Child neurology 01 2014 site by Maxim Popach

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом Состояние мнимого ухудшения при эпилепсии Течение эпилепсии с гипертермическими ремиссиями у детей Атипичный аутизм у детей

№

4 1

2 0 1 3

Obl.indd 1

ТОМ IX

ТОМ VIII

Совещание экспертов «Современные подходы к критериям выбора фармакотерапии эпилепсии в детском возрасте», Санкт-Петербург, 04 июня 2013 г.

№

2 0 1 4

www.rjcn.ru

04.03.2014 14:23:07

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Русский журнал детской неврологии», следует руководствоваться следующими правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме – на отдельных листах). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы. 2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку. 3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме – не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи. • Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

Obl.indd 2

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева. 5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом. 6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится алфавитном в порядке. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно, в порядке общей очереди. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2 либо по электронной почте rjcn@epileptologist.ru научному редактору О.А. Пылаевой.

04.03.2014 14:23:07

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

А.С. Петрухин

A.S. Petrukhin

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

К.Ю. Мухин

K.Yu. Mukhin

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

А.А. Алиханов (Москва)

A.A. Alikhanov (Moscow)

В.В. Белопасов (Астрахань)

V.V. Belopasov (Astrakhan)

Е.Д. Белоусова (Москва)

E.D. Belousova (Moscow)

П.Н. Власов (Москва)

P.N. Vlasov (Moscow)

В.И. Гузева (Санкт-Петербург)

V.P. Zykov (Moscow)

Ю.И. Кравцов (Пермь)

Yu.I. Kravtsov (Perm)

С.А. Мальмберг (Москва)

S.A. Malmberg (Moscow)

О.И. Маслова (Москва)

O.I. Maslova (Moscow)

М.Б. Миронов (Москва) (ответственный секретарь)

№

M.B. Mironov (Moscow) (Executive Editor)

В.Ф. Прусаков (Казань)

V.F. Prusakov (Kazan)

И.Г. Рудакова (Москва)

I.G. Rudakova (Moscow)

А.А. Холин (Москва)

A.A. Kholin (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ

FOREIGN EDITORS

Ш. Драве (Франция)

Ch. Dravet (France)

О. Дюлак (Франция)

O. Dulac (France)

Х. Хольтхаузен (Германия)

H. Holthausen (Germany)

№ О с н о в а н Учредители: А.С. Петрухин, К.Ю. Мухин Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2, научному редактору О.А. Пылаевой e-mail: rjcn@epileptologist.ru Заведующая редакцией Е.А. Иванова

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 1

2 0 0 6

Корректор В.Е. Ефремова Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы А.Г. Барычева, +7 (499) 929-96-19, alla@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-22926 от 12 января 2006 г.

4 1

2 0 1 3

ТОМ IX

В.П. Зыков (Москва)

ТОМ VIII

V.I. Guzeva (Saint Petersburg)

г . При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Русский журнал детской неврологии» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

2 0 1 4 Русский журнал детской неврологии. 2013. № 4 / 2014. № 1. 1—64 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 88083 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 2000 экз.

04.03.2014 14:18:01

СОДЕРЖАНИЕ От редакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

О Р И Г И Н АЛ Ь НЫЕ СТАТЬ И А.А. Холин, И.Д. Федонюк, Л.М. Колпакчи, Е.С. Ильина, К.Ю. Мухин Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом: наблюдение 28 клинических случаев, факторы риска и профилактика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

М.Б. Миронов, И.В. Окунева, К.Ю. Мухин Состояние мнимого ухудшения при эпилепсии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Л.В. Шалькевич Течение эпилепсий с гипертермическими ремиссиями у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

С.А. Гуляев Электроэнцефалографическое исследование в клинике: проблема современной классификации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

О Б З О Р Ы И Л ЕКЦИИ М.Ю. Бобылова, И.В. Винярская, К.Ю. Быстрова, Ю.К. Нароваткина Атипичный аутизм у детей: особенности соматоневрологического статуса и амбулаторного наблюдения врачом общепедиатрического профиля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

К Л И Н И Ч Е СКИЕ НАБЛ ЮД ЕНИЯ А.С. Котов, И.Г. Рудакова, К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, Н.Е. Кваскова, А.А. Алиханов Энцефалит Кожевникова–Расмуссена. Описание клинического случая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

И.А. Садеков, И.В. Садекова, Л.В. Петренко, О.И. Тишковец Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами (описание случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

К О Н Ф ЕР ЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ, СОВЕ ЩАНИЯ Совещание экспертов «Современные подходы к критериям выбора фармакотерапии эпилепсии в детском возрасте», Санкт-Петербург, 04 июня 2013 г.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

П О В Ы ШЕНИЕ КВАЛ ИФИКАЦИИ Тестовый контроль . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 2

04.03.2014 14:18:01

CONTENTS From edition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

O R I G I N A L REPORTS А.А. Kholin, I.D. Fedonyuk, L.M. Kolpakchi, Е.S. Il`ina, K.Yu. Mukhin Aggravation of epilepsy on levetiracetam therapy: 28 clinical observations, risk factors and possibility of prophylactic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

M.B. Mironov, I.V. Okuneva, K.Yu. Mukhin An imaginary worsening state in epilepsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

l.V. Shalkevich Epilepsies with pyrexial remissions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

S.А. Gulyaev Electroencephalography in the clinical practice: the problem of modern classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

R EVI EW S AN D LECTURES M.Yu. Bobylova, I.V. Vinyarskaya, K.Yu. Bystrova, Yu.K. Narovatkina Atypical autism in children: the specific features of their somatic and neurological status and outpatient follow-up by a general pediatrician . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

C A S E R E PORTS A.S. Kotov, I.G. Rudakova, K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov, N.E. Kvaskova, A.A. Alihanov Kozhevnikov–Rasmussen’s encephalitis. A case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

I.A. Sadekov, I.V. Sadekova, L.V. Petrenko, O.I. Tishkovetz Idiopathic focal epilepsy with pseudogeneralized seizures (a clinical case) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

C O N F ER E N CES, SYMPOSIUMS, ME E TINGS Expert Meeting on Current Approaches to Criteria for the Choice of Pharmacotherapy for Childhood Epilepsy, Saint Petersburg, June 4, 2013 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

A D VA N C E D TRAIN IN G Test Check . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 3

04.03.2014 14:18:01

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Уважаемые коллеги, дорогие друзья и читатели «Русского журнала детской неврологии»!

при приеме леветирацетама (проф. А. А. Холин и соавт.); состоянию мнимого ухудшения при эпилепсии (доц. М. Б. Миронов и соавт.); возникновению ремиссии эпилепсии при гипертермии (проф. Л.В. Шалькевич); проблемам современной классификации электроэнцефалографии (проф. С. А. Гуляев). Обзор доц. М.Ю. Бобыловой и соавт. посвящен проблеме раннего выявления аутиcтических расстройств и наблюдения врачами-педиатрами за детьми с данной патологией. Наблюдения из практики представлены статьей коллег из Украины, посвященной идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами. Одна из статей посвящена тяжелейшему детскому заболеванию – энцефалиту Кожевникова– Расмуссена. Завершают выпуск резолюция совета экспертов по лечению эпилепсии и тесты на повышение квалификации, подготовленные О.А. Пылаевой. Уважаемые коллеги! Мы приглашаем вас к сотрудничеству – обсуждению актуальных вопросов детской неврологии на страницах нашего журнала. Присылайте нам статьи, обзоры, наблюдения из практики, очерки по истории медицины, рецензии, критические замечания. Найти информацию о нашем журнале и оформить электронную подписку вы можете на сайте http://www.rjcn.ru, статьи принимаются по e-mail: rjcn@epileptologist.ru. С глубоким уважением, заместитель главного редактора «Русского журнала детской неврологии», руководитель клиники Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки профессор К. Ю. Мухин

О т

р е д а к ц и и

Наш журнал выходит с 2006 г. и пользуется большой популярностью среди детских неврологов, эпилептологов, врачей функциональной диагностики и других специалистов. Сейчас перед вами необычный выпуск. «Русский журнал детской неврологии» несколько поменял свое «лицо», как сейчас модно говорить – прошел ребрендинг. Существенно изменилось качество издания журнала, его обложка. Работу по оформлению журнала принял на себя Издательский дом «АБВ-пресс». Однако главное изменение коснулось внутреннего содержания. Расширилась редколлегия журнала. Специалисты проводят действительно большую работу по рецензированию и улучшению качества поступающих статей. Также увеличилось количество статей в номере. Журнал по-прежнему будет научно-практическим ежеквартальным изданием. Основной направленностью «Русского журнала детской неврологии» остается клиническая практика, вопросы диагностики и терапии. Журнал предназначен прежде всего для практикующих врачей – в основном детских неврологов. На сегодняшний день это единственное издание на русском языке для данной категории врачей. Он вошел во многие индексы цитирования, как российские, так и зарубежные. В этом номере представлены статьи из разных областей неврологии (эпилепсия, нейроинфекции, аутистические расстройства), авторами которых стали специалисты не только из России, но и из Украины и Белоруссии. На страницах журнала вы встретите публикации, посвященные аггравации эпилептических приступов

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 4

04.03.2014 14:18:01

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Аггравация эпилепсии при терапии леветирацетамом: наблюдение 28 клинических случаев, факторы риска и профилактика А.А. Холин1, 2, И.Д. Федонюк2, Л.М. Колпакчи2, Е.С. Ильина2, К.Ю. Мухин3 1Кафедра

неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва; 2отделение психоневрологии № 2 ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва; 3ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Алексей Александрович Холин drkholin@mail.ru

Авторами подробно проанализировано 28 клинических случаев аггравации эпилепсии на фоне введения в терапию леветирацетама (кеппра, UCB) в наблюдаемой педиатрической популяции пациентов (n = 183). Частота аггравации составила 15,3 % (n = 28), включая возникновение эпилептического статуса в 3,3 % случаев (n = 6). Леветирацетам способен аггравировать следующие типы эпилептических приступов: тонические спазмы и миоклонические приступы, атипичные абсансы с присоединением негативного эпилептического миоклонуса de novo, реже – фокальные приступы и генерализованные тонико-клонические приступы. А также в отдельных случаях этот препарат способен аггравировать эпилептический статус атипичных абсансов, миоклонических гемиконвульсивных, тонико-вегетативных и генерализованных тонико-клонических приступов. Таким образом, леветирацетам в популяции детей младенческого, раннего детского и дошкольного возраста (до 7 лет) следует назначать с соблюдением мер предосторожности с учетом риска возможной аггравации. Ключевые слова: аггравация эпилепсии, леветирацетам (кеппра), эпилептический статус

AGGRAVATION OF EPILEPSY ON LEVETIRACETAM THERAPY: 28 CLINICAL OBSERVATIONS, RISK FACTORS AND POSSIBILITY OF PROPHYLACTIC А.А. Kholin1, 2, I.D. Fedonyuk2, L.M. Kolpakchi2, Е.S. Il`ina2, K.Yu. Mukhin3 of Child Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Psycho-Neurology Department N 2, Russian Children Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3Svt. Luka’s Institute of Child Neurology & Epilepsy, Moscow

1Department

The authors had properly analyzed 28 clinical cases of epilepsy aggravation on levetiracetam therapy in pediatric patients receiving levetiracetam (n = 183). Risk of aggravation was 15,3 % (n = 28), including aggravation of epileptic status in 3,3 % of cases (n = 6). Levetiracetam could aggravate the following types of epileptic seizures: predominantly tonic spasms and myoclonic seizures, atypical absences with addition of negative epileptic myoclonus de novo, rarely – focal seizures and generalized tonic-clonic seizures and in some cases could aggravate status epilepticus of atypical absences, myoclonic, hemiconvulsive, tonic-autonomic and generalized tonic-clonic seizures. So, levetiracetam in population of infancy, early childhood and pre-school age children (before 7 years) must be used very carefully in consideration of potential risk of epilepsy aggravation.

тирацетам обладает уникальным механизмом действия: связывает с гликопротеином SV2A синаптические везикулы, регулирует выброс нейротрансмиттеров и снижает эпилептическую активность нейронов. Препарат обладает также другими дополнительными механизмами действия: усиление торможения гамма-аминомасляной кислоты, стабилизации мембран нейронов, блокирование эпилептических разря дов, вы званных активацией NMDA-рецепторов, глицинергического торможения и торможения высоковольтных каналов Ca2+ и К+, ограничение эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов (нейропротективный эффект), и даже предполагается механизм блокирова-

О р и г и н а л ь н ы е

Введение В последние годы в нашей стране все чаще для альтернативной монотерапии или комбинированного лечения эпилепсии у детей применяется новый антиэпилептический препарат (АЭП) – леветирацетам (кеппра, UCB). Этому способствует широкий спектр терапевтической активности данного препарата, который может применяться практически при всех фокальных и генерализованных формах эпилепсии, как идиопатических, так и симптоматических [1, 2, 6, 11, 30]. Существуют многочисленные исследования, доказывающие эффективность леветирацетама в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии у детей [10, 15, 19, 26, 28]. Леве-

с т а т ь и

Key words: аggravation of epilepsy, levetiracetam (keppra), status epilepticus

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 5

04.03.2014 14:18:01

ния экспрессии генов, связанных с эпилепсией, в нейронах [14, 30]. Леветирацетам не вызывает колебаний концентрации других АЭП [29]. Существуют исследования, свидетельствующие о позитивном влиянии леветирацетама на познавательные функции пациентов с эпилепсией [17, 22]. Также позиционируется низкая вероятность побочных эффектов и аггравации эпилепсии на фоне терапии леветирацетамом. Тем не менее, наряду с наличием различных побочных эффектов, существуют данные о способности леветирацетама вызывать аггравацию эпилептических приступов [7, 10, 34]. Мы проанализировали собственный опыт назначения леветирацетама (кеппра) на базе эпилептологического отделения младшего детского возраста с подробным анализом случаев аггравации эпилепсии на фоне применения препарата. Цель исследования – изучить случаи аггравации эпилепсии у детей на фоне применения леветирацетама как в монотерапии, так и в сочетании с другими АЭП.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Материалы и методы В популяции педиатрических пациентов, проходивших стационарное лечение на базе отделения психоневрологии № 2 РДКБ и наблюдавшихся амбулаторно за 2005–2010 гг., выделена группа пациентов (n = 183), получавших леветирацетам (кеппра). В данной группе были подробно изучены факты клинической и электроэнцефалографической (ЭЭГ) аггравации эпилепсии на фоне применения леветирацетама как в монотерапии, так и в качестве дополнительного препарата при комбинированном лечении. Зарегистрировано 28 случаев аггравации эпилепсии на фоне терапии леветирацетамом. Следует подчеркнуть, что все пациенты младше 4 лет получали леветирацетам (кеппра) исключительно на основании коллегиального решения, принятого в ходе консилиума, и информированного согласия со стороны родителей пациентов. Дети, включенные в исследование, на фоне аггравации эпилептических приступов не страдали инфекционными заболеваниями, сопровождавшимися высокой лихорадкой, у них не отмечалось какой-либо острой соматической симптоматики. Также оценивалось не субъективное отношение родителей к течению заболевания и переносимости препарата, а реальное объективное ухудшение клинико-ЭЭГ-картины, зафиксированное в ходе видео-ЭЭГ-мониторинга (ВЭМ). Учащение эпилептических приступов менее чем в 2 раза не расценивалось как объективный факт. Смена антиэпилептической терапии носила последовательный характер, не отмечалось параллельного введения или отмены двух и более АЭП. Всем пациентам был проведен ВЭМ до назначения леветирацетама, на фоне терапии данным препаратом и после коррекции антиэпилептической тера-

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

пии. ВЭМ проводился в состоянии бодрствования и по ходу сна с длительностью записи от 2 до 10 ч. ВЭМ в отделении психоневрологии № 2 РДКБ осуществлялся посредством системы портативного ВЭМ «ЭНЦЕФАЛАН-ВИДЕО» на базе мобильного регистратора ЭЭГ РМ-ЭЭГ-19/26 «ЭНЦЕФАЛАН-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог). Компьютерная томография (КТ) проводилась с применением аппарата Sоmаtоm CR (Siemens) отделения КТ, а магнитнорезонансная томография выполнялась на аппарате Sigma Infinity GE 1,5 Тл в отделении лучевой диагностики РДКБ. Результаты Мы зарегистрировали 28 случаев аггравации эпилепсии на фоне назначения нового АЭП – леветирацетама (кеппра), отраженных в сводной таблице. Пациенты распределились по полу следующим образом: 12 мальчиков и 16 девочек. Таким образом, гендерное соотношение М/Ж = 1/1,3 (незначительное преобладание девочек). Возраст дебюта эпилепсии варьировал от 1 мес до 5 лет. Средний возраст дебюта эпилепсии составлял 1 год 8 мес (19,9 ± 18,4 мес). Возраст пациентов к моменту аггравации эпилепсии варьировал от 5 мес до 9 лет. Средний возраст пациентов к моменту установления факта аггравации составил 3 года 10 мес (45,6 ± 24,9 мес). Следует отметить, что лишь двое из 28 детей к моменту фиксации аггравации были старше 7-летнего возраста. Частота аггравации эпилептических приступов и эпилептиформной активности на ЭЭГ в наблюдаемой популяции пациентов (n = 183), принимавших леветирацетам, составила 15,3 % (n = 28), включая аггравацию эпилептического статуса (ЭС) в 3,3 % случаев (n = 6). У детей с аггравацией эпилепсии на фоне применения леветирацетама были диагностированы следующие формы эпилепсии: 1) синдром Веста – 1 девочка; 2) синдром Марканда–Блюме–Отахара, или тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков (SE-MISF) – 6 детей; 3) нейродегенеративное заболевание неуточненной этиологии с клиническими проявлениями в виде миоклонус-эпилепсии – 1 пациентка; 4) синдром псевдоленнокса – 2 мальчика; 5) роландическая эпилепсия – 1 мальчик; 6) идиопатические фокальные эпилепсии с псевдогенерализованными приступами – 3 девочки, включая один случай так называемой двойной патологии (dual pathology) – сочетание идиопатической эпилепсии с последствиями тяжелого гипоксически-ишемического поражения, с формированием детского церебрального паралича (тетрапаретическая форма) и явлениями когнитивной эпилептиформной дезинтеграции;

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 6

04.03.2014 14:18:02

2014

4 1

с т а т ь и

ЭС гемиконвульсивных приступов – 2 пациентки (при этом у одной из них отмечались как гемиконвульсивные статусные приступы, так и ЭС вторично-генерализованных тонико-клонических приступов); ЭС генерализованных тонико-клонических приступов – 1 пациентка; ЭС атипичных сложных абсансов (пик-волновой ступор с флуктуацией сознания и явлениями негативного эпилептического миоклонуса) – 1 пациент; ЭС тонических версивных приступов с эпизодами апноэ и цианозом – 1 пациентка; ЭС тонико-вегетативных приступов с гемиконвульсивным компонентом – 1 пациентка. Следует подчеркнуть, что во всех 28 случаях в пользу аггравации на фоне леветирацетама свидетельствовал, в частности, и тот факт, что после отмены данного препарата отмечалось улучшение клинической и ЭЭГ-симптоматики (а в двух случаях дозозависимой аггравации – положительный эффект при снижении дозы). Особенностями предаггравационной фоновой ЭЭГ в группе детей с аггравацией на фоне леветирацетама (n = 28) являлись высокая представленность диффузных эпилептиформных разрядов у 22 (78,6 %) пациентов и мультирегиональных разрядов у 12 (49,2 %) детей. Также следует отметить, что у 9 (32,1 %) пациентов отмечались полипик-волновые разряды, а у 8 (28,6 %) пациентов – комплексы по типу доброкачественных эпилептиформных разрядов детства (ДЭПД). В 11 из 28 случаев наряду с леветирацетамом отмечалась аггравация на другой АЭП, а в 4 случаях у пациентов была зафиксирована аггравация на 3 и более АЭП. У 6 пациентов отмечалась также аггравация на препараты группы карбамазепина, у 2 из которых также была аггравация и на окскарбазепин (трилептал); в 3 случаях – на ламотриджин (ламиктал); у 3 пациентов – на этосуксимид (суксилеп), у одной девочки – на фенобарбитал и у одного мальчика – на топирамат (топамакс). Обсуждение В 2000 г. на основании двойного слепого плацебоконтролируемого мультицентрового исследования эффективности и переносимости леветирацетама из 460 взрослых пациентов с эпилепсией, получавших данный препарат, лишь у 5 (1,1 %) отмечалась аггравация эпилептических приступов [8, 9, 11]. Согласно данным E.R. Somerville (2002), полученным при анализе репрезентативной популяции пациентов разных возрастов, получавших леветирацетам (n = 589), любое субъективное ощущение ухудшения от терапии отмечалось у 27,5 % реципиентов, при этом клиническая аггравация в виде учащения приступов  50 % отмечалась у 6,6 % пациентов,  100 % – у 2,5 % пациентов [34].

О р и г и н а л ь н ы е

7) криптогенные и симптоматические мультифокальные эпилепсии (исключая SE-MISF) – 3 пациента; 8) криптогенные и симптоматические фокальные лобные формы эпилепсии – 5 детей; 9) криптогенные и симптоматические фокальные височные эпилепсии – 3 пациента; 10) криптогенная и симптоматическая фокальная затылочная эпилепсия – 2 ребенка; 11) однократный фебрильный приступ с персистированием эпилептиформной активности – 1 мальчик. В 2 из 28 случаев отмечалась изолированная ЭЭГаггравация (в случае роландической эпилепсии и в случае однократного фебрильного приступа), в остальных случаях имела место клинико-ЭЭГ-аггравация. В 2 случаях отмечена селективная аггравация – существенное учащение одних типов приступов со значимым урежением других. Так, в случае симптоматической лобной эпилепсии, обусловленной фокальной корковой дисплазией 1-го типа с явлениями аутистического эпилептиформного регресса, отмечено учащение офтальмотонических приступов наряду с нарастанием амплитуды эпилептиформных разрядов на ЭЭГ, но с урежением миоклонических приступов. В одном из случаев идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами на фоне терапии леветирацетамом отмечено учащение миоклонических приступов и атипичных абсансов с фотосенситивной провокацией, но с урежением вторично-генерализованных тонико-клонических и тонических приступов с апноэ. Касательно семиологии эпилептических приступов на фоне применения леветирацетама, отмечалось учащение следующих их типов: 1) тонические спазмы – 9 пациентов; 2) миоклонические приступы – 6 пациентов; 3) негативный эпилептический миоклонус – 2 пациента (в том числе в одном случае возникший de novo); 4) вторично-генерализованные тонико-клонические – 4 пациента (в том числе в одном случае возникшие de novo); 5) атипичные абсансы – 2 детей; 6) диалептические приступы (псевдоабсансы) – 3 детей; 7) тонические версивные –3 детей; 8) офтальмотонические – 2 детей; 9) офтальмоклонические – 1 девочка; 10) тонико-аутомоторные – 1 пациентка; 11) гемиклонические – 2 детей; 12) гемифациальные – 1 девочка. Аггравация эпилептических приступов со статусным течением наблюдалась у 5 пациентов и включала следующие виды ЭС:

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 7

04.03.2014 14:18:02

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Сводная таблица пациентов с эффектом аггравации эпилептических приступов и эпилептиформной активности на фоне применения леветирацетама

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

№

Пол пациента

Возраст*

Форма эпилепсии SE-MISF

Возраст дебюта

Виды приступов

Фоновая ЭЭГ

Серийные тонические экстензорные асимметричные спазмы с версивным компонентом; диалептические; тонико-аутомоторные; вегетативно-висцеральные

Мультирегиональные и диффузные пик-волновые разряды на фоне диффузного высокоамплитудного замедления биоэлектрической активности

Ночные гемифациальные и вторично-генерализованные приступы с правосторонним постприступным парезом

Эпилептиформные разряды типа ДЭПД в центрально-темпоральных регионах, чаще слева

1 год 3 мес

Миоклонические; диалептические

Региональная эпилептиформная активность в правой затылочно-задневисочно-теменной области в виде высокоамплитудных комплексов острая–медленная волна в структуре продолженного замедления и по типу ДЭПД. Диффузные полипик-волновые разряды

Атипичные абсансы; миоклонические билатеральные; миоклонически-астатические; фрагментарный миоклонус; ночные фокальные тонические в правой руке; вторично генерализованные тонико-клонические

Региональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик–волна по морфологии типа ДЭПД, а также высокоамплитудные остро-медленноволновые разряды в правой центральнотеменно-височной (доминирующий очаг) и левой фронто-центральной областях независимо, склоннные к диффузному распространению; диффузные разряды полиспайк-волновых комплексов

Аксиальные тонические спазмы; офтальмотонические; миоклонические

Диффузная и регионально-акцентуированная во фронто-центрально-темпоральных отделах (чаще D > S) эпилептиформная активность в виде высокоамплитудных разрядов диффузных медленных комплексов острая– медленная волна, пик–волна и даблпик–волна высокого индекса

Женский

4,5 года

Мужской

4 года 10 мес

Мужской

7 лет

Синдром псевдоленнокса

3 года 4 мес

Мужской

4,5 года

Симптоматическая фокальная лобная эпилепсия с явлениями аутистического эпилептиформного регресса

4 года 5 мес (вероятно, ранее, но родители не замечали приступов)

Мужской

6 лет

Однократный фебрильный приступ. Последствия острого нарушения мозгового кровообращения. Логоневроз

10 мес

Фебрильный атонический приступ с цианозом

Эпилептиформные комплексы острая–медленная волна в правой лобно-центрально-височной области во время сна

Мужской

3,5 года

Синдром псевдоленнокса

3 года

Атонические; тонические гемифациальные; генерализованные тонические с клониями в руках; миоклонические

Региональная эпилептиформная активность в левой центральной и правой центрально-теменной областях независимо, а также склонная к диффузному распространению, по морфологии соответствующая ДЭПД, а также в виде комплексов острая–медленная волна в сочетании с региональным замедлением

Роландическая эпилепсия

1 год 7 мес Симптоматическая фокальная затылочная эпилепсия

3 мес

3,5 года

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 8

04.03.2014 14:18:02

Данные нейровизуализации

Терапия АЭП**

Характер аггравации

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Аггравация на другие АЭП

Зона лейкопатии (вероятно, дисциркуляторной природы) в области белого вещества правой теменной доли

Депакин хроно + фенобарбитал + кеппра

Учащение серийных тонических спазмов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Карбамазепин, окскарбазепин

Без патологии

Кеппра

Нарастание индекса и амплитуды разрядов типа ДЭПД на ЭЭГ

Карбамазепин

Учащение миоклонических приступов, а также увеличение длительности диалептических приступов (с 8 до 25 с); на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Депакин + ламиктал + реланиум + Учащение миоклонических кеппра приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов. Дозозависимый эффект (> 20 мг/кг/сут)

Фокальная кортикальная дисплазия 1-го типа в правой лобной доле

Кеппра

Селективная аггравация – учащение офтальмотонических и урежение миоклонических приступов; на ЭЭГ – нарастание амплитуды эпилептиформных разрядов

Кистозно-глиозная зона Кеппра в перивентрикулярных отделах левой гемисферы с реактивным расширением тела левого бокового желудочка

Нарастание индекса и амплитуды эпилептиформных разрядов на ЭЭГ

Умеренная кортикальная субатро- Депакин + кеппра фия в лобных и теменных регионах

Учащение миоклонических приступов во время сна; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Этосуксимид

с т а т ь и

Без патологии

Карбамазепин

О р и г и н а л ь н ы е

Умеренная корково-подкорковая Депакин (сироп) + кеппра атрофия, перивентрикулярная лейкомаляция, вторичная вентрикуломегалия, ретроцеребеллярная киста

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 9

04.03.2014 14:18:02

Пол пациента

Возраст*

Форма эпилепсии

Возраст дебюта

2014

4 1

Виды приступов

Фоновая ЭЭГ

2 мес

Серийные асимметричные тонические спазмы; миоклонические билатеральные; версивные офтальмоклонические; офтальмотонические; фокальные миоклонические в левой руке

3,5 мес

Одиночные и серийные флексорные и экстензорные тонические спазмы, офтальмотонические приступы

Модифицированная гипсаритмия с региональными акцентами в левой задневисочной и правой теменно-затылочной областях

Миоклонические

Два независимых очага эпилептиформной активности в виде комплексов острая–медленная волна и по типу ДЭПД в левой и правой теменно-височных областях независимо, склонных к диффузному распространению

Женский

5 мес

SE-MISF

Женский

7 мес

Синдром Веста

Женский

2 года

Идиопатическая эпилепсия с псевдогенерализованными приступами (dual pathology). Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция. Детский церебральный паралич. Спастический тетрапарез

Женский

2 года 10 мес

SE-MISF

Женский

7,5 года

Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами

5 лет

Вторично-генерализованные тонико-клонические с тоддовским правосторонним гемипарезом, постприступной моторной афазией; гемифациальные приступы; атипичные абсансы

Региональная эпилептиформная активность в левой фронто-центральной области в виде комплексов пик–волна по типу ДЭПД. На фоне сна – диффузное распространение

Женский

3 года

Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами

8 мес

Атипичные абсансы с миоклоническим компонентом; миоклонус век, ретропульсивные миоклонии; правосторонние версивные с гемифациальным и гемиклоническим компонентом; тонические приступы с апноэ; вторично-генерализованные тонико-клонические приступы

Мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик–волна (типа ДЭПД) и полипик–волна в левой теменной, левой височной и правой теменно-затылочной областях независимо, а также в виде диффузных разрядов с акцентом на лобно-височных областях альтернативной латерализации

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

№

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

1 год

1 год 8 мес Аксиальные тонические спазмы; генерализованные тонические; атипичные абсансы с педалирующими автоматизмами; генерализованные тонико-клонические

Мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик–волна и острая–медленная волна, чаще в левой центрально-теменно-височной, левой затылочно-задневисочной и правой височно-центральной областях, в структуре продолженного замедления, с диффузным распространением, а также группы полиспайков в правой центрально-височной области

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 10

04.03.2014 14:18:02

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Продолжение таблицы Характер аггравации

Выраженная диффузная корковоподкорковая атрофия, вторичная вентрикуломегалия

Конвулекс (сироп) + кеппра

Учащение миоклонических и офтальмических приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Умеренная корково-подкорковая атрофия, киста в области дистальных отделов заднего бедра внутренней капсулы слева

Депакин Хроносфера + кеппра

Учащение серийных тонических спазмов; на ЭЭГ – нарастание амплитуды разрядов

Умеренная корково-подкорковая атрофия, перивентрикулярная лейкомаляция

Конвулекс + кеппра

Учащение миоклонических приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Диффузная корково-подкорковая атрофия, вторичная вентрикуломегалия. Ретроцеребеллярная киста

Депакин (сироп) + топамакс + кеппра

Дозозависимое (> 30 мг/кг/сут) учащение тонических аксиальных приступов и появление генерализованных тонико-клонических приступов de novo

Церебеллярная субатрофия

Энкорат хроно + бензонал + кеппра

Учащение приступов (гемифациальных и вторично-генерализованных), появление дневных приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса эпилептиформных разрядов

Без патологии

Депакин хроно + топамакс + кеппра

Селективная аггравация – учащение миоклонических приступов и атипичных абсансов с фотосенситивной провокацией, но урежение вторично-генерализованных приступов и тонических с апноэ

Аггравация на другие АЭП Фенобарбитал

с т а т ь и

Терапия АЭП**

О р и г и н а л ь н ы е

Данные нейровизуализации

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 11

04.03.2014 14:18:02

Пол пациента

Возраст*

Форма эпилепсии

Возраст дебюта

Виды приступов

Фоновая ЭЭГ

2014

4 1

Мужской

5 лет

Криптогенная фокальная лобная эпилепсия. Синдром эпидермального невуса

4 года

Генерализованные тонико-клонические; генерализованные тонические с уринацией; тонические версивные; диалептические; миоклонические во время сна; негативный эпилептический миоклонус; аксиальные тонические с вокализацией

Отсутствие эпилептиформной активности во время бодрствования. По ходу сна – разряды комплексов пик–волна и полипик–волна в левой фронто-центральной области, склонные к диффузному распространению, а также независимые разряды в правой фронто-центрально-темпоральной области

Мужской

9 лет

Криптогенная фокальная лобная эпилепсия

4 года

Атипичные абсансы; негативный эпилептический миоклонус

Диффузная и регионально-акцентуированная в лобных D > S отделах полушарий эпилептиформная активность в виде комплексов пик–волна и острая–медленная волна в структуре регионально-акцентуированного дельта-замедления

Мужской

3 года

SE-MISF

8 мес

Серийные аксиальные тонические флексорные; диалептические с феноменом staring

Диффузная синхронизированная и мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик–волна и острая–медленная волна с акцентом в лобных отделах бисинхронно и мигрирующей латерализации, чаще D > S, а также в правой височной и левой затылочно-теменно-задневисочной областях независимо

Мужской

3,5 года

SE-MISF

2 мес

Генерализованные тонические с апноэ и цианозом; одиночные и серийные тонические флексорные и экстензорные спазмы; офтальмотонические приступы

Мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик–волна в левой и правой затылочной, левой и правой заднелобно-височной и левой центральной областях

Женский

2 года

Симптоматическая фокальная затылочная эпилепсия

7 мес

Левосторонние гемиклонические; вторично-генерализованные со статусным течением; версивные тонические; диалептические; тонико-вегетативные; приступы с вероятным галлюцинаторным компонентом

Региональная эпилептиформная активность в виде комплексов острая– медленная волна в правой затылочнозадневисочно-теменной и левой затылочно-височной областях независимо

Мужской

5,5 года

Криптогенная фокальная височная эпилепсия

3 года

Генерализованные тонико-клонические; диалептические; тонические аксиальные

Отсутствие эпилептиформной активности во время бодрствования. Во время сна – появление комплексов пик–волна и острая–медленная волна в правой височной области в сочетании с региональным замедлением, а также трипик-волновой диффузный разряд с правополушарной лобно-центральновисочной акцентуацией

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

№

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 12

04.03.2014 14:18:02

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Продолжение таблицы Данные нейровизуализации

Терапия АЭП**

Характер аггравации

Без патологии

Конвулекс ретард + кеппра

Присоединение негативного эпилептического миоклонуса во время бодрствования de novo и тонических аксиальных спазмов с вокализмами; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Незначительно расширен височный рог правого бокового желудочка

Кеппра

Учащение атипичных абсансов до пик-волнового ступора с возникшим de novo негативным эпилептическим миоклонусом, приобретенный лобный дизэкзекутивный синдром

Постгипоксическое субатрофиче- Депакин хроно + кеппра ское расширение конвекситальных субарахноидальных пространств больших полушарий. Зоны задержки миелинизации в перивентрикулярном белом веществе теменно-затылочных регионов

Учащение серийных аксиальных тонических приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Ликворная киста в правой парагиппокампальной области

Учащение серийных тонических спазмов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Депакин хроно + кеппра

Аггравация на другие АЭП Топирамат

Учащение тонико-вегетативных приступов с гемиконвульсивным компонентом со статусным течением; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды региональных и диффузных разрядов

Карбамазепин, окскарбазепин, этосуксимид

Субатрофические изменения в лобно-височных отделах

Учащение диалептических и тонических аксиальных приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды эпилептиформных разрядов

Ламотриджин

О р и г и н а л ь н ы е

Топамакс + кеппра

с т а т ь и

Диффузное атрофическое Депакин (сироп) + бензонал + расширение боковых желудочков кеппра и субарахноидальных пространств в лобно-теменных отделах коры. Объем обоих гиппокампов атрофически редуцирован, больше справа

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 13

04.03.2014 14:18:02

Пол пациента

Возраст*

Форма эпилепсии

Возраст дебюта

Виды приступов

Фоновая ЭЭГ

2014

4 1

Женский

3,5 года

Симптоматическая фокальная височная эпилепсия. Последствия перенесенного герпетического энцефалита

2 года 1 мес

Фебрильные фокальные клонические судороги в левой ноге; вторично-генерализованные тонико-клонические с левосторонним преобладанием; ЭС левосторонних гемиконвульсивных приступов с постприступным гемипарезом; миоклонии гемифациальные и в левой руке; билатеральные миоклонии с аудиогенной провокацией; миоклонически-астатические приступы

Региональные комплексы пик–волна в правой височной области, схожие по морфологии с ДЭПД и в виде остромедленноволновых в сочетании с продолженным замедлением, а также склонные к диффузному распространению.

Мужской

3,5 года

Криптогенная мультифокальная эпилепсия

1,5 мес

Тонические с фарингооральным компонентом и цианозом; диалептические с феноменом staring; версивные; вегетативные; гемифациальные; тонико-аутомоторные с правосторонним клоническим компонентом

Мультирегиональные и диффузные одиночные и сгруппированные разряды, комплексы острая–медленная волна и пик–волна в левой теменно-височной, височной, теменно-центральной и лобной областях, а также правополушарной лобной и лобно-височной локализаций

Женский

5 лет

Женский

Симптоматическая фокальная лобная эпилепсия

1 год 2 мес SE-MISF

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

№

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

3 года 9 мес

Криптогенная фокальная лобная эпилепсия

1 год 3 мес Диалептические с вегетативным компонентом; тонические аксиальные; тонико-аутомоторные и гипермоторные; психомоторные

Острые волны и спайки лобной локализации бисинхронно и альтернативной латерализации на фоне замедления

1 мес

Левосторонние гемиклонические; серийные флексорные тонические спазмы; геластические с вегетативным компонентом

Диффузная и мультирегиональная эпилептиформная активность в виде комплексов пик–волна и острая–медленная волна с акцентом в левой височной области, а также в правой и левой теменно-затылочных областях независимо

3 мес

Гемиконвульсивные правосторонние; версивные; гемифациальные; вторично-генерализованные тонико-клонические приступы

Диффузные разряды полипик-волновых комплексов с левополушарным лобным акцентом

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 14

04.03.2014 14:18:02

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Продолжение таблицы Данные нейровизуализации

Терапия АЭП**

Характер аггравации

В правой теменной области определяется зона нарушения демиелинизации с неровными нечеткими контурами, распространяющаяся на правую височную долю в область таламуса

Депакин (сироп) + кеппра

Учащение фокальных и билатеральных миоклоний; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды эпилептиформных разрядов

Без патологии

Финлепсин ретард + кеппра

Учащение диалептических приступов с феноменом staring и вегетативным компонентом. На ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Фокальная кортикальная дисплазия – в базальных отделах правой лобной доли отсутствует четкая дифференцировка белого и серого вещества с утолщением коркового слоя и сглаженностью извилин и борозд

Вальпарин + финлепсин + кеппра

Учащение тонических аксиальных и тонико-аутомоторных приступов

Аггравация на другие АЭП

Учащение серийных тонических спазмов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Карбамазепин, этосуксимид

Без патологии

Нарастание длительности приступов и их склонность к статусному течению гемиконвульсивных и генерализованных тонико-клонических приступов

Карбамазепин, ламотриджин

О р и г и н а л ь н ы е

Депакин (сироп) + кеппра

с т а т ь и

Грубые атрофические изменения Депакин Хроносфера + кеппра вещества мозга, более выраженные в лобно-височно-теменных отделах, S > D, с вторичной вентрикуломегалией, атрофической каллезопатией, парасагиттальным некрозом Шугани. Ретроцеребеллярная киста

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 15

04.03.2014 14:18:02

№

Пол пациента

Возраст*

Женский

1,5 года

Женский

Форма эпилепсии

Возраст дебюта

Виды приступов

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Фоновая ЭЭГ

Криптогенная мультифокальная эпилепсия

5 мес

Миоклонии в левой руке; вторично-генерализованные тонико-клонические приступы (нередко с фотосенситивной провокацией); тонические версивные с цианозом; аксиальные тонические; правосторонние гемиклонические со статусным течением

Диффузные эпилептиформные разряды полиспайк-волновой активности с непостоянным акцентом в левых лобно-центральных и правых затылочно-задневисочных отделах, провоцируемые ритмической фотостимуляцией

3 года 8 мес

Симптоматическая генерализованная эпилепсия. Нейродегенеративное заболевание, неуточненная форма

2 года 3 мес

Генерализованные тонические; тонические аксиальные; билатеральные миоклонические; фрагментарный миоклонус

Диффузные синхронизированные пик- и полипик-волновые разряды с лобным и височным акцентом, альтернативной латерализации

Женский

4,5 года

Криптогенная фокальная височная эпилепсия

1 год 11 мес

Диалептические; правосторонние гемифациальные с кистевыми автоматизмами; тонические версивные; фебрильный статус; генерализованные тонико-клонические

Региональная эпилептиформная активность в левой височной области в виде комплексов острая–медленная волна, пик–волна и даблпик–волна, в сочетании с продолженным замедлением

Женский

3 года 8 мес

Криптогенная мультифокальная эпилепсия

4 мес

Генерализованные тонико-клонические со статусным течением; атипичные абсансы с миоклониями век; левосторонние гемиконвульсивные; психомоторные

Группы диффузных синхронизированных пик- и полипик-волновых разрядов, с региональным акцентом в левой лобной, правой лобно-центрально-височной, центрально-теменновисочной областях, а также с затылочным, чаще S > D инициальным акцентом

Примечание. * – возраст на момент фиксации факта аггравации на фоне применения леветирацетама; ** – терапия АЭП в момент фиксации аггравации при назначении леветирацетама.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

В нашем же исследовании случаи количественных изменений иктальных показателей менее чем в 2 раза расценивались как сомнительные и не учитывались. Таким образом, показатели аггравации эпилепсии под влиянием леветирацетама в нашем исследовании (15,3 %) более чем в 6 раз превышают данные E. R. Somerville. Данный факт возможно объяснить лишь особенностями популяции эпилептических пациентов в нашем исследовании – дети в возрасте преимущественно до 7 лет с высокой долей фармакорезистентных форм эпилепсии и эпилептических энцефалопатий. Хотя, безусловно, критерии доказательной медицины для объективной оценки эффективности и аггравационного риска требуют проведения двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности и переносимости леветирацетама у детей младенческого, раннего детского и дошкольного возрастов.

Самую большую нозологическую группу среди нашей популяции детей с аггравацией эпилепсии на фоне назначения леветирацетама составили 6 пациентов с синдромом Марканда–Блюме–Отахара, который относится к эпилептическим энцефалопатиям. У 5 детей из данной группы отмечалась аггравация тонических спазмов, а у 1 девочки помимо тонических аксиальных приступов отмечалось появление генерализованных клонико-тонических приступов de novo. Аггравирующий эффект носил дозозависимый характер (>30 мг/кг/сут), в то время как при приеме низких доз леветирацетама (20 мг/кг/сут) отмечался умеренный позитивный эффект на фоне комбинации с вальпроатами и топираматом. У самой младшей пациентки из наблюдаемой группы детей при приеме леветирацетама в возрасте 5 лет отмечалось учащение офтальмических приступов, как офтальмотонических, так и офтальмоклонических, а также билатеральных мио-

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 16

04.03.2014 14:18:02

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Окончание таблицы

Характер аггравации

Аггравация на другие АЭП

Субатрофия медиобазальных отделов левой височной области

Депакин + топамакс + кеппра

Статусное течение тонических вер- Ламотриджин сивных приступов с цианозом

Субатрофия височных отделов S>D

Кеппра

Учащение фрагментарного миоклонуса статусного характера и билатеральных миоклонических приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

Без патологии

Финлепсин + кеппра

Учащение версивных приступов кластерного характера, с тошнотой и рвотой, тонические версивные приступы стали сопровождаться падением

Умеренно выраженные диффузные Депакин хроно + кеппра субатрофические изменения

клонических приступов. Объективные данные об эффективности леветирацетама при синдроме Марканда–Блюме–Отахара отсутствуют, однако данная форма эпилепсии нередко проявляется именно как «синдром инфантильных спазмов», а также клинически схожа и часто расценивается в рамках вариантов синдрома Веста и синдрома Леннокса–Гасто. При этом данные некоторых зарубежных исследований свидетельствуют о хорошей эффективности леветирацетама при синдроме инфантильных спазмов [24, 27] и синдроме Леннокса–Гасто [12]. Помимо случаев SE-MISF в нашем исследовании отмечалось также учащение серийных тонических спазмов у пациентки с синдромом Веста в возрасте 7 мес, при этом на ЭЭГ отмечался паттерн гипсаритмии с нарастанием амплитуды разрядов, а также представленности иктальных паттернов быстрой низкоамплитудной эпилептиформной активности.

ЭС левосторонних гемиконвульсивных приступов; на ЭЭГ – нарастание индекса и амплитуды диффузных разрядов

В двух случаях синдрома псевдоленнокса наблюдалась аггравация миоклонических приступов, при этом в одном случае имел место дозозависимый эффект. Так, при введении кеппры в низких дозах (20 мг/ кг) отмечался положительный эффект в виде урежения атипичных абсансов и явлений миоклонуса, но на фоне наращивания дозы до 25 мг/кг отмечалась аггравация эпилептических миоклоний и астатических приступов. Данный эффект нивелировался на фоне снижения дозы леветирацетама (кеппра). В 2 из 3 случаев эпилепсии с псевдогенерализованными приступами отмечена аггравация миоклонических и в 1 случае учащение гемифациальных и вторично-генерализованных приступов с их появлением во время бодрствования (до введения леветирацетама в состоянии бодрствования отмечались лишь атипичные абсансы). В одном из случаев идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными

с т а т ь и

Терапия АЭП**

О р и г и н а л ь н ы е

Данные нейровизуализации

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 17

04.03.2014 14:18:02

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

приступами на фоне терапии леветирацетамом отмечена селективная аггравация в виде учащения миоклонических приступов и атипичных абсансов с фотосенситивной провокацией, но с урежением вторично-генерализованных тонико-клонических приступов и жизнеугрожающих тонических приступов с апноэ (данный факт в целом играл более позитивную роль, чем негативную) [3]. Следует отметить, что во всех случаях на ЭЭГ отмечено учащение эпилептиформных комплексов по типу ДЭПД и их склонности к диффузному распространению. У 1 пациентки наличие детского церебрального паралича не являлось критерием исключения идиопатической формы эпилепсии – данный случай был расценен в рамках концепции «двойной патологии» [4]. На фоне введения в терапию суксилепа отмечалась клиническая ремиссия – прекращение миоклонических приступов (в то время как на фоне леветирацетама наблюдалась их аггравация) и неполная ЭЭГ-ремиссия – снижение индекса разрядов типа ДЭПД и их склонности к диффузному распространению. Следует отметить, что одним из показаний к назначению леветирацетама являются идиопатические фокальные эпилепсии, сопровождающиеся так называемыми эпилептиформными комплексами по типу ДЭПД [2, 3, 6, 22, 35, 36], а также эпилепсии, сопровождающиеся явлением электрического статуса медленноволнового сна [37]. Однако у 8 (28,6 %) из 28 пациентов с аггравацией на фоне леветирацетама на ЭЭГ отмечались именно комплексы по типу ДЭПД (случай роландической эпилепсии, 2 случая синдрома псевдоленнокса, 3 случая идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами и 2 случая «идиопатических масок» симптоматических фокальных форм). Леветирацетам также считается эффективным препаратом для лечения симптоматических фокальных эпилепсий у детей [16], в том числе показавших факт фармакорезистентности при применении других АЭП [28], а также у детей до года [32]. Тем не менее в отдельных случаях криптогенной и симптоматической фокальной лобной эпилепсии в нашем исследовании отмечалось учащение атипичных абсансов с возникновением негативного эпилептического миоклонуса de novo у 2 пациентов (включая случай статусного их течения), селективной аггравацией офтальмотонических приступов в сочетании с урежением миоклонических приступов у пациента с фокальной кортикальной дисплазией 1-го типа и картиной аутистического эпилептиформного регресса, а также учащением тонических аксиальных и тонико-аутомоторных приступов и статусного течения гемиконвульсивных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступов (n = 1). R. H. Caraballo et al. (2010) также сообщают о двух случаях эпилепсии (криптогенная фокальная эпилепсия

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

и синдром Драве) с аггравацией атипичных абсансов и явлений негативного эпилептического миоклонуса на фоне назначения леветирацетама, а также с формированием ЭЭГ-паттерна продолженной спайк-волновой активности в фазу медленноволнового сна. При этом отмечалось значительное улучшение клинической и ЭЭГ-картины на фоне отмены леветирацетама [10]. При фокальных височных формах эпилепсии отмечалась аггравация фокальных и билатеральных миоклонических приступов (n = 1), диалептических (псевдоабсансов) и тонических аксиальных приступов (n = 1), а также серийных версивных приступов с присоединением падений на фоне терапии леветирацетамом (n = 1). Интересен тот факт, что за счет феномена вторичной билатеральной синхронизации и распространения эпилептиформной активности на лобные отделы при височной эпилепсии появляются характерные клинические черты лобной эпилепсии. Фокальные затылочные эпилепсии сопровождались учащением миоклонических приступов и увеличением длительности диалептических приступов (псевдоабсансов) в одном случае (рис. 1) и тяжелыми тонико-вегетативными приступами статусного характера в другом. Следует отметить, что наиболее драматическая аггравация эпилептических приступов с развитием ЭС наблюдалась у 6 (3,3 %) из 183 пациентов, получавших леветирацетам: у 2 пациенток с криптогенной мультифокальной эпилепсией, у 2 – с криптогенной лобной и у 1 – с фокальной затылочной эпилепсией. Вызывает интерес тот факт, что именно у детей с отсутствием четкого материального субстрата эпилептогенеза от-

Рис. 1. ЭЭГ бодрствования (пациент в возрасте 1 год 7 мес). Региональная эпилептиформная активность в правой затылочно-задневисочнотеменной области в виде высокоамплитудных комплексов острая–медленная волна и пик–волна в структуре продолженного замедления и по типу ДЭПД. Иктальный паттерн в виде диффузного полипик-волнового разряда (миоклонический компонент приступа) с последующим диалептическим компонентом (выключение двигательной активности и замирание) на фоне диффузного уплощения биоэлектрической активности с появлением быстрой активности и регионально-акцентуированными в правой затылочной области продолженными спайками, острыми волнами и быстрыми комплексами

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 18

04.03.2014 14:18:02

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 2. ЭЭГ бодрствования (пациент в возрасте 8,5 года). Запись до введения в терапию кеппры. Отмечается ЭЭГ-паттерн фантомного абсанса лобного генеза Рис. 4. Рисунок (пациент в возрасте 9 лет), изображающий дом, забор и двух собак с несвойственной мальчику до введения леветирацетама небрежностью, примитивизмом, нарушением адекватного отображения форм и размеров; обращает также внимание псевдополимелия у первой собаки

с т а т ь и

мечена наиболее тяжелая форма аггравации эпилептических приступов – развитие ЭС. Не исключено, что в данных случаях играли роль скрытые метаболические дефекты или наследственные нарушения нейронального рецепторного аппарата. ЭС гемиконвульсивных приступов отмечен у 2 девочек: с криптогенной мультифокальной эпилепсией и с криптогенной фокальной лобной эпилепсией. При этом у второй пациентки наряду со статусными гемиконвульсиями отмечались также вторично-генерализованные тонико-клонические приступы со статусным течением на фоне терапии леветирацетамом. ЭС атипичных сложных абсансов в виде пик-волнового ступора, проявляющегося многочисленными абсансами, эффектом флуктуации сознания и явлениями негативного эпилептического миоклонуса с «каскадными» оседаниями, развился у 1 пациента в возрасте 9 лет с криптогенной лобной эпилепсией и выраженным феноменом вторичной билатеральной синхронизации (рис. 2–4). Препарат кеппра был назначен в качестве монотерапии для купирования редких атипичных абсансов на фоне полностью сохранных когнитивных функций ребенка (учился на «отлично» в гимназии). На фоне терапии леветирацетамом у пациента возникли серьезные проблемы с усвоением учебного материала, нарушение почерка,

О р и г и н а л ь н ы е

Рис. 3. ЭЭГ бодрствования (пациент в возрасте 9 лет). Запись на фоне терапии кеппрой. Выраженное нарастание индекса эпилептиформных разрядов с явлениями пик-волнового ступора. Отмечаются множественные атипичные абсансы с явлениями флуктуации сознания, а также появление негативного эпилептического миоклонуса de novo

навыков рисования, адекватного представления о предметах, наблюдался мориоподобный синдром с последующим развитием приобретенного лобного дизэкзекутивного синдрома (проявляется нарушением функции планирования целенаправленной деятельности, согласованности действий, «гибкости» в поведении и общении, а также расстройством рабочей памяти) [5]. При этом отмечалось прогрессирующее учащение атипичных абсансов с возникновением негативного эпилептического миоклонуса de novo. Данные явления постепенно нивелировались на фоне отмены кеппры, а клиническая ремиссия приступов была достигнута на фоне приема вальпроатов. В 2005 г. R. Atefy и B. Tettenborn впервые сообщили о провокации бессудорожных форм ЭС de novo у пациентов на фоне терапии леветирацетамом [7]. У 1 пациентки (3,5 года) с нейродегенеративным заболеванием неуточненной этиологии и клинической картиной прогрессирующей миоклонус-эпилепсии на фоне терапии леветирацетамом отмечалось выраженное нарастание представленности фрагментарного миоклонуса до статусного характера, а также учащение билатеральных миоклонических приступов (рис. 5, 6). Данный эффект является необычным и парадоксальным, так как международные исследования свидетельствуют об особой эффективности леветирацетама при миоклоническом ЭС и эпилептическом миоклонусе в целом [13, 23], и в частности, при прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях [25, 31]. ЭС тонических версивных приступов с эпизодами апноэ и цианозом развился у 1 пациентки в возрасте 1,5 года с криптогенной мультифокальной эпилепсией на фоне добавления леветирацетама к комбинации депакина и топамакса и имел левополушарный лобный генез. За 2 мес до назначения кеппры у нее отмечалась аггравация серийных тонических спазмов 19

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 19

04.03.2014 14:18:02

с т а т ь и

2014

4 1

Рис. 5. Больная в возрасте 3 года 7 мес. Нейродегенеративное заболевание неуточненной этиологии. ЭЭГ бодрствования до назначения кеппры. Бифронто-центральные разряды комплексов острая–медленная волна и пик–волна на фоне диффузного дельта-замедления с акцентом в лобных отделах

Рис. 6. Больная в возрасте 3 года 8 мес. ЭЭГ бодрствования после назначения кеппры. Выраженное нарастание индекса и амплитуды диффузных синхронизированных разрядов с акцентом в лобных отделах, включая полипик-волновые разряды с клинической аггравацией фрагментарного миоклонуса и билатеральных миоклонических приступов

на фоне введения ламиктала, его отмена привела к улучшению клинической симптоматики. ЭС тонико-вегетативных приступов с гемиконвульсивным компонентом правополушарного затылочного генеза отмечался у 1 пациентки в возрасте 2 лет. Данные приступы могли провоцироваться ритмической фотостимуляцией, и впервые их учащение было отмечено на фоне введения в терапию суксилепа, что потребовало отмены препарата с положительной динамикой. При введении в терапию кеппры на фоне комбинации депакина (сиропа) и бензонала отмечалась реактивация подобных статусных приступов с фотосенситивной провокацией. Отмена леветирацетама способствовала существенному улучшению клинической симптоматики. Следует отметить, что инъекционный леветирацетам в странах Западной Европы и США активно позиционируется как средство скоропомощной терапии при судорогах и в лечении ЭС, в том числе в педиатрической популяции [18, 20, 21, 33]. Однако оценка эффективности и безопасности препарата требует проведения дальнейших расширенных мультицентровых исследований.

эпилептических приступов: тонические спазмы и миоклонические приступы, атипичные абсансы с негативным эпилептическим миоклонусом (в том числе возникающим de novo), реже – фокальные и генерализованные тонико-клонические приступы. Также в отдельных случаях препарат способен аггравировать ЭС атипичных абсансов, генерализованных тонико-клонических, гемиконвульсивных и тонико-вегетативных приступов. Леветирацетам в популяции детей младенческого, раннего детского и дошкольного возраста (до 7 лет) следует назначать с соблюдением мер предосторожности с учетом риска возможной аггравации. С особой осторожностью леветирацетам следует применять у детей с эпилептическими энцефалопатиями, особенно с синдромом Марканда–Блюме–Отахара. Группу риска составляют дети до 7 лет с синдромом псевдоленнокса, с лобной эпилепсией в случаях выраженного феномена вторичной билатеральной синхронизации с наличием диффузных разрядов, а также пациенты с идиопатической фокальной эпилепсией с псевдогенерализованными приступами. Маленьким детям введение препарата желательно проводить в условиях эпилептологического стационара, поскольку леветирацетам, за исключением случаев дозозависимого эффекта, способен оказывать аггравирующее воздействие уже в первые недели его применения. Детям на фоне введения препарата необходим объективный контроль приступов и эпилептиформной активности методом ВЭМ с обязательным включением сна в первые 2 нед приема препарата, а также спустя месяц терапии в рекомендуемой дозе. В случае подозрения на аггравацию приступов рекомендовано проведение ВЭМ в наиболее быстрые сроки. При наличии объективных признаков клинической и ЭЭГ-аггравации (при увеличении в 2 раза и более частоты приступов, а также индекса и амплитуды эпилептиформных

Заключение Риск аггравации эпилептических приступов и эпилептиформной активности на ЭЭГ в наблюдаемой популяции пациентов (n = 183), принимавших леветирацетам, составил 15,3 % (n = 28), включая аггравацию ЭС в 3,3 % случаев (n = 6). Возраст пациентов к моменту аггравации эпилепсии варьировал от 5 мес до 9 лет, составляя в среднем 3 года 10 мес (45,6 ± 24,9 мес). При этом лишь 2 из 28 детей к моменту появления аггравации были старше 7-летнего возраста. В ходе исследования было зафиксировано, что леветирацетам способен аггравировать следующие типы

О р и г и н а л ь н ы е

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 20

04.03.2014 14:18:02

разрядов, при появлении новых типов приступов, нарастании длительности имеющихся и их склонности к статусному течению) – решение вопроса о замене АЭП либо снижении дозы (если эффект дозозависимый). У пациентов, имеющих в анамнезе факт аггравации в ответ на какой-либо АЭП, необходима особенная осторожность при назначении леветирацетама.

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Также детям с фактом аггравации на фоне леветирацетама следует осторожно применять другие препараты с повышенным риском аггравации (такие как карбамазепин, а также окскарбазепин, ламотриджин и топирамат), отдавая предпочтение препаратам широкого спектра действия с низким риском аггравации (таким как вальпроаты).

Л И Т Е Р А Т У Р А 23. Labate A., Colosimo E., Gambardella A. et al. Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures: an open label study. Seizure 2006;15(3):214–8. 24. Lawlor K.M., Devlin A.M. Levetiracetam in the treatment of infantile spasms. Eur J Paediatr Neurol 2005;9(1):19–22. 25. Magaudda A., Gelisse P., Genton P. Antimyoclonic effect of levetiracetam in 13 patients with Unverricht-Lundborg disease: clinical observations. Epilepsia 2004;45(6):678–81. 26. Mandelbaum D.E., Bunch M., Kugler S.L. et al. Efficacy of levetiracetam at 12 months in children classified by seizure type, cognitive status, and previous anticonvulsant drug use. J Child Neurol 2005;20(7):590–4. 27. Mikati M.A., El Banna D., Sinno D., Mroueh S. Response of infantile spasms to levetiracetam. Neurology 2008;70(7):574–5. 28. Opp J., Tuxhorn I., May T. et al. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: a multicenter open label study in Germany Seizure 2005;14(7):476–84. 29. Otoul С., De Smedt H., Stockis A. Lack of pharmacokinetic interaction of levetiracetam on carbamazepine, valproic acid, topiramate, and lamotrigine in children with epilepsy. Epilepsia 2007;48(11):2111–5. 30. Panayiotopoulos С.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management. Oxfordshire (UK): Bladon Medical Publishing, 2005. 31. Papacostas S., Kkolou E., Papathanasiou E. Levetiracetam in three cases of progressive myoclonus epilepsy. Pharm World Sci 2007;29(3):164–6. 32. Peake D., Mordekar S., Gosalakkal J. et al. Retention rate of levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure 2007:16(2):185–9. 33. Reiter P.D., Huff A.D., Knupp K.G., Valuck R.J. Intravenous levetiracetam in the management of acute seizures in children. Pediatr Neurol 2010;43(2):117–21. 34. Somerville E.R. Aggravation of partial seizures by antiepileptic drugs: is there evidence from clinical trials? Neurology 2002;59(1):79–83. 35. Verrotti A., Coppola G., Manco R. et al. Levetiracetam monotherapy for children and

с т а т ь и

11. Cereghino J.J., Biton V., Abou-Khalil B. et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 2000;55(2):236–42. 12. De Los Reyes E.C., Sharp G.B., Williams J.P., Hale S.E. Levetiracetam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Pediatr Neurol 2004;30(4):254–6. 13. Eue S., Grumbt M., Müller M., Schulze A. Two years of experience in the treatment of status epilepticus with intravenous levetiracetam. Epilepsy Behav 2009;15(4):467–9. 14. French J.A., Tonner F. Levetiracetam. In: Shorvon S., Perucca E., Engel J.Jr. et al. The treatment of epilepsy. 3rd ed. Oxford: Willey-Blackwell, 2009:559–73. 15. Giroux P.C., Salas-Prato M., Théorêt Y., Carmant L. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: lack of correlation between plasma concentration and efficacy. Seizure 2009;18(8):559–63. 16. Glauser T.A., Ayala R., Elterman R.D. et al. Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology 2006;66(11):1654–60. 17. Gomer B., Wagner K., Frings L. et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition: a comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy Behav 2007;10(3):486–94. 18. Goraya J.S., Khurana D.S., Valencia I. et al. Intravenous levetiracetam in children with epilepsy. Pediatr Neurol 2008;38(3):177–80. 19. Grosso S., Franzoni E., Coppola G. Efficacy and safety of levetiracetam: an add-on trial in children with refractory epilepsy. Seizure 2005;14(4):248–53. 20. Haberlandt E., Sigl S.B., Scholl-Buergi S. et al. Levetiractam in the treatment of two children with myoclonic status epilepticus. Eur J Paediatr Neurol 2009;13(6):546–9. 21. Kirmani B.F., Crisp E.D., Kayani S., Rajab H. Role of intravenous levetiracetam in acute seizure management of children. Pediatr Neurol 2009;41(1):37–9. 22. Kossoff E.H., Los J.G., Boatman D.F. A pilot study transitioning children onto levetiracetam monotherapy to improve language dysfunction associated with benign rolandic epilepsy. Epilepsy Behav 2007;11(4):514–7.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Белоусова Е.Д. Кеппра в рациональной политерапии эпилепсии у детей. Рус мед журн 2008;16(4):192–4. 2. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.С. Рациональная антиэпилептическая фармакология. Руководство для врачей. М.: Бином, 2008. 192 с. 3. Мухин К.Ю. Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами – особая форма эпилепсии в детском возрасте. Рус журн дет неврол 2009;4(2):3–19. 4. Мухин К.Ю. Доброкачественные эпилептиформные нарушения детского возраста и их специфичность. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия: атлас электро-клинической диагностики. М.: Альварес Паблишинг, 2004. С. 277–88. 5. Мухин К.Ю., Головтеев А.Л. Приобретенный эпилептический лобный синдром. Рус журн дет неврол 2008;3(1):21–9. 6. Мухин К.Ю., Пилия С.В., Чадаев В.А. и др. Кеппра в лечении эпилепсии: эффективность и переносимость. Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2005;105(1):49–51. 7. Atefy R., Tettenborn B. Nonconvulsive status epilepticus on treatment with levetiracetam. Epilepsy Behav 2005;6(4):613–6. 8. Ben-Menachem E., Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000;41(10):1276–83. 9. Betts T., Waegemans T., Crawford P. A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 2000;9(2):80–7. 10. Caraballo R.H., Cersósimo R., De los Santos C. Levetiracetam-induced seizure aggravation associated with continuous spikes and waves during slow sleep in children with refractory epilepsies. Epileptic Disord 2010;12(2):146–50.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 21

04.03.2014 14:18:03

therapy in different subgroups of "benign" idiopathic focal epilepsies in childhood. Epilepsy Behav 2010; 17(2):193–8.

2014

4 1

37. Wang S.B., Weng W.C., Fan P.C., Lee W.T. Levetiracetam in continuous spike waves during slow-wave sleep syndrome. Pediatr Neurol 2008;39(2):85–90.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

adolescents with benign rolandic seizures Seizure 2007;16(3):271–5. 36. von Stülpnagel C., Kluger G., Leiz S., Holthausen H. Levetiracetam as add-on

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 22

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Состояние мнимого ухудшения при эпилепсии М.Б. Миронов, И.В. Окунева, К.Ю. Мухин ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Михаил Борисович Миронов mironovmb@mail.ru Мнимое ухудшение при эпилепсии – состояние, при котором пациент и его семья после точного установления диагноза эпилепсии и назначения антиэпилептических препаратов (согласно форме заболевания и типам приступов) сообщают лечащему врачу о нарастании частоты существующих приступов или появлении у них новых типов пароксизмов. При этом тщательный врачебный опрос и дополнительное обследование, включающее продолженный видеоэлектроэнцефалографический мониторинг, доказывают, что пароксизмальные состояния, являющиеся жалобами больного, не имеют эпилептической природы, а следовательно, отсутствует и ухудшение течения заболевания. Ключевые слова: видеоэлектроэнцефалографический мониторинг, псевдоремиссия, состояние мнимого ухудшения, состояние мнимого благополучия, доброкачественные эпилептиформные паттерны детства, лечение эпилепсии, эпилепсия

AN IMAGINARY WORSENING STATE IN EPILEPSY M.B. Mironov, I.V. Okuneva, K.Yu. Mukhin Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow Imaginary worsening in epilepsy is a state in which the patient and his family tell a physician about the increased frequency of the existing seizures or the occurrence of new types of paroxysms after the accurate diagnosis of epilepsy and the prescription of antiepileptic drugs (according to the form of the disease and types of seizures). At the same time, careful medical questioning and additional examination involving prolonged video-electroencephalographic monitoring prove that proximal states that are a patient’s complaints have no epileptic cause and hence a worsening of the disease is absent. Key words: video-electroencephalographic monitoring, pseudo-remission, imaginary worsening state, imaginary well-being state, benign childhood epileptiform patterns, epilepsy treatment, epilepsy

с т а т ь и

дующие требования: высокая эффективность в лечении, широкий спектр терапевтического воздействия на приступы, отсутствие аггравации приступов, хорошая переносимость, доступность для населения [12, 14]. В лечении эпилепсии следует применять современные АЭП, занимающие ведущее место по критериям эффективности и переносимости. Лечение эпилепсии может быть начато только после установления точного диагноза. Термины «предэпилепсия» и «профилактическое лечение эпилепсии» абсурдны. Существуют две категории пароксизмальных неврологических расстройств: эпилептические и неэпилептические, и назначение АЭП оправдано только в первом случае. В отдельных случаях в педиатрической практике диффузная эпилептиформная активность на электроэнцефалографии (ЭЭГ) с высоким индексом и нарастанием в фазе медленного сна в сочетании с выраженными нарушениями высших психических функций (когнитивная эпилептиформная дезинтеграция) может быть поводом для назначения АЭП даже при отсутствии приступов [1, 13, 18]. Лечение эпилепсии следует начинать после повторного приступа. Единичный пароксизм может быть «случайным», обусловленным лихорадкой, перегревом,

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, требующее длительной терапии и постоянного тщательного контроля над состоянием пациента. Прогресс в эпилептологии в последние десятилетия, как в методах диагностики, так и в генерации эффективных современных антиэпилептических препаратов (АЭП), привел к тому, что эпилепсия у детей в настоящее время стала курабельным заболеванием. Согласно данным разных авторов, ремиссия приступов достигается в большинстве (52,6–71 %) случаев эпилепсии [15, 20]. При этом возможно полное излечение при ряде эпилептических синдромов, таких как идиопатические фокальные эпилепсии, детская абсансная эпилепсия, эпилептические энцефалопатии, ассоциированные с доброкачественными эпилептиформными паттернами детства, и др. Положительный эффект достигается при соблюдении определенных правил ведения больных [12]. Основной принцип лечения эпилепсии может быть сформулирован следующим образом: максимум терапевтической эффективности при минимуме побочных эффектов [11]. К современным АЭП выдвигаются сле-

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 23

04.03.2014 14:18:03

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

интоксикацией, метаболическими расстройствами, и не относиться к эпилепсии. В этом случае немедленное назначение АЭП не может быть оправданным, так как данные препараты потенциально токсичны и не применяются в целях профилактики; кроме того, невозможна точная синдромологическая диагностика (СД). Подбор АЭП не должен быть эмпирическим. Препараты назначаются строго в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов. Успех лечения заболевания во многом определяется точностью СД [2, 11, 12]. Препарат впервые назначается начиная с малой дозы, с постепенным увеличением до достижения терапевтической эффективности или появления первых признаков побочных эффектов. При этом определяющими являются клиническая эффективность и переносимость препарата и только во вторую очередь – содержание его в крови [7]. Одной из главных проблем в лечении эпилепсии, кроме самого факта установления правильного диагноза, в настоящее время является контроль эффективности и переносимости антиэпилептической терапии (АЭТ). С учетом того, что данное заболевание является хроническим и требует длительного лечения, не представляется возможным, чтобы медицинский персонал постоянно в режиме онлайн отслеживал состояние пациента. Традиционно успешность терапии оценивается самими пациентами и их близкими, сообщающими свои наблюдения лечащему врачу в ходе плановой консультации. При этом врач-эпилептолог на основании рассказа семьи пациента и дополнительных обследований принимает решение о результатах лечения на данном этапе и о возможной коррекции АЭТ. Однако данная модель взаимодействия пациента и врача не является идеальной. Нередки случаи, когда пациенты и их семьи не могут правильно расценить свое состояние [19]. К этому приводят недостаточный контроль за приступами, отсутствие полной информации о заболевании в семье и др. причины. В 2005 г. мы представили один из аспектов ложной оценки состояния семьями пациентов, страдающих эпилепсией, на фоне АЭТ [6]. Нами было сформулировано понятие «псевдоремиссия», или состояние мнимого благополучия. Псевдоремиссия – состояние, при котором у пациента с установленным диагнозом эпилепсии, получающего АЭТ, возникают эпилептические приступы, не диагностируемые пациентом и его окружающими. Критерии псевдоремиссии: 1) установленный диагноз эпилепсии; 2) проводимая АЭТ; 3) отсутствие приступов со слов пациента и родственников; 4) верификация эпилептических приступов по данным видео-ЭЭГ-мониторинга (ВЭМ).

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Анализ полученных в нашем исследовании результатов показал основные причины состояния мнимого улучшения. К ним можно отнести круг эпилептических приступов, визуальная оценка которых крайне затруднена, а подчас без проведения ВЭМ практически невозможна [16]. Сложность диагностики отдельных видов приступов неоднократно обсуждалась в научной литературе. К таким сложно диагностируемым приступам могут быть отнесены: абсансы [4, 7, 10], миоклонические приступы [11, 17], эпилептический миоклонус век [3], эпилептические спазмы [8], короткие тонические и фокальные версивные приступы [5], эпилептическая аура [9] и др. причины, связанные с пациентами и их ближайшим окружением. Среди других проблем в определении скрытых, не диагностируемых приступов выделяют отсутствие у пациентов и их родственников полной информации о форме заболевания, его особенностях, характере приступов, а также умышленное, нередко по типу «условно желаемого», сокрытие от врача истинной картины. Также причины псевдоремиссии могут быть обусловлены снижением контроля медицинских работников. В последние годы в нашей клинической практике мы наблюдали обратную ситуацию. Речь идет о состоянии мнимого ухудшения. Нередки случаи, когда пациент и его семья в период после точного установления диагноза эпилепсии и назначения АЭП (согласно форме заболевания и типам приступов) сообщали лечащему врачу о нарастании частоты существующих приступов или появлении новых типов приступов. При этом тщательный врачебный опрос и дополнительное обследование, включающее, прежде всего, продолженный ВЭМ, доказывали, что пароксизмальные состояния, являющиеся жалобами больного, не имеют эпилептического происхождения, а следовательно, отсутствует и ухудшение течения эпилепсии. Приводим клинические описания случаев, иллюстрирующих состояния мнимого ухудшения при эпилепсии у детей. Пациент В. (4 мес). Беременность вторая, протекала на фоне угрозы прерывания в течение I и II триместров, гестоза в III триместре. Роды на 33-й неделе путем экстренного кесарева сечения в связи с отслойкой плаценты. Оценка по шкале Апгар 3–5 баллов. Тяжесть состояния при рождении была обусловлена дыхательной недостаточностью на фоне двусторонней пневмонии, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения. В течение 7 дней проводилась искусственная вентиляция легких. При проведении нейросонографии была выявлена перивентрикулярная лейкомаляция, при офтальмологическом обследовании – угроза развития ретинопатии недоношенных. Ребенок развивался с задержкой формирования моторных и психических функций. В возрасте 3 мес появились кратковременные пароксизмальные состояния в виде асимметричных разведений

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 24

04.03.2014 14:18:03

2014

4 1

с т а т ь и

было разъяснено, что данные движения не являются эпилептическими приступами, не опасны для ребенка и не требуют интенсификации АЭТ. Пациентка А. (5 лет). Ребенок от беременности и родов, протекавших без осложнений. Развитие соответствовало возрасту. В 5 лет появились кратковременные эпизоды замираний с отсутствием словесного контакта в этот период или с замедлением темпа речи, продолжением производимых действий в заторможенном темпе, фиксированным взглядом с частотой до 10 в сутки, продолжительностью до 10 с, возникавшие в состоянии бодрствования. В неврологическом статусе: очаговая симптоматика не выявлена. Психомоторное, речевое развитие соответствует возрасту. Девочка манерна в поведении, общение с матерью носит манипулятивный характер. ВЭМ: основная активность сформирована в соответствии с возрастом. Эпилептиформная активность представлена в виде генерализованных разрядов комплексов спайк–волна с частотой 3 Гц с бифронтальным амплитудным преобладанием с нарастанием индекса представленности и длительности разрядов при гипервентиляции. Синхронно с продолжительными разрядами в состоянии бодрствования отмечены приступы по типу сложных абсансов с автоматизмами продолженного действия. МРТ головного мозга: структурной патологии не выявлено. Был установлен диагноз «детская абсансная эпилепсия». Терапия АЭП: депакин хроносфера 30 мг/кг/сут. Через 3 нед от начала лечения появились жалобы на учащение приступов, изменения в поведении в виде раздражительности, капризов. При контрольном ВЭМ эпилептиформная активность не зарегистрирована. Отмечены эпизоды замирания с фиксацией взгляда и прекращением общения, что вызывало испуг и беспокойство у матери. Синхронно данным событиям на ЭЭГ паттернов эпилептических приступов отмечено не было. Пароксизмы были расценены в рамках поведенческих реакций, в связи с чем была проведена беседа с родителями и рекомендована психотерапия. АЭТ продолжена без изменений. Пациентка Е. (15 лет). Беременность и роды протекали физиологично. Развитие соответствовало возрасту. В 14 лет появились вздрагивания в руках, возникавшие преимущественно в утренние часы после пробуждения, чему пациентка не придавала должного значения и связывала с усталостью на фоне недосыпания. Поводом для обращения семьи к неврологу послужил приступ генерализованных судорог, возникший в утренние часы после посещения ночного клуба. При проведении ночного ВЭМ выявлена эпилептиформная активность в виде кратковременных диффузных разрядов комплексов полиспайк–волна, полиспайков, возникших преимущественно при проведении ритмической фотостимуляции после пробуждения. Клиническим

О р и г и н а л ь н ы е

рук, протекавшие серийно с нарастающей частотой до 10 серий в сутки, а также в виде отведений глазных яблок и головы в стороны. На этом фоне отмечен регресс психомоторных навыков. Неврологический статус: преходящее сходящееся косоглазие, спонтанный горизонтальный нистагм, фиксация взгляда и слежение кратковременные. Умеренно выраженный спастический тетрапарез, сохранен асимметричный шейно-тонический рефлекс с двух сторон, выражены рефлексы оральных автоматизмов. Удерживает голову, не переворачивается, при вербальном и эмоциональном контакте безучастен. При проведении ВЭМ зарегистрирована модифицированная гипсаритмия с преобладанием и амплитудным максимумом медленноволновой активности в задних отделах, с максимумом эпилептиформной активности в теменнозатылочных отделах в виде независимых и билатерально синхронных комплексов спайк–волна, острая–медленная волна, полиспайков. Зафиксированы короткие диффузные пробеги низкоамплитудной быстрой активности с альтернирующим региональным началом в затылочных областях, последующим уплощением ЭЭГ. Клиническим соответствием являлись асимметричные эпилептические спазмы с окулотоническим версивным компонентом, в ряде случаев версивные окулотонические приступы. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: диффузная корково-подкорковая атрофия, вентрикуломегалия, перивентрикулярная лейкомаляция в кистозной стадии. Данные проведенных исследований позволили диагностировать симптоматическую фокальную эпилепсию с эпилептическими спазмами, окципитальными окулотоническими версивными приступами на фоне последствий перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии (симптоматический вариант синдрома Веста). Была назначена АЭТ: конвулекс 40 мг/кг/сут. К моменту контрольного осмотра через 4 нед эпилептические спазмы были купированы, был отмечен прогресс в психомоторном развитии. Вместе с тем родители ребенка предъявляли жалобы на ухудшение состояния в виде нарастания частоты и выраженности приступов (заведение глазных яблок в стороны, вниз, их ротаторные движения). При повторном ВЭМ зарегистрировано продолженное дельта-замедление в теменно-затылочных областях с включением единичных асинхронных спайков. Паттернов эпилептических приступов не выявлено. Зафиксированы множественные эпизоды девиации глазных яблок в стороны, вниз, их ротаторные движения, не сопровождавшиеся изменениями биоэлектрической активности мозга, что позволило расценить их как глазодвигательные нарушения неэпилептической природы (возможно, на фоне снижения остроты зрения). С рекомендациями продолжить АЭП ребенок был направлен на консультацию к офтальмологу. Родителям

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 25

04.03.2014 14:18:03

соответствием явились миоклонические приступы с вовлечением рук, плечевого пояса, протекавшие без утраты сознания. Фоновая активность, основной ритм соответствовали возрастной норме. При проведении МРТ структурной патологии головного мозга не выявлено. В неврологическом статусе очаговая симптоматика отсутствовала, уровень интеллекта соответствовал возрасту. На основании перечисленных выше клинико-диагностических данных была диагностирована юношеская миоклоническая эпилепсия. Назначена терапия депакином хроно в дозе 25 мг/кг/сут, было рекомендовано соблюдение режима дня с избеганием депривации сна. При контрольном осмотре спустя 2 мес жалоб на приступы в утренние часы не было, однако мама пациентки констатировала ухудшение в виде появления частых вздрагиваний в руках и ногах при засыпании. Также имели место жалобы на тревожность и утомляемость на фоне повышения школьных нагрузок. При ночном ВЭМ зарегистрированы единичные короткие диффузные разряды комплексов полиспайк–волна, возникавшие при ритмической фотостимуляции и протекавшие субклинически. При засыпании зафиксированы асинхронные вздрагивания в руках с группированием в кластеры, приводящие к пробуждению пациентки. На ЭЭГ синхронно вздрагиваниям появления паттернов миоклонических приступов не отмечено. Вздрагивания были расценены в рамках физиологического доброкачественного миоклонуса сна. Вероятно, они были у девочки и раньше с той же частотой, но мама после дебюта эпилепсии стала более тревожной и начала более пристально следить за дочерью. Было принято решение продолжить АЭТ в прежнем объеме.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Обсуждение Приведенные примеры демонстрируют клиническое сходство ряда эпилептических приступов (в частности, абсансов, эпилептического миоклонуса, окулотонических версивных приступов) с поведенческими реакциями, неэпилептическими пароксизмальными состояниями, глазодвигательными нарушениями. Жалобы на ухудшение состояния возникали при информированности пациентов и их родителей о характере имеющихся эпилептических приступов. Следует отметить, что немаловажную роль в возникновении феномена мнимого ухудшения при эпилепсии играли также психологические особенности пациентов, взаимоотношения в семье, тревожность и озабоченность по поводу наличия у ребенка данного заболевания. Представленные истории болезней наших пациентов показывают, что состояние мнимого ухудшения течения эпилепсии не является редким и возможно при разных эпилептических синдромах и в различные возрастные интервалы.

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

На основании нашего опыта мы выделили основные типы приступов, присутствие которых в клинической картине может приводить к состоянию мнимого ухудшения: – эпилептические спазмы; – версивные окулотонические приступы; – миоклонические приступы; – эпилептический миоклонус век; – абсансы; – короткие тонические приступы; – эпилептическая аура; – иктальные синкопы; – эпилептические приступы во сне; – геластические приступы. Анализируя основные причины, приводящие к состоянию мнимого ухудшения, можно выделить следующие: – тревожно-мнительные расстройства у пациента и его родителей; – недостаточный контроль за пациентом со стороны близких до установления диагноза «эпилепсия»; – незнание пациентом и/или его родителями полного фенотипа эпилептического синдрома (характерный набор приступов, их временная приуроченность, особенности кинематики); – гиперконтроль со стороны родителей после установления диагноза; – случаи симуляции приступов пациентами с эпилепсией после установления диагноза; – неинформированность пациента и его родителей о существовании возможных пароксизмальных состояний неэпилептической природы, схожих с эпилептическими приступами при определенном эпилептическом синдроме; – появление конверсионных приступов у пациентов, страдающих эпилепсией. Наиболее часто встречающиеся в нашей практике неэпилептические пароксизмальные состояния, расцениваемые пациентом и его семьей как эпилептические приступы, приводящие к состоянию мнимого ухудшения: – доброкачественный миоклонус сна; – тики; – неэпилептические движения глаз (синдром навязчивых движений глаз, ассоциированный с эпилептическим миоклонусом сна, подкорковые гиперкинезы в периорбитальной мускулатуре); – синкопальные состояния неэпилептической природы; – панические атаки; – парасомнии; – конверсионные приступы; – дистонические атаки у больных детским церебральным параличом;

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 26

04.03.2014 14:18:03

– задумчивость или сложность переключения внимания пациента; – симуляция. По нашему мнению, в практической работе врачаэпилептолога крайне важно иметь объективную информацию о состоянии больного, так как ложное понимание клинической картины в период приема АЭП может приводить к ошибочным негативным изменениям в дальнейшей тактике лечения [21]. В случаях состояния мнимого ухудшения это грозит пациентам необоснованным наращиванием доз АЭП или назначением политерапии, удлинением сроков лечения, что в свою очередь ведет к нарастанию рисков появления побочных эффектов и снижению качества жизни пациента и его семьи. В связи с этим на первый план в контроле эффективности АЭТ встают следующие моменты. При установлении диагноза «эпилепсия», конкретной его формы, необходимо максимально полно информировать пациента и его семью об особенностях течения заболевания (характерном наборе приступов при данном синдроме, времени их возникновения, провоцирующих факторах), обсуждать вопросы дифференциаль-

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ного диагноза (возможности появления неэпилептических состояний, которые могут имитировать приступы). В период плановых консультаций при возникновении жалоб на ухудшение течения эпилепсии необходимо тщательно выяснять кинематику «новых» состояний, уровень сознания в этот период, их хронологическую приуроченность. При неуверенности в окончательной трактовке, возможно, просить семью пациента предоставить видеоматериал с событиями, снятый в домашних условиях. Также в данный период необходимо проведение продолженного ВЭМ с фиксацией, по возможности, указанных событий в целях окончательного решения о генезе пароксизмов, возникших в период ухудшения. Заключение При выявлении неэпилептического характера пароксизмов в период состояния мнимого ухудшения в целях купирования необоснованных жалоб целесообразны разъяснительные беседы с пациентами и их родственниками, при необходимости – психотерапевтическая коррекция тревожно-мнительных расстройств в семье.

Л И Т Е Р А Т У Р А 14. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилептология детского возраста. М.: Медицина, 2000. 623 с. 15. Camfield P., Camfield C. The frequency of intractable seizures after stopping AEDs in seizure-free children with epilepsy. Neurology 2005;64(6): 973–5. 16. Cragar D.E., Berry D.T., Fakhoury T.A. et al. A review of diagnostic tecniques in the differential diagnosis of epileptic and nonepileptic seizures. Neuropsychol Rev 2002;12(1):31–64. 17. Dravet C., Bureau M., Genton P. Benign myoclonic epilepsy of infancy: symptomatology and differential diagnosis from the others types of generalised epilepsy of infancy. Epilepsy Res Suppl 1992;6:131–5. 18. Gobbi G., Boni A., Filippini M. The spectrum of idiopathic Rolandic epilepsy syndromes and idiopathic occipital epilepsies: from the benign to the disabling. Epilepsia 2006;47 Suppl 2:62–6. 19. Morell M.J. Differential diagnosis of seizures Neurol Clin 1993;11(4):737–4. 20. Oskoui M., Webster R.I., Zhang X., Shevell M.I. Factors predictive of outcome in childhood epilepsy. J Child Neurol 2005;20(11):898–904. 21. Vetrugno R., Plazzi G., Provini F. et al. Exessive fragmentary hypnic myoclоnus: clinical and neurugical findings. Sleep Med 2002;3(1):73–6.

с т а т ь и

8. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Эпилептические спазмы: нозологическая характеристика и подходы к терапии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. Эпилепсия 2012;спецвыпуск 1:4–9. 9. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Барлетова Е.И., Красильщикова Т.М. Частота встречаемости и электро-клинические характеристики эпилептических аур по данным Клиники Института детской неврологии и эпилепсии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2012(1):4–9. 10. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д. и др. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Рус журн дет неврол 2006;1(1):6–17. 11. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М., 2000. 319 с. 12. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Справочное руководство для врачей. М., 2008. 223 с. 13. Мухин К.Ю., Холин А.А., Миронов М.Б., Глухова Л.Ю. Эпилепсия с электрическим статусом медленного сна. Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики. М.: Альварес Паблишинг, 2004. C. 346–64.

О р и г и н а л ь н ы е

1. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 278 с. 2. Карлов В.А. Современная концепция лечения эпилепсии. Журн неврол психиатр 1999;99(5):4–7. 3. Миронов М.Б. Эпилептический миоклонус век (лекция). Рус журн дет неврол 2010;5(4):29–38. 4. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Атипичные абсансы – распространенность, электроклинические и нейровизуализационные характеристики. Журн неврол психиатр 2012;112(6):18–26. 5. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Гоева И.А. и др. Окципитальные окулотонические приступы при симптоматическом варианте синдрома Веста. Рус журн дет неврол 2009;4(3):34–40. 6. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Контроль эффективности лечения пациентов с юношескими формами идиопатической генерализованной эпилепсии и состояние «псевдоремиссии». Журн неврол психиатр 2005;105(8):24–28. 7. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Теплышева А.М. и др. Эпилептические приступы во сне, имеющие клинико-энцефалографические характеристики абсансов. Абсансы во сне: конфликт дефиниций. Рус журн дет неврол 2008;2(3):24–29.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 27

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Течение эпилепсий с гипертермическими ремиссиями у детей Л.В. Шалькевич ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», Минск, Республика Беларусь Контакты: Леонид Валентинович Шалькевич leoshal@yahoo.com В статье описываются особенности течения эпилепсии с реакцией в виде снижения числа и выраженности приступов на фоне повышения температуры тела у 14 детей. Автор предполагает возможные механизмы развития этого процесса, приводит данные по различному влиянию гипертермии на развитие пароксизмальных состояний у детей (включая фебрильные приступы, синдром Драве, эпилепсию с фебрильными судорогами плюс). Приведены основные признаки течения эпилепсий с гипертермическими ремиссиями с указанием их частоты в описанной группе. Рассматриваются возможные генетические предпосылки данной патологии, связанные с мутацией гена SCN1A. Ключевые слова: эпилепсия, судороги, дети, лихорадка, гипертермия, ремиссия

EPILEPSIES WITH PYREXIAL REMISSIONS L.V. Shalkevich Belorussian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Republic of Belarus The course of epilepsies with reducing of number and severity of seizures due to increase of body temperature is described. There are 14 children with these epilepsy features are made as an example. Possible mechanisms of this process are assumed. The different mechanism of hyperthermia action on febrile seizures, Dravet syndrome, generalized epilepsy with febrile seizures plus are discussed. The main features of epilepsies with pyrexial remissions are circumscribed with their rate. Possible hereditary factors of SCN1A mutations are supposed. Key words: epilepsy, seizures, children, fever, pyrexia, remission

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, проявляющееся повторными непровоцируемыми эпилептическими приступами. Эти приступы по определению не должны иметь рефлекторного механизма или каких-либо других провоцирующих факторов, за исключением некоторых форм заболевания (эпилепсии с приступами, вызванными специфическими видами провокации, – рефлекторные приступы) [13]. Фебрильные приступы (FS), согласно классификации ILAE, выделены в специальные синдромы (группа приступов, связанных с определенной ситуацией); при данных типах приступов диагноз «эпилепсия» может не использоваться [1, 7, 9, 18, 19, 24]. В то же время ряд нозологий, таких как генерализированная эпилепсия с FS плюс (GEFS+), тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве), имеют в своей структуре помимо «типичных» приступов эпилептические, появление которых спровоцировано повышением температуры тела. Возможен также вариант течения в виде FS+-эпилепсии, представленной исключительно фебрильно провоцируемыми пароксизмами. В большинстве случаев такая реакция на фебрильную температуру имеет генетическую природу и связана с вовлечением в патологический процесс преимущественно гена SCN1A, реже – других генов [8, 11, 14, 20, 21, 23]. Принципиальное отличие

этих приступов от классических фебрильных состоит в том, что при последних возникает неспецифическая реакция организма на гипертермию (вероятнее, даже на скорость подъема или падения температуры) вне первичного поражения центральной нервной системы (ЦНС), тогда как в основе фебрильно провоцируемых приступов лежат гиперсинхронные разряды нейронов в ответ на специфическую стимуляцию, в данном случае – на повышение температуры тела. У новорожденных (особенно недоношенных) судороги в ответ на повышение температуры встречаются крайне редко. Эта особенность связана с незрелостью системы терморегуляции, что проявляется низкой чувствительностью нейронов гипоталамуса к действию лейкоцитарного и других эндопирогенов, слабой реакцией на повышение в крови концентрации аргининвазопрессина, снижающего температуру тела [5, 24]. Однако, привыкнув обращать внимание на учащение приступов при высокой температуре, врачневролог нередко оставляет за рамками своего внимания обратную реакцию, когда повышение температуры приводит к урежению приступов (или даже временной ремиссии) на момент лихорадочного состояния. Вот как типично описали подобную ситуацию в одном из своих блогов родители ребенка с эпилепсией: «Все по полной программе:

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 28

04.03.2014 14:18:03

2014

4 1

с т а т ь и

В 4 случаях течение эпилепсии имело циклолептический характер с периодами учащения приступов (в среднем около недели) и урежения (длительностью от 3 до 5 нед). Данная цикличность также не зависела от назначения АЭП и прерывалась только инфекционным заболеванием. На момент осмотра у всех детей имелась органическая неврологическая симптоматика, и, хотя в дебюте приступов психомоторное развитие соответствовало нормальным показателям у 8 из них, по мере течения заболевания психическая и неврологическая патология сформировалась у всех пациентов. Из неврологических нарушений отмечались атаксия (носила доминирующий характер по отношению к другим двигательным нарушениям), парезы, задержка редукции рефлексов новорожденных, отставание в психомоторном развитии. По мере течения заболевания интеллектуально-мнестическая дисфункция и синдром гиперактивности с дефицитом внимания приобретали доминирующее значение в клинической картине, что было особенно заметно на фоне постепенного и спонтанного снижения частоты и выраженности судорог вне зависимости от получаемой антиэпилептической терапии (АЭТ) у 4 детей. Данные электроэнцефалографии (ЭЭГ) характеризовались большим разнообразием. Регистрировались выраженные общемозговые изменения медленно-волнового характера тета- и дельта-диапазонов, немодифицированная гипсаритмия, генерализованные комплексы острая–медленная волна частотой < 2,5 Гц, мультирегиональные острые волны, изменения фокального и регионального характера (чаще в виде острых волн). Нейровизуализация по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявляла достаточно однотипную картину в виде диффузно-атрофических изменений вещества мозга преимущественно в лобно-височных отделах у 12 детей. Кальциноз базальных ганглиев был дополнительно выявлен у одного из них, у 2 детей МРТ патологии не выявила. Положительный наследственный анамнез по эпилепсии отмечался только в 1 случае: у дяди больного ребенка по материнской линии возникали эпилептические приступы в детстве с ремиссией во взрослом возрасте, однако более детальную информацию получить не удалось. Перинатальный анамнез был отягощен у 4 детей в виде патологии беременности у матери, протекавшей с угрозой прерывания во втором и третьем триместрах. Один ребенок находился в отделении реанимации и интенсивной терапии в неонатальном периоде (развитие сепсиса в результате внутриутробного инфицирования).

О р и г и н а л ь н ы е

температура, сильный кашель, хрипит, «как трактор». В больницу неохота, а врача вызовем только завтра. Давно заметили интересную закономерность: когда она температурит – приступов намного меньше. При большой температуре у Олечки прекращаются судороги, а в этот раз судорог практически не было еще два дня после нормализации температуры. Мы, конечно, пытались надеяться, что судороги уходят, но больше боялись того, что в последующие дни судороги «отработают» и за те дни. Так и случилось. Серии судорог происходят чуть ли не каждые 10 мин». Такая особенность течения эпилепсии не является случайной находкой. Многие врачи, занимающиеся вопросами детской эпилептологии, особенно в рамках эпилептических энцефалопатий, сталкиваются с такими реакциями, но часто не акцентируют на этом внимание. В литературе описаны случаи урежения приступов при повышении температуры тела [3, 6, 7]. Мы наблюдали 14 детей (8 мальчиков и 6 девочек) с эпилептическими приступами, степень выраженности и частота которых зависела от температуры тела таким образом, что при ее подъеме до 37,5 °С и выше наблюдалось уменьшение частоты приступов вплоть до полного их исчезновения у некоторых детей. Такая ремиссия длилась весь период повышения температуры и еще несколько дней после ее нормализации. После этого приступы возобновлялись с прежней силой и частотой, иногда с некоторым временным усилением. Основной причиной повышения температуры были острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), реже другие факторы – воспаление катетеризированной вены, реакция на прорезывание зубов, горячая ванна. Периоды «гипертермических ремиссий» наступали независимо от схемы приема и дозы антиэпилептических препаратов (АЭП). Возраст начала приступов находился в диапазоне от 2 сут до 3 лет жизни. У всех детей эпилептические приступы развивались в относительно короткие сроки и практически сразу приобретали упорный и резистентный к лечению характер. Время между первым и вторым приступами было относительно недолгим: от нескольких часов до нескольких суток. У всех детей судороги носили различный характер и включали в себя следующие виды приступов: генерализованные тонико-клонические, миоклонические, альтернирующие гемиконвульсии, инфантильные спазмы, фокальные моторные, тонические, в том числе с апноэ (у 1 ребенка). Примечателен факт, что у 2 детей наиболее тяжелые приступы (тонические, в том числе с апноэ) на период гипертермии исчезали полностью, тогда как другие, относительно более легкие по внешним проявлениям (миоклонии, фокальные), у них возникали значительно реже, но полностью не исчезали.

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 29

04.03.2014 14:18:03

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Важным признаком течения болезни была резистентность приступов к терапии. Все дети получали практически весь спектр АЭП, доступных на время проведения лечения. Неэффективность стартовой монотерапии достаточно быстро приводила к необходимости политерапии, состоящей из 2–3 препаратов. Применяли вальпроаты (депакин, конвульсофин), бензодиазепины (клоназепам, диазепам), барбитураты (фенобарбитал, бензонал), карбамазепин, ламотриджин, этосуксимид, леветирацетам, диакарб, гормональную терапию (дексаметазон, синактен депо). Как правило, отмечалось кратковременное улучшение состояния в начале терапии с потерей эффективности на 2–3-й неделе приема АЭП в средней терапевтической дозе. Дальнейшее увеличение дозировок эффекта не имело. В то же время у всех детей независимо от приема АЭП наблюдалось урежение или исчезновение приступов на время повышения температуры тела до 37,5 °С и выше. Приводим клиническое описание случая. Больной Д. (11 лет), диагноз: мультифокальная эпилепсия с тоническими и миоклоническими приступами. Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне токсикоза первой и второй половины. В первом триместре мать ребенка болела гриппом. Роды в срок. Рос и развивался по возрасту. До развития судорог нервно-психическое развитие соответствовало возрасту, после появления приступов возникли и стали нарастать явления нарушения координации, легкого снижения интеллектуально-мнестических функций. Родители здоровы. Наследственность по эпилепсии не отягощена. Жалобы на приступы во время сна с потерей сознания, миоклониями и тоническим напряжением рук и ног в течение 20–30 с, с частотой 1–3 раза за ночь. Анамнез: начало заболевания в возрасте 3 лет, когда на фоне ОРВИ с повышением температуры тела до 38 °С развился короткий приступ тонических судорог с потерей сознания. Через 3–4 мес также на фоне ОРВИ, но уже при температуре 37,6 °С приступ повторился. Через 10 дней на фоне внешнего благополучия вновь повторились судорожные приступы, в течение нескольких недель стали возникать тонические, версивные, генерализованные тонико-клонические, миоклонические. На втором году болезни (в возрасте около 4 лет) родители заметили, что у ребенка на фоне повышения температуры тела выше субфебрильных цифр отмечается значительное урежение частоты приступов, вплоть до их полного прекращения. На фоне постоянного подбора АЭТ приступы изменили свой характер и стали отмечаться только во время сна, как ночного, так и дневного: неполное пробуждение с последующим выключением сознания до 30 с, сопровождающимся миоклоническими сокращениями и тоническим напряжением мышц. Неврологический статус: расторможен, эмоционально лабилен. Отмечается слабость конвергенции,

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

положительные симптомы орального автоматизма. Мышечный тонус несколько снижен. Сила в руках и ногах достаточная. Трофических нарушений и гиперкинезов нет. Сухожильно-надкостничные рефлексы D = S, зоны расширены. Брюшные рефлексы низкие, D = S. Непостоянный симптом Бабинского справа. Координаторная сфера: в позе Ромберга неустойчив, пальценосовую пробу выполняет с интенционным тремором и мимопопаданием, ходьба на широко расставленных ногах, пошатывание при движении. Нарушений глубокой и поверхностной чувствительности нет. Глазное дно без патологии. ЭЭГ: фон представлен диффузными изменениями дезорганизованного характера с преобладанием тетаи альфа-активности. Зональные различия сглажены. Регистрируется низкоамплитудная быстрая активность в левых отведениях, единичные острые волны в левой и правой центрально-височных областях с преобладанием по амплитуде и выраженности слева (рисунок). МРТ головного мозга: расширение наружного субарахноидального пространства и борозд на конвекситальной поверхности головного мозга преимущественно в лобно-височных отделах, расширение латеральных щелей, асимметрия боковых желудочков. В качестве инициальной терапии был назначен карбамазепин (финлепсин), но по мере увеличения дозы (до 22 мг/кг/сут) приступы заметно участились и приобрели разнообразный характер. Ребенок был переведен на прием вальпроата (конвульсофин), однако при дозе 50 мг/кг/сут сохранялась высокая частота приступов. Они стали ежедневными, требовавшими дополнительного введения реланиума. Препарат был заменен на бензонал в суточной дозе 150 мг. В связи с неэффективностью лечения от дальнейшей противосудорожной терапии родители категорически отказались, однако в связи с учащением приступов вновь был назначен вальпроат (депакин хроно) в дозе 60 мг/кг/сут. Приступы стали реже, но не исчезли, и в схему лечения был включен топирамат (топамакс) в суточной дозе 7,5 мг/кг. Данная схема существенно не изменила частоту приступов. Однако они стали возникать только во время сна, преимущественно ночного. В клинике в настоящее время доминирует интеллектуально-мнестическая недостаточность в сочетании с умеренно выраженной атаксией лобного характера. Сохраняется снижение частоты приступов при повышении температуры тела, хотя и не столь значимо, как в первые годы заболевания. Как видно из истории болезни, заболевание развилось на фоне относительного внешнего благополучия с быстрым формированием большого разнообразия приступов и развитием терапевтической резистентности. Прогрессирующий характер заболевания сопровождался ухудшением психоневрологического статуса, что может быть следствием резистентной эпилепсии, но может и указывать на развитие

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 30

04.03.2014 14:18:03

Низкоамплитудная быстрая активность (по типу lafa) в правой гемисфере (а) с появлением острых волн в левых задневисочных отведениях, развитием пробежек низкоамплитудных высокочастотных волн в левых и правых височных отведениях, а также появлением острых волн в правых центрально-височных и лобных отведениях (б)

эпилептиформной активности во время сна по типу электрического статуса, не исключено, что под влиянием карбамазепина. Особенностью данного случая является значительное снижение частоты приступов на фоне повышения температуры тела при неэффективности медикаментозной противосудорожной терапии (при этом первые приступы носили именно фебрильный характер). По характеру течения эпилепсии среди больных с гипертермическими ремиссиями можно было выделить 2 относительно однородные группы: 1) пациенты с синдромом Веста; 2) дети с «некоторыми элементами» синдрома Драве (при этом с исключительно обратной реакцией на повышение температуры тела). Первую группу составили 5 детей, во вторую вошли 4 пациента. Дети с клиническим синдромом Веста соответствовали всем критериям его течения: серийные эпилептические спазмы, усиливающиеся после пробуждения, гипсаритмия на ЭЭГ, резкое ухудшение психомоторного развития после начала приступов. У детей во второй группе отмечались следующие признаки, имеющие общие черты с синдромом Драве: неотягощенный акушерский анамнез, дебют заболевания с фебрильных приступов (у 2 детей), наличие большого количества атипичных абсансов, генерализованных тонико-клонических приступов, миоклоний (хотя и без четкой стадийности их отсроченного появления), цикличность их течения, преобладание в неврологическом статусе координаторных наруше-

2014

ний, выраженная гиперсаливация, усиливающаяся в период обострений, прогрессирующее нарушение психоречевого развития, относительное снижение числа приступов с течением времени. При этом основным клиническим критерием, отвергающим этот диагноз, было снижение тяжести симптомов под влиянием фебрильной температуры. Наличие реакции на гипертермию (пусть даже нетипичной), схожие признаки с синдромом Драве требуют поиска генетического субстрата в генах, имеющих отношение к развитию тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества. Синдром Драве подтверждается обнаружением гена SCN1A у большинства пациентов. Мутации гена SCN1A впервые были обнаружены при GEFS+ и ассоциированы с более высокой, чем в популяции, степенью наследственного анамнеза по эпилепсии и фебрильным приступам [12]. На сегодняшний день установлено более 700 мутаций, связанных с синдромом Драве. Наиболее распространены из них мутации гена SCN1A (выявляются у 85 % больных данным синдромом). Большинство изменений – это мутации de novo, наследственный вариант отмечается у 5–10 % заболевших, при этом при положительном семейном анамнезе ребенок с синдромом Драве страдает в большей степени по отношению к другим членам семьи, у которых клиническая картина может укладываться в более «мягкий» вариант в формате GEFS+ [17]. При клиническом симптомокомплексе синдрома Драве отрицательный генетический анализ на мутацию SCN1A не опровергает диагноз, поскольку может иметь место экзонная делеция или хромосомная транслокация с вовлечением этого гена. Диапазон данных геномных альтераций очень велик и варьирует от повреждений большого числа смежных генов до одного экзона внутри SCN1A. Изредка могут развиваться также дупликация и амплификация этого гена, еще реже в их основе лежит молекулярный механизм. Возможны также мутации других генов, вызывающих клиническую картину синдрома Драве, – протокадерина 19 (PCDH19, на хромосоме Хq22), изменения в α2-субъединице гена ГАМКА-рецептора (GABRG2), гомозиготная мутация SCN1В и др. [11]. Вместе с тем повреждение гена SCN1A не всегда ассоциировано с клинической картиной синдрома Драве. Описано 3 эпилептических синдрома вне рамок клиники тяжелой инфантильной миоклонической эпилепсии. Первый – при пограничной тяжелой инфантильной эпилепсии, отличающейся от синдрома Драве отсутствием миоклоний и/или комплексов спайк–медленная волна на ЭЭГ, мутации SCN1A обнаруживаются более чем у 70 % пациентов [16]. Второй синдром проявляется частыми и резистентными к терапии генерализованными тоникоклоническими приступами, нарушение психомотор-

с т а т ь и

4 1

О р и г и н а л ь н ы е

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 31

04.03.2014 14:18:03

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

ного развития соответствует проявлениям синдрома Драве, включая выраженную задержку развития на втором году жизни и плохой прогноз в отношении развития когнитивных функций. При этом отсутствуют такие типы приступов, как миоклонии, абсансы, сложные парциальные приступы, но имеется высокая частота обнаружения мутации SCN1A [15]. Третий синдром – тяжелая инфантильная мультифокальная эпилепсия, проявляющаяся ранними мультифокальными судорогами, задержкой психомоторного развития и множественной мультифокальной эпилептиформной активностью на ЭЭГ. Характерное отличие клинической картины – более высокая частота парциальных приступов по отношению к генерализованным, меньшая распространенность миоклоний и абсансов, отсутствие комплексов острая–медленная волна на ЭЭГ [16]. Мутации SCN1A среди этих трех форм эпилепсии встречаются примерно в равных пропорциях. Следует также отметить, что мутация SCN1A встречается не только при эпилепсии. Описаны случаи семейной гемиплегической мигрени с вовлечением этого гена, при этом типичные приступы мигрени сочетаются с мозжечковой атаксией и эпилептическими приступами [22]. Существует еще более редкий синдром повторяющейся дневной слепоты, при котором также имеется данный вид генетических изменений. Эту разноплановость клинических эффектов мутаций гена SCN1A изучали S. Сestele et al. (2008) и обнаружили, что в ее основе лежит патологическое изменение возбуждения нейронов (как в сторону повышения, так и понижения), с возможностью самоограничения возбуждения. Был сделан вывод, что возможность самоограничивать индукцию нейрональной возбудимости специфична для «мигренозной» мутации и, являясь триггером мигрени, предотвращает развитие экстремальной гипервозбудимости, характерной для эпилептического приступа [10]. Эта разнонаправленность действия мутации одного гена указывает на возможность развития противоположных реакций на один и тот же провоцирующий фактор уже в его эпилептическом спектре проявлений. В таблице приведена частота встречаемости различных характеристик эпилепсии с гипертермическими ремиссиями по данным наших наблюдений. Терморегуляция организма представляет собой систему динамического гомеостаза между теплопродукцией и теплоотдачей в условиях изменения интенсивности обмена веществ, двигательной активности организма или температуры внешней среды. Температура тела поддерживается на определенном уровне центрами терморегуляции, расположенными в гипоталамусе. Нейроны этих центров контролируют все виды ответных терморегуляторных реакций. Они чувствительны даже к небольшому изменению локальной

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

температуры. Влияние на центры терморегуляции и изменение температуры тела также осуществляют различные химические вещества экзогенного и эндогенного происхождения. Колебания уровня эндогенных факторов, таких как гормоны (адреналин, тироксин), жирные кис лоты, приводят к изменению процесса теплообразования в организме. Экзогенные вещества (чаще антигены инфекционного происхождения) действуют на центры терморегуляции как прямо, так и опосредованно, через изменение концентрации эндогенных пирогенов [5, 23]. Нарушение равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей возможно при изменении условий окружающей среды (изменение внешней температуры) и при нарушении самого процесса терморегуляции (внешние условия неизменны). В первом случае развивается гипертермия, во втором – лихорадка. При гипертермии центральные механизмы терморегуляции стараются вернуть нарушенное равновесие, повышая уровень теплоотдачи. При лихорадке повышение температуры связано с переходом функционирования терморегуляции на новый, более высокий уровень с одновременным повышением и теплопродукции, и теплоотдачи [23]. Лихорадка – это защитный процесс, однако во время подъема температуры может произойти поломка центральных механизмов терморегуляции, и, как следствие, повышенная температура вызывает повреждающее действие. Причиной, приводящей к нарушению функции центральной терморегуляции у детей, могут быть гипоксия, родовая внутричерепная травма, инфекции, поражающие ЦНС, а также врожденные аномалии. Дополнительным фактором, способствующим развитию гипертермии, является запаздывание созревания у детей механизмов, отвечающих за теплоотдачу. В полную силу данные процессы начинают функционировать к 7–8 годам. При лихорадке происходит расширение периферических сосудов с последующей артериальной гиперемией. При увеличении температуры повышается теплоотдача, в основном за счет потоотделения. Эти два фактора, особенно у маленьких детей, приводят к дегидратации, функциональному уменьшению объема циркулирующей крови, нарушению ее минерального состава, потере ионов хлора, что вызывает нарушение механизмов реполяризации мембран, повышение их возбудимости и, как следствие, возникновение приступов разного характера [4, 5]. Противосудорожное влияние фебрильной температуры на частоту и тяжесть эпилептических приступов обусловлено, возможно, повышением энергетического обеспечения окислительно-восстановительных процессов в ЦНС, активацией стрессовых реакций, интенсификацией детоксикационной функции организма. В данной ситуации (при патологии нервной системы)

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 32

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Характеристики эпилепсий с гипертермическими ремиссиями Признак

Частота (n = 14)

Начало в возрасте до 3 лет

100 % (14)

Изменения в неврологическом статусе: – атаксия – парез (гемипарез, тетрапарез) – пирамидная симптоматика

71,4 % (10) 28,6 % (4) 35,7 % (5)

Нарушения когнитивных функций

92,9 % (13)

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

35,7 % (5)

Изменения на ЭЭГ: – дезорганизация медленно-волнового типа – гипсаритмия – фокальные острые волны – генерализованная спайк-волновая активность с частотой < 2,5 Гц – мультирегиональные острые волны

7,1 % (1) 28,6 % (4) 21,4 % (3) 21,4 % (3) 21,4 % (3)

Изменения на КТ/МРТ: – диффузные кистозно-атрофические – кальциноз базальных ганглиев

85,7 % (12) 7,1 % (1)

Виды приступов (у одного ребенка могло быть сочетание нескольких приступов): – инфантильные спазмы – генерализованные тонико-клонические – версивные фокальные – миоклонические генерализованные – тонические фокальные – атипичные абсансы – клонические гемиконвульсивные

35,7 % (5) 28,6 % (4) 14,3 % (2) 57,1 % (8) 14,3 % (2) 21,4 % (3) 14,3 % (2)

Резистентность к терапии

100 % (14)

Урежение числа приступов на период фебрильной температуры

100 % (14)

Снижение числа приступов с течением времени

28,6 % (4)

Фебрильные приступы в анамнезе

14,3 % (2)

с т а т ь и

область и особенно гиппокамп. При этом любое неспецифическое воздействие на гиппокампальные структуры (а большинство эпилепсий, обусловленных перинатальными нарушениями, относится к височно-долевым) приводит к распространению возбуждения по всем отделам головного мозга [2, 23]. При вовлечении в процесс гипоталамуса и находящихся в нем центров терморегуляции возникает связь приступов с изменением температуры тела. У детей, в силу возрастных особенностей функционирования ЦНС, процессы торможения снижены, поэтому вовлечение в эпилептогенез гипоталамических терморегуляторных образований у них наблюдается значительно чаще, чем у взрослых. Небольшое количество наблюдений и достаточно разноплановая клиническая характеристика больных не позволяют на данном этапе выделить эпилепсии с гипертермическими ремиссиями в отдельную нозологическую форму, но в то же время единый характер течения болезни дает основание предположить лежащий в их основе общий генетический субстрат.

О р и г и н а л ь н ы е

гипертермия стимулирует саногенетические реституционно-регенеративные процессы и модулирует иммунный гомеостаз. Эта способность организма может носить генетически обусловленный характер. Функциональная активность головного мозга регу лируется ядрами стволовых, диэнцефальных и лимбических структур. Эти образования формируют множественные нейрональные системы, среди которых выделяют восходящие активирующие (расположенные в основном на уровне ретикулярной формации среднего и частично переднего мозга) и тормозные сомногенные (локализованные в таламусе, нижних отделах моста и продолговатом мозге). За счет их сетевидной организации возбуждение одного участка сети приводит к распространению импульса на все отделы головного мозга. Наиболее стабильным уровнем баланса между возбуждением и торможением гиперсинхронной активности нейронов обладают стриарный комплекс и мозжечок, наименее стабильными, легко смещающимися в сторону возбуждения структурами являются сенсомоторная

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 33

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Л И Т Е Р А Т У Р А the Nav1.1 (SCN1A) Na+ cannel. J Neurosci 2008;28(29):7273–83. 11. Dravet C., Guerrini R. Dravet Syndrome. J. Libbey Eurotext, 2011. 119 p. 12. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2. Nat Genet 2000;24(4):343–5. 13. Engel J. Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy. Report of the ILAE Task Forse in Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803. 14. Escayg А., Heils A., MacDonald B. et al. А novel SCN1A mutation associated with generalized epilepsy with febrile seizures plus – and prevalence of variants in patients with epilepsy. Аm J Hum Genet 2001;68(4):866–73. 15. Fujiwara T., Sugawara T., MazakiMiyazaki E. et al. Mutations of sodium channel alpha subunit type 1 (SCN1A) in intractable childhood epilepsies with Frequent generalized tonic-clonic seizures. Brain 2003;126(Pt 3):531–46. 16. Harkin L.A., Mc Mahon J.M., Iona X. et al. The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies. Brain 2007;130(Pt 3):843–52. 17. Nabbout R., Gennaro E., Dalla Bernardina B. et al. Spectrum of SCN1A mutations in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 2003;60(12):1961–7.

18. Patel A.D., Vidaurre J. Complex febrile seizures: a practical guide to evaluation and treatment. J Child Neurol 2013;28(6):762–7. 19. Paul S.P., Blaikley S., Chinthapalli R. Clinical update: febrile convulsion in childhood. Community Pract 2012;85(7):36–8. 20. Scheffer I.E., Berkovic S.F. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. А genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain 1997;120(Pt 3):479–90. 21. Scheffer I.E., Harkin L.A., Dibbens J. et al. Neonatal epilepsy syndromes and generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+). Epilepsia 2005;46(Suppl 10):41–7. 22. Vanmolkot K.R., Babini E., de Vries B. et al. The novel p.L1649Q mutations in the SCN1A epilepsy gene is associated with familial hemiplegic migraine: genetic and functional studies. Hum Mutat 2007;28(5):522. 23. Wallace R.H., Scheffer I.E., Barnett S. et al. Neuronal sodium-channel alpha1-subunit mutations in generalized epilepsy with febrile seizures plus. Аm J Нum Genet 2001;68(4):859–65. 24. Wendorff J. Febrile seizures – epidemiology and etiopathogenesis. В кн.: Проблемы детской неврологии: Международный рецензируемый сборник научных трудов, посвященный 75-летию БелМАПО и 25-летию кафедры детской неврологии. Под ред. Г.Я. Хулупа, Г.Г. Шанько. Мн.: Харвест, 2006. С. 33–49.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Гузева В.И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. 568 с. 2. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). М.: МЕДпресс-информ, 2001. 368 с. 3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М., 2011. 680 с. 4. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е. Нейробиологические основы эпилептогенеза развивающегося мозга. Успехи физиол наук 1997;28(3):3–53. 5. Чепурнова Н.Е. Тепловой шок развивающегося мозга и гены, детерминирующие эпилепсию. Соросовск образоват журн 2004;8(1):2–9. 6. Шалькевич Л.В. Возраст-зависимая эпилепсия с гипертермическими ремиссиями. Мед панорама 2005;11:48–51. 7. Шалькевич Л.В., Шарко Е.Е. Судорожные состояния и особенности терморегуляции у детей. Медицина 2008;4:36–40. 8. Akiyama M., Kobayashi K., Ohtsuka Y. Dravet syndrome: a genetic epileptic disorder. Acta Med Okayama 2012;66(5):369–76. 9. Berg А., Shimmar S. Соmрlех febrile seizures. Epilepsia 1996;37(2):126–33. 10. Cestele S., Scalmani P., Rusconi R. et al. Self-limited hyperexcitability: functional effect of a familial hemiplegic migraine mutation of

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 34

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Электроэнцефалографическое исследование в клинике: проблема современной классификации С.А. Гуляев ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Сергей Александрович Гуляев sergruss@yandex.ru Одна из наиболее актуальных проблем современной клинической электроэнцефалографии (ЭЭГ) – практически полное отсутствие классификации, понятной врачам и основанной на базовых принципах медицинской семиотики с выделением отдельных симптомов и синдромов, позволяющей клиницисту использовать ее как инструмент целенаправленного диагностического поиска различных патологических состояний. В настоящее время в клинической практике врач-невролог встречается с двумя классификациями ЭЭГ, которые не совсем точно отражают клиническую картину имеющейся патологии. Автор представляет пересмотр нейрофизиологической классификации ЭЭГ по H. Luders для создания унифицированной классификации, которая могла бы с равным успехом использоваться практическими врачами, в том числе нейрофизиологами, и другими специалистами. Ключевые слова: электроэнцефалография, семиотика, классификация

ELECTROENCEPHALOGRAPHY IN THE CLINICAL PRACTICE: THE PROBLEM OF MODERN CLASSIFICATION S.А. Gulyaev Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow One of the most important problem of modern clinical electroencephalography (EEG) – the almost complete absence of classification, understandable and useful for doctors, based on the basic principles of medical semiotics with determination of individual symptoms and syndromes, which allows the clinicians to use the classification as a diagnostic tool for diagnostics of various pathological conditions. Currently, the clinical neurologist can use two classifications of EEG that are not quite accurately reflecting the clinical picture of the existing pathology. The author proposed a review of neurophysiological EEG classification of H. Luders to create a unified classification of EEG, which could be equally used for practical doctors, neurophysiologists and other specialists. Key words: electroencephalography, semiotics, classification

с т а т ь и

встретить мнение о чрезвычайно низкой информативности данного метода в клинической практике. Вместе с тем диагностическая ценность и точность данного метода давно доказана [7] и не оспаривается в мировой неврологической практике. Данный метод общепризнан и является одним из базовых диагностических методов в современной неврологии [6]. С чем же связана подобная ситуация? Почему возрастающая потребность в исследовании функционального состояния нервной системы заставляет врача использовать в финансовом отношении более затратные, но не более информативные методики, несмотря на довольно строгие финансовые рамки, предъявляемые к организации лечебного процесса со стороны страховых компаний? Ответы на эти вопросы находятся не только в плоскостях медицинской экономики или технического прогресса. Дело в том, что подготовка специалиста-нейрофизиолога требует не только длительного времени, но и определенных базовых знаний о патологии и патофизиологии нервной системы.

О р и г и н а л ь н ы е

Современная неврология представляет собой науку, основанную на тесном взаимодействии анатомии и физиологии, причем в последние годы значение выявления физиологических нарушений начинает преобладать над определением исключительно анатомических дефектов. Даже при таких «классических» патологических состояниях, как острый церебральный инсульт или объемное поражение головного мозга, приоритетным вопросом для врача становится не столько определение локализации патологического процесса, сколько общий исход заболевания и степень сохранения или восстановления утраченных функций в результате лечения. Одним из наиболее доступных инструментальных методов диагностики, позволяющих ответить на подобные вопросы, является электроэнцефалография (ЭЭГ), однако в настоящее время в отечественной неврологической школе интерес к этому методу незаслуженно невысок. ЭЭГ рассматривается преимущественно лишь как метод диагностики эпилепсии, в том числе дифференциальной. Более того, в некоторых научных работах можно

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 35

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Таблица 1. Классификация ЭЭГ по Е. А. Жирмунской (1966) с изменениями [1, 5] Типы ЭЭГ и их характеристика Тип I – организованный (нормальная ЭЭГ). Основной компонент ЭЭГ – альфа-ритм, регулярный по частоте, четко модулированный в веретена, со средним и высоким индексом, с хорошо выраженными зональными различиями. Форма волн обычно гладкая. Бетаактивность высокой и средней частоты, малой амплитуды. Медленные волны почти не выражены. В пределах данного типа возможна менее упорядоченная структурная и пространственная организация альфа-активности и наличие нерегулярной, медленной активности, преимущественно в передних отделах мозга, обычно с меньшей, чем у альфа-активности, амплитудой. Тип II – гиперсинхронный. Главное в структуре этого типа – высокий индекс регулярных колебаний биопотенциалов при потере их зональных различий. Возможны разные варианты такого усиления синхронизации активности: с сохранением и даже усилением колебаний альфа-диапазона; с исчезновением альфа-активности и заменой ее бета-активностью низкой частоты или тета-активностью. Тип III – десинхронный («плоская» ЭЭГ). ЭЭГ характеризуется отсутствием или резким снижением количества альфа-волн при относительном увеличении количества бета- и тета-колебаний невысокой, низкой или очень низкой амплитуды без зональных различий. Тип IV – дезорганизованный (с преобладанием альфа-активности). На ЭЭГ преобладает альфа-активность, но она недостаточно регулярная или совсем нерегулярная по частоте. Такой более или менее дезорганизованный альфа-ритм имеет недостаточно высокую амплитуду и может доминировать во всех областях мозга. Бета-активность также нередко усилена, часто представлена колебаниями низкой частоты, увеличенной амплитуды. Наряду с этим на ЭЭГ могут присутствовать тета- и дельта-волны с достаточно высокой амплитудой. Тип V – дезорганизованный (с преобладанием тета- и дельта-активности). Структуру данного типа характеризует слабая представленность альфа-активности. Колебания биопотенциалов альфа-, бета-, тета- и дельта-диапазонов регистрируются без какой-либо четкой последовательности. Такой «бездоминантный» тип кривой может иметь как средний, так и высокий амплитудный уровень

Помимо этого одной из наиболее актуальных проблем современной клинической ЭЭГ является практически полное отсутствие классификации, понятной врачам и основанной на базовых принципах медицинской семиотики с выделением отдельных симптомов и синдромов, позволяющей клиницисту использовать ее как инструмент целенаправленного диагностического поиска различных патологических состояний.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Современные классификации ЭЭГ Попытки описать и упорядочить изменения, выявляемые при проведении ЭЭГ, предпринимались практически с первых лет внедрения данного метода в практику. Еще в 1927 г. основоположник ЭЭГ Х. Бергер выделил основные частотные характеристики биоэлектрической активности головного мозга человека. В 30-е годы ХХ века были выделены характерные изменения на ЭЭГ у больных с объемными поражениями центральной нервной системы и эпилепсией. В настоящее время в российской клинической школе используют две основные классификации: отечественную, разработанную Е. А. Жирмунской совместно с В. С. Лосевым (табл. 1), и международную, предложенную H. Luders (табл. 2). Положительное качество данной классификации состоит в том, что врач может дать общее описание ЭЭГ-картины, наблюдаемой у обследуемого, что создает определенное удобство для последующего использования заключения клиницистом. Но в то же время такое излишнее обобщение не дает возможности выделять отдельные специфические признаки, например характер ЭЭГ-паттерна при различных видах эпилепсий. Это приводит к необходимости усложнения данной классификации

в виде введения подгрупп и рубрик, затрудняющих ее использование. Таблица 2. Классификация ЭЭГ по H. Luders (2000) (с изменениями) [4, 6] Типы паттернов А. Медленноволновые паттерны: – замедление фоновой активности; – периодическое замедление; – продолженное замедление. Б. Эпилептиформные паттерны: – спайки; – острые волны; – доброкачественные эпилептические паттерны детства (ДЭПД); – комплексы спайк–волна; – медленные комплексы спайк–волна; – 3-Гц комплексы спайк–волна; – полиспайки; – гипсаритмия; – фотопароксизмальный ответ; – ЭЭГ-паттерн приступа; – ЭЭГ-паттерн статуса. В. Специальные паттерны: – избыточная быстрая активность; – асимметрия; – фаза быстроволнового сна – сон с быстрыми движениями глаз (БДГ); – периодический паттерн; – трифазные волны; – периодические латерализованные эпилептиформные разряды (PLEDs); – паттерн вспышка–подавление; – угнетение фоновой активности. Г. Паттерны комы: – альфа-; – веретенная; – бета-; – тета-; – дельта-кома. Д. Электроцеребральная инактивность. Е. Нормальная ЭЭГ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 36

04.03.2014 14:18:03

Локализация паттернов А Б В Г Д Е Ж

Фокальные Мультифокальные Региональные Мультирегиональные Латерализованные Нелатерализованные Генерализованные

Однако данная классификация представляет собой в большей степени сводное описание различных ЭЭГ-феноменов, выявляемых во время записи, не связанных с патологическими состояниями и патогенетическими процессами, что затрудняет ее использование для проведения диагностического поиска. К тому же в ней отсутствует четкое разделение ЭЭГ-симптома и ЭЭГ-синдрома; так, в группе эпилептиформной активности отдельно выделены паттерн приступа и паттерн статуса, но данные ЭЭГ-феномены представляют собой сочетание отдельных симптомов, потому внесение их в эту группу представляется сомнительным. Так же сомнительна предлагаемая характеристика замедления по временному признаку, поскольку это не соответствует общей структуре построения данной классификации. Помимо этого, не совсем оправданно выделение паттернов комы и электроцеребральной инактивности из группы специфических ЭЭГ-паттернов. Такое разделение не соответствует общему построению медицинских классификаций, основанных на базовых принципах медицинской семиотики, и поэтому не может рассматриваться в качестве отдельных разделов. В настоящее время в клинической практике врачневролог встречается с двумя классификациями ЭЭГ, которые не совсем точно отражают клиническую картину имеющейся патологии [2, 3, 6]. Данное несоответствие становится особенно значимым, если специалист плохо знает особенности нейрофизиологии и не может самостоятельно сопоставить представляемые нейрофизиологом данные с клинической картиной заболевания. Все это приводит к тому, что метод ЭЭГ нередко расценивается как неточный и недостоверный.

2014

Цель работы – пересмотр нейрофизиологической классификации ЭЭГ, предложенной H. Luders [6], для создания унифицированной классификации, которая могла бы с равным успехом использоваться практическими врачами, в том числе нейрофизиологами, и другими специалистами. Результаты Понятия ЭЭГ-паттерна и ЭЭГ-симптома. Многие специалисты по ЭЭГ, особенно имеющие базовое биологическое образование, считают понятия «ЭЭГпаттерн» и «ЭЭГ-симптом» синонимами. Однако это не совсем так, поскольку понятие ЭЭГ-паттерна (графоэлемента) отражает изменения, которые не всегда обусловлены биологической природой. В частности, как для артефактной активности, так и для биологического процесса описание основного паттерна может быть совершенно идентичным. Таким образом, к понятию ЭЭГ-симптома необходимо отнести специфическое изменение биоэлектрической активности головного мозга, проявляющееся в записи ЭЭГ характерным и специфичным паттерном (графоэлементом). Таким образом, при общей характеристике ЭЭГ можно выделить 2 основные группы: 1) ЭЭГ-симптомы, не являющиеся патологическими (ЭЭГ – вариант нормы). К ним можно отнести группу ЭЭГ-паттернов (симптомов), появление которых в записи является следствием различных неспецифических процессов адаптационного, регуляторного или инволютивного характера, соответствующих возрасту, и потому они не служат отражением патологии; 2) патологические ЭЭГ-симптомы (патологическая ЭЭГ). В данную группу объединяются ЭЭГ-паттерны (симптомы), возникновение которых обусловлено различными патологическими процессами, протекающими в нервной ткани и изменяющими ее биоэлектрические характеристики. В этой группе наиболее целесообразно разделить симптомы на отдельные группы, исходя из особенностей изменения биоэлектрической активности головного мозга, в частности: 1) замедление – медленноволновые паттерны, связанные с процессами угнетения биоэлектрической активности головного мозга; 2) эпилептиформная активность – быстрые паттерны, связанные с процессами избыточной активации биоэлектрической активности головного мозга; 3) ЭЭГ со смешанной представленностью медленноволновых и эпилептиформных паттернов. 4) специфические ЭЭГ-паттерны, встречающиеся при отдельных патологических состояниях, также следует выделить в отдельную группу, поскольку их присутствие в записи ЭЭГ тоже можно расценивать

с т а т ь и

Таблица 3. Определение локализации ЭЭГ-паттернов по H. Luders (2000)

4 1

О р и г и н а л ь н ы е

В зарубежной литературе широко применяется классификация ЭЭГ, предложенная в 2000 г. H. Luders. В ее основе лежит электрофизиологическая верификация отдельных ЭЭГ-паттернов, выявляемых как у здоровых, так и у больных обследуемых. Также для определения локализации паттерна ЭЭГ было предложено разделение в зависимости от объема зоны поражения (табл. 3)

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 37

04.03.2014 14:18:03

как проявление отдельного специфического для патологического состояния симптома. Такие специальные паттерны представляют собой специфические маркеры заболеваний. Таким образом, в табл. 4 представлен предлагаемый проект классификации ЭЭГ-симптомов и синдромов. Таблица 4. Проект классификации ЭЭГ-симптомов и синдромов Типы ЭЭГ-симптомов и синдромов

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

I. ЭЭГ – вариант нормы: – височное замедление у пожилых; – затылочные дельта-волны у подростков (OIRDA); – лобные тета-волны («ритм Циганека»); – медленная активность при гипервентиляции (FIRDA); – вариант медленного фонового альфа-ритма; – лямбда-волны; – позитивные затылочные острые компоненты сна (POSTS); – доброкачественные эпилептиформные феномены во сне – малые острые спайки; – wicket-спайки; – 6-Гц позитивные спайки; – вертексные волны; – спайки rectus lateralis; – 6-Гц «фантомные» спайк-волновые комплексы; – медленная активность при гипервентиляции; – 14- и 6-Гц позитивные спайки; – усвоение ритма фотостимуляции; – ритмические тета-волны в состоянии дремоты (психомоторный вариант); – субклинические эпилептиформные ритмические разряды у взрослых (SREDA); – гипнагогическая гиперсинхронизация; – движения глаз. II. Патологическая ЭЭГ. 1. Замедление фоновой активности, тета-, дельта-замедление. 2. Эпилептиформная активность: – спайки; – острые волны; – ДЭПД; – комплексы спайк–волна; – медленные комплексы спайк–волна; – 3-Гц комплексы спайк–волна; – полиспайки; – комплексы полиспайк – медленная волна; – множественные острые волны; – гипсаритмия; – фотопароксизмальный ответ. 3. ЭЭГ со смешанной представленностью медленноволновых и эпилептиформных паттернов. 4. Специальные паттерны, представляющие специфические маркеры заболеваний: – избыточная быстрая активность; – начало сна с БДГ; – периодический паттерн; – трифазные волны; – PLEDs; – паттерн вспышка–подавление; – угнетение фоновой активности; – альфа-кома; – веретенная кома; – бета-кома; – тета-кома; – дельта-кома; – электроцеребральная инактивность

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Такое разделение ЭЭГ-феноменов оправдано с позиции их выявления при различных патологических состояниях, поскольку каждый из них имеет специфический патогенетический механизм формирования (табл. 5). Локализацию патологических паттернов предлагается выстраивать на основании площади регистрации патологических изменений, взяв за основу определение локализации ЭЭГ-паттернов, предложенное H. Luders, но с более четким определением площади поражения (табл. 6). По продолжительности патологические ЭЭГ-паттерны изменения могут подразделяться на: 1) периодические (специфические паттерны занимают < 30 % на эпохе записи): – вспышка – внезапное изменение характера биоэлектрической активности продолжительностью < 3 с; – пароксизм – внезапное изменение характера биоэлектрической активности продолжительностью > 3 с; 2) продолженные (специфические паттерны занимают > 30–40 % на эпохе записи). Для группы ЭЭГ-артефактов предлагается создать отдельную классификацию (выходящую за рамки основной), основанную на происхождении артефактов (табл. 7). Обсуждение, примеры использования классификации Несмотря на то что при ЭЭГ-исследовании врач чаще всего встречается не со строго изолированными паттернами, а, вероятнее, с их сочетанием, в целом в записи ЭЭГ преобладают изменения какого-то определенного типа. Выносимый на обсуждение проект классификации ЭЭГ, основанный на выделении уровней: симптом → синдром → тип, с соответствующими поправками на локализацию и время регистрации, должен формировать у врача представление о происходящих в нервной ткани процессах, что в дальнейшем позволит облегчить проведение дифференциальной диагностики заболеваний, вызывающих изменения характеристик биоэлектрической активности головного мозга. Приводим примеры диагностического поиска с использованием предлагаемой классификации. Пример 1. На ЭЭГ пациента выявляются непостоянные группы волн тета-диапазона в левых лобно-височных отведениях, усиливающиеся по индексу и амплитуде при проведении пробы с гипервентиляцией. Ход диагностического поиска. Предпосылки (группа ЭЭГ-симптомов): тета-волны – замедление тета-диапазона. По пространственной характеристике замедление регионарное, так как выявлено более чем под тремя отведениями, по временной характеристике – непостоянное. Усиливается при провокации гипоксии.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 38

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Таблица 5. Представление ЭЭГ-симптомов и синдромов в сочетании с патогенезом и наиболее вероятными клиническим проявлениями

Характеристика ЭЭГ-симптома/синдрома

Патологическое состояние, при котором данный ЭЭГ-синдром является наиболее специфичным

Патогенез изменений

I. ЭЭГ – вариант нормы Височное замедление у пожилых OIRDA Лобные тета-волны («ритм Циганека») FIRDA Вариант медленного фонового альфа-ритма Лямбда-волны POSTS Доброкачественные эпилептиформные феномены во сне – малые острые спайки Wicket-спайки 6-Гц позитивные спайки Вариант возрастной нормы Вертексные волны

Неспецифические процессы в нервной ткани адаптационного, регуляторного и инволютивного характера

Спайки rectus lateralis 6-Гц «фантомные» спайк-волновые комплексы Медленная активность при гипервентиляции 14- и 6-Гц позитивные спайки Усвоение ритма фотостимуляции Ритмические тета-волны в дремоте (психомоторный вариант) SREDA Гипнагогическая гиперсинхрония Движения глаз II. Патологическая ЭЭГ

Нейродегенеративные заболевания, деменция

Уменьшение объема нервных клеток и снижение их функциональной активности

Тета-замедление

Цереброваскулярные заболевания, атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга

Нарушение питания пораженной зоны, рубцовые изменения, глиоз

Объемное поражение нервной ткани

Перифокальный отек, «немая» зона, участок некроза

Эпилепсия и эпилептические синдромы

Нарушение процессов поляризации и реполяризации нейронов

Дельта-замедление

О р и г и н а л ь н ы е

Замедление фоновой активности

с т а т ь и

1. Замедление

2. Эпилептиформная активность Спайки Острые волны ДЭПД

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 39

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Окончание таблицы

Характеристика ЭЭГ-симптома/синдрома

Патологическое состояние, при котором данный ЭЭГ-синдром является наиболее специфичным

Патогенез изменений

Воспалительные заболевания нервной системы

Воспалительные изменения нейронов, обусловленные нарушениями их метаболизма

Комплексы спайк–волна Медленные комплексы спайк–волна 3-Гц комплексы спайк–волна Полиспайки Комплексы полиспайк – медленная волна Множественные острые волны Гипсаритмия Фотопароксизмальный ответ 3. ЭЭГ со смешанной представленностью медленноволновых и эпилептиформных паттернов

4. Специальные паттерны, представляющие специфические маркеры заболеваний Избыточная быстрая активность

Психомоторное возбуждение, употребление фармакологически активных веществ Инсомния, невротические состояния

Начало сна с БДГ Периодический паттерн

Губчатые энцефалопатии, болезнь Крейтцфельдта–Якоба

Трифазные волны

PLEDs

Интоксикации Острое или подострое фокальное деструктивное поражение (церебральный инсульт, опухоль, герпетический энцефалит и др.)

Паттерн вспышка–подавление

Синдром Веста, Синдром Леннокса–Гасто

Угнетение фоновой активности

Деменция, травма

Отдельные известные патогенетические механизмы, тесно связанные с тем или иным клиническим синдромом

Альфа-кома Веретенная кома Бета-кома

Кома

с т а т ь и

Тета-кома Дельта-кома Электроцеребральная инактивность

О р и г и н а л ь н ы е

Вывод (выделение синдрома): фокальное периодическое замедление в результате нарушения биоэлектрической активности, провоцируемого гипоксией. Заключение (диагностика): вероятно, имеет место нарушение питания (кровоснабжения) данной области. Пример 2. На ЭЭГ пациента выявляются постоянные волны дельта-диапазона в лобно-височных и лобно-центральных отведениях, преобладающие по амплитуде слева.

Смерть мозга

Проведение функциональных проб незначительно усиливает данную активность, преимущественно по индексу. Ход диагностического поиска. Предпосылки (группа ЭЭГ-симптомов): дельта-волны – замедление низкого дельта-диапазона. По пространственной характеристике – регионарное, так как выявлено более чем под тремя отведениями, по временной характеристике – постоянное. При проведении нагрузочных проб практически не изменяется.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 40

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Таблица 6. Определение локализации ЭЭГ-паттернов Уровень представления

I. Фокальные

Ограниченная зона (до 3 отведений)

II. Региональные

Зона доли мозга (3 и более отведений)

III. Латерализованные

Патологическая активность, выявляемая над полушарием

IV. Генерализованные

Общая патологическая активность, захватывающая весь мозг, регистрирующаяся по всем отведениям по механизмам первичной и вторичной генерализации

V. Неуточненные (диффузные)

Невозможно отнести к вышеперечисленным группам

Таблица 7. Классификация ЭЭГ-артефактов ЭЭГ-артефакты Физические артефакты: – сетевая наводка; – обрыв проводника; – статический разряд; – движение электрода; – высокий импеданс; – телефонный артефакт. Физиологические артефакты: – электрокардиография; – реоэнцефалография; – электромиография; – кожно-гальваническая реакция; – электроокулография. Смешанные артефакты – артефакты от искусственного биологического стимулятора

Вывод (выделение синдрома): фокальное продолженное замедление, спровоцированное нарушением биоэлектрической активности большого пула нейронов. Заключение (диагностика): вероятно, имеет место объемное поражение (инфаркт, опухоль) данной области. Пример 3. У ребенка выявляются высокоамплитудные комплексы острая–медленная волна, возникающие внезапно, частотой 3 Гц, амплитудой до 400 мкВ, диффузно выраженные в отведениях, продолжительностью до 3 с,

усиливающиеся по индексу при проведении пробы с гипервентиляцией. Ход диагностического поиска. Предпосылки (группа ЭЭГ-симптомов): комплексы острая–медленная волна – группа эпилептиформной активности. По пространственной характеристике – генерализованная, так как выявлена по всем отведениям, по временной характеристике – непостоянная: < 3 с – вспышка. Усиливается при провокации гипоксии. Вывод (выделение синдрома): генерализованная эпилептиформная активность в виде вспышек частотой 3 Гц. Заключение (диагностика): вероятно, имеет место эпилепсия (возможно идиопатическая или условно-симптоматическая). Заключение Таким образом, предпринята попытка усовершенствовать технологию проведения ЭЭГ-исследования в условиях клинической практики для дальнейшего улучшения общего лечебно-диагностического процесса. Современное исследование ЭЭГ может с успехом применяться в практике невролога для первичной и скрининговой диагностики различных процессов, связанных с патологией головного мозга, фактически занимая такое же место, которое занимает метод электрокардиографии в современной клинике сердечнососудистых заболеваний.

с т а т ь и

Локализация

1. Гуляев С.А., Архипенко И.В. и др. Электроэнцефалография в диагностике заболеваний нервной системы. Владивосток: Изд-во ДВГУ, 2012. 200 с. 2. Жирмунская Е.А., Лосев В.С. Системы описания и классификации электроэнцефалограмм человека. М.: Наука, 1984. 200 с. 3. Зенков Л.Р. Электроэнцефалография

с элементами эпилептологии. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 1996. 4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия: атлас электро-клинической диагностики. М.: Альварес Паблишинг, 2004. 440 с. 5. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю. Принципы диагностики и лечения эпилеп-

О р и г и н а л ь н ы е

Л И Т Е Р А Т У Р А сии в педиатрической практике. М., 2009. 43 с. 6. Luders H., Noachtar S. (eds.) Atlas and Classification of Electroencephalography. Philadelphia: WB Saunders, 2000. 208 p. 7. Penfield W., Jasper H. Epilepsy and the Functional Anatomy of the Human Brain. Boston: Little, Brown & Co, 1954. 469 p.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 41

04.03.2014 14:18:03

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Атипичный аутизм у детей: особенности соматоневрологического статуса и амбулаторного наблюдения врачом общепедиатрического профиля М.Ю. Бобылова1, И.В. Винярская2, К.Ю. Быстрова3, Ю.К. Нароваткина4 1ООО

«Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва; 2ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва; 3ГКУ «Первомайский детский дом-интернат для умственно отсталых детей», Кострома; 4НОУ «Школа Святого Георгия», Москва Контакты: Мария Юрьевна Бобылова mariya_bobylova@mail.ru Расстройства аутистического спектра у детей привлекают все большее внимание врачей общей практики, что обусловлено уточнением диагностических критериев и признанием факта существования атипичного аутизма, который является синдромом многих заболеваний. Авторы подробно рассматривают теории происхождения аутизма, клинические проявления атипичного аутизма, в том числе возможные неврологические и соматические нарушения. Отдельное внимание уделено связи аутистического расстройства и эпилепсии или эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме. Сделан акцент на необходимости междисциплинарного подхода и взаимодействия клиницистов различных специальностей при лечении пациентов с аутистическим расстройством. Ключевые слова: аутизм, атипичный аутизм у детей, патогенез, клинические проявления, эпилепсия, эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме, лечение

ATYPICAL AUTISM IN CHILDREN: THE SPECIFIC FEATURES OF THEIR SOMATIC AND NEUROLOGICAL STATUS AND OUTPATIENT FOLLOW-UP BY A GENERAL PEDIATRICIAN M.Yu. Bobylоva1, I.V. Vinyarskaya2, K.Yu. Bystrova3, Yu.K. Narovatkina4 1Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow; 2Children’s Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 3Pervomaisk Home for Mentally Handicapped Children, Kostroma; 4St. Georg’s School, Moscow Autism spectrum disorders in children are attracting the increasing attention of general practitioners, which is due to the specification of diagnostic criteria and to the recognition of the fact that there is atypical autism that is a syndrome of many different diseases. The authors consider in detail the theory of autism and the clinical manifestations of atypical autism, including possible neurological and somatic disorders. Individual attention is placed on the association of autistic disorder with epilepsy or epileptiform activity on the electroencephalogram. An emphasis is made on the need for an interdisciplinary approach and on the interaction of clinicians of different specialties when treating patients with autistic disorder. Key words: autism, atypical autism in children, pathogenesis, clinical manifestations, epilepsy, epileptiform activity on the electroencephalogram, treatment

О б з о р ы

л е к ц и и

Расстройства аутистического спектра у детей привлекают все большее внимание врачей общей практики, что обусловлено уточнением диагностических критериев и признанием факта существования атипичного аутизма, который является синдромом различных заболеваний [15] и, в отличие от первичного аутизма, сопровождается снижением интеллекта, эпилепсией и очаговыми неврологическими симптомами [4]. В данной статье представлен более широкий взгляд на аутизм (выходящий за пределы исключительно психиатрической патологии), принимающий

во внимание прежде всего status praesens пациента в целом, с акцентом на неврологические симптомы, поскольку именно они являются свидетельством неблагополучия функционирования нервной системы. Актуальность проблемы обусловлена следующими фактами: 1) первичная диагностика аутизма слабо развита, так как врачи первичного звена – участковые педиатры и неврологи – не распознают симптомы данного заболевания и своевременно не направляют ребенка к психиатру для получения специализированной помощи;

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 42

04.03.2014 14:18:03

2014

4 1

зи, нейромедиаторы, миграцию и дифференциацию клеток [35, 45]. Магнитно-резонансная томография и морфологические исследования при аутизме На макроуровне выявляют увеличение объема и веса головного мозга [20, 51], гипотрофию мозжечка [24]. Исследование большой выборки больных аутизмом с применением метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявило высокую частоту аномалий головного мозга (48 %), в том числе нарушение серо-белой демаркации, расширение пространств Вирхова–Робена, аномалии височной доли [25] и мозолистого тела, полимикрогирию [58]. Однако до сих пор МРТ не включена в стандарты исследования пациентов с аутизмом.

л е к ц и и

Течение аутизма По мнению большинства авторов, первые симптомы аутизма появляются в 12–18 мес [1, 13] и включают регресс развития и кататонические явления [15]. Дебют атипичного аутизма, по данным Н. В. Симашковой (2006), в 86 % случаев бывает аутохтонным (без явных провоцирующих факторов), в 9 % – соматогенно обусловленным, в 5 % – психогенным [15]. В качестве психогенных факторов нередко выступает стресс при отлучении от груди, отъезде родителей на отдых (когда ребенка оставляют с бабушкой), при перемене места жительства или нарушении режима (часто также при поездке на отдых, в частности на море). Соматогенной провокацией обычно служат тяжело протекающие интеркуррентные инфекции, вакцинация, начало посещения детского дошкольного учреждения, а также острые травмы и оперативные вмешательства, требующие госпитализации. Течение аутизма характеризуется четкой стадийностью [15]: I – стадия психоза – продолжается 1–6 мес, проявляется отрешенностью, самоизоляцией, угасанием эмоций, снижением общей активности, остановкой развития; II – стадия регресса – продолжается 6–12 мес, сопровождается дальнейшим снижением активности, нарастанием глубины аутизма, утратой речи, навыков самообслуживания, опрятности, поеданием несъедобных объектов (синдром Пика). Особенно выражены двигательные стереотипии: больные вытягивают пальцы рук и сжимают их в кулак, закладывают один палец на другой, быстро выбрасывают пальцы вперед, сжимают их в кулаки, поднимают руки на уровне плеч или держат высоко над головой. Возвращаются свойственные более ранним этапам развития примитивные жесты в виде атетоза пальцев. Больные периодически напрягают мышцы туловища, прижимая к нему согнутые в локтевых суставах руки, затем взмахивают рука-

О б з о р ы

2) ребенок с аутизмом имеет ряд особенностей соматического и неврологического статуса, поэтому помимо систематического наблюдения психиатра он должен получать квалифицированную помощь других специалистов, заключающуюся как в обследованиях, так и в лечении; 3) аутизм – сложное расстройство психического развития, требующее междисциплинарного подхода, взаимодействия и взаимопонимания врачей различных специальностей. Аутизм – нарушение развития, характеризующееся регрессом речи, общения и социальных взаимодействий, сопровождающееся стереотипным поведением. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, атипичный аутизм – общее расстройство развития, которое отличается от аутизма либо возрастом начала, либо клиническими проявлениями заболевания. По данным крупных популяционных исследований, распространенность аутизма составляет 1 на 100 детей. У мальчиков аутизм встречается в 4 раза чаще [21, 23, 42]. Аутизм – полиэтиологичное состояние. Этиология первичного аутизма остается неизвестной, предполагается роль наследственности и влияние средовых факторов [1, 17]. Вторичный аутизм могут вызвать различные факторы, нарушающие созревание синапсов в пренатальном и раннем постнатальном периодах (вирусы, радиация, травма, хроническая внутриутробная гипоксия и острая асфиксия, интоксикация) [18, 29]. Риск аутизма повышается также с увеличением возраста отца на момент зачатия [48]. Генетические и хромосомные синдромы составляют 25–50 % в структуре этиологических факторов аутизма, причем чем тяжелее аутизм, тем более вероятно, что он имеет генетическую природу [40, 53]. В частности, аутизм отмечается у 25–47 % больных синдромом фрагильной Х-хромосомы, у 5–10 % больных синдромом Дауна, у 16–48 % больных туберозным склерозом. Также аутизм характерен для синдромов Ангельмана, Жуберта, Коэна, эпилептических энцефалопатий, особенно синдрома Веста [59]. При осмотре в 15–20 % случаев можно выявить стигмы дизэмбриогенеза, указывающие на нарушение внутриутробного развития и синдромальный характер аутизма [46]. Однако у большинства детей фенотип нормальный. Основная патогенетическая гипотеза объясняет аутизм снижением или повышением активности функциональных связей и их нейрональной синхронизацией, что вызывает социальные, коммуникативные, когнитивные и сенсомоторные нарушения [14, 36]. Аутизм – генетически гетерогенное состояние с полигенным наследованием. Основные мутации выявлены в генах, которые кодируют синаптические свя-

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 43

04.03.2014 14:18:03

ми, как крыльями, потирают кисти друг о друга. При этом регресс не затрагивает крупную моторику; III – кататоническая стадия (от 1,5 до 2 лет) – характеризуется «смягчением» симптомов аутизма, появлением кататонических расстройств в форме двигательного возбуждения с манежным бегом, кружениями, раскачиваниями по диагонали или из стороны в сторону в положении стоя, сидя и лежа. Больные импульсивно прыгают, бегают по мебели, карабкаются наверх. При этом сохраняются негативизм и стереотипии. По завершении III стадии наблюдается постепенное улучшение. Сохраняются гиперактивность в сочетании с импульсивностью, психопатоподобные и неврозоподобные (в виде примитивных навязчивостей) расстройства. Развитие возобновляется. Появляется реакция на окружающих, на обращенную речь, формируются навыки опрятности. При эмоциональном напряжении ребенок может неожиданно произносить отдельные слоги, слова, словосочетания (в тех случаях, когда в обычной ситуации данная речевая продукция отсутствует). Диссоциированная задержка психического развития сохраняется у 1/3 детей, по данным Н.В. Симашковой (2006), они обучаются в школах коррекционного вида. Остальные 2/3 больных остаются необучаемыми, прежде всего в связи с отсутствием связной речи и невозможностью выполнять инструкции. В пубертатном возрасте дети обычно переносят обострение, менее продолжительное и глубокое, однако приводящее к снижению социализации.

О б з о р ы

л е к ц и и

Клинические проявления аутизма Более подробно рассмотрим отдельные, наиболее значимые, симптомы аутизма [3, 14]. Ограничение зрительного контакта, отсутствие подражания и отклика на имя. В норме привлечь внимание грудного ребенка трудно, особенно надолго, так как функция внимания до 1 года еще не сформирована. Критерий диагноза «аутизм» в возрасте до 1 года – отсутствие реакции на свое имя. Заподозрить аутизм позволяет не само по себе игнорирование или кратковременный интерес к предъявляемой игрушке или звуку, а отсутствие интереса к другому человеку [52]. В норме ответная реакция ребенка (когда взрослый показывает ему какой-то предмет и говорит о нем) появляется в возрасте 8–16 мес. В возрасте 8–10 мес ребенок улавливает направление, куда смотрит взрослый. В 10–12 мес ребенок может быть занят собственной деятельностью, но боковым зрением следит за взрослым. В 12–14 мес появляется указательный жест, а в процессе игры ребенок периодически оглядывается на взрослого. В 14–16 мес ребенок способен усвоить навыки обращения с предметом, например научиться тянуть машину за веревку. Все эти навыки возникают на основе социального кон-

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

такта, у детей с аутизмом они не формируются или не используются [65]. Задержка навыков игры. Для формирования навыков игры необходимо сенсорно-моторное и конструктивное воображение. Игра начинает формироваться у детей с 4 мес. В 12–14 мес в норме уже сформирована достаточно сложная игровая деятельность. В 16– 18 мес появляется, а затем все более усложняется воображаемая игра. Бедность игры или ее задержка, игра как аутостимуляция – характеристики дисфункции сенсорно-моторной стадии игры, которые также служат критерием аутизма. У некоторых детей с аутизмом игра может быть развитой, но ее качество существенно отличается от игры обычного двухлетнего ребенка: менее заметна цель, несложный сюжет и мало воображаемых символов. Для детей с аутизмом более типична ритуальная или стереотипная игра (постукивания, выкрики). Эти дети предпочитают играть в одиночестве. Ребенок не направляет взгляд на объект своей игры, смотрит на него боковым зрением, во время игры не отзывается на имя и не стремится к взаимодействию с другими людьми или избегает его. Нарушение коммуникации. Способность придумать, захотеть и согласовать с окружающими свои желания начинает развиваться в возрасте 3–4 лет и позволяет ребенку соотносить свои потребности с интересами других людей. Дефицит мышления в этой области приводит к нарушению общения и социального поведения, что объясняют гипофункцией миндалевидного тела и нарушением восприятия эмоций [41]. Дизэкзекутивное поведение. Планирующая функция играет важнейшую роль в интеграции целенаправленного действия, особенно в новых или сложных ситуациях. На структурном уровне ее осуществляют четыре лобно-подкорковые связи. Дорсолатеральный префронтальный путь связан с дисфункцией планирования; вентромедиальный – с нарушением мотивации, а медиальный и латеральный орбитофронтальные пути отвечают за регуляцию аффектов и социального поведения соответственно [19, 30]. Нарушение планирующей функции сопровождается нарушением праксиса. Страдает способность гибко переключаться между различными вариантами поведения. Планирующая функция отвечает за соблюдение правил поведения и является речевым предшественником действия. Задержка речевого развития. Аутизм можно заподозрить, если к 2 годам ребенок не использует речь для общения. Обычно лепет появляется к 6 мес, слоговая речь формируется к 10–12 мес. Для аутизма характерны задержка речевого общения между ребенком и родителями, позднее начало лепета, отсутствие указательного жеста, кивков, отрицательного мотания головой. Особенности речевого развития – от-

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 44

04.03.2014 14:18:04

2014

4 1

Атаксия при аутизме имеет корковое, а не мозжечковое происхождение. Она ассоциирована с низким мышечным тонусом, который вызывает нарушение равновесия и координации и формирует неправильную походку.

л е к ц и и

Особенности соматического статуса при аутизме Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Первые симптомы возникают в возрасте 1– 4 мес: ребенок становится беспокойным, «заходится в плаче», при этом отмечается повышенное газообразование, расстройство стула. Обычно диагностируют колики, дисбактериоз, лактазную недостаточность. В более старшем возрасте характерны функциональные нарушения ЖКТ: боли в животе, хронический запор или диарея (с частично непереваренной пищей в стуле), метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс. Встречаются рефлюкс-эзофагит I или II степени, хронические гастрит и дуоденит. Низкая активность ферментов, разлагающих углеводы, описана у половины детей с аутизмом. У 25 % больных повышается выделение желчи и поджелудочного сока после внутривенного введения секретина, что предполагает высокую чувствительность секретиновых рецепторов в поджелудочной железе и печени [26, 27]. Описаны нарушения флоры кишечника. Отсутствующие в норме неспоровые анаэробы, в частности Clostridium histolyticum, и микроаэрофильные бактерии у детей с аутизмом выявляются в большом количестве [56]. Наблюдается повышение бактериального эндотоксина в сыворотке [34]. Микроскопическими находками являются лимфоидная нодулярная гиперплазия тонкого и толстого кишечника, описаны случаи вторичного эозинофильного колита. Выявленная иммунопатология слизистой оболочки ЖКТ при аутизме легла в основу гипотезы об аутоиммунном повреждении кишечника, и в частности Мейснерова и Ауэрбахова сплетений, которые функционируют за счет выброса серотонина [26]. Суть гипотезы заключается в том, что перекрестные антитела взаимодействуют с серотониновыми рецепторами центрального происхождения; однако это не объясняет других изменений в головном мозге, выявленных при аутизме. Неудивительно, что в некоторых случаях соблюдение диеты улучшает поведение ребенка. Однако достоверных исследований взаимосвязи аутизма и дисфункции ЖКТ не проводилось. Нарушения обмена веществ. При аутизме нарушен баланс гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Зарегистрирована чрезмерная реакция эндокринной системы на инсулиновый стресс. После вызванной введением инсулина гипогликемии происходит более медленное, чем в норме, восстановление уровня глю-

О б з о р ы

сутствие отклика на имя, невозможность диалога при сформированных навыках устной речи – говорят о нарушении восприятия речи. Обычно ребенку трудно понять вопрос, с которым обращается к нему взрослый. Эхолалия. У детей 2-летнего возраста в норме можно отметить повторы последнего слова или нескольких слов услышанного предложения. Эта стадия быстро проходит у здорового ребенка, однако персистирует у детей с аутизмом. Пациенты с аутизмом повторяют не только слово, но и услышанную интонацию. У 25–30 % детей характерен регресс устной речи в возрасте от 1 до 2 лет [43, 44]. Обычно родители утверждают, что ребенок прекрасно развивался, а затем внезапно перестал говорить или общаться. Однако подробный сбор анамнеза выявляет особенности развития речи и невербального общения еще до начала регресса [54, 64]. Эмоции. Дети с аутизмом малоэмоциональны, редко улыбаются, мимика и жесты обеднены и, как правило, не используются в контексте смысла беседы. Характерно нарастание клинической симптоматики (нервозность, стереотипии, гипер- или гипоактивность) при нарушении привычного распорядка. У ребенка с аутизмом отмечается неспособность справиться с изменениями окружающего мира, неприязнь к новизне. Характерна фиксация на определенных предметах или действиях (ребенок потряхивает руками, теребит предметы). У некоторых детей отмечается сверхценный интерес (например, поезда, солнечная система, динозавры и т. д.). Застревания, стереотипии, ритуалы. Эти явления могут отмечаться не только при аутистическом расстройстве, но и при других нарушениях развития, к которым относятся умственная отсталость и различный сенсорный дефицит, хромосомные и генетические синдромы, эпилепсия, особенно синдром Веста. Сенсорные расстройства (слуховые, зрительные, тактильные и вкусовые) и двигательные нарушения (диспраксия, гипотония мышц, дистония, атаксия). Эти явления связаны с дисфункцией соответствующих зон коры большого мозга. Особенностями зрительных нарушений при аутизме признаны извращение цветового восприятия, снижение зрительного слежения. Пациенты с аутизмом фиксируются на деталях при обработке информации и не схватывают целого, в результате представления фрагментарны и хаотичны [37]. Диспраксия – трудность планирования последовательности координированных движений. При аутизме отмечается диспраксия речи, языка (нарушение глотания и жевания), мелкой моторики (почерк, захват карандаша), нарушение пространственных представлений, равновесия. В результате ребенок с аутизмом выглядит неловким, во время бега задевает предметы, не может поймать мяч.

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 45

04.03.2014 14:18:04

О б з о р ы

л е к ц и и

козы, более быстрый выброс кортизола и соматотропина. Также выявлен низкий уровень инсулиноподобного фактора роста 1 в спинномозговой жидкости [50]. Нарушения обмена нейромедиаторов [11] настолько очевидны, что до недавнего времени ведущая гипотеза происхождения аутизма гласила, что он является нейромедиаторным расстройством. При аутизме выявляют как повышение, так и понижение уровня различных нейромедиаторов. Синтез серотонина снижен по сравнению с нормой, в то время как уровень его предшественника – свободного триптофана – в плазме крови повышен на 30–50 %. Выявлены аутоантитела к рецепторам серотонина и их низкая активность, приводящая к тому, что свободный серотонин не связывается рецептором [50]. У 30 % больных аутизмом выявляют повышение серотонина и снижение мелатонина. Мелатонин образуется из серотонина под действием нескольких ферментов шишковидной железы. Нарушением метаболизма мелатонина объясняют распространенные при аутизме нарушения сна – диссомнии и парасомнии. При изменении циркадного ритма под воздействием света и темноты ни у одного из пациентов с аутизмом не выявлен нормальный уровень мелатонина. Значительно повышен уровень бета-эндорфина. Изменена активность холинергических рецепторов: активность мускариновых холинорецепторов снижена на 30 %, а никотиновых – на 65–73 %. Снижена активность ферментов синтеза глутамата, выявлены нарушения на уровне глутаматных рецепторов AMPA-типа в мозжечке. Уровень глутамата в крови у пациентов с аутизмом значительно превышает норму [50]. Нарушение церебрального кровотока. Согласно одной из теорий, тромбоциты и сосудистый эндотелий вовлечены в каскад патофизиологических реакций при аутизме. При функциональной МРТ и позитронно-эмиссионной томографии, как правило, снижен мозговой кровоток в лобно-височных областях мозга, а в сером веществе повышено содержание жидкости. На этих данных (церебральный отек) базируется теория воспаления серого вещества при аутизме [55]. В нашей стране ввиду малодоступности функциональной нейровизуализации по инициативе родителей стало популярным проведение транскраниального дуплексного сканирования. Надо отметить, что провести это исследование ребенку с аутизмом без наркоза очень сложно, так как метод требует длительного тактильного контакта и сохранения неподвижной позы, а под наркозом, по нашему мнению, исследование теряет свое значение. В результате получены данные, которые не находят подтверждения в зарубежных источниках. В частности, при аутизме очень часто обнаруживаются особенности вертебробазилярного кровотока, а именно: гипоплазии одной или двух позвоночных артерий, повышение скорости кровотока

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

по вене Галена, косвенные признаки повышения внутричерепного давления. К сожалению, пока не проведена корреляция между этими находками и психологическими особенностями аутизма. Аутоиммунные реакции при аутизме. При аутизме выявлены различные аутоантитела к антигенам мозга, но результаты этих исследований часто противоречат друг другу. Кроме того, не ясно, являются ли антитела причиной аутизма или его следствием. D. L. Vargas et al. выявили активный воспалительный процесс в коре головного мозга, белом веществе и мозжечке в виде активации микроглии и астроглии, повышения уровня цитокинов (макрофагальный хемоаттрактантный белок (MCP-1) и фактор роста опухоли). Накопление макрофагов и моноцитов, отсутствие лимфоцитов и антител указывает на нейроиммунную реакцию. В цереброспинальной жидкости выявлено повышение уровня цитокинов (TNF-альфа, IL-6 и GM-CSF, IFN-гамма, IL-8, MCP-1). Эти изменения сопровождаются лимфопенией на периферии, неполной клеточной Т-активацией после стимуляции, уменьшением активности натуральных киллеров Тлимфоцитов, колебанием уровня иммуноглобулина в сыворотке, ростом числа моноцитов и нарушением соотношения Th1/Th2 с преобладанием Th2 без компенсаторного увеличения регулирующего цитокина IL-10 [2, 63]. Аналогичные изменения выявляются при неврологических расстройствах аутоиммунного характера, при которых поведенческие и когнитивные нарушения возникают вследствие аутоиммунной агрессии по отношению к собственным нейронам. В экспериментах на животных доказано, что аутоиммунные реакции в антенатальном и раннем постнатальном периодах могут вызывать отдаленные последствия в виде нарушения поведения и когнитивного дефицита [33]. На основании полученных данных была выдвинута теория, согласно которой внутриутробная вирусная инфекция нарушает толерантность иммунной системы при аутизме. Так, у детей с аутизмом выявлены серопозитивные антиядерные антитела, причем отмечена связь между семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний и тяжестью аутизма. Повышен уровень сывороточных антител к основному белку миелина. Вирусы BKV, JCV и SV40 значительно чаще выявляются у детей с аутизмом [33]. Характерны бактериальные и/или вирусные инфекции, нетипичные для детского возраста, слабо выраженная реакция Манту и низкая выработка антител при вакцинации, особенно к возбудителю коклюша (Bordetella рertussis). Показано, что в контрольной группе детей с нормальным развитием антитела после вакцинации против кори, краснухи и паротита выработались в 100 % случаев, а у детей с аутизмом антитела к вирусу краснухи

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 46

04.03.2014 14:18:04

2014

4 1

снижается уровень карнитина, повышается уровень лактата, аминотрансфераз, креатинфосфокиназы, аланина и аммиака [11, 63].

л е к ц и и

Эпилепсия и аутизм Повышение возбудимости нейронов головного мозга является своеобразным патогенетическим «перекрестком» между аутизмом и эпилепсией [49]. На анатомическом уровне этот «перекресток» соответствует, вероятно, структурам лимбической системы (миндалевидное тело и гиппокамп), которые представляют собой высокоэпилептогенные зоны [32]. При первичном аутизме эпилепсия и эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) не связаны с аутистическим процессом, а являются независимым состоянием [21, 63]. Наиболее часто в таких случаях встречаются идиопатические формы эпилепсии, такие как детская абсансная эпилепсия, роландическая и юношеская миоклоническая эпилепсии [32]. Наличие на ЭЭГ субклинической эпилептиформной активности может быть сопутствующим генетически детерминированным эпилептиформным феноменом, который требует лишь динамического наблюдения [7, 14]. При атипичном аутизме, который и рассматривается в рамках данной статьи, частота эпилепсии в среднем составляет 30 % [31, 32, 50]. При этом по мере взросления больных риск эпилепсии достигает 46 % [38]. Существует и обратная взаимосвязь – развитие 32 % детей с эпилепсией соответствует диагностическим критериям аутизма [31]. Эпилепсия чаще встречается у пациентов со средней или тяжелой формой аутизма и двигательными нарушениями [61]. Эпилептические приступы при аутизме могут быть разных типов. Чаще отмечаются фокальные приступы (особенно исходящие из коры височной доли) и инфантильные спазмы. У 46 % детей с инфантильными спазмами в катамнезе отмечаются проявления аутизма и интеллектуального дефицита, поскольку гипсаритмия представляет собой своего рода «когнитивный эпилептический статус» [32]. Дебют симптоматической фокальной эпилепсии (обычно височной или лобной) в младенческом возрасте также может стать причиной аутизма [57].

Продолженная эпилептиформная активность без эпилептических приступов при аутизме С введением в практику ЭЭГ-мониторинга ночного сна было выявлено большое число пациентов с эпилептиформной активностью, не сопровождающейся приступами. В результате сформировалась одна из популярных, но позднее не получивших подтверждения гипотез о том, что основная причина аутизма – эпилептическая активность на ЭЭГ [8, 10]. Тем не менее изучение взаимосвязи перманентных психических и поведенческих нарушений и постоянных разрядов

О б з о р ы

обнаружены у 73,3 %, паротита – у 53,3 %, кори – только у 50 % [33]. Факт вакцинации по времени нередко совпадает с дебютом аутистического регресса. Неудивительно, что многие родители связывают заболевание ребенка с прививкой. В поддержку этого мнения свидетельствует тот факт, что, несмотря на тщательно проведенную плановую вакцинацию, дети с аутизмом продолжают часто болеть и нередко повторно переносят заболевания, от которых они были привиты. Все эти факты, а также выявление в крови детей с аутизмом повышенного содержания ртути (многие вакцины приготовляют на основе солей ртути) стали причиной возникновения теории о том, что причиной аутизма может быть вакцинация. Эта теория была очень популярна в 70–80-е годы, поддерживаясь спекулятивными исследованиями, показывающими, что рост аутизма в развитых странах происходил параллельно с внедрением массовой вакцинации. В результате родители стали отказываться от прививок, и, к сожалению, это привело к росту заболеваемости дифтерией и полиомиелитом, закончившемуся не только инвалидизацией, но и рядом смертельных случаев. Поэтому в настоящее время в западных странах данная теория утратила свою популярность, и негативное отношение родителей к вакцинации изменилось. Открытие повышения уровня антител IgA и IgG к казеину и белкам гликогена у пациентов с аутизмом привело к целому ряду теорий возникновения и лечения аутизма, которые во многом перекликаются с теорией функциональных нарушений ЖКТ. В результате, по инициативе родителей больных детей, стала очень популярной безглютеновая и бесказеиновая диета, причем многие родители отмечают улучшение состояния детей. К сожалению, достоверных исследований влияния диеты на клинические проявления аутизма не проводилось. Дети с аутизмом относятся к группе часто болеющих. Окислительный стресс и аутизм. Теория происхождения аутизма в результате повреждения нейронов свободными радикалами в настоящее время утратила свою актуальность и может рассматриваться только в историческом аспекте. Нет сомнения, что свободные радикалы могут приводить к широкому диапазону психоневрологических расстройств, но эти реакции являются одними из звеньев метаболических нарушений при аутизме. Тем не менее при лечении поведенческих расстройств по-прежнему назначают антиоксиданты (глутатион, витамины А, C и E). Митохондриальные нарушения при аутизме. Нарушение процессов окислительного фосфорилирования при аутизме связано с высоким уровнем кальция, активностью митохондриальных переносчиков – аспартата-глутамата и скоростью окислительных реакций. У детей с аутизмом после интеллектуальной нагрузки

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 47

04.03.2014 14:18:04

О б з о р ы

л е к ц и и

локальной либо генерализованной эпилептической активности привело к открытию и пониманию механизмов эпилептических энцефалопатий, в чем значительную роль сыграли российские эпилептологи – К. Ю. Мухин [12] и В. А. Карлов [10]. Эпилептическая энцефалопатия – заболевание, основным или единственным проявлением которого служат устойчивые психические, когнитивные, коммуникативные нарушения, обусловленные эпилептическими разрядами в мозге, объективно регистрируемыми на ЭЭГ. Эпилептические энцефалопатии относят к фокальным и/или генерализованным симптоматическим либо предположительно симптоматическим эпилепсиям. Встречаются и идиопатические случаи. Эпилептические энцефалопатии составляют 1–3 % случаев эпилепсии детского, юношеского и молодого взрослого возраста. При отсутствии адекватной антиэпилептической терапии эпилептические энцефалопатии имеют тенденцию к прогрессированию с развитием тяжелой задержки речевого, психического развития, деменции, психозов, социальных расстройств. В.А. Карлов предложил выделить два типа эпилептической энцефалопатии. Эпилептическая энцефалопатия I типа возникает у детей с эпилептическими синдромами, характеризующимися прогрессирующими расстройствами когнитивной сферы, интеллекта, речи и других церебральных функций. Это так называемые катастрофические энцефалопатии. К ним относятся синдромы Отахара (наиболее ранняя форма), Веста, Леннокса–Гасто, тяжелая миоклоническая энцефалопатия раннего детского возраста, эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами. Эпилептическая энцефалопатия II типа (эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна, приобретенная эпилептическая афазия – синдром Ландау–Клеффнера, атипичная роландическая эпилепсия) сопровождается нарушениями речевого развития и поведения. В большинстве случаев позднее присоединяются эпилептические приступы. В 100 % случаев на ЭЭГ выявляется продолженная региональная и диффузная эпилептиформная активность типа доброкачественных эпилептиформных паттернов детства (ДЭПД) с резким нарастанием индекса в фазу медленного сна – до 85 % и более на пролонгированных эпохах записи. Несмотря на термин «доброкачественная», эпилептиформная активность типа ДЭПД у ряда детей может оказывать патологическое воздействие на когнитивные функции [10, 12]. Аутистический эпилептиформный регресс (АЭР), описанный в 1997 г. R.F. Tuchman и I. Rapin, представляет собой атипичный аутизм, причиной которого служит постоянная продолженная эпилептиформная активность на ЭЭГ вследствие незрелости мозга [62].

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Кроме аутизма данное состояние сопровождается трудностями формирования учебных навыков (дисграфия, дислексия, дискалькулия) и приступами в рамках неонатальных или фебрильных судорог, идиопатических эпилепсий и т. д. Заболевание дебютирует в возрасте 18–24 мес. Ребенок перестает реагировать на обращенную речь, теряет интерес к игрушкам и ролевым играм, присоединяются стереотипии, нарушения пищевого поведения, страх новизны. Нередко выявляются гиперактивность, агрессия и аутоагрессия [9]. Могут возникать редкие фокальные моторные и вторично-генерализованные судорожные приступы во сне. В бодрствовании могут отмечаться псевдогенерализованные приступы по типу негативного миоклонуса, атипичных абсансов [12]. Следует подчеркнуть, что у большинства пациентов с АЭР эпилептические приступы прекращаются на фоне приема антиэпилептических препаратов (АЭП) или самостоятельно исчезают с наступлением пубертата [12, 60]. Особой формой сочетания аутизма с постоянной эпилептиформной активностью является когнитивная эпилептиформная дезинтеграция. Л. Р. Зенков уделял большое внимание изучению этого состояния и, по аналогии с приобретенной эпилептической афазией Ландау–Клеффнера, определил его как «приобретенный лобный синдром», «приобретенный аутизм», «приобретенное эпилептическое нейропсихологическое и поведенческое расстройство». Также на фоне продолженной эпилептиформной активности при полном отсутствии приступов описано развитие острых психозов (депрессивных, тревожных и шизофреноподобных), которые получили название «психотическая эпилепсия» [8, 9]. Эпилептиформная активность при аутизме локализуется в лобно-, центрально-височных областях, битемпорально, в затылочных отделах [7]. В случае ее обнаружения у пациентов с аутизмом перед врачом встают два вопроса. 1. Оказывает ли данная эпилептиформная активность влияние на развитие или усугубление симптомов аутизма? 2. Является ли она генетически детерминированным ЭЭГ-маркером незрелости головного мозга у ребенка с аутизмом? В первом случае важно назначение антиэпилептической терапии в целях блокирования постоянной продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ [2], тогда как во втором случае назначение АЭП бессмысленно в связи с отсутствием причинно-следственной связи между клинической картиной и данными ЭЭГ [13]. Такая ситуация особенно характерна для детей, в семьях которых были случаи идиопатической фокальной эпилепсии [7]. При доказанном отсутствии эпилептических приступов и неврологиче-

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 48

04.03.2014 14:18:04

2014

по симптоматическому принципу, учитывая выраженность агрессии, аутоагрессии, возбуждения, тревожности, нарушения сна, ритуалов и стереотипий, снижение способности к обучению и социальным взаимодействиям. Многими авторами отмечены различия в лечении взрослых и детей. Так, у детей эффективность лечения, как правило, выше, побочные эффекты выражены меньше, реже отмечаются нейролептические реакции в виде дискинезий. Также следует заметить, что ответ на один и тот же препарат может быть совершенно разным у детей с одинаковой клинической картиной. Все это приводит к необходимости индивидуального подбора препаратов [3]. Альтернативные методы лечения существуют, но могут вызывать опасные последствия, а эффективность этих методов не доказана. Авторы, которые предлагают собственные методы лечения, не всегда имеют медицинское образование и, соответственно, не могут правильно оценить состояние ребенка. К таким способам лечения относятся внутривенное введение секретина, метод Томатиса (обучение с помощью наушников), назначение больших доз мелатонина. Следует предупреждать родителей о том, что «альтернативные методы лечения», разработанные без понимания патогенеза аутизма, могут оказаться потенциально опасными. Однако решение о лечении всегда остается за родителями, поскольку они являются официальными представителями ребенка и полностью отвечают за него. Именно поэтому диагностику и ведение ребенка с аутизмом, как с любым другим заболеванием, следует осуществлять очень аккуратно, придерживаясь правил этики и деонтологии [16].

л е к ц и и

Заключение Аутизм – психическое расстройство, для опытного детского психиатра его диагностика не представляет затруднений. Катанамнестически, анализируя амбулаторные карты детей с уже установленным диагнозом аутистического расстройства, очень часто можно увидеть, что невролог в процессе консультации описывает симптомы аутизма, но в заключении указывает «неврологически здоров» или «синдром гиперактивности с дефицитом внимания». Формально, с точки зрения невролога, такой ребенок действительно неврологически здоров. У него нет очаговых неврологических симптомов, у него живой взгляд, у него даже есть активный словарный запас – все это явно исключает неврологическое заболевание. Другое дело, что произносимые ребенком слова не соответствуют ситуации, он не отвечает на вопросы, не смотрит в глаза врача, активно сопротивляется осмотру, иногда даже убегает и прячется под стол или кушетку. Нельзя сказать, что такой ребенок развивается по возрасту. Для завершения диагностики невролог не должен стесняться признать свою некомпетентность

Особенности наблюдения и лечения детей с аутизмом Дети с аутизмом помимо наблюдения у психиатра должны получать консультацию и проходить необходимое обследование у педиатра, невролога, гастроэнтеролога и при необходимости других узких специалистов по крайней мере 1 раз в год для выявления сопутствующих проблем. Также необходим систематический контроль речи и навыков развития, которые осуществляют соответственно логопед-дефектолог и клинический психолог. В нашей стране ребенок может пройти комплексное обследование у всех указанных специалистов одновременно на психолого-медико-педагогической комиссии (ПМПК). Это единственный метод обследования, при котором свое мнение о состоянии здоровья и развитии высказывают коллегиально врачи (педиатр, невролог, психиатр) и педагоги, что, несомненно, значительно повышает качество рекомендаций. Многие родители сталкиваются с тем, что мнения специалистов часто противоречат друг другу, и это иногда полностью обесценивает консультацию и вызывает естественное недоверие к назначениям врача. Кроме того, диагноз врачей как таковой носит медицинский характер: родителям сообщают, как называется заболевание их ребенка, но редко дают практические рекомендации. Напротив, диагноз ПМПК имеет чисто практическое значение, так как несет много рекомендательной информации. У детей с аутизмом необходимо проводить контроль ЭЭГ-мониторинга (для выявления эпилептиформной активности и диагностики эпилептических приступов), корректировать нарушения сна и мониторировать побочные эффекты лекарств. Особое значение имеет систематическое обследование ЖКТ, учитывая нарушения аппетита и физического развития. Также для детей с аутизмом характерны симптомы соединительнотканной дисплазии, проявляющейся нарушением осанки, плоскостопием. Поэтому, с точки зрения педиатра, важно проводить лечебную физкультуру. С позиции психокоррекции, она также улучшает моторику и координацию [5]. Для оптимизации лечения интеркуррентных заболеваний необходимо помнить, что ребенок с аутизмом редко способен сформулировать свои жалобы, у него обычно снижена чувствительность к боли, проведение пальпации и аускультации затруднено в связи с поведенческими особенностями [47]. К сожалению, как специфические лекарства, так и унифицированная схема лечения аутизма отсутствуют. Все медикаментозные препараты подбирают

4 1

О б з о р ы

ских нарушений требуется динамическое наблюдение за психическим состоянием ребенка и его неврологическим статусом, проведение в динамике видео-ЭЭГмониторинга с обязательным включением сна [6, 7].

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 49

04.03.2014 14:18:04

и дать направление на рутинное неврологическое обследование и дальнейшее наблюдение у клинического психолога и детского психиатра. Очень важно сообщить об этом родителям аккуратно, чтобы не спровоцировать у них обиду, но мотивировать их закончить диагностику и оказать ребенку квалифицированную помощь. По статистике, у детей до 3 лет около 20 % случаев аутизма остаются недиагностированными, а в 50 % случаев диагноз снимают к 7 годам в связи с компенсацией аутизма [28]. Эти данные показывают, насколько важна аккуратность трактовки состояния ребенка при первичном обращении [44]. Очень часто вместо аутизма дошкольникам диагностируют синдром гиперактивности с дефицитом внимания [22], по данным V.K. Jensen et al. (1997), это происходит в 74 % случаев [39]. Мы категорически не рекомендуем придерживаться выжидательной тактики, основанной на невмешательстве, так как без специализированной помощи у детей с аутизмом невозможно развитие речи, навыков общения и социальной адаптации. Лечение, начатое в максимально ранние сроки, в сочетании с пове-

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

денческой терапией и развивающими занятиями, способствует восстановлению речи и когнитивных навыков. Реабилитационная программа должна включать комплекс мероприятий, осуществляемых группой специалистов различного профиля (врачами, психологами, логопедами, дефектологами, музыкальными работниками, инструкторами лечебной физической культуры и др.) при соблюдении принципов непрерывности и преемственности [15]. Раннее выявление атипичного аутизма в детском возрасте с правильной и своевременной постановкой нозологического диагноза и безотлагательное проведение коррекционных мероприятий с применением эффективных современных методов фармакотерапии и реабилитации позволяет достичь положительных результатов в восстановлении речи, навыков опрятности, улучшении моторики, развитии эмоциональной сферы. Это способствует частичному преодолению задержки психического развития, возможности начала обучения в школе, т. е. приводит к улучшению коммуникации, социализации и бытовой адаптации.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О б з о р ы

л е к ц и и

1. Башина В.М. Аутизм в детстве. М.: Медицина, 1999. 240 с. 2. Башина В.М., Козлова И.А., Клюшник Т.П. и др. Повышение уровня аутоантител к фактору роста нервов в сыворотке крови детей, больных шизофренией. Журн невропатол психиатр 1997;97(1):47–51. 3. Башина В.М., Козлова И.А., Ястребов В.С. и др. Организация специализированной помощи при раннем детском аутизме. Методические рекомендации. М., 1989. 26 с. 4. Башина В.М., Красноперова М.Г., Симашкова Н.В. Классификация расстройств аутистического спектра у детей. Аутизм и нарушения развития 2003:(2);2–9. 5. Башина В.М., Симашкова Н.В. Лечение и реабилитация больных аутизмом в детстве. В кн.: Материалы XIII съезда психиатров России. М., 2000. С. 113–4. 6. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Холин А.А. Эпилепсия и аутизм. Вестн эпилептологии 2012;(1):12–20. 7. Глухова Л.Ю. Аутистический эпилептиформный регресс. Вестн эпилептологии 2012;(1):3–12. 8. Зенков Л.Р., Константинов П.А., Мясников В.Н. и др. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии и их лечение. Журн неврол психиатр 2004;104(4):30–8. 9. Зенков Л.Р., Константинов П.А., Ширяева И.Ю. и соавт. Психические и поведенческие расстройства при идиопатических эпилептиформных фокальных разря-

дах. Журн неврол психиатр 2007;107(6):39–49. 10. Карлов В.А. Эпилептическая энцефалопатия. Журн неврол психиатр 2006;106(2):4–12. 11. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. М.: Литтерра, 2011. 352 с. 12. Мухин К.Ю. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция и схожие синдромы. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 396–426. 13. Никольская О.С., Баенская Е.Р., Либлинг М.М. Аутичный ребенок. Пути помощи. М.: Теревинф, 2010. 288 с. 14. Ноговицын В.Ю., Нестеровский Ю.Е., Осипова Г.Н. и др. Эпилептиформная активность у детей без эпилепсии: клиникоэлектроэнцефалографические корреляции. Журн неврол психиатр 2006;(6):42–6. 15. Симашкова Н.В. Атипичный аутизм в детском возрасте. Автореф. диc. ... д-ра мед. наук. 2006. 44 с. 16. Симашкова Н.В. Новые подходы к проблеме атипичного аутизма. В кн.: Материалы XIV съезда психиатров России. М., 2005. С. 223. 17. Симашкова Н.В., Якупова Л.П., Башина В.М. Клинические и нейрофизиологические аспекты тяжелых форм аутизма

у детей. Журн невропатол психиатр 2006;106(7):12–9. 18. Abrahams B.S., Geschwind D.H. Connecting genes to brain in the autism spectrum disorders. Arch Neurol 2010;67(4):395–9. 19. Alvarez J.A., Emory E. Executive function and the Frontal Lobes: a meta-analytic review. Neuropsychol Rev 2006;16(1):17–42. 20. Bailey A., Luthert P., Dean A. et al. A clinicopathological study of autism. Brain 1998;121(Pt 5):889–905. 21. Baird G., Robinson R.O., Boyd S., Sharman T. Sleep electroencephalograms in young children with autism with and without regression. Dev Med Child Neurol 2006;48(7):604–8. 22. Barkley R.A. A critique of current diagnostic criteria for attention deficit hyperactivity disorder: clinical and research implications. J Dev Behav Pediatr 1990;11(6):343–52. 23. Baron-Cohen S. The autistic child’s theory of mind: а case of specific developmental delay. J Child Psychol Psychiatry 1989;30(2):285–97. 24. Bauman M., Kemper T.L. Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism. Neurology 1985;35(6):866–74. 25. Boddaert N., Zilbovicius M., Philipe A. et al. MRI findings in 77 children with nonsyndromic autistic disorder. PLoS One 2009;4(2):e4415.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 50

04.03.2014 14:18:04

2014

52. Rapin I., Tuchman R.F. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis. Pediatr Clin North Am 2008;55(5):1129–46. 53. Rauch A., Hoyer J., Guth S. et al. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A 2006;140:2063–74. 54. Richler J., Luyster R., Risi S. et al. Is there a 'regressive phenotype' of Autism Spectrum Disorder associated with the measles-mumpsrubella vaccine? A CPEA Study. J Autism Dev Disord 2006;36(3):299–316. 55. Silani G., Bird G., Brindley R. et al. Levels of emotional awareness and autism: an fMRI study. Soc Neurosci 2008;3(2):97–112. 56. Song Y., Liu C., Finegold S.M. Real-time PCR quantitation of clostridia in feces of autistic children. Appl Environ Microbiol 2004;70(11):6459–65. 57. Spence S.J., Schneider M.T. The role of epilepsy and epileptiform EEGs in autism spectrum disorders. Pediatr Res 2009;65(6):599–606. 58. Steiner C.E., Guerreiro M.M., Marquesde-Faria A.P. Brief report: acrocallosal syndrome and autism. J Autism Dev Disord 2004;34(6):723–6. 59. Stromme P., Mangelsdorf M.E., Scheffer I.E., Gecz J. Infantile spasms, dystonia, and other X-Linked phenotypes caused by mutations in Aristaless related homeobox gene, ARX. Brain Dev 2002;24(5):266–8. 60. Tuchman R., Cuccaro M., Alessandri M. Autism and epilepsy: historical perspective. Brain Dev 2010;32(9):709–18. 61. Tuchman R., Rapin I. Epilepsy in аutism. Lancet Neurol 2002;1(6):352–8. 62. Tuchman R.F., Rapin I. Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics 1997;99(4):560–6. 63. Vargas D.L., Nascimbene C., Krishnan C. et al. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol 2005;57(1):67–81. 64. Werner E., Dawson G. Validation of the phenomenon of autistic regression using home videotapes. Arch Gen Psychiatry 2005;62(8):889–95. 65. Zwaigenbaum L., Bryson S., Rogers T. et al. Behavioral manifestations of autism in the first year of life. Int J Dev Neurosci 2005;23(2–3):143–52.

л е к ц и и

39. Jensen V.K., Larrieu J.A., Mack K.K. Differential diagnosis between attention deficit/hyperactivity disorder and pervasive developmental disorder-not otherwise specified. Clin Pediatr (Phila) 1997;36: 555–61. 40. Kaufman L., Ayub M., Vincent J.B. The genetic basis of non-syndromic intellectual disability: a review. J Neurodev Disord 2010;2(4):182–209. 41. Khetrapal N. The framework for disturbed affective consciousness in autism. Neuropsychiatr Dis and Treat 2008;4(3):531–3. 42. Kogan M.D., Blumberg S.J., Schieve L.A. Prevalence of parent-reported diagnosis of autism spectrum disorder among children in the US, 2007. Pediatrics 2009;124(5):1395– 403. 43. Lord C., Shulman C., DiLavore P. Regression and word loss in autistic spectrum disorders. J Child Psychol Psychiatry 2004;45(5):936–55. 44. Luyster R., Richler J., Risi S. et al. Еarly regression in social communication in autism spectrum disorders: a CPEA Study. Dev Neuropsychol 2005;27(3):311–36. 45. Matuszek G., Talebizadeh Z. Autism genetic database (AGD): a comprehensive database including autism susceptibility geneCNV’s integrated with known noncoding RNAs and fragile sites. BMC Med Genet 2005;10:102. 46. Miles J.H., Hillman R.E. Value of a сlinical morphology examination in autism. Am J Med Genet 2000;91(4):245–53. 47. Miles J.H., McCathren R.B., Stichter J., Shinawi M. Autism Spectrum Disorders. 2010. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1442/#autism-overview.REF. mcdougle.2005.1142. 48. Miller M.C. Older father, autistic child. Harv Ment Health Lett 2006;23(6):8. 49. Muller R.A., Shih P., Keehn B. et al. Underconnected, but How? A survey of functional connectivity MRI studies in autism spectrum disorders. Cereb Cortex 2011;21(10):2233–43. 50. Newschaffer C. Heritable and nonheritable risk factors for autism spectrum disorders. Epidemiol Rev 2002;24(2):137–53. 51. Piven J., Arndt S., Bailey J., Andreasen N. Regional brain enlargement in autism: a magnetic resonance imaging study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;35(4):530–6.

4 1

О б з о р ы

26. Buie T., Campbell D.B., Fuchs G.J. 3rd et al. Evaluation, diagnosis, and treatment of gastrointestinal disorders in individuals with ASDs: a consensus report Pediatrics 2010;125 Suppl 1:S1–18. 27. Buie T., Fuchs G.J. 3rd, Furuta G.T. et al. Recommendations for evaluation and treatment of common gastrointestinal problems in children with ASDs. Pediatrics 2010;125(1):19–29. 28. Chawarska K., Klin A., Paul R., Volkmar F. Autism spectrum disorder in the second year: stability and change in syndrome expression. J Child Psychol Psychiatry 2007;48(2):128–38. 29. Chelly J., Khelfaoui M., Francis F. et al. Genetics and рathophysiology of mental retardation. Eur J Hum Genet 2006;14(6):701–13. 30. Chow T.W., Cummings J.L. Frontalsubcortical circuits. In: Miller B.L., Cummings J.L. et al. The human frontal lobes: functions and disorders. New York: Guilford Press, 2007. P. 25–43. 31. Clarke D.F., Roberts W., Daraksan M. et al. The рrevalence of аutistic spectrum disorder in children surveyed in a tertiary care epilepsy clinic. Epilepsia 2005;46(12):1970–7. 32. Deonna T., Roulet-Perez E. Epilepsy and autistic disorders. In: Trimble M., Schmitz B. et al. The neuropsychiatry of epilepsy. 2nd ed. Cambridge University Press, 2011. P. 24–38. 33. Elliman D.A., Bedford H.E. Measles, mumps and rubella vaccine, autism and Inflammatory bowel disease: advising concerned parents. Paediatr Drugs 2002;4(10):631–5. 34. Emanuele E., Orsi P., Boso M. et al. Low-grade endotoxemia in patients with severe autism. Neurosci Lett 2010;471(3):162–5. 35. Freitag C.M., Staal W., Klauck S.M. et al. Genetics of autistic disorders: review and clinical implications. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19(3):169–78. 36. Gepner B., Feron F. Autism: a world changing too fast for a mis-wired brain? Neurosci Biobehav Rev 2009;33(8):1227–42. 37. Happé F., Frith U. The weak coherence account: detail-focused cognitive style in autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord 2006;36(1):5–25. 38. Hughes J.R., Melyn M. EEG and seizures in autistic children and adolescents: further findings with therapeutic implications. Clin EEG Neurosci 2005;36(1):15–20.

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 51

04.03.2014 14:18:04

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Энцефалит Кожевникова–Расмуссена. Описание клинического случая А.С. Котов1, И.Г. Рудакова1, К.Ю. Мухин2, М.Б. Миронов2, Н.Е. Кваскова2, А.А. Алиханов3 1Кафедра

неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 2ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва; 3ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва Контакты: Алексей Сергеевич Котов alex-013@yandex.ru Энцефалит Кожевникова–Расмуссена (ЭКР) – редкое воспалительное заболевание головного мозга, проявляющееся резистентной эпилепсией, односторонним прогрессирующим моторным дефицитом с контралатеральной атрофией гемисферы головного мозга. Авторы описывают клинические особенности, данные электроэнцефалографии и магнитно-резонансной томографии, динамику течения заболевания в течение 12 лет у пациента с ЭКР с дебютом во взрослом возрасте. Ключевые слова: энцефалит Кожевникова–Расмуссена, клинические проявления, данные электроэнцефалографии, нейровизуализация, диагноз, лечение

KOZHEVNIKOV–RASMUSSEN’S ENCEPHALITIS. A CASE REPORT A.S. Kotov1, I.G. Rudakova1, K.Yu. Mukhin2, M.B. Mironov2, N.E. Kvaskova2, A.A. Alihanov3 1Department of Neurology, Faculty for Graduate Training of Physicians, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; 2Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow; 3Russian Children’s Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, Moscow Kozhevnikov–Rasmussen's encephalitis (KRE) is a rare inflammatory brain disease characterized by severe intractable epilepsy and unilateral progressive motor defect associated with controlateral hemispheric atrophy. Authors described clinical features, electroencephalography and magnetic resonance tomography data and course of the disease during 12 years of patient with adult onset KRE. Key words: Kozhevnikov–Rasmussen's encephalitis, clinical manifestations, electroencephalography data, neuroimaging, diagnosis, treatment

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Энцефалит Кожевникова–Расмуссена (ЭКР) – прогрессирующий очаговый энцефалит – представляет собой хроническое заболевание головного мозга, вероятно, вирусной этиологии, проявляющееся фокальными моторными и миоклоническими приступами в сочетании с гемипарезом [5]. Первое описание ЭКР дано T. Rasmussen et al. в 1958 г. как «фокальные приступы, вызванные хроническим локальным энцефалитом» [13]. Этиология ЭКР до настоящего времени остается неизвестной. Согласно разным гипотезам, в основе заболевания лежит вирусная инфекция или аутоиммунное поражение с участием аутоантител и/или цитотоксических Т-лимфоцитов [6]. Подтверждением аутоиммунного компонента в патогенезе ЭКР служит обнаружение в сыворотке крови и ликворе больных аутоантител к глутаматным GluR2- и GluR3рецепторам [14, 15]. Впрочем, следует отметить, что последние выявляются и у пациентов с другими формами резистентной фокальной эпилепсии [12, 19]. Патоморфологическое исследование при ЭКР выявляет диффузную гипертрофию астроцитов, наиболее выраженную в глубоких слоях коры и в области

U-образных волокон, где она ассоциируется с вакуолярными изменениями и пролиферацией капилляров. Также определяются периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, столбчатая пролиферация микроглии и узелковый глиоз. Структурные изменения захватывают обычно только одно полушарие [9]. Заболевание в большинстве случаев начинается в детском возрасте, нередко дебюту предшествуют различные инфекции [4]. Развитие ЭКР у взрослых встречается реже. Тем не менее точка зрения на ЭКР как на драматический эпилептический синдром исключительно детского возраста является ошибочной [9, 11, 17]. Клиническим «ядром» ЭКР являются резистентные фокальные эпилептические приступы, исходящие, как правило, из одной гемисферы, а также гемипарез с нарушением двигательных функций. При магнитно-резонансном исследовании выявляются характерные изменения в виде локальной гиперинтенсивности белого вещества и инсулярной кортикальной атрофии. Электроэнцефалография (ЭЭГ) обнаруживает высокоамплитудную медленную активность в контралатеральном полушарии [6]. Приводим описание клинического наблюдения.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 52

04.03.2014 14:18:04

2014

4 1

н а б л ю д е н и я

имели место приступы неясного характера, сама пациентка амнезировала все произошедшее. После выписки имели место приступы замирания с гиперемией лица, подергиванием правого глаза, завершающиеся непроизвольным подъемом вверх правой руки. Продолжительность приступов – 1–2 мин. Постиктальный ступор. Перед приступами было специфическое ощущение кома в пищеводе и горле, глотательные движения. Также участились вторично-генерализованные тонико-клонические приступы (до 3 ежедневно), которые затем постепенно эволюционировали в височные синкопы. Этапы терапии антиэпилептическими препаратами (АЭП): после выписки из роддома назначен топирамат 200 мг/сут, затем добавлен вальпроат натрия 2500 мг/ сут, однако приступы оставались ежедневными. Топирамат заменен на леветирацетам 2500 мг/сут, что позволило в первый и единственный раз за все время болезни достичь полной клинической ремиссии на 6 мес, затем фокальные приступы возобновились, их частота начала нарастать. При добавлении карбамазепина 600 мг/сут отмечалось временное снижение частоты приступов. Осмотр 2006 г. (25 лет): получает леветирацетам 2500 мг/сут, вальпроат натрия 2400 мг/сут и карбамазепин 600 мг/сут. Неврологический статус: справа определяются парез VII и XII пар черепных нервов по центральному типу и оживление сухожильных рефлексов, больше в руке. Патологических стопных и кистевых рефлексов, атрофий и парезов нет. Амнестическая афазия (больная испытывает трудности в подборе слов), дислексия. Приступы в настоящее время представлены 5 типами. Состояние дереализации, ощущение déjà vu и нарушение ориентации в пространстве. Частота в среднем 1 раз в день. Соматосенсорные приступы с онемением пальцев правой руки и правой стороны лица. Частота в среднем 4–8 раз в день. Гемифациальные приступы с подергиванием правой щеки и перекосом лица вправо. Частота: несколько раз в месяц, нерегулярно. Комплексные парциальные приступы, начинающиеся с восходящего эпилептического ощущения с последующим замиранием, гиперемией лица, подергиванием левого глаза и непроизвольным подъемом правой руки вверх. Частота – до 3 раз в день, нерегулярно. Вторично-генерализованные судорожные приступы. Частота около 1 раза в месяц, нерегулярно. ЭЭГ: продолженное региональное замедление в ритме тета в левой лобно-центральной области (рис. 1). МРТ (2005 г.): практически все нижние отделы левой лобной доли вовлечены в процесс, релаксационными характеристиками которого являются незначительная пролонгация Т2-сигнала при изоинтенсивности

К л и н и ч е с к и е

Пациентка Ф. (32 года), дебют заболевания в 19 лет на фоне внутрисемейных конфликтов. Больная предъявляла жалобы на неопределенные ощущения: «что-то возникло у меня в голове», эпизоды déjà vu, трудноописуемые зрительные галлюцинации, вегетативные ощущения в виде жара и покраснения правой половины лица, иногда трудности в подборе слов. Подобные эпизоды повторялись практически ежедневно, по поводу чего пациентка получала вначале недифференцированную сосудистую терапию, затем вегетостабилизирующие и седативные препараты (был установлен диагноз «вегетоневроз»). На фоне проводимого лечения отмечалось некоторое субъективное улучшение. Проведенная в 22 года рентгеновская компьютерная томография (РКТ) головного мозга выявила незначительное расширение переднего рога левого бокового желудочка, что было расценено как локальная атрофия вещества головного мозга. Проведенная через несколько месяцев магнитно-резонансная томография (МРТ) обнаружила массивную зону гиперинтенсивного сигнала в Т2 и слабогипоинтенсивного в Т1 в области левой гемисферы перисильвиарно, преимущественно в лобной доле с распространением на глубинные отделы левой височной доли. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий выявило двустороннюю S-образную деформацию внутренних сонных артерий (ВСА) с формированием клинически значимого стеноза (> 75 %) левой BCA. Неврологический статус: незначительная моторная неловкость в правой руке с некоторым оживлением сухожильных рефлексов, эпизодические речевые нарушения по типу амнестической афазии. ЭЭГ: периодическое региональное замедление в ритме тета в передних отделах левой гемисферы. Было диагностировано хроническое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, назначены дезагреганты, сосудистые, нейрометаболические препараты, проводилось активное немедикаментозное лечение (без существенного эффекта). От оперативного вмешательства на BCA было решено воздержаться, учитывая непредсказуемый эффект в отношении приступов, которые были расценены как симптоматическая постинсультная эпилепсия. Назначен карбамазепин (препарат отменен самостоятельно в связи с аллергией). В 23 года у пациентки, находившейся на 4-м месяце беременности, возник эпизод повышения мышечного тонуса в левой руке с трансформацией в серию генерализованных тонико-клонических приступов с длительной утратой сознания. На 7-м месяце беременности произошел повторный генерализованный тонико-клонический приступ длительностью 2–3 мин, пациентка госпитализирована в акушерское отделение, где проведено успешное досрочное родоразрешение кесаревым сечением. В отделении

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 53

04.03.2014 14:18:04

н а б л ю д е н и я К л и н и ч е с к и е

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 1. ЭЭГ: продолженное региональное замедление в ритме тета в лобно-центральных отведениях слева на дезорганизованном фоне

Рис. 3. ВЭМ от 2007 г.: продолженное диффузное замедление в ритме дельта, максимально выраженное в передних отведениях слева

в Т1-взвешенном изображении и гиперденсивности в последовательности FLAIR. Диффузно-взвешенные изображения не обнаружили регионарных расстройств микроциркуляции. Субтотально вовлечены кора оперкулюма, включая его лобную и теменную части, и нижняя поверхность нижней лобной извилины. Кроме того, отмечается фрагментарное поражение верхней и средней височных извилин. Локализация зон поражения амбивалентна – изменения регистрируются как в подкорковых слоях белого вещества, так и в кортикальной пластинке (преимущественно). Явных объемных эффектов, рубцово-глиотических деформаций или какой-либо отчетливой перифокальной реакции не зарегистрировано. Кроме того, отмечается перивентрикулярная зона повышения Т2-сигнала по наружному контуру передних отделов тела левого бокового желудочка. По сравнению с данными РКТ и МРТ от 2004 г. обращает на себя внимание прогрессирующее изолированное расширение переднего рога левого бокового желудочка и прогрессирующая атрофия головки хвостатого ядра (рис. 2). Рекомендованная терапия: леветирацетам 3000 мг/ сут, карбамазепин 1500 мг/сут, клобазам 10 мг/сут, иммуноглобулин человеческий (октагам) 0,4 г/кг один раз в день – 5 инфузий, далее по 1 инфузии в месяц постоянно.

Осмотр 2008 г. (26 лет): получает леветирацетам 3000 мг/сут, карбамазепин 1500 мг/сут, клобазам 10 мг/ сут, октагам 0,4 г/кг 1 раз в месяц, преднизолон 80 мг/ сут (период снижения дозы). За истекший период отмечалось существенное снижение частоты приступов в начале приема клобазама, однако затем их частота вновь увеличилась. В настоящее время фокальные сенсорные и моторные приступы ежедневные, десятки в сутки, комплексные парциальные приступы и эпизоды déjà vu – нерегулярно, от нескольких раз в день до единичных за месяц, вторично-генерализованных приступов нет. Осенью 2007 г. отмечалась серия генерализованных судорожных приступов без полного восстановления сознания в межприступном периоде – судорожный эпилептический статус. АЭП и наркоз (с применением тиопентала натрия) – без эффекта, улучшение достигнуто при пульс-терапии метилпреднизолоном, затем пациентка переведена на пероральный преднизолон. На фоне этого лечения – прибавка в весе 25 кг, массивные отеки на ногах, повышение артериального давления. Неврологический статус – без изменений. МРТ головного мозга – без динамики. Видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ): в состоянии бодрствования на фоне диффузного замедления выявляется региональное в левой лобной области, периодически имеющее характер ритмического. В структуре продолженного регионального замедления в левой лобной области регистрируется региональная эпилептиформная активность в виде комплексов острая–медленная волна (рис. 3). Иммунологический анализ: увеличено относительное содержание Т-лимфоцитов. Вирусологическое обследование: в крови не обнаружено ДНК цитомегаловируса, вирусов герпеса I, II и IV типов, Эпштейна–Барр, в ликворе также не обнаружено ДНК вирусов герпеса I, II и IV типов. Осмотр 2009 г. (28 лет): после «обращения к ясновидящей», со слов матери, произошло временное прекраще-

Рис. 2. МРТ от 2005 г.: снижение объема передних отделов левой гемисферы с расширением переднего рога левого бокового желудочка

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 54

04.03.2014 14:18:04

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 4. МРТ от 20.09.13: расширение области патологических изменений, которая теперь вовлекает большую часть левой лобной и височной долей

н а б л ю д е н и я

Рис. 5. На ЭЭГ во время фокального приступа – диффузная медленная активность тета-, дельта-диапазона, перемежающаяся острыми волнами, с амплитудным акцентом по правым отведениям

Рис. 6. На интериктальной ЭЭГ – продолженное диффузное замедление в ритме тета

К л и н и ч е с к и е

ние всех видов приступов с появлением психических симптомов (беспокойство, чрезмерная агрессивность). Самостоятельно проведена постепенная отмена перорального преднизолона, начали снижение доз принимаемых АЭП. На этом фоне развилась серия комплексных парциальных приступов, перешедших в эпилептический статус. Пациентка госпитализирована в стационар, вновь проведена пульс-терапия метилпреднизолоном с переводом на пероральный преднизолон, начала принимать АЭП в прежней дозе. Больной было рекомендовано лечение иммуносупрессором такролимусом (програф), однако назначение препарата было отложено в связи с общим тяжелым состоянием пациентки, лейкопенией по данным клинического анализа крови и, что самое главное, невозможностью получить или приобрести препарат. Осмотр в 2013 г. (32 года): пациентка поступила в стационар в связи с учащением приступов. Каждые 5–7 мин отмечается покраснение лица, застывание, дистоническая установка или нерегулярные подергивания правой руки (иногда двигательная активность в руке минимальна и едва уловима) и правой щеки, отведение глазных яблок вверх и вправо с клоническим подергиванием. Во время приступов речь у пациентки отсутствует, произошедшее во время приступа пациентка частично амнезирует. Длительность приступов составляет от 5 до 30 с. Также, по словам родственников, несколько раз в день отмечаются более сильные приступы с полным отключением сознания, слюнотечением из угла рта, некоторые приступы сопровождаются хаотичной двигательной активностью. В случае если во время «сильных» приступов пациентка находится в вертикальном положении, она может упасть. Иногда во время таких приступов отмечается непроизвольное мочеиспускание. На момент осмотра пациентка получает терапию: леветирацетам 4000 мг/сут, окскарбазепин 1200 мг/сут, вальпроат натрия 1300 мг/сут, клобазам 15 мг/сут, преднизолон 5 мг/сут. МРТ демонстрирует отрицательную динамику по сравнению с предыдущими исследованиями (рис. 4). Во время регистрации рутинной ЭЭГ у пациентки начался фокальный приступ (рис. 5).

Следует отметить, что и ЭЭГ в интериктальном периоде также была изменена, хотя изменения менее выражены (рис. 6). Для облегчения состояния пациентки в дополнение к базовой терапии были назначены: – ежедневные внутривенные (в/в) инфузии вальпроата натрия по 1000 мг дважды в день (с учетом пер55

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 55

04.03.2014 14:18:04

орального приема общая суточная доза составила 3300 мг); – пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме: 1000 мг – 1000 мг – 500 мг – 500 мг – 250 мг – 250 мг; – диазепам 10 мг в/в капельно медленно на 50 мл физиологического раствора дважды в день. Однако существенного снижения частоты или тяжести приступов добиться не удалось, в связи с чем пациентка была переведена в реанимационное отделение для проведения управляемого наркоза пропофолом. После перевода в реанимационное отделение состояние пациентки неожиданно улучшилось. Можно предположить, что данный феномен объясняется, во-первых, делегированием обязанности давать пациентке пероральные препараты от ее родственников персоналу реанимационного отделения; во-вторых – достижением стабильной концентрации вальпроата в крови за счет применения инфузомата.

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Обсуждение Начало приступов на фоне стресса, а также их клинический полиморфизм и бессудорожный характер послужили причиной диагностических ошибок на начальных стадиях заболевания. В дальнейшем данные нейровизуализации в сочетании с доказанной патологией сосудов шеи и очаговыми неврологическими симптомами позволили, казалось, обоснованно установить диагноз сосудистого поражения головного мозга. Однако понятие «хроническое нарушение мозгового кровообращения» отсутствует в Международной классификации болезней 10-го пересмотра и является абсурдным, а постепенно возникшее и неуклонно прогрессирующее нарастание неврологического дефицита и частоты приступов нехарактерно для инсульта. Неправильная трактовка данных нейровизуализации служит косвенным подтверждением авторитетного мнения J. Von Oertzen et al., согласно которому врачи – интерпретаторы МРТ, не имеющие специальной подготовки в области эпилептологии, выдают неадекватные заключения больным с резистентной фокальной эпилепсией почти в 60 % случаев [18]. Диагноз ЭКР подтверждается характерными изменениями на МРТ в сочетании с резистентными эпилептическими приступами и гемипарезом, данными ВЭМ. Заболевание в данном случае протекает как мезиальная височная эпилепсия, что может встречаться у взрослых [11]. Увеличение уровня Т-лимфоцитов в крови пациентки служит косвенным подтверждением одной из гипотез патогенеза ЭКР, согласно которой в иммунных «атаках» на вещество головного мозга участвуют цитотоксические Т-лимфоциты [6]. В своем «классическом» варианте ЭКР дебютирует в детском возрасте и сочетается с epilepsia partialis

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

continua, впервые описанной А. Я. Кожевниковым в 1894 г. Дискуссии о ее нозологической принадлежности и таксономических взаимоотношениях с синдромом Расмуссена продолжаются и в настоящее время [1, 2, 5]. По данным F. Villani et al. (2006), проанализировавших истории болезни 7 пациентов с ЭКР, дебютировавшим во взрослом возрасте, можно выделить 2 фенотипа заболевания: эпилептический, проявляющийся фокальной моторной эпилепсией, и миоклонический, для которого характерен корковый миоклонус. Авторы отмечают прогрессирующую атрофию мозга и односторонний неврологический дефицит в обеих группах, однако пациенты с эпилептическим фенотипом отличаются более быстрым развитием патологических изменений [16]. Очевидно, что вышеописанный случай можно отнести к эпилептическому фенотипу ЭКР. Одной из отличительных особенностей ЭКР является абсолютная резистентность к терапии АЭП, что мы видим и в данном случае. Единственным радикальным методом лечения, способным остановить прогрессирование болезни, остается гемисферэктомия, которая обычно не применяется у взрослых, учитывая неизбежность грубого послеоперационного неврологического дефицита, а также более медленное прогрессирование церебральной атрофии [11]. Динамика изменений ЭЭГ, в том числе зарегистрированный в 2013 г. фокальный приступ, подтверждают тезис об эпилептическом фенотипе ЭКР у данной пациентки. Действительно, высокоамплитудная медленная активность, перемежаемая острыми волнами, типична для фокальных приступов, исходящих из височной доли мозга. Амплитуда иктальной активности на ЭЭГ выше в здоровом (в данном случае в правом) полушарии. Подобный феномен встречается при ЭКР, как уже отмечалось ранее, в том числе и нами [3, 6]. Предложенная ранее версия о том, что аномальная активность на ЭЭГ преобладает по амплитуде в контралатеральном полушарии из-за атрофии пораженной процессом гемисферы, в данном случае представляется сомнительной, так как во время интериктальной записи четкого амплитудного акцента в правых отведениях не выявляется. Другим объяснением может служить распространение патологического воспалительного очага на контралатеральное полушарие, что служит грозным предвестником неэффективности оперативного лечения ЭКР (однако в нашем случае вовлечения здорового полушария в патологический процесс, по данным МРТ, нет) [1]. Еще одной версией, объясняющей преобладание патологической активности над здоровым полушарием, может быть особенность распространения иктальной эпилептиформной активности. Как уже отмечалось выше, для развернутой стадии ЭКР характерна высокоам-

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 56

04.03.2014 14:18:04

плитудная медленная активность в контралатеральном полушарии [6]. Динамика изменений на МРТ – постепенное увеличение размеров и понижение плотности первичного инфекционного очага – полностью соответствует логике течения ЭКР [1]. Общепризнанных стандартов консервативной терапии ЭКР в настоящее время не существует [6]. По данным ряда публикаций, иммуноглобулины (ИГ) эффективны в лечении ЭКР у взрослых, в частности, Y. Hart et al. (1994) описывают улучшение у 8 из 9 пациентов с ЭКР, получавших человеческий ИГ. Оказывая иммуномодулирующий эффект, ИГ тормозят развитие аутоиммунного поражения головного мозга. С другой стороны, ИГ не влияют на частоту эпилептических приступов, их долгосрочный терапевтический эффект при ЭКР изучен недостаточно [8, 10, 17].

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

В отличие от ИГ, глюкокортикоиды (ГК) оказывают положительный эффект в отношении частоты приступов. Пульс-терапия ГК у детей позволила в некоторых случаях добиться полного прекращения приступов на 1–4 года (с последующим рецидивом), у взрослых – временного клинического улучшения. Тем не менее ГК не влияют на выраженность патологических изменений головного мозга и неврологический дефицит [7, 10]. Помимо АЭП, ИГ и ГК в консервативной терапии ЭКР используются противовирусные препараты, плазмаферез, иммуноадсорбция, иммунодепрессанты и иммуномодуляторы разных классов [6]. Стремительно увеличивающиеся знания в области иммунологии и генетики, очевидно, позволят в ближайшем будущем создать патогенетически более обоснованные и эффективные алгоритмы лечения этого редкого и тяжелого эпилептического синдрома.

Л И Т Е Р А Т У Р А 13. Rasmussen T., Obszewski J., Lloyd-Smith D. Focal seizures due to chronic localized encephalitis. Neurology 1958;8(6):435–45. 14. Rogers S.W., Andrews P.I., Gahring L.C. et al. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen's encephalitis. Science 1994;265(5172):648–51. 15. Takahashi Y., Mori H., Mishina M. et al. Autoantibodies and cell-mediated autoimmunity to NMDA-type GluRepsilon2 in patients with Rasmussen's encephalitis and chronic progressive epilepsia partialis continua. Epilepsia 2005;46 Suppl 5:152–8. 16. Villani F., Pincherle A., Antozzi C. et al. Adult-onset Rasmussen's encephalitis: anatomical-electrographic-clinical features of 7 Italian cases. Epilepsia 2006;47 Suppl 5:41–6. 17. Villani F., Spreafico R., Farina L. et al. Positive response to immunomodulatory therapy in an adult patient with Rasmussen's encephalitis. Neurology 2001;56(2):248–50. 18. Von Oertzen J., Urbach H., Jungbluth S. et al. Standard magnetic resonance imaging is inadequate for patients with refractory focal epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73(6):643–74. 19. Wiendl H., Bien C.G., Bernasconi P. et al. GluR3 antibodies: prevalence in focal epilepsy but no specificity for Rasmussen's encephalitis. Neurology 2001;57(8):1511–4.

н а б л ю д е н и я

therapeutic strategies in Rasmussen's encephalitis. Rev Neurol (Paris) 2005;161(4):395–405. 7. Bahi-Buisson N., Villanueva V., Bulteau C. et al. Long term response to steroid therapy in Rasmussen encephalitis. Seizure 2007;16(6):485–92. 8. Granata T. Rasmussen's syndrome. Neurol Sci 2003;24 Suppl 4:239–43. 9. Gray F., Serdaru M., Baron H. et al. Chronic localized encephalitis (Rasmussen's) in an adult with epilepsia partialis continua. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50(6):747–51. 10. Hart Y.M., Cortez M., Andermann F. et al. Medical treatment of Rasmussen's syndrome (chronic encephalitis and epilepsy): effect of high-dose steroids or immunoglobulins in 19 patients. Neurology 1994;44(6):1030–6. 11. Jaillon-Riviere V., Dupont S., Bertran F. et al. Late onset Rasmussen's syndrome: clinical and therapeutic characteristics. Rev Neurol (Paris) 2007;163(5):573–80. 12. Mantegazza R., Bernasconi P., Baggi F. et al. Antibodies against GluR3 peptides are not specific for Rasmussen's encephalitis but are also present in epilepsy patients with severe, early onset disease and intractable seizures. J Neuroimmunol 2002;131(1–2):179–85.

К л и н и ч е с к и е

1. Алиханов А.А. Эпилептогенные воспалительные очаги. В кн.: Алиханов А.А. (ред.), Генералов В.О., Демушкина А.А. и др. Визуализация эпилептогенных поражений мозга у детей. М.: Издательский дом «Видар-М», 2009. С. 219–234. 2. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии). М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. 3. Котов А.С., Рудакова И.Г., Мухин К.Ю. и др. Энцефалит Расмуссена. Описание двух клинических случаев. Рус журн дет неврол 2009;4(2):42–51. 4. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю. Синдром Расмуссена (хронический прогрессирующий очаговый энцефалит, энцефалит Расмуссена) и эпилепсия Кожевникова. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики. М.: Альварес Паблишинг, 2004. С. 416–25. 5. Петрухин А.С., Гуляева С.Е., Мухин К.Ю. Эпилепсия Кожевникова и энцефалит Расмуссена. В кн.: Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилептология детского возраста: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000. С. 117–31. 6. Bahi-Buisson N., Nabbout R., Plouin P. et al. Recent advances in pathogenic concepts and

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 57

04.03.2014 14:18:04

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами (описание случая) И.А. Садеков, И.В. Садекова, Л.В. Петренко, О.И. Тишковец КМУ «Детское клиническое территориальное медицинское объединение», Макеевка, Украина Контакты: Игорь Андреевич Садеков drsadekov@gmail.com Авторами представлено собственное наблюдение – случай идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами – особой формы детской эпилепсии, впервые описанной К.Ю. Мухиным в 2006 г. Представлены специфические для данной формы клинико-электроэнцефалографические критерии, подчеркнута важность своевременной синдромологической диагностики в целях уточнения прогноза и повышения эффективности терапии. Ключевые слова: эпилепсия, эпилепсия у детей, идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами

IDIOPATHIC FOCAL EPILEPSY WITH PSEUDOGENERALIZED SEIZURES (A CLINICAL CASE) I.A. Sadekov, I.V. Sadekova, L.V. Petrenko, O.I. Tishkovetz Children’s Clinical Territorial Medical Association, Makeevka, Ukraine The authors presented the case report – the patient with idiopathic focal epilepsy with pseudogeneralized seizures is described – the special form of child's epilepsy described first by K.Yu. Mukhin (2006). Specific for this form of epilepsy clinical and electroencephalographic criteria are described. The authors underline the importance of correct and timely syndromological diagnostics for improvement of therapy efficacy and clarification of prognosis. Key words: epilepsy, epilepsy in children, idiopathic focal epilepsy with pseudogeneralized seizures

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Синдромологическая диагностика эпилепсии служит важнейшим инструментом в арсенале практического врача-эпилептолога. Своевременное проведение синдромологической диагностики позволяет выбрать оптимальную терапевтическую и прогностическую тактику и свести к минимуму риск формирования вторичной медикаментозной резистентности. В данной работе мы представляем описание клинического случая из собственной практики, отвечающего критериям идиопатической фокальной эпилепсии (ИФЭ) с псевдогенерализованными приступами (ПГП). Критерии диагностики этой формы эпилепсии были подробно разработаны К. Ю. Мухиным в 2006 г. и включают электроэнцефалографические и клинические симптомы ИФЭ, ПГП и нормальный уровень интеллектуального развития [1–3]. Пациентка Д. (18 лет), перинатальный анамнез не отягощен, развитие соответствовало возрасту. Наследственность отягощена по эпилепсии: двоюродный дядя больной страдает данным заболеванием с детского возраста. Дебют заболевания в возрасте 4 лет: появились приступы во сне в виде вздрагивания, отведения глазных яблок вправо, тонического напряжения в руках с их разведением. Приступы возникали с частотой до 1–2 раз в неделю. В 6-летнем возрасте присоедини-

лись приступы во сне с потерей сознания, тонико-клоническими судорогами в конечностях длительностью до 4–5 мин и частотой 1 раз в 2–3 мес. В возрасте 10 лет появились дневные пароксизмы в виде трепетания век с заведением глазных яблок вверх длительностью до 5–10 с. На момент обращения в нашу клинику, в возрасте 12 лет, у больной регистрировалось до сотни приступов эпилептического миоклонуса век (ЭМВ) в сутки, 1–2 раза в месяц регистрировались генерализованные судорожные приступы. Неврологический статус: очаговых симптомов нет, интеллект и речевое развитие соответствуют возрасту. Выражена эмоциональная лабильность, периодически – негативизм. Магнитно-резонансная томография головного мозга от 10.08.2012: удлинение и дистальное расширение задних рогов боковых желудочков, магнитно-резонансные признаки гипоплазии левой передней мозговой артерии. Электроэнцефалографии (ЭЭГ) от 14.07.2011 (рис. 1), от 9.08.2012 (рис. 2, 3) и от 2.08.2013 (рис. 4) сделаны на электроэнцефалографе-регистраторе «Энцефалан-ЭЭГР-19/26» (производство ООО НПКФ «Медиком МТД», Таганрог, Россия). В процессе проведения ЭЭГ-мониторинга зарегистрированы: паттерн ЭМВ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 58

04.03.2014 14:18:04

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 3. Фрагмент ВЭМ: длительные диффузные разряды с бифронтальным преобладанием, характерные для атипичных абсансов

Рис. 2. Фрагмент ВЭМ: зарегистрированы короткие диффузные разряды полиспайков

Рис. 4. Фрагмент ВЭМ: зарегистрирована «роландическая» эпилептическая активность

(короткие диффузные разряды полиспайков с предшествующим окулографическим феноменом (см. рис. 1)), короткие (см. рис. 2) и длительные диффузные разряды с бифронтальным преобладанием, характерные для атипичных абсансов (см. рис. 3), а также доброка-

чественные эпилептиформные паттерны детства (см. рис. 4). Таким образом, у данной больной эпилепсия дебютировала с псевдоабсансов с миоклоническим компонентом, к которым в дальнейшем присоединились

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Рис. 1. Фрагмент ВЭМ: зарегистрирован паттерн атипичного абсанса с предшествующим окулографическим феноменом

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 59

04.03.2014 14:18:04

вторично-генерализованные пароксизмы и ЭМВ. Подобная динамика пароксизмов наряду с отягощенным наследственным анамнезом по эпилепсии, нормальным интеллектом, незначимыми микроструктурными изменениями в головном мозге и специфическими электрическими маркерами на ЭЭГ соответствуют критериям ИФЭ с ПГП. Своевременная синдромологическая диагностика в данном случае позволила определить относительно благоприятный прогноз за-

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

болевания. Коррекция терапии с включением вальпроата натрия (депакин хроно, 1200 мг/сут) и леветирацетама (2000 мг/сут) позволила купировать псевдоабсансы и вторично-генерализованные приступы, значительно уменьшить число пароксизмов, зарегистрированных во время ЭЭГ-мониторинга. В дальнейшем возможна коррекция схемы терапии с включением этосуксимида для полного купирования эпилептических приступов.

Л И Т Е Р А Т У Р А эпилепсия с псевдогенерализованными приступами – особая форма эпилепсии в детском возрасте. Рус журн дет неврол 2009;4(2):3–19. 3. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д.

и др. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Рус журн дет неврол 2006;1(1):6–17.

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

1. Карлов В.А., Овнатанов Б.С. Медиобазальные эпилептические очаги и абсансная активность на ЭЭГ. Журн невропатол психиатр 1987:87(6):805–12. 2. Мухин К.Ю. Идиопатическая фокальная

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 60

04.03.2014 14:18:05

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Совещание экспертов «Современные подходы к критериям выбора фармакотерапии эпилепсии в детском возрасте» Санкт-Петербург, 04 июня 2013 г.

с и м п о з и у м ы ,

с о в е щ а н и я

5) вопрос несовпадения биологической и терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, используемых для взаимозамены, наиболее остро стоит в детской неврологии, так как в этой сфере врач имеет дело с развивающимся мозгом. В детском возрасте определяется дальнейшая стратегия лечения и перспектива терапии эпилепсии, в связи с этим при выборе препарата особенно важно учитывать следующие факторы: 1) форму эпилепсии и характер приступов; 2) пол пациента; 3) приверженность лечению (лекарственная форма, схема дозирования, обеспечивающие простоту использования; психологические аспекты, особенно у подростков); 4) социальное функционирование, учеба; 5) влияние на качество жизни; 6) затраты на терапию (как прямые, так и дополнительные) и доступность препарата. По большинству из перечисленных факторов препаратом выбора для терапии эпилепсии может считаться Топамакс. Он хорошо изучен и рекомендован ведущими экспертами как высокоэффективный препарат для возможной стартовой терапии при всех типах приступов и формах эпилепсии у детей старше 2 лет. Широта спектра действия Топамакса не подвергается сомнению, однако требуется дополнительное уточнение «мишени» у категории пациентов детского возраста, для чего целесообразно проведение масштабного наблюдательного исследования в реальной клинической практике. Топамакс, в отличие от АЭП старого поколения, обладает благоприятным профилем безопасности, не оказывает негативного воздействия на эндокринные и репродуктивные функции, не вызывает метаболических расстройств, появления акне и гирсутизма, развития остеопороза [2]. В средних терапевтических дозах (не превышающих 200 мг/сут) Топамакс оказывает минимальное воздействие на микросомальные ферменты печени и может применяться совместно с оральными контрацептивами. Доказано положительное влияние Топамакса на качество жизни пациентов с эпилепсией [3]. В то же время продемонстрированы фармакоэкономические преимущества Топамакса при длительной терапии эпилепсии по сравнению со схемами перевода пациентов на генерические аналоги (ГА) [1].

К о н ф е р е н ц и и ,

04 июня 2013 г. в Санкт-Петербурге состоялось совещание экспертов на тему «Современные подходы к критериям выбора фармакотерапии эпилепсии в детском возрасте», на котором рассматривались вопросы совершенствования фармакотерапевтической помощи детям, страдающим эпилепсией, в РФ. В совещании приняли участие профессоры В. А. Карлов, К. Ю. Мухин, И. Г. Рудакова, В. И. Гузева, А. С. Петрухин, Е. П. Михаловска-Карлова, а также д.м.н. Н. А. Ермоленко, к.м.н. О. И. Шестакова. В рамках совещания под руководством председателя – проф. В.А. Карлова обсуждались особенности категории пациентов детского возраста: 1) нестабильность гомеостатических и иммунологических механизмов, соответственно, более высокая частота соматических ответов на те или иные воздействия: температурные, желудочно-кишечные, респираторные и др. расстройства. С одной стороны, это может приводить к проблеме снижения терапевтического эффекта антиэпилептических препаратов (АЭП), а с другой – порождать другие проблемы, включая иммунокоррекцию; 2) опережающее развитие глутаматергической системы. Соответственно, запаздывание созревания ГАМКергической системы: препараты с этим механизмом могут не срабатывать и даже вызывать парадоксальный эффект. Это приводит к необходимости выбора АЭП с другими механизмами действия; 3) существование определенных этапов созревания церебральных структур, биохимических и физиологических механизмов деятельности головного мозга и различие повреждающих факторов в разные возрастные периоды онтогенеза. В соответствии с этим развиваются формы заболевания, лимитированные возрастом и требующие дифференцированной терапии. Отсюда необходимость широкой палитры АЭП и отработки алгоритмов лечения при каждой из этих форм эпилепсии и эпилептических синдромов; 4) наличие форм эпилептического заболевания, исключительным проявлением которых является эпилептиформная активность, иногда только во сне, которая может приводить к тяжелым необратимым изменениям центральной нервной системы – бесприступный тип эпилептической энцефалопатии. Диагностика этих форм невозможна без квалифицированного электроэнцефалографического исследования;

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 61

04.03.2014 14:18:05

с и м п о з и у м ы ,

с о в е щ а н и я

Необходимо отметить, что помимо клинических и фармакоэкономических аспектов при терапии эпилепсии в детском возрасте особенно важно соблюдение принципов биоэтики, отраженных в Конвенции о правах ребенка Генеральной Ассамблеи ООН и Декларации ЮНЕСКО об ответственности нынешних поколений перед будущими поколениями, на всех этапах диагностики и терапии неврологических заболеваний: • «право ребенка на пользование наиболее совершенными услугами системы здравоохранения и восстановления здоровья» (ч. 1, ст. 24.1); • «любое вмешательство должно осуществляться только с информированного согласия» представителей (родителей, опекунов и т. п.), исходя из наилучших интересов больного ребенка «на основе надлежащей информации» (ч. 2, ст. 6, 7). Актуальность вопроса преемственности и взаимозаменяемости терапии возрастает в настоящий момент в связи с ростом числа генериков базовых АЭП: • «у больного в ремиссии следует избегать любой замены препарата. Замена может повлечь возобновление приступов и социальные последствия для больного», – справедливо отмечается в Рекомендациях Российской противоэпилептической лиги от марта 2011 г.; • с точки зрения принципов адекватной терапии эпилепсии, эффективность которой во многом определяется постоянством плазменной концентрации АЭП, переключение с оригинального препарата на ГА или с одного ГА на другой представляется неприемлемым и может повлечь за собой не только ухудшение переносимости терапии, течения заболевания, проявляющееся в учащении или утяжелении приступов, но и опосредованные приступами травмы, декомпенсацию соматических заболеваний, психоэмоциональные расстройства, нарушения трудоспособности и со-

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

циальной адаптации [4]. И в конечном счете оборачивается неоправданными серьезными затратами для пациента, семьи и общества. Таким образом, остаются нерешенными следующие проблемы: 1) надежный контроль приступов, сочетающийся с безопасностью лечения; 2) комплаентность терапии; 3) качество жизни пациента; 4) вопрос взаимозаменяемости АЭП и обеспечения оптимальной терапии в условиях бюджетных и административных ограничений; 5) обеспечение преемственности терапии при переходе подростка под наблюдение «взрослых» эпилептологов. «Взрослые» врачи должны руководствоваться обоснованной рекомендацией детского эпилептолога о выбранном препарате, не подлежащем замене у пациента, достигшего медикаментозной ремиссии. Предлагаемые решения: 1) создание регистра (национального/регионального) детей, страдающих эпилепсией, что позволит внедрить принципы индивидуального подхода к терапии для данной категории пациентов, в том числе осуществлять закупки АЭП, основанные на реальных потребностях обеспечивать бесперебойное снабжение пациентов требующимися АЭП, избегать накопления неликвидных запасов; 2) внесение АЭП в категорию средств, не подлежащих автоматической замене в рамках одного международного непатентованного названия, как жизненно важных лекарств с узким терапевтическим индексом; 3) проведение рабочих совещаний в регионах с поддержкой главных специалистов Министерства здравоохранения для выработки локальных рекомендаций по оптимизации лекарственного обеспечения детей с эпилепсией.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К о н ф е р е н ц и и ,

1. Зырянов С. К., Петрухин А. С., Воронкова К. В., Пылаева О. А. Клиникоэкономическая оценка замены оригинального топирамата в противоэпилептической терапии на его генерические аналоги. Мед технол 2011;4(6):25–31. 2. Мухин К. Ю., Тысячина М. Д., Мухина Л. Н., Петрухин А. С. Сравнитель-

ная эффективность и переносимость топирамата, вальпроатов и карбамазепина в монотерапии эпилепсии у детей и молодых взрослых. Рус журн дет неврол 2008;3(2):3–48. 3. Рудакова И. Г., Морозова О. С., Котов А. С. и соавт. Влияние современных антиэпилептических препаратов на качест-

во жизни больных эпилепсией. Журн неврол психиатр им. С. С. Корсакова (Эпилепсия). 2008;3:36–41. 4. Рудакова И. Г. Отдаленные результаты переключения на генериковые аналоги топирамата у больных с эпилепсией. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2013;5(2):6–10.

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 62

04.03.2014 14:18:05

4 1

2014

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Уважаемые коллеги! Мы благодарим всех, кто прислал ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в предыдущем номере нашего журнала. Те, кто ответил правильно на все вопросы, смогут регулярно получать наш журнал бесплатно. Правильные ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в «Русском журнале детской неврологии» № 3/2013, с. 47: 1-й вопрос – ответ 9; 3-й вопрос – ответ 3; 5-й вопрос – ответ 1; 7-й вопрос – ответ 3; 2-й вопрос – ответ 9; 4-й вопрос – ответ 1; 6-й вопрос – ответ 4; 8-й вопрос – ответ 2. Сегодня мы вновь предлагаем вам проверить свои знания и ответить на предложенные вопросы. Ответы присылайте в редакцию по почте или е-mail: rjcn@epileptologist.ru, center@epileptologist.ru. Первые пять врачей, приславших правильные ответы, получат возможность оформить бесплатную подписку на «Русский журнал детской неврологии». Правильные ответы будут опубликованы в следующем номере журнала.

I. Выберите из списка заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования с дебютом в возрасте 10–15 лет, для которого характерны дегенеративные изменения в спиномозжечковых путях, задних столбах, кортикоспинальных волокнах, коре мозжечка и отдельных областях ствола. Клинические проявления включают атаксию, паралич, дизартрию и др. 1. Атаксия Фридрейха. 2. Болезнь Гентингтона. 3. Оливопонтоцеребеллярная дегенерация. 4. Болезнь Паркинсона. 5. Синдром Валленберга. II. Выберите из предложенных вариантов тип наследования атаксии Фридрейха. 1. Аутосомно-рецессивный. 2. Аутосомно-доминантный. 3. Х-сцепленный рецессивный. 4. Х-сцепленный доминантный. 5. Полигенный. III. Выберите из предложенных вариантов тип наследования оливопонтоцеребеллярной дегенерации. 1. Аутосомно-рецессивный. 2. Аутосомно-доминантный. 3. Х-сцепленный рецессивный. 4. Х-сцепленный доминантный. 5. Полигенный. IV. Какой характерный возраст дебюта для болезни Фридрейха? 1. Неонатальный период. 2. Младенческий возраст. 3. С 2 до 8 лет.

V. Укажите этиологию синдрома Валленберга. 1. Хромосомная патология. 2. Наследственно-дегенеративное заболевание. 3. Болезнь накопления. 4. Нарушение обмена меди в организме. 5. Поражение ствола в результате окклюзии сосуда. 6. Верно 2 и 4. VI. Укажите этиологию болезни Вильсона. 1. Хромосомная патология. 2. Наследственно-дегенеративное заболевание. 3. Болезнь накопления. 4. Нарушение обмена меди в организме. 5. Поражение ствола в результате окклюзии сосуда. 6. Верно 2 и 4. к в а л и ф и к а ц и и

Выберите один правильный ответ.

4. С 8 до 15 лет. 5. Дебют во взрослом возрасте. 6. Дебют в пожилом возрасте.

VII. Где расположены очаги дегенерации при болезни Фридрейха? 1. Кора мозжечка. 2. Нижние оливные ядра. 3. Передний рог спинного мозга. 4. Спиномозжечковые пути. 5. Спиноталамические пути. 6. Черная субстанция. VIII. Где расположены очаги дегенерации при болезни Паркинсона? 1. Кора мозжечка. 2. Нижние оливные ядра. 3. Передний рог спинного мозга. 4. Спиномозжечковые пути. 5. Спиноталамические пути. 6. Черная субстанция.

П о в ы ш е н и е

ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 63

04.03.2014 14:18:05

2014

4 1

X. Какие симптомы могут выявляться у пациентов с болезнью Вильсона? 1. Гиперкинезы. 2. Тремор. 3. Кольцо Кайзера–Флейшера. 4. Цирроз печени. 5. Снижение уровня церулоплазмина в крови. 6. Повышение уровня меди в моче. 7. Верно: 1, 3, 4. 8. Верно: 1, 5, 6. 9. Все перечисленное.

П о в ы ш е н и е

к в а л и ф и к а ц и и

IX. Для какого заболевания характерно сочетание мышечной ригидности, гиперкинезов и речевых нарушений, а также зеленовато-коричневого кольца по краю роговицы? 1. Болезнь Гентингтона. 2. Болезнь Паркинсона. 3. Болезнь Пика. 4. Хорея Сиденгама. 5. Болезнь Вильсона.

ТОМ VIII–IX №

2013

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Child NEUROLOGY_01_2014 Block.indd 64

04.03.2014 14:18:05

Obl.indd 2

04.03.2014 14:23:07

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

№

4 1

2 0 1 3

Obl.indd 1

ТОМ IX

ТОМ VIII

№

2 0 1 4

www.rjcn.ru

04.03.2014 14:23:07