Child neurology 04 2014 site by Maxim Popach

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Применение перампанела у пациентов с эпилепсией (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки) Алгоритм выбора антиэпилептического препарата для врача общей практики Причины ошибок в диагностике эпилептических приступов Дистонические гиперкинезы у детей раннего возраста Применение лакосамида в лечении эпилепсии у взрослых

ТОМ IX

Эпилептические спазмы

№

2 0 1 4

RGDN_cover_4_2014.indd 1

www.rjcn.ru

30.12.2014 9:51:38

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции, создании и поддержке сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2014

RGDN_cover_4_2014.indd 2

30.12.2014 9:51:39

Путь к свободе от приступов2

Когда монотерапии недостат недостаточно

Краткая информация по препарату Вимпат® Торговое название: Вимпат® МНН: Лакосамид Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой; раствор для инфузий. Состав: Таблетка, покрытая пленочной оболочкой: содержит: активное вещество: лакосамид 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг. Раствор для инфузий: 1 мл раствора содержит: активное вещество: лакосамид 10,0 мг. Фармакологические свойства Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов. Фармакокинетика: Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, максимальная концентрация (Cmax) достигается через 0,5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. Показания: В составе дополнительной терапии парциальных судорожных припадков, со вторичной генерализацией или без нее, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше. Противопоказания: Для таблетированной формы: Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, в том числе сое (входит в состав оболочки таблетки), а также к арахису. Атриовентрикулярная блокада II или III степени. Возраст до 16 лет. Для инфузионной формы: Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Атриовентрикулярная блокада II или III степени. Возраст до 16 лет. Способ применения и дозы Таблетки: Принимают внутрь, суточную дозу делят на 2 приема – утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи. Стартовая доза 50 мг 2 раза в день. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза в день. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в день на третьей неделе приема и до максимальной суточной дозы 400 мг/день (200 мг 2 раза в день) с четвертой недели. Отменять постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю. Раствор для инфузий: Внутривенно в течение 15-60 минут 2 раза в день. Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза в день. Далее подбор дозы осуществляется так же, как идля таблетированной формы. Раствор можно вводить без дополнительного разведения или разведенным. Имеется опыт использования раствора для инфузий длительностью не более 5 дней. Следует переходить на пероральный прием препарата сразу, как только это станет возможным. Также лечение лакосамидом

может быть начато с разовой насыщающей дозы 200 мг, с последующим назначением спустя приблизительно 12 час 100 мг два раза в сутки (200 мг/сут) поддерживающего режима дозирования. Насыщающая доза может применяться у пациентов в ситуациях, когда врач определяет, что быстрое достижение равновесной концентрации в плазме и терапевтический эффект гарантирован. Это должно применяться под медицинским контролем, учитывая возможное увеличение числа нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы. Лечение препаратом Вимпат® может быть начато как с приема таблеток внутрь, так и с внутривенного введения раствора для инфузий. При необходимости можно заменять прием таблеток внутривенным введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (2 раза в день). Частые и наиболее частые побочные реакции: депрессия, спутанность сознания, бессонница, головокружение, головная боль, нарушение равновесия, нарушение координации движений, нарушение памяти, когнитивные нарушения, сонливость, тремор, нистагм, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, диплопия, нечеткость зрения, вертиго, шум в ушах, тошнота, рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту, зуд, сыпь, мышечные спазмы, нарушение походки, астения, утомляемость, раздражительность, падения, повреждения кожи/повышенный риск получения травм (из-за нарушения координации движений и головокружения). Выраженность некоторых побочных реакций зависит от дозы и уменьшается после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и желудочно-кишечного тракта обычно уменьшаются со временем. Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Результаты исследований in vitro свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами. Форма выпуска Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг. По 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ – алюминиевой фольги. По 1 или 4 блистера в картонной пачке вместе с инструкцией по применению. Раствор для инфузий 10 мг/мл: По 20,0 мл препарата во флаконах из бесцветного прозрачного стекла (тип I, Евр. ф.) вместимостью 20 мл, укупоренных хлорбутиловой резиновой пробкой с покрытием из фторполимера и закатанных алюминиевым колпачком, снабженным отрывной пластиковой пломбой серого цвета. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Дата последнего обновления текста: 30 ноября 2014 г. Полную информацию читайте в инструкциях по медицинскому применению. Инструкции по применению препарата Вимпат® ЛСР-009147/09-080713 (раствор для инфузий) и ЛСР009187/09-220114 (таблетки)

ООО «ЮСБ Фарма»: 105082, Москва, Переведеновский пер., д. 13, стр. 21 Тел.: 8 495 644-33-22 E-mail: medinfo.rus@ucb.com

1. Стандарты оказания помощи больным с эпилепсией, сайт Министерства здравоохранения РФ, 2013 год, http://www.rosminzdrav.ru/docs/ Дата последнего доступа к ссылке: 30.11.2014г. 2. Адаптировано из: Villanueva et al. Epilepsy Behav 2012:23(3):298–304.

LCM-PRM-037045-122014

RGDN_04_2014 Block.indd 1

30.12.2014 10:01:17

RGDN_04_2014 Block.indd 2

30.12.2014 10:01:18

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

RUSSIAN JOURNAL OF CHILD NEUROLOGY

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Е Ж Е К В А Р ТА Л Ь Н Ы Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л С 2008 года «Русский журнал детской неврологии» включен в Научную электронную библиотеку и Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт - фактор EDITOR-IN-CHIEF

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

A.S. Petrukhin

А.С. Петрухин

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEF

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

K.Yu. Mukhin

К.Ю. Мухин

EDITORIAL BOARD

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

A.A. Alikhanov (Moscow)

А.А. Алиханов (Москва)

V.V. Belopasov (Astrakhan)

В.В. Белопасов (Астрахань)

E.D. Belousova (Moscow)

Е.Д. Белоусова (Москва)

P.N. Vlasov (Moscow)

П.Н. Власов (Москва)

V.I. Guzeva (Saint Petersburg)

В.И. Гузева (Санкт-Петербург)

V.P. Zykov (Moscow)

В.П. Зыков (Москва)

Yu.I. Kravtsov (Perm)

Ю.И. Кравцов (Пермь)

E.V. Malinina (Chelyabinsk)

Е.В. Малинина (Челябинск)

S.A. Malmberg (Moscow)

С.А. Мальмберг (Москва)

O.I. Maslova (Moscow)

О.И. Маслова (Москва)

В.Ф. Прусаков (Казань)

V.F. Prusakov (Kazan)

И.Г. Рудакова (Москва)

I.G. Rudakova (Moscow)

А.А. Холин (Москва)

A.A. Kholin (Moscow)

ЗАРУБЕЖНЫЕ РЕДАКТОРЫ

FOREIGN EDITORS

Ш. Драве (Франция)

Ch. Dravet (France)

О. Дюлак (Франция)

O. Dulac (France) H. Holthausen (Germany)

Х. Хольтхаузен (Германия)

О с н о в а н Учредители: А.С. Петрухин, К.Ю. Мухин Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2, научному редактору О.А. Пылаевой e-mail: rjcn@epileptologist.ru Заведующая редакцией Е.А. Иванова Корректор В.Е. Ефремова

RGDN_04_2014 Block.indd 3

ТОМ IX

M.B. Mironov (Moscow) (Executive Editor)

М.Б. Миронов (Москва) (ответственный секретарь)

2 0 0 6

Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Руководитель проекта А.А. Белова, +7 (916) 673-51-12, anna.belova@abvpress.ru Помощник руководителя проекта Е.Л. Сухачева, +7 (916) 603-85-14, suhacheva@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-22926 от 12 января 2006 г.

г . При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Русский журнал детской неврологии» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

№

2 0 1 4 Русский журнал детской неврологии. 2014. № 4. 1—72. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2014 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 88083 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 2000 экз.

30.12.2014 10:01:18

СОДЕРЖАНИЕ О Р И Г И Н АЛ Ь НЫЕ СТАТЬ И К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева, М.Б. Миронов, А.Ф. Долинина, Д.В. Морозов, М.А. Никитина Электроэнцефалографические изменения при синдроме Драве . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева Применение перампанела (Файкомпы) в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 К. Ю. Мухин, М. Б. Миронов Эпилептические спазмы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева, Л.Ю. Глухова, М.Б. Миронов, М.Ю. Бобылова Основные принципы лечения эпилепсии. Алгоритм выбора антиэпилептических препаратов . . . . . . . 30 М.Б. Миронов Анализ основных причин ошибочной диагностики эпилептических приступов и эпилептических синдромов (клинические особенности эпилептических приступов) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

О Б З О Р Ы И Л ЕКЦИИ М.Ю. Бобылова, В.С. Какаулина, Е.С. Ильина, И.В. Некрасова, Н.Л. Печатникова, С.В. Михайлова, М.Б. Миронов, К.Ю. Мухин Дистония у детей (лекция) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 О. А. Пылаева, К. Ю. Мухин, М.Б. Миронов Эффективность и переносимость препарата лакосамид (Вимпат) в лечении эпилепсии у взрослых (обзор литературы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Н О В О С Т И НЕВРОЛ ОГИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 П О В Ы ШЕНИЕ КВАЛ ИФИКАЦИИ Тестовый контроль . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

И Н Ф О Р МАЦИЯ Д Л Я АВТОРОВ ( ОБНОВЛЕ ННАЯ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71

RGDN_04_2014 Block.indd 4

30.12.2014 10:01:18

CONTENTS O R I G I N A L REPORTS K.Yu. Mukhin, O.A. Pylaeva, M.B. Mironov, A.F. Dolinina, D.V. Morozov, М.А. Nikitina Electroencephalographic changes with Dravet syndrome. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 K. Yu. Mukhin, O.A. Pylaeva Perampanel (Fycompa) for treatment of epilepsy (experience of the Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 K. Yu. Mukhin, M.B. Mironov Epileptic spasms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 K.Yu. Mukhin, O.A. Pylaeva, L.Yu. Glukhova, M.B. Mironov, M.Yu. Bobylova Major principles of epilepsy treatment. Algorithm of selection of antiepileptic drugs . . . . . . . . . . . . . . . 30 М. B. Mironov Analysis of main reasons for mistakes in diagnostics of epileptic seizures and epileptic syndromes (clinical peculiarities of epileptic seizures) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

R EVI EW S AN D LECTURES M.Yu. Bobylova, V.S. Kakaulina, E.S. Ilyina, I.V. Nekrasova, N.L. Pechatnikova, S.V. Mikhailova, M.B. Mironov, K.Yu. Mukhin Dystoniа in children (a lecture) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 O.A. Pylaeva, K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov Efficacy and tolerability of lacosamide (Vimpat) for treatment of epilepsy in adults (a review) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

N EU R O L O GY N EWS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 A D VA N C E D TRAIN IN G Test Check. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

I N F O R M ATION FOR AUTHORS ( UPDATE D) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

RGDN_04_2014 Block.indd 5

30.12.2014 10:01:18

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Электроэнцефалографические изменения при синдроме Драве К.Ю. Мухин1, О.А. Пылаева1, М.Б. Миронов1, А.Ф. Долинина2, Д.В. Морозов3, М.А. Никитина1 1ООО

«Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6; 2ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница», Россия, 454076, Челябинск, ул. Блюхера, 42А; 3кафедра детской неврологии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 420139, Казань, ул. Галеева, 11 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Синдром Драве (СД, тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) – эпилептическая энцефалопатия с дебютом на первом году жизни, проявляющаяся фебрильными и афебрильными генерализованными и фокальными приступами, с наличием миоклонических пароксизмов в типичных случаях, отставанием в психическом развитии и резистентностью к антиэпилептической терапии. Заболевание было впервые описано Ch. Dravet в 1978 г. во Франции, затем подробно Сh. Dravet et al. в 1982 г. В классификации 1989 г. СД занимал особое место, относясь к формам эпилепсии, имеющим как генерализованные, так и фокальные клинические проявления. В проекте современной классификации 2001 г. заболевание относится к эпилептическим энцефалопатиям младенческого возраста. Основная причина развития СД – мутация в гене SCN1A, выявляемая у большинства (но не у всех) пациентов. Предполагается, что существуют и некоторые другие мутации, детерминирующие развитие СД, в частности GABRG2-мутация. Для СД характерен полиморфизм эпилептических приступов: фебрильные судороги, фокальные моторные (включая гемиклонические и вторично-генерализованные), генерализованные тонико-клонические, альтернирующие гемиконвульсии, миоклонические, атипичные абсансы, фокальные диалептические приступы, а также эпилептический статус. Прогноз заболевания тяжелый. Приступы в большинстве случаев продолжаются во взрослой жизни, хотя с меньшей частотой, чем в детстве. Авторы подробно рассматривают вопросы этиологии и патогенеза, клинические проявления, диагностику и лечение СД. Особый акцент сделан на патологических изменениях на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) у пациентов с СД. Отчетливое замедление основной активности фоновой записи, преобладание мультирегиональной эпилептиформной активности, региональное замедление и выраженная фотосенситивность (паттерн-сенситивность) – наиболее прогностически неблагоприятные ЭЭГ-паттерны при СД. Ключевые слова: эпилепсия, тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества, синдром Драве, генетические основы, мутация в гене SCN1A, фебрильные приступы, миоклонические приступы, гемиклонические приступы, клинические проявления, диагностика, электроэнцефалографические характеристики

ELECTROENCEPHALOGRAPHIC CHANGES WITH DRAVET SYNDROME K.Yu. Mukhin1, O.A. Pylaeva1, M.B. Mironov1, A.F. Dolinina2, D.V. Morozov3, М.А. Nikitina1 Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia; 2Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, 42А Blucher St., Chelyabinsk, 454076, Russia; 3Department of Pediatric Neurology, Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, 11 Galeyev St., Kazan, 420139, Russia 1Svt.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Dravet syndrome (DS, severe myoclonic epilepsy of early infancy) is epileptic encephalopathy with onset in the first year of life, manifested with febrile and afebrile generalized and focal seizures, with the presence of myoclonic paroxysms in typical cases, mental retardation, and resistance to antiepileptic therapy. The disease was for the first time described by Ch. Dravet in 1978 in France, then, in details, by Сh. Dravet et al. in 1982. In the classification of 1989, DS held a particular place being attributed to the forms of epilepsy that have both generalized and focal clinical manifestations. According to Proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy (2001), this disease is attributed to epileptic encephalopathies of early infancy. The main reason of DS development is a mutation in the SCN1A gene revealed with most (but not all) patients. It is assumed that there are certain other mutations that determine DS development, in particular, the GABRG2 mutation. Polymorphism of epileptic seizures is typical of the DS: febrile seizures, focal motor (including hemiclonic and secondarily generalized), generalized tonic and clonic, alternating hemiconvulsions, myoclonic, atypical absences, focal dialeptic seizures, as well as epileptic status. The prognosis of the disease is severe. In most cases, seizures continue to occur in adult life but with lower frequency than in childhood. The authors review the issues of etiology and pathogenesis in details, as well as clinical manifestations, diagnostics, and treatment of the DS. A particular emphasis is given to pathological changes on electroencephalogram (EEG) of patients with DS. Distinct slowing of background activity, prevalence of multiregional epileptiform activity, regional slowing, and severe photosensitivity (pattern sensitivity) are the most prognostically unfavorable EEG patterns of the DS. Key words: epilepsy, severe myoclonic epilepsy of early infancy, Dravet syndrome, genetic basis, SCN1A gene mutation, febrile seizures, myoclonic seizures, hemiclonic seizures, clinical manifestations, diagnostics, electroencephalographic characteristics

RGDN_04_2014 Block.indd 6

30.12.2014 10:01:18

альтернирующие гемиконвульсии, миоклонические, атипичные абсансы, фокальные диалептические приступы, а также эпилептический статус [2, 17]. Тонические приступы в типичных случаях отсутствуют, но могут наблюдаться у отдельных больных [16]. Выделяют 3 стадии течения заболевания: фебрильную (до 1–2 лет), катастрофическую (2–6 лет) и относительной стабилизации (после 6–8 лет) [17, 30]. У 2 / 3 пациентов заболевание начинается с фебрильных приступов. Нередко фебрильные судороги носят атипичный характер: высокая продолжительность приступов, фокальный компонент в структуре приступов, альтернирующие гемиконвульсии. У 25 % пациентов продолжительность фебрильных приступов превышает 20 мин [15], в некоторых случаях они трансформируются в эпилептический статус [33]. У детей после 3–5 лет характерно появление фебрильно-провоцируемых клонико-тонико-клонических приступов и альтернирующих гемиконвульсий. Приступ начинается с генерализованных клонических подергиваний (которые могут быть и асинхронными), затем продолжается в короткую тоническую фазу и заканчивается клонической. Альтернирующие гемиконвульсии проявляются фокальными гемиклоническими пароксизмами, меняющими сторонность от приступа к приступу или на протяжении одного приступа, что может создавать впечатление о ложногенерализованном характере приступа [17]. Примерно у 35 % больных первые приступы афебрильные. Обычно это фокальные приступы (моторные, аутомоторные и вторично-генерализованные), которые наблюдаются, по данным различных авторов, у 43–79 % больных [18]. Некоторые тонико-клонические приступы визуально определяются как генерализованные, но при проведении видеоэлектроэнцефалографического (видео-ЭЭГ) мониторинга в большинстве случаев констатируется региональное начало. Атипичные абсансы присоединяются после 1 года, обычно в возрасте 3–5 лет [17]. Характерно появление атипичных абсансов с атоническим и особенно миоклоническим компонентами. Возможно возникновение статуса абсансов. Важным проявлением СД являются миоклонические приступы. Однако они редко возникают в начале заболевания. В наших наблюдениях дебют миоклонических приступов варьировал от 1,5 до 4 лет [2]. Продолжительность заболевания с момента дебюта эпилепсии до появления миоклонических пароксизмов составляла от 1 года 3 месяцев до 3 лет 9 месяцев [3]. В исследовании Т. Ohki et al. (1997) средний возраст присоединения миоклонических приступов составлял 2,2 года [30]. В начале заболевания миоклонус клинически едва заметен, постепенно нарастает по интенсивности и частоте. Миоклонус при СД подразделяется на 2 типа: массивный эпилептический миоклонус

с т а т ь и

Симптоматика Согласно обобщенным данным, частота СД составляет около 6–8 % среди всех форм эпилепсии с дебютом на первом году жизни [9, 11, 19]. По данным Ch. Dravet et al. (2005), возрастной интервал начала заболевания – от 2 до 12 месяцев (максимум в 5–8 месяцев); в нашем исследовании – от 1,5 до 10 месяцев [2, 3]. Отягощенный перинатальный анамнез отмечается в 22–40 % случаев [17, 32]. Для СД характерен полиморфизм эпилептических приступов: фебрильные судороги, фокальные моторные (включая гемиклонические и вторично-генерализованные), генерализованные тонико-клонические,

О р и г и н а л ь н ы е

Синдром Драве (CД, тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) – эпилептическая энцефалопатия с дебютом на первом году жизни, проявляющаяся фебрильными и афебрильными генерализованными и фокальными приступами с наличием миоклонических пароксизмов в типичных случаях, отставанием в психическом развитии и резистентностью к антиэпилептической терапии. В классификации 1989 г. СД занимал особое место, относясь к формам эпилепсии, имеющим как генерализованные, так и фокальные клинические проявления. В проекте классификации 2001 г. заболевание относится к эпилептическим энцефалопатиям младенческого возраста. Заболевание было впервые описано Ch. Dravet в 1978 г. во Франции, затем подробно Сh. Dravet et al. в 1982 г. [14]. Так как миоклонические приступы обычно присоединяются лишь через несколько лет с момента дебюта заболевания, могут отсутствовать при пограничных случаях, а также в связи с существованием различных форм миоклонических эпилепсий с тяжелым течением, многие авторы отдают предпочтение именному названию – синдром Драве [18]. В немецкоязычной литературе также встречается термин «тяжелая идиопатическая эпилепсия с приступами grand mal в младенчестве» [13]. Японцы называют данную форму эпилепсии hemi-grand mal младенчества [29]. В настоящее время установлено, что причиной развития СД является мутация, затрагивающая альфа1-субъединицу натриевых каналов нейронов [1]. Этот локус, находящийся на хромосоме 2q, получил маркировку SCN1A. Данный тип мутации обычно возникает de novo и относится к так называемым усеченным или реже – к миссенс-мутациям [8, 10, 26]. Подавляющее большинство пациентов (но не 100 %) имеют данный тип мутации. Предполагается, что существуют и некоторые другие мутации, детерминирующие развитие СД, в частности GABRG2-мутация [19]. Важная особенность СД – нередкое наличие эпилепсии или фебрильных приступов среди родственников пробандов: от 25 до 71 % [15, 28].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 7

30.12.2014 10:01:18

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

и сегментарный (неустойчивый – erratic) неэпилептический миоклонус [16]. Неэпилептический миоклонус не отражается на ЭЭГ, вовлекает преимущественно дистальные отделы конечностей и усиливается при выполнении точных движений. У небольшой части больных СД (пограничные случаи) эпилептический миоклонус может полностью отсутствовать [16]. Важно отметить, что даже у детей старшего возраста при СД констатируется появление и учащение эпилептических приступов во время лихорадочных заболеваний. В этот же период обычно возникает и тяжелое статусное течение приступов [2]. Неврологическое обследование выявляет нарушения у большинства пациентов с СД (81 % в наблюдении Ch. Dravet et al., 1992 [15]): мышечная гипотония, атаксия, интенционный термор, моторная неловкость, признаки пирамидной недостаточности. Облигатный признак заболевания – присоединение (обычно после 4 лет) неэпилептического миоклонуса, усиливающегося при выполнении произвольных движений, который с возрастом нарастает [16]. Интеллектуально-мнестический дефицит различной степени выраженности присутствует у подавляющего большинства больных СД. Ch. Dravet et al. (2012) указывают, что в некоторых пограничных случаях интеллект может быть не нарушен. В типичных случаях интеллектуальный дефицит, который часто сочетается с гиперактивным поведением, становится заметен после возраста 1,5–2 лет, постепенно нарастает к школьному возрасту и затем остается стабильным [16, 32, 33]. До 42 % пациентов обнаруживают проявления фотосенситивности (клинической или по данным ЭЭГ) [19]. Важно, что у 1 / 3 больных признаки фотосенситивности или паттерн-сенситивности могут быть отмечены уже на первом году жизни [11, 22]. Врач должен учитывать нередкую возможность провокации приступов у больных СД фотосенситивным паттерном (одежда, обои и т. д.), просмотром телепередач, а также путем аутоиндукции и объяснять данные феномены родителям. До 40 % больных СД обнаруживают признаки аутоиндукции [21]: при этом возможно выполнение маневров с закатыванием глаз вверх и медленным прикрыванием век с появлением приступов в виде эпилептического миоклонуса век [15]. Данные нейровизуализации неспецифичны: нередко констатируются признаки диффузной кортикальной, субкортикальной и мозжечковой атрофии, умеренная вентрикуломегалия, в редких случаях – локальные изменения [2, 17]. При однократном проведении магнитно-резонансной томографии признаки гиппокампального склероза были выявлены у 10 из 14 больных СД в возрасте от 1,2 до 16 лет [34]. Частота выявления склероза аммонова рога увеличивалась с возрастом. Однако ни в одном случае авторы не обнаружили клинических проявлений палеокортикальной височной эпилепсии

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

у больных СД. Ch. Dravet et al. (2009) считают, что для больных СД более характерны локальные атрофические изменения на магнитно-резонансной томографии с уменьшением объема височной доли, а не типичный мезиальный темпоральный склероз. Причиной данного морфологического субстрата могут быть длительные и частые фебрильные приступы в раннем детском возрасте. В единичных случаях описана атрофия одной гемисферы у больных СД, у которых в результате длительных унилатеральных фебрильных приступов развился HHE-синдром (hemiconvulsio–hemiplegia– epilepsia – гемиконвульсия–гемиплегия–эпилепсия) [6]. СД необходимо дифференцировать прежде всего с метаболическими, митохондриальными и наследственно-дегенеративными заболеваниями, а также с другими формами эпилепсии: синдромами Леннокса–Гасто, псевдо-Леннокса, Дозе. Схожим по клинической картине заболеванием является эпилепсия с умственной отсталостью, ограниченная женским полом. Это заболевание вызвано мутацией в гене PCDH19, кодирующем белок протокодерин 19 [12]. Лечение СД относится к формам эпилепсии, резистентным к лечению. Большое количество антиэпилептических препаратов апробировано в лечении данного заболевания с различными результатами. Рекомендована стартовая терапия препаратами вальпроевой кислоты (30–70 мг / кг / сут) или топираматом (2– 10 мг / кг / сут) [2]. Применяются барбитураты, леветирацетам, зонисамид, сукцинимиды, бензодиазепины и даже соли брома [3, 16, 20, 25]. Ch. Dravet et al. (2012) считают оптимальной комбинацию: вальпроаты, клобазам и стирипентол. Отмечен положительный эффект кетогенной диеты [16]. Применение фенитоина, ламотриджина и карбамазепина / окскарбазепина противопоказано ввиду частой аггравации приступов [23]. Прогноз заболевания тяжелый. Приступы в большинстве случаев продолжаются во взрослой жизни, хотя с меньшей частотой, чем в детстве, и преимущественно в ночное время [24]. По мнению Ch. Dravet et al. (2005), больные СД с фотосенситивностью и аутоиндукцией приступов представляют собой самую тяжелую и резистентную к терапии подгруппу синдрома [17]. Смертность при СД составляет от 5,75 до 17,5 % случаев, главным образом это внезапная смерть при эпилепсии (sudden unexpected death in epilepsy – SUDEP) [17, 31]. Электроэнцефалографические изменения при синдроме Драве Характерная особенность ЭЭГ при СД в межприступном периоде – сочетание региональной, мультирегиональной и диффузной эпилептиформной актив-

RGDN_04_2014 Block.indd 8

30.12.2014 10:01:18

ности с нарастанием во сне. У небольшой части пациентов, особенно при редких приступах, эпилептиформная активность в межприступном периоде может отсутствовать. Основная активность Отмечается замедление биоэлектрической активности фоновой записи и устойчивое доминирование тета-ритма с частотой 4–5 Гц с вплетением единичных дельта-волн. Примерно у 1 / 3 больных основная активность остается в норме, но обычно дезорганизована выраженной тета-активностью [22]. Степень замедления основной активности при СД может существенно флуктуировать в зависимости от частоты приступов. При длительной ремиссии у некоторых пациентов основная активность возвращается к нормативным для возраста показателям [17]. Стойкое замедление основной активности фона косвенно свидетельствует о выраженном нарушении когнитивных функций. Эпилептиформная активность В начале заболевания (фебрильная стадия) эпилептиформная активность обычно отсутствует в фоновой записи, но может выявляться при пробе с ритмической фотостимуляцией. В развернутой (катастрофической) стадии СД наблюдается сочетание диффузной, региональной и мультирегиональной эпилептиформной активности в течение одной записи ЭЭГ (70 % в наблюдении Ch. Dravet et al., 1992 [15]). В более редких случаях констатируется только диффузная (обычно в начале заболевания) или только региональная/мультирегиональная пик-волновая активность (при длительном течении заболевания, особенно у детей старшего возраста и взрослых, – стадия относительной стабилизации) (таблица). Диффузная активность представлена нечастыми короткими разрядами пик–волна или полипик–волна, нарастающими в период непосредственно после пробуждения

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Рис. 1. Пациент Ф.А., 1 год 11 месяцев. Синдром Драве. ЭЭГ, сон. На фоне сохранных сонных веретен определяется диффузный относительно невысокой степени синхронизации разряд эпилептиформной активности острая–медленная волна с преобладанием в правой гемисфере (интериктально)

пациентов, нередко с последующим региональным замедлением. Региональные острые волны и комплексы острая–медленная волна чаще отмечаются по височным отведениям, с течением времени приобретая мультирегиональный независимый характер. При этом в ЭЭГ бодрствования могут преобладать региональные эпилептиформные паттерны, а при засыпании и пробуждении – диффузные разряды [2]. Эпилептиформная активность (как диффузная, так и региональная) нарастает во сне, при засыпании и пробуждении. В отличие от большинства других эпилептических синдромов она не блокируется при наступлении быстроволнового (REM) сна [23]. ЭЭГ-структура сна, как правило, не нарушена (рис. 1). Комплексов острая–медленная волна, характерных для синдрома Леннокса–Гасто, не бывает при СД. Интересно, что в 4 из 60 случаев СД, описанных Ch. Dra-

К.Ю. Мухин, 2004, n=8

11 (17,5 %)

0 (0 %)

Всегда генерализованная + региональная/мультирегиональная эпилептиформная активность

12 (19 %)

2 (25 %)

Генерализованная с присоединением в последующем региональной/ мультирегиональной эпилептиформной активности

4 (6,3 %)

4 (50 %)

Генерализованная эпилептиформная активность, замещающаяся с течением времени региональной/мультирегиональной

28 (44,5 %)

2 (25 %)

Всегда региональная/мультирегиональная эпилептиформная активность

8 (12,7 %)

(0 %)

Исключительно генерализованная пик/полипик-волновая активность

О р и г и н а л ь н ы е

Ch. Dravet et al., 1992, n = 63

Характер нарушений

с т а т ь и

Частота и характер межприступных нарушений на ЭЭГ у больных тяжелой миоклонической эпилепсией младенчества*

Примечание. * – у одного пациента может быть несколько видов нарушений на ЭЭГ.

RGDN_04_2014 Block.indd 9

30.12.2014 10:01:18

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

vet et al. (2012), были обнаружены пробеги быстроволновой активности с последующим уплощением биоэлектрической активности или с появлением диффузных полипик-волновых разрядов [16]. Данные ЭЭГ-паттерны как раз напоминают fast activity при синдроме Леннокса–Гасто. В некоторых случаях во сне активируется региональная эпилептиформная активность в лобных отделах (бифронтально или только с одной стороны), которая в медленном сне может принимать характер продолженной [17]. Для больных СД характерно появление ранней фотосенситивности на ЭЭГ. Возникновение генерализованной пик-волновой активности при ритмической фотостимуляции (РФС) описано у данных пациентов начиная с возраста 3–6 месяцев [22]. Возможна также провокация эпилептиформной активности в момент закрывания глаз (феномен fixation of photosensitivity). Согласно наблюдениям H. Oguni et al. (2001), появление пароксизмальной активности на ЭЭГ зависит больше от яркости и сильной контрастности светового стимула, а не от частоты РФС [29]. Нередко наблюдается провокация ЭЭГ-аномалий и приступов при предъявлении фотосенситивного паттерна, а также при просмотре телепередач с близкого расстояния. РФС обычно провоцирует миоклонические приступы, реже абсансы, фокальные и вторично-генерализованные пароксизмы. В наблюдении Ch. Dravet et al. (1992) среди 63 больных СД фотосенситивность на ЭЭГ констатировалась в 49 % случаев, дебютируя в интервале от 3 месяцев до 5,5 года, постепенно исчезая у большинства больных в подростковом и взрослом возрасте [15]. При этом паттерн-сенситивность отмечалась у 11 % больных; появление эпилептиформной активности при просмотре телепередач – у 1,5 %, при закрывании глаз – у 16 %. Аутоиндукция приступов наблюдалась в 16 % случаев. F. Ragona et al. (2010) констатировали паттерн-сенситивность у 30 % больных СД, Е. Fontana et al. (2004) – у 17 % [21, 32]. В связи с этим мы обращаем внимание на необходимость предъявления различных фотосенситивных паттернов при проведении ЭЭГ-исследования всем больным СД. Эффект гипервентиляции на ЭЭГ вариабелен. Возможна провокация диффузной эпилептиформной активности и появление атипичных абсансов во время гипервентиляции, что, однако, наблюдается нечасто. Иктальная электроэнцефалограмма Иктальные характеристики генерализованных судорожных приступов при СД очень разнообразны, что, безусловно, свидетельствует об их патофизиологическом различии. Ch. Dravet et al. (2012) на основании клинико-ЭЭГ-исследования 60 больных СД в Центре Сент Поль им. Генри Гасто (Марсель, Франция) выделили 4 варианта судорожных приступов при данном синдроме: истинногенерализованные,

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ложногенерализованные, унилатеральные и нестабильные судорожные приступы. Истинногенерализованные тонико-клонические приступы характеризуются на ЭЭГ появлением генерализованной быстрой активности 20–40 Гц с нарастающей амплитудой (тоническая фаза) с последующими регулярными ритмичными полиспайками или комплексами пик–волна (клоническая фаза). После приступа в течение нескольких часов и даже дней может регистрироваться замедление основной активности фоновой записи. При унилатеральных приступах иктальные ЭЭГ-паттерны, как правило, латерализованы по контралатеральной приступу гемисфере, но в отдельных случаях могут быть и диффузными с односторонним преобладанием [17]. Латерализованное замедление обычно регистрируется в течение нескольких дней после продолжительных унилатеральных приступов, особенно протекающих с парезом Тодда. Ложногенерализованные судорожные приступы имеют диссоциацию между клинической картиной и данными иктальной ЭЭГ. Они могут начинаться с клонических подергиваний лицевой мускулатуры (особенно периорбитальной), поворота головы, асимметричных тонических приступов с последующими клоническими подергиваниями с преобладанием на одной стороне. К данному типу приступов Ch. Dravet et al. (2012) относят и приступы с альтернирующими гемиконвульсиями. Отмечаются различные сценарии ЭЭГ во время данных приступов: 1) начало с диффузных ритмичных медленных комплексов острая–медленная волна с последующим падением амплитуды и затем появлением диффузной быстрой активности, заканчивающейся высокоамплитудными медленными волнами; 2) начало с диффузных медленных комплексов острая–медленная волна с последующим отчетливым преобладанием данных паттернов по одной гемисфере (унилатерально); 3) начало с билатеральных, но асинхронных пикволновых комплексов с отчетливым амплитудным преобладанием. Важно отметить, что иктальные ЭЭГ-паттерны ложногенерализованных приступов всегда билатеральны (диффузны), но обычно наблюдается их отчетливая асимметрия с самого начала или по мере продолжения приступа. Приступы оканчиваются диффузным уплощением биоэлектрической активности и / или появлением высокоамплитудных медленных волн. Окончание приступа по данным ЭЭГ не всегда легко определить, особенно если приступ возникает во сне. Нестабильные судорожные приступы напоминают ложногенерализованные по кинематике, характеризуясь различными билатеральными, но асимметричными тоническими и клоническими феноменами,

RGDN_04_2014 Block.indd 10

30.12.2014 10:01:18

Рис. 2. Пациентка М.А., 3,5 года. Синдром Драве. ЭЭГ приступа (после пробуждения). Отмечается разряд сгруппированных диффузных пик- и полипик-волновых комплексов невысокой степени синхронизации с акцентом в правой лобной области, продолжительностью 2 с. Клинически соответствует короткому атипичному абсансу

с т а т ь и

и регулярность при СД. Могут отмечаться полиспайки в структуре пик-волновых комплексов (рис. 2). Отмечена как бифронтальная, так и биокципитальная акцентуация генерализованных пик-волновых паттернов при атипичных абсансах у больных СД [29, 30]. Иктальные ЭЭГ-паттерны фокальных приступов могут начинаться из лобных, височных или затылочных отведений; причем у ряда больных их начало может меняться от приступа к приступу [22]. Тонические приступы проявляются на ЭЭГ коротким периодом уплощения биоэлектрической активности с последующим возникновением низкоамплитудной быстрой активности. Возможен вариант, когда приступ начинается на ЭЭГ диффузной высокоамплитудной быстрой активностью с последующим уплощением (электродекремент) в течение 2–3 с или появлением коротких нерегулярных разрядов высокоамплитудных медленных волн по всем отведениям, иногда чередующихся с низкоамплитудными спайками [4, 29]. Эпилептический статус заторможенности (obtundation status epilepticus) характеризуется нарушением сознания различной степени интенсивности, отсутствием или замедленностью реакции на окружающих, отсутствием контакта, в том числе и речевого [17]. При данном состоянии возникают атипичные абсансы в сочетании с эпилептическим миоклонусом и короткими тоническими приступами. В момент статуса на ЭЭГ регистрируется высокоамплитудная диффузная низкосинхронизированная медленная активность, чередующаяся с низкоамплитудными спайками и острыми волнами, периодически формируя пикволновые комплексы, возникающие мультирегионально (чаще) или диффузно. Отмечается преобладание патологических ЭЭГ-паттернов в лобно-вертексных отведениях. В некоторых случаях определяется диффузная медленноволновая активность, а спайки эпизодически заметны только в передних отведениях. H. Oguni et al. (2001) описали преобладание медленноволновой активности в задних отведениях у нескольких больных СД во время статуса [29]. Патологические ЭЭГ-паттерны при эпилептическом статусе заторможенности могут не претерпевать каких-либо изменений, продолжаясь часами и днями; причем прямая корреляция между приступами, возникающими в период статуса, и результатами ЭЭГ в этот момент нередко отсутствует [5]. Медленноволновая активность Ch. Dravet et al. (1992) описали у больных СД появление периодической ритмической тета-активности с частотой 4–5 Гц с преобладанием в центрально-париетальных отведениях или от вертекса. Данная активность уменьшается или блокируется полностью при записи с открытыми глазами и, как правило, заметна у большинства пациентов уже с самого начала заболевания [5].

О р и г и н а л ь н ы е

а также альтернирующими гемиконвульсиями. Однако ЭЭГ-проявления различны. Основное отличие – изменение локализации иктальных ЭЭГ-паттернов в течение одного приступа. Приступ может начаться иктальным ЭЭГ-паттерном, например в правой височной области, с последующим распространением кпереди в пределах своей гемисферы, или с вовлечением противоположного полушария, или с билатеральным асинхронным распространением. Окончание разряда может быть как в зоне начала приступа, так и в любом другом участке коры, включая противоположное полушарие. Пути распространения эпилептиформной активности варьируются от приступа к приступу даже у одного и того же пациента. Ch. Dravet et al. (2012) отмечают отсутствие четкой клинико-ЭЭГ-корреляции при нестабильных судорожных приступах. Во время миоклонических приступов на ЭЭГ констатируются короткие (0,5–3 с) высокоамплитудные разряды генерализованной пик- или полипик-волновой активности, нередко с бифронтальным или вертексным преобладанием. В редких случаях продолжительность разрядов может доходить до 10 с [24]. Точно синхронизировать данную активность с эпилептическим миоклонусом возможно только при видео-ЭЭГмониторировании. Следует обратить внимание, что не все миоклонические приступы при СД отражаются на ЭЭГ, так как при данном заболевании возможен и неэпилептический миоклонус. Рекомендовано обязательное наложение миографических электродов при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга. При атипичных абсансах возникает диффузная пик-волновая активность различной степени синхронизации, частотой 2–3,5 Гц, продолжительностью 3–10 с [17]. В ряде случаев ЭЭГ-паттерны могут быть весьма схожими с таковыми при детской абсансной эпилепсии, но наблюдется их меньшая синхронизация

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 11

30.12.2014 10:01:18

ТОМ IХ

Продолженное региональное замедление на ЭЭГ может регистрироваться после тяжелых серийных эпилептических приступов, особенно гемиконвульсивных с парезом Тодда, в течение нескольких дней или недель. Наличие стойкого продолженного регионального замедления в сочетании с региональной эпилептиформной активностью может быть у небольшой группы пациентов, имеющих локальный структурный дефект мозга по данным нейровизуализации [5], однако требует дифференциального диагноза с симптоматической фокальной эпилепсией. Динамика электроэнцефалографических паттернов При СД патологическая активность на ЭЭГ претерпевает отчетливые изменения в различные стадии заболевания. На самых начальных этапах определяется лишь легкое замедление основной активности фоновой записи, а также тета-активность в центральнопариетально-вертексных отведениях, возникающая при закрывании глаз [5, 27]. Далее появляется диффузная эпилептиформная активность, нарастающая во сне. С течением времени на ЭЭГ возникают все более устойчивые региональные эпилептиформные

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

паттерны, которые при большой продолжительности заболевания могут полностью вытеснить генерализованные [19]. Важно отметить, что с возрастом (у детей старшего возраста и взрослых) индекс эпилептиформной активности снижается, и у некоторых пациентов патологическая активность полностью исчезает в межприступном периоде или эпизодически регистрируется лишь во сне [17]. У подавляющего большинства подростков и взрослых больных СД постепенно нарастает замедление основной активности фона с замещением тета-ритмом [7]. ЭЭГ-структура сна, как правило, остается сохранной даже при длительном течении заболевания. С возрастом становятся менее выраженными фотосенситивность и паттерн-сенситивность, которые констатируются у больных после 18 лет лишь в 12 % случаев [5]. Отчетливое замедление основной активности фоновой записи, преобладание мультирегиональной эпилептиформной активности, региональное замедление и выраженная фотосенситивность или паттернсенситивность – наиболее прогностически неблагоприятные ЭЭГ-паттерны при СД.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Михайлова С.В., Воскобоева Е.Ю., Захарова Е.Ю. и др. Клинический полиморфизм тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (синдром Драве), обусловленной мутациями в гене SCN1A. Русский журнал детской неврологии 2011;6(4):3–12. [Mikhailova S.V., Voskoboyeva E.Yu., Zakharova E.Yu. et al. Clinical polymorphism of severe myoclonic epilepsy of early infancy (Dravet syndrome) caused with the SCN1A gene mutations. Russian Journal of Child Neurology 2011;6(4):3–12. (In Russ.)]. 2. Мухин К.Ю. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве). В кн.: Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики. Под ред. К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина, Л.Ю. Глуховой. М.: Альварес Паблишинг, 2004. С. 142–50. [Mukhin K.Yu. Severe myoclonic epilepsy of early infancy (Dravet syndrome). In: Epilepsy. Atlas of Electrical and Clinical Diagnostics. K.Yu. Mukhin, A.S. Petrukhin, L.Yu. Glukhova (eds.). Moscow: Alvares Publishing, 2004. Pp. 142–50. (In Russ.)]. 3. Мухин К.Ю. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве). В кн.: Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. Под ред. К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина, А.А. Холина. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 157–74. [Mukhin K.Yu. Severe myoclonic epilepsy of early infancy (Dravet syndrome).

In: Epileptic encephalopathies and similar syndromes of children. K.Yu. Mukhin, A.S. Petrukhin, A.A. Kholin (eds.). Moscow: ArtService Ltd, 2011. Pp. 157–74. (In Russ.)]. 4. Мухин К.Ю., Темин П.А., Никанорова М.Ю., Шпрехер Б.Л. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1997;97(8):61–4. [Mukhin K.Yu., Tyomin P.A., Nikanorova M.Yu., Schprecher B.L. Severe myoclonic epilepsy of early infancy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 1997;97(8):61–4. (In Russ.)]. 5. Bureau M., Dalla Bernardina B. Electroencephalographic characteristics of Dravet syndrome. Epilepsia 2011;52 Suppl 2:S13–23. 6. Caraballo R.H., Fejerman N. Dravet syndrome: a study of 53 patients. Epilepsy Res 2006;70 Suppl 1:S231–8. 7. Catarino C.B., Liu J.Y., Liagkouras I. et al. Dravet syndrome as epileptic encephalopathy: evidence from long-term course and neuropathology. Brain 2011;134(Pt 10):2982–3010. 8. Ceulemans B., Boel M., Claes L. et al. Severe myoclonic epilepsy in infancy: toward an optimal treatment. J Child Neurology 2004;19(7):516–21. 9. Chiron C., Marchand M.C., Tran A. et al. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO study group. Lancet 2000;356(9242):1638–42.

10. Claes L., Del-Favero J., Ceulemans B. et al. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A causes severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet 2001;68(6):1327–32. 11. Dalla-Bernardina B., Colamaria V., Capovilla G., Bondavalli S. Nosological classification of epilepsies in the first three years of life. In: Epilepsy: an update on research and treatment. G. Nistico, R. Di Perri, H. Meinardi (еds.). N.Y.: Alan Liss, 1983. Рр. 165–83. 12. Depienne C., Bouteiller D., Keren B. et al. Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutation in PCDH 19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females. PloS Genet 2009;5(2):e1000381. 13. Doose H., Lunau H., Castiglione E., Waltz S. Severe idiopathic generalized epilepsy of infancy with generalized tonic-clonic seizures. Neuropediatrics 1998;29(5):229–38. 14. Dravet Ch. Les epilepsies graves de l’enfant. Vie Med 1978;8:543–8. 15. Dravet Ch., Bureau M., Guerrini R. et al. Severe myoclonic epilepsy in infants. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 2nd ed. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet et al. (еds.). London, 1992. Рр. 75–88. 16. Dravet Ch., Bureau M., Oguni H. et al. Dravet syndrome (severe myoclonic epilepsy in infancy). In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 5th ed. M. Bureau, P. Genton, Ch. Dravet et al. (еds.). Paris: John Libbey Eurotext, 2012. Pр. 125–56.

RGDN_04_2014 Block.indd 12

30.12.2014 10:01:18

23. Guerrini R., Bonanni P., Parmeggiani L. et al. Pathophysiology of myoclonic epilepsies. Adv Neurol 2005;95:23–46. 24. Guerrini R., Marini C. Epileptic Encephalopathies. In: Epilepsy and еpileptic seizures. S. Shorvon, R. Guerrini, M. Cook, S. Lhatoo (еds.). Oxford University Press, 2013. Pр. 177–80. 25. Kanazawa O., Shirane S. Can early zonizamide medication improve the prognosis in the core and peripheral types of severe myoclonic epilepsy in infants? Brain Dev 1999;91:503. 26. Marini C., Mei D., Temudo T. et al. Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever and SCN1A abnormalities. Epilepsia 2007;48(9):1678–96. 27. Misulis K.E. Atlas of EEG, seizure semiology and management. Oxford University Press, 2014. P. 230. 28. Nieto-Barrera M., Candau R., NietoJimenez M. et al. Topiramate in the treatment of severe myoclonic epilepsy in infancy. Seizure 2000;9(8):590–4.

29. Oguni H., Hayashi K., Awaya Y. et al. Severe myoclonic epilepsy in infants – a review based on the Tokyo Women’s Medical University series of 84 cases. Brain Dev 2001;23(7):736–48. 30. Ohki T., Watanabe K., Negoro K. et al. Severe myoclonic epilepsy in infancy: evolution of seizures. Seizure 1997;6(3):219–24. 31. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd ed. London: Springer-Verlag, 2007. Pр. 231–5. 32. Ragona F., Brazzo D., De Giorgi I. et al. Dravet syndrome: early clinical manifestations and cognitive outcome in 37 Italian patients. Brain 2010;32(1):71–7. 33. Ragona F., Granata T., Dalla-Bernardina B. et al. Cognitive development in Dravet syndrome: a retrospective, multi-center study of 26 patients. Epilepsia 2011;52(2):386–92. 34. Siegler Z., Barsi P., Neuwirth M. et al. Hippocampal sclerosis in severe myoclonic epilepsy in infancy: a retrospective MRI study. Epilepsia 2005:46(5):704–8.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

17. Dravet Ch., Bureau M., Oguni H. et al. Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome). In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 4th ed. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet et al. (еds.). London: John Libbey, 2005. Pр. 89–113. 18. Dravet Ch., Daquin G., Battaglia D. Severe myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrome). In: Long-term evolution of epileptic encephalopathies. M. Nikanorova, P. Genton, A. Sabers (еds.). London: John Libbey, 2009. Pр. 29–38. 19. Dravet Ch., Guerrini R. Dravet syndrome. Paris: John Libbey Eurotext, 2011. 120 р. 20. Engel J. Seizures and epilepsy. 2nd ed. Oxford University Press, 2013. Pр. 249. 21. Fontana E., Dalla-Bernardina B., Sgro V. et al. Epilessia mioclonica severa (EMS) e/o sindrome di Dravet: studio elettroclinico longitudinale di 53 soggetti. Boll Lega It Epil 2004;125–6:337–40. 22. Giovanardi-Rossi P., Santucci M., Gobbi G. et al. Long-term follow-up of severe myoclonic epilepsy in children. Brain Dev 1990;12:608.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 13

30.12.2014 10:01:18

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Применение перампанела (Файкомпы) в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки) К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Перампанел (Файкомпа, OOO «Эйсай») – новейший антиэпилептический препарат, зарегистрированный для применения в дополнительной терапии у пациентов 12 лет и старше с фокальными и вторично-генерализованными приступами. Перампанел был лицензирован в США и странах Европы в 2012 г.; в 2013 г. зарегистрирован и в 2014 г. поступил на фармацевтический рынок России. Перампанел имеет принципиально иной механизм антиэпилептического действия, отличный от других антиэпилептических препаратов. Перампанел – мощный высокоселективный неконкурентный ингибитор ионотропных AMPA-рецепторов (α-амино3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) постсинаптических мембран нейронов на уровне неокортекса и гиппокампа. Эффективность и переносимость перампанела при резистентных фокальных приступах были доказаны в клинических исследованиях III фазы. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования дополнительной терапии перампанелом продемонстрировали, что прием препарата один раз в день в дозе 4–12 мг/сут достоверно уменьшает частоту фокальных приступов у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией при благоприятных показателях безопасности и переносимости. Открытые обсервационные исследования, исследования длительной терапии также продемонстрировали благоприятные показатели эффективности и безопасности при продолжительном лечении (до 3 лет) и длительное сохранение терапевтического эффекта. Целью исследования было изучение эффективности и переносимости перампанела (Файкомпы) в дополнительной терапии у пациентов с резистентными формами эпилепсии. В исследование были включены 12 пациентов (6 – мужского пола и 6 – женского пола) в возрасте от 3 до 37 лет, принимавших Файкомпу с периодом катамнестического наблюдения свыше 6 мес. Все пациенты страдали тяжелыми резистентными формами эпилепсии (6 случаев – генетические заболевания, 6 – симптоматические фокальные эпилепсии). Отмечена эффективность и хорошая переносимость Файкомпы. В целом уменьшение продолжительности и/или тяжести приступов было отмечено в 83 % случаев. Серьезных побочных эффектов не зарегистрировано. Авторы сделали выводы о благоприятных перспективах применения Файкомпы в разных популяциях пациентов с эпилепсией. Ключевые слова: эпилепсия, фокальные приступы, перампанел, механизм действия, глутамат, фармакокинетика, лекарственные взаимодействия, режим дозирования, эффективность, переносимость

PERAMPANEL (FYCOMPA) FOR TREATMENT OF EPILEPSY (EXPERIENCE OF THE SVT. LUKA'S INSTITUTE OF CHILD NEUROLOGY AND EPILEPSY) K. Yu. Mukhin, O.A. Pylaeva Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Perampanel (Fycompa, Eisai LLC) is the most recent antiepileptic drug registered for application for additional therapy of patients of 12 y.o. and older with focal and secondary generalized seizures. Perampanel was licensed in the USA and European countries in 2012; it was registered in 2013 and entered the pharmaceutical market of Russia in 2014. Perampanel has a fundamentally different mechanism of antiepileptic action, different from other antiepileptic drugs. Perampanel is a powerful highly selective noncompetitive inhibitor of ionotropic AMPA receptors of postsynaptic membranes of neurons on level of the neocortex and the hippocampus. Efficacy and tolerability of perampanel with resistant focal seizures were proved in clinical studies of the III phase. Randomized placebo controlled studies of additional therapy with perampanel demonstrated the fact that intake of the drug in the dosage of 4 to 12 mg/ day, which validly decreases the frequency of focal seizures of patients with pharmacoresistant epilepsy with favorable indicators of safety and tolerability. Open observational studies as well as long-term therapy studies also demonstrated favorable indicators of efficacy and safety with long-term treatment (up to 3 years) and long-term maintenance of therapeutic effect. The objective of the evaluation was study of efficacy and tolerability of perampanel (Fycompa) for additional therapy of patients with resistant forms of epilepsy. The study included 12 patients (6 males and 6 females) at the age of 3 to 37 y.o. with the intake of Fycompa with the period of follow-up study of over 6 months. All patients suffered from severe resistant forms of epilepsy (6 cases are genetic diseases, 6 cases are symptomatic focal epilepsy). Efficacy and good tolerability of Fycompa were marked. In general, decreasing of duration and/or severity of seizures was marked in 83% of cases. No serious side effects were registered. The authors made the conclusion of favorable prospectives of intake of Fycompa in various populations of patients that suffer from epilepsy. Key words: epilepsy, focal seizures, perampanel, mechanism of action, glutamate, pharmacokinetics, drug interactions, dosage mode, efficacy, tolerability

RGDN_04_2014 Block.indd 14

30.12.2014 10:01:18

с т а т ь и

с другими АЭП и препаратами других групп, которые подробно описаны в обзоре P. N. Patsalos (2013). В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, а также окскарбазепин и топирамат) могут ускорять метаболизм перампанела, увеличивая его клиренс, что приводит к снижению средней AUC и Cmax, уменьшению среднего периода полувыведения, возможно также снижение плазменной концентрации перампанела. Перампанел может уменьшать плазменную концентрацию карбамазепина, клобазама, ламотриджина, вальпроевой кислоты и мидазолама (на 10 %, вероятно, клинически незначимо), а также снижать клиренс окскарбазепина, увеличивая среднюю плазменную концентрацию (анализ плазменной концентрации фармакокинетически активного метаболита окскарбазепина не проводился, поэтому клиническое значение данных взаимодействий остается неизвестным). Клинически значимых фармакодинамических взаимодействий перампанела с другими АЭП не описано [17]. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования дополнительной терапии перампанелом продемонстрировали, что прием препарата один раз в день в дозе 4–12 мг / сут достоверно уменьшает частоту фокальных приступов у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией при благоприятных показателях безопасности и переносимости [6–8, 10, 11, 13, 16, 18, 22]. Открытые обсервационные исследования [23–25], исследования длительной терапии [6, 12, 15] также продемонстрировали благоприятные показатели эффективности и безопасности при продолжительном лечении (до 3 лет) и длительное сохранение терапевтического эффекта. Целью нашего исследования было изучение эффективности и переносимости перампанела (Файкомпы) в дополнительной терапии у пациентов с резистентными формами эпилепсии. Материалы и методы В настоящее время в ИДНЭ им. Святителя Луки Файкомпу получает 21 пациент. Однако катамнез свыше 6 мес (от 7 мес до 1 года 7 мес) был прослежен у 12 из 21 пациента, которые и были включены в данное исследование. Таким образом, мы включили в наше исследование 12 пациентов (6 – мужского пола и 6 – женского пола) в возрасте от 3 до 37 лет (средний возраст – 13,08 года): 4 пациента в возрасте до 12 лет (3–11 лет), 4 пациентки – 12–13 лет, 2 пациента – 17 лет, 2 пациентки – 21 и 37 лет. Все участвующие в исследовании пациенты страдали тяжелыми, резистентными к медикаментозной терапии формами эпилепсии. У всех больных ранее

О р и г и н а л ь н ы е

Введение Перампанел (Файкомпа, OOO «Эйсай») – новейший антиэпилептический препарат (АЭП), зарегистрированный для применения в дополнительной терапии у пациентов 12 лет и старше с фокальными и вторично-генерализованными приступами. Перампанел был лицензирован в США и странах Европы в 2012 г. [23–25]; в 2013 г. зарегистрирован и в 2014 г. поступил на фармацевтический рынок России. Перампанел имеет принципиально иной механизм антиэпилептического действия, отличный от других АЭП: посредством неконкурентного ингибирования ионотропных AMPA-рецепторов (α -амино3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) глутамата (основного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе (ЦНС)) препарат вызывает уменьшение нейрональной возбудимости. Перампанел – мощный высокоселективный неконкурентный ингибитор ионотропных AMPA-рецепторов постсинаптических мембран нейронов на уровне неокортекса и гиппокампа [6, 9, 26]. По мнению многих авторов, перампанел – первый АЭП со специфическим действием на обмен глутамата (опосредованное глутаматом возбуждение в ЦНС), эффективность и переносимость которого при резистентных фокальных приступах были доказаны в клинических исследованиях III фазы [9, 12–16, 19–21]. Перампанел полностью абсорбируется при пероральном приеме. Препарат связывается с белками плазмы на 95 % и метаболизируется в печени (98 % препарата) путем окисления с последующей глюкуронизацией. Основные метаболиты – гликозилированный перампанел и различные глюкуронид-конъюгаты. Предполагается, что метаболизм перампанела осуществляется преимущественно при помощи изоэнзима CYP3A4, хотя также может участвовать CYP3A52. В терапевтической концентрации перампанел не оказывает ингибирующего или индуцирующего влияния на основные изоэнзимы CYP или UGT, однако оказывает слабый ингибиторный эффект на CYP2C8, UGT1A9 и слабый индуцирующий эффект на CYP2B6 и CYP3A4/5. Примерно 2 % перампанела выводится в неизмененном виде с мочой, что, как правило, не значимо с клинической точки зрения. Период полувыведения составляет около 52–129 ч (в среднем – 105 ч) после однократного приема и 66–90 ч – после многократного приема, это позволяет принимать препарат один раз в день (что очень удобно для пациентов и повышает комплаентность терапии). Пиковая концентрация в плазме достигается через 0,25–2 ч после приема препарата [6, 17]. Препарат выпускается в форме таблеток, содержащих 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг действующего вещества. Рекомендуется прием 1 раз в день (на ночь). В фармакокинетических исследованиях выявлен ряд лекарственных взаимодействий перампанела

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 15

30.12.2014 10:01:18

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

применялись многочисленные АЭП в разных комбинациях без существенного эффекта. У всех пациентов были диагностированы симптоматические формы эпилепсии: – симптоматические фокальные (структурные) эпилепсии (n = 6); – эпилепсия при генетических синдромах (n = 6, из них 4 – дети до 12 лет). Среди пациентов с генетическими и хромосомными нарушениями: • 1 пациент (4 года) с диагнозом: хромосомная аномалия (частичная трисомия хромосомы 15), симптоматическая мультифокальная эпилепсия с приступами по типу тонических флексорных спазмов; • 1 пациент (2 года) с мутацией в гене NRXN1 (Питта–Хопкинса-подобный синдром); серийные тонические аксиальные спазмы и атипичные абсансы; • 1 пациент (5 лет) с синдромом Дауна и симптоматическими фокальными приступами; • 1 пациентка (12 лет) – синдром Ангельмана, симптоматическая мультифокальная эпилепсия; версивные и гемиклонические правосторонние приступы (эпизодически с вторичной генерализацией), атипичные абсансы; • 2 пациента с диагностированным синдромом Драве. Один мальчик (3 года) – с мутацией в локусе SCN1A, выявленной при проведении сравнительной геномной гибридизации; приступы генерализованные тонико-клонические, длительные, с тенденцией к статусному течению. Часть приступов имеют черты затылочных: обмякание, рвота, головная боль. Второй пациент (3 года) с диагнозом: верифицированный синдром Драве (SCN1A-мутация) с фокальными версивными и псевдогенерализованными (атипичные абсансы с миотоническим компонентом) приступами. Среди пациентов с симптоматическими фокальными (структурными) эпилепсиями: • 1 пациентка (37 лет), диагноз: артериовенозные мальформации области подкорковых узлов слева, состояние после радиохирургического лечения (2008). Лучевой некроз левой височно-теменной области. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Фокальные моторные приступы в правой руке с парезом Тодда, втоично-генерализованные судорожные приступы; • 2 пациента с фокальными кортикальными дисплазиями; • 1 пациент (7 лет) с диагнозом: врожденный порок развития мозга – лиссэнцефалия-пахигирия. Симптоматическая мультифокальная эпилепсия. Тонические приступы, серийные, ежедневные; • 2 пациента с последствиями гипоксически-ишемической перинатальной энцефалопатии. Всем пациентам было проведено обследование, которое включало в себя: подробный сбор анамне-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

стических данных, оценку неврологического статуса, краткое нейропсихологическое тестирование (оценка памяти, внимания, уровня развития когнитивных функций); продолженный видеоэлектроэнцефалографический мониторинг (ВЭМ) (Нейроскоп 5.4, «Биола»; ЭЭГА-21 / 26 Энцефалан-131-03, модификация 11, «Медиком», Россия). ВЭМ включал исследование в состоянии активного и пассивного бодрствования с применением тестов на определение уровня сознания, функциональных проб: гипервентиляции, ритмической фотостимуляции в диапазоне частот 3–40 Гц; открывания–закрывания глаз с включением ночного и / или дневного сна. Методы нейровизуализации включали проведение всем пациентам магнитно-резонансной томографии (1,5 Тл, Signa Infinity, General Electric). Для исключения побочных эффектов терапии проводили клинический (с определением уровня тромбоцитов) и биохимический (с включением ферментов печени) анализы крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, консультацию педиатра. Консультация генетика с проведением генетического обследования, включая определение кариотипа, микроматричный хромосомный анализ, таргетное исследование генов, ассоциированных с эпилепсией и аутистическим расстройством, а также анализы для исключения отдельных генетических синдромов, – проводились по показаниям, до начала исследования. На основании проведенных исследований генетические аномалии были диагностированы у 6 из участвующих в исследовании пациентов. При применении Файкомпы в комбинированной терапии (в сочетании с вальпроатами или препаратами карбамазепина) проводилось определение концентрации вальпроевой кислоты или карбамазепина в крови методом газожидкостной хроматографии (утром, до приема препарата). Режим приема Во всех случаях Файкомпу вводили в качестве дополнительного препарата в политерапии. Два пациента получали Файкомпу в сочетании с одним другим АЭП (фенобарбиталом или бромидом калия), 8 пациентов – в комбинации с двумя АЭП (чаще применялись вальпроаты), в 2 случаях – в комбинации с тремя АЭП. Результаты Эффективность Эффективность оценивалась по уменьшению частоты и тяжести эпилептических приступов. Выраженным терапевтическим эффектом считали уменьшение частоты и/или тяжести приступов на 50 % и более. В 10

RGDN_04_2014 Block.indd 16

30.12.2014 10:01:18

ТОМ IХ

10 (83 %)

Отсутствие эффекта, n

Аггравация, n

2 (17 %)

(83 %) из 12 случаев было достигнуто значительное снижение частоты фокальных и вторично-генерализованных судорожных приступов (редукция на 50 % и более). В 2 (17 %) случаях отмечены минимальная эффективность или отсутствие эффекта (таблица). Ни в одном случае не было достигнуто стойкой ремиссии продолжительностью более 6 мес. Однако следует учитывать, что все включенные в исследование пациенты были абсолютно резистентны к медикаментозной терапии. Важно отметить, что ни у одного пациента не наблюдалось аггравации приступов. У всех 6 пациентов с генетическими синдромами констатировалась эффективность Файкомпы (снижение частоты приступов более чем на 50 % ). В целом уменьшение продолжительности и / или тяжести приступов было отмечено в 83 % случаев. У 2 (17 %) из 12 пациентов препарат был отменен из-за низкой эффективности, ни в одном случае из-за плохой переносимости и у 4 больных – из-за невозможности покупать препарат самостоятельно (33 % случаев!). Шесть пациентов продолжают принимать Файкомпу: более 6 мес – 2 пациента, более 1 года – 4 пациента. Следует отметить особую эффективность Файкомпы в отношении нескольких типов приступов. В 3 случаях добавление Файкомпы привело к снижению частоты атипичных абсансов на 75 % (синдром Ангельмана, хромосомная микроделеция, симптоматическая фокальная эпилепсия); также отмечен хороший эффект препарата в отношении тонических приступов. Пациенту Д. А. (4 года) с диагнозом: хромосомная аномалия (частичная трисомия хромосомы 15), симптоматическая мультифокальная эпилепсия с приступами по типу тонических флексорных спазмов препарат Файкомпа был назначен с 4 лет в политерапии (дуотерапия, разные комбинации – вальпроат, лискантин, люминал); эффективность в отношении тонических флексорных спазмов составила > 50 %. У пациентки В. У. (12 лет) с синдромом Ангельмана добавление Файкомпы (после выхода на полную дозу) оказало немедленный эффект на частоту эпилептических приступов и результаты ВЭМ. В течение последующих 4 мес констатировалось полное отсутствие фокальных моторных и вторично-генерализованных судорожных приступов, при этом частота атипичных абсансов уменьшилась более чем на 75 %. Следует отметить,

с т а т ь и

Эффективность, n

что практически в течение всей жизни пациентки не было периода отсутствия фокальных приступов длительностью 4 мес. ВЭМ со сном продемонстрировал полное блокирование левостороннего лобного фокуса эпилептиформной активности и значительное уменьшение индекса патологической биокципитальной активности. Спустя 4 мес терапии перампанелом фокальные моторные приступы возобновились. В настоящее время пациентка продолжает получать перампанел (длительность лечения – более 1,5 года). Данный случай был подробно описан нами [3]. Пациентка Б. А. (37 лет) наблюдалась нами с диагнозом: артериовенозная мальформация области подкорковых узлов слева, состояние после радиохирургического лечения (2008), лучевой некроз левой височно-теменной области. После применения радиохирургии у нее развилась симптоматическая фокальная эпилепсия. Фокальные моторные приступы в правой руке с парезом Тодда, вторично-генерализованные судорожные приступы. Добавление к карбамазепину и вальпроатам Файкомпы в суточной дозе 8 мг привело к полному прекращению аутомоторных и атонических приступов на период 3 мес; в последующем приступы рецидивировали, но частота их была невелика (эффективность 75 %). Пациент В. А. (7 лет) наблюдался нами с диагнозом: врожденный порок развития мозга (лиссэнцефалия-пахигирия). Симптоматическая мультифокальная эпилепсия с ежедневными тяжелыми тоническими приступами. Введение Файкомпы в дозе 6 мг / сут в сочетании с вальпроатом и фенобарбиталом привело к значительному укорочению, уменьшению тяжести приступов и снижению их частоты на 50 %. Пациент Б. А. (9 лет) с диагнозом: последствия перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС. Детский церебральный паралич, тетрапаретическая форма. Аутистикоподобное поведение. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Через 4 нед после назначения Файкомпы в дозе 4 мг/сут (в сочетании с вальпроатом и топамаксом) эффект в отношении фокальных приступов достигал > 50 %, приступы стали короче, легче и реже, практически родители их не замечают (до назначения Файкомпы приступы были с частотой до 5 раз в сутки). Качество жизни пациента и его семьи значительно повысилось. Переносимость В целом отмечена хорошая переносимость препарата. Побочные эффекты наблюдались у 3 (25 %) из 12 пациентов и были расценены как легкие или умеренные и включали: сонливость и усиление атаксии (1 пациент с синдромом Драве), возбудимость, нарушение сна (1 пациент с микроделецией); выраженную возбудимость и агрессивность (1 пациентка с симптоматической фокальной эпилепсией).

О р и г и н а л ь н ы е

Эффективность Файкомпы в исследуемой группе пациентов

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 17

30.12.2014 10:01:18

ТОМ IХ

У всех 3 пациентов побочные эффекты значительно уменьшились или исчезли при снижении дозы на 2 мг (2 случая) или спонтанно (1 случай – пациент с синдром Драве). Отмены препарата из-за побочных эффектов не было ни в одном случае! Данные отечественной и зарубежной литературы также свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости перампанела [1–5]. В том числе проводились исследования, показавшие эффективность и хорошую переносимость препарата у детей. В наиболее полное исследование педиатрической когорты пациентов A. Biro et al. (2013) включили 54 ребенка с резистентной фокальной эпилепсией различной этиологии в возрасте от 2 до 18 лет (из них 30 детей в возрасте до 12 лет). Файкомпа назначалась как добавочный АЭП. На фоне терапии перампанелом ремиссия достигнута у 9,3 % пациентов; значительное урежение приступов – у 30 % и аггравация приступов – у 9,3 %.

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Ни в одном случае не было серьезных побочных эффектов. Все побочные эффекты исчезали после снижения дозы или отмены препарата [5]. Таким образом, по результатам нашего исследования могут быть сделаны следующие выводы: • препарат Файкомпа высокоэффективен при фокальных формах эпилепсии, как при структурных, так и при генетических синдромах; • Файкомпа хорошо переносится при длительном применении; • препарат очень удобно дозируется и титруется; • нет сомнения, что препарат эффективен и хорошо переносится у детей до 12 лет; • перспективны исследования по применению Файкомпы в монотерапии, в том числе при генерализованных формах эпилепсии; • необходимо добиваться включения Файкомпы в льготное обеспечение (хотя бы для педиатрической категории пациентов).

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Власов П.Н. Клинический случай применения Файкомпы. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2014;(спецвыпуск):5. [Vlasov P.N. Clinical case of application of fycompa. Epilepsy and Paroxysmal States 2014;(special issue):5. (In Russ.)]. 2. Жидкова И.А. Управление нежелательными явлениями, возникающими на фоне приема перампанела. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2014;(спецвыпуск):13–4. [Zhidkova I.A. Management of undesirable phenomena that arise on the background of perampanel intake. Epilepsy and Paroxysmal States 2014;(special issue):13–4. (In Russ.)]. 3. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Миронов М.Б. Применение перампанела у ребенка с резистентной эпилепсией при синдроме Ангельмана. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2014;(спецвыпуск):15. [Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Mironov M.B. Perampanel for children with resistant epilepsy of the Angelman syndrome. Epilepsy and Paroxysmal States 2014; (special issue):15. (In Russ.)]. 4. Перунова Н.Ю. Клинический случай применения Файкомпы. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2014;(спецвыпуск):9. [Perunova N.Yu. Clinical case of application of Fycompa. Epilepsy and Paroxysmal States 2014;(special issue):9. (In Russ.)]. 5. Biro A., Stephani U., Tarallo T. et al. Effectiveness and tolerability of Perampanel in children and adolescents with refractory

epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2013;17 (Suppl 1):S47–8. 6. Franco V., Crema F., Iudice A. et al. Novel treatment options for epilepsy: focus on perampanel. Pharmacol Res 2013;70(1): 35–40. 7. French J.A., Krauss G.L., Biton V. et al. Adjunctive perampanel for refractory partialonset seizures: randomized phase III study 304. Neurology 2012;79(6):589–96. 8. French J.A., Krauss G.L., Steinhoff B.J. et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase III study 305. Epilepsia 2013;54(1):117–25. 9. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Discov 2014;9(4):449–58. 10. Kerling F., Kasper B.S. Efficacy of perampanel: a review of clinical trial data. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):25–9. 11. Ko D., Ramsay R.E. Perampanel: expanding therapeutic options for patients with medically refractory secondary generalized convulsive seizures. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):36–43. 12. Krauss G.L. Perampanel: a selective AMPA antagonist for treating seizures. Epilepsy Curr 2013;13(6):269–72. 13. Krauss G.L., Bar M., Biton V. et al. Tolerability and safety of perampanel: two randomized dose-escalation studies. Acta Neurol Scand 2012;125(1):8–15. 14. Krauss G.L., Perucca E., Ben-Menachem E. еt al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-on-

set seizures and secondarilygeneralized seizures: results from phase III extension study 307. Epilepsia 2014;55(7):1058–68. 15. Krauss G.L., Perucca E., Ben-Menachem E. еt al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partialonset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia 2013;54(1): 126–34. 16. Krauss G.L., Serratosa J.M., Villanueva V. et al. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partialonset seizures. Neurology 2012;78(18):1408–15. 17. Patsalos P.N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013;52(11):927–66. 18. Rektor I., Krauss G.L., Bar M. et al. Perampanel Study 207: long-term open-label evaluation in patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2012;126(4):263–9. 19. Rheims S., Ryvlin P. Profile of perampanel and its potential in the treatment of partial onset seizures. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:629–37. 20. Rogawski M.A. Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target. Epilepsy Currents 2011:11(2):56–63. 21. Satlin A., Kramer L.D., Laurenza A. Development of perampanel in epilepsy. Acta Neurol Scand Suppl 2013;(197):3–8. 22. Shih J.J., Tatum W.O., Rudzinski L.A. New drug classes for the treatment of partial onset

RGDN_04_2014 Block.indd 18

30.12.2014 10:01:18

Epilepsia 2014;55 Suppl 1: 16–8. 25. Steinhoff B.J., Ben-Menachem E., Ryvlin P. et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: a pooled analysis of three phase III studies. Epilepsia 2013;54(8):1481–9.

26. Zwart R., Sher E., Ping X. et al. Perampanel, an аntagonist of α-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors for the treatment of epilepsy: studies in human epileptic brain, nonepileptic brain, and in rodent models. J Pharmacol Exp Ther 2014;351(1): 124–33.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

epilepsy: focus on perampanel. Ther Clin Risk Manag 2013;9:285–93. 23. Steinhoff B.J. Efficacy of perampanel: a review of pooled data. Epilepsia 2014;55 Suppl 1:9–12. 24. Steinhoff B.J., Bacher M., Bast T. et al. First clinical experiences with perampanel – the Kork experience in 74 patients.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 19

30.12.2014 10:01:18

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Эпилептические спазмы К. Ю. Мухин, М. Б. Миронов ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Эпилептические спазмы – эпилептические приступы с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанного сгибательно-разгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную мускулатуру, которые обычно длительнее миоклонических, но короче тонических приступов и длятся около 1 с. Для установления диагноза эпилептических спазмов необходимо, чтобы они сочетались с иктальными и интериктальными эпилептиформными паттернами на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Первое подробное клиническое описание приступов по типу инфантильных спазмов было представлено в 1841 г. английским педиатром W. J. West. Термин «инфантильные спазмы» ограничен возрастными рамками и означает эпилептические спазмы, возникающие у детей младенческого возраста, обычно до 1 года. Инфантильные спазмы не могут быть синонимом синдрома Веста. Инфантильные спазмы – тип эпилептических приступов, а синдром Веста – форма эпилепсии, которая кроме инфантильных спазмов обычно проявляется гипсаритмией на ЭЭГ и задержкой психического развития. Эпилептические спазмы – более широкий термин, чем инфантильные спазмы. Комиссия Международной антиэпилептической лиги (ILAE) рекомендует именно термин «эпилептические спазмы», поскольку данный тип приступов отнюдь не является прерогативой синдрома Веста и наблюдается у детей старше 1 года и даже у взрослых. Авторы представили подробный обзор современной литературы, посвященной эпилептическим спазмам, включая историю изучения вопроса, определение термина и положение эпилептических спазмов в современных классификационных системах, подходы к диагностике, в том числе дифференциальной, лечение и прогноз. Ключевые слова: эпилепсия, эпилептические спазмы, инфантильные спазмы, синдром Веста, история изучения, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз, лечение, прогноз

EPILEPTIC SPASMS K. Yu. Mukhin, M.B. Mironov Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia

с т а т ь и

Epileptic spasms are epileptic seizures with sudden flexion/extension or of the mixed flexion and extension type, mainly involving the proximal and truncal muscles, that are normally longer than myoclonic seizures but shorter than tonic seizures, and last for about 1 second. For diagnostics of epileptic spasms, it is necessary that they are combined with ictal and interictal epileptiform patterns on electroencephalography (EEG). The first detailed clinical description of seizures of the infantile spasms type was provided by English pediatrician W.J. West in 1841. The term of infantile spasms is limited with age and means epileptic spasms that occur to children in early infancy, usually up to 1 y.o. Infantile spasms cannot be synonymous to the West syndrome. Infantile spasms are a type of epileptic seizures and West syndrome is a form of epilepsy that is usually manifested through hypsarrhythmia on the EEG and mental retardation, apart from infantile spasms. Epileptic spasms is the term broader than infantile spasms. Committee of the International League Against Epilepsy (ILAE) recommends exactly the “epileptic spasms” term, as this type of seizures is not a prerogative of the West syndrome and can be observed in children older than 1 y.o. and even in adults. The authors provided a detailed review of modern references devoted to epileptic spasms including the history of the issue, determination of the term, and position of epileptic spasms in modern classification systems, approaches to diagnostics including differential diagnosis, treatment, and prognosis.

О р и г и н а л ь н ы е

Key words: epilepsy, epileptic spasms, infantile spasms, West syndrome, history of research, clinical features, diagnostics, differential diagnosis, treatment, prognosis

Дефиниция Спазмы могут быть эпилептическими и неэпилептическими. Глоссарий по эпилепсии определяет эпилептические спазмы (ЭС) следующим образом: «Приступы

с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанного сгибательно-разгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную мускулатуру, которые обычно более длительные, чем миоклонические, но более короткие, чем тонические приступы,

RGDN_04_2014 Block.indd 20

30.12.2014 10:01:18

но столь же легко выходят из этого состояния, так как печень и сердце у них сильные. К тому же соки у них не столь непокорны и не очень густы. Иногда у младенцев после острых лихорадок начинаются нехорошие спазмы, дети редко спасаются от этого». Учитывая, что гениальный труд Авиценны был написан в 1012–1024 гг., можно сделать вывод, что история изучения младенческих спазмов скоро будет отмечать свое тысячелетие! Первое подробное клиническое описание приступов по типу ИС было представлено английским педиатром W. J. West в 1841 г. в британском журнале Lancet под названием «О специфической форме младенческих пароксизмов». Ежедневно наблюдая за страданиями своего ребенка, доктор W. J. West представил полное педантичное и эмоционально окрашенное описание болезни, обратив внимание на кратковременный и серийный характер пароксизмов, вовлечение в процесс сгибательной мускулатуры, мышц туловища и главным образом шеи. Также W. J. West указал на прогрессирующую утрату навыков и задержку психомоторного развития, которую он небезосновательно связал с упомянутыми двигательными феноменами. Так, в старейшем всемирно известном медицинском журнале Lancet в 1841 г. было опубликовано «кричащее» о помощи письмо доктора W. J. West к главному редактору и коллегам. Он, в частности, писал: «Сэр, я обращаюсь в Ваш ценный и широко известный журнал, чтобы привлечь внимание медицинской общественности к очень редкому и особому типу судорог, наблюдаемых у детей раннего возраста. … Поскольку тот единственный случай, свидетелем которого мне довелось быть, – мой собственный ребенок, я буду чрезвычайно признателен любому специалисту, который частным образом или через публикацию в Вашем журнале окажет мне консультативную помощь. … Сейчас ребенку около года. С момента рождения это был прекрасный здоровый мальчик, пока в возрасте 4 месяцев я не заметил своеобразные легкие кивательные движения головой. Первоначально я полагал, что это своего рода хитрость или трюк. На самом деле эти кивательные движения были первым проявлением болезни, поскольку их частота значительно увеличилась. Кивки стали настолько частыми и выраженными, что несколько раз я наблюдал приведение головы к коленям с последующим немедленным выпрямлением. Эти кивки и выпрямления, длительностью несколько секунд, наблюдаются сериями по 10–20 пароксизмов и повторяются через разные интервалы времени в течение дня. Приступы возникают, когда ребенок сидит или лежит. Перед их началом он весел и активен, затем внезапно вскрикивает, выглядит испуганным, его голова неожиданно падает, а ноги сгибаются. Несмотря на приступы, его физическое развитие не страдает, однако его психическое развитие затормозилось, он

с т а т ь и

История изучения В третьей книге «Канон врачебной науки» Абу Али Ибн Сины (Авиценны), в первой ее части «Болезни головы и мозга», в главе, посвященной спазмам, великий Авиценна пишет: «Спазм – это как бы падучая отдельного органа, так же как падучая есть спазм всего тела; различие между ними во всеобщности и в частности. Чаще всего приступы падучей быстро разрешаются; они происходят периодически. … Спазмы бывают у детей по причине влажности их натуры. Вообще дети быстро впадают в спазмы вследствие слабости сил их мозга и органов и слабости мышц,

О р и г и н а л ь н ы е

и длятся около 1 с. Могут встречаться изолированные формы: гримасы, кивки. ЭС часто возникают серийно» [14]. С нашей точки зрения, следует добавить, что термин «ЭС» подразумевает всегда билатеральные клинические проявления (нередко асимметричные). В связи с этим понятия «гемиспазм», «локальный спазм» неприменимы в эпилептологической терминологии. C.P. Panayiotopoulos (2007) определяет эпилептические спазмы как «внезапные и короткие билатеральные тонические сокращения мускулатуры проксимальных отделов конечностей с резким началом и окончанием». По мнению автора, продолжительность ЭС варьирует от 0,2 до 2,0 с. Для установления диагноза ЭС необходимо, чтобы они сочетались с иктальными и интериктальными эпилептиформными паттернами на элетроэнцефалограмме (ЭЭГ) [25]. Часто употребляющийся термин «инфантильные спазмы» (ИС) жестко ограничен возрастными рамками и означает ЭС, возникающие у детей младенческого возраста, обычно до 1 года. Понятие «ИС» не может быть синонимом синдрома Веста (СВ). ИС – тип эпилептических приступов, а СВ – форма эпилепсии, которая кроме ИС обычно проявляется гипсаритмией на ЭЭГ и задержкой психического развития [9, 28]. ЭС – более широкий термин, чем ИС. ЭС возникают при разных формах эпилепсии и дебютируют в различном возрасте [15, 17]. Комиссия Международной антиэпилептической лиги (ILAE) рекомендует именно термин «ЭС», поскольку данный тип приступов отнюдь не является прерогативой СВ и наблюдается у детей старше 1 года и даже у взрослых [15, 25]. Исторически среди синонимов ИС отмечались следующие: салаамовы судороги (Clarke, 1841), кивательная эклампсия (Newnham, 1849), фрагментарные судороги (Willshire, 1851), кивательные приступы младенчества (Barnes, 1873), салаамовы тики (Fere, 1883), приветственные (салютующие) спазмы (Jacquet, 1903), приступы по типу складного ножа (Asal, 1925), клевательные приступы (Lederer, 1926), короткие салаамовы клевки (Zellweger, 1948), младенческие испуги (Bridge, 1949), минорная моторная эпилепсия (Livingston, 1958).

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 21

30.12.2014 10:01:18

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

больше не может приобретать новые навыки и не знает, как двигать конечностями. В сравнении с детьми своего возраста он никогда не плачет и не смеется, а выглядит безучастным, несмотря на то, что его слух и зрение не нарушены. Он больше не может поддерживать свое тело в вертикальном положении и самостоятельно удерживать голову. В случае моего сына приступы повторяются ежедневно уже в течение 7 мес. Однажды я видел перерыв в течение 3 дней, затем приступы возобновились, но вместо кивательных движений появились выпрямление и разведение рук. При этом ребенок выглядит диким, утратившим всю свою живость и очень утомленным…» [40]. Ребенок наблюдался многими ведущими врачами того времени, в том числе С. Clarke, который впервые назвал данное состояние «салаамовы судороги». После 7 мес течения заболевания приступы у ребенка видоизменились и стали напоминать генерализованные тонические, что полтора века спустя стало трактоваться эпилептологами как трансформация СВ в синдром Леннокса–Гасто. Спустя 10 лет после первого классического описания S. Willshire (1851) сообщил о собственном наблюдении подобного заболевания в Германии. А в 1867 г. в Женеве классик эпилептологии Т. Herpin в своей монографии “Des Acces Incompletes de l’Epilepsie” упомянул о сходном синдроме, назвав его минорной формой эпилепсии, которая может вызывать нарушение познавательных функций. На долгое время утвердилось мнение об исключительной редкости данного синдрома. Так, к 1941 г., т. е. спустя 100 лет с момента публикации W. J. West, в мировой медицинской литературе было описано всего лишь 68 случаев со сходной клинической картиной (Wohler, 1941). Первое наиболее репрезентативное исследование по числу клинических наблюдений СВ было представлено H. Zellweger в 1948 г. Автор сообщал о 32 случаях синдрома в течение 20-летнего периода работы. Данная публикация явилась основой для пересмотра точки зрения о низкой распространенности ИС в популяции. Длительное время определенные сложности в систематизации и обобщении клинических проявлений были обусловлены отсутствием единого названия данного синдрома [41]. В 1987 г. G. Gobbi et al. описали своеобразную форму эпилепсии, проявляющуюся приступами, напоминающими ИС в сочетании с фокальными приступами, которые нередко предшествуют спазмам. Дебют спазмов наблюдался не в младенческом, а в детском возрасте. Данный тип приступов был назван авторами периодическими спазмами, которые, как будет показано далее, обычно являются проявлением симптоматической фокальной эпилепсии (СФЭ). Таким образом, было показано, что ЭС наблюдаются не только у больных СВ и не только на первом году жизни [24].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Классификационная позиция Положение ЭС в классификации эпилептических приступов остается неопределенным. В официально принятой классификации эпилептических приступов (1981, Киото, Япония) понятия ЭС и ИС отсутствуют. Данный тип приступов следовало относить к группе неклассифицированных. Этот факт вызывает особое удивление, так как СВ, основным клиническим проявлением которого являются ИС, представлен в классификации эпилепсий 1989 г. в рубрике «Криптогенные или симптоматические генерализованные эпилепсии». ЭС были впервые введены в проект классификации 2001 г. в раздел «Самокупирующиеся генерализованные приступы» [21]. В докладе комиссии ILAE по классификации 2006 г. об ЭС сказано следующее: «Механизм ЭС неизвестен. Семиология и патофизиология ЭС в развивающемся мозге требуют дальнейшего изучения» [22]. Большой вопрос – отнесение ЭС к генерализованному типу приступов. Действительно, сам термин «ЭС» подразумевает облигатное вовлечение мускулатуры туловища, шеи и проксимальных отделов конечностей с обеих сторон (билатеральное сокращение). Вместе с тем, как будет показано дальше в разделе «Клиническая семиология», кинематика ЭС часто демонстрирует выраженную асимметрию спазмов (например, по типу асимметричного шейно-тонического рефлекса); также нередко ЭС непосредственно предшествуют фокальные приступы или они могут следовать за спазмами. Кроме того, ЭС нередко наблюдаются при симптоматических фокальных формах эпилепсии, например при лобной эпилепсии, обусловленной фокальными кортикальными дисплазиями или полимикрогирией [15, 27, 34]. В связи с этим, официально называя ЭС генерализованным типом приступов, мы должны иметь в виду нередкое их локальное начало и возникновение при симптоматических фокальных формах эпилепсии. По этому вопросу в докладе комиссии ILAE по классификации 2010 г. мы получаем совершенно ясный (!) комментарий: «У нас нет достаточных знаний, для того чтобы сделать четкое заключение о том, следует ли классифицировать ЭС как фокальные, генерализованные или имеющие общие черты приступы; в связи с этим они помещены в свою собственную рубрику – “Неизвестные приступы”» [12]. Патогенез возникновения приступов по типу ЭС до конца неизвестен. Согласно гипотезе O. Dulac et al. (1999), серийные ЭC, которым предшествует фокальный приступ, представляют собой фокальный приступ с особым типом вторичной генерализации, запускаемый аномальным взаимодействием коры, подкорковых структур и ствола мозга [20]. По мнению Y. Oht-

RGDN_04_2014 Block.indd 22

30.12.2014 10:01:18

Эпилептические спазмы при синдроме Веста (инфантильные спазмы) По данным литературы, распространенность СВ составляет от 1,6 (B. J. Van der Berg et al., 1969) до 4,5 (Р. Luthvigsson et al., 1994) случаев на 10 000 живых но-

ворожденных. Доля СВ среди всех ЭС в педиатрической популяции также существенно отличается по данным разных авторов: от 2 % (W. A. Hauser, 1994) до 9 % (J. A. Kramer et al., 1998). Чаще страдают мальчики – до 60 % случаев (R. Riikonen et al., 1995). СВ является возраст-зависимым синдромом ЭС. Дебют ИС на первом году жизни отмечается в 85 % случаев и наиболее часто (77 % случаев) между 3-м и 7-м месяцами жизни с максимумом в возрасте около 5 месяцев [20]. По данным C.P. Panayiotopoulos (2005), начало заболевания до 3 месяцев и после 1 года составляет не более 10 % всех случаев [35]. По классификации G. Gobbi et al. (2007), отнесение этих случаев к СВ дискуссионное, и обычно данный тип спазмов определяется как ЭС вне СВ [25]. В исследовании А.А. Холина и К.Ю. Мухина (2011) средний возраст дебюта СВ у пациентов с пренатальными этиологическими факторами составил 3,2 ± 1,6 месяца, а при перинатальном генезе синдрома – 5,6 ± 1,2 месяца. Возраст дебюта криптогенной формы СВ составил 5,8 ± 0,6 месяца [9]. Согласно наблюдению R. Riikonen (2007), в случаях локального поражения задних отделов коры головного мозга ИС дебютируют в более ранние сроки по сравнению с поражением лобных отделов. Важнейшим клиническим симптомом заболевания являются эпилептические приступы в виде ИС. ИС – облигатный тип приступов при СВ. Клинические характеристики ИС включают [20, 32]: 1) возраст ребенка при дебюте приступов; 2) характер ИС: • флексорные, экстензорные, флексорно-экстензорные (смешанные); • тонические, миоклонические или смешанные; • симметричные или асимметричные; • наличие или отсутствие периодических спазмов: фокальные приступы, предшествующие спазму или серии спазмов [24]; • наличие спазмов с выраженным фокальным компонентом: серия спазмов предшествует фокальному приступу; 3) кластерный или одиночный характер; 4) степень выраженности или интенсивность (ярко выраженный или стертый характер); 5) продолжительность каждого пароксизма и кластерной атаки в целом; 6) число приступов и серий приступов в течение суток; 7) преимущественное время возникновения (бодрствование, сон, засыпание, пробуждение); 8) состояние ребенка после кластерной атаки (вялый, гипотоничный или, напротив, отличается повышенной бодростью); 9) реакция на лихорадку: для криптогенной формы СВ характерно урежение приступов на фоне ли-

с т а т ь и

Клиническая семиология Для более четкого понимания различных типов ЭС предлагается их систематизация, основанная главным образом на возрастном критерии. G. Gobbi et al. (2007) выделяют: 1) ЭС (синоним – ИС) в рамках СВ; 2) ЭС вне СВ, криптогенные и симптоматические формы эпилепсии (ESOWS): • с ранним дебютом (до 1 года); • с поздним дебютом (после 1 года), при фокальных и генерализованных формах эпилепсии (LOES– OWS); • периодические спазмы – ЭС, которым предшествуют фокальные приступы [24, 25]. Y. Ohtsuka et al. (2001) конкретизировали варианты ЭС вне СВ: • серийные спазмы с ранним дебютом и атипичными изменениями на ЭЭГ в рамках младенческих эпилептических энцефалопатий (ранняя миоклоническая энцефалопатия, синдром Отахара); • серийные спазмы с дебютом после 2 лет, встречающиеся при генерализованных эпилепсиях (синдром Леннокса–Гасто); • серийные спазмы, встречающиеся при локализационно-обусловленных фокальных формах эпилепсии [33]. Частота приступов ЭС среди больных эпилепсией точно не определена. Приведенные статистические данные по распространенности касаются преимущественно ЭС в рамках СВ. В проведенном нами исследовании в ИДНЭ им. Святителя Луки ЭС в анамнезе были зарегистрированы у 112 пациентов, что составило 8,9 % среди всех форм эпилепсии с дебютом до 18 лет. Среди пациентов с дебютом приступов на первом году жизни ЭС выявлены почти в половине случаев – 47,1 %. Среди больных эпилепсией с дебютом спазмов на первом году жизни СВ составил 58,9 %, а ЭС вне СВ – 41,1 % (синдромологическая характеристика пациентов будет представлена ниже). В нашем исследовании возраст дебюта эпилепсии с ЭС варьировал от первого месяца жизни до 2 лет и в среднем составил 5 ± 3,3 месяца.

О р и г и н а л ь н ы е

suka et al. (2001), триггерной зоной ЭС являются подкорковые структуры; однако это лишь гипотеза [33]. Наиболее вероятно, что структурный кортикальный дефект является триггером и запускает активность с подкорковых структур (таламус, базальные ганглии) [20].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 23

30.12.2014 10:01:19

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

хорадки вплоть до возможности спонтанной ремиссии [2]. Спазмы захватывают преимущественно аксиальную мускулатуру: мышцы шеи, проксимальных отделов верхних и нижних конечностей, туловище (включая мышцы живота). Приводим описание клинической картины различных вариантов ИС. Флексорные спазмы (салаамовы судороги, по типу складного ножа) состоят из внезапного сгибания шеи и всех конечностей, наклонов головы: ребенок производит впечатление обнимающего самого себя. Наблюдаются в 34–39 % случаев и по характеру приступов чаще относятся к миоклоническим. Экстензорные спазмы характеризуются внезапным разгибанием шеи и туловища, нижних конечностей, сочетающимся с разгибанием и отведением плеч (симуляция рефлекса Моро). Наблюдаются у 19–23 % больных СВ; обычно относятся к тоническим приступам. Флексорно-экстензорные спазмы включают смешанные пароксизмы, чаще проявляющиеся сгибанием шеи, туловища, верхних конечностей и разгибанием нижних конечностей. Наблюдаются в 42–50 % случаев [20]. Асимметричные ИС характерны для симптоматических форм эпилепсии; встречаются в 25–40 % случаев. Наряду с типичными компонентами миоклонического или тонического спазма отмечаются явные проявления фокального приступа, часто похожего на асимметричный шейно-тонический рефлекс. Можно сказать, что асимметричный ИС – это фокальный приступ, наложенный на кинематическую матрицу симметричного ИС [1]. Наличие выраженной асимметрии спазмов обычно свидетельствует о симптоматическом характере СВ с высоким риском трансформации в СФЭ (чаще лобную) при отсутствии достижения ремиссии приступов. При этом, скорее всего, правильным является мнение O. Dulac, I. Tuxhorn (2002) о том, что такие формы эпилепсии следует изначально рассматривать как СФЭ, а истинный СВ является криптогенным состоянием с наличием исключительно симметричных ИС. Мы также придерживаемся данной точки зрения, однако в этом случае (как и при синдроме Леннокса–Гасто) частота встречаемости истинного СВ будет минимальной. Вариация ИС по интенсивности заключается в степени вовлечения различных групп мышц. В одних случаях наблюдаются типичные ИС с полным спектром клинических симптомов (флексорные, экстензорные, смешанные), в других – редуцированные (стертые) пароксизмы, ограниченные внезапным толчкообразным движением головы по типу кивков, клевков, легким пожатием плеч или затуманенным взглядом, устремленным в одну точку, с легким изменением мимики или с заведением глазных яблок

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

вверх. Такой тип приступов характерен для пациентов, получающих антиэпилептическую терапию. Согласно наблюдениям А. А. Холина и К. Ю. Мухина (2011), обследовавших 130 больных СВ, было обнаружено, что в большинстве случаев (67 %) у одного пациента констатировалось наличие 2 и более типов ИС [9]. Ряд авторов считают, что подавляющее большинство приступов ИС являются по характеру смешанными: начальный миоклонический компонент и последующий тонический [28]. Тонические спазмы (70,1 % случаев) характерны для симптоматических форм с выраженными структурными нарушениями головного мозга. При наблюдении в динамике преобладание у пациентов тонических спазмов оказалось фактором риска трансформации СВ в СФЭ, и в единичных случаях – в синдром Леннокса–Гасто. Наличие в клинике исключительно миоклонических спазмов или их доминирование (58,5 %) диктуют необходимость проведения скрининга для поиска наследственных заболеваний метаболизма. Данная причина СВ становится более очевидной при отсутствии структурных нарушений в мозге после проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) [9]. Одной из особенностей ИС является их высокая частота в течение суток и серийность. Согласно данным литературы, серийные спазмы наблюдаются в 80–90 % случаев СВ. В исследовании А. А. Холина и К. Ю. Мухина (2011) серийные приступы констатировались у 109 (83,8 %) больных, в то время как у 21 (16,2 %) пациента отмечались только одиночные спазмы [9]. Частота ИС у разных больных существенно варьирует от единичных коротких серий с наличием светлых дней до нескольких сотен приступов в сутки; в одной серии может отмечаться до 200–300 спазмов. Состояние пациентов перед серией спазмов и сразу вслед за кластерной атакой может быть различным. В ряде случаев спазмы начинаются совершенно внезапно и так же заканчиваются с отсутствием каких-либо пред- или постприступных симптомов как со стороны двигательной сферы, так и поведения пациента. Некоторые пациенты могут испытывать различные ощущения перед приступом, в том числе и ауру: резкое возбуждение, крик, смех или, реже, затихание, как бы прислушивание к себе. У части наблюдаемых нами пациентов серия спазмов начиналась с отведения глаз и головы в сторону в сочетании с плачем или смехом ребенка и наличием иктальной эпилептиформной активности в затылочных отведениях. Наиболее вероятно, что в этот момент, предшествующий спазмам, пациенты испытывали зрительную ауру, возможно со зрительными галлюцинациями, что вызывало у детей испуг, удивление, смех и т. д. Симптоматические формы СВ характеризовались вялостью и сонливостью, атонией ребенка после се-

RGDN_04_2014 Block.indd 24

30.12.2014 10:01:19

рующими в структуре заболевания. Наиболее типично при данном синдроме появление выраженного фрагментарного и диффузного миоклонуса в мышцах лица, туловища, конечностей. ЭС почти всегда присоединяются в возрасте после 3 месяцев. Возникают тонические экстензорные спазмы, которые чаще имеют единичный, реже – кластерный характер и проявляются относительно равномерно в течение дня, как во сне, так и в бодрствовании [32]. Также возможно появление фокальных, чаще клонических приступов. СФЭ была диагностирована нами в 8,1 % случаев среди всех форм, проявляющихся ЭС с дебютом на первом году жизни. Мы отдаем себе отчет в том, что разграничение симптоматического варианта СВ и СФЭ на первом году жизни ребенка достаточно условное. Диагноз СФЭ устанавливался нами в следующих случаях: – выраженная асимметрия ЭС во всех случаях; – сочетание с типичными фокальными приступами; – констатация очаговых неврологических нарушений при осмотре; – отсутствие гипсаритмии на ЭЭГ; – наличие выраженных структурных изменений в мозге до данным нейровизуализации. ЭС в рамках СФЭ всегда носили отчетливый асимметричный характер: адверсия глаз и головы, преобладание спазмов с одной стороны (всегда постоянной); наличие спазмов по типу асимметричного шейно-тонического рефлекса. Спазмы обычно были единичными и не имели отчетливой зависимости от ритма сон– бодрствование; они сочетались с фокальными моторными, аутомоторными и гипомоторными приступами. Эпилептические спазмы вне синдрома Веста с поздним дебютом (после 1 года) при фокальных и генерализованных формах эпилепсии ЭС вне СВ с дебютом после 1 года наиболее часто возникают при синдроме Леннокса–Гасто и криптогенной фокальной эпилепсии / СФЭ. Синдром Леннокса–Гасто относится по классификации 1989 г. к криптогенной генерализованной эпилепсии, а по проекту классификации 2001 г. – к эпилептическим энцефалопатиям детского возраста [21]. Возраст дебюта приступов при данном заболевании варьирует от 2 до 8 лет [5]. Заболевание проявляется триадой приступов: тонические аксиальные, миатонические и атипичные абсансы. В 20 % случаев синдром Леннокса–Гасто возникает в результате трансформации из СВ, в остальных случаях – дебютирует de novo [10]. Тяжелые тонические приступы составляют клиническое ядро синдрома. Как правило, продолжительность тонических приступов не превышает 20–30 с. Вместе с тем при синдроме Леннок-

с т а т ь и

Эпилептические спазмы вне синдрома Веста, криптогенные и симптоматические, с ранним дебютом (до 1 года) ЭС вне СВ с дебютом на первом году жизни чаще всего возникают в рамках синдрома Отахара, реже при ранней миоклонической энцефалопатии и других ЭС. В нашем исследовании по материалам ИДНЭ им. Святителя Луки при дебюте ЭС на первом году жизни в 41,1 % случаев диагностированы ЭС, не относящиеся к СВ. Синдром Отахара был верифицирован в 32,1 % случаев, ранняя миоклоническая эпилепсия младенчества – в 0,9 % и СФЭ – в 8,1 %. При синдроме Отахара особенностью ЭС был более ранний дебют (обычно в первые 3 месяца жизни), отчетливое преобладание серийных экстензорных тонических спазмов, нередкое сочетание с фокальными приступами. У ряда больных спазмы могут носить отчетливо асимметричный характер: адверсия головы, асимметричные спазмы с элементами позы фехтовальщика [33]. Во время спазмов описаны эпизоды апноэ, а также ярко выраженный вегетативный компонент в виде гиперемии кожных покровов, больше в области лица [32]. Кроме тонических спазмов у половины пациентов констатируются фокальные приступы. Они проявляются в виде фокальных моторных клонических пароксизмов, «малых моторных приступов»; возможно появление ороалиментарных автоматизмов в структуре приступов. Фокальные приступы могут быть достаточно продолжительными и также группироваться в серии. Генерализованные тонико-клонические приступы и альтернирующие гемиконвульсии нехарактерны для синдрома Отахара [35]. Ранняя миоклоническая энцефалопатия, подробно описанная Ж. Айкарди, также может проявляться приступами ЭС. Однако в отличие от других неонатальных и младенческих эпилептических энцефалопатий при данном синдроме ЭС не являются домини-

О р и г и н а л ь н ы е

рии приступов, длительным постприступным сном. Развитие постприступного пареза Тодда при асимметричных ИС наблюдалось в единичных случаях и являлось фактором риска трансформации в СФЭ. При криптогенных формах СВ после серии спазмов у детей нередко наблюдается повышенная двигательная и психическая активность; они как бы жалуются на то, что с ними произошло что-то необычное [9]. ЭС при СВ нередко имеют тенденцию к нарастанию в период пробуждения пациентов. Это особенно заметно при криптогенных формах СВ. В этих же случаях характерно урежение приступов в период гипертермии [2]. ЭС вне СВ – это спазмы, которые не удовлетворяют критериям СВ как по возрасту дебюта, так и по электро-клиническим характеристикам (важный признак – отсутствие гипсаритмии на ЭЭГ).

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 25

30.12.2014 10:01:19

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

са–Гасто нередко возникают короткие (до 2 с) тонические спазмы, которые проявляются мимолетными приступами с вовлечением аксиальной мускулатуры. Характерно изменение ритма дыхания (короткие эпизоды апноэ или тахипноэ), широкое открывание глаз, приоткрывание рта, замедленный кивок с приподниманием плеч и легким разведением рук. Они могут также сопровождаться коротким звуковым компонентом, напоминающим стон. Если данные приступы возникают в период сна (даже многократно), то они обычно упускаются из поля зрения родителей и врачей и диагностируются только при проведении ночного видео-ЭЭГ-мониторинга [5]. При появлении их в период бодрствования во время ходьбы возможно внезапное падение пациента с последующим мгновенным подъемом. При синдроме Леннокса–Гасто имеют место как единичные, так и серийные спазмы; последние чаще возникают в период после пробуждения пациентов. При трансформации синдрома Леннокса–Гасто из СВ частота и регулярность ЭС постепенно уменьшаются, но увеличивается их продолжительность, что, с точки зрения терминологии, диктует необходимость их трактовки уже как тонических приступов (при продолжительности спазмов более 2 с). G. Gobbi et al. (2007) описали при синдроме Леннокса–Гасто своеобразное иктальное сочетание: генерализованный тонический приступ предшествует появлению серии тонических спазмов [25]. Также представлены наблюдения сочетания серии тонических спазмов с миоклоническими приступами [31]. Наличие ЭC при других криптогенных генерализованных эпилепсиях – предмет дискуссии. По мнению классиков, тонические приступы и спазмы отсутствуют в типичных случаях при таких формах эпилепсии, как синдромы Доозе (эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами) и Тассинари (эпилепсия с миоклоническими абсансами) [18, 37]. Не следует забывать, что ЭС могут возникать при симптоматических генерализованных формах эпилепсии, детерминированных генетически (наследственные болезни метаболизма) [10]. A. Pini et al. (1996) описали семейные случаи прогрессирующей мышечной дистрофии в сочетании с затылочной эпилепсией, которая проявлялась приступами по типу ЭС [36]. Криптогенные фокальные эпилепсии (КФЭ)/СФЭ с дебютом после 1 года также могут проявляться ЭС. ЭС могут персистировать из СВ с трансформацией в фокальную или мультифокальную эпилепсию после 1 года или возникать у пациентов впервые [6, 23]. Среди обследованных нами больных с дебютом ЭС после 1 года жизни у большинства пациентов (70,5 %) диагностирована СФЭ и лишь в 12 % случаев – КФЭ. Преобладающими структурными изменениями на МРТ у больных данной группы были локальные

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

и диффузные последствия перинатальной энцефалопатии (52 %), пороки развития головного мозга (6 %) и фокальные кортикальные дисплазии (8 %). В отдельных случаях верифицировались субэпендимальные гетеротопии, кортикальные туберы (при туберозном склерозе), гамартомы гипоталамуса и мамиллярных тел. У всех пациентов ЭС сочетались с различными типами фокальных приступов. ЭС обычно проявлялись коротким кивком с небольшим наклоном туловища, приподниманием плеч и легким разведением рук. Нередко приступ сопровождался коротким звуковым компонентом (больной как бы кряхтит). Спазмы чаще носят единичный характер, но могут группироваться в серии. Асимметрия спазмов возможна, но заметна далеко не всегда. В некоторых случаях непосредственно перед спазмом или серией спазмов пациент затихает, «уходит в себя» (как бы подготавливается) или, реже, становится необычайно возбужденным, веселым. Мы предполагаем, что эти предиктальные симптомы обусловлены специфическими ощущениями пациентов, т. е. аурой, которую больные не могут описать из-за маленького возраста или вследствие когнитивных проблем. Особым вариантом ЭС у больных симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии являются периодические спазмы. В 1987 г. G. Gobbi et al. описали своеобразную форму эпилепсии, проявляющуюся приступами, напоминающими ИС, но с дебютом не в младенческом, а в детском возрасте. Данная форма эпилепсии, названная авторами периодическими спазмами, характеризуется наличием фокальных моторных приступов (с которых обычно начинается заболевание) в сочетании с тоническими спазмами, обычно асимметричными. ЭС нередко группируются в серии; принципиально важно, что серия всегда начинается с фокального приступа с переходом в спазмы [24, 25]. Средний возраст дебюта приступов составляет 2 года 9 месяцев (от 3 месяцев до 8 лет). Продолжительность одного спазма обычно около 2 с; длительность одной серии составляет 12 мин, достигая 30 мин у отдельных пациентов [26]. В некоторых случаях фокальные приступы могут не только предшествовать периодическим спазмам, но появляться в структуре самой серии спазмов или сразу после нее. При возникновении периодических спазмов у пациентов, находящихся в вертикальном положении, могут наблюдаться мгновенные падения. Короткие периоды апноэ во время спазмов заметны в 60 % случаев, но изменения сердечного ритма нехарактерны [35]. Периодические спазмы обычно сопровождаются выключением сознания, хотя в случаях очень коротких приступов факт нарушения сознания установить невозможно. В отдельных случаях отмечены провоцирующие приступы факторы, в частности прием пищи (эпилепсия еды) [19, 30].

RGDN_04_2014 Block.indd 26

30.12.2014 10:01:19

Важнейший диагностический метод в этих случаях – тщательный сбор анамнеза и попытка воспроизвести приступ (например, при гиперэксплексии) во время осмотра ребенка. Однако нередко этого бывает недостаточно, и необходимо прибегать к единственному объективному методу исследования – видео-ЭЭГ-мониторингу. Также следует помнить, что у некоторых категорий больных, например при детском церебральном параличе, гиперэксплексии, пароксизмальных дистониях, возможно наличие как эпилептических, так и неэпилептических приступов, в том числе и спазмов [29]. Терапия и прогноз Терапия ЭС осуществляется в зависимости от формы эпилепсии. При СВ стартовая монотерапия осуществляется гормональными препаратами (гидрокортизон перорально, тетракозактид внутримышечно) или вигабатрином; в отдельных случаях эффективны вальпроаты, топирамат, фенобарбитал [8, 39]. При синдроме Леннокса–Гасто применяется политерапия: вальпроаты, сукцинимиды, топирамат, ламотриджин; а также резервные препараты – зонисамид и руфинамид [5, 35]. При СФЭ или КФЭ, а также в случае периодических спазмов лечение начинается с препаратов карбамазепина, окскарбазепина или вальпроатов. В некоторых случаях, особенно при феномене вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, ЭС могут аггравировать на фоне терапии карбамазепином [7]. У данных пациентов возможно применение комбинации вальпроатов с карбамазепином или окскарбазепином; может быть эффективна комбинация с сукцинимидами. Также применяются топирамат, лакосамид, леветирацетам, зонисамид и руфинамид [28]. Среди обследованных нами в ИДНЭ им. Святителя Луки 112 пациентов с ЭС стойкая медикаментозная ремиссия приступов была достигнута в 45,5 % случаев, урежение приступов на 50 % и более – в 35,7 % и отсутствие эффекта – в 18,8 %. При этом наилучший прогноз по купированию приступов отмечался у больных СВ, а наихудший – при ЭС вне СВ, как с ранним (до 1 года), так и с поздним (после 1 года) дебютом приступов. Прогноз ЭС во многом зависит от этиологического фактора и формы эпилепсии [39]. Прогноз следует отдельно рассматривать в отношении купирования приступов и психического развития пациентов. Неблагоприятными факторами развития тяжелых когнитивных нарушений у пациентов с ЭС являются: структурные нарушения в мозге по данным нейровизуализации; ранний дебют спазмов (в возрасте до 1 года); наличие гипсаритмии на ЭЭГ или мультирегиональных эпилептиформных паттернов высокого индекса; синдромы Отахара, Леннокса–Гасто, СВ, ранняя миоклоническая

с т а т ь и

Дифференциальный диагноз Дифференциальная диагностика ЭС очень сложна как с другими типами эпилептических приступов, так и, прежде всего, со спазмами неэпилептической природы. ЭС следует отличать от миоклонических и тонических эпилептических приступов. Несмотря на четкую дефиницию (спазмы обычно длительнее миоклонических, но короче тонических приступов) и временной интервал (не более 2 с), ЭС сложно дифференцировать от серийных миоклонических и коротких тонических приступов, да и само отличие в некоторых случаях достаточно условно. При дифференцировке следует учитывать временной интервал и кинематику приступов, а также иктальные ЭЭГ-паттерны. Миоклонические приступы проявляются диффузными полиспайками, тонические – быстроволновой активностью с преобладанием в лобных отведениях, а ЭС – чаще падением амплитуды или диффузными высокоамплитудными разрядами острая–медленная волна [4, 10]. Следует иметь в виду, что данные изменения ЭЭГ высокоспецифичны, но не патогномоничны. Характерный интериктальный ЭЭГ-паттерн гипсаритмии может косвенно указывать на наличие у больного СВ, а следовательно, эпилептических (инфантильных) спазмов. Однако и гипсаритмия не является патогномоничным паттерном при СВ и может встречаться при других младенческих энцефалопатиях. В младенческом возрасте могут возникать следующие неэпилептические состояния, напоминающие спазмы: абдоминальные колики, двигательная реакция на испуг, доброкачественный миоклонус сна, доброкачественная тоническая девиация глазных яблок вверх, кивательный спазм, гиперэксплексия (как генетически детерминированная, так и при органическом поражении головного мозга, в частности у больных детским церебральным параличом), гиперрефлекс Моро, реакции протеста в виде опистотонуса (выгибание), инфантильная мастурбация, дистонические атаки (в том числе при детском церебральном параличе), синдром Сандифера, аффективно-респираторные приступы и др. [3, 9, 25].

О р и г и н а л ь н ы е

Периодические спазмы не являются патогномоничным типом приступов для какой-то определенной формы эпилепсии. Чаще всего они возникают у больных симптоматической лобной эпилепсией, особенно при фокальных кортикальных дисплазиях [11]. Данный тип приступов характерен для больных СФЭ или КФЭ с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ [13]. G. Gobbi et al. (2007) подчеркивают крайнюю резистентность периодических спазмов к терапии и существование их в неизменном виде долгие годы [25].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 27

30.12.2014 10:01:19

ТОМ IХ

энцефалопатия; отсутствие купирования приступов при адекватной терапии. ЭС, резистентные к терапии, чаще возникают при локальных структурных нарушениях в мозге, синдромах Отахара, Леннокса–Гасто, ранней миоклонической энцефалопатии, СФЭ, при наличии четкого фокального компонента в структуре приступа, а также при периодических спазмах [8, 25]. Напротив, при наличии диффузных структурных изменений в мозге (кортикальная атрофия) перинатального генеза, даже в рамках СВ, прогноз в отношении купирования приступов может быть достаточно благоприятным [6]. Возможность достижения длительной клинической ремиссии у больных СВ существует в настоящее время, по данным разных авторов, в 33– 80 % случаев [10, 28]. Из числа резистентных к терапии пациентов, в том числе при СФЭ, в 60 % случаев можно надеяться на успех хирургического лечения [16]. Следует подчеркнуть, что в целом ЭС являются крайне неблагоприятным типом приступов, в большинстве

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

случаев ассоциированным с резистентностью к терапии и выраженными когнитивными нарушениями [8, 25, 28]. ЭС, возникающие при СВ, либо купируются медикаментозно, либо трансформируются в другие типы приступов (чаще – генерализованные тонические или фокальные моторные) и другие формы эпилепсии (обычно СФЭ / мультифокальная эпилепсия или синдром Леннокса–Гасто). Таким образом, ИС в большинстве своем являются возраст-зависимым типом эпилептических приступов. В редких случаях ИС могут продолжаться после 1 года [38]. Напротив, ЭС, дебютирующие в возрасте после 1 года, особенно периодические спазмы, могут персистировать в течение всей жизни в неизменном виде, оставаясь резистентными к медикаментозной терапии [25]. Данным пациентам необходимо проведение прехирургического обследования, и они являются кандидатами на хирургическое лечение эпилепсии.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Алиханов А.А. Эпилептические энцефалопатии раннего детского возраста. В кн.: Эпилептология детского возраста. Под ред. А.С. Петрухина. М.: Медицина, 2000. С. 203–26. [Alikhanov A.A. Epileptic encephalopathies of early infancy In: Epileptology of childhood. A.S. Petrukhin (ed.). Moscow: Medicine, 2000. Pp. 203–26. (In Russ.)]. 2. Бадалян Л.О., Темин П.А., Никанорова М.Ю. и др. Инфантильные спазмы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1989;89(12):90–5. [Badalyan L.O., Tyomin P.A., Nikanorova M.Yu. et al. Infantile spasms. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 1989;89(12):90–5. (In Russ.)]. 3. Глухова Л.Ю. Дифференциальный диагноз эпилепсии со схожими пароксизмальными состояниями и синдромами. В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Под ред. К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина, М.Б. Миронова. М., 2008. С. 191–210. [Glukhova L.Yu. Differential diagnosis of epilepsy with similar paroxysmal states and syndromes. In: Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. K.Yu. Mukhin, A.S. Petrukhin, M.B. Mironov (eds.). Мoscow, 2008. Pp. 191–210. (In Russ.)]. 4. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Кременчугская М.Р., Петрухин А.С. ВидеоЭЭГ-мониторинг в диагностике эпилептического негативного миоклонуса. Русский журнал детской неврологии 2009;4(2):51–9. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu., Kremenchugskaya M.R., Petrukhin A.S.

Video EEG Monitoring in diagnostics of epileptic negative mioclonus. Russian Journal of Child Neurology 2009;4(2):51–9. (In Russ.)]. 5. Мухин К.Ю. Синдром Леннокса–Гасто. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 176–224. [Mukhin K.Yu. Lennox–Gastaut syndrome. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathies and similar syndromes of children. Moscow: ArtService Ltd, 2011. Pp. 176–224. (In Russ.)]. 6. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Боровиков К.С., Петрухин А.С. Фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ–ДЭПД) (предварительные результаты). Русский журнал детской неврологии 2010;5(1):3–18. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Borovikov K.S., Petrukhin A.S. Focal epilepsy of childhood with structural changes in the brain and benign epileptiform EEG patterns (FECSCB-BEDC) (preliminary results). Russian Journal of Child Neurology 2010;5(1):3–18. (In Russ.)]. 7. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д. и др. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Русский журнал детской неврологии 2006;1(1):6–17. [Mukhin K.Yu.,

Mironov M.B., Tysyachina M.D. et al. Electroclinical characteristics of patients with symptomatic focal epilepsy with the phenomenon of secondary bilateral synchrony on the EEG. Russian Journal of Child Neurology 2006;1(1):6–17. (In Russ.)]. 8. Мухин К.Ю., Холин А.А. Синдром Веста. Лечение и прогноз. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 134–56. [Mukhin K.Yu., Kholin A.A. West syndrome. Treatment and prognosis. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathies and similar syndromes of children. Moscow: ArtService Ltd, 2011. Pp. 134–56. (In Russ.)]. 9. Холин А.А., Мухин К.Ю. Синдром Веста. Этиология, электро-клинические характеристики и дифференциальный диагноз. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 95–133. [Kholin A.A., Mukhin K.Yu. West syndrome. Etiology, electroclinical characteristics, and differential diagnosis. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathies and similar syndromes of children. Moscow: ArtService Ltd, 2011. Pp. 95–133. (In Russ.)]. 10. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi’s epilepsy in children. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott–Raven, 2004. Pр. 38–50. 11. Beaumanoir A., Mira L. Secondary bilateral synchrony: significant EEG pattern

RGDN_04_2014 Block.indd 28

30.12.2014 10:01:19

20. Dulac O., Chiron C., Robain O. еt al. Infantile spasms: a pathophysiological hypothesis. Semin Pediatr Neurol 1994;1(2):83–9. 21. Engel J.; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803. 22. Engel J. Jr. Report of the ILAE сlassification сore group. Epilepsia 2006;47(9):1558–68. 23. Ferrari T.P., Hamad A.P., Caboclo L.O. et al. Atypical presentation in Rasmussen encephalitis: delayed late-onset periodic epileptic spasms. Epileptic Disord 2011;13(3):321–5. 24. Gobbi G., Bruno L., Pini A. et al. Periodic spasms: an unclassified type of epileptic seizures in childhood. Dev Med Child Neurol 1987;29(6):766–75. 25. Gobbi G., Frattini D., Boni A. et al. Spasms outside West syndrome. In: Progress in epileptic spasms and West syndrome. F. Guzzetta, B. Dalla Bernardina, R. Guerrini (eds.). UK: J.L., 2007. Pр. 71–82. 26. Gobbi G., Pini A., Parmeggiani A. еt al. Periodic spasms in cortical dysplasia. In: Dysplasias of Cerebral Cortex and Epilepsy. R. Guerrini еt al. (еds.). N.Y.: Lippincott– Raven, 1996. Pр. 311–21. 27. Guerrini R., Andermann F., Canapicchi R. et al. Dysplasias of cerebral cortex and epilepsy. Philadelphia: Lippincott–Raven, 1996. 461 р. 28. Guzzetta F., Dalla Bernardina B., Guerrini R. Progress in epileptic spasms and West syndrome. UK: J.L., 2007. 175 р. 29. Kaplan P.W., Fisher R.S. Imitators of Epilepsy. 2nd ed. N.Y.: Demos, 2005. 296 р. 30. Labate A., Colosimo E., Gambardella A. et al. Reflex periodic spasms induced by eating. Brain Dev 2006;28(3):170–4.

31. Lo W.D., Donat J.F., Wright F.S. Tonic and myoclonic seizures in Lennox-Gastaut syndrome mistaken as complex partial seizures. J Epilepsy 1991;4:211–5. 32. Ohtahara S., Yamatogi Y. Epileptic encephalopathies in early infancy with suppression-burst. J Clin Neurophysiol 2003;20(6):398–407. 33. Ohtsuka Y., Kobayashi K., Ogino T., Oka E. Spasms in clusters in epilepsies other than typical West syndrome. Brain Dev 2001;23(7):473–81. 34. Pachatz C., Fusco L., Vigevano F. Epileptic spasms and partial seizures as a single ictal event. Epilepsia 2003;44(5):693–700. 35. Panayiotopoulos C.P. A сlinical guide to epileptic syndromes and their treatment. London: Springer-Verlag, 2007. 578 р. 36. Pini A., Merlini L., Tomé F.M. et al. Merosin-negative congenital muscular dystrophy, occipital epilepsy with periodic spasms and focal cortical dysplasia. Report of three Italian cases in two families. Brain Dev 1996;18(4):316–22. 37. Tassinari C.A., Ambrosetto G. Tonic seizures in the Lennox–Gastaut syndrome: semiology and differential diagnosis. In: The Lennox–Gastaut syndrome. E. Niedermeyer, R. Degen (еds.). N.Y., 1988. Pр. 109–24. 38. Tinuper P., D'Orsi G., Bisulli F. et al. Malformation of cortical development in adult patients. Epileptic Disord 2003;5 Suppl 2: S85–90. 39. Vendrame M., Guilhoto L.M., Loddenkemper T. et al. Outcomes of epileptic spasms in patients aged less than 3 years: single-center United States experience. Pediatr Neurol 2012;46(5):276–80. 40. West W.J. On a particular form of infantile convulsions. Lancet 1841;1:724–5. 41. Zellweger H. Krampfe in kindersalter. Helvet Pediatr Acta 1948;Suppl 5:1.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

in frontal lobe seizures. In: Frontal lobe seizures and epilepsies in children. A. Beaumanoir, F. Andermann, P. Chauvel et al. (eds.). Paris: John Libbey Eurotext, 2003. Pр. 195–205. 12. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Сlassification and Тerminology, 2005–2009. Epilepsia 2010;51(4):676–85. 13. Blume W.T. Lennox–Gastaut syndrome and secondary bilateral synchrony: a comparison. In: Epileptic seizures and syndromes. P. Wolf (еd.). London, 1994. Pр. 285–97. 14. Blume W.T., Luders H.O., Mizrahi Е. et al. Glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE task force on classification and terminology. Epilepsia 2001;42(9):1212–8. 15. Cerullo A., Marini C., Carcanglu R. et al. Clinical and video-polygraphic features of epileptic spasms in adults with cortical migration disorder. Epileptic Disord 1999;1(1):27–33. 16. Chugani H.T., Asano E., Sood S. Surgical treatment of West syndrome. In: Progress in epileptic spasms and West syndrome. F. Guzzetta, B. Dalla Bernardina, R. Guerrini (еds.). UK: J.L., 2007. Pр. 143–51. 17. de Menezes M.A., Rho J.M. Clinical and electrographic features of epileptic spasms persisting beyond the second year of life. Epilepsia 2002;43(6):623–30. 18. Doose H. EEG in childhood epilepsy. Hamburg: John Libbey, 2003. P. 272–99. 19. d'Orsi G., Demaio V., Minervini M.G. Adult epileptic spasms: a clinical and videopolygraphic study. Epileptic Disord 2007;9(3):276–83.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 29

30.12.2014 10:01:19

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Основные принципы лечения эпилепсии. Алгоритм выбора антиэпилептических препаратов К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева, Л.Ю. Глухова, М.Б. Миронов, М.Ю. Бобылова ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Авторы подробно рассмотрели общие принципы лечения эпилепсии, а также представили собственный алгоритм выбора антиэпилептического препарата, разработанный в Институте детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки. Данный алгоритм предназначен для врачей общей практики, занимающихся лечением эпилепсии. При выборе первого антиэпилептического препарата врач учитывает возраст пациента, анализирует уровень развития, клинические проявления приступов, данные электроэнцефалографии и магнитно-резонансной томографии. Полученные данные позволяют определить типы приступов, предположить синдромальный диагноз и выбрать наиболее подходящий антиэпилептический препарат первого выбора в каждом конкретном случае. Также представлены рекомендации по дальнейшему обследованию пациентов и контролю эффективности лечения. Ключевые слова: эпилепсия, эпилептический приступ, эпилептический синдром, антиэпилептический препарат, препарат первого выбора, оценка развития, электроэнцефалография, эффективность, переносимость

MAJOR PRINCIPLES OF EPILEPSY TREATMENT. ALGORITHM OF SELECTION OF ANTIEPILEPTIC DRUGS K.Yu. Mukhin, O.A. Pylaeva, L.Yu. Glukhova, M.B. Mironov, M.Yu. Bobylova Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia The authors reviewed general principles of epilepsy treatment in details as well as provided their proprietary algorithm of selection of antiepileptic drugs developed Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy. This algorithm is designed for general practitioners that deal with treatment of epilepsy. In the course of selection of the first antiepileptic drug, the doctor must take into consideration the age of the patient, assess their level of development, clinical manifestations of seizures, data of electroencephalography and magnetic resonance imaging. The data received allows determination of the type of seizures, supposing of the syndrome-related diagnosis, and selection of the most appropriate antiepileptic drug of first choice in each specific case. There are also recommendations for further examination of patients and monitoring of efficacy of therapy. Key words: epilepsy, epileptic seizure, epileptic syndrome, antiepileptic drug, drug of first choice, development assessment, electroencephalography, efficacy, tolerability

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Основной принцип лечения эпилепсии может быть сформулирован так: «максимум терапевтической эффективности при минимуме побочных эффектов» [4, 7]. Больные, страдающие эпилепсией, вынуждены применять антиэпилептические препараты (АЭП) в течение многих лет. В связи с этим важнейшее требование к проводимой терапии – отсутствие негативного влияния на качество жизни пациентов. К современным АЭП выдвигаются следующие требования: высокая эффективность в лечении, широкий спектр терапевтического воздействия на приступы, отсутствие аггравации приступов, хорошая переносимость, доступность для населения [6]. В лечении эпилепсии следует применять современные АЭП, занимающие ведущее место по критериям эффективности и переносимости. Преимущество, особенно в педиатрической практике,

должно быть отдано оригинальным препаратам (а не их «копиям») или, по крайней мере, дженерикам всемирно известных производителей. При этом, особенно при лечении детей, экономический критерий никогда не должен быть ведущим в выборе препарата! В настоящее время разработаны общепринятые международные стандарты по лечению эпилепсии, которые необходимо соблюдать для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни пациентов [1, 4, 9, 17, 20, 21]. Лечение эпилепсии может быть начато только после установления точного диагноза. Термины «предэпилепсия» и «профилактическое лечение эпилепсии» абсурдны. Существуют две категории пароксизмальных неврологических расстройств: эпилептические и неэпилептические; и назначение АЭП оправданно

RGDN_04_2014 Block.indd 30

30.12.2014 10:01:19

с т а т ь и

• уверенность врача в диагнозе эпилепсии; • риск повтора приступов должен быть достаточно высоким; • приступы должны нарушать качество жизни пациента (учет характера, тяжести, частоты, времени возникновения, факторов провокации приступов); • обеспечение адекватного сотрудничества с пациентом; • абсолютная информированность пациента о целях и характере терапии; • информированность пациентов об образе их жизни; • необходимо разумно принимать во внимание желание пациентов, касающееся их лечения (!). С 1980-х годов в клинической эпилептологии прочно утвердился принцип монотерапии: стартовое лечение осуществляется только одним препаратом. В дальнейшем также по возможности следует стремиться к лечению эпилепсии одним препаратом, а не их комбинацией. С появлением методов определения уровня АЭП в крови стало очевидным, что многие препараты имеют взаимный антагонизм, и одновременное их применение может ослабить противосудорожный эффект каждого [18]. Кроме того, монотерапия позволяет избежать возникновения тяжелых побочных эффектов и тератогенного воздействия, частота которых значительно возрастает при назначении нескольких препаратов одновременно [2]. Таким образом, в настоящее время полностью доказана несостоятельность старой концепции о назначении сразу нескольких АЭП одновременно в малых дозах. Подбор АЭП не должен быть эмпирическим. Препараты назначаются строго в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов. Успех лечения эпилепсии во многом определяется точностью синдромологической диагностики [1, 4, 17, 20]. S. Shorvon (2010) сгруппировал и перечислил основные факторы, которые необходимо учитывать при стартовом назначении АЭП [10]. Факторы, относящиеся к пациенту: • пол и возраст; • коморбидность (сопутствующие психические и соматические заболевания) и эмоциональный настрой; • социальные факторы (работа, семья, учеба); • отношение к риску приступов и к необходимости лечения. Факторы, относящиеся к эпилепсии: • форма эпилепсии и тип приступов; • тяжесть эпилепсии и приступов, этиология. Факторы, относящиеся к препаратам: • механизм действия: лекарственные взаимодействия и кинетика; • терапевтическая широта и сила эффекта; • доступность и стоимость.

О р и г и н а л ь н ы е

только в случае эпилепсии. Исключение составляет тяжелая черепно-мозговая травма (ушиб головного мозга, сдавление гематомой), после которой возможно назначение базового АЭП сроком на 6–12 мес по усмотрению лечащего врача. После сотрясения головного мозга профилактическая терапия АЭП никогда не назначается. В отдельных случаях в педиатрической практике диффузная эпилептиформная активность на электроэнцефалографии (ЭЭГ) с высоким индексом и нарастанием в фазе медленного сна в сочетании с выраженными нарушениями высших психических функций (когнитивная эпилептиформная дезинтеграция) может быть поводом для назначения АЭП даже при отсутствии приступов [3, 5, 13, 15]. Лечение эпилепсии следует начинать после повторного приступа. Единичный пароксизм может быть случайным, обусловленным лихорадкой, перегревом, интоксикацией, метаболическими расстройствами и не относиться к эпилепсии. В этом случае немедленное назначение АЭП не может быть оправданным, так как данные препараты потенциально токсичны и не применяются в целях профилактики; кроме того, невозможна точная синдромологическая диагностика. Таким образом, АЭП назначаются только в случае повторных непровоцируемых эпилептических приступов (т. е. при эпилепсии по определению). Вместе с тем в последние годы Международная противоэпилептическая лига (ILAE) ввела важное понятие: «риск развития повторного эпилептического приступа» [19]. Каждый пациент, у которого впервые возник эпилептический приступ, рассматривается с точки зрения степени риска развития повторного приступа. В том случае, когда врач считает, что риск возникновения повторных приступов достаточно высок, а приступы тяжелые (например, генерализованные судорожные приступы, а не миоклонус), он имеет право назначить лечение уже после первого приступа. Дискутируется возможность начала лечения после первого приступа при наличии следующих условий: • семейные случаи эпилепсии; • изменения в неврологическом статусе у пациента (например, детский церебральный паралич); • выраженные когнитивные нарушения; • наличие на ЭЭГ постоянной продолженной эпилептиформной активности или ЭЭГ-паттернов приступов; • наличие структурных изменений в мозге при нейровизуализации; • установленный диагноз прогрессирующего нейродегенеративного заболевания; • иктофобия в семье или у самого пациента. По мнению S. Shorvon (2010), при назначении лечения больным эпилепсией необходимо учитывать следующие факторы:

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 31

30.12.2014 10:01:19

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

У подростков при лечении эпилепсии мы рекомендуем обращать внимание на следующие факторы: • по возможности избегать препаратов: 1) воздействующих на когнитивные функции; 2) потенциально повышающих риск внезапной сердечной смерти; 3) тормозящих наступление/завершение пубертата; 4) оказывающих воздействие на психоэмоциональный фон; 5) оказывающих нейроэндокринное воздействие; 6) потенциально тератогенных; 7) вызывающих косметические побочные эффекты; • строгое соблюдение режимных моментов; • необходимость приверженности терапии; • работа психолога (социальная стигматизация). Препарат впервые назначается начиная с малой дозы, с постепенным увеличением до достижения терапевтической эффективности или появления первых признаков побочных эффектов. При этом определяющим является клиническая эффективность и переносимость препарата и только во вторую очередь – содержание его в крови. Стартовая дозировка у детей обычно составляет 1/8–1/4 от предполагаемой средней терапевтической дозы. Увеличение дозировки происходит раз в 5–7 дней (в зависимости от переносимости препарата и особенностей течения эпилепсии). В редких случаях при тяжелом течении эпилепсии препарат может быть назначен сразу в терапевтической дозе. Необходимо использование АЭП в адекватных возрастных дозировках. Применение низких дозировок – одна из основных причин псевдорезистентности в клинической практике. Следует помнить, что при тяжелых формах эпилепсии единственный шанс реально помочь пациенту – применение АЭП в максимально высоких дозировках, балансируя между клинической эффективностью и переносимостью. С другой стороны, при многих идиопатических формах эпилепсии целесообразно применение минимальных «рабочих» дозировок АЭП. Например, средняя доза вальпроатов в лечении детской абсансной эпилепсии может быть 15–20 мг / кг / сут, а синдрома Веста – 30–70 мг / кг / сут. В случае неэффективности препарата он должен быть постепенно заменен другим, потенциально эффективным при данной форме эпилепсии. При неэффективности одного АЭП нельзя сразу прибавлять к нему второй препарат, т. е. переходить на политерапию, не использовав всех резервов монотерапии. В случае резистентности приступов к максимальной дозе одного препарата производят замену или добавляют второй препарат в соответствии с доминирующим типом приступов. Если препарат полностью неэффективен, то он должен быть отменен и заменен другим. Согласно обобщенным данным литературы и результатам наших исследований, применение всего арсенала

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

современной терапии позволяет полностью купировать приступы примерно у 55–70 % пациентов [1, 6, 12, 20]. В остальных случаях удается существенно снизить частоту приступов и повысить качество жизни больных. Результативность лечения эпилепсии существенно варьирует в различных исследованиях. Это зависит от многих факторов, но 2 из них являются основными: 1) неоднородность групп пациентов (впервые диагностированная эпилепсия, резистентная эпилепсия, педиатрическая когорта пациентов, взрослые больные, стационарные пациенты и т. д.); 2) отсутствие четкого понятия «ремиссия эпилепсии». Большинство авторов называют ремиссией полное отсутствие приступов в течение 1 года, однако некоторые называют цифру 6 мес или 3 года, а также не только полное отсутствие приступов (клиническая ремиссия), но и нормализацию ЭЭГ (клинико-ЭЭГремиссия). Понятно, что использование различных критериев ремиссии приводит к совершенно разным результатам. С нашей точки зрения, ремиссией следует называть стойкое отсутствие приступов, а также ЭЭГ-паттернов, независимо от результатов интериктальной ЭЭГ. В отношении периода стойкого отсутствия приступов мы придерживаемся срока 3 лет. Следует отметить, что правильнее говорить о ремиссии приступов, а не о ремиссии эпилепсии. Например, при эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом медленного сна приступы могут длительно отсутствовать, но при этом за счет персистирования эпилептиформной активности когнитивные и поведенческие нарушения у пациентов прогрессируют, т. е. сама эпилептическая болезнь продолжается. Частота достижения стойкой ремиссии приступов у больных эпилепсией в значительной степени варьирует. В целом наиболее реальными являются цифры от 55 до 70 % случаев [4, 6, 8, 11, 12, 16]. Существует большое количество факторов, которые следует учитывать при назначении лечения больным эпилепсией и планировании прогноза заболевания, но, без всякого сомнения, ведущий фактор – это форма эпилепсии. Достаточно сказать, что частота достижения ремиссии приступов может составлять от 0 % при ранней миоклонической энцефалопатии Айкарди до почти 100 % при роландической эпилепсии. Несмотря на колоссальные достижения в области лечения эпилепсии в последние годы, остается немалая группа резистентных пациентов. В настоящее время происходит значительный пересмотр понятия критериев резистентности. До последнего времени понятие резистентности включало отсутствие контроля приступов при назначении 2 базовых и 1 дополнительного препарата в максимальных дозах как в моно-, так и в комбинированной терапии. Сейчас ILAE допускает наличие резистентности при неэффектив-

RGDN_04_2014 Block.indd 32

30.12.2014 10:01:19

с т а т ь и

Причины отсутствия эффекта от назначения АЭП могут быть суммированы следующим образом [6]. Выделяют объективные причины резистентности (тяжесть самого заболевания) и субъективные (зависящие от человеческого фактора), что по своей сути является не истинной, а псевдорезистентностью. Объективные причины: 1) наличие структурных изменений в мозге (тяжелый порок развития головного мозга, фокальная кортикальная дисплазия и т. д.); 2) наличие прогрессирующего заболевания центральной нервной системы (например, наследственнодегенеративные болезни); 3) эпилептические энцефалопатии (например, синдромы Отахара, Веста, Леннокса–Гасто и т. д.). Субъективные причины (псевдорезистентность): 1) неправильно установленный диагноз эпилепсии (например, психогенные приступы, синдромы Феджермана, Сандиффера); 2) неправильное назначение препарата (например, ламотриджин при тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества, карбамазепин при абсансных формах эпилепсии); 3) неадекватная дозировка АЭП; 4) невыполнение пациентом или семьей рекомендаций врача. В настоящее время в клинической практике применяется большое количество АЭП, обладающих различным спектром антиэпилептической активности и специфическими побочными эффектами. Предпочтение, особенно в педиатрической практике, отдается современным оригинальным АЭП, имеющим широкий спектр клинической эффективности, и хорошо переносимым АЭП. Рекомендуется лечение пролонгированными препаратами, которые назначаются 2 раза в сутки или даже однократно в день. Старые АЭП применяются все реже ввиду их выраженной токсичности, прежде всего в отношении когнитивных и нейроэндокринных функций [4]. Это относится к барбитуратам и гидантоинам. На сегодняшний день к базовым АЭП относятся вальпроаты и карбамазепин. В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время нельзя говорить об эпилепсии в принципе как о некурабельном заболевании. По всем мировым данным, примерно у 65 % больных удается полностью купировать приступы и у многих из них в последующем отменить терапию. Примерно 15 % больных являются абсолютно резистентными к медикаментозной терапии, в этих случаях применяются альтернативные методы лечения (хирургическое лечение, кетогенная диета, стимуляция блуждающего нерва). Приводим алгоритм выбора АЭП для лечения пациентов с дебютом эпилептических приступов (табл. 1, 2).

О р и г и н а л ь н ы е

ности 2 АЭП [14]. Резистентная эпилепсия определяется как «невозможность достичь устойчивой ремиссии приступов при применении 2 одобренных базовых для данной формы эпилепсии АЭП в монотерапии или в комбинации». При этом строгие критерии резистентности включают также [10]: • наличие в среднем 1 приступа в месяц за период наблюдения 18 мес; • за 18 мес наблюдения не должно быть более 3 мес периода отсутствия приступов. Однако большинство авторов считают, что отсутствие достижения ремиссии приступов при применении 2 базовых для данной формы АЭП совершенно не означает, что при дальнейшем подборе препаратов достичь ремиссии невозможно [10, 11]. По мнению В. А. Карлова (2010), предикторами резистентности эпилепсии являются [4]: • симптоматическая фокальная эпилепсия, особенно в сочетании с мезиальным височным склерозом; • сочетание нескольких типов приступов; • асинхронность приступов; • высокая частота приступов, серийность и статусное их течение; • ранний дебют эпилепсии; • задержка развития, психические нарушения; • срыв медикаментозной ремиссии. Но основным фактором, определяющим течение заболевания, безусловно, является форма эпилепсии (эпилептический синдром) [6]. С нашей точки зрения, случаи эпилепсии и фебрильных приступов среди родственников пробанда в основном свидетельствуют о менее тяжелом течении эпилепсии, так как это характерно для идиопатических форм. Если применять новый критерий ILAE о неэффективности 2 базовых АЭП, то резистентность наблюдается у 37,5 % больных эпилепсией. Однако если принимать во внимание строгие критерии, указанные выше, то резистентность констатируется всего у 10 % больных! При катастрофических младенческих эпилепсиях резистентность составляет 52,2 % [10, 11]. При некоторых эпилептических синдромах возможна временная резистентность, например в начале заболевания или в период разгара, с последующей позитивной реакцией на АЭП и достижением ремиссии. Данный тип резистентности может встречаться при различных формах идиопатической эпилепсии (как генерализованной, так и фокальной), синдроме псевдо-Леннокса, фокальной эпилепсии детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептическими паттернами детства (ФЭДСИМ-ДЭПД) на ЭЭГ, симптоматической эпилепсии при полимикрогирии и некоторых других синдромах. Принципиально важно, что временная резистентность не должна быть поводом для хирургического вмешательства.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 33

30.12.2014 10:01:19

с т а т ь и

RGDN_04_2014 Block.indd 34

1) Региональные, мультирегиональные и диффузные эпилептиформные разряды; 2) преимущественно региональные изменения, диффузные разряды отсутствуют

Региональные, мультирегиональные и диффузные эпилептиформные разряды

Приступы, при которых возможны разнообразные проявления, указывающие на их фокальный характер (двигательные, чувствительные, вегетативные симптомы, замирание с остановкой взора), не соответствующие характеристикам инфантильных спазмов; иногда (не во всех случаях) сопровождаются потерей сознания и/или генерализованными судорогами

Судорожные приступы, вовлекающие одну сторону тела (сторона может меняться при разных приступах), возникающие при лихорадке или перегреве

Топирамат; окскарбазепин; фенобарбитал; сукцинимиды** (главным образом в комбинации)

АЭП 2-го выбора

Внимание! Противопоказаны: карбамазепин; окскарбазепин; ламотриджин

Топирамат; леветирацетам; фенобарбитал; сукцинимиды** (в комбинации); стирипентол*.

Вальпроат (Депакин Топирамат; вигабатрин*; хроносфера); окскарбазепин леветирацетам; фенобарбитал

Гормональная терапия; вигабатрин*; вальпроат (Депакин хроносфера)

АЭП 1-го выбора

Гемиклонические, гемикон- Вальпроат (Депакин вульсивные приступы, хроносфера) альтернирующие гемиконвульсии. Необходимо исключить синдром Драве

Фокальные приступы: симптоматические (при подтвержденных эпилептогенных изменениях на МРТ), предположительно симптоматические (криптогенные) фокальные эпилепсии

Эпилептические (инфантильные) спазмы. Эпилептическая энцефалопатия младенческого возраста (синдромы Веста, Отахара и др.); наследственные болезни обмена и хромосомные аномалии

Тип приступов, предполагаемый диагноз

1) Динамическая оценка неврологического статуса и уровня развития; 2) МРТ (не менее 1,5 Тл); 3) генетические исследования: кариотип, тандемная масс-спектрометрия; 4) анализ гена SCN1A, а при отрицательном результате у девочек – PCDH19-мутации

1) Динамическая оценка неврологического статуса и уровня развития; 2) МРТ (не менее 1,5 Тл); 3) генетические исследования: кариотип, тандемная масс-спектрометрия

1) Динамическая оценка неврологического статуса и уровня развития; 2) МРТ (не менее 1,5 Тл); 3) генетические исследования: кариотип, тандемная масс-спектрометрия. При негативных результатах МРТ – консультация генетика с проведением дополнительных генетических исследований, включая отдельные генетические синдромы, микроматричный хромосомный анализ, генетические панели для детей

Рекомендации по наблюдению и методам обследования для уточнения диагноза

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ ТОМ IХ

Примечание.Здесь и в табл. 2: * – препараты, не разрешенные к применению на территории Российской Федерации Минздравом России; ** – оригинальные лекарственные средства с данным международным непатентованным названием на территории Российской Федерации в настоящее время недоступны; МРТ – магнитно-резонансная томография.

Гипсаритмия; паттерн вспышка–угнетение; электродекремент

Характер эпилептиформных изменений на ЭЭГ (видеоЭЭГ-мониторинг)

Кивки, складывания, серийные стереотипные приступы с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанного сгибательноразгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную мускулатуру; могут сопровождаться ритмичным движением глазных яблок, вегетативными и другими симптомами

Характеристики приступов

Таблица 1. Алгоритм выбора АЭП для врачей-неврологов и эпилептологов поликлиник, психоневрологических диспансеров и специализированных центров для лечения эпилепсии (разработан сотрудниками Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). На приеме пациент с дебютом эпилептических приступов → возраст пациента → до 1 года жизни → обследование: видео-ЭЭГ-мониторинг со сном (дневной, 4-часовой)

О р и г и н а л ь н ы е РУССКИЙ ЖУРНАЛ

2014

30.12.2014 10:01:19

RGDN_04_2014 Block.indd 35

Идиопатическая фокальная Вальпроат (Депакин эпилепсия (роландическая хроносфера) эпилепсия, идиопатические затылочные эпилепсии)

1) Вальпроат (Депакин хроносфера); 2) окскарбазепин, карбамазепин

АЭП 1-го выбора

Сультиам*; этосуксимид**; леветирацетам; топирамат; карбамазепин или окскарбазепин (только у детей после 7 лет, в небольших дозах, лучше в комбинации с вальпроатами)

Топирамат; леветирацетам; ламотриджин; зонисамид; перампанел; лакосамид (с 16 лет); фенобарбитал; фенитоин**; сукцинимиды** (в комбинации)

АЭП 2-го выбора

МРТ выполняется только в атипичных случаях и при резистентном течении эпилепсии. Динамическая оценка неврологического статуса и уровня развития (обычно в норме). Повтор видео-ЭЭГ-мониторинга со сном 1 раз в 6 мес

1) Динамическая оценка неврологического статуса и уровня развития; 2) при негативном результате МРТ 1,5 Тл – высокоразрешающее МРТ по программе эпилептологического сканирования

Рекомендации по наблюдению и методам обследования для уточнения диагноза

ТОМ IХ

с т а т ь и

1) Региональная активность ДЭПД с локализацией в центрально-височных и/или затылочных отведениях со значительным нарастанием во сне; 2) возможно появление диффузных разрядов в медленноволновом сне

Проявления приступов предполагают фокальный характер, связь со сном, приступы в виде онемения в полости рта, потери речи, перекоса рта, слюнотечения, судорожных подергиваний руки и лица; нередко сохранность сознания. Или приступы в виде поворота головы и глаз в сторону с последующей рвотой и головной болью; возможен переход в судорожный приступ с потерей сознания. Дополнительные признаки: нормальное развитие, нарушения при неврологическом осмотре отсутствуют, негативные результаты МРТ. Возраст-зависимые приступы: дебют в дошкольном или школьном возрасте, прекращение в связи с пубертатом (в период от начала до завершения пубертата)

Фокальные и вторичногенерализованные судорожные приступы. Симптоматические (при подтвержденных эпилептогенных изменениях на МРТ), предположительно симптоматические (криптогенные) фокальные эпилепсии

Тип приступов, предполагаемый диагноз

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ 2014

О р и г и н а л ь н ы е

1) Региональные, мультирегиональные и диффузные эпилептиформные разряды, вторичная билатеральная синхронизация; 2) преимущественно региональные изменения, диффузные разряды отсутствуют

Характер эпилептиформных изменений на ЭЭГ (видеоЭЭГ-мониториг)

Возможен дебют в любом возрасте. Приступы, при которых возможны разнообразные проявления, указывающие на их фокальный характер (двигательные, чувствительные, вегетативные, психические симптомы), с или без выключения сознания и/или генерализованных судорог. Дополнительные симптомы: возможны очаговые неврологические нарушения, задержка развития

Характеристики приступов

Таблица 2. Алгоритм выбора АЭП для врачей-неврологов и эпилептологов поликлиник, психоневрологических диспансеров и специализированных центров для лечения эпилепсии (разработан сотрудниками Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). На приеме пациент с дебютом эпилептических приступов → возраст пациента → после 1 года жизни → обследование: 1) видео-ЭЭГ-мониторинг со сном (предпочтительно ночной; если приступы возникают ночью – обязательно ночной; при дневных приступах возможен дневной 4-часовой видео-ЭЭГ-мониторинг со сном); 2) МРТ с разрешением не менее 1,5 Тл

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

30.12.2014 10:01:19

RGDN_04_2014 Block.indd 36

1) Приступы в виде кратковременного замирания с остановкой взора и прекращением активности с дебютом в дошкольном возрасте при отсутствии других типов приступов; 2) сочетание приступов первого типа с симметричными судорожными приступами с потерей сознания или изолированные судорожные приступы с потерей сознания. Дебют в школьном или более старшем возрасте; 3) сочетание приступов 1-го и/или 2-го типа с подергиваниями в конечностях (чаще в руках в утренние часы). Приступы провоцируются депривацией сна. Дебют в школьном и юношеском возрасте. Дополнительные признаки: нормальное развитие, нарушения при неврологическом осмотре отсутствуют, негативный результат МРТ. Возраст-зависимый дебют приступов

Характеристики приступов

О р и г и н а л ь н ы е

Тип приступов, предполагаемый диагноз Идиопатическая генерализованная эпилепсия. Виды приступов: 1) абсансы, детская абсансная эпилепсия; 2) абсансы и/или первичногенерализованные судорожные приступы, юношеская абсансная эпилепсия или эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами; 3) абсансы, генерализованные судорожные приступы, миоклонические приступы; юношеская миоклоническая эпилепсия

Характер эпилептиформных изменений на ЭЭГ (видеоЭЭГ-мониториг) 1) Генерализованная эпилептиформная активность – комплексы пик– волна с частотой 3 Гц, провоцируются гипервентиляцией; 2) генерализованная эпилептиформная активность, в том числе комплексы пик–волна с частотой 3 Гц; 3) генерализованная эпилептиформная активность, в том числе комплексы пик–волна с частотой 3 Гц, разряды полипик-волновой активности

с т а т ь и

1) вальпроат (Депакин хроносфера) или этосуксимид**; 2) вальпроат (Депакин хроносфера) 3) вальпроат (Депакин хроносфера) у мужчин; леветирацетам или топирамат у женщин

АЭП 1-го выбора

1) этосуксимид**; ламотриджин; леветирацетам; ацетазоламид (в сочетании с другими АЭП); 2) леветирацетам. Возможно сочетание вальпроата (Депакин хроносфера) с этосуксимидом**, ламотриджином; 3) вальпроат; леветирацетам; топирамат; этосуксимид** (в комбинации)

АЭП 2-го выбора

Рекомендации по наблюдению и методам обследования для уточнения диагноза

Продолжение табл. 2

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ ТОМ IХ

2014

30.12.2014 10:01:19

RGDN_04_2014 Block.indd 37

АЭП 1-го выбора

АЭП 2-го выбора

Постоянная продолженная диффузная активность острая–медленная волна во время медленноволнового сна

Приступы не у всех пациентов (могут отсутствовать); возможны приступы в виде замирания, судорожные и др.; доминирует задержка психического развития, трудности обучения

Вальпроат (Депакин хроносфера)

Эпилептические энцефало- Вальпроат (Депакин патии с постоянной хроносфера) продолженной активностью в медленном сне. Приступы: возможны атипичные абсансы; атонические; фокальные моторные; вторично-генерализованные судорожные

Синдром Леннокса–Гасто; приступы: тонические, миатонические, атипичные абсансы и др.

Внимание! Противопоказаны: карбамазепин; окскарбазепин

Этосуксимид**; сультиам*; бензодиазепины; топирамат; леветирацетам.

Топирамат; ламотриджин; леветирацетам; зонисамид; перампанел; этосуксимид** и бензодиазепины (в комбинации); фенитоин*; кармабазепин и окскарбазепин (в комбинации с вальпроатом)

Динамическая оценка неврологического статуса и уровня развития; МРТ не менее 1,5 Тл; повтор видео-ЭЭГ-мониторинга со сном не реже чем 1 раз в 6 мес

Динамическая оценка неврологического статуса и уровня развития; при негативном результате МРТ 1,5 Тл по показаниям – высокоразрешающая МРТ по программе эпилептологического сканирования; генетические исследования: кариотип, тандемная масс-спектрометрия; при негативных результатах МРТ – консультация генетика с проведением дополнительных генетических исследований, включая отдельные генетические синдромы, микроматричный хромосомный анализ, генетические панели для детей; повтор видео-ЭЭГ-мониторинга со сном не реже чем 1 раз в 6 мес

ТОМ IХ

с т а т ь и

Диффузная медленная активность острая–медленная волна; пробеги диффузной быстроволновой активности, особенно во сне

Рекомендации по наблюдению и методам обследования для уточнения диагноза

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

О р и г и н а л ь н ы е

Тип приступов, предполагаемый диагноз

Эпилептические приступы в рамках эпилептических энцефалопатий у детей старше 1 года

Характер эпилептиформных изменений на ЭЭГ (видеоЭЭГ-мониториг)

Полиморфизм (несколько типов) приступов у пациента, включая замирания, приступы падений; умственная отсталость

Характеристики приступов

Продолжение табл. 2

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

2014

30.12.2014 10:01:19

RGDN_04_2014 Block.indd 38

Регресс развития, появление новых неврологических нарушений (нарушение зрения, двигательные, психические нарушения, гиперкинезы и др.); прогрессирующие (обычно диффузные) изменения на МРТ (атрофия)

Характеристики приступов

О р и г и н а л ь н ы е

Тип приступов, предполагаемый диагноз АЭП 1-го выбора

АЭП 2-го выбора

При прогрессирующей миоклонической эпилепсии частые полипик-волновые разряды; региональная эпилептиформная активность в затылочных отведениях; замедление основного ритма, региональные, мультирегиональные, генерализованные разряды

Группа прогрессирующих форм эпилепсии с миоклонусом; другие наследственно-дегенеративные и метаболические заболевания

Вальпроат (Депакин хроносфера)

Леветирацетам; топирамат; зонисамид; перампанел; ламотриджин и этосуксимид** (в комбинации); фенобарбитал; бензодиазепины

Эпилептические приступы в рамках прогрессирующего заболевания неясной этиологии

Характер эпилептиформных изменений на ЭЭГ (видеоЭЭГ-мониториг)

с т а т ь и

Повторное проведение МРТ и консультация генетика с проведением дополнительных генетических исследований, включая отдельные генетические синдромы, микроматричный хромосомный анализ, генетические панели для сочетания эпилепсии и интеллектуальных и аутистических расстройств. При преобладании миоклонических приступов следует исключить группу прогрессирующей миоклонической эпилепсии

Рекомендации по наблюдению и методам обследования для уточнения диагноза

Окончание табл. 2

РУССКИЙ ЖУРНАЛ

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ ТОМ IХ

2014

30.12.2014 10:01:19

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Л И Т Е Р А Т У Р А similar syndromes of children. Moscow: ArtService LTD, 2011. Pp. 390–426. (In Russ.)]. 6. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. 3-е изд., М.: ООО «Системные решения», 2014. С. 353–64. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. 3rd ed. Moscow: Systemnye Resheniya LLC, 2014. Pp. 353–64. (In Russ.)]. 7. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И. Основные принципы лечения эпилепсии у детей. Неврологический вестник 1997;29(1–2):95–7. [Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Medvedev M.I. Major principles of treatment of epilepsy of children. Neurological Herald 1997;29(1–2):95–7. (In Russ.)]. 8. Arts W.F. Newly diagnosed epilepsies: clinically relevant conclusions from global studies on outcome. In: Outcome of сhildhood еpilepsies. W.F. Arts et al. (еds.). Paris: J.L., 2013. Pр. 33–44. 9. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi’s epilepsy in children. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, 2004. Pр. 354–86. 10. Berg A.T. Defining intractable epilepsy. Adv Neurol 2006;97:5–10. 11. Brodie M.J., Barry S.J., Bamagous G.A. et al. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012; 78(20):1548–54. 12. Camfield P., Camfield C. The frequency of intractable seizures after stopping AEDs in seizure-free children with epilepsy. Neurology 2005;64(6):973–5.

13. Gobbi G., Boni A., Filippini M. The spectrum of idiopathic Rolandic epilepsy syndromes and idiopathic occipital epilepsies: from the benign to the disabling. Epilepsia 2006;47 Suppl 2:62–6. 14. Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A.T. et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069–77. 15. Mantovani J.F. Autistic regression and Landau-Kleffner syndrome: progress or confusion? Dev Med Child Neurol 2000;42(5):349–53. 16. Oskoui M., Webster R.I., Zhang X., Shevell M.I. Factors predictive of outcome in childhood epilepsy. J Child Neurol 2005;20(11):898–904. 17. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd ed. London: Springer, 2010. Pр. 45–9; 325–35. 18. Patsalos P.N., Bourgeois B.D. The Epilepsy Prescriber’s Guide to Antiepileptic Drugs. 2nd ed. N. Y.: Cambridge University Press, 2014. 339 р. 19. Shinnar S. Prognostic factors for recurrence after a first unprovoked seizure in childhood. In: Outcome of сhildhood еpilepsies. W.F. Arts et al. (еds.). Paris: J.L., 2013. P. 25–31. 20. Shorvon S. Handbook of еpilepsy treatment. 3rd ed. Singapore: Wiley-Blackwell, 2010. Pр. 75–146. 21. Zupanc M.N. Treatment of epilepsy in children and infants. In: Neurological Therapeutics. Principles and Practice, 2005. P. 65.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. М.: Бином, 2006. 288 с. [Browne T., Holmes G. Epilepsy. Clinical manual. Moscow: Binom, 2006. 288 p. (In Russ.)]. 2. Жидкова И.А., Карлов В.А., Адамян Л.В. Эпилепсия и репродуктивное здоровье женщины. Клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. М.: Palmarium Academic Publishing, 2012. 278 с. [Zhidkova I.A., Karlov V.A., Adamyan L.V. Epilepsy and female reproductive health. Clinical, pathogenetic, and therapeutic aspects. Moscow: Palmarium Academic Publishing, 2012. 278 p. (In Russ.)]. 3. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 278 с. [Zenkov L.R. Nonparoxysmal epileptic disorders. Moscow: MEDpress-Inform, 2007. 278 p. (In Russ.)]. 4. Карлов В.А. Лечение эпилепсии. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Под ред. В.А. Карлова. М.: Медицина, 2010. С. 631–59. [Karlov V.A. Epilepsy treatment. In: Epilepsy of children and adult males and females. V.A. Karlov (ed.). Moscow: Medicine, 2010. Pp. 631–59. (In Russ.)]. 5. Мухин К.Ю. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция и схожие синдромы. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис ЛТД, 2011. С. 390–426. [Mukhin K.Yu. Cognitive epileptiform disintegration and similar syndromes. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathies and

RGDN_04_2014 Block.indd 39

30.12.2014 10:01:19

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Анализ основных причин ошибочной диагностики эпилептических приступов и эпилептических синдромов (клинические особенности эпилептических приступов) М.Б. Миронов ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6 Контакты: Михаил Борисович Миронов mironovmb@mail.ru Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, требующее длительной терапии и постоянного тщательного контроля над состоянием пациента. В связи с этим крайне опасны как гипердиагностика данного заболевания, так и гиподиагностика. Гипердиагностика ведет к необоснованному социальному «клейму», ограничению в правах, значительному снижению качества жизни пациента, проблемам в семье, назначению длительной антиэпилептической терапии, которая может приводить к возможным побочным эффектам. Гиподиагностика эпилепсии нередко приводит к дальнейшей резистентности приступов к лечению, их учащению, вероятности развития эпилептического статуса, жизнеугрожающих ситуаций, возможности развития когнитивных нарушений, связанных с заболеванием. Значительный прогресс в эпилептологии и медицинских технологиях (видеоэлектроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг, методы нейровизуализации, генетические исследования), который был отмечен в последние десятилетия, позволил минимизировать ошибки лечащих врачей. Несмотря на это, и в настоящее время остаются сложности в диагностике эпилепсии. По мнению автора, существует круг эпилептических приступов, визуальная оценка которых крайне затруднена и без проведения видео-ЭЭГ-мониторинга практически невозможна. К таким сложно диагностируемым приступам могут быть отнесены короткие, фантомные, атипичные абсансы, абсансы во вне, эпилептический миоклонус век с абсансами или без, миоклонические, тонические, геластические, фокальные гипермоторные приступы, эпилептические ауры, фокальные версивные приступы, эпилептические спазмы, иктальные синкопы, негативный миоклонус, фокальный эпилептический миоклонус, эпилептические приступы, возникающие при закрывании глаз, и самоиндуцированные пациентами приступы. Автор подробно рассматривает каждый из этих видов эпилептических приступов, делая акцент на их диагностических критериях и характеристиках клинико-ЭЭГ-картины, которые наиболее важны при проведении дифференциальной диагностики. Собственный опыт автора и данные литературы показывают, что окончательную трактовку пароксизмальных состояний в целях минимизации диагностических ошибок следует проводить после проведения видео-ЭЭГ-мониторинга. Ключевые слова: эпилепсия, эпилептические приступы, диагностика, дифференциальный диагноз, видеоэлектроэнцефалографический мониторинг, абсанс, фантомный абсанс, атипичный абсанс, абсансы во сне, эпилептический миоклонус век с абсансами или без, миоклонические приступы, эпилептическая аура, тонические приступы, геластические приступы, фокальные гипермоторные приступы, эпилептические спазмы, фокальные версивные приступы, иктальные синкопы, негативный миоклонус, фокальный эпилептический миоклонус

с т а т ь и

ANALYSIS OF MAIN REASONS FOR MISTAKES IN DIAGNOSTICS OF EPILEPTIC SEIZURES AND EPILEPTIC SYNDROMES (CLINICAL PECULIARITIES OF EPILEPTIC SEIZURES) М. B. Mironov Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia

О р и г и н а л ь н ы е

Epilepsy is a chronic brain disease that requires long therapy and continuous careful supervision of the status of the patient. In connection with this, both overdiagnosis and underdiagnosis of this disease is extremely dangerous. Overdiagnosis causes ungrounded social "label", limitation in rights, significant decreasing quality of life of the patient, family problems, prescription of long-term anti-epileptic therapy that may cause potential side effects. Underdiagnosis of epilepsy frequently causes further resistance of seizures to therapy, they become more frequent, there appears the possibility of development of epileptic status, life threatening situations, possibility of development of cognitive disorders associated with the disease. A significant progress in epileptology and medical technologies (video electroencephalographic (EEG) monitoring, neuroimaging methods, genetic studies) that has been marked in recent decades has allowed minimizing errors of physicians. Despite this, certain difficulties still remain in diagnostics of epilepsy. In the author's opinion, there is a range of epileptic seizures visual assessment of which is extremely difficult and is literally impossible without video EEG monitoring. Short, phantom, atypical absences, absences on the outside, epileptic myoclonus of the eyelids with or without absences, myoclonic, tonic, gelastic, focal hyperkinetic seizures, epileptic aura, reversing focal seizures, epileptic spasms, ictal syncopes, negative myoclonus, focal epileptic myoclonus, epileptic seizures arising when closing the eyes, and self-induced seizures can be attributed to such seizures with difficulties in diagnosis.

RGDN_04_2014 Block.indd 40

30.12.2014 10:01:19

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

The author reviews each of these types epileptic seizures in details focusing the attention on their diagnostic criteria and characteristics of the clinical and the EEF features that are of utmost importance in the course of performance of differential diagnostics. Own experience of the author and data of literature show that one should perform final interpretation of paroxysmal states only after video EEG monitoring for the purpose of minimizing diagnostic errors. Key words: epilepsy, seizures, diagnosis, differential diagnosis, video electroencephalographic monitoring, absence, phantom absence, atypical absence, absences during sleep, epileptic myoclonus of the eyelids with or without absences, myoclonic seizures, epileptic aura, tonic seizures, gelastic seizures, focal hyperkinetic seizures, epileptic spasms, versive focal seizures, ictal syncope, negative myoclonus, focal epileptic myoclonus

Фантомные абсансы Термин «фантомные абсансы» предложен R. Ferner и C. P. Panayiotopoulos в 1993 г. и обозначает типичные абсансы, протекающие незаметно для пациента и / или для окружающих [33]. Наш опыт показывает, что остановка движения и изменение сознания при данном типе приступов могут выявляться лишь в первые несколько секунд после начала абсанса. Вслед за этим пациент, как правило, выполняет простые инструкции на фоне продолжающегося разряда генерализованной пик-волновой активности на ЭЭГ, однако в этот момент больной может переживать ощущения, обычно с трудом им дифференцируемые. Клинически в период приступа пациент может приостановить начатую деятельность, возможна незначительная гипомимия лицевой мускулатуры с миоклоническим компонентом или без него в периорбитальной мускулатуре, в момент разговора могут отмечаться запинки, повторение отдельных слов, прекращение речи [22]. с т а т ь и

Короткие абсансы Проблема обнаружения коротких абсансов заключается в том, что факт выключения сознания достаточно сложно определить ввиду кратковременности (продолжительность приступа не более 2–5 с), и внешне данные приступы могут практически не отличаться от повседневной двигательной активности пациента [22]. Клинически абсансы, возникающие в период коротких генерализованных билатеральносинхронных разрядов комплексов пик–волна, полипик–волна на ЭЭГ, могут проявляться незначительными запинками в речи, едва заметным заведением

глазных яблок вверх, подергиванием бровей, ресниц. При этом выявление изменения уровня сознания (основного критерия абсансного приступа) возможно, как правило, лишь при длительном непрерывном разговоре, чтении или счете пациента, что следует помнить при тестировании больного в ходе видео-ЭЭГмониторинга [2, 7, 9].

Атипичные абсансы Атипичные абсансы проявляются, как правило, постепенным снижением уровня сознания (в отличие от типичных абсансов), приостановлением двигательной активности пациентов, общей заторможенностью [53]. Сознание пациентов в период приступа нередко флюктуирует, может появляться слюнотечение. Данный тип приступов может сопровождаться атоническим компонентом, который проявляется в виде кивков, опускания плеч, наклонов туловища, каскадных падений. Реже выявляется миоклонический компонент (подергивание конечностей и лицевой мускулатуры, кивки) и автоматизмы [7, 9, 22]. Следует учитывать сложность регистрации атипичных абсансов, так как у детей с данным типом приступов нередко сни-

О р и г и н а л ь н ы е

Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, требующее длительной терапии и постоянного тщательного контроля над состоянием пациента. В связи с этим крайне опасны как гипердиагностика данного заболевания, так и гиподиагностика. Гипердиагностика ведет к необоснованному социальному «клейму», ограничению в правах, значительному снижению качества жизни пациента, проблемам в семье, назначению длительной антиэпилептической терапии, которая может приводить к возможным побочным эффектам. Гиподиагностика эпилепсии нередко приводит к дальнейшей резистентности приступов к лечению, их учащению, вероятности развития эпилептического статуса, жизнеугрожающих ситуаций, возможности развития когнитивных нарушений, связанных с заболеванием. Значительный прогресс в эпилептологии и медицинских технологиях (видеоэлектроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг, методы нейровизуализации, генетические исследования), который был отмечен в последние десятилетия, позволил минимизировать ошибки лечащих врачей. Несмотря на это, и в настоящее время остаются сложности диагностики эпилепсии. Наш опыт показывает, что существует круг эпилептических приступов, визуальная оценка которых крайне затруднена, а подчас без проведения видеоЭЭГ-мониторинга практически невозможна. Сложность диагностики отдельных видов приступов неоднократно обсуждалась в научной литературе. К таким сложно диагностируемым приступам могут быть отнесены нижеперечисленные виды.

RGDN_04_2014 Block.indd 41

30.12.2014 10:01:19

жен интеллект [47]. При отсутствии контакта с пациентом возникает необходимость в создании ситуаций, при которых будет установлен факт снижения уровня сознания. В нашей лаборатории мы добиваемся этого путем игры пациента с родителями или медицинским персоналом. В период игры в пользу атипичного абсанса будет свидетельствовать прекращение начатой деятельности, замирание, гипомимия, остановка взора, появившиеся на фоне диффузного пик-волнового разряда на ЭЭГ [7, 9]. В целях выявления атонического компонента в структуре приступа пациенты должны тестироваться в пробе Баре. У детей данную пробу можно провести в виде игры с передачей игрушек в руки пациента. Также важна проба с длительным ортостатическим положением пациента и сменой положения с вертикального на горизонтальное. Это позволяет выявить скрытый, не заметный в лежачем положении атонический компонент, а также дифференцировать негативный миоклонус от миоклонического компонента.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Абсансы во сне Абсансные приступы могут возникать не только в состоянии бодрствования, но и во сне [12, 44, 55]. Впервые на эту особенность обратил внимание E. Niedermeyer в 1965 г.: «Мы обследовали 91 пациента с клиническими и ЭЭГ-признаками petit mal epilepsy, у которых было проведено ЭЭГ-исследование как в бодрствовании, так и во сне. ЭЭГ характеризовалась наличием четких устойчивых билатерально-синхронных пик-волновых разрядов частотой 2,5–3,5 в секунду. Во время записи ЭЭГ у 50 больных были зарегистрированы приступы типичных абсансов» [44]. В обсуждении полученных результатов автор отмечает, что клинические признаки абсансов во сне и бодрствовании не отличались друг от друга: «Сопутствующие приступам симптомы были одинаковыми во сне и бодрствовании; это касалось и глазных признаков, главным образом подергивания век. Уровень сознания во время приступов определить было трудно». В ходе нашего исследования, проведенного в 2008 г., у всех пациентов с абсансными формами эпилепсии во сне выявлены ЭЭГ-паттерны абсансов [12]. Генерализованные билатерально-синхронные разряды коррелировали с клиническими проявлениями в виде миоклонуса век, периназального миоклонуса, ритмичного приоткрывания глаз. Таким образом, нами зарегистрированы эпилептические приступы во сне, проявляющиеся миоклонусом век, ритмичным приоткрыванием глаз, периназальным миоклонусом и имеющие ЭЭГ-изменения, характерные для абсансов. Основной проблемой в дефинитивной трактовке описанных выше приступов является отсутствие возможности тестировать уровень сознания во сне. Мы имеем все клинико-ЭЭГ-характеристики абсансных

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

приступов, за исключением самой главной – констатации факта снижения уровня сознания во время приступа. Мы предложили называть данный подтип приступов абсансами во сне [12]. Во-первых, имеется клинико-ЭЭГ-коррелят сложных типичных абсансов, а во вторых, подчеркивается невозможность адекватного тестирования сознания во сне. Выделение нового подтипа приступов – абсансы во сне – важно для контроля эффективности лечения эпилепсии. Интересен тот факт, что ни в одном случае пациенты, родители и лечащие врачи не отмечали абсансы у пациентов во сне. Все ночные приступы были впервые выявлены в ходе видео-ЭЭГ-мониторинга. Нерегистрируемые приступы, как известно, являются фактором риска рецидивов эпилепсии и приводят к ложному впечатлению о мнимом благополучии – феномену псевдоремиссии. Эпилептический миоклонус век с абсансами или без Эпилептический миоклонус век с абсансами или без – эпилептические приступы, проявляющиеся прикрыванием глаз и частыми (3–6 раз в секунду) ритмическими миоклониями век (трепетание век) [50]. Могут сопровождаться короткими абсансами или протекают без потери сознания. В проекте Международной классификации эпилептических приступов эпилептический миоклонус век включен в группу абсансных приступов со специальными проявлениями [26]. Проблема диагностики данных приступов возникает вследствие их кратковременности и, как правило, отсутствия признаков снижения уровня сознания [5]. Следует отметить, что родители и окружающие далеко не всегда замечают эпилептический миоклонус век, и в 64,7 % случаев этот вид приступов впервые был выявлен при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга, вне зависимости от наличия или отсутствия других типов приступов в этот период [8]. Эпилептический миоклонус век внешне напоминает манерность или тики. Наше исследование показало, что у всех пациентов кроме приступов эпилептического миоклонуса век выявляются также навязчивые движения глаз, которые клинически внешне идентичны приступам, что дополнительно затрудняет правильную оценку состояния пациента [8]. Миоклонические приступы Миоклонические приступы (эпилептический миоклонус) характеризуются внезапными, короткими, как правило, билатеральными и синхронными подергиваниями мышц [28]. Миоклонические приступы могут захватывать мышцы шеи, плеч, рук или ног. В большинстве случаев в приступ вовлекаются мышцы плечевого пояса и рук. При эпилептическом миоклонусе движение чаще идет вверх, чем вниз. Падения в момент миоклонического приступа не характерны,

RGDN_04_2014 Block.indd 42

30.12.2014 10:01:19

описаны приступы, имеющие клинические характеристики диалептических приступов и ЭЭГ-паттерн тонических приступов. Клинические проявления тонических приступов могут быть похожи на другие пароксизмальные состояния неэпилептического генеза. Например, дистонические атаки или аноксические приступы с тоническим компонентом. Эпилептическая аура Эпилептическая аура – эпилептический приступ, сопровождающийся субъективными ощущениями пациента. В настоящее время в классификации Международной антиэпилептической лиги (ILAE) предложен синоним – фокальный сенсорный приступ (ФСП) [31]. ФСП нередко предшествует началу моторного приступа. Возникновение иктального ощущения чаще протекает на фоне сохранного сознания. Однако в период переживания сложных психических аур пациент может утрачивать связь с окружающим. Несмотря на возможное отсутствие реакции на внешние раздражители в этот период, у пациента, как правило, остается память на переживаемые ощущения. ФСП проявляются в виде появления внутренних ощущений пациента, которые не заметны окружающим, и могут расцениваться больным долгое время как обыкновенные, неэпилептические [17]. В связи с этим следует отметить, что термины «эпилептическая аура» или «фокальный сенсорный приступ» правомерны только в случае документального подтверждения: выявления эпилептиформных изменений на ЭЭГ синхронно с внезапно возникшими ощущениями пациента или в случаях, когда аура входит в структуру диалептического или моторного приступа [42]. Геластические приступы Геластические приступы (ГП) (от греч. gelos – смех) – фокальные эпилептические приступы, проявляющиеся внезапными эпизодами насильственного смеха [30]. В 1971 г. G. G. Gascon и C. T. Lombroso сформулировали критерии ГП [37]: 1) повторение стереотипных приступов в виде улыбки или смеха; 2) отсутствие внешних провоцирующих факторов; 3) сочетание с другими проявлениями эпилепсии; 4) наличие межприступной эпилептиформной активности на ЭЭГ; 5) отсутствие других состояний, при которых мог бы отмечаться патологический смех. Наше исследование, завершенное в 2014 г., показало, что могут возникать значительные сложности выявления ГП [6]. Нередки случаи гиподиагностики. Эпилептические пароксизмы смеха длительное время

с т а т ь и

Тонические приступы Тонические эпилептические приступы проявляются устойчивым мышечным сокращением одной или нескольких мышечных групп, результатом которого является тоническая установка конечности или всего тела; их продолжительность обычно более 3 с [42, 43]. Тонические приступы могут протекать с минимальным моторным компонентом и / или коротким замиранием. При этом моторный компонент проявляется в виде короткого замирания с кратковременным по длительности расширением зрачков, едва заметным заведением глазных яблок вверх и / или в сторону, незначительным по выраженности тоническим приподниманием плеч (возможно с минимальным приподниманием рук в локтевых суставах) и / или характерным едва заметным тоническим насильственным наклоном головы вперед и вниз с изменением мимики: приподнимание век (вид удивленного человека) с легким заведением глазных яблок вверх [21, 22]. Следует отметить, что минимальный тонический компонент (в тех или иных проявлениях) в случае малых моторных приступов отмечается в большинстве наблюдений. Еще в 70-х годах прошлого столетия великие эпилептологи H. Gastaut (1970), J. Bancaud et al. (1981) отметили, что тонические приступы могут выглядеть клинически как диалептические (в виде замираний) [38, 53]. В Проектах классификаций эпилептических приступов (1970, 1981) к группе атипичных абсансов были отнесены не только классические атипичные абсансы, сопровождающиеся по их описанию более или менее ритмичными разрядами комплексов острая–медленная волна, но и приступы, имеющие на ЭЭГ паттерн в виде появления низкоамплитудной быстроволновой активности (fast activity) частотой 10 Гц и более. При описании тонических приступов авторы указали тот же ЭЭГ-паттерн. То есть под термином «абсанс»

О р и г и н а л ь н ы е

но возможны, если пациент долго находился вертикально, стоя в неудобной позе. Важной характеристикой, отличающей эпилептический миоклонус от других генерализованных типов приступов, является сохранное сознание в момент приступа [22]. Кинематические проявления миоклонического приступа напоминают таковые при гиперкинезах неэпилептической природы (например, при генерализованных тиках, стартл-рефлексе, гиперэксплексии, сильном испуге, синдроме Феджермана) [13, 22]. Особую сложность представляет выявление эпилептического миоклонуса во сне. В большинстве случаев не удается на основании анамнеза и даже при визуальном контроле дифференцировать эпилептический приступ от парасомний (доброкачественный миоклонус сна, парциальные пробуждения).

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 43

30.12.2014 10:01:19

могут не обращать на себя внимания как со стороны близких, так и со стороны врачей и расцениваться как поведенческие реакции. Но также возможны случаи гипердиагностики. В связи с этим крайне важно помнить критерии ГП. Гипермоторные приступы Фокальные эпилептические приступы с гиперкинетическими автоматизмами (ФПГА) (фокальные приступы с гипермоторными автоматизмами, фокальные гипермоторные приступы) – приступы, исходящие обычно из лобной или височной долей, характеризующиеся чрезмерными движениями, локализованными в основном в проксимальных отделах конечностей и в области туловища (по типу боксирования, педалирования, тазовых движений и т. д.) и возникающие чаще во время сна [43]. Большинство авторов отмечают хронологическую приуроченность ФПГА ко сну. Возникновение приступов в ночное время – важный критерий ФПГА. Чаще они появляются при засыпании или перед пробуждением, но могут быть и в течение всей ночи. У некоторых пациентов пароксизмы наблюдаются в строго определенное время ночи (чаще во II стадию фазы медленного сна), что сближает их с парасомниями. Значительно реже приступы констатируются во время дневного сна, и лишь около 10 % больных имеют приступы в период бодрствования [57]. По результатам нашего исследования, ФПГА в 57,9 % случаях отмечались только во сне, у 42,1 % пациентов приступы возникали как во сне, так и в бодрствовании. Исключительно в состоянии бодрствования гипермоторные приступы не наблюдались ни в одном случае [15]. Гипермоторные приступы имеют кинематическое сходство с парасомниями и не ассоциируются, как правило, в обществе с эпилепсией.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

Эпилептические спазмы Эпилептические спазмы (ЭС) – приступы с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанного сгибательно-разгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную мускулатуру, которые обычно более длительные, чем миоклонические, но более короткие, чем тонические приступы; длятся около 1 с. Могут встречаться изолированные формы: гримасы, кивки. ЭС часто возникают серийно [28]. Клинические проявления ЭС могут варьировать и зависят от преимущественного вовлечения в приступ флексорной или экстензорной мускулатуры, а также от степени вовлечения различных групп мышц [16, 25]. Вид спазмов может меняться у одного и того же пациента: от массивных сокращений, вовлекающих в приступ большие группы мышц, до едва заметных

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

кивков, захватывающих только мышцы шеи или брюшной мускулатуры. Долгое время ЭС могут оставаться незамеченными или расцениваться как кишечные колики. Дифференцированный диагноз необходимо проводить с миоклоническими приступами и рядом сходных по кинематике неэпилептических пароксизмальных состояний: пароксизмальными дискинезиями, синдромом Сандифера, пароксизмальной кривошеей, пароксизмальным хореоатетозом, медикаментозной интоксикацией, неонатальным феноменом jitteriness, spasmus nutans, эссенциальным тремором, доброкачественным неонатальным миоклонусом сна, гиперэксплексией, синдромом Феджермана, тоническими позными феноменами в рамках стартл-рефлекса [13]. Следует отметить, что на фоне положительного эффекта антиэпилептической терапии клинические проявления эпилептических спазмов могут становиться минимальными и нередко наблюдается их трансформация в фокальные версивные приступы [10]. Фокальные версивные приступы Версивные приступы характеризуются девиацией глаз латерально. В большинстве случаев наблюдается версия головы и часто также туловища в момент, когда глаза достигли крайнего бокового положения. По выражению Ханса Отто Людерса: «как будто глаза «тянут» голову» [43]. Начальное латеральное отведение глаз может быть тоническим или с клоническим компонентом [42, 52]. Не все движения головой в сторону и не каждое отведение взгляда в сторону могут быть отнесены к версивным приступам. Только длительные, чрезмерные и неестественные отведения головы латерально (обычно движение головой совершается не только в сторону, но также и вверх) могут быть классифицированы как версивные приступы [42]. Версивные приступы возникают при раздражении лобной или затылочной коры и при этом сходны по клиническим проявлениям. Из дополнительных симптомов, которые могут помочь дифференцировать долевую принадлежность версивных приступов, можно выделить следующие: более быстрое возможное вовлечение в приступ мускулатуры конечностей и лица при раздражении лобной доли (за счет близости представительства моторной коры) и нередкое начало приступа с визуальной ауры при затылочной локализации эпилептогенного очага [10]. В большинстве случаев версивные приступы долгое время не замечаются близкими пациента и могут быть неправильно расценены как нистагм, дистонические феномены глазодвигательной мускулатуры и т. д. [1]. Иктальные синкопы Клиническая картина данного вида эпилептических приступов напоминает клиническую картину

RGDN_04_2014 Block.indd 44

30.12.2014 10:01:19

лированными, так и сочетаться с другими симптомами: адверсия глаз и головы, различные вегетативные нарушения (тошнота, рвота, головная боль), судороги, в том числе и гемиконвульсивные [45, 48]. По нашему опыту, долгое время указанный тип приступов расценивается в рамках неэпилептических обмороков (синкопов). Негативный миоклонус Эпилептический негативный миоклонус (ЭНМ) – один из редких типов эпилептических приступов у детей. Определяется как внезапное резкое прерывание тонической мышечной активности, совпадающее по времени с эпилептиформными разрядами на ЭЭГ без предшествующего миоклонического компонента [39, 40, 56]. Основной клинической особенностью ЭНМ является внезапная мышечная атония по градиенту силы тяжести. ЭНМ может проявляться в виде выпадения предметов из рук, подергивания конечностей, что приводит к затруднениям письма или ходьбы; пассивных кивков; ритмичных ступенчатых приседаний; приступов внезапных падений [23, 29]. Клинические проявления могут быть как унилатеральными, так и билатеральными [56]. Клинические проявления ЭНМ могут значительно варьировать даже у одного пациента: кивки головой, легкие наклоны головы к плечу, короткие пассивные пропульсивные движения верхней части корпуса (поклоны) или падения вперед, ретропульсивные отклонения корпуса или падение назад из положения сидя, внезапное падение ребенка из положения стоя. Помимо типичных клинических проявлений ЭНМ могут наблюдаться весьма необычные симптомы. Нередка ситуация, когда ЭНМ захватывает только периорбитальную мускулатуру, что клинически проявляется в виде эпизодов полуптоза [11, 20].

с т а т ь и

Фокальный эпилептический миоклонус Ф о к а л ь н ы й э п и л е п т и ч е с к и й м и о к л о н ус (ФЭМ) – спонтанные регулярные или нерегулярные мышечные подергивания, затрагивающие ограниченную часть тела, иногда усугубляющиеся движением или сенсорными стимулами, возникающие в течение минимум 1 ч и периодически с интервалом не более 10 с [27]. ФЭМ, как правило, ограничен одной частью тела, подергивания повторяются регулярно или нерегулярно без утраты сознания. ФЭМ сохраняется в течение нескольких дней или недель непрерывно или с перерывами, локализуется в одной группе мышц, но может распространяться на соседние мышечные группы с развитием статуса вторично-генерализованных судорожных приступов. В связи с продолженным характером течения данного типа приступов многие авторы считают, что ФЭМ

О р и г и н а л ь н ы е

синкопальных состояний. Различают иктальные (аутономные) синкопы (ИС), исходящие из височной и затылочной областей. При височных синкопах в ряде случаев приступы могут начинаться с ауры (головокружение, тревога); иногда пациенты успевают принять сидячее положение и приготовиться. Обычно ИС предшествуют аутомоторные приступы; редко они могут возникать изолированно. Характерно относительно медленное выключение сознания с последующим «обмяканием» и падением (нерезкое падение). Возможно легкое тоническое напряжение мышц конечностей, лицевой мускулатуры; появление ороалиментарных или жестовых автоматизмов [24, 32, 41]. На основании результатов нашего исследования мы предложили критерии фокальных аутомоторных приступов с атоническим компонентом, исходящих из височной доли [18]: 1) приступы состоят из нескольких фаз: начальная диалептическая, атоническая, фаза автоматизмов, тоническая; при этом атония никогда не является инициирующей фазой приступа; 2) приступы не сопровождаются резким падением, отмечается медленное «обмякание», не приводящее к травматизации пациентов; 3) приступы сопровождаются снижением уровня сознания или его полным выключением; в большинстве случаев сознание флюктуирует; 4) ЭЭГ-паттерн фокальных аутомоторных приступов с атоническим компонентом представлен ритмической региональной медленноволновой или пик-волновой активностью в височной области с дальнейшим диффузным распространением разрядов, но с сохранением амплитудного преобладания в височной области. ИС, исходящие из затылочной коры, впервые описаны C. P. Panayiotopoulos (1989) при идиопатической затылочной эпилепсии [48, 49]. Автор указал на возможность возникновения приступов «обмякания» у 20 % больных с ранней формой идиопатической затылочной эпилепсии, что позже было подтверждено в других исследованиях [34, 35, 46]. Клиническая характеристика иктальных проявлений свидетельствует о том, что синкопы при синдроме Панайотопулоса, так же как и височные синкопы, сопровождаются атонией мышц, которую сам автор называл феноменом «тряпичной куклы» [46, 48]. Синкопы при синдроме Панайотопулоса представляют собой внезапную или постепенную потерю сознания, «обмякание» и падение [36]. Степень нарушения сознания может варьировать от частичной утраты до полного отсутствия [51]. Перед началом приступа дети могут жаловаться на тошноту, головокружение, испытывать беспокойство, страх, однако приступ может начаться внезапно без какой-либо ауры и предвестников. Иктальные проявления затылочных синкопов могут быть как изо-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 45

30.12.2014 10:01:19

ТОМ IХ

является редким вариантом фокального эпилептического статуса [27, 39, 40, 54]. ФЭМ отмечается при резистентных (нередко прогрессирующих) формах эпилепсии [3]. В большинстве случаев и родители, и неврологи, как правило, не обращают внимания на данный тип приступов, расценивая данные пароксизмы как неэпилептические (тики) [4, 14, 19]. Эпилептические приступы, возникающие при закрывании глаз Принципиально важно отметить, что имеются в виду не моргательные движения век, а прикрывание глаз на более длительное время. В англоязычной литературе данный феномен известен как еye closure related spike and wave discharges и описан в основном при идиопатической генерализованной эпилепсии [47]. В нашем исследовании среди приступов этого типа встречались типичные абсансы, миоклонические приступы в виде миоклонуса верхних конечностей и эпилептического миоклонуса век [8]. Эти приступы часто остаются нераспознанными, так как в обычной жизни длительное закрывание глаз чаще всего происходит в состоянии расслабленного бодрствования, дремы или ночью перед засыпанием. В связи с этим контроль сознания в момент парок-

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

сизма со стороны окружающих затруднен, а двигательные проявления приступа отсутствуют или минимальны, например, в виде едва заметных миоклонических подергиваний век. Группа приступов, самоиндуцируемых пациентом путем выполнения различных манипуляций Пациенты при этом могут получать необъяснимое удовольствие. Описываются различные способы аутоиндукции: путем прикрывания глаз и заведением глазных яблок вверх с ритмичными подергиваниями век, различные манипуляции, вызывающие ритмический свет, рассматривание определенных цветовых паттернов и др. Проблема диагностики данных изменений заключается в том, что в этой группе пациентов желание получить удовольствие часто перерастает в навязчивость. При этом даже в случае медикаментозного купирования приступов у пациентов, как правило, сохраняются привычные попытки безуспешной самоиндукции, что затрудняет визуальный контроль приступов. Наш опыт и данные других авторов показывают, что окончательную трактовку пароксизмальных состояний в целях минимизации диагностических ошибок следует проводить после проведения видео-ЭЭГ-мониторинга.

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

1. Бобылова М.Ю., Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Глазодвигательные нарушения у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;1:81– 92. [Bobylova M.Yu., Mironov M.B., Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Oculomotor disorders of children. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2014;1:81–92. (In Russ.)]. 2. Карлов В.А., Гнездицкий В.В. Абсансная эпилепсия у детей и взрослых. М.: Прессервис, 2005. 63 с. [Karlov V.A., Gnezditskiy V.V. Absence epilepsy of children and adults. Moscow: Presservice, 2005. 63 p. (In Russ.)]. 3. Кваскова Н.Е., Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Фокальный эпилептический миоклонус: дифференциальный диагноз и прогноз. Русский журнал детской неврологии 2014;9(3):6–12. [Kvaskova N.E., Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Focal epileptic myoclonus: differential diagnosis and forecast. Russian Journal of Child Neurology 2014;9(3):6–12. (In Russ.)]. 4. Котов А.С., Рудакова И.Г., Мухин К.Ю. и др. Энцефалит Расмуссена. Описание двух клинических случаев. Русский журнал детской неврологии 2009;4(2):42–50.

[Kotov A.S., Rudakova I.G., Mukhin K.Yu. et al. Rasmussen's encephalitis. Two clinical case reports. Russian Journal of Child Neurology 2009;4(2):42–50. (In Russ.)]. 5. Миронов М.Б. Эпилептический миоклонус век (лекция). Русский журнал детской неврологии 2010;5(4):29–38. [Mironov M.B. Epileptic myoclonus of the eyelids (lecture). Russian Journal of Child Neurology 2010;5(4):29–38. (In Russ.)]. 6. Миронов М.Б., Иванова И.В., Мухин К.Ю. Геластические приступы. Эпилепсия 2014;6(3):20–9. [Mironov M.B., Ivanova I.V., Mukhin K.Yu. Gelastic seizures. Epilepsy 2014;6(3):20–9. (In Russ.)]. 7. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Атипичные абсансы – распространенность, электроклинические и нейровизуализационные характеристики. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(6):18–26. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu. Atypical asences: prevalence, electroclinical and neuroimaging characteristics. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2012;112(6): 18–26. (In Russ.)]. 8. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Клинические, электроэнцефалографические и ней-

ровизуализационные характеристики пациентов с эпилептическим миоклонусом век. Русский журнал детской неврологии 2014; 9(2):15–23. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu. Clinical, electroencephalographic and neuroimaging characteristics of patients with epileptic myoclonus of the eyelids. Russian Journal of Child Neurology 2014;9(2):15–23. (In Russ.)]. 9. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Эффективность антиэпилептической терапии в лечении эпилептических синдромов, ассоциированных с атипичными абсансами. Фарматека. Психиатрия и неврология 2012;s3–12:55–60. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu. Efficacy of antiepileptic therapy for treatment of epileptic syndromes associated with atypical absences. Pharmateka. Psychiatry and Neurology 2012;s3–12:55–60. (In Russ.)]. 10. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Гоева И.А. и др. Окципитальные окулотонические приступы при симптоматическом варианте синдрома Веста (клиническое наблюдение). Русский журнал детской неврологии 2009;4(3):34–40. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu., Goyeva I.A. et al. Occipital oculotonic seizures with syptomatic variant of the west syndrome (clinical observation).

RGDN_04_2014 Block.indd 46

30.12.2014 10:01:19

В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд., 2011. С. 95–133. [Kholin A.A., Mukhin K.Yu. West syndrome. Etiology, electroclinical characteristics, and differential diagnosis. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathies and similar syndromes of children. Moscow: ArtService Ltd. 2011. Pp. 95–133. (In Russ.)]. 26. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. et al. Revised terminology and concepts for organization of the epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010;51(4):676–85. 27. Bien C.G., Elger C.E. Epilepsia partialis continua: semiology and differential diagnoses. Epileptic Disord 2008;10(1):3–7. 28. Blume W.T., Lüders H.O., Mizrahi E. et al. Glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE task force on classification and terminology. Epilepsia 2001;42(9):1212–8. 29. Dalla Bernardina B., Fontana E., Michelizza B. еt al. Partial epilepsies of childhood, bilateral synchronization, continuous spike-wave during slow sleep. In: Advances in epileptology. XVIIth Epilepsy International Symposium. J. Manelis, E. Bental, J.N. Loeber, F.E. Dreifuss (eds.). N. Y.: Raven Press, 1989. Рр. 295–302. 30. Daly D.D., Mulder D.W. Gelastic epilepsy. Neurology 1957;7(3):189–92. 31. Engel J.Jr.; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803. 32. Escueta A.V., Bacsal F.E., Treiman D.M. Complex partial seizures on closed-circuit television and EEG: a study of 691 attacks in 79 patients. Ann Neurol 1982;11(3):292–300. 33. Ferner R., Panayiotopoulos C.P. Phantom typical absences, absence status, and experiential phenomena. Seizure 1993;2(3):253–6. 34. Ferrie C., Caraballo R., Covanis A. et al. Panayiotopoulos syndrome: a consensus view. Dev Med Child Neurol 2006;48(3):236–40. 35. Ferrie C.D., Caraballo R., Covanis A. et al. Autonomic status epilepticus in Panayiotopoulos syndrome and other childhood and adult epilepsies: a consensus view. Epilepsia 2007;48(6):1165–72. 36. Ferrie C.D., Koutroumanidis M., Rowlinson S. et al. Atypical evolution of Panayiotopoulos syndrome: a case report. Epileptic Disord 2002;4(1):35–42. 37. Gascon G.G., Lombroso C.T. Epileptic (gelastic) laughter. Epilepsia 1971;12(1):63–76. 38. Gastaut H. Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures. Epilepsia 1970;11(1): 102–13.

с т а т ь и

значение. Русский журнал детской неврологии 2011;6(1):19–30. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Barletova E.I. Epileptic auras: clinical characteristics and topical importance. Russian Journal of Child Neurology 2011;6(1):19–30. (In Russ.)]. 18. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Какаулина В.С. и др. Фокальные аутомоторные приступы с атоническим компонентом, исходящие из височной коры. Русский журнал детской неврологии 2010;5(4):3–16. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Kakaulina V.S. et al. Focal automotoric seizures with atonic component originating from the temporal cortex. Russian Journal of Child Neurology 2010;5(4): 3–16. (In Russ.)]. 19. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Кваскова Н.Е. и др. Эпилепсия Кожевникова у детей. Русский журнал детской неврологии 2006;1(2):19–29. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Kvaskova N.E. et al. Kozhevnikov epilepsy of children. Russian Journal of Child Neurology 2006;1(2): 19–29. (In Russ.)]. 20. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Кваскова Н.Е. и др. Эпилептический негативный миоклонус. Эпилепсия 2011;2: 15–21. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Kvaskova N.E. et al. Epileptic negative mioclonus. Epilepsy 2011;2:15–21. (In Russ.)]. 21. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Клиникоэлектроэнцефалографические характеристики и лечение эпилептических синдромов, ассоциированных с тоническими приступами. Русский журнал детской неврологии 2014;9(3):13–22. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Clinical and electroencephalographic characteristics and treatment of epileptic syndromes associated with tonic seizures. Russian Journal of Child Neurology 2014;9(3):13–22. (In Russ.)]. 22. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. М.: Системные решения, 2014. 376 с. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. Manual for physicians. Moscow: Systemnye Resheniya, 2014. 376 p. (In Russ.)]. 23. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М., 2000. 319 с. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Idiopathic forms of epilepsy: systematics, diagnostics, therapy. Мoscow, 2000. 319 p. (In Russ.)]. 24. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К. Эпилептология детского возраста. М.: Медицина, 2000. [Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Blagosklonova N.K. Epileptology of childhood. Moscow: Medicine, 2000. (In Russ.)]. 25. Холин А.А., Мухин К.Ю. Синдром Веста. Этиология, электроклинические характеристики и дифференциальный диагноз.

О р и г и н а л ь н ы е

Russian Journal of Child Neurology 2009;4(3):34–40. (In Russ.)]. 11. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Кременчугская М.Р., Петрухин А.С. ВидеоЭЭГ-мониторинг в диагностике эпилептического негативного миоклонуса. Клинический случай. Русский журнал детской неврологии 2009;4(2):51–9. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu., Kremenchugskaya M.R., Petrukhin A.S. Video EEG monitoring in diagnostics of epileptic negative mioclonus. Clinical case report. Russian Journal of Child Neurology 2009;4(2):51–9. (In Russ.)]. 12. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Теплышева А.М. и др. Эпилептические приступы во сне, имеющие клинико-электроэнцефалографические характеристики абсансов. Абсансы во сне: конфликт дефиниций. Русский журнал детской неврологии 2008;2(3):24–9. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu., Teplysheva A.M. et al. Epileptic seizures during sleep that have clinical and electroencephalographic characteristics of absences. Absances during sleep: conflict of definitions. Russian Journal of Child Neurology 2008;2(3):24–9. (In Russ.)]. 13. Миронов М.Б., Ноговицын В.Ю., Абрамов М.О. и др. Синдром Феджермана (доброкачественный неэпилептический миоклонус младенчества). Клинические случаи. Эпилепсия 2013;2:42–6. [Mironov M.B., Nogovitsyn V.Yu., Abramov M.O. et al. Fejerman syndrome (benign non-epileptic mioclonus of early infancy). Clinical case reports. Epilepsy 2013;2:42–6. (In Russ.)]. 14. Мухин К.Ю., Кваскова Н.Е., Миронов М.Б. и др. Кожевниковская эпилепсия при клещевом русском весенне-летнем энцефалите. Детская больница 2011;2:30–4. [Mukhin K.Yu., Kvaskova N.E., Mironov M.B. et al. Kozhevnikov epilepsy with russian tick-borne spring and summer encephalitis. Detskaya Bolnitsa 2011;2: 30–4. (In Russ.)]. 15. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Фокальные приступы с гиперкинетическими (гипермоторными) автоматизмами в педиатрической практике. Эпилепсия 2014;6(2):19–28. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Focal seizures with hyperkinetic automatisms in pediatric practice. Epilepsy 2014;6(2):19–28. (In Russ.)]. 16. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Эпилептические спазмы: нозологическая характеристика и подходы к терапии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. Эпилепсия 2012;спецвыпуск 1:4–9. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Epileptic spasms: nosological characteristics and approaches to therapy. Neurology, meuropsychiatry, psychosomatics. Epilepsy 2012;Special Issue 1:4–9. (In Russ.)]. 17. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Барлетова Е.И. Эпилептические ауры: клинические характеристики и топическое

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 47

30.12.2014 10:01:19

46. Panayiotopoulos C.P. A Сlinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. UK: Blandon Medical Publishing, 2002. 96 p. 47. Panayiotopoulos C.P. A Сlinical Guide to Еpileptic Syndromes and their Тreatment. 2nd edition. Springer, 2010. 620 р. 48. Panayiotopoulos C.P. Autonomic seizures and autonomic status epilepticus peculiar to childhood: diagnosis and management. Epilepsy Behav 2004;5(3):286–95. 49. Panayiotopoulos C.P. Benign nocturnal childhood occipital epilepsy: a new syndrome with nocturnal seizures, tonic deviation of the eyes, and vomiting. J Child Neurol 1989;4(1):43–9. 50. Panayiotopoulos C.P., Agathonikou A., Koutroumanidis M. et al. Eyelid myoclonia with absences: the symptoms. In: Eyelid myoclonia with absences. J.S. Duncan, C.P. Panayiotopoulos (eds.). London: John Libbey and Company Ltd, 1996. Рр. 17–26. 51. Parisi P., Ferri R., Pagani J. et al. Ictal video-polysomnography and EEG spectral analysis in a child with severe Panayiotopoulos syndrome. Epileptic Disord 2005;7(4):333–9.

52. Penfield W., Jasper K. Epilepsy and the functional anatomy of the human brain. Boston: Little, Brown, 1954. 53. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;22(4):489–501. 54. Riqueta A., Auvina S., Cuisseta J.M. et al. Epilepsia partialis continua and defects in the mitochondrial respiratory chain. Epilepsy Res 2008;78(1):1–6. 55. Tassinari C.A., Bureau M., Thomas P. Epilepsy with myoclonic absences. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. J. Roger, M. Bureau, C. Dravet, F.E. Dreifuss, A. Perret, P. Wolf (eds.). London: John Libbey, 1992. Рр. 151–60. 56. Tassinari C.A., Rubboli G., Parmeggiani L. et al. Epileptic negative myoclonus. Adv Neurol 1995;67:181–97. 57. Tinuper P., Lugaresi E., Vigevano F. et al. Nocturnal frontal lobe epilepsy. In: Epilepsy and movement disorders. R. Guerrini et al. (еds.). Cambridge, 2001. Рр. 97–109.

О р и г и н а л ь н ы е

с т а т ь и

39. Guerrini R., Dravet C., Genton P. et al. Epileptic negative myoclonus. Neurology 1993;43(6):1078–83. 40. Guerrini R., Takahashi T. Myoclonus and epilepsy. Handb Clin Neurol 2013;111:667–79. 41. Holmes G.L. Partial complex seizures in children: an analysis of 69 seizures in 24 patients using EEG FM radiotelemetry and videotape recording. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984;57(1):13–20. 42. Luders H.O., Noachtar S. Atlas of еpileptic seizures and syndromes. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2001. Pр. 26–7. 43. Luders H.O., Noachtar S. Epileptic seizures. Pathophysiology and clinical semiology. N. Y., 2000. 796 р. 44. Niedermeyer E. Sleep electroencephalograms in petit mal. Arch Neurol 1965;12:625–30. 45. Oguni H., Hayashi K., Imai K. еt al. Study on the early-onset variant of benign childhood epilepsy with occipital paroxysms otherwise described as early-onset benign occipital seizure susceptibility syndrome. Epilepsia 1999;40(7):1020–30.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 48

30.12.2014 10:01:20

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Дистония у детей (лекция) М.Ю. Бобылова1, В.С. Какаулина2, Е.С. Ильина3, И.В. Некрасова2, Н.Л. Печатникова2, С.В. Михайлова2, М.Б. Миронов1, К.Ю. Мухин1 1ООО

«Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6; 2ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России, Россия, 117997, Москва, Ленинский проспект, 117; 3кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Контакты: Мария Юрьевна Бобылова mariya_bobylova@mail.ru Дистония – это двигательное расстройство, связанное с дисбалансом возбуждающих нейромедиаторов и характеризующееся постоянным или эпизодическим сокращением мышц с формированием повторных стереотипных движений и/или поз. У детей младшего возраста дистонические гиперкинезы могут входить в структуру многих синдромов, которые имеют различные этиологические факторы, прогноз и лечение. Представлены различные клинические варианты дистоний: идиопатические доброкачественные с дебютом на первом году жизни; на фоне резидуального поражения нервной системы; наследственные идиопатические и симптоматические дистонии при различных синдромах и болезнях обмена; сходные состояния. Диагностика дистонии у детей требует применения широкого спектра обследований, в том числе нейровизуализации, продолженного видеоэлектроэнцефалографического мониторинга, генетических исследований. Дифференциальный диагноз дистонии у детей проводят с различными пароксизмальными состояниями детского возраста эпилептической и неэпилептической природы. Ключевые слова: дистония, идиопатическая дистония, симптоматическая дистония, наследственные болезни обмена, эпилепсия, стереотипии, эпилептический приступ, магнитно-резонансная томография, видеоэлектроэнцефалографический мониторинг

DYSTONIA IN CHILDREN (A LECTURE) M.Yu. Bobylova1, V.S. Kakaulina2, E.S. Ilyina3, I.V. Nekrasova2, N.L. Pechatnikova2, S.V. Mikhailova2, M.B. Mironov1, K.Yu. Mukhin1 1Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia; 2Russian Children's Clinical Hospital, Ministry of Health of Russia, 117 Leninskiy Ave., Moscow, 117997, Russia; 3Department of Neurology, Neurosurgery, and Medical Genetics of the Pediatric Faculty N.I. Pirogov Russian National Medical Research University, Ministry of Health of Russia, 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia Distonia is a movement disorder associated with imbalance of excitatory neurotransmitters, and it is characterized by continuous or episodic muscle contraction that forms repetitive stereotyped movements and/or postures. Dystonic hyperkinesia of younger children can be included into the structure of many syndromes that have different etiological factors, prognosis, and treatment. Different clinical variant of dystonia are represented: idiopathic benign dystonia with the onset in the first year of life; dystonia against the background of residual damage to the nervous system; hereditary idiopathic and symptomatic dystonia with various syndromes and metabolic diseases; similar conditions. Diagnostics of dystonia of children requires application of a wide range of examinations, including neuroimaging, continuous video electroencephalographic monitoring, genetic research. Differential diagnosis of dystonia of children is performed regarding various paroxysmal states of childhood of the epileptic and non-epileptic nature.

щиеся скручивающие движения либо патологические позы туловища, шеи, рук, ног и спазмы мышц лица» [12]. L. Geyer и S. Bressman (2004) внесли в определение дистонии ряд дополнительных характеристик, которые зависят от возраста, этиологии, пораженной части тела [21]. По этиологии дистонию делят на первичную (идиопатическую) и вторичную (симптоматическую) [24].

О б з о р ы

Дистония – это двигательное расстройство, связанное с дисбалансом возбуждающих нейромедиаторов и характеризующееся постоянным или эпизодическим сокращением мышц с формированием повторных стереотипных движений и / или поз [26]. Впервые термин «дистония» был предложен Оппенгеймом в 1911 г. для обозначения «синдрома постоянных мышечных сокращений, вызывающих повторяю-

л е к ц и и

Key words: dystonia, idiopathic dystonia, symptomatic dystonia, hereditary metabolic diseases, epilepsy, stereotypes, epileptic seizure, magnetic resonance imaging, video electroencephalographic monitoring

RGDN_04_2014 Block.indd 49

30.12.2014 10:01:20

Первичная дистония – это заболевание, основным и единственным симптомом которого является дистонический гиперкинез (допускается также наличие тремора и миоклоний); лабораторные и нейрорадиологические исследования в норме, в анамнезе отсутствуют факторы, способные вызывать дистонию (инфекции, травмы, интоксикация и т. д.). Таким образом, первичная дистония – это диагноз исключения. Вторичная дистония возникает при поражении скорлупы, реже – бледного шара или таламуса. К подобному изолированному поражению могут приводить инсульты, травмы, гипоксия-асфиксия (по механизму нарушения мозгового кровообращения в соответствующих бассейнах), болезни обмена и экзогенные интоксикации (по механизму накопления). При этом кроме дистонии у больных отмечаются различные неврологические симптомы [20]. Классификация По мнению большинства ученых, не существует оптимальной классификации дистонии. Тем не менее такие классификации необходимы при диагностическом поиске: без надлежащего «путеводителя» легко заблудиться среди огромного множества дистоний. Наиболее удачную классификацию, принятую в настоящее время Международным обществом детских неврологов (International Child Neurology Association, ICNA), предложил S. Fahn в 1987 г. [25].

О б з о р ы

л е к ц и и

Идиопатические доброкачественные двигательные расстройства с дебютом на первом году жизни Пароксизмальное тоническое заведение взора характеризуется повторными эпизодами заведения глаз вверх, реже вниз, с дебютом на первом году жизни. Часто сочетается с компенсаторным сгибанием шеи и нистагмом, реже – с атаксией. Длительность эпизода – от нескольких часов до нескольких дней. Горизонтальные движения глаз не нарушены. Эпизоды провоцируются возбуждением, интеркуррентными инфекциями. Состояние имеет идиопатическую природу, предположительно с аутосомно-доминантным типом наследования. Может выявляться мутация кальциевых каналов CACNA1A. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга в норме, реже отмечаются гипомиелинизация, перивентрикулярная лейкомаляция. Специфическое лечение не разработано. В некоторых случаях эффективна леводопа. Дифференциальный диагноз проводят с эпилептическими приступами, в частности с окуломоторными приступами и атипичными абсансами. Тоническое заведение взора спонтанно прекращается в возрасте 1–4 лет. Прогноз благоприятный; однако могут сохраняться атаксия, когнитивные расстройства и глазодвигательные нарушения [28, 37].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Spasmus nutans (кивательная судорога) начинается у детей в возрасте от 3 до 12 месяцев. Представляет собой медленное качание головой (с частотой 2 в секунду), в горизонтальном (нет – нет) или вертикальном (да – да) направлениях. Предполагают, что качание головой компенсирует имеющийся нистагм. Во время фиксации взора на предмете качание усиливается. Состояние купируется через несколько месяцев, а нистагм может сохраняться до 5–12 лет. МРТ в норме, в редких случаях выявляют дисгенезию червя мозжечка. Прогноз хороший, психомоторное развитие не страдает. Дифференциальный диагноз проводят с инфантильными спазмами при эпилепсии и стереотипиями [27, 31]. Доброкачественный пароксизмальный тортиколлис возникает в возрасте от 2 до 8 месяцев жизни, выражается повторными приступами кривошеи, которые длятся от нескольких минут до нескольких недель. Могут сопровождаться возбуждением, бледностью, атаксией, рвотой. Неврологический статус во внеприступном периоде в норме. Эпизоды купируются спонтанно к 2–3 годам, реже – к 5 годам. В школьном возрасте часто развивается мигрень. Для диагностики необходимо проводить видеоэлектроэнцефалографический (видео-ЭЭГ) мониторинг, МРТ головного и спинного мозга, генетический анализ для поиска мутаций CACNA1A и PRRT2. Дифференциальный диагноз проводят с эпилепсией, дистонией, нейролепсией, опухолями задней черепной ямки, повреждением шейного отдела спинного мозга. Специального лечения не требуется [11]. Врожденная кривошея проявляется патологическим положением головы и ограничением движений в шее. Подавляющее большинство случаев связано с нарушением течения беременности и родов, приводящим к изменениям в шейном отделе позвоночника, мышцах, покровных тканях, а также к различным вариантам поражения центральной нервной системы (по механизму гипоксии-асфиксии и травмы). Менее 5 % случаев врожденной кривошеи составляют аномалии шейного отдела позвоночника (синдром Клиппеля–Фейля), которые встречаются изолированно или в составе синдромальной патологии. Для диагностики помимо неврологического осмотра имеет значение ультразвуковое исследование шейного отдела позвоночника, грудинно-ключично-сосцевидных мышц и головного мозга; по показаниям проводят рентгенологическое исследование шейного отдела позвоночника [17]. Доброкачественная идиопатическая дистония младенчества – сегментарная дистония, чаще верхней конечности. Возникает в возрасте около 6 месяцев, спонтанно купируется к 2 годам. Дистоническая установка конечности (пронация предплечья, флексия кисти) обычно заметна в период, когда ребенок осваивает новые двигательные навыки – ползание, ходьбу.

RGDN_04_2014 Block.indd 50

30.12.2014 10:01:20

Двигательные расстройства наследственной этиологии Первичная торсионная дистония. Данное заболевание диагностируется в случаях, когда дистония яв-

л е к ц и и

ляется единственным клиническим симптомом (за исключением тремора и миоклонуса), отсутствует какая-либо экзогенная причина, а также нет других наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы. В настоящее время общепринятой является классификация первичных дистоний по локусам мутантного гена. Нумерация локусов проводится в хронологическом порядке их открытия (DYT1, DYT2 и т. д.) и клинического значения не имеет. К сегодняшнему дню открыты 23 нозологические формы торсионных дистоний. Некоторые мутации в дальнейшем не подтверждены (например, DYT7, DYT13). Не всем мутациям при дистониях было присвоено название DYT-локусов (например, мутации SPR, CIZ1), а некоторые хорошо изученные дистонические синдромы классифицируются как паркинсонизм [1, 7]. У детей дебютируют DYT1 и DYT6, причем в 25 % случаев – до 2 лет, заболевания начинаются с дистонии дистального отдела одной из конечностей. После дебюта болезнь медленно прогрессирует до генерализованной формы. Для данных форм первичной дистонии патогномонично отсутствие эффекта от леводопы. При проведении МРТ головного мозга структурных нарушений не выявляется [18]. Синдром миоклонус-дистонии (DYT11). Дебют с нарушения походки в 12–18 мес. Развивается спонтанный миоклонус на фоне дистонии туловища и верхнего плечевого пояса. Симптомы исчезают к подростковому возрасту или остаются до конца жизни. Отмечаются коморбидные нарушения поведения, умеренная интеллектуальная недостаточность. В неврологическом статусе часто встречаются тремор и мышечная гипотония. МРТ и ЭЭГ в норме. Заболевание вызвано мутацией в гене SGCE [18]. ДОФА-зависимая дистония (DYT5, синдром Сегавы, дистония-паркинсонизм). Дистония сначала развивается в одной конечности, затем захватывает другую конечность. Характерны дневные колебания двигательных нарушений, улучшение от низких доз леводопы. Неврологический статус включает грубые двигательные нарушения, гипокинезию, ригидность. Клиническая картина похожа на спастическую диплегию при ДЦП. Основной диагностический тест – назначение леводопы, после которого происходит «драматическое улучшение» вплоть до полного выздоровления. Нейровизуализация в норме, в биологических жидкостях выявляется снижение метаболитов катехоламинов. В гене DYT5 у 60 % детей обнаруживается гетерозиготная мутация GTP-циклогидролазы [6]. Инфантильная дистония-паркинсонизм. В периоде новорожденности у детей проявляются возбудимость и срыгивание, задержка психомоторного развития. К 4 месяцам отмечаются гипомимия, брадикинезия, гипотония, глазодвигательные и пирамидные симптомы.

Резидуальные двигательные расстройства ДЦП – двигательные нарушения у детей с последствием перинатального поражения головного мозга включают: дистонические атаки, гиперкинезы, усиление позотонических рефлексов. В неврологическом статусе отмечается повышение или понижение мышечного тонуса, гиперрефлексия, задержка развития, глазодвигательные симптомы. МРТ выявляет корково-подкорковую атрофию, перивентрикулярную лейкомаляцию [14]. Гиперкинетическая форма ДЦП и гипербилирубиновая энцефалопатия. В анамнезе нередко выявляются нарушения перинатального периода (недоношенность, сепсис, ацидоз, резус-конфликт). Психомоторное развитие происходит с задержкой, отмечаются диффузная мышечная гипотония, выраженные гиперкинезы (атетоз, дистония). Может отмечаться умеренная спастика в дистальных отделах конечностей. Когда ребенок начинает ходить, становится очевидной грубая туловищная атаксия и моторная неловкость. Речь дизартрична, наблюдается гиперсаливация. Часты нарушения слуха, эпизоды заведения взора вверх. В соматическом статусе встречаются дисплазия эмали зубов, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта. На МРТ выявляют изменение сигнала от бледных шаров, субталамических ядер, реже – ограды, перивентрикулярную лейкомаляцию. Часто встречается нейросенсорная тугоухость (особенно при гипербилирубиновой энцефалопатии), снижение проведения импульса по данным зрительных вызванных потенциалов [35]. Посттравматическая дистония развивается после травмы головного мозга, чаще в виде гемидистонии. В неврологическом статусе выявляются симптомы, указывающие на очаг повреждения: глазодвигательные нарушения, дизартрия, парезы. На МРТ головного мозга выявляется одностороннее поражение базальных ядер. Характерна резистентность к медикаментозному лечению. Положительный эффект могут оказывать инъекции ботулинического токсина, при неэффективности показано нейрохирургическое вмешательство [16].

О б з о р ы

Развитие ребенка не страдает, неврологический статус в норме. Для исключения заболеваний нервной системы (прогрессирующих дистоний с дебютом в детском возрасте, парезов плечевого сплетения в родах, гемипаретической формы детского церебрального паралича (ДЦП)) и ортопедических проблем необходимо проводить ЭЭГ, МРТ головного и спинного мозга [26]. Лечение не требуется.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 51

30.12.2014 10:01:20

О б з о р ы

л е к ц и и

МРТ в норме, в цереброспинальной жидкости выраженное повышение гомованилиновой кислоты [9]. Пароксизмальные дискинезии – это неврологические состояния с разнообразной клинической картиной, характеризующиеся внезапными атаками патологической непроизвольной двигательной активности в мышцах конечностей, туловища, лица, шеи. Различают пароксизмальную кинезиогенную дискинезию и пароксизмальную некинезиогенную дискинезию. Первичная пароксизмальная кинезиогенная дискинезия (DYT9, DYT18) проявляется короткими атаками непроизвольного хореоатетоза, которые возникают при физической нагрузке и не сопровождаются потерей сознания. Первичная пароксизмальная некинезиогенная дискинезия (DYT8) проявляется непровоцируемыми эпизодами гиперкинезов, которые происходят спонтанно в состоянии покоя или прерывают повседневную двигательную активность. Частота атак с возрастом уменьшается. Неврологический статус между атаками в норме. Заболевание очень трудно заподозрить и диагностировать. МРТ обычно не выявляет нарушений. Метаболические тесты не изменены. Единственным диагностическим методом, позволяющим отличить атаку пароксизмальной дискинезии от фокального моторного эпилептического приступа, является запись иктальной ЭЭГ [15]. Медикаментозное лечение подобрать сложно. Поскольку дискинезии являются каналопатиями, могут быть эффективны карбамазепин, нейролептики, леводопа или ацетазоламид [4]. Описана форма пароксизмальной дискинезии со спастичностью (DYT10), которая обычно протекает под маской спастико-гиперкинетической формы ДЦП. Пароксизмальная кинезиогенная дискинезия (GLUT1). В возрасте около 2 лет дебютируют генерализованные эпилептические приступы (абсансы, тоникоклонические судороги, атонические и миоклонические приступы). Отмечаются эпизоды дистонии в ногах после ходьбы, длительностью не более 15 мин, проходят после приема пищи. Характерны очаговые неврологические симптомы, выражен хореоатетоз, вегетативные нарушения, альтернирующая гемиплегия. Дети отстают в психоречевом развитии. МРТ в норме, на ЭЭГ выявляется генерализованная эпилептиформная активность. Характерна умеренная гипогликемия. Диагноз устанавливается с помощью исследования глюкозы в биологических жидкостях: нормальная концентрация в крови и низкая концентрация в спинномозговой жидкости (< 60 мг / дл – 100 % клиническая картина; < 40 мг / дл – заболевание развивается в 90 % случаев; 41–52 мг/дл – заболевание развивается в 10 % случаев). У детей с GLUT1 соотношение глюкозы кровь / цереброспинальная жидкость обычно меньше 0,4. Обнаружение гетерозиготной мутации (или редко биаллельных мутаций) в гене SLC2A1 подтверждает

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

диагноз. Лечение осуществляется с помощью кетогенной диеты [18]. Вторичная пароксизмальная дискинезия развивается у детей, перенесших травму, гипоксию-ишемию, нарушение мозгового кровообращения, болезни щитовидной и паращитовидной желез, гипогликемию, гипокальциемию. Помимо атак хореоатетоза могут отмечаться фокальные эпилептические приступы (чаще – фокальные моторные). В неврологическом статусе характерны очаговые неврологические симптомы, в частности гемипарез. На ЭЭГ обнаруживается региональная эпилептиформная активность или замедление. Изменения на МРТ зависят от этиологии [2, 4]. Альтернирующая гемиплегия детского возраста (АГД) характеризуется повторными приступами транзиторной геми- или тетраплегии. Заболевание дебютирует в интервале от рождения до 4 лет жизни (в среднем в 3–5 месяцев) [38]. АГД является каналопатией; 75 % случаев обусловлено мутацией в гене ATP1A3, кодирующем субъединицу Na+ / K+-насоса [29]. Данный ген отвечает также за развитие дистонии-паркинсонизма с ранним дебютом. Остальные случаи приходятся на мутации в гене ATP1A2, кодирующем альфа-2-субъединицу Na+/K+-аденозинтрифосфатазы [30], и гене кальциевого ионного канала CACNA1A. С мутацией гена ATP1A2 связана гемиплегическая мигрень 2-го типа. Мутация гена CACNA1A вызывает семейную гемиплегическую мигрень 1-го типа [23]. Первыми симптомами, как правило, являются пароксизмальные движения глаз – нистагм и периодическое косоглазие. Позже появляются эпизоды дистонических атак длительностью от нескольких секунд до нескольких часов. Собственно приступы гемиплегии в большинстве случаев присоединяются к дистоническим атакам и глазодвигательным нарушениям спустя год после дебюта заболевания. Все симптомы обычно унилатеральны (на стороне гемиплегии). Эпизоды гемиплегии могут длиться более 1 нед. Частота их варьирует от одного эпизода за несколько месяцев до нескольких в день. Сторона гемиплегии может меняться во время одного приступа, также может отмечаться тетраплегия. Примерно у 50 % пациентов наряду с приступами гемиплегии отмечаются эпилептические приступы [38]. В течении АГД выделяют 3 стадии. Для I стадии (1–3 месяца жизни) характерны патологические движения глаз и дистония; во II стадии (4 месяца – 6 лет) происходит дебют гемиплегических атак, утрата психомоторных навыков, дебютируют эпилептические приступы; III стадия (после 6 лет) характеризуется стойким неврологическим дефицитом, снижением частоты приступов гемиплегии и дистонических атак [34, 41]. Диагностика основана на критериях Ж. Айкарди (1993): 1) пароксизмальные эпизоды гемиплегии; 2) пароксизмы двойной гемиплегии (тетрапареза);

RGDN_04_2014 Block.indd 52

30.12.2014 10:01:20

л е к ц и и

Наследственные болезни обмена, протекающие с двигательными нарушениями и эпилепсией Органические ацидурии и аминоацидурии сопровождаются повышенной экскрецией органических кислот с мочой из-за нарушения катаболизма. Характерен нормальный перинатальный анамнез. Манифестация от 1 недели до 1 года жизни в виде метаболического криза, нарушений вскармливания и сознания, рвоты, судорог, изменения мышечного тонуса. После кризов крайне часто отмечается регресс приобретенных навыков, развитие клиники ДЦП. При дебюте у детей старше 1 года клиническая картина характеризуется явлениями аутизма, туловищной атаксией, дистонией, эпилепсией. Диагностика: уровень органических кислот мочи, тандемная масс-спектрометрия крови. Специфическое лечение: диета с ограничением аминокислот (низкобелковая диета), метаболические препараты, витаминотерапия [10, 40]. Глутаровая ацидурия 1-го типа – выделяют два основных типа течения болезни: с острым / энцефалитоподобным началом и подострым / доброкачественным течением, которое «маскирует» клинику спастико-гиперкинетической формой ДЦП. В неврологическом статусе характерны макроцефалия, диффузная мышечная гипотония, торсионная дистония, хореоатетоз, эпилепсия. В биологических жидкостях (моча и кровь) повышаются концентрации глутаровой, 3-ОН-глутаровой кислот и глутарилкарнитина. МРТ / компьютерная томография (КТ): увеличение субарахноидальных пространств в виде лобно-височной атрофии «крылья бабочки», гиподенсивность (КТ) / гиперинтенсивность (МРТ) хвостатого ядра и скорлупы, хроническая субдуральная гематома. Патогенетическая терапия включает специализированное лечебное питание, диетотерапию, назначение Lкарнитина и рибофлавина. Для лечения эпилепсии крайне осторожно применяют препараты вальпроевой кислоты, поскольку она связывает левокарнитин. Метилмалоновая ацидемия. Заболевание характеризуется метаболическими кризами с развитием упорной рвоты, дегидратации, сонливости, дыхательных нарушений. В неврологическом статусе отмечаются гипотония мышц, задержка психомоторного развития, дистонические атаки, туловищная атаксия, эпилепсия. Часто обнаруживается поражение почек по типу тубулоинтерстициального нефрита, кардиомиопатия, эритематозный дерматит, катаракта. МРТ выявляет инфаркты в базальных ядрах (бледный шар, черное вещество, красные ядра), диффузную атрофию коры. Диагностика основана на выявлении повышения метилмалонил- и пропионилкарнитинов, анализе уровня аминокислот изолейцина, валина, метионина и треонина в крови. Лечение включает специфическую диету, назначение левокарнитина и глицина, кофакторную терапию витамином В12.

Наследственные Х-сцепленные синдромы Болезнь Пелицеуса–Мерцбахера. Заболевание дебютирует на первом году жизни с опсоклонуса. Позже проявляются задержка психомоторного развития, диффузная мышечная гипотония, интенционный тремор. С прогрессией заболевания нарастает спастика, атрофия зрительных нервов, появляются дистонические атаки, хореоатетоз. МРТ выявляет диффузное поражение белого вещества полушарий и кортикоспинальных путей. Диагноз подтверждается проведением ДНК-анализа на выявление мутации в гене GJC2. Эффективного лечения не существует [12]. Синдром Ретта. Отмечаются патогномоничные стереотипии («мытье рук»), аутизм с умственной отсталостью, туловищная атаксия и апраксия, дистонические гиперкинезы, приобретенная микроцефалия. Характерны неэпилептические эпизоды апноэ продолжительностью 1–2 мин, сопровождающиеся цианозом и иногда обмяканием. Возможно развитие эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими, фокальными, миоклоническими приступами, часто имеющей фармакорезистентное течение. Заболевание протекает с медленным неуклонным регрессом психических функций с постепенным нарастанием двигательных нарушений. На ЭЭГ характерна эпилептиформная активность, усиливающаяся во время ночного сна. При нейровизуализации выявляется лобно-височная атрофия. К заболеванию приводят мутации в гене МЕСР2, проводится ДНК-диагностика [18].

О б з о р ы

3) другие пароксизмальные нарушения (гиперкинезы глазных яблок, дистонические атаки, нистагм, косоглазие, дыхательные и вегетативные нарушения) как во время гемиплегии, так и интериктально; 4) очаговая неврологическая симптоматика (атаксия, хореоатетоз, нижний спастический парапарез, тетрапарез, гипотония), задержка психоречевого развития; эпилепсия; 5) исчезновение симптомов во сне; 6) дебют до 18 месяцев жизни; 7) исключение других заболеваний [22]. При данной нозологии МРТ головного мозга в норме или выявляет умеренную степень корковоподкорковой атрофии. Интериктальная ЭЭГ в норме, иктальная ЭЭГ (во время приступа гемиплегии) выявляет региональное замедление. Следует помнить, что у пациентов с АГД нередко отмечаются эпилептические приступы, поэтому видео-ЭЭГ-мониторинг является обязательным методом обследования [22]. Препаратом выбора для лечения АГД является блокатор кальциевых каналов флунаризин, который снижает частоту, тяжесть и продолжительность гемиплегических атак у большинства пациентов [22, 34, 39]. Топирамат и нейролептики неэффективны [41].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 53

30.12.2014 10:01:20

О б з о р ы

л е к ц и и

Лейциноз (болезнь с запахом кленового сиропа мочи) часто дебютирует с первой недели жизни с отказа от еды, повторных рвот, судорог, летаргии, характерны регресс психомоторного развития, мышечная дистония, стереотипии по типу педалирования или боксирования. В некоторых случаях болезнь манифестирует позже с периодической атаксии. Моча и пот имеют специфичный сладкий запах. Диагностика: повышение лейцина, изолейцина, валина в крови и их метаболитов в моче (часто только в период кризов). Пациентам назначается низкобелковая диета, тиамин, в некоторых случаях проводится трансплантация печени. Гомоцистинурия. Для заболевания характерны нарушения зрения (косоглазие, катаракта, глаукома, миопия, подвывих хрусталика, астигматизм), скелетные деформации (марфаноподобный фенотип, остеопороз), сосудистые нарушения (тромбозы), поражения головного мозга вследствие повторных острых нарушений мозгового кровообращения, поведенческие расстройства, эпилепсия, торсионная дистония. Диагностика проводится путем определения повышения уровня гомоцистеина и метионина в крови. В лечении используют пиридоксин, бетаин, диету со снижением метионина. Митохондриальные энцефаломиопатии. Характерны гипотония, задержка развития, системные нарушения, повышение лактата и пирувата в крови и цереброспинальной жидкости. МРТ и КТ выявляют задержку миелинизации, кальцификацию базальных ядер, лейкоэнцефалопатию с кистами или постинсультными повреждениями, симметричные участки патологического сигнала в белом веществе, корковоподкорковую атрофию. Слуховые вызванные потенциалы ствола диагностируют нейросенсорную тугоухость. Генетические анализы выявляют мутации митохондриальной ДНК [10, 40]. Синдром Ли. В большинстве случаев начало заболевания приходится на первые годы жизни. Заболевание проявляется синдромом мальабсорбции (рвота, недостаточная прибавка в весе, слабость сосания, нарушения глотания) и ДЦП-подобной клинической картиной в виде мышечной гипотонии, дистонических атак, туловищной атаксии, эпилепсии, как правило, с миоклоническими приступами, регресса навыков. На МРТ выявляются билатеральные некрозы в области подкорковых ядер, таламуса, моста, продолговатого и спинного мозга. Электромиография определяет снижение скорости проведения по периферическим нервам. Лизосомные болезни накопления (нарушение внутрилизосомного гидролиза) [10] GM1-ганглиозидоз. В первые месяцы жизни отмечаются плохой аппетит и недостаточная прибавка в ве-

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

се, мышечная гипотония и малая активность ребенка, повышенная сонливость, отечность лица и конечностей, гепатоспленомегалия. Часто встречаются кардиомиопатия, миопатия, мальабсорбция, дорсолюмбальный сколиоз, бронхопневмония. Характерно постепенное формирование спастического тетрапареза, дистонии, стартл-рефлексов, бульбарно-псевдобульбарного синдрома, корковой глухоты и слепоты. Развивается эпилепсия. В терминальной стадии формируется децеребрационная ригидность. У 50 % больных наблюдаются вишнево-красные пятна на глазном дне в области желтого пятна. МРТ выявляет диффузную гипомиелинизацию и повышение интенсивности сигнала в базальных ядрах. Подтверждением диагноза служит повышение в моче галактоолигосахаридов и незначительное повышение кератансульфата. При исследовании биоптата костного мозга, печени выявляются так называемые пенистые клетки. Лечение симптоматическое. Инфантильный GM2-ганглиозидоз (болезнь Тея– Сакса и болезнь Сандхоффа). В клинической картине характерна утрата приобретенных навыков и интереса к окружающему, усиление рефлекса Моро. Появляются нарушение зрения, гипотония мышц туловища, спастика в конечностях, гиперрефлексия, фармакорезистентная эпилепсия. В соматическом статусе отмечается гепатоспленомегалия и деформация костей. Диагностика: при офтальмоскопии выявляют макулодистрофию по типу вишневой косточки; на МРТ наблюдается повышение сигнала от базальных ядер и белого вещества, снижение сигнала от таламуса, позже – атрофия коры, расширение борозд, вентрикуломегалия. Для установления диагноза проводится исследование бета-гексозаминидазы А и В в лейкоцитах (характерно снижение активности), а также биопсия кожи, конъюнктивы, слизистой прямой кишки с определением мембранозных цитоплазматических телец. Лечение не разработано. Метахроматическая лейкодистрофия. Заболевание дебютирует с гипотонии мышц конечностей, атаксии, отсутствия сухожильных рефлексов, нарушения психоречевого и моторного развития. Позже появляются спастическая нижняя параплегия, нистагм, нарушения поведения, дистонические атаки. Диагностика основывается на характерных изменениях МРТ в виде очаговых изменений перивентрикулярного белого вещества с последующим формированием «тигроидного паттерна». В цереброспинальной жидкости выявляют высокий уровень белка, на миографии отмечается снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам. Основным методом подтверждения диагноза является определение активности арилсульфатазы в лейкоцитах крови. В настоящее время не разработано эффективного лечения заболевания. Проводится трансплантация гемопоэтических клеток.

RGDN_04_2014 Block.indd 54

30.12.2014 10:01:20

нов. Основными методами подтверждения диагноза являются анализ сывороточного трансферрина (изофокусирование) и методы ДНК-анализа (мутациии гена РММ2 на хромосоме 16р13). Эффективных методов лечения не разработано, проводится симптоматическая терапия. Нарушение обмена металлов [12] Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) – нарушение метаболизма меди, приводящее к накоплению металла в центральной нервной системе и внутренних органах. В клинике наблюдаются поражение печени, экстрапирамидные симптомы, в том числе торсионная дистония, мышечная ригидность, тремор, хореоатетоз, баллизм, также встречаются психические нарушения, реже развивается эпилепсия. Диагностика основывается на выявлении снижения уровня церулоплазмина в крови, повышения экскреции меди с мочой; по данным МРТ: атрофия большого мозга и мозжечка, некроз базальных ядер. Патогномоничным признаком является определение кольца Кайзера–Флейшера при офтальмоскопии. Патогенетическое лечение: пожизненный прием пеницилламина (купренила). Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация (болезнь Галлервордена–Шпатца) проявляется задержкой моторного и речевого развития, прогрессирующими нарушениями походки и мелкой моторики, дистоническими атаками. Позднее присоединяется хореоатетоз, развиваются дизартрия, пирамидная недостаточность, ригидность. В диагностике важна нейровизуализация, которая выявляет характерный признак – «глаза тигра» (накопление железа в базальных ганглиях вокруг некротизированного бледного шара). При офтальмоскопии часто встречается пигментный ретинит. Основным методом подтверждения диагноза является ДНК-анализ гена PANK2. Специфического лечения не разработано.

л е к ц и и

Нарушение обмена пуриновых оснований [13] Синдром Леша–Найхана характеризуется поведенческими нарушениями (агрессия и аутоагрессия, стереотипии, повреждение собственных частей тела), задержкой физического и психомоторного развития, гипотонией, дистоническими атаками. Заболеванию сопутствуют артриты, мочекаменная болезнь, уратурия, оранжевые кристаллы мочевой кислоты. В анализах крови отмечается повышенный уровень мочевой кислоты. Для заболевания проводится ДНК-диагностика – ген HPRT локализован на участке q26 Х-хромосомы. В лечении используется аллопуринол, однако его применение, как правило, не уменьшает выраженность неврологического дефицита. Дистоническая буря (Status Dystonicus) – редкое осложнение при дистонии, является жизнеугрожаю-

Нарушения гликозилирования [10, 40] Синдром Жакена. Для заболевания характерен мультисистемный характер поражения (вовлечение печени, почек, костно-мышечной системы, перикарда, нервной системы). Выявляются краниофациальные дизморфии (изменение кожи по типу «талового сала» или шагреневой кожи), задержка физического и психомоторного развития, мышечная гипотония, экстрапирамидные расстройства (торсионная дистония, хореоатетоз), косоглазие, эпилепсия, туловищная атаксия. В ряде случаев развиваются инсультоподобные эпизоды с угнетением сознания до сопора и комы. Для поздних стадий характерно появление кифосколиоза, симптомов преждевременного старения. Нейровизуализация выявляет атрофию моста, мозжечка, инфаркты головного мозга, преимущественно в височных долях. Отмечается снижение скорости проведения импульса по данным миографии. Для заболевания характерны изменения в гормональном профиле: повышение пролактина, инсулина, соматотропного и фолликулостимулирующего гормо-

О б з о р ы

Болезнь Ниманна–Пика, типы С и D. Заболевание проявляется затяжной желтухой новорожденных, гепатоспленомегалией. В неврологическом статусе выявляется туловищная атаксия, гипердинамический синдром, задержка психоречевого развития, ранняя деменция, мышечная дистония, гиперкинезы. Патогномоничны эпизоды катаплексий во время смеха, паралич взора вверх. Характер изменений на МРТ включает в себя корково-подкорковую атрофию, атрофию мозжечка, перивентрикулярную лейкопатию. Лабораторная диагностика основана на обнаружении снижения активности сфингомиелиназы в лейкоцитах, а в биопсийном материале печени или селезенки – сфингомиелина. Для болезни Ниманна–Пика типа С разработано специфическое лечение – препарат завеска (ингибитор синтеза гликосфинголипидов). Нейрональные цероидные липофусцинозы проявляются фармакорезистентными миклонус-эпилепсиями, нарушением зрения, тетрапарезом, дистоническими атаками, хореоатетозом, миоклонусом, полиневритическим синдромом, стереотипиями, симптомами аутизма. МРТ обнаруживает корковоподкорковую атрофию, атрофию мозжечка. ЭЭГ выявляет потерю аттенуации при открывании глаз, сглаживание веретен сна, высокоамплитудные затылочные спайки при фотостимуляции на низких частотах (2–4 Гц). Для подтверждения диагноза определяют активность фермента пальмитоилпротеинтиоэстеразы в лейкоцитах крови или культуре клеток кожных фибробластов, также проводят молекулярно-генетическое исследование. Лечение только симптоматическое.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 55

30.12.2014 10:01:20

щим состоянием. Характеризуется постоянными дистоническими атаками, следующими одна за другой практически без перерыва. Этиология различна: к дистонической буре склонны торсионная дистония 1-го типа (DYT1), болезнь Галлервордена–Шпатца, к данному состоянию могут приводить сбои в работе баклофеновой помпы, медикаментозные препараты, в том числе применяемые для лечения дистонии [19, 32, 33, 36, 42]. Характерно развитие неконтролируемой гипертермии (нередко приводящей к смерти в течение нескольких часов), метаболических нарушений и рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью. Диагноз является клиническим. Для исключения эпилептического статуса проводят видео-ЭЭГ-мониторинг. Лечение осуществляется в отделении реанимации: внутривенное введение бензодиазепинов, препаратов для общей анестезии (например, тиопентала) [32, 33]. В некурабельных случаях альтернативным методом лечения является нейрохирургическое вмешательство (установка баклофеновой помпы или глубокая стимуляция внутренней части бледного шара) [33, 42].

О б з о р ы

л е к ц и и

Другие сходные с дистониями состояния Синдром Сандифера – сгибание шеи, спины, опистотонус, сочетающиеся с гастроэзофагеальным рефлюксом и грыжей пищевода. Заболевание часто дебютирует в возрасте до 1 года жизни, проявляясь гиперкинезами после приема пищи. Отмечаются трудности при глотании, неврологический статус в норме. Точная распространенность неизвестна, но у детей с гастроэзофагеальным рефлюксом синдром Сандифера встречается в 7,9 % случаев, а по отношению ко всем неэпилептическим пароксизмам у детей до 5 лет он составляет 15 %. В большинстве случаев хирургическое лечение рефлюкса приводит к полному купированию пароксизмов. У остальных пациентов требуется лечение блокаторами дофаминовых рецепторов и препаратами с антикомпульсивным действием [5]. Стереотипии – механические повторения одних и тех же движений, жестов, поз, слов и оборотов речи, наблюдаемые преимущественно при психических заболеваниях как одно из проявлений кататонии. Стереотипии могут быть очень разнообразны: гримасы (вытягивание рта в хоботок, наморщивание лба и бровей, беспричинная улыбка и т. д.), различные движения руками (поглаживание по лицу, махание, похлопывание и т. д.), своеобразные позы и походка (покачивание туловища, кружение на одном месте и т. д.), стереотипное повторение бессмысленных слов и фраз. Психологическим условием возникновения стереотипий, по мнению E. Блейлера, является «понижение внимания и психической активности, когда бессознательное выходит из-под

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

контроля сознания и воли». Стереотипии могут наблюдаться и у здоровых людей во время задумчивости или при волнении, а также у здоровых детей до 1 года как этап формирования моторики. Стереотипии длятся несколько минут, повторяясь неоднократно в течение дня, однотипны (что отражено в названии), провоцируются стрессом, волнением, раздражением и возбуждением. Часто сочетаются с аутизмом, синдромом гиперактивности, обсессивно-компульсивным расстройством и тиками [3]. Первичные (транзиторные) стереотипии возникают у детей от 6 месяцев до 2–3 лет. Неврологический статус и развитие в норме. Лечение не требуется. Вторичные стереотипии характерны для таких состояний, как аутизм, синдром Аспергера, первазивное расстройство, синдром Ретта, умственная отсталость, сенсорная депривация, глухота / слепота, наследственные болезни обмена (болезнь Леша–Найхана), генетические синдромы, опухоли, прием психостимуляторов, нейролептиков, последствие нейроинфекции, травмы, психические расстройства (шизофрения, кататония, истерия). Инфантильная мастурбация у детей младшего возраста сопровождается необычными позами, которые ошибочно принимают за боли в животе и судороги. При мастурбации у девочек происходит сведение бедер, как при пароксизмальной дистонии или эпилептическом педалировании. Критерии инфантильной мастурбации у девочек: 1) начало от 2 месяцев до 3 лет; 2) стереотипные движения тазом; 3) покраснение лица; 4) длительность эпизодов от 1 мин до нескольких часов; 5) отсутствует нарушение сознания; 6) нормальный неврологический статус; 7) можно прекратить эпизод переключением внимания. Лечение не требуется, важна просветительская беседа с родителями [8]. Заключение У детей младшего возраста дистонические гиперкинезы могут входить в структуру многих синдромов, которые имеют различные этиологические факторы, прогноз и лечение. Это требует применения всего спектра обследований, включающего проведение методов нейровизуализации, продолженного видеоЭЭГ-мониторинга, генетических исследований в целях уточнения диагноза. Для правильной диагностики надо также помнить о других различных пароксизмальных состояниях детского возраста, клинически отличать их в зависимости от сопутствующих неврологических симптомов с учетом возрастных особенностей.

RGDN_04_2014 Block.indd 56

30.12.2014 10:01:20

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Л И Т Е Р А Т У Р А

л е к ц и и

16. Томский А.А., Шабалов В.А., Декопов А.В. и др. Результаты двусторонней электростимуляции медиального сегмента бледного шара при торсионной дистонии. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н. Яхно. М.: ООО «Диалог», 2008. С. 230–5. [Tomskiy A.A., Shabalov V.A., Dekopov A.V. et al. Results of bilateral electrical stimulation of the medial segment of the globus pallidus with torsion dystonia. In: Parkinson's disease and movement disorders. S.N. Illarioshkin, N.N. Yakhno (eds.). Moscow: Dialog LLC, 2008. Pp. 230–5. (In Russ.)]. 17. Ходжаева Л.Ю., Ходжаева С.Б. Дифференциальная диагностика кривошеи у детей первого года жизни. Травматология и ортопедия России 2011;3(61):68–72. [Khodjayeva L.Yu., Khodjayeva S.B. Differential diagnostics of torticollis of infants. Traumatology and Orthopedics in Russia 2011;3(61):68–72. (In Russ.)]. 18. Albanese A., Jankovic J. Hyperkinetic movement disorders: differential diagnosis and treatment. Oxford: Wiley-Blackwell, 2012. 402 p. 19. Alden T.D., Lytle R.A., Park T.S. et al. Intrathecal baclofen withdrawal: a case report and review of the literature. Childs Nerv Syst 2002;18(9–10):522–5. 20. Breakefield X.O., Blood A.J., Li Y. et al. The pathophysiological basis of dystonias. Nat Rev Neurosci 2008;9(3):222–34. 21. Bressman S.B. Dystonia genotypes, phenotypes, and classification. Adv Neurol 2004;(94):101–7. 22. Bourgeois M., Aicardi J., Goutieres F. Alternating hemiplegia of childhood. J Pediatr 1993;122(5 Pt 1):673–9. 23. de Vries B., Stam A.H., Beker F. et al. CACNA1A mutation linking hemiplegic migraine and alternating hemiplegia of childhood. Cephalalgia 2008;28(8):887–91. 24. Fahn S. Concept and classification of dystonia. Adv Neurol 1988;(50):1–8. 25. Fahn S., Marsden C.D., Calne D.B. Classification and investigation of dystonia. In: Marsden C.D., Fahn S. (eds.) Movement Disorders 2. London: Butterworths, 1987. Рр. 332–58. 26. Fernandez-Alvarez E., Aicardi J. Movement disoders in children. ICNA, 2001. Рр. 79–129. 27. Gottlob I., Wizov S.S., Reinecke R.D. Spasmus Nutans. A Long-term Follow-up. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995;36(13):2768–71. 28. Guerrini R., Belmonte A., Carrozzo R. Paroxysmal tonic upgaze of childhood with ataxia: a benign transient dystonia with autosomal dominant inheritance. Brain Dev 1998;20(2):116–8.

Zykov E.V. Differential diagnostics of hyperkinesia with epileptic seizures of children. In: Epileptology in the medicine of the XXI century. E.I. Gusev, A.B. Gecht (eds.). Moscow: Publishing House “Svetlitsa”, 2009. Pp. 145–51. (In Russ.)]. 9. Краснов М.Ю., Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н. Генетика наследственных форм дистонии. Анналы неврологии 2013;(2):55–62. [Krasnov M.Yu., Timerbayeva S.L., Illarioshkin S.N. Genetics of hereditary forms of dystonia. Annals of Neurology 2013;(2):55–62. (In Russ.)]. 10. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. М.: Литтерра, 2011. 241 с. [Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Petrukhin A.S. Neurometabolic diseases of children and adolescents. Diagnostics and approaches to therapy. Moscow: Litterra, 2011. 241 p. (In Russ.)]. 11. Окунева И.В., Бобылова М.Ю., Какаулина В.С., Нестеровский Ю.Е. Доброкачественный пароксизмальный тортиколис младенчества. Русский журнал детской неврологии 2013;8(2):41–6. [Okuneva I.V., Bobylova M.Yu., Kakaulina V.S., Nesterovskiy Yu.E. Benign paroxysmal torticollis of early infancy. Russian Journal of Child Neurology 2013;8(2):41–6. (In Russ.)]. 12. Петрухин А.С. Неврология детского возраста. М.: Медицина, 2004. С. 646–8. [Petrukhin A.S. Neurology of childhood. Moscow: Medicine, 2004. Pp. 646–8. (In Russ.)]. 13. Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Бессонова Л.Ю. и др. Синдром Леша– Найхана: фенотипическое разнообразие и ДНК-диагностика. Медицинская генетика 2010;(9):41–8. [Rudenskaya G.E., Zakharova E.Yu., Bessonova L.Yu. et al. Lesch–Nyhan syndrome: phenotypic diversity and DNA diagnostics. Medical Genetics 2010;(9):41–8. (In Russ.)]. 14. Семенова К.А. Восстановительное лечение детей с перинатальным поражением нервной системы и с детским церебральным параличом. М.: Закон и порядок, 2007. 616 с. [Semyonova K.A. Rehabilitation therapy of children with perinatal lesions of the nervous system and infantile cerebral paralysis. Moscow: Zakon i Poryadok, 2007. 616 p. (In Russ.)]. 15. Столбова Е.А. Использование пролонгированной записи электроэнцефалографии в диагностике пароксизмальной дистонии. Вятский медицинский вестник 2012;(2):35–8. [Stolbova E.A. Use of prolonged EEG recording for diagnostics of paroxysmal dystonia. Vyatka Medical Herald 2012;(2):35–8. (In Russ.)].

О б з о р ы

1. Артемьев Д.В. Лечение болезни Паркинсона в молодом возрасте. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2010;(3): 6–11. [Artemiyev D.V. Treatment of parkinson's disease at a young age. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics 2010;(3):6–11. (In Russ.)]. 2. Белоусова Е.Д. Пароксизмальные дискинезии – актуальная проблема детской неврологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2006;51(4):47–52. [Belousova E.D. Paroxysmal dyskinesia as an actual problem of children's neurology. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics 2006;51(4):47–52. (In Russ.)]. 3. Блейлер Е. Руководство по психиатрии. М.: Изд-во Независимой психиатрической ассоциации, 1993. 573 с. [Bleiler E. Manual in Psychiatry. Moscow: Publishing House of the Independent Psychiatric Association, 1993. 573 p. (In Russ.)]. 4. Бобылова М.Ю., Ильина Е.С., Пилия С.В. и др. Пароксизмальные дискинезии: дифференциальный диагноз с эпилепсиями. Лечащий врач 2006;(5):22–7. [Bobylova M.Yu., Ilyina E.S., Piliya S.V. et al. Paroxysmal dyskinesia: differential diagnosis with epilepsies. Lechashchiy Vrach (Attending physician) 2006;(5):22–7. (In Russ.)]. 5. Бобылова М.Ю., Козловский А.С., Полюдов С.А. и др. Синдром Сандифера под «маской» кривошеи: клиническое наблюдение. Педиатрия 2009;87(3):144–7. [Bobylova M.Yu., Kozlovskiy A.S., Polyudov S.A. et al. Sandifer syndrome under the “mask” of torticollis: clinical observation. Pediatrics 2009;87(3):144–7. (In Russ.)]. 6. Бобылова М.Ю., Михайлова С.В., Гринио Л.П. Дофа-зависимая дистония (болезнь Сегавы). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2009;109(8):73–6. [Bobylova M.Yu., Mikhailova S.V., Grinio L.P. Dopa-sensitive dystonia (Segawa disease). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2009;109(8):73–6. (In Russ.)]. 7. Залялова З.А. Современные классификации мышечных дистоний, стратегия лечения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013;113(3):85–9. [Zalyalova Z.A. Modern classifications of muscular dystonia, treatment strategy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2013;113(3):85–9. (In Russ.)]. 8. Зыков В.П., Айвазян С.О., Бегашева О.И., Зыков Е.В. Дифференциальная диагностика гиперкинезов с эпилептическими приступами у детей. В кн.: Эпилептология в медицине XXI века. Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. М.: Изд-во ЗАО «Светлица», 2009. С. 145–51. [Zykov V.P., Aivazyan S.O., Begasheva O.I.,

RGDN_04_2014 Block.indd 57

30.12.2014 10:01:20

34. Mikati M.A., Kramer U., Zupanc M.L. et al. Alternating hemiplegia of childhood: clinical manifestations and long-term outcome. Pediatr Neurol 2000;23(2): 134–41. 35. Nickisch A., Massinger C., Ertl-Wagner B., von Voss H. Pedaudiologic findings after severe neonatal hyperbilirubinemia. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009;266(2):207–12 36. Opal P., Tintner R., Jankovic J. et al. Intrafamilial phenotypic variability of the DYT1 dystonia: from asymptomatic TOR1A gene carrier status to dystonic storm. Mov Disord 2002;17(25):339–45. 37. Ouvrier R.A., Billson F. Benign paroxysmal tonic upgaze of childhood. J Child Neurol 1988;3(3):177–80. 38. Panagiotakaki E., Gobbi G., Neville B. et al. Evidence of a non-progressive course

of alternating hemiplegia of childhood: study of a large cohort of children and adults. Brain 2010;133(Pt 12):3598–610. 39. Silver K., Andermann F. Alternating hemiplegia of childhood: a study of 10 patients and results of flunarizine treatment. Neurology 1993;43(1):36–41. 40. Singer H.S., Mink J.W., Gilbert D.L., Jankovic J. Movement disorders in children. Saunders Elsever, 2010. 288 p. 41. Sweney M.T., Silver K., Gerard-Blanluet M. et al. Alternating hemiplegia of childhood: early characteristics and evolution of a neurodevelopmental syndrome. Pediatrics 2009;123(3):534–41. 42. Zorzi G., Marras C., Nardocci N. et al. Stimulation of the globus pallidus internus for childhood-onset dystonia. Mov Disord 2005;20(9):1194–200.

О б з о р ы

л е к ц и и

29. Heinzen E.L., Swoboda K.J., Hitomi Y. et al. De novo mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood. Nat Genet 2012;44(9):1030–4. 30. Kanavakis E., Xaidara A., PapathanasiouKlontza D. et al. Alternating hemiplegia of childhood: a syndrome inherited with an autosomal dominant trait. Dev Med Child Neurol 2003;45(12):833–6. 31. Leigh R.J. Zee D.S. The neurology of eye movements. 3rd ed. Oxford University Press, 1999. 646 p. 32. Manji H., Howard R.S., Miller D.H. et al. Status dystonicus: the syndrome and its management. Brain 1998;121(Pt 2):243–52. 33. Mariotti P., Fasano A., Contarino M.F. et al. Management of status dystonicus: our experience and review of the literature. Mov Disord 2007;22(7):963–8.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 58

30.12.2014 10:01:20

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Эффективность и переносимость препарата лакосамид (Вимпат) в лечении эпилепсии у взрослых (обзор литературы) О. А. Пылаева, К. Ю. Мухин, М.Б. Миронов ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки», Россия, 143396, Москва, Троицк, п. Пучково, ул. Светлая, 6 Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, резистентные формы эпилепсии составляют около 30 % всех случаев эпилепсии. В статье рассматриваются современные представления и основные механизмы фармакорезистентности, а также способы их преодоления. Авторы представили подробный обзор современной литературы, посвященной исследованиям эффективности, безопасности и переносимости нового антиэпилептического препарата (АЭП) лакосамид (Вимпат®) при неконтролируемой эпилепсии. Лакосамид зарегистрирован в России для дополнительной терапии у пациентов 16 лет и старше с фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее. Препарат представляет собой функционализированную аминокислоту. Предполагаемый механизм действия отличается от такового у других АЭП: препарат избирательно снижает патологическую гиперактивность нейронов, не влияя на их физиологическую активность, уменьшает аномальную возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге, селективно усиливает медленную инактивацию натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию. Фармакокинетические преимущества лакосамида: линейная кинетика; препарат является слабым индуктором ферментов печени (CYP) и поэтому не изменяет метаболизм других АЭП, а также совсем незначительно связывается с белками плазмы (< 15 %). Клинические исследования продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость лакосамида у пациентов с фокальными приступами; доза препарата 400 мг/сут была расценена как оптимальная. Эффективность и хорошая переносимость лакосамида подтверждаются в постмаркетинговых исследованиях после начала широкого применения в клинической практике. Часто встречающиеся нежелательные явления, связанные с лечением ( 15 %), включали головокружение, головную боль, сонливость, тошноту и диплопию. Одновременное применение других АЭП, блокирующих натриевые каналы, статистически значимо повышало риск появления побочных эффектов, связанных с лечением. Фармакоэкономический анализ, проведенный в нескольких исследованиях, выявил благоприятный показатель лакосамида по критерию стоимость / эффективность в лечении резистентных к терапии фокальных эпилептических приступов. Ключевые слова: эпилепсия, резистентная к терапии эпилепсия, фокальные приступы, взрослые пациенты, лакосамид, механизм действия, фармакокинетика, фармакодинамика, эффективность, переносимость

EFFICACY AND TOLERABILITY OF LACOSAMIDE (VIMPAT) FOR TREATMENT OF EPILEPSY IN ADULTS (A REVIEW) O.A. Pylaeva, K.Yu. Mukhin, M.B. Mironov Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy, 6 Svetlaya St., Puchkovo Settlement, Troitsk, Moscow, 143396, Russia

О б з о р ы

л е к ц и и

In spite of the significant progress achieved in epileptology, resistant forms of epilepsy comprise about 30 % of all cases of epilepsy. The articles reviews modern concepts and basic mechanisms of pharmacoresistance, as well as the ways to overcome them. The authors presented a detailed review of modern literature devoted to studies of efficacy, safety, and tolerability of the new antiepileptic drug (AED) lacosamide (Vimpat®) with uncontrolled epilepsy. Lacosamidе is registered in Russia for additional therapy of patients of 16 y.o. and older with focal seizures with or without secondary generalization. The drug is a functionalized amino acid. The assumed action mechanism differs from that of other AEDs: this drug selectively lowers the pathological hyperactivity of neurons without affecting their physiological activity, decreases abnormal epileptogenic neuronal excitability, selectively enhances slow inactivation of sodium channels without affecting rapid inactivation. Lacosamidе has the following pharmacokinetic advantages: linear kinetics; the drug is a weak inducer of liver enzymes (CYP) and, therefore, does not alter the metabolism of other AEDs and is only slightly bound to plasma proteins (< 15 %). Clinical studies have shown the efficacy and good tolerability of lacosamidе by patients with focal seizures; the dosage of the drug of 400 mg/day was assessed to be optimal. Efficacy and good tolerability of lacosamidе has been confirmed by postmarketing studies after beginning of its broad use in clinical practice. Frequent side effects associated with the therapy ( 15 %) include dizziness, headache, drowsiness, nausea, and diplopia. Concurrent intake of other AEDs that block sodium channels statistically significantly increased the risk of arising of side effects associated with the therapy. Pharmacoeconomic analysis of several studies showed favorable indicator of lacosamidе regarding the cost/efficacy criterion for treatment of focal epileptic seizures resistant to therapy. Key words: epilepsy, epilepsy resistant to therapy, focal seizures, adult patients, lacosamidе, action mechanism, pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy, tolerability

RGDN_04_2014 Block.indd 59

30.12.2014 10:01:20

О б з о р ы

л е к ц и и

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении эпилепсии в последние десятилетия, и высокую вероятность достижения ремиссии или значительного уменьшения частоты приступов на фоне применения эффективных антиэпилептических препаратов (АЭП) (65–70 %), доля резистентных к медикаментозному лечению форм эпилепсии остается достаточно большой [9, 64]. По данным P. Kwan, M. J. Brodie (2000, 2006), A. Gil-Nagel, H. Marin (2011), не менее чем у 30 % пациентов не удается добиться полного прекращения приступов на фоне антиэпилептической терапии [28, 39, 49–51]. К резистентной эпилепсии относят те случаи заболевания, при которых приступы сохраняются после двух последовательных курсов монотерапии правильно подобранными базовыми АЭП в максимально переносимых дозах, а также одного курса комбинированной терапии с включением добавочных АЭП [29, 32, 51]. Механизмы фармакорезистентности при эпилепсии в настоящее время активно изучаются [45, 58]. В качестве предполагаемых механизмов истинной фармакорезистентности авторы предлагают развитие эпилепсии при тяжелом поражении мозга (пороки развития головного мозга, фокальные кортикальные дисплазии, изменения мозга при наследственно-дегенеративных заболеваниях и др.) [6], изменение экспрессии мишеней для АЭП (например, модификация рецепторов или ионных каналов), изменение активации эндотелиальных переносчиков препарата. Тяжесть эпилептических приступов в результате пока недостаточно изученных внутренних факторов сама по себе также служит важным предиктором фармакорезистентности [45]. При правильно установленном диагнозе неэффективность первого курса правильно выбранным и хорошо переносимым АЭП в терапевтической дозе – важный прогностический фактор. При неэффективности двух курсов монотерапии АЭП вероятность достижения ремиссии на монотерапии следующим АЭП очень низка, улучшение может быть достигнуто при политерапии в комбинации двух базовых АЭП или одного базового и одного дополнительного [29]. Фокальные эпилептические приступы встречаются чаще, чем генерализованные. По данным T. J. O’Brien et al. (2008), их доля в структуре всех форм эпилепсии достигает 60 % [55]. Симптоматические и предположительно симптоматические фокальные эпилепсии – самая большая группа фокальных эпилепсий у взрослых. В целом у 30 % больных с фокальной эпилепсией формируются фармакорезистентные формы заболевания [23]. В связи с высокой распространенностью фокальных форм эпилепсии, а также со значительной долей резистентных случаев заболевания в этой популяции особенно актуальным становится выбор эффективных методов лечения и создание новых АЭП, которые позволят решить проблему

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

фармакорезистентности и снизить частоту приступов, а значит, и повысить качество жизни пациентов [56]. Однако, по данным C. E. Elger и D. Schmidt (2008), в 60 % случаев пациентам с резистентной эпилепсией помогает нейрохирургическое лечение и лишь в 5 % можно надеяться на успех новых АЭП [23]. Еще один из подходов – рациональные комбинации существующих АЭП с супрааддитивным и синергичным эффектами [51]. Рациональная комбинация АЭП с учетом их механизмов действия может улучшить эффективность и переносимость терапии даже у фармакорезистентных пациентов [67]. Длительное наблюдение показывает, что у 20–30 % пациентов с фармакорезистентной эпилепсией в дальнейшем удается достичь ремиссии при смене режима терапии [23]. Одним из таких новых и перспективных АЭП, на который возлагаются большие надежды в отношении преодоления фармакорезистентности у пациентов с фокальными эпилепсиями, является лакосамид (Вимпат®, ЮСБ Фарма) – препарат с принципиально иным механизмом действия (отличным от механизма действия других АЭП). Лакосамид был одобрен для применения Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) и Европейским медицинским агентством (EMEA) в 2008 г. в Европе и США и с 2010 г. зарегистрирован в России для дополнительной терапии у пациентов 16 лет и старше с фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее. Лакосамид представляет собой функционализированную аминокислоту. Точный механизм действия лакосамида в настоящее время не изучен; однако известно, что препарат избирательно снижает патологическую гиперактивность нейронов, не влияя на их физиологическую активность, уменьшает аномальную возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге, селективно усиливает медленную инактивацию натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию в отличие от других АЭП [24, 25, 43, 53, 65, 66]. Понимание механизмов фармакорезистентности требует точных представлений о взаимодействии АЭП с мишенями. По данным M. Uebachs et al. (2012), многие из часто применяемых АЭП действуют на транзиторные или постоянные компоненты вольтаж-зависимых Na+-каналов: I(NaT) и I(NaP) соответственно. Функциональная потеря дополнительной субъединицы Na+-каналов является признаком многих неврологических заболеваний, включая эпилепсию [64]. M. Uebachs et al. (2012) изучали эффекты лакосамида по сравнению с карбамазепином на постоянные натриевые потоки (I(NaP)) в присутствии и в отсутствие добавочной субъединицы в комплексе натриевого канала. В исследовании на животных (мыши) с использованием специальных лабораторных методик M. Uebachs et al. (2012) подтвердили, что активность

RGDN_04_2014 Block.indd 60

30.12.2014 10:01:20

не требует дополнительного разведения. Лакосамид был первым АЭП, получившим одобрение к применению одновременно в форме для перорального и инфузионного введения (в 2008 г.) [59]. Наличие различных лекарственных форм (особенно инфузионной) – важное преимущество препарата, позволяющее применять его у разных категорий больных, в том числе и в ситуациях, когда прием таблетированных форм невозможен [9, 37, 50–52, 68]. Рекомендуемая доза лакосамида – 100–200 мг 2 раза в сутки (200– 400 мг / сут). Лечение рекомендовано начинать с дозы 50 мг 2 раза в день (100 мг/сут) и повышать дозу с еженедельными интервалами по 100 мг / сут до достижения терапевтической дозы 200–400 мг / сут. Результаты исследований на животных демонстрируют нейропротективные свойства лакосамида. Введение лакосамида улучшает функциональный исход и уменьшает выраженность гистологических признаков нейронального повреждения и воспаления в моделях закрытой черепно-мозговой травмы у мышей. По-видимому, лакосамид уменьшает или замедляет развитие острого воспалительного ответа на травму [69].

л е к ц и и

Эффективность лакосамида в лечении фокальной эпилепсии Результаты клинических исследований В целом 1294 взрослых пациента с неконтролируемыми фокальными приступами получали лечение лакосамидом в качестве дополнительной терапии в рамках клинических исследований. J. A. Harris et al. (2009) провели обзор всех опубликованных к тому времени исследований лакосамида в лечении резистентных к терапии фокальных эпилептических приступов [34, 35]. Согласно требованиям доказательной медицины, было проведено 2 открытых и 3 рандомизированных контролируемых исследования, оценивающих эффективность и переносимость перорального применения лакосамида, а также 1 открытое и 1 рандомизированное контролируемое исследование внутривенного применения лакосамида. В целом открытые исследования продемонстрировали снижение частоты приступов на 14–47 %, плацебо-контролируемые исследования – на 26–40 %. Доля пациентов с уменьшением частоты приступов на 50 % варьировала от 32,7 до 41,2 % в зависимости от дозы лакосамида [34]. Эффективность перорального применения лакосамида при неконтролируемых фокальных приступах с вторичной генерализацией или без нее была продемонстрирована в 3 основных клинических исследованиях [11, 13, 21, 22, 31]. Эти базовые работы по дизайну представляли собой многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые параллельно-групповые исследования перорального приема лакосамида в дополнительной терапии у пациентов с неконтролируемыми фокальными приступами с вто-

О б з о р ы

лакосамида сохраняется и при нарушении экспрессии добавочной субъединицы натриевого канала β1, в отличие от карбамазепина. Таким образом, при эпилепсии, связанной с отсутствием добавочной субъединицы натриевого канала, лакосамид может быть более эффективен, чем карбамазепин [64, 70]. Биодоступность лакосамида при пероральном приеме достигает практически 100 %. Для лакосамида характерна быстрая абсорбция [57]. После перорального введения препарат достигает пиковой концентрации в течение 0,5–4 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому возможен его прием как вместе с едой, так и вне приема пищи. Элиминация препарата из системного кровотока происходит преимущественно посредством почечной экскреции и биотрансформации. Период полувыведения составляет приблизительно 13 ч, что позволяет назначать препарат 2 раза в сутки. Равновесная концентрация достигается через 3 дня при двукратном приеме в сутки. Важно, что влияние возраста и пола на фармакокинетику лакосамида незначительно [14, 15, 18]. Внутривенные инфузии длительностью 15 и 60 мин биоэквивалентны таблетированной форме при пероральном приеме (доза препарата при переходе с перорального приема на внутривенное введение и наоборот не изменяется) [47]. Лакосамид имеет линейную кинетику, и концентрация препарата в плазме пропорциональна принимаемой дозе, поэтому проведения терапевтического лекарственного мониторинга не требуется [57]. Другие важные фармакокинетические преимущества лакосамида: препарат является слабым индуктором и не ингибирует большинство изоформ цитохромов печени (CYP) и поэтому не изменяет метаболизм других АЭП, а также совсем незначительно связывается с белками плазмы (< 15 %). Для Вимпата® характерна низкая вероятность аггравации эпилепсии [61, 62]. Для лакосамида не отмечены клинически значимые лекарственные взаимодействия с другими АЭП (включая карбамазепин, леветирацетам, ламотриджин, топирамат, вальпроат, зонисамид, габапентин и фенитоин), а также с препаратами других групп (включая оральные контрацептивы), что имеет особое значение при политерапии, а также в лечении женщин (особенно принимающих контрацептивы) и пожилых пациентов (часто получающих многочисленные препараты для лечения сопутствующих заболеваний) [14, 15, 24, 25, 34, 35, 57]. Незначительная выраженность лекарственных взаимодействий благоприятно отличает лакосамид от других препаратов, оказывающих действие на уровне натриевых каналов, – карбамазепина и фенитоина [48]. Вимпат® выпускается в различных лекарственных формах: таблетки (по 50, 100, 150 и 200 мг) и раствор для инфузий (200 мг / 20 мл). Раствор лакосамида для инфузий стабилен при комнатной температуре,

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 61

30.12.2014 10:01:20

О б з о р ы

л е к ц и и

ричной генерализацией или без нее. Они проводились в США, Европе и Австралии. В исследования были включены пациенты с фокальными приступами, продолжающимися как минимум 2 года, несмотря на прием 1–2 или 1–3 АЭП, на фоне стимуляции блуждающего нерва или без нее. Большинство пациентов ранее получали более 4 АЭП в течение жизни (32,2 % получали 4–6 АЭП и 45,2 % – 7 или более АЭП). На исходном уровне у 84 % пациентов приступы не контролировались на фоне политерапии (прием 2–3 АЭП) и у 16 % – на фоне монотерапии. Кроме того, 16,5 % пациентов получали в качестве сопутствующего метода лечения стимуляцию блуждающего нерва. В 3 исследованиях были определены 2 основных критерия эффективности (или первичные конечные точки): изменение частоты фокальных приступов каждые 28 дней от начала базового периода до периода поддерживающей терапии и доля респондеров с улучшением  50 % (терапевтический ответ со снижением частоты приступов не менее чем на 50 % от исходного уровня). В исследовании E. Ben-Menachem et al. (2007), проведенном в США и Европе, изучались дозы лакосамида 200, 400 и 600 мг (суточная доза лакосамида 600 мг не зарегистрирована в России и странах Евросоюза); продемонстрирована эффективность лакосамида в дозе 400 и 600 мг / сут: редукция частоты приступов в популяции пациентов, завершивших лечение в соответствии с протоколом, составила 46 и 49 % соответственно, доля респондеров с улучшением 50 % – 49,4 и 49,2 % соответственно. Показатели в обеих группах, получавших лакосамид в дозе 400 и 600 мг / сут, статистически достоверно отличались от группы плацебо. В группе, получавшей 200 мг / сут лакосамида, было достигнуто значительное улучшение в сравнении с плацебо, однако различия были статистически значимыми не по всем оцениваемым критериям эффективности [13]. В исследовании S. Chung et al. (2010), проведенном в США, изучались дозы лакосамида 400 и 600 мг / сут. Результаты исследования также продемонстрировали эффективность лакосамида в дозе 400 и 600 мг / сут: редукция частоты приступов составила 39,6 и 50 % соответственно, доля респондеров с улучшением 50 % – 40 и 50,9 % соответственно. Показатели в обеих лечебных группах, получавших лакосамид, статистически достоверно отличались от группы плацебо [22]. В исследовании P. Halasz et al. (2009), проведенном в Европе и Австралии, продемонстрирована эффективность лакосамида в дозе 200 и 400 мг / сут (по критерию редукции частоты фокальных приступов) и 400 мг / сут (при оценке доли респондеров с улучшением 50 %). Снижение частоты приступов в группах, получавших лакосамид в дозе 200 и 400 мг / сут, составило 35,3 и 45 % соответственно,

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

доля респондеров с улучшением 50 % – 35 и 46,3 % соответственно [31]. Таким образом, клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость лакосамида при резистентной эпилепсии. Эффективность длительного лечения лакосамидом A. Husain, S. Chung, E. Faught et al. (2012) опубликовали результаты исследования длительной (продолжительностью до 5 лет) терапии лакосамидом. Проведено открытое продолженное исследование переносимости и эффективности лакосамида в дополнительной терапии у пациентов с неконтролируемыми парциальными приступами. Лакосамид назначали в качестве дополнительного препарата в сочетании с 1–3 сопутствующими АЭП. В это исследование были включены пациенты, завершившие двойную слепую фазу исследования (SP754; NCT00136019) и выбравшие возможность перехода в открытое исследование продолжения терапии (SP756). К началу открытой фазы продолжения терапии пациенты получали лакосамид в дозе 200 мг / сут. В дальнейшем разрешалась коррекция дозы лакосамида и / или сопутствующих АЭП в целях оптимизации переносимости лечения и уменьшения частоты приступов. В целом 308 пациентов получали лакосамид в открытом исследовании, завершили исследование длительной терапии 138 (44,8 %) пациентов. Доля пациентов с достигнутым хорошим терапевтическим эффектом при продолжительности терапии лакосамидом более 1, 2, 3 и 4 лет составила 75, 63, 54 и 29 % соответственно. Причинами преждевременной отмены были недостаточно высокая эффективность (26 %) или побочные эффекты (11 %). Медиана редукции частоты приступов за 28 дней по сравнению с исходным уровнем составила 53,4; 55,2; 58,1 и 62,5 % для пациентов, завершивших 1, 2, 3 и 4 года лечения соответственно. Доля респондеров (уменьшение частоты приступов  50 %) составила 52,8; 56,5; 58,7 и 62,5 % через 1, 2, 3 и 4 года лечения соответственно. У 7 из 8 пациентов, получавших монотерапию лакосамидом на протяжении  12 мес, было достигнуто уменьшение частоты приступов более чем на 50 %. Исследование показало хорошую переносимость лакосамида при длительной терапии. Профиль безопасности лакосамида не отличался от данных, полученных в предыдущих двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Отмечено длительное сохранение редукции частоты приступов и поддержание эффективности при длительной терапии [38]. Результаты постмаркетинговых исследований Первые постмаркетинговые исследования лакосамида продемонстрировали эффективность препарата у взрослых больных эпилепсией, в том числе первый положительный опыт применения лакосамида

RGDN_04_2014 Block.indd 62

30.12.2014 10:01:20

л е к ц и и

против 58 %) у пациентов, получавших в качестве сопутствующих АЭП препараты, не относящиеся к блокаторам натриевых каналов (n = 49), по сравнению с теми, кто получал в качестве базовой терапии АЭП – блокаторы натриевых каналов (n = 104). L. Flores et al. (2012) опубликовали клинические данные по пероральному применению лакосамида в дополнительной терапии у взрослых пациентов с неконтролируемыми эпилептическими приступами. Авторы провели многоцентровое исследование в 19 клиниках по лечению эпилепсии в Соединенном Королевстве. В исследование были включены 403 пациента (средний возраст составил 41,9 года, 50,6 % больных – женщины, 18,1 % – пациенты с трудностями обучения). Средний период наблюдения составил 11,6 мес (от 1 дня до 42 мес). У большей части пациентов (86,9 %) диагностирована симптоматическая парциальная эпилепсия, 80 % больных получали в качестве базовой терапии 2 или более АЭП, к которым был добавлен лакосамид. Показатель удержания на терапии составил 80 % через 6 мес, 68 % – через 1 год и 45 % – через 2 года. Эффективность лакосамида оценивали через 3 мес и на окончательном визите. Через 3 мес у 108 (31,1 %) пациентов зарегистрирована  50 % редукция приступов и у 32 (9,2 %) больных приступы полностью прекратились. На окончательном визите у 102 (37,5 %) пациентов зарегистрирована  50 % редукция приступов и у 28 (9,8 %) – свобода от приступов. Побочные эффекты были выявлены у 109 (48,7 %) пациентов, наиболее часто встречались седативный эффект и головокружение, реже тошнота. Лакосамид был отменен в целом у 150 (38 %) пациентов, но только в 60 случаях в связи с побочными эффектами [26]. J. T. Kamel et al. (2013) провели постмаркетинговое исследование в специализированном центре по лечению эпилепсии (третичного звена здравоохранения) с участием 128 пациентов, получавших лакосамид в течение последних 18 мес. У 53 (41 %) пациентов была достигнута редукция приступов > 50 %, у 14 (11 %) – свобода от приступов средней продолжительностью 35 нед. Эффективность лакосамида не зависела от одновременного применения других блокаторов натриевых каналов. Статистически значимой зависимости терапевтического эффекта от дозы лакосамида в этом исследовании выявлено не было (в отличие от предыдущих исследований) [41].

Переносимость лакосамида Результаты клинических исследований Нежелательные явления, зафиксированные в 3 основных клинических исследованиях лакосамида [11, 13, 21, 22, 31], оценивались как реакции легкой или средней тяжести и возникали в период титрования, в дальнейшем их частота снижалась. Чаще

О б з о р ы

в клинической практике представлен в работах отечественных авторов [1–8]. I. Garcia-Morales et al. (2011) провели ретроспективное исследование и представили первый опыт постмаркетингового применения лакосамида в дополнительной терапии у пациентов с резистентными к терапии фокальными формами эпилепсии. В исследовании участвовали 60 пациентов (средний возраст составил 38,3 года, 54 % пациентов – женщины, средняя продолжительность эпилепсии – 27,2 года, средняя частота приступов – 9,7 в месяц; 28 % пациентов с преимущественно ночными приступами), получавших не менее 2 АЭП (в среднем – 2,2 АЭП). Пациенты получали лакосамид в дозе 200, 300 или 400 мг / сут. Катамнестическое наблюдение за пациентами продолжалось на протяжении 13–24 мес. У 28 (47 %) пациентов получена  50 % редукция частоты приступов. Уменьшение частоты приступов  50 % зарегистрировано в 65 и 40 % случаев в подгруппах пациентов с ночными и дневными приступами соответственно (p > 0,05). Из 28 пациентов, у которых был получен выраженный положительный терапевтический ответ на лечение, в 2 случаях была достигнута ремиссия приступов, сохранявшаяся 6 и 11 мес после назначения лакосамида [27]. C. L. Harden et al. (2011) опубликовали результаты постмаркетингового исследования дополнительной терапии лакосамидом у 67 взрослых пациентов с эпилепсией. У 46 (69 %) из 67 пациентов отмечено уменьшение частоты приступов  50 % (респондеры). Не обнаружено достоверных различий по доле респондеров у пациентов, принимающих лакосамид в комбинации с АЭП, действующими на натриевые каналы (34 (64 %) из 53 пациентов), и у пациентов, получавших лакосамид в комбинации с АЭП с другим механизмом действия (12 (86 %) из 14 пациентов). Таким образом, лакосамид продемонстрировал эффективность в комбинации с другими АЭП вне зависимости от механизма их действия у пациентов с резистентными формами эпилепсии [33]. V. Villanueva et al. (2012) изучали эффективность лакосамида в когорте из 158 пациентов с парциальными приступами в проспективном многоцентровом обсервационном исследовании RELACOVA, проведенном в Испании. Через 12 мес терапии лакосамидом у 47 % пациентов был достигнут хороший терапевтический ответ ( 50 % редукция частоты приступов) и у 24 % – полная редукция приступов. Лакосамид отличался хорошей переносимостью; наиболее частым побочным эффектом было головокружение [67]. В отличие от данных, полученных в работах C.L. Harden et al. (2011) и J.T. Kamel et al. (2013), в этом исследовании эффективность терапии была лучше (доля респондеров составила 65 против 38 %; частота ремиссии – 35 против 1 %), а частота побочных эффектов ниже (33

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 63

30.12.2014 10:01:20

О б з о р ы

л е к ц и и

встречались нарушения со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, тошнота, усталость, атаксия, нарушение зрения, диплопия, сонливость, нистагм) или желудочнокишечные расстройства (тошнота, рвота) [43]. В большинстве случаев нежелательные явления не требовали отмены препарата. По данным обзора J. A. Harris, J. A. Murphy (2009), наиболее распространенные нежелательные явления, возникавшие более чем у 10 % пациентов в клинических исследованиях, включали артралгию, атаксию, нечеткость зрения, диплопию, головокружение, усталость, головную боль, боль в месте инъекции (в исследованиях внутривенной формы препарата), тошноту, рвоту, тремор, инфекции верхних отделов дыхательных путей [34]. Переносимость терапии при длительном лечении лакосамидом A. Husain, S. Chung, E. Faught et al. (2012) опубликовали результаты исследования длительной (продолжительностью до 5 лет) терапии лакосамидом, полученные в открытом продолженном исследовании по изучению переносимости и эффективности лакосамида в дополнительной терапии у пациентов с неконтролируемыми парциальными приступами с участием 308 пациентов. Часто встречающиеся нежелательные явления, связанные с лечением ( 15 %), включали головокружение, головную боль, сонливость, тошноту, назофарингит, падения, рвоту и диплопию. Среди нежелательных явлений, которые привели к отмене терапии, чаще встречалось головокружение (1,6 %). Исследование показало хорошую переносимость лакосамида при длительной терапии. Профиль побочных эффектов не отличался от данных, полученных в предыдущих двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты постмаркетинговых исследований Первые постмаркетинговые исследования лакосамида также продемонстрировали его хорошую переносимость у взрослых больных эпилепсией. Препарат обычно хорошо переносится, и наиболее частые побочные эффекты, по данным разных авторов, включают головокружение, головную боль, сонливость, диплопию, тошноту, назофарингит и рвоту [33]; головокружение, головную боль, диплопию и тошноту [57] или только головокружение [67]. Интересны наблюдения V. Villanueva et al. (2012), полученные в когорте из 158 пациентов с парциальными приступами, получавших лакосамид в дополнительной терапии: частота побочных эффектов была ниже (33 против 58 %) у пациентов, получавших в качестве сопутствующих АЭП, не относящиеся к блокаторам натриевых каналов (n = 49), по сравнению с теми, кто получал блокаторы натриевых каналов (n = 104) [67].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

В исследовании I. Garcia-Morales et al. (2011) показано, что при применении лакосамида в дополнительной терапии у 60 пациентов с резистентными к лечению фокальными формами эпилепсии (средний возраст составил 38,3 года), получавших не менее 2 АЭП (в среднем – 2,2 АЭП), среди побочных эффектов, зарегистрированных у 20 (33 %) пациентов, наиболее часто встречалось головокружение (n = 16). Лакосамид был отменен у 8 (13 %) пациентов; серьезных побочных эффектов не отмечено [27]. В исследовании L. Flores et al. (2012) из 403 пациентов с резистентной эпилепсией побочные эффекты были выявлены у 193 (47,9 %) пациентов, наиболее часто отмечались сонливость и головокружение, реже тошнота. Только у 60 (14,9 %) из 403 пациентов лакосамид был отменен в связи с побочными эффектами [26]. В постмаркетинговом исследовании J. T. Kamel et al. (2013) с участием 128 пациентов, получавших лакосамид в течение последних 18 мес, связанные с лечением побочные эффекты были выявлены у 52 (41 %) пациентов, при этом у 24 (19 %) больных препарат был отменен. Одновременное применение других АЭП, блокирующих натриевые каналы, статистически значимо повышало риск появления побочных эффектов, связанных с лечением (р = 0,01). Наиболее часто встречались головокружение, седативный эффект и диплопия, выявлена связь этих побочных эффектов с дозой препарата [41]. Особые предосторожности Лакосамид может вызывать зависимое от дозы увеличение интервала PR. Возможно возникновение побочных реакций, связанных с удлинением интервала PR (например, атриовентрикулярная (АВ) блокада, синкопы и брадикардия). Поэтому препарат должен применяться с осторожностью у пациентов с недиагностированными проблемами сердечной проводимости или тяжелыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда в анамнезе или сердечная недостаточность. Особенно осторожно следует его применять у пожилых пациентов, так как в этой возрастной категории возможно повышение риска сердечных заболеваний. Риск также повышен, если лакосамид применяется в комбинации с другими препаратами, увеличивающими продолжительность интервала PR [46, 54]. A. Nizam et al. (2011) описали случай развития АВблокады II степени с клиническими проявлениями в виде гипотензии, брадикардии, с последующей аггравацией эпилептических приступов при применении лакосамида в сочетании с другими АЭП, удлиняющими интервал PR [54]. L. U. Krause et al. (2011) описали случай развития полной обратимой АВ-блокады у 89-летнего пациента со снижением функции почек на фоне введения вы-

RGDN_04_2014 Block.indd 64

30.12.2014 10:01:20

Это исследование впервые продемонстрировало, что профиль когнитивных побочных эффектов лакосамида сравним с таковым у ламотриджина и лучше, чем у топирамата (что подтверждается как субъективными, так и объективными данными) [36]. По мнению A. Verrotti et al. (2012), отсутствие выраженного седативного эффекта и негативного влияния на когнитивные функции дает дополнительные преимущества при применении лакосамида у пациентов с умственной отсталостью и эпилептической энцефалопатией [65]. Влияние на психические функции Хотя лакосамид, по данным большинства исследований, не оказывает негативного влияния на когнитивные функции пациентов, в последнее время появляются отдельные сообщения о возникновении суицидальных мыслей на фоне приема лакосамида (которые исчезли после отмены препарата) [44] и даже о возможности развития психоза [19]. Хотя в литературе встречаются спорадические сообщения о развитии психоза на фоне приема других АЭП, до настоящего времени подобные данные в отношении лакосамида отсутствовали. D. Chatzistefanidis et al. (2013) описали первый случай психоза, индуцированного приемом лакосамида, у пациента с резистентной к терапии фокальной эпилепсией на первой неделе лечения лакосамидом и обратили внимание врачей на необходимость регистрировать необычные поведенческие изменения на фоне приема препарата [19].

л е к ц и и

Применение лакосамида у пациентов с сопутствующими заболеваниями Длительное лечение лакосамидом, по данным исследований, хорошо переносится и не ассоциируется со значительными лекарственными взаимодействиями [9]. Особенно это имеет значение у больных эпилепсией, получающих политерапию, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями, получающих кроме АЭП также и препараты других групп. A. SierraMarcos et al. (2011) акцентируют внимание в своей работе на частое сочетание эпилепсии с другими заболеваниями. При этом пациенты получают многочисленные препараты других групп в сочетании с АЭП, что повышает риск лекарственных взаимодействий и может ухудшать как эффективность, так и переносимость терапии. АЭП нового поколения с линейным фармакокинетическим профилем имеют явное преимущество перед старыми АЭП в лечении пациентов с эпилепсией и сопутствующей патологией. Авторы представили описание нескольких больных с необычными проявлениями эпилепсии в структуре различных заболеваний, получающих лакосамид, в том числе 1 пациент с паранеопластическим энцефалитом, вызванным микроцитарным раком легких, 1 – с опухолью

О б з о р ы

соких доз лакосамида (400 мг, двукратное внутривенное болюсное введение в течение 6 ч) в сочетании с приемом 2 других препаратов с отрицательным дромотропным эффектом. До введения лакосамида продолжительность интервала PQ соответствовала норме. Авторы делают вывод о необходимости соблюдать особую осторожность при применении высоких доз лакосамида у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны сердца и почек [16]. S. Chinnasami et al. (2013) опубликовали клинический случай развития бессимптомной дисфункции синусового узла у пациента с резистентной к терапии фокальной эпилепсией на фоне приема лакосамида. Дисфункция синусового узла носила обратимый характер и прекратилась после отмены лакосамида. Авторы считают, что это сообщение является первым описанием дисфункции синусового узла на фоне приема лакосамида в клинической практике [20]. Влияние на когнитивные функции C. Helmstaedter и J. A. Witt (2013) провели ретроспективное контролируемое исследование влияния дополнительной терапии лакосамидом на когнитивные функции пациентов с эпилепсией. Авторы сравнивали влияние на когнитивные функции 3 препаратов: лакосамид, топирамат и ламотриджин – при их применении в клинической практике. Для оценки когнитивных функций применялся тест на исполнительные (лобные) функции (EpiTrack®), тесты для оценки вербальной памяти и шкала субъективной самооценки пациентами побочных эффектов препарата (влияние на мышление, настроение, вегетативные функции). Качество жизни оценивалось с помощью опросника QOLIE-10. Оценка показателей проводилась на исходном уровне и после периода наблюдения, в среднем равного 32 нед. Лакосамид получали 44 пациента, ламотриджин – 11, топирамат – 15. Лечебные группы различались по возрасту дебюта эпилепсии (он был выше в группе ламотриджина по сравнению с группой, получавшей топирамат) и по достигнутому контролю над приступами, который был лучше в группе ламотриджина (55 % (ламотриджин) против 16 % (лакосамид) и 13 % (топирамат)). Лечебные группы не различались по формам эпилепсии, схемам титрования препарата и исходной частоте приступов. Исследование показало более выраженное ухудшение исполнительных функций на фоне приема топирамата (p = 0,001), которое было выявлено у 53 % пациентов (на фоне приема лакосамида – у 14 %, ламотриджина – у 27 %). Улучшение исполнительных функций не было зарегистрировано ни в одном случае. Различий при оценке памяти, качества жизни и настроения в 3 лечебных группах выявлено не было. Субъективные жалобы на ухудшение когнитивных функций выявлены у 5 из 9 пациентов, получавших топирамат (лакосамид – 1/9, ламотриджин – 0/9; p = 0,025) [36].

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 65

30.12.2014 10:01:20

ТОМ IХ

мозга, 1 – с болезнью Альцгеймера, а также 1 случай катамениальной эпилепсии. У всех пациентов лакосамид был эффективен и вызвал значимую редукцию частоты приступов. Отмечена хорошая переносимость терапии лакосамидом [60]. В современной литературе описаны лишь редкие случаи значимых лекарственных взаимодействий лакосамида, приводящих к ухудшению переносимости терапии (вероятно, связанные с индивидуальными особенностями метаболизма пациентов). G.L. Jones et al. (2013) описали выраженное токсическое действие препарата вальпроевой кислоты в комбинации с лакосамидом. Ранее подобные наблюдения опубликованы не были. Проявления токсического действия были купированы после отмены обоих препаратов [40]. Таким образом, клинические исследования продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость лакосамида у пациентов с фокальными приступами; доза препарата 400 мг / сут была расценена как оптимальная [11, 12, 21, 22, 31]. Эффективность и хорошая переносимость лакосамида подтверждаются в постмаркетинговых исследованиях после начала

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

широкого применения в клинической практике [26, 27, 30, 33–35, 41, 42]. Фармакоэкономический анализ, проведенный в исследованиях K. Bolin et al. (2010), S. Simoens (2011), S. Simoens et al. (2012) [16, 61–63], H. Benhaddi et al. (2010), выявил благоприятный показатель лакосамида по критерию стоимость/эффективность в лечении резистентных к терапии фокальных эпилептических приступов [10]. Принципиально важен благоприятный фармакокинетический профиль лакосамида, включая линейную кинетику, незначительную выраженность лекарственных взаимодействий (что благоприятно отличает лакосамид от других препаратов, оказывающих действие на уровне натриевых каналов, – карбамазепина и фенитоина) [48], низкий потенциал аггравации [61, 62], быстрое наступление терапевтического эффекта [15], отсутствие выраженного неблагоприятного влияния на когнитивные функции [63]. Полученные результаты исследований позволяют сделать вывод о том, что лакосамид – перспективный препарат для комплексного лечения фокальной эпилепсии [9, 14, 15, 17, 65].

Л И Т Е Р А Т У Р А

О б з о р ы

л е к ц и и

1. Артемова И.Ю., Бадалян О.Л., Богомазова М.Л. и др. Опыт применения лакосамида при различных формах эпилепсии (результаты наблюдательного исследования в учреждениях амбулаторной сети городского здравоохранения г. Москвы. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2011;3(3):15–20. [Artyomova I.Yu., Badalyan O.L., Bogomazova M.L. et al. Experience of application of lacosamide with various forms of epilepsy (results of observation study in out-patient institutions of Municipal Health-Care Network of Moscow. Epilepsy and Paroxysmal States 2011;3(3):15–20]. 2. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Федин А.И. Современные принципы лечения фокальных эпилепсий. Эпилепсия 2011;4(1):2–14. [Voronkova K.V., Pylaeva O.A., Fedin A.I. Modern principles of treatment of focal epilepsies. Epilepsy 2011;4(1):2–14]. 3. Зенков Л.Р. Противоэпилептический препарат лакосамид (вимпат). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2010;110(10):72–9. [Zenkov L.R. Antiepileptic drug lacosamide (vimpat). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2010;110(10):72–9]. 4. Мильчакова Л.Е., Гехт А.Б. Эффективность и безопасность нового противоэпилептического препарата лакосамид у боль-

ных фокальной эпилепсией (данные двойных слепых плацебо-контролируемых исследований). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2010;110(3 выпуск 2):39–43. [Milchakova L.E., Gekht A.B. Efficacy and safety of the new antiepileptic drug lacosamide for patients with focal epilepsy (data of double blind placebo controlled studies). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2010;110(3 issue 2):39–43]. 5. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Эффективность вимпата (лакосамид) у пациентки с резистентной формой криптогенной фокальной эпилепсии с фокальными аутомоторными и вторичногенерализованными судорожными приступами (описание случая). Русский журнал детской неврологии 2012;8(2):3–12. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Efficacy of vimpat (lacosamide) in a patient with resistant form of cryptogenic focal epilepsy with focal automotoric and secondarily generalized seizures (case report). Russian Journal of Child Neurology 2012;8(2):3–12]. 6. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия (справочное руководство). М.: Системные решения, 2008. 224 с. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Mironov M.B. Epileptic syndromes.

Diagnostics and therapy (handbook). Moscow: Systemnye Resheniya, 2008. 224 p.]. 7. Мухин К.Ю., Тысячина М.Д., Глухова Л.Ю., Фрейдкова Н.В. Клинический случай применения лакосамида (вимпат) в лечении резистентной формы симптоматической фокальной эпилепсии. Русский журнал детской неврологии 2011;6(2):37–42. [Mukhin K.Yu., Tysyachina M.D., Glukhova L.Yu., Freidkova N.V. Clinical case of application of lacosamide (vimpat) for treatment of resistant form of symptomatic focal epilepsy. Russian Journal of Child Neurology 2011;6(2):37–42]. 8. Петрухин А.С., Воронкова К.В., Пылаева О.А. Лакосамид в лечении эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(6 выпуск 2): 65–71. [Petrukhin A.S., Voronkova K.V., Pylaeva O.A. Lacosamide for treatment of epilepsy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2012;112(6 issue 2):65–71]. 9. Becerra J.L., Ojeda J., Corredera E., Ruiz Gimenez J. Review of therapeutic options for adjuvant treatment of focal seizures in epilepsy: focus on lacosamide. CNS Drugs 2011;25 Suppl 1:3–16. 10. Benhaddi H., Gunn A., Ferro B. Medicoeconomic evaluation of lacosamide adjunctive therapy in the treatment of patients with refractory epilepsy in Scotland and Spain.13th

RGDN_04_2014 Block.indd 66

30.12.2014 10:01:20

л е к ц и и

40. Jones G.L., Popli G.S., Silvia M.T. Lacosamide-induced valproic acid toxicity. Pediatr Neurol 2013;48(4):308–10. 41. Kamel J.T., Degruyter M.A., D'Souza W.J., Cook M.J. Clinical experience with using lacosamide for the treatment of epilepsy in a tertiary centre. Acta Neurol Scand 2013;127(3):149–53. 42. Kelemen A., Halasz P. Lacosamide for the prevention of partial onset seizures in epileptic adults. Neuropsychiatr Dis Treat 2010;6: 465–71. 43. Kellinghaus C. Lacosamide as treatment for partial epilepsy: mechanisms of action, pharmacology, effects, and safety. Ther Clin Risk Manag 2009;5:757–66. 44. Kellinghaus C. Reversible suicidal ideation after exposure to lacosamide. Seizure 2013;22(4):318–9. 45. Kobow K., El-Osta A., Blümcke I. The methylation hypothesis of pharmacoresistance in epilepsy. Epilepsia 2013;54 Suppl 2:41–7. 46. Krause L.U., Brodowski K.O., Kellinghaus C. Atrioventricular block following lacosamide intoxication. Epilepsy Behav 2011;20(4):725–7. 47. Krauss G., Ben-Menachem E., Mameniskiene R. et al.; SP757 Study Group. Intravenous lacosamide as short-term replacement for oral lacosamide in partialonset seizures. Epilepsia 2010;51(6):951–7. 48. Krauss G.L., Edwards H.B., Lin B. Lacosamide for the treatment of epilepsy. Ann Med 2012;44(7):674–9. 49. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314–9. 50. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464–8. 51. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406. 52. Miro J., Toledo M., Santamarina E. et al. Efficacy of intravenous lacosamide as an addon treatment in refractory status epilepticus: a multicentric prospective study. Seizure 2013;22(1):77–9. 53. Niespodziany I., Leclere N., Vandenplas C. et al. Comparative study of lacosamide and classical sodium channel blocking antiepileptic drugs on sodium channel slow inactivation. J Neurosci Res 2013;91(3):436–43. 54. Nizam A., Mylavarapu K., Thomas D. et al. Lacosamide-induced second-degree atrioventricular block in a patient with partial epilepsy. Epilepsia 2011;52(10):e153–5. 55. O'Brien T.J., Mosewich R.K., Britton J.W. et al. History and seizure semiology in distinguishing frontal lobe seizures and temporal lobe seizures. Epilepsy Res 2008;82(2–3):177–82. 56. Panayotopoulos С.P. Principles of Therapy in the Epilepsies. In: A Panayotopoulos. Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Springer, 2007. Pр. 155–84.

Mol Pharmacol 2008;73(1): 157–69. 26. Flores L., Kemp S., Colbeck K. et al. Clinical experience with oral lacosamide as adjunctive therapy in adult patients with uncontrolled epilepsy: a multicentre study in epilepsy clinics in the United Kingdom (UK). Seizure 2012;21(7):512–7. 27. Garcia-Morales I., Delgado R.T., Falip M. et al. Early clinical experience with lacosamide as adjunctive therapy in patients with refractory focal epilepsy and nocturnal seizures. Seizure 2011;20(10):801–4. 28. Gil-Nagel A., Marin H. Lacosamide: a new generation in the treatment of epilepsy. Rev Neurol 2011;52(3):159–62. 29. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47(7):1094–120. 30. Guilhoto L.M., Loddenkemper T., Gooty V.D. et al. Experience with lacosamide in a series of children with drug-resistant focal epilepsy. Pediatr Neurol 2011;44(6):414–9. 31. Halasz P., Kalviainen R., Mazurkiewicz-Beldzinska M. et al.; SP755 Study Group. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: Efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia 2009;50(3):443–53. 32. Hao X.T., Wong I.S., Kwan P. Interrater reliability of the international consensus definition of drug-resistant epilepsy: a pilot study. Epilepsy Behav 2011;22(2):388–90. 33. Harden C.L., Cohn A., Lowe M., Serrano E. Initial post marketing experience with lacosamide in adult patients with epilepsy. Epilepsy Res 2012;98(2–3):260–3. 34. Harris J.A., Murphy J.A. Lacosamide: an adjunctive agent for partial-onset seizures and potential therapy for neuropathic pain. Ann Pharmacother 2009;43(11):1809–17. 35. Harris J.A., Murphy J.A. Lacosamide and еpilepsy. CNS Neurosci Ther 2011;17(6):678–82. 36. Helmstaedter C., Witt J.A. The longer-term cognitive effects of adjunctive antiepileptic treatment with lacosamide in comparison with lamotrigine and topiramate in a naturalistic outpatient setting. Epilepsy Behav 2013;26(2):182–7. 37. Höfler J., Trinka E. Lacosamide as a new treatment option in status epilepticus. Epilepsia 2013;54(3):393–404. 38. Husain A., Chung S., Faught E. et al. Long-term safety and efficacy in patients with uncontrolled partial-onset seizures treated with adjunctive lacosamide: results from a Phase III open-label extension trial. Epilepsia 2012;53(3):521–8. 39. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of focal-onset seizures. an update on drug treatment. Drugs 2006;66(13): 1701–25.

О б з о р ы

Annual European Congress: health technology assessment, 6–9 November 2010, Prague. 11. Ben-Menachem E. Lacosamide: an investigational drug for adjunctive treatment of partial-onset seizures. Drugs Today (Barc) 2008;44(1):35–40. 12. Ben-Menachem E. The adjuvant treatment of partial seizures in epilepsy: focus on lacosamide. Foreword. CNS Drugs 2011; 25 Suppl 1:1–2. 13. Ben-Menachem E., Biton V., Jatuzis D. et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007;48(7):1308–17. 14. Biton V. Lacosamide for the treatment of partial-onset seizures. Expert Rev Neurother 2012;12(6):645–55. 15. Biton V., Rosenfeld W.E., Whitesides J. et al. Intravenous lacosamide as replacement for oral lacosamide in patients with partialonset seizures. Epilepsia 2008;49(3):418–24. 16. Bolin K., Berggren F., Forsgren L. Lacosamide as treatment of epileptic seizures – cost utility results for Sweden. Acta Neurol Scand 2010;121(6):406–12. 17. Borghs S., de la Loge C., Cramer J.A. Defining minimally important change in QOLIE-31 scores: estimates from three placebo-controlled lacosamide trials in patients with partial-onset seizures. Epilepsy Behav 2012;23(3):230–4. 18. Cawello W., Boekens H., Bonn R. Absorption, disposition, metabolic fate and elimination of the anti-epileptic drug lacosamide in humans: mass balance following intravenous and oral administration. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2012;37(4):241–8. 19. Chatzistefanidis D., Karvouni E., Kyritsis A.P., Markoula S. First case of lacosamide-induced psychosis. Clin Neuropharmacol 2013;36(1):27–8. 20. Chinnasami S., Rathore C., Duncan J.S. Sinus node dysfunction: An adverse effect of lacosamide. Epilepsia 2013;54(6):е90–3. doi: 10.1111/epi.12108. 21. Chung S., Ben-Menachem E., Sperling M.R. et аl. Examining the clinical utility of lacosamide: pooled analyses of three phase II/III clinical trials. CNS Drugs 2010;24(12):1041–54. 22. Chung S., Sperling M.R., Biton V. et al.; SP754 Study Group. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized controlled trial. Epilepsia 2010;51(6):958–67. 23. Elger C.E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: а practical approach. Epilepsy Behav 2008;12(4):501–39. 24. Errington A.C., Coyne L., Stohr T. et al. Seeking a mechanism of action for the novel anticonvulsant lacosamide. Neuropharmacology 2006;50(8):1016–29. 25. Errington A.C., Stöhr T., Heers C., Lees G. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 67

30.12.2014 10:01:20

62. Simoens S. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset epileptic seizures: a review of the clinical and economic literature. Curr Med Res Opin 2011;27(7):1329–38. 63. Simoens S., De Naeyer L., Dedeken P. Cost effectiveness of lacosamide in the adjunctive treatment of patients with refractory focal epilepsy in Belgium. CNS Drugs 2012;26(4):337–50. 64. Uebachs M., Albus C., Opitz T. et al. Loss of β1 accessory Na+ channel subunits causes failure of carbamazepine, but not of lacosamide, in blocking high-frequency firing via differential effects on persistent Na+ currents. Epilepsia 2012;53(11):1959–67. 65. Verrotti A., Loiacono G., Olivieri C. et al. Lacosamide in patients with pharmacoresistant epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2012;13(14):2065–72. 66. Verrotti A., Loiacono G., Pizzolorusso A. et al. Lacosamide in pediatric and adult

patients: comparison of efficacy and safety. Seizure 2013;22(3): 210–6. 67. Villanueva V., Lopez-Gomariz E., Lopez-Trigo J. et al. Rational polytherapy with lacosamide in clinical practice: results of a Spanish cohort analysis RELACOVA. Epilepsy Behav 2012;23(3):298–304. 68. Vishwanath V.A., Miller L.M. 3rd. What is the right dose of lacosamide in pediatric patients with intractable epilepsy? Epilepsy Behav 2012;23(3):396–7. 69. Wang B., Dawson H., Wang H. et al. Lacosamide improves outcome in a murine model of traumatic brain injury. Neurocrit Care 2013;19(1):125–34. 70. Wilson S.M., Xiong W., Wang Y. et al. Prevention of posttraumatic axon sprouting by blocking collapsin response mediator protein 2-mediated neurite outgrowth and tubulin polymerization. Neuroscience 2012;210:451–66.

О б з о р ы

л е к ц и и

57. Patsalos P.N., Berry D.J. Pharmacotherapy of the third-generation AEDs: lacosamide, retigabine and eslicarbazepine acetate. Expert Opin Pharmacother 2012;13(5):699–715. 58. Potschka H. Animal and human data: where are our concepts for drug-resistant epilepsy going? Epilepsia 2013;54 Suppl 2: 29–32. 59. Rosenow F., Knake S. Recent and future advances in the treatment of status epilepticus. Ther Adv Neurol Disord 2008;1(1):33–42. 60. Sierra-Marcos A., Bermejo P.E., Manso Calderon R. et al. Lacosamide for epileptic seizures in patients with co-morbidities and unusual presentations of epilepsy. CNS Drugs 2011;25 Suppl 1:17–26. 61. Simoens S. Budget impact analysis of adjunctive therapy with lacosamide for partial-onset epileptic seizures in Belgium. J Med Econ 2011;14(3):299–304.

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

RGDN_04_2014 Block.indd 68

30.12.2014 10:01:20

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Уважаемые коллеги!

EPILEPTIC ENCEPHALOPATHIES and related Syndromes in Children K.Yu. Mukhin, A.A. Kholin, M.B. Mironov, A.S. Petrukhin and H. Holthausen. John Libbey, 2011 Russian/2014 English This book is written in the best tradition of medical books on сhildren’s syndromes and diseases. It gives a very complete and nice systematic overview of the various syndromes and diseases. The size of the book and clear tables with differential diagnoses emphasizes the complexity in especially diagnosing the various epileptic encephalopathies. Treatment options are given as well and are up to date. The Russian excellent authors combined literature with a lot of clinical experiences and examples of cases. Very special is not only the large amount of illustrations of Russian patients, but also of pictures and information concerning colleagues who have been instrumental in recognizing a specific syndrome or disease. The layout is such that it is easy to find a specific topic and certainly a pleasure to read the book. This outstanding book is thus a must for all those who work with children and epilepsy. Dorothée Kasteleijn-Nolst Trenité, MD, PhD, MPH

н е в р о л о г и и

Книга написана в лучших традициях медицинской литературы, посвященной описанию синдромов и заболеваний у детей. Она представляет собой полный и четко систематизированный обзор синдромов и забо-

леваний. Объем книги и подробные дифференциальнодиагностические таблицы подчеркивают сложность и особенности диагностики различных форм эпилептических энцефалопатий. Представленные методы лечения соответствуют современным мировым стандартам. Представлены великолепная комбинация обзора современной литературы и собственного клинического опыта авторов и описание случаев. Книга имеет большое количество иллюстраций. Интерес представляют не только изображения пациентов, но также фотографии и другая информация, касающаяся ученых, открывших тот или иной синдром. Содержание книги позволяет легко найти любую тему и делает процесс чтения очень приятным и плодотворным. Эта выдающаяся книга имеет очень большое значение для всех, кто занимается ведением пациентов детского возраста с эпилепсией. Dorothée Kasteleijn-Nolst Trenité, MD, PhD, MPH

Н о в о с т и

Вышло в свет классическое руководство по эпилептическим энцефалопатиям (К.Ю. Мухин, А.А. Холин, М.Б. Миронов, А.С. Петрухин, H. Holthausen, под ред. O. Dulac), опубликованное на английском языке в ведущем мировом издательстве медицинской литературы John Libbey: Epileptic Encephalopathies and Related Syndromes in Children (K. Yu. Mukhin, A. A. Kholin, M. B. Mironov, A. S. Petrukhin, H. Holthausen). В работе над руководством приняли участие ведущие сотрудники Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, а также известные зарубежные специалисты. Аналогов такого руководства в настоящее время в мире не существует.

Приобрести книгу можно по адресу: г. Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корпус 2, Центр детской неврологии и эпилепсии 69

RGDN_04_2014 Block.indd 69

30.12.2014 10:01:20

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Уважаемые коллеги! Мы благодарим всех, кто прислал ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в предыдущем номере нашего журнала. Правильные ответы на вопросы тестового контроля, опубликованные в в «Русском журнале детской неврологии» № 3/2014, стр. 59: 1-й вопрос – ответ 4; 3-й вопрос – ответ 8; 5-й вопрос – ответ 4; 2-й вопрос – ответ 2; 4-й вопрос – ответ 2; 6-й вопрос – ответ 8. Сегодня мы вновь предлагаем вам проверить свои знания и ответить на предложенные вопросы. Ответы присылайте в редакцию по почте или е-mail: rjdn@epileptologist.ru. Правильные ответы будут опубликованы в следующем номере журнала. ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ Выберите один правильный ответ I. Какие изменения в головном мозге могут встречаться при туберозном склерозе? 1. Кортикальные туберы. 2. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. 3. Субэпендимальные узлы. 4. Все перечисленное. 5. Нет правильного ответа. II. Какие клинические проявления, связанные с поражением нервной системы, характерны для туберозного склероза? 1. Эпилептические приступы. 2. Задержка развития, нарушение обучения. 3. Аутизм. 4. Тикоидные гиперкинезы. 5. Хореические гиперкинезы. 6. Верны 1, 2, 3. 7. Верны 3, 4, 5.

П о в ы ш е н и е

к в а л и ф и к а ц и и

III. Что является мишенью и каков механизм действия для антиэпилептического препарата перампанел? 1. Натриевые каналы (блокада). 2. Натриевые каналы (активация). 3. Гамма-аминомасляная кислота (блокада рецепторов). 4. Гамма-аминомасляная кислота (потенцирование действия). 5. Дофамин (блокада рецепторов). 6. Дофамин (увеличение выброса). 7. AMPA-рецепторы (ингибирование). 8. Повышение глутаматергической активности. 9. Кальциевые каналы (блокада). 10. Ингибирование карбоангидразы. 11. Натриевые каналы (селективно усиливает медленную инактивацию, не влияя на быструю инактивацию). 12. Взаимодействие с белком – медиатором коллапсина-2. 13. Верны 1, 9, 10. 14. Верны 2, 3, 7. 15. Верны 11, 12.

IV. Что является мишенью и каков механизм действия антиэпилептического препарата зонисамид? 1. Натриевые каналы (блокада). 2. Натриевые каналы (активация). 3. Гамма-аминомасляная кислота (блокада рецепторов). 4. Гамма-аминомасляная кислота (потенцирование действия). 5. Дофамин (блокада рецепторов). 6. Дофамин (увеличение выброса). 7. AMPA-рецепторы (ингибирование). 8. Повышение глутаматергической активности. 9. Кальциевые каналы (блокада). 10. Ингибирование карбоангидразы. 11. Натриевые каналы (селективно усиливает медленную инактивацию, не влияя на быструю инактивацию). 12. Взаимодействие с белком – медиатором коллапсина-2. 13. Верны 1, 9, 10. 14. Верны 2, 3, 7. 15. Верны 11, 12. V. Что является мишенью и каков механизм действия антиэпилептического препарата лакосамид? 1. Натриевые каналы (блокада). 2. Натриевые каналы (активация). 3. Гамма-аминомасляная кислота (блокада рецепторов). 4. Гамма-аминомасляная кислота (потенцирование действия). 5. Дофамин (блокада рецепторов). 6. Дофамин (увеличение выброса). 7. AMPA-рецепторы (ингибирование). 8. Повышение глутаматергической активности. 9. Кальциевые каналы (блокада). 10. Ингибирование карбоангидразы. 11. Натриевые каналы (селективно усиливает медленную инактивацию, не влияя на быструю инактивацию). 12. Взаимодействие с белком – медиатором коллапсина-2. 13. Верны 1, 9, 10. 14. Верны 2, 3, 7. 15. Верны 11, 12.

RGDN_04_2014 Block.indd 70

30.12.2014 10:01:21

Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в «Русский журнал детской неврологии», следует руководствоваться обновленными правилами: 1. Статья должна быть представлена в электронном виде (в отдельных файлах: текст статьи со списком литературы, таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, резюме). Шрифт – Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы. 2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, его (их) полный адрес с указанием индекса. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку. 3. Объем статей: оригинальная статья – не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики – не более 5 страниц; обзор литературы – не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию – 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений; для оригинальных статей – структурированное резюме (введение, материалы и методы, результаты и т. д.). Объем резюме – 2000–5000 знаков с пробелами. Количество ключевых слов должно составлять от 10 до 50. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы – четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0–10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита – «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи.

• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице. • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева. 5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков – обычным шрифтом. 6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в алфавитном порядке. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация – строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20–25 источников, в обзорах литературы – не более 60. 7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно, в порядке общей очереди. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115 211, Москва, ул. Борисовские пруды, д. 13, корп. 2 либо по электронной почте rjcn@epileptologist.ru научному редактору О. А. Пылаевой.

RGDN_04_2014 Block.indd 71

30.12.2014 10:01:21

ТОМ IХ

2014

ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ РУССКИЙ ЖУРНАЛ

Для заметок

RGDN_04_2014 Block.indd 72

30.12.2014 10:01:21

НАШИ КНИГИ

НАШИ САЙТЫ НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

www.breastcancersociety.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2014

RGDN_cover_4_2014.indd 2

30.12.2014 9:51:39

ISSN 2073-8803

Р У С С К И Й

Ж У Р Н А Л

ТОМ IX

Эпилептические спазмы

№

2 0 1 4

RGDN_cover_4_2014.indd 1

www.rjcn.ru

30.12.2014 9:51:38