Child neurology 01 2015 site by Maxim Popach

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Сравнительная эффективность и переносимость вальпроатов, карбамазепина и окскарбазепина в монотерапии фокальных эпилепсий Безопасность и переносимость антиэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией Хирургическое лечение эпилепсии у пациентов с туберозным склерозом Применение зонисамида у пациентов с эпилепсией

ТОМ X

Доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом

№

2 0 1 5

SARUS1550031 depakine 210x280 v00.indd 1 RGDN_cover_1_2015.indd 1

16.03.15 16:51

www.rjcn.ru

06.04.2015 12:00:49

Зонегран® предназначен для монотерапии парциальной эпилепсии у взрослых пациентов, а также в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без:1 + Благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость2, 3 + Эффективный долгосрочный контроль эпилептических приступов3 + Минимальное взаимодействие с другими лекарственными препаратами, включая ПЭП*1,4 + Удобный прием 1 раз в день1

Показания: Монотерапия у взрослых пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без. В составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без. Противопоказания: Гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или к сульфонамидам. Детский возраст до 6 лет. Тяжелая печеночная недостаточность.Беременность и лактация. Одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы. С осторожностью: Пациенты пожилого возраста. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, пирогенными препаратами. Начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина. Пациенты с массой тела менее 20 кг. Особые указания: При терапии Зонеграном® сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии панцитопении и лейкоцитоза. Не исключается возможность повышенного риска формирования суицидального поведения на фоне приема Зонеграна®. У пациентов, особенно с предрасположенностью, возможно развитие нефролитиаза. Формирование метаболического ацидоза связывают с терапией Зонеграном®. Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у пациентов до 18 лет. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения Зонеграном® и на протяжении 1 месяца после его отмены. Зонегран® может вызывать снижение массы тела. Применение препарата Зонегран® не рекомендуется у детей с пониженной массой тела или у детей с плохим аппетитом. Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. Побочные эффекты: очень частые (≥ 1/10) при дополнительной терапии: анорексия, возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия, атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, снижение уровня бикарбонатов, диплопия. Очень частые при монотерапииом: снижение уровня бикарбонатов. Способ применения и дозы: Эффективной является суточная доза 300-500 мг. Для монотерапии: начальная доза 100 мг/сут однократно. Увеличение на 100 мг с 2-х недельным интервалом до максимальной рекомендованной дозы 500 мг. Для дополнительной терапии: начальная доза - 50 мг/сут, разделенные на два приема. На 2-3 неделе можно увеличить дозу до 100 мг/сут. Далее увеличение не более, чем на 100 мг каждые 7 дней (для пациентов, принимающих индукторы ферментов печени) и на 100 мг каждые 2 недели (для пациентов, не принимающих индукторы ферментов печени, пациентов с почечной или печеночной недостаточностью) до максимальной рекомендованной дозы 500 мг в день. Подростки и дети с 6 лет. Начальная доза 1 мг/кг в сутки (однократно) с увеличением дозы на 1мг/кг с недельными интервалами при сопутствующем приеме индукторов ферментов печени. И с шагом 1мг/кг с двухнедельными интервалами при отсутствии приема индукторов ферментов печени. Срок годности: 3 года. ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ЛЮБОГО ПРЕПАРАТА, УПОМЯНУТОГО В ДАННОМ МАТЕРИАЛЕ, ПОЖАЛУЙСТА, ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ, ПРЕДОСТАВЛЯЕМОЙ КОМПАНИЕЙ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕМ. КОМПАНИЯ ЭЙСАЙ НЕ РЕКОМЕНДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПРЕПАРАТЫ КОМПАНИИ СПОСОБАМИ, ОТЛИЧНЫМИ ОТ ОПИСАННЫХ В ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ Литература 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Зонегран®, (РУ - ЛП-000739 от 29.09.2011) 2. Guerrini R et al. A randomized phase III trial of adjunctive zonisamide in pediatric patients with partial epilepsy. Epilepsia 2013; 54(8): 1473-1480. 3. Guerrini R et al.Adjunctive zonisamide therapy in the long-term treatment of children with partial epilepsy: Results of an open-label extension study of a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia 2014; 55(4): 568-578. 4. Biton V., Clinical pharmacology and mechanism of action of zonisamide. Clinical Neuropharmacology 2007; 30 (4): 230-240. ООО «Эйсай» 121099, РФ, г. Москва, Новинский бульвар, д. 8, Бизнес-центр Лотте Плаза, Тел. +7 (495) 580-7026, +7 (495) 580-7027, e-mail: info_russia@eisai.net www.eisai.ru * ПЭП - противоэпилептические препараты КОД ПРОЕКТА: Zonegran-RU0031 Дата подготовки: Декабрь 2014

RGDN_cover_1_2015.indd 2

06.04.2015 12:00:49

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л С 2008 года «Русский журнал детской неврологии» включен в Научную электронную библиотеку и Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт - фактор EDITOR-IN-CHIEF

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

A.S. Petrukhin

А.С. Петрухин

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

K.Yu. Mukhin

К.Ю. Мухин

EDITORIAL BOARD

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

A.A. Alikhanov (Moscow)

А.А. Алиханов (Москва)

V.V. Belopasov (Astrakhan)

В.В. Белопасов (Астрахань)

E.D. Belousova (Moscow)

Е.Д. Белоусова (Москва)

P.N. Vlasov (Moscow)

П.Н. Власов (Москва)

V.I. Guzeva (Saint Petersburg)

В.И. Гузева (Санкт-Петербург)

V.P. Zykov (Moscow)

В.П. Зыков (Москва)

Yu.I. Kravtsov (Perm)

Ю.И. Кравцов (Пермь)

E.V. Malinina (Chelyabinsk)

Е.В. Малинина (Челябинск)

S.A. Malmberg (Moscow)

С.А. Мальмберг (Москва)

O.I. Maslova (Moscow)

О.И. Маслова (Москва)

В.Ф. Прусаков (Казань)

V.F. Prusakov (Kazan)

И.Г. Рудакова (Москва)

I.G. Rudakova (Moscow)

А.А. Холин (Москва)

A.A. Kholin (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ

FOREIGN EDITORS

Ш. Драве (Франция)

Ch. Dravet (France)

О. Дюлак (Франция)

O. Dulac (France) H. Holthausen (Germany)

Х. Хольтхаузен (Германия)

О с н о в а н Учредители: А.С. Петрухин, К.Ю. Мухин Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2, научному редактору О.А. Пылаевой e-mail: rjcn@epileptologist.ru Заведующая редакцией Е.А. Иванова Корректор В.Д. Морозова

RGDN_01_2015 Block.indd 1

ТОМ X

M.B. Mironov (Moscow) (Executive Editor)

М.Б. Миронов (Москва) (ответственный секретарь)

2 0 0 6

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, base@abvpress.ru Руководитель проекта А.А. Белова, +7 (916) 673-51-12, anna.belova@abvpress.ru Помощник руководителя проекта Е.Л. Сухачева, +7 (916) 603-85-14, suhacheva@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-22926 от 12 января 2006 г.

г . При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Русский журнал детской неврологии» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

№

2 0 1 5 Русский журнал детской неврологии. 2015. № 1. 1—80.

www.rjcn.ru

06.04.2015 13:44:38

СОДЕРЖАНИЕ О Р И Г И Н АЛ Ь НЫЕ СТАТЬ И К. Ю. Мухин, О. А. Пылаева, Р. А. Бородин, Л. Н. Мухина Сравнительная эффективность и переносимость монотерапии Депакином хроносфера, препаратами группы карбамазепина пролонгированного действия и окскарбазепином при симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсии (исследование Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 К. Ю. Мухин, О. А. Пылаева Безопасность и переносимость антиэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией (данные Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки) . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

О Б З О Р Ы И Л ЕКЦИИ О.А. Пылаева, К. Ю. Мухин, Д. В. Морозов Особенности лечения эпилепсии у девочек и женщин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

О Б З О Р ЗАРУБЕЖНОЙ Л ИТЕРАТУРЫ Hans Holthausen, Tom Pieper, Hans Eitel, Manfred Kudernatsch Хирургическое лечение эпилепсии у пациентов с туберозным склерозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

К Л И Н И Ч Е СКИЕ НАБЛ ЮД ЕНИЯ К. Ю. Мухин, О. А. Пылаева Применение зонисамида (Зонеграна) в лечении эпилепсии у взрослых и детей (обзор зарубежной литературы и описание случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Е. Б. Воропанова, М. Ю. Бобылова, М. Б. Миронов, А. В. Куликов Острая атаксия, возникшая после острой респираторной вирусной инфекции у девочки 2 лет, как дебют клинических проявлений синдрома Ангельмана . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Ю. В. Матюк, А. С. Котов, М. Н. Борисова, М. В. Пантелеева, А. В. Шаталин Доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом (синдром Панайотопулоса). Описание клинического случая. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

П О В Ы ШЕНИЕ КВАЛ ИФИКАЦИИ Тестовый контроль . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

И Н Ф О Р МАЦИЯ Д Л Я АВТОРОВ ( О БНОВЛЕ ННАЯ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79

RGDN_01_2015 Block.indd 2

06.04.2015 13:44:39

CONTENTS O R I G I N A L REPORTS K. Yu. Mukhin, О. А. Pylaeva, R. A. Borodin, L. N. Mukhina Comparative efficаcy and tolerability of monotherapy with Depakine chronosphere, drugs of carbamazepine group with extended release and oxcarbazepine in symptomatic and cryptogenic focal epilepsy (Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy) . . . . . . . . . . . . . . 4 K. Yu. Мukhin, О. А. Pylaeva Safety and tolerability of antiepileptic drugs at women with epilepsy (data of Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

R EVI EW S AN D LECTURES О. А. Pylaeva, K. Yu. Мukhin, D. V. Моrozov Peculiarities of treatment of epilepsy at girls and women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

R EVI EW OF FOREIGN LITERATURE Hans Holthausen, Tom Pieper, Hans Eitel, Manfred Kudernatsch Epilepsy surgery in patients with tuberous sclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

C A S E R E PORTS К. Yu. Мukhin, О. А. Pylaeva Zonisamide (Zonegran) in the treatment of epilepsy in adults and children (a review and clinical case). . . . . . 47 Е. B. Voropanova, М. Yu. Bobylova, M. B. Mironov, А. V. Kulikov Acute ataxia, taking place after acute respiratory viral infection in 2 y. o. girl, a debut neurologic sign of the Angelman syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Yu. V. Маtyuk, А. S. Kotov, М. N. Borisova, М. V. Panteleeva, А. V. Shatalin Early onset benign childhood occipital epilepsy (Panayiotopoulos syndrome). A case report . . . . . . . . . . . 71

A D VA N C E D TRAIN IN G Test Check. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

I N F O R M ATION FOR AUTHORS ( UP DATE D) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

RGDN_01_2015 Block.indd 3

06.04.2015 13:44:39

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Сравнительная эффективность и переносимость монотерапии Депакином хроносфера, препаратами группы карбамазепина пролонгированного действия и окскарбазепином при симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсии (исследование Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки) К. Ю. Мухин1, О. А. Пылаева1, Р. А. Бородин2, Л. Н. Мухина1 1ООО

«Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6; 2ФГАОУ ВПО «Национальный исследовательский университет “Высшая школа экономики”»; Россия, 101000, Москва, ул. Мясницкая, 20 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru На базе Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки (ИДНЭ) (Москва) проведено исследование сравнительной эффективности и переносимости монотерапии Депакином хроносфера, препаратами группы карбамазепина пролонгированного действия и окскарбазепином при симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсии. Данное ретроспективное исследование охватывает случайную выборку пациентов, проходивших лечение в ИДНЭ в период с 1 декабря 2013 г. по 1 сентября 2014 г. В данное исследование включены пациенты (n = 131) в возрасте от 1 до 18 лет с симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсией, получавшие лечение одним из исследуемых препаратов в монотерапии: 1-я группа – монотерапия Депакином хроносфера (n = 56); 2-я группа – монотерапия препаратами группы карбамазепина пролонгированного действия (n = 55); 3-я группа – монотерапия окскарбазепином (трилептал) (n = 20). Полученные результаты позволяют сделать вывод, что эффективность Депакина хроносфера, пролонгированного карбамазепина и окскарбазепина в монотерапии симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсии была сопоставимой (статистически достоверных различий по эффективности не выявлено). Однако у карбамазепина была отмечена наибольшая частота аггравации приступов. Препараты показали примерно одинаковую переносимость (статистически достоверных различий по переносимости не выявлено). Однако отмена препаратов из-за побочных эффектов была самой редкой у Депакина (3,5 %), а у карбамазепина и окскарбазепина отмена в связи с непереносимостью была выше (5 и 10 % соответственно). Депакин и окскарбазепин имели наилучшие результаты по блокированию патологической активности на электроэнцефалограмме, а карбамазепин им отчетливо уступал. В связи с этим полная клинико-электроэнцефалографическая ремиссия (продолжительностью 12 мес и более) была достигнута при лечении Депакином хроносфера в 21,5 % случаев, окскарбазепином – в 20 %, а карбамазепином – всего в 11 %. Удержание на терапии в течение 12 мес было примерно одинаковым у всех исследуемых препаратов. С учетом того, что цель лечения эпилепсии заключается в достижении полного контроля над приступами либо по меньшей мере значительного их сокращения и ослабления при отсутствии значимых побочных эффектов, нарушающих качество жизни пациента, можно сделать вывод о наилучших результатах лечения, которые были получены в группе терапии Депакином хроносфера.

с т а т ь и

Ключевые слова: эпилепсия, фокальные приступы, симптоматическая фокальная эпилепсия, криптогенная фокальная эпилепсия, вальпроат, карбамазепин, окскарбазепин, эффективность, переносимость DOI: 10.17650/2073-8803-2015-1-4-15

О р и г и н а л ь н ы е

COMPARATIVE EFFICАCY AND TOLERABILITY OF MONOTHERAPY WITH DEPAKINE CHRONOSPHERE, DRUGS OF CARBAMAZEPINE GROUP WITH EXTENDED RELEASE AND OXCARBAZEPINE IN SYMPTOMATIC AND CRYPTOGENIC FOCAL EPILEPSY (SVT. LUKA’S INSTITUTE OF CHILD NEUROLOGY AND EPILEPSY) 1Svt.

K. Yu. Mukhin1, O.A. Pylaeva1, R. A. Borodin2, L. N. Mukhina1 Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia; 2National Research University “Higher school of economics”; 20 Myasnitskaya St., Moscow, 101000, Russia

Research on comparative efficаcy and tolerability of monotherapy with Depakine chronosphere, drugs of Carbamazepine group with extended release and oxcarbazepine in symptomatic and cryptogenic focal epilepsy has been conducted at Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy (ICNE) (Moscow). This retrospective study covers a random sample of patients treated in ICNE in the period from December 1, 2013 to September 1, 2014.

RGDN_01_2015 Block.indd 4

06.04.2015 13:44:39

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

The study included 131 patients aged 1 to 18 years with symptomatic and cryptogenic focal epilepsy receiving treatment with one of the study drugs in monotherapy: group 1 – monotherapy with Depakine chronosphere (n = 56); group 2 – monotherapy with drugs of carbamazepine group with extended release (n = 55); group 3 – monotherapy with oxcarbazepine (trileptal) (n = 20). The obtained results allow us to conclude that the effectiveness of Depakin chronosphere, carbamazepine with extended release and oxcarbazepine in monotherapy of symptomatic and cryptogenic focal epilepsy was comparable (statistically significant differences in efficacy were not found). However, carbamazepine was awarded the highest frequency of seizures aggravation. Drugs showed approximately same tolerability (statistically significant differences in tolerability were not found). However, withdrawal of the drug due to side effects was the rarest in Depakine (3.5 %), and withdrawal due to intolerance was higher in carbamazepine and oxcarbazepine (5 and 10 % respectively). Depakinum and oxcarbazepine had the best results in the blocking of pathological activity on the electroencephalogram, whereas carbamazepine was clearly inferior to them. In this regard, complete clinical-electroencephalographic remission (lasting 12 months or more) was achieved under treatment of Depakine chromosphere in 21.5 % of cases, oxcarbazepine – 20 %, and carbamazepine – only 11 %. Holding on therapy for 12 months was similar in all study drugs. Considering that the objective of epilepsy treatment is to achieve complete control over seizures, or at least substantially reduce and weaken them in the absence of significant side effects that disturb the patient’s quality of life, it can be concluded that the best treatment results were obtained in group of depakine chronosphere therapy. Key words: epilepsy, focal seizures, symptomatic focal epilepsy, cryptogenic focal epilepsy, valproate, carbamazepine, oxcarbazepine, efficacy, tolerability

с т а т ь и

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении эпилепсии в последние десятилетия, доля резистентных к медикаментозному лечению форм эпилепсии остается достаточно большой [16, 17]. По данным В. А. Карлова (2010), P. Kwan, M.J. Brodie (2006), A. Gil-Nagel, H. Marin (2011), не менее чем у 30 % пациентов не удается добиться полного прекращения приступов на фоне антиэпилептической терапии. Согласно новой дефиниции, к резистентной эпилепсии относят те случаи заболевания, при которых невозможно достичь устойчивой ремиссии приступов при применении 2 одобренных базовых для данной формы эпилепсии и переносимых АЭП в монотерапии или в комбинации. При этом необходимо еще 2 условия: наличие в среднем 1 приступа в месяц за период наблюдения 18 мес, а также за это время не должно быть периода отсутствия приступов более 3 мес [8, 13, 15]. Выделяют объективные и субъективные (псевдорезистентность) причины резистентности приступов к терапии. К объективным причинам относятся формы эпилепсии, возникающие у больных с тяжелым поражением мозга: пороками развития головного мозга, фокальными кортикальными дисплазиями, при наследственно-дегенеративных заболеваниях и др. Субъективные причины многообразны и включают: неправильно установленный диагноз эпилепсии (например конверсионные приступы); неправильный выбор препарата (например карбамазепин при абсансах и миоклонических приступах); неадекватная возрастная доза АЭП; невыполнение пациентами назначений врача и др. [3]. Другой актуальной проблемой остается переносимость и безопасность АЭП. Эпилепсия – заболевание, требующее длительной многолетней терапии

О р и г и н а л ь н ы е

Эпилепсия – одно из наиболее распространенных заболеваний в детском возрасте. Заболеваемость составляет от 41 до 83 случаев на 100 тыс. детского населения с максимумом среди детей первого года жизни – от 100 до 233 случаев на 100 тыс. [1]. Распространенность эпилепсии в популяции высока и достигает от 5 до 8 случаев на 1000 среди детей до 15 лет, а в отдельных регионах – до 1 % [3, 4]. В последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в лечении эпилепсии: создание современной классификации эпилепсии, совершенствование методов диагностики (в том числе широкое применение видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга, внедрение в практику магнитно-резонансной томографии (МРТ) с высоким разрешением; появление современных генетических исследований), применение в клинике множества новых эффективных антиэпилептических препаратов (АЭП). Благодаря современным достижениям в области эпилептологии эпилепсия вышла в разряд курабельных заболеваний, и приблизительно у 65 % пациентов удается достичь ремиссии приступов [22]. Однако в настоящее время представления о целях лечения эпилепсии значительно изменились – расширились и включают оценку показателя качества жизни (охватывающего различные сферы жизни больного: физическое и психическое здоровье, образование, социальное и психологическое функционирование). Правильное определение типа приступов и эпилептического синдрома – необходимое условие для назначения адекватной терапии: выбор АЭП зависит от типа приступа, а продолжительность антиэпилептической терапии определяется главным образом формой эпилепсии (эпилептическим синдромом) [21].

RGDN_01_2015 Block.indd 5

06.04.2015 13:44:39

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

(не менее 3 лет после прекращения приступов). Как и все лекарственные средства, АЭП не лишены побочных эффектов, и в настоящее время частота медикаментозных осложнений при антиэпилептической терапии достигает, по данным разных авторов, 7–25 % [2, 5, 6]. Поэтому при лечении больного эпилепсией необходимо соблюдать баланс между частотой приступов и выраженностью побочных эффектов у каждого конкретного пациента. Рациональная антиэпилептическая терапия должна способствовать улучшению качества жизни пациента и его социальной адаптации. В настоящее время АЭП первого поколения (старые АЭП) (барбитураты, фенитоин) применяются ограниченно – при тяжелых резистентных формах эпилепсии и только в качестве дополнительного препарата (не в монотерапии). Карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты и в настоящее время считаются базовыми препаратами (традиционные АЭП) для лечения эпилепсии [3, 6]. В последние годы создан ряд новых АЭП: ламотриджин, окскарбазепин, леветирацетам, лакосамид, топирамат, фелбамат, вигабатрин, габапентин, тиагабин, руфинамид, зонисамид, эсликарбазепин, прегабалин, перампанел. Несмотря на то, что новые АЭП создавались с учетом прошлого опыта и их конкурентоспособность должна базироваться на принципах высоких стандартов эффективности и безопасности (не меньшая эффективность по сравнению с традиционными АЭП и более благоприятные параметры безопасности), в настоящее время ни один из АЭП (включая препараты последнего поколения) нельзя назвать абсолютно безопасным [2, 3]. Более того, сравнительные исследования эффективности новых и базисных АЭП зачастую показывают лучшую эффективность и переносимость базисной терапии [11]. Поэтому идеального антиконвульсанта пока не существует. Не исключено, что создание его невозможно! Уже более 40 лет вальпроевая кислота и ее соли широко применяются в лечении эпилепсии у пациентов любого возраста, включая детей [7] и пожилых людей [23, 24], и стойко удерживают позицию препаратов первого выбора. Препараты карбамазепина высокоэффективны, однако имеют более узкий спектр терапевтического действия (они широко применяются при фокальных приступах, но не рекомендуются при многих формах идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ), так как могут вызывать аггравацию абсансов, миоклонических приступов и некоторых других типов приступов). По данным многочисленных исследований, при монотерапии препаратами вальпроевой кислоты стойкую многолетнюю ремиссию удается достигнуть более чем у 50 % пациентов. Этот показатель значительно выше при лечении вальпроатами, чем препаратами других групп,

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

также используемыми в виде монотерапии, и составляет 52 % в общей группе больных эпилепсией [21], 59 % – у больных с генерализованными формами эпилепсии и 44,5 % – у пациентов с парциальными формами [10, 12, 20]. При ИГЭ у 85 %, а при отдельных формах ИГЭ (детская абсансная эпилепсия, эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами, юношеская миоклоническая эпилепсия) – у 90 % и более пациентов может быть достигнута ремиссия на монотерапии вальпроатами [6]. Высокая эффективность сочетается с хорошей переносимостью вальпроатов. По данным E. Perucca (2002), побочные эффекты вальпроатов, приводящие к отмене препарата, наблюдались только у 5 % пациентов и у 11 % и 22 % пациентов, получавших карбамазепин и фенобарбитал соответственно в виде монотерапии [23]. Вальпроаты не оказывают негативного влияния на когнитивные функции и во многих случаях способствуют их улучшению, за счет нормализации ЭЭГ могут позитивно влиять на поведение и настроение [14, 19]. Препараты вальпроевой кислоты успешно применяются у пациентов разных возрастных групп, при различных формах эпилепсии и типах приступов как в моно-, так и в политерапии; в клинических ситуациях, когда невозможен пероральный прием АЭП (эпилептический статус, послеоперационный период, тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта и др.), применяется инъекционная форма препарата. Большое значение имеет существование различных лекарственных форм вальпроатов, в том числе таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (Депакин энтерик), таблетки пролонгированного действия (с замедленным высвобождением действующего вещества, такие как Депакин хроно), сироп – жидкая форма для маленьких детей (например Депакин сироп), инъекционная форма (для лечения эпилептического статуса и применения у пациентов, для которых невозможен пероральный прием препаратов). Особое значение имеет современная форма препарата в микрогранулах (Депакин хроносфера), которая имеет пролонгированное действие, может применяться 2 или даже 1 раз в сутки у пациентов разных возрастных групп, включая и маленьких детей, а также очень удобна у больных с трудностями глотания таблеток. Уменьшение кратности приема с 3 раз в день до 2 или 1 раза в день (при применении Депакина хроносфера возможен однократный прием препарата в сутки) при переходе на пролонгированные формы АЭП более удобно для пациентов, следовательно, повышает и качество жизни и комплаентность терапии. Депакин хроносфера – препарат вальпроевой кислоты в микрогранулах пролонгированного действия. Преимущества Депакина хроносфера: 1) более стабильная концентрация в плазме; 2) снижение риска дозозависимых побочных эффектов в периоды пика концентрации и рецидива

RGDN_01_2015 Block.indd 6

06.04.2015 13:44:39

с т а т ь и

терапии изучались во всех возрастных группах: от детского до пожилого возраста. В том числе пациенты (n = 1721) с парциальными приступами, для которых в качестве стандарта антиэпилептической терапии (стандартного препарата первого выбора) рассматривался карбамазепин, были случайным образом распределены для приема карбамазепина, габапентина, ламотриджина, окскарбазепина или топирамата. Данное исследование показало некоторое преимущество ламотриджина над карбамазепином по переносимости и не меньшую эффективность, а следовательно, и возможные перспективы в лечении фокальных приступов. Препаратом первого выбора в лечении ИГЭ, по данным авторов исследования, остается вальпроат [11]. В недавно опубликованном исследовании A. Bertsche et al. (2014) представлены данные по эффективности инициальной монотерапии у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 5 месяцев до 16,9 года). Авторы проанализировали истории болезни пациентов, которым в качестве инициальной монотерапии был назначен леветирацетам, вальпроат или окскарбазепин в период между 2007 и 2011 гг. Авторы регистрировали долю пациентов с неудачей лечения в результате неэффективности препарата или появления непереносимых побочных эффектов инициальной монотерапии. Неудача лечения зарегистрирована у 29 (48 %) из 61 пациента, получавшего леветирацетам, у 18 (37 %) из 49 пациентов, получавших вальпроат (для лечения фокальных или генерализованных эпилепсий). Неудача лечения, связанная с неэффективностью инициальной монотерапии, зарегистрирована у 25 (41 %) из 61 пациента, получавшего леветирацетам, и только у 11 (22 %) из 49 больных, получавших вальпроат (p  0,05). Замена терапии в связи с побочными эффектами проведена у 4 (7 %) из 61 пациента на леветирацетаме и у 7 (14 %) из 49 пациентов из группы вальпроата. Инициальная монотерапия была недостаточно эффективна у 21 (50 %) из 42 пациентов, принимавших леветирацетам, и у 10 (29 %) из 34 пациентов, получавших окскарбазепин (для лечения фокальных эпилепсий). Изменение препарата для монотерапии было вызвано недостаточной эффективностью терапии у 17 (40 %) из 42 пациентов, получавших леветирацетам, и у 6 (18 %) из 34 пациентов из группы окскарбазепина (p  0,05). Побочные эффекты, приводящие к отмене терапии, были зарегистрированы у 4 (10 %) из 42 пациентов из группы леветирацетама и у 4 (12 %) из 34 пациентов из группы окскарбазепина [9]. Таким образом, авторы обнаружили статистически значимые различия по эффективности инициальной монотерапии АЭП. Леветирацетам значительно чаще был неэффективен в инициальной монотерапии, чем вальпроат или окскарбазепин.

О р и г и н а л ь н ы е

приступов в период «провала» концентрации; 3) улучшенная всасываемость и переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими вальпроатами; 4) минимальная частота аллергических реакций; 5) разнообразие дозировок: 100, 250, 500, 750, 1000 мг; 6) отсутствие риска аспирации у детей. В наиболее раннем исследовании (J. Motte et al., 2005) препарат Депакин хроносфера применяли в монотерапии у детей с эпилепсией в возрасте 3 лет и более. Эффективность и переносимость терапии, удовлетворенность лечением оценивали через 90 дней после начала приема препарата. Данные сравнивали с показателями предшествующей терапии (199 детей ранее получали вальпроат в форме сиропа). В исследовании участвовали 307 детей: 110 детей младше 5 лет и 197 детей от 5 до 14 лет. Получены высокие показатели приемлемости лечения через 90 дней (в группе пациентов младше 5 лет – 83,3 %; в группе пациентов старше 5 лет – 80 %). У пациентов, ранее получавших вальпроат в форме сиропа (n = 199), переход на Депакин хроносфера приводил к более благоприятным показателям приемлемости терапии (менее 5 лет – р = 0,0189; более 5 лет – р < 0,0001). Пациенты считали прием Депакина хроносфера более удобным (р < 0,001), в том числе и в связи с возможностью двукратного приема (по сравнению с вальпроатом в форме сиропа, который необходимо принимать 3 раза в день) и нейтральным вкусом препарата. Ремиссия приступов через 90 дней лечения была зарегистрирована в 77 % случаев (70,3 и 82,5 % в двух группах соответственно). Особенно у всех детей, ранее принимавших вальпроат в форме сиропа, было отмечено уменьшение числа приступов. Лечение хорошо переносилось, и в 87 % случаев отмечалась высокая комплаентность и приверженность терапии. Таким образом, отмечена высокая эффективность и хорошая переносимость Депакина хроносфера [18]. Новые АЭП, как правило, имеют пролонгированное действие. Со времени появления первых из новых препаратов постоянно проводятся сравнительные исследования, целью которых является доказательство не меньшей эффективности новых АЭП по сравнению с традиционными, а также сходных или более благоприятных показателей эффективности новых. Одним из наиболее масштабных и фундаментальных было исследование SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs – сравнение стандартных и новых АЭП) – открытое, рандомизированное, контролируемое сравнительное исследование, целью которого являлось сравнение эффективности и переносимости основных традиционных и новых АЭП (карбамазепина, габапентина, ламотриджина, окскарбазепина и топирамата) в лечении эпилепсии [11]. Исследование проводилось на базе амбулаторных отделений клиник в Великобритании. Эффективность и переносимость

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 7

06.04.2015 13:44:39

На базе Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки (ИДНЭ; Москва) проведено исследование сравнительной эффективности и переносимости монотерапии Депакином хроносфера, препаратами группы карбамазепина пролонгированного действия и окскарбазепином при симптоматической фокальной эпилепсии (СФЭ) и криптогенной фокальной эпилепсии (КФЭ). Данное ретроспективное исследование представляет собой случайную выборку пациентов по базе историй болезни ИДНЭ (3150 пациентов c эпилепсией) и проведено в период с 1 декабря 2013 г. по 1 сентября 2014 г.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Материалы и методы В данное ретроспективное исследование были включены пациенты (n = 131) в возрасте от 1 до 18 лет с СФЭ и КФЭ, получающие лечение одним из исследуемых препаратов в монотерапии: 1-я группа – монотерапия Депакином хроносфера (n = 56); 2-я группа – монотерапия препаратами группы карбамазепина пролонгированного действия (n = 55); 3-я группа – монотерапия окскарбазепином (трилептал) (n = 20). Критерии включения: – верифицированный диагноз СФЭ или КФЭ, включая эпилепсию как последствие перинатального поражения центральной нервной системы, инсульта, опухоли и травмы; – изменения на МРТ/компьютерной томографии головного мозга, имеющие связь с эпилептическими приступами (позволяющие диагностировать симптоматические формы эпилепсии); – клинико-ЭЭГ-признаки СФЭ при отсутствии структурных нарушений по данным МРТ (криптогенные формы); – возраст пациентов от 1 до 18 лет; – регулярное посещение врача с проведением обследований (перечислены ниже); – регулярный прием исследуемого АЭП. У всех родителей пациентов получено согласие на обработку данных по истории болезни без указания персональных данных. Критерии исключения: – клинические и / или ЭЭГ-признаки, являющиеся диагностическими критериями идиопатических фокальных или генерализованных, а также симптоматических генерализованных форм эпилепсии; – эпилепсия при наследственно-дегенеративных заболеваниях и тяжелых врожденных пороках развития головного мозга; – политерапия АЭП; – нерегулярное посещение невролога с отсутствием достоверных данных о катамнезе, пропуск приема АЭП.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Всем пациентам проводилось обследование в следующем объеме: – подробный сбор анамнестических данных; – оценка неврологического статуса; – краткое нейропсихологическое тестирование (оценка памяти, внимания, уровня развития когнитивных функций); – ЭЭГ в динамике, включая обязательное проведение видео-ЭЭГ-мониторинга с включением сна (ЭЭГА-21 / 26 ЭНЦЕФАЛАН-131-03); – МРТ-исследование (GE; 1,5 Tл) или высокоразрешающая МРТ (3 Tл; по эпилептологической программе – по показаниям); – для исключения побочных эффектов терапии – общий и биохимический анализы крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, консультация педиатра, по показаниям – консультация психиатра; – определение концентрации вальпроевой кислоты или карбамазепина (для пациентов, получающих эти препараты) в крови методом газожидкостной хроматографии. Проведена текущая оценка результатов исследования (отдельно в 1-й, 2-й и 3-й группах), включавшая: 1) оценку влияния терапии на эпилептические приступы: – частоту приступов; – характер приступов; – провоцирующие факторы; – продолжительность приступов; – аггравацию приступов; – частоту преждевременной отмены исследуемого препарата в связи с неэффективностью лечения; 2) оценку влияния терапии на ЭЭГ (по данным видео-ЭЭГ-мониторинга) (отдельно в 1-й, 2-й и 3-й группах): – влияние на региональную эпилептиформную активность (индекс во сне и бодрствовании); – влияние на диффузную (при вторичной билатеральной синхронизации) эпилептиформную активность (индекс во сне и бодрствовании); – влияние на ЭЭГ-паттерны приступов (длительность, индекс во сне и бодрствовании); 3) оценку переносимости терапии (отдельно в 1-й, 2-й и 3-й группах): – характер побочных эффектов; – частоту встречаемости побочных эффектов в целом; – частоту встречаемости серьезных побочных эффектов; – частоту встречаемости побочных эффектов, которые привели к преждевременному прекращению терапии исследуемым препаратом.

RGDN_01_2015 Block.indd 8

06.04.2015 13:44:39

Таблица 1. Эффективность Депакина хроносфера в отношении эпилептических приступов (n = 56; обобщенные данные) Эффект > 50 %

Ремиссия

Эффект < 50 %

Аггравация

18 (32 %)

26 (47 %)

12 (21 %)

Эффективность терапии Депакином хроносфера в отношении приступов Уменьшение частоты фокальных приступов не менее чем на 50 % было достигнуто у 18 (32 %) пациентов (у 5 из них в начале лечения наблюдалась ремиссия продолжительностью 1–4 мес с дальнейшим возобновлением приступов, однако их урежением по сравнению с исходной частотой; в этих случаях эффект был оценен как урежение приступов более чем на 50 %). Ремиссия (отсутствие приступов на протяжении не менее 12 мес наблюдения) была достигнута у 26 (47 %) пациентов. Эффективность была оценена как менее 50 % (минимальная эффективность) только у 12 (21 %) пациентов (табл. 1). Ни в одном случае не наблюдалось отсутствие эффекта или аггравация приступов. Эффективность Депакина хроносфера в зависимости от инициальной или альтернативной монотерапии У пациентов, получавших Депакин хроносфера в инициальной монотерапии (n = 44), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 15 (34 %) случаях, ремиссия – в 19 (43 %), эффект менее 50 % – в 10 (23 %) случаях. У пациентов, получавших Депакин хроносфера в альтернативной монотерапии (n = 12), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 4 (33 %) случаях, ремиссия – в 7 (58 %) случаях, минимальный эффект (менее 50 %) – у 1 (9 %) пациента (табл. 2). Ни в одном случае не было зарегистрировано ухудшения или аггравации приступов. Хотя результаты несколько лучше у пациентов с альтернативной монотерапией: значительное улучшение или достижение ремиссии – у 77 % пациентов с инициальной монотерапией и у 91 % пациентов с альтернативной монотерапией, следует учитывать,

с т а т ь и

Результаты Терапия Депакином хроносфера, 1-я группа Первая группа включала 56 пациентов (34 – мужского пола, 22 – женского пола) в возрасте от 1 до 10 лет (средний возраст – 5,3 года) с симптоматическими (n = 40) и криптогенными (n = 16) формами эпилепсии. Депакин хроносфера в инициальной терапии (в качестве первого АЭП после установления диагноза эпилепсии) получали 44 пациента и в качестве альтернативной монотерапии (переведены на Депакин хроносферу после низкой эффективности или плохой переносимости первого АЭП) – 12 пациентов. Общая продолжительность наблюдения за пациентами составила от 12 мес до 5 лет (во всех случаях продолжительность наблюдения составила более 1 года). Оцениваемый показатель удержания на терапии более 1 года составил 47 (84 %) из 56 пациентов, при этом 31 пациент продолжал принимать препарат в монотерапии, 16 пациентам был добавлен второй препарат. Отмена препарата проведена у 9 (16 %) пациентов, из них у 2 (3,5 %) больных в связи с побочными эффектами, у 7 (12,5 %) – в связи с низкой эффективностью.

Таблица 2. Эффективность Депакина хроносфера (n = 56) в зависимости от вида монотерапии (инициальная или альтернативная) Вид монотерапии

Ремиссия

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

Инициальная (n = 44)

19 (43 %)

15 (34 %)

10 (23 %)

Альтернативная (n = 12)

7 (58 %)

4 (33 %)

1 (9 %)

О р и г и н а л ь н ы е

Итоговая оценка результатов исследования включала: 1) критерии оценки эффективности терапии: – полная ремиссия (отсутствие приступов и полная нормализация ЭЭГ, включая видео-ЭЭГ-мониторинг со сном); – клиническая ремиссия (отсутствие приступов с сохранением интериктальной эпилептиформной активности по данным ЭЭГ); – урежение частоты приступов на 50 % и более; – отсутствие эффекта или минимальный эффект (редукция менее чем на 50 %) в отношении приступов; – аггравация приступов; 2) критерии оценки переносимости терапии: – характер побочных эффектов; – частоту встречаемости побочных эффектов в целом; – частоту встречаемости серьезных побочных эффектов; – частоту встречаемости побочных эффектов, которые привели к преждевременному прекращению терапии исследуемым препаратом. Также был изучен показатель «удержание на терапии», отражающий, в какой доле случаев прием исследуемого препарата был продолжен после 1 года применения в монотерапии; в какой доле и по какой причине прием препарата был прекращен (до окончания исследования). После анализа показателей эффективности и переносимости терапии в 1-й, 2-й и 3-й группах проведено сравнение полученных показателей в 3 группах.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 9

06.04.2015 13:44:39

ТОМ Х

Таблица 3. Эффективность Депакина хроносфера (n = 56) в монотерапии в зависимости от формы эпилепсии Форма эпилепсии

Ремиссия

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

КФЭ (n = 16)

8 (50 %)

5 (31 %)

3 (19 %)

СФЭ (n = 40)

18 (45 %)

14 (35 %)

8 (20 %)

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

что в нашем исследовании бóльшую долю составляли пациенты с инициальной монотерапией. Эффективность Депакина хроносфера в зависимости от формы эпилепсии У пациентов с СФЭ, получавших Депакин хроносфера в монотерапии (n = 40), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 14 (35 %) случаях, ремиссия – в 18 (45 %), эффект менее 50 % – в 8 (20 %) случаях. У пациентов с КФЭ, получавших Депакин хроносфера в монотерапии (n = 16), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 5 (31 %) случаях, ремиссия – в 8 (50 %), эффект менее 50 % – в 3 (19 %) случаях (табл. 3). Таким образом, эффективность была сравнимой у пациентов с КФЭ и СФЭ: значительное улучшение или достижение ремиссии отмечено у 81 % пациентов с КФЭ и у 80 % пациентов с СФЭ. Следует учитывать, что в нашем исследовании бóльшую долю составляли пациенты с симптоматическими формами эпилепсии. Ни в одном случае не было зарегистрировано ухудшения или аггравации приступов. Эффективность Депакина хроносфера в отношении изменений на ЭЭГ Улучшение на ЭЭГ при проведении продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга было зарегистрировано у 21 (38 %) пациента, в том числе полное блокирование эпилептиформной активности на ЭЭГ зарегистрировано у 12 (21 %) пациентов (табл. 4). Улучшение в виде уменьшения индекса мультирегиональных доброкачественных эпилептиформных паттернов детства (ДЭПД) и / или блокирования диффузных разрядов зафиксировано у 7 пациентов, в виде уменьшения индекса региональной эпилептиформной активности – у 14 пациентов. В целом уменьшение индекса эпилептиформной активности на фоне лечения Депакином хроносфера или полное блокирование эпилептической активности при исследовании в динамике – у 59 % пациентов. Отсутствие существенного улучшения на ЭЭГ (преимущественно эпилептиформная активность по типу ДЭПД мультирегионально с нарастанием во сне) отмечено у 22 (39 %) пациентов. В 1 случае зарегистрировано ухудшение в виде нарастания индекса мультирегиональной эпилептиформной активности.

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Таблица 4. Эффективность Депакина хроносфера в отношении изменений на ЭЭГ (n = 56) Значительное улучшение, уменьшение индекса эпилептиформной активности

Нормализация ЭЭГ, блокирование эпилептиформной активности

Отсутствие значительного улучшения

Аггравация

21 (38 %)

12 (21 %)

22 (39 %)

1 (2 %)

В связи с отсутствием четкой корреляции между изменениями на ЭЭГ и клиническим улучшением был определен показатель полной клинико-ЭЭГ-ремиссии (нормализация ЭЭГ в сочетании с отсутствием эпилептической активности на ЭЭГ), который составил 21,4 % (n = 12). Оценка переносимости терапии Депакином хроносфера Побочные эффекты зарегистрированы у 6 (10,7 %) из 56 пациентов: у 1 отмечены вялость и рвота, дозозависимый эффект; у 2 – дозозависимая транзиторная тромбоцитопения; у 1 – кожная аллергическая реакция; у 1 – тремор; у 1 – потеря аппетита и тошнота (явления гастрита), слабость, сонливость. Только в 2 (3,5 %) случаях (у 1 пациента отмечена кожная аллергическая реакция – выраженное обострение атопического дерматита и у 1 – потеря аппетита и тошнота (явления гастрита), слабость, сонливость) препарат был отменен в связи с побочными эффектами. Терапия карбамазепином пролонгированного действия (финлепсин-ретард, тегретол ЦР), 2-я группа Вторая группа включала 55 пациентов (28 – мужского пола, 27 – женского пола) в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст – 10,1 года) с симптоматическими (n = 28) и криптогенными (n = 27) формами эпилепсии. Карбамазепин в инициальной терапии (в качестве первого АЭП после установления диагноза эпилепсии) получал 41 пациент, карбамазепин в качестве альтернативной монотерапии (переведены на карбамазепин после низкой эффективности или плохой переносимости первого АЭП) – 14 пациентов. Общая продолжительность наблюдения за пациентами составила от 12 мес до 7 лет (во всех случаях продолжительность наблюдения – более 1 года). Оцениваемый показатель удержания на терапии более 12 мес при применении карбамазепина составил 47 (85,4 %) из 55 пациентов, при этом 42 пациента после 1 года лечения продолжали принимать карбамазепин в монотерапии и 5 – переведены на политерапию. Карбамазепин был отменен в целом у 8 (14,5 %) пациентов, из них у 2 (3,6 %) – в связи с побочными

RGDN_01_2015 Block.indd 10

06.04.2015 13:44:39

ТОМ Х

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

29 (53 %)

15 (27 %)

7 (13 %)

4 (7 %)

эффектами и у 6 (10,9 %) – в связи с низкой эффективностью. Один пациент в процессе катамнестического наблюдения получил хирургическое лечение эпилепсии по поводу глиоза правой височной доли. Этот пациент получал карбамазепин в инициальной монотерапии до операции с хорошим, но недостаточным эффектом. После операции карбамазепин был заменен на трилептал, сохраняется ремиссия. Эффективность терапии карбамазепином в отношении приступов Уменьшение частоты фокальных приступов не менее чем на 50 % было достигнуто у 15 (27 %) пациентов (у 6 из них в начале лечения наблюдалась ремиссия продолжительностью 1–7 мес с дальнейшим возобновлением приступов, однако их урежением по сравнению с исходной частотой; в этих случаях эффект был оценен как урежение приступов более чем на 50 %). Ремиссия (отсутствие приступов на протяжении не менее 12 мес наблюдения) была достигнута у 29 (53 %) пациентов. У 7 (13 %) пациентов эффективность терапии была недостаточно высока (< 50 %), у 4 (7 %) отмечено учащение приступов, особенно выраженное в начале введения карбамазепина (табл. 5). Эффективность карбамазепина в зависимости от инициальной или альтернативной монотерапии У пациентов, получавших карбамазепин в инициальной монотерапии (n = 41), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 8 (19,5 %) случаях, ремиссия – в 22 (54 %), недостаточная эффективность – в 7 (17 %), ухудшение – в 4 (9,5 %) случаях. У пациентов, получавших карбамазепин в альтернативной монотерапии (n = 14), эффект более 50 % был получен в 7 (50 %) случаях, ремиссия также была достигнута у 7 (50 %) пациентов. Ни в одном случае не наблюдалось отсутствие эффективности или аггравация приступов (табл. 6). Хотя результаты были лучше у пациентов с альтернативной монотерапией, следует учитывать, что в нашем исследовании бóльшую долю составляли пациенты с инициальной монотерапией препаратами группы карбамазепина. Эффективность карбамазепина в зависимости от формы эпилепсии У пациентов с СФЭ, получавших карбамазепин в монотерапии (n = 28), улучшение в виде уменьшения

Вид монотерапии

Ремиссия

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

Инициальная (n = 41)

22 (54 %)

8 (19,5 %)

7 (17 %)

4 (9,5 %)

Альтернативная (n = 14)

7 (50 %)

частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 7 (25 %) случаях, ремиссия – в 15 (54 %), низкая эффективность – в 4 (14 %), ухудшение – в 2 (7 %) случаях. У пациентов с КФЭ, получавших карбамазепин в монотерапии (n = 27), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 7 (26 %) случаях, ремиссия – в 14 (52 %), минимальная эффективность – в 4 (14,5 %), аггравация – в 2 (7,5 %) случаях (табл. 7). Таким образом, получены сходные результаты применения карбамазепина в монотерапии при КФЭ и СФЭ (доля достижения ремиссии и общий положительный эффект от лечения). Эффективность карбамазепина в отношении изменений на ЭЭГ Улучшение на ЭЭГ при проведении продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга было зарегистрировано у 20 (36 %) пациентов, при этом полная нормализация ЭЭГ (блокирование эпилептиформной активности) – у 7 (13 %), отсутствие значительного улучшения – у 18 (33 %) (табл. 8). Аггравация (усиление эпилептиформной активности на ЭЭГ) была зарегистрирована в 10 (18 %) случаях: у 4 пациентов – появление диффузных разрядов, у 4 – повышение индекса региональной и мультирегиональной эпилептиформной активности, у 2 – феномен вторичной билатеральной синхронизации. В связи с отсутствием четкой корреляции между изменениями на ЭЭГ и клиническим улучшением

с т а т ь и

Ремиссия

Таблица 6. Эффективность карбамазепина (n = 55) в зависимости от вида монотерапии (инициальная или альтернативная)

Таблица 7. Эффективность карбамазепина (n = 55) в монотерапии в зависимости от формы эпилепсии Форма эпилепсии

Ремиссия

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

КФЭ (n = 27)

14 (52 %)

7 (26 %)

4 (14,5 %)

2 (7,5 %)

СФЭ (n = 28)

15 (54 %)

7 (25 %)

4 (14 %)

2 (7 %)

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 5. Эффективность карбамазепина в отношении эпилептических приступов (n = 55; обобщенные данные)

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 11

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

Таблица 8. Эффективность карбамазепина в отношении изменений на ЭЭГ (n = 55) Значительное улучшение, уменьшение индекса эпилептиформной активности

Нормализация ЭЭГ, блокирование эпилептиформной активности

Отсутствие значительного улучшения

Аггравация

20 (36 %)

7 (13 %)

18 (33 %)

10 (18 %)

был определен показатель клинико-ЭЭГ-ремиссии (нормализация ЭЭГ в сочетании с отсутствием эпилептической активности на ЭЭГ), который составил 11 % (n = 6). Оценка переносимости терапии карбамазепином Отмечена хорошая переносимость карбамазепина в исследуемой группе. Побочные эффекты зарегистрированы у 8 (14,5 %) из 55 пациентов: у 2 пациентов – вялость и тошнота, дозозависимый эффект; у 2 – дозозависимая транзиторная тромбоцитопения, у 2 – репродуктивные нарушения (из них в 1 случае – тератогенный эффект), у 2 – аллергическая кожная сыпь (отмена препарата). В 3 (5 %) случаях (2 – аллергическая сыпь, 1 – тератогенный эффект) препарат был отменен в связи с побочными эффектами. У 1 пациентки 18 лет с тератогенным эффектом карбамазепина (грубые пороки развития, приведшие к антенатальной смерти плода) его отмена привела к срыву длительной ремиссии. Препарат финлепсинретард был назначен в менее высокой дозе, а затем заменен на трилептал. Во втором браке у пациентки родился здоровый ребенок на фоне приема трилептала.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Терапия окскарбазепином (трилептал), 3-я группа Третья группа включала 20 пациентов (9 – мужского пола, 11 – женского пола) в возрасте от 2 до 18 лет (средний возраст – 11 лет) с симптоматическими (n = 10) и криптогенными (n = 10) формами эпилепсии. В инициальной терапии (в качестве первого АЭП после установления диагноза эпилепсии) трилептал получали 13 детей, в качестве альтернативной монотерапии (переведены на трилептал после низкой эффективности или плохой переносимости первого АЭП) – 7 пациентов. Общая продолжительность наблюдения за пациентами составила от 12 мес до 4 лет (во всех случаев продолжительность наблюдения более 1 года). Оцениваемый показатель удержания на терапии более 12 мес при применении трилептала в монотерапии составил 15 (75 %) из 20 случаев. После 1 года лечения в монотерапии трилептал продолжали принимать 12 пациентов, в политерапии – 3 пациента.

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Отмена трилептала проведена у 5 (25 %) пациентов, из них у 2 (10 %) – в связи с побочными эффектами и у 3 (15 %) – в связи с отсутствием эффекта. Один пациент (в возрасте 3 лет) в процессе катамнестического наблюдения получил хирургическое лечение эпилепсии по поводу гамартомы гипоталамуса, с хорошим эффектом. Этот пациент получал трилептал в инициальной монотерапии до операции с хорошим, но недостаточным эффектом и продолжает получать трилептал в монотерапии после операции. После операции ремиссия приступов сохраняется на данный момент в течение более 12 мес. Эффективность терапии трилепталом в отношении приступов Уменьшение частоты фокальных приступов не менее чем на 50 % было достигнуто у 4 (20 %) пациентов (у 2 из них на протяжении 12 мес лечения наблюдалась ремиссия продолжительностью 1–4 мес в начале терапии с дальнейшим возобновлением приступов, однако их урежением по сравнению с исходной частотой; в этих случаях эффект был оценен как урежение приступов более чем на 50 %). Ремиссия (отсутствие приступов на протяжении не менее 12 мес наблюдения) была достигнута у 10 (50 %) пациентов. У 3 пациентов эффективность терапии была недостаточно высока (< 50 %). Таким образом, в целом эффективность > 50 % была достигнута у 3 пациентов, ремиссия – у 9 и низкая эффективность (< 50 %) – у 6 (30 %) пациентов детского возраста с симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии (табл. 9). Эффективность трилептала в зависимости от инициальной или альтернативной монотерапии У пациентов, получавших трилептал в инициальной монотерапии (n = 13), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 4 (31 %) случаях, ремиссия – в 4 (31 %), недостаточная эффективность – в 5 (38 %) случаях. У пациентов, получавших трилептал в альтернативной монотерапии (n = 7), в 6 (85 %) случаях была достигнута ремиссия и в 1 (15 %) случае препарат показал низкую эффективность (менее 50 %). Эффективность трилептала в зависимости от формы эпилепсии У пациентов с СФЭ, получавших трилептал в монотерапии (n = 10), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто Таблица 9. Эффективность трилептала в отношении эпилептических приступов (n = 20; обобщенные данные) Ремиссия

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

10 (50 %)

4 (20 %)

6 (30 %)

RGDN_01_2015 Block.indd 12

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

Ремиссия

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

Инициальная (n = 13)

4 (31 %)

5 (38 %)

Альтернативная (n = 7)

6 (85 %)

1 (15 %)

Таблица 11. Эффективность трилептала (n = 20) в монотерапии в зависимости от формы эпилепсии Форма эпилепсии

Ремиссия

Эффект > 50 %

Эффект < 50 %

Аггравация

КФЭ (n = 10)

7 (70 %)

1 (10 %)

2 (20 %)

СФЭ (n = 10)

3 (30 %)

4 (40 %)

Таблица 12. Эффективность трилептала в отношении изменений на ЭЭГ (n = 20) Значительное улучшение, уменьшение индекса эпилептиформной активности

Нормализация ЭЭГ, блокирование эпилептиформной активности

Отсутствие значительного улучшения

Аггравация

3 (15 %)

4 (20 %)

8 (40 %)

5 (25 %)

в 3 (30 %) случаях, ремиссия – в 3 (30 %), низкая эффективность – в 4 (40 %) случаях. У пациентов с КФЭ, получавших трилептал в монотерапии (n = 10), улучшение в виде уменьшения частоты приступов на 50 % и более было достигнуто в 1 (10 %) случае, ремиссия – в 7 (70 %) случаях, эффективность ниже 50 % – в 2 (20 %) случаях (табл. 11). Таким образом, была продемонстрирована более высокая эффективность трилептала у пациентов с КФЭ (доля достижения ремиссии и общий положительный эффект от лечения). Эффективность трилептала в отношении изменений на ЭЭГ Улучшение на ЭЭГ при проведении продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга было зарегистрировано у 3 (15 %) пациентов, при этом полная нормализация ЭЭГ (блокирование эпилептиформной активности) – у 4 (20 %) (табл. 12).

с т а т ь и

Вид монотерапии

Улучшение в виде уменьшения или исчезновения регионального замедления отмечено у 3 пациентов; в виде существенного уменьшения индекса или блокирования региональной эпилептиформной активности – у 6 пациентов (у 3 – сочетание выраженного уменьшения регионального замедления и региональной эпилептиформной активности). Отсутствие существенного улучшения на ЭЭГ зафиксировано у 8 (40 %) пациентов (у 5 – сохранение выраженной региональной эпилептиформной активности; у 3 – выраженная мультирегиональная активность). Аггравация (ухудшение ЭЭГ) была зарегистрирована в 5 (25 %) случаях (в 2 – появление диффузных пик-волновых разрядов, в 1 – повышение индекса мультирегиональной активности, в 2 – повышение индекса региональной эпилептиформной активности). В связи с отсутствием четкой корреляции между изменениями на ЭЭГ и клиническим улучшением был определен показатель клинико-ЭЭГ-ремиссии (нормализация ЭЭГ в сочетании с отсутствием эпилептической активности на ЭЭГ), который составил 20 % (n = 4). Следует отметить, что для данной группы пациентов (получающих трилептал) было отмечено особенно выраженное несоответствие между результатами ЭЭГ и клиническими данными (частота приступов): – ремиссия + нормализация ЭЭГ – 4 пациента (2 – уменьшение регионального замедления, 2 – блокирование региональной эпилептиформной активности); – ремиссия + улучшение на ЭЭГ – 3 пациента (уменьшение региональной эпилептиформной активности); – ремиссия при отсутствии улучшения на ЭЭГ – 3 пациента (1 – появление диффузных разрядов, 1 – высокий индекс мультирегиональной эпилептиформной активности ДЭПД, 1 – повышение индекса региональной эпилептиформной активности); – клиническое улучшение при отсутствии улучшения на ЭЭГ – 3 пациента; – отсутствие ремиссии приступов при полной нормализации ЭЭГ – 3 пациента; – отсутствие как клинического улучшения, так и улучшения на ЭЭГ – 5 пациентов. Следует также отметить, что в группе больных, получавших трилептал, был отмечен высокий риск аггравации ЭЭГ (в сочетании с клиническим ухудшением или без клинических проявлений аггравации). Оценка переносимости терапии трилепталом Отмечена хорошая переносимость трилептала в исследуемой группе. Побочные эффекты зарегистрированы у 4 (20 %) пациентов. У 1 пациента 3 лет на фоне приема трилептала в дозе 450 мг/сут возникли тош-

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 10. Эффективность трилептала (n = 20) в зависимости от вида монотерапии (инициальная или альтернативная)

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 13

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

нота и рвота. При снижении дозы до 300 мг / сут выраженность побочных эффектов значительно уменьшилась, и в дальнейшем они не наблюдались. У 1 пациента отмечены боли в конечностях (исчезли при снижении дозы), у 2 пациентов – аллергическая сыпь (отмена препарата). У 1 пациентки (18 лет) на фоне альтернативной монотерапии трилепталом родился здоровый мальчик (в анамнезе – репродуктивные нарушения, первая беременность на фоне монотерапии пролонгированным карбамазепином – плод с множественными пороками развития). Еще 1 пациентка (18 лет), находящаяся в ремиссии на фоне приема пролонгированного карбамазепина, была переведена на монотерапию трилепталом, чтобы избежать возможных репродуктивных нарушений. Отмечено сохранение ремиссии и хорошая переносимость терапии трилепталом.

с т а т ь и

Сравнительная эффективность и переносимость антиэпилептических препаратов в 3 группах пациентов Сопоставление основных результатов, полученных в 3 группах (монотерапия Депакином хроносфера, карбамазепином и трилепталом) представлено в табл. 13. При проведении статистической обработки применяли критерий Пирсона χ2. При анализе итоговой таблицы различия по эффективности между 3 препаратами не достигали статистически значимых параметров (p = 0,167; критерий Пирсона χ2), так же как и различия по переносимости (p = 0,752), таким образом, все 3 препарата можно считать равноценно эффективными в монотерапии симптоматических и криптогенных форм эпилепсии, имеющими сходные параметры переносимости. При проведении попарных сравнений для различий препаратов по эффективности этот результат был подтвержден: – карбамазепин–окскарбазепин: p = 0,230; – Депакин–окскарбазепин: p = 0,536; – Депакин–карбамазепин: p = 0,125.

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Таким образом, проведение попарных сравнений также не выявило достоверных различий по эффективности. При проведении попарных сравнений 3 АЭП по переносимости: – карбамазепин–окскарбазепин: p = 0,984; – Депакин–окскарбазепин: p = 0,532; – Депакин–карбамазепин: p = 0,437. Таким образом, проведение попарных сравнений также не выявило достоверных различий по переносимости. Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы: 1) эффективность Депакина хроносфера, пролонгированного карбамазепина и окскарбазепина в монотерапии СФЭ и КФЭ была практически одинаковой (статистически достоверных различий по эффективности не выявлено). Однако у карбамазепина был максимальный процент аггравации приступов; 2) препараты показали примерно одинаковую неплохую переносимость (статистически достоверных различий по переносимости не выявлено). Однако отмена препаратов из-за побочных эффектов была самой редкой у Депакина и более высокой у карбамазепина и окскарбазепина; 3) Депакин и окскарбазепин имели наилучшие результаты по блокированию патологической активности на ЭЭГ, а карбамазепин – наихудшие. В этой связи полная клинико-ЭЭГ-ремиссия (12 мес и более) была достигнута при лечении Депакином хроносфера в 21,5 % случаев, окскарбазепином – в 20 %, а карбамазепином – всего в 11 %; 4) удержание на терапии в течение 12 мес было примерно одинаково высоким у 3 исследуемых препаратов; 5) с учетом того, что цель лечения эпилепсии заключается в достижении полного контроля над приступами либо по меньшей мере значительного их сокращения и ослабления при отсутствии значимых побочных эффектов, нарушающих качество жизни пациента, можно сделать вывод о наилучших результатах лечения в группе терапии Депакином хроносфера.

Таблица 13. Сравнительная эффективность и переносимость монотерапии Депакином хроносфера, карбамазепином и трилепталом Результат

Ремиссия приступов 12 мес, %

Урежение приступов на 50 % и более, %

Низкий эффект / аггравация приступов, %

Побочные эффекты / отмена, %

Удержание на терапии 12 мес, %

Депакин хроносфера (n = 56)

21 / 0

16 / 3,5

Карбамазепин пролонгированный (n = 55)

13 / 7

18 / 9

Окскарбазепин (n = 20)

30 / 0

20 / 10

О р и г и н а л ь н ы е

Препарат

RGDN_01_2015 Block.indd 14

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гузева В.И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. М.: МИА, 2007. С. 31–55. [Guzeva V.I. Epilepsy and non-epileptic paroxysmal states in children. Moscow: MIA, 2007. Pp. 31–55. (In Russ.)]. 2. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010. 720 с. [Karlov V.A. Epilepsy in children and adults, men and women. Moscow: Meditsina, 2010. 720 p. (In Russ.)]. 3. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. 3-е изд. М.: ООО «Системные решения», 2014. С. 353–64. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnosis and therapy. 3rd ed., Moscow: OOO “Sistemnye resheniya”, 2014. Pp. 353–64. (In Russ.)]. 4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. 320 с. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Idiopathic forms of epilepsy: taxonomy, diagnosis, therapy. Moscow: Art-Biznes-Tsentr, 2000. 320 p. (In Russ.)]. 5. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1997;7:25–31. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Rykova E.A. Side effects of anticonvulsants in the treatment of idiopathic generalized epilepsy. Zhyrnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 1997;7:25–31. (In Russ.)]. 6. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпи-

лептология детского возраста. М.: Медицина, 2000. С. 547–618. [Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Blagosklonova N.K., Alihanov A.A. Childhood epileptology. Moscow: Meditsina, 2000. Pp. 547–618. (In Russ.)]. 7. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes. Epileptic Disord 2002;4(3):217–25. 8. Berg A.Т. Defining intractable epilepsy. Adv Neurol 2006;97:5–10. 9. Bertsche A., Neininger M.P., Dahse A.J. et al. Initial anticonvulsant monotherapy in routine care of children and adolescents: levetiracetam fails more frequently than valproate and oxcarbazepine due to a lack of effectiveness. Eur J Pediatr 2014;173(1):87–92. 10. Callaghan N., Kenny R.A., O'Neill B. et al. A prospective study between carbamazepine, phenytoin and sodium valproate as monotherapy in previously untreated and recently diagnosed patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;48(7):639–44. 11. Chadwick D., Marson T. Choosing a first drug treatment for epilepsy after SANAD: randomized controlled trials, systematic reviews, guidelines and treating patients. Epilepsia 2007;48(7):1259–63. 12. de Silva M., MacArdle B., McGowan M. et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet 1996;347(9003):709–13. 13. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47(7):1094–120.

14. Guerrini R. Valproate as a mainstay of therapy for pediatric epilepsy. Paediatr Drugs 2006;8(2):113–29. 15. Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A.Т. et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069–77. 16. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314–9. 17. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406. 18. Motte J., Pedespan J.M., Sevestre M. et al. Acceptability and tolerance of sodium valproate, a new sustained-action granule formulation, in monotherapy for epileptic children from 3 years old. Arch Pediatr 2005;12(10):1533–9. 19. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf 2007;30(7):555–67. 20. Nicolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(1):75–9. 21. Panayiotopoulos C.P. A сlinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Springer, 2007. Pр. 155–84. 22. Panayiotopoulos C.P. Principles of therapy in the epilepsies. Springer, 2010. 100 p. 23. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs 2002;16:695–724. 24. Stephen L.J. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic аcid. Drugs Aging 2003;20(2):141–52.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Работа выполнена при поддержке компании «Санофи-авентис груп»

RGDN_01_2015 Block.indd 15

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Безопасность и переносимость антиэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией (данные Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки) К. Ю. Мухин, О. А. Пылаева ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Женщины с эпилепсией представляют группу особого риска по развитию побочных эффектов антиэпилептических препаратов (АЭП). Нейроэндокринные нарушения у женщин могут быть следствием как самого заболевания – эпилепсии, так и проводимой терапии. Для оценки безопасности и переносимости разных АЭП у девушек и женщин репродуктивного возраста мы провели ретроспективное исследование. Проведен анализ базы данных пациентов Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, в который были включены все пациентки, наблюдавшиеся в период с 2000 по 2014 г. включительно в возрасте от 15 до 40 лет (n = 301). В исследование вошли пациентки, у которых диагностированы различные формы фокальной или генерализованной эпилепсии, получавшие АЭП как в монотерапии, так и в политерапии. Проанализированы все случаи возникновения нейроэндокринных и особенно репродуктивных нарушений, включая значительное повышение веса, нарушения менструального цикла, бесплодие, на фоне приема АЭП. Также проанализирован исход всех зарегистрированных беременностей, возникавших у женщин с эпилепсией (как на фоне антиэпилептической терапии, так и без лечения в период беременности). При ретроспективном анализе данных был выявлен 51 случай (17 % в исследуемой группе) возникновения выраженных нейроэндокринных репродуктивных и косметических нарушений (включая нарушение менструального цикла: дисменорея, опсоменорея, аменорея, ановуляторные циклы, бесплодие, неблагоприятные исходы беременности, а также косметические нейроэндокринные нарушения: ожирение, гирсутизм, выпадение волос), значительно снижающих качество жизни женщин с эпилепсией. У большинства пациенток сочеталось несколько данных нарушений. Результаты нашего исследования показывают, что в большем числе случаев беременность у женщин с эпилепсией завершается рождением здорового ребенка, исход беременности зависит от многих факторов, в том числе различается при применении разных АЭП. Наиболее высокий тератогенный риск выявлен у препаратов вальпроевой кислоты. Также на фоне терапии препаратами вальпроевой кислоты зарегистрировано большинство случаев нейроэндокринных репродуктивных нарушений у женщин в рамках нашего исследования. На втором месте по тератогенному эффекту и репродуктивным нарушениям – препараты из группы карбамазепина. Наиболее благоприятные результаты наблюдаются при применении новых АЭП (топирамат, леветирацетам, окскарбазепин). Ключевые слова: эпилепсия, женщины с эпилепсией, антиэпилептические препараты, побочные эффекты, нейроэндокринные нарушения, беременность, тератогенный эффект

DOI: 10.17650/2073-8803-2015-1-16-23

с т а т ь и

SAFETY AND TOLERABILITY OF ANTIEPILEPTIC DRUGS AT WOMEN WITH EPILEPSY (DATA OF SVT. LUKA’S INSTITUTE OF CHILD NEUROLOGY AND EPILEPSY) K. Yu. Мukhin, О. А. Pylaeva Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy; 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Тroitsk, Моscow, 143396, Russia

О р и г и н а л ь н ы е

Women with epilepsy are referred to the special risk group due to the development of side effects of antiepileptic drugs (АED). Women’s neuroendocrinal disorders can be caused by the disease itself-epilepsy, as well as by the undertaken therapy. We have carried out a retrospective research in order to assess the safety and the tolerance of different AED at young girls and women of reproductive age. Was analyzed the data base of patients of Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, comprising all patients, who have been monitored in the period between 2000 and 2014 inclusive at the age between 15–40 years (n = 301). The research included patients, with different diagnosed forms of focal or generalized epilepsy, who were taking AED both during mono and polytherapy. Were analyzed all cases of neuroendocrinal, especially reproductive disorders, including the considerable gain of weight, menstrual disorder, sterility at AED background. Also was analyzed the result of all registered pregnancies at women with epilepsy (at the background of the antiepileptic therapy, as well as without treatment during pregnancy). The retrospective data analysis has revealed 51 сase (17 % in the group under review) of expressed neuroendocrinal, reproductive and cosmetic side effects (including the menstrual disorder: dysmenorrhea, opsomenorrhea, amenorrhea, anovulatory cycles, sterility, unfavorable pregnancy outcomes, as well as cosmetic endocrinal side effects: obesity, hirsutism, hair loss. Most patients have got such combined side effects. Our research results show, that in most cases the pregnancy at women with epilepsy ends by birth of a healthy child, the pregnancy outcome depends on many factors, it also differs according to applied AED. Valproic acid drugs show the highest teratogenic risk. Also at the back-

RGDN_01_2015 Block.indd 16

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ground of the therapy with valproic acid have been registered most cases of neuroendocrinal reproductive diseases at women, who had been included in our research. The second most frequent type of the teratogenic effect and reproductive diseases are AED of carbamazepine group. Most favorable results are shown, when new AED are applied (topiramate, levetiracetam, oxcarbazepine). Кey words: epilepsy, women with epilepsy, antiepileptic drugs, side effects, neuroendocrinal disorders, pregnancy, teratogenic effect

с т а т ь и

формы фокальной или генерализованной эпилепсии, получавшие АЭП как в монотерапии, так и в политерапии. Проанализированы все случаи возникновения нейроэндокринных и особенно репродуктивных нарушений, включая значительное повышение веса, нарушения менструального цикла, бесплодие на фоне приема АЭП. Также проанализирован исход всех зарегистрированных беременностей, возникавших у женщин с эпилепсией (как на фоне антиэпилептической терапии, так и без лечения в период беременности). Период наблюдения за пациентками составил от 1 до 14 лет. Всем включенным в исследование пациенткам проводилось обследование в следующем объеме: 1) подробный сбор анамнестических данных; 2) оценка неврологического статуса; 3) краткое нейропсихологическое тестирование (оценка памяти, внимания, уровня развития когнитивных функций); 4) электроэнцефалография (ЭЭГ) в динамике, обязательно видео-ЭЭГ-мониторинг с включением сна (ЭЭГА-21 / 26 ЭНЦЕФАЛАН-131-03); 5) магнитно-резонансная томография (МРТ) (GE; 1,5 Tл) или МРТ высокого разрешения (3 Tл по эпилептологической программе – по показаниям); 6) определение концентрации вальпроевой кислоты или карбамазепина (для пациентов, получающих эти препараты) в крови методом газожидкостной хроматографии; 7) для исключения побочных эффектов терапии – общий и биохимический анализы крови, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, консультация педиатра, по показаниям – консультация психиатра. При появлении жалоб, позволяющих предполагать нейроэндокринные нарушения, связанные с побочными эффектами АЭП, пациентки были направлены к гинекологу (и длительно находились под наблюдением с проведением специфической терапии в большинстве случаев), проводилось УЗИ органов малого таза, исследования содержания гормонов в крови. При возникновении беременности женщины находились под наблюдением акушера-гинеколога и эпилептолога: нами был рекомендован прием фолиевой кислоты в I триместре беременности; осмотр невролога-эпилептолога; определение концентрации АЭП в крови и проведение видео-ЭЭГ-мониторинга были

О р и г и н а л ь н ы е

Женщины с эпилепсией представляют группу особого риска по развитию побочных эффектов антиэпилептических препаратов (АЭП). Необходимо учитывать, что нейроэндокринные нарушения у женщин могут быть следствием как самого заболевания – эпилепсии (в этом случае нарушения зависят от возраста дебюта, формы эпилепсии, локализации очага, длительности заболевания и других факторов, связанных с заболеванием), так и проводимой терапии [2]. При проведении антиэпилептической терапии у женщин необходимо учитывать возможные побочные эффекты АЭП, значительно снижающие качество жизни. К ним относятся: • косметические побочные эффекты и влияние на вес тела; • влияние на эффективность гормональной контрацепции; • другие нейроэндокринные побочные эффекты, включая нарушения менструального цикла, поликистозные изменения в яичниках и др., которые могут приводить к нарушению репродуктивной функции и бесплодию; • возможность негативного влияния АЭП на течение беременности и родов; • тератогенное действие АЭП, влияние на здоровье потомства (аномалии развития, отдаленные когнитивные и психические нарушения у детей, влияние на росто-весовые показатели, физическое развитие детей); • возможность негативного влияния АЭП в период лактации; • возможность влияния гормональных изменений во время менструального цикла, в течение беременности и в период менопаузы на концентрацию АЭП в крови, а следовательно, и на эффективность лечения; • влияние АЭП на метаболизм костной ткани и повышение риска развития остеопороза [1–4]. Для оценки безопасности и переносимости разных АЭП у девушек и женщин репродуктивного возраста мы провели ретроспективное исследование. Проведен анализ базы данных пациентов Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки (ИДНЭ). В анализ данных были включены все пациентки, наблюдавшиеся в период с 2000 по 2014 г. включительно в возрасте от 15 до 40 лет (n = 301). В исследование вошли пациентки, у которых диагностированы различные

RGDN_01_2015 Block.indd 17

06.04.2015 13:44:40

рекомендованы не менее 2 раз на протяжении беременности. При планировании пациенткой беременности все изменения антиэпилептической терапии (попытки перехода на монотерапию наименее тератогенными АЭП и снижение доз препаратов до минимальных терапевтических) проводились до возникновения беременности, заранее пациентке были даны рекомендации о приеме фолиевой кислоты и планировании обследования и наблюдения во время беременности. При обращении беременных пациенток, которые не планировали беременность и не готовились к ее возникновению заранее, коррекция терапии проводилась только при ухудшении состояния в целях минимизации риска возникновения или учащения эпилептических приступов (особенно генерализованных судорожных приступов (ГСП)) во время беременности. При ретроспективном анализе данных был выявлен 51 случай (17 % в исследуемой группе) возникновения выраженных нейроэндокринных репродуктивных и косметических нарушений (включая нарушение менструального цикла: дисменорею, опсоменорею, аменорею, ановуляторные циклы, бесплодие, неблагоприятные исходы беременности, а также косметические нейроэндокринные нарушения: ожирение, гирсутизм, выпадение волос), значительно снижающих качество жизни женщин с эпилепсией. У большинства пациенток сочеталось несколько данных нарушений. Мы отдельно рассматривали нейроэндокринные побочные эффекты (n = 43) и неблагоприятные исходы беременности (n = 8).

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Нейроэндокринные побочные эффекты Большинство случаев зарегистрировано на фоне длительного приема препаратов вальпроевой кислоты (32 из 43 пациенток) – 74 % всех случаев нейроэндокринных репродуктивных нарушений, зарегистрированных у женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП. Из них 24 пациентки получали препараты вальпроевой кислоты в монотерапии, 8 – в политерапии. Длительность приема препаратов вальпроевой кислоты составила от 8 мес до 11 лет. У всех 32 пациенток были жалобы на нарушения регулярности менструального цикла (удлинение продолжительности и нерегулярность менструального цикла, дисменорея, опсоменорея, длительная аменорея), у 7 – длительное бесплодие. Данные нарушения сочетались с выпадением волос – 15 случаев, значительным повышением веса (более 7–10 кг) – 12, гирсутизмом – 5 случаев. Проведение гормональной терапии в целях коррекции менструального цикла потребовалось в 8 случаях. Замена или отмена вальпроатов проведена в связи с побочными эффектами или планово – в связи с длительной

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ремиссией (n = 18). Во всех 18 случаях при переходе с вальпроатов на другой препарат (n = 8) или при постепенной отмене препаратов вальпроевой кислоты (n = 10) отмечено улучшение или исчезновение данных нарушений, снижение веса, нормализация менструального цикла. В остальных 14 случаях пациентки продолжали принимать препарат вальпроевой кислоты в процессе наблюдения в связи с отказом от попытки перевода на другой препарат или в связи с высокой эффективностью терапии (длительная ремиссия) – 6 случаев, или с ухудшением состояния (рецидив или повышение частоты приступов) при попытках замены терапии – 8 случаев. Пациентка А.А., 31.05.1985 г. р. Диагноз: юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ). Перинатальный анамнез не отягощен. Раннее развитие по возрасту. Дебют заболевания (с приступов абсансов) – с 6 лет, получала препарат вальпроевой кислоты более 10 лет (депакин хроно). На фоне приема депакина хроно в дозе 1000 мг / сут была достигнута ремиссия продолжительностью более 3 лет, однако при попытках снижения дозы возникал рецидив приступов. От перехода на другой препарат пациентка отказывалась в связи с эффективностью вальпроатов. На фоне препаратов вальпроевой кислоты отмечались множественные репродуктивные проблемы: нарушение менструального цикла, бесплодие; проводилось медикаментозное и оперативное лечение (непроходимость маточных труб). При планировании беременности пациентка согласилась на переход на леветирацетам (кеппра; в дозе 2000 мг/сут), который был проведен непосредственно перед возникновением беременности (экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)). Исход беременности неблагоприятный – при проведении УЗИ диагностированы сросшиеся (сиамские) близнецы, проведено преждевременное прерывание беременности. Пациентка Г. О., 15.07.1983 г. р. Диагноз: криптогенная фокальная эпилепсия. Простые и сложные парциальные приступы. Клиническая ремиссия с июня 2001 г. Перинатальный анамнез не отягощен. Раннее развитие по возрасту. Дебют эпилепсии в 19 лет. Находится под наблюдением с 2001 г. (после дебюта заболевания). Ремиссия достигнута на дуотерапии: депакин хроно 1750 мг / сут и суксилеп 750 мг / сут. С 2006 г. (в возрасте 23 лет) появились жалобы на аменорею на фоне проводимой терапии. Аменорея сохраняется на протяжении всего дальнейшего периода лечения. Периодически проходит курсы оральных контрацептивов для восстановления менструального цикла, однако эффект временный. Постепенно сформировались и другие нейроэндокринные и косметические побочные эффекты: выраженное ожирение и гирсутизм. В неврологическом статусе: очаговые симптомы отсутствуют. При проведении ночного видео-ЭЭГ-мониторинга (НВЭМ) полной нормализации добиться не удается,

RGDN_01_2015 Block.indd 18

06.04.2015 13:44:40

с т а т ь и

цидив или повышение частоты приступов) при попытках снижения дозы препарата. Пациентка В. О., 12.12.1978 г. р. Диагноз: криптогенная височная эпилепсия; находится под наблюдением с 2003 г. Перинатальный анамнез не отягощен. Раннее развитие по возрасту. Дебют фокальных приступов с 16 лет. С начала заболевания в течение 9 лет получала препарат карбамазепина (финлепсин) в дозе 300 мг/сут. На фоне длительного лечения финлепсином отмечалось нарушение менструального цикла (опсоменорея), длительно получала гормональную терапию (дюфастон), в дальнейшем диагностировано бесплодие. При проведении УЗИ: поликистоз яичников. Обследование выявило непроходимость маточных труб. Проводилась операция по поводу хирургического лечения эндометриоза. Неоднократные попытки снижения дозы финлепсина вызывали ухудшение состояния (рецидив или учащение приступов). В 2010 г. пациентка была переведена на монотерапию трилепталом в дозе 750 мг / сут. Беременность (2011–2012 гг.) на фоне терапии трилепталом. В апреле 2012 г. родила здорового мальчика (вес 3 кг, оценка по шкале Апгар – 10 баллов). Грудное вскармливание проводилось на фоне терапии трилепталом. Жалоб в настоящее время нет. Пациентка Б. Э., 17.12.1981 г. р. Диагноз: криптогенная височная эпилепсия. Перинатальный анамнез не отягощен. Раннее развитие по возрасту. Дебют фокальных эпилептических приступов с 15 лет. Находится под наблюдением в ИДНЭ с 2002 г. С января 2002 г. получала карбамазепин в монотерапии (финлепсин ретард в дозе до 1000 мг / сут). В 2005 г. возникла первая беременность на фоне монотерапии финлепсином. На УЗИ диагностированы множественные пороки развития плода. Проведено искусственное прерывание беременности. Неудачный исход беременности привел к ухудшению отношений в семье и разводу. С января 2006 г. проводилось снижение дозы финлепсина до 500 мг / сут. В дальнейшем проводились неоднократные попытки снижения дозы и отмены финлепсина после длительной ремиссии, но возникал рецидив и прием финлепсина был продолжен. В 2010–2011 гг. диагностировано бесплодие, проводилось лечение. Перед наступлением беременности доза финлепсина была снижена до 200 мг / сут. Однако во время беременности (2012– 2013 гг.) отмечались короткие фокальные приступы, в связи с чем доза финлепсина была вновь повышена с 200 до 400 мг / сут. В августе 2013 г. родила здоровую девочку. В настоящее время жалоб нет. На фоне приема окскарбазепина (трилептал) нейроэндокринные побочные эффекты зарегистрированы только в 1 (2,5 %) случае. Пациентка Б. П., 07.12.1987 г. р. Диагноз: идиопатическая генерализованная эпилепсия с ГСП. Дебют приступов с 12 лет, находится под наблюдением с 2004 г. При поступлении под наблюдение длительно

О р и г и н а л ь н ы е

на всем протяжении периода лечения сохраняется мультирегиональная эпилептиформная активность среднего индекса. Периодически регистрируются короткие диффузные разряды с акцентом по лобным отведениям то слева, то справа. МРТ в норме, патологических изменений не выявлено. После трехлетней ремиссии началось снижение дозы суксилепа, что вызвало ухудшение на ЭЭГ; прием суксилепа был возобновлен, доза депакина снижена до 1000 мг / сут. В 2011 г. суксилеп был постепенно отменен в связи с длительной ремиссией. Пациентка и ее мать категорически против отмены депакина в связи с опасностью возобновления приступов с учетом сохраняющихся изменений на ЭЭГ. В течение последних 4 лет пациентка проходит постоянное лечение у гинеколога. При исследовании гормонального фона диагностирована гиперандрогения. При УЗИ выявлены поликистозные изменения в яичниках. Проводилась гормональная терапия. Несмотря на лечение, менструальный цикл не восстанавливается, желаемая беременность не наступает – диагностировано бесплодие. Можно сделать вывод о том, что на фоне многолетней терапии препаратом вальпроевой кислоты сформировались стойкие нейроэндокринные побочные эффекты: нарушение менструального цикла (аменорея), бесплодие, ожирение, гирсутизм. Данные побочные эффекты снижают репродуктивные возможности пациентки и качество ее жизни. Возможным выходом была бы замена терапии препаратами вальпроевой кислоты на препарат с низким риском репродуктивных нарушений. Однако пациентка находится в длительной ремиссии и категорически отказывается от попыток отмены или замены препаратов вальпроевой кислоты. На втором месте по доле репродуктивных нарушений были препараты карбамазепина (8 из 43 пациенток) – 18 % всех случаев, из них 6 пациенток получали препараты карбамазепина в монотерапии, 2 – в политерапиии. Длительность приема препаратов карбамазепина у данных пациенток составила от 11 мес до 9 лет. У всех 8 пациенток были жалобы на нарушение регулярности менструального цикла (удлинение продолжительности и нерегулярность менструального цикла, дисменорея, опсоменорея, длительная аменорея). У 3 пациенток диагностировалось длительное бесплодие, проводилось медикаментозное лечение. В 3 случаях карбамазепин был успешно отменен после длительной ремиссии, что сопровождалось нормализацией менструального цикла. В остальных 5 случаях пациентки продолжали принимать препарат карбамазепина в процессе наблюдения в связи с высокой эффективностью терапии и ухудшением состояния (ре-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 19

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

получала топамакс в дозе 200 мг / сут, на фоне терапии достигнута длительная ремиссия, однако при попытке снижения дозы и отмены топамакса возник рецидив, и в 2013 г. пациентка была переведена на монотерапию трилепталом в дозе 600 мг / сут. Приступы отсутствуют. Однако после перехода на трилептал отмечалось значительное повышение веса. Попытки планирования беременности были безуспешными. Диагностировано бесплодие. На фоне приема топирамата зарегистрированы 2 (5 %) случая репродуктивных нарушений (1 из 2 пациенток получала топамакс в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты). При приеме ламотриджина зарегистрированы 2 (5 %) случая нейроэндокринных нарушений (обе пациентки получали ламотриджин в сочетании с вальпроатами и при расчетах включены в группу вальпроевой кислоты) – длительное нарушение регулярности менструального цикла. На фоне приема леветирацетама зарегистрирован 1 (2,5 %) случай нейроэндокринных нарушений (нарушение менструального цикла, длительное бесплодие), однако до перехода на леветирацетам пациентка длительно получала вальпроаты (таблица).

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Данные по исходу беременности у женщин с эпилепсией Всего в рамках нашего ретроспективного исследования зарегистрировано 62 беременности. Благополучный исход беременности зафиксирован в 54 (87 %) случаях: рождение здоровых детей на фоне монотерапии препаратами вальпроевой кислоты (n = 12), монотерапии карбамазепином (n = 15), монотерапии топамаксом (n = 7), монотерапии кеппрой (n = 8), монотерапии трилепталом (n = 5), без лечения – женщины с эпилепсией не получали АЭП во время беременности (n = 7). У 1 ребенка, рожденного на монотерапии препаратами вальпроевой кислоты, диагностирован порок развития (синдактилия) и задержка психомоторного развития. У 1 рожденного здоровым мальчика в дальнейшем отмечено развитие идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) (мать страдает ИГЭ, во время беременности АЭП не получала). Неблагополучный исход беременности отмечен в 8 (13 %) из 62 случаев: в 3 случаях на фоне монотерапии препаратами вальпроевой кислоты, в 3 – на фоне монотерапии карбамазепином, в 1 – на фоне комбина-

Нейроэндокринные репродуктивные и косметические побочные эффекты АЭП (n = 43)*

Препарат

с т а т ь и

Вальпроаты

Карбамазепин

Окскарбазепин

О р и г и н а л ь н ы е

Топирамат

Леветирацетам Ламотриджин

Количество и доля пациенток (n, %) в общей группе нейроэндокринных нарушений

Репродуктивные и косметические нарушения

32 (74,4 %): 24 – монотерапия; 8 – политерапия

Нарушение регулярности менструального цикла (удлинение продолжительности и нерегулярность менструального цикла, дисменорея, опсоменорея, длительная аменорея); при этом необходимость гормональной терапии для коррекции менструального цикла; длительное бесплодие; увеличение веса (более 7–10 кг); гирсутизм; выпадение волос

8 (18,6 %): 6 – монотерапия; 2 – политерапия

Нарушение регулярности менструального цикла (удлинение продолжительности и нерегулярность менструального цикла, дисменорея, опсоменорея, длительная аменорея); длительное бесплодие, проводилось медикаментозное лечение

1 (2,5 %)

Количество и доля пациенток (n, %) в группе нейроэндокринных нарушений на данном АЭП 32 (100 %) 8 (25 %) 7 (21 %) 12 (37,5 %) 5 (16 %) 15 (47 %) 8 (100 %) 3 (37,5 %)

Длительное бесплодие + ожирение

2 (5 %): 1 – политерапия Нарушение менструального цикла, длительное бесплодие в комбинации с вальпроевой кислотой 1 (2,5 %)

Нарушение менструального цикла, длительное бесплодие

2 (5 %) – политерапия в комбинации с вальпро- Нарушение менструального цикла атами

Примечание. * – общее количество случаев больше, чем число пациенток, за счет больных, находящихся на политерапии. У одной пациентки могло сочетаться несколько нарушений.

RGDN_01_2015 Block.indd 20

06.04.2015 13:44:40

с т а т ь и

проведено ЭКО, на УЗИ диагностированы сросшиеся (сиамские) близнецы, проведено прерывание беременности (замена вальпроата на кеппру непосредственно перед беременностью). Трилептал в монотерапии во время беременности получали 7 пациенток – во всех случаях родились здоровые дети. В 7 случаях беременность у женщин с эпилепсией проходила без лечения АЭП – во всех случаях родились здоровые дети, у 1 мальчика в дальнейшем диагностирована идиопатическая эпилепсия. Пациентка Г. К., 29.07.1986 г. р., диагноз: ЮМЭ. ГСП и миоклонические приступы. Ремиссия с 2006 г. Перинатальный анамнез не отягощен. Раннее развитие по возрасту. Дебют ГСП в 15 лет. Большинство приступов женщина связывает с менструальным циклом (приступы возникают за несколько дней до менструации или сразу после). Частота приступов: 1 раз в 1–2 мес. Получала финлепсин, ламиктал – без существенного эффекта. Находится под наблюдением с 2006 г., переведена на монотерапию топамаксом в дозе 300 мг / сут. На фоне лечения топамаксом сразу достигнута стойкая ремиссия, сохраняющаяся до настоящего времени. В неврологическом статусе: очаговые симптомы отсутствуют. На ЭЭГ в начале заболевания регистрировались постоянные диффузные субклинические полипик-волновые разряды продолжительностью до 4 с при гипервентиляции, ритмической фотостимуляции (РФС), в фоне с акцентом в лобных отведениях, во сне и бодрствовании. В настоящее время на ЭЭГ сохраняются редкие диффузные разряды с началом в лобных отведениях, продолжительностью до 2 с. При попытке снижения дозы топамакса отмечено усиление диффузных разрядов. МРТ: потенциально эпилептогенных изменений не выявлено. Беременность первая, физиологическая; наступила практически сразу после замужества. Беременность на фоне терапии топамаксом в дозе 200 мг / сут (доза была очень медленно снижена в связи с предполагаемой беременностью). Роды (01.03.2012) в срок, проведено кесарево сечение в связи с эпилепсией по требованию акушера-гинеколога (по мнению эпилептолога, показаний к проведению кесарева сечения не было). Родилась здоровая девочка, проводилось грудное вскармливание на фоне терапии топамаксом. В 2014 г. доза топамакса постепенно снижена до 150 мг / сут. Пациентка планирует второго ребенка. Можно сделать следующие выводы: пациентка с ЮМЭ получала финлепсин и ламиктал – без эффекта. Финлепсин первоначально назначен в связи с диагностическими сложностями – проводился дифференциальный диагноз с симптоматической фокальной эпилепсией. В ИДНЭ диагностирована ЮМЭ, назна-

О р и г и н а л ь н ы е

ции топирамата и вальпроевой кислоты, в 1 случае – на фоне монотерапии кеппрой. Тяжелые пороки развития плода зарегистрированы в 6 (9 %) из 62 случаев: 2 – монотерапия препаратом вальпроевой кислоты, 2 – монотерапия на карбамазепине, 1 – монотерапия кеппрой (до беременности пациентка длительное время получала препараты вальпроевой кислоты), 1 – политерапия (топирамат + вальпроат). Вальпроаты в монотерапии получали 15 пациенток (16 случаев беременности). Из них 1 пациентка родила 2 здоровых мальчиков (исход 2 разных беременностей от одного брака), у остальных пациенток получены данные об одной возникшей беременности. В целом родились 12 здоровых детей; 1 девочка с пороком развития (синдактилия), легкой задержкой психомоторного развития; 1 замершая беременность (множественные пороки развития плода); 1 мертворожденный ребенок (множественные пороки развития легких и скелета); 1 выкидыш. У 1 пациентки – мертворожденный ребенок на монотерапии препаратом вальпроевой кислоты, в дальнейшем родилась здоровая девочка на монотерапии топамаксом. Карбамазепин в монотерапии получали 17 пациенток, зарегистрировано 18 беременностей. Из них у 1 пациентки зарегистрированы 2 беременности: 1-я беременность – искусственное прерывание беременности в связи с пороками развития плода, 2-я беременность (другой брак) – родилась здоровая девочка. У остальных пациенток получены данные об одной возникшей беременности. В целом родились 15 здоровых детей; 1 искусственное прерывание беременности (пороки развития плода); 1 мертворожденный ребенок (пороки развития плода); 1 выкидыш. Топамакс получали 7 пациенток, зарегистрировано 8 беременностей. У одной пациентки зарегистрировано 2 беременности: 1-я беременность – мертворожденный ребенок (на фоне комбинации топирамата и вальпроевой кислоты) и 2-я беременность – здоровый мальчик (монотерапия топамаксом). Всего на терапии топамаксом зарегистрировано рождение 7 здоровых детей и 1 случай мертворождения (политерапия). Кеппру получали 8 пациенток, зарегистрировано 9 беременностей (у 1 пациентки зарегистрировано рождение 2 здоровых детей: мальчик и девочка, от двух разных беременностей в одном браке). У остальных пациенток получены данные об одной возникшей беременности. В целом родились 8 здоровых детей; 1 случай неблагоприятного исхода беременности на монотерапии кеппрой в дозе 2000 мг / сут – в связи с бесплодием

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 21

06.04.2015 13:44:40

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

чен топамакс в монотерапии. На фоне монотерапии топамаксом достигнута ремиссия приступов и улучшение на ЭЭГ. Нейроэндокринные нарушения отсутствуют. Пациентка родила здорового ребенка. В настоящее время планирует вторую беременность. Пациентка С.А., 16.03.1984 г. р. Диагноз: юношеская абсансная эпилепсия. ГСП и абсансы. Ремиссия с 2007 г. Перинатальный анамнез не отягощен. Ранее развитие по возрасту. Дебют эпилепсии в 6 лет с ГСП, далее в 14 лет присоединились абсансы (после отмены ранее проводимого лечения). Находится под наблюдением в ИДНЭ с 2006 г. В неврологическом статусе: очаговые симптомы отсутствуют. На ЭЭГ (октябрь 2005 г.): диффузная пик-волновая активность с частотой около 4 Гц с региональным преобладанием в правой гемисфере. МРТ: без патологии. При первом обращении пациентка получала депакин хроно 900 мг / сут. В связи с планируемой беременностью было рекомендовано постепенное снижение дозы депакина, в случае ухудшения – переход на менее тератогенный АЭП. Однако беременность наступила в начале снижения дозы депакина. Попытки дальнейшего небольшого снижения дозы в связи с возникновением беременности привели к рецидиву ГСП на сроке 10 нед. Данная беременность протекала на фоне терапии депакином в дозе 600 мг / сут; отмечались 4-кратные ГСП. В срок родила мертвого ребенка со множественными пороками развития, включая гипоплазию легких и пороки скелета. После родов доза депакина была повышена до 1050 мг / сут. На НВЭМ (2007 г., после родов): в бодрствовании регистрируются диффузные пик-волновые разряды 4 Гц продолжительностью до 5 с, во сне – частые короткие диффузные разряды; все разряды регистрируются интериктально. Совместно с пациенткой в 2007 г. принято решение о переходе на монотерапию топамаксом в дозе 200 мг / сут. Беременность планируется через 1 год. После перехода на монотерапию топамаксом с сентября 2007 г. достигнута ремиссия приступов, сохраняющаяся на протяжении всего периода дальнейшего наблюдения. Также отмечено улучшение на ЭЭГ в виде уменьшения индекса и укорочения диффузных разрядов. Вторая беременность (2009 г.): физиологическая, на фоне монотерапии топамаксом в дозе 200 мг / сут; 22.05.2009 родилась здоровая девочка. Можно сделать вывод о том, что у данной пациентки с ИГЭ монотерапия препаратами вальпроевой кислоты не привела к ремиссии приступов и вызвала тератогенные нарушения. Переход на монотерапию топамаксом в дозе 200 мг / сут привел к стойкой ремиссии приступов и рождению здорового ребенка.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Пациентка Т. Е., 02.05.1980 г. р. Диагноз: ИГЭ с изолированными ГСП. Клиническая ремиссия приступов с июля 1998 г. Дебют ГСП с 14 лет. Находится под наблюдением в ИДНЭ с 17.11.2000. При поступлении находилась на терапии: депакин хроно 1750 мг / сут и бензонал 100 мг / сут. Жалобы на выраженное ожирение на фоне терапии, снижение внимания и сонливость. В неврологическом статусе: очаговые симптомы отсутствуют. МРТ: патологии не выявлено. ЭЭГ до назначения депакина (1999 г.): единичные короткие разряды генерализованной пик-волновой активности. ЭЭГ после начала лечения депакином (2000 г.): вариант нормы. С 2002 г. проведена постепенная замена бензонала на ламиктал 200 мг/сут в связи с побочными эффектами бензонала (заторможенность, сонливость, снижение концентрации внимания). После перехода на ламиктал отмечено некоторое снижение веса и улучшение общего состояния. Однако в дальнейшем пациентка самостоятельно отменила ламиктал по экономическим соображениям. При осмотре в 2006 г.: после отмены ламиктала отмечалось резкое ухудшение при НВЭМ: появление частых диффузных разрядов полиспайков при РФС и во сне. Кроме того, пациентка резко прибавила в весе; появились жалобы на нарушение менструального цикла (аменорея). Рекомендован переход на монотерапию топамаксом в дозе 250 мг / сут. При осмотре в мае 2007 г.: отмечено снижение веса на 8 кг! Появились менструации, восстановился регулярный менструальный цикл. При НВЭМ – улучшение. Диффузные интериктальные разряды полиспайков отмечались только при РФС. Рекомендовано увеличить дозу топамакса до 300 мг / сут. Можно сделать вывод о том, что на фоне терапии препаратами вальпроевой кислоты у пациентки с ИГЭ не было отмечено нормализации ЭЭГ, отмечались выраженные нейроэндокринные побочные эффекты в виде ожирения и аменореи. При переходе на монотерапию топамаксом сохраняется ремиссия, отмечено улучшение на ЭЭГ; пациентка похудела на 8 кг, нормализовался менструальный цикл. Результаты нашего исследования показывают, что в большинстве случаев беременность у женщин с эпилепсией завершается рождением здорового ребенка, исход беременности зависит от многих факторов, в том числе различается при применении разных АЭП. Наиболее высокий тератогенный риск выявлен у препаратов вальпроевой кислоты. Также на фоне терапии препаратами вальпроевой кислоты зарегистрировано большинство случаев нейроэндокринных репродуктивных нарушений у женщин в рамках нашего

RGDN_01_2015 Block.indd 22

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

исследования. На втором месте по тератогенному эффекту и репродуктивным нарушениям – препараты из группы карбамазепина. Наиболее благоприятные результаты наблюдаются при применении новых АЭП (топирамат, леветирацетам, окскарбазепин). Однако наше исследование показало, что ни один из исследуемых препаратов нельзя назвать абсолютно безопасным при проведении терапии у женщин. Можно говорить

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

лишь о различиях в безопасности и переносимости разных АЭП. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости правильного выбора АЭП у женщин детородного возраста, больных эпилепсией. Выбор препарата должен осуществляться не только в зависимости от формы эпилепсии и типа приступов, но также с учетом влияния на нейроэндокринный статус женщины и ее репродуктивную систему.

Л И Т Е Р А Т У Р А Predictors of ovulatiry failure in women with epilepsy. Ann Neurol 2002;52(6):704–11. 3. Morrell M.J., Montouris G.D. Reproductive disturbances in patients with epilepsy. Cleve Clin J Med 2004;71 Suppl 2:19–24.

4. Panayotopoulos C.P. Principles of therapy in the epilepsies. In: Panayotopoulos C.P. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Springer, 2007. Pp. 155–84.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Mikkonen K., Vainionpää K., Pakarinen A.J. et al. Long-term reproductive endocrine health in young women with epilepsy during puberty. Neurology 2004;62(3):445–50. 2. Morrell M.J., Guidice L., Flynn K.L. et al.

RGDN_01_2015 Block.indd 23

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Особенности лечения эпилепсии у девочек и женщин О. А. Пылаева1, К. Ю. Мухин1, Д. В. Морозов2 1ООО

«Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6; 2кафедра детской неврологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России; Россия, 420139, Казань, ул. Галеева, 11 Контакты: Ольга Анатольевна Пылаева olgapylaeva@yandex.ru В лечении эпилепсии необходимо руководствоваться существующими общими принципами и стандартами терапии, применяя при этом дифференцированный подход к каждому больному. Кроме особенностей лечения разных типов приступов и форм эпилепсии существуют также дифференцированные подходы к ведению особых групп пациентов. Одна из таких групп – женщины детородного возраста. Эти пациентки представляют группу особого риска по развитию определенных побочных эффектов антиэпилептических препаратов (АЭП). В рамках данной статьи подробно рассмотрены особенности лечения женщин с эпилепсией с акцентом на переносимость и безопасность антиэпилептической терапии у этой категории пациентов. Необходимо учитывать, что нейроэндокринные нарушения у женщин могут быть следствием как самого заболевания – эпилепсии (в этом случае нарушения зависят от возраста дебюта, формы эпилепсии, локализации очага, длительности заболевания и других факторов, связанных с заболеванием), так и проводимой терапии. В рамках данной статьи рассматриваются только вопросы, связанные с лечением, т. е. побочные эффекты АЭП и их вклад в снижение качества жизни женщин с эпилепсией. Так как репродуктивная функция женщины начинает формироваться задолго до наступления детородного возраста, необходимо включить в эту особую категорию не только женщин и молодых девушек, но также и девочек. Хотя так называемые доброкачественные формы эпилепсии проходят к периоду полового созревания (идиопатические фокальные эпилепсии, некоторые формы идиопатической генерализованной эпилепсии), во многих случаях эпилепсия, начавшаяся в детстве, продолжается и во взрослом возрасте. В то же время возможны отдаленные негативные последствия антиэпилептической терапии, которые могут проявляться у женщины при достижении репродуктивного возраста. Приведенные в статье данные свидетельствуют о необходимости правильного выбора АЭП у женщин детородного возраста с эпилепсией. Выбор препарата должен осуществляться не только в зависимости от формы эпилепсии и типа приступов, но также с учетом влияния на нейроэндокринный статус женщины и ее репродуктивную систему. При этом следует помнить, что детородная функция является крайне важной не только с точки зрения здоровья женщины, но также и ее семейного и социального статуса. У женщин и мужчин детородного возраста (включая подростков) по возможности следует избегать назначения АЭП с мощным индуцированием ферментной системы печени (все барбитураты, гидантоины, карбамазепин), а у женщин также и препаратов вальпроевой кислоты. В этих случаях приоритетным может быть назначение новых АЭП, существенно не влияющих на нейроэндокринные функции и репродуктивную систему. Ключевые слова: эпилепсия, женщины с эпилепсией, антиэпилептический препарат, побочные эффекты, нейроэндокринные побочные эффекты, косметические побочные эффекты, репродуктивная функция, качество жизни DOI: 10.17650/2073-8803-2015-1-24-39 PECULIARITIES OF TREATMENT OF EPILEPSY AT GIRLS AND WOMEN О. А. Pylaeva1, K. Yu. Мukhin1, D. V. Моrozov2 Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy; 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Тroitsk, Моscow, 143396, Russia; 2Department of Children Neurology, Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 11 Galeeva St., Kazan, 420139, Russia 1Svt.

О б з о р ы

л е к ц и и

The epilepsy treatment is to be based on existing general principles and standards of therapy with differential approach to each patient. Besides peculiarities of treatment of different types of seizures and forms of epilepsy there are also differential approaches to special groups of patients. To one of such groups are referred to women of reproductive age. These patients are referred to special group of risk due to the development of certain side effects of antiepileptic drugs (АED). This article focuses in details on peculiarities of treatment of women of reproductive age with epilepsy with accent made on tolerability and safety of the antiepileptic therapy. It is necessary to take into consideration, that at women neuroendocrinal disorders can be caused both by the disease itself – epilepsy (in such case disorders depend on the starting age, form of epilepsy, focal localization, duration of disorder and other factors, referred to the disease), as well as by the undertaken therapy. The article hereunder considers only issues, referred to the treatment, i. e. AED side effects and its input in the decrease of life quality of women with epilepsy. As women’s reproductive function starts forming long ago before childbearing age, it is necessary for this category to comprise not only women and adolescents, but girls as well. Notwithstanding the fact that so called benign forms of epilepsy pass before the pubescence period (idiopathic focal epilepsies, several forms of idiopathic generalized epilepsy), in many cases the epilepsy, which has started in childhood, continues in the adult age as well. In the same time there can be possible remote negative consequences of the antiepileptic therapy, which can show at a woman of a reproductive age. The data, given in the article, witnesses the need of the right AED selection at women of reproductive age, suffering from epilepsy. The AED should be selected not only depending on the form of the epilepsy and on the kind of seizures, but also provided its influence on the neuroen-

RGDN_01_2015 Block.indd 24

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

docrinal status of a woman, as well as on its influence on the reproductive system. With that it should be kept in mind that the reproductive function is very important not only from the point of view of woman’s health, but also from the point of view of her family and social status. If possible, women and men of reproductive age (including adolescents) should avoid AED with strong induction of the fermentative system of the liver (all barbiturates, hydantoins, carbamazepine), women should also avoid AED, containing valproic acid. In such cases the priority can be given to new AED, not affecting neuroendocrinal functions and the reproductive system. Кey words: epilepsy, women with epilepsy, antiepileptic drug, side effects, neuroendocrinal side effects, cosmetic side effects, reproductive function, life quality

л е к ц и и

возникновение эпилептических приступов и достигать свободы от приступов [95]. Данное понятие принципиально отличается от более широкого параметра для оценки эффективности лечения; • еffectiveness (общая эффективность лечения) – термин, позволяющий оценить как редукцию частоты приступов, так и переносимость лечения (которая оценивается по показателю удержания на терапии). Понятие общей эффективности лечения включает множество компонентов, в том числе переносимость, когнитивные функции, настроение и качество жизни. Переносимость лечения – термин, оценивающий частоту, тяжесть и негативное влияние ПЭ терапии [95]. В лечении эпилепсии необходимо руководствоваться существующими общими принципами и стандартами терапии, применяя при этом дифференцированный подход к каждому больному. Кроме особенностей лечения разных типов приступов и форм эпилепсии существуют также дифференцированные подходы к ведению особых групп пациентов (выделенных по возрасту и полу: дети, подростки, пожилые, женщины детородного возраста; а также пациенты с психическими нарушениями и др. сопутствующими заболеваниями, в том числе множественными соматическими заболеваниями). Эти пациенты представляют группу особого риска по развитию ПЭ АЭП. В рамках данной статьи будет подробно рассмотрен вопрос особенностей лечения женщин с эпилепсией с акцентом на переносимость и безопасность антиэпилептической терапии у этой категории пациентов. Необходимо учитывать, что нейроэндокринные нарушения у женщин могут быть следствием как самого заболевания – эпилепсии (в этом случае нарушения зависят от возраста дебюта, формы эпилепсии, локализации очага, длительности заболевания и других факторов, связанных с заболеванием), так и проводимой терапии [87]. В рамках данной статьи рассматриваются только вопросы, связанные с лечением, т. е. ПЭ АЭП и их вклад в снижение качества жизни женщин с эпилепсией. Так как репродуктивная функция женщины начинает формироваться задолго до наступления детородного возраста, необходимо включить в эту особую категорию не только женщин и молодых девушек, но также и девочек. Хотя так называемые доброкаче-

О б з о р ы

В настоящее время, благодаря совершенствованию классификации, диагностики и терапии эпилепсии, приблизительно у 60–70 % пациентов наступает ремиссия или наблюдается уменьшение частоты приступов более чем на 50 % [13, 18]. Однако, несмотря на значительные успехи эпилептологии, доля резистентных к лечению случаев эпилепсии по-прежнему достаточно высока и составляет не менее 30 % [76]. В то же время нельзя считать окончательно решенными вопросы безопасности и переносимости лечения. Эпилепсия – заболевание, требующее длительной многолетней терапии, а все антиэпилептические препараты (АЭП), включая и препараты последнего поколения (создаваемые на основе принципов неменьшей эффективности и лучшей переносимости по сравнению с традиционными АЭП), не лишены побочных эффектов (ПЭ). ПЭ АЭП проявляются у 15– 60 % пациентов [5]. Возможно негативное влияние антиконвульсантов как на нервную систему, включая когнитивные функции, и психическую сферу, так и на внутренние органы. Таким образом, наряду с негативным влиянием эпилептических приступов на качество жизни больных эпилепсией, ПЭ антиэпилептической терапии могут также отрицательно сказываться на социальной и семейной адаптации пациентов, иногда даже в большей мере, чем само заболевание. В процессе лечения больного эпилепсией врач постоянно стремится сохранить хрупкое равновесие между частотой приступов и медикаментозными осложнениями терапии на том уровне, который в наименьшей степени снижает качество жизни больного [4, 5, 12, 13, 17, 76]. По мнению C. P. Panayotopoulos (2007), традиционная цель лечения эпилепсии – полная свобода от приступов при отсутствии клинически значимых ПЭ – в настоящее время значительно изменилась, расширилась и включает оценку показателя качества жизни, связанного со здоровьем, охватывающего различные сферы жизни больного (физическое и психическое здоровье, образование, социальное и психологическое функционирование). Традиционные понятия эффективности и переносимости лечения в настоящее время также изменились и расширились. Выделяют понятия: • efficacy («сила» терапевтического действия препарата) – это способность препарата предотвращать

RGDN_01_2015 Block.indd 25

06.04.2015 13:44:40

О б з о р ы

л е к ц и и

ственные формы эпилепсии проходят к периоду полового созревания (идиопатические фокальные эпилепсии, некоторые формы идиопатической генерализованной эпилепсии), во многих случаях эпилепсия, начавшаяся в детстве, продолжается и во взрослом возрасте. В то же время возможны отдаленные негативные последствия антиэпилептической терапии, которые могут проявляться у женщин при достижении репродуктивного возраста. При проведении антиэпилептической терапии у женщин необходимо учитывать возможные ПЭ АЭП, значительно снижающие качество жизни (K. Mikkonen et al., 2004; M.J. Morrell, G.D. Montouris, 2004): • косметические ПЭ; • влияние АЭП на вес тела; • влияние АЭП на гормональную контрацепцию; • другие нейроэндокринные ПЭ, включая нарушения менструального цикла, поликистозные изменения в яичниках и др., которые могут приводить к нарушению репродуктивной функции и бесплодию; • возможность негативного влияния АЭП на течение беременности и роды; • тератогенное действие АЭП, влияние на здоровье потомства (аномалии развития, отдаленные когнитивные и психические нарушения у детей, влияние на росто-весовые показатели, физическое развитие детей); • возможность негативного влияния АЭП в период лактации; • возможность влияния гормональных изменений во время менструального цикла, в течение беременности и в период менопаузы на концентрацию АЭП в крови, а следовательно, и на эффективность лечения; • влияние АЭП на метаболизм костной ткани и повышение риска развития остеопороза. Основные проблемы лечения эпилепсии у женщин кратко обобщены С. P. Panayotopoulos (2007) [95]. Повышение риска специфических ПЭ АЭП у женщин (в отличие от мужчин): • негативное влияние АЭП на репродуктивную функцию (вальпроат); • повышение веса (вальпроат, вигабатрин, габапентин, прегабалин), синдром поликистозных яичников; • косметические нарушения (фенитоин, вальпроат); • повышение риска тератогенности (препараты, относящиеся к категории D – обладающие тератогенным действием); • снижение эффективности гормональной контрацепции и влияние на вероятность возникновения беременности (АЭП – индукторы ферментов печени). Косметические побочные эффекты Так называемые косметические ПЭ, приводящие к изменению внешности пациентов, не требуют отме-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ны препарата, так как не создают угрозу для жизни, однако могут значительно снижать качество жизни и стать причиной отказа от лечения, особенно у женщин. Фенитоин – наиболее токсичный препарат в этом отношении и может вызвать целый ряд косметических нарушений. Косметические ПЭ фенитоина: • огрубение черт лица; • гиперплазия десен; • гирсутизм; • алопеция; • акне. Косметические ПЭ фенитоина были ярко описаны даже в литературном произведении – известном романе К. Кизи «Пролетая над гнездом кукушки». Страдающий эпилепсией с генерализованными судорожными приступами (ГСП) герой романа Сефелт сознательно отказывался от лечения и регулярно отдавал свою дозу препарата (дилантин, действующее вещество – фенитоин) другу именно в связи с косметическими ПЭ: «портится внешность, кожа становится дряблой, глаза – безжизненными … гниют десны, а после приступа крошатся зубы …». Он переживает, что «женщины считают его уродом, и он думает, что от дилантина … И свое облысение он приписывает лекарству …» [9]. Таким образом, не только для женщин, но и для мужчин косметические ПЭ АЭП могут стать решающим аргументом для отказа от лечения. Также известны возможные косметические ПЭ препаратов вальпроевой кислоты: ожирение (14– 50 %), алопеция (8–12 %), акне, гирсутизм [1, 44]. Алопеция, индуцированная лекарствами, чаще встречается при приеме вальпроевой кислоты (8–12 % больных), реже этот ПЭ вызывают фенитоин или карбамазепин (не более 6 %, по данным M. J. Brodie et al., 1997 [29]). Вальпроаты могут способствовать преждевременной гибели волосяных фолликулов (телогеновое выпадение волос); выпадение волос становится заметным через 2–4 мес (точнее через 6–16 нед) приема препарата. Лекарственная алопеция обычно бывает диффузной и, как правило, обратима. Выпадение волос заметно уменьшается после снижения дозы и самопроизвольно прекращается через 8–12 мес терапии. Вырастающие вновь волосы могут быть более кудрявыми, чем прежде, иногда они несколько отличаются по цвету [36, 39, 45, 59, 82, 100, 116, 120, 124]. Прекращение приема препарата или уменьшение дозы практически всегда приводит к полному восстановлению роста волос. Выпадение волос может быть связано с гипотиреозом, развивающимся на фоне приема АЭП и в сочетании с гиперандрогенией. Данный тип алопеции выявляется у женщин с поликистозом яичников, часто в сочетании с появлением акне, гирсутизма и нарушением менструального цикла,

RGDN_01_2015 Block.indd 26

06.04.2015 13:44:40

л е к ц и и

отложением жира в области таза, бедер, нижних отделов живота; может сочетаться с алопецией и другими нейроэндокринными нарушениями. При приеме препаратов вальпроевой кислоты повышение веса встречается наиболее часто – от 14 до 50 % [35, 62], при этом было зарегистрировано увеличение массы тела пациентов на 8–49 кг [62]. Выраженность нейроэндокринных нарушений при приеме вальпроатов нарастает постепенно в течение первых 1–6 мес терапии, после чего состояние стабилизуется, однако избыточная масса тела сохраняется на протяжении всего периода лечения. Наиболее склонны к ожирению женщины, пациенты с изначально повышенным весом тела, с тенденцией к конституциональному ожирению [90]. Одним из предполагаемых механизмов развития ожирения при приеме вальпроатов является гиперинсулинемия, приводящая к повышению аппетита [32, 90]. Повышение веса не было выражено при проведении опорных исследований прегабалина, однако эта проблема была выявлена при постмаркетинговом анализе длительной терапии у пациентов с эпилепсией [22]. Повышение веса регистрируется в качестве основного ПЭ прегабалина многими авторами [43, 60, 78, 86], встретилось у 5,4–17,1 % пациентов (у 24 % пациентов при длительной терапии [103]), расценивалось как дозозависимый эффект [43]. Среднее увеличение массы тела составило 4,0 кг, не коррелировало с числом одновременно получаемых других АЭП [60]. Повышение веса тела отмечено также на фоне терапии вигабатрином (4,5–11 %; в комбинации с вальпроевой кислотой – у 55 % пациентов) и габапентином [46]. При терапии карбамазепином повышение массы тела возможно, но встречается реже (около 5 % пациентов) [29]. E. Ben-Menachem (2007) считает, что малоподвижный образ жизни у пациентов с эпилепсией вносит важный вклад в повышение веса на фоне терапии [27]. Уменьшение массы тела – один из основных ПЭ топирамата, возникающий примерно у 17 % больных [110], преимущественно у пациентов с избыточной массой тела (индекс массы тела > 30 кг / м2). Потеря веса составляет обычно от 1,6 до 6,5 кг [102]. Этот эффект, предположительно, связан с блокирующим воздействием препарата на фермент карбоангидразу, что в результате приводит к уменьшению подкожной жировой клетчатки. Считается, что данный эффект имеет линейную зависимость от дозы и чаще возникает при применении высоких доз. В дальнейшем по мере продолжения приема топирамата снижение веса принимает характер плато. Снижение веса не вызывает у большинства пациентов субъективного или объективного ухудшения самочувствия и нередко рассматривается как положительный или желательный ПЭ [102], особенно у лиц, склонных к ожирению, и у женщин. Однако снижение веса при приеме топирамата

Влияние антиэпилептических препаратов на вес тела Изменение веса, связанное с лечением, – важная проблема, особенно у женщин, да и у пациентов других категорий, включая пожилых, так как избыточный вес не только является косметическим ПЭ, но и повышает риск многих серьезных заболеваний, включая инфаркт, инсульт и сахарный диабет. C.P. Panayotopoulos (2007) разделил АЭП по их возможному влиянию на вес на три группы: • АЭП, которые могут вызывать повышение веса: габапентин, прегабалин, вальпроат, вигабатрин, карбамазепин (влияние на вес тела встречается реже и менее выражено); • АЭП, которые могут вызывать значительное и стойкое снижение веса: топирамат, зонисамид, фелбамат (снижение веса менее выражено и встречается после длительного применения препарата); • АЭП, не влияющие на вес тела: ламотриджин, леветирацетам, фенитоин [95]. E. Ben-Menachem (2007) относит к АЭП, снижающим вес тела, фелбамат, топирамат и зонегран; к АЭП, повышающим вес тела, – габапентин, прегабалин, вальпроевую кислоту, вигабатрин и, возможно, карбамазепин; к АЭП, не влияющим на вес, – ламотриджин, леветирацетам и фенитоин [27]. Увеличение веса тела на фоне терапии АЭП встречается наиболее часто. В целом ожирение констатируется у 30–35 % больных эпилепсией. Проявляется преимущественным

О б з о р ы

как правило, на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты [26, 83]. Избыточный рост волос (гирсутизм, гипертрихоз) наиболее часто наблюдается при приеме фенитоина (9 % пациентов) и возможен также при приеме вальпроатов (в связи с развитием гиперандрогении) [39, 85, 116, 120]. Гиперплазия десен, которая носит дозозависимый характер, наблюдается у 25 % больных, получающих фенитоин. Выраженная гиперплазия может вызывать значительный дискомфорт у пациента, затруднять прием пищи и является косметическим дефектом. Отмечено, что гиперплазия десен чаще развивается при плохой гигиене полости рта. В некоторых случаях возникает необходимость в оперативном лечении (гингивэктомия) [1, 14]. Алопеция и другие косметические ПЭ не являются показанием к отмене препарата, однако могут существенно снижать качество жизни, особенно у женщин и подростков обоего пола, приводить к снижению комплаентности и даже отказу от применения препарата. В этом отношении, без сомнения, имеют преимущества новые АЭП, не вызывающие косметические нарушения, такие как топирамат (Топамакс), ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 27

06.04.2015 13:44:40

л е к ц и и

может представлять большую проблему у маленьких детей с низкой массой тела и может быть показанием к отмене терапии. Так как зонисамид и топирамат имеют общий механизм (ингибирование карбоангидразы), зонисамид также может вызывать снижение веса (до 20 % пациентов в исследовании S. P. Park et al., 2007 [96]). Снижение аппетита и веса может рассматриваться как желательный эффект у пациентов с избыточной массой тела. Кроме того, проводились исследования, доказывающие эффективность топирамата и зонисамида в лечении избыточного веса [38, 64]. У 5 % пациентов, получавших препараты вальпроевой кислоты, и у 4 % пациентов, получавших фелбамат, также регистрировалось снижение массы тела вследствие развития анорексии. Снижение веса при приеме фелбамата менее выражено и встречается после длительного применения препарата [95]. Считается, что прием ламотриджина, леветирацетама и окскарбазепина не влияет на вес тела [33, 108]. Однако в последние годы появляются данные о том, что леветирацетам также может повышать или снижать вес тела (опровергающие первое мнение о том, что леветирацетам занимает нейтральное положение в отношении веса тела). В исследовании W. O. Pickrell et al. (2013) с участием 1423 пациентов старше 18 лет с эпилепсией измерение веса проводилось в 12-месячный период до начала лечения и через 3–12 мес после начала лечения. По результатам исследования леветирацетам и вальпроат ассоциировались со значительным повышением веса, топирамат – со значительным снижением веса, ламотриджин и карбамазепин значительно на вес тела не влияли [99]. С другой стороны, P. Gelisse et al. (2008) описали 19 случаев резкого снижения веса (от 7 до 20 кг) при приеме леветирацетама. Зависимость от веса пациентов до начала лечения не выявлена [40]. По мнению многих авторов, изменение веса тела при длительном лечении часто снижает качество жизни больных и может привести к нарушению комплаентности терапии и даже к самопроизвольной отмене препарата. Поэтому выбор препарата, не влияющего на вес тела (ламотриджин и леветирацетам) или снижающего вес у пациентов с избыточным весом (топирамат), имеет несомненное преимущество для пациентов [28, 33, 94, 108].

О б з о р ы

Влияние антиэпилептических препаратов на гормональную контрацепцию АЭП, которые являются мощными индукторами микросомальных ферментов печени (барбитураты, дифенин, карбамазепин), снижают эффективность действия прогестиновых гормонов, так как ускоряют метаболизм как эндогенных, так и экзогенно введен-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ных половых гормонов. Данный механизм конкурентного взаимодействия лежит в основе частого возникновения нежелательной беременности у больных эпилепсией при совместном применении АЭП и оральных контрацептивов. Не рекомендовано совместное применение оральных контрацептивов со следующими АЭП: фенобарбитал, бензонал, примидон, фенитоин, карбамазепин. Окскарбазепин и топирамат (Топамакс), а также эсликарбазепин являются слабыми индукторами ферментов печени, в связи с чем в низких дозах практически не влияют на метаболизм контрацептивов. Считается безопасным применение топирамата в дозе до 200 мг / сут. Остальные АЭП не влияют на метаболизм оральных контрацептивов и не снижают их противозачаточного эффекта. Вместе с тем следует иметь в виду, что совместное применение оральных контрацептивов и препаратов вальпроевой кислоты потенцирует ряд нежелательных ПЭ, в частности прибавку массы тела и возникновение отеков [123]. Влияние антиэпилептических препаратов на фертильность Результаты исследований показывают снижение фертильности у женщин с эпилепсией по сравнению с общей популяцией [63, 69]. Люди, страдающие эпилепсией, реже вступают в брак. У замужних женщин с эпилепсией число детей в среднем меньше ожидаемого. Эта закономерность чаще прослеживается, если эпилепсия начинается в детском возрасте. В нескольких исследованиях показано снижение сексуальности у пациентов, страдающих эпилепсией, особенно при височной эпилепсии [11, 16]. В снижение фертильности у женщин с эпилепсией вносит вклад целый ряд факторов, включая гормональные, социальные и другие факторы [69, 71]. Однако в рамках статьи мы рассматриваем прежде всего роль ПЭ АЭП. Нейроэндокринные побочные эффекты, включая нарушения менструального цикла, поликистозные изменения в яичниках, которые могут приводить к нарушению репродуктивной функции и бесплодию АЭП могут изменять концентрацию половых гормонов в плазме и вносить вклад в развитие репродуктивной дисфункции у людей с эпилепсией [77]. Ингибиторы ферментов печени (вальпроаты) могут повышать уровень андрогена (гиперандрогения), что вызывает повышение массы тела, нарушения менструального цикла, поликистозные изменения яичников [83]. В работе L.K. Vainionpӓӓ et al. (1999) средняя концентрация тестостерона у пациенток пре-, пости пубертатного периода, получающих вальпроат, была значительно повышена по сравнению с контрольной группой; гиперандрогения определялась у 38 % пациенток в препубертатном периоде, 36 % пациенток пубер-

RGDN_01_2015 Block.indd 28

06.04.2015 13:44:40

ми щитовидной железы в анамнезе или в эндемичных районах. Изменение лабораторных показателей носит обратимый характер на фоне отмены препарата [29, 34]. Однако нарушение функции щитовидной железы может вносить вклад в развитие нейроэндокринных изменений у женщин в целом.

л е к ц и и

Возможность негативного влияния антиэпилептических препаратов на течение беременности и роды Распространенность эпилепсии у беременных женщин достигает 0,7 %. От 0,3 до 0,7 % случаев всех беременностей регистрируются у женщин с эпилепсией [122]. По данным W.A. Hauser et al. (1996), каждые 3–5 на 1000 новорожденных рождаются от матерей, страдающих эпилепсией [54]. Хотя большинство женщин с эпилепсией могут родить здорового ребенка, эпилепсия у матери значительно повышает риск осложнений беременности и родов. При этом неблагоприятные последствия связаны с эпилепсией у матери, но не у отца ребенка [109]. Результаты исследований показали, что наибольшую опасность для матери и плода имеют ГСП во время беременности. Их вред значительно превышает возможное тератогенное воздействие и другие неблагоприятные эффекты АЭП [7, 8]. Поэтому терапия АЭП должна быть направлена на обязательный контроль ГСП во время беременности у женщин с приступами этого типа [19, 20, 25, 104]. Частота приступов во время беременности может уменьшаться, не изменяться или повышаться (до 30 % случаев) [109]. Возможные механизмы рецидива или учащения приступов во время беременности включают снижение концентрации некоторых АЭП (ламотриджина, фенитоина и в меньшей степени карбамазепина, а также, возможно, леветирацетама и активного метаболита окскарбазепина), что без коррекции дозы может приводить к повышению частоты приступов. Американская академия неврологии (American Academy of Neurology – AAN) рекомендует проводить мониторинг концентрации ламотриджина, фенитоина и карбамазепина во время беременности [51]. Причины снижения уровня концентрации АЭП – физиологические изменения во время беременности: увеличение объема плазмы во II и III триместрах беременности – снижается концентрация АЭП при введении в организм прежней дозы; увеличение скорости выведения препаратов из организма; изменение метаболизма некоторых АЭП (например индукция глюкуронизации ламотриджина); изменение связывающей способности белков плазмы и реже – нарушение абсорбции лекарств [25]. В отдельных случаях причиной может быть и отказ от лечения, неправильное выполнение рекомендаций врача (в связи с опасением, что АЭП могут вызывать тератогенный эффект) или ограничение сна [104].

О б з о р ы

татного возраста и 57 % в постпубертатном периоде (в этом возрасте ожирение также встречалось чаще у девушек, получающих вальпроаты) [117]. Авторы предполагают, что препараты вальпроевой кислоты могут вызвать гиперандрогению во время особенно чувствительного периода – полового созревания. Гиперандрогения служит причиной развития эндокринных нарушений, которые могут вызывать косметические дефекты и приводить к снижению репродуктивной функции у женщин детородного возраста и у девочекподростков: гиперандрогения патогенетически связана с повышением массы тела и развитием синдрома поликистозных яичников [26, 83]. Основные нейроэндокринные нарушения, связанные с приемом АЭП: повышение массы тела, гиперандрогения, аменорея, олигоменорея, патологическое изменение продолжительности (удлинение, сокращение) менструального цикла, ановуляторные циклы (до 55 %), поликистозные изменения в яичниках (до 40 %), синдром поликистозных яичников преимущественно вызывают препараты вальпроевой кислоты [2, 42, 62, 77, 88]. Гиперандрогения и ассоциированные с ней нейроэндокринные нарушения чаще встречаются у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией. Синдром поликистозных яичников включает кроме изменения структуры яичников частые ановуляторные циклы, эндокринные нарушения и ассоциируется с повышенным риском развития рака матки и молочных желез, диабета и атеросклероза [6, 42, 62, 88], особенно в тех случаях, когда лечение начинается ранее 20-летнего возраста [42, 62, 83, 88, 117]. Поликистозные изменения в яичниках, ожирение и нарушения менструального цикла могут претерпевать обратное развитие после отмены вальпроатов [88]. Женщинам, получающим вальпроаты, необходимо регулярно исследовать гормональный профиль и проводить ультразвуковое исследование яичников [41, 42]. Индукторы ферментов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и др.) усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию – могут вызвать гипосексуальность [10, 16, 29, 62]. Индукторы ферментов печени: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, а также ингибиторы ферментов – вальпроаты могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы (вероятно, за счет влияния на ферменты печени, осуществляющие метаболизм гормонов, и на гипоталамо-гипофизарную систему) и вызывать снижение уровня циркулирующего тироксина, свободного трийодтиронина и свободного тироксина и подъем тироксинсвязывающего глобулина. Отмечено, что индукторы ферментов (карбамазепин) чаще снижают уровень тироксина, в том числе свободного тироксина (так как ускоряют метаболизм гормонов) в крови, а вальпроаты могут повышать уровень свободного тироксина. Клинически выраженные нарушения чаще возникают у пациентов с заболевания-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 29

06.04.2015 13:44:40

Во время беременности возможно снижение концентрации леветирацетама в связи с изменением метаболизма [51]. По данным исследований, проблему может представлять повышение клиренса леветирацетама во время беременности, что требует коррекции дозы [57].

О б з о р ы

л е к ц и и

Тератогенное действие антиэпилептических препаратов Механизмы тератогенного влияния АЭП недостаточно изучены; в качестве возможных механизмов предполагаются: дефицит фолатов в результате ингибирующего действия на фолиевую кислоту при приеме вальпроевой кислоты [106]; ингибирующий эффект вальпроатов на деацетилазы гистонов и изменения генной экспрессии, а также усиление фетального оксидативного стресса, индуцированного вальпроевой кислотой (так как головной мозг более чувствителен к оксидативному стрессу, чем другие органы плода [93]); первичный эффект АЭП на плаценту (на ее функцию и морфологию) [106]. Риск связан с принимаемыми во время беременности препаратами, а не зависит от формы эпилепсии, так как отсутствовали статистически значимые различия частоты пороков развития в потомстве женщин с генерализованными и фокальными формами эпилепсии [112]. По данным крупного исследования T. Tomson et al. (2011), отсутствовала связь между типом эпилепсии, ГСП в I триместре и более высоким риском основных пороков развития [114]. Известно, что антиэпилептическая терапия во время беременности повышает риск пороков развития у плода в целом в 2–3 раза (4–6 % против 2–4 % у женщин, не страдающих эпилепсией) [25]. Однако риск для жизни матери и плода, связанный с ГСП, выше, чем риск, связанный с приемом АЭП [19, 20, 25, 104]. Основные факторы риска формирования пороков развития на фоне приема АЭП во время беременности: 1) высокая доза препарата и его концентрация в плазме; 2) политерапия; 3) специфические эффекты определенных АЭП и комбинаций АЭП [91]. Риск тератогенного воздействия наиболее высок в I триместре беременности [98, 126]. Наиболее высокий тератогенный риск имеют вальпроаты, фенитоин, карбамазепин, бензодиазепины, фенобарбитал. Хотя ни один из АЭП не является абсолютно безопасным во время беременности, риск различается для разных АЭП (для новых АЭП риск точно не определен в связи с недостаточным количеством наблюдений). Абсолютный риск при приеме карбамазепина оценивается как 2,2 %, ламотриджина – 3,2 %, фенитоина – 3,7 %, у нелеченых женщин с эпилепсией риск составляет 3,5 %, а при приеме вальпроатов повышается до 6,2 % [47]. Данные по эпилепсии и беременности (для оценки влияния АЭП)

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

в разных странах мира показали более высокий тератогенный риск вальпроатов (как в политерапии, так и в монотерапии) по сравнению с другими АЭП [25, 49], а именно по сравнению с карбамазепином (в 3 раза выше), а также с фенитоином и ламотриджином и с риском у женщин с эпилепсией, не получающих лечения [49–53]. До недавнего времени исследователи указывали на тератогенный риск только для старых и традиционных АЭП, так как в связи с недостаточным количеством наблюдений риск для новых АЭП не был известен. В последние годы появились результаты исследований тератогенного потенциала также и отдельных новых АЭП. В основном работы посвящены АЭП, принимаемым наиболее часто: ламотриджин, леветирацетам и топирамат. Результаты большинства исследований показали низкий тератогенный риск для монотерапии новыми АЭП. Риск сравним с таковым у женщин, не получающих АЭП, и достоверно ниже, чем риск, связанный с традиционными АЭП, особенно вальпроатами. Попрежнему наиболее тератогенным препаратом, а также препаратом с неблагоприятным отдаленным влиянием на когнитивные функции и психику ребенка (включая аутизм) остается вальпроат [48]. Риск выше при политерапии [25, 50–53, 80, 81, 91, 98], особенно включающей комбинацию двух или более АЭП: фенобарбитал, фенитоин или вальпроат [80]. N. Adab et al. (2004) сообщают, что риск пороков развития при политерапии выше, чем при монотерапии любым из АЭП [19]. E. Perucca (2005) сообщает о повышении риска при монотерапии в 2–3 раза (по сравнению с женщинами, не получающими АЭП); при политерапии риск значительно возрастает [98]. По данным метаанализа K. Meador et al. (2008) (59 исследований, включавших 65 533 беременности у женщин с эпилепсией и 1 817 024 беременности у здоровых женщин), частота пороков развития плода возрастала на политерапии (16,78 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,51–33,05) и была наиболее высока при приеме вальпроатов, достигая 10,73 % на монотерапии вальпроатами (95 % ДИ 8,16–13,29) [80]. Для топирамата риск низкий в монотерапии, приближающийся к общепопуляционному риску, но существенно повышается при политерапии. Это указывает на необходимость применения топирамата во время беременности именно в монотерапии [119]. Целью исследования F. J. Vajda et al. (2014) была оценка тератогенного риска наиболее широко применяемых новых АЭП: ламотриджина, леветирацетама и топирамата. В исследование были включены 1572 женщины, получавшие АЭП в I триместре беременности, и 153 женщины, не получавшие АЭП в I триместре. Зарегистрированная частота пороков

RGDN_01_2015 Block.indd 30

06.04.2015 13:44:40

л е к ц и и

Карбамазепин связан с более высоким риском развития spina bifida [15, 65]. В рамках Международного регистра по применению АЭП во время беременности (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy – EURAP) T. Tomson et al. (2011) провели проспективное наблюдение 5366 беременностей, протекавших на фоне монотерапии одним из четырех АЭП, применяемых в разных дозах: карбамазепин, ламотриджин, вальпроевая кислота или фенобарбитал. Получены данные за 11 лет наблюдения. Пороки сердца встречались наиболее часто после приема четырех исследуемых АЭП (особенно при приеме фенобарбитала (8 %) и вальпроевой кислоты в дозе  1500 мг в день (7 %)). Выявлено 11 случаев пороков развития нервной трубки из 1010 пациентов, получавших вальпроевую кислоту, 5 из 1402 случаев – при приеме карбамазепина, и 1 из 217 случаев – при приеме фенобарбитала. Отмечена самая низкая частота пороков развития при дозе ламотриджина менее 300 мг в день (2,0 % (n = 17); 95 % ДИ 1,19–3,24) и при дозе карбамазепина менее 400 мг в день (3,4 % (n = 5); 95 % ДИ 1,11–7,71). В сравнении с монотерапией ламотриджином в дозе менее 300 мг в день риск пороков развития был статистически значимо выше при приеме вальпроевой кислоты и фенобарбитала во всех исследуемых дозах, а также при приеме карбамазепина в дозе выше 400 мг в день. Таким образом, на риск основных пороков развития оказывал влияние не только тип АЭП, но также и доза препарата [114]. Для новых АЭП риск тератогенного воздействия точно не установлен. Имеются данные об относительной безопасности ламотриджина в монотерапии (риск не превышает 2–3 %). По результатам крупного исследования влияния терапии ламотриджином на исход беременности, риск врожденных аномалий составил 1,8 % при монотерапии [111], грубых врожденных и специфических аномалий описано не было. В отдельных исследованиях [61, 79] получены обнадеживающие данные по исходам беременностей у 263 женщин, которые получали леветирацетам в моно- и политерапии; родились 249 живых новорожденных, у 5 из них отмечались грубые врожденные аномалии развития (леветирацетам в политерапии). У всех 95 матерей, принимавших леветирацетам в монотерапии, дети родились без грубых врожденных аномалий развития. Однако исследования новых АЭП носят пока единичный характер. В исследовании E. Mawhinney et al. (2013) частота макроаномалий развития составила 0,70 % при монотерапии леветирацетамом и 5,56 % при политерапии [79]. При этом частота зависела от одновременно применяемого препарата и была низкой при приеме ламотриджина (1,77 %; 95 % ДИ 0,49–6,22) по сравнению с вальпроатом (6,90 %; 95 % ДИ 1,91–21,96) или карбамазепи-

Специфические пороки развития плода при приеме отдельных антиэпилептических препаратов Самые известные тератогенные эффекты вальпроатов – пороки развития нервной трубки (риск увеличивается в 20 раз, по данным R. Alsdorf, D.F. Wyszynski, 2005 [21]), в том числе spina bifida, анэнцефалия (крайне редко), пороки развития сердца (межпредсердной перегородки), мочевыделительных путей, конечностей и другие аномалии скелета, краниофациальные аномалии, (краниостеноз, расщелины губы и неба), дисморфические черты строения [21, 66]. Обнаружена достоверная связь между приемом вальпроатов и формированием spina bifida, пороков сердца и крупных сосудов, пальцев, костей черепа и головного мозга [119]. При этом риск значительно возрастает для второго сиблинга после рождения одного ребенка с пороками развития на вальпроатах [121].

О б з о р ы

развития плода: 3,3 % – у женщин, не получающих АЭП; для монотерапии: 4,6 % – при приеме ламотриджина; 2,4 % – при приеме леветирацетама; 2,4 % – при приеме топирамата. Различия для монотерапии были статистически незначимыми. Однако в политерапии частота значительно увеличивалась для топирамата и достигала 14,1 %. Для вальпроата зарегистрировано повышение частоты пороков развития как в монотерапии (13,8 %), так и в политерапии (10,2 %) [119]. Риск зависит от дозы АЭП или высокой концентрации в плазме. Тератогенное действие вальпроатов возрастает в дозе 800–1000 мг или более [21, 25, 93, 98]. Более высокий риск основных пороков развития при приеме ламотриджина в дозах более 200 мг в день был идентифицирован регистром Соединенного Королевства [89], однако не подтвердился в последующих исследованиях [31, 58]. Данные регистра Соединенного Королевства также позволяют предположить более высокий риск при приеме повышенных доз карбамазепина [89]. По данным крупного исследования T. Tomson et al. (2011), риск основных пороков развития увеличивается в зависимости от дозы при приеме всех оцениваемых АЭП (вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, фенобарбитал). Авторы зарегистрировали особенно высокую частоту пороков развития при приеме вальпроевой кислоты в дозе 1500 мг в день или выше. Частота пороков развития при приеме вальпроевой кислоты в дозах менее 700 мг в день была сходна с аналогичной частотой для карбамазепина в дозе от 400 до 1000 мг в день, для фенобарбитала в дозе менее 150 мг в день и для ламотриджина в дозе 300 мг в день или выше. Для всех препаратов было зарегистрировано увеличение частоты основных пороков развития по мере увеличения дозы препарата на момент зачатия [114].

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 31

06.04.2015 13:44:40

О б з о р ы

л е к ц и и

ном (9,38 %; 95 % ДИ 4,37–18,98). По данным S. Shorvon (2006, 2010), тератогенный риск леветирацетама низкий и составляет 2,7–3,1 % [107]. S. A. Chaudhry, G. Jong, G. Koren (2014) опубликовали систематический обзор доступных литературных данных о безопасности применения леветирацетама во время беременности [30]. В обзор вошло 8 исследований, отвечавших критериям включения; 5 регистров беременностей и 1 популяционное когортное исследование. В целом у 1213 беременных женщин, включенных в анализ, было диагностировано 27 случаев врожденных пороков развития плода при монотерапии леветирацетамом, таким образом, общая частота врожденных пороков развития составила 2,2 % (27 из 1213; 95 % ДИ 1,53–3,22). Напротив, политерапия с включением леветирацетама была ассоциирована с более высокой частотой врожденных мальформаций – 6,3 % (34 из 541; 95 % ДИ 4,53–8,65; р < 0,001). В двух дополнительных исследованиях изучалось влияние леветирацетама во время беременности на развитие детей – показатели развития детей были значительно лучше, чем в случаях воздействия вальпроевой кислоты во время беременности, и соответствовали показателям, полученным в контрольной группе (дети, матери которых не получали АЭП во время беременности) [30]. Для топирамата выявлен более высокий специфический риск порока развития ротовой щели, в том числе расщелины неба, однако тяжесть и опасность пороков развития при применении топирамата и вальпроатов не сопоставимы (для сравнения, для вальпроатов характерен высокий риск пороков развития нервной трубки, пороков сердца и множественных аномалий развития) [118, 119]. D. Mines et al. (2014) провели ретроспективное исследование в период с 1997 по 2011 г. Зарегистрированная частота пороков развития ротовой щели: у женщин, принимавших топирамат в I триместре беременности: 0,36 % (7 из 1945); у женщин, в прошлом получавших топирамат или другие АЭП: 0,14 % (20 из 13 512); у женщин с близкими параметрами состояния здоровья, не получавших топирамат и другие АЭП: 0,07 % (9 из 13 614). Таким образом, распространенность данного порока развития при приеме топирамата в I триместре возросла в 2,5 раза (95 % ДИ 1,0–6,0) по сравнению с женщинами, ранее получавшими топирамат или другие АЭП, и в 5,4 раза (95 % ДИ 2,0–14,6) по сравнению с женщинами, не получавшими АЭП [84]. Также существуют исследования, подтверждающие более высокий риск пороков развития ротовой щели при применении ламотриджина во время беременности. L.B. Holmes et al. (2008) опубликовали данные Cевероамериканского регистра беременности и эпилепсии. В целом у 16 (2,3 %) из 684 детей, матери которых

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

получали ламотриджин во время беременности, были зарегистрированы врожденные аномалии развития. У 5 детей (7,3 на 1000) зарегистрированы пороки развития ротовой щели: расщелина неба (n = 3), расщелина губы (n = 1) и комбинированный порок – расщелина губы и неба (n = 1). Частота пороков развития увеличивалась в 10,4 раза (95 % ДИ 4,3–24,9) в сравнении с детьми, матери которых не получали АЭП (206 224 живых ребенка), частота изолированного порока ротовой щели составила 0,7 на 1000. Данные сравнивались с данными других 5 регистров, включавших 1623 ребенка, рожденных от матерей, получавших монотерапию ламотриджином: выявлено 4 ребенка с пороком развития ротовой щели; распространенность 2,5 на 1000 (3,8; 95 % ДИ 1,4–10,0) [58]. Влияние на отдаленные когнитивные и психические нарушения у детей Применение вальпроатов и возникновение более 5 судорожных приступов во время беременности были независимыми предикторами риска снижения вербального коэффициента интеллекта (IQ) у потомства [49]. По данным C. L. Harden et al. (2008, 2009), прием вальпроатов, фенитоина или фенобарбитала в монотерапии ассоциировался с нарушением когнитивных функций у детей. Прием вальпроатов во время беременности связан со снижением риска вербального коэффициента у детей, этот показатель был примерно на 10 баллов ниже, чем в контрольной группе. Карбамазепин не был ассоциирован с риском когнитивных нарушений у потомства в этом исследовании. Риск когнитивных нарушений также более высок при политерапии [47, 50–53, 113]. Некоторые авторы указывают на возможность транзиторной задержки психомоторного развития у детей, родившихся от матерей с эпилепсией [68]. По данным исследования K. Titze et al. (2008), включавшего 67 детей, рожденных от матерей с эпилепсией, и 49 детей, родившихся от здоровых матерей (контрольная группа), IQ подростков, матери которых получали АЭП во время беременности, был ниже, чем в контрольной группе, как при монотерапии АЭП (IQ в среднем ниже на 6 баллов), так и при политерапии (IQ в среднем ниже на 12 баллов). ГСП отмечены у половины матерей с эпилепсией, но не усугубляли отрицательного эффекта АЭП на когнитивные функции. Особенности семейной обстановки оказывали вариабельный эффект на интеллект детей. Развитие детей, рожденных от матерей с эпилепсией, оказалось более уязвимым в случае неблагоприятной семейной обстановки [113]. T. Hirano et al. (2004) изучали психомоторное развитие детей, родившихся у женщин с эпилепсией (n = 71), и детей контрольной группы (n = 99), соот-

RGDN_01_2015 Block.indd 32

06.04.2015 13:44:40

л е к ц и и

проаты, 151 – карбамазепин, 494 ребенка, родившихся от здоровых женщин или женщин с эпилепсией, не получающих лечения, составили контрольную группу. Показатели интеллекта были достоверно ниже в группе детей, матери которых получали вальпроевую кислоту во время беременности, по сравнению с детьми, матери которых не получали АЭП во время беременности. Карбамазепин не вызывал достоверного снижения общего показателя интеллекта и показателя вербального интеллекта у детей. Однако показатель невербального интеллекта по шкале Векслера был достоверно ниже при приеме карбамазепина во время беременности, чем в контрольной группе [24]. Результаты ряда исследований показали, что аутистическое поведение также может рассматриваться как отдаленное осложнение антиэпилептической терапии во время беременности [75, 93]. A. D. Rasalam et al. (2005) изучали возможность влияния антиэпилептической терапии у матери на формирование аутистического поведения детей. Авторы обследовали 626 детей, рожденных от матерей с эпилепсией, получавших АЭП, на протяжении 20-летнего периода. Целью исследования явилось изучение отдаленных эффектов антиэпилептической терапии во время беременности у 260 детей. Из них у 26 детей были отмечены поведенческие или социальные расстройства. Одиннадцать детей (6 мальчиков и 5 девочек) отвечали критериям аутистического расстройства по DSM-IV и 1 ребенок (девочка) – диагностическим критериям синдрома Аспергера по DSM-IV. Таким образом, аутистические расстройства были диагностированы у 4,6 % обследованных детей, матери которых получали АЭП во время беременности. Средний возраст, в котором было выявлено аутистическое расстройство, составил 5 лет 4 месяца. Другие дети из группы, включавшей 26 детей, демонстрировали нарушение речи и коммуникативных навыков, однако не отвечали критериям расстройств аутистического спектра. Из всех АЭП вальпроат натрия наиболее часто ассоциировался с развитием аутистических проявлений. У 5 (8,9 %) из 56 обследованных детей, матери которых получали вальпроат натрия во время беременности в монотерапии, было отмечено развитие аутистического расстройства или синдрома Аспергера. Авторы сделали вывод о том, что антиэпилептическая терапия во время беременности служит фактором риска развития аутистических нарушений у детей [101]. Возможность развития аутистического расстройства как отдаленное следствие терапии вальпроатами во время беременности указывается и другими авторами [75, 93]. Данные были получены в исследованиях на животных и с участием людей. У детей, матери которых получали вальпроаты во время беременности, с более высокой частотой встречаются нарушения развития, проявляющиеся в виде снижения показателя вербального интеллекта и нарушения ком-

О б з о р ы

ветствующих по возрасту, уровню образования и возрасту матери, а также социально-экономическому статусу семьи. Обследование в возрасте 1,5 года показало связь уменьшения коэффициента развития (Development Quotient – DQ), включая показатель двигательного и речевого развития или их сочетание с эпилептическими приступами у матери во время беременности, высокой дозой АЭП во время беременности и низким показателем окружности головы при рождении. При обследовании в возрасте 3 лет показатель двигательного развития был ниже при сложных фокальных приступах у матери, чем при простых фокальных приступах. Обследование в возрасте 1,5 года выявило обратную связь между общей суточной дозой АЭП во время беременности с показателем двигательного развития; а обследование в возрасте 3 лет продемонстрировало связь между уровнем образования у матери и показателем развития в нескольких сферах, включая речевую функцию. Негативное влияние АЭП и судорог у матери во время беременности было более выражено в раннем возрасте. В более старшем возрасте основное значение имели такие факторы, как обстановка в семье, уровень образования и способность матери заниматься воспитанием ребенка [56]. S. Koch et al. (1999) оценивали отдаленные эффекты АЭП во время беременности на функцию нервной системы и интеллектуальное развитие детей. Обследование детей проводилось в школьном и подростковом возрасте. В исследовании участвовали 67 детей, родившихся от матерей с эпилепсией (из них в 13 случаях матери не получали АЭП во время беременности, в 31 случае проводилась монотерапия и в 23 случаях – политерапия), а также 49 детей контрольной группы. Результаты исследования показали, что именно форма эпилепсии у матери и характер антиэпилептической терапии во время беременности, а не частота приступов, коррелировали с патологическими изменениями на электроэнцефалограмме детей. Частота «легких» неврологических нарушений была низкой в контрольной группе, увеличивалась в группе детей женщин с эпилепсией, не получавших АЭП во время беременности, и была максимальной на политерапии. Снижение IQ в подгруппе политерапии было выявлено главным образом у детей, матери которых получали примидон. Отмечалась обратная связь IQ и дозы примидона. Негативное влияние на все исследуемые параметры (нарушения на электроэнцефалограмме, минимальная неврологическая дисфункция и IQ) было наиболее выражено в группе политерапии [73]. R. Banach et al. (2010) провели метаанализ данных литературы (до апреля 2009 г.). Из включенных в анализ данных: 67 женщин с эпилепсией получали валь-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 33

06.04.2015 13:44:40

муникативных навыков, входящие в структуру аутистических расстройств. Негативное действие вальпроатов в этом аспекте также возрастает в дозе 1000 мг или более и на политерапии. Результаты проспективного обсервационного исследования продемонстрировали, что показатели вербального интеллекта ребенка в возрасте 3 лет находились в обратной зависимости от дозы карбамазепина, принимаемой матерью во время беременности [81]. Негативное влияние антиэпилептических препаратов на росто-весовые показатели и физическое развитие детей Результаты исследования продемонстрировали тенденцию к снижению веса при рождении у детей, матери которых получали АЭП [118], тенденцию к уменьшению росто-весовых показателей в целом (по отношению к гестационному возрасту), а также более вероятное снижение балла по шкале Апгар < 7 на первой минуте [50–53, 109]. Внутриутробная гипотрофия и недоношенность регистрируются у 7–10 % и 4–11 % детей, рожденных от матерей с эпилепсией, соответственно [109]. Задержка физического развития (так же как и интеллектуального) может иметь транзиторный характер; например, в исследовании T. Hirano et al. (2004) признаки внутриутробной задержки роста исчезли к 3 годам [56]. Топирамат и зонисамид могут также повышать риск более низкого веса при рождении по отношению к гестационному возрасту: в исследовании S. Hernández-Díaz et al. (2014) уменьшение веса плода зарегистрировано в 17,9 % случаев на топирамате, 12,2 % на зонисамиде и для сравнения – 6,8 % на ламотриджине [55].

О б з о р ы

л е к ц и и

Рекомендации по ведению женщин во время беременности Основные методы профилактики осложнений антиэпилептической терапии во время беременности: 1) монотерапия; 2) минимальная эффективная доза препарата; 3) перевод на АЭП с низким тератогенным потенциалом; 4) крайне важно, чтобы все изменения терапии были проведены до наступления беременности [25, 50–53]. Так как для плода и матери особенно опасны генерализованные тонико-клонические приступы, лечение эпилепсии во время беременности должно быть направлено на предотвращение ГСП при сведении к минимуму риска для плода [25]. В соответствии с современными рекомендациями по возможности следует избегать назначения вальпроатов и политерапии в I триместре беременности для снижения риска аномалий развития (уровень B); приема вальпроатов и политерапии на протяжении всей беременности для снижения риска когнитивных

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

нарушений (уровень B); приема фенитоина и фенобарбитала на протяжении всей беременности для снижения риска когнитивных нарушений у потомства (уровень C) [50–53]. Женщинам с эпилепсией рекомендуется продолжать лечение АЭП во время беременности с применением монотерапии в наименее высокой дозе, требуемой для достижения контроля над приступами [19, 20]. Женщинам, принимающим вальпроаты и планирующим беременность, рекомендуется замена вальпроатов на другие АЭП [19, 25, 47, 70, 71]. Если избежать приема вальпроатов во время беременности невозможно, рекомендуется применение минимально эффективных доз, деление суточной дозы на 2–3 приема; предпочтительно проведение монотерапии [93]. Применение монотерапии и уменьшение дозы АЭП во время беременности до разумного минимума позволяет минимизировать риск пороков развития плода [105, 106] и другие риски для плода [68]. Желательно, чтобы все изменения АЭП были проведены до зачатия [25]! Рекомендации AAN включают применение в пренатальном периоде витамина K. Однако риск геморрагических осложнений у новорожденных, матери которых получали АЭП во время беременности, точно не определен [7, 50–53]. Так как во время беременности имеет место индукция метаболизма некоторых АЭП, особенно ламотриджина, окскарбазепина, леветирацетама, необходим тщательный клинический мониторинг и частое определение уровня этих АЭП в плазме. В соответствии с рекомендациями AAN, во время беременности необходим мониторинг ламотриджина, фенитоина и карбамазепина; желательно также контролировать концентрацию леветирацетама и окскарбазепина (активного метаболита – моногидроксипроизводного) [49, 51]. Вопрос профилактического эффекта фолиевой кислоты в отношении пороков развития широко изучается в последние годы. На фоне терапии фолиевой кислотой зарегистрировано уменьшение частоты пороков развития нервной трубки и других аномалий развития, что подтверждается, однако, не во всех исследованиях. Предполагается, что вальпроаты нарушают обмен фолиевой кислоты и целесообразность дополнительного ее введения до начал а и в о в р е м я б е р е м е н н о с т и о б ус л о в л е н а антифолатной активностью вальпроатов. Рекомендации AAN включают применение фолиевой кислоты до зачатия и во время беременности в качестве метода профилактики макроаномалий развития плода [50–53, 93]. Проводились исследования, оценивающие эффективность фолиевой кислоты при приеме других АЭП, исключая вальпроевую кислоту. Результаты исследования D. Kjaer et al.

RGDN_01_2015 Block.indd 34

06.04.2015 13:44:40

грудного вскармливания в большинстве случаев нецелесообразна. Возможность влияния гормональных изменений во время менструального цикла, в течение беременности и в период менопаузы на концентрацию антиэпилептических препаратов в крови, а следовательно, и на эффективность лечения Половые гормоны могут влиять на уровень АЭП. Этим обусловлено колебание концентрации ферментиндуцирующих АЭП во время менструального цикла; в то время как стабильная концентрация АЭП в крови способствует достижению эффективного контроля над приступами, что особенно важно при эпилепсии, обусловленной циклическими гормональными изменениями (катамениальной эпилепсии) [2, 37]. Влияние гормональных и других физиологических изменений на концентрацию АЭП и возможное изменение эффективности лечения во время беременности описано выше.

л е к ц и и

Влияние антиэпилептических препаратов на метаболизм костной ткани и повышение риска развития остеопороза В настоящее время считается, что фермент-индуцирующие АЭП (карбамазепин, фенитоин, барбитураты) и, в меньшей степени, ингибиторы ферментов (вальпроаты) могут изменять метаболизм (ускорять катаболизм) витамина D, оказывать негативное влияние на метаболизм костной ткани и повышать риск развития остеопороза и переломов костей при длительном приеме. Однако это имеет клиническое значение преимущественно у женщин в периклимактерическом периоде, когда повышается риск гормонально-обусловленного остеопороза, что усугубляется приемом АЭП. Чаще остеопороз возникает у женщин в период менопаузы на фоне длительного применения барбитуратов [3]. Отмечается повышенная частота переломов при минимальных травмах, ушибах, падениях; хронический болевой синдром в области позвоночника. Нередко возникают переломы костей конечностей после травм, полученных в результате ГСП. Вместе с тем в последние годы показана возможность появления остеопороза при длительном применении препаратов вальпроевой кислоты [94]. Проведение денситометрии – основной метод верификации остеопороза и определения показаний к назначению терапии. Лечение осуществляется препаратами кальция (1000–1500 мг / сут), витамином D (400–600 МЕ/сут), бисфосфонатами [29, 94, 97]. Приблизительно у 50 % больных, принимающих АЭП, определяется значительное снижение содержания кальция и фосфатов, а также увеличение щелочной фосфатазы в сыворотке крови; на фоне приема препаратов, индуцирующих ферменты печени, возможно снижение уровня 25-дигидроксивитамина D [1, 23].

Возможность негативного влияния антиэпилептических препаратов в период лактации В большинстве случаев грудное вскармливание не противопоказано, так как его польза перевешивает риск возможного негативного влияния АЭП, но вопрос должен решаться индивидуально [68]. Концентрация АЭП в материнском молоке зависит от степени связывания АЭП с белками плазмы, а также от особенностей организма ребенка (способности к абсорбции и элиминации). Чем сильнее препарат связывается с белками, тем меньше его концентрация в молоке: • очень низкая концентрация: вальпроаты, фенитоин и тиагабин; вероятно, не проникают в грудное молоко; • низкая и средняя концентрация: карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин, ламотриджин, топирамат и зонисамид; • высокая концентрация: этосуксимид, вигабатрин, габапентин, прегабалин и леветирацетам (концентрация в грудном молоке может быть эквивалентна концентрации в плазме матери). Однако плазменная концентрация АЭП у новорожденных, получающих грудное вскармливание, во всех случаях ниже ожидаемой в связи с высокими показателями элиминации. В большинстве случаев при приеме новых АЭП даже при их проникновении в молоко в достаточно высокой концентрации не рекомендуется отменять грудное вскармливание. Например, леветирацетам значительно проникает в грудное молоко, но большинство авторов рекомендуют не прерывать грудного вскармливания [67, 115, 125]. Но в связи с незрелостью путей метаболизма лекарственных препаратов у новорожденных существует риск, что некоторые из старых АЭП (барбитураты) могут накапливаться в организме ребенка и вызывать вялость, гипотонию и слабое сосание, а при отмене препарата возможно появление гипервозбудимости [74, 88]. Для АЭП, проходящих глюкуронизацию, включая ламотриджин, концентрация в плазме ребенка может достигать 40 % от концентрации в плазме матери [92], и свободная концентрация препарата может быть выше в плазме ребенка, чем в крови матери, что, однако, не сопровождалось клинически значимыми последствиями [104]. Важно понимать, что во время беременности АЭП поступают в организм плода в значительно большем количестве, чем с грудным молоком, поэтому отмена

О б з о р ы

(2008) показали, что риск пороков развития, связанный с приемом матерью во время беременности карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала или примидона, снижается при заместительной терапии фолиевой кислотой, но не в полной мере [72].

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 35

06.04.2015 13:44:40

ТОМ Х

Учитывая отдаленные эффекты антиэпилептической терапии на репродуктивную функцию и исходы беременности у женщин с эпилепсией, необходимо уделять особое внимание выбору АЭП у женщин репродуктивного возраста [6, 69]. В связи с возможностью продолжения течения большинства форм эпилепсии и соответственно продолжения терапии во взрослом возрасте, а также в связи с возможными отдаленными негативными последствиями приема АЭП для репродуктивной функции, необходимо учитывать те же критерии безопасности терапии и при выборе АЭП у девочек с эпилепсией. Предпочтение следует отдавать новым АЭП с минимальным неблагоприятным влиянием на нейроэндокринную сферу, репродуктивную функцию и минимальным тератогенным риском при условии их эффективности при данной форме эпилепсии, включая прежде всего топирамат, ламотриджин, окскарбазепин и леветирацетам. В связи с длительным периодом применения этих препаратов в клинической практике их побочные эффекты и тератогенный риск достаточно хорошо изучены, и препараты данных групп имеют благоприятный

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

потенциал для применения у пациенток женского пола. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости правильного выбора АЭП у женщин детородного возраста с эпилепсией. Выбор препарата должен осуществляться не только в зависимости от формы эпилепсии и типа приступов, но также с учетом влияния на нейроэндокринный статус женщины и ее репродуктивную систему. При этом следует помнить, что детородная функция является крайне важной не только с точки зрения здоровья женщины, но также и ее семейного и социального статуса. Результаты наших наблюдений и данные литературы свидетельствуют, что у мужчин и женщин детородного возраста (включая подростков) по возможности следует избегать назначения АЭП с мощным индуцированием ферментативной системы печени (все барбитураты, гидантоины, карбамазепин), а у женщин также препаратов вальпроевой кислоты. В этих случаях приоритетным может быть назначение новых АЭП, существенно не влияющих на нейроэндокринные функции и репродуктивную систему.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О б з о р ы

л е к ц и и

1. Астахова А.В., Ушкалова Е.А. Побочные реакции, вызываемые противосудорожными средствами у детей. Безопасность лекарств 1997;2:5–12. [Аstakhova А.V., Ushkalova Е.А. Side reactions at children, caused by anticonvulsants. Bezopasnost' lekarstv = Safety of drugs 1997;2:5–12. (In Russ.)]. 2. Бадалян Л.О., Темин П.А., Аметов А.С., Мухин К.Ю. Дискуссионные вопросы и проблемы менструальной эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1988;88(6):120–3. [Badalyan L.О., Теmin P.А., Аmetov А.S., Мukhin K.Yu. Debating points of the menstrual epilepsy problems. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 1988;88(6):120–3. (In Russ.)]. 3. Власов П.Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях. Фарматека 2006;7:96–104. [Vlasov P.N. Аlgorithms of epilepsy diagnostics and therapy at adults in polyclinic conditions. Farmateka = Pharmateca 2006;7:96–104. (In Russ.)]. 4. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. М.: Бином, 2008. 192 с. [Voronkova K.V., Petrukhin А.S., Pylaeva О.А., Kholin А.А. Rational antiepileptic pharmacotherapy. Мoscow: Binom, 2008. 192 p. (In Russ.)].

5. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. СПб.: Речь, 2000. 201 с. [Gusev Е.I., Belousov Y.B., Geht А.B. Treatment of epilepsy: rational dosage of anticonvulsants. St. Petersburg: Rech, 2000. 201 p. (In Russ.)]. 6. Жидкова И.А., Карлов В.А., Адамян Л.В. Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины. Клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. Palmarium Academic Publishing, 2012. 278 с. [Zhidkova I.А., Karlov V.А., Аdamyan L.V. Epilepsy and woman’s reproductive health. Clinical, pathogenic and therapeutic aspects. Palmarium Academic Publishing, 2012. 278 p. (In Russ.)]. 7. Карлов В.А. Лечение эпилепсии. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Под ред. В.А. Карлова. М.: Медицина, 2010. С. 631–59. [Karlov V.А. Treatment of epilepsy. In: Epilepsy at children, adult women and men. Ed. by V.А. Karlov. Мoscow: Меdicine, 2010. Pp. 631–59. (In Russ.)]. 8. Карлов В.А., Власов П.Н., Кушлинский Н.Е., Петрухин В.А. Эпилепсия и беременность. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Под ред. В.А. Карлова. М.: Медицина, 2010. С. 543–62. [Karlov V.А., Vlasov P.N., Kushlinsky N.Е., Petrukhin V.А. Epilepsy and pregnancy. In: Epilepsy at children, adult women and men. Ed. by

V.А. Karlov. Мoscow: Меditsina, 2010. Pp. 543–62. (In Russ.)]. 9. Кизи К. Пролетая над гнездом кукушки. СПб.: Амфора, 2003. С. 178. [Кesey K. One flew over the cuckoo’s nest. St. Petersburg: Аmphora, 2003. P. 178. (In Russ.)]. 10. Котов С.В., Мухин К.Ю. Заболевания половых желез. В кн.: Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. Под ред. А.П. Калинина, С.В. Котова. М.: Медицина, 2001. С. 220– 56. [Kotov S.V., Мukhin K.Yu. Sexual glands’ diseases. In: Neurologic disorders at endocrinal diseases. Ed. by А.P. Kalinin, S.V. Kotov. Мoscow: Меditsina, 2001. Pp. 220–56. (In Russ.)]. 11. Мухин К.Ю. Задержка полового развития у подростков мужского пола, больных эпилепсией. Актуальные вопросы неврологии 1987:157–60. [Мukhin K.Yu. Arrest of the sexual development at male adolescents, suffering with epilepsy. Aktyal'nye voprosy nevrologii = Аctual issues of neurology 1987:157–60. (In Russ.)]. 12. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии (справочное руководство). М., 2005. 143 с. [Мukhin K.Yu., Petrukhin А.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapeutic standards (reference manual). Мoscow, 2005. 143 p. (In Russ.)]. 13. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы у детей: диагностика

RGDN_01_2015 Block.indd 36

06.04.2015 13:44:40

л е к ц и и

in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289(14):1820–5. 39. Gautam M. Alopecia due to psychotropic medications. Ann Pharmacother 1999;33(5):631–7. 40. Gelisse P., Juntas-Morales R., Genton P. et al. Dramatic weight loss with levetiracetam. Epilepsia 2008;49(2):308–15. 41. Genton P. Valproic acid, adverse effects. In: Antiepileptic Drugs. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2002. Рp. 837–51. 42. Genton P., Bauer J., Duncan S. et al. On the association between valproat and polycystic ovary syndrome. Epilepsia 2001;42(3):295–304. 43. Gil-Nagel A., Zaccara G., Baldinetti F., Leon T. Add-on treatment with pregabalin for partial seizures with or without generalisation: pooled data analysis of four randomised placebo-controlled trials. Seizure 2009;18(3):184–92. 44. Goldensohn E.S., Glaser G.H., Goldberg M.A. Epilepsy. In: Merrits textbook of neurology. L.P. Rowland (еd.). Lea&Febiger, 1989. 798 p. 45. Gollnick H., Blume U., Orfanos C.E. Adverse drug reactions on hair. Z Hautkr 1990;65(12):1128–34. 46. Guberman A., Bruni J. Long-term open multicentre, add-on trial of vigabatrin in adult resistant partial epilepsy. The Canadian Vigabatrin Study Group. Seizure 2000;9(2):112–8. 47. Harden C.L. Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and adverse cognitive outcomes? Int Rev Neurobiol 2008;83:205–13. 48. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy. Continuum (Minneap Minn) 2014;20 (1 Neurology of Pregnancy):60–79. 49. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy. Semin Neurol 2007;27(5):453–9. 50. Harden C.L., Hopp J., Ting T.Y. et al.; American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Management issues for women with epilepsy-Focus on pregnancy (an evidence-based review): I. Obstetrical complications and change in seizure frequency: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 2009;50(5):1229–36. 51. Harden C.L., Meador K.J., Pennell P.B. et al.; American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Management issues for women with epilepsyFocus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 2009;50(5):1237–46. 52. Harden C.L., Meador K.J., Pennell P.B. et al.; American Academy of Neurology;

22. Arain A.M. Pregabalin in the management of partial epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2009;5:407–13. 23. Babayigit A., Dirik E., Bober E., Cakmakci H. Adverse effects of antiepileptic drugs on bone mineral density. Pediatr Neurol 2006;35(3):177–81. 24. Banach R., Boskovic R., Einarson T., Koren G. Long-term developmental outcome of children of women with epilepsy, unexposed or exposed prenatally to antiepileptic drugs: a meta-analysis of cohort studies. Drug Saf 2010;33(1):73–9. 25. Battino D., Tomson T. Management of epilepsy during pregnancy. Drugs 2007;67(18):2727–46. 26. Bauer J., Jarre A.., Klingmuller D., Elger C.E. Polycystic ovary syndrome in patients with focal epilepsy: a study in 93 women. Epilepsy Res 2000;41(2):163–7. 27. Ben-Menachem E. Weight issues for people with epilepsy – a review. Epilepsia 2007; 48 Suppl 9:42–5. 28. Biton V. Weight change and antiepileptic drugs: health issues and criteria for appropriate selection of an antiepileptic agent. Neurologist 2006;12(3):163–7. 29. Brodie M.J., Johnson F.N. Carbamazepine in the treatment of seizure disorders: efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:87–122. 30. Chaudhry S.A., Jong G., Koren G. The fetal safety of Levetiracetam: а systematic review. Reprod Toxicol 2014;46:40–5. 31. Cunnington M., Ferber S., Quarteny G. et al. Effect of dose on the frequency of major birth defects following fetal exposure to lamotrigine monotherapy in an international observational study. Epilepsia 2007;48(6):1207–10. 32. Demir E., Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood. Pediatr Neurol 2000;22(5):361–4. 33. Devinsky O., Vuong A., Hammer A., Barrett P.S. et al. Stable weight during lamotrigine therapy: a review of 32 studies. Neurology 2000;54(4):973–5. 34. Eirís-Puñal J., Del Río-Garma M., Del Río-Garma M.C. et al. Long-term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hypothyroidism. Epilepsia 1999;40(12): 1761–6. 35. El-Khatib F., Rauchenzauner M., Lechleitner M. et al. Valproate, weight gain and carbohydrate craving: а gender study. Seizure 2007;16(3):226–32. 36. Fatemi S.H., Calabrese J.R. Treatment of valproate induced alopecia. Ann Pharmacother 1995;29(12):1302. 37. Foldary-Schaefer N., Harden C., Herzog A., Falcone T. Hormones and seizures. Cleve Clin J Med 2004;71 Suppl 2: S11–8. 38. Gadde K.M., Franciscy D.M., Wagner H.R. 2nd, Krishnan K.R. Zonisamide for weight loss

О б з о р ы

и лечение (методические рекомендации). М.: Фармаграфикс, 2000. [Мukhin K.Yu., Petrukhin А.S. Epileptic syndromes at children: diagnostics and treatment (methodic recommendations). Мoscow: Pharmagraphics, 2000. (In Russ.)]. 14. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1997;7:25–31. [Мukhin K.Yu., Petrukhin А.S., Rykova Е.А. Side effects of anticonvulsants at treatment of the idiopathic generalized epilepsy. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 1997;7:25–31. (In Russ.)]. 15. Овчинникова Е.О., Миронов М.Б., Мухин К.Ю. и др. Клинический случай spina bifida у ребенка, рожденного больной эпилепсией на фоне приема карбамазепина. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2014;1:39–44. [Оvchinnikova Е.О., Мironov М.B., Мukhin K.Yu. et al. Clinical case of spina bifida at a child, born by a woman with epilepsy at the carbamazepine background. Nevrologiya, neiropsihiatriya, psihosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics 2014;1:39–44. (In Russ.)]. 16. Темин П.А., Мухин К.Ю., Новиков А.А., Маковецкий М.Л. Гипосексуальность у мужчин с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1988;88(6):46–8. [Теmin P.А., Мukhin K.Yu., Novikov А.А., Маkovetsky М.L. Hyposexuality at men with epilepsy. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 1988;88(6):46–8. (In Russ.)]. 17. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Калинина Л.В., Пылаева О.А. Ламиктал: поли- и монотерапия эпилепсии. Психиатрия и психофармакотерапия 2004;(прил 1):20–5. [Petrukhin А.S., Мukhin К.Yu., Kalinina L.V., Pylaeva О.А. Lamictal: poly- and monotherapy of epilepsy. Psihiatriya i psihofarmakoterapiya = Psychiatry and psychopharmacotherapy 2004;(Suppl 1): 20–5. (In Russ.)]. 18. Эпилептология детского возраста. Руководство для врачей. Под ред. А.С. Петрухина. М.: Медицина, 2000. 624 с. [Children’s epileptology. Manual for physicians. Ed. by А.S. Petrukhin. Мoscow: Меditsina, 2000. 624 p. (In Russ.)]. 19. Adab N., Kini U., Vinten J. et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(11):1575–83. 20. Adab N., Tudur S.C., Vinten J. et al. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004848. 21. Alsdorf R., Wyszynski D.F. Teratogenicity of sodium valproate. Expert Opin Drug Saf 2005;4(2):345–53.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 37

06.04.2015 13:44:41

О б з о р ы

л е к ц и и

American Epilepsy Society. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy – focus on pregnancy (an evidencebased review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73(2):133–41. 53. Harden C.L., Pennell P.B., Koppel B.S. et al.; American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Management issues for women with epilepsy – focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 2009;50(5):1247–55. 54. Hauser W.A., Annegers J.F., Rocca W.A. Descriptive epidemiology of epilepsy: contributions of population-based studies from Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1996;71(6):576–86. 55. Hernández-Díaz S., Mittendorf R., Smith C.R. et al.; North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Association between topiramate and zonisamide use during pregnancy and low birth weight. Obstet Gynecol 2014;123(1):21–8. 56. Hirano T., Fujioka K., Okada M. et al. Physical and psychomotor development in the offspring born to mothers with epilepsy. Epilepsia 2004;45 Suppl 8:53–7. 57. Hoeritzauer I., Mawhinney E., Irwin B. et al. Increased levetiracetam clearance in pregnancy: is seizure frequency affected? Seizure 2012;21(7):559–60. 58. Holmes L.B., Baldwin E.J., Smith C.R. et al. Increased frequency of isolated cleft palate in infants exposed to lamotrigine during pregnancy. Neurology 2008;70(22 Pt 2): 2152–8. 59. Hopkins S.J. Investigating drug induced alopecia. Nurs Stand 1993;7(20):38–9. 60. Hoppe C., Rademacher M., Hoffmann J.M. et al. Bodyweight gain under pregabalin therapy in epilepsy: mitigation by counseling patients? Seizure 2008;17(4):327–32. 61. Hunt S., Craig J., Russell A. et al. Levetiracetam in pregnancy: preliminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Neurology 2006;67(10):1876–9. 62. Isojarvi J.I., Tapanainen J.S. Valproate, hyperandrogenism, and polycystic ovaries: a report of 3 cases. Arch Neurol 2000;57(7):1064–8. 63. Jalava M., Sillanpää M. Reproductive activity and offspring health of young adults with childhood-onset epilepsy: a controlled study. Epilepsia 1997;38(5):532–40. 64. Janszky J. Role of zonisamid in treating epilepsy, Parkinson disorders and other

ТОМ Х neurological diseases. Ideggyogy Sz 2009;62(11–12):383–9. 65. Jentink J., Dolk H., Loane M.A. et al; EUROCAT Antiepileptic Study Working Group. Intrauterine exposure to carbamazepine and specifi c congenital malformations: systematic review and casecontrol study. BMJ 2010;341:c6581. 66. Jentink J., Loane M.A., Dolk H. et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations . N Engl J Med 2010;362(23):2185–93. 67. Johannessen S.I., Helde G., Brodtkorb E. Levetiracetam concentrations in serum and in breastmilk at birth and during lactation. Epilepsia 2005;46(5):775–7. 68. Kaneko S. Epilepsy, pregnancy, and the child. Epilepsia 2000;41 Suppl 9:8–13. 69. Kaplan P.W. Reproductive health effects and teratogenicity of antiepileptic drugs. Neurology 2004;63(10 Suppl 4):13–23. 70. Kim J.S., Kondratyev A., Tomita Y., Gale K. Neurodevelopmental impact of antiepileptic drugs and seizures in the immature brain. Epilepsia 2007;48 Suppl 5: 19–26. 71. Kim J.Y., Lee H.W. Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 2007;48(7):1366–70. 72. Kjaer D., Horvath-Puhó E., Christensen J. et al. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based case-control study. BJOG 2008;115(1):98–103. 73. Koch S., Titze K., Zimmermann R.B. et al. Long-term neuropsychological consequences of maternal epilepsy and anticonvulsant treatment during pregnancy for school-age children and adolescents. Epilepsia 1999;40(9):1237–43. 74. Kuhnz W., Kock S., Helge H., Nau H. Primidone and phenobarbital during lactation period in epileptic women: total and free drug serum levels in the nursed infants and their effects on neonatal behavior. Dev Pharmacol Ther 1988;11(3):147–54. 75. Kuwagata M., Ogawa T., Shioda S., Nagata T. Observation of fetal brain in a rat valproate-induced autism model: a developmental neurotoxicity study. Int J Dev Neurosci 2009;27(4):399–405. 76. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406. 77. Löfgren E., Mikkonen K., Tolonen U. et al. Reproductive endocrine function in women with epilepsy: The role of epilepsy type and medication. Epilepsy Behav 2007;10(1):77–83. 78. Lozsadi D., Hemming K., Marson A.G. Pregabalin add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD005612. 79. Mawhinney E., Craig J., Morrow J. et al. Levetiracetam in pregnancy: results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

registers. Neurology 2013;80(4): 400–5. 80. Meador K., Reynolds M.W., Crean S. et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008;81(1):1–13. 81. Meador K.J., Baker G.A., Browning N. et al. Foetal antiepileptic drug exposure and verbal versus non-verbal abilities at three years of age. Brain 2011;134(Pt 2):396–404. 82. Mercke Y., Sheng H., Khan T., Lippmann S. Hair loss in psychopharmacology. Ann Clin Psychiatry 2000;12(1):35–42. 83. Mikkonen K., Vaniopää L.K., Pakarinen A.J. et al. Long-term reproducyive endocrine health in yong women with epilepsy during puberty. Neurology 2004;62(3):445–50. 84. Mines D., Tennis P., Curkendall S.M. et al.Topiramate use in pregnancy and the birth prevalence of oral clefts. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23(10):1017–25. 85. Miwa L.J., Shaefer M.S., Stratta R.J. et al. Drug-induced hypertrichosis: case report and review of the literature. DICP 1990;24(4):365–8. 86. Modur P.N., Milteer W.E. Adjunctive pregabalin therapy in mentally retarded, developmentally delayed patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2008;13(3):554–6. 87. Morrell M.J., Guidice L., Flynn K.L. et al. Predictors of ovulatiry failure in women with epilepsy. Ann Neurol 2002;52(6):704–11. 88. Morrell M.J., Montouris G.D. Reproductive disturbances in patients with epilepsy. Cleve Clin J Med 2004; 71 Suppl 2:19–24. 89. Morrow J., Russell A., Guthrie E. et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77(2):193–8. 90. Novak G.P., Maytal J., Alshansky A. et al. Risk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproate. J Child Neurol 1999;14(8):490–95. 91. Oguni M., Osawa M. Epilepsy and pregnancy. Epilepsia 2004;45 Suppl 8:37–41. 92. Оhman I., Vitols S., Tomson T. Lamotrigine in pregnancy: pharmacokinetics during delivery, in the neonate and during lactation. Epilepsia 2000;41(6):709–13. 93. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: how much are we endangering the embryo and fetus? Reprod Toxicol 2009;28(1):1–10. 94. Pack A.M., Gidal B., Vazquez B. Bone disease associated with antiepilaptic drugs. Cleve Сlin J Med 2004;71 Suppl 2:42–9. 95. Panayotopoulos C.P. Principles of Therapy in the Epilepsies. In: Panayotopoulos С.Р. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Springer, 2007. Pp. 155–84. 96. Park S.P., Kim S.Y., Hwang Y.H. et al. Long-term efficacy and safety of zonisamide monotherapy in epilepsy patients. J Clin Neurol 2007;3(4):175–80.

RGDN_01_2015 Block.indd 38

06.04.2015 13:44:41

as a cause of seizures. N Z Med J 1985;98(774):150–2. 109. Tamer S.K., Misra S., Jaiswal S. The offspring of epileptic mother. Indian J Pediatr 1996;63(4):523–31. 110. Tassinarri C.A., Michelucci R., Chauvel P. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia 1996;37(8):763–8. 111. Tennis P., Eldridge R.R.; International Lamotrigine Pregnancy Registery Scientific Advisory Committee. Preliminary results on pregnancy outcomes in women using lamotrigine. Epilepsia 2002;43(10): 1161–7. 112. Thomas S.V., Nair R.R., Jose M., Sarma P.S. Risk of major congenital malformations in the offsprings of women with epilepsy is not related to family history. Epilepsy Res 2009;83(1):52–7. 113. Titze K., Koch S., Helge H. et al. Prenatal and family risks of children born to mothers with epilepsy: effects on cognitive development. Dev Med Child Neurol 2008;50(2):117–22. 114. Tomson T., Battino D., Bonizzoni E. et al.; EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 2011;10(7):609–17. 115. Tomson T., Palm R., Källén K. et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period and lactation. Epilepsia 2007;48(6):1111–6. 116. Tosi A., Misciali C., Piraccini B. M. et al. Drug induced hair loss and hair growth. Incidence, management and avoidance. Drug Saf 1994;10(4):310–7. 117. Vainionpää L.K., Rättyä J., Knip M. et al. Valproate induced hyperandrogenism during

pubertal maturation in girls with epilepsy. Ann Neurol 1999;45(4):444–50. 118. Vajda F.J., Hitchcock A., Graham J. et al. The Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy: the first 1002 pregnancies. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2007;47(6):468–74. 119. Vajda F.J., O'Brien T.J., Lander C.M. et al. The teratogenicity of the newer antiepileptic drugs – an update. Acta Neurol Scand 2014;130(4):234–8. 120. van den Bemt P.M., Brodie-Meijer C.C., Krijnen R.M., Nieboer C. Drug induced alopecia. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143(19):990–4. 121. Veiby G., Daltveit A.K., Engelsen B.A., Gilhus N.E. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol 2014;261(3): 579–88. 122. Viinikainen K., Heinonen S., Eriksson K., Kälviäinen R. Community-based, prospective, controlled study of obstetric and neonatal outcome of 179 pregnancies in women with epilepsy. Epilepsia 2006;47(1):186–92. 123. Wang H., Bos J.H., de Jong-van den Berg L.T. Co-prescription of antiepileptic drugs and contraceptives. Contraception 2012;85(1):28–31. 124. Warnock J.K. Psychotropic medication and drug related alopecia. Psychosomatics 1991;32(2):149–52. 125. Westin A.A., Reimers A., Helde G. et al. Serum concentration/dose ratio of levetiracetam before, during and after pregnancy. Seizure 2008;17(2):192–8. 126. Wyszynski D.F., Nambisan M., Surve T. et al.; Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 2005;64(6): 961–5.

О б з о р ы

л е к ц и и

97. Penovich P.E., Eck K.E., Economou V.V. Recommendation for care of women with epilepsy. Cleve Clin J Med 2004;71 Suppl 2: 49–58. 98. Perucca E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2005;4(11):781–6. 99. Pickrell W.O., Lacey A.S., Thomas R.H. et al. Weight change associated with antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(7):796–9. 100. Pillans P.I., Woods D.J. Drug-associated alopecia. Int J Dermatol 1995;34(3):149–58. 101. Rasalam A.D., Hailey H., Williams J.H. et al. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorder. Dev Med Child Neurol 2005;47(8):551–5. 102. Reife R., Pledger G., Wu S.C. Topiramate as add-on therapy: pooled analysis of randomized controlled trials in adults. Epilepsia 2000;41 Suppl 1:S66–71. 103. Ryvlin P., Perucca E., Rheims S. Pregabalin for the management of partial epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4(6):1211–24. 104. Sabers A., Tomson T. Managing antiepileptic drugs during pregnancy and lactation. Curr Opin Neurol 2009;22(2): 157–61. 105. Semczuk-Sikora A., Rogowska W., Semczuk M. Influence of valproic acid (depakine I.V.) on human placenta metabolism – experimental model. Ginekol Pol 2003;74(8):596–602. 106. Semczuk-Sikora A., Semczuk M. Effect of anti-epileptic drugs on human placenta and the fetus. Ginekol Pol 2004;75(2):166–9. 107. Shorvon S. We live in the age of the clinical guideline. Epilepsia 2006;47(7):1091–3. 108. Stanaway L., Lambie D.G., Johnson R.H. Non-compliance with anticonvulsant therapy

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 39

06.04.2015 13:44:41

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Хирургическое лечение эпилепсии у пациентов с туберозным склерозом Hans Holthausen1, Tom Pieper1, Hans Eitel1, Manfred Kudernatsch2 1Neuropediatric

Clinic and Clinic for Neurorehabiltation, Epilepsy Center for Children and Adolescents; Schoen-Klinik Vogtareuth; 20 Krankenhausstrasse, D-83569, Vogtareuth, Deutschland; 2Neurosurgery Clinic and Clinic for Epilepsy Surgery; Schoen-Klinik Vogtareuth; 20 Krankenhausstrasse, D-83569, Vogtareuth, Deutschland Контакты: Hans Holthausen jholthausen@schoen-kliniken.de Автор перевода: Елена Игоревна Барлетова

За немногим исключением, у пациентов с туберозным склерозом (ТС) и резистентной к медикаментозному лечению эпилепсией эпилептогенные очаги поражения потенциально присутствуют в обоих полушариях. Еще 10 лет назад это рассматривалось как критерий исключения в отношении хирургического лечения. Однако накопленный опыт показал, что среди этой группы пациентов немало случаев, когда источником эпилептических приступов на протяжении многих лет служит только один очаг. Такие пациенты могут рассматриваться как кандидаты для хирургического лечения эпилепсии. Дальнейшая разработка многоэтапного метода обследования у пациентов с билатеральным поражением произвела практически революцию – получены обнадеживающие результаты в отношении прогноза ремиссии приступов после операции. Также с появлением новых знаний в этой области все чаще становится возможным дифференцировать эпилептогенные и неэпилептогенные очаги неинвазивными методами. Наиболее важное достижение в хирургическом лечении эпилепсии при туберозном склерозе состоит в том, что раннее хирургическое вмешательство способно предотвратить развитие тяжелой умственной отсталости, которая часто является основным фактором, снижающим качество жизни членов семьи пациента с ТС. Ключевые слова: туберозный склероз, эпилепсия, умственная отсталость, хирургическое лечение эпилепсии DOI: 10.17650/2073-8803-2015-1-40-46 EPILEPSY SURGERY IN PATIENTS WITH TUBEROUS SCLEROSIS Hans Holthausen1, Tom Pieper1, Hans Eitel1, Manfred Kudernatsch2 Clinic and Clinic for Neurorehabiltation, Epilepsy Center for Children and Adolescents; Schoen-Klinik Vogtareuth; 20 Krankenhausstrasse, D-83569, Vogtareuth, Deutschland; 2Neurosurgery Clinic and Clinic for Epilepsy Surgery; Schoen-Klinik Vogtareuth; 20 Krankenhausstrasse, D-83569, Vogtareuth, Deutschland

л и т е р а т у р ы

1Neuropediatric

з а р у б е ж н о й

With a few exceptions patients with tuberous sclerosis (TS) suffering from drug-resistant epilepsies have potentially epileptogenic lesions within both hemispheres. Until one decade ago in general such a constellation was an xclusion criteria for considerations with respect to epilepsy surgery. However experience has shown that it is not so rare to find patients in whom over the ears seizures are generated from just one single focus and that these patients can be good candidates for epilepsy surgery. Almost revolutionary was the further evelopment: multi-step procedures in patients with bilateral epileptogenic lesions – with promising results in terms of postoperative seizure outcome. Also, with increasing experience, it becomes more and more possible to differentiate already non-invasively which lesions could be epileptogenic and which are rather not the source of the seizures. The most important achievement of epilepsy surgery in TS however is that in selected cases early surgical intervention is able to prevent severe mental retardations, which are often the main burden for families who have members with this peculiar disease. Key words: tuberous sclerosis, epilepsy, mental retardation, epilepsy surgery

О б з о р

Введение Туберозный склероз (ТС) – аутосомно-доминантное полиорганное заболевание с частотой развития приблизительно 1:6000 [15, 54]. Генные мутации обнаруживаются у 85–90 % пациентов, страдающих данным заболеванием [69]. Выделено 2 типа мутаций: у пациентов с ТС 1-го типа обнаруживаются мутации в хромосоме 9q34, кодирующей гамартин [63], у паци-

ентов с ТС 2-го типа – мутации в хромосоме 16p13, кодирующей туберин (European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993) [22]. В 2 / 3 и более случаев мутации являются спонтанными [30, 59]. У пациентов с мутациями ТС 2-го типа заболевание, как правило, протекает тяжелее, но имеет место значительный перекрест симптомов и проявлений заболевания в обеих группах [30].

RGDN_01_2015 Block.indd 40

06.04.2015 13:44:41

л и т е р а т у р ы

за пациентами без эпилептических приступов и с эпилептическими приступами в рамках метаанализа не различалась [32]. В этот обзор были включены 177 оперированных пациентов с ТС; в 57 % случаев приступы отсутствовали, а уменьшение частоты приступов на 90 % было отмечено еще в 18 % наблюдений. У 71 из 177 пациентов выполняли фокальные, у 74 – долевые, а у 16 – мультилобарные резекции. По данным другого метаанализа, 53 % пациентов соответствовали классу I исходов по Engel, а 11 % – классу II [48]. В обоих исследованиях продолжительность эпилепсии и количество туберов не оказывали влияния на исход лечения эпилептических приступов. Молодой возраст дебюта эпилепсии и двусторонние интериктальные спайки являлись факторами риска рецидива приступов в обзоре D. Madhavan et al. (2007) [48], что не соответствовало данным другого анализа (методом F. E. Jansen et al. (2007)), в рамках которого умственная отсталость и эпилептические приступы были сопряжены с менее благоприятным исходом. В отличие от данных упомянутого обзора [48], более молодой возраст на момент операции и меньшая продолжительность эпилепсии были сопряжены с более благоприятным исходом при анализе серии случаев – детей, наблюдавшихся в Университете Калифорнии в ЛосАнджелесе [68]. Фактором самого высокого риска рецидива приступов, по результатам еще одного метаанализа [32], было мультифокальное поражение по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Еще несколько лет назад хирургическое лечение эпилепсии предлагали только пациентам с одним очагом поражения в одном полушарии (главный тубер, единственный эпилептогенный тубер). В последние годы границы хирургического лечения эпилепсии у пациентов с ТС значительно передвинулись: от двухэтапных вмешательств у пациентов с очагами в каждом полушарии [58] до одноэтапной инвазивной записи с использованием субдуральных сетей над обоими полушариями у пациентов с множественными эпилептогенными очагами в них (согласно предшествующим неинвазивным исследованиям) [65] и до имплантации субдуральных сеток с двух сторон в поисках очагов у пациентов, у которых результаты неинвазивных тестов не позволили разработать гипотезу о локализации эпилептогенной зоны [8]. Это может показаться удивительным, но результаты послеоперационного контроля эпилептических приступов у пациентов с множественными очагами поражения и после вмешательства на обоих полушариях могут быть такими же благоприятными, как и у больных с единичными, односторонними очагами [46, 65]. Хотя, по данным других сообщений, мультифокальное поражение отрицательно коррелирует с результатами контроля над приступами [61].

з а р у б е ж н о й

Общие принципы хирургического лечения эпилепсии при туберозном склерозе Вероятно, нет ни одной другой этиологии, на примере которой можно продемонстрировать более впечатляющий прогресс, достигнутый за последнее десятилетие в области хирургического лечения эпилепсии, чем в случае ТС. С появлением магнитно-резонансной томографии (МРТ) небольшое число пациентов с одиночными эпилептогенными туберами и медикаментозно-резистентными эпилептическими приступами всегда считались кандидатами для хирургического лечения эпилепсии. Однако в течение длительного времени пациенты с множественными очагами поражения в двух полушариях не рассматривались как кандидаты для хирургического лечения; представлялось, что оно не может принести пользу этим пациентам в долгосрочной перспективе. Действительно, по данным одного обзора [48], отмечалось снижение числа пациентов без эпилептических приступов при сравнении показателей наблюдения в течение  2 лет (64,5 %, класс I по Engel) с показателями наблюдения в течение > 2 лет (43,6 %), но это различие не достигало статистической значимости в рамках многовариантного анализа. По данным авторов из Пекина [46], эпилептические приступы отсутствовали у 72 % пациентов через 1 год наблюдения, у 60 % – по прошествии 2 лет и у 54,5 % – через 5 лет наблюдения. Эти показатели не очень сильно отличаются (если отличаются вообще) от долгосрочных показателей, полученных у пациентов с эпилепсией другой этиологии, которым проводили хирургическое лечение. У 12 из 18 детей, оперированных в клинике Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе, эпилептические приступы отсутствовали в течение в среднем 4,1 года! Продолжительность периода катамнестического наблюдения

О б з о р

Кроме того, ТС можно надежно диагностировать на основании клинических проявлений с помощью так называемых критериев Роуча [27, 56, 57]. Подавляющее большинство пациентов с ТС (80– 90 %) страдают эпилепсией [13, 17, 26, 27]; дебют у 2/3 из них зафиксирован в течение первого года жизни [13, 26, 38]. Эпилептические приступы являются первым симптомом приблизительно в 60 % наблюдений, но во многих случаях диагноз устанавливается не сразу, даже при наличии и других клинических проявлений заболевания [21, 60]. Эпилепсия при ТС часто протекает тяжело, и достаточного контроля эпилептических приступов на фоне медикаментозной терапии удается достичь менее чем у половины пациентов [13, 18, 19]. Высокий риск умственной отсталости (50–80 %) [13, 21, 42, 53, 54] и тот факт, что у многих пациентов с ТС наблюдаются признаки аутизма [20, 24, 66], – дополнительные факторы, повышающие тяжесть заболевания.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 41

06.04.2015 13:44:41

з а р у б е ж н о й

л и т е р а т у р ы

В нашем центре за 12 лет было прооперировано 10 детей с ТС, в том числе 1 девочка с эпилептогенными очагами в обоих полушариях (она была прооперирована с применением многоэтапного метода после оценки с использованием субдуральных сеток в обоих случаях), у 6 из них эпилептические приступы отсутствуют, 1 случай соответствует классу II по Engel, 3 – классу III Engel (заметное улучшение). Несмотря на все успехи, отбор пациентов с тяжелыми эпилептическими приступами, вызванными ТС, однако, остается сложным; решение, является ли пациент с ТС кандидатом на хирургическое лечение эпилепсии или нет, должно приниматься эпилептологами, работающими в специализированных центрах с большим опытом хирургического лечения эпилепсии, а не направляющим учреждением [16]. С другой стороны, для оптимального ведения пациентов с ТС и резистентными к медикаментозной терапии эпилептическими приступами необходимо, чтобы врачи, которые лечат пациентов на дому, и специалисты центров, в которых проводится оценка возможности хирургического лечения эпилепсии, тесно сотрудничали друг с другом, например, подтверждение со стороны направляющего учреждения, что электро-клиническая картина, которая отмечалась в ходе предоперационной оценки посредством длительного видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга, соответствует картине, которую документировали в течение месяцев или лет, играет важную роль в принятии решений. Тем не менее у ряда пациентов необходимо будет повторить исследования, например провести второй видео-ЭЭГ-мониторинг (который иногда может быть более коротким в сравнении с первым длительным видео-ЭЭГ-мониторингом), чтобы документально подтвердить, что мы имеем дело со стабильным фокусом. Учитывая характер заболевания, не удивительно, что соотношение количества оперированных пациентов и пациентов, которые прошли оценку на возможность хирургического лечения эпилепсии, не всегда является таким благоприятным, как в случаях эпилепсии другой этиологии, например при доброкачественных опухолях, фокальной корковой дисплазии (ФКД) или мезиальной височной эпилепсии.

О б з о р

Идентификация эпилептогенной области при туберозном склерозе Неинвазивная ЭЭГ и семиология. Выбор хирургического лечения при эпилепсии не так сложен у пациентов, которые в течение многих лет имели единственный устойчивый фокус на ЭЭГ, несмотря на многочисленные туберы на томограмме [33, 45, 62]. В процессе принятия решения за или против хирургического лечения интерпретация данных (таких как интериктальные мультифокальные острые волны, более чем один вид фокальных приступов, генерализованная

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ЭЭГ-картина эпилептических приступов, более чем один клинический тип приступов и т. д.) может быть чрезвычайно сложна. Однако существует мнение, что пациенты с ТС и тяжелыми случаями эпилепсии, у которых отмечается более сложная электро-клиническая картина, не должны исключаться из числа кандидатов на хирургическое лечение. Все больше и больше пациентов с более чем одним эпилептогенным фокусом в настоящее время живут без эпилептических приступов после операции (см. предыдущий пункт). Даже у пациентов с большим количеством туберов и других изменений МРТ-сигнала, диффузной и хаотичной электро-клинической картиной следует попытаться соотнести эти результаты друг с другом: эпилептиформная активность в областях мозга без видимых структурных нарушений (корковый и подкорковый уровни), скорее всего, представляет феномен раздражения, например в результате частого распространения эпилептических приступов. Генерализованные нарушения на ЭЭГ и генерализованные эпилептические приступы (или эпилептические спазмы в сочетании с генерализованными эпилептическими приступами) не являются показанием к каллозотомии, эта процедура не приведет к освобождению от приступов [32]; при ТС эти проявления и симптомы всегда отражают распространение эпилептиформной активности во время приступа или своего рода вторичную генерализацию, и шанс найти доступную для резекции эпилептогенную область, которая является основным источником приступов, не так уж мал. МРТ, эпилептогенные туберы, неэпилептогенные туберы и эпилептогенные области. МРТ-изменения у пациентов с ТС настолько характерны, что диагноз нельзя пропустить. Лишь у пациентов с одним тубером дифференциальный диагноз с ФКД типа IIb иногда может быть более сложен. Когда эпилептические приступы не контролируются фармакотерапией и имеются несколько туберов (по данным МРТ), то ключевым является вопрос, способен ли кто-либо разработать гипотезу, из какой(их) области(ей), вероятнее всего, происходят эпилептические приступы, не имея информации о других субъективных и объективных симптомах, а также результатах других методов исследования. На самом деле на этот вопрос можно ответить утвердительно, несмотря на малое количество литературных данных в поддержку этого утверждения. До сих пор центры в основном изучают прогностическую ценность неинвазивных вспомогательных тестов, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), ОФЭКТ, магнитоэнцефалография, магнитография и т. д. для идентификации основного(ых) тубера(ов). Но поиск основного тубера, на наш взгляд, является концепцией, которая не учитывает тот факт, что эпилептогенная область не так уж и редко находится за пределами туберов или даже далеко от них [64]. Су-

RGDN_01_2015 Block.indd 42

06.04.2015 13:44:41

бликаций будут рассматривать вопросы значения различных типов туберов и других изменений сигнала, а также неинвазивного определения эпилептогенной области. Кроме того, ряд авторов [23] показали, что вид туберов может также иметь прогностическую ценность для других показателей, кроме эпилептогенности, например, в случае ассоциации с опухолями из гигантских клеток, аутизмом и т. д. Дополнительные методы исследований: ПЭТ, ОФЭКТ, менингоэнцефалография, магнитография. Общепринятый протокол по времени и способу применения вспомогательных тестов (в дополнение к длительному видео-ЭЭГ-мониторингу и МРТ) в определении эпилептогенной области при ТС отсутствует. В течение многих лет один педиатрический центр (Детройт) ввиду относительно низкой информативности ПЭТ с фтордезоксиглюкозой – ПЭТ при определении этиологии заболеваний, характеризуемых множественными очагами [55], в значительной степени опирался на AMT / ПЭТ [3, 12, 39, 41], другие эксперты верят в ценность ОФЭКТ [1, 43] или магнитоэнцефалографии [31]. Есть причина полагать, что комбинация этих исследований может обладать более высокой положительной прогностической ценностью, чем отдельные тесты, при определении исхода эпилептических приступов после операции, как в случае, когда магнитография комбинируется с ПЭТ / МРТ [68].

з а р у б е ж н о й

л и т е р а т у р ы

Сроки хирургического лечения эпилепсии при туберозном склерозе Профилактика тяжелой умственной отсталости Как и у пациентов с другой этиологией, направление на предоперационное обследование показано, когда эпилептические приступы не контролируются после применения двух обоснованно назначенных антиэпилептических препаратов и если эпилепсия оказывает негативное влияние на качество жизни пациента. Реальность, однако, выглядит иначе. Раннее направление является скорее исключением. Ввиду ожидаемых трудностей в выявлении эпилептогенной области и широкого распространения скептицизма относительно шансов хирургического лечения пациенты с ТС обычно получают многочисленные противосудорожные препараты до официального предоперационного обследования, т. е. имеет место подход, который часто задерживает операцию в течение многих лет. Этот вид лечения может быть оправдан до тех пор, пока не страдает умственное развитие, однако этот подход неверен при нарушении развития. Основными факторами риска стойкой умственной отсталости являются: раннее начало эпилепсии (в течение первого года жизни), инфантильные спазмы (ИС); прогноз хуже при развитии синдрома Веста и длительном сохранении его проявлений. Большее

О б з о р

ществует множество визуализационных характеристик: одна группа туберов состоит из гамартом со сниженным содержанием миелина, которые значимо усиливают сигнал в режиме Т2 и представляют собой очаги пониженной плотности в режиме T1. Эпилептогенная ткань в основе этого типа туберов отсутствует, что было документально подтверждено с помощью инвазивной фиксации ЭЭГ [49], и эти туберы не являются эпилептогенными, когда находятся строго интракортикально, даже если их размер велик. Эпилептогенными считаются туберы, которые окружены зоной ФКД – эти изменения видны в режиме Т2 и на изображениях, полученных при инверсии-восстановлении с подавлением сигнала от свободной воды (FLAIR), они расцениваются экспертами как ФКД (изменения белого вещества с признаками ФКД) [14, 28]. Однако это мнение разделяется не всеми центрами [50]. ФКД – патологическая основа эпилептогенных областей за пределами туберов / на удалении от них (собственный опыт) и патологический субстрат эпилептогенных «нетуберозных областей» [64]. Другая группа туберов, характеризующаяся типичным транскортикальным признаком [4], по всем аспектам напоминает изображение, типичное для ФКД типа IIb. Удивительно, но при ТС меньшая часть образований этого типа является эпилептогенной, что резко контрастирует с ситуацией у пациентов с ФКД. Вероятнее всего, это наблюдение объясняется тем, что транскортикальные очаги при ТС, несмотря на их визуализационную схожесть, несколько отличаются от транскортикальных очагов при ФКД по клеточному составу: при ТС баллоновидные клетки превосходят количественно дисморфные нейроны, тогда как при ФКД типа IIb с транскортикальным признаком – наоборот [11]. Несколькими авторами было продемонстрировано, что эпилептические приступы в большей степени коррелируют с наличием дисморфных нейронов и менее – с наличием баллоновидных клеток [2, 7, 9, 10]. Тем не менее представляется, что два других типа туберов (кальцинированные и кистоподобные) чаще сопряжены с генерацией эпилептических приступов [14]. Такая подклассификация различных типов туберов отсутствует в двух последних работах, в которых рассматривается вопрос генерации эпилептических приступов: в пределах туберов или в прилежащих областях коры, согласно одному исследованию [50], большинство эпилептических приступов генерируются внутри туберов, в то время как в другом [47] сообщалось о гетерогенных ситуациях – зоны развития эпилептических приступов в пределах туберов и вне их (т. е. в коре, прилегающей к туберам). Вследствие увеличения опыта в интерпретации различных изменений на МРТ у пациентов с ТС можно ожидать, что в будущем в большем количестве пу-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 43

06.04.2015 13:44:41

ТОМ Х

количество туберов наряду с их двусторонним расположением и локализацией в височных долях является еще одним фактором риска [25, 29, 36, 42, 52, 67, 70]. Однако есть пациенты с ТС и нормальным психическим статусом, несмотря на высокое число туберов – это пациенты без эпилепсии или с хорошо контролируемыми эпилептическими приступами [40]. Таким образом, в отношении пациентов с медикаментозно-резистентными эпилептическими приступами, а также больных с большим количеством туберов должен обсуждаться вопрос возможного раннего хирургического лечения эпилепсии. Были представлены данные [32, 34], согласно которым, вероятнее всего, не количество туберов значимо в отношении психического развития, а общий объем мозга, пораженного туберами. Откладывание операции на том основании, что эпилепсия у пациента с ТС представляется не настолько серьезной (на основании данных МРТ), является сомнительным подходом. При исследовании детей (с различными заболеваниями) с ИС и без них, которые подверглись хирургическому лечению эпилепсии, R. Jonas et al. (2005) получили следующие результаты. Пациенты с ИС и менее высоким коэффициентом интеллекта (IQ) до операции, которые были прооперированы в более раннем возрасте по сравне-

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

нию с детьми из группы без ИС (у которых эпилепсия до операции протекала благоприятнее, а развитие было лучше), обогнали вторую группу детей в отношении умственного развития при последующем исследовании [35]. Резкое прекращение эпилептических приступов является ключевым моментом в попытке предотвратить стойкую умственную отсталость, и что наиболее важно – максимально сократить продолжительность синдрома Веста [6, 20, 37]. Не так важно, достигается ли эта цель с помощью лекарств или операции. Факторы риска расстройств аутистического спектра у пациентов с ТС значительно совпадают с факторами риска умственной отсталости [5, 25, 44, 51]. К сожалению, ожидания, что пациенты с ТС избавятся также от проявлений расстройств аутистического спектра после успешного хирургического лечения эпилепсии (с точки зрения контроля над приступами), должны быть менее оптимистичными. Это общая проблема в хирургии эпилепсии; другие переменные, кроме эпилепсии (например туберы в двух височных долях), как представляется, играют важную роль. Но то, что иногда может казаться незначительными позитивными изменениями, тем не менее способно оказаться не настолько незначительным для качества жизни всей семьи пациента с ТС.

Holthausen H., Pieper T. Eitel H., Kudernatsch M. Epilepsy surgery in patients with tuberous sclerosis. Epileptologie 2013;30:28–33. Перевод опубликован с разрешения Günther Krämer, president of the Swiss League Against Epilepsy.

л и т е р а т у р ы

Л И Т Е Р А Т У Р А

О б з о р

з а р у б е ж н о й

1. Abolan M.S., Wong-Kisiel L., Rank M. et al. SISCOM in children with tuberous sclerosiscomplex related epilepsy. Pediatric Neurology 2011;45(2):83–8. 2. André V.M., Cepeda C., Vinters H.V. et al. Interneurons, GABAА currents, and subunit composition of the GABAA receptor in type I and type II cortical dysplasia. Epilepsia 2010; 51 Suppl 3:166–70. 3. Asano E., Chugani D.C., Muzik O. et al. Multimodality imaging for improved detection of epileptogenic foci in tuberous sclerosis complex. Neurology 2000;54(10):1976–84. 4. Barkovich A.J., Kuzniecky R.I., Bollen A.W., Grant P.E. Focal transmantle dysplasia: а specific malformation of cortical development. Neurology 1997;49(4):1148–52. 5. Boltоn P.F., Griffiths P.D. Association of tuberous sclerosis of temporal lobes with autism and atypical autism. Lancet 1997; 349(9049):392–5. 6. Bombardieri R., Pinci М., Moavero R. et al. Early control of seizures improves long-term

outcome in children with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(2): 146–9. 7. Boonyapisit K., Najm I., Klem G. et al. Epileptogenicity of focal malformations due to abnormal cortical development: Direct electrocorticographic-histopathologic correlations. Epilepsia 2003;44(1):69–76. 8. Carlson C., Teutonico F., Elliott R.E. et al. Bilateral invasive electroencephalography in patients with tuberous sclerosis complex: a path to surgery? J Neurosurg Pediatr 2011;7(4): 421–30. 9. Cepeda C., André V.M., Flores-Hernández J. et al. Pediatric cortical dysplasia: correlations between neuroimaging, electrophysiology and location of cytomegalic neurons and balloon cells and glutamate/GABA synaptic circuits. Dev Neurosci 2005;27(1):59–76. 10. Cepeda C., André V.M., Levine M.S. et al. Epileptogenesis in pediatric cortical dysplasia: The dysmature cerebral development hypothesis. Epilepsy Behav 2006:9(2):219–35.

11. Cepeda C., André V.M., Yamazaki I. et al. Comparative study of cellular and synaptic abnormalities in brain tissue samples from pediatric tuberous sclerosis complex and cortical dysplasia type II. Epilepsia 2010;51 Suppl 3: 160–5. 12. Chugani D.C., Chugani H.T., Muzik O. et al. Imaging epileptogenic tubers in children with tuberous sclerosis complex using alpha-[11C] methyl-L-tryptophan positron emission tomography. Ann Neurol 1998;44(6):858–66. 13. Chu-Shore C.J., Major P., Camposano S. et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2010;51(7):1236–41. 14. Chu-Shore C.J., Major P., Montenegro M., Thiele E. Cyst-like tubers are associated with TSC2 and epilepsy in tuberous slerosis complex. Neurology 2009;72(13):1165–9. 15. Crino P.B., Nathanson K.L., Petri Henske E.Р. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006;355(13):1345–56. 16. Cross J.H., Jayakar P., Nordli D. et al.; International League against Epilepsy,

RGDN_01_2015 Block.indd 44

06.04.2015 13:44:41

л и т е р а т у р ы

in patients with tuberous sclerosis. Neurology 2005;64(9):1651–4. 46. Liang S., Li A., Zhao M. et al. Epilepsy surgery in tuberous sclerosis complex: Emphasis on surgical candidate and neuropsychology. Epilepsia 2010;51:2316–21. 47. Ma T.S., Elliott R.E., Ruppe V. et al. Electrocorticographic evidence of perituberal cortex epileptogenicity in tuberous sclerosis complex. J Neurosurg Pediatr 2012;10(5): 376–82. 48. Madhavan D., Schaffer S., Yankovsky A. et al. Surgical outcome in tuberous sclerosis complex: а multicenter survey. Epilepsia 2007;48(8):1625–8. 49. Major P., Rakowski S., Simon M.V. et al. Are cortical tubers epileptogenic? Evidence from electrocorticography. Epilepsia 2009;50(1): 147–54. 50. Mohamed A.R., Bailey C.A., Freeman J.L. et al. Intrinsic epileptogenicity of cortical tubers revealed by intracranial EEG monitoring. Neurology 2012;79(23):2249–57. 51. Numis A.L., Major P., Montenegro M.A. et al. Identification of risk factors for autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex. Neurology 2011;76(11):981–7. 52. O’Callaghan F.J., Harris T., Joinson C. et al. The relation of infantile spasms, tubers, and intelligence in tuberous sclerosis complex. Arch Dis Child 2004;89(6):530–3. 53. Osborne J., Webb D. Seizures and intellectual disability associated with tuberous sclerosis. Dev Med Child Neurol 1993;35(3):276. 54. Osborne J.P., Fryer A., Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci 1991;615:125–7. 55. Rintahaka P.J., Chugani H.T. Clinical role of positron emission tomography in children with tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 1997;12(1):42–52. 56. Roach E.S., Gomez M.R., Northrup H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised diagnostic criteria. J Child Neurol 1998;13(12):624–8. 57. Roach E.S., Sparagana S.P. Diagnosis of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2004;19(9):643–9. 58. 58. Romanelli P., Najjar S., Weiner H.L., Devinsky O. Epilepsy surgery in tuberous sclerosis: multistage procedures with bilateral or multilobar foci. J Child Neurol 2002;17(9): 689–92. 59. Sancak O., Nellist M., Goedbloed M. et al. Mutational analysis of the TSC1 and TSC2 genes in a diagnostic setting: genotype-phenotype correlations and comparison of diagnostic DANN techniques in Тuberous Sclerosis Complex. Eur J Hum Gen 2005;13(6): 731–41. 60. Staley B.A., Vail E.A., Thiele E.A. Tuberous sclerosis complex: diagnostic challenges, presenting symptoms and commonly missed signs. Pediatrics 2011;127(1):117–25. 61. Teutonico F., Mai R., Devinsky O. et al. Epilepsy surgery in tuberous sclerosis complex:

з а р у б е ж н о й

in patients with TSC1 or TSC2 mutations. Neurology 2008:70(12):908–15. 31. Jansen F.E., Huiskamp G., van Huffelen A.C. et al. Identification of the epileptogenic tuber in patients with tuberous sclerosis: a comparison of high-resolution EEG an MEG. Epilepsia 2006;47(1):108–14. 32. Jansen F.E., van Huffelen A.C., Algra A., van Nieuwenhuizen O. Epilepsy surgery in tuberous sclerosis: a systematic view. Epilepsia 2007;48(8):1477–84. 33. Jansen F.E., van Huffelen A.C., BourezSwart M., van Nieuwenhuizen O. Consistent localization of interictal epileptiform activity on EEGs of patients with tuberous slerosis complex. Epilepsia 2005;46(3):415–9. 34. Jansen F.E., Vincken K.L., Algra A. et al. Cognitive impairment in tuberous sclerosis complex is a multifactorial condition. Neurology 2008;70(12):916–23. 35. Jonas R., Asarnow R.F., LoPresti C. et al. Surgery for symptomatic infant onset epilepsy with and without infantile spasms. Neurology 2005;64(4):746–50. 36. Jóźwiak S., Goodman M., Lamm S.H. Poor mental development in patients with tuberous sclerosis complex: clinical risk factors. Arch Neurol 1998;55(3):379–84. 37. Jóźwiak S., Kotulska K., Domańska-Pakieła D. et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol 2011;15(5):424–31. 38. Józwiak S., Schwarz R.A., Janniger C.K., Bielicka-Cymerman J. Usefulness of diagnostic criteria of tuberous sclerosis complex in pediatric patients. Child Neurol 2000;15(10):652–9. 39. Juhász C., Chugani D.C., Muzik O. et al. Alpha-methyl-L-tryptophan PET detects epileptogenic cortex in children with intractable epilepsy. Neurology 2003;60(6):960–8. 40. Kaczorowska M., Jurkiewicz E., DomańskaPakieła D. et al. Cerebral tuber count and its impact on mental outcome of patients with tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2011;52(1): 22–7. 41. Kagawa K., Chugani D.C., Asano E. et al. Epilepsy surgery outcome in children with tuberous sclerosis complex evaluated with alpha[11C]methyl-L-tryptophan positron emission tomography (PET). J Child Neurol 2005;20(5):429–38. 42. Kassiri J., Snyder T.J., Bhargava R. et al. Cortical tubers, cognition, and Epilepsy in tuberous sclerosis. Ped Neurol 2011;44(5): 328–32. 43. Koh S., Jayakar P., Resnick T. et al. The localizing value of ictal SPECT in children with tuberous sclerosis complex and refractory partial epilepsy. Epileptic Disorders 1999;1(1):41–6. 44. Kothur K., Ray M., Malhi P. Correlation of autism with temporal tubers in tuberous sclerosis complex. Neurol India 2008;56(1):74–6. 45. Lachhwani D.K., Pestana E., Gupta A. et al. Identification of candidates for epilepsy surgery

О б з о р

Subcommission for Paediatric Epilepsy Surgery; Commissions of Neurosurgery and Paediatrics. Proposed criteria for referral and evaluation of children for epilepsy surgery: recommendations of the Subcommission for Pediatric Epilepsy Surgery. Epilepsia 2006;47(6):952–9. 17. Curatolo P., D’Argenziо L., Cerminara C., Bombardieri R. Management of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Expert Rev Neurother 2008;8(3):457–67. 18. Curatolo P., Verdecchia M., Bombardieri R. Tuberous sclerosis complex: a review of neurological aspects. Eur J Paediatr Neurol 2002;6(1):15–23. 19. Curatolo P., Verdecchia M., Bombardieri R. Vigabatrin for tuberous sclerosis complex. Brain Dev 2002;23(7):649–53. 20. Cusmai R., Moavero R., Bombardieri R. et al. Long-term neurological outcome in children with early-onset epilepsy associated with tuberous sclerosis. Epilepsy Behav 2011;22(4):735–9. 21. Devlin L.A., Shepherd C.H., Crawford H., Morrison P.J. Tuberous Sclerosis Complex: clinical features, diagnosis, and prevalence within Northern Ireland. Dev Med Child Neurol 2006;48(6):495–9. 22. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell 1993;75(7): 1305–15. 23. Gallagher A., Madan N., StemmerRachaminov A., Thiele E.A. Progressive calcified tuber in a young male with tuberous sclerosis complex. Dev Med Child Neurol 2010;52(11): 1062–5. 24. Gillberg C. Subgroups in autism: are there behavioural phenotypes typical of underlying medical conditions? J Intellect Disabil Res 1992;36(Pt 3):201–14. 25. Goh S., Kwiatkowski D.J., Dorer D.J., Thiele E.A. Infantile spasms and intellectual outcomes in children with tuberous sclerosis complex. Neurology 2005;65(2):235–8. 26. Gomez M.R. Natural history of cerebral tuberous sclerosis. In: Tuberous Sclerosis Complex: Developmental Perspectives in Psychiatry. M.R. Gomez, J.R. Sampson, V.H. Whittemor (eds.). N.Y.: Oxford University Press, 1999. Рр. 29–46. 27. Holmes G.L., Stafstrom C.E. Tuberous Sclerosis Study Group. Tuberous sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future challenges. Epilepsia 2007;48(4): 617–30. 28. Jahoda A., Krsek P., Marusic P. et al. Surgical strategies in tuberous sclerosis patients: effectiveness of extended tuberectomies. Epilepsia 2010;51 Suppl 4:31. 29. Jambaque I., Cusmai R., Curatolo P. et al. Neuropsychological aspects of tuberous sclerosis in relation to epilepsy and MRI findings. Dev Med Child Neurol 1991;33(8):698–705. 30. Jansen F.E., Braams O., Vincken K.L. et al. Overlapping neurologic and cognitive phenotypes

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 45

06.04.2015 13:44:41

case of tuberous sclerosis complex and mice lacking neuronal expression of TSC1. Ann Neurol 2007;61(2): 139–52. 65. Weiner H.L. Tuberous sclerosis and multiple tubers: localizing the pileptogenic zone. Epilepsia 2004;45 Suppl 4: 41–2. 66. Wiznitzer M. Autism and tuberous sclerosis. J Child Neurol 2004;19(9):675–9. 67. Wong V., Khong P.L. Tuberous sclerosis complex: correlation of magnetic resonance imaging (MRI) findings with comorbidities. J Child Neurol 2006;21(2):99–105.

68. Wu J.Y., Salamon N., Kirsch H.E. et al. Noninvasive testing, early surgery and seizure freedom in tuberous sclerosis complex. Neurology 2010;74(5):392–8. 69. Yates J.R., Maclean C., Higgins J.N. et al.; Tuberous Sclerosis 2000 Study Group. The Tuberous Sclerosis 2000 Study: presentation, initial assessments and implications for diagnosis and management. Arch Dis Child 2011;96(11):1020–5. 70. Zaroff C.M., Barr W.B., Carlson C. et al. Mental retardation and relation to seizure and tuber burden in tuberous sclerosis complex. Seizure 2006;15(7):558–62.

О б з о р

з а р у б е ж н о й

л и т е р а т у р ы

early predictive elements and outcome. Childs Nerv Syst 2008;24(12):1437–45. 62. van der Heide A., van Huffelen A.C., Spetgens W.P. et al. Identification of the epileptogenic zone in patients with tuberous sclerosis: concordance of interictal and ictal epileptiform activity. Clin Neurophysiol 2010;121(6):842–7. 63. van Slegtenhorst M., de Hoogt R., Hermans C. et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997;277(5327):805–8. 64. Wang Y., Greenwood J.S., Calcagnotto M.E. et al. Neocortical hyperexcitability in a human

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 46

06.04.2015 13:44:41

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Применение зонисамида (Зонеграна) в лечении эпилепсии у взрослых и детей (обзор зарубежной литературы и описание случая) К. Ю. Мухин, О. А. Пылаева ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, резистентные эпилепсии составляют примерно 30 % среди всех форм эпилепсии. Представлен обзор современной литературы, посвященной эффективности и безопасности нового антиэпилептического препарата зонисамид (Зонегран) в лечении эпилепсии, с акцентом на монотерапию. Описаны механизм действия, особенности фармакокинетики, эффективность и переносимость зонисамида при резистентной фокальной эпилепсии, а также при других типах приступов и формах эпилепсии. Рассматриваются показания к применению препарата. Описаны также более широкие возможности применения зонисамида: в лечении генерализованных приступов, при монотерапии, а также у детей и подростков. В настоящее время Зонегран зарегистрирован для применения у детей (начиная с 6 лет и старше) с фокальными приступами в дополнительной терапии. Авторы представляют собственное наблюдение высокой эффективности зонисамида в дополнительной терапии у ребенка 9 лет с криптогенной фокальной эпилепсией. Дебют эпилептических приступов в возрасте 5 месяцев. С момента начала заболевания ребенок получал множество антиэпилептических препаратов в разных комбинациях, без существенного эффекта. Зонисамид (Зонегран) был введен в терапию 4 мес назад в комбинации с препаратом вальпроевой кислоты (который ребенок получал на протяжении многих лет), и с момента выхода на полную дозу эпилептические приступы до настоящего времени отсутствуют. Следует отметить, что ремиссии длительностью 4 мес не было ни разу с момента начала заболевания. Также отмечалась нормализация сна. Переносимость терапии хорошая. Побочных эффектов не отмечалось. Ключевые слова: эпилепсия, фокальные приступы, резистентные формы эпилепсии, зонисамид, дополнительная терапия, монотерапия, механизм действия, фармакокинетика, эффективность, переносимость, дети

DOI: 10.17650/2073-8803-2015-1-47-63 ZONISAMIDE (ZONEGRAN) IN THE TREATMENT OF EPILEPSY IN ADULTS AND CHILDREN (A REVIEW AND CLINICAL CASE) К. Yu. Мukhin, О. А. Pylaeva Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Despite the significant progress made in epileptology, resistant epilepsies constitute approximately 30 % of all forms of epilepsy. An overview of recent literature is provided on the efficacy and safety of a new antiepileptic drug zonisamide (Zonegran) in the treatment of epilepsy with emphasis on monotherapy. The mode of action, pharmacokinetic characteristics, the effectiveness and tolerance of zonisamide in resistant focal epilepsy, as well as other types of seizures and forms of epilepsy are described. Indications for use of the drug are discussed. Also a wider potential for application of zonisamide are described: in the treatment of generalized seizures, in monotherapy as well as in children and adolescents. At present, Zonegran is registered for application in children from 6 years and older, with focal seizures, in additional therapy. The authors present their own observation of high efficacy of zonisamide in adjunctive therapy in a child of 9 years with cryptogenic focal epilepsy. Onset of epileptic seizures at the age of 5 months. Since the onset of the disease the child has received a lot of antiepileptic drugs in various combinations, with no significant effect. Zonisamide (Zonegran) was introduced in therapy 4 months ago in combination with the valproate acid drug (which the child received over the years), and since the release to the full dose epileptic seizures are absent up to present. It should be noted that there was not a single remission of four-month duration since the onset of the disease. Moreover, normalization of sleep has been noted. Tolerability of the therapy is good. No side effects were noted. Key words: epilepsy, focal seizures, resistant forms of epilepsy, zonisamide, polytherapy, monotherapy, mode of action, pharmacokinetics, efficacy, tolerability, children

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, резистентные эпилепсии составляют примерно 30 % среди всех форм эпилепсии, особенно

у пациентов с фокальными приступами [86]. По данным P. Kwan, M. J. Brodie (2006), не менее чем у 30 % пациентов не удается добиться полного прекращения 47

RGDN_01_2015 Block.indd 47

06.04.2015 13:44:41

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

приступов на фоне антиэпилептической терапии. В этих случаях один из подходов – рациональные комбинации существующих антиэпилептических препаратов (АЭП) с супрааддитивным и синергичным эффектом [51–53]. Длительное наблюдение показывает, что у 20–30 % пациентов с фармакорезистентной эпилепсией в дальнейшем удается достичь ремиссии при смене режима терапии [22]. Однако всегда сохраняется надежда как на успех нейрохирургического лечения, так и на синтез новых АЭП. Зонисамид (Зонегран, Eisai, Inc.) – новый АЭП широкого спектра терапевтического действия с множественным механизмом действия, благоприятным профилем побочных эффектов и более простым режимом дозирования по сравнению с АЭП предыдущих поколений [17, 36, 64]. Зонисамид был синтезирован в 70-х годах прошлого века в научно-исследовательской лаборатории Dainippon Pharmaceutical Company в г. Осака (Япония) [83]. После того как в экспериментальных исследованиях были установлены противосудорожные свойства зонисамида, препарат стал применяться: в Японии – с 1989 г. (лицензирован под торговым названием Excegran, зарегистрирован для лечения фокальных и генерализованных эпилептических приступов); в Корее – с 1992 г.; в США – с марта 2000 г. (зарегистрирован для лечения фокальных приступов у пациентов старше 12 лет) [9, 10, 23]. Таким образом, к настоящему времени накоплен более чем 20-летний опыт широкого применения этого препарата у больных эпилепсией во всем мире (клинический опыт, составляющий > 2 млн пациенто-лет) [12, 13, 102]. Первоначально Зонегран был зарегистрирован в качестве препарата для дополнительной терапии резистентных фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых пациентов в Японии и Корее, затем в США и Европе и как препарат для дополнительной терапии или монотерапии фокальных и генерализованных приступов у взрослых и детей. В дальнейшем изучались и были подтверждены более широкие терапевтические возможности зонисамида, его эффективность при разных типах приступов и формах эпилепсии (включая фокальные и генерализованные эпилепсии, эпилептические энцефалопатии), при монотерапии, а также у пациентов разных возрастных групп, включая детей и подростков [9, 10, 25, 45, 58, 67, 68, 70, 71, 74–76, 80, 85, 89, 95, 97, 98, 110]. Накопленный к настоящему времени опыт определяет многочисленные преимущества зонисамида, создающие стабильный фундамент для его применения в монотерапии: длительный период полувыведения, возможность приема препарата 1 раз в день, отсутствие индуцирующего влияния на ферменты печени и широкий спектр действия [4]. Зонисамид был разрешен для применения в монотерапии в Япо-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

нии и Южной Корее более 10 лет назад и недавно был одобрен для применения в монотерапии в странах Европы. В настоящее время в странах Европы и Азии зонисамид разрешен к применению в добавочной терапии у детей, в монотерапии и добавочной терапии у взрослых при фокальных и генерализованных формах эпилепсии и эпилептических энцефалопатиях. В России в настоящее время Зонегран разрешен к применению также как препарат для добавочной терапии при фокальных эпилептических приступах с вторичной генерализацией или без нее у взрослых пациентов, подростков и детей, начиная с 6 лет, и для монотерапии фокальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых. Важно отметить, что в новых рекомендациях Международной противоэпилептической лиги (ILAE) от 2013 г. зонисамид (наряду с леветирацетамом, карбамазепином и фенитоином) в настоящее время отнесен к уровню доказательности А по эффективности в монотерапии фокальных приступов у взрослых (табл. 1) [31]. В наших предыдущих публикациях – обзорах зарубежной литературы (О. А. Пылаева, К. Ю. Мухин, 2012, 2014) рассматривались преимущественно вопросы эффективности и переносимости зонисамида в качестве препарата для дополнительной терапии различных форм эпилепсии и других коморбидных состояний [2, 3]. В рамках данного обзора сделан акцент на исследования, в которых зонисамид применялся в монотерапии (у всех пациентов или в некоторых группах участвующих в исследовании пациентов), а также на его применение у детей. Механизм действия В структурном отношении зонисамид (1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide) отличается от других АЭП. Зонисамид – синтетическое производное сульфонамида (бензизоксазола) с противосудорожными свойствами – имеет многокомпонентный механизм действия [6]. Первоначально предполагалось, что сульфомаиловая группа зонисамида подавляет возникновение эпилептических приступов при помощи того же механизма, который лежит в основе действия другого производного сульфонамида – ацетазоламида, – посредством ингибирования карбоангидразы. Однако это, по-видимому, не основной механизм действия зонисамида, так как по сравнению с ацетазоламидом требуется применение значительно более высоких доз зонисамида для достижения эффекта ингибирования карбоангидразы in vivo. Зонисамид является достаточно слабым ингибитором карбоангидразы, и антиэпилептический эффект этого механизма действия зонисамида не доказан [9, 56]. Исследования в культурах нейронов показали, что зонисамид

RGDN_01_2015 Block.indd 48

06.04.2015 13:44:41

зывает влияния на концентрацию других АЭП, имеющих высокий процент связывания с белками плазмы (не вытесняет их из связей с белками) [25]. Хотя метаболизм зонисамида осуществляется с помощью ферментов цитохрома P450, зонисамид не индуцирует собственный метаболизм и ферменты печени, что является важным преимуществом препарата, так как снижает риск лекарственных взаимодействий при политерапии в отличие от старых АЭП, вступающих в многочисленные лекарственные взаимодействия [28, 78, 102]. Зонисамид выпускается в капсулах по 25, 50 и 100 мг. Средние дозы для взрослых: 200–400 мг/сут. Средние дозы у детей: от 3–6 до 8 мг/кг/сут. Титрация дозы обязательна: у детей начинают с 12,5–25 мг / сут, увеличивая на эту же дозу 1 раз в неделю; у взрослых – с 50 мг / сут, увеличивая на 50 мг 1 раз в 1–2 нед. При дополнительной терапии у взрослых титрация зависит от совместного приема с индукторами ферментов печени: на 1-й и 2-й неделе доза увеличивается на 50 мг, далее на 100 мг. А при монотерапии у взрослых возможна титрация по 100 мг в неделю [1]. Эффективность зонисамида в лечении эпилепсии Результаты клинических исследований демонстрируют эффективность зонисамида при широком спектре эпилептических приступов, прежде всего при фокальных приступах разных видов, в том числе резистентных к терапии [60]. Эффективный контроль фокальных эпилептических приступов (снижение частоты приступов более 50 %) достигается при применении зонисамида в дозах  300 мг в день [6], и доля респондеров в 4 опорных клинических исследованиях у пациентов с резистентными фокальными эпилептическими приступами варьировала от 28 до 47 % для всех типов приступов [8]. Однако спектр терапевтического действия зонисамида очень широк и включает как фокальные, так и генерализованные приступы [100–102]. Эффективность и безопасность зонисамида в лечении фокальных и генерализованных приступов доказаны в клинических исследованиях II и III фазы [83]. Зонисамид также может быть эффективен при идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) и некоторых формах эпилепсии, трудно поддающихся терапии, включая синдромы Веста, Леннокса–Гасто, Драве и Дозе [39, 42, 43, 82, 93, 112]. Зонисамид может быть эффективен при типичных и атипичных абсансах, тонических и миоклонических приступах [5, 112]. D. W. Chadwick и A. G. Marson (2002) суммировали данные об эффективности зонисамида в дополнительной терапии резистентной фокальной эпилепсии. Авторы провели поиск в Кокрановских регистрах: Cochrane Epilepsy Group trial register (14 / 12 / 01) и Co-

н а б л ю д е н и я

Фармакокинетика По мнению многих авторов, зонисамид обладает линейной и благоприятной фармакокинетикой [6, 25]. Препарат быстро и полностью абсорбируется и имеет высокую биодоступность при пероральном приеме [86]. Зонисамид имеет длительный период полувыведения (63–69 ч у здоровых добровольцев), что позволяет принимать препарат 2 или даже 1 раз в день [6], а возможность однократного приема в сутки удобна для пациентов. По опыту других стран однократный прием является важным преимуществом для пациентов, так как позволяет существенно улучшить комплаентность терапии (правильное выполнение назначений врача). В подавляющем большинстве случаев возможен однократный прием зонисамида в поддерживающей дозе 200–400 мг. Препарат связывается с белками плазмы на 40 % (этот показатель меньше, чем у многих других АЭП). Следовательно, он не ока-

К л и н и ч е с к и е

ингибирует ионные каналы нескольких типов: блокирует стойкие повторяющиеся высокочастотные разряды вольтаж-зависимых натриевых каналов (изменяя пороговое значение для быстрой инактивации каналов этого типа) и уменьшает ионные потоки через низкопороговые кальциевые каналы T-типа (не оказывая влияния на кальциевые каналы L-типа), таким образом препятствуя распространению эпилептических разрядов в нейронах [5, 56]. В связи с этим препарат обладает свойством блокирования как натриевых, так и кальциевых каналов. Этот «двойной» механизм воздействия на ионные каналы может объяснить его эффективность в некоторых резистентных к терапии случаях [23]. Исследования на животных позволяют предположить участие зонисамида в ГАМКергических и глутаматергических процессах (влияние зонисамида на переносчики гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и повышение ее концентрации на уровне синапсов) [94]; препарат усиливает высвобождение ГАМК и подавляет высвобождение глутамата – одного из основных возбудимых медиаторов [36]. Зонисамид также влияет на нейротрансмиссию нейроаминов – изменяет метаболизм дофамина, серотонина и ацетилхолина; обладает серотонинергическим и дофаминергическим действием; свойством ингибирования моноаминоксидазы В (МАО В), хотя участие этих механизмов в антиэпилептическом действии зонисамида не доказано [9, 30]; однако эти механизмы могут объяснять эффективность зонисамида при других заболеваниях нервной системы. Известно нейропротекторное действие зонисамида – препарат обладает защитными свойствами против воздействия свободных радикалов [9, 39, 86]. Потенциальное нейропротекторное действие зонисамида может предотвращать гибель нейронов в результате рецидивирующих приступов [9, 40, 41, 50, 62, 79, 91].

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 49

06.04.2015 13:44:41

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

chrane Controlled Trials Register (Cochrane Library, Issue 4, 2001). Анализировали данные рандомизированных плацебо-контролируемых исследований дополнительной терапии зонисамидом при резистентной фокальной эпилепсии. В обзор включено 3 исследования (n = 499). Общее отношение шансов (ОШ) для 50 % редукции частоты приступов по сравнению с плацебо составило 2,07 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,36–3,15) при приеме зонисамида в дозе 400 мг / cут. При длительности периода лечения 12 нед во всех 3 исследованиях ОШ по сравнению с плацебо составило 2,72 (95 % ДИ 1,74–4,25). Достоверная связь с приемом зонисамида (99 % ДИ) была обнаружена для следующих побочных эффектов: атаксия – 3,94 (1,23–12,57); сонливость – 2,11 (1,11–3,98); ажитация – 3,52 (1,26–9,68); ажитация и раздражительность – 2,43 (1,04–5,66); анорексия – 2,98 (1,38–6,42) [15, 16]. По данным обзоров M.J. Brodie (2004, 2006), 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования (продолжительностью  6 мес) в США и в Европе (в целом включавшие 848 пациентов) продемонстрировали, что зонисамид в дозе  300 мг в день эффективен в лечении резистентных фокальных эпилептических приступов у взрослых. В опорном европейском исследовании зонисамид в дозе 500 мг в день имел достоверные преимущества перед плацебо по уменьшению частоты сложных фокальных эпилептических приступов (–51 % против –16 %), фокальных эпилептических приступов всех типов и всех типов эпилептических приступов в целом; выявлена зависимость терапевтического эффекта от дозы в спектре терапевтических доз 100–500 мг в день. Поддерживающие исследования подтвердили достоверное уменьшение средней частоты приступов (до 41 %) и увеличение доли респондеров (35–42 %) по сравнению с плацебо при приеме зонисамида в дозе 400–600 мг в день, что позволило 20–27 % пациентам достигнуть  75 % редукции частоты приступов. Объединенный анализ данных всех 4 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал отличную переносимость и профиль безопасности препарата; нежелательные явления были в целом легко или умеренно выражены и редко приводили к отмене терапии, а частота серьезных нежелательных явлений существенно не отличалась от плацебо [12–14]. Y. Lu et al. (2011) провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (продолжительность терапии – более 16 нед) с участием 104 пациентов с резистентными фокальными приступами, которые были рандомизированы для приема зонисамида или плацебо; 102 пациента завершили исследование. Эффективность зонисамида была достоверно выше по сравнению с плацебо (доля респондеров: 55,8 % по сравнению с 36,0 %, p < 0,05),

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

выраженный терапевтический эффект получен у 55,2 % (16 из 29 пациентов) в группе, получавшей зонисамид в дозе 300 мг / сут, и 56,5 % (13 из 23 пациентов) в группе, получавшей 400 мг / сут. Зонисамид продемонстрировал сходную эффективность в дозе 300 и 400 мг/сут (p > 0,05). Отмечена хорошая переносимость лечения; отсутствовали различия по частоте побочных эффектов в группах, получавших зонисамид и плацебо. Среди нежелательных явлений только частота пищеварительных нарушений была существенно, хотя и не достоверно, выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо (32,5 % против 30,2 %, p < 0,05). Важно также отметить, что в исследовании Y. Lu et al. (2011) была получена сходная эффективность зонисамида при разных типах фокальных приступов: при сложных фокальных, простых фокальных и вторично-генерализованных приступах [60]. В проспективном многоцентровом неинтервенционном наблюдательном исследовании С. Helmstaedter et al. (2011) у 207 пациентов с фокальными приступами на фоне применения зонисамида в дозе 244,8 ± 108 мг / сут к концу исследования (через 4 мес после начала терапии зонисамидом) частота приступов снизилась от 8,8 ± 19,2 (в течение 8 нед до начала терапии) до 3,6 ± 9,1 (за период 8 нед перед окончанием исследования). В целом у 79 % пациентов получен ответ на терапию с уменьшением частоты приступов  50 %; у 34 % пациентов была достигнута ремиссия. Несмотря на то что первоначально зонисамид был зарегистрирован в странах Евросоюза для лечения резистентных к терапии фокальных приступов у взрослых пациентов, этот препарат прошел масштабные исследования и тщательную оценку в пре- и постмаркетинговых двойных слепых и открытых исследованиях в Японии (где зонисамид широко применяется для лечения фокальных и генерализованных приступов у взрослых и детей), и показания к его применению значительно расширились. Результаты многих исследований доказывают эффективность этого препарата также и при генерализованных формах эпилепсии, в том числе у детей и подростков, и в монотерапии [42]. Зонисамид не изучался в США как препарат для монотерапии, однако в процессе исследований длительной терапии некоторые пациенты смогли отменить другие АЭП и с успехом перешли на монотерапию зонисамидом [23, 55]. В Японии зонисамид может назначаться в качестве препарата первого выбора, независимо от возраста пациента [39]. Данные постмаркетинговых исследований, проведенных в рамках фармаконадзора, и данные 10-летнего клинического наблюдения также подтвердили целесообразность применения, эффективность и безопасность зонисамида в монотерапии [83]. В литературе представлен целый ряд ретроспективных исследований историй болезни для оценки

RGDN_01_2015 Block.indd 50

06.04.2015 13:44:41

снижения дозы (пиковый уровень препарата в плазме у этих пациентов составил > 40 мкг / мл). Во время лечения (длительность терапии составила 6–43 мес; в среднем – 27,2 мес) контроль над приступами был достигнут у 57 (79,2 %) из 72 пациентов, включая 8 пациентов с резистентными к терапии формами эпилепсии [66]. Но наибольшее значение имеет недавно проведенное масштабное исследование M. Baulac et al. (2012). В рандомизированном двойном слепом, с параллельными группами исследовании III фазы по установлению не меньшей эффективности проводилось сравнение эффективности и переносимости инициальной монотерапии зонисамидом (при приеме 1 раз в сутки) и карбамазепином пролонгированного действия (при двукратном приеме в сутки) у взрослых пациентов (в возрасте 18–75 лет) с впервые диагностированной фокальной эпилепсией. В исследование были включены только те пациенты, у которых было зарегистрировано не менее 2 фокальных приступов (с вторичной генерализацией или без нее) или генерализованных тонико-клонических приступов без четкого фокального начала в предшествующие началу исследования 12 мес (и не менее 1 приступа в предшествующие 3 мес). Включенные в исследование пациенты ранее не получали АЭП или могли получать лечение одним из АЭП не более 2 нед. Рандомизированы были 583 пациента в группу монотерапии зонисамидом (n = 282) или карбамазепином (n = 301). Стартовая доза для зонисамида составила 100 мг / сут, для карбамазепина – 200 мг / сут в 2 приема, с последующим титрованием до 300 или 600 мг / сут соответственно. Далее пациенты переходили к 26–78-недельному периоду гибкого дозирования (200–500 или 400–1200 мг / сут, в соответствии с ответом на лечение и переносимостью). При отсутствии приступов на протяжении 26 нед пациенты переходили к 26-недельной фазе поддерживающего лечения. Первичной конечной точкой была доля пациентов с достигнутой ремиссией на протяжении 26 нед или более. Из 583 пациентов, включенных в исследование, у 456 был проведен анализ первичной конечной точки (популяция получивших лечение согласно протоколу: 223 в группе зонисамида, 233 в группе карбамазепина). У 177 (79,4 %) из 223 пациентов в группе зонисамида и у 195 (83,7 %) из 233 пациентов в группе карбамазепина была достигнута ремиссия на протяжении 26 нед или более (скорректированное абсолютное различие между препаратами – 4,5 %; 95 % ДИ 12,2–3,1). Частота нежелательных явлений составила 60 % в группе зонисамида и 62 % в группе карбамазепина. Частота серьезных нежелательных явлений: 5 и 6 % в группе зонисамида и карбамазепина соответственно. Частота нежелательных явлений, которые привели к преждевремен-

н а б л ю д е н и я

Эффективность зонисамида в монотерапии фокальных приступов Как в дополнительной терапии, так и в монотерапии зонисамид эффективно уменьшает частоту фокальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей [25]. В исследовании T. Fujii, H. Furukama, K. Matsumoto et al. (1989) участвовали 25 пациентов с фокальными приступами (в рамках криптогенной фокальной эпилепсии), ранее не получавших лечение. Зонегран применяли в дозе 8 мг / кг / сут, длительность лечения составила 12 мес. У 68 % пациентов была достигнута ремиссия фокальных приступов [26]. Проводились исследования монотерапии Зонеграном у детей, доказавшие его эффективность в лечении фокальных приступов у данной возрастной группы в монотерапии (в настоящее время зонисамид зарегистрирован у детей с 6 лет в дополнительной терапии [1]). H. Miura (2004) изучал особенности фармакокинетики зонисамида у детей при однократном приеме в день в монотерапии; в исследовании участвовали 77 детей, из них 72 пациента завершили исследование Возраст детей от 3 месяцев до 15 лет, средний возраст 8 лет и 3 месяца. В исследовании участвовали пациенты с криптогенной локализационно-обусловленной эпилепсией с простыми, сложными и вторично-генерализованными фокальными эпилептическими приступами; дети ранее не получали АЭП. Зонисамид назначался в стартовой дозе 2 мг / кг; в дальнейшем суточная доза удваивалась каждую неделю до поддерживающей дозы (в среднем 8,0 мг / кг; пределы: 7,97 ± 0,55 мг / кг). Минимальная и пиковая концентрации в плазме составляли 27,0 ± 9,4 и 33,8 ± 10,8 мкг / мл соответственно, соотношение этих параметров составило 1,28 ± 0,15. Отношение уровня в плазме к дозе препарата увеличивалось с возрастом; отношение пиковой концентрации к минимальной не зависело от возраста. Контроль над приступами не был достигнут лишь у 23 (32 %) из 72 пациентов; в этих случаях определялась низкая минимальная концентрация в плазме (около 15 мкг / мл). Сонливость / ухудшение концентрации внимания у 5 пациентов потребовали

К л и н и ч е с к и е

эффективности и безопасности терапии зонисамидом [44, 47, 71, 101]. S. P. Park et al. (2007) подтвердили, что монотерапия зонисамидом эффективна при широком спектре эпилептических приступов, далеко выходящем за пределы только фокальных приступов [77]. Кроме того, за последние 25 лет проведено множество открытых проспективных исследований монотерапии зонисамидом. Результаты некоторых из них суммированы в табл. 2. В следующих разделах более подробно рассмотрены результаты отдельных исследований.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 51

06.04.2015 13:44:41

ной отмене терапии: 11 % в группе зонисамида и 12 % в группе карбамазепина. Результаты исследования показали, что зонисамид не менее эффективен по сравнению с карбамазепином с контролируемым высвобождением и может применяться в качестве инициальной монотерапии у пациентов с впервые диагностированной фокальной эпилепсией [7].

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Исследования зонисамида с участием пациентов разных возрастных групп (детей и взрослых) с разными формами эпилепсии, с акцентом на монотерапию Эффективность зонисамида в дополнительной терапии у детей [81], в том числе в лечении фокальных и генерализованных приступов, резистентных к терапии [54], а также при эпилептических энцефалопатиях – синдромах Веста и Леннокса–Гасто [108] доказана во многих исследованиях [18–20]. Полученные данные демонстрируют клиническую пользу применения зонисамида при разных типах приступов и в разных возрастных группах [72, 73]. При проведении анализа объединенных данных контролируемых и открытых исследований у взрослых и детей с фокальными эпилептическими приступами терапевтический ответ на зонисамид получен у 51– 57 % пациентов (уменьшение частоты приступов на 50 % или более по сравнению с исходным уровнем). Препарат также эффективен при широком спектре генерализованных приступов, терапевтический ответ был получен у 22–66 % взрослых и детей с тоникоклоническими, тоническими, клоническими, миоклоническими приступами или абсансами. Доля пациентов, ответивших на терапию, была еще выше, если зонисамид назначался в виде монотерапии фокальных эпилептических приступов и генерализованных эпилептических приступов у пациентов, резистентных к другим АЭП, или у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией. Зонисамид также эффективен при резистентных к лечению эпилептических синдромах у детей, включая синдромы Леннокса–Гасто, Веста и Отахара. В спектре изучаемых эпилептических синдромов отмечена хорошая переносимость зонисамида и низкая частота нежелательных явлений. Как правило, встречаются нежелательные явления со стороны центральной нервной системы (ЦНС) легкой степени выраженности. Эти данные показывают, что зонисамид – эффективный препарат широкого спектра в лечении эпилепсии у детей [72, 73]. T. Hayakawa, Y. Nejihashi, T. Kishi et al. (1994) изучали эффективность монотерапии зонисамида при фокальных и генерализованных приступах у детей. Данные были получены у 32 детей с впервые диагностированной фокальной эпилепсией и у 15 детей с генерализованной эпилепсией. Дети получали зонисамид в дозе

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

2–10 мг/кг/сут. По результатам исследования, у 66 % пациентов была достигнута ремиссия и еще у 17 % – редукция приступов > 50 % [32]. K. Yagi, T. Seki (1994) изучали эффективность зонисамида в монотерапии у 65 детей с резистентными к терапии фокальными и генерализованными приступами. Средняя доза зонисамида составила 6 мг/кг/сут. По результатам исследования, у 91 % детей была достигнута редукция приступов > 50 % (у 42 пациентов с фокальными приступами и у 11 – с генерализованными приступами) [105]. T. Seki et al. (2004) изучали эффективность и безопасность зонисамида в монотерапии у 77 детей с эпилепсией (от 8 месяцев до 15 лет). У 9 детей зонисамид был отменен из-за нежелательных явлений; эти пациенты были включены в анализ безопасности, но не в анализ эффективности. Таким образом, проводили анализ данных по эффективности у 68 детей (в том числе 44 – фокальные формы эпилепсии, 11 – генерализованная эпилепсия). Стартовая доза зонисамида составила примерно 2 мг / кг и титровалась на индивидуальной основе, максимально до 12 мг / кг / сут. Из 44 пациентов с криптогенной и / или симптоматической фокальной эпилепсией у 36 (82 %) была достигнута ремиссия; у 4 (9 %) – редукция частоты приступов  50 %; у 4 (9 %) эффекта от лечения не было. Из 11 пациентов с криптогенной / симптоматической генерализованной эпилепсией у 10 (91 %) была достигнута ремиссия, и у 1 эффект от лечения отсутствовал. Сходным образом, у 4 (100 %) пациентов с идиопатической фокальной эпилепсией и у 8 (89 %) из 9 пациентов с ИГЭ была достигнута ремиссия на фоне лечения зонисамидом; в последней группе у 1 пациента эффект отсутствовал. У 30 (39 %) пациентов возникли нежелательные явления, включая сонливость (11,7 %), анорексию (6,5 %) и сыпь (6,5 %). Исследование показало, что зонисамид эффективен при разных типах эпилептических приступов и синдромов у детей [84]. H. L. Kim et al. (2005) оценивали эффективность зонисамида у детей с медикаментозно-резистентной эпилепсией. Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, находившихся под наблюдением в специализированном центре по лечению эпилепсии. В анализ включены 68 пациентов (в возрасте 1,9–18,1 года; средний возраст – 6,9 года; соотношение пациентов мужского и женского пола 1,3:1), получавших зонисамид в течение 0,7–28,9 мес. На последнем визите 22 и 78 % пациентов получали зонисамид в монотерапии и в дополнительной терапии соответственно. Средняя продолжительность лечения и поддерживающая доза в конце периода наблюдения составили 11,2 мес и 8,0 мг / кг / сут соответственно. Изучалась эффективность зонисамида при генерализованных (первично-генерализован-

RGDN_01_2015 Block.indd 52

06.04.2015 13:44:41

н а б л ю д е н и я

пии у 32 и 68 % пациентов. Средняя продолжительность периода наблюдения на лечении составила 22 мес (пределы: 3–48 мес). В целом эффективность зонисамида достигнута в 75,4 % случаев ( 50 % редукция частоты приступов – хороший терапевтический ответ). У 67 % пациентов с хорошим терапевтическим ответом достигнута ремиссия. Хороший терапевтический ответ получен у 79 % пациентов с фокальной эпилепсией и у 71 % с генерализованной эпилепсией, из них у 79 и 63 % соответственно достигнута ремиссия. У 18 (26 %) пациентов отмечено появление нежелательных эффектов: снижение веса (n = 9), когнитивные нарушения (n = 3), сонливость (n = 3), головокружение (n = 2) и снижение аппетита (n = 1). У 7 (10 %) пациентов зонисамид был отменен: у 4 – в связи с нежелательными явлениями терапии и у 3 – в связи с плохим контролем над приступами [47]. В исследовании K. Iinuma, K. Haginoya (2004) сравнивали эффективность зонисамида у детей с нормальным интеллектом и умственной отсталостью. Исследование было основано на постмаркетинговых данных об эффективности зонисамида при эпилепсии у детей. Данные были получены у 759 детей с различными формами эпилепсии (в возрасте от 3 мес до 15 лет). Авторы сравнивали длительную эффективность зонисамида в лечении эпилепсии у детей с нормальным интеллектом и у детей с интеллектуальной недостаточностью. Период наблюдения составил от 6 мес до 3 лет; 291 ребенок (245 детей с нормальным интеллектом, 46 – с умственной отсталостью) получал зонисамид в монотерапии. Остальные пациенты получали сопутствующие АЭП (среднее число сопутствующих АЭП составило 1,6 и 2,9 в группах с нормальным интеллектом и с умственной отсталостью соответственно). Невозможно было оценить эффективность у 30 из 759 пациентов в связи с очень редкими приступами или нерегулярной частотой приступов («циклолептическое течение»). Из 729 оцениваемых пациентов у 78 % детей с нормальным интеллектом и у 43 % пациентов с умственной отсталостью была достигнута  50 % редукция числа приступов (p < 0,001). В группе с нормальным интеллектом доля пациентов с достигнутым улучшением практически не различалась при генерализованной (82 %) и фокальной (77 %) эпилепсии; в группе с умственной отсталостью доля пациентов с достигнутым улучшением была выше при фокальных (50 %), чем при генерализованных (36 %) формах эпилепсии (p < 0,01). Эти результаты соответствуют ранее полученным данным о том, что у детей с умственной отсталостью вероятность резистентных приступов выше, чем у детей с нормальным интеллектом [37]. Исследование T. Yamauchi, H. Aikawa (2004) основано на результатах длительного проспективного постмаркетингового опроса и данных о применении

К л и н и ч е с к и е

ных тонико-клонических, миоклонических, тонических, атонических приступах и абсансах) и фокальных приступах (простых, сложных и вторично-генерализованных). У 10 (15 %) пациентов сочетались фокальные и генерализованные приступы. У 16 (25,8 %) больных достигнута ремиссия, у 13 (21,0 %) – редукция частоты приступов на  50 %, у 10 (16,1 %) пациентов частота приступов уменьшилась на < 50 %, в 14 (22,6 %) случаях отсутствовало улучшение по сравнению с исходным уровнем и в 9 (14,5 %) наблюдениях отмечено ухудшение приступов (что было связано преимущественно с изменением дозы сопутствующих АЭП). Среди нежелательных явлений преобладали расстройства со стороны ЦНС, включая поведенческие нарушения (23,5 %), когнитивную дисфункцию (12,0 %) и седативное действие (10,3 %). У 11 (16,2 %) пациентов зонисамид был отменен, однако только в 5 случаях отмена препарата была связана с нежелательными явлениями. Таким образом, исследование показало эффективность и хорошую переносимость зонисамида при широком спектре резистентных к терапии эпилептических приступов у детей [44]. A.A. Wilfong (2005) провел анализ историй болезни для оценки эффективности и безопасности зонисамида в монотерапии у детей и молодых взрослых, находящихся под наблюдением в Blue Bird Circle Clinic for Pediatric Neurology (США). Эффективность оценивали на основании дневников приступов и субъективной оценки пациентов. Безопасность и переносимость оценивали на основании нежелательных явлений. В исследование был включен 131 пациент в возрасте от 1 до 21,8 года с широким спектром эпилептических приступов и эпилептических синдромов. В целом у 101 (77,1 %) пациента была достигнута  50 % редукция частоты приступов, включая 39 пациентов, у которых была достигнута ремиссия. Монотерапия зонисамидом хорошо переносилась, только у 3 (2,3 %) пациентов препарат был отменен в связи с появлением нежелательных явлений. Результаты этого исследования подтверждают данные японских открытых исследований, отмечающих эффективность и хорошую переносимость монотерапии зонисамидом у детей и молодых взрослых [100, 101]. S. V. Kothare et al. (2006) изучали эффективность и безопасность зонисамида в монотерапии в когорте детей и подростков с различными формами эпилепсии. Ретроспективный обзор историй болезни пациентов, наблюдавшихся в данном медицинском учреждении в период с 2001 по 2004 г., выявил 69 детей (19 мальчиков и 50 девочек, средний возраст 13,2 года), получавших монотерапию зонисамидом. У 61 % пациентов диагностирована ИГЭ, у 4 % – симптоматическая генерализованная эпилепсия, у 35 % – фокальная эпилепсия. Зонисамид назначался как препарат первого или второго выбора соответственно в монотера-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 53

06.04.2015 13:44:41

зонисамида в Saitama Medical College, Department of Neuropsychiatry. Данные были получены при опросе отдельных врачей и на основе 23 исследуемых групп в Японии и включали информацию об эффективности зонисамида у 1631 пациента. Зонисамид был высокоэффективен в лечении фокальных эпилептических приступов, при этом у 70 % пациентов было отмечено улучшение. Улучшение при приеме зонисамида также отмечено более чем у 50 % пациентов с генерализованными приступами (58 %), в том числе в половине всех случаев у пациентов с миоклоническими приступами и атипичными абсансами. Среди пациентов с различными эпилептическими синдромами зонисамид был высокоэффективен в лечении ИГЭ ( 78 % улучшение) и фокальной эпилепсии ( 58 % улучшение). У 28 % пациентов с синдромом Веста или синдромом Леннокса–Гасто было достигнуто улучшение. Большинство пациентов получали зонисамид в комбинации с другими АЭП. Однако более высокие результаты лечения были достигнуты на монотерапии зонисамидом по сравнению с политерапией, включавшей зонисамид. Результаты исследования показали, что зонисамид высокоэффективен в лечении фокальных и генерализованных приступов, и эффективность препарата не снижается при длительном применении [106].

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Эффективность зонисамида в лечении эпилептических спазмов и синдрома Веста Инфантильные спазмы часто резистентны к традиционным АЭП. Хотя адренокортикотропный гормон (АКТГ) и вигабатрин считаются стандартом в лечении инфантильных спазмов, возможности их применения и эффективность также ограниченны [109]. Y. Suzuki et al. (2002) оценивали эффективность длительной терапии у 11 пациентов с синдромом Веста (из них 7 – симптоматических случаев), у которых было отмечено прекращение эпилептических спазмов на монотерапии зонисамидом. За период катамнестического наблюдения (от 24 до 79 мес, в среднем – 53 мес) данный терапевтический ответ сохранялся у 7 пациентов (3 – симптоматические случаи синдрома Веста, частота рецидивов – 36 %), включая 2 детей, у которых зонисамид был в дальнейшем отменен. Серьезных побочных реакций не зарегистрировано. Результаты исследования показали, что зонисамид может быть эффективен в лечении синдрома Веста и хорошо переносится у этой категории пациентов [87]. T. E. Lotze, A. A. Wilfong (2004) оценивали эффективность зонисамида в лечении симптоматических инфантильных спазмов у 23 пациентов. Эффект в отношении частоты эпилептических спазмов и изменений на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), а также переносимость терапии оценивали на протяжении 6,5 мес.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

У 6 (26 %) пациентов достигнуты ремиссия эпилептических спазмов и исчезновение гипсаритмии на ЭЭГ. Средний период времени от начала терапии зонисамидом до полного купирования эпилептических спазмов составил 19 дней. Ни в одном случае терапия не была отменена в связи с нежелательными явлениями [59]. S. Yanagaki et al. (2005) применяли зонисамид у пациентов с синдромом Веста, используя 3 различных протокола титрования для сравнения их эффективности: 1) повышение дозы в три этапа от 3 до 10 мг / кг каждые 3 дня; 2) повышение дозы от 5 до 10 мг / кг на протяжении 3–7 дней; 3) начало терапии с 10 мг/кг и продолжение терапии в этой поддерживающей дозе на протяжении 2 нед. На 3 группы были разделены 23 пациента младенческого возраста с синдромом Веста: по 8, 5 и 10 пациентов в каждой из групп соответственно. В целом отличный и хороший эффект терапии был получен у 7 (30,4 %) и у 1 пациента соответственно (1 / 8 в 1-й группе, 3 / 5 во 2-й группе и 4 / 10 в 3-й группе). Максимальная концентрация зонисамида была выше у пациентов с отличным и хорошим эффектом (n = 8; 32,0 ± 8,0 мкг / мл), чем у пациентов, у которых лечение было неэффективным (n = 15; 22,4 ± 8,2 мкг/мл) (p < 0,05). Период времени, требуемый для купирования эпилептических спазмов, оказался короче в 3-й группе (n = 4; в среднем – 5,7 дня) по сравнению с 1-й и 2-й группами (n = 4; в среднем – 10,3 дня). Побочные эффекты включали лишь транзиторную гипертермию и желудочно-кишечные нарушения в единичных случаях. Авторы считают, что предложенный ими новый протокол с началом терапии с 10 мг/кг хорошо переносится и позволяет достичь терапевтического эффекта в течение 2 нед [107]. M. S. Yum, T. S. Ko (2009) изучали эффективность и переносимость высоких доз зонисамида у 17 пациентов с инфантильными спазмами (диагностированными не менее 2 мес назад). Зонисамид вводили в стартовой дозе 2–8 мг / кг / сут, повышая дозу на 2–5 мг / кг / сут каждые 3–4 дня до прекращения приступов или достижения дозы 30 мг / кг / сут. Из 17 пациентов 9 получали зонисамид в инициальной монотерапии и 8 – в дополнительной терапии, у 5 (42,0 %) из 12 пациентов с криптогенной эпилепсией и у 2 (40,0 %) из 5 пациентов с симптоматической эпилепсией достигнуто полное исчезновение эпилептических спазмов. Максимальная суточная доза составила 28 мг / кг, эффективная суточная доза – 10–22 мг / кг. Средний период до исчезновения спазмов и гипсаритмии составил 8 дней. Рецидив после полного исчезновения спазмов в дальнейшем наблюдался у 3 из 7 пациентов. В качестве нежелательных явлений рассматривались раздражительность у 4 пациентов и нарушение глотания – у 2 [109].

RGDN_01_2015 Block.indd 54

06.04.2015 13:44:41

Эффективность зонисамида при абсансных формах эпилепсии A. Wilfong, R. Schultz (2005) провели анализ историй болезни для оценки эффективности и безопасности зонисамида у 45 детей ( 18 лет) с абсансами. У 23 (51,1 %) пациентов была достигнута ремиссия (полное прекращение абсансов). У 2 пациентов зонисамид был отменен: у 1 – в связи с повышением частоты приступов и у 1 – в связи с выраженной сонливостью и неэффективностью лечения. Эти данные подтверждают эффективность зонисамида в лечении абсансов у детей [100]. Эффективность зонисамида при юношеской миоклонической эпилепсии Вальпроаты считаются препаратом выбора при ЮМЭ, однако в связи с выраженной тератогенностью, нейроэндокринными нарушениями в виде повышения веса и снижения репродуктивной функции возможности применения препаратов вальпроевой кислоты ограниченны, особенно у женщин детородного возраста. Ламотриджин может вызвать аггравацию миоклонуса. В этой связи проводятся исследования, определяющие возможности применения при ЮМЭ препаратов нового поколения, одним из которых является зонисамид [69]. По мнению S. Kayani, D. Sirsi (2012), можно рассматривать зонисамид как препарат 2-й линии в лечении ЮМЭ. J. P. Szaflarski et al. (2004) представили описание случая эффективности зонисамида у пациента с ЮМЭ. На фоне введения и титрования зонисамида у пациента было достигнуто полное купирование генерализованных судорожных приступов, миоклонических приступов и абсансов. На ЭЭГ отмечено выраженное улучшение: практически полное исчезновение генерализованных разрядов спайк–волна и электроЭЭГ-паттернов абсансов [88]. S.V. Kothare et al. (2004) оценивали эффективность и переносимость зонисамида в лечении ЮМЭ. Авторы провели ретроспективный анализ историй болезни 15 пациентов (3 – мужского пола, 12 – женского, возраст – 11–20 лет) с диагнозом ЮМЭ, получавших зонисамид. Анализировали терапевтический ответ в отношении генерализованных тонико-клонических, миоклонических приступов и абсансов. Доза зонисамида составляла 200–500 мг в день (2,0–8,5 мг/кг/сут). Зонисамид был назначен в качестве первого препарата в монотерапии у 13 пациентов и был добавлен в комбинации с вальпроатами у 2 пациентов. Продолжительность периода катамнестического наблюдения составила 2–24 мес (в среднем – 12 мес). В целом у 80 % пациентов, получавших монотерапию зонисамидом, был достигнут терапевтический ответ ( 50 % редукция приступов). У 69; 62 и 38 % пациентов соот-

н а б л ю д е н и я

Исследования зонисамида при генерализованных приступах A. Marinas et al. (2009) оценивали эффективность и безопасность зонисамида в лечении различных синдромов ИГЭ. В исследовании участвовали 13 пациентов с ИГЭ, которые получали зонисамид в 2006– 2008 гг. Эффективность и переносимость оценивали через 6 и 12 мес терапии. Терапевтическим ответом считали уменьшение частоты приступов  50 % по сравнению с базовым уровнем. Через 6 мес продолжали получать зонисамид 12 (92,3 %) пациентов, через 12 мес – 11 (84,6 %). Средняя суточная доза составила 319 мг / сут (пределы: 100–500 мг / сут). Терапевтический ответ был достигнут через 6 мес у 8 (66,6 %) из 12 пациентов, которые продолжали получать зонисамид, из них у 7 (58,3 %) пациентов была достигнута ремиссия. Через 12 мес терапевтический ответ зарегистрирован у 8 (72,7 %) из 11 пациентов, которые продолжали принимать зонисамид, из них у 6 (63,6 %) была достигнута ремиссия. При сравнении различных типов приступов наилучший терапевтический ответ наблюдался в отношении абсансов и генерализованных судорожных приступов. У 4 (30,7 %) из 13 пациентов возникли нежелательные явления, у 2 (15,3 %) из них зонисамид был отменен. Несмотря на ограничения исследования (небольшой объем выборки и относительно небольшая продолжительность катамнестического наблюдения), результаты продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость зонисамида при различных формах ИГЭ [63]. Результаты исследований дополнительной терапии зонисамидом доказывают эффективность препарата в лечении различных форм резистентной к терапии генерализованной эпилепсии, включая ИГЭ, в том числе абсансы, миоклонические приступы: юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ), в том числе резистентная к терапии [77], миоклонические абсансы, а также положительный эффект при прогрессирующих миоклонических эпилепсиях (ПМЭ) [42]. В исследовании A. Kelemen et al. (2011) наилучший эффект достигнут при прогрессирующей миоклонической эпилепсии – у всех пациентов получен терапевтический ответ. Частота миоклонических приступов уменьшилась на 80 %, генерализованные тонические приступы отсутствовали. У 2 из 4 пациентов все другие АЭП были постепенно отменены (включая пирацетам), таким образом, пациенты с резистентной к другим препаратам ПМЭ с успехом перешли на монотерапию зонисамидом [42]. Другие авторы также указывают на возможность применения зонисамида при ПМЭ [24, 38, 96].

К л и н и ч е с к и е

По мнению S. Kayani, D. Sirsi (2012), можно рассматривать зонисамид как препарат 2-й линии в лечении инфантильных спазмов и синдрома Леннокса–Гасто.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 55

06.04.2015 13:44:41

ветственно была достигнута ремиссия генерализованных тонико-клонических, миоклонических приступов и абсансов. Контроль над приступами был достигнут в течение 4–8 нед после выхода на поддерживающую дозу препарата. У 1 пациента на политерапии была достигнута > 75 % редукция частоты приступов, в то время как у 1 пациента терапевтический ответ отсутствовал. Не зарегистрировано лекарственных взаимодействий между зонисамидом и препаратами вальпроевой кислоты. Прекратил прием зонисамида и был переведен на препараты вальпроевой кислоты в связи с плохим контролем над приступами 1 пациент. У 3 (20 %) пациентов возникли нежелательные эффекты (головная боль, головокружение), а также снижение веса – эти явления были более выраженными в период наращивания дозы, и большинство из них стали менее выраженными при переходе к поддерживающей дозе [48].

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Оценка эффективности в исследованиях длительной монотерапии зонисамидом Результаты исследований показывают сохранение эффективности и хорошую переносимость длительной монотерапии зонисамидом [46]. W. A. Tosches, J. Tisdell (2006) изучали эффективность и безопасность длительной терапии зонисамидом в качестве монотерапии или дополнительной терапии при эпилепсии. Проведен ретроспективный анализ данных, полученных у 112 взрослых пациентов, принимавших зонисамид; 90 пациентов (45 – монотерапия и 45 – дополнительная терапия) получали зонисамид на протяжении 3 мес. Эти 90 пациентов были включены в анализ эффективности, все 112 пациентов – в анализ безопасности. Средняя продолжительность лечения составила 24,3 мес (пределы: 3–46 мес), средняя доза зонисамида – 324 мг в день (пределы: 100–1000 мг в день). У 38 (42 %) из 90 пациентов (25 – монотерапия, 13 – дополнительная терапия) была достигнута ремиссия, и еще у 26 (29 %) пациентов (9 – монотерапия, 17 – дополнительная терапия) достигнута 50 % редукция частоты приступов при последнем катамнестическом визите. У 30 (27 %) из 112 пациентов отмечены легкие или умеренно выраженные нежелательные явления, такие как снижение веса (5,4 %), усталость (4,5 %) и седативный эффект (2,7 %). Таким образом, исследование показало безопасность и хорошую переносимость длительной терапии зонисамидом в качестве монотерапии или дополнительной терапии у пациентов с различными видами приступов [92]. G. Zaccara, L. M. Specchio (2009) представили обзор эффективности и переносимости длительной терапии зонисамидом. В анализ включены данные, полученные в 9 открытых исследованиях применения зонисамида в качестве дополнительной терапии

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

или монотерапии эпилепсии, продолжительностью не менее 6 мес. Доля пациентов, продолжавших терапию зонисамидом после 1 года лечения, варьировала от 45 до 65 %. Доля пациентов, достигших  50 % редукции приступов по сравнению с исходным уровнем, варьировала от 37 до 65 %. При фармакорезистентной эпилепсии доля пациентов, достигших 6-месячной ремиссии, составила 9 %. Доля пациентов, отменивших препарат в связи с развитием нежелательных явлений, варьировала от 4 до 24 %. Сонливость и головокружение были наиболее распространенными нежелательными явлениями. Таким образом, анализ исследований длительной терапии продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость зонисамида при длительном применении [110]. K. Fukushima, M. Seino (2006) анализировали истории болезни 77 пациентов, получающих зонисамид в монотерапии на протяжении 6–180 мес в период между маем 1985 г. и декабрем 2003 г. У 49 (64 %) пациентов была достигнута  50 % редукция частоты приступов, у 38 (49 %) частота приступов уменьшилась  75 %, у 18 (24 %) пациентов достигнута ремиссия – длительность катамнестического наблюдения составила от 6 до 180 мес (в среднем – 80,6 ± 43,6 мес). Продолжали получать зонисамид в монотерапии в декабре 2003 г. 38 (49 %) пациентов. Доля больных с  75 % редукцией приступов составила: 56 % – у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией и 48 % – у пациентов, которые перешли на монотерапию зонисамидом в связи с неэффективностью или плохой переносимостью предшествующих АЭП; 60 % – у пациентов с фокальной эпилепсией и 38 % – с генерализованной; 49 % – у детей и 50 % – у взрослых пациентов. Таким образом, исследование показало, что длительная монотерапия зонисамидом эффективна у широкого спектра больных эпилепсией (разных возрастных групп, с разными формами эпилепсии, у пациентов с недавно диагностированными или резистентными к другим АЭП формами эпилепсии). Был сделан вывод, что эффективность зонисамида в процессе длительного применения (до 180 мес) не снижается [29]. S. P. Park et al. (2007) провели ретроспективное исследование эффективности и переносимости зонисамида при длительной монотерапии (не менее 6 мес) на основании данных историй болезни пациентов. В анализ включены 60 пациентов, получавших зонисамид в среднем в течение 19,8 мес (пределы: 6– 37 мес); средняя доза зонисамида составила 255 мг в день (пределы: 100–500 мг в день). У 27 (45 %) пациентов достигнута ремиссия и еще у 20 (33 %) – уменьшение частоты приступов  50 % на момент последнего наблюдения. Получен хороший эффект в отношении фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее и генерализованных приступов, в то время

RGDN_01_2015 Block.indd 56

06.04.2015 13:44:41

(0,4 случая формирования камней в почках на 100 пациенто-месяцев). Все 6 пациентов имели не менее 3 из 5 биохимических факторов риска, включая метаболический ацидоз, повышение концентрации мочи, ацидотический сдвиг в моче, гиперкальциурию и гипоцитратурию. Авторы предлагают следующие меры профилактики в данной популяции пациентов высокого риска: начало кетогенной диеты без периодов голодания, обильное питье, применение цитрата калия, регулярное проведение лабораторных исследований для оценки факторов риска. Кожные аллергические реакции встречаются очень редко [5], однако у больных с аллергическими реакциями на сульфонамид-содержащие препараты повышен риск появления кожной сыпи при приеме зонисамида [111]. В исследовании T. Seki et al. (2004) кожная сыпь при приеме зонисамида зарегистрирована у 6,5 % из 77 детей с эпилепсией [84]. В качестве одного из побочных эффектов в клинических исследованиях зонисамида было отмечено снижение веса [57]. Однако снижение аппетита и веса может рассматриваться как желательный побочный эффект у пациентов с избыточной массой тела, но может представлять проблему у детей с низкой массой тела. Кроме того, проводились исследования, доказывающие эффективность зонисамида в лечении избыточного веса [30, 39, 57, 61]. Переносимость зонисамида улучшается при более медленном титровании дозы препарата [8]. Переносимость зонисамида у детей, в том числе в монотерапии Зонисамид в целом хорошо переносится у детей. В большинстве случаев побочные эффекты оцениваются по тяжести как легкие или умеренно выраженные, показатель отмены в связи с нежелательными явлениями терапии в целом низкий. Переносимость зонисамида улучшается при медленном титровании [18, 21]. При проведении анализа объединенных данных контролируемых и открытых исследований у взрослых и детей с фокальными эпилептическими приступами отмечены хорошая переносимость зонисамида и низкая частота побочных эффектов, которые, как правило, встречаются со стороны ЦНС, легкой степени выраженности [72, 73]. T. Seki et al. (2004) изучали эффективность и безопасность зонисамида в монотерапии у 77 детей с эпилепсией (от 8 месяцев до 15 лет). У 30 (39 %) пациентов возникли побочные эффекты, включая сонливость (11,7 %), анорексию (6,5 %) и кожную сыпь (6,5 %) [84]. У 9 детей зонисамид был отменен из-за нежелательных явлений. C. C. Santos, T. Brotherton (2005) провели анализ историй болезни для оценки эффективности, безопас-

н а б л ю д е н и я

Безопасность и переносимость зонисамида в лечении эпилепсии Многие авторы указывают, что по сравнению с другими АЭП зонисамид отличается относительной безопасностью и хорошей переносимостью [8, 86, 112]. При правильной тактике ведения нежелательные явления могут быть сведены к минимуму [6]. Как правило, нежелательные явления при приеме зонисамида легко или умеренно выражены [8]. Профиль побочных эффектов зонисамида хорошо изучен. Нежелательные явления чаще всего включают сонливость, головокружение и анорексию [23]. Наиболее распространенные нежелательные явления зонисамида связаны с ЦНС и встречаются в 19 % случаев [39], включая сонливость, головокружение и усталость. Нарушения поведения и другие психические нарушения встречаются крайне редко [33–35, 99]. Камни в почках и олигогидроз – специфические нежелательные явления зонисамида [39], однако частота развития нефролитиаза очень низкая [5]. В США зарегистрировано 12 случаев развития камней в почках, однако за более чем 20-летний период применения зонисамида в Японии частота этого побочного эффекта остается крайне низкой [23]. Риск образования камней в почках снижается при увеличении объема употребляемой жидкости; при этом следует также избегать сопутствующего применения топирамата и / или кетогенной диеты; олигогидроз можно предотвратить, увеличивая объем употребляемой жидкости и избегая перегревания [111]. Риск осложнений со стороны почек и нефролитиаза многократно повышается при комбинации препаратов, ингибирующих карбоангидразу, и кетогенной диеты [11, 27, 65, 103, 104]. E. Paul et al. (2010) оценивали переносимость топирамата или Зонеграна в сочетании с кетогенной диетой. У 15 из 93 пациентов отмечено появление гематурии, у 6 – проявления уролитиаза. В 3 из 6 случаев формирование камней в почках зарегистрировано на фоне терапии: зонисамид + кетогенная диета (n = 17), кумулятивная продолжительность лечения – 97 мес (3,1 случая формирования камней в почках на 100 пациенто-месяцев). Один из 6 случаев формирования камней в почках зарегистрирован на фоне терапии: зонисамид + кетогенная диета (n = 22), продолжительность лечения 263 мес

К л и н и ч е с к и е

как сложные фокальные приступы хуже поддавались лечению. Побочные явления зафиксированы легкой или умеренной степени, включали нарушение памяти, дефицит внимания и снижение веса. Таким образом, исследование продемонстрировало эффективность длительной терапии зонисамидом при широком спектре эпилептических приступов (в данном исследовании препарат был более эффективен при фокальных приступах) [77].

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 57

06.04.2015 13:44:41

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

ности и наилучшего режима дозирования зонисамида в лечении эпилептических приступов у детей и подростков. В анализ включили 50 историй болезни пациентов (средний возраст – 9,1 года; пределы: от 9 месяцев до 20 лет), получавших зонисамид. У 31 пациента возникли нежелательные явления на фоне лечения зонисамидом, в связи с чем в 14 случаях терапия была отменена [81]. В отдельных исследованиях изучалась эффективность зонисамида в популяции детей с резистентными к терапии эпилептическими приступами. H. L. Kim et al. (2005) проведен ретроспективный анализ историй болезни 68 пациентов (в возрасте 1,9–18,1 года; средний возраст – 6,9 года), получавших зонисамид в течение 0,7–28,9 мес. Средняя терапевтическая доза зонисамида составила 8 мг/кг/сут. Среди нежелательных явлений преобладали нарушения со стороны ЦНС, включая поведенческие или психиатрические нарушения (23,5 %), когнитивную дисфункцию (12,0 %) и седативное действие (10,3 %). У 11 (16,2 %) пациентов зонисамид был отменен, однако только в 7 % случаев отмена препарата была связана с нежелательными явлениями. Авторы сделали вывод, что отмена зонисамида в связи с побочными эффектами требуется лишь в редких случаях [44]. В исследовании H. J. Tan et al. (2010), включавшем 57 детей с резистентной к терапии эпилепсией, которые получали зонисамид в 3 третичных центрах Соединенного Королевства, продолжительность терапии составила не менее 12 мес, частота побочных эффектов была достаточно высокой (44 %), однако препарат был отменен из-за побочных эффектов только в 17 % случаев [90]. S. Shinnar et al. (2009) оценивали продолжительность длительной терапии зонисамидом у 109 детей. Средняя доза препарата составила 8,5 мг/кг/сут. Из 109 детей 48 % завершили 15-месячный период лечения зонисамидом. Связанные с лечением побочные эффекты преимущественно легкой или умеренной степени тяжести были зарегистрированы у 53 % пациентов. Но только у 6,4 % пациентов препарат был отменен в связи с побочными эффектами. Серьезные побочные эффекты (панкреатит, снижение потоотделения и головокружение) были зарегистрированы у 3 пациентов. Казуистический побочный эффект терапии зонисамидом описан в работе C. I. Akman et al. (2003) – сложные зрительные галлюцинации у 3 пациентов (в 2 из 3 случаев – у детей: девочки 7 и 13 лет), появившиеся на фоне введения препарата или повышения дозы, не коррелирующие с изменениями на ЭЭГ и прекратившиеся (без дальнейшего возобновления) после отмены или снижения дозы. В прошлом у этих пациентов не было эпизода галлюцинаций. Исследование Y.J. Lee et al. (2010) было посвящено оценке эффективности зонисамида в дополнительной

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

терапии резистентной эпилепсии у детей. Данные были набраны в период 2003–2005 гг. в 2 специализированных центрах по лечению эпилепсии третичного звена здравоохранения. Данные получены у 163 детей (107 мальчиков и 56 девочек). Нежелательные явления зарегистрированы у 15 (9,2 %) детей, включая сонливость (n = 8), усталость и анорексию, однако во всех случаях нежелательные явления были транзиторными и успешно поддавались коррекции [54]. Результаты исследования показали, что зонисамид может быть эффективен в лечении синдрома Веста и хорошо переносится у этой категории пациентов [87]. T. E. Lotze, A. A. Wilfong (2004) оценивали эффективность зонисамида в лечении симптоматических инфантильных спазмов у 23 пациентов [59]. Ни в одном случае терапия не была отменена в связи с возникновением нежелательных эффектов. S. Yanagaki et al. (2005) применяли зонисамид у пациентов с синдромом Веста. Зарегистрировано мало побочных эффектов, за исключением транзиторной гипертермии и желудочно-кишечных нарушений. T.S. Ko (2010) изучали эффективность и переносимость высоких доз зонисамида у 17 пациентов с инфантильными спазмами (диагностированными не менее 2 мес назад). Зонисамид вводили в стартовой дозе 2–8 мг / кг / сут, повышая дозу на 2–5 мг / кг / сут каждые 3–4 дня до прекращения приступов или достижения дозы 30 мг / кг / сут. Как нежелательные явления рассматривались раздражительность у 4 пациентов и нарушение глотания – у 2 [107]. S. J. You et al. (2008) оценивали эффективность и безопасность зонисамида при длительной терапии в качестве добавочного препарата у 62 детей с синдромом Леннокса–Гасто, получавших зонисамид не менее 12 мес в специализированных центрах третичного звена здравоохранения. Нежелательные явления включали сонливость и анорексию, однако эти явления были транзиторными и купировались в процессе наблюдения [108]. H. Miura (2004) изучали особенности фармакокинетики зонисамида у детей при однократном приеме в день в монотерапии; в исследовании участвовали 77 детей (от 3 месяцев до 15 лет; средний возраст – 8 лет и 3 месяца) с криптогенной локализационнообусловленной эпилепсией с простыми, сложными и вторично-генерализованными фокальными эпилептическими приступами; дети ранее не получали АЭП. Сонливость / ухудшение концентрации внимания у 5 пациентов потребовали снижения дозы (пиковый уровень препарата в плазме у этих пациентов составил > 4 0 мкг / мл) [66]. Представляем собственное клиническое наблюдение успешного применения Зонеграна в политерапии у ребенка с резистентными фокальными приступами.

RGDN_01_2015 Block.indd 58

06.04.2015 13:44:41

н а б л ю д е н и я

В настоящее время получает конвулекс 1050 мг / сут в комбинации с зонисамидом (Зонеграном) 150 мг на ночь. Зонисамид (Зонегран) был введен в терапию 4 мес назад и с момента выхода на полную дозу эпилептические приступы до настоящего времени отсутствуют. Следует отметить, что ремиссии длительностью 4 мес не было никогда с момента начала заболевания. Также нормализовался сон (гипотетически, к нарушению сна могут приводить субклинические разряды эпилептиформной активности во сне). Неврологический статус: черепно-мозговые нервы, обоняние в норме, зрачки D = S, реакция на свет, конвергенцию и аккомодацию в норме. Движения глазных яблок в полном объеме, содружественные. Нистагма нет. Чувствительность на лице не изменена. Функция жевательной и мимической мускулатуры в норме. Корнеальный рефлекс сохранен, глоточный рефлекс вызывается, язык при высовывании по средней линии. Сухожильные рефлексы D = S, патологические рефлексы отсутствуют. В позе Ромберга устойчив. Координаторные пробы выполняет без интенции. Чувствительность не нарушена. Гиперактивность. Выраженная задержка психоречевого развития. Видео-ЭЭГ-мониторинг: эпилептиформная активность (редкие острые волны и комплексы острая–медленная волна) в левой лобной области (данные изменения наиболее выражены на ЭЭГ от февраля 2011 г.). Высокоразрешающая магнитно-резонансная томография (март 2015 г.): потенциально эпилептогенных нарушений не выявлено. Рекомендации: продолжение проводимой терапии: – конвулекс 1050 мг / сут; – зонисамид 150 мг на ночь. Рекомендуется генетическое исследование: – кариотип методом сравнительной геномной гибридизации; – неврологическая панель генов. В случае возобновления приступов рекомендуется провести длительный видео-ЭЭГ-мониторинг (с регистрацией клинических приступов, а также для исключения субклинических приступов, которые могли приводить к нарушению сна). В настоящее время показаний к хирургическому лечению эпилепсии нет. Рекомендованы занятия с психологом, логопедом, дефектологом. Данный клинический пример демонстрирует высокую эффективность Зонеграна в политерапии (в комбинации с препаратом вальпроевой кислоты) у ребенка 9 лет с криптогенной фокальной эпилепсией, резистентной к медикаментозной терапии. Несмотря на отсутствие эффекта от приема 8 АЭП (в монотерапии или в комбинации), введение в терапию

К л и н и ч е с к и е

Пациент Ч.Д., 30.05.2005 г. р. (9 лет), вес 30 кг. Диагноз: криптогенная фокальная эпилепсия. Исключить: синдромальную форму генетической патологии. Перинатальный анамнез: ребенок от первой беременности. На 5-м месяце беременности – угроза выкидыша (повышение тонуса матки), стационарное лечение не проводилось. Роды в срок. Однократное обвитие пуповиной. Вес при рождении – 3000 г. Оценка по шкале Апгар – 7–8 баллов. К груди приложен на первые сутки. Выписан в срок. Наследственность по эпилепсии не отягощена. Из анамнеза заболевания. Дебют эпилептических приступов с 5 месяцев: во время кормления грудью и внезапного подъема температуры ребенок потерял сознание, поворот головы и глаз вверх и влево, судорожные подергивания рук и ног; продолжительность приступа 10–15 мин. Второй приступ – через 2 мес: также на фоне лихорадки (инфекционное заболевание), сходные клинические характеристики приступа, длительность 25–30 мин, цианоз пальцев рук и губ. Введен реланиум, ребенок был госпитализирован, установлен диагноз эпилепсии. С момента дебюта заболевания и до настоящего времени приступы имеют сходные характеристики. Характеристика приступов в настоящее время: поворот головы и глаз влево и вверх, потеря сознания, падение, судороги в конечностях, приступ сопровождается сном. Приступы проходят самостоятельно, продолжительность до 1,5 мин. Частота приступов в первые два года болезни – 3 приступа в неделю. В дальнейшем частота приступов существенно не менялась. В последний год частота приступов в среднем 1–3 раза в месяц; длительность 15–20 мин; в основном приступы не проходят самопроизвольно и снимаются реланиумом. Выраженная задержка психоречевого развития с первого года жизни. С начала заболевания у ребенка нарушен сон, что усугублялось в последние месяцы, до введения Зонеграна (вероятно, что нарушение сна может быть следствием субклинических приступов). С момента установления диагноза и начала лечения ребенок получал множество АЭП, в монотерапии и в комбинации, включая конвулекс, талоксу (фелбамат), фризиум (клобазам), люминал (фенобарбитал), трилептал, топамакс, тегретол, кеппру, ламиктал – без существенного эффекта. Фризиум получал в течение 2 лет, фелбамат – в течение 4 лет. Основой лечения на всем протяжении заболевания были препараты вальпроевой кислоты (преимущественно конвулекс). Консультация в Институте детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки 16 марта 2015 г.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 59

06.04.2015 13:44:41

ТОМ Х

Зонеграна привело к полному прекращению приступов (продолжавшихся с регулярной частотой до 3 раз в месяц на протяжении заболевания). В настоящее время приступы отсутствуют в течение 4 мес, чего не было никогда с момента начала заболевания у данного больного. Также нормализовался сон (нарушение сна у данного ребенка представляло большую проблему для семьи и гипотетически имеет связь с субклиническими приступами во сне).

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Важно отменить, что пациент принимает препарат 1 раз в день, что очень удобно для семьи больного. По оценке экспертов, полученные клинические данные показали, что зонисамид – перспективный препарат, не только как добавочный при фокальных формах эпилепсии у взрослых, но и в качестве препарата первого выбора в монотерапии, в том числе и при генерализованных эпилепсиях у детей и взрослых (S. V. Kothare, J. Kaleyias, 2008 [36]).

Таблица 1. Новые рекомендации ILAE по инициальной монотерапии эпилепсии (2013) [31] Исследования класса I (количество исследований)

Исследования класса II (количество исследований)

Исследования класса III (количество исследований)

Фокальные приступы у взрослых

A: CBZ, LEV, PHT, ZNS, B: VPA C: GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB D: CZP, PRM

Фокальные приступы у детей

A: OXC B: нет C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA VGB D: CLB, CZP, LTG, ZNS

Фокальные приступы у пожилых

A: GBP, LTG B: нет C: CBZ D: TPM, VPA

Генерализованные тонико-клонические приступы у взрослых

A: нет B: нет C: CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPA D: GBP, LEV, VGB

Генерализованные тонико-клонические приступы у детей

A: нет B: нет C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA D: OXC

Абсансы у детей

A: ETM, VPA B: нет C: LTG D: нет

Роландическая эпилепсия

A: нет B: нет C: CBZ, VPA D: GBP, LEV, OXC, STM

ЮМЭ

A: нет B: нет C: нет D: TPM, VPA

н а б л ю д е н и я

Тип приступов или эпилептический синдром

Доказательный уровень эффективности препарата (перечисление в алфавитном порядке)

К л и н и ч е с к и е

Примечание. CBZ – карбамазепин, LEV – леветирацетам, PHT – фенитоин, ZNS – зонисамид, VPA – вальпроат, GBP – габапентин, LTG – ламотриджин, OXC – окскарбазепин, PB – фенобарбитал, TPM – топирамат, VGB – вигабатрин, CZP – клоназепам, PRM – примидон, STM – сультиам, ETM – этосуксимид.

RGDN_01_2015 Block.indd 60

06.04.2015 13:44:41

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Таблица 2. Открытые проспективные исследования монотерапии зонисамидом Автор, год

Тип приступов или форма эпилепсии

Пациенты (n, характеристики)

Фокальные приступы, T. Fujii et al., 1989 [26] криптогенная фокальная эпилепсия

25, ранее не получавшие лечения

N. Kumagai et аl., 1991 [49]

T. Hayakawa et al., 1994 [32]

K. Yagi, T. Seki, 1994 [105]

H. Miura, 2004 [66]

T. Seki, N. Kumagai, M. Maezawa, 2004 [84]

Фокальные и генерализованные

Ремиссия

8 мг/кг/сут, длительность лечения – 12 мес

68 %

44, дети (25 – с фокальной эпилепсией, 13 – с генерализованной эпилепсией)

До 12 мг/кг/сут

72 % (18 из 25 пациентов) – фокальные приступы; 91 % (12 из 13) – генерализованные приступы

32, дети с впервые диагностированной фокальной эпилепсией; 15 детей с генерализованной эпилепсией

2–10 мг/кг/сут

66 %, и еще у 17 % – редукция приступов > 50 %

6 мг/кг/сут

91 % – редукция приступов > 50 % (у 42 пациентов с фокальными приступами, у 11 пациентов – с генерализованными приступами); ремиссия не достигнута

8 мг/кг/сут, длительность терапии 6–43 мес

79,2 %

До 12 мг/кг/сут

82 % (36 из 44 пациентов с фокальными приступами), еще у 9 % – редукция приступов на > 50 % 92 % (10 из 11 пациентов с генерализованной эпилепсией) – ремиссия

Фокальные и генерализованные

65, дети, резистентные к терапии

Фокальные

72 (дети, ранее не получавшие лечения)

Фокальные и генерализованные

Средняя доза зонисамида

68, дети (44 – фокальные формы, 11 – генерализованная эпилепсия)

Примечание. Взято с изменениями из: P. Afra, B. Adamolekun (2014) [4].

Л И Т Е Р А Т У Р А 8. Baulac M., Leppik I.E. Efficacy and safety of adjunctive zonisamide therapy for refractory partial seizures. Epilepsy Res 2007;75(2–3):75–83. 9. Biton V. Clinical pharmacology and mechanism of action of zonisamide. Clin Neuropharmacol 2007;30(4):230–40. 10. Biton V. Zonisamide: newer antiepileptic agent with multiple mechanisms of action. Expert Rev Neurother 2004;4(6):935–43. 11. Bös M., Bauer J. Anticonvulsant treatment with zonisamide added to topiramate. A preliminary treatment analysis in 19 patients. Nervenarzt 2007;78(12):1425–9. 12. Brodie M.J. Zonisamide as adjunctive therapy for refractory partial seizures. Epilepsy Res 2006;68 Suppl 2:S11–6. 13. Brodie M.J. Zonisamide clinical trials: European experience. Seizure 2004;13 Suppl 1: S66–70; discussion S71–2. 14. Brodie M.J., Duncan R., Vespignani H. et al. Dose-dependent safety and efficacy of zonisamide: a randomized, double-blind,

н а б л ю д е н и я

детской неврологии 2012;7(2):13–34. [Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Application of the new antiepileptic drugs – zonegran (zonisamide) – in the treatment of epilepsy (literature review). Russkiy zhurnal detskoi nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2012;7(2):13–34. (In Russ.)]. 4. Afra P., Adamolekun B. Update on oncedaily zonisamide monotherapy in partial seizures. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10:493–8. 5. Arzimanoglou A., Rahbani A. Zonisamide for the treatment of epilepsy. Expert Rev Neurother 2006;6(9):283–92. 6. Baulac M. Introduction to zonisamide. Epilepsy Res 2006;68 Suppl 2:S3–9. 7. Baulac M., Brodie M.J., Patten A. et al. Efficacy and tolerability of zonisamide versus controlled-release carbamazepine for newly diagnosed partial epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2012;11(7):579–88.

К л и н и ч е с к и е

1. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Зонегран®. http://medi.ru/doc/a4201. htm. [Instructions for application of the Zonegran® drug for human use. http://medi. ru/doc/a4201.htm. (In Russ.)]. 2. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Применение зонисамида (зонегран) в лечении эпилепсии: акцент на монотерапию фокальных приступов (обзор зарубежной литературы). Русский журнал детской неврологии 2014;9(2):42–49. [Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Application of zonisamide (zonegran) in the treatment of epilepsy: focus on monotherapy of focal seizures (foreign literature review). Russkiy zhurnal detskoi nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2014;9(2):42–9. (In Russ.)]. 3. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Применение нового антиэпилептического препарата – зонегран (зонисамид) – в лечении эпилепсии (обзор литературы). Русский журнал

RGDN_01_2015 Block.indd 61

06.04.2015 13:44:42

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

placebo-controlled study in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2005;46(1):31–41. 15. Chadwick D.W., Marson A.G. Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD001416. 16. Chadwick D.W., Marson A.G. Zonisamide add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2005;(4):CD001416. 17. Cohen A.F., van Bronswijk H. New medications; zonisamide. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150(42):2313. 18. Coppola G., Grosso S., Verrotti A. et al. Zonisamide in children and young adults with refractory epilepsy: an open label, multicenter Italian study. Epilepsy Res 2009;83(2–3):112–6. 19. Crawford P.M. Managing epilepsy in women of childbearing age. Drug Saf 2009;32(4):293–307. 20. DiMauro S., Hirano M. MERRF. In: Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K. (ed.). GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, 1993– 2003 Jun 03 [updated 2009 Aug 18]. 21. Dupont S., Striano S., Trinka E. et al. Flexible dosing of adjunctive zonisamide in the treatment of adult partial-onset seizures: a non-comparative, open-label study (ZEUS). Acta Neurol Scand 2010;121(3):141–8. 22. Elger C.E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: а practical approach. Epilepsy Behav 2008;12(4):501–39. 23. Faught E. Review of United States and European clinical trials of zonisamide in the treatment of refractory partial-onset seizures. Seizure 2004;13 Suppl 1:S59–65; discussion S71–2. 24. Fox M.H., Bassuk A.G. Progressive Myoclonus epilepsy with ataxia. In: Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K. (ed.). GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, 1993–2009 Sep 08. 25. Frampton J.E., Scott L.J. Zonisamide: a review of its use in the management of partial seizures in epilepsy. CNS Drugs 2005;19(4):347–67. 26. Fujii T., Furukama H., Matsumoto K. et al. Dainippon Pharmaceutical Co, Ltd, Developmental Laboratories. Data on file, 1989. Japanese. 27. Fujita Y., Hasegawa M., Nabeshima K. et al. Acute kidney injury caused by zonisamide-induced hypersensitivity syndrome. Intern Med 2010;49(5):409–13. 28. Fukuoka N., Tsukamoto T., Uno J. et al. Influence of coadministered antiepileptic drugs on serum zonisamide concentrations in epileptic patients: quantitative analysis based on suitable transforming factor. Biol Pharm Bull 2003;26(12):1734–8. 29. Fukushima K., Seino M. A long-term follow-up of zonisamide monotherapy. Epilepsia 2006;47(11):1860–4. 30. Gadde K.M., Franciscy D.M., Wagner H.R. 2nd, Krishnan K.R. Zonisamide for weight loss

ТОМ Х in obese adults: a randomized controlled trial. JAMА 2003;289(14):1820–5. 31. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al.; ILAE Subcommission on AED Guidelines. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551–63. 32. Hayakawa T., Nejihashi Y., Kishi T. et al. Serum zonisamide concentration in fresh cases of childhood epilepsy following zonisamide monotherapy. J Jpn Epilepsy Soc 1994;12:249–54. 33. Hirai K., Kimiya S., Tabata K. et al. Selective mutism and obsessive compulsive disorders associated with zonisamide. Seizure 2002;11(7):468–70. 34. Hirose M., Yokoyama H., Haginoya K., Iinuma K. A five-year-old girl with epilepsy showing forced normalization due to zonisamide. No To Hattatsu 2003;35(3):259–63. 35. Hirose S., Kurahashi H. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. In: Pagon R.A., Bird T.D., Dolan C.R., Stephens K. (ed.). GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, 1993– 2002 May 16 [updated 2010 Apr 05]. 36. Holder J.L. Jr., Wilfong A.A. Zonisamide in the treatment of epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2011;12(16):2573–81. 37. Iinuma K., Haginoya K. Clinical efficacy of zonisamide in childhood epilepsy after longterm treatment: a postmarketing, multiinstitutional survey. Seizure 2004;13 Suppl 1: S34–9; discussion S40. 38. Italiano D., Pezzella M., Coppola A. et al. A pilot open-label trial of zonisamide in Unverricht-Lundborg disease. Mov Disord 2011;26(2):341–3. 39. Janszky J. Role of zonisamid in treating epilepsy, Parkinson disorders and other neurological diseases. Ideggyogy Sz 2009;62(11–12):383–9. 40. Joo E.Y., Kim H.J., Lim Y.H. et al. Zonisamide changes unilateral cortical excitability in focal epilepsy patients. J Clin Neurol 2010;6(4):189–95. 41. Joo E.Y., Kim S.H., Seo D.W., Hong S.B. Zonisamide decreases cortical excitability in patients with idiopathic generalized epilepsy. Clin Neurophysiol 2008;119(6): 1385–92. 42. Kelemen A., Rasonyl G., Neuwirth M. et al. Our clinical experience with zonisamide in resistant generalized epilepsy syndromes. Ideggyogy Sz 2011;64(5–6):187–92. 43. Kelley S.A., Kossoff E.H. Doose syndrome (myoclonic-astatic epilepsy): 40 years of progress. Dev Med Child Neurol 2010;52(11):988–93. 44. Kim H.L., Aldridge J., Rho J.M. Clinical experience with zonisamide monotherapy and adjunctive therapy in children with epilepsy at a tertiary care referral center. J Child Neurol 2005;20(3):212–9. 45. Kluger G., Zsoter A., Holthausen H. Longterm use of zonisamide in refractory

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

childhood-onset epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2008;12(1):19–23. 46. Kothare S.V., Kaleyias J. Zonisamide: review of pharmacology, clinical efficacy, tolerability, and safety. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4(4):493–506. 47. Kothare S.V., Kaleyias J., Mostofi N. et al. Efficacy and safety of zonisamide monotherapy in a cohort of children with epilepsy. Pediatr Neurol 2006;34(5):351–4. 48. Kothare S.V., Valencia I., Khurana D.S. et al. Efficacy and tolerability of zonisamide in juvenile myoclonic epilepsy. Epileptic Disord 2004;6(4):267–70. 49. Kumagai N., Seki T., Yamawaki H. et al. Monotherapy for childhood epilepsies with zonisamide. Jpn J Psychiatry Neurol 1991;45:357–9. 50. Kwak S.E., Kim J.E., Kim D.S. et al. Differential effects of vigabatrin and zonisamide on the neuropeptide Y system in the hippocampus of seizure prone gerbil. Neuropeptides 2005;39(5):507–13. 51. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314–9. 52. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464–8. 53. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406. 54. Lee Y.J., Kang H.C., Seo J.H. et al. Efficacy and tolerability of adjunctive therapy with zonisamide in childhood intractable epilepsy. Brain Dev 2010;32(3):208–12. 55. Leppik I.E. Practical prescribing and longterm efficacy and safety of zonisamide. Epilepsy Res 2006;68 Suppl 2:S17–24. 56. Leppik I.E. Zonisamide: chemistry, mechanism of action, and pharmacokinetics. Seizure 2004;13 Suppl 1:S5–9; discussion S10. 57. Lim J., Ko Y.H., Joe S.H. et al. Zonisamide produces weight loss in psychotropic drugtreated psychiatric outpatients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35(8):1918–21. 58. Lopez-Trigo J., Ortiz-Sanchez P., BlancoHernandez T. Zonisamide and neuropathic pain. Rev Neurol 2007;45(7):429–32. 59. Lotze T.E., Wilfong A.A. Zonisamide treatment for symptomatic infantile spasms. Neurology 2004:62(2);296–8. 60. Lu Y., Xiao Z., Yu W. et al. Efficacy and safety of adjunctive zonisamide in adult patients with refractory partial-onset epilepsy: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Clin Drug Investig 2011;31(4):221–9. 61. Marazziti D., Rossi L., Baroni S. et al. Novel treatment options of binge eating disorder. Curr Med Chem 2011;18(33):5159–64. 62. Mares P. Zonisamide suppresses the tonic phase but not the clonic phase of generalized seizures in developing rats. Epilepsy Res 2010;92(2–3):244–8.

RGDN_01_2015 Block.indd 62

06.04.2015 13:44:42

of 25- and 50-mg capsules in the initiation of zonisamide therapy in patients with epilepsy: an uncontrolled, open-label study. Curr Med Res Opin 2004;20(6):837–42. 96. Vossler D.G., Conry J.A., Murphy J.V.; ZNS-502/505 PME Study Group. Zonisamide for the treatment of myoclonic seizures in progressive myoclonic epilepsy: an open-label study. Epileptic Disord 2008;10(1):31–4. 97. Wellmer J., Wellmer S., Bauer J. The impact of zonisamide on weight. A clinical study in 103 patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2009;119(4):233–8. 98. Wellmer S., Wellmer J., Bauer J. Zonisamide as add-on treatment for focal epilepsies. An outcome analysis of 74 patients. Nervenarzt 2008;79(12):1416, 1418–23. 99. White J.R., Walczak T.S., Marino S.E. et al. Zonisamide discontinuation due to psychiatric and cognitive adverse events: a case-control study. Neurology 2010;75(6):513–8. 100. Wilfong A., Schultz R. Zonisamide for absence seizures. Epilepsy Res 2005; 64(1–2):31–4. 101. Wilfong A.A. Zonisamide monotherapy for epilepsy in children and young adults. Pediatr Neurol 2005;32(2):77–80. 102. Wilfong A.A., Willmore L.J. Zonisamide – a review of experience and use in partial seizures. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2(3):269–80. 103. Wroe S. Zonisamide and renal calculi in patients with epilepsy: how big an issue? Curr Med Res Opin 2007;23(8):1765–73. 104. Wroe S.J., Yeates A.B., Marshall A. Longterm safety and efficacy of zonisamide in patients with refractory partial-onset epilepsy. Acta Neurol Scand 2008;118(2):87–93. 105. Yagi K., Seki T. Zonisamide in еpilepsy therapy: remarkable improvement in 100 cases. 1st ed. Japan, Tokyo: Sozo Shuppan, 1994. 106. Yamauchi T., Aikawa H. Efficacy of zonisamide: our experience. Seizure 2004; 13 Suppl 1:S41–8; discussion S49. 107. Yanagaki S., Oguni H., Yoshii K. et al. Zonisamide for West syndrome: a comparison of clinical responses among different titration rate. Brain Dev 2005;27(4):286–90. 108. You S.J., Kang H.C., Kim H.D. et al. Clinical efficacy of zonisamide in Lennox– Gastaut syndrome: Korean multicentric experience. Brain Dev 2008;30(4):287–90. 109. Yum M.S., Ko T.S. Zonisamide in West syndrome: an open label study. Epileptic Disord 2009;11(4):339–44. 110. Zaccara G., Specchio L.M. Long-term safety and effectiveness of zonisamide in the treatment of epilepsy: a review of the literature. Neuropsychiatr Dis Treat 2009;5:249–59. 111. Zaccara G., Tramacere L., Cincotta M. Drug safety evaluation of zonisamide for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Saf 2011;10(4):623–31. 112. Zareba G. Zonisamide: review of its use in epilepsy therapy. Drugs Today (Barc) 2005;41(9):589–97.

н а б л ю д е н и я

antiepileptic drugs on development of seizures and depressive-like behavior in a rat genetic absence epilepsy model. Epilepsia 2011;52(7):1341–50. 80. Sackellares J.C., Ramsay R.E., Wilder B.J. et al. Randomized, controlled clinical trial of zonisamide as adjunctive treatment for refractory partial seizures. Epilepsia 2004;45(6):610–7. 81. Santos C.C., Brotherton T. Use of zonisamide in pediatric patients. Pediatr Neurol 2005;33(1):12–4. 82. Schulze-Bonhage A. Zonisamide in the treatment of epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2010;11(1):115–26. 83. Seino M. Review of zonisamide development in Japan. Seizure 2004; 13 Suppl 1:S2–4. 84. Seki T., Kumagai N., Maezawa M. Effects of zonisamide monotherapy in children with epilepsy. Seizure 2004;13 Suppl 1:S26–32. 85. Sills G., Brodie M. Pharmacokinetics and drug interactions with zonisamide. Epilepsia 2007;48(3):435–41. 86. Sobieszek G., Borowicz K.K., KimberTrojnar Z. et al. Zonisamide: a new antiepileptic drug. Pol J Pharmacol 2003;55(5):683–9. 87. Suzuki Y., Imai K., Toribe Y. et al. Longterm response to zonisamide in patients with West syndrome. Neurology 2002;58(10):1556–9. 88. Szaflarski J.P. Effects of zonisamide on the electroencephalogram of a patient with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Behav 2004;5(6):1024–6. 89. Takahashi S., Ohinata J., Suzuki N. et al. Molecular analysis and anticonvulsant therapy in two patients with glucose transporter 1 deficiency syndrome: a successful use of zonisamide for controlling the seizures. Epilepsy Res 2008;80(1):18–22. 90. Tan H.J., Martland T.R., Appleton R.E., Kneen R. Effectiveness and tolerability of zonisamide in children with epilepsy: a retrospective review. Seizure 2010;19(1): 31–5. 91. Thone J., Leniger T., Splettstosser F., Wiemann M. Antiepileptic activity of zonisamide on hippocampal CA3 neurons does not depend on carbonic anhydrase inhibition. Epilepsy Res 2008;79(2–3):105–11. 92. Tosches W.A., Tisdell J. Long-term efficacy and safety of monotherapy and adjunctive therapy with zonisamide. Epilepsy Behav 2006;8(3):522–6. 93. Tsao C.Y. Current trends in the treatment of infantile spasms. Neuropsychiatr Dis Treat 2009;5:289–99. 94. Ueda Y., Doi T., Tokumaru J., Willmore L.J. Effect of zonisamide on molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures. Brain Res Mol Brain Res 2003;116(1–2):1–6. 95. Uthman B.M., Miller G.S., Montouris G. et al.; Zonisamide 501 Study Group. Safety

К л и н и ч е с к и е

63. Marinas A., Villanueva V., Giráldez B.G. et al. Efficacy and tolerability of zonisamide in idiopathic generalized epilepsy. Epileptic Disord 2009;11(1):61–6. 64. Marmarou A., Pellock J.M. Zonisamide: physician and patient experiences. Epilepsy Res 2005;64(1–2):63–9. 65. Mirza N.S., Alfirevic A., Jorgensen A. et al. Metabolic acidosis with topiramate and zonisamide: an assessment of its severity and predictors. Pharmacogenet Genomics 2011;21(5):297–302. 66. Miura H. Zonisamide monotherapy with once-daily dosing in children with cryptogenic localization-related epilepsies: clinical effects and pharmacokinetic studies. Seizure 2004; 13 Suppl 1:S17–23; discussion S24–5. 67. Miwa H. Zonisamide for the treatment of Parkinson's disease. Expert Rev Neurother 2007;7(9):1077–83. 68. Mohammadianinejad S.E., Abbasi V., Sajedi S.A. et al. Zonisamide versus topiramate in migraine prophylaxis: a double-blind randomized clinical trial. Clin Neuropharmacol 2011;34(4):174–7. 69. Montouris G., Abou-Khalil B. The first line of therapy in a girl with juvenile myoclonic epilepsy: should it be valproate or a new agent? Epilepsia 2009;50 Suppl 8:16–20. 70. Murata M. The discovery of an antiparkinsonian drug, zonisamide. Rinsho Shinkeigaku 2010;50(11):780–2. 71. Newmark M.E., Dubinsky S. Zonisamide monotherapy in multi-group clinic. Seizure 2004;13(4):223–5. 72. Ohtahara S. Zonisamide in the management of epilepsy – Japanese experience. Epilepsy Res 2006;68 Suppl 2:S25–33. 73. Ohtahara S., Yamatogi Y. Safety of zonisamide therapy: prospective follow-up survey. Seizure 2004:13 Suppl 1:S50–5; discussion S56. 74. Oles K.S., Bell W.L. Zonisamide concentrations during pregnancy. Ann Pharmacother 2008;42(7):1139–41. 75. O'Rourke D., Flynn C., White M. et al. Potential efficacy of zonisamide in refractory juvenile myoclonic epilepsy: retrospective evidence from an Irish compassionate-use case series. Ir Med J 2007;100(4):431–3. 76. Park S.P., Hwang Y.H., Lee H.W. et al. Long-term cognitive and mood effects of zonisamide monotherapy in epilepsy patients. Epilepsy Behav 2008;12(1):102–8. 77. Park S.P., Kim S.Y., Hwang Y.H. et al. Long term efficacy and safety of zonisamide monotherapy in epilepsy patients. J Clin Neurol 2007;3(4):175–80. 78. Ragueneau-Majlessi I., Levy R.H., Bergen D. et al. Carbamazepine pharmacokinetics are not affected by zonisamide: in vitro mechanistic study and in vivo clinical study in epileptic patients. Epilepsy Res 2004;62(1):1–11. 79. Russo E., Citraro R., Scicchitano F. et al. Effects of early long-term treatment with

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 63

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Острая атаксия, возникшая после острой респираторной вирусной инфекции у девочки 2 лет, как дебют клинических проявлений синдрома Ангельмана Е. Б. Воропанова1, М. Ю. Бобылова2, М. Б. Миронов2, А. В. Куликов3 1ООО

«МЦ «Верамед»; Россия, 143000, Московская область, Одинцово, б-р Л. Новоселовой, 17; 2ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки»; Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6; 3ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»; Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34 Контакты: Мария Юрьевна Бобылова mariya_bobylova@mail.ru Синдром Ангельмана (СА) – это хромосомный синдром, проявляющийся атипичным аутизмом с умственной отсталостью, эпилепсией, грубым нарушением речевого развития, двигательными расстройствами, атаксией, а также особым (счастливым) поведением пациентов в сочетании со вспышками смеха. Заболевание возникает в результате мутации материнского локуса 15q11.2–13 или гена убиквитинового комплекса UBE3A. Данные гены регулируют функциональную активность нейронов гиппокампа, обонятельных луковиц, первичной зрительной коры, мозжечка. Мы представляем нетипичный случай СА, клиническая картина которого развернулась после острой респираторной вирусной инфекции с фебрильной температурой. Заболевание дебютировало эпизодами острой атаксии, прерывавшими повседневную деятельность ребенка. Постепенно произошел регресс речевого развития – пропали отдельные слова, уступив место лепетной речи. Также появились стереотипные движения в верхних конечностях (сгибание рук в локтевых суставах, отведение их в сторону и потряхивание кистями), немотивированный смех. Из-за нехарактерного дебютного проявления в остром периоде дифференциальный диагноз проводился между следующими состояниями: 1) синдром опсоклонусамиоклонуса; 2) нарушения мозгового кровообращения; 3) эпилепсия с абсансами и атоническими приступами; 4) пароксизмальные дискинезии и атаксии; 5) дебют нейродегенеративного заболевания; 6) ранний детский аутизм. Результаты лабораторных исследований позволили исключить опсоклонус-миоклонус, магнитно-резонансная томография и исследования сосудов – цереброваскулярную патологию. Выявленные при проведении видеоэлектроэнцефалографического мониторинга изменения в совокупности с анамнестическими данными (возникновение клинических симптомов после лихорадки) позволили сузить диагностический поиск; заподозрен СА. Учитывая сочетание атаксии с двигательными расстройствами, было решено провести не молекулярно-генетический, а микроматричный анализ, чтобы исключить каналопатии и другие возможные наследственные причины. Методика полимеразной цепной реакции не выявила изменений, характерных для СА. Однако при микроматричном анализе обнаружено, что молекулярный кариотип имеет участки с потерей гетерозиготности локусов, содержащих гены, связанные с феноменом импринтинга (UBE3A). Таким образом, СА был подтвержден. Ключевые слова: острая атаксия, синдром Ангельмана, ген UBE3A, эпилепсия, абсансы, атонические приступы, аутизм, опсоклонус-миоклонус, пароксизмальные дискинезии, пароксизмальные атаксии

н а б л ю д е н и я

DOI: 10.17650/2073-8803-2015-1-64-70 ACUTE ATAXIA, TAKING PLACE AFTER ACUTE RESPIRATORY VIRAL INFECTION IN 2 Y. O. GIRL, AS A DEBUT NEUROLOGIC SIGN OF THE ANGELMAN SYNDROME Е. B. Voropanova1, М. Yu. Bobylova2, M. B. Mironov2, А. V. Kulikov3 Veramed LLC; 17 L. Novoselovoy bulvar, Odintsovo, Моscow region, 143000, Russia; 2Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy; 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Тroitsk, Моscow, 143396, Russia; 3Scientific Center of Mental Health; 34 Kashirskoye shosse, Моscow, 115522, Russia 1MC

К л и н и ч е с к и е

Angleman syndrome (АS) – is a chromosomal syndrome, which is manifested through atypical autism with feeble minding, epilepsy, outrage of the speech development, movement disorders, ataxia, as well as special (happy) behavior of patients, combined with outbursts of laugh. The disease is caused by the mutation of 15q11.2–13 maternal locus or by the gene of UBE3A ubiquitinated complex. Such genes regulate the functional activity of hippocampus neurons, of olfactory bulbs, of the parastriate cortex, of the tentorium. We demonstrate the atypical AS case, which clinical presentation developed after acute respiratory viral infection with febrile temperature. The disease started with episodes of acute ataxia, interrupting daily activities of the child. Step by step the speech development was regressing – several words have fallen out, leaving the space for babbling sounds. Also appeared stereotypic movements of upper extremities (bending of arms in elbow joints, its retraction and joggling of hands), unmotivated laugh. Due to the nonrelevant starting presentation in the acute period following conditions were differentially diagnosed: 1) opsoclonus-myoclonus syndrome; 2) cerebral circulation diseases; 3) epilepsy with absences and atonic attacks; 4) paroxysmal dyskenisias and ataxias; 5) start of the neurodegenerative disease; 6) early childhood autism. Results of laboratory research allowed to exclude opsoclonus-myoclonus, the magnetic and resonance tomography and vessels research allowed to exclude the cerebrovascular pathology. Changes, revealed in the course of the videoelectroencephalographic monitoring, as well as anamnesis data (clinical symptoms

RGDN_01_2015 Block.indd 64

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

after fever) allowed to narrow the diagnostic search; AS suspected. Provided the combination of ataxia with movement disorders, it was decided to carry out not molecular & genetic, but also micromatrix analysis, in order to exclude the channelopathy, as well as other genetic reasons. The method of polymerase chain reaction did not reveal changes, typical for AS. Anyway, the micromatrix analysis has revealed that the molecular karyotype has got spots with lost heterozygosis of locuses, containing genes, referred to the imprinting phenomena (UBE3A). In such a way, AS was confirmed. Кey words: acute ataxia, Angelman syndrome, UBE3A gene, epilepsy, absences, atonic attacks, autism, opsoclonus-myoclonus, paroxysmal dyskinesia, paroxysmal ataxias

Этиология Семьдесят процентов случаев возникают в результате мутации 15q11.2–13 de novo, 2 % наблюдений – дисомия по отцовской линии (потеря материнского локуса), 2–3 % – дефект центра импринтинга. Большинство остальных случаев связаны с мутацией гена убиквитина UBE3A [7]. Патогенез СА – заболевание, являющееся ярким примером нарушения геномного импринтинга. Геномный импринтинг – феномен, выявленный у млекопитающих, когда в организме ребенка экспрессируются либо материнские, либо отцовские гены. В частности UBE3A – ген убиквитинового комплекса – экспрессирован во всех тканях организма, но в мозге (а именно, в клетках гиппокампа, клетках Пуркинье в мозжечке, обонятельных луковицах и зрительной коре) представлен преимущественно материнский локус. При этом клетки глии тех же отделов экспрессируют как отцовский, так и материнский аллель. Убиквитиновый комплекс участвует в распаде белков; его разрушение приводит к избыточному распаду белков с невозможностью их восстановления. Особенно страдают процессы трансдукции, клеточного деления, репарации ДНК, транскрипции [7]. Частота встречаемости СА в популяции, по разным данным, колеблется от 1 больного на 10–30 тыс. человек, достигая среди пациентов с умственной отсталостью 4,8 %. Мальчики и девочки заболевают СА примерно с одинаковой частотой [3].

н а б л ю д е н и я

История Заболевание описано Г. Ангельманом в 1965 г. у пациентов с умственной отсталостью и своеобразным (характерным) фенотипом под названием «синдром счастливой куклы».

Клиническая картина Клинические критерии для СА разработаны консенсусом по диагностике (C. A. Williams, H. Angelman и соавт., 1995) и представлены в виде таблицы во многих руководствах [1]. В данной статье мы остановимся на некоторых наиболее ярких симптомах заболевания. Ранний возраст. Масса тела, окружность головы при рождении обычно в норме, за исключением случаев, когда имеет место сопутствующая гипоксия. У новорожденных с СА можно отметить вялое сосание и мышечную гипотонию, следствием чего могут быть срыгивания, гастроэзофагеальный рефлюкс. У половины детей к концу первого года жизни отмечаются недостаточный прирост головы (микроцефалия) и гиперрефлексия. Может развиться косоглазие. По мере становления моторных навыков становится заметным тремор. В целом до одного года у ребенка с СА характерны задержка темпов моторного и речевого развития, мышечная гипотония [10]. В возрасте после года появляется постоянная улыбка, приступы смеха. Становится заметным лицевой дисморфизм: широкий рот, выступающая нижняя челюсть, большие межзубные промежутки, брахии микроцефалия, гипопигментация [2]. Дошкольный и школьный возраст. Ребенок с СА отличается своеобразной «жесткой» походкой с поднятыми на уровень груди и согнутыми в локтевых суставах руками. Расторможен, смешлив, язык высунут, усилено слюнотечение. Речь отсутствует. Десять процентов детей с СА не ходят и обычно наблюдаются с диагнозом «детский церебральный паралич». Нарушения сна (диссомния) встречаются очень часто. Типичны трудности засыпания и частые пробуждения. Характерно гиперактивное поведение, которое более корректно называть гипердинамическим синдромом, чтобы не путать с синдромом гиперактивности и дефицитом внимания. Ребенок с СА непрерывно чем-то занят: перемещается от объекта к объекту, хватая, облизывая и отбрасывая игрушки или другие предметы [4]. Речевое развитие грубо нарушено. Редко развита фраза из двух слов. Объем понимаемой речи обычно больше, чем активный словарь. Большинство детей старшего возраста и взрослых общаются невербальными средствами. Нарушение речи у детей с СА может являться следствием трех основных причин:

К л и н и ч е с к и е

Синдром Ангельмана (СА) – хромосомный синдром, проявляющийся умственной отсталостью, двигательными расстройствами, атаксией, эпилепсией, грубым нарушением речевого развития, а также особым (счастливым) поведением пациентов в сочетании со вспышками смеха [1].

RGDN_01_2015 Block.indd 65

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

н а б л ю д е н и я

1) системное недоразвитие речи в связи с когнитивным дефицитом; 2) нарушение коммуникативной функции речи в связи с аутизмом; 3) дизартрические нарушения в связи с особенностями строения и иннервации речедвигательной мускулатуры [2]. Пубертат у больных СА не отличается от нормативов, фертильность сохранена. Основные проблемы: сколиоз и гастроэзофагеальный рефлюкс. Взрослые больные СА не способны к самообслуживанию, нуждаются в постоянном присмотре. Продолжительность жизни – как в общей популяции. Эпилепсия отмечается у подавляющего большинства больных СА (80–90 % случаев). Эпилептические приступы дебютируют в возрасте от 3 месяцев до 20 лет, но чаще у детей раннего возраста (до 2 лет), нередко – с фебрильных приступов. В 50 % случаев эпилептические приступы продолжают носить фебрильно-провоцируемый характер. У детей старшего возраста даже при небольшом субфебрилитете характерно учащение приступов; нередко отмечается переход приступов в серийные и развитие эпилептического статуса. Атипичные абсансы и эпилептический миоклонус – основные типы эпилептических приступов при СА, которые в большинстве случаев обнаруживаются впервые при проведении видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга и значительно реже являются жалобами родителей пациентов. Атипичные абсансы проявляются снижением уровня сознания, двигательная активность приостанавливается, возникает общая заторможенность. Возможны минимальные атонические (кивки, опускание плеч, наклоны туловища) и миоклонические (подергивание конечностей и лицевой мускулатуры) феномены. Может усиливаться слюнотечение во время приступов. Сознание нередко флуктуирует. Абсансы могут возникать настолько часто, что развивается клиническая картина эпилептического статуса (пик-волновой ступор), особенно это характерно утром, после пробуждения. Бессудорожный эпилептический статус отмечается более

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

чем у половины больных СА и может длиться днями, неделями и даже месяцами [1]. Миоклонические приступы могут возникать изолированно (обычно в конечностях и лицевой мускулатуре) или как миоклонический компонент в структуре атипичных абсансов. Эпилептический миоклонус в структуре произвольных движений трудно дифференцировать от тремора. Во сне миоклонических приступов, как правило, нет. Статус миоклонических приступов может развиваться изолированно или в сочетании со статусом атипичных абсансов. Также характерны генерализованные судорожные приступы и фокальные эпилептические приступы, исходящие из коры затылочной доли. Эпилепсия у больных СА претерпевает изменения в зависимости от возраста (табл. 1). ЭЭГ-изменения при СА. Основная активность фоновой записи, как правило, замедлена. Лишь у 20 % пациентов основной ритм соответствует возрастным нормам. При СА существуют высокоспецифичные изменения на ЭЭГ, которые выявляются в 96–98 % случаев. Дельта-паттерн: пробеги генерализованной ритмичной высокоамплитудной (часто более 300 мкВ) дельта-активности, обычно с амплитудным преобладанием в лобных отделах, нередко в сочетании с эпилептиформной активностью (низкоамплитудные спайки). Тета-паттерн: высокоамплитудная активность тета-диапазона (200 мкВ и более) частотой 4–6 Гц, локализованная в задних отделах или диффузно, занимающая большую часть записи. Изменения в задних отделах: ритмичная высокоамплитудная эпилептиформная активность частотой 3–4 Гц в виде спайков, комплексов острая–медленная волна, локализованная преимущественно в затылочных областях. Эти изменения провоцируются закрыванием глаз и могут быть асимметричными. По данным K.D. Valente et al. (2003), сочетание клинической картины с характерными изменения-

Таблица 1. Эволюция эпилепсии у больных СА в зависимости от возраста

К л и н и ч е с к и е

Возрастной интервал

Преобладающий тип приступов

До 1 года

Фебрильно-провоцируемые генерализованные судорожные приступы

2–7 лет

Миоклонические приступы; атипичные абсансы

5–6 лет

Пик миоклонических приступов и атипичных абсансов; бессудорожный эпилептический статус

7–14 лет

Фокальные затылочные приступы

14–20 лет и старше

Постепенное урежение и исчезновение приступов

RGDN_01_2015 Block.indd 66

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

ми на ЭЭГ позволяет в 73 % случаев точно установить диагноз СА до проведения генетического анализа [11]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выявляет умеренную атрофию и демиелинизацию, структурные изменения не характерны [5]. Диагностика Поскольку полная клиническая картина развивается к 1–2 годам, СА обычно диагностируют в 3 года или позднее. Диагноз верифицируется исключительно при молекулярно-генетическом и / или цитогенетическом анализе. Следует исключать СА у детей с детским церебральным параличом, ранним аутизмом и другими видами задержки развития. Риск рождения второго ребенка с СА составляет от 1 (при мутации de novo) до 50 % (при мутации гена UBE3A) [9]. У некоторых пациентов с фенотипом СА выявляют мутации в генах MECP2 (синдром Ретта), CDKL5 (Х-сцепленная ранняя эпилептическая энцефалопатия) и Х-сцепленную умственную отсталость [7]. Дополнительные исследования Для определения степени тяжести заболевания при СА рекомендуют периодические обследования, которые направлены на оптимизацию среды и профилактику осложнений (табл. 2). Стратегия диагностики Анализ ДНК эффективен в 80 % случаев. В остальных случаях при типичной клинической картине показано исследование гена UBE3A [6].

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Терапевтические подходы Метаболическая терапия назначается, но выраженного эффекта не отмечено. По данным S. U. Peters (2010), применение бетаина и фолиевой кислоты в течение 1 года показало отсутствие статистически достоверной разницы между детьми, которые принимали данные препараты, и не получающими лечение [8]. Также широко обсуждается эффективность безглютеновой и безказеиновой диеты, однако достоверных данных о ее эффективности у детей с СА не получено. Лечение эпилепсии – одна из важнейших задач терапии СА. Эпилептические приступы при СА резистентны к антиэпилептическим препаратам в детском возрасте, но резистентность уменьшается по мере взросления пациентов. Наиболее эффективны вальпроаты и бензодиазепины, а также их комбинация. В отношении атипичных абсансов, миоклонических приступов и бессудорожного эпилептического статуса показан хороший эффект этосуксимида. В большинстве случаев назначение этосуксимида не только купирует абсансные приступы, но и снижает диффузные разряды на ЭЭГ. Также эффективна комбинация вальпроатов (30–50 мг / кг / сут) и этосуксимида (20–30 мг / кг / сут), монотерапия топираматом (2–5 мг/кг/сут). Фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин и вигабатрин в монотерапии могут приводить к аггравации эпилептических приступов при СА [1]. Коррекция нарушений поведения при СА включает психофармакотерапию и коррекционные занятия с дефектологом. Представляем нетипичный случай СА, клиническая картина которого развернулась после острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) с дебютом в виде острой атаксии. Из-за нехарактерного дебютного проявления у ребенка проводился дифференци-

Таблица 2. Дополнительные методы исследования, необходимые для больных СА

н а б л ю д е н и я

Периодичность

МРТ головного мозга

Однократно

ЭЭГ, видео-ЭЭГ-мониторинг

По показаниям при эпилепсии, не реже 1 раза в год

Наблюдение ортопеда

По показаниям для профилактики плоскостопия, сколиоза, дисплазии тазобедренных суставов. Не реже 1 раза в год

Наблюдение окулиста

Косоглазие, острота зрения. Не реже 1 раза в год

Наблюдение гастроэнтеролога

Лечение гастроэзофагеального рефлюкса, диета. По показаниям, не реже 1 раза в год

Наблюдение психиатра

Коррекция нарушений сна, гипердинамического синдрома, агрессии / аутоагрессии. Не реже 1 раза в год

Оценка актуального развития на психолого-медикопедагогической комиссии

Развитие невербальной речи и возможность обучения с применением соответствующих учебных и учебно-методических стратегий. Один раз в год

Занятия с логопедом, методы физической реабилитации

Систематически

К л и н и ч е с к и е

Метод / обследование

RGDN_01_2015 Block.indd 67

06.04.2015 13:44:42

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

альный диагноз между эпилепсией (бессудорожный эпилептический статус) и острым нарушением мозгового кровообращения, и оба состояния были экстренно исключены в остром периоде. Пациентка Л. А., 2 года 3 месяца. Жалобы при обращении: внезапно возникшие эпизоды атаксии, развившиеся через несколько дней после ОРВИ с лихорадкой. Из анамнеза: девочка родилась от второй беременности (у матери – поведенческие нарушения, эпилепсия с 16 лет, беременность на фоне приема карбамазепина, фенобарбитала), первых срочных родов на 38–39-й неделе. По показаниям со стороны матери проведено плановое кесарево сечение. При рождении вес ребенка 3040 г, рост 54 см. С рождения девочку воспитывает бабушка, так как состояние матери продолжает прогрессивно ухудшаться, в связи с чем она состоит на учете в психоневрологическом диспансере по месту жительства. При осмотре невролога у ребенка до 1 года отмечались: синдром мышечной дистонии (диффузная мышечная гипотония); в 8 месяцев диагностирована задержка психомоторного развития, синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани. При нейросонографии патологии не выявлено. Самостоятельно села после курса массажа в 9 месяцев. В положении сидя стала заметна туловищная атаксия (ребенок плохо удерживал равновесие), а также двигательные стереотипии (отводила руки назад и сгибала их в локтевых суставах). Назначены нейротрофическая терапия, повторный курс массажа и лечебной физкультуры с положительной динамикой в развитии. К 1 году девочка начала ходить. В возрасте от 1 до 2 лет у ребенка сохранялись стереотипные движения в верхних конечностях (сгибание рук в локтевых суставах, отведение их в сторону и потряхивание кистями), немотивированный смех. В 2 года 2 месяца заболела ОРВИ с фебрильной температурой в течение недели, получала антибактериальную терапию. Через неделю после нормализации температуры появились эпизоды острой атаксии. В момент обычной активности внезапно появлялось пошатывание туловища, атаксия при ходьбе (в такие моменты девочка начинала ходить на широко расставленных ногах с отведенными в стороны руками). Длительность подобных эпизодов 3–7 с, повторялись ежедневно. Также девочка начала падать вперед и назад на ровном месте, как будто споткнулась. Одновременно бабушка отметила, что ребенок стал меньше интересоваться окружающим миром, «находится как в спячке», стал менее активно говорить («почти замолчала»); периодически закатывает глаза наверх, не более 1 с. С данными жалобами девочка обследована эпилептологом. Неврологический статус: грубая задержка психоречевого развития. Походка марионетки. Выполняет простые инструкции, экспрессивная речь отсутствует. Настроение повышено, постоянная улыбка на лице, пе-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

риодически смеется. Частые стереотипии в руках. Лицевой дисморфизм, прогнатия. На лице улыбка. Черепные нервы без особенностей. В двигательной сфере: сухожильные рефлексы симметричные, средней выраженности. Мышечный тонус с тенденцией к гипотонии. На приеме у врача развился эпизод острой атаксии длительностью до 5 с. В момент эпизода девочка покачнулась, присела на корточки. Сознание не теряла. Улыбка на лице сохранилась; контакт не теряла. Данные обследований. Лабораторные анализы крови и мочи в норме. Ультразвуковое исследование внутренних органов: деформация желчного пузыря, реактивные изменения поджелудочной железы. МРТ головного мозга: без клинически значимых нарушений церебральной структуры. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: непрямолинейность хода внутренней сонной артерии (изгибы над устьями с перепадами кровотока в их зоне) и позвоночных артерий в экстра- и интравертебральном отделах. Повышение линейных скоростей. Дневной видео-ЭЭГ-мониторинг: задержка коркового электрогенеза, альфа-ритм не регистрируется. Высокоамплитудная дельта- и тета-активность с акцентом по затылочным и лобным отведениям (OIRDA, FIRDA), периодически с генерализацией. Данная активность регистрируется как с открытыми, так и с закрытыми глазами. По лобно-центральным отведениям регистрируется бета-активность частотой до 30–35 Гц, амплитудой выше 25 мкВ. При ритмической фотостимуляции реакции усвоения ритма не отмечалось. Типичная эпилептиформная активность не выявлена (рис. 1–4). Микроматричный анализ. Направительный диагноз: пароксизмальные нарушения статики неясного генеза. Пароксизмальные кинезиогенные дистонии с атаксией и СА под вопросом.

Рис. 1. ЭЭГ бодрствования. Дельта-паттерн. При открытых глазах регистрируется грубое замедление основной активности мозга. В лобных отделах пробеги ритмичной дельта-активности – FIRDA. Амплитуда более 200–250 мкВ

RGDN_01_2015 Block.indd 68

06.04.2015 13:44:42

Рис. 4. ЭЭГ сна. Диффузная мономорфная дельта-активность высокой амплитуды, более 400 мкВ. Физиологические паттерны сна не прослеживаются. Стадии сна не дифференцируются

Анализ аллельного метилирования промоторной области гена SNRPN методом метилспецифической полимеразной цепной реакции: не выявлено аномального метилирования промоторной области гена SNRPN (хромосома 15q11.2). Молекулярный кариотип: arr15q11.2q12(25,375,030 – 25,747,007) × hmz. При стандартном разрешении (для делеций и дупликаций – 50 маркеров на 400 kb) патогенных вариаций числа копий ДНК (CNV) не обнаружено. При высоком разрешении (для делеций – 20 маркеров на 1 kb, для дупликаций – 50 маркеров на 10 kb) патогенных вариаций числа копий ДНК (CNV) не обнаружено. Участки потери гетерозиготности, содержащие гены, связанные с феноменом импринтинга: имеется участок потери гетерозиготности на длинном (q) плече хромосомы 15 с позиции 25 375 030 до позиции 25 747 007, захватывающий регионы 15q11.2–12. Размер: 371 977 полинуклеотидов. Гены, расположенные в области участка потери гетерозиготности, связанные с феноменом импринтинга: UBE3A. Отцовская однородительская дисомия или мутации в данном гене ассоциированы с СА. Заключение Дифференциальный диагноз на основании клинических проявлений проводился между следующими состояниями: 1) синдром опсоклонуса-миоклонуса; 2) нарушения мозгового кровообращения; 3) эпилепсия с абсансами и атоническими приступами; 4) пароксизмальные дискинезии и атаксии; 5) дебют нейродегенеративного заболевания; 6) ранний детский аутизм. Результаты лабораторных исследований позволили быстро исключить опсоклонус-миоклонус; МРТ и исследования сосудов исключили цереброваскулярную патологию. Выявленные при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга изменения в совокупности с анамнестическими данными (возникновение клинических симптомов после лихорадки) позволили сузить диагностический поиск; заподозрен СА. Учитывая сочетание атаксии с двигательными расстройствами, было решено провести не молекулярно-генетический, а микроматричный анализ, чтобы исключить каналопатии и другие возможные наследственные причины. Методика полимеразной цепной реакции не выявила изменений, характерных для СА. Однако при микроматричном анализе обнаружено, что молекулярный кариотип имеет участки с потерей гетерозиготности локусов, содержащих гены, связанные с феноменом импринтинга (UBE3A). Таким образом, СА подтвержден.

н а б л ю д е н и я

Рис. 3. ЭЭГ сна. Дельта-тета-паттерн. Сон не структурирован. Физиологические паттерны сна не прослеживаются. Доминирование тета- и дельта-активности. Регистрируются пробеги высокоамплитудной дельта-активности по затылочным отведениям

К л и н и ч е с к и е

Рис. 2. ЭЭГ бодрствования. По затылочным отведениям регистрируется ритмичная высокоамплитудная дельта-активность – OIRDA. Амплитуда более 300 мкВ

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 69

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Л И Т Е Р А Т У Р А 3. Ньокиктьен Ч. Детская поведенческая неврология. В 2 т. Том 2. Пер. с англ. Под ред. Н.Н. Заваденко. М.: Теревинф, 2010. С. 214–5. [Nyokikten Ch. Children behavioral neurology. In 2 v. V. 2. Translated from English. Ed. by N.N. Zavadenko. Мoscow: Теrevinf, 2010. Pp. 214–5. (In Russ.)]. 4. Скворцов И.А., Башина В.М. Нарушения развития коммуникативных функций у детей при заболеваниях аутистического спектра. Тула: Имидж Принт, 2013. С. 174– 7. [Skvortsov I.А., Bashina V.М. Diseases of development of communicative functions at children with autistic spectrum diseases. Тula: Image Print, 2013. Pp. 174–7. (In Russ.)]. 5. Castro-Gago M., Gomez-Lado C., EirisPunas J., Rodrigez-Mugico V.M. Abnormal myelination in Angelman syndrome. Eur J Paediatr Neurol 2010;14(3):292.

6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/. 7. http://www.omim.org/entry/105830. 8. Peters S.U., Bird L.M., Kimonis V. et al. Double-blind therapeutic trial in Angelman Syndrome using betaine and folic. Am J Med Genet A 2010;152A(8):1994–2001. 9. Van Buggenhout G., Fryns J.P. Angelman syndrome (AS, MIM 105830). Eur J Hum Genet 2009;17(11):1367–73. 10. Williams C.A., Beaudet A.L., ClaytonSmith J. et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet A 2006;140(5): 413–8. 11. Valente K.D., Andrade J.Q., Grossmann R.M. et al. Angelman syndrome: difficulties in EEG pattern recognition and possible misinterpretations. Epilepsia 2003;44(8): 1051–63.

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

1. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Кузина Н.Ю. и др. Синдром Ангельмана. Клинический случай. Русский журнал детской неврологии 2009;4(1):52–62. [Мironov М.B., Mukhin K.Yu., Kuzina N.Yu. et al. Angelman syndrome. Clinical case. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2009;4(1):52–62. (In Russ.)]. 2. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Синдром Ангельмана. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 520–34. [Mukhin K.Yu., Мironov М.B. Angelman syndrome. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin А.А. Epileptic encephalophaties and alike syndromes and children. Мoscow: ArtServis Ltd, 2011. Pp. 520–34. (In Russ.)].

RGDN_01_2015 Block.indd 70

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом (синдром Панайотопулоса). Описание клинического случая Ю. В. Матюк, А. С. Котов, М. Н. Борисова, М. В. Пантелеева, А. В. Шаталин ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского»; Россия, 129110, Москва, ул. Щепкина, 61 / 2 Контакты: Алексей Сергеевич Котов alex-013@yandex.ru Доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом, или синдром Панайотопулоса, – фокальный эпилептический синдром, развивающийся у детей раннего возраста и отличающийся доброкачественным течением. Заболевание описал в 1989 г. С. Panayiotopoulos на основании результатов собственных наблюдений и назвал данный синдром «доброкачественная ночная затылочная эпилепсия детского возраста». В 1996 г. N. Fejerman et al. предложили новое название синдрома – доброкачественная детская затылочная эпилепсия с ранним дебютом (тип Панайотопулоса) в противоположность детской затылочной эпилепсии с дебютом в более старшем возрасте (тип Гасто). Синдром Панайотопулоса встречается только у детей. Развивается у здоровых детей, не имеющих неврологических нарушений, пик заболеваемости приходится на возраст 4–5 лет. Заболеваемость мальчиков и девочек практически одинакова. В большинстве случаев приступы возникают во время сна, 2/3 пациентов отмечают приступы только во сне. Приступы, как правило, длятся более 5 мин, в 40 % случаев их продолжительность превышает 30 мин, что соответствует (в зависимости от уровня сознания) критериям фокального или генерализованного эпилептического статуса. К типичным клиническим симптомам при синдроме Панайотопулоса относятся иктальная рвота и различные вегетативные нарушения. Так, иктальная рвота, в целом нетипичная для эпилепсии, при синдроме Панайотопулоса встречается приблизительно в 80 % случаев. Авторы описывают собственное наблюдение синдрома Панайотопулоса у девочки 5 лет. Ключевые слова: эпилепсия у детей, идиопатическая фокальная эпилепсия, затылочная эпилепсия, тип Гасто, тип Панайотопулоса, этиология, характеристика приступов, диагноз, электроэнцефалографическая картина

DOI: 10.17650/2073-8803-2015-1-71-77 EARLY ONSET BENIGN CHILDHOOD OCCIPITAL EPILEPSY (PANAYIOTOPOULOS SYNDROME). A CASE REPORT Yu. V. Маtyuk, А. S. Kotov, М. N. Borisova, М. V. Panteleeva, А. V. Shatalin M. F. Vladimirsky Moscow Regional Scientific and Research Institute; 61 / 2 Shchepkina St., Моscow, 129110, Russia

н а б л ю д е н и я

The childhood epilepsy with occipital paroxysms and early onset or Panayiotopoulos syndrome is a benign focal epileptic syndrome, a benign disease, developing at infants. The disease has been described in 1989 by S. Panayiotopoulos on the basis of results of own observations, who has called this syndrome “benign night childhood occipital lobe epilepsy”. In 1996 N. Fejerman et al. offered the new name of the syndrome – benign childhood occipital lobe epilepsy, with earlier onset (Panayiotopoulos type), versus the childhood occipital lobe epilepsy, starting later in childhood (Gastaut type). The Panayiotopoulos syndrome occurs only at children, develops at healthy children without neurological disorders, the pick of disease falls on 4–5 years. The morbidity of boys and girls is almost the same. In most cases of the syndrome seizures take place during the sleep, 2 / 3 of patients report seizures only during sleep. As a rule, seizures last for more than 5 min, in 40 % of cases it last for more than 30 min, what corresponds (according to the consciousness level) to focal or generalized epileptic status criteria. To typical clinical syndromes at Panayiotopoulos syndrome are referred the ictal vomiting, as well as different vegetative symptoms. So, the ictal vomiting, which, generally, is not typical for epilepsy, takes place in about 80 % of cases at Panaytopululos syndrome. Authors describe their own observation of the Panayiotopoulos syndrome at 5 years old girl.

Введение В 1989 г. С. Panayiotopoulos в двух статьях, которые базировались на результатах длительного катамнеза его собственных пациентов, описал совокупность

К л и н и ч е с к и е

Кey words: childhood epilepsy, idiopathic focal epilepsy, occipital epilepsy, Gastaut type, Panayiotopoulos type, etiology, seizures’ characteristics, diagnosis, electroencephalographic data

симптомов, которую назвал «доброкачественная ночная затылочная эпилепсия детского возраста» [27, 28]. Годом ранее он же отмечал, что рвота может являться симптомом эпилептических приступов у детей [26]. 71

RGDN_01_2015 Block.indd 71

06.04.2015 13:44:42

Другим специфичным клиническим признаком, описанным при идиопатической затылочной эпилепсии детского возраста, был инсультоподобный эпилептический статус парциальных приступов с вегетативными симптомами [18, 35, 40]. Чтобы подчеркнуть вариабельность проявлений доброкачественных фокальных эпилептических синдромов в детстве, С. Panayiotopoulos и его коллеги использовали термин «доброкачественный синдром детского возраста, предрасполагающий к приступам» [29, 30]. Затем в 1996 г. N. Fejerman et al. предложили новое название данного синдрома – доброкачественная детская затылочная эпилепсия с ранним дебютом (тип Панайотопулоса) в противоположность детской затылочной эпилепсии с дебютом в более старшем возрасте (тип Гасто) [4, 5, 11–14]. В 2001 г. Международная противоэпилептическая лига (International League Against Epilepsy – ILAE) опубликовала схему диагностики пациентов с эпилепсией, в которой была адаптирована терминология, предложенная N. Fejerman, чтобы подчеркнуть различия между типами Гасто и Панайотопулоса, намеренно сохраняя термин «доброкачественная» только для формы с ранним дебютом [10–12]. После этого несколько авторов предпочли эпонимичное название «синдром Панайотопулоса» для описания пациентов с наличием или отсутствием затылочных спайков или приступами затылочного происхождения [2, 5, 7, 8]. В последние годы уделяется повышенное внимание вегетативным приступам и вегетативному эпилептическому статусу при данном синдроме. Ввиду отсутствия достоверных источников о затылочном происхождении приступов, так как электроэнцефалографические (ЭЭГ) изменения в затылочных отведениях выявляются не в каждом случае, можно согласиться, что название «синдром Панайотопулоса» является наиболее подходящим.

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Определение Типы приступов, возраст дебюта, нормальный неврологический статус больных, спонтанные ремиссии позволяют определять синдром Панайотопулоса как доброкачественный, возраст-зависимый, фокальный эпилептический синдром, дебютирующий в начале и середине детского возраста. Исследование нескольких крупных когорт пациентов демонстрирует значительную частоту синдрома Панайотопулоса, который встречается лишь в 3 раза реже, чем самая частая форма идиопатической фокальной эпилепсии у детей – эпилепсия с центротемпоральными спайками. Синдром Панайотопулоса встречается только у детей, пик заболеваемости приходится на возраст 4–5 лет. Эпидемиология Учитывая, что официальное признание идиопатической затылочной эпилепсии раннего детского воз-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

раста состоялось только в 2001 г., затруднительно найти эпидемиологические исследования детского населения, в которых среди диагнозов отмечается синдром Панайотопулоса. В 3 крупных исследованиях, проведенных с использованием классификации 1989 г., нет данных по синдрому Панайотопулоса [19, 37, 38]. Таким образом, для оценки частоты встречаемости синдрома необходимо пользоваться результатами повседневного опыта практикующих эпилептологов, работающих с детьми. Так, по данным самого С. Panayiotopoulos, основанных на 3-летнем проспективном наблюдении за 228 пациентами в возрасте от 1 до 14 лет, типичный синдром Панайотопулоса был выявлен в 6,1 % случаев [32]. Этиология и патогенез Как и любой идиопатический эпилептический синдром, синдром Панайотопулоса по определению не связан с отдаленным или остро возникшим поражением мозга (симптоматической эпилепсией). Вероятнее всего, это генетически детерминированная эпилепсия, хотя в настоящее время не найдены определенные ген и локус заболевания. В одном исследовании сообщалось о наличии связи с хромосомой 15 при идиопатической детской эпилепсии с центротемпоральными спайками [22], хотя в другом исследовании этот локус найден не был [36]. О наличии 1 сиблинга с синдромом Панайотопулоса сообщалось в исследовании одной группы [15], и 2 пары больных сиблингов были отмечены в каждом из двух других исследований [5, 21]. В 1987 г. было опубликовано сообщение о наличии у 3 сиблингов затылочной эпилепсии типа Гасто, хотя описанные симптомы (в том числе дебют в возрасте 4–5 лет) полностью соответствовали синдрому Панайотопулоса [20]. Отмечается высокая распространенность фебрильных судорог у детей с синдромом Панайотопулоса, составляющая от 16 до 45 % всех случаев [5, 7, 8, 15]. Семейная отягощенность при данной эпилепсии отмечается в 30,3 % случаев [5]. Выявление нескольких детей с синдромом Панайотопулоса, у которых одновременно или в более позднем возрасте развивались роландические приступы и / или регистрировались центротемпоральные спайки, говорит в пользу генетической связи этих двух синдромов, возможно проявляющихся как обратимое функциональное нарушение процесса созревания коры головного мозга [3, 5, 7, 8, 30, 32]. Основные механизмы и патофизиология синдрома Панайотопулоса неизвестны. Клинические результаты указывают на наличие повышенной диффузной возбудимости коры головного мозга, связанной с процессом ее созревания [8, 32]. Несмотря на то, что в большинстве случаев регистрируются затылочные спайки, у значительного числа пациен-

RGDN_01_2015 Block.indd 72

06.04.2015 13:44:42

Однако нормальное состояние ребенка после приступа доказывает обратное. Унилатеральная девиация глаз – такой же распространенный симптом, как рвота, он встречается приблизительно у 80 % пациентов [5, 15, 24, 26, 27]. Девиация глаз может быть кратковременной или длительной, она часто сопровождается девиацией головы и нарушением сознания. Сознание в начале приступа обычно сохранено, при дальнейшем развитии приступа оно нарушается в 80–90 % случаев. Полная потеря сознания характерна для судорожных приступов, которые развиваются во время сна и переходят в эпилептический статус. Во время дневных приступов сознание нарушается обычно после развития вегетативных симптомов и изменения поведения. Понимание происходящего может быть сохранено во время приступа в 10–20 % случаев. Для синдрома Панайотопулоса характерны гемилатеральные клонические или тонико-клонические судороги. Гемилатеральные клонические судороги лица и конечностей были описаны в начале приступа или после рвоты и девиации глаз в 25–30 % случаев [5, 32, 33]. Вторично-генерализованные тонико-клонические приступы при синдроме Панайотопулоса возникают редко [5]. Эпилептический статус (обычно не сопровождающийся судорогами) длится более 30 мин и развивается приблизительно в 30 % случаев [5, 15, 24, 27, 41]. Эта форма эпилептического статуса, подобная энцефалопатии, может прогрессировать до гемиклонических судорог. Значительно реже отмечаются зрительные симптомы, типичные для затылочной эпилепсии типа Гасто, однако среди пациентов с синдромом Панайотопулоса элементарные зрительные галлюцинации, иллюзии и слепота были зарегистрированы лишь у 10 % детей из тех, что могли описать свои приступы. Также редко отмечаются мигренеподобные головные боли, недержание мочи и кала.

н а б л ю д е н и я

Клиническая картина Синдром Панайотопулоса развивается у здоровых детей, не имеющих неврологических нарушений. Описан дебют в возрасте от 1 до 14 лет, у большинства пациентов первый приступ отмечается в возрасте 4–5 лет, при этом 3 / 4 пациентов отмечают развитие первого приступа в возрасте 3–6 лет. Заболеваемость мальчиков и девочек практически одинакова. Приводим клиническое наблюдение пациентки с синдромом Панайотопулоса. Пациентка Б., 2009 г. р. (возраст на момент осмотра 5 лет). Анамнез жизни: ребенок от второй беременности, протекавшей без особенностей, вторых срочных самопроизвольных родов, масса при рождении 3400 г. Раннее развитие: самостоятельно сидит с 5 месяцев, ходит с 1 года 1 месяца. Перенесенные заболевания: острая респираторная вирусная инфекция, стоматит. Аллергоанамнез не отягощен. Наследственность по эпилепсии не отягощена. Профилактические прививки по календарю. В январе 2014 г. во время дневного сна в детском саду у ребенка возникла рвота, отмечалась бледность кожных покровов, затем развились клонические судороги в левой половине тела с потерей сознания, прикусом языка, без уринации, длительностью 30–40 мин (со слов персонала детского сада), которые были купированы введением диазепама. В большинстве случаев приступы возникают во время сна, 2/3 пациентов отмечают приступы только во сне. Приступы, как правило, длятся более 5 мин, в 40 % случаев их продолжительность превышает 30 мин, что соответствует (в зависимости от уровня сознания) критериям фокального или генерализованного эпилептического статуса. К типичным клиническим симптомам при синдроме Панайотопулоса относятся иктальная рвота и различные вегетативные нарушения. Так, иктальная рвота, в целом нетипичная для эпилепсии, при синдроме Панайотопулоса встречается приблизительно в 80 % случаев [5, 7, 15, 21]. При ночных приступах рвота обычно является первым и очевидным признаком [7]. Среди вегетативных проявлений наиболее часто отмечается бледность, которая возникает в начале приступа вместе с рвотой. При развитии приступа во время бодрствования его начало может быть незаметным, постепенно возникает побледнение, слабость, тошнота, возбуждение. На данном этапе при отсутствии двигательных симптомов заподозрить эпилептическую природу происходящего затруднительно, нередко данные признаки рассматриваются как симптомы того или иного заболевания головного мозга.

Диагностика Как и при других идиопатических детских эпилептических синдромах, неврологический статус, нейрофизиологические показатели и данные нейровизуализации детей с синдромом Панайотопулоса обычно находятся в пределах нормы. В нашем примере при осмотре пациентки рост и развитие – в пределах возрастной нормы. Неврологический статус без особенностей. Данные лабораторных анализов (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) в пределах возрастной нормы. На ЭЭГ признаков эпилептиформной активности не выявлено. На рентгеновской компьютерной томографии (КТ) головного мозга – асимметричное расширение наружного субарахноидального пространства вдоль базальных от-

К л и н и ч е с к и е

тов отмечаются спайки в других областях (возможно в двух и более), наблюдающиеся в разные периоды времени или одновременно [3, 7].

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 73

06.04.2015 13:44:42

Рис. 1. КТ головного мозга пациентки Б.

метрией вольтажа, реже односторонние. В активном состоянии на ЭЭГ часто регистрируются затылочные пароксизмы высокой амплитуды с пиками и комплексами медленных волн, которые появляются после закрытия глаз. Эти пароксизмы устраняются или заметно уменьшаются, когда глаза открыты [25, 32, 33]. Это явление считается патогномоничным для синдрома Гасто, однако имеются сообщения о возникновении данного феномена у пациентов с синдромом Панайотопулоса и с другими формами эпилепсии [6, 23]. При длительном видео-ЭЭГ-мониторировании пациентки Б., проводившемся в течение 4 ч, наблюдались периодическое замедление, спайки, полиспайки и спайкволновые комплексы с акцентом в задних отделах правой гемисферы. Следует подчеркнуть, что ребенок во время пароксизма рисовал, т. е. активность выявлялась даже при фиксации взора, что совершенно нетипично для затылочной эпилепсии типа Гасто. Во время проведения ЭЭГ-мониторинга каких-либо иктальных феноменов зафиксировано не было (рис. 2). Затылочные спайки и пароксизмы спайк-волн – главная особенность ЭЭГ, отсутствие которой исключает синдром Панайотопулоса [39]. С другой стороны, у ряда пациентов с данным синдромом выявляются экстраокципитальные спайки (лобно-височные, лобные, теменные). Нормальная ЭЭГ во время сна исключает диагноз синдрома Панайотопулоса [16]. Дифференциальный диагноз Несмотря на характерные особенности ЭЭГ, синдром Панайотопулоса как отдельная нозологическая форма не был признан в течение ряда лет по многим причинам. Иктальную рвоту редко рассматривали как проявление эпилептического приступа. В случаях, когда рвота сопровождалась нарушением сознания и развитием судорог, преобладали диагнозы энцефали-

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

делов левой височной области с признаками атрофии височной доли (рис. 1). Наиболее информативным исследованием является ЭЭГ. Иктальные изменения при синдроме Панайотопулоса характеризуются ритмичными мономорфными замедлениями тета- и дельта-активности, которые заметно отличаются от эпизодической быстрой активности «зрительных» приступов при типе Гасто и начинаются с задних [1, 9, 24, 40] или фронтальных областей [8, 24]. Поскольку большинство пациентов с синдромом Панайотопулоса – дети в возрасте от 3 до 6 лет, во многих случаях ЭЭГ-исследование включало сон, что и позволило выявить характерные изменения во время сна. Сон активирует появление затылочных спайков [5]. Затылочные спайки двусторонние и синхронные, часто с асим-

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 2. Фрагменты ЭЭГ пациентки Б.

RGDN_01_2015 Block.indd 74

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

та, острого нарушения мозгового кровообращения. Гемиклонические судороги рассматривались как проявление локального инсульта. После полного восстановления ребенка вероятными диагнозами были атипичная мигрень, гастроэнтерит и ряд других. Наличие длительных приступов у ранее здоровых детей может расцениваться как проявление энцефалита, интоксикации, острого рассеянного энцефаломиелита, митохондриальной энцефалопатии (например в рамках синдрома MELAS), острых цереброваскулярных заболеваний. Полное восстановление состояния ребенка в течение примерно 1 ч ставит под сомнение вышеперечисленные диагнозы. Базилярная и другие редкие формы атипичной мигрени являются основными заболеваниями, с которыми необходимо дифференцировать синдром Панайотопулоса в случаях с длительной или повторной рвотой и другими вегетативными сим-

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

птомами. Для обоих заболеваний характерно острое начало и полное восстановление после приступа. Нарушение сознания не исключает диагноз мигрени [31]. Однако начало мигрени, проявляющееся рвотой во время сна у детей раннего возраста, является чрезвычайно редким. Обморокоподобные приступы, начинающиеся с бледности, апатии и вялости, могут рассматриваться как синкопальные состояния, при которых необходимо обследование сердечно-сосудистой системы и наблюдение кардиолога. Конечно, обмороки у детей не выявляются во время сна, но у активного ребенка тошнота, рвота, бледность и чувство слабости могут быть первыми симптомами синкопальных состояний. В таблице рассматривается дифференциальный диагноз синдромов Панайотопулоса и Гасто. Идиопатическая фотосенситивная затылочная эпилепсия развивается у детей с пиком в 11 лет,

Дифференциально-диагностические признаки синдромов Панайотопулоса и Гасто Синдром Панайотопулоса

Характеристика

Синдром Гасто

Частота среди идиопатических детских фокальных эпилепсий, %

Возраст начала, годы

1–14 (преимущественно 4–5)

3–16 (преимущественно 8–9)

Продолжительность судорог < 2 мин

Нехарактерный признак

Характерный признак

> 5 мин

Характерный признак

В редких случаях

Высокая частота приступов

В редких случаях

Характерный признак

Приступы во время сна

> 2 / 3 случаев

< 1 / 3 случаев

Характерный признак

Нехарактерный признак

Девиация глаз

Характерный признак

В редких случаях

Нарушение сознания

Характерный признак

В редких случаях

Зрительные галлюцинации

В редких случаях

Характерный признак

Потеря зрения

Нехарактерный признак

Характерный признак

Вегетативные нарушения

Характерный признак

Нехарактерный признак

Постиктальная головная боль

В редких случаях

Характерный признак

Приступы с развитием статуса

Характерный признак

Нехарактерный признак

Интериктальная ЭЭГ

Затылочные спайки, реже спайки в других областях

Затылочные разряды спайк-волн, исчезающие при открывании глаз

К л и н и ч е с к и е

Иктальная рвота

н а б л ю д е н и я

Особенности приступов

Прогноз Ремиссия в течение от 1 до 3 лет после развития первого приступа

Характерный признак

В редких случаях

Общий прогноз

Благоприятный

Сомнительный

RGDN_01_2015 Block.indd 75

06.04.2015 13:44:42

ТОМ Х

симптомам приступа при данной форме эпилепсии предшествует воздействие фотостимуляции в виде мигающих огней, телевизора, компьютерных игр [17]. Симптоматическая затылочная эпилепсия по клиническим проявлениям схожа с идиопатическими затылочными эпилепсиями. На ЭЭГ могут отмечаться затылочные спайки и волны, исчезающие после открывания глаз, что характерно для детской затылочной эпилепсии типа Гасто и может отмечаться при синдроме Панайотопулоса [6, 23]. Не исключается возможность существования связи между идиопатической детской эпилепсией с центротемпоральными спайками и другими идиопатическими синдромами. Отмечаются единичные случаи зарегистрированных ЭЭГ-признаков идиопатической детской эпилепсии с центротемпоральными спайками у пациентов с идиопатической затылочной эпилепсией. В 1998 г. у 10 пациентов с фокальной затылочной эпилепсией отмечались роландические и затылочные спайки. У 5 из них через 2 года после развития синдрома Панайотопулоса отмечались гемифациальные моторные приступы с дизартрией, типичные для идиопатической детской эпилепсии с центротемпоральными спайками [3]. Об аналогичных случаях сообщалось и в других исследованиях [7].

н а б л ю д е н и я

Лечение В настоящее время не существует общепринятого мнения о стратегии лечения синдрома Панайотопулоса. Поскольку около 1/3 всех пациентов имеют единственный эпилептический приступ, многие специалисты не рекомендуют проводить противоэпилептическую терапию [8, 34]. Некоторые авторы считают необходимым лечение пациентов с первыми приступами, если они длительны. Препаратами выбора являются вальпроаты и карбамазепин. Учитывая характер первого приступа пациентки Б., его длительность (30–40 мин), а также возможность диагностической ошибки, было принято решение о назначении вальпроата в дозе 20 мг / кг / сут.

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Прогноз Несмотря на риск развития эпилептического статуса, синдром Панайотопулоса относится к доброкачественным эпилепсиям [5, 8, 32, 34]. Треть пациентов отмечают всего 1 приступ в течение жизни, бóльшая часть пациентов имеют менее 5 приступов. Ремиссия обычно достигается в течение 1–2 лет после первого приступа, причем нет конкретных данных о влиянии антиэпилептической терапии на прогноз заболевания. Заключение Идиопатическая затылочная эпилепсия с ранним дебютом (синдром Панайотопулоса) – четко очерченный эпилептический синдром, который является вторым по частоте среди идиопатических фокальных эпилепсий детства после роландической эпилепсии. Рвота и другие вегетативные симптомы во время приступа – очень частые проявления синдрома Панайотопулоса, которые должны настораживать в отношении данного диагноза. Другие частые симптомы, сопровождающие приступы, – девиация глаз и нарушение сознания. Приблизительно 1 / 3 пациентов отмечают длительные приступы с развитием эпилептического статуса. Треть пациентов отмечают только 1 приступ на протяжении всего заболевания. При проведении ЭЭГ во сне у большинства пациентов регистрируются затылочные спайки, более чем у 1/3 пациентов отмечаются спайки в других областях. Нет четкого понимания механизмов возникновения иктальной рвоты и других вегетативных симптомов и их связи с эпилептиформной активностью, зарегистрированной на ЭЭГ. Прогноз заболевания, несмотря на длительность приступов, благоприятный. Таким образом, в нашем клиническом наблюдении, учитывая возраст ребенка, характер первого приступа, результаты обследования, правомерен диагноз «идиопатическая затылочная эпилепсия с ранним дебютом, или синдром Панайотопулоса». Для исключения возможной диагностической ошибки ребенку рекомендовано динамическое наблюдение, повторный видео-ЭЭГ-мониторинг, магнитно-резонансная томография головного мозга.

К л и н и ч е с к и е

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Beaumanoir A. Semiology of occipital seizures in infants and children. In: Occipital Seizures and Epilepsies in Children. F. Andermann, A. Beaumanoir, L. Mira et al. (eds.). London: John Libbey, 1993. Рр. 71–86. 2. Berg A.T., Panayiotopoulos C.P. Diversity in epilepsy and a newly recognized benign childhood syndrome [Editorial]. Neurology 2000;55:1073–4.

3. Caraballo R.H., Cersosimo R., Fejerman N. Idiopathic partial epilepsies with rolandic and occipital spikes appearing in the same children. J Epilepsy 1998;11:261–4. 4. Caraballo R.H., Cersosimo R.O., Medina C.S. et al. Epilepsias parciales idiopáticas con paroxismos occipitales. Rev Neurol 1997;25:1052–8. 5. Caraballo R.H., Cersosimo R., Medina C. et al. Panayiotopoulos-type benign childhood

occipital epilepsy: a prospective study. Neurology 2000;55:1096–100. 6. Cooper G.W., Lee S.I. Reactive occipital epileptiform activity: is it benign? Epilepsia 1991;32:63–8. 7. Covanis A., Lada C., Skiadas K. Children with rolandic spikes and ictus emeticus: rolandic epilepsy or Panayiotopoulos syndrome? Epileptic Disord 2003;5:139–43.

RGDN_01_2015 Block.indd 76

06.04.2015 13:44:42

from migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:536–40. 32. Panayiotopoulos C.P. Panayiotopoulos syndrome: a common and benign childhood epileptic syndrome. London: John Libbey, 2002. 33. Panayiotopoulos C.P. Early onset benign childhood occipital epilepsy (Panayiotopoulos syndrome). In: MedLink Neurology (Section of Epilepsy). J. Engel, N. Fejerman (eds.). San Diego, CA: MedLink, 1999. Рр. 2005. Available: www.medlink.com. 34. Panayiotopoulos C.P. Benign childhood focal seizures and related epileptic syndromes. In: Panayiotopoulos C.P. (ed.). The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. Oxford: Bladon, 2005. Pp. 223–69. 35. Panayiotopoulos C.P., Igoe D.M. Cerebral insult-like partial status epilepticus in the earlyonset variant of benign childhood epilepsy with occipital paroxysms. Seizure 1992;1: 99–102. 36. Pruna D., Persico I., Serra D. et al. Lack of association with the 15q14 candidate region for benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes in a Sardinian population. Epilepsia 2000;(Suppl Florence):164. 37. Shinnar S., O'Dell C., Berg A.T. Distribution of epilepsy syndromes in a cohort of children prospectively monitored from the time of their first unprovoked seizure. Epilepsia 1999;40(10):1378–83. 38. Sillanpaa M., Jalava M., Shinnar S. Epilepsy syndromes in patients with childhoodonset seizures in Finland. Pediatr Neurol 1999;21(2):533–7. 39. Tata G., Guveli B.T., Dortcan N. et al. Epileptic Disord 2014;16(2):197–202. 40. Verrotti A., Sebastiani M., Giordano L. et al. Panayiotopoulos syndrome with convulsive status epilepticus at the onset: a long-term study. Seizure 2014;23(9):728–31. 41. Vigevano F., Lispi M.L., Ricci S. Early onset benign occipital susceptibility syndrome: video-EEG documentation of an illustrative case. Clin Neurophysiol 2000;111(Suppl 2): S81–6.

н а б л ю д е н и я

20. Kuzniecky R., Rosenblatt B. Benign occipital epilepsy: a family study. Epilepsia 1987;28:346–50. 21. Lada C., Skiadas K., Theodorou V. et al. A study of 43 patients with Panayiotopoulos syndrome: a common and benign childhood seizure susceptibility. Epilepsia 2003;44:81–8. 22. Neubauer B.A., Fiedler B., Himmelein B. et al. Centro-temporal spikes in families with Rolandic epilepsy: linkage to chromosome 15q14. Neurology 1998;51:1608–12. 23. Newton R., Aicardi J. Clinical findings in children with occipital spike-wave complexes suppressed by eye-opening. Neurology 1983;33:1526–9. 24. Oguni H., Hayashi K., Imai K. et al. Study on the early-onset variant of benign childhood epilepsy with occipital paroxysms otherwise described as early-onset benign occipital seizure susceptibility syndrome. Epilepsia 1999;40:1020–30. 25. Panayiotopoulos C.P. Inhibitory effect of central vision on occipital lobe seizures. Neurology 1981;31:1330–3. 26. Panayiotopoulos C.P. Vomiting as an ictal manifestation of epileptic seizures and syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1988;51:1448–51. 27. Panayiotopoulos C.P. Benign childhood epilepsy with occipital paroxysms: a 15-year prospective study. Ann Neurol 1989;26:51–6. 28. Panayiotopoulos C.P. Benign nocturnal childhood occipital epilepsy: a new syndrome with nocturnal seizures, tonic deviation of the eyes, and vomiting. J Child Neurol 1989;4: 43–9. 29. Panayiotopoulos C.P. Benign childhood epilepsy with occipital paroxysms. In: Andermann F., Beaumanoir A., Mira L. et al. Occipital seizures and epilepsies in children. London: John Libbey, 1993. Pp. 151–64. 30. Panayiotopoulos C.P. Benign childhood partial seizures and related epileptic syndromes. London: John Libbey, 1999. 31. Panayiotopoulos C.P. Elementary visual hallucinations, blindness, and headache in idiopathic occipital epilepsy: differentiation

К л и н и ч е с к и е

8. Covanis A., Ferrie C.D., Koutroumanidis M. et al. Panayiotopoulos syndrome and Gastaut type idiopathic childhood occipital epilepsy. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet et al. (eds.). 4th ed. Montrouge, France: John Libbey, 2005. Рр. 227–53. 9. Demirbilek V., Dervent A. Panayiotopoulos syndrome: video-EEG illustration of a typical seizure. Epileptic Disord 2004;6:121–4. 10. Engel J. Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42:796–803. 11. Fejerman N. Atypical evolutions of benign partial epilepsies in children. Int Pediatrics 1996;11:351–6. 12. Fejerman N. New idiopathic partial epilepsies. Epilepsia 1997;38 Suppl 7:26. 13. Fejerman N. Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. Rev Neurol 2002;34:7–18. 14. Fejerman N. Epileptic syndromes and diseases. In: Encyclopedia of the Neurological Sciences. M. Aminoff, R.B. Daroff (eds.). San Diego, CA: Academic Press, 2003. Pp. 264–88. 15. Ferrie C.D., Beaumanoir A., Guerrini R. et al. Early-onset benign occipital seizure susceptibility syndrome. Epilepsia 1997;38:285–93. 16. Ferrie C.D., Caraballo R.H., Covanis A. et al. Panayiotopoulos syndrome: a consensus view. Dev Med Child Neurol 2006;48(3): 236–40. 17. Guerrini R., Dravet Ch., Genton P. et al. Idiopathic photosensitive occipital lobe epilepsy. Epilepsia 1995;36:883–91. 18. Kivity S., Lerman P. Stormy onset with prolonged loss of consciousness in benign childhood epilepsy with occipital paroxysms. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1992;55:45–8. 19. Kramer U., Nevo Y., Neufeld Y. et al. Epidemiology of epilepsy in childhood: a cohort of 440 consecutive patients. Pediatric Neurol 1998;18(1):46–50.

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_01_2015 Block.indd 77

06.04.2015 13:44:43

ТОМ Х

2015

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Уважаемые коллеги! Мы благодарим всех, кто прислал ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в предыдущем номере нашего журнала. Правильные ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в «Русском журнале детской неврологии» № 4/2014, стр. 70: 1-й вопрос – ответ 4; 3-й вопрос – ответ 7; 5-й вопрос – ответ 15. 2-й вопрос – ответ 6; 4-й вопрос – ответ 13; Сегодня мы вновь предлагаем вам проверить свои знания и ответить на предложенные вопросы. Ответы присылайте в редакцию по почте или е-mail: rjdn@epileptologist.ru. Правильные ответы будут опубликованы в следующем номере журнала ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ Выберите один правильный ответ I. Для какого наследственного синдрома характерно сочетание: умственная отсталость, эпилептические приступы, агенезия мозолистого тела? 1. Синдром Ангельмана. 2. Синдром Айкарди. 3. Синдром Дауна. 4. Синдром Менкеса. 5. MERRF. 6. MELAS.

к в а л и ф и к а ц и и

II. Какой наследственный синдром проявляется атипичным аутизмом с умственной отсталостью, эпилепсией, грубым нарушением речевого развития, двигательными расстройствами, атаксией, а также особым (счастливым) поведением пациентов в сочетании со вспышками смеха? 1. Синдром Ангельмана. 2. Синдром Айкарди. 3. Синдром Дауна. 4. Синдром Менкеса. 5. MERRF. 6. MELAS.

П о в ы ш е н и е

III. Какие генетические и / или хромосомные аномалии могут лежать в основе синдрома Ангельмана? 1. Мутации материнского локуса 15q11.2–13. 2. Мутация гена убиквитинового комплекса UBE3A. 3. Мутация гена CDKL5. 4. Мутация гена SCN1A. 5. Мутация гена GLUT1. 6. Микроделеция 15q11у. 7. Верны 1 и 2. IV. Какие генетические и / или хромосомные аномалии могут лежать в основе синдрома Драве? 1. Мутации материнского локуса 15q11.2–13.

2. Мутация гена убиквитинового комплекса UBE3A. 3. Мутация гена CDKL5. 4. Мутация гена SCN1A. 5. Мутация гена GLUT1. 6. Микроделеция 15q11у. 7. Верны 1 и 2. V. Какие генетические и/или хромосомные аномалии могут лежать в основе синдрома Ретта? 1. Мутации материнского локуса 15q11.2–13. 2. Мутация гена убиквитинового комплекса UBE3A. 3. Мутация гена CDKL5. 4. Мутация гена SCN1A. 5. Мутация гена GLUT1. 6. Микроделеция 15q11у. 7. Верны 1 и 2. VI. Какие генетические и / или хромосомные аномалии могут лежать в основе синдрома Прадера – Вилли? 1. Мутации материнского локуса 15q11.2–13. 2. Мутация гена убиквитинового комплекса UBE3A. 3. Мутация гена CDKL5. 4. Мутация гена SCN1A. 5. Мутация гена GLUT1. 6. Микроделеция 15q11у. 7. Верны 1 и 2. VII. Что означает термин «однородительская дисомия»? 1. Потомок ошибочно наследует 2 гомологичные хромосомы от одного родителя. 2. Ведущий механизм: коррекция трисомии до дисомии (гетеродисомия), происходящая в первом мейотическом делении. 3. Ведущий механизм: коррекция моносомии до дисомии (изодисомия) – во втором мейотическом делении. 4. Все перечисленное.

RGDN_01_2015 Block.indd 78

06.04.2015 13:44:43

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Русский журнал детской неврологии», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдельных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы. 2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку. 3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структурированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 2000–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

RGDN_01_2015 Block.indd 79

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева. 5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом. 6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в алфавитном порядке. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно, в порядке общей очереди. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115 211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2 либо по электронной почте rjcn@epileptologist.ru научному редактору О. А. Пылаевой.

06.04.2015 13:44:43

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержке сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

ISSN 1111-2222

РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГ The Russian oncologist

Рецензируемый научно-практический журнал The Peer-Reviewed Journal for Russian Practicing Oncologists & Researchers

1 2015

oncologist@inbox.ru

К 70 летию онкологической службы России В номере:

• История, современность, перспективы развития онкологии Московского региона • Селективная внутриартериальная химиотерапия при метастатическом колоректальном раке • Первичная множественность опухолей (синдром Мюир-Торре) в онкологической практике

Новый хирургический корпус Московского областного онкологического диспансера (срок сдачи в эксплуатацию – декабрь 2015)

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

Москва, 2015

www.abvpress.ru

www.netoncology.ru

RGDN_01_2015 Block.indd 80

06.04.2015 13:44:43

RGDN_cover_1_2015.indd 2

06.04.2015 12:00:49

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

ТОМ X

Доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом

№

2 0 1 5

SARUS1550031 depakine 210x280 v00.indd 1 RGDN_cover_1_2015.indd 1

16.03.15 16:51

www.rjcn.ru

06.04.2015 12:00:49