с 32 до 46 %, что соответствует увеличению на 43,8 %; 4) объем эякулята вырос с 2,6 до 4,3 мл, что соответствует увеличению на 39,5 %; 5) значимых изменений в результатах иммуногранулотеста не наблюдалось; 6) показатели морфологии сперматозоидов выросли с 31,2 до 43,4 % по критериям ВОЗ и с 6,1 до 8,6 % по точным критериям Крюгера. Эти результаты не были статистически значимыми, однако обнаружена закономерная связь между приемом OSS и улучшением морфологии; 7) клиническая беременность была диагностирована в 37 % случаев среди проходивших ЭКО; 8) клиническая беременность была диагностирована в 18 % случаев, в которых вспомогательные репродуктивные технологии не применялись.

Витамин С – 25 мг Витамин D3 – 200 МЕ Витамин В6 – 1 мг L-метионин – 2,5 мг Бетаина гидрохлорид – 2,5 мг

Оценка результатов Наблюдалась значимая корреляция между показателями выбранных биомаркеров в образцах спермы и приемом добавок с микронутриентами. Полученные результаты подтверждают эффективность OSS в улучшении параметров анализа спермы и сокращении фрагментации ДНК.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

39

Block-AGH-2014_3.indd 39

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Выводы Мужская субфертильность, бесплодие и отклонение показателей спермы от нормы – довольно распространенные явления. Окислительный стресс, как было обнаружено, является значимым причинным фактором в нарушении функции спермы, он оказывает негативное влияние на сперматозоиды, приводя к ряду нарушений репродуктивной функции; повреждению клеточной мембраны и ДНК; избытку АФК; при низких уровнях сохраняется способность к оплодотворению, однако это может приводить к нарушениям после оплодотворения Было показано, что препарат, содержащий OSS, оказывает значимый эффект на репродуктивную функцию мужчины. При его применении наблюдалось улучшение функции спермы и снижение окислительного повреждения ДНК. Более того, клиническое исследование показало значительное улучшение показателей спермы и общей репродуктивной функции. Использование пищевых добавок является логичным направлением в лечении наряду с изменением диеты, образа жизни и условий внешней среды. Они не имеют побочных эффектов и противопоказаний. Комплаентность пациентов увеличивается благодаря тому, что все микронутриенты заключены в одну капсулу.

Целью разработки OSS является максимальное улучшение функции спермы. Прием OSS следует рекомендовать всем мужчинам с изменениями в показателях спермы или бесплодием неясной этиологии. Также имеет смысл использовать пищевые добавки в тех случаях, когда бесплодие предполагается у женщины. Это объясняется тем, что даже при нормальных показателях анализа спермы в ней могут иметься невыявленные дефекты, такие как фрагментация ДНК. Прием пищевых добавок необходимо продолжать не менее 3 мес, а предпочтительнее – вплоть до наступления беременности у женщины-партнера. Оценка изменений в анализе спермы также предоставляет уникальную возможность проанализировать состояние здоровья мужчины в целом. Продолжающие поступать клинические данные подтверждают выводы о том, что всем мужчинам, в том числе и не страдающим субфертильностью, следует принимать OSS. Такой подход позволит улучшить не только параметры репродуктивности, но и общие показатели наступления беременности и рождаемости. Для оптимизации данных по общей эффективности пищевых добавок для улучшения качества спермы требуется проведение продолжительных исследований.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Aitken R. J. The Amoroso Lecture. The human spermatozoon – a cell in crisis?

J Reprod Fertil 1999;115(1):1–7.

2. Zini A., San Gabriel M., Baazeem A. Antioxidants and sperm DNA damage: a clinical perspective. J Assist Reprod Genet 2009;26(8):427–32.

3. Agarwal A., Allamaneni S. S., Nallella K. P. et al. Correlation of reactive oxygen species levels with the fertilization rate after in vitro fertilization: a qualified meta-analysis. Fertil Steril 2005; 84(1):228–31.

4. Agarwal A., Sekhon L. H. The role of antioxidant therapy in the treatment of male infertility. Hum Fertil (Camb) 2010;13(4):217–25.

5. Showell M. G., Brown J., Yazdani A. et al.

Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2011(1):CD007411.

6. Bolle P., Evandri M. G., Saso L. The controversial efficacy of vitamin E for human male infertility. Contraception 2002;65(4):313–5.

7. Smith R., Vantman D., Ponce J. et al.

Total antioxidant capacity of human seminal plasma. Hum Reprod 1996;11(8):1655–60.

8. Lewis S. E., Sterling E. S., Young I. S., Thompson W. Comparison of individual antioxidants of sperm and seminal plasma

in fertile and infertile men. Fertil Steril 1997;67(1):142–7.

9. Suleiman S. A., Ali M. E., Zaki Z. M. et al.

Lipid peroxidation and human sperm motility: protective role of vitamin E. J Androl 1996;17(5):530–7.

10. Fisher H. M., Aitken R. J. Comparative analysis of the ability of precursor germ cells and epididymal spermatozoa to generate reactive oxygen metabolites. J Exp Zool 1997;277(5):390–400.

11. Sanocka D., Miesel R., Jedrzejczak P., Kurpisz M. K. Oxidative stress and male infertility. J Androl 1996;17(4):449–54.

12. Carlsen E., Giwercman A., Keiding N., Skakkebaek N. E. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years.

BMJ 1992;305(6854):609–13.

13. Auger J., Kunstmann J. M., Czyglik F., Jouannet P. Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years.

N Engl J Med 1995;332(5):281–5.

14. Park S., Park N. Y., Valacchi G., Lim Y. Calorie restriction with a high-fat diet effectively attenuated inflammatory response and oxidative stress-related markers in obese tissues of the high diet fed rats. Mediators Inflamm 2012;2012:984643.

15. Potts R. J., Notarianni L. J., Jefferies T. M. Seminal plasma reduces exogenous oxidative

damage to human sperm, determined by the measurement of DNA strand breaks and lipid peroxidation. Mutat Res 2000;447(2):249–56.

16. Dawson E. B., Harris W. A., Teter M. C., Powell L. C. Effect of ascorbic acid supplementation on the sperm quality of smokers. Fertil Steril 1992;58(5):1034–9.

17. Lenzi A., Lombardo F., Salacone P. et al.

Stress, sexual dysfunctions, and male infertility. J Endocrinol Invest 2003; 26(3 Suppl):72–6.

18. Lähdetie J. Occupation- and exposurerelated studies on human sperm. J Occup Environ Med 1995;37(8):922–30.

19. De Celis R., Pedron-Nuevo N., Feria-Velasco A. Toxicology of male reproduction in animals and humans.

Arch Androl 1996;37(3):201–18.

20. Thonneau P., Bujan L., Multigner L., Mieusset R. Occupational heat exposure and male fertility: a review. Hum Reprod 1998;13(8):2122–5.

21. Hogarth C. A., Griswold M. D. The key role of vitamin A in spermatogenesis. J Clin Invest 2010;120(4):956–62.

22. Wong W. Y., Merkus H. M., Thomas C. M. et al. Effects of folic acid and zinc sulfate on male factor subfertility: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2002;77(3):491–8.

40

Block-AGH-2014_3.indd 40

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

reactive oxygen species associated male infertility. Fertil Steril 1995;64(4):825–31.

29. Keskes-Ammar L., Feki-Chakroun N., Rebai T. et al. Sperm oxidative stress and the effect of an oral vitamin E and selenium supplement on semen quality in infertile men. Arch Androl 2003;49(2):83–94.

30. Colagar A. H., Marzony E. T., Chaichi M. J. Zinc levels in seminal plasma are associated with sperm quality in fertile and infertile men. Nutr Res 2009;29(2):82–8.

31. Hunt C. D., Johnson P. E., Herbel J., Mullen L. K. Effects of dietary zinc depletion on seminal volume and zinc loss, serum testosterone concentrations, and sperm morphology in young men. Am J Clin Nutr 1992;56(1):148–57.

32. Safarinejad M. R. The effect of coenzyme Q10 supplementation on partner pregnancy rate in infertile men with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia: an open-label prospective study. Int Urol Nephrol 2012;44(3):689–700.

33. Safarinejad M. R., Safarinejad S. The roles of omega-3 and omega-6 fatty acids in idiopathic male infertility. Asian J Androl 2012;14(4):514–5.

34. Irvine D. S. Epidemiology and aetiology of male infertility. Hum Reprod 1998; 13 Suppl 1:33–44.

35. Lenzi A., Picardo M., Gandini L. et al.

Glutathione treatment of dyspermia: effect on the lipoperoxidation process. Hum Reprod 1994;9(11):2044–50.

36. Gharagozloo P., Aitken R. J. The role of sperm oxidative stress in male infertility and the significance of oral antioxidant therapy. Hum Reprod 2011;26(7):1628–40.

37. Ross C., Morriss A., Khairy M. et al.

A systematic review of the effect of oral antioxidants on male infertility. Reprod Biomed Online 2010;20(6):711–23.

38. Zini A., Al-Hathal N. Antioxidant therapy in male infertility: fact or fiction?

Asian J Androl 2011;13(3):374–81.

39. Yeung C. H., Cooper T. G., De Geyter M. et al. Studies on the origin of redox enzymes in seminal plasma and their relationship with results of in-vitro fertilization. Mol Hum Reprod 1998;4(9):835–9.

40. Griveau J. F., Le Lannou D. Effects of antioxidants on human sperm preparation techniques. Int J Androl 1994;17(5):225–31.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

23. Akmal M., Qadri J. Q., Al-Waili N. S. et al. Improvement in human semen quality after oral supplementation of vitamin C. J Med Food 2006;9(3):440–2.

24. Fraga C. G., Motchnik P. A., Shigenaga M. K. et al. Ascorbic acid protects against endogenous oxidative DNA damage in human sperm. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88(24):11003–6.

25. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review.

Eur J Endocrinol 2012;166(5):765–78.

26. Blomberg Jensen M., Bjerrum P. J., Jessen T. E. et al. Vitamin D is positively associated with sperm motility and increases intracellular calcium in human spermatozoa.

Hum Reprod 2011;26(6):1307–17.

27. Geva E., Bartoov B., Zabludovsky N. et al. The effect of antioxidant treatment on human spermatozoa and fertilization rate in an in vitro fertilization program. Fertil Steril 1996;66(3):430–4.

28. Kessopoulou E., Powers H. J., Sharma K. K. et al. A double-blind randomized placebo cross-over controlled trial using the antioxidant vitamin E to treat

3

2014

41

Block-AGH-2014_3.indd 41

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Тестостерон и сердечно-сосудистые риски: мифы и новая правда о кардиологической безопасности андрогенозаместительной терапии у мужчин С.Ю. Калинченко1, И.А. Тюзиков2, Л.О. Ворслов1, Ю.А. Тишова1 1

Кафедра эндокринологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва; 2 ООО Клиника «Гармония», Ярославль Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru

В критическом обзоре литературы освещаются вопросы кардиологической безопасности терапии тестостероном у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, основанные на доказательных исследованиях за последние 25 лет. Проводится детальный анализ ряда последних публикаций, вызвавших к себе неоднозначное отношение экспертов и исследователей в связи с демонстрируемой в них высокой частотой неблагоприятных кардиологических исходов у мужчин на фоне андрогенозаместительной терапии. Подавляющее большинство современных рандомизированных исследований доказали наличие связи между низким уровнем тестостерона и неудовлетворительным состоянием сердечно-сосудистой системы у мужчин старшего возраста, поэтому раннее выявление и правильная коррекция гипогонадизма у них может рассматриваться как эффективная профилактическая и терапевтическая кардиопротективная опция. Результаты неправильно спланированных исследований, обладающие низкой доказательностью в связи с погрешностями дизайна и статистической обработки материала, опубликованные в последнее время, следует, несмотря ни на что, активно изучать и анализировать для того, чтобы не только подвергать критике, но и извлечь из них научно-практическую пользу для более правильного понимания проблемы в целом. Авторы излагают свою точку зрения по данному вопросу и пытаются вскрыть возможные причины неоднозначных результатов последних публикаций по кардиологической безопасности препаратов тестостерона, в высокой степени которой они сами нисколько не сомневаются. Ключевые слова: тестостерон, сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистый риск, доказательные исследования, безопасность, андрогенозаместительная терапия

Testosterone and cardiovascular risk: myths and new truth about cardiological safety of androgen replacement therapy in men S.Yu. Kalinchenko1, I.A. Tyuzikov2, L.O. Vorslov1, Yu.A. Tishova1 1

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Department of Еndocrinology, Faculty for Postgraduate Training of Medical Workers, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow; 2 Сlinic Garmonia, Yaroslavl

In a critical review of the literature highlights issues cardiological safety of testosterone therapy in men with cardiovascular diseases, based on research evidence over the past 25 years, as well as a detailed analysis of a number of recent publications, was summoned by the ambiguous attitude of experts and researchers in connection with them demonstrated high frequency of adverse cardiological outcomes in men on the background of androgen replacement therapy. Most modern randomized studies have proven a link between low testosterone levels and the poor state of the cardiovascular system in older men, so early detection and proper correction of hypogonadism in them can be regarded as an effective preventive and therapeutic cardioprotective option. Results improperly designed studies that have low probative due to errors in design and statistical treatment of the material and, more recently published, it should be, no matter what, to actively explore and analyze in order to not only criticize, but also to learn from them scientific practical use to a more correct understanding of the problem as a whole.

The authors present their views on this issue and try to uncover the possible causes of the mixed results of recent publications on cardiological safety of testosterone drugs, a high degree of which they themselves have no doubt.

Key words: testosterone, cardiovascular diseases, cardiovascular risk, evidence-based research, safety, androgen replacement therapy

Введение Революционным прорывом в мировой науке в 1935 г. стало установление Дэвидом, Лакуером и Ружичкой структуры молекулы тестостерона и осуществление его синтеза, что позволило уже в 1937 г. начать

применение тестостерона пропионата в клинической практике. Первые клинические исследования в кардиологии в 40-х годах XX века выявили выраженное гипотензивное и кардиопротективное действие препаратов тестостерона у мужчин с заболеваниями сердеч-

42

Block-AGH-2014_3.indd 42

18.09.2014 10:59:55

АНДРОЛОГИЯ

3

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

43

Block-AGH-2014_3.indd 43

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О б з о р н ы е

с т а т ь и

но-сосудистой системы, в частности их благоприятный эффект на течение стенокардии и заболеваний периферических сосудов, который проявлялся в уменьшении выраженности симптомов заболевания и повышении толерантности к физическим нагрузкам [1–3]. В подавляющем большинстве исследований, проведенных во второй половине XX века – начале XXI века, была доказана достоверная связь между низким уровнем тестостерона и повышенными кардиоваскулярными рисками у мужчин [4–9]. Вместе с тем появление в последнее время единичных работ, авторы которых пытаются доказать обратное, стало поводом для активной научной дискуссии на страницах профессиональных медицинских изданий, в том числе для написания настоящего критического обзора литературы. Тестостерон и сердечно-сосудистая система мужчин: что мы об этом уже знаем? Сегодня достоверно известно, что тестостерон оказывает не только вазомодулирующее и кардиопротективное действие. Его дефицит негативно сказывается на состоянии систем гемостаза, антиоксидантной защиты, эндотелия, миотелия и нейротелия сосудов (эндотелиальная дисфункция, вазоконстрикция, гипоксия, ишемия, метаболическая нейропатия), липидного и углеводного обменов (прогрессирование ожирения и окислительного стресса, снижение чувствительности клеток к инсулину – инсулинорезистентность), что замыкает «порочный круг патогенеза» сердечно-сосудистых заболеваний и их неблагоприятных исходов у мужчин [10–14]. Синергическое взаимодействие вышеописанных патогенетических факторов, к сожалению, редко оцениваемых в рутинной клинической практике и потому в большинстве случаев остающихся не диагностированными и не корректированными, способно приводить к медикаментозной резистентности к стандартной кардиологической терапии сердечно-сосудистой патологии и, таким образом, косвенно увеличивать риски инсультов и инфарктов у мужчин. Поэтому активный кардиологический мониторинг у мужчин, получающих тестостерон, как и раннее выявление кардиоваскулярной патологии у пациентов среднего и особенно старшего возраста, которые рассматриваются как кандидаты на проведение андрогенозаместительной терапии (АЗТ), уже сегодня следует признать ключевым диагностическим мероприятием как перед началом терапии гипогонадизма, так и любой кардиологической патологии у мужчин [15–18]. В современных исследованиях достоверно доказано, а в имеющихся метаанализах последних лет четко и достаточно однозначно декларируется, что терапия тестостероном у мужчин с сердечно-сосудистой патологией сопровождается выраженными патогенетическими метаболическими и кардиоваскулярными эффектами:

повышением чувствительности к инсулину; положительным влиянием на липидный обмен; увеличением силы и объема мышечной массы; уменьшением количества жировой ткани; уменьшением выраженности коронарных симптомов, индуцированных физической нагрузкой (стенокардия, ишемия); достоверным снижением риска атеросклероза и усилением коронарного кровотока по сравнению с исходным уровнем, а также достоверным повышением поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии [19–25]. Кардиологические эффекты терапии тестостероном у мужчин Препараты тестостерона были одобрены в качестве лекарственного средства в большинстве стран мира, в частности в США, с 1940 г., где используются до сих пор в первую очередь для лечения нарушений полового развития (пубертата) у мальчиков и различных клинических форм гипогонадизма у взрослых мужчин. Имеющиеся клинические руководства по мужскому гипогонадизму большинства научных сообществ рекомендуют устанавливать этот диагноз только у мужчин с клиническими симптомами недостаточности тестостерона, подтвержденной его низкой концентрацией в сыворотке крови [26–29]. Крупные клинические исследования показали, что в целом низкий уровень тестостерона у мужчин связан с ухудшением у них биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний (прогрессирование атеросклероза, высокий уровень холестерина, артериальная гипертония) [30–34]. В последнее время появляется все больше доказательств существования достоверной связи между низким уровнем тестостерона и патологией сердечно-сосудистой системы [35–46]. Некоторые исследователи пытались объективно оценить взаимосвязь между низким уровнем тестостерона и неблагоприятными кардиологическими исходами у мужчин (инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смертность), но пока единого мнения на этот счет не сформировалось, очевидно, по причине методологической и клинической гетерогенности изучаемых групп пациентов и методов их объективной оценки [47–52]. Однако рандомизированные контролируемые исследования показывают, что назначение тестостерона положительно влияет на сердечно-сосудистую систему у мужчин [31, 53–57]. Казалось бы, решающей точкой, подтверждающей положительный эффект нормализации уровня тестостерона в отношении состояния сердечно-сосудистой системы, стали данные крупнейшего ретроспективного исследования, представленные профессором R. S. Tan et al. в мае 2014 г. на 23-м Конгрессе Американской ассоциации клинических эндокринологов, где на примере 19 968 мужчин, которые получали терапию тестостероном на протяжении 5 лет, было показано, что риск возникновения у них инфаркта

44

Block-AGH-2014_3.indd 44

18.09.2014 10:59:58

3

в 7 раз, а инсульта – в 9 (!) раз ниже, чем в общей популяции [58]. Однако в конце января 2014 г. все прогрессивное мировое научно-практическое медицинское сообщество пережило настоящий шок, узнав из публикаций на сайте Food and Drug Administration (FDA) о том, что, оказывается, почти 75 лет мы глубоко заблуждались в отношении позитивных кардиоваскулярных эффектов тестостерона у мужчин (!) [59]. Поводом для пересмотра позиций в отношении кардиологической безопасности препаратов тестостерона для такой влиятельной контролирующей организации стали опубликованные в 2013 и 2014 гг. результаты двух наблюдательных исследований, сделавших в силу своих методологических и статистических погрешностей парадоксальные выводы о повышенной частоте нелетальных кардиоваскулярных событий у мужчин с историей кардиологических заболеваний, которым предписывались препараты тестостерона [60, 61]. В своем анализе FDA также обратилась к результатам еще двух недавних исследований, авторы которых сделали аналогичные выводы о якобы низкой кардиологической безопасности препаратов тестостерона [48, 62]. Публикация такой информации, безусловно, вызвала бурю смятений и сомнений как в среде врачей, так и их пациентов. Вышеупомянутые исследования недавно были подвергнуты критическому анализу, как самими их авторами, так и ведущими мировыми лидерами в области андрологии, а также практикующими врачами со всего мира, занимающимися вопросами АЗТ у мужчин не один десяток лет и не наблюдавшими тех ее «страшных кардиологических последствий». Это произошло после того, как в редакцию журнала JAMA, опубликовавшего одно из исследований, поступило письмо с критическим анализом его данных и требованием написать опровержение, а позже и отозвать саму публикацию в связи с низким качеством предоставленных данных, которое подписали лидеры мировой андрологии и эндокринологии [63–68]. Поэтому и мы решили провести анализ нашумевших публикаций для того, чтобы российские врачи, занимающиеся вопросами мужского здоровья, получили достоверную и объективную информацию. Критический анализ последних публикаций о «высокой частоте неблагоприятных кардиологических последствий» терапии тестостероном Итак, в настоящее время вызывают наибольшую научно-практическую дискуссию четыре публикации, которые находятся в свободном доступе в сети Интернет [48, 60–62]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании S. Basaria et al. (2010) попутно изучалась связь между АЗТ тестостероном и кардиоваскулярными рисками у 209 пожилых мужчин с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний (testosterone in older

men (TOM)), хотя его основной целью было изучение динамики мышечной силы у мужчин  65 лет с ограниченной подвижностью, испытывавших сложности при ходьбе на протяжении 2 кварталов или при восхождении на высоту на 10 шагов, разделенных по возрасту на две группы: 65–75 лет и старше 75 лет [48]. Поскольку исследование разработано только для изучения улучшения подвижности, назначение препаратов тестостерона основывалось исключительно на лабораторном определении погранично низкого уровня общего тестостерона без учета наличия или отсутствия клинической симптоматики гипогонадизма. Исследование было остановлено из-за увеличения частоты кардиоваскулярных негативных эффектов (КВНЭ), начиная от повышенного артериального давления и периферических отеков до развития сердечного приступа и инфаркта миокарда у мужчин, получавших тестостерон, поэтому у авторов возникли опасения, не связано ли это с назначением препаратов тестостерона [48]. Однако при этом не было выявлено никаких различий в количестве серьезных, угрожающих жизни побочных эффектов между группой тестостерона и группой плацебо. Привлекая внимание лишь к использованию АЗТ у пожилых мужчин, дизайн исследования TOM не был предназначен для объективной оценки КВНЭ, поэтому выводы авторов не имеют под собой мощной статистической доказательной базы. Более того, результаты исследования S. Basaria et al. (2010) не соответствуют ранее полученным и очень серьезным доказательным данным, которые не выявили наличие связи между терапией тестостероном и негативными кардиологическими событиями у мужчин [69–71]. Метаанализ L. Xu et al. (2013) основан на 27 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [62]. В метаанализе оценивается риск сердечнососудистых событий у 2994 мужчин, получавших терапию тестостероном (n = 1733) или плацебо (n = 1261) в течение не менее 12 нед за период с 1986 по 2012 г. Для сравнения рисков терапии авторы использовали те же фиксированные модели исследований, которые имели место в рецензируемых ими работах. В общей сложности среди обеих групп сравнения авторы метаанализа выявили 180 различных КВНЭ терапии тестостероном и плацебо, риск которых оказался незначительно выше среди мужчин, получавших тестостерон, чем у мужчин в группе плацебо. Совершенно очевидно, что такие критерии метаанализа не могут объективно отражать его ключевую цель. Более того, по мнению некоторых экспертов, он имеет ряд ограничений, которые ставят под сомнение его полезность в качестве доказательной базы для установления причинно-следственной связи между терапией тестостероном и увеличением риска КВНЭ [63–68]. Одной из основных проблем метаанализа является вы-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

45

Block-AGH-2014_3.indd 45

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

раженная неоднородность исследований и их ограниченная пригодность для интерпретации. Все исследования, включенные в этот метаанализ, были гетерогенными почти во всех своих аспектах, включая дизайн, возраст участников, критерии включения и исключения, длительность и характер АЗТ и т. д., а потому оказались практически несравнимыми между собой с точки зрения статистики [63–68]. В ретроспективном когортном исследовании R. Vigen et al. (2013) анализировались исходы у 8709 гипогонадных мужчин (уровень плазменного тестостерона < 300 нг / дл) старше 60 лет при прохождении ими коронарной ангиографии с 2005 по 2011 г., которые наблюдались до января 2012 г., а средний период наблюдения составил 840 дней. Эти 8709 мужчин были только искусственно выделенной подгруппой из 23 172 пациентов, которым проводилось обследование и данные по которым были взяты не из рутинной клинической практики, а из базы данных по ветеранам системы здравоохранения США [60]. В этом исследовании было показано, что у мужчин, которым назначались препараты тестостерона, наблюдалось повышение абсолютного риска КВНЭ на 5,8 % по сравнению с теми, кто не начинал применять препараты тестостерона. Такая гипотетическая связь терапии тестостероном и высокого риска кардиоваскулярных осложнений у гипогонадных мужчин кажется противоречивой экспертам и не соответствует научным знаниям об использовании и клинических положительных эффектах тестостерона у мужчин с гипогонадизмом [63–71]. Один из главных недостатков этого исследования состоял в том, что, несмотря на назначение АЗТ (так и непонятно, кому, какие формы препаратов тестостерона и в каком режиме назначались), большинство мужчин, вошедших в анализ, остались гипогонадными, средний уровень тестостерона у них составил 332,2 нг / дл, или 11,5 нмоль / л, который большинством экспертов оценивается как недостаточная терапия, отражающая некорректированный гипогонадизм, поскольку в соответствии с международными требованиями нижний порог для адекватной коррекции гипогонадизма по уровню общего тестостерона составляет не менее 300–350 нг/дл (> 12 нмоль/л) [63–68]. Кроме того, у 17,6 % пациентов в группе тестостерона не определяли уровень тестостерона после предписания им АЗТ, т. е. адекватного мониторинга проводимой терапии тестостероном также не было. По данным, представленным в публикации, понятно, что пациенты, которые не получали тестостерон и имели кардиоваскулярные события, были исключены из исследования, в то же время группа, получающая тестостерон и имеющая эти события, не исключалась. Это исключение нелеченых пациентов с кардиологическим событием могло значимо повлиять на выводы и даже привести к обратному эффекту.

Исследование R. Vigen et al. (2013), как все наблюдательные исследования, имеет ограничения, свойственные его дизайну (нерандомизированное, возможна предвзятость из-за известных или неизвестных дополнительных факторов), которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Найденная связь может быть не причиной, а предубеждением или опровержением существующих взглядов. Основные характеристики леченых и нелеченых пациентов также представляются несовместимыми. Как только терапия тестостероном инициировалась, принималось решение продолжать до нежелательного исхода или до конца наблюдения. Многие пациенты получили лечение, ограниченное по продолжительности: 17,6 % леченых мужчин получили терапию только 1 раз, 63,3 % больных, которым был назначен пластырь с тестостероном, выполнили в среднем только 6 назначений, хотя период наблюдения составил 66 мес, поэтому непонятно, какое количество пациентов, у которых нежелательное событие случилось после прекращения терапии и, соответственно, развилось уже у нелеченых пациентов в гипогонадном состоянии. Для того чтобы оценить выявленную в исследовании R. Vigen et al. (2013) связь между терапией тестостероном и кардиоваскулярными исходами и оценить релевантность исследования относительно существующих данных из клинических исследований и клинической практики, требуется дальнейшая ее оценка и обсуждение среди специалистов и экспертов по мужскому здоровью. И наконец, в своем самом последнем обсервационном исследовании W. D. Finkle et al. (2014) установили, что мужчины в возрасте  65 лет имели повышенный риск нефатального инфаркта миокарда (ИМ) в течение 90 дней после начала АЗТ [61]. Проведенное исследование, таким образом, свидетельствует о возможном повышении риска ИМ после назначения препаратов тестостерона у двух групп пациентов: пожилые мужчины в возрасте ≥ 65 лет и < 65 лет с историей заболеваний сердца. По данным авторов, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет относительный риск ИМ до назначения препаратов тестостерона составил 5,27, а после начала АЗТ этот показатель увеличился до 11,52, в то время как у мужчин в возрасте < 65 лет такой негативной динамики изменений не выявлялось [61]. Однако в исследовании отсутствует оценка показателей гормонов в сыворотке крови и уровня гематокрита в ходе терапии тестостероном, поэтому выводы о взаимоотношениях между АЗТ, тестостероном и ИМ не имеют под собой основания. Более молодые мужчины < 65 лет с историей кардиологического заболевания парадоксальным образом имели риски КВНЭ, превышавшие риски для мужчин ≥ 65 лет. Однако при отсутствии кардиологического анамнеза никаких рисков АЗТ у мужчин любого возраста не отмечалось. Исследование основано на данных локальной базы

46

Block-AGH-2014_3.indd 46

18.09.2014 10:59:58

3

данных пациентов США и, будучи обсервационным, не является рандомизированным, т. е., лишено высокой степени доказательности. Сами авторы пишут, что были различные ограничения по данным о пациентах (например, не было данных, на основании каких критериев назначали терапию тестостероном), не было известно, использовали ли пациенты прописанные им препараты тестостерона, на каком уровне поддерживался тестостерон в крови в ходе АЗТ, какая коморбидная патология, кроме сердечно-сосудистой, имелась у пациентов и т. д. Кроме того, больные, получающие АЗТ, сравниваются с пациентами, принимающими ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, которые положительно влияют на клиническое течение кардиоваскулярных заболеваний и сахарного диабета у мужчин. Результаты такого анализа не могут быть статистически корректными и объективными. Кардиологические негативные эффекты тестостерона: правда или миф, кто виноват и что делать? Несмотря на неопровержимые доказательства позитивного влияния препаратов тестостерона на сердечно-сосудистую систему у мужчин, полученные всей предшествующей историей развития науки, неоднозначные результаты последних исследований, проанализированных в настоящем обзоре, нельзя только критиковать и оставлять без внимания. Очевидно, пришло время более глубокого понимания проблемы взаимосвязи гипогонадизма и сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин, которое возможно только с позиций ее междисциплинарности и мультифакторности. Надо ответить на важнейший вопрос: почему на фоне прогрессивного увеличения количества исследований и публикаций по кардиологическим эффектам тестостерона в последнее время стали появляться работы, в которых указывается на потенциально высокий риск АЗТ у мужчин с кардиологическим анамнезом? Что изменилось за это время: препараты тестостерона, наши пациенты или врачебные подходы к их обследованию и лечению? Препараты тестостерона не изменились – они как были безопасными и эффективными, так ими и остались. Безусловно, за последние десятилетия клинический портрет современного пациента претерпел существенные изменения – наши пациенты с возрастом становятся все более коморбидными, а именно возраст и коморбидность становятся сегодня ключевыми независимыми механизмами повышения летальных рисков человека. При начале АЗТ у пациентов с возрастным гипогонадизмом использование короткодействующих препаратов является более предпочтительным в связи с существованием вероятности развития побочных явлений в процессе такой терапии (особенно повышения гематокрита крови), требующих быстрого ее прекращения. Однако необходимо отметить, что повышение гематокрита обычно связано только с высо-

кими концентрациями тестостерона в сыворотке и редко встречается при применении современных длительно- и короткодействующих препаратов для АЗТ, которые были созданы для поддержания уровней сывороточного тестостерона в пределах нормальных значений [72]. В руководстве Европейского общества эндокринологов (2010) рекомендуется отменить АЗТ, если гематокрит достигает > 54 %, что может быть целесообразным мероприятием профилактики [26]. Однако эта рекомендация основана на предположении, что клиническое значение величины гематокрита > 54 % не известно. Последний метаанализ показал, что, несмотря на более высокую частоту повышенного гематокрита, ни о каких клинических неблагоприятных эффектах этого состояния не сообщалось, а результаты анализа более ранних исследований (с 1966 по 2004 г.) показали, что, несмотря на то что мужчины, получающие АЗТ, имели примерно в 4 раза больше шансов иметь значения гематокрита > 50 % по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо, частота сердечно-сосудистых явлений, апноэ во сне или смерти не отличалась значимо между 2 группами [73, 74]. О повышении гематокрита сообщалось у 43,8 % пациентов, получавших внутримышечные инъекции тестостерона энантата, и у 15,4 % мужчин, принимавших трансдермальную терапию тестостероном [74]. Хотя до сих пор неизвестно, какой верхний лимит значения гематокрита является клинически значимым, коррекция дозы может быть необходима для поддержания значения гематокрита < 52–55 % [72]. Отсутствие увеличения риска сердечно-сосудистых событий при повышенном гематокрите крови может быть связано с тем, что тестостерон имеет сосудорасширяющий и антиатеросклеротический эффекты [75]. Но при этом хорошо известно, что тестостерон стимулирует эритропоэз в зависимости от дозы; очевидно, что при неправильном подборе дозы для пожилого мужчины можно ожидать какие-то неблагоприятные гематологические последствия в начале терапии тестостероном [76]. Однако возможность их развития уже предусмотрена в соответствующих рекомендациях по лечению возрастного гипогонадизма у мужчин, в рамках которых обязательно предусмотрено определение уровня гемоглобина и гематокрита крови до начала любой терапии тестостероном, как и постоянный гематологический мониторинг в процессе АЗТ, выполняемый каждые 3 мес в течение первого года лечения, а далее как минимум ежегодно [28, 29, 72]. Гематологические изменения в ходе АЗТ не могут быть обнаружены самим пациентом, но должны выявляться лечащим врачом, который не должен допускать избыточности стимуляции красного ростка крови. Гематологические последствия АЗТ (полицитемия, или эритроцитоз, и сгущение крови) связаны с передозировкой препаратами тестостерона (супрафизиологические дозы) и обусловлены неправильным

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

47

Block-AGH-2014_3.indd 47

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

подбором врачом разовой дозы и кратности ее введения, что особенно четко видно на примере коротких инъекционных препаратов эфиров тестостерона («эффект американских горок») [72]. Повышение частоты развития КВНЭ у пожилых мужчин на фоне супрафизиологических концентраций тестостерона было доказано в ходе популяционного когортного исследования, недавно проведенного с участием 3690 мужчин, авторы которого обнаружили, что пациенты, у которых уровень тестостерона был в диапазоне квартилей Q2 и Q3 (Q2–3: тестостерон 283–453 нг/дл), имели самую низкую частоту смерти от любой причины по сравнению с другими диапазонами тестостерона [77, 78]. С гематологической точки зрения сегодня наиболее безопасными препаратами тестостерона, доступными в России, являются трансдермальный тестостерон короткого действия (данная форма признана наиболее оптимальной для инициации АЗТ) и пролонгированный депо-препарат тестостерона ундеканоат. Есть еще мнение, что терапия тестостероном может вызывать гиперкоагулирующие состояния за счет увеличения синтеза тромбоксана А2 и увеличения плотности А2-рецепторов тромбоцитов тромбоксана с уменьшением уровня простагландинов [79]. В исследовании Tampere Adult Population Cardiovascular Risk study (TAMRISK) продемонстрирована взаимосвязь между пограничной полицитемией и повышенным риском сердечно-сосудистой смертности [80, 81]. Заманчиво предположить, что все вышеописанные факторы, действуя совместно, усугубляют течение кардиоваскулярных заболеваний у мужчин и повышают риск смертности от них (прежде всего у пожилых мужчин с атеросклерозом). Однако, в любом случае, у пожилых мужчин АЗТ следует использовать разумно и ориентироваться на поддержание уровня тестостерона в пределах физиологической нормы для конкретного мужчины, а не на лечение супрафизиологическими дозами. Это достигается правильным выбором формы препарата для таких возрастных пациентов, дозы и кратности его введения, обязательным первичным гематологическим обследованием, постоянным гематологическим мониторингом в течение всего периода лечения тестостероном. Тестостерон в кардиологии – революция XXI века! Решительный протест и ученых, и врачей во всем мире позволил не только сохранить существующую практику применения тестостерона, но и еще раз сделать акценты на новые данные в области эффективности и безопасности при проведении АЗТ. У научного сообщества нет никаких сомнений в абсолютной необходимости поддержания нормального уровня тестостерона у мужчин, как с клинической точки зрения, так и с точки зрения качества жизни пациентов. Тем не менее в феврале 2014 г. в FDA обратилась об-

щественная организация Public Citizen, которая потребовала добавить «черную метку» (black box warning) ко всем препаратам тестостерона с предупреждением о потенциальном риске негативных кардиоваскулярных событий в связи с его использованием и разослать всем врачам письма с соответствующими предостережениями. В своем развернутом ответе 16 июля 2014 г. FDA отказало организации в ее требовании, аргументировав это противоречивостью результатов предоставленных исследований. Таким образом, FDA США в настоящее время не нашло убедительного повода для включения препаратов тестостерона в «черный список», но при этом будет продолжать анализ сердечно-сосудистой безопасности тестостерона. Очень приятно, что среди мотивирующих фактов доказательной базы данных безопасности и эффективности препаратов тестостерона FDA США ссылается на исследование Moscow Study, выполненное нашими сотрудниками [32]. Более того, FDA США не намерено присваивать «черную метку» и новой пролонгированной форме тестостерона, одобренной 5 марта 2014 г. для фармацевтического рынка США (тестостерона ундеканоат под торговым названием Aveed (Авид)), что лишний раз подтверждает несостоятельность любых попыток дискредитировать длительную 75-летнюю и уже доказанную благоприятную историю высокой сердечно-сосудистой безопасности тестостерона, назначенного больному вовремя, правильно и по показаниям врачом, в полной мере овладевшим искусством андрогенотерапии и выполняющим ее постоянный мониторинг. Заключение Научные события первой половины 2014 г., описанные в данном обзоре, наглядно демонстрируют борьбу за умы и мышление современного врача, который испытывает огромную потребность в медицинской информации высокого качества, способствующей реализации главной задачи врачей всех времен и народов – эффективно лечить больного, невзирая ни на что! Однако еще 50 лет назад великий русский врач и философ А. С. Залманов в своей книге «Тайная мудрость человеческого организма» писал: «Фармацевтическая вакханалия. Засыпают врачей бесчисленным множеством новых антибиотиков, антикоагулянтов, гипотензивных средств, рекламами химической промышленности. Врачи должны для сохранения своего интеллектуального равновесия потребовать отпуск на несколько месяцев, чтобы освободиться от фармакологического наводнения и от хирургических бурь… Полная, глубокая и неотложная ревизия современной медицины становится неизбежной уже и сегодня. Истинное величие человека, на которого возлагается особая ответственность, заключается в умении исправлять ошибки и допускать новую кон-

48

Block-AGH-2014_3.indd 48

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

цепцию, более соответствующую реальности» [82]. Научный потенциал по эффектам тестостерона на анатомо-функциональное состояние практически всех органов и систем мужского организма, накопленный за последние 75 лет, убедительно доказывает необходимость раннего, патогенетически обоснованного и методологически последовательного медикаментозного восполнения дефицита мужских половых гормонов, в том числе и у мужчин с кардиоваскулярной патологией, с использованием всех доступных современных, эффективных и безопасных препаратов тестостерона. Как ни парадоксально, именно в условиях полиморбидности современного пациента рациональное управление половыми гормонами нам, как и многим другим клиницистам и исследователям, представляется самым перспективным методом профилактики и лечения всех возраст-ассоциированных заболеваний у мужчин, который может существенно снизить фармакологическую нагрузку на современного пациента, а значит, необходимость в производстве и продажах многих современных препаратов с симптоматическим механизмом действия может резко уменьшиться или вовсе свестись на нет.

Не потому ли сегодня тестостерон стараются всеми доступными способами очернить или хотя бы дискредитировать в глазах медицинского сообщества и пациентов, публикуя в средствах массовой информации разные «страшилки» про него, а в ведущих научных журналах – сомнительного качества результаты клинических исследований или метаанализы? В этой связи хочется пожелать всем нашим последователям, коллегам и ученикам, которых мы считаем своими единомышленниками, четко понимающим, что тестостерон – это для мужчины все, только одного – житейского и научного мужества и клинической трезвости ума, поскольку, как пишет профессор В. Е. Радзинский в своей книге «Акушерская агрессия»: «…мало быть грамотным и даже умелым. Врачу надо иметь гражданскую позицию и, как ни высокопарно это звучит, мужество. Возможно, противостоять придется не только неверным тенденциям, но и собственному опыту, каким бы большим он ни был» [83]. Победа научного разума восторжествовала, и он лишний раз дал всем понять, что все мы обоснованно идем только вперед абсолютно верной патогенетической дорогой излечения современных мужчин.

9. Stuehr D.J., Kwon N.S., Nathan C.F. et al.

N omega-hydroxy-L-arginine is an intermediate in the biosynthesis of nitric oxide from L-arginine. J Biol Chem 1991;266(10): 6259–63.

10. Zhao C., Moon du G., Park J.K. Effect of testosterone undecanoate on hematological profiles, blood lipid and viscosity and plasma testosterone level in castrated rabbits. Can Urol Assoc J 2013;7(3–4):221–5.

11. Tylińska M., Broncel M. The relationship between testosterone deficiency and metabolic syndrome in obese men. Pol Merkur Lekarski 2013;34(199):24–8.

12. Rubinow K.B., Vaisar T., Tang C. et al.

Testosterone replacement in hypogonadal men alters the HDL proteome but not HDL cholesterol efflux capacity. J Lipid Res 2012;53(7):1376–83.

13. Monroe A.K., Dobs A.S. The effect of androgens on lipids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20(2):132–9.

14. Wu F.C., von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease. Endocr Rev 2003;24(2):183–217.

15. Miner M., Barkin J., Rosenberg M.T. Testosterone deficiency: myth, facts, and controversy. Can J Urol 2014;21(3):39–54.

16. Maganty A., Osterberg E.C., Ramasamy R. Hypogonadism and testosterone therapy: associations with cardiovascular risk.

Am J Mens Health 2014;pii: 1557988314540933. [Epub ahead of print].

17. Kelly D.M., Jones T.H. Testosterone and cardiovascular risk in men. Front Horm Res 2014;43:1–20.

18. Traish A.M. Adverse health effects of testosterone deficiency (TD) in men.

Steroids 2014;88С:106–16.

19. Zitzmann M., Mattern A., Hanisch J. IPASS: a study on the tolerability and effectiveness of injectable testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism in a worldwide sample of 1,438 men. J Sex Med 2013;10(2):579–88.

20. Toma M., McAlister F.A., Coglianese E.E. et al. Testosterone supplementation in heart failure: a meta-analysis. Circ Heart Fail 2012; 5(3):315–21.

21. Corona G., Rastrelli G., Monami M. et al.

Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a metaanalytic study. Eur J Endocrinol 2011;165(5): 687–701.

22. Araujo A.B., Dixon J.M., Suarez E.A. et al.

Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(10):3007–19.

23. Ruige J.B., Mahmoud A.M., De Bacquer D., Kaufman J.M. Endogenous testosterone and cardiovascular disease in healthy men: a metaanalysis. Heart 2011;97(11):870–5.

24. Corona G., Monami M., Rastrelli G. et al.

Testosterone and metabolic syndrome: a metaanalysis study. J Sex Med 2011;8(1):272–83.

О б з о р н ы е

1. Карчикян С.И. Об эссенциальной гипертонии и ее лечении на Кисловодском курорте. Клин мед 1930;8(2):49–58.

2. Глухенький Т.Т. Лечение гипертонии эндокринными препаратами. Врач дело 1946; 11–12:919–22.

3. Walker T.С. Use of testosterone propionate and estrogenic substances in treatment of essential hypertension, angina pectoris and peripheral vascular diseases.

J Clin Endocrinol 1942;2:560–8.

4. Jaffe M.D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment depression.

Br Heart J 1977;39(11):1217–22.

5. English K.M., Steeds R.P., Jones T.H. et al.

Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation 2000; 102(16):1906–11.

6. Zhang L., Wu S., Ruan Y. et al. Testosterone suppresses oxidative stress via androgen receptorindependent pathway in murine cardiomyocytes.

Mol Med Rep 2011;4(6):1183–8.

7. Lee A.M., Chu L.W., Chong C.S. et al.

Relationship between symptoms of androgen deficiency and psychological factors and quality of life among Chinese men. Int J Androl 2010;33(5):755–63.

8. Bredt D.S., Snyder S.H. Isolation of nitric oxide synthetase, a calmodulin-requiring enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87(2):682–5.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

49

Block-AGH-2014_3.indd 49

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ 25. Tan W.S., Ng C.J., Khoo E.M. et al.

The triad of erectile dysfunction, testosterone deficiency syndrome and metabolic syndrome: findings from a multi-ethnic Asian men study (The Subang Men’s Health Study). Aging Male 2011;14(4):231–6.

26. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J. et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2536–59.

27. Dandona P., Rosenberg M.T. A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting. Int J Clin Pract 2010;64:682–96.

28. Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C. et al.

Guidelines on Male Hypogonadism. EAU, 2014.

29. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. et al.

Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008;159(5):507–14.

30. Hak A.E., Witteman J.C., de Jong F.H. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(8):3632–9.

31. Marin P., Holmäng S., Gusrafsson C. et al.

Androgen treatment of abdominally obese men. Obes Res 1993;1(4):245–51.

32. Kalinchenko S.Y., Tishova Y.A., Mskhalaya G.J. et al. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal nien with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow srudy. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73(5):602–12.

33. Jones T.H., Arver S., Behre H.M. et al.

Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care 2011;34:828–37.

34. Haring R., Baumeister S.E., Volzke H. et al. Prospective inverse associations of sex hormone concentrations in men with biomarkers of inflammation and oxidative stress. J Androl 2012;33:944–50.

35. Baillargeon J., Urban R.J., Kuo Y.F. et al.

Risk of myocardial infarction in older men receiving testosterone therapy. Ann Pharmacother 2014;48(9):1138–44.

36. Scovell J., Ramasamy R., Kovac J.R. A critical analysis of testosterone supplementation therapy and cardiovascular risk in elderly men. Can Urol Assoc J 2014; 8(5–6):356–7.

37. Martínez-Jabaloyas J.M.; DE-SDT study group. Testosterone deficiency in patients with erectile dysfunction: when should a higher cardiovascular risk be considered?

J Sex Med 2014;11(8):2083–91.

38. Hackett G., Kirby M., Sinclair A.J. Testosterone deficiency, cardiac health, and older men. Int J Endocrinol 2014;2014: 143763.

3

2014

39. Moncada I. Testosterone and men’s quality of life. Aging Male 2006;9(4):189–93.

40. Snyder P.J., Peachey H., Berlin J.A. et al. Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(8):2670–7.

41. Wang C., Alexander G., Berman N. et al.

Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men – a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(10):3578–83.

42. Wang C., Cunningham G., Dobs A. et al.

Long-term testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men.

J Clin Endocrinol Metab 2004;89(5):2085–98.

43. Yassin A.A., Saad F. Improvement of sexual function in men with late-onset hypogonadism treated with testosterone only. J Sex Med 2007;4:497–501.

44. Hackett G., Cole N., Bhartia M. et al.

Testosterone replacement therapy improves metabolic parameters in hypogonadal men with type 2 diabetes but not in men with coexisting depression: The BLAST Study.

J Sex Med 2014;11(3):840–56.

45. He J., Bhasin S., Binder E.F. et al.

Cardiometabolic risks during anabolic hormone supplementation in older men.

Obesity (Silver Spring) 2013;21(5):968–75.

46. Corona G., Monami M., Rastrelli G. et al.

Type 2 diabetes mellitus and testosterone: A meta-analysis study. Int J Androl 2011; 34(6 Pt 1):528–40.

47. Cauley J.A., Gutai J.P., Kuller L.H., Dai W.S. Usefulness of sex steroid hormone levels in predicting coronary artery disease in men. Am J Cardiol 1981;60(10):771–7.

48. Basaria S., Coviello A.D., Travison T.G. et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010;363(2):109–22.

49. Ho C.C., Tong S.F., Low W.Y. et al.

A randomized, double-blind, placebocontrolled trial on the effect of long-acting testosterone treatment as assessed by the Aging Male Symptoms scale. BJU Int 2012;110(2): 260–5.

50. Khaw K.T., Dowsett M., Folkerd E. et al.

Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPICNorfolk) Prospective Population Srudy.

Circulacion 2007;116(23):2694–701.

51. Menke A., Guallar E., Robrmann S. et al.

Sex steroid hormone concentrations and risk of death in US men. Am J Epidemiol 2010; 171(5):583–92.

52. Schooling C.M. Testosterone and cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014;21(3):202–8.

53. Merza Z., Blumsohn A., Mah P.M. et al.

Double-blind placebo-controlled study of testosterone patch therapy on bone turn over

in men with borderline hypogonadism. Int J Androl 2006;29(3):81–91.

54. Svartberg J., Agledahl I., Figenschau Y. et al. Testosterone treatment in elderly men with subnormal testosterone levels improves body composition and BMD in the hip.

Int J Impot Res 2008;20(4):378–87.

55. Aversa A., Bruzziches R., Francomano D. et al. Effects of testosterone undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged men with lateonset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-month, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. J Sex Med 2010;7(10):3495–503.

56. Svartberg J., Aasebø U., Hjalmarsen A. et al. Testosterone treatment improves body composition and sexual function in men with COPD, in a 6-month randomized controlled trial. Respir Med 2004;98(9):906–13.

57. Hoyos C.M., Yee B.J., Phillips C.L. et al.

Body compositional and cardiometabolic effects of testosterone therapy in obese men with severe obstructive sleep apnoea: a randomised placebo-controlled trial.

Eur J Endocrinol 2012;167(4):531–41.

58. Tan R.S., Cook K.R., Reilly W.G. High Estrogen in men after injectable testosterone therapy: the low Т experience. Am J Mens Health 2014. pii: 1557988314539000.

59. www.fda.gov.

60. Vigen R., O’Donnell O., Barоn A. et al.

Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA 2013;310(17):1829–36.

61. Finkle W.D., Greenland S., Ridgeway G.K. et al. Increased risks of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS ONE 2014; 9(1):e85805.

62. Xu L., Freeman G., Cowling B. et al.

Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and metaanalysis of placebo-controlled trials. BMC Med 2013;11:108.

63. Morgentaler A., Traish A., Kacker R. Deaths and cardiovascular events in men receiving testosterone. JAMA 2014;311(9):961–2.

64. Morales A. Testosterone deficiency syndrome and cardiovascular health: Looking carefully at the evidence. Can Urol Assoc J 2014;8(1–2):34–5.

65. Morgentaler A. Testosterone, cardiovascular risk and hormonophobia.

J Sex Med 2014;11(6):1362–6.

66. Page S.T. Testosterone, cardiovascular disease, and mortality in men: living in the dark. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(8):609–11.

67. Seftel A.D., Morgentaler A. Does testosterone increase the risk of a cardiovascular event? J Urol 2014. pii: S0022-5347(14)03349-7.

68. Morgentaler A., Lunenfeld B. Testosterone and cardiovascular risk: world’s experts take

50

Block-AGH-2014_3.indd 50

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(6):2560–75.

74. Dobs A.S., Meikle A.W., Arver S. et al.

Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in comparison with biweekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(10):3469–78.

75. Jones T.H., Saad F. The effects of testosterone on risk factors for, and the mediators of the atherosclerotic process.

Atherosclerosis 2009;207(2):318–27.

76. Chrysant S.G. Effectiveness and safety of phosphodiesterase 5 inhibitors in patients with cardiovascular disease and hypertension.

Curr Hypertens Rep 2013;15(5):475–83.

77. Yeap B.B., Alfonso H., Chubb S.A. et al.

In older men an optimal plasma testosterone is associated with reduced all-cause mortality and higher dihydrotestosterone with reduced ischemic heart disease mortality, while estradiol levels do not predict mortality.

J Clin Endocrinol Metab 2014;99(1): 9–18.

78. Ramasamy R., Kovac J.R., Scovell J.M. et al. Words of wisdom. Re: In older men an optimal plasma testosterone is associated with reduced all-cause mortality and higher dihydrotestosterone with reduced ischemic heart disease mortality, while estradiol levels do not predict mortality. Eur Urol 2014; 65(4):844–5.

79. Ajayi A.A., Mathur R., Halushka P.V. Testosterone increases human platelet thromboxane A2 receptor density and aggregation responses. Circulation 1995; 91(11):2742–7.

80. Kunnas T., Solakivi T., Huuskonen K. et al.

Hematocrit and the risk of coronary heart disease mortality in the TAMRISK study, a 28-year follow-up. Prev Med 2009;49(1):45–7.

81. Sorlie P.D., Garcia-Palmieri M.R., Costas R. Jr. et al. Hematocrit and risk of coronary heart disease: The Puerto Rico Health Program. Am Heart J 1981;101(4):456–61.

82. Залманов А.С. Тайная мудрость человеческого организма. М., 1963.

83. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М., 2011.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

unprecedented action to correct misinformation. Aging Male 2014;17(2):63–5.

69. Calof O.M., Singh A.B., Lee M.L. et al.

Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebocontrolled trials. J Gerontol Biol Med Sci 2005;60(11):1451–7.

70. Haddad R.M., Kennedy C.C., Caples S.M. et al. Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Mayo Clin Proc 2007;82(1):29–39.

71. Gruenewald D.A., Matsumoto A.M. Testosterone supplementation therapy for older men: potential benefits and risks.

Am Geriatr Soc 2003;51(1):101–5.

72. Lunenfeld B., Mskhalaya G., Kalinchenko S., Tishova Y. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in men – a suggested update.

Aging Male 2013;16(4):143–58.

73. Fernández-Balsells M.M., Murad M.H., Lane M. et al. Сlinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men:

3

2014

51

Block-AGH-2014_3.indd 51

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Клиническое значение вариантов строения нижней полой вены и брюшного отдела аорты в хирургии забрюшинного пространства С.В. Мухтарулина1, А.Д. Каприн2, В.Л. Асташов1, А.Н. Бобин1, И.А. Асеева1 1 ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва; ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России

2

Контакты: Светлана Валерьевна Мухтарулина svmukhtarulina@yandex.ru Цель: изучить варианты строения нижней полой вены (НПВ) и ее притоков, аорты и ее ветвей ниже уровня левой почечной вены (ЛПВ) и их клиническое значение в хирургии забрюшинного пространства у больных раком шейки матки (РШМ) IA–IIB стадии. Материалы и методы. В исследование включена 101 больная РШМ IA–IIB стадии, которым были выполнены парааортальная лимфаденэктомия, тазовая лимфаденэктомия. К основной группе отнесено 10 пациенток с наличием вариантов развития сосудов забрюшинного пространства, 91 пациентка без особенностей развития сосудов составили контрольную группу. Результаты. Варианты строения сосудов забрюшинного пространства были выявлены у 10 (9,9 %) пациенток. Одностороннее удвоение правой или левой почечной артерии и правой почечной вены отмечено у 5 (4,9 %) пациенток, ретроаортальная ЛПВ I или II типов – у 3 (3,0 %) больных и удвоение НПВ – у 1 (1,0 %) пациентки. Оперативное вмешательство, выполненное у 10 пациенток основной группы, не сопровождалось ятрогенным повреждением сосудов забрюшинного пространства. При проведении анализа объема интраоперационной кровопотери, уровня гемоглобина, частоты трансфузии эритроцитарной массы во время операции и количества удаленных парааортальных лимфатических узлов не было выявлено достоверных различий у пациенток сравниваемых групп. Факторы риска развития интраоперационного кровотечения у больных РШМ в зависимости от наличия или отсутствия вариантов развития сосудов забрюшинного пространства не имели достоверного различия. Выводы. Несмотря на тот факт, что с вариантами строения сосудов забрюшинного пространства мы сталкиваемся редко (9,9 % случаев), успех хирургии забрюшинного пространства неразрывно связан со знаниями особенностей развития сосудов, способствующими снижению риска возникновения серьезных, жизнеугрожающих осложнений. Ключевые слова: варианты строения сосудов забрюшинного пространства, парааортальная лимфаденэктомия, рак шейки матки

The clinical implications of variants of vena cava inferior and aorta on retroperitoneal surgery S.V. Mukhtarulina1, A.D. Kaprin2, V.L. Astashov1, A.N. Bobin1, I.A. Aseeva1

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1

Acad. N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Ministry of Defence of Russia, Moscow; 2 P.A. Gertsen Moscow Scientific and Research Oncology Institute, Ministry of Health of Russia

Objective: to study variants of retroperitoneal vascular structure and its clinical implications on retroperitoneal surgery in patients with cervical cancer IA–IIB stage.

Materials and methods. 101 patients who underwent paraaortic and bilateral pelvic lymphadenectomy were included in this study.

10 patients of the first group with anomalies of inferior vena cava, renal arteries and veins, common iliac vein and ovarian vessels were compared with 91 patients of the second group without anomalies.

Results. Variants of major retroperitoneal vascular structure were present in 10 (9.9 %) patients. Supernumerary renal arteries and veins observed in 5 (4.9 %) patients; retroaortic left renal vein type I and II – in 3 (3.0 %) patients. Double vena cava inferior detected in 1 (1.0 %) patient. Patients with variants of retroperitoneal vascular structures hadn’t vessel injury. There was no difference in intraoperative hemorrhage, transfusion red blood cell, rate of intraoperative hemoglobin and removed paraaortic lymph nodes between the groups. Risk factors for intraoperative bleeding in patients with cervical cancer, depending on the presence or absence of anomalies of retroperitoneal vessels had no significant difference.

Conclusion. Despite the fact that the variants of retroperitoneal vascular structures are rare (9.9 %), the success of retroperitoneal surgery is associated with the knowledge of vascular variations which decrease serious, life-threatening complications.

Key words: variants of retroperitoneal vascular structures, paraaortic lymphadenectomy, cervical cancer

Введение Представление о норме, вариантах и аномалиях строения сосудов забрюшинного пространства имеет принципиальное значение в хирургии злокачествен-

ных опухолей шейки матки, так как позволяет избежать ошибок в хирургическом лечении. И если нормальное строение артериальной и венозной системы забрюшинного пространства общеизвестно и отраже-

52

Block-AGH-2014_3.indd 52

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Материалы и методы Анализ вариантов развития сосудов забрюшинного пространства проведен у 101 больной РШМ IA–IIB стадии, которым были выполнены нервосохраняющая парааортальная лимфаденэктомия или парааортальная лимфаденэктомия 2–4-го уровней, тазовая лимфаденэктомия в сочетании с радикальной гистерэктомией С1 или С2 типов. К основной группе отнесены 10 пациенток с наличием вариантов развития сосудов забрюшинного пространства, 91 пациентка без особенностей развития сосудов составили контрольную группу. Верхней границей парааортальной области считалась левая почечная вена (ЛПВ), нижней – бифуркация аорты, а зона между бифуркацией аорты и бедренными венами отнесена к тазовой области. В исследовании изучены варианты развития нижней полой вены (НПВ) и ее притоков ниже уровня ЛПВ, брюшного отдела аорты и ее ветвей ниже уровня ЛПВ,

Рис. 1. Артериальная, венозная и вегетативная нервная система забрюшинного пространства. Здесь и далее: А – аорта; БА – бифуркация аорты; БАС – брюшное аортальное сплетение; БНПВ – бифуркация НПВ; ВГС – верхнее гипогастральное сплетение; КВ – крестцовая вена; ЛБПН – левый бедренно-половой нерв; ЛГН – левый гипогастральный нерв; ЛОА – левая общая подвздошная артерия; ЛЯА – левая яичниковая артерия; ЛЯВ – левая яичниковая вена; МБС – межбрыжеечное сплетение; НБА – нижняя брыжеечная артерия; НБС – нижнее брыжеечное сплетение; ПБПН – правый бедренно-половой нерв; ПВ – поясничная вена; ПГН – правый гипогастральный нерв; ПМ – правый мочеточник; ПОА – правая общая подвздошная артерия; ППВ – правая почечная вена; ПЯВ – правая яичниковая вена

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

но в многочисленных современных изданиях, посвященных описанию анатомии человека, то публикации о вариантах развития сосудов у больных раком шейки матки (РШМ) крайне немногочисленны (рис. 1) [1]. По данным мировой периодической литературы, частота вариантов и аномалий строения сосудов забрюшинного пространства у пациенток со злокачественными опухолями женского генитального тракта варьирует в пределах от 13,6 до 30,2 % [2–5]. В настоящей работе мы изучили варианты строения сосудов забрюшинного пространства, их клиническое значение при парааортальной и тазовой лимфаденэктомии у больных РШМ, поскольку научное изучение проблемы особенностей развития сосудов забрюшинного пространства как возможных потенциальных источников осложнений во время операции помогает хирургам их избежать и необходимо для совершенствования хирургического лечения РШМ.

53

Block-AGH-2014_3.indd 53

18.09.2014 10:59:58

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

общих подвздошных сосудов. Выявленные варианты строения сосудов забрюшинного пространства были подробно описаны в протоколах операций, зарисованы и сфотографированы. Для профилактики развития тромбоза вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии использовали эластическое бинтование нижних конечностей и введение препаратов группы низкомолекулярных гепаринов в стандартных дозировках. Статистическая обработка полученных результатов проведена при помощи пакета статистических программ StatSoft, Inc. (2007), Statistica 8.0 с соблюдением общих рекомендаций для медицинских исследований. Определялись арифметические величины (М), их ошибки (m). С целью оценки значимости различий применяли критерий Стьюдента (t), χ2, тест Манна–Уитни и точный критерий Фишера. Результаты Прежде всего обратим внимание, что в настоящем исследовании варианты строения сосудов забрюшинного пространства были диагностированы у 10 (9,9 %) из 101 больной РШМ (табл. 1). При этом представленные клинические особенности не приводили к нарушению функции органов, что было доказано результатами проведенного клинико-инструментального Таблица 1. Варианты строения сосудов забрюшинного пространства среди больных РШМ (n = 101), перенесших парааортальную и тазовую лимфаденэктомию

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Варианты строения сосудов

Число наблюдений

Вариант строения НПВ: неполное удвоение НПВ

1 (1,0 %)

Варианты строения почечных артерий и вен: ретроаортальная ЛПВ I типа ретроаортальная ЛПВ II типа добавочная правая почечная вена* добавочная ЛПВ*** добавочная правая почечная артерия* добавочная левая почечная артерия

8 (7,9 %) 1 3,0% 2 1 1 2 4,9 % 1

Варианты строения яичниковых вен: правые яичниковые вены впадают двумя отдельными стволами в НПВ по передней поверхности*** правая яичниковая вена впадает в НПВ по передней поверхности** левая яичниковая вена дренируется во внутреннюю подвздошную вену**

3 (3,0 %)

Вариант строения общей подвздошной вены: удвоение левой общей подвздошной вены

1 (1,0 %) 1 (1,0 %) 1 (1,0 %)

1 (1,0 %)

Примечание. * – первый клинический случай с двумя вариантами развития сосудов; ** – второй клинический случай с двумя вариантами развития сосудов; *** – третий клинический случай с двумя вариантами развития сосудов.

обследования до операции, и следовательно, мы имели дело с вариантами строения сосудов забрюшинного пространства. Аномалий строения сосудов в исследовании отмечено не было. Общеизвестно, что по данным современных литературных источников распространенность вариантов развития сосудов в популяции и у больных злокачественными опухолями женской половой системы варьирует в широких пределах: от 0,1 до 43,0 % для вен и от 9,0 до 31,0 % для артерий [4]. Это различие мы можем объяснить несколькими причинами, к одной из которых следует отнести сосуды и их варианты, изучаемые в каждом конкретном исследовании. Приведем пример: в научном исследовании P. Klemm et al. общее число вариантов развития сосудов составило 26 (30,2 %) наблюдений, 17,4 % из которых относились к вариантам развития поясничных вен [3]. План настоящего исследования не включал изучение вариантов развития поясничных вен; распространенность вариантов развития сосудов составила 9,9 %. Следовательно, частота вариантов развития сосудов без учета вариантов строения поясничных вен в представленных работах является практически одинаковой: 12,8 и 9,9 % соответственно. К другой причине можно отнести методы, которые исследователи используют для определения вариантов развития сосудов забрюшинного пространства. Ярким примером этому является исследование P. Benedetti Panici et al., где из 47 (15,2 %) наблюдений вариантов развития сосудов забрюшинного пространства (n = 42; 13,6 %) и аномалий развития почек и мочеточников (n = 5; 1,6 %) только в 7 (14,9 %) случаях диагноз был поставлен до операции по данным компьютерной томографии или внутривенной пиелографии [2]. В исследовании A. Gyimadu et al. из 9 (24,3 %) вариантов развития сосудов забрюшинного пространства, диагностированных с помощью мультиспиральной компьютерной томографии, во время операции хирургам удалось определить лишь 5 (55,6 %) [5]. Тем не менее необходимо подчеркнуть, что целый ряд авторов утверждают, что успешное хирургическое лечение становится возможным при своевременной диагностике вариантов развития сосудов забрюшинного пространства с помощью метода компьютерной томографии с внутривенным усилением [6–8]. Анализ чувствительности и специфичности метода компьютерной томографии у пациентов с вариантами строения сосудов в настоящем исследовании не проводился и, безусловно, заслуживает отдельного изучения. У 7 (6,9 %) больных РШМ определили по 1 варианту строения сосудов, в 3 (3,0 %) наблюдениях обнаружено сочетание 2 вариантов строения сосудов забрюшинного пространства. В 7 (6,9 %) клинических наблюдениях были выявлены варианты развития сосудов парааортальной области, а варианты развития

54

Block-AGH-2014_3.indd 54

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

ная вена выявлена только у 1 (1,0 %) пациентки. В данном клиническом наблюдении добавочная правая почечная вена сочеталась с другим вариантом развития сосудов – добавочной правой почечной артерией. Эта вена дренировалась в НПВ на уровне нижнего полюса правой почки. Добавочная ЛПВ также отмечена в 1 (1,0 %) клиническом наблюдении и сочеталась с вариантом развития правой яичниковой вены (рис. 3). Данная вена располагалась на 2 см ниже ЛПВ, проходя под аортой, дренировалась в НПВ. Анализ современной литературы подтверждает то обстоятельство, что к наиболее часто встречающимся вариантам строения по праву относят почечные сосуды. Однако распространенность добавочных почечных сосудов в популяции, по данным различных авторов, несколько выше, нежели в настоящем исследовании. К примеру, частота добавочных почечных артерий варьирует от 11,7 до 61,0 % [9]. Как и в нашем исследовании, в популяции преобладают случаи с единичной добавочной почечной артерией, которые составляют 23,0 % наблюдений, а множественные почечные артерии не превышают 10 % случаев [10]. Изредка

О р и г и н а л ь н ы е

сосудов тазовой области встречались лишь в 2 (2,0 %) наблюдениях. Варианты строения сосудов парааортальной и тазовой областей были обнаружены у 1 (1,0 %) больной РШМ. В большинстве случаев (n = 7; 6,9 %) мы наблюдали варианты развития вен забрюшинного пространства и в равных долях, по 1 (1,0 %) наблюдению, были выявлены особенности строения артерий или сочетание вариантов строения артерий и вен забрюшинного пространства (см. табл. 1). Особенно многочисленными были варианты строения почечных сосудов, которые были выявлены у 8 (7,9 %) женщин. При этом у 5 (4,9 %) пациенток были диагностированы добавочные почечные сосуды – добавочная почечная артерия или вена. Односторонние добавочные почечные артерии были описаны у 3 (3,0 %) пациенток: в 2 наблюдениях с правой и в 1 – с левой стороны. Во всех случаях добавочные почечные артерии исходили из боковых поверхностей брюшного отдела аорты на уровне нижней брыжеечной артерии и входили в нижний полюс правой или левой почки (рис. 2). Необходимо отметить, что добавочная правая почечная артерия проходила над НПВ. В исследовании добавочная правая почеч-

с т а т ь и

Рис. 2. Вариант строения почечных сосудов: добавочная правая почечная артерия (ДППА). ПП – правая почка

55

Block-AGH-2014_3.indd 55

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 3. Вариант строения яичниковых и почечных вен: правые яичниковые вены впадают двумя отдельными стволами в НПВ по передней ее поверхности; добавочная ЛПВ (ДЛПВ). КЛЯВ – культя левой яичниковой вены; КПЯВ – культи правых яичниковых вен; ЛОВ – левая общая подвздошная вена

наблюдаются множественные добавочные почечные артерии, число которых может быть от 3 до 5 [11]. С большей распространенностью добавочные почечные артерии встречаются с левой стороны (19,0– 27,6 %) и несколько в меньшем количестве наблюдений (18,6–20,2 %) – с правой стороны [12, 13]. При этом в настоящем исследовании количество добавочных правых почечных артерий было больше, чем добавочных левых почечных артерий. Добавочные почечные вены являются более редким вариантом развития почечных сосудов по сравнению с добавочными почечными артериями, что согласуется с полученными нами данными [14]. Так, распространенность добавочных почечных вен по данным Z. Koc et al. составляет 18,8 %, что выше значения, полученного в настоящем исследовании [7]. E.C. Janschek et al. доложили, что наблюдения множественных почечных вен с правой стороны выявляются в 23,0 % случаев и в 6,7 % наблюдений этот вариант развития встречается с левой стороны [13].

Наряду с этим добавочные почечные сосуды наблюдаются у 2,5–12,8 % больных злокачественными новообразованиями женского полового тракта [2–4]. Аналогично популяционной картине, у большинства пациентов имели место дополнительные почечные артерии, которые по данным P. Klemm et al. составили 10,5 % наблюдений, а по данным M. F. Kose et al – 4,0 % случаев. Что касается добавочных почечных вен, то их распространенность невысока и составляет 2,3– 2,7 % [3, 4]. В исследовании Y. S. Lee et al. ретроспективно проанализированы лишь варианты добавочных почечных артерий, которые наблюдались в 2,6 % случаев, в работе A. Gyimadu et al. также отмечено, что частота данного варианта развития сосудов встречается только в 2,7 % наблюдений [5, 15]. Таким образом, распространенность добавочных почечных сосудов у больных злокачественными новообразованиями женского полового тракта согласуется с результатами, полученными в нашем исследовании среди больных РШМ, где наблюдения добавочной почечной артерии были подтверждены в 3,0 % случаев, а добавочной почечной вены – в 2,0 % случаев. Тем не менее очевиден тот факт, что распространенность добавочных почечных сосудов в популяции имеет более высокие значения, но при этом структура добавочных почечных сосудов в популяции и среди больных злокачественными новообразованиями женского полового тракта является схожей. Следовательно, возникает закономерный вопрос: чем можно объяснить эти различия в эпидемиологической картине? Одной из причин выявленных эпидемиологических различий может быть расовая принадлежность. Так, добавочные почечные артерии описаны в 31,3–37,0 % наблюдений среди африканской популяции, в 35,0 % – среди лиц европеоидной расы, в 18,5 % – в смешанных популяциях и в наименьшем количестве наблюдений (5,4– 17,0 %) – в индийской и юго-восточной азиатской популяциях (4,0 %) [16–19]. Второй причиной может являться пол, что продемонстрировано в работе Z. Koc et al., где добавочные почечные вены наиболее часто встречались у женщин, и подтверждено исследованием K. S. Satyapal et al. [7, 17]. Вместе с тем результаты Z. Koc et al. противоречат данным B.A. Urban et al., где множественные почечные артерии в 28,0 % наблюдений определены у мужчин и в 5,1 % наблюдений у женщин, что соответствует полученным результатам [18]. А по мнению B. Aljabri et al., пол не является важным фактором, влияющим на развитие вариантов строения сосудов забрюшинного пространства [8]. Своевременное определение добавочных почечных сосудов имеет важное клиническое значение, так как позволяет избежать ранения неправильно расположенного сосуда и, что более значимо, его необоснованной перевязки. Следует подчеркнуть, что лигирование добавочных почечных артерий приводит к частичной

56

Block-AGH-2014_3.indd 56

18.09.2014 10:59:59

3

Рис. 4. Вариант строения почечных сосудов: ретроаортальная ЛПВ II типа (РЛПВ)

ишемии, снижению выделительной функции почек и почечной гипертензии [2, 3, 20]. Поэтому особенно внимательно необходимо выполнять ревизию более крупных сосудов, исходящих из боковых поверхностей аорты в области нижней брыжеечной артерии, и осуществлять осмотр яичниковой артерии, от которой в редких случаях может отходить добавочная почечная артерия. В данном исследовании не было наблюдений перевязки добавочных почечных сосудов. Большой интерес представляет изучение топографической анатомии вариантов строения ЛПВ. В настоящей работе описано 3 (3,0 %) наблюдения. У 2 (2,0 %) пациенток ЛПВ была расположена под аортой и дренировалась в НПВ под острым углом (30°), на уровне поясничных позвонков L4–L5, что соответствует ретроаортальной ЛПВ II типа согласно классификации вариантов строения НПВ и ее притоков (рис.

4) [11, 21–25]. В 1 (1,0 %) наблюдении ЛПВ проходила под аортой и впадала в НПВ под углом, приблизительно равным 90°. Этот вариант развития называется ретроаортальной ЛПВ I типа [11, 21–25]. По данным современных литературных источников, ретроаортальная ЛПВ I и II типов в популяции диагностируется с частотой 1,8–4,7 % и в среднем со-

ставляет 3,5 % наблюдений [7, 8, 26–28]. Вместе с тем, по данным ряда авторов, варианты развития ЛПВ у больных злокачественными новообразованиями женского полового тракта встречаются с частотой 1,1–3,1 % и в среднем составляют 2,6 % наблюдений [2–5]. Интересными представляются результаты исследования P. J. Holt et al., посвященного изучению вариантов развития сосудов забрюшинного пространства у 278 больных герминогенными опухолями яичка. Авторы показали, что частота наблюдений ретроаортальной ЛПВ у больных герминогенными опухолями яичка составляет 3,2 %, что в 4 раза превышает данные популяционного исследования M. Izumiyama et al. По мнению автора, это может указывать на общность нарушений в эмбриональном развитии структур забрюшинного пространства у пациентов с герминогенными опухолями яичка [29, 30]. Однако если обратить внимание на целый ряд прочих популяционных исследований, то полученная P. J. Holt et al. разница не будет выглядеть столь очевидной. Подытоживая результаты настоящего и популяционных исследований, необходимо отметить, что распространенность вариантов развития ЛПВ в популяции незначительно выше таковой у больных злокачественными опухолями женского полового тракта, включая РШМ. У хирурга, выполняющего парааортальную лимфаденэктомию и сталкивающегося с ретроаортальной ЛПВ II типа, закономерно возникает вопрос о необходимости определения границы удаления парааортальных лимфатических узлов, так как ЛПВ впадает в НПВ на уровне поясничных позвонков L4–L5. По нашему мнению, парааортальная лимфаденэктомия 4-го уровня должна выполняться от условной черты, которая проходит на 1,5–2,0 см выше впадения правой яичниковой вены в НПВ. Вместе с тем при парааортальной лимфаденэктомии 3-го уровня удаление лимфатических узлов проводится от уровня нижней брыжеечной артерии, и внимание хирургов должно быть сосредоточено на лимфаденэктомии ретроаортальной группы лимфатических узлов и лимфатических узлов в области аортокавального пространства с целью профилактики повреждения ретроаортального сегмента нетипично расположенной ЛПВ. В завершение необходимо отметить, что ретроаортальная ЛПВ, как правило, характеризуется бессимптомным течением. Тем не менее Z. Koc et al. предположили, что удвоение ретроаортально расположенной ЛПВ может являться причиной развития «синдрома тазового венозного полнокровия», именуемого в настоящее время в англоязычной литературе pelvic congestion syndrome, который является одной из основных причин хронической тазовой боли у женщин [31]. Такой вариант развития притоков НПВ, как кольцевидная ЛПВ, в настоящем исследовании не был отмечен.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

57

Block-AGH-2014_3.indd 57

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Яичниковые вены также отличались вариабельностью строения, которая была определена в 3 (3,0 %) наблюдениях. Общеизвестно, что правая яичниковая вена впадает прямо в НПВ по ее правой боковой поверхности [1]. В настоящем исследовании в первом случае правые яичниковые вены дренировались двумя отдельными стволами в НПВ по передней поверхности (см. рис. 3). Во втором наблюдении правая яичниковая вена впадала в НПВ по передней поверхности. И наконец, в третьем случае левая яичниковая вена анастомозировала с внутренней подвздошной веной. Вариантов строения яичниковых артерий в исследовании не было выявлено. В научных публикациях P. Benedetti Panici et al. и M. F. Kose et al., посвященных изучению вариантов строения сосудов забрюшинного пространства у больных злокачественными опухолями эндометрия, яичников и шейки матки, перенесших парааортально-тазовую лимфаденэктомию (309 и 229 наблюдений соответственно), аналогичные особенности развития яичниковых сосудов были отмечены в 7,0 % и 1,3 % наблюдений [2, 4]. В популяционных исследованиях, представленных в современной периодической литературе, мы не встретили данных о вариантах развития яичниковых вен, однако опубликованы единичные работы, направленные на изучение вариантов строения яичниковых артерий [12, 32]. По нашему мнению, необходимость сохранения аномально расположенных яичниковых сосудов приобретает важное клиническое значение при выполнении транспозиции яичников в боковые каналы у пациенток репродуктивного возраста. К крайне редким, но не менее интересным и сложным клиническим случаям следует отнести такой вариант строения сосудов, как удвоение НПВ. В настоящем исследовании неполное удвоение НПВ типа 2B согласно современной классификации было диагностировано у 1 (1,0 %) пациентки (рис. 5) [33]. При этом левая общая подвздошная вена переходила в левую НПВ, которая располагалась слева от аорты и впадала в ЛПВ. Последняя пересекала аорту спереди и дренировалась в правую НПВ, как и при ее нормальном развитии. Необходимо отметить несколько особенностей данного наблюдения. Во-первых, диаметр правой НПВ был больше диаметра ЛПВ. Во-вторых, левая яичниковая вена впадала в ЛПВ наряду с левой НПВ. И в-третьих, от левой общей подвздошной вены отходит межподвздошная вена, впадающая в правую НПВ. По данным мировой периодической литературы, удвоение НПВ в популяции в среднем встречается в 0,3 % (15 из 5160) наблюдений и, как правило, не превышает 0,2–0,39 % [7, 8, 26–28]. В то время как у больных злокачественными новообразованиями женского генитального тракта частота этого варианта развития сосудов колеблется от 0,3 до 2,7 %, что в среднем со-

Рис. 5. Вариант строения НПВ: неполное удвоение постренального сегмента типа 2B. КНБА – культя нижней брыжеечной артерии; ЛНПВ – левая НПВ; ЛОВ – левая общая подвздошная вена; ПНПВ – правая НПВ

ставляет 0,6 % (4 из 661) наблюдений [2–5]. Однако, несмотря на тот факт, что имеется явный перевес наблюдений удвоения НПВ при злокачественных новообразованиях эндометрия, яичников и шейки матки, при статистическом сравнении средних величин полученная разница является недостоверной (р = 0,368). Это обстоятельство позволяет сделать вывод об отсутствии взаимосвязи между злокачественными новообразованиями женского генитального тракта и удвоением НПВ. При удвоении НПВ стандартный объем парааортальной лимфаденэктомии необходимо дополнять удалением лимфатических узлов и клетчатки вокруг левой НПВ после обязательной мобилизации нисходящей ободочной и сигмовидной кишки и выделения из окружающих тканей левых яичниковых сосудов и левого мочеточника с целью профилактики их повреждения. Также, учитывая техническую сложность парааортальной лимфаденэктомии при этом варианте развития забрюшинных сосудов, в ряде случаев возможна перевязка и пересечение у основания нижней брыжеечной

58

Block-AGH-2014_3.indd 58

18.09.2014 10:59:59

3

артерии. По мнению P. Benedetti Panici et al., крайне редко лигирование нижней брыжеечной артерии приводит к ишемии нисходящей ободочной кишки [34]. Причиной этому является отсутствие или снижение по тем или иным причинам коллатерального кровоснабжения нисходящей ободочной кишки. Случаев ишемии или некроза нисходящей ободочной кишки при перевязке нижней брыжеечной артерии в настоящем исследовании представлено не было. Наблюдений полной или неполной транспозиции НПВ не было описано. И наконец, у 1 (1,0 %) пациентки определено удвоение левой общей подвздошной вены протяженностью около 3 см. Стволы удвоенного участка левой общей подвздошной вены были расположены сзади и по обе стороны от общей подвздошной артерии. Удвоение подвздошной вены – это редкий вариант развития, частота диагностики которого, по данным M. F. Kose et al., составляет 0,9 % наблюдений у пациенток со злокачественными новообразованиями женского генитального тракта [4]. Популяционные данные удвоения общих подвздошных вен в мировой периодической литературе не представлены, встречаются лишь описания единичных наблюдений, выявленных по данным ангиографии [35, 36]. В дальнейшем наше исследование было направлено на изучение основных характеристик операции и частоты повреждения забрюшинных сосудов во время операции у больных РШМ в зависимости от наличия или отсутствия вариантов развития сосудов забрюшинного пространства (табл. 2). Так, общее время операции было достоверно выше у пациенток с наличием вариантов развития сосудов и составило 368,0 ± 40,5 мин, в то время как в контрольной группе этот показатель был равен 310,8 ± 84,6 мин (р = 0,04). Вместе с тем время выполнения парааортальной лимфаденэктомии достоверно не различалось у пациенток с наличием вариантов строения сосудов забрюшинного пространства и без них и составило 83,1 ± 43,3 и 66,1 ± 36,0 мин соответственно. По данным M.F. Kose et al.,

общее время операции у пациенток с вариантами развития забрюшинных сосудов и без них было ниже, чем в настоящем исследовании, и составило 216 и 218 мин соответственно [4]. Однако необходимо отметить, что в этом исследовании пациенткам выполнялась операция без сохранения нервных сплетений забрюшинного пространства и малого таза и время выполнения парааортальной лимфаденэктомии не отмечено. Следовательно, увеличение общего времени операции в настоящем исследовании не может быть объяснено технической сложностью выполнения парааортальной лимфаденэктомии в сочетании с вариантами развития сосудов забрюшинного пространства. Причиной увеличения общего времени операции может быть тот факт, что при выполнении нервосохраняющей парааортальной лимфаденэктомии и радикальной гистерэктомии типа С1 для успешного определения, выделения и сохранения нервных сплетений забрюшинного пространства и малого таза затрачивается большее количество времени: в группе с вариантами развития сосудов (n = 10; 100 %) все пациентки перенесли операцию с сохранением нервных сплетений, а в группе без вариантов строения сосудов нервосохраняющая операция была выполнена у 49 (53,8 %) пациенток. Также нельзя исключить важность опыта хирургической бригады, который позволяет затрачивать меньше времени на выполнение операции, что подтверждено результатами исследования P. Benedetti Panici [37]. При проведении анализа объема интраоперационной кровопотери, уровня гемоглобина, частоты трансфузии эритроцитарной массы во время операции и количества удаленных парааортальных лимфатических узлов не было выявлено достоверных различий у пациенток сравниваемых групп (см. табл. 2). Ни в одном случае в группе пациенток с наличием вариантов строения сосудов не было отмечено повреждения магистральных и прочих сосудов забрюшинного пространства. В 1 (1,0 %) наблюдении среди пациенток контрольной группы развилось клинически незначимое интраоперационное кровотечение (см. табл. 2). В этом случае источни-

Таблица 2. Основные характеристики операции у больных РШМ с вариантами строения сосудов забрюшинного пространства Наличие вариантов строения сосудов (n = 10)

Отсутствие вариантов строения сосудов (n = 91)

р

Общее время операции, мин

368,0 ± 40,5

310,8 ± 84,6

0,04

Время парааортальной лимфаденэктомии, мин

83,1 ± 43,3

66,1 ± 36,0

0,22

Интраоперационная кровопотеря, мл

465,0 ± 247,0

570,3 ± 328,1

0,33

Уровень гемоглобина, г/л

100,4 ± 18,0

105,6 ± 11,6

0,21

3 (30,0)

28 (30,8)

0,76

0

1 (1,0)

0,18

19,3 ± 9,0

14,0 ± 9,2

0,09

Характеристики операции

Частота гемотрансфузии эритроцитарной массы, n (%) Частота повреждения сосудов забрюшинного пространства, n (%) Количество удаленных парааортальных лимфатических узлов

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

59

Block-AGH-2014_3.indd 59

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

ком кровотечения являлась аорта в области устья правой яичниковой артерии. Окончательная остановка кровотечения производилась путем прошивания сосуда нерассасывающимся шовным материалом. Неоспоримым является тот факт, что за последние годы частота ятрогенной травмы сосудов в общей структуре сосудистых повреждений не снижается ниже 40 % наблюдений [38, 39]. К одной из основных причин развития ятрогенной травмы сосудов авторы относят обоснованное расширение показаний к радикальным операциям при онкологических заболеваниях. Однако частота ятрогенной травмы забрюшинных сосудов при выполнении оперативного вмешательства у больных злокачественными новообразованиями женского генитального тракта в сочетании с вариантами развития сосудов забрюшинного пространства является неизученной, что связано со сложностью ее систематизации, а также с тем, что некоторые случаи, по известным причинам, заведомо не публикуются. Так, в работе M. F. Kose et al. среди 229 пациенток, которым была выполнена парааортальная лимфаденэктомия, в 39 (17,0 %) наблюдениях выявлены различные варианты развития сосудов забрюшинного пространства, а сосудистые осложнения в данной группе были отмечены в 20,5 % наблюдений, в то время как в группе сравнения не превышали 5,8 % случаев. Однако частота осложнений, непосредственно связанных с наличием вариантов строения сосудов, составила 10,3 % и, таким образом, не имела достоверных различий по сравнению с контрольной группой [4]. В исследовании A. Gyimadu et al. частота интраоперационного повреждения сосудов забрюшинного пространства была достоверно выше в группе пациенток с наличием вариантов строения сосудов (n = 9; 44,4 %), в то время как в контрольной группе (n = 28) составила не более 7,1 % (p = 0,02) [5]. Научное исследование, проведенное P. Benedetti Panici et al., еще раз продемонстрировало, что в ведущих клиниках частота повреждения сосудов в группе с наличием вариантов развития сосудов (n = 42) невысока и не превышает 7,1 % (n = 3) наблюдений (p > 0,05) [2]. Тождественные результаты

были получены в исследовании P. Klemm et al., где повреждения аномально расположенных сосудов (n = 26) при выполнении лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии были диагностированы в 2 (7,7 %) наблюдениях [3]. Оперативное вмешательство, выполненное у 10 пациенток с вариантами строения сосудов забрюшинного пространства в настоящем исследовании, не сопровождалось ятрогенным повреждением сосудов забрюшинного пространства. Заключение Противоречивость результатов представленных исследований различных групп авторов свидетельствует о том, что развитие интраоперационных осложнений при парааортальной лимфаденэктомии, особенно при наличии вариантов строения сосудов забрюшинного пространства, ввиду ее технических особенностей и сложности имеет непосредственную зависимость от технических возможностей хирургической бригады, квалификации хирургов. Необходимо подчеркнуть, что при выполнении парааортальной лимфаденэктомии как с сохранением, так и без сохранения нервных сплетений забрюшинного пространства мы использовали технику поэтапного тщательного выделения сосудистых и нервных структур острым путем с использованием преимущественно электрокоагуляции, что, по нашему мнению, позволило минимизировать частоту развития интраоперационных осложнений. В табл. 3 представлены факторы риска развития интраоперационного кровотечения у больных РШМ в зависимости от наличия или отсутствия вариантов развития сосудов забрюшинного пространства. Согласно полученным данным, возраст пациенток, наличие сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гипертиреоз), алиментарно-конституционального ожирения и форм РШМ с метастатическим поражением яичников, тазовых и парааортальных лимфатических узлов не имели достоверного различия у пациенток с наличием вариантов строения сосудов забрюшинного пространства и без них. Аналогичные результаты были получены в исследовании M.F. Kose et al. [4].

Таблица 3. Факторы риска развития интраоперационного кровотечения у больных РШМ в зависимости от наличия или отсутствия вариантов развития сосудов забрюшинного пространства Наличие вариантов строения сосудов (n = 10)

Отсутствие вариантов строения сосудов (n = 91)

р

44,4 ± 11,2

47,7 ± 10,1

0,33

24,3 ± 3,4

27,3 ± 5,4

0,09

Стадия IА1–IIB (FIGO), n (%)

8 (80,0)

76 (83,5)

0,87

Стадия IIIB–IVB (FIGO), n (%)

2 (20,0)

15 (16,5)

0,87

Сопутствующие заболевания (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гипертиреоз), n (%)

2 (20,0)

22 (24,2)

0,85

Характеристики Возраст, годы 2

Индекс массы тела, кг/м

60

Block-AGH-2014_3.indd 60

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Подводя итоги изучения вариантов развития сосудов забрюшинного пространства у больных РШМ, необходимо остановиться на основном аспекте этой проблемы. Несмотря на тот факт, что с вариантами строения сосудов забрюшинного пространства мы сталкиваемся сравнительно редко и частота их по

данным нашего исследования составляет лишь 9,9 % наблюдений, успех хирургии забрюшинного пространства неразрывно связан со знаниями особенностей развития сосудов, способствующими снижению развития серьезных, жизнеугрожающих осложнений.

Block-AGH-2014_3.indd 61

14. Nayak B.S. Multiple variations of the right renal vessels. Singapore Med J 2008;49(6):153–5.

15. Lee Y.S., Lee J.H., Choi J.S. et al. Accessory polar renal artery encountered in transperitoneal systemic laparoscopic paraaortic lymphadenectomy. Eur J Gynaecol Oncol 2011;32(1):87–90.

16. Özkan U., Oguzkurt L., Tercan F. et al.

Renal artery origins and variations: angiography evaluation of 855 consecutive patients. Diagn Interv Radiol 2006;12(4):183–86.

17. Satyapal K.S., Haffejee A.A., Singh B. et al.

Additional renal arteries: incidence and morphometry. Surg Radiol Anat 2001;23(1):33–38.

18. Urban B.A., Ratner L.E., Fishman E.K. Three-dimensional volume-rendered CT angiography of renal arteries and veins: normal anatomy, variants, and clinical applications.

Radiographics 2001;21(2):373–86.

19. Hlaing K.P., Das S., Sulaiman I.M. et al. Accessory renal vessels at the upper and lower pole of the kidney: a cadaveric study with clinical implications. Bratisl Lek Listy 2010;111(5):308–10.

20. Skinner D.G., Melamud A., Lieskovsky G. Complications of thoracoabdominal retroperitoneal lymph node dissection.

J Urol 1982;127(6):1107–10.

21. Jimenez R., Morant F. The importance of venous and renal anomalies for surgical repair of abdominal aortic aneurysms. In: Grundmann R. Diagnosis, screening and treatment of abdominal, thoracoabdominal and thoracic aortic aneurysms. InTech, 2011. P. 269–92.

22. Karaman B., Koplay M., Ozturk E. et al.

Retroaortic left renal vein: multidetector computed tomography angiography findings and its clinical importance. Acta Radiol 2007;48(3):355–60.

23. Shindo S., Kubota K., Kojima A. et al.

Anomalies of inferior vena cava and left renal vein: risks in aortic surgery. Ann Vasc Surg 2000;14(4):393–6.

24. Karkos C.D., Bruce I.A., Thomson G.J.L., Lambert M.E. Retroaortic left renal vein and its implications in abdominal aortic surgery.

Ann Vasc Surg 2001;15(6):703–8.

25. Kraus G.J., Goerzer H.G. MRangiographic diagnosis of an aberrant retroaortic left renal vein and review of the literature. Clin Imaging 2003;27(2):132–4.

26. Trigaux J.P., Vandroogenbroek S., De Wispelaere J.F. et al. Congenital anomalies of the inferior vena cava and left renal vein: evaluation with spiral CT. J Vasc Interv Radiol 1998;9(2):339–45.

27. Reed M.D., Friedman A.C., Nealey P. Anomalies of the left renal vein: analysis of 433 CT scans. J Comput Assist Tomogr 1982;6(6):1124–6.

28. Dilli A., Ayaz U.Y., Kaplanoglu H. et al.

Evaluation on the left renal vein variations and inferior vena cava variations by means of helical computed tomography. Clin Imaging 2013;37(3):530–5.

29. Holt P.J., Adshead J.M., Filiadis I., Christmas T.J. Retroperitoneal anomalies in men with testicular germ cell tumours. BJU Int 2007;99(2):344–6.

30. Izumiyama M., Horiguchi M. Two cases of the retroaortic left renal vein and a morphogenetic consideration of the anomalous vein.

Kaibogaku Zasshi 1997;72(6):535–43.

31. Koc Z., Ulusan S., Tokmak N. et al. Double retroaortic left renal veins as a possible cause of pelvic congestion syndrome: imaging findings in two patients. Br J Radiol 2006;79(946):e152–5.

32. Ciçekcibaşi A.E., Salbacak A., Seker M. et al. The origin of gonadal arteries in human fetuses: Anatomical variations. Ann Anat 2002;184(3):275–9.

33. Chen H., Emura S., Nagasaki S., Kubo K.Y. Double inferior vena cava with interiliac vein: a case report and literature review. Okajimas Folia Anat Jpn 2012;88(4):147–51.

34. Benedetti Panici P., Basile S., Angioli R. Pelvic and aortic lymphadenectomy in cervical cancer: the standardization of surgical procedure and its clinical impact.

Gynecol Oncol 2009;113(2):284–90.

35. Lotz P.R., Seeger J.F. Normal variations in iliac venous anatomy. AJR Am J Roentgenol 1982;138(4):735–8.

36. Edwards E.A. Clinical anatomy of lesser variations of the inferior vena cava; and a proposal for classifying the anomalies of this vessel. Angiology 1951;2(2):85–99.

37. Benedetti Panici P., Scambia G., Baiocchi G. et al. Technique and feasibility of radical para-aortic and pelvic lymphadenectomy for gynecologic malignancies: a prospective study. Int J Gynecol Cancer 1991;1:133–40.

38. Oktar G.L. Iatrogenic major venous injuries incurred during cancer surgery. Surg Today 2007;37(5):366–9.

39. Rudström H., Bergqvist D., Ogren M., Björck M. Iatrogenic vascular injuries in Sweden. A nationwide study 1987–2005.

Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;35(2):131–8.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Даубер В. Карманный атлас анатомии человека. 5-е изд. СПб.: Изд-во «ДИЛЯ», 2010. 576 с.

2. Benedetti Panici P., Maneschi F., Scambia G. et al. Anatomic abnormalities of the retroperitoneum encountered during aortic and pelvic lymphadenectomy. Am J Obstet Gynecol 1994;170(1 Pt 1):111–6.

3. Klemm P., Fröber R., Köhler C., Schneider A. Vascular anomalies in the paraaortic region diagnosed by laparoscopy in patients with gynaecologic malignancies.

Gynecol Oncol 2005;96(2):278–82.

4. Kose M.F., Turan T., Karasu Y. et al.

Anomalies of major retroperitoneal vascular structure. Int J Gynecol Cancer 2011;21(7):1312–19.

5. Gyimadu A., Salman M.C., Karcaaltincaba M., Yuce K. Retroperitoneal vascular aberrations increase the risk of vascular injury during lymphadenectomy in gynecologic cancers. Arch Gynecol Obstet 2012;286(2):449–55.

6. Matsuura T., Morimoto Y., Nose K. et al.

Venous abnormalities incidentally accompanied by renal tumors. Urol Int 2004;73(2):163–8.

7. Koc Z., Ulusan S., Oguzkurt L., Tokmak N. Venous variants and anomalies on routine abdominal multi-detector row CT. Eur J Radiol 2007;61(2):267–78.

8. Aljabri B., MacDonald P.S., Satin R. et al.

Incidence of major venous and renal anomalies relevant to aortoiliac surgery as demonstrated by computed tomography. Ann Vasc Surg 2001;15(6):615–8.

9. Gupta A., Gupta R., Singhla R.K. Phylogenetic basis of accessory renal artery and its clinical significance. J Clin Diagn Res 2011;5(5):970–3.

10. Banowsky L.N.W. Surgical anatomy. In: Stewart’s operative urology. A.C. Novick, S.B. Streem, J.E. Pontes (eds.). Baltimore: Williams&Wilkins, 1989.

11. Аничков М.Н., Лев И.Д. Клинико-анатомический атлас патологии аорты. Л.: Медицина, 1967. 212 с.

12. Raikos А., Paraskevas G.K., Natsis K. et al.

Multiple variations in the branching pattern of the abdominal aorta. Rom J Morphol Embryol 2010;51(3):585–7.

13. Janschek E.C., Rothe A.U., Hölzenbein T.J. et al. Anatomic basis of right renal vein extension for cadaveric kidney transplantation.

Urology 2004;63(4):660–4.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

61

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Трансуретральная контактная цистолитотрипсия в газовой (СО2) среде П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, Л.М. Рапопорт, Д.Г. Цариченко, Э.Г. Арзуманян НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Контакты: Эдуард Георгиевич Арзуманян xachulya@mail.ru В статье описан метод трансуретральной контактной цистолитотрипсии в газовой (СО2) среде, а также представлены результаты первого опыта его применения у 30 больных с камнями мочевого пузыря по сравнению с трансуретральной контактной цистолитотрипсией в традиционной жидкой среде у 30 больных. По результатам проведенного анализа, скорость дробления камней в газовой среде выше таковой в жидкой среде в 1,47 раза при некрупных камнях (˂ 10 г) и в 2,3 раза при крупных ( 10 г). Предложенный способ является безопасным и обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционной контактной цистолитотрипсией в жидкой среде: отсутствие гипермобильности (повышенной подвижности) конкремента, качественно лучшая визуализация во время операции, более высокая экономическая эффективность (в среднем в 5 раз). Ключевые слова: мочекаменная болезнь, камни мочевого пузыря, цистолитотрипсия

Transurethral cystolithotripsy in gas (CO2) medium P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaev, L.M. Rapoport, D.G. Tsarichenko, E.G. Arzumanyan Research Institute of Uronephrology and Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia The article describes a novel technique of performing transurethral cystolithotripsy in gas (carbon dioxide) medium, and the results of its first usage in 30 patients with bladder stones, compared to transurethral cystolithotripsy in conventional liquid medium in 30 patients.

Data analysis shows that the rate of stone destruction in gas media was 1.47 times higher in small (less than 10 g) stones and 2.3 times higher in large (more than 10 g) stones as compared to surgeries conducted in liquid media. Also, we concluded that our proposed technique is safe and has advantages when compared to conventional surgery in liquid media. This is absence of increased stone mobility, better visualization during surgery and higher economic efficacy (5 times on average)

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: urolithiasis, urinary bladder stones, cystolithotripsy

Введение Одним из наиболее частых и распространенных урологических заболеваний является мочекаменная болезнь, которая встречается не менее чем у 3 % населения и составляет в структуре урологической патологии не менее 34,2 % [1]. Большую роль в образовании камней мочевого пузыря играют различные заболевания, сопровождающиеся нарушением оттока мочи и развитием воспалительного процесса в мочевом пузыре (аденома и рак предстательной железы, стриктуры и клапаны уретры, последствия травмы мочевого пузыря и уретры, «нейрогенный» мочевой пузырь, хронический цистит и др.) [2]. Наиболее частым из них является доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ). Среди пациентов старше 50 лет частота сочетания ДГПЖ и камней мочевого пузыря составляет 5,8 % [3]. До внедрения в практику трансуретральных эндоскопических методов для удаления камней мочевого пузыря прибегали к открытым, инвазивным оператив-

ным вмешательствам. В современной урологической практике предпочтение отдается малоинвазивным методам избавления пациентов от камней мочевого пузыря. К ним относятся дистанционная ударно-волновая литотрипсия (ДУВЛ) и контактная цистолитотрипсия. Лечебная тактика в отношении камней мочевого пузыря и ДГПЖ не предполагает выбора этапности лечения, так как избавление пациентов от камней мочевого пузыря без ликвидации инфравезикальной обструкции считается нецелесообразным. Поэтому ДУВЛ в виде монотерапии при камнях мочевого пузыря применяется у пациентов с тяжелым интеркуррентным фоном [3]. Основным методом удаления камней из мочевого пузыря в настоящее время является их эндоскопическое дробление – цистолитотрипсия. В зависимости от того, какая энергия используется для дробления, цистолитотрипсия может быть механической, пневматической, ультразвуковой, электроимпульсной и лазерной.

62

Block-AGH-2014_3.indd 62

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

камнях мочевого пузыря операция может существенно затянуться ввиду вышеперечисленных причин. Поэтому в подобных наблюдениях хирургам нередко приходится прибегать к открытым оперативным пособиям. На основании собственных наблюдений нами впервые предложен способ оперативного эндоскопического удаления крупных и множественных камней мочевого пузыря. Он заключается в применении в качестве ирригационного вещества углекислого газа (СО2). В данной работе мы проанализировали возможности трансуретральной контактной цистолитотрипсии в газовой (СО2) среде и сравнили их с таковыми у традиционной трансуретральной контактной цистолитотрипсии. В нашем исследовании для дробления камней мочевого пузыря использовался пневматический литотриптер «Литокласт-мастер». В настоящее время нами также проводится исследование по сравнению цистолитотрипсии в газовой (СО2) и жидкой ирригационной среде с использованием лазера, результаты которого планируется опубликовать в дальнейшем. Целью настоящей работы являлась разработка методики трансуретральной контактной цистолитотрипсии в газовой (СО2) среде с оценкой ее эффективности и безопасности у больных с камнями мочевого пузыря. Материалы и методы Методика операции. Предоперационная подготовка, вид обезболивания и положение больного не отличаются от таковых при стандартных трансуретральных вмешательствах. Осуществляется уретроцистоскопия в жидкой ирригационной среде, после чего по тубусу мочевой пузырь опорожняется, затем в него нагнетается углекислый газ (давление 13 мм рт. ст.) до расправления. После этого выполняют цистоскопию в газовой (СО2) среде и визуализируют конкремент (рис. 1, 2). Далее зонд литотриптера подводят к конкременту

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Из перечисленных оперативных вмешательств «золотым стандартом» при камнях мочевого пузыря, сочетающихся с ДГПЖ, является трансуретральная резекция простаты с контактной цистолитотрипсией, уже давно превалирующая над прочими традиционными методами хирургических вмешательств. Однако и в настоящее время четких показаний к применению открытых или эндоскопических операций не существует. По данным ряда авторов (Р. Л. Нагиев, И. Г. Низамов, Р. Х. Галеев, 2007), эффективность цистолитотрипсии и цистолитотомии одинакова (93,8 %) [4]. Но при прочих равных преимущество должно отдаваться намного менее инвазивному методу – трансуретральной контактной цистолитотрипсии. Несмотря на очевидные преимущества перед цистолитотомией, у контактной цистолитотрипсии имеется ряд собственных недостатков, основными из которых являются: 1) гипермобильность (повышенная подвижность) конкремента, обусловленная физическими свойствами жидкой среды. В результате под воздействием зонда литотриптера конкремент или его крупные фрагменты постоянно перемещаются, что препятствует быстрому их фрагментированию до нужных размеров. Это, в свою очередь, заметно увеличивает время операции и расход ирригационной жидкости; 2) плохая интраоперационная визуализация в жидкой ирригационной среде, основной причиной которой является ухудшение оптических свойств ирригационной жидкости при контактной геморрагии и дроблении конкремента, что также увеличивает время операции и затрудняет работу хирурга [2]. Продолжительность операции имеет решающее значение при сочетании камня мочевого пузыря и аденомы простаты. Так как в подобных ситуациях обычно прибегают к сочетанной операции (контактной цистолитотрипсии с последующей трансуретральной резекцией простаты), при крупных или множественных

Рис. 1. Цистоскопия в газовой среде

63

Block-AGH-2014_3.indd 63

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 2. Цистолитотрипсия в газовой среде

и осуществляют его дробление до мелких фрагментов с последующим их отмыванием (см. рис. 2). На одну операцию используется в среднем от 2 до 30 л углекислого газа и около 2 л физиологического раствора для отмывания фрагментов. Давление углекислого газа составляет 13–16 мм рт. ст. Такое давление углекислого газа является безопасным и используется в абдоминальной эндоскопической хирургии. Получен патент на изобретение «Способ эндоскопической цистолитотрипсии при крупных и множественных камнях мочевого пузыря» № 2013153773 от 28.08.2014. На базе НИИ уронефрологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова за 2012–13 гг. нами было выполнено 30 контактных цистолитотрипсий в газовой (СО2) среде. Результаты мы сравнили с контрольной группой, включающей 30 традиционных контактных цистолитотрипсий в жидкой среде. Возраст оперированных колебался от 50 до 82 лет. В основном это были мужчины (n = 59) с камнями мочевого пузыря на фоне инфравезикальной обструкции и 1 женщина с лигатурным камнем. Сравнение проводилось по следующим критериям: объективные – продолжительность операции и экономическая эффективность; субъективные – интраоперационная визуализация и гипермобильность конкрементов. В связи с этим нами было введено понятие «скорость контактной литотрипсии» (г / мин). Для ее измерения после операции отмытые фрагменты взвешивались и сопоставлялись со временем, затраченным на цистолитотрипсию (от момента начала работы литотриптера до полного отмывания мочевого пузыря от фрагментов конкремента). Каждая из исследуемых групп была разделена на подгруппы в зависимости от массы камня или камней мочевого пузыря (табл. 1): в 1-ю подгруппу включены наблюдения при массе камней до 10 г, во 2-ю – 10 г и более. При этом в каждой из исследуемых групп было по 2 наблюдения очень больших камней мочевого пузыря (массой от 70 до 100 г).

Таблица 1. Масса камней у пациентов исследованных групп Основная группа (СО2-среда), n

Контрольная группа (жидкая среда), n

 10

14

12

< 10

16

18

Всего больных

30

30

Масса камня (г)

Кроме того, при выполнении данной работы оценивалась безопасность нового метода. Основным вопросом являлось то, насколько безопасно введение углекислого газа в мочевой пузырь и может ли оно привести к каким-либо осложнениям. Мы рассматривали этот вопрос по аналогии с лапароскопическими операциями, где углекислый газ используется для создания искусственного пневмоперитонеума. В настоящее время сформулированы четкие требования, предъявляемые к газам, применяемым при лапароскопии. Газ, используемый для инсуффляции в брюшную полость, должен быть бесцветным, не поддерживающим горение, химически инертным, устойчивым, недорогим в производстве, доступным, растворимым в плазме [5–7]. Углекислый газ соответствует перечисленным требованиям. Карбоксиперитонеум при лапароскопических операциях является общепринятым, так как СО2 подавляет горение, хорошо растворяется в плазме, что снижает опасность развития газовой эмболии. Однако высокая растворимость СО2 в плазме является и недостатком, так как при инсуффляции углекислого газа в брюшную полость часть его быстро всасывается через брюшину с последующим проникновением в кровоток, что приводит к некоторому снижению pH крови и может вызвать негативные реакции у пациентов с нарушениями функций сердца и легких [8]. Несмо-

64

Block-AGH-2014_3.indd 64

18.09.2014 10:59:59

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

тря на то что всасывающая способность слизистой мочевого пузыря по сравнению с брюшиной ничтожна, мы провели оценку кислотно-основного состояния крови до и после трансуретральной цистолитотрипсии в газовой (СО2) среде и сравнили показатели. Результаты По данным проведенного анализа, средняя скорость контактной литотрипсии в основной группе составила: в 1-й подгруппе (камни ˂ 10 г, n = 16) – 0,65 ± 0,21 г / мин; во 2-й подгруппе (камни  10 г, n = 14) – 0,86 ± 0,33 г/мин. В контрольной группе скорость контактной литотрипсии составила: в 1-й подгруппе (камни ˂ 10 г, n = 18) – 0,44 ± 0,25 г / мин; во 2-й подгруппе (камни  10 г, n = 12) – 0,37 ± 0,1142 г / мин (табл. 2). Таким образом, скорость дробления камней в газовой среде выше таковой в жидкой среде в 1,47 раза при некрупных камнях (˂ 10 г) и в 2,3 раза – при крупных ( 10 г). Эта разница в скорости особенно ощутима при крупных и множественных камнях мочевого пузыря. Так, например, у 2 больных с камнями массой 80 и 90 г время, затраченное на литотрипсию в газовой среде, составило 60 и 65 мин соответственно, а при камне массой 85 г в жидкой среде – 160 мин. Кроме того, во всех наблюдениях основной группы отсутствовала так называемая гипермобильность и отмечалась хорошая визуализация за счет отсутствия таких нежелательных эффектов, как помутнение в результате контактной геморрагии. Эта особенность предложенного метода является несомненным преимуществом и сильно облегчает работу хирурга. Важным достоинством исследуемого метода является его экономическая эффективность. Стоимость 1 л углекислого газа составляет ~ 0,215 руб.; 1 л физиологического раствора стоит ~ 52 руб. С применением предложенного нами способа на одну операцию было потрачено в среднем 27 (7–70) л углекислого газа и 2,5

(1,5–5) л физиологического раствора для отмывания фрагментов конкремента. В финансовом эквиваленте это составило ~ 135,85 руб. При стандартном методе операции было израсходовано в среднем 13 (2–34) л физиологического раствора, стоимость которого составила ~ 676 руб. Для оценки влияния введения углекислого газа в мочевой пузырь на кислотно-основное состояние проводилось измерение уровня pH крови непосредственно перед операцией, сразу после нее, а также через 3 ч после ее завершения в обеих исследуемых группах. pH – показатель активной реакции плазмы (внеклеточной жидкости), отражающий суммарно функциональное состояние дыхательных и метаболических компонентов и изменяющийся в зависимости от емкости всех буферов. Нормальное значение pH колеблется от 7,35 до 7,45 и составляет в среднем 7,4. При анализе полученных данных установлено, что показатель pH не выходил за пределы допустимых значений и оставался в норме у всех пациентов, которым проводилась контактная цистолитотрипсия как в газовой (СО2) среде, так и с применением жидких ирригационных растворов, до и после операции. Обсуждение Во всех наблюдениях, кроме 1 (1,66 %) (лигатурный камень мочевого пузыря у женщины), камни мочевого пузыря диагностированы на фоне инфравезикальной обструкции: ДГПЖ – у 56 (93,33 %) пациентов, рак простаты, стриктура уретры, рубцовая деформация шейки мочевого пузыря – у 3 (4,98 %) больных. Подобное сочетание камней мочевого пузыря с инфравезикальной обструкцией у большинства больных потребовало выполнения сочетанных операций: цистолитотрипсии и трансуретральной резекции. Как показывают данные нашего исследования, предложенный способ контактной литотрипсии позволяет сократить время дробления камней

Таблица 2. Результаты контактной цистолитотрипсии в исследованных группах Контрольная группа (жидкая среда, n = 30)

˂ 10 г (n = 16)

 10 г (n = 14)

˂ 10 г (n = 18)

 10 г (n = 12)

Продолжительность контактной цистолитотрипсии, мин

9,03 (6–18)

31,2 (20–65)

20,05 (5–75)

72 (30–160)

Масса конкремента(ов), г

6,07 (2–9)

32 (10–90)

6,02 (2–9)

27,7 (10–85)

0,65 ± 0,21 (0,33–1,125)

0,86 ± 0,33 (0,3–1,33)

0,44 ± 0,25 (0,12–1)

0,37 ± 0,1142 (0,125–0,625)

0 (0)

0 (0)

18 (100)

12 (100)

Средняя скорость контактной литотрипсии, г/мин Гипермобильность конкремента(ов), n (%) Объем ирригационной среды, затраченный на операцию, л Примечание. Различия достоверны (p < 0,05).

27 (7–70) – СО2; 2,5 (1,5–5) – физиологический раствор

13 (2–34) – физиологический раствор

О р и г и н а л ь н ы е

Основная группа (СО2-среда, n = 30) Показатель

с т а т ь и

АНДРОЛОГИЯ

65

Block-AGH-2014_3.indd 65

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

мочевого пузыря более чем в 2 раза. Это особенно важно при крупных и множественных камнях мочевого пузыря в сочетании с ДГПЖ, так как позволяет избежать открытых вмешательств и выполнять малоинвазивные операции. Заключение В результате проведенного исследования мы пришли к выводу, что предложенный нами способ является безопасным и обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционной контактной цистолитотрипсией: 1) отсутствие гипермобильности (повышенной подвижности) конкремента, которое обусловлено физическими свойствами газовой среды, а именно меньшей выталкивающей силой, благодаря чему

при дроблении фрагменты конкремента остаются в поле зрения, и, как следствие, сокращение времени контактной цистолитотрипсии в среднем в 2,3 раза при крупных камнях; 2) качественно лучшая визуализация во время операции, связанная с лучшими оптическими свойствами газовой среды по сравнению с жидкой средой, в которой происходит помутнение жидкости при контактной геморрагии и дроблении конкремента. За счет лучшей визуализации сокращается время операции и облегчается работа хирурга; 3) более высокая экономическая эффективность (в среднем в 5 раз), обусловленная применением в качестве ирригационной среды более дешевого углекислого газа.

Л И Т Е Р А Т У Р А тодов лечения мочекаменной болезни. Обществ здоровье и здравоохранение 2007;(4):47–55.

5. Голубев А.А. Характерные изменения регуляции сердечного ритма в ходе выполнения лапароскопических вмешательств с использованием карбоксиперитонеума. Эндоскоп хир 2001;(2): 45–8.

6. Corwin C.L. Pneumoperitoneum. In: ScottConner C.E.H. The SAGES manual:

fundamentals of laparoscopy and GI endoscopy. 1999. Р. 372–87.

7. Mann C., Boccara G., Grevy V. et al. Argon pneumoperitoneum is more dangerous than CO2 pneumoperitoneum during venous gas embolism. Anesth Analg 1997;85(6):1367–71.

8. McMahon A.J., Baxter J.N., Murray W. et al. Helium pneumoperitoneum for laparosсopic cholecystectomy: ventilatory and blood gas changes. Br J Surg 1994;81(7): 1033–6.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Газимиев М.-С.А. Мочекаменная болезнь, актуальные вопросы диагностики и выбора метода лечения. М., 2006. 235 с.

2. Лопаткин Н.А., Шевцов И.П. Оперативная урология. Л., 1986. С. 203–8.

3. Аскаров М.С. Мочекаменная болезнь в сочетании с гиперплазией простаты. Дис. … канд. мед. наук. М., 2008.

4. Нагиев Р.Л., Низамов И.Г., Галеев Р.Х. Сравнительная оценка хирургических ме-

66

Block-AGH-2014_3.indd 66

18.09.2014 10:59:59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Рентгеноэндоваскулярные методы лечения васкулогенной эректильной дисфункции О.Б. Жуков, С.Н. Щербинин, В.А. Уколов ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» Минздрава России, Москва Контакты: Олег Борисович Жуков ob.zhukov@yandex.ru Методом выбора оперативного лечения васкулогенной эректильной дисфункции (ЭД) артериовенозного генеза является фаллопротезирование. На начальных стадиях этого заболевания молодые мужчины, неудовлетворенные терапией ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и / или интракавернозными инъекциями, не соглашаются на подобный вид предложенного им лечения. Авторы приводят результаты 26 оперированных нами больных в возрасте 25–48 лет (средний возраст 34,3 ± 7,4 года) с васкулогенной ЭД. Из них 23 пациента с веноокклюзивными нарушениями эрекции, 3 – с артериальной недостаточностью кавернозных тел. У 2 из этих 3 больных были гемодинамические и клинические признаки артериовенозной ЭД в стадии субкомпенсации. Максимальный срок наблюдения за данными больными составил 23 мес. Общая клиническая компенсация этих больных и последующая сексуальная реабилитация оценивалась авторами как удовлетворительная: суммарные значения международного индекса эректильной функции до операции составили 9–13 (в среднем 10,5 ± 3,6) баллов, после операции – 14–25 (21,3 ± 4,2) баллов (p = 0,001). Использование инновационной технологии позволяет произвести сексуальную реабилитацию большинству этих больных и избежать фаллопротезирования. Ключевые слова: венозная эректильная дисфункция, внутрисосудистые спирали, рентгеноэндоваскулярная эмболизация

Endovascular treatment of vasculogenic erectile dysfunction O.B. Zhukov, S.N. Shcherbinin, V.A. Ukolov Research Institute of Urology, Ministry of Health of Russia, Moscow Method of choice for surgical treatment of vasculogenic erectile dysfunction (ED) is the genesis of arteriovenous falloprosthetics.

In the initial stages of the disease, young men, dissatisfied inhibitor therapy 5-phosphodiesterase and/or intracavernous injections do not agree to such a view of his proposed lecheniya. Authors give the results we operated 26 patients 25–48 year old (mean age 34.3 ± 7.4) with vasculogenic ED. Of these, 23 patients with venoocclusive ED, 3 patients had arterial insufficiency of the corpora cavernosa. Of these 3 patients, 2 were haemodynamic and clinical features with arteriovenous ED step subcompensation. Maximum period of observation data up was 23 months. Overall clinical compensation of these patients and subsequent sexual rehabilitation was evaluated as satisfactory: the total value of transactions amounted to international index of erectile function 9–13 (10.5 ± 3.6), after surgery 14–25 (21.3 ± 4.2) (p = 0.001). Use this innovative technology allows you to make a sexual rehabilitation most of these patients and avoid falloprosthetics.

Из анатомических особенностей кровоснабжения в первую очередь необходимо остановиться на артериальной системе. Основной артериальный приток к половому члену осуществляется из системы внутренней подвздошной артерии, конечной ветвью висцерального ствола которой являются парные внутренние половые (срамные) артерии (рис. 1) [3–4]. Кровоснабжая частично кожу и фасции полового члена, парная наружная половая артерия в значительно меньшей степени участвует в кровоснабжении кавернозных тел полового члена (ветвь бедренной артерии, бассейн наружной подвздошной артерии) Конечной ветвью внутренней половой артерии является артерия полового члена. Она, в свою очередь,

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Одной из наиболее распространенных форм эректильной дисфункции (ЭД) является васкулогенная [1–2]. Методом выбора оперативного лечения васкулогенной ЭД артериовенозного генеза является фаллопротезирование. На начальных стадиях этого заболевания молодые мужчины, неудовлетворенные терапией ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и / или интракавернозными инъекциями, не соглашаются на подобный вид предложенного им лечения. Осуществляется поиск альтернативных способов их сексуальной реабилитации, в том числе используются новые рентгеноэндоваскулярные методы лечения.

с т а т ь и

Key words: venous erectile dysfunction, intravascular spiral, еndovascular embolization

67

Block-AGH-2014_3.indd 67

18.09.2014 11:00:00

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Глубокая артерия Дорсальная артерия

Внутренняя подвздошная артерия

Уретральная артерия

Внутренняя половая Луковичная артерия артерия

Рис. 1. Схема артериального кровоснабжения полового члена Наружная Позадилонное половая вена венозное сплетение Внутренняя половая вена Поверхностная дорсальная вена

Кавернозные вены

Круарные вены ножек полового члена

Глубокая Циркулярные вены дорсальная вена Рис. 2. Схема венозного оттока в половом члене (по W. D. Middleton)

делится на луковичную, уретральную, глубокую и дорсальную артерии полового члена, каждая из которых является парной. Различия между этими видами артерий, касающиеся характера ветвления, места проникновения через белочную оболочку, а также характера их взаимосвязи, очень велики [5]. К артериям мышечного типа относят внутренние срамные и магистральные артерии полового члена. Глубокая дорсальная вена проходит между кавернозными телами глубже фасции Бука и впадает в простатовезикальное сплетение, а затем в систему внутренней подвздошной вены. Эмиссарные вены в проксимальных отделах полового члена объединяются для образования глубоких пенильных (кавернозных) вен, дренирующих проксимальный отдел кавернозных тел и бульбозный отдел спонгиозного тела уретры. Проходя между луковичным отделом уретры и ножками полового члена, глубокие пенильные вены (в количестве от 2 до 5) впадают во внутреннюю срамную вену простатовезикального сплетения. Кавернозные и глубокая тыльная вены полового члена могут иметь клапаны (рис. 3) [9, 10]. В зависимости от степени клинической компенсации и топики поражения сосудистого русла полового члена больному проводится то или иное лечение. Наиболее распространенным методом оперативного лечения при артериальной недостаточности кавернозных тел полового члена были операции, связанные с реваскуляризацией. При внедрении в хирургическую практику микрохирургической техники было предло-

Глубокая тыльная вена полового члена Симфиз

с т а т ь и

Пубопростатические связки Поверхностная ветвь глубокой тыльной вены Уретра

О р и г и н а л ь н ы е

Мочевой пузырь Мочевой пузырь

Простата

Урогенитальная диафрагма

Латеральное венозное сплетение

Средняя геморроидальная вена Подчревные вены

Нижняя пузырная вена

Рис. 3. Проксимальный этаж венозного кровотока от полового члена [12]

68

Block-AGH-2014_3.indd 68

18.09.2014 11:00:00

3

жено множество различных методик реконструкции пенильного кровотока. Сравнение эффективности различных видов реваскуляризации полового члена, таких как артерио-артериальные анастомозы, крайне затруднено в связи с существенными различиями в отборе больных, выборе методики операции и критериев оценки результатов. Отсюда следует широкий диапазон положительных результатов (33–52 %) в отдаленные сроки наблюдения при артерио-артериальных методиках операций. Осложнения при реваскуляризации полового члена, отмечаемые, по данным различных авторов, в 1 / 4 случаев, сводятся к тромбозу анастомоза, что не устраивает ни больного, ни врача-хирурга. Открытая венозная хирургия полового члена также зачастую не удовлетворяла своими результатами. При проксимальном направлении патологического венозного дренажа кавернозных тел полового члена мы проводили гофрирующие операции на его ножках. Суть методики заключалась в промежностном доступе и накладывании дупликатуры белочной оболочки кавернозных тел в области ножек по их вентральной поверхности. Таким образом ограничивался венозный отток в проксимальном направлении и повышалось интракавернозное давление, необходимое для ригидной эрекции. При дистальном направлении патологического венозного дренажа традиционно проводилась резекция глубокой дорсальной вены, лигирование всех циркулярных, эмиссарных вен полового члена. Следует отметить, что клиническая эффективность этих операций не превышала 40–50 %. В то же время не следует забывать о попытках проведения больным с проксимальным направлением патологического венозного дренажа лапароскопического клипирования вен перипростатического венозного сплетения на стороне преимущественного поражения. Однако и эти операции не могли быть выполнены радикально и с клинически значимым эффектом по причине невозможности дифференцировки вен, относящихся только к проксимальному сегменту полового члена. Таким образом, продолжается поиск оптимальных методик при васкулогенной ЭД. Одним из векторов этого направления являются рентгеноэндоваскулярные операции. Материалы и методы После одобрения методик операций ученым советом и локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИ урологии» с 2012 г. мы обследовали 88 больных с подозрением на васкулогенный характер нарушения эрекции. Критериями включения были сосудистый генез ЭД и отсутствие эффекта от консервативного лечения в течение 6 мес и более. Критериями исключения явились эндокринные причины нарушения эрекции, курение, структурно-органические изменения кавернозных тел и белочной оболочки, лабораторно

подтвержденные клинические признаки декомпенсации сахарного диабета, острые воспалительные заболевания мочевых путей и предстательной железы. Алгоритм обследования включал сбор анамнеза и физикальный осмотр. При первичном собеседовании с больным учитывали сексуальный анамнез, давность заболевания, степень адаптации к нарушению эрекции и мотивации для улучшения качества сексуальной жизни. Клинические проявления в виде неустойчивой эрекции, ослабления или исчезновения ее в клиностазе и усиления в ортостазе, а также детумесценция без эякуляции с анамнестическими указаниями на интенсивную половую жизнь с частыми эксцессами и искусственной пролонгацией полового акта являлись характерными симптомами веноокклюзивной ЭД либо составляли группу риска. Медленное увеличение напряжения (тумесценция) полового члена в процессе коитуса может свидетельствовать об артериальной недостаточности полового члена. У большинства пациентов причиной обращения к врачу явилась одна или несколько неудачных попыток половой жизни. Частота встречаемости выявленных нами симптомов представлена в табл. 1. Для выявления симптомов использовали валидные опросники международного индекса эректильной функции. Затем проводили общеклиническую традиционную диагностику (согласно протоколу ведения этих больных) и лучевое дообследование. В исследование были включены 26 оперированных нами больных 25–48 лет (средний возраст 34,3 ± 7,4 года) с васкулогенной ЭД. Из них 23 больных с венооокклюзивными нарушениями эрекции, 3 – с артериальной недостаточностью кавернозных тел. У 2 из этих 3 больных были гемодинамические и клинические признаки артериоТаблица 1. Клинические проявления заболевания (n = 88) Симптомы заболевания

Доля, %

Ослабление спонтанных и адекватных эрекций

70

Отсутствие спонтанных и адекватных эрекций

5

Быстрая детумесценция до семяизвержения

40

Увеличение промежутков между коитусами

41

Отсутствие повторных коитусов

17

Увеличение времени сексуальной стимуляции, необходимой для достижения эрекции (тумесценции)

30

Неуверенность в себе

53

Ожидание неудачи

21

Снижение либидо

11

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

69

Block-AGH-2014_3.indd 69

18.09.2014 11:00:00

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

венозной ЭД в стадии субкомпенсации. Диагноз устанавливался на основании ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) кавернозных тел полового члена с интракавернозным фармакотестом и соответствующими гемодинамическими критериями. Больным с подтвержденным при УЗДГ артерий полового члена васкулогенным характером ЭД проводилась мультиспиральная компьютерная фармакокавернозография при веноокклюзивных нарушениях и мультидетекторная спиральная компьютерная томография (МСКТ) артерий таза при клинических и доплерографических подозрениях на артериальную недостаточность кавернозных тел полового члена. Исследования проводили на аппарате Toshiba Aquilion 64. Для выполнения динамической компьютерной фармакокавернозографии пациент располагался на столе компьютерного томографа на спине с запрокинутыми за голову руками. Сканирование пациента проводилось в нативную фазу от крыльев подвздошной кости до уровня головки полового члена с задержкой дыхания на вдохе. После этого выполнялась интракавернозная инъекция вазоактивного препарата (каверджект 10–20 мкг) и проводилась фармакодоплерография сосудов полового члена. Данное исследование проводится для исключения ложноположительных и ложноотрицательных результатов МСКТ и фармакокавернозографии. По результатам сканирования в нативную фазу определялась область исследования (от верхней ости крыла подвздошной кости до нижней трети бедра). При достижении максимального фармакологического ответа в кавернозные тела вводилось неионосодержащее низкоосмолярное рентгеноконтрастное вещество йопамидол или йодиксанол 10 мл, разведенное в 40 мл физиологического раствора. Использование данной концентрации позволяет, с одной стороны, оптимально контрастировать кавернозные тела, избегая эффекта «переконтрастирования», с другой – уменьшить травматизацию эпителия кавернозной ткани высокоосмотическими растворами, к группе которых относятся используемые контрастные препараты. При введении 1/2 объема запускали программу сканирования с последующим введением оставшейся 1/2 части для достижения ригидной эрекции. Далее следовало сканирование через 50 с после кавернозографии. МСКТ сосудов таза выполнялась по протоколу Pelvis HCT Native; 120 KV; 60 mA; Rot. Time 0,5. Обработка полученных данных проходила с последующим моделированием (MPR и 3D-реконструкцией в программе ангиографии) с распечаткой полученных данных на пленку и/или CD-, DVD-носители. В «костном» режиме оценивали состояние костно-суставной системы на исследуемых уровнях с наложением сосудистой фазы. Операция проведена в рентгеноперационной с использованием ангиографа Phillips. При компенсированной и субкомпенсированной стадиях артериальной недостаточности кавернозных тел

полового члена проводились 2 типа операций в зависимости от уровня, протяженности поражения и характера строения сосудистой стенки. При изолированном атеросклеротическом проксимальном уровне поражения (внутренних подвздошных артерий мышечно-эластического типа) проводилось их стентирование. Использовался периферический стент 4 × 80/135 resistent с системой доставки. Для его установки использовался унилатеральный пункционный трансфеморальный доступ (проведена 1 операция). При протяженном поражении среднего уровня пудендальных артерий применяли баллонный катетер диаметром 4–5 мм под давлением 8–10 атмосфер при экспозиции до 1 мин с последующим ангиографическим контролем. Операция начиналась от дистального участка артериального сосуда (проведено 2 операции). При веноокклюзивных нарушениях эрекции в виде патологического венозного дренажа кавернозных тел полового члена проксимального направления и магистрального типа нами предпринималась рентгеноэндоваскулярная эмболизация данных вен спиралями для сосудистой эмболизации типа Gianturko IMWCE-38-3-4, IMWCE-35-3-5 при пункционном доступе через дорсальную вену полового члена. Для этого сначала проводился открытый этап операции, при котором под местной проводниковой анестезией через разрез длиной 4 см по дорсальной поверхности полового члена после рассечения поверхностной и глубокой фасций по средней линии выделялась на протяжении глубокая дорсальная вена полового члена. Она бралась на держатели, между которыми пунктировалась по методике Сельдингера (рис. 4). Устанавливали венозный катетер, по которому проводили флебографию. Выявляли венозные коллекторы, соответствующие кавернозографическим данным. Далее проводили эмболизацию спиралями, после чего осуществлялся флебографический контроль, демонстрирующий прекращение кровотока в данных венозных коллекторах. После извлечения флебологического катетера глубокая дорсальная вена дважды между лигату-

Рис. 4. Пункция глубокой дорсальной вены

70

Block-AGH-2014_3.indd 70

18.09.2014 11:00:00

3

рами перевязывалась. Рана ушивалась отдельными швами. На следующий день больных выписывали, через 7–8 дней им снимали швы. Половая жизнь рекомендовалась через 4 нед. Проведено 23 подобных операции. В 2 случаях при веноокклюзивных нарушениях эрекции нами проведена установка внутрисосудистых спиралей через унилатеральный трансфеморальный доступ, одномоментно билатерально. В 3 случаях через трансфеморальный доступ проведена склеротерапия лауромакроголом 400 в объеме 4,0–6,0 мл с предварительной обтурацией баллоном-катетером. Затем проводился флебологический контроль и определялся стаз-контраст в «отключенных» венозных сосудах. Такая методика наиболее приемлема при выраженной извитости и варикозном расширении вен данной области, затруднительной для доставки проводника, венозного катетера и внутрисосудистой спирали. Подобная методика с введением склерозанта проводилась нами при рецидиве венозного заболевания. Объем склерозанта рассчитывался интраоперационно и был равным объему рентгеноконтрастного вещества, необходимого для контрастирования данных сосудов. Результаты и обсуждение Максимальный срок наблюдения за данными больными составил 23 мес. Общая клиническая компенсация этих больных и последующая сексуальная реабилитация оценивалась нами как удовлетворительная: суммарные значения международного индекса эректильной функции до операции составили 9–13 (10,5 ± 3,6), после операции – 14–25 (21,3 ± 4,2) баллов (p = 0,001). В послеоперационном периоде больные с патологическим проксимальным венозным дренажом воздерживались от сексуальной жизни в течение 4 нед в связи с длительностью процесса тромбообразования в «отключенных» венозных коллекторах. В мониторном наблюдении через 1 мес этим больным проводился рентгенологический контроль для исключения дислокации спирали. Назначался прием малых доз ингибиторов 5-фосфодиэстеразы (тадалафил 5 мг) в течение 1–2 мес для возобновления половой жизни, а при длительных воздержаниях до операции – и УЗДГ-контроль сосудов полового члена. Следует отметить, что большое внимание нами уделялось топической диагностике и достоверности получения результатов. Так, при проведении фармакокавернозографии мы в обязательном порядке проводили дополнительную перфузию кавернозных тел физиологическим раствором для достижения ригидной стадии эрекции, рентгенологическая оценка результата проводилась только в этом случае. Что касается результатов операций при артериальной и смешанной васкулогенной ЭД, то из-за небольшого количества наблюдений мы не можем привести статистические данные, однако следует отметить следующие осо-

Рис. 5. Больной В., 45 лет. Протяженное (8 см) атеросклеротическое поражение правой пудендальной артерии

Рис. 6. Дилатация баллоном-катетером пудендальной артерии

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

Рис. 7. Восстановление просвета и проходимости пудендальной артерии при селективной артериографии

бенности. При протяженном атеросклеротическом поражении пудендальных сосудов (рис. 5–7) методом выбора рентгеноэндоваскулярной операции является про-

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

71

Block-AGH-2014_3.indd 71

18.09.2014 11:00:00

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Рис. 8. Внутрисосудистая спираль в венах проксимального бассейна полового члена

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 10. Трансфеморальная суперселективная флебография перипростатического венозного сплетения слева

Рис. 9. Больной Ф., 34 года. Проксимальный венозный дренаж, по данным фармакокавернозографии, стадия эрекции 5 (ER = 5) (указано стрелками)

тяженная баллонная дилатация приводящего артериального сосуда, в данном случае – пудендальной артерии. Предварительно за 4 мес до баллонной дилатации пудендальной артерии больному выполнена имплантация внутрисосудистой спирали по поводу проксимального направления патологического венозного дренажа кавернозных тел полового члена (рис. 8). Артериовенозная недостаточность купирована. Больной принимает малые дозы ингибиторов 5-фосфодиэстеразы в ежедневном режиме, сексуально реабилитирован. В целях снижения факторов инвазивности и исключения «открытого» этапа операции при проксимальном типе патологического венозного дренажа кавернозных тел нами дважды проведена имплантация внутрисосудистых спиралей билатерально в венозные

Рис. 11. Трансфеморальная суперселективная флебография перипростаического венозного сплетения справа

коллекторы перипростатического сплетения через односторонний трансфеморальный доступ с клинически значимым эффектом (рис. 9–11), что принципиально отличается от предложенных ранее методик [4]. Особенностью данной методики является возможность из одного пункционного доступа проводить кор-

72

Block-AGH-2014_3.indd 72

18.09.2014 11:00:00

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

ных, оперированных нами по рентгеноэндоваскулярной методике, в послеоперационном периоде и во время их дальнейшего динамического наблюдения показаний для установки им фаллопротеза не выявлено.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Kawanishi Y., Izumi K., Muguruma H. et al.

Three-dimensional CT cavernosography: reconsidering venous ligation surgery on the basis of the modern technology. BJU Int 2011;107(9):1442–6.

2. Ghafoori M., Varedi P., Alavi M. et al.

CT cavernosography: a newm for evaluating venous incompetence in impotent patients.

Iran J Radiol 2010;7(3):171–4.

3. Курбатов Д.Г., Кузнецкий Ю.Я., Китаев С.В., Брусенский В.А. Применение магнитнорезонансной томографии в диагностике веногенной эректильной дисфункции. Андрол генит хир 2005;(4): 28–33.

4. Курбатов Д.Г., Лепетухин А.Е., Дубский С.А., Ситкин И.И. Новая технология в хирургии

патологического дренажа кавернозных тел. Андрол генит хир 2013;(1):15–21.

5. Кротовский Г.С., Учкин И.Г., Забельская Т.Ф. и др. Выбор метода лечения васкулогенной эректильной дисфункции. Андрол генит хир 2000;(1):57–8.

6. ACR Committee on Drugs and Contrast Media. American College of Radiology Manual on Contrast Media Version 7, 2010.

7. Barrett B.J., Katzberg R.W., Thomsen H.S. et al.

Contrastinduced nephropathy in patients with chronic kidney disease undergoing computed tomography: a double-blind comparison of iodixanol and iopamidol. Invest Radiol 2006;41(11):815–21.

8. Kuhn M.J., Chen N.,Sahani D.V. et al. The PREDICT study: a randomized double-blind comparison of contrast-induced nephropathy

after low- or isoosmolar gontrast agent exposure. AJR 2008;191(1):15–57.

9. Sutton A.G., Finn P., Campbell P.G. et al.

Early and late reactions following the use of iopamidol 340, iomeprol 350 and iodixanol 320 in cardiac catheterization. J Invasive Cardiol 2003;15(3):133–8.

10. Bellin M.F., Stacul F., Webb J.A. et al. Late adverse reactions to intravascular iodine based contrast media: an update. Eur Radiol 2011;21(11):2305–10.

11. Ballerini L., Bsrbaresi F., Binaghi G. et al.

Iopamidol in cardioangiography: a retrospective, multicentre study. Part I. Adult patients.

Int J Card Imaging 1992;8(1):35–43.

12. Хинман Ф. Оперативная урология: Атлас. Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 1192 с.

с т а т ь и

рекцию вен перипростатического венозного сплетения с обеих сторон, не прибегая к необходимости вскрытия передней стенки глубокой дорсальной вены. Вторым этапом проводится установка внутрисосудистой спирали (рис. 12). За время наблюдения выявлено 2 клинических рецидива у пациентов в сроки 1 и 4 мес после операции. Данные больные были нами дополнительно обследованы. Им проведена повторная МСКТ, фармакокавернозография, по данным которых в одном случае произошла незначительная дислокация спирали, во втором случае возник ложный местный локальный рецидив во вновь открывшихся венозных сосудах проксимального направления и магистрального типа. Этим больным мы провели в одном случае повторную рентгеноэндоваскулярную операцию в объеме склеротерапии рецидивных дренирующих вен полового члена, во втором – открытую операцию – редукцию венозного оттока полового члена. Эти больные сексуально реабилитированы. Среди 26 боль-

О р и г и н а л ь н ы е

Рис. 12. Установка внутрисосудистых спиралей трансфеморальным доступом

Выводы Формируется новое высокотехнологичное и междисциплинарное направление медицины – ангиоурология. Это направление будет требовать синергизма команды специалистов для решения задач современными способами. К ним будут предъявляться повышенные требования в области опыта применения лучевых трехмерных визуализирующих методик. Эти специалисты должны будут обладать высоким научным и практическим потенциалом, они должны быть хорошо знакомы с принципами работы чрескатетерной хирургии и разбираться в уровне надежности и безопасности представленных на рынке эмболизирующих материалов. Одним из наиболее востребованных векторов прогресса в этом направлении будут гибридные технологии как в области визуализации, так и в области оперативной деятельности. Требуется дальнейшее продолжение набора материала в области васкулогенных нарушений эрекции в целях разработки наиболее эффективной для больного операции по ликвидации патологического венозного дренажа кавернозных тел полового члена. Наш дальнейший мониторинг наблюдения и координирующие взаимодействия с со специалистами по рентгеноэндоваскулярной хирургии направлены на оценку отдаленной эффективности проведенного оперативного лечения у данного молодого и весьма уязвимого контингента пациентов. Применение данных методик операций является достаточно эффективным способом сексуальной реабилитации больных с васкулогенной ЭД и может значительно снизить показания к выполнению им фаллоэндопротезирования.

73

Block-AGH-2014_3.indd 73

18.09.2014 11:00:00

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Применение Бусерелина-депо – агониста гонадотропин-рилизинггормонов в лечении рака простаты Л.М. Рапопорт, Ю.Л. Демидко НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека; кафедра урологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Контакты: Леонид Михайлович Рапопорт leonidrapoport@yandex.ru Бусерелин – один из первых синтетических агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Клиника урологии им. Р.М. Фронштейна Первого МГМУ им. И.М. Сеченова располагает опытом применения Бусерелина-депо у 32 пациентов с метастатическим раком простаты. Описаны результаты применения Бусерелина-депо за 12 мес. В целом в группе достигнуто значимое снижение уровня простатспецифического антигена. У 27 (84,4 %) пациентов удалось достичь стабилизации опухолевого процесса. Из 32 пациентов Клиники урологии, получавших лечение Бусерелином-депо, у 20 (62,5 %) отмечено уменьшение объема остаточной мочи, у 9 (28,1 %) – отсутствие изменений, а у 3 (9,4 %) – увеличение количества остаточной мочи. Назначение препарата привело к значительному уменьшению боли в костях в 76,5 % случаев. Все пациенты, получавшие Бусерелин-депо, удовлетворительно переносили назначенное лечение. Ни в одном случае не отмечено прогрессирования сопутствующих заболеваний и отказа от лечения. Таким образом, Бусерелин-депо показал себя эффективным препаратом с хорошим профилем безопасности. Ключевые слова: рак предстательной железы, синтетические агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, Бусерелин-депо

Use of Buserelin depot, a gonadotropin-releasing hormone agonist, in the treatment of prostate cancer L.M. Rapoport, Yu.L. Demidko Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health; Department of Urology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Buserelin is one of the first synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists. The R.M. Fronshtein Clinic of Urology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, has experience in using Buserelin depot in 32 patients with metastatic prostate cancer. The results of using Buserelin depot for 12 months are described. There was a significant reduction in prostate-specific antigen levels in the entire group.

Twenty-seven (84.4 %) patients could achieve tumor stabilization.

Twenty (62.5 %) of the 32 patients treated with Buserelin depot at the Clinic of Urology showed decreased residual urine; 9 (28.1%) had no changes and 3 (9.4 %) displayed increased residual urine. The administration of the drug caused significant bone pain relief in 76.5 % of the cases.

All the Buserelin depot-treated patients satisfactorily tolerated the given treatment. There was either concomitant disease progression or treatment discontinuation in none of the cases. Thus, Buserelin depot proved to be an effective drug with a good safety profile.

Key words: prostate cancer, synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists, Buserelin depot

Бусерелин – один из первых синтетических агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ). Механизм действия препарата связан с блокированием рецепторов гонадотропинов в гонадотропоцитах гипофиза и после первоначальной стимуляции секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) приводит к их ингибированию. Уровни активных андрогенов в сыворотке крови мужчин – тестостерона и 5α-редуктазы – сначала повышаются, а затем в течение 3 нед постепенно снижаются до посткастрационных значений. Таким способом понижается секреция тестостерона яичками [1].

Рост, пролиферация и развитие клеток простаты в значительной степени зависят от андрогенов. Тестостерон, хотя и не является причиной рака простаты, играет существенную роль в регуляции механизма роста и развития опухолевых клеток [2]. Поэтому андрогенная депривация стала основным методом лечения больных распространенным раком простаты. Наблюдается тенденция к применению гормональной терапии у более молодых мужчин с неметастатической стадией рака простаты и рецидивами заболевания после радикального лечения в качестве монотерапии либо в составе комбинированного лечения [3]. Суще-

74

Block-AGH-2014_3.indd 74

18.09.2014 11:00:00

3

ствующие методы антиандрогенной терапии основаны на современном представлении об источниках тестостерона и механизмах его действия. Основным андрогеном в сыворотке крови взрослого человека считается тестостерон, 90 % которого синтезируется в яичках, клетках Лейдига и поступает в кровь. В предстательной железе активным антиандрогеном является метаболит тестостерона 5αдигидротестостерон, где его концентрация наиболее высока. Только 5–10 % андрогенов в организме мужчины (андростендион, дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерона сульфат) синтезируются в коре сетчатой зоны надпочечников [4, 5]. Различают 3 вида гормональной регуляции гонадотропной функции по принципу обратной связи: длинную, короткую и ультракороткую [1]. Регуляция гонадотропной функции гипофиза по принципу длинной обратной связи обеспечивается половыми стероидными гормонами. Они оказывают либо прямое действие на гонадотропоциты, изменяя уровень экспрессии рецепторов к ГРГ и к самим половым стероидам, либо непрямое, изменяя частоту пульсирующего выделения ГРГ из нейронов гипоталамуса. В обоих случаях обеспечивается контроль не только выделения гонадотропинов, но и их синтеза. При регуляции по принципу длинной обратной связи в определенных условиях (после орхидэктомии) происходит накопление гонадотропоцитов («клеток кастрации») с высоким содержанием ЛГ и ФСГ. Тоническая секреция ГРГ и гонадотропинов у мужчин обеспечивается путем отрицательной обратной связи. В соответствии с короткой обратной связью гонадотропины гипофиза обеспечивают регуляцию функциональной активности нейронов ГРГ. Ультракороткая обратная связь – это ауторегуляция секреторной активности нейронов ГРГ самим гонадотропин-рилизинг-фактором. Регуляция гипоталамуса тестостероном по типу обратной связи также вызывается выделением эндогенных опиоидных пептидов, которые действуют как ингибирующие факторы, подавляя интрагипоталамическое выделение катехоламинов (норадреналина и допамина). Секреция ЛГ рилизинг-гормона (ЛГРГ) прямо пропорциональна концентрации катехоламинов в гипоталамусе [6]. В клинической практике при андрогенной депривации применяются хирургический способ удаления яичек как основного источника андрогенов и медикаментозные методы подавления продукции тестостерона в них. Считается, что клинический результат лечения зависит от скорости достижения кастрационного уровня тестостерона и поддержания его на протяжении всего периода антиандрогенной терапии. С учетом описанных механизмов регуляции мужского полового гормона можно интерпретировать по-

казатели тестостерона после различных методов андрогенной депривации. Принцип билатеральной орхидэктомии – удаление яичек или их паренхимы – основного источника тестостерона как фактора, способствующего росту опухоли простаты. Лечебный эффект билатеральной орхидэктомии в первые сутки после операции проявляется снижением уровня тестостерона в сыворотке крови на 95 %. Кроме того, орхидэктомия приводит к снижению концентрации 5α-дигидротестостерона в опухоли предстательной железы. При орхидэктомии изменяется регуляция гипоталамуса по принципу отрицательной обратной связи. Понижение концентрации тестостерона в сыворотке крови стимулирует гонадотропную функцию гипофиза. В результате повышаются уровни циркулирующих ЛГРГ, ЛГ и ФСГ. Поскольку концентрация нейропептидов в гипоталамусе снижается в ответ на уменьшение секреции половых гормонов, уровни катехоламинов повышаются с последующей стимуляцией терморегулирующего центра [6]. После орхидэктомии вазомоторные нарушения продолжаются в основном в течение 1 года. Удаление яичек приводит к значительному уменьшению уровня тестостерона и вызывает гипогонадное состояние, хотя незначительный уровень тестостерона остается. Современные методы показали, что средняя концентрация тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл [2]. Это побудило ряд авторов пересмотреть критерии определения кастрации и применять более точный пороговый уровень (< 20 нг/дл) [4]. При лечении рака простаты с применением орхидэктомии в 60–80 % наблюдений больные отмечают эректильную дисфункцию и вазомоторные реакции (приливы). Орхидэктомия необратима, и клинический результат ее применения у 20–30 % больных неудовлетворителен. К медикаментозным методам снижения продукции тестостерона и блокирования его эффектов относится применение женских половых гормонов. Эстрогены влияют на гипоталамус по типу обратной связи и вызывают подавление выработки ЛГРГ и ЛГ и, как следствие, снижают концентрацию тестостерона. Эстрогенотерапия позволяет снизить секрецию ЛГРГ, инактивирует андрогены, подавляет функцию клеток Лейдига [4]. Еще один способ медикаментозного подавления синтеза тестостерона – применение агонистов ЛГРГ – синтетических аналогов естественного ЛГРГ. Эти препараты изначально стимулируют ЛГРГ, рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентрации ФСГ и ЛГ. Это, в свою очередь, повышает выработку тестостерона, которая начинается на 2–3-й день после первой инъекции и продолжается на протяжении примерно 1 нед от начала терапии [7].

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

75

Block-AGH-2014_3.indd 75

18.09.2014 11:00:00

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Многоуровневая система контроля продукции тестостерона может отчасти объяснить тот факт, что, по данным литературы, частота регистрации уровня тестостерона, превышающего 0,5 нг / мл, у больных, получающих аналоги ЛГРГ, варьирует от 2 до 17 %. При использовании более жестких критериев определения пограничной концентрации тестостерона ( 0,2 нг / мл) доля больных, не достигших кастрационных показателей андрогенов на фоне терапии аналогами ЛГРГ, возрастает до 13–38 % [8]. Антагонисты ЛГРГ конкурентно связываются с рецепторами ЛГРГ в гипофизе. Это приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ, тестостерона без развития феномена «вспышки». С учетом этих особенностей применение антагонистов ЛГРГ считается очень перспективным [4]. Эффективным и безопасным препаратом агониста ЛГРГ, разрешенным к применению в клинической практике, является Бусерелин-депо. Активное вещество препарата заключено в микросферы размерами от 30 до 150 мкм с различным временем рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение агониста ЛГРГ с поверхности микросфер, что в течение нескольких первых суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарногонадной оси. В дальнейшем микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них агонист ЛГРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот [9]. Бусерелин-депо представлен в виде лиофилизата для приготовления суспензии пролонгированного высвобождения для внутримышечного введения 3,75 мг. Клиника урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова располагает опытом применения Бусерелинадепо у 32 больных метастатическим раком простаты. Средний возраст пациентов составил 71 (57–76) год (указана медиана, 5-й и 95-й процентиль). Уровень простатспецифического антигена (ПСА) – 45 (25–85) нг / мл. Диагноз был подтвержден путем гистологического исследования биоптата простаты. Наличие костных метастазов было уточнено путем изотопного исследования скелета: у 25 (78,1 %) пациентов число очагов поражения составило менее 6, а у 7 (21,9 %) – от 6 до 20. Всем пациентам в качестве первой линии лечения был назначен Бусерелин-депо 3,75 мг 1 раз в 28 дней.

Таким образом, под наблюдением была группа пациентов преимущественно пожилого возраста с метастатическим раком простаты. Помимо тяжести основного заболевания у этой группы была высокая вероятность сопутствующих патологий, связанных с возрастом. Перспектива длительного лечения диктует необходимость выбора препарата с максимальной эффективностью и минимальным количеством побочных проявлений, поэтому в качестве препарата был выбран Бусерелин-депо. Значительное снижение уровня ПСА и положительный клинический ответ на лечение агонистами ЛГРГ наблюдается более чем у 90 % больных метастатическим раком простаты [10]. У тех пациентов, которые не отреагировали на применение аналогов ЛГРГ снижением уровня ПСА, возможно уточнение уровня тестостерона. В случае недостаточного снижения уровня тестостерона в качестве альтернативы возможно применение антагониста ЛГРГ для достижения максимальной медикаментозной андрогенной депривации. Опыт длительного применения Бусерелина-депо показывает последовательное достоверное снижение средних значений ПСА, пересчитанных с учетом изменения численного состава пациентов с различными сроками лечения через 3, 6 и 12 мес лечения [9]. Незначительное повышение среднего уровня ПСА в дальнейшем, по мнению авторов, связано с постепенным выходом из исследования пациентов с локализованными формами рака предстательной железы, перенесших оперативное или лучевое лечение, и относительным процентным увеличением числа больных с распространенным и метастатическим раком. Двукратное и более уменьшение ПСА было зарегистрировано у большинства мужчин. Динамика ПСА характеризовалась его резким снижением в ближайшие месяцы лечения, после чего наступала относительная стабилизация, хотя дальнейшая последовательная, но менее выраженная регрессия показателя могла наблюдаться до 12 мес. В то же время у 18,2 % пациентов с распространенным и / или метастатическим раком предстательной железы в различные сроки после назначения препарата было констатировано развитие гормональной резистентности, в связи с чем им были предложены другие виды лечения. Применение Бусерелина-депо в Клинике урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова показало снижение уровня ПСА на протяжении 3, 6 и 12 мес наблюдения. Исходно уровень ПСА в группе составил 45 (25–85) нг / мл, к 3 мес – 1,95 (1,2–10,7) нг / мл, к 6 мес – 1,2 (0,46–8,1) нг/мл, к 12 мес – 1,2 (0,5–24,7) нг / мл. В целом в группе достигнуто значимое снижение уровня ПСА по критерию Фридмана (р = 0,001). Колебания значений ПСА отражают прогрессирование опухолевого процесса в группе на протяжении наблюдения.

76

Block-AGH-2014_3.indd 76

18.09.2014 11:00:00

3

Так, к 12 мес наблюдения у 5 (15,6 %) пациентов отмечено прогрессирование опухолевого процесса, что связано с развитием гормональной резистентности. На основании обобщения трехлетнего опыта НИИ урологии Минздрава России, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Военно-медицинской академии можно говорить, что после применения Бусерелина-депо отмечено снижение уровня ЛГ. Это отражает способность Бусерелина-депо связывать гипофизарные рецепторы, что обеспечивает клинический эффект препарата. Применение Бусерелина-депо привело к достоверному уменьшению показателя ЛГ через 2 и 3 мес лечения. Такой же уровень ЛГ регистрировался и в дальнейшем до 36 мес наблюдения [9]. На протяжении десятилетий предполагалось, что низкий уровень андрогенов надпочечникового происхождения вызывает пролиферацию клеток рака простаты после прекращения синтеза андрогенов половыми железами (в результате хирургической или медикаментозной кастрации) [11]. В 1960 г. было показано, что двусторонняя адреналэктомия эффективна у больных с прогрессированием рака простаты после двусторонней орхидэктомии. Метод полной андрогенной блокады подразумевает максимальное снижение уровня тестостерона за счет применения блокаторов рецепторов андрогенов, подавления синтеза надпочечникового тестостерона в сочетании с аналогами ЛГРГ [12]. Параллельно со снижением уровня ЛГ после применения Бусерелина-депо у подавляющего числа пациентов после кратковременного подъема в течение первых 2 нед была отмечена достоверная регрессия показателя тестостерона сыворотки крови до посткастрационных значений. Посткастрационные изменения тестостерона сохранялись на протяжении 36 мес наблюдения [9]. Эффективность максимальной андрогенной блокады по сравнению с антиандрогенной терапией была изучена в рандомизированных исследованиях. Показано некоторое увеличение медианы продолжительности при использовании максимальной андрогенной блокады по сравнению с применением антиандрогенов [13]. Несмотря на то что рак простаты в 80 % случаев обнаруживает высокую чувствительность к гормональным воздействиям, эндокринная терапия всегда носит паллиативный характер [14]. Продолжительная андрогенная блокада не приводит к полной элиминации опухолевых клеток. Причины этого явления не изучены [4]. Наибольшая опасность орхидэктомии – изменение биологических свойств самой опухоли, когда она в течение 2 лет становится андрогенонезависимой и начинается прогрессирование заболевания.

Медиана продолжительности ответа у больных метастатическим раком простаты при лечении аналогами ЛГРГ составляет 18–24 мес [10]. Опыт применения Бусерелина-депо у больных метастатическим раком простаты в Клинике урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова подтверждает эту тенденцию. На протяжении 12 мес применения Бусерелина-депо у 27 (84,4 %) пациентов удалось достичь стабилизации опухолевого процесса. В целом продолжительность ответа на первоначальную гормонотерапию у большинства больных не превышает 12–18 мес [15]. После этого срока развивается вторичная гормональная резистентность, которая закономерно и неминуемо формируется на фоне эндокринной терапии. Существует первичная гормональная резистентность, связанная с тем, что около 20 % опухолей изначально нечувствительны к гормональному лечению. Есть данные о том, что первичная гормональная резистентность чаще наблюдается, если опухоль имеет строение скиррозной аденокарциномы, а также при наличии плоскоклеточного или переходноклеточного рака (последние формы составляют от 0,5 до 4 % всех случаев рака простаты) [14]. Продолжительность и качество жизни больных местно-распространенным и диссеминированным раком простаты зависит от того, как долго удается сохранить способность опухоли реагировать на эндокринные воздействия. Увеличение периода до наступления вторичной гормональной резистентности является одной из наиболее сложных и важных задач [14]. Принято считать, что опухоль по своему строению неоднородна и состоит как минимум из 3 популяций клеток: • aндрогенозависимых клеток, для существования и развития которых необходима андрогенная стимуляция; • андрогеночувствительных клеток, которые при отсутствии андрогенов не погибают, но пролиферация их существенно замедляется; • андрогенонезависимых клеток, для роста которых не требуется андрогенной поддержки. Развитие гормонально-резистентного рака предстательной железы, вероятно, связано с тем, что в процессе опухолевой прогрессии на фоне первичного лечения формируется преобладание андрогенонезависимого клона клеток [16]. Лечение путем подавления выработки тестостерона обеспечивает селективное преимущество гормононезависимым клеткам, в результате складывается ситуация, при которой опухоль в основном представлена наиболее агрессивным и приспособленным к выживанию на фоне гормонального лечения клоном [14]. В Клинике урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова прогрессирование опухолевого процесса к 12

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

77

Block-AGH-2014_3.indd 77

18.09.2014 11:00:00

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

мес наблюдения отмечено у пациентов с большим числом очагов метастатического поражения, выявленных при установлении диагноза (р = 0,001), применен критерий хи-квадрат. Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогенонезависимого рака простаты может начаться вскоре после проведения гормональной терапии, совпадая с прекращением дифференциации стволовых клеток, индуцированным тестостероном [15]. В связи с этим прерывистая (интермиттирующая) андрогенная депривация позволяет замедлить трансформацию рака простаты из гормонозависимого в гормононезависимый [1]. Таким образом, предполагается, что при прекращении андрогенной депривации до развития андрогенонезависимых клеток любой последующий рост опухоли будет определяться пролиферацией только андрогенозависимых стволовых клеток. Поэтому стволовые клетки снова должны быть чувствительны к андрогенной блокаде. Следовательно, интермиттирующая андрогенная блокада позволяет отсрочить появление андрогенонезависимой мутации [4]. Поскольку существует необходимость симптоматической терапии клинических проявлений рака простаты, то данные о прогрессивном уменьшении объема простаты и симптомов нижних мочевых путей [17] позволяют надеяться на уменьшение применения средств симптоматической терапии. Уменьшение количества применяемых лекарственных средств позволяет добиться не только экономического эффекта, повышения безопасности, но и повышения контроля лечения. На фоне применения Бусерелина-депо с уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. Практически у всех больных раком предстательной железы было отмечено высокое достоверное сокращение объема предстательной железы на протяжении 6, 12 и 36 мес наблюдения [9]. Кроме того, у подавляющего большинства мужчин изменение объема предстательной железы привело к уменьшению симптомов нарушенного мочеиспускания, сопутствовавших раку предстательной железы, что проявилось снижением выраженности симптомов накопления и опорожнения, увеличением максимальной скорости потока и редукцией объема остаточной мочи. Мы анализировали динамику остаточной мочи как показателя эффективности мочеиспускания и функционального состояния мочевого пузыря. Из 32 пациентов Клиники урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, получавших лечение Бусерелином-депо, у 20 (62,5 %) отмечено уменьшение объема остаточной мочи, у 9 (28,1 %) – отсутствие изменений, а у 3 (9,4 %) – увеличение количества остаточной мочи.

В первую очередь динамика остаточной мочи была связана с объемом простаты на фоне применения Бусерелина-депо. Так, уменьшение объема простаты, подтвержденное в ранее проведенных исследованиях [9], сопровождается уменьшением симптомов инфравезикальной обструкции и уменьшением объема остаточной мочи. Увеличение объема остаточной мочи в первую очередь зафиксировано у пациентов с прогрессированием опухолевого процесса, причиной которого было развитие гормональной резистентности. Из 40 наблюдавшихся больных с костными метастазами до начала лечения Бусерелином-депо 42,5 % предъявляли жалобы на боль в области поражения. Назначение препарата привело к значительному уменьшению боли у 76,5 % пациентов. В целом, основываясь на динамике уровня ПСА, объема предстательной железы и симптомов, авторы заключают, что общее клиническое улучшение было достигнуто у 70–75 % больных, стабилизация процесса – у 10–15 %. Прогрессия заболевания отмечена у 10–15 % пациентов в различные сроки от начала лечения [9]. Все больные перенесли лечение Бусерелином-депо хорошо. Аллергическая реакция в виде крапивницы зарегистрирована у 1 (0,8 %) пациента, гиперемия кожи в месте инъекции еще у 3 (2,3 %). Более серьезных реакций отмечено не было. Помимо того, не наблюдалось ни одного случая таких описанных в литературе осложнений применения агониста ЛГРГ, как оссалгия, задержка мочеиспускания, мышечная слабость в нижних конечностях, отеки и лимфостаз, связанные с феноменом «вспышки». Подавляющее большинство пациентов предъявляли жалобы на приливы (83 %). У всех участников исследования, сохранивших половую потенцию к его началу, зарегистрировано снижение либидо и развитие эректильной дисфункции. Лишь 1 пациент отказался от лечения по причине развития побочных реакций. Все пациенты Клиники урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, получавшие Бусерелин-депо, удовлетворительно переносили назначенное лечение. Ни в одном случае не отмечено прогрессирования сопутствующих заболеваний и отказа от лечения. Таким образом, Бусерелин-депо показал себя эффективным препаратом с хорошим профилем безопасности. Эффективное управление уровнем тестостерона сыворотки крови путем применения Бусерелина-депо позволяет добиться контроля опухолевого процесса в простате, достичь снижения уровня лютеотропного гормона и тестостерона. Указанные изменения на фоне длительного применения Бусерелина-депо позволяют эффективно и безопасно достичь биохимических и клинических признаков регрессии опухолевого процесса при раке простаты.

78

Block-AGH-2014_3.indd 78

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Л И Т Е Р А Т У Р А antigen to testosterone surge after luteinizing hormone-releasing hormone analogue in prostate cancer and benign prostatic hypertrophy. BJU 2000;85(6):690–5.

8. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Роль дегареликса (фирмагон) в лечении распространенного рака предстательной железы: можно ли улучшить качество кастрационной терапии? Онкоурология 2011;(1):66–71.

9. Сивков А.В. Матвеев В.Б., Бухаркин Б.В. и др. Результаты длительного применения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона бусерелина-депо у больных раком предстательной железы. Consilium Мedicum 2005; 7(7):591–5.

10. Оха У.К., Логью Дж. Лечение рака простаты. В кн.: Рак простаты. Под ред. У.К. Оха, Дж Логью. М.: Рид Элсивер, 2009.

11. Geller J., Albert J., Vik A. Advantages of total androgen blockade in the treatment of advanced prostate cancer. Semin Oncol 1988;15(2 Suppl 1):53–61.

12. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al.

New approach in the treatment of prostate cancer: complete instead of partial withdrawal of androgens. Prostate 1983;4(6):579–94.

13. Crawford E.D., Eisenberger M.A., McLeod D.G. et al. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989;321(7):419–24.

14. Воробьев А.В. Рак предстательной железы. В кн.: Лекции по фундаментальной и клинической онкологии. Под ред. В.М. Моисеенко, А.Ф. Урманичевой, К.П. Хансона. СПб.: Издательство Н-Л, 2004.

15. Yagoda A., Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl):1098–109.

16. Isaacs J.T., Coffey D.S. Adaptation versus selection as the mechanism responsible for the relapse of prostatic cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327-H adenocarcinoma. Cancer Res 1981;41(12 Pt 1):5070–5.

17. Anderson J. Does GnRH agonist + antiandrogen = GhRH bloker (antagonist)?

Vienna, 2011.

18. Bruchovsky N., Rennie P.S., Coldman A.J. et al. Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990;50(8):2275–82.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Трапезникова М.Ф., Кушлинский Н.Е. Андрогены и антиандрогенная терапия рака предстательной железы. В кн.: Рак предстательной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, Ю.Н. Соловьева, М.Ф. Трапезниковой. М.: Издательство РАМН, 2002.

2. Oefelein M.G., Feng A., Scolieri M.J. еt аl.

Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56(6):1021–4.

3. McLeod D.G. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003;61(2 Suppl 1):3–7.

4. Heidenreich A., Bolla M., Joniau S. еt аl.

Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology, 2010.

5. Bruchovsky N. Comparison of the metabolites formed in rat prostate following the in vivo administration of seven natural androgens. Endocrinology 1971;89(5): 1212–22.

6. Radlmaier A., Bormacher K., Neumann F. Hot flushes: mechanism and prevention. Prog Clin Biol Res 1990;359:131–40.

7. Agarwal D.K., Costello A.J., Peters J. et al.

Differential response of prostate specific

79

Block-AGH-2014_3.indd 79

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Результаты общероссийского исследования эффективности комплекса ацетил-L-карнитина и L-карнитина фумарата в лечении бесплодия у мужчин И.В. Виноградов, М.Ю. Габлия, М.А. Родионов, Л.М. Виноградова Кафедра клинической андрологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва Контакты: Игорь Владимирович Виноградов ivvinogradov@mail.ru Статья посвящена изучению влияния комплекса ацетил-L-карнитина и L-карнитина фумарата в комбинированной терапии с Man’s formula® Больше, чем поливитамины и этилметилгидроксипиридина cукцинатом на качественные и количественные показатели спермограммы у мужчин при различных формах патоспермии. В исследовании было показано, что улучшились такие показатели, как морфология, концентрация и подвижность сперматозоидов. Выяснилось, что лечение комплексными препаратами карнитинового ряда позволяет получить у супруг пациентов естественную беременность в 29,57 % наблюдений, что не исключает применения препаратов, содержащих ацетил-L-карнитин и L-карнитин фумарат, в процессе подготовки мужчины к программам вспомогательных репродуктивных технологий. Ключевые слова: ацетил-L-карнитин, L-карнитин фумарат, беременность, подвижность сперматозоидов, СпермАктин®, эмпирическая терапия мужского бесплодия

The results of nationwide survey efficiency of the complex acetyl-L-carnitine and L-carnitine fumarate in the treatment of infertile marriages due to the presence of male factor I.V. Vinogradov, M.Yu. Gablya, M.A. Rodionov, L.M. Vinogradova Department of Clinical Andrology, People’s Friendship University, Moscow The article studies the influence of a complex of acetyl-L-carnitine and L-carnitine fumarate in combination therapy qualitative and quantitative indicators of sperm in men with various forms pathospermia. The study has shown that such improved performance as morphology, motility and concentration. It turned out that the treatment of complex drugs carnitine series allows you to have a spouse patients natural pregnancyin 29.57 % of cases, which does not exclude the use of drugs containing acetyl-L-carnitine and L-carnitine fumarate in preparing men to assisted reproductive technologies programs.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: аcetyl-L-carnitine, L-carnitine fumarate, pregnancy, sperm motility, SpermActin®, empirical treatment of male infertility

Целью исследования является изучение влияние комплекса ацетил-L-карнитина и L-карнитина фумарата (СпермАктин®) в комбинированной терапии с Man’s formula® Больше, чем поливитамины и этилметилгидроксипиридина cукцинатом на качественные и количественные показатели спермограммы у мужчин при различных формах патоспермии. Причины проведения исследования Имеется ряд работ, авторами которых не было выявлено какого-либо значимого влияния перорального приема L-карнитина на характеристики сперматогенеза. Примером является статья, опубликованная американскими исследователями из Брауновского университета (Brown University) в 2006 г. В данной работе авторы исследуют влияние перорального приема Lкарнитина на сперматогенез при идиопатической астенозооспермии. Исследование являлось рандомизиро-

ванным и плацебо-контролируемым. Результаты оценивались на 12-й и 24-й неделе от начала перорального приема L-карнитина в дозе 2000 мг в сутки. При оценке результатов исследователям не удалось выявить статистически значимых различий в основной и контрольной группах. В заключении статьи авторы указывают на отсутствие статистически значимого положительного эффекта от приема L-карнитина при идиопатической астенозооспермии [1]. Интересной является работа, выполненная в 2003 г. В. А. Божедомовым и соавт. Данное исследование посвящено вопросу нормализации акросомальных реакций сперматозоидов в результате комплексной терапии L-карнитинсодержащими препаратами. В своей работе авторы подчеркивают, что результаты имеющихся исследований описывают влияние карнитинов на показатели спермограммы, а не на функциональные характеристики сперматозоидов. Проведя

80

Block-AGH-2014_3.indd 80

18.09.2014 11:00:01

3

анализ стандартных показателей спермограммы после 3 мес перорального приема L-карнитинсодержащего препарата, авторы выяснили, что статистически значимого увеличения концентрации, подвижности и доли морфологически нормальных форм сперматозоидов за этот период не произошло. Тем не менее авторы отмечают, что за этот период в исследуемых парах беременности наступили в 23 % случаев. В обсуждении полученных результатов исследователи указывают, что эти данные убедительно свидетельствуют о том, что наступление беременности на фоне лечения с применением L-карнитинсодержащих препаратов обусловлено главным образом их влиянием на функциональные характеристики сперматозоидов, поскольку концентрация, подвижность и морфология последних в этот период изменились несущественно [2]. В настоящем исследовании представлялось интересным выявить влияние L-карнитина именно на основные показатели спермограмм и оценить процент успешного исхода лечения, т. е. наступление беременности у супруг пациентов. Дизайн и методы исследования Исследование являлось проспективным, когортным, рандомизированным, не плацебо-контролируемым, с проведением статистически достоверной оценки результатов. Длительность проведения исследования составила 6 мес либо до наступления беременности (биохимической или клинической) у супруг пациентов с получением промежуточных результатов проведения терапии через 3 мес от его начала. Каждый исследователь должен был набрать 65 пациентов с различными формами патоспермии. Критерии включения пациентов в исследование: – возраст 18–45 лет; – отсутствие беременности у супруги пациента более чем через 12 мес регулярной половой жизни без контрацепции; – фертильность супруги, подтвержденная медицинским заключением гинеколога; – патоспермия, подтвержденная спермограммами, выполненными в соответствии с 4-й или 5-й редакцией рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); – нормальное физическое развитие по данным физикального обследования; – ожидание парой фертилизации естественным путем. Критерии исключения: – отсутствие яичек / яичка; – установленные генетические причины бесплодия (синдром Клайнфельтера, микроделеции AZF (аzoospermia factor – фактор азооспермии), ген CFTR (сystic fibrosis transmembrane conductance regulator));

– онкопроцессы; – острые воспалительные заболевания органов репродуктивной системы; – крипторхизм; – азооспермия; – пиоспермия; – гипо- и гипергонадотропный гипогонадизм; – наличие иммунной формы бесплодия (MARтест > 50 %); – выраженая соматическая патология; – психосексуальная и эякуляторная дисфункции. Схема назначения препаратов: СпермАктин® – по 1 саше (5 г) 2 раза в день во время еды; Man’s formula® Больше, чем поливитамины – по 1 капсуле 2 раза в день во время еды; этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол) – по 1 таблетке 2 раза в день. Основным критерием оценки эффективности терапии был процентный показатель наступления беременности у супруг пациентов на фоне проводимой терапии. Также мы оценивали динамику изменения концентрации, подвижности, морфологии и уровня MAR-положительных сперматозоидов. Результаты исследования В исследовании приняли участие 64 врача из 27 регионов Российской Федерации. Мониторинг работы врачей показал, что не все исследователи справились с поставленными задачами. Основные причины неудач: – неправильный отбор пациентов; – недостаточное число пациентов у конкретного исследователя; – некачественная работа спермиологических лабораторий; – недобросовестность при заполнении карты исследования. Таким образом, анализ оценки изменения спермиологических показателей был произведен по 2068 картам, полученным от 37 исследователей. Катамнестическая оценка наступления беременности у супруг пациентов проводилась 13 исследователями по данным 487 карт. Исход лечения: из 487 наблюдений зафиксировано 144 (29,57 %) случая наступления беременности у супруг пациентов. Изменения концентрации сперматозоидов: положительная динамика наблюдалась у 73,6 % пациентов, значимых изменений не произошло у 25,3 % больных, отрицательная динамика зафиксирована у 1,1 % (рис.

1). Корреляционный анализ не выявил достоверной связи изменения концентрации с остальными показателями спермограмм, но наиболее поразительным был анализ по сопоставлению изменений концентрации

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

81

Block-AGH-2014_3.indd 81

18.09.2014 11:00:01

3

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

60 %

80 % 70 % Положительная динамика

60 % 50 %

50 % 40 %

Нет изменений

40 %

Положительная динамика Нет изменений

30 %

30 % Отрицательная динамика

20 %

20 %

Отрицательная динамика

10 % 0%

10 % Концентрация сперматозоидов

Рис. 1. Динамика концентрации сперматозоидов

0% Рис. 3. Динамика морфологии сперматозоидов

50 % 45 % 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5% 0%

Положительная динамика

Менее положительная динамика

Без изменений и с отрицательной динамикой

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 2. Динамика подвижности сперматозоидов

с числом наступления беременности у супруг пациентов. Выяснилось, что изменение концентрации прямо не влияет на благоприятный исход лечения. Изменение подвижности сперматозоидов Поскольку подвижность сперматозоидов – наиболее вариабельный показатель, то мы разделили весь пул исследуемых на 3 равных группы. В 1-ю группу мы отнесли пациентов с наибольшей положительной динамикой изменения подвижности сперматозоидов (> 50 % от исходного значения). Во 2-ю группу были включены пациенты с менее выраженной положительной динамикой (< 50 % от исходного значения). К 3-й группе были отнесены пациенты без изменений и больные с отрицательной динамикой. В 1-й группе оказалось 46,8 % пациентов, во 2-й – 40,5 %, а в 3-й – 12,7 % (рис. 2). При анализе мы выявили весьма интересную картину. Изменения подвижности не коррелировали с изменениями концентрации и морфологии сперматозоидов, но была выявлена прямая зависимость изменения подвижности сперматозоидов с исходным уровнем pH эякулята. С уменьшением уровня pH на 0,1 при условии его начальных показателей > 7,8 мы отметили увеличение подвижности сперматозоидов класса А (активноподвижные) в среднем на 14,9 %, а класса В (слабоподвижные) на 24,6 % от исходных значений. Обнаружена связь между увеличением подвижности сперматозоидов класса А и естественной фертилизацией пациентов. Все беременности у супруг пациентов наступали при ми-

нимальном значении подвижности сперматозоидов класса А в 14 %, причем аналогичной связи в отношении подвижности сперматозоидов класса В мы не выявили. Изменение морфологии сперматозоидов Положительная динамика наблюдалась у 53,2 % пациентов, значимых изменений не произошло у 44,3 % пациентов, отрицательная динамика зафиксирована у 1,5 % больных (рис. 3). Корреляционный анализ не выявил достоверной связи изменения морфологии сперматозоидов с остальными показателями спермограмм. Анализ по сопоставлению изменений доли морфологически нормальных форм сперматозоидов с числом наступивших беременностей у супруг пациентов показал, что все беременности наступали при минимальном значении морфологии сперматозоидов в 8 % (по нормам 4-го издания ВОЗ). Изменение уровня MAR-положительных сперматозоидов Ни у одного из исследуемых пациентов не увеличился показатель MAR-положительных сперматозоидов, но и снижение этого показателя находилось в пределах статистической погрешности и не коррелировало с изменением остальных показателей. Обсуждение Результаты лечения андрологических пациентов оценивались при катамнестическом обследовании не ранее чем через 1 мес от начала лечения путем сдачи повторных спермограмм. При этом учитывались как жалобы больного, показатели спермограмм, так и исход – наступление беременности у супруг пациентов. Результаты появления беременностей отражены на рис. 4. Также в ходе применения ацетил-L-карнитина и Lкарнитина фумарата (СпермАктин®) в комбинированной терапии с Man’s formula® Больше чем поливитамины и этилметилгидроксипиридина сукцинатом было показано, что улучшились такие показатели, как морфология, концентрация и подвижность сперматозоидов.

82

Block-AGH-2014_3.indd 82

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

80 % 70 % 60 % 50 %

Беременность

40 % Отсутствие беременности

30 % 20 % 10 % 0% Рис. 4. Частота фертилизации супруг пациентов

Выводы 1. Назначение эмпирической терапии L-карнитинсодержащими препаратами должно проводиться строго после проведения полного комплекса исследований, позволяющего исключить органическую патологию органов репродуктивной системы у пациентов.

2. При отсутствии иных причин инфертильности лечение комплексными препаратами карнитинового ряда позволило получить естественную беременность у супруг пациентов в 29,57 % наблюдений, что не исключает применения препаратов, содержащих ацетил-L-карнитин и L-карнитин фумарат, в процессе подготовки мужчины к программам вспомогательных репродуктивных технологий.

Л И Т Е Р А Т У Р А controlled trial. Fertil Steril 2006;85(5): 1409–14.

2. Божедомов В.А., Николаева М.А., Теодорович О.В. Нормализация акросо-

мальной реакции сперматозоидов в результате комплексной терапии карнитином, фруктозой и лимонной кислотой. Пробл репрод 2003;9(6):49–52.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Sigman M., Glass S., Campagnone J., Pryor J.L. Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: a randomized, double-blind, placebo-

83

Block-AGH-2014_3.indd 83

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Корсетная пластика мышцы в неофаллосе с применением эндопротеза-сетки В.В. Михайличенко, В.Н. Фесенко, А.И. Новиков, О.А. Муртазаалиев Кафедра урологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург Контакты: Владимир Васильевич Михайличенко mapo_urology@mail.ru При фаллопластике торакодорсальным лоскутом восстановление сократительной способности мышечной основы неофаллоса может приводить к его укорочению, препятствующему интроекции. Для ликвидации деформации и укорочения неофаллоса предлагается способ корсетной пластики его мышцы, отличающийся тем, что в качестве корсета вместо широкой фасции бедра используется аллопластический материал – эндопротез-сетка эсфил. Предложенный способ уменьшает травматичность оперативного вмешательства, улучшает функциональные характеристики неофаллоса и ускоряет сексуальную реабилитацию. Ключевые слова: фаллопластика, мышца неофаллоса, корсетная пластика

Corset neophallic musculoplasty with a mesh endoprosthesis V.V. Mikhailichenko, V.N. Fesenko, A.I. Novikov, O.A. Murtazaaliev Department of Urology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg During thoracodorsal flap phalloplasty, recovered contractility of the muscular base of the neophallus may lead to its shortening that impedes introjection.

To eliminate deformity and shortening of the neophallus, the authors propose the procedure of corset plasty of its muscle, which differs in that the alloplastic material – esfil mesh endoprosthesis, is used as a corset instead of fascia latum of the hip. The proposed procedure reduces surgical trauma, improves the functional characteristics of the neophallus, and accelerates sexual rehabilitation.

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Key words: phalloplasty, neophallic muscle, corset plasty

Введение Одним из способов неофаллопластики при посттравматической утрате полового члена, а также у транссексуалов является использование торакодорсального лоскута. Методика фаллопластики торакодорсальным лоскутом была разработана и применена Р. Т. Адамяном [1]. Способ, включающий кожу торакодорсальной области и широчайшую мышцу спины, позволяет формировать неофаллос достаточных размеров. В состав сосудистой ножки кроме торакодорсальных артерий и вен входит двигательный торакодорсальный нерв, что обеспечивает не только реваскуляризацию неофаллоса за счет нижних эпигастральных сосудов, но и реиннервацию мышечной основы лоскута двигательной ветвью запирательного нерва. Применение торакодорсального лоскута при фаллопластике позволяет сформировать достаточного объема и длины неофаллос с осевым кровоснабжением, а также дает возможность пациентам произвольно

сокращать мышцу неофаллоса, создавая имитацию эрекции, обеспечивающую достаточную жесткость, необходимую для интроекции [2]. Реиннервация мышцы неофаллоса обычно наступает через 4–6 мес и даже в течение года. В основном при постоянной тренировке пациенты добиваются достаточной ригидности неофаллоса, обеспечивающей проведение полового акта. Если напряжение неофаллоса не удовлетворяет пациентов, то усиление тургора достигается за счет эндонеофаллопротезирования. Однако при сокращении мышцы у 2–3 % пациентов наблюдается деформация и значительное укорочение неофаллоса, приводящее к невозможности осуществления интроекции. Для улучшения функции неофаллоса Н. О. Милановым и соавт. предложена операция каркасной фасциопластики мышцы неофаллоса [3]. Операция заключается в укутывании фрагментом широкой фасции бедра циркулярно мобилизованной мышцы неофаллоса. Таким образом формируется фасциальный футляр, который препятствует утолщению неофаллоса и увеличивает его ригидность.

84

Block-AGH-2014_3.indd 84

18.09.2014 11:00:01

3

Однако при каркасной фасциопластике мышцы неофаллоса указанным способом необходимо произвести дополнительное оперативное вмешательство на бедре с выделением фрагмента широкой фасции бедра с последующей пластикой дефекта широкой фасции и ушиванием раны. Использование широкой фасции бедра в качестве корсета мышцы неофаллоса не всегда обеспечивает достаточную ригидность, что затрудняет интроекцию и осуществление полового акта, ухудшает сексуальную и социальную адаптацию. Предложен способ, снижающий травматичность и сокращающий время оперативного вмешательства путем исключения операции, связанной с выделением фрагмента широкой фасции бедра, а для ликвидации деформации и создания ригидности неофаллоса в качестве корсета мышцы используется полипропиленовая сетка. При создании корсета неофаллоса использовался эндопротез-сетка эсфил, изготовленный из биологически инертной нерассасывающейся полипропиленовой мононити, применяемый для хирургического лечения грыж различных локализаций. Одним из показаний к применению эндопротеза является пластика мягких тканей. Методика операции Операция проводится в положении пациента на спине. По средней линии вентральной поверхности неофаллоса производится разрез кожи с подкожной клетчаткой. Циркулярно тупым и острым путем выделяется мышца неофаллоса с сохранением связей между мышцей и тканями лобковой области в проксимальной части и мышцы неофаллоса с кожей в дистальном отделе. Соответственно диаметру и длине мобилизованной мышцы выкраивают фрагмент полипропиленовой сетки, которым циркулярно укутывают мышцу и сшивают над ней нерассасывающимися швами. Рану ушивают послойно. Таким образом, формируется тугой футляр, препятствующий деформации и утолщению, а также создается достаточная ригидность неофаллоса при сокращении мышцы, что значительно повышает его функциональные возможности при интроекции, исключает необходимость в неофаллопротезировании и ускоряет сексуальную и социальную реабилитацию. При этом исключается оперативное вмешательство по выделению фрагмента широкой фасции бедра, что уменьшает травматичность и ускоряет выписку из стационара. Клиническое наблюдение Пациент А., 29 лет. Находился под наблюдением с 2002 г., прошел медико-юридическую экспертизу по поводу транссексуализма по FtM-типу (female to male). После смены паспортного пола выполнены маскулинизи-

Рис. 1. Шаровидное утолщение неофаллоса при сокращении мышечной основы

рующая маммопластика (2004 г.), пангистерэктомия (2005 г.). В апреле 2006 г. выполнена одномоментная фаллопластика торакодорсальным лоскутом, сокращение мышечной основы неофаллоса восстановилось через 5 мес после операции. Пациент прошел успешную социальную адаптацию: закончил университет, получил работу менеджера в торговой компании. Однако при попытке установить сексуальные отношения отметил, что при сокращении мышечной основы возникает чрезмерное утолщение и укорочение реконструированного органа. Это создавало серьезные эстетические проблемы у пациента, затрудняло адекватную сексуальную и дальнейшую социальную реабилитацию. При осмотре патологических изменений в неофаллосе не обнаружено, но при его напряжении возникало утолщение, которое имело шаровидную форму (рис. 1). Для ликвидации косметического дефекта и улучшения пенетрационной функции неофаллоса пациенту 6 февраля 2009 г. выполнена операция корсетной пластики мышцы неофаллоса. Методика операции корсетной пластики мышцы неофаллоса с применением эндопротеза-сетки Оперативное вмешательство заключалось в укутывании циркулярно мобилизованной мышцы неофаллоса полипропиленовой сеткой. С этой целью разрезом по вентральной поверхности неофаллоса вне проекции его сосудистой ножки выполнялась мобилизация мышечной основы лоскута (рис. 2). Между мышцей и ко-

н а б л ю д е н и я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2014

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

Рис. 2. Мобилизация мышечной основы неофаллоса

85

Block-AGH-2014_3.indd 85

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Рис. 3. Этап моделирования фрагмента полипропиленовой сетки

Рис. 5. Отдаленный результат после корсетной пластики мышцы неофаллоса

Послеоперационный период протекал без осложнений. При осмотре через 6 нед деформация при напряжении мышцы неофаллоса отсутствует (рис. 5). Через 8 нед пациент успешно осуществил половой акт. При контрольном посещении через год пациент сообщил, что имеет сексуальную партнершу, планирует создать семью. Рис. 4. Корсет для мышцы неофаллоса

жей неофаллоса оставлялись анатомические связи у его основания и на головке. Затем мышца укутывалась полипропиленовой сеткой с последующей ее фиксацией к мышце (рис. 3). Накладывались швы на рану. Таким образом, был образован тугой искусственный корсет вокруг мышцы, который не только препятствовал деформации и укорочению неофаллоса, но и увеличивал его ригидность (рис. 4).

Заключение Таким образом, предложенный способ создания корсета для мышцы неофаллоса исключает дополнительную травму, связанную с выкраиванием лоскута широкой фасции бедра. А использование полипропиленовой сетки эсфил для корсетной пластики ликвидирует деформацию, создает достаточную ригидность и улучшает функциональные характеристики неофаллоса, оптимизируя сроки сексуальной реабилитации.

1. Адамян Р.Т., Миланов Н.О., Зелянин А.О. Микрохирургическая коррекция пола при транссексуализме. Анн НЦХ РАМН 1994;3:15–21.

2. Адамян Р.Т. Пластическая и реконструктивная микрохирургия в лечении транссексуализма. Дис. … д-ра мед. наук. М., 1996.

3. Миланов Н.О., Адамян Р.Т., Козлов Г.И. Коррекция пола при транссексуализме. М., 1999. 151 с.

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

86

Block-AGH-2014_3.indd 86

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Первый опыт комплексного электронно-микроскопического и бактериологического исследования камней предстательной железы И.В. Виноградов1, Д.Г. Ким2, Л.В. Диденко3 1

Кафедра клинической андрологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва 2 Городской фонд ДНК-исследований, Москва; 3 лаборатория анатомии микроорганизмов ФГБУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва Контакты: Игорь Владимирович Виноградов ivvinogradov@mail.ru Работа основана на изучении камней предстательной железы, полученных при трансуретральной резекции простаты у 5 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с хроническим калькулезным простатитом. Камни исследованы методами сканирующей электронной микроскопии и рентгеновского микроструктурного анализа, а также проведено сравнительное бактериологическое исследование смывов с поверхности камней после их ультразвуковой обработки и без нее. Выявлено, что на поверхности камней простаты присутствуют бактериальные биопленки, а в состав камней входят микроэлементы, которые могут быть использованы бактериями в качестве источников питания, необходимых для их жизнедеятельности. Предварительная обработка ультразвуком камней простаты перед посевом на питательные среды смывов способствует улучшению бактериологической диагностики, что может быть связано с дисперсией биопленок, и выходу вегетативных форм бактерий из биопленки. Эта особенность ультразвука может послужить теоретическим обоснованием для его применения в целях улучшения эффективности диагностики различных форм простатита. Ключевые слова: камни предстательной железы, хронический простатит, биофильм-инфекция (микробные биопленки), хроническое воспаление, электронная микроскопия, ультразвуковая терапия

First experience of electron microscopic and bacteriological examination of the prostate gland stones I.V. Vinogradov, D.G. Kim, L.V. Didenko 1

Key words: stones prostate, chronic prostatitis, biofilm infection, chronic inflammation, electron microscopy, ultrasound therapy

Введение Хронический простатит (ХП) является одним из самых распространенных урологических заболеваний, поражающих мужчин молодого и среднего возраста [1, 2]. Заболевание представляет собой значительную социальную и психологическую проблему, так как приводит к существенному снижению качества жизни, в том числе за счет негативного влияния на половую и репродуктивную функции [3].

Одним из факторов, приводящих к персистенции микроорганизмов в простате и длительному рецидивирующему течению ХП, является образование камней в предстательной железе [4–7] и формирование микробных биопленок на их поверхности [8]. Бактерии в составе биопленок по своим свойствам отличаются от свободно плавающих (планктонных) бактерий того же вида, так как образуемый ими экзополисахаридный матрикс в условиях воздействия небла-

К л и н и ч е с к и е

The work is based on a study of prostate stones obtained by transurethral resection of the prostate in 5 patients with benign prostatic hyperplasia in combination with chronic calculous prostatitis. Stones have been investigated by scanning electron microscopy and X-ray microstructural analysis, as well as a comparative study of bacteriological swabs from the surface of the stones after ultrasonic treatment of stone and without it. Pretreatment ultrasound prostate stones before sowing on nutrient medium swabs improves bacteriological diagnosis, which may be due to the dispersion of biofilms and exit vegetative forms of bacteria from it. This feature can serve as ultrasound theoretical justification for its use to improve the efficiency of diagnosis of various forms of prostatitis.

н а б л ю д е н и я

Department of Clinical Andrology, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow 2 City DNA Study Foundation, Moscow 3 Laboratory for Anatomy of Microorganisms, N.F. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Ministry of Health of Russia, Moscow

87

Block-AGH-2014_3.indd 87

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

гоприятных факторов внешней среды и защитных функций организма-хозяина предоставляет бактериям преимущества. Экзополисахаридный матрикс биопленки определяет устойчивость бактерий к антибиотикам. Часть клеток в биопленке находится в состоянии покоя и имеет очень низкий уровень метаболической активности. В такой форме бактерии временно утрачивают способность к размножению и культивированию в лабораторных условиях при сохранении патогенного потенциала [9, 10]. Вероятно, это объясняет тот факт, что только 5–10 % пациентов с диагнозом ХП имеют положительные результаты микробиологического исследования секрета предстательной железы или эякулята [11]. При этом J. N. Krieger et al. в 1996 г. были выявлены бактериальные гены в ткани простаты у большинства (77 %) пациентов с ХП, а по данным ведущего мирового эксперта по этой проблеме J. C. Nickel, антибактериальная терапия оказывается эффективной в 40 % случаев, что может служить доказательством присутствия бактерий в простате пациентов с ХП категории IIIА в противовес отрицательным результатам рутинного микробиологического исследования [12]. Кроме того, бактерии внутри биопленки становятся недоступны для иммунной системы организма-хозяина [13, 14]. Процесс образования камней в предстательной железе может быть реализован с помощью различных механизмов. Они включают в себя хроническое воспаление, застой секрета в железе, рефлюкс мочи из мочеиспускательного канала при инфравезикальной обструкции, пороки развития предстательной железы и полиморфизм гена белков-ингибиторов кальцификации. В ряде работ доказывается роль бактерий как этиологического фактора, провоцирующего образование конкрементов урогенитального тракта [15, 16]. Большинство авторов считают, что основными механизмами литогенеза в предстательной железе являются преципитация простатического секрета и кальцификация амилоидных телец в процессе воспаления в простате, и оценивают их как осложнение ХП [17]. Частота обнаружения камней у пациентов значительно возросла с применением методов ультразвуковой диагностики. Принято считать, что частота обнаружения камней в простате увеличивается с возрастом, но в ряде работ была показана клиническая корреляция между образованием камней в предстательной железе и синдромом хронической тазовой боли и симптомами нижних мочевых путей у молодых мужчин [18–20]. Актуальность исследования Несмотря на то что микробному фактору отводится определенная роль в процессе образования камней в предстательной железе, остаются неясными механиз-

мы персистенции микроорганизмов и их роль в реализации воспалительных процессов в простате. Очевидно, что результаты исследований патогенетических закономерностей, связанных с микробным фактором, будут способствовать разработке новых подходов к диагностике, схем лечения и профилактики простатолитиаза. Цель исследования – определить химический состав камней предстательной железы и провести сравнительное бактериологическое исследование смывов с поверхности камней после их ультразвуковой обработки и без нее. Материалы и методы Объектами нашего исследования послужили камни размером 0,2–0,7 см в диаметре, полученные в стерильных условиях при трансуретральной резекции предстательной железы 5 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в клинике кафедры клинической андрологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница им. Н. А. Семашко на ст. Люблино ОАО «РЖД». Камни простаты от каждого пациента были разделены на 3 фрагмента, каждый из которых был помещен в стерильный раствор 0,9 % NaCl. Таким образом, от каждого пациента было получено по 3 образца. Для исследования состава микрофлоры смывные воды от образцов № 1 каждого пациента объемом 2 мл помещали в пробирку с мясо-пептонным бульоном и культивировали при температуре 37 °C в течение 24 ч. После инкубации производили посев на агаризованную среду Сolumbia и инкубировали в термостате при температуре 37 °C. Учет результатов и видовую идентификацию микроорганизмов осуществляли спустя 24 ч после посева. Образцы № 2 помещали в специальную резиновую капсулу с 0,9 % раствором NaCl и подвергали обработке ультразвуком в импульсном режиме с помощью аппарата УЗТ-1.03У в водной среде. Мощность воздействия составляла 0,4 Вт / см2, суммарная длительность – 30 мин. После указанного воздействия из капсулы извлекали 2 мл среды и помещали в мясо-пептонный бульон, далее действовали по схеме опыта, которая описана выше для интактных фрагментов камней предстательной железы. Бактериологические исследования были осуществлены на базе бактериологической лаборатории Городского фонда ДНК-исследований. Образцы № 3 были фиксированы по методу Ito– Karnovsky. После фиксации образцы помещались на карбоновый скотч и алюминиевый столик, напылялись слоем золота толщиной 5 нм в напылительной установке (SPEI, USA). Анализ образцов осуществлялся в электронно-ионном сканирующем микроскопе Quanta 200 3D (FEI Company, USA) в режиме высокого

88

Block-AGH-2014_3.indd 88

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Концентрация микроорганизмов, обнаруженных в камнях предстательной железы Обнаруженные микроорганизмы, концентрация (кл / мл) Образец камня 1

2

3

4

5

Контроль (образцы № 1)

–

–

–

–

E. coli 1 × 103

Камни предстательной железы, обработанные ультразвуком (образцы № 2)

–

–

Klebsiella spp. 105

Acinetobacter spp. 106

E. coli 1 × 106

а

в

б

г

Рис. 1. Общий вид фрагмента камня предстательной железы (а, в); строение поверхности камня при большем увеличении: кристаллоподобные структуры с острыми краями (стрелки) (б, г)

б

Рис. 2. Биопленка на поверхности камня

а

б

Рис. 3. Кокковидные бактерии на поверхности камня

На гладкой поверхности камней и в трещинах были обнаружены бактериальные биопленки, которые представляли собой конгломераты бактерий, покрытых экзоклеточным матриксом (рис. 2). Отдельные участки биопленки состояли из хорошо визуализируемых кокковидных бактерий с минимальным покрытием экзоклеточным матриксом (рис. 3). Обсуждение Выявлено наличие на поверхности камней простаты адгезированных бактерий и образованных ими биопленок. Рентгеновский микроструктурный анализ, проведенный с помощью приставки EDAX к сканирующему электронному микроскопу, показал, что в состав камня помимо кальция, цинка, кремния входят химические элементы, которые могут быть использованы бактериями в качестве источников питания, необходимых для их жизнедеятельности. К этим химическим элементам относятся углерод, азот, сера, фосфор. У одного из пациентов выявлено наличие в камне изотопа урана (рис. 4). Образование биопленок на поверхности камня приводит к формированию очага персистенции ин-

н а б л ю д е н и я

Результаты исследования В смывах с образцов камней, не подвергшихся воздействию ультразвуком, только в одном случае был обнаружен рост кишечной палочки в концентрации 1 × 103 кл / мл. После воздействия на камни ультразвуком и последующего посева смывных вод рост бактерий был зафиксирован уже в 3 из 5 случаев. Следует отметить, что в том образце камня, в смывных водах которого без ультразвуковой обработки был получен рост кишечной палочки, концентрация последней после ультразвуковой обработки возросла в 2 раза (таблица). При исследовании образцов в сканирующем электронном микроскопе выявлено, что камни имели участки с гладкой поверхностью и кристаллоподобные структуры с острыми краями. В камне выявлялись трещины и сколы (рис. 1).

а

К л и н и ч е с к и е

вакуума при ускоряющем напряжении 10 кВ. Исследование элементного состава камней производилось с помощью приставки к сканирующему электронному микроскопу EDAX (FEI Company, USA).

89

Block-AGH-2014_3.indd 89

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

стательной железы является скорее случайным событием. Нами показано, что предварительная обработка ультразвуком камней предстательной железы (перед посевом на питательные среды смывов) способствует улучшению бактериологической диагностики, что, возможно, связано с дисперсией биопленки, и выходу вегетативных форм бактерий из нее. Следует отметить, что использованный режим ультразвуковой обработки не влиял на жизнеспособность бактерий, колонизирующих камни. В литературе имеются единичные указания на то, что при воздействии ультразвуковыми волнами низкой интенсивности не только не наступает разрушение жизнеспособных микроорганизмов, но при определенных условиях происходит стимуляция их роста. Эта особенность воздействия ультразвука на отдельные микроорганизмы и микробные сообщества может послужить теоретическим обоснованием для его применения в целях улучшения эффективности диагностики различных форм простатита. Ультразвуковая терапия в диагностических целях у пациентов с калькулезным ХП и отрицательными результатами бактериологического исследования секрета простаты/эякулята до начала этиопатогенетической терапии может способствовать активации микрофлоры в составе локализованной на поверхности камня биопленки с последующей миграцией вегетативных форм бактерий в секрет предстательной железы, при этом возрастает вероятность обнаружения бактерий и соответственно может быть откорректирована антибактериальная терапия. Полученные нами данные могут указывать на несовершенство общепринятой классификации ХП, так как граница между II и III категориями заболевания носит условный характер и во многом определяется недостаточной чувствительностью и специфичностью существующих методов диагностики. Ограниченные возможности бактериологических методов приводят в ряде случаев к ошибочному или неполному диагнозу. Поскольку эти методы не выявляют жизнеспособные бактерии в составе биопленок, зачастую делается заключение о «стерильном воспалении» или вирусной инфекции.

Рис. 4. Микроэлементный состав камней предстательной железы

фекционных агентов. Особенностью такого очага является устойчивость к антибактериальной терапии и факторам клеточного и гуморального иммунитета. Кроме этого, следует отметить, что миграция бактерий из биопленок непредсказуема, и соответственно обнаружение патогенных бактерий в секрете пред-

Выводы При использовании общепринятых бактериологических методов исследования микрофлоры камней результаты могут быть ложноотрицательными, так как свойства роста бактерий в составе биопленки, локализованной на поверхности камня, могут быть изменены воздействием извне. Воздействие ультразвуковыми волнами малой интенсивности на микробные биопленки может стимулировать ростовые свойства бактерий за счет диспергирующего

90

Block-AGH-2014_3.indd 90

18.09.2014 11:00:01

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

действия на экзополиматрикс биопленки и выхода вегетативных форм бактерий. Эта особенность воздействия ультразвука может послужить теоретическим обоснованием для его применения в целях улучшения эффективности диагностики бактериальных форм простатита.

Граница между бактериальным и абактериальным простатитом зачастую носит условный характер, так как во многом определяется недостаточной чувствительностью и специфичностью существующих методов диагностики.

Л И Т Е Р А Т У Р А 7. Zhao W.P., Li Y.T., Chen J. et al. Prostatic calculi influence the antimicrobial efficacy in men with chronic bacterial prostatitis.

Asian J Androl 2012;14(5):715–9.

8. Mazzoli S. Biofilms in chronic bacterial prostatitis (NIH-II) and in prostatic calcifications. FEMS Immunol Med Microbiol 2010;59(3):337–44 9. Плакунов В.К., Стрелкова Е.А., Журина М.В. Персистенция и адаптивный мутагенез в биопленках. Микробиология 2010;79(4):447–58.

10. Flemming H.C., Wingender J. The biofilm matrix. Nat Rev Microbiol 2010;8(9):623–33.

11. Nickel J.C., Weidner W. Chronic Prostatitis: Current Concepts and Antimicrobial Therapy. Infect Urol 2000;13(Suppl):22–8.

12. Nickel J.C. Rational management of nonbacterial prostatitis and prostatodynia.

Curr Opin Urol 1996;6:53–8.

13. Wolcott R.D., Ehrlich G.D. Biofilm and chronic infections. JAMA 2008;299(22): 2682–4.

14. Vu B., Chen M., Crawford R.J., Ivanova E.P. Bacterial extracellular polysaccharides involved

in biofilm formation. Molecules 2009;14(7): 2535–54.

15. Вощула В.И., Лыш Е.Я., Станкевич С.И. Инфекция в этиопатогенезе мочекаменной болезни. Мед новости 2007;11:113–8.

16. Bruyere F., Traxer O., Saussine C., Lechevallier E. Infection and urinary lithiasis.

Prog Urol 2008;18(12):1015–20.

17. Sfanosa K.S., Wilson B.A., De Marzoa A.M., Isaacsb W.B. Acute inflammatory proteins constitute the organic matrix of prostatic corpora amylacea and calculi in men with prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(9):3443–8.

18. Shoskes D.А., Lee C.T., Murphy D. Incidence and significance of prostatic stones in men with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Urology 2007;70(2):235–8.

19. Kim W.B., Doo S.W., Yang W.J., Song Y.S. Influence of prostatic calculi on lower urinary tract symptoms in middle-aged men. Urology 2011;78(2):447–9.

20. Hong C.G., Yoon B.I., Choe H.S. et al.

The Prevalence and Characteristic Differences in Prostatic Calcification between Health Promotion Center and Urology Department Outpatients. Korean J Urol 2012;53(5):330–4.

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

1. Schaeffer A.J. Clinical practice. Chronic prostatitis and the chronic pelvic pain syndrome. N Engl J Med 2006;355(16): 1690–8.

2. Урология. Национальное руководство. Под ред. Н.А. Лопаткина. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009.

3. Аляев Ю.Г., Шпоть Е.В., Султанова Е.А. Хронический простатит: оптимизация подходов к лечению. Рус мед журн 2011;32: 2057.

4. De Marzo A., Platz E., Sutciliffe S. et al.

Inflamation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007;7(4):256–69.

5. Bartoletti R., Cai T., Mondaini N. et al.

Prevalence, incidence estimation, risk factors and characterization of chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome in urological hospital outpatients in Italy: results of a multicenter case–control observational study. J Urol 2007;178(6):2411–5.

6. Sfanos K.S., Sauvageot J., Fedor H.L. et al.

A molecular analysis of prokaryotic and viral DNA sequences in prostate tissue from patients with prostate cancer indicates the presence of multiple and diverse microorganisms. Prostate 2008;68(3):306–20.

91

Block-AGH-2014_3.indd 91

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Междисциплинарный научно-образовательный онлайн-кружок на базе ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» (Москва) 9) осуществляется взаимодействие с другими вузами Российской Федерации и стран СНГ; 10) члены кружка приняли участие в 2 научно-практических конференциях с международным участием (медицинские вузы Сибири, Белорусский государственный медицинский университет); 11) члены кружка удостоены наград на конференциях. Возможно сотрудничество: 1) совместное проведение заседаний; 2) проведение совместных конференций; 3) совместный анализ научных публикаций; 4) совместное участие в проведении исследований; 5) совместное развитие в интернет-среде (vk.com, med-nok.ru). В 2014–2015 гг. планируется детальный разбор следующих тем: 1) мочекаменная болезнь; 2) амбулаторное лечение урологических заболеваний: • хронический простатит; • цистит; • доброкачественная гиперплазия предстательной железы; • эректильная дисфункция; • методы лучевой визуализации в уроандрологии. Со всеми вопросами и предложениями по деятельности научно-образовательного кружка вы можете обращаться к его руководителю – Михаилу Юрьевичу Просянникову по телефону 8 (965) 1131791 или e-mail: prosyannikov@gmail.com.

В е с т н и к

А с с о ц и а ц и и

На базе ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» Минздрава России (Москва) действует междисциплинарный научно-образовательный онлайн-кружок, главным научным консультантом которого является Олег Борисович Жуков. Приглашаем студентов, интернов, ординаторов, молодых врачей – всех тех, кто желает осваивать новые знания и помогать в этом окружающим. Численность зарегистрированных членов онлайнкружка составляет 100 человек. Преимущества междисциплинарного научнообразовательного онлайн-кружка: 1) функционирует интернет-площадка; 2) разработан и активно используется формат интерактивного дистанционного заседания (возможность участия в заседании посредством Интернета); 3) ежемесячно выходят новостные блоки в видеои текстовом форматах; 4) реализован формат онлайн-голосования во время заседаний; 5) проведено 22 заседания на базе НИИ урологии, транслируемых в сети Интернет на портале med-nok.ru; 6) сформирована видеоинформационная база, насчитывающая более 60 видеолекций (по урологическим и общемедицинским тематикам), разбитая на 2 уровня детализации знаний (студенты и врачи); 7) снят видеофильм о кружке; 8) активно ведется сотрудничество с общественными организациями;

92

Block-AGH-2014_3.indd 92

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Методы сбора эякулята: преимущества, недостатки и влияние на показатели спермограммы

В Москве 6–8 ноября 2013 г. состоялся XIII Конгресс Российского общества урологов, в ходе которого прошла дискуссия, посвященная методам сбора эякулята. В дискуссии приняли участие ведущие специалисты в области андрологии: д.м.н., проф. Игорь Владимирович Виноградов; д.м.н., проф. Владимир Александрович Божедомов; д.б.н., проф. Елизавета Ефимовна Брагина; д.м.н., проф. Валерий Васильевич Евдокимов; д.м.н., проф. Игорь Алексеевич Корнеев; д.б.н., проф. Любовь Федоровна Курило. Модератор дискуссии – д.м.н., проф., главный редактор журнала «Андрология и генитальная хирургия» Петр Андреевич Щеплев. При сборе эякулята путем мастурбации в лаборатории часто имеют место некомфортные условия для столь интимной процедуры. Мужчина находится в состоянии стресса, и у него могут возникать проблемы с достижением оргазма и эякуляции. Подобный способ получения эякулята может стать непреодолимым препятствием для пациентов с пролонгированной эякуляцией. Стресс во время эякуляции в непривычных условиях может привести к частичной потере семенной жидкости. И. В. Виноградов: Как показывает наша практика, невозможность сдать самостоятельно сперму в условиях нормально оборудованной мастурбационной (удобная кушетка, мягкий свет, хорошая звукоизоляция, приятный запах, видеоряд эротики) весьма редка и не превышает 2 %. Для этих 2 % можно предложить половой акт со своей партнершей с использованием неспермицидного презерватива. К частичной потере эякулята приводит обычно не стресс, а неприспособленная лабораторная посуда и сдача анализа в положении сидя. В. А. Божедомов: Оснащение комнаты для сдачи спермы, возможность просмотра эротического видео, достаточная звукоизоляция от соседних помещений, чистота и комфорт – достаточные условия для получения репрезентативного образца спермы. Большин-

ство мужчин потенциально репродуктивного возраста (до 50 лет) постоянно или эпизодически прибегают к самомастурбации в своей сексуальной жизни. Поэтому такой способ получения спермы не является психологически травмирующим в абсолютном большинстве случаев. Даже у пациентов с ретардированной эякуляцией мастурбация – более быстрый способ достижения семяизвержения. Такие высказывания, как «я этим никогда не занимался», «в таких условиях я не смогу» и «а нет ли тут у вас девушки – я заплачу» почти всегда адресованы лечащим врачам-мужчинам. Когда в лаборатории контейнер для спермы выдает не слишком яркая дама средних лет, таких разговоров никогда не бывает. Прекрасно справляются сами (за очень редкими исключениями). Е. Е. Брагина: Сбор эякулята в лаборатории помогает стандартизации результатов. Возможно, эякулят, полученный таким образом, несколько отличается от полученного в комфортных условиях, но позволяет сравнивать результаты с нормативными. В случае «непреодолимого препятствия» пациенту предлагается получить эякулят дома, но следует предупреждать о строгом соблюдении времени доставки и температуры при транспортировке. В этих случаях в бланке спермограммы обязательно должно быть отмечено, что материал получен вне лаборатории. В. В. Евдокимов: По нашим многолетним наблюдениям, для мужчины, живущего несколько лет половой жизнью, получение эякулята путем мастурбации в непривычных условиях не вызывает стрессовую ситуацию. То же относится к юношам 16–18 лет, что связано у них с практикой мастурбации в домашних условиях и о чем писал И. С. Кон в своих работах. И. А. Корнеев: Образец следует получать путем мастурбации. Л. Ф. Курило: Стресс во время эякуляции в непривычных условиях может привести к частичной потере семенной жидкости. Оральный секс с партнершей в условиях лаборатории для мужчин, которые путем мастурбации не могут достигнуть оргазма, – этические аспекты и условия? На-

Д и с к у с с и я

Специальные исследования показали, что оценки концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов в значительной мере субъективны.

(Neuwinger J. et al., 1990)

93

Block-AGH-2014_3.indd 93

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ

Д и с к у с с и я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

сколько это реально и целесообразно? Как это может влиять на качество эякулята? И. В. Виноградов: Вопрос этичности странен. Оральный секс со своей партнершей – это реально и иногда целесообразно. При использовании нетоксичного презерватива это не может повлиять на качество эякулята. В. А. Божедомов: Проникающий половой акт, взаимная и самомастурбация с точки зрения сексологии – эквиваленты полового акта. Выбор способа получения спермы для анализа диктуется простотой достижения цели и сохранением частоты образца: лучше – самомастурбация, затем – мануальная или оральная «помощь» партнерши, в крайнем случае – использование специального презерватива при коитусе. В подготовленном и комфортном помещении способ достижения оргазма может быть любой. Это выбор самого мужчины. Но эмоциональный настрой имеет большое значение – при высоком сексуальном возбуждении объем эякулята и количество сперматозоидов будут больше. Лучше будут и их функциональные характеристики. Е. Е. Брагина: При оральном сексе в эякуляте обнаруживается большое количество постороннего материала – клетки эпителия, бактериальные массы, которые, в свою очередь, даже за короткое время могут отрицательно влиять на сперматозоиды. Лучше в этих случаях применять специальные неспермицидные кондомы. В. В. Евдокимов: Оральный секс неприемлем из-за условий попадания флоры ротовой полости партнерши и возможной микротравмы головки полового члена, к тому же рН ротовой полости более кислый, чем рН эякулята. И. А. Корнеев: Образец может быть собран в презерватив во время сексуального контакта только в исключительных случаях, таких как доказанная невозможность сбора семени посредством мастурбации. Л. Ф. Курило: Вопрос не исследуемый и не обсуждаемый. Допустимо ли получение эякулята в домашних условиях путем мастурбации и доставка в лабораторию с соблюдением рекомендованных условий? И. В. Виноградов: Сперма должна анализироваться сразу после ее разжижения (15–60 мин в норме). Хранение образца целесообразно при температуре не ниже 22 °С. Кроме этого, надо иметь уверенность, что сперма принадлежит пациенту. Особенно это актуально при использовании спермы в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В. А. Божедомов: Доставка из дома в течение 1 ч при сохранении постоянной комнатной температуры – допустимый способ сбора эякулята для анализа, но, согласно Руководству Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в исключительных случаях.

Мужчина должен быть проинструктирован, чтобы в контейнер был собран весь эякулят. При передаче в лабораторию обязательно указать точное время получения образца и факт доставки из дома. При обнаружении астенозооспермии желательно повторить анализ с получением образца уже в лабораторных условиях. Е. Е. Брагина: Это возможно, но в таких случаях даже при соблюдении всех необходимых условий мы не сможем определить время разжижения, что не всегда важно, но иногда может иметь значение. В. В. Евдокимов: Получение эякулята в домашних условиях вполне допустимо при соблюдении всех требований Рекомендаций ВОЗ. И. А. Корнеев: Образец может быть собран в домашних условиях в исключительных случаях, таких как доказанная неспособность получить эякулят путем мастурбации в клинике или недостаточно соответствующие условия вблизи лаборатории. Л. Ф. Курило: Возможно в исключительных случаях. Допустимо ли получение эякулята в домашних условиях в процессе полового акта с использованием презервативов без спермицидной смазки? И. В. Виноградов: Повторюсь, что сперма должна анализироваться сразу после ее разжижения (15–60 мин в норме). Хранение образца целесообразно при температуре не ниже 22 °С. Кроме этого, надо иметь уверенность, что сперма принадлежит пациенту. Особенно это актуально при использовании спермы в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В. А. Божедомов: Возможно (по ВОЗ) также в исключительном случае, когда другие способы получения эякулята оказались неэффективными. Могут быть использованы только специальные презервативы (в аптеках в свободной продаже их нет). Необходимо предупреждать сотрудников лаборатории, так как часть материала остается на стенках кондома. Следует иметь виду, что прерванный половой акт – ненадежный способ получения спермы. Высок риск потери первой, самой богатой сперматозоидами порции. Если мужчина не способен собрать эякулят, некоторую информацию о сперматозоидах можно получить, выполняя посткоитальный тест. Е. Е. Брагина: Использование кондомов без спермицидной смазки допустимо. И. А. Корнеев: Могут быть использованы только специальные нетоксичные презервативы, разработанные для сбора эякулята. Л. Ф. Курило: Возможно, но только по медицинским показаниям. Стандартом должно быть получение эякулята в конкретных лабораторных условиях. Целесообразно ли получать эякулят с помощью электроэякуляции?

94

Block-AGH-2014_3.indd 94

18.09.2014 11:00:02

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

И. В. Виноградов: Мы не применяем. В. А. Божедомов: Метод применим только для пациентов со спинальными травмами под местной анестезией. Объем обычно маленький, данные не репрезентативны, так как опорожнения придатков при эякуляции обычно не происходит. Из-за отсутствия нормальной половой жизни эякулят содержит резко увеличенное количество «старых» сперматозоидов, вступивших на путь апоптоза, с дефектами ДНК. Использование их для ВРТ может быть менее эффективно и безопасно, чем полученных из придатков или яичек путем пункции. Е. Е. Брагина: Согласно данным литературы, этот метод применяется исключительно при повреждениях спинного мозга. Это достаточно тяжелая процедура, выполняемая под наркозом. В.В. Евдокимов: Электро- и вибростимуляция применима у пациентов с травмой позвоночника, если им необходимо по жизненным показаниям иметь детей. Полученный эякулят можно использовать в программах ВРТ. Л.Ф. Курило: Не имею собственного мнения по таким методам стимуляции. Целесообразно ли получать эякулят с помощью вибростимуляции? И. В. Виноградов: Мы не применяем. В. А. Божедомов: При обследовании нами более 5000 пациентов (более 15 000 образцов спермы) это не понадобилось ни разу. Е. Е. Брагина: Своего мнения по данному вопросу нет. В.В. Евдокимов: Электро- и вибростимуляция применима у пациентов с травмой позвоночника, если им необходимо по жизненным показаниям иметь детей. Полученный эякулят можно использовать в программах ВРТ. Л.Ф. Курило: Не имею собственного мнения по таким методам стимуляции. Какой способ получения эякулята является предпочтительным, это может выбирать пациент или рекомендовать врач? И. В. Виноградов: Мастурбация в лаборатории, в специально оборудованной комнате. В.А. Божедомов: Выбор способа получения спермы для анализа диктуется простотой достижения цели и сохранением частоты образца: лучше – самомастурбация, затем – мануальная или оральная «помощь» партнерши, в крайнем случае – использование специального презерватива при коитусе в лаборатории, в исключительных случаях – дома (при соблюдении определенных условий). Е.Е. Брагина: Предпочтительно получение эякулята путем мастурбации в условиях лаборатории, что позволяет сравнивать результаты с нормативными показателями. Затем – метод сбора эякулята в домашних

условиях путем мастурбации или с применением неспермицидного кондома. Желательно – выбор по рекомендации врача. В. В. Евдокимов: Выбор способа получения эякулята пациент определяет самостоятельно, учитывая рекомендации врача. И.А. Корнеев: В Руководстве ВОЗ (2010) говорится о получении некоторых свидетельств тому, что качество образцов семени варьирует в зависимости от того, как эякулят был собран. Эякулят, собранный посредством мастурбации в контейнер в специальной комнате близ лаборатории, может иметь более низкое качество по сравнению с эякулятом, собранным в неспермицидный презерватив во время коитуса в домашних условиях (Zavos P. M., Goodpasture J. C., 1989). Это может отражать различные формы сексуального возбуждения, так как время, потраченное на сбор образца семени посредством мастурбации – промежуток времени до эякуляции, – также влияет на качество эякулята (Pound et al., 2002). Л.Ф. Курило: Следует учитывать мнение пациента. Целесообразно ли создание в лабораториях специального изолированного кабинета (без двойного назначения) для сбора эякулята? И. В. Виноградов: Обязательно. В. А. Божедомов: Обязательно – и по сути, и по форме (приказ по ВРТ). Е. Е. Брагина: Это считается необходимым. В. В. Евдокимов: Создание кабинета, помещения для сбора эякулята с визуальными пособиями (журналы, видеофильмы) необходимо и обязательно в пределах небольшого расстояния от лаборатории. И. А. Корнеев: В специализированных центрах они созданы. Л. Ф. Курило: Необходимо. Целесообразно ли оснащение лабораторий аппаратурой для электроэякуляции и вибростимуляции и более широкое внедрение этих методов в качестве альтернативных способов? И. В. Виноградов: Дискутабельно. В. А. Божедомов: Нецелесообразно в диагностических лабораториях, оправдано в лабораториях ВРТ. Низкое качество спермы, полученной при электроэякуляции и вибростимуляции, все равно поднимет вопрос об использовании ВРТ для лечения. На этом этапе будет решаться вопрос о выборе технологии: искусственная инсеминация, стандартное экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интрацитоплазматическая инъекция единичного сперматозоида (ИКСИ), использование эякулированных сперматозоидов или чрескожная аспирация сперматозоидов из ткани яичка. Е. Е. Брагина: Считаю это нецелесообразным. В. В. Евдокимов: Электростимуляция применима в условиях специализированного стационара.

Д и с к у с с и я

АНДРОЛОГИЯ

95

Block-AGH-2014_3.indd 95

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ

Д и с к у с с и я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

И. А. Корнеев: Зависит от потока пациентов с нарушением эякуляции, при больших объемах – целесообразно. Л. Ф. Курило: Необходимы мнения разных специалистов – урологов-андрологов, сексологов, психиатров. Насколько проблемы сбора эякулята являются уязвимым звеном и может ли повлиять метод сбора на объективность спермограммы? И.В. Виноградов: Это требование Руководства ВОЗ по работе со спермой. Потеря эякулята недопустима, поскольку эякуляция – процесс дробный, и анализ не покажет истинной картины. В. А. Божедомов: Индивидуальная вариабельность показателей спермограммы, отсутствие четких критериев фертильности делают технические вопросы сбора эякулята не слишком значимыми. Обязательное требование повторного исследования эякулята при обнаружении отклонений показателей от нормы в значительной степени нивелирует возникающие отклонения. Важным является учет факта утраты части материала, полной или частичной ретроградной эякуляции. Е. Е. Брагина: На результаты спермограммы могут влиять многие факторы, в том числе неадекватная температура при доставке материала из дома; большой временной интервал между получением эякулята и его исследованием (в ряде централизованных лабораторий пациент сдает сперму в каком-нибудь пункте, а затем пробирка доставляется курьером в лабораторию, время доставки в этом случае сложно контролировать, так как курьер может собирать материал по нескольким пунктам). Все это может отражаться на показателях подвижности смерматозоидов. В. В. Евдокимов: Для полного удаления эякулята рекомендуется выдавить его из уретры. Можно составить инструкцию по сбору и доставке эякулята, но более ценно рассказать непосредственно пациенту при первичном общении с ним, разъяснить важность получения всей массы эякулята без потерь. В случае потери какой-то части материала нужно повторить сбор при соблюдении временного интервала. И. А. Корнеев: Это этап работы по исследованию эякулята, поэтому он должен быть обеспечен в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Л. Ф. Курило: Важно определить и соблюдать правила получения эякулята. Проблемы потери части эякулята: насколько существенно влияет потеря первой или последней порции? Имеет ли смысл выполнять спермограмму при потере капли эякулята, предварительно указав на это, или рекомендовать пациенту повторно сдать эякулят, не выполняя анализ с потерями семенной жидкости? Насколько существенно на недостоверность анализа влияет потеря первой или последней порции? Влияние

на объем эякулята может оказывать задержка семенной жидкости в физиологических расширениях уретры. Особенно это актуально при больших размерах полового члена и ослаблении сократительной способности бульбоспонгиозных мышц. Нужно ли учитывать этот факт и давать пациентам какие-либо рекомендации? Какая порция более важна для исследования? Или все-таки лучше собирать полностью семенную жидкость? Насколько врач-лаборант и врач-клиницист могут быть уверены, что эякулят был собран полностью? Уточняется ли это при сдаче анализа в лабораторию? Предупреждается ли пациент о важности сбора полного объема эякулята? Целесообразно ли разработать инструкцию для пациента по особенностям подготовки к сдаче этого анализа и технике сбора эякулята? И. В. Виноградов: Потеря эякулята недопустима, поскольку эякуляция – процесс дробный, и анализ не покажет истинной картины. В доступной литературе я не видел дискуссий на этот счет. В. А. Божедомов: Образец, собранный не полностью, анализу не подлежит. Может быть исследован в исключительных случаях (иногородний пациент, известные трудности с получением эякулята, оценка только наличия воспалительного процесса) в ознакомительных целях с информированием пациента о неточности полученных результатов. Диагноз при этом формулироваться не должен. Рекомендовано повторное исследование. Е. Е. Брагина: Существенна потеря первой порции эякулята (большая часть активной фракции сперматозоидов). Если пациент при сдаче спермы ставит в известность о потере первой порции спермы – возможно провести анализ, но нужно предупредить пациента, что при неблагоприятных результатах следует сдать материал еще раз, так как этот результат может быть вызван именно отсутствием первой порции. Обычно пациенты идут на это, так как они уже потратили время на визит в лабораторию и, по возможности, хотели бы избежать повторного визита. В. В. Евдокимов: Потеря части эякулята, без сомнения, может влиять на качество анализа. Важно уточнить, какая эта порция – начальные капли или последние. Если потеряна всего одна капля, то вполне допустимо проведение анализа, при потере нескольких капель можно рекомендовать повторный сбор эякулята. Первые порции эякулята содержат большое число сперматозоидов, поэтому эта порция наиболее важна для оценки. И. А. Корнеев: В Руководстве ВОЗ (2010) указано, что во время семяизвержения первая фракция семени в основном богата сперматозоидами с секретом предстательной железы, при этом последующие фракции представляют собой секрет семенных пузырьков (Bjorndahl L., Kvist U., 2003). Именно поэтому потеря первой порции больше влияет на результаты семиоло-

96

Block-AGH-2014_3.indd 96

18.09.2014 11:00:02

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

гического анализа, чем потеря последующей. Мужчине следует дать четко написанные и устные инструкции, касающиеся сбора образца эякулята. В них необходимо подчеркнуть, что образец эякулята должен быть полностью собран. Л. Ф. Курило: Считается, что в первой порции содержится большее количество сперматозоидов, потеря первой капли несколько искажает цифры концентрации сперматозоидов, т. е. надо повторять исследование после необходимого срока полового воздержания. Потеря части эякулята искажает информацию о концентрации сперматозоидов в эякуляте. Что касается влияния анатомических особенностей пациента на объем эякулята – этот факт ждет подтверждения групп специалистов, и мнение должно быть основано на реальных доказательствах. Пациенту рекомендуют не терять первую каплю и говорить сотрудникам лаборатории о факте ее потери, если это произошло. Пациент должен быть обязательно предупрежден о важности полного сбора эякулята. В лабораториях могут быть напечатаны выдержки из Руководства ВОЗ (2010), которые и должны служить инструкцией для пациента по сбору эякулята. Вопросы по проблемам проведения спермиологического исследования в лабораториях Позволяет ли стандартная оснащенность лабораторий в России выполнять анализ эякулята в соответствии с рекомендациями ВОЗ 5-го издания? И. В. Виноградов: Лаборатории можно разделить на несколько типов: – при клиниках ЭКО – обычно проблем нет; – сетевые лаборатории – неадекватная работа. Не знаю ни одной сетевой лаборатории, дающей корректные результаты; – при поликлиниках и больницах – обычно то же самое; – при специализированных центрах (Центр генетики, кафедра андрологии Российского университета дружбы народов, Эндокринологический научный центр и т. д.) – обычно проблем нет. В. А. Божедомов: В базовом наборе – стандартная спермограмма, МАР-тест, биохимический анализ спермы – да. Е. Е. Брагина: Да, позволяет. Микроскоп, термостат, лабораторная центрифуга, счетная камера для определения концентрации клеток, материалы для окраски мазков – все это есть практически в любой клинико-диагностической лаборатории. Возможно, вместо камеры Горяева следует использовать рекомендованную ВОЗ камеру Ньюбауэра, но это не принципиально. Реактивы для специфической окраски мазков спермы – единственное, что нужно только для этого конкретного анализа, должны приобретаться специально.

В.В. Евдокимов: Оснащенность клинических лабораторий вполне достаточна для выполнения стандартного анализа эякулята (по крайней мере в крупных городах и в специализированных центрах ВРТ). И. А. Корнеев: Нам неизвестны критерии соответствия стандартной оснащенности лабораторий России требованиям ВОЗ. Л.Ф. Курило: Ситуация с оснащением лабораторий очень различна. Стандарты приведены в соответствующих Рекомендациях ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека (5-е изд., 2010 г.). Сколько необходимо лаборанту выполнять спермограмм в неделю, чтобы приобрести профессиональные навыки? И. В. Виноградов: На мой взгляд, не менее 20. Интересен опыт CAP (США) по слепой оценке качества работы лабораторий. В. А. Божедомов: Не менее 3 спермограмм в день. Е. Е. Брагина: Без специальной подготовки эти навыки не приобретаются. В.В. Евдокимов: Для обретения профессионального навыка и более адекватного уровня оценки эякулята врачу-лаборанту необходимо проводить ежедневно не менее 2–3 анализов. И.А. Корнеев: Предлагаю формулировать задачу по-другому. Не уточнять число выполненных процедур и первичную квалификацию специалиста, обученного анализировать эякулят, а обеспечить внутренний и внешний контроль качества в андрологической лаборатории. Л. Ф. Курило: Зависит от стажа и характера лабораторной работы, способностей сотрудника. Возможно ли после прохождения обучения по исследованию эякулята изредка, но качественно выполнять это исследование? И.В. Виноградов: Учат врачей официально (с получением сертификата) только в одном месте – на кафедре лабораторной диагностики Российской медицинской академии последипломного образования. Но качество их обучения ужасно. Они до сих пор искренне считают, что нормальная концентрация – это 60 млн/мл, подвижность А – 60 %, а окрашивать мазки для оценки морфологии надо по Романовскому–Гимзе. Более профессионально учат на кафедре эмбриологии МГУ, но они учат обычно биологов. Умные люди, прослушав курс в РМАПО и обзаведясь необходимой бумагой, учатся уже на рабочем месте. Если это рабочее место в клинике ЭКО с сильной эмбриологией, то проблем обычно нет, если это поликлиника, сетевая лаборатория, то дальнейший профессионализм специалиста под вопросом. В. А. Божедомов: Нет. Е. Е. Брагина: Да, если лаборант прошел профессиональное обучение и в лаборатории присутствует и соблюдается инструкция по проведению спермиологического исследования (чтобы освежать память).

Д и с к у с с и я

АНДРОЛОГИЯ

97

Block-AGH-2014_3.indd 97

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ

Д и с к у с с и я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

В. А. Евдокимов: Проверка профессионального уровня должна проводиться на базе специализированной лаборатории каждые 3 года, учитывая нагрузку проверяемого. Длительные перерывы – 6 мес и более – могут влиять на качество работы врачалаборанта. И.А. Корнеев: Погрешности характерны для любых измерений, необходимо непрерывно контролировать качество исследований – это рекомендация ВОЗ. Л. Ф. Курило: Во многом зависит от индивидуальных особенностей лаборанта. Целесообразно ли обучать клиницистов исследованию эякулята с последующим практическим применением полученных знаний? Например – врач ведет прием, лаборант в это время обрабатывает эякулят, а врач интерпретирует результаты семиологического исследования и дает заключение. И. В. Виноградов: Пироги должен печь пирожник, а сапоги тачать сапожник. В. А. Божедомов: Дело не только в небрежности. Во-первых, отсутствуют специальные знания, четкие критерии оценки спермы, алгоритмы исследования. Согласно Руководству ВОЗ, только методика выполнения стандартной спермограммы описана более чем на 100 страницах, еще 200 страниц посвящены специальным методам. Во-вторых, естественная вариабельность показателей: чуть больше, чуть меньше – все возможно. В-третьих, невозможность внешнего контроля результата (за исключением окрашенных препаратов для морфологии). Е. Е. Брагина: Время проведения спермиологического исследования как минимум 60 мин (около 30 мин, а иногда и дольше, проходит разжижение эякулята, 5 мин – приготовление препарата для микроскопирования, 15–20 мин – микроскопия живого препарата микроскопистом или компьютером, 10 мин – подсчет результатов). Оценка морфологии на живом препарате в качестве скрининга может проводиться, но даже в этом случае пациенту придется ждать час после сдачи эякулята. Кроме того, это не соответствует рекомендациям ВОЗ, должен готовиться окрашенный препарат. Поэтому такой прием нереален. Л. Ф. Курило: Сложный вопрос, зависит от кадровой и зарплатной ситуации. Спермограмма, к сожалению, пока не считается жизненно важным показателем у человека по сравнению с другими параметрами оценки функций жизнедеятельности и других диагностических исследований. Может быть, с этим связано повсеместное пренебрежение в исследовании эякулята, особенно в региональных лабораториях, – использование устаревших стандартов, небрежности, неточности, неполная расшифровка. Может, в этом априори виноваты ведущие специалисты, публично заявляя, что анализ эякулята вариабелен и исследование его субъективно,

таким образом, понижая планку ответственности лаборатории в квалифицированном исследовании эякулята? И. В. Виноградов: Проблема в том, что врачи умалчивают об этом из-за ложных представлений о корпоративной этике и боязни вышестоящего начальства. В нашем коллективе мы заставляем пациентов пересдавать спермограмму, если она выполнена в сетевой лаборатории, на спермоанализаторе или не соответствует требованиям ВОЗ. Ведущие специалисты правы, когда говорят о вариабельности эякулята и субъективности исследования, так как судить о фертильности пациента можно только по факту наступления беременности у его партнерши. Уровень лабораторий должны контролировать по закону соответствующие органы – Росздравнадзор, территориальные департаменты здравоохранения. Но у них, видно, другие цели и задачи. В. А. Божедомов: Различные учреждения – городские поликлиники, консультации «Брак и семья», специализированные клиники – относятся совершенно по-разному в зависимости от системы оплаты этих услуг. Е. Е. Брагина: Нельзя искажать объективную реальность, т. е. нельзя не говорить и не писать о возможности вариабельных результатов спермограммы. Я думаю, что, с одной стороны, пренебрежение спермиологическим исследованием – это отражение отношения ко всему, что связано с половой жизнью вообще (в СССР секса не было, и это не сразу уходит из сознания людей). С другой стороны, гинекологи – официальная специальность, о здоровье женщин имеется большое количество информации, они должны регулярно обследоваться. Андрология как медицинское направление, несмотря на свою популярность, до сих пор не имеет официального определения, соответственно, о роли мужчин в бесплодии известно значительно меньше, а о том, что мужской фактор может быть задействован при невынашивании беременности, – вообще практически неизвестно, в том числе и гинекологам. Нужно добиваться признания андрологии как медицинского направления. Тогда можно будет проводить профессиональную подготовку специалистов именно в аспекте репродуктивного здоровья. В. В. Евдокимов: Если рассматривать состояние репродуктивной функции в сравнении с другими системами организма человека, то даже отсутствие таковой, т. е. бесплодие, не приводит к преждевременной смерти или к тяжелой инвалидизации. Для индивида такое состояние потери отдельной функции может быть компенсировано, заменено чем-то адекватным без потери жизнеспособности, но для вида homo sapiens потеря способности к воспроизводству может привести, в крайнем случае, к вымиранию всего вида человека или отдельных его ветвей, что известно в истории

98

Block-AGH-2014_3.indd 98

18.09.2014 11:00:02

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

человечества на примерах исчезновения каких-либо народностей, племен. Исходя из этого положения, необходимо привлечь внимание специалистов – андрологов, гинекологов, репродуктологов, эмбриологов, демографов и других, связанных с проблемами воспроизводства населения. Чаще устраивать встречи этих специалистов именно по вопросам репродукции, объединять исследования и т. д. И. А. Корнеев: Погрешности характерны для любых измерений, необходимо непрерывно контролировать качество исследований – это рекомендация ВОЗ. Л. Ф. Курило: Эта ситуация обусловлена многими факторами, каждый из которых должен по возможности исследоваться и обсуждаться в кругу специалистов. Что нужно сделать, чтобы повысить качество исследования эякулята в России? Неадекватные результаты крайне негативно отражаются на качестве лечения мужского бесплодия и восстановления фертильности мужчин. И. В. Виноградов: Качество исследования эякулята – это частная проблема, и она не может быть решена вне задачи реформирования здравоохранения. Несомненно, останутся островки благополучия, но системно эта задача пока не решаема. Попытаюсь объяснить на примере лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) Москвы. Муниципальные поликлиники 1-го, 2-го, 3-го …

90-го уровня. Оборудовать нормальную лабораторию – минимум 3 млн рублей. Нормальная зарплата персонала (не менее 4 человек) с налогами около 500 тыс. в месяц. Расход на одного пациента около 150 рублей. Стоимость исследования в программе обязательного медицинского страхования – 130 рублей. Выходит сплошной убыток. Сделать лабораторию в расчете на платных пациентов тоже не имеет смысла, так как добровольное медицинское страхование не оплачивает лечение бесплодия, а платежеспособные пациенты не пойдут, поскольку, выполнив в поликлинике анализ, ему все равно придется искать специалиста вне стен муниципальной поликлиники. Привлечь же в муниципальную поликлинику квалифицированного андролога практически невозможно. Муниципальные больницы обычно специализированных лабораторий не имеют, а если и имеют, то они, как правило, выдают неадекватные результаты. Частные многопрофильные клиники обычно отправляют сперму, так же как и кровь, в сторонние лаборатории. Качество не выдерживает никакой критики. Свои же лаборатории не оборудуют по тем же причинам, что и муниципальные поликлиники. Государственные и частные клиники ЭКО. Здесь обычно все неплохо. Но оценка качества спермы для них – это краеугольный камень, и без нормальной лаборатории им просто не выжить.

Федеральные и учебные центры. Если есть соответствующий отдел, как в Эндокринологическом научном центре, Институте генетики, у нас в НИИ урологии и т. д., то обычно лаборатория работает на достойном уровне. В. А. Божедомов: Приведу фрагмент нашей статьи, которая была опубликована ранее в журнале «Андрология и генитальная хирургия»: «…Естественно, что объем обследования и методическая оснащенность лабораторий должны отличаться в различных ЛПУ. С позиций организации здравоохранения можно выделить три уровня обследования и, соответственно, оснащения. Первый является обязательным для всех ЛПУ, имеющих в своем составе кабинет уролога. Он включает: • первичное обследование мужчины, обратившегося к урологу поликлиники в связи с отсутствием желаемой беременности у постоянной половой партнерши (жалобы, анамнез, физикальное обследование); • выполнение минимального лабораторного обследования мужчины, планирующего отцовство (анализы крови на вирус иммунодефицита человека (с согласия пациента), вирусные гепататы В и С, сифилис, мазок из уретры); • ультразвуковое исследование органов мошонки, предстательной железы и семенных пузырьков. Второй является обязательным для всех ЛПУ, в той или иной форме занимающихся проблемой бесплодного брака, – андрологических кабинетов окружных (кустовых, районных и т. д.) урологических амбулаторно-поликлинических отделений, консультаций «Брак и семья», центров планирования семьи и репродукции. Он включает: • стандартную спермограмму, в том числе окраску сперматозоидов специальными красителями и «строгую» оценку морфологии; • определение антиспермальных антител на подвижных сперматозоидах (MAR- или IBT-тест); • выявление инфекционно-воспалительных процессов репродуктивного тракта (лейкоциты в сперме и секрете простаты, при необходимости – микробиологическое и молекулярно-генетическое исследование на инфекции); • гормональные (определение фолликулостимулирующего гормона, пролактина, ингибина В, тестостерона, андрогенсвязывающего глобулина и др.). Это позволяет выделить группу мужчин с нарушениями качества спермы и направить их для более углубленного обследования в специализированные клиники третьего уровня, где должны быть проведены дополнительные исследования: • генетические (кариотипирование, диагностика микроделеций и точечных мутаций AZF, муковисцидоза, полиморфизма рецепторов андрогенов и др.);

Д и с к у с с и я

АНДРОЛОГИЯ

99

Block-AGH-2014_3.indd 99

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ

Д и с к у с с и я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

• биохимические исследования эякулята (фруктоза, цитрат, цинк, альфа-гликозидаза, акрозин и др.); • оценка взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью in vivo и in vitro; • гипоосмотический тест; • оценка акросомной реакции (иммунофлуоресценция, проточная цитометрия); • измерение продукции активных форм кислорода (хемилюминесценция); • оценка фрагментации ДНК (TUNEL, COMET, SCD); • оценка нарушений упаковки и конденсации хроматина (CMA3, Aniline blue, Acridine orange); • комплексное исследование «отмытых» в градиенте Перкола сперматозоидов. Не следует забывать, что нарушения качества спермы – акросомные, аутоиммунные реакции, фрагментация ДНК и др. – могут иметь место при «нормозооспермии». Урологи-андрологи кабинетов второго и третьего уровней должны владеть специальными теоретическими знаниями и практическими навыками, позволяющими целенаправленно выявлять патологические состояния, приводящие к снижению фертильности мужчины, назначать соответствующую терапию, при необходимости выполнять оперативные пособия, а также проводить отбор пациентов для ВРТ…». Е. Е. Брагина: Должны проводиться сертификационные курсы с учетом современных требований и даваться практические навыки проведения спермиологического исследования. Это должны быть как минимум трехдневные курсы (в настоящее время в программе обучения врачей-лаборантов спермограмма включена как одна двухчасовая лекция). В каждой лаборатории, проводящей исследование, должен регулярно проводиться внутренний контроль, следить за этим нужно обязать заведующих лабораториями. В том числе и для этого необходимо введение внешнего контроля, тем более что в России есть Управление по контролю качества медицинской помощи, которое, по-видимому, и должно его осуществлять. И.А. Корнеев: Оснащение лабораторий + обучение персонала + контроль качества. Л. Ф. Курило: Необходимо информировать специалистов о данном методе, его сложностях, ценности и своевременности. Целесообразна ли централизация подобных исследований в специализированных лабораториях или следует сделать акцент на повсеместном повышении квалификации всех врачей-лаборантов в качестве обязательного условия получения сертификата специалиста? И. В. Виноградов: Необходимы специализированные крупные лаборатории.

В. А. Божедомов: Об этом уже упоминалось в приведенной мною выдержке из статьи. Е.Е. Брагина: Централизация целесообразна для проведения сложных исследований – генетических, функциональных тестов, тестов на наличие инфицирования и т. д. Централизация проведения самого спермиологического исследования нецелесообразна по причинам, описанным выше. В.В. Евдокимов: Без сомнения, более целесообразно проводить исследования эякулята в специализированном центре, организованном в уроандрологическом отделении клинической больницы или в центрах, использующих программы ВРТ, где обязательно имеется андролог (как консультант или врач-лаборант, имеющий сертификат специалиста). И. А. Корнеев: Сегодня требования ВОЗ, как правило, соблюдают центры ВРТ. Учитывая непрерывное увеличение числа таких центров в России и их заинтересованность в качественном выполнении спермограмм, можно думать о делегировании им полномочий по интерпретации показателей эякулята. Л. Ф. Курило: Думаю, что централизация только сократит число мест и проводимых исследований. Эту тему, ее значение необходимо обсуждать на сертифицированных курсах (для врачей-лаборантов) и шире. Частый или ежедневный половой акт, а перед сдачей эякулята трехдневное воздержание: может ли быть ложноположительный результат? И. В. Виноградов: Нет. Е.Е. Брагина: Спермограмма – это не прогноз фертильности, а анализ, позволяющий судить о состоянии репродуктивной системы на момент сдачи спермы. Стандартное время воздержания дает возможность сравнивать данные анализа с нормативными показателями и определять возможность патологии. В. В. Евдокимов: Известно, что процесс созревания сперматогенного эпителия в извитых семенных канальцах проходит постоянно. Но при ежедневной эякуляции можно предположить возможность относительной олигозооспермии. Исходя из данного обстоятельства, необходимо рекомендовать пациенту на протяжении 1–2 нед до сдачи эякулята делать 2–3-дневное воздержание для создания резерва сперматозоидов. В отношении каждодневных половых эксцессов возникают большие сомнения. Такие случаи встречаются совсем нечасто и в основном это выдуманная компенсация при психических отклонениях. И. А. Корнеев: Это разные вопросы. Ежедневный секс может снизить вероятность наступления беременности, и об этом нужно говорить супружеским парам, однако критерии оценки эякулята разработаны для периода воздержания от 2 до 7 дней. Л. Ф. Курило: Индивидуальная реакция не может быть исключена.

100

Block-AGH-2014_3.indd 100

18.09.2014 11:00:02

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Должны ли мы учитывать сексуальную активность мужчины, возраст и нужно ли давать индивидуальные рекомендации перед сдачей эякулята? Обычно все ограничивается простым направлением на этот анализ. И. В. Виноградов: Все рекомендации перед сдачей описаны в руководстве ВОЗ. Е. Е. Брагина: Я думаю, общей инструкции с некоторыми уточнениями (такими, как перечисление возможных методов сбора эякулята – в лаборатории, дома, неспермицидный кондом) должно быть достаточно. В. В. Евдокимов: Конечно, при первичной встрече врача с пациентом необходимо выяснить ритм половой жизни и на этом основании рекомендовать длительность воздержания перед проведением анализа эякулята. И. А. Корнеев: Многие специалисты акцентируют внимание на режиме сексуальной активности мужчины и просят сдать сперму после типичного периода воздержания, но при условии, что этот период укладывается в интервал от 2 до 7 дней. Сколько раз целесообразно делать спермограмму, учитывая вариабельность показателей? Может быть, целесообразно вывести усредненные показатели из нескольких спермограмм и руководствоваться этими параметрами. Если нельзя, то почему? И. В. Виноградов: Минимум 2 раза с интервалом в 2–4 нед. За основу берется лучший результат. В. А. Божедомов: Не менее 2 раз при любых отклонениях от нормы. Кроме этого, возможно, зимой и летом – сезонные отклонения составляют около 30 %. Е.Е. Брагина: Спермограмма показывает состояние репродуктивной системы в определенный момент времени. Усредненные показатели не дают такой информации. В. В. Евдокимов: В рекомендациях ВОЗ четко указано, что при выявлении патоспермии необходмо провести повторный анализ и оценить состояние сперматогенеза по лучшему анализу. И. А. Корнеев: Не менее 2 раз, усредненные показатели, вероятно, могут позволить спекулятивно рассуждать о большей или меньшей вероятности наступления беременности, однако преимущество такого подхода на первый взгляд неочевидно. Л. Ф. Курило: Не менее 2 раз с интервалом от 2 нед между анализами. Выводы о концентрации сперматозоидов (и др. показателях) советуют делать по результатам лучшего анализа. Может быть, увеличить количество сдаваемых анализов эякулята до 5 раз? При вариабельности показателей большее количество анализов позволит получить статистически более достоверные результаты. И. В. Виноградов: Можно, но кто будет платить? Е. Е. Брагина: Достаточно 3 раз, но с интервалами не менее 1 мес, чтобы состав сперматозоидов обнов-

лялся по крайней мере наполовину. Часто достаточно 2 раз. Сдача повторных анализов через неделю после первого не намного изменит картину, а растягивать обследование на 5 мес – слишком долго для пациента. В. В. Евдокимов: Повторные патоспермии свидетельствуют о нарушениях функции репродуктивной системы, что требует дополнительных исследований. И. А. Корнеев: Чем больше раз будет проведен анализ, тем более точное представление мы будем иметь. Л. Ф. Курило: Реально ли это? Осилит ли пациент частоту таких визитов? Это может решать в настоящее время сам врач. Целесообразно ли повторно сдавать спермограмму только в одной лаборатории или в разных? И. В. Виноградов: В одной. Е. Е. Брагина: Если возникает сомнение в качестве проведенного анализа, то да, с небольшим временным интервалом. Если врач или пациент не сомневаются в качестве исследования данной лаборатории, но хотят перепроверить неблагоприятные результаты спермограммы, исследование должно проводиться в той же лаборатории с интервалом не менее месяца. Также в одной лаборатории должно проводиться исследование эякулята в процессе или после лечения. В.В. Евдокимов: Повторный анализ эякулята целесообразно проводить в той же лаборатории, куда пациент был направлен врачом или которую пациент выбрал самостоятельно. И. А. Корнеев: Хотя бы 2 спермограммы должны быть сданы в лаборатории, работающей по критериям ВОЗ. Если лаборатории соблюдают процедуры контроля качества, то различия не должны быть принципиальными. Плюс от сдачи в одной лаборатории заключается в том, что можно избежать даже минимальных межлабораторных различий, – это важно при интерпретации динамики показателей, например, после лечения. Л. Ф. Курило: Считаю, что надо ориентироваться на опыт и мнение врача о лабораториях. Одной из ключевых проблем исследования эякулята является субъективность, а значит, отсутствие стандартизации. Известны следующие методы исследования эякулята: а) светооптическая спермограмма; б) компьютерная спермограмма; в) скрининговые тесты. Какова степень объективности каждого метода, в чем их недостатки? Каковы показания для применения каждого из них? Возможно ли последовательное применение каждого из этих методов у одного пациента, чтобы минимизировать субъективность в исследовании эякулята, и какова может быть последовательность? И. В. Виноградов: Не соглашусь с постановкой вопроса. Руководство ВОЗ все четко стандартизирует.

Д и с к у с с и я

АНДРОЛОГИЯ

101

Block-AGH-2014_3.indd 101

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ

Д и с к у с с и я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Скрининговые и компьютерные тесты допустимы для выявления грубой патологии в широкой популяции пациентов, основной причиной обращения которых не является проблема бесплодного брака. Е. Е. Брагина: Базовый анализ для исследования эякулята – светооптическая спермограмма. К обязательным базовым анализам, согласно Руководству ВОЗ (5-е издание), относится также исследование антител на поверхности сперматозоидов. Мое (субъективное) мнение – компьютерный анализатор исследования спермы (КАИС) не имеет особых преимуществ. Более того, проведение КАИС нуждается в контроле микроскописта, так как сложность различения круглых клеток эякулята и неподвижных сперматозоидов, имеющих вариабельную морфологию, может исказить картину. Преимуществом КАИС является возможность точного измерения скорости сперматозоидов и амплитуды латеральных колебаний головки сперматозоида при движении. Однако эти количественные показатели не имеют большого практического значения. В Руководстве ВОЗ (5-е издание) вообще предлагается не дифференцировать быструю и медленную поступательную подвижность сперматозоидов (что, по моему мнению, слишком большое упрощение). Электронно-микроскопическое исследование сперматозоидов (ЭМИС) относится к тестам, исследующим функциональные качества сперматозоидов. Этот метод позволяет анализировать акросому (пенетрационная функция), структуру хроматина (эпигенетическая регуляция раннего эмбриогенеза), центриоли (дробление эмбриона), ультраструктуру компонентов жгутика, что важно при диагностике генетически обусловленных форм астенозооспермии. Скрининговые тесты подразумевают использование их для самодиагностики. Мне кажется, здесь таится большая опасность. Современные скрининговые тесты дают как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Ложноотрицательный результат (т. е. неблагоприятное заключение при нормальной на самом деле спермограмме) заставит пациента обратиться к врачу. Что касается ложноположительных результатов – пациент будет уверен в своем репродуктивном здоровье и не обратится в клинику для обследования. Примером может быть тест-система, определяющая концентрацию сперматозоидов. Она дает положительный результат даже при абсолютной астенозооспермии. В.В. Евдокимов: Объективность при оценке анализа эякулята прямо связана с квалификацией врача-лаборанта. Использование светового микроскопа – это начальный этап обследования, далее по необходимости проводится ЭМИС, генетические, иммунные тесты, ультразвуковое исследование, посев и полимеразная цепная реакция. Затем андролог обобщает

полученные результаты и назначает адекватную терапию или хирургическое лечение. И. А. Корнеев: Спермограмма должна быть выполнена в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Это может быть и «ручная работа», и компьютерная, при условии соответствующего контроля качества. Будущее, очевидно, все-таки за компьютерной оценкой. Неясно, каковы показания для скринингового тестирования эякулята. Клиническое значение ЭМИС для практики пока что окончательно не определено. Л. Ф. Курило: Светооптическая спермограмма – наиболее информативный метод, при условии проведения исследования опытным врачом-лаборантом – сперматологом. В медицинской литературе и средствах массовой информации широко обсуждается вопрос о постоянном снижении параметров спермограммы, что отражено в руководствах ВОЗ разных лет. С чем связана переоценка «завышенных» ранее показателей спермограммы? Этический аспект новых критериев ВОЗ: исходя из последних заниженных параметров спермограммы можно ли сделать вывод о том, что до 2010 г. лечению безосновательно подвергалась часть здоровых фертильных мужчин? Если, согласно новым критериям ВОЗ, наблюдается нормозооспермия, а зачатия не происходит, означает ли это, что фактически ВОЗ расширяет показания для ЭКО-ИКСИ? И. В. Виноградов: Занижены показатели в связи с использованием более чувствительных реактивов и методов, позволяющих выявить даже незначительные изменения в строении и функции сперматозоидов. У нас же происходит следующее: по-прежнему красят мазки по Романовскому–Гимзе, но применяют новые нормативы. Затем говорят больным людям, что они здоровы. Что же касается безосновательного лечения, то думающие врачи лечили и лечат не плохую спермограмму, а бесплодный брак, обусловленный мужским фактором. Показания для ЭКО-ИКСИ достаточно четко описаны в руководствах ESHRE, и не надо изобретать велосипед. Е. Е. Брагина: Изменение параметров спермограммы связано, во-первых, с изменениями критериев (введение тайгербергских критериев при исследовании морфологии), во-вторых – с проведением мультицентровых исследований, в-третьих – с реальным снижением показателей спермограммы у мужчин в ряде районов с плохой экологией, особенно в мегаполисах. Что касается ВРТ – действительно, в ряде случаев вместо того, чтобы проводить терапию, пациентов сразу отправляют на ЭКО-ИКСИ, в то время как могла быть возможность получить естественную беременность. В. В. Евдокимов: Нельзя безоговорочно принимать современные уровни параметров эякулята. Пониже-

102

Block-AGH-2014_3.indd 102

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Работа, опубликованная под эгидой ВОЗ в 2010 г., позволяет более точно судить о вероятности наступления беременности у мужчин с теми или иными показателями эякулята. Эти данные позволили по-новому взглянуть на показания к обследованию мужчин, состоящих в бесплодных браках. Нормозооспермия по критериям ВОЗ не определяет показания для ЭКО-ИКСИ, а лишь позволяет считать, что мужчина не нуждается в дальнейшем обследовании. Л. Ф. Курило: Фактически, только с конца 60-х – начала 70-х годов прошлого века начали проводить семиологические исследования как систему. За десятилетия накапливалась информация по разным странам об условных стандартах разных показателей этого анализа. Кроме того, за эти десятилетия возросло количество повреждающих здоровье факторов и т. д. Что касается необоснованного лечения – а можем ли мы вообще сказать, что антибиотикотерапия, гормонотерапия – безвредны? Специалисты клиник ЭКО-ИКСИ не всегда соблюдают правила использования медицинских показаний к проведению ЭКО-ИКСИ и вообще отказываются от процедур искусственной инсеминации.

Д и с к у с с и я

ние уровней показателей для условий и состояния демографии в нашей стране не всегда приемлемо. В России, по данным отечественных исследователей (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова, лаборатория генетики под руководством Л. Ф. Курило), наблюдается распространение астенозооспермии в сочетании с тератозооспермией, что занимает в структуре бесплодного брака более 85 % случаев. Эти формы патоспермии без своевременной коррекции могут перейти из относительной субфертильности в инфертильность, что, конечно, не является азооспермией, но требует внедрения процедур ВРТ – ЭКО, ИКСИ. Однако таких специализированных центров, выполняющих данные программы, в стране явно недостаточно, что было отмечено на съезде Российской ассоциации репродукции человека в сентябре 2013 г., и не все из них имеют достаточно квалифицированных специалистов. Все отмеченные обстоятельства вызывают необходимость совместных усилий в области андрологии и репродуктологии. И. А. Корнеев: Неизвестно, изменилась ли способность к оплодотворению у мужчин до и после 2010 г.

103

Block-AGH-2014_3.indd 103

18.09.2014 11:00:02

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

3

2014

Информация для авторов

При оформлении статей, направляемых в журнал «Андрология и генитальная хирургия», следует руководствоваться следующими правилами:

щения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

Уважаемые коллеги!

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими.

• Фотографии предоставляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокра-

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по электронной почте на адрес редакции: androur@yandex.ru с обязательным указанием названия журнала.

104

Block-AGH-2014_3.indd 104

18.09.2014 11:00:02

Obloga_AGH-3-2014.indd 2

18.09.2014 10:09:09

ISSN 2070-9781

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

ОЦИАЦИЯ АСС АН Я А

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

И

П

ПААР

Ж У Р Н А Л Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Клиническое значение вариантов строения нижней полой вены и брюшного отдела аорты в хирургии забрюшинного пространства

Obloga_AGH-3-2014.indd 1

Характеристика состояния сперматогенеза у мужчин с бесплодием и повышенной частотой фрагментации ДНК в сперматозоидах Рентгеноэндоваскулярные методы лечения васкулогенной эректильной дисфункции Корсетная пластика мышцы в неофаллосе с применением эндопротеза-сетки Методы сбора эякулята: преимущества, недостатки и влияние на показатели спермограммы

№

3

2 0 1 4

Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й

Возможность получения сперматозоидов у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программах ЭКО

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

АНДРОЛОГ И Я

И

Г ЕНИ ТАЛЬНАЯ

Х И РУ РГИ Я

3’2014

Издается с 2000 г.

18.09.2014 10:08:59