Agh 4 2013 web

ISSN 2070-9781

ПААР

И

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

ОЦИАЦИЯ АСС АН Я А

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

Ж У Р Н А Л

Генетические синдромы с нарушениями развития органов половой системы Влияние TGF- β1 и VEGF на процессы ангио- и нефрогенеза Черепно-мозговая травма и сексуальная функция Реабилитация репродуктивной функции у пациентов, состоящих в бесплодном браке Двухэтапная гетеротопическая уретропластика с использованием пахового аутотрансплантата

№

4

2 0 1 3

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й

Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й

Актуальные вопросы оказания помощи парам с мужским фактором бездетного брака

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Издается с 2000 г.

П

В К Л Ю Ч Е Н В П Е Р Е Ч Е Н Ь В А К И Р Е К О М Е Н Д О В А Н Д Л Я П У Б Л И К А Ц И И О С Н О В Н Ы Х Н А У Ч Н Ы Х Р Е З У Л ЬТА Т О В Д И С С Е Р ТА Ц И Й Н А С О И С К А Н И Е У Ч Е Н О Й С Т Е П Е Н И Д О К Т О РА И К А Н Д И Д А ТА Н А У К

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

П

ПААР

И

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

АНДРОЛОГИЯ

ОЦИАЦИЯ АСС АН АЯ

Н А У Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Главный редактор д.м.н., проф. П.А. Щеплев Заместитель главного редактора, научный редактор д.м.н., проф. А.З. Винаров Председатель редакционного совета д.м.н., проф. Л.М. Рапопорт Ответственный секретарь к.м.н. Н.Н. Гарин РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Секция андрологической урологии д.м.н., проф. С.П. Даренков д.м.н., проф. З.А. Кадыров чл.­-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн д.м.н., проф. А.А. Костин д.м.н., проф. Д.Г. Курбатов д.м.н., проф. В.В. Михайличенко д.м.н., проф. А.И. Новиков д.м.н., проф. А.С. Сегал д.м.н., проф. А.К. Чепуров Секция генитальной хирургии д.м.н., проф. Р.Т. Адамян д.м.н. Б.Р. Гвасалия Секция эндокринологии д.м.н., проф. Н.П. Гончаров д.м.н., проф. А.В. Древаль Секция детской урологии-андрологии д.м.н., проф. А.Б. Окулов д.м.н., проф. И.В. Казанская д.м.н., проф. С.Л. Коварский д.м.н., проф. И.Б. Осипов д.м.н., проф. Д.И. Тарусин д.м.н., проф. А.К. Файзулин Секция сексуальной медицины д.м.н., проф. Н.Д. Кибрик Секция генитальной дерматологии д.м.н., проф. Е.В. Матушевская Секция доказательной медицины д.м.н., проф. В.В. Власов Секция нейроандрологии д.м.н., проф. Г.Г. Кривобородов д.м.н., проф. В.В. Ромих к.м.н. О.Б. Жуков Секция мужской репродукции д.б.н., проф. Л.Ф. Курило д.б.н., проф. Е.Е. Брагина д.м.н., проф. В.А. Божедомов д.м.н. проф. И.В. Виноградов д.м.н., проф. В.В. Евдокимов Адрес редакции: Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта А.В. Николайчук e-mail: avn@abvpress.ru Заведующая редакцией Т.В. Клюковкина

Editor-in-Chief P.A. Shcheplev, MD, DMSci, Prof.

Deputy editor, Scientific editor A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof.

Chairman of the Editorial Board, L.M. Rapoport, MD, DMSci, Prof.

Executive Secretary N.N. Garin, MD, CMSci EDITORIAL BOARD Section of urology andrology S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof.

Z.A. Kadyrov, MD, DMSci, Prof.

A.D. Kaprin, MD, DMSci, RAMSci Corr. Mem. A.A. Kostin, MD, DMSci, Prof.

D.G. Kurbatov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Mikhailichenko, MD, DMSci, Prof.

A.I. Novikov, MD, DMSci, Prof.

A.S. Segal, MD, DMSci, Prof.

A.K. Chepurov, MD, DMSci, Prof.

Section genital surgery R.T. Adamyan, MD, DMSci, Prof.

B.R. Gvasaliya, MD, DMSci Section of endocrinology N.P. Goncharov, MD, DMSci, Prof.

A.V. Dreval, MD, DMSci, Prof.

Section of pediatric urology, andrology A.B. Okulov, MD, DMSci, Prof.

I.V. Kazanskaya, MD, DMSci, Prof.

S.L. Kovarskiy, MD, DMSci, Prof.

I.B. Osipov, MD, DMSci, Prof.

D.I. Tarusin, MD, DMSci, Prof.

A.K. Faizulin, MD, DMSci, Prof.

Section of sexual мedicine N.D. Kibrik, MD, DMSci, Prof.

Section of genital dermatology E.V. Matushevskaya, MD, DMSci, Prof.

Section of evidence­based medicine V.V. Vlasov, MD, DMSci, Prof.

Section of neyroandrologya G.G. Krivoborodov, MD, DMSci, Prof.

V.V. Romih, MD, DMSci, Prof.

O.B. Zhukov, MD, DMSci, Prof.

Section of male reproduction L.F. Kurilo, MD, DBSci, Prof.

E.E. Bragina, MD, DBSci, Prof.

V.A. Bozhedomov, MD, DBSci, Prof.

I.V. Vinogradov, MD, DBSci, Prof.

V.V. Evdokimov, MD, DMSci, Prof.

Корректор В.Е. Ефремова Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы +7 (499) 929-96-19 Свидетельство о регистрации ПИ № 77-3324 от 28 апреля 2000 г. выдано Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

ISSN 2070-9781 Андрология и генитальная хирургия 2013. № 4. 1—86 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 91731 Отпечатано в типографии ООО «Тверская городская типография» Тираж 2 500 экз.

№ 2

0

4 1

3

В К Л Ю Ч Е Н В П Е Р Е Ч Е Н Ь В А К И Р Е К О М Е Н Д О В А Н Д Л Я П У Б Л И К А Ц И И О С Н О В Н Ы Х Н А У Ч Н Ы Х Р Е З У Л ЬТА Т О В Д И С С Е Р ТА Ц И Й Н А С О И С К А Н И Е У Ч Е Н О Й С Т Е П Е Н И Д О К Т О РА И К А Н Д И Д А ТА Н А У К

СИОНАЛ ЬН ФЕС РО

П

ПААР

И

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

ГОВ РОС ОЛО СИ ДР

АНДРОЛОГИЯ

ОЦИАЦИЯ АСС АН АЯ

Н А У Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ д.м.н., проф. В.П. Александров (С.-Петербург) д.м.н., проф. А.В. Гринев (Смоленск) д.м.н., проф. Б.Н. Жиборев (Рязань) д.м.н., проф. И.Д. Кирпатовский (Москва) д.м.н., проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) д.м.н., проф. Н.О. Миланов (Москва) д.м.н., проф. Н.Г. Короткий (Москва) д.м.н., проф. О.Л. Тиктинский (С.-Петербург) З.И. Фришер (США) А. Гомула (Польша) Ф. Монторси (Италия) Д. Ральф (Великобритания) Й.Р. Шейнкин (США) В.С. Вальтцер (США)

EDITORIAL COUNCIL V.P. Aleksandrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.V. Grinev, MD, DMSci, Prof. (Smolensk) B.N. Zhiborev, MD, DMSci, Prof. (Ryazan) I.D. Kirpatovskiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) N.O. Milanov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) N.G. Korotkiy, MD, DMSci, Prof. (Moscow) O.L. Tiktinskiy, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) Z.I. Frisher (USA) A. Gomula (Poland) F. Montorsi (Italy) D. Ralph (GB) Y.R. Sheynkin (USA) W.C. Waltzer (USA)

№ 2

0

4 1

3

За Санк по 25 т-Пе м –27 м терб ни а ур те я г да ты РОССИЙСКО-АЗИАТСКИЙ УРОАНДРОЛОГИЧЕСКИЙ

КОНГРЕСС

КОНГРЕСС ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ АССОЦИАЦИИ АНДРОЛОГОВ РОССИИ ЕВРАЗИЙСКИЙ АНДРОЛОГИЧЕСКИЙ САММИТ

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

СОДЕРЖАНИЕ От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

КЛ И Н И Ч Е С К И Е Л Е К Ц И И В. А. Божедомов, И. М. Рохликов, А. А. Третьяков, Н. А. Липатова, И. В. Виноградов, Е. Л. Никонов Актуальные вопросы оказания помощи парам с мужским фактором бездетного брака: клинические и организационно-методические аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Л. Ф. Курило, М. В. Андреева, О. Л. Коломиец, Т. М. Сорокина, В. Б. Черных, Л. В. Шилейко, С. Ш. Хаят, Н. С. Демикова, С. И. Козлова Генетические синдромы с нарушениями развития органов половой системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ОБ З О Р Н Ы Е С Т А Т Ь И В. В. Ярман, В. В. Михайличенко, А. И. Новиков, Г. В. Долгов О значении медико-биологических факторов, влияющих на наступление беременности в супружеской паре . . . . . . . . . . . . . . 28

И. А. Тюзиков, С. Ю. Калинченко, Л. О. Ворслов, Ю. А. Тишова Витамин D, мужское здоровье и мужская репродукция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

ОР И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И Л. О. Севергина, Э. С. Севергина, Л. В. Леонова, Л. М. Рапопорт Влияние TGF-β1 и VEGF на процессы ангио- и нефрогенеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

А. И. Неймарк, И. И. Клепикова, Б. А. Неймарк, Н. А. Ноздрачев Применение препарата АндроДоз у мужчин с нарушением фертильности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Б. Г. Карашева, Н. Д. Кибрик Черепно-мозговая травма и сексуальная функция: корреляция особенностей сексуальных расстройств и локализации патологического очага в головном мозге . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Л. М. Гайворонская, Н. П. Гончаров, Г. В. Кация, В. И. Золоедов, В. М. Усков Показатели центральной гемодинамики и андрогенного статуса у мужчин с ишемической болезнью сердца и андрогенным дефицитом при его коррекции введением пролонгированного тестостерона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Ш. Н. Галимов, В. Н. Павлов, Э. Ф. Галимова Влияние биофлавоноидов прополиса на антиоксидантный потенциал эякулята и окислительное повреждение ДНК сперматозоидов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

Ш. Р. Сатыбалдыев, Е. Ш. Сатыбалдыев, В. В. Евдокимов Реабилитация репродуктивной функции у пациентов, состоящих в бесплодном браке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

П. В. Глыбочко, Ю. Г. Аляев, А. З. Винаров, Л. М. Рапопорт, Е. А. Безруков, Ю. Л. Демидко, Л. С. Демидко Обучение упражнениям для мышц таза пациентов с недержанием мочи после радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . 73

А. И. Неймарк, И. И. Клепикова Применение препарата Селцинк плюс у мужчин с нарушением фертильности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

КЛ И Н И Ч Е С К О Е Н А Б Л Ю Д Е Н И Е Р. Т. Адамян, А. Л. Истранов, С. Н. Зоркин, О. И. Старцева, А. С. Зелянин, И. В. Гуляев Двухэтапная гетеротопическая уретропластика с использованием пахового аутотрансплантата. Клиническое наблюдение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

4

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

CONTENTS From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

CLINIC A L L E C T U R E S V. A. Bozhedomov, I. M. Rokhlikov, A. A. Tretyakov, N. A. Lipatova, I. V. Vinogradov, E. L. Nikonov Topical problems of care rendered to childless couples with male factor infertility: clinical, organizational, and methodical aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

L. F. Kurilo, M. V. Andreeva, O. L. Kolomiets, T. M. Sorokina, V. B. Chernykh, L. V. Schileiko, S. Sh. Hayat, N. S. Demikova, S. I. Kozlova Genetically caused congenital anomalies of reproductive system . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

REVIE W S V. V. Yarman, V. V. Mykhailychenko, A. I. Novikov, G. V. Dolgov About the significance of biological factors affecting pregnancy a married couple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

I. A. Tyuzikov, S. Yu. Kalinchenko, L. O. Vorslov, Yu. A. Tishova Vitamin D, men's health and male reproduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

ORIGI N A L R E P O RT S L. O. Severgina, E. S. Severgina, L. V. Leonova, L. M. Rapoport TGF-β1 and VEGF influence on angio- and nephrogenesis processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

A. I. Neymark, I. I. Klepikova, B. A. Neymark, N. A. Nozdrachev Androdoz use of the drug in men with impaired fertility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

B. G. Karasheva, N. D. Kibrik Brain injury and sexual function: correlation between the features of sexual disorders and the site of a pathological focus in the brain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

L. M. Gaivoronskaya, N. P. Goncharov, G. V. Katsya, V. I. Zoloedov, V. M. Uskov Central hemodynamics and androgen status in men with coronary heart disease, and androgen deficiency in its correction of prolonged administration of testosterone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Sh. N. Galimov, V. N. Pavlov, E. F. Galimova Effect of propolis bioflavonoids on the antioxidant potential of ejaculate and on oxidative sperm DNA damage . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

Sh. R. Satybaldyev, E. Sh. Satybaldyev, V. V. Evdokimov Rehabilitation reproductive function in patients in official infertile marriages . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

P. V. Glybochko, Yu. G. Alyaev, A. Z. Vinarov, L. M. Rapoport, E. A. Bezrukov, Yu. L. Demidko, L. S. Demidko Training in exercises for pelvic floor muscles of patients with an urinary incontinence after radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . 73

A. I. Neymark, I. I. Klepikova Use of the drug Selzinc plus in men with impaired fertility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

CLINIC A L C A S E R. T. Adamyan, A. L. Istranov, S. N. Zorkin, O. I. Startseva, A. S. Zelyanin, I. V. Gulyaev Two-stage heterotopic urethroplasty with usage of groin flap. Case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

5

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

От редакции Уважаемые коллеги и друзья! Российско-азиатский конгресс по уроандрологии является наглядным примером укрепления сотрудничества между Россией и нашими восточными соседями: Японией, Китаем и Южной Кореей. Это соответствует стратегической политике нашего государства. Новые технологии, без которых немыслима медицина XXI века, стремительно вторгаются в урологию и андрологию. Общеизвестно, что страны Азии: Япония, Китай, Южная Корея далеко продвинулись в этом направлении, и организация такого мероприятия – отличный повод ознакомиться с достижениями этих стран в области уроандрологии, а также наладить тесное сотрудничество. Безусловно, формировавшаяся столетиями традиционная восточная медицина также представляет немалый интерес. Применение некоторых методов и лекар­ ственных средств из восточной медицины обогатит лечебный арсенал и возможности врача. Данному направлению на Конгрессе будет уделено особое внимание. В рамках мероприятия также состоится 9-й Евразийский андрологический саммит, основными участниками которого станут Турция, Россия, страны СНГ и многие другие. Особенно хочется подчеркнуть, что Конгресс будет проходить при поддержке и участии Российского общества урологов, Минздрава России и ЕврАзЭС. Приглашаем вас принять участие в Первом российско-азиатском конгрессе по уроандрологии – уникальном научном событии, которое будет полезным и интересным для каждого специалиста.

Петр Андреевич ЩЕПЛЕВ, главный редактор журнала, президент Профессиональной ассоциации андрологов России, заместитель председателя Российского общества урологов

6

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Актуальные вопросы оказания помощи парам с мужским фактором бездетного брака: клинические и организационно-методические аспекты В.А. Божедомов1–3, И.М. Рохликов4, А.А. Третьяков5, Н.А. Липатова2, И.В. Виноградов2, Е.Л. Никонов3 Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 2 кафедра клинической андрологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва; 3 ФГБУ «Поликлиника № 1» Управления делами Президента РФ, Москва; 4 ГБУЗ «Городская поликлиника № 3» Департамента здравоохранения г. Москвы; 5 ГБУЗ «Городская поликлиника № 68» Департамента здравоохранения г. Москвы

1

Контакты: Владимир Александрович Божедомов vbojedomov@mail.ru Статья посвящена рассмотрению актуальных вопросов этиопатогенеза, диагностики, профилактики и лечения нарушений репродуктивной функции у мужчин на основе междисциплинарного подхода с учетом клинических и организационно-методиче­ ских аспектов. Предложена трехуровневая система оказания помощи мужчинам из бездетных пар. Отражены современные требования к оснащению андрологических лабораторий и методам оценки качества спермы. Обосновано выделение 3 этапов комплексной профилактики нарушений репродуктивной функции мужчин. Ключевые слова: бездетный брак, сперма, оксидативный стресс, хроматин сперматозоидов, фрагментация ДНК, акросомная реакция, варикоцеле, простатит, лечение бесплодия

Topical problems of care rendered to childless couples with male factor infertility: сlinical, organizational, and methodical aspects V.A. Bozhedomov1–3, I.M. Rokhlikov4, A.A. Tretyakov5, N.A. Lipatova2, I.V. Vinogradov2, E.L. Nikonov3 Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Department of Clinical Andrology, Faculty for Advanced Training of Medical Workers, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow; 3 Polyclinic One, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow; 4 City Polyclinic Three, Moscow Healthcare Department; 5 City Polyclinic Sixty-Eight, Moscow Healthcare Department

Key words: childless marriage, sperm, oxidative stress, sperm chromatin, DNA fragmentation, acrosome reaction, varicocele, prostatitis, infertility treatment

Введение Принято считать, что во всем мире 10–20 % су­ пружеских пар репродуктивного возраста страдают от отсутствия детей, и в половине случаев причиной бесплодия является та или иная патология у мужчины [1, 2]. Учитывая неблагоприятную демографическую ситуацию в России, эта проблема требует особенного внимания всех отечественных специалистов, занимающихся вопросами репродукции: урологов-андрологов,

гинекологов, эмбриологов, эндокринологов, психотерапевтов. Однако разработка алгоритмов и стандартов помощи бесплодным парам с предполагаемым мужским фактором представляет собой весьма трудную задачу. Эта статья посвящена рассмотрению актуальных вопросов этиопатогенеза, диагностики, профилактики и лечения нарушений репродуктивной функции у мужчин на основе междисциплинарного подхода с учетом организационно-методических аспектов.

К л и н и ч е с к и е

The paper considers the topical problems of the etiopathogenesis, diagnosis, prevention, and treatment of male reproductive dysfunction, by using an interdisciplinary approach in view of clinical, organizational, and methodical aspects. It proposes a three-level care system for men from childless couples. Current requirements for andrology laboratory equipment and sperm quality assessment methods are shown. Identification of 3 steps of comprehensive prevention of male reproductive dysfunction is substantiated.

л е к ц и и

1

7

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

8

4

2013

Этиопатогенез снижения мужской репродуктивной функции Мужское бесплодие представляет собой многофакторный синдром, включающий широкий спектр нарушений, симптом множества различных патологических состояний, затрагивающих как половую, так и другие системы организма: эндокринную, нервную, кровеносную, иммунную. Согласно рекомендациям ВОЗ [1] выделяют 16 основных нозологий, каждая из которых, в свою очередь, включает до нескольких десятков конкретных пато­ генетических факторов (табл. 1); 4 из 16 диагнозов являются описательными, без указания на истинную причину: идиопатическая олиго-, астено-, тератои азооспермия. Большая часть «идиопатических» форм на самом деле генетически обусловлена и связана с мутациями и полиморфизмом многих генов – развитие сперматозоидов регулируют более 2000 генов, только 230 из них находятся в Y-хромосоме [3–5]. Для многих факторов риска, включая варикоцеле и простатит, взаимосвязь с бесплодием в целом остается не доказанной [6–8]. Одни и те же факторы в зависимости от генетических особенностей могут либо снижать фертильность мужчин, либо нет. Например, факторами риска развития бесплодия при хроническом простатите являются присутствие в сперме Anaerococcus, нарушение равновесия активация/апоптоз лейкоцитов в репродуктивном тракте мужчины, степень гиперпродукции активных форм кислорода, нарушение дренажной функции семенных пузырьков, наличие фиброза простаты и др. [9–11]. В качестве предрасполагающих факторов бесплодия при варикоцеле описаны антиспермальные антитела (АСАТ), микроделеции некоторых митохондриальных генов, недостаточность белков теплового шока, экспрессии каспаз, антигена Bak, р53 и ряда других факторов, противостоящих оксидативному стрессу (ОС) и нарушающих соотношение пролиферация/апоптоз сперматогенных клеток [12–15]. Генетические дефекты, снижающие фертильность муж­ чин, являются сегодня предметом активного изучения. Данные о распространенности основных причин мужского бесплодия представлены в табл. 2. В последние годы стало ясно, что плохое качество сперматозоидов – причина не только отсутствия беременности, но и нарушений развития зародыша, врожденных аномалий и даже рака у детей [4, 6, 16–18]. В основе этого – нарушения структуры хроматина сперматозоидов [4, 18, 19]. Вероятность оплодотворения in vivo и при внутриматочной инсеминации близка к нулю, если количество сперматозоидов с повреждением (фрагментацией) ДНК превышает 25–30 %; до 40 % выкидышей может быть предсказано с помощью оценки целостности спермальной ДНК [4, 16, 18]. Выполненные недавно метаанализы опубликованных работ,

посвященных роли фрагментации ДНК, установили, что риск спонтанных абортов и нарушений раз­ви­тия зародыша увеличивается в 2,2–3,9 раза при повышенной фрагментации ДНК сперматозоидов (норма – 20–30 % в зависимости от использованных методов) даже после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) [4, 20]. Между фрагментацией ДНК и процентом патологических форм имеется положительная корреляция, с подвижностью – отрицательная, но повышенная фрагментация ДНК может иметь место даже при нормозооспермии [4, 16, 18, 21]. Повреждение ДНК может быть из-за внутренних или внешних факторов. Внутренние – недостаточность протаминов и топоизомераз; внешние – курение табака, инфекционно-воспалительные процессы репродуктивного тракта, перегревание яичек, варикоцеле, АСАТ, диабет и др. [4, 12, 16, 22–24]. В основе экзогенного повреждения – гиперпродукция активных форм кислорода (озон, перекись водорода, оксид азота), что приводит к ОС сперматозоидов; одно- или двухцепочечные разрывы ДНК, приводящие к снижению фертильности и аномалиям развития, возникают при ОС на фоне недостаточности антиоксидантных систем и механизмов репарации ДНК [4, 6, 16–18, 25]. Обследование мужчин из бездетных пар Стандартизированный подход к обследованию пациентов, четкие принципы и алгоритм диагностики причин, лежащих в основе бесплодия, описаны в Руководстве ВОЗ по стандартному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар [1], уточнены и дополнены в последующих руководствах и монографиях [5–8, 17, 18, 26, 27]. Цель обследования – выявить факторы риска, перечисленные выше, – эффективное лечение возможно в случае установления причин мужского бесплодия. Причины в большинстве случаев удается выявить при тщательном сборе анамнеза, физикальном обследовании, проведении анализа спермы, специальных гормональных, генетических, микробиологических и других исследований. Оснащение андрологических кабинетов должно позволять проводить в комфортных условиях осмотр пациента, в том числе органов мошонки и простаты, забор материала для микробиологических и молекулярно-биологических методов диагностики инфекций, проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) мошонки и простаты, включая доплеровские исследования; необходимо создать адекватные условия для получения эякулята, при необходимости – выполнения биопсии яичка. Ведущая роль в обследовании мужчин из бесплодных пар принадлежит лабораторным методам. В последние годы в этом направлении появилось много нового. Согласно рекомендациям ВОЗ (2010) снижены

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

•анэякуляция •ретроградная эякуляция •сексуальная дисфункция

Воздействия окружающей среды

•перегревание •психологические стрессы •вибрация •неионизирующее электромагнитное излучение (сверхвысокочастотное излучение, мобильные телефоны) •вредные привычки – курение – злоупотребление алкоголем – ожирение – сидячий образ жизни – опиаты (героин, морфин, метадон) •химическое загрязнение – тяжелые металлы (свинец, кадмий, ртуть) – синтетические эстрогены (диэтилстильбэстрол, пероральные контрацептивы) – эфиры гликолевой кислоты, входящие в состав лаков и красок (2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол) – пестициды (дибромхлорпропан, этилендибромид) – растворители (дисульфид углерода) – хлорорганические соединения (диоксины, полихлорированные бифенилы, бифураны) •ятрогенные (вызванные различными методами лечения) – химиотерапия (цитостатики) – ионизирующее облучение – лекарственные средства (циметидин, сульфасалазин, спиронолактон, нитрофурантоин, ниридазол, колхицин) – экзогенные гормоны (кортикостероиды, агонисты ГтРГ, анаболические стероиды, гестагены) – антиандрогены (бикалутамид, финастерид и др.)

•хирургические вмешательства (простатэктомия, вазорезекция, кисто- и гидроцелэктомия)

Приобретенные

•тестикулярные травмы •инфекции •простатит •эпидидимит •орхит •рак яичка •системные заболевания (диабет, хроническая почечная недостаточность) •гипотиреоз •аутоиммунные реакции против сперматозоидов •злокачественные новообразования •возраст (старше 40 лет)

Анатомические

•варикоцеле •обструктивная азооспермия •недоразвитие семявыносящего протока •недостаточность придатка яичка

Аномалии развития и строения

•специфические генетические синдромы – синдром Клайнфельтера – муковисцидоз – микроделеции Y-хромосомы – транслокации хромосом •крипторхизм •недостаточность половых желез (гипергонадотропный гипогонадизм) •синдром клеток Сертоли •нарушение транспорта спермы (парез семявыносящих путей)

Нарушения качества спермы

•гипосперматогенез (арест сперматогенеза) •аномалии строения сперматозоидов

Гормональные причины и нечувствительность к андрогенам

•гипогонадотропный гипогонадизм •гиперпролактинемия •синдром нечувствительности к андрогенам

Идиопатические причины

•полиморфизм генов и точечные мутации? (ubiquitin protease 26 gene, polymorphisms in the oestrogen receptor gene, polymorphisms of the gonadotrophin-regulated testicular helicase gene, UTP14c, SPAG16L, BGR-like gene, SPO11, EIF5A2, ACT, N322 H variant of the BRCA2 gene, heat shock transcription factor in AZFb, Cys-189-Thr и др.)

К л и н и ч е с к и е

Нарушения эякуляции

л е к ц и и

Таблица 1. Причины снижения мужской репродуктивной функции (по Д. Оль, Т. Шустер, С. Кволлич (2013) с дополнениями)

9

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Таблица 2. Этиология и распространенность различных форм мужского бесплодия

Причины бесплодия, % Сексуальные ­ исфункции д Урогенитальные ­инфекции Врожденные аномалии развития (гермафродитизм, крипторхизм и др.) Действие неблагоприятных внешних факторов Варикоцеле Эндокринные ­нарушения Иммунологический фактор Другие ­ненормальности Идиопатические ­нарушения

WHO, 2000 (n = 7053)

E. Nieschlag, H.M. Behre (eds.), 2010 (n = 12 945)

В. Божедомов и соавт., 2004 (n = 2800)

1,7

2,4

0,5

6,6

9,3

32,0

2,1

11,2

7,2

2,6

–

7,0

12,3

14,8

27,4

0,6

10,1

2,5

3,1

3,9

17,5

3,0

8,5

5,0

75,1

30,0

38,0

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

требования к количественным параметрам стандартной спермограммы: объему, концентрации, подвижности, доле нормальных форм, отмечена роль функциональных нарушений сперматозоидов – акросомной реакции, конденсации хроматина, фрагментации ДНК и др. (рис. 1), подробно описаны рекомендуемые методы их оценки [4, 18, 28]. Недавнее обследование 763 мужчин – партнеров беременных женщин в США подтвердило обоснованность современных норм: среднее значение (медиана; 5–95 % процентили) объема спермы – 3,9 (3,7; 1,5– 6,8) мл, концентрации сперматозоидов – 60 (67; 12– 192) млн/мл, количества сперматозоидов в эякуляте –

209 (240; 32–763) млн; % подвижных – 51 (52; 28–67) %, а общего количества подвижных сперматозоидов – 104 (128; 14–395) млн соответственно; значения для морфологии сперматозоидов составили 11 % (10; 3–20) и 57 (59; 38–72) % нормальных форм по строгим (ВОЗ, 1999) и «традиционным» (ВОЗ, 1987) критериям соответственно. Причем имелись расовые различия – афроамериканцы имели существенно более низкие объем спермы, концентрацию и общее количество подвижных сперматозоидов, чем белые и латиноамериканцы [29]. В соответствии с современными требованиями андрологическая лаборатория должна выполнять анализ спермы, обязательно включающий оценку жизнеспособности и подвижности сперматозоидов, признаков воспаления (лейкоциты, эластаза, активные формы кислорода), антиоксидантной активности эякулята, повреждения ДНК сперматозоидов, АСАТ; делать анализ пост­ эякуляторной мочи и другие функциональные тесты [30]. Естественно, объем обследования и методическая оснащенность лабораторий должны отличаться в различных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ). С позиций организации здравоохранения можно выделить 3 уровня обследования и, соответственно, оснащения. Первый является обязательным для всех ЛПУ, имею­ щих в своем составе кабинет уролога. Он включает: •• первичное обследование мужчины, обратившегося к урологу поликлиники в связи с отсутствием желаемой беременности у постоянной половой партнерши (жалобы, анамнез, физикальное обследование); •• выполнение минимального лабораторного обследования мужчины, планирующего отцовство (анализы крови на ВИЧ (с согласия пациента), вирусные гепатиты B и С, сифилис, мазок из уретры); •• УЗИ органов мошонки, предстательной железы и семенных пузырьков. Второй является обязательным для всех ЛПУ, в той или иной форме занимающихся проблемой бесплод-

10

Рис. 1. Показатели функции сперматозоидов, характеризующие фертильность мужчин

4

ного брака, – андрологических кабинетов окружных («кустовых», районных и т. п.) урологических амбулаторно-поликлинических отделений, консультаций «Брак и семья», центров планирования семьи и репродукции. Он включает: •• стандартную спермограмму, в том числе окраску сперматозоидов специальными красителями и «строгую» оценку морфологии; •• определение АСАТ на подвижных сперматозоидах (MAR- или IBT-тест); •• выявление инфекционно-воспалительных процессов репродуктивного тракта (лейкоциты в сперме и секрете простаты, при необходимости – микробиологическое и молекулярно-генетическое исследование на инфекции); •• гормональные (определение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, ингибина B, тестостерона, андрогенсвязывающего глобулина и др.). Это позволяет выделить группу мужчин с нару­ шениями качества спермы и направить их для более углубленного обследования в специализированные клиники 3-го уровня, где должны быть проведены дополнительные исследования: •• генетические (кариотипирование, диагностика микроделеций и точечных мутаций AZF, муковисцидоза, полиморфизма рецепторов андрогенов и др.); •• биохимические исследования эякулята (фруктоза, цитрат, цинк, альфа-гликозидаза, акрозин и др.); •• оценка взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью in vivo и in vitro; •• гипоосмотический тест; •• оценка акросомной реакции (иммунофлюоресценция, проточная цитометрия); •• измерение продукции активных форм кислорода (хемилюминесценция); •• оценка фрагментации ДНК (TUNEL, COMET, SCD); •• оценка нарушений упаковки и конденсации хроматина (CMA3, Aniline blue, Acridine orange); •• комплексное исследование «отмытых» в градиенте перкола сперматозоидов. Не следует забывать, что нарушения качества спермы – акросомные реакции, фрагментация ДНК, аутоиммунные реакции и др. – могут иметь место при нормозооспермии. Урологи-андрологи кабинетов 2-го и 3-го уровней должны владеть специальными теоретическими знаниями и практическими навыками, позволяющими целенаправленно выявлять патологические состояния, приводящие к снижению фертильности мужчины, назначать соответствующую терапию, при необходимости выполнять оперативные пособия, а также проводить отбор пациентов для вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Примером, иллюстрирующим необходимость владения врачом междисциплинарны-

ми знаниями и навыками, является дифференциальная диагностика азооспермии, которая может быть следствием принципиально различных механизмов: нарушения сперматогенеза и/или непроходимости семявыносящего тракта. Ведение пациента с диагнозом «азооспермия» определяется комплексом факторов: анатомических (размер и консистенция яичек, придатков и семявыносящих протоков), наличия мюллеровых кист простаты, АСАТ, содержания ФСГ и ингибина B, карнитина, альфа-гликозидазы и фруктозы, генетических дефектов (микроделеции AZF, мутации и полиморфизм генов CFTR, андрогенового рецептора и др.), в неясных случаях – данными биопсии яичек [6, 8, 17, 18, 26]. Лечение – возможностью выполнения микрохирургической вазовазо- или вазоэпидидимостомии, TESA, трансуретральной резекции аденомы простаты, знаниями о механизмах действия различных лекарственных средств (гонадотропинов, андрогенов, антиэстрогенов, карнитинов, витаминов и др.), закономерностях передачи генетических дефектов и реальной клинико-экономической эффективности ВРТ и другими факторами. Установление конкретных патогенетических механизмов нарушения мужской репродуктивной функции позволяет шире использовать возможности специфической терапии, повысить ее эффективность и снизить стоимость. А также избежать осложнений, нередко имеющих место при необоснованном назначении антибиотиков, гонадотропинов, андрогенов, глюкокортикоидов, а также осложнений у женщин и детей после ЭКО и подсадки эмбриона (ИКСИ). Сохранение и восстановление репродуктивной функции мужчин Ведение мужчин из вынужденно бездетных пар, по нашему мнению, целесообразно разделить на 3 этапа комплексной профилактики нарушений репродуктивной функции.

I этап: первичная профилактика – устранение потенциально вредных факторов окружающей среды, работы и образа жизни (см. табл. 1). При некоторых аномалиях, например крипторхизме, травмах, инфекциях, действии токсических веществ и лекарственных препаратов, бесплодие можно предотвратить. Для восстановления фертильности мужчин необходимо: •• наладить нормальный ритм труда и отдыха, полноценное питание, лечение сопутствующих заболеваний, ритм половой жизни; •• исключить перегревание, снизить физические нагрузки при занятиях экстремальными видами спорта; •• устранить факторы, вызывающие депрессию, состояние страха, неврозы. Выполнение этих условий в половине случаев способствует улучшению показателей спермограммы. По­

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

11

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

12

4

2013

скольку продолжительность сперматогенеза, включая прохождение через придаток, составляет около 3 мес, улучшения следует ожидать не ранее этого срока.

II этап: вторичная профилактика – адекватное обследование и патогенетическое лечение. Методы обследования, необходимые для постановки обоснованного диагноза, описаны выше. В ряде случаев возможно этиотропное лечение: при инфекционно-воспалительных заболеваниях, варикоцеле, непроходимости семявыносящего тракта, гиперпролактинемии при опухолях гипофиза и др. Однако эффективность лечения остается во многих случаях неопределенной [5–8, 18]. Например, варикоцеле – самая распространенная причина мужского бесплодия (30–40 % случаев). Последние обзоры и метаанализы констатируют улучшение лабораторных показателей спермы после варикоцелэктомии, в то же время – отсутствие достоверного увеличения числа беременностей [31–35]; данные по родам практически отсутствуют. Этому есть объяснение – по результатам специального метаанализа, посвященного роли нарушений ДНК при варикоцеле, варикоцелэктомия уменьшает фрагментацию ДНК спермы в среднем всего на 3,4 % (95 % ДИ от –4,1 до –2,6) [36]. Хотя операция Иваниссевича дает самый большой процент рецидивов, а микро­ хирургическая из субингвинального доступа – самый маленький [7], в отсутствие рецидива операция независимо от хирургической техники дает сходные результаты: улучшение показателей спермограммы в 60– 85 % случаев, спонтанных беременностей – примерно в 30 % [32, 33, 35]. Но оперировать варикоцеле у мужчин из бесплодных пар следует далеко не всегда: с одной стороны, более 2/3 мужчин с варикоцеле фертильны [37–39], с другой – операция даже при плохих показателях спермограммы часто не приводит к улучшению [6, 38, 40]. Наш опыт (более 400 операций) показывает, что в качестве прогностических критериев следует использовать не только традиционные (возраст, объем яичек, степень олигозооспермии, стадию варикоцеле, уровень ФСГ и ингибина B), но и охарактеризованные выше – степень ОС, фрагментацию ДНК, количество АСАТ: при ОС операция более эффективна, при наличии АСАТ – чаще безрезультатна. Учет этих факторов позволяет повысить эффективность лигирующих операций для улучшения качества спермы более чем в 2 раза и избежать ненужных хирургических вмешательств в тех случаях, когда улучшение маловероятно. При этом степень расширения вен не является ключевым фактором (Заявка на изобретение № 2012153839/15 (085533) от 13.12.2012). Во многих случаях возможно патогенетическое лечение: при гипогонадотропном гипогонадизме, ОС, секреторной недостаточности дополнительных половых желез, сексуальной и эякуляторной дисфункциях и др. [5–8, 17, 18, 26, 27].

Поскольку во многих случаях патогенез снижения фертильности мужчин неясен (чаще из-за недостаточного объема обследования), применяют так называемую «эмпирическую терапию» (табл. 3). Ни для одного из методов эмпирической терапии эффективность с точки зрения доказательной медицины не подтверждена [5–8, 18]. Но опыт показывает, что все эти препараты могут быть рекомендованы определенным группам пациентов, если удается понять реальный патогенез ухудшения качества спермы: например, антиоксиданты при ОС; антиэстрогены – при сниженном уровне гонадотропинов и нормальном ингибине B; карнитины, фруктоза, лимонная кислота – при функциональной недостаточности при­ датка яичек, семенных пузырьков и простаты соответственно. В ряде случаев этиопатогенетическое лечение кажется невозможным: при врожденном отсутствии семявыносящего протока, после лечения онкологических заболеваний цитостатиками, при микроделеции в локусе AZFc и других генетических нарушениях, приводящих к гипосперматогенезу. В этом случае рекомендованы методы ВРТ, в первую очередь ИКСИ. В последнее время появились биомедицинские клеточные технологии, которые позволяют снять блок сперматогенеза – так называемый «арест сперматогенеза» – и на некоторое время обеспечить его завершение до образования зрелых сперматозоидов [8]. Однако первопричина – генетические нарушения – при этом не устраняется, и сперматозоиды могут передать потомству дефектный ген. В ряде случаев – нечувствительность к андрогенам, микроделеции в локусах AZFa и b, другие генетические дефекты, приводящие к синдрому «только клет­ки Сертоли», – лечение невозможно, и паре должны быть предложены альтернативные способы достижения социального отцовства: инсеминация донорской спермой и усыновление. Поскольку лекарственная терапия должна быть достаточно длительной (не менее 3 мес, учитывая продолжительность цикла сперматогенеза), важно иметь некие предварительные критерии будущей эффективности. В этом смысле клинически значимым считается выделение различных форм мужского бесплодия в зависимости от содержания в крови гонадотропинов: гипо-, нормо- и гипергонадотропной [6, 8, 26]. Гипогонадотропная форма (менее 10 % случаев) – это нарушение регуляции сперматогенеза и/или андрогенпродуцирующей функции яичек из-за секреторной недостаточности гипоталамуса и/или гипофиза. При дефиците ФСГ сперматогенные клетки еще в яичке подвергаются пассивному апоптозу, и в сперме имеет место снижение количества сперматозоидов. В этом случае высокоэффективна заместительная терапия ГнРГ или гонадотропинами [6, 17, 18].

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Таблица 3. Эмпирическая терапия идиопатической олигоастенотератозооспермии

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ)

Результаты противоречивы, нет контролируемых испытаний

Лютеинизирующий гормон/хорионический гонадотропин человека

Эффективность низкая, не рекомендованы

ФСГ (гонал-ф, пурегон, меногон, пергонал, метродин, фертинорм)

Показано четырехкратное увеличение процента наступивших беременностей, но данные по родам неубедительны, требуются дальнейшие исследования

Андрогены

Эффективность низкая. Не рекомендованы

Антиэстрогены (кломифена цитрат, ­тамоксифен)

Потенциально эффективны при относительно сниженном содержании ­гонадотропинов. Возможны побочные эффекты

Ингибиторы ароматазы (тестолактон, а­ настрозол, лигнанс)

Возможно применение при снижении соотношения Т/Е2. Эффективность ­низкая. Показания требуют уточнения. Есть побочные эффекты

Альфа-адренергические агонисты (клонидин)

Возможно применение при олигозооспермии, ассоциированной с недостаточностью соматотропина. Возможны побочные эффекты

Системные кортикостероиды

Эффективность низкая. Возможно применение в некоторых случаях при иммунном бесплодии

Калликреин

Эффективность низкая. Не рекомендовано

Бромкриптин

Неэффективны. Не рекомендовано

Антиоксиданты (витамины Е и С, глутатион)

Могут быть эффективны при ОС сперматозоидов

Блокаторы тучных клеток

Показана некоторая эффективность. Необходимы дальнейшие исследования

Альфа-блокаторы (теразозина гидрохлорид, буназозин и др.)

Способствуют увеличению объема эякулята. Возможно применение при п ­ атологии семенной плазмы. Есть побочные эффекты

Ингибиторы ангиотензинпревращающего ­фермента (АПФ) (каптоприл)

Эффективны для отдельных групп с нарушениями тестикулярной изоформы АПФ. Требуются дальнейшие исследования

L-карнитин и ацетилкарнитин (спермактин)

Эффективны для отдельных групп с астенозооспермией и нарушениями ­акросомальной реакции. Требуются дальнейшие исследования

Стимуляторы внутриклеточного метаболизма (инозин (гипоксантин-рибозид), альфа-липоевая кислота и др.)

Эффективны для отдельных групп с олигоастенозооспермией. Требуются ­дальнейшие исследования

Пентоксифиллин

Эффективны для отдельных групп с астенозооспермией. Требуются дальнейшие исследования

Гипергонадотропная форма (15–20 % случаев) отражает недостаточность яичек вследствие генетических или приобретенных повреждений (орхит вирусной, хламидийной, туберкулезной или аутоиммунной этиологии, радиация, интоксикации). Прогностически это самая неблагоприятная форма мужского бесплодия – чем выше уровни гонадотропинов в крови, тем больше выражены нарушения функции яичек: склероз и гиалиноз канальцев, отсутствие клеток сперматогенеза, в эякуляте – азооспермия (редко олиго­ зооспермия). Нормогонадотропная форма снижения качества спермы – самая распространенная и полиэтиологичная форма мужского бесплодия. В ее основе как врожденные, так и приобретенные нарушения рецепции гормонов, системы внутриклеточных вторичных мес-

сенджеров, недостаточность дополнительных половых желез, воспаление и другие механизмы. Эффективность лечения данной формы определяется установлением патогенетического механизма снижения фертильности. Нормогонадотропная форма азооспермии является следствием непроходимости семявыносящего тракта – обструкции (до 20 % случаев) [6, 17, 18]. Продолжительность этиопатогенетического и симптоматического лечения не должна быть больше 1–2 лет. В случаях, когда этиопатогенетическое лечение оказалось неэффективным (или невозможно), используют симптоматическое лечение. Применительно к лечению мужского бесплодия это методы ВРТ, в первую очередь – ИКСИ. Медицинская помощь с использованием ВРТ пациентам с бесплодием оказывается в рамках первич-

л е к ц и и

Оценка эффективности

К л и н и ч е с к и е

Негормональные

Гормональные

Терапевтические подходы

13

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

14

4

2013

ной специализированной медико-санитарной помощи и специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Отбор пациентов для оказания медицинской помощи с использованием ВРТ в России регламентируется приказом Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н [41]. Выбор оптимального способа получения сперматозоидов осуществляется врачом-урологом. За 20 лет технология ИКСИ доказала свою эф­ фективность – при мужском факторе бесплодия после 3–4 циклов дети рождаются у половины пар [6, 8, 17, 18, 42].

III этап: третичная профилактика – уменьшение осложнений симптоматического лечения. При ЭКО возможны осложнения: в 15–20 % вслед­ ствие стимуляции суперовуляции, в 3–5 % – после пункции [8, 42]. Самый сложный вопрос – здоровье детей после ИКСИ. «…Дети, рожденные после оплодотворения по методу ИКСИ, подвержены более высокому риску хромосомных аберраций de novo (в 3 раза по сравнению с детьми, зачатыми естественным путем) и наследуемых структурных хромосомных аномалий. ЭКО было сопряжено с повышенным риском сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных, мочеполовых и желудочнокишечных нарушений и детского церебрального паралича…», – отмечают эксперты Европейской ассоциации урологов [7] со ссылкой на несколько опубликованных работ [43–45]. Пока неясно, является это следствием ВРТ или отражает особенности популяции: «Имеются данные о связи ЭКО с осложнениями беременности, такими как низкий вес при рождении, преждевременные роды, родовые дефекты, эпигенетические расстройства, рак и нарушения обмена веществ. Остается неясным, связано ли это с процедурой ЭКО или это характерно для больных, прибегающих к ЭКО, однако наиболее актуальным на сегодняшний день остается вопрос о возможных отдаленных последствиях ЭКО. Недавние исследования показали, что дети, рожденные при помощи ЭКО, имеют специфические метаболические профили, которые могут быть при­чиной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям во взрослом возрасте…» [46]. Рассмо­трение этих вопросов является предметом дальнейших исследований. Проблемы организационно-методического обеспечения помощи парам с мужским фактором бесплодия В разработке стандартов и алгоритмов оказания медицинской помощи мужчинам из бесплодных пар существует несколько нерешенных проблем. Бесплодие – болезнь пары. Несогласованность работы гинекологов и урологов-андрологов отрицательно сказывается на результатах лечения, особенно в случа-

ях взаимосвязанной патологии (при иммунных реакциях против сперматозоидов, нарушении капацитации и др.). Нет четко обозначенных критериев, по которым мужчине, состоящему в бесплодном браке, должен выставляться диагноз «мужское бесплодие» (№ 46 по МКБ-10), – одни выставляют данный код диагноза исключительно в случае секреторной азооспермии, а другие, наоборот, – даже при малейших изменениях в однократно выполненной спермограмме. Отсутствуют корректные эпидемиологические дан­ ные о частоте и структуре мужского бесплодия в России, поскольку такие пациенты в поликлиники по месту жительства почти не обращаются, коммерческие медицинские центры (особенно мелкие) статистическим анализом практически не занимаются, а данные из центров планирования семьи и репродукции, число которых явно недостаточно, не могут быть перенесены на всю мужскую популяцию нашей страны. Отсутствие строгой взаимосвязи между показателями спермограммы и вероятностью наступления беременностей затрудняет выделение показаний для лечения и оценку его эффективности. Существуют формы мужского бесплодия, которые не могут быть обнаружены при стандартном спермио­логическом исследовании и иметь место при нормозооспермии (например, нарушения конденсации хроматина, акросомной реакции и капацитации, повышенная фрагментация ДНК, АСАТ и др.), что требует более широкого внедрения специфических методов исследования спермы в клиническую практику и оснащения ЛПУ соответствующим оборудованием. Отсутствует общепринятая тактика и этапность ведения мужчин из бесплодных пар, не распределены обязанности между первичным поликлиническим и специализированными звеньями оказания помощи данной категории больных. Лечение мужчин из бесплодных пар нередко проводят непрофильные специалисты: гинекологи, эндокринологи, дерматовенерологи. Данные о клинико-экономической эффективно­ сти лечения различных форм заболевания фрагментарны, что не позволяет оценить экономическую составляющую программы. Действующие нормативы организации амбулаторного приема и система оплаты оказанных медицинских услуг фондами обязательного медицинского страхования не позволяют проводить больным с андрологическими проблемами необходимый объем исследований и лечебных манипуляций. Система подготовки будущего врача уролога-андролога пока не имеет нормативной базы и во многом определяется собственным стремлением врача-уро­лога к самообразованию. Необходимо иметь четкий стандарт и алгоритм подготовки будущего специалиста

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

в вузе, а также в рамках постдипломного образования, и конкретизировать объем требований к врачу-урологу, называющему себя андрологом. Таким образом, разработка стандартов и алгоритмов помощи бесплодным парам с мужским фактором субфертильности требует детального изучения эпиде-

миологических, клинических, структурно-технических и экономических данных с привлечением специалистов различных медицинских и смежных специальностей. Имеется необходимость в создании программы обучения врачей-урологов андрологии для реализации последипломного образовательного стандарта.

apoptosis-related proteins. Andrologia 2010;42(4):225–30.

14. Guo S.J., Sun Z.J., Li W. New insights about the early diagnosis of fertility impairment in varicoceles: the DNA repair gene example. Med Hypotheses 2012;78(4):536–8.

15. Gashti N.G., Salehi Z., Madani A.H., Dalivandan S.T. 4977-bp mitochondrial DNA deletion in infertile patients with ­varicocele. Andrologia 2013 Feb 20 [Epub ahead of print].

16. Божедомов В.А., Липатова Н.А., С­пориш Е.А. и др. Роль структурных ­нарушений хроматина и ДНК сперматозоидов в развитии бесплодия. Андрол и генит хир 2012;3:83–91.

17. Infertility in the male, 4th ed.

L.I. Lipshults, S.S. Howards, ­ C.S. Niederberger (еds.). 2009. 677 p.

18. Male infertility. S.J. Parekattil, A. Agarwal (еds.). Springer, 2012. 518 p.

19. Gannon J.R., Emery B.R., Jenkins T.G., Carrell D.T. The sperm epigenome: ­implications for the embryo. Adv Exp Med Biol 2013;791:53–66.

20. Robinson L., Gallos I.D., Conner S.J. et al. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: a systematic review and meta-analysis.

Hum Reprod 2012;27(10):2908–17.

21. Varshini J., Srinag B.S., Kalthur G. et al.

Poor sperm quality and advancing age are associated with increased sperm DNA damage in infertile men. Andrologia 2012;44:642–9.

22. Koskimies A.I., Savander M., Ann-Marie N. et al. Sperm DNA damage and male infertility. Duodecim 2010;126(24):2837–42.

23. García-Peiró A., Martínez-Heredia J., Oliver-Bonet M. et al. Protamine 1 to ­protamine 2 ratio correlates with dynamic aspects of DNA fragmentation in human sperm. Fertil Steril 2011;95(1):105–9.

24. Gong S., San Gabriel M.C., Zini A. et al. Low amounts and high thiol oxidation of peroxiredoxins in spermatozoa from infertile men. J Androl 2012;33(6):1342–51.

25. Божедомов В.А., Ушакова И.В., ­Торопцева М.В. и др. Оксидативный стресс сперматозоидов в патогенезе мужского бесплодия. Урология 2009;2:51–6.

26. Божедомов В.А. Мужское бесплодие. В кн.: Андрология. Клинические реко-

мендации. Под ред. П.А. Щеплева. М.: Медпрактика-М, 2012. С. 30–58.

27. Клиническая андрология. Под ред. В.-Б. Шилла, Ф. Комхаира, Т. Харгрива; пер. с англ. М: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

800 с.

28. WHO laboratory manual for the ­examibation and processing of human ­semen, 5th ed., WHO, 2010. 271 p.

29. Redmon J.B., Thomas W., Ma W. et al.

Semen parameters in fertile US men: the Study for Future Families. Andrology 2013; 1(6):806–14.

30. Snow-Lisy D., Sabanegh E. Jr. What does the clinician need from an andrology laboratory? Front Biosci (Elite Ed) 2013;1(5):289–304.

31. Evers J.L., Collins J.A. Surgery or ­embolisation for varicocele in subfertile men.

Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD000479.

32. Baazeem A., Belzile E., Ciampi A. et al.

Varicocele and male factor infertility ­treat-ment: a new metaanalysis and review of the role of varicocele repair. Eur Urol 2011;60(4):796–808.

33. Kroese A.C., de Lange N.M., Collins J., Evers J.L. Surgery or embolization for varicoceles in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 2012 Oct 17;10:CD000479.

34. Ficarra V., Crestani A., Novara G., Mirone V. Varicocele repair for infertility: what is the evidence? Curr Opin Urol 2012;22(6):489–94.

35. Schauer I., Madersbacher S., Jost R. et al. The impact of varicocelectomy on sperm parameters: a meta-analysis. J Urol 2012;187(5):1540–7.

36. Wang Y.J., Zhang R.Q., Lin Y.J. et al.

Relationship between varicocele and sperm DNA damage and the effect of varicocele ­repair: a meta-analysis. Reprod Biomed ­Online 2012;25(3):307–14.

37. Gorelick J.I., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril 1971;22:469–74.

38. Redmon J.B., Carey P., Pryor J.L. Varicocele – the most common cause of male factor infertility? Hum Reprod Update 2002;8(1):53–8.

39. Will M.A., Swain J., Fode M. et al. The great debate: varicocele treatment and

К л и н и ч е с к и е

1. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000. P. 91.

2. Greenhall E., Vessey M. The prevalence of subfertility: a review of the current ­confusion and a report of two new studies.

Fertil Steril 1990;54:978–83.

3. Nuti F., Krausz C. Gene polymorphisms/ mutations relevant to abnormal spermatogenesis. Reprod Biomed Online 2008;16(4):504–13.

4. Sperm chromatin: biological and clinical application in male infertility and assisted reproduction. A. Zini, A. Agarwal (еds.).

Springer, 2011. 512 p.

5. Оль Д., Шустер Т., Кволич С. Мужское бесплодие. В кн.: Репродуктивная ­медицина и хирургия. Под ред. Т. Фальконе, В. Херд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.

C. 616–31.

6. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction, 3rd ed. E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag (еds.). Springer, 2010. 629 p.

7. Guidelines on Male Infertility.

A. Jungwirth, T. Diemer, G.R. Dohle et al. (еds.) © European Association of Urology, 2013. 60 p.

8. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. Практическое руководство для урологов и гинекологов. М.: Эксмо, 2009. 240 с.

9. Божедомов В.А., Семенов А.В., ­Сотникова Н.Ю. и др. Этиопатогенез снижения фертильности при хроническом простатите. Андрол и генит хир 2013;2:85–6.

10. Alshahrani S., McGill J., Agarwal A. Prostatitis and male infertility. J Reprod ­Immunol 2013 Aug 9. pii: S01650378(13)00074-0.

11. Hou D., Zhou X., Zhong X. et al. ­Microbiota of the seminal fluid from healthy and infertile men. Fertil Steril 2013 Aug 29. pii: S0015-0282(13)02777-5.

12. Божедомов В.А., Николаева М.А., Ушакова И.В. и др. Патогенез снижения фертильности при аутоиммунных ­реакциях против сперматозоидов. Акуш и гинекол 2012;8(2):64–9.

13. Chang F.W., Sun G.H., Cheng Y.Y. et al.

Effects of varicocele upon the expression of

л е к ц и и

Л И Т Е Р А Т У Р А

15

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

i­ mpact on fertility. Fertil Steril 2011;95(3):841–52.

40. Choi W.S., Kim S.W. Current issues in varicocele management: a review. World J Mens Health 2013;31(1):12–20.

41. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».

16

4

2013

42. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении ­женского и мужского бесплодия. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. М., 2000. 781 с.

43. Davies M.J., Moore V.M., Willson K.J. et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012;366:1803–13.

44. ESHRE Capri Workshop group Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in 2006:

evidence and evolution. Hum Reprod ­ pdate 2007;13(6):515–26.

U 45. Van Steirteghem A., Bonduelle M., ­Devroey P. et al. Follow-up of children born after ICSI. Hum Reprod Update 2002;8(2):111–6.

46. Feuer S.K., Camarano L., Rinaudo P.F. ART and health: clinical outcomes and ­insights on molecular mechanisms from ­rodent studies. Mol Hum Reprod 2013;19(4):189–204.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Генетические синдромы с нарушениями развития органов половой системы Л.Ф. Курило1, М.В. Андреева1, О.Л. Коломиец2, Т.М. Сорокина1, В.Б. Черных1, Л.В. Шилейко1, С.Ш. Хаят1, Н.С. Демикова3, С.И. Козлова4 1 ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН, Москва; ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН, Москва; 3 ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздрава России; 4 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва 2

Контакты: Любовь Федоровна Курило kurilo@med-gen.ru В обзоре литературы кратко рассмотрены врожденные пороки развития (ВПР), их терминология, классификация, частота встречаемости в популяциях. Приведены генетически обусловленные ВПР органов половой системы, которые входят как симптомы (признаки) в синдромы, сокращенное описание которых дано в обзоре; более полная информация об этих синдромах изложена в атласе-справочнике: Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: КМК, Авторская академия, 2007. 448 с. Ключевые слова: врожденные пороки развития, множественные врожденные пороки развития, врожденные пороки развития органов половой системы, наследственные (генетические) болезни

Genetically caused congenital anomalies of reproductive system L.F. Kurilo1, M.V. Andreeva1, O.L. Kolomiets2, T.M. Sorokina1, V.B. Chernykh1, L.V. Schileiko1, S.Sh. Hayat1, N.S. Demikova3, S.I. Kozlova4 Medical Genetics Research Centre, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2 N.I. Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences, Moscow; 3 Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery, Ministry of Health of Russia; 4 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow 1

Classification of congenital disorders, their frequency of occurrence in populations, and some terminology questions discussed in the review.

Genetically caused congenital anomalies of reproductive system are outlined. Full information about genetic syndromes is stated in the book: Kozlova S.I., Demikova N.S. Hereditary syndromes and genetic counseling. M., 2007.

ни [3]. То есть, как отмечено в документах ВОЗ, нарушения, проявляющиеся после рождения (но индуцируемые внутриутробно), также можно относить к врожденным. Согласно определению Н.П. Бочкова под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка [7, 8]. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. В то же время не все наследственные болезни являются врожденными (около 50 %). Некоторые заболевания проявляются в детском возрасте (миопатия Дюшенна, муковисцидоз), другие – в зрелом (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже в пожилом возрасте (болезнь Альцгеймера) [7, 8]. Наследственные болезни составляют часть генетического груза человека. Генетический груз определя-

К л и н и ч е с к и е

В настоящее время, как известно, около 5–7 % детей рождаются с различной врожденной патологией, в том числе и с врожденными пороками развития (ВПР), которые являются причиной примерно 30 % случаев перинатальной и неонатальной смертности [1, 2]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2004 г. приблизительно 7 % всех случаев нео­ натальной смертности в мире были вызваны врожденными нарушениями [3–6]. Согласно определению ВОЗ (WHO, 2000) [3], к врожденным нарушениям (congenital disorders) относят любые потенциально патологические нарушения, возникающие до рождения ребенка. Они включают в себя все нарушения, вызванные как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды, независимо от того, проявляются они при рождении или манифестируют в течение жиз-

л е к ц и и

Key words: congenital malformations, multiple congenital malformations, congenital malformations of the reproductive system, hereditary (genetic) diseases

17

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

18

4

2013

ется как снижение средней приспособленности популяции по сравнению с популяцией, все индивидуумы которой обладают генотипом, обеспечивающим максимальную приспособленность к условиям обитания [9, 10]. Постоянно протекающий мутационный процесс вносит новые мутации в генофонд человечества, а естественный отбор либо сохраняет и умножает их число, либо приводит к их исчезновению. Наследст­ венная отягощенность (генетический груз) современного человечества состоит из 2 компонент. Одна из них – накопленные в процессе эволюции и истории человечества патологические мутации, другая – вновь возникающие в половых клетках наследственные изменения, передающиеся поколениям. Объем вновь воз­ никающих мутаций может увеличиваться под влиянием мутагенных факторов среды (ионизирующая радиация, химические вещества и другие факторы) [7, 8]. К наследственным (генетическим) болезням (НБ) относят заболевания, этиологическим фактором которых являются мутации. В зависимости от уровня поражения наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а также – эпигенетические мутации (отличающиеся от предыдущих типов мутаций иными механизмами формирования и действия). В зависимости от типа пораженных клеток различают гаметические и соматические мутации. НБ подразделяют на 2 группы: генные и хромосомные [7, 8]. Генные болезни развиваются вследствие наличия генных мутаций. Хромосомные болезни (хромосомные аномалии, ХА) развиваются при нарушении числа или структуры хромосом (при геномных и хромосомных мутациях). Возникнув в половых клетках de novo, генные мутации передаются из поколения в поколение в соответствии с законами Менделя, в то время как большинство ХА, обусловленных анеуплоидиями (отклонениями от видоспецифического диплоидного ­набора хромосом), не наследуется. Структурные перестройки хромосом (инверсии, транслокации, дубли­ кации и др.) передаются с дополнительными их рекомбинациями, возникающими в мейозе носителя ХА [7, 8]. Значительно реже при зачатии возникают геномные мутации, когда клетки развивающегося эмбриона имеют не диплоидный, а три- или тетраплоидный набор хромосом (полиплоидии). Такие организмы нежизнеспособны и погибают либо в период внутриутробного развития, либо в первые дни и месяцы жизни после рождения. К врожденным нарушениям относят и ВПР, и иногда эти термины отождествляют и взаимозаменяют [5, 6]. Однако по-прежнему высказывается мнение о неоднозначности терминологии, используемой при диагностике ВПР (которые обусловлены различными патогенетическими механизмами и их клиническим полиморфизмом) [11–13]. Некоторые авторы считают целесообразным различать собственно ВПР и малые аномалии развития (морфогенетические ва-

рианты). Согласно современным представлениям к ВПР относят стойкие морфологические изменения органа или организма, выходящие за пределы вариаций их строения и возникающие внутриутробно в результате нарушения развития эмбриона, плода или после рождения ребенка как следствие нарушения дальнейшего формирования органов. В отличие от малых аномалий развития – незначительных отклонений от нормального строения организма или отдельного органа, ВПР характеризуются нарушением функций пораженного органа или организма в целом [11–15]. ВПР различают по их тяжести, т. е. по их медицинским и социальным последствиям для пациента, по этиологии, по механизму развития, по клиническим проявлениям, по локализации. По тяжести различают мажорные, или грубые, пороки развития (major anomalies), т. е. ВПР, которые имеют значительные медицинские и/или социальные последствия для больного, и малые аномалии (minor anomalies) – ВПР, которые не причиняют серьезного вреда здоровью и не имеют значительных социальных последствий [16]. По этиологии различают пороки наследственные (развивающиеся вследствие генных, хромосомных или геномных мутаций в половых клетках или зиготе), экзогенные (индуцированные физическими, химичес­ кими или биологическими факторами) и мульти­ факториальные (возникшие при сочетанном действии генетических и экзогенных факторов). ВПР наслед­ ственной природы составляют около 14 %, мультифакториальные пороки развития – 20–30 %, 7 % приходится на пороки, обусловленные средовыми факторами, и почти в 50 % случаев причина порока остается неизвестной. В зависимости от времени воздействия повреждающего фактора – на гаметы, бластоцисту, эмбрион или плод, различают: гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии, фетопатии. Тяжесть ВПР во многом зависит от сроков воздействия на развивающиеся структуры: чем раньше возникает поражение, тем тяжелее порок. По распространенности ВПР разделяют на изолированные (одиночные), системные и множественные (МВПР). Устойчивое сочетание ВПР, обусловленное одной причиной, представляет собой синдром [17–19]. Как расшифровка этиопатогенеза ВПР, так и информация о времени воздействия фактора позволяют разрабатывать и применять профилактические меро­ приятия для предупреждения развития ВПР. В системе профилактики ВПР уже в течение нескольких десятилетий в большинстве стран Европы и мира основную роль играет мониторинг ВПР, позволяющий контролировать частоту и формировать регистры ВПР. Важным требованием при организации и функционировании регистров ВПР является наличие единых определений, классификации и кодирования учиты-

4

ваемых пороков [17, 18], что способствует возможности сравнения полученных результатов исследований различных популяций и унифицирования этих важных медико-социологических данных. В настоящее время большинство программ в мире используют Между­ народную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для кодирования диагнозов ВПР. Такой централизованный процесс является предпочтительным, так как при этом сводятся к минимуму ошибки диагностики за счет различной интерпретации признаков разными врачами, и это делает возможным проводить сравнение результатов с данными других стран [17, 18]. В МКБ-10 ВПР включены в XVII класс «Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения (Q00–Q99)» (за исключением врожденных нарушений обмена веществ и заболеваний крови пренатального происхождения, отнесенных к другим классам). Этот (XVII) класс включает следующие блоки [20]: Q00–Q07 Врожденные аномалии (пороки развития) нервной системы; Q10–Q18 Врожденные аномалии глаза, уха, лица и шеи; Q20–Q28 Врожденные аномалии системы кровообращения; Q30–Q34 Врожденные аномалии органов дыхания; Q35–Q37 Расщелина губы и неба (заячья губа и волчья пасть); Q38–Q45 Другие врожденные аномалии органов пищеварения; Q50–Q56 Врожденные аномалии половых органов; Q60-Q64 Врожденные аномалии мочевыделительной системы; Q65–Q79 Врожденные аномалии и деформации костно-мышечной системы; Q80–Q89 Другие врожденные аномалии; Q90–Q99 ХА, не классифицированные в других рубриках. Регистры, входящие в Международную систему европейских регистров (EUROCAT) [21], собирают сведения о 55 изолированных пороках, а также регистрируют случаи хромосомных и тератогенных синдромов (EUROCAT: Report 8, 2009). Проводимый Н.С. Демиковой и Б.А. Кобринским эпидемиологический мониторинг ВПР в РФ [18] свидетельствует о высокой научной и практической значимости использования систем мониторинга ВПР, о многогранности и ценности получаемых результатов, позволяющих получать информацию о реальной частоте и структуре ВПР, о патогенезе и о динамике их развития, о региональных особенностях их распространения, о необходимости разработки и внедрения в практическую медицину профилактических меро­ приятий, направленных на снижение частоты ВПР у детей [18]. Разработан и осуществляется социально-

гигиенический мониторинг по анализу частоты ВПР у населения, проживающего вблизи объектов с особо опасными условиями труда, курируемый Федеральным медико-биологическим агентством (ФМБА) России. Регистр ВПР, созданный в ФМБА России, соответст­вует требованиям EUROCAT [21], Clearinghouse (ICBDMS) и рекомендациям Российской академии медицинских наук и Министерства здравоохранения РФ. Показано, что в структуре ВПР наиболее распространенными являются ВПР костно-мышечной системы (23 %), системы кровообращения (23 %), мочеполовой системы (15 %) и системы органов пищеварения (11 %) [17]. Известно, что в структуре заболеваемости человека патология органов мочеполовой системы (ОМС) занимает 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [22]. Вместе с тем, к сожалению, не все пороки могут учитываться регистрами, в первую очередь это относится к порокам развития внутренних органов и в част­ ности к ВПР органов половой системы (ОПС), особенно тех, которые имеют внутреннюю локализацию и могут быть отмечены либо при патологоанатомическом обследовании (секционный материал), либо через многие годы после рождения носителя ВПР при отсутствии или нарушении функций со стороны соответствующих ОПС (отсутствие менструаций, зачатия и др.) [23–25]. То есть, в период новорожденности с высокой вероятностью могут быть выявлены только доступные внешнему наблюдению ВПР и грубые ВПР внутренних органов, что не дает возможность определить частоту и структуру ВПР в популяциях в целом [17]. В связи с этим значительная часть случаев ВПР ОПС упускается и ВПР регистрируется лишь при выявлении нарушения функции ОПС, как правило, начиная с периода полового созревания. Кроме того, практически лишь в последние два десятилетия стали уделять больше внимания раннему выявлению ВПР ОПС, в том числе их генетической диагностике, так же как и необходимости установления половой при­ надлежности. Например, в настоящее время в РФ функционирует детская андрология, но не определена официальная позиция в отношении признанной за рубежом андрологии как медицинской специальности, объектом внимания которой являются пациенты мужского пола с проблемами репродукции. То есть, перед пациентами и медиками возникает вопрос, к каким специалистам обращаться мужчинам половозрелого возраста с патологией ОПС? Вместе с тем андрологические заболевания (не мочевыделительной, а мужской половой системы, в том числе наследственные ВПР) представляют одну из актуальных медицинских и социальных проблем [26]. Развитие и внедрение в практическую медицину андрологической службы, в том числе и детской (подобно детской гинекологи-

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

19

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

20

4

2013

ческой), внесет существенную лепту в охрану здоровья мужчин. Успех сохранения «мужского» здоровья зависит от времени (возраста) выявления андрологической патологии. Создается ситуация, при которой мальчики-подростки после 14 лет снимаются с учета у педиатра и остаются без наблюдения врача до возраста их призыва в армию [26]. Профилактика наследственных заболеваний (и ВПР, и МВПР), их диагностика и санирование в детском возрасте способст­вуют исключению проблем в репродуктивном здоровье у пациентов, которые могут появиться у них с наступлением репродуктивного возраста. Согласно исследованиям ВОЗ, профилактика ВПР может снизить их уровень среди новорожденных примерно на 10 %. Для постановки диагноза, в том числе и патологии ОПС, необходимо квалифицированное описание аномалий развития, при этом важна информативность используемой классификации заболеваний. Разработка классификаций основывается на специальности составителей (по гинекологии или урологии, по анатомо-морфологическим, генетическим или эндокринологическим характеристикам (признакам) заболеваний и др.). Данные современных методов визуализации, молекулярно-генетических методов обследования значительно облегчают проведение диагностики. В дополнение к словесному описанию фенотипа при определенных заболеваниях важным моментом является сбор архива изображений пациентов. Разрабатываются методы компьютерного анализа изображений [27]. При некоторых НБ нарушено формирование и/ или функционирование ОПС. Из их числа к одним из наиболее частых относят аномалии наружных ОПС и нарушения развития гонад. Последнее может быть связано с их отсутствием (агенезией), неправильным развитием (дисгенезией), недоразвитием (гипоплазией), развитием кист в гонадах или их сочетанием с нарушением развития других ОПС при различных формах нарушения формирования пола [15, 19, 23–25, 28]. Согласно МКБ-10 [20], врожденные аномалии (пороки развития) половых органов (Q50–Q56) включают в себя следующие блоки: Q50 Врожденные аномалии (пороки развития) яичников, фаллопиевых труб и широких связок; Q51 Врожденные аномалии (пороки развития) тела и шейки матки; Q52 Другие врожденные аномалии (пороки развития) женских половых органов; Q53 Неопущение яичка; Q54 Гипоспадия; Исключена: эписпадия (Q64.0); Q55 Другие врожденные аномалии (пороки развития) мужских половых органов; Исключены: врожденное гидроцеле (P83.5), гипо­ спадия (Q54); Q56 Неопределенность пола и псевдогермафродитизм;

Исключены псевдогермафродитизм: женский с адренокортикальным нарушением (E25.-); мужской с андрогенной резистентностью (E34.5); с уточненной ХА (Q96–Q99). При этом синдром андрогенной резистентности (E34.5), в том числе синдром тестикулярной феминизации (полная форма) и другие состояния, связанные с нарушением чувствительности к андрогенам, относят к болезням эндокринной системы, расстройствам питания и нарушениям обмена веществ (E00–E90). Нередко ВПР ОПС встречаются не изолированно, а в сочетании с различными нарушениями в других системах органов, представляя собой синдромы множественных ВПР. Знание подобных состояний без­у­ словно важно для правильной диагностики, для оп­ ределения повторного риска заболевания в семье. Очевидно, что ранняя диагностика НБ ОПС в большинстве клинических случаев обеспечит и более раннее выполнение лечебных мероприятий (в том числе – выбор пола при интерсексуальных состояниях, хирургическую коррекцию при риске развития гонадобластомы, гормональную терапию и др.). Поэтому необходимо проведение специализированного скринингового осмотра детей для выявления андрологической патологии в декретированные сроки. Кроме того, необходимо не только учитывать ущерб здоровью пациента, перенесшего какое-либо заболевание, но и прогнозировать влияние этого заболевания на репродуктивное здоровье, в частности влияние на половые клетки и фертильность данного пациента, т. е. на состояние здоровья его потомства, с целью разработки мероприятий по охране репродуктивного здоровья потомства, для совершенствования периконцепционной и преконцепционной профилактики [19, 29–32]. В настоящее время в мире существует не так много источников, содержащих описание наследственных синдромов, в том числе и с ВПР. С 1966 по 1998 г. вышло в свет 12 изданий каталога наследственных заболеваний V.A. McKusick. В настоящее время информация обо всех известных менделирующих заболеваниях и о более чем 14 тыс. генов, мутации которых являются причиной развития НБ, доступна в Интернете на сайте http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (OMIM). В РФ в последнее время опубликован ряд руководств по медико-генетическому консультированию и наследственным заболеваниям отдельных групп органов или систем [33–39] и общих руководств по НБ [9, 40–45]. Необходимо иметь в виду, что практически каждый (многие) симптом характерен не для одного, а для группы заболеваний и патологических состояний. Например, гипоспадия и крипторхизм могут быть только одним из признаков наследственной патологии, и это необходимо учитывать при постановке диагноза. В РФ наиболее полным руководством, описы-

4

вающим НБ (синдромы), в течение ряда лет остается атлас-справочник С.И. Козловой и соавт. «Наслед­ ственные синдромы и медико-генетическое консультирование» (опубликовано 3 издания) [40, 42]. С целью оценки частоты встречаемости и структуры НБ ОПС среди общего числа генетических заболеваний человека, расширения информации о ВПР ОПС, для написания данного обзора нами выполнен анализ различных фенотипических признаков и клинических симптомов при синдромах с нарушением развития ОПС, приведенных в 3-м издании данного атласасправочника [42]. В представленном нами обзоре перечислены названия НБ из указанного атласа [42], при которых встречается патология ОПС. То есть, детальная характеристика каждой конкретной НБ приведена в самом атласе-справочнике. Эти сведения позволят врачам различных специальностей ориентироваться в оценке состояния органов других систем и здоровья организма в целом при проведении диагностики и будут способствовать более точной диагностике при консультировании пациентов с заболеваниями ОПС. Синдромы и признаки (симптомы) поражения ОПС при различных наследственных заболеваниях [42] Аарского синдром – OMIM: 100050, 305400 – шалевидная мошонка (81 %), крипторхизм (75 %), реже – расщепление мошонки, фимоз, паховые грыжи (66 %). Адреногенитальный синдром (АГС) (ВГКН) – OMIM: 201910, 202010 – описано 5 типов синдрома; прогрессирующая вирилизация: с потерей соли или без нее (дефицит 21-гидроксилазы) или женский псевдогермафродитизм. У мальчиков раннее половое развитие и др. Акродизостоз – OMIM: 101800 – отмечен гипогенитализм и гипогонадизм. Акроцефалополисиндактилия – OMIM: 201000, 101120, 201020 – отмечают 3 типа синдрома: гипогенитализм, крипторхизм, паховые грыжи. Альстрема синдром – OMIM: 203800 – гипоплазия мошонки, склероз семенных канальцев, аплазия половых клеток. Анемия Фанкони – OMIM: 227650, 300514 – в 44 % случаев отмечают гипоплазию наружных половых органов, крипторхизм. Анорхия семейная – OMIM: 273250 (синонимы – агенезия яичек; синдром тестикулярной регрессии); анорхия одно- или двусторонняя при дифференцированных наружных половых органах. Возможна агенезия эпидидимиса и семявыносящего протока. Описаны случаи двойственного строения гениталий. Ассоциация VACTERL – OMIM: 192350 – иногда отмечают гипоплазию половых органов, гипоспадию. Атаксия-телеангиэктазия – OMIM: 208900. При патоанатомическом исследовании помимо более частых для синдрома признаков обнаруживают фиброзную дисплазию яичников.

Базальноклеточного невуса синдром – OMIM: 109400 – фиброматоз яичников, гипогонадизм, кри­ пторхизм. Баннаяна–Зонана синдром – OMIM: 153480 – отмечены темные пятна на головке полового члена; у мальчиков могут быть увеличенные половые органы. Барде–Бидля синдром – OMIM: 209900 – гипогенитализм выявляется в 66 % случаев, чаще – у лиц мужского пола: гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия, крипторхизм, иногда – расщепление мошонки; у взрослых – импотенция. У женщин – отставание полового развития, атрезия влагалища, удвоение матки и влагалищная перегородка, гипоплазия яичников, олиго- или аменорея. Беквита–Видемана синдром – OMIM: 130650 – встречается двурогая матка, гиперплазия матки, клитора, крипторхизм. Берьесона–Форсмана–Лемана синдром – OMIM: 301900 – гипогонадизм, микропения, крипторхизм, задержка появления вторичных половых признаков, гипогонадотропный гипогонадизм. Блума синдром – OMIM: 210900 – гипогенитализм, гипоспадия, крипторхизм, у мужчин – азооспермия, у женщин – сниженная фертильность. Боуэна–Конради синдром – OMIM: 211180 – иногда – крипторхизм. Брахидактилия, адонтия, гипотрихоз и альбинизм – OMIM: 211370 – гипоплазия гениталий и молочных желез. Брахиоскелетогенитальный синдром – OMIM: 211380 – гипоспадия, чаще – мошоночная. Велокардиофациальный синдром – OMIM: 192430 – иногда – гипоспадия. Вернера синдром – OMIM: 277700 – бесплодие, импотенция, гипогонадизм, дисменорея или аменорея, отсутствие либидо, гинекомастия, скудное оволосение лобковое и в подмышечных впадинах. Влагалища аплазии синдром – OMIM: 277000 (синоним – синдром Рокитанского–Кюстера–Хаузера), аплазия влагалища, рудиментарная матка, аменорея, синдром отмечен у сестер. Галактоземия – OMIM: 230400. У девочек нередко отмечается овариальная недостаточность. В дальнейшем у женщин с галактоземией вследствие гипергонадотропного гипогонадизма не наступает беременность. Гамартом множественных синдром – OMIM: 158350 (синоним: синдром Коудена). Фиброаденомы молочных желез (нередко отмечают злокачественное перерождение), нерегулярные менструации, невынашивание беременности, фиброма матки, кисты яичников. Гемигипертрофия – OMIM: 235000. В 20–30 % случаев встречаются аномалии мочеполовой системы. Гемохроматоз – OMIM: 235200. Отмечают гипогонадизм, атрофию яичек и снижение либидо (15 %). При проявлении гемохроматоза у детей наблюдают

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

21

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

22

4

2013

первичный инфантилизм; в юношеском возрасте отмечают вторичную атрофию половых желез. Гермафродитизм истинный – OMIM: 235600. Гонады содержат и овариальную, и тестикулярную ткань. Двойственность строения наружных половых органов (чаще по мужскому типу с гипоспадией и расщеплением мошонки), смешанный характер вторичных половых признаков. Мужской фенотип имеют 60 % больных, 40 % – женский, не коррелирующий с наличием или отсутствием Y-хромосомы. В 60 % случаев кариотип 46,ХХ; примерно в 33 % – мозаичный (46,ХХ/46,ХY), в 7 % – 46,ХY. Гипертелоризм с аномалией пищевода и гипоспадией – OMIM: 145410, 300000. Синонимы: G-синдром; синдром гипоспадии–дисфагии; синдром Опица– Фриаса; ВВВ-синдром; синдром Опица G/ВВВ, гипертелоризма–гипоспадии; синдром телеканта–гипо­ спадии, X-сцепленный. Отмечены различные формы гипоспадии (венечная, мошоночная, промежностная). Описан крипторхизм. Гипомеланоз Ито – OMIM: 300337. Синоним: ахро­ матическое недержание пигмента; недержание пигмента, тип I. Гипогенитализм (непостоянный признак). Гипоплазии бедра и необычного лица синдром – OMIM: 134780. Возможны паховые грыжи и крипторхизм. Гипоспадия – OMIM: 146450. Риск для сибсов 12– 17 %. Наружное отверстие уретры может располагаться на задней поверхности полового члена, мошонке и промежности. При промежностной и мошоночной форме наблюдают расщепление мошонки (3:1000 новорожденных мальчиков), крипторхизм. Мультифакториальная этиология. В 8–10 % случаев гипоспадия сочетается с истинным гермафродитизмом. Глухота проводящая и деформированные низко посаженные ушные раковины – OMIM: 221300. В 50 % случаев отмечается гипогонадизм. Гонад дисгенезия, ХХ тип – OMIM: 233300. Синоним: овариальная дисгенезия гипергонадотропная. Нормальное строение наружных половых органов. Кариотип 46,ХХ. Половые железы имеют тяжевидную форму, производные мюллеровых протоков недоразвиты. Вторичные половые признаки недоразвиты. Уровень эстрогенов снижен, а фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, как правило, повышен. У всех больных отмечено бесплодие. Гонад дисгенезия, ХY тип – OMIM: 306100. Синоним: синдром Свайера. Двусторонние тяжевидные гонады, матка, маточные трубы недоразвиты. Наружные половые органы сформированы по женскому типу, недоразвиты, вторичные половые признаки слабо выражены, менструации отсутствуют. Кариотип 46,ХY. Уровень эстрогенов и тестостерона снижен, а уровень гонадотропинов повышен. В 20–30 % случаев отмеча-

ют перерождение недифференцированных зачатков гонад с развитием дисгерминомы или гонадобластомы. У всех больных – бесплодие. Гонадотропинов дефицит изолированный – OMIM: 227200. Синоним: евнухоидизм семейный гипогонадотропный. Полное отсутствие вторичных половых признаков, бесплодие. У мужчин отмечается гипо­ плазия яичек, возможны: крипторхизм, недоразвитие ­наружных гениталий, высокий голос и евнухоидный статус. У женщин наблюдают: первичную аменорею, недоразвитие матки и яичников, позднее развитие молочных желез. В большинстве случаев снижены уровни ФСГ и ЛГ. Дискератоз врожденный – OMIM: 305000. Синоним: синдром Цинссера–Энгмана–Коула. Встречаются гипогенитализм, атрофия яичек. Ихтиоз и мужской гипогонадизм – OMIM: 308200. Синоним: синдром Руда. Гипогонадизм, инфантилизм. Кабуки синдром – OMIM: 147920. Синоним: синдром Ниикавы–Куроки. Описаны крипторхизм, микропения. Кальманна синдром 1 – OMIM: 308700. Синонимы: гипогонадотропный гипогонадизм и аносмия; ольфактогенитальная дисплазия, гипогонадизм, гинекомастия. Кампомелическая дисплазия – OMIM: 114290. Синонимы: кампомелическая карликовость; врожденное искривление конечностей. Свыше 2/3 больных с мужским кариотипом имеют разной степени выраженности половые нарушения вплоть до формирования женского фенотипа. Карликовость Леви – OMIM: 127100. Синоним: карликовость и курносый нос. Встречаются паховые грыжи, крипторхизм. Карликовость пангипопитуитарная – OMIM: 262600, 312000. Дефицит гормонов гипофиза комбинированный; карликовость Ханхарта. Вторичные половые признаки отсутствуют. У женщин отмечают первичную аменорею, у мужчин – гипоплазию яичек и полового члена. Дефицит гонадотропинов, адренокортикотропного и тиреотропного гормонов. Картагенера синдром – OMIM: 244400. Синонимы: синдром декстрокардии, бронхоэктазов и синуситов. Отмечены мужское и женское бесплодие. Каудальной регрессии синдром – OMIM: 182940, 600145. Синонимы: синдром каудальной дисплазии; сиреномелия. Аплазия наружных и внутренних половых органов (кроме гонад). Клиппеля–Треноне–Вебера синдром – OMIM: 149000. Синонимы: гипертрофическая гемангиэктазия; ангиоостеогипертрофия. Встречаются случаи увеличения наружных половых органов. Кожа вялая – OMIM: 123700, 219100, 219200, 304150. Синонимы: кожа вялая, отмечают задержку развития; синдром затылочного рога. Существуют генетически

4

различные формы синдрома. Для формы с аутосомнодоминантным типом наследования характерно выпадение влагалища. Коккейна синдром – OMIM: 216400. Крипторхизм, гипоплазия яичек. Корнелии де Ланге синдром – OMIM: 122470, 300590. Синоним: синдром Брахмана де Ланге. Гипоплазия сосков (55 %), крипторхизм (73 %), гипоплазия гениталий (у мальчиков – 57 %). Коротких ребер–полидактилии синдром, тип I – OMIM: 263530. Синоним: хондродистрофия новорожденных с полидактилией, тип I; синдром Салдино– Нунана. Встречаются гипоспадия, атрезия влагалища. Коротких ребер–полидактилии синдром, тип II – OMIM: 263520. Синоним: хондродистрофия новорожденных с полидактилией, тип II; синдром Маевского. Отмечают двойственное строение гениталий. Коффина–Сириса синдром – OMIM: 135900. Синоним: синдром пятых пальцев. Возможен крипторхизм. «Кошачьего глаза» синдром – OMIM: 115470. Синонимы: синдром Шмида–Фраккаро; колобома глаза и атрезия ануса. Атрезия ануса с фистулой из прямой кишки в мочевой пузырь и/или во влагалище у девочек и в мочевой пузырь, уретру и промежность у мальчиков. В отдельных случаях описаны гипоплазия матки, гипоспадия. Ксеродерма и умственная отсталость де Санктис и Какчионе – OMIM: 278800. Половой инфантилизм. Лентиго множественных синдром – OMIM: 151100. Синоним: синдром LEOPARD. Аномалии гениталий (50 %), включают крипторхизм, гипоспадию, иногда агенезию или гипоплазию гонад, гипогонадизм. Лепречаунизм – OMIM: 246200. Синонимы: синдром Донохью; дефект рецептора инсулина. Увеличение молочных желез и наружных половых органов; фолликулярные кисты яичников. Возможен крипторхизм. Липодистрофия тотальная врожденная – OMIM: 269700. Синонимы: синдром Берардинелли–Сейпа; тотальная липодистрофия и акромегалоидный гиган­ тизм; врожденный липоатрофический диабет. Отмечают увеличение полового члена и клитора, поликистоз яичников. Нередко встречается олигоменорея. Лиссэнцефалии синдром – OMIM: 247200. Синонимы: синдром Миллера–Дикера; агирия. Описаны кри­ пторхизм, паховые грыжи. Лоуренса–Муна синдром – OMIM: 245800. Гипогонадизм, гипогенитализм (микропения, гипоплазия мо­ шонки). Маринеску–Шегрена синдром – OMIM: 248800. Гипергонадотропный гипогонадизм. Меккеля синдром – OMIM: 249000. Синонимы: синдром Грубера, синдром Меккеля–Грубера. Крипт­ орхизм, микропения, двурогая матка, атрезия влагалища, перегородка влагалища, двойственное строение наружных половых органов.

Миотоническая дистрофия – OMIM: 160900. Синоним: болезнь Штейнерта. Встречается гипогонадизм. Миотония хондродистрофическая – OMIM: 255800. Синоним: синдром Шварца–Джампеля–Аберфельда. Отмечают паховые грыжи, уменьшение размера яичек. Муковисцидоз – OMIM: 219700. Синоним: кистофиброз поджелудочной железы. Практически у всех пациентов мужского пола – бесплодие. Мюллеровых протоков персистенция у мужчин – OMIM: 261550. Синоним: мужской внутренний псевдогермафродитизм. Наличие матки и фаллопиевых труб при кариотипе 46,ХY. Мужские наружные и внутренние половые органы нормально развиты. Характерны крипторхизм, вирилизация в пубертатном периоде. Аномалия половой дифференцировки обусловлена нарушением процессов регрессии мюллеровых про­ токов у эмбрионов-плодов мужского пола вследствие недостаточности продукции клетками Сертоли яичек антимюллерова гормона или недостаточности рецепторов антимюллерова гормона на клетках мюллеровых протоков [46]. Нижнечелюстно-лицевой дизостоз – OMIM: 154500. В некоторых случаях крипторхизм. Ноя–Лаксовой синдром – OMIM: 256520. Гипоплазия наружных половых органов. Нунан синдром – OMIM: 163950. Синоним: тернеровский фенотип с нормальным кариотипом. Характерен гирсутизм. Функция половых желез варьирует от полного агонадизма до сохранения фертильности. У женщин могут отмечать как нормальный менструальный цикл, так и первичную или раннюю вторичную аменорею. У 70 % мужчин выявляют односторонний, реже двусторонний крипторхизм. Окулоцереброренальный синдром Лоу – OMIM: 309000. Синоним: синдром Лоу. Крипторхизм. Опица–Каведжиа синдром – OMIM: 305450. Синонимы: синдром FG; синдром Келлера. Крипторхизм. Остеодистрофия Олбрайта наследственная – OMIM: 103580. Синоним: псевдогипопаратиреоз, тип Iа. Может встречаться гипогонадизм. Почек агенезия двусторонняя – OMIM: 191830. Синоним: наследственная урогенитальная адисплазия. Могут встречаться аномалии гениталий (отсутствие семявыносящих канальцев и семенных пузырьков; отсутствие матки и верхней части влагалища). Почек, гениталий и среднего уха аномалии – OMIM: 267400. Атрезия влагалища, возможны аномалии строения внутренних половых органов. Прадера–Вилли синдром – OMIM: 176270. У мальчиков – гипоплазия полового члена и мошонки, крипторхизм; у девочек – гипоплазия половых губ; у женщин отмечают аменорею, в 50 % случаев – гипоплазию матки. Прогерия – OMIM: 176670. Синоним: синдром Гетчинсона–Гилфорда. Больные отстают в половом развитии, бесплодие.

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

23

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

24

4

2013

Прямой кишки и анального отверстия врожденные пороки – OMIM: 107100. Врожденные свищи, открывающиеся во влагалище, уретру и промежность. Псевдоаминоптериновый синдром – OMIM: 600325. Синоним: Краевска–Валашека синдром. Отмечают паховые грыжи, крипторхизм. Птеригиума подколенного синдром – OMIM: 119500. Расщепление мошонки, гипоплазия полового члена (11 %), гипоплазия больших половых губ (24 %), кри­ пторхизм (33 %). Птеригиумов множественных синдром – OMIM: 265000, 253290. Синоним: синдром Эскобара. Описаны крипторхизм, гипогонадизм, перекрестный птеригиум в области гениталий. Рассела–Сильвера синдром – OMIM: 180860. В пре­ пубертатном периоде вне зависимости от пола в крови и моче повышен уровень гонадотропинов. Половое развитие ускорено. Часто встречаются поражение мочеполовой системы, крипторхизм и гипоспадия. Расщелина губы и неба, эктодермальная дисплазия и синдактилия – OMIM: 225000. Синоним: синдром Розелли–Гуминетти. Гипоплазия гениталий. Рейфенштейна синдром – OMIM: 312300. Синоним: частичная нечувствительность к андрогенам (одна из форм синдрома тестикулярной феминизации). Гипо­ плазия яичек при нормальных размерах полового члена, промежностно-мошоночная гипоспадия, иногда расщепление мошонки. Вторичные половые признаки отсутствуют. Иногда отмечают гинекомастию, крипт­ о­рхизм. Гистологически выявляют гиперплазию клеток Лейдига, атрофию и гиалиноз семенных канальцев, интерстициальный фиброз. Кариотип 46,ХY, бесплодие. Робертса синдром – OMIM: 268300. Синоним: тетрафокомелия с расщелиной губы и неба. Гиперплазия клитора или полового члена, крипторхизм, двурогая матка. Робинова синдром – OMIM: 180700, 268310. Синоним: синдром «лица плода». Резкая гипоплазия полового члена, гипоплазия половых губ и клитора. Ротмунда–Томсона синдром – OMIM: 268400. Синоним: синдром атрофической пойкилодермии и катаракты. Гипогенитализм, гипогонадизм. Рубинштейна–Тейби синдром – OMIM: 180849. Синоним: синдром широкого I пальца кистей и стоп, специфического лица и умственной отсталости. Гирсутизм (50 %); крипторхизм (79 %). Секкеля синдром – OMIM: 210600. Синонимы: карликовость с «птицеголовостью»; примордиальная карликовость с микроцефалией, тип 1. Отмечают гипо­ плазию наружных половых органов, крипторхизм. Синдром С – OMIM: 211750. Синоним: синдром тригоноцефалии Опица. Сосковый гипертелоризм, крипторхизм. Синдром N – OMIM: 310465. Гипоспадия, гипо­ плазия мошонки, крипторхизм.

Смита–Лемли–Опица синдром – OMIM: 270400. Характерны гипоспадия, крипторхизм, гипертрофия клитора, сосковый гипертелоризм. Тестикулярной феминизации синдром – OMIM: 300068. Синоним: синдром нечувствительности к андрогенам. При кариотипе 46,ХY наружные половые органы сформированы по женскому типу, а половые железы представлены яичками. Женский фенотип, нормально развитые молочные железы; подмышечное и лобковое оволосение скудное, аменорея, бесплодие. Влагалище оканчивается слепо, имеет меньшую, чем в норме, длину; матка и маточные трубы отсутствуют; яички имеют нормальные размеры и могут локализоваться внутрибрюшинно, в паховом канале или в половых губах. Уровень ЛГ в плазме повышен. Гипертрофия клитора, срастание губно-мошоночных складок. Умственная отсталость X-сцепленная, тип Ренпеннинга – OMIM: 309500. Уменьшение размеров яичек. Фетальный алкогольный синдром. Синоним: алкогольная эмбриофетопатия. Крипторхизм, гипоплазия мошонки. Фетальный вальпроевый синдром – OMIM: 609442. Обычно встречается спорадически. Синонимы: вальпроевая эмбриопатия. Гипоспадия. Фиброзная дисплазия полиостотическая – OMIM: 174800. Синоним: синдром Мак-Кьюна–Олбрайта. Преждевременное половое созревание, преимущественно у девочек (50 %). Уровень гонадотропинов в моче резко снижен, ЛГ – повышен. Фразера синдром – OMIM: 219000. Синонимы: криптофтальм с другими пороками развития; крипт­ офтальм–синдактилия. Аномалии гениталий (гипо­ спадия, крипторхизм, двурогая матка, атрезия влагалища, сращение половых губ и гипертрофия клитора). Фронтометафизарная дисплазия – OMIM: 305620. Описаны аномалии мочевыводящих путей, крипторхизм. Фронтоназальная дисплазия – OMIM: 136760. Синоним: синдром срединной расщелины лица. В ряде случаев – крипторхизм. Халлермана–Штрайфа синдром – OMIM: 234100. Синоним: окуломандибулофациальный синдром. Возможны гипогенитализм, крипторхизм. Хромосомы 4р+ синдром. Наблюдают крипторхизм, гипоплазию полового члена, гипоспадию. Хромосомы 4р– синдром. Синоним: синдром Вольфа–Хиршхорна. Описаны гипоспадия, крипторхизм. Хромосомы 5р– синдром. Синоним: синдром «кошачьего крика». Иногда встречают крипторхизм. Хромосомы 8 трисомии синдром. Возможен крипт­ орхизм. Хромосомы 9р+ синдром. Гиперпигментация сосков, задержка полового созревания. Хромосомы 9р– синдром. У больных с терминальной делецией короткого плеча хромосомы 9 описана

4

реверсия мужского пола в женский. У таких больных наблюдают либо нормально развитые женские наружные половые органы, либо двойственное строение гениталий, а также варьирующую по степени проявления смешанную гонадную дисгенезию. Хромосомы 10р+ синдром. В ряде случаев отмечают гипоплазию полового члена. Хромосомы 11q трисомии синдром. Гипоплазия полового члена. Хромосомы 11р+ синдром. Крипторхизм. Хромосомы 13 трисомии синдром. Синоним: синдром Патау. Крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия, удвоение матки и влагалища, двурогая матка. Хромосомы 13q– синдром. Синоним: синдром Орбели. Крипторхизм, гипоспадия. Хромосомы 18 трисомии синдром. Синоним: синдром Эдвардса. Крипторхизм (100 %), гипоплазия сосков и сосковый гипертелоризм (50 %). Иногда встречают гипертрофию клитора, двурогую матку, гипоплазию яичника. Хромосомы 18q– синдром. Гипоплазия полового члена и мошонки, крипторхизм, гипоспадия у мальчиков и гипоплазия малых половых губ у девочек. Хромосомы 21q– синдром. Синоним: синдром делеции длинного плеча 21-й хромосомы. Гипоспадия, крипторхизм, паховая грыжа. Хромосомы фрагильной X синдром – OMIM: 309550. Синоним: синдром Мартина–Белл. Отмечают макроорхизм. Встречаются гинекомастия, гипоспадия. Хромосом ХХY синдром. Синоним: синдром Клайн­ фельтера. Гипоплазия яичек и полового члена. Вторичные половые признаки развиты слабо, могут наблюдаться оволосение по женскому типу, гинекомастия (50 %). Гиалиноз и фиброз семенных канальцев, вторичная гиперплазия клеток Лейдига. Характерны снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Синдром Клайнфельтера – регулярная форма 47,ХХY; частота синдрома в общей популяции составляет 1:500–1000 новорожденных мальчиков [42]; 7 % – среди мужчин с бесплодием и достигает 15–20 % в группе пациентов с азооспермией. Мозаичные формы составляют 12 % случаев развития этого синдрома [28]. Хромосомы X моносомии синдром, 45,Х. Синоним: синдром Шерешевского–Тернера, кариотип – 45,Х (регулярная форма), его частота составляет 1:500–800 новорожденных девочек (популяционная частота – 1:5000) [42]. По нашим данным, 57 % из числа пациенток с данным синдромом составляют мозаичные формы [28]. Помимо специфических соматических признаков для женщин с данным синдромом выделены симптомы по репродуктивной системе: половой инфантилизм (94 %), первичная аменорея (96 %), бесплодие (99 %). Как и при мозаичных формах синдрома Клайнфельтера, наличие определенных признаков

(симптомов) и степень нарушения/выполнения функции систем организма зависит от характера (типа) хромосомного мозаицизма и числа клонов (клеток) с нормальным кариотипом. Менее часто – гипоплазия сосков. Хромосомы X полисомии синдром. Синоним: при кариотипе 47,ХХХ – синдром трипло X хромосомы и т. д. Нарушение полового развития. Хромосомы Y полисомии синдром. Синоним: при кариотипе 47,ХYY – синдром дисомии Y-хромосомы; реже – 48,ХYYY. В некоторых случаях сперматогенез (и фертильность) частично сохранены. Цереброгепаторенальный синдром – OMIM: 214100. Синонимы: синдром Боуэна; синдром Цельвегера. Нередко отмечают аномалии развития половых органов (гипоспадия, крипторхизм, гипертрофия клитора). Шинцеля синдром – OMIM: 181450. Синонимы: синдром аномалий локтевой кости и грудных желез; синдром Паллистера. Задержка полового развития, гипо­ генитализм. Неперфорированная девственная плева. Эктодермальная дисплазия ангидротическая – OMIM: 305100. Синоним: синдром Криста–Сименса–Турена. Гипоплазия молочных желез и сосков. Эктодермальная дисплазия ангидротическая с расщелиной губы и неба – OMIM: 129400. Синоним: синдром Рэппа–Ходжкина. Гипогенитализм. Эктродактилии, эктодермальной дисплазии, расщелины губы и неба синдром – OMIM: 129900. Синоним: ЕЕС синдром. Гипоплазия сосков молочных желез. Изредка – гипоспадия, крипторхизм. Таким образом, из 455 приведенных в атласе-справочнике [42] наследственных синдромов при 121 (26 %) синдроме встречается патология ОПС. В клинической картине 56 (12,5 %) синдромов из 455 одним из сим­ птомов со стороны ОПС является крипторхизм; при 23 (5,0 %) синдромах отмечена гипоспадия; при 18 (4,0 %) – сочетание крипторхизма с гипоспадией; при 41 (9,0 %) синдроме отмечено нарушение развития половых желез. Эти формы патологии установлены главным образом по состоянию наружных половых органов, т. е. доступных для внешнего обследования. В действительности частота ВПР ОПС более высокая, но их выявляемость зависит от возможности и глубины обследования. Так, И.В. Антонова отмечает, что в периоде новорожденности диагностируют лишь незначительную часть ВПР [47]. Диагностика скрытых ВПР (в том числе и ОМС) у новорожденных затруднена, и, как правило, ее проводят у детей при появлении признаков заболеваний, в основе которых имеются анатомические дефекты, вызывающие, например, нарушения уродинамики и соответствующие клинические симптомы. Зачастую ВПР ОПС являются случайной клинической или патоморфологической находкой [23–25, 47]. У мальчиков преобладают ВПР наружных половых органов, которые диагностируют визуально

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

25

АНДРОЛОГИЯ

К л и н и ч е с к и е

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

26

4

2013

относительно легче и раньше, чем ВПР женских половых органов, которые чаще выявляются в более старшем возрасте, нередко в пре- и пубертатном периоде [23–25, 47]. Причиной патологии ОПС могут быть не только генетические мутации (возникшие вследствие воздей­ ствия эндо- и экзогенных факторов на гены, хромосомы, геном), но и иные эффекты различных факторов. Гонадотропные, гаметотропные, эмбриотропные, тератогенные, канцерогенные и мутагенные свойства повреждающего фактора индуцируют (через нарушение того или иного уровня организации организма) патологию морфогенеза какого-либо органа, системы и/или функции того или иного органа, в том числе – половой системы и/или индивида в целом. Поэтому если говорить о методах оценки (классификации, определения) нарушений формирующихся ОПС, то в их состав должны включать анализ эпидемиологических данных, анатомических, гистологических, цитологических, цитогенетических и генных отклонений в гонадах и гаметах, а также анализ способности индивида к зачатию, вынашиванию и деторождению [17, 18, 23–25, 28, 31, 32]. К настоящему времени проведение медико-генетического обследования позволяет выявить генетическую природу нарушений развития и/или функций ОПС у 18–20 % обратившихся для генетической диагностики пациентов [18, 28, 46–48], что объясняется в основном методическими и техническими возможностями. На сегодня наиболее частыми (среди выявляемых) генетическими факторами развития форм наследственной, в том числе и врожденной, патологии ОПС являются числовые аномалии половых хромосом (Х и Y, гоносом), которые могут возникать в результате нарушений мейотического деления хромосом (в оогенезе и сперматогенезе) в организме родителей или при дефекте деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) на первых этапах ее дробления. В последнем случае возникают «мозаичные» варианты ХА. Примерно у 60–70 % пациентов с НБ генетические дефекты проявляются в виде генных мутаций [28]. По результатам медико-генетического обследования (более 20 тыс. человек с проблемами репродуктивного здоровья) в лаборатории генетики нарушений репродукции ФГБУ МГНЦ РАМН, из числа выявленных случаев носительства хромосомной патологии (около 9 % от обратившихся в лабораторию на обсле-

дование – носители ХА) до 70 % пациентов с ХА представлены случаями числовых ХА (как среди мужчин с бесплодием, так и среди детей и женщин с проблемами нарушения ОПС). Причем аномалии гоносом составляют около 2/3 всех случаев ХА у человека [28]. И.В. Антоновой и соавт. проведено исследование частоты и структуры ВПР ОМС у новорожденных детей г. Омска, родившихся в 1998–2005 гг. Среди ВПР ОМС отмечены крипторхизм (1,29 ‰), гипоспадия (0,68 ‰), врожденные кисты яичников (4 ‰), гипо­ плазия и аплазия полового члена (4 ‰), гипоплазия яичка (3 ‰), агенезия влагалища (2 ‰). ВПР ОМС наиболее распространены у новорожденных мальчиков, причем значимость различий достоверна и постоянна во времени, что подтвердил сравнительный анализ соотношений показателей рождаемости мальчиков и девочек с ВПР ОМС за период наблюдений в сравнении с периодом 1993–1997 гг. [47]. Учитывая тот факт, что ВПР мочеполовой системы в неонатальном периоде составляют до 30 % всех случаев врожденных дефектов и встречаются с частотой 5 на 1000 детского населения [11, 12], автор справедливо подчеркивает, что в периоде новорожденности диагностируется лишь незначительная часть ВПР. По данным наблюдений автора, диагностика скрытых ВПР мочеполовой системы у новорожденных затруднена, и, как правило, ее проводят у детей при появлении заболеваний, в основе которых имеются анатомические дефекты, вызывающие нарушения уродинамики и соответствующие клинические симптомы [47]. Недостаточная диагностика ВПР вну­ тренних ОМС и ОПС подтверждает необходимость массового ультразвукового скрининга новорожденных для раннего выявления и активного диспансерного наблюдения детей с ВПР [47]. Мы полностью разделяем эти выводы, отмечая, что исследование частоты и структуры ВПР ОПС (или ОМС) у пациентов разных возрастных групп и разного пола необходимо рассматривать фактически как первый из нескольких этапов комплексного обследования с обязательным медико-генетическим консультированием и с использованием современных методов цитогенетического и молекулярно-генетического обследования [3, 8, 11–13, 47]. В связи с этим все большее значение приобретают мероприятия, направленные на изучение частоты встречаемости, механизмов распространения и профилактики наследственной патологии [2, 17].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Демикова Н.С., Асанов А.Ю. Современное состояние, перспективы и роль клинической генетики в педиатрии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2012;91(3):53–8.

2. Кириллов А.Г. Наследственные болезни в Чувашской Республике. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., ФГБУ МГНЦ РАМН, 2008.

28 с.

3. Primary health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disorders. WHO, 2000.

4. World Atlas of Birth Defects. 2nd ed. ­Geneva: WHO, 2003. 235 p.

5. ВОЗ, Исполнительный комитет, 125-я сессия, п. 4.7, УИ 126/10 Аdd.1, 3/ Х11-2009, 4 с.

6. ВОЗ, Всемирная Ассамблея Здравоохранения, 63-я сессия. Мат., п.

11.7, А63/10, 1/1У-2010, 9 с.

7. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 448 с.

8. Бочков Н.П. Наследственность и патология: общие вопросы. В кн.: Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 372–385.

9. Гинтер Е.К. Наследственные болезни в популяциях человека. М.: Медицина, 2002. 303 с.

10. Гинтер Е.К., Зинченко Р.А. Наследственные болезни в российских популяциях. Вестник ВОГИС 2006;10(1):106–25.

11. Антонов О.В. Врожденные пороки развития у новорожденных в крупном промышленном центре Западной Сибири (аспекты эпидемиологии и профилактики). Автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 1999. 28 с.

12. Антонов О.В., Долгих Т.И., Антонова И.В. Пути оптимизации программы профилактики врожденных пороков развития у детей. Омск: Изд-во ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава, 2006.

13. Антонов О.В., Филиппов Г.П., Богачева Е.В. К вопросу о терминологии и классификации врожденных пороков развития и морфогенетических вариантов. Бюлл. Сибирской медицины 2011;4:179–82.

14. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Щуплецова Т.С. Значение медико-генетической службы в профилактике детской инвалидности. Педиатрия 1991;6:66–9.

15. Лазюк Г.И. Тератология человека: руководство для врачей. М.: Медицина, 1991. 315 с.

16. Tanteles G., Suri M. Classification and aetiology of birth defects. Paediatrics and Child Health 2007;17(6):233–43.

17. Демикова Н.С. Эпидемиологический мониторинг врожденных пороков развития в Российской Федерации и его значение в профилактике врожденных аномалий у детей. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2005. 43 с.

18. Демикова Н.С., Кобринский Б.А. Эпидемиологический мониторинг врожден­ ных пороков развития в Российской Федерации. М.: Пресс-Арт, 2011. 232 с.

19. Козлова С.И., Беклемишева Н.А. Врожденные пороки развития. Тератогенные синдромы. В кн.: Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 936 с.

20. Международная классификация болезней. Краткий вариант, основанный

4

на Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пере­ смотра, принятой 43-й Всемирной Ас­ самблеей Здравоохранения. М., 1996. 576 с.

21. EUROCAT registry description 1979– 1990. H. Dolk, S. Goyens, M.F. Lechat (eds.).

Brussels: Department of Epidеmiology, Catholic University of Louvian, 1991. 231 p.

22. Barakat A.Y., Seikaly M.G., Der Kaloustian V.M. Urogenital abnormalities in genetic disease. J Urol 1986;136(4):778–85.

23. Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Окулов А.Б. и др. Аномалии развития женских половых органов: вопросы идентифи­ кации и классификации (обзор литера­ туры). Пробл репрод 2010;16(2):7–15.

24. Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Окулов А.Б. и др. Систематизация нозологических форм аномалий развития женских половых органов. Пробл репрод 2010;16(3):11–8.

25. Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Макиян З.Н., Глыбина Т.М. Морфологи­ ческие варианты дисгенезии гонад у боль­ных с различными формами нарушений формирования пола. Андрол и генит хир 2010;4:72–6.

26. Михайличенко В.В., Заезжалкин В.В., Мирский В.Е. Роль детской андрологической службы в охране здоровья мужчин. Мат. междунар. конф. «Сексуальное здоровье человека на рубеже веков». М., 1999. С. 53–54.

27. Антоненко В.Г., Окунева Е.Г., Золотухина Т.В., Шилова Н.В. Фенотип при хромосомных синдромах как предмет исследования. Мат. Съезда Рос. общества мед. генетиков. Ростов-наДону, 2010. С. 9–10.

28. Курило Л.Ф., Сорокина Т.М., Черных В.Б. и др. Структура генетически обусловленных заболеваний органов половой системы человека. Андрол и генит хир 2011;3:17–26.

29. Козлова С.И. Периконцепционная медикаментозная профилактика наслед­ ственных и врожденных заболеваний. Руководство по фармакоте­рапии в педи­ ат­рии и детской хирургии. Том 2 «Клини­ ческая генетика». Под ред. П.В. Новикова. М.: Медпрактика-М, 2002. С. 11–19.

30. Козлова С.И., Жученко Л.А. Пери­ концепционная профилактика врожден­ ных пороков развития. Учебное пособие. М.: ООО «Астро Дизайн», 2009. 32 с.

31. Курило Л.Ф. Проблемы и задачи охраны и преконцепционной профилактики репродуктивного здоровья поколений. Андрол и генит хир 2008;2:7–20.

32. Курило Л.Ф., Жученко Л.А., Козлова С.И. Периконцепционная профилактика врожденной и наследственной патологии. В кн.: Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова,

Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 833–853.

33. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). СПб.: Невский диалект, 2000. 271 с.

34. Шамшинова А.М. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. М.: Медицина, 2002. 528 с.

35. Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследст­ венные нарушения нервно-психического развития детей. М.: Медицина, 2001. 432 с.

36. Неретин В.Я., Агафонов Б.В., Сидорова О.П. Медико-генетическое консультирование при наследственных и врожденных болезнях нервной системы. М.: Медицина, 2004. 224 с.

37. Иллариошкин С.Н., Руденская Г.Е., Иванова-Смоленская И.А. и др. Наследст­ венные атаксии и параплегии. М.: Медпресс-информ, 2006. 415 с.

38. Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей: диагностика, лечение, профилактика. М.: Триада-X, 2006. 336 с.

39. Липовецкий Б.М. Наследственные дислипидемии: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2010. 128 с.

40. Козлова С.И., Демикова Н.С., Симанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. М.: Практика, 1996. 432 с.

41. Асанов А.Ю., Демикова Н.С., Морозов С.А. Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей. М.: Академия, 2003. 224 с.

42. Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. М.: КМК, Авторская академия, 2007. 448 с.

43. Красильников В.В. Аномалии развития: иллюстрированное пособие для врачей. СПб.: Фолиант, 2007. 336 с.

44. Кеннет Л.Д. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлассправочник. Под ред. А.Г. Азова. М.: Практика, 2011. 1024 с.

45. Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 936 с.

46. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Синдром персистенции мюллеровых протоков: современное состояние проблемы. Мед генетика 2003;2(3):98–105.

47. Антонова И.В. Анализ частоты и структуры пороков развития органов мочевой и половой системы у новорожденных детей г. Омска. Педиатрия 2010;89(3):135–7.

48. Черных В.Б., Чухрова А.Л., Бескоровайная Т.С. и др. Типы делеций Y-хромосомы и их частота у мужчин с бесплодием. Генетика 2006;42(8):1130–6.

л е к ц и и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

К л и н и ч е с к и е

АНДРОЛОГИЯ

27

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

О значении медико-биологических факторов, влияющих на наступление беременности в супружеской паре В.В. Ярман1, В.В. Михайличенко2, А.И. Новиков2, Г.В. Долгов3 СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 14», Санкт-Петербург; кафедра урологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург; 3 кафедра акушерства и гинекологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург 1

2

Контакты: Владимир Васильевич Михайличенко mapo_urology@mail.ru Представлен краткий обзор литературы с анализом значимости и взаимообусловленности основных факторов, влияющих на возникновение беременности в паре при лечении бесплодия, таких как возраст женщины, овариальный резерв, показатели спермо­ граммы мужчины и продолжительность бесплодия. В обзоре также представлены данные, касающиеся практической значимости исследования половой конституции и полового развития у мужчин и женщин в пубертатном периоде. При оценке мужской фертильности неизменно значимым фактором прогноза наступления беременности является оплодотворяющая способность эякулята. Бесплодие чаще встречается у мужчин с задержкой развития в пубертатном периоде со слабым типом половой конституции. Результаты лечения мужского бесплодия, динамика показателей спермограммы и наступление беременности в супружеской паре на фоне патогенетической терапии коррелируют с типом половой конституции. Широко развернутая дискуссия о существовании мужского эквивалента женской менопаузы преимущественно касается проблем сексуального здоровья мужчин. Исключительное значение для прогноза лечения бесплодия имеет овариальный резерв, тесно связанный с возрастом женщин. Становление менструальной функции происходит в пубертатном периоде полового развития, при этом возраст наступления менархе является ведущим признаком, характеризующим тип половой конституции женщины, который не меняется на протяжении всей последующей жизни. Наличие менструальной функции и даже овуляции не отражает репродуктивного потенциала женщины. Недостаточная информативность хронологического возраста женщины как показателя репродуктивного потенциала яичников диктует необходимость разработки тестов, определяющих индивидуальный биологический возраст женщины, который, возможно, связан с типом половой конституции. В связи с этим изучение половой конституции партнеров представляет научный и практический интерес. Ключевые слова: бесплодие, медико-биологические факторы, фертильность, возраст, овариальный резерв, спермограммы, половая конституция, половое развитие, пубертатный период

About the significance of biological factors affecting pregnancy a married couple V.V. Yarman1, V.V. Mykhailychenko2, A.I. Novikov2, G.V. Dolgov3 1 City hospital fourteen, Saint Petersburg; Department of Urology, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg; 3 Department of Obstetrics and Gynecology, S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint Petersburg

О б з о р н ы е

с т а т ь и

2

28

A brief review of the literature analysis of the importance and interdependence of the main factors influencing the occurrence of pregnancy as a pair in the treatment of infertility, such as the woman's age, ovarian reserve, the semen of a man and the duration of infertility. The review also presents the data concerning the practical implications of sexual constitution and sexual maturation in men and women in the pubertal period. When evaluating male fertility invariably significant factor in the prediction of pregnancy are, impregnating ability to ejaculate. Infertility is more common in males with delayed development in the pubertal period with a weak type of sexual constitution. Results of treatment of male infertility, the dynamics of the semen and pregnancy of the couple on the background of pathogenetic therapy correlates with the type of sexual constitution. Widely deployed discussion about the existence of the male equivalent of female menopause mainly concerns the problems of men's sexual health. Of exceptional importance for the prediction of treatment of infertility has ovarian reserve, which is closely associated with age women. Formation of menstrual function occurs in the pubertal period of sexual development, in this age of menarche is the leading symptom of type of sexual constitution of women that do not change throughout the life hereafter. The presence of menstrual function and even ovulation does not reflect the reproductive capacity of women. Insufficient information content of the chronological age of a woman, as an indicator of the reproductive capacity of ovarian dictates the necessity of the development of tests that deter-

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

mine individual biological age of a woman, perhaps connected with the type of sexual constitution. In this regard, the study of sexual constitution partners is of great scientific and practical interest.

тельных репродуктивных технологий (ВРТ). Поэтому для более детального анализа качества сперматозоидов используют функциональные тесты. Перспективным является изучение эякулированных клеток сперматогенного ряда, находящихся на разных этапах развития, доля которых составляет от 5 до 40 %. Хромосомный материал некоторых может быть объектом цитогенетического анализа. Интересен метод количественного кариологического анализа незрелых половых клеток, предложенный Л.Ф. Курило, отражающий общую картину сперматогенеза, позволяющий обнаружить стадию, на которой происходит блокирование сперматогенеза [5]. Некоторые авторы не исключают связи снижения уровня фертильности у мужчин с физиологическими адаптационными механизмами в условиях антропотехнического прессинга многочисленных установленных гетерогенных воздействий на мужской организм [6]. При этом адаптация в условиях избирательного воздействия патологических факторов среды на самую ранимую половую и репродуктивную функцию тесно связана с половой конституцией. С возрастом репродуктивная система у мужчин также претерпевает определенные изменения, которые, несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, существенно отличаются от женщин. У мужчин, в отличие от женщин, отсутствует столь резкое падение содержания гормонов. Более того, как репродуктивная, так и гормональная функция яичек сохраняется в течение всей жизни, но на другом уровне. В ассоциациях эндокринологов, урологов и андрологов началась дискуссия о существовании мужского эквивалента женской менопаузы. Однако круг обсуждаемых по этой теме вопросов преимущественно касается проблем сексуального здоровья мужчин [7]. Фертильность женщин снижается с возрастом. По данным Э. Нишлага (2005), у молодых здоровых женщин в возрасте до 25 лет, планирующих беременность, в 75 % случаев она наступает в первые 3 мес, у 70 % – в первые 6 мес, а у 90 % – в первые 12 мес. У женщин старше 25 лет беременность в 80 % случаев возникает лишь через 20–28 мес [1]. По мнению Z. Rosenwaks (1995), фертильность женщин в возрасте 35 лет составляет только 50 % от потенциальной фертильности 25-летней женщины, в возрасте 38 лет снижается до 25 %, а в 40 лет составляет менее 5 %. Если продолжительность бесплодия превышает 4 года, вероятность зачатия составляет 1,5 % [8].

О б з о р н ы е

Каждому известно, что ребенок рождается от союза мужчины и женщины. Однако бесплодные пары не всегда знают, кто повинен в их беде – мужчина, женщина или оба. Нередко нарушение фертильности годами остается скрытым и проявляется только тогда, когда у пары прочно возникает желание иметь ребенка. Особенно важно, что снижение фертильности одного из партнеров подчас выявляется лишь при бесплодии второго [1]. Такие факторы, как возраст женщины, овариальный резерв, показатели спермограммы мужчины и продолжительность бесплодия, считаются основными прогно­ стическими факторами при лечении бесплодия в паре. При оценке мужской фертильности неизменно значимым фактором прогноза наступления беременности является оплодотворяющая способность эякулята, положительно коррелирующая с концентрацией, долей прогрессивно-подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов [2]. Вместо оценки множественных характеристик спер­мы, оценивающихся в относительных величинах, С.Б. Артифексов и соавт. (2009) предложили один абсолютный показатель – концентрацию сперматозоидов с сохраненными морфофункциональными характери­ стиками – для интегральной оценки фертильности, эквивалентной нормальному репродуктивному потенциалу мужчины [3]. Ряд авторов для оценки снижения фертильности у мужчин с нормальными показателями спермограммы учитывают степень компактизации хроматина сперматозоидов и относительное содержание дефектных клеток в эякуляте [4]. В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании причин мужского бесплодия и генетических механизмов сперматогенеза. Разработка новых молекулярно-цитогенетических методов анализа сперматогенеза позволяет выявить специфические особенности каждого этапа сперматогенеза, генетические и эпигенетические нарушения генома, указать на процессы, характерные для всего организма или затрагивающие только генеративные ткани. Несомненно, 3 основных параметра спермограммы: концентрация, доля подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов представляются важными для оценки сперматогенеза, однако их количественное выражение не является строгим диагностическим критерием бесплодия. Пациенты с аномальными параметрами могут иметь детей без использования вспомога-

с т а т ь и

Key words: infertility, medical and biological factors, fertility, age, ovarian reserve, semen analysis, sexual constitution, sexual development, puberty period

29

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

30

4

2013

По данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, ведущими медикобиологическими факторами, влияющими на эффективность восстановления репродуктивной функции, в том числе и в программах ВРТ, являются возраст женщины, клиническая форма заболевания, его длительность, а также особенности и продолжительность предшествующего лечения. Максимальной частоты наступления беременности (78,6 %) удается добиться у женщин в возрасте 25–35 лет с длительностью бесплодия до 5 лет. Основными причинами безуспешного лечения бесплодия являются неадекватная оценка функционального состояния репродуктивной системы и, как следствие, эмпирический характер последующего лечения [9]. Исключительное значение для прогноза лечения бесплодия имеет овариальный резерв, тесно связанный с возрастом женщины. Под овариальным резервом понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию. Овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках фолликулов и зависит от физиологических патологических факторов. К физиологическим факторам относят в первую очередь количество примордиальных фолликулов, находящихся в яичниках девочки к моменту становления менструальной функции [10]. Становление менструальной функции происходит в пубертатном периоде полового развития, при этом возраст наступления менархе является ведущим признаком, характеризующим тип половой конституции женщины, который не меняется на протяжении всей последующей жизни [11]. Сам фолликулогенез состоит из 3 стадий: гормоннезависимой, гормоночувствительной и гормонозависимой. Для прогнозирования овариального резерва во II стадии, или фазе, фолликулогенеза большое значение имеет антимюллеров гормон (АМГ), выделяемый клет­ками гранулемы фолликула. Для определения овариального резерва, характерного для III стадии фол­ ликулогенеза, большое клиническое значение приобретает измерение базальных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ингибина B, эстрадиола, лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также ультразвуковое определение числа антральных фолликулов и объема яичников [10, 12]. Другим физиологическим фактором, определяющим овариальный резерв, является скорость уменьшения примордиальных фолликулов в яичнике. Потеря фолликулов происходит во всех 3 стадиях фолликулогенеза. Проведенные в последние годы исследования показали, что скорость исчезновения фолликулов удваивается, когда примордиальный пул сокращается

до 25 000 фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 года. Этот возраст определяется как критический [10, 13]. Вышеуказанное подтверждает, что физиологическим фактором, определяющим овариальный резерв, является возраст женщины. Однако существуют значительные индивидуальные особенности во времени наступления менархе (10–16 лет) и времени наступления менопаузы (45–55 лет), которые могут определить индивидуальный биологический возраст пациентки [10]. Наличие менструальной функции и даже овуляции не отражает репродуктивного потенциала женщины. Средний возраст женщин, не пользовавшихся контрацептивными средствами, составляет 41–43 года, тогда как овуляторная функция, измеренная по концентрации эстрадиола и прогестерона, остается в пределах нормы до 45 лет и средний возраст менопаузы составляет около 50 лет. Недостаточная информативность о хронологическом возрасте женщины как показателе репродуктивного потенциала яичников диктует необходимость разработки тестов, определяющих индивидуальный биологический возраст женщины (овариальный резерв) [10]. Причиной бесплодия может быть как женский, так и мужской фактор и сочетание мужского и женского факторов [1, 9]. При этом 45–50 % случаев бесплодия обусловлено нарушениями сперматогенеза [5]. Частота бесплодных браков в России превышает 15 %. В России ориентировочно зарегистрировано око­ ло 5 млн бесплодных пар, при этом 1,63 млн нуждаются в применении методов ВРТ [14]. Внедрение ВРТ – экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)/интрацитоплазматическая инъекция спер­ матозоида (ИКСИ) – и их модернизация способствовали углубленному изучению процесса репродукции и существенно расширили возможности восстановления репродуктивной функции при наиболее тяжелых формах женского и мужского бесплодия [15, 16]. Однако, несмотря на колоссальные усилия многих ученых, частота наступления беременности после ЭКО, по данным всемирного регистра, составляет около 20–30 %. Неудачи при применении ВРТ обусловлены многими причинами. Одна из них совершенно очевидна, это недостаточное понимание организации репродуктивных процессов в условиях длительного применения фармакологического воздействия по отношению к гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе и связанные с этим функциональные изменения в органах-мишенях. Речь идет о влиянии фармакологической стимуляции на формирование гестационной доминанты беременных с позиций асимметричности физиологических процессов, происходящих в репродуктивной системе женщин, готовности эндометрия к восприятию плодного яйца [17]. По мнению ряда авторов, кроме увеличения воспроизводства населения и психологического удовлет-

4

ворения в семейных парах от реализации детородной функции, нередко имеют место осложнения при зачатии и беременности со стороны матери, осложнения со стороны плода и новорожденного. Официальные данные уже говорят о появлении у новорожденных детей, рожденных с использованием ВРТ, различных соматических и психоневрологических нарушений [18]. По данным официальной статистики, около 40 % детей рождаются с различными видами патологии, а к окон­ чанию обучения в школе здоровых детей остается не более 20 %. В связи с этим около 30 % призывников получают отсрочки по состоянию здоровья. Многочисленные статистические данные подтверждают, что около 60 % заболеваний детского и подросткового возраста могут представлять угрозу фертильности. Именно поэтому ухудшение репродуктивного здоровья детей и подростков вызывает особую тревогу. Только за последние 5 лет выявленная в РФ гинекологическая и андрологическая патология среди детей всех возрастных групп увеличилась на 30–50 %. При этом детская заболеваемость в первую очередь напрямую зависит от состояния здоровья самих беременных женщин, течения беременности, а главное – от подготовки семейных пар к реализации детородной функции. По мнению авторов, необходимо усовершенствовать методы тщательной подготовки семейных пар к естественному оплодотворению в первую очередь, и только как крайний вариант – к искусственному зачатию [18]. При оценке ведущих факторов, влияющих на наступление беременности, обращает на себя внимание практически отсутствие публикаций и глубоких исследований по вопросу о влиянии типа половой конституции партнеров, характера и особенностей полового развития в пубертатном периоде, уровня половой активности партнеров, степени адаптации в паре на репродуктивную функцию мужчины и женщины. По данным исследования, проведенного на кафедре урологии и андрологии СПбМАПО в 2007– 2011 гг., установлена значимость типа половой конституции и задержки полового развития в пубертатном периоде для прогноза нормализации показателей спермограммы и наступления беременности в паре на фоне па­тогенетической терапии. В отличие от фертильных мужчин при бесплодии достоверно чаще встречается слабый и реже – средний тип половой конституции. Улучшение показателей спермограммы и наступление беременности происходит чаще в супружеских парах, в которых у мужчин был отмечен средний тип половой конституции, и значительно реже у мужчин со слабым типом. Отмечено, что тип половой конституции является достоверным фенотипическим фактором, который имеет важное клиническое значение, так как позволяет прогнозировать результаты лечения мужского бесплодия и своевременно перейти к методам ВРТ [19].

С учетом установленного практического значения половой конституции при оценке мужской репродуктивной функции предлагаем дополнить обзор литературы данными изучения половой конституции и пубертатного развития с позиции их медико-биологической значимости для наступления беременности. Половая конституция, будучи составной частью общей конституции, во многом отражает ее морфологические, функционально-энергетические, психологические характеристики, индивидуальную сопротивляемость в отношении патогенных факторов, обладающих избирательностью к половой сфере. Родоначальником учения о конституции человека был Гиппократ. Он одним из первых проникся идеей индивидуальных различий. Классификация Гиппо­ крата отражала связь типа конституции с предрасположенностью к тому или иному заболеванию. Большой вклад в изучение конституции человека внесли В.Н. Шевкуненко, М.В. Черноруцкий, Я.Я. Рагинский, А.А. Малиновский, А.А. Богомолец. Наличие конституциональной схожести не ограничивается внешними чертами строения, а определяет в целом особенности индивидуального развития людей, объединенных по конституциональному признаку: степень устойчивости к действию средовых факторов, уровень психической и физической активности. Есть еще что-то в организме каждого индивида, что, присоединяясь к патогенному моменту, трансформирует болезнь, выявляет ее в совершенно особой, индивидуальной форме. Конституция есть нечто функциональное, определяющее, как именно данный организм реагирует на внешний мир [20]. История развития учения о конституции однозначно указывает на необходимость учета типа кон­ ституции человека во всех разделах медицинской науки. Выделение отдельных типов конституции должно строиться на основе учета комбинации главных признаков конституции: продольных размеров тела, доминирующего типа обмена веществ и типа индивидуального реагирования на воздействия факторов среды, что дает большие возможности для использования в любых динамических наблюдениях [21]. Классические исследования в области конституционологии определили корреляцию между симптомами и частотой встречаемости тех или иных заболеваний. Механизмы этих взаимосвязей основываются на метаболических и функциональных особенностях различных соматотипов. В то же время корреляции между болезнями и конституциональными типами не являются и не могут быть абсолютными, ибо конституция – не фатум организма, а внутреннее условие для развития болезней, имеющих причины [22]. В 1912 г. L. Lewenfeld выделил индивидуальные особенности различных сексуальных типов: крепкий и слабый, эротический и торпидный, страстный и хо-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

31

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

32

4

2013

лодный, плеторический и анемический, допуская существование промежуточных и смешанных типов. Л.Я. Якобсон включал в понятие половой конституции присущую данному лицу индивидуальную половую дееспособность и сопротивляемость вредным для половой деятельности влияниям [23]. Г.С. Васильченко (1970, 1974) исследовал половую конституцию с позиции функционально-энергетического реагирования и в понятие «половая конституция» включал совокупность устойчивых биологических свойств, складывающихся под влиянием наследственных факторов и условий развития в пренатальном периоде и раннем онтогенезе. По его мнению, половая конституция лимитирует диапазон уровня половой активности и характеризует индивидуальную сопротивляемость в отношении патогенных факторов, обладающих избирательностью к половой сфере [11]. Половая конституция, будучи лишь одним из проявлений общей конституции человека, в то же время отличается собственной спецификой. Исследование половой конституции дополняет и рас­ширяет знания об особенностях организма каж­ дого человека. Соответствие физического, психического и полового развития является нормой. При наличии патогенных воздействий, приходящихся на критические периоды развития, возрастают частота и размах расхождений между уровнями физического, психического и полового развития. Интенсивность полового созревания сопряжена с его полнотой, завершенностью и четко коррелирует с индивидуальным уровнем половой активности на протяжении всей последующей жизни [11]. Предложенная Г.С. Васильченко (1970) интегральная оценка половой конституции опирается на функциональные, сексологические и антропометрические показатели. Согласно шкале векторного ее определения учитываются следующие показатели.

1. Возраст появления сексуального либидо.

2. Возраст первой эякуляции.

3. Трохантерный индекс.

4. Тип оволосения.

5. Максимальный эксцесс.

6. Время вхождения в условно-физиологический ритм после женитьбы.

7. Абсолютный возраст вхождения в условно-физиологический ритм. Исходя из этого перечня, вычисляют значения векторов для каждого показателя и определяют тип конституции. Г.С. Васильченко выделяет 3 основных типа половой конституции: слабый, средний и сильный и 9 подтипов: чрезвычайно слабый, очень слабый, слабый, несколько ослабленный средний, средний, сильный средний, сильный, очень сильный и чрезвычайно сильный.

Кроме того, шкала позволяет вычислить показатели: Кг – генетический индекс (средняя арифметическая векторов 1–4); Ка – индекс половой активности (средняя арифметическая векторов 5–7); Кф – фенотипический индекс (средняя арифметическая векторов 1–7). При использовании показателей шкалы половой конституции, по мнению Г.С. Васильченко, возможна диагностика видов дизонтогенеза: задержки пубертата, торможения пубертата, дисгармонии пубертата. В 1983 г. для обследования женщин И.Л. Ботнева предложила аналогичную шкалу векторного определения варианта половой конституции, учитывающую наиболее стабильные параметры: менструальную функцию и течение беременностей [11]. Несмотря на то, что материнский инстинкт, в норме присущий всем представительницам женского пола, не только стабильнее и сильнее полового, но и тормозит сексуальность во время беременности и кормления, изучение половой конституции необходимо для исследования сексуальности у женщин, влияющей на гармонию брачных отношений, наступление и течение беременности [11]. В последние годы в своей практике специалисты в области исследования половой конституции дополнили векторную шкалу двумя показателями: индексом полового диморфизма Таnner и индексом конституции Rhyes–Eysenck. Кроме указанных индексов используют диагностические критерии различных типов дис­ пластических конституций по В.А. Строевскому: астенико-евнухоидный, связанный с гипогонадизмом; низкорослый атлетико-диспластический, связанный с ускорением темпов полового созревания; инфантильно-грацильный микросоматический, связанный с гипопитуитаризмом [23]. Несмотря на противоречивость оценок практического значения векторной шкалы, без установления половой конституции не может решаться ни один из частных вопросов сексопатологии, поскольку одно и то же проявление сексуальности может быть следствием патологии у одного и нормой – у другого индивида [11, 23]. Исследования сексуально-поведенческой адаптации у молодоженов с различными типами половой конституции практически отсутствуют. При этом большинство специалистов, изучающих семейно-брачные отношения, подчеркивают особую важность, уязвимость начального периода в жизненном цикле семьи и его решающее значение для самого факта существования брака. У мужчин со слабой половой конституцией половое созревание на 3–4 года запаздывает по сравнению со сверстниками. Системно-структурный анализ сексуального здоровья независимо от пола позволяет выявить у всех пациентов со слабой половой

4

конституцией стержневое поражение нейрогуморальной и психической составляющих анатомо-физиологиче­ ского компонента и нарушение информационно-оценочной составляющей социально-психологического компонента сексуального здоровья, усугубляющие дез­ адаптацию семейной пары, отрицательно влияющие на физиологическую основу реализации полового инстинкта [23, 24]. По данным авторов, при обследовании супружеских пар установлено наличие существенных проблем в брачных отношениях у 78,5 % семейных пар с бесплодием, отмечена связь оценки брачных отношений с типом половой конституции. У мужчин в парах с неустойчивой супружеской связью чаще отмечается снижение уровня общего тестостерона. При этом мужчины чаще предъявляют жалобы на ухудшение сексуальных отношений с партнером, ухудшение эректильной фун­кции [19]. Установлено, что прогрессивный процесс пролиферации клеток Сертоли происходит до 15-летнего возраста. По мнению E. Nieschlag (1999), клетки Сертоли отвечают за уровень сперматогенеза, определяют окончательный уровень яичек и продукцию спермы у взрослых мужчин [1]. Количество примордиальных фолликулов, находящихся в яичниках девочки к моменту становления менструальной функции, также связано с пубертатным периодом развития [10]. Пубертатный период – переходное состояние между детством и половой зрелостью, когда под контролем нейроэндокринных факторов наступают физические и психические изменения в организме ребенка. Происходит динамическое развитие наружных и внутренних половых органов, развитие вторичных половых признаков, дифференцировка полового поведения. Сроки наступления пубертата зависят от множества генетических факторов и внешних условий: расовой и этнической принадлежности, особенностей экологии, географического местоположения [25]. На формирование репродуктивной функции оказывают воздейст­ вие социально-гигиенические условия проживания и даже характер питания [26]. Изучению влияния особенностей полового развития в пубертатном периоде на становление репродуктивной функции посвящено много исследований. Внимание авторов сосредоточено на изучении причин задержки полового развития, диагностике и лечении различных вариантов задержки пубертата. Отмечена связь нарушений репродуктивного здоровья с соматической и андрологической патологией [27–29], ожирением у мальчиков [30], гипогонадизмом [31], с особенностями становления репродуктивного здоровья у девушек в пубертатном периоде [32, 33]. В клинике в подавляющем большинстве случаев выявляется функциональная задержка пубертата и лишь у 0,1 % подростков. Причины задержки полового со-

зревания имеют органическую природу, обусловленную патологией гипофизарно-гонадной системы или патологией гонад [34]. Выделяют несколько вариантов функциональной задержки развития: •• конституциональную задержку роста, носящую наследственный характер; •• соматогенную задержку, сочетающуюся с различными патологическими состояниями: ожирением, хроническими заболеваниями сердца, почек, печени, желудка, негативными социальными факторами; •• ложную адипозогенитальную дистрофию, связанную с поражением центральной нервной системы инфекционного, гипоксического или травматического генеза, возникающую в любом возрасте, чаще в перинатальном периоде [34]. Для диагностики задержки полового развития применяют антропометрический метод, шкалу Таннера, функциональные тесты с люберином, аналогами ЛГ [23, 35]. Научным центром здоровья детей НИИ гигиены и охраны здоровья детей и подростков РАМН разработано пособие для универсальной оценки физического развития младших школьников. Для визуальной оценки полового развития пособие рекомендует использовать шкалу Таннера. С проблемой бесплодия в браке обращаются люди зрелого возраста, с завершенным физическим и половым развитием, пребывающие в периоде зрелой сексуальности. Средний возраст пациентов, обратившихся по поводу бесплодия, составляет 32–33 года, продолжительность жизни в браке – от 4 до 5 лет; длительность бесплодия – 3–4 года. Начало половой жизни с 18–19 лет. Регулярная половая жизнь с 23–24 лет, со средним физиологическим ритмом половой жизни 2–3 раза в неделю. В повторном браке состоят около 30–33 % мужчин. Внешне мужчины с бесплодием, как правило, ничем не отличаются от фертильных мужчин [19]. У мужчин с бесплодием чаще отмечаются задержка полового развития и слабый тип половой конституции. Слабый тип половой конституции отмечается в 3 раза чаще, а средний тип – в 1,5 раза реже у мужчин с бесплодием, чем у фертильных мужчин. И наоборот, средний сильный тип – в 7 раз чаще у фертильных мужчин, чем у мужчин с бесплодием. Задержка пубертатного развития и торможение пубертатных проявлений отмечаются в 4 раза чаще у пациентов с бесплодием [19]. Мужчины с бесплодием отличаются меньшей величиной трохантерного индекса, тенденцией к горизонтальному типу оволосения, меньшей величиной индексов половой конституции (Кг и Кф) [19]. Нарушения сперматогенеза, астенозооспермия и олигоастенозооспермия наблюдаются значительно чаще при задержке пубертатного развития у пациентов

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

33

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

со слабым типом половой конституции. На фоне патогенетической терапии стойкая положительная динамика показателей спермограммы чаще отмечается у мужчин со средним типом половой конституции, чем у мужчин со слабым типом. Установлено, что при нормальном физиологическом уровне гормонов ФСГ, как правило, в 2 раза выше, а общий тестостерон достоверно ниже у мужчин с бесплодием, чем у фертильных мужчин. У фертильных мужчин средний показатель общего тестостерона составляет 19 нмоль/мл, ФСГ – 3,6 мМЕ/мл; а у мужчин с секреторным бесплодием общий тестостерон – 15– 16 нмоль/мл, ФСГ – 6–7 мМЕ/мл [19]. Недостаточная информативность и изученность связи репродуктивной функции с половой конституцией, гармоничностью полового развития в пубертатном периоде, разнообразие причин, вызывающих бесплодие, и наличие разногласий объясняют желание и необходимость изучения репродуктивной функции с позиции конституциональной нормы. Учитывая прогностическую значимость возраста, фертильности и овариального резерва у женщин, значимость показателей спермограммы при лечении бесплодия в паре, представляет интерес исследование возрастной и конституционной нормы овариального резерва у женщин, возрастных и конституциональных показателей спермограммы у мужчин до 25 лет и старше. Представляет научный и практический интерес оценка вероятности вынашивания в зависимости от

типа половой конституции женщины. Оценка эффективности лечения бесплодия, учитывающая половую конституцию партнеров, позволит улучшить отбор кандидатов на программы ВРТ, повысит эффективность методов лечения бесплодия, уточнит возможные причины неудач. Доступные для широкого применения шкалы оценки половой конституции Г.С. Васильченко и И.Л. Ботневой будут способствовать расширению возможностей клинической оценки половой и репродуктивной функции партнеров при бесплодии в браке в условиях поликлиники. Изучение корреляции заболеваний мужской и жен­ ской репродуктивной системы с типом половой конституции позволит расширить представление о влиянии медико-биологических факторов на причины бесплодия и результаты лечения бесплодия. Исследование уровня супружеской и сексуальной адаптации партнеров в бесплодном браке с различными типами половой конституции будет способствовать изучению факторов, влияющих на успех лечения бесплодия в браке. Изучение половой конституции партнеров и включение в алгоритм обследования пары при лечении бесплодия будет иметь важное практическое значение. Бесплодие – важнейшая социально значимая медико-биологическая проблема, требующая дальнейшего изучения и анализа факторов, позволяющих прогнозировать вероятность наступления и исхода беременности, целесообразность и выбор тактики лечения.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

34

1. Нишлаг Э. Андрология. Мужское ­здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Пер. с англ. Под ред. Э. Нишлага, Г.М. Бере. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 3–11.

2. Леонтьева O.A., Воробьева O.A., ­Козлов В.В. Прогностическое значение показателей спермограммы в программе оплодотворения ооцитов человека в культуре. Пробл репрод 2000;5:39–49.

3. Артифексов С.Б., Сергеев М.Ю., ­Бордачева И.Б., Артифексова М.С. ­Интегральный показатель – новый ­способ оценки фертильности мужчин. Совр техн в медицине 2011;3:106–9.

4. Тарасова М.Н., Чистякова Г.Н., ­Ремизова И.И., Газиева И.А. К диагностике нарушений репродуктивной функции мужчин. Пробл репрод 2008;14(5):52–5.

5. Федорова И.Д., Кузнецова Т.В. Генетические факторы мужского бесплодия. Журн акуш и жен бол 2007;56(1):64–72.

6. Радченко О.Р. Факторы риска ­мужского бесплодия. Методы профилактики. Практич мед 2011;6:218–20.

7. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. ­ озрастной андрогенный дефицит В и эректильная дисфункция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 176 с.

8. Rosenwaks Z., Davis O.K., Damario M.A. The role of maternal age in assisted ­reproduction. Hum Reprod 1995;10 Suppl 1:165–73.

9. Корнеева И.Е. Современная ­концепция диагностики и лечения ­бесплодия в браке. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2003. 35 с.

10. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., ­Чинчаладзе А.С. Факторы, ­определяющие овариальный резерв ­женщины. Журн акуш и жен бол 2009;58(2):65–71.

11. Васильченко Г.С., Агаркова Т.Е., Агарков С.Т. Справочник: сексопатология. М.: Медицина, 1990. 576 с.

12. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., ­Фанченко Н.Д. и др. Значение оценки овариального резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста. Пробл репрод 2005;11(2):56–9.

13. Vaskivuo T.E., Tapanainen J.S. Apoptosis in the human ovary. Reprod Biomed Online 2003;6:24–35.

14. Витязева И.И. Инновационные ­технологии в лечении бесплодия у пациентов с эндокринопатиями. ­Эндокринология 2009;6(50):39–42.

15. Кулаков В.И. Вспомогательные ­репродуктивные технологии – настоящее и будущее. В кн.: Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 11–14.

16. Herbert D.L., Luck J.C., Dobson A.J. Infertility, medical advice and treatment with fertility hormones and/or in vitro ­fertilization population perspective from the Australian Longitudinal Study on Women’s Health.

Aust N Z J Public Health 2009;33(4):358–64.

17. Сагомонова К.Ю., Орлов В.И., ­Кузьмин А.В. и др. Динамический ­принцип построения функциональных репродуктивных систем женского

­организма в спонтанном и стимулированном циклах. В кн.: Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. С. 71–83.

18. Рищук С.В., Тарасова Н.А., ­ Мирской В.Е. и др. Репродуктология как наука и врачи-репродуктологи в системе практического здравоохранения. TERRA MEDICA 2012;1:3–10.

19. Ярман В.В., Новиков А.И., ­Михайличенко В.В. Половая конституция и бесплодие. Тактика лечения. LAP LAMBERT Academic Publishing, 2011. 152 с.

20. Маслов М.С. Учение о конституциях и аномалиях конституции в детском возрасте. Л.: Практическая медицина, 1926.

256 с.

21. Казначеев В.П., Казначеев С.В. ­Адаптация и конституция человека. ­Новосибирск: Наука, 1986. 120 с.

22. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. ­Конституция, ее маркеры и соматическая патология. Основы общей патологии. Учебное пособие для медицинских вузов. СПб.: Элби-СПб., 1999. С. 94–108.

4

23. Минухин А.С. Конституциональная форма сексуально-поведенческой ­дезадаптации молодоженов. Межд мед журн 2007;3:25–8.

24. Агарков С.Т. Супружеская дезадаптация. М.: Эдиториал УРСС, 2004. 256 с.

25. Смирнов В.В., Маказан Н.В. ­Функциональная задержка полового развития: причины, диагностика, лечение. Леч врач 2012;1:30–4.

26. Лебедева Т.Б., Баранова А.Н. ­Медико-социальные аспекты физического и полового развития девочек и девушек. Экология человека 2003;4:36–8.

27. Сивохина Т.А., Лакшина А.А. ­Репродуктивное здоровье: влияние ­соматических заболеваний девочек-подростков на его становление. Паллиативная мед и реабилит 2007;4(4):9–11.

28. Дутов Ю.В., Когай М.А., Горелкин А.Г., Селяцкая В.Г. Конституционально-­ эндокринные особенности у юношей 15–17 лет с различным ­андрологическим статусом. Вестн нов мед технол 2008; 25(1):56–9.

29. Сагалов А.В. Амбулаторно-поликлиническая андрология. Руководство для врачей. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.

30. Солодилова Е.А., Кондратьева И.Е., Кравец Е.Б., Горбатенко Е.В. ­Особенности полового созревания у мальчиков с ожирением. Куб науч мед вестн 2011;3:158–64.

31. Лысенко И.М. Нарушения полового развития. Гипогонадизм. Охрана ­материнства и детства 2011;2(18):45–55.

32. Филонова Л.В., Кучумова О.Ю. ­Клинические особенности течения ­перинатального и препубертатного ­периодов у девочек-подростков с нарушением становления ­репродуктивной функции. Урал мед журн 2008;1 2:54–9.

33. Баранов А.А., Шарков С.М., Язык С.П. Репродуктивное здоровье ­детей Российской Федерации; проблемы и пути решения. Рос педиатр журн 2010;1:4–7.

34. Дедов И.И., Семичева Т.В., ­Петеркова В.А. Половое развитие детей, норма и патология. М., 2002. С. 52–55, 141–150.

35. Литовченко О.Г., Винокурова И.В. Особенности полового созревания уроженцев Среднего Приобья. Вестн Оренбургского госуниверситета 2008;10:236–9.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

35

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Витамин D, мужское здоровье и мужская репродукция И.А. Тюзиков1, С.Ю. Калинченко2, Л.О. Ворслов2, Ю.А. Тишова2 ООО «Медицинский центр диагностики и профилактики», Ярославль; 2 кафедра эндокринологии ФПК МР ФГБОУ ВПО РУДН, Москва

1

Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru В литературном обзоре представлены современные данные, доказывающие важную физиологическую роль витамина D и его дефицита для мужского здоровья в целом и мужской репродукции в частности. На сегодняшний день эти доказательства базируются в основном на экспериментальных работах с животными и на клинических наблюдательных исследованиях, доказательная база которых пока недостаточна для формулировки общей концепции дефицита витамина D в современной репродуктологии. Однако, учитывая высокую распространенность мужского бесплодия, недиагностированного андрогенного дефицита и дефицита витамина D, находящихся между собой в теснейших достоверных патофизиологических связях, можно предположить, что дальнейшие исследования в области эндокринологии витамина D могут привести к появлению новых методов оценки мужской репродуктивной функции и разработке новых патогенетических терапевтических подходов к лечению мужского бесплодия. Эти перспективы особенно важны, если учесть, что бесплодием страдают не менее 10–20 % супружеских пар, и эта цифра постоянно увеличивается. Несмотря на то что витамин D пока не входит в перечень препаратов для лечения мужского бесплодия, его влияние на андрогенный статус мужчины, являющийся эндокринологическим базисом половой и репродуктивной функций, и позитивные эффекты на сперматогенез в экспериментальных исследованиях следует считать доказанными. Кроме того, необходимы крупномасштабные клинические рандомизированные исследования для определения оптимального физиологического уровня 25(OH)-витамина D для профилактики и лечения нарушений мужской фертильности. Ключевые слова: витамин D, мужская репродукция, дефицит витамина D, андрогенный дефицит, мужское бесплодие

Vitamin D, men's health and male reproduction I.A. Tyuzikov1, S.Yu. Kalinchenko2, L.O. Vorslov2, Yu.A. Tishova2 OOO Medical Diagnosis and Prevention Center, Yaroslavl; Department of Endocrinology, Faculty for Postgraduate Training of Medical Workers, Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow 1

2

О б з о р н ы е

с т а т ь и

In the literary review the modern data proving an important physiological role of vitamin D and its deficiency for man's health in whole and the male reproduction, in particular is presented. For today these proofs are based basically on experimental works with animals and on clinical observant researches which demonstrative base while is insufficient for a formulation of the general concept of vitamin D deficiency for modern medicine. However, there are some encouraging results deserving a complex estimation and the further basic researches. Consi­ dering high prevalence of male infertility, not diagnosed androgen deficiency and vitamin D at men, which have intime authentic pathophysiological communications, it is possible to assume that the further researches in area endocrinology of vitamin D can come to new methods of an estimation of men's reproductive function and working out of new pathogenetic therapeutic approaches in male infertility treatment. These prospects are especially important if to consider that infertility suffers not less than 10–20 % of married couples, and this figure constantly increases. In spite of the fact that vitamin D is not included yet into the list of preparations for treatment of male infertility, but its influence at male androgen status which is endocrinological basis of sexual and reproductive functions, and positive effects at spermatogenesis in experimental researches is necessary to consider proved. Besides, large-scale clinical randomized researches are necessary for definition of an optimal 25(OH)-vitamin D level for prevention and treatment of male fertility's disorders.

36

Key words: vitamin D, male reproduction, deficiency of vitamin D, androgen deficiency, male infertility

Введение Сегодня человечество испытывает существенные репродуктивные проблемы, из которых одной из наи­ более серьезных обоснованно считается прогрессирующее ухудшение мужской фертильности. Частота «мужского» фактора семейного бесплодия только за последние 20 лет достигла критического для популяционной репродукции показателя в 50 % [1, 2]. При существующих подходах к диагностике мужского бес-

плодия не удается выявить его причины в 44–70 % случаев [3]. Мужчины с неуточненным (идиопатическим) бесплодием обречены на длительные и беспер­ спективные курсы хаотичной эмпирической терапии, которая не только не решает проблему в корне, но и существенно затягивает длительность периода инфертильности, являющегося одним из ключевых прогностических факторов бесплодного брака [3]. Сегодня в мире идут активные исследования в области эндо­

4

кринологической репродуктологии, которые позволяют искать патогенетические пути решения проблем репродукции в связке с растущей «неинфекционной эпидемией» гормонально-метаболических заболеваний (ожирение, нарушения углеводного обмена, метаболический синдром, гормональные нарушения) и которые уже привели к современному переосмыслению роли целого ряда метаболических факторов в патогенезе мужского бесплодия. Нарушения обмена витаминов при бесплодии всегда привлекали внимание исследователей и клиницистов. Нет такого врача, который бы не рекомендовал своим бесплодным пациентам прием тех или иных витаминов. Сегодня пристальное внимание приковано к эффектам витамина D, который до недавнего времени рассматривался только лишь как важный регулятор фосфорно-кальциевого обмена в костной ткани, почках и кишечнике. Появившиеся в последние годы работы по эндокринологии витамина D свидетельствуют, что он может оказаться перспективным фармакотерапевтическим средством в лечении многих соматических и уроандрологических заболеваний, включая мужское бесплодие [4–9]. Витамин D и мужчина: парадигмы и парадоксы Как ни странно, но витамин D никогда ранее не считался «мужским» витамином. Наши традиционные представления о нем связаны, прежде всего, с его ключевой ролью в кальциево-фосфорном гомеостазе и влиянием на минеральную плотность костной ткани [9]. Однако, в отличие от всех других витаминов, он не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, так как он биологически не активен и только за счет двухступенчатого метаболизма в организме превращается в активную гормональную форму D3 [9]. Витамин D оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами (витамина D рецепторами, или VDR), локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов (головной мозг, предстательная железа, молочная железа, кишечник, кости, почки, яички, мужские и женские мочеполовые органы, клетки иммунной системы), при этом ряд из них продуцируют ферменты, участвующие в синтезе D-гормона [9]. Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению форм витамина D, которые относятся к классу секостероидов (D1, D2, D3 (именно его рассматривают как «истинный» витамин D, тогда как другие представители этой группы считают модифицированными производными витамина D), D4, D5) [9]. Все изоформы витамина D и тканевые ядерные рецепторы к 1,25(ОН)2-витамину D3 (VDR) в организме составляют единую эндокринную систему витамина (гормона) D, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов

(медленный геномный механизм) и быстрых негеномных реакций [9]. При этом лишь сам D-гормон и гидро­ ксилирующие ферменты являются активными компонентами D-эндокринной системы [9, 10]. Представления о физиологической функции системы гормона D в настоящее время значительно расширились. Дефицит витамина D, который сегодня является новой «неинфекционной эпидемией XXI века», у мужчин тесно связан с патогенезом андрогенного дефицита, ожирения, инсулинорезистентности, синдрома хронической усталости и достоверно повышает риск общей, онкологической и кардиоваскулярной смертности у мужчин независимо от возраста [11–14]. Удивительно, но установлены сезонные колебания уровня витамина D с высоким уровнем летом и осенью и низкими уровнями зимой и весной, которые практически совпадают с аналогичными годичными циклами уровня тесто­ стерона, что позволяет говорить о наличии тесной достоверной связи между метаболизмом андрогенов и витамина D [15, 16]. Известно, что пациенты с тестикулопатиями достоверно чаще страдают остеопенией и остеопорозом, даже при нормальном уровне тесто­ стерона. Одной из причин этого, казалось бы, парадок­ сального факта может быть дефицит витамина D [17, 18]. Андрологические таргеты витамина D Сывороточные уровни 25(OH)-витамина D демон­ стрируют сезонные колебания с высоким уровнем летом и осенью и низкими уровнями зимой и весной [16]. У жителей северных стран, характеризующихся существенными сезонными различиями уровня естест­ венной освещенности, наблюдается снижение уровня витамина D в крови в темные зимние месяцы и пик его концентрации в течение лета, при этом пик максимальной рождаемости наблюдается весной [16]. Есть несколько возможных объяснений этому парадоксу, в том числе сезонные изменения гипоталамо-гипофизарной системы и нейротрансмиттеров головного мозга (серотонин, дофамин и эндогенные опиоиды) [16]. Низкий уровень витамина D и андрогенный дефицит независимо повышают мужскую смертность [14, 19, 20]. Учитывая тот факт, что оба патологических состояния тесно связаны с ожирением, именно оно рассматривается как общий механизм повышенной мужской смертности, так как крайне часто ассоциируется с сердечно-сосудистыми катастрофами, являющимися наиболее частой причиной летальности современного человека вообще [21]. В вышеупомянутых исследованиях связь дефицита витамина D и андрогенов с повышенной мужской смертностью сохраняется достоверно высокой даже после поправки на индекс массы тела [19, 20, 22]. Регуляция экспрессии генов метаболизма витамина D изменяется в соответствии с уровнем андрогенов [23]. Эти данные позволяют предположить, что дефицит андрогенов может гипотетически

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

37

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

38

4

2013

усиливать неблагоприятные для здоровья последствия дефицита витамина D [15, 24]. Крупное европейское исследование EMAS (2012) выявило независимые корреляции между уровнями витамина D и андрогенов у мужчин [11]. Уровень 25(OH)-витамина D3 положительно коррелировал с уровнем общего и свободного тестостерона и отрицательно коррелировал с уровнем эстрадиола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) при поправках на возраст [11]. Дефицит витамина D достоверно ассоциировался у мужчин с компенсированным и вторичным гипогонадизмом [11]. Имеющиеся исследования позволяют также предполагать, что терапия витамином D может повысить уровень тестостерона: мужчины, включенные в программу снижения веса и получавшие по 83 мг (3332 МЕ) витамина D в день в течение 1 года, имели более высокие уровни общего, биодоступного и свободного тестостерона, чем мужчины в группе плацебо [13]. Однако механизмы этого явления в значительной мере неясны. Существует ряд доказательств того, что дефицит витамина D может быть вовлечен в патогенез инсулинорезистентности и метаболического синдрома, но механизмы такого участия также остаются не до конца понятными [25, 26]. Дефицит витамина D также независимо связан с низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и степенью выраженности ожирения [27, 28]. Есть точка зрения, что дефицит витамина D и патогенетически связанный с ним андрогенный дефицит могут быть важными эндокринологическими механизмами у мужчин, нарушающими соотношение жирозапасающих (пролактин, инсулин, кортизол) и жиросжигающих (гормон роста, катехоламины, половые гормоны, тиреоидные гормоны) гормонов. При этом развивающееся ожирение, в свою очередь, может способствовать дальнейшему уменьшению уровня циркулирующего в крови витамина D за счет повышенного его захвата жировой тканью [29]. С другой стороны, пациенты с ожирением могут избегать солнечного света, который необходим для синтеза витамина D в коже, так как страдают соматическими заболеваниями, ассоциированными с ожирением (прежде всего, сердечно-сосудистыми), не позволяющими им долго находиться под прямыми лучами солнца, что приводит к дефициту витамина D [30]. Как бы там ни было, но существуют доказательства того, что низкий уровень витамина D может рассматриваться как независимый предиктор ожирения [31, 32]. Таким образом, взаимосвязь между низким уровнем витамина D и инсулинорезистентностью может быть опосредована как раз известным негативным метаболическим влиянием ожирения на углеводный обмен. Более того, восполнение дефицита витамина D благоприятно влияет на эффекты эндогенного инсулина, стимулируя экспрессию инсулиновых рецепторов и тем самым улучшая инсулино-опосредованный внутриклеточный

транспорт глюкозы [33]. Кроме того, витамин D участвует в механизмах промоции гена инсулина человека, так как 1,25(OH)2-витамин D3 обеспечивает активацию его транскрипции [34, 35]. Витамин D регулирует внеклеточный и внутриклеточный обмен кальция, который необходим для инсулиноопосредованных внутриклеточных процессов в инсулинозависимых тканях (скелетные мышцы, жировая ткань) [33]. Изменения в уровне кальция в клетке могут иметь неблагоприятные последствия для секреции инсулина, процесс синтеза которого, в свою очередь, опосредован кальцием [36]. Наконец, поскольку витамин D оказывает модулирующее действие на иммунную систему, гиповитаминоз D может вызывать системный воспалительный ответ по аналогии с таковым при ожирении, который опятьтаки способен индуцировать инсулинорезистентность и андрогенный дефицит [37, 38]. Инсулинорезистентность независимо от механизмов своего развития имеет существенное негативное влияние на половую и репродуктивную системы мужчины, индуцируя метаболическую нейропатию, симпатическую гиперактивность, способствуя прогрессированию как ожирения, так и андрогенного дефицита, что заканчивается выраженным спермальным окислительным стрессом, лежащим в основе современной теории патогенеза мужского бесплодия [39–41] (рис. 1). Некоторые исследователи выдвинули рабочую гипотезу, согласно которой мутации гена CYP2R1, широко экспрессируемого в яичках и запускающего эффекты 25-гидроксилазы витамина D, ведут к дефициту витамина D [42, 43]. У всех пациентов с орхипатией уровень 25(OH)-витамина D был статистически ниже, чем у здоровых мужчин [43]. Пациенты с орхипатией имели остеопению и остеопороз, несмотря на нормальные уровни тестостерона, у них были увеличены уровни маркеров нарушения костного метаболизма и выявлялись изменения на энергетической денситометрии в бедренных костях, шейном и поясничном отделах позвоночника [42, 43]. P. Anagnostis et al. (2013) провели анализ баз данных PubMed и Medline, посвященных роли витамина D в репродукции человека, за последние 30 лет [44]. Полученные авторами результаты свидетельствуют, что витамин D вовлечен в многочисленные функции репродуктивной системы человека, как у мужчин, так и у женщин. У мужчин уровень витамина D определяет качественные и количественные параметры эякулята, в том числе подвижность и морфологию сперматозоидов [8, 44]. Таким образом, участие витамина D в репродукции человека становится все более доказанным научным фактом [8, 44–46]. Репродуктивная эндокринология витамина D у мужчин В последнее время появляется все больше данных о значении витамина D для созревания сперматозо­ идов [47–51]. Выявлена взаимосвязь между низким

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

КЛАССИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D КИШЕЧНИК: • абсорбция кальция • синтез кальцийсвязывающего белка • абсорбция фосфатов ПОЧКИ: • синтез 1,25(OH)2-витамина D3 • реабсорбция фосфатов • реабсорбция кальция КОСТНАЯ ТКАНЬ: • промоция образования костной ткани • усиление костной резорбции за счет повышения количества и активности остеокластов

НЕКЛАССИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА: • секреция инсулина • инсулинорезистентность ИММУННАЯ СИСТЕМА: • хроническое системное воспаление ГИПОФИЗ: • влияние на уровень гонадотропинов • обмен некоторых мозговых нейротрансмиттеров и гормоноидов ЯИЧКИ: • синтез андрогенов • сперматогенез • созревание сперматозоидов ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ ЖЕЛЕЗА: • промоция аутоиммунного воспаления • регулирование активности RHO-киназ (кальцийнезависимая контрактильность гладких мышц за счет повышения чувствительности к кальцию) • регуляция апоптоза и пролиферации

[57]. Другой путь взаимодействия с D-рецептором – быстрый негеномный, который реализуется на поверхности клетки и приводит к более быстрому реагированию генов в течение нескольких секунд и минут [58]. В экспериментальных исследованиях показано, что в половых путях самцов крыс D-рецепторы находятся в гладких мышцах придатка яичка, сперматогониях и клетках Сертоли [48, 59]. Экспрессия рецептора витамина D выявлена также в предстательной железе и семенных пузырьках [24, 46, 51]. Последний факт может свидетельствовать о потенциально важной роли витамина D в метаболизме половых придаточных желез, секретирующих спермоплазму [60]. Имеющиеся немногочисленные работы указывают, в частности, на возможность развития аутоиммунного хронического простатита у животных с блокадой D-рецепторов [61].

D-рецепторы (VDR) обнаружены и в человеческих сперматозоидах [62]. Ультрамикроскопические исследования показали, что наибольшая плотность VDR имеет место в ядрах половых клеток человека [62–64]. Установлено, что витамин D активирует определенные участки 19 из 2483 специфических генов, выявленных в клетках яичек мышей [65]. Из этих генов наиболее важным регулятором сперматогенеза может быть ген, регулирующий клеточный гомеостаз холестерина (ген ABCA1), который представлен главным образом в клет­ ках Сертоли. У мышей, нокаутированных по гену ABCA1, отмечалось значительное уменьшение уровня интратестикулярного тестостерона и снижение количества сперматозоидов по сравнению с интактными

О б з о р н ы е

уровнем витамина D и снижением количества подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов, в частности [47–49]. Мужчины с дефицитом витамина D (сывороточный уровень < 10 нг/мл) имели более низкое количество подвижных, прогрессивно подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов по сравнению с мужчинами с нормальным уровнем витамина D (> 30 нг/мл) [48, 51, 52]. Однако на данный момент крупных рандомизированных исследований недостаточно для того, чтобы можно было однозначно указать механизмы негативного влияния дефицита витамина D на созревание сперматозоидов. Тем не менее дефицит витамина D сегодня многие исследователи рассматривают как перспективный диагностический и терапевтический таргет при мужском бесплодии [8, 24, 44]. Как было указано ранее, биологическое действие витамина D опосредуется через специфические D-рецепторы (VDR), которые также представлены в репродуктивной системе мужчин и женщин [53, 54]. Молекула витамина D связывается с ядерным D-рецептором, после чего происходит гетеродимеризация Х-рецепторов ретиноидов [55]. Это, в свою очередь, приводит к связыванию витамина D с промоторными локусами генов-мишеней [55]. D-рецепторы также взаимодей­ ствуют с другими транскрипционными факторами, например белками и коактиватором транскрипции и кальцийсвязывающими белками [56]. Это медленный геномный путь, ведущий к изменениям в транскрипции гена в течение нескольких часов или дней

с т а т ь и

Рис. 1. Классические и неклассические эффекты витамина D у мужчин (адаптировано из [8, 83])

39

АНДРОЛОГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

40

4

2013

животными [66]. Отсутствие гена ABCA1 приводит к истощению запасов липидов (в том числе, ЛПВП) в клетках Лейдига, которые являются основным источником холестерина для стероидогенеза. Таким образом, функция клеток Лейдига может быть нарушена при отсутствии или мутации гена ABCA1 [66]. L. Zanatta et al. (2011) сообщили, что нарушение метаболизма 1,25(OH)-витамина D в плазматической мембране может приводить к нарушению поглощения кальция и дисфункции фермента γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП) в незрелых яичках крысы, а γ-ГТП участвует в синтезе специфических белков, секретируемых клетками Сертоли [67]. Доказано, что регулятором функции D-рецепторов в яичках выступает тестостерон [68, 69]. Кроме того, андрогены усиливают активность 1-α-гидроксилазы – ключевого фермента метаболизма витамина D, который преобразует 25(OH)-витамин D в биологически более активную форму 1,25(OH)-витамин D2 [70]. В экспериментальных исследованиях витамин D продемонстрировал мощный стимулирующий эффект на накопление аминокислот в яичках 11-дневных крыс, который может быть заблокирован циклогексимидом [71]. Витамин D играет важную роль в реализации как геномных эффектов в яичках, обусловленных ядерной протеинкиназой А, так и в реакциях, происходящих с участием Ca2+/K+-каналов на плазменных клетках мембраны [71]. V.L. Akerstrom et al. (1992) выявили повышенное поглощение кальция клетками Сертоли TM4-типа, которое опосредовано через 1,25(OH)2витамин D3 [72]. В исследованиях человеческой спермы обнаружено влияние 1,25(OH)2-витамина D3 на уровень холестерина и фосфорилирование спермальных белков, что приводит к повышению жизнеспособности сперматозоидов [73]. Таким образом, витамин D может играть важную роль в процессах экстратестикулярного созревания спермы путем воздействия на капацитацию и модулирования жизнеспособности половых клеток. Недавно S. Aquila et al. (2009) показали, что 1,25(OH)2-витамин D3 через D-рецепторы увеличивает внутриклеточный уровень ионов кальция Ca2+ в сперме и активизирует белок движения спермиев акрозин [47]. 1,25(OH)2-витамин D3 снижает содержание триглицеридов одновременно с увеличением активности липазы спермы [47]. С учетом этого выдвинута гипотеза, что липидный обмен в сперматозоидах активизируется для удовлетворения их энергетических потребностей, которые активно расходуются в процессе капацитации, а витамин D позволяет половым клеткам расходовать энергию в меньших объемах, но в течение более длительного времени [47]. Витамин D и репродукция (экспериментальные исследования) У диабетических крыс лечение 1,25(OH)2-витамином D3 обладает защитным эффектом в отношении

повреждений сперматогенеза, индуцируемых аллоксаном [74]. По мнению исследователей, этот протективный эффект обусловлен повышением уровней тесто­ стерона и 17β-эстрадиола в яичке, которые защищают тестикулярную ткань от окислительного стресса [74]. У самцов D-дефицитарных крыс, несмотря на их сохраненную плодовитость, отмечается 45 % снижение частоты успешной вязки с самкой и снижение на 73 % общего коэффициента рождаемости по сравнению с интактной группой [75, 76]. В яичках D-дефици­ тарных самцов крыс при морфологическом исследовании обнаруживается неполный сперматогенез и дегенеративные изменения герминогенного эпителия [77].

A.M. Uhland et al. (1992) показали, что восстановления уровня витамина D и кальция у D-дефицитарных самцов крыс было достаточно для восстановления их фертильности [78]. У самцов с дефицитом витамина D на фоне редуцирования гена ароматазы наблюдается снижение ее активности в яичках и придатках на 42 и 65 % соответственно, а одновременное повышение уровней ЛГ и фолликулостимулирующего гормона указывает на развитие гипергонадотропного гипогонадизма [54]. Восстановление у этих животных уровней эстрадиола нормализует гистологические нарушения в мужских половых железах, в то время как добавление кальция повышает активность ароматазы и частично корректирует проявления гипогонадизма [54]. У самцов мышей, мутантных по VDR, наблю­даются приз­ наки существенного снижения половой ­активности с уменьшением объема спермы, концентрации и подвижности сперматозоидов, а также гистологические нарушения в ткани яичек [54]. Интересно, что нарушений в мужских репродуктивных органах при мутациях гена 1-α-гидроксилазы, опосредованной тесто­ стероном, не выявляется [79]. Витамин D и репродукция (клинические данные) У мужчин уровень витамина D может предопределять сохранность сперматогенеза, качество спермы и анатомо-функциональное состояние яичек (D-дефицитарная тестикулопатия, ведущая к гипогонадизму) (рис. 2). Связь витамина D и андрогенов у мужчин была рассмотрена ранее. Как известно, кальций, в обмене которого витамину D отводится одна из ключевых ролей, играет важную роль и в мужской репродуктивной системе, где он необходим для обеспечения подвижности сперматозоидов и активации акросомальной реакции [17]. Однако роль витамина D как регулятора интратестикулярного обмена кальция долгое время оставалась неясной. J.M. Blomberg et al. (2011) изучили связь между качеством эякулята и статусом по витамину D в перекрестном исследовании 300 мужчин [46]. Авторы обнаружили положительную корреляцию между сывороточным уровнем 25(OH)-витамина D, под-

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Витамин D АНДРОГЕННЫЙ СТАТУС • Положительные связи между уровнем 25(OH)-витамина D и тестостероном у мужчин • Содружественные годичные колебания уровней 25(OH)-витамина D и тестостерона • Низкий уровень витамина D ассоциируется со вторичным и компенсированным мужским гипогонадизмом • Лечение витамином D может повышать уровень тестостерона у мужчин

СПЕРМАТОГЕНЕЗ • Положительные связи статуса по витамину D и показателями эякулята (подвижность, морфология) • 1,25(OH)2-витамин D3 улучшает подвижность сперматозоидов и активирует их акросомальную реакцию

ТЕСТИКУЛОПАТИЯ • Ассоциация между низким уровнем экспрессии гена CYP2R1 и низким уровнем 25(OH)-витамина D • У мужчин с тестикулопатией высока частота остеопении и остеопороза, повышен уровень маркеров нарушения костного метаболизма, несмотря на нормальный уровень тестостерона

дило к значительному снижению уровня интерлейкина-8 в семенной плазме, что, по мнению исследователей, должно было бы сопровождаться улучшением качества эякулята [81, 82]. Но, к сожалению, этого не произошло, и дальнейшие исследования элокальцитола, который в первую очередь рассматривался как возможный перспективный препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и гиперактивного мочевого пузыря, были прекращены в связи с разочаровывающими результатами. Тем не менее установление факта, что 1,25(OH)2-витамин D3 оказывает влияние на функциональные параметры эякулята, может оказаться полезным для развития новых терапевтических подходов к лечению мужских репродуктивных нарушений. В последнее время стали накапливаться новые данные о возможных механизмах влияния витамина D на простатический метаболизм, поскольку хронические простатиты остаются одной из наиболее частых и одновременно курабельных причин, ассоциированных с патоспермией, хотя до сегодняшнего дня эта связь до конца не исследована и не установлена [3]. Одним из гипотетических общих механизмов связи хронического простатита и мужского бесплодия может быть именно дефицит витамина D, поскольку экспрессирующиеся в предстательной железе D-рецепторы предопределяют участие витамина D в регуляции простатического метаболизма за счет недавно установленных механизмов, а именно: влияния на систему внутриклеточных простатических ферментов RHO-киназ, ингибирования синтеза провоспалительных интерлейкинов и апоптоза, торможения простатической пролиферации [83]. Дефицит витамина D и мужское бесплодие: что предпринять и надо ли лечить? На сегодняшний день не существует ни одного руководства мировых и европейских научных сообществ, занимающихся вопросами мужской репродукции, в которых бы нашла свое отражение концепция дефи-

О б з о р н ы е

вижностью и прогрессивной подвижностью сперматозоидов [46]. Дополнительный перекрестный анализ показал, что 1,25(OH)2-витамин D3 увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция в сперматозоидах человека посредством VDR-опосредованного высвобождения кальция из внутриклеточного депо [46]. Напротив, другое исследование качества эякулята у 307 молодых здоровых мужчин выявило тенденции уменьшения общего количества подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов при повышении уровня витамина D [80]. Однако эти тенденции полностью исчезали в многомерной модели с поправкой на сезон, историю болезни репродуктивной системы, курение, молодой возраст, курение матери во время беременности, прием алкоголя матерью во время беременности, время полового воздержания и время начала исследования образцов [80]. Кроме того, C. Foresta et al. (2011) исследовали экспрессию гена CYP2R1, кодирующего 25-гидроксилазу, у 57 пациентов с тестикулопатиями (Сертоли-клеточный синдром или тяжелый гипосперматогенез) и 41 мужчины группы контроля [42]. Авторы выявили значительное снижение экспрессии белков гена CYP2R1 в сочетании с низкими сывороточными уровнями 25(OH)-витамина D у мужчин с тестикулопатиями по сравнению с контрольной группой. Таким образом, хотя и существуют определенные доказательства связи витамина D с качественными параметрами эякулята у человека, на сегодняшний день нет данных крупных рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности лечения мужского бесплодия препаратами витамина D. Тем не менее имеются предварительные результаты одного из рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в фазе II по изучению эффективности элокальцитола – синтетического производного витамина D3, который применяли в течение 3 мес у 121 бесплодного мужчины с хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли [81, 82]. Лечение элокальцитолом приво-

с т а т ь и

Рис. 2. Доказанные патогенетические механизмы влияния витамина D на мужскую репродуктивную систему (адаптировано из [8, 44, 45])

41

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

цита витамина D и мужского бесплодия. Да и самой такой концепции пока не выработано. Есть некоторые общие регламентирующие документы. Так, согласно рекомендациям Европейского эндокринологического общества (2011), дефицит витамина D устанавливается при уровне в крови его активного метаболита 25(ОН)-витамина D менее 20 нг/мл (< 50 нмоль/л), недостаточность витамина D определяется при уровне в крови 25(ОН)-витамина D, равном 21–29 нг/мл (52,5–72,5 нмоль/л) [84]. Есть мнение, что ежедневный прием витамина D при его дефиците должен составлять 600 МЕ для лиц в возрасте до 70 лет и 800 МЕ для пожилых людей в общей популяции [84]. Верхний допустимый уровень суточного потребления витамина D определен как 4000 МЕ/сут [84]. Однако имеются и иные рекомендации о том, что ежедневное потребление 1500–2000 МЕ витамина D3 для взрослого человека 18–70 лет позволяет стабильно поднять уровень в крови 25(OH)-витамина D выше 30 нг/мл, максимальная доза определена как 10 000 МЕ/сут [85]. Добавление 1000 МЕ/сут витамина D приводит к увеличению в крови уровня 25(OH)-витамина D на 10 нг/мл [85]. Таким образом, только недавно сформулирован консенсус, какой уровень витамина D считать дефицитарным. Что же касается доказательной базы, возможности применения витамина D для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и лечения бесплодия у мужчин, как и необходимости тотального скрининга на дефицит витамина D у всех пациентов без исключения, то ее уровень сегодня низкий, а потому соответствующих доказательных рекомен-

даций в современных регламентирующих документах нет [84]. Кроме того, остается неизвестным оптимальный сывороточный уровень 25(ОН)-витамина D, который обладает профилактическим и лечебным эффектом в отношении мужской репродукции. Заключение Сегодня наше представление о физиологической роли витамина D в организме мужчины существенно расширилось, и его классические эффекты регуляции фосфорно-кальциевого гомеостаза и метаболизма кост­ ной ткани дополняются неклассическими гормональнометаболическими эффектами, среди которых обеспечение синтеза мужских половых гормонов (стероидогенез) и поддержание репродуктивной функции мужчины (сперматогенез) рассматриваются как перспективные направления не только эндокринологической репродуктологии и андрологии, но и соматической медицины в целом. Научная клинико-экспериментальная база для такого рода утверждений продолжает активно накапливаться и расширяться, и хотя уровень ее доказательности не может считаться достаточным для формулировки обоснованных и доказательных рекомендаций, можно с большой долей вероятности предположить, что необходимые в этой связи дальнейшие фундаментальные исследования помогут уточнить патогенетическую роль витамина D в мужской репродукции и разработать новые патогенетические подходы к решению такой важнейшей медико-социальной проблемы современной гендерной медицины, как мужское бесплодие.

О б з о р н ы е

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

42

1. Choy J.T., Ellsworth P. Overview of ­current approaches to the evaluation and management of male infertility. Urol Nurs 2012;32(6):286–94.

2. Rouchou B. Consequences of infertility in developing countries. Perspect Public Health 2013;133(3):174–9.

3. Jungwirth A., Diemer T., Dohle G.R. et al. Male Infertility. EAU, 2013. 60 р.

4. Espinosa G., Esposito R., Kazzazi A., Djavan B. Vitamin D and benign prostatic hyperplasia – a review. Can J Urol 2013;20(4):6820–5.

5. Holt S.K., Kolb S., Fu R. et al. ­Circulating levels of 25-hydroxyvitamin D and prostate cancer prognosis. Cancer ­Epidemiol 2013;37(5):666–70.

6. Marusić G., Jeremić D., Vojinov S. et al.

Vitamin D and prostate cancer. Med Pregl 2013;66(5–6):259–62.

7. Motrich R.D., van Etten E., Depovere J. et al. Impact of vitamin D receptor activity on experimental autoimmune prostatitis.

J Autoimmun 2009;32(2):140–8.

8. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch В. ­ itamin D and fertility: a systematic review.

V Eur J Endocrinol 2012;166:765–78.

9. Шварц Г.Я. Витамин Д и Д-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.

10. Castro L.C. The vitamin D endocrine system. Arq Bras Endocrinol Metabol 2011;55(8):566–75.

11. Lee D.M., Tajar A., Pye S.R. et al.

EMAS study group. Association of hypogonadism with vitamin D status: the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol 2012;166:77–85.

12. Nimptsch K., Platz E.A., Willett W.C., Giovannucci E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol 2012;77:106–12.

13. Pilz S., Frisch S., Koertke H. et al.

Effect of vitamin D supplementation on ­testosterone levels in men. Horm Metab Res 2011;43:223–5.

14. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Low free testosterone is associated with heart failure mortality in older men referred for

coronary angiography. Eur J Heart Fail 2011;13:482–8.

15. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. ­Association of vitamin D status with serum androgen levels in men. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73(2):243–8.

16. Rojansky N., Brzezinski A., Schenker J.G. Seasonality in human reproduction: an update. Human Reprod 1992;7:735–45.

17. Yoshida M., Kawano N., Yoshida K. Control of sperm motility and fertility: diverse factors and common mechanisms. Cell Molecul Life Sciences 2008;65:3446–57.

18. Ryan C.S., Petkov V.I., Adler R.A. Osteoporosis in men: the value of laboratory testing. Osteoporos Int 2011;22(6):1845–53.

19. Pilz S., März W., Wellnitz B. et al. ­Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients ­referred for coronary angiography. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3927–35.

20. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Sex steroids and mortality in men referred for

coronary angiography. Clin Endocrinol 2010;73:613–21.

21. Glass A.R., Swerdloff R.S., Bray G.A. et al. Low serum testosterone and sex-hormone-binding-globulin in massively obese men. J Clin Endocrinol Metab 1977;45:1211–9.

22. Nangia V., Matin A., Bhojwani K. et al.

Testicular maturation arrest to testis cancer: spectrum of expression of the vitamin D ­receptor and vitamin D treatment in vitro.

J Urol 2007;178:1092–6.

23. Mordan-McCombs S., Brown T., Wang W.L. et al. Tumor progression in the LPB-Tag transgenic model of prostate ­cancer is altered by vitamin D receptor and serum testosterone status. J Steroid Biochem Molecul Biol 2010;121:368–71.

24. Blomberg J.M. Vitamin D metabolism, sex hormones, and male reproductive function. Reproduction 2012;144(2):135–52.

25. Wehr E., Pilz S., Schweighofer N. et al.

Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2009;161:575–82.

26. Ngo D.T., Chan W.P., Rajendran S. et al.

Determinants of insulin responsiveness in young women: impact of polycystic ovarian syndrome, nitric oxide, and vitamin D. Nitric Oxide 2011;25:326–30.

27. Li H.W., Brereton R.E., Anderson R.A. et al. Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome.

Metabolism 2011;60:1475–81.

28. Panidis D., Balaris C., Farmakiotis D. et al. Serum parathyroid hormone concentrations are increased in women with polycystic ovary syndrome. Clin Chem 2005;51:1691–7.

29. Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C. et al. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutrition 2000;72:690–3.

30. Compston J.E., Vedi S., Ledger J.E. et al.

Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity.

Am J Clin Nutrition 1981;34:2359–63.

31. Hahn S., Haselhorst U., Tan S. et al.

Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Experiment Clin Endocrinol Diabet 2006;114:577–83.

32. Kamycheva E., Joakimsen R.M., Jorde R. Intakes of calcium and vitamin D predict body mass index in the population of Northern Norway. J Nutrition 2003;133:102–6.

33. Pittas A.G., Lau J., Hu F.B., ­Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and ­calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2017–29.

34. Maestro B., Dávila N., Carranza M.C., Calle C. Identification of a vitamin D

4

r­ esponse element in the human insulin ­receptor gene promoter. J Steroid Biochem Molecul Biol 2003;84:223–30.

35. Maestro B., Molero S., Bajo S. et al.

Transcriptional activation of the human ­insulin receptor gene by 1,25-dihydroxy­ vitamin D(3). Cell Biochem Function 2002;20:227–32.

36. Milner R.D., Hales C.N. The role of ­calcium and magnesium in insulin secretion from rabbit pancreas studied in vitro. ­Diabetol 1967;3:47–9.

37. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:26–34.

38. Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A. ­Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterol 2007;132:2169–80.

39. Божедомов В.А., Громенко Д.С., ­Ушакова И.В. и др. Причины оксидативного стресса сперматозоидов. Пробл репрод 2008;6:67–73.

40. Fujii J., Tsunoda S. Redox regulation of fertilisation and the spermatogenic process.

Asian J Androl 2011;13(3):420–3.

41. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility – a clinical perspective. Hum Reprod Update 2008;14(3):243–58.

42. Foresta C., Strapazzon G., De Toni L. et al. Bone mineral density and testicular failure: evidence for a role of vitamin D 25-hydroxylase in human testis. J Clin ­Endocrinol Metab 2011;96(4):646–52.

43. Shinkyo R., Sakaki T., Kamakura M. et al. Metabolism of vitamin D by human microsomal CYP2R1. Bioch Biophys Res Commun 2004;324(1):451–7.

44. Anagnostis P., Karras S., Goulis D.G. Vitamin D in human reproduction: a narrative review. Int J Clin Pract 2013;67(3):225–35.

45. Doroszko A., Niedzielska E., Gronowicz E. Influence of vitamin D on ­fertility and fetal development – review of literature. Ginekol Pol 2008;79(3):198–202.

46. Blomberg J.M., Bjerrum P.J., ­ Jessen T.E. et al. Vitamin D is positively ­associated with sperm motility and increases intracellular calcium in human spermatozoa.

Hum Reprod 2011;26(6):1307–17.

47. Aquila S., Guido C., Middea E. et al.

Human male gamete endocrinology: 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) regulates different aspects of human sperm biology and metabolism. Reprod Biol ­Endocrinol 2009;7:140.

48. Johnson J.A., Grande J.P., Roche P.C., Kumar R. Immunohistochemical detection and distribution of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in rat reproductive tissues.

Histochem Cell Biol 1996;105:7–15.

49. Hirai T., Tsujimura A., Ueda T. et al. ­Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D on ­testicular morphology and gene expression in experimental cryptorchid mouse: testis specific cDNA microarray analysis and ­potential implication in male infertility.

J Urol 2009;181:1487–92.

50. Corbett S.T., Hill O, Nangia A.K. ­Vitamin D receptor found in human sperm.

Urol 2006;68:1345–9.

51. Blomberg Jensen M., Nielsen J.E., Jørgensen A. et al. Vitamin D receptor and vitamin D metabolizing enzymes are expressed in the human male reproductive tract. Hum Reprod 2010;25:1303–11.

52. Walters M.R. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in the seminiferous tubules of the rat testis increase at puberty. Endocrinol 1984;114:2167–74.

53. Holick M.F. Vitamin D deficiency. New Engl J Med 2007;357:266–81.

54. Kinuta K., Tanaka H., Moriwake T. et al.

Vitamin D is an important factor in estrogen biosynthesis of both female and male gonads.

Endocrinol 2000;141:1317–24.

55. Jones G., Strugnell S.A., DeLuca H.F. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Reviews 1998;78:1193–231.

56. Jenster G., Spencer T.E., Burcin M.M. et al. Steroid receptor induction of gene transcription: a two-step model. PNAS 1997;94:7879–84.

57. Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L. et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice.

Endocrine Reviews 2008;29:726–6.

58. Blomberg J.M., Dissing S. Non-genomic effects of vitamin D in human spermatozoa.

Steroids 2012;77(10):903–9.

59. Merke J., Hügel U., Ritz E. Nuclear testicular 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in Sertoli cells and seminiferous tubules of adult rodents. Biochem Biophys Res Commun 1985;127:303–9.

60. Adorini L., Penna G. Control of ­autoimmune diseases by the vitamin D ­endocrine system. Nat Clin Pract ­Rheumatol 2008;4(8):404–12.

61. Motrich R.D., van Etten E., Depovere J. et al. Impact of vitamin D ­receptor activity on experimental ­autoimmune prostatitis. Autoimmun 2009;32(2):140–8.

62. Habib F.K., Maddy S.Q., Gelly K.J. Characterisation of receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the human ­testis. J Steroid Biochem 1990;35:195–9.

63. Corbett S.T., Hill O., Nangia A.K. ­Vitamin D receptor found in human sperm.

Urol 2006;68:1345–9.

64. Aquila S., Guido C., Perrotta I. et al.

Human sperm anatomy: ultrastructural localization of 1α,25-dihydroxyvitamin D receptor and its possible role in the human male gamete. J Anatom 2008;213:555–64.

65. Hirai T., Tsujimura A., Ueda T. et al.

Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D on testicular morphology and gene expression in experimental cryptorchid mouse: testis specific cDNA microarray analysis and potential implication in male infertility.

J Urol 2009;181:1487–92.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О б з о р н ы е

АНДРОЛОГИЯ

43

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

О б з о р н ы е

с т а т ь и

66. Selva D.M., Hirsch-Reinshagen V., ­Burgess B. et al. The ATP-binding cassette transporter 1 mediates lipid efflux from ­Sertoli cells and influences male fertility.

J Lipid Res 2004;45:1040–50.

67. Zanatta L., Zamoner A., Gonçalves R. et al. Effect of 1α,25-dihydroxyvitamin D(3) in plasma membrane targets in immature rat testis: ionic channels and g-glutamyl transpeptidase activity. Arch Biochem Biophysics 2011;515:46–53.

68. Zanatta L., Zamoner A., Zanatta A.P. et al. Nongenomic and genomic effects of 1α,25-(OH)2 vitamin D3 in rat testis. Life Sciences 2011;89:515–23.

69. Nangia V., Matin A., Bhojwani K. et al.

Testicular maturation arrest to testis cancer: spectrum of expression of the vitamin D ­receptor and vitamin D treatment in vitro.

J Urol 2007;178:1092–6.

70. Somjen D., Katzburg S., Stern N. et al.

25Hydroxy-vitamin D(3)-1ahydroxylase expression and activity in cultured human osteoblasts and their modulation by parathyroid hormone, estrogenic compounds and dihydrotestosterone.

J Steroid Biochem Molecul Biol 2007;107:238–44.

71. Menegaz D., Rosso A., Royer C. et al.

Role of 1α,25(OH)2 vitamin D3 on a-[1-(14)C]MeAIB accumulation in immature rat testis. Steroids 2009;74:264–9.

44

4

2013

72. Akerstrom V.L., Walters M.R. ­ hysiological effects of 1,25-dihydroxy­ P vitamin D3 in TM4 Sertoli cell line.

Am J Physiol 1992;262:884–9.

73. Guido C., Perrotta I., Tripepi S. et al.

Human sperm anatomy: ultrastructural localization of 1α,25-dihydroxyvitamin D receptor and its possible role in the human male gamete. J Anatom 2008;213:555–64.

74. Hamden K., Carreau S., Jamoussi K. et al. Inhibitory effects of 1α, 25-di­hydro­xy­ vitamin D3 and Ajuga iva extract on oxidative stress, toxicity and hypo-fertility in diabetic rat testes. J Physiol Biochem 2008;64:231–9.

75. Kwiecinski G.G., Petrie G.I., DeLuca H.F. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ­restores ­fertility of vitamin D-deficient ­female rats. Am J Physiol 1989;256:483–7.

76. Kwiecinski G.G., Petrie G.I., DeLuca H.F. Vitamin D is necessary for reproductive functions of the male rat.

J Nutrition 1989;119:741–4.

77. Osmundsen B.C., Huang H.F., Anderson M.B. et al. Multiple sites of action of the ­vitamin D endocrine system: FSH stimu­ lation of testis 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors. J Steroid Biochem 1989;34:339–43.

78. Uhland A.M., Kwiecinski G.G., DeLuca H.F. Normalization of serum calcium ­restores fertility in vitamin D-deficient male rats. J Nutrition 1992;122:1338–44.

79. Panda D.K., Miao D., Tremblay M.L. et al. Targeted ablation of the 25-hydroxy­ vitamin D 1ahydroxylase enzyme: evidence for skeletal, reproductive, and immune dysfunction. PNAS 2001;98:7498–503.

80. Ramlau-Hansen C.H., Moeller U.K., Bonde J.P. et al. Are serum levels of vitamin D associated with semen quality? Results from a cross-sectional study in young healthy men. Fertil Steril 2011;95:1000–4.

81. Penna G., Amuchastegui S., Cossetti C. et al. Treatment of experimental autoimmune prostatitis in nonobese diabetic mice by the vitamin D receptor agonist elocalcitol.

J Immunol 2006;177(12):8504–11.

82. Tiwari A. Elocalcitol, a vitamin D3 ­analog for the potential treatment of benign prostatic hyperplasia, overactive bladder and male infertility. In: Drugs: the Investigational Drugs J 2009;12:2040–3410.

83. Manchanda P.K., Kibler A.J., Zhang M. et al. Vitamin D receptor as a therapeutic target for benign prostatic hyperplasia. ­Indian J Urol 2012;28(4):377–81.

84. Holick M.F., Binkley N.C., Heike A. et al. Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society ­Clinical Practice Guideline. J Clin ­Endocrinol Metab 2011;96(7):1911–30.

85. Heany R.P. Vitamin D in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1535–41.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Влияние TGF-β1 и VEGF на процессы ангио- и нефрогенеза Л.О. Севергина1, Э.С. Севергина1, Л.В. Леонова2, Л.М. Рапопорт3 Кафедра патологической анатомии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; кафедра патологической анатомии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва; 3 кафедра урологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 1

2

Контакты: Любовь Олеговна Севергина losevergina@gmail.com На светооптическом и иммуногистохимическом уровнях изучены биоптаты почек детей с врожденным гидронефрозом в возрасте от 3 дней до 12 лет, полученные при нефрэктомии, с целью установления влияния факторов роста на процессы васкуляризации почки и созревания почечной ткани. Показано, что слабая экспрессия VEGF при более выраженной экспрессии TGF-β1 и его рецепторов – R1 и R2 – на различных структурах нефункционирующих или гипопластических почек у детей раннего возраста может быть критерием нарушенного ангио- и нефрогенеза. Ключевые слова: факторы роста, ангиогенез, нефрогенез

TGF-β1 and VEGF influence on angio- and nephrogenesis processes L.O. Severgina1, E.S. Severgina1, L.V. Leonova2, L.M. Rapoport3 Department of Morbid Anatomy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Department of Morbid Anatomy, Faculty of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3 Department of Urology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

1

Kidney biopsies obtained from 3 days – 12 years children with congenital hydronephrosis during nephrectomy operation were investigated under the light microscopy in our study. Also we did immunohistochemical reactions. The aim of our study was to reveal the growth factor influence on maturation and vascularisation of kidney parenchyma.

We showed, that the low VEGF expression in association with higher expression of TGF-β1 and its receptors – R1 and R2 – on different structures of nonfunctioning or hypoplastic kidneys in children might be a criterion of abnormal angio- and nephrogenesis.

дисплазии является нарушение взаимодействия факторов роста, среди которых наиболее значимыми являются VEGF и TGF-β1. При этом TGF-β1, который представляет собой потенциально мультифун­ кциональный полипептид, относится к ингибиторам ­ангиогенеза; он подавляет дифференцировку эндотелиальных клеток, стимулирует их апоптоз, в то время как VEGF оказывает противоположное действие: он играет ведущую роль в созревании и дифференцировке эндотелиальных клеток, формировании сети капилляров в сосудистых клубочках и пролиферации ту­ булярного эпителия [1–3, 6, 7]. Кроме того, VEGF способен стимулировать эндотелиальные клетки, запуская процесс ангиогенеза, а снижение выработки VEGF может привести к нарушению всей системы васкуляризации почки человека [2, 4, 5, 8]. В нормальных условиях эффекты данных факторов роста уравновешивают друг друга, а нарушение их взаимодействия приводит к сбою механизмов ангиогенеза, дисбалансу

О р и г и н а л ь н ы е

Процессы нефрогенеза и васкуляризации почки посредством как ангио-, так и васкулогенеза тесно сопряжены и происходят одновременно; роль васкулогенеза в эмбриональном развитии почки очевидна, поскольку он обеспечивает последовательные этапы формирования почечных структур. Оба этих процесса контролируются факторами роста, компонентами экстрацеллюлярного матрикса и мембранными рецепторами клеток-мишеней. Это и делает необходимым изучение взаимодействия различных факторов, в том числе ответственных за развитие сосудов и определяющих нормальный нефрогенез. Дефекты сосудистого компонента в почках проявляются наличием добавочных артерий, их извилистостью (кинкингом), нарушением топографии, неправильным или рассыпным ветвлением, нарушением структуры стенок артерий различного уровня, начиная с междолевых и заканчивая афферентной и эфферентной артериолами. Одной из весомых причин ангио-

с т а т ь и

Key words: growth factors, angiogenesis, nephrogenesis

45

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

46

4

2013

васкуляризации и в конечном итоге к дизэмбриогенезу. Для определения роли VEGF и TGF-β1 в сопряженных процессах ангио- и нефрогенеза было проведено светооптическое (включая окраски гематокси­ лином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону) и иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) с определением уровня экспрессии TGF-β1, его рецепторов (R1 и R2) и VEGF в биоптатах почек 35 детей с врожденным гидронефрозом в возрасте от 3 дней до 12 лет, находящихся на лечении в детской ГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова. Данное ограничение по возрасту связано с тем, что созревание почечных структур происходит до 12 лет, когда и завершается процесс нефрогенеза. Безусловный интерес представляют наблюдения с ранней нефрэктомией, проведенной у детей первых дней и месяцев жизни по поводу нефункционирующей почки, когда имеют место наиболее выраженные нарушения как ангио-, так и нефрогенеза в виде гипо­ плазии почечной ткани. У 3-дневного ребенка (нефункционирующая почка, нефрэктомия) в паренхиме почки обнаружены многочисленные беспорядочно разбросанные гломерулярные кисты, группы недифференцированных канальцев, выстланных крупными кубическими эпителиальными клетками. Вблизи кист – несколько близко расположенных срезов сосудов одного диаметра, преимущественно крупных (кинкинг); вокруг гломерулярных кист и сосудов сформированы соединительнотканные муфты. В другом биоптате (ребенок в возрасте 1 месяц, нефункционирующая почка, нефрэктомия) найдены признаки нарушения строения сосудистых стенок дуговой и междолевой артерий, афферентных артериол в виде утолщения и разволокнения их стенок с дез­ ориентацией пучков гладкомышечных волокон и на­ рушением целостности внутренней эластической мембраны. Отмечено гроздьевидное расположение гломерул, вблизи – группы недифференцированных канальцев, выстланных крупным кубическим эпителием. Таким образом, светооптическое исследование выявило у этих детей незрелость почечной ткани в сочетании с признаками дизангиогенеза. При проведении ИГХИ определялась очень слабая экспрессия VEGF на нефротелии зрелых проксимальных и дистальных канальцев, гломерулярном эндотелии (рис. 1) и слабая – на гладкомышечных клетках артерий различного диаметра. Отмечена выраженная мозаичная экспрессия TGF-β1 в виде мелких гранул в нефроцитах собирательных трубочек, нефротелии гломерулярных кист, эндотелии капилляров гломерул и клетках интерстиция. Кроме того, отмечена его слабая экспрессия на гладкомышечных клетках приносящей и выносящей

артериол. Что же касается рецепторов данного фактора – TGF-β1 R1, то выявлена их выраженная экспрессия на кубическом эпителии недифференци­рованных канальцев и более слабая экспрессия на нефроцитах канальцев мозгового слоя и в гладкомышечных клетках артериол в виде мелких гранул. У детей от 1 до 5 лет при морфологическом исследовании также найдены признаки дизангиогенеза в виде кинкинга: между корковым и мозговым веществом несколько тангенциальных и поперечных срезов дуговой артерии одинакового диаметра; разрыхление и дезорганизация слоев стенок междольковых и дуговых артерий с вакуолизацией цитоплазмы гладкомышечных клеток. Часто встречались группы недифференцированных канальцев – проявление гипоплазии почечной ткани. При ИГХИ отмечена экспрессия TGF-β1 в цито­ плазме нефроцитов проксимальных и дистальных канальцев, особенно в недифференцированных канальцах и в подоцитах гломерул. Выраженная экспрессия TGF-β1 R1 выявлена на нефроцитах проксимальных и дистальных канальцев и на более крупном кубическом эпителии недифференцированных канальцев (рис. 2), на нефроцитах собирательных трубочек, расположенных вблизи артерий; TGF-β1 R2 также экспрессировались на поверхности нефроцитов большинства проксимальных и дистальных канальцев, собирательных трубочек и на кубическом эпителии недифференцированных канальцев. Экспрессия VEGF на эпителии канальцев, эндотелии капилляров клубочков была выражена слабо. В биоптатах почек детей старшего возраста (6–12 лет) обнаружены признаки патологической извитости артерий преимущественно большого диаметра. Так, на границе коркового и мозгового слоев – тангенциальные и поперечные срезы дуговой артерии с дезоргани-

Рис. 1. Слабая экспрессия VEGF в цитоплазме гломерулярных клеток и нефроцитов проксимальных извитых канальцев, ×400

4

Рис. 2. Экспрессия TGF-β1 R1 на нефроцитах проксимальных и дистальных извитых канальцев, ×200

зацией пучков гладкомышечных клеток мышечного слоя; в нескольких наблюдениях – признаки извитости афферентной артериолы с утолщением ее стенок за счет гипертрофии мышечного слоя. В одном наблюдении определялись многочисленные гломерулярные кисты и единичные недифференцированные канальцы. ИГХИ позволило обнаружить экспрессию TGF-β1 в апикальной части нефроцитов проксимальных и дис­ тальных канальцев, гладкомышечных клетках артерий различного калибра; TGF-β1 R1 давали более слабую, а TGF-β1 R2 – интенсивную экспрессию на апикальной части нефроцитов проксимальных и дистальных канальцев, а также на части гломерулярных клеток (рис. 3). Отмечена слабая экспрессия VEGF в цито­ плазме большинства нефроцитов проксимальных ка-

Рис. 3. Экспрессия TGF-β1 R2 на нефроцитах проксимальных и дистальных извитых канальцев, на гломерулярных клетках, ×400

нальцев, эндотелии капилляров клубочка, нефротелии, гладкомышечных клетках стенок сосудов разного диаметра и более выраженная его экспрессия в кубическом эпителии недифференцированных канальцев. Таким образом, проведенное ИГХИ интраопера­ ционных биоптатов почек детей разного возраста с врожденным гидронефрозом позволило отметить преимущественно слабую или очень слабую экспрессию VEGF и в целом более выраженную экспрессию TGF-β1 и его рецепторов (R1 и R2) на различных структурах: нефроцитах проксимальных и дистальных канальцев, собирательных трубочек и канальцев мозгового слоя, кубическом эпителии недифференцированных канальцев, эндотелии и подоцитах капилляров клубочков, гладкомышечных клетках стенок сосудов, нефротелии, выстилающем гломерулярные кисты. В биоптатах почек детей первого года жизни нами была обнаружена очень слабая экспрессия VEGF на гломерулярном эндотелии и на нефроцитах проксимальных и дистальных канальцев, что служит подтверждением его влияния на процессы пролиферации и дифференцировки как гломерулярных клеток, так и тубулярного эпителия. Таким образом, аномально низкий уровень его экспрессии как раз и сопряжен с нарушением нефрогенеза и недоразвитием почечной ткани. При этом в процессе ненарушенного нефрогенеза на ранних стадиях развития почки VEGF верифицируется во всех структурах метанефроса, а на поздних стадиях экспрессируется более интенсивно в коллекторной системе почки и слабее в дифференцированных нефронах и в интерстиции [2, 7]. Нами отмечено, что экспрессия TGF-β1 и его рецепторов R1 и R2 была значительной не только в нефроцитах проксимальных и дистальных канальцев, на что указывают и другие авторы [9], но и в незрелом кубическом эпителии недифференцированных каналь­ цев почек с признаками гипоплазии. Данные изменения подтверждают способность TGF-β1 поддерживать незрелый фенотип тубулярных клеток и индуцировать их апоптоз. Таким образом, слабая экспрессия VEGF при более выраженной экспрессии TGF-β1 и его рецепторов R1 и R2 на различных структурах нефукционирующих или гипопластических почек у детей раннего возраста рассматривается нами как показатель нарушенного ангио- и нефрогенеза. Также можно отметить разницу, хотя и не столь существенную, при определении этих факторов в различных возрастных группах: незначительное усиление экспрессии VEGF и ослабление экспрессии TGF-β1 по мере снижения тяжести гипопластических изменений в почках детей, что трактуется нами как прямая коррелятивная зависимость между этими показателями.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

47

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Bertolino P., Deckers M., Lebrin F., Ten Dijke P. Transforming growth factor-beta signal transduction in angiogenesis and vascular disorders. Chest 2005;128(6 Suppl):585S–90S. 2. Carev D., Saraga M., Saraga-Babic M. Involvement of FGF and BMP family ­proteins and VEGF in early human kidney development. Histol Histopathol 2008;23(7):853–62.

3. Lebrin F., Deckers M., Bertolino P., Ten Dijke P. TGF-beta receptor function in the endothelium. Cardiovasc Res 2005;65(3):599–608.

48

4. Ferrari G., Cook B.D., Terushkin V. et al.

Transforming growth factor-beta 1 (TGF-beta1) induces angiogenesis through vascular endothelial growth factor (VEGF)-mediated apoptosis. J Cell Physiol 2009;219(2):449–58.

5. Gomez R.A., Norwood V.F., ­Tufro-McReddie A. Development of the kidney vasculature. Microsc Res Tech 1997;39(3):254–60.

6. Kim B.S., Goligorsky M.S. Role of VEGF in kidney development, ­microvascular m ­ aintenance and ­pathophysiology of renal disease.

Korean J Intern Med 2003;18(2):65–75.

7. Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A. ­Development of the renal arterioles. J Am Soc Nephrol 2011;22(12):2156–65.

8. Tufro A., Norwood V.F., Carey R.M., Gomez R.A. Vascular endothelial growth factor induces nephrogenesis and vasculogenesis.

J Am Soc Nephrol 1999;10(10):2125–34.

9. Zhoy Y., Takahashi G., Shinagava T. et al.

Increased transforming growth factor-beta1 and tubulointerstitial fibrosis in rats with congenital hydronephrosis. Int J Urol 2002;9(9):491–500.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Применение препарата АндроДоз у мужчин с нарушением фертильности А. И. Неймарк, И. И. Клепикова, Б. А. Неймарк, Н. А. Ноздрачев Кафедра урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул Контакты: Александр Израилевич Неймарк urologagmu@mail.ru Демографические показатели России и многих стран мира свидетельствуют об увеличении частоты нарушения фертильности у мужчин, достигающей в среднем от 30 до 50 % и в последнее время имеющей тенденцию к росту. Идиопатическая форма занимает немалую долю в структуре мужского бесплодия. Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения препарата АндроДоз у мужчин с идиопатической формой бесплодия. Группа пациентов принимала препарат АндроДоз по 2 капсулы 2 раза в сутки 30 дней. Продолжительность исследования составила 90 дней (30 дней терапии и последующие 60 дней наблюдения). До лечения и через 90 дней от начала исследования проводился весь комплекс необходимых диагностических мероприятий. В результате исследования установлено, что на фоне применения препарата АндроДоз произошло значимое улучшение качественных и количественных показателей спермограммы. Ключевые слова: нарушение фертильности, мужское бесплодие, АндроДоз

Androdoz use of the drug in men with impaired fertility A. I. Neymark, I. I. Klepikova, B. A. Neymark, N. A. Nozdrachev Department of Urology and Nephrology, Altai State Medical University, Ministry of Health of Russia, Barnaul In Russia as in many other countries all around the world demographic rates shows an increase of fertile disorders frequency by men which on the average is 30–50 % and lately we also witness the growth tendency. A big share in the structure of the male infertility belongs to an idiopathic form. The goal of the study was the evaluation of Androdoz efficiency and implementation safety for men with the idiopathic infertility form. A group of patients took 2 capsules of Androdoz 2 times a day during 30 days. Duration of the study was 90 days. Prior to the study and in 90 days after the launch of the treatment a whole range of necessary diagnostic tests was carried out. As a result of the study it was ascertained that due to the Androdoz implementation qualitative and quantitative parameters of a spermogram significantly improved.

Следует учитывать, что в норме фертильность мужчин должна сохраняться, в отличие от репродуктивной способности женщин, в течение всей жизни и не должна прекращаться с возрастом. Это обусловлено тем, что спермальные стволовые клетки, обеспечивающие процесс сперматогенеза, имеют неограниченный потенциал деления. Тем не менее около 7 % мужчин сталкиваются с проблемой нарушения фертильности [2]. Нарушение мужской фертильности может быть связано с самыми различными факторами: с наличием инфекционного процесса, нарушением гормонального статуса, органическими изменениями (крипторхизм, кисты придатка, варикоцеле и т. д.), иммунологическими и генетическими нарушениями, воздействием факторов окружающей среды, или же может носить идиопатический характер, причем идиопатическая форма занимает немалую долю в структуре мужского бесплодия [3].

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Проблема нарушения фертильности имеет не только важное медицинское, но и социальное значение: одной из причин снижения рождаемости среди населения является бесплодие. Примерно 8–12 % семейных пар, по данным ВОЗ за 2000 г., страдают бесплодием. В России частота бесплодных браков имеет еще более высокие показатели – около 15 %, что является критическим уровнем. Демографические показатели России и многих стран мира свидетельствуют об увеличении доли нарушения фертильности у мужчин, достигающей в среднем от 30 до 50 % среди причин бесплодных браков и имеющей тенденцию к росту в последнее время [1]. В последние годы в России снижение фертильности среди взрослых мужчин настолько прогрессировало, что даже были пересмотрены показатели спермограммы в сторону уменьшения количественных и качественных показателей эякулята.

с т а т ь и

Key words: fertile disorder, male infertility, Androdoz

49

АНДРОЛОГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

50

4

2013

В связи с вышеизложенным вопросы раннего вы­ явления, качественной диагностики, комплексного лечения и профилактики заболеваний мужских половых органов стали актуальной медицинской темой. Мужское бесплодие – одна из ключевых проблем урологии, требующая разработки новых методов лечения [4]. Мультифакториальный патогенез мужского бесплодия в сочетании с различными клиническими проявлениями вызывает трудности в классификации мужского бесплодия [5–7]. В настоящее время выделяют: •• секреторное бесплодие; •• экскреторное бесплодие; •• сочетанное бесплодие; •• иммунологическое бесплодие; •• относительное бесплодие; •• идиопатическое бесплодие [5–7]. Полиэтиологичность нарушения фертильности у мужчин вызывает определенные трудности в создании адекватных методов лечения данной патологии и обусловливает появление на фармацевтическом рынке многокомпонентных биокомплексов, содержащих в своем составе активные вещества, способные влиять на качество эякулята. Большинство из данных комплексов содержат сходные компоненты: ферменты, микроэлементы, витамины, необходимые для слаженного функционирования организма и, в частности, половой системы. Многие из этих компонентов в норме способны непосред­ ственно синтезироваться в органах мужской репродуктивной системы. Не так давно в арсенале врача-уролога появился новый биокомплекс для улучшения сперматогенеза АндроДоз. АндроДоз представляет собой сбалансированную комбинацию 9 активных веществ (аргинин, карнитин, коэнзим Q10, карнозин, селен, глицирризиновая кислота, цинк, витамин Е, витамин А), повышающих качество эякулята путем воздействия на различные звенья патогенеза нарушений фертильности. Синергетический эффект компонентов биологически активного комплекса АндроДоз обусловлен применением в производстве нанотехнологии Actielease (разделение активных ингредиентов на микроскопические наночастицы), что обеспечивает оптимальную концентрацию компонентов, высокую биодоступность и стабильность состава. Компоненты препарата способствуют улучшению микроциркуляции, опосредованно стимулируют выделение тестостерона, оказывают детоксицирующее, антигипоксическое, репаративное действие, нормализуют липидный и углеводный обмены, обладают мощным антиоксидантным действием, способны тормозить апоптоз, защищать клетки репродуктивной системы

человека от повреждающего действия, что приводит к активизации сперматогенеза. В 2013 г. сотрудниками кафедры урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» на базе отделения сохранения репродуктивной функции КГБУЗ «Краевая консультативная поликлиника» (г. Барнаул) было проведено исследование биокомплекса АндроДоз у мужчин с идиопатической формой бесплодия. Целью исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения препарата АндроДоз у мужчин с идиопатической формой бесплодия. Материалы и методы В исследование было включено 47 пациентов – мужчины в возрасте 20–40 лет с доказанным нарушением фертильности идиопатического генеза и длительностью заболевания не менее 1 года. Средняя продолжительность бесплодия в браке составила 4,5 ± 3,1 года. Женский фактор бесплодия в браке был исключен при обследовании половых партнерш у врачагинеколога. Всем мужчинам, принимавшим участие в исследовании, ранее проводилась терапия по поводу нарушений сперматогенеза, включающая витаминные, спермопротективные, простатотропные препараты, без желаемого клинического эффекта, в связи с чем все мужчины предварительно были включены в программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) – интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ). Всем пациентам были выполнены следующие методы обследования: •• сбор анамнеза; •• клинический осмотр; •• исследование гормонального статуса (лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), общий тестостерон, пролактин, эстрадиол, тиреотропный гормон (ТТГ)); •• исследование инфекционного статуса (диагностика с помощью полимеразной цепной реакции мазка из уретры); •• ультразвуковое исследование органов мошонки; •• трансректальное ультразвуковое исследование простаты; •• консультация генетика; •• кровь на антиспермальные антитела (АСАТ); •• спермограмма. Всем пациентам до лечения и через 60 дней после 30-дневного курса терапии проводили исследование эякулята. Критерии невключения в исследование: •• наличие в анамнезе оперативных вмешательств в области простаты и мочевого пузыря; •• органические изменения – причины бесплодия (варикоцеле, крипторхизм);

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

•• нарушение гормонального статуса; •• повышение уровня АСАТ; •• наличие мочевой инфекции; •• неврологические и психические заболевания в анамнезе; •• прием антибактериальных, противовоспалительных средств; •• пациенты с лейкоспермией; •• повышение уровня простатического специфического антигена более 4 нг / мл; •• пациенты с диагностированными заболеваниями мочеполовой системы; •• пациенты с сопутствующими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации. Результаты исследования Средний возраст пациентов обеих групп составил 26,3 ± 6,12 года. Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от протокола лечения. Первая группа пациентов (n = 25) принимала препарат АндроДоз по 2 капсулы 2 раза в сутки 30 дней. Вторая группа пациентов (n = 22) принимала L-карнитин (150 мг) 2 раза в сутки 30 дней. Продолжительность исследования для каждого пациента составила 90 дней (30 дней терапии и по­ следующие 60 дней наблюдения). До лечения и через 90 дней от начала исследования (через 60 дней после 30-дневного курса терапии) проводился весь комплекс диагностических мероприятий, представленных выше. У пациентов обеих групп нарушений гормонального профиля, структурных изменений органов мошонки, предстательной железы не было выявлено. При исследовании эякулята получены следующие данные (табл. 1). Достоверных различий таких показателей, как количество лейкоцитов, количество клеток сперматоге-

неза, вязкость эякулята, в обеих группах до лечения и через 3 мес от начала исследования не выявлено. Такие показатели эякулята, как объем, количество сперматозоидов, жизнеспособность сперматозоидов и количество сперматозоидов с нормальной морфологией, до лечения в обеих группах соответствовали нормальным показателям ВОЗ (2010), хотя некоторые показатели и были приближены к нижней границе допустимых параметров. После курса терапии у пациентов 1-й группы (оценка проводилась через 60 дней после 30-дневного курса терапии препаратом АндроДоз) произошло достоверное увеличение всех вышеперечисленных показателей по сравнению с исходными параметрами (объем эякулята – на 78,2 %, количество сперматозоидов в 1 мл – на 80,7 %, жизнеспособность сперматозоидов – в 1,35 раза, количество сперматозоидов с нормальной морфологией – в 1,57 раза), в то время как у пациентов 2-й группы (L-карнитин) через 60 дней после 30-дневного курса терапии отсутствовало достоверное улучшение жизнеспособности сперматозоидов и достоверное изменение объема эякулята. Улучшение остальных показателей по сравнению с исходными параметрами в группе L-карнитина отмечалось, но в значительно меньшей степени по сравнению с группой терапии АндроДозом (см. табл. 1): количество сперматозоидов в 1 мл увеличилось на 33,86 %, количество сперматозоидов с нормальной морфологией – лишь в 1,27 раза. Количество активно-подвижных форм сперматозоидов в обеих группах до лечения было достоверно снижено. Через 90 дней от начала исследования у пациентов 1-й группы (АндроДоз) произошло повышение данного показателя в 2 раза, что достоверно превосходит результат 2-й группы (улучшение показателя в 1,36 раза).

Нормальные показатели эякулята (ВОЗ, 2010)

1-я группа, n = 25 (АндроДоз)

2-я группа, n = 22 (L-карнитин)

до

после

до

после

1,5 и более

2,3 ± 0,24

4,1 ± 0,22**

2,2 ± 0,21

2,5 ± 0,25

< 0,5 см

0,3 ± 0,02

0,3 ± 0,03

0,2 ± 0,03

0,2 ± 0,02

Количество сперматозоидов, млн / мл

15 и более

44,6 ± 2,7

80,6 ± 2,8**

50,5 ± 2,9

67,3 ± 2,5

Жизнеспособность сперматозоидов, %

58 и более

66,4 ± 2,3

89,8 ± 2,6*

73,6 ± 2,2

79,8 ± 2,3

Подвижность сперматозоидов, %

40 и более

30,8 ± 3,1

61,9 ± 2,9**

31,3 ± 2,7

42,6 ± 3,2

Нормальная морфология, %

4 и более

31,0 ± 2,8

48,8 ± 3,1**

29,8 ± 2,9

37,8 ± 3,3

0–1

1 ± 0,04

1 ± 0,02

1 ± 0,03

1 ± 0,01

Объем эякулята, мл Вязкость эякулята

Концентрация лейкоцитов, млн / мл

Примечание. * – статистически значимая разница после лечения (p < 0,05); ** – статистически значимая разница после лечения и между группами (p < 0,05).

О р и г и н а л ь н ы е

Показатели

с т а т ь и

Таблица 1. Показатели эякулята у пациентов обеих групп до и после лечения

51

4

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

Таблица 2. Гормональный профиль пациентов обеих групп до и после лечения Показатели

Нормальные показатели

1-я группа, n = 25 (АндроДоз) до

после

до

после

Общий тестостерон

8–38 нмоль / л

25,6 ± 2,7

26,5 ± 2,3

27,4 ± 1,7

28,2 ± 2,1

ЛГ

4–11 мЕД / мл

7,4 ± 0,7

7,3 ± 0,8

6,9 ± 0,4

7,0 ± 0,5

1,5–12,4 мМЕд / мл

6,8 ± 0,4

6,5 ± 0,3

7,3 ± 0,4

7,4 ± 0,5

Пролактин

58–475 мМЕ / л

320 ± 11,7

313 ± 12,3

336 ± 11,2

345 ± 12,3

Эстрадиол

15–71 пг / мл

43 ± 5,7

38 ± 5,3

35 ± 2,7

37 ± 2,2

0,4–4,0 мкМЕ / мл

2,3 ± 0,03

2,4 ± 0,04

2,5 ± 0,03

2,5 ± 0,04

ФСГ

ТТГ

При проведении исследования во время приема препарата ни у одного из пациентов обеих групп нежелательных явлений зарегистрировано не было. Все включенные пациенты обеих групп согласно критериям включения / невключения имели нормальный гормональный статус на момент вхождения в исследование. Показано, что исследуемый препарат АндроДоз в дозировке 2 капсулы в сутки, так же как и препарат сравнения L-карнитин (300 мг / сут), не вызывают каких-либо нарушений исходно нормального гормонального статуса (табл. 2).

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Заключение 1. Применение препарата АндроДоз позволяет значительно улучшить такие показатели спермы, как объем эякулята, количество сперматозоидов в 1 мл, жизнеспособность сперматозоидов, количество сперматозоидов с нормальной морфологией (по сравнению с исходными параметрами до начала терапии). Улучшение параметров эякулята при применении АндроДоза происходит достоверно более выраженно по сравнению

52

2-я группа, n = 22 (L-карнитин)

с контрольной группой (на фоне терапии L-карнитином) и возможно даже при исходно не нарушенных и субнормальных параметрах (по рекомендациям ВОЗ, 2010), тем самым повышая мужскую фертильность и вероятность зачатия при идиопатических и сочетанных формах бесплодия супружеских пар.

2. Применение препарата АндроДоз позволяет выраженно увеличить количество активно-подвижных форм сперматозоидов, нормализуя его даже при существенных отклонениях от нормальных величин. Действие АндроДоза на данный показатель значительно превосходит эффект L-карнитина (через 2 мес после 30-дневного курса терапии АндроДозом происходит повышение количества подвижных форм спермато­ зоидов в 2 раза, в то время как после терапии L-карнитином – лишь в 1,36 раза).

3. Улучшение основных параметров эякулята на фо­ не приема препарата АндроДоз позволяет использовать его в подготовке пациентов с идиопатической формой бесплодия к программе вспомогательных ре­ продуктивных технологий – ЭКО, ИКСИ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аполихин О. И., Сивков А. В., ­Бешлиев Д. А. и др. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной ­статистики. Эксперимент и клин урол 2010;1:4–11.

2. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Пер. с англ. Под ред. Э. Нишлага, Г. М. Бере. М.: МИА, 2005. С. 7.

3. Курило Л. Ф., Гришина Е. М. Роль структурных хромосомных аномалий в развитии патоспермии у мужчин с бесплодием. Андрол и генит хир 2006;4:36–40.

4. Аляев Ю. Г., Григорян В. А., ­Чалый М. Е. Нарушение половой и репродуктивной функции у мужчин. М.: Литтерра, 2006. 188 с.

5. Гамидов С. И., Овчинников Р. И., Попова А. Ю. и др. Особенности

­диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением. Фарматека 2010;9:18–23.

6. Safarinejad M. R., Safarinejad S. Efficacy of selenium and N-acetyl-cystein for improving semen parameters in unfertile men. J Urol 2009;181:741–51.

7. Eskenazi В., Kidd S. A., Marks A. R. et al.

Antioxidant intake is associated with semen quality in healthy men. Human Reprod 2005;20(4):1006–12.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Черепно-мозговая травма и сексуальная функция: корреляция особенностей сексуальных расстройств и локализации патологического очага в головном мозге Б. Г. Карашева, Н. Д. Кибрик ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздрава России Контакты: Николай Давидович Кибрик dok-kibrik@mail.ru В статье изложены данные исследования сексуальных расстройств, возникающих в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у мужчин. Описаны последствия ЧМТ, варианты сексологических расстройств, корреляционная взаимосвязь между локализацией патологического очага в головном мозге и видом сексуальной дисфункции. В качестве терапии использовался комплекс нейрореабилитационных мероприятий, применение которых способствовало улучшению сексуальной функции у пациентов. Ключевые слова: черепно-мозговая травма, эректильная дисфункция, сексуальное расстройство

Brain injury and sexual function: correlation between the features of sexual disorders and the site of a pathological focus in the brain B. G. Karasheva, N. D. Kibrik Moscow Research Institute of Psychiatry, Ministry of Health of Russia The paper outlines the data of an investigation of sexual disorders occurring in the late period of brain injury in males. It describes the sequels of a brain injury, the types of sexual disorders, and a correlation between the site of a pathological focus in the brain and the type of sexual dysfunction. A package of neurorehabilitation measures, the use of which promoted better improved male sexual function, was used as therapy.

лового влечения, эрекции, эякуляции, оргазма, приводя к семейно-сексуальным дисгармониям. При­ме­нение комплексных нейрореабилитационных мероприятий позволяет воздействовать на все звенья патогенетического процесса и является более эффективным при лечении последствий ЧМТ. В предыдущих исследованиях найдены закономерности сексуального функционирования, которые наблюдаются при очаговом поражении головного мозга. Правое и левое полушария играют неодинаковую роль в регуляции сексуальной функции. Кора левого полушария осуществляет преимущественно тормозные второсигнальные воздействия на корковые первосигнальные сексуальные впечатления и на подкорковые эмоционально-вегетативные регуляторные механизмы. При поражении доминантного полушария, приводящем к речевым расстройствам и пирамидным нарушениям противоположных конечностей, сексуальная функция страдает только в связи с астенизацией организма. Поражение субдоминантного полушария, даже минимальное, наряду с эмоциональными и двигательными нарушениями противоположных ко-

О р и г и н а л ь н ы е

Современное состояние проблемы последствий тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) таково, что наибольшее ее изучение проводится с позиций нейрохирургии, неврологии и психиатрии и в меньшей степени уделяется внимание нейрореабилитационному процессу, где немаловажную роль играет нормализация сексуальной жизни пациента. При этом обращение к врачу-сексологу зачастую происходит после рекомендации смежных специалистов. В результате травматического поражения головного мозга наблюдается различный спектр последствий, проявляющихся в зависимости от давности перенесенной травмы, характера, причины ее возникновения, локализации патологического очага. Среди последствий ЧМТ следует выделить ряд нейропсихологических нарушений – от дисмнестических проявлений до расстройств речи, праксиса, которые нарушают процесс ресоциализации, адаптации к условиям привычной жизни, усугубляют психопатологические проявления после ЧМТ. ЧМТ и ее последствия в раннем и позднем восстановительном периоде приводят к нарушениям всех проявлений сексуальной функции: по­

с т а т ь и

Key words: traumatic brain injury, erectile dysfunction, sexual disorder

53

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

нечностей почти всегда приводит к возникновению сексуальных расстройств. Так, половые нарушения мо­ гут наблюдаться при патологии медиобазальных отделов лобных [1, 2] и височных долей, стриопаллидарной системы [3], парацентральных долек [3, 4], ствола мозга [5, 6], диэнцефалона [7]. Повышение половой возбудимости происходит при вовлечении в патологический процесс подкорковых механизмов (полосатое тело, таламус, гипоталамус) [5, 6, 8]. Гиперлибидемия может наблюдаться при поражениях мозжечка, варолиева моста [9], коры лобных отделов в структуре «лобного синдрома» [2, 10]. Помимо вовлечения в патогенетический процесс цереброспинальных механизмов на сексуальную функцию оказывают немаловажное влияние наличие неврологической симптоматики (двигательные нарушения, тремор, эпилептический синдром), субъективные ощущения, достаточный комфорт при визуальном восприятии у мужчин (неврологический дефект мешает осуществлению полового акта). Речевые, идеаторные расстройства, нарушения вербальной памяти чаще возникают у больных с левополушарным повреждением, а с правополушарным – расстройства образной памяти, снижение критики к своему состоянию, более выраженными становятся эмоционально-волевые нарушения. Помимо речевых двигательные расстройства влияют на половую активность, приводят к развитию оргастической дисфункции [11, 12]. Малоизученность проблемы развития сексуальных нарушений при ЧМТ и их лечения в ходе реабилитации, постоянное увеличение количества травм привели к необходимости проведения данного исследования. Цель исследования – изучение особенностей сек­ суальных нарушений у мужчин с отдаленными послед­ ствиями ЧМТ, а также разработка на основании этого эффективных лечебно-реабилитационных мероприятий, обеспечивающих семейно-сексуальную адаптацию пациентов с сексуальными расстройствами.

54

Материалы и методы исследования Было проведено исследование 88 мужчин с перенесенной ЧМТ различной степени тяжести, имеющих жалобы на недостаточную сексуальную активность. Анализ изученных данных проводился с использованием клинико-психопатологического, психометрического методов, сексологического, нейропсихологического исследования высших психических функций, а также статистического метода. Результаты исследований При сексологическом обследовании анамнестически определялась половая конституция пациентов. В соответствии с этим признаком пациенты были разделены на 3 группы. Первая группа включала 27 (30,68 %) мужчин, имеющих «сильный вариант сред-

ней половой конституции»; II группа – 42 (47,72 %) человека со «средней половой конституцией». В III группу вошли 19 (21,59 %) мужчин с «несколько ослабленной половой конституцией» [9]. Половая конституция определялась по векторной шкале половой конституции мужчины. Шкала базируется на принципе статистически обоснованных определяющих функций и учитывает 7 показателей, параметрируемых независимо друг от друга [13]. Средний возраст обследуемых составил 32 ± 9,84 го­ да. Информация о распределении пациентов соответ­ ственно возрасту представлена в табл. 1. Таблица 1. Распределение пациентов соответственно возрасту Возраст, годы

I группа (n = 27)

II группа (n = 42)

III группа (n = 19)

18–29

6 (22,22 %)

17 (40,47 %)

9 (47,37 %)

30–39

8 (29,6 %)

12 (28,6 %)

3 (15,79 %)

40–49

10 (37 %)

8 (19,0 %)

5 (26,3 %)

50–59

3 (11,11 %)

5 (11,9 %)

2 (22,22 %)

Преобладающей по составу возрастной группой пациентов, перенесших ЧМТ, стала категория от 18 до 29 лет. На основании этого можно предположить наличие высокого риска травматизма в данной группе в результате активного участия в боевых действиях, использования автоматизированных механизмов (автотранспорт, производство и т. п.). Восстановление сексуальной функции имеет большое значение у лиц молодого возраста, так как данная категория пациентов более уязвима со стороны социальных проблем, а реабилитационный потенциал у них наиболее высокий. Причины травмы были различны. Распределение случаев по причине полученной ЧМТ таково: вследствие дорожно-транспортного происшествия (ДТП) пострадало 29 % респондентов, бытовая причина – у 46 %, огнестрельное ранение – у 21 %, по другим причинам (в результате занятий спортом, падения при потере сознания) – у 4 % (рис. 1). Повреждение головного мозга в наблюдениях было как односторонним, так и двусторонним (табл. 2). При обследовании пациентов с использованием клинико-нейровизуализационных методов (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) повреждение теменных долей отмечалось наиболее часто (83,3 %). Реже – лобных (46,6 %), височных (26,6 %) и затылочных (7,4 %) долей. Преимущественно левостороннее поражение наблюдалось в 36 (48,08 %) наблюдениях, правостороннее – в 27 (36,54 %) случаях, а в остальных отмечалась одинаковая тяжесть повреждения обоих полушарий. Уровень преимущественного

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

4

Оцифрованные очаги поражения

3

Correlation: r = -,6E-8

-3,0 -2,5 -2,0

Raw residuals

-1,5

1

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0

2

1,5 2,0

0

1

2

3

4

Оцифрованные очаги поражения

Вид ЧМТ

Абсолютный показатель

Относительный показатель

Сдавление головного мозга на фоне двусторонних повреждений

38

50,7 %

Сотрясение головного мозга

4

5,3 %

Диффузно-аксональное повреждение

6

8%

Двустороннее повреждение в результате огнестрельного ранения

12

16 %

Ушиб головного мозга односторонний

15

20 %

повреждения в 25 случаях расценен как корково-подкорковый, в 29 – подкорковый, в 21 – подкорководиэнцефальный, стволовой. Однако определить точную патогенетическую взаимосвязь между локализацией патологического очага головного мозга и той или иной сексуальной дисфункцией оказалось достаточно сложно с учетом характерных особенностей половой активности, парности, социальной значимости для пациента. Предположить взаимосвязь между очагом поражения и характером сексуальной дисфункции помогло применение регрессионного анализа (рис. 2). Выявляемая корреляционная зависимость дает возможность предположить, что сексуальное расстройство может явиться предиктором патологии головного мозга на ранних этапах, а в посттравматическом периоде имеет значение при проведении превентивной терапии (психотерапия отношений).

Рис. 2. Взаимосвязь между локализацией патологического очага в головном мозге и особенностями сексуальной дисфункции

Данная диаграмма рассеяния свидетельствует о том, что наше предположение о зависимости развития сексуального расстройства от локализации патологического очага в головном мозге является оправданным, но ввиду неоднородности выборки, недостаточного количества наблюдений, противоречивости предшествующих работ требуется дальнейшее исследование данной проблемы. Для оценки аффективной сферы использовалась шкала депрессии Бека. Депрессивное расстройство проявлялось в легкой степени, также наблюдались донозологические формы; 14 ± 4,8 – средний балл (по шкале до 16 баллов) у пациентов с локализацией поражения в левом полушарии, что соответствует уровню «легкой депрессии». У пациентов с поражением субкортикальных структур правого полушария средний балл составил 12 ± 3,2. Это связано с аффективной лабильностью, истощаемостью как проявлениями последствий ЧМТ в отдаленном периоде. Уровень тревожности определялся при помощи шкалы ситуативной (реактивной) и личностной тревожности (Ч. Д. Спилбергер, Ю. Л. Ханин) [14]. Выраженность личностной тревожности (31–45 баллов – «умеренная», более 45 баллов – «высокая тревожность») по сравнению с ситуационной объяснялась наличием коммуникативных трудностей ввиду речевых нарушений (афазия, дизартрия), что снижало социальную активность. По данным опроса относительно семейного положения было выявлено, что 46,2 % (n = 24) мужчин состояли в браке, 13,5 % (n = 7) имели постоянного полового партнера, 40,4 % (n = 31) находились в разводе, без постоянных партнерских отношений – 16 (10 %) пациентов. При этом развод или разрыв отношений после получения ЧМТ произошел у 12 % опрошенных. Анализ взаимоотношений с партнером производился

с т а т ь и

Таблица 2. Характер полученной травмы

6

95% confidence

О р и г и н а л ь н ы е

Рис. 1. Распределение случаев согласно причинам возникновения ЧМТ: 1 – бытовая; 2 – ДТП; 3 – огнестрельное ранение; 4 – другая причина

5

55

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

56

4

2013

при помощи опросника В. В. Столина [14]. По данным опросника, в I группе 8 % мужчин оценивали свои ­отношения с партнершей как «благоприятные», как «скорее благоприятные» – 34 % пациентов, «переходные» – 41 %, «скорее неблагоприятные» отношения отмечены у 5 %. Во II группе «благоприятные» отношения были у 24 %, «скорее благоприятные» – у 39 %, «переходные» – у 24 %, «скорее неблагоприятные» – у 1 %. В III группе результаты были следующие: «благоприятные» отношения – у 28 %, «скорее благоприятные» – у 34 %, «переходные» – у 24 %, «скорее неблагоприятные» – у 2 %. Сексуальная функция оценивалась по шкале СФМ (сексуальная формула мужская) [13]. Согласно пунк­ ту V СФМ, характеризующему состояние эрекции, были получены следующие данные: эрекция не наступала ни при каких обстоятельствах у 2 %; вне обстановки полового акта эрекция была достаточная, однако к моменту коитуса она ослабевала, и эмиссия не удавалась у 4 % опрошенных; 38 % отметили, что приходилось прилагать усилия или местные манипуляции, чтобы вызвать достаточную для эмиссии эрекцию (или же эрекция ослабевала после эмиссии, но до семяизвержения); эрекция неполная, но эмиссия удавалась без труда у 46 % респондентов; эрекция наступает при любых условиях, даже самых неблагоприятных у 10 %. Но пациенты, которые выбирали последний вариант ответа, в некоторых случаях имели сочетанное расстройство (ускоренное семяизвержение и эректильная дисфункция, снижение полового влечения и задержка семяизвержения). Сексологическое обследование выявило снижение полового влечения у 29 %. Также наблюдалось сочетанное расстройство (гиполибидемия и эректильная дисфункция, повышенное влечение и задержка семяизвержения, сниженное влечение и задержка семяизвержения). У 16 % мужчин было изолированное нарушение эрекции. Задержка эякуляции была у 16 % (рис. 3). Сексуальное влечение оценивалось как субъективно (на основании жалоб пациента, анамнестических данных), так и объективно (по данным опроса партнера). При этом не всегда происходило совпадение обоих результатов. В клинической картине преобладали интерпретации пациента о снижении полового влечения на основании дезактуализации жизненных интересов. На сексуальные проявления пациентов оказывали влияние наличие физического (неврологического) дефекта, состояние партнерских отношений, а также их длительность. Нередко неврологические симптомы (парезы, речевые нарушения), психопатологическая симптоматика (в аффективной сфере) приводили к снижению интереса к половой активности и как следствие – к гиполибидемии. При обращении к квалифицированной помощи в посттравматическом периоде прерогатива принадлежала врачам-неврологам.

0

Характер сексуального расстройства = 87*1*normal(x; 3,3563; 2,5334)

5

10

No of obs

АНДРОЛОГИЯ

15

20

25

30

35

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Характер сексуального расстройства

Рис. 3. Характер сексуального расстройства: 0 – сексуальное ­нарушение отсутствует; 1 – снижение влечения; 2 – гиперлибидемия; 3 – нарушение эрекции; 4 – задержка семяизвержения; 5 – ускоренное семяизвержение; 6 – гиполибидемия + эректильная дисфункция; 7 – гиперлибидемия + задержка семяизвержения; 8 – гиполибидемия + задержка семяизвержения

С учетом широкого спектра последствий ЧМТ применялась комплексная нейрореабилитация. Программа включала медикаментозное воздействие, физиотерапию, лечебную физкультуру, массаж, логотерапию. Также применялась психотерапия (семейная, секс-терапия, элементы гипнотерапии). Среди лекар­ ственных препаратов предпочтение отдавалось ноо­ тропным средствам (пантогам 500–1000 мг, фено­ тропил 100 мг), антиоксидантным (мексидол 125 мг), нейропротективным (кортексин 10 мг) и вазоактивным (кавинтон 5–10 мг / сут) препаратам. Для лечения невротических расстройств с проявлением тревожности использовались анксиолитики: атаракс 25–50 мг / сут, грандаксин 50–100 мг / сут. Антидепрессанты не назначались. При судорожной активности головного мозга применялись антиконвульсанты: карбамазепин 200– 800 мг / с ут, препараты вальпроевой кислоты 400– 900 мг / сут. Психотерапевтическая работа проводилась с целью становления гармоничных семейных отношений, нормализации половой активности, социальной адаптации. При этом учитывались личностные особенности пациента, характер партнерских взаимоотношений в паре. С целью повышения эффективности воздействия работа проводилась не только с пациентом, но и с его партнером (супругой). Терапевтическая эффективность проводимого лечения определялась по следующим критериям: пациенты отмечали улучшение сексуальной функции, учащение спонтанных и утренних эрекций, своевременное наступление семяизвержения, удовлетворенность проведением полового акта (табл. 3). Сексологические данные оказались тесно связанными (r = 0,8; р < 0,001) с клинико-психопатологичес-

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Таблица 3. Результаты выполненных тестов на 31-й день лечения Исследуемые параметры

СФМ

Ситуационная тревожность

Личностная тревожность

Шкала Бека

Опросник В. В. Столина

I группа

II группа

III группа

до лечения

24 ± 2,7

22 ± 4,7

17 ± 8

на 31-й день лечения

26 ± 4,8

24 ± 4,0

22 ± 4,8

до лечения

24 ± 6,0

30 ± 5,0

34 ± 5,15

на 31-й день лечения

20 ± 2,8

26 ± 4,2

30 ± 2,3

до лечения

34 ± 4,8

37 ± 5,8

38 ± 3,6

на 31-й день лечения

32 ± 6,0

31 ± 4,5

33 ± 4,6

до лечения

8 ± 3,9

9 ± 4,7

7 ± 6,7

на 31-й день лечения

6 ± 3,4

6 ± 5,6

5 ± 4,8

до лечения

27 ± 5,8

26 ± 6,3

29 ± 5,6

на 31-й день лечения

29 ± 5,5**

29 ± 5,5* 30 ± 5,6**

Примечание.* – р < 0,005; ** – р < 0,001.

кими показателями, семейной и социальной адаптацией больных, что говорит о большой значимости психического, психотерапевтического и сексологического аспек-

тов в комплексной реабилитации. Зависимость между социально-бытовой реадаптацией, гармо­ничными отношениями в паре, улучшением нейропсихологического состояния и сексуальной функцией дает возможность восстановить последнюю при помощи реабилитационных мероприятий. Выводы ЧМТ может являться причиной развития сексуальных расстройств. Половые нарушения в посттравматическом периоде проявляются в различной комбинации, в процесс вовлекаются все составляющие копулятивного цикла. Анализ показал значимость различных факторов (преморбидное состояние, половая конституция, возраст пациента, проявления последствий ЧМТ, наличие постоянных партнерских отношений и т. д.) на развитие сексуальной дисфункции. Воздействие на некоторые из них путем адекватной психотерапии, психофармакотерапии приводит к улучшению сексуальной активности. Для улучшения качества жизни, возвращения к преморбидному статусу занятости, дезактивации психологического дистресса вследствие травмы необходимо восстановление сексуальной активности. Нормализации сексуальной жизни способствует проведение комплексных нейрореабилитационных мероприятий.

5. Загородный П. И. Физиология и патология половой функции. М., 1975. С. 17, 79.

6. Маньковский Б. М. Опухоли, исходящие из краниофарингеоканала, их выделение из сферы семенных опухолей, их клиника и патология. ­Опухоли мозга и вопросы ­нейрохирургии. Ростов-на-Дону, 1936. С. 38.

7. Шмарьян А. С. Мозговая патология и психиатрия. М., 1949.

8. Хаит Н. З. Половые расстройства у мужчин при поражении гипоталамуса. Обнинск, 1993. 160 с.

9. Lowenfeld Z. Sexualleben und Nervenleiben. Wiesbaden, 1914.

10. Розинский Ю. Б. Изменение психики при поражениях лобных долей мозга. М., 1948.

11. Aloni R., Katz S. A review of the effect of traumatic brain injury on the human sexual response. Brain Inj 1999;13(4):269–80.

12. Hibbard M. R., Gordon W. A., ­Flanagan S. et al. Sexual dysfunction after traumatic brain injury. NeuroRehabilitation 2000;15(2):107–20.

13. Васильченко Г. С. Общая ­сексопатология. М.: Медицина, 1977. С. 98–99, 228, 616–617.

14. Карелин А. А. Большая энциклопедия психологических тестов. М., 2007. С. 316–318.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Кочетков В. Д. Нервная регуляция ­половой функции. Актуальные вопросы сексопатологии. Т. 51. М., 1967. С. 59.

2. Sandel M. E., Williams K. S., ­Dellapietra L., Derogatis L. R. Sexual ­functioning following traumatic brain injury.

Brain Inj 1996;10(10):719–28.

3. Частная сексопатология. Под ред. Г. С. Васильченко. Т. I. М., 1983. С. 177.

4. Гурьянов А. А. Лечение больных с синдромом парацентральных долек внутрикожными инъекциями крови в активные точки иглорефлексотерапии. Диагностика, лечение и профилактика половых расстройств (сборник трудов). М., 1978. С. 123.

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

57

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Показатели центральной гемодинамики и андрогенного статуса у мужчин с ишемической болезнью сердца и андрогенным дефицитом при его коррекции введением пролонгированного тестостерона Л. М. Гайворонская1, Н. П. Гончаров2, Г. В. Кация2, В. И. Золоедов1, В. М. Усков1 ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко» Минздрава России; 2 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

1

Контакты: Лидия Михайловна Гайворонская skumbrik@mail.ru Целью работы является изучение динамики показателей центральной гемодинамики у мужчин с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения, ожирением и андрогенным дефицитом на фоне заместительной терапии тестостерона ундеканоатом (ТУ). Проведена сравнительная оценка показателей центральной гемодинамики (ударный объем (УО), фракция выброса, конечно-систолический объем (КСО) и размер и конечно-диастолический объем (КДО) и размер) и андрогенного статуса у 2 групп мужчин: получавших (основная группа) и не получавших (контрольная группа) заместительную терапию ТУ. По итогам работы в основной группе, в отличие от контрольной группы, выявлена положительная тенденция в динамике ряда вышеперечисленных показателей (УО, КСО, КДО). Положительная динамика отдельных параметров центральной гемодинамики даже при кратковременной заместительной терапии ТУ указывает на терапевтический потенциал тестостерона при сердечнососудистой патологии, для полной реализации которого требуется, по-видимому, более продолжительная терапия. Ключевые слова: Небидо, андрогенный дефицит, ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения

Central hemodynamics and androgen status in men with coronary heart disease, and androgen deficiency in its correction of prolonged administration of testosterone L. M. Gaivoronskaya1, N. P. Goncharov2, G. V. Katsya2, V. I. Zoloedov1, V. M. Uskov1 N. N. Burdenko Voronezh State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 2 Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1

58

This work was designed to study the dynamic of the central hemodynamic disorders symptoms at men with coronary heart disease, stable angina, obesity and androgen deficiency under replacement short-term therapy by Testosterone undecanoate (TU). The comparative assessment of central hemodynamic indicators and total and sub-scale AMS score at two groups of men who receiving (the main group) and not receiving (control group) replacement therapy of TU is carried out. Results showed that in the main group, unlike control group the positive tendency in a number of indicators (stroke volume, left ventricular end- diastolic volume, left ventricular end- systolic volume) of the central hemodynamic and indicators of the androgenic status is observed. Positive dynamics of some parameters of the central hemodynamic even at short-term replacement therapy of TU indicates the therapeutic potential of testosterone at cardiovascular pathology which full realization may require longer period of testosterone administration.

Key words: Nebido, androgen deficiency, coronary heart disease, stable angina pectoris

Введение Заболевания сердечно-сосудистой системы по‑преж­ нему остаются актуальной проблемой медицины. Высокая смертность, распространенность и «омоложение» ишемической болезни сердца (ИБС) указывают на необходимость более детального изучения данного заболевания [1]. ИБС отмечается у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин, что, как предполагается, связано с антиатеро­ склеротическим действием эстрогенов [2]. Эпидемиологические исследования показали, что сниженный

уровень тестостерона является информативным предиктором смертности у пожилых мужчин [3–5]. На протяжении ряда лет широкое распространение получила точка зрения, что высокая распространенность патологии сердечно-сосудистой системы у мужчин связана с проатерогенным действием тестостерона, так как с наступлением менопаузы у женщин гендерные различия исчезали [6]. В то же время экспериментальные исследования продемонстрировали уменьшение размеров атеросклеротических бляшек у самцов кроликов под действием экзогенно вводимого тестостерона [7].

4

Кроме того, есть данные о том, что тестостерон уменьшает сывороточные уровни провоспалительных цитокинов и липопротеинов низкой плотности, которые, как предполагается, способствуют атерогенезу [8, 9]. Согласно результатам известного Массачусетского исследования, у здоровых мужчин в возрасте 40–79 лет, не злоупотребляющих алкоголем, с индексом массы тела (ИМТ), не превышающим 29 кг / м2, концентрация циркулирующих в крови гормонов выше, чем у мужчин этой же возрастной группы, но имеющих какую-­ либо патологию. В исследуемой популяции, по данным авторов, 2,5 % мужчин имеют сниженный уровень тестостерона в крови. Необходимо отметить, что тестостерон не является величиной стабильной и колеблется в достаточно большом диапазоне [10]. Это связано, видимо, с тем, что тестостерон относится к гормонам, чувствительным к стрессорным состояниям, поэтому любые заболевания, особенно хронические, или вредные факторы внешней среды ингибируют его синтез и секрецию клетками Лейдига. Этот феномен ингибирования тестостерона регистрируется современными высокочувствительными методами определения уровня тестостерона в крови общей циркуляции [11–14]. В ряде исследований показано, что тестостерон, как анаболик, является детерминантом массы миокарда и поэтому может влиять на функции сердечной мышцы. Известно, что мужчины имеют массу миокарда левого желудочка больше, чем женщины, во все периоды – от пубертата до конца жизни. В то же время уровень циркулирующего тестостерона снижен у больных с патологией сердца [15]. Также было отмечено, что на фоне сниженного уровня тестостерона возникают симптомы дисфункции вегетативной нервной системы. В частности, у таких пациентов регистри­ руется ассоциация между сниженным уровнем тесто­ стерона и нарастанием симптомов вариабельности сердечного ритма с участием парасимпатической си­ стемы. Заместительная терапия тестостероном улучшает ситуацию [16]. Приведенные данные формируют логический вопрос: является ли андрогенный дефицит у мужчин следствием сердечно-сосудистой патологии или, наоборот, патология способствует формированию андрогенной недостаточности? Мужчины с хронической патологией сердца и нормальным уровнем анаболических гормонов, включая панель андрогенов, имеют более высокий шанс на выживаемость по сравнению с группой мужчин с аналогичной сердечной патологией, но низким уровнем тестостерона или других анаболических стероидов. По мнению авторов, приведенные данные свидетельствуют о благоприятном действии эндогенных половых стероидов в нормализации работы сердца у мужчин [17]. Атерогенный профиль липидов коррелирует с низким уровнем в крови мужчин секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ), тесто­

стерона и повышенным индексом андрогенов. Авторы данной работы отводят ведущую роль СССГ в обеспечении ассоциации между половыми гормонами и липидами плазмы у мужчин [18]. Кроме того, на сегодняшний момент наблюдаются эпидемические масштабы распространения ожирения и формирования ассоциированного с ним метабо­ лического синдрома со всем кластером симптомов, включая инсулиновую резистентность, гипертензию, дислипидемию с повышением уровня триглицеридов и доминированием висцерального ожирения. В подавляющем большинстве случаев к названному кластеру присоединяется андрогенный дефицит [19]. Можно полагать, что низкий уровень общего тестостерона предшествует нарастанию ожирения и его осложнениям [20]. А при отсутствии компенсации дефицит тесто­ стерона не только формирует состояние вторичного гипогонадизма с нарушением сексуальной функции и психосоматического статуса пациента, но и усугубляет течение метаболического синдрома [21]. На протяжении последних 50 лет была синтезирована группа эфиров тестостерона. Препараты с пер­ оральным методом введения имеют ряд недостатков в связи с необходимостью ежедневного их приема, что весьма неудобно для пациентов. Препараты с внутримышечным способом введения решают эту проблему, но, в свою очередь, обладают неудовлетворительной фармакокинетикой. Последняя характеризуется тем, что резкое повышение уровня тестостерона сменяется его падением, что также создает проблемы для пациентов. Но в последнее десятилетие в андрологической практике стал доступен пролонгированный препарат тестостерона ундеканоат (ТУ) для внутримышечного введения, который не создает пиков выброса тестостерона, а поддерживает его физиологический уровень. Фармацевтическое название препарата – Небидо, производство компании «Байер» (Германия); одной инъекции достаточно для поддержания физиологического уровня тестостерона в крови в течение 3 мес. В настоящее время он достаточно широко используется для лечения первичного и вторичного гипогонадизма. Экзогенно вводимый тестостерон в любой форме обладает широким спектром биологического действия, вследствие этого нельзя не учитывать его влияние на другие процессы, в частности на гемопоэз и сперматогенез [22, 23]. Результаты исследований противоречивы, что диктует необходимость продолжения исследований в этой области. Цель исследования – выяснить, какое влияние оказывает заместительная терапия пролонгированным препаратом ТУ на показатели центральной гемодинамики и андрогенный статус у мужчин с метаболическим синдромом, инсулиновой резистентностью, ИБС, гипертензией и андрогенным дефицитом.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

59

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Материалы и методы исследования В исследование были включены мужчины (n = 62) с ИБС и стенокардией напряжения в возрасте 45–60 лет и ИМТ > 30 кг / м2. У всех мужчин был определен уровень общего тесто­стерона в сыворотке крови методом усиленной хемилюминесценции на автоматическом анализаторе Vitros Eci (Ortho-Clinical Diagnostics, Johnson & Johnson, USA) Аналитическая чувствительность метода 0,03 нмоль / л. Свободный тестостерон рассчитывали по формуле, предложенной A. Vermeulen et al. [24]. В соответствии с полученными результатами для дальнейшего исследования были отобраны мужчины (n = 42) с андрогенным дефицитом (тестостерон < 12 нмоль / л). Из исследования исключены также мужчины с показателем простатического специфического антигена, превышающим 4 нг / мл. Отобранная группа пациентов прошла эхокардиографическое обследование с целью выяснения показателей центральной гемодинамики (фракция выброса (ФВ), ударный объем (УО), конечно-систолический размер (КСР), конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический объем (КСО) и конечно-диастолический обьем (КДО)). Диагностику проводили цифровым ультразвуковым допле­ровским комплексом ULTIMA SE (Украина). Андрогенный статус оценивали по баллам опросника AMS. Пациенты были разделены на основную (n = 26) и контрольную (n = 16) группы. Мужчины из основной группы получали заместительную терапию на протяжении 24 нед (2 внутримышечные инъекции ТУ с интервалом в 3 мес). Обследование проводили непосредственно перед первой инъекцией препарата, через 3 мес после первой инъекции и через 3 мес после 2-й инъекции препарата. Пациентам контрольной группы были проведены те же исследования исходно и спустя 3 мес.

60

Результаты и обсуждение Все эффекты заместительной терапии тестостероном у мужчин, особенно при длительном его использовании, изучены недостаточно. Нет определенного ответа о его влиянии на сердечно-сосудистую систему, а возрастной гипогонадизм, как правило, ассоциирован с кардиопатологией. Хотя в большинстве источников зафиксировано положительное или «нейтральное» влияние заместительной терапии тестостероном на сердце, в недавно опубликованной работе группа авторов получила иные результаты [25]. Так, при транс­ дермальном введении сравнительно больших доз тестостерона мужчинам старше 65 лет с андрогенным дефицитом был зафиксирован кардиопатогенный эффект тестостерона у 10 из 100 пациентов. Возможно, этот результат был обусловлен большой дозой препарата. Также необходимо иметь в виду индивидуальную чувствительность к тестостерону, определяемую поли-

морфизмом рецепторов андрогенов в тканях-мишенях. Приведенные данные противоречат большому количеству опубликованных работ, в которых не было обна­ ружено усугубления кардиопатологии при проведении заместительной терапии тестостероном [26]. Исключением не стало и наше исследование. В данной работе еще на этапе отбора больных было выявлено, что у большинства (74 %) мужчин в возрасте 45–60 лет с ИБС, ИМТ которых превышает 30 кг / м2, наблюдается дефицит андрогенов. Это подтверждает выявленные ранее факты широкого распространения андрогенного дефицита у больных с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистой патологией, включая ИБС, который, по данным различных авторов, колеблется от 23 до 74 % [27, 28]. Кроме того, этот факт лишний раз указывает на взаимосвязь уровня циркулирующего тестостерона и течения сердечно-сосудистой патологии. Это отражает выводы авторов исследований, свидетельствующих о сопровождении нарастания сердечной патологии хроническим дефицитом андрогенов. Необходимо отметить, что в указанной работе указанная взаимосвязь четко была опосредована ожирением [29]. В нашем исследовании при заместительной терапии средние показатели общего, свободного и биологически активного тестостерона достигали физиологического уровня (табл. 1). Результаты оценки андрогенного статуса по опроснику AMS показали, что уже через 3 мес после первой инъекции наблюдается улучшение показателей с наи­более выраженным эффектом (25–29 %) в динамике показателей подгруппы сексуальных симптомов / жалоб (табл. 2). В течение 3 последующих месяцев после 2‑й инъекции дальнейших значимых изменений не наблюдалось. Таблица 1. Динамика показателей (Ме; 5‑й / 95‑й процентили) тестостерона до и через 3 мес после 2‑й инъекции ТУ Основная группа, до введе­ния ТУ

Основная группа, через 3 мес после 2‑й инъекции ТУ

Общий тестостерон (нмоль / л)

7,6; 3,3 / 11,3

11,1; 5,3 / 18,2

0,004

7,3; 2,7 / 12

Свободный тестостерон (пмоль / л)

134; 66 / 225

176; 86 / 224

0,02

121; 28 / 193

Биодоступный тестостерон (нмоль / л)

3,6; 1,6 / 5,3

4,1; 2,6 / 5,7

0,048

2,8; 0,6 / 4,5

Показатели

КонтрольДостоная группа, верность, исходные р показатели

В контрольной группе спустя 3 мес показатели опросника AMS либо не изменялись, либо выявляли тенденцию к усилению симптомов / жалоб, особенно в соматической и психологической сфере.

4

Таблица 2. Динамика показателей (Ме; 5‑й / 95‑й процентили) андрогенного статуса по шкале AMS у мужчин на заместительной терапии ТУ AMS, баллы

Исходный уровень

Общая сумма баллов

41; 29 / 63

% улучшения Соматическая 19; 14 / 30 сфера % улучшения Психологическая сфера

11,5; 7 / 22

% улучшения Сексуальная сфера

Спустя Спустя 3 мес после 3 мес после 1‑й инъекции 2‑й инъекции 34; 25 / 53

36; 25 / 48

р1 = 0,014 р2 = 0,028 р3 > 0,05

17,5; 0 / 28

20; 2 / 32

р3 = 0,044

15,5; 13 / 25

15,5; –11 / 23

р1 = 0,05 р2 = 0,014 р3 > 0,05

16,5; –10 / 25

17,5; –7 / 36

р3 > 0,05

10,0; 7 / 17

11,0; 6 / 17

р1 > 0,05 р2 > 0,05 р3 > 0,05

14, 5; –14 / 32 9,5; –16 / 30 1,0; 8 / 17

% улучшения

Достоверность различий

р3 > 0,05

9,0; 5 / 13

9,0; 5 / 13

р1 = 0,004 р2 = 0,001 р3 = 0,05

25; 0 / 40

29; 13 / 40

р3 > 0,05

Примечание. р1 – достоверность различий между исходными показателями и через 3 мес после первой инъекции; р2 – достоверность различий между исходными показателями и через 3 мес после 2‑й инъекции; р3 – достоверность различий между первой и 2‑й инъекциями.

Наши результаты подтверждают многочисленные данные относительно положительной динамики показателей AMS на фоне заместительной терапии у мужчин с андрогенным дефицитом [30–32]. Степень улучшения соматических, психологических и сексуальных симптомов / жалоб варьирует в зависимости от вида терапии, ее длительности, возраста пациента, сопутствующих заболеваний и выраженности андрогенного дефицита. Чем ниже исходные показатели тестостерона, тем значительнее прирост положительной динамики показателей AMS.

Результаты анализа показателей эхокардиограммы сердца у пациентов основной и контрольной групп представлены в табл. 3. У всех обследованных мужчин основной и контрольной групп показатели УО сердца до терапии тестостероном находились в пределах границ референсных значений (60–100 мл). В результате 6‑месячной терапии тестостероном проявилась устойчивая тенденция к увеличению показателей УО, но различия не достигали статистической значимости. В контрольной группе наблюдалась незначительная отрицательная динамика показателей УО. Динамика показателей ФВ в основной группе характеризуется слабой тенденцией к снижению. В контрольной группе также наблюдалась отрицательная динамика показателей – более выраженная, чем в основной группе. КСО и КДО сердца у мужчин в основной группе через 6 мес заместительной терапии ТУ уменьшались, в то время как в контрольной группе эти показатели увеличивались или не претерпевали существенных изменений. КСР и КДР сердца в основной группе суще­ ственно не изменялись. В контрольной группе по­ казатели КСР не изменялись, а показатели КДР демонстрировали тенденцию к увеличению. Таким образом, по ряду исследованных параметров эхокардиографии сердца в основной группе наблюдалась четкая тенденция изменений в положительную сторону (УО, КДО, КСО), у другой части изменения практически отсутствовали (КДР, КСР), у третьей отмечалась отрицательная динамика (ФВ). Но с учетом более выраженной отрицательной динамики в контрольной группе речь может идти о замедлении развития патологического процесса на фоне компенсации андрогенного статуса у мужчин на заместительной терапии ТУ. Как показали наши результаты, динамика показателей УО у мужчин на заместительной терапии ТУ положительно зависит от динамики уровней общего и биодоступного тестостерона. Корреляция показате-

Таблица 3. Динамика показателей эхокардиограммы сердца у мужчин на фоне заместительной терапии ТУ и у мужчин контрольной группы

Показатели ­эхокардиографии

Основная группа (n = 26)

Контрольная группа (n = 16)

до введения ТУ

через 3 мес после первой инъекции

через 3 мес после 2‑й инъекции

исходные показатели

спустя 3 мес

УО, мл

88,6 ± 18,1

90,2 ± 19,9

90,2 ± 19,5

95,8 ± 19,5

94,6 ± 17,9

ФВ, %

55,2 ± 11,9

54,9 ± 11,5

54,1 ± 11,3

60,2 ± 11,6

57,5 ± 11,0

КСР, см

4,04 ± 0,97

4,04 ± 0,95

4,06 ± 0,98

3,72 ± 0,75

3,78 ± 0,68

КДР, см

5,62 ± 0,78

5,61 ± 0,66

5,69 ± 0,67

5,72 ± 0,64

5,99 ± 0,58

КСО, мл

51,4 ± 10,1

51,4 ± 9,2

45,3 ± 20,8

46,7 ± 12,8

47,6 ± 14,6

КДО, мл

172,3 ± 66,1

171,5 ± 62,1

167,2 ± 70,9

158,3 ± 37,3

157,2 ± 37,1

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

61

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

5,0

Ударный объем (Log)

4,8

y = 4,0807 + 0,1747*x; r = 0,3576; p = 0,0254

4,6

4,4

4,2

4,0

3,8

0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 Общий Т (Log)

5,0 УО: y = 4,2426 + 0,1599*x; r = 0,2918; p = 0,0491

Ударный объем (Log)

4,8

4,6

4,4

4,2

4,0

3,8 0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

Биодоступный Т (Log)

1,8

2,0

62

4,8 Ударный объем (Log)

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

5,0 УО: y = 3,7207 + 0,1446*x; r = 0,2560; p = 0,0859

4,6

4,4

4,2

4,0

3,8 4,0

4,2

4,4

4,6

4,8

5,0

5,2

5,4

5,6

Свободный Т (Log)

Корреляция уровней общего, биодоступного и сво­бодного тестостерона с динамикой показателей УО на фоне терапии ТУ

лей УО и свободного тестостерона не достигает статистической значимости (рисунок). В отличие от УО корреляционные связи тестостерона с ФВ, КДО, КСО, КДР и КСР отсутствовали. То, что именно фракция биодоступного тестостерона наиболее тесно связана с динамикой показателей УО, согласуется с современными представлениями о том, что фракция биодоступного тестостерона является информативным маркером степени андрогенизации у мужчин [33]. Показано также, что у пациентов с сердечнососудистой недостаточностью наиболее резко выражено снижение именно этой фракции тестостерона [34] и под действием тестостерона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью повышаются показатели сердечного индекса, положительно коррелирующие с динамикой биодоступного тестостерона [35]. Следует обратить внимание на то, что во многих работах отмечается отсутствие значительных изменений в показателях сердечной функции [36–38]. Однако во многом это обусловлено частым отсутствием в протоколах клинических испытаний целевых разработок оценки эффектов заместительной терапии те­ стостероном на сердечно-сосудистую систему [37, 38]. Но в противовес выводам указанных работ нужно отметить, что введение физиологических доз тестостерона усиливает коронарный кровоток у пациентов с коронарной патологией [39]. Также обнаружены положительные эффекты тестостерона на эндотелиальную функцию и ишемию миокарда [40–42]. Но в то же время нельзя исключить возможности развития таких побочных эффектов заместительной те­рапии тестостероном, как увеличение гематокрита, учащение случаев апноэ во сне, влияние на предстательную железу, токсическое поражение печени и др. Об этих эффектах необходимо своевременно информировать пациентов [43]. В одном из последних обзоров представлен подробный анализ данных относительно эффектов за­ местительной терапии тестостероном при сердечнососудистых заболеваниях у мужчин с андрогенной недостаточностью [44]. Показано, что отдельные положительные эффекты терапии тестостероном начинают проявляться уже после 3 мес терапии. Однако для реализации значимых улучшений необходима более длительная терапия, в частности, улучшения кровяного давления зарегистрированы через 9 мес, улучшения гликемического контроля – через 12 мес и улуч­шения липидного профиля – до 2 лет [45]. Таким образом, выявленная нами положительная динамика отдельных параметров центральной гемодинамики даже при кратковременной заместительной терапии ТУ указывает на терапевтический потенциал тестостерона при сердечно-сосудистой патологии, для полной реализации которого требуется, возможно, более продолжительная терапия.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

­ олезней эндокринных желез. М.: б ­АдамантЪ, 2009. С. 328.

15. Traish A. M., Kypreos K. E. Testosterone and cardiovascular disease: an old idea with modern clinical implications.

Atherosclerosis 2011;214(2):244–8.

16. Wranicz J. K., Rosiak M., Cygankiewicz I. et al. Sex steroids and heart rate variability in patients after myocardial infarction. Ann Noninvasive Electrocardiol 2004;9(2):156–61.

17. Jankowska E. A., Biel B., Majda J. et al.

Anabolic deficiency in men with chronic heart failure: prevalence and detrimental impact on survival. Circulation 2006;114(17):1829–37.

18. Gyllenborg J., Rasmussen S. L., ­Borch-Johnsen K. et al. Cardiovascular risk factors in men: The role of gonadal steroids and sex hormone-binding globulin.

Metabolism 2001;50(8):882–8.

19. Гончаров Н. П., Кация Г. В., ­Чагина Н. А. Ожирение и формирование метаболического синдрома у молодых мужчин с развитием андрогенного ­дефицита. Вестн РАМН 2009;7:20–6.

20. Tsai E. C. Low serum testosterone level as a predictor of increased visceral fat in Japenes-American men. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:485–91.

21. Malkin C. J. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart 2010;96(22):1821–5.

22. Morales A., Lunenfeld B. Androgen replacement therapy in aging men with secondary hypogonadism. Draft recommendations for endorsement by ISSAM. Aging Male 2001;4:151–62.

23. Дедов И. И. Применение Небидо при синдроме гипогонадизма и его ­осложнениях у мужчин. Урология 2011;6:59–67.

24. Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J. M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3666–72.

25. Basaria S., Coviello A. D., Travison T. G. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med 2010;363(2):109–22.

26. Rosano G. M., Leonardo F., Pagnotta P. et al. Acute anti-ischaemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 1999;99:1666–70.

27. Кравченко А. Я., Провоторов В. М. Клинический эффект тестостерона при стабильной стенокардии у мужчин. Рац фармакотер в кардиол 2009;1:37–41.

28. Pugh P. J. The prevalence of hypogonadism in men with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:344–5.

29. Svartberg J., von Mühlen D., Schirmer H. et al. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromsø Study. Eur J Endocrinol 2004;150(1):65–71.

30. Giltay E. J., Tishova Y. A., Mskhalaya G. J. et al. Effects of testosterone supplementation on depressive symptoms and sexual dysfunction in hypogonadal men with the metabolic syndrome. J Sex Med 2010;7(7):2572–82.

31. Moon du G., Park M. G., Lee S. W. et al.

The efficacy and safety of testosterone undecanoate (Nebido (®) in testosterone deficiency syndrome in Korean: a multicenter prospective study. J Sex Med 2010;7(6):2253–60.

32. Legros J. J., Meuleman E. J., Elbers J. M. et al. Oral testosterone replacement in symptomatic late-onset hypogonadism: effects on rating scales and general safety in a randomized, placebo-controlled study.

Eur J Endocrinol 2009;160(5):821–31.

33. Morris P. D., Channer K. S. Testosterone and cardiovascular disease in men.

Asian J Androl 2012;14(3):428–35.

34. Malkin C. J., Pugh P. J., Morris P. D. et al.

Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease. Heart 2010;96:1821–5.

35. Pugh P. J., Jones T. H., Channer K. S. Acute haemodinamic effects of testosterone in men with chronic heart failure. Eur Heart J 2003;24:909–15.

36. Кравченко А. Я. Исследование ­влияния возрастного приобретенного андрогенодефицита на течение и особенности терапии сердечно-сосудистых ­заболеваний. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Воронеж, 2010. С. 30 37. Gruenewald D. A., Matsumoto A. M. Testosterone supplementation therapy for older men: potential benefits and risks. J Am Geriatr Soc 2003;51:101–5.

38. Allan C. A., McLachlan R. I. Age-related changes in testosterone and the role of replacement therapy in older men. Clin Endocrinol 2004;60:653–70.

39. Haffner J. E., Moss S. E., Klein B. E. K., Klein R. Sex hormones and DHEASO4 in relation to ischemic heart disease in diabetic subjects. The WESDR Study. Diabetes Care 1996;19:1045–50.

40. Liverman C. T., Blazer D. G. (eds.).

Testosterone and aging: clinical research directions. Washington, DC: Institute of Medicine. The National Academies Press, 2004.

41. Phillips G., Pinkernell B. H., Jing T. Y. The association between hypotestosteronemia and coronary heart

О р и г и н а л ь н ы е

1. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. ­Эпидемию сердечно-сосудистых ­заболеваний можно остановить усилением профилактики. Проф мед 2009;6:3–7.

2. Barrett-Connor E., Khaw K. T. Endogenous sex hormones and cardiovascular disease in men. A prospective population-based study. Circulation 1988;78(3):539–45.

3. Vikan T., Schirmer H., Njølstad I., Svartberg J. Endogenous sex hormones and the prospective association with cardiovascular disease and mortality in men: the Tromsø Study. Eur J Endocrinol 2009;161(3):435–42.

4. Shabsigh R., Katz M., Yan G., Makhsida N. Cardiovascular issues in hypogonadism and testosterone therapy.

Am J Cardiol 2006;96(12):67–72.

5. Corona G., Forti G., Maggi M. Why can patients with erectile dysfunction be considered lucky? The association with testosterone deficiency and metabolic syndrome. Aging Male 2008;11(4):193–9.

6. Зилов А. В., Шейлор И. М., ­Гусова А. А. Возрастной гипогонадизм. Особенности диагностики, клиники и лечения. ­Фарматека 2007;11:38–43.

7. Shabsigh R., Rajfer J., Aversa A. et al. The evolving role of testosterone in the treatment of erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2006;60(9):1087–92.

8. Alexandersen P., Haarbo J., Byrjalsen I. et al. Natural androgens inhibit male atherosclerosis: a study in castrated, cholesterol-fed rabbits. Circ Res 1999;84(7):813–9.

9. Jones R. D. Testosterone and atherosclerosis in aging men: purported association and clinical implications.

Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(3):141–54.

10. Mohr B. A., Guay A. T., O'Donnell A. B., McKinlay J. B. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62(1):64–73.

11. Гончаров Н. П. Современные методы гормонального анализа. Пробл ­эндокринол 2011;57(1):86–91.

12. Гончаров Н. П., Кация Г. В. ­Диагностическая значимость определения общего тестостерона в сыворотке и свободного биологически активного тестостерона в слюне у мужчин. Пробл эндокринол 2007;53(3):30–5.

13. Гончаров Н. П. Значение и роль ­методов определения гормонов в развитии эндокринологии как общебиологической науки. Вестн РАМН 2012;3:42–9.

14. Гончаров Н. П., Кация Г. В., ­Колесникова Г. С., Добрачева А. Д. ­Гормональный анализ в диагностике

с т а т ь и

Л И Т Е Р А Т У Р А

63

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

disease in men. Arterioscler Thromb 1994;14:701–6.

42. Cauley J. A., Gutai J. P., Kuller L. H., Dai W. S. Usefulness of sex steroid hormone levels in predicting coronary artery disease in men. Am J Cardiol 1987;60:771–7.

64

4

2013

43. Goldberg R. B., Rabin A. N., Alexander A. N. et al. Suppression of plasma testosterone leads to an increase in serum total and high density lipoprotein cholesterol and Apo A and B. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:203–7.

44. Simon H. B. Testosterone – The 'Heart'of the Matter Last. Reviewed by

Faculty of Harvard Medical School on January 2013;24.

45. Saad F., Aversa A., Isidori A. M. et al.

Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011;165:675–85.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Влияние биофлавоноидов прополиса на антиоксидантный потенциал эякулята и окислительное повреждение ДНК сперматозоидов Ш. Н. Галимов, В. Н. Павлов, Э. Ф. Галимова ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа Контакты: Шамиль Нариманович Галимов sngalim@mail.ru Целью исследования явилась оценка молекулярных механизмов антиоксидантного действия биофлавоноидов прополиса при патоспермии. В работу включены данные обследования 75 бесплодных и 36 фертильных мужчин. Применение препарата в суточной дозе 40 мг в течение 3 мес сопровождалось нормализацией показателей эякулята, уменьшением содержания биомаркеров окислительного повреждения белков и ДНК сперматозоидов, восстановлением антиоксидантного статуса спермоплазмы. Ключевые слова: прополис, биофлавоноиды, бесплодие, сперма, окислительный стресс, 8-гидрокси-2΄-дезоксигуанозин, карбонильный стресс

Effect of propolis bioflavonoids on the antioxidant potential of ejaculate and on oxidative sperm DNA damage Sh. N. Galimov, V. N. Pavlov, E. F. Galimova Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia, Ufa The investigation was undertaken to assess the molecular mechanisms of antioxidant action of propolis bioflavonoids in pathospermia. It included the data of examining 75 infertile males and 36 fertile ones. The 3-month administration of the agent in a daily dose of 40 mg resulted in normalization of ejaculate parameters, a reduction in the levels of biomarkers for oxidative protein and sperm DNA damage, and recovery of the antioxidant status of seminal plasma.

Перспективными средствами коррекции анти­ оксидантного статуса при инфертильности являются биофлавоноиды прополиса [7, 8]. Молекулярные механизмы действия биофлавоноидов при окислительном стрессе сперматозоидов остаются малоизученными, что и предопределило цель выполнения настоящей работы. Материалы и методы Обследовано 75 пациентов клиник вспомогательных репродуктивных технологий в возрасте 23–42 лет, состоящих в бесплодном браке от 1 до 8 лет. Критериями исключения были тяжелая соматическая патология, заболевания яичек и их придатков. В работе была использована монотерапия препаратом биофлавоноидов прополиса, которые назначались перорально в суточной дозе 40 мг в течение 3 мес, что соответствует продолжительности цикла сперматогенеза. Выбор схемы лечения и дозы препарата был обусловлен соб­ ственным положительным опытом его применения в эксперименте и клинике при различной патологии, а также данными литературы [7–9]. Группу сравнения составили 36 фертильных мужчин, имеющих от 1 до

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Способность генерировать активные формы кислорода (АФК) – фундаментальное свойство сперма­ тозоидов млекопитающих и основная причина окислительного стресса, ответственного за нарушение их функции [1–4]. Результатом гиперпродукции АФК является повреждение митохондрий, ДНК и инициация апоптоза, в результате чего сперматозоиды теряют подвижность и жизнеспособность. Этот путь приводит также к экстернализации фосфатидилсерина, который способствует фагоцитозу сперматозоидов после оплодотворения, что предопределяет иммунный ответ на спермальные антигены и прогноз фертильности [5]. Несмотря на чувствительность к окислительному стрессу, функция сперматозоидов зависит от генерации АФК, необходимых для активации сигнальных путей, связанных с капацитацией [6]. Поэтому модуляторы генерации АФК могут иметь клиническое применение для регуляции оплодотворяющей способности сперматозоидов и предотвращения развития антиспермального иммунитета. Достижение этих целей требует систематической оценки про- и антиоксидантных стратегий in vivo и in vitro.

с т а т ь и

Key words: propolis, bioflavonoids, infertility, sperm, oxidative stress, 8-hydroxy-2΄-deoxyguanosine, carbonyl stress

65

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

3 здоровых детей. Исследование спермы проводили по протоколу ВОЗ (2010). Уровень гидропероксидов липидов (LPx) в эякуляте определяли по J. Nourooz-Zadeh et al. [10], содер­ жание маркера окислительного повреждения ДНК 8-гидрокси-2΄-дезоксигуанозина (8-oxodGu) – методом иммуноферментного анализа, степень окисления белков – методом карбонил-ELISA [11], общую антиокислительную активность (ОАА) – по обесцвечиванию радикал-катиона ABTS. Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ MS Excel 2003 SPSS 12.0 для Windows. О достоверности различий между средними величинами судили по t-критерию Стьюдента. Результаты и обсуждение Введение препарата не приводило к статистически значимым изменениям объема эякулята (табл. 1). В то же время на фоне биофлавоноидов отмечено достоверное увеличение концентрации сперматозоидов (на 34 %) и уменьшение доли их патологических форм (на 20 %). Тем не менее средние значения обоих показателей не достигали уровня фертильных доноров, хотя и соответствовали параметрам ВОЗ. Вместе с тем прием биофлавоноидов сопровождался увеличением количества активно-подвижных сперматозоидов на 45 % (p < 0,05). Таблица 1. Показатели эякулята обследованных мужчин до и после приема биофлавоноидов

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Показатель

66

Объем эякулята, мл Концентрация сперматозоидов, млн / мл Патологические формы, % Прогрессивно-­ подвижные сперматозоиды, %

Фертильные доноры, n = 36

Бесплодные мужчины, n = 75 до лечения

после лечения

3,6 ± 0,2

3,4 ± 0,3

3,5 ± 0,2

41,8 ± 5,3

22,9 ± 2,3*

30,6 ± 2,4*,**

52,0 ± 2,9

80,3 ± 4,1*

64,5 ± 4,9*,**

29,1 ± 3,2

22,5 ± 2,4*

32,7 ± 2,9**

Примечание (здесь и в табл. 2). * – р < 0,05 по сравнению с фертильными донорами; ** – р < 0,05 по сравнению с состоянием до лечения.

Параметры окислительного статуса эякулята до и после назначения биофлавоноидов приведены в табл. 2. У бесплодных пациентов исходный уровень LPx, первичных продуктов окисления липидов, был существенно выше, чем у фертильных доноров. После приема биофлавоноидов прополиса он снизился и статистически не отличался от контрольных значений (p > 0,05). Гидропероксиды нестабильны и превращаются в агрессивные вторичные продукты свободнорадикального окисления: малоновый диальдегид, наиболее мутагенный агент, и 4-гидроксиноненаль, обла­дающий

высокой токсичностью и способный прямо подавлять подвижность сперматозоидов [12]. Таблица 2. Параметры cвободнорадикального гомеостаза эякулята обследованных мужчин до и после приема биофлавоноидов прополиса Показатель LPx, нМ / л Карбонилы, нМ / мг 8-oxodGu, нг / мл ОАА, нМ / мл

Фертильные доноры, n = 36 18,1 ± 1,9 26,3 ± 3,1 39,8 ± 2,3 2,74 ± 0,26

Бесплодные мужчины, n = 75 до лечения

после лечения

25,1 ± 1,8* 42,5 ± 3,6* 68,6 ± 6,2* 1,21 ± 0,09*

20,1 ± 1,3** 35,4 ± 3,2* 41,5 ± 2,7** 2,51 ± 0,32**

У пациентов с бесплодием также обнаружено увеличение в эякуляте концентрации биомаркера окислительного повреждения ДНК 8-oxodGu (в 1,7 раза по сравнению со здоровыми донорами). Образование окисленных аддуктов ДНК, уровень которых коррелирует с плотностью упаковки, степенью протаминирования и фрагментации хроматина, – частое явление в сперматозоидах при различной патологии. Некоторые авторы предлагают этот тест для контроля эффективности антиоксидантной терапии бесплодия [13]. В отличие от соматических клеток сперматозоиды могут удалять 8-oxodGu с помощью 8-оксогуанин-ДНКгликозилазы, поэтому дефектное основание быстро появляется во внеклеточном пространстве и становится доступным для сравнительно простой детекции [14]. Однако сперматозоиды не имеют механизмов вос­ становления окислительных повреждений ДНК, что делает их особенно уязвимыми к экзогенным воздейст­ виям [2, 15]. По нашим данным, поступление биофлавоноидов приводило к падению содержания 8-oxodGu практически до уровня фертильных мужчин (p < 0,05). Необходимо отметить, что, несмотря на антиоксидантный потенциал, флавоноиды прополиса в больших дозах способны индуцировать окислительное повреждение ДНК в некоторых клетках [16], поэтому при их назначении важно точно следовать рекомендациям лечащего врача. Другой молекулярной мишенью в половых клетках, одной из первых подвергаемой окислительной атаке, являются белки, боковые цепи которых кар­ бонилируются с потерей биологической активности и последующей протеолитической деградацией [17]. Поэтому карбонилы в белках могут выступать индикаторами оксидативного повреждения. В данной работе мы установили, что уровень карбонильных остатков у фертильных доноров составил 26,3 ± 3,1 нм / мг, в то время как у бесплодных мужчин он возрастал до 42,5 ± 3,6 нм / мг (p < 0,05). Среднее значение карбонилов после лечения уменьшилось до 35,4 ± 3,2 нм / мг, но это снижение не достигало уровня статистической значимости. Персистенция карбонилпептидов может быть следствием изменения активности лизосомаль-

4

ных протеаз и обновления спермальных белков с развитием карбонильного стресса в репродуктивных органах. Оценка окислительного стресса подразумевает определение как интенсивности свободнорадикальных процессов, так и антиоксидантного статуса. Спермоплазма обладает большим набором антиоксидантов со сходным механизмом действия, поэтому их изолированное определение не всегда соответствует актуальному состоянию антиокислительных систем. Более предпочтителен анализ ОАА, который позволяет дать обобщенную оценку неферментативного звена антиоксидантной защиты и применяется в качестве вспомогательного теста в диагностике мужской инфертильности [18]. Нами констатировано более чем двукратное уменьшение этого показателя при бесплодии, что свидетельствует об истощении антиокислительного потенциала семенной плазмы при репродуктивной патологии. Использование биофлавоноидов оказывало положительное воздействие, которое заключалось в достоверном повышении величины ОАА в эякуляте. В настоящее время для коррекции окислительного статуса сперматозоидов предложен широкий спектр биологически активных соединений, действующих на различные мишени и обладающих различной эффективностью [19–22]. Обсуждая молекулярные механизмы действия биофлавоноидов, следует подчеркнуть, что они обусловлены влиянием на целый ряд ключевых метаболических процессов [23]. Во-первых, хризин, кверцетин, пиноцембрин, апигенин и другие соединения флавоноидной группы, содержащиеся в прополисе, связывают ионы железа – индукторы свободнорадикальных реакций; во-вторых, они обладают мембраностабилизирующим эффектом, опосредованным увеличением микровязкости мембран; ­в-третьих, нормализуют функции митохондрий путем восстановления их трансмембранного потенциала; ­в-четвертых, регулируют активность апоптоза, пре-

пятствуя выходу цитохрома C и ингибируя каспазы 3 и 9; наконец, повышают уровень тестостерона благодаря модуляции ферментов его метаболизма CYP3A4, CYP19 и 5α-редуктазы. С другой стороны, согласно современным представлениям, флавоноиды взаимодействуют с компонентами редокс-чувствительной системы Keap1 / Nrf2 / ARE, являющейся химическим сенсором внутриклеточного гомеостаза, активируя транскрипцию генов ферментов антиоксидантной защиты, репарации ДНК и изменяя интенсивность воспалительных и иммунных процессов [24]. Очевидно, протективное действие флавоноидов обусловлено как нормализацией антиоксидантного статуса, так и регуляцией путей передачи сигнала и экспрессии генов в клетке. Заключение Несмотря на то что связь инициации свободнорадикальных процессов с бесплодием супружеской пары в настоящее время не подвергается сомнению, многие вопросы остаются без ответа. Стратегия диагностики и коррекции окислительного стресса должна быть направлена на снижение степени повреждений ДНК, белка и других макромолекул в сперматозоидах [25, 26]. Однако простой и надежный метод регистрации АФК, доступный в любой клинической лаборатории, до сих пор не разработан. Кроме того, несмотря на наличие большого количества препаратов, а список антиоксидантов, предложенных для лечения инфертильности, включает десятки наименований, лишь некоторые из них обладают признанной фармакотерапевтической активностью [22]. Исходя из этого, существует настоятельная необходимость проведения масштабных рандомизированных контролируемых мультицентровых исследований для поиска комбинаций и дозировок антиоксидантов, включая флавоноиды прополиса, позволяющих оптимально защитить сперматозоиды от окислительного стресса.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Raheem A., Ralph D., Minhas S. Male Infertility. J Clin Urol 2012;5:254–68.

2. Lavranos G., Balla M., Tzortzopoulou A. et al. Investigating ROS sources in male infertility: a common end for numerous path­ ways. Reprod Toxicol 2012;34(3):298–307.

3. Божедомов В. А., Громенко Д. С., ­Ушакова И. В. и др. Причины оксидативного стресса сперматозоидов. Пробл репродукции 2008;6:67–73.

4. Громенко Д. С., Галимов Ш. Н., ­Шемагонов Д. В., Фархутдинов Р. Р. Роль активных форм кислорода в формировании мужской инфертильности. Казан мед журн 2007;4:23–4.

5. Barroso G., Morshedi M., Oehninger S. Analysis of DNA fragmentation, plasma membrane translocation of phosphatidylserine and oxidative stress in human spermatozoa. Hum Reprod 2000;15:1338–44.

6. Жабин С. Г., Трещенков Э. А., ­Артифексов С. Б. и др. Капацитация сперматозоидов (обзор литературы). Пробл репродукции 2005;2:32–8.

7. Capucho C., Sette R., de Souza Predes F. et al. Green Brazilian propolis effects on sperm count and epididymis morphology and oxidative stress. Food Chem Toxicol 2012;50(11):3956–62.

8. Галимов Ш. Н., Громенко Д. С., ­Мухамедзянов Р. М. Влияние препарата пропофлан на фертильность эякулята при идиопатическом бесплодии. Пробл репродукции 2003;5:37.

9. Громенко Д. С., Громенко Ю. Ю., ­Галимов Ш. Н. и др. Воздействие ­биофлавоноидов прополиса на процессы липопероксидации в гонадах крыс при интоксикации полихлорированными бифенилами. Вопр питания 2008;77(6):9–13.

10. Nourooz-Zadeh J., Tajaddini-Sarmadi J., Wolff S. Measurement of plasma hydroperoxide concentrations by the ferrous

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

67

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

oxidation-xylenol orange assay in conjunction with triphenylphosphine. Anal Biochem 1994;220(2):403–9.

11. Carty J., Bevan R., Waller H. et al. The effects of vitamin C supplementation on protein oxidation in healthy volunteers.

Biochem Biophys Res Commun 2000;273:729–35.

12. Aitken R., Gibb Z., Mitchell L. et al.

Sperm motility is lost in vitro as a consequence of mitochondrial free radical production and the generation of electrophilic aldehydes but can be significantly rescued by the presence of nucleophilic thiols. Biol Reprod 2012;87:110.

13. Aitken R., De Iuliis G., Finnie J. Analysis of the relationships between oxidative stress, DNA damage and sperm vitality in a patient population: development of diagnostic criteria. Hum Reprod 2010;25(10):2415–26.

14. Smith T., Dun M., Smith N. et al. The presence of a truncated base excision repair pathway in human spermatozoa that is mediated by OGG1. J Cell Sci 2013;126:1488–97.

68

4

2013

15. Громенко Д. С., Галимов Ш. Н., ­Амирова З. К. и др. Гонадотоксическое действие полихлорбифенилов. Бюл ­экспер биол 2008;7:76–9.

16. Tsai Y., Wang Y., Liou C. et al. Induction of oxidative DNA damage by flavonoids of propolis: its mechanism and implication about antioxidant capacity. Chem Res Toxicol 2012;25(1):191–6.

17. Hawkins C., Davies M. Generation and propagation of radical reactions on proteins.

Biochim Biophys Acta 2001;1504(2–3):196–219.

18. Kashou A., Sharma R., Agarwal A. Assessment of oxidative stress in sperm and semen. Methods Mol Biol 2013;927:351–61.

19. Hamada A., Montgomery B., Agarwal A. Male infertility: a critical review of pharmacologic management. Expert Opin Pharmacother 2012;13(17):2511–31.

20. Галимов Ш. Н., Громенко Д. С., ­Галимова Э. Ф. и др. Влияние L-карнитина на показатели эякулята у мужчин у бесплодных пар. Урология 2012;1:47–51.

21. Латыпова Г. М., Гильмутдинова Л. Т., Закиева С. В. и др. Антиоксидантное

средство растительного происхождения. Патент на изобретение RUS № 2372931 от 23.06.2008.

22. Agarwal A., Sekhon L. Oxidative stress and antioxidants for idiopathic oligoasthenoteratospermia: Is it justified? Indian J Urol 2011;27(1):74–85.

23. Farooqui T., Farooqui A. Beneficial effects of propolis on human health and neurological diseases. Front Biosci (Elite Ed) 2012;4:779–93.

24. Jacob J., Tiwari K., Correa-Betanzo J. et al. Biochemical basis for functional ingredient design from fruits. Annu Rev Food Sci Technol 2012;3:79–104.

25. Божедомов В. А., Липатова Н. А., ­Спориш Е. А. и др. Роль структурных ­нарушений хроматина и ДНК ­сперматозоидов в развитии бесплодия. Андрол и генит хир 2012;3:82–92.

26. Aitken R., Bronson R., Smith T., De Iuliis G. The source and significance of DNA damage in human spermatozoa; a commentary on diagnostic strategies and straw man fallacies. Mol Hum Reprod 2013;19:475–85.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Реабилитация репродуктивной функции у пациентов, состоящих в бесплодном браке Ш. Р. Сатыбалдыев1, Е. Ш. Сатыбалдыев1, В. В. Евдокимов2 1

«Кыргызский научно-исследовательский институт курортологии и восстановительного лечения» Министерства здравоохранения Кыргызской Республики, Бишкек; 2 ФГБУ «НИИ урологии» Минздрава России, Москва Контакты: Валерий Васильевич Евдокимов vvevdok@mail.ru

У пациентов, состоящих в браке, признанном бесплодным, выявлены нарушения репродуктивной функции на фоне воспалительных процессов в органах малого таза. Совместная комплексная терапия партнеров приводит к реабилитации соматического и социального статуса и восстановлению половой функции. Ключевые слова: бесплодный брак, репродукция, реабилитация

Rehabilitation reproductive function in patients in official infertile marriages Sh. R. Satybaldyev1, E. Sh. Satybaldyev1, V. V. Evdokimov2 1

Kyrgyz Research Institute of Balneology and Rehabilitation, Ministry of Health of Kyrgyzstan, Bishkek; 2 Research Institute of Urology, Ministry of Health of Russia, Moscow

In patients infertile marriages identified reproductive disorders against inflammation in the pelvic organs. Joint Integrated Therapy partners leads to physical rehabilitation and social status and recovery of sexual function.

дицинское, социально-демографическое, но и экономическое значение. Целью исследования является восстановление репродуктивной функции у больных с хроническими воспалительными заболеваниями мочеполовой системы в условиях специализированного стационара путем одновременной совместной комплексной медицинской реабилитации обоих супругов на основе использования физических факторов, лечебной физической культуры (ЛФК) и психотерапии. Материалы и методы Обследованы 90 бесплодных супружеских пар с хроническими воспалительными заболеваниями мочеполовой системы: основную группу составили 68 супружеских пар, получавших комплексную терапию, контрольную группу составили 22 супружеские пары, которые получали только медикаментозное лечение в амбулаторных условиях. Возраст наблюдаемых женщин был от 21 до 35 лет, а мужчин – от 20 до 45 лет. Первичное бесплодие выявлено у 30 пар, вторичное бесплодие – у 60 пар. Длительность бесплодия колебалась от 1 до 3 лет у 58 пар, от 5 до 7 лет – у 27 пар и свыше 8 лет – у 5 пар.

О р и г и н а л ь н ы е

Частота бесплодных браков составляет 15–19 % и имеет тенденцию к постепенному увеличению. В руководстве ВОЗ выделяют 22 причины бесплодия у женщин и 16 – у мужчин. Бесплодие рассматривается как фактор, значительно влияющий на демографические показатели. В семьях, где бесплодие обнаружено у обоих супругов, основную долю составляют генитальные воспалительные заболевания, которые представляют собой одну из ведущих причин бесплодия [1–4]. Установлена прямая зависимость частоты бесплодия от количества перенесенных в прошлом обострений воспалительных заболеваний половых органов. После острого воспалительного процесса 20 % женщин становятся бесплодными, после хронического – 50 %. Последние годы отмечены тенденцией к росту числа хронических воспалительных заболеваний органов половой системы женщин и мужчин. В структуре гинекологической заболеваемости они составляют 65–70 % и не имеют тенденции к снижению. Социальная значимость проблемы определяется тяжестью осложнений: у 60–80 % больных развиваются нарушения репродуктивной функции. Заболеваемость хроническим простатитом наиболее распространена среди лиц репродуктивного возраста [5–9]. В настоящее время проблема лечения бесплодия приобрела не только ме-

с т а т ь и

Key words: barren marriage, reproduction, rehabilitation

69

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Были использованы следующие методы обследования, которые проводились в начале и в конце лечебного комплекса: 1) клинический осмотр больных с заполнением тематических карт; 2) общий анализ крови и мочи; 3) мазки на влагалищную флору; 4) секрет простаты; 5) спермограмма; 6) гормональные исследования: тестостерон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, эстрогены, прогестерон; 7) тесты функциональной диагностики (базальная температура, симптом зрачка); 8) электрокардиограмма; 9) ультразвуковое исследование (УЗИ) простаты, почек, мочевого пузыря; 10) УЗИ матки и придатков; 11) реография бассейна малого таза; 12) психодиагностические тесты.

70

Результаты и обсуждение Разработан комплекс одновременно проводимых реабилитационных мероприятий на основе использования физических факторов, ЛФК и психотерапии, который проводился больным в физиотерапевтическом отделении, отделении функциональной терапии и кабинете психотерапии. Реабилитационный комплекс для женщин включал: лазерную терапию, фонофорез с гидрокортизоновой мазью, валериановые ванны, грязевые аппликации, ЛФК, психотерапию, медикаментозную терапию. Динамика гормональных показателей показала следующее: у больных с от­носительной гиперэстрогенией отмечено достовер­ное (р < 0,05) снижение уровней эстрадиола в сы­воротке крови с 411,1 ± 23,4 до 219,9 ± 36,4 пмоль / л в I фазе и с 347,1 ± 40,4 до 194,9 ± 36,4 пмоль / л во II фазе менструального цикла наряду с достоверным (р < 0,01) повышением концент­ рации прогестеро­на (с 30,3 ± 8,13 до 56,3 ± 5,11 пмоль / л). Следует отметить, что процент значимых позитивных изменений эндокринного гомеостаза формировался преимущественно за счет больных с исходной гипоэстрогенией, что характеризовалось повышением содержания эстрадиола во II фазе менструального цикла (с 69,4 ± 16,4 до 302 ± 22,0 пмоль / л; р < 0,01) и прогестерона (с 2,64 ± 0,58 до 34,0 ± 7,5 нмоль / л; р < 0,01). Во 2-й группе курсовое лечение повлияло преимущест­ венно на секрецию эстрогенов, что проявилось достоверным снижением уровня эстрадиола с 156,3 ± 4,49 до 140,2 ± 5,38 пг / мл (р < 0,05). Исходно нормальный уровень тестосте­рона значимо не изменялся. Клиническим проявлением позитивных изменений в системе гипофиз-яичники стала нор­мализация менструальной функции у женщин. У женщин с нарушением менструальной функции позитивная динамика констатирована у 15 (83,3 %) из 18 больных 1-й группы и у 4 (66,7 %) из 6 больных 2-й. Согласно плану обследования больных с целью изучения гемодинамики был использован метод рео­ графии для исследования кровообращения бассейна

малого таза – один из методов органной реографии. Исследования проводились в динамике у женщин с вос­ палительными заболеваниями и репродуктивной дисфункцией. При этом количественно оценивались до и после лечения такие параметры, как ударный объем крови (УОК), частота сердечных сокращений (ЧСС), минутный объем крови (МОК), ударный сердечный индекс (УИ), минутный сердечный индекс (СИ), среднее динамическое давление (Рm) и удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС). Из количественных показателей органной гемодинамики определяли: Q-а – время распространения пульсовой волны, характеризующее скорость кровотока по магистральным сосудам от сердца до исследуемого органа, в секундах. Оно зависит от работы левого желудочка, УОК и ЧСС; α1, α2 – продолжительность максимального систолического притока крови к органу (период быстрого и медленного наполнения сосудов, в секундах). β – скорость венозного оттока; РИ – реографический индекс, который количественно характеризует величину систолического притока крови к органу; АЧП – амплитудно-частотный показатель, характеризующий величину объемного пульсового кровотока в единицу времени; α / Т – показатель эластичности и тонуса сосуда. Всего проведено 128 комплексных функциональных исследований в динамике. Нарушения региональной гемодинамики, выявленные у всех больных на начальном этапе обследования, характеризовались снижением кровенаполнения сосудов, сосудистой дистонией и явлениями венозного застоя. Степень этих нарушений была более выражена у пациенток с длительно­ стью процесса более 3 лет и с частыми рецидивами заболеваний органов малого таза. Исходные данные свидетельство­вали о снижении кровенаполнения у 96 % обследо­ванных, о спазме преимущественно мел­ ких сосу­дов – у 72 %, о признаках затруднения венозного оттока – у 24 % обследованных. В конце лечения у женщин отмечается некоторое повышение УОК (на 25,9 %) и УИ (на 21,9 %) и повышение МОК и СИ (на 3,1 и 2,3 % соответственно). К концу лечения УПСС (параллельно с увеличением сердечного выброса) достоверно снижается с 89,3 ± 1,2 до 83,8 ± 1,4. Исследование кровообращения малого таза в ди­ на­мике свидетельствовало о вазопротективном эффекте комплексного лечения. В динамике наблюдения у 42 женщин основной группы скорость кровотока по магистральным сосудам от сердца до исследуемого органа (Q-α) и продолжительность максимального систолического притока крови (α1, α2) существенно не изменились, в то время как венозный отток (β) уве-

4

личился на 0,035 с, что способствовало рассасыванию воспалительного процесса в придатках матки. Об умень­шении воспалительного процесса свидетельствует и увеличение таких реографических показателей, как РИ и АЧП (0,41 ± 0,02 и 0,51 ± 0,04; 0,53 ± 0,04 и 0,79 ± 0,03 соответственно), которые количественно характеризуют величину систолического притока крови к органам малого таза и величину объемного пульсового кровотока в единицу времени. Сходная динамика изменений наблюдалась и в контрольной группе. Проведенный курс реабилитационной терапии основной группы более чем в 72,6 % наблюдений оказал благоприят­ное воздействие на общее состояние женщин, ра­ботоспособность, продолжительность ночного сна. Совокупная оценка непосредственных результатов лечения позволила определить следующую эффективность терапии. В 1-й группе высокая эффективность составила 84,9 %, средняя эффективность – 15,1 %. Во 2-й группе высокая эффективность лечения составила 68,2 %, в 22,7 % случаев ре­зультат лечения оценен как «средняя эффективность», у 9,1 % наблюдаемых – как «малая эффективность». Оценивая результаты лечения по такому крите­ рию, как наступление беременности, следует отметить преимущества комплексной терапии: беременность наступила у 6 (11,3 %) пациенток 1-й и у 2 (9,1 %) больных 2-й группы. Обследование мужчин в супружеских парах выявило различные нарушения репродуктивной функции. Копулятивные изменения в виде слабой эрекции, снижения либидо наблюдались у 19 (25,3 %) пациентов. Почти у половины больных – 38 (50,6 %) – отмечено расстройство эякуляции по типу ускоренного семяизвержения. Число пациентов с нарушения­ми спермограммы составило 32 % (n = 29). Анализ эякулята ­характеризовался явлениями устойчивой олигоастенозооспермии, бактериоспермией (анализ эякулята проводили по рекомендациям ВОЗ 4-го издания [10]). У всех больных диагностирован и лабораторно подтвержден хронический простатит. Средняя длительность заболева­ния пациентов составляла 3,4 ± 1,1 года (от 2 до 8 лет). Болевой синдром выявлен у 41 (77,3 %) больного основной группы и у 16 (72,7 %) пациентов контрольной группы. Дизурия отмечена у 36,3 % больных основной группы и у 38,6 % пациентов контрольной группы. Копулятивная дисфункция отмечена у 13 (24,5 %) пациентов основной группы и у 6 (27,2 %) больных контрольной группы. Психоэмоциональные расстройства в виде быстрой утомляемости, раздражительности, нарушения сна отмечали 41 (77,5 %) и 18 (81,8 %) больных соответственно основной и контрольной групп. В основной группе отмечено увеличение размеров простаты у 26 (49 %) больных, в контрольной группе – у 12 (54,5 %) пациентов. В секрете предстательной железы у больных обеих групп об­

наруживалось значительное количество лейкоцитов (15 и более в поле зрения) и умеренное количество лецитиновых зерен. По данным обследования больных основной группы, смешанная урогенитальная инфекция обнаружена у 19 (35,8 %) пациентов, хламидии – у 5 (9,4 %), микоплазмы – у 6 (11,3 %), уреаплазмы – у 13 (24,5 %), гарднереллез – у 5 (9,4 %). При исследовании эякулята олигозооспермия выявлена у 36 (67,9 %) и 13 (59 %) пациентов основной и контрольной групп соответственно, а астенозооспермия различной степени выраженности – у 46 (86,7 %) и 17 (77,2 %) больных соответствующих групп. В результате обследования установлено, что применение предлагаемого комплекса лечения повышает эффект терапии по сравнению с традиционным методом. Анализ клинических симптомов показал, что в основной группе болевой синдром купировался у 27 (50,9 %) больных, в контрольной – у 6 (27,2 %). Дизурия у больных основной группы уменьшалась на 6–9-й дни, исчезала на 12–14-й дни лечения, в контрольной группе уменьшение дизурии наблюдалось на 10–12-й дни, ее исчезновение отмечалось на 12–15-й дни. В основной группе усиление адекватных эрекций отмечено у 49 % пациентов, нормализация либидо – у 27 %, усиление оргазма – у 6,3 %. В основной группе произошло уменьшение психоэмоциональных расстройств на 18 %. После курса лечения больные отмечали улучшение общего состояния, нормализацию сна, снижение раздражительности. В контрольной группе психоэмоциональные расстройства уменьшились только на 4 %. Под влиянием проведенного курсового лечения наблюдали уменьшение размеров предстательной железы у 79 %, нормализация эхогенной структуры отмечена у 85 % больных. При исследовании эякулята получены следующие результаты (таблица). Результаты исследования эякулята Основная группа Показатель

Контрольная группа

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

Объем эякулята, мл

3,2 ± 1,9

3,5 ± 1,3

3,3 ± 1,5

3,6 ± 1,2

Количество сперматозоидов в 1 мл эякулята, 106

29,6 ± 7,5 33,5 ± 6,1 28,2 ± 5,0 29,0 ± 6,4

Количество активно-подвижных сперматозоидов, %

24,5 ± 5,1 29,9 ± 3,6 23,5 ± 3,2 25,6 ± 4,2

Как видно из результатов таблицы, концентрация сперматозоидов увеличилась на 13 % у больных основной группы и на 4 % – в контрольной группе. Актив-

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

71

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

ная подвижность сперматозоидов повысилась в основной группе на 22 %, в контрольной – на 9 %. Комплексная терапия приводит к более высокому подъему показателей фертильности эякулята. Таким образом, в результате проведенных реабилитационных мероприятий, включающих физиобальнеолечение, ЛФК, психотерапию, установлено, что применение комплексного лечения более эффективно по сравнению с традиционной терапией у мужчин с хроническим простатитом и репродуктивной дисфункцией.

Изучение состояния репродуктивной функции, а также психосоматического статуса у пациентов из супружеских пар с хроническими воспалительными заболеваниями, осложненными репродуктивной дисфункцией, при применении реабилитационных комплексов совместного лечения с использованием физических факторов, ЛФК и психотерапии, несомненно, позволяет снизить заболеваемость, оказывает влияние на демографические показатели и улучшает качество жизни пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Егоров Б. Е. Психотерапия ­сексуальных нарушений у женщин. Рос мед журн 2001;5:31–5.

2. Кузьмина М. А., Ипатова М. В. ­Комплексная восстановительная ­немедикаментозная терапия в лечении женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза и синдромом тазовой боли. Акуш и гинекол 2008;4:36–9.

3. Семенов А. В. Репродуктивная ­функция мужчин при хроническом ­бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2010.

4. Шаменова А. Я., Каскеев Д. М., ­Сатыбалдыев Ш. Р. Медицинская реаби-

72

литация супружеских пар с репродуктивной дисфункцией. ЦАМЖ 2009;2:155–8.

5. Абоян И. А., Скнар В. А., ­Зиньковская О. В. Комплексное лечение больных хроническим простатитом с применением физиотерапии и фитотерапии. Матер. Конгресса ­«Мужское здоровье». М., 2008. С. 91–92.

6. Каскеев Д. М., Эрботоева Ш. Т. ­Хронические воспалительные ­заболевания как причина репродуктивной дисфункции и методы их лечения. ЦАМЖ 2009;3:308–10.

7. Неймарк А. И., Алиев Р. Т., ­Кондратьева Ю. С., Клепикова И. И. ­Эффективность применения сочетанных физиотерапевтических методов

в комплексном лечении больных х­ роническим инфекционным ­уретропростатитом. Урология 2011;2:48–52.

8. Савичева А. М. Особенности ­микробиологической диагностики ­репродуктивно значимых инфекций. Акуш и гинекол 2010;4:11–6.

9. Шаменова А. Я., Соловьева Л. И., ­Сатыбалдыев Ш. Р. и др. Физические факторы медицинской реабилитации воспалительных процессов в гинекологии. Методические рекомендации. ­Бишкек, 2008. С. 32.

10. Руководство ВОЗ по исследованию эякулята и взаимодействию с цервикальной слизью. 4-е изд. М., 2001.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Обучение упражнениям для мышц таза пациентов с недержанием мочи после радикальной простатэктомии П. В. Глыбочко, Ю. Г. Аляев, А. З. Винаров, Л. М. Рапопорт, Е. А. Безруков, Ю. Л. Демидко, Л. С. Демидко НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России Контакты: Юрий Леонидович Демидко demidko1@mail.ru Тренировка мышц тазового дна под контролем биологической обратной связи применена у 87 пациентов с недержанием мочи, перенесших радикальную простатэктомию. Биологическая обратная связь повышает управление и контроль над тазовым дном. При устойчивом навыке изолированных сокращений мышц таза медиана восстановления удержания мочи составила 4 мес. В отсутствие навыка этот показатель составил 9,4 мес. Ключевые слова: радикальная простатэктомия, недержание мочи, тренировка мышц таза, биологическая обратная связь

Training in exercises for pelvic floor muscles of patients with an urinary incontinence after radical prostatectomy P. V. Glybochko, Yu. G. Alyaev, A. Z. Vinarov, L. M. Rapoport, E. A. Bezrukov, Yu. L. Demidko, L. S. Demidko Research Center of Uronephrology and Reproductive Health, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia Training of muscles of a pelvic bottom under control of biofeedback is applied at 87 patients with an urinary incontinence after a radical prostatectomy. Biofeedback increases management and control of a pelvic floor. At good ability of management of muscles of a pelvic floor the median of restoration was 4 months. Without opportunity of management of muscles of pelvic floor restoration was 9.4 months.

Оценивать окончательно результаты операции следует не ранее чем через 9 мес после нее [2]. Различие данных по НМ можно объяснить различными критериями понятия «недержание» [3]. Через 3 мес после РПЭ лишь 54 % пациентов не применяют адсорбирующие средства [4]. К 8 мес этот показатель увеличивается до 80 % и к 12 мес достигает 93 %, оставаясь в дальнейшем на этом уровне. Следует отметить, что подобное разделение является достаточно бескомпромиссным, поскольку в группу пациентов, применяющих прокладки, попадают даже те, кто применяет не более 1 прокладки в день [5]. Бесспорным является тот факт, что механизм удержания мочи у всех пациентов, перенесших идентичную операцию, будет восстанавливаться по-разному [5]. В связи с этим большой интерес представляет вопрос о значении и выраженности возрастной атрофии сфинктера мочевого пузыря и изменения нейрофи­ зиологии его работы с учетом нарушения иннервации в послеоперационном периоде. При наблюдении 2415 пациентов в сроки от 17 мес до 8,5 года число больных, отметивших в послеоперационном периоде НМ в количестве 1 столовой ложки в день и более, составило 6,65 %. При этом среди мужчин в возрасте до 60 лет этот показатель составил 4 %, старше 75 лет – 10 % [6]. Оче-

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Недержание мочи (НМ) – одно из частых осложнений радикальной простатэктомии (РПЭ), выполняемой по поводу рака простаты. Основными причинами НМ после простатэктомии служат недостаточность замыкательного аппарата пузырно-уретрального ана­ стомоза и гиперактивность детрузора. Считается, что в раннем послеоперационном периоде, непосредственно после удаления уретрального катетера, возможно эпизодическое частичное НМ. Эта ситуация не должна вызвать волнения ни у врача, ни у пациента. До операции проводится беседа с пациентами, одна из задач которой – довести до их сведения, что процесс восстановления адекватного мочеиспускания после РПЭ может быть длительным. В подавляющем большинстве наблюдений удержание мочи улучшается с течением времени после оперативного вмешательства. Ряд исследователей сообщили об улучшении контроля мочеиспускания в течение первого года после РПЭ. Потеря мочи через год после РПЭ сохраняется менее чем у 5 % пациентов. У мужчин в возрасте до 50 лет значимо лучше восстанавливается функция удержания, чем у пациентов старше 70 лет [1]. Существует точка зрения о продолжающемся восстановлении функции удержания мочи до 24 мес.

с т а т ь и

Key words: radical prostatectomy, urinary incontinence, training of pelvic floor muscles, biofeedback

73

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

видно, что не только техника операции, но и индивидуальные реабилитационные возможности организма, во многом определяющиеся возрастом пациента, оказывают большое влияние на результаты РПЭ [5]. К консервативным методам лечения НМ после РПЭ относят изменение образа жизни, тренировку мышц тазового дна, электрическую стимуляцию. Тренировка направлена на повышение силы мышц таза, тонуса, а также на развитие перинеального рефлекса – способности сокращать мышцы в ответ на внезапное повышение внутрибрюшного давления. Предоставление пациенту информации о функционировании мышц таза во время тренировки (биологическая обратная связь) помогает контролировать активность и силу мышц и повышает эффективность упражнений. Материалы и методы Тренировка мышц тазового дна под контролем биологической обратной связи применена у 87 пациентов, перенесших РПЭ. Средний возраст пациентов исследуемой группы составил 63 (55–72)1 года. Клиническое исследование включало анкетирование по шкале ICIQ-SF для объективизации жалоб. В процессе сбора анамнеза уточнены ситуации, при которых происходит НМ. У всех пациентов выполнен общий анализ мочи и проведено исследование количества остаточной мочи. Количество баллов по шкале ICIQ-SF в группе составило 17 (10–21). Медиана продолжительности НМ после простатэктомии к моменту начала тренировок была 2 (1–22) мес. Подтекание мочи на пути к туалету отмечали 29 (33,3 %) пациента, при кашле и чихании – 63 (72,4 %), во сне – 15 (17,2 %), при физической нагрузке – 73 (83,9 %), после посещения туалета – 15 (17,2 %). Потери мочи без особых причин отмечали 43 (49,4 %) пациента. Воспалительные изменения в анализе мочи выявлены у 4 (4,6 %) больных. Остаточной мочи не было ни у одного пациента. Основная трудность тренировки мышц таза заключается в том, что от 40 до 60 % пациентов не способны изолированно сокращать мышцы тазового дна, особенно если учесть, что эти мышцы являются анатомически скрытыми [7]. Вместо того, чтобы активизировать m. levator ani, пациенты обычно сокращают мышцы-антагонисты – прямую мышцу живота (m. rectus abdominis), ягодичные, бедренные мышцы, еще больше повышая при этом внутрибрюшное давление. Очевидно, что такие упражнения оказываются не только неэффективными, но и могут способствовать продолжению недержания. Задача изолированной тренировки группы мышц тазового дна может быть решена только путем приме-

1

74

Здесь и далее указаны медиана, 5-й и 95-й перцентиль.

нения методов биологической обратной связи, поскольку в данном случае наглядная информация доводится непосредственно до пациента, что позволяет легко контролировать правильность выполнения упражнений. Эффективность тренировки мышц тазового дна с применением биологической обратной связи заключается в ее способности помочь пациентам развить в себе чувство управления и контроля над тазовым дном. При этом снижаются их страх, беспокойство, ощущение изоляции и безнадежности [8]. Обучение, тренировка мышц таза и контроль проводились с помощью биологической обратной связи по электромиограмме с применением 2 каналов. Первый канал показывает активность мышц таза в виде суммарной электромиограммы, а 2-й канал – активность мышц живота. У здорового человека сокращение мышц живота и таза происходит одновременно (при чихании, кашле, перемене положения тела, произвольном напряжении). Однако эффект напряжения мышц живота и таза различный: при сокращении мышц таза происходит осуществление и усиление замыкательной функции, а при сокращении мышц живота – повышение внутрибрюшного давления. Поэтому целью тренировки под контролем 2-канальной электромиографии была выработка навыка изолированных сокращений с минимальным участием мышц передней брюшной стенки. В процессе тренировок пациенты учились осознанно управлять группами мышц и регулировать интенсивность сокращения. Таким образом происходит переобучение и освоение нового двигательного навыка. Подобный метод был предложен M. Caufriez в 1997 г. в гинекологической практике и получил широкое распространение в Европе. Навык изолированного сокращения мышц промежности с минимальным участием мышц передней брюшной стенки приобрели в течение 2–4 занятий 42 (48,3 %) пациента. Другим 45 (51,7 %) больным для выполнения подобного типа упражнений требовалась поддержка в виде биологической обратной связи по 2 электромиографическим каналам. Эта группа пациентов выполняла тренировки 1 раз в неделю. Критерием эффективности лечения было уменьшение частоты эпизодов НМ, увеличение интервалов между мочеиспусканиями, увеличение объема выделенной мочи. Критерием выздоровления считалось применение 1 малой прокладки в день в качестве страховки. Результаты Группа пациентов с устойчивым навыком изолированных сокращений мышц промежности могла заниматься самостоятельно с постепенным увеличением частоты и продолжительности тренировок. Контроль эффективности и переносимости нагрузок осуществляли 1 раз в месяц путем оценки динамики суммарной электромиографии мышц промежности и живота.

4

Восстановление удержания мочи после РПЭ

В процессе упражнений пациенты научились иден­ тифицировать мышцы тазового дна и сознательно выполнять упражнения. Тренировки мышц таза способст­ вовали изменению поведения и регуляции нагрузок, которые минимизировали потери мочи. Результаты упражнений представлены в табл. 1.

Результат

Число больных

Выздоровление

28 (32,2 %)

Улучшение

19 (21,8 %)

Без перемен

36 (41,4 %)

Установка слинга

2 (2,3 %)

Установка искусственного сфинктера

2 (2,3 %)

Динамика восстановления удержания мочи после РПЭ с применением упражнений для мышц таза под контролем биологической обратной связи представлена на рис. 1. Медиана восстановления удержания мочи после тренировки мышц тазового дна под контролем биологической обратной связи составила 5,1 мес. Поскольку одной из главных задач обучения пациентов была выработка способности к изолированным сокращениям, мы оценили влияние этого навыка на результаты тренировок (рис. 2). Из 45 пациентов с НМ после РПЭ, которые тренировались с поддержкой биологической обратной связи Восстановление удержания мочи после РПЭ 1,0

Доля пациентов

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 0,0

10,0

20,0 30,0 Срок лечения, мес Улучшение Без перемен

40,0

Рис. 1. Динамика восстановления удержания мочи после РПЭ

0,8 Доля пациентов

Таблица 1. Результат тренировки мышц тазового дна под контролем биологической обратной связи (n = 87)

1,0

0,6

0,4

0,2

0,0 0,0

10,0

20,0 30,0 40,0 Срок лечения, мес Скорость приобретения навыка Сразу улучшение

Сразу без перемен Обучение и улучшение Обучение без перемен Рис. 2. Влияние способности к изолированным сокращениям на результаты тренировок

для выполнения корректных упражнений, у 18 достигнуто выздоровление или улучшение. У 27 больных на фоне тренировок не было перемен в состоянии, им установлен искусственный сфинктер. Медиана улучшения состояния в этой группе составила 9,5 мес. Из 42 пациентов, которые овладели навыком изолированных сокращений мышц таза, у 29 наступило улучшение и выздоровление, а у 13 состояние было без перемен (установлен искусственный сфинктер и слинг). Медиана улучшения в этой группе составила 4 мес. Различия динамики улучшения между данными группами были статистически значимыми (р = 0,003). Сравнение результатов тренировок мышц таза у больных, освоивших и не освоивших навык изолированных сокращений, представлено в табл. 2. В группе, овладевшей навыком изолированных сокращений мышц таза при помощи биологической обратной связи, было значимо меньше пациентов с отсутствием перемен в своем состоянии и значимо больше выздоровевших (р = 0,002). Время, в течение которого наблюдали регресс клинической симптоматики, составило 5,1 мес2. У больных с устойчивым навыком изолированных сокращений мышц таза медиана восстановления удержания мочи составила 4 мес. В отсутствие устойчивого навыка изолированных сокращений этот показатель составил 9,4 мес (р = 0,001)3.

2 3

Здесь и далее указана медиана. Применен лог-ранговый критерий.

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

75

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Таблица 2. Способность идентифицировать мышцы таза и результаты лечения НМ (n = 87) Результат тренировки мышц таза под контролем биологической обратной связи

Способность идентификации мышц таза

Всего

нет

есть

7 (8,0 %)

21 (24,1 %)

28 (32,2 %)

Улучшение

11 (12,6 %)

8 (9,2 %)

19 (21,8 %)

Без перемен

26 (29,9 %) 10 (11,5 %)

Выздоровление

Слинг Искусственный сфинктер

36 (41,4 %)

–

2 (2,3 %)

2 (2,3 %)

1 (1,1 %)

1 (1,1 %)

2 (2,2 %)

Заключение Тренировка мышц тазового дна – эффективный способ восстановления удержания мочи после РПЭ.

В основе тренировки лежит пластичность нервной и мышечной систем, а также способность их к переобучению и закреплению нового двигательного навыка. Применение биологической обратной связи по элект­ромиограмме в качестве дополнительного источника информации о функционировании мышц позволяет повысить эффективность тренировки. Два канала суммарной электромиографии позволяют ­регулировать активность мышц-антагонистов и развивать новый двигательный навык, в данном случае – изолированное сокращение мышц таза. Восстановление удержания мочи зависит от способности сознательного контроля мышц таза. Скорость развития и закрепление изолированных сокращений мышц тазового дна может быть прогностическим критерием эффективности тренировки и скорости восстановительных процессов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Kundu S. D., Roehl K. A., Eggener S. E. et al. Potency, continence, and complications in 3477 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol 2004;172:2227–31.

2. Велиев Е. И., Голубцова Е. Н., Котов С.В. Восстановление удержания мочи у пациентов после радикальной ­позадилонной простатэктомии: роль ­нервсберегающей техники. Урология 2011;3:68–71.

3. Wei J. T., Dunn R. L., Marcovich R. et al.

Prospective assessment of patient reported

76

urinary continence after radical prostatectomy. J Urol 2000;164:744–8.

4. Walsh P. C., Marschke P., Ricker D., Burnett A. L. Patient reported urinary continence and sexual function after anatomic radical prostatectomy. Urology 2000;55:58–61.

5. Пушкарь Д. Ю., Раснер П. И., ­Бормотин А. В. Профилактика ­недержания мочи у больных раком ­простаты, перенесших радикальную ­простатэктомию. Урология 2007;2:45–50.

6. Karakiewicz P. I., Tanguay S., Kattan M. W. et al. Erectile and urinary

dysfunction after radical prostatectomy for prostate cancer in Quebec: a population-based study of 2415 men.

Eur Urol 2004;46:188–95.

7. Ивановский Ю. В., Смирнов М. А. Применение метода биологической обратной связи в реабилитации пациентов с недержанием мочи. СПб.: НОУ «Институт БОС», 2003.

8. Tries J. Kegel exercises enhanced by biofeedback. J Enterosomal Ther 1990;17:67–76.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Применение препарата Селцинк плюс у мужчин с нарушением фертильности А. И. Неймарк, И. И. Клепикова Кафедра урологии и нефрологии ГБОУ ВПО АГМУ, Барнаул Контакты: Александр Израилевич Неймарк urologagmu@mail.ru Частота мужского бесплодия составляет около 40 % и в последнее время имеет значительную тенденцию к росту. Нарушение мужской фертильности является мультифакториальным состоянием. В последнее время существует множество препаратов, используемых для лечения нарушений мужской фертильности. Целью исследования было оценить эффективность и безопасность применения препарата Селцинк плюс в комплексной терапии идиопатического бесплодия у мужчин. Представлены результаты терапии препаратом Cелцинк плюс (по 1 таблетке 2 раза в сутки 3 мес). Входящие в состав препарата микроэлементы обладают различными положительными эффектами и позволяют улучшить ключевые параметры спермограммы. Проведенное нами исследование подтвердило эффективность препарата Селцинк плюс в комплексной терапии пациентов с идиопатическим бесплодием. Терапия Селцинком плюс является безопасной даже при назначении двойной суточной дозы. Результаты настоящего исследования и их сопоставимость с данными зарубежной литературы позволяют нам рекомендовать Селцинк плюс для использования в клинической практике при комплексной терапии мужского бесплодия и в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Ключевые слова: нарушение фертильности, Селцинк плюс, микроэлементы, цинк, селен

Use of the drug Selzinc plus in men with impaired fertility A. I. Neymark, I. I. Klepikova Department of Urology and Nephrology, Altai State Medical University, Ministry of Health of Russia, Barnaul The rate of male infertility is about 40 % and has a recent upward trend. Male infertility is a multifactorial disorder. There have been recently a great number of medicaments used to treat male infertility. The investigation was undertaken to evaluate the efficacy and safety of Selzinc plus used in the combination therapy of idiopathic male infertility. The paper gives the results of therapy with Selzinc plus (a tablet b.i.d. for 3 months). The trace elements as the drug’s components have different positive effects and can improve the key parameters of a spermogram. Our investigation has confirmed the efficacy of Selzinc plus in the combination therapy of patients with idiopathic infertility.

Therapy with Selzinc plus is safe even if it is given in a double daily dose. The results of this investigation and their comparability with the data available in the foreign literature enable us to recommend Selzinc for clinical application in the combination therapy of male infertility and in the programs of assisted reproductive technologies.

Нарушение мужской фертильности является мультифакториальным состоянием, которое может быть связано с наличием инфекционного процесса, нарушением гормонального статуса, органическими изменениями (крипторхизм, кисты придатка, варикоцеле и т. д.), иммунологическими и генетическими нарушениями, воздействием факторов окружающей среды или носить идиопатический характер. Для нормального функционирования организма и в частности половой системы необходимо достаточное содержание витаминов и микроэлементов. Наиболее важное значение для репродуктивной системы мужчин имеют витамины и микроэлементы с антиоксидантной активностью: витамин Е, селен, цинк, бетакаротин, витамин С, глутатион и др. [1, 2]. Так, в последних Клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов (2013) в разделе, по­

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Одной из причин снижения рождаемости среди населения является бесплодие. Частота мужского бесплодия составляет около 40 % и в последнее время имеет значительную тенденцию к росту. Примерно 8–12 % семейных пар, по данным ВОЗ за 2000 г., страдают бесплодием, а частота бесплодных браков в России достигает 15 %, что является критическим уровнем. Около 7 % мужчин на протяжении жизни сталкиваются с проблемой нарушения фертильности. За последние годы в России наблюдается прогрессирующее снижение фертильности среди взрослых мужчин, в связи с чем за последнее время были пересмотрены показатели спермограммы в сторону уменьшения количественных и качественных показателей эякулята. Реальная фертильность мужчин сохраняется, в отличие от женщин, в течение всей жизни.

с т а т ь и

Key words: impaired fertility, Selzinc plus, microelements, zinc, selenium

77

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

священном лечению идиопатического бесплодия, подчеркнуто, что пероральные антиоксиданты единственные показали свою эффективность как в увеличении частоты наступления беременности, так и в увеличении коэффициента живорождений. Селен – один из главных микроэлементов антиоксидантной системы организма человека. Селен входит в состав каталитического центра основного фермента антиоксидантной системы глутатионпероксидазы, тем самым обеспечивая инактивацию активных форм кислорода, которые оказывают токсическое воздействие на сперматозоиды, снижая качественные показатели эякулята [3, 4]. Кроме того, активные формы кислорода, вызывающие окислительный стресс, оказывают негативное влияние на клетки эндотелия. В результате возникают условия, способствующие развитию эректильной дисфункции [5]. Селен является синергистом витамина Е, тем самым усиливая его антиоксидантную активность [6, 7]. Суточная потребность в селене у взрослого человека составляет 50–70 мкг. Интересно, что активность сперматозоидов во многом определяется наличием в хвостике сперматозоида специфического селеносодержащего белка (рисунок) [8]. По данным зарубежных авторов, селен обладает противоопухолевым эффектом и его недостаточность может являться фактором риска развития злокачественных новообразований предстательной железы, яичников и т. д. [1, 2, 9, 10]. Другим важным микроэлементом для нормального функционирования репродуктивной системы мужчины является цинк.

б

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

а

Хвостики сперматозоида: а – нормальный; б – с патологией

78

Цинк участвует в формировании чувствительности к факторам роста и различным гормонам, на фоне дефицита цинка может возникнуть задержка полового развития у мальчиков, а впоследствии нарушение фертильности. Снижение уровня цинка приводит к на­ рушению фагоцитоза, это вызывает длительное пер­ си­стирование инфекции. Недостаток этого элемента также вызывает регрессию мужских половых желез и яичек. Средний уровень дефицита цинка приводит к снижению количества спермы [11]. Цинк участвует в защите генетического материала в головке сперматозоида. Цинк является структурным компонентом биологических мембран, клеточных рецепторов, незаменим для генной экспрессии и метаболизма нуклеиновых кислот, а соответственно и всех процессов клеточного роста и дифференцировки [12]. Цинк и тестостерон тесно связаны, но природа этой взаимосвязи остается невыясненной [13]. Цинк накапливается в предстательной железе и является одним из компонентов секрета простаты. Способствует разжижению эякулята. Концентрация цинка в спермальной плазме составляет от 150 до 700 мг / л [14]. Суточная доза потребления цинка у взрослого человека составляет 15 мг в сутки. Цинк в большом количестве накапливается в сперме и секрете простаты. Самое высокое содержание цинка в организме мужчины в сперматозоидах и составляет около 1900 мкг / кг [12]. Токоферол (витамин Е) – основной липорастворимый антиоксидант плазмы. Выступает в качестве ловушки свободных радикалов, формируя при этом стабильные токофероксил-радикалы. Аскорбиновая кислота – основной водорастворимый антиоксидант внутриклеточной и межклеточной жидкости. Витамин C реагирует с радикалами, формирует аскорбат-радикал. Бета-каротин – антиоксидант, который сохраняет целостность клеточной структуры, усиливает действие токоферола и цинка. Интересно, что антиоксидантные свойства витаминов Е и С полноценно проявляются только при увеличении их суточного потребления в 2–3 раза от рекомендуемой суточной нормы. Цель исследования – оценить эффективность и безопасность применения препарата Селцинк плюс в комплексной терапии идиопатического бесплодия у мужчин. Материалы и методы В исследование были включены 43 пациента: мужчины с доказанным нарушением фертильности идиопатического генеза в возрасте 20–40 лет с длительностью заболевания не менее года. Всем пациентам были выполнены следующие методы обследования: – сбор анамнеза; – клинический осмотр;

4

– исследование гормонального статуса; – исследование инфекционного статуса (ПЦРдиагностика мазка из уретры); – ультразвуковое исследование органов мошонки; – трансректальное ультразвуковое исследование простаты; – консультация генетика; – кровь на антиспермальные антитела (АСАТ), при необходимости проведение MAR-теста; – спермограмма. Всем пациентам до и после лечения проводили исследования эякулята. Показатели эякулята по данным ВОЗ (до 2010 г.): – объем эякулята – 2–5 мл; – количество сперматозоидов в 1 мл > 20 млн / мл; – общее количество сперматозоидов в эякуляте > 40 млн / мл; – подвижность А + В – 50 %; – живых сперматозоидов > 50 %; – нормальной морфологии > 30 %; – количество лейкоцитов – 0–1 млн / мл. Критерии исключения: – наличие в анамнезе оперативных вмешательств в области простаты и мочевого пузыря; – органические изменения (варикоцеле, крипторхизм); – нарушение гормонального статуса; – повышение уровня АСАТ; – наличие мочевой инфекции; – наличие органических изменений; – неврологические и психические заболевания; – прием антибактериальных, противовоспалительных средств. Результаты исследования Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от протокола лечения. Курс лечения пациентов обеих групп составил 3 мес.

Совместно с препаратом, содержащим L-карни­ тин, больные принимали препарат Селцинк плюс (PRO.MED.CS Praha a. s.), в состав которого входит комплекс антиоксидантов: селен – 0,05 мг; цинк – 7,2 мг; β-каротин – 4,8 мг; витамин Е – 31,5 мг; витамин С – 180 мг (табл. 1). Селцинк плюс имеет ряд значимых преимуществ. Цинк в его составе имеет высокую биодоступность за счет органической формы лактата, кроме того, синергизм компонентов – сочетание β-каро­ тина, токоферола с цинком и селеном – усиливает антиоксидантный эффект препарата в целом. До и через 3 мес после лечения у пациентов были получены следующие показатели эякулята (табл. 2): – увеличение объема эякулята на 59 %; – увеличение количества сперматозоидов на 79 %; – увеличение количества живых сперматозоидов на 28 %; – увеличение подвижности категории А + В на 39 %; – увеличение нормальных морфологических форм на 24 %. Таблица 1. Группы пациентов в зависимости от протокола лечения 1-я группа (n = 21)

2-я группа (n = 22)

L-карнитин (1,5 г в день) в течение 3 мес

L- карнитин (1,5 г в день) в течение 3 мес

Селцинк плюс (1 табл.

2 раза в день) в течение 3 мес

Собственные наблюдения На базе отделения «Сохранение и восстановление репродуктивной функции» ГУЗ ККП г. Барнаула за период с 2010 по 2012 г. по федеральной программе с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) выполнено 500 квот: у 130 пар наступила беременность (26 %), у 34 пар из 130 причиной бесплодия

Таблица 2. Показатели эякулята у пациентов обеих групп до и после лечения

Показатели

1-я группа (n = 21)

Нормальные показатели эякулята (ВОЗ, 2010)

2-я группа (n = 22)

до

после

%

до

после

%

Объем эякулята, мл

2–5

2,2

3,5

59*,**

2,1

2,8

33*

Количество сперматозоидов, млн / мл

> 20

54,8

98,1

79*,**

60,5

78,3

29*

Живые сперматозоиды, %

> 40

67,2

86,3

28*,**

72,4

80,1

10

Подвижность А + В, %

> 50

32,5

45,3

39*,**

39,3

41,2

4

Нормальные морфологические формы, %

> 30

33

40,8

24*,**

35,1

37

5

Примечание. * – статистически значимая разница после лечения (p < 0,05); ** – статистически значимая разница между группами (p < 0,05).

с т а т ь и

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

О р и г и н а л ь н ы е

АНДРОЛОГИЯ

79

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

стал мужской фактор – выраженная олигоастенотератозооспермия (26,1 %). Выводы Проведенное нами исследование подтвердило эффективность препарата Селцинк плюс в комплексной терапии пациентов с идиопатическим бесплодием. Сочетание терапии L-карнитином и препаратом Селцинк плюс позволяет улучшить ключевые параметры

спермограммы. Терапия Селцинком плюс является безопасной даже при назначении двойной суточной дозы. Побочных эффектов в ходе лечения выявлено не было. Результаты настоящего исследования и их сопоставимость с данными зарубежной литературы по­ зволяют нам рекомендовать Селцинк плюс для широкого использования в клинической практике при ком­плексной терапии мужского бесплодия и в программах ВРТ.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Анисимов В. Н. Современные представления о природе старения. Успехи совр биол 2000;2:156–64.

2. Galan P., Brancon S., Favier A. et al.

Antioxidant status and risk of cancer in the SU.VI.MAX study: is the effect of supplementation depend on baseline levels?

Br J Nutr 2005;94(1):125–32.

3. Николаев В. В., Строев В. А., Астраханцев А. Ф. Биохимические исследования спермоплазмы при мужском бесплодии. Урол и нефрол 1993;3:33–6.

4. Safarinejad M. R., Safarinejad S. Efficacy of selenium and / or N-acetylcysteine for improving semen parameters in infertile men: a double-blind, placebo controlled, randomized study. J Urol 2009;181(2):741–51.

5. Agarwal A., Rakesh K. C. Role of oxidative stress in the pathohysiological

80

mechanism of erectile dysfunction. J Androl 2006;27(3):338–9.

6. Seema P., Swathy S. S., Indira M. Protective effect of selenium on nicotineinduced testicular toxicity in rats. Biol Trace Elem Res 2007;120(1–3):212.

7. Swathy S. S., Panicker S., Indira M. Effect of exogenous selenium on the testicular toxicity induced by ethanol in rats. Indian J Physiol Pharmacol 2006;50(3):215–24.

8. Голубкина Н. А., Папазян Т. Т. Селен в питании. М.: Изд-во «Белый город», 2006.

9. Combs G. F. Jr, Clark L. C., Turnbull B. W. An analysis of cancer prevention by selenium. Biofactors 2001;14(1–4):153–9.

10. Clark L. C., Combs G. F., Turnbull B. W. The nutritional prevention of cancer with selenium 1983–1993: a randomized clinical trial. JAMA 1996;276:1957–63.

11. Hunt C. D., Johnson Р. Е., Herbel J., Mullen L. K. Effects of dietary zinc depletion on seminal volume and zinc loss, serum testosterone concentrations, and sperm morphology in young men. Am J Clin Nutr 1992;56(1):148–57.

12. Скальный А. В. Цинк и здоровье ­человека. Оренбург: РИО ГОУ ОГУ, 2003. 80 с.

13. Netter A., Hartoma R., Nahoul K. Effect of zinc administration on plasma testosterone, dihydrotestosterone, and sperm count. Arch Androl 1981;7(1):69–73.

14. Полунин А. И., Мирошников В. М., Николаев А. А. и др. Использование ­препарата цинка в лечении мужской ­субфертильности. Микроэлементы в медицине 2001;2(4):44–6.

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Двухэтапная гетеротопическая уретропластика с использованием пахового аутотрансплантата. Клиническое наблюдение Р. Т. Адамян1, А. Л. Истранов1, С. Н. Зоркин2, О. И. Старцева1, А. С. Зелянин1, И. В. Гуляев1 1

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России; 2 ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва

Контакты: Андрей Леонидович Истранов plasticsurgeon@yandex.ru Статья посвящена вопросам борьбы с проблемными ситуациями урогенитальной области, возникающими как следствие ятрогении, с помощью методов пластической хирургии. В статье приводится клиническое наблюдение, в котором рассматривается двухэтапное лечение пациента с полной утратой задней уретры (от ее бульбозного отдела до мочевого пузыря) и шейки мочевого пузыря вследствие ятрогении. Первый этап хирургического лечения представляет собой создание артифициальной уретры из ротированного пахового аутотрансплантата с осевым кровоснабжением, а 2-й этап – соединение собственной уретры с артифициальной, при этом имеет место гетеротопическое расположение нижних мочевых путей. Ключевые слова: уретра, уретропластика, гетеротопическая уретропластика, пластическая хирургия, паховый аутотрансплантат, ятрогения, урогенитальная область, артифициальная уретра

Two-stage heterotopic urethroplasty with usage of groin flap. Case report R. T. Adamyan1, A. L. Istranov1, S. N. Zorkin2, O. I. Startseva1, A. S. Zelyanin1, I. V. Gulyaev1 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

2

The article is devoted to the issues of struggle with problems of the urogenital region, arising as a consequence iatrogeny, with the help of plastic surgery. The article provides the case report, which deals with a two-step treatment of the patient with complete loss of the part of the urethra and bladder neck due to iatrogeny. The first stage of surgical treatment is the development of the artificial urethra formation by the rotation groin flap with the axis blood supply. The second stage is connection private urethra with artificial, with a heterotopic location of the lower urinary tract.

количество современных хирургических методик, в том числе микрохирургических, что позволит ему гибко планировать лечение и быть готовым к любым вариантам развития событий. Представляем наш опыт решения сложной проблемной ситуации урогенитальной области, возникшей в результате ятрогении, у пациента в возрасте 12 лет. Клиническое наблюдение В наше отделение поступил пациент С., 12 лет, с полной утратой всей задней уретры (от ее бульбозного отдела до мочевого пузыря) и шейки мочевого пузыря. Мочеотведение у пациента за последний год осуществлялось через цистостому (рис. 1). Данная ситуация возникла вследствие неудачно выполненной аппендэктомии (30.07.2009), когда в процессе оперативного вмешательства вышеперечисленные структуры были удалены. В ре-

К л и н и ч е с к о е

Введение Причиной большинства приобретенных заболеваний урогенитальной области, требующих хирургического вмешательства, является травма. Как показывает статистика, 1-е место среди травматических повреждений органов мочеполовой системы у мужчин занимает травма мочеиспускательного канала. Определенное место среди причин занимает и ятрогения, которую можно рассматривать как вариант травмы. Следует также учесть, что ятрогения наносит психическую травму как врачам, так и пациентам, которые после первичного оказания медицинской помощи вместо выздоровления попали в ситуацию, ставящую их на грань инвалидности. В таких проблемных ситуациях, по нашему мнению, необходим системный взвешенный подход, позволяющий рациональным образом решать проблемы, возникающие у пациента. При этом в арсенале хирурга должно находиться максимальное

н а б л ю д е н и е

Key words: urethra, urethroplasty, geterotopic urethroplasty, plastic surgery, groin flap, iatrogeny, urogenital region, artificial urethra

81

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

а

Рис. 1. Пациент С., 12 лет. Ятрогенное повреждение уретры. Вид пациента при поступлении, мочеиспускание через цистостому

К л и н и ч е с к о е

н а б л ю д е н и е

б

82

зультате попыток устранения последствий данной операции пациент перенес рассечение лонных костей с попыткой восстановления утраченных частей мочевыводящих путей. Эффект достигнут не был, и впоследствии пациент был выписан домой с цистостомой. В наше отделение данный больной был направлен урологами (проф. П. А. Щеплев) в связи с необходимостью комплексного лечения, которое должно проводится бригадой в составе урологов, пластических хирургов и микрохирургов. В результате предоперационного обследования (компьютерная томография, уретрография) было выявлено нарушение анатомических структур в области мочевого пузыря; отсутствие шейки мочевого пузыря и уретры вплоть до бульбозного отдела (рис. 2). Совместно со специалистами из ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН (проф. С. Н. Зоркин) 12.04.2010 был выполнен первый этап оперативного лечения. При ревизии мочевыводящих путей с использованием эндоскопического оборудования нами было выявлено отсутствие уретры и шейки мочевого пузыря (рис. 3). Учитывая результаты интраоперационного эндоскопического обследования и психологическое состояние па­ циента, мы поставили перед собой следующие задачи: 1) избавить пациента от цистостомы; 2) создать благоприятные условия для последующей реконструкции уретры. Первым этапом нами было выполнено оперативное вмешательство, включающее ревизию мочевого пузыря, формирование артифициальной уретры и ее наружного отверстия в паховой области с помощью ротированного пахового лоскута. После осуществления доступа к мочевому пузырю (рис. 4а) сформировали артифициальную уретру, для чего применили тубуляризированный ротированный кожнофасциальный паховый лоскут с осевым кровоснабжением (поверхностная артерия, огибающая подвздошную кость)

в

г

Рис. 2. Пациент С., 12 лет. Ятрогенное повреждение уретры: а, б – компьютерная томография, нарушение анатомических структур в области шейки мочевого пузыря; в, г – уретрография, отсутствие уретры

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

а

а

б

в

г

д

е

ж

з

б

Рис. 4. Этапы операции: а – выделение стенки мочевого пузыря; б – разметка пахового лоскута; в – мобилизация пахового лоскута; г, д – тубуляризация пахового лоскута на катетере Фолея кожей внутрь; е – ротация кожной трубки подкожно к мочевому пузырю; ж – выполнение неоуретральноцистоанастомоза; з – вид пациента после операции, катетер Фолея выведен через уретростому в паховой области

в себя соединение артифициальной уретры из ротированного пахового лоскута с бульбозной частью собственной уретры пациента (рис. 6).

К л и н и ч е с к о е

(рис. 4б–з). Артифициальную уретру провели в подкожном тоннеле и анастомозировали с передней стенкой мочевого пузыря ниже цистостомического отверстия, которое ушили двурядным швом. Длина уретры, дугообразно расположенной в подкожной клетчатке с целью создания запаса по длине для последующей реконструкции, составила 14 см. В результате операции наружное отверстие артифициальной уретры, сформированной из пахового лоскута, было расположено в левой паховой области, на 10 см выше основания полового члена. Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент был выписан домой для реабилитации и подготовки к следующему этапу лечения. В течение последующего года пациент осуществлял опорожнение мочевого пузыря путем напряжения прямых мышц живота. При этом через час после мочеиспускания он отмечал начало подтекания мочи (рис. 5). Второй этап нами был выполнен через год после первого также совместно со специалистами из ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН. Данный этап включал

н а б л ю д е н и е

Рис. 3. Ревизия уретры и мочевого пузыря (а); выявлена облитерация уретры на протяжении от мочевого пузыря до пенального отдела уретры (б)

83

4

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

а

2013

б

в

Рис. 5. Пациент С., 13 лет: а – вид через 1 год после формирования уретрального свища с помощью пахового лоскута; б – опорожнение мочевого пузыря при сокращении прямых мышц живота; в – магнитно-резонансная томография, визуализируется артифициальная уретра

а

в

е

г

ж

К л и н и ч е с к о е

н а б л ю д е н и е

д

б

84

Рис. 6. Второй этап хирургического лечения: а – разметка доступа к уретре; б – выделение пенального отдела уретры до места облитерации; в, г – разметка и мобилизация дистального конца неоуретральной трубки, формирование тоннеля к неоуретральной трубке; д, е – проведение проксимального конца пенальной уретры к дистальному отделу неоуретральной трубки; ж – выполнение уретрально-неоуретрального анастомоза

4

Собственную уретру мы выделили на протяжении от бульбозного отдела до пеноскротального угла, где она была ротирована и далее проведена с огибанием левого кавернозного тела над лобком и размещена в подкожной клетчатке паховой области. Здесь же было выделено наружное отверстие артифициальной уретры, которая также была выделена на протяжении около 2 см. Уретрально-неоуретральный анастомоз был наложен «конец в конец» без натяжения. В результате проведенной операции нижние мочевыводящие пути пациента состояли из мочевого пузыря, соустья стенки мочевого пузыря с артифициальной уретрой из ротированного пахового аутотрансплантата, анастомоза неоуретры с бульбозной частью собственной уретры, имеющей гетеротопический ход. Послеоперационная реабилитация у пациента протекала с образованием точечного кожного свища, который потребовал проведения дополнительного оперативного вмешательства. В итоге нам удалось добиться целостности мочевыводящих путей (рис. 7а, б). В настоящий момент пациент самопроизвольно осуществляет опорожнение мочевого пузыря каждые 2 ч, объем мочевого пузыря около 250 мл (рис. 7в). Подтекание мочи незначительное. Можно констатировать суа 1

2

б

1

2

в

Рис. 7. Пациент С., 14 лет. Через 6 мес после реконструкции уретры: а, б – компьютерная томография с контрастированием, 3D-реконструкция (1 – паховый аутотрансплантат, 2 – собственная уретра, имеющая гетеротопический ход); в – мочеиспускание

щественное улучшение его психологического состояния. Мальчик хорошо учится в школе, ведет активный образ жизни. Эректильная функция не нарушена. В настоящий момент обсуждается вопрос об установке искусственного сфинктера. Обсуждение и заключение Последствия ятрогении в любой области человеческого организма зачастую ставят перед врачами задачи, которые сложно решить традиционными способами. В большинстве своем решение этих задач лежит на границе нескольких специальностей и требует мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов различного профиля. Приведенное нами клиническое наблюдение является ярким примером такой ситуации. Совместная работа урологов, пластических хирургов, анестезиологов позволила добиться хорошего результата. Сложность клинического наблюдения заключалась не только в технической реализации реконструкции утраченных мочевых путей, но и в психологическом статусе пациента, что требовало быстрых и удачных промежуточных результатов с возможно­ стью восстановления пациента и максимально скорого его возвращения к нормальной жизни. Именно этими моментами и была обусловлена многоэтапность проведенного лечения. Также следует отметить, что использование методов современной пластической хирургии часто является ключевым фактором в лечении патологии урогенитальной области. В частности, метод постоянного отведения мочи с использованием ротированных паховых аутотрансплантатов с осевым кровообращением мы считаем перспективным в отношении урологических пациентов, обреченных на постоянное использование цистостомы.

н а б л ю д е н и е

И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

2013

К л и н и ч е с к о е

АНДРОЛОГИЯ

85

АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ

4

2013

Уважаемые коллеги! Оформить подписку на журнал «Андрология и генитальная хирургия» на 2014 г. вы можете через Некоммерческое партнерство «Профессиональная Ассоциация Андрологов». Обязательно указывайте свой точный индекс и адрес. Для России годовая подписка – 1500 руб. Для стран СНГ – 2000 руб.

КВИТАНЦИЯ

получатель платежа: Некоммерческое партнерство «Профессиональная Ассоциация Андрологов» (НП ПААР) Учреждение В Люберецком филиале Банка «Возрождение» (ОАО) банка ИНН 7704279111 КПП 770401001 Cчет получателя 40703810402600142871 044525181 Корресп. счет 30101810900000000181 БИК Плательщик (ФИО)

Адрес: Вид платежа

Группа

Дата

Сумма

Подписка на журнал «Андрология и генитальная хирургия» 2014 год Всего

Плательщик:

КВИТАНЦИЯ

получатель платежа: Некоммерческое партнерство «Профессиональная Ассоциация Андрологов» (НП ПААР) Учреждение В Люберецком филиале Банка «Возрождение» (ОАО) банка ИНН 7704279111 КПП 770401001 Cчет получателя 40703810402600142871 044525181 Корресп. счет 30101810900000000181 БИК Плательщик (ФИО)

Адрес: Вид платежа

Группа

Дата

Подписка на журнал «Андрология и генитальная хирургия» 2014 год

Плательщик: 86

Всего

Сумма