Клиницист 2013 год №1

1

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

1 ’ 13

№

ISSN 1818-8338

2013

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Диабетическая полиневропатия.

•

Периферические сосудистые, метаболические нарушения и их последствия.

•

Заживление ран (трофические нарушения кожи, язвы, синдром диабетической стопы, пролежни, обморожения).

С И Ц

•

И

Метаболические и сосудистые заболевания головного мозга (инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция).

К

Л

И

Н

•

Т

Антигипоксант и антиоксидант, применяющийся в комплексной терапии неврологических, метаболических и хирургических заболеваний, а также их осложнений

Сочетается с применением наружных форм Актовегина: 20% гель, 5% крем, 5% мазь.

Информация для специалистов здравоохранения. ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1. Телефон: +7 (495) 933 55 11, Факс: + 7 (495) 502 16 25

Дата выпуска рекламы: февраль 2013.

Краткая информация по медицинскому применению препарата Актовегин: Регистрационные номера: ПN 14635/01 от 26.02.08; ПN 014635/01 от 19.11.10; ПN 014635/04 от 19.12.07; ПN 014635/04 от 26.11.10; ПN 14635/03 от 19.12.07; ПN 14635/03 от 11.01.10; ПN 14635/03 от 18.10.10; ПN 014635/02 от 14.03.08. Торговое название – Актовегин. Активное вещество: депротеинизированный гемодериват крови телят. Формы выпуска: раствор для инъекций – 40 мг/мл, ампулы по 2 мл, 5 мл, 10 мл; раствор для инфузий – 4 мг/мл и 8 мг/мл в растворе натрия хлорида 0,9% 250 мл; 4 мг/мл в растворе декстрозы 250 мл. Показания: метаболические и сосудистые нарушения головного мозга (в том числе ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция); периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия (артериальная ангиопатия, трофические язвы); заживление ран (язвы различной этиологии, трофические нарушения, пролежни, ожоги, нарушения процессов заживления ран); профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек при лучевой терапии. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату Актовегин или аналогичным препаратам, декомпенсированная сердечная недостаточность, отёк лёгких, олигурия, задержка жидкости в организме. С осторожностью: гиперхлоремия, гипернатриемия. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия кожи, гипертермия) вплоть до анафилактического шока. В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции рекомендуется проводить тест – 2 мл до начала инъекции, инфузии. Способ применения и дозы: до 5 мл возможно внутримышечное введение, от 200 до 2000 мг (250–500 мл) вводят внутривенно капельно медленно (2 мл/мин). В таблетках – по 1–2 таблетки 3 раза в сутки перед едой. Дозы зависят от степени тяжести и выраженности симптомов каждого конкретного заболевания. Продолжительность лечения зависит от индивидуального назначения. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.

Тема номера: ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И РЕВМАТОЛОГИИ

Церебральный инсульт: цитопротективная и нейротрофическая терапия Ревматоидный артрит и ХОБЛ – типы реагирования на заболевание Величина интервала QT и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите Остеопороз позвоночника и кальцинированный аортальный стеноз Нарушения сна в неврологической практике

www.actovegin.ru www.takeda.com.ru

Издается с 2006 г.

№

1 13

КЛИНИЦИСТ Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора С.Ю. Марцевич А.П. Ребров А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторы Н.А. Демидова, А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта Н.О. Михалева e-mail: mihaleva@abvpress.ru Заведующая редакцией В.Е. Быкова

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors S.Yu. Martsevich A.P. Rebrov A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific Editors N.A. Demidova, A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор Т.В. Клюковкина Перевод Т.А. Чечеткина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.Ю. Тихонов

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) Служба подписки и распространения ПИ № ФС 77–36931 от 21 июля 2009 г. И.В. Шургаева, © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru ISSN 1818-8338 Клиницист. 2013. № 1. 1—76 Служба рекламы Отпечатано в типографии Н.О. Михалева, +7 (499) 929-96-19, ООО «Тверская городская типография» mihaleva@abvpress.ru Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ Р Е ДА К ЦИ О Н Н А Я С Т А Т Ь Я М.В. Туликов, О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, А.В. Гагаев, В.В. Павлов Плацентарный фактор роста и коронарный неоангиогенез при ишемической болезни сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

ОБЗОРЫ О.Н. Павлов Роль инфекции в патогенезе атерогенного воспалительного процесса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова, И.А. Щукин, Т.И. Колесникова, В.И. Чубыкин Цитопротективная и нейротрофическая терапия при церебральном инсульте . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

О Р И ГИ Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л ЕД О В А Н И Я С.И. Овчаренко, Я.К. Галецкайте, Б.А. Волель, Д.Ф. Пушкарев, Е.А. Лас Типы реагирования на хроническое заболевание у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, А.Н. Герасимов, А.В. Волков, Е.Л. Насонов Взаимосвязь величины интервала QT и кардиоваскулярных факторов риска у женщин с ревматоидным артритом . . . . . . . . . . 30

Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, И.Г. Салихов Состояние щитовидной железы у больных анкилозирующим спондилитом на фоне стандартной и генно-инженерной биологической терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

ЛЕ К ЦИ И Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. Клименко Комплексный региональный болевой синдром – клиника, диагностика, лечение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

И.А. Задеренко, С.Б. Алиева, А.Ю. Дробышев, Р.И. Азизян Рецидивы рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: клиника, диагностика, лечение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

О П И С А Н И Е С Л УЧ А Я Н.Ю. Карпова, Н.А. Шостак, М.А. Рашид, С.М. Сороколетов, Т.В. Казакова Случай остеопороза позвоночника у мужчины с кальцинированным аортальным стенозом в пожилом возрасте . . . . . . . . . . . . 55

Ф А Р М А К О ТЕР А П И Я Н.А. Шостак, А.А. Клименко Боли в плечевом суставе – подходы к диагностике и лечению . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

П.Р. Камчатнов, Х.Я. Умарова Поясничная боль – повышение эффективности терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Н.В. Федорова, А.В. Никитина, Е.Н. Губанова Нарушения сна в неврологической практике: роль мелатонина в терапии первичных нарушений сна и бодрствования у пациентов с болезнью Паркинсона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

CONTENTS EDITORIAL M.V. Tulikov, O.P. Shevchenko, A.O. Shevchenko, A.V. Gagayev, V.V. Pavlov Placental growth factor and coronary neoangiogenesis in coronary heart disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS O.N. Pavlov The role of infection in pathogenesis of atherogenous inflammatory process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

M.Yu. Martynov, A.N. Yasamanova, I.A. Shchukin, T.I. Kolesnikova, V.I. Chubykin Cytoprotective and neurotrophic therapy for cerebral stroke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

O R I G I NA L I NV E S T I G AT I O N S S.I. Ovcharenko, Y.K. Galetskayte, B.A. Volel, D.F. Pushkarev, E.A. Las Disease coping styles in patients with chronic obstructive pulmonary disease or rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

D.S. Novikova, T.V. Popkova, A.N. Gerasimov, A.V. Volkov, Ye.L. Nasonov A relationship between QT interval and cardiovascular risk factors in women with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

G.R. Akhunova, F.V. Valeeva, I.G. Salikhov The thyroid gland status in patients with ankylosing spondylitis during standard therapy and biological therapy . . . . . . . . . . . . . . . . 36

LECTURES N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. Klimenko Complex regional pain syndrome – clinic, diagnostics, treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

I.A. Zaderenko, S.B. Aliyeva, A.Yu. Drobyshev, R.I. Azizyan Recurrent oral and oropharyngeal cancer: clinical picture, diagnosis, and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

C A S E R E P O RT N.Yu. Karpova, N.A. Shostak, M.A. Rashid, S.M. Sorokoletov, T.V. Kazakova A case of osteoporosis of the spine in an elderly male with calcific aortic stenosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

P H A R M A C O T H ER A P Y N.A. Shostak, A.A. Klimenko Shoulder joint pain: approaches to diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

P.R. Kamchatnov, Kh.Ya. Umarova Lumbago: enhancing the efficiency of therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

N.V. Fedorova, A.V. Nikitina, Ye.N. Gubanova Sleep disorders in neurological practice: a role of melatonin in therapy for primary sleep and awakening disorders in patients with Parkinson’s disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Р е д а к ц и о н н а я

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ ФАКТОР РОСТА И КОРОНАРНЫЙ НЕОАНГИОГЕНЕЗ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА М.В. Туликов1, О.П. Шевченко2, А.О. Шевченко2, А.В. Гагаев1, В.В. Павлов1 1

ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва; 2 кафедра кардиологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва Контакты: Михаил Викторович Туликов tulikov-mikhail@yandex.ru Неоангиогенез при ишемической болезни сердца является защитной реакцией, направленной на улучшение перфузии ишемизированного миокарда за счет увеличения количества и размера артериальных коллатералей. Одним из ключевых пептидов, регулирующих процессы ангиогенеза при атеросклерозе, является плацентарный фактор роста (PlGF). В частности, рядом исследователей показано, что введение препаратов рекомбинантного PlGF в системный или регионарный кровоток может стимулировать неоангиогенез. С другой стороны, существуют данные, подтверждающие участие PlGF в прогрессировании атеросклероза и развитии острого коронарного синдрома. В связи с этим актуальной остается проблема изучения эффективности и безопасности возможного терапевтического применения препаратов PlGF, а также его места в диагностике ишемической болезни сердца и острого коронарного синдрома. Ключевые слова: плацентарный фактор роста, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, прогноз, воспаление, неоангиогенез

PLACENTAL GROWTH FACTOR AND CORONARY NEOANGIOGENESIS IN CORONARY HEART DISEASE M.V. Tulikov1, O.P. Shevchenko2, A.O. Shevchenko2, A.V. Gagayev1, V.V. Pavlov1 Clinical Hospital, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow; 2 Department of Cardiology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

1

Neoangiogenesis in coronary heart disease is a protective reaction aimed to improve ischemic myocardial perfusion, by increasing the number and size of arterial collaterals. Placental growth factor (PlGF) is one of the key peptides regulating angiogenic processes in atherosclerosis. In particular, a number of investigators have shown that injection of recombinant PlGF into the system or regional blood flow can stimulate neoangiogenesis. On the other hand, there is evidence confirming the involvement of PlGF in the progression of atherosclerosis and in the development of acute coronary syndrome. In this connection, the problem of investigating the efficiency and safety of possible use of PlGF preparations, as well as its place in the diagnosis of coronary heart disease and acute coronary syndrome remains urgent Key words: placental growth factor, coronary heart disease, acute coronary syndrome, prognosis, inflammation, neoangiogenesis

Введение В последние годы объектом многих исследований стал неоангиогенез (новообразование кровеносных сосудов во взрослом организме), который рассматривается как неотъемлемая часть таких патологических состояний, как атеросклероз, рост опухолей и артриты [1]. Ряд авторов предполагает, что плазменные концентрации ангиогенных факторов роста, регулирующих рост новообразующихся сосудов, могут использоваться в качестве маркеров активации сопряженных с ангиогенезом заболеваний [2]. Идут разработка и клинические испытания препаратов, которые могли бы, блокируя ангиогенез, подавлять рост опухолей. Примером может служить бевацизумаб, представляющий собой моно4

клональные антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF – vascular endothelial growth factor, обозначаемый также VEGF-1 и VEGF-A) [3]. Другие исследователи считают, что сосудистые факторы роста можно использовать для стимуляции ангиогенеза в терапевтических целях, в том числе при лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Плацентарный фактор роста (PlGF – placenta growth factor) занимает важное место в патогенезе атеросклероза и ИБС в частности. Он представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 46–50 кДa. Впервые PlGF был выделен из ткани плаценты в 1991 г. итальянской ученой M.G. Persico [4]. Позже он был идентифицирован как представитель семейства VEGF,

Возможности использования PlGF в стимуляции ангиогенеза при терапии ишемической болезни сердца Многие исследователи полагают, что, медикаментозно стимулируя ангиогенез, можно добиться улучшения состояния пациентов с ИБС как при хронической ишемии миокарда, так и в постинфарктном периоде – за счет улучшения перфузии миокарда через вновь образованные сосуды [6]. Был проведен ряд ис-

следований, посвященных изучению терапевтического действия ряда соединений, способствующих коронарному ангиогенезу. Показано, что введение отдельных представителей семейства сосудистых факторов роста внутривенно в системный кровоток или интракоронарно может обеспечить стимуляцию ангиогенеза. В настоящее время опубликованы результаты ряда исследований, посвященных применению PlGF у лабораторных животных в условиях смоделированной ишемии миокарда.

Y. Takeda et al. проводили исследование, посвященное применению рекомбинантного человеческого PlGF (rhPlGF) при инфаркте миокарда (ИМ) на мышах линии C57BL/6 [7]. Препарат rhPlGF вводили в брюшную полость через имплантированную подкожно минипомпу: 1 дозу за сутки до перевязки коронарной артерии и еще 2 дозы – в последующие 2 сут. Через 28 дней выживаемость мышей, которым вводили rhPlGF, оказалась достоверно выше, чем в группе плацебо (70 против 33,3 %, p < 0,05). Через 7 дней после инфаркта объем поврежденного миокарда был достоверно меньше в группе, получавшей лечение rhPlGF, что, по мнению авторов, объясняется уменьшением ремоделирования миокарда под действием экзогенного PlGF. По данным эхокардиографии, у мышей, которым вводили rhPlGF, выявляли меньший диастолический размер левого желудочка и более высокую фракцию выброса (40,6 ± 9,17 против 25,7 ± 7,23 %, p < 0,01), чем в группе контроля. Гистологический анализ показал, что у мышей, получавших rhPlGF, в зоне инфаркта плотность сосудов, содержащих как CD34-позитивные эндотелиальные клетки, так и актин-позитивные α-гладкомышечные клетки, была достоверно выше, чем в группе контроля (644,6 ± 90,54 против 459,0 ± 73,89/мм2, p < 0,01, и 31,6 ± 7,20 против 23,5 ± 7,41/мм2, p < 0,01), что предполагает участие и ангио-, и артериогенеза в восстановлении сердечной функции. Авторы пришли к выводу, что применение rhPlGF способствует сохранению функции левого желудочка и уменьшению постинфарктного ремоделирования миокарда за счет усиления неоваскуляризации и артериогенеза, в результате повышается выживаемость после ИМ. В работе, проведенной X. Liu et al., изучалась возможность применения rhPlGF при ишемии миокарда [8]. Исследование проводилось на поросятах, у которых создавали хроническую ишемию миокарда посредством имплантации в среднюю треть передней нисходящей коронарной артерии стентов, создающих гемодинамически значимые стенозы. В последующем проводилось определение региональной сократимости миокарда (методом 3,0 Т магнитно-резонансной томографии) и регионального кровотока (использовали инъекции окрашенных микросфер через 4 нед после рандомизации). Животные были рандомизированы слепым методом, 11 поросят получали ежедневные инъекции PlGF (15 мкг/кг веса в сутки) и 10 – инъекции биологически инертного 5

с т а т ь я

поскольку оказался на 53 % гомологичен домену выделенного из тромбоцитов VEGF-1. В физиологических условиях PlGF экспрессируется в плаценте и, в меньшей степени, в сердце, легких и щитовидной железе. Кроме того, отмечается его синтез в тканях некоторых видов опухолей, таких как опухоли мозга и печеночно-клеточная карцинома [1]. Гомодимеры PlGF связываются с тирозинкиназными рецепторами VEGF 1-го типа – VEGFR-1 (Flt-1), идентифицированными на эндотелиоцитах, моноцитах и стволовых клетках красного костного мозга, практически не влияя на ангиогенез in vitro [5]. В настоящее время в механизме формирования новых кровеносных сосудов выделяют васкулогенез, ангиогенез и артериогенез [6]. Васкулогенез направлен на формирование кровеносных сосудов из эндотелиальных стволовых клеток. Этот процесс изначально описан во время эмбрионального развития и лишь недавно подтвержден у взрослых подопытных животных. Ангиогенез представляет собой ответвление новых капилляров от ранее существующих сосудов, в то время как под артериогенезом понимают ремоделирование новообразованных или существующих ранее сосудистых каналов в более крупные, содержащие мышечные волокна артериолы и коллатеральные сосуды. Новообразование сосудов посредством ангиогенеза и артериогенеза было выявлено как у животных со смоделированной ишемией миокарда, так и у пациентов с ИБС. Важно, что формирование коллатеральных сосудов при острой и хронической окклюзии основных ветвей коронарных артерий может сохранить перфузию ишемизированного миокарда, тем самым предотвратив его гибель. Ангиогенез – это динамический процесс эндотелиальной пролиферации и миграции, причем формирование адекватно функционирующих сосудов требует согласованного взаимодействия эндотелиальных клеток, внеклеточного матрикса и окружающих клеток. Основными физиологическими стимулами ангиогенеза являются тканевая ишемия и гипоксия, воспаление и воздействие гемодинамического напряжения на артериальную стенку. Обнаружено большое количество факторов, способных оказывать стимулирующее или, напротив, ингибирующее воздействие на ангиогенез. К ним, помимо сосудистых факторов роста, относятся воспалительные цитокины, молекулы адгезии и оксид азота.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 фосфатного буферного раствора. Региональную перфузию и сократимость миокарда в зоне ишемии, а также в пограничной и интактной зонах повторно оценивали через 8 нед. Неоваскуляризацию исследовали микроскопически в срезах миокарда, с окрашиванием лектинов и актина гладкомышечных клеток. На фоне инфузии rhPlGF на 8-й неделе по сравнению с 4-й достоверно увеличивались региональный кровоток в ишемизированной зоне и сократимость миокарда. Также увеличивались региональная перфузия миокарда и систолическое утолщение сердечной стенки в зоне, граничащей с ишемизированной. Функциональное улучшение на фоне применения rhPlGF сопровождалось повышением васкуляризации ишемизированной зоны и увеличением размеров кардиомиоцитов. Авторы пришли к выводу, что системное введение rhPlGF значимо увеличивает региональный кровоток и сократительную функцию хронически ишемизированного миокарда без побочных местных или системных эффектов, что может позволить использовать PlGF в терапии больных ИБС.

O. Nutu et al. предположили, что PlGF можно использовать для терапевтического ведения пациентов с острым ИМ, которым невозможно провести хирургическое или эндоваскулярное лечение [9]. У 30 крыс линии Wistar смоделировали ИМ посредством перевязки передней нисходящей артерии. Через 7 дней крысы были разделены на 2 группы. Первой группе из 15 крыс проводили инъекции PlGF (150 нг/15 мл) в 3 зоны ИМ. Остальным 15 крысам аналогичным образом вводили плацебо. Еще через 13 дней было проведено сравнительное гистопатологическое исследование миокарда в зоне инфаркта. Капиллярная плотность сосудов диаметром менее 10 мкм у крыс, получавших PlGF, составляла 490 ± 186/мм2, что было значимо выше, чем в группе контроля (324 ± 126/мм2, p < 0,05). Также в группе PlGF значимо выше была капиллярная плотность сосудов диаметром более 50 мкм со стенками, содержащими эластические волокна (12 ± 4,2 против 4,5 ± 2,4/мм2, p < 0,01). На основании этих результатов исследователи сделали вывод, что местное применение PlGF при ИМ вызывает повышение активности ангио- и артериогенеза. По их мнению, большого внимания заслуживает применение PlGF в качестве терапевтического средства стимуляции реваскуляризации миокарда, в том числе, возможно, в сочетании с клеточной терапией.

PlGF – участник атеросклеротического процесса и предиктор неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца На данный момент мнения различных исследователей о роли неоангиогенеза в развитии ИБС остаются противоречивыми. В противовес возможной пользе применения стимуляции ангиогенеза у больных ИБС имеются многочисленные указания на провоспалительный эффект сосудистых факторов роста и их не6

гативную роль в росте и дестабилизации атеросклеротических бляшек. В 1876 г. W. Koester [10] впервые обратил внимание на то, что разрыв микрокапилляров может стать причиной кровоизлияния внутри атеросклеротической бляшки и тромбоза коронарных артерий. В ряде исследований было показано, что на участках атеросклеротических бляшек, наиболее склонных к разрыву, отмечается повышенное количество новообразованных микрососудов [11], а также инфильтрация макрофагами, геморрагии и истончение покрышки атеросклеротической бляшки [12]. Было выявлено, что артериогенный эффект PlGF опосредован его влиянием на клетки моноцитарно/ макрофагального звена [13]. На протяжении 7 дней после перевязки бедренной артерии кроликам вводили P1GF, это привело к появлению новых мелких артерий и усилению коллатерального кровотока, что сопровождалось активацией нейтрофилов и макрофагов в зоне ишемии. При подавлении у лабораторных животных способности моноцитов к активации не наблюдалось артериогенного эффекта P1GF. Также P1GF не стимулировал неоангиогенез в моделях in vitro. Экспериментальное подтверждение участия PlGF в развитии и прогрессировании атеросклероза было получено в исследовании на мышах с гиперхолестеринемией и генетическим дефицитом аполипопротеина Е (ApoE). Так, К.S. Moulton et al. [14] наблюдали, что введение ингибиторов ангиогенеза – ангиостатина, эндостатина и TNP-470 – уменьшало площадь атеросклеротических бляшек более чем на 70 %. В исследованиях на мышах с генетически обусловленным дефицитом АроЕ было показано, что введение препаратов, содержащих P1GF, приводило к раннему развитию атеросклероза, в то время как введение блокаторов рецепторов VEGFR-1 (Flt-1), наоборот, замедляло развитие атеросклероза [15]. У мышей с двойным дефицитом АроЕ и P1GF (Аро–/–:PlGF–/–) атеросклероз развивался позже и степень атеросклеротического поражения была меньше, чем у мышей с дефицитом только в гене АроЕ (АроЕ–/–) [16]. Антиатеросклеротическое действие анти-VEGFR-l антител могло быть обусловлено не только подавлением неоваскуляризации в атеросклеротических бляшках. Помимо сосудистой стенки рецепторы VEGFR-1 были найдены на поверхности плюрипотентных стволовых клеток красного костного мозга. Активация этих рецепторов приводит к повышению генерации провоспалительных клеток, которые, поступая из костного мозга в кровь, участвуют в патогенезе различных воспалительных заболеваний. Моноклональные анти-VEGFR-l антитела подавляли мобилизацию и выброс предшественников миелоидных клеток из красного костного мозга в кровь, а также уменьшали инфильтрацию зоны воспаления лимфоцитами, экспрессирующими VEGFR-1, и частично подавляли активацию клеток миелоидного

фатального ИМ в течение ближайших 30 дней с момента включения в исследование оказался значительно выше (14,8 % по сравнению с 4,9 % у пациентов с более низким уровнем PlGF). Ранее нами были опубликованы результаты исследования, показавшего высокую диагностическую значимость PlGF у больных ИБС [19]. Уровень PlGF был определен у 78 обследованных: 23 больных стабильной стенокардией напряжения, 23 больных нестабильной стенокардией и 19 пациентов с острым ИМ; группу контроля составили 13 лиц без признаков ИБС. Уровни PlGF оказались достоверно более высокими у больных ОКС по сравнению с группой контроля и пациентами со стабильной стенокардией. Была выявлена достоверная корреляция уровней PlGF с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии (R = 0,23, р = 0,047) и плазменными концентрациями воспалительных маркеров атеросклероза – гаптоглобина (R = 0,31, p = 0,017), неоптерина (R = 0,37, p = 0,018) и гомоцистеина (R = 0,31, p = 0,035). При 2-летнем наблюдении за включенными в исследование лицами было выявлено достоверное неблагоприятное влияние высоких уровней PlGF (> 20 пг/мл) на прогноз у больных ИБС. Влияние уровня PlGF на отдаленный прогноз в отношении риска развития ИБС представлено в исследовании А. Cassidy et al. (2009) [20]. Уровни PlGF были определены у 32 826 женщин в 1990 г. в рамках исследования Nurses’ Health Study, в ходе 14-летнего наблюдения у 453 из них была выявлена ИБС. При этом ИБС достоверно чаще наблюдалась у лиц с более высокими уровнями PlGF. Помимо этого была обнаружена достоверная отрицательная корреляция уровней PlGF с концентрациями холестерина липопротеинов высокой плотности. Авторы пришли к выводу, что выявление повышенных уровней PlGF у здоровых людей может указывать на неблагоприятный отдаленный прогноз (в течение 10 и более лет), риск ИБС у них выше, даже при поправке в расчетах на сопутствующие заболевания и другие факторы риска ИБС. По их мнению, это подтверждает участие PlGF в ранних стадиях атеросклероза. Заключение Результаты экспериментов на лабораторных животных показали, что препараты PlGF могут быть использованы для стимуляции неоангиогенеза при смоделированной острой и хронической ишемии миокарда. В результате улучшаются кровоснабжение и сократительная функция, уменьшается постинфарктное ремоделирование миокарда. Значимых местных или системных побочных эффектов такого лечения не выявлено. С другой стороны, получены данные, подтверждающие участие PlGF в прогрессировании атеросклероза и переходе атеросклеротических бляшек в нестабильную, «легкоранимую» форму. Это обусловлено вызываемой PlGF инфильтрацией артериальной стенки активированными макрофагами, продуцирующими 7

с т а т ь я

ряда. При этом блокада VEGFR-1 приводила не только к выраженному противовоспалительному эффекту, но и к снижению гемопоэза.

S. Selvaraj et al. [5] показали, что в моноцитах под действием PlGF увеличивается экспрессия генов цитокинов (фактора некроза опухолей α, интерлейкина-1β) и хемокинов (протеина моноцитарного хемотаксиса 1, интерлейкина-8 и макрофагального воспалительного протеина 1β). Все перечисленные биологически активные молекулы вносят свой вклад в прогрессирование атеросклероза и переход атеросклеротической бляшки в уязвимую («легкоранимую») форму. Многие исследователи склоняются к мнению, что PlGF может стать более специфичным биомаркером нестабильности атеросклеротических бляшек и предиктором неблагоприятного прогноза у больных ИБС, чем многие воспалительные маркеры, выдвигаемые в последние годы на эту роль [2]. Это объясняется его стабильностью в циркулирующей крови, в то время как большинство воспалительных маркеров являются короткоживущими молекулами. При этом достаточно долго сохраняющийся в циркуляции С-реактивный белок (СРБ) представляется менее специфичным, поскольку продуцируется в ответ на воспаление в любой ткани организма, тогда как PlGF вырабатывается преимущественно клетками сосудистого эндотелия. В настоящее время неблагоприятное влияние повышенных уровней PlGF на прогноз у больных ИБС доказано в ряде исследований.

C. Heeschen et al. определили уровни PlGF, а также маркеров некроза миокарда (тропонина Т), активации тромбоцитов (растворимого лиганда CD40) и воспаления (высокочувствительного СРБ) у 547 пациентов с ангиографически подтвержденным острым коронарным синдромом (ОКС) из исследования CAPTURE (c7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina [17]) и 626 пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи с острой болью в груди и малоинформативными электрокардиографическими изменениями [18]. У больных ОКС с более высокими уровнями PlGF (> 27 нг/л) риск смерти или нефатального ИМ в течение ближайших 72 ч с момента включения в исследование был достоверно выше. Более того, при наблюдении в течение 6 мес высокие уровни PlGF сохраняли прогностическую ценность независимо от уровней сердечного тропонина Т, высокочувствительного СРБ и растворимого лиганда CD40. Уровень PlGF среди экстренно госпитализированных с острой болью в груди оказался достоверно выше у пациентов с ОКС по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения и пациентами с некоронарным генезом боли. При этом достоверных различий уровней PlGF у больных с ИМ без подъема ST и нестабильной стенокардией выявлено не было. У пациентов с высоким уровнем PlGF без повышения уровня сердечного тропонина Т риск смерти или не-

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 провоспалительные цитокины. Помимо активации макрофагов, PlGF стимулирует гемопоэз и мобилизацию клеток миелоидного ряда из красного костного мозга, увеличивая пул циркулирующих моноцитов. В ряде исследований продемонстрирована возможность использования определения плазменных уровней PlGF в диагностике и прогнозировании течения ИБС. Основные перспективы изучения PlGF могут быть направлены на оценку эффективности и безопасности его терапевтического применения в условиях системного атеросклероза; при этом лабораторные модели

должны адекватно воссоздавать картину мультифокального поражения различных артериальных бассейнов, как это чаще всего бывает у людей. Возможно, вероятность побочных эффектов можно будет существенно снизить, одновременно используя препараты со стабилизирующим действием на атеросклеротические бляшки (например, статины). Пациенты перед включением в исследования по применению PlGF должны быть тщательно обследованы на предмет наличия морфологически нестабильных атеросклеротических бляшек, а также онкологических заболеваний.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Felmeden D.C., Blann A.D., Lip G.Y. Angiogenesis: basic pathophysiology and implications for disease. Eur Heart J 2003;24(7):586–603.

2. Apple F.S., Wu A.H., Mair J. et al. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome.

Clin Chem 2005;51(5):810–24.

3. Gerber H.P., Ferrara N. Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies. Cancer Res 2005;65(3):671–80.

4. Ribatti D. The discovery of the placental growth factor and its role in angiogenesis: a historical review. Angiogenesis 2008;11(3):215–21.

5. Selvaraj S., Giri R., Perelman N. et al.

Mechanism of monocyte activation and expression of proinflammatory cytochemokines by placenta growth factor.

Blood 2003;102(4):1515–24.

6. Fam N.P., Verma S., Kutryk M., Stewart D.J. Clinician guide to angiogenesis.

Circulation 2003;108(21):2613–8.

7. Takeda Y., Uemura S., Iwama H. et al.

Treatment with recombinant placental growth factor (PlGF) enhances both angiogenesis and arteriogenesis and improves survival after myocardial infarction. Circ J 2009;73(9):1674–82.

8

8. Liu X., Caluwe E. Placental growth factor increases regional myocardial blood flow and function in a new porcine model of chronic myocardial ischemia. Circulation 2009;120:S837.

9. Nutu O., Molinie V., Shen M. et al.

Therapeutic role of placenta growth factor in post-infarct myocardial revascularization.

Available from: http://circ.ahajournals.org/ cgi/content/meeting_abstract/114/18_ MeetingAbstracts/II_172.

10. Koester W. Endareritis and arteritis. Berl Klin Wschr 1876;13:454–5.

11. O'Brien E.R., Garvin M.R., Dev R. el al.

Angiogenesis in human coronary atherosclerotic plaques. Am J Pathol 1994;145(4):883–94.

12. Moreno P.R., Purushothaman K.R., Fuster V. el al. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta: implications for plaque vulnerability. Circulation 2004;110(14):2032–8.

13. Pipp F., Heil M., Issbrücker K. et al.

VEGFR-1-selective VEGF homologue PlGF is arteriogenic: evidence for a monocyte-mediated mechanism. Circ Res 2003;92(4):378–85.

14. Moulton K.S., Vakili K., Zurakowski D. et al. Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of advanced atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(8):4736–41.

15. Luttun A., Tjwa M., Moons L. et al.

Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1. Nat Med 2002;8(8):831–40.

16. Khurana R., Moons L., Shafi S. et al.

Placental growth factor promotes atherosclerotic intimal thickening and macrophage accumulation. Circulation 2005;111(21):2828–36.

17. The CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997;349(9063):1429–35.

18. Heeschen C., Dimmeler S., Fichtlscherer S. et al. Prognostic value of placental growth factor in patients with acute chest pain. JAMA 2004;291(4):435–441.

19. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Орлова О.В., Туликов М.В. Неоангиогенез и коронарный атеросклероз: диагностическое значение нового биохимического маркера – плацентарного фактора роста P1GF – у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2006;(11):9–15.

20. Cassidy A., Chiuve S.E., Manson J.E. et al. Potential role for plasma placental growth factor in predicting coronary heart disease risk in women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29(1):134–9.

РОЛЬ ИНФЕКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОГЕННОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА О.Н. Павлов НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО «РЖД» Контакты: Олег Николаевич Павлов o.n.pavlov@mail.ru Клинические проявления атеросклероза являются наиболее значимой медицинской, социальной и экономической проблемой современности, далекой от своего решения. Исследования по изучению атерогенеза на клеточном уровне, взаимодействия медиаторов и рецепторопосредованных реакций активации иммунокомпетентных клеток позволяют определить патогенетические звенья атеросклеротического процесса. В данной статье рассмотрена роль инфекционных агентов в формировании дисфункции эндотелия, развитии системной воспалительной реакции и липидной трансформации сосудистой стенки, лежащих в основе атеросклероза. Ключевые слова: атеросклероз, воспаление, инфекция

THE ROLE OF INFECTION IN PATHOGENESIS OF ATHEROGENOUS INFLAMMATORY PROCESS O.N. Pavlov Road Clinical Hospital at the Yaroslavl station of Russian Railways Clinical manifestations of atherosclerosis are the most significant medical, social and economic challenge of our time, distant from its decision. Research study of atherogenesis at the cellular level, communication mediators and receptor-activation reactions indirect immunocompetent cells identify pathogenetic parts of the atherosclerotic process. In this article the role of infectious agents in formation of endothelial dysfunction, development of system inflammatory response and lipid transformation of the vascular wall, underlying an atherosclerosis is surveyed.

Key words: atherosclerosis, inflammation, infection

Введение Атеросклеротический процесс представляет собой ряд последовательных взаимообусловленных изменений сосудистой стенки воспалительного характера, начинающийся с дисфункции и повреждения эндотелия, которое морфологически характеризуется нарушением цитоскелета, ослаблением межклеточных связей, изменением расстояния между клетками, экспозицией субэндотелиальных структур [1, 2]. Биохимической основой атеросклероза является нарушение поглощения клетками липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) вследствие перекисного окисления активированными нейтрофилами. В результате в крови накапливаются ЛПНП, которые также окисляются активированными нейтрофилами, гиперлипопротеинемия сопровождается накоплением антител к окисленным ЛПНП (ок-ЛПНП), а циркулирующие иммунные комплексы, в состав которых входят липопротеины, вызывают отложение липидов в стенках сосудов [3–6]. Ок-ЛПНП индуцируют активацию метаболизма фагоцитов, в результате которого в зоне образования атеросклеротической бляшки повышается концентрация протеиназ (катепсина G, эластазы, коллагеназы) с накоплением активных форм кислорода,

разрушающих компоненты соединительной ткани стенки, и, как следствие, усиливается проницаемость эндотелия сосудов [7–9]. Инициация атерогенеза Атерогенез характеризуется признаками хронической воспалительной реакции – повышением в сыворотке крови уровня С-реактивного белка, сиаловых кислот, фибриногена, плазминогена, цитокинов, общего количества лейкоцитов, – развитие которых связывают с персистенцией инфекции [10]. Важными факторами первичного повреждения эндотелия считаются бактериальная и вирусная инфекции и сопутствующие им клеточные и гуморальные иммунные и/или аутоиммунные реакции [11, 12]. Под действием первичного повреждения эндотелий экспрессирует цитокины (IL-1, TNF-α, IFN-γ), хемокины (моноцитарный хемоаттрактантный фактор, IL-8) и факторы роста (фактор роста тромбоцитарного происхождения, основной фактор роста фибробластов и др.) [13]. К участкам эндотелия с повышенной адгезивностью прикрепляются моноциты и Т-лимфоциты, которые мигрируют в субэндотелиальное пространство. Моноциты дифференцируются в макрофаги, которые 9

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 захватывают ок-ЛПНП и трансформируются в пенистые клетки [14]. Ок-ЛПНП инициируют локальную воспалительную реакцию, сопровождающуюся гибелью эндотелиальных клеток и вызывающую дисфункцию эндотелия. Модифицированные ок-ЛПНП приобретают свойства аутоантигенов и стимулируют аутоиммунные реакции, проявляющиеся на клеточном и гуморальном уровнях. Кроме того, ок-ЛПНП модифицируют реакцию сосудистой стенки на ангиотензин II. Это приводит к нарушению вазодилатации и индуцирует протромботическое состояние путем активации тромбоцитов и запуска каскада факторов коагуляции плазмы крови [15, 16]. Инфекционно-опосредованный иммуногенез Персистирующая инфекция инициирует сложную цепь иммунопатологических процессов с развитием иммунорегуляторного дисбаланса, способствующего индукции генерализованного воспаления, при котором эндо- и экзотоксины опосредованно вызывают усиленную активацию фагоцитов и клеток эндотелия [17]. Результатом данного процесса является повышенный синтез провоспалительных медиаторов, свидетельствующий о системном воспалении [18]. При атеросклерозе реактивность организма на инфекционные агенты вирусно-микробной коалиции более интенсивна, чем при аутоиммунных заболеваниях, и характеризуется признаками иммунного воспаления [19]. Инфекционные агенты и их компоненты могут вызывать активизацию адаптивного иммунного ответа через Toll-подобные рецепторы (TLRs) несколькими путями, включая молекулярную мимикрию, прямую Т-лимфоцитарную активацию и аутоиммунные реакции. Следует учитывать, что возбудители инфекции могут оказывать влияние на сосудистую стенку непосредственно инфицированием ткани, участвуя, таким образом, в патогенезе атеросклероза [20, 21]. Роль инфекции в патогенезе атеротромбоза связывается с повышением синтеза тканевого фактора и уровня фибриногена, активацией тромбоцитов [22]. Выявлено, что у больных атеросклерозом повышение уровня С-реактивного белка ассоциируется с высокими титрами антител к нескольким инфекционным агентам, а стимуляция продукции тканевого фактора С-реактивным белком потенцируется бактериальными полисахаридами [23]. При ответе организма на инфекцию и воспаление возникают сдвиги липидного метаболизма и уровня циркулирующих липопротеинов под влиянием цитокинов. Экспериментальными исследованиями показана способность цитокинов угнетать активность монооксигеназ печени с нарушением ее метаболизирующей функции [24]. Цитокины усиливают синтез печеночного холестерина (ХС) и снижение катаболизма ХС в печени с нарушением состава липопротеинов. Между синтезом цитокинов и уровнем липидов существует обратная связь [25]. IL-2 активирует стрессиндуцированное накопление и высвобождение ХС лейкоцитами [26]. Провоспали10

тельный IL-6 повышает уровень триглицеридов (ТГ) и ХС. Выявлена тесная корреляция между способностью лейкоцитов синтезировать TNF-α и содержанием ТГ. В свою очередь, ок-ЛПНП усиливают экспрессию тканевого фактора, вызванную бактериальными липополисахаридами, и индуцируют продукцию IL-8, секреция которого увеличивается пропорционально степени окисления ЛПНП и в свою очередь значительно повышает атерогенность ок-ЛПНП путем активации их захвата моноцитами/макрофагами с образованием пенистых клеток [27, 28]. Инфекция и трансформация сосудистой стенки Результаты научных исследований обосновывают инфекционную природу долипидных изменений сосудов. Она подтверждается возможностью участия моноцитов периферической крови в транспорте вирусов в стенку сосудов [29] с инфицированием эндотелия и гладкомышечных клеток и их трансформацией [30]. Инфекционные агенты выделяют из атеросклеротических бляшек коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделов аорты [31]. Персистенция инфекции в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках и макрофагах индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, нарушает захват ЛПНП и их метаболизм, стимулирует накопление атерогенных липидов и эфиров холестерина макрофагами, преобразуя их в пенистые клетки [32]. Липополисахариды грамотрицательных бактерий могут взаимодействовать с TLRs и активировать клетки эндотелия, гладких мышц и макрофаги интимы артерий, индуцируя их превращение в пенистые клетки, насыщенные эфирами холестерина, и формирование атером [33, 34]. В индукции атерогенеза могут принимать участие и другие бактериальные лиганды, в частности пептидогликан, а также эндогенные лиганды TLRs микроорганизмов, синтезируемые при действии стрессогенных факторов [35]. Следовательно, начальным звеном патогенеза атеросклероза могут быть реакции, запускаемые вследствие взаимодействия TLRs с экзогенными и эндогенными лигандами персистирующих микроорганизмов [36]. Атеросклеротическая трансформация сосудистой стенки ассоциирована с наличием внутриклеточных инфекций [37], развивается при взаимодействии факторов врожденного и приобретенного иммунитета [38] и сопровождается развитием внутрисосудистого латентного воспалительного процесса, маркерами которого являются С-реактивный белок, провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, INF-γ, TNF-α) и другие реактанты воспаления [39]. При этом наблюдается конкурентная связь инфекционных факторов и показателей липидного обмена (ЛПНП, липопротеиды очень низкой плотности), а также признаки активации инфекционного процесса при ослаблении приобретенного иммунитета. Атерогенные фракции

липидов оказывают патологическое действие на сосудистую стенку в сочетании с другими факторами, преимущественно у лиц с атеросклерозом сосудов. Воспалительный процесс усиливается по мере прогрессирования атеросклероза и при наличии атеросклеротических бляшек приобретает характер системной латентной воспалительной реакции, на что указывает повышение концентраций провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка [40]. Взаимосвязь между величиной комплекса интима-медиа и показателями инфекционного процесса позволяет считать персистенцию внутриклеточных микроорганизмов (вирусов и бактерий – цитомегаловируса (CMV), вируса простого герпеса 1-го типа (HSV-1), C. pneumoniae, H. рylori) значимой для развития атеросклеротического процесса. Процесс утолщения стенки сосуда происходит в комплексном взаимодействии с инфекционными, метаболическими (липидный обмен) и иммунными показателями [41]. Таким образом, инфекционный фактор оказывает действие на сосудистую стенку в условиях снижения иммунной резистентности организма и может являться индуктором латентного воспалительного процесса. Проатерогенные механизмы инфекции Следует отметить, что не все, а лишь определенные инфекционные агенты (в связи с особенностями их метаболизма, белково-липидным составом их структур и мембран, антигенной мимикрией, повышенным сродством к эндотелию сосудов, а также способностью изменять липидный спектр крови и модулировать иммунный ответ) могут поддерживать в организме хроническое воспаление, на фоне которого атеросклеротический процесс и его клинические проявления реализуются наиболее выраженно. Это, по всей вероятности, и ограничивает «круг претендентов» на роль триггера атеросклероза такими инфекционными агентами, как С. pneumoniae, CMV, H. pylori [42]. Развитие атеросклероза чаще наблюдается при одновременном выявлении у больных нескольких инфекционных агентов [43]. Частота выявления ишемической болезни сердца (ИБС) значительно выше при комбинации 2 микроорганизмов – H. pylori и C. pneumoniae – по сравнению с изолированной инфекцией [44]. Однако наличие CMV и хламидийной инфекций у больных ИБС не связано с дестаби-

лизацией заболевания (возникновением нестабильной стенокардии), и зависимость выраженности системного воспаления при ИБС от уровня образования антител к хламидийной и CMV-инфекции отсутствует [45]. Более того, атерогенное изменение липидного профиля крови ассоциируется с инфекцией H. pylori, но не с C. рneumoniae и CMV [46]. В основе проатерогенных эффектов C. pneumoniae, CMV, H. pylori лежит несколько механизмов, подробно изложенных ранее [47]. Заключение Таким образом, роль инфекционного фактора в этиологии и патогенезе атеросклероза обусловлена общностью патогенетических механизмов, развивающихся при атеросклеротическом и хроническом инфекционном воспалительном процессах, и может быть схематично представлена следующим образом: – точками приложения являются эндотелиальные и гладкомышечные клетки, фибробласты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, Т- и В-лимфоциты [48]; – адгезия моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия активирует одни и те же белки клеточных взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия и Р-селектин на поверхности тромбоцитов [49]; – оба патологических процесса проявляются активной инфильтрацией (хемотаксисом) тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами [50, 51]; – активированные нейтрофилы усиливают образование супероксидрадикалов, активируют перекисное окисление белков и липидов и определяют степень выраженности «окислительного стресса» [52]; – индукция метаболизма функциональных фагоцитов приводит к активации синтеза клетками хемоаттрактантов и секреции интерлейкинов [53]; – активация цитокинового каскада стимулирует синтез гепатоцитами и секрецию в системный кровоток белков острой фазы (С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, гаптоглобина, α-1 ингибитора протеиназ, липопротеина (а) и фибриногена) [54]; в интиме артерий отмечается усиленная пролиферация гладкомышечных клеток, увеличивается содержание холестерина, формируются атероматозные изменения в стенке артериальных сосудов [55].

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bobryshev Y.V., Cherian S.M., Inder S.J. et al. Neovascular expression of VE-cadherin in human atherosclerotic arteries and its relation to intimal inflammation. Cardiovasc Res 1999;43(4):1003–17.

2. Vanderlaan P.A., Readon C.A. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. The unusual suspects: an overview of the minor leukocyte populations in atherosclerosis. J Lipid Res 2005;46(5):829–38.

3. Steinberg D., Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation 1997;95(4):1062–71.

4. Esterbauer H., Wäg G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis.

11

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Br Med Bull 1993;49(3):566–76.

5. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. Рос кардиол журн 1999;(5):48–56.

6. Lo Presti R., Canino B., Montana M. et al.

Polymorphonuclear leukocyte integrin profile in vascular atherosclerotic disease. Clin Hemorheol Microcirc 2004;30(1):53–60.

7. Kougias P., Chai H., Lin P.H. et al.

Defensins and cathelicidins: neutrophil peptides with roles in inflammation, hyperlipidemia and atherosclerosis. J Cell Mol Med 2005;9(1):3–10.

8. Оглоблина О.Г., Белова Л.А., Архакова И.А. Биохимические и клинические аспекты участия гранулоцитов и их протеинов в поражении стенки сосудов. Тер архив 1996;68(5):78–80.

9. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA 1998;279(18):1477–82.

10. Gurevich V.S. Influenza, autoimmunity and atherogenesis. Autoimmun Rev 2005;4(2):101–5.

11. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997;96(11):4095–103.

12. Jackson L.A., Campbell L.A., Schmidt R.A. et al. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular atheroma: evaluation of the innocent bystander hypothesis. Am J Pathol 1997;150(5):1785–90.

13. Benitez M.B., Cuniberti L., Fornari M.C. et al. Endothelial and leukocyte adhesion molecules in primary hypertriglyceridemia. Atherosclerosis 2008;197(2):679–87.

14. Ball R.Y., Stowers E.C., Burton J.H. et al.

Evidence that the death of macrophage foam cells contributes to the lipid core of atheroma.

Atherosclerosis 1995;114(1):45–54.

15. Erkkilä A.T., Närvänen O., Lehto S. et al. Autoantibodies against oxidized lowdensity lipoproteins and cardiolipin in patients with coronary heart disease.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20(1):204–9.

16. Weiss D., Sorescu D., Taylor W.R. Angiotensin II and Atherosclerosis. Am J Cardiol 2001;87(8A):25C–32C. 17. Sagastagoitia J.D., Saez Y., Vacas M. et al.

Association between inflammation, lipid and haemostatic factors in patients with stable angina. Thromb Res 2007;120(1):53–9.

18. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91(11):2844–50.

19. Matsuura E., Kobayashi K., Lopez L.R. Preventing autoimmune and infection triggered atherosclerosis for an enduring

12

healthful lifestyle. Autoimmunity Rev 2008;7(3):214–22.

20. Kalayoglu M.V., Libby B., Byrne G.I. Chlamydia pneumoniae as an emerging risk factor in cardiovascular disease. JAMA 2002;288(21):2724–31.

21. Pershinka H., Mayr M., Millonig G. et al. Cross-reactive B-cell epitopes of microbial and human heat shock protein 60/65 in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23(6):1060–5.

22. Gredmark S., Tilburgs T., SoderbergNaucler C. Human cytomegalovirus inhibits cytokines-induced macrophage differentiation.

J Virol 2004;78(19):10378–89.

23. Панченко Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома. Рус мед журн 2000;8(8):359–64.

24. Tiirola T., Sinisalo J., Nieminen M.S. et al. Chlamydial lipopolysaccharide is present in serum during acute coronary syndrome and correlates with CRP levels.

Atherosclerosis 2007;194(2):403–7. Epub 2006 Sep 15.

25. Ахматов А.Т., Сибиряк С.В., Симбирцев А.С. Влияние рекомбинантного ИЛ-1b (беталейкина) на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени крыс. Мед иммунол 2003;5(3–4):426.

26. Mazor R., Shurtz-Swirski R., Farah R. et al. Primed polymorphonuclear leukocytes constitute a possible link between inflammation and oxidative stress in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 2008;197(2):937–43.

27. Nicholson A.C. Expression of CD36 in macrophages and atherosclerosis: the role of lipid regulation of PPARgamma signaling.

Trends Cardiovasc Med 2004;14(1):8–12.

28. Fulop T.Jr., Larbi A., Fortun A. et al.

Elastin peptides induced oxidation of LDL by phagocytic cells. Pathol Biol (Paris) 2005;53(7):416–23.

29. Guetta E., Guetta V., Shibutani T., Epstein S.E. Monocytes harboring cytomegalovirus: interactions with endothelial cells, smooth muscle cells, and oxidized low-density lipoprotein. Possible mechanisms for activating virus delivered by monocytes to sites of vascular injury. Circ Res 1997;81(1):8–16.

30. Ibrahim A.I., Obeid M.T., Jouma M.J. et al. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts. J Clin Virol 2005;32(1):29–32.

31. Schwartz S.M., Murry C.E. Proliferation and the monoclonal origins of atherosclerotic lesions. Annu Rev Med 1998;49:437–60.

32. Grayston J.T. Background and current knowledge of Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. J Infect Dis 2000;181(Suppl 3):S402–10.

33. Erridge C., Stewart J., Poxton I.R. Monocytes heterozygous for the Asp299Gly

and Thr399Ile mutations in the Toll-like receptor 4 gene show no deficit lipopolysaccharides signaling. J Exp Med 2003;197(12):1787–91.

34. Takeuchi O., Kawai T., Mühlradt P.F. et al. Discrimination of bacterial lipoproteins

by Toll-like receptor 6. Int Immunol 2001;13(7):933–40.

35. Zhu X., Bagchi A., Zhao H. et al. Tolllike receptor 2 activation by bacterial peptidoglycan-associated lipoprotein activates cardiomyocyte inflammation and contractile dysfunction. Crit Care Med 2007;35(3):886–92.

36. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Микробный фактор и Toll-подобные рецепторы в патогенезе атеросклероза. Журн микробиол, эпидемиол и иммунобиол 2009;(6):107–12.

37. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л. Экзогенные и эндогенные факторы в патогенезе атеросклероза. Рецепторная теория атерогенеза. Рос кардиол журн 2010;(2):92–6.

38. Воробьев А.А., Абакумова Ю.В. Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства. Вестн РАМН 2003;(4):3–10.

39. Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль С-реактивного белка и других маркеров острой фазы воспаления при атеросклерозе. Клин мед 2006;84(5):25–9.

40. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001.

41. Шаврин А.П., Ховаева Я.Б., Головской Б.В. Взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с инфекционными, иммунными, метаболическими факторами и маркерами воспаления у практически здоровых лиц. Клиницист 2011;(2):46–51.

42. Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л., Лиходед В.Г. Роль инфекционного фактора в патогенезе атеросклероза. Эпидемиол и инфекц бол 2011;(1):7–11.

43. Muhlestein J.B., Anderson J.L. Infectious serology and atherosclerosis: how burdensome is the risk? Circulation 2003;107(2):220–2.

44. Никитин Ю.П., Решетников О.В., Курилович С.А., Малютина С.К. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекция (популяционное исследование). Кардиология 2000;(8):4–7.

45. Ieven M.M., Hoymans V.Y. Involvement of Chlamydia pneumoniae in atherosclerosis: more evidence for lack of evidence. J Clin Microbiol 2005;43(1):19–24.

46. Белобородова Н.В., Галина Д.Х., Бусленко Н.С. Современные представления о роли инфекции в генезе атеросклероза. Тер архив 2006;78(10):85–9.

47. Demer L.L., Tintut I.V., Abedin M. Role of inflammation in atherosclerotic calcification, metaplasia and osteoporosis.

Atherosclerosis XIII. Proceedings of the 13th International Atherosclerosis Symposium 2004;1262:570–3.

48. Osterud B., Bjorklid E. Role monocytes in atherogenesis. Physiol Rev 2003;83(4):1069–112.

49. Evans C.E., Mylchreesta S., CharltonMenysa V., Durrington P. The role of hydrostatic pressure in foam cell formation upon exposure of macrophages to LDL and oxidized LDL. Atherosclerosis 2008;197(2):596–601.

50. Frostegard J. Autoimmunity, oxidized LDL and cardiovascular disease.

Autoimmun Rev 2002;1(4):233–37.

51. Harrison D., Griendling K.K., Landmesser U. et al. Role of oxidative stress in atherosclerosis. Am J Card 2003;91(3):7–11.

52. Heinecke J.W. Oxidative stress: new approaches to diagnosis and prognosis in atherosclerosis. Am J Cardiol 2007;91(3):12–6.

53. Głowińska B, Urban M. Selected cytokines (IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1,

TNF-alfa) in children with atherosclerosis risk factors: obesity, hypertension, diabetes (in Polish). Wiad Lek 2003;56(3–4):109–16.

54. ZhouY.J., Wang J.H., Zhang J. Hepatocyte growth factor protects human endothelial cells against advanced glycation end products-induced apoptosis. Biochem Biophys Res Commun 2006;344(2):658–66.

55. Larsson P.T., Hallerstam S., Rosfors S., Wallén N.Н. Circulating markers of inflammation are related to carotid artery atherosclerosis. Int Angiol 2005;24(l):43–51.

13

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

ЦИТОПРОТЕКТИВНАЯ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОМ ИНСУЛЬТЕ М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова, И.А. Щукин, Т.И. Колесникова, В.И. Чубыкин ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Мартынов m-martin@inbox.ru В статье приведены данные отечественных и зарубежных исследований, затрагивающие патофизиологические механизмы повреждения головного мозга при ишемическом и геморрагическом инсульте, особенности пластичности в головном мозге и ее активизации после церебрального инсульта, основные направления базисной и дифференцированной терапии острой цереброваскулярной патологии. Особое внимание уделено рассмотрению вопросов проведения цитопротективной и нейротрофической терапии при церебральном инсульте. На основании анализа литературных данных показано, что цитопротективная и нейротрофическая терапия являются важными составляющими комплексного лечения больных с инсультом и позволяют благоприятно влиять на функциональный исход заболевания. Ключевые слова: церебральный инсульт, механизмы повреждения головного мозга, терапия, исходы

CYTOPROTECTIVE AND NEUROTROPHIC THERAPY FOR CEREBRAL STROKE M.Yu. Martynov, A.N. Yasamanova, I.A. Shchukin, T.I. Kolesnikova, V.I. Chubykin N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper gives the data of Russian and foreign studies on the pathophysiological mechanisms of brain injury in ischemic and hemorrhagic stroke, the specific features of brain plasticity and its activation after cerebral stroke, and main directions for basic and differentiation therapy for acute cerebrovascular pathology. Particular emphasis is placed on the issues of cytoprotective and neurotrophic therapy for cerebral stroke. Analysis of the data available in the literature shows that cytoprotective and neurotrophic therapies are important components of combination treatment in patients with stroke and favorably affect the functional outcome of the disease.

Key words: cerebral stroke, mechanisms of brain injury, therapy, outcomes

Введение Согласно международным эпидемиологическим исследованиям церебральный инсульт в большинстве стран занимает 2–3-е место в структуре общей смертности [1]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 400 тыс. новых случаев заболевания, а затраты на лечение и реабилитацию таких больных превышают 360 млрд руб. в год. Церебральный инсульт является ведущей причиной инвалидизации населения. По данным национального регистра инсульта, до 1/3 пациентов, перенесших инсульт, нуждаются в посторонней помощи, а возвращаются после инсульта к прежней работе не более 10–15 % пациентов [2]. В последние годы наблюдается «омоложение» инсульта с увеличением его распространенности у лиц трудоспособного возраста, одновременно в развитых странах отмечается дальнейшее повышение средней продолжительности жизни, что приводит к росту числа случаев этого заболевания в старших возрастных группах [1]. Механизмы повреждения головного мозга при церебральном инсульте В последние десятилетия получены новые данные о механизмах повреждения вещества головного мозга 14

при хронической сосудистой мозговой недостаточности, ишемическом и геморрагическом инсульте. Установлено, что морфологический и функциональный исход поражения головного мозга при цереброваскулярной патологии определяется различными факторами, среди которых ведущее место занимают размеры и локализация очага поражения, возрастные изменения и возможности компенсации, выраженность хронической сосудистой мозговой недостаточности, исходная зрелость нервной и глиальной ткани, состояние микроциркуляторного русла [3]. При ишемическом инсульте показано отсутствие прямого тождества между острой фокальной церебральной ишемией – определенной последовательностью потенциально обратимых метаболических изменений в веществе головного мозга, и инфарктом – сформировавшимся морфологическим очагом в головном мозге. Гемодинамические нарушения при ишемическом инсульте приводят к запуску многоступенчатых биохимических реакций. Область головного мозга с наиболее значительным снижением кровотока (< 10–15 мл/100 г/ мин) становится необратимо поврежденной уже через 5–8 мин после начала ишемического процесса. По пе-

риферии этой зоны на протяжении нескольких часов, а иногда и дольше, сохраняется ишемизированная, но живая ткань – ишемическая полутень (пенумбра), в которой на более низком уровне сохранен метаболизм и присутствуют лишь функциональные изменения [4]. В пенумбре гемодинамические нарушения запускают разнообразные параллельно протекающие биохимические процессы, среди которых важное место занимает апоптоз. Длительность существования пенумбры индивидуальна у каждого больного и определяет границы временного периода (терапевтическое окно), в течение которого лечебные мероприятия наиболее эффективны [5]. На экспериментальных моделях и в отдельных клинических исследованиях изучаются патофизиологические механизмы повреждения вещества головного мозга при геморрагическом инсульте. Исследования, проведенные в последние годы, указывают, что разрыв сосуда и выход крови за его пределы запускают каскад событий, имеющих временную и пространственную характеристику [6, 7]. Установлено, что в перифокальной области гематомы происходят сложные многоступенчатые превращения гемоглобина, форменных элементов крови, в первую очередь эритроцитов, тромбина и др. Важную роль в этих событиях играют процессы, связанные с разрушением эритроцитов, высвобождением гемоглобина и образованием продуктов его превращения [8, 9]. Гемоглобин активирует перекисное окисление липидов мембран и приводит к гибели нейронов в культуре, оксигемоглобин способствует развитию сосудистого спазма, а также запускает процессы апоптоза. При геморрагическом инсульте наблюдается еще более выраженное, чем при ишемическом инсульте, усиление окислительных реакций. Это связано с процессом лизирования эритроцитов и превращением оксигемоглобина в деокси- и метгемоглобин, высвобождением ионов железа и их окислением. В перифокальной зоне большое значение имеет воспалительная реакция, которая часто более выражена, чем при ишемическом инсульте, и обусловлена непосредственным контактом вещества головного мозга с излившейся кровью [10, 11]. Изменения в остром периоде имеют большое значение для формирования особенностей течения подострого и отдаленного периода. Показано, что отсроченные дегенеративные изменения после церебрального инсульта могут захватывать не только серое, но и белое вещество головного мозга. При этом в активации и поддержании процессов нейродегенерации важную роль играют явления асептического воспаления, тесно сопряженные с лимфоцитарной инфильтрацией и активацией микроглии, а также недостаточность трофического обеспечения нервной ткани [12]. Большое влияние на течение острого и отдаленного периода церебрального инсульта оказывают возрастные изменения в веществе головного мозга [13, 14],

которые выявляются уже после 40–45 лет. Так, изучение экспрессии генов в головном мозге в возрасте от 30 до 106 лет показывает, что наиболее значительные изменения наблюдаются в экспрессии генов, регулирующих пластичность синапсов, везикулярный транспорт и функцию митохондрий. Синаптическая пластичность рассматривается как способность нервной ткани к перестройке под воздействием тех или иных причин. Особенности синаптической пластичности лежат в основе обучения, приобретения и совершенствования навыков, восстановления деятельности головного мозга после его заболеваний. Кроме этого, с возрастом в значительной степени также меняется экспрессия генов, регулирующих ответ на стресс, а также генов, регулирующих восстановление ДНК и антиокислительную функцию [15]. Церебральный инсульт и пластичность Поражение головного мозга сопровождается сложной гаммой изменений межнейрональных связей, взаимоотношений между нейронами и глиальными клетками, которые наблюдаются в перифокальной области, в других отделах пораженного полушария и в противоположном полушарии. Сроки их возникновения колеблются от нескольких минут до нескольких месяцев, причем в большинстве случаев имеется определенная стадийность развертывания сценария восстановительных процессов [16]. В ряде случаев включение механизмов пластичности позволяет в определенной степени компенсировать нарушения неврологических функций при очаговом поражении головного мозга. Установлена возможность реорганизации корковых структур, обеспечивающая компенсацию функций пораженной зоны за счет расположенных рядом сохранных областей. Экспериментальные исследования показывают, что начиная со 2-й недели после инсульта наблюдается увеличение содержания нейроноспецифичных белков не только в пенумбре, но и в смежных областях соответствующего полушария, активизируется ветвление дендритов в одноименном и противоположном полушариях [17]. Результаты исследований показывают, что церебральный инсульт самостоятельно является фактором, активирующим процессы пластичности. Однако возможность компенсации в значительной степени зависит от локализации и объема поражения, возраста больного, сопутствующих факторов риска и заболеваний, выраженности сосудистой мозговой недостаточности, предшествовавшей инсульту [18]. Необходимо отметить, что выраженность предшествовавшей инсульту сосудистой мозговой недостаточности в значительной степени определяет возможность пластичности и компенсации функций. Еще одним, чрезвычайно важным фактором, влияющим на пластичность, является возраст. С возрастом происходят биологически обусловленные инволюционные изменения нейронов, глиальных 15

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 клеток, микроциркуляторного русла, изменяются возможности образования новых синаптических контактов, усиливаются явления апоптоза [13, 19]. Лечение церебрального инсульта Лечение больных с церебральным инсультом включает взаимодополняющие направления – базисную (недифференцированную) и дифференцированную терапию. Базисная терапия является необходимой составляющей комплекса лечебных мероприятий на этапе интенсивной терапии и направлена на поддержание жизненно важных функций организма [20, 21]. Значение базисной терапии возрастает при тяжелом течении заболевания, наличии выраженных осложнений. Основные направления базисной терапии включают коррекцию дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, кислотно-основного и осмолярного гомеостаза, водноэлектролитного баланса, профилактику и лечение внутричерепной гипертензии и отека мозга, вегетативнотрофических расстройств и иных осложнений. Чрезвычайно важным при ведении больных с церебральным инсультом является контроль артериального давления (АД). Экспериментальные и клинические исследования острейшего периода ишемического инсульта показывают, что для сохранения адекватной перфузии в зоне ишемической полутени систолическое и диастолическое АД должно поддерживаться на 15–20 мм рт. ст. и 5–10 мм рт. ст. соответственно выше цифр, оптимальных для больного [21]. Вопросы оптимальных показателей АД при геморрагическом инсульте в настоящее время уточняются в ходе нескольких многоцентровых исследований, и предварительные данные позволяют сделать заключение, что АД должно быть не ниже уровня, оптимального для пациента [22]. Одним из важнейших направлений экстренной терапии при ишемическом инсульте является проведение тромболизиса. Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует, что максимальная эффективность тромболитической терапии достигается преемственностью в ее проведении с началом системного тромболизиса, а в случае неэффективности – с последующим переходом к селективному тромболизису или тромбоэкстракции [23]. В последние годы при ведении больных с ишемическим и геморрагическим инсультом все большее внимание привлекают цитопротективная и нейротрофическая терапия. Цитопротективная терапия, в том числе начатая уже на догоспитальном этапе, позволяет расширить границы терапевтического окна и продлить период жизнеспособности перифокальной мозговой ткани [24]. Нейротрофическая терапия направлена на улучшение пластичности здоровой ткани, активацию образования синаптических связей, увеличение плотности рецепторов. Особое значение для улучшения функционального исхода имеет комбинация этих двух 16

направлений. В последние годы применение препаратов полимодального действия, обладающих сочетанием цитопротективных и трофических свойств, в определенной степени объединяет эти направления терапии. К настоящему времени разработаны и применены в экспериментальных условиях несколько десятков препаратов, обладающих цитопротективной активностью. В то же время в клиническую практику ведения больных с церебральным инсультом вошли лишь единичные препараты. Это во многом связано со сложностью прямой экстраполяции из экспериментальных условий в клинические моделей ишемического и геморрагического инсульта и результатов применения цитопротективных и нейротрофических препаратов [25]. При ишемическом инсульте антагонисты рецепторов NMDA были первыми нейропротективными препаратами, которые в экспериментальных условиях ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения ишемической полутени. В клинической практике к настоящему времени доказана эффективность препаратов магния, глицина, семакса. Испытания магнезии при остром инсульте показали ее безопасность, отсутствие значимых побочных эффектов, снижение 30-дневной летальности на 10 % и ранней летальности на 5,7 % по сравнению с контрольной группой. Глицин является естественным активатором тормозных нейротрансмиттерных систем. Кроме этого, он обладает метаболическим действием [26], связывает альдегиды и кетоны, устраняет дисбаланс между возбуждающими и тормозными медиаторными системами, уменьшает выраженность процессов окислительного стресса. Большой интерес представляет изучение эффектов эндогенных полипептидов, обладающих нейропротективными и репаративными свойствами и способных восполнять дефицит трофического обеспечения нервной ткани. В этой связи особого внимания заслуживает синтетический аналог адренокортикотропного гормона (4–10), лишенный гормональной активности, – семакс, синтезированный в Институте молекулярной генетики РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова. Применение препарата в суточных дозах 12–18 мкг/кг в течение 5 дней приводило к достоверному снижению уровня 30-дневной летальности, улучшению клинического исхода и функционального восстановления. Наиболее значимые эффекты семакса проявлялись при его назначении в первые 6 ч заболевания. Кроме этого, установлены противовоспалительные, антиоксидантные, нейротрофические и антиапоптозные эффекты препарата, которые могут быть связаны с его влиянием на молекулярные пусковые механизмы отдаленных последствий ишемии [26]. В клинической практике показали свою эффективность производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (ноотропы). Одним из них является пирацетам, обладающий многокомпонентным метаболическим действием, связанным с активацией энергетиче-

ского обмена и окислительно-восстановительных процессов, повышением пластичности за счет увеличения плотности рецепторов к нейротрансмиттерам. Особенно эффективны ноотропные препараты при ограниченных ишемических корковых очагах, проявляющихся расстройствами высших психических функций, прежде всего речевых [27]. При геморрагическом инсульте в экспериментальных условиях была показана эффективность препаратов, обеспечивающих цитопротективный эффект через способность связываться с ГАМК-рецепторами [28]. Одним из представителей этой группы препаратов является ганаксолон [29]. К другой группе цитопротективных препаратов относятся урсодеоксихолиевая кислота и ее дериват, тауроурсодеоксихолиевая кислота, которая защищает мембрану митохондрий, угнетая ее деполяризацию, и, регулируя открытие ионных каналов, влияет на образование свободных радикалов, высвобождение цитохрома С и активацию каспазы [30]. Ее назначение при экспериментальном геморрагическом инсульте достоверно уменьшало объем перифокальных изменений, снижало активность каспазы и фактора NF-κB и ускоряло восстановление неврологических функций [31]. Особенностью патофизиологических изменений при внутримозговых кровоизлияниях является высвобождение значительного числа ионов железа вследствие лизиса эритроцитов [10]. В силу этого связывание и выведение ионов железа может быть потенциальной мишенью терапевтических мероприятий. К хелаторам ионов железа относится дефероксамин [32], который легко проникает через гематоэнцефалический барьер и достаточно быстро накапливается в высоких концентрациях в веществе головного мозга. Другим препаратом, обладающим хелаторными свойствами, является гистохром [33]. Гистохром относится к природным хиноидным пигментам, или спинохромам, – веществам, которые содержатся в панцирях и иглах морских ежей и имеют высокую антиоксидантную активность. Он нейтрализует катионы железа, накапливающиеся в зоне повреждения, и сдерживает образование продуктов перекисного окисления липидов [34]. Применение гистохрома при геморрагическом инсульте полушарной локализации в клинических условиях не влияет на летальность, однако сопровождается более быстрым восстановлением функций [35]. Сложность и многоплановость повреждения вещества головного мозга при церебральном инсульте, большое число экзо- и эндогенных факторов, влияющих на течение патологического процесса, обусловливают возрастающее внимание к препаратам полимодального действия, которые обладают свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, восполняют дефицит нейротрансмиттеров и определенных элементов клеточных мембран [36, 37], а также к сочетанному назначению препаратов цитопротективного и нейротрофического направлений. К настоящему времени проведено несколько экспериментальных и клинических исследований по изу-

чению эффективности нейротрофических препаратов при церебральном инсульте [38–41]. Особое внимание уделяется низкомолекулярным нейропептидам, которые относительно легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают многостороннее действие на головной мозг. Предварительные результаты показывают, что полимодальные нейротрофические препараты способствуют снижению летальности в острейшем периоде [41] и улучшают функциональный исход заболевания [38, 39]. Предполагается, что наряду с непосредственным трофическим обеспечением головного мозга препараты этой группы могут запускать каскадные реакции, способствующие стимуляции синтеза собственных трофических факторов и иных веществ, обладающих регенеративным действием [42]. Одной из облигатно повреждаемых структур при мозговом инсульте являются мембраны нейронов и глиальных клеток, в структуру которых входят фосфолипиды. В перифокальной области под действием фосфолипаз структурные компоненты мембран, в частности фосфатидилхолин, распадаются с образованием свободных жирных кислот и свободных радикалов, что активирует перекисное окисление липидов, окислительный стресс и способствует разобщению окислительного фосфорилирования в митохондриях [43]. Синтез и восстановление фосфолипидов клеточных мембран нейронов и глиальных клеток происходят за счет экзогенных предшественников холина. Одним из таких предшественников является цитиколин (нуклеотидцитидин-5-дифосфохолин), который в естественных условиях содержится во всех клетках организма. Экспериментальные данные свидетельствуют, что цитиколин усиливает синтез фосфатидилхолина клеточных мембран, способствует восстановлению уровня других фосфолипидов, а также активности глутатиона и глутатионредуктазы [43]. В экспериментальных исследованиях показано, что препарат может снижать выброс глутамата на начальных этапах ишемического каскада и модулировать синтез ацетилхолина, допамина и норадреналина в головном мозге [44]. Сочетанное назначение тромболитической терапии и цитиколина при экспериментальном ишемическом инсульте позволяет улучшить функциональный исход заболевания [45]. В восстановительном периоде после инсульта цитиколин стимулирует образование новых связей между нейронами, в том числе нейронами V слоя коры двигательных областей головного мозга [46]. У животных, которым цитиколин вводили в подостром периоде инсульта, в большей степени было выражено восстановление структуры двигательных нейронов и двигательных функций. При назначении этого препарата у животных с экспериментальным геморрагическим инсультом общий объем поражения, объем и частота вторичного ишемического повреждения были достоверно меньше. Кроме того, отмечалась более выраженная положительная динамика неврологических симптомов.

17

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 В клинических условиях изучение эффективности цитиколина (цераксона) проводилось при черепномозговой травме, острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности, когнитивных нарушениях. Показано, что у лиц с начальными стадиями хронической сосудистой мозговой недостаточности длительный прием препарата позволяет стабилизировать и в ряде случаев несколько улучшить когнитивные функции [47]. У больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения применение цитиколина начиная с первых часов заболевания способствует более быстрому уменьшению неврологической симптоматики и более полному функциональному восстановлению [38, 39, 48]. При анализе шкалы Бартела на 30-й день ишемического инсульта установлено, что назначение цераксона сопровождалось более значимым восстановлением таких функций, как личная гигиена, одевание, прием пищи, ходьба, переход со стула на кровать, самостоятельное использование туалета и подъем по лестнице, т. е. функций, способствующих снижению зависимости от окружающих. При изучении функционального исхода по модифицированной шкале Рэнкина также установлены различия между основной группой и группой сравнения. В основной группе было достоверно больше пациентов, способных выполнять обычные действия в полном объеме или имеющих минимальные нарушения, и достоверно меньше больных, полностью зависимых от окружающих [39]. Уменьшение двигательных нарушений под влиянием цитиколина может быть связано с его влиянием на размеры очага, а также с его избирательным действием на метаболизм двигательных областей коры больших полушарий головного мозга [49] и на структуру пирамидных нейронов V слоя коры [46]. Цитиколин также стимулирует дифференцирование и рост глиальной ткани, что может оказывать дополнительное трофическое воздействие на нейроны и способствовать более полному восстановлению [50]. Другим препаратом, обладающим нейротрофическим и цитопротективным действием, является актовегин. Он представляет собой депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными (5000 Да) пептидами и дериватами нуклеиновых кислот (гликопротеиды, нуклеозиды и нуклеотиды, аминокислоты и др.). Действие препарата связано с активацией клеточного метаболизма. Актовегин увеличивает транспорт и накопление глюкозы и кислорода, усиливает их внутриклеточную утилизацию, что приводит к ускорению метаболизма аденозинтрифосфата и повышению энергетических ресурсов клетки. Препарат увеличивает концентрации аденозиндифосфата и фосфокреатина, а также аминокислот – глутамата, аспартата и ГАМК. В условиях гипоксии и при регенераторно-восстановительных процессах актовегин стимулирует энергетическое обеспечение, при этом вторичным эффектом является усиление кровоснабжения. Кроме этого, актовегин 18

приводит к стабилизации плазматических мембран клеток при ишемии и снижению образования лактатов, способствует увеличению дозы аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования, обладая, таким образом, антигипоксическим действием. Антигипоксическое действие начинает проявляться самое позднее через 30 мин после парентерального введения и достигает максимума в среднем через 3 (2–6) ч. Установлено также, что актовегин, улучшая метаболизм в клетках, увеличивает число нейрональных синапсов и снижает уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы-3) и активных форм кислорода в клетках, причем данные эффекты носят дозозависимый характер [51]. Результаты последних исследований свидетельствуют о положительном влиянии актовегина на ядерный фактор транскрипции генов NF-κB, участвующий в механизмах нейропротекции клетки и защищающий ее от апоптотической гибели [52]. В ряде исследований показана эффективность препарата при неврологических нарушениях после фокального поражения головного мозга, в том числе церебрального инсульта. Так, анализ почти 2000 больных, перенесших ишемический или геморрагический инсульт, показал, что назначение актовегина сопровождалось более полным функциональным восстановлением [53]. Сравнение с ноотропными препаратами, в частности с пирацетамом, выявило положительное влияние актовегина на общемозговые и очаговые симптомы в остром периоде ишемического инсульта. Кроме этого, актовегин в большей степени, чем пирацетам, улучшал когнитивные функции [54]. Сочетанное применение актовегина и цераксона при ишемическом инсульте сопровождалось достоверно более выраженным восстановлением неврологических функций уже на 10-е сутки заболевания, и подобные различия сохранялись к моменту выписки из стационара. По модифицированной шкале Рэнкина и по индексу Бартела в группе больных, получивших сочетанно цераксон и актовегин, число полностью функционально независимых пациентов было достоверно больше, чем в группе сравнения [38]. Другим направлением, тесно связанным с нейротрофической терапией, является изучение возможностей клеточной терапии при инсульте. Экспериментальные исследования показывают возможные пути для использования эмбриональных и стволовых клеток и клеток нейронального происхождения в лечении заболеваний нервной системы в целом и цереброваскулярной патологии в частности [55]. В то же время предполагается, что наблюдаемый в ряде случаев эффект после применения клеточных культур в основном обусловлен их стимулирующим влиянием на организм, а также модуляцией процессов пластичности и стимуляцией нейрогенеза [56]. Вместе с тем необходимо отметить, что к настоящему времени лишь незначительное число описанных экспериментальных феноменов, касающихся биологии стволовых клеток,

нашли применение в клинической медицине, и между важнейшими открытиями в области молекулярной биологии, биологии стволовых клеток и их внедрением в клиническую практику, в частности в лечение церебральных инсультов, пока сохраняется значительная дистанция. Заключение Экспериментальные и клинические исследования показывают, что цитопротективная и нейротрофическая терапия является одним из наиболее перспективных направлений при лечении церебрального инсульта. Важной особенностью полимодальной цитопротективной и нейротрофической терапии служит возможность

максимального приближения ее по времени к моменту развития инсульта, т. е. начало ее уже на догоспитальном этапе – этапе скорой медицинской помощи. Другим важным аспектом этого направления является достаточно высокая эффективность в различных, в том числе старших, возрастных группах. Последующие экспериментальные и клинические исследования с учетом патогенетических особенностей инсульта, локализации и размеров очага поражения, выраженности сопутствующих заболеваний, временного и возрастного факторов и других составляющих позволят более дифференцированно выделять группы пациентов, у которых проведение цитопротекции и нейротрофической терапии будет максимально эффективно.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Global status report on noncommunicable diseases 2010. Geneva, World Health Organization, 2011.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных действий. Журн неврол и психиатр 2007;107(8):4–10.

3. Lo E.H. Experimental models, neurovascular mechanisms and translational issues in stroke research. Br J Pharmacol 2008;153(Suppl 1):S396–405.

4. Sharp F.R., Lu A., Tang Y., Millhorn D.E. Multiple molecular penumbras after focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20(7):1011–32.

5. del Zoppo G.J., Sharp F.R., Heiss W.D., Albers G.W. Heterogeneity in the penumbra.

J Cereb Blood Flow Metab 2011;31(9):1836–51.

6. Del Bigio M.R., Yan H.J., Buist R., Peeling J. Experimental intracerebral hemorrhage in rats. Magnetic resonance imaging and histopathological correlates.

Stroke 1996;27(12):2312–9.

7. Гусев Е.И., Стоник В.А., Мартынов М.Ю. и др. Влияние гистохрома на динамику неврологических нарушений и МРТ-изменения при экспериментальном геморрагическом инсульте. Журн неврол и психиатр 2005;(Прил 15):61–6.

8. Xi G., Ya Hua R., Bhasin R. et al.

Mechanisms of edema formation after intracerebral hemorrhage: effects of extravasated red blood cells on blood flow and blood-brain barrier integrity. Stroke 2001;32(12):2932–8.

9. Wu J., Hua Y., Keep R.F. et al. Oxidative brain injury from extravasated erythrocytes after intracerebral hemorrhage. Brain Res 2002;953(1–2):45–52.

10. Wisniewski H. The pathogenesis of some cases of cerebral hemorrhage (a morphologic study of the margins of hemorrhagic foci and

areas of the brain distant form the hemorrhage). Acta Med Pol 1961;(2):379–90.

11. Wagner K.R., Xi G., Hua Y. et al. Lobar intracerebral hemorrhage model in pigs: rapid edema development in perihematomal white matter. Stroke 1996;27(3):490–7.

12. Shibata M., Ohtani R., Ihara M., Tomimoto H. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke 2004;35(11):2598–603.

13. Grachev I.D., Apkarian A.V. Aging alters regional multichemical profile of the human brain: an in vivo 1H-MRS study of young versus middle-aged subjects. J Neurochem 2001;76(2):582–93.

14. Haga K., Khor Y., Farrall A., Wardlaw J.M. A systematic review of brain metabolite changes, measured with 1H magnetic resonance spectroscopy, in healthy aging. Neurobiol Aging 2009;30(3):353–63.

15. Lu T., Pan Y., Kao S.Y. et al. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain. Nature 2004;429(6994): 883–91.

16. Rossini P.M., Ferilli M.A., Rossini L., Ferreri F. Clinical neurophysiology of brain plasticity in aging brain. Curr Pharm Des 2013 Feb 13. [Epub ahead of print].

17. Madinier A., Bertrand N., Mossiat C. et al. Microglial involvement in neuroplastic changes following focal brain ischemia in rats. PLoS One 2009;4(12):e8101–9.

18. Pearson-Fuhrhop K.M., Kleim J.A., Cramer S.C. Brain plasticity and genetic factors.

Top Stroke Rehabil 2009;16(4):282–99.

19. Bertrand A., Pasquier A., Petiet A. et al.

Micro-MRI study of cerebral aging: ex vivo detection of hippocampal subfield reorganization, microhemorrhages and amyloid plaques in mouse lemur primates.

PLoS One 2013;8(2):e56593.

20. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь головного мозга: Актовая речь. М., 1992. 31 c.

21. Adams H.P. Jr, del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007;38(5):1655–711.

22. Morgenstern L.B., Hemphill J.C. 3rd, Anderson C. et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.

Stroke 2010;41(9):2108–29.

23. Lansberg M.G., O'Donnell M.J., Khatri P. et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e601S–36S. 24. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии. Журн неврол и психиатр 1999;99(2):65–70.

25. Turner R.J., Jickling G.C., Sharp F.R. Are Underlying Assumptions of Current Animal Models of Human Stroke Correct: from STAIRs to High Hurdles? Transl Stroke Res 2011;2(2):138–43.

26. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.

27. Буклина С.Б. Метаболическая терапия пирацетамом больных в остром пе-

19

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 риоде ишемического инсульта. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1987.

28. Carter R.B., Wood P.L., Wieland S. et al.

Characterization of the anticonvulsant properties of ganaxolone (CCD 1042; 3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alphapregnan-20-one), a selective, high-affinity, steroid modulator of the gammaaminobutyric acid(A) receptor. J Pharmacol Exp Ther 1997;280(3):1284–95.

29. Lyden P., Shin C., Jackson-Friedman C. et al. Effect of Ganaxolone in a rodent model of cerebral hematoma. Stroke 2000;31(1):169–74.

30. Rodrigues C.M, Fan G., Ma X. et al.

A novel role for ursodeoxycholic acid in inhibiting apoptosis by modulating mitochondrial membrane perturbation.

J Clin Invest 1998;101(12):2790–9.

31. Rodrigues C.M., Sola S., Brites D. Bilirubin induces apoptosis via the mitochondrial pathway in developing rat brain neurons. Hepatology 2002;35(5):1186–95.

32. Nakamura T., Keep R.F., Hua Y. et al.

Deferoxamine-induced attenuation of brain edema and neurological deficits in a rat model of intracerebral hemorrhage.

Neurosurg Focus 2003;15(4):4–10.

33. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Багирова В.Л. Новый оригинальный отечественный препарат гистохром®. Химфарм журн 2003;37(1):49–53.

34. Богуславская Л.В., Храпова Н.Г., Максимов О.Б. Полигидроксинафтохиноны – новый класс природных антиоксидантов. Изв АН СССР. Сер хим 1985;(7):1471–6.

35. Стоник В.А., Гусев Е.И., Мартынов М.Ю. и др. Поиск веществ для лечения геморрагического инсульта: использование МРТ в оценке эффективности гистохрома. Докл АН. Сер биол 2005;(45):51–3.

36. Castellanos M., Sobrino T., Castillo J. Evolving paradigms for neuroprotection: molecular identification of ischemic penumbra. Cerebrovasc Dis 2006;21(2):71–9.

20

37. Lapchak P.A. Emerging therapies: pleiotropic multi-target drugs to treat stroke victims. Transl Stroke Res 2011;2(2):129–35.

38. Шамалов Н.А., Стаховская Л.В., Шетова И.М. и др. Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта. Журн неврол и психиатр 2010;110(9 часть 2):13–8.

39. Мартынов М.Ю., Бойко А.Н., Камчатнов П.Р. и др. Нейропротективная терапия цитиколином (цераксон) у больных с ишемическим инсультом. Журн неврол и психиатр 2012;112(3 часть 2):21–6.

40. Wu D. Neuroprotection in experimental stroke with targeted neurotrophins. NeuroRx 2005;2(1):120–8.

41. Heiss W.D., Brainin M., Bornstein N.M. et al. Cerebrolysin Acute Stroke Treatment in Asia (CASTA) Investigators. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke 2012;43(3):630–6.

42. Miao J., Ding M., Zhang A. et al.

Pleiotrophin promotes microglia proliferation and secretion of neurotrophic factors by activating extracellular signalregulated kinase 1/2 pathway. Neurosci Res 2012;74(3–4):269–76.

43. Li Z., Vance D.E. Phosphatidylcholine and choline homeostasis. J Lipid Res 2008;49(6):1187–94.

44. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Larsen E.C. et al. CDP-choline significantly restores phosphatidylcholine levels by differentially affecting phospholipase A2 and CTP: phosphocholine cytidylyltransferase after stroke. JBC 2005;281(10):6718–25.

45. Alonso de Leciñana M., Gutiérrez M., Roda J.M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke. J Neurol Sci 2006;247(2):121–9.

46. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M. et al. A chronic treatment with CDP-choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke.

Neurobiol Dis 2007;26(1):105–11.

47. Cohen R.A., Browndyke J.N., Moser D.J. et al. Long-term citicoline (Cytidine Diphosphate Choline) use in patients with vascular dementia: neuroimaging and neuropsychological outcomes. Cerebrovasc Dis 2003;16(3):199–204.

48. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: An individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002;33(12):2850–7.

49. Silveri M.M., Dikan J., Ross A.J. et al.

Citicoline enhances frontal lobe bioenergetics as measured by phosphorus magnetic resonance spectroscopy. NMR Biomed 2008;21(10):1066–75.

50. Bramanti V., Bronzi D., Tomassoni D. et al. Effect of choline-containing phospholipids on transglutaminase activity in primary astroglial cell cultures. Clin Exp Hypertens 2008;30(8):798–807.

51. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate Actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med. 2011;13(4):266–74.

52. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H. et al. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin's mode of action. J Neurol Sci 2012;322(1):222–7.

53. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Медикаментозная реабилитация пациентов после инсульта. Журн неврол и психиатр 2007;107(2):21–4.

54. Derev'yannykh E.A., Bel'skaya G.N., Knoll E.A. et al. Experience in the use of Actovegin in the treatment of patients with cognitive disorders in the acute period of stroke.

Neurosci Behav Physiol 2008;38(8):873–5.

55. Savitz S.I. Cell therapy: exploring new approaches to identify potential stroke treatments. Transl Stroke Res 2011;2(3):239–40.

56. Oki K., Tatarishvili J., Wood J. et al.

Human-induced pluripotent stem cells form functional neurons and improve recovery after grafting in stroke-damaged brain. Stem Cells 2012;30(6):1120–33.

С.И. Овчаренко1, Я.К. Галецкайте1, Б.А. Волель1, Д.Ф. Пушкарев1, Е.А. Лас2 1

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 2 ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, Москва Контакты: Светлана Ивановна Овчаренко svetftk@mail.ru

Цель исследования – изучить типы реагирования на заболевание у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и ревматоидным артритом (РА). Материалы и методы. Выборка составила 100 пациентов (средний возраст 59,2 ± 14,4 года) Университетской клинической больницы № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 57 из которых получали лечение по поводу РА, 43 – по поводу ХОБЛ. Все больные были обследованы психиатром, психологом, терапевтом. Кроме этого, использовали шкалу депрессии Beck Depression Inventory, опросник качества жизни SF-36, проективные психологические методики. Результаты. Выявлены 3 основных типа реагирования на заболевание. У пациентов с ХОБЛ наиболее часто обнаруживались черты аберрантной ипохондрии (23 (53,5 %) из 43 наблюдений). При РА было характерно формирование у значительной части пациентов (24 (42,1 %) из 57 наблюдений) ипохондрического развития – по типу конфронтации с болезнью. Общим типом реагирования для пациентов с ХОБЛ и РА являлась невротическая ипохондрия (тревожные опасения за здоровье, органоневротические и соматовегетативные нарушения), встречающаяся в 27 (27 %) из 100 наблюдений и более распространенная при РА – 17 (29,8 %) из 57 наблюдений. Нозогенные депрессивные реакции выявлялись на момент обследования у 19,2 % пациентов с РА (11 из 57 наблюдений) и 9,3 % пациентов с ХОБЛ (4 из 43 наблюдений). Заключение. Изучены основные типы реагирования на соматическое заболевание при двух сходных по влиянию на качество жизни хронических болезнях, что в дальнейшем может быть использовано в процессе ведения этой категории больных. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ревматоидный артрит, стратегии совладания с болезнью, типы реагирования, нозогении, депрессия, образ тела

DISEASE COPING STYLES IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE OR RHEUMATOID ARTHRITIS S.I. Ovcharenko1, Y.K. Galetskayte1, B.A. Volel1, D.F. Pushkarev1, E.A. Las2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

1

Objective: to study the types of response to illness in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or rheumatoid arthritis (RA).

Subjects and methods. The sample consisted of 100 patients (mean age 59.2 ± 14.4 years) from University Clinical Hospital One, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 57 of whom were treated for RA and 43 were for COPD. All the patients were examined by a psychiatrist, a psychologist, and a therapist. The Beck Depression Inventory, SF-36 quality of life questionnaire, and projective psychological tests were also used.

Results. Three main types of response to illness were identified. The features of aberrant hypochondria were most common in the patients with COPD (53.3 % (23/43)). In RA, hypochondriacal development as a confrontation with illness was intrinsic to a considerable proportion of patients (42.1 % (24/57)). The common response was hypochondriacal neurosis (health anxiety, organ neurotic and somatoautonomic disorders) that was encountered in 27 % (27/100) in the patients with COPD or RA and more common in those with RA (29.8 % (17/57)). The examination revealed nosogenic depressive reactions in 19.2 % (11/57) of the patients with RA and in 9.3 % (4/43) of those with COPD. Conclusion. The main types of response to somatic illness in the two chronic diseases similar in their impact on quality of life have been investigated, which may be further used to manage this category of patients.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, rheumatoid arthritis, disease coping strategy, types of response, nosogenies, depression, body image

21

и с с л е д о в а н и я

ТИПЫ РЕАГИРОВАНИЯ НА ХРОНИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Введение В силу необходимости понимания патологии в целом, важнейшей тенденцией развития современной медицины является интеграция различных ее направлений. Одним из ярких примеров этого процесса служит психосоматическая медицина, в спектр задач которой входит изучение структуры коморбидных соотношений психических и соматических расстройств. В качестве актуального объекта исследований психосоматики выступает личностное реагирование на соматическое заболевание (СЗ): реакция на болезнь, «патологическое поведение в болезни» по I. Pilowsky [1], стратегии совладания с телесным недугом – «копинг-стратегии» [2]. В соответствии с современными представлениями проблема взаимодействия личности и соматической патологии приобретает особое значение при хронических СЗ, значительно влияющих на качество жизни (КЖ) пациента [3], и обусловливает, в частности, эффективность лечения и приверженность пациентов терапии. В настоящей работе в качестве такого рода хронической соматической патологии избраны 2 болезни – хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и ревматоидный артрит (РА), встречающиеся достаточно часто среди респираторных и ревматологических заболеваний соответственно [4, 5]. Следует отметить, что актуальность проблемы влияния копинг-стратегий на КЖ при данных заболеваниях соотносится и с их возрастающей распространенностью (1,7–7,0 % для ХОБЛ и 0,3–2,1 % для РА) [6, 7] и социальным бременем. По эпидемиологическим данным, основной проблемой ХОБЛ является (наряду с неуклонным ростом распространенности) тенденция к прогрессированию показателей смертности на фоне снижения летальности при других (например, сердечно-сосудистых) СЗ. Так, по прогнозам ВОЗ, к 2020 г. ХОБЛ будет занимать 4-е место среди всех причин смерти. РА, не являясь причиной роста смертности, обусловливает высокую частоту инвалидизации пациентов (20–60 %) [8], что приобретает особое значение в случае ранней потери трудоспособности. Поражая на начальных этапах патогенеза 2 различные системы органов, РА и ХОБЛ имеют ряд сходных клинических характеристик: манифестация во 2-й половине жизни (в среднем – с 35 лет); неуклонно прогрессирующее (без выраженных жизнеугрожающих состояний) течение; ограничение физической и другой повседневной активности больного; невозможность полного излечения и пр. Эти и другие факторы, влияющие на формирование отношения пациента к болезни и возникновение психосоматических нарушений, участвуют в реализации сходных на первый взгляд стратегий

совладания с болезнью. Однако существует иная, противоположная точка зрения, согласно которой контингенту больных РА и ХОБЛ свойственны не однотипные, а, наоборот, полярные формы реагирования на СЗ [9–12]. Необходимостью изучения врачом-интернистом стратегий совладания, определяющих дифференцированный подход к тактике ведения пациентов при каждом из указанных заболеваний, продиктована актуальность настоящего исследования. Целостный клинический анализ стратегий совладания с телесным недугом при СЗ невозможен без внедрения в практику специалистов понятия нозогений – психопатологически завершенных реактивных расстройств, манифестирующих в связи с психотравмирующим воздействием СЗ [13, 14]. Необходимо отметить, что в формировании нозогений участвуют различные факторы: «семантика»1 диагноза и клинические особенности заболевания (сопровождающееся витальным страхом острое нарушение жизненно важных функций – бронхоспазм, ишемия миокарда и др., частые обострения основного заболевания, выраженный болевой синдром; ограничения, налагаемые СЗ на бытовую и профессиональную деятельность). С точки зрения психологических аспектов формирования нозогенных реакций/развитий2 основную роль, определяющую тот или иной тип поведения, играет отношение пациента к собственному заболеванию, которое в соответствии с концепцией внутренней картины болезни [15] представлено 2 типами реагирования: гипернозогнозией и гипонозогнозией. Их можно рассматривать в качестве «зеркальных» явлений, которым соответствуют клинические варианты нозогений, дифференцированные на уровне синдрома: гипер- (чаще всего ипохондрические, тревожно-фобические, невротические) и гипо- или анозогнозические (синдром антиипохондрии [16], аберрантная ипохондрия [17]). Прежде чем перейти к характеристике реагирования на болезнь при каждой избранной патологии, отметим, что в качестве общих вариантов нозогенных реакций, встречающихся как при РА, так и при ХОБЛ, рассматриваются прежде всего нарушения тревожно-депрессивного спектра [9, 18–22]. Данные последних лет свидетельствуют о том, что фактор «депрессия и тревога» является сопутствующим расстройством у пациентов с ХОБЛ, в наибольшей степени влияющим на прогноз и течение СЗ [23–26]. Это обстоятельство отражено в программном документе по менеджменту ХОБЛ – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (revised 2011) [4]. Распространенность расстройств депрессивного спектра оценивается в пределах от 6 до 42 % при ХОБЛ [27, 28] и от 13 до 65 % при РА [18, 29, 30]. Согласно разным источникам,

1 Определение болезни, распространенное среди населения и зачастую не совпадающее с профессиональными представлениями, принятыми в медицинских кругах.

2 Критерием нозогенного развития является наличие персистирующих не менее 2 лет психопатологических расстройств, находящихся во временной и клинико-патогенетической связи с патологией внутренних органов (Б.А. Волель, 2008) [17].

22

леванию (по данным формализованных опросников у больных с такими чертами не выявлено значимых изменений эмоционального фона по сравнению с возрастной популяционной нормой) [9]. На основании вышеизложенного представляется актуальным комплексное (с участием терапевта, психиатра и психолога) изучение типов реагирования на болезнь и их основных характеристик у пациентов с рассматриваемыми патологиями. Цель исследования – изучить типы реагирования на заболевание у пациентов с ХОБЛ и РА. Материалы и методы Исследование выполнено при совместном участии сотрудников кафедры факультетской терапии № 1 (зав. кафедрой – проф., д.м.н. В.А. Сулимов), кафедры психиатрии и психосоматики факультета послевузовского профессионального образования врачей (зав. кафедрой – акад. РАМН А.Б. Смулевич) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Протокол исследования одобрен Межвузовским комитетом по этике при Ассоциации медфармвузов России. У всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Набор материала проводили на базе терапевтического отделения Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова (зав. отделением – к.м.н. С.Р. Белоусов), пульмонологического кабинета (зав. кабинетом – к.м.н. Э.Н. Ищенко) в составе Лечебно-диагностического отделения № 1 (зав. отделением – к.м.н. Л.М. Смирнова) и ревматологического отделения Центра суставной боли (зав. отделением – д.м.н. И.В. Меньшикова, в качестве экспертов-ревматологов выступали врачи Н.В. Петухова и А.К. Тарасова) УКБ № 1 (главный врач – доц., к.м.н. О.В. Бабенко) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова среди пациентов, проходивших стационарное лечение по поводу ХОБЛ и РА. Критерии включения: – возраст от 30 до 80 лет; – ХОБЛ среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения (GOLD, 2010 г.), эмфизематозный, бронхитический и смешанный варианты; – РА I–IV рентгенологической стадии (по Штейнброкеру), I–III степени активности (по критерию DAS28), I–III функционального класса (ФК);

3

Приводимые оценки распространенности тревожных расстройств при ХОБЛ в большой степени зависят от характеристик изученной выборки. Распространенность и выраженность тревожных расстройств увеличиваются по мере прогрессирования заболевания. В более широких выборках, включавших пациентов начиная со среднетяжелой стадии ХОБЛ, выявлены меньшие значения распространенности анксиозных нарушений, часто приближающиеся к популяционной норме, варьирующей в пределах 5,5–10,5 % [31–33].

4 Дистимия (греч. dys – нарушение, thymos – настроение, чувство), диагностическая категория МКБ-10, – хронические (длительностью не менее 2 лет) депрессии непсихотического уровня, протекающие с минимальной выраженностью симптоматики (даже в периоды обострений отсутствуют не только бредовые, галлюцинаторные и/или ступорозные проявления, но и такие свойственные тяжелым депрессиям симптомы, как стойкие идеи виновности, суицидальные мысли и попытки, выраженное психомоторное торможение или ажитация).

5 Большинство авторов, затрагивающих проблему реагирования на болезнь при РА, отмечают такие вторичные черты, как стоицизм и оптимизм.

6 В обзорных статьях, посвященных данной проблеме, подчеркивается, что распространенность депрессивных и тревожных расстройств при ХОБЛ может быть преувеличена [19]. Это связано с несовершенством используемых психометрических инструментов и дефицитом клинических работ, включавших непосредственную психопатологическую оценку состояния пациента психиатром.

23

и с с л е д о в а н и я

распространенность психопатологических нарушений, несмотря на значительный массив эпидемиологических данных, характеризуется выраженным разбросом значений. Так, распространенность расстройств тревожного круга при ХОБЛ варьирует от 2 до 96 %3 [21], тогда как при РА тревожные (анксиозные) нарушения встречаются практически в 2 раза реже – в 9,5–44,4 % случаев [31, 32]. Вариабельности представленных эпидемиологических данных соответствует и неоднозначность клинической характеристики депрессивных расстройств при рассматриваемых заболеваниях. В то время как при РА в большинстве случаев регистрируются очерченные депрессивные фазы длительностью до 3–4 нед, сопряженные с манифестацией/обострениями ревматической патологии, при ХОБЛ такие нарушения отличаются преимущественно затяжным и хроническим течением по типу дистимии4 [33] и, напротив, связаны с ритмом соматической патологии в незначительной степени. Гетерогенность расстройств депрессивного спектра выявляется и при формализованной оценке последних. Так, для больных РА наиболее типичны депрессивные нарушения, соответствующие тяжелому или умеренному эпизоду по МКБ-10, тогда как среди пациентов с ХОБЛ распространены депрессии легкой степени тяжести [23]. Наряду с описаниями тревожно-депрессивных состояний в литературе, затрагивающей аспекты характерологических изменений при РА, существуют данные о состояниях, реализующихся аффективным компонентом реакции на болезнь по типу активного преодоления недуга5 [9]. Вопреки мнению ряда авторов о широкой представленности психических расстройств при ХОБЛ6, в литературе встречаются данные, указывающие на сравнительно небольшую распространенность неаффективных нозогенных реакций в исследуемых выборках. В проведенном клинико-эпидемиологическом исследовании на выборке 122 пациентов с респираторной патологией при значительной частоте встречаемости органических психических нарушений представленность ипохондрических, невротических расстройств была сравнительно невысока [34]. При этом О.С. Ахмедова прямо указывает на недооценку большинством пациентов с ХОБЛ тяжести своего состояния, подчеркивая их «недостаточную эмоциональную вовлеченность» по отношению к забо-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 – длительность течения каждого заболевания не менее 2 лет, что обусловлено установленными критериями длительности ипохондрического развития личности [17]; – согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения: – ХОБЛ крайне тяжелого течения с выраженными явлениями тяжелой дыхательной недостаточности (ДН) и ХОБЛ с декомпенсированными сопутствующими заболеваниями, при которых больные в силу тяжести своего состояния не могут быть интервьюированы; – наличие злокачественных образований, в том числе и в анамнезе; – наличие признаков манифестных психических заболеваний (шизофрении, текущего маниакального эпизода с психотическими симптомами); – психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ; – органические психические расстройства: деменция при болезни Альцгеймера и других заболеваниях, сосудистая деменция, неуточненная деменция, органический амнестический синдром, делирий, не вызванный алкоголем или другими психоактивными веществами, органический галлюциноз, органическое кататоническое состояние, органическое бредовое шизофреноподобное расстройство; – отказ пациента от участия в исследовании. После получения информированного согласия все пациенты были проконсультированы сотрудником межклинического психосоматического отделения Первого МГМУ им. И.М. Сеченова д.м.н. Б.А. Волель. Исследование проводили клиническим методом (сбор субъективных и объективных анамнестических данных, психопатологическое обследование). Каждый больной был осмотрен клиническим психологом НЦПЗ РАМН Е.А. Лас, в ходе консультации применяли психометрическую шкалу Beck Depression Inventory, проективные психологические опросники «Цветовой тест отношений» и «Проективный рисунок человека». Кроме того, оценивали КЖ больных при помощи русскоязычной версии опросника SF-36. Заключительным этапом являлось представление пациента на клиническом разборе акад. РАМН А.Б. Смулевича, в котором принимали участие сотрудники научных групп психиатров, психологов и врачей-интернистов. Диагноз ХОБЛ верифицировали в соответствии с принятыми стандартами [4, 35]: спирометрический критерий – постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 % (где ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 с, ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких), наличие факторов риска (табакокурение, воздействие аэрополлютантов, включая продукты сгорания органического топлива, пыль, химические агенты); а также с клиническими прояв24

лениями заболевания – длительным кашлем, отделением мокроты и одышкой. Оценивали следующие клинические характеристики РА: достоверность диагноза в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов; степень активности по шкале DAS28; ФК РА; длительность заболевания в месяцах к моменту обследования; выраженность и динамику болевого синдрома. Все больные подвергались полноценному клиническому обследованию по общепринятой схеме с оценкой результатов физического осмотра и традиционных лабораторных (общеклинический, биохимический и иммунологический анализ крови, общеклиническое исследование мокроты, при необходимости – бактериологический анализ мокроты) и инструментальных исследований (электрокардиография, эхокардиография, рентгенологическое исследование пораженных суставов, органов грудной клетки, включающее обзорную рентгенографию либо мультиспиральную компьютерную томографию, оценка функции внешнего дыхания с проведением ингаляционных проб с бронходилататорами). Для оценки симптомов основного заболевания проводили анкетирование с помощью валидизированных вопросников: модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета (Modified British Medical Research Council – mMRC), теста оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test – CAT), а также сбор полного анамнеза заболевания, включая длительность симптомов, их динамику, частоту и проявления обострений. Итоговая выборка составила 100 наблюдений, из них 57 – больные РА, 43 – пациенты с ХОБЛ. Всего в исследовании приняли участие 57 женщин и 43 мужчины. Гендерное соотношение различалось для нозологических групп пациентов: среди больных РА преобладали женщины (7 мужчин, 50 женщин), среди пациентов с ХОБЛ – мужчины (36 мужчин, 7 женщин). Такое соотношение соответствует эпидемиологическим характеристикам заболеваний (по данным литературы, при ХОБЛ соотношение женщин и мужчин оценивается как 1:5 [36], при РА – 3:1 [7]). Средний возраст обследованных – 59,2 ± 14,4 года. Повозрастное распределение больных представлено в табл. 1. Средний возраст манифестации заболевания для пациентов с РА составил 43,7 ± 11,1 года, средняя продолжительность заболевания – 13,4 ± 9,6 года. Для больных ХОБЛ эти показатели были на уровне 59,2 ± 8,6 и 6,4 ± 2,7 года соответственно. При анализе распространенности курения, которое является одним из ведущих факторов риска развития ХОБЛ, в нашем исследовании количество настоящих и бывших курильщиков составило 88,4 %. У 11,6 % ведущим фактором риска были профессиональные вредности. По эпидемиологическим данным, никотиновая зависимость выявляется у 80 % больных ХОБЛ [37].

Таблица 1. Повозрастная характеристика больных изученной выборки Возраст, годы Диагноз

30–39

40–49

50–59

> 59

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

РА

6

10,5

15

26,3

19

33,3

17

29,8

ХОБЛ

2

4,6

5

11,6

17

39,5

20

46,5

Всего

8

8,0

20

20,0

36

36,0

37

37,0

Примечание. Повозрастное распределение приводится по классификации J. Birren (1968): до 29 лет (юность и ранняя зрелость), 30–59 лет (зрелость – 3 декады жизни: 30–39, 40–49, 50–59 лет), > 59 лет (пожилой возраст).

Большинство пациентов с ХОБЛ (30 (69,8 %)) страдали смешанным (эмфизематозно-бронхитическим) вариантом заболевания, 11 (25,6 %) – эмфизематозным, 2 (4,6 %) – бронхитическим. Преобладали больные со среднетяжелым (20 (46,5 %) наблюдений) и тяжелым (16 (37,2 %) наблюдений) течением заболевания. Крайне тяжелое течение выявлено у 7 (16,3 %) больных. Признаки ДН III степени были определены у 8 (18,6 %) пациентов, на долю ДН I и II степеней приходилось соответственно 15 (34,9 %) и 16 (37,2 %) больных. У 4 (9,3 %) обследованных пациентов признаков ДН не отмечалось. Формирование легочного сердца обнаружено у 24 больных (в фазе компенсации – у 7 (16,3 %); субкомпенсации – у 9 (20,9 %); декомпенсации – у 8 (18,6 %) пациентов). Для выборки пациентов с РА было характерно преобладание серопозитивных форм заболевания (36 (63,2 %) наблюдений), с системными проявлениями (33 (57,9 %) наблюдения). У большинства пациентов была определена активность II (32 (56,1 %) случая) и III (16 (28,1 %) случаев) степени. Наиболее часто встречались II (17 (29,8 %) наблюдений), III (18 (31,6 %) наблюдений) и IV (13 (22,8 %) наблюдений) рентгенологические стадии РА, I стадия была выявлена у 9 (15,8 %) больных. Клинические характеристики обследованных пациентов приведены в табл. 2 и 3. КЖ как пациентов с ХОБЛ, так и больных РА было значительно снижено по сравнению с показателем, средним для населения, что отражено в табл. 4. При этом показатели КЖ были сопоставимы для обеих нозологических групп и приближались к средним значениям для популяций больных РА и ХОБЛ [38, 39]. Таким образом, общее бремя хронической болезни между группами пациентов с РА и ХОБЛ в изученной выборке существенно не различалось. Как уже говорилось выше, оба заболевания характеризуются высокой степенью инвалидизации, что соотносится с данными по изученной выборке: среди

57 обследованных больных РА отмечено 26 случаев инвалидности, из них у 12 (46,1 %) пациентов установлена II группа, у 14 (53,9 %) – III группа инвалидности. Среди 43 пациентов с ХОБЛ – 15 инвалидов, из них у 9 (60,0 %) пациентов установлена II группа, у 6 (40,0 %) – III группа инвалидности. Во всех случаях, за исключением 2 больных из группы ХОБЛ, группа инвалидности была установлена в связи с профильным заболеванием. Результаты При анализе типов реагирования на заболевание у пациентов с рассматриваемыми патологиями были выявлены 3 основных стратегии совладания с болезнью. В большинстве случаев7 (89 % наблюдений) у пациентов с ХОБЛ и РА формировались 2 полярных типа отношения к болезни: при ХОБЛ – гипонозогнозический, соответствующий клиническому понятию «аберрантная ипохондрия»; при РА – гипернозогнозический, проявляющийся в ипохондрическом развитии по типу «конфронтации с болезнью» [40]. Если основной чертой 1-го типа реагирования являлась недооценка симптомов заболевания и зачастую полное игнорирование его наличия, то при 2-м, напротив, отмечалось выраженное стремление к активному преодолению проявлений суставной болезни. У большинства пациентов с ХОБЛ (23 (53,5 %) из 43 наблюдений) были обнаружены черты аберрантной ипохондрии8: несмотря на объективную тяжесть соматических проявлений (одышки вплоть до удушья, кашля, снижения толерантности к физическим нагрузкам), отчетливых представлений о болезни не формировалось. Эти пациенты пренебрегали проявлениями заболевания, списывая возникшие симптомы на «возрастные изменения», избегали мыслей о возможном прогрессировании болезни, продолжали курить, оставались на вредном производстве; они также не были заинтересованы в получении информации о своем заболевании. В 15 случаях даже после экстренной госпитализации по поводу невыносимой одышки пациенты

7 Помимо пациентов с аномальным поведением в болезни в выборке встречались и пациенты без каких-либо патологических реакций на заболевание – в 11 % наблюдений (5 при РА и 6 – при ХОБЛ).

8 Термин «аберрантная ипохондрия» по сути равен понятию гипо-/анозогнозии, употребляемому психологами.

25

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Таблица 2. Характеристика РА у больных изученной выборки (n = 57) Показатели

Абс.

%

Рентгенологическая стадия

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

I

9

15,8

II

17

29,8

III

18

31,6

IV

13

22,8

Степень активности I

9

15,8

II

32

56,1

III

16

28,1

Системные проявления есть

33

57,9

нет

24

42,1

Серопозитивность +

36

63,2

–

21

36,8

с плохо дифференцированными, схематичными или фрагментарными границами, размытыми контурами рисунка. При РА у значительной части пациентов (24 (42,1 %) из 57) формировалось ипохондрическое развитие по типу конфронтации с болезнью – сверхценное преодоление полиартрита и связанных с ним функциональных ограничений. Охваченные идеей восстановления подвижности суставов в целях улучшения работы опорно-двигательной системы, пациенты совершали длительные изнурительные прогулки на большие расстояния. Несмотря на мышечную слабость, превозмогая боли в суставах, «тренировали» мышечно-суставной аппарат путем переноски тяжелых сумок, выполнения работ на приусадебном участке. В оздоровительный режим включались также общеукрепляющие мероприятия: плавание, гимнастика на свежем воздухе, горячие ванны. Принимая за основу рекомендованное ревматологом лечение, больные дополняли его средствами народной медицины: растираниями, травяными примочками, гомеопатическими мазями. Таким образом, пациенты из этой группы подчиняли свой распорядок жизни преодолению проявлений РА, не жалея ни времени, ни материальных средств. По данным психологических методик, при этом типе реагирования в большинстве случаев (21 (87,5 %) Таблица 3. Характеристика ХОБЛ у больных изученной выборки (n = 43)

продолжали отрицать факт наличия заболевания легких. При получении медицинской помощи, несмотря на логичность отсроченного действия препарата при хронической патологии, больные были заинтересованы лишь в немедленном улучшении функциональных возможностей. Приверженность лечению среди больных данной группы была крайне низкой (пациенты пропускали назначенные визиты к врачу, пренебрегали врачебными рекомендациями, нерегулярно и не в полном объеме принимали лекарства). Психопатологические характеристики соотносятся и с данными экспериментально-психологических методик обследования пациентов с ХОБЛ. Так, больные с аберрантной ипохондрией (22 наблюдения) отличаются эгодистонным (психологическое определение) отношением к телу (тело воспринимается как чужое, «далекое», отстраненное). Такие пациенты слабо ориентировались в телесных ощущениях, не дифференцировали сигналы от внутренних органов, пренебрегали заботой о здоровье ради достижения поставленных целей (не берегли себя на работе, пренебрегали техникой безопасности и пр.) или находились под действием импульсивного влечения (включая такие формы самоповреждающего поведения, как курение, употребление алкоголя и др.). При сопоставлении отношения к собственному телу и характеристик образа тела выявлено, что пациенты с аберрантной ипохондрией характеризовались аморфным, лишенным подробностей образом тела, 26

Показатели

Абс.

%

Стадия ХОБЛ среднетяжелая

20

46,5

тяжелая

16

37,2

крайне тяжелая

7

16,3

бронхитический

2

4,6

эмфизематозный

11

25,6

смешанный

30

69,8

Тип

Дыхательная недостаточность нет

4

9,3

I степень

15

34,9

II степень

16

37,2

III степень

8

18,6

нет

19

44,1

в фазе компенсации

7

16,3

в фазе субкомпенсации

9

20,9

в фазе декомпенсации

8

18,6

Легочное сердце

Подшкала

GH

PF

RP

RE

SF

BP

VT

MH

Пациенты с ХОБЛ

40,1 ± 1,7

42,2 ± 2,4

29,0 ± 3,8

51,1 ± 6,1

51,4 ± 2,5

59,9 ± 9,0

42,3 ± 1,1

56,2 ± 2,1

Пациенты с РА

42,16 ± 9,01

35 ± 2,32

21,05 ± 6,32

52,63 ± 5,75

48,21 ± 10,01

35,1 ± 7,41

49,73 ± 4,94

62,1 ± 5,86

Среднее для популяции больных ХОБЛ*

39,0 ± 0,7

48,7 ± 1,0

37,3 ± 1,6

50,5 ± 1,6

63,0 ± 1,0

66,0 ± 1,1

40,8 ± 0,8

52,0 ± 0,7

Среднее для популяции больных РА**

47,0 ± 11,2

35 ± 1,51

Нет данных

66,7 ± 6,44

66,7 ± 7,93

33,3 ± 7,88

45,0 ± 4,83

68,0 ± 6,30

Среднее для здорового населения***

75,4 ± 5,9

98,5 ± 1,06

86,3 ± 12,3

75,4 ± 5,9

80,0 ± 8,6

86,4 ± 7,3

69,3 ± 5,04

70,2 ± 6,28

Примечание. * – данные А.Г. Чучалина (2004); ** – данные J. Talamo et al. (1997); *** – данные Н.Н. Бримкулова, Н.Ю. Сенкевича (1998); GH – общее состояние здоровья; PF – физическое функционирование; RP – влияние физического состояния на ролевое функционирование; RE – влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование; SF – социальное функционирование; BP – физическая боль; VT – витальность, энергичность; МН – самооценка психического здоровья.

из 24 наблюдений) выявлено эгосинтонное отношение к телу (психологическое определение) – тело воспринимается как близкое, присутствует ясная дифференцировка телесных и психологических нарушений. Пациенты этой группы были ориентированы на телесные сигналы, хорошо дифференцировали внутренние ощущения, стремились заботиться о состоянии организма. Для этих больных значимыми являлись телесное удовольствие и неудовольствие. Образ тела пациентов с ипохондрическим развитием характеризовался целостностью, четкостью границ тела, точно прорисованными деталями, практически не встречались фрагментарные, схематичные или аморфные изображения тела. Для 2 СЗ – ХОБЛ и РА – в меньшем количестве случаев (27 (27 %) из 100 наблюдений) выявлялся общий тип реагирования – невротическая ипохондрия (тревожные опасения за здоровье, органоневротические и соматовегетативные нарушения). При ХОБЛ проявления невротической ипохондрии встречались у 23,3 % пациентов (10 из 43 наблюдений), при РА – у 29,8 % (17 из 57 наблюдений). Пациенты с данной стратегией совладания характеризовались прежде всего тревогой за здоровье в связи с возникновением/ обострением основного заболевания, чувством обостренного самонаблюдения. Такие больные активно искали информацию о собственном заболевании в различных источниках, меняли свой привычный образ жизни, формируя вокруг себя охранительный «щадящий» режим (снижение нагрузок, отказ от вредных привычек, переход на более легкую работу, отказ от привычных обязанностей по дому и пр.). Пациенты

отличались склонностью к органоневротическим проявлениям, усиливающим основные соматические нарушения (так, у больных РА появлялась болезненность в области суставов, в том числе не пораженных воспалительным процессом; при ХОБЛ наблюдались панические атаки, сопровождающиеся чувством нехватки воздуха, страхом смерти от удушья). Несмотря на приверженность лечению в целом, степень кооперации с лечащим врачом у этих пациентов в части случаев также была снижена. Таким больным свойственна настороженность в отношении любых новых лекарственных средств, что приводит порой к самостоятельному решению об изменении, как правило в сторону уменьшения, применяемой дозы лекарственного препарата. Для убеждения пациента помимо высокой квалификации специалиста в этих случаях требуются и большие временные затраты на беседы с больным со стороны врача. Нозогенные депрессивные реакции выявлялись на момент обследования у 19,2 % пациентов с РА (11 из 57 наблюдений). Тяжесть депрессий была преимущественно умеренной (среднее значение по шкале депрессии Бека – 14,1 балла), в клинической картине преобладала гипотимия9 – подавленность, тоска, сопряженная со страхом инвалидизации, невозможности в будущем полноценно себя обслуживать. Изменения психического состояния коррелировали с соматическими проявлениями РА: время суток, на которое приходилось усугубление симптомов артрита (преимущественно ночные часы и раннее утро), сопровождалось наибольшей выраженностью депрессивных проявлений, нарушения сна были связаны с интенсивными ночными болями; снижались

9

Гипотимия (греч. hypo — под, thymos — настроение, чувство) — стойкое снижение настроения, сопровождающееся уменьшением интенсивности эмоциональной жизни, двигательной и психической активности (А.Б. Смулевич, 2007) [41].

27

и с с л е д о в а н и я

Таблица 4. КЖ больных изученной выборки (SF-36)

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 аппетит и масса тела. Описанное депрессивное состояние длилось от 3 до 6 нед – в среднем около 1 мес. Стихание обострения РА часто ознаменовывалось завершением депрессивной фазы. Распространенность депрессий в группе больных ХОБЛ составляла 9,3 % (4 из 43 наблюдений). Такой низкий процент депрессий в изученной выборке отличается от многих литературных данных, полученных ранее при использовании для оценки депрессии только результатов опросников, без консультации психиатра. Депрессии встречались в группе ХОБЛ в 2 раза реже, чем в группе РА. При этом отмеченные депрессивные состояния, как и при РА, были непродолжительными10 (2–4 нед). В отличие от депрессий при РА, характеризуемых преобладанием тревожных и тоскливых клинических вариантов, депрессивные расстройства при ХОБЛ протекали с преобладанием апатического аффекта и имели меньшую тяжесть: соответствовали критериям легкого депрессивного эпизода по МКБ-10 (средний балл по шкале депрессии Бека – 9,4). Манифестация и течение депрессии были сопряжены прежде всего с длительно сохраняющимися, субъективно значимыми социальными последствиями ХОБЛ – ограничением социальных контактов, отказом от профессиональной деятельности, материальными затруднениями. Обсуждение Впервые предпринята попытка комплексного анализа типов реагирования на СЗ на примере больных ХОБЛ и РА. Результаты представленного исследования показали, что общим типом реагирования на ХОБЛ и РА является невротическая ипохондрия (23,3 % и 29,8 % соответственно). Однако представленность и выраженность этой копинг-стратегии, а значит и ее вклад в формирование образа типичного пациента, при этих заболеваниях могут различаться. Несмотря на сходство 2 социально значимых заболеваний, оказывающих одинаково катастрофическое влияние на КЖ пациента, при них отмечены полярно различные типы реагирования на болезнь. У пациентов с ХОБЛ такой тип реагирования, как аберрантная ипохондрия, является выраженной дез-

10

адаптивной стратегией. При описании особенностей пациентов с этой стратегией совладания с болезнью выделены личностные характеристики, соответствующие прежде всего возбудимому кругу психопатий с аддиктивными тенденциями (аддиктивное поведение, реализовавшееся в первую очередь в форме химических зависимостей – табачной, алкогольной, а также в антисоциальных поступках). Этот факт может объясняться влиянием важнейшего этиологического фактора ХОБЛ – курения, приводящего к преобладанию личностей с данными чертами. При РА в большинстве случаев подтверждено наличие такой особенной, на первый взгляд, адаптивной стратегии совладания с телесным недугом, как конфронтация с болезнью. Однако в связи с описанными чертами увлеченности, порой даже неудержимости этих личностей, следует учесть необходимость акцентирования их внимания на традиционной базисной терапии и контроля за такими больными для исключения нанесения вреда чрезмерными физическими нагрузками и физиотерапевтическими процедурами. Заключение На основании уже изученных характеристик типов реагирования на болезнь можно наметить точки приложения корректирующих реабилитационных мероприятий к сформированному стилю поведения в болезни и методы, используемые при этом. Показано, что одним из факторов развития у пациентов аберрантной ипохондрии служит недостаточно сформированный образ тела, что свидетельствует о необходимости помощи в его создании как определяющем факторе изменения стратегии совладания с заболеванием. Коррекция реакции на СЗ должна проводиться на всех этапах реабилитации (физическая и психосоциальная реабилитация, обучающие программы для пациента). Актуальным остается вопрос прогнозирования формирования того или иного типа реагирования на СЗ для ранней коррекции и предотвращения возникновения дезадаптивных стратегий в целях повышения приверженности лечению и его эффективности уже на ранних этапах развития заболевания.

В отличие от представленных выше данных литературы о возможности пролонгации депрессивных состояний на фоне ХОБЛ, в изученной выборке длительно протекающих расстройств аффективного спектра не встречалось.

28

1. Pilowsky I. Abnormal illness behavior (dysnosognosia). Psychother Psychosom 1986;46(1–2):76–84.

2. Lazarus R.S., Folkman S. Stress, appraisal, and coping. New York: Springer Publishing Company, 1984.

3. Report of the global survey on the progress in national chronic diseases prevention and control. WHO, 2002.

4. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.). Пер. с англ. под ред. А.С. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2012.

5. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

6. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007.

7. Мясоедова С.Е., Лебедева Е.А., Мясоедова Е.Е. Эпидемиология артритов у городского населения. Науч-практ ревматол 2007;(2):122.

8. Амирджанова В.Н., Фаломеева О.М., Цветкова Е.С., Александров А.А. Применение модифицированной Станфордской анкеты оценки здоровья у больных ревматоидным артритом. Ревматология 1989;(3);56–61.

9. Ахмедова О.С. Качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Изв РГПУ им. А.И. Герцена 2007;(22):266–70.

10. Набиуллина Р.Р., Амирова Р.А. Особенности личности и психические расстройства при ревматоидном артрите. Альтерн мед 2010;(2):11–3.

11. Dunbar Н.F. Psychosomatic diagnosis.

New York: Paul B. Hoeber, Inc., 1943.

12. Александер Ф. Психосоматическая медицина. Принципы и практическое применение. Пер. с англ. С. Могилевского. М.: Эксмо-Пресс, 2002.

13. Смулевич А.Б., Фильц А.О., Гусейнов И.Г., Дроздов Д.В. К проблеме нозогений. Ипохондрия и соматоформные расстройства. М.: Логос, 1992.

14. Смулевич А.Б. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. Под ред. А.Б. Смулевича и А.Л. Сыркина. М.: Либрис, 1994.

15. Лурия А.Р. Внутренняя картина болезней и ятрогенные заболевания. М.-Л.: Медгиз, 1944.

16. Jenil-Perrin G. Les paranoiaques. Paris, 1926.

17. Смулевич А.Б., Волель Б.А. Расстройства личности и соматическая болезнь (проблема ипохондрического развития личности). Журн неврол и психиатр 2008;(5):4–12.

18. Dickens C., McGowan L., ClarkCarter D., Creed F. Depression in rheumatoid arhritis: a systematic review of the literature with meta-analysis. Psychosom Med 2002;64(1):52–60.

19. Ахунова Р.Р., Яхин К.К., Якупова С.П., Салихов И.Г. Связь клинических, социальных и психологических факторов с психическими расстройствами непсихотического уровня у больных ревматоидным артритом. Неврол вестн. Журн им. В.М. Бехтерева 2012;44(1):24–8.

20. Asnaashari A.M., Talaei A., Haghighi B. Evaluation of psychological status in patients with asthma and COPD. Iran J Allergy Asthma Immunol 2012;11(1):65–71.

21. Antoniu S.A. Predictors of depression in chronic obstructive pulmonary disease patients. Expert Rev Respir Med 2011;5(3):333–5.

22. Cafarella P.A., Effing T.W., Usmani Z.A., Frith P.A. Treatments for anxiety and depression in patients with COPD: a literature review. Respirology 2012;17(4):627–38.

23. Garuti G., Cilione C., Dell’Orso D. et al. Impact of comprehensive pulmonary rehabilitation on anxiety and depression in hospitalized COPD patients. Monaldi Arch Chest Dis 2003;59(1):56–61.

24. Gudmundsson G., Gislason T., Janson C. et al. Depression, anxiety and health status after hospitalisation for COPD: a multicentre study in the Nordic countries.

Respir Med 2006;100(1):87–93.

25. Dahlen I., Janson C. Anxiety and depression are related to the outcome of emergency treatment in patients with obstructive pulmonary disease. Chest 2002;122(5):1633–7.

26. Gudmundsson G., Gislason T., Janson C. et al. Risk factors for rehospitalisation in COPD: role of health status, anxiety and depression. Eur Respir J 2005;26(3):414–9.

27. Maurer J., Rebbapragada V., Borson S. et al. Anxiety and Depression in COPD: current understanding, unanswered questions, and research needs. Chest 2008;134(4 Suppl):43S–56S. 28. Van den Bemt L., Schermer T., Bor H. et al. The risk for depression comorbidity in

patients with COPD. Chest 2009;135(1):108–14.

29. Sheehy C., Murphy E., Barry M. Depression in rheumatoid arthritis – underscoring the problem. Rheumatology (Oxford) 2006;45(11):1325–7.

30. Nicassio P.M. The problem of detecting and managing depression in the rheumatology clinic. Arthritis Rheum 2008;59(2):155–8.

31. Frank R.G., Beck N.C., Parker J.C. et al. Depression in rheumatoid arthritis.

J Rheumatol 1988;15(6):920–5.

32. VanDyke M.M., Parker J.C., Smarr K.L. et al. Anxiety in rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 2004;51(3):408–12.

33. Van Manen J.G., Bindels P.J., Decker F.W. et al. Risk of depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease and its determinants. Thorax 2002;57(5):412–6.

34. Пушкарев Д.Ф., Галецкайте Я.К., Захарова Н.В. и др. Расстройства личности и психическая патология при хронической обструктивной болезни легких: клиникоэпидемиологические аспекты. Псих расстройства в общ мед 2012;(4):18–23.

35. Qaseem A., Wilt T.J., Weinberger S.E. et al.

Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann Intern Med 2011;155(3):179–91.

36. Peña V.S., Miravitlles M., Gabriel R. et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000;118(4):981–9.

37. Jamrozik K., McLaughlin D., McCaul K. et al. Women who smoke like men die like men who smoke: findings from two Australian cohort studies. Tob Control 2011;20(4):258–65.

38. Черняк Б.А., Трофименко И.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008.

39. Talamo J., Frater A., Gallivan S., Young A. Use of the short form 36 (SF36) for health status measurement in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997;36(4):463–9.

40. Волель Б.А., Пушкарев Д.Ф., Тарасова А.К. Динамика расстройств личности при ревматоидном артрите. Псих расстройства в общ мед 2011;(2):7–15.

41. Смулевич А.Б. Расстройства личности. М.: Издательство МИА, 2007.

29

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

ВЗАИМОСВЯЗЬ ВЕЛИЧИНЫ ИНТЕРВАЛА QT И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Д.С. Новикова1, Т.В. Попкова1, А.Н. Герасимов2, А.В. Волков1, Е.Л. Насонов1 1

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии» РАМН, Москва; 2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Контакты: Диана Сергеевна Новикова diananovikova75@yandex.ru

Цель исследования – изучение взаимосвязи величины интервала QT с кардиоваскулярными факторами риска у женщин с ревматоидным артритом (РА). Материалы и методы. Обследована 291 пациентка с достоверным диагнозом РА в возрасте до 60 лет. Контрольную группу составили 125 женщин без ревматических заболеваний. Помимо клинических проявлений, степени активности и тяжести РА оценивали наличие традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, проводили холтеровское мониторирование электрокардиограммы, дуплексное сканирование общих сонных артерий, трансторакальное эхокардиографическое исследование и определение уровней сывороточных маркеров воспаления. Результаты. Пациентки с РА отличаются от контрольной группы большей длительностью корригированного интервала QT с поправкой на традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Основными факторами, ассоциирующимися с увеличением интервала QTс за сутки у женщин с РА, являются наличие артериальной гипертензии, уровень систолического, диастолического, пульсового артериального давления, индекс массы тела, субклиническое поражение органов-мишеней (атеросклероз сонных артерий, диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ), гипертрофия миокарда ЛЖ, ремоделирование миокарда ЛЖ) и длительность РА. Дополнительным фактором, ассоциирующимся с увеличением QTc в ночные часы, является терапия лефлуномидом. Заключение. Больные РА с увеличением QTc, несмотря на отсутствие клинических признаков поражения сердца, нуждаются в более тщательном обследовании, направленном на выявление сердечно-сосудистых заболеваний. Ключевые слова: ревматоидный артрит, интервал QT, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

A RELATIONSHIP BETWEEN QT INTERVAL AND CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN WOMEN WITH RHEUMATOID ARTHRITIS D.S. Novikova1, T.V. Popkova1, A.N. Gerasimov2, A.V. Volkov1, Ye.L. Nasonov1 Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

1

Objective: to study a relationship of QT interval to cardiovascular risk factors in women with rheumatoid arthritis (RA).

Subjects and methods. 291 female patients aged less than 60 years with a valid diagnosis of RA were examined. A control group consisted of 125 women without rheumatic diseases. In addition to the clinical manifestations, acidity, and severity of RA, the authors assessed traditional risk factors (TRF) of cardiovascular diseases (CVD), performed Holter ECG monitoring, common carotid artery duplex scanning, transthoracic echocardiographic study, and determined the levels of serum inflammatory markers.

Results. The patients with RA differ from the control group in a longer adjusted QT interval, corrected for TRF of CVD. The major factors associated with a daily prolonged QTc interval in the women with RA are arterial hypertension, systolic, diastolic, pulse blood pressure levels, body mass index, subclinical target organ damage (carotid artery atherosclerosis, left ventricular (LV) diastolic dysfunction, LV hypertrophy and remodeling), and the duration of RA. Leflunomide therapy is an additional factor associated with a prolonged nocturnal QT interval.

Conclusion. The RA patients with a prolonged QTc interval and no clinical signs of cardiac lesion need meticulous examination aimed to identify CVD. Key words: rheumatoid arthritis, QT interval, cardiovascular risk factors

30

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика женщин с РА (n = 291) Показатели

Характеристика

Возраст, годы

45,8 ± 0,6

Длительность болезни, мес

119,2 ± 6,4

DAS28, баллы

5,5 ± 0,1

Рентгенологическая стадия, %: I/II III/IV Индекс качества жизни HAQ, баллы

40,8 59,1 1,5 ± 0,04

Внесуставные проявления РА, %

29

Ревматоидный фактор, %: серопозитивный серонегативный

76 24

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, %: серопозитивный серонегативный

78 22

Применение глюкокортикостероидов, %

51

Использование базисных противовоспалительных препаратов, %: метотрексат лефлуномид плаквенил сульфасалазин другие

76 59 21 7 7 6

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, % Лейкоциты, 109/л 9

94,2 8,4 ± 0,2

Тромбоциты, 10 /л

344,6 ± 6,7

С-реактивный белок, мг/л

28,6 ± 1,7

Скорость оседания эритроцитов, мм/ч

35,5 ± 1,3

Примечание. Данные представлены как M ± m, если не указано иное.

ционных факторов риска (ТФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и т. д.; а также хроническим воспалением, аутоиммунными нарушениями, составляющими основу патогенеза этого заболевания; побочными эффектами противоревматической терапии и недостаточным вниманием к профилактике ССО со стороны врачей и пациентов. Поиск объективных предикторов развития ССО у больных РА остается актуальной задачей клинической кардиологии и ревматологии. По результатам проспективных исследований удлинение интервала QT является независимым предиктором развития ССЗ [5–12]. В последние годы возрастает интерес к изучению изменений интервала QT, происходящих в течение суток. Анализ и учет особенностей суточной динамики интервала QT может повысить выявляемость больных с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий и ВСС [13]. Ранее только в 2 работах проводилась оценка длительности интервала QT по данным 12-канальной электрокардиографии (ЭКГ) при РА, и были получены противоречивые результаты [14, 15]. Цель нашей работы – изучение взаимосвязи длительности интервала QT с кардиоваскулярными факторами риска у женщин с РА. Материалы и методы Работа выполнена в рамках программы НИИР РАМН «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях» и одобрена этическим комитетом НИИР РАМН. В исследование включена 291 женщина с достоверным диагнозом РА [16]. Обследование проведено по стандартам Ассоциации ревматологов России [1], клиническая характеристика пациенток с РА представлена в табл. 1. Контрольную группу составили 125 женщин без ревматических заболеваний, не попадающие под критерии исключения (сотрудники НИИР РАМН). В исследование не включались лица старше 60 лет, пациентки с ишемической болезнью сердца (стенокардия, перенесенный ИМ), клиническими проявлениями ХСН II–IV функционального класса, сахарным диабетом, клапанными пороками сердца, ожирением III–IV степени, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, онкологическими заболеваниями, клинически значимыми заболеваниями щитовидной железы, а также больные, перенесшие мозговой инсульт. В случае если обследуемые получали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы медленных кальциевых каналов, статины и седативные препараты, первичному обследованию предшествовал недельный период «вымывания препаратов». Проведено одномоментное исследование, включающее оценку анамнестических данных; антропометрическое исследование с измере31

и с с л е д о в а н и я

Введение Ревматоидный артрит (РА) – воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и поражением внутренних органов [1]. Метаанализ 17 проспективных исследований свидетельствует о повышении уровня сердечно-сосудистой летальности при РА на 60 % по сравнению с общей популяцией [2]. Основными причинами высокой смертности от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) являются ускоренное прогрессирование атеросклероза (АС), в том числе ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) и внезапной сердечной смерти (ВСС). Риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда (ИМ) при РА повышен в 1,4–4 раза, мозгового инсульта – в 1,7– 2,7 раза, ХСН – в 1,5–2,6 раза по сравнению с общей популяцией [2–4]. Увеличение кардиоваскулярной летальности при РА обусловлено накоплением тради-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Таблица 2. Сравнение ТФР ССЗ у пациенток с РА и женщин контрольной группы РА (n = 291)

Контроль (n = 125)

р1

р2

45,8 ± 0,6

41,8 ± 0,9

< 0,001

–

Общий ХС > 5 ммоль/л, %

68,9

73,0

> 0,05

< 0,05

ХС липопротеидов низкой плотности > 3 ммоль/л, %

74,3

77,2

> 0,05

< 0,05

ТГ > 1,7 ммоль/л, %

17,5

8,0

< 0,05

< 0,05

ХС липопротеидов высокой плотности < 1,2 ммоль/л, %

38,7

12,8

< 0,001 < 0,001

ИА > 4 усл. ед., %

57

41

0,001

< 0,005

Глюкоза крови > 6,0 ммоль/л, %

3,3

3,0

> 0,05

> 0,05

АГ, %

52

18

< 0,001 < 0,001

41

29

< 0,05

> 0,05 > 0,05

Показатели Средний возраст, годы

ИМТ  25 кг/м , % 2

Курение, %

17

16

> 0,05

Менопауза, %

47

20

< 0,001 < 0,001

Семейный анамнез ССЗ, %

36

36

> 0,05

> 0,05

Гиподинамия, %

45

35

< 0,05

> 0,05

Примечание. Данные представлены как M ± m, если не указано иное; p1 – значимость различий средних величин (для дискретных – частот) между пациентками с РА и контрольной группой; p2 – значимость частного коэффициента корреляции фактора риска с наличием РА под контролем возраста. ХС – холестерин; ТГ – триглицериды

нием роста, веса и вычислением индекса массы тела (ИМТ); измерение «офисного» артериального давления (АД) по стандартной методике, биохимическое исследование крови (липидный спектр с вычислением индекса атерогенности (ИА), глюкоза венозной крови натощак). Для определения суммарного риска развития ССО использована шкала SCORE [17]. Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием 3-канального монитора (Astrocard® Holtersystem, ЗАО «Медитек», Россия). Мониторирование ЭКГ начинали в утренний период (до 12.00). К рассмотрению не принимали записи, в которых количество артефактов превышало 5 % от общего числа детектированных сигналов, а также записи продолжительностью менее 20 ч. Все необходимые параметры (значения средней длительности интервала QT в течение суток (QTendсут), в дневные (QTendдень) и ночные часы (QTendночь), средней длительности корригированного интервала QT (QTcсут, QTcдень, QTcночь)) рассчитывались автоматически по данным, полученным при 24-часовом 3-канальном мониторировании ЭКГ. Для выявления субклинических форм АС проводили дуплексное сканирование общих сонных артерий на аппарате Voluson 730 Expert (Австрия) с определением толщины комплекса интима32

медиа (ТИМ) [18]. Пациенткам с РА также выполняли трансторакальное эхокардиографическое исследование сердца в М-, В- и доплер-режимах с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) [19] и изучением диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) [20]. Статистический анализ результатов проводили при участии докт. физ.-мат. наук, зав. кафедрой медицинской информатики и статистики Первого МГМУ им. И.М. Сеченова А.Н. Герасимова, с помощью программы SPSS 15.0. Для описания распределения анализируемых показателей рассчитывали частоты для дискретных переменных или параметры для непрерывных, используя стандартное представление M ± m, где M – среднее арифметическое, а m – статистическая погрешность его определения [21]. Значимость различий между группами по количественным признакам оценивали при помощи t-критерия Стьюдента. Для поверки корректности использования методов параметрической статистики анализировали формы распределения переменных. В случае их некомпактности использовали аналогичные методы непараметрической статистики. При сравнении частот между группами использовали критерий χ2. Для выявления степени взаимосвязи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена (r). В том случае, когда нужно было проанализировать реальную значимость фактора риска по отношению к некоторому клиническому проявлению, вероятность которого существенно зависела от возраста (или наличия других факторов), рассчитывали и анализировали коэффициенты частной корреляции под контролем возраста (или наличия другого фактора) [22]. Статистически значимыми считали различия показателей при р < 0,05. Результаты Пациентки с РА по сравнению с контрольной группой были старше по возрасту, у них чаще регистрировались АГ, менопауза, гиподинамия, гипертриглицеридемия, гипоальфалипопротеинемия, повышенные значения ИА, ИМТ (табл. 2). При поправке на возраст у пациенток с РА и женщин контрольной группы сохранились достоверные различия по частоте дислипидемии, АГ, менопаузы. Сравнение интервала QT у женщин с РА и в контрольной группе представлено в табл. 3. Пациентки с РА отличаются от контрольной группы большей длительностью QTс, в том числе с поправкой на ТФР ССЗ. Частота интервала QTc > 440 мс в течение суток, в дневные и ночные часы также выше у женщин с РА, чем в контрольной группе (5; 4; 8 % против 0; 0; 0 %, p < 0,05). При проведении корреляционного анализа у больных РА выявлена линейная ассоциация величины интервала QTссут со средней частотой сердечных сокращений (r = 0,19, p < 0,005), уровнем систолического АД (САД) (r = 0,23, p < 0,005), диастолического

Показатели

РА (n = 291)

Контроль (n = 125)

р1

р2

QTendсут, мс

364,8 ± 1,6

363,9 ± 1,9

> 0,05

> 0,05

QTendдень, мс

358,1 ± 1,5

362,5 ± 1,9

> 0,05

> 0,05

QTendночь, мс

380,9 ± 1,9

371,6 ± 2,5

< 0,005 < 0,005

QTссут, мс

405,0 ± 1,2

395,3 ± 1,7

< 0,001 < 0,005

QTсдень, мс

403,9 ± 1,2

395,1 ± 1,6

< 0,001 < 0,005

407,9 ± 1,3

396,8 ± 1,9

< 0,001 < 0,005

QTсночь, мс 1

Примечание. p – значимость различий средних между пациентками с РА и контрольной группой; p2 – значимость частного коэффициента корреляции фактора риска с наличием РА под контролем возраста, АГ, менопаузы, уровней общего ХС, ТГ, ХС, липопротеидов высокой плотности.

АД (ДАД) (r = 0,17, p < 0,005), пульсового АД (ПАД) (r = 0,23, p < 0,005), ИМТ (r = 0,13, p < 0,005), суммарным риском развития ССО по шкале SCORE (r = 0,15, p < 0,005), средней ТИМ левой общей сонной артерии (r = 0,17, p < 0,005), ИММЛЖ (r = 0,15, p < 0,005). Обнаружена обратная корреляция QTс с уровнем С-реактивного белка (r = –0,13, p < 0,05) и индексом активности заболевания DAS28 (r = –0,18, p < 0,005). У пациенток с длительностью РА более 12 мес интервал QTc был значимо выше, чем у женщин с ранним РА и в группе контроля (рисунок). Пациентки с РА были разделены на квартили согласно величине QTссут (табл. 4). Пациентки со значениями QTссут в пределах верхнего квартиля ( 418 мс) по сравнению с больными РА со значениями QTссут в пределах 1–3-го квартилей (< 418 мс) были несколько старше, имели более высокие значения САД, ДАД, ПАД, ИМТ и бóльшую частоту АГ и повышенного ПАД (> 60 мм рт. ст.). Различий по средним уровням общего ХС, липопротеидов низкой плотности, ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), ТГ, глюкозы крови, суммарному риску развития ССО по шкале SCORE, окружности талии, частоте курения, менопаузы, семейного анамнеза ССЗ, гиподинамии выявлено не было. У больных РА со значениями QTссут в пределах верхнего квартиля также зарегистрирована более высокая частота поражения органов-мишеней (АС сонных артерий, диастолическая дисфункция (ДДФ) ЛЖ, гипертрофия миокарда ЛЖ (ГЛЖ), признаки ремоделирования миокарда) и желудочковой экстрасистолии (ЖЭС). Так, при QTcсут  418 мс частота АС сонных артерий превышала таковую при значениях QTcсут < 418 мс в 1,5 раза, ДДФ ЛЖ – в 1,9 раза, ГЛЖ – в 2,1 раза, ЖЭС – в 1,9 раза соответственно. Кроме того, пациентки с РА и значениями QTссут в пределах верхнего квартиля отличались большей длительностью заболевания, но при этом меньшей активностью РА (DAS28, скорость оседания эритроцитов). Дополни-

тельным фактором, ассоциирующимся с увеличением QTc в ночные часы, является терапия лефлуномидом. У больных РА, принимающих лефлуномид, вероятность выявления QTсночь > 440 мс была почти в 3 раза выше, чем у больных, принимающих другие базисные противовоспалительные препараты (БПВП) или не получающих БПВП (17 % (8 из 47) против 6 % (15 из 244), р = 0,034). Обсуждение В последние годы в клинической кардиологии проблема увеличения интервала QT привлекает к себе пристальное внимание отечественных и зарубежных исследователей как фактор, приводящий к ВСС не только при врожденных формах синдрома удлиненного интервала QТ, но и при многих заболеваниях и клинических состояниях, ведущих к его удлинению (ИМ, ХСН, метаболический синдром, побочное действие лекарственных препаратов и т. д.) [5–12, 23, 24]. Так, по данным 9-летнего проспективного наблюдения (n = 1720) величина интервала QTc > 440 мс в 2 раза повышает риск сердечно-сосудистой смертности в общей популяции (55–74 года), а у больных сахарным диаТаблица 4. Факторы, ассоциирующиеся с увеличением интервала QTс у женщин с РА Показатели Возраст, годы

QTссут < 418 мс QTссут  418 мс (1–3-й кварти- (4-й квартиль), ли), n = 222 n = 69

45,1 ± 0,8

АГ, %

p

48,1 ± 1,1

–

47

71

< 0,005

САД, мм рт. ст.

121,5 ± 2,3

134,1 ± 2,7

< 0,005

ДАД, мм рт. ст.

75,1 ± 1,5

81,0 ± 1,6

< 0,005

ПАД, мм рт. ст.

45,9 ± 1,4

53,1 ± 1,6

< 0,005

ПАД > 60 мм рт. ст., %

19

39

< 0,005

24,9 ± 0,7

26,6 ± 0,7

< 0,05

36

56

< 0,005

0,72 ± 0,01

0,80 ± 0,02

< 0,005

27

50

< 0,05

89,5 ± 1,9

106,9 ± 4,9

< 0,001

17

36

< 0,05

67 4

43 19

16 13

21 17

< 0,05

ЖЭС, %

12

23

< 0,05

Длительность РА > 12 мес, %

89

97

< 0,05

DAS28, баллы

5,62 ± 0,2

5,0 ± 0,2

< 0,005

2

ИМТ, кг/м АС сонных артерий, % Средняя ТИМ слева, мм ДДФ ЛЖ, % 2

ИММЛЖ, г/м ГЛЖ, % Ремоделирование ЛЖ, %: нет эксцентрическая ГЛЖ концентрическое ремоделирование ЛЖ концентрическая ГЛЖ

33

и с с л е д о в а н и я

Таблица 3. Сравнение интервала QT по данным мониторирования ЭКГ по Холтеру у женщин с РА и в контрольной группе

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Величина интервала QTc у больных ранним РА, при длительности РА > 12 мес и в контрольной группе; *р < 0,01 с поправкой на возраст, АГ, менопаузу, дислипидемию

бетом – в 3 раза [10]. В исследовании H. Elming, которое длилось 11 лет и включало 3455 человек, обнаружено, что наличие интервала QTc > 440 мс указывало на повышение риска смертности от ССО в 8 раз [11]. По результатам нашего исследования пациентки с РА отличаются от женщин контрольной группы большей длительностью интервала QTс в течение суток, в дневные и ночные часы с поправкой на ТФР ССЗ. Ранее только в 2 работах проводилась оценка интервала QTс по данным 12-канальной ЭКГ при РА, и были получены противоречивые результаты. Так, О. Göldeli et al. не выявили достоверных различий по величине интервалов QT и QTc между больными РА и контрольной группой [14]. В то же время A. López de Guzmán et al. продемонстрировали увеличение интервала QTc у пациентов с РА по сравнению с контрольной группой больных остеоартрозом [15]. Противоположность полученных данных можно объяснить малым числом больных, включенных в исследование, разными критериями включения (в исследовании A. López de Guzmán et al. не исключали больных с ИМ в анамнезе) и различными методами определения длительности интервала QTc. Оценивая удлинение интервала QT при мониторировании ЭКГ по Холтеру, следует помнить об отсутствии общепринятых количественных критериев этой оценки. Поэтому мы разделили пациенток с РА на квартили согласно значениям интервала QTcсут. По нашим данным, у больных РА значение QTссут  418 мс ассоциируется с такими факторами риска, как АГ, повышение уровня САД, ДАД, ПАД, ИМТ. В общей популяции женщин увеличение QTc также ассоциируется с такими факторами риска, как АГ, повышенное ПАД, абдоминальное ожирение, отягощенная наследственность по ССЗ, ГЛЖ [25]. Самостоятельное значение для пролонгирования интервала QTc может иметь повышение ПАД, отражающее степень эластичности аорты и магистральных артерий, а также наличие ДДФ ЛЖ и ГЛЖ. Как известно, снижение эластичности крупных артерий играет важную роль в патогенезе многих заболеваний сердечно-сосудистой 34

системы [26]. Важными последствиями повышения артериальной ригидности являются увеличение постнагрузки на ЛЖ, формирование ГЛЖ, ухудшение диастолической функции ЛЖ и коронарной перфузии, что объясняется изменением характеристик АД – повышением САД и снижением ДАД, т. е. увеличением ПАД. При РА отмечены бóльшая распространенность АГ (до 63 %), чем в популяции (42 %), частое и раннее формирование изолированной систолической АГ, что свидетельствует о раннем нарушении эластических свойств аорты [27]. Для больных РА характерно значительное снижение эластичности мелких и крупных сосудов по сравнению с лицами без ревматических заболеваний. На развитие артериальной ригидности при РА влияют как болезнь-специфические факторы (длительность и тяжесть заболевания, уровень воспалительных маркеров), так и ТФР (возраст, АГ, гиперлипидемия, суммарный риск ССО по шкале SCORE, висцеральное ожирение) [28]. Как известно, системное воспаление приводит к развитию дислипидемии, нарушению углеводного обмена, дисфункции эндотелия, запуску ремоделирования сердечно-сосудистой системы, повышению протромбогенного потенциала, что может негативно влиять на работу автономной нервной системы, способствуя развитию автономной кардиальной нейропатии, характеризующейся, в частности, удлинением интервала QT. Это, в свою очередь, может способствовать развитию ишемии миокарда, нарушений ритма сердца и приводить к ВСС. По нашим данным, длительность РА также является важным фактором, ассоциирующимся с увеличением интервала QTс у женщин с РА, что может способствовать раскрытию механизмов взаимосвязи длительности РА и увеличения вероятности ССО. На первый взгляд кажется парадоксальной обратная корреляция величины QTс и активности РА (DAS28, скорость оседания эритроцитов). Однако, учитывая связь величины QTс с длительностью болезни, можно предположить, что при лечении РА достигаемое снижение активности основного заболевания недостаточно для уменьшения кардиоваскулярного риска. Наши результаты, свидетельствующие об увеличении интервала QTc в ночные часы на фоне терапии лефлуномидом, способствуют раскрытию механизмов высокого риска ССО при лечении данным препаратом. Известно, что использование лефлуномида при РА ассоциируется с 2-кратным увеличением вероятности ССО по сравнению с метотрексатом [29]. По данным 10-летнего проспективного наблюдения, использование лефлуномида также является независимым предиктором ССО (ОР – 1,02 на каждый год применения препарата) [30], что может быть обусловлено увеличением симпатической активации и способностью препарата вызывать АГ [31, 32].

часы при РА, является терапия лефлуномидом. Пациентки с РА и увеличением длительности QTc, несмотря на отсутствие клинических признаков поражения сердца, нуждаются в более тщательном обследовании, направленном на выявление патологии сердечно-сосудистой системы. Полученные нами данные диктуют необходимость проведения проспективных исследований для определения значимости удлинения интервала QT как фактора риска развития ССЗ и ССО при РА.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Meune C., Touze E., Trinqurte L., Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology 2009;48(10):1309–13.

3. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(2):325–31.

4. van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E. et al. Rheumatoid arthritis versus type 2 diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2009;68(9):1395–400.

5. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А., Малютина С.К. и др. Прогностическое значение длительности и дисперсии интервалов Q–T и R–R в общей популяции Новосибирска. Кардиология 2002;42(2):76–83.

6. Higham P.D., Furniss S.S., Campbell R.W. et al. QT dispersion and components of the QT interval in ischemia and infarction. Br Heart J 1995;73(1):32–6.

7. Dobson C.P., Larovere M.T., Olsen C. et al. 24-Hour QT variability in heart failure.

J Electrocardiol 2009;42(6):500–4.

8. Watanabe E., Arakawa T., Uchiyama T. et al. Prognostic significance of circadian variability of RR and QT intervals and QT dynamicity in patients with chronic heart failure. Heart Rhythm 2007;4(8):999–1005.

9. Padmanabhan S., Silvet H., Amin J., Pai R.G. Prognostic value of QT interval and QT dispersion in patients with left ventricular systolic dysfunction: results from a cohort of 2265 patients with an ejection fraction of  40 %. Am Heart J 2003;145(1):132–8.

10. Ziegler D., Zentai C.P., Perz S. et al.

Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study.

Diabetes Care 2008;31(3):556–61.

11. Elming H., Holm E., Jun L. et al. The

prognostic value of the QT interval and QT interval dispersion in all-cause and cardiac mortality and morbidity in a population of Danish citizens. Eur Heart J 1998;19(9):1391–400.

12. De Bruyne M.C., Hoes A.W., Kors J.A. et al. Prolonged QT interval predicts cardiac and all-cause mortality in the elderly. Eur Heart J 1999;20(4):278–84.

13. Макаров Л.М. Оценка интервала QT при холтеровском мониторировании (лекция). www.medass.ru/news/con_2003/p345_356.doc.

14. Göldeli O., Dursun E., Komsuoglu B. Dispersion of ventricular repolarization: a new marker of ventricular arrhythmias in patients with rheumatoid arthritis.

J Rheumatol 1998;25(3):447–50.

15. López de Guzmán A., de D García Díaz J., Díez-Pérez de la Vacas M.I. et al.

Coronary calcification and subclinical myocardial dysfuncion in rheumatoid arthritis. Rev Clin Esp 2009;209(9):428–32.

16. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31(3):315–24.

17. De Backer G., Ambrosioni E., BorchJohnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Atherosclerosis 2003;171(1):145–55.

18. Haward G., Sharrett A.R., Heiss G. et al.

Carotid artery intima-media thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. Stroke 1993;24(9):1297–304.

19. Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. В кн.: Национальные клинические рекомендации: Сборник. Под ред. Р.Г. Оганова. 2-е изд. М.: Силицея-Полиграф, 2009. С. 292–332.

20. Российские рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр). Сердечн недостат 2010;11(1):69–160.

21. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.: Медицинское информационное агентство, 2007.

22. Крамeр Г. Математические методы статистики. Пер. с англ. 2-е изд. М.: Мир, 1975.

23. Рябыкина Г.В., Шишова Т.А., Лаптев Д.Н. и др. Динамика артериаль-

ного давления, вариабельности ритма сердца и QTс у больных с метаболическим синдромом при лечении селективным β-блокатором и бигуанидами. Системные гипертензии 2009;(3):38–56.

24. Soydinc S., Davutoglu V., Akcay M. Uncomplicated metabolic syndrome is associated with prolonged electrocardiographic QTc interval and QTc dispertion. Ann Noninvasive Electrocardiol 2006;11(4):313–7.

25. Пшеничников И., Шипилова Т., Карай Д. и др. Связь интервала QT и дисперсии интервала QT с факторами, определяющими прогноз сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в популяции женщин 56–65 лет города Таллин. Кардиология 2009;49(4):46–51.

26. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al.

Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications.

Eur Heart J 2006;27(21):2588–605.

27. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Современные представления о патогенезе и особенности лечения артериальной гипертензии при ревматоидном артрите. Тер архив 2011;83(5):24–33.

28. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Мач Э.С., Насонов Е.Л. Ригидность артерий – интегральный показатель сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом. Науч-практ ревматол 2009;(5):38–48.

29. Solomon D.H., Avorn J., Katz J.N. et al.

Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54(12):3790–8.

30. Serelis J., Panagiotakos D.B., Mavrommati M., Skopouli F.N. Cardiovascular disease is related to hypertension in patients with RA: a greek cohort study. J Rheumatol 2011;38(2):236–41.

31. Rozman B., Praprotnik S., Logar D. et al. Leflunomide and hypertension. Ann Rheum Dis 2002;61(6):567–69.

32. Alcorn N., Saunders S., Madhok R. Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10 years after licensing. Drug Saf 2009;32(12):1123–34.

35

и с с л е д о в а н и я

Заключение Таким образом, у пациенток с РА регистрируется удлинение интервала QTс по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе. Основными факторами, ассоциирующимися с увеличением интервала QTс у женщин с РА, являются АГ, уровень САД, ДАД, ПАД, ИМТ, субклиническое поражение органов-мишеней и длительность течения РА. Дополнительным фактором, ассоциирующимся с увеличением QTc в ночные

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ НА ФОНЕ СТАНДАРТНОЙ И ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, И.Г. Салихов ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Контакты: Гульнара Ринатовна Ахунова gulnara-ahunova@mail.ru Цель исследования – оценить состояние щитовидной железы (ЩЖ) у больных анкилозирующим спондилитом (АС) на фоне стандартной и генно-инженерной биологической терапии (инфликсимабом). Материалы и методы. Проведено обследование 26 пациентов с АС, которые получали биологическую терапию инфликсимабом (n = 15) или нестероидными противовоспалительными препаратами (n = 11). У всех пациентов определяли структурно-функциональное состояние ЩЖ. Эффективность терапии оценивали по критериям ASAS через 24 нед от ее начала. Результаты. Патология ЩЖ была выявлена у 15,2 % больных АС. Установлена взаимосвязь уровня антитиреоидных антител и функции ЩЖ по уровню тиреотропного гормона с активностью АС (индекс BASDAI), а также содержания антитиреоидных антител с уровнем С-реактивного белка и скоростью оседания эритроцитов, интенсивностью боли в суставах, числом припухших суставов и воспаленных энтезисов. Стандартная терапия АС не оказывала значимого влияния на структурно-функциональное состояние ЩЖ, способствуя лишь тенденции к уменьшению уровня антител к тиреопероксидазе. Лечение инфликсимабом способствовало снижению уровня антител к тиреопероксидазе и содержания тиреотропного гормона и являлось более эффективным для улучшения структурно-функционального состояния ЩЖ. Заключение. Снижение активности и улучшение клинико-лабораторных показателей АС на фоне стандартной и генно-инженерной биологической терапии сопровождалось улучшением функции ЩЖ и снижением уровня антител к ткани ЩЖ. Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, щитовидная железа, нестероидные противовоспалительные препараты, инфликсимаб

THE THYROID GLAND STATUS IN PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS DURING STANDARD THERAPY AND BIOLOGICAL THERAPY G.R. Akhunova, F.V. Valeeva, I.G. Salikhov Kazan State Medical University, Ministry of Health of Russia Aim. To evaluate the condition of the thyroid gland in patients with ankylosing spondylitis (AS) during standard therapy and biological therapy (infliximab).

Subjects and methods. Twenty-six patients with AS were examined; some of them received biological therapy with infliximab, while the others took non-steroidal anti-inflammatory drugs. The structural-functional state of thyroid gland was evaluated in all patients. The effect of therapy was evaluated by the ASAS criteria. The efficiency of therapy was evaluated 24 weeks after therapy.

Results. In 15.2 % of patients with AS were diagnosed thyroid gland disorders. The level of anti-thyroid antibodies, thyroid stimulating hormone (thyroid function) were correlated with active AS (index BASDAI), and the level of anti-thyroid antibodies were correlated with Creactive protein and erythrocyte sedimentation rate, the intensity of pain in the joints, number of swollen joints and inflamed enthesis.

Therapy with non-steroidal anti-inflammatory drug is not provided significant effect on the structural and functional state of the thyroid gland, contributing to a downward trend in the level of antibodies to thyroid peroxidase. Treatment with Infliximab reduced the levels of antibodies to thyroid peroxidase, thyroid stimulating hormone. This treatment was more effective in improving the structural and functional state of the thyroid gland.

Conclusions. Against the background of the therapy in patients with AS is marked improvement in thyroid function, reduction of antithyroid antibodies, accompanied by a decrease in activity and improvement of clinical and laboratory parameters of AS. Key words: ankylosing spondylitis, thyroid gland, non-steroidal anti-inflammatory drugs, infliximab

36

Материалы и методы В исследование было включено 26 пациентов с достоверным диагнозом АС, установленным в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями (1984 г.) [4], из них 21 мужчина и 5 женщин (возраст – 36,1 [32,0; 41,0] года, длительность установленного диагноза АС – 1 [0,3; 3,5] год). Все больные были разделены на 2 группы: в 1-й группе (n = 11) пациенты получали стандартную терапию, во 2-й (n = 15) – биологическую терапию. Критерии включения в исследование для 1-й группы: возраст > 18 лет, отсутствие в анамнезе лечения базисными препаратами и приема L-тироксина, согласие на участие в исследовании. Критерии включения в исследование для 2-й группы: возраст > 18 лет, высокая активность болезни (величина BASDAI  4, боль в позвоночнике  4 по числовой ранговой шкале (ЧРШ)), несмотря на стандартное лечение, проводимое по рекомендациям ASAS [5] на протяжении не менее 3 последних месяцев, информированное согласие пациента, отсутствие признаков туберкулеза легких. Критериями исключения из исследования для 2-й группы были: применение в прошлом ингибиторов фактора некроза опухоли α, прием L-тироксина, наличие обострений хронических инфекций, сведения о перенесенных в течение 3 предыдущих месяцев острых инфекциях.

Стандартная терапия была представлена НПВП, в абсолютном большинстве случаев диклофенаком, биологическая – инфликсимабом. Дозы, кратность и способы введения препаратов были общепринятыми [1]. У всех пациентов исходно и через 6 мес оценивали клинические и лабораторные показатели АС, а также структурно-функциональное состояние ЩЖ (ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободных фракций тироксина (св. Т3) и трийодтиронина (св. Т4), антител (АТ) к тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ)). Клиническое обследование пациентов включало оценку: выраженности боли (отдельно ночной) в позвоночнике (с использованием ЧРШ – числа от 0 до 10, где 0 – это отсутствие боли, 10 – максимальная ее интенсивность); функционального состояния пациентов (индекс BASFI); оценку активности заболевания (индекс BASDAI); подвижности позвоночника (дыхательная экскурсия грудной клетки, индекс BASMI); периферических суставов (по наличию боли и припухлости в 44 суставах); болезненности энтезисов по 13 областям, входящим в индекс энтезисов MASES; длительности утренней скованности в позвоночнике за последнюю неделю (ЧРШ); а также общую оценку активности заболевания пациентом (ООАЗП) (по ЧРШ). Исследовали уровни острофазовых показателей (скорость оседания эритроцитов (СОЭ) по Вестергрену и С-реактивный белок (СРБ)). Эффективность терапии оценивали по критериям ASAS [6] через 24 нед от ее начала. Исходно высокая клиническая активность АС (BASDAI  4) отмечена у 25 (96,2 %) больных, умеренная активность – у 1 (3,8 %) пациента. У 23 (88,5 %) пациентов присутствовали признаки активного спондилита (ночная боль в позвоночнике  4). Периферический артрит выявлен у 16 (61,5 %) больных, признаки энтезита – у 7 (26,9 %). У 21 (80,8 %) пациента отмечались значительные функциональные нарушения (BASFI  4). Распределение по рентгенологическим стадиям сакроилеита: II стадия наблюдалась у 8 (30,8 %), III – у 11 (42,3 %), IV – у 7 (26,9 %) больных. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием пакета программ Statistica 6.0 и SPSS 12.0. Для сравнения долей применяли таблицы сопряженности с последующим использованием точного критерия Фишера. При повторных сравнениях долей (в динамике) использовали критерий Мак-Нимара, при парных сравнениях – U-критерий Манна–Уитни или критерий Уилкоксона в случае повторных измерений. При сравнениях средних величин в 3 и более группах применяли дисперсионный анализ Краскела–Уоллиса с последующими парными сравнениями по критерию Данна. Корреляционный анализ проводили с использованием ранговой корреляции Спирмена.

37

и с с л е д о в а н и я

Введение Анкилозируюший спондилит (АС) – хроническое воспалительное заболевание позвоночника и крестцово-подвздошных суставов, нередко протекающее с поражением периферических суставов и энтезисов, а в ряде случаев – глаз и корня аорты [1]. В лечении АС основное значение придают нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Высокая эффективность НПВП в отношении воспалительной боли поднимает вопрос об их способности оказывать не только симптоматическое, но и болезньмодифицирующее действие [2]. В последние годы удалось значительно улучшить прогноз и качество жизни больных АС. Это во многом связано с разработкой генно-инженерных биологических препаратов [3]. Одной из актуальных проблем ревматологии является изучение взаимосвязи ревматических заболеваний, в частности АС, и патологии щитовидной железы (ЩЖ). До настоящего времени не сформирован однозначный взгляд на частоту и характер патологии ЩЖ у больных АС. В отечественной и зарубежной литературе практически нет исследований, посвященных изучению состояния ЩЖ у больных АС на фоне стандартной и биологической терапии. Цель исследования – оценить состояние ЩЖ у больных АС на фоне стандартной и генно-инженерной биологической терапии (инфликсимабом).

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Результаты и обсуждение На фоне стандартной терапии (n = 11) у больных АС (табл. 1) статистически значимо уменьшилась клиническая активность заболевания по индексу BASDAI, наблюдалась положительная динамика функционального состояния пациентов (BASFI). Также отмечено статистически и клинически значимое улучшение индекса BASMI и всех его отдельных показателей, за исключением показателя «козелок–стена». На фоне биологической терапии инфликсимабом (n = 15) статистически значимо уменьшилась клиническая активность АС по индексу BASDAI. Существенно улучшилось функциональное состояние пациентов (BASFI) (p < 0,05). Статистически и клинически значимо улучшились все отдельные показатели функциональной способности пациентов, входящие в опросник BASMI. На фоне стандартной и биологической терапии АС наблюдалась положительная динамика всех клиниколабораторных показателей (табл. 2). Оценка эффективности стандартной терапии по критериям ASAS показала, что через 6 мес лечения 20 % улучшение отмечалось у 2 (18,2 %) пациентов, 40 % улучшение – у 4 (36,4 %) больных. Ни у одного пациента не было достигнуто частичной ремиссии. Оценка эффективности терапии инфликсимабом по критериям ASAS показала, что через 6 мес лечения

20 % улучшение отмечалось у 2 (13,3 %) пациентов с АС, 40 % улучшение – у 3 (20,0 %) больных, частичная ремиссия достигнута у 10 (66,7 %) пациентов. При оценке структурно-функционального состояния ЩЖ у 4 (15,2 %) пациентов с АС была выявлена патология ЩЖ: у 1 (3,8 %) пациента диагностирован аутоиммунный тиреоидит, у 1 (3,8%) – субклинический гипотиреоз, у 1 (3,8 %) – узловой зоб, у 1 (3,8 %) – кистозный зоб. У 6 (23,1 %) больных АС были выявлены АТ к ткани ЩЖ. С функциональной точки зрения у больных АС с тиреоидной патологией сниженная функция ЩЖ отмечалась в 50 % случаев и была представлена субклиническим гипотиреозом. Для выявления возможной взаимосвязи характера течения основного заболевания с патологией ЩЖ мы проанализировали основные характеристики АС в группах больных АС с поражением ЩЖ (n = 4) и без него (n = 22). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности АС. Больные АС с поражением ЩЖ имели достоверно более высокую клиническую активность заболевания по индексу BASDAI (7,8 [5,9; 9,8] и 5,3 [4,7; 6,0] соответственно, р < 0,05), большие функциональные нарушения по индексу BASFI (7,6 [6,5; 8,4] и 5,5 [4,3; 6,6] соответственно, р < 0,05), меньшую подвижность позвоночника (индекс BASMI) (6,1 [5,9; 6,3] и 3,2 [2,6; 4,1] соответствен-

Таблица 1. Динамика индексов BASDAI, BASFI, BASMI и отдельных показателей, входящих в индекс BASMI, исходно и на фоне терапии (медиана [25 %; 75 %]) Стандартная терапия (n = 11)

Биологическая терапия (n = 15)

Показатель исходно

через 6 мес лечения

исходно

через 6 мес лечения

BASDAI, баллы

5,6 [4,7; 7,3]

3,8 [3,3; 6,2]*

5,6 [4,7; 6,0]

1,8 [1,2; 2,2]#

BASFI, баллы

5,9 [3,2; 7,5]

4,1 [2,6; 5,7]*

5,1 [4,7; 7,0]

2,0 [1,2; 3,1]#

Экскурсия грудной клетки, см

3,0 [2,0; 4,0]

3,5 [2,6; 6,0]*

4,0 [2,5; 5,0]

5,0 [3,5; 6,0]#

BASMI, баллы

3,4 [2,6; 4,8]

2,8 [1,8; 4,0]*

4,0 [2,6; 6,0]

2,8 [1,2; 4,2]

14,0 [12,0; 16,0] 15,0 [11,0; 15,5]

13,5 [11,5; 16,0] 14,5 [11,0; 15,5]

14,0 [11,0; 21,0] 13,5 [10,5; 21,0]

11 [10,0; 17,5]# 12 [10,0; 17,5]#

4,0 [2,0; 5,0]

4,5 [2,5; 6,0]*

3,0 [2,0; 4,0]

4,0 [3,0; 5,0]#

13,0 [9,0; 16,5] 16,5 [9,5; 17,0]

15,0 [11,5; 17,5]* 17,0 [11,5; 19,0]*

11,5 [8,5; 14,0] 11,4 [7,0; 14,7]

14 [10,5; 18,5]# 14,5 [10,0; 18]#

94,0 [76,0; 114,0]

100,0 [89,0; 120,0] *

86 [64,0; 116,0]

101 [82,0; 120]#

75,0 [45,0; 80,0] 70,0 [45,0; 76,0]

75,0 [55,0; 80,0]* 74,0 [55,0; 80,0]*

65 [35,0; 80,0] 65 [35,0; 76,0]

70 [55,0; 85,0]# 70 [55,0; 80,0]#

Подвижность позвоночника (расстояние козелок–стена), см: справа слева Сгибание в поясничном отделе позвоночника, см Боковое сгибание позвоночника, см: справа слева Расстояние между медиальными лодыжками, см Ротация в шейном отделе позвоночника, °C: справа слева

Примечание. * – p < 0,05 в 1-й группе пациентов; # – p < 0,05 во 2-й группе пациентов.

38

Таблица 2. Динамика клинико-лабораторных показателей больных АС исходно и на фоне терапии (медиана [25 %; 75 %]) Стандартная терапия (n = 11)

Биологическая терапия (n = 15)

Показатель через 6 мес лечения

исходно

через 6 мес лечения

Боль в позвоночнике в течение дня (по ЧРШ, 0–10)

6,0 [4,0; 7,5]

4,0 [2,5; 6,0]*

7,0 [6,0; 9,0]

2,0 [2,0; 3,5]#

Ночная боль в позвоночнике (по ЧРШ, 0–10)

6,0 [4,5; 8,5]

5,0 [3,5; 6,5]*

7,0 [6,0; 8,0]

2,0 [1,0; 3,5]#

Скованность в позвоночнике, мин

90,0 [60,0; 240,0]

45,0 [30,0; 90,0]*

60 [50,0; 90,0]

15 [5,0; 22,5]#

ООАЗП (по ЧРШ, 0–10)

6,0 [5,0; 8,0]

4,0 [3,5; 6,0]*

6,0 [5,0; 7,0]

2,0 [1,0; 3,0]#

Боль в суставах (по ЧРШ), мм

7,0 [5,5; 8,0]

5,0 [4,0; 5,5]*

0 [0; 6,5]

0 [0; 1,0]#

Число болезненных суставов (счет 0–44)

4,0 [2,5; 8,0]

3,0 [2,0; 6,0]*

0 [0; 4,0]

0 [0; 1,5]#

Число припухших суставов (счет 0–44)

3,0 [2,0; 6,0]

2,0 [0; 2,0]*

0

0

0 [0; 2,0]

0 [0; 1,0]

0

0

СОЭ, мм/ч

48,0 [24,5; 69,5]

14,0 [8,5; 32,0]*

10,0 [5,0; 34,0]

9,0 [4,0; 13,5]#

СРБ, мг/л

48,0 [20,3; 48,0]

6,0 [5,7; 20,0]*

8,5 [5,0; 22,5]

6,0 [5,0; 11,5]

Число болезненных энтезисов

О р и г и н а л ь н ы е

исходно

Примечание. * – p < 0,05 в 1-й группе пациентов; # – p < 0,05 во 2-й группе пациентов.

но, р < 0,05), чем пациенты без поражения ЩЖ. Таким образом, суставной синдром по множеству параметров (BASDAI, BASFI, BASMI) был значимо хуже у больных АС с тиреоидной патологией, что не исключает возможность наличия общих механизмов суставного и тиреоидного поражения при АС. Подтверждением этого явились результаты корреляционного анализа. Так, достоверные корреляционные связи имелись между уровнем ТТГ и активностью заболевания по индексу BASDAI (r = 0,61, p < 0,01), индексом функционального состояния больных BASFI (r = 0,51, p < 0,01); ООАЗП (r = 0,74, p < 0,01); интенсивностью боли в спине в течение дня (r = 0,50, p < 0,05), интенсивностью ночной боли в позвоночнике (r = 0,50, p < 0,05), интенсивностью боли в суставах (r = 0,40, p < 0,05); уровнем СОЭ (r = 0,43, p < 0,05). Была выявлена значимая взаимосвязь уровня АТ к ТПО и активности заболевания по индексу BASDAI (r = 0,51, p < 0,05), интенсивности боли в суставах (r = 0,53, p < 0,05), интенсивности боли в энтезисах (r = 0,50, p < 0,05); числа болезненных суставов (r = 0,48, p < 0,05), числа припухших суставов (r = 0,43, p < 0,05), числа воспаленных энтезисов (r = 0,47, p < 0,05); СОЭ (r = 0,68, p < 0,01), уровня СРБ (r = 0,50, p < 0,05). Значимые корреляционные связи были обнаружены между уровнем АТ к ТГ и активностью заболевания по индексу BASDAI (r = 0,65, p < 0,01), ООАЗП (r = 0,47, p < 0,05); интенсивностью боли в спине в течение дня (r = 0,44, p < 0,05), интенсивностью боли

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

в суставах (r = 0,51, p < 0,01), интенсивностью боли в энтезисах (r = 0,41, p < 0,05); числом воспаленных энтезисов (r = 0,42, p < 0,05). Для оценки влияния терапии АС на структурнофункциональное состояние ЩЖ больные АС (n = 26) были разделены на 2 группы: получающие стандартную терапию (n = 11) и получающие биологическую терапию (n = 15). Частота поражения ЩЖ в группах статистически не различалась (1 (9,1 %) и 3 (20 %) соответственно, р < 0,05). По параметрам состояния ЩЖ в группах имелось различие в уровне АТ к ткани ЩЖ: у больных, получающих стандартную терапию, уровни АТ к ТПО (3,9 [0,4; 71,5] и 0,5 [0,04; 6,3] мМЕд/мл для 1-й и 2-й групп соответственно, p > 0,05) и АТ к ТГ (8,0 [0,9; 24,0] и 1,8 [0,8; 25,9] Ед/мл для 1-й и 2-й групп соответственно, p > 0,05) были выше, но статистически незначимо. По функциональному состоянию и размерам ЩЖ, основным клиническим параметрам АС группы были сопоставимы. На фоне стандартной терапии (n = 11) через 6 мес лечения происходило снижение уровня св. Т3 (3,8 [2,9; 4,7] и 3,2 [2,9; 3,3] пг/мл до и после лечения соответственно, р = 0,03), имелась тенденция к снижению уровня св. Т4 (15,6 [14,1; 17,5] и 13,9 [13,6; 14,3] пмоль/л до и после лечения соответственно, р = 0,05). Значимых различий в уровне других гормонов ЩЖ не было. Хотя статистической значимости в уменьшении уровня АТ к ТГ (8,0 [0,9; 24,0] и 2,2 [1,0; 4,5] Ед/мл до и после лечения соответственно, p > 0,05) и АТ к ТПО 39

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 (3,9 [0,4; 71,5] и 1,4 [0,3; 27,0] мМЕд/мл соответственно, p > 0,05) достигнуто не было, все же эта тенденция была весьма отчетливой. Через 6 мес лечения у 1 пациента с исходным субклиническим гипотиреозом произошло повышение уровня ТТГ, что объясняется отсутствием ответа на лечение по критериям ASAS. На фоне стандартной терапии (n = 11) у больных АС объем правой доли ЩЖ по данным УЗИ достоверно уменьшился (5,5 [5,1; 6,1] и 4,2 [4,0; 5,3] мл до и после лечения соответственно, р = 0,046), другие параметры размеров ЩЖ значимо не различались. Значимых различий лабораторных показателей функции ЩЖ и АТ к ткани железы, а также размеров ЩЖ на фоне стандартной терапии в группах больных, достигших ASAS 20 (n = 2), ASAS 40 (n = 4) и не достигших эффекта (n = 5) на фоне базисной терапии, не было. Однако наблюдалась тенденция к уменьшению уровня АТ к ткани ЩЖ после лечения, кроме того, в группе ASAS 20 имелось отчетливое, хотя и недостоверное снижение уровня АТ к ТПО (67,4 [67,4; 67,4] и 17,4 [0,4; 34,5] мМЕд/мл до и после лечения соответственно, р > 0,05). Лечение инфликсимабом приводило к снижению уровня АТ к ТПО (0,5 [0,04; 6,3] и 0,2 [0,2; 0,4] мМЕд/мл до и после лечения соответственно, р = 0,015). Значимых различий в уровне других гормонов ЩЖ не было, хотя отмечалась тенденция к уменьшению уровня ТТГ (2,0 [1,3; 16,0] и 1,3 [1,0; 1,9] мМЕ/мл до и после лечения соответственно, p > 0,05). После терапии инфликсимабом в течение 6 мес по данным УЗИ уменьшились: ширина правой доли (1,7 [1,5; 1,8] см до лечения и 1,6 [1,4; 1,6] см после лечения, р = 0,032), перешеек ЩЖ (4,0 [3,1; 4,1] и 3,1 [2,6; 4,0] мм соответственно, р = 0,045), другие размеры ЩЖ статистически значимо не различались.

Значимых различий уровня гормонов и АТ к ткани ЩЖ на фоне биологической терапии в группах больных, достигших ASAS 20 (n = 2), ASAS 40 (n = 3), ASAS частичная ремиссия (n = 10), не было. Однако наблюдалась тенденция к уменьшению уровня обеих генераций АТ к ткани ЩЖ после лечения. Этот эффект мы наблюдали вне зависимости от уровня эффекта ASAS – 20, 40 или группа наибольшего клинико-лабораторного эффекта (ASAS частичная ремиссия). Возможно, статистическая значимость не была достигнута вследствие малого числа групп. Заключение Сравнительная оценка эффективности стандартной и биологической противовоспалительной терапии у больных АС показала, что биологическая терапия оказалась более эффективной по основным клиниколабораторным параметрам в отношении активности и функциональной способности обследованных больных АС. Имелись различия разных видов лечения и в отношении их влияния на структурно-функциональное состояние ЩЖ. Так, уровень АТ к ТПО у пациентов с АС, получавших инфликсимаб, был ниже, чем у пациентов с АС, получавших стандартную терапию (0,2 [0,2; 0,4] и 1,4 [0,3; 27,0] мМЕд/мл соответственно, р = 0,016). При сравнении уровня гормонов ЩЖ у больных АС, получавших стандартную и биологическую терапию, статистические различия не выявлялись. Таким образом, снижение активности и улучшение клинико-лабораторных показателей АС на фоне стандартной и генно-инженерной биологической терапии сопровождалось улучшением функции ЩЖ и снижением уровня АТ к ткани ЩЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ревматология: Клинические рекомендации. Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

2. Бадокин В.В. Вольтарен как эталон НПВП в современной ревматологии. Рус мед журн 2007;15(5):335–40.

3. Бочкова А.Г. Комментарии к новым рекомендациям ASAS по использованию ингибиторов фактора некроза

40

опухоли α при анкилозирующем спондилоартрите. Совр ревматол 2011;(4):7–9.

4. Van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria.

Arthritis Rheum 1984;27(4):361–8.

5. Бочкова А.Г. Рекомендации по ведению больных анкилозирующим спонди-

литом. По материалам Международной рабочей группы по изучению анкилозирующего спондилита (ASAS). Совр ревматол 2009;(4):5–10.

6. Anderson J.J., Baron G., van der Heijde D. et al. Ankylosing Spondylitis Assessment Group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44(8):1876–86.

КОМПЛЕКСНЫЙ РЕГИОНАЛЬНЫЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ – КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru Проблема боли на сегодняшний день остается одним из фундаментальных вопросов медицины. Известно, что боль является ведущей причиной обращения к врачу. Среди болевых синдромов особое место принадлежит комплексным региональным болевым синдромам. Их отличает мультидисциплинарность проблемы, выраженный характер боли, трудность диагностики и многокомпонентность лечения. В статье представлены современные данные по диагностике и лечению комплексных региональных болевых синдромов. Ключевые слова: комплексный региональный болевой синдром, рефлекторная нейрососудистая дистрофия, синдром Зудека, рефлекторная симпатическая дистрофия

COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME – CLINIC, DIAGNOSTICS, TREATMENT N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. Klimenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The problem of pain today remains one of the fundamental issues of medical care. It is known that the pain is the leading cause of treatment to the doctor. Among pain syndromes, a special place belongs to the complex regional pain syndromes. They are distinguished by the multidisciplinary problem, the presence of explicit nature of the pain, difficulty of diagnosis and nature of the treatment. The article presents modern data on the diagnosis and treatment of the complex regional pain syndromes.

Key words: complex regional pain syndrome, reflex neurovascular dystrophy, syndrome Sudeck's atrophy, reflex sympathetic dystrophy

Введение Известно, что боль сопровождает около 70 % всех известных заболеваний. Боль – это неприятное сенсорное или эмоциональное ощущение, возникающее в момент или при угрозе повреждения тканей либо описываемое в терминах такого повреждения. Каждый 5-й трудоспособный человек страдает от боли. Распространенность хронической боли в популяции колеблется от 2 до 40–49 % [1]. По данным ВОЗ, болевые синдромы составляют одну из ведущих причин обращений к врачу (от 11,3 до 40 %). Большинство пациентов обращаются к неврологу и терапевту [1, 2]. Среди болевых синдромов особое место принадлежит комплексным региональным болевым синдромам (КРБС). Их отличают мультидисциплинарность проблемы, выраженный характер боли, трудность диагностики и многокомпонентность лечения. Терминология и классификация Длительное время в медицинской терминологии использовались такие понятия, как альгонейродистрофия, синдром Зудека, рефлекторная симпатическая

дистрофия, рефлекторная нейрососудистая дистрофия, каузалгия. В 1988 г. Международная ассоциация изучения боли предложила заменить термины «рефлекторная симпатическая дистрофия» и «каузалгия» на «комплексный региональный болевой синдром I и II типов» соответственно. Термин «симпатическая дистрофия» в формулировке КРБС не используется, так как ее вклад в поддержание КРБС не является постоянным. Различают «симпатически поддерживаемую» и «симпатически неподдерживаемую» боль при КРБС. Новая классификация этого нарушения и новое название были предложены с тем, чтобы более точно описать его клинические особенности. Формулировка КРБС объединяет в себе следующие понятия: комплексный (сочетание различных нарушений: вегетативных, сенсорных, двигательных), региональный (симптомы не ограничены дерматомом), болевой (несоответствие между выраженностью боли и повреждением, ее инициирующим), синдром (многообразие симптомов и признаков). К I типу КРБС относят случаи, индуцированные преимущественно повреждением кости или мягких тканей 41

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 и не связанные с поражением периферического нерва, ко II типу КРБС – развитие синдрома на фоне объективно определяемого органического поражения нерва (подтвержденного при электронейромиографии) [1–3]. Этиология Этиологические факторы КРБС разнообразны. Однако в 80–85 % случаев КРБС развивается после травм и оперативных вмешательств на конечностях (дефекты лечения переломов костей конечностей на этапах проведения репозиции и иммобилизации – недостаточная анестезия, неправильная репозиция, тугая гипсовая повязка, продолжительная иммобилизация). Травмы центральной и периферической нервной системы, артриты, туннельные невропатии, дегенеративные и аутоиммунные заболевания нервной системы также могут приводить к развитию КРБС. Состояния, ассоциированные с КРБС [4]: – травма конечности; – переломы, вывихи, растяжения; – черепно-мозговая травма; – травма спинного мозга (6 %); – фасциит, бурсит, лигаментит; – тромбозы вен и артерий; – васкулит; – туннельные синдромы; – радикулопатии; – плексопатии; – нейропатии; – церебральные инсульты; – опухоли головного мозга; – сирингомиелия; – боковой амиотрофический склероз; – рассеянный склероз. В 10–20 % случаев установить связь развития КРБС с какой-либо причиной не удается. Патогенез Как правило, стартовым фактором, запускающим в действие механизм развития КРБС, является травма. К патогенетическим составляющим КРБС относятся автономная (вегетативная) дисфункция, нейрогенное воспаление, нейропластические изменения в центральной нервной системе. При КРБС происходит нарушение функции вегетативных центров, желез внутренней секреции и активности местных тканевых гормонов. Это ведет к стойким расстройствам местного кровообращения, которые на ранней стадии заболевания представлены нейрогенной вазоконстрикцией, а также дилатацией прекапиллярных сфинктеров. На следующей стадии, характеризующейся функ1

циональным истощением симпатической нервной системы, происходит нейрогенное падение тонуса микрососудов (в особенности венул). Развивающаяся сосудистая дистония ведет к нарушению проницаемости стенок капилляров. В пораженном сегменте развиваются микроциркуляторные нарушения, тканевая гипоксия и ацидоз. Развитие воспаления ассоциируется с повышением уровня цитокинов (ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α), кальцитонин-ген-связывающего пептида (CGRP), брадикинина, субстанции P, а также снижением уровня ИЛ-10 в плазме и приводит к периферической сенситизации и возникновению боли. Субстанция P отвечает за развитие отека пораженной конечности и активацию деятельности остеокластов (развитие остеопороза). CGRP вызывает гипертермию и гиперемию, усиливает потоотделение и активирует рост волос на пораженной конечности. Кроме того, на ноцицептивных волокнах возникает экспрессия α-адренергических рецепторов с повышением их чувствительности (формирование симпатоафферентных связей). В зоне поражения отмечается увеличение циркулирующих катехоламинов. При КРБС развиваются нейропластические изменения в центральной нервной системе, обусловленные снижением представления пораженной конечности в соматосенсорной коре. Значительную роль в происхождении КРБС играют психосоматические расстройства и стресс. Изменение ионного равновесия в экстрацеллюлярной жидкости приводит к функциональным нарушениям остеоцитарных агрегаций, усиленному распаду фосфорно-кальциевых соединений и инициации лакунарного рассасывания кости, что проявляется рентгенологически в виде пятнистого остеопороза [5–10]. Клинические проявления Боль является абсолютным признаком КРБС. Она не соответствует выраженности травмы, сохраняется дольше ожидаемого периода восстановления, имеет асимметричный характер, более выражена в дистальных отделах конечности. Болевой синдром при КРБС представлен 2 основными компонентами: 1) спонтанной (стимулонезависимой) болью – постоянной, жгучей, ноющей, пульсирующей (жгучая боль ощущается в виде жжения, чаще поверхностная, от средней до высокой степени интенсивности, четко описывается пациентом; ноющая боль – ломящего, тянущего характера, чаще ощущается как глубинная, имеет средний или ниже среднего уровень интенсивности, пациенты не могут дать ее четкого описания); 2) вызванной (стимулозависимой) гипералгезией1, механической и термической аллодинией2, гиперпатией3.

Гипералгезия – повышенная реакция на обычное болезненное раздражение. Аллодиния – возникновение боли вследствие воздействия раздражителей, обычно ее не вызывающих (т. е. восприятие стимуляции любой модальности как болевой).

3 Гиперпатия – повышение чувствительности, характеризующееся возникновением неприятных ощущений (зуд, тяжесть и др.) в ответ на обычно безвредные раздражители.

2

42

Первичная гипералгезия локализуется в зоне иннервации поврежденного нерва или в зоне тканевого повреждения, вторичная гипералгезия имеет более широкое распространение. Гипералгезия возникает в основном в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения периферических ноцицепторов, которые становятся чувствительными за счет биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения. В процесс вовлекаются также ноцицепторы, которые в норме неактивны, но активируются вслед за тканевым повреждением. Вследствие такой активации увеличивается афферентная стимуляция нейронов заднего рога спинного мозга, что и является основой развития вторичной гипералгезии [2, 11, 12]. Вегетативно-трофические расстройства – неотъемлемый компонент клинических проявлений КРБС. Описаны 2 основных типа таких расстройств. Первый тип характеризуется багровой или красной окраской кожи, отеком, гипертермией, гипергидрозом, ускорением роста ногтей, волос. Второй тип представлен белой или синюшной окраской кожи, гипотермией, гипо- или ангидрозом, гипотрофией мягких тканей, дисхромией кожных покровов, замедлением роста ногтей и волос. При длительности заболевания до 6 мес чаще отмечается 1-й тип нарушений, в то время как 2-й чаще развивается в поздние сроки. Двигательные нарушения – расстройства движений различной степени выраженности (слабость, дистальный тремор, дистония, миоклонус, тугоподвижность суставов (формирование контрактур), парез). Изменения в костях – «пятнистый» остеопороз. КРБС в своем развитии проходит 3 стадии.

I стадия – острая (2–6 нед). Характеризуется возникновением постоянного выраженного болевого синдрома различной интенсивности (преимущественно в дистальном отделе конечности) и вазомоторных нарушений. Вазомоторные нарушения проявляются отеком, гиперемией и гипертермией кожи. Обычно наблюдается массивный тестообразный (при затяжном течении – плотный) отек тыльной поверхности кисти (стопы) и нижней трети предплечья (голени), исчезает рисунок кожи на наружной и внутренней поверхностях конечности.

II стадия – дистрофическая (6 нед – 6 мес). Характеризуется постепенным снижением интенсивности боли и усилением ригидности суставного аппарата конечности. При поражении кисти развиваются контрактуры в пястно-фаланговых и межфаланговых суставах, возможно вовлечение ладонного апоневроза с развитием контрактуры Дюпюитрена. При синдроме плечо–кисть на первый план выступают нарушения ротации и отведения в плечевом суставе. Изменения кожи представлены гипертрофией, снижением эластичности, бледностью, цианотичностью. Постепенно нарастают сухость, атрофия, кожа приобретает глян-

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Таблица 2. Пересмотренные критерии КРБС (Budapest criteria) Клинические диагностические критерии КРБС 1. Боль, продолжительность которой находится в диспропорции с этиологическим воздействием 2. Должен присутствовать как минимум 1 симптом в 3 из следующих 4 пунктов: • сенсорные расстройства (гиперестезия и/или аллодиния); • вазомоторные расстройства (данные о наличии асимметрии температуры и/или цвета кожных покровов); • судомоторные расстройства/отек (данные о наличии отека и/или нарушенного потоотделения и/или асимметричное потоотделение); • двигательные/трофические нарушения (данные о наличии признаков снижения объема движений и/или двигательной дисфункции (скованности, тремора, мышечной дистонии) и/или трофических изменений (изменение роста волос, ногтей, состояния кожных покровов)) 3. Должен быть установлен врачом при обследовании как минимум 1 симптом в следующих 2 и более категориях: • чувствительные расстройства (выявление гипералгезии при проведении пробы на укол и/или аллодинии при легком прикосновении и/или надавливании и/или движении в суставе); • вазомоторные расстройства (выявление температурной асимметрии участков кожи и/или цвета кожных покровов и/или асимметрии цвета кожных покровов); • судомоторные нарушения/отек (выявление отека и/или нарушенное потоотделение и/или асимметричное потоотделение); • двигательные/трофические изменения (выявление ограничения объема движений и/или двигательной дисфункции (скованности, тремора, мышечной дистонии) и/или трофических изменений волос, ногтей, кожи) 4. Отсутствие другого заболевания, которое бы лучше объясняло наличие данных признаков

цевый вид, часто сочетается с гиперкератозом и гипертрихозом. При распространенном варианте КРБС характерно развитие зон миоостеофиброза.

III стадия – атрофическая (6 мес – годы). Характеризуется формированием атрофии тканей и развитием фиброзных анкилозов. Болевой синдром и вазомоторные расстройства на этой стадии, как правило, отсутствуют [13, 14]. Диагностика Диагностика основывается на характерных клинических проявлениях и типичной стадийности течения заболевания. В 2004 г. согласительной группой при Международной ассоциации изучения боли были предложены критерии КРБС (табл. 2), чувствительность которых составила 85 %, специфичность – 69 %, взамен ранее используемых (1994 г.) [15]. Важным диагностическим методом является электронейромиография, позволяющая подтвердить или опровергнуть органическое повреждение периферического нерва при КРБС и тем самым отнести его к одному из типов. Большое значение придается рентгенографии (начальные признаки «пятнистого» остеопороза при КРБС отмечаются на 3–4-й неделе заболевания, от43

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 четливые изменения – на 6–9-й неделе). Трехфазное радиоизотопное сканирование с использованием 90Тс является вспомогательным методом исследования, позволяет диагностировать увеличение кровотока в пораженной конечности (информативно в острую стадию заболевания). В ряде клиник с диагностической целью используют термографию. Важное место в диагностике КРБС отводится компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [14]. Лечение Подходы к терапии КРБС основаны на: 1) фармакотерапии; 2) двигательной терапии; 3) интервенционных методах лечения; 4) психотерапии. На I стадии болезни используется комбинированное лечение, включающее: – щадящий режим для больной конечности; – медикаментозное лечение, блокады и инфильтрационную терапию; – физиотерапевтическое лечение; – криотерапию; – психофармакотерапию. На II стадии наиболее эффективно сочетание медикаментозной терапии с рефлексотерапией, кинезои гидрокинезотерапией. На III стадии терапия должна быть направлена на лечение остаточной ригидности, уплотнения ладонного апоневроза, грубой диффузной гипотрофии кожи, подкожной жировой клетчатки и мышц и хотя бы частичное восстановление функции кисти. В комплекс лечебного воздействия включают инфильтрационную терапию с применением протеолитических ферментных препаратов, ультразвуковую терапию, грязевые аппликации, радоновые ванны. Обосновано выполнение оперативных вмешательств. Фармакологические мероприятия включают комплексное назначение различных лекарственных средств. Рекомендации по фармакотерапии КРБС представлены в табл. 3. Анальгетическая и противовоспалительная терапия КРБС включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), опиоидных анальгетиков и глюкокортикоидов. Ряд авторов указывают на положительный результат применения преднизолона в суточной дозе 30 мг и более в течение 2–12 нед у больных с острой стадией КРБС с последующим уменьшением дозы (общий срок лечения 2–4 мес). Считается, что чем раньше начато лечение, тем более выражен его результат. Среди множества медицинских методов лечения значимая роль отводится НПВП, которые необходимо включать в комплексную терапию, в том числе при наличии признаков воспаления. Большое значение отводится назначению НПВП, оказывающих выраженное анальгезирующее и про44

тивовоспалительное действие. Одним из таких НПВП является лорноксикам (Ксефокам), обладающий сложным механизмом действия, в основе которого лежит подавление синтеза простагландинов, обусловленное угнетением активности изоферментов циклооксигеназы. Ингибирование циклооксигеназы ведет к десенсибилизации периферических болевых рецепторов и, соответственно, к ингибированию воспаления. Кроме того, лорноксикам угнетает высвобождение свободных радикалов кислорода из активированных лейкоцитов. Анальгезирующий эффект лорноксикама не связан с опиатоподобным влиянием на центральную нервную систему, и, в отличие от наркотических анальгетиков, он не угнетает дыхания и не вызывает лекарственной зависимости. Назначается парентерально, перорально. Выпускается в форме таблеток по 4 и 8 мг (применяется в 2–3 приема, до еды), в быстродействующей форме Ксефокам рапид (таблетки 8 мг), а также во флаконах для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного (в/м) введения (8 мг). При выраженном болевом Таблица 3. Рекомендации по фармакотерапии КРБС Причина назначения

Способ лечения

Легкая – средней степени боль

Анальгетики, НПВП и/или блокады анестетиками

Мучительная, непереносимая боль

Опиоидные анальгетики и/или блокады анестетиками, селективные активаторы нейрональных калиевых каналов (SNEPCO)

Признаки воспаления/припухлость мягких тканей и отек

НПВП (длительно), глюкокортикостероиды (системно или локально), N-ацетилцистеин

Депрессия, нарушение сна и аппетита

Седативные, антидепрессанты (амитриптиллин и др.) и/или психотерапия

Выраженная аллодиния/гипералгезия

Антиконвульсанты (габапентин, прегабалин, карбамазепин и др.)

Выраженная остеопения, трофические расстройства после иммобилизации

Кальцитонин или бисфосфонаты

Выраженные вазомоторные расстройства

Блокаторы медленных кальциевых каналов, α-адреномиметики (клонидин эпидурально), неселективные α-адреноблокаторы (фентоламин, кетансерин) и/или блокады

Симптомы нейропатии

Метаболическая терапия (витамины группы В (В1, В6, В12))

Двигательные расстройства

Миорелаксанты (при спастических состояниях с целью облегчения проведения двигательной терапии)

синдроме рекомендуемая доза 8–16 мг/сут, максимальная суточная доза – 16 мг. Лечение быстропрогрессирующего остеопороза должно сочетать назначение кальция и витамина D3 с бисфосфонатами или препаратами кальцитонина. Положительное влияние в острой стадии КРБС оказывает местное охлаждение. Для этого используют проточную воду, прокладки со льдом, криотерапию в виде ванн с постепенным снижением температуры воды. Особое место в лечении КРБС занимает метаболическая терапия с использованием витаминов группы В. Одним из современных препаратов, содержащих комбинацию витаминов группы В: тиамин (B1), пиридоксин (В6) и цианокобаламин (В12), является препарат Нейробион. Показано, что витамин B1 самостоятельно или в комбинации с витаминами В6 и В12 способен тормозить прохождение болевой импульсации на уровне задних рогов и таламуса [16–18]. За счет повышения синтеза протеинов под действием витаминов группы В могут создаваться условия для более успешной регенерации нервных волокон. Кроме того, у витаминов группы В имеется антиноцицептивный эффект, обусловленный ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов [19]. Нейробион назначается в/м (глубокие инъекции в ягодичную мышцу). В случаях выраженного болевого синдрома лечение целесообразно начинать с в/м введения 1 ампулы (3 мл) в сутки до снятия острых симптомов. После улучшения симптомов или при умеренной степени выраженности боли используют 1 ампулу 2–3 раза в неделю в течение 2–3 нед. Для поддерживающей терапии рекомендуется принимать Нейробион в таблетированной форме в соответствии с инструкцией по применению. На функцию конечности при КРБС позитивно влияет ранняя двигательная терапия. Наряду с упражнениями на релаксацию мышц больные выполняют упражнения, стимулирующие кровообращение, улучшающие отток крови, укрепляющие мышцы, мобилизующие суставы. Двигательная терапия показана на

всех стадиях заболевания, однако в остром периоде воздействие осуществляется лишь на контралатеральную конечность. При переходе во II стадию рекомендуется осторожная пассивная гимнастика для суставов пальцев, вышивание и плетение, что способствует восстановлению координации. Интервенционные методы лечения боли: 1. Малые инвазивные вмешательства (местная блокада симпатических нервов, внутривенная регионарная блокада нервных окончаний, блокада периферических нервов).

2. Большие инвазивные методы (эпидуральная анестезия и блокада симпатических сплетений посредством установки катетера, нейростимуляция, интратекальное введение препаратов (например, баклофена)).

3. Хирургические методы (симпатэктомия, стимуляция двигательного нейрона) [14, 20]. Среди методов лечения, воздействующих на нейропластический компонент КРБС, выделяют «зеркальную» терапию – восстановление сенсомоторных связей в коре при участии визуальной информации. Профилактика Для профилактики КРБС применяют витамин С в дозе 500 мг/сут в течение 50 дней после перелома костей предплечья (уровень доказательности A). Целесообразна отмена ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (предпочтительнее назначение антагонистов кальция), так как они повышают концентрацию брадикинина и субстанции P в тканях, ответственных за инициацию и поддержание воспаления [20]. Заключение Таким образом, наиболее перспективными являются комплексный метод терапии болевых синдромов с учетом ведущих патогенетических механизмов, лежащих в основе формирования заболевания, и применение современных лекарственных средств, позволяющих в короткий срок значительно повлиять на патологический процесс и уменьшить страдания пациента.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bruehl S., Harden R.N., Galer B.S. et al.

External validation of IASP diagnostic criteria for Complex Regional Pain Syndrome and proposed research diagnostic criteria. International Association for the Study of Pain. Pain 1999;81(1–2):147–54.

2. Reflex Sympathetic Dystrophy Syndrome Association. Complex regional pain syndrome: treatment guidelines. June 2006. Available from: http://www.rsds.org/3/pdf/Txguide_chap1.pdf.

3. Baron R., Janig W. Complex regional pain syndromes – how do we escape the

diagnostic trap? Lancet 2004;364(9447):1739–41.

4. Maihofnera C., Seiferta F., Markovic K. Complex regional pain syndromes: new pathophysiological concepts and therapies.

Eur J Neurol 2010;17(5):649–60.

5. Opree A., Kress M. Involvement of the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor-alpha, IL-1 beta, and IL-6 but not IL-8 in the development of heat hyperalgesia: effects on heat-evoked calcitonin gene-related peptide release

from rat skin. J Neurosci 2000;20(16):6289–93.

6. Uceyler N., Eberle T., Rolke R. et al.

Differential expression patterns of cytokines in complex regional pain syndrome. Pain 2007;132(1–2):195–205.

7. Herbert M.K., Holzer P. Neurogenic inflammation. I. Basic mechanisms, physiology and pharmacology. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2002;37(6):314–25.

8. Maihofner C., Forster C., Birklein F. et al.

45

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Brain processing during mechanical hyperalgesia in complex regional pain syndrome: a functional MRI study. Pain 2005;114(1–2):93–103.

9. Wasner G., Baron R. Factor II: vasomotor changes-pathophysiology and measurement. In: Wilson P., Stanton-Hicks M., Harden R., eds. CRPS: Current Diagnosis and Therapy. Seattle, Wash: IASP Press, 2005. Pp. 81–106.

10. Swart C.M., Stins J.F., Beek P.J. Cortical changes in complex regional pain syndrome (CRPS). Eur J Pain 2008;13(9):902–7.

11. Steinbrocker O. The shoulder-hand syndrome; associated painful homolateral disability of the shoulder and hand with swelling and atrophy of the hand. Am J Med 1947;3(4):402–7.

12. Merskey H., Bogduk N. Classification of chronic pain. In: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definition of Pain Terms. 2nd

46

edition. Eds. by H. Merskey, N. Bogduk.

Seattle: IASP Press, 1994. Pр. 180–1.

13. Бунчук Н.В. Альгонейродистрофия. В кн.: Ревматические болезни. Руководство для врачей. Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчук. М.: Медицина, 1997. С. 495–500.

14. Hsu E.S. Practical management of complex regional pain syndrome. Am J Ther 2009;16(2):147–54.

15. Harden R.N., Bruehl S., StantonHicks M., Wilson P.R. Proposed new diagnostic criteria for complex regional pain syndrome. Pain Med 2007;8(4):326–31.

16. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R. et al. В vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice. Eur J Pharmacol 2001;421(3):157–64.

17. Fu Q.G., Carstens E., Stelzer В.,

Zimmermann M. В vitamins suppress spinal dorsal horn nociceptive neurons in the cat.

Neurosci Lett 1988;95(1–3):192–7.

18. Jurna I., Carlsson К.Н., Komen W., Bonke D. Acute effects of vitamin B6 and fixed combinations of vitamin Bp B6 and B12 on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose-response relationship and combinations with morphine and paracetamol. Klin Wochenschr 1990;68(2):129–35.

19. Rocha-Gonzalez H.I., Teran-Rosales F., Reyes-Garcia G. et al. В vitamins increase the analgesic effect of diclofenac in the rat. Proc West Pharmacol Soc 2004;47:84–7.

20. Perez R.S., Zollinger P.E., Dijkstra P.U. et al. Evidence based guidelines for complex regional pain syndrome type 1. BMC Neurology 2010;10:20. Available at: http:// www.biomedcentral.com/1471-2377/10/20.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

РЕЦИДИВЫ РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РОТОГЛОТКИ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И.А. Задеренко1, С.Б. Алиева2, А.Ю. Дробышев1, Р.И. Азизян2 1

Кафедра челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; 2 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Игорь Александрович Задеренко igorakis@list.ru

Злокачественные новообразования органов полости рта составляют 6 % в общей структуре онкологических заболеваний. Частота рецидивирования опухолей колеблется от 25 до 50 %. Около 80 % больных с неудачами лечения подлежат лучевой, химиолучевой или лекарственной терапии. Более чем у половины больных после повторного лечения возникают тяжелые осложнения вплоть до гибели (2 %). Определенный прогресс в лечении рецидивных опухолей достигнут благодаря использованию современных возможностей хирургического метода лечения. Даже в случае развития рецидива опухоли после ранее проведенной спасительной операции у ряда больных удается повторно выполнить хирургическое вмешательство и получить удовлетворительные результаты лечения. Ключевые слова: плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта, рак ротоглотки, рецидив, спасительные операции, факторы прогноза

RECURRENT ORAL AND OROPHARYNGEAL CANCER: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, AND TREATMENT

1

I.A. Zaderenko1, S.B. Aliyeva2, A.Yu. Drobyshev1, R.I. Azizyan2 Department of Oral Surgery and Surgical Dentistry, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia; 2 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Malignant oral tumors account for 6 % in the total cancer incidence. The rate of recurrent tumors ranges from 25 to 50 %. About 80 % of patients with failed treatment are to undergo radiation, chemoradiation, or drug therapy. After retreatment, severe complications occur in more than half of the patients even to death (2 %). Some progress has been made in the treatment of recurrent tumors due to the current possibilities of surgical treatment. Surgical reintervention can be made and satisfactory treatment results obtained in a number of patients even if they develop recurrent tumor after a previous saving operation.

Key words: squamous cell carcinoma of the mouth, oropharyngeal cancer, recurrence, saving operations, prognostic factors

Введение Злокачественные новообразования органов полости рта составляют 6 % в общей структуре онкологических заболеваний. Эти опухоли имеют вариабельную морфологическую структуру, причем 90–98 % из них принадлежат к эпителиальным новообразованиям плоскоклеточного типа [1]. Несмотря на «визуальную» локализацию данных новообразований, около 50–70 % больных поступают на лечение с местно-распространенными опухолями в стадиях Т3, Т4 (рис. 1) [2, 3]. Отличительными особенностями рака слизистой оболочки полости рта и глотки являются быстрый рост, раннее гематогенное метастазирование, резистентность к специфическим методам лечения и довольно высокая летальность, достигающая 60–70 % [1].

48

Лечение больных раком полости рта и ротоглотки до настоящего времени остается сложной и нерешенной проблемой. С этой целью применяются лучевой, хирургический, комбинированный и комплексный методы лечения. Одним из наиболее доступных и часто применяемых методов лечения рака органов полости рта является лучевая терапия, позволяющая получить довольно высокие результаты излечения у 40–85 % больных с I и II стадиями заболевания [4, 5]. Стремление достичь лучших результатов при лечении больных раком органов полости рта III и IV стадий привело к идее комбинированного использования лучевого и хирургического методов лечения. За сравнительно короткий срок комбинированное лечение рака полости рта III и IV стадий получило широкое признание [6]. Большинство сторонников комби-

Рис. 1. Плоскоклеточный рак подвижной части языка справа (наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН)

нированных методов рекомендуют проводить лучевую терапию на первом этапе лечения, так как при дозе 40–45 Гр происходит девитализация подавляющего большинства опухолевых клеток, снижается потенция опухолевого роста вследствие повреждения и гибели наиболее радиочувствительных опухолевых клеток, обладающих более высокой митотической активностью. Одновременно уменьшаются размеры новообразования, периферическое воспаление. Последующее хирургическое вмешательство осуществляется через 3–4 нед и проводится в наиболее благоприятных с онкологической точки зрения условиях. Значительное влияние на улучшение результатов лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки глотки и органов полости рта оказало комбинированное и комплексное применение лекарственных препаратов в сочетании с возможностями современных методов лечения [7]. Диагностика неудач Раннее выявление рецидивов при раке головы и шеи является залогом успешного лечения и продления жизни больным. У пациентов с ранним установлением диагноза рецидива заболевания спасительные операции позволяют получить 2-летнюю безрецидивную выживаемость в 70 % случаев, в то время как у пациентов с распространенными рецидивными опухолями – только в 22 % случаев [8, 9]. Наличие фиброза, отека тканей после проведенной лучевой терапии затрудняет раннюю диагностику. В связи с этим отбор больных для проведения спасительной операции с максимальным эффектом помимо клинических параметров должен основываться и на использовании ряда диагностических процедур, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и ПЭТ с таллием 201 [10, 11]. Использование диагностических возможностей ПЭТ с 18-флюородеоксиглюкозой (18F-ФДГ ПЭТ) позволяет точно определить наличие жизнеспособных опухолевых клеток на основе повышенного накопле-

ния ими глюкозы по сравнению с некротическими тканями [12]. В исследовании R. Abgral еt al. больным плоскоклеточным раком головы и шеи (n = 91), ранее подвергнутым различным вариантам комбинированного или комплексного лечения и находящимся в состоянии клинической ремиссии в течение 13 мес, проведена 18F-ФДГ ПЭТ с целью ранней диагностики рецидива заболевания [9]. Чувствительность и специфичность исследования составили 100 % и 85 % соответственно. В целом точность исследования оказалась равна 90 %, что подтверждает высокую эффективность 18 F-ФДГ ПЭТ по сравнению с обычно применяемыми способами диагностики. В проспективном исследовании S.H. Ng et al. были сравнены диагностические возможности 18F-ФДГ ПЭТ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) при первичной оценке у 134 больных раком полости рта с пальпаторно отрицательными лимфатическими узлами шеи [13]. Определено, что чувствительность 18F-ФДГ ПЭТ в выявлении метастазов в лимфатические узлы шеи в 2 раза выше по сравнению с компьютерной томографией (КТ) и МРТ (41,2 % против 21,6 % соответственно, р = 0,021), что подтверждает несомненное превосходство ПЭТ в выявлении бессимптомных рецидивов заболевания. Также весьма перспективным методом определения остаточных и/или рецидивных опухолей является использование ПЭТ с таллием 201. J.K. Lee et al. провели 32 больным с клиническим подозрением на рецидив плоскоклеточной карциномы ротовой полости после окончания специфичного лечения контрольное обследование 2 методами: однофотонной эмиссионной КТ с таллием 201 (ОФЭКТ) и КТ/МРТ [10]. При обоих вариантах наличие опухоли было выявлено у 17 из 18 пациентов, однако при КТ/МРТ зафиксировано 8 ложноположительных результатов, в то время как при ОФЭКТ все исследования оказались положительными (окончательный диагноз был подтвержден гистологически). Таким образом, чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность и точность ОФЭКТ составили 94, 100, 100, 93 и 97 % соответственно. Эти же параметры при использовании КТ/МРТ оказались равными 94, 43, 68, 86 и 72 % соответственно. Методики лечения неудач У ряда больных с локальными и локорегионарными рецидивами ведущим методом лечения является хирургический, однако его возможности существенно ограниченны. Это связано со сложностью выполнения операции на облученных тканях и большим количеством серьезных осложнений, нередко приводящих к летальному исходу, что делает спорным целесообразность хирургического вмешательства. Кроме того, показания к выполнению оперативных вмешательств широко варьируют. Однако отсутствие других, более эффективных методов лечения вынуждает изучать 49

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 и совершенствовать варианты спасительных операций у данной категории больных. Лучевая терапия Эффективность повторного курса лучевой терапии у пациентов с рецидивными опухолями после полного курса лучевой или химиолучевой терапии, как правило, низкая из-за наличия постлучевого фиброза.

R.D. Lindberg et al. сообщают о достижении локального контроля в 28 % случаев у 55 больных, получавших повторную дистанционную лучевую терапию, и в 50 % случаев у 18 пациентов, получавших повторную сочетанную лучевую терапию (наружное облучение + внутритканевая гамма-терапия) [14]. Актуриальная (расчетная) выживаемость в обеих группах исследования составила 20 %. Осложнения, связанные с повторным курсом лучевой терапии, наблюдались у 28 % пациентов. Точно так же K.R. Stevens et al. сообщают о достижении локального контроля у 27 % и 5-летней выживаемости у 17 % из 85 больных, получавших высокую суммарную очаговую дозу (СОД) при повторном облучении по поводу рецидива опухолей головы и шеи [15]. Повторное применение консервативных методов лечения у подобных больных закономерно сопровождается довольно высокой токсичностью [16–18]. В перспективном исследовании J.B. Vermorken et al. предпринята попытка определения показаний к повторной лучевой терапии у пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания [18]. Изучены результаты лечения 103 больных, подвергнутых повторной лучевой терапии в течение 1998–2008 гг. по программе 1-го этапа лучевой терапии. Многофакторный анализ этого материала показал, что сопутствующие заболевания, величина СОД, дисфункция органов, стадия рецидивной опухоли, ее размеры, интервал между первичным и повторным облучением являются независимыми прогностическими факторами. Медиана общей выживаемости больных с дисфункцией органов и сопутствующими заболеваниями составила 5,5 мес, а пациентов без дисфункции органов и сопутствующих заболеваний – 59,6 мес. Химиолучевая терапия С целью оказания эффективной помощи больным с неудачами после ранее проведенных специфических методов лечения предпринимался ряд попыток использования лучевой терапии в комбинации с лекарственными препаратами. В исследовании K.S. Choe et al. на 166 больных с рецидивами и/или вторыми опухолями, получавших при первичном лечении лучевую терапию, изучены возможности одновременной химиолучевой терапии [19]. На первом этапе 81 из 166 пациентов были подвергнуты хирургическому лечению с последующей одновременной химиолучевой терапией. Химиотера50

пию проводили следующими препаратами: 5-фторурацил, гидроксимочевина и соединения платины; медиана СОД при повторном облучении составила 66 Гр. Показатели 2-летней общей и безрецидивной выживаемости, локорегионарного контроля, отсутствия отдаленных метастазов составили 24,8; 19,9; 50,7 и 61,4 % соответственно. Показатели 2-летней выживаемости в подгруппе больных, получавших только одновременную химиолучевую терапию, оказались почти в 3 раза ниже (10,8 % против 28,4 %) по сравнению с таковыми в подгруппах с хирургическим лечением. Авторы приходят к выводу, что из-за высокого риска тяжелой токсичности повторная химиолучевая терапия должна проводиться только у строго отобранной группы больных. Химиотерапия При использовании только химиотерапии у пациентов с рецидивными и остаточными опухолями достижение положительного эффекта наблюдается редко, частичный эффект имеет место примерно у трети ранее лечившихся пациентов и, как правило, на очень короткое время, с медианой выживаемости от 4 до 6 мес [20, 21]. Опыт недавних исследований с добавлением к комбинированной химиотерапии таксотера, цетуксимаба показал некоторое улучшение эффекта от лечения, но явного повышения выживаемости получено не было [19]. Хирургическое лечение Спасительные операции являются эффективным методом лечения локальных и локорегионарных рецидивов при раке слизистой оболочки органов полости рта и ротоглотки [22, 23]. К сожалению, у многих из таких больных из-за выраженных посттерапевтических изменений, осложнений, близости жизненно важных органов и тканевых структур невозможно эффективное использование необходимого объема спасительных оперативных вмешательств. H. Gilbert et al. [24] и J.B. Vermorken et al. [18] показали, что лишь у 18,3 % пациентов с рецидивами плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки возможно проведение спасительных операций. Одной из причин отказа от хирургического лечения была невозможность реконструкции и реабилитации больных после обширных хирургических вмешательств.

W.J.Jr. Goodwin опубликовал результаты 32 исследований, проведенных в течение 1980–1998 гг. и включающих 1633 пациента, в том числе больных раком полости рта, гортани и глотки [8]. Из них 1624 (99 %) пациента на первом этапе лечения получили полный курс лучевой терапии. Медиана смертности после спасительных операций составила 5,2 (0–18) %. Частота послеоперационных осложнений колебалась от 10 до 88 % с медианой 39 %. В исследовании I.M. Agra et al. [25] послеоперационная смертность составила 2 % при выраженности послеоперационных осложнений 37 %. Следует отме-

тить, что послеоперационные осложнения и смертность после спасительных операций фактически не отличаются от таковых после первичного лечения больных местно-распространенными опухолями [26, 27]. По опубликованным в литературе данным, показатели 5-летней выживаемости после спасительных операций независимо от клинической стадии заболевания варьируют от 9 до 59,7 % [8, 28]. У 60 % пациентов после спасительных операций развиваются повторные локальные и/или локорегионарные рецидивы. Такие больные, как правило, получают поддерживающую терапию. В исследовании I.M. Agra et al.

[29] проанализированы результаты повторных спасительных операций у 41 больного с рецидивами рака слизистой оболочки органов полости рта и ротоглотки. В 34 случаях выполнена расширенная резекция опухоли, в 9 случаях – диссекция шейных лимфатических узлов и в 7 случаях – локальная диссекция шейных лимфатических узлов. Общая 3-летняя выживаемость для всей изучаемой группы составила 20 %. Все пациенты, у которых рецидивы наблюдались в течение первых 3 мес после повторной операции, умерли в течение 3 лет, а среди пациентов с повторным рецидивом, возникшим через 6 мес, 3 года и более прожили 32,3 % больных (р = 0,007). Спасительные хирургические вмешательства после комбинированного лечения, лучевой и/или химиолучевой терапии являются важной частью мультидисциплинарного подхода в лечении пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (рис. 2, 3). При планировании тактики лечения следует обязательно иметь в виду, что спасительные операции при неудачах лечения выполнимы и дополнительно могут улучшить показатели выживаемости у подобных больных. Для успешного проведения спасительных оперативных вмешательств необходимы объективная оценка характера предшествующего лечения, тщательное наблюдение за больными для раннего выявления рецидива заболевания, хирургическое знание и мастерство как в оперативной технике, так и в реконструктивных вмешательствах, тщательный послеоперационный уход и реабилитация больных [2, 7, 10, 30]. Факторы прогноза Эффективность лечения неудач после ранее проведенных комбинированных и/или комплексных методов лечения определяется рядом клинически важных прогностических факторов. Фактор времени Значению сроков возникновения рецидива заболевания у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки после успешно проведенных специфических методов лечения посвящен ряд работ. Согласно данным исследования S.A. Liu et al. [31], включавшего 1687 пациентов, страдающих раком слизистой оболочки полости рта, меньшая эффективность лечения

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Рис. 2. Внешний вид больного после расширенно-комбинированной операции с пластикой дефекта большой грудной мышцей по поводу рецидива плоскоклеточного рака слизистой левой щеки (наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН)

и менее высокая вероятность выживания отмечались у больных, у которых рецидивы заболевания возникли менее чем через 18 мес после окончания первичного лечения, по сравнению с пациентами, рецидивы опухоли у которых возникли в сроки > 18 мес (относительный риск – 1,743, доверительный интервал 95 %, 1,298–2,358). В другом исследовании, выполненном T. Mücke, были проанализированы результаты лечения 773 пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболоч-

Рис. 3. Кожно-мышечный лоскут (наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН)

51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 ки органов полости рта [32]. У больных, у которых рецидивы опухоли возникли более чем через 18 мес после завершения первичного лечения, отмечалось достоверное улучшение показателей выживаемости по сравнению с пациентами, у которых рецидивы опухоли возникли в течение первых 18 мес от начала специфического лечения, – 20,5 % против 42,3 %. Общий показатель выживаемости для всей группы больных составил 31,9 % соответственно. Таким образом, интервал времени от начала первичного лечения до возникновения рецидива опухоли является независимым прогностическим фактором для больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки органов полости рта. Его следует учитывать при выработке тактики лечения рецидивных опухолей с учетом их ранней или поздней реализации.

Тем не менее, даже у отдельных пациентов с ранними рецидивами распространенной стадии (rCS III и rCS IV) можно достигнуть успешных результатов выполнением спасительных операций. Анализ прогностических показателей выживаемости больных с локальными или локорегионарными рецидивами выявил 5 основных клинически важных параметров, играющих решающую роль в реализации терапевтического эффекта при рецидивных опухолях: клиническое состояние больного, длительность времени после первичного лечения, исходная локализация первичной опухоли, снижение массы тела пациента, низкая степень дифференцировки опухоли [35].

Снижение массы тела больного Согласно данным T.V. Nguyen и B. Yueh, система TNM, созданная для классификации первичных опухолей, не дает оптимальной информации для выбора правильной тактики лечения [33]. При анатомической системе стадирования традиционно игнорируется такой симптом, как снижение массы тела больного, несмотря на его известное прогностическое значение. Авторами на 97 больных с рецидивами рака органов полости рта проведен ретроспективный анализ с учетом 1-летних показателей выживаемости в условиях снижения массы тела на фоне предшествующей лучевой терапии. Эффективность 1-летней выживаемости при 3-уровневом стадировании составила 62, 44 и 10 % соответственно. При анализе выживаемости в зависимости от TNM эти показатели составили 60 % у больных с I стадией, 67 % у пациентов со II стадией и 32 % у пациентов с III стадией заболевания. Авторы считают, что необходимо создание более подробной схемы стадирования для объективной оценки прогноза заболевания [33].

Послеоперационные осложнения В исследованиях D.A. Girod et al. [36] и W.J.Jr. Goodwin [8] была отмечена ассоциация частоты послеоперационных воспалительных осложнений на фоне адекватно проводимой антибиотикотерапии с увеличением объема операции и размерами рецидивной опухоли: 0–11 % при размере опухоли до 2 см, 12 % при размере от 2 до 4 см, 28 % при размере более 4 см и 65 % при вовлечении в опухолевый процесс окружающих структур (основания черепа, внутренней сонной артерии, глубоких мышц дна полости рта) [8, 36].

D.A. Girod et al. проанализировали результаты лечения 159 пациентов, среди которых 134 подверглись хирургическому удалению рецидивной опухоли органов верхних дыхательных и пищеварительных путей [36]. У 62,9 % больных было отмечено возникновение послеоперационных осложнений с инфицированием раны и формированием свищей (рис. 4). Послеоперационная смертность составила 1,2 %. Также авторы отметили, что лучевая терапия была значимым фактором повышения риска послеоперационных осложнений.

A.M. Sassler et al. [37] опубликовали данные о 96 больных, включенных в протокол органосохраняюще-

Рестадирование Клиническая стадия первичной опухоли по системе TNM и клиническая стадия рецидивной опухли (rTNM) являются важными параметрами эффективности спасительных оперативных вмешательств [25, 34]. В исследовании I.M. Agra et al. рестадирование было проведено 246 больным с рецидивными опухолями полости рта, 79,3 % из которых имели III и IV стадии rTNM [25]. Показатель 5-летней общей выживаемости больных при местно-распространенных стадиях рецидива, равный 29,1 %, говорит о необходимости строгого отбора пациентов с хорошим статусом и потенциально операбельными рецидивными опухолями для хирургического лечения. Анализ приведенных данных показывает, что больные с рецидивными опухолями в начальной стадии (rCS I и rCS II), возникшими через 1 год после первичного лечения, имеют более благоприятный прогноз.

Рис. 4. Некроз кожи, мягких тканей, пластического материала, формирование оростомы (наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН)

52

го лечения и получивших индукционную химиотерапию с последующей лучевой терапией. В связи с диагностированным рецидивом прооперировано 18 из этих больных. Послеоперационные осложнения возникли у 11 (61 %) пациентов, 2 из которых погибли в послеоперационном периоде. Авторы также отметили, что, если хирургическое вмешательство проводилось в течение первого года после окончания химиолучевой терапии, осложнения встречались в 77 % случаев против 20 %, если хирургическое вмешательство выполняли через 1 год и более. Заключение Для лечения опухолей полости рта в основном применяются хирургический, комбинированный и комплексный методы лечения. После специфического лечения 40–90 % больных живут 5 лет и более в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Частота рецидивирования опухолей колеблется от 25 до 50 %. Выбор рациональной тактики лечения подобных больных имеет определенные трудности, связанные с развитием фибротических изменений в тканях в результате лучевой терапии и/или предшествующего хирургического лечения. Более чем у половины больных после повторного лечения возникают тяжелые

осложнения вплоть до гибели, трудности в речевой реабилитации, глотании. Все это, естественно, сказывается на прогнозе заболевания и соответственно на эффективности лечения. В улучшении результатов лечения больных с рецидивными опухолями важную роль играет ранняя диагностика. Наиболее эффективно для этих целей использование возможностей КТ, МРТ, ПЭТ, ПЭТ с таллием 201. Определенный прогресс в лечении рецидивных опухолей достигнут благодаря использованию современных возможностей хирургического метода лечения. Даже в случае развития рецидива опухоли после ранее проведенной спасительной операции у ряда больных удается повторно выполнить спасительную операцию и получить довольно удовлетворительные результаты лечения. Больные, которым противопоказано хирургическое лечение, обычно подвергаются лучевой, химиолучевой или лекарственной терапии. Однако возможности консервативных методов лечения рецидивных опухолей значительно ограниченны. Повторное специфическое лечение вызывает дополнительное усиление нежелательных побочных реакций и осложнений вплоть до гибели больных и соответственно ухудшение результатов лечения. Для увеличения эффективности спасительных операций необходим тщательный отбор пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000.

2. Матякин Е.Г., Уваров А.А., Матякин Г.Г., Парамонов В.А. Особенности хирургических вмешательств у больных раком полости рта и ротоглотки после радикального курса лучевой терапии. Мед радиол 1991;36(4):33–6.

3. Кропотов М.А., Соболевский В.А., Азизян Р.И. и др. Органосохраняющие и реконструктивные операции на нижней челюсти в комбинированном лечении рака слизистой оболочки полости рта: Учебное пособие. М., 2007. С. 4–15.

4. Adelstein D.J., Lavertu P., Saxton J.P. et al. Mature results of a phase III randomized trial comparing concurrent chemoradiotherapy with radiation therapy along in respectable stage III and IV squamous cell carcinoma of the head and neck. Сancer 2000;88(4):876–83.

5. Fu K.K., Pojak T.F., Trotti A. et al. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(1):7–16.

6. Kagawa K., Yamaguchi H., Kizaki H. et al. Clinical significance of salvage surgery for recurrent pharyngeal or oral cancer after definitive radiation therapy. J Clin Oncol 2010;28(15 Suppl):e16018.

7. Adelstein D.J. Squamous cell head and neck cancer. Humana Press Int., 2005.

8. Goodwin W.J.Jr. Salvage surgery for patients with recurrent squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: when do the ends justify the means? Laryngoscope 2000; 110(3 Pt 2 Suppl 93):1–18.

9. Abgral R., Querellou S., Potard G. et al.

Does 18F-FDG PET/CT improve the detection of posttreatment recurrence of head and neck squamous cell carcinoma in patients negative for disease on clinical follow-up? J Nucl Med 2009;50(1):24–9.

10. Lee J.K., Tyan Y.S., Huang W.S. Comparison of thallium-201 SPET and CT/MRI in the detection of residual/ recurrent squamous cell carcinoma of the oral cavity. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31(4):528–31.

11. Agra I.M., Carvalho A.L., Pinto C.A. et al. Biological markers and prognosis in recurrent cancer after salvage surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134(7):743–9.

12. Vermorken J.B. Medical treatment in head and neck cancer. Ann Oncol 2005;16(Suppl 2):ii258–ii264.

13. Ng S.H., Yen T.C., Chang J.T. et al.

Prospective study of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography and magnetic resonance imaging in oral cavity squamous cell carcinoma with palpably negative neck. J Clin Oncol 2006;24(27):4371–6.

14. Lindberg R.D., Fletcher G.H. The role of irradiation in the management of head and neck cancer: analysis of results and causes of failure. Tumori 1978;64(3):313–25.

15. Stevens K.R.Jr, Britsch A., Moss W.T. High-dose reirradiation of head neck cancer with curative intent. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(4):687–98.

16. Wang C.C. To reirradiate or not to reirradiate? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(4):913.

17. Tanvetyanon T., Padhya T., McCaffrey J. et al. Prognostic factors for survival after salvage reirradiation of head and neck cancer. J Clin Oncol 2009;27(12):1983–91.

18. Vermorken J.B., Specenier P. Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer. Ann Oncol 2010;21(Suppl 7):vii252–vii261.

53

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 19. Choe K.S, Haraf D.J., Solanki A. et al.

Prior chemoradiotherapy adversely impacts outcomes of recurrent and second primary head and neck cancer treated with concurrent chemotherapy and reirradiation.

Cancer 2011;117(20):4671–8.

20. Arrannd J.P., Cvitkovic E., Recondo G. et al. Salvage chemotherapy in recurrent head neck cancer: the Institute Gustav Roués’ experience. Am J Otolaryngology 1993;14(5):301–6.

21. Forastiere A., Koch W., Trotti A., Sidransky D. Head and neck cancer. N Engl J Med 2001;345(26):1890–900.

22. Lee S.C., Shores C.G., Weissler M.C. Salvage surgery after failed primary concomitant chemoradiation. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2008;16(2):135–40.

23. Koo B.S, Lim Y.C., Lee J.S., Choi E.C. Recurrence and salvage treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity.

Oral Oncol 2006;42(8):789–94.

24. Gilbert H., Kagan A.R. Recurrence patterns in squamous cell carcinoma of the oral cavity, pharynx, and larynx. J Surg Oncol 1974;6(5):357–80.

25. Agra I.M., Carvalho A.L., Ulbrich F.S. et al. Prognostic factors in salvage surgery for

54

recurrent oral and oropharyngeal cancer.

Head Neck 2006;28(2):107–13.

26. Kostrzewa J.P., Lancaster W.P., Iseli T.A. et al. Оutcomes of salvage surgery with free flap reconstruction for recurrent oral and oropharyngeal cancer. Laryngoscope 2010;120(2):267–72.

27. Magrin J., Kowalski L.P., Sabóia M., Sabóia R.P. Major glossectomy: end results of 106 cases. Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B(6):407–12.

28. Yuen A.P., Wei W.I., Wong S.H., Ng R.W. Local recurrence of carcinoma of the tongue after glossectomy: patient prognosis. Ear Nose Throat J 1998;77(3):181–4.

29. Agra I.M., Filho J.G., Martins E.P., Kowalski L.P. Second salvage surgery for rerecurrent oral cavity and oropharynx carcinoma. Head Neck 2010;32(8):997–1002.

30. Федотенко С.П., Жарков О.А. Послеоперационные осложнения и выживаемость у больных раком полости рта и ротоглотки, оперированных по поводу остаточной опухоли или рецидива после лучевой терапии. Опухоли головы и шеи 2011;(1):31–7.

31. Liu S.A., Wong Y.K., Lin J.C. et al.

Impact of recurrence interval on survival of oral cavity squamous cell carcinoma patients

after local relapse. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;136(1):112–8.

32. Mücke T., Wagenpfeil S., Kesting M.R. et al. Recurrence interval affects survival after local relapse of oral cancer. Oral Oncol 2009;45(8):687–91.

33. Nguyen T.V., Yueh B. Weight loss predicts mortality after recurrent oral cavity and oropharyngeal carcinomas. Cancer 2002;95(3):553–62.

34. Davidson J., Keane T., Brown D. et al.

Surgical salvage after radiotherapy for advanced laryngopharyngeal carcinoma.

Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123(4):420–4.

35. Patel R.S., Clark J.R., Dirven R. et al.

Prognostic factors in the surgical treatment of patients with oral carcinoma. ANZ J Surg 2009;79(1–2):19–22.

36. Girod D.A., McCulloch T.M., Tsue T.T., Weymuller E.A. Jr. Risk factors for complications in clean-contaminated head and neck surgical procedures. Head Neck 1995;17(1):7–13.

37. Sassler A.M., Esclamado R.M., Wolf G.T. Surgery after organ-preservation: analysis of wound complications. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121(2):162–5.

Н.Ю. Карпова1, Н.А. Шостак1, М.А. Рашид2, С.М. Сороколетов1, Т.В. Казакова1 1

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; ГБУЗ «Городская клиническая больница № 55» Департамента здравоохранения г. Москвы

2

Контакты: Михаил Акрамович Рашид miran68@mail.ru В представленном клиническом примере описан случай сочетания заболеваний сердца и осевого скелета. Кальцинированный аортальный стеноз, выявленный случайно у мужчины пожилого возраста, сочетался с остеопорозом поясничного отдела позвоночника при умеренном нарушении оси кальций–витамин D–паратиреоидный гормон и в отсутствие классических факторов риска нарушений минеральной плотности костной ткани. Описаны возможные подходы к патогенетической терапии. Ключевые слова: кальцинированный аортальный стеноз, остеопороз, бисфосфонаты, препараты витамина D

A CASE OF OSTEOPOROSIS OF THE SPINE IN AN ELDERLY MALE WITH CALCIFIC AORTIC STENOSIS

1

N.Yu. Karpova1, N.A. Shostak1, M.A. Rashid2, S.M. Sorokoletov1, T.V. Kazakova1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 City Clinical Hospital Fifty-Five, Moscow Healthcare Department

The given clinical example presents a case of concomitant diseases of the heart and axial skeleton. Calcific aortic stenosis detected by chance in an elderly male was associated with osteoporosis of the lumbar spine with moderate perturbation of the calcium–vitamin D–parathyroid hormone axis and with no classical risk factors for impaired bone mineral density. Possible approaches to pathogenetic therapy are described.

Key words: calcific aortic stenosis, osteoporosis, bisphosphonates, vitamin D preparations

Введение Среди заболеваний сердца в пожилом возрасте кальцинированный аортальный стеноз (КАС) занимает 3-е место по распространенности в популяции (2–4 %) после ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Несмотря на кажущуюся простоту клинической картины заболевания, на практике отмечается высокая частота нераспознанных пороков сердца, что затрудняет своевременное оказание кардиохирургической помощи данным пациентам [1]. Старение человеческой популяции приводит к увеличению частоты встречаемости КАС и других заболеваний, ассоциированных с нарушением кальцификации, в частности остеопороза (ОП) [2]. Расшифровка общих патогенетических механизмов, включающих параметры системного кальциевого обмена и маркеры костного ремоделирования, а также появление на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов, влияющих на указанные процессы (статинов, бисфосфонатов, кальцитонинов, производных витамина D, модуляторов эстрогеновых рецепторов), позволят замедлить прогрессирование как аортального порока, так и ОП, что существенно увеличит продолжительность и качество жизни пациентов [3–5].

Описание случая Больной Г. (68 лет, рост 174 см, вес 80 кг) поступил с жалобами на повышение температуры тела до 38,5 °С, озноб, боль в грудной клетке справа при дыхании, слабость, кашель с отделением мокроты «ржавого» цвета, одышку при ходьбе. Заболел остро, после переохлаждения. В течение 3 дней лечился амбулаторно без существенного эффекта. Направлен участковым терапевтом на госпитализацию с диагнозом «правосторонняя пневмония». Не курит. Занимается спортом – пробежки по 3 км 3 раза в неделю. Артериальное давление в пределах нормальных значений. В последние 3 года стал отмечать боли в нижнем отделе спины, вынуждавшие занимать горизонтальное положение не менее 3 раз в сутки для облегчения состояния. Наблюдался у невролога по поводу дорсопатии, периодически принимал нестероидные противовоспалительные препараты. При осмотре: общее состояние средней тяжести. Удовлетворительное питание. Нормальное телосложение. Отеков нет. Температура тела 37,8 °С. Кожные покровы обычной окраски, теплые, влажные. В легких везикулярное дыхание, резко ослабленное справа ниже угла лопатки, там же отмечается притупление перку55

с л у ч а я

СЛУЧАЙ ОСТЕОПОРОЗА ПОЗВОНОЧНИКА У МУЖЧИНЫ С КАЛЬЦИНИРОВАННЫМ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Рис. 1. Эхокардиограмма больного Г. Парастернальный доступ по длинной оси ЛЖ. Выраженная кальцификация клапана аорты. Критический аортальный стеноз

торного звука, усиление голосового дрожания, крепитация и единичные звучные хрипы. Частота дыхательных движений – 23 в минуту. Левая граница сердца смещена на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Над всей поверхностью грудной клетки определяется мягкий систолический шум с максимумом в точке Боткина, проводящийся на сосуды шеи и верхушку сердца. Артериальное давление 130/80 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений 95 уд/мин. Пульс малого наполнения, с задержкой пульсовой волны. Печень не прощупывается. Клинический анализ крови: гемоглобин 151 г/л; эритроциты 4,2 × 1012/л; лейкоциты 12,0 × 109/л; палочкоядерные нейтрофилы 12 %; сегментоядерные нейтрофилы 35 %; эозинофилы 2 %; базофилы 2 %; лимфоциты 36 %; моноциты 4 %; скорость оседания эритроцитов 14 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок 75 г/л; глюкоза 5,2 ммоль/л; мочевина 6,3 ммоль/л; креатинин 62 мкмоль/л; общий холестерин (ХС) 4,1 ммоль/л; триглицериды 1,3 ммоль/л; ХС липопротеидов высокой плотности 0,96 ммоль/л; ХС липопротеидов низкой плотности 2,8 ммоль/л; ХС липопротеидов очень низкой плотности 0,26 ммоль/л; липопротеин (а) 9 мг/дл; индекс атерогенности 3,3; общий билирубин 10,5 мкмоль/л; аспартатаминотрансфераза 21 ЕД/л; аланинаминотрансфераза 14 ЕД/л; креатинфосфокиназа 110 МЕ/л; лактатдегидрогеназа 90 МЕ/л. Электрокардиография: синусовый ритм, частота сердечных сокращений 90 уд/мин. Гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) с систолической перегрузкой. Рентгенография органов грудной полости: расширение левого контура сердца. Венозная гипертензия. Правосторонняя нижнедолевая пневмония.

56

Доплерэхокардиография (2ДЭхоКГ) (рис. 1): аорта уплотнена, не расширена. Массивный кальциноз аортального клапана. Систолическое раскрытие створок определить не удается из-за выраженного кальциноза. Тяжелый стеноз аортального клапана (градиент давления 120 мм рт. ст., максимальная скорость 4,2 м/с). Митральный клапан не изменен. Митральная регургитация I степени. Полости и размеры ЛЖ не изменены (конечно-диастолический размер – 48 мм, конечно-систолический размер – 32 мм, конечно-диастолический объем – 158 мл, конечно-систолический объем – 41 мл). Толщина задней стенки ЛЖ – 12 мм, межпредсердной перегородки – 12 мм. Правые отделы сердца не увеличены. Признаки легочной гипертензии не выявлены. Диастолическая дисфункция по рестриктивному типу, соотношение Е/А составляет 1,33. Фракция выброса – 62 %, фракция укорочения – 21 %. Зон гипо- и акинезии не выявлено. Поскольку отмечались жалобы на боли в нижнем отделе спины, проведена рентгенография поясничного отдела позвоночника. Данных, подтверждающих наличие остеохондроза и/или других патологических изменений в позвоночнике, не получено. Денситометрия: ОП поясничного отдела позвоночника (Т-критерий на уровне L1–L4 равен –2,84) (рис. 2).

Рис. 2. Денситометрия поясничного отдела позвоночника

Обсуждение На данном примере показано случайное выявление аортального порока при отсутствии субъективных признаков заболевания (стенокардии, обмороков и одышки), что, вероятно, обусловлено длительным латентным периодом и постепенным развитием обструкции выходного тракта ЛЖ [6, 7]. В то же время на амбулаторном этапе не получил должной трактовки имевшийся у больного систолический шум в сердце. В литературе описано 3 клинических варианта первичного выявления аортального стеноза в терапевтической практике [8]: 1) классическое течение заболевания с последовательным развитием симптомов, характерное для ревматического поражения клапана аорты; 2) случайное выявление грубого систолического шума в проекции аортального клапана у бессимптомного пациента – типично для врожденного двухстворчатого аортального клапана; 3) появление симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больного пожилого возраста с систолическим шумом в сердце при отсутствии постинфарктного кардиосклероза и нарушений ритма – типично для КАС.

Однако в представленном случае симптомы ХСН у пациента отсутствовали, а систолический шум имел нетипичный характер. У пожилых лиц систолический шум может быть мягким по тембру (53,3 %), иметь аускультативный максимум на верхушке сердца (83,3 %) и сопровождаться феноменом «прерывания шума» (50,1 %), что создает ошибочное представление о наличии относительной митральной регургитации на фоне ХСН [9]. Повышение конечно-диастолического объема, диастолическая дисфункция по рестриктивному (2-му) типу и снижение степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ (по данным 2ДЭхоКГ) не позволяют отрицать скрытую систолическую дисфункцию ЛЖ даже при нормальных значениях фракции выброса [10]. Ее завышенные значения могут быть обусловлены суммарным сокращением большего числа гипертрофированных саркомеров, что на практике нередко служит причиной гиподиагностики даже значимых нарушений сократительной способности миокарда при КАС [11]. Косвенным подтверждением этому является гипертрофия ЛЖ, обусловленная, очевидно, не только повышением содержания коллагена, но и изменением его поперечной исчерченности [12]. Именно последнее обусловливает отсутствие положительного эффекта даже от оперативного вмешательства, выражающееся у многих пациентов с КАС в повторении (а иногда и учащении) приступов кардиальной астмы и отека легких, несмотря на значительное повышение фракции выброса после протезирования клапана аорты [13]. Кальцификация аортального клапана в данном наблюдении сопровождалась также бессимптомным нарушением минерализации осевого скелета. Явных причин для ее развития у пациента мужского пола нами обнаружено не было. По данным литературы, основной причиной нарушений минеральной плотности костной ткани у мужчин является гипогонадизм, нередко протекающий бессимптомно [14]. В данном примере ОП развился у мужчины среднего роста, с избыточной массой тела (индекс массы тела – 26,7), легкой гипокальциемией, умеренным снижением концентрации витамина D, пограничными показателями ПТГ в отсутствие повышенных значений щелочной фосфатазы и классических факторов риска ОП (за исключением возраста), в зоне, нетипичной для сенильного поражения костного скелета [3–5]. По нашим данным, наиболее вероятной причиной развития нарушений минеральной плотности костной ткани явилась выраженная кальцификация клапана аорты, которая, с учетом тяжелой степени КАС и большой вероятности (75–85 % в год) появления клинических симптомов аортального стеноза (головокружения, синкопальные состояния), в ближайшее время будет увеличивать риск возникновения инвалидизирующих переломов [9, 13, 15].

57

с л у ч а я

Исследование показателей системного кальциевого обмена и костного метаболизма: щелочная фосфатаза 200 ЕД/л; витамин D 25 нмоль/л; паратиреоидный гормон (ПТГ) 61 пг/мл; остеокальцин 10 нмоль/л; С-телопептиды 0,43 нмоль/л; кальций 0,9 ммоль/л. Клинический диагноз: правосторонняя нижнедолевая пневмония, дыхательная недостаточность I степени. Кальцинированный клапанный аортальный стеноз (стеноз III степени, кальциноз III степени) без клинических проявлений. Недостаточность кровообращения IIА степени, функциональный класс III. ОП поясничного отдела позвоночника. Т-критерий L1–L4 (–2,84). После проведения курса антибактериальной терапии и детоксикации, а также назначения малых доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, карведилола и индапамида состояние больного улучшилось. Отмечено клиническое и рентгенологическое разрешение пневмонии. После выписки пациент был направлен к кардиохирургу для решения вопроса о протезировании клапана аорты. Для лечения ОП больному был рекомендован КСИДИФОН по 1 столовой ложке 2 % разведенного раствора 3 раза в день за 30 мин до еды, что соответствует 0,3 г в сутки. Это бисфосфонат отечественного производства, представляющий собой калий-натриевую соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты и являющийся производным этидроновой кислоты. Также был рекомендован АЛЬФАДОЛ-Са по 1 капсуле (0,25 мкг альфакальцидола/200 мг карбоната кальция) 2 раза в сутки.

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Wasilewski J., Mirota K., Wilczek K. et al.

Calcific aortic valve damage as a risk factor for cardiovascular events. Pol J Radiol 2012;77(4):30–4.

2. Goldstein R.E. Bone modifiers and the quest to slow progression of aortic stenosis.

Am J Cardiol 2009;104(1):125–7.

3. Skolnick A.H., Osranek M., Formica P., Kronzon I. Osteoporosis treatment and progression of aortic stenosis. Am J Cardiol 2009;104(1):122–4.

4. Dweck M.R., Newby D.E. Osteoporosis is a major confounder in observational studies investigating bisphosphonate therapy in aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2012;60(11):1027–30.

5. van Geldorp M.W., Heuvelman H.J., Kappetein A.P. et al. Quality of life among patients with severe aortic stenosis. Neth Heart J 2013;21(1):21–7.

58

6. Rajani R., Hancock J., Chambers J.B. The art of assessing aortic stenosis. Heart 2012;98(Suppl 4):iv14–22.

7. Williamson M.A., Gelfand E.V. Care of patients with apparently asymptomatic severe aortic valve stenosis. Clin Cardiol 2012;35(12):E29–34.

8. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Рашид М.А. Кальцинированный аортальный стеноз – принципы диагностики и лечения. Науч-практ ревматол 2005;(5):68–75.

9. Bhattacharyya S., Hayward C., Pepper J., Senior R. Risk stratification in asymptomatic severe aortic stenosis: a critical appraisal. Eur Heart J 2012;33(19):2377–87.

10. Elder D.H., McAlpine-Scott V., Choy A.M. et al. Aortic valvular heart disease: is there a place for angiotensinconverting-enzyme inhibitors? Expert Rev Cardiovasc Ther 2013;11(1):107–14.

11. Antoniou C.K., Chrysohoou C., Brili S. et al. Novel indices in calcific aortic valve stenosis. Hellenic J Cardiol 2012;53(4):310–7.

12. Pibarot P., Dumesnil J.G. Improving assessment of aortic stenosis. J Am Coll Cardiol 2012;60(3):169–80.

13. Heuvelman H.J., van Geldorp M.W., Eijkemans M.J. et al. Progression of aortic valve stenosis in adults: a systematic review. J Heart Valve Dis 2012;21(4):454–62.

14. Raisz L.G. Clinical practice. Screening for Osteoporosis. N Engl J Med 2005;353(2):164–71.

15. Карпова Н.Ю., Рашид М.А., Шостак Н.А., Казакова Т.В. Кальцинированный аортальный стеноз и остеопороз: общие механизмы и перспективы фармакологической коррекции. Клиницист 2011;(2):86–96.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

БОЛИ В ПЛЕЧЕВОМ СУСТАВЕ – ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ Н.А. Шостак, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Алеся Александровна Клименко aaklimenko@yandex.ru В статье изложены основные подходы к дифференциальной диагностике патологии плечевого сустава, описаны основные нозологические формы заболеваний плеча. Приводятся данные о возможности использования нанотехнологий для оптимизации ведения больного с синдромом хронической боли в плечевом суставе. Ключевые слова: плечевой сустав, хроническая боль, адгезивный капсулит, остеоартроз

SHOULDER JOINT PAIN: APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT N.A. Shostak, A.A. Klimenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper presents main approaches to the differential diagnosis of shoulder joint pathology and describes the major nosological entities of shoulder diseases. It gives data on the possibility of using nanotechnologies in optimizing the management of a patient with chronic shoulder joint pain syndrome.

Key words: shoulder joint, chronic pain, adhesive capsulitis, osteoarthrosis

Введение Боли в плечевом суставе являются причиной обращения к врачу общей практики в 16 % всех случаев патологии опорно-двигательного аппарата, причем ежегодная заболеваемость составляет 15 новых случаев на 1000 пациентов в центрах первичной медицинской помощи [1, 2]. Боль в плечевом суставе трактуется как хроническая, если она сохраняется в течение 6 мес и более [3]. Поиск причины болевого синдрома должен складываться из следующих диагностических направлений: 1) поражение мышц вращательной манжеты, в том числе тендинит, полный или частичный разрыв сухожилий мышц плечевого сустава, кальцинирующий тендинит; 2) адгезивный капсулит; 3) остеоартрит плечевого сустава; 4) нестабильность плечевого сустава, например при наследственных дисплазиях соединительной ткани; 5) остеоартрит ключично-акромиального или клювовидно-ключичного сустава; 6) хронические боли, не связанные непосредственно с патологией плечевого сустава (при заболеваниях органов грудной клетки, неврологических заболеваниях, метастатических поражениях костей и мягких тканей, психических расстройствах).

60

Дифференциальная диагностика болей в плечевом суставе Обследование пациента с болевым синдромом в плечевом суставе должно начинаться с рентгенографии [3–5]. При стандартной рентгенографии плечевых суставов в прямой проекции можно не обнаружить патологии, например при расположении кальцификатов позади большого бугорка плечевой кости. В этом случае необходимо многопроекционное исследование сустава в положении внутренней и наружной ротации. Если диагноз остается неясным, рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии/компьютерной томографии сустава. Далее оценивается сохранность функций плечевого сустава. Объем движений в плечевом суставе превосходит объем движений в других суставах [4]. Стабильность сустава в основном зависит от мышц-вращателей плеча, 4 из которых объединяются в манжету коротких ротаторов. Надостная, подостная и малая круглая мышцы начинаются на задней поверхности лопатки и прикрепляются к большому бугорку плечевой кости. Надостная мышца отводит руку в сторону, подостная и малая круглая мышцы вращают плечевую кость кнаружи и отводят ее назад. Подлопаточная мышца начинается на передней поверхности лопатки и прикрепляется к малому бугорку. Она вращает плечевую кость внутрь.

Выделяют также манжету длинных ротаторов плеча, которую формируют такие мышцы, как дельтовидная, большая круглая, широчайшая мышца спины и др. Шаровидное строение плечевого сустава позволяет совершать в нем разнообразные движения: сгибание, разгибание, отведение, приведение и ротацию. Угол движения в плечевом суставе без участия лопатки характеризует истинный объем движений в нем, а с участием лопатки – полный объем. При тестировании отведения плеча боль в суставе может появляться лишь в момент, когда оно достигает 70–90 градусов. При этом большой бугорок плечевой кости поднимается вплотную к акромиальному отростку и может сдавливать проходящие в этом месте структуры (сухожилие надостной мышцы и субакромиальную сумку). При продолжении подъема руки большой бугорок отходит от акромиального отростка, и боли значительно уменьшаются. Такая болезненная дуга характерна для тендинита надостной мышцы или субакромиального бурсита. Появление боли в момент максимального отведения руки в плечевом суставе (до 160–180 градусов) указывает на поражение ключично-акромиального сустава. При переднем вывихе отмечается смещение головки плечевой кости кпереди и книзу, что ведет к характерному изменению контуров плеча и резкому ограничению подвижности из-за болезненности. Возраст пациента является отправной точкой для дифференциального поиска причины боли в плечевом суставе. Для больных моложе 40 лет наиболее характерны нестабильность сустава (вывихи/подвывихи), а также легкие нарушения мышц вращательной манжеты вследствие травм, в то время как у пациентов старше 40 лет имеется повышенный риск тяжелых хронических заболеваний мышц вращательной манжеты плечевого сустава, адгезивного капсулита и плечевого остеоартрита.

Однако хроническая боль в плечевом суставе, особенно у лиц до 40 лет, требует исключения асептического некроза головки плечевой кости, серонегативного спондилоартрита и других воспалительных артритов. Наиболее частой причиной асептического некроза головки плечевой кости является перелом в области анатомической шейки плечевой головки, когда разрываются внутрикостные сосуды и сосуды капсулы плечевого сустава, питающие плечевую головку. Причиной некроза также могут быть терапия глюкокортикостероидами, антифосфолипидный синдром. Патология плечевого сустава – клинические формы Оценка истории заболевания, жалоб, физикального обследования и рентгенографии в большинстве случаев помогает установить диагноз (таблица) [3, 6]. Субакромиальный синдром (субакромиальный синдром столкновения) развивается вследствие нарушения баланса между мышцами – стабилизаторами и депрессорами головки плечевой кости (надостной, подостной, подлопаточной и двуглавой мышцей плеча), что приводит к уменьшению пространства между головкой плечевой кости и акромионом, хронической травматизации сухожилий мышц ротаторной манжеты плеча при движениях. Выделяют 3 стадии субакромиального синдрома: I стадия – отек и кровоизлияния в сухожилиях; II стадия – фиброз, утолщение сухожилий, появление в них частичных надрывов; III стадия – полные разрывы сухожилий, дегенеративные костные изменения, вовлекающие нижнюю поверхность акромиона и большой бугорок плечевой кости. Ретрактильный капсулит следует рассматривать как один из вариантов синдрома рефлекторной симпатической дистрофии (изолированно или в рамках синдрома

Клинические формы патологии плечевого сустава Особенности рентгенологической картины

Форма патологии

Клинические проявления

Остеоартрит акромиально-ключичного сочленения

Развивается чаще у лиц старше 50 лет; в анамнезе имеются указания на травмы плечевого сустава; боль четко локализована, часто – ночная боль, усиливающаяся при лежании на беспокоящей стороне; при обследовании выявляется локальная болезненность при надавливании на акромиальный конец ключицы, усиление болей при приведении согнутой в плечевом суставе конечности

Сужение суставной щели, уплотнение субхондральной части костей, формирование остеофитов на краях суставных поверхностей ключицы и акромиального отростка лопатки

Остеоартрит плечевого сустава

Чаще развивается в рамках вторичного остеоартроза у лиц старше 40 лет; боль хроническая; ограничены движения в суставе, интраартикулярный хруст при движениях

Остеофиты на нижнем крае суставной поверхности плечевой головки, незначительное сужение суставной щели, единичные кистовидные просветления костной ткани со склеротическим ободком, субхондральный остеосклероз

Адгезивный капсулит

В анамнезе сахарный диабет, патология щитовидной железы; развивается у лиц старше 40 лет; ограничение объема активных и пассивных движений в суставе

Норма или минимальные изменения

Патология манжеты ротатора плеча

Чаще развивается у лиц старше 40 лет; имеется превышение объема пассивных движений над активными; боль усиливается при движениях головы

Остеосклероз, неровность и/или нечеткость контура кости, деформация, остеофиты в местах прикрепления связок к большому бугорку

61

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 плечо–кисть), который отличается от тендинитов отсутствием дегенеративного компонента в патогенезе, диффузностью поражения капсулы плечевого сустава, проявляющегося фиброзом, вовлечением костных структур в виде регионарного остеопороза. Данная патология часто развивается у больных сахарным диабетом, а также гипотиреозом, поэтому в программу обследования должно включаться исследование крови на определение уровня тиреотропного гормона, глюкозы крови и гликированного гемоглобина. Лечение болевого синдрома в плечевом суставе Подходы к терапии болевого синдрома в плечевых суставах соответствуют основным рекомендациям ВОЗ по лечению боли [5, 6].

1. Охранительный (постельный) режим: только в остром периоде (2–3 дня) с последующей поэтапной программной активацией (пациентов обучают постепенно повышать уровень физической активности).

2. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), при необходимости – в сочетании с простыми анальгетиками.

3. Физиотерапевтические методы лечения боли с применением чрескожной электронейростимуляции, а также методы реабилитации на основе светолечения, использования постоянного и низкочастотного переменного и импульсного токов, электромагнитного поля, ультразвуковых колебаний, лазерного излучения и др.

4. Инвазивные методы лечения: инъекции анестетиков в триггерные точки, блокада нервов, перидуральная анестезия и др.

5. Альтернативные методы лечения: хиропрактика, массаж, гомеопатия, иглоукалывание, фитотерапия, акупунктура.

6. Психологические методы лечения: музыкальная, дыхательная терапия, гипноз, психотерапия, обучение пациента навыкам самоконтроля и самопомощи. Так, при тендинитах мышц плеча рекомендуется [6]: 1) избегание движений, вызывающих боль, в течение 2–3 нед; 2) назначение НПВП на время выраженного болевого синдрома, воспаления; 3) локальное применение мазей и гелей с НПВП 3 раза в день в течение 14 дней, а также раздражающих мазей, усиливающих кровоток (с капсаицином); 4) периартикулярное введение глюкокортикостероидов; 5) применение физиотерапевтических методов: фонофорез, электрофорез, криотерапия, магнитные токи, бальнеотерапия. Лечение кальцифицирующего тендинита сухожилий вращательной манжеты плеча соответствует тем же принципам, что и лечение обычного тендинита. Однако кальцифицирующий тендинит редко излечивается полностью и часто рецидивирует. Имеются данные об эффективности в ряде случаев экстракор62

поральной ударно-волновой терапии в отношении как болевого синдрома, так и самих кальцификатов, а также применения бисфосфонатов 1-го поколения. Терапия ретрактильного капсулита направлена на физическую реабилитацию с восстановлением первоначального объема движений в плечевом суставе и подчиняется принципам лечения рефлекторной симпатической дистрофии. Подходы к лечению субакромиального синдрома зависят от степени выраженности клинических проявлений и стадии процесса. При I стадии лечение соответствует общим терапевтическим подходам при тендинитах; при II стадии необходимо медикаментозное лечение, при неэффективности в течение года – субакромиальная декомпрессия (пересечение клювовидноакромиальной связки с передней акромионопластикой); при III стадии – артроскопическая ревизия субакромиального пространства, удаление остеофитов, восстановление целостности сухожилий. Большое внимание в комплексной терапии болевых синдромов в плече уделяется использованию локальных методов: аппликационного воздействия, местного лечения физическими факторами, локальной инъекционной терапии. Аппликационная терапия – применение различных лекарственных веществ (чаще НПВП, диметилсульфоксида, раздражающих/согревающих средств) с созданием в месте нанесения терапевтической концентрации препарата в тканях, обусловливающей противовоспалительный и обезболивающий эффекты. В качестве локальной инъекционной терапии наиболее часто используются местноанестезирующие средства (новокаин, лидокаин), введение миорелаксантов в триггерные точки при миофасциальных синдромах, а также внутрисуставное или периартикулярное введение глюкокортикостероидов, внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты и др. Локальное воздействие физических факторов (физиотерапия) является одним из старейших лечебных и профилактических направлений медицины и широко используется при патологии плечевого сустава. Уникальным методом физиотерапевтического воздействия на болевой синдром в плече с применением современных нанотехнологий стало создание пластыря НАНОПЛАСТ форте, который в 2009 г. был разрешен Росздравнадзором к использованию в качестве лечебного продукта при различных острых и хронических заболеваниях, сопровождающихся болевым синдромом [7]. Пластырь НАНОПЛАСТ форте представляет собой тонкую гибкую пластину, изготовленную на основе смеси мелкодисперсного порошка из редкоземельных магнитных материалов, уникального нанопорошка – продуцента инфракрасного излучения, и гипоаллергенного полимерного материала [7]. Пластина нанесена на клейкую основу телесного цвета и закрыта защитным бумажным слоем, который перед употреблением не-

обходимо удалить. Лечебный обезболивающий противовоспалительный пластырь НАНОПЛАСТ форте производится по уникальной технологии, основанной на технологии производства магнитопластов. Излучение инфракрасных волн основным веществом (нанопорошком) активизируется при нагревании до температуры тела и обеспечивает длительное глубокое тепловое воздействие на очаг воспаления. Порошок из редкоземельных магнитных материалов воздействует в месте нанесения пластыря слабым постоянным магнитным полем. Это сочетание воздействия магнитного поля и инфракрасного излучения приводит к ускорению крово- и лимфообращения, улучшению венозного оттока. В результате обеспечиваются обезболивающий и противовоспалительный эффекты препарата. Пластырь обладает обезболивающим, противовоспалительным и мышечно-расслабляющим действием, способствует восстановлению функции опорно-двигательного аппарата (суставов, мышц и связок), а также более быстрому восстановлению и уменьшению последствий закрытых травм мягких тканей, опорнодвигательного аппарата, что было продемонстрировано в ряде клинических исследований [8]. Основными показаниями к применению НАНОПЛАСТ форте являются дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в том числе плечевого сустава, невралгии, миозиты, миофасциальный синдром, заболевания мягких тканей без признаков септических осложнений. Для удобства применения в зависимости от локализации беспокоящей области выпускается пластырь 2 размеров: 7 × 9 и 9 × 12 см. После снятия защитного слоя пластырь фиксируется на сухом участке кожи над болезненной зоной, и рекомендуется не снимать его в течение 12 ч. Следующий пластырь можно использовать не ранее чем через 6 ч после снятия предыдущего.

Также в арсенале врачей появился другой лечебный пластырь – ДОРСАПЛАСТ, который, в сравнении с НАНОПЛАСТ форте, обладает не только обезболивающим и противовоспалительным свойствами, но и миорелаксирующим эффектом, что особенно важно при лечении патологии периартикулярных тканей плечевого сустава [9]. При лечении обострений хронических заболеваний суставов рекомендуется использование пластырей курсами в среднем до 9 дней с последующими перерывами на неделю. В случае острого болевого синдрома пластырь используют от 3 до 9 дней подряд. Пластырь может применяться в сочетании с физиотерапевтическими методами лечения, а также лечебной физкультурой и массажем. Появление чувства легкого жжения и тепла в области лечебного воздействия пластыря является нормальной реакцией и не требует прекращения использования. Пластырь может применяться в составе комплексной терапии, совместим с лекарственными препаратами, за исключением одновременного использования других наружных средств на одних и тех же участках кожи. Заключение На сегодняшний день имеется большой выбор медикаментозных и немедикаментозных способов воздействия на болевой синдром в плечевом суставе, в том числе с применением нанотехнологий. Однако лечению должен предшествовать правильно установленный диагноз, тщательное соматическое обследование больного с исключением заболеваний, протекающих с иррадиацией боли в плечо (ишемической болезни сердца, спондилоартроза грудного и шейного отделов позвоночника и др.). Использование комплексного подхода с применением современных методов локальной терапии значительно улучшает функциональную способность пациента, помогает уменьшить боль и воспаление в плечевом суставе, периартикулярных тканях.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Urwin M., Symmons D., Alison T. et al.

Estimating the burden of musculoskeletal disorders in the community: the comparative prevalence of symptoms at different anatomical sites, and the relation to social deprivation. Ann Rheum Dis 1998;57(11):649–55.

2. van der Windt D.A., Koes B.W., de Jong B.A., Bouter L.M. Shoulder disorders in general practice: incidence, patient characteristics, and management.

Ann Rheum Dis 1995;54(12):959–64.

3. Burbank K.M., Stevenson J.H., Czarnecki G.R., Dorfman J. Chronic shoulder pain: part I. Evaluation and diagnosis. Am Fam

Physician 2008;77(4):453–60.

4. Беленький А.Г. Патология плечевого сустава. Плечелопаточный периартрит. Прощание с термином: от приблизительности – к конкретным нозологическим формам. Consilium Medicum 2004;6(2):72–5.

5. Millett P.J., Gobezie R., Boykin R.E. Shoulder osteoarthritis: diagnosis and management. Am Fam Physician 2008;78(5):605–11.

6. Burbank K.M., Stevenson J.H., Czarnecki G.R., Dorfman J. Chronic shoulder pain: part II. Treatment.

Am Fam Physician 2008;77(4):493–7.

7. Инструкция по применению изделия медицинского назначения лейкопластырь медицинский Нанопласт форте. Available at: http://nanoplast-forte.ru/ products2.html.

8. Клинические исследования лечебного обезболивающего противовоспалительного пластыря Нанопласт форте.

Available at: http://nanoplast-forte.ru/ clinicheskie_issledovaniya.html.

9. Инструкция по применению изделия медицинского назначения лейкопластырь медицинский ДорсапластТМ.

Available at: http://dorsaplast.ru/ instrukciya-dorsaplast/.

63

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

ПОЯСНИЧНАЯ БОЛЬ – ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ П.Р. Камчатнов1, Х.Я. Умарова2 1

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; 2 медицинский факультет ФГБОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов pavkam7@gmail.com Поясничная боль – исключительно распространенный синдром, ассоциированный со значительными материальными затратами, высокой частотой рецидивов, риском формирования хронической боли. При ведении пациента с поясничной болью необходимо исключить потенциальные причины вторичного характера болевого синдрома, включая травмы, новообразования, локальные инфекционные поражения, соматические заболевания. Хорошим обезболивающим эффектом обладают нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики, применение которых в ряде случаев сопряжено с развитием побочных эффектов. Одновременное с ними применение препарата Мильгамма – комплекса нейротропных витаминов группы В – обеспечивает повышение противоболевого эффекта, снижение потребности в применении анальгетических препаратов, сокращение сроков лечения и увеличение продолжительности ремиссии. Ключевые слова: поясничная боль, дискогенная радикулопатия, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины группы В, Мильгамма

LUMBAGO: ENHANCING THE EFFICIENCY OF THERAPY

1

P.R. Kamchatnov1, Kh.Ya. Umarova2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Medical Faculty, Chechen State University, Grozny

Lumbago is an exceptionally common syndrome associated with sizable material costs, high recurrence incidence rates, and a risk for chronic pain. While managing a patient with lumbago, it is necessary to exclude the potential causes of secondary pain syndrome, including injuries, neoplasms, local infections, and somatic diseases. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and analgesics, which are responsible for side effects in a number of cases, have a good analgesic effect. Concurrently with their use, Milgamma, a neutropic vitamin B complex, produces a higher antinociceptive effect, a less need for analgesic drugs, shorter treatment, and more prolonged remission.

Key words: lumbago, discogenic radiculopathy, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, B-group vitamins, Milgamma

Введение На сегодняшний день болевые синдромы, обусловленные дегенеративно-дистрофическими поражениями позвоночника, являются одной из наиболее распространенных причин временной утраты трудоспособности. Наиболее часто боль локализована в нижней части спины (в пояснице), что позволяет рассматривать данный синдром как поясничную боль (ПБ). Данный синдром характеризуется исключительно широкой распространенностью в популяции. Считается, что эпизоды ПБ различной степени выраженности переносят до 80 % взрослого населения планеты, при том что на протяжении последующих 12 мес у 2/3 пациентов имеет место рецидив боли, причем у 15 % боль носит интенсивный характер [1]. Согласно данным эпидемиологических исследований, ПБ наряду с острыми респираторными инфекциями является наиболее частой причиной временной 64

утраты трудоспособности [2]. Ведение больных с суставно-мышечной патологией, в частности с ПБ, связано со значительными материальными издержками, источниками которых являются расходы на стационарное и амбулаторное лечение, невозможность в полном объеме выполнять трудовые обязанности, необходимость перехода на работу в облегченных условиях. Установлено также, что дегенеративные поражения суставов позвоночника и расположенных вблизи мягких тканей, лежащие в основе ПБ, ассоциированы с широким спектром соматических заболеваний, что также повышает расходы на лечение [3]. В результате анализа фармакоэкономических характеристик ПБ было установлено, что значительное число таких больных по ряду причин не обращаются за квалифицированной медицинской помощью, изыскивая возможности самостоятельного купирования болевого синдрома, основываясь на рекомендациях среднего

медицинского персонала, советах родственников и близких, что искажает реальные затраты на лечение такого контингента больных в популяции [4]. Причины и клиническая характеристика поясничной боли Широкая распространенность ПБ в значительной степени обусловлена структурно-функциональными особенностями биомеханики поясничного отдела позвоночника. Для позвоночника характерны значительный объем движений в межпозвонковых суставах, осуществление движений в различных плоскостях, значительные физические нагрузки, направленные по длинной оси позвоночника, ведущие к травматизации суставных поверхностей. Помимо дегенеративно-дистрофических изменений в позвонках и межпозвонковых дисках (остеоартроз, спондилез, остеохондроз и их сочетание), в формировании ПБ важную роль играют изменения сухожильно-связочного аппарата с постепенно развивающейся гипертрофией связок, расположенных в спинальном канале, и мышечный спазм с выраженным нарушением осанки и формированием аномального двигательного стереотипа. Важной причиной ПБ является грыжа межпозвонкового диска. Сама по себе перестройка ткани межпозвонковых дисков с развитием остеохондроза не является причиной возникновения боли, а представляет собой комплекс компенсаторных изменений в организме, развивающихся с возрастом. В то же время серьезным итогом данного процесса может явиться разрыв волокон фиброзного кольца и формирование грыжи межпозвонкового диска, образованного тканью пульпозного ядра [5]. Грыжа крупных размеров, располагающаяся в просвете канала, через который выходит спинальный корешок, может вызывать его компрессию, приводя к прогрессирующему нарушению функции нерва. В то же время при некоторых анатомических особенностях костного канала и расположения грыжи может не наблюдаться компрессии невральных структур, и даже грыжа крупных размеров может протекать бессимптомно [6]. Наиболее характерное клиническое проявление ПБ – локальная боль в области, ограниченной реберными дугами и ягодичными складками. Как правило, имеет место четкая зависимость между выраженностью боли и характером и интенсивностью физической нагрузки, испытываемой индивидуумом. Также имеется четкая связь между наличием боли и положением тела – болевые ощущения обычно возникают в определенной позе и нарастают при движении (сгибание, ротация), повышенной нагрузке (подъем и перенос тяжестей), длительном пребывании в вынужденном положении [7]. Наряду с этим у большинства пациентов в определенном положении, например лежа на боку с согнутыми в коленных суставах ногами, отмечается уменьшение выраженности боли.

В том случае, если имеется компрессия спинального корешка грыжей межпозвонкового диска (радикулярный, или корешковый, синдром), как правило, происходит иррадиация боли в зону иннервации пораженного корешка. В данной ситуации боль носит характер нейропатической – она возникает вне связи с раздражением ноцицепторов, носит простреливающий, жгучий, тянущий характер, сопровождается парестезиями, дизестезией, аллодинией в соответствующей области, как правило, плохо купируется приемом противоболевых препаратов [8]. Течение болевого синдрома в данной ситуации имеет более продолжительный характер, возможны длительные обострения, нередко возникает вопрос о целесообразности оперативного лечения. Необходимо отметить, что ведение пациента с нейропатическим корешковым болевым синдромом требует специфических терапевтических подходов, отличающихся от таковых при купировании боли ноцицептивной [9]. Серьезную проблему представляет хронизация ПБ, когда боль утрачивает свои защитные функции, приобретая характер самостоятельного заболевания. В данной ситуации существенно снижается эффективность проводимых лечебных мероприятий, требуются дополнительные материальные затраты на лечение, повышается риск стойкой утраты трудоспособности [10]. Риск формирования хронического болевого синдрома и степень его выраженности в значительной степени определяются эмоциональным состоянием больного, в частности наличием тревожных, депрессивных нарушений, рядом психосоциальных факторов [11]. Некоторые индивидуальные особенности личности пациента – повышенная личностная или ситуационно обусловленная тревожность, избыточное чувство ответственности, ощущение беспомощности, катастрофизация испытываемых ощущений – способны играть важную роль в формировании, становлении и поддержании болевого скелетно-мышечного синдрома, в частности ПБ. Методы диагностики поясничной боли В основе диагностики ПБ лежит сбор и оценка анамнестических сведений, а также изучение клинической картины заболевания. Болевой синдром может носить вторичный характер и быть обусловленным многообразными причинами – травматическим поражением позвонков, дисков и связочного аппарата позвоночника, первичными или метастатическими поражениями позвонков или мозговых оболочек, локальными инфекционными процессами (спондилит, эпидурит и пр.). В связи с этим правильный сбор анамнеза, выявление предшествующих заболеваний способно обеспечить верное направление диагностического поиска. Так, риск выявления травматического поражения позвонков возрастает у пациентов с указаниями на перенесенную в недалеком прошлом травму.

65

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Он окажется значительно более высоким у пациентов с остеопорозом, обусловленным гормональной перестройкой организма, регулярным применением кортикостероидов. Вероятность локальных инфекционных поражений значительно повышена у пациентов, перенесших септическое состояние, при нарушениях иммунитета (в частности, СПИД), при проведении частых внутривенных введений лекарственных препаратов, у больных с хроническими специфическими инфекциями (в первую очередь – туберкулезом) [12]. Серьезную диагностическую проблему представляет собой исключение соматических заболеваний, способных симулировать ПБ, – заболеваний органов малого таза, почек, мочевыводящих путей. Следует подчеркнуть, что недооценка результатов клинического осмотра может явиться основанием для неверного суждения о диагнозе и, соответственно, для выбора неверной терапевтической тактики. Наиболее информативными диагностическими мероприятиями, позволяющими установить характер патологического процесса, уточнить локализацию и объем поражения межпозвонковых дисков, самих позвонков, суставов позвоночника, являются магнитно-резонансная томография и рентгеновская компьютерная томография, что нашло свое отражение в большинстве клинических рекомендаций по ведению пациентов с ПБ [13]. Показаниями к проведению исследований являются нарастающий или некупируемый характер болевого синдрома, неврологический дефицит, обоснованные предположения о наличии новообразования или воспалительного поражения позвонков или мягких тканей, указания на перенесенную травму, планируемое оперативное лечение. Стандартная рентгенография костей позвоночника, в особенности с проведением функциональных проб, способна предоставить важную информацию о характере биомеханики позвоночника и, в частности, позволяет выявить спондилолистез – смещение позвонков относительно друг друга. Следует, однако, принимать во внимание низкую чувствительность рентгенографии в выявлении грыж межпозвонковых дисков, определении их размеров и локализации, а также недостаточные возможности для выявления локальных воспалительных поражений небольших размеров и новообразований позвоночника. Подходы к ведению пациента с поясничной болью Основными задачами ведения больного с ПБ являются купирование болевого синдрома, обеспечение возможности пациента переносить привычные профессиональные или обиходные нагрузки, в целом – повышение качества жизни и предупреждение хронизации боли. Устранение болевых ощущений в данной ситуации не следует рассматривать как самоцель. Задачей противоболевой терапии является предоставление пациенту возможности самообслуживания и мак66

симально полной социальной реадаптации. Спектр лечебных мероприятий у таких больных должен включать широкий комплекс немедикаментозных мероприятий (физиотерапия, рефлексотерапия, мануальная терапия, массаж и пр.), а также назначение лекарственных препаратов, обладающих противоболевой активностью, устраняющих мышечный спазм (миорелаксантов), нормализующих обменные процессы в нервной ткани. Наиболее часто с целью купирования ПБ используют анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Несомненными и хорошо доказанными достоинствами указанных препаратов являются способность уменьшать в области поражения продукцию алгогенов – биологически активных веществ, стимулирующих и поддерживающих болевую импульсацию, угнетать процессы локального асептического воспаления, блокировать проведение болевых сигналов в вышележащие структуры нервной системы, в частности в задний рог спинного мозга. Эффективность как НПВП, так и анальгетиков (простых и комбинированных) у пациентов с ПБ была неоднократно подтверждена в ходе рандомизированных клинических мультицентровых исследований и проведенных на их основе метаанализов [7, 14]. Благодаря своей достаточной эффективности препараты указанных групп широко применяются для лечения пациентов с ПБ, что было зафиксировано в целом ряде международных и региональных (национальных) рекомендаций [15, 16]. Выбор конкретного препарата, режим применения, срок назначения определяется его эффективностью, которая может варьировать у различных пациентов. Кроме того, необходимо учитывать индивидуальную переносимость терапии, характер и выраженность нежелательных побочных эффектов, а также наличие соматических заболеваний, способных ограничить возможность проведения полноценного курса терапии. Несмотря на высокую эффективность НПВП, необходимо иметь в виду, что их применение, в особенности длительное, может быть ассоциировано со значительным повышением риска возникновения целого ряда нежелательных побочных эффектов, в первую очередь – гастроинтестинальных (язвы желудка или двенадцатиперстной кишки), а также со стороны сердечно-сосудистой системы (чаще всего – тромбозов и повышения системного артериального давления) [17, 18]. Вероятность гастроинтестинальных осложнений повышается при наличии факторов риска – язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, курения, необходимости одновременного применения других НПВП, препаратов ацетилсалициловой кислоты, кортикостероидов, в пожилом возрасте. Вероятность тромботических осложнений возрастает при назначении селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, в особенности при их

длительном применении, а также у пациентов, в недавнем прошлом перенесших эпизод острой коронарной ишемии. Имеются данные о том, что необходимость одновременного с НПВП применения лекарственных препаратов по поводу других заболеваний (антигипертензивных, холестеринснижающих и пр.) связана с риском поражения почек, печени, причем риск возрастает при увеличении лекарственной нагрузки на организм [19]. Вследствие существования реальной угрозы развития осложнений применения НПВП требуется осторожность при назначении препаратов данной группы у пациентов с ПБ. Больного необходимо информировать о том, что сроки лечения должны ограничиваться периодом устранения болевого синдрома, профилактическое назначение или чрезмерно длительное применение НПВП нецелесообразно и несет намного больше потенциальной опасности, чем положительного эффекта. Необходимо строго придерживаться рекомендованных режимов приема препаратов – не превышать суточные терапевтические дозы, эффективность и безопасность которых подтверждена в результате клинических исследований. Не следует одновременно назначать несколько препаратов из группы НПВП. Больного следует также информировать о том, что вне зависимости от формы введения препарата (энтерально, парентерально, ректально) риск развития нежелательных побочных эффектов сохраняется. В этой ситуации действенным методом снижения ульцерогенного эффекта является одновременное с НПВП применение гастропротекторов, в частности ингибиторов протонной помпы, назначение которых уменьшает риск развития язвенной болезни желудка, при том что эффективность проводимой противоболевой терапии не снижается. Кроме того, с целью повышения эффективности и безопасности применения НПВП предлагаются и другие варианты комбинированной терапии. Так, при лечении пациентов с болевыми синдромами, обусловленными дегенеративными поражениями позвоночника, в частности с ПБ, традиционно широко применяются препараты витаминов группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин), эффективность которых установлена в ходе длительного применения. Итогом многочисленных экспериментальных и клинических исследований было установление того факта, что витамины группы В тесно интегрированы в метаболизм нервной ткани и способствуют нормализации нарушенного обмена веществ, стимулируют в ней репаративные процессы в условиях повреждения, в значительной степени восстанавливают нарушенное проведение нервного импульса [20, 21]. Важной особенностью применения витаминов группы В является способность уменьшать интенсивность болевого синдрома, в частности при нейропатической боли [22, 23]. Указанные свойства приобретают исключи-

тельную важность при структурных поражениях нервной ткани, что наблюдается при дискогенной радикулопатии. Следует также принимать во внимание, что дефицит некоторых витаминов, в частности цианокобаламина, наблюдается при его недостаточном поступлении в организм с пищей (например, у лиц, придерживающихся строгой вегетарианской диеты), у подростков и пожилых людей [24]. Поскольку в условиях экспериментального хронического болевого синдрома анальгетический эффект витаминов группы В, в первую очередь цианокобаламина, сопоставим с таковым у ряда препаратов, применяемых с целью устранения болевого синдрома различного генеза, неоднократно предпринимались попытки изучения возможности потенцирования ими противоболевого эффекта ряда лекарственных средства, в частности НПВП. Убедительные результаты, подтверждающие предположение об эффективности витаминов группы В в рассматриваемой ситуации, были получены в ходе ряда клинических исследований, выполненных в соответствии с требованиями доказательной медицины [25, 26]. Важным в практическом плане итогом этих работ явилось подтверждение снижения потребности пациентов с ПБ в приеме НПВП или дополнительном приеме анальгетиков. Кроме того, авторами указанных исследований было отмечено сокращение сроков лечения при одновременном применении НПВП и витаминов группы В. Одним из комбинированных лекарственных препаратов, обеспечивающих достаточное поступление в организм комплекса витаминов группы В в отсутствие их взаимодействия как при энтеральном, так и при парентеральном введении, является Мильгамма. В результате проведенных клинических испытаний эффективности этого препарата у пациентов с ПБ установлено, что одновременное назначение Мильгаммы и НПВП устраняет болевой синдром в более короткие сроки, чем монотерапия противоболевыми препаратами [27]. Было показано, что комбинированная терапия позволяет добиться снижения потребности в приеме НПВП, уменьшения суточных доз противоболевых препаратов, сокращения длительности их приема, а также достоверно снижает риск развития повторных обострений ПБ и увеличивает сроки ремиссии [28]. Помимо лекарственной формы комбинации витаминов группы В для парентерального применения – Мильгаммы, существует форма и для перорального применения – Мильгамма композитум. Отличительной ее особенностью является то, что в состав препарата введено производное тиамина – бенфотиамин, который вследствие устойчивости к тиаминазе – ферменту, разрушающему тиамин, в просвете кишечника не разлагается, легко усваивается и проникает в ткани при пероральном приеме. Помимо бенфотиамина в состав 67

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Мильгаммы композитум входит В6 – важный активатор синтеза нейромедиаторов серотонина и норадреналина. В острой стадии заболевания целесообразно назначать Мильгамму по 2 мл внутримышечно ежедневно 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. В последующем показано применение Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2–4 нед. Показаниями для пролонгированного курса лечения являются

хронический характер болевого синдрома, наличие клинических признаков сдавления спинального корешка. В связи с отсутствием возможности накопления препарата в организме курс лечения может продолжаться столько, сколько этого требует состояние больного. Приведенный материал позволяет считать обоснованным применение препарата Мильгамма в комплексной терапии пациентов с ПБ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hall H., McIntosh G. Low back pain (acute). Clin Evid (Online). 2008;2008. pii: 1102. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC2907975/.

2. Le T.K., Montejano L.B., Cao Z. et al.

Health care costs in US patients with and without a diagnosis of osteoarthritis. J Pain Res 2012;(5):23–30.

3. Lawrence R.С., Felson D.Т., Helmick C.G. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum 2008;58(1):26–35.

4. Scott N.А., Moga C., Harstall C. Managing low back pain in the primary care setting: the know-do gap. Pain Res Manag 2010;15(6):392–400.

5. Likar R., Kager I., Obmann M. et al.

Treatment of localized neuropathic pain after disk herniation with 5% lidocaine medicated plaster. Int J Gen Med 2012;(5):689–92.

6. Sharma H.А., Gupta R., Olivero W. fMRI in patients with lumbar disc disease: a paradigm to study patients over time. J Pain Res 2011;(4):401–5.

7. Koes B.W., van Tulder M., Lin С.W. et al.

An updated overview of clinical guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care. Eur Spine J 2010;19(12):2075–94.

8. Rihn J.А., Hilibrand A.S., Radcliff K. et al. Duration of Symptoms Resulting from Lumbar disc herniation: effect on treatment outcomes: analysis of the Spine Patient Outcomes Research Trial (SPORT). J Bone Joint Surg Am 2011;93(20):1906–14.

9. Яхно Н.Н. Боль. Руководство для студентов и врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2010.

10. Pillastrini P., Gardenghi I., Bonetti F. et al. An updated overview of clinical guidelines for chronic low back pain management in primary care. Joint Bone Spine 2012;79(2):176–85.

68

11. White A.Р., Arnold P.М., Norvell D.С. et al. Pharmacologic management of chronic low back pain: synthesis of the evidence. Spine (Phila Pa 1976) 2011;36(21 Suppl):S131–43.

12. Ferguson F., Holdsworth L., Rafferty D. Low back pain and physiotherapy use of red flags: the evidence from Scotland.

Physiotherapy 2010;96(4):282–8.

13. Chou R., Qaseem A., Owens D. et al.

Diagnostic imaging for low back pain: advice for high-value health care from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2011;154(3):181–9.

14. Dagenais S. A systematic review of low back pain cost of illness studies in the United States and internationally. Spine J 2008;8(1):8–20.

15. Delitto A., George S.Z., Van Dillen L.R. et al.; Orthopaedic Section of the American Physical Therapy Association. Low back pain. J Orthop Sports Phys Ther 2012;42(4):A1–57.

16. Guevara-López U., CovarrubiasGómez A., Elías-Dib J. et al. Practice guidelines for the management of low back pain. Consensus Group of Practice Parameters to Manage Low Back Pain. Cir Cir 2011;79(3):264–79.

17. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M. et al. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and metaanalysis. J R Soc Med 2006;99(3):132–40.

18. McGettigan P., Henry D. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med 2013;10(2):e1001388.

19. Lapi F., Azoulay L., Yin H. et al.

Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: Nested case-control

study. BMJ 2013;(346):e8525.

20. Kuwabara S., Nakazawa R., Azuma N. et al. Intravenous methylcobalamin treatment for uremic and diabetic neuropathy in chronic hemodialysis patients.

Intern Med 1999;38(6):472–5.

21. Caram-Salas N.L., Reyes-García G., Medina-Santillán R., Granados-Soto V. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone. Pharmacology 2006;77(2):53–62.

22. Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368(2):149–60.

23. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L. et al.

Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combination inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron injury. Pain 2005;114(1–2):266–77.

24. Pawlak R., Parrott S.J, Raj S. et al. How prevalent is vitamin B(12) deficiency among vegetarians? Nutr Rev 2013;71(2):14–8.

25. Mibielli M., Geller M., Cohen J. et al.

Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study. Curr Med Res Opin 2009;25(11):2589–99.

26. Chiu C.K., Low T.H., Tey Y. et al. The efficacy and safety of intramuscular injections of methylcobalamin in patients with chronic nonspecific low back pain: a randomised controlled trial. Singapore Med J 2011;52(12):868–73.

27. Левин О.С., Мосейкин И.А. Комплекс витаминов группы B (мильгамма) в лечении дискогенной поясничнокрестцовой радикулопатии. Журн неврол и психиатр 2009;109(10):30–5.

28. Батышева Т.Т., Отческая О.В., Хозова А.А. и др. Эффективность применения комбинации препаратов артрозан и комбилипен у пациентов с острой болью в нижней части спины. Журн неврол и психиатр 2011;111(9 Часть 2):41–4.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

НАРУШЕНИЯ СНА В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: РОЛЬ МЕЛАТОНИНА В ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ СНА И БОДРСТВОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА Н.В. Федорова, А.В. Никитина, Е.Н. Губанова Кафедра неврологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава России, Москва Контакты: Наталья Владимировна Федорова natalia.fedorova@list.ru Нарушения сна и бодрствования – почти облигатные проявления болезни Паркинсона. Первичные расстройства сна и бодрствования при этой патологии связаны с дегенерацией серотонинергических нейронов ядер шва и холинергических нейронов педункулопонтинного ядра. Нарушение поддержания бодрствования с развитием гиперсомнии может быть следствием дегенерации нейронов голубого пятна или педункулопонтинного ядра. Определенную роль может играть патологическая импульсация от базальных ганглиев, вызванная дефицитом дофамина в стриатуме, которая следует как к ретикулярному ядру таламуса, так и к педункулопонтинному ядру; а также дисфункция дофаминергических мезокортикальных путей, участвующих в регуляции цикла сна и бодрствования. Одним из эффективных препаратов для лечения нарушений сна при болезни Паркинсона является синтетический мелатонин (Мелаксен), который нормализует циркадные ритмы, обладает снотворным эффектом, хотя и не является в привычном смысле снотворным препаратом. Мелаксен обладает минимальным спектром побочных эффектов и хорошо переносится пациентами различных возрастных групп. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, расстройства сна и бодрствования, инсомния, медикаментозная терапия, мелатонин

SLEEP DISORDERS IN NEUROLOGICAL PRACTICE: A ROLE OF MELATONIN IN THERAPY FOR PRIMARY SLEEP AND AWAKENING DISORDERS IN PATIENTS WITH PARKINSON’S DISEASE N.V. Fedorova, A.V. Nikitina, Ye.N. Gubanova Department of Neurology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow; Center of Extrapyramidal Diseases, Ministry of Health of Russia, Moscow Sleep and awakening disorders are almost obligate manifestations of Parkinson’s disease. Primary sleep and awakening disorders in Parkinson’s disease are associated with the degeneration of serotoninergic neurons in the dorsal raphe nucleus and cholinergic neurons in the pedunculopontine nucleus. Impaired awakening maintenance with the development of hypersomnia may result from neuron degeneration in the locus coeruleus or pedunculopontine nucleus. A certain role may be played by the pathological basal ganglionic pulsation caused by striatal dopamine deficiency, which goes to both the thalamic reticular nucleus and pedunculopontine nucleus, as well as by dysfunction of the mesocortical dopaminergic pathways involved in sleep-wake cycle regulation. Synthetic melatonin (Melaxen) is one of the effective medications for the treatment of sleep disorders in Parkinson’s disease. The drug normalizes circadian rhythms and has a hypnotic effect although it is in the usual sense not a soporific agent. Melaxen has a minimum of side effects and is well tolerated by patients from different age groups.

Key words: Parkinson’s disease, sleep and awakening disorders, insomnia, drug therapy, melatonin

Введение У пожилых людей с возрастом возникают физиологические изменения в структуре сна, к которым присоединяются разнообразные соматические заболевания, депрессия, когнитивные расстройства. Сон у пожилых людей фрагментирован, поверхностен; уменьшена общая продолжительность сна и продолжительность REM-фазы; в то же время увеличена 70

длительность 1-й и 2-й стадий медленного сна; отмечается удлиненный период засыпания и бодрствования в течение ночи, дневная сонливость. С возрастом циркадный ритм десинхронизируется, что проявляется тенденцией к более раннему началу сна (в 19–20 часов) и утреннему пробуждению в 3–4 часа [1]. Эпидемиологические исследования показали, что 57 % пожилых людей жалуются на прерывистость сна,

45 % – на периодические движения конечностей во сне, 29 % страдают инсомнией, у 24 % отмечаются сонные апноэ, у 19 % – раннее утреннее пробуждение, у 12 % – синдром беспокойных ног [2]. Нарушения сна ухудшают повседневную активность, производительность труда, увеличивают риск дорожно-транспортных происшествий и развития сердечно-сосудистых, психических заболеваний, деменции. Известно, что стойкая диссомния увеличивает смертность в популяции [3, 4]. Нарушения сна приводят к увеличению среднесуточного артериального давления (АД) за счет повышения уровня ночного АД, удлинения периода бодрствования с более высокими цифрами АД и его роста на следующий день. Инсомния опосредованно увеличивает риск развития инфаркта миокарда и острых нарушений мозгового кровообращения.

ством сна, вызывает нарушения работоспособности; может приводить к ухудшению настроения, депрессии, проблемам на работе и снижать качество жизни [6]. Для выявления диссомний и уточнения их причин применяются различные опросники [7, 8]. У пациента необходимо выяснить: в какое время он обычно ложится спать и когда просыпается утром; часто ли у него возникают проблемы со сном; сколько раз он просыпается в течение ночи и, если просыпается, трудно ли ему заснуть снова; отмечаются ли у него нарушения дыхания (храп, нехватка воздуха или задержка дыхания), движения рук и ног во сне, сноговорение; чувствует ли он сонливость или усталость в течение дня; возникает ли у него в течение дня желание уснуть на короткое время; сколько часов сна необходимо, чтобы он чувствовал себя выспавшимся и отдохнувшим; принимает ли он снотворное.

Причины нарушений сна у пациентов пожилого возраста В неврологической практике пожилые пациенты часто принимают значительное количество лекарственных средств, которые могут вызывать инсомнию: кортикостероиды, статины, антидепрессанты, нейролептики, ксантины, бронхолитики, психостимуляторы, противопаркинсонические средства (леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, амантадины, холинолитики), сердечно-сосудистые препараты (амиодарон, фенитоин, бета-блокаторы). Дневную сонливость у пожилых пациентов часто вызывают агонисты дофаминовых рецепторов, анальгетики, барбитураты, бензодиазепины, антигистаминные препараты, антагонисты кальция, антиконвульсанты. Нередко причиной расстройств сна у пожилых пациентов является несоблюдение гигиенических правил сна, а также привычки, нарушающие его: частый кратковременный сон в дневное время; проведение значительной части времени в кровати без сна; недостаточная дневная активность; злоупотребление кофеином, прием алкоголя и курение в вечернее время; поздний обильный ужин; выполнение физических упражнений на ночь; недостаточное нахождение на солнце в дневное время; просмотр телепередач ночью; беспокойство и ожидание плохого сна; постоянный контроль времени в течение ночи; факторы внешней среды (жара, духота, шум, отсутствие затемнения в спальне, активный или шумный партнер) [5]. Различные неврологические заболевания (нейродегенеративные, демиелинизирующие, сосудистые) сопровождаются разнообразными расстройствами сна. Нарушения сна в неврологической практике могут быть связаны с болевыми синдромами, никтурией, когнитивными расстройствами, нарушениями поведения во сне, кошмарами, синдромом беспокойных ног, ночными эпилептическими припадками, паническими атаками, депрессией, тревогой, апноэ во сне и другими причинами. Инсомния характеризуется трудностью засыпания и поддержания продолжительности сна, низким каче-

Нарушения сна при болезни Паркинсона Одной из главных причин неудовлетворенности качеством жизни среди пациентов с болезнью Паркинсона (БП) являются нарушения сна. Выделяют первичные и вторичные нарушения сна при БП. Первичные нарушения представлены трудностями засыпания, фрагментацией сна, частыми пробуждениями, трудностями засыпания после пробуждения, поверхностным сном; а также повышенной дневной сонливостью, нарушением поведения во сне с быстрыми движениями глазных яблок (БДГ). Они могут проявляться задолго до манифестации двигательной стадии БП и нарастают по мере прогрессирования заболевания. Вторичные нарушения сна являются следствием моторных ночных симптомов (акинезия, ригидность, тремор, акатизия, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей во сне) и немоторных проявлений заболевания (никтурия, болезненные крампи, панические атаки, тревога, галлюцинации, ночные кошмары, сноговорение, возбуждение) [9]. Некоторые ночные симптомы, ухудшающие сон при БП, связаны с приемом противопаркинсонических препаратов (холинолитиков, амантадинов, агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов моноаминоксидазы типа В, ингибиторов катехолО-метилтрансферазы). Распространенность нарушений сна при БП трудно установить, данные различных авторов варьируют от 42 до 98 % [10]. Нарушения сна и бодрствования при БП могут быть классифицированы следующим образом.

1. Инсомния – нарушение засыпания, частые ночные или ранние утренние пробуждения.

2. Гиперсомния – увеличение продолжительности ночного сна или дневная сонливость, приступы внезапного засыпания в дневное время; 3. Парасомнии – двигательные и поведенческие нарушения, возникающие во время сна. Поверхностный сон с частыми пробуждениями и трудности засыпания – самые ранние и наиболее распространенные признаки, выявляемые у пациентов с БП; они приводят к уменьшению общей продолжи71

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 тельности ночного сна, повышенной утомляемости и сонливости в дневное время. Нарушение засыпания возникает у 2/3 больных БП, что может быть связано с усилением симптомов паркинсонизма в вечернее и ночное время, акатизией или синдромом беспокойных ног, тревогой, депрессией, приемом противопаркинсонических средств. Частые ночные пробуждения отмечаются у 90 % больных БП; они, как правило, связаны с усилением симптомов паркинсонизма в ночное время и сокращением фазы быстрого сна. Трудности засыпания и поддержания сна в течение ночи могут являться результатом непосредственного влияния заболевания на структуру сна [11]. Преждевременное утреннее пробуждение при БП чаще всего обусловлено возрастными изменениями цикла сна и бодрствования у пожилых пациентов, усилением симптомов паркинсонизма на фоне ослабления действия вечерней дозы леводопы, а также депрессией, приемом на ночь седативных средств. Особое внимание привлекают случаи возникновения приступов непреодолимой сонливости в дневное время у пациентов с БП. Чрезмерная дневная сонливость встречается у 50 % больных БП. Она значительно ухудшает качество жизни больных, иногда является причиной дорожно-транспортных происшествий [12]. Причинами развития чрезмерной дневной сонливости у больных БП являются нарушение цикла сон–бодрствование, инсомнии в результате различных моторных и немоторных расстройств, а также прием агонистов дофаминовых рецепторов. Нарушения поведения в фазе быстрого сна (БДГ) часто встречаются при синуклеинопатиях, в том числе и при БП [13]. Согласно исследованию, проведенному H. Braak [14], при БП отложение α-синуклеина начинается в продолговатом мозге и далее распространяется рострально. Это объясняет тот факт, что нарушение поведения во сне с БДГ, как правило, предшествует развитию двигательных расстройств при БП [15]. Распространенность нарушений поведения в фазе быстрого сна у пациентов с БП достаточно вариабельна – от 15 до 72 % [15]. Патогенез первичных расстройств сна и бодрствования при болезни Паркинсона Причиной первичных трудностей засыпания и нарушения фазы медленного сна при БП может быть дегенерация серотонинергических нейронов ядер шва; причиной нарушения сна с БДГ – повреждение холинергических нейронов педункулопонтинного ядра, считающегося генератором этой фазы сна. Нарушение поддержания бодрствования с развитием гиперсомнии может быть следствием дегенерации нейронов голубого пятна или педункулопонтинного ядра. Важное значение в патогенезе нарушений сна и бодрствования при БП может иметь вызванная дефицитом дофамина в стриатуме патологическая импульсация от базальных ганглиев, которая следует как к ретикулярному ядру 72

таламуса, так и к педункулопонтинному ядру и способна изменять их функциональное состояние. Определенное значение может иметь и дисфункция дофаминергических мезокортикальных путей, участвующих в регуляции цикла сна и бодрствования. Методы выявления расстройств сна при болезни Паркинсона Для объективизации расстройств сна и бодрствования при БП применяются разнообразные шкалы: питтсбургская шкала оценки качества сна [16]; шкала оценки качества сна при БП (Parkinson’s disease sleep scale – PDSS) [17]; общая шкала нарушений сна (General sleep disturbance scale – GSDS) [18] и др. Для оценки дневной сонливости при БП широко применяются шкала сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness scale – ESS) [19], Каролинская шкала сонливости (Karolinska Sleepiness Scale – KSS) [20]; Стэнфордская шкала сонливости (Stanford Sleepiness Scale – SSS), SCOPASLEEP (Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease – Sleep) [21]. Кроме того, для выявления нарушений сна широко используется полисомнография, позволяющая регистрировать значительное количество параметров: показатели электроэнцефалографии, электромиографии, электрокардиограмму, АД, электроокулограмму, движения нижних конечностей, дыхательные движения грудной клетки, брюшной стенки; проводить аудиомониторинг с регистрацией храпа, вокализации; определять ороназальный ток воздуха, уровень кислорода в крови; осуществлять видеомониторинг с фиксацией поведенческих двигательных феноменов. Лечение нарушений сна при болезни Паркинсона Существующие подходы к лечению нарушений сна при БП можно условно разделить на медикаментозные и немедикаментозные. К немедикаментозным методам относятся соблюдение гигиены сна, психотерапия, фототерапия, иглорефлексотерапия, применение биологической обратной связи [22]. Прежде всего надо исключить привычки, которые нарушают сон: частый кратковременный дневной сон; проведение значительной части времени в кровати без сна; недостаточная дневная активность; употребление кофеина, алкоголя, курение в вечернее время; поздний обильный ужин; выполнение физических упражнений на ночь; недостаточное нахождение на солнце в дневное время; просмотр телепередач ночью; беспокойство и ожидание плохого сна; постоянный контроль времени в течение ночи; окружающие факторы (духота, шум, неудобная постель, отсутствие затемнения; наличие животных в кровати или в спальне; активный или шумный партнер) [23]. Существуют следующие основные рекомендации по улучшению качества сна: 1) установить определенный ритуал отхождения ко сну, например 30-минутный отдых перед сном или прием горячей ванны за 1,5 ч до сна;

2) убедиться, что в спальне спокойно и комфортно; 3) ложиться спать, только если пациент чувствует, что скоро уснет; 4) исключить физические упражнения за 2 ч до сна; 5) исключить прием стимулирующих веществ: кофеина, алкоголя, никотина; 6) использовать спальню только для сна и сексуальных отношений; не работать и не смотреть телевизор в кровати; 7) спать только в своей спальне; 8) если пациент не может уснуть, ему нужно покинуть свою комнату и вновь попытаться заснуть, только когда он почувствует сонливость; 9) установить определенное время отхода ко сну; просыпаться утром в одно и то же время, несмотря на длительность ночного сна; 10) исключить дневной кратковременный сон [5, 8, 23]. В качестве медикаментозной терапии одним из эффективных препаратов для лечения нарушений сна при БП является синтетический мелатонин (Мелаксен). Мелатонин является гормоном, синтезируемым в шишковидной железе пинеалоцитами, его синтез и выработка регулируются суточными флуктуациями. При воздействии света информация с сетчатки поступает в шишковидную железу через супрахиазмальное ядро и тормозит высвобождение норадреналина. Норадреналин повышает синтез мелатонина, активируя α1- и β1-адренорецепторы. Секреция мелатонина увеличивается после наступления темноты и достигает своего максимума между 2 и 4 часами ночи. Концентрация мелатонина варьирует в течение жизни. После синтеза гормон не остается в шишковидной железе, а попадает в кровяное русло путем пассивной диффузии. Период полураспада мелатонина в крови составляет около 30 мин. Шишковидная железа является основным местом синтеза мелатонина, однако он вырабатывается и в слезных железах, желудочно-кишечном тракте, костном мозге, обнаруживается в желчи, слюне и цереброспинальной жидкости. В последнее десятилетие отмечается прогресс в понимании роли мелатонина в различных процессах. Этот гормон регулирует репродуктивный процесс, циркадные ритмы, сон, тормозит рост опухолей и старение. Описана также антиоксидантная роль мелатонина [24, 25]. С возрастом показатели циркадной системы человека изменяются, что связано с уменьшением нейрональной активности в супрахиазмальном ядре [26]. Снижение секреции мелатонина шишковидной железой у пожилых людей первично связано с дегенерацией серотонинергических и норадренергических систем в супрахиазмальном ядре и шишковидной железе [27]. Экзогенный мелатонин широко используется в терапии инсомний, стрессов, нарушений ритма сна и бодрствования, при смене часовых поясов [28]. Известно, что пациенты с расстройствами сна имеют низкий уровень выработки мелатонина. Прием мела-

тонина увеличивает сонливость и уменьшает период засыпания. Для увеличения продукции собственного мелатонина рекомендуется: 1) каждый день выкраивать время для того, чтобы побыть на солнце, если это невозможно – создать оптимальный режим искусственного дневного света; 2) не засиживаться за компьютером или телевизором за полночь – длительность ночного сна должна быть достаточной для того, чтобы утром ощущать себя бодрым и отдохнувшим; 3) не включать ночью свет в спальне, на окна повесить плотные шторы, не пропускающие свет с улицы; также можно надевать на глаза повязку из ткани, не пропускающей свет; 4) по возможности отказаться от ночной работы и длительных перелетов с пересечением нескольких часовых поясов; 5) по возможности исключить прием лекарств, снижающих уровень мелатонина; 6) съедать на ночь банан, кусочек индейки или цыпленка, мягкий сыр, пригоршню тыквенных семечек, миндальных орехов – все эти продукты богаты триптофаном, который является предшественником мелатонина; 7) каждый день выделять время для медитации, аутотренинга или прогулки [25]. Известно, что по мере старения наблюдается уменьшение секреторной активности эпифиза и снижение концентрации мелатонина в плазме. При нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы – БП и болезни Альцгеймера – секреция мелатонина снижена более значительно, чем у здоровых лиц соответствующего возраста. К настоящему времени проведено мультицентровое двойное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности мелатонина при БП [29], которое показало значительное улучшение качества сна и уменьшение дневной сонливости по данным актиграфии у пациентов с БП при применении мелатонина в дозе 5 мг в сравнении с бóльшими (50 мг) дозировками мелатонина и плацебо. В России недавно были опубликованы результаты контролируемого рандомизированного сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама в течение 6 нед у больных БП с неосложненной деменцией и расстройствами сна [30]. Пациенты, получавшие мелатонин, имели лучшие показатели нейропсихологических тестов, чем больные, получавшие клоназепам в качестве корректора инсомнии. Кроме того, на фоне приема клоназепама у пациентов отмечалось статистически значимое повышение дневной сонливости и депрессии по сравнению с больными, леченными мелатонином. Полисомнография объективизировала улучшение качества и восстановление физиологической структуры сна у пациентов с БП, получавших мелатонин.

73

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Заключение Диссомнии широко распространены среди лиц пожилого возраста. Они значительно влияют на повседневную активность, работоспособность и качество жизни больных, увеличивают риск развития коморбидных соматических и психических заболеваний, падений и травматических повреждений. Нарушения сна и бодрствования являются почти облигатными проявлениями БП. Первичные расстройства сна и бодрствования при БП связаны с дегенерацией серотонинергических нейронов ядер шва, холинергических нейронов педункулопонтинного ядра. Нарушение поддержания бодрствования с развитием гиперсомнии может быть следствием дегенерации нейронов голубого пятна или педункулопонтинного ядра. Определенную роль мо-

жет играть патологическая импульсация от базальных ганглиев, вызванная дефицитом дофамина в стриатуме, которая следует как к ретикулярному ядру таламуса, так и к педункулопонтинному ядру; а также дисфункция дофаминергических мезокортикальных путей, участвующих в регуляции цикла сна и бодрствования. Мелаксен нормализует циркадные ритмы, обладает снотворным эффектом, хотя и не является в привычном смысле снотворным препаратом. Он обладает минимальным спектром побочных эффектов, хорошо переносится в различных возрастных группах, а его антиоксидантные, нейропротективные и адаптогенные свойства открывают новые перспективы использования препарата при нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Foley D.J., Vitiello M.V., Bliwise D.L. et al. Frequent napping’s associated with excessive daytime sleepiness, depression, pain and nocturia in older adult. Am J Geriatr Psychiatry 2007;15(4):344–50.

2. Foley D.J., Monjan A.A., Brown S.L. et al. Sleep complaints among elderly persons an epidemiologic study of three communities. Sleep 1995;18(6):425–32.

3. Kripke D.F., Garfinkel L., Wingard D.L. et al. Mortality associated with sleep duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry 2002;59(2):131–6.

4. Reid K.J., Marinovick Z., Finkel S. et al.

Sleep: а marker of physical and mental health in the elderly. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14(10):860–6.

5. Josshi S. Non-pharmacological therapy for insomnia in the elderly. Clin Geriatr Med 2008;24(1):107–19.

6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed.

Washington, DC: American Psychiatric Association, 1997.

7. Martin J., Shochat T., Ancoli-Israel S. Assessment and treatment of sleep disturbances in older adults. Clin Psychol Rev 2000;20(6):783–805.

8. Zee P., Bloom H.G. Understanding and resolving insomnia in the elderly. Geriatrics 2006;61:1–12.

9. Friedman J.H., Chou K.L. Sleep and fatigue in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2004;10(Suppl 1):27–35.

10. Lees A.J., Blackburn N.A., Campbell V.L. The nighttime problems of Parkinson’s disease.

Clin Neuropharmacol 1988;11(6):512–9.

74

11. Kaynak D., Kiziltan G., Kaynak H. et al.

Sleep and sleepiness in patients with Parkinson’s disease before and after dopaminergic treatment. Eur J Neurol 2005;12(3):199–207.

12. Monderer R., Thorpy M. Sleep disorders and daytime sleepiness in Parkinson’s disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2009;9(2):173–80.

13. Boeve B.F., Silber M.H., Saper C.B. et al. Pathophysiology of REM sleep behavior disorder and relevance to neurodegenerative disease. Brain 2007;130(Pt 11):770–88.

14. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al.

Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24(2):197–211.

15. Scaglione C., Vignatelli L., Plazzi G. et al. REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease: a questionnaire-based study. Neurol Sci 2005;25(6):316–21.

16. Buysee D.J., Reynolds C.F. 3rd, Monk T.H. et al. The Pittsburgh sleep quality index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res 1989;28(2):193–213.

17. Chaudhury K.R., Pal S., DiMarco A. et al. Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73(6):629–35.

18. Lee K.A. Self-reported sleep disturbances in employed women. Sleep 1992;15(6):493–8.

19. Johns M.W. Sleepiness in different situations measured by the Epworth sleepiness scale. Sleep 1994;17(8):703–10.

20. Akerstedt T., Gillberg M. Subjective and objective sleepiness in the active individual.

Int Neurosci 1990;52(1–2):29–37.

21. Marinus J., Visser M., van Hilten J.J. et al. Assessment of sleep and sleepiness in Parkinson’s disease. Sleep 2003;26(8):1049–54.

22. Левин Я.И., Ковров Г.В. Некоторые современные подходы к терапии инсомнии. Леч врач 2003;(4):18–32.

23. Wilson J.F. In the clinic. Insomnia. Ann Intern Med 2008;148(1):ITC13-1–ITC13-16.

24. Ianas O., Olinescu R., Badescu I. Melatonin involvement in oxidative processes. Еndocrinologie 1991;29(3–4):147–53.

25. Reiter R.J., Robinson J. Melatonin. New York: Bantam books, 1995.

26. Van Someren E.J. Circadian and sleep disturbances in the elderly. Exp Gerontol 2000;35(9–10):1229–37.

27. Ruzsas C., Mess B. Melatonin and aging.

A brief survey. Neuro Endocrinol Lett 2000;21(1):17–23.

28. Holliman B.J., Chyka P.A. Problems in assessment of acute melatonin overdose.

South Med J 1997;90(4):451–3.

29. Dowling G.A., Mastick J., Colling E. et al. Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s disease. Sleep Med 2005;6(5):459–66.

30. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В. Расстройства сна при неосложненной деменцией болезни Паркинсона: результаты контролируемого сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама. Журн неврол и психиатр 2012;(12):26–30.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

75

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

76

список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33(1):44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke.

In: J.H. Laragh, B.M. Brenner (eds.). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995. Pp. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д. 8, к. 10, комн. 224 (Аничкову Дмитрию Александровичу). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

1

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

1 ’ 13

№

ISSN 1818-8338

2013

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Диабетическая полиневропатия.

•

Периферические сосудистые, метаболические нарушения и их последствия.

•

Заживление ран (трофические нарушения кожи, язвы, синдром диабетической стопы, пролежни, обморожения).

С И Ц

•

И

Метаболические и сосудистые заболевания головного мозга (инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция).

К

Л

И

Н

•

Т

Антигипоксант и антиоксидант, применяющийся в комплексной терапии неврологических, метаболических и хирургических заболеваний, а также их осложнений

Сочетается с применением наружных форм Актовегина: 20% гель, 5% крем, 5% мазь.

Информация для специалистов здравоохранения. ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1. Телефон: +7 (495) 933 55 11, Факс: + 7 (495) 502 16 25

Дата выпуска рекламы: февраль 2013.

Краткая информация по медицинскому применению препарата Актовегин: Регистрационные номера: ПN 14635/01 от 26.02.08; ПN 014635/01 от 19.11.10; ПN 014635/04 от 19.12.07; ПN 014635/04 от 26.11.10; ПN 14635/03 от 19.12.07; ПN 14635/03 от 11.01.10; ПN 14635/03 от 18.10.10; ПN 014635/02 от 14.03.08. Торговое название – Актовегин. Активное вещество: депротеинизированный гемодериват крови телят. Формы выпуска: раствор для инъекций – 40 мг/мл, ампулы по 2 мл, 5 мл, 10 мл; раствор для инфузий – 4 мг/мл и 8 мг/мл в растворе натрия хлорида 0,9% 250 мл; 4 мг/мл в растворе декстрозы 250 мл. Показания: метаболические и сосудистые нарушения головного мозга (в том числе ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция); периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия (артериальная ангиопатия, трофические язвы); заживление ран (язвы различной этиологии, трофические нарушения, пролежни, ожоги, нарушения процессов заживления ран); профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек при лучевой терапии. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату Актовегин или аналогичным препаратам, декомпенсированная сердечная недостаточность, отёк лёгких, олигурия, задержка жидкости в организме. С осторожностью: гиперхлоремия, гипернатриемия. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия кожи, гипертермия) вплоть до анафилактического шока. В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции рекомендуется проводить тест – 2 мл до начала инъекции, инфузии. Способ применения и дозы: до 5 мл возможно внутримышечное введение, от 200 до 2000 мг (250–500 мл) вводят внутривенно капельно медленно (2 мл/мин). В таблетках – по 1–2 таблетки 3 раза в сутки перед едой. Дозы зависят от степени тяжести и выраженности симптомов каждого конкретного заболевания. Продолжительность лечения зависит от индивидуального назначения. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.

Тема номера: ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И РЕВМАТОЛОГИИ

Церебральный инсульт: цитопротективная и нейротрофическая терапия Ревматоидный артрит и ХОБЛ – типы реагирования на заболевание Величина интервала QT и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите Остеопороз позвоночника и кальцинированный аортальный стеноз Нарушения сна в неврологической практике

www.actovegin.ru www.takeda.com.ru