Child neurology 03 2014 site

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Фокальный эпилептический миоклонус: клиника, диагностика и прогноз Инъекционные формы вальпроатов в лечении эпилептического статуса Юношеская миоклоническая эпилепсия: клиникоэнцефалографические изменения Перампанел в лечении эпилепсии Эпилепсия еды

ТОМ IX

Материалы Балтийского конгресса по детской неврологии, СанктПетербург, 10–11 июня 2014 г.

№

3

2 0 1 4

RGDN_cover_3_2014.indd 1

www.rjcn.ru

28.10.2014 16:12:45

RGDN_cover_3_2014.indd 2

28.10.2014 16:12:46

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержке сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2014

RGDN_03_2014 Block.indd 1

28.10.2014 16:15:24

RGDN_03_2014 Block.indd 2

28.10.2014 16:15:25

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

EDITOR-IN-CHIEF

А.С. Петрухин

A.S. Petrukhin

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

К.Ю. Мухин

K.Yu. Mukhin

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

EDITORIAL BOARD

А.А. Алиханов (Москва)

A.A. Alikhanov (Moscow)

В.В. Белопасов (Астрахань)

V.V. Belopasov (Astrakhan)

Е.Д. Белоусова (Москва)

E.D. Belousova (Moscow)

П.Н. Власов (Москва)

P.N. Vlasov (Moscow)

В.И. Гузева (Санкт-Петербург)

V.I. Guzeva (Saint Petersburg)

В.П. Зыков (Москва)

V.P. Zykov (Moscow)

Ю.И. Кравцов (Пермь)

Yu.I. Kravtsov (Perm)

Е.В. Малинина (Челябинск)

E.V. Malinina (Chelyabinsk)

С.А. Мальмберг (Москва)

S.A. Malmberg (Moscow)

О.И. Маслова (Москва)

O.I. Maslova (Moscow)

М.Б. Миронов (Москва) (ответственный секретарь) В.Ф. Прусаков (Казань)

V.F. Prusakov (Kazan)

И.Г. Рудакова (Москва)

I.G. Rudakova (Moscow)

А.А. Холин (Москва)

A.A. Kholin (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ

FOREIGN EDITORS

Ш. Драве (Франция)

Ch. Dravet (France)

О. Дюлак (Франция)

O. Dulac (France)

Х. Хольтхаузен (Германия)

О с н о в а н Учредители: А.С. Петрухин, К.Ю. Мухин Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2, научному редактору О.А. Пылаевой e-mail: rjcn@epileptologist.ru Заведующая редакцией Е.А. Иванова Корректор В.Е. Ефремова

RGDN_03_2014 Block.indd 3

ТОМ IX

M.B. Mironov (Moscow) (Executive Editor)

H. Holthausen (Germany)

в

2 0 0 6

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Руководитель проекта А.А. Белова, +7 (916) 673-51-12, anna.belova@abvpress.ru Помощник руководителя проекта Е.Л. Сухачева, +7 (916) 603-85-14, suhacheva@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-22926 от 12 января 2006 г.

г . При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Русский журнал детской неврологии» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

№

3

2 0 1 4 Русский журнал детской неврологии.

2014. № 3. 1—60 © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 88083 Отпечатано в типографии ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 2000 экз.

28.10.2014 16:15:25

СОДЕРЖАНИЕ О Р И Г И Н АЛ Ь НЫЕ СТАТЬ И Н.Е. Кваскова, К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов Фокальный эпилептический миоклонус: дифференциальный диагноз и прогноз . . . . . . . . . . . . . . . . 6 К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов Клинико-электроэнцефалографические характеристики и лечение эпилептических синдромов, ассоциированных с тоническими приступами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 А. А. Холин Применение инъекционных форм вальпроатов при эпилептическом статусе у взрослых и детей . . . . . . 23

О Б З О Р Ы И Л ЕКЦИИ К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, Л.Ю. Глухова Клинико-электроэнцефалографические изменения при юношеской миоклонической эпилепсии (лекция) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 О.А. Пылаева, К.Ю. Мухин Применение нового антиэпилептического препарата перампанел (Файкомпа) в лечении эпилепсии (обзор зарубежной литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

К Л И Н И Ч Е СКИЕ НАБЛ ЮД ЕНИЯ И.Г. Рудакова, К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, М.О. Абрамов Эпилепсия еды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 В.И. Харитонов, Ю.М. Винник, Г.И. Селюков Диагностика и лечение синдрома PANDAS. Описание случая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

Н О В О С Т И НЕВРОЛ ОГИИ Материалы докладов Российской школы по детской неврологии и смежным специальностям в рамках Балтийского конгресса по детской неврологии, Санкт-Петербург, 10–11 июня 2014 г. . . . . . 51

П О В Ы ШЕНИЕ КВАЛ ИФИКАЦИИ Тестовый контроль . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

И Н Ф О Р МАЦИЯ Д Л Я АВТОРОВ ( О БНОВЛЕ ННАЯ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60

4

RGDN_03_2014 Block.indd 4

28.10.2014 16:15:25

CONTENTS O R I G I N A L REPORTS N.Đ•. Kvaskova, K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov Focal epileptic myoclonus: differential diagnosis and prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov The clinical and electroencephalographic characteristics and treatment of epileptic syndromes associated with tonic seizures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 A.A. Kholin Use of injectable valproate formulations in status epilepticus in adults and children. . . . . . . . . . . . . . . . 23

R EVI EW S AN D LECTURES K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov, L.Yu. Glukhova Clinical and electroencephalographic changes in juvenile myoclonic epilepsy (a lecture) . . . . . . . . . . . . . 30 O.A. Pylaeva, K.Yu. Mukhin Use of the new antiepileptic drug perampanel (Fycompa) in the treatment of epilepsy: a review of foreign literature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

C A S E R E PORTS I.G. Rudakova, K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov, M.O. Abramov Eating epilepsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 V.I. Kharitonov, Yu.M. Vinnik, G.I. Selyukov The diagnosis and treatment of PANDAS syndrome: a case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

N EU R O L O GY N EWS Proceedings of the Russian School on Pediatric Neurology and Allied Sciences within the Baltic Congress on Pediatric Neurology, Saint Petersburg, 10–11 June, 2014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

A D VA N C E D TRAIN IN G Test Check. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

I N F O R M ATION FOR AUTHORS ( UP DATE D) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

5

RGDN_03_2014 Block.indd 5

28.10.2014 16:15:25

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Фокальный эпилептический миоклонус: дифференциальный диагноз и прогноз Н.Е. Кваскова, К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Надежда Евгеньевна Кваскова nekvaskova@mail.ru В статье представлены клинические, электроэнцефалографические (ЭЭГ) и нейровизуализационные особенности, а также результаты терапии пациентов с фокальным эпилептическим миоклонусом (ФЭМ). Эпилептический миоклонус был выявлен в 2,5 % случаев эпилепсии с дебютом приступов до 18 лет (n = 1261). Возраст дебюта ФЭМ составил от 5 месяцев до 23 лет (в среднем 8,1 ± 1,6 года). В 90,3 % случаев констатировалось присоединение вторично-генерализованных судорожных приступов, в 64,5 % – фокальных моторных приступов, в 25,8 % – эпилептической ауры, в 12,8 % – негативного ФЭМ. Наиболее часто ФЭМ локализовался в сгибательных мышцах верхних конечностей (22,6 % случаев), мышцах лица и верхних конечностей (25,6 %). Типичным ЭЭГ-паттерном ФЭМ у всех пациентов была региональная эпилептиформная активность с преимущественной локализацией в лобно-центрально-теменных отведениях. При проведении магнитно-резонансной томографии наиболее часто выявлялись диффузная кортикально-субкортикальная атрофия (29 % случаев) и тотальная корковая гемиатрофия (32 %). Полного купирования ФЭМ не отмечено ни в одном случае. При монотерапии антиэпилептическими препаратами (АЭП) только в 6,4 % случаев наблюдалось урежение ФЭМ. При дуотерапии урежение ФЭМ более чем на 50 % отмечалось в 67,7 % наблюдений. Наше исследование показало, что активный ФЭМ является резистентным к АЭП типом приступов. Данный факт диктует необходимость выявления ФЭМ на ранних этапах заболевания с прогностической целью, а также поиска новых путей терапии эпилептических синдромов, ассоциированных с данным типом приступов. Ключевые слова: эпилепсия, фокальный эпилептический миоклонус, эпилепсия Кожевникова, энцефалит Кожевникова–Расмуссена, видеоэлектроэнцефалографический мониторинг

FOCAL EPILEPTIC MYOCLONUS: DIFFERENTIAL DIAGNOSIS AND PROGNOSIS N.Е. Kvaskova, K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow

с т а т ь и

The paper describes the clinical, electroencephalographic (EEG), and neuroimaging features of focal epileptic myoclonus (FEM) and the results of therapy in patients with this type of seizure. The latter was identified in 2.5 % of the cases of epilepsy with onset beyond the age of 18 years (n = 1261). The age of onset of FЕМ was from 5 months to 23 years (mean 8.1 ± 1.6 years). The addition of secondary generalized seizures was stated in 90.3% of cases; that of focal motor seizures, epileptic aura, and negative FЕМ was seen in 64.5, 25.8, and 12.8 %, respectively. FЕМ was most commonly located in the flexor muscles of the upper extremities (22.6 %) and facial and upper limb muscles (25.6 %). The regional epileptoform activity maximally located in the frontocentroparietal leads is a typical EEG pattern of FЕМ in all the patients. Magnetic resonance imaging most frequently revealed diffuse cortical and subcortical atrophy (29 %) and total cortical hemiatrophy (32 %). There was no case of complete remission of FЕМ. Monotherapy with antiepileptic drugs (AEDs) resulted in reduction of FЕМ in only 6.4 % of cases. During duo therapy, there was more than a 50 % reduction in FЕМ in 67.7 %. Our investigation has indicated that active FЕМ is a seizure type resistant to AEDs. This fact necessitates the detection of FЕМ at its early stages in order to predict the course of the disease and search for new therapies for epileptic syndromes associated with this type of seizures.

Key words: epilepsy, focal epileptic myoclonus, Kozhenvikov’s epilepsy, Kozhevnikov–Rasmussen’s encephalitis, videoelectroencephalographic monitoring

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Фокальный эпилептический миоклонус (ФЭМ) – приступы, возникающие вследствие локальных эпилептиформных разрядов в сенсомоторной коре головного мозга [28]. Наиболее часто ФЭМ встречается при эпилепсии Кожевникова (ЭК) и энцефалите Кожевникова–Расмуссена (ЭКР) [2, 3, 27]. По клиническим проявлениям ФЭМ может быть активным или негативным [13, 15, 19, 29].

Проявления ФЭМ во многом зависят от этиологии эпилепсии и степени вовлечения одного или двух полушарий головного мозга. Большинство форм эпилепсии, при которых встречается ФЭМ, имеют тяжелое течение и являются крайне резистентными к антиэпилептическим препаратам (АЭП) [6, 33, 34, 38]. Эпилептические синдромы, в структуре которых имеется ФЭМ, достаточно редко встречаются в популяции и, как правило, дебютируют в детском возрасте [8]. По данным C. P. Panayiotopoulos (2010), ФЭМ

6

RGDN_03_2014 Block.indd 6

28.10.2014 16:15:25

3

Терапевтическая тактика при ФЭМ зависит от этиологического фактора. C. P. Panayiotopoulos (2010), O.S. Cockerell (1996) и P.D. Molyneux et al. (1998) отмечают, что ФЭМ при ЭК резистентен к терапии АЭП [14, 26, 32]. Цель исследования – изучение клинических, ЭЭГ и нейровизуализационных особенностей и результатов терапии пациентов с ФЭМ. Материалы и методы В исследование вошли пациенты с различными формами эпилепсии (n = 1261) с дебютом приступов от первых суток жизни до 18 лет. Пациенты наблюдались с 1999 по 2013 г. Исследование проводилось на клинических базах кафедры неврологии и эпилептологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова и Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки. Диагностика эпилептических синдромов проводилась согласно критериям Международной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (1989), а также на основании доклада комиссии Международной антиэпилептической лиги (ILAE) по классификации и терминологии (2001) [16, 28, 36]. Все пациенты были клинически обследованы неврологом, им проводилось рутинное ЭЭГ-исследование, а также продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг с включением сна (электроэнцефалографанализатор ЭЭГА-21 / 26 «ЭНЦЕФАЛАН-131-03», модификация 11, «Медиком МТД»; аппарат для видео-ЭЭГ-мониторинга «Нейроскоп 6.1.508», «Биола»). Всем больным была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) (магнитно-резонансная система SigmaInfinity GE с напряжением магнитного поля 1,5 Тл).

с т а т ь и

Результаты В ходе исследования ФЭМ был выявлен у 31 пациента, что составило 2,5 % всех случаев эпилепсии с дебютом приступов до 18 лет (n = 1261). Возраст пациентов с ФЭМ варьировал от 2 до 24 лет (в среднем 12,7 ± 1,32 года). Среди обследованных нами больных с ФЭМ отмечалось достоверное (р = 0,05) преобладание в группе пациентов мужского пола – 3:2 (59 % случаев против 41 %). Представляет интерес анализ структуры форм эпилепсии, ассоциированных с ФЭМ (табл. 1). Наиболее часто встречались прогрессирующий очаговый ЭКР (n = 12) и ЭК после перенесенного русского весенне-летнего клещевого энцефалита (n = 10). В 5 случаях были выявлены аномалии развития головного мозга (4 пациента с гемимегалэнцефалией и 1 больной с пахигирией).

О р и г и н а л ь н ы е

регистрируется в 1 случае на 1 000 000 в популяции, с одинаковой частотой встречается у лиц мужского и женского пола и в одной трети случаев дебютирует в возрасте до 16 лет [32]. Исследования различных научных групп на основании данных об этиологии ФЭМ, историй болезни пациентов показали достаточно однородные результаты относительно причин ФЭМ [10, 25]. К ним относят сосудистые заболевания (инсульт, внутричерепное кровоизлияние, церебральный венозный тромбоз, васкулит; 24–28 %), энцефалиты (ЭКР (является наиболее распространенной причиной у детей) или инфекционный; 15–19 %), новообразования (глиомы, гемангиобластомы, менингиомы, лимфомы; 5–16 %) и метаболические заболевания (диабетическая некетогенная гиперосмолярная кома, митохондриопатии, синдром Альперса, интоксикации; 6–14 %). В 19–28 % случаев не удается выявить причины ФЭМ. В настоящее время большинство авторов считают, что активный ФЭМ является следствием эпилептических разрядов, возникающих в первичной моторной коре [10]. Корковый генез ФЭМ доказан в исследованиях, регистрирующих эпилептиформную активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) при субдуральном наложении электродов либо при кортикографии [10, 30]. Исследования с использованием стерео-ЭЭГ показывают, что ФЭМ исходит из глубинных отделов роландовой борозды [9, 39]. Несмотря на то, что описание различных вариантов ФЭМ дается многими авторами, четкая клинико-ЭЭГкартина ФЭМ в литературе практически отсутствует.

C.G. Bien (2008) определяет ФЭМ как спонтанные регулярные или нерегулярные мышечные подергивания, затрагивающие ограниченную часть тела, иногда усугубляющиеся движением или сенсорными стимулами, возникающие в течение минимум 1 ч и периодически с интервалом не более 10 с [10]. В своей работе S. Paiboonpol (2005) сообщает о том, что ФЭМ при ЭК ограничен одной частью тела, подергивания повторяются регулярно или нерегулярно без утраты сознания [31]. ФЭМ сохраняется в течение нескольких дней или недель непрерывно или с перерывами, локализуется в одной группе мышц, но может распространяться на соседние мышечные группы с развитием вторично-генерализованного судорожного статуса. В связи с продолженным характером течения данного типа приступов многие авторы считают, что ФЭМ является редким вариантом фокального эпилептического статуса [10, 29, 37].

R. Guerrini et al. (2002) считают, что ЭЭГ у пациентов, страдающих ФЭМ, характеризуется наличием медленноволновой активности с включением спайков, комплексов пик–волна в проекции сенсомоторной коры, нередко носящей продолженный характер [29].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

7

RGDN_03_2014 Block.indd 7

28.10.2014 16:15:25

ТОМ IХ

Таблица 1. Формы эпилепсии, ассоциированные с ФЭМ

Таблица 2. Типы приступов в дебюте заболевания

Количество пациентов, n (%)

Диагноз

3

ЭК после перенесенного русского весенне-летнего клещевого энцефалита

12 (38,7)

Прогрессирующий очаговый ЭКР

Типы приступов в дебюте заболевания

Количество пациентов, n (%)

ВГСП

10 (32,2)

11 (35,5)

ФЭМ

8 (25,8)

Симптоматическая фокальная эпилепсия (СФЭ) (гемимегалэнцефалия)

4 (12,9)

Соматосенсорные приступы

4 (12,9)

Аутомоторные приступы

4 (12,9)

СФЭ (пахигирия)

1 (3,2) Эпилептические спазмы

4 (12,9)

Фокальные тонические приступы

1 (3,2)

СФЭ (состояние после резекции папилломы сосудистого сплетения, исходящей из левого желудочка)

1 (3,2)

СФЭ (состояние после перинатального гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы)

1 (3,2)

СФЭ (посттравматическая эпилепсия, хроническая субдуральная гематома в правой лобно-теменно-височной области)

Таблица 3. Типы приступов в развернутой стадии заболевания

Характер приступов в развернутой стадии 1 (3,2) ФЭМ

40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5% 0% От От 1 меся- 1 до ца до 3 лет 1 года

От От От От 3 до 7 до 12 до 16 до 7 лет 12 лет 16 лет 21 года

Дебют заболевания

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Старше 21 года

Количество пациентов, n (%) 31 (100,0)

Негативный ФЭМ

4 (12,9)

ВГСП

28 (90,3)

Фокальные моторные

20 (64,5)

Тонические, включая эпилептические спазмы

14 (45,2)

Гемиклонические

18 (58,1)

Астатические

3 (9,7)

Фокальные аутомоторные

6 (19,3)

Сенсомоторная аура

5 (16,1)

Зрительная аура

3 (9,7)

Дебют ФЭМ

Рис. 1. Возраст дебюта эпилепсии и ФЭМ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Дебют заболевания. В группе пациентов с ФЭМ возраст дебюта заболевания варьировал в широком интервале – от 1 месяца жизни до 21 года и в среднем составил 8,3 ± 1,39 года (рис. 1). ФЭМ в дебюте эпилепсии отмечен лишь у 8 больных (в 25,8 % случаев среди пациентов данной группы), как правило, это пациенты с ЭК после перенесенного русского весенне-летнего клещевого энцефалита. В остальных случаях ФЭМ в клинической картине присоединялся к другим типам приступов позднее (табл. 2). Дебют ФЭМ. Возраст дебюта ФЭМ варьировал от 5 месяцев до 23 лет и в среднем составил 8,1 ± 1,6 года (см. рис. 1). У всех пациентов наблюдался ФЭМ различной интенсивности. У 28 (90,3 % случаев среди пациентов данной группы) больных констатировались вторичногенерализованные судорожные приступы (ВГСП),

как правило, связанные со сном (в период сна или сразу после пробуждения), и более чем в половине случаев (53,6 %) ВГСП носили статусное течение. Также у большинства пациентов (n = 20, что составляет 64,5 % случаев) наблюдались фокальные моторные приступы, начинавшиеся с ФЭМ с последующим появлением ритмичных клонических подергиваний, в дальнейшем переходящие в тоническое напряжение, как правило, по гемитипу с адверсией головы и глаз в сторону при сохранном сознании. Обращало на себя внимание наличие у 8 (25,8 %) пациентов приступов в виде эпилептической ауры (в 5 (16,1 %) случаях сенсомоторная и в 3 (9,7 %) – зрительная) (табл. 3). У пациентов с гемимегалэнцефалией (n = 3) и пахигирией (n = 1) выявлялось сочетание активного и негативного ФЭМ. У этих пациентов негативный

8

RGDN_03_2014 Block.indd 8

28.10.2014 16:15:25

ТОМ IХ

Рука Рука + лицо 22,6 %

6,4 %

Лицо + рука + нога По гемитипу Лицо Лицо + шея + рука

6,4 %

Шея + рука 6,4 % 25,6 % 9,6 % 9,6 %

Шея + рука + брюшная стенка + нога Лицо + грудные мышцы + рука Нога Мышцы туловища + нога

Рис. 3. Локализация ФЭМ Таблица 4. Факторы провокации ФЭМ (n = 31) Факторы провокации ФЭМ

Количество пациентов, n (%)

Прикосновение

31 (100)

Физическая нагрузка

31 (100)

Эмоциональное напряжение

31 (100)

Попытка выполнить целенаправленное движение

27 (87,1)

Прием пищи

15 (48,4)

Чтение вслух

8 (25,8)

ФЭМ был зарегистрирован при проведении видеоЭЭГ-мониторинга, во время выполнения ими пробы Барре (рис. 2). ФЭМ проявлялся клинически в виде подергиваний различной степени интенсивности, асинхронных и аритмичных, преимущественно в мышцах лица и верхних конечностей (рис. 3).

Электроэнцефалографический паттерн фокального эпилептического миоклонуса Типичным ЭЭГ-паттерном активного ФЭМ у всех пациентов была региональная эпилептиформная активность, возникающая в структуре продолженного регионального замедления с преимущественной локализацией в лобно-центрально-теменных отведениях (рис. 4).

с т а т ь и

3,2 % 3,2 % 3,2 % 3,2 %

Исследование выявило характерные локализационные особенности ФЭМ. В 22,6 % случаев ФЭМ был максимально выражен в сгибательных мышцах верхних конечностей, в 25,6 % – в мышцах лица и верхних конечностей, а также по 9,6 % в мышцах лица и конечностях по гемитипу и во всех группах мышц в одной половине тела. Наибольшая выраженность миоклонуса наблюдалась в дистальных отделах конечностей (чаще с захватом мышц кисти). В ходе исследования выявлены различные факторы провокации ФЭМ (табл. 4). У всех пациентов ФЭМ появлялся или усиливался при эмоциональном напряжении, например во время рассказа пациента о наиболее ярких впечатлениях, при волнении. Прикосновение к участкам тела, вовлеченным в ФЭМ, приводило к более яркому его проявлению во всех случаях. Также после физической нагрузки (ходьба, удерживание различных предметов в руках, сжимание / разжимание кистей) у всех пациентов наблюдалось усиление ФЭМ. Следует отметить, что у 27 (87,1 %) больных попытка выполнить целенаправленное действие приводила к нарастанию выраженности и частоты подергиваний. В случаях преобладания ФЭМ в лицевой мускулатуре нередко наблюдалось его усиление по время приема пищи (48,4 %) и чтения вслух (25,8 %).

О р и г и н а л ь н ы е

Рис. 2. Пациент К., 15 лет. При выполнении пробы Барре в ходе видеоЭЭГ-мониторинга у пациента были выявлены активный и негативный ФЭМ в мышцах правой руки

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 4. Пациент М., 5 лет. На ЭЭГ регистрируется региональная эпилептиформная активность в левой лобно-центрально-теменной области в виде острых волн, комплексов пик–волна, острая–медленная волна в структуре продолженного тета-, дельта-замедления

9

RGDN_03_2014 Block.indd 9

28.10.2014 16:15:25

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 6. Пациент К., 15 лет. При МРТ-исследовании выявлена гемимегалэнцефалия слева

Рис. 5. Пациентка И., 5 лет. На МРТ головного мозга выявляется гемиатрофия левого полушария

Следует отметить, что миоклонические подергивания в 71 % случаев лишь периодически совпадали с появлением на ЭЭГ эпилептиформной активности, в остальных случаях наблюдалась полная клиникоЭЭГ-корреляция. У 4 (12,9 %) пациентов было выявлено сочетание активного и негативного ФЭМ. С появлением негативного ФЭМ на ЭЭГ регистрировались латерализованные высокоамплитудные разряды комплексов пик–волна, острая–медленная волна в сочетании с дельта-активностью с амплитудным акцентом в лобно-центральных отделах. При этом следует отметить, что клинические проявления негативного ФЭМ в виде кратковременного падения мышечного тонуса в дистальных отделах одной из конечностей (чаще кисти) коррелировали с появлением на ЭЭГ комплекса пик – медленная волна. Изменения при нейровизуализации. При проведении МРТ головного мозга наиболее часто выявлялись неТаблица 5. Данные нейровизуализации у пациентов с ФЭМ

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Данные МРТ

Количество пациентов, n (%)

Неспецифическая диффузная кортикальносубкортикальная атрофия

9 (29)

Тотальная корковая гемиатрофия

9 (29)

Тотальная корковая гемиатрофия и дистрофические изменения в одной из гемисфер мозжечка

1 (3,2)

Локальные глиозно-кистозные изменения головного мозга

3 (9,7)

Гемимегалэнцефалия

4 (12,9)

Пахигирия

1 (3,2)

Диффузная корково-подкорковая атрофия в сочетании с порэнцефалической кистой

1 (3,2)

Патологии не выявлено

3 (9,7)

специфическая диффузная кортикально-субкортикальная атрофия (29 % случаев) и тотальная корковая гемиатрофия (32 %) (рис. 5), в 3,2 % корковая гемиатрофия сочеталась с дистрофическими изменениями в одной из гемисфер мозжечка (табл. 5). В 5 (16,1 %) случаях были выявлены аномалии развития головного мозга: гемимегалэнцефалия (n = 4) и пахигирия (n = 1) (рис. 6). Также отмечались глиозно-кистозные изменения головного мозга (n = 3; 9,7 %) и диффузная корковоподкорковая атрофия в сочетании с порэнцефалической кистой (n = 1; 3,2 %). В 3 (9,7 %) случаях при проведении нейровизуализации патологии не выявлено. Терапия Наше исследование показало, что активный ФЭМ является резистентным к антиэпилептической терапии (АЭТ) типом приступов. Только у 2 (6,4 %) пациентов наблюдалось достоверное урежение ФЭМ при монотерапии леветирацетамом. В остальных 29 (93,6 %) случаях монотерапия различными АЭП (вальпроевая кислота, карбамазепин, окскарбазепин, бензодиазепины, топирамат, фенобарбитал, а также леветирацетам) была неэффективна. Эффективность АЭТ зависит от этиологического фактора, являющегося причиной ФЭМ. Наиболее эффективной АЭТ была у пациентов с ЭК после перенесенного клещевого русского весенне-летнего энцефалита. При дуотерапии АЭП урежение ФЭМ более чем на 50 % отмечалось у 21 (67,7 %) пациента, в остальных 10 (32,3 %) случаях дуотерапия АЭТ была неэффективна либо урежение приступов было незначительным. По нашим наблюдениям, самыми эффективными были комбинации: вальпроевой кислоты и леветирацетама (25,8 % случаев), вальпроевой кислоты и карбамазепина (16,1 %), вальпроевой кислоты и бензодиазепина (16,1 %), вальпроевой кислоты и окскарбазепина (9,7 %). Аггравация миоклонуса наблюдалась у 1 (3,2 %) пациента при назначении фенобарбитала и у 1 (3,2 %) – ламотриджина.

10

RGDN_03_2014 Block.indd 10

28.10.2014 16:15:25

ТОМ IХ

Результаты и обсуждение Каждый эпилептический синдром, при котором встречается ФЭМ, имеет своеобразные клинические, ЭЭГ и нейровизуализационные особенности, значительные отличия по течению и прогнозу заболевания, что следует учитывать в дифференциальной диагностике [12, 13, 40]. Наше исследование подтвердило результаты других авторов, показавших, что среди пациентов с ФЭМ наиболее часто выявлялись ЭК после перенесенного русского весенне-летнего клещевого энцефалита, а также прогрессирующий очаговый ЭКР [5, 10, 18]. По нашим данным, ранний дебют активного ФЭМ отмечался при симптоматических формах эпилепсии вследствие дисгенезий головного мозга (гемимегалэнцефалия, пахигирия) или перинатального гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы. Эту особенность подтверждают и другие авторы [20, 22, 24]. В нашем исследовании у пациентов с гемимегалэнцефалией и пахигирией выявлено сочетание активного и негативного ФЭМ. Однако, по данным литературы, чаще описаны случаи только активного ФЭМ у пациентов с гемимегалэнцефалией либо другими кортикальными дисгенезиями головного мозга [11, 13, 21]. По данным литературы, нередко ФЭМ бывает стимул-сенситивным [23, 42]. В нашем исследовании выраженность ФЭМ у всех пациентов значительно варьировала в зависимости от сенсорных стимулов и эмоционального состояния. У всех пациентов во сне отмечалось умеренное снижение индекса эпилептиформной активности и степени выраженности ФЭМ.

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Наши данные и результаты исследований многих авторов [4, 11, 22, 35] показали, что типичным ЭЭГпаттерном ФЭМ у всех пациентов была региональная эпилептиформная активность, возникающая в структуре продолженного регионального замедления с преимущественной локализацией в лобно-центральнотеменных отведениях. В данном исследовании у большинства пациентов миоклонические подергивания периодически не коррелировали с появлением на ЭЭГ эпилептиформной активности. J. Fattouch et al. (2008) при описании 3 случаев позднего дебюта ЭКР отмечал, что эпилептический статус ФЭМ, который считается редкостью при поздних стадиях заболевания, недооценивается, так как он может протекать бессимптомно или не регистрироваться при поверхностной ЭЭГ [17]. При скальповой ЭЭГ не было зарегистрировано ЭЭГ-паттерна статуса ФЭМ, а при проведении исследования с использованием субдуральных электродов эпилептический статус был зарегистрирован [17]. Учитывая нередкое отсутствие корреляции миоклонуса с эпилептиформной активностью при скальповой ЭЭГ, ранее высказывалось мнение о подкорковом механизме его возникновения (неэпилептический гиперкинез). Данное исследование с применением инвазивных электродов однозначно подтверждает корковое происхождение ФЭМ. Наше исследование показало, что ФЭМ – резистентный тип приступов, это подтверждается многими исследованиями [1, 7, 18, 41]. Ни в одном из случаев нам не удалось добиться полного купирования ФЭМ. Данный факт диктует необходимость выявления ФЭМ на ранних этапах заболевания с прогностической целью, а также поиска новых путей терапии эпилептических синдромов, ассоциированных с этим типом приступов.

Л И Т Е Р А Т У Р А diagnoses. Epileptic Disord 2008;10(1): 3–7.

11. Bulteau C., Otsuki T., Delalande O. Epilepsy surgery for hemispheric syndromes in infants: hemimegalencepahly and hemispheric cortical dysplasia. Brain Dev 2013;35(8):742–7.

12. Caraballo R.H., Fortini S., Cersosimo R. et al. Rasmussen syndrome: an Argentinean experience in 32 patients. Seizure 2013;22(5):360–7.

13. Caviness J.N. Treatment of myoclonus.

Neurotherapeutics 2014;11(1):188–200.

14. Cockerell O.C., Rothwell J., Thompson P.D. et al. Clinical and physiological features of epilepsia partialis continua. Cases ascertained in the UK. Brain 1996; 119(Pt 2):393–407.

с т а т ь и

6. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. 680 с.

7. Мухин К.Ю., Пилия С.В., Волкова Э.Ю. и др. Применение высоких доз пирацетама в лечении синдрома кожевниковской эпилепсии. Журн неврол психиатр 2007;107(3):30–6.

8. Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. 432 с.

9. Bancaud J., Bonis A., Talairach J. et al.

Kojewnikow syndrome and somato-motor attacks (clinical, E.E.G., E.M.G. and S.E.E.G. study). Encephale 1970;59(5):391–438.

10. Bien C.G., Elger C.E. Epilepsia partialis continua: semiology and differential

О р и г и н а л ь н ы е

1. Карлов В.А. Фармакорезистентность и толерантность при эпилепсии. Журн неврол психиатр 2008;108(10):75–80.

2. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2010. 717 с.

3. Котов А.С., Рудакова И.Г., Мухин К.Ю. и др. Энцефалит Расмуссена. Описание двух клинических случаев. Рус журн дет неврол 2009;4(2):42–50.

4. Мухин К.Ю., Кваскова Н.Е., Миронов М.Б. и др. Кожевниковская эпилепсия при клещевом русском весенне-летнем энцефалите. Детская больница 2011;2:30–4.

5. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Кваскова Н.Е. и др. Эпилепсия Кожевникова у детей. Рус журн дет неврол 2006;1(2): 19–29.

11

RGDN_03_2014 Block.indd 11

28.10.2014 16:15:25

independently disrupt cognitive networks.

Neurology 2013;81(8):745–51.

25. Mameniskiene R., Bast T., Bentes C. et al.

Clinical course and variability of non-Rasmussen, nonstroke motor and sensory epilepsiapartialis continua: a European survey and analysis of 65 cases. Epilepsia 2011;52(6):1168–76.

26. Molyneux P.D., Barker R.A., Thom M. et al. Successful treatment of intractable epilepsia partialis continua with multiple subpial transections. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65(1):137–8.

27. Mukhin K.Y., Mameniskienė R., Mironov M.B. et аl. Epilepsia partialis continua in tick-borne Russian spring-summer encephalitis. Acta Neurol Scand 2012;125(5):345–52.

28. Myoclonus and epilepsy in childhood Commission on Pediatric Epilepsy of the International League Against Epilepsy.

Epilepsia 1997;38(11):1251–4.

29. Myoclonus and epilepsy. In: Epilepsy and movement disorders. R. Gueririni, J. Aicardi, F. Anderman et al. (eds.). Cambridge: University Press, 2002. Рр. 165–210.

30. Obeso J.A. Classification, clinical features and treatment of myoclonus. In: Movement Disorders. Neurologic principles and practice.

R.L. Watts, W.C. Koller (eds.). New York: McGraw-Hill, 1997. Pp. 541–50.

31. Paiboonpol S. Epilepsia partialis continua as a manifestation of hyperglycemia. J Med Assoc Thai 2005;88(6):759–62.

32. Panayiotopoulos С.P. A сlinical guide to epileptic syndromes and their treatment.

2nd ed. London: Springer Ltd, 2010. 654 p.

33. Panayiotopoulos C.P. The new ILAE report on terminology and concepts for organization of epileptic seizures: a clinician's critical view and contribution. Epilepsia 2011;52(12): 2155–60.

3

34. Panayiotopoulos C.P. The new ILAE report on terminology and concepts for the organization of epilepsies: critical review and contribution. Epilepsia 2012;53(3):399–404.

35. Perez-Jimenez A., Garcia-Fernandez M., Santiago Mdel M., Fournier-Del Castillo MC. Video electroencephalographic diagnosis of epileptic and non-epileptic paroxysmal episodes in infants and children at the pre-school age.

Rev Neurol 2012;54 Suppl 3:S59–66.

36. Proposal for classification of epilepsies and epileptic syndrome Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.

Epilepsia 1989;30(4):389–99.

37. Riqueta A., Auvina S., Cuisseta J.M. еt al.

Epilepsia partialis continua and defects in the mitochondrial respiratory chain.

Epilepsy Res 2008:78(1):1–6.

38. Shain C., Ramgopal S., Fallil Z. еt al.; EPGP Investigators. Polymicrogyria-associated epilepsy: a multicenter phenotypic study from the Epilepsy Phenome/Genome Project.

Epilepsia 2013;54(8):1368–75.

39. So N.K., Gloor P. Electroencephalographic and electrocorticographic findings in chronic encephalitis of the Rasmussen type. In: Chronic encephalitis and epilepsy: Rasmussen’s syndrome. F. Andermann (ed.).

Boston: Butterworth-Heinemann, 1991. 3745 р.

40. Spalletti M., Comanducci A., Vagaggini A. еt al. Efficacy of lacosamide on seizures and myoclonus in a patient with epilepsia partialis continua. Epileptic Disord 2013;15(2):193–6.

41. Walker M.C., Schorge S., Kullmann D.M. еt al. Gene therapy in status epilepticus.

Epilepsia 2013;54 Suppl 6:43–5.

42. Wang B., Cai F.C. Polyneuroelectrophysiological studies of myoclonus in children. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2009;47(10):750–6.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

15. Engel J. Jr. Report of the ILAE сlassification сore group. Epilepsia 2006;47(9):1558–68.

16. Engel J. Jr.; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology.

Epilepsia 2001;42(6):796–803.

17. Fattouch J., Di Bonaventura C., Di Gennaro G. et al. Electrical status epilepticus "invisible" to surface EEG in late-onset Rasmussen encephalitis.

Epileptic Disord 2008;10(3):219–22.

18. Granata T., Andermann F. Rasmussen encephalitis. Handb Clin Neurol 2013;111:511–9.

19. Guerrini R., Takahashi T. Myoclonus and epilepsy. Handb Clin Neurol 2013;111:667–79.

20. Hamad A.P., Caboclo L.O., Centeno R. еt al. Hemispheric surgery for refractory epilepsy in children and adolescents: outcome regarding seizures, motor skills and adaptive function. Seizure 2013;22(9):752–6.

21. Honda R., Kaido T., Sugai K. еt al. Longterm developmental outcome after early hemispherotomy for hemimegalencephaly in infants with epileptic encephalopathy.

Epilepsy Behav 2013;29(1):30–5.

22. Honda R., Saito Y., Nakagawa E. еt al. Focal cortical myoclonus in rolandic cortical dysplasia presenting as hemifacial twitching. Brain Dev 2012;34(10): 886–90.

23. Kojovic M., Cordivari C., Bhatia K. Myoclonic disorders: a practical approach for diagnosis and treatment. Ther Adv Neurol Disord 2011;4(1):47–62.

24. Korman B., Krsek P., Duchowny M. et al.

Early seizure onset and dysplastic lesion extent

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

12

RGDN_03_2014 Block.indd 12

28.10.2014 16:15:25

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Клинико-электроэнцефалографические характеристики и лечение эпилептических синдромов, ассоциированных с тоническими приступами К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Михаил Борисович Миронов mironovmb@mail.ru Статья посвящена изучению группы пациентов с тоническими приступами с учетом нозологических, анамнестических, клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных особенностей. Ключевые слова: эпилепсия, тонические приступы, феномен вторичной билатеральной синхронизации на электроэнцефалограмме

THE CLINICAL AND ELECTROENCEPHALOGRAPHIC CHARACTERISTICS AND TREATMENT OF EPILEPTIC SYNDROMES ASSOCIATED WITH TONIC SEIZURES K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov Svt. Lukа’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow The paper deals with the study of a group of patients with tonic seizures, by taking into account their nosological, anamnestic, clinical, electroencephalographic, and neuroimaging features.

Key words: epilepsy, tonic seizures, secondary bilateral synchrony on electroencephalogram

с т а т ь и

3) ЭЭГ-аномалии в межприступном периоде с псевдоритмичными диффузными медленными пикволновыми комплексами частотой 1,5–2 в секунду. Согласно ныне существующей официальной классификации (г. Киото, 1981 г.) ТП делятся на 2 группы: генерализованные и парциальные (обычно простые – без выключения сознания) с двигательным (моторным) компонентом. По проекту классификации эпилептических приступов 2001 г. ТП также подразделяются на генерализованные и фокальные моторные асимметричные (связанные с раздражением дополнительной моторной зоны) [27]. Фокальные ТП обычно возникают при активации поля 6 по Бродману лобной коры, соответствующей дополнительной сенсомоторной зоне [38]. ТП, исходящие из дополнительной сенсомоторной зоны, проявляются двусторонними судорогами, более выраженными с контралатеральной очагу стороны. При возникновении разряда в первичной сенсомоторной зоне (роландова извилина) ТП проявляются односторонним напряжением контралатеральных конечностей. При этом сознание остается сохранным, если не возникает вторичной генерализации. Генерализованные ТП на самом деле крайне редки и, вероятно, возникают в рамках единственной формы эпилепсии – при синдроме Леннокса–Гасто [5, 20]. Подавляющее большинство ТП по механизму возник-

О р и г и н а л ь н ы е

Тонические эпилептические приступы проявляются устойчивым мышечным сокращением одной или нескольких мышечных групп, результатом которого является тоническая установка конечности или всего тела; их продолжительность составляет обычно > 3 с [38]. Билатеральные тонические приступы (ТП) продолжительностью < 3 с называют тоническими спазмами [21].

F. Gibbs и E. Gibbs (1952) в электроэнцефалографическом (ЭЭГ) атласе впервые сообщили, что тяжелыми и частыми приступами у детей являются короткие тонические пароксизмы, проявляющиеся низкоамплитудным быстрым ритмом на ЭЭГ [33]. В 1960 г. W. G. Lennox и M. A. Lennox в своей монографии представили описание 200 случаев детской эпилептической энцефалопатии с полиморфными приступами и слабоумием, отмечая ТП как наиболее характерные для данного заболевания [37]. H. Doose описывал синдром Леннокса–Гасто под названием «акинетический petit mal», подчеркивая, что приступы падений (ТП) составляют «ядро» заболевания [25]. В 1966 г. марсельская группа (H. Gastaut et al.) впервые опубликовала электро-клинические критерии синдрома Леннокса, поставив ТП впереди, как наиболее типичные [32]: 1) частые ТП и абсансы типа petit mal variant; 2) задержка психического развития;

13

RGDN_03_2014 Block.indd 13

28.10.2014 16:15:26

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

новения являются фокальными. При этом у детей преобладают билатеральные асимметричные ТП, исходящие из дополнительной сенсомоторной зоны, а у взрослых также встречаются унилатеральные ТП, возникающие при раздражении первичной моторной коры [20]. Однако следует иметь в виду, что билатеральные ТП далеко не всегда являются генерализованными по механизму возникновения, а значительно чаще представляют собой фокальные приступы в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) на ЭЭГ, например в рамках лобной эпилепсии [5, 7]. Фокальные ТП во всех возрастных периодах встречаются значительно чаще генерализованных.

C. P. Panayiotopoulos (2007) подразделяет ТП следующим образом [43]: • симметричные или асимметричные; • генерализованные или локальные; • различной выраженности – от едва заметных до вызывающих падение с возможной травматизацией. С нашей точки зрения, лучше выделять билатеральные и унилатеральные ТП. Дело в том, что при двусторонних ТП мы не можем клинически точно сказать, являются ли они по происхождению генерализованными или фокальными. Билатеральные приступы можно называть симметричными или асимметричными (но не генерализованными или фокальными) в случаях, когда это клинически очевидно. Даже при очевидном вовлечении в ТП всех конечностей в большинстве случаев приступ будет по механизму возникновения фокальным, что доказывает иктальная запись ЭЭГ. Унилатеральные ТП обычно вовлекают контралатеральную руку (56 % случаев) или всю половину тела (20 %); изолированные ТП нижних конечностей встречаются крайне редко [50]. Наиболее типичны в детском возрасте билатеральные ТП, исходящие из дополнительной сенсомоторной зоны, и генерализованные ТП, имеющие кортико-таламо-ретикуло-спинальное происхождение. У детей ТП обычно проявляются в виде двустороннего (но обычно с асимметрией) напряжения, преимущественно проксимальной мускулатуры. Термин «аксиальные тонические приступы» означает преимущественное вовлечение мускулатуры туловища, поясов конечностей, шеи, лица [49]. Аксиальные ТП типичны для синдрома Леннокса–Гасто [26]. Ниже представлена классификация генерализованных ТП, которые наиболее характерны для синдрома Леннокса–Гасто [15].

1. В соответствии с вовлечением различных групп мышц выделяют: • тонические аксиальные; • аксоризомелические; • глобальные приступы.

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

2. По клиническим проявлениям различают: • тонико-вегетативные (автономные); • тонические с автоматизмами (автоматические); • тонико-вибраторные; • короткие тонические аксиальные спазмы. Еще раз следует подчеркнуть, что правильнее называть такие приступы билатеральными, а не генерализованными, так как они не являются патогномоничными для синдрома Леннокса–Гасто и чаще встречаются при симптоматической (или криптогенной) лобной эпилепсии [19, 20]. Аксиальные ТП проявляются внезапным резким напряжением мышц туловища, спины, живота, задних мышц шеи, лицевой и жевательной мускулатуры. Может наблюдаться заведение глазных яблок вверх или их вращательные движения. A. Beaumanoir, W. T. Blume (2005) обращают внимание на напряжение мышц нижней челюсти, особенно нижней губы [15]. При вовлечении мускулатуры, принимающей участие в дыхании (гортань, передняя брюшная стенка), возможно появление короткого спазматического крика с последующим апноэ. Характерно появление данных приступов многократно в фазу медленного сна [43]. При аксоризомелических ТП в процесс вовлекаются также проксимальные отделы конечностей (руки всегда больше, чем ноги). При этом помимо напряжения туловища происходит приподнимание плеч с их легким отведением и наружной ротацией кистей (в отличие от позиции опистотонуса с запрокинутой головой при генерализованных тонико-клонических приступах). Типично сгибание шеи и туловища с легким сгибанием рук в локтевых суставах и их приподниманием, а ноги вытягиваются. Если больной сидит во время приступа, мы можем наблюдать наклон головы и туловища кпереди с приподниманием, вытягиванием и отведением рук. В данной позе пациент застывает на несколько секунд. В положении лежа происходит приподнимание головы и плеч с напряжением мускулатуры туловища и лица. Глобальные приступы вовлекают всю мускулатуру, как аксиальную, так и мышцы конечностей. Захватываются дистальные отделы верхних и нижних конечностей. Туловище напряжено, плечи приподняты, предплечья отведены и полусогнуты, кулаки сжаты. Данное положение напоминает позу ребенка, защищающегося от удара в лицо [43]. Ноги либо разогнуты и напряжены (чаще), либо находятся в положении тройного насильственного сгибания. Во время этих приступов пациенты всегда падают. Однако мышечное напряжение при глобальных ТП все же меньше, чем в тонической фазе генерализованного судорожного приступа [28]. Из-за сокращения мышц туловища и шеи больные нередко падают с ускорением «по дуге», как бы «врезаясь» в опору головой (лоб, лицо). При этом происходит

14

RGDN_03_2014 Block.indd 14

28.10.2014 16:15:26

3

с т а т ь и

ные приступы возникают в период сна, то они нередко упускаются из поля зрения родителей и врачей и диагностируются только при проведении ночного видеоЭЭГ-мониторинга [8]. При возникновении их во время ходьбы возможно внезапное падение пациента с последующим мгновенным подъемом. Фонаторные ТП возникают при спазме фонаторных мышц и проявляются своеобразным криком или звуком типа стона, шумного выдоха. Они могут сопровождать другие типы ТП (особенно часто с вовлечением языка, мимических и жевательных мышц), но изредка встречаются как изолированный феномен. Интересно, что, по наблюдениям R. Rego et al. (2006), в случае возникновения фонаторных приступов вследствие раздражения первичной моторной коры (зоны языка и губ) наблюдается прерывистый звук, а дополнительной моторной зоны – постоянный [48]. Билатеральные асимметричные ТП, исходящие из дополнительной сенсомоторной зоны лобной коры, дебютируют в большинстве случаев у детей в возрасте до 7 лет [35]. Для описания данных приступов чаще всего применяется термин «поза фехтовальщика», введенный W. Penfield и K. Welch в 1949 г. [45]. При этом одна рука приподнята над головой и разогнута, а другая находится около туловища и согнута в локтевом суставе. Нередко наблюдается поворот глаз и головы в сторону вытянутой руки (контралатерально очагу) – больной как бы смотрит на свою руку. Еще один термин для обозначения приступов, исходящих из дополнительной сенсомоторной зоны, – «М2е-поза», предложенный C. Ajmone-Marsan и B. L. Ralston (1957) [11]. При М2е-позе на стороне очага наблюдается сгибание руки в локтевом суставе и ноги в тазобедренном и коленном суставах, пальцы сжаты в кулак; контралатерально очагу – плечо отведено на 90°, эта рука согнута в локте и повернута кнаружи с разведением пальцев кисти, нога разогнута, голова повернута в сторону отведенной руки [43]. По мнению C. Ajmone-Marsan и B. L. Ralston (1957), приступы с М2е-позой имеют короткую продолжительность; отсутствует выключение сознания, постприступное оглушение и редко наблюдается вторичная генерализация [11]. На самом деле достоверно протестировать уровень сознания в момент этих приступов очень сложно. Данный тип билатеральных асимметричных ТП имеет важнейшее клиническое латерализационное значение для определения локализации очага поражения. Следует иметь в виду, что похожие приступы C. Ajmone-Marsan и B. L. Ralston (1957) описали также при височной эпилепсии, назвав их «скрытым М2етипом приступов». При лобной эпилепсии дополнительной сенсомоторной зоны в структуре М2е-приступов автоматизмы обычно не возникают или могут быть по типу гиперкинетических, в то время

О р и г и н а л ь н ы е

тяжелая травматизация головы. Падение при ТП происходит чаще вперед, реже назад. По образному выражению E. Niedermeyer (1969), у этих пациентов диагноз «написан» на лбу [40]. Тяжелые мгновенные падения («обрушения») также могут быть вызваны короткими тоническими аксиальными спазмами. Продолжительность эпизодов падений при коротких ТП может составлять несколько секунд. При этом сознание обычно не нарушается. Упав, пациенты сразу поднимаются и продолжают прерванное действие; постприступная спутанность отсутствует. При тонико-вегетативных приступах выражены вегетативные феномены. К ним относятся гипергидроз, изменение цвета кожных покровов лица и шеи (цианоз или покраснение), тахикардия, мидриаз, гиперсаливация, лакримация, недержание мочи. При продолжительных приступах данного типа могут возникнуть витальные нарушения дыхания и сердечной деятельности, а также постприступная спутанность сознания. По мнению C.A. Tassinari, G. Ambrosetto (1988), тонико-вегетативные приступы, возникающие во сне, наиболее типичны для синдрома Леннокса–Гасто [49]. ТП с автоматизмами были описаны L. Oller-Daurella в 1970 г. [42]. Речь идет о ТП, заканчивающихся автоматизмами. Это чаще всего автоматизмы жестов, реже фаринго-оральные, мимические и крайне редко – более продолжительные (амбулаторные) автоматизмы. Данный тип приступов характерен для пациентов старшей возрастной категории (подростки и взрослые) и обычно возникает при симптоматических (криптогенных) фокальных эпилепсиях. Трудности могут возникнуть при их дифференциальной диагностике со сложными парциальными (аутомоторными) приступами. По данным A. Beaumanoir, C. Dravet (1992), тонико-вибраторные приступы обычно характеризуются продолжительностью > 20 с и заканчиваются короткими, быстрыми, малой амплитуды клоническими подергиваниями, более похожими на тремор или вибрацию [16]. При этом не только конечности, но и все туловище может находиться в состоянии «мелкой дрожи». Данный тип приступов возникает преимущественно под утро, ближе к пробуждению пациентов [24]. Вибраторную фазу тонико-вибраторного приступа следует отличать от клонической в рамках тоникоклонических приступов. Тонические спазмы (малые моторные приступы) проявляются очень короткими мимолетными приступами с вовлечением аксиальной мускулатуры, главным образом лица, шеи и плеч [16, 39]. Характерно изменение ритма дыхания (короткие эпизоды апноэ или тахипноэ), широкое открывание глаз, приоткрывание рта, замедленный кивок с приподниманием плеч. Они могут также сопровождаться коротким звуковым компонентом, напоминающим стон. Если дан-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

15

RGDN_03_2014 Block.indd 15

28.10.2014 16:15:26

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

как при височной эпилепсии характерны ипсилатеральные жестовые автоматизмы. Также необходимо отметить, что разряды, исходящие из задних отделов коры (особенно теменной), нередко иррадиируют в дополнительную моторную зону лобной коры [36]. В этом случае асимметричные ТП будут отражать вовлечение симптоматогенной зоны, но не указывать на локализацию очага поражения [18]. ТП возникают при многих эпилептических синдромах, особенно в педиатрической практике. Характерно возникновение данных приступов при эпилептических энцефалопатиях младенчества и детства: синдромах Отахара, Марканда–Блюме–Отахара, Веста, Леннокса–Гасто. Короткие аксиальные ТП продолжительностью до 3 с (спазмы) возникают при тяжелых младенческих эпилептических энцефалопатиях – синдромах Отахара, Марканда–Блюме–Отахара и Веста. Характерно серийное течение приступов, преимущественное вовлечение мускулатуры туловища, шеи, плеч. Классические генерализованные ТП по типу аксиальных, аксоризомелических и глобальных возникают при синдроме Леннокса–Гасто. Генерализованные ТП при данном синдроме следует отличать от псевдогенерализованных при симптоматической лобной эпилепсии с ВБС [7, 19]. Для синдрома Леннокса–Гасто характерно появление всего разнообразия генерализованных ТП, включая тяжелые тониковегетативные и тонико-вибраторные приступы с возможным нарушением витальных функций. Приступы частые, нередко многократно в сутки; усиливаются во время сна и сразу после пробуждения. Истинный (криптогенный) синдром Леннокса–Гасто – очень редкий диагноз [5]. Билатеральные асимметричные ТП характерны для лобной эпилепсии дополнительной моторной зоны. Для данной формы эпилепсии типичны ТП, возникающие во сне у детей до 7 лет [29]. По наблюдениям S. Noachtar и S. Arnold (2008), ТП с наибольшей частотой встречаются при лобной эпилепсии (62,2 % случаев), причем в 32 % случаев они билатеральны. При височной эпилепсии ТП констатируются лишь у 1,7 % больных, и в основном они унилатеральны [41]. В настоящее время продолжается изучение патофизиологии, клинического течения и синдромологической специфики ТП, а также сложной дифференциальной диагностики с различными пароксизмами неэпилептического генеза. Кроме того, ТП – один из наиболее тяжелых типов приступов в отношении терапии. Цель исследования – изучение группы пациентов с ТП с учетом нозологических, анамнестических, клинических, нейровизуализационных и ЭЭГ-особенностей.

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Материалы и методы В исследование вошел 1261 пациент с различными формами эпилепсии с дебютом приступов от первых суток жизни до 18 лет включительно. Пациенты наблюдались с 1999 по 2013 г. Исследование проводилось на клинических базах кафедры неврологии и эпилептологии ФУВ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова и Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки. Диагностика эпилептических синдромов проводилась согласно критериям Международной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (1989), а также на основании доклада комиссии ILAE по классификации и терминологии (2001). Все пациенты были обследованы клинически неврологом; проведено рутинное ЭЭГ-исследование; также во всех случаях проводился продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг с включением сна (электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21 / 26 «ЭНЦЕФАЛАН-131-03», модификация 11, «Медиком МТД»; аппарат для видео-ЭЭГ-мониторинга «Нейроскоп 6.1.508», «Биола»). Всем больным была проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) (магнитно-резонансная система SigmaInfinity GE с напряжением магнитного поля 1,5 Тл). Результаты ТП были выявлены у 152 пациентов, что составило 12,1 % всех случаев эпилепсии с дебютом приступов до 18 лет (n = 1261). Среди обследованных нами больных отмечалось преобладание в группе пациентов мужского пола: 82 (53,9 %) против 70 (46,1 %) больных женского пола. С учетом данных анамнеза, клинико-ЭЭГ и анатомических симптомов было выявлено 5 эпилептических синдромов, ассоциированных с ТП (рис. 1). Наиболее часто констатировалась симптоматическая фокальная эпилепсия, выявленная у 62,5 % пациентов. Криптогенная фокальная эпилепсия отмечена в 25,0 % случаев. Синдром Леннокса–Гасто наблюдался в 7,9 % случаев. В единичных случаях ТП входили в структуру фокальной эпилепсии детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными

2%

Симптоматическая фокальная эпилепсия

7,9 % 2,6 %

Криптогенная фокальная эпилепсия

25 %

Синдром Веста 62,5 % Синдром Леннокса–Гасто ФЭДСИМ-ДЭПД

Рис. 1. Формы эпилепсии, ассоциированные с ТП

16

RGDN_03_2014 Block.indd 16

28.10.2014 16:15:26

2,1 %

1,3 %

0,7 %

От 10 до 12 лет

От 13 до 15 лет

От 16 до 18 лет

От 7 до 9 лет

От 4 до 6 лет

6,5 %

Рис. 2. Возраст дебюта эпилепсии у пациентов с ТП

эпилептиформными паттернами детства (ФЭДСИМДЭПД) – 2,6 % и синдрома Веста – 2,0 %. Дебют эпилептических синдромов, ассоциированных с ТП, варьировал в широком возрастном интервале: от первых суток жизни до 18 лет, в среднем 2,4 ± 2,96 года. При анализе хронологических особенностей начала эпилепсии, ассоциированной с ТП, обращает на себя внимание, что в большинстве случаев (78,3 %) дебют отмечался в раннем детском возрасте (в период от первых суток жизни до 3 лет) (рис. 2). При этом на первом году жизни приступы дебютировали у 44,1 % пациентов, с 1 до 3 лет – у 34,2 %. Далее по мере взросления пациентов вероятность возникновения эпилептических синдромов, ассоциированных с ТП, постепенно снижалась: в дошкольном периоде – 11,1 % случаев, от 7 до 9 лет – 6,5 %, от 10 до 12 лет – 2,1 %, в подростковом периоде – 1,3 %, в юношеском возрасте – 0,7 %. Важно отметить, что при разных эпилептических синдромах, ассоциированных с ТП, возрастные интервалы появления первых приступов отличались. При синдроме Веста средний возраст дебюта составил 0,6 ± 0,06 года (от 5 до 6 месяцев), при ФЭДСИМДЭПД – 0,7 ± 0,63 года (от 1 месяца до 2 лет), при симптоматической фокальной эпилепсии – 2,6 ± 2,26 года (от первых суток жизни до 18 лет), при криптогенной фокальной эпилепсии – 2,8 ± 2,68 года (от 2 месяцев до 13 лет), при синдроме Леннокса–Гасто – 3,0 ± 1,31 года (от 8 месяцев до 5 лет). При изучении данных анамнеза ТП как первый тип приступов отмечены в 18,4 % случаев. Другие типы приступов в начале заболевания у пациентов с ТП отмечены с разной частотой. Наиболее часто в дебюте выявлялись эпилептические спазмы – 32,2 % случаев. Вторичногенерализованные судорожные и фебрильные приступы отмечены с одинаковой частотой – по 9,9 % случаев. Фокальные аутомоторные приступы наблюдались у 7,9 % пациентов, фокальные моторные тонические версивные – в 5,3 % случаев, генерализованные судорожные приступы – в 4,6 %, гемиклонические присту-

с т а т ь и

11,1 %

Типы приступов, ассоциированных с тоническими приступами, в разгар заболевания ТП как единственный тип пароксизмов в клинической картине наблюдались лишь в 7,2 % случаев (n = 11). В остальных случаях ТП сочетались с другими типами приступов. Не менее 2 типов приступов в структуре эпилепсии отмечались в 92,1 % случаев; не менее 3 – в 56,6 %; не менее 4 – в 21,1 % случаев. Наше исследование показало, что наряду с ТП в клинической картине могут регистрироваться 16 различных типов приступов. При этом наиболее часто отмечались вторично-генерализованные тонико-клонические приступы (37,5 % случаев). Эпилептические спазмы сочетались с ТП у 32,9 % пациентов. Атипичные абсансы выявлялись в 19,1 % случаев; фокальные аутомоторные и фокальные моторные версивные возникали в 17,1 и 15,8 % случаев соответственно. Миоклонические и фебрильные приступы установлены в одинаковом количестве – по 10,5 %. Атонические приступы, приводившие к падениям пациентов, наблюдались в 8,6 % случаев, эпилептическая аура – в 7,9 %, генерализованные судорожные приступы – в 5,3 %, геластические приступы – в 4,6 %, фокальный миоклонус – в 3,3 % случаев (рис. 3). При анализе кинематики ТП, зарегистрированных в ходе видео-ЭЭГ-мониторинга, выявлены следующие варианты: • унилатеральные ТП – 7,2 %; • сочетание асимметричных и симметричных ТП у одного и того же пациента – 29,6 %; • асимметричные ТП – 33,7 %; • асимметричные тонические спазмы – 26,9 %; • асимметричные тонико-вибраторные приступы – 2,6 %. ЭЭГ-паттерн ТП был представлен 3 основными ЭЭГ-графоэлементами в различных сочетаниях: диффузная очень медленная волна, супрессия биоэлектрической активности головного мозга и быстроволновая активность (fast activity). Были выявлены следующие варианты ЭЭГ-паттерна ТП: • диффузная быстроволновая активность – 5,3 %; • диффузная очень медленная волна – 9,9 %; • диффузная очень медленная волна + быстроволновая активность – 5,3 %; • диффузная очень медленная волна + быстроволновая активность + супрессия биоэлектрической активности – 40,1 %; • диффузный разряд полипик–волна + быстроволновая активность + супрессия биоэлектрической активности – 14,5 %;

О р и г и н а л ь н ы е

34,2 %

От 1 до 3 лет

3

пы – в 3,9 %, миоклонические приступы – в 2,6 %, атонические приступы – в 2,0 %, геластические – в 1,3 %, атипичные абсансы – в 1,3 %, миоклонически-атонические приступы – в 0,7 % случаев.

44,1 %

От 1 месяца до 1 года

% 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

17

RGDN_03_2014 Block.indd 17

28.10.2014 16:15:26

ТОМ IХ

Результаты нейровизуализации При проведении нейровизуализации отсутствие изменений в головном мозге констатировалось в 22,4 % случаев эпилепсии, ассоциированной с ТП. В остальных случаях (77,6 %) выявлялись различные диффузные или очаговые изменения.

• супрессия + быстроволновая активность – 24,9 %. В ходе видео-ЭЭГ-мониторинга были выявлены следующие интериктальные эпилептиформные изменения на ЭЭГ: • мультирегиональная эпилептиформная активность + диффузная эпилептиформная активность – 55,3 % случаев; • региональная эпилептиформная активность + диффузная эпилептиформная активность – 24,9 % случаев; • региональная эпилептиформная активность – 11,2 % случаев; • мультирегиональная эпилептиформная активность – 8,6 % случаев; • ДЭПД – 2,6 % случаев. Наиболее часто у пациентов с ТП на ЭЭГ выявлялись диффузные пик- и полипик-волновые разряды (80,2 % случаев). У всех пациентов диффузные эпилептиформные изменения сочетались с мультирегиональными или региональными разрядами. При эпилептических синдромах, ассоциированных с ТП, отмечено преобладание мультирегиональной эпилептиформной активности над региональной (63,9 % против 36,1 %). У всех пациентов с синдромом ФЭДСИМ-ДЭПД и ТП регистрировались ДЭПД.

Миоклонические атонические

2,6 %

Гипермоторные

3,3 %

Фокальный миоклонус

3,3 %

Геластические

4,6 % 5,3 %

Генерализованные судорожные приступы Эпилептическая аура

7,9 %

Атонические

с т а т ь и

Терапия При назначении антиэпилептических препаратов (АЭП) как в моно-, так и в политерапии в различных комбинациях полная ремиссия была достигнута лишь в 30,3 % случаев эпилепсии, ассоциированной с ТП. Снижение частоты приступов на фоне АЭП наблюдалось у 48,6 % пациентов, отсутствие эффекта отмечено в 21,1 % случаев. Исследование показало различную эффективность АЭП при лечении отдельных эпилептических синдромов, ассоциированных с ТП. Наибольшая эффективность АЭП в отношении приступов отмечена при синдроме ФЭДСИМ-ДЭПД: ремиссия достигнута в 75 % случаев, снижение частоты приступов на 50 % и более – в 25 %. Ни в одном случае не наблюдалось отсутствия эффекта. Следует оговориться, что группа пациентов с данным синдромом была самой малочисленной (n = 4). Терапия больных криптогенной фокальной эпилепсией позволила блокировать приступы в 50,0 %

2%

«Височные синкопы»

8,6 %

Фебрильные

10,5 %

Миоклонические

10,5 %

Гемиклонические

11,8 %

Фокальные версивные

О р и г и н а л ь н ы е

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

15,8 %

Фокальные аутомоторные

17,1 %

Атипичные абсансы

19,1 %

Эпилептические спазмы

32,9 % 37,5 %

Вторично-генерализованные судорожные приступы

0

10

20

30

40 %

Рис. 3. Типы приступов, ассоциированных с ТП

18

RGDN_03_2014 Block.indd 18

28.10.2014 16:15:26

тельное преобладание, по нашим результатам, пациентов с выявленными структурными нарушениями (77,6 %) над случаями отсутствия изменений в головном мозге (22,4 %) диктует необходимость обязательного проведения нейровизуализации всем больным с ТП. При этом предпочтительнее проведение МРТ головного мозга, включая режимы высокоразрешающего эпилептологического сканирования. Классические исследования W. T. Blume и N. Pillay (1985) показали, что феномен ВБС на ЭЭГ чаще всего возникает из очага в лобной коре (51 %), в то время как при височной эпилепсии он формируется всего в 28 % случаев [22]. Большинство авторов подчеркивают возможность возникновения псевдогенерализованных приступов (в том числе ТП) и ВБС на ЭЭГ и при криптогенной лобной эпилепсии, т. е. при отсутствии верифицированного структурного дефекта в мозге по данным нейровизуализации [6, 7, 17, 47]. Дебют эпилептических синдромов, ассоциированных с ТП, по нашим данным, варьирует в широком возрастном интервале: от первых суток жизни до 18 лет, в среднем 2,4 ± 2,96 года. Однако при анализе хронологических особенностей начала эпилепсии, ассоциированной с ТП, обращает на себя внимание, что в большинстве случаев (78,3 %) дебют отмечался в раннем детском возрасте (в период от первых суток жизни до 3 лет). Далее по мере взросления пациентов вероятность возникновения эпилептических синдромов, ассоциированных с ТП, постепенно снижалась. Наше исследование показало, что ЭЭГ-паттерн ТП был представлен 3 основными ЭЭГ-графоэлементами в различных сочетаниях: диффузная очень медленная волна, супрессия биоэлектрической активности головного мозга и быстроволновая активность. Более специфичным, по мнению большинства авторов, хотя и более редким ЭЭГ-паттерном при синдроме Леннокса–Гасто является быстрая активность, возникающая обычно во время сна. Эта активность была впервые описана F. Gibbs и E. Gibbs в 1952 г. под названием grand mal pattern [33]. H. Gastaut еt al.

(1966) указали на неточность данного определения, так как F. Gibbs и E. Gibbs ошибочно полагали, что данная активность идентична тонической фазе генерализованного судорожного приступа. H. Gastaut еt al. (1966) впервые связали быструю активность с возникновением ТП и предложили называть ее recruiting rhythm, который авторы определили как «ритм 20 колебаний в 1 секунду, генерализованный на обе гемисферы, при котором амплитуда прогрессивно нарастает, а частота постепенно замедляется до 10 Гц». После окончания ТП и разряда recruiting rhythm нередко возникают «диффузные разряды медленных волн, соответствующих появлению автоматизмов». ТП с автоматизмами, как было

с т а т ь и

Обсуждение Наше исследование показало, что ТП могут встречаться в рамках многих эпилептических синдромов. Наиболее часто констатировались симптоматическая и криптогенная фокальная эпилепсия. При этом синдром Леннокса–Гасто был выявлен в 7,9 % случаев. В единичных случаях ТП входили в структуру синдрома Веста – 2,0 %. Сочетание региональных / мультирегиональных эпилептиформных изменений с диффузными разрядами, выявленное в 80,2 % случаев, указывает на ведущую роль феномена ВБС на ЭЭГ в формировании билатеральных разрядов у большинства пациентов с ТП. Об этом же свидетельствует преобладание в клинической картине вторично-генерализованных тонико-клонических приступов (37,5 % случаев) и псевдогенерализованных приступов: эпилептических спазмов (32,9 %) и атипичных абсансов (19,1 %). Возможность формирования копий (масок) эпилептических энцефалопатий при симптоматической / криптогенной фокальной эпилепсии описывается многими авторами [3, 7, 13, 14, 19, 22]. При этом симптоматическая / криптогенная фокальная эпилепсия может протекать схоже с клинической картиной синдромов Отахара, Веста, Леннокса–Гасто [1, 5, 9]. Могут выявляться те или иные локальные структурные изменения в головном мозге: кортикальные дисплазии [34], билатеральная перисильвиарная дисплазия, синдром Штурге–Вебера, врожденная опухоль лобных долей [12, 23, 34]. Описаны случаи симптомокомплекса Леннокса–Гасто у пациентов с полимикрогирией [15, 44]. В нашем исследовании также было показано, что эпилепсия, ассоциированная с ТП и диффузными разрядами в рамках ВБС, может возникать у больных с такими структурными изменениями в мозге, как диффузная атрофия (24,3 %), ишемические очаги перинатального генеза (9,9 %), фокальная корковая дисплазия (8,6 %), атрофия височных отделов (5,8 %), туберозный склероз (4,6 %), локальные постгеморрагические изменения (3,9 %), порэнцефалические кисты (2,6 %), гамартома мамиллярных тел (2,0 %), гемимегалэнцефалия (2,0 %), лиссэнцефалия (2,0 %), пахигирия (2,0 %), объемные образования (2,0 %), гетеротопия нодулярная (1,3 %), полимикрогирия (1,3 %). Значи-

3

О р и г и н а л ь н ы е

случаев, улучшение на 50 % наблюдалось в 42,1 %, не отмечено положительной динамики лишь в 7,9 %. Купирование пароксизмов в группе симптоматической фокальной эпилепсии констатировано только в 23,2 % случаев, снижение частоты приступов на 50 % и более – в 49,4 %, отсутствие эффекта – в 27,4 %. При синдроме Леннокса–Гасто ремиссия достигнута лишь в 16,7 % случаев, значимое улучшение – в 66,6 %, без эффекта – в 16,7 %. У всех пациентов с синдромом Веста удалось добиться только снижения частоты приступов на 50 %.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

19

RGDN_03_2014 Block.indd 19

28.10.2014 16:15:26

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

указано выше, являются типичными для синдрома Леннокса–Гасто [32]. Позже H. Gastaut и R. Broughton (1972) выделили 2 подтипа быстрой активности у больных синдромом Леннокса–Гасто: 1) очень быстрая активность частотой 20–30 Гц изначально низкой амплитуды с постепенным ее нарастанием до 50–100 мкВ и некоторым замедлением к окончанию разряда; 2) активность изначально более высокой амплитуды (около 100 мкВ) и меньшей частоты (в среднем – 10 Гц), стабильная по мере продолжения разряда [31]. В типичных случаях быстрая активность представлена генерализованными билатерально-синхронными полиспайками частотой 10–25 в секунду, возникающими в виде коротких субклинических разрядов или более продолжительных пробегов, часто ассоциированных с ТП. Средняя продолжительность этих пробегов в наблюдении H. Doose (2003) составила 7–8 с [25]. Характерно начало разряда с некоторого замедления и уплощения ритма с последующим появлением быстрой активности около 20 Гц с постепенным урежением до 10 Гц и увеличением амплитуды в конце разряда – epileptic recruiting rhythm. Данная активность преобладает в большинстве случаев в передних отделах головного мозга. Главная ее особенность – преимущественное возникновение во время медленного сна. При субклинических разрядах или коротких тонических спазмах может встречаться ее разновидность – lаfa (low amplitude fast activity) – низкоамплитудная быстрая активность. ТП на ЭЭГ начинаются обычно с короткой десинхронизации фоновой активности с уплощением – electrodecremental event [8, 16]. Далее возникает генерализованная быстрая (10–25 Гц) полиспайковая активность нарастающей амплитуды с преобладанием в передних или вертексных отведениях. Разряд оканчивается внезапно или переходит в нерегулярную медленную пик-волновую активность. При ТП с автоматизмами на ЭЭГ появляется быстрая полиспайковая активность в тонической фазе и генерализованная медленная пик-волновая активность (с низкоамплитудным спайковым компонентом) во время автоматизмов [15]. При анализе кинематики ТП, зарегистрированных в ходе видео-ЭЭГ-мониторинга, выявлено, что наиболее часто регистрируются асимметричные ТП (33,7 %), сочетание асимметричных и симметричных ТП у одного и того же пациента (29,6 %), асимметричные тонические спазмы (26,9 %). Результаты нашего исследования согласуются с данными других авторов, которые показали многообразие вариантов ТП. Отдельно хотелось бы выделить диалептические приступы с минимальным тоническим компонентом, сопровождавшиеся на ЭЭГ короткими диффузными разрядами низкоамплитудной быстроволновой иктальной эпилептиформной активности. Указанные

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

приступы могут протекать с минимальным моторным компонентом и / или коротким замиранием. Моторный компонент проявляется в виде короткого замирания с кратковременным расширением зрачков, едва заметного заведения глазных яблок вверх и / или в сторону, незначительным по выраженности тоническим приподниманием плеч (возможно, с минимальным приподниманием рук в локтевых суставах) и / или характерным едва заметным тоническим насильственным наклоном головы вперед и вниз с изменением мимики – приподниманием век (вид удивленного человека) с легким заведением глазных яблок вверх. Следует отметить, что минимальный тонический компонент (в тех или иных проявлениях) в случае малых моторных приступов отмечается в большинстве наблюдений. Великие эпилептологи прошлого столетия H. Gastaut (1970), J. Bancaud еt al.

(1981) [30, 46] отметили, что ТП могут выглядеть клинически как диалептические. В проектах классификаций эпилептических приступов 1970 и 1981 гг. к группе атипичных абсансов были отнесены не только классические атипичные абсансы, сопровождающиеся, по их описанию, более или менее ритмичными разрядами комплексов острая–медленная волна, но и приступы, имеющие на ЭЭГ паттерн в виде появления низкоамплитудной быстроволновой активности частотой 10 Гц и более. При описании ТП авторы указали тот же ЭЭГ-паттерн, т. е. под термином «абсанс» описаны приступы, имеющие клинические характеристики диалептических приступов и ЭЭГпаттерн ТП. Также важно отметить те нередкие случаи, когда родители пациента и медицинский персонал не замечают малых ТП, что приводит к псевдоремиссии (состояние, при котором у пациента с установленным диагнозом эпилепсии, получающего антиэпилептическую терапию, возникают эпилептические приступы, не диагностируемые пациентом и окружающими) [4]. Результаты нашего исследования показали, что ТП могут сочетаться с 16 различными типами эпилептических приступов при разных формах эпилепсии. При этом правильная трактовка семиологии всех типов приступов в клинической картине позволяет еще на ранних этапах диагностики значительно сузить диагностический поиск. В связи с этим, по нашему мнению, абсолютно недопустим термин «эпилепсия с полиморфными приступами», не позволяющий уточнить диагноз, а следовательно, и адекватно назначить АЭП. В связи с этим, а также с угрозой развития когнитивных нарушений, вызванных продолженной эпилептиформной активностью, всем пациентам с подозрением на ТП необходимо проведение продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга с включением сна.

20

RGDN_03_2014 Block.indd 20

28.10.2014 16:15:26

ТОМ IХ

Прогноз при ТП всегда серьезный. Большинство эпилептических синдромов, протекающих с ТП, являются резистентными к терапии. У пациентов, страдающих ТП, нередко наблюдаются выраженные когнитивные нарушения [2, 10]. В нашем исследовании

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

при назначении антиэпилептической терапии полная ремиссия была достигнута лишь в 30,3 % случаев эпилепсии, ассоциированной с ТП. Снижение частоты приступов на фоне АЭП наблюдалось у 48,6 % пациентов. Отсутствие эффекта отмечено в 21,1 % случаев.

Л И Т Е Р А Т У Р А C.A. Tassinari, et al. (еds.). 5th edition with video. Paris: John Libbey Eurotext, 2011.

Pр. 189–216.

25. Doose H. EEG in childhood epilepsy: initial presentation and long-term follow-up.

Paris: John Libbey Eurotext, 2003.

26. Dravet C., Bureau M. Frontal lobe and Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsia 2000;41(Suppl Florence):48.

27. Engel J. Jr.; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology.

Epilepsia 2001;42(6):796–803.

28. Farrell K. Generalized tonic and atonic seizures. In: The treatment of epilepsy: principles and practice. E. Wyllie (еd.). Philadelphia: Lea & Fibiger, 1993. Pр. 443–50.

29. Fogarasi A., Janszky J., Faveret E. et al.

A detailed analysis of frontal lobe seizure semiology in children under 7 years. Epilepsia 2001;42(1):80–5.

30. Gastaut H. Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures. Epilepsia 1970;11(1):102–13.

31. Gastaut H., Broughton R. Diagnosis and differential diagnosis. In: Epileptic seizures.

Springfield, IL: Charles C. Thomas Publisher, 1972.

32. Gastaut H., Roger J., Soulayrol R. et al.

Childhood epileptic encephalopathy with diffuse slow spike-waves (otherwise known as “petit mal variant”) or Lennox syndrome.

Epilepsia 1966;7(2):139–79.

33. Gibbs F.А., Gibbs E.L. Atlas of electroencephalography. Cambridge, Mass: Addison– Wesley, 1952. Vol. 2. Pp. 31–54.

34. Guerrini R., Anderman F., Canapicchi R. et al., eds. Dysplasias of cerebral cortex and epilepsy. Philadelphia: Lippincott–Raven, 1996. Рp. 35–42.

35. Holthausen H., Fogarasi A., Arzimanoglou A., Kahane Ph. Structural (symptomatic) focal epilepsies of childhood. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence.

M. Bureau, A.V. Delgado-Escueta, C.A. Tassinari et al. (еds.). 5th edition with video. Paris: John Libbey Eurotext, 2011. Pр. 455–505.

36. Ikeda A., Matsumoto R., Ohara S. et al.

Asymmetric tonic seizures with bilateral parietal lesions resembling frontal lobe epilepsy.

Epileptic Disord 2001;3(1):17–22.

с т а т ь и

graphic analysis of metrazol-induced attacks.

Springfield, IL: Charles C. Thomas, 1957.

12. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi's еpilepsy in сhildren. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Рр. 38–50.

13. Bancaud J., Talairach J., Bonis A. et al.

La stereo-electroencephalographie dans l'еpilepsy. Paris: Masson, 1965.

14. Bancaud J., Talairach J., Morel P. et al.

“Generalized” epileptic seizures by electrical stimulation of the frontal lobe in man. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1974;37(3):275–82.

15. Beaumanoir A., Blume W.T. The Lennox– Gastaut syndrome. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence.

J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.).

4th ed. London: John Libbey, 2005. Pр. 125–48.

16. Beaumanoir A., Dravet C. The Lennox– Gastaut syndrome. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence.

J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.).

2nd ed. London: John Libbey, 1992. Pр. 307–12.

17. Beaumanoir A., Mira L. Secondary bilateral synchrony: significant EEG pattern in frontal lobe seizures. In: Frontal seizures and epilepsies in children. A. Beaumanoir, F. Andermann, P. Chauvel et al. (eds.). London: John Libbey Eurotext, 2003. Pр. 195–205.

18. Bleasel A., Dinner D. Mesial frontal epilepsy. In: Textbook of еpilepsy surgery.

H.O. Luders (еd.). London: Informa, 2008.

Pр. 274–84.

19. Blume W.T. Lennox–Gastaut syndrome and secondary bilateral synchrony: a comparison. In: Epileptic seizures and syndromes.

P. Wolf (еd.). London, 1994. Pр. 285–97.

20. Blume W.T. Pathogenesis of Lennox– Gastaut syndrome: considerations and hypotheses. Epileptic Disord 2001;3(4):183–96.

21. Blume W.T., Luders H.O., Mizrahi E. et al.

Glossary of descriptive terminology for ictal semiology. Epilepsia 2001;42(9):1212–8.

22. Blume W.T., Pillay N. Electroencephalographic and clinical correlates of secondary bilateral synchrony. Epilepsia 1985;26(6):636–41.

23. Chevri J.J., Aicardi J. Childhood epileptic encephalopathy with slow spike-waves: as statistical study of 80 cases. Epilepsia 1972;13(2):259–71.

24. Crespel A., Gelisse P., Nikanorova M. et al. Lennox–Gastaut syndrome. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. M. Bureau, A.V. Delgado-Escueta,

О р и г и н а л ь н ы е

1. Гапонова О.В., Белоусова Е.Д. Прогностические критерии инфантильных спазмов. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2011;3(3):38–43.

2. Зенков Л.Р. Нейропатофизиология эпилептических энцефалопатий и непароксизмальных эпилептических расстройств и принципы их лечения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2010;2:26–32.

3. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Атипичные абсансы – распространенность, электроклинические и нейровизуализационные характеристики. Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2012;112(6):18–26.

4. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Контроль эффективности лечения пациентов с юношескими формами идиопатической генерализованной эпилепсии и состояние «псевдоремиссии». Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2005;105(8):24–8.

5. Мухин К.Ю. Синдром Леннокса–Гасто. В кн.: Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. Под ред. К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина, А.А. Холина. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 176–224.

6. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. М.: Системные решения, 2014. 376 с.

7. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д. и др. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Рус журн дет неврол 2006;1(1):6–17.

8. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Калашникова Н.Б. Современные представления о детской эпилептической энцефалопатии с диффузными медленными пик– волнами на ЭЭГ (синдром Леннокса–Гасто). Учебно-методическое пособие. М., 2002.

72 с.

9. Фомина М.Ю., Павлова О.И. Эпилептические энцефалопатии. Нейрохирургия и неврология детского возраста 2012;34(4):48–60.

10. Aicardi J. Epilepsy in children.

Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996.

Pр. 44–66.

11. Ajmone-Marsan C., Ralston B.L. The epileptic seizure: its functional morphology and diagnostic significance. A clinical-electro-

21

RGDN_03_2014 Block.indd 21

28.10.2014 16:15:26

42. Oller-Daurella L. A special type of delayed crisis observed in Lennox–Gastaut syndrome.

Rev Neurol (Paris) 1970;122(6):459–62.

43. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment.

London: Springer-Verlag, 2007. Pр. 39–40.

44. Parrini E., Ferrari A.R., Dorn T. et al. Bilateral frontoparietal polymicrogyria, Lennox– Gastaut syndrome, and GPR56 gene mutations. Epilepsia 2009;50(6):1344–53.

45. Penfield W., Welch K. Instability of response to stimulation of the sensorimotor cortex of man. J Physiol 1949;109(3–4): 358–65.

46. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League

3

Against Epilepsy. Epilepsia 1981;22(4): 489–501.

47. Ralston B.L. Cingulate epilepsy and secondary bilateral synchrony. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1961;13:591–8.

48. Rego R., Arnold S., Noachtar S. Frontal lobe epilepsy manifesting with seizures consisting of isolated vocalization. Epileptic Disord 2006;8(4):274–6.

49. Tassinari C.A., Ambrosetto G. Tonic seizures in the Lennox–Gastaut syndrome: semiology and differential diagnosis. In: The Lennox–Gastaut syndrome. E. Niedermeyer, R. Degen (еds.). N.Y., 1988. Pр. 109–24.

50. Werhahn K.J., Noachtar S., Arnold S. et al.

Tonic seizures: their significance for lateralization and frequency in different focal epileptic syndromes. Epilepsia 2000;41(9):1153–61.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

37. Lennox W.G., Lennox M.A. Epilepsy and related disorders. Boston: Little, Brown and Company, 1960. Vol. 1. Pр. 532–74.

38. Luders H.O., Noachtar S. Epileptic seizures. Pathophysiology and clinical semiology.

N.Y.: Churchill Livingstone, 2000. P. 273.

39. Luders H.O., Noachtar S. Atlas of epileptic seizures and syndromes. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001.

Pp. 26–7.

40. Niedermeyer E. The Lennox–Gastaut syndrome: a severe type of childhood epilepsy.

Dtsch Z Nervenheilik 1969;195(4):263–82.

41. Noachtar S., Arnold S. Simple motor seizures: localizing and lateralizing value. In: Textbook of epilepsy surgery. H.O. Luders (еd.). UK: Informa, 2008.

Pр. 450–61.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

22

RGDN_03_2014 Block.indd 22

28.10.2014 16:15:26

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Применение инъекционных форм вальпроатов при эпилептическом статусе у взрослых и детей А. А. Холин Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, Москва; отделение психоневрологии № 2 ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Москва Контакты: Алексей Александрович Холин drkholin@mail.ru Одной из наиболее актуальных проблем неотложной неврологии является терапия эпилептического статуса (ЭС). Антиэпилептические препараты, применяемые в терапии ЭС, должны удовлетворять следующим критериям: 1) быть удобными в применении; 2) оказывать быстрое действие; 3) иметь длительный антиэпилептический эффект; 4) вызывать минимальное количество побочных явлений со стороны кардиореспираторной и других жизненно важных систем. К сожалению, такие препараты, как бензодиазепины, гидантоины и барбитураты, традиционно применяемые в терапии ЭС, не обладают всеми этими качествами. Многочисленные клинические исследования за последние 15 лет свидетельствуют о том, что такими препаратами являются инъекционные формы вальпроатов. Инъекционная форма вальпроата (Конвулекс) является рациональной альтернативой бензодиазепинам при судорожном ЭС и средством выбора для лечения симптоматического статуса при острых поражениях головного мозга и коме, бессудорожных формах ЭС и в случаях риска угнетения дыхательной и сердечной деятельности. Лечение ЭС можно начать с введения ударной дозы вальпроата струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг. Через 30 мин после струйного введения следует начать внутривенную инфузию Конвулекса из расчета 1 мг / кг / ч. Средние суточные дозы инъекционного Конвулекса для взрослых составляют 20 мг / кг, для подростков – 25 мг / кг, для детей – 30 мг / кг. Ключевые слова: эпилептический статус, антиэпилептическая терапия, инъекционные вальпроаты (Конвулекс)

USE OF INJECTABLE VALPROATE FORMULATIONS IN STATUS EPILEPTICUS IN ADULTS AND CHILDREN A.A. Kholin Department of Neurology, Neurosurgery, and Medical Genetics, Faculty of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; Psychoneurology Unit Two, Russian Children’s Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, Moscow

с т а т ь и

One of the most actual problems in emergency neurology is therapy of status epilepticus (SE). Antiepileptic drugs used in therapy of SE must be: 1) simple in usage; 2) have rapid action; 3) have prolonged antiepileptic action; 4) demonstrate minimal side effects on cardiorespiratory system and other vital functions. Unfortunately, such drugs traditional used in therapy of SE as benzodiazepines, phenytoin and barbiturates don’t fulfill all this four qualities. Numerous clinical investigations of last 15 years demonstrated that such drugs are intravenous valproates.

Intravenous form of valproate (Convulex) is rational alternative for benzodiazepines in convulsive SE and drug of choice in treatment of symptomatic status in acute brain disturbances and in patients in coma, at non-convulsive forms of SE and in cases of high risk of depression of cardiorespiratory activity. Treatment of SE could be started from high intravenous rapid dose 15 mg / kg given in 5 minutes. 30 minutes later intravenous infusion therapy 1 mg / kg / hour with Convulex should be done. Moderate doses of intravenous Convulex for adults are 20 mg / kg, for adolescents – 25 mg / kg, and for children – 30 mg / kg.

Key words: status epilepticus, antiepileptic treatment, intravenous valproates (Convulex)

частотой у младенцев – 135–156 случаев на 100 000 [10]. Успешное лечение ЭС предполагает использование различных комбинаций лекарственных препаратов и схем их введения при разных стадиях. На начальных стадиях целесообразнее использовать быстродействующие препараты, а на более поздних – препараты, которые не накапливаются в организме и обладают минимумом побочных эффектов. Препараты бензодиазепиновой группы отличаются быстрым действием,

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Эпилептический статус (ЭС) представляет собой длительный эпилептический приступ или серию приступов продолжительностью более 30 мин. ЭС свидетельствует о катастрофическом течении эпилепсии и является жизнеугрожающим состоянием. Встречаемость ЭС в странах Европы и США составляет 10–20 случаев на 100 000 населения. ЭС более характерен для педиатрической популяции – 41 случай на 100 000 детского населения, с максимальной

23

RGDN_03_2014 Block.indd 23

28.10.2014 16:15:26

но являются высоколипофильными и способными к кумуляции. Кумуляция бензодиазепинов может вызвать угрожающее жизни нарушение дыхания и сердечной деятельности. Антиэпилептические препараты (АЭП), применяемые в терапии ЭС, должны удовлетворять следующим критериям: 1) быть удобными в применении; 2) оказывать быстрое действие; 3) иметь длительный антиэпилептический эффект; 4) вызывать минимальное количество побочных явлений со стороны кардиореспираторной и других жизненно важных систем. К сожалению, такие препараты, как бензодиазепины, гидантоины и барбитураты, традиционно применяемые в терапии ЭС, не обладают всеми этими качествами. Актуальной проблемой в лечении ЭС является существование бензодиазепин-резистентных форм заболевания. По обобщенным данным мировой литературы, около 20–30 % случаев ЭС являются бензодиазепинрезистентными [4, 7, 26]. Наряду с резистентностью к препаратам бензодиазепиновой группы угрозу представляют случаи аггравации опасных для жизни тониковегетативных приступов с апноэ и брадиаритмией под влиянием инъекций диазепама [4].

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Опыт применения инъекционных вальпроатов за рубежом Вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) применяются как препараты широкого спектра действия и являются средством выбора для лечения эпилепсии по всему миру уже более полувека. Потребность применения препарата в острых клинических ситуациях (ЭС), а также проблемы с его пероральным введением явились предпосылками для разработки форм вальпроатов для внутривенного (в / в) введения. Вальпроаты обладают многогранным патогенетическим механизмом действия на эпилептогенез: повышают синтез и высвобождение гамма-аминомасляной кислоты и препятствуют распространению патологического возбуждения; уменьшают пароксизмальные разряды нейронов за счет блокады вольтаж-зависимых Na+- и Са2+-каналов; снижают высвобождение бета-гидроксимасляной кислоты и препятствуют генерации возбуждения, вызванного активацией N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов глутамата. Вальпроаты соответствуют требованиям, предъявляемым к противоэпилептическим средствам для купирования ЭС: быстрое проникновение в головной мозг и создание эффективной терапевтической концентрации (в течение 1–3 мин); немедленное начало действия (до 1 мин); продолжительный период действия (в течение 24–48 ч) в зависимости от способа в / в введения (струйно, капельно); отсутствие угнетения сознания, дыхания

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

и гемодинамики; безопасность и удобство применения, а также низкий потенциал аггравации приступов. Впервые в 1996 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) разрешило применение в / в формы вальпроевой кислоты в ситуациях, когда клинические факторы затрудняют или делают невозможным пероральное введение препарата. В изначальной оригинальной инструкции указывалось, что препарат следует вводить в течение 60 мин со скоростью 20 мг/мин, и в случаях, если общая дозировка превышает 250 мг, ее рекомендуется вводить в виде нескольких доз. Несмотря на то, что безопасность в / в введения вальпроатов была продемонстрирована в исследованиях O. Devinsky et al. (1995), R. E. Ramsay (1997), J. W. Wheless и V. Venkataraman (1998), низкая скорость введения ограничивала применение этих препаратов в неотложных ситуациях, таких как серийные судорожные приступы и ЭС, особенно при необходимости быстрого введения скоропомощного АЭП на фоне неэффективности препарата первого выбора [11, 23, 29]. Таким образом, применение инъекционных вальпроатов при ЭС в 80–90-х годах прошлого века ограничивали рекомендованная низкая скорость введения (20 мг / мин) и максимальная разовая доза – 250 мг. Однако начиная с 1999 г. был проведен ряд клинических исследований, которые доказали безопасность быстрого введения вальпроатов. Так, V. Venkataraman и J. W. Wheless в своем исследовании успешно применяли ударные дозы вальпроатов до 45 мг/кг в условиях быстрого (до 6 мг / кг / мин) введения [27]. При этом авторы сообщают об успешном опыте инфузионной терапии вальпроатами при симптоматических формах ЭС у больных с герпетическим энцефалитом, при оливопонтоцеребеллярной дегенерации, энцефалите Расмуссена, синдромах ННЕ, MERRF и MELAS [27, 28]. Первый опыт применения вальпроатов при ЭС, резистентном к бензодиазепинам, барбитуратам и фенитоину, осуществил C. A. Hovinga. Начальная доза препарата составляла 20 мг / кг с инфузионной титрацией со скоростью 4–6 мг/кг/ч, концентрация в плазме крови достигала 66–92,4 мкг / мл. Вальпроат оказался эффективен у 2 из 3 пациентов [14]. В исследовании D.K. Naritoku и S. Mueed при медленном введении ударных доз вальпроатов (20 и 50 мг/мин) для купирования ЭС отмечался хороший контроль над приступами у 15 из 20 пациентов [19]. По данным M. A. Uberall et al. (2000), эффективность инъекционной формы вальпроатов у детей с рефрактерным ЭС (n = 41) составляет 78 % (n = 32). При этом применялась инъекционная форма вальпроата с начальной инфузией 20–40 мг / кг в течение 1–5 мин, при необходимости – повторно через 10–15 мин. Затем вводили поддерживающую дозу 5 мг/кг/ч, а через

24

RGDN_03_2014 Block.indd 24

28.10.2014 16:15:26

3

с т а т ь и

Длительное время сохранялась необходимость разведения препарата для в / в капельного применения. Однако в 2003 г. R.E. Ramsay et al. установили безопасность быстрого (1,5–3,0 мг / кг / мин) введения вальпроатов в дозах до 15 мг / кг с минимальным разведением 1:5 [23]. В 2005 г. N.A. Limdi et al. в исследовании с участием 20 пациентов с частыми и статусными приступами продемонстрировали безопасность быстрой инфузии вальпроата со скоростью 33,3–555 мг / мин (в среднем 200 мг / мин), в отличие от рекомендованной инфузии со скоростью 20 мг / мин; средняя доза вальпроатов составляла 31,5 мг / кг. Эффективность вальпроатов при ЭС у взрослых пациентов (n = 63) составляла 63,5 %, при этом быстрое введение дозы хорошо переносилось пациентами [17]. Безопасность вальпроатов при быстром в/в введении ударных доз неразведенного препарата была показана в исследовании N. A. Limdi et al. (2007), проведенном в Бирмингемском центре эпилепсии Алабамского университета (США). Ударную дозу вальпроатов (20 или 30 мг / кг) при скорости 6 или 10 мг / кг / мин получали 40 пациентов. При этом переносимость быстрого введения была хорошей, отмечалось отсутствие серьезных побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой, нервной систем, функции печени, а также в месте инъекции. Однако 60,5 % больных (23 из 38 пациентов, получавших препарат через периферическую вену) жаловались на боль или чувство жжения в месте инъекции. Тем не менее, несмотря на то что все пациенты получали препарат в неразведенном виде, случаи серьезного местного раздражения не отмечались, а местная непереносимость не требовала прекращения введения препарата ни у одного из пациентов [16]. В настоящее время инъекционные формы вальпроатов широко распространены в качестве средства выбора для лечения ЭС по всему миру. Большинство исследователей подчеркивают относительную безопасность их применения. Специалисты из Департамента медицины Университета Осло (Норвегия) на основании наблюдения 41 клинического случая ЭС сообщают о 76 % эффективности в / в вальпроатов; лишь оставшимся 10 пациентам потребовался наркоз с применением барбитуратов, пропофола или мидазолама [20]. Индийские исследователи, сравнивая 2 группы по 50 пациентов, доказали практически равную эффективность в / в вальпроата (88 %) и фенитоина (84 %) при рефрактерном к бензодиазепинам ЭС, но при этом переносимость вальпроатов была существенно выше [6]. Тайские исследователи также сообщают о высокой эффективности инъекционного вальпроата в качестве препарата первой группы выбора при лечении ЭС (75 %, n = 12) [24]. Китайские исследователи представили данные об эффективности вальпроатов при резистентном к бензодиазепинам

О р и г и н а л ь н ы е

12 ч – 1 мг/кг каждые 2 ч. Эффективность была наиболее высока при генерализованном тонико-клоническом статусе – 90 %, при статусе абсансов – 80 %. Ни у одного из пациентов с epilepsia partialis continua применение вальпроатов не было эффективным [25]. Исследование безопасности и эффективности инъекционных форм вальпроатов у детей и подростков при ЭС и серийных приступах было проведено K. T. Yu et al. (2003) в Медицинском центре «Харбор UCLA» (Торранс, штат Калифорния, США) [30]. В исследовании принимали участие 40 детей и подростков с ЭС (n = 18) и серийными эпилептическими приступами (n = 22). Ранее не принимали вальпроаты и получили полную ударную дозу 25 мг / кг 31 из 40 пациентов. Средняя скорость инфузии составляла 2,8 мг/кг/мин (1,9–3,2 мг/кг/мин). У 39 из 40 пациентов время купирования приступов варьировало в пределах 3–11 мин. Концентрация препарата в плазме крови после инфузии составляла 51–138 мкг / мл. У всех 18 пациентов с ЭС отмечался полный контроль над приступами, в том числе у ребенка в возрасте 1 месяца жизни с герпетическим энцефалитом. Также в / в введение вальпроатов успешно купировало резистентный постгипоксический миоклонический статус у 19-летнего пациента, страдающего спиноцеребеллярной атаксией 2-го типа. У 21 (95,5 %) из 22 пациентов с серийными приступами отмечен успешный контроль над ними. Резистентной к вальпроатам оказалась лишь одна 19-летняя пациентка с серийными сложными фокальными приступами, которые в итоге были купированы в / в введением фенитоина [30]. По данным исследования, проведенного C. N. Peters и B. Pohlmann-Eden в 2005 г. в Гейдельбергском университете (Германия) и в Эпилептологическом центре «Бетель» (Билефельд, Германия), у 83 (85,6 %) из 97 пациентов с эпилепсией была достигнута терапевтическая ремиссия приступов на фоне в/в терапии вальпроатами. Эффективность при ЭС составила 77,1 % (27 из 35 пациентов), у пациентов с серийными приступами – 85,3 % (29 из 34) и была максимальной у больных с эпилепсией, требовавших перехода от пероральной к парентеральной терапии – 96,0 % (24 из 25 пациентов). Серьезные побочные явления не были зарегистрированы ни у одного пациента. В частности, не отмечались седативный эффект, кардиореспираторные нарушения или гипотензия, часто наблюдающиеся при применении барбитуратов и фенитоина. Побочные явления легкой степени выраженности развивались в 7 (6,9 %) случаях: 3 пациента жаловались на неспецифическое чувство жара с головокружением, 1 пациент – на аллергическую кожную реакцию, 1 – на транзиторную тошноту и рвоту, 1 – на утомление легкой степени и 1 – на транзиторный тремор в руках. Реакции в месте инъекции отсутствовали у всех пациентов [21].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

25

RGDN_03_2014 Block.indd 25

28.10.2014 16:15:26

(в / в введение мидазолама) и барбитуратам (внутримышечное введение фенобарбитона) ЭС (n = 48) [9], которая составила 87,5 %. L. Lapenta et al. сообщают об эффективности инъекционных вальпроатов у пожилых пациентов в 65 % (n = 23) случаев; средний возраст составил 61 год [15]. В большинстве исследований особенно подчеркивается применение инъекционных вальпроатов с отсутствием побочных эффектов, за исключением транзиторной местной гиперестезии во время введения препарата [17, 18, 22, 23]. R. Gilad et al. (2008) сообщают о равной эффективности в / в вальпроатов (87,8 %, n = 49) и в / в фенитоина (88 %, n = 22) при ЭС, но при этом подчеркивают отсутствие побочных эффектов при применении вальпроатов в отличие от фенитоина (побочные эффекты встречались в 12 % случаев) [13]. В исследовании J. L. DeWolfe et аl. среди нежелательных явлений при применении вальпроатов была отмечена транзиторная гипераммониемия, но при этом не наблюдалось нарушения сознания у пациентов, признаков токсической энцефалопатии и нарушения уровня печеночных ферментов [12]. Группа китайских ученых в исследовании, включавшем 137 детей, проведенном в Тайване, сообщила об эффективности вальпроатов в 71 % случаев (средний возраст детей составил 8 ± 6,22 года, средние дозы вальпроатов – 31,2 ± 26,45 мг / кг / сут); побочные эффекты в виде аллергической сыпи отмечены лишь у 1 ребенка [8].

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Отечественный опыт применения инъекционных вальпроатов Пальма первенства в отечественных исследованиях по применению инъекционных форм вальпроатов принадлежит В. А. Карлову (2001) [2]. В. А. Карлов продемонстрировал следующие неоспоримые достоинства вальпроатов для в / в введения: 1) не угнетают дыхание и сердечную деятельность; 2) отсутствие седативных свойств и возможность избежать интубации больного; 3) быстрое (3–5 мин) достижение необходимой терапевтической концентрации в плазме крови; 4) высокая эффективность (80–90 %), в том числе при неэффективности диазепама и фенитоина; 5) отсутствие рецидива приступов в течение 24 ч. В связи с вышеизложенным В. А. Карлов (2009) рекомендовал модифицировать отечественный протокол терапии ЭС согласно последним Европейским стандартам с назначением на II стадии развернутого ЭС вальпроата (Конвулекс) в виде в / в инфузии в дозе 25 мг / кг со скоростью введения 3–6 мг / кг / мин. В случаях симптоматического ЭС при острых поражениях головного мозга и у пациентов в коме лечение следует начинать непосредственно с в / в введения вальпроата (Конвулекса). Средние суточные дозы

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Конвулекса для взрослых составляют 20 мг / кг, для подростков – 25 мг / кг, для детей – 30 мг / кг. Лечение можно начать с введения ударной дозы вальпроата струйно, а затем перейти на капельное введение или же с в / в капельного введения до достижения максимальной суточной дозы. При этом для быстрого повышения дозы (для купирования ЭС, серийных судорог) Конвулекс вводится в / в струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг. Через 30 мин после струйного введения следует начать в / в инфузию Конвулекса из расчета 1 мг / кг / ч. Для этого содержимое 1 ампулы 500 мг разводят в 500 мл 0,9 % натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. В тяжелых случаях большую суточную дозу Конвулекса можно вводить однократно или в 2 приема. Например, суточная доза составляет 2000 мг. При этом сначала вводится 1000 мг Конвулекса (2 ампулы по 500 мг) струйно в течение 5 мин, затем еще 1000 мг можно повторить в коротком временном интервале, исходя из конкретной клинической ситуации. На фоне терапии следует тщательно контролировать уровень ферментов печени и показатели свертывающей системы крови (тромбоциты) [1].

17 декабря 2010 г. в г. Москве на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы службы скорой помощи» прозвучал доклад А. М. Сидорова – главного внештатного невролога станции скорой и неотложной медицинской помощи им. А. С. Пучкова: «Опыт применения противосудорожного препарата Конвулекс на догоспитальном этапе». Исследование, целью которого явилась оценка эффективности Конвулекса как препарата первой очереди выбора для купирования ЭС и серийных эпилептических приступов на догоспитальном этапе, было осуществлено в соответствии с реализацией городской целевой программы «Столичное здравоохранение 2008–2010» по разработке и внедрению в практику бригадами скорой медицинской помощи новых современных методик диагностики и лечения ургентных состояний. Объектом исследования были 27 больных в возрасте 27–97 лет с ЭС и / или серийными эпилептическими приступами. Лишь у 6 больных отмечалась в анамнезе эпилепсия, а у 21 пациента приступы возникли на фоне цереброваскулярных заболеваний. В исследовании участвовали специалисты 15 неврологических бригад скорой медицинской помощи. Всем больным Конвулекс вводили в / в в течение 2–5 мин в дозе 500–1000 мг. Положительные результаты исследования отмечены у 20 (74,1 %) из 27 больных: у 17 (63 %) пациентов приступы полностью прекратились, а у 3 (11,1 %) наблюдалось значительное урежение приступов. Только у 7 (25,9 %) пациентов положительного эффекта не наступило. Нежелательные реакции наблюдались у 2 больных (однократная рвота и седация преходящего характера). Хорошая переносимость

26

RGDN_03_2014 Block.indd 26

28.10.2014 16:15:26

отмечена в 92,6 % случаев [3]. В настоящее время в / в лекарственная форма Конвулекса включена в алгоритмы скорой медицинской помощи по г. Москве и другим регионам Российской Федерации. Как было отмечено ранее, актуальной проблемой в лечении ЭС является существование бензодиазепинрезистентных форм, особенно у детей. По данным А. А. Холина, среди 267 наблюдаемых детей младенческого и раннего детского возраста с развитием ЭС у 73 (27 %) пациентов применение бензодиазепинов в качестве препаратов первой линии было неэффективным. Рациональной альтернативой применения бензодиазепинов на первом этапе купирования ЭС младенческого и раннего детского возраста, особенно при статусе злокачественных мигрирующих приступов младенчества и у детей с нарушением бульбарной иннервации и высоким риском угнетения дыхательных и сердечных функций, а также в случаях ЭС, резистентного к бензодиазепинам и барбитуратам, являются в / в формы вальпроатов (Конвулекс) [5]. Наряду с резистентностью к препаратам бензодиазепиновой группы, угрозу представляют случаи аггравации под влиянием инъекций диазепама опасных для жизни тонико-вегетативных приступов с апноэ и брадиаритмией, в то время как применение Конвулекса способствует разрешению данной проблемы.

3

Рис. 2. Пациент Б., 5 месяцев. На ЭЭГ тонико-вегетативный приступ правополушарного затылочно-задневисочного генеза (начало иктального паттерна, скорость записи ЭЭГ 5 мм/с). Отмечено возникновение и развитие пролонгированного иктального паттерна в виде групп острых волн, спайков и быстрых пик-волновых комплексов

Рис. 3. Пациент Б., 5 месяцев. На ЭЭГ тонико-вегетативный приступ правополушарного затылочно-задневисочного генеза (продолжение и завершение иктального паттерна, скорость записи ЭЭГ 5 мм / с). Отмечается пролонгированный иктальный паттерн в виде групп острых волн, спайков и быстрых пик-волновых комплексов с последующим замедлением и переходом в продолженное регионально-акцентуированное замедление. На респираторном датчике отмечаются эпизоды диспноэ и апноэ (до 10 с), кроме того, датчик электрокардиогафа фиксирует эпизоды брадиаритмии

Рис. 1. Пациент Б., 5 месяцев. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) иктальный паттерн асимметричного тонического приступа с генезом из левой теменно-височной области. Клинически отмечается движение головы, глаз влево, а затем вправо, отведение правой руки с полуфлексией левой руки и кистевыми автоматизмами, экстензия левой ноги и полуфлексия правой ноги

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Клиническое наблюдение Пациент Б., у которого в возрасте 5 месяцев развился ЭС малых моторных приступов, тонических спазмов и тонико-вегетативных приступов в рамках синдрома Коппола–Дюлака (злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества). На фоне в/в введения реланиума (0,2 мл 0,5 % раствора – 0,15 мг / кг) частичное и временное подавление иктальных паттернов версивных тонических приступов, тонических спазмов правополушарного лобно-височного и левополушарного теменно-височного генеза (рис. 1) сочеталось с аггравацией тонико-вегетативных приступов правополушар-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 4. Пациент Б., 5 месяцев. На ЭЭГ на фоне инфузионной терапии Конвулексом отмечается урежение и снижение степени выраженности иктальных паттернов в основном субклинического характера (короткие пробеги быстрой низкоамплитудной эпилептиформной активности – lafa (low amplitude fast activity) в правой задневисочно-затылочной области), а также снижение индекса и амплитуды эпилептиформных разрядов, которые носят региональный характер (комплексы пик–волна и острая–медленная волна в правой задневисочно-затылочно-теменной и правой височной областях)

27

RGDN_03_2014 Block.indd 27

28.10.2014 16:15:26

ТОМ IХ

ного затылочно-задневисочного генеза, которые характеризовались более выраженными и жизнеугрожающими явлениям апноэ и брадиаритмии (рис. 2, 3). На фоне инфузионной терапии вальпроатами (Конвулекс) в дозе 6 мг / кг микроструйно с последующим переходом на поддерживающую инфузию Конвулекса из расчета 1 мг/кг/ч отмечено значительное урежение иктальных событий, а также уменьшение представленности и амплитуды эпилептиформных разрядов (рис. 4) [5]. Заключение Инъекционная форма вальпроата (Конвулекс) сочетает в себе как высокие критерии эффективности, так и благоприятные профили фармакокинетики и безопасности и имеет широкие зарегистрированные показания к применению: лечение ЭС и серийных приступов, различных форм эпилепсии в ситуациях, когда пероральный прием препарата невозможен. Вальпроаты являются рациональной альтернативой

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

бензодиазепинам при судорожном ЭС и средством выбора для лечения симптоматического ЭС при острых поражениях головного мозга и у пациентов в коме, при бессудорожных формах ЭС и в случаях риска угнетения дыхательной и сердечной деятельности. Следует особо отметить, что вальпроаты предпочтительнее бензодиазепинов на первом этапе купирования ЭС у пациентов младенческого и раннего детского возраста, особенно при статусе злокачественных мигрирующих приступов младенчества и у детей с нарушением бульбарной иннервации и высоким риском угнетения дыхательных и сердечных функций. Лечение ЭС можно начать с введения ударной дозы вальпроата (Конвулекс) струйно в течение 5 мин из расчета 15 мг/кг. Через 30 мин после струйного введения следует начать в / в инфузию из расчета 1 мг / кг / ч. Средние суточные дозы инъекционных вальпроатов для взрослых составляют 20 мг / кг, для подростков – 25 мг / кг, для детей – 30 мг / кг.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Карлов В.А. Пошаговая терапия эпилептического статуса. Общие рекомендации по дозам и схемам введения. М., 2009. С. 3.

2. Карлов В.А., Андреева О.В. Применение инъекционного депакина при лечении эпилептического статуса. Рус мед журн 2001;20(9):889–93.

3. Сидоров А.М. Опыт применения противосудорожного препарата конвулекс на догоспитальном этапе. Материалы Научнопрактической конференции «Актуальные вопросы службы скорой помощи». М., 2010.

4. Холин А.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эффективность и безопасность внутривенного применения вальпроатов. Журн неврол и психиатр 2010;110(2):1–5.

5. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д. и др. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Опыт применения инъекционной формы конвулекса при младенческом эпилептическом статусе (наблюдение из практики). Журн неврол и психиатр 2010;110(2):5–12.

6. Agarwal P., Kumar N., Chandra R. еt al.

Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticus. Seizure 2007;16(6):527–32.

7. Alldredge B.K. Benzodiazepines for initial treatment of status epilepticus. In: Status еpilepticus: mechanisms and management.

C.G. Wasterlain, D.M. Treiman (еds.).

London: The MIT Press, 2006. Pр. 525–37.

8. Chang Y.C., Lin J.J., Wang H.S. et al.

Intravenous valproate for seizures in 137

Taiwanese children – valproate naive and nonnaive. Acta Neurol Taiwan 2010;19(2):100–6.

9. Chen L., Feng P., Wang J. et al. Intravenous sodium valproate in mainland China for the treatment of diazepam refractory convulsive status epilepticus. J Clin Neurosci 2009;16(4):524–6.

10. DeLorenzo R.J., Hauser W.A., Towne A.R. et al. A prospective, population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia. Neurology 1996;46(4): 1029–35.

11. Devinsky O., Leppik I.,Willmore L.J. et аl.

Safety of intravenous valproate. Ann Neurol 1995;38(4):670–4.

12. DeWolfe J.L., Knowlton R.C., Beasley M.T. et аl. Hyperammonemia following intravenous valproate loading.

Epilepsy Res 2009;85(1):65–71.

13. Gilad R., Izkovitz N., Dabby R. еt аl.

Treatment of status epilepticus and acute repetitive seizures with i.v. valproic acid vs phenytoin. Acta Neurol Scand 2008;118(5): 296–300.

14. Hovinga C.A., Chicella M.F., Rose D.F. еt al. Use of intravenous valproate in three pediatric patients with nonconvulsive or convulsive status epilepticus. Ann Pharmacother 1999;33(5):579–84.

15. Lapenta L., Morano A., Casciato S. et аl.

Clinical experience with intravenous valproate as first-line treatment of status epilepticus and seizure clusters in selected populations.

Int J Neurosci 2014;124(1):30–6.

16. Limdi N.A., Knowlton R.K., Cofield S.S. et аl. Safety of rapid intravenous loading

of valproate. Epilepsia 2007;48(3):478–83.

17. Limdi N.A., Shimpi A.V., Faught E. et аl.

Efficacy of rapid IV administration of valproic acid for status epilepticus. Neurology 2005;64(2):353–5.

18. Morton L.D., O'Hara K.A., Coots B.P., Pellock J.M. Safety of rapid intravenous valproate infusion in pediatric patients. Pediatr Neurol 2007;36(2):81–3.

19. Naritoku D.K., Mueed S. Intravenous loading of valproate for epilepsy. Clin Neuropharmacol 1999;22(2):102–6.

20. Olsen K.B., Taubøll E., Gjerstad L. Valproate is an effective, well-tolerated drug for treatment of status epilepticus/serial attacks in adults. Acta Neurol Scand Suppl 2007;187: 51–4.

21. Peters C.N., Pohlmann-Eden B. Intravenous valproate as an innovative therapy in seizure emergency situations including status epilepticus – experience in 102 adult patients.

Seizure 2005;14(3):164–9.

22. Ramsay R.E., Cantrell D., Collins S.D. et al. Safety and tolerance of rapidly infused Depacon. A randomized trial in subjects with epilepsy. Epilepsy Res 2003;52(3):189–201.

23. Ramsay R.E., Uthman B., Leppik I.E. et al. The tolerability and safety of valproate sodium injection given as an intravenous infusion. J Epilеpsy 1997;10(1):187–93.

24. Tiamkao S., Sawanyawisuth K. Predictors and prognosis of status epilepticus treated with intravenous sodium valproate. Epileptic Disord 2009;11(3):228–31.

25. Uberall M.A., Trollmann R., Wunsiedler U., Wenzel D. Intravenous valproate in pediatric

28

RGDN_03_2014 Block.indd 28

28.10.2014 16:15:26

27. Venkataraman V., Wheless J.W. Safety of rapid intravenous infusion of valproate loading doses in epilepsy patients. Epilepsy Res 1999;35(2):147–53.

28. Wheless J.W., Vazquez B.R., Kanner A.M. еt аl. Rapid infusion with valproate sodium is well tolerated in patients with epilepsy.

Neurology 2004;63(8):1507–8.

3

29. Wheless J.W., Venkataraman V. Safety of high intravenous valproate loading in epilepsy patients. J Epilepsy 1998;11(6): 319–24.

30. Yu K.T., Mills S., Thompson N., Cunanan C. Safety and efficacy of intravenous valproate in pediatric status epilepticus and acute repetitive seizures. Epilepsia 2003;44(5):724–6.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

epilepsy patients with refractory status epilepticus. Neurology 2000;54(11): 2188–9.

26. Van Ness P.C. Pentobarbital and EEG burst suppression in treatment of status epilepticus refractory to benzodiazepines and phenytoin. Epilepsia 1990;31(1): 61–7.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

29

RGDN_03_2014 Block.indd 29

28.10.2014 16:15:26

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Клинико-электроэнцефалографические изменения при юношеской миоклонической эпилепсии (лекция) К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, Л.Ю. Глухова ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) – форма идиопатической генерализованной эпилепсии, характеризующаяся дебютом в подростковом возрасте с появлением массивных миоклонических приступов и в большинстве случаев генерализованных судорожных приступов, возникающих преимущественно в период после пробуждения пациентов. По Проекту классификации 2001 г. ЮМЭ относится к группе идиопатической генерализованной эпилепсии с вариабельным фенотипом. Авторы представляют генетические основы заболевания, подробно описана клиническая картина, включая атипичное течение ЮМЭ, рассматриваются диагностические критерии и подходы к ведению больных, а также принципы медикаментозной терапии. С учетом наиболее частых провоцирующих факторов, наряду с медикаментозной терапией пациентам необходимо строго соблюдать режим сна и бодрствования, избегать факторов фотостимуляции в быту. Полная медикаментозная ремиссия достигается примерно у 90 % больных (при правильно подобранной терапии), причем в большинстве случаев на монотерапии. Однако проблема заключается в высокой частоте рецидивов после отмены антиэпилептических препаратов. Рассмотрены основные предикторы повышенного риска рецидива после отмены терапии. Ключевые слова: юношеская миоклоническая эпилепсия, клинические проявления, диагностика, лечение

CLINICAL AND ELECTROENCEPHALOGRAPHIC CHANGES IN JUVENILE MYOCLONIC EPILEPSY (A LECTURE) K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov, L.Yu. Glukhova Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow Juvenile myoclonic epilepsy (JME) is a form of idiopathic generalized epilepsy characterized by adolescent onset with massive myoclonic seizures and, in most cases, convulsive seizures occurring mainly on awakening. According to the Proposed Diagnostic Schema for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy (2001), JME is classified into a group of idiopathic generalized epilepsy with a variable phenotype.

The authors give the genetic bases of the disease, describe its clinical picture in detail, including the atypical course of JME, and consider diagnostic criteria, approaches to patient management, and principles of medical therapy. By taking into account the most common precipitating factors, along with drug therapy, the sleep and wake regimen must be strictly adhered to and household photo stimulation be avoided.

Complete medical remission is achieved in about 90 % of patients (on correctly chosen therapy), in most cases on monotherapy. However, the problem resides in high recurrence rates after withdrawal of antiepileptic drugs. The major predictors of increased risk for a recurrence after therapy discontinuation are considered.

Key words: juvenile myoclonic epilepsy, clinical manifestations, diagnosis, treatment

О б з о р ы

и

л е к ц и и

Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) (синдром Янца) – форма идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ), характеризующаяся дебютом в подростковом возрасте с появлением массивных миоклонических приступов и в большинстве случаев генерализованных судорожных приступов (ГСП), возникающих преимущественно в период после пробуждения пациентов. По Проекту классификации 2001 г. ЮМЭ относится к группе ИГЭ с вариабельным фенотипом [10]. Предполагается двухлокусная модель наследования ЮМЭ – доминантно-рецессивная, причем доминантный ген локализован на коротком плече хромосомы 6. Молекулярно-генетические исследования, выполненные в последние годы, установили наличие по крайней мере двух локусов, ответственных за раз-

витие ЮМЭ: 6p11–12 (EJM1) и 15q14 (EJM2) с дефектом одного из генов, называемого миоклонином [25, 28, 29]. Риск возникновения эпилепсии у детей в семье, где один из родителей болен ЮМЭ, составляет около 7 %. Генерализованная пик / полипик-волновая активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) выявляется у 18 % клинически здоровых родственников пробанда, страдающего ЮМЭ [12]. Клинические проявления Облигатный тип приступов – миоклонические приступы, преобладающие в руках. У большинства пациентов присоединяются ГСП. ЮМЭ является одной из наиболее частых форм эпилепсии, в том числе ИГЭ. Частота ее составляет

30

RGDN_03_2014 Block.indd 30

28.10.2014 16:15:26

3

и

л е к ц и и

насильственное пробуждение. У некоторых пациентов миоклонические приступы возникают исключительно при недосыпании. Примерно 1 / 3 больных ЮМЭ (чаще женского пола) являются фотосенситивными [32]. Возможно учащение ГСП и миоклонических приступов в перименструальном периоде. В неврологическом статусе у больных ЮМЭ, как правило, изменения отсутствуют. Вместе с тем В. А. Карлов и Н. В. Фрейдкова (2010) подчеркивают, что почти у половины пациентов наблюдается «мягкая» мозжечковая симптоматика: мышечная гипотония, неуверенность в позе Ромберга, симптом Стюарта–Холмса, а также в некоторых случаях признаки атрофии мозжечка при нейровизуализации [2]. У больных ЮМЭ некоторые авторы отмечают своеобразие поведения: социальную незрелость, эгоцентричность, стремление к получению удовольствия [2, 15, 31]. Нами описаны определенные фенотипические особенности, встречающиеся у подавляющего большинства пациентов: правильное телосложение, высокорослость, отсутствие диспластических черт. Рост выше средних показателей в целом характерен для всей группы ИГЭ с вариабельным фенотипом и может быть результатом плейотропного действия патологического гена. Диагноз ЮМЭ обычно не вызывает затруднений из-за «яркой» клинической картины. Вместе с тем клиническая практика свидетельствует о том, что правильная диагностика данного заболевания сильно запаздывает [2, 15, 24]. Интересно наблюдение P. Genton et al. (2000), в котором авторы установили, что диагноз ЮМЭ не был правильно установлен ни в одном случае до поступления пациентов в специализированный центр им. Г. Гасто в Марселе (Франция) [11]. Основная ошибка – отсутствие тщательно собранного анамнеза и недоучет наличия миоклонических приступов у пациентов, на которых сами больные редко акцентируют внимание. Дифференциальный диагноз проводится с другими формами ИГЭ, а также с невротическими гиперкинезами, болезнью Туретта, хореей, различными формами прогрессирующих эпилепсий с миоклонусом. По мнению P. Thomas et al. (2012), при диагностике ЮМЭ следует учитывать 3 атипичных варианта течения заболевания: наличие у пациентов только миоклонических приступов с возможностью развития их эпилептического статуса; возможность возникновения рефлекторных приступов при ЮМЭ; а также выраженная асимметрия в клинической картине миоклонических приступов и ГСП [29].

О б з о р ы

от 5 до 11 % среди всех форм эпилепсии, с некоторым преобладанием у женщин [3, 23, 25, 29]. Дебют ЮМЭ отмечается в возрасте от 7 до 21 года с максимумом в возрастном интервале от 11 до 15 лет [6, 15]. В отдельных случаях заболевание может начаться в более раннем возрасте с пикнолептических абсансов (обычно с миоклоническим компонентом) или с ГСП, с последующим присоединением миоклонических приступов в пубертатном периоде [6]. Заболевание может проявляться триадой приступов: миоклонус, ГСП, абсансы. Эпилептический миоклонус – облигатный тип приступов, однако он редко встречается изолированно. Сочетание миоклонуса с ГСП – наиболее частый фенотип болезни, который наблюдается не менее чем у 85 % больных ЮМЭ [29]. По нашим данным, миоклонические приступы, включая миоклонически-астатические – 19 %, ГСП – 88 % и абсансы – 57 %, констатируются у всех пациентов [6]. Миоклонические приступы характеризуются молниеносными подергиваниями различных групп мышц; они чаще двусторонние, симметричные, единичные или множественные, меняющиеся по амплитуде, нередко возникающие в виде серии залпов. Локализуются главным образом в плечевом поясе и руках, преимущественно в разгибательных группах мышц. У 20 % пациентов миоклонические приступы захватывают мышцы ног, при этом больной ощущает внезапный удар под колени и слегка приседает или падает (миоклонически-астатические приступы). Сознание во время приступов сохранено. Миоклонические приступы возникают или учащаются в первые минуты и часы после пробуждения пациентов. Снижение уровня бодрствования, сонливость, зевота, закрывание глаз нередко повышают вероятность появления приступов в утренние часы. В 85–95 % случаев миоклонические приступы сочетаются с ГСП. ГСП обычно возникают сразу после пробуждения пациентов, реже при засыпании, крайне редко в период пассивного бодрствования. ГСП может предшествовать серия миоклонических пароксизмов. Они получили название «клонико-тонико-клонические приступы». У 20–50 % пациентов присоединяются короткие абсансы ювенильного типа. В единичных случаях пикнолептические абсансы, возникающие в детстве, в юношеском возрасте могут трансформироваться в ЮМЭ. Выраженный миоклонический компонент в структуре абсансов (также синдром эпилептического миоклонуса век с абсансами), наличие фотосенситивности и начальная резистентность к монотерапии вальпроатами в средних дозах – основные предикторы трансформации детской абсансной эпилепсии (ДАЭ) или юношеской абсансной эпилепсии (ЮАЭ) в ЮМЭ [6]. Важнейшими провоцирующими приступы факторами при ЮМЭ являются депривация сна и внезапное

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Лечение Наряду с медикаментозной терапией пациентам необходимо строго соблюдать режим сна и бодрствования, избегать факторов фотостимуляции в быту.

31

RGDN_03_2014 Block.indd 31

28.10.2014 16:15:26

О б з о р ы

и

л е к ц и и

В настоящее время широко дискутируется вопрос о препаратах первого выбора в лечении ЮМЭ. Традиционно базовыми препаратами для лечения данного синдрома были производные вальпроевой кислоты (депакин хроно, депакин хроносфера, конвулекс ретард). Средняя суточная дозировка вальпроатов составляет около 30 мг / кг (750–2000 мг / сут) в 2 приема. Вальпроаты, безусловно, высокоэффективны при ЮМЭ, но их применение ограничивают нередкие побочные эффекты (косметические, нейроэндокринные), а также потенциально тератогенное воздействие. Данные побочные эффекты особенно опасны и неприятны для женщин детородного возраста. В связи с этим широко дискутируется возможность применения при ЮМЭ (прежде всего у женщин) альтернативных антиэпилептических препаратов (АЭП). Такими препаратами являются леветирацетам и топирамат. По критериям эффективность / переносимость мы рекомендуем применение леветирацетама в качестве стартовой монотерапии ЮМЭ. Средняя суточная дозировка леветирацетама в лечении ЮМЭ составляет 30–40 мг / кг (1500– 2500 мг / сут) в 2 приема. Высокоэффективна монотерапия топираматом в средней дозе 3–4 мг / кг / сут (100–200 мг / сут) в 2 приема. Обнадеживающие результаты получены при лечении больных ЮМЭ зонисамидом в монотерапии [20]. Средние дозы зонисамида составляют 3–4 мг / кг / сут (100–200 мг / сут) в 1–2 приема. Бензодиазепины, сукцинимиды и ламотриджин применяются главным образом в комбинации с базовыми АЭП. При ЮМЭ существует достаточно большая группа АЭП, которые могут аггравировать приступы, прежде всего миоклонические. Не рекомендовано применение карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина и вигабатрина. Интересно, что ламотриджин у больных ЮМЭ может быть как высокоэффективен (обычно в комбинации с вальпроатами), так и вызывать аггравацию миоклонических приступов и даже ГСП [9, 29]. Описаны единичные случаи эффективности пирацетама в лечении миоклонических приступов у больных ЮМЭ как в монотерапии, так и в комбинации с АЭП [17]. Средняя суточная доза пирацетама составляет около 3000 мг. Полная медикаментозная ремиссия достигается примерно у 90 % больных, причем в большинстве случаев на монотерапии. Проблема заключается в высокой частоте рецидивов после отмены АЭП. Отмена препаратов даже спустя 4–5 лет полной электро-клинической ремиссии вызывает рецидив приступов не менее чем у 80 % больных [3, 29]. По данным I. E. Martinez-Juares et al. (2006), лишь 5 % больных ЮМЭ отменили АЭП без рецидива приступов [21]; согласно наблюдениям B. Baykan et al. (2008), эта циф-

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ра составляет около 10 % [8]. Рекомендуется очень постепенная (примерно в течение 1 года) отмена АЭП спустя не менее чем 4 года отсутствия приступов и нормализации ЭЭГ. Наличие генерализованной пик / полипик-волновой активности на ЭЭГ перед началом или в процессе отмены терапии – фактор высокого риска рецидива приступов [5, 6, 25]. Эффективность лечения, особенно перед решением вопроса о постепенной отмене АЭП, обязательно контролируется методом видео-ЭЭГ-мониторинга в целях исключения феномена «псевдоремиссии» [5]. Электроэнцефалографические изменения при юношеской миоклонической эпилепсии Основной ЭЭГ-паттерн – короткие разряды генерализованной быстрой полипик-волновой активности. Эпилептиформная активность на ЭЭГ выявляется у 80–95 % больных в межприступном периоде. Основная активность фона всегда сохранена и хорошо модулирована. T. Tsuboi (1977) отметил у ряда пациентов увеличение амплитуды и регионального распространения кпереди альфа-ритма (гиперсинхронный альфа-ритм) [30]. Эпилептиформная активность. При ЮМЭ возможно появление следующих генерализованных эпилептиформных паттернов на ЭЭГ: разряды полиспайков; быстрая пик-волновая активность; полипик-волновая активность; быстрая полипик-волновая активность; пик-волновая активность 3 Гц [31]. Наиболее типична генерализованная полипик-волновая активность с амплитудным преобладанием в передних отделах (рис. 1) [13]. Частота комплексов может составлять 3–6 Гц и выше. Интересно, что частота комплексов внутри разряда обычно варьирует, и уровень синхронизации разряда может быть невысоким (фрагментация), особенно на фоне терапии [25]. Перед мед-

Рис. 1. Пациентка Д., 14 лет. Диагноз: ЮМЭ.В ходе видео-ЭЭГ-мониторинга в состоянии бодрствования при закрывании глаз зарегистрирован миоклонический приступ, сопровождавшийся коротким диффузным разрядом комплексов полипик–волна амплитудой до 350 мкВ на ЭЭГ

32

RGDN_03_2014 Block.indd 32

28.10.2014 16:15:26

Рис. 2. Пациент С., 15 лет. Диагноз: ЮМЭ. Типы приступов: миоклонические, ГСП, короткие абсансы. В ходе исследования регистрируются диффузные высокой степени билатеральной синхронизации разряды комплексов пик–волна и полипик–волна частотой 3–3,5 Гц и амплитудой до 500 мкВ. Часть указанных разрядов сопровождалась кратковременным снижением уровня сознания – фантомные абсансы

3

и

л е к ц и и

разрядов, превышающих по продолжительности 3 с, с высокой вероятностью свидетельствует о наличии в клинической картине ЮМЭ абсансных приступов ювенильного или пикнолептического типа. Наиболее глубокое исследование в области электрофизиологии ЮМЭ было выполнено T. Tsuboi в 1977 г. [30]. Автор провел ЭЭГ-обследование в динамике 381 пациента с ЮМЭ (в среднем 4,1 ЭЭГ на каждого пациента) и в контрольной группе 466 пациентов с другими формами эпилепсии. Эпилептиформная активность при ЮМЭ была констатирована в 93 % случаев. Преобладала полипик-волновая активность – 37 %, далее следовала быстрая пик-волновая активность – 21,5 %, активность с частотой 3 Гц – 11 % и нерегулярная пик-волновая активность – 12 %. У остальных пациентов были комбинированные нарушения. В нашем исследовании эпилептиформная активность констатировалась у 81 % больных ЮМЭ. Преобладала также генерализованная полипик-волновая активность – 36 %, пик-волновая активность с частотой 3 Гц отмечалась в 29 % случаев, а быстрая (от 4 Гц) активность – лишь в 21 % (у некоторых из этих пациентов были комбинированные нарушения типа быстрой полипик-волновой активности) [6]. Таким образом, показано, что короткие разряды генерализованной быстрой полипик-волновой активности – наиболее характерный эпилептиформный паттерн при ЮМЭ. Однако встречается он в среднем лишь у 1 / 3 больных и не является патогномоничным (возможно его появление при других формах эпилепсии с миоклонусом). У 12 % пациентов в нашем исследовании наряду с генерализованной эпилептиформной активностью обнаружились отчетливые региональные паттерны (региональная пик-волновая активность, обычно в височных или лобных отведениях, или региональное ритмическое замедление в ритме тета). По мнению D. Janz (1991), фокальный компонент в структуре приступа, как и региональные эпилептиформные паттерны на ЭЭГ, – нередкий феномен у больных ЮМЭ [16], что подтверждается результатами исследования отечественных авторов [1]. Разумеется, остальные критерии диагноза ЮМЭ должны быть соблюдены. При записи ЭЭГ во время миоклонических приступов констатируются вспышки генерализованных высокоамплитудных полиспайков и полипик-волновых комплексов с высокой частотой – от 5 до 20 Гц (в среднем 10–16 Гц). Разряд заканчивается нерегулярными медленными волнами с частотой 2–4 Гц [14] (см. рис. 1). Продолжительность разряда обычно составляет не более 2 с (в среднем около 1 с). По мнению J. Aicardi (1996), частота полиспайков коррелирует не с продолжительностью, а с интенсивностью миоклонуса [7]. Вероятность появления миоклонических

О б з о р ы

ленной волной появляются разряды высокоамплитудных (150–300 мкВ) поверхностно-отрицательных полиспайков (дабл-, три-, тетра- и т. д.) с образованием паттерна полипик-волновой активности. Характерно возникновение данной активности в виде коротких нерегулярных генерализованных разрядов многократно в фоне, при ритмической фотостимуляции (РФС) и закрывании глаз. Для ЮМЭ более характерны короткие генерализованные полипик-волновые разряды (0,5– 1,5 с), чем продолжительные (3 с и более) [6]. Несмотря на то, что ЮМЭ – «классическая» форма ИГЭ, амплитудная асимметрия пик-волновых комплексов с преобладанием в одной из гемисфер или бифронтально отмечается не менее чем у 1 / 5 больных [26], а начальная асинхрония комплексов в разряде – у большинства пациентов [2, 6, 29]. По нашим наблюдениям, асинхрония полипик-волновых комплексов в начале разряда чаще всего запутывает врачей и приводит к ошибочной диагностике ЮМЭ как фокальной формы эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации. Разряды полипик-волновой активности могут быть как интериктальными (чаще), так и сопровождаться миоклоническими пароксизмами. По мнению J. Aicardi (1996), наличие более 4 полиспайков в структуре паттерна свидетельствует с высокой вероятностью о его иктальном характере, а дабл- или триспайки – чаще об интериктальном разряде [7]. При наличии в клинической картине абсансов частота обнаружения на ЭЭГ полиспайковой активности уменьшается. В этом случае доминируют продолженные разряды генерализованной быстрой пик-волновой активности (идентичной таковой при ЮАЭ) или активности с частотой 3 Гц (характерной для ДАЭ) (рис. 2). Таким образом, появление на ЭЭГ пик-волновой (а не полипик-волновой) активности в виде

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

33

RGDN_03_2014 Block.indd 33

28.10.2014 16:15:26

О б з о р ы

и

л е к ц и и

приступов коррелирует с частотой полиспайков в разряде, но не с продолжительностью самого разряда [19]. ЭЭГ-паттерн абсансов при ЮМЭ отличается от такового при других формах абсансных эпилепсий. Иктальный разряд абсансов при ЮМЭ представляет сгруппированные полиспайки, перемежающиеся с медленными волнами (см. рис. 2). Обычно до 6–10 полиспайков чередуются с медленной волной, образуя, по образному выражению C. P. Panayiotopoulos (2012), «червеобразный» паттерн или уплощенную прописную букву «W» и строчную «s» [25]. В целом амплитуда иктального паттерна абсансов при ЮМЭ меньше, чем при ДАЭ и ЮАЭ, а частота комплексов в разряде значительно варьирует – от 2 до 10 в секунду (в среднем – 3–5 Гц). Таким образом, «червеобразная» форма («Ws-паттерн») и фрагментация частоты полипик-волновых комплексов в разряде – основные характеристики иктального ЭЭГ-паттерна абсансов при ЮМЭ [25]. Основными методами провокации эпилептиформной активности при ЮМЭ являются депривация сна, внезапное насильственное пробуждение и РФС, но не гипервентиляция. Стандартное ЭЭГ-исследование при ЮМЭ должно обязательно включать запись рано утром после ночи с депривацией сна. P. Genton et al. (2000) констатировали максимальную частоту обнаружения полиспайков у больных ЮМЭ при записи ЭЭГ во время внезапного ночного пробуждения, а также сразу после утреннего пробуждения. При этом внезапное пробуждение во время и после дневного сна давало достоверно менее значимые результаты. Полипик-волновая активность наблюдалась также при засыпании, при I и II стадиях медленного сна, уменьшаясь в REM-сне. В глубоких стадиях медленного сна эпилептиформная активность практически не встречалась [11]. Возникновение генерализованных эпилептиформных паттернов при РФС отмечается у 25–40 % больных ЮМЭ [18]. Среди фотосенситивных пациентов преобладают лица женского пола. В исследовании P. Wolf и R. Goosses (1986) среди 115 больных ЮМЭ у 40 % женщин отмечалась положительная реакция на РФС. Характерно появление разрядов генерализованной полипик-волновой активности при частоте РФС около 15 Гц [32]. Интересный феномен, характерный для больных ЮМЭ, – появление эпилептиформной активности в момент закрывания глаз (феномен Panayiotopoulos – fixation-off photosensitivity). Он заметен у 7–18 % больных ЮМЭ, часть которых не являются фотосенситивными [25]. Часть пациентов с феноменом fixation-off photosensitivity обнаруживают трансформацию в ЮМЭ из синдрома эпилептического миоклонуса век (с абсансами или без) [4].

H. Matsuoka (1989) применил оригинальный метод нейрофизиологической активации в целях провока-

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ции эпилептиформной активности на ЭЭГ у пациентов, страдающих ЮМЭ. Всем больным проводилось ЭЭГ-исследование в покое и в условиях нейрофизиологической активации (счет, письмо, решение задач и пр.). Умственная деятельность (счет, решение задач) в сочетании с целенаправленным движением руки (письмо) провоцировала пик-волновую активность, а иногда и миоклонические приступы (зафиксированные при видео-ЭЭГ-мониторинге) у 80 % пациентов. Стандартные пробы выявляли эпилептиформную активность в 68 % случаев. По мнению автора, нейрофизиологическая активация может быть важным методом провокации не только эпиактивности на ЭЭГ, но и миоклонических приступов при ЮМЭ [22]. Медленноволновая активность. У больных ЮМЭ нередко возникает периодическое ритмическое замедление в лобных отведениях (бифронтально).

A. Sundqvist et al. (1990) считают характерной для ЮМЭ нерегулярную генерализованную с бифронтальным преобладанием высокоамплитудную за-остренную пароксизмальную тета-активность, возникающую короткими разрядами, которая обычно предшествует пикволновым комплексам или следует за ними [27]. Динамика ЭЭГ-паттернов. Генерализованная эпилептиформная активность у больных ЮМЭ обычно быстро блокируется при назначении адекватной терапии АЭП. Вместе с тем при недостаточной дозировке препарата полипик-волновая активность может полностью отсутствовать в межприступном периоде на рутинной ЭЭГ и возникать лишь в момент миоклонических пароксизмов. При этом в случае нормальных результатов ЭЭГ у врача возникает ложное ощущение благополучия (псевдоремиссия) [5]. У больных ЮМЭ, как и при многих эпилептических синдромах, необходимо контролировать эффективность терапии проведением видео-ЭЭГ-мониторинга с включением сна [25]. ЮМЭ требует обязательного достижения полной клинико-ЭЭГ-ремиссии, иначе вероятность рецидивов приступов в дальнейшем будет приближаться к 100 % [3, 5, 29]. Появление на ЭЭГ продолженных пик / полипикволновых разрядов (3 с и более) свидетельствует о наличии или вероятности присоединения абсансов. Частые короткие быстрые разряды генерализованной пик- или полипик-волновой активности – фактор высокого риска присоединения ГСП. При ЮМЭ очень высока вероятность рецидива приступов после отмены АЭП даже при многолетней медикаментозной ремиссии. По нашим данным, ЭЭГ-факторами риска рецидива приступов при ЮМЭ являются наличие феномена фотосенситивности и fixation-off photosensitivity, частых коротких разрядов на ЭЭГ, состоящих из большого количества полиспайков, предшествующих медленной волне, возобновление эпилептиформной активности на фоне снижения дозы АЭП.

34

RGDN_03_2014 Block.indd 34

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Л И Т Е Р А Т У Р А 11. Genton P., Gelisse P., Thomas P. Juvenile myoclonic epilepsy today: current definition and limits. In: Juvenile myoclonic epilepsy. The Janz syndrome. B. Scmitz, T. Sander (еds.).

Petersfild, 2000. Pр. 11–32.

12. Greenberg D.A., Durner M., Resor S. et al. The genetics of idiopathic generalized epilepsies of adolescent onset: differences between juvenile myoclonic epilepsy and epilepsy with random grand mal and with awakening grand mal. Neurology 1995;45(5):942–6.

13. Grunewald R.A. Juvenile myoclonic epilepsy. In: Atlas of epilepsies.

C. Panayiotopoulos (еd.). London: Springer, 2010. Pр. 1033–40.

14. Jain S., Padma M.V., Maheshwari M.C. Occurrence of only myoclonic jerks in juvenile myoclonic epilepsy. Acta Neurol Scand 1997;95(5):263–7.

15. Janz D. Epilepsy with impulsive petit mal (juvenile myoclonic epilepsy). Acta Neurol Scand 1985;72(5):339–59.

16. Janz D. Juvenile myoclonic epilepsy. In: Comprehensive epileptology. M. Dam, L. Gram (еds.). New York, 1991. Pp. 171–85.

17. Khani Y.A., Andermann F., Andermann E. Antimyoclonic efficacy of piracetam in idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia 2005;46(7):1145–6.

18. Lu Y., Waltz S., Stenzel K. et аl.

Photosensitivity in epileptic syndromes of childhood and adolescence. Epileptic Disord 2008;10(2):136–43.

19. Luders H.-O., Noachtar S. Atlas of еpileptic seizures and syndromes.

Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001. 205 р.

20. Marinas A., Villanueva V., Giraldez B.G. et al. Efficacy and tolerability of zonisamide in idiopathic generalized epilepsy. Epileptic Disord 2009;11(1):61–6.

21. Martinez-Juares I.E., Alonso M.E., Medina M.T. et al. Juvenile myoclonic epilepsy subsyndromes: family studies and long-term follow-up. Brain 2006;129(Pt 5):1269–80.

22. Matsuoka H. A clinical and electroencephalographic study of juvenile myoclonic epilepsy: its pathophysiological considerations based on the findings obtained from neuropsychological EEG activation.

Seishin Shinkeigaku Zasshi 1989;91(5): 318–46.

23. Obeid T., Panayiotopoulos C.P. Juvenile myoclonic epilepsy: a study in Saudi Arabia.

Epilepsia 1988;29(3):280–2.

24. Panayiotopoulos C.P., Tahan R., Obeid T. Juvenile myoclonic epilepsy: factors of errors involved in the diagnosis and treatment.

Epilepsia 1991;32(5):672–6.

25. Panayiotopoulos C.Р. Idiopathic generalized epilepsies. New York: Springer, 2012. Pр. 41–4.

26. So G.M., Thiele E.A., Sanger T. et al.

Electroencephalogram and clinical focalities in juvenile myoclonic epilepsy. J Child Neurol 1998;13(11):541–5.

27. Sundqvist A. Juvenile myoclonic epilepsy: events before diagnosis. J Epilepsy 1990;3: 189–92.

28. Taske N.L., Williamson M.P., Makoff A. et al. Evaluation of the positional candidate gene CHRNA7 at the juvenile myoclonic epilepsy locus (EJM2) on chromosome 15q1314. Epilepsy Res 2002;49(2):157–72.

29. Thomas P., Genton P., Gelisse P. et al.

Juvenile myoclonic epilepsy. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. M. Bureau, P. Genton, C. Dravet et al. (eds.). 5th edition with video. Paris: John Libbey Eurotext, 2012. Pр. 305–28.

30. Tsuboi T. Primary generalized epilepsy with sporadic myoclonias of myoclonic рetit mal type. Stuttgart, 1977. 205 р.

31. Wolf P. Juvenile myoclonic epilepsy.

In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. J. Roger, M. Bureau, C. Dravet et al. (eds.). Paris, 1992. Pр. 316–27.

32. Wolf P., Goosses R. Relation of photosensitivity to epileptic syndromes.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49(12): 1386–91.

О б з о р ы

и

л е к ц и и

1. Карлов В.А. Эпилепсия. М.: Медицина, 1990. 336 с.

2. Карлов В.А., Фрейдкова Н.В. Юношеская миоклоническая эпилепсия. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Под ред. В.А. Карлова. М.: Медицина, 2010. С. 244–8.

3. Миронов М.Б. Факторы риска и частота рецидивов у больных юношескими формами идиопатической генерализованной эпилепсии. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 119 с.

4. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные характеристики пациентов с эпилептическим миоклонусом век. Рус журн дет неврол 2014;9(2):15–22.

5. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Контроль эффективности лечения пациентов с юношескими формами идиопатической генерализованной эпилепсии и состояние «псевдоремиссии». Журн неврол психиатр 2005;105(8):24–8.

6. Мухин К.Ю. Юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца). В кн.: К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. С. 120–35.

7. Aicardi J. Epilepsy in Children, 2nd edition.

Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996.

Pр. 80–7.

8. Baykan B., Altindag E.A., Bebek N. et al.

Myoclonic seizures subside in the fourth decade in juvenile myoclonic epilepsy.

Neurology 2008;70(22 Pt 2):2123–9.

9. Crespel A., Genton P., Berramdane M. et al.

Lamotrigine associated with exacerbation or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies. Neurology 2005;65(56):762–4.

10. Engel J.; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803.

35

RGDN_03_2014 Block.indd 35

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Применение нового антиэпилептического препарата перампанел (Файкомпа) в лечении эпилепсии (обзор зарубежной литературы) О.А. Пылаева, К.Ю. Мухин ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Ольга Анатольевна Пылаева olgapylaeva@yandex.ru Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, резистентные эпилепсии составляют примерно 30 % среди всех форм эпилепсии, особенно у пациентов с фокальными приступами. В этих случаях сохраняется надежда на успех нейрохирургического лечения и синтез новых антиэпилептических препаратов (АЭП). Авторы представляют обзор, посвященный новому АЭП – перампанелу (Файкомпе). Рассматривается механизм действия препарата, особенности фармакокинетики, клинические и постмаркетинговые исследования эффективности, переносимости и безопасности. На основании представленных в литературе данных можно сделать вывод, что перампанел является перспективным препаратом для лечения парциальных и вторично-генерализованных приступов с высокой эффективностью и благоприятными показателями переносимости. Ключевые слова: эпилепсия, антиэпилептические препараты, перампанел (Файкомпа), эффективность, переносимость

USE OF THE NEW ANTIEPILEPTIC DRUG PERAMPANEL (FYCOMPA) IN THE TREATMENT OF EPILEPSY: A REVIEW OF FOREIGN LITERATURE O.A. Pylaeva, K.Yu. Mukhin Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow Despite a considerable advance made in epileptology, resistant epilepsies are about 30% among all epilepsy types particularly in patients with focal seizures. In these cases, there is hope for the success of neurosurgical treatment and the synthesis of new antiepileptic drugs (AEDs). The authors provide a review of the literature dealing the new AED perampanel (Fycompa) and consider its mechanism of action, pharmacokinetics, clinical and postmarketing trials of its efficacy, tolerability, and safety. Based on the data available in the literature, it may be concluded that parampanel is a promising highly effective and well tolerated AED to treat partial and secondary generalized seizures.

Key words: epilepsy, antiepileptic drugs, perampanel (Fycompa), efficacy, tolerability

О б з о р ы

и

л е к ц и и

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, резистентные эпилепсии составляют примерно 30 % среди всех форм эпилепсии, особенно у пациентов с фокальными приступами. По данным Р. Kwаn, M. J. Brodie (2000, 2006), не менее чем у 30 % пациентов не удается добиться полного прекращения приступов на фоне антиэпилептической терапии. В этих случаях сохраняется надежда на успех нейрохирургического лечения и синтез новых антиэпилептических препаратов (АЭП) [13, 14]. Еще один подход – рациональные комбинации существующих АЭП с супрааддитивным и синергичным эффектами [14]. Длительное наблюдение показывает, что у 20–30 % пациентов с фармакорезистентной эпилепсией в дальнейшем удается достичь ремиссии при смене режима терапии [1]. Перампанел (Файкомпа, ООО «Эйсай») – новейший АЭП, зарегистрированный для применения в дополнительной терапии у пациентов 12 лет и старше с фокальными и вторично-генерализованными приступами. Перампанел был лицензирован

в США и странах Европы в 2012 г. [24], а в 2013 г. зарегистрирован в РФ. Механизм действия Фармакологические исследования позволяют предполагать, что перампанел имеет принципиально иной механизм антиэпилептического действия, отличный от других АЭП, – посредством неконкурентного ингибирования ионотропных AMPA-рецепторов (α-амино3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты) глутамата – основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе (ЦНС). Препарат представляет собой мощный высокоселективный неконкурентный ингибитор ионотропных AMPA-рецепторов постсинаптических мембран нейронов на уровне коры. Подобный ингибирующий эффект на рецепторы глутамата приводит к уменьшению нейрональной возбудимости [2, 5]. В исследованиях на животных, а также в исследованиях мозга человека in vitro [28] было показано, что перампанел оказывает ингибирующий эффект на AMPA-рецепторы и связанные с ними ионные каналы

36

RGDN_03_2014 Block.indd 36

28.10.2014 16:15:27

Влияние на когнитивные функции При оценке с помощью стандартных тестов какого-либо влияния перампанела на скорость реакции на внешнее воздействие и память у здоровых добровольцев как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг / сут не отмечено (из инструкции по применению).

л е к ц и и

Лекарственные взаимодействия В фармакокинетических исследованиях выявлен ряд лекарственных взаимодействий перампанела с другими АЭП и препаратами других групп. Фармакокинетические взаимодействия перампанела подробно описаны в обзоре P. N. Patsalos (2013) [15, 16]. Мощные индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм перампанела: фенитоин и окскарбазепин могут увеличивать клиренс препарата приблизительно в 2 раза, что приводит к снижению среднего показателя площади под кривой (AUC) на 50 %; карбамазепин – приблизительно в 3 раза, что приводит к снижению средних показателей Cmax и AUC на 26 % и 67 %

соответственно, средний период полувыведения уменьшается до 25 ч, возможно снижение плазменной концентрации перампанела на 2 / 3 (в исследованиях на здоровых добровольцах); топирамат – приблизительно на 20 %, что приводит к снижению среднего показателя AUC на 20 %. Перампанел может уменьшать плазменную концентрацию карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты на 10 %, мидазолама – на 13 %. Клиренс окскарбазепина может уменьшаться на 26 %, при этом средняя плазменная концентрация увеличивалась на 35 % при совместном применении с перампанелом. Вместе с тем анализ плазменной концентрации фармакокинетически активного метаболита окскарбазепина не проводился, поэтому клиническое значение данных взаимодействий остается неизвестным [15, 16]. Клинически значимых фармакодинамических взаимодействий перампанела с другими АЭП не описано [15, 16]. Отмечены фармакокинетические взаимодействия с препаратами других групп: с кетоконазолом и оральными контрацептивами. Одновременный прием с кетоконазолом в течение 10 дней приводил у здоровых добровольцев к изменению фармакокинетических параметров перампанела: показатель AUC увеличивался на 20 %, средний период полувыведения – на 15 % (67,8 против 58,4 ч). При исследовании взаимодействия с оральными контрацептивами у здоровых женщин-добровольцев (перампанел применяли в сочетании с оральными контрацептивами в течение 21 дня) доза перампанела 4 или 8 мг / сут не оказывала эффекта на фармакокинетику оральных контрацептивов, доза 12 мг / сут влияла на фармакокинетику левоноргестрела (увеличение среднего значения C max и AUC на 40 %) и этинилэстрадиола (снижение значения Cmax на 18 %) [15, 16].

Эффективность Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования дополнительной терапии перампанелом продемонстрировали, что прием препарата 1 раз в день в дозе 4–12 мг / сут достоверно уменьшает частоту фокальных приступов у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией при благоприятных показателях безопасности и переносимости [2–4, 6, 7, 9, 12, 17, 18, 23].

и

Фармакокинетика Перампанел полностью абсорбируется при пероральном приеме. Препарат связывается с белками плазмы на 95 % и метаболизируется в печени (98 % препарата) путем окисления с последующей глюкуронизацией. Основные метаболиты – глюкозилированный перампанел и различные глюкуронид-конъюгаты. Предполагается, что метаболизм перампанела осуществляется преимущественно при помощи изоэнзима CYP3A4, также может участвовать CYP3A52. В терапевтической концентрации перампанел не оказывает ингибирующего или индуцирующего влияния на основные изоэнзимы CYP или UGT, однако оказывает слабый ингибирующий эффект на CYP2C8, UGT1A9 и слабый индуцирующий эффект на CYP2B6 и CYP3A4/5. Примерно 2 % перампанела выводится в неизменном виде с мочой. Период полувыведения составляет около 52– 129 ч (в среднем – 105 ч) после однократного приема и 66–90 ч после многократного приема, это позволяет принимать препарат 1 раз в день (что очень удобно для пациентов и повышает комплаентность терапии). Пиковая концентрация в плазме достигается через 0,25– 2 ч после приема препарата [2, 15, 16]. Препарат выпускается в форме таблеток, содержащих 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг действующего вещества. Рекомендуется прием 1 раз в сутки, на ночь. Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена до 4–8 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости. Титрация перампанела должна осуществляться с шагом 2 мг в неделю у пациентов, одновременно принимающих индукторы ферментов печени, и с шагом 2 мг в 2 нед у пациентов, не принимающих АЭП-индукторы ферментов.

3

О б з о р ы

на уровне неокортекса и гиппокампа. По мнению многих авторов, перампанел – первый АЭП со специфическим действием на обмен глутамата (опосредованное глутаматом возбуждение в ЦНС), эффективность и переносимость которого при резистентных фокальных приступах были доказаны в клинических исследованиях III фазы [5, 8, 18, 19, 21].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

37

RGDN_03_2014 Block.indd 37

28.10.2014 16:15:27

О б з о р ы

и

л е к ц и и

Перампанел изучался в 3 клинических исследованиях III фазы, в которых участвовали пациенты с фокальными приступами, резистентными к терапии, несмотря на прием 1–3 АЭП (исследования 304, 305 и 306). Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования III фазы (исследование 304) представлены в статье J. A. French et al. (2012). Оценивалась эффективность и безопасность перампанела в дозе 8 или 12 мг. Пациенты (n = 388) в возрасте 12 лет и старше с резистентными к терапии парциальными приступами (несмотря на прием 1–3 АЭП) были рандомизированы (1:1:1) для однократного в день приема перампанела в дозе 8 и 12 мг или плацебо. После базового периода (6 нед) пациенты участвовали в 19-недельной двойной слепой фазе: 6-недельный период титрования (увеличение дозы по 2 мг в неделю) с последующим 13-недельным периодом поддерживающей терапии. Эффективность оценивали по доле респондеров (пациентов с уменьшением частоты приступов не менее чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем) и процентному изменению частоты приступов. Из 388 пациентов, принимавших исследуемый препарат, данные по эффективности получены в 387 случаях. Изменение частоты приступов в ITT-популяции (intent-to-treatment – популяция пациентов в зависимости от назначенного лечения) составило в среднем 21,0; 26,3 и 34,5 % для плацебо и перампанела в дозе 8 и 12 мг соответственно (p = 0,0261; и p = 0,0158 для сравнения перампанела в дозе 8 и 12 мг и плацебо соответственно). Доля респондеров в период поддерживающей терапии составила 26,4; 37,6 и 36,1 % соответственно для плацебо и перампанела в дозе 8 (p = 0,0760) и 12 мг (p = 0,0914). Преждевременно выбыли из исследования 68 (17,5 %) пациентов, из них 40 (10,3 %) – в связи с нежелательными явлениями. Наиболее частыми связанными с лечением побочными действиями были головокружение, сонливость, раздражительность, головная боль, падения и атаксия. Таким образом, исследование обеспечивало доказательный уровень класса I, подтверждая, что перампанел в дозах 8 и 12 мг / сут в дополнительной терапии эффективен у пациентов с неконтролируемыми парциальными приступами [3]. В статье J. A. French et al. (2013) представлены результаты многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования III фазы (исследование 305). Плацебо и перампанел в дозе 8 или 12 мг (в соответствии с рандомизацией пациентов в соотношении 1:1:1) применяли 1 раз в день в дополнительной терапии (с 1–3 другими АЭП) у пациентов в возрасте 12 лет и старше с резистентными к лечению парциальными приступами (приступы

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

были резистентны как минимум к 2 ранее применяемым АЭП). Исследование состояло из 19-недельной двойной слепой фазы терапии, включавшей 6-недельный период титрации с еженедельным повышением дозы на 2 мг с последующей 13-недельной фазой поддерживающей терапии. Эффективность оценивали по доле респондеров и процентному изменению частоты приступов за 28 дней в период лечения перампанелом по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения). Дополнительный исследуемый показатель эффективности – процент изменения частоты сложных парциальных и вторично-генерализованных приступов. Были рандомизированы и получали лечение 386 пациентов, из них 321 больной завершил исследование. Доля респондеров (ITT-популяция) составила 14,7; 33,3 и 33,9 % соответственно для плацебо и перампанела в дозе 8 и 12 мг. Значительное улучшение получено при применении перампанела в каждой из 2 доз по сравнению с плацебо: 8 мг (p = 0,002) и 12 мг (p < 0,001). Медиана изменения частоты приступов за 28 дней по сравнению с исходной частотой (ITT-популяция) составил 9,7; 30,5 и 17,6 % соответственно для плацебо и перампанела в дозе 8 и 12 мг. Статистически значимая редукция частоты приступов по сравнению с плацебо наблюдалась при приеме как 8 мг (p < 0,001), так и 12 мг (p = 0,011). В отношении частоты сложных парциальных и вторично-генерализованных приступов среднее изменение составило 8,1; 32,7 и 21,9 % для плацебо, перампанела в дозе 8 и 12 мг соответственно со статистически значимой редукцией приступов при применении 2 доз перампанела: 8 мг (p < 0,001) и 12 мг (p = 0,005). Наиболее распространенные (встречались у  10 % пациентов в каждой из лечебных групп) связанные с лечением нежелательные явления включали головокружение, сонливость, усталость и головную боль. Принципиально важно, что для всех побочных действий, кроме головной боли, получена зависимость от дозы препарата [4].

G. L. Krauss et al. (2012) представили результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования III фазы (исследование 306). В отличие от 2 предыдущих исследований были рассмотрены не 2, а 3 дозы перампанела: 2, 4 и 8 мг/сут по сравнению с плацебо. Были рандомизированы и получали лечение 706 пациентов, из них 623 больных завершили исследование. Среднее изменение частоты приступов составило 10,7; 13,6; 23,3 и 30,8 % для плацебо и перампанела в дозах 2, 4 и 8 мг соответственно. Различия по сравнению с плацебо были статистически значимыми для перампанела в дозе 4 мг / сут (p = 0,0026) и 8 мг / сут (p < 0,0001). Доля респондеров составила 17,9; 20,6; 28,5 и 34,9 %. Различия по срав-

38

RGDN_03_2014 Block.indd 38

28.10.2014 16:15:27

числе пациентами с резистентной эпилепсией и сопутствующими заболеваниями.

B. J. Steinhoff et al. (2014) провели обсервационное исследование, суммирующее клинический опыт применения перампанела в дополнительной терапии в 9 центрах Германии и Австрии. В исследование были включены пациенты (n = 281) с минимальным периодом наблюдения (терапия перампанелом) 6 мес; из них 129 (46 %) мужчин и 152 (54 %) женщины. Средний возраст составил 39 лет (от 12 до 84 лет). Средняя суточная доза перампанела составила 7,7 мг. До добавления перампанела 44 (16 %) пациента получали 1 АЭП; 124 (44 %) – 2; 62 (22 %) – 3; оставшийся 51 (18 %) пациент – 4 базовых АЭП. Через 6 мес 169 пациентов продолжали принимать перампанел. Таким образом, показатель удержания на терапии составил 60 %. У 48 % пациентов частота сложных парциальных приступов снизилась на 50 % и более, у 14,5 % больных данные типы приступов перестали регистрироваться. Близкие показатели получены и в отношении приступов с вторичной генерализацией: доля респондеров составила 57 %; у 32 % пациентов вторично-генерализованные приступы не регистрировались. Если рассматривать все типы парциальных приступов, то доля респондеров составила 50 %, доля пациентов с ремиссией приступов – 15 %. У пациентов с ремиссией приступов средняя доза перампанела составила 8,7 мг (дозы варьировали в интервале от 2 до 15 мг). У большинства пациентов (45 %) суточная доза перампанела составила 8 мг. Добавление перампанела к антиэпилептической терапии оказало статистически значимое влияние на снижение частоты приступов всех типов. Авторы сделали вывод, что дополнительная терапия перампанелом может вызвать улучшение контроля приступов вплоть до достижения ремиссии даже в наиболее резистентной популяции пациентов [27].

л е к ц и и

Исследования длительной терапии Терапевтический эффект перампанела сохранялся при длительном лечении, что подтверждается результатами открытых продолженных исследований [2]. Более 90 % (n = 1218) пациентов, участвовавших в исследованиях 304, 305 и 306, в дальнейшем наблюдались в продолженном открытом исследовании (307) по безопасности, переносимости и эффективности перампанела в дозе 12 мг / сут или максимально переносимой. Данное исследование включало 2 фазы: фазу открытого лечения (в том числе 16-недельный слепой переходный период и период поддерживающей терапии продолжительностью 256 нед) и 4-недельную фазу катамнестического наблюдения. Во время переходного периода с применением слепого метода проводили титрование до индивидуально переносимой максимальной дозы (не более 12 мг / сут). В процессе исследования проводили

и

Открытые и обсервационные исследования К настоящему времени проведен целый ряд обсервационных исследований, в которых изучалось применение перампанела в клинической практике в качестве дополнительного препарата для лечения пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией. Полученные данные свидетельствуют о том, что перампанел эффективен и хорошо переносится, в том

3

О б з о р ы

нению с плацебо были статистически значимыми для перампанела в дозе 4 мг / сут (p = 0,0132) и 8 мг / сут (p = 0,0003). Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением, связанным с лечением, было головокружение, при этом предполагалась зависимость от дозы [12]. Исследование показало, что минимальная эффективная доза перампанела для пациентов старше 12 лет с резистентными к терапии парциальными и/или вторично-генерализованными приступами составляет 4 мг / сут. Исследование обеспечивало доказательный уровень класса I, подтверждая, что перампанел в дозах 8 и 12 мг / сут в дополнительной терапии эффективен и хорошо переносится у пациентов с неконтролируемыми парциальными приступами [12].

B.J. Steinhoff et al. (2013, 2014) представили post hoc анализ объединенных данных всех 3 исследований перампанела III фазы в дополнительной терапии фокальных приступов, резистентных к лечению. Во всех 3 исследованиях участвовали пациенты с фокальными приступами, резистентными к терапии, несмотря на прием 1–3 АЭП. Пациенты были рандомизированы для однократного приема в сутки плацебо или перампанела в дозе 8 или 12 мг (исследования 304, 305), плацебо или перампанела в дозе 2, 4 или 8 мг (исследование 306). Исследования включали 6-недельный базовый период и фазу двойной слепой терапии (6-недельный период титрования; 13-недельную поддерживающую фазу). Первичными конечными точками были средняя частота редукции приступов (в двойной слепой фазе по сравнению с исходным уровнем) и доля респондеров [24, 26]. В целом 1478 пациентов были включены в ITTанализ. Среднее изменение частоты фокальных приступов было достоверно выше в популяции пациентов, получавших перампанел, по сравнению с плацебо (перампанел в дозе 4 мг – 23,3 %; 8 мг – 28,8 %; 12 мг – 27,2 %; плацебо – 12,8 %; p < 0,01), так же как и доля респондеров (перампанел 4 мг – 28,5 %; 8 мг – 35,3 %; 12 мг – 35,0 %; плацебо – 19,3 %; p < 0,05). Кроме того, среднее изменение частоты сложных парциальных и вторично-генерализованных приступов также было выше в популяции пациентов, получавших перампанел, по сравнению с плацебо (перампанел 4 мг – 31,2 %; 8 мг – 35,6 %; 12 мг – 28,6 %; плацебо – 13,9 %) [24, 26].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

39

RGDN_03_2014 Block.indd 39

28.10.2014 16:15:27

мониторинг побочных эффектов и регистрировали частоту приступов. В 2014 г. были опубликованы промежуточные результаты данного исследования, оценивающего эффективность и переносимость длительной терапии перампанелом [10, 11]. У 1216 участвовавших в исследовании пациентов медиана продолжительности лечения перампанелом в дополнительной терапии составила 1,5 года (от 1 нед до 3,3 года), при этом более 300 пациентов получали перампанел более 2 лет. Показатель удержания на терапии составил 58,5 %. После периода титрации доля респондеров и средний показатель редукции частоты приступов по сравнению с исходным уровнем были стабильными: 46 % (для обоих показателей) через 9 мес лечения (у 980 пациентов, принимавших перампанел  9 мес), 58 и 60 % соответственно через 2 года (у 337 пациентов, принимавших перампанел на протяжении 2 лет). Средний показатель редукции частоты вторично-генерализованных судорожных приступов варьировал от 77 % через 9 мес (n = 422) до 90 % через 2 года (n = 141). Среди 694 пациентов, у которых были получены данные фазы поддерживающей терапии длительностью  1 года, у 5,3 % сохранялась ремиссия приступов на протяжении года. Таким образом, терапевтический ответ оставался достаточно стабильным на протяжении 3-летнего применения препарата с выраженной редукцией частоты приступов, особенно вторично-генерализованных [10].

О б з о р ы

и

л е к ц и и

Безопасность и переносимость Клинические исследования G. L. Krauss et al. (2012) представили результаты 2 последовательных рандомизированных двойных слепых исследований безопасности и переносимости перампанела в режиме наращивания дозы препарата (исследования 206 и 208). В данных исследованиях участвовали пациенты в возрасте 18–70 лет с неконтролируемыми парциальными приступами, резистентными к 1–3 сопутствующим АЭП. В исследовании 206 пациенты получали перампанел (в дозе до 4 мг, 1 или 2 раза в день) или плацебо в течение 12 нед (8-недельная фаза титрации, 4-недельная поддерживающая фаза). В исследовании 208 пациенты получали плацебо или перампанел (в дозе до 12 мг) в течение 16 нед (12-недельный период титрования, 4-недельная поддерживающая фаза). В исследовании 206 пациенты (n = 153) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 (51 пациент принимал перампанел 1 раз в день; 51 – 2 раза в день и 51 – плацебо). В исследование 208 были включены 48 пациентов (38 больных принимали перампанел 1 раз в день, 10 – плацебо). Наиболее высокая доза, применяемая в исследовании 206, – 4 мг/сут; переносилась хорошо. Доли пациентов с хорошей пе-

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

реносимостью перампанела в режиме 1 раз в день, 2 раза в день и плацебо не различались и составили 82,4 %. В исследовании 208 большинство пациентов хорошо переносили дозы перампанела  6 мг 1 раз в день (по данным анализа методом Каплана–Майера). В обоих исследованиях нежелательные явления чаще были связаны с ЦНС, большинство из них были легкой или средней степени тяжести. Таким образом, в данных исследованиях были получены предварительные результаты, показавшие хорошую переносимость перампанела в диапазоне доз 4–12 мг / сут [9]. В опорных исследованиях перампанела наиболее часто встречающиеся (> 10 % случаев) связанные с лечением побочные эффекты включали головокружение, сонливость, усталость и головную боль [2]. В 3 клинических исследованиях III фазы наиболее распространенными нежелательными явлениями при приеме перампанела были сонливость, головокружение, усталость, тошнота, назофарингит и падения. В целом симптомы депрессии и агрессия встречались чаще при приеме перампанела, особенно в высоких дозах, чем при приеме плацебо. Связанные с лечением побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата (чаще встречались сонливость, учащение судорожных приступов и головокружение), зарегистрированы у 99 (9,5 %) пациентов на фоне приема перампанела и у 21 (4,8 %) больного, получавшего плацебо. Не отмечено клинически значимых изменений лабораторных параметров и данных электроэнцефалограммы. В целом перампанел характеризовался низкой частотой побочных эффектов (особенно в невысоких дозах), легкой или умеренной степенью их выраженности. Наиболее распространенные нежелательные явления (сонливость и головокружение) чаще встречаются при применении более высоких доз [20].

J. M. Serratosa et al. (2013) провели анализ объединенных результатов клинических исследований II и III фазы, который показал безопасность и хорошую переносимость перампанела в дополнительной терапии резистентных фокальных приступов в дозе от 2 до 12 мг / сут. Промежуточный анализ данных открытых исследований показал, что благоприятные показатели переносимости терапии сохраняются на протяжении нескольких лет лечения. Анализ объединенных данных исследований III фазы показал, что частота побочных эффектов в целом зависит от дозы перампанела. Наиболее распространенные нежелательные явления при применении перампанела, встречающиеся в данных исследованиях, – головокружение и сонливость [22].

B. J. Steinhoff et al. (2013) представили post hoc анализ объединенных данных 3 исследований перампанела III фазы в дополнительной терапии резистентных фокальных приступов. Отмечена хорошая переносимость перампанела. Наиболее частые связанные с ле-

40

RGDN_03_2014 Block.indd 40

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

чением нежелательные явления включали головокружение, сонливость и головную боль, как правило, были легко или умеренно выражены; отмечена низкая доля пациентов с тяжелыми (плацебо – 5,4 %, перампанел – 8,9 %) или серьезными (плацебо – 5,0 %, перампанел – 5,5 %) нежелательными явлениями. В процессе 3 исследований не зарегистрировано ни одного случая смертельных исходов или клинически значимых изменений лабораторных показателей, электрокардиограммы или жизненно важных функций [26]. Постмаркетинговые исследования По результатам вышеописанного перекрестного обсервационного исследования (B. J. Steinhoff et al., 2014), суммирующего клинический опыт применения перампанела в дополнительной терапии в 9 центрах Германии и Австрии, с участием 281 пациента с минимальным периодом наблюдения (терапия перампанелом) 6 мес частота побочных эффектов составила 52,0 %. Основные нежелательные явления включали сонливость (24,6 %) и головокружение (19,6 %), реже встречались атаксия (3,9 %), агрессия (2,8 %), тошнота (2,5 %) и раздражительность (2,1 %). Переносимость была наилучшей у пациентов, получавших 1 или 2 базисных АЭП. В этой группе нежелательные явления

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

отмечались у 46 % пациентов. Если пациенты получали более 2 АЭП, то побочные эффекты развивались в 74 % случаев [25, 26]. Исследования длительной терапии В 2014 г. были опубликованы результаты исследования безопасности и переносимости длительной терапии перампанелом [10]. Новых данных о безопасности препарата на протяжении 3 лет его применения в 39 странах получено не было. Показатели безопасности и переносимости препарата сохранялись на стабильном уровне. Побочные эффекты, зарегистрированные у  10 % пациентов, включали головокружение, сонливость, головную боль, усталость, раздражительность и повышение веса. Только головокружение и сонливость стали причиной отмены терапии у > 1 % пациентов (3,9 и 1,3 % соответственно). Отсутствовали клинически значимые изменения жизненно важных функций, показателей электрокардиографии и лабораторных параметров. На основании представленных в литературе данных перампанел является перспективным препаратом для лечения парциальных и вторично-генерализованных приступов с высокой эффективностью и благоприятными показателями переносимости [2].

Л И Т Е Р А Т У Р А

л е к ц и и

pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013;52(11):927–66.

16. Patsalos P.N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – рart 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet 2013;52(12):1045–61.

17. Rektor I., Krauss G.L., Bar M. et al.

Perampanel Study 207: long-term open-label evaluation in patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2012;126(4):263–9.

18. Rheims S., Ryvlin P. Profile of perampanel and its potential in the treatment of partial onset seizures.

Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:629–37.

19. Rogawski M.A. Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target. Epilepsy Curr 2011;11(2):56–63 20. Rugg-Gunn F. Adverse effects and safety profile of perampanel: a review of pooled data.

Epilepsia 2014;55 Suppl 1:13–5.

21. Satlin A., Kramer L.D., Laurenza A. Development of perampanel in epilepsy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):3–8.

22. Serratosa J.M., Villanueva V., Kerling F., Kasper B.S. Safety and tolerability of perampanel: a review of clinical trial data.

Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):30–5.

и

9. Krauss G.L., Bar M., Biton V. еt al.

Tolerability and safety of perampanel: two randomized dose-escalation studies. Acta Neurol Scand 2012;125(1):8–15.

10. Krauss G.L., Perucca E., Ben-Menachem E. et al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307.

Epilepsia 2014;55(7):1058–68.

11. Krauss G.L., Perucca E., Ben-Menachem E. еt al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partialonset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia 2013;54(1): 126–34.

12. Krauss G.L., Serratosa J.M., Villanueva V. еt al. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partialonset seizures. Neurology 2012;78(18):1408–15.

13. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464–8.

14. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406.

15. Patsalos P.N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1:

О б з о р ы

1. Elger C.E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: а practical approach.

Epilepsy Behav 2008;12(4):501–39.

2. Franco V., Crema F., Iudice A. et al.

Novel treatment options for epilepsy: focus on perampanel. Pharmacol Res 2013;70(1): 35–40.

3. French J.A., Krauss G.L., Biton V. et al.

Adjunctive perampanel for refractory partialonset seizures: randomized phase III study 304.

Neurology 2012;79(6):589–96.

4. French J.A., Krauss G.L., Steinhoff B.J. et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase III study 305. Epilepsia 2013;54(1):117–25.

5. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy.

Expert Opin Drug Discov 2014;9(4):449–58.

6. Kerling F., Kasper B.S. Efficacy of perampanel: a review of clinical trial data.

Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):25–9.

7. Ko D., Ramsay R.E. Perampanel: expanding therapeutic options for patients with medically refractory secondary generalized convulsive seizures. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197): 36–43.

8. Krauss G.L. Perampanel: a selective AMPA antagonist for treating seizures. Epilepsy Curr 2013;13(6):269–72.

41

RGDN_03_2014 Block.indd 41

28.10.2014 16:15:27

the Kork experience in 74 patients.

Epilepsia 2014;55 Suppl 1:16–8.

26. Steinhoff B.J., Ben-Menachem E., Ryvlin P. еt al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: a pooled analysis of three phase III studies. Epilepsia 2013;54(8):1481–9.

27. Steinhoff B.J., Hamer H., Trinka E. еt al.

A multicenter survey of clinical experiences

3

with perampanel in real life in Germany and Austria. Epilepsy Res 2014;108(5):986–8.

28. Zwart R., Sher E., Ping X. еt al.

Perampanel, an Antagonist of α-Аmino-3Нydroxy-5-Мethyl-4-Isoxazolepropionic Acid (AMPA) Receptors for the Treatment of Epilepsy: Studies in Human Epileptic Brain, Non-Epileptic Brain, and in Rodent Models.

J Pharmacol Exp Ther 2014;351(1):124–33.

О б з о р ы

и

л е к ц и и

23. Shih J.J., Tatum W.O., Rudzinski L.A. New drug classes for the treatment of partial onset epilepsy: focus on perampanel. Ther Clin Risk Manag 2013;9:285–93.

24. Steinhoff B.J. Efficacy of perampanel: a review of pooled data. Epilepsia 2014; 55 Suppl 1:9–12.

25. Steinhoff B.J., Bacher M., Bast T. еt al.

First clinical experiences with perampanel –

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

42

RGDN_03_2014 Block.indd 42

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Эпилепсия еды И.Г. Рудакова1, К.Ю. Мухин2, М.Б. Миронов2, М.О. Абрамов2 1ГБУЗ

МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 2ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Москва Контакты: Ирина Геннадьевна Рудакова i.g.rudakova@yandex.ru

Эпилепсия еды (ЭЕ) представляет собой одну из разновидностей рефлекторной эпилепсии. Авторы приводят определение, классификационное положение, возможные патогенетические механизмы и этиологические факторы, связанные с ЭЕ, а также семиологию приступов, данные нейровизуализации и электроэнцефалограммы и подходы к ведению больных и медикаментозной терапии. Представлено описание собственного наблюдения ЭЕ у девочки 11 месяцев с симптоматической фокальной височной эпилепсией с фокальными диалептическими приступами, провоцируемыми кормлением. Ключевые слова: эпилепсия еды, этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, лечение

EATING EPILEPSY I.G. Rudakova1, K.Yu. Mukhin2, M.B. Mironov2, M.O. Abramov2 1M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; 2Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy, Moscow Eating epilepsy (EE) is one of the types of reflex epilepsy. The authors give the definition, classification position, possible pathogenic mechanisms and etiological factors associated with EE, as well as the semiology of seizures, the data of neuroimaging and electroencephalography and approaches to patient management and drug treatment. They also describe their observation of an 11-month-old girl with symptomatic focal temporal lobe epilepsy with focal dialeptic seizures provoked by eating.

Key words: eating epilepsy, etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, treatment

н а б л ю д е н и я

Сложные триггеры включают стимулы, в структуре которых задействованы праксис, гнозис, а также компоненты мыслительной активности, при этом могут иметь значение качество и модальность стимула. РП, связанные со сложными стимулами, могут быть вызваны: 1) чтением (первичная и вторичная эпилепсия чтения) [29]; 2) определенным видом праксиса (праксис-индуцируемые) [7, 13]; 3) едой [1, 3]; 4) сложными сенсомоторными стимулами (чистка зубов, погружение в горячую воду) [16]; 5) познавательной деятельностью [7]; 6) сложными звуковыми стимулами (определенной музыкой, голосом); 7) сложными зрительными стимулами; 8) эмоциональными стимулами (психогенные). Важно отметить, что по своим клиническим проявлениям РП неотличимы от спонтанных приступов, за исключением того факта, что они вызваны определенным стимулом. То есть с точки зрения кинематики пароксизмов рефлекторный тонико-клонический приступ ничем не отличается от спонтанного тоникоклонического приступа. Исследуются генетические факторы, лежащие в основе некоторых форм РЭ. В частности, известно,

К л и н и ч е с к и е

Эпилепсия еды (ЭЕ) представляет собой одну из разновидностей рефлекторной эпилепсии (РЭ). В соответствии с рекомендациями комиссии по терминологии и классификации Международной антиэпилептической лиги (ILAE; 2001), термин «рефлекторная эпилепсия» ограничен случаями, когда все или практически все приступы спровоцированы и не встречаются спонтанные приступы [9]. На практике у больных РЭ чаще наблюдается сочетание как рефлекторных приступов (РП), так и спонтанных [1]. В этой связи следует отметить, что РП, ассоциированные также со спонтанными эпилептическими приступами, в классификации обозначены именно как типы приступов, а не форма эпилепсии [9]. При этом РП классифицируются согласно вызывающим их стимулам (триггерам), которые могут быть простыми или сложными [5, 12]. Среди РП, связанных с простыми сенсорными стимулами, выделяют приступы, вызванные: 1) фотосенситивностью (в том числе TВиндуцированные); 2) паттерновой чувствительностью (чередование светлых и темных полос); 3) соматосенсорными стимулами; 4) простыми сенсорными стимулами (обонятельные, вкусовые, звуковые, вестибулярные и др.).

43

RGDN_03_2014 Block.indd 43

28.10.2014 16:15:27

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

что фотосенситивность может быть связана с хромосомами 7q32, 16p13 и 13q31 [28]. Эпилепсия горячей воды (приступы, возникающие при погружении в горячую воду) была идентифицирована в нескольких больших индийских семьях и связана с мутацией на хромосоме 4q24–28 в 1 семье и 10q21–22 в 6 семьях [24]. У больных аутосомно-доминантной височной эпилепсией (редкая наследственная локализационно обусловленная эпилепсия) приступы могли провоцироваться речью или другими слуховыми стимулами. Этот синдром связан с мутациями в гене LGI1 на хромосоме 10q22–24 [6]. Первичная эпилепсия чтения – единственный эпилептический синдром, который был признан Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (ILAE, 1989) нозологически самостоятельной формой РЭ [5, 11]. Характеристики этой формы эпилепсии включают дебют в возрастном интервале от 15 до 25 лет, положительный семейный анамнез по эпилепсии; основной вид приступов – периоральный миоклонус, возникающий в связи с любыми действиями, связанными с языком (чтение, разговор), иногда дизлексические или глазодвигательные ауры. Комиссия по терминологии и классификации ILAE (2001) также признает самостоятельность некоторых форм РЭ: идиопатической фотосенситивной затылочной эпилепсии, других зрительно-сенситивных форм эпилепсии, стартл-эпилепсии, первичной эпилепсии чтения [9]. ЭЕ в предложенной классификации, как и прежде, не получила статуса отдельной формы эпилепсии. Таким образом, приступы, возникающие во время еды, следует определять не как самостоятельный эпилептический синдром, а как РП, ассоциированные с едой (РПЕ) [2]. РПЕ обычно ассоциированы с фокальной, чаще – с височной эпилепсией, но жестко не связаны с определенным эпилептическим синдромом. Чаще вызванные едой эпилептические приступы происходят у людей с локализационно обусловленной фокальной эпилепсией [2, 3]. Распространенность РПЕ составляет 0,5–1,0 на 1000–2000 пациентов, страдающих эпилепсией. В некоторых областях Индии и ШриЛанки распространенность РПЕ существенно выше и составляет 25 на 1000 больных эпилепсией [27]. Повидимому, различия эпидемиологических данных связаны с генетическими и этническими особенностями, например такими, как предпочтения в определенных продуктах питания или способе принятия пищи. Возможно, определенное влияние на показатели распространенности РПЕ оказывают методологические факторы эпидемиологических исследований. Эпилепсией с РПЕ болеют люди всех возрастов. В литературе имеются сообщения о РПЕ-ассоциированных приступах в младенческом [23], детском и подростковом возрасте, у взрослых молодого возраста [27]. Гендерных раз-

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

личий для РПЕ в целом не отмечено, хотя в некоторых публикациях из Индии среди больных РПЕ существенно преобладают лица мужского пола [3]. Патогенетические механизмы РПЕ мало изучены, сложны и разнообразны. В соответствии с теорией критической массы Висера, возникновение РПЕ происходит, по-видимому, в ответ на возбуждение критической массы нейронов коры головного мозга, которые должны быть функционально взаимосвязаны между собой [27]. Наиболее отчетливо при этом просматривается взаимодействие между височной лимбической корой и различными областями экстратемпоральной коры [10]. Так, повышенная возбудимость лимбической коры ответственна за восприимчивость к вкусовым, обонятельным и эмоциональным стимулам, связанным с едой. Было отмечено, что при первичном поражении лимбической коры часть эпилептических приступов соответствует критериям РПЕ [27]. Первичное поражение экстратемпоральной проприоцептивной коры вовлекает дополнительные сенсорные афференты, такие как язык, рот, глотка и другие, задействованные в процессе еды и имеющие общий сенсорный вход. Важно отметить, что при экстратемпоральных поражениях чаще отмечается сочетание РПЕ со спонтанными приступами [18, 25]. Важный компонент семиологии РПЕ – пусковой фактор. Триггеры РПЕ обычно индивидуальны и стереотипны для каждого пациента, однако триггерных факторов может быть несколько, они могут сочетаться определенным образом, трансформироваться у одного и того же больного. Попытки объяснить возникновение РПЕ воздействием строго определенного триггера оказались неудачными [22]; воздействием сложных стимулов, связанных с двигательной и проприоцептивной афферентацией, возникающей во время еды, также не дают достаточного и обоснованного представления о природе приступов [18]. Очевидно, при РПЕ в провокацию приступов вовлечены многочисленные факторы [12, 25]. В индукции приступов принимают участие различные стимулы, возникающие во время еды: вегетативные, эмоциональные, соматосенсорные, проприоцептивные. Причем для возникновения РПЕ требуется не только определенная, но и полная последовательность триггеров, связанных с едой [12]. Триггерами РПЕ могут быть: 1) органолептические свойства еды (вид, запах); 2) химические факторы пищи (жиры – «тяжелая пища»); 3) эмоциональный компонент еды (чувство удовольствия); 4) жевание; 5) глотание (проприоцепция со стороны глотки и пищевода); 6) стимуляция пищей рта или зева;

44

RGDN_03_2014 Block.indd 44

28.10.2014 16:15:27

3

н а б л ю д е н и я

едой. Чаще были представлены спонтанные приступы, причем преобладали простые парциальные. Триггеры включали различные формы проприоцептивной стимуляции (вероятно, таламо-кортикальная афферентация), относящиеся к ротовой полости или щеке: чистка зубов, поцелуи и пр. Экстралимбические РПЕ были более чувствительны к проприоцептивным и соматосенсорным стимулам, индукция приступов могла быть предотвращена или уменьшена изменениями сенсорных особенностей еды (питье через трубочку, измельчение пищи, изменение ритуала приема пищи). В доступной литературе имеются единичные сообщения об идиопатической природе РПЕ [10, 14]. Этиология фокальных эпилепсий с РПЕ включает разнообразные поражения головного мозга, в ряде случаев она может быть не идентифицирована. РПЕ при криптогенной фокальной эпилепсии были описаны G. M. Rémillard et al. [26, 28]. Симптоматические фокальные эпилепсии с РПЕ описаны при менингоэнцефалите [20], перисильвиарной полимикрогирии [14], медуллярной гемангиобластоме и менингиоме [4], синдроме Леннокса–Гасто, инфантильной эпилептической энцефалопатии [4], гидроцефалии [19], микроцефалии [17].

Y. Navelet et al. (1989) описали РПЕ у 4 младенцев в возрасте до 6 месяцев [23]. У всех пациентов приступы развивались внезапно во время кормления, проявлялись нарастающим цианозом, мышечным гипотонусом или гипертонусом, нарушением дыхания (чаще апноэ), клоническими подергиваниями конечностей. Отмечено, что у всех детей имел место гастроэзофагеальный рефлюкс, однако приступы остались частыми и после его лечения. Триггерный механизм приступов и их соотношение с гастроэзофагеальным рефлюксом обсуждаются и до конца не ясны. В дальнейшем развивалась тяжелая симптоматическая (n = 3) или криптогенная (n = 1) фокальная эпилепсия. Мы представляем наблюдение случая эпилепсии с РПЕ у ребенка 11 месяцев. Пациентка М., 11 месяцев. Впервые родители обратились в Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, когда ребенку было 7 месяцев, с жалобами на пароксизмы, которые возникли у девочки с возраста 4 месяцев в бодрствовании. Приступы проявлялись стереотипными симптомами: общим напряжением тела, мелкой дрожью в руках, поисковыми движениями глаз, вегетативными нарушениями, включающими гиперсаливацию, гиперемию лица, учащенное сердцебиение. Длительность приступов изначально не превышала 20 с. С течением времени мать ребенка обнаружила, что приступы стали возникать преимущественно в период кормления грудью после пробуждения. Появилась тенденция к нарастанию их продолжительности и частоты. При проведении видео-ЭЭГ-мониторинга в возрасте 7 месяцев была выявлена региональная эпилептиформная

К л и н и ч е с к и е

7) вегетативный компонент еды (выделение слюны); 8) активация по отношению к началу еды (в начале, середине или после приема пищи); 9) растяжение желудка пищей; 10) сам факт приема пищи – удовлетворение пищевой потребности (при этом свойства еды, время приема пищи и другие факторы не имеют значения). Индийские ученые представили анализ приступов у 17 пациентов (15 мужчин и 2 женщин) с ЭЕ. У 14 (82 %) из них отмечено сочетание РПЕ со спонтанными приступами. У 7 (41 %) пациентов спонтанные приступы предшествовали появлению РПЕ за 4–8 лет. Среди РПЕ доминировали сложные парциальные приступы (70 %), в то время как спонтанные всегда были представлены простыми парциальными и вторично-генерализованными судорожными приступами (ВГСП). По отношению к началу приема пищи отмечены следующие особенности: у 13 (76 %) больных приступы возникали в середине еды, независимо от актов, связанных с едой (помещение пищи в рот, жевание, глотание или другие факторы); у 7 (41 %) – через 5–7 мин от начала еды, у 1 (6 %) – сразу после начала еды. Ожидание или вид и запах еды не провоцировали приступы ни у одного больного. По отношению к месту и ритуалу приема пищи: у 7 (41 %) пациентов приступы происходили только дома независимо от характера пищи, у 3 (18 %) – с одинаковой частотой дома и вне дома [3]. По данным R. Koul et al. (1989), описавших 78 больных с РПЕ из Индии, в 98 % всех случаев РПЕ возникали в момент пережевывания пищи, в 2 % случаев была отмечена связь с актом глотания [15]. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) при РПЕ демонстрирует разнообразие иктальных и интериктальных проявлений. Происхождение приступов может быть связано с различными областями мозга (лобная, височная, теменная кора); приступы могут быть фокальными или билатеральными [22]. В большинстве случаев приступы при РПЕ как клинически, так и электроэнцефалографически имеют локализационно-обусловленный характер, проявляясь в форме сенсорных аур (простые парциальные приступы), психомоторных приступов (сложные парциальные приступы) и ВГСП с отчетливым локальным началом или без него. Было отмечено, что при локализации очага в лимбической коре, как правило, преобладают РПЕ и значительно меньше представлены спонтанные приступы [26]. V. Loreto et al.

(1989) при очаге в левой центрально-височной области описали приступы внезапных падений, а при очаге в лобно-височной области – приступы фокального эпилептического миоклонуса [19]. РПЕ, ассоциированные с экстратемпоральной локализацией очага, наиболее часто были связаны с поражением супрасильвиарной зоны [16]. У этих больных отмечалась менее строгая зависимость приступов от рефлекторной стимуляции

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

45

RGDN_03_2014 Block.indd 45

28.10.2014 16:15:27

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

активность в структуре регионального замедления в правой височной области. На основании клинических и анамнестических данных был установлен диагноз: предположительно симптоматическая фокальная височная эпилепсия. Назначена антиэпилептическая терапия (вальпроевая кислота в дозе 30 мг / кг / сут), на фоне которой отмечалось временное неустойчивое улучшение. В возрасте 10 месяцев отмечено возобновление приступов, возникающих сначала с частотой 1 раз в неделю, в последующем – с нарастанием частоты. К моменту исследования в 11 месяцев приступы возникали ежедневно, 1–2 раза в сутки, продолжительностью в среднем 15 с (периодически до 30 с). Клинически во время приступа девочка замирает, глаза «стекленеют», начинает озираться; отмечается гиперсаливация и гиперемия лица. Следует отметить, что в большинстве случаев приступы отмечались в период кормления в примерном соотношении 5:2. Из анамнеза жизни: беременность, наступившая путем ЭКО, отмечались эпизоды угрозы прерывания беременности на сроках 25 и 33 нед с кратковременным кровотечением. Роды в срок, со стимуляцией, вес при рождении 3400 г, рост 51 см. Семейный анамнез по эпилепсии не отягощен. В неврологическом статусе очаговых симптомов нет. Моторные навыки развиты в соответствии с возрастом. Эмоциональна, эмоции адресные. Предречевое развитие не нарушено. Магнитно-резонансная томография: диффузная структурная незрелость мозга; умеренная кортикальная гипотрофия. Кистозная трансформация нижнего рога правого бокового желудочка, вероятно, как результат интравентрикулярного кровоизлияния в перинатальном периоде. Дневной видео-ЭЭГ-мониторинг (ДВЭМ) в возрасте 7 месяцев: региональная эпилептиформная активность в структуре периодического регионального замедления в правой височной области. ДВЭМ в возрасте 11 месяцев: в состоянии бодрствования и во сне регистрируется периодическое региональное замедление в правой лобно-височной области, в структуре которого констатируется эпилептиформная активность в виде спайков, острых волн, комплексов пик–волна, острая–медленная волна. В ходе исследования зарегистрирован фокальный диалептический приступ, возникший в период кормления. Пациентка перестает сосать, замирает. Со слов мамы, в этот период у ребенка отмечается «стеклянный, испуганный взгляд». На ЭЭГ во время данного состояния отмечалось появление ритмичного регионального замедления дельта-диапазона в правой лобно-височной области с включением спайков, комплексов пик–волна, с последующим распространением дельта-замедления на все отделы правого полушария и далее диффузно (с сохранением амплитуд-

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

а

б

в

Пациентка М., 11 месяцев. Диагноз: симптоматическая фокальная (правосторонняя височная) эпилепсия. В ходе видео-ЭЭГ-мониторинга зарегистрирован фокальный диалептический приступ в период кормления. На ЭЭГ началу приступа соответствовало появление в правой лобно-височной области ритмичного регионального замедления с включением комплексов пик–волна с последующим распространением на соседние отделы правого полушария, а также диффузно (а); продолжение приступа (б); окончание приступа (в)

46

RGDN_03_2014 Block.indd 46

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

ного преобладания в правой височно-лобной области) (рисунок). На основании проведенных обследований был установлен диагноз: симптоматическая фокальная (височная справа) эпилепсия с фокальными диалептическими приступами. К депакину добавлен тегретол в дозе 20 мг/кг/сут с отчетливым положительным эффектом. Лечение РПЕ в части тактики выбора противоэпилептического препарата осуществляется по общим принципам в соответствии с преобладающим типом приступов, предшествующим анамнезом терапии, возрастом, полом, коморбидностью, потенциалом побочных эффектов. Некоторые исследователи отмечают высокую частоту резистентных форм РПЕ и большую

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

чувствительность к терапии спонтанных приступов по сравнению с РПЕ [21]. При медикаментозно-резистентных РПЕ отмечена высокая эффективность применения стимуляции n. vagus (блуждающего нерва), достигающая 75 % [8]. Хирургическое лечение РПЕ предполагает тщательный поиск иктальной зоны с учетом высокой степени миграции возбуждения по коре и локализационным полиморфизмом РПЕ. Существенно улучшить результаты лечения позволяет предотвращение активации пусковых механизмов РПЕ, в частности применение методов сенсорного переключения во время еды: измельчение пищи, еда через трубочку, изменение ритуала приема пищи, переключение внимания [11].

Л И Т Е Р А Т У Р А 21. Nagaraja D., Chand R.P. Eating epilepsy.

Clin Neurol Neurosurg 1984;86(2):95–9.

22. Nakazawa C., Fujimoto S., Watanabe M. et al. Eating epilepsy characterized by periodic spasms. Neuropediatrics 2002;33(6):294–7.

23. Navelet Y., Wood C., Robieux I., Tardieu M. Seizures presenting as apnoea.

Arch Dis Child 1989;64(3):357–9.

24. Ratnapriya R., Satishchandra P., Dilip S. et al. Familial autosomal dominant reflex epilepsy triggered by hot water maps to 4q24-q28. Hum Genet 2009;126(5):677–83.

25. Reder A.T., Wright F.S. Epilepsy evoked by eating: the role of peripheral input.

Neurology 1982;32(9):1065–9.

26. Rémillard G.M., Andermann F., Zifkin B.G. et al. Eating epilepsy. A study of ten surgically treated patients suggests the presence of two separate syndromes. In: Reflex Seizures and Reflex Epilepsies. A. Beaumanoir, H. Gastaut, R. Naquet (eds.). Genève: Еditions Médecine et Hygiène, 1989. Рр. 289–300.

27. Rémillard G.M., Zifkin B.G., Andermann F. Seizures induced by eating. In: Reflex Epilepsies and Reflex Seizures: Advances in Neurology, vol. 75. B.G. Zifkin, F. Andermann, A. Beaumanoir et al. (eds.).

Philadelphia: Lippincontt-Ravan Publishers,1998. Рр. 227–40.

28. Tauer U., Lorenz S., Lenzen K.P. et al.

Genetic dissection of photosensitivity and its relation to idiopathic generalized epilepsy.

Ann Neurol 2005;57(6):866–73.

29. Valenti M.P., Rudolf G., Carré S. et al.

Language-induced epilepsy, acquired stuttering, and idiopathic generalized epilepsy: phenotypic study of one family. Epilepsia 2006;47(4):766–72.

н а б л ю д е н и я

11. Ganga A., Sechi G.P., Porcella V. et al.

Eating seizures and distraction-arousal functions. A case study. Eur Neurol 1988;28(3): 167–70.

12. Gastaut H. Synopsis and conclusions of the International Colloquium on reflex seizures and epilepsies, Geneva 1988. In: Reflex Seizures and Reflex Epilepsies. A. Beaumanoir, H. Gastaut, R. Naquet (eds.). Genève: Editions Médecine et Hygiène, 1989. Рр. 497–507.

13. Iriarte J., Sanchez-Carpintero R., Schlumberger E. et al. Gait epilepsy. A case report of gait-induced seizures. Epilepsia 2001;42(8):1087–90.

14. Kishi T., Moriya M., Kimoto Y. et al.

Congenital bilateral perisylvian syndrome and eating epilepsy. Eur Neurol 1999;42(4): 241–3.

15. Koul R., Koul S., Razdan S. Eating epilepsy. Acta Neurol Scand 1989;80(1):78–80.

16. Koutroumanidis M., Pearce R., Sadoh D.R., Panayiotopoulos C.P. Tooth brushing-induced seizures: a case report.

Epilepsia 2001;42(5):686–8.

17. Labate A., Colosimo E., Gambardella A. et al. Reflex periodic spasms induced by eating.

Brain Dev 2005;28(3):170–4.

18. Loiseau P., Guyot M., Loiseau H. et al.

Eating seizures. Epilepsia 1986;27(2):161–3.

19. Loreto V., Nocerino C., Striano P. еt al.

Eating epilepsy. Heterogeneity of ictal semiology: the role of video-EEG monitoring.

Epileptic Disord 2000;2(2):93–8.

20. Mateos V., Salas-Puig J., Campos D.M. et al. Acquired bilateral opercular lesions or Foix-Chavany-Marie syndrome and eating epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59(5):559–60.

К л и н и ч е с к и е

1. Вольф П. Рефлекторные эпилепсии. Междунар неврол журн 2006;1(5):75–8.

2. Темин П.А., Мухин К.Ю. Эпилепсия еды. Журн неврол психиатр 1996;96(2): 88–9.

3. Ahuja G.K., Pauranik A., Behari M., Prasad K. Eating epilepsy. J Neurol 1988;235(4):444–7.

4. Auvin S., Lamblin M.D., Pandit F. et al.

Infantile epileptic encephalopathy with lateonset spasm: report of 19 patients. Epilepsia 2010;51(7):1290–6.

5. Binnie C.D. Simple reflex seizures.

In: Epilepsy: a comprehensive textbook.

J. Engel Jr., T.A. Pedley (eds.). Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.

Pp. 2489–505.

6. Brodtkorb E., Michler R.P., Gu W., Steinlein O.K. Speech-induced aphasic seizures in epilepsy caused by LGI1 mutation.

Epilepsia 2005;46(6):963–6.

7. Ch'en H.P., Ch'in C., Ch'ü C.P. Chess epilepsy and card epilepsy: two new patterns of reflex epilepsy. Chin Med J 1965;84(7): 470–4.

8. Cukiert A., Mariani P.P., Burattini J.A. et al.

Vagus nerve stimulation might have a unique effect in reflex eating seizures. Epilepsia 2010;51(2):301–3.

9. Engel J. Jr.; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803.

10. Fiol M.E., Leppik I.E., Pretzel K. Eating epilepsy: EEG and clinical study. Epilepsia 1986;27(4):441–5.

47

RGDN_03_2014 Block.indd 47

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Диагностика и лечение синдрома PANDAS. Описание случая В.И. Харитонов1, Ю.М. Винник2, Г.И. Селюков3 1ТМО

«Психиатрия», Киев, Украина; городская клиническая больница № 1, Украина; 3кафедра психиатрии и наркологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, Киев, Украина 2Киевская

Контакты: Владимир Игоревич Харитонов vkharytonov69@gmail.com В данной статье представлен случай синдрома PANDAS у девочки 12 лет. Необычная клиника и течение заболевания в виде длительных приступов чихания затрудняли диагностику синдрома. Проведение длительного видеоэлектроэнцефалографического мониторинга, магнитно-резонансной томографии головного мозга, а также биохимического исследования крови позволило определить природу состояния. Назначение антибиотикотерапии и внутривенного иммуноглобулина привело к достижению ремиссии. Необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности антибиотиков и внутривенного иммуноглобулина при данном синдроме. Ключевые слова: синдром PANDAS, β-гемолитический стрептококк группы А, приступы чихания, моторные и вокальные тики

THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PANDAS SYNDROME: A CASE REPORT V.I. Kharitonov1, Yu.M. Vinnik2, G.I. Selyukov3 Territorial Medical Association, Kiev, Ukraine; 2Kiev City Clinical Hospital One, Ukraine; 3Department of Psychiatry and Narcology, A.A. Bogomolets National Medical University, Kiev, Ukraine 1Psychiatry

This paper describes a case of PANDAS in a 12-year-old girl. The unusual clinical manifestations and course of the disease as long-term sneezing attacks make the diagnosis of the syndrome difficult. Long-term video-assisted electroencephalographic monitoring, brain magnetic resonance imaging, and blood biochemical tests could define the nature of the condition. Antibiotic therapy and intravenous immunoglobulin could achieve remission. Further investigations are needed to evaluate the efficacy of antibiotics and intravenous immunoglobulin in this syndrome.

Key words: PANDAS syndrome, group A β-hemolytic streptococcus, sneezing attacks, motor and vocal ticks

К л и н и ч е с к и е

н а б л ю д е н и я

Стрептококковые инфекции, вызванные β-гемолитическими стрептококками группы А, – самая распространенная на сегодняшний день группа бактериальных инфекций человека. С этой обширной группой инфекционных болезней встречаются врачи практически всех специальностей. Патогенез заболеваний связан с продукцией токсинов (гемолизин, стрептолизин, стрептокиназы А и В, дезоксирибонуклеаза, гиалуронидаза). Основные нозоформы представлены поверхностными (ангины, фарингит, импетиго, рожа), инвазивными (некротизирующий фасциит, миозит, менингит, эндокардит, пневмония, послеродовой сепсис) и токсин-опосредованными инфекциями (скарлатина, синдром токсического шока) [7]. Со стрептококковой инфекцией связано также возникновение неврологических расстройств у детей, проявляющихся тиками и обсессивно-компульсивными расстройствами. В частности, специалисты наблюдают появление хореиформных гиперкинезов, тиков, миоклоний и неврозоподобных навязчивых состояний у детей, ассоциированных с β-гемолитическим стрептококком группы

А. Подобные с лучаи, по предложению S.E. Swedo [6], принято обозначать как синдром PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection – детское аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, ассоциированное со стрептококковой инфекцией). В течение 10 лет синдром PANDAS рассматривали как родственный ревматической лихорадке и особенно хорее, что подтверждалось сопряженностью с инфекцией, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А, и относительной эффективностью антиревматической терапии. В связи с этими обстоятельствами предлагаемым патогенезом данного заболевания считается аутоиммунная реакция, при которой антитела поражают нервные клетки [3]. В настоящее время синдром PANDAS не включен в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра и DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders IV – Руководство по диагностике и статистике психических расстройств). Клинико-диагностический симптомокомплекс синдрома PANDAS сходен с симптоматикой малой

48

RGDN_03_2014 Block.indd 48

28.10.2014 16:15:27

3

н а б л ю д е н и я

нии – 2900 г, рост – 53 см. Выписана из роддома в срок. До 12 лет развитие соответствовало норме, ежегодно болела ангинами. Наследственность по неврологическим и психическим заболеваниям не отягощена. Анамнез заболевания: в конце августа 2013 г., в возрасте 12 лет, после испуга (на спину девочки бросили кошку) появилась икота, продолжающаяся в течение всего дня с последующим исчезновением. Через 3 дня появились приступы чихания (до 90 в минуту), которые также длились 1 день с последующим исчезновением симптомов. В сентябре 2013 г. девочка перенесла ангину, после которой субфебрильная температура (37,3– 37,6 °С) держалась еще в течение 1,5 мес. Через неделю после выздоровления вновь появились пароксизмы в виде чихания (с частотой до 70–90 в минуту). Длительность эпизодов в целом достигала 10 ч на протяжении дня. К вечеру обычно чихание усиливалось и исчезало при засыпании. Обследование ребенка началось с 12-часового видеоэлектроэнцефалографического (ЭЭГ) мониторинга, который выявил наличие моторных тиков (во время чихания наблюдалось тикозное подергивание глаз), а также исключил эпилептическую природу пароксизмов (рис. 1). Магнитно-резонансная томография выявила расщепление прозрачной перегородки (cavum septum pellucidum), что, по-видимому, не имеет отношения к данному состоянию и является вариантом нормы (рис. 2). При проведении бакпосева из носоглотки обнаружили Streptococcus mitis (106 КОЕ / мл) и Staphylococcus epidermidis (106 КОЕ / мл); количество бактерий в пределах нормы. Проведенное биохимическое исследование крови выявило высокий показатель антистрептолизина-О (АСЛ-О) при нормальных показателях С-реактивного белка и ревматоидного фактора: • АСЛ-О – 454 МЕ / мл (норма – до 150 МЕ / мл); • С-реактивный белок < 1 мг / л (норма – до 5 мг / л); • ревматоидный фактор < 10 МЕ/мл (норма – до 14 МЕ / мл).

К л и н и ч е с к и е

хореи – одной из хорошо известных форм острой ревматической лихорадки (хореи Сиденгама). Развитие синдрома PANDAS типично для детей препубертатного возраста (в отличие от хореи, для которой типичная возрастная группа – дети 5–8 лет). Болезнь начинается и протекает достаточно остро. При всей вариабельности клинического симптомокомплекса наличие обсессивно-компульсивных расстройств является общим как для хореи, так и для синдрома PANDAS. К числу наиболее типичных проявлений синдрома PANDAS относят обсессии (навязчивости) разного характера и волевые неконтролируемые усилия или действия (компульсии). Подобного рода состояния возникают с определенной периодичностью (средняя продолжительность атаки в среднем составляет 12–15 нед) и существенно снижают качество жизни больного. Нередко вышеописанная клиническая симптоматика сочетается с такими проявлениями, как двигательная гиперактивность, хореиформные гиперкинезы, импульсивность, рассеянность, эмоциональная лабильность, расстройства внимания, трудности засыпания, синдром Туретта, анорексия, что позволяет расценивать их как коморбидные с синдромом PANDAS процессы [3]. Диагностические критерии синдрома PANDAS [6]: 1) наличие обсессивно-компульсивных нарушений и / или тиков; 2) дебют в детском возрасте: симптомы проявляются между 3-летним возрастом и периодом пубертата; 3) приступообразный тип течения заболевания, характеризующийся внезапным началом или резким усилением симптомов. Часто появление симптомов или их обострение можно связать с определенным днем или неделей. Симптоматика обычно значительно уменьшается, а иногда полностью исчезает между эпизодами обострения; 4) связь со стрептококковой инфекцией – обострение должно быть связано с выявлением стрептококка в носоглотке и / или с повышением титра антител к стрептококку; 5) связь с неврологическими нарушениями. Во время обострения у пациентов находят изменения в неврологическом статусе. Наиболее часто наблюдаются гиперактивность и гиперкинезы (включая хореиформные). Представляем описание собственного наблюдения синдрома PANDAS. Пациентка В., 13 лет. В возрасте 12 лет обратилась с жалобами на частое чихание, возникающее приступообразно, длительностью до 10 ч, наблюдающееся на протяжении 2,5 мес. Данные эпизоды возникали только в состоянии бодрствования на протяжении всего дня, ночью не наблюдались. Анамнез жизни: ребенок от 1-й беременности. Беременность и роды протекали нормально. Вес при рожде-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 1. Видео-ЭЭГ-мониторинг во время пароксизма: отмечается наличие двигательных артефактов, а также отсутствие иктальных изменений на ЭЭГ при появлении чихания

49

RGDN_03_2014 Block.indd 49

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

Рис. 2. МРТ-исследование головного мозга выявило расщепление прозрачной перегородки (вариант нормы)

н а б л ю д е н и я

Учитывая наличие двигательных и вокальных тиков в сочетании с повышенным уровнем АСЛ-О, обострение симптомов заболевания после перенесенной ангины дало возможность заподозрить синдром PANDAS как причину данного состояния. Была проведена дифференциальная диагностика данного состояния с парциальной эпилепсией, синдромом Туретта и хореей Сиденгама. В литературе описаны случаи височной эпилепсии с приступами в виде чихания [2], однако проведенный 12-часовой видео-ЭЭГ-мониторинг не выявил ни интериктальных, ни иктальных (во время чихания) эпилептиформных изменений. Однако это не является абсолютным исключением (в отдельных случаях нормальная ЭЭГ не исключает эпилепсию), но служит достаточно веским аргументом против эпилепсии. Теорию неэпилептического происхождения данного состояния подкрепляло наличие моторных тиков. Синдром Туретта – состояние, которое может давать подобную клиническую картину (наличие моторных (подергивание глаз) и вокальных (чихание) тиков). Однако в данном случае не были соблюдены диагностические критерии синдрома Туретта, в том числе длительность

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

более 1 года. Такие признаки, как очевидная связь с ангинами, повышение уровня АСЛ-О, выделение культуры из зева, делают данное состояние более похожим на синдром PANDAS. Хорея Сиденгама была исключена в связи с отсутствием собственно хореиформных гиперкинезов, полиартрита и ревмокардита на основании нормальных показателей С-реактивного белка и ревматоидного фактора. Поиск информации в Интернете выявил описание подобного случая в США: был диагностирован синдром PANDAS, проведено лечение внутривенным иммуноглобулином с хорошим эффектом [1]. Данные исследований [1, 5] определили выбор в качестве метода лечения человеческого иммуноглобулина. Человеческий иммуноглобулин в дозе 0,5 г / кг / сут внутривенно был назначен пациентке с последующим ежемесячным введением на протяжении 6 мес. Первое введение иммуноглобулина снизило частоту пароксизмов чихания на 80 %. На 3-й день произошла стрессовая ситуация (в квартире пациентки сработала сигнализация, в связи с чем приехала милиция – девочка находилась в квартире одна). Это привело к усилению тиков, и кроме иммуноглобулина пациентке был назначен азитромицин в дозе 500 мг/сут на протяжении 21 дня [4]. К концу 2-й недели лечения тики исчезли полностью. Ремиссия длилась около 6 мес с дальнейшим появлением тиков и их сохранением на протяжении 1 дня. На сегодняшний день состояние девочки стабилизировалось. После появления тиков и последующего их исчезновения ремиссия составляет 2 мес. Показатель АСЛ-О снизился до 352 МЕ/мл. Медикаментозная терапия не проводится. Анализ клинического случая демонстрирует существование группы пациентов с хорошим терапевтическим ответом на введение иммуноглобулинов и антибиотиков. Механизмы развития и течения данного состояния до конца не изучены и требуют дальнейших исследований.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К л и н и ч е с к и е

1. https://www.youtube.com/ watch?v=57I01YR937U. 2. Kofman O. Paroxysmal sneezing.

Can Med Assос J 1964;91(11):618.

3. Macerollo A., Martino D. Pediatric аutoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS): an evolving concept.

Tremor Other Hyperkinet Mov (NY).

2013.

4. Murphy M.L., Pichichero M.E. Prospective identification and treatment of children with pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with group A streptococcal infection (PANDAS). Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(4):356–61.

5. Perlmutter S.J., Leitman S.F., Garvey M.A. et al. Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessivecompulsive disorder and tic disorders

in childhood. Lancet 1999;354(9185): 1153–8.

6. Swedo S.E., Leonard H.L., Garvey M. et al.

Pediatric аutoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry 1998;155(2):264–71.

7. Wong C.J., Stevens D.L. Serious group a streptococcal infections. Med Clin North Am 2013;97(4):721–36.

50

RGDN_03_2014 Block.indd 50

28.10.2014 16:15:27

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Материалы докладов Российской школы по детской неврологии и смежным специальностям в рамках Балтийского конгресса по детской неврологии Санкт-Петербург, 10–11 июня 2014 г.

н е в р о л о г и и

Особенности решения проблем комплаентности и преемственности терапии у детей с эпилепсией предподросткового и подросткового возраста. Ювенильная миоклоническая эпилепсия (Е. Д. Белоусова) Почти половина детей с эпилепсией, достигнув подросткового возраста, перейдут во взрослую клинику (Camield C. S. et al., 2007). Среди этих пациентов будут подростки как с нормальным интеллектом (юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ), юношеская абсансная эпилепсия и др.), так и с умственной отсталостью (синдром Леннокса–Гасто, эпилептические энцефалопатии и др.). Этот переход создает множество проблем для невролога или эпилептолога, консультирующего взрослых пациентов, поскольку отсутствует сам факт передачи пациента – встреча двух врачей, бывшего и будущего. Отсутствуют и специально обученные медицинские сестры, которые могли бы облегчить данный переход. К тому же многие пациенты испытывают страх перед неизвестным, изменением места консультаций, потерей уже установившихся взаимоотношений, а также страх ухудшения качества оказываемой помощи (Jurasek L. et al., 2010). В педиатрической практике пациенты наблюдаются в мультидисциплинарной клинике, их консультируют самые разные специалисты. Наблюдается своеобразная гиперопека со стороны врача и родителей. К тому же раньше беседовали с врачом и обо всем заботились

родители, а повзрослевшие пациенты стесняются ходить на прием в сопровождении взрослых. В попытках обрести самостоятельность подростки могут вообще не приходить на прием к врачу. Поскольку беседы в детстве проводились в основном с родителями, подростки плохо себе представляют свою болезнь и впадают в крайности. Одни начинают считать себя здоровыми, другие, наоборот, инвалидами. Многие подростки хуже понимают неврологическую терминологию, чем взрослые (Sheila A., 2013). В сочетании с психологическими проблемами, характерными для подростков, это приводит к отсутствию комплаентности. Известно, что 60 % подростков не комплаентны, но хуже всего обстоят дела у пациентов данной возрастной группы с интеллектуальной недостаточностью (Singh S. P., 2009). Решением проблемы перехода из детской практики во взрослую может стать наблюдение у частнопрактикующего врача. Многие специалисты говорят о необходимости создания переходных клиник для подростков или организации образовательных мероприятий для данной возрастной группы. Переход – это не один момент, а определенный процесс (Khan A. et al., 2013). В международной практике переход могут осуществлять эпилептологические сестры. Необходимо участие и других специалистов, например социальных работников и пр. Важно, чтобы при переходе из детской практики во взрослую у пациентов сохранялась подобранная антиэпилептическая терапия. При необходимости в связи с изменением массы тела можно проводить контроль дозировок. Ведение пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией на примере разбора клинического случая Пациент Д., 13 лет. Обратился с жалобами на единственный генерализованный тонико-клонический приступ, возникший утром после пробуждения (в постели). При осмотре: неврологический статус и интеллект в норме. Электроэнцефалография (ЭЭГ) без патологии, на магнитно-резонансной томографии головного мозга – mega cisterna magna. Если рутинная ЭЭГ не выявляет эпилептиформных нарушений, то видео-ЭЭГ-мониторинг бодрствования и сна с обязательным соблюдением правильного протокола фотостимуляции и гипервенти-

Н о в о с т и

В Санкт-Петербурге 10–11 июня 2014 г. состоялся Балтийский конгресс по детской неврологии, в котором приняли участие ведущие российские специалисты в данной области. Проф. Е.Д. Белоусова (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва) посвятила свой доклад проблемам комплаентности и преемственности терапии у детей с эпилепсией; проф. П. Н. Власов (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва) – особенностям ведения беременных женщин и молодых мам с эпилепсией; проф. М. Я. Киссин (ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург) – проблемам лечения эпилепсии и аффективных расстройств; проф. А.И. Федин (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва) – особенностям ведения пациентов с эпилептическим статусом (ЭС) и их последующей терапии.

51

RGDN_03_2014 Block.indd 51

28.10.2014 16:15:28

Н о в о с т и

н е в р о л о г и и

ляции помогает уточнить диагноз. У данного пациента во время проведения видео-ЭЭГ-мониторинга были выявлены короткие генерализованные спайк-волновые разряды. Можем ли мы в данной ситуации говорить о наличии у пациента эпилепсии? Да, у данного пациента мы можем говорить об эпилепсии, так как для постановки диагноза необходимо наличие хотя бы одного эпилептического приступа. Неотъемлемой частью заболевания является наличие стойких нарушений в головном мозге, которые увеличивают возможность приступов в будущем (Fisher R.S. et al., 2005). Если единственный эпилептический приступ возникает в нормальном головном мозге, этого недостаточно для того, чтобы диагностировать эпилепсию. Если он возникает в мозге, который способен и в дальнейшем генерировать судороги, то это уже эпилепсия (Fisher R. S. et al., 2005). В данной ситуации о возможности мозга генерировать эпилептические приступы и в дальнейшем свидетельствуют эпилептиформные разряды на ЭЭГ. Будем ли мы лечить такого пациента? Да, скорее всего, будем, так как рецидив генерализованных тонико-клонических судорог очень вероятен, и пациент может получить травму во время приступа. Важна заинтересованность родителей в лечении подростка. Какой антиэпилептический препарат (АЭП) лучше выбрать для лечения этого пациента? У юношей и мужчин с ЮМЭ самым эффективным препаратом является вальпроат. Прекращение приступов достигается у 82–90 % пациентов (Crespel A. et al., 2013). Какую суточную дозу вальпроата следует назначить данному пациенту (вес 40 кг)? Точная доза зависит от формы препарата (порошок или таблетки) и его переносимости: стартовой может быть доза около 20 мг / кг, в дальнейшем при необходимости дозу можно повысить. Средние суточные дозы вальпроата для взрослых при ЮМЭ составляют 1000–2000 мг. При инициальной монотерапии вальпроатом, если он не оказывает позитивного эффекта в средних дозах, наращивание до токсических доз (появление побочных эффектов) не приводит к сокращению приступов (Crespel A. et al., 2013). В соответствии с Рекомендациями Международной противоэпилептической лиги (Glauser T. et al., 2013), наиболее высокий класс доказательности по эффективности в качестве стартовой монотерапии у детей с впервые выявленной ЮМЭ из всех АЭП имеется только у топирамата и вальпроата по причине того, что на момент разработки этих Рекомендаций (период до 31.03.12) были опубликованы результаты только одного рандомизированного клинического исследования. В Рекомендациях отдельно указывается на то, что карбамазепин, габапентин, окскарбазепин, фенитоин, тиагабин и вигабатрин обладают потенциалом аггравации абсансов, миоклоний, а в некоторых слу-

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

чаях – и генерализованных тонико-клонических приcтупов. Кроме того, упоминается о способности ламотриджина к аггравации приступов непосредственно при ЮМЭ. В то же время следует отметить, что сохраняется удручающий дефицит новых научных данных в отношении лечения генерализованных форм и синдромов эпилепсии у детей, которые были бы получены в рамках рандомизированного клинического исследования со сбалансированным дизайном. Аггравация ЮМЭ при применении ламотриджина может иметь 2 сценария: 1) дозозависимая аггравация в конце титрации – в этом случае аггравация может исчезнуть при уменьшении дозы препарата на 25– 50 %; 2) через несколько месяцев лечения происходит развитие миоклонического статуса – в этой ситуации показана полная отмена препарата (Krauss G. L. et al., 2003). Топирамат может быть альтернативой вальпроату, особенно у пациентов с избыточным весом. Возможно, он более эффективен, чем ламотриджин, и сопоставим с вальпроатом, но хуже переносится (исследование SANAD) (Marson A.G. et al., 2007). Дополнительно к Рекомендациям практический интерес могут представлять результаты недавно проведенного опроса 45 экспертов-эпилептологов (Kasteleijn-Nolst Trenité D.G. et al., 2013). Характеризуя оптимальный подход к ведению пациентов с ЮМЭ, авторы указывают на то, что начинать терапию у таких пациентов следует с низких суточных доз АЭП: вальпроат – от 500 до 1000 мг, ламотриджин – 100 мг, леветирацетам – от 500 до 1000 мг, топирамат – от 50 до 100 мг. В случае возникновения клинических проблем до принятия решения об отмене / смене АЭП у пациента следует повторить ЭЭГ и провести мониторинг концентрации препарата в крови. Опрошенные эксперты сообщили, что пациенты мужского пола получают лечение преимущественно вальпроатом, при этом около трети врачей назначают вальпроат с приемом однократно в сутки. У пациенток круг вопросов, которые с ними обсуждает врач, должен обязательно включать разъяснение важности адекватной контрацепции и возможного влияния во время беременности приема АЭП на формирующийся плод. Если пациентка, принимающая вальпроат, планирует беременность, то при наличии терапевтически обоснованной возможности следует предпринять попытку снижения его дозы или отмены. Отменять терапию АЭП можно только при выполнении следующих условий: 1) отсутствие приступов у пациента на протяжении 5 лет; 2) нормальная ЭЭГ; 3) низкий риск повторных генерализованных тонико-клонических судорог. Вопросы подготовки и ведения беременных и молодых мам с эпилепсией (П. Н. Власов) Проблемы, связанные с беременностью у больных эпилепсией женщин, многогранны. Актуальность

52

RGDN_03_2014 Block.indd 52

28.10.2014 16:15:28

3

н е в р о л о г и и

ливает возможность их передозировки вплоть до развития интоксикации (относительное повышение концентрации АЭП вследствие снижения общей массы тела роженицы, кровопотери при родах, изменения абсорбции препаратов). При сохраняющихся парциальных приступах рекомендуется постоянное нахождение с роженицей родственников. Кормление грудью необходимо осуществлять в положении лежа. Все другие манипуляции: купание, пеленание и др. должны проводиться также в присутствии родственников. Отказ от грудного вскармливания новорожденного совершенно не обоснован, так как во время беременности АЭП поступают в кровь ребенка обычно в большем количестве, чем с молоком матери. Современные рекомендации все же предполагают (Harden C. L. et al., 2009), что применение АЭП в первом триместре беременности повышает риск врожденных мальформаций (уровень доказательности не установлен). Для снижения риска врожденных мальформаций следует избегать назначения политерапии АЭП в первом триместре беременности (уровень В). Если это возможно, также следует избегать применения вальпроевой кислоты в составе политерапии (уровень С) и монотерапии (уровень В) в первом триместре беременности. Также не рекомендовано назначение фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала в связи с высоким риском врожденных расщеплений неба (фенитоин), заднего участка неба (карбамазепин) и кардиальных мальформаций (фенобарбитал) (уровень С). Данных для суждения о тератогенном потенциале новых АЭП пока недостаточно (Harden C. L. et al., 2009). После родов можно рассматривать новую концепцию терапии. Например, среди всех АЭП в грудном молоке меньше всего накапливаются препараты вальпроевой кислоты (3 %). Помимо этого данные препараты обладают наиболее широким спектром действия, высокой эффективностью: ремиссия через 6 мес терапии была достигнута, по данным J. Jedrzejczak et al.

(2008), у 83,7 % детей и 72,7 % взрослых, по данным Е.Д. Белоусовой (2009) – у 73,9 % пациентов в России. Вальпроаты обладают хорошей переносимостью и безопасностью. В рамках вопроса лекарственной терапии у женщин вальпроаты могут применяться в пубертатном периоде, однако при исходно высокой массе тела пациентки и нарушении менструального цикла они назначаются с осторожностью. Вальпроаты хорошо сочетаются с комбинированными оральными контрацептивами и, по нашим данным, не индуцируют развитие синдрома поликистозных яичников по сравнению с карбамазепинами (Власов П. Н. и др., 2001) (рис. 1–3). При подготовке к беременности следует обсудить с пациенткой возможность тератогенного влияния и негативного влияния на когнитивный по-

Н о в о с т и

их возрастает в связи с доступностью информации, внедрением новых АЭП, существенно улучшающих качество жизни больных, возможностью неинвазивно отслеживать комплекс объективных показателей развития беременности. Все это приводит к тому, что все большее число женщин, больных эпилепсией, стремится иметь детей. По данным A. Herzog et al. (1986), до 35 % пациенток с височной эпилепсией имеют ановуляторные циклы, от 40 до 60 % страдают от аменореи, олигоменореи, удлиненного (> 32 дней) или укороченного (< 26 дней) менструального цикла. Почти каждая пятая женщина имеет синдром поликистозных яичников, а каждая десятая – гипогонадизм. Еще 4 % женщин преждевременно вступят в период менопаузы, а у 1–2 % возможно развитие гиперпролактинемии. Все это ведет к тому, что эпилептолог должен грамотно собирать акушерско-гинекологический анамнез. Совместная терапия, подобранная эпилептологом и гинекологом-эндокринологом, существенно улучшает результаты терапии и прогноз. Вопросы ведения беременности у больных эпилепсией включают специфику лекарственного протокола, прогноз рождения здорового ребенка, вероятность развития у него эпилепсии, профилактику возможных осложнений у матери и ребенка. Эпилепсия является заболеванием, при котором прием АЭП жизненно необходим, поэтому пациентка должна готовиться к беременности! Только в случае длительной медикаментозной ремиссии (с учетом формы эпилепсии/эпилептического синдрома) возможна постановка вопроса об отмене терапии, а при смене терапии следует в течение 6–9 мес отследить эффективность нового лечения. Во время беременности стоит отдать предпочтение монотерапии, использовать минимальные дозы препаратов и пролонгированные формы. Главная задача – исключить возникновение генерализованных судорожных приступов. И хотя в лечении эпилепсии препарат выбора – тот, который наиболее эффективен, это не значит, что он безопасен. И наоборот – АЭП с наименьшим тератогенным потенциалом может быть неэффективным в терапии эпилепсии. Что касается особенностей родовспоможения, то эпилепсия не является противопоказанием для родов естественным путем. Медикаментозное ведение родов и их обезболивание при эпилепсии не отличается от обычного. Кесарево сечение может быть показано только при плохо контролируемой эпилепсии: при учащении эпилептических приступов в предродовом периоде или развитии ЭС. Все остальные показания находятся в компетенции акушера. В связи с риском обострения эпилепсии в послеродовом периоде настоятельно рекомендуется соблюдение регулярного приема АЭП и режима отдыха. Снижение потребности в АЭП после родов обуслов-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

53

RGDN_03_2014 Block.indd 53

28.10.2014 16:15:28

ТОМ IХ

500

пМоль / л

400 300 200 100 0

Фолликулярная фаза Карбамазепин

Лютеиновая фаза

Вальпроат

Контроль

Рис. 1. Концентрации эстрадиола при приеме карбамазепина и вальпроевой кислоты в различные фазы менструального цикла (медикаментозная ремиссия) (Власов П. Н. и др., 2001)

нМоль / л

40 30 20 10 0

Фолликулярная фаза Лютеиновая фаза Карбамазепин Вальпроат Контроль

Рис. 2. Концентрации прогестерона при приеме карбамазепина и вальпроевой кислоты в различные фазы менструального цикла (медикаментозная ремиссия) (Власов П. Н. и др., 2001)

3,0

нМоль / л

2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0

Фолликулярная фаза Лютеиновая фаза Карбамазепин Вальпроат Контроль

н е в р о л о г и и

Рис. 3. Концентрации тестостерона при приеме карбамазепина и вальпроевой кислоты в различные фазы менструального цикла (медикаментозная ремиссия) (Власов П. Н. и др., 2001)

тенциал. В период грудного вскармливания и при наступлении менопаузы вальпроаты безопасны.

Н о в о с т и

Лечение эпилепсии и аффективных расстройств (М. Я. Киссин) В структуре коморбидных психических расстройств у обследованных больных эпилепсией (n = 6812) аффективные расстройства (18 %) стоят на втором месте после изменений личности (45 %). Депрессия у пациентов с эпилепсией часто проявляется симптомами, которые могут быть расценены как побочные эффекты АЭП или проявления эпилепсии (Dudra-Jastrzebska M. et al., 2007).

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

В половине случаев у пациентов с эпилепсией депрессия проявляется атипично (Dudra-Jastrzebska M. et al., 2007). В 1995 г. D. Blumer et al. предложили термин «интериктальное аффективное расстройство» (interictal mood disorder), для которого характерны следующие симптомы: анергия, инсомния, раздражительность, боль, тревога, фобии, депрессивное или эйфорическое настроение. Его выявляют примерно у трети (34 %) пациентов с эпилепсией. У каждого пациента наблюдается в среднем 5 симптомов. Тема коморбидности эпилепсии и аффективных расстройств вызывает возрастающий интерес (Rodin G.M. et al., 2005; Kanner A.M., 2006; Baxendale S.A. et al., 2005; Jones J.E. et al., 2005; Gilliam F.G., 2005). Полученные данные подтверждают концепцию о том, что больные эпилепсией с большей степенью вероятности подвержены дисфункциональным аффективным эпизодам, чем люди в общей популяции. F. Gilliam (2002) рассматривает депрессию как реакцию на болезнь, а N. Ferrari (1983) – как следствие антиэпилептической терапии. Депрессия в анамнезе у больных эпилепсией встречается в 7 раз чаще, а у пациентов с парциальными приступами в 17 раз чаще (Forsgren L., 1990). Это связывают с нарушением общих нейроанатомических образований (Gilliam F., 2000), а также общих нейротрансмиттерных систем (Jobe P., 1999). Пациенты с аффективными расстройствами имеют повышенный риск развития эпилепсии. Больные эпилепсией имеют повышенную вероятность возникновения аффективных нарушений. Существование этой двунаправленной взаимосвязи не означает, что депрессия вызывает эпилепсию или наоборот. Она предполагает наличие общих патогенетических механизмов развития обоих заболеваний, что облегчает развитие одного заболевания в присутствии другого (Agoub M. et al., 2004; Barry J. J. et al., 2001; Ettinger A. et al., 2004; Harden C. L. et al., 2002; Hermann B. P. et al., 2000; Kanner A. M., 2005). Ятрогенные процессы часто связаны с симптомами депрессии, которые индуцируются АЭП, например примидоном, фенобарбиталом, фелбаматом, вигабатрином, топираматом и леветирацетамом (Kanner A. M. et al., 2003). Причиной развития депрессии при эпилепсии также может являться перенесенная нейрохирургическая операция по лечению данного заболевания. У 30 % пациентов после передней темпоральной лобэктомии развивается клиника депрессии в течение 6 мес после операции. Тяжесть депрессивных симптомов характеризуется значительной вариабельностью, вплоть до попыток суицида (Savard G. et al., 1998). Основным направлением терапевтической тактики в отношении отдельных аффективных компонентов самого приступа и тесно связанных с ним постприступных эмоциональных нарушений является адекват-

54

RGDN_03_2014 Block.indd 54

28.10.2014 16:15:28

предотвращения необратимого повреждения нейронов головного мозга и системных осложнений. Распространенность ЭС в Европе и США остается стабильной и составляет 10–20 случаев на 100 000 населения (Rosenow F., 2007). Почти 5 % взрослых больных и 20 % детей, страдающих эпилепсией, имели в анамнезе ЭС. В 26 % случаев ЭС возникает у детей первого года жизни, в 43 % – в первые 2 года, в 54 % – в первые 3 года (Shinnar S. et al., 1997). В педиатрической популяции встречаемость ЭС составляет 41 на 100 000 детского населения (DeLorenzo R.J. et al., 1996), но максимальная частота встречаемости ЭС отмечается у детей грудного возраста – 135–156 случаев на 100 000. В нашей стране обязательна формулировка диагнозов в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (раздел G 41). Выделяют ЭС grand mal (судорожных припадков), тонико-клонический ЭС, ЭС petit mal (малых припадков), сложный парциальный ЭС (приступы с изменением сознания, часто с эпилептическими автоматизмами). Также сюда входят G 41.8 (другой уточненный ЭС (моторные фокальные приступы без вторичной генерализации, унилатеральные приступы – гемиклонический, гемиклоническо-гемиплегический, односторонний тоникоклонический)) и G 41.9 (неуточненный ЭС). Самая распространенная форма ЭС – ЭС генерализованных тонико-клонических приступов. Наиболее часто встречаются вторично-генерализованные тонико-клонические приступы с фокальным началом. Они характеризуются наиболее тяжелым течением, возможны нарушения витальных функций. К формам бессудорожного ЭС (БЭС) относят парциальные приступы (простые и сложные), абсансы (типичные и атипичные), вегетативные приступы и, наконец, электрический ЭС медленноволнового сна (Карлов В. А., 2007). Заподозрить БЭС помогут изменения сознания или его очаговые эквиваленты: изменение положения глазных яблок, нистагм, вегетативные проявления (гипергидроз, тахикардия, изменения цвета кожных покровов). Характерны спайковые проявления при проведении ЭЭГ-мониторинга и положительный эффект от терапии антиконвульсантами, который выражается в нормализации ЭЭГ и исчезновении клинической симптоматики. БЭС во взрослом возрасте, как правило, более однообразен, чем в детском (Meierkorda Н. et al., 2010). Установлено, что при острых повреждениях мозга БЭС повышает вероятность летального исхода на 46 % (Meierkorda Н. et al., 2010). В раннем детском возрасте до половины всех случаев ЭС составляет острый симптоматический ЭС (48 %), в трети случаев речь идет о фебрильном ЭС (34 %), также регистрируется ЭС при прогрессирующих энцефалопатиях (7 %), криптогенный (6 %) и отсроченный симптоматический ЭС (5 %).

н е в р о л о г и и

Особенности ведения пациентов с эпилептическим статусом и их последующая терапия (А. И. Федин) ЭС – это патологическое состояние, характеризующееся повторяющимися приступами, в промежутке между которыми определяется нарушение сознания различной степени и изменения на ЭЭГ. ЭС должен рассматриваться как критическое состояние, которое нуждается в быстром и интенсивном лечении в целях

3

Н о в о с т и

ное назначение противосудорожных препаратов, обладающих тимолептическим эффектом (карбамазепин, окскарбазепин, вальпроат (Депакин), ламотриджин). Препарат прегабалин целесообразно использовать при наличии тревожного компонента в структуре аффективных нарушений. Топирамат следует применять с осторожностью, поскольку существуют отдельные сообщения о развитии депрессивной симптоматики. При применении леветирацетама существует вероятность усиления аффективных нарушений. Необходимо помнить о возможности развития привыкания и синдрома отмены при назначении клоназепама, альпразолама. А барбитураты, гидантоины, этосуксимид по возможности вовсе не следует использовать. В настоящее время к нормотимическим препаратам относят соли лития, производные карбамазепина, окскарбазепин, вальпроаты (Депакин), топирамат, ламотриджин, атипичные антипсихотики (оланзапин, кветиапин, рисперидон) и блокаторы кальциевых каналов. Показанием к терапии нормотимиками считают наличие в течение 2 лет как минимум 2 обострений аффективной или аффективно-бредовой структуры в рамках следующих диагностических категорий: шизоаффективное расстройство, биполярное аффективное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство, хронические расстройства настроения – циклотимия, дистимия. К преимуществам применения вальпроатов в целях профилактики и лечения биполярных аффективных нарушений относят их значительно большую эффективность по сравнению с солями лития в терапии смешанных аффективных состояний, в первую очередь – гневливых маний. При биполярных аффективных расстройствах с быстрой сменой фаз (более 3–4 в год), которые не поддаются контролю с помощью препаратов лития, и для профилактики депрессивных состояний у больных с монополярным типом течения с преобладанием депрессивных фаз больше подходят вальпроаты. Особенно эффективны вальпроаты для профилактики аффективных расстройств у больных эпилепсией с органическим поражением головного мозга (воспалительного, травматического, сосудистого генеза), у больных, страдающих алкоголизмом, пациентов пожилого возраста, в дебюте заболевания, а также при тяжелом и длительном его течении.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

55

RGDN_03_2014 Block.indd 55

28.10.2014 16:15:28

Н о в о с т и

н е в р о л о г и и

ЭС у детей в структуре гемиконвульсивно-гемиплегического синдрома характеризуется тяжелым продолжительным статусом генерализованных судорожных приступов с отчетливым односторонним преобладанием и возникает чаще всего на фоне лихорадки. Дебют заболевания варьирует от 5 месяцев до 4 лет, в 85 % случаев – в возрасте до 2 лет. После окончания статуса отмечается длительная гемиплегия, возникающая на стороне преобладания судорог. Прогноз достаточно неблагоприятный, так как спустя несколько лет после эпизода ЭС у 75 % детей развивается резистентная к лечению симптоматическая фокальная эпилепсия. Медикаментозная ремиссия достигается примерно у трети больных. ЭС миоклонических приступов проявляется неконтролируемыми частыми, практически непрерывными миоклоническими подергиваниями, более выраженными в дистальных отделах конечностей, и чаще сопровождается явлениями сомнолентности, чем полной утратой сознания. Заболевание коварное, возникает исподволь и может продолжаться в течение нескольких дней, месяцев и даже лет. Почти всегда сопровождается когнитивным дефектом у ребенка. Именно прогрессирующее снижение когнитивных функций у детей с миоклоническим статусом является одним из вариантов эпилептической энцефалопатии. Облигатным признаком ЭС служит нарушение сознания в межприступном периоде. ЭС генерализованных тонико-клонических приступов наиболее часто сопровождается комой. При сложных парциальных приступах и бессудорожном ЭС характерны оглушение, спутанность сознания (психический ступор), амбулаторный автоматизм или психомоторное возбуждение. Прекоматозный уровень нарушения сознания наиболее часто проявляется оглушением и сопором. По состоянию при ЭС общих и церебральных гомеостатических систем можно выделить 2 фазы течения: компенсация и декомпенсация. В стадии компенсации отмечается адаптивное их функционирование, обеспечивающее удовлетворение повышенных энергетических затрат, обусловленных интенсивной эпилептической активностью и чрезмерной мышечной деятельностью. В стадии декомпенсации часто выявляются эксайтотоксикоз, аксональные повреждения и митохондриальная дисфункция, нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера, иммунные нарушения с появлением антител к глутаматным рецепторам. Наравне с этим возможен ряд системных проявлений, например нарушения дыхания (циклический синдром апноэ – гипервентиляция, синдром периферических нарушений дыхания, центральных респираторных расстройств, осложнений со стороны трахеобронхиального тракта и легких), кардиоваскулярный синдром

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

(тахикардия, аритмия, артериальная гипер- и гипотензия), нарушения функции почек (острая миоглобиновая нефропатия, ишемическая почка), нарушения со стороны мышечной системы (рабдомиолиз), гомеостаза (метаболический ацидоз, гипертермия). Могут возникать синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и псевдовоспалительный синдром. Лечение эпилептического статуса Интенсивная терапия при ЭС включает активную противоэпилептическую терапию с купированием клинической и электрической эпилептической активности и ЭЭГ-мониторинг. В качестве препаратов первой линии при ЭС рекомендуют введение лоразепама (4–8 мг) или диазепама (10 мг) внутривенно (в / в) с последующим в / в введением 18 мг / кг фенитоина. Диазепам применяется в виде в / в инъекций 0,25 мг / кг (10–20 мг), пик его максимальной концентрации наступает через 3–15 мин. В начале действия концентрация препарата выше в структурах ствола мозга по сравнению с серым веществом и гиппокампом. Его действие на ЭЭГ сопровождается генерализованной низкочастотной бета-активностью с веретенами сна. В нашей стране диазепам при ЭС стали применять с 1973 г. (Боголепов Н. К. и др., 1973). При ЭС сложных фокальных приступов возможно в / в введение вальпроевой кислоты, леветирацетама или фенобарбитала. К сожалению, в нашей стране пока отсутствуют другие препараты первой линии, кроме бензодиазепинов. Поэтому интерес представляют публикации по применению препаратов вальпроевой кислоты в качестве инициальной терапии ЭС. Препараты вальпроевой кислоты являются лекарственными средствами первой очереди выбора в связи с широким спектром терапевтической активности, быстрым клиническим эффектом и хорошей переносимостью. Первым и наиболее широко применяемым препаратом вальпроевой кислоты является Депакин, основу которого составляет вальпроат натрия. С 1991 г. в нашей стране при ЭС используется инъекционная форма Депакина (Карлов В. А. и др., 2001). Высокая эффективность вальпроатов при ЭС была подтверждена в систематическом обзоре клинических данных по его применению E. Trinka (2014). Общая частота ответа на лечение при в / в введении вальпроата тогда составила 70,9 % (601 из 848 пациентов; 95 % доверительный интервал (ДИ) 67,8–73,9). Наиболее часто использованная доза составляла от 15 до 45 мг / кг при введении сначала болюсно (6 мг/кг/мин), а затем инфузионно (1–3 мг/кг/ч). Эффективность у детей была несколько выше (81,3 %; 104 / 128; 95 % ДИ 74,5–88), чем у взрослых (68,5 %; 207 / 302; 95 % ДИ 63,3–73,8) (Trinka E. et al., 2014).

56

RGDN_03_2014 Block.indd 56

28.10.2014 16:15:28

3

н е в р о л о г и и

После 2007 г. стали появляться первые публикации по применению при ЭС у детей и взрослых леветирацетама. Он обладает широким спектром противоэпилептической активности. Эффект на фоне применения леветирацетама наступает несколько отсрочено, примерно через 20 мин после в/в введения. Первоначальная доза при ЭС обычно составляет 2000–3000 мг в течение 15 мин, максимальная доза в сутки – 4000 мг при весе 70 кг (57 мг / кг), оптимальная доза – 60 мг / кг. Он не вызывает угнетение дыхания и гипотензию. Примерно в это же время стали появляться публикации по применению лакосамида. Он показан при генерализованных и комплексных парциальных формах ЭС. Первоначальная доза при ЭС обычно составляет 200–400 мг в / в со скоростью 14– 18 мг / мин (в среднем 5 мин), нет угнетения дыхания и гипотензии. У больных эпилепсией для поддержания постоянной концентрации в крови АЭП в качестве замещающей фармакотерапии рекомендуется введение через назогастральный зонд АЭП в дозе, превышающей в 1,5–2 раза принимаемую суточную дозу. В этом случае удобной для применения через зонд является лекарственная форма Депакина хроносфера. При резистентном ЭС может быть рекомендована иммунотерапия. В этих целях используют метилпреднизолон в суточной дозе 1000 мг в течение 3–5 дней. Также практикуют и метод гипотермии – общее охлаждение до 30–31 °С в течение 48–120 ч под прикрытием бензодиазепинов или барбитуратов. К методам интенсивной терапии ЭС относятся обеспечение адекватной оксигенации и сердечно-дыхательных функций, купирование клинической и электрической эпилептической активности и снижение острой интракраниальной гипертензии. Сюда входят коррекция гомеостаза, регуляция углеводного обмена, устранение электролитных расстройств, коррекция избыточной гипергидратации и нормализация температуры. Важное место при ЭС занимают окислительный стресс и антиоксидантная терапия. В ряде работ выявлено, что при ЭС увеличивается перекисное окисление липидов, снижается прооксидантная активность ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза) и неферментативных соединений, действие которых направлено на нейтрализацию высокотоксичных активных форм кислорода. Установлено, что судорожные эпилептические приступы значительнее повреждают селективно чувствительные отделы мозга (в частности, миндалевидный комплекс и гиппокамп), чем бессудорожные приступы (например, абсансы). Рекомендуют следующие суточные дозы антиоксидантов при ЭС: мексидол по 500 мг первые 5 дней, затем по 200 мг 10 дней; реамберин – 400 мл 1,5 % раствора

Н о в о с т и

Частота нежелательных эффектов составляет менее 10 %. Выявлена хорошая переносимость со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем даже при использовании вальпроата в высоких дозах и с быстрой инфузией (до 30 и 10 мг / кг / мин соответственно). Наиболее частые нежелательные явления: головокружение, тромбоцитопения, гипотензия легкой степени, которые не зависели от скорости инфузии (Trinka E. et al., 2014). В соответствии с инструкцией, рекомендуется в/в болюсное введение дозы 15 мг/кг в течение 5 мин; затем в/в инфузия 1 мг/кг/ч Депакина, стандартная доза – 20–30 мг / кг / сут. Необходимо вводить от 15 до 45 мг / кг при введении сначала болюсно (6 мг/кг/мин), затем инфузионно (1–3 мг/кг/ч). При замещающей терапии – в / в введение ранее применявшейся дозы в течение суток в виде 4 инфузий по 1 ч (в каждой инфузии 1 / 4 суточной дозы). Учитывая низкую частоту встречаемости клинически значимых нежелательных явлений, быстроту достижения терапевтического эффекта, а также то, что отсутствие моментального купирования эпилептической активности при ЭС может иметь серьезные или даже фатальные последствия, анализ соотношения пользы и риска отчетливо свидетельствует в пользу обоснованности применения вальпроатов в раннем и последующем лечении ЭС. Европейский протокол лечения ЭС у взрослых рекомендует непрерывную перфузию вальпроатов в дозе 2 мг / кг / ч в течение 2–48 ч (дозы свыше 4800 мг в течение более 24 ч не вызывают побочных действий) или фенобарбитал в / в 10 мг / кг с максимальной скоростью 100 мг / мин. При рефрактерном ЭС рекомендуют тиопентал натрия в / в 100–250 мг за 20 с, затем 50 мг каждые 2–3 мин до контроля над приступами, затем непрерывную инфузию до достижения дозы, необходимой для подавления вспышек на ЭЭГ (обычно 3–5 мг / кг / ч), или пропофол в / в 2 мг / кг повторно. Затем при необходимости непрерывная перфузия 5–10 мг / ч с постепенным снижением дозы. Тиопентал натрия обычно применяется (в 10 % растворе в / в) при длительно некупирующемся ЭС. Терапевтическая доза составляет 10 мг / кг со скоростью введения 100 мг/мин (обычно для взрослых 600– 800 мг). Он наиболее эффективен при статусах тоникоклонических и парциальных приступов, обладает быстрым и продолжительным действием, но вызывает угнетение дыхания и гипотензию. Пропофол используют для поддержания наркоза капельно 4–12 мг / кг / ч, детям старше 8 лет – 2,5 мг / кг / ч. При резистентном ЭС рекомендована доза 8,2–11,0 мг/кг/ч (в среднем 9,5 мг/кг/ч). Его применение возможно при судорожном и бессудорожном ЭС, но также необходима респираторная поддержка.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

57

RGDN_03_2014 Block.indd 57

28.10.2014 16:15:28

10 дней; цитофлавин по 10 мл в/в на 200 мл физиологического раствора 10 дней; альфа-липоевая кислота – 600 мг в 200 мл физиологического раствора 10 дней.

3

раста 20–30 мг / кг. Очень важно продолжить адекватную терапию, в противном случае могут развиться тяжелый астенический симптомокомплекс, острые (сновидные, онейроидные, делириозные состояния) или длительные психические нарушения вплоть до выраженного нарушения когнитивных функций. Наряду с этим возможны соматические осложнения или обострение хронических заболеваний, равно как и появление очаговой неврологической симптоматики.

Н о в о с т и

н е в р о л о г и и

Постстатусный период В течение недели после купирования ЭС необходимо назначение поддерживающей дозы препарата, применявшегося для его лечения. При купировании ЭС вальпроатом суточная поддерживающая доза Депакина хроносфера составляет в зависимости от воз-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

58

RGDN_03_2014 Block.indd 58

28.10.2014 16:15:28

ТОМ IХ

3

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Уважаемые коллеги! Мы благодарим всех, кто прислал ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в предыдущем номере нашего журнала. Правильные ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в «Русском журнале детской неврологии» № 2/2014, с. 60: 1-й вопрос – ответ 9; 3-й вопрос – ответ 8; 5-й вопрос – ответ 5; 7-й вопрос – ответ 2; 2-й вопрос – ответ 1; 4-й вопрос – ответ 2; 6-й вопрос – ответ 1; 8-й вопрос – ответ 5. Сегодня мы вновь предлагаем вам проверить свои знания и ответить на предложенные вопросы. Ответы присылайте в редакцию по почте или е-mail: rjcn@epileptologist.ru. Правильные ответы будут опубликованы в следующем номере журнала. ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ

II. Укажите тип наследования туберозного склероза.

1. Рецессивный, сцепленный с полом.

2. Аутосомно-доминантный.

3. Аутосомно-рецессивный.

4. Только спорадический.

5. Нарушения в генах митохондрий.

III. Мутации в каких генах ответственны за развитие туберозного склероза?

1. TSC1.

2. TSC2.

3. SCN1A. 4. ARX. 5. SDLK5.

6. PCDH19.

7. Все перечисленное.

8. Верны 1 и 2.

9. Верны 3 и 6.

10. Нет правильного ответа.

V. У какой доли пациентов туберозный склероз возникает в результате мутации de novo?

1. У 1/4.

2. У 1/3.

3. У 1/2.

4. У 2/3.

5. У 3/4.

6. У всех пациентов.

5. Нет правильного ответа.

VI. Какие клинические проявления возможны при туберозном склерозе?

1. Ангиофибромы лица.

2. Гипопигментированные пятна.

3. Пятна «шагреневой кожи».

4. Лимфангиолейомиоматоз.

5. Рабдомиома сердца.

6. Множественные узелковые гамартомы сетчатки.

7. Нетравматические ногтевые или околоногтевые фибромы.

8. Все перечисленное.

9. Верны 1, 3, 5, 7.

10. Верны 2, 4, 6.

11. Нет правильного ответа.

к в а л и ф и к а ц и и

I. Выберите из списка редкое генетическое заболевание, при котором поражаются многие системы органов (в том числе центральная нервная система), преимущественно головной мозг и сетчатка глаза, а также кожа, сердечно-сосудистая, мочевыделительная и дыхательная системы.

1. Рассеянный склероз.

2. Болезнь Альцгеймера.

3. Болезнь Луи–Бар.

4. Туберозный склероз.

5. Болезнь Паркинсона.

6. Болезнь Гентингтона.

7. Болезнь Пика.

8. MERRF-синдром.

IV. У какой доли пациентов с туберозным склерозом заболевание (мутация в гене) выявляется у одного из родителей?

1. У 1/4.

2. У 1/3.

3. У 1/2.

4. У 2/3.

5. У 3/4.

6. У всех пациентов.

7. Нет правильного ответа.

П о в ы ш е н и е

Выберите один правильный ответ.

59

RGDN_03_2014 Block.indd 59

28.10.2014 16:15:28

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Русский журнал детской неврологии», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдельных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структурированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 2000–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50.

4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими.

• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).

• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.

• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в алфавитном порядке. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.

• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).

• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы.

• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания.

• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания.

• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника.

• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).

• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно, в порядке общей очереди. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рас – смотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115 211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2 либо по электронной почте rjcn@epileptologist.ru научному редактору О. А. Пылаевой.

60

RGDN_03_2014 Block.indd 60

28.10.2014 16:15:28

RGDN_cover_3_2014.indd 2

28.10.2014 16:12:46

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Фокальный эпилептический миоклонус: клиника, диагностика и прогноз Инъекционные формы вальпроатов в лечении эпилептического статуса Юношеская миоклоническая эпилепсия: клиникоэнцефалографические изменения Перампанел в лечении эпилепсии Эпилепсия еды

ТОМ IX

Материалы Балтийского конгресса по детской неврологии, СанктПетербург, 10–11 июня 2014 г.

№

3

2 0 1 4

RGDN_cover_3_2014.indd 1

www.rjcn.ru

28.10.2014 16:12:45