Андрология и генитальная хирургия 2012 год №4 by Maxim Popach

ISSN 2070-9781

ПААР

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

ОЦИАЦИЯ АСС АН Я А

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

Ж У Р Н А Л

Комплексная лучевая диагностика эректильной дисфункции веноокклюзивного аппарата полового члена Структурно- функциональные нарушения в семенниках крыс в условиях острого иммобилизационного стресса Сравнительная частота и факторы риска рецидива стриктуры уретры при различных методах оперативного лечения Этиопатогенез аутоиммунных реакций против сперматозоидов Ультраструктурное исследование сперматозоидов у пациентов с астенозооспермией Состояние вегетативной нервной системы у мужчин с клиническими проявлениями идиопатической гиперактивности мочевого пузыря

VIII Конгресс ПААР Куба, Гавана, Варадеро апрель 2013 года www.andronet.ru

№

2 0 1 2

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й

Патогенетические корреляции андрогенного дефицита и уронефрологических заболеваний почек у мужчин

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Издается с 2000 г.

ВК ЛЮЧЕН В ПЕРЕЧЕНЬ ВАК И РЕКОМЕНДОВАН ДЛЯ ПУБЛИКАЦИИ О С Н О В Н Ы Х Н А У Ч Н Ы Х Р Е З У Л ЬТА Т О В Д И С С Е Р ТА Ц И Й Н А С О И С К А Н И Е У Ч Е Н О Й С Т Е П Е Н И Д О К Т О РА И К А Н Д И Д А ТА Н А У К

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

ПААР

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

АНДРОЛОГИЯ

ОЦИАЦИЯ АСС АН АЯ

Н А У Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л Главный редактор д.м.н., проф. П.А. Щеплев Заместитель главного редактора, научный редактор д.м.н., проф. А.З. Винаров Ответственный секретарь к.м.н. Н.Н. Гарин

Editor-in-Chief P.A. Shcheplev MD, DMSci, Prof. Deputy editor, Scientific editor A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. Executive Secretary N.N. Garin, MD, CMSci

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Секция урологии д.м.н., проф. Э.Г. Асламазов — председатель д.м.н. И.В. Виноградов д.м.н., проф. С.П. Даренков д.м.н., проф. В.В. Евдокимов д.м.н., проф. З.А. Кадыров д.м.н., проф. О.Б. Жуков чл.-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн д.м.н., проф. А.А. Костин д.м.н., проф. Д.Г. Курбатов д.м.н., проф. В.Б. Матвеев д.м.н., проф. В.В. Михайличенко д.м.н., проф. А.И. Новиков д.м.н., проф. А.С. Сегал д.м.н., проф. А.К. Чепуров Секция эндокринологии д.м.н., проф. Н.П. Гончаров д.м.н., проф. А.В. Древаль Секция детской андрологии и генитальной хирургии д.м.н., проф. А.Б. Окулов — председатель д.м.н., проф. И.В. Казанская д.м.н., проф. С.Л. Коварский д.м.н., проф. И.Б. Осипов д.м.н., проф. Д.И. Тарусин д.м.н., проф. А.К. Файзулин Секция лабораторной диагностики д.б.н., проф. Л.Ф. Курило Секция сексологии д.м.н., проф. Н.Д. Кибрик Секция дерматовенерологии д.м.н., проф. Е.В. Матушевская Секция доказательной медицины д.м.н., проф. В.В. Власов

EDITORIAL BOARD Section of urology E.G. Aslamazov, MD, DMSci, Prof. – Chief I.V. Vinogradov, MD, DMSci S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. V.V. Evdokimov, MD, DMSci, Prof. Z.A. Kadyrov, MD, DMSci, Prof. O.B. Zhukov, MD, DMSci, Prof. A.D. Kaprin, MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.A. Kostin, MD, DMSci, Prof. D.G. Kurbatov, MD, DMSci, Prof. V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. V.V. Mikhailichenko, MD, DMSci, Prof. A.I. Novikov, MD, DMSci, Prof. A.S. Segal, MD, DMSci, Prof. A.K. Chepurov, MD, DMSci, Prof. Section of endocrinology N.P. Goncharov, MD, DMSci, Prof. A.V. Dreval, MD, DMSci, Prof. Section of children’s andrology and genital surgery A.B. Okulov, MD, DMSci, Prof. – Chief I.V. Kazanskaya, MD, DMSci, Prof. S.L. Kovarskiy, MD, DMSci, Prof. I.B. Osipov, MD, DMSci, Prof. D.I. Tarusin, MD, DMSci, Prof. A.K. Faizulin, MD, DMSci, Prof. Section of the laboratory diagnosis L.F. Kurilo, MD, DBSci, Prof. Section of sexology N.D. Kibrik, MD, DMSci, Prof. Section of dermatology and venerology E.V. Matushevskaya, MD, DMSci, Prof. Section of evidence-based medicine V.V. Vlasov, MD, DMSci, Prof.

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ д.м.н., проф. Л.М. Рапопорт (Москва) — председатель д.м.н., проф. В.П. Александров (С.-Петербург) д.м.н., проф. А.В. Гринев (Смоленск) д.м.н., проф. Б.Н. Жиборев (Рязань) д.м.н., проф. И.Д. Кирпатовский (Москва) д.м.н., проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) д.м.н., проф. Н.О. Миланов (Москва) д.м.н., проф. Н.Г. Короткий (Москва) д.м.н., проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) д.м.н., проф. О.Л. Тиктинский (С.-Петербург) Э. Аустони (Италия) Дж. Чен (Израиль) З.И. Фришер (США) А. Гомула (Польша) Ф. Монторси (Италия) Д. Ральф (Великобритания) Й.Р. Шейнкин (США) В.С. Вальтцер (США)

Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта Т.В. Бердникова e-mail: tatyana@abvpress.ru Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина

EDITORIAL COUNCIL L.M. Rapoport, MD, DMSci, Prof. (Moscow) – Chief V.P. Aleksandrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.V. Grinev, MD, DMSci, Prof. (Smolensk) B.N. Zhiborev, MD, DMSci, Prof. (Ryazan) I.D. Kirpatovskiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) N.O. Milanov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) N.G. Korotkiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) O.L. Tiktinskiy, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) E. Austoni (Italy) J. Chen (Israel) Z.I. Frisher (USA) A. Gomula (Poland) F. Montorsi (Italy) D. Ralph (GB) Y.R. Sheynkin (USA) W.C. Waltzer (USA)

Корректор В.В. Калинина Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы +7 (499) 929-96-19 Свидетельство о регистрации ПИ № 77-3324 от 28 апреля 2000 г. выдано Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

ISSN 2070-9781 Андрология и генитальная хирургия 2012. № 4. 1—80 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 91731 Отпечатано в типографии «ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 2 500 экз.

№ 2

4 1

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

СОДЕРЖАНИЕ ОБ З О Р Н Ы Е С Т А Т Ь И И.А. Тюзиков Патогенетические корреляции андрогенного дефицита и уронефрологических заболеваний почек у мужчин (литературный обзор) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОР И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И Л.Ю. Моргунов, И.А. Денисова Возможности применения тестостерона ундеканоата в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, перенесших ишемический инсульт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 В.И. Мустафина, Э.Н. Гурьев, О.А. Лобкарев Комплексная лучевая диагностика эректильной дисфункции веноокклюзивного аппарата полового члена . . . . . . . . . . . 18 Ю.Н. Королев, Л.Ф. Курило, М.С. Гениатулина, Л.А. Никулина Структурно-функциональные нарушения в семенниках крыс в условиях острого иммобилизационного стресса . . . . . . . . 25 А.А. Костин, Н.Г. Кульченко, А.Р. Алиев Применение динамической орхосцинтиграфии в диагностике и лечении идиопатического мужского бесплодия . . . . . . . . 29 Э.С. Севергина, Л.О. Севергина, Л.М. Рапопорт, Ю.Л. Рапопорт Количественные параметры почечных структур в различных морфологических группах у взрослых пациентов с врожденным гидронефрозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Д.Ю. Пушкарь, А.В. Живов, О.Б. Лоран, А.В. Карпович, М.Р. Багаудинов, М.-Р.М. Исмаилов Сравнительная частота и факторы риска рецидива стриктуры уретры при различных методах оперативного лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 В.А. Божедомов, М.А. Николаева, Е.А. Спориш, И.М. Рохликов, Н.А. Липатова, И.В. Ушакова, Н.С. Логинова, Г.Т. Сухих Этиопатогенез аутоиммунных реакций против сперматозоидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 С.Ш. Хаят, Е.Е. Брагина, Л.Ф. Курило Ультраструктурное исследование сперматозоидов у пациентов с астенозооспермией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 И.С. Собенников, Б.Н. Жиборев, С.Я. Котанс, А.П. Мотин, Л.В. Гостев Гипогонадизм и мужское бесплодие у больных косой паховой грыжей после перенесенной герниопластики . . . . . . . . . . 62 В.Б. Бердичевский, С.Ж. Ильясов Состояние вегетативной нервной системы у мужчин с клиническими проявлениями идиопатической гиперактивности мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 О.Б. Жуков Рецензия на статью В.Б. Бердичевского, С.Ж. Ильясова «Состояние вегетативной нервной системы у мужчин с клиническими проявлениями идиопатической гиперактивности мочевого пузыря» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 О.Б. Жуков, В.А. Уколов, А.А. Жуков Комплексная терапия патоспермии у больных после рентгенэндоваскулярной склеротерапии тестикулярных вен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Памяти профессора Э. Аустони . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

ИН Ф О Р М А Ц И Я Д Л Я А В Т О Р О В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

CONTENTS REVIE W S I.A. Tyuzikov Pathogenetic correlations androgen deficiency and uronephrological kidneys diseases at men (the literary review) . . . . . . . . . . . 4

ORIGI N A L R E P O RT S L.Yu. Morgunov, I.A. Denisova Possibilities оf use of testosterone undecanoate in treatment in stroke male patients with type 2 diabetes mellitus . . . . . . . . . . . 13 V.I. Mustafina, E.N. Gouriev, O.A. Lobkarev Complex beam diagnostics erectile dysfunction of the venoocclusive apparatus of a penis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Yu.N. Korolev, L.F. Kurilo, M.S. Geniatulina, O.A. Nikulina Structural and functional testicular anomalies in male rats exposed to acute immobilization stress . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 A.A. Kostin, N.G. Kulchenko, A.R. Aliyev Use of dynamic orchoscintigraphy in the diagnosis and treatment of idiopathic male infertility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 E.S. Severgina, L.O. Severgina, L.M. Rapoport, Y.L. Rapoport Renal structure quantitative characteristics in different morphological groups of adult patients with congenital hydronephrosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 D.Yu. Pushkar, A.V. Zhivov, O.B. Loran, A.V. Karpovich, M.R. Bagaudinov, M.-R.M. Ismailov Comparative rate and risk factors of recurrent urethral stricture during different surgical procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 V.A. Bozhedomov, M.A. Nikolayeva, E.A. Sporish, I.M. Rokhlikov, N.A. Lipatova, I.V. Ushakova, N.S. Loginova, G.T. Sukhikh Etiopathogenesis of autoimmune responses against sperm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 S.Sh. Khayat, E.E. Bragina, L.F. Kurilo Ultrastructural investigation of human sperm from asthenozoospermic men . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 I.S. Sobennikov, B.N. Zhiborev, C.Y. Kotans, A.P. Motin, L.V. Gostev Hypogonadism and man’s infertility at patients with indirect inguinal hernia after hernioplasty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 V.B. Berdichevsky, S.J. Ilyasov State of the autonomic nervous system in men with idiopathic manifestations of overactive bladder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 O.B. Zhukov Review of the article V.B. Berdichevsky, S.J. Ilyasov «State of the autonomic nervous system in men with idiopathic manifestations of overactive bladder» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 O.B. Zhukov, V.A. Ukolov, A.A. Zhukov Combined therapy pathospermia patients after endovascular sclerotherapy of testicular veins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

In memory of professor E. Austoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

INFOR M AT I O N F O R A U T H O R S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Патогенетические корреляции андрогенного дефицита и уронефрологических заболеваний почек у мужчин (литературный обзор) И.А. Тюзиков ООО «Медицинский центр диагностики и профилактики», Ярославль Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru В литературном обзоре на основе современных эпидемиологических и клинико-экспериментальных исследований рассмотрены механизмы патофизиологического взаимодействия андрогенного дефицита, ассоциированных с ним метаболических нарушений (компонентов метаболического синдрома) и нарушений гомеостаза, обусловленных уронефрологическими заболеваниями почек у мужчин. Описаны как механизмы развития андрогенного дефицита при патологии почек, так и взаимное влияние андрогенного дефицита на анатомо-функциональное состояние почек у мужчин. В краткой форме представлена информация о механизмах и диагностико-прогностической роли гиперпролактинемии при заболеваниях почек у мужчин, а также освещены вопросы современного состояния проблемы целесообразности и возможности проведения андрогензаместительной терапии у этой категории пациентов. Заболевания почек у мужчин представляют собой сложную междисциплинарную проблему, поэтому для успешного решения современных вопросов их ранней диагностики, патогенетической терапии и профилактики требуется безусловное взаимодействие врачей различных специальностей. Ключевые слова: андрогенный дефицит, заболевания почек, метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия, патогенетические связи

Pathogenetic correlations androgen deficiency and uronephrological kidneys diseases at men (the literary review) I.A. Tyuzikov OOO Medical Diagnosis and Prevention Center, Yaroslavl Mechanisms of pathophysiological interactions of androgen deficiency, associated with it the metabolic disorders (components of a metabolic syndrome) and the homeostasis disorders caused by uronephrological kidneys diseases at men based on the modern epidemiological, clinical and experimental investigations are considered in the literary review. There are described either androgen deficiency development mechanisms in kidneys pathology or mutual androgen deficiency influence an anatomic and functional condition of kidneys at men. The information about mechanisms and diagnostics and prognostic role of hyperprolactinaemia in kidneys diseases at men is presented, and also questions of a current state of a problem of expediency and carrying out possibility androgen re-placement therapies at this patients category are covered in the short form too. Kidneys diseases at men represent as the difficult interdisciplinary problem, therefore for the successful decision of modern questions of their early diagnostics, pathogenetic therapy and prevention unconditional interaction of various medical specialties is required.

О б з о р н а я

с т а т ь я

Key words: androgen deficiency, kidneys diseases, metabolic syndrome, obesity, insulin resistance, hyperprolactinaemia, pathogenetic relations

Введение Заболевания почек традиционно рассматриваются в рамках соответствующих медицинских специально стей (урология или нефрология), в которых сформировались как общепринятая точка зрения на патогенез многих из них, так и свои традиционные (стандартные) подходы к диагностике, лечению и профилактике [1–3]. Однако в современных условиях происходит существенный патоморфоз большинства заболеваний человека, который многие эксперты связывают с тем, что мы живем в век так

называемых «болезней цивилизации» (ожирение, сахарный диабет (СД) / инсулинорезистентность (ИР), метаболический синдром (МС), депрессии и т. д.), объединяемых общим термином – «неинфекционные эпидемии XXI века», поскольку еще 20–25 лет назад такого «обильного» соматического коморбидного фона в популяции людей не отмечалось [4–8]. Наблюдаемый в настоящее время катастрофический рост частоты ожирения, МС, СД 2-го типа и андрогенного дефицита в мужской популяции практически полностью совпадает с аналогичными эпидемиологически-

ми тенденциями, характерными для большинства современных уронефрологических заболеваний почек у мужчин (уролитиаз, рак почки, хронические заболевания почек (ХЗП) с/без хронической почечной недостаточности (ХПН)) [9–11]. Это обусловлено тесным патогенетическим взаимодействием упомянутых метаболических и гормональных нарушений в рамках патогенеза указанных заболеваний, подтвержденным в многочисленных клинико-эпидемиологических и экспериментальных исследованиях последних лет [12–14]. В рамках андрологического обследования пациента проведение соответствующих гормональных исследований по выявлению андрогенного дефицита является стандартным тестом, но, к сожалению, в клинической практике недостаточно часто пытаются уточнить причину его развития, списывая практически все гипогонадные состояния у мужчин на возрастные или известные врачам-андрологам метаболические нарушения (например, ожирение или СД 2-го типа) [6]. Однако андрогенный дефицит с учетом универсальной физиологической роли тестостерона у мужчин можно смело назвать заболеванием-«маской», поэтому необходимо стремиться к выявлению всех возможных причин его раз вития [6]. В этом аспекте уронефрологические заболевания почек у мужчин (имеющиеся в анамнезе или еще не диагностированные) крайне редко учитываются в алгоритмах этиологической диагностики андрогенного дефицита и зачастую не рассматриваются андрологами как своеобразная соматическая «маска» андрогенного дефицита [6, 8, 15]. Но в настоящее время произошло накопление «критического» по количеству и качеству научного эпидемиологиче ского и клинико-экспериментального материала, доказывающего тесные патогенетические взаимодействия андрогенного дефицита, а также всех компонентов МС в патогенезе заболеваний почек у мужчин, которое представляется двояким: с одной стороны, андрогенный дефицит как фактор риска и прогрессирования заболеваний почек у мужчин; с другой стороны, заболевания почек как этиологический фактор андрогенного дефицита у мужчин [9, 11–15]. По мнению S. Niemczyk et al. (2012), при исследовании базовых эндокринологических нару шений при ХЗП и уремии наиболее клинически значимыми гормональными нарушениями, ассоциированными с патологией почек, у мужчин являются не только андрогенный дефицит, но и вторичный гиперпаратиреоидизм, ИР, нарушения синтеза гормона роста и гиперпролактинемия [15]. Однако гипоталамо-гипофизарная система как основной вегетативный регуляторный центр пока не подвергалась комплексному исследованию при данной па тологии, хотя клиническая практика уже требует этого [15].

Эпидемиология андрогенного дефицита при заболеваниях почек у мужчин Достоверных эпидемиологических данных о частоте андрогенного дефицита при заболеваниях почек у мужчин в современной литературе недостаточно [13, 14, 16]. По данным отечественных исследователей, частота андрогенного дефицита у мужчин с единственной почкой в пилотном исследовании достигала 60 %, при этом у 50 % из них выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации, а еще у 30 % обследованных мужчин диагностирована ранняя доклиническая стадия нефропатии единственной почки в виде клубочковой гиперфильтрации [13, 14]. P. Iglesias et al. (2012) установили, что гонадная дисфункция (андрогенный дефицит) часто наблюдается у мужчин с ХЗП, особенно осложненными терминальной стадией ХПН [16]. Дефицит тестостерона, обычно сопровождающийся повышением концентрации гипофизарного гонадотропина лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, авторы выявили у 26–66 % мужчин с различными стадиями почечной недостаточности. Уремически-ассоциированный гипогонадизм является многофакторным в своем патогенезе, и его клиническое течение редко улучшается при подключении к лечению ХПН даже гемодиализа, обычно гонадная дисфункция нормализуется только после трансплантации почки [16]. Достаточно часто андрогенный дефицит сопутствует уролитиазу у мужчин [17–23]. При этом андрогенный дефицит нередко выступает не как изолированный фактор камнеобразования, а как компонент целой биохимической цепи, среди компонентов которого достоверно находятся ожирение и ИР [21–24]. Достоверно установлено, что уровень андрогенов в крови у мужчин обратно пропорционально связан с выраженностью ожирения и ИР [25–27]. Частота ассоциации андрогенного дефицита и ожирения у мужчин настолько высока, что в настоящее время многие исследователи рассматривают дефицит муж ских половых гормонов как один из компонентов МС [8]. С другой стороны, многочисленные эпидемиологические исследования достоверно связывают ожирение с таким частым заболеванием почек, как уролитиаз, что позволяет многим исследователям отнести уролитиаз, как и андрогенный дефицит, к новым компонентам МС у мужчин [12, 23]. Очевидно, что ожидаемая частота недиагностированного андрогенного дефицита у мужчин с уролитиазом должна быть достаточно высокой, так как дефицит тестостерона у мужчин достоверно связан и способен усугублять клиническое течение всех компонентов МС как наиболее важного современного этиологического фактора уролитиаза, поскольку ведет к нарушению клубочковой фильтрации, ухудшению физико-химических свойств мочи, выступая как литогенный фактор, а также посредством снижения тонуса верхних мочевых путей

с т а т ь я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О б з о р н а я

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О б з о р н а я

с т а т ь я

егативно влияет на уродинамику (уростаз), т. е. пракн тически оказывает негативное влияние на все элементы современного патогенеза уролитиаза [19, 20]. Нарушения почечного кровообращения на фоне андрогенного дефицита у мужчин, возникающие вследствие дефицита оксида азота NO в почечных сосудах и приводящие к ранним нарушениям фильтрационной способности почек, также доказаны в целом ряде исследований [11, 13, 14, 16, 20, 28]. Отсутствие достоверных эпидемиологических данных о частоте андрогенного дефицита у мужчин с заболеваниями почек, по нашему мнению, связано с тем, что в существующие стандарты диагностики уронефрологических заболеваний почек у мужчин не входит минимальный гормональный скрининг, что не позволяет в большинстве случаев в клинической практике выявлять андрогенный дефицит и, наоборот, – при выявлении возможных причин гипогонадизма редко проводится целенаправленная диагностика уронефрологических заболеваний почек у гипогонадных мужчин [13, 14]. Однако такой подход, по нашему мнению, был бы обоснованным, целесообразным и особенно актуальным при заболеваниях почек на консервативной стадии ХПН, когда нет еще яркой клинической манифестации уремии, но уже активно может реализоваться ее способность индуцировать нарушения функции системы гонадостата у мужчин, ведущие к андрогенному дефициту, который и замыкает «порочный» круг патогенеза.

Механизмы развития андрогенного дефицита у мужчин при заболеваниях почек Любые хронические или прогрессирующие уронефрологические заболевания почек у мужчин, особенно протекающие с явлениями ХПН, способны приводить к нарушениям функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и клинической манифестации и/или прогрессированию андрогенного дефицита в виде разнообразных репродуктивных, сексуальных и сердечнососудистых клинических «масок», а также к иници ации вторичных эндокринных и метаболических нарушений дискорреляционного характера [6, 11, 16, 22, 28–30]. ХПН – исход большинства урологических и нефрологических заболеваний почек, который характеризуется прогрессирующей на фоне основного заболевания необратимой потерей массы функционирующих нефронов [2, 3, 6, 30–32]. Это грозное осложнение имеет многокомпонентный патогенез нарушений гомеостаза организма как за счет глубокого нарушения функции почек и тяжелого соматического фона больных, так и за счет метаболических нарушений, возникающих при лечении этих пациентов методом хронического гемодиализа, одной из мишеней которого у мужчин становится гипоталамо-гипофизарно-гонадная система [2, 3, 6, 31, 32]. При формиро-

вании ХПН у подростков наблюдается задержка полового развития, а у взрослых мужчин – гипоплазия яичек, приводящая к снижению синтеза тестостерона (гипогонадизм), нарушениям фертильности вплоть до азооспермии, нарушениям либидо и половой функции, гинекомастии [6]. Основными механизмами андрогенного дефицита (уремического гипогонадизма) при нарушении функции почек и ХПН у мужчин являются: ●● нарушения гипоталамической регуляции секреции гонадотропинов за счет негативных эффектов уремических токсинов на гипоталамус и гипофиз (прямой токсический эффект на гипофиз); ●● прямое токсическое воздействие уремических токсинов на сперматогенный эпителий и интерстициальную ткань яичка (прямой токсический эффект на яички); ●● накопление свободных радикалов в крови (оксидативный стресс), приводящее к усугублению мембрано-дестабилизирующих процессов в органах половой системы; ●● системная стресс-индуцированная симпатическая гиперактивность, ведущая к дефициту вазодилататоров и к изменениям реологии крови, ее микроперфузии и ухудшению кислородного обеспечения органов и тканей, в том числе паренхимы яичка (системный гемодинамический эффект, приводящий к ишемии и гипоксии); ●● прогрессирующая системная и органная эндотелиальная дисфункция на фоне вышеперечисленных патологических механизмов; ●● развивающаяся ренальная анемия усугубляет гомеостатические нарушения; ●● развитие вторичного синдрома гиперпролактинемии за счет нарушения экскреции почками данного гормона, что усугубляет нарушения синтеза и обмена тестостерона (уремическая гиперпролактинемия) [6, 11, 29–33]. M.I. Yilmaz et al. (2011) считают, что ухудшение почечной функции закономерно приводит к снижению синтеза тестостерона у мужчин, особенно с ХЗП [29]. При обследовании 239 пациентов мужского пола (средний возраст 52 ± 12 лет), находившихся на гемодиализе, авторы обнаружили, что низкий уровень тестостерона увеличивал у них риск смертности. По их данным, уровни общего и свободного тестостерона крови находились в прямой корреляции с ухудшением почечных функций. В течение 31 месяца наблюдений в когорте произошло 22 летальных исхода и 50 сердечно-сосудистых событий (инсульты, инфаркты). При этом риск сердечно-сосудистых событий уменьшался на 22 % для каждого 1 нмоль/л увеличения уровня общего тестостерона крови, который сохранялся после поправки на возраст, почечную функцию, СД, предыдущий кардиоваскулярный анамнез и уровень

C-реактивного белка. Аналогичные корреляции выявлены и для свободного тестостерона крови [29]. Таким образом, уменьшение уровня эндогенного тестостерона у мужчин с прогрессирующими ХЗП, не нахо дящихся на гемодиализе, было обратно пропорцио нально связано с эндотелиальной дисфункцией и усиливало у них риск будущих сердечно-сосудистых событий [29]. Исследования последних лет показывают, что в патогенезе уремического гипогонадизма у мужчин, наряду с прямым токсическим эффектом уремических токсинов на ткань яичек, важнейшими механизмами являются также изменения импульсной секреции и нарушения гипоталамической опиат-эргической секреции гонадотропинов [6, 16, 30]. Следовательно, гипогонадизм при уремии является по своей патофизиологической сущности смешанным, совмещая в себе элементы вторичного (гипоталамо-гипофизарного) и первичного (тестикулярная недостаточность) андрогенного дефицита [6, 16]. При обследовании 126 мужчин, находившихся на гемодиализе в течение 41 месяца, J.J. Carrero et al. (2009) установили, что независимо от возраста, уровня креатинина сыворотки и глобулина, связывающего тестостерон (ГСПС), уровень тестостерона крови был достоверно обратно пропорционально связан с уровнями маркеров воспаления интерлейкина-6 и C-реактивного белка [11]. У пациентов с историей сердечно-сосудистых заболеваний отмечались значительно более низкие уровни тестостерона крови. Во время лечения зафиксировано 65 летальных исходов, 58 % которых были результатом сердечно-сосудистых заболеваний. Мужчины с уровнем тестостерона в нижней терцили референта имели более высокие риски сердечно-сосудистой смерти, которые сохранялись после поправки на возраст, уровень ГСПС, СД, уровень альбумина и провоспалительных маркеров в крови. Гипогонадизм может быть дополнительным фактором риска для пациентов с ХЗП, находящихся на гемодиализе [11]. Триада признаков – угнетение секреции гонадотропин-рилизинг гормона, повышение чувствительности центров к действию андрогенов по механизму отрицательной обратной связи и резистентность к налоксону – получила название онтогенной регрессии и является характерной общей эндокринной характеристикой ХЗП у мужчин [6]. С формирующимся при ХПН андрогенным дефицитом связывают механизмы развития еще одного характерного признака любой ХПН – ренальной анемии [16, 30]. По данным различных авторов, до 47–67 % мужчин на гемодиализе имеют гипогонадизм, который ассоциируется с частотой и выраженностью ренальной анемии [30, 34–37]. Механизмы ренальной анемии при ХЗП и ХПН следующие: ●● нарушение синтеза почечного эритропоэтина – основная причина;

●● прямое токсическое поражение костного мозга и печени; ●● токсическое поражение всех органов и систем, включая гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную систему (уремический гипогонадизм); ●● дефицит оксида азота NO и системная вазоконстрикция; ●● липотоксичность жировой ткани и системный оксидативный стресс (свободные радикалы); ●● андрогенный дефицит вследствие ХПН [30, 34–37]. Тестостерон является одним из критических гормонов эритропоэза у мужчин, так как обладает выраженным анаболическим эффектом на красный росток крови [34–36]. P. Stenvinkel et al. (2012) полагают, что анемия, системное воспаление, резистентность к эритропоэтин-стимулирующим факторам и дефицит тестостерона являются очень распространенными патологическими состояниями, при которых прогноз ХЗП у мужчин существенно ухудшается [34]. Это объясняется участием тестостерона в стимуляции эритропоэза через синтез гемопоэтинов и, возможно, за счет улучшения накопления железа в эритроцитах [34]. Новым механизмом влияния дефицита тестостерона на кроветворение является индуцируемое им нарушение синтеза специфического печеночного белка гепсидина, необходимого для гемопоэза. Исследование у мужчин с ХЗП показало, что андрогенный дефицит может быть дополнительной причиной анемии и уменьшения клинического эффекта применяемых в случаях ренальной анемии рекомбинантных эритропоэтинов. Поэтому, по мнению авторов, определение уровня тестостерона в крови должно проводиться всем мужчинам с ХЗП и ренальной анемией, а вопрос о целесообразности стандартизации андрогензаместительной терапии как патогенетического метода лечения ренальной анемии требует своего скорейшего решения [34]. В ряде проведенных ретроспективных анализов выявили высокую частоту анемии у мужчин с андрогенным дефицитом: у 46,3 % гипогонадных мужчин был снижен гематокрит крови до 39,9 % по сравнению с 45,6 % у мужчин с нормальным уровнем тестостерона (p < 0,001), при этом уровни общего и биодоступного тестостерона были прямо пропорционально связаны с уровнем гемоглобина крови [35, 36]. По данным ряда авторов, пациенты, получающие заместительную андрогенотерапию, имели достоверно более высокий уровень гематокрита, чем мужчины с нелеченным гипогонадизмом [35]. B.H. Ali et al. (2006) при лабораторном моделировании ХПН (нефрэктомия) в крови у крыс обнаружили значительное увеличение концентрации креатинина, мочевины и индоксилсульфата на 90–300 % (р < 0,05), а также изменения красной крови, характерные для анемии, которые регрессировали после введения препаратов тестостерона самцам крыс [37].

с т а т ь я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О б з о р н а я

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н а я

с т а т ь я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Механизмы поражения почек при андрогенном дефиците и ассоциированных с ним гормональнометаболических нарушениях у мужчин В настоящее время совершенно очевидно, что ожирение, ИР, СД 2-го типа и андрогенный дефицит у мужчин являются своеобразной «метаболической триадой» патогенеза многих заболеваний у мужчин, в том числе заболеваний почек [5, 6, 8, 10, 11, 13, 14, 24–27]. МС, ключевыми компонентами которого являются ожирение и ИР, представляется одной из наиболее актуальных проблем современной медицины [8, 23, 26, 38, 39]. Секретирующиеся жировыми клетками особые вещества – адипокины, или адипоцитокины (их описано более 100) – играют разностороннюю роль в регуляции метаболизма, от приема пищи до утилизации нутриентов на молекулярном уровне [40]. Нарушения гормональной функции жировой ткани играют важную, если не определяющую роль в развитии ИР и связанных с нею МС, СД 2-го типа, андрогенного дефицита у мужчин [40–42]. Появились также указания о канцерогенном действии адипокинов [32, 43]. Согласно современным данным, жировая ткань является самостоятельным активным эндокринным органом, который секретирует целый ряд адипокинов – биологически активных пептидов, оказывающих свое действие как локально, так и системно (эндокринно). В жировой ткани вырабатываются гормоны, ферменты, провоспалительные цитокины и другие биологически активные вещества [40–43]. Именно открытие универсальной роли адипокинов при ожирении позволило объяснить патофизиологию давно известных клинических феноменов тесной взаимосвязи ожирения, СД 2-го типа, ИР, атеросклероза, андрогенного дефицита [25–27, 40–43]. Наибольший негативный эффект жировой ткани у мужчин связывают с ее гормоном лептином [44]. Лептин («голос жировой ткани») – белок с молекулярной массой 16-kDa, синтезируемый и секретируемый главным образом адипоцитами жировой ткани [44]. Лептин, как полагают, регулирует потребление и расход энергии, дей ствуя преимущественно через гипоталамус [44]. Воздействуя на гипоталамический центр насыщения, лептин повышает тонус симпатической нервной си стемы (симпатическая гиперактивность), усиливает термогенез в адипоцитах, подавляет синтез инсулина, снижает транспорт глюкозы в клетку [45]. При ожирении наблюдается повышение уровня лептина в крови, что получило название лептинорезистентность [45]. Негативный эффект лептина на синтез и метаболизм тестостерона у мужчин является абсолютно доказанным фактом. Ведущими механизмами развития андрогенного дефицита при ожирении являются негативное действие лептина жировой ткани на чувствительность андрогеновых рецепторов к тестостерону и синтез в гипофизе (угнетение) с одной стороны

и усиление ароматизации тестостерона на периферии в эстрадиол под влиянием ароматазы жировой ткани с другой стороны [44, 45]. Синергизм эффектов обоих патологических процессов ведет к глубоким нарушениям половой и репродуктивной систем тучных мужчин [44, 45]. Гипогонадизм у мужчин с МС может быть также следствием хронического воспаления, которое развивается на фоне ожирения [40, 41]. В клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влиянием цитохрома Р450 за счет способности TNF-α и интерлейкина-1 ингибировать стероидогенез, что ведет к уменьшению синтеза тесто стерона [10]. Таким образом, между компонентами МС и андрогенным дефицитом существуют настолько тесные патофизиологические связи, что их раздельные негативные патофизиологические эффекты на анатомо-функциональное состояние почек в клинике бывает достаточно сложно дифференцировать. Однако в любом случае они работают в одном направлении и схематично могут быть представлены следующим образом. Избыток свободных жирных кислот и триглицеридов в крови (дислипидемия) обуславливает запуск системного окислительного стресса, который приводит к избыточному накоплению свободных радикалов в клетках и тканях почек с развитием ренальной липотоксичности – накоплению избытка свободных жирных кислот и триглицеридов в паренхиматозных клетках целого ряда тканей, включая скелетные мышцы, миоциты сердца, гепатоциты, β-клетки поджелудочной железы, ренальный эпителий, что в свою очередь приводит к хронической дисфункции клеток вслед ствие их повреждения [8, 32, 46, 47]. Применительно к почечной ткани можно говорить о ренальной липо токсичности жировой ткани [8, 46]. Триглицериды обладают токсичностью, обусловленной неэстерифицированными жирными кислотами с длинной цепью и их продуктами (керамиды и диацилглицеролы) [8, 46, 47]. В почках они вызывают повреждения гломерулярного и канальцевого эпителия, что ведет к развитию микроальбуминурии и протеинурии, и как результат – к функциональной перегрузке мембран нефронов липидами, возникновению и прогрессированию нефропатии [8]. Индуцированная неэстерифицированными жирными кислотами с длинной цепью митохондриальная дисфункция почечных клеток является основным механизмом нарушений структуры и функции почек [8, 14, 46, 47]. Системное хроническое воспаление, ассоциированное с ожирением, посредством цитокиновых реакций ведет к мембрано-дестабилизирующим эффектам в клетках ренального эпителия, интерстиция и нарушению их функций [48]. Индуцируемый ожирением андрогенный дефицит у мужчин сопровождается развитием системной эндо-

телиальной дисфункции за счет дефицита основного вазодилататора – оксида азота NO – при относительном избытке его антагониста эндотелина-1, что проявляется системной и регионарной (в том числе почечной) вазоконстрикцией [8, 14, 49]. На фоне андрогенного дефицита у мужчин изменяются физикохимические свойства мочи и возникают скрытые нарушения уродинамики верхних мочевых путей, что рассматривается как важный современный механизм литогенных процессов в почках [14, 17–23]. Развивающаяся при прогрессировании ожирения ИР на фоне усугубляющегося дефицита андрогенов способствует возникновению и поддержанию системной симпатической гиперактивности (висцеральной нейропатии), что привносит дальнейший повреждающий эффект на состояние почечной гемодинамики и метаболизма почечной ткани, ухудшая течение ренальной эндотелиальной дисфункции [8, 9, 24]. Для почек это означает спазмы артериол клубочков, нарушения трофики почки, почечного кровотока, микроциркуляции и клубочковой фильтрации, гипоксия и ишемия почечной паренхимы [14]. Ренальная висцеральная нейропатия, длительное время протекающая бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями со стороны почек, обычно не диагностируется, так как доступных методов нейрофизиологического исследования почек в урологической практике в настоящее время просто нет. Однако именно она может вызывать начальные

нарушения тонуса верхних мочевых путей и почек, которые при использовании стандартных лучевых методов не выявляются, но впоследствии могут оказаться важными причинами развития уростаза и формирования почечных камней. Этот механизм также очень важен для объяснения процессов, приводящих к развитию нефропатий [9, 24]. Повышенное содержание глюкозы в крови или нарушение к ней чув ствительности клеток способствует гликозилированию клеточных белков и может инициировать серию аутоокислительных реакций, которые завершаются образованием и накоплением конечных продуктов гликозилирования в паренхиме почек [24]. Эти механизмы также участвуют в процессах почечного камнеобразования и в развитии и поддержании воспалительных заболеваний почек, во много раз усиливая нефротоксические эффекты микроорганизмов, вызывающих пиелонефриты, и нефротоксические эффекты препаратов [50]. Артериальная гипертония как важный компонент МС ассоциирована со всеми вышеперечисленными его компонентами и приводит к независимому эффекту ренальной альтерации за счет развития гипертензивной нефропатии [14, 22, 51]. Ишемия и гипоксия ткани почек запускает компенсаторный каскад активации системы «ренин-ангиотензин – альдостерон», которая вносит свой вклад в дальнейшее прогрессирование нарушений функций почек [14, 22, 51] (рисунок).

Дислипидемия

Уменьшение мышечной массы тела

Абдоминальное ожирение

Метаболическая гиперурикемия

Андрогенный дефицит

Артериальная гипертония

Почечная или метаболическая гиперурикурия

Спазм артериол нефрона Гипертензивная нефропатия

Клубочковая гиперфильтрация

Ренальная липотоксичность

ИР Системная симпатическая гиперактивность Интимальный и нейрональный дефицит оксида азота

Клубочковая гипофильтрация ХПН

Внутриканальцевый уростаз Канальцевая гипоксия

Ишемическая нефропатия Тубулопатия

Пиелонефрит

Уролитиаз

с т а т ь я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О б з о р н а я

АНДРОЛОГИЯ

Схема патофизиологических взаимоотношений андрогенного дефицита и компонентов МС в патогенезе заболеваний почек у мужчин [14]

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н а я

с т а т ь я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Гиперпролактинемия как предиктор андрогенного дефицита и нарушений функции почек у мужчин Пролактин синтезируется в лактотрофах гипофиза, состоит из 198 аминокислот и имеет молекулярную массу в среднем 22 500 Да [6, 52, 53]. Рецепторы к пролактину обнаружены практически во всех органах, и описано около 100 его физиологических эффектов [53, 54]. У мужчин избыток пролактина (гиперпролактинемия) индуцирует, прежде всего, репродуктивные и сексуальные нарушения, которые связаны с развитием вторичного (гипофизарного) андрогенного дефицита на фоне повышенного уровня пролактина крови (гиперпролактинемический гипогонадизм) [6, 52–54]. Однако, исходя из локализации рецепторов к пролактину и современных данных по его влиянию на обмен веществ, все эффекты пролактина в организме можно разделить на ряд категорий: влияние на репродукцию и лактацию; на водно-солевой обмен; на морфогенез и рост; на обмен веществ; на поведенческие реакции; на иммунорегуляцию; на эктодерму и кожу [53, 54]. В почках пролактин, воздействуя на специфические рецепторы (схожие по строению с рецепторами к гормону роста), способствует задержке воды, потенцируя эффекты антидиуретического гормона – альдостерона [53, 54]. Пролактин также обеспечивает переход жидкости, натрия, хлоридов и кальция через мембрану эпителия кишечника и подавляет транспорт воды в амнионе у человека [53–55]. При нарушениях функции почек и ХПН гиперпролактинемия развивается как в ходе естественного течения почечного заболевания, так и на фоне проведения гемодиализа у 31–57 % пациентов [15, 54, 55]. S. Niemczyk et al. (2006) сообщают о том, что у пациентов в терминальной стадии ХПН исчезают суточные ритмы секреции пролактина, что ассоциируется с прогрессированием основного заболевания [56]. При этом, несмотря на применение гемодиализа, данные гормональные нарушения не только не корректируются, но и имеют тенденцию к дальнейшему прогрессированию, и никакие медикаментозные мероприятия не способны нормализовать уровень пролактина в крови [56]. По данным F. Sari et al. (2012), нарастание степени выраженности гиперпролактинемии у больных с диабетической нефропатией находилось в прямой зависимости от степени нарушения фильтрационной способности почек и объема повреждения почечной паренхимы, что позволяет рассматривать уровень пролактина у мужчин с ХЗП как предиктор нарушения и прогрессивного ухудшения функционального состояния почек [57]. Согласно последним данным J.J. Carrero et al. (2012), в настоящее время число мужчин репродуктивного возраста, страдающих ХЗП, существенно возрастает [58]. Авторы показали, что независимо от того, находились ли эти пациенты на гемодиализе или нет, характерной эндокринопатией у всех была гиперпролактинемия,

которая достоверно ассоциировалась с частотой и выраженностью эндотелиальной дисфункции и андрогенного дефицита, предопределявшими высокий уровень летальности этих пациентов от прогрессирования основного почечного заболевания [58]. Современное состояние проблемы фармакотерапии гормональных нарушений у мужчин, ассоциированных с заболеваниями почек и хронической почечной недостаточностью Предположения о необходимости медикаментозной коррекции гиперпролактинемии и андрогенного дефицита у мужчин с ХПН пока не получили своего окончательного и доказательного подтверждения, официального регламентирования и остаются дискутабельными [6, 16, 59–60]. При проведении перитонеального диализа или гемодиализа у мужчин с терминальной стадией ХПН большинство половых и репродуктивных нарушений у них прогрессирует [15, 16, 56–60]. Гиперпролактинемия, как и нарушения функции тестикулярного стероидогенеза, в целом обычно регрессируют у мужчин с ХПН лишь после успешной трансплантации почки [6, 16, 56–60]. K.L. Johansen (2004) полагает, что исследований, которые непосредственно оценили бы эффекты заместительной терапии тестостероном у мужчин с ХПН, недостаточно, но имеющиеся результаты небольших по объему исследований позволяют предположить, что назначение андрогенов может стимулировать анаболические процессы у больных с терминальной стадией ХПН даже в отсутствие явного гипогонадизма [59, 60]. Экстраполяция результатов лечения гипогонадных пожилых мужчин с нормальной почечной функцией предполагает, что заместительная терапия тестостероном может улучшить либидо, положительно повлиять на мышечную массу и плотность костной ткани у пациентов с ХЗП и ХПН [60]. Однако из-за потенциальных побочных эффектов терапии тестостероном необходимы дальнейшие исследования, чтобы более точно определить баланс риска и пользы такой терапии [60]. P. Iglesias et al. (2012) на основе обзора современной литературы пришли к обоснованному заключению, что уремически-ассоциированный гипогонадизм является многофакторным в своем патогенезе, его клиническое течение редко улучшается даже при подключении к терапии программного гемодиализа и обычно нормализуется после трансплантации почки [16]. Экспериментальные и клинические данные последних лет свидетельствуют, что тестостерон обладает важными клиническими эффектами, которые можно использовать для коррекции сексуальных и репродуктивных нарушений у достаточно молодых мужчин с ХПН, лечения ренальной анемии, увеличения мышечной массы тела, и также для уменьшения прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

у мужчин с ХПН [16]. Кроме того, низкий уровень тестостерона крови у мужчин на гемодиализе был достоверно связан с увеличенным риском их смертности [16]. В настоящее время авторы обзора рассматривают все доступные терапевтические варианты управления уремическим гипогонадизмом: от оптимальной программы диализа и соответствующей диеты до гормональной заместительной терапии препаратами тесто стерона. Другие потенциальные возможности фармако терапии уремического гипогонадизма включают, по мнению P. Iglesias et al. (2012), использование анти эстрогенов, агонистов дофамина, эритропоэзстиму лирующих факторов, витаминов, микроэлементов, хорионического гонадотропина и, конечно, трансплантацию почки [16]. Андрогенотерапия у этих больных, очевидно, может применяться, но с осторожно стью и под строгим контролем. И хотя имеющиеся данные предполагают вероятную эффективность терапии тестостероном у мужчин с ХЗП/ХПН, необходимы дальнейшие исследования по безопасности и эффективности такой терапии [16]. Заключение Научные достижения последних десятилетий предоставляют уникальные и убедительные доказатель ства того, что в современных условиях прогрессирующего роста числа заболеваний, протекающих на фоне

МС и андрогенного дефицита, существенно изменяется не только структура и клиническое течение заболеваний почек, но и трансформируется тради ционный, преимущественно монодисциплинарный, подход к объяснению их патогенеза. Заболевания почек у мужчин представляют собой комплексную междисциплинарную проблему, поэтому для успешного решения современных вопросов их ранней диагностики, патогенетической терапии и профилактики требуется безусловное взаимодействие врачей различных специальностей, занимающихся проблемами улучшения мужского здоровья как одного из приоритетов развития российского здравоохранения. Современное успешное патогенетическое решение тактико-стратегических задач управления заболеваниями почек может лежать только в рамках гендерных особенностей пациентов, междисциплинарного подхода и доказательной медицины. Новое понимание этой проблемы может быть связано с изучением и уточнением нейроэндокринных корреляций при заболеваниях почек у мужчин, так как они имеют четкий гендерный характер. А с учетом андрогензависимости всех структур мужской мочеполовой системы, они могут оказаться весьма ценными, но пока недо статочно изученными таргетными точками прило жения перспективной диагностики, патогенетиче ской терапии и профилактики заболеваний почек у мужчин.

9. Cheng H.T., Huang J.W., Chiang C.K. et al. Metabolic syndrome and insulin resistance as risk factors for development of chronic kidney disease and rapid decline in renal function in elderly. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(4):1268–76. 10. Kalyani R.R., Dobs A.S. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14:226–34. 11. Carrero J.J., Qureshi A.R., Parini P. et al. Low serum testosterone increases mortality risk among male dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2009;20(3):613–20. 12. Abate N., Chandalia M., Cabo-Chan A.V. Jr. The metabolic syndrome and uric acid nephrolithiasis: novel features of renal manifestation of insulin resistance. Kidney Int 2004;65:386–92. 13. Тюзиков И.А., Иванов А.П. Новые патогенетические механизмы заболеваний единственной почки (пилотное исследование). Фундаментальные исследования 2011;11(Часть 2): 366–8. 14. Тюзиков И.А., Мартов А.Г. Системные метаболические факторы патогенеза заболеваний единственной почки у муж-

чин (пилотное исследование). Урология 2012;3:11–4. 15. Niemczyk S., Niemczyk L., RomejkoCiepielewska K. Basic endocrinological disorders in chronic renal failure. Endokrynol Pol 2012;63(3):250–7. 16. Iglesias P., Carrero J.J., Díez J.J. Gonadal dysfunction in men with chronic kidney disease: clinical features, prognostic implications and therapeutic options. J Nephrol 2012;25(1):31–42. 17. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Метаболический синдром и уролитиаз (литературный обзор). Медицинский алфавит. Больница 2011;3:33–40. 18. Scales C.D. Jr, Curtis L.H., Norris R.D. Changing gender prevalence of stone disease. J Urol 2007;177:979–82. 19. Шустер П.И. Возрастной андрогенный дефицит – один из ведущих этиологических факторов уролитиаза у мужчин. Материалы IV Всероссийского Конгресса «Мужское здоровье». М., 2008. С. 37–8. 20. Новикова М.С., Шилов Е.М., Калинченко С.Ю. и др. Влияние гипогонадизма и его коррекции на скорость клубочковой фильтрации у мужчин с метаболическим синдромом.

О б з о р н а я

1. Урология. Клинические рекомендации. Под ред. Н.А. Лопаткина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 368 с. 2. Урология. Национальное руководство. Под ред. Н.А. Лопаткина. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. 1024 с. 3. Ханно Ф.М., Малкович С.Б., Вейн А.Дж. Руководство по клинической урологии. Пер. с англ. под ред. Ю.Г. Аляева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 543 с. 4. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. Нарушения половой и репродуктивной функции у мужчин. М.: Литтера, 2006. 188 с. 5. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 176 с. 6. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. М.: Практическая медицина, 2009. 400 с. 7. Blaak E. Gender differences in fat metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2001;4:499–502. 8. Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic syndrome and urological diseases. Rev Urol 2010;12(4):157–80.

с т а т ь я

Л И Т Е Р А Т У Р А

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н а я

с т а т ь я

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

Материалы IV Всероссийского Конгресса «Мужское здоровье». М., 2008. С. 35–6. 21. Taylor E.N., Stampfer M.J., Curhan G.C. Obesity, weight gain, and the risk of kidney stones. JAMA 2005;293:455–62. 22. Pérez-Torres I., Guarner V., El Hafidi M., Baños G. Sex hormones, metabolic syndrome and kidney. Curr Top Med Chem 2011;11(13):1694–705. 23. Sakhaee K. Nephrolithiasis as a systemic disorder. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:304–9. 24. Pham H., Utzschneider K.M., de Boer I.H. Measurement of insulin resistance in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20(6):640–6. 25. Svartberg J., von Möhlen D., Schirmer H. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromsø Study. Eur J Endocrinol 2004;150:65–71. 26. Rustenbeck I. Desensitization of insulin secretion. Biochem Pharmacol 2002;63:1921–35. 27. Traish A.M., Saad F., Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. J Androl 2009;30:23–32. 28. Lu Y., Fu Y., Ge Y. et al. The vasodilatory effect of testosterone on renal afferent arterioles. Gend Med 2012;9(2):103–11. 29. Yilmaz M.I., Sonmez A., Qureshi A.R. et al. Endogenous testosterone, endothelial dysfunction, and cardiovascular events in men with non dialysis chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(7):1617–25. 30. Ferrucci L., Maggio M., Bandinelli S. et al. Low testosterone levels and the risk of anemia in older men and women. Arch Intern Med 2006;166(13):1380–8. 31. Батюшин М.М. Нефрология. Ключи к трудному диагнозу. Элиста: ЗАО НПП «Джангар», 2009. 168 с. 32. Rodrigo R., Rivera G. Renal damage mediated by oxidative stress: a hypothesis of protective effects of red wine. Free Radical Biol Med 2002;33(3):409–22. 33. Sahovic V., Sahovic S., Grosa E. et al. Correlation between parathormone and sexual hormones in patients on haemodialysis. Med Arh 2012;66(3):177–80. 34. Stenvinkel P., Bárány P. Hypogonadism in males with chronic kidney disease:

2012

another cause of resistance to erythropoiesisstimulating agents? Contrib Nephrol 2012;178:35–9. 35. Waalen J., von Löhneysen K., Lee P. et al. Erythropoietin, GDF15, IL6, hepcidin and testosterone levels in a large cohort of elderly individuals with anaemia of known and unknown cause. Eur J Haematol 2011;87(2):107–16. 36. Zitzmann M. Testosterone deficiency and treatment in older men: definition, treatment, pitfalls. Asian J Androl 2010;12(5):623–5. 37. Ali B.H., Ahmed I.H. Hormonal replacement therapy in an animal model with chronic renal failure and gonadectomy: biochemical and hematological study. Ren Fail 2006;28(4):331–5. 38. Alberti G. Introduction to the metabolic syndrome. Eur Heart J 2005;Suppl. D(7):РР3–5. 39. Huang P.L. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis Model Mech 2009;2:231–7. 40. Gustafson B., Hammarstedt А., Andersson C.X., Smith U. Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2276–83. 41. Trayhurn P., Wood I.S. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92:347–55. 42. Sánchez-Lara K., Morales-Graf L., Green D. Cancer and obesity. Cancer Causes Control 2011;22(2):291–9. 43. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с. 44. Lee M.J., Fried S.K. Integration of hormonal and nutrient signals that regulate leptin synthesis and secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;296:1230–8. 45. Kapoor D., Clarke S., Stanworth R. The effect of testosterone replacement therapy on adipocytokines and C-reactive protein in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2007;156:595–602. 46. Schaffer J.E. Lipotoxicity: when tissues overeat. Curr Opin Lipidol 2003;14:281–7. 47. Weinberg J.M. Lipotoxicity. Kidney Int 2006;70(9):1560–6. 48. Bobulescu I.A., Dubree M., Zhang J. Effect of renal lipid accumulation on proximal tubule Na+/H+ exchange and ammonium secretion. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:1315–22.

49. Kittikulsuth W., Sullivan J.C., Pollock D.M. ET-1 actions in the kidney: evidence for sex differences. Br J Pharmacol 2012;Feb 28. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.01922.x. [Epub ahead of print]. 50. Ensling M., Steinmann W., WhaleyConnell A. Hypoglycemia: a possible link between insulin resistance, metabolic dyslipidemia, and heart and kidney disease (the cardiorenal syndrome). Cardiorenal Med 2011;1(1):67–74. 51. Strazzullo P., Barba G., Vuotto P. Past history of nephrolithiasis and incidence of hypertension in men: a reappraisal based on the results of the Olivetti Prospective Heart Study. Nephrol Dial Transplant 2001;16:2232–5. 52. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000. 631 с. 53. Калинченко С.Ю. Шаг вперед в лечении гиперпролактинемии. М.: Практическая медицина, 2010. 94 с. 54. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. М.: Эндокринологический научный центр, 2007. 53 с. 55. Crambert S., Sjöberg A., Eklöf A.C. et al. Prolactin and dopamine 1-like receptor interaction in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299(1):49–54. 56. Niemczyk S., Matuszkiewicz-Rowińska J., Szamotulska K. et al. Circadian profile of the prolactin concentration in the patients with end-stage renal failure. Pol Arch Med Wewn 2006;116(6):1137–43. 57. Sari F., Sari R., Ozdem S. et al. Serum prolactin and macroprolactin levels in diabetic nephropathy. Clin Nephrol 2012;78(1):33–9. 58. Carrero J.J., Kyriazis J., Sonmez A. et al. Prolactin levels, endothelial dysfunction, and the risk of cardiovascular events and mortality in patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(2):207–15. 59. Johansen K.L. Treatment of hypogonadism in men with chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2004;11(4):348–56. 60. Johansen K.L. Testosterone metabolism and replacement therapy in patients with end-stage renal disease. Semin Dial 2004;17(3):202–8.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Возможности применения тестостерона ундеканоата в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, перенесших ишемический инсульт Л.Ю. Моргунов, И.А. Денисова Городская клиническая больница № 20 Департамента здравоохранения г. Москвы Контакты: Леонид Юльевич Моргунов morgunov.l.y@mail.ru В исследование были включены 154 мужчины с впервые развившимся ишемическим инсультом. Клинические и лабораторные исследования выявили андрогенный дефицит у 66,3 % из них, частота встречаемости увеличилась в группе пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа (50 % и 26,3 % соответственно). Сорок два пациента с СД и ишемическим инсультом получали терапию тестостерона ундеканоатом. Через 2 года от начала терапии отмечено уменьшение симптомов андрогенного дефицита, увеличение уровней общего и свободного тестостерона, мышечной силы у пациентов основной группы по сравнению с контрольной. Индекс массы тела, уровни гликированного гемоглобина, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности также снизились. Повторный инсульт развился у 7,1 % пациентов основной группы и 16,6 % – контрольной. Терапия андрогенами может позитивно влиять на факторы риска ишемического инсульта. Лечение андрогенами может быть эффективным методом повышения социальной адаптации выживших после инсульта мужчин. Ключевые слова: ишемический инсульт, андрогенный дефицит, сахарный диабет, тестостерон

Possibilities оf use of testosterone undecanoate in treatment in stroke male patients with type 2 diabetes mellitus L.Yu. Morgunov, I.A. Denisova City Clinical Hospital Twenty, Moscow Healthcare Department We have studied 154 men with the first hemispheric ischemic stroke. Clinical and laboratory studies have revealed the androgen deficiency in 66.3 %, with its frequency higher in patients with diabetes mellitus type 2 (50 % and 26.3 %, respectively). Forty-two men with diabetes mellitus type 2 and acquired androgenic deficit received replacing treatment with testosterone undecanoate. After 2 years from the beginning of treatment, there were the decrease in clinical severity of androgenic deficit, the increase of total and free testosterone levels, and muscle power in the main group compared to the controls. Body mass index, glycated hemoglobin, cholesterol, triglycerides, low density lipoproteins have decreased as well. Secondary stroke has developed in 3 (7.1 %) patients of the main group and in 5 (16.6 %) controls. The treatment with androgens has a positive effect on risk factors of secondary ischemic stroke. It is an effective method for improvement of social adaptation of men survived after the stroke.

В структуре общей смертности в РФ острые нарушения мозгового кровообращения составляют 21,4 %, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает показателя 3,2 на 10 тыс. населения, занимая 1-е место среди всех причин первичной инвалидности, при этом лишь 20–22 % выживших больных могут вернуться к работе [2]. Повторные ишемические инсульты, частота развития которых составляет от 13 до 28 % в течение 5 лет, также являются причиной серьезной инвалидизации больных [3]. Вероятность возникновения инсульта у мужчин на 30 % выше, чем у женщин [4]. Полагают, что это связано с развитием у мужчин возрастного дефицита андрогенов [5]. Как правило, мужчины переносят сосудистые катастрофы в более молодом возрасте, чем женщины, у которых, как полагали, до наступления

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Подготовка и реализация федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями», разработанной в соответствии с распоряжением Правительства Российской Федерации, была вызвана высокими показателями заболеваемости, инвалидности и смертности, особенно сосудистого генеза. Так, заболеваемость цереброваскулярными болезнями, включая инсульт, составила в 2006 г. 5776 случаев на 100 тыс. населения, а смертность от сосудистых расстройств головного мозга вследствие артериальной гипертонии – 325 случаев на 100 тыс. населения. Программа поставила целью снижение числа сосудистых заболеваний головного мозга, а также увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных [1].

с т а т ь и

Key words: ischemic stroke, androgen deficiency, diabetes mellitus, testosterone

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

менопаузы реализуется антисклеротическое действие эстрогенов [6]. Однако результаты Датского национального проекта, в котором приняли участие 40 155 пациентов (20 854 мужчины и 19 301 женщина), перенесших инсульт, убедительно продемонстрировали, что возраст женщин, перенесших инсульт, был значительно старше по сравнению с мужчинами, а выживаемость после инсульта независимо от его тяжести оказалась большей у женщин и увеличивалась с возрастом по сравнению с аналогичной группой мужчин. Исходя из этого, авторы выдвинули гипотезу, что основной причиной «превосходства» женщин в данной па тологии является не защитная функция эстрогенов, а прогрессирующий дефицит половых гормонов у мужчин [7]. Данные последних лет подтверждают, что низкий уровень тестостерона является предиктором ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА). Проспективное наблюдательное исследование, проводившееся в Австралии в течение 3,5 лет, продемонстрировало увеличение количества случаев инсульта или ТИА у мужчин со сниженным уровнем тестостерона, в то время как уровни глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и лютеинизирующего гормона гипофиза не были независимо связаны с развитием данной патологии [8]. Наличие у мужчин сосудистой патологии приводит к развитию синдрома возрастного гипогонадизма гораздо раньше, чем у здорового мужчины [9]. Снижение уровня общего тестостерона (ОТ) отмечено у 45 % пациентов с артериальной гипертонией (АГ), у 66,6 % – при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ, у 70 % – при сочетании ИБС и сахарного диабета (СД) 2-го типа, у 100 % – при сочетании СД, ожирения и ИБС [10], что оказывает несомненное негативное влияние на факторы риска развития це реброваскулярной патологии. Риск развития инсульта резко возрастает при наличии у пациента СД [9]. По результатам статистических исследований последних лет, более 10 % больных СД 2-го типа погибают вследствие нарушения церебрального кровообращения [11]. При этом сам дефицит половых гормонов приводит к развитию инсулинорезистентности, СД и может рассматриваться как компонент метаболического синдрома у мужчин [9]. В то же время влиянию дефицита андрогенов у мужчин на развитие инсульта и его коррекции по священы лишь единичные работы. Ранее проведенные нами исследования показали высокую распространенность возрастного гипогонадизма у пациентов, перенесших инсульт [12]. Наличие низкого уровня как ОТ, так и свободного тестостерона у мужчин, перенесших инсульт, подтверждено в исследовании Tromso, при этом показано, что причиной развития ишемического инсульта могут

служить морфологические изменения стенок артерий, имеющие место при андрогенном дефиците [13]. В более ранних работах, оценивающих влияние половых гормонов на развитие инсульта, роль тесто стерона в развитии нарушений мозгового кровообращения оценивалась как нейтральная [14], что могло быть следствием как оценки лишь ОТ, так и неадекватной лабораторной методики его определения [15]. В то же время в ряде исследований констатировали наличие андрогенного дефицита у мужчин с острой церебральной патологией. В исследовании 144 мужчин с инсультом отмечена обратная зависимость тяжести и размера инсульта и 6-месячной летальности от уровня свободного и ОТ, что не могло объясняться 10 факторами риска инсульта, включая возраст, уровень артериального давления, наличие СД и ИБС, курение и мерцательную аритмию [16]. Клинические исследования подтверждают возможность коррекции препаратами андрогенов, как факторов риска сосудистых заболеваний, а также значимость заместительной терапии в восстановительном периоде перенесенного инсульта, приводящей к увеличению мышечной силы, работоспособности и улучшению качества жизни таких пациентов [17]. Терапия препаратами тестостерона позитивно воздействует на уменьшение зоны инсульта и снижает число эпизодов мерцательной аритмии у пациентов с андрогенным дефицитом, также являющейся фактором риска инсульта [18]. Целью настоящего исследования явилось изучение распространенности приобретенного дефицита андрогенов у мужчин, перенесших ишемический инсульт, и оценка эффективности инъекционной формы тестостерона ундеканоата у пациентов с андрогенным дефицитом и СД 2-го типа в остром периоде полушарного ишемического инсульта. Материалы и методы исследования Под наблюдением находились 154 пациента в возрасте от 52 до 69 лет (средний возраст – 61,4 ± 4,1 года) с впервые развившимся полушарным ишемическим инсультом. Ишемический характер инсульта диагностировался на основании данных анамнеза, клиниче ской картины заболевания и подтверждался данными магнитно-резонансного исследования (МРТ). При оценке соматического статуса, помимо общепринятых исследований, определяли индекс массы тела (ИМТ) и уровни среднего систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД). Для определения тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовалась балльная шкала инсульта Национального института здоровья США (NIHSS), при этом в исследование не включали больных с тяжелым инсультом, так как в этих случаях

евозможно было прогнозировать возможность длительн ного наблюдения. Двигательные нарушения оценивали по 5-балльной шкале, уровень депрессии оценивался по шкале Бека. При исследовании крови определяли гликированный гемоглобин (НbA1c), холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП). Степень эректильной дисфункции (ЭД) оценивалась по шкале Международного индекса эректильной функции (МИЭФ). Исследование андрогенного статуса включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты «Опросник симптомов старения мужчины» (AMS), результаты которой оценивались по балльной шкале, и его лабораторное подтверждение. Определялись уровни ОТ (норма – 12–33 нмоль/л), ГСПС (норма – 15–60 нмоль/л); уровень свободного тестостерона вычислялся расчетным методом (нижняя граница нормы – 255 пмоль/л). В остром периоде всем пациентам назначали стандартную реперфузионную, нейропротективную и антиоксидантную терапию, а также лечебную физкультуру, электрофорез с прозерином либо сернокислой магнезией. В качестве средств вторичной профилактики все больные получали терапию гипотензивными средствами и антиагрегантными препаратами. В целях изучения влияния терапии андрогенами на факторы риска, течение и исход инсульта у мужчин с СД и приобретенным андрогенным дефицитом во втором этапе исследования приняли участие 72 мужчины, перенесшие ишемический инсульт, разделенные на основную (42 пациента) и контрольную (30 больных) группы. Все пациенты дали информированное согласие на исследование. Пациентам основной группы дополнительно проводилась заместительная терапия тестостерона ундеканоатом, которую начинали через неделю после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения; доза составила 1000 мг внутримышечно; следующая инъекция – через 6 нед, в дальнейшем – через 12 нед в течение 2 лет. Результаты и обсуждение Дефицит андрогенов наблюдался у 102 из 154 мужчин с ишемическим инсультом, что составило 66,3 %. У пациентов с СД его распространенность составила 50 %, без СД – 26,3 %. Основная и контрольная группы пациентов, имеющих приобретенный андрогенный дефицит, по возрасту, основным клиническим показателям, андрогенному статусу и данным биохимического исследования крови достоверно не различались (табл. 1). Через 2 года от начала терапии тестостерона ундеканоатом в основной группе отмечена положительная динамика клинической симптоматики андрогенного дефицита, достоверно снизился ИМТ, наблюдалось статистически значимое увеличение среднего балла

андрогенного дефицита и уровней ОТ и свободного тестостерона, снижение НbA1c, снижение уровней холестерина, триглицеридов, ЛПНП, уровень ЛПВП достоверно не изменился. В группе пациентов, не получающих препараты тестостерона, эти показатели достоверно не изменились (табл. 2). Уровни САД и ДАД достоверно снизились в обеих группах, но более отчетливое снижение наблюдалось у пациентов 1-й группы. Таблица 1. Сравнительная характеристика основной и контрольной групп до начала терапии Основная группа

Контрольная группа

62,1 ± 5,4 32,0 ± 3,1 169,4 ± 8,5 94,5 ± 4,5 3,5 ± 0,3 21,3 ± 2,7 9,2 ± 1,4 137,4 ± 11,7

63,0 ± 4,7 31,8 ± 2,9 166,8 ± 7,1 91,7 ± 3,6 3,1 ± 0,4 20,8 ± 3,1 9,3 ± 1,6 142,0 ± 12,4

38,2 ± 2,7

39,1 ± 2,2

7,1 ± 1,4 7,2 ± 2,1 6,1 ± 0,6 2,6 ± 0,4 3,7 ± 0,8 1,0 ± 0,2

6,9 ± 2,4 6,8 ± 1,2 6,2 ± 0,8 2,5 ± 0,4 3,6 ± 0,9 1,1 ± 0,3

Показатель Возраст, лет ИМТ, кг/м2 САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. Мышечная сила, баллы Уровень депрессии, баллы ОТ, нмоль/л Свободный тестостерон, пмоль/л Средний балл андрогенного дефицита Длительность СД, лет НbА1с, % Холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л

Таблица 2. Сравнительная характеристика основной и контрольной групп через 2 года от начала терапии Показатель

1-я группа

2-я группа

ИМТ, кг/м² 26,4 ± 2,1 САД, мм рт. ст. 129,4 ± 4,2 ДАД, мм рт. ст. 77,3 ± 3,5 Мышечная сила, 4,1 ± 0,3 баллы Уровень депрессии, 14,7 ± 1,8 баллы ОТ, нмоль/л 16,2 ± 1,5 Свободный тесто 268,4 ± 10,7 стерон, пмоль/л Средний балл андрогенного дефи- 29,4 ± 3,1 цита HbA1c, % 6,6 ± 1,3 Холестерин, 5,0 ± 0,6 ммоль/л Триглицериды, 1,9 ± 0,3 ммоль/л ЛПНП, ммоль/л 2,8 ± 0,7

0,02 < 0,001 < 0,005

32,3 ± 3,1 141,8 ± 5,7 82,5 ± 3,5

> 0,05 < 0,005 < 0,005

< 0,005

3,4 ± 0,1

> 0,05

< 0,001

17,7 ± 0,9

> 0,05

< 0,001

8,9 ± 1,8

> 0,05

< 0,005

138,4 ± 9,2

> 0,05

< 0,005

40,1 ± 1,6

> 0,01

< 0,005

7,7 ± 1,4

> 0,05

< 0,005

6,2 ± 0,8

> 0,05

< 0,005

2,4 ± 0,6

> 0,05

< 0,005

3,4 ± 0,8

> 0,05

ЛПВП, ммоль/л

> 0,05

1,0 ± 0,2

> 0,05

1,1 ± 0,2

* – по сравнению с исходными данными.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Кроме того, у пациентов, получающих терапию тестостероном, достоверно увеличилась мышечная сила, которая в 1-й группе составила 4,1 ± 0,3 балла (p < 0,05), во 2-й группе – 3,4 ± 0,1 (р > 0,05). Полученные нами результаты согласуются с данными японских ученых, которые измеряли площадь поперечного сечения двуглавой мышцы бедра, а также при помощи специальной шкалы оценивали ее моторную функцию у пациентов, перенесших ишемический инсульт и получавших терапию тестостероном. Уже через 6 нед площадь поперечного сечения двуглавой мышцы бедра увеличилась (на 13,4 % на пораженной стороне, на 14,5 % на здоровой стороне) и оказалась значительно больше, чем в группе контроля (на 3,3 % на пораженной стороне и на 5,2 % на здоровой стороне). При этом наибольшее увеличение произошло у пациентов с наиболее низкой сократительной функцией мышц бедра [19]. Однако степень ЭД, которая оценивалась ретро спективно и составляла до начала исследования 8,7 ± 1,4 балла в 1-й группе и 7,8 ± 1,8 во 2-й группе, осталась практически на прежнем уровне (9,3 ± 1,2 в 1-й группе и 7,9 ± 2,0 балла во 2-й группе) (все – р > 0,05). Мы полагаем, что полученные данные подтверждают многофакторность развития ЭД, говорят о длительности существования стеноза пенильных артерий, что является предиктором развития сосудистой, в том числе церебральной патологии [20]. В течение 2 лет повторный ишемический инсульт развился в 1-й группе у 3 (7,1 %) пациентов, во 2-й –

у 5 (16,6 %) мужчин. Вернулись к труду 12 (28,6 %) пациентов основной группы, в контрольной – лишь 2 (6,6 %) пациента. Заключение У мужчин, перенесших ишемический инсульт, отмечается высокая распространенность приобретенного дефицита андрогенов, при этом его частота возрастает при наличии у них СД 2-го типа, что позволяет рассматривать дефицит половых гормонов в качестве дополнительного фактора риска развития ишемиче ских сосудистых осложнений. У мужчин, имеющих приобретенный андрогендефицит, его коррекция в остром периоде перенесенного ишемического инсульта тестостерона ундеканоатом способствует увеличению мышечной силы, работоспособности и улуч шению качества жизни. Включение в терапию тестостерона ундеканоата у мужчин с приобретенным дефицитом андрогенов приводит к статистически значимому снижению артериального давления, уровней холестерина, триглицеридов, ЛПНП, массы тела, улучшает углеводный обмен, но не влияет на тяжесть ЭД. Проведение длительной терапии оказывает несомненный позитивный эффект на факторы риска повторного ишемического инсульта и при отсутствии противопоказаний может эффективно использоваться в их лечении. Лечение андрогенами может быть полезной физиологической мерой в реабилитации выживших после инсульта мужчин и является действенным методом повышения социальной адаптации.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 11 декабря 2006 г. № 1706-р «О Концепции федеральной целевой программы «Преду преждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007–2011 годы)». 2. Скоромец Т.П., Скоромец А.А., Скоромец Т.А. Нервные болезни. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 560 с. 3. Rosamond W., Flegal K., Furie K. et al. Heart disease and stroke statistics – 2008 update. A report from the American Heart Association statistics committee and stroke statistics subcommittee, 2008. Р. 146. 4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертензия и церебральный инсульт. М.: Реафарм, 2001. 192 с. 5. Morley J.E., Charlton E., Patrick P. et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism 2000;49(9):1239–42. 6. Sullivan J.M., Fowlkes L.P. The clinical aspects of estrogen and the cardiovascular

system. Obstet Gynecol 1996 Feb;87 (2 Suppl):36S–43S. 7. Olsen T.S., Andersen K.K. Female survival advantage relates to male inferiority rather than female superiority: A hypothesis based on the impact of age and stroke severity on 1-week to 1-year case fatality in 40,155 men and women. Gend Med 2010 Aug;7(4):284–95. 8. Yeap B.B., Hyde Z., Almeida O.P. et al. Lower testosterone levels predict incident stroke and transient ischemic attack in older men. Clin Endocrinol Metab 2009 Jul;94(7):2353–9. 9. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2006. 239 с. 10. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. Лечащий врач 2006;10:34–8. 11. Amos A.F., McCarthy D.J., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to

the year 2010. Diabet Med 1997;14 Suppl5: S1–85. 12. Моргунов Л.Ю., Кривцова Е.В., Будылев С.А., Денисова И.А. Коррекция андрогенного дефицита как мера реабилитации у мужчин с сахарным диабетом типа 2, перенесших ишемический инсульт. Врач скорой помощи 2011;2:47–51. 13. Dockery F., Bulpitt C.J., Donaldson M. et al. The relationship between androgens and arterial stiffness in older men. J Am Geriatr Soc 2003 Nov;51(11):1627–32. 14. Taggart H., Sheridan B., Stout R.W. Sex hormone levels in younger male stroke survivors. Atherosclerosis 1980 Jan;35(1):123–5. 15. Гончаров Н.П., Кация Г.В. Современные методы определения тестостерона. Проблемы и их решение. Андрол и генит хир 2008;2:27–37. 16. Jeppesen L.L., Jørgensen H.S., Nakayama H. et al. Decreased serum testosterone in men with acute ischemic stroke. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996 Jun;16(6):749–54.

17. Abbasi A., Mattson D.E., Cuisinier M. et al. Hyposomatomedinemia and hypogonadism in hemiplegic men who live nursing homes. Arch Phys Med Rehabil 1994 May;75(5):594–9. 18. Eby G. Testosterone as an atrial fibrillation treatment and stroke preventative in aging men: case histories and

hypothesis. Med Hypotheses 2010 Aug;75(2):269–70. 19. Okamoto S., Sonoda S., Tanino G. et al. Change in thigh muscle cross-sectional area through administration of an anabolic steroid during routine stroke rehabilitation in hemiplegic patients. Am J Phys Med Rehabil 2011 Feb;90(2):106–11.

20. Batty G.D., Li Q., Czernichow S. et al. Erectile dysfunction and later cardiovascular disease in men with type 2 diabetes: prospective cohort study based on the ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron ModifiedRelease Controlled Evaluation) trial. J Am Coll Cardiol 2010 Nov 30;56(23):1908–13.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Комплексная лучевая диагностика эректильной дисфункции веноокклюзивного аппарата полового члена В.И. Мустафина1, Э.Н. Гурьев2, О.А. Лобкарев2, 3 1 ГАУЗ «Поликлиника № 18», Казань; ГУЗ «Республиканская клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань; 3 кафедра урологии и нефрологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России

Контакты: Венера Исхаковна Мустафина veneraish@mail.ru Эректильная дисфункция – это неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта. Цель исследования – провести комплексную лучевую диагностику с применением ультразвукового исследования с доплеровскими методиками (цветной и энергетический доплер, режим Dynamic flow и оценка кривых скоростей кровотока); фармакологической и визуальной индукции эрекции, компьютерной томографии (КТ); магнитно-резонансной томографии (МРТ), динамической кавернозографии, оценить их возможности в диагностике дисфункции веноокклюзивного аппарата полового члена и провести сравнительный анализ. Было обследовано 47 мужчин. Контрольную группу составили 8 добровольцев в возрасте от 25 до 55 лет без жалоб на нарушения эрекции. Основную группу составили 39 пациентов в возрасте от 30 до 60 лет с подозрением на дисфункцию веноокклюзивного аппарата полового члена. В основной группе у 39 мужчин были обнаружены эхографические признаки дисфункции веноокклюзивного аппарата полового члена. Проводилась референтная оценка с кавернозографией, МРТ, КТ. Ключевые слова: ультразвуковое исследование, эректильная дисфункция, веноокклюзивный аппарат полового члена, цветной доплер, энергетический доплер, спектральный доплер

Complex beam diagnostics erectile dysfunction of the venoocclusive apparatus of a penis V.I. Mustafina1, E.N. Gouriev2, O.A. Lobkarev2, 3 1 Polyclinic Eighteen, Kazan; 2 Republican Clinical Hospital Two, Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan; 3 Department of Urology and Nephrology, Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Erectile dysfunction – it disability to reach and support an erection, sufficient for sexual intercourse carrying out. A research objective – to use complex beam diagnostics with application of ultrasonic research with Doppler techniques (color, power and spectral Doppler, regimen Dynamic flow), a pharmacological and visual induction of an erection, a computer tomography (СТ), MR-tomographies (MRT), dynamic cavernosography to estimate opportunities and to lead the comparative analysis. 47 men have been surveyed. The control group was made by 8 volunteers at the age from 25 till 55 years without complaints to erection disturbances. The basic group was made by 39 patients at the age from 30 till 60 years with suspicion of dysfunction of the venoocclusive apparatus of a penis. In the basic group at 39 men have been found out sonographic signs of dysfunction of the venoocclusive apparatus of a penis. The referential estimation was spent with dynamic cavernosography, МRT, СТ.

Key words: ultrasonic research, erectile dysfunction, the venoocclusive apparatus of a penis, color, power and spectral Doppler

Введение Эректильная дисфункция (ЭД) – весьма распространенное заболевание, которым страдают сотни миллионов мужчин во всем мире. В настоящее время доказано, что ведущими в развитии нарушений эрекции являются органические причины. ЭД бывает связана с уменьшением притока артериальной крови к пещеристым телам либо с увеличением венозного оттока. Признаки изолированного поражения венозной составляющей пенильной гемодинамики выявляются примерно у 30 % обследованных пациентов [1–4]. Для выявления дисфункции веноокклюзивного аппарата

полового члена используют ряд диагностических методик, но описанные методы, обладая определенными достоинствами, имеют и недостатки (лучевая нагрузка, инвазивность, возможность осложнений и др.). Поиск информативных, малоинвазивных и не несущих лучевой нагрузки доступных методов диагностики причин ЭД представляется актуальным [5–14]. Цель исследования – провести комплексную лучевую диагностику с применением ультразвукового исследования с доплеровскими методиками (цветовое доплеровское картирование (ЦДК), энергетическая доплерография, Dynamic flow и оценка кривых скоро-

стей кровотока (КСК), режим B-flow с использованием фармакологической нагрузки и визуальной стимуляции), компьютерной томографии (КТ); магнитно- резонансной томографии (МРТ); динамической кавернозографии, а затем оценить их возможности в диагностике дисфункции веноокклюзивного аппарата полового члена и провести сравнительный анализ. Материал и методы исследования Было обследовано 47 мужчин. Из них контрольную группу составили 8 добровольцев в возрасте от 25 до 55 лет (средний возраст 44 ± 6 лет) без жалоб на нарушение эрекции. Оценка качества жизни у мужчин этой группы по шкале QoL составила 3 балла, оценка эректильной функции по опроснику Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) 28–30 баллов. Основную группу составили 39 пациентов в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст 35 ± 4 года) с подозрением на дисфункцию веноокклюзивного аппарата полового члена по результатам предварительного обследования. Индекс качества жизни QoL в этой группе составил 5 баллов, а оценка эректильной функции по опроснику МИЭФ – 11–15 баллов, по шкале IPSS – более 8, длительность заболевания колебалась от 3 до 6 лет. В табл. 1 представлены заболевания, которые встречались у мужчин основной группы. Таблица 1. Заболевания у пациентов основной группы Заболевания Конгестивный простатит Ушиб промежности, полового члена Болезнь Пейрони Варикоцеле Атеросклероз сосудов полового члена Ангиопатии Дилатация вен малого таза Кавернозный фиброз Всего

Число пациентов

11 6 3 5 4 2 3 5 39

28,2 17,9 7,7 12,81 10,25 5,1 7,7 12,81 100,0

В табл. 2 представлена максимальная ригидность полового члена после перорального приема 100 мг ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафила цитрат) и визуальной стимуляции у мужчин контрольной и основной групп. В контрольной группе оценка качества эрекции по шкале Юнема составила ER4–ER5 (полуригидная и ригидная эрекция), в основной группе – ER2–ER3 (неполная и полная тумесценция). Комплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось мультичастотным (10 МГц) линейным преобразователем. Исследование полового члена выполнялось в положении пациента лежа на спине. В B-режиме оценивали эхоструктуру кавернозных тел, состояние белочной оболочки, определяли площадь

Таблица 2. Ригидность полового члена в обследованных группах Фаза эрекции

Контрольная группа

Основная группа Число пациентов

Число пациентов

ER1 ER2 ER3 ER4

– 13 26 –

– 33,3 66,7 –

– – – 7

– – – 87,5

ER5

–

12,5

поперечного сечения кавернозных тел, диаметр кавернозных артерий и толщину их стенок. В доплеровских режимах и режиме B-flow определяли проходимость кавернозных артерий и их геометрию, наличие дефектов заполнения, проводили оценку КСК, показателей периферического сопротивления (Pi, Ri) с дальнейшей оценкой динамики изменения перфузии полового члена. Изучали состояние глубокой и поверхностной дорсальных вен, в которых проводили измерение максимальной усредненной по времени скорости кровотока, оценивали наличие или отсутствие признаков венозного стаза, проводили пробу Вальсальвы, оценивали изменение направления кровотока и его длительность. Регистрацию параметров кровотока полового члена выполняли до и после фармакологической (пер оральный прием 100 мг силденафила цитрата) и визуальной (просмотр журналов) эротической стимуляции. Визуальная стимуляция проводилась через специально установленный монитор компьютера [7–12]. Для референтной оценки результатов комплексного УЗИ с фармакологической и визуальной стимуляцией при подозрении патологии веноокклюзивного механизма выполнялись: КТ на двухсрезовом спиральном рентгеновском компьютерном томографе и МРТ на магнитно-резонансных томографах со сверхпроводящим магнитом напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла и высокопольном МР-томографе в 3 ортогональных проекциях (аксиальной, фронтальной и сагиттальной), динамическая рентгеноконтрастная кавернозография [13–15]. Исследования выполнялись в состоянии покоя и после интракавернозного введения 20 мкг алпростадила для эрекции. Протокол исследования включал получение Т1- и Т2-взвешенных изображений полового члена в состоянии детумесценции и на фоне фармакологически вызванной эрекции. На МР-томограммах оценивались форма, размеры и локализация областей поражения белочной оболочки. Локальное неравномерное утолщение белочной оболочки интерпретировалось как проявление болезни Пейрони. Динамическая кавернозография проводилась на аппарате c плоским детектором. Съемка велась в режиме скопии и в режиме субстракции с частотой 4 кадра/с. Доза облучения составляла около 30–40 мГр/cм2.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Во время введения препарата (шприц 50,0 мл – 20,0 мл 76 % урографина и 20–30 мл 0,25 % новокаина) в кавернозное тело (прокол иглой 15 мм № 27–30 под углом 30–45º) проводилась непрерывная съемка в режиме скопии в течение 20–30 с (до окончания введения препарата) и визуальный контроль на мониторе в режиме реального времени с производством рентгено грамм в прямой проекции на 3, 5, 7, 15-й мин после введения препарата. Прокалывалась кожа, поверх ностная, глубокая фасции и белочная оболочка по боковой поверхности полового члена. Во время проведения исследования пациент находился на спине. При описании кавернозограмм учитывали размеры, симметричность кавернозных тел, однородное контрастирование губчатого вещества обоих тел, снижение его плотности на 10-й мин, определялись коммуникантные патологические вены, по которым осуществлялся сброс крови, бассейн сброса крови, скорость сброса крови и диагностировалась несостоятельность венозного блока дорсальных вен полового члена [16–19]. После процедуры на половой член накладывалась давящая повязка. Противопоказания к проведению кавернозографии – непереносимость йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы Microsoft Excel и программного пакета Statistica 6.0, критерия χ2, также использовали дисперсионный анализ. Количественные показатели представлены в виде M ± sd. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05. В табл. 3 представлены исследования, проведенные у мужчин основной и контрольной групп. Кавернозография, МРТ и КТ проводились после фармакодоплерографии для подтверждения венокорпоральной ЭД. Таблица 3. Проведенные исследования в обследованных группах

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Вид обследования

Фармакодоплерография Кавернозография МРТ КТ

Число пациентов абсолютное

100

39 5 5

82,97 10,6 10,6

Результаты исследования и их обсуждение В контрольной группе (n = 8) при проведении комплексного УЗИ в состоянии покоя (ER0) прокрашивание просвета кавернозных артерий определялось до дистальной трети, визуализировались единичные дефекты заполнения их просвета на протяжении не более 1 мм. Максимальная систолическая скорость кровотока (Vmaxs) в кавернозных артериях в покое составила 28 см/с (средняя – 27,4 ± 1,4 см/с), показатели периферического сопротивления были высокими

(Pi = 4,7; Ri = 3,5). Диаметр глубокой дорсальной вены в покое не превышал 3 мм, скорость кровотока в ней не превышала 2,5–3 см/с (в среднем – 1,8 ± 0,9 см/с) и иногда не регистрировалась в доплеровских режимах. При проведении пробы Вальсальвы направление кровотока в ней не изменялось, аналогично глубоким пенильным венам. После фармакологической нагрузки и визуальной стимуляции в стадии тумесценции (ER3) в глубоких артериях наблюдалось увеличение их диаметра не менее чем на 50 %, вырастала Vmaxs до 52 см/с (в среднем – 48,91 ± 1,61 см/с), происходило увеличение конечной диастолической скорости (Vendd) до 6 см/с (в среднем – 4,5 ± 1,1 см/с) и снижение показателей перифериче ского сопротивления (Pi, Ri), происходило увеличение площади поперечного сечения кавернозных тел полового члена в 1,5 раза и более. По мере достижения максимальной эрекции (ER4–ER5) у 5 пациентов в глубокой дорсальной вене наблюдался стаз, а у 3 больных непосредственно перед ее наступлением в B-режиме наблюдалось заметное снижение скорости кровотока, не регистрируемое в режиме энергетического доплера и при оценке КСК. В основной группе пациентов (n = 39) по результатам предварительного обследования предполагалась ЭД, связанная с дисфункцией веноокклюзивного аппарата полового члена [9–12, 15]. В состоянии покоя прокрашивание просвета кавернозных артерий было зарегистрировано до дистальной (n = 12) и средней (n = 27) трети, в артериях определялись дефекты заполнения протяженностью до 2 мм, артерии имели несколько извитой ход. В глубоких артериях у пациентов основной группы преобладали более низкие значения базовой (ER0) Vmaxs, чем в контрольной, что, вероятно, было обусловлено сопутствующей патологией и преобладанием в этой группе пациентов старшего возраста. Тогда как показатели Vendd и периферического сопротивления (Pi, Ri) достоверных отличий не имели. У пациентов основной группы в глубокой дорсальной вене максимальная усредненная по времени скорость кровотока в покое (ER0) не превышала 3 см/с, а при проведении пробы Вальсальвы у 12 пациентов наблюдался рефлюкс, диаметр которого достигал 4,4 мм (в среднем – 3,2 ± 1,2 мм), а при проведении пробы Вальсальвы у 12 больных наблюдалось увеличение ее диаметра более чем на 30 %. После фармакологиче ской нагрузки с визуальной стимуляцией у пациентов основной группы при неполной и полной тумесценции (ER2–ER3), аналогично показателям в контрольной группе, наблюдалось увеличение диаметра и скорости кровотока в глубоких кавернозных артериях до 39 см/с (в среднем – 29,5 ± 4,9 см/с), снижение показателей периферического сопротивления и увеличение Vendd, происходило увеличение площади поперечного сечения кавернозных тел в 1,5 ± 0,3 раза, но эрекция

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

была неустойчивая и, соответственно, площадь поперечного сечения кавернозных тел также варьировала. При достижении максимально возможной эрекции у пациентов основной группы показатели периферического сопротивления оставались более низкими, чем в контрольной группе, а Vendd в глубоких пещеристых артериях до значений, близких к базовым исходным, устойчиво не снижалась; наблюдалось периодическое повышение и снижение показателей периферического сопротивления и конечной диастолической скорости, что, вероятно, было связано с неполноценной и нестабильной работой веноокклюзивного аппарата полового члена. Основные показатели кровотока представлены в табл. 4.

У 7 пациентов основной группы, у которых в анамнезе были указания на травмы промежности, были обнаружены анастомозы глубоких кавернозных артерий с сосудами вентральной и дорсальной поверхности полового члена. При оценке цветовой картограммы и КСК было обнаружено, что по описанным анастомозам часть крови сбрасывалась из глубоких кавернозных артерий, минуя кавернозные тела (рис. 1). У 2 из описанных выше 7 пациентов были еще обнаружены анастомозы глубоких кавернозных артерий с поверхностными дорсальными артериями. При оценке цветовой картограммы и КСК выявлено, что глубокие кавернозные артерии частично кровоснабжались по описанным анастомозам. У 1 пациента были обнаружены признаки болезни Пейрони.

При оценке веноокклюзивного аппарата полового члена у 11 пациентов основной группы при максимально возможной эрекции наблюдалось расширение циркулярных вен полового члена до 1,3 мм (в среднем – 0,7 ± 0,5 мм) (рис. 2), увеличение диаметра глубокой дорсальной вены до 5,9 мм и скорости кровотока до 22 см/с, а у 9 из 11 пациентов в проксимальной и средней трети полового члена визуализировались перфорантные вены, по которым также происходила утечка из кавернозных тел, причем скорость кровотока в них достигала 14–15 см/с. При проведении пробы Вальсальвы в глубокой дорсальной вене у 7 из описанных 11 пациентов основной группы при максимальной возможной эрекции в режиме ЦДК и при оценке КСК наблюдались эхо графические признаки рефлюкса и увеличение диаметра более чем на 30 %. У 8 пациентов основной группы при максимально возможной эрекции определялись эхографические признаки несостоятельности глубоких пенильных вен в виде увеличения в них скорости кровотока до 14 см/с (в среднем – 9 ± 3,2 см/с) (рис. 3) и признаков рефлюкса при проведении пробы Вальсальвы. У 2 из 8 описанных пациентов прокрашивание кавернозных тел с признаками рефлюкса при проведении пробы Вальсальвы распространялось до средней трети полового члена, что, вероятно, было обусловлено более тяжелыми изменениями его вено окклюзивного аппарата. У 13 пациентов основной группы наблюдались эхографические признаки несостоятельности как глубокой дорсальной, так и глу боких пенильных вен. У 32 пациентов основной группы признаки стаза в глубокой дорсальной вене при максимально возможной эрекции не определялись. В табл. 5 представлены наиболее частые патологии, выявленные при проведении фармакодоплерографии. Проведенная кавернозография подтвердила результаты комплексного УЗИ с использованием доплеровских методик, фармакологической и визуальной

Рис. 1. Анастомоз глубокой кавернозной артерии (режим ЦДК)

Рис. 2. Расширение циркулярных вен (режим энергетического доплера)

Таблица 4. Оценка КСК в глубоких кавернозных артериях в обследованных группах Группы Фаза эрекции

Контрольная (n = 8) ER0

ER3

Основная (n = 39) ER0

ERmax

Vmaxs Vendd Pi

27,4 ± 1,4 48,9 ± 1,61 20,88 ± 3,94 29,48 ± 4,92 – 3,8 ± 0,9 – 5,8 ± 1,3 4,70 ± 0,21 3,50 ± 0,37 4,60 ± 0,27 3,00 ± 0,20

1,0 ± 0,05

0,70 ± 0,20

О р и г и н а л ь н ы е

0,8 ± 0,11

с т а т ь и

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 3. Глубокие пенильные вены, признаки рефлюкса (режим ЦДК, оценка КСК)

Рис. 4. Динамическая кавернозография. Патологическая венозная утечка крови

стимуляции эрекции у 27 пациентов основной группы (рис. 4), у 5 пациентов дисфункции веноокклюзивного аппарата обнаружено не было (поставлен диагноз психогенной ЭД). При проведении кавернозографии были выявлены коллекторы патологического венозного сброса крови, они представлены в табл. 6. С целью дифференциальной диагностики проводились КТ и МРТ: на серии томограмм у 3 пациентов – болезнь Пейрони (рис. 5), у 3 пациентов – аномалии сосудов полового члена, у 1 – венозная утечка (рис. 6).

Выводы При референтной оценке возможностей комплексного УЗИ с использованием доплеровских методик, фармакологической и визуальной стимуляции эрекции с кавернозографией показатели его чувствительности, специфичности и точности составили 63 %, 93 % и 86 % соответственно. Причем комплексное УЗИ позволило не только обнаружить признаки несостоятельности веноокклюзивного аппарата полового члена, но и установить форму патологического венозного дренажа, предположить степень тяжести дисфункции

Рис. 5. Компьютерная томография полового члена. Бляшка Пейрони

Рис. 6. МРТ полового члена

Таблица 5. Выявленные патологии при проведении фармакодоплерографии Признаки васкулогенной ЭД, выявленные при фармакодоплерографии – несостоятельность глубокой дорсальной и глубоких пенильных вен – при ER5 признаки стаза в глубокой дорсальной вене не определялись – определялись анастомозы глубоких кавернозных артерий с сосудами вентральной и дорсальной поверхности полового члена, анастомозы глубоких кавернозных артерий с поверхностными дорсальными артериями – обнаружены аномалии сосудов полового члена – расширение циркулярных вен полового члена, увеличение скорости кровотока по глубокой дорсальной вене – несостоятельности глубоких пенильных вен в виде увеличения в них скорости кровотока Рефлюкс Таблица 6. Выявленные коллекторы патологического венозного сброса крови у пациентов основной группы Топография Подвздошные вены Эпигастральные вены Смешанный тип Фиброз кавернозных тел Врожденная аномалия сосудов полового члена Болезнь Пейрони Дисфункции не обнаружено Всего

Число пациентов

11 5 6 6

28,2 12,8 15,4 15,4

7,7

3 5 39

7,7 12,8 100

в еноокклюзивного аппарата полового члена в большинстве случаев. Но в алгоритме выявления венозной утечки из кавернозных тел кавернозография является одним из важнейших диагностических этапов для оценки степени распространения патологического процесса и исследования венозной гемодинамики полового члена и применяется строго по показаниям ввиду лучевой нагрузки у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство на половом члене. У пациентов с болезнью Пейрони преобладающими симптомами являются воспалительные изменения на ранних этапах, поэтому УЗИ не всегда дает качественное изображение. МРТ полового члена обладает значительной информативностью благодаря высокому пространственному разрешению, однако в связи со сложностью и высокой стоимостью при обследовании больных с болезнью Пейрони она используется в клинической практике далеко не всегда. Таким образом, комплексное УЗИ с использованием доплеровских методик, фармакологической и визуальной стимуляции эрекции является высокоинформативным способом диагностики ЭД полового члена в амбулаторных условиях с возможностью динамического наблюдения благодаря отсутствию лучевой нагрузки. При дифференциальной диагно стике дисфункции веноокклюзивного аппарата полового члена необходимо проводить другие методы лучевой диагностики, такие как кавернозография, МРТ, КТ.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Верткин А.Л., Полупанова Ю.С., Кривцова Е.В. и др. Распространенность и клиническое значение эректильной дисфункции у кардиологических больных. Consilium Medicum 2005;7(7):577–82. 2. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Кривцова Е.В. Эректильная дисфункция в общетерапевтической практике. Медицина. Качество жизни 2004;3(6):44–7. 3. Гамидов С.И., Дмитриев Д.Г., Овчинников Р.И. Эректильная дисфункция у мужчин. Consilium Medicum 2003;5(12):736–40. 4. Камалов А.А., Дорофеев С.Д., Ефремов Е.А. Кардиоваскулярные аспекты эректильной дисфункции. Consilium Medicum 2004;6(5):360–5. 5. Зубарев А.Р., Корякин М.В. Ультразвуковая диагностика венозной и корпоровенозной недостаточности полового члена. Ультразв диагн 2000;2:56–61. 6. Перельман В.М., Буйлов В.М. Алгоритмы рентгено-и ультразвуковой диагностики в урологии. Вестн рентгенол 1992;5–6:17–20. 7. Жуков О.Б., Мазо Е.Б., Зубарев А.Р. Виагра-тест в ультразвуковой диагностике васкулогенной

эректильной дисфункции. Рус мед журн 2003;11(24):1333–5. 8. Мазо Е.Б., Зубарев А.Р., Жуков О.Б. Ультразвуковая диагностика васкулогенной эректильной дисфункции. М: Медицина, 2003. 112 с. 9. Патент на изобретение РФ «Способ диагностики васкулогенной эректильной дисфункции» № 2183942. «Бюллетень изобретений полезной модели» № 18, 2002 г. 10. Жуков О.Б., Зубарев А.Р. Ультразвуковая методика и семиотика у больных с васкулогенной эректильной дисфункцией. Урология 2001;4:42–6. 11. Тарасов Н.И., Бавильский В.Ф., Губницкий Д.А., Богданов А.Г. Ультразвуковая допплерография сосудов полового члена в сочетании с различными способами стимуляции эрекции в диагностике эректильной дисфункции. Урология 2001;3:28–31. 12. Бондарева Е.В., Холин А.В. Пороговые значения допплерографических показателей для возникновения эрекции. Материалы 4-го Российского научного форума «Радиология 2003». М., с. 36–37. 13. Гуженко Ю.Н. Роль инструментальных методов исследования у пациентов

с болезнью Пейрони. Здоровье мужчины 2004;1:38–43. 14. Ковалев В.А. Диагностика и лечение эректильной дисфункции. Автореф. дис. … докт. мед наук. М., 2001. С. 25. 15. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. и др. Посткомпрессионный тест в диагностике васкулогенной эректильной дисфункции. Урология 2005;4:64–9. 16. Бавильский В.Ф., Саетов М.Н., Плаксин О.Ф. и др. О показаниях к операциям на венах полового члена при венозно-обусловленной эректильной импотенции. Урол и нефрол 1996;5:37–41. 17. Михайлов М.К. Распространенность и структура эректильной дисфункции и роль динамической кавернозографии в ее диагностике. Общественное здоровье и здравоохранение 2008;1:94–9. 18. Тарасов Н.И., Бавильский В.Ф., Губницкий Д.А., Богданов А.Г. УЗДГ сосудов полового члена в сочетании с различными способами стимуляции эрекции в диагностике эректильной дисфункции. Урология 2001;3:28–32. 19. Коган М.И. Диагностика и лечение эректильной недостаточности. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 1987. С. 30.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Структурно-функциональные нарушения в семенниках крыс в условиях острого иммобилизационного стресса Ю.Н. Королев1, Л.Ф. Курило2, М.С. Гениатулина1, Л.А. Никулина1 1

ФГБУ «Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии» Минздрава России, Москва; 2 ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН, Москва Контакты: Любовь Федоровна Курило kurilo@med-gen.ru

В экспериментах на нелинейных белых крысах-самцах было установлено, что однократное воздействие иммобилизационного стресса приводит к выраженному нарушению процессов сперматогенеза, которые сохранялись до конца эксперимента (14-е сутки). Основные изменения были связаны со снижением индекса сперматогенеза, повышением проницаемости собственной оболочки семенных канальцев, развитием локальных отеков, деструкцией органелл клеток Сертоли. Внутриклеточные процессы регенерации были выявлены в клетках Сертоли и в собственной оболочке семенных канальцев, однако восстановления сперматогенеза в исследованные сроки не происходило. Ключевые слова: иммобилизационный стресс, сперматогенез, клетки Сертоли, проницаемость семенных канальцев

Structural and functional testicular anomalies in male rats exposed to acute immobilization stress 1

Yu.N. Korolev1, L.F. Kurilo2, M.S. Geniatulina1, O.A. Nikulina1 Russian Research Center for Medical Rehabilitation and Balneology, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

In experiments performed in infertile white male rats we found out that single session of acute immobilization stress leads to spermatogenesis anomalies continues to persist to the end of the experiment (14 days). Basic alterations were reduction of spermatogenesis index, increased membrane permeability of seminiferous tubules, development of a local hypostasis, Sertoli cells organells destruction, intracellular regeneration processes were revealed in Sertoli cells and in seminiferous tubules, however recovery of spermatogenesis in investigated period didn’t occur.

Материалы и методы Исследования были выполнены на 20 белых нелинейных крысах-самцах массой 180–200 г. Животных

содержали в обычных условиях вивария и свободном доступе к воде и пище. Крысы были разделены на 2 группы. В 1-й группе (опытной) крыс подвергали воздействию иммобилизационного стресса по методике Г. Селье однократным привязыванием крыс в течение 6 ч в положении на спине [7]. Во 2-й группе (контрольной) крысы были интактными и никаким воздействиям не подвергались. Животных декапитировали через 1, 7 и 14 суток после действия стресса. Для светооптических исследований семенники фиксировали в жидкости Буэна, заливали в парафин, срезы окрашивали гематоксилином Эрлиха с докраской эозином. Индекс сперматогенеза оценивали по определению доли (в %) извитых семенных канальцев (ИСК) с разным числом генераций половых клеток [8]. Для электронно-микроскопических исследований семенники фиксировали в 4 % параформальдегиде, приготовленном на фосфатном буфере (рН 7,4), постфиксировали в 1 % ОsО4. После обезвоживания в серии спиртов и ацетона образцы заключали в смесь эпон – аралдит. На ультратоме Reichert (Австрия) получали

О р и г и н а л ь н ы е

Стресс играет важную роль в развитии различных заболеваний, в том числе в мужской репродуктивной системе [1, 5, 6]. Вместе с тем, до настоящего времени остаются недостаточно изученными механизмы и структурные основы нарушений процессов сперматогенеза при действии стресса. В частности, прак тически отсутствуют данные об ультраструктурных нарушениях и их динамике, особенностях развития восстановительных процессов в постстрессорном периоде. Такая информация может быть получена, главным образом, в результате проведения экспериментальных исследований, так как в условиях клиники решение подобных задач весьма ограничено. Цель данной работы – выявить в динамике светооптические и ультраструктурные нарушения и проявления восстановительных реакций в семенниках крыс при действии острого иммобилизационного стресса.

с т а т ь и

Key words: immobilization stress, spermatogenesis, Sertoli cells, permeability of seminiferous tubules

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

ультратонкие срезы. Исследования образцов проводили на электронном микроскопе Libra 120 (Германия) с программой Carl Zeiss SMT Nano Technology Systems Division, которая включает в себя как режим трансмиссионного исследования, так и математическую обработку внутриклеточных элементов. Кроме того, морфометрический анализ митохондрий (Мх) выполняли с помощью автоматизированной системы MOP-Videoplan (Австрия). Основным объектом электронно-микроскопического исследования являлись соматические клетки Сертоли (сустентоциты), которые выполняют различные важные функции в обеспечении процессов сперматогенеза. Исследовали также собственную оболочку ИСК, являющуюся составной частью гемато-тестикулярного барьера. Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с применением критерия Стьюдента. Результаты и их обсуждение Морфометрический анализ семенников показал, что однократное воздействие иммобилизационного стресса оказало существенное влияние на процессы сперматогенеза (таблица). Уже через одни сутки после стресса выявлено снижение числа ИСК с 4 генерациями половых клеток (на 21,2 %; р < 0,01) и увеличение ИСК с 3 генерациями (на 31,8 %; р < 0,01), что приводило к отчетливому снижению индекса сперматогенеза (р < 0,01). Эти сдвиги, видимо, были связаны с замедлением (частичным блокированием) процессов дифференцировки половых клеток в направлении сперматиды – сперматозоиды. На этом фоне усиливались процессы слущивания половых клеток в просвет

канальцев (интактные животные – 2,0 ± 0,8, стресс – 3,8 ± 1,1). К 7-м суткам нарушения в процессах сперматогенеза сохранялись, а по ряду показателей даже усиливались: число ИСК с 4 генерациями клеток уменьшалось на 25,7 % (р < 0,01), обнаруживались ИСК с 1 и 2 генерациями, что свидетельствовало о развитии процессов деструкции и гибели половых клеток. Индекс сперматогенеза оставался сниженным (р < 0,01). К концу эксперимента (к 14-м суткам) нарушения сперматогенеза продолжали быть выраженными, на что указывало, в частности, наличие ИСК с 1 и 2 генерациями и сниженный индекс сперматогенеза (р < 0,01) (см. табл.). Слущивание клеток становилось более интенсивным: интактные крысы – 3,5 ± 0,8; стресс – 10,8 ± 4,1. При электронно-микроскопическом исследовании через одни сутки после стресса были выявлены характерные нарушения со стороны собственной оболочки ИСК. Они проявлялись в отечности и увеличении ее общей толщины (местами в 2–3 раза), в нарушении контактов и расширении пространств между миоидными клетками, увеличении числа микропиноцитозных везикул и вакуолей с образованием мелких полостей, изменении толщины и электронной плотности базальной мембраны. Все эти изменения указывали на повышение проницаемости собственной оболочки канальцев, что приводило к локальному скоплению жидкости между базальной мембраной и клетками (сперматогонии, клетки Сертоли), особенно в зоне межклеточных щелей, в связи с чем они нередко выглядели расширенными. Отек проявлялся также в цитоплазме клеток базального слоя – сперматогониях и особенно в клетках Сертоли. Об этом свидетель

Морфометрические показатели семенников крыс при действии иммобилизационного стресса

Группы животных

ИСК, % 4 генерации

3 генерации

1–2 генерации

Индекс сперматогенеза

Клетки Сертоли Количество Мх Средняя площадь Суммарная площадь Мх, мкм2 на стандартную площадь Мх, мкм2

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Первые сутки после стресса

Интактная

60,0 ± 2,1

40,0 ± 2,1

–

3,60 ± 0,02

4,88 ± 0,16

0,11 ± 0,016

0,54 ± 0,032

Стресс

47,3 ± 3,4*

52,7 ± 3,4

–

3,47 ± 0,03*

5,08 ± 0,47

0,05 ± 0,005*

0,28 ± 0,025*

7 суток после стресса Интактная

55,6 ± 2,5

44,5 ± 2,5

–

3,56 ± 0,03

5,2 ± 0,41

0,08 ± 0,04

0,39 ± 0,021

Стресс

41,3 ± 2,7*

57,3 ± 2,5

1,4 ± 0,2

3,39 ± 0,03*

4,9 ± 0,4

0,07 ± 0,04

0,30 ± 0,026**

14 суток после стресса Интактная

62,0 ± 1,4

38,7 ± 1,7

–

3,62 ± 0,02

5,73 ± 0,05

0,10 ± 0,001

0,57 ± 0,065

Стресс

46,8 ± 4,1*

53,0 ± 4,1

0,2 ± 0,2

3,47 ± 0,04*

5,66 ± 0,45

0,11 ± 0,006

0,66 ± 0,040***

Примечание. * – p < 0,01; ** – p < 0,05 по сравнению с интактной группой; *** – p < 0,05 по сравнению с предыдущим сроком.

ствовали резкие локальные просветления и явления дезорганизации цитоплазмы (рис. а), расширение просветов эндоплазматической сети вплоть до образования крупных вакуолей и полостей. В Мх отмечали снижение числа крист, некоторые из этих органелл полностью подвергались процессам деструкции. Однако численность Мх практически не изменялась в связи с новообразованием мелких молодых форм, что приводило к выраженному снижению их средней и суммарной площади практически в 2 раза (р < 0,01) (см. табл.). К 7-м суткам продолжали сохраняться явления отека собственной оболочки канальцев и деструкция внутриклеточных структур. Процессы регенерации и новообразование органелл проявлялись в отдельных клетках Сертоли, но в целом были слабо выражены. Так, численность Мх не возрастала по сравнению с предыдущим сроком, но при этом увеличивалась их средняя площадь на 40 % за счет усиления внутри органоидной регенерации. Характерным для этого срока являлась выраженная активация лизосомальных структур (рис. б). К 14-м суткам были отмечены более выраженные признаки стимуляции регенеративных реакций, направленных на восстановление внутри клеточных структур. При этом уменьшались явления отечности структур собственной оболочки канальцев, снижалась ее общая толщина, в миоидных клетках чаще обнаруживали профили гранулярной эндоплазматической сети. На этом фоне по сравнению с предыдущим сроком в клетках Сертоли происходило увеличение численности Мх (на 15,5 %) и особенно занимаемой ими средней и суммарной площади (соответственно на 57,1 % и на 120 %; р < 0,01). Местами обнаруживали признаки формирования новой гранулярной эндоплазматической сети, возрастало количество рибосом, встречался хорошо развитый комплекс Гольджи. Вместе с тем в отдельных клетках Сертоли продолжали выявляться деструктивные процессы и явления отека (рис. в). Таким образом, однократное воздействие иммобилизационного стресса приводило к выраженным нарушениям процессов сперматогенеза, которые возникали уже через сутки и сохранялись до конца эксперимента (14-е сутки). Кроме снижения индекса сперматогенеза в семенниках происходило повышение проницаемости собственной оболочки семенных канальцев, развитие явлений внеклеточного и внутриклеточного отеков, деструкция органелл клеток Сертоли. Противоположно направленные процессы в виде регенераторно-гиперпластических реакций были выявлены на ультраструктурном уровне в клетках Сертоли и в собственной оболочке канальцев. Вместе с тем восстановление основной функции семенников – сперматогенеза – в указанные сроки не происходило, что указывает на высокую чувствительность сперматогенного эпителия к действию иммобилизационного стресса и на длительное течение

CО CО

CО

Ультраструктурные изменения клеток Сертоли и собственной оболочки семенных канальцев семенников крыс после действия иммобилизационного стресса: а – первые сутки, выраженное локальное просветление цитоплазмы клеток Сертоли, деструкция органелл (стрелки), утолщение собственной оболочки семенных канальцев; б – 7 суток, скопление лизосом и фагосом в клетке Сертоли; в – 14 суток, явления отека собственной оболочки семенных канальцев, скопление жидкости в межклеточном пространстве. Увеличение ×18 000. СО – собственная оболочка семенного канальца

возникших нарушений. Для коррекции нарушенных механизмов сперматогенеза представляется целесообразным использовать различные способы адаптогенного воздействия на организм и его репродуктивную систему, включая физические и другие немедикаментозные факторы [2–4], способные ускорить развитие компенсаторно-восстановительных процессов.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Агаджанян Н.А., Радыш И.В., Краюшкин С.И. Хроноструктура репродуктивной функции. М., 1998. 2. Королев Ю.Н., Гениатулина М.С., Никулина Л.А. Лазерное излучение как фактор первичной профилактики пострадиационных нарушений сперматогенеза у крыс и их потомства. Вопр курортол 2005;3:10–3. 3. Королев Ю.Н., Курило Л.Ф., Гениатулина М.С., Никулина Л.А., Макарова Н.П. Радиозащитное действие лазерного излучения на сперматогенез

крыс и их потомства. Пробл репрод 2007;1:34–7. 4. Королев Ю.Н., Курило Л.Ф. Гениатулина М.С., Никулина Л.А. Влияние питьевой сульфатной минеральной воды в сочетании с магнитолазерным излучением на сперматогенез крыс в раннем пострадиационном периоде. Андрол и генит хир 2010;4:23–5. 5. Королев Ю.Н., Никулина Л.А., Гениатулина М.С., Михайлик Л.В., Бобкова А.С. Профилактика ранних постстрессорных нарушений в семенниках

крыс при применении питьевой сульфатной минеральной воды в сочетании с цинком и кремнием. Вопр курортол 2011;5:33–5. 6. Потемина Т.Е. Нарушение сперматогенеза в условиях стресса у самцов крыс. Бюлл эксперим биологии и медицины 2008;6:645–7. 7. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М., 1980. 8. Ухов Ю.И., Астраханцев А.Ф. Морфологические методы в оценке функционального состояния семенников. Арх анат 1983;84(3):66–72.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Применение динамической орхосцинтиграфии в диагностике и лечении идиопатического мужского бесплодия А.А. Костин1, Н.Г. Кульченко2, А.Р. Алиев1 Кафедра урологии с курсом онкоурологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва; 2 ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва 1

Контакты: Андрей Александрович Костин andocrey@mail.ru Одной из наиболее важных и интересных задач в андрологии является диагностика мужского бесплодия и подбор рациональной терапии. Данное исследование показывает, что применение дополнительного метода диагностики – динамической орхосцинтиграфии – позволяет дополнительно выявить нарушение венозного оттока в мошонке у пациентов с идиопатическим бесплодием. Использование патогенетической терапии позволяет улучшить качество спермограммы у данных пациентов на 25–30 %. Ключевые слова: идиопатическое бесплодие, динамическая орхосцинтиграфия

Use of dynamic orchoscintigraphy in the diagnosis and treatment of idiopathic male infertility 1

A.A. Kostin1, N.G. Kulchenko2, A.R. Aliyev1 Department of Urology with Course of Oncourology, Faculty for Postgraduate Training of Medical Workers, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow; 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

One of andrology's most important and exciting tasks is to disclose the workings of these mechanisms und ultimately to eliminate their cause by rational therapy idiopathic male infertility. This study shows that the use of additional diagnostic method – dynamic orhoscintigraphy – allows to identify an additional violation of the venous drainage of the scrotum in patients with idiopathic infertility. Use of pathogenetic therapy can improve the quality of semen in these patients by 25–30 %.

Следовательно, разработка дополнительных диагностических критериев, расшифровка соответствующих патогенетических механизмов и, в конечном счете, их ликвидация с помощью рациональной терапии – наиболее важная и интересная задача для врача-андролога. Цель исследования – использование динамической орхосцинтиграфии в качестве радиоизотопной диагностики при идиопатическом бесплодии. Подбор рациональной терапии данной категории пациентов. Материалы и методы Нами было обследовано 32 пациента из бесплодных пар в возрасте от 29 до 47 лет (средний возраст составил 38 ± 9 лет). Критериями включения в группу служили: а) отсутствие беременности в браке (более 12 месяцев половой жизни без контрацепции, причем фактор женского бесплодия был исключен); б) отсутствие инфекций, передающихся половым путем, диагностированных методом полимеразной цепной реакции;

О р и г и н а л ь н ы е

Проблема бесплодия, рассматриваемая в рамках изиологии и патологии репродуктивной функции чеф ловека, – важная составляющая часть современной медицины. Это не только медицинская, но и социальная проблема, что еще раз подчеркивает ее значение [5, 7]. На долю мужского бесплодия приходится до 40 % случаев, а нарушение сперматогенеза при мужском бесплодии встречается в 50 % [1, 4, 9]. Причинами мужского фактора бесплодия могут быть: инфекции половых органов (22,1 %), варикоцеле (14,9 %), эндо кринные нарушения (14,8 %), обструкция семявыносящих путей (2,9 %), генетические аномалии (2,8 %), аутоиммунный процесс (4,7 %) [6]. На долю идиопатического бесплодия, по данным разных авторов, приходится от 22 до 52,8 % [1, 3, 6, 9]. Диагностика неясных форм мужского бесплодия затруднена, так как диагноз «идиопатическое бесплодие» объединяет множество различных по патогенезу состояний. Соответственно, часто этой категории пациентов назначается эмпирически подобранная терапия. Однако данный подход к лечению часто дает неудовлетворительный результат.

с т а т ь и

Key words: idiopathic male infertility, dynamic orhoscintigraphy

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

в) отсутствие клинических и лабораторных признаков воспалительного процесса дополнительных половых желез; г) отсутствие аутоиммунных реакций против выработки сперматозоидов; д) отсутствие эякуляторных нарушений; е) отсутствие варикоцеле; ж) отсутствие гормональных нарушений и выраженной соматической патологии. Всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов мошонки на аппарате Aloka SSD 650 с применением датчика 7 МГц с использованием серошкального В-режима и цветового триплексного доплеровского сканирования с использованием функциональных проб. Исследование спермы проводили до и после лечения в соответствии с требованиями ВОЗ [7]: определяли концентрацию, подвижность и долю нормальных форм, методом MAR определяли процент сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами. Таким образом, в исследование были включены пациенты с идиопатическим бесплодием. Все больные были разделены на 2 равные группы (по 16 человек). Первой группе мужчин (основная), кроме стандартного обследования, с целью дополнительного поиска причин нарушения сперматогенеза мы проводили радиоизотопное исследование – динамическую орхо сцинтиграфию с последующим назначением патогенетической терапии. Вторая группа мужчин (группа сравнения) проходила обследование в соответствии со стандартами ВОЗ [7] с последующим подбором терапии эмпирически (витамин Е 300 мг/сут, рибоксин 1 т 3 раза в день, L-карнитин 500 мг/кг/сут).

Динамическая орхосцинтиграфия проводилась с помощью однофотонного эмиссионного томографа (Simens Simbia E). Перфузионная сцинтиграфия яичек включает динамическую запись прохождения болюса индикатора и получение серии статических изображений. Поле видения гамма-камеры должно включать в себя область от пупка до проксимальной трети бедер. После болюсной внутривенной инъекции 99mТс пертехнетата в течение 1 мин получают серию изображений в матрицу 64 × 64 с экспозицией 1–2 с/кадр. Полностью регистрация сцинтиграмм занимает 15–20 мин. С целью блокирования щитовидной железы перорально пациент должен принять перхлорат калия. Результаты исследования У всех обследованных пациентов (n = 32) исходно выявлены изменения в спермограмме. У 14 (43,7 %) пациентов выявлена астенозооспермия, у 8 (25 %) мужчин – тератозооспермия, у 7 (21,8 %) – нарушение концентрации сперматозоидов, у 3 (9,3 %) – астенотератозооспермия. Распределение пациентов по группам и характеру выявленной патоспермии представлено на рис. 1 (р > 0,05). Нарушений гемодинамики яичек и семенного канатика при УЗИ сосудов мошонки в покое и при функциональных пробах в обеих исследуемых группах не выявлено. При динамической орхосцинтиграфии в основной группе (n = 16) у 9 (56,2 %) пациентов выявлены нарушения венозного оттока из яичка (рис. 2). Причем у 6 (66,7%) из них в спермограмме мы наблюдали астенозооспермию, у 2 (22,2 %) – снижение концентрации спермы и у 1 (11,2%) – тератозооспермию.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

8 7 6 5 4 3

1-я группа

2 2-я группа

1 0 ми

озо

тен Ас

р спе

ия

ци

рм

е осп

зо ато

Тер

ие

Сн

ен иж

ко

тра ен нц

ато

тер но е т Ас

Рис. 1. Распределение пациентов по группам с выявленной патоспермией (р > 0,05)

ми

ер

сп зоо

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Обсуждение Во многих случаях причина снижения качества спермы (олигоастенотератозооспермия) остается неясной. Очевидно, что диагноз «идиопатическое бесплодие» является мультифакторным. И, по мнению экспертов Европейской ассоциации урологов (EAU, 2008), ни для одного из лекарственных средств на сегодняшний день убедительно не доказана клиническая эффективность. Следовательно, лечение будет успешным, если назначения основаны на установленных патогенетических механизмах, а не симптоматически [4, 7]. Наше исследование показало, что у пациентов с идиопатическим бесплодием использование такого «рутинного» метода исследования, как УЗИ сосудов мошонки, не всегда эффективно демонстрирует нарушение кровоснабжения яичка из-за ограниченных возможностей разрешения аппарата. Динамическая орхосцинтиграфия зарекомендовала себя как современный метод диагностики сосудов мошонки, позволяющий определять нарушения венозного оттока на микроциркуляторном уровне. Резуль-

таты динамической орхосцинтиграфии позволяют лучше понимать патогенетические процессы в тканях органов мошонки, которые приводят к патоспермии. Динамическая орхосцинтиграфия демонстрирует, что отток крови от яичка, его придатка и семявыносящего протока имеет межсистемный коллатеральный характер, осуществляемый по тестикулярной, кремастерной венам и вене семявыносящего протока, за счет межсистемных венозных коммуникантов двух уровней. Вены хвоста придатка и начального отдела семявыносящего протока, образуя венозную дугу яичка, анастомозируя с истоками кремастерных вен, формируют межсистемный венозный коммуникант I уровня или венозный узел яичка. Главная роль в обеспечении окольного венозного оттока принадлежит межсистемным венозным коммуникантам II уровня, включающим экстраорганные вены придатка яичка и меж системные коммуникантные вены, связывающие 3 магистральных коллектора с венами придатка половой железы. При этом венозный отток от придатка осуществляется по трем гемодинамическим вариантам: прямой тестикулярный отток (наиболее часто встречаемый вариант непосредственного впадения придатковых вен в вены лозовидного сплетения), непрямой тестикулярный отток (вариант впадения в вены лозовидного сплетения с участием коммуникантных вен) и смешанный вариант оттока (сочетание непрямого тестикулярного оттока с оттоком в вены семявыносящего протока) [2]. Патоспермия при нарушении венозного оттока от яичка, по литературным и нашим данным [8, 9], представляется следующим образом: триггерным механизмом является венозная гипертензия в венах мошонки, что приводит к переполнению кровью венул и венозных отделов капилляров и возникновению повышения давления в них. Далее происходит снижение градиента давления между артериолами и венулами, замедление кровотока и венозный стаз в извитых

О р и г и н а л ь н ы е

Следовательно, в 1-й группе пациентов, у которых с помощью динамической орхосцинтиграфии было выявлено нарушение венозного оттока (что и послужило причиной патоспермии), к выбранному курсу терапии: витамин Е 300 мг/сут, рибоксин 1 т 3 раза в день, L-карнитин 500 мг/кг/сут мы добавили патогенетически обоснованный препарат из группы вено тоников – детралекс по 2 т/сут. Через 3 мес лечения (что соответствует продолжительности цикла сперматогенеза) в обеих группах пациентов мы провели контроль спермограмм. Подвижность сперматозоидов у пациентов, получавших патогенетическую терапию, улучшилась на 21,1 %, увеличение концентрации спермы наблюдалось в 32,4 %, число патологических форм сперматозоидов уменьшилось на 14,9 %.

с т а т ь и

Рис. 2. Динамическая орхосцинтиграфия: нарушение венозного оттока в мошонке

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

анальцах яичка. Это способствует снижению рО2 к и возрастанию местного рСО2. Возникшая гипоксия приводит к угнетению синтеза тканевых белков NRF-1 и NRF-2 (транскрипционные дыхательные факторы, поддерживающие функцию митохондрий), что вызывает нарушение функционирования и дестабилизацию митохондрий сперматогенного эпителия. Снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества аденозинтрифосфата (АТФ) и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ), и уменьшению коэффициентного соотношения АТФ/АДФ + АМФ. И, следовательно, усиливается реакция анаэробного гликолиза, конечным продуктом которого является молочная кислота, вызывающая ацидоз в клетке. Прогрессирующий ацидоз внутриклеточной среды может вызвать денатурацию белков мембраны клеток и изменение калий-натриевого градиента на ее поверхности. Из-за уменьшения осмотической активности натрия возникает гипергидратация клеток, характеризующаяся как «набухание клеток», и далее – развитие «баллонной» дистрофии или гибель клетки сперматогенного эпителия. Выброс тканевых метаболитов в сосудистое русло путем обратной связи влияет на мозговой слой

обоих надпочечников, что приводит к выбросу катехоламинов и глюкокортикоидов, вызывающих спазм сосудов обоих яичек, усугубляя гипоксию и усиливая гликолиз, тем самым обуславливая патоспермию (астено- и тератозооспермию). Таким образом, комплексная диагностика идиопатического бесплодия требует расширенной д иагностики с привлечением динамической орхо сцинтиграфии. Выявление сложных венозных сочетанных состояний позволяет не только определить наиболее рациональный метод лечения пациентов этой группы, но и приводит к более глубокому пониманию патогенетических процессов в организме человека на клеточном и молекулярном уровне. Выводы Динамическую орхосцинтиграфию возможно использовать для выявления причин нарушения сперматогенеза, особенно у пациентов с идиопатическим бесплодием. Дальнейшее накопление материала, изучение сцинтиграмм яичек позволит разработать алгоритм диагностики мужского бесплодия и выбрать оптимальную патогенетическую терапию, направленную на улучшение сперматогенеза.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Абоян И.А., Грачев С.В., Павлов С.В. и др. Структура и корреляция мужского бесплодия. Материалы 8-го Конгресса «Мужское здоровье», Ереван, 26–28 апреля 2012 г. С. 10. 2. Артюхин А. Репродуктивная андрология. М.: Издательский дом «Русский врач», 2006. С. 375. 3. Божедомов В.А. Классификация причин мужского бесплодия – возможности практического применения. Материалы

5-го Конгресса «Мужское здоровье», 17–19 июня 2009 г. С. 429. 4. Виноградов И.В., Блохин А.В, Афанасьева Л.М. и др. Опыт применения L-карнитина в лечении секреторного бесплодия. Андрол и генит хир 2009;2:19–23. 5. Кулакова В.И. Бесплодный брак. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. С. 610. 6. Тер-Аванесов Г.В. Андрологические аспекты бесплодного брака. Дис. … докт. мед. наук. М., 2002. 302 с.

7. Cooper T.G., Noonan E., von Eckardstein S. et al. World Health Organization reference values for human semen characteristics. Hum Reprod Update 2010;16:231. 8. Nieschlag Е., Kamischke А. Empirical therapies for idiopathic male infertility. In: Andrology. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2010. P. 457–467. 9. Rebar R.W. Medical therapy for idiopathic male infertility. Journal Watch General Medicine March 31, 2009.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Количественные параметры почечных структур в различных морфологических группах у взрослых пациентов с врожденным гидронефрозом Э.С. Севергина1, Л.О. Севергина1, Л.М. Рапопорт2, Ю.Л. Рапопорт2 Кафедра патологической анатомии и 2 кафедра урологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России 1

Контакты: Любовь Олеговна Севергина losevergina@gmail.com Тридцать пациентов с первичным гидронефрозом (ГН) были разделены на 2 группы относительно степени выраженности морфологических нарушений. Первая группа состояла из 12 человек, возраст которых колебался от 23 до 57 лет, во 2-й было18 пациентов в возрасте от 21 до 61 года. Проведены морфометрические исследования основных параметров структур почки и доказана важная роль сосудистых нарушений (врожденной мальформации), на фоне которых проявляют себя вторичные морфологические изменения, – они были наиболее выражены во 2-й группе. Данные, полученные при доплерографическом исследовании внутрипаренхиматозных сосудов, отражали степень выраженности врожденных нарушений. Следовательно, проведение доплерографических исследований почек подтверждает важную роль врожденной сосудистой патологии в развитии первичного ГН и вторичных изменений при отсутствии синхронизации этих процессов с возрастом пациентов. Ключевые слова: врожденный гидронефроз, индекс резистентности

Renal structure quantitative characteristics in different morphological groups of adult patients with congenital hydronephrosis

Key words: congenital hydronephrosis, resistive index

Врожденный гидронефроз (ГН) может остро проявлять себя с первых дней жизни или приобретать хроническое, зачастую бессимптомное, течение у взрослых. Существенную роль в этом процессе играет состояние микроциркуляторного русла почки. Сосуды микроциркуляции выступают в роли так называемой экстремальной адаптивной структуры, которая способна осуществлять архитектурную (ремоделирование) и функциональную регуляцию в ответ на различные биохимические и механические стимулы. При этом обнаруживались новообразованные артериолы даже в интактной ткани. Неадекватный или непропорцио-

нальный ответ микроциркуляции часто приводит к развитию патологических процессов [8]. В качестве диагностического критерия ГН в настоящее время используется ультразвуковое исследование (УЗИ), в частности цветное доплеровское картирование с определением индекса резистентности (ИР), который дает представление о состоянии интрапаренхиматозных сосудов почек и как физиологический параметр косвенно отражает степень сопротивления внутрипочечных сосудов [7]. Важная роль ИР отмечена при изучении широкого спектра других почечных заболеваний [3].

О р и г и н а л ь н ы е

30 patients with congenital hydronephrosis were divided into two groups according to the degree of morphological changes. The first group consisted of 12 men with age from 23 to 57 years; the second one – of 18 men with age from 21 to 61 years. We did morphometry studying of kidney structure main parameters and proved an important role of vessel malformation – it was the background for secondary morphological changes, which were more expressed in the second patient group. Intraparenchymal vessel Doppler sonography study correlated with congenital morphological changes. Therefore Doppler sonography confirmed an important role of vessel malformation in congenital hydronephrosis and secondary morphological changes development without the correlation between these processes and age of the patients.

с т а т ь и

E.S. Severgina1, L.O. Severgina1, L.M. Rapoport2, Yu.L. Rapoport2 1 Department of Morbid Anatomy and 2 Department of Urology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Рис. 1. Первая группа. Группа тесно расположенных гломерул; лимфоидная инфильтрация в интерстиции вокруг недифференцированных канальцев; кистозное расширение просветов части проксимальных извитых канальцев. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение × 200

Рис. 2. Первая группа. Извилистость междолевой артерии и нарушение архитектоники стенки; очаговая лимфоидная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение × 100

Учитывая индивидуальные особенности прогрессирования врожденного ГН, часто не зависящие от возраста пациента, в основу характеристики больных была положена степень выраженности морфологических изменений в почках. Таким образом, 30 пациентов с первичным ГН были разделены на 2 группы. Возрастной ценз в 1-й группе (12 больных) колебался от 23 до 57 лет, во 2-й (18 больных) – от 21 до 61 года. В 1-й группе, независимо от возраста пациентов, были отмечены такие характерные признаки для врожденных изменений при ГН, как гроздьевидное расположение гломерул (рис. 1) со сближенными капиллярными петлями и расширенным экстракапиллярным пространством (ЭКП). В части гломерул выявлялась «лапчатость» и формирование синехий с капсулой. Встречались единичные склерозированные гломерулы и гломерулярные кисты, перигломерулярный фиброз, тубулярный дисгенез, когда канальцы выстланы недифференцированными кубическими и призматиче скими клетками с участками гиперплазии нефроцитов. Интерстиций в некоторых участках был расширен, склерозирован, со слабо выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией очагового характера. Отмечалось полнокровие сосудов, в одном биоптате об наружено несколько срезов междолевой, дуговой, междольковых и, чаще других, междолевой артерии – кинкинг (рис. 2). Стенка сосудов имела нарушенную архитектонику, отсутствовала четкая граница между ее слоями, отмечалась вакуолизация гладкомышечных клеток. В биоптатах 2-й группы гломерулы неравномерно распределялись по паренхиме, обнаружено большое количество как гломерулярных, так и канальцевых кист. Среди гломерул отмечались вариабельные изме-

нения: перигломерулярный фиброз, большое число склерозированных гломерул, сегментарный склероз петель клубочка и наличие спаек с капсулой (рис. 3). Встречались группы недифференцированных проксимальных канальцев. В интерстиции часто наблюдалась генерализованная выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация и крупные участки склероза (рис. 4). Как правило, выявлялись близко расположенные срезы артерий, часто дуговых и междольковых с признаками луковичного склероза стенок артерий, с периартериолярным фиброзом (рис. 5). У 3 больных с помощью УЗИ был поставлен диагноз «терминальный гидронефроз», когда паренхима почки практиче ски не визуализировалась. Морфологически это сопровождалось выраженным склерозом паренхимы. Полученные результаты соотносятся с данными литературы, когда гломерулярные изменения были обнаружены в 73 % биопсий у пациентов с врожденным стенозом лоханочно-мочеточникового сегмента, при этом было поражено до 91 % клубочков; тубулярные изменения выявлялись в 26 % всех биопсий; тубулоинтерстициальный компонент сопровождался фиброзом, особенно выраженным у детей [5]. Следовательно, независимо от возраста пациентов, степень морфологических изменений была вариабельна в рассматриваемых группах. В качестве морфометрических показателей были использованы следующие критерии: ИР, определяемый при цветном доплеровском картировании, размеры пораженной почки, толщина паренхимы, размеры лоханки и чашечек. Также учитывалось и состояние контралатеральной почки, в том числе и ИР, согласно рекомендациям Ю.Г. Аляева и А.В. Амосова [1]. Использование этих данных позволило высчитать пло-

Рис. 3. Вторая группа. Перигломерулярный склероз; лимфоидная инфильтрация интерстиция; кистозное расширение просветов части проксимальных извитых канальцев. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение × 200

щадь почки по формуле 3,14 × 0,5 длины и 0,5 ширины [2]. Также проведена морфометрия диаметра гломерулы и капиллярного клубочка по формуле площади эллипса в 10 полях зрения при увеличении микроскопа 16 × 20 – учитывались как гломерулы нормального строения, так и попавшие в поле зрения измененные (склерозированные) гломерулярные кисты. ЭКП в гломеруле высчитывалась по соотношению площади капиллярного клубочка к площади гломерулы (в норме оно составляет 0,5–0,8). В 1-й группе ИР был повышен у трети больных на уровне почечной артерии до 0,76 при норме 0,6–0,7 в обеих почках или в измененной почке, у 1 пациента до таких же показателей отмечено повышение ИР в междолевой артерии и до 0,74–0,76 в междольковых. Лишь в нескольких случаях ИР был снижен в междолевой и междольковой артерии контралатеральной почки. Толщина паренхимы почки зависела от степени расширения лоханки – при расширении последней до 8 см, а в другом случае до 6 см и 5 см толщина паренхимы составила 1,5; 1 и 0,5 см соответственно. В остальных случаях на фоне незначительного расширения лоханки толщина паренхимы приближалась к норме. Площадь почки не была увеличена и составляла в среднем 43,3 см2 (при норме 31,4–56,5 см2). Однако у 1 больной имело место увеличение площади контралатеральной почки до 98,1 см2 без признаков патологии, что было интерпретировано как врожденный дефект. Площадь гломерул у больных этой группы имела небольшой разброс и составила в среднем 15 794,7 мкм2, площадь капилляров клубочка – 8562,3 мкм2, ЭКП – 0,54 (при норме 0,5–0,8) объема площади гломерулы. При этом учитывались данные М.Н. Тризно [4], в работах которого средняя площадь гломерулы равнялась 19 178 мкм2 в возрастном диапазоне 36–49 лет. Склеро-

Рис. 4. Вторая группа. Выраженный склероз, густая лимфоидная инфильтрация интерстиция; «лапчатость» и склероз клубочков. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение × 200

Рис. 5. Вторая группа. Утолщение и склероз стенок артерий различного калибра; выраженные склероз и лимфоидная инфильтрация интерстиция; атрофия канальцев. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×100

зированные гломерулы и гломерулярные кисты были единичными. Во 2-й группе отмечен разброс данных по ИР. В большинстве случаев имело место снижение ИР на сосудах паренхимы почки от 0,44 до 0,53 при истончении паренхимы до 0,1–0,7 на фоне вариабельности гломерулярной патологии: перигломерулярного фиброза, сегментарного склероза капилляров клубочка, их синехий с капсулой, гломерулярных кист. Только в единичных случаях ИР был повышен на всех уровнях до 0,84 при нормальной толщине паренхимы и площади почки. Анализ изменения площади гломерул позволил отметить особенность распределения данных. В одной подгруппе в случаях истончения паренхимы

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

средняя площадь гломерул была очень высокой и составила в среднем 23 021,2 мкм2, а капилляров клубочка почки 10 597,1 мкм2, ЭКП – 0,65 на фоне низких значений толщины паренхимы (< 1,0 см). В остальных случаях площадь гломерул была значительно меньше – 12 832,7 мкм2; клубочка – 7530,9 мкм2 при ЭКП 0,58 и в меньшей степени зависела от толщины паренхимы. У части больных число склерозированных гломерул достигало в среднем 15 и кист – до 10. У взрослых пациентов врожденные изменения в почке при ГН завуалированы наслоившимися приобретенными, вторичными изменениями в основном в виде склероза, в том числе и стенок сосудов как внепочечных, так и интрапаренхиматозных. Однако на этом фоне основная специфика врожденных изменений проявляет себя типичными морфологическими признаками: извилистостью всего каскада артерий, утолщением их стенки, нарушением ее строения, изменениями расположения и наличием гломерулярных кист, дизтубулогенезом. Площадь почки, по нашим данным, остается в пределах нормального размера и не может являться показателем паренхиматозных изменений. Площадь гломерул вариабельна, даже во 2-й группе, и пред ставлена двумя подгруппами, в первой из которых было отмечено ее увеличение на фоне истончения паренхимы, что может рассматриваться как компенсаторный процесс. Морфологический подход к распределению больных по группам подчеркивает необходимость и важность доплерографического исследования сосудов микроциркуляторного русла почки при врожденном ГН. Сопоставление степени выраженности морфологических изменений с учетом показателей ИР позволяет вынести предварительный вердикт: начало развития компенсаторных процессов (повышение ИР), их кульминации (максимальное значение ИР внутрипаренхиматозных сосудов) и срыв компенсаторных процессов (низкое значение ИР).

Проведенные наблюдения подчеркивают индивидуальность нарастания изменений в паренхиме почки при ГН у взрослых, которые, сохраняя свою специ фику и являясь типичными для ГН, проявляются независимо от возраста больного, но соотносятся со степенью выраженности врожденных симптомов заболевания и качества компенсаторных процессов. Не последняя, если не основная, роль в этом процессе принадлежит сосудистым изменениям, так как сосуды являются определяющими структурами в формировании нарастающих изменений или их компенсации. Они, имея признаки врожденной патологии развития (извилистость артерий, изменения в строении стенки сосудов), впоследствии усугубляются и способствуют нарастанию морфологических изменений. Именно данные по ИР дают основание судить о состоянии сосудистого русла и возможной его роли в развитии морфологических изменений. Известно, что ИР у взрослых по сравнению с детьми имеет более низкие значения и составляет 0,6–0,7 (у детей – 0,7–0,8) [6]. При ГН имеет место повышение ИР на всех уровнях в разных возрастных категориях до 0,79–0,84, и даже до 0,96 на междолевой артерии, что является показателем повышения степени резистентности мускулатуры почечных сосудов, имеющих утолщенную стенку преимущественно за счет гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток [7, 9]. Своеобразная реакция сосудов в контралатеральной почке получена у нескольких больных в виде снижения ИР в паренхиматозных сосудах до 0,44–0,53, что можно трактовать как компенсаторный процесс со снижением тонуса стенок интрапаренхиматозных сосудов. Таким образом, использование морфометрических показателей при изучении изменений в почке выдвигает на первый план УЗИ, при этом особое внимание должно быть уделено доплерографическому исследованию внутрипаренхиматозных сосудов, показатели которого синхронизируются со степенью морфологических изменений.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аляев А.Г., Амосов А.В. Ультразвуковые методы функциональной диагностики в урологии. Урология 2000;4:27–32. 2. Ахмедов Ю.М., Шарков С.М., Мавлянов Ф.Ш. Рентгенпланометриче ские исследования при врожденном гидронефрозе у детей. Медицинский научный и учебно-методический журнал 2004;20:86–94. 3. Полещук Л.А., Пыков М.И., Османов И.М. и др. Поликистозная болезнь почек и наследственный нефрит. Нарушения почечной гемодинамики и их коррекция. Практика педиатра 2007;1:21–4.

4. Тризно М.Н. Вариантная анатомия почки на этапах старения. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Волгоград, 2010. 5. Nuang W.Y., Peters C.A., Zurakowski D. et al. Renal biopsy in congenital ureteropelvic junction obstruction: evidence for parenchymal maldevelopment. Kidney Int 2006;69(1):137–43. 6. Long D.A., Mu W., Johnson R.J. Blood vessels and the aging kidney. Nephron Exp Nephrol 2005;101(3):e95–9. 7. Rawashdeh Y.F., Djurhuus J.C., Mortensen J. et al. The intrarenal resistive

index as a pathophysiological marker of obstructive uropathy. J Urol 2001;165(5):1397–404. 8. Skalak T.C., Price R.J. The role of mechanical stresses in microvascular remodeling. Microcirculation 1996;3(2):143–65. 9. Soria Galvez F., Delgado Marquez M.I., Rioja Sanz L.A. et al. Usefulness of renal resistive index in the diagnosis and evolution of the obstructive uropathy. Experimental study. Actas Urol Esp 2007;31(1):38–42.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Сравнительная частота и факторы риска рецидива стриктуры уретры при различных методах оперативного лечения Д.Ю. Пушкарь1, А.В. Живов1, 3, О.Б. Лоран2, А.В. Карпович1, М.Р. Багаудинов1, М.-Р.М. Исмаилов1 1

Кафедра урологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 2 кафедра урологии и хирургической андрологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва; 3 ООО «Международная клиника «MEDEM», Санкт-Петербург Контакты: Магомед Рамазанович Багаудинов magom.1985@mail.ru

Цель исследования – выявление основных факторов, приводящих к снижению результатов оперативного лечения больных со стриктурой уретры. Материалы и методы. Различные виды оперативных вмешательств выполнены 248 пациентам со стриктурой мочеиспускательного канала: внутренняя оптическая уретротомия (ВОУ) при стриктурах различных отделов уретры – 157 пациентам (у 121 пациента операция выполнена однократно, у 24 пациентов – 2 раза, у 12 пациентов – 3 раза и более); заместительная уретропластика с использованием слизистой щеки при стриктурах передней уретры – 46 пациентам; анастомотическая уретропластика по Turner-Warwick в модификации Webster при стриктурах (дистракционных дефектах) задней уретры – 45 пациентам. Результаты оперативного лечения изучали с помощью уретрографии, урофлоуметрии, уретроцистоскопии, Международной системы суммарной оценки симптомов заболеваний нижних мочевых путей (IPSS) и качества жизни (QoL), Международного индекса эректильной функции (IIEF). Роль факторов риска развития рецидива стриктуры уретры после операций оценена путем проведения однофакторного и многофакторного анализов. Результаты. Частота рецидива стриктуры уретры после ВОУ составила 66,9 % (после первой операции – 59,5 %, после 2-й – 87,5 %, после третьей и более частой – 100 %), после всех видов уретропластики – 12,1 %, аугментационной уретропластики – 15,2 %, анастомотической уретропластики – 8,9 %. Основными факторами риска рецидива стриктуры после ВОУ признаны – локализация стриктуры уретры в пенильном или бульбомембранозном отделах, протяженность стриктуры уретры > 1 см, тяжелая степень сужения просвета уретры и выполнение операции ≥ 2 раз; после аугментационной уретропластики – предшествовавшее неэффективное лечение, протяженность стриктуры > 4 см, Лихен склероз и курение; после анастомотической уретропластики – предшествовавшее неэффективное лечение, курение и протяженность стриктуры > 4 см. Выводы. Результаты исследования показали, что только использование патогенетически обоснованных методов лечения стриктуры позволяет достичь высокой эффективности. Ключевые слова: стриктура уретры, внутренняя оптическая уретротомия, уретропластика, рецидив стриктуры, факторы риска

Department of Urology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow; 3 OOO MEDEM International Clinic, Saint Petersburg 1

Objective – to identify the major risk factors leading to worse results of surgical treatment in patients with urethral stricture. Subjects and methods. Two hundred and forty-eight patients with urethral stricture underwent different surgical interventions: internal optical urethrotomy (IOU) for strictures of different portions of the urethra in 157 patients (the operation was made once in 121 patients, twice in 24 patients, and thrice or more in 12); replacement urethroplasty using a buccal mucosa graft for strictures of the anterior urethra in 46 patients; Turner-Warwick’s anastomotic urethroplasty modified by Webster for strictures (distraction defects) of the posterior urethra in 45 patients. The results of surgical treatment were studied using urethrography, uroflowmetry, urethrocystoscopy, the international prostate symptom score, quality of life (QoL) questionnaire, and the international index of erectile function (IIEF) questionnaire. The role of risk factors for postoperative recurrent urethral stricture was assessed by univariate and multivariate analyses. Results. The rate of recurrent urethral stricture after IOU was 66.9 % (59.5, 87.5, and 100 % after the first, second, third or more subsequent operations, respectively; 12.1 % after all types of urethroplasty, 15.2 % after augmentation urethroplasty, and 8.9 % after anastomotic urethroplasty. The major risk factors of recurrent urethral stricture after IOU were recognized to be the location of urethral stricture in the penile or bulbomembranous portions, a urethral stricture length of > 1 cm, severe urethral lumen narrowing, and performance of 2

О р и г и н а л ь н ы е

D.Yu. Pushkar1, A.V. Zhivov1, 3, O.B. Loran2, A.V. Karpovich1, M.R. Bagaudinov1, M.-R.M. Ismailov1

с т а т ь и

Comparative rate and risk factors of recurrent urethral stricture during different surgical procedures

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

or more operations; those after augmentation urethroplasty were previous ineffective treatment, a stricture length of > 4 cm, lichen sclerosus, and smoking; those after anastomotic urethroplasty were previous ineffective treatment, smoking, and a stricture length of > 4 cm. Conclusion. The results of the investigation have shown that only pathogenetically grounded treatments for stricture allow their high efficiency to be achieved.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: urethral stricture, internal optical urethrotomy, urethroplasty, recurrent stricture, risk factors

Введение Стриктура мочеиспускательного канала – частая причина обращения пациентов к урологу. Рост бытового и производственного травматизма, хирургической активности по поводу заболеваний предстательной железы и мочевого пузыря, частое выполнение эндоуретральных манипуляций не по показаниям влекут за собой значительный рост числа больных стриктурой уретры. Например, в США в период с 1992 по 2000 г. насчитывалось более чем 1,5 млн посещений врача по поводу стриктуры уретры, и за 2000 г. суммарные затраты на лечение этой нозологии достигли 191 млн долларов США, а затраты на лечение 1 пациента составили 6000 долларов США [1]. А в Великобритании в XXI веке ежегодно более 16 000 мужчин поступают на стационарное лечение в связи со стриктурной болезнью уретры, из которых более 12 000 человек нуждаются в оперативном вмешательстве, что приводит к годовым расходам на лечение этого заболевания в размере около 10 млн фунтов стерлингов [2, 3]. Лечение стриктур уретры у взрослых является сложной задачей. Однако точная предоперационная оценка и планирование оперативного вмешательства вкупе с соблюдением основных хирургических принципов позволяет добиться исключительных резуль татов [4]. Поэтому в настоящее время проблема адекватного выбора метода лечения стриктур уретры у мужчин является весьма актуальной. Однако, несмотря на большое количество данных о необходимо сти индивидуального выбора метода лечения в за висимости от характеристик стриктуры уретры у конкретного больного, все еще преобладающей является тактика ступенчатого применения методов лечения – от менее инвазивных к более инвазивным. Несмотря на то, что внутренняя оптическая уретротомия (ВОУ), дилатация (бужирование) и стентирование уретры сопряжены с высокой частотой неудовлетворительных результатов, продолжает иметь место избыточное их применение. Кроме того, при стриктурах (дистракционных дефектах) задней уретры достаточно часто используют патогенетически необоснованные операции по Мариону–Хольцову, Соловову и др. [5]. Известно, что ранее неудачно и не по показаниям выполненные эндоскопические и открытые операции по поводу стриктур уретры значительно осложняют последующую успешную реконструкцию, а порой делают ее невозможной [6, 7].

Важнейшим аспектом для адекватного выбора метода лечения стриктуры уретры является знание факторов риска неудачи каждого из методов лечения. В литературе встречается ограниченное количество данных о том, как влияют на развитие рецидива стриктур уретры после открытых операций и ВОУ такие факторы, как этиология, локализация и протяженность стриктур, степень сужения просвета мочеиспускательного канала, курение, различные сопутствующие заболевания, возраст пациента и наличие предшествующего лечения. Таким образом, все вышеуказанные обстоятельства обусловили высокую актуальность данной проблемы. Материалы и методы В исследование вошли результаты обследования и лечения 248 мужчин со стриктурой мочеиспускательного канала, которым с 1998 по 2011 г. в клиниках урологии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО), Московского государственного медико-стоматологического уни верситета (МГМСУ) и в Международной клинике «MEDEM» были выполнены различные виды оперативных вмешательств: 1) ВОУ при стриктурах различных отделов уретры – 157 пациентам (у 121 пациента операция выполнена однократно, у 24 пациентов – 2 раза, у 12 пациентов – 3 и более раз); 2) заместительная уретропластика с использованием слизистой щеки при стриктурах передней уретры – 46 пациентам; 3) анастомотическая уретропластика по TurnerWarwick в модификации Webster при стриктурах (дистракционных дефектах) задней уретры – 45 пациентам. На предоперационном этапе проводили стандартное обследование, которое включало изучение жалоб, анамнеза и физикальное обследование больных, в том числе использование Международной системы суммарной оценки симптомов заболеваний нижних мочевых путей (IPSS) с определением индекса качества жизни (QoL) и Международного индекса эректильной функции (IIEF), лабораторные исследования, урофлоуметрию, ультразвуковые исследования (УЗИ) мочеиспускательного канала и других органов мочеполовой системы, уретрографию по общепринятой методике, обзорную и экскреторную урографию, уретроцистоскопию.

ВОУ выполняли различные специалисты кафедры урологии МГМСУ и урологических отделений город ской клинической больницы № 50 г. Москвы по общепринятой методике с использованием уретротомов с холодным ножом по Sachse. Стриктура уретры после проведения дистальнее нее мочеточникового катетера рассекалась на 12 ч до достижения максимально допустимого просвета уретры или, в идеале, появления интактной ткани спонгиозного тела. ВОУ выполнялись во всех отделах уретры при длине стриктуры от 0,2 до 5 см. Все операции уретропластики выполнялись одним специалистом (А.В. Живов). Показаниями для заместительной уретропластики с использованием буккальной слизистой служили рецидивные или длинные стриктуры бульбозного, бульбомембранозного (≥ 4 см) и пенильного (> 0,5 см) отделов уретры. Мы выполняли 2 вида пластических операций: дорсальную и вентральную пластики уретры свободным трансплантатом (графтом) слизистой щеки. Основным критерием при выборе той или иной реконструкции были локализация стриктуры и характер спонгиофиброзного процесса. Показанием к вентральной пластике переднего отдела уретры являлось наличие следующих факторов: локализация стриктуры в бульбозном отделе уретры, отсутствие массивного спонгиофиброза. Относительным показанием к вентральной пластике считались: необходимость выполнения операции из минимального доступа и минимизация времени операции, наличие в анамнезе ранее выполненных множественных ВОУ на 12 часах условного циферблата. Показанием к выполнению дорсальной пластики являлось наличие выраженного спонгиофиброза при стриктурах бульбозного и бульбомембранозного отделов уретры, а также любые стриктуры пенильной уретры длиной более 0,5 см. Забор трансплантата слизистой щеки и сама дорсальная уретропластика выполнялись по описанной ранее методике Barbagli [8]. Анастомотическую уретропластику по Turner-Warwick в модификации Webster выполняли при стриктурах (дистракционных дефектах) задней уретры по описанной авторами методике [9, 10]. Послеоперационный мониторинг пациентов включал выполнение следующих видов обследования: а) уретрографии – перед удалением уретрального катетера или сразу после его удаления (при открытых вмешательствах) и через 6 и 12 мес после операции всем пациентам; б) урофлоуметрии (ключевой показатель – максимальная скорость мочеиспускания (Qmax)) – сразу после удаления уретрального катетера и через 3, 6 и 12 мес после операции; в) уретроцистоскопии – по показаниям при ухудшении качества мочеиспускания; г) исследования показателя IPSS и индекса QoL – через 3, 6 и 12 мес после операции;

д) оценки половой функции с помощью анкеты IIEF – через 3, 6 и 12 мес после операции. После первого года наблюдений дальнейшее обследование проводилось с периодичностью 1 раз в год (в случаях появления жалоб обследование проводилось вне зависимости от намеченных ранее сроков). Критериями развития рецидива стриктуры уретры считали возобновление симптомов обструктивного мочеиспускания и уменьшение Qmax менее 12 мл/с в сочетании со следующими факторами: наличие уретрографических или уретроскопических данных за сужение просвета мочеиспускательного канала до 10 и менее по Шарье; необходимость бужирования или повторных операций (ВОУ, пластика уретры) для восстановления нормального мочеиспускания. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica v.17.0 производства компании StatSoft. Результаты исследования Результаты предоперационного обследования представлены по 3 группам в зависимости от оперативного вмешательства: ВОУ (группа 1), буккальная пластика (группа 2) и анастомотическая уретропла стика по Turner-Warwick в модификации Webster (группа 3). Анализ распределения всех исследуемых количе ственных признаков с помощью критерия Шапиро– Уилка показал, что их распределение отличается от нормального типа. Поэтому для их описания использованы медиана (Me), нижний (Q25%) и верхний (Q75%) квартили, минимальное (Min) и максимальное (Max) значения признаков, число пациентов (n) (табл. 1). Так как показатели IPSS и QoL, объем остаточной мочи и данные урофлоуметрии исследовали только у пациентов с самостоятельным мочеиспусканием, у пациентов группы 3 (с эпицистостомой) эти параметры не указаны. Статистически значимой считали разницу между группами при значениях p < 0,05. Сроки наблюдения пациентов после ВОУ варьировали от 12 до 52 месяцев при медиане 30 мес. Рецидив стриктуры уретры после ВОУ возник у 105 (66,9 %) из 157 пациентов. При этом вероятность развития стриктуры уретры после ВОУ возрастала по мере увеличения сроков после вмешательства, и почти все случаи (91,3 %) рецидива были диагностированы в первые 18 мес после лечения. После первой ВОУ рецидивы стриктуры уретры возникли у 72 (59,5 %) из 121 пациента в сроки наблюдения от 1 до 24 мес (медиана 9,6 мес). В аналогичные сроки наблюдения после 2-й ВОУ рецидивы стриктуры уретры возникли у 21 (87,5 %) из 24 пациентов с медианой 7,9 мес. После 3-й и более частой ВОУ рецидивы развились у всех 12 (100 %) пациентов в сроки с медианой наблюдения 6,7 мес (рис. 1).

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Таблица 1. Результаты предоперационного обследования Значения показателей по группам Показатель

Возраст, годы: Me [Q25%; Q75%], Min–Max IPSS, баллы: Me [Q25%; Q75%], Min–Max QoL, баллы: Me [Q25%; Q75%], Min–Max Эректильная функция (IIEF: вопросы 1–5, 15), баллы: Me [Q25%; Q75%], Min–Max Оргазмическая функция (IIEF: вопросы 9–10), баллы: Me [Q25%; Q75%], Min–Max Объем остаточной мочи, мл: Me [Q25%; Q75%], Min–Max Максимальная скорость мочеиспускания, мл/с: Me [Q25%; Q75%], Min–Max Средняя скорость мочеиспускания, мл/с: Me [Q25%; Q75%], Min–Max Протяженность стриктуры уретры, см: Me [Q25%; Q75%], Min–Max

Группа 1 (n = 157)

Группа 2 (n = 46)

Группа 3 (n = 45)

52 [40; 67], 15–83

41 [33; 51], 19–69

32 [27,5; 37,5], 21–56

20 [15; 23], 4–33

19 [17; 23], 15–30

–

5 [4; 5], 4–6

–

20 [17; 23], 7–30

24 [20; 28], 13–30

22 [18; 22], 10–30

5 [3; 7], 1–10

7 [5; 9], 3–10

6 [4; 8], 2–10

100 [70; 120], 0–200

110 [80; 120], 0–220

–

> 0,05

6,9 [5,5; 8,3], 2,1–12,0

7,0 [5,6; 8,5], 2,3–11,5

–

> 0,05

4,6 [4,1; 5,2], 1,1–7,0

4,7 [4,2; 5,2], 1,2–7,0

–

> 0,05

1,0 [1,0; 2,0], 0,2–5,0

4,4 [3,8; 5,0], 0,9–6,6

2,7 [2,2; 3,3], 1,5–4,5

< 0,05

> 0,05

< 0,05

Локализация стриктуры, число пациентов (%) Пенильный отдел Бульбозный отдел Пенильный + бульбозный отделы Бульбозный + мембранозный отделы Мембранозный отдел

26 (16,6 %) 47 (29,9 %) 8 (5,1 %) 11 (7 %) 65 (41,4 %)

7 (15,2 %) 27 (58,7 %) 11 (26,1 %) – –

– – – 32 (71,1 %) 13 (28,9 %)

< 0,05

– – – 45 (100 %)

< 0,05

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Степень сужения просвета уретры, число пациентов (%)

Легкая степень (просвет сужен до 50 %) Умеренная степень (просвет сужен до 75 %) Тяжелая степень (просвет сужен > 75 %) Облитерация (просвет отсутствует)

5 (3,2 %) 21 (13,4 %) 131 (83,4 %) –

– 4 (8,7 %) 35 (76,1 %) 7 (15,2 %)

Этиология стриктуры, число пациентов (%) Инструментальные методы диагностики и лечения Уретральный катетер Радикальная простатэктомия Инфекционно-воспалительные заболевания уретры, в том числе Лихен склероз Травма Идиопатическая

31 (19,7 %) 40 (25,5 %) 5 (3,2 %)

12 (26,1 %) 6 (13,1 %) –

– – –

30 (19,1 %)

10 (21,7 %)

–

41 (26,1 %) 10 (6,4 %)

10 (21,7 %) 8 (17,4 %)

45 (100 %) –

< 0,05

Сопутствующие заболевания и вредные привычки,число пациентов (%) Сахарный диабет

13 (8,3 %)

–

Гипертоническая болезнь

70 (44,6 %)

6 (13,1 %)

1 (2,2 %)

Ишемическая болезнь сердца

42 (26,8 %)

1 (2,2 %)

–

Курение

36 (22,9 %)

10 (21,7 %)

10 (22,2 %)

< 0,05

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Таблица 2. Анализ факторов, влияющих на развитие рецидива стриктуры уретры после ВОУ

Относительный риск (ОР) рецидива стриктуры уретры и 95 % доверительный интервал (ДИ)

ОР рецидива стриктуры уретры и 95 % ДИ

0,83 (0,65–1,05) 1,2 (0,94–1,52) 1,42 (1,11–1,8) 1,06 (0,83–1,34) 1,06 (0,83–1,34) 0,99 (0,78–1,25)

0,2821 0,7720 0,297 0,8654 0,8784 0,1025

– – – – – –

1,36 (1,07–1,72)

0,0142

1,39 (1,09–1,76)

0,0139

3,12 (2,45–3,95)

0,0063

3,23 (2,54–4,09)

0,0065

3,46 (2,72–4,38)

0,0052

3,57 (2,8–4,52)

0,005

4,82 (3,78–6,1)

< 0,0001

4,96 (3,89–6,27)

< 0,0001

При однофакторном анализе причин рецидива было обнаружено, что наибольший вклад в повышение риска рецидива вносят наличие предшествовавшей ВОУ, степень сужения просвета уретры и протяженность стриктуры. Кроме них достоверную связь с риском рецидива имеет и локализация стриктуры в пенильном и бульбомембранозном отделах уретры, хотя эта корреляция была признана слабой. У этих факторов выделены те компоненты, которые в наибольшей степени повышают вероятность риска рецидива стриктуры уретры после ВОУ. А у остальных параметров, таких как возраст пациента, сопутствующие заболевания и курение, этиология стриктуры, статистически значимой связи с риском возникновения рецидива не обнаружено, поэтому многофакторный анализ результатов ВОУ был проведен без них (табл. 2).

Общее число наблюдавшихся больных после уретропластики составило 91, из которых 46 была выполнена аугментационная уретропластика слизистой щеки и 45 – анастомотическая уретропластика методом бульбопростатического анастомоза по Turner-Warwick в модификации Webster. Рецидивы после уретропластики, выполненной различными методами, отмечены у 11 (12,1 %) из 91 пациента. Медиана наступления рецидива составила 8,5 мес. Сравнительная частота стриктуры уретры при всех представленных вариантах оперативного лечения приведена на рис. 2. При выполнении заместительной уретропластики с использованием буккальной слизистой у 16 (34,8 %) пациентов была применена вентральная техника фиксации буккального графта и у 30 (65,2 %) пациентов – дорсальная техника. Сроки наблюдения пациентов 80

87,5

80 60

Первая ВОУ Вторая ВОУ

59,5

66,9

100

Третья и более частота ВОУ

Все виды уретропластики

Аугментационная уретропластика

Анастомотическая уретропластика

15,2

Рис. 1. Частота рецидива стриктуры уретры после ВОУ в зависимости от кратности ее выполнения

ВОУ

12,1

8,9

Рис. 2. Частота рецидива стриктуры уретры в зависимости от варианта оперативного лечения

с т а т ь и

Возраст пациента Сахарный диабет Гипертоническая болезнь Ишемическая болезнь сердца Курение Этиология стриктуры уретры Локализация стриктуры уретры: пенильный/бульбомембранозный отделы против остальных вариантов Протяженность стриктуры уретры: > 1 см против ≤ 1 см Степень сужения просвета уретры: тяжелая степень п ротив остальных вариантов Кратность выполнения ВОУ: ≥ 2 раза против 1 раза

120

Многофакторный анализ

О р и г и н а л ь н ы е

Прогностический фактор

Однофакторный анализ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

после вентральной уретропластики составляли от 3 до 47 мес при медиане 26 мес, а после дорсальной – от 3 до 49 мес при медиане 27 мес. В группе из 46 пациентов, которым выполняли буккальную уретропластику, рецидив стриктуры уретры был диагностирован в 7 (15,2 %) случаях с медианой наступления 12,4 мес. Из них при использовании вентральной техники рецидив возник у 5 (31,3 %) из 16 пациентов, дорсальной – у 2 (6,7 %) из 30. По этому показателю достоверно чаще рецидивы развивались при использовании вентральной аугментации (p < 0,05). Из исследуемых прогностических признаков сахарный диабет был исключен, так как среди больных, которым выполняли буккальную уретропластику, не было отмечено наличия сопутствующего сахарного диабета. Предшествовавшее лечение у пациентов данной категории включало как ВОУ, так и уретропластику. По результатам проведенных анализов выявлено, что в наибольшей степени риск рецидива стриктуры после буккальной уретропластики связан с такими факторами, как наличие ранее неэффективного лечения, протяженность стриктуры, Лихен склероз и курение (табл. 3). Сроки наблюдения пациентов после анастомотической уретропластики варьировали от 6 до 43 месяцев при медиане 23 мес. В результате данного вмешатель-

ства самостоятельное мочеиспускание восстановилось у 41 (91,1 %) из 45 больных. У 3 пациентов рецидив стриктуры уретры возник в первые 2 нед после операции. Двоим из них через 3 мес была успешно выполнена повторная реконструкция уретры. В первом случае аналогичным методом, во 2-м операция выполнялась так называемым абдоминоперинеальным доступом, когда уретра мобилизовалась через промежность, а предстательная железа и шейка мочевого пузыря – путем надлобкового разреза. Третьему пациенту 2 раза выполняли ВОУ, после которой восстановилось самостоятельное мочеиспускание. У всех 3 указанных пациентов за весь период наблюдения повторного рецидива не отмечено. Кроме них, еще у 1 пациента развился рецидив стриктуры уретры через 8 мес после уретропластики, от повторной операции этот пациент отказался. Таким образом, окончательная эффективность анастомотической уретропластики методом Turner-Warwick в модификации Webster при посттравматических стриктурах бульбомембранозной уретры в нашем случае составила 97,8 % и частота рецидивов соответственно 2,2 %. На основании проведенных анализов установлено, что основными факторами риска рецидива стриктуры после анастомотической уретропластики являются

Таблица 3. Анализ факторов, влияющих на развитие рецидива стриктуры уретры после буккальной уретропластики Однофакторный анализ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Прогностический фактор

Возраст пациента Гипертоническая болезнь Ишемическая болезнь сердца Курение: да против нет Этиология стриктуры уретры: Лихен склероз против остальных вариантов Локализация стриктуры уретры Протяженность стриктуры уретры: > 4 см против ≤ 4 см Степень сужения просвета уретры Предшествовавшее лечение: да против нет

Многофакторный анализ

ОР рецидива стриктуры уретры и 95 % ДИ

0,83 (0,65–1,05) 1,42 (1,11–1,8) 1,06 (0,83–1,34) 1,97 (1,55–2,49)

0,2821 0,297 0,8654 0,0074

– – – 1,96 (1,53–2,48)

– – – 0,0078

2,19 (1,71–2,77)

0,0095

2,23 (1,78–2,88)

0,0087

0,96 (0,75–1,21)

0,1142

–

2,12 (1,66–2,68)

0,0089

2,32 (1,82–2,93)

0,0045

1,46 (1,15–1,85) 1,88 (1,48–2,38)

0,0536 0,0071

– 1,92 (1,5–2,41)

– 0,0069

Таблица 4. Анализ факторов, влияющих на развитие рецидива стриктуры уретры после анастомотической уретропластики Многофакторный анализ

Однофакторный анализ Прогностический фактор Возраст пациента Гипертоническая болезнь Курение: да против нет Локализация стриктуры уретры Протяженность стриктуры уретры: > 4 см против ≤ 4 см Предшествовавшее лечение: да против нет

ОР рецидива стриктуры уретры и 95 % ДИ

0,81 (0,62–1,02) 0,82 (0,63–1,04) 1,91 (1,51–2,46) 0,93 (0,73–1,19)

0,2937 0,2941 0,0141 0,1982

– – 1,95 (1,52–2,45) –

– – 0,0128 –

1,98 (1,59–2,54)

0,0164

2,15 (1,76–2,76)

0,0129

1,96 (1,55–2,52)

0,0182

2,11 (1,71–2,72)

0,0135

ранее проводившееся неудачное лечение (ВОУ, бужирование, уретропластика), курение и протяженность стриктуры уретры более 4 см (табл. 4). Обсуждение Частота рецидива стриктуры уретры после ВОУ, полученная в нашем исследовании, укладывается в диапазон значений, полученных в других многочисленных работах [11–13]. В тех исследованиях, где были получены лучшие результаты, чаще всего имели место неправильная интерпретация результатов лечения, когда за успех принимали временное улучшение состояния, короткие сроки наблюдения либо проведение дополнительного к ВОУ лечения [14]. Например, по данным М.Ф. Трапезниковой и соавт. [15], частота рецидива стриктуры уретры после ВОУ была равна 16,8 %. Однако авторы отмечали, что пациенты после эндоскопического вмешательства подвергались в течение года регулярному бужированию уретры. Мы же считали необходимость использования бужирования показателем неудачного лечения. Основным показанием для использования ВОУ следует считать короткие стриктуры уретры с минимальными проявлениями спонгиофиброза [16]. При использовании метода в подобных клинических случаях были получены хорошие результаты. Так, Л.В. Шаплыгин и соавт. [17] достигли успеха лечения у 81,9 % пациентов при первичном применении ВОУ, хотя и эта цифра, по нашему мнению, является завышенной и очень сильно зависит от длительности послеоперационного наблюдения. Что касается сроков возникновения рецидива стриктуры после ВОУ, то, как и в нашем исследовании, в большинстве работ приведены данные о ранних сроках наступления рецидива после оперативного лечения – в первые 3–12 мес [18–20]. К примеру, M.C. Goel et al. [19] сообщили о возникновении рецидива заболевания в первые 3 мес после ВОУ у 69 % пациентов. На основании вышеуказанных сведений можно сделать вывод, что рутинное использование ВОУ в лечении больных со стриктурой уретры сопровождается частыми и ранними проявлениями рецидива. Применение ВОУ должно ограничиваться короткими (до 1,0 см) стриктурами наилучшим образом кровоснабжаемого бульбозного отдела уретры, и эта процедура должна выполняться однократно, так как повторные ВОУ, что еще раз подтвердило наше исследование, обречены на неудачу в подавляющем большинстве случаев. Выявленные значимые факторы риска рецидива стриктуры уретры после аугментационной уретропластики, вероятнее всего, отрицательно влияют на развитие неоваскуляризации трансплантата, вызывают его воспаление (Лихен склероз) и приводят к неудаче оперативного вмешательства. Наши результаты сильно не

отличаются от данных B.N. Breyer et al. [21]. Авторы сообщили, что к факторам риска рецидива после уретропластики можно отнести протяженность стриктуры более 4 см, первичное неэффективное лечение путем применения ВОУ или различных вариантов уретропластики, курение и сахарный диабет. А в другом исследовании предшествовавшее лечение не повышало риск рецидива стриктуры уретры, а в качестве основных предикторов неудач уретропластики были выделены Лихен склероз, этиология стриктуры и протяженность стриктуры [22]. Таким образом, аугментационная уретропластика слизистой щеки является высокоэффективным методом лечения протяженных стриктур уретры. Несмотря на относительную сложность технического исполнения и более длительный период реабилитации, она позволяет избавиться от заболевания подавляющему большинству больных и значительно превосходит ВОУ в эффективности. Наше исследование подтвердило очень высокую эффективность анастомотической уретропластики методом Turner-Warwick в модификации Webster в лечении стриктуры (дистракционного дефекта) задней уретры, которая согласно данным различных авторов всегда превышает 90 % [23–25]. Выполнение ВОУ при посттравматических стриктурах задней уретры даже теоретически порочно, так как рассечению подвергаются рубцы, в зоне которых кровоснабжаемые ткани практически отсутствуют. Это подтверждается и выводами многочисленных исследований [7]. Только тотальное иссечение рубцов зоны проксимального бульбозного и мембранозного отделов уретры, удаление рубцов из зоны верхушки предстательной железы с ее мобилизацией и последующим наложением бульбопростатического анастомоза без натяжения позволяют получить наилучшие результаты лечения этой категории больных. Выводы На основании полученных результатов мы хотели бы выразить надежду, что проведенное нами исследование убедительно покажет ненужность и даже вредность выполнения множественных ВОУ, которые не вылечивают пациентов, а лишь усугубляют их состояние и затрудняют последующее эффективное лечение, особенно при стриктурах пенильной и бульбомембранозной уретры. Выполнение ВОУ по поводу рецидива стриктуры уретры после уретропластики, когда были иссечены рубцовые ткани области уретрального анастомоза, является в большей степени патогенетически оправданным. Более широкое внедрение современных методик пластики уретры, использование не этапного, а патогенетически обоснованного подхода к выбору оптимального метода лечения позволят в значительной степени повысить эффективность лечения стриктуры уретры.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Santucci R.A., Joyce G.F., Wise M. Male urethral stricture disease. J Urol 2007;177(5):1667–74. 2. UK NHS. Hospital Episode Statistics. 2010. URL: http//www.hesonline.nhs.uk (Дата обращения: 11.01.2012). 3. UK NHS. Reference Costs. 2010. URL: http/www.dh.gov.uk/en/Publications andstatistics/Publications/Publications PolicyAndGuidance/DH_111591 (Дата обращения: 11.01.2012). 4. Лоран О.Б., Велиев Е.И. Открытая хирургическая техника в лечении стриктур уретры. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Екатеринбург, 2006. С. 281–287. 5. Живов А.В., Лоран О.Б., Богданов А.Б. и др. Особенности применения методики анастомотической уретропластики при посттравматических стриктурах бульбомембранозной уретры. Урология 2010;5:41–6. 6. Koraitim M.M. Failed posterior urethroplasty: lessons learned. Urology 2003;62(4):719–22. 7. Santucci R.A., Eisenberg L. Urethrotomy has a much lower success rate than previously reported. J Urol 2010;183(5):1859–62. 8. Barbagli G., Guazzoni G., Lazzeri M. One-stage bulbar urethroplasty: retrospective analysis of the results in 375 patients. Eur Urol 2008;53(4):828–33. 9. Turner-Warwick R. Urethral stricture surgery. Current operative surgery (Edited by A.R. Mundy).

London: Balliere Tindall, 1988. P. 160–218. 10. Webster G.D., Ramon J. Repair of pelvic fracture posterior urethral defects using an elaborated perineal approach: experience with 74 cases. J Urol 1991;145(4):744–8. 11. Husmann D.A., Rathbun S.R. Long-term follow-up of visual internal urethrotomy for management of short (less than 1 cm) penile urethral strictures following hypospadias repair. J Urol 2006;176 (4 Pt. 2):1738–41. 12. Pansadoro V., Emiliozzi P. Internal urethrotomy in the management of anterior urethral strictures: long-term follow up. J Urol 1996;156(1):73–5. 13. Santucci R.A., McAninch J.W. Actuarial success rates of open urethral stricture repair in 369 patients. J Urol 2001;165(Suppl.):13. Abstr. 54. 14. Jin T., Li H., Jiang L.H. et al. Safety and efficacy of laser and cold knife urethrotomy for urethral stricture. Chin Med J (Engl) 2010;123(12):1589–95. 15. Трапезникова М.Ф., Базаев В.В., Уренков С.Б. Сравнительный анализ результатов открытых и эндоскопиче ских операций при облитерациях задней уретры у мужчин. Урология 2004;1:47–54. 16. Dubey D. The current role of direct vision internal urethrotomy and selfcatheterization for anterior urethral strictures. Indian J Urol 2011;27(3):392–6. 17. Шаплыгин Л.В., Алисейко С.В., Бегаев А.И. Возможности внутренней оптической уретротомии в лечении

стриктур уретры. Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Екатеринбург, 2006. С. 393. 18. Нестеров С.Н. Реконструктивная хирургия мочеиспускательного канала у мужчин. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2006. 306 с. 19. Goel M.C., Kumar M., Kapoor R. Endoscopic management of traumatic posterior urethral stricture: early results and follow-up. J Urol 1997;157(1):95–7. 20. Steenkamp J.W., Heyns C.F., De Kock M.L. Internal urethrotomy versus dilation as treatment for male urethral strictures: A prospective, randomized comparison. J Urol 1997;157(1):98–101. 21. Breyer B.N., McAninch J.W., Whitson J.M. et al. Multivariate analysis of risk factors for long-term urethroplasty outcome. J Urol 2010;183(2):613–7. 22. Rourke K., Martin B.S. Long-term outcomes of urethral reconstruction: risk factors for stricture recurrence. CUAJ 2011;5(3 Suppl. 1):70. Abstr. MP-09.07. 23. Crane C., Santucci R.A. Surgical treatment of post-traumatic distraction posterior urethral strictures. Arch Esp Urol 2011;64(3):219–26. 24. Koraitim M.M. On the art of anastomotic posterior urethroplasty: a 27-year experience. J Urol 2005;173(1):135–9. 25. Zhou Z.S., Song B., Jin X.Y. et al. Operative techniques of anastomotic posterior urethroplasty for traumatic posterior urethral strictures. Chin J Traumatol 2007;10(2):101–4.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Этиопатогенез аутоиммунных реакций против сперматозоидов В.А. Божедомов1, 3, М.А. Николаева2, Е.А. Спориш3, И.М. Рохликов3, Н.А. Липатова3, И.В. Ушакова2, Н.С. Логинова2, Г.Т. Сухих1, 2 Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 2 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России; 3 кафедра клинической андрологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва

Контакты: Владимир Александрович Божедомов VBojedomov@mail.ru Одной из причин мужского бесплодия являются аутоиммунные реакции против сперматозоидов, которые сопровождаются выработкой антиспермальных антител (АСАТ). Цель исследования – уточнить роль различных факторов (за исключением обструкции) в этиологии иммунного мужского бесплодия. Материал и методы исследования. Клинико-лабораторное обследование 536 мужчин из бесплодных пар (возраст 18–45 лет); контрольную группу составили фертильные мужчины, жены которых были беременны на сроке 8–16 нед (n = 82). Исследование спермы проводили в соответствии с требованиями ВОЗ. Определение АСАТ в сперме – MAR-тест. Оценку оксидативного стресса выполняли методом люминолзависимой хемилюминесценции. Повреждение хромосом – по фрагментации ДНК методом дисперсии хроматина в геле инертной агарозы с визуальной оценкой под микроскопом образования ореола после кислотной денатурации ДНК и лизирования протеинов ядра. Содержание интерферонов (ИФН) в крови, естественную и индуцированную in vitro продукцию ИФН – по методу Кемпбелла. Диагностику инфекций репродуктивного тракта – методом ПЦР. Результаты. Существует высоко значимая корреляция между количеством АСАТ с одной стороны и перенесенным орхитом и субклинической травмой яичка с другой. Корреляция варикоцеле – АСАТ отсутствует, но при варикоцеле повышается риск иммунного бесплодия и орхита после травмы; варикоцелэктомия способствует снижению АСАТ при большей степени варикоцеле и менее выраженном аутоиммунном процессе. АСАТ наблюдаются на фоне хламидийной инфекции при повышенной продукции ИФН-γ. Крипторхизм и орхипексия, паротит, эпидидимит, грыжесечение, хронический бактериальный простатит и другие потенциальные факторы риска снижения фертильности мужчин не оказали значимого влияния на отношение шансов развития иммунного бесплодия. В большинстве случаев (41 %) иммунное бесплодие кажется идиопатическим, но сопровождается гиперпродукцией активных форм кислорода и повреждением (фрагментацией) ДНК. Заключение. Иммунное мужское бесплодие полиэтиологично: повреждение гемато-тестикулярного барьера, перекрестные реакции с микроорганизмами, иммунопатологические реакции. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов могут рассматриваться как в качестве причины, так и следствия плохого качества спермы, обусловленного генетическими и разными эндои экзогенными факторами. Ключевые слова: иммунное бесплодие, антиспермальные антитела, оксидативный стресс, фрагментация ДНК сперматозоидов

The autoimmune reactions against sperm, which are accompanied by the elaboration of antisperm antibodies (AsAb), are one of the causes of male infertility. Objective: to specify the role of different factors (other than obstruction) in the etiology of male immune infertility. Subjects and methods. Clinical and laboratory studies were made in 536 males from infertile couples (their age 18–45 years); a control group comprised fertile men whose wives were 8–16 weeks pregnant (n = 82). Their sperms were examined in accordance with the WHO recommendations. AsAbs in the sperm were determined by a MAR test. Oxidative stress was estimated using luminol-dependent chemiluminescence. Chromosome damage was identified from DNA fragmentation by chromatin dispersion in an inert agarose gel, by making a microscopic examination of halo formation after acid DNA denaturation and nuclear protein lysis. The blood levels of interferons (IFN) and their natural and in vitro induced production were determined by the Campbell method. Reproductive tract infections were diagnosed by polymerase chain reaction. Results. There is a high significant correlation between the quantity of AsAb, on the one hand, and previous orchitis, as well as subclinical testicular injury, on the other hand. There was no correlation between varicocele and AsAb, but in the former, the risk of immune infertility

О р и г и н а л ь н ы е

V.A. Bozhedomov1, 3, M.A. Nikolayeva2, E.A. Sporish3, I.M. Rokhlikov3, N.A. Lipatova3, I.V. Ushakova2, N.S. Loginova2, G.T. Sukhikh1, 2 1 Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Acad. V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia; 3 Department of Clinical Andrology, Faculty for Advanced Training of Medical Workers, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

с т а т ь и

Etiopathogenesis of autoimmune responses against sperm

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

and orchitis increases after injury; varicocelectomy promotes a reduction in AsAb with the higher degree of varicocele and a less marked autoimmune process. AsAbs are observed during Chlamydia infection with the increased production of IFN-γ. Cryptorchidism and orchiopexy, parotitis, epididymitis, herniotomy, chronic bacterial prostatitis, and other potential risk factors for decreased male fertility had no significant impacts on an odds ratio for developing immune infertility. In the majority (41 %) of cases, immune infertility seems to be idiopathic, but it is accompanied by the hyperproduction of reactive oxygen species and DNA damage (fragmentation). Conclusion. Male immune infertility is multietiological: blood-testis barrier damage, cross reactions with microorganisms, and immunopathological reactions. Autoimmune reactions against sperm can be considered to be both a cause and a sequence of the bad semen quality caused by genetic and different endo- and exogenous factors.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: immune infertility, antisperm antibodies, oxidative stress, sperm DNA fragmentation

Одной из причин мужского бесплодия являются аутоиммунные реакции против сперматозоидов, которые сопровождаются выработкой антиспермальных антител (АСАТ) [1–4]. Антитела вырабатываются ко многим антигенам сперматозоидов, в основном к тем, которые начинают экспрессироваться после мейоза и в придатке [5]; некоторые из них рассматривают в качестве кандидатов для разработки контрацептивной вакцины [6]. В то же время этиология развития антиспермального иммунитета неясна. Исследователи отмечали взаимосвязь между наличием АСАТ и не проходимостью семявыносящих путей, инфекциями репродуктивного тракта (ИРТ), орхитом, простатитом, варикоцеле, крипторхизмом, перекрутом яичка [2–4, 7–9]. Однако абсолютный и относительный риск развития бесплодия при действии различных повреждающих факторов остаются неизвестными. Более того, некоторые исследователи отрицают взаимосвязь АСАТ с варикоцеле [10, 11], хроническим воспалением и инфекциями [12, 13], крипторхизмом [14] и другими перечисленными факторами риска снижения мужской репродуктивной функции. По мнению M. Marconi и W. Weidner – авторов соответствующего раздела в монографии «Immune infertility» [15], только хроническая обструкция мужского репродуктивного тракта является доказанным фактором риска появления АСАТ; другие – тестикулярная травма, перекрут и хирургические вмешательства на яичках – требуют дополнительных доказательств; для инфекционновоспалительных процессов, варикоцеле, крипторхизма, тестикулярных опухолей и гомосексуализма подтверждения пока нет. Цель исследования – уточнить роль различных факторов (за исключением обструкции) в этиопатогенезе аутоиммунных реакций против сперматозоидов. Материалы и методы Выполнено клинико-лабораторное обследование 536 мужчин из бесплодных пар (возраст 18–45 лет); контрольную группу составили фертильные мужчины, жены которых были беременны на сроке 8–16 нед (n = 82). Исследование спермы проводили в соответствии с требованиями ВОЗ [16]. Определение АСАТ IgG

и IgA на сперматозоидах осуществляли методом MAR и с помощью проточной цитофлуориметрии (ПЦМ) на аппаратах Facscan и Bryte. Оценку окислительного стресса (ОС) осуществляли путем определения интенсивности свободнорадикальных процессов методом люминолзависимой хемилюминесценции с использованием люминометра «LKB-Wallac 1256» и «Хемилюминометра-003». Повреждение ДНК сперматозоидов характеризовали по дисперсии хроматина в агарозном геле с визуальной оценкой под микроскопом [17]. Количество и соотношение иммунокомпетентных клеток в периферической крови определяли методом ПЦМ, содержание интерферонов (ИФН) в крови, естественную и индуцированную in vitro продукцию ИФН – по методу Кемпбелла. Диагностику ИРТ осуществляли по наличию специфической ДНК методом полимеразной цепной реакции, для условно-патогенных микроорганизмов – посевом на питательные среды. Статистическая обработка данных выполнена с применением пакета прикладных программ Statistica (StatSoft, США). Проводили анализ частных корреляций посредством сравнения результатов построения общих линейных моделей с учетом ковариат. Для оценки эффектов межгрупповых факторов применяли дисперсионный анализ и метод логистической регрессии, анализ модели на каждом шаге оценивался по показателям χ2, R-квадрат Кокса и Снелла. Использовали различные модели импутации данных, значимость модели характеризовали по критерию Вальда. Полученные результаты На первом этапе анализировали потенциальные факторы риска иммунного бесплодия по отдельности (рис. 1). Травмы мошонки. Корреляционный анализ показал, что имеется прямая зависимость между результатами MAR IgG-теста с одной стороны и травмами мошонки в анамнезе (Gamma = 0,47; p = 0,00003) с другой. Анализ по средним значениям показал, что для пациентов с травмами мошонки характерны более высокие значения MAR IgG: в отсутствие травм медиана – 0 % (среднее – 21 %); при наличии травмы –

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Идиопатическая форма

41 %

Орхит травматический

78 %

Аутоиммунные заболевания

67 %

Орхит инфекционный

63 %

Травмы мошонки без орхита

59 %

Варикоцеле оперированное

58 %

Варикоцеле клиническое

54 %

Хламидиоз

50 % 50 %

Паротит Кисты придатков

48 % 33 %

Крипторхизм

35 %

Простатит тип II

35 %

Уреаплазмоз 25 %

Эпидидимит

23 %

Обструктивная азооспермия 0

100

120

140

160

180

Число случаев, n MAR lgG = 0 %

1–9 %

10–49 %

не менее 50 %

p < 0,05). Корреляция между степенью варикоцеле и наличием АСАТ зависит от использованного метода и класса АСАТ: несущественна для MAR IgG и IgA (p > 0,05), но достоверна при определении IgA на всех живых гаметах методом ПЦМ (Gamma = 0,23; p = 0,001). Причем эта взаимосвязь статистически значима только в группе мужчин с первичными нарушениями фертильности (Gamma = 0,31; p = 0,0005); при вторичном бесплодии такая закономерность отсутствует (p > 0,05). При дисперсионном анализе некоторые из ковариат оказывают значимое влияние на взаимосвязь факторов «степень варикоцеле слева» и «MAR IgG»: перенесенная травма мошонки (F = 9,54; p = 0,02) и ранее перенесенный орхит (F = 3,39; p = 0,036). В присутствии урогенитальных хламидий и микоплазмы уровень значимости такой связи также возрастает (р = 0,005 и 0,019 соответ ственно, против 0,057 и 0,266 без учета ковариат). От наличия варикоцеле зависит риск появления АСАТ после орхита. В группе мужчин, у которых в результате травмы мошонки развился орхит, в 87 % случаев имелось сопутствующее варикоцеле (при 11 % в группе с атравматическим и 35 % с субклиническим орхитом; р < 0,001 и р < 0,05 соответственно). Если травма мошонки имела место у мужчин с варикоцеле, иммунное бесплодие развивается в 1,4 раза, а орхит – в 4,1 раза чаще, чем при травме мошонки в отсутствие варикоцеле (р < 0,05).

О р и г и н а л ь н ы е

15 % (45 %) соответственно (p = 0,002). Абсолютный риск обнаружения АСАТ после субклинических травм – 59 %, после травматического орхита – 78 % (см. рис. 1). У пациентов с иммунным бесплодием по ВОЗ (MAR IgG ≥ 50 %) субклинические травмы мошонки имели место в 35 % случаев, у пациентов без АСАТ – в 19 % (рис. 2), таким образом, относительный риск (отношение шансов – ОШ) развития иммунного бесплодия после субклинических травм больше в 1,84 раза (p < 0,001). Орхит. Корреляция между перенесенным орхитом и АСАТ высоко значима (Gamma = 0,28; p = 0,00009). У пациентов после перенесенного орхита существенно больше средние значения MAR IgG: медиана 8 % (среднее – 26 %) и 0 % (16 %) соответственно (p = 0,00003). Абсолютный риск появления АСАТ после инфек ционного орхита – 63 %, травматического – 78 % (см. рис. 1). У пациентов с иммунным бесплодием орхит имел место в 12 % случаев, без АСАТ – в 3 % случаев (см. рис. 2), следовательно, ОШ развития иммунного бесплодия после орхита – 4,0 (p < 0,001). Варикоцеле. Существует взаимосвязь между количеством АСАТ и выполненной ранее варикоцелэктомией: для MAR IgG Gamma = 0,42 (p = 0,0006), для ПЦМ IgG Gamma = 0,35 (p = 0,012). Риск иммунного бесплодия после варикоцелэктомии увеличивается незначительно, но статистически значимо (ОШ = 1,1;

с т а т ь и

Рис. 1. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов при различных факторах риска развития мужского бесплодия. Выделенные группы отличаются наличием только одного указанного фактора риска; пациенты, имеющие сочетание нескольких факторов риска, в анализ не включены

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

а 8

Варикоцеле справа

Ch.t. в анамнезе 1

Грыжесечение 2

Варикоцелэктомия

35**

Травмы мошонки Эпидидимит

N.G. в анамнезе

Крипторхизм

Варикоцеле слева

Орхипексия

Орхит

Паротит

12** 2 6

Аутоиммунные заболевания 0

20 %

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 2. Частота обнаружения различных факторов риска снижения качества спермы у мужчин из бесплодных пар без АСАТ (а) и с иммунным бесплодием по ВОЗ (б): * – различия статистически достоверны с p < 0,05; ** – с p < 0,001

После варикоцелэктомии у пациентов с иммунным бесплодием (n = 28) через 3 мес общее количество прогрессивно-подвижных сперматозоидов в эякуляте увеличилось в 1,71 раза (р = 0,021), но доля морфологически нормальных форм не выросла (р > 0,05), снижения процента АСАТ-позитивных сперматозоидов не произошло (p > 0,05). Улучшение имело место у половины пациентов, при этом прогностически благоприятным признаком является большая степень расширения вен семенного канатика (1,8 ± 0,4 и 1,3 ± 0,5 соответственно; p < 0,05) и более низкий процент АСАТ-позитивных сперматозоидов (41,1 ± 25,1 и 74,8 ± 30,8; p < 0,01). Инфекционно-воспалительные процессы. АСАТ на фоне хламидийной инфекции обнаружены в 29 % случаев. Существует значимая взаимосвязь между присут ствием Chlamydia trachomatis в репродуктивном тракте и АСАТ класса IgG (для MAR Gamma = 0,21; p = 0,0007; для ПЦМ Gamma = 0,28; p = 0,017). Однако корреляция перестает быть статистически достоверной при исключении пациентов с орхитом, тестикулярной травмой и/или варикоцелэктомией в анамнезе, что позволяет считать хламидийную инфекцию кофактором, приводящим к появлению АСАТ только при наличии дополнительных повреждающих факторов и/или некой предрасположенности. К такой предрасположенности можно отнести повышенную реактивность иммунной системы в ответ на инфекцию: в отсутствие C. trachomatis количество АСАТ от продук-

ции ИФН не зависит, при хламидиозе – существует достоверная положительная корреляция (рис. 3). Роль хламидийной инфекции подтверждена результатами лечения (n = 35) – уже через месяц в большинстве случаев (p < 0,05) происходит снижение доли АСАТ-позитивных сперматозоидов. В среднем уменьшение составляет 22 % в относительных значениях (p < 0,01), у некоторых АСАТ исчезли полностью (максимальное снижение MAR IgG – 60 %), причем чем выше исходная активность аутоиммунного процесса, тем хуже результаты лечения (таблица). Спермограмма пациентов с урогенитальным хламидиозом и АСАТ через месяц после антибиотикотерапии, n и M ± S Параметры

Исходно

После лечения

Улучшение/всего

Концентрация (млн/мл) 66,8 ± 54,4 72,6 ± 71,1 19/35 Подвижность А (%) 12,7 ± 11,9 19,3 ± 18,0* 18/35 Подвижность В (%) 17,0 ± 16,1 15,1 ± 9,5 16/35 Патологические формы (%) 30,7 ± 19,2 26,5 ± 12,1 23/35 Лейкоциты (млн/мл) 0,86 ± 0,95 0,47 ± 0,46** 15/35 Сперматозоиды с нормальной морфологией и под58,9 ± 93,8 72,2 ± 88,1 31/35## вижностью (млн/эяк) MAR IgG (%) 52,6 ± 48,4 41,2 ± 55,5** 24/35# Примечание. Пациенты с орхитом, травмами мошонки, варикоцелэктомией в анамнезе исключены из анализа; MAR % IgG ≥ 10, концентрация сперматозоидов не менее 10 млн/мл; * – различия по критерию Стьюдента достоверны с p < 0,05; ** – с p < 0,01; # – по критерию знаков с p < 0,05; ## – с p < 0,01.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

б 100

100 90

MAR IgG, %

58 50 40

30 20 R = – 0,05 p > 0,05

10 0 2

ИФН-γ-индуциров., ед.

R = 0,47 p = 0,018

5 2

ИФН-γ-индуциров., ед.

чимость модели, неудовлетворительны, содержание значений использованных переменных несбалансированно, само уравнение логита демонстрирует противоречия возможным теоретическим основаниям. Было сформировано 5 моделей импутации данных, однако по всем моделям уравнения логистической регрессии характеризовались очень низкой адекватностью и предсказательной способностью. Это, очевидно, означает, что ни один из учитываемых клинико-анамнестических факторов, кроме травм мошонки, не является непо средственной причиной развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов и появления АСАТ. Оксидативный стресс. Независимо от причины возникновения аутоиммунных реакций против сперматозоидов у мужчин с АСАТ в большинстве случаев повышена продукция в сперме АФК: между этими характеристиками эякулята существует положительная корреляция (рис. 4а); одновременно у мужчин с АСАТ пропорционально продукции АФК увеличен процент сперматозоидов с фрагментацией ДНК (рис. 4б). Обсуждение Имеющиеся данные позволяют предположить несколько механизмов развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов, не связанных с обструкцией. Например, нарушение целостности гемато-тестикулярного барьера (ГТБ) при травме органов мошонки и орхите, что подтверждается многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями

О р и г и н а л ь н ы е

Наличие уреаплазмы не связано с АСАТ: отсутствует значимая корреляция (p > 0,05; n = 618), излечение уреаплазменной инфекции не приводит к снижению количества АСАТ-позитивных сперматозоидов (p > 0,05; n = 56). Лечение хронического бактериального простатита у пациентов с аутоиммунными реакциями против сперматозоидов так же не приводит к значимому снижению количества АСАТ (p > 0,05; n = 29); при этом после лечения сохраняются повышенные уровни активных форм кислорода (АФК). Крипторхизм и орхипексия, паротит, эпидидимит, грыжесечение и другие потенциальные факторы риска снижения фертильности мужчин не оказали значи мого влияния на ОШ развития иммунного бесплодия (см. рис. 2). Различия между всеми группами риска по распространенности АСАТ статистически не достоверны (p > 0,05). Более того, распространенность АСАТ в группе мужчин, у которых перечисленные факторы риска снижения фертильности отсутствуют, так же высока – 41 % (см. рис. 1). В совокупности предикторы «орхит», «травмы мошонки», «варикоцелэктомия», «степень варикоцеле слева», «урогенитальные хламидии», «содержание В-лимфоцитов в крови, % и млн/мл», «ИФН сыворотки крови» формируют 45 % дисперсии зависимой переменной «MAR IgG» и верно предсказывают значения зависимой переменной для 79,5 % наблюдений. Однако статистики критерия Вальда, проверяющие зна

с т а т ь и

Рис. 3. Зависимость между MAR IgG и продукцией лейкоцитами ИФН-γ у мужчин без инфекционно-воспалительного процесса (а) и при урогенитальном хламидиозе (б): концентрация сперматозоидов не менее 10 млн/мл; прогрессивно-подвижных более 10 %; различия между коэффициентами корреляции а и б значимы с p < 0,05

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

б 70

MAR lgG, %

74 58 47 39 31 21 R = 0,42 p = 0,002

9 0 0, 021 16,230 6,064 26,850

69,700

Продукция АФК, мВ/с

Сперматозоиды с фрагментацией ДНК, %

100

40 30

R = 0,38 p = 0,039 0

4 2

8 6

12 10

16 14

20 18

Продукция АФК, светосумма

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 4. Взаимосвязь между процентом подвижных АСАТ-позитивных сперматозоидов (MAR IgG) и продукцией АФК (а), продукцией АФК и фрагментацией ДНК сперматозоидов (б)

[4, 7, 15 и др.]. Мы не согласны с мнением R. Lee et al., что «старая догма o том, что повреждение гемато-тестикулярного барьера стимулировало бы продукцию АСАТ, не является больше обоснованной» [18]. Факт, что резекция яичка и биопсия обычно не ведут к выработке АСАТ [19, 20], объясняется тем, что способность к сохранению сперматогенеза зависит, с одной стороны, от сохранения относительно нормальной трофики органа после резекции (в отличие от травмы, приводящей к образованию гематом и ишемии ткани), с другой – от объема сохраненной паренхимы. В настоящее время принято считать, что толерантность к сперматозоидам зависит не столько от пассивной иммуносупрессии – спермальные антигены не попадают в кровоток и низкоиммуногенны из-за отсут ствия антигенов HLA, сколько от активной – индукции апоптоза аутореактивных лимфоцитов с помощью Fas, иммуносупрессивных эффектов TGF-beta и IL-10 и некоторых других механизмов [21]. Микроорганизмы как антигены и перекрестные иммунные реакции. Имеются данные, что АСАТ способны перекрестно реагировать с бактериальными антителами, что свидетельствует о молекулярном сходстве между антигенами сперматозоидов и патогенных микроорганизмов (S. aureus, E. coli, P. aeruginosa и P. mirabilis) [8, 22]. На возможности перекрестных реакций указывает ассоциация иммунного бесплодия с определенными гаплотипами HLA [2]. По нашим данным, одна из причин образования АСАТ – C. trachomatis. По скольку в большинстве случаев инфицированные C. trachomatis пациенты имеют относительно нормальные показатели спермограммы и низкие уровни АСАТ

класса IgA, есть основания считать, что антиспермальный иммунитет в этом случае связан не с нарушением сперматогенеза, а со способностью микроорганизма прикрепляться к поверхности сперматозоида. Эти «частички» в дальнейшем могут служить как антигены или гаптены, запуская аутоиммунные реакции [8]. Местом первичной иммунизации и продукции АСАТ в этом случае, очевидно, являются эпидидимис и простата [15]. В то же время наши данные подтверждают точку зрения тех исследователей, которые считают, что большинство микроорганизмов, существующих в ре продуктивном тракте мужчин (уреаплазмы, микробная флора при хроническом простатите), обычно не вызывают появление АСАТ [12, 13]. Вероятно, для развития антиспермального иммунитета при ИРТ важны особенности как микроорганизма, так и пациента: хламидии индуцируют появление АСАТ у части мужчин, а элиминация возбудителя не всегда приводит к исчезновению АСАТ. Очевидно, условием развития аутоиммунных реакций является исходно избыточный ответ иммунной системы на присутствие инфекционного агента. Активация иммунитета и оксидативный стресс. Нами ранее описано увеличение количества лейкоцитов в сперме, НК-клеток и В-лимфоцитов в крови, содержания в крови ИФН у пациентов с АСАТ [4]. Согласно традиционным представлениям развитие аутоиммунных реакций против сперматозоидов выглядит следующим образом [23]: первоначально происходит связывание фиксированных специфических к сперматозоидам иммуноглобулиновых рецепторов, расположенных на поверхности В-лимфоцитов, с антигенами

сперматозоидов и облегчение их прикрепления и презентации Т-лимфоцитам. Следствием этого является экспансия специфичных к спермальным антигенам Т-лимфоцитов и высвобождение цитокинов, которые стимулируют дифференцировку специфичных к спермальным антигенам В-лимфоцитов и увеличение продукции АСАТ. Активированные Т-клетки также продуцируют ИФН-γ, который стимулирует экспрессию молекул HLA-комплекса на поверхности макрофагов (усиления экспрессии HLA-антигенов на АСАТ-позитивных сперматозоидах нет [24]). Фагоцитоз сперматозоидов макрофагами в репродуктивном тракте и, соответственно, презентация спермальных антигенов в комплексе с HLA классов I и II Т-клеткам приводит к дальнейшей активации и увеличению количества спермспецифических Т-клеток в генитальном тракте. Однако конкретные антигены сперматозоидов, которые стимулируют иммунную систему, и механизмы первоначальных реакций, приводящих к нарушению фертильности, не установлены [2, 3, 5, 6]. В настоящем исследовании мы уточнили роль ИРТ: в присутствии C. trachomatis имеется прямая корреляция между индуцированными фитогемагглютинином уровнями ИФН-γ и процентом АСАТ-позитивных сперматозоидов (хотя принято считать, что ИФН-γ является антагонистом развития гуморального иммунитета [21]). Кроме влияния на Т-, В- и НК-клетки, стимулирующее действие ИФН-γ является причиной гиперпродукции АФК макрофагами, участвующими в киллинге внутриклеточных микроорганизмов [25]. По нашему мнению, ОС – следствие гиперпродукции АФК – является ключевым моментом развития иммунного мужского бесплодия. Известно, что ОС способен приводить к повреждению мембраны сперматозоидов, снижению их подвижности и нарушению оплодотворяющей способности [26, 27]. По нашим данным, у мужчин с иммунным бесплодием даже в отсутствие инфекционного процесса продукция АФК повышена более чем в 3 раза; между АФК и АСАТ имеется прямая зависимость, причем продукция АФК больше зависит от количества антител на сперматозоидах (по данным ПЦМ), чем от процента подвижных АСАТ-позитивных гамет (MAR) [28]. ОС сперматозоидов, с одной стороны, может вызывать изменения структуры липидов, белков, нуклеиновых кислот, делая их иммуногенными, с другой – препятствовать сбрасыванию АСАТ с поверхности клетки. С повышением ригидности цитолеммы связана пониженная способность сперматозоидов сбрасывать аутоантигены, а также освобождаться от налипших «частичек» – микроорганизмов и антител; ранее нами описана способность сперматозоидов формировать «пэтчи» комплексов антиген-антитело в пределах своего домена и «шеддинг» – сбрасывание этих комплексов с поверхности клетки [29].

Можно предположить, что аутоиммунный процесс инициируют не какие-то «особые» аутоантигены, поиск которых безуспешно идет несколько десятилетий [6], а любые антигены сперматозоидов, при следующих условиях: ●● если отличаются от продуктов органоспецифических генов, экспрессированных в медуллярных эпителиальных клетках тимуса, и презентированным Т-клеткам при их развитии в тимусе, т. е. ставшие дефектными в период онтогенеза на стадиях после деления сперматогоний типа А; ●● если спермальные антигены отсутствуют в необходимом количестве в семенной плазме в растворенном виде. Принято считать [21], что толерантность к аутоантигенам поддерживается всю жизнь за счет отрицательной селекции Т-клеток в тимусе, к нормальным антигенам сперматозоидов клеточного иммунного ответа быть не должно. Причем не только в самом яичке, где барьерную функцию выполняют плотные контакты между сустентоцитами (клетками Сертоли) и происходит подавление всех активированных цитотоксических лимфоцитов Fas-лигандом, но и за его пределами. Поскольку V-гены В-лимфоцитов подвержены соматическим мутациям, возможно изменение их специфичности, выработка аутоантител и, следовательно, помимо центральной, необходима периферическая толерантность. Аутореактивные В-клетки, образованные при соматической мутации, подвергаются делеции, если реагируют на растворимый антиген и не получают помощи от Т-клеток, что происходит за счет Fas-независимого апоптоза. Следовательно, наличие растворенных (свободных) антигенов сперматозоидов является условием поддержания толерантности против собственных гамет, наряду с целост ностью ГТБ, отсутствием аутореактивных Т-клеток и экспрессии молекул HLA на клетках, несущих аутоантиген. Повышение ригидности мембраны сперматозоидов и снижение продукции растворимых спермальных антигенов на фоне ОС может являться фактором, снижающим неотвечаемость В-клеток к клеточным антигенам гамет. АСАТ при этом вырабатываются к антигенным структурам наиболее активно продуцирующих АФК герминативных клеток – незрелым и патологически измененным. В широком смысле слова АСАТ являются следствием генетически обусловленного и/или приобретенного повреждения клеток. Установить эту причину удается не всегда, поэтому более чем в 40 % случаев иммунное бесплодие кажется идиопатическим. В этом контексте АСАТ могут рассматриваться как один из механизмов элиминации неполноценных мужских половых клеток и маркером плохого качества спермы. Роль ОС в патогенезе мужского иммунного бесплодия подтверждает использование антиоксидантов,

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

способных химически связать избыток АФК и восстановить свойства цитолеммы – на фоне лечения происходит быстрое уменьшение доли АСАТ-позитивных сперматозоидов и нормализация акросомной реакции сперматозоидов [30]. Обнаруженная нами взаимосвязь между АСАТ, ОС и фрагментацией ДНК снова поднимает вопрос о месте вспомогательных репродуктивных технологий в лечении мужского иммунного бесплодия – постулированное в недавнем метаанализе [31] положение, что АСАТ не снижают процент наступивших беременно стей после ЭКО и ИКСИ, не означает отсутствия влияния на исходы беременности и здоровье детей. Заключение Высокий риск развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов связан с повреждением ГТБ

в результате травм мошонки. Варикоцеле является ко-фактором, который повышает риск иммунного бесплодия при различных повреждающих воздей ствиях; варикоцелэктомия способствует снижению АСАТ при большей степени варикоцеле и менее выраженном аутоиммунном процессе. ИРТ приводят к появлению АСАТ в результате перекрестных реакций (C. trachomatis) и/или иммуноопосредованных механизмов; ведущая роль при этом принадлежит ИФН-γ и АФК. Во многих случаях аутоиммунные реакции против сперматозоидов не причина, а след ствие плохого качества спермы, обусловленного как генетическими, так и разными эндо- и экзогенными факторами. Патогенез развития аутоиммунных реакций против сперматозоидов связан с ОС на фоне гиперпродукции АФК, что сопровождается повреждением (фрагментацией) ДНК.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. WHO, 3th ed.: Cambridge university press, 2000. P. 32. 2. Walsh T.J., Turek P.J. Immunologic infertility. In.: Infertility in the male. 4th edition Eds. L.I. Lipshuitz, S.S. Howards, C.S. Niederberger. Cambridge University Press, 2009. P. 277–94. 3. Francavilla F., Barbonetti A. Male autoimmune infertility. In.: Immune infertility. The impact of immune reaction on human infertility. Eds. W.K. Krause, R.K. Naz. Springer, 2009. Pp. 145–153. 4. Божедомов В.А., Лоран О.Б., Сухих Г.Т. Этиология и патогенез мужского а утоиммунного бесплодия. Часть 1 и 2. Андрол и генит хир 2001;1:72–7, 78–87. 5. Krause W.K.H. Sperm function influenced by immune reaction. In.: Immune infertility. The impact of immune reaction on human infertility. Eds. W.K. Krause, R.K. Naz. Springer, 2009. Pp. 49–65. 6. Naz R.K. Antisperm contraceptive vaccines: where we are and where we are going? Am J Reprod Immunol 2011;66(1):5–12. 7. Божедомов В.А., Теодорович О.В. Эпидемиология и причины аутоиммунного мужского бесплодия. Урология 2005;1:35–44. 8. Mazumdar M.D., Levine A.S. Antisperm antibodies: etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Fertil Steril 1998;70:799–810. 9. Kurpisz M., Havryluk A., Nakonechnyj A. et al. Cryptorchidism and long-term consequences. Reprod Biol 2010;10(1):19–35.

10. Veräjänkorva E., Laato M., Pöllänen P. Analysis of 508 infertile male patients in south-western Finland in 1980–2000: hormonal status and factors predisposing to immunological infertility. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;111(2):173–8. 11. Al-Daghistani H.I., Hamad A.W., Abdel-Dayem M. et al. Evaluation of serum testosterone, progesterone, seminal antisperm antibody, and fructose levels among Jordanian males with a history of infertility. Biochem Res Int 2010;10:409. 12. Marconi M., Pilatz A., Wagenlehner F. et al. Are antisperm antibodies really associated with proven chronic inflammatory and infectious diseases of the male reproductive tract? Eur Urol 2009;56(4):708–15. 13. Hoover P., Naz R.K. Do men with prostate abnormalities (prostatitis/benign prostatic hyperplasia/prostate cancer) develop immunity to spermatozoa or seminal plasma? Int J Androl 2012 Aug;35(4):608–15. 14. Mirilas P., Panayiotides I., Mentessidou A. et al. Effect of testis nondescent or orchidopexy on antisperm antibodies and testis histology in rats. Fertil Steril 2010;94(4):1504–9. 15. Marconi M., Weidner W. Site and risk factors of antisperm antibodies production in the male population. Immune infertility. The impact of immune reaction on human infertility. Eds. W.K. Krause, R.K. Naz. Springer, 2009. Pp. 97–109. 16. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. Fifth ed., WHO, 2010. 271 p. 17. Andrology: male reproductive health and disfunction. 3rd edition. Eds. E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag.

Springer, 2010. Р. 148. 18. Lee R., Goldstein M., Ullery B.W. et al. Experts’ comments: value of serum antisperm antibodies in diagnosing obstructive azoospermia. J Urol 2009;181:264–9. 19. Leonhartsberger N., Gozzi C., Akkad T. et al. Organ-sparing surgery does not lead to greater antisperm antibody levels than orchidectomy. BJU Int 2007;100:371–4. 20. Ozturk U., Ozdemir E., Dede O. et al. Assessment of anti-sperm antibodies in couples after testicular sperm extraction. Clin Invest Med 2011 Jun;34(3):E179–83. 21. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология, 7-е издание. М., 2007. C. 236, 352–363. 22. Prabha V., Chaudhary N., Kaur S. Molecular mimicry between spermatozoa and bacteria. J Urol 2011 Dec;186(6):2442–7. 23. Jeremias J., Witkin S.S. Molecular approaches to the diagnosis of male infertility. Mol Hum Reprod 1996;2(3):195– 202. 24. Божедомов В.А., Николаева М.А. Голубева Е.Л. и др. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов: эпидемиология, этиопатогенез, диагностика, лечение. Мужское здоровье и долголетие. 9-я Международная медицинская выставка, 16–17 февраля 2011 г., Москва. Материалы форума, 2011. С. 20–21. 25. Aitken R.J., Clarkson J.S., Fishel S. Generation of reactive oxygen species, lipid peroxidation, and human sperm function. Biol Reprod 1989;41:183–97. 26. Zorn B., Vidmar G., Meden-Vrtovec H. Seminal reactive oxygen species as predictors of fertilization, embryo quality and pregnancy rates after conventional in vitro

fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Int J Androl 2003;26:279–85. 27. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility – a clinical perspective. Hum Reprod Update 2008;14(3):243–58. 28. Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В. и др. Причины оксидативного стресса сперматозоидов. Проблемы репродукции 2008;6:67–73.

29. Nikolaeva M.A., Kulakov V.I., Korotkova I. et al. Antisperm antibodies detection by flow cytometry is affectid by aggregation of antigen-antibody complexes on the surfase of spermatozoa. Hum Reprod 2000;15:2545–53. 30. Божедомов В.А., Николаева М.А., Ушакова И.В. и др. Роль процессов свободно-радикального окисления

в патогенезе мужского иммунного бесплодия. Андрол и генит хир 2010;4:62–6. 31. Zini A., Fahmy N., Belzile E. et al. Antisperm antibodies are not associated with pregnancy rates after IVF and ICSI: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2011 Jun;26(6):1288–95.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Ультраструктурное исследование сперматозоидов у пациентов с астенозооспермией С.Ш. Хаят, Е.Е. Брагина, Л.Ф. Курило ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН, Москва Контакты: Любовь Федоровна Курило kurilo@med-gen.ru Ультраструктура двигательного аппарата жгутика сперматозоида является высоко консервативной и состоит из ряда элементов цитоскелета, необходимых для обеспечения движения сперматозоида. Обсуждаются нарушения ультраструктурных механизмов у 86 пациентов с астенозооспермией. Ключевые слова: астенозооспермия, аксонемный комплекс

Ultrastructural investigation of human sperm from asthenozoospermic men S.Sh. Khayat, E.E. Bragina, L.F. Kurilo Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Ultrastructure of the flagellum is highly conserved and is composed of a number of cytoskeletal elements whose proper assembly is critical for sperm motility. Ultrastructural mechanisms damage as cause of asthenozoospermia development are discussed.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: asthenozoospermia, axoneme

Введение Гетерогенность форм астенозооспермии, разнообразие причин, приводящих к нарушению подвижности сперматозоидов, зависимость двигательной активно сти половых клеток от работы ферментов гликолиза (регулируемых ядерными генами) и комплексов дыхательной цепи митохондрий обуславливает необходимость соблюдения комплексного подхода в изучении патогенеза астенозооспермии. Сперматозоид – это уникальная высокоспециализированная клетка, основная функция которой – перенос отцовского генома в яйцеклетку. Для выполнения этой функции сперматозоид морфологически разделен на 2 компартмента, необходимых для оплодотворения, – головка и жгутик. Головка, в свою очередь, разделена на акросомный участок и ядро, содержащее гаплоидный набор хромосом. Собственно акросома представляет собой плоскую цистерну, плотно примыкающую к ядру и окруженную мембраной. Наружная акросомная мембрана, в свою очередь, окружена плазматической мембраной сперматозоида. Жгутик, имеющий сложное строение, обеспечивает подвижность сперматозоида. Морфологическая основа жгутика – аксонема, построенная из микротрубочек. По длине жгутик сегментирован в зависимости от окружающих аксонему периаксонемных структур. В более толстом проксимальном отделе жгутика (сред-

ний отдел) аксонема окружена наружными плотными фибриллами, выполняющими скелетную функцию, и митохондриальным слоем, обеспечивающим аксонему энергией в относительно аэробных условиях мужских половых путей. В более тонком и длинном дистальном отделе (основной отдел) жгутика аксонема окружена фиброзной оболочкой, снабжающей аксонему энергией за счет гликолиза при прохождении через женские половые пути. Отличительной особенностью сперматозоидов является то, что их окончательное созревание и трансформация в функционально компетентную форму происходит в постсперматогенный период, когда отсутствует транскрипция генов и трансляция иРНК. Сперматозоиды выходят из семявыводящих канальцев в функционально неактивной форме и проходят через эпидидимис, где происходит окончательное биохимическое созревание хроматина [1] и сперматозоиды обретают подвижность [2]. Когда сперматозоиды попадают в головку эпидидимиса, в белках конденсированного хроматина ядра и в белках жгутика присут ствует большое количество свободных сульфгидрильных групп. По мере прохождения через эпидидимис формируются ковалентные связи между SH-группами, происходит фосфорилирование тирозина. Протеомика позволяет определить некоторые молекулы, связанные посттрансляционными изменениями в эпидиди-

мисе [3]. Механизм активации сперматозоидов при прохождении через эпидидимис пока полностью не исследован, однако на основании известных данных можно предполагать о наличии общих регуляторных процессов при созревании хроматина и жгутика. При попадании в женские половые пути сперматозоиды подвергаются процессу капацитации. Термин «капацитация» был введен в 1952 г., он означает, что сперматозоиды должны подвергнуться зависимым от времени физиологическим изменениям, чтобы приобрести способность (capacity) к формированию акросомной реакции и гиперактивации, т. е. к оплодотворению. При капацитации происходит изменение ионного содержимого цитоплазмы сперматозоидов [4] и изменение мембранного потенциала. Мембраны сперматозоидов гиперполяризуются во время капацитации (мембранный потенциал – около 80 мВ), активируются К+ каналы, уменьшается проводимость Na+ каналов. Капацитация представляет собой комплексные биохимические и физиологические изменения сперматозоидов, в результате которых происходят следующие этапы активации – изменяется тип подвижности сперматозоидов (асимметричное биение жгутиков – гиперактивация), сперматозоиды приобретают способность ориентированного движения по направлению к хемоаттрактантам женских половых путей, а также появляется способность к экзоцитозу акросомы [5]. Для осуществления успешного оплодотворения необходимы все компоненты функциональной компетентности сперматозоидов – «зрелый» конденсированный хроматин, прогрессивная подвижность, гиперактивация, акросомная реакция. Жгутик, ядро и акросома имеют значительные структурные различия и находятся в разных компартментах сперматозоида. В последнее время появляются данные, свидетельствующие о том, что в нормальных физиологических условиях жгутик не только является органоидом движения, но также играет ключевую роль в контроле акросомной реакции [6, 7], благодаря тому, что одни и те же сигнальные пути с участием Са2+ регулируют акросомный экзоцитоз и подвижность. Созревание хроматина и жгутика, по-видимому, также регулируется некоторыми общими механизмами. Можно ожидать, что при морфологических аномалиях одной из вышеназванных структур будут выявлены морфологические аномалии и других компонентов сперматозоидов. Методом преодоления бесплодия при выраженной астенозооспермии в настоящее время является интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ). Отбор сперматозоидов для ИКСИ проводят на светооптическом уровне, при этом выбирают морфологически нормальные сперматозоиды, которые, как следует из предположения об общности регуляторных механизмов созревания сперматозоидов,

огут иметь выраженные аномалии не только в струкм туре жгутика. В настоящем исследовании мы проводили ко личественный ультраструктурный анализ сперма тозоидов при астенозооспермии. Применение ультраструктурного анализа позволяет выявить особенности органоидов сперматозоидов – состояние акросомы, компактизацию хроматина, строение жгутика и его компонентов, структуру центриоли, состояние и функционирование митохондрий. Целью настоящего исследования явилось установление комплексности нарушений структуры сперматозоидов при астенозооспермии и анализ комбинаций этих нарушений. Материалы и методы Выборка пациентов с астенозооспермией составила 86 человек, из них у 4 пациентов выявлена абсолютная астенозооспермия. В группу условного контроля включены 62 инфертильных пациента, у которых показатели подвижности сперматозоидов соответствовали нормативным. Эякулят, полученный путем мастурбации, после разжижения фиксировали 2,5 % раствором глутарового альдегида на 0,1 М какодилатном буфере (рН 7,2–7,4) и 1 % осмиевой кислотой и заливали в эпоксидную смолу. Ультратонкие срезы получали на ультрамикротоме Reichert III и просматривали в электронном микроскопе Hitachi 700. При электронно-микроскопическом исследовании сперматозоидов проводили количественный анализ следующих показателей: доля головок нормальной морфологии, количество ядер в сперматозоиде, наличие или отсутствие акросомы, положение акросомы (нормальное или удаленное от ядра), форма акросомы (нормальная или измененная), содержимое акросомы (компактное или некомпактное), прореагировавшая акросома, форма ядра (нормальная, сферическая, аморфная), состояние хроматина (конденсированный, недостаточно конденсированный – незрелый, вакуолярный, разрушенный), наличие цитоплазматических капель на головке и шейке сперматозоида, особенности ультраструктуры митохондрий – форма (нормальная или раздутая), укладка (нормальная или не регулярная), матрикс (нормальный или темный), морфология аксонемы жгутика (нормальное строение аксонемы, отсутствие центральной пары микротрубочек, нарушение количества дуплетов микротрубочек, дезорганизация аксонемы), морфология периаксонемных структур – наружных плотных фибрилл и фиброзного слоя (нормальная или аномальная). Для сравнения двух выборок (пациентов с астенозооспермией и группы условного контроля) применяли критерий χ2. Различия считали достоверными при р ≤ 0,05 (χ2 < 3,84).

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Результаты и обсуждение Популяция сперматозоидов человека гетерогенна, наряду со сперматозоидами нормального строения в эякуляте фертильных мужчин выявляются разнообразные формы с патологией акросомы, укладки хроматина, с различными аномалиями ультраструктуры жгутика (аксонемы и периаксонемных структур, отсутствие динеиновых ручек). Однако у фертильных мужчин доля патологически измененных сперматозоидов не превышает определенной величины. Bartoov et al. [8], Бочарова и соавт. [9] приводят данные количественного ультраструктурного исследования пациентов фертильной группы. Эти показатели мы брали как референсные значения при оценке эякулята пациентов с патозооспермией (табл. 1). Таблица 1. Референсные значения при оценке эякулята пациентов с патоспермией Электронно-микроскопическое исследование ультраструктур сперматозоидов

Референсные значения

Нормальные акросомы Деградация акросом Незрелый хроматин Нормальный жгутик Нормальные митохондрии Нормальная аксонема Дисплазия фиброзного слоя

не менее 40 % не более 20 % не более 30 % не менее 80 % не менее 80 % не менее 70 % не более 10 %

Аномалия наружных плотных фибрилл

не более 20 %

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Хроматин нормально развившихся сперматозоидов плотно конденсирован и визуализируется как однородная структура средней электронной плотности (рис. 1). При нарушениях конденсации в ядрах виден гранулярный, так называемый «незрелый» хроматин, в котором просматривается хромонемная структура – фибриллы толщиной 0,1–0,2 мкм (рис. 2). Акросома типичных сперматозоидов представляет собой плос-

А Х

1 мкм

Рис. 2. Сперматозоид с нормальной акросомой (А) и недостаточно конденсированным «незрелым» хроматином (Х), в котором выявляются гранулярные структуры

кую цистерну, заполненную гомогенным веществом средней электронной плотности и покрывающую примерно 2/3 передней поверхности ядра головки. Деградация акросомы в эякуляте является проявлением преждевременной акросомной реакции. Истинная акросомная реакция определяется разрушением акросомы при сохранении постакросомальной пластины (рис. 3). Патологическими изменениями акросомы считаются изменения ее толщины и формы. При количественном электронно-микроскопиче ском исследовании эякулята пациентов с астено зооспермией показано, что наряду с ожидаемыми аномалиями структуры аксонемы жгутиков и пери аксонемных структур у этих пациентов обнаруживали аномалии структуры головки. Из 86 обследованных

ПП

М Х

Ак

1 мкм

Рис. 1. Сперматозоид с нормальной формой головки, конденсированным (нормальным) хроматином (Х) и акросомой (А) нормальной морфологии. Ак – аксонема жгутика, М – митохондрии

ПП

Ак

1 мкм

Рис. 3. Сперматозоид с прореагировавшей акросомой. У сперматозоида сохранена постакросомная пластинка (ПП), на месте акросомы – мембранные пузырьки (стрелки). Аномальная двойная аксонема (Ак) жгутика расположена асимметрично в цитоплазматической капле

пациентов с астенозооспермией у 64 повышено количество сперматозоидов с измененным положением акросомы. У 62 человек повышено число сперматозоидов с прореагировавшей акросомой, у 2 повышено число сперматозоидов с аномальной морфологией акросомы, у 24 повышено количество сперматозоидов с незрелым хроматином. Повышенное содержание сперматозоидов с прореагировавшей акросомой у пациентов с астенозоо спермией обнаруживалось в 2 раза чаще, чем у пациентов с нормальной подвижностью сперматозоидов. Прореагировавшая акросома означает, что в спер матозоиде прошла акросомная реакция. Нефизиологическая (преждевременная) акросомная реакция сперматозоида в эякуляте происходит при повышенном содержании в семенной жидкости активных форм кислорода [10] и при наличии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, которые, как известно, часто сочетаются с нарушением подвижности сперматозоидов [11]. Повышенное содержание сперматозоидов с измененным положением акросомы у пациентов с астенозооспермией обнаружили в 1,5 раза чаще, чем у пациентов с нормальной подвижностью сперматозоидов. Изменение положения акросомы, выявленное у 64 пациентов, сочетается с наличием цитоплазматической капли на головке и нерегулярной укладкой митохондрий у 10 пациентов. Таким образом, и нарушение положения акросомы, и прореагировавшая акросома ассоциированы с на рушением подвижности. В то же время изменение формы акросомы у инфертильных пациентов с нормальной подвижностью сперматозоидов выявляется в 11 раз чаще, чем у пациентов с астенозооспермией, это свидетельствует о том, что у этих пациентов фактором инфертильности может быть именно изме ненная форма акросомы. Важно отметить, что для осуществления пенетрации сперматозоидом оболочек ооцита необходима интактная акросома, поэтому сведения об ультраструктуре головки и акросомы сперматозоидов могут играть ключевую роль в прогнозировании успешного проведения экстракорпорального оплодотворения [12]. В табл. 2 представлен сравнительный анализ различных параметров структуры сперматозоидов у пациентов с астенозооспермией и у пациентов с нарушенной фертильностью, но с нормативными показателями подвижности. Морфологически нормальный жгутик состоит из аксонемы и периаксонемных структур. Аксонема жгутика состоит из 9 пар периферических микротрубочек, расположенных по окружности (дуплетов), и одной пары центральных микротрубочек (9 + 2). От каждого дуплета отходят так называемые «динеиновые ручки», обладающие АТФ-азной активностью.

Таблица 2. Аномалии органоидов сперматозоидов у пациентов с астенозооспермией и у пациентов с нарушением фертильности, но с нормативными показателями подвижности (группа контроля)

Патологические нарушения ультраструктуры сперматозоидов > 60 % сперматозоидов с измененной формой акросомы > 20 % сперматозоидов с измененным положением акросомы > 20 % сперматозоидов с прореагировавшей акросомой > 30 % сперматозоидов с «незрелым» хроматином > 20 % сперматозоидов с цито плазматической каплей на головке > 20 % сперматозоидов с цито плазматической каплей на шейке > 20 % сперматозоидов с нерегулярной укладкой митохондрий сперматозоиды с электронноплотным матриксом митохондрий > 30 % сперматозоидов с отсут ствием центральной пары микротрубочек аксонемы жгутика > 30 % сперматозоидов с нарушением строения пар периферических микротрубочек аксонемы жгутика (5 + 2, 7 + 2 и т. д.) > 30 % сперматозоидов с дезорганизацией строения пар микротрубочек аксонемы жгутика > 20 % сперматозоидов со сдвинутыми плотными фибриллами > 50 % сперматозоидов с дисплазией фиброзного слоя

Пациенты c астенозооспермией (частота выявления, %)

Группа контроля (частота выявления, %)

В среднем отделе жгутика аксонема окружена 9 наружными плотными фибриллами, каждая из которых расположена за одним из дуплетов микротрубочек, и слоем митохондрий (митохондриальной спиралью). В более длинном основном отделе жгутика аксонема окружена фиброзным слоем, который построен по принципу лестницы-стремянки – 2 вертикальные колонны, тянущиеся вдоль аксонемы, скреплены поперечными кольцевыми ребрами, расположенными вокруг аксонемы (рис. 4). При количественном анализе структуры жгутиков сперматозоидов показано, что морфологические аномалии затрагивают различные компоненты жгутиков сперматозоидов – аксонему, наружные плотные фибриллы, фиброзный слой (рис. 5–9). Из 86 обследованных пациентов с астенозооспермией у 10 пациентов было выявлено повышенное содержание сперматозоидов со сдвинутыми плотными фибриллами, у 2 человек – повышенное содержание сперматозоидов с отсутствием центральной пары

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

ФС

Ц МТ

НФ

МТ

0,1 мкм

0,2 мкм

Рис. 6. Поперечный срез аксонемы с дополнительными дуплетами микротрубочек (МТ) (стрелки), (11 + 2)

Рис. 4. Поперечные срезы через жгутики сперматозоидов нормальной морфологии. Внизу – срез через средний отдел жгутика. Аксонема состоит из 9 периферических дуплетов микротрубочек (МТ) и центральной пары микротрубочек (Ц) – (9 + 2). Аксонема окружена наружными плотными фибриллами (НФ) и митохондриями (М), вверху – срез через основной отдел жгутика, аксонема окружена фиброзным слоем (ФС)

МТ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

0,2 мкм

ФС НФ

Рис. 7. Поперечный срез через жгутик с дезорганизацией микротрубочек аксонемы (МТ), наружных плотных фибрилл (НФ) и асимметричным фиброзным слоем (ФС)

0,1 мкм Рис. 5. Поперечный срез через основной отдел жгутика с уменьшенным количеством дуплетов микротрубочек (МТ) (8 + 2)

икротрубочек аксонемы (9 + 0), у 12 пациентов – пом вышено количество сперматозоидов с нарушением количества дуплетов периферических микротрубочек (5 + 2, 7 + 2 и т. д.), у 2 пациентов – число сперматозоидов с дезорганизацией микротрубочек. Проведение

количественного анализа морфологических аномалий аксонемы имеет прогностическое значение у пациентов с астенозооспермией [13, 14]. Отмечено сочетание нарушений нескольких ультраструктур. Нарушение строения пар перифериче ских микротрубочек, выявленное у 12 пациентов, сопровождается изменением положения акросомы (у 11 пациентов), нерегулярной укладкой митохондрий (у 10 пациентов), сдвигом наружных плотных фибрилл (у 8 пациентов). При этом у 6 из 12 пациентов наблюдали все 4 ультраструктурные аномалии сперматозо идов – нарушение строения пар периферических

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

0,4 мкм

Рис. 8. Поперечный срез через жгутик с двойной аксонемой (стрелки)

икротрубочек, изменение положения акросомы, нем регулярная укладка митохондрий, сдвиг наружных плотных фибрилл. При проверке достоверности предположений о том, что для каждого из исследованных ультраструктурных нарушений будет выявлена зависимость от нарушения подвижности, они были подтверждены (р ≤ 0,05) для таких нарушений ультраструктуры сперматозоидов, как незрелый хроматин, цитоплазматиче ская капля на головке, цитоплазматическая капля на шейке, нерегулярная укладка митохондрий, электронноплотный матрикс митохондрий, отсутствие центральной пары микротрубочек аксонемы жгутика, нарушение строения пар периферических микротру-

бочек аксонемы жгутика (5 + 2, 7 + 2 и т. д.), дезорганизация строения пар микротрубочек аксонемы и дисплазия фиброзного слоя жгутика сперматозоида. А для таких нарушений ультраструктуры сперматозоидов, как изменение формы и положения акросомы, наличие прореагировавшей акросомы, а также сдвинутые плотные фибриллы аксонемы, предположения о зави симости от нарушения подвижности не были подтверждены. Неспецифические аномалии жгутиков описаны в популяции как фертильных, так и инфертильных мужчин [15, 16], однако значительные нарушения подвижности сперматозоидов часто ассоциированы с повышенным содержанием сперматозоидов со структурными дефектами аксонемы и периаксонемных структур жгутиков. Это может быть изменение количества или топографии структур аксонемы или наружных плотных фибрилл при сохранении нормальной морфологии жгутика в светооптическом микроскопе. Подобные изменения описаны в 70 % случаев выраженной астенозооспермии [17, 18]. У фертильных пациентов аномалии структуры компонентов жгутика не превышают 30 %. Возникновение неспецифических структурных аномалий жгутиков сперматозоидов может быть различной этиологии. Особо следует отметить морфологию жгутиков 4 пациентов с абсолютной астенозооспермией. У этих пациентов содержалось более 50 % сперматозоидов с нарушенным расположением компонентов фиброзного слоя аксонемы. Хаотичное расположение колонн

ФС 1 мкм Рис. 9. Продольный и поперечные срезы через жгутик сперматозоида пациента с дисплазией фиброзного слоя (ФС). На поперечных срезах заметно отсутствие центральной пары микротрубочек (стрелки). На продольном срезе заметна дезорганизация ФС. Г – головка сперматозоида аморфной формы с прореагировавшей акросомой

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

и ребер фиброзного слоя принято называть дисплазией фиброзного слоя. Эта аномалия структуры часто сочетается с отсутствием центральной пары микротрубочек аксонемы. В тех случаях, когда сперматозоиды с определенной атипией строения головки, аксонемы или пери аксонемных структур составляют абсолютное большинство (90–95 %) клеток эякулята данного пациента, можно предполагать генетически обусловленные формы патозооспермии. При этом фенотип сперматозоидов не меняется со временем, не поддается терапевтической коррекции и сходен с атипией сперма тозоидов других пациентов с аналогичными нарушениями фертильности, аномалии нередко носят семейный характер [19, 20]. При неспецифических аномалиях обнаруживают гетерогенную комбинацию различных изменений, которые не носят семейного характера, корректируются терапевтическими методами [19, 21]. Часто множе ственные аномалии головки и жгутиков представлены одновременно, их проявления могут варьировать по времени у одного и того же пациента. В настоящее время метод ИКСИ широко используется для преодоления бесплодия в парах, где у мужчин выявляется выраженная астенозооспермия. Движение сперматозоида – сложный процесс, в который вовлечено большое количество белков. Дефекты любого из генов, кодирующих белки в этой длинной цепочке биохимических процессов, приводят к нарушению подвижности. Пока невозможно определить все возможные нарушения на молекулярно-биологическом уровне. Единственным методом, позволяющим провести дифференциальную диагностику генетиче ски обусловленной и функциональной форм астенозооспермии, является метод ультраструктурного анализа [22]. Хотя полный механизм астенозооспермии пока не выяснен, потенциальный риск переноса репродуктивных аномалий и аномалий систем, связанных с функционированием двигательного аппарата клетки, в том числе ресничного эпителия, построенного по тому же сценарию, что и жгутики сперматозоидов (отмечено

при анализе патологии бронхо-легочной, сердечнососудистой систем), должен учитываться пациентами, обращающимися для проведения ИКСИ [23, 24]. Заключение В представленном исследовании рассмотрены различные формы нарушений ультраструктурной организации сперматозоидов у пациентов с астенозоо спермией. Показано, что повышенное количество сперматозоидов с измененным положением акросомы у пациентов с астенозооспермией обнаруживают в 1,5 раза чаще, чем у пациентов с нормальной подвижностью. Из 86 обследованных пациентов с астенозооспермией у 10 выявлено повышенное содержание сперматозоидов со сдвинутыми плотными фибриллами, у 2 человек – повышенное содержание сперматозоидов с отсутствием центральной пары микротрубочек аксонемы (9 + 0), у 12 пациентов повышено количество сперматозоидов с нарушением количества дуплетов периферических микротрубочек (5 + 2, 7 + 2 и т. д.), у 2 – повышено число сперматозоидов с дезорганизацией микротрубочек. Отмечено сочетанное нарушение ультраструктуры ряда компонентов сперматозоидов. Показано, что повышенное количество сперматозоидов с измененным положением акросомы у пациентов с астенозоо спермией и нарушениями структуры жгутика обнаруживают в 1,5 раза чаще, чем у пациентов с нормальной подвижностью. У 4 пациентов с абсолютной астенозооспермией выявили генетически обусловленную форму патозоо спермии – в эякуляте содержалось более 50 % сперматозоидов с хаотичным расположением колонн и ребер фиброзного слоя, которое часто сочеталось с отсутствием центральной пары микротрубочек аксонемы (дис плазия фиброзного слоя). Проведение количественного анализа морфологических аномалий аксонемы имеет прогностическое значение для пациентов с астенозоо спермией – выявление ее генетических причин важно при планировании вспомогательных репродуктивных технологий, так как в этих случаях имеется риск передачи потомству генетической патологии от родителя.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Auger J., Dadoune J-P. Nuclear status of human sperm cells by transmission electron microscopy and image cytometry: changes in nuclear shape and chromatin texture during spermiogenesis and epididymal transit. Biol Reprod 1993;49:166–75. 2. Cornwall G.A. New insights into epididymal biology and function. Hum Reprod Update 2009;15:213–27. 3. Baker M.A., Witherdin R., Hetherington L. et al. Identification of post-translational

modifications that occur during sperm maturation using difference in two-dimensional gel electrophoresis. Proteomics 2005;5:1003–12. 4. Florman H.M., Ducibella T. Fertilization in mammals. In: Neil J.D. (ed.), The Physiology of Reproduction, vol. 1. St. Louis, MO: Elsevier-Academic Press, 2006. Pp. 55–112. 5. Zanetti N., Mayorga L.S. Acrosomal swelling and membrane docking are required for hybrid vesicle formation during

the human sperm acrosome reaction. Biol Reprod 2009;81:396–405. 6. Xia J., Reigada D., Mitchell C.H., Ren D. CATSPER channel mediated Ca2+ entry into mouse sperm triggers a tail-to-head propagation. Biol Reprod 2007;77:551–9. 7. Buffone M., Ijuri T., Cao W. et al. Heads or tails? Structural events and molecular mechanisms that promote mammalian sperm acrosomal exocytosis and motility. Mol Repr Dev 2012;79:4–18.

8. Bartoov B., Eltes F., Pansky M. et al. Improved diagnosis of male fertility potential via a combination of quantitative ultramorphology and routine semen analyses. Hum Reprod 1994;9(11):2069–75. 9. Бочарова Е.Н., Брагина Е.Е., Гусак Ю.К. Количественное ультраструктурное исследование сперматозоидов человека при нарушении фертильности. Вестн новых мед технол 2007;XIV(4):199–201. 10. Henkel R.R. Leukocytes and oxidative stress: dilemma for sperm function and male fertility. Asian J Androl 2011;13(1):43–52. 11. Menkveld R., Huwe P., Ludwig M., Weidner W. Morphological sperm alterations in different types of prostatitis. Andrologia 2003;35:288–93. 12. Gianaroli L., Magli M.C., Collodel G. et al. Sperm head's birefringence: a new criterion for sperm selection. Fertil Steril 2008;90(1):104–12. 13. Ryder T.A., Mobberley M.A., Hughes L., Hendry W.F. A survey of the ultrastructural defects associated with absent or impaired human sperm motility. Fertil Steril 1990;53(3):556–60.

14. Chemes H.E., Alvarez S.C. Tales of the tail and sperm headaches: changing concepts on the prognostic significance of sperm pathologies affecting the head, neck and tail. Asian J Androl 2012;14(1):14–23. 15. Wilton L.J., Teichtahl H., TempleSmith P.D., de Kretser D.M. Structural heterogeneity of the axonemes of respiratory cilia and sperm flagella in normal men. J Clin Invest 1985;75(3):825–31. 16. Chia S.E., Lim T. A., Tay S.K., Lim S.T. Factors associated with male infertility: a case-control study of 218 infertile and 240 fertile men. BJOG 2000;107(1):55–61. 17. Williamson R.A., Koehler J.K., Smith W.D., Stenchever M.A. Ultrastructural sperm tail defects associated with sperm immotility. Fertil Steril 1984;41(1):103–7. 18. Courtade M., Lagorce C., Bujan L. et al. Clinical characteristics and light and transmission electron microscopic sperm defects of infertile men with persistent unexplained asthenozoospermia. Fertil Steril 1998;70(2):297–304. 19. Chemes E.H., Rawe Y.V. Sperm pathology: a step beyond descriptive

morphology. Origin, characterization and fertility potential of abnormal sperm phenotypes in infertile men. Hum Reprod Update 2003;9(5):405–28. 20. Chemes H.E., Rawe V.Y. The making of abnormal spermatozoa: cellular and molecular mechanisms underlying pathological spermiogenesis. Cell Tissue Res 2010;341(3):349–57. 21. Chemes H.E. Phenotypes of sperm pathology: genetic and acquired forms in infertile men. J Androl 2000;21(6):799–808. 22. Neiderberger C. Complete asthenospermia: to diagnose or not to diagnose? J Androl 2005;26(3):306–7. 23. Курило Л.Ф. Нарушение репродуктивной функции при первичной цилиарной дискинезии и синдроме Картагенера. В кн.: Синдром Картагенера у детей. Ред.: Н.Н. Розинова, А.Е. Богорад. М.: Династия, 2007. С. 58–64. 24. Francavilla S., Cordeschi G., Pelliccione F. et al. Isolated teratozoospermia: a cause of male sterility in the era of ICSI? Front Biosci 2007; 1:69–88.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Гипогонадизм и мужское бесплодие у больных косой паховой грыжей после перенесенной герниопластики И.С. Собенников1, Б.Н. Жиборев2, С.Я. Котанс1, А.П. Мотин1, Л.В. Гостев1 1 ГБОУ Рязанской области «Городская клиническая больница № 11», Рязань; кафедра хирургических болезней с курсом урологии ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Контакты: Иван Сергеевич Собенников Isobennikov@mail.ru В статье с позиции системного синдромального подхода к объяснению этиологии и патогенеза косой паховой грыжи и гипогонадизма проводится оценка андрологического статуса и прогноза фертильности у 35 мужчин репродуктивного возраста, в анамнезе перенесших унилатеральную ингвинальную герниопластику. Ключевые слова: косая паховая грыжа, гипогонадизм, мужское бесплодие

Hypogonadism and man’s infertility at patients with indirect inguinal hernia after hernioplasty I.S. Sobennikov1, B.N. Zhiborev2, C.Yа. Kotans1, A.P. Motin1, L.V. Gostev1 1 City Clinical Hospital Eleven, Ryazan; 2 Department of Surgical Diseases with Course of Urology, Acad. I.P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ministry of Health of Russia The article estimates hydrologic status and fertility prognosis of 35 year-old reproductive age men with unilateral inguinal hernioplasty in past history from the system syndrome-based approach perspective to the etiology and pathogenesis of indirect inguinal hernia and hypogonadism.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: indirect inguinal hernia, hypogonadism, male infertility

Введение В условиях сложившейся в Российской Федерации демографической ситуации актуальность изучения проблемы бесплодия в браке не вызывает сомнений. Известно, что приблизительно в 50 % случаев бесплодного брака причиной последнего является мужской фактор (мужское бесплодие) [1]. Одним из заболеваний, оказывающих неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию мужчины, является косая паховая грыжа [2, 3]. В литературе все очевиднее складывается убеждение, что гипогонадизм и мужское бесплодие у пациентов, страдающих косой паховой грыжей, необходимо соизмерять либо с негативными последствиями паховой герниопластики (травмированием яичка и элементов семенного канатика), либо длительным носительством грыжи [3, 4]. Данная точка зрения широко распространена и ос новывается на фундаментальных представлениях о единстве анатомических взаимоотношений, взаимосвязи элементов пахового промежутка и половых органов мужчины [5], которые разрушаются и приобретают черты специфического патоморфоза в результате «грыженосительства» или после оперативного вмешательства [6].

Подобное толкование этиологии тестикулярной недостаточности и субинфертильности у больных, перенесших паховую герниопластику, имеет веское обо снование. Однако данная точка зрения оставляет открытыми ряд важных вопросов, касающихся причин гипогонадизма и андрологического синдрома у этой группы больных. В частности, остается нерешенным вопрос, почему патологические морфологические изменения обнаруживаются при односторонней паховой грыже в обеих семенных железах [7]? Чем объяснить тот факт, что мужское бесплодие наблюдается только у половины пациентов из числа перенесших паховую герниопластику и имеющих гипотрофию яичка [8]? По какой причине столь распространены (до 80,4 %) бесплодные браки и спермопатии у больных, которые перенесли паховую герниопластику в раннем детстве в отсутствие фактора длительного носительства грыжи [8]? Многие аспекты этой мультидисциплинарной проблемы становятся более очевидными, если рассматривать этиологию врожденной косой паховой грыжи с точки зрения системного синдромального подхода к объяснению этиологии и патогенеза этого заболе вания, являющегося по сути своей – аномалией раз вития. Исходя из представлений клинической дис

морфологии, врожденная косая паховая грыжа, гипогонадизм и андрологический синдром могут представлять собой частные проявления несовершенного морфогенеза и являться в таком случае изолированными политопными, патогенетически обособленными проявлениями недифференцированной формы дис плазии соединительной ткани. Дисплазия соединительной ткани – это наслед ственное состояние, характеризующееся дефектами структур и основного вещества мезенхимальной ткани. Структурные изменения невоспалительного характера касаются коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, причиной которых являются мутации определенных генов [9]. Генетические факторы, предопределяющие развитие феномена дисплазии соединительной ткани, могут оказывать влияние на формирование морфологических субстратов, связанных с функцией гипоталамуса, гипофиза, половых желез, симпатико-адреналовой системы [10]. Названные эндокринные структуры, как известно, активно участвуют в органогенезе, в натальном и постнатальном периодах формирования фенотипа, оказывают влияние на оформление маскулинного статуса и потенциала репродуктивного здоровья. Диагностика синдрома дисплазии соединительной ткани весьма доступна уже на этапе общего осмотра пациента по отклонению внешних фенотипических признаков [11]. Эти признаки-симптомы представляют собой малые аномалии развития или врожденные пороки развития различной локализации, включая область organa genitalia [12]. Они приводятся в нескольких сводных таблицах и позволяют определить тяжесть диспластического синдрома (таблица Л. Фоминой (2001); шкала Бейтона (2002) для оценки гипермобильного синдрома и др.) [11]. Материалы и методы исследования Мы поставили перед собой задачу исследовать клинические признаки отклонений в развитии гениталий (знаки дизэмбриогенеза) у пациентов с врожденной паховой грыжей и установить связь тестикулярной недостаточности с отклонениями от фенотипа. При этом косая паховая грыжа рассматривается нами как аномалия развития с разной степенью экспрессии. Мы обследовали и наблюдали 35 мужчин репродуктивного возраста (19–35 лет) с кариотипом 46XY, которые в разном возрасте перенесли хирургическое вмешательство по поводу косой паховой грыжи. В первую группу (I) вошли 17 человек, которые получали лечение по поводу андрологических нарушений в бесплодном браке продолжительностью 6,8 ± 0,14 года (от 1 года до 14 лет). Средний возраст пациентов I группы составил М = 26,18 ± 0,97 года. Критерием включения в группу был факт перенесенной пациентом герниопластики в раннем детстве – в возрасте до 7 лет.

Другие 18 пациентов (средний возраст М = 25,14 ± 0,82 года) вошли во II группу. Они были обследованы по активному вызову с целью определения отдаленных результатов паховой герниопластики. На момент осмотра послеоперационный период у этих пациентов был равен в среднем М = 3,9 ± 0,53 года. Критерий включения – возраст, в котором выполнена операция, превышал период пубертата и в среднем был равен 21,24 ± 0,29 года. Обследование включало: сбор жалоб и анамнез заболевания; общий осмотр пациента с определением типа половой конституции; морфометрию гонад с использованием ультрасонографии. Проводилась оценка тестикулярной функции с проведением гормонального скрининга и трехкратным выполнением спермограммы. Результаты собственных исследований Жалобы, предъявляемые пациентами при осмотре, были разнообразны (табл. 1) и весьма специфичны для нарушения андрологического статуса. Таблица 1. Ведущие жалобы пациентов I и II клинических групп при первичном осмотре (n = 35) Жалобы Группа I (n = 17)

Бесплодие в браке различной продолжительности (от 0,5 до 12 лет, M = 4,3 ± 0,98 года)

Бесплодие в браке различной продолжительности (от 1 до 9 лет, M = 3,2 ± 0,83 года) Уменьшение яичка в размерах Группа II Преждевременная эякуляция Боли в яичке на стороне герниопластики (n = 18) Клиника хронического простатита в фазе обострения Рецидив паховой грыжи Жалоб не предъявляют

Количество наблюдений 17

7 1 1 3 1 1 4

Анализ предъявляемых пациентами жалоб указывает на очевидный факт ослабления тестикулярной функции у большинства больных, перенесших герниопластику. Так, бесплодие в браке диагностировано у 24 человек, т. е. практически у 2/3 обследованных (68,6 %). Другие синдромы андрологического свойства обнаружены с частотой 17,1 %, т. е. андрологический синдром отмечается с частотой 85,7 %. Лишь у 5 (14,3 %) человек жалобы андрологического характера либо отсутствовали, либо были обусловлены рецидивом заболевания. У всех пациентов с разной степенью выраженности выявлены внешние маркеры синдрома дисплазии соединительной ткани при общем осмотре. Синдром дисплазии соединительной ткани, его экспрессия определялись методом «Балльной оценки значимости отдельных фенотипических признаков»,

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

предложенным Л.Н. Абакумовой (2005) для определения тяжести синдрома дисплазии соединительной ткани. «Тяжесть дисплазии соединительной ткани» (экспрессия синдрома мезенхимальной дисплазии) определялась условно, в баллах. Значения варьировали от 7 до 28 баллов, в зависимости от вида выявленных аномалий развития. У пациентов I группы количество диагностированных малых аномалий развития, врожденных пороков и фенотипических отклонений – наиболее велико. Чаще всего в этой группе наблюдались аномалии развития опорно-двигательного аппарата (всего 28 малых аномалий развития и врожденных пороков: сколиоз, кифоз, дисплазия тазобедренного сустава, диастаз прямых мышц живота, плоскостопие, деформация грудной клетки и др.). Второе по частоте место в группе заняли аномалии развития мочеполовой системы. Всего 26 малых аномалий и врожденных пороков развития. Это – гипоплазия контралатерального (интактного) яичка, дистанцированный придаток контралатерального яичка, гипоплазия придатка интактного яичка, скротальная дистопия яичка на условно здоровой стороне, левостороннее варикоцеле, фимоз и др. У 10 (58,8 %) больных диагностирована «крайняя степень» (по Л.Н. Абакумовой, 2005) выраженности синдрома дисплазии (> 24 баллов); у 7 (41,2 %) пациентов – «умеренная степень» дисплазии соединительной ткани (12–23 балла). Во II группе пациентов феномен дисплазии соединительной ткани был менее выражен (малая экспрессия синдрома) Так, у 1/3 пациентов диагностирована дисплазия соединительной ткани I степени, что, по сути, приближается к варианту фенотипической нормы (< 12 баллов). У остальных пациентов (67 %) синдром дисплазии соединительной ткани был выражен «умеренно» – в диапазоне от 12 до 23 баллов. Наиболее распространены в этой группе пациентов малые аномалии и врожденные пороки развития опорно-двигательного аппарата (всего 22 признака), а также симптомы челюстно-лицевого дизморфизма (всего 19 признаков). В их числе: дентальный дизморфизм, нарушения прикуса, эпикант, разного рода деформации ушных раковин и т. д. Полученные при общем осмотре данные под крепляют суждение о косой паховой грыже как о си стемном пороке развития пахового промежутка дизэмбриогенетического типа. Вместе с тем распространенность недифференцированных малых аномалий развития и врожденных пороков мочеполовой системы у обследованных пациентов позволяет высказать предположение о существовании факторов, влияющих на формирование гипогонадизма врожденного типа в варианте нозологического синдрома. Иными словами, гипогонадизм в таких случаях (первичный

или вторичный) формируется параллельно и независимо от дисплазии пахового промежутка у данной когорты больных. Результаты морфометрии гонад указывают на имеющиеся различия в значениях суммарного объема тестикулярной ткани у обследованных больных. Так, снижение величины суммарного тестикулярного объема выявлено у 60 % (n = 21) пациентов. В 28,6 % (n = 10) случаев объем половых желез превысил значение физиологической нормы, а в 11,4 % (n = 4) – соответ ствовал фенотипу (суммарный объем гонад был равен 30,0 см3). Различия сравниваемых средних величин достоверны с вероятностью 90 %. Для оценки сперматогенной функции гонад у всех обследованных пациентов (n = 35) выполнялось микроскопическое исследование семенной жидкости. Анализ показателей спермограммы у больных I группы указывает на клинически значимые отклонения в эякуляте (до 88,25 %) у этих пациентов (15 мужчин). Во II группе патоспермия обнаруживалась менее часто – в 66,7 % случаев (у 12 мужчин). Биопсия гонад выполнена 11 пациентам с неблагоприятным репродуктивным прогнозом, состоящим в бесплодном браке (10 больных I группы и 1 пациент II группы наблюдения). Показанием к биопсии послужили выраженные изменения сперматогенеза тяжелой степени (азооспермия и аспермия). У 6 пациентов открытая биопсия яичка выполнена с двух сторон. Всего изучено 17 биоптатов. Результаты гистологического исследования приведены в табл. 2. Таблица 2. Результаты исследования биоптатов семенных желез у пациентов с синдромом субинфертильности (n = 11), перенесших паховую герниопластику (количество биоптатов – 17) Патогистологический диагноз Тестикулярный склероз Полная аплазия герминогенных клеток (SCOS) Очаговый синдром «Только клетки Сертоли» Нарушение вызревания сперматид на поздних стадиях сперматогенеза Нарушение вызревания сперматид на ранних стадиях сперматогенеза Обструктивный сперматогенез Всего

Количество Интенсивный находок показатель 1

5,9 %

58,9 %

11,7 %

5,9 %

100 %

Более чем у половины больных этой группы (58,9 %) в биоптатах обнаружена полная аплазия герминогенного эпителия – синдром «Только клетки Сертоли» (SCOSсиндром), свойственный генетически детерминированному первичному гипогонадизму [5]. С частотой 66,7 % SCOS-синдром выявлен в левом и правом семенниках у пациентов с односторонней герниопластикой.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Обсуждение полученных результатов Разнородность патоморфологических данных и полиморфизм патоспермии выявляет фактор, дей ствия которого выходят за границы неблагоприятного влияния на тестикулярную функцию операционной травмы – герниопластики или носительства грыжи. Двусторонний орхисклероз или билатеральный SCOS-синдром при односторонней врожденной корригированной паховой грыже позволяет лишь один вариант интерпретации изучаемого состояния: ассоциацию врожденного порока в виде косой паховой грыжи с врожденным первичным гипогонадизмом (14,3 % обследованных пациентов). С позиции системного синдромального подхода к пониманию этиологии тестикулярной недостаточности и мужского бесплодия такой вариант возможно отнести к нозологическому андрологическому синдрому. Спермопатия в данной ситуации является не следствием операционной травмы, а проявлением синдромного системного нарушения формирования гениталий. По сути это множественный врожденный дефект развития, включающий порок развития гонад и врожденную грыжу.

Подобная ассоциация может интерпретироваться как нозологический андрологический синдром. Коррекция паховой грыжи в таких случаях не повлияет на существенное улучшение репродуктивного прогноза. Такого рода пациенты уже в детском возрасте должны находиться под системным наблюдением андролога с диагнозом «первичный/вторичный гипогонадизм». Выводы Таким образом, признавая мнение, что косая паховая грыжа наблюдается в комплексе аномалий развития в сопровождении синдрома дисплазии соеди нительной ткани, необходимо признать и то, что повреждение гонад (гипогонадизм) у определенной части таких больных имеет связь с качеством формирования тестикулярной ткани в эмбриогенезе и постнатальном развитии. В таком случае андрологический синдром и репродуктивный прогноз у больного косой паховой грыжей требует адекватной клинической оценки и должен занять свое место в клиническом диагнозе и в стандартах обследования данной когорты пациентов.

5. Филимоничев И.Е. Оптимизация профилактики и лечения рецидивных паховых грыж. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Ульяновск, 2012. 6. Nyhus L.M. Hernia. 3rd ed. (Eds: L.M. Nyhus, R.E. Condon). Philadelphia: Lippincott, 1989. 765 p. 7. Жиборев Б.Н. Хирургические заболевания половой системы мужчин и нарушения фертильности. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Рязань, 2008. 8. Стехун Ф.И. Паховое грыжесечение – одна из причин бесплодия мужчины. Сов медицина 1987;1:96–9.

9. Банников Г.А. Молекулярные механизмы морфогенеза. Итоги науки и техники. ВНИИТИ и морфология человека и животных. М., 1990. Т. 14. 148 с. 10. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Классификационная концепция наследственной дисплазии соединительной ткани. Омск науч вестн 2001;16:68–70. 11. Абакумова Л.Н. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. СПб., 2006. 36 с. 12. Нечаева Г.И., Яковлев В.М., Конев В.П. и др. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение. Лечащий врач 2008;2:22–8.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Гамидов С.И., Иремашвили В.В., Тхагапсоева Р.А. Мужское бесплодие: современное состояние проблемы. Фарматека 2009;9:12–7. 2. Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б. Основы педиатрической андрогинекологии. Хирургические аспекты. Андрол и генит хир 2002;2:70–5. 3. Кириллов Ю.Б., Астраханцев А.Ф., Зотов И.В. Морфологические изменения яичка при паховых грыжах. Хирургия 2003;2:65–8. 4. Горюнов В.Г., Буров В.Н. Результаты лечения экскреторного бесплодия у мужчин. Урол и нефрол 1995; 1:43–4.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Состояние вегетативной нервной системы у мужчин с клиническими проявлениями идиопатической гиперактивности мочевого пузыря В.Б. Бердичевский, С.Ж. Ильясов Клиника урологии ГБОУ «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России Контакты: Вадим Борисович Бердичевский doktor_bba@mail.ru В результате профилактических осмотров организованной группы здоровых мужчин 35–55 лет в 1,5 % выявлены нарушения функций нижних мочевых путей, не связанные с урологической патологией. По результатам комплексного нейроурологического обследования они классифицированы как идиопатический гиперактивный мочевой пузырь. Проведено исследование параметров вегетативной нервной системы (ВНС) как одного из регуляторов процесса мочеиспускания и возможного пускового механизма выявленной патологии. Анализ сравнительного изучения кардиоинтервалограмм и спектрального анализа ритма сердца позволил установить, что клинические проявления идиопатического гиперактивного мочевого пузыря у мужчин реализуются в условиях напряжения регуляторных систем с доминированием симпатоадреналового звена ВНС. Ключевые слова: гиперактивный мочевой пузырь, мужчины, вегетативная регуляция

State of the autonomic nervous system in men with idiopathic manifestations of overactive bladder V.B. Berdichevsky, S.J. Ilyasov Department of Urology, Tyumen State Medical Academy Ministry of Health of Russia As a result of routine inspections of an organized group of healthy men 35–55 years, 1.5 % revealed abnormalities in the urinary tract are not contacts to urological disorders. As a result of a comprehensive survey neurological they are classified as idiopathic overactive bladder. A study of the parameters of the autonomic nervous system as one of the regulators of the process of urination and a possible trigger revealed pathology. The analysis of the comparative study of kardiointervalogramm and spectral analysis of heart rate revealed that the clinical manifestations of idiopathic overactive bladder in men realized in terms of tension of regulatory systems dominated by executives sympathoadrenal autonomic nervous system.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: overactive bladder, male, autonomous regulation

Введение Нарушение акта мочеиспускания у мужчин не всегда связано с урологическими причинами. Согласно данным многочисленных международных исследований, от 3 до 5 % мужчин в возрасте 35–45 лет имеют учащенное безболезненное мочеиспускание более 8 раз в сутки с проявлениями повелительности позыва и эпизодами различно выраженного недержания мочи. Тщательное урологическое обследование не позволяет связать данную симптоматику с явлениями воспаления в нижних мочевых путях или обструктивным процессом на этом уровне. Перед урологом встает вопрос, какова причина нарушения мочеиспускания и как ее классифицировать [1–5]? Материалы и методы В ходе диспансеризации 1120 мужчин в возрасте 35–55 лет, проводимой в рамках реализации национального проекта «Здоровье», изучена распространен-

ность и заболеваемость внутренних органов среди мужчин, работающих вахтовым методом в нефтедобывающей промышленности. Проведено исследование особенностей клинических и лабораторных проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов мочеполовой системы у мужчин вахтового труда. Анализируя итоги диспансеризации мужчин, работающих вахтовым методом на нефтяных место рождениях, установлено, что несмотря на хорошие показатели здоровья в целом, более четверти обследованных имели те или иные заболевания внутренних органов. При этом у каждого 10-го мужчины обнаружены урологические заболевания, что существенно превышало национальные и региональные показатели. Наибольшую эффективность текущая диспансеризация показала в отношении диагностики впервые в жизни у мужчин, работающих вахтовым методом, артериальной гипертонии и хронического бактериального простатита. Однако у 17 мужчин (1,5 % от общего

числа обследованных) нарушения функций нижних мочевых путей по результатам урофлоуметрии классифицированы как «гиперактивный мочевой пузырь». Все мужчины предъявляли жалобы на учащенное мочеиспускание более 8 раз в сутки. Повелительные позывы имели место у 10 (58 %) мужчин, ургентное недержание мочи у 2 (12 %) мужчин. Мужчинам с проявлениями гиперактивности мочевого пузыря проведено исследование параметров вегетативной нервной системы (ВНС) как одного из регуляторов процесса мочеиспускания и возможного пускового механизма выявленной патологии. Для оценки функционального состояния ВНС использовался метод кардиоинтервалографии (КИГ). Рассчитывали следующие показатели: мода (Мо) – наиболее часто встречающиеся значения КИГ, характеризующие нейрогуморальный канал регуляции и уровень функционирования систем; амплитуда моды (АМо) – отражает влияние симпатоадреналового звена ВНС; вариационный размах (ВР), отражающий уровень активности парасимпатического отдела ВНС; индекс напряжения (ИН) регуляторных систем, указывающий на степень централизации управления сердечным ритмом. Расчет проводился по формуле ИН = АМо/2 × ВР × Мо, где эйтония (ИН – 30–90 у. е.), симпатикотония (ИН – более 90 у. е.) и парасимпатикотония (ИН – менее 30 у. е.). Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма включал в себя изучение общей мощности спектра (Total Power, TP); мощности компонентов волновой структуры ритма: высокочастотного (High Frequency, HF) – парасимпатического компонента ВНС, низкочастотного (Low Frequency, LF) – симпатиче ского компонента ВНС, очень низкочастотного (Very Low Frequency, VLF) – надсегментарного эрго тропного компонента ВНС, а также индекса симпатопарасимпатического соотношения HF/LF. Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Excel. Тестирование проводилось в суточном режиме с одновременным ведением мужчинами дневника мочеиспускания [6–8]. Результаты исследования Анализ сравнительного изучения КИГ у здоровых мужчин и страдающих проявлениями идиопатического гиперактивного мочевого пузыря (ИГАМП) показал, что клинические проявления ИГАМП у мужчин реализуются в условиях напряжения регуляторных систем. Об этом свидетельствует достоверное увеличение показателя АМо (22,4 ± 1,5 % и 33,7 ± 1,8 %) и снижение ВР (0,42 ± 0,023 с и 0,21 ± 0,012 с) при нарастании ИН (26,9 у. е. и 34,8 у. е.). Это указывает на доминирование симпатоадреналового звена ВНС в условиях выявленной гиперактивности нижних мочевых путей (таблица).

Сравнительная оценка ведущих механизмов регуляции ВНС по результатам КИГ и спектрального анализа ритма сердца у здоровых мужчин и страдающих ИГАМП Показатель

Здоровые мужчины (n = 20)

Мужчины с ИГАМП (n = 17)

ЧСС (уд/мин) 65,4 ± 1,2 72,6 ± 2,3* Мода (с) 0,99 ± 0,012 0,95 ± 0,021 АМо (%) 22,4 ± 1,5 33,7 ± 1,8* ВР (с) 0,42 ± 0,023 0,21 ± 0,012* ИН (у. е.) 26,9 34,8 2753 ± 299 3008 ± 423 TP (мс2) 784 ± 415 1220 ± 876 VLF (мс2) 737 ± 120 1107 ± 114* LF, мс2 1232 ± 365 681 ± 280 HL, мс2 LF/HF 0,59 1,62 Примечание. * – р < 0,05, различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми мужчинами (t-критерий Стьюдента).

При изучении результатов спектрального анализа КИГ обращает на себя внимание то, что TP была выше у мужчин с ИГАМП (2753 ± 299 мс2 и 3008 ± 423 мс2). Одновременно у них отмечались более высокие показатели надсегментарного регулирования сердечного ритма (VLF), регистрировалось достоверное нарастание симпатического влияния LF (737 ± 120 мс2 и 1107 ± 114 мс2) и тенденция к снижению показателя парасимпатического регулирования HF. Проведенный спектральный анализ позволил выявить рост симпато-парасимпатического соотношения LF/HF, что свидетельствовало о более высокой активности симпатического отдела ВНС в условиях мочепузырной гиперактивности у мужчин, трудящихся вахтовым методом [9, 10]. Обсуждение Так что же такое идиопатическая дисфункция нижних мочевых путей у мужчин, работающих вахтовым методом? Следствие вахтового труда или само стоятельная нозология, случайно выявленная при скрининговом обследовании? Конечно, это предмет детального изучения. Однако обследованные мужчины однозначно отметили существенное влияние беспокоящих их симптомов на качество жизни и труда, что делает их патологически значимыми и требует подбора медикаментозной терапии. Выводы Настоящее исследование конкретизировало состояние ВНС по тестам КИГ и спектрального анализа ритма сердца, как одного из механизмов, сопровождающих обеспечение функции нижних мочевых путей у мужчин в норме и, возможно, влияющего на формирование ИГАМП. Установлено, что клинические проявления ИГАМП у мужчин реализуются в условиях напряжения регуляторных систем с доминированием симпатоадреналового звена ВНС.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Пушкарь Д.Ю. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин. М.: МЕДпресс-информ, 2003. 160 с. 2. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Гаджиева З.К. Расстройства м очеиспускания. М.: Литтерра, 2006. 160 с. 3. Лоран О.Б. Этиология, патогенез, диагностика недержания мочи. В кн.: Материалы пленума правления Российского общества урологов. Ярославль, 2001. С. 21–41. 4. Stohrer M., Blok B., Castro-Diaz D. et al. Guidelines on neurogenic lower urinari tract

dysfunction. European Association of Urology, 2010. 5. Appell R.A. Overactive bladder in special patient populations. Rev Urol 2003;5 Suppl 8:37–41. 6. Баевский Р.М., Кириллов О.Н., Клецкин С.М. Математический анализ сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984. 270 с. 7. Вейн А.М. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. 752 с.

8. Борисов В.В., Акарачкова Е.С., Шварков С.Б. Значение дисфункции вегетативной нервной системы при идиопатическом мочевом пузыре у женщин. Урология 2012;1:33–7. 9. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь. М.: Вече, 2003. 75 с. 10. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В. Гиперактивность детрузора и ургентное недержание мочи: пособие для врачей. СПб., 2001. 40 с.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Рецензия на статью В.Б. Бердичевского и С.Ж. Ильясова «Состояние вегетативной нервной системы у мужчин с клиническими проявлениями идиопатической гиперактивности мочевого пузыря»

О.Б. Жуков, к.м.н., врач-уролог, заведующий отделом лучевых методов диагностики и лечения ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России

с т а т ь и

сятся: шкала вегетативной симптоматики (А.М. Вейн, 1991), оценка дермографизма, глазосердечный рефлекс Даньини–Ашнера, синокаротидный рефлекс Геринга, эпигастральный рефлекс Тома–Ру, проба Вальсальвы, фармакологические пробы (адреналин, инсулин), холодовая проба. К методам инструментальной оценки можно отнести: электроэнцефалографию с функциональными пробами, вызванный кожный симпатический потенциал. Эти данные опубликованы рецензентом в монографии «Диагностика эректильной дисфункции. Клиническое руководство» (М.: Бином, 2008. 157 с.) и в статье «Вызванные кожные симпатические потенциалы в диагностике нарушений вегетативной иннервации полового члена» («Андрология и генитальная хирургия» 2009, № 2, стр. 175. Материалы Международного конгресса по андрологии. Сочи, 28–31 мая 2009 г.). Следует также обратить внимание авторов на простые, но незаменимые тесты: дневник мочеиспускания и оценка васкуляризации стенки детрузора, что, безусловно, украсит их будущие работы и приоткроет занавес над более высокой активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы в условиях мочепузырной гиперактивности у мужчин вахтового труда, связанной с возможной хронической ишемией детрузора.

О р и г и н а л ь н ы е

Прошло 6 лет с тех пор, когда впервые на собрании Московского общества урологов мой Учитель – член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Е.Б. Мазо в своем докладе «Проблемы нейроурологии: настоящее и будущее» сформулировал основные понятия и наметил вектор развития этого зарождающегося направления отечественной науки. В тот момент мы, затаив дыхание, слушали финальную версию презентации своего шефа, сознавая, что далеко не просто рассказывать зрелым специалистам об этой весьма интересной и «тонкой» материи, за которой стоит академическая наука, огромная эрудиция и научное предвидение. Сегодня в этом направлении есть достижения, однако мы еще очень далеки от понимания топической нейроанатомии и характера соподчинения центров регуляции мочеиспускания, эрекции, семяизвержения, изучения их с помощью нейрофизиологических методов и разработки селективного лечения продолжительного действия с минимальными побочными эффектами. С тех пор наша редколлегия отдает должное тем ученым, которые зачастую забывая о себе, пренебрегая всеми правилами самосохранения, по крупицам собирают и обрабатывают материал в области нейроурологии, где плата за результат – маленький шаг вперед. Статья авторов В.Б. Бердичевского и С.Ж. Ильясова, безусловно, представляет научный интерес для читателей журнала и может быть опубликована в разделе «Оригинальные статьи». Однако стоит напомнить авторам, что кроме кардиоинтервалографии существуют еще дополнительные клинические и инструментальные тесты для оценки вегетативной нервной системы. Методы клинической оценки описаны, и к ним отно-

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Комплексная терапия патоспермии у больных после рентгенэндоваскулярной склеротерапии тестикулярных вен О.Б. Жуков, В.А. Уколов, А.А. Жуков ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» Минздрава России, Москва Контакты: Олег Борисович Жуков ob.zhukov@yandex.ru Нами проведено обследование 44 больных с варикоцеле и патоспермией в виде астено- и олигозооспермии: 30 больных вошли в опытную и 14 больных – в контрольную группу. Из них в браке состоял 21 больной (16 – из опытной, 5 – из контрольной группы). Всего оперировано 43 больных из обеих групп. Больные опытной группы составили 29 человек, 1 больной выбыл из исследования по причине смены постоянного места жительства. Больные контрольной группы составили 14 человек. Из всех больных обеих групп с субклинической стадией варикоцеле оперировано 6 больных, с I стадией – 10 больных, со II стадией – 18, с III – 9. Возраст оперированных больных опытной и контрольной групп был сравним и составил 34,1 ± 7,2 года и 31,2 ± 4,6 года соответственно. Всем больным проведена эндоваскулярная склеротерапия тестикулярных вен, из них 3 пациентам она выполнена с двух сторон. Комплекс АндроДоз в более короткие сроки способствует восстановлению параметров эякулята, улучшая морфологию, увеличивая концентрацию и прогрессирующую подвижность сперматозоидов. АндроДоз может использоваться в после операционной медикаментозной терапии сопровождения у больных, перенесших варикоцелэктомию, особенно у пациентов старше 35 лет с двусторонним варикоцеле. Ключевые слова: варикоцеле, патоспермия, соноэластография, эндоваскулярная склеротерапия

Combined therapy pathospermia patients after endovascular sclerotherapy of testicular veins O.B. Zhukov, V.A. Ukolov, A.A. Zhukov Research Institute of Urology, Ministry of Health of Russia, Moscow We examined 44 patients with varicocele and pathospermia as asthenia and 30 patients experienced oligozoospermia and 14 patients in the control group. Of these, the marriage of the 21 patients (16 – experimental, 5 – control). Total of 43 patients were operated on both groups. The patients of the experimental group comprised 29 people, one patient withdrew from the trial group because of changing of place of living. There were 14 patients in the control group. Among the patients of both groups with subclinical varicocele operated 6 patients, with stage I – 10 patients, with stage II – 18, with stage III – 9. Age of the patients operated on experimental and control groups were comparable and reached 34.1 ± 7.2 years, and 31.2 ± 4.6 years, respectively. All patients underwent endovascular sclerotherapy of testicular veins, of which the 3rd patients underwent both sides. AndroDoz complex in less time helps restore semen parameters, improving the morphology, increasing the concentration and progressive motility. AndroDoz can be used in support of post-operative medical therapy in patients after varicocelectomy, especially in patients older than 35 years with bilateral varicocele.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Key words: varicocele, pathospermia, sonoelastographia, endovascular sclerotherapy

Введение Согласно современным взглядам на патогенез варикоцеле, если пациенту не оказывается своевременная помощь, направленная на устранение варикоцеле, сперматогенез продолжает прогрессивно ухудшаться. При этом не существует корреляции между степенью нарушения оплодотворяющей способности спермы и степенью варикозного расширения вен. При выборе метода оперативного лечения необходимо учитывать результаты обследования больного, функциональное состояние почек, данные ультразвуковой доплерографии, флеботонометрии и селективной флебографии. Есть современные особенности больного варикоцеле. Это зачастую возраст около 30–35 лет, возмож-

ный нераспознанный рецидив заболевания с урологическим анамнезом вспомогательных половых желез: заболеваний предстательной железы, семенных пузырьков, иногда с признаками венозной недостаточности вен нижних конечностей, веноокклюзивной эректильной дисфункцией (ЭД), наружным и внутренним геморроем, что определяет данное заболевание как проявление тазовой венозной болезни. Известно, что созревание сперматозоидов происходит под влиянием секретов вспомогательных половых желез: придатков яичек (эпидидимиса), пред стательной железы, семенных пузырьков [1–6]. Нарушение функции этих органов способно приводить к снижению количественных и функциональных

показателей эякулята: концентрации, подвижности, морфологии сперматозоидов, нарушению акросомальной реакции, образованию антиспермальных антител (АСАТ). Принято считать [7], что биохими ческим маркером функции придатков являются L-карнитин и нейтральная α-гликозидаза. Терапевтическая роль L-карнитина в лечении мужского бесплодия подтверждается многочисленными наблюдениями [6, 8–16, 17]. L-карнитин секретируется из эпителия семявы носящих канальцев придатка яичка. Затем попадает внутрь сперматозоидов, где он накапливается в виде свободного или ацетилированного L-карнитина. Мужской половой тракт содержит отделы с наибольшей концентрацией L-карнитина в человеческом организме: ткани придатка яичка, семенная плазма и спер матозоиды. L-карнитин в основном находится в матриксе митохондрий, где расположены ферменты, отвечающие за β-окисление длинноцепочечных жирных кислот. L-карнитин играет ключевую роль в β-окислении длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях – он регулирует поступление ацильных групп, транспортируя свободные жирные кислоты и производные ацил-кофермента А внутри митохондрий, и тем самым регулирует энергетический мета болизм [1, 18]. Отечественная биологически активная добавка АндроДоз содержит L-карнитин 240 мг в суточной дозе в форме тартрата. АндроДоз представляет собой полноценный комплекс для улучшения сперматогенеза (табл. 1). Помимо L-карнитина в его состав входят L-аргинин, карнозин, коэнзим Q10, глицирризиновая кислота, витамины А и Е, микроэлементы цинк и селен, известные своими свойствами повышать качество спермы. Совместная комбинация 9 действующих веществ усиливает действие отдельных компонентов и оказывает комплексное действие на репродуктивную систему мужчины. Особенности технологии и производства комплекса АндроДоз позволяют увеличить биодоступность и пролонгированное высвобождение активных веществ. Материалы и методы Нами проведено обследование 44 больных с ва рикоцеле и патоспермией в виде астено- и олигозоо спермии – 30 больных опытной и 14 больных контрольной группы. Из них в браке состоял 21 больной (16 – из опытной, 5 – из контрольной группы). Критериями включения для обеих групп были: варико целе, нарушение сперматогенеза, приведшее к бес плодию, в течение 6 месяцев и более по данным 2 спермограмм с интервалом не менее месяца. Критерии исключения – аутоиммунное бесплодие, больные с тяжелой соматической патологией: сахарный диабет, системные заболевания, генетические

Таблица 1. Состав комплекса АндроДоз

Наименование

L-аргинин

СодерСодер жание жание в суточной в 1 капсуле дозировке

720 мг

Эффекты

180 мг

Стимулирует синтез тестостерона, регулирует функцию оксида азота при формировании ЭД

Карнозин

92 мг

23 мг

Улучшает качественные показатели спермы: повышает концентрацию, подвижность, количество и оплодотворяющую способность сперматозоидов

L-карнитин

240 мг

60 мг

Повышает подвижность сперматозоидов

10 мг

2,5 мг

6 мг

1,5 мг

Коэнзим Q10 Глицирри зиновая кислота Цинк

3,6 мг

0,9 мг

Селен

34 мкг

8,5 мкг

Витамин Е

3,2 мг

0,8 мг

Витамин А

0,36 мг

0,09 мг

Увеличивает подвижность сперматозоидов Нормализует метаболизм андрогенов, снижает вязкость спермы Стимулируют синтез тестостерона, активизирует сперматогенез Повышают подвижность и концентрацию сперматозоидов

аномалии, гормональные нарушения, индивидуальная непереносимость препарата. Схема исследовательских действий представлена в табл. 2. Таблица 2. Дизайн исследования №

То

Т1

Т3

Т6

Клинико-лабораторная диагностика, уровень гормонов (пролактин, тестостерон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон)

Спермограмма

АСАТ

Шкала простатита

3D–4D ультразвуковая ангиография яичка и придатка (рис. 1, 2) Ультразвуковая эластография яичка и придатка Трансректальное ультразвуковое исследование

+ +

6. 7.

Примечание. Т0 – первое посещение, Т1 – 2-е обращение на 30-й день после начала лечения, Т3 – 3-е обращение на 90-й день после начала лечения, Т6 – 4-е обращение на 180-й день после начала лечения.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Всем больным с патозооспермией проводилась ультразвуковая эластография (УЗЭГ) яичка и придатка. Эластичность ткани (упругость) – свойство ткани, дающее возможность оказывать влияющей на нее силе механическое сопротивление и принимать после ее (силы) спада исходную форму. Эластография – методика определения эластичности (упругости) тканей. Это своего рода инструментальная пальпация, дающая возможность получать объективные результаты. Получение данных в виде цветного изображения или цифровых значений (жесткость ткани – способность ткани противостоять сдавливанию и смещение ткани – изменение размеров изучаемой ткани в ответ на приложенное воздействие) может быть основано на: ультразвуке, магнитно-резонансной томографии и компьютерной томографии. УЗЭГ – это собиратель-

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 1. 3D–4D ультразвуковая ангиография семенного канатика

Рис. 2. Дуплексные признаки варикоцеле

ное название для различных методик получения изображения и измерения эластических свойств тканей, основанных на применении ультразвука. Для получения данных к изучаемой ткани должно быть прило жено давление (ультразвуковым датчиком, дополнительным оборудованием, создающим вибрацию, звуковыми волнами (ARFI – acoustic radiation force imaging) или физиологической пульсацией), в ответ на которое произойдет смещение/деформация изучаемого очага. В ходе исследования к придатку яичка и яичку при помощи линейного датчика применялась мягкая компрессия, оцениваемая по стандартной шкале компрессии, выведенной на экран монитора. Оптимальной степенью компрессии для исследования считались 3–4 балла по стандартной шкале. Исследователь добивался совпадения угла сканирования и вектора компрессии, что важно для получения изображения с минимальным количеством артефактов. Оценивалась жесткость тканей, способность сопротивляться деформации и противоположное качество ткани – эластичность, т. е. способность испытывать значительные упругие деформации без разрушения при сравнительно небольшой действующей силе. Данные характеристики ткани отображались на экране при помощи цветового картирования, сопоставлялись с цветовой шкалой жесткости, выведенной на экран (рис. 3). Если изучаемый очаг плотнее окружающих тканей, то давление на изучаемую область приведет к смещению всего очага, менее плотный очаг деформируется больше, чем окружающие его ткани. Оценка смещае-

Рис. 3. УЗЭГ яичка и придатка у больного с варикоцеле

мости изучаемой ткани проводилась с помощью тканевого доплера (отслеживание движения ткани – tissue tracking). Цветовое отображение результатов в режиме реального времени дает представление об эластиче ских свойствах образований: голубой = плотная ткань = незначительный сдвиг, зеленый = нормальная ткань = средний сдвиг, красный = мягкая ткань = высокая степень сдвига. В дальнейшем, после математической обработки полученных результатов, строились графики, отражающие степень смещения изучаемой ткани, и высчитывался коэффициент повреждения ткани – tissue lesion ratio, TLR (так называемая количе ственная эластография) [19]. По значению этого коэффициента судили о характере плотности ткани. Получение эякулята проводили по рекомендациям ВОЗ. Параметры спермограммы также были изучены по стандартам ВОЗ. Для проведения экспериментов полученный объем эякулята после разжижения разливали по 1 мл в пробирки. Всего оперировано 43 больных из обеих групп. Больные опытной группы составили 29 человек, 1 пациент выбыл из исследования по причине смены постоянного места жительства. Больные контрольной группы составили 14 человек. Из всех больных обеих групп с субклинической стадией варикоцеле оперировано 6 больных, с I стадией – 10 больных, со II стадией – 18, с III – 9. Возраст оперированных больных опытной и контрольной групп был сравним и составил 34,1 ± 7,2 года и 31,2 ± 4,6 года соответственно. Всем больным проведена эндоваскулярная склеротерапия тестикулярных вен 3 % этоксисклеролом 2,0 мл, из них 3 пациентам она выполнена с двух сторон. Интраопе-

рационно использовались рентгенозащитные накладки для яичек. Всем пациентам выполнялся правосторонний бедренный доступ. Исключались флеботонометрические критерии регионарной почечной венной гипертензии, а именно давление в левой почечной вене > 11 мм рт. ст. (148,5 мм вод. ст.), градиент давления между левой почечной веной и нижней полой веной > 4 мм рт. ст. (54 мм вод. ст.) Также исключались флебографические признаки регионарной почечной венной гипертензии. После исключения регионарной почечной венной гипертензии проводилась установка многоцелевого катетера в почечную вену. В последующем выполнялась левосторонняя почечная венография на фоне маневра Вальсальвы и селективная тестикулография. Затем определялся необходимый объем склерозанта, исходя из суммарного диаметра тестикулярных вен (в среднем 4,0 мл 3 % этоксисклерола). После этого проводилась экспозиция склерозанта в течение 10 мин, а затем вводился контраст для подтверждения эффективности операции. Интраоперационно получали так называемый «стаз контраст». Далее происходило удаление катетера и выполнялся компрес сионный гемостаз. Операция проходила в день гос питализации, выписка на следующий день. При проведении флебографии были выявлены аномалии развития левой почечной вены в виде кольцевидной деформации – у 7 больных из общего числа больных обеих групп, аномалия впадения левой тестикулярной вены во внутреннюю подвздошную вену – у 1 больного, еще у 1 пациента выявлен неполный тромбоз левой наружной подвздошной вены, выраженное расширение вен таза и передней брюшной стенки с вено-венозными компенсаторными перетоками к левой половине мошонки из системы правой поверхностной вены бедра. Средневзвешенная продолжительность операции составила 27,4 ± 15,3 (12–120) мин. Контроль качества эякулята проходил через 1, 3 и 6 мес. Наличие спонтанно наступившей беременно сти оценивалось в течение первого года после операции. В послеоперационном периоде, начиная с 8-го дня, 29 больным опытной группы назначали АндроДоз по 2 капсулы 2 раза в день в течение 3 мес. Контрольную группу составили 14 оперированных больных без приема препаратов, улучшающих сперматогенез в послеоперационном периоде. Результаты В ходе обследования соноэластография была выполнена у 39 пациентов: у 25 больных опытной группы и у 14 больных группы контроля. Снижение эластичности ткани с наличием очагов повышенной плотно сти придатка яичка было выявлено у 14 пациентов (у 9 больных из опытной группы и у 5 больных из конт рольной), из них участки сниженной эхогенности неоднородной структуры обнаружены у 3 пациентов

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

опытной группы. В режиме энергетического и цветового доплеровского картирования в данных зонах отмечалось обеднение сосудистого рисунка и снижение индекса перфузии. Применение УЗЭГ придатка яичка у больных с варикоцеле обусловлено тем, что высокая плотность придатка яичка у этих больных зачастую коррелирует с низким уровнем карнитина, обуславливающим снижение фертильности эякулята.

Через 3 мес контрольное исследование показало, что в опытной группе больных с варикоцеле происходит снижение коэффициентов эластичности ткани в среднем в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой пациентов, учитывая исходные показатели, уменьшается площадь картирования синим цветом в среднем на 24 % от исходной, что коррелировало с улучшением сперматогенеза (рис. 4–6).

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Рис. 4. Эластография придатка левого яичка до лечения

Рис. 5. Уменьшение плотности ткани придатка яичка на фоне терапии АндроДозом в виде появления участков, картирующихся в зеленый цвет в области центральной и периферической зон придатка яичка

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Рис. 6. Уменьшение плотности ткани придатка яичка на фоне терапии АндроДозом

с т а т ь и

Рис. 7. Определение индекса васкуляризации яичка при варикоцеле до лечения АндроДозом (9 ± 3,1 %)

О р и г и н а л ь н ы е

На этапе включения наблюдалось уменьшение плотности ткани придатка яичка на фоне терапии АндроДозом в виде появления участков, картирующихся в зеленый цвет в области центральной и периферической зон придатка яичка (см. рис. 4). Это свидетельствовало о восстановлении функцио нальной ткани и насыщении ее L-карнитином, а также о блокировании воспалительного процесса в наиболее подверженных его действию зонах придатка яичка (см. рис. 6). С учетом комплексного воздействия АндроДоза можно предположить его опосредованное влияние на уровень андрогенов мужчины за счет донатора NO L-аргинина, в том числе способного улучшать микроциркуляцию в ткани яичка и придатка (рис. 7, 8). В опытной группе больных, перенесших эндоваскулярную склеротерапию тестикулярных вен, концентрация сперматозоидов увеличилась на 28,7 % по сравнению с контрольной группой. Анализ результатов проводился через 30 дней после начала лечения, и они улучшались на протяжении всего дальнейшего наблюдения (см. рис. 7). Подвижность сперматозоидов в опытной группе улучшилась на 52,9 % по сравнению с группой контроля и улучшалась на протяжении 3 мес. Наступление спонтанной беременности отмечено у 9 партнерш оперированных больных, сроки наступления беременности – от 4 до 12 мес после операции (табл. 3). У одной из партнерш оперированных нами пациентов обнаружена левосторонняя трубная внематочная беременность через 1 мес после начала терапии АндроДозом, потребовавшая лапароскопической тубэктомии. При сравнении фертильности эякулята опытной и контрольных групп выявлено, что в опытной группе подвижность сперматозоидов превысила контрольную на 52,9 % и улучшалась на протяжении 3-месячного наблюдения.

Рис. 8. Определение индекса васкуляризации яичка при варикоцеле через 3 мес применения АндроДоза (17 ± 4,7 %)

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Таблица 3. Сравнительная характеристика данных спермограммы до и после лечения Опытная группа до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Концентрация сперматозоидов, × 106/мл

15,4 ± 2,2

36,3 ± 3,4

14,9 ± 2,1

26,3 ± 3,9

% подвижных форм

25,7 ± 1,2

41,8 ± 1,9

24,7 ± 2,5

29,5 ± 3,5

% нормальных форм

24,7 ± 3,5

39,6 ± 3,5

24,8 ± 2,8

29,3 ± 4,1

Концентрация сперматозоидов в этой группе прогрессивно улучшалась, а морфологические параметры эякулята опытной группы улучшились на 17,4 % по сравнению с контрольной группой. Проведенный анализ показал достоверное улучшение показателей концентрации сперматозоидов, повышение процента их подвижных форм и увеличение количества нормальных форм у пациентов опытной группы по сравнению с группой контроля (p < 0,001) (рис. 9). В контрольной группе статистически достоверных изменений

41,8

39,6

36,3

40 35

25,7

24,7

25 20

15,4

15 10 5 0

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Концентрация % подвижных % нормальных сперматозоидов, форм форм х 106/мл

Контрольная группа

До лечения

После лечения

Рис. 9. Сравнительная характеристика данных спермограммы до и после лечения больных из опытной группы (n = 29)

не наблюдалось, что подтверждает клиническую эффективность используемого препарата. Обсуждение Сегодня можно констатировать отсутствие единой концепции патогенеза как в отношении собственно варикоцеле, так и сопутствующего бесплодия. Согласие не достигнуто даже по ряду ключевых моментов, в связи с чем до сих пор не разработаны патогенетические основы лечебной тактики, особенно в отношении детского и подросткового возраста. Несмотря на

это в настоящее время большинство урологов единодушны в своем мнении, что коррекция варикоцеле является необходимым оперативным пособием для профилактики и нормализации сперматогенеза. Это было подтверждено данными метаанализа рандомизируемых контролируемых исследований и клинических наблюдений, который показал, что при коррекции варикоцеле происходит улучшение параметров спер мограммы (увеличивается общее количество, концентрация и подвижность сперматозоидов), редукция повреждения ДНК сперматозоидов, улучшение ультраструктуры сперматозоидов, однако несмотря на это вопрос о частоте спонтанных беременностей у партнерш пациентов после варикоцелэктомии остается открытым. Для помощи в этом вопросе необходим препарат сопровождения для более ранней и длительной коррекции репродуктивных нарушений, возникающих в послеоперационном периоде. К этим мероприятиям можно отнести терапию сопровождения комплексом АндроДоз. Возраст молодых родителей поэтапно становится близким к 29,8 годам, когда мужчина задумывается о реализации своей репродуктивной функции. С учетом комплексного воздействия АндроДоза можно предположить его опосредованное влияние на уровень андрогенов мужчины за счет донатора NO L-аргинина, в том числе способного улучшать микроциркуляцию в ткани яичка и придатка, а наличие микроэлементов цинка и селена позволяет нормализовать функцию предстательной железы у мужчин с простатическими причинами нарушения фертильности. Выводы Восстановление сперматогенеза у больных с варикоцеле после операции происходит в сроки от 4 до 12 мес. В методике данной операции не предусмотрено повреждающего действия на паравазальные ткани. Следовательно, нет риска развития гидроцеле. Осложнений в виде тромбофлебита, экстравазации, острых и отсроченных реакций на контраст не выявлено. С учетом малой инвазивности и хорошей переносимости можно рекомендовать данный метод оперативного лечения варикоцеле в качестве приоритетного в крупных специализированных медицинских учреждениях. Комплекс АндроДоз в более короткие сроки способствует восстановлению

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

параметров эякулята, улучшая морфологию, увеличивая концентрацию и прогрессирующую подвижность сперматозоидов. АндроДоз может использоваться в после операционной медикаментозной терапии сопровож дения у больных, перенесших варикоцелэктомию, особенно у больных старше 35 лет с двусторонним варикоцеле, уменьшением размеров и изменениями эхо структуры придатка и яичка, с низким RI < 0,6, концен-

трацией сперматозоидов 5–10 млн в 1,0 мл эякулята и у больных с нарушенной морфологией сперматогенеза. Совместная комбинация 9 действующих веществ является синергетической и усиливает действие отдельных компонентов, оказывая комплексное влияние на репродуктивную систему мужчины, что можно использовать в профилактических целях у мужчин старше 35 лет, приступивших к реализации репродуктивной функции.

Л И Т Е Р А Т У Р А блема. Урол и нефрол 2009;6:67–71. 14. Боголюбов С.В., Витязева И.И., Брагина Е.Е., Косорукова И.С. Варикоцеле как мужской фактор бесплодия в клинике ВРТ. Тезисы докладов XXI Международной конференции РАРЧ. М., 2011. С. 113. 15. MacLeod J. Seminal cytology in the presence of varicocele. Fertil Steril 1965; 16(6):735–57. 16. Comhaire F. The pathogenesis of epididymo-testicular dysfunction in varicocele: factors other than temperature. Adv Exp Med Biol 1991;286:281–7. 17. Sweeney T.E., Rozum J.S., Gore R.W. Alteration of testicular microvascular pressures during venous pressure elevation. Am J Physiol 1995;269(1 Pt 2):37–45. 18. Fujisawa M., Yoshida S., Kojima K. et al. Biochemical changes in testicular varicocele. Arch Androl 1989; 22(2):149–59. 19. Comhaire F. Scrotal thermography in varicocele. Adv Exp Med Biol 1991;286:267–70.

с т а т ь и

7. Артифексов С.Б., Рыжаков Ю.Д. Состояние репродуктивной функции у мужчин с варикоцеле. Совр мед 1989; 5:111–3. 8. Пугачев А.Г., Евдокимов В.В., Ерасова В.И. Варикоцеле у детей и подростков. Урол и нефрол 1995;2:34–6. 9. Евдокимов В.В., Пугачев А.Г., Захариков С.В. и др. Социальная значимость варикоцеле. Андрол и генит хир 2001;2:59–63. 10. Корнилов В.Г., Перепанова Т.С. Мужское бесплодие при варикоцеле. Мат. III Всесоюзн. съезда урологов. Минск, 1984. С. 319–20. 11. The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. World Health Organization. Fertil Steril 1992;57:1289–93. 12. Gorelick J.I., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril 1993;59:613–6. 13. Коган М.И., Афоко А., Тампуори Д. и др. Варикоцеле: противоречивая про-

О р и г и н а л ь н ы е

1. Male infertility best practice policy committee of the American urological association; practice committee of the American society for reproductive medicine. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2004; 82(Suppl 1):142–5. 2. Practice committee of American society for reproductive medicine. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2008;90(Suppl 5):247–9. 3. Dohle G.R., Colpi G.M., Hargreave T.B. et al. The EAU working group on male infertility. EAU guidelines on male infertility. Eur Urol 2005;48:703–11. 4. Jain T., Gupta R.S. Trends in the use of intracytoplasmic sperminjection in the United States. N Engl J Med 2007;357:251–7. 5. Clarke B.G. Incidence of varicocele in normal men and among men of different ages. JAMA 1966;198:1121–2. 6. Greenberg S.H., Lipshultz L.I., Wein A.J. Experience with 425 subfertilemale patients. J Urol 1978;119:507–10.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Профессор Э. Аустони был нашим другом Печальное известие облетело весь мир – ушел из жизни выдающийся ученый, признанный лидер в области оперативной андрологии проф. Эдоардо Аустони.

Нам повезло не только встретиться с этим удивительным человеком, но и сотрудничать с ним. Уникальный труд – «Атлас по реконструктивной хирургии полового члена», автором которого является Э. Аустони, с его разрешения был переведен на русский язык и издан в России. Впервые «Атлас по реконструктивной хирургии полового члена» был представлен на VII Конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России (ПААР) в мае 2012 г. в г. Сочи. Издание презентовал сам автор – проф. Э. Аустони. «Атлас» Аустони – первое и всеобъемлющее руководство по генитальной хирургии для урологов. В этой книге автор не только обобщил свой многолетний хирургический опыт, но и привлек к написанию других ее разделов лучших специалистов в этой области. Авторский коллектив – это 19 лучших европейских урологов, андрологов, являющихся экспертами в этой области. Проф. Э. Аустони ушел из жизни... но оставил после себя бесценное наследство для врачей – свой многолетний опыт и опыт лучших мировых специалистов, описанный в книге «Атлас по реконструктивной хирургии полового члена»! ПААР, ИД «АБВ-пресс»

Проф. Э. Аустони руководил клиникой урологии Миланского университета (Италия), являлся ученым секретарем Европейского общества по генито-уринарной реконструктивной хирургии. Он разработал и модифицировал более 15 оригинальных операций на половом члене и уретре, а также организовал и провел в Европе более 20 конгрессов, включая показательные операции.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2012

Уважаемые коллеги! Оформить подписку на журнал «Андрология и генитальная хирургия» на 2013 г. вы можете через Некоммерческое партнерство «Профессиональная Ассоциация Андрологов». Обязательно указывайте свой точный индекс и адрес. Для России годовая подписка – 1500 руб. Для стран СНГ – 2000 руб.

КВИТАНЦИЯ

получатель платежа: Некоммерческое партнерство «Профессиональная Ассоциация Андрологов» (НП ПААР) Учреждение В Люберецком филиале Банка «Возрождение» (ОАО) банка ИНН 7704279111 КПП 770401001 Cчет получателя 40703810402600142871 044525181 Корресп. счет 30101810900000000181 БИК Плательщик (ФИО)

Адрес: Вид платежа

Группа

Дата

Сумма

Подписка на журнал «Андрология и генитальная хирургия» 2013 год Всего

Плательщик:

КВИТАНЦИЯ

Адрес: Вид платежа

Группа

Дата

Подписка на журнал «Андрология и генитальная хирургия» 2013 год

Плательщик: 80

Всего

Сумма

«Атлас по реконструктивной хирургии полового члена» и «Болезнь Пейрони» по льготной цене ИД «АБВ-пресс» выпустил уникальные издания – «Атлас по реконструктивной хирургии полового члена» проф. Э. Аустони и книгу под редакцией проф. П.А. Щеплева «Болезнь Пейрони». Впервые они были презентованы на VII Конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России (ПААР). Атлас «Реконструктивная хирургия полового члена» – первое и всеобъемлющее руководство по генитальной хирургии для урологов, включающее описание более 50 различных реконструктивных операций и множество прекрасных иллюстраций. Издание будет интересно урологам, андрологам, пластическим хирургам, детским урологам-андрологам. Впервые в России вышла в свет книга «Болезнь Пейрони». В ней систематизированы и классифицированы все методы лечения, включая хирургические. В издании представлено более 100 различных схем, таблиц, рисунков и цветных фотографий.

Тираж книг ограничен! Спешите приобрести уникальные издания по льготной цене: стоимость «Атласа по реконструктивной хирургии полового члена» – 2000 р., книги «Болезнь Пейрони» – 500 р.

Цена комплекта из 2 книг – 2200 р. Стоимость указана без учета доставки! Акция действует до 1 февраля 2013 г. Сделать заявку на приобретение Атласа проф. Аустони и книги «Болезнь Пейрони» можно по тел.: +7 (499) 929-96-19 или e-mail: abv@abvpress.ru