Kl 2 2013 all

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

2013

2

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

2 ’ 13

№

ISSN 1818-8338

Тема номера: ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ И НЕВРОЛОГИИ

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений: влияние на качество жизни Кардиоэмболизм: новые возможности профилактики Диабетическая полиневропатия Депрессия в кардиологической практике

Издается с 2006 г.

№

2 13

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора С.Ю. Марцевич А.П. Ребров А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.С. Левин (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) М.Ю. Мартынов (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторы Н.А. Демидова, А.Э. Карамова, А.А. Клименко Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта Н.О. Михалева e-mail: mihaleva@abvpress.ru Заведующая редакцией В.Е. Быкова

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors S.Yu. Martsevich A.P. Rebrov A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.S. Levin (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) M.Yu. Martynov (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific Editors N.A. Demidova, A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор Е.В. Маурина Перевод Т.А. Чечеткина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.Ю. Тихонов Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы Н.О. Михалева, +7 (499) 929-96-19, mihaleva@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77–36931 от 21 июля 2009 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2013. № 2. 1—94 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ

СО Б Ы Т И Я . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 РЕДА К ЦИ О Н Н А Я С Т А Т Ь Я Л.А. Егорова, М.В. Ежов, Г.М. Шиганова, А.Ю. Постнов Возможная роль мутаций митохондриального генома при ишемической болезни сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

ОБ З О Р Ы Г.Е. Ройтберг, Ж.В. Дорош, Е.В. Аксенов, Т.И. Ушакова Влияние полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на формирование синдрома инсулинорезистентности . . . . . . 14

П.А. Шестерня, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Е.А. Мартынова, А.И. Демкина, В.В. Козлов Перспективы использования генотипирования полиморфизмов хромосомы 9р21.3 с целью стратификации риска инфаркта миокарда у лиц молодого возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

ОР И ГИ Н А ЛЬ Н Ы Е И С С Л ЕД О В А Н И Я М.Ю. Васильев, А.В. Ежов, Н.Ф. Одинцова, М.В. Дударев Оценка факторов риска неинфекционных заболеваний среди мужчин трудоспособного возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

М.В. Мензоров, А.М. Шутов, Е.Р. Макеева, А.А. Страхов Острое повреждение почек у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . 29

А.А. Карлов, Н.А. Карлова, Е.А. Золозова, Е.В. Саютина, В.В. Чигинева Качество жизни пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей при проведении вторичной профилактики осложнений . . . . . . 34

Ф.Ю. Валикулова, И.В. Фомин Эффективность контроля дислипидемии в реальной клинической практике и возможности ее коррекции у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом при длительном применении симвастатина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

ЛЕК ЦИ И Н.А. Шостак Кардиоэмболизм и новые возможности профилактики тромботических осложнений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

О.С. Левин Диабетическая полиневропатия: современные подходы к диагностике и патогенетической терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

И.А. Щукин, А.В. Лебедева, В.И. Чубыкин, С.М. Сороколетов, М.А. Солдатов Астения у пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

ФАРМАКОТЕРАПИЯ П.Р. Камчатнов, А.А. Кабанов Проблемы эффективности и безопасности вторичной профилактики ишемического инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Ф.Ю. Копылов Диагностика и лечение депрессивных расстройств в кардиологической практике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Х.Я. Умарова, А.Ю. Казаков, А.В. Чугунов, М.М. Макеева Цереброваскулярные заболевания: возможности и эффективность метаболической терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

CONTENTS

E V E NT S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 E DITO R I A L L.A. Egorova, M.V. Ezhov, G.M. Shiganova, A.Yu. Postnov Possible role of mitochondrial genome mutations in coronary heart disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

RE V IE W S G.E. Roitberg, Zh.V. Dorosh, E.V. Aksenov, T.I. Ushakova Impact of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on the development of insulin resistance syndrome . . . . . . . . . . . . . . . 14

P.A. Shesternya, S.Yu. Nikulina, V.A. Shulman, E.A. Martynova, A.I. Demkina, V.V. Kozlov Prospects for the use of genotyping for chromosome 9p21.3 polymorphisms for myocardial infarction risk stratification in young people . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

ORIGI NA L I NV E S T I G AT I O N S M.Yu. Vasilyev, A.V. Yezhov, N.F. Odintsova, M.V. Dudarev Assessment of risk factors for noncommunicable disease risk factors among men of working age . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

M.V. Menzorov, A.M. Shutov, E.R. Makeeva, A.A. Strakhov Acute kidney injury in patients with acute decompensated chronic heart failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

A.A. Karlov, N.A. Karlova, E.A. Zolozova, E.V. Sayutina, V.V. Chigineva Quality of life in patients with hypertension, coronary heart disease, and atherosclerotic lesion of lower extremity arteries in the secondary prevention of complications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

F.Yu. Valikulova, I.V. Fomin The efficiency of dyslipidemia control in real clinical practice and the possibilities of its correction in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus in the long-term use of simvastatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

LE CTU R E S N.A. Shostak Cardiac embolism and new possibilities for prevention of thrombotic events . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

O.S. Levin Diabetic polyneuropathy: current approaches to diagnosis and pathogenetic therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

I.A. Shchukin, A.V. Lebedeva, V.I. Chubykin, S.M. Sorokoletov, M.A. Soldatov Asthenia in patients with chronic neurological diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

PHARM A C O T H E R A P Y P.R. Kamchatnov, A.A. Kabanov The efficiency and safety of secondary prevention of ischemic stroke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

F.Yu. Kopylov Depressive disorders in cardiology practice: Diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Kh.Ya. Umarova, A.Yu. Kazakov, A.V. Chugunov, M.M. Makeeva Cerebrovascular diseases: the possibilities and efficiency of metabolic therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Издательский дом «АБВ-пресс» специализируется на выпуске периодической научной медицинской литературы, книгопечатной продукции и создании сайтов медицинского направления НАШИ ЖУРНАЛЫ и ГАЗЕТЫ

НАШИ КНИГИ

Книги и наши издания можно заказать и приобрести в редакции по адресу: г. Москва, Каширское ш., д. 24, стр. 15 и по телефону: +7 (499) 929-96-19. Адрес электронной почты: abv@abvpress.ru

НАШИ САЙТЫ

www.oncoproct.ru

www.roou.ru

www.netoncology.ru

Москва, 2013

www.hnonco.ru

www.urotoday.ru

www.neuromuscular.ru

С о б ы т и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Уважаемые читатели! Редакция, редколлегия журнала «Клиницист», кафедра фа­ку­ льтет­ской терапии им. акад. А.И. Нестерова поздравляют главного редактора журнала «Клиницист», заслуженного врача РФ, заведующую кафедрой факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РНИМУ им. Н.И. Пирогова, д.м.н., проф. Надежду Александровну Шостак с вручением Премии города Москвы 2013 в области медицины (указ мэра г. Москвы от 11.07.2013 № 59-УМ). Желаем дальнейших творческих успехов и новых достижений!

5

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Р е д а к ц и о н н а я

Возможная роль мутаций митохондриального генома при ишемической болезни сердца Л.А. Егорова1, М.В. Ежов1, Г.М. Шиганова2, А.Ю. Постнов1 ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва; 2 ГБУЗ «Городская поликлиника № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы

1

Контакты: Марат Владиславович Ежов marat_ezhov@mail.ru Митохондрии являются не только основными производителями аденозинтрифосфата, но и эндогенным источником активных форм кислорода. Митохондриальная дисфункция играет ключевую роль в запуске и прогрессировании атеросклеротического поражения. Нарушение функций митохондрий вследствие повышения в них уровня окисленных форм кислорода, накопления повреждений митохондриальной ДНК, истощения дыхательных цепей вызывает дисфункцию и апоптоз эндотелиальных клеток, активацию матриксных металлопротеиназ, рост сосудистых гладкомышечных клеток и их миграцию в интиму, экспрессию молекул адгезии и окисление липопротеинов низкой плотности. Митохондриальная дисфункция может быть важным объединяющим механизмом, объясняющим атерогенное действие основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Небольшие клинические пилотные исследования показали ассоциацию различных мутаций митохондриального генома с атеросклеротическим поражением артерий. Учитывая появившиеся данные о возможной роли митохондрий в атерогенезе, в настоящее время ведутся разработки новых лекарственных препаратов, оказывающих влияние на функцию митохондрий. Ключевые слова: митохондриальный геном, мутации, ишемическая болезнь сердца

POSSIBLE ROLE OF MITOCHONDRIAL GENOME MUTATIONS IN CORONARY HEART DISEASE L.A. Egorova1, M.V. Ezhov1, G.M. Shiganova2, A.Yu. Postnov1 Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow 2 City Polyclinic Two, Moscow Healthcare Department

1

Mitochondria are not only the major producers of adenosine triphosphate, but also an endogenous source of reactive oxygen species. Mitochondrial dysfunction plays a key role in the trigger and progression of atherosclerotic lesion. Impaired function in the mitochondria due to their elevated level of oxidized oxygen species, the accumulation of mitochondrial DNA damages, and the exhaustion of respiratory chains induces dysfunction and apoptosis in the endothelial cells; activation of matrix metalloproteinases; growth of vascular smooth muscle cells and their migration into the intima; expression of adhesion molecules, and oxidation of low-density lipoproteins. Mitochondrial dysfunction may be an important unifying mechanism that accounts for the atherogenic effect of major cardiovascular risk factors. Small clinical pilot studies have shown an association of different mitochondrial genome mutations with atherosclerotic lesion in the artery. Taking into account the available data on the possible role of mitochondria in atherogenesis, novel drugs are now being designed to affect mitochondrial function.

Key words: mitochondrial genome, mutations, coronary heart disease

Введение Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). ИБС представляет собой мультифакторное заболевание, в развитии и прогрессировании которого играет роль взаимодействие генетических, фенотипических, средовых и социально-экономических факторов. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что в развитии ИБС имеет значение не только генетическая предрасположенность: приобретенные соматические мутации ДНК также могут вносить значительный вклад в патогенез заболевания. В течение длительного времени мутациям мито6

хондриального генома не уделялось должного внимания, хотя они могут играть важную роль в формировании атеросклеротических поражений артерий, вызывая различные дефекты в белковой цепи некоторых дыхательных ферментов, что приводит к митохондриальной дисфункции, которая вносит свой вклад в развитие окислительного стресса и повышает вероятность возникновения и развития атеросклероза [1]. Митохондриальный геном и мутации митохондриальной ДНК В 1963 г. было установлено, что митохондрии имеют собственный уникальный геном. Полная нуклео-

мии, когда все мтДНК идентичны [8]. Митохондриальные мутации могут накапливаться в течение жизни индивида, формируя фенотип носителя. Пенетрантность и экспрессивность митохондриальных мутаций варьируют в широких пределах и зависят от многих факторов, но главным образом от генотипа и уровня гетероплазмии [9]. При делении клетки митохондрии распределяются между дочерними клетками случайным образом, в результате чего дочерние клетки различаются уровнем гетероплазмии. Уровень гетероплазмии мутации мтДНК определяет тяжесть митохондриального заболевания. Для манифестации митохондриального заболевания необходимо, чтобы количество мутантной мтДНК превысило определенный уровень, – это явление получило название порогового эффекта [10]. Проявление мутантного гена происходит тогда, когда количество мутаций достигает определенного критического уровня, после чего наступает нарушение процессов клеточной биоэнергетики. Поэтому при минимальных нарушениях в первую очередь будут страдать наиболее энергозависимые органы и ткани (нервная система, головной мозг, глаза, мышцы). МтДНК наследуется по материнской линии. Зрелые яйцеклетки содержат десятки тысяч копий мтДНК [11]. Но уже в следующем поколении мтДНК может быть представлена новыми вариантами – это проявление эффекта «генетической воронки» на одной из стадий развития яйцеклеток [12]. Роль митохондрий в норме и при патологии Основной функцией митохондрий является синтез аденозинтрифосфата (АТФ) – универсальной формы энергии в любой живой клетке. Окислительное фосфорилирование протекает во внутренней мембране митохондрий и состоит из 4 стадий: 1) превращение поступивших из цитоплазмы в митохондрию пирувата и жирных кислот в ацетил-СоА; 2) окисление ацетилСоА в цикле Кребса, ведущее к образованию никотин­ амидадениндинуклеотида (НАДН); 3) перенос электронов с НАДН на кислород по дыхательной цепи; 4) образование АТФ в результате деятельности мембранного АТФ-синтетазного комплекса [13]. Помимо синтеза АТФ, окислительное фосфорилирование представляет собой эндогенный источник АФК: супероксида, пероксида водорода и гидроксильного радикала [3]. Длительное воздействие АФК на клетку приводит к окислительному повреждению белков, липидов и нуклеиновых кислот, а острое воздействие – к инактивации Fe-S-центров ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования и фермента цикла трикарбоновых кислот – аконитазы, что приводит к снижению продукции АТФ. Воздействие АФК на мтДНК приводит к накоплению множественных мутаций, снижению скорости окислительного фосфорилирования и еще большему накоплению 7

с т а т ь я

тидная последовательность митохондриальной ДНК (мтДНК) человека была определена в 1981 г. МтДНК человека представляет собой двухцепочечную кольцевую молекулу размером 16 569 пар нуклеотидов, в которой расположены 37 генов, участвующих в процессе выработки энергии в дыхательной цепи митохондрий. В их число входят 13 структурных генов, кодирующих субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования, а также гены 22 транспортных РНК (тРНК) и 2 рибосомных РНК (рРНК), принимающих участие в синтезе белка непосредственно в митохондриях [2]. Под контролем митохондриального генома кодируются 7 субъединиц аденозинтрифосфат-синтетазы, 3 субъединицы цитохромоксидазы и 1 субъединица убихинол-цитохром-с-редуктазы. Митохондриальный биогенез и регулирование митохондриальных функций являются результатом сложного процесса, который включает в себя скоординированную экспрессию митохондриальных и ядерных генов [3]. Большая часть мтДНК кодирует белки дыхательной цепи. Ядро регулирует многочисленные митохондриальные функции, ядерная ДНК (яДНК) кодирует часть митохондриальных белков, например комплексы I и III кодируются яДНК и мтДНК, тогда как комплекс II кодируется только яДНК. Некоторые субъединицы комплекса IV в зависимости от типа тканей также могут быть закодированы мтДНК [4]. В течение жизни в митохондриальном геноме возникают соматические мутации, это обусловлено особенностями его структурной организации, близким прилежанием мтДНК к мембране [5], ошибками репликации, неэффективной системой репарации, функциональным состоянием рибонуклеотидредуктазы, отсутствием защитных гистонов, отсутствием интронов. Однако наибольший вклад вносят активные формы кислорода (АФК) [6]. Скорость мутирования мтДНК примерно в 10–20 раз выше, чем яДНК [7]. В каждой клетке содержатся сотни митохондрий, мутации мтДНК могут происходить как в соматических, так и в половых клетках. Последствия их различны: мутации в соматических клетках приводят к снижению производства энергии в них, мутации, возникающие в половых клетках, могут передаваться следующим поколениям и приводить к развитию новых полиморфизмов или митохондриальных заболеваний. МтДНК передается преимущественно через цитоплазму яйцеклетки, т. е. наследуется по материнской линии. Фенотипические проявления мутаций митохондриального генома определяются такими факторами, как гетероплазмия, пороговый эффект и эффект генетической воронки. Существование множества копий мтДНК в клетке приводит к гетероплазмии – состоянию, при котором в одной митохондрии, клетке или органе существует несколько вариантов мтДНК (мутантной и немутантной ДНК), в отличие от гомоплаз-

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 АФК. Все это в итоге нарушает функционирование клетки, вызывает программируемую клеточную смерть – апоптоз [14]. Активное изучение митохондриального генома в 1990-х годах позволило выделить целый класс болезней, в основе которых лежат мутации генов митохондриального генома [15]. Митохондриальные болезни (цитопатии) – большая гетерогенная группа наследственных заболеваний и патологических состояний, обусловленных нарушениями структуры, функции митохондрий и тканевого дыхания, при которых наиболее часто поражаются органы нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем [16]. К первичным митохондриальным болезням, обусловленным мутациями яДНК и мтДНК, относят: синдром MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, strokelike episodes – митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром MERRF (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers – мио­клонус-эпилепсия, «рваные красные волокна»), синдром Кернса–Сейра (наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, атриовентрикулярная блокада сердца), синдром Барта, синдром Пирсона, наследственная оптическая нейропатия Лебера и др. Одной из наиболее энергозависимых систем организма человека является сердечно-сосудистая, которая часто поражается при митохондриальных болезнях. В связи с этим представляет интерес изучение роли митохондрий, мтДНК и функционально связанных с ней ядерных генов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Митохондриальная физиология и биогенез играют ключевую роль в запуске и прогрессировании ССЗ, вызванных окислительным повреждением. К таким заболеваниям, например, относится атеросклероз. Митохондрии играют важную роль в обеспечении нормального функционирования эндотелиоцитов, они не только производят АТФ, но и регулируют работу таких клеточных посредников, как кальций и АФК. АФК играют важную роль в процессах клеточной сигнализации [17]. Митохондрии взаимодействуют с другими органеллами и вносят существенный вклад в эндотелиальную кальциевую сигнализацию. Даже производство оксида азота эндотелием зависит от митохондриального обмена кальция [18]. АФК в низких концентрациях играют роль в процессах сосудистой сигнализации, регулируют деятельность белков-посредников, ферментов и ионных каналов в клетках эндотелия [19, 20]. Так, например, эндотелий-расслабляющий фактор – одна из наиболее изученных сигнальных молекул – является свободным радикалом. Сердечно-сосудистые факторы риска, такие как гиперлипидемия [21], сахарный диабет [22], артериальная гипертензия (АГ), курение, вызывают дисфункцию митохондрий, что приводит к перепроизводству АФК и вызывает нарушение функции эндотелия, 8

пролиферацию и апоптоз гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов, внося тем самым вклад в прогрессирование атеросклеротического поражения и последующего разрыва бляшки [23]. При эндотелиальной дисфункции снижается продукция оксида азота эндотелиальной NO-синтазой [24], вместе с перепроизводством АФК это инициирует развитие атеросклероза. Избыток АФК приводит к образованию пероксинитрит-аниона, который, в свою очередь, ингибирует тетрагидробиоптерин, важнейший кофактор эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к дальнейшему снижению синтеза NO. Значительное снижение уровня NO способствует не только повышению продукции АФК, но также открытию митохондриальных АТФ-зависимых К-каналов, следствием чего является высвобождение АФК, и запуску атеросклероза. Окислительное повреждение митохондрий вызывает дисфункцию эндотелия в экспериментальных исследованиях [5]. Клинические исследования также показали связь между митохондриальной дисфункцией и нарушением функции эндотелия у больных ИБС [25]. Нарушение функций митохондрий вследствие повышения в них уровня окисленных форм кислорода, накопления повреждений мтДНК, истощения дыхательных цепей вызывает гибель эндотелия и гладкомышечных клеток, что способствует формированию/разрыву атеросклеротических бляшек. АФК могут повреждать такие важные компоненты клеток, как полиненасыщенные жирные кислоты, протеины, нуклеиновые кислоты, углеводы. Это, в свою очередь, может нарушать нормальные свойства клеточных мембран, например текучесть, ионный транспорт, а также менять активность ферментов, синтез и транспорт белков, что ведет к апоптозу. Митохондрии имеют важную функцию в запуске ферментативного каскада самоуничтожения – апоптозе [26]. Исследования показывают, что апоптоз эндотелиальных клеток может играть особую роль в патофизиологии микро- и макроангиопатий при определенных условиях, таких как сахарный диабет или гиперлипидемии [27]. В отличие от некроза апоптоз представляет собой определенный каскад событий, на который можно влиять фармакологически, и поэтому определение точных молекулярных механизмов, приводящих к гибели эндотелиальных клеток, имеет важное значение в разработке в дальнейшем новых лекарственных препаратов. Продукция АФК является ключевым механизмом, с помощью которого митохондрии вовлечены в развитие таких ССЗ, как ИБС, кардиомиопатии, повреждения при ишемии или реперфузии, сердечная недостаточность, аритмии. АФК индуцируют целый ряд нарушений: одно- и двунитевые разрывы, делеции, хромосомные транслокации, которые способствуют как геномной, так и митохондриальной нестабиль-

Роль факторов риска атеросклероза в развитии дисфункции митохондрий Существуют доказательства того, что факторы риска развития ИБС приводят к увеличению уровня производства АФК [32]. Недавние исследования были направлены на изучение роли митохондрий в атерогенезе. При митохондриальной дисфункции избыточное производство активных форм кислорода и азота способствует воспалительным сосудистым реакциям, ведущим к развитию атеросклеротического поражения [33]. Активные формы кислорода и азота играют важную роль в атерогенезе, они вовлечены в такие процессы, как дисфункция и апоптоз эндотелиальных клеток, активация матриксных металлопротеиназ, рост сосудистых гладкомышечных клеток и их миграция в интиму, экспрессия молекул адгезии и окисление липопротеинов низкой плотности [34, 35]. Все эти процессы способствуют прогрессированию атеросклеротического поражения. Митохондриальная дисфункция может быть наиболее важным объединяющим механизмом, объясняющим атерогенное действие основных факторов риска ССЗ. Холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и окисленные ЛНП могут вызвать повреждение митохондрий. Нагрузка макрофагов свободным холестерином [36] ассоциирована с митохондриальной дисфункцией. Предполагается, что происходят снижение трансмембранного потенциала митохондрий и активация митохондриального пути апоптоза. Циркулирующие окисленные ЛНП представляют собой независимый фактор риска развития атеросклероза. Окисленные ЛНП вызывают увеличение митохондриальной продукции АФК в клетках эндотелия (процесс, связанный с апоптозом [37]) через активацию митохондриального комплекса II и НАДН-оксидазы [38]. Окисленные ЛНП

вызывают апоптоз во всех клетках, участвующих в атеросклерозе: эндотелиальных и гладкомышечных, макрофагах, Т-лимфоцитах [39]. Как и другие факторы риска атеросклероза, АГ связана с эндотелиальной дисфункцией и окислительным стрессом [40]. Также при АГ отмечается нарушение работы митохондриальной АТФ-синтазы в кардиомиоцитах. Кроме того, в развитие АГ значительный вклад вносит митохондриальная перегрузка кальцием [41]. Курение сигарет может значительно увеличить риск раннего атеросклероза, влияя на функцию митохондрий. Помимо повреждения эндотелия, активации тромбоцитов и окисления холестерина ЛНП, атерогенные эффекты курения обусловлены также окислительным повреждением мтДНК с появлением делеций мтДНК и потерей митохондриального мембранного потенциала [42]. Мутации мтДНК могут способствовать развитию ИБС. По данным литературы, при ИБС описано 17 мутаций митохондриального генома, локализующихся в 6 генах тРНК, генах субъединицы 12S рРНК, генах II и V субъединиц НАДН-дегидрогеназы. Мутации митохондриальных генов, найденные при таких заболеваниях, как несемейные формы дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии, синдром MELAS, митохондриальная миопатия, синдром MIDD, также встречаются и при ИБС [43]. Ниже приведены мутации мтДНК, ассоциированные с ИБС: – G1541A, A1555G – нуклеотидные замены, расположенные в 12S рРНК, вызывающие снижение функции рибосомы; – C1624T локализована в гене тРНК–Val. При ее наличии происходит замена цитозина на урацил в позиции 25 тРНК–Val, вследствие чего изменяется вторичная структура тРНК. Это приводит к снижению активности тРНК–Val. Данная мутация ассоциирована с гипертрофической кардиомиопатией [44, 45]; – A3243G, C3256T, A3260G – нуклеотидные замены, расположенные в гене тРНК–Leu (кодон узнавания UUR) и вызывающие дефект тРНК–Leu, приводящий к снижению ее активности; – A4269G, A4300G, A4317G – нуклеотидные замены, расположенные в гене тРНК–Ile и вызывающие дефект тРНК–Ile, приводящий к снижению ее активности; – A4833G – мутация, расположенная в гене субъединицы 2 НАДН-дегидрогеназы и вызывающая дефект белковой цепи 2 НАДН-дегидрогеназы, приводящий к снижению функции фермента; – A8296G, G8363A – нуклеотидные замены, расположенные в гене тРНК–Lys и вызывающие дефект тРНК–Lys, приводящий к снижению ее активности [46]; – T9997C – мутация, расположенная в гене тРНК– Gly, при наличии которой наблюдается дефект тРНК– Gly, приводящий к снижению ее активности [47]; 9

с т а т ь я

ности [28]. Таким образом, баланс митохондриальных окислителей является ключевым регулятором жизни и гибели клеток и обусловливает накопление мутаций мтДНК. При атеросклерозе в эндотелиальных клетках выявляется делеция 4977 bp мтДНК, которая приводит к митохондриальной дисфункции. При делеции 4977 bp происходит удаление генов ND5, ND4, ND4L, ND3, COXIII, а также генов 6 и 8 АТФазы и генов тРНК [29]. Это приводит к нарушению 7 полипептидных компонентов дыхательной цепи митохондрий и 5 из 22 тРНК, необходимых для белкового синтеза. У больных ИБС имеется более высокий лейкоцитарный микроядерный индекс (маркер генетической нестабильности), чем у здоровых людей, что коррелирует с тяжестью заболевания [30]. Показано, что у мышей с дефицитом супероксиддисмутазы – митохондриального фермента, являющегося антиоксидантом, отмечено наличие повреждений мтДНК и более раннее развитие атеросклероза. В макрофагах и гладкомышечных клетках в атеросклеротической бляшке обнаружен высокий уровень АФК [31].

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 – G12192A – мутация гена тРНК–His, провоцирующая дефект тРНК–His, приводящий к снижению ее активности; вызывает дилатационную кардиомиопатию [48]; – T12297C, G12315A – нуклеотидные замены, расположенные в гене тРНК–Leu (кодон узнавания CUN) и вызывающие дефект тРНК–Leu, приводящий к снижению ее активности. G12315A разрушает высококонсервативные G–C основания в TψC-стебле молекулы тРНК; – G13513A – мутация гена субъединицы 5 НАДНдегидрогеназы, вызывающая дефект белковой цепи фермента, приводящий к снижению его функции [49]. В экспериментальном исследовании, выполненном в РКНПК, при изучении мутации митохондриального генома G14459А в образцах ДНК, выделенных из пораженных атеросклерозом и нормальных участков интимы аорты 10 молодых людей, погибших вследствие несчастного случая, обнаружено, что уровень гетероплазмии данной мутации значительно выше в пораженных участках [50]. Мутация G14459А вызывает дефект шестой белковой субъединицы фермента дыхательной цепи митохондрий, ведущий к дисфункции НАДН-дегидрогеназы. Ассоциация данной мутации с атеросклеротическим поражением, возможно, связана с тем, что уменьшение количества нормально функционирующих ферментов в митохондриях приводит к окислительному повреждению клеток интимы сосудов человека. В клиническом исследовании, выполненном в РКНПК с участием 191 больного [1], показана ассоциация между степенью гетероплазмии по полиморфизму 3256Т в лейкоцитах крови и атеросклеротическим поражением сонных артерий. Полиморфизм 3256T локализуется в гене MT-TL1 (кодон узнавания UUR) митохондриального генома человека, кодирующем последовательность тРНК лейцина. Данная мутация на клеточном уровне проявляется снижением количества органелл и нарушением синтеза белка [51, 52]. Клинические и фенотипические проявления зависят от уровня гетероплазмии. Авторы работы сделали вывод, что гетероплазмия по полиморфизму 3256T мтДНК лейкоцитов крови является признаком митохондриальной дисфункции, маркером генетической предрасположенности к развитию атеросклероза. Проводилось исследование [53], в котором сравнили частоту мутации T16189C в зоне контроля мтДНК у пациентов с ИБС (n = 482) и сахарным диабетом 2-го типа (n = 505) и у здоровых людей (n = 1481) европейского происхождения в Австрии. Полиморфизм был определен в 9 основных европейских гаплогруппах путем секвенирования ДНК. По сравнению с контрольной группой распространенность T16189C была значительно выше у пациентов с ИБС (11,8 % против 21,6 %), а также у больных сахарным диабетом 2-го типа (11,8 % против 19,4 %). Ассоциация T16189C 10

с ИБС (но не с сахарным диабетом 2-го типа) остается статистически значимой после поправки на возраст, пол и индекс массы тела. Данное исследование впервые показало связь мутации митохондриального генома T16189C с ИБС у европейского населения. Новые митохондриальные объекты терапии Знание функций митохондрий в нормальных и патологических условиях имеет решающее значение не только для понимания причин ССЗ, но и для разработки терапевтических стратегий. Если митохондриальные нарушения прямо или косвенно способствуют развитию патологических состояний, то устранение митохондриальной дисфункции должно уменьшить тяжесть или замедлить прогрессирование заболевания [3]. Митохондрии могут быть потенциальными мишенями для терапевтического вмешательства при лечении ССЗ. Открытие митохондриальных мембранных пор (МРТР – mitochondrial permeability transition pore) служит ведущим механизмом некроза и апоптоза клетки при ишемическом поражении. Препараты, воздействующие на эти молекулы, являются перспективными терапевтическими кардиопротективными агентами. Первый препарат, ингибирующий открытие МРТР, – циклоспорин А, который показал защитные свойства при ишемии– реперфузии в миоцитах интактного миокарда. Пилотное клиническое исследование продемонстрировало уменьшение зоны инфаркта на 20 % при введении препарата перед чрескожным коронарным вмешательством у пациентов с острым инфарктом миокарда [54], причем различия наблюдались и через 6 мес наблюдения [55]. Исследование CIRCUS, 3-я фаза (NCT01502774), в настоящее время еще не завершено. Цель исследования заключается в определении способности циклоспорина, введенного перед чрескожным коронарным вмешательством пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, улучшить клинический исход. В исследование включены 972 пациента. Дата завершения исследования – август 2013 г. Одними из производных оксида азота, участвующих в митохондриальном метаболизме, являются нитролипиды. Эти молекулы синтезируются эндогенно в митохондриях при ишемическом прекондиционировании, а будучи добавленными экзогенно, оказывают защитное действие при ишемии–реперфузии [56]. Производные нитролипидов проходят клинические испытания. Также изучаются антиишемические свойства нитрита (NO2–) [57] (исследования NCT01401517, NCT00924118, NCT01098409). В исследовании NCT00924118, 2-я фаза, проводится изучение переносимости и безопасности 48-часовой инфузии нитрита натрия у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергнутых чрес­ кожному коронарному вмешательству. Нитрит натрия преобразуется в оксид азота в условиях ишемии и уменьшает повреждение при ишемии–реперфузии.

дрии. Липофильные катионы могут накапливаться в митохондриях в концентрациях в 100–1000 раз выше, чем в цитозоле. Например, делокализованные липофильные катионы были использованы в качестве носителей для доставки различных биологически активных молекул в митохондрии, они накапливаются в матриксе митохондрий и используются для доставки антиоксидантов. В исследовании, проведенном с участием 116 пациентов со стабильной ИБС, было показано, что низкий уровень привычной физической активности был связан с возникновением митохондриальной дисфункции, приводящей к апоптозу гладкомышечных клеток сосудов, макрофагов и способствующей прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов. Регулярны­е физические упражнения уменьшают повреждение митохондрий, индуцированное АФК, чем объясняется их кардиопротективный эффект. Более высокий уровень привычной физической активности связан с улучшением функции эндотелия у пациентов с ИБС и приводит к снижению общей и сердечно-сосудистой смертности [64]. Заключение Таким образом, в последнее время появляется все больше доказательств того, что мутации митохондриального генома ассоциированы с атеросклеротическим поражением сосудов. Дальнейшие исследования в этом направлении представляются необходимыми. Понимание точных механизмов, с помощью которых мутации митохондриального генома и, как следствие, митохондриальная дисфункция способствуют развитию атеросклероза, откроет новые мишени для разработки лекарственных препаратов. С другой стороны, мутации митохондриального генома могут быть использованы в качестве информативных маркеров генетической предрасположенности к атеросклерозу и, в частности, к ИБС в клинической практике.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Sobenin I.A., Sazonova M.A., Ivanova M.M. et al. Mutation C3256T of mitochondrial genome in white blood cells: novel genetic marker of atherosclerosis and coronary heart disease. PLoS One 2012;7(10):46573.

2. Anderson S., Bankier A.T., Barrell B.G. et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 1981;290(5806):457–65.

3. Camara A.K., Lesnefsky E.J., Stowe D.F. Potential therapeutic benefits of stretegies directed to mitochondria. Antioxid Redox Signal 2010;13(3):279–347.

4. Lenka N., Vijayasarathy C., Mullick J., Avadhani N.G. Structural organization and transcription regulation of nuclear genes encoding the mammalian cytochrome c oxidase complex. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1998;61:309–44.

5. Ballinger S.W., Petterson C., Yan C.N. et al. Hydrogen peroxide- and peroxynitriteinduced mitochondrial DNA damage and dysfunction in vascular endothelial and smooth muscle cells. Circ Res 2000;86(9):960–6.

6. Тодоров И.Н., Тодоров Г.И. Мультифакторная природа высокой частоты му-

таций в мтДНК cоматических клеток млекопитающих. Биохимия 2009;74(9):1184–94.

7. Wallace D.C., Ye J.H., Neckelmann S.N. et al. Sequence analysis of cDNAs for the human and bovine ETP synthase beta subunit: mitochondrial DNA genes sustain seventeen times more mutations. Curr Genet 1987;12(2):81–90.

8. Kmiec B., Woloszynska M., Janska H. Heteroplasmy as a common state of mitochondrial genetic information in plants and animals. Curr Genet 2006;50(3):149–59.

9. Wonnapinij P., Chinnery P.F., Samuels D.C.

11

с т а т ь я

Также проводятся исследования роли калиевых (К+) каналов в кардиопротекции. Митохондриальные АТФ-зависимые К+-каналы играют основную роль при ишемической кардиопротекции [58]. Наиболее активно изучаемое соединение, способствующее открытию этих каналов, – диазоксид. В двух небольших клинических исследованиях был показан кардиопротективный эффект предварительного введения диазоксида при кардиоплегии в ходе хирургического вмешательства [59]. В исследование были включены 40 пациентов, имеющих трехсосудистое поражение коронарного русла и клиническую картину стабильной стенокардии. Во время аортокоронарного шунтирования при кардиоплегии использовали раствор диазоксида. В группе пациентов с введением диазоксида требовалась меньшая инотропная поддержка, в послеоперационный период эти пациенты имели более высокий средний сердечный индекс, а также не отмечалось ишемического отека митохондрий по данным микроскопии (во время операции брали образцы для биопсии из верхушки левого желудочка) по сравнению с группой плацебо. Несмотря на экспериментальные данные о важности окислительного стресса в прогрессировании атеросклероза, клинические исследования не продемонстрировали, что антиоксиданты оказывают какое-либо влияние на атерогенез [60]. Некоторые исследования показали, что антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, убихинон и N-ацетилцистеин, уменьшают окислительное повреждение митохондрий в различных экспериментальных моделях [61, 62]. Однако эффективность этих соединений ограничена, так как они не накапливаются в митохондриях, а стратегии, позволяющие доставить антиоксиданты селективно в митохондрии, в настоящее время находятся в стадии развития [63]. Митохондриальная наружная мембрана является проницаемой для небольших молекул, внутренняя мембрана представляет главный барьер для доставки лекарств в митохон-

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 The distribution of mitochondrial DNA heteroplasmy due to random genetic drift. Am J Hum Genet 2008;83(5):582–93.

10. Lightowlers R.N., Chinnery P.F., Turnbull D.M., Howell N. Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease. Trends Genet 1997;13(11):450–5.

11. van Blerkom J. Mitochondria as regulatory forces in oocytes, preimplantation embryos and stem cells. Reprod Biomed Online 2008;16(4):553–69.

12. Cree L.M., Samuels D.C., de Sousa Lopes S.C. et al. A reduction of mitochondrial DNA molecules during embryogenesis explains the rapid segregation of genotypes. Net. Genet 2008;40(2):249–54.

13. Lenaz G., Genova M.L. Structure and organization of mitochondrial respiratory complexes: a new understanding of an old subject. Antioxid Redox Signal 2010;12(8):961–1008.

14. Waldmeier P.C. Prospects for antiapoptotic drug therapy of neurodegenerative diseases. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27(2):303–21.

15. Fernandez-Moreno M.A., Bornstein В., Petit N., Garesse R. The pathophysiology of mitochondrial biogenesis: towards four decades of mitochondrial DNA research. Mol Genet Metab 2000;71(3):481–95.

16. Dimauro S. Mitochondrial medicine.

Biochim Biophys Acta 2004;1659 (2–3):107–14.

17. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival: a review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signaling. Circ Res 2000;87(3):179–83.

18. Dedkova E.N., Ji X., Lipsius S.L., Blatter L.A. Mitochondrial calcium uptake stimulates nitric oxide production in mitochondria of bovine vascular endothelial cells. Am J Physiol 2004;286(2):C406–15.

19. Poteser M., Graziani A., Rosker C. et al.

TRPC3 and TRPC4 associate to form a redox-sensitive cation channel. Evidence for expression of native TRPC3–TRPC4 heteromeric channels in endothelial cells.

J Biol Chem 2006: 281(19):13588–95.

20. Spitaler M.M., Graier W.F. Vascular targets of redox signaling in diabetes mellitus. Diabetologia 2002;45(4):476–94.

21. Knight-Lozano C.A., Young C.G., Burow D.L. et al. Cigarette smoke exposure and hypercholesterolemia increase mitochondrial damage in cardiovascular tissues. Circulation 2002;105(7):849–54.

22. Kelley D.E., He J., Menshikova E.V., Ritov V.B. Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes.

Diabetes 2002;51(10):2944–50.

23. Madamanchi N.R., Runge M.S. Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis.

12

Circ Res 2007;100(4):460–73.

24. Puddu P., Puddu G.M., Galletti L. et al.

Mitochondrial dysfunction as an initiating event in atherogenesis: а plausible hypothesis. Cardiology 2005;103(3):137–41.

25. Dai Y.L., Luk T.H., Siu C.W. et al.

Mitochondrial dysfunction induced by statin contributes to endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease.

Cardiovasc Toxicol 2010;10(2):130–8.

26. Vaux D.L. Apoptogenic factors released from mitochondria. Biochim Biophys Acta 2011;1813(4):546–50.

27. Vindis C., Elbaz M., Escargueil-Blanc I. et al. Two distinct calcium-dependent mitochondrial pathways are involved in oxidized LDL-induced apoptosis.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005:25(3):639–45.

28. Gorenne I., Kavurma M., Scott S., Bennett M. Vascular smooth muscle cell senescence in atherosclerosis. Cardiovasc Res 2006;72(1):9–17.

29. Nakamura N., Hattori N., Tanaka M., Mizuno Y. Specific detection of deleted mitochondrial DNA by in situ hybridization using a chimera probe. Biochim Biophys Acta 1996;1308(3):215–21.

30. Botto N., Rizza A., Colombo M.G. et al.

Evidence for DNA damage in patients with coronary artery disease. Mutat Res 2001;493(1–2):23–30.

31. Martinet W., Knaapen M.W., De Meyer G.R. et al. Elevated levels of oxidative DNA damage and DNA repair enzymes in human atherosclerotic plaques.

Circulation 2002;20;106(8):927–32.

32. Ballinger S.W., Patterson C., KnightLozano C.A. et al. Mitochondrial integrity and function in atherogenesis. Circulation 2002;106(5):544–9.

33. Ballinger S.W. Mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease. Free Radic Biol Med 2005;38(10):1278–95.

34. Harrison D., Griendling K.K., Landmesser U. et al. Role of oxidative stress in atherosclerosis. Am J Cardiol 2003;91(3A):7A–11A. 35. Fearon I.M., Faux S.P. Oxidative stress and cardiovascular disease: novel tools give (free) radical insight. J Mol Cell Cardiol 2009;47(3):372–81.

36. Yao P.M., Tabas I. Free cholesterol loading of macrophages is associeted with widespread mitochondrial dysfunction and activation of the mitochondrial apoptosis pathway. J Biol Chem 2001;276(45):42468–76.

37. Raha S., Robinson B.H. Mitochondria, oxygen free radicals, and apoptosis. Am J Med Genet 2001;106(1):62–70.

38. Fleming I., Mohamed A., Galle J. et al.

Oxidized low-density lipoprotein increases superoxide production by endothelial nitric oxide synthase by inhibiting PKCalpha.

Cardiovasc Res 2005;65(4):897–906.

39. Geng Y.J., Libby P. Progression of atheroma: a struggle between death and

procreation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22(9):1370–80.

40. Ward N.C., Croft K.D. Hypertension and oxidative stress. Clin Exp Pharmacol Physiol 2006;33(9):872–6.

41. Postnov Iu.V. The role of mitochondrial calcium overload and energy deficiency in pathogenesis of arterial hypertension. Arkh Patol 2001;63(3):3–10.

42. Miró O., Alonso J.R., Jarreta D. et al.

Smoking disturbs mitochondrial respiratory chain function and enhances lipid peroxidation on human circulating lymphocytes. Carcinogenesis 1999;20(7):1331–6.

43. Andreassi M.G., Botto N., Colombo M.G. et al. Genetic instability and atherosclerosis: can somatic mutations account for the development of cardiovascular diseases? Environ Mol Mutagen 2000;35(4):265–9.

44. Pohjoismäki J.L., Goffart S., Taylor R.W. et al. Developmental and pathological changes in the human cardiac muscle mitochondrial DNA organization, replication and copy number. PLoS One 2010;5(5):e10426.

45. Rorbach J., Yusoff A.A., Tuppen H. et al.

Overexpression of human mitochondrial valyl tRNA synthetase can partially restore levels of cognate mt-tRNAVal carrying the pathogenic C25U mutation. Nucleic Acids Res 2008;36(9):3065–74.

46. Bornstein B., Mas J.A., Patrono C. et al.

Comparative analysis of the pathogenic mechanisms associated with the G8363A and A8296G mutations in the mitochondrial tRNA(Lys) gene. Biochem J 2005;387(Pt 3):773–8.

47. Raha S., Merante F., Shoubridge E. et al.

Repopulation of rho0 cells with mitochondria from a patient with a mitochondrial DNA point mutation in tRNA(Gly) results in respiratory chain dysfunction. Hum Mutat 1999;13(3):245–54.

48. Mimaki M., Ikota A., Seto A. et al.

A double mutation (G11778A and G12192A) in mitochondrial DNA associated with Leber's hereditary optic neuropathy and cardiomyopathy. J Hum Genet 2003;48(1):47–50.

49. Chol M., Lebon S., Bénit P. et al. The mitochondrial DNA G13513A MELAS mutetion in the NADH dehydrogenase 5 gene is a frequent cause of Leigh-like syndrome with isolated complex I deficiency.

J Med Genet 2003;40(3):188–91.

50. Sazonova M., Budnikov E., Khasanova Z. et al. Studies of human aortic intima by a direct quantitative assay of mutant alleles in the mitochondrial genome. Atherosclerosis 2009;204(1):184–90.

51. Moraes C.T., Ciacci F., Bonilla E. et al.

Two novel pathogenic mitochondrial DNA mutations affecting organelle number and protein synthesis. Is the tRNA(Leu(UUR)) gene an etiologic hot spot? J Clin Invest

of focal cardiac ischaemia and reperfusion.

Cardiovasc Res 2010;85(1):155–66.

57. Shiva S., Sack M.N., Greer J.J. et al.

Nitrite augments tolerance to ischemia/ reperfusion injury via the modulation of mitochondrial electron transfer. J Exp Med 2007;204(9):2089–102.

58. Mureta M., Akao M., O’Rourke B., Marbоn E. Mitochondrial ETP-sensitive potassium channels attenuate matrix Ca(2+) overload during simulated ischemia and reperfusion: possible mechanism of cardioprotection. Circ Res 2001;89(10):891–8.

59. Deja M.A., Malinowski M., Golba K.S. et al. Diazoxide protects myocardial mitochondria, metabolism, and function during cardiac surgery: a double-blind randomized feasibility study of diazoxidesupplemented cardioplegia. J Thorac Cardiovasc Surg 2009;137(4):997–1004.

60. Yusuf S., Dagenais G., Pogue J. et al.

Vitamin E supplementation and

cardiovascular events in high-risk patients.

The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342(3):154–60.

61. Victor V.M., Rocha M., De la Fuente M. N-acetylcysteine protects mice from lethal endotoxemia by regulating the redox state of immune cells. Free Radic Res 2003;37(9):919–29.

62. Victor V.M., Rocha M., Esplugues J.V., De la Fuente M. Role of free radicals in sepsis: antioxidant therapy. Curr Pharm Des 2005;11(24):3141–58.

63. Armstrong J.S. Mitochondrial medicine: pharmacological targeting of mitochondria in disease. Br J Pharmacol 2007;151(8):1154–65.

64. Luk T.H., Dai Y.L., Siu C.W. et al.

Habitual physical activity is associated with endothelial function and endothelial progenitor cells in patients with stable coronary artery disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16(4):464–71.

13

с т а т ь я

1993;92(2):2906–15.

52. Rossmanith W., Karwan R.M. Impairment of tRNA processing by point mutations in mitochondrial tRNA(Leu) (UUR) associated with mitochondrial diseases. FEBS Lett 1998;433(3):269–74.

53. Mueller E.E., Eder W., Ebner S. et al.

The mitochondrial T16189C polymorphism is associated with coronary artery disease in Middle European populations. PLoS One 2011;6(1):e16455.

54. Piot C., Croisille P., Staat P. et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008;359(5):473–81.

55. Mewton N., Croisille P., Gahide G. et al.

Effect of cyclosporine on left ventricular remodeling after reperfused myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2010;55(12):1200–5.

56. Rudolph V., Rudolph T.K., Schopfer F.J. et al. Endogenous generation and protective effects of nitro-fatty acids in a murine model

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Влияние полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на формирование синдрома инсулинорезистентности Г.Е. Ройтберг, Ж.В. Дорош, Е.В. Аксенов, Т.И. Ушакова ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва Контакты: Татьяна Игоревна Ушакова tatyana_ushakova@medicina.ru Цель исследования – анализ распределения компонентов синдрома инсулинорезистентности (ИР) и изучение частоты встречаемости их комбинаций в зависимости от генотипов и аллельных вариантов гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Материалы и методы. Исследована группа клинически здоровых пациентов (50 женщин и 42 мужчины) с различными генотипами гена АПФ. Проведен анализ распределения компонентов синдрома ИР и частоты встречаемости их комбинаций в зависимости от генотипов и аллельных вариантов гена АПФ. Результаты. В группе носителей D-аллеля по сравнению с носителями А-аллеля наблюдалась выраженная тенденция к уменьшению встречаемости изолированной ИР за счет увеличения доли пациентов с полным синдромом ИР. Данное наблюдение становится статистически значимым при оценке гомозиготных вариантов гена АПФ. При этом в группе пациентов с генотипом DD по сравнению с генотипом II значимо чаще встречались дислипидемия и артериальная гипертензия на фоне ИР. Заключение. Выявлено выраженное преобладание проявлений синдрома ИР с полным набором компонентов в генотипической группе DD, что подтверждает значимую сильную ассоциацию между полиморфизмом гена АПФ и развитием синдрома ИР. Ключевые слова: полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, инсулинорезистентность, факторы риска

IMPACT OF ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME GENE POLYMORPHISM ON THE DEVELOPMENT OF INSULIN RESISTANCE SYNDROME G.E. Roitberg, Zh.V. Dorosh, E.V. Aksenov, T.I. Ushakova N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Objective: to analyze the distribution of components of insulin resistance (IR) syndrome and to study the frequency of their combinations in relation to the genotypes and allelic variants of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene.

Subjects and methods. A group of clinically healthy patients (50 women and 42 men) with different genotypes of the ACE gene was examined.

The distribution of IR syndrome components and the frequency of their combinations were analyzed in relation to the genotypes and allelic variants of the ACE gene.

Results. A group of D allele carriers compared to A allele ones showed a pronounced tendency for the frequency of IR to reduce due to the higher proportion of patients with complete IR syndrome. This observation becomes statistically significant in the assessment of homozygous variants of the ACE gene. At the same time dyslipidemia and hypertension in the presence of IR significantly more frequently occurred in patients with the DD genotype than in those with genotype II. Conclusion. There was a marked predominance of the manifestations of IR syndrome with a complete set of components in the DD genotypic group, which confirms the significant strong association between ACE gene polymorphism and IR syndrome.

Key words: angiotensin-converting enzyme gene polymorphism, insulin resistance, risk factors

Введение Согласно определению Международной федерации диабета, синдром инсулинорезистентности (ИР) представляет собой сочетание факторов риска (ФР) развития атеросклероза [1]. Наиболее значимыми из них являются нарушения углеводного обмена, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ) и дислипидемия (ДЛ). Между этими компонентами существует тесная взаимосвязь, обусловленная прежде 14

всего ИР и гиперинсулинемией [2–4]. По данным экспериментальных и клинических исследований, активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) является одним из важных механизмов, лежащих в основе прогрессирования составляющих синдрома ИР [5]. Главным эффектором РАС служит ангиотензин II, образование которого в большинстве случаев происходит при участии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Влияние повышения активности РАС на ме-

таболические процессы недостаточно понятно. С одной стороны, были описаны эффекты РАС на каскад инсулиновых сигналов и чувствительность периферических тканей к инсулину путем стимуляции множественных серинфосфорилирующих реакций, вызывающих оксидативный стресс. С другой стороны, было выдвинуто предположение о существовании специфического эффекта РАС на функцию β-клеток поджелудочной железы [5–8]. Исследования последних лет показали, что содержание АПФ в организме человека обусловлено генетически. Ген АПФ расположен в хромосоме 17, в локусе 17q23. Его полиморфизм заключается в присутствии (инсерция – I) или отсутствии (делеция – D) 287 пар оснований Aluповтора в интроне 16 гена АПФ. Выделяют соответственно 3 генотипа: гомозиготы по инсерции (II), гомозиготы по делеции (DD) и гетерозиготы (ID) [9]. Цель данного исследования – анализ распределения компонентов синдрома ИР и изучение частоты встречаемости их комбинаций в зависимости от генотипов и аллельных вариантов гена АПФ. Материалы и методы Обследованы 92 клинически здоровых пациента (50 женщин и 42 мужчины) в возрасте 35–55 лет, обратившихся в поликлинику ОАО «Медицина» для проведения диспансеризации. Исследование одобрено этическим комитетом в 2009 г. В соответствии с официальными российскими требованиями обязательным условием участия в исследовании являлось получение письменного информированного согласия от пациентов до включения в программу. По критериям EGIR (2002) синдром ИР определяется как наличие гиперинсулинемии (иммунореактивный инсулин > 11,0 мкМЕ/мл) и 2 или более из следующих компонентов: нарушение регуляции глюкозы (уровень глюкозы ≥ 6,1 ммоль/л и/или нарушение толерантности к глюкозе, исключая сахарный диабет), АГ (уровень артериального давления ≥ 140/90 мм рт. ст. и/или постоянный прием гипотензивных препаратов), ДЛ (холестерин липопротеидов высокой плотности ≤ 1,0 ммоль/л и/или триглицериды ≥ 1,7 ммоль/л), абдоминальное ожирение (окружность талии (ОТ) ≥ 94 см у мужчин и ≥ 80 см у женщин) [10]. На материале ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови, проводили анализ структуры гена АПФ методом полимеразной цепной реакции. Исследование проводили на базе генетической лаборатории ОАО «Медицина» в 3 этапа: ––выделение ДНК из клинического образца; ––амплификация специфических фрагментов ДНК; ––детекция продуктов амплификации. Для ДНК-диагностики полиморфизмов использовали метод аллель-специфичного лигирования с последующей амплификацией. ДНК выделяли по стандартной неэнзиматической методике с использованием

набора реагентов DiatomTM DNA Prep 100 (ООО «Центр молекулярной генетики», Россия) из лимфоцитов периферической крови, взятой из локтевой вены. Выделенную ДНК хранили при температуре –20 °С. Изучение полиморфных вариантов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом полимеразной цепной реакции, используя следующий набор праймеров: 5’-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3’; 5’-GAT GTG GCC ATC TTC GTC AGA-3’. Продукты амплификации анализировали с помощью электрофореза в 2 % агарозном геле, окрашенном бромистым этидием: D-аллелю соответствовал фрагмент размером 190 н.п., I-аллелю – 480 н.п. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди–Вайнберга. При анализе распределения гено­ типических и аллельных частот в суммарной выборке изученных пациентов частота встречаемости D-аллеля составила 47,8 %, а I-аллеля– 52,2%. Гомозиготами по D-аллелю (генотип DD) являлись 19 (20,7 %) пациентов, гетерозиготами (генотип DI) – 50 (54,3 %), гомозиготами по I-аллелю (генотип II) – 23 (25,0 %) пациентов. Оценку частоты встречаемости признаков в изучаемой совокупности проводили методом c2. Значимость различий частоты встречаемости генотипов и аллелей гена в группах «случаев» и «контролей» представлены в виде отношения шансов (ОШ) и его 95 % доверительного интервала. Результаты и обсуждение Средний возраст пациентов изучаемой группы составил 41,7 ± 1,4 года для мужчин и 41,7 ± 1,3 года для женщин. ИР была выявлена у 56 (60,9 %) пациентов, остальные 36 не имели признаков синдрома ИР. Частота встречаемости D-аллеля в подгруппе пациентов с ИР составила 47,3 % (n = 53), а I-аллеля – 52,7 % (n = 59). Среди инсулинорезистентных пациентов гомозиготами по D-аллелю являлись 16 (28,6 %), гетерозиготами (генотип DI) – 21 (37,5 %), гомозиготами по I-аллелю – 19 (33,9 %). В ряде работ показано, что сочетание ведущих кардиальных ФР в рамках синдрома ИР не может быть случайным и является следствием патогенетической взаимосвязи. При этом наличие синдрома ИР имеет большую прогностическую ценность, чем просто арифметическая сумма эффектов каждого из ФР [11–13]. В клинических исследованиях установлено, что по сравнению с учетом традиционных ФР атеросклероза по отдельности риск развития ишемической болезни сердца и инсульта у пациентов с синдромом ИР увеличивается в 3 раза, а риск смерти от сердечнососудистых событий – в 3,5 раза [14, 15]. В проведенном нами исследовании было выявлено, что в группе носителей D-аллеля по сравнению с носителями I-аллеля наблюдалась выраженная тенденция к уменьшению встречаемости изолированной ИР (рис. 1) на 15

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Полученные результаты носят еще более выраженный характер при исследовании частоты встречаемости различных фенотипов в зависимости от носительства гомозиготных генотипов по гену АПФ. В группе пациентов с генотипом DD по сравнению с генотипом II также чаще встречались ДЛ и АГ на фоне ИР – 68,8 % против 31,6 % (р = 0,05) и 81,3 % против 42,1 % (р = 0,04) соответственно (рис. 4).

Рис. 1. Распределение числа компонентов синдрома ИР в зависимости от аллельных вариантов гена АПФ

Рис. 3. Варианты сочетания компонентов синдрома ИР в зависимости от аллельных вариантов гена АПФ

Рис. 2. Распределение числа компонентов синдрома ИР в зависимости от генотипа гена АПФ

13 % (13 и 26 % соответственно, р = 0,142) за счет увеличения на 12 % доли пациентов с полным синдромом ИР (5 и 17 % соответственно, р = 0,081). Анализ распределения количества совместно встречающихся компонентов синдрома ИР у гомозиготных пациентов по D- и I-аллелям показал значимые различия между изучаемыми группами (рис. 2). Так, изолированная ИР при DD-генотипе встречалась в 9 % случаев по сравнению с 32 % при II-генотипе (р = 0,006). Встречаемость 4 компонентов совместно с ИР наблюдалась только у гомозигот по D-аллелю (р < 0,001). Конкретные сочетания компонентов синдрома ИР на фоне гиперинсулинемии представляют фенотипы пациентов, которые имеют различные прогностические характеристики (табл. 1). При наличии D-аллеля ДЛ и АГ встречались на фоне ИР значимо чаще, чем при I-аллеле: 64,2 % против 39,0 % (р = 0,013) и 60,4 % против 37,3 % (р = 0,024) соответственно. Частота встречаемости фенотипа C также была выше при носительстве D-аллеля и составила 28,3 % против 11,8 % (р = 0,050). По остальным изучаемым фенотипам значимых различий получено не было (рис. 3). Таблица 1. Характеристика фенотипов пациентов

16

ИР + 1 ФР

ИР + 2 ФР

ИР + 3 ФР

A = ↑ОТ

B = АГ + ↑ОТ

С = АГ + ↑ОТ + ДЛ

E = АГ

D = ДЛ + ↑ОТ

–

G = ДЛ

F = ДЛ + АГ

–

Рис. 4. Варианты сочетания компонентов синдрома ИР в зависимости от генотипов гена АПФ

Частота встречаемости фенотипа C была в 7 раз выше при носительстве генотипа DD и также значимо отличалась от таковой у гомозигот по I-аллелю – 37,5 % против 5,3 % (р = 0,050). По остальным изучаемым фенотипам различий получено не было. Был проведен анализ риска в соответствии с показателем ОШ для различных фенотипов. Представлены данные об отношении к развитию синдрома ИР полиморфизма гена АПФ. Изучены связи с отдельными компонентами синдрома ИР (ДЛ, АГ или ОТ) и сочетаниями 2 либо 3 этих факторов при наличии ИР. Взаимосвязь генотипов или аллельных вариантов гена АПФ с указанными фенотипами оценивали с помощью расчета ОШ и их 95 % доверительных интервалов. Группу носителей D-аллеля с конкретным фенотипом (например, В) сравнивали с пациентами с таким же фенотипом при наличии аллеля I. Риск формирования полного синдрома ИР выше в 2,93 раза (р = 0,033) в группе носителей D-аллеля по сравнению с аллельным вариантом I (табл. 2). Также в этой группе наблюдалась близкая к статистически

Таблица 2. ОШ развития синдрома ИР при наличии D-аллеля гена АПФ

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Таблица 3. ОШ развития синдрома ИР при наличии генотипа DD гена АПФ

Ранговое место

Фенотип

ОШ

95 % доверительный интервал

р

Ранговое место

Фенотип

ОШ

95 % доверительный интервал

р

1

B (↑ОТ + АГ)

0,35

0,07–1,8

0,207

1

G (ДЛ)

0,37

0,01–9,8

0,550

2

G (ДЛ)

0,77

0,23–2,6

0,679

2

D (ДЛ + ↑ОТ)

0,57

0,05–6,9

0,656

3

A (↑ОТ)

0,81

0,26–2,5

0,721

3

E (АГ)

0,57

0,05–6,9

0,656

4

D (ДЛ + ↑ОТ)

0,88

0,22–3,5

0,857

4

A (↑ОТ)

0,76

0,11–5,2

0,782

5

E (АГ)

1,13

0,31–4,1

0,859

5

B (↑ОТ + АГ)

0,76

0,11–5,2

0,782

6

C (↑ОТ + АГ + ДЛ)

2,93

1,09–7,9

0,033

6

F (АГ + ДЛ)

2,83

0,44–18,0

0,270

F (АГ + ДЛ)

3,20

7

C (↑ОТ + АГ + ДЛ)

10,8

1,13–102,8

0,039

7

0,94–10,9

0,063

значимой ассоциация риска развития сочетания АГ и ДЛ на фоне ИР с полиморфизмом гена АПФ при ОШ = 3,2 (р = 0,063). Была выявлена еще более выраженная приверженность к проявлениям синдрома ИР с полным набором компонентов в генотипической группе DD. ОШ составило 10,8 (р = 0,039), что подтверждает значимую сильную ассоциацию между D-аллелем и развитием полного синдрома ИР (табл. 3). Заключение Таким образом, основные компоненты синдрома ИР представляют донозологические состояния и являются

отдельными факторами кардиометаболического риска. Отличительной чертой их сочетания является тот факт, что ИР, объединяя компоненты синдрома, усиливает выраженность каждого из них. В нашем исследовании показано, что риск развития полного синдрома ИР значимо выше в группе носителей D-аллеля и достигает 10-кратного увеличения в гомозиготной по D-аллелю группе. Оценка индивидуального кардиометаболического риска, основанная на встречаемости отдельных компонентов синдрома ИР и их сочетаний, с учетом генетических особенностей пациента позволит оптимизировать проведение скрининговых программ и лечебно-профилактических мероприятий.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. The IDF worldwide definition of the metabolic syndrome. http://www.idf.org/ metabolic-syndrome.

2. Anderson P.J., Critchley J.A., Chan J.C. et al. Factor analysis of the metabolic syndrome: obesity vs insulin resistance as the central abnormality. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(12):1782–8.

3. Carr D.B., Utzschneider K.M., Hull R.L. et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53(8):2087–94.

4. Метаболический синдром. Под ред. член-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007.

5. de Kloet A.D., Krause E.G., Woods S.C. The renin angiotensin system and the metabolic syndrome. Physiol Behav 2010;100(5):525–34.

6. Lucius R., Gallinat S., Busche S. et al.

Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci 1999;56(11–12);1008–19.

7. Johnston C.I., Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists: update and outstanding issues. Am J Hypertens 1997;10(12 Pt 2):306S–10S. 8. Chung O., Stoll M., Unger T. Physiologic and pharmacologic implications of AT1 versus AT2 receptors. Blood Press Suppl 1996;5(2):47–52.

9. Mattei M.G., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. Angiotensin-I converting enzyme gene is on chromosome 17. Cytogenet Cell Genet 1989;51:1041–5.

10. Balkau B., Charles M.А., Drivsholm T. et al. Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab 2002;28(5):364–76.

11. Метаболический синдром. Под ред. В. Фонсеки. М.: Практика, 2011.

12. Nesto R.W. The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2003;4(6):S11–8.

13. Grundy S.M. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coll Cardiol 2006;47(6):1093–100.

14. De Ferranti S.D., Gauvreau K., Ludwig D.S. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation 2004;110(16):2494–7.

15. Israelian-Konaraki Z., Reaven P.D. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and atherosclerosis: from basic mechanisms to clinical implications. Cardiology 2005;103(1):1–9.

17

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Перспективы использования генотипирования полиморфизмов хромосомы 9р21.3 с целью стратификации риска инфаркта миокарда у пациентов молодого возраста П.А. Шестерня, С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, Е.А. Мартынова, А.И. Демкина, В.В. Козлов ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России Контакты: Павел Анатольевич Шестерня shesternya75@mail.ru Цель исследования – изучить возможность использования генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rs10757278 и rs1333049 локуса 9p21.3 в стратификации риска развития инфаркта миокарда (ИМ) по шкале SCORE у пациентов молодого возраста (до 45 лет). Материалы и методы. Группа больных с ИМ (n = 103) и группа контроля (n = 111) не имели статистически значимых различий по полу, возрасту, наличию артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперхолестеринемии, избыточной массы тела и ожирения, абдоминального типа ожирения и анамнезу курения. Геномную ДНК выделяли из венозной крови фенол-хлороформным методом. Генетическое тестирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (TaqMan, AB 7900HT). Результаты. Выявлена статистически значимая ассоциация rs1333049 и rs10757278 с развитием ИМ. Отношение шансов развития ИМ у носителей аллеля риска С rs1333049 составило 2,53 (95 % доверительный интервал 1,31–4,89), у носителей аллеля риска G rs10757278 – 2,11 (95 % доверительный интервал 1,11–4,01). Статистическая значимость сохранялась и при учете отягощенного семейного анамнеза. С помощью метода множественной логистической регрессии установлено, что наличие в генотипе аллеля С rs1333049 обладало большим предсказательным значением в сравнении с высоким/очень высоким риском фатальных и нефатальных событий по шкале SCORE. Заключение. ОНП rs1333049 и rs10757278 локуса 9p21.3 являются предикторами ИМ у пациентов молодого возраста, не зависящими как от «традиционных» факторов риска, так и от отягощенного семейного анамнеза. С учетом характера сцепления в нашей популяции достаточно генотипирования одного их них – rs1333049. Ключевые слова: инфаркт миокарда, однонуклеотидный полиморфизм, SCORE, предикторы, 9р21.3

PROSPECTS FOR THE USE OF GENOTYPING FOR CHROMOSOME 9p21.3 POLYMORPHISMS FOR MYOCARDIAL INFARCTION RISK STRATIFICATION IN YOUNG PEOPLE P.A. Shesternya, S.Yu. Nikulina, V.A. Shulman, E.A. Martynova, A.I. Demkina, V.V. Kozlov Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia Objective: to study whether genotyping for single nucleotide polymorphisms (SNPs) rs10757278 and rs1333049 on the 9p21.3 locus may be applied to myocardial infarction (MI) risk stratification using the SCORE scale in young people (less than 45 years).

Subjects and methods. A group of patients with MI (n = 103) and a control group (n = 111) showed no statistically significant differences in gender, age, hypertension, diabetes mellitus, hypercholesterolemia, overweight and obesity, abdominal obesity, and smoking history. The phenol-chloroform method was employed to extract genomic DNA from venous blood. Genetic tests were carried out using real-time polymerase chain reaction systems (TagMan and AB 7900HT).

Results. There was a statistically significant association of rs1333049 and rs 10757278 with the development of MI. The odds ratio for the latter was 2.53 (95 % confidence interval (CI) 1.31-4.89) in carriers of the risk allele C of rs1333049 and 2.11 (95 % CI 1.11–4.01) in those with the risk allele G of rs10757278. The statistical significance also remained with consideration for the family history of MI. Multiple logistic regression analysis established that the presence of the C allele of rs1333049 in the genotype was of great predictive value as compared with the high/ very high risk of fatal and nonfatal events according to the SCORE scale.

Conclusion. SNPs 1333049 and rs10757278 on the 9p21.3 locus are the predictors of MI in young people, which are independent of both traditional risk factors and family history. Having regard to the pattern of an association, it will suffice to genotype one of them, namely rs 1333049, in our population.

Key words: myocardial infarction, single nucleotide polymorphism, SCORE, predictors, 9p21.3

18

Введение Огромное социально-экономическое бремя сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) обусловлено не только прямыми затратами на здравоохранение, но и в гораздо большей степени ущербом, связанным с преждевременной смертностью в трудоспособном возрасте [1]. Абсолютным лидером среди ССЗ является ишемическая болезнь сердца (ИБС), удельный вес которой в структуре смертности от ССЗ составляет более половины, при этом значительное увеличение темпов роста заболеваемости ИБС и смертности от нее начинается с 45-летнего возраста [2, 3]. Комплекс профилактических мер, наглядно продемонстрировавший свою эффективность по снижению заболеваемости и смертности от ССЗ, не позволяет в полном объеме решать задачи первичной профилактики среди населения молодого и среднего возраста. Во многом это обусловлено сложностью оценки степени риска ССЗ, в том числе и с помощью расчета относительного риска по шкале SCORE, у молодых людей [4–6]. У значительной части пациентов в молодом возрасте ИБС дебютирует развитием инфаркта миокарда (ИМ) с высоким уровнем догоспитальной летальности, в ряде случаев при этом выявляются интактные коронарные артерии [7–9]. Таким образом, проблема профилактики и поиска прогностических маркеров ИМ у пациентов молодого и среднего возраста остается крайне актуальной. В исследованиях последних лет на основе анализа полного генома выявлены новые однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), ассоциированные с развитием ИБС и ИМ. Однако наиболее строгий и достоверный генетический предиктор развития ИМ, известный к настоящему времени, локализован в хромосоме 9р21.3. Особая роль этого региона генома человека в развитии ИБС и ИМ подтверждена в различных этнических группах, в том числе результатами метаанализов [10–16]. Выявлена также ассоциация локуса 9р21.3 с развитием ИБС в молодом возрасте [17–19]. Есть данные о взаимосвязи локуса 9р21.3 с отягощенной наследственностью [20]. Однако лишь в единичных работах проводился жесткий отбор с ограничением возраста больных, имеющих ИМ как наиболее тяжелое проявление ИБС [21]. По нашему мнению, возрастной ценз имеет принципиальное значение. В этом случае можно предполагать большую роль не средовых, а именно генетических факторов, взаимодействие которых со средовыми факторами реализуется в развитии заболевания. Цель исследования – изучить возможность использования генотипирования ОНП rs10757278 и rs1333049 локуса 9p21.3 в стратификации риска развития ИМ у пациентов молодого возраста. Материалы и методы В исследование включались пациенты с верифицированным ИМ. Критериями включения были также

возраст ≤ 45 лет, европеоидная раса и наличие информированного согласия. Протокол исследования одобрен этическим комитетом КрасГМУ. За период с 01.01.2009 по 30.06.2010 в исследовании приняли участие 103 больных с ИМ (94 мужчины и 9 женщин) в возрасте от 22 до 45 лет (средний возраст 40,03 ± 5,02 года). Группу контроля составили 111 человек (103 мужчины и 8 женщин) в возрасте от 25 до 45 лет (средний возраст 40,67 ± 4,72 года; квартили 25 %, 50 % и 75 % составили соответственно 39,0; 42,6 и 44,2 года) с исключенной ИБС на основании стандартного опросника Rose. Программа обследования всех участников включала: измерение артериального давления, антропометрию (рост, масса тела, окружность талии), анамнез курения, исследование уровня общего холестерина, семейный анамнез ИБС, 12-канальную электрокардиографию покоя. Группы статистически не различались по возрасту (р = 0,351) и полу (р = 0,679), а также по таким общепризнанным факторам риска ИБС, как: артериальная гипертензия (р = 0,766), сахарный диабет (р = 0,395), гиперхолестеринемия (р = 0,696), избыточная масса тела и ожирение (р = 0,361), абдоминальный тип ожирения (р = 0,831), анамнез курения (р = 0,400). Гиперхолестеринемию диагностировали при уровне общего холестерина > 5,0 ммоль/л. При определении избыточной массы тела и ожирения использовали классификацию ВОЗ, основанную на вычислении индекса массы тела (ИМТ) по формуле Quetelet [масса тела (кг)/рост (м)2]. Нормальную массу тела диагностировали при ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, избыточную – при ИМТ 25,0–29,9 кг/м2, ожирение – при ИМТ ≥ 30 кг/м2. Абдоминальный тип ожирения определяли при окружности талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин. Исследуемая группа и группа контроля статистически значимо различались по отягощенной наследственности по ИБС (р < 0,001). Характеристика групп представлена в табл. 1. Молекулярно-генетические исследования Геномную ДНК выделяли из 10 мл венозной крови фенол-хлороформным методом [22]. Полиморфные варианты rs10757278 и rs1333049 тестировали с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в соответствии с протоколом фирмыпроизводителя. Использовали праймеры и зонды TaqMan (Applied Biosystems) на приборе AB 7900HT. Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы SPSS 19.0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок, для количественных – в виде средних арифметических (М) и стандартных отклонений (σ). Значимость различий качественных признаков в группах наблюдения оценивали при помощи непараметрического критерия Пирсона χ2 с по19

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Таблица 1. Сравнительная характеристика исследуемых групп Признаки

Больные ИМ

Контроль

р

40,03 ± 5,02

40,67 ± 4,72

0,351

Пол, n (%): мужской женский

94 (91,3) 9 (8,7)

103 (92,8) 8 (7,2)

0,679

ИМТ, n (%): 18,5–24,9 кг/м2 25–29,9 кг/м2 ≥ 30 кг/м2

24 (24,2) 48 (48,5) 27 (27,3)

30 (27,0) 59 (53,2) 22 (19,8)

Избыточная масса тела и ожирение, n (%): нет (ИМТ 18,5–24,9 кг/м2) есть (ИМТ ≥ 25 кг/м2)

24 (24,2) 75 (75,8)

30 (27,0) 81 (73,0)

0,361 0,831

Возраст, годы

0,346

Абдоминальный тип ожирения, n (%)

62 (62,6)

67 (60,4)

Анамнез курения, n (%): нет есть в прошлом

26 (26,3) 64 (64,6) 9 (9,1)

36 (32,4) 67 (60,4) 8 (7,2)

Гипертоническая болезнь в анамнезе, n (%)

62 (62,6)

71 (64,0)

0,766 0,395

Сахарный диабет в анамнезе, n (%)

0,400

7 (7,1)

12 (10,8)

Гиперхолестеринемия, n (%)

58 (59,6)

68 (61,3)

0,696

Отягощенная наследственность по ИБС, n (%)

56 (61,5)

35 (33,7)

< 0,001

правкой на непрерывность. При частоте встречаемости признака 5 и менее использовали точный критерий Фишера. Различия во всех случаях оценивали как статистически значимые при р < 0,05. Для оценки риска развития ИМ по конкретному аллелю или генотипу определяли отношение шансов (ОШ) в таблицах сопряженности 2 × 2 с расчетом доверительных интервалов (ДИ). Проверку нормальности распределения значений переменных в группах наблюдения проводили с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. При подтверждении нормального распределения значений переменных в исследуемых группах проверку статистической значимости различий проводили при помощи t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для оценки значимости статистических различий между исследуемыми группами при отсутствии нормального распределения переменных проводили сравнение групп по непараметрическому ранговому критерию Манна–Уитни. Результаты и обсуждение При анализе распределения частот генотипов исследуемых ОНП было определено, что и rs1333049, и rs10757278 ассоциировались с ИМ. Аллелями риска ИМ являлись аллель С (генотипы CС + СG) rs1333049 и аллель G (генотипы AG + GG) rs10757278. Носителей аллеля С rs1333049 в группе ИМ было 81,9 %, в контрольной группе – 64,2 % (р = 0,005). Частота аллеля G rs10757278 в группе больных с ИМ также была достоверно выше (79,6 %) в сравнении с контрольной группой (64,8 %, р = 0,021).

20

Мы выявили, что у носителей аллеля риска С rs1333049 риск в сравнении с пациентами, имеющими генотип GG, был в 2,5 раза выше (ОШ = 2,53; 95 % ДИ 1,31–4,89). Вдвое больший риск имели и носители аллеля G rs10757278 в сравнении с гомозиготным АА вариантом генотипа (ОШ = 2,11; 95 % ДИ 1,11–4,01). Теоретически при наличии у одного человека аллелей риска одновременно в двух ОНП можно предполагать более высокий риск развития заболевания. Однако для этого должен соблюдаться целый ряд условий. Одно из таких условий – независимая передача потомству или отсутствие сцепления. В нашем случае rs1333049 и rs10757278 расположены достаточно близко – 1025 н.п. ОШ развития ИМ при наличии обоих аллелей риска – С rs1333049 и G rs10757278 – составило 2,50 (95 % ДИ 1,27–4,83) и практически не отличалось от такового при наличии только аллеля С rs1333049 (рисунок).

ОШ развития ИМ

Таблица 2. Стратификация степени риска в исследуемых группах Группа

Больные с ИМ

Контроль

Суммарный кардиоваскулярный риск смерти (калькулятор SCORE), n (%): низкий (< 1 %) умеренный (1–5 %) высокий (5–10 %) очень высокий (≥ 10 %)

29 (28,2) 19 (18,4) 12 (11,7) 43 (41,7)

38 (34,2) 52 (46,8) 9 (8,1) 12 (10,8)

Риск фатальных и нефатальных событий, n (%): низкий и умеренный высокий и очень высокий

29 (28,1) 74 (71,9)

38 (34,2) 73 (65,8)

Вероятно, эти ОНП в нашей популяции входят в один блок сцепления, и соответственно достаточно генотипирования одного ОНП. Блоки сцепления в разных популяциях могут различаться. Это и является одной из главных причин расхождений результатов ассоциативных исследований в разных популяциях. Что касается изучаемых ОНП rs1333049 и rs10757278, то почти полное их сцепление отмечено и в других работах последних лет [21, 23]. Учитывая различие между группами ИМ и контроля по отягощенному семейному анамнезу ИБС, мы проанализировали взаимосвязь ОНП локуса 9р21.3 с отягощенной наследственностью. По нашим данным, предикторная роль ОНП хромосомы 9р21.3 не зависела от наличия семейного анамнеза. Более того, риск развития ИМ у пациентов без отягощенного семейного анамнеза по ИБС был существенно выше, чем в целом в группе. Так, ОШ развития ИМ у носителей аллеля риска С rs1333049 составило 4,25 (95 % ДИ 1,39–12,99), у носителей аллеля риска G rs10757278 несколько меньше – 3,04 (95 % ДИ 1,09–8,52). У всех участников был оценен риск фатальных и нефатальных событий в течение ближайшего десятилетия по шкале SCORE. Для этого суммарный кардиоваскулярный риск, рассчитанный по шкале SCORE для стран с высоким риском ССЗ, увеличивали в 3 раза для мужчин и в 4 раза для женщин. У пациентов моложе 40 лет использовалась шкала относительного риска [5]. Соотношение данных между группами ИМ и контроля представлено в табл. 2.

Таким образом, очевидно, что если бы оценка риска проводилась до сосудистой катастрофы (ИМ), то практически половина больных c ИМ (46,6 %) имели бы низкий и умеренный риск смерти и 28,1 % больных имели бы низкий и умеренный риск как фатальных, так и нефатальных сердечно-сосудистых событий по шкале SCORE. Для оценки возможности использования предсказательной роли данных генетических маркеров риска был использован метод множественного логистического регрессионного анализа. У исследуемых пациентов в качестве возможных предикторов оценивали относительный риск фатальных и нефатальных событий по шкале SCORE и наличие аллеля С rs1333049. Данные предикторы не являются коллинеарными и взаимосвязанными. Методом пошагового исключения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов получена логистическая регрессионная модель: Вероятность инфаркта (у) =

1 , 1+е-(-1,73+0,93х ) 1

где х1 – наличие аллеля С rs1333049 (b4 = 0,93) при константе –1,73. На первом шаге создания модели доля корректных предсказаний при наличии у пациента аллеля С rs1333049 для отсутствия ИМ составила 35,8 %, а для его наличия – 81,9 %. Общая доля корректных предсказаний – 70,0 %. При этом коэффициент аппроксимации (квадрат Нейджелкерка) R2 = 0,053 свидетельствует о том, что включение наличия в геноме человека аллеля С rs1333049 позволило бы перевести в группу высокого риска дополнительно 5,3 % пациентов. Принудительное включение в логистическую регрессионную модель наличия высокого риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий показало несостоятельность этого критерия в прогнозировании развития ИМ в сравнении с генетическим предиктором rs1333049 (табл. 3). Заключение Впервые в России изучена ассоциативная связь ОНП rs1333049 и rs10757278 локуса хромосомы 9р21.3 с развитием ИМ у пациентов молодого возраста.

Таблица 3. Переменные в уравнении 95 % ДИ для Exp(B)

B

Стандартная ошибка

Статистика Вальда (χ2)

Значение р

Exp(B)

Высокий риск

0,354

0,316

1,257

0,262

Аллель С rs1333049

0,952

0,338

7,948

–2,373

0,840

7,971

Критерий (переменная)

Константа

нижний

верхний

1,424

0,09

0,49

0,005

2,592

1,21

4,81

0,005

0,093

21

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Аллел­и риска С rs1333049 и G rs10757278 являются предикторами ИМ вне зависимости от наличия традиционных средовых факторов риска и отягощенной наследственности. Вероятно, эти ОНП в нашей популяции входят в один блок сцепления, поскольку суммирование генотипов риска rs1333049 и rs10757278 не имеет преимуществ в плане предсказательного значения перед одним из них – rs1333049. Практическим приложением геномной информации может быть ее интеграция в имеющиеся шкалы оценки риска и разработка клинико-генетических

рискометров. Данное направление является одним из наиболее перспективных в определении индивидуального риска развития заболевания. В результате сопоставления с используемым в России калькулятором риска SCORE носительство аллеля риска С rs1333049 обладало большим предсказательным значением, чем наличие высокого и очень высокого риска в сравнении с низким и умеренным риском. Для уточнения роли генетических предикторов в развитии мультифакториальных заболеваний необходимы дополнительные и более масштабные исследования.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Оганов Р.Г., Концевая А.В., Калинин­а А.М. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации. Кардиоваскул тер и профил 2011;10(4):4–9.

2. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы крово­обращения. Кардиоваскул тер и профил 2012;11(1):5–10.

3. Федеральная служба государственной статистики http://www.gks.ru/wps/wcm/ connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/ population/demography.

4. Зволинская Е.Ю., Александров А.А. Оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц молодого возраста. Кардиология 2010;50(8):37–47.

5. Кардиоваскулярная профилактика. Российские рекомендации ВНОК. Кардиоваскул тер и профил 2011;(6 Прил 2):7–64.

6. Осипов А.Г., Силкина С.Б., Правдин­а Е.А. и др. Факторы риска и относительный коронарный риск у лиц молодого возраста. Кардиоваскул тер и профил 2012;1(S1):41–2.

7. Гафаров В.В., Громова Е.А., Гафаров­а А.В. и др. Инфаркт миокарда и стресс на работе и в семье: 10-летний риск возникновения в открытой популяции мужчин 25–64 лет (эпидемиологическое исследование в рамках программы ВОЗ «MONICA-PSYCHOSOCIAL»). Кардиология 2011;51(3):10–6.

8. Голофеевский В.Ю., Сотников А.В., Яковлев В.В., Литвиненко В.А. Особенности течения инфаркта миокарда в мо-

22

лодом и среднем возрасте. Клин мед 2009;87(2):21–4.

9. Сафарова М.С., Ежов М.В., Лупано­в В.П. и др. Инфаркт миокарда у молодого мужчины без классических факторов риска атеросклероза. Кардиоваскул тер и профил 2010;9(5):86–90.

10. Schunkert H., König I.R., Kathiresan S. et al. Large-scale association analyses identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011;43(4):333–8.

11. Максимов В.Н., Куликов И.В., Орло­в П.С. и др. Проверка взаимосвязи между девятью однонуклеотидными полиморфизмами и инфарктом миокарда на сибирской популяции. Вестн РАМН 2012;(5):24–9.

12. Franceschini N., Carty C., Buzkova P. et al. Association of genetic variants and incident coronary heart disease in multiethnic cohorts: the PAGE study. Circ Cardiovasc Genet 2011;4(6):661–72.

13. Hiura Y., Fukushima Y., Yuno M. et al.

Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and 1q41 with myocardial infarction in a Japanese population. Circ J 2008;72(8):1213–7.

14. Koch W., Türk S., Erl A. et al. The chromosome 9p21 region and myocardial infarction in a European population. Atherosclerosis 2011;217(1):220–6.

15. Maitra A., Dash D., John S. et al.

A common variant in chromosome 9p21 associated with coronary artery disease in Asian Indians. J Genet 2010;88(1):113–8.

16. Shen G.Q., Rao S., Martinelli N. et al.

Association between four SNP’s on chromo-

some 9p21 and myocardial infarction is replicated in an Italian population. J Hum Gen 2008;53(2):144–50.

17. Chen Z., Qian Q., Ma G. et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of early-onset coronary artery disease.

Mol Biol Rep 2009;36(5):889–93.

18. Ellis K.L., Pilbrow A.P., Frampton C.M. et al. A common variant at chromosome 9p21.3 is associated with age of onset of coronary disease but not subsequent mortality.

Circ Cardiovasc Genet 2010;3(3):286–93.

19. McPherson R. Chromosome 9p21 and coronary artery disease. N Engl J Med 2010;362(18):1736–7.

20. Scheffold T., Kullmann S., Huge A. et al.

Six sequence variants on chromosome 9p21.3 are associated with a positive family history of myocardial infarction: a multicenter registry. BMC Cardiovasc Disord 2011;(11):9.

21. Adrissino D., Berzuini C., Merlini P.A. et al. Influence of 9p21.3 genetic variants on clinical and angiographic outcomes in earlyonset myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2011;58(4):426–34.

22. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульсэлектрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК. В кн.: Анализ генома. Под ред. К. Дейвиса (пер. с англ.). М.: Мир, 1990. С. 58–94.

23. Virani S.S., Brautbar A., Lee V.V. et al.

Chromosome 9p21 single nucleotide polymorphisms are not associated with recurrent myocardial infarction in patients with established coronary artery disease. Circ J 2012;76(4):950–6.

Оценка факторов риска неинфекционных заболеваний среди мужчин трудоспособного возраста

О р и г и н а л ь н ы е

М.Ю. Васильев1, А.В. Ежов2, Н.Ф. Одинцова1, М.В. Дударев1

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Кафедра поликлинической терапии с курсом клинической фармакологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России; 2 кафедра врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России 1

Контакты: Максим Юрьевич Васильев baseg@list.ru Цель исследования – изучение распространенности некоторых модифицируемых и немодифицируемых факторов риска (ФР) неинфекционных заболеваний среди мужчин трудоспособного возраста. Материалы и методы. Обследованы 735 мужчин в возрасте от 18 до 60 лет. Анамнестические данные включали следующую информацию: возраст, пол, национальность, наличие эпизодов повышенного артериального давления (АД), факт приема антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, факт курения. Инструментальное обследование включало измерение АД в положении сидя через 5 мин отдыха с расчетом среднего АД. Определяли содержание общего холестерина и креатинина в крови, рассчитывали клиренс креатинина по формуле Кокрофта–Голта; проводили определение микроальбуминурии; оценивали депрессию по шкале Бека. Для анализа структуры ФР все обследованные были разделены на 3 группы в соответствии со шкалой SCORE. Результаты. Анализ уровня холестерина выявил его повышение у 307 мужчин, что составило 41,8 % числа обследованных. Микроальбуминурия была выявлена у 102 (13,9 %) мужчин, 80 (78,4 %) из них имели повышенное АД. Наличие депрессии разной степени выраженности выявлено у 312 (42,4 %) обследованных, среди них артериальная гипертензия была зафиксирована у 195 (62,5 %) мужчин. В группу с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском вошли 594 (80,8 %) человека. Высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) определен у 112 (15,2 %) мужчин трудоспособного возраста. Очень высокий риск ССЗ был выявлен у 29 (3,9 %) респондентов. Заключение. Высокий риск ССЗ ассоциирован, в частности, с дополнительными ФР. Полученные данные дополняют представления о структуре ФР среди мужчин трудоспособного возраста. Показана высокая частота встречаемости дополнительных ФР – снижения фильтрационной функции почек, депрессивного синдрома, трофологической недостаточности. Рассмотрение последних в плане совершенствования системы профилактики ССЗ требует специальной подготовки участковых врачей и врачей центров профилактики. Ключевые слова: профилактика, факторы риска, сердечно-сосудистые заболевания, мужчины, трудоспособный возраст

Assessment of risk factors for noncommunicable disease risk factors among men of working age M.Yu. Vasilyev1, A.V. Yezhov2, N.F. Odintsova1, M.V. Dudarev1 Department of Policlinic Therapy, Izhevsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 2 Chair of General Practitioner and Internal, Izhevsk State Medical Academy, Ministry of Health of Russia 1

Objective: the investigation of some modifiable and non-modifiable risk factors and poor explored as well of non-convectional diseases among men of working age.

Subjects and methods. Seven thousand thirty five men in age of 18 to 60 years were examined. History data included age, gender, nationality, high blood pressure (BP) episodes, antihypertensive drugs taking in case of arterial hypertension, smoking. Instrumental examination included BP measurement when seated after 5 minutes of the rest with mean BP calculation. Total cholesterol and creatinine in blood, clearance of creatinine calculation by Cockcroft–Gault formula, microalbuminuria were assayed; depression level was estimated by Beck score. With purpose to analyze the risk factors structure all examined subjects were divided into three groups according to SCORE scale.

Results. Cholesterol level analysis revealed the increasing of parameter in 41.7 % of examined patients (n = 307). Microalbuminuria was revealed in 13.8 % (n = 102) of men, and 19.3 % of them (n = 80) had increased blood pressure. Some levels of depression were revealed in 42.5 % (n = 312), among them the arterial hypertension was observed in 62,5 % (n = 195). The group with low and moderate cardiovascular risk consisted of 594 persons (80.8 %). High cardiovascular risk was determined in 15.2 % men of working age (n = 112). Very high cardiovascular risk was revealed in 3.9 % (n = 29) of responders.

Conclusion. Increasing of traditional risk factors rate is associated with increasing of additional risk factors. Received data are widening the

23

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 perception about risk factors structure in population. Particularly the question about renal filtration function role, depressive syndrome, trophologic insufficiency is raised. Consideration of those in prophylaxis system consideration requires a specific education of general practitioners.

Key words: prevention, risk factors, cardiovascular disease, men of working age

Введение Смертность относится к одному из важнейших статистических показателей, характеризующих состояние здоровья населения. Последнее столетие отличается неуклонным возрастанием доли неинфекционных болезней как причины смертности. В докладе Секретариата Исполнительного комитета ВОЗ (16 января 2008 г.) отмечается, что глобальное бремя неинфекционных заболеваний продолжает возрастать. В 2005 г. такие болезни унесли, по оценкам, 35 млн человеческих жизней, причем 80 % случаев смерти вызвано неинфекционными болезнями [1] и более 14 млн человек умирают в возрасте до 60 лет. Наиболее серьезными причинами смертности, по данным ВОЗ [1], являются 4 неинфекционных причины: сердечно-сосудистые болезни, рак, хронические респираторные болезни и диабет. У всех 4 причин имеются одни и те же исходные предупреждаемые факторы риска (ФР) – употребление табака, нездоровое питание, отсутствие физической активности и опасное потребление алкоголя (англ. problem drinking) [2]. Возрастающая заболеваемость и смертность (общая заболеваемость населения России увеличилась за последние 15 лет на 31 %, в пересчете на 100 тыс. населения – на 36,5 %) диктуют необходимость разработки системы мер по профилактике неинфекционных болезней и борьбе с ними [3, 4]. Наиболее значительные колебания заболеваемости и смертности отмечены у мужчин, похожие тенденции наблюдались и у женщин трудоспособного возраста [5]. Создание и планирование эффективной системы контроля за неинфекционными болезнями и осуществление мероприятий первичной профилактики предполагают анализ и учет ФР в популяции, определение структуры ФР, выявление на раннем этапе распространенных неинфекционных болезней. Отдельное значение приобретает анализ ФР неинфекционных заболеваний среди мужчин трудоспособного возраста. В России разрыв между средней продолжительностью жизни мужчин и женщин составляет 13,4 года, такого разрыва нет ни в одной развитой стране мира [5]. Помимо оценки традиционных предупреждаемых прямых ФР, самостоятельное значение приобрели диагностика и ранняя профилактика «скрытых» факторов-маркеров [6]. К их числу относятся признаки трофологической недостаточности, хронического дистресс-синдрома, прогрессирующего снижения функции почек [7, 8].

24

Снижение клиренса креатинина (КК) в последнее время рассматривается как маркер неблагоприятного прогноза распространенных в популяции сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [9, 10]. Таким образом, четкий анализ имеющихся в популяции ФР неинфекционных заболеваний и их структуры [6, 7] создает предпосылки для разработки системы первичной и вторичной профилактики неинфекционных заболеваний и борьбы с ними. Цель исследования – изучение распространенности некоторых модифицируемых и немодифицируемых ФР неинфекционных заболеваний среди мужчин трудоспособного возраста. Материалы и методы Обследованы 735 мужчин из промышленного города в возрасте от 18 до 60 лет. Группа обследованных составлена из списков живущих мужчин, сформированных системой учета населения города. Количество мужчин в каждом 5-летнем возрастном интервале подбирали соответственно данным анализа смертей мужчин в период с 2002 по 2005 г. Анамнестические данные были получены методом анкетирования и включали следующую информацию: возраст, пол, национальность, наличие эпизодов повышенного артериального давления (АД); семейный анамнез ССЗ, факт приема антигипертензивных средств при артериальной гипертензии (АГ), факт курения. Инструментальное обследование включало двукратное измерение АД в положении сидя через 5 мин отдыха с расчетом среднего АД. Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). На анализаторе FP-901 (Labsystem) определяли содержание общего холестерина и креатинина в крови; рассчитывали скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта–Голта; проводили определение микроальбуминурии (МАУ) на анализаторе HemoCue Albumin 201 (Швеция); оценивали депрессию по шкале Бека. Для анализа структуры ФР все обследованные были разделены на 3 группы в соответствии со шкалой SCORE [11, 12]. Все больные дали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Результаты представлены в виде средних арифметических и их стандартных ошибок. Данные обработаны с помощью пакета программ Excel 2003. Корреляционный анализ связи показателей проведен с помощью метода ранговой корреляции Спир-

Результаты и обсуждение Средний возраст обследованных мужчин составил 48 ± 7,5 года. Повышение уровня АД отмечено у 414 (56,3 %) обследованных. Из них у 230 (55,6 %) выявлена АГ I степени, у 114 (27,5 %) – АГ II степени и у 70 (16,9 %) – АГ III степени. Средние значения систолического и диастолического давления среди пациентов с повышенным АД составили соответственно 157,4 ± 18,3 и 97,2 ± 10 мм рт. ст. Повышенное нормальное АД (130–139/85–89 мм рт. ст.) выявлено у 51 (6,9 %) мужчины, значимость выделения последней группы определяется тем, что такой уровень АД рассматривается как состояние предгипертензии. Наличие АГ у одного из родственников первой линии отметили 295 (40,1 %) обследованных. Заслуживает внимания тот факт, что среди пациентов с нормальным уровнем АД на момент осмотра (43,7 %, n = 321) 48 (15 %) отмечали отдельные эпизоды повышения АД в анамнезе. Последние возникали при конфликтных ситуациях, после злоупотребления алкоголем, редко – на фоне изменения погодных условий. Анализ уровня холестерина выявил его повышение у 307 (41,8 %) обследованных мужчин. Среднее значение холестеринемии (ХС) в этой группе составило 5,91 ммоль/л, частота повышенного АД – 65,8 % (n = 202). Мягкая ХС (общий холестерин 5,0–6,5 ммоль/л) обнаружена у 244 (79,5 %) мужчин с повышенным уровнем холестерина, умеренная ХС (общий холестерин 6,5–8,0 ммоль/л) – у 55 (17,9 %), выраженная ХС (общий холестерин > 8,0 ммоль/л) – у 8 (2,6 %). Факт курения отметили 499 (67,9 %) обследованных мужчин, у 289 (57,9 %) из них выявлено повышенное АД. У 291 (58,3 %) мужчин этой группы установлено снижение КК < 90 мл/мин, из них у 36 (7,2 %) КК составил < 60 мл/мин. Сочетание 2 факторов – курения и ХС – отмечено у 201 (27,3 %) мужчины. В этой группе повышенное АД выявлено у 140 (69,7 %) обследованных. Снижение КК < 90 и < 60 мл/мин имело место соответственно у 98 (48,8 %) и 13 (6,5 %) мужчин.

МАУ была выявлена у 102 (13,9 %) мужчин, 80 (78,4 %) из которых имели повышенное АД. У 22 (3 %) отмечена альбуминурия, не сопровождавшаяся подъемом АД и снижением КК < 90 мл/мин. Полученные расчетным методом данные выявили у 396 (53,9 %) мужчин снижение КК < 90 мл/мин, а 49 (6,7 %) имели значение КК < 60 мл/мин. Среди обследованных со сниженным КК (< 90 и < 60 мл/мин) повышенный уровень АД отмечен соответственно у 211 (53,3 %) и 23 (46,9 %). Среди мужчин, имеющих уровень креатинина менее 115 мкмоль/л, у 277 (46,2 %) КК был < 90 мл/мин, из них у 16 (5,8 %) < 60 мл/мин. При оценке трофологического состояния обследованных выявлено, что более половины мужчин – 424 (57,7 %) – имели значения ИМТ более 25 кг/м2, у 264 (62,3 %) из них зарегистрирован повышенный уровень АД. В данной группе 136 (32,1 %) мужчин имели ИМТ > 30 кг/м2, т. е. страдали ожирением, из них у 95 (69,9 %) отмечен повышенный уровень АД. Среди всех мужчин с ИМТ > 25 кг/м2 доля со сниженным КК (< 90 мл/мин) составила 63,4 % (n = 158), из них с уровнем КК < 60 мл/мин – соответственно 2,4 % (n = 7). Дефицит массы тела (ИМТ < 18 кг/м2) выявлен у 110 (14,9 %) обследованных. Среди них у 91 (82,7 %) мужчины КК составил < 90 мл/мин. Для оценки психического состояния использовали опросник Бека. Наличие депрессии разной степени выраженности выявлено у 312 (42,5 %) обследованных, среди них АГ была зафиксирована у 195 (62,5 %). Депресси­я легкой степени наблюдалась у 22,5 ± 2,0 %, умеренной степени – у 18,0 ± 1,9 %, выраженная депрессия – у 7,9 ± 1,3 % мужчин. При оценке отношения окружности талии к окружности бедер выявлено повышение этого показателя (d талии/d бедер > 1) у 84 (11,4 %) обследованных, повышенное АД зафиксировано у 60 (71,4 %) из них, а мужчины со сниженным КК составили 33,3 % (n = 28). Из числа обследованных с гиперхолестеринемией (ГХС) 168 (54,7 %) имели сниженный КК (< 90 мл/мин), из них 18 (10,7 %) – КК < 60 мл/мин. Распространенность традиционных ФР ССЗ отражена в табл. 1.

Таблица 1. Распространенность традиционных ФР ССЗ Группа низкого и умеренного риска (n = 594)

Группа высокого риска (n = 112)

Группа очень высокого риска (n = 29)

Возраст, годы

46,7 ± 7,9

55,5 ± 2,6

56,7 ± 1,4

Курение, n (%)

350 (58,9)

96 (85,7)

28 (96,6)

АГ, n (%)

275 (46,3)

110 (98,2)

29 (100)

ФР

ХС, n (%)

242 (40,7)

57 (50,9)

15 (51,7)

Ожирение, n (%)

111 (18,7)

20 (17,9)

5 (17,2)

Риск ССЗ, %

1,67 ± 1,2

6,5 ± 1,5

12,6 ± 1,1

25

и с с л е д о в а н и я

мена. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 В группу мужчин с низким и умеренным риском ССЗ вошли 594 (80,8 %) человека, средний возраст составил 46,7 ± 7,9 года. Две трети обследованных этой группы имели сочетание ФР ССЗ. Сочетание 2 ФР в различной комбинации отмечено у 204 (34,3 %) мужчин. Наиболее часто встречалось сочетание АГ и ГХС (8,1 %, n = 48), АГ и курения (10,9 %, n = 65). Курение сочеталось с ГХС в 50 случаях (8,4 %), с ожирением – в 19 случаях (3,2 %). Отдельного внимания заслуживает высокая частота сочетания курения со снижением КК < 90 мл/мин – 14,5 % (n = 86). Также необходимо отметить, что у 55 (9,3 %) мужчин имелось сочетание нескольких ФР на фоне нормального уровня АД. Три и более ФР выявлены у 109 (18,4 %) обследованных. Средний риск в группе составил 1,67 ± 1,2 %. Высокий риск ССЗ определен у 112 (15,2 %) обследованных мужчин, средний возраст в этой группе составил 55,5 ± 2,6 года. Так же как и в предыдущей группе, у большинства респондентов имелось сочетание ФР. В отличие от группы с низким и умеренным риском, отсутствовали мужчины без ФР. Лишь 4 человека имели 1 изолированный ФР. Сочетание 2 ФР в различных комбинациях отмечено у 51 (45,5 %) человека. Сочетание АГ и курения выявлено у 42 (37,5 %) мужчин. Три и более ФР выявлено у 57 (50,9 %) респондентов. Отмечена высокая частота сочетания АГ, курения и снижения КК < 90 мл/мин – 31,3 % (n = 35); у 29 (25,9 %) респондентов, помимо 3 обозначенных ФР, выявлена ГХС. Средний риск в группе составил 6,5 ± 1,5 %. Очень высокий риск ССЗ был выявлен у 29 (3,9 %) респондентов, средний возраст в этой группе составил 56,7 ± 1,4 года. Практически у всех выявлено сочетание ФР. Более чем у 60 % респондентов в группе имелось сочетание 3 и более ФР. Средний риск в группе составил 12,6 ± 1,1 %. Корреляционный анализ показал значимую связь дополнительных ФР с уровнем суммарного риска развития ССЗ. Отмечена ассоциация депрессии, выявляемой по опроснику Бека, и наличия МАУ в формировании суммарного риска ССЗ (табл. 2). В обследованной нами группе мужчин трудоспособного возраста (средний возраст 48 ± 7,5 года) изучена распространенность традиционных и так называеТаблица 2. Корреляция дополнительных ФР с суммарным риском ССЗ в группе исследуемых (n = 735) ФР

Суммарный риск (коэффициенты корреляции)

КК < 60 мл/мин

0,33*

МАУ

0,48**

Депрессия по опроснику Бека

0,72***

Примечание. Значимость корреляции по методу Спирмена: * – p < 0,001; ** – p < 0,0001; *** – p < 0,00001.

26

мых дополнительных ФР ССЗ. Среди обследованных практически каждый пятый мужчина имел высокий или очень высокий риск сердечно-сосудистых событий в ближайшие 10 лет по шкале SCORE. Показана высокая распространенность не только традиционных ФР ССЗ, но и так называемых дополнительных факторов: маркеров повреждения почек – МАУ, снижения КК; наличия депрессии, трофологической недостаточности (табл. 3). Также удалось проследить, что с увеличением частоты выявления традиционных ФР ССЗ нарастает частота и дополнительных ФР. Таблица 3. Распространенность дополнительных ФР ССЗ Группа низкого и умеренного риска (n = 594)

Группа высокого риска (n = 112)

Группа очень высокого рис­ ка (n = 29)

КК < 90 мл/ мин, n (%)

297 (50)

78 (69,6)

21% (72,4)

КК < 60 мл/ мин, n (%)

30 (5,1)

14 (12,5)

5 (17,2)

МАУ, n (%)

63 (10,6)

29 (25,9)

10 (34,5)

Депрессия по опроснику Бека, n (%)

214 (36,1)

73 (65,2)

25 (86,2)

ФР

В большинстве случаев ФР встречаются в сочетаниях, наличие изолированных ФР отмечено только у 12,5 % мужчин группы низкого риска. У всех респондентов, составивших группы высокого и очень высокого риска, отмечено сочетание различных ФР (рисунок).

1990 1

Инфекции нижних дыхательных путей

2

Болезни, связанные с диареей

3

Перинатальные патологии

4

Большая униполярная депрессия

2020 1

Ишемическая болезнь сердца

2

Большая униполярная депрессия

3

Дорожно-транспортный травматизм

4

Цереброваскулярные болезни

5

Ишемическая болезнь сердца

5

Хронические обструктивные болезни легких

6

Цереброваскулярные болезни

6

Инфекции нижних дыхательных путей

7

Туберкулез

7

Туберкулез

8

Корь

8

Военные действия

9

Дорожно-транспортный травматизм

9

Болезни, связанные с диареей

10

Врожденные аномалии

10

ВИЧ

Частота встречаемости традиционных ФР в группах риска CCЗ

В обследованной группе у 15,2 % мужчин суммарный риск развития ССЗ оказался высоким, а у 3,9 % – очень высоким. Прослеживается увеличение возраста, частоты встречаемости АГ, курения, ГХС, МАУ, снижения КК, наличия депрессии с ростом риска развития ССЗ. Сочетание нескольких ФР приводит к суммации влияния модифицируемых ФР на повышение АД и снижение КК. Полученные нами данные дополняют представления о структуре ФР среди мужчин трудоспособного

Заключение Использование анкетирования и несложных скрининговых методов обследования среди практически здоровых людей способствует выявлению пациентов,

имеющих повышенный сердечно-сосудистый риск. Последнее обосновывает необходимость организации углубленного мониторинга факторов кардиологического риска: МАУ, метаболических нарушений атерои диабетогенной направленности, социально-экономических, социально-психологических факторов (что может быть реализовано в рамках проведения дополнительной диспансеризации). Результаты проведенного исследования показали, что нередко первыми определялись дополнительные ФР при отсутствии у обследуемого традиционных ФР. Вероятно, необходимо дальнейшее изучение их сочетаемости и проведение более «агрессивных» профилактических мероприятий у этой категории пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Профилактика неинфекционных заболеваний и борьба с ними: осуществление глобальной стратегии. Доклад Секретариата Исполнительного комитета ВОЗ. Сто двадцать вторая сессия 16 января 2008 г. http://www.who.int/gard/ publications/B122_9-ru.pdf.

2. Leon D.A., Saburova L., Tomkins S. et al.

Hazardous alcohol drinking and premature mortality in Russia: a population based casecontrol. Lancet 2007;369(9578):2001–9.

3. Чазов Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тер архив 2008;(8):11–6.

4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскул тер и профил 2010;(11):1–32.

5. Оганов Р.Г., Хальфин Р.А. Руководство по медицинской профилактике.

М.: ГЭОТА­Р-Медиа, 2007.

6. Мамедов М.Н. Стратегия единого подхода к диагностике и лечению эректильной дисфункции, андроген-дефицитного состояния и сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2009.

7. Профилактика неинфекционных болезней и борьба с ними: осуществление глобальной стратегии. Резолюция WHA60.23. Available from: http://apps.who. int/iris/bitstream/10665/24128/1/A60_R23ru.pdf.

8. Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации – общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза. Тер архив 2007;(6):5–10.

9. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюко­в И.Г. и др. Рекомендации научноисследовательского института нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова: определение, классификация, диагностика и ос-

новные направления профилактики хронической болезни почек у взрослых. Нефрология 2008;(2):8–16.

10. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардио­ренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). Клин фармакол и тер 2008;11(3):16–8.

11. Мамедов М.Н., Деев А.Д. Оценка суммарного риска развития ССЗ у взрослых лиц трудоспособного возраста. Кардиология 2008;(10):28–33.

12. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Available from: http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/ GuidelinesDocuments/guidelines-CVDprevention.pdf.

27

и с с л е д о в а н и я

возраста. В частности, поднимается вопрос о значении фильтрационной функции почек, депрессивного синдрома, трофологической недостаточности. Рассмотрение последних в плане совершенствования системы профилактики ССЗ требует специальной подготовки участковых врачей. Продолжение нашего исследования сейчас происходит среди женщин, тем более что гендерные особенности профилактических систем только начинают обсуждаться.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Представляем

АМЗААР

амлодипин+лозартан

вЗАиМодополняющАя Мощность в снижении Ад Взаимодополняющий механизм действия лозартана и амлодипина для эффективного снижения артериального давления в одной таблетке1

Пациентам с аГ, которым Показана комбинированная тераПия,1 Пациентам с аГ, которым недостаточно монотераПии лозартаном или амлодиПином 1 Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем. Компания MSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к активным компонентам и/или вспомогательным компонентам препарата, беременность и период грудного вскармливания, тяжелая печеночная недостаточность, гемодинамически выраженный стеноз устья аорты, шок, возраст до 18 лет, тяжелая артериальная гипотензия. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наиболее частыми побочными эффектами в клинических исследованиях АМЗААРа были головная боль и головокружение. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: применение препаратов во время второго и третьего триместров беременности, оказывающих прямое воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может привести к повреждению и гибели развивающегося плода. При установлении беременности следует немедленно прекратить прием препарата АМЗААР® Ссылки: 1. Data on file, MSD

ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия, 115093, г. Москва, ул. Павловская, д. 7, стр. 1, тел.: +7 (495) 916 71 00, факс: +7 (495) 916 70 94, www.merck.com CARD-1069260-0009 2/2013

Острое повреждение почек у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности М.В. Мензоров1, А.М. Шутов1, Е.Р. Макеева2, А.А. Страхов2 ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет»; ГУЗ «Центральная городская клиническая больница г. Ульяновска» 1

2

Контакты: Максим Витальевич Мензоров menzorov.m.v@yandex.ru Цель исследования – оценить частоту и выраженность острого повреждения почек (ОПП) у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ОДХСН), а также уточнить связь ОПП с летальностью. Материалы и методы. Обследованы 104 больных с ОДХСН (58 мужчин и 46 женщин, средний возраст 65,3 ± 10,68 года). ОПП диагностировали и классифицировали по критериям KDIGO. Результаты. ОПП по креатинину диагностировано у 74 (71 %) пациентов, причем у 51 (49 %) больного выявлена I стадия, у 20 (19 %) – II стадия и у 3 (3 %) – III стадия ОПП. В период госпитализации умерли 5 (5 %) больных. Все умершие больные имели ОПП. Многофакторный регрессионный анализ показал, что внутригоспитальная летальность независимо от пола, возраста, стадии хронической сердечной недостаточности была ассоциирована с уровнем креатинина (R = 0,29; β = 0,20; p = 0,046). При этом вероятность внутригоспитальной летальности у больных с ОПП II–III стадии была выше, чем у остальных пациентов (относительный риск 23,4 при 95 % доверительном интервале 2,9–187,0; p = 0,003). Заключение. Более половины больных с ОДХСН имеют ОПП по критериям KDIGO. Среди больных с ОПП II–III стадии значительно выше госпитальная летальность. Ключевые слова: острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, острое повреждение почек, рекомендации KDIGO

ACUTE KIDNEY INJURY IN PATIENTS WITH ACUTE DECOMPENSATED CHRONIC HEART FAILURE M.V. Menzorov1, A.M. Shutov1, E.R. Makeeva2, A.A. Strakhov2 1 Ulyanovsk State University; 2 Central City Clinical Hospital, Ulyanovsk Objective: to estimate the frequency and magnitude of acute kidney injury (AKI) in patients with acute decompensated chronic heart failure (ADCHF) and to clarify the relationship of AKI to mortality.

Subjects and methods. One hundred and four patients (58 men and 46 women; mean age 65.3 ± 10.68 years) with ADCHF were examined.

AKI was diagnosed and classified by the KDIGO criteria.

Results. In terms of creatinine, AKI was diagnosed in 74 (71 %) patients (Stage I in 51 (49 %), Stage II in 20 (19 %), and Stage III in 3 (3 %) patients. Five (5 %) patients died during hospitalization. All the dead patients had AKI. Multivariate regression analysis demonstrated that regardless of gender, age, chronic heart failure stage, the in-hospital mortality was associated with the level of creatinine (R = 0.29; β = 0.20; p = 0.046). At the same time, in the patients with AKI Stages II-III the probability of in-hospital mortality was higher than that in the other patients (relative risk, 23.4; 95 % confidence interval 2.9–187.0; p = 0.003).

Conclusion. More than half of the patients with ADCHF have AKI according to the KRIGO criteria. The in-hospital mortality is much higher amongst the patients with AKI Stages II-III. Key words: acute decompensated chronic heart failure, acute kidney injury, KDIGO guidelines

Введение Одним из факторов неблагоприятного прогноза при острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) является нарушение функционального состояния почек [1]. Так, согласно данным L. De Luca et al., оценка функции почек имеет большое значение для стратификации пациентов с острой сердечной недостаточностью [2].

По результатам исследований различных авторов, от трети до половины больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) имеют хроническую болезнь почек (ХБП) [3, 4], а сердечная недостаточность, в свою очередь, в 15 раз чаще развивается у пациентов с ХБП, чем у пациентов с нормальной функцией почек [4]. В то же время острая сердечная недостаточность – фактор риска развития острого повреждения почек 29

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 (ОПП) [5, 6]. Частота ОПП варьирует от 1 до 25 % и более в зависимости от подходов к оценке функции почек и контингента больных [7–10]. При этом наличие ОПП ассоциировано с ухудшением как ближайшего, так и отдаленного прогноза у больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии [7, 11–13]. К сожалению, вышеперечисленные данные трудно сравнивать, поскольку они основаны на различных критериях диагностики ОПП. С целью стандартизации диагностики и оценки тяжести ОПП экспертами Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) group в 2004 г. была предложена система стратификации тяжести ОПП – классификация RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, Endstage renal disease) [14]. В 2007 г. критерии RIFLE были модифицированы: предложены более мягкие критерии диагностики и деление ОПП на 3 стадии. Критерии получили название AKIN (Acute Kidney Injury Network) [5]. Обе системы критериев апробированы и применяются для диагностики, оценки тяжести и исходов ОПП при различных заболеваниях, травмах, экзогенных отравлениях [15–17]. В 2012 г. опубликованы Рекомендации KDIGO по диагностике и лечению ОПП (KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury) [18], базой для которых были хорошо зарекомендовавшие себя критерии RIFLE и AKIN. В этой связи можно предположить, что на ближайшие годы Рекомендации KDIGO станут основными для диагностики ОПП. Между тем частота и тяжесть ОПП при ОДХСН изучены недостаточно. Цель исследования – оценка частоты и тяжести ОПП у больных с ОДХСН, а также уточнение связи ОПП с летальностью. Материалы и методы Обследованы 104 больных с ОДХСН. Мужчин было 58 (56 %), женщин – 46 (44 %), средний возраст больных составил 65,3 ± 10,7 года. Причинами сердечной недостаточности были: ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 13 (12 %), артериальная гипертензия (АГ) – у 4 (4 %), сочетание АГ и ИБС – у 69 (66 %), пороки сердца – у 15 (14 %), дилатационная кардиомиопатия – у 3 (3 %) больных. Характеристика больных представлена в таблице. Протокол обследования был утвержден этическим комитетом Центральной городской клинической больницы г. Ульяновска. В исследование включали больных, подписавших информированное согласие. Диагностику ОДХСН осуществляли согласно Рекомендациям ВНОК (2006) [1] при наличии у больного ухудшения симптомов, признаков ранее диагностированной ХСН и картине застоя в малом круге кровообращения по результатам рентгенографии легких. ОПП диагностировали и классифицировали согласно Рекомендациям KDIGO (2012) [18] – в случае повышения креатинина сыворотки ≥ 26,5 мкмоль/л 30

в течение 48 ч или повышения креатинина сыворотки в ≥ 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем. Мы не располагали информацией о креатинине сыворотки до заболевания, поэтому исходным считали уровень креатинина, соответствующий расчетной CКФ 75 мл/мин/1,73м2 (базальный креатинин) [13]. В случае повышения креатинина сыворотки ≥ 26,5 мкмоль/л или в 1,5–1,9 раза по сравнению с исходным уровнем регистрировали I стадию тяжести ОПП, при увеличении в 2–2,9 раза – II стадию, в 3 и более раз или ≥ 353,6 мкмоль/л – III стадию. Диагностику ОПП по диурезу не проводили, поскольку ни у одного из обследованных нами пациентов не было показаний для катетеризации мочевого пузыря, в связи с чем почасовой контроль диуреза был невозможен. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica for Windows 6.0. Значимость различий между параметрами определяли при их нормальном распределении по t-критерию Стьюдента для несвязанных переменных или U-критерию Манна–Уитни, если распределение отличалось от нормального. Проводили однофакторный корреляционный анализ (в зависимости от вида распределения – Pearson или Kendall tau). Для сравнения 2 групп по качественному признаку использовали критерий Пирсона χ2. Для исследования связи бинарного признака с несколькими количественными и качественными признаками применяли многофакторный регрессионный анализ. Для прогнозирования вероятности развития события использовали логистический регрессионный анализ. В случае приближенно нормального распределения данные представлены в виде Характеристика больных с ОДХСН (n = 104) Показатель Пол, n (%): мужчины женщины Возраст, годы

Значение 58 (56) 46 (44) 65,3±10,7

Причина ХСН, n (%): ИБС АГ сочетание АГ и ИБС порок сердца дилатационная кардиомиопатия

13 (12) 4 (4) 69 (66) 15 (14) 3 (3)

Стадия ХСН, n (%): IIА IIБ III

21 (20) 76 (73) 7 (7)

Систолическое артериальное давление, мм рт. ст.

136,4 ± 29,1

Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст.

82,3 ± 18,5

Креатинин сыворотки, мкмоль/л Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), мл/мин/1,73м2 СКФ < 60 мл/мин/1,73м2, n (%)

122,0 ± 44,9 61,0 ± 19,0 54 (52)

Результаты Все больные при поступлении имели картину застоя в малом круге кровообращения по результатам рентгенографии легких. Концентрация креатинина в сыворотке крови составила 122,0 ± 44,9 мкмоль/л. ОПП по креатинину диагностировано у 74 (71 %) пациентов (рис. 1), причем у 51 (49 %) больного выявлена I стадия, у 20 (19 %) – II стадия и у 3 (3 %) – III стадия ОПП (рис. 2).

Рис. 1. Частота ОПП у больных с ОДХСН по базальному креатинину (критерии KDIGO)

Рис. 2. Тяжесть ОПП у больных с ОДХСН по базальному креатинину (критерии KDIGO)

Длительность госпитализации больных составила 12,5 (11; 14) дней. По возрасту пациенты с ОПП и без него существенно не различались (64,8 ± 9,88 и 67,7 ± 11,56 года; p = 0,31). В период госпитализации умерли 5 (5 %) больных. Все умершие больные имели ОПП. Многофакторный регрессионный анализ показал, что госпитальная летальность независимо от пола, возраста, стадии ХСН была ассоцииро-

вана с уровнем креатинина (R = 0,29; β = 0,20; p = 0,046). Частота ОПП II–III стадии составила 22 %. При этом вероятность внутригоспитальной летальности у больных с ОПП II–III стадии была выше, чем у остальных пациентов (относительный риск 23,4 при 95 % доверительном интервале 2,9–187,0; p = 0,003). Обсуждение Различные критерии, использовавшиеся ранее для диагностики ОПП, не позволяют сравнивать результаты, полученные при оценке частоты и тяжести нарушения функции почек в практике интенсивной терапии. Это явилось одной из основных причин создания критериев RIFLE и AKIN. Целый ряд крупных исследований показал возможность их использования для диагностики и оценки прогноза больных с ОПП различной этиологии [15–17]. Анализ результатов лечения 120 123 пациентов более чем в 50 реанимационных отделениях продемонстрировал, что ОПП несколько чаще диагностируется по критериям AKIN, чем по критериям RIFLE, однако при этом прогностическая значимость критериев достоверно не различается [15]. Это подтверждают и ранее полученные нами данные о частоте ОПП и его связи с госпитальной летальностью у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [10]. Критерии ОПП подразумевают оценку функции почек по креатинину сыворотки и/или по диурезу [5, 14]. Мнения о том, какой из двух способов предпочтительней, противоречивы. Так, при изучении возможностей диагностики ОПП по критерию «креатинин сыворотки» и по критерию «диурез» у больных реанимационного отделения (обязательным условием включения пациента в исследование было наличие постоянного катетера в мочевом пузыре) установлено, что при тщательном мониторировании почасового диуреза диагностика ОПП по диурезу оказалась более точной [19]. В то же время исследователи отмечают, что принятая в клинической практике оценка суточного диуреза не дает полного представления о почасовом диурезе [10]. Из-за высокой частоты мочевой инфекции, ассоциированной c катетеризацией мочевого пузыря [20], диагностика ОПП по диурезу у больных без четких показаний к катетеризации мочевого пузыря затруднена. Более того, объем диуреза при нетяжелом ОПП в ряде случаев больше зависит от состояния гидратации, чем от выраженности поражения почек. Кроме того, всем больным с ОДХСН вводятся диуретики, которые, увеличивая диурез, не улучшают прогноз ОПП [21]. Все вышеперечисленное заставляет осторожно относиться к возможностям ранней диагностики ОПП по диурезу у кардиологических больных, особенно с учетом того, что у большинства из них нет показаний для катетеризации мочевого пузыря. Проводить же катетеризацию только для измерения почасового диуреза вряд ли целесообразно. Ранее нами показано, что 31

и с с л е д о в а н и я

M ± SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение. В противном случае данные представлены в виде Me (ИКР), где Me – медиана, ИКР – интерквартильный размах: 25-й процентиль; 75-й процентиль. Различия считали значимыми при р < 0,05.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 частота ОПП, диагностированного по диурезу, у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST почти вдвое меньше по сравнению с таковой при оценке по креатинину, при этом прогностическая значимость критериев по диурезу оказалась выше [11]. Следует отметить, что классификации RIFLE, AKIN, KDIGO имеют общий недостаток: в том случае, когда исходный креатинин сыворотки больного неизвестен, его определяют, исходя из СКФ, равной 75 мл/мин/1,73 м2 [14]. Очевидно, что если за нижнюю границу нормы принять другую СКФ, то частота ОПП будет отличаться [22]. В частности, ряд авторов рассчитывали базальный уровень креатинина, исходя из СКФ 90 мл/мин/1,73 м2 [23]. Кроме того, сложности в ранней диагностике ОПП могут возникать и при попытке отделить больных с ОПП от пациентов с ХБП, при этом у части больных ОПП может развиваться на фоне ХБП, что еще больше затрудняет постановку диагноза. В то же время ХБП у кардиологических больных – не такая уж редкая ситуация. Так, частота ХБП у пациентов кардиологических отделений нашей клиники составляет 34 % [3]. Частота ОПП по расчетному креатинину у больных с ОДХСН составила 71 %. В ряде публикаций приводятся значительно более низкие показатели частоты ОПП. Это связано с тем, что, используя в диагностике те же критерии, авторы не учитывают больных с I стадией ОПП («Риск» по критериям RIFLE) [24]. Среди наших больных ОПП II и III стадий («Повреждение» и «Недостаточность» по критериям RIFLE) имели 22 % пациентов. В течение многих десятилетий диагностика острой почечной недостаточности основывалась на динамике креатинина и мочевины сыворотки крови во время госпитализации [25, 26]. Серьезным недостатком такого подхода является невозможность ранней диагно-

стики ОПП, поскольку необходимо время для того, чтобы проследить динамику креатинина. Вышеуказанные недостатки критериев диагностики ОПП стали основанием для поиска маркеров раннего повреждения почек – по аналогии с использованием биохимических маркеров некроза при остром коронарном синдроме. В последние годы широко обсуждается роль таких биомаркеров для диагностики и оценки прогноза ОПП, как интерлейкин-18, липокалин (NGAL), молекула повреждения почек 1 (KIM-1), цистатин С [27, 28]. Не останавливаясь на их диагностической и прогностической ценности, следует отметить, что клиническая ситуация при ОПП отличается от ситуации при остром коронарном синдроме, в случае которого повышение уровня тропонина является определяющим моментом в дальнейшей тактике ведения пациентов. При ОПП решение о заместительной почечной терапии будет основываться на клинических данных, и вряд ли биомаркеры раннего повреждения почек повлияют на это решение. Тем не менее ранняя диагностика ОПП открывает возможности для вмешательства (оценка и коррекция гидратации, исключение нефротоксичных препаратов и т. д.). Трудности с интерпретацией результатов исследования биомаркеров связаны с тем, что их уровень может быть повышен у больных с ХБП [29]. Заключение Более половины больных с ОДХСН имеют ОПП по критериям KDIGO, основанным на базальном (расчетном) креатинине сыворотки. При этом у большинства больных наблюдается I стадия ОПП. Частота II и III стадий ОПП ниже и составляет 22 %. Среди пациентов с ОПП II–III стадий госпитальная летальность выше, чем у больных без ОПП. Работа выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (№ 14.B37.21.1119 от 14.09.12) на 2009–2013 гг.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности. Кардиоваскул тер и профил 2006;5(6 Прил 1):3–28.

2. De Luca L., Fonarow G.C., Adams K.F. Jr. et al. Acute heart failure syndromes: clinical scenarios and pathophysiologic targets for therapy. Heart Fail Rev 2007;12(2):97–104.

3. Шутов А.М., Курзина Е.В., Серов В.А., Ивашкина Т.Н. Митральная регургитация у больных с хронической сердечной недостаточностью ассоциирована со снижением функционального состояния почек. Нефрология 2008;12(1):19–23.

4. Silverberg D., Wexler D., Blum M. et al.

The association between congestive heart

32

failure and chronic renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13(2):163–70.

5. Mehta R.L., Kellum J.A., Shah S.V. et al.

Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11(2):R31.

6. Uchino S., Kellum J.A., Bellomo R. et al.

Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA 2005;294(7):813–8.

7. De Mendonca A., Vincent J.L., Sute­r P.M. et al. Acute renal failure in the ICU: risk factors and outcome evaluated by the SOFA score. Intensive Care Med 2000;26(7):915–21.

8. Uchino S., Bellomo R., Kellum J.A. et al.

Patient and kidney survival by dialysis modality in critically ill patients with acute kidney injury. Int J Artif Organs 2007;30(4):281–92.

9. Hoste E.A., Clermont G., Kersten A. et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in criticall­y ill patients: a cohort analysis.

Crit Care 2006;10(3):R73.

10. Мензоров М.В., Шутов А.М., Серо­в В.А. и др. Острое повреждение почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Нефрология 2012;16(1):40–4.

11. Мензоров М.В., Шутов А.М., Серо­в В.А. и др. Острое повреждение по-

Acute kidney injury in critically ill patients classified by AKIN versus RIFLE using the SAPS 3 database. Intensive Care Med 2009;35(10):1692–702.

18. Khwaja A. KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury.

Nephron Clin Pract 2012;120(4):179–84.

19. Macedo E., Malhotra R., Claure-Del Granado R. et al. Defining urine output criterion for acute kidney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2011;26(2):509–15.

20. Chenoweth C.E., Saint S. Urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am 2011;25(1):103–15.

21. Mahesh B., Yim B., Robson D. et al.

Does furosemide prevent renal dysfunction in high-risk cardiac surgical patients? Results of a double-blinded prospective randomised trial. Eur J Cardiothorac Surg 2008;33(3):370–6.

22. Siew E.D., Matheny M.E., Ikizler T.A. et al. Commonly used surrogates for baseline renal function affect the classification and prognosis of acute kidney injury. Kidney Int 2010;77(6):536–42.

23. Basu G., Chrispal A., Boorugu H. et al.

Acute kidney injury in tropical acute febrile illness in a tertiary care centre - RIFLE criteria validation. Nephrol Dial Transplant

2011;26(2):524–31.

24. Arnaoutakis G.J., Bihorac A., Martin T.D. et al. RIFLE criteria for acute kidney injury in aortic arch surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;134(6):1554–61.

25. Lassus J.P., Nieminen M.S., Peuhkurine­n K. et al. Markers of renal function and acute kidney injury in acute heart failure: definitions and impact on outcomes of the cardiorenal syndrome. Eur Heart J 2010;31(22):2791–8.

26. Thakar C.V., Parikh P.J., Liu Y. Acute kidney injury (AKI) and risk of readmissions in patients with heart failure. Am J Cardiol 2012;109(10):1482–6.

27. Koyner J.L., Vaidya V.S., Bennett M.R. et al. Urinary biomarkers in the clinical prognosis and early detection of acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(12):2154–65.

28. Self W.H., Barrett T.W. Novel biomarkers: help or hindrance to patient care in the emergency department? Ann Emerg Med 2010;56(1):60–1.

29. Shavit L., Dolgoker I., Ivgi H. et al.

Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a predictor of complications and mortality in patients undergoing non-cardiac major surgery. Kidney Blood Press Res 2011;34(2):116–24.

33

и с с л е д о в а н и я

чек у больных инфарктом миокарда и эффективность тромболитической терапии. Кардиология 2012;52(5):8–12.

12. Chertow G.M., Burdick E., Honour M. et al. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol 2005;16(11):3365–70.

13. Jochimsen F., Schäfer J.H., Maurer A., Distler A. Impairment of renal function in medical intensive care: predictability of acute renal failure. Crit Care Med 1990;18(5):480–5.

14. Bellomo R., Ronco C., Kellum J.A. et al.

Acute renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004;8(4):R204–12.

15. Bagshaw S.M., George C., Bellomo R. A comparison of the RIFLE and AKIN criteria for acute kidney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2008;23(5):1569–74.

16. Englberger L., Suri R.M., Li Z. et al.

Clinical accuracy of RIFLE and Acute Kidney Injury Network (AKIN) criteria for acute kidney injury in patients undergoing cardiac surgery. Crit Care 2011;15(1):R16.

17. Joannidis M., Metnitz B., Bauer P. et al.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Качество жизни пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей при проведении вторичной профилактики осложнений А.А. Карлов, Н.А. Карлова, Е.А. Золозова, Е.В. Саютина, В.В. Чигинева Кафедра кардиологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва Контакты: Александр Александрович Карлов dr_owl@land.ru Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей часто осложняет длительное течение артериальной гипертензии и, как правило, сочетается с ишемической болезнью сердца. В нашем исследовании предпринята попытка оценить влияние комплексной гипотензивной терапии, включающей амлодипин, бисопролол и лизиноприл, на качество жизни этой категории пациентов. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей, качество жизни, амлодипин, бисопролол, лизиноприл

QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH HYPERTENSION, CORONARY HEART DISEASE, AND ATHEROSCLEROTIC LESION OF LOWER EXTREMITY ARTERIES IN THE SECONDARY PREVENTION OF COMPLICATIONS A.A. Karlov, N.A. Karlova, E.A. Zolozova, E.V. Sayutina, V.V. Chigineva Department of Cardiology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia Atherosclerotic lesion of lower extremity arteries frequently complicates the long-term course of hypertension and it is generally associated with coronary heart disease. Our study has attempted to evaluate the impact of combination antihypertensive therapy involving amlodipine, bisoprolol, and lisinopril on quality of life in this category of patients.

Key words: hypertension, coronary heart disease, atherosclerotic lesion of lower extremity arteries, quality of life, amlodipine, bisoprolol, lisinopril

Введение Мультифокальный атеросклероз – термин, относящийся к особой категории пациентов с гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением нескольких сосудистых бассейнов, определяющий исходную тяжесть заболевания и затрудняющий выбор адекватной лечебной тактики [1]. Одним из частых проявлений мультифокального атеросклероза является поражение артерий нижних конечностей. В России для обозначения этого состояния наиболее часто используется формулировка «хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей» (ХОЗАНК). В англоязычной литературе применим термин peripheral arterial disease (PAD), под которым нередко подразумевается поражение не только артерий нижних конечностей, но и брахиоцефальных сосудов и почечных арте34

рий. В большинстве ситуаций ХОЗАНК сочетаются с ишемической болезнью сердца (ИБС). Лечение больных с артериальной гипертензией (АГ) и мультифокальным атеросклеротическим поражением, в частности при одновременном поражении коронарных артерий и артерий нижних конечностей, часто вызывает трудности у терапевтов и кардиологов. Согласно международным рекомендациям, эта категория больных требует интенсивных профилактических мероприятий. Возникают вопросы относительно использования антигипертензивной терапии и риска уменьшения кровотока в пораженных артериях нижних конечностей, а также применения некоторых групп препаратов, например β-адреноблокаторов. В литературе тактика ведения больных с ХОЗАНК чаще всего обсуждается в аспекте определения пока-

Материалы и методы Предварительное обследование, которое включало оценку жалоб и анамнеза, регистрацию электрокардио­ граммы (ЭКГ), измерение «офисного» артериального

давления (АД) и определение ЛПИ с помощью осцилло­ метрических тонометров высокой точности [10], прошли 232 больных c АГ из различных медицинских учреждений г. Москвы. У 123 из них обнаружено снижение ЛПИ (0,9 и ниже) с одной или двух сторон, 31 обследованный дал согласие участвовать в дальнейшей программе. Из их числа в исследование были включены 30 больных с АГ, имеющих по данным ультразвуковой доплерографии (УЗДГ) артерий нижних конечностей гемодинамически значимые стенозы. Среди них было 22 мужчины и 8 женщин, средний возраст пациентов составил 68 лет. Критерием включения также являлось подписание информированного согласия на участие в исследовании. К моменту включения в исследование у 25 (83 %) больных отмечались приступы стенокардии, 13 (43 %) пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда. Операция коронарного шунтирования или коронарная ангиопластика была проведена 10 (33 %) пациентам. Сахарным диабетом страдали 9 (30 %) больных. Нарушения липидного обмена наблюдались у 29 (97 %) человек. Курили 7 (23 %) больных, 8 (26 %) человек курили ранее, но бросили курить к моменту включения в исследование. В связи с тем что набор пациентов проводился в лечебных учреждениях, большинство больных на момент включения в исследование принимали гипотензивные, антиангинальные препараты, статины, однако эффективность лечения была недостаточной. Часть пациентов принимали препараты нерегулярно. Данные о предшествующей терапии приведены в табл. 1. Исходно больным проводили измерение «офисного» АД, регистрацию ЭКГ в 12 отведениях (прибор АТ-104, Schiller), суточное мониторирование ЭКГ (СМЭКГ) и АД (СМАД) с помощью комплекса «Союз» (компания «ДМС Передовые технологии»). Анализировали пульсовое, среднее систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД), Таблица 1. Доля пациентов, принимавших препараты различных групп на момент включения в исследование (n = 30) Группы препаратов

Число пациентов, n (%)

Бета-блокаторы

22 (73)

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

23 (77)

Нитраты

12 (40)

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

8 (27)

Недигидропиридиновые антагонисты кальция

2 (7)

Диуретики

9 (30)

Сартаны

3 (10)

Статины

7 (23)

Аспирин

12 (40)

Клопидогрел

3 (10)

35

и с с л е д о в а н и я

заний к хирургическому лечению и симптоматической терапии, направленной на уменьшение клинических проявлений перемежающейся хромоты. Гораздо реже обсуждаются вопросы вторичной профилактики. Очевидно, что коррекция факторов риска атеросклероза существенно улучшает прогноз больных, имеющих очень высокий риск осложнений [2]. Проведено несколько исследований, посвященных качеству жизни больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей. Чаще всего в них рассматривались также результаты хирургического лечения. Анкетирование пациентов с использованием опросников показало, что восстановление кровотока хирургическими методами существенно снижает затруднения при ходьбе, связанные с перемежающейся хромотой, но увеличение физической активности у больных с ИБС может привести к появлению или учащению приступов стенокардии. Для оценки качества жизни пациентов с периферическим атеросклерозом применяют различные опросники [3]. Так называемый «опросник нарушения ходьбы» [The Walking Impairment Questionnaire (WIQ)] используется для оценки расстояния и скорости безболевой ходьбы, а также учитывает способность подниматься без боли по лестнице, степень перемежающейся хромоты, присутствие других симптомов, ограничивающих способность к нормальной ходьбе (одышка, неприятные ощущения в грудной клетке, сердцебиение и др.) [4]. Опросник WIQ неоднократно использовался в контролируемых клинических исследованиях и был валидирован со многими инструментальными тестами, включая нагрузочный тредмилтест, тест 6-минутной ходьбы и определение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) [5]. Этот популярный опросник переведен на многие языки, проводились сопоставления результатов тестирования «локализованных» версий WIQ с оригинальной английской версией и выявлена хорошая воспроизводимость [6–8]. Однако стандартизованная версия опросника нарушения ходьбы на русском языке в литературе не встречается. Есть только отдельные упоминания о его использовании в клинических исследованиях на территории России [9]. Существуют и другие, менее популярные опросники для оценки толерантности к нагрузкам, а также более сложные анкеты, затрагивающие вопросы самообслуживания, социальных функций, настроения и др. Цель нашего исследования – оценка влияния гипотензивной терапии и мероприятий по вторичной профилактике осложнений на качество жизни пациентов с мультифокальным атеросклерозом, в частности с ИБС и поражением артерий нижних конечностей.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 индексы времени повышенного САД и ДАД за сутки, среднее САД и ДАД в дневные и ночные часы, среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС) за сутки, количество эпизодов ишемии и их общую продолжительность, проводили биохимическое исследование крови. Всем больным выполняли УЗДГ артерий нижних конечностей (прибор EnVisor, Philips). Для оценки качества жизни проводили анкетирование по модифицированному опроснику нарушения ходьбы WIQ и тест 6-минутной ходьбы [11]. В дальнейшем проводили подбор гипотензивной и при необходимости антиангинальной терапии с целью достижения целевого уровня АД и уменьшения или устранения приступов стенокардии. Учитывая высокий риск осложнений, замена препаратов происходила сразу, без периода отмены принимаемых ранее препаратов. Всем больным назначали амлодипин, при недостаточном гипотензивном и антиангинальном эффекте дополнительно назначали бисопролол. При необходимост­и использовали тройную комбинацию – амлодипин + бисопролол + лизиноприл. Кроме того, больным был назначен аторвастатин в дозе 10 мг/сут и, после стабилизации АД, аспирин в дозе 100 мг/сут. Больным были даны рекомендации по соблюдению диеты, снижению массы тела, рациональной физической активности и отказу от курения. При необходимости назначались пролонгированные нитраты. Контрольные визиты проводились через 1 и 2 мес и включали регистрацию ЭКГ и измерение «офисного» АД. Также были проанализированы данные, полученные при самостоятельном измерении АД и ЧСС. При необходимости визиты больных были более частыми. Через 3 мес повторяли регистрацию ЭКГ в 12 отведениях, измеряли «офисное» АД, проводили суточное мониторирование АД и ЭКГ, биохимическое исследование крови. Через 6 мес проводили все исследования, которые выполнялись исходно. Полученные результаты оценивали с использованием методов описательной статистики, для сравнения и оценки значимости применяли непараметри-

ческие статистические методы. Вероятность р < 0,05 считали достаточной для вывода о статистической значимости различий между вариантными рядами, при р > 0,05 разницу между величинами расценивали как статистически незначимую. Данные представлены как медиана [25-й; 75-й перцентиль] или доля (%). Результаты Во время исходного обследования уровень «офисного» АД у всех больных превышал 140/90 мм рт. ст. При анализе данных СМАД отмечались повышенные уровни САД и ДАД у всех пациентов. Для снижения АД у большинства больных потребовалась комбинация из 3 препаратов различных групп: бисопролола, амлодипина, лизиноприла (табл. 2). Проводимые лечебные мероприятия (подбор терапии, рекомендации по изменению образа жизни и питания) позволили скорректировать в положительную сторону основные факторы риска у пациентов (табл. 3). Статистически значимое снижение «офисного» АД через 3 и 6 мес лечения подтверждалось результатами СМАД (табл. 4). Анализ показателей САД и ДАД в дневные и ночные часы, индексы времени САД и ДАД также демонстрировали гипотензивный эффект проводимой терапии. Таблица 2. Число больных, получавших бисопролол, амлодипин и лизиноприл, и средние суточные дозы препаратов (n = 30) Число больных, получавших препарат

Средняя суточная доза, мг

Амлодипин

30

8,7 (5–15)

Бисопролол

26

5,8 (2,5–10)

Лизиноприл

21

13,2 (2,5–20)

Комбинация из 3 препаратов

20

Препарат

Таблица 3. Коррекция модифицируемых факторов риска у пациентов через 3 и 6 мес после начала лечения (n = 30) Через 3 мес Факторы риска

Пациенты, исходно имевшие фактор риска, n

Повышение «офисного» АД1

Через 6 мес

Достигнут целевой уровень показателя, n

Показатель снизился, но целевой уровень не достигнут, n

Достигнут целевой уровень показателя, n

Показатель снизился, но целевой уровень не достигнут, n

30

28

2

28

2

ЛНП2

29

21

7

22

6

Курение

7

0

7

0

7

ИМТ3 > 25 кг/м2

24

1

5

1

5

Уровень «офисного» АД < 140/90 мм рт. ст.; для больных сахарным диабетом < 130/85 мм рт. ст.

2 ЛНП – липопротеиды низкой плотности; целевой уровень < 1,8 ммоль/л.

3 ИМТ – индекс массы тела.

1

36

Таблица 4. Показатели «офисного» АД и СМАД исходно и на фоне лечения Параметры

Исходно

Через 3 мес

Через 6 мес

p1

р2

p3

«Офисное» САД

153 [150; 162]

127 [121; 132]

123 [119; 132]

< 0,05

< 0,05

0,24

«Офисное» ДАД

92 [82; 94]

78 [70; 81]

76 [72; 80]

< 0,05

< 0,05

0,92

Среднее САД за 24 ч

144

122

123

< 0,05

0,05

0,16

Среднее ДАД за 24 ч

83 [74; 88]

75 [69; 80]

75 [68; 76]

< 0,05

< 0,05

0,49

Примечание. р – сравнение показателей АД исходно и через 3 мес после начала лечения; р – сравнение показателей АД исходно и через 6 мес лечения; р3 – сравнение показателей АД через 3 и через 6 мес лечения 1

2

При УЗДГ артерий нижних конечностей у всех пациентов был обнаружен хотя бы один гемодинамически значимый стеноз (стеноз артерии на 60 % и более) [2]. Для расчетов брали максимальные стенозы в каждом из отделов: подвздошно-бедренном сегменте, общей бедренной артерии, поверхностной бедренной артерии, глубокой бедренной артерии, подколенной артерии, задней большеберцовой артерии, передней большеберцовой артерии. В большинстве случаев имело место многосегментарное и двустороннее атеросклеротическое поражение артерий. Через 6 мес всем пациентам проводили повторную УЗДГ артерий нижних конечностей. В табл. 5 представлены результаты определения общего количества атеросклеротических бляшек в артериях нижних коТаблица 5. Общее число стенозов исходно и через 6 мес после начала лечения по данным УЗДГ артерий нижних конечностей Величина стеноза

До лечения

Через 6 мес лечения

Стеноз менее 60 %

98

114

Стеноз 60–99 %

58

49

Окклюзия

29

34

Всего

185

197

Таблица 6. Результаты анкетирования по опроснику WIQ и теста 6-минутной ходьбы исходно и через 6 мес на фоне лечения Критерии анкетирования

Исходно

Через 6 мес лечения

р

Шкала пройденного расстояния, м

1323 [779; 1818]

2358 [1626; 2718]

< 0,05

Шкала скорости ходьбы, км/ч

18,4 [16; 24]

26,4 [18,4; 35,6]

< 0,05

Шкала симптомов, возникающих при ходьбе, баллы

16 [13 ;18]

19 [17; 20,25]

< 0,05

Шкала боли и судорог в ногах, баллы

6 [5; 8,25]

9 [7,75; 12]

< 0,05

Шкала подъема по лестнице, баллы

7,5 [6; 8,25]

10 [8,75; 12]

< 0,05

нечностей у обследованных пациентов до начала лечения и через 6 мес на фоне лечения. У большинства больных значимых изменений сосудов по данным УЗДГ не произошло. Качество жизни пациентов с гемодинамически значимыми стенозами артерий нижних конечностей оценивали по результатам анкетирования с помощью опросника WIQ, а также по тесту 6-минутной ходьбы. Как следует из табл. 6, через 6 мес терапии, по данным опросника WIQ, увеличились такие показатели, как расстояние ходьбы и ее скорость, при этом симптомы, снижающие толерантность к нагрузке (одышка, неприятные ощущения в грудной клетке, сердцебиение), уменьшились, что демонстрируется увеличением баллов в разделах «шкала симптомов, возникающих при ходьбе», «шкала боли и судорог в ногах». При проведении теста 6-минутной ходьбы отмечено статистически значимое увеличение расстояния, которое способны проходить больные [с 258 (215; 301) до 301 (300; 344) м, р < 0,05]. Эти данные могут свидетельствовать об увеличении толерантности к физической нагрузке и улучшении качества жизни пациентов. Большинство больных отметили уменьшение приступов стенокардии несмотря на повышение физической активности. Нами проанализированы данные СМЭКГ для оценки наличия ишемических депрессий сегмента ST (табл. 7). На фоне увеличения толерантности к физической нагрузке и активизации больных количество ишемических депрессий, их продолжительность и степень не увеличились, а, напротив, уменьшились, т. е. наблюдалась достоверная положительная динамика. Следует отметить, что из 12 пациентов, ранее принимавших пролонгированные нитраты, только у 2 сохранилась потребность в их назначении. Обсуждение В ряде крупных исследований отмечалась важность проведения у больных с мультифокальным атеросклеротическим поражением артерий вторичной профилактики осложнений, в том числе назначения гипотензивной терапии в полном объеме [12]. Очевидно, что используемые препараты не должны оказывать негативного влияния на периферическое артериальное 37

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Таблица 7. Показатели СМЭКГ исходно, через 3 и 6 мес лечения Показатели

Исходно

Через 3 мес

Через 6 мес

p1

p2

p3

Средняя ЧСС за сутки, уд/мин

71 [66;79]

65 [61;70]

65 [60;70]

< 0,05

< 0,05

0,4

5 [3; 12]

1 [0; 3]

1 [0; 2]

< 0,05

< 0,05

0,5

Длительность эпизодов ишемической депрессии сегмента ST, минут за 24 ч

Число эпизодов депрессии сегмента ST за 24 ч

14,7 [5,1; 40]

1,6 [0; 14]

0,1 [0;8]

< 0,05

< 0,05

0,18

Суммарный индекс ишемической нагрузки, мВ×мин за 24 ч

2,9 [0,7; 8,4]

0,4 [0; 2,6]

0,2 [0; 1]

< 0,05

< 0,05

0,29

Примечание. р1 – сравнение показателей исходно и через 3 мес; р2 – сравнение показателей исходно и через 6 мес; р3 – сравнение показателей, полученных через 3 и 6 мес.

русло и обладать нежелательными метаболическими эффектами. Выбор лекарственных средств в нашем исследовании определялся именно этими критериями. Амлодипин, являясь эффективным гипотензивным препаратом, одновременно оказывает выраженное антиангинальное действие, также есть сведения о его способности замедлять прогрессирование атеросклероза [13]. Бисопролол как представитель группы селективных бета-блокаторо­в является одним из основных препаратов в лечении ИБС и, по современным представлениям, не ухудшает состояние больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей [2]. Использование комбинации амлодипина с бисопрололом может оказаться весьма эффективным и безопасным за счет синергических эффектов [14]. В настоящее время в отечественной практике доступна фиксированная комбинация бисопролола и амлодипина – Конкор АМ. Ее использование позволяет сократить количество принимаемых препаратов и повысить приверженность пациентов к лечению. Лизиноприл – представитель группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Этот препарат демонстрирует высокую эффективность в лечении АГ в различных возрастных группах [15]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано протективное действие препарата на артериальную стенку [16]. В настоящее время широко обсуждаются проблемы низкой приверженности к лечению у пациентов высокого риска осложнений и вырабатываются методы по их преодолению [17, 18]. Большую трудность представляют и мероприятия, направленные на мотивацию больных к изменению характера питания и образа жизни. В нашем исследовании, так же как и в ранее проведенных работах [17], продемонстрирована низкая приверженность к лечению в группе больных, имеющих высокий риск осложнений: сочетанная патология коронарных артерий и артерий нижних конечностей на фоне АГ. Из отобранных для включения в исследование больных, которые с высокой долей вероятности имели стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (о чем свидетельствовал сниженный ЛПИ), только 13 % дали согласие на участие в программе. Очевидны трудности при проведении вторичной профилактики даже у пациентов, ко38

торые согласились сотрудничать. Нам удалось повлиять на 2 важных фактора риска: снизить АД до целевого уровня и у части больных снизить уровень липопротеидов низкой плотности. Также мы добились регулярного приема препаратов, но существенного изменения образа жизни пациентов не произошло. Данные анкетирования WIQ демонстрировали улучшение качества жизни у большинства пациентов. Это подтверждается результатами теста 6-минутной ходьбы. Интересно отметить, что, несмотря на более высокую физическую активность, количество приступов стенокардии уменьшилось, сократилось количество эпизодов депрессии сегмента ST по данным СМЭКГ. Таким образом, у подавляющего числа больных АГ и атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей при использовании терапии бисопрололом, амлодипином и лизиноприлом удалось добиться снижения АД до целевого уровня. При этом отмечалось улучшение качества жизни (о чем свидетельствуют данные опросника WIQ), увеличение толерантности к физическим нагрузкам. Это произошло за счет снижения частоты приступов стенокардии, уменьшения выраженности одышки, сердцебиения, а также симптомов, связанных с поражением артерий нижних конечностей (перемежающаяся хромота, слабость и судороги ног). Положительное влияние гипотензивной терапии на прогноз жизни у больных с клиническими проявлениями атеросклероза не вызывает сомнений. Учитывая низкую приверженность к лечению в этой группе, данные о хорошей переносимости препаратов и положительном влиянии на качество жизни могут помочь врачу повысить мотивацию пациентов к проведению длительного лечения в полном объеме. Назначение фиксированных лекарственных комбинаций может упростить понимание схемы лечения больным и уменьшить количество принимаемых ежедневно таблеток. Заключение У подавляющего числа больных АГ в сочетании с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей терапия бисопрололом, амлодипином и лизиноприлом позволяет добиться снижения АД до целевого уровня, при этом отмечается улучшение качества жизни и увеличение толерантности к физическим нагрузкам.

1. Бузиашвили Ю.И. Диагностика и лечение мультифокального атеросклероза. В кн.: Лекции по кардиологии. Под ред. Л.А. Бокерия, Е.З. Голуховой. М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001.

T. 2. С. 142–61.

2. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC).

Eur Heart J 2011;32(22):2851–906.

3. Nehler M.R., McDermott M.M., Treat-Jacobson D. et al. Functional outcomes and quality of Life in peripheral arterial disease: current status. Vasc Med 2003;8(2):115–26.

4. Hiatt W.R., Nawaz D., Regensteiner J.G., Hossack K.F. The evaluation of exercise performance in patients with peripheral vascular disease. J Cardiopulmonary Rehabil 1988;12:525–32.

5. Nicolaï S.P., Kruidenier L.M., Rouwet E.V. et al. The walking impairment questionnaire: An effective tool to assess the effect of treatment in patients with intermittent claudication. J Vasc Surg 2009;50(1):89–94.

6. Ikeda S., Kobayashi M., Shigematsu H. et al. Development of the Japanese Version of Walking Impairment Questionnaire (WIQ).

J Jpn Coll Angiol 2005;45(4):233–40.

7. Collins T.C., Suarez-Almazor M., Petersen N.J., O'Malley K.J. A Spanish translation of the Walking Impairment Questionnaire was validated for patients with peripheral arterial disease. J Clin Epidemiol 2004;57(12):1305–15.

8. Jie Wang, Yan Cui, Bian R.W. et al. Validation of the Chinese version of the Walking Impairment Questionnaire in patients with both peripheral arterial disease and type 2 diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res 2011;8(1):29–34.

9. Hiatt W.R., Regensteiner J.G., Creage­r M.A. et al. Propionyl-L-carnitine improves exercise performance and functional status in patients with claudication.

Am J Med 2001;110(8):616–22.

10. Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладз­е Н.М. Методы определения лодыжечно-плечевого индекса систолического давления при массовых обследованиях.

Consilium Medicum 2009;11(10):66–71.

11. Regensteiner J.G., Steiner J.F., Hiat­t W.R. Exercise training improves functional status in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg 1996;23(1):104–15.

12. Dilie M., Mlaco A., Helji- B. et al. Arterial hypertension as a risk factor multifocal

atherosclerosis. Med Arh 2002;56(2):93–6.

13. Pitt B., Byngton R.P., Furberg C.D. et al.

Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;102(3):1503–10.

14. Rana R., Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension.

The Indian Practitioner 2008; 61(4):225–34.

15. Black H.R., Davis B., Barzilay J. et al.

Metabolic and clinical outcomes in nondiabetic individuals with the metabolic syndrome assigned to chlorthalidone, amlodipine, or lisinopril as initial treatment for hypertension: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Diabetes Care 2008;31(2):353–60.

16. Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. Lisinopri­l-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000;102(12):1388–93.

17. Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Фофанов­а Т.В. Повышение приверженности к терапии: «дело техники»? Сердечн недостат 2011;12(4):238–43.

18. Benson J., Britten N. Patients' views about taking antihypertensive drugs: questionnaire study. BMJ 2003;326:1314–5.

39

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Эффективность контроля дислипидемии в реальной клинической практике и возможности ее коррекции у больных C ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом при длительном применении симвастатина Ф.Ю. Валикулова, И.В. Фомин ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Контакты: Фарогат Юсуфовна Валикулова mumtos1951@list.ru Цель исследования – показать эффективность контроля дислипидемии у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом (СД) в реальной амбулаторной клинической практике и возможности ее коррекции при длительном применении симвастатина (симвастатин форте 40 мг) в одной из поликлиник Нижнего Новгорода. Материалы и методы. Проведен анализ эффективности контроля липидного профиля в выборке всей диспансерной группы пациентов с СД (n = 713). Из диспансерной группы были отобраны больные с максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений и включены в группу пациентов с ИБС и СД. Общее число таких пациентов составило 461 (64,7 %). Из этой группы выделены пациенты, схожие по значениям исходных уровней систолического и диастолического артериального давления, возрасту, полу, длительности СД (n = 43), у которых была обнаружена выраженная гиперхолестеринемия. На амбулаторном приеме этим больным назначали симвастатин форте 40 мг. В течение года пациент посещал врача 6 раз (5 визитов с интервалами по 6 нед, а 6-й, последний, визит – к концу года наблюдения). Дозу симвастатина не изменяли в течение всего периода исследования. Результаты. Из всей диспансерной группы 64,7 % пациентов имели сочетание ИБС и СД. Данная категория больных имела высокий риск формирования дислипидемии. Из этой группы у 2,8 % пациентов уровень общего холестерина (ОХС) был ≤ 3,5 ммоль/л, у 4,7 % больных уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) составлял < 1,8 ммоль/л. Полный липидный профиль анализировали только у 6,3 % пациентов всей диспансерной группы. Статины получали 28,6 % больных СД 1-го типа и 21,3 % пациентов с ИБС и СД 2-го типа. Терапия симвастатином форте 40 мг в течение 52 нед в реальной практике показала его высокую эффективность в снижении уровней атерогенных липидов и липопротеидов крови: ОХС – на 27,6 % (p < 0,001), ХС ЛПНП – на 36,9 % (p < 0,001), триглицеридов – на 34, 3% (p < 0,001) на фоне повышения уровня антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности на 15,2 % (p < 0,001). Переносимость терапии симвастатином форте была хорошей: средние значения печеночных ферментов и активность креатинфосфокиназы оставались в пределах нормы. Концентрация глюкозы крови через год терапии симвастатином форте снизилась на 10,5 %. Заключение. Продемонстрированы хорошая гиполипидемическая эффективность, переносимость и высокий профиль безопасности симвастатина форте (40 мг/сут) у пациентов с ИБС и СД. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, гиперлипидемия, симвастатин форте

The efficiency of dyslipidemia control in real clinical practice and the possibilities of its correction in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus in the long-term use of simvastatin F.Yu. Valikulova, I.V. Fomin Nizhny State Medical Academy Objective: To show the efficiency of dyslipidemia control in patients with coronary heart disease (CHD) and diabetes mellitus (DM) in real outpatient clinical practice and the possibilities of its correction in the long-term use of simvastatin (simvastatin forte 40 mg) in one of the Nizhny Novgorod polyclinics.

Subjects and methods. The efficiency of lipid profile control was analyzed in a sample from the entire dispensary group of patients with DM (n = 713). Patients at highest cardiovascular risk were selected from the dispensary group and included into a group of CHD and DM. There were a total of 461 (64.7 %) such patients. Forty-three patients were identified in this group, who were matched for baseline systolic and diastolic blood pressures, age, gender, and DM duration and were found to have significant hypercholesterolemia. Simvastatin forte 40 mg was prescribed to these patients at their outpatient visit. During a year, the patient made 6 visits to his/her physician (5 visits at 6-werk intervals and the sixth visit by the end of the follow-up year). The dose of simvastatin was unchanged throughout the study.

Results. In the entire dispensary group, 64.7 % of the patients had a concurrence of CHD and DM. This group of patients was at high risk for

40

Key words: coronary heart disease, diabetes mellitus, hyperlipidemia, simvastatin forte

Введение Болезни системы кровообращения, и в первую очередь ишемическая болезнь сердца (ИБС), – основная причина смертности и инвалидизации в экономически развитых странах [1]. К основным факторам риска ИБС относят дислипидемию, курение, депрессию, кардиометаболические расстройства (ожирение и/или сахарный диабет (СД)), артериальную гипертензию (АГ) [2]. Наличие СД у пациентов повышает риск любого сердечнососудистого заболевания (ССЗ) в 2–4 раза по сравнению с теми, у кого нет данного заболевания [3–5]. Результаты крупных рандомизированных исследований (4S, CARE, LIPID и др.) продемонстрировали эффективность статинов у больных с ИБС в отношении профилактики сердечно-сосудистой смертности и осложнений [6–11]. Эпидемиологические и клинические исследования больных с ИБС, проведенные в разных странах, показывают, что в условиях «обычной» амбулаторной практики лишь 20–30 % всех пациентов имеют уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), соответствующий принятому «нормальному» уровню [12, 13]. Одним из показателей эффективного лечения больных с ИБС и СД является жесткий контроль дислипидемии. Проведенные рандомизированные клинические исследования и метаанализы показали, что снижение уровня ХС ЛПНП у больных с ИБС и СД более эффективно, чем у больных с ИБС. Это позволило включить в рекомендации Американской диабетологической ассоциации контроль уровня ХС ЛПНП для больных СД 2-го типа как основной подход к снижению сердечнососудистой заболеваемости и смертности, особенно при сочетании с ССЗ и уровне ХС ЛПНП > 1,8 ммоль/л [14]. Цель нашей работы – показать эффективность контроля дислипидемии у больных с ИБС и СД в реальной амбулаторной клинической практике и возможности ее коррекции при длительном применении симвастатина (симвастатин форте 40 мг). Материалы и методы Проведен анализ эффективности контроля липидного профиля в выборке всей диспансерной группы

пациентов с СД, которые наблюдались в одной из поликлиник Нижнего Новгорода. Всего в диспансерную группу включены 713 исследуемых. В диспансерной группе (возраст пациентов – от 18 до 90 лет) оказалось 40 (5,6 %) больных СД 1-го типа и 673 (94,4 %) больных СД 2-го типа, р < 0,001). Женщины имели СД 1-го типа в 3,2 %, а мужчины – в 2,4 % случаев. Среди больных СД 2-го типа женщины составили 71,8 %, мужчины – 28,2 %. Анализировали показатели наличия ССЗ и их осложнений у исследуемых пациентов на основании катамнеза данных, указанных в амбулаторных картах. Вся выборка больных СД была разделена на 4 подгруппы: 1-я – пациенты с макрососудистыми осложнениями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения); 2-я – с микрососудистыми осложнениями (ретинопатия, нефропатия, нейропатия); 3-я – с комбинированными микро- и макрососудистыми осложнениями; 4-я – больные, у которых на момент осмотра не диагностировались микро- и макрососудистые осложнения (табл. 1, 2). ИБС диагностировали на основании данных анамнеза, клинического, электрокардиографического и биохимического исследований в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов. В некоторых случаях диагноз верифицировали методами эхокардиографии, мониторирования электрокардиограммы и нагрузочных проб. Диагноз микрососудистых осложнений в выборке ставили на основании анализа амбулаторных карт и намеренно не уточняли его с помощью дополнительных методов исследования – для получения более достоверной информации о создавшейся ситуации в отношении диагностики и эффективности лечения больных СД в реальной клинической практике. При оценке эффективности профилактики сердечно-сосудистых осложнений в условиях поликлиники мы учитывали не только жесткий контроль уровня глюкозы (нормальный уровень натощак < 6,0 ммоль/л), но и нормальные показатели артериального давления (АД) и пульса. За эффективность контроля АД у больных СД мы принимали целевой уровень 130/80 мм рт. ст. Эффективность контроля пульса у больных СД обеспечивалась при частоте < 60 уд/мин у больных 41

и с с л е д о в а н и я

dyslipidemia. In this group, 2.8 % had a total cholesterol (TC) level of ≤ 3.5 mmol/l; 4.7 % had a low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) level of < 1.8 mmol/l. The total lipid profile was analyzed in only 6.3% of the patients from the entire dispensary group. 28.6 % of the patients with type 1 DM and 21.3% of those with CHD and type 2 DM took statins. Fifty-two week therapy with simvastatin forte 40 mg showed its high efficiency in real practice in decreasing the levels of atherogenic lipids and lipoproteins: TC by 27.6 % (p < 0.001), LDL-C by 36.9 % (p < 0.001), and triglycerides by 34.3 % (p < 0.001) with antiatherogenic high-density lipoprotein cholesterol elevation by 15.2 % (p < 0,001).

Simvastatin forte therapy was well tolerated: the mean values of liver enzymes and the activity of creatine phosphokinase remained within the normal range. After one-year simvastatin forte therapy, the blood concentration of glucose decreased by 10.5%.

Conclusion. Simvastatin forte (40 mg/day) demonstrated good hypolipidemic efficacy, tolerability, and high safety profile in patients with CHD and DM.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Таблица 1. Различные сердечно-сосудистые осложнения в выборке больных СД (%) Осложнения

Мужчины

Доля

Женщины

p

Макрососудистые

44,9

34,8

49,0

0,0005

Микрососудистые

5,3

8,2

4,2

0,03

Комбинированные

19,4

15,5

20,9

0,09

Нет осложнений

30,4

41,5

25,9

0,005

Таблица 2. Наличие ССЗ и их осложнений в выборке больных СД (%) Доля

Мужчины

Женщины

p

АГ

99,6

99,5

99,2

0,65

ИБС

61,42

45,4

68,0

0,001

СС

30,2

27,1

31,4

0,01

ПИКС

9,7

14,0

7,9

0,01

ОНМК

4,9

3,4

5,5

0,23

АСНК

6,7

9,2

5,7

0,001

Заболевания

Примечание. СС – стабильная стенокардия; ПИКС – постинфарктный кардиосклероз; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; АСНК – атеросклероз сосудов нижних конечностей.

СД и с ИБС, для всех остальных категорий больных – до 80 уд/мин. Больные из диспансерной группы с максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений были включены в группу пациентов с ИБС и СД. Общее число таких больных составило 461 (64,7 %). Из этой группы были отобраны пациенты, схожие по исходным уровням систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), возрасту, полу, длительности СД. Математический анализ вышеназванных показателей выявил отсутствие достоверных различий и позволил сформировать группу больных (n = 43), у которых была обнаружена выраженная гиперхолестеринемия (табл. 3). На амбулаторном приеме пациентам с ИБС и СД назначали симвастатин форте 40 мг и рекомендовали повторные визиты с целью контроля эффективности и безопасности лечения на протяжении года. В течение года пациент посещал врача 6 раз (5 визитов с интервалами по 6 нед, а 6-й, последний, – к концу года наблюдения). Пациенты самостоятельно приобретали лекарственные средства. Доза симвастатина не изменялась в течение всего периода исследования. Исследование проводилось после одобрения этическим комитетом Нижегородской региональной медицинской ассоциации и подписания информированного согласия каждым пациентом. В исследовании оценивали: уровни общего холестерина (ОХС), ХС ЛПНП, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ); число пациентов, достигших целевого уровня показателей липидного обмена, и развитие серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы.

42

Клинически значимым отклонением от нормы считалось повышение уровней печеночных трансаминаз, как минимум, в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, которая составляет 42 Ед/л для аланинаминотрансферазы (АлАТ) и 38 Ед/л дл аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Также определяли уровень креатинфосфокиназы (КФК), который считался патологическим при превышении верхней границы нормы (225 Ед/л) более чем в 3 раза. Данные представлены в виде М ± m. Статистическую значимость изменений лабораторных показателей определяли с использованием парного критерия Стьюдента. При непараметрическом распределении выборки применяли критерий Вилкоксона. Для сравнения частоты достижения целевого уровня холестерина между визитами использовали критерий χ2. Результаты Среди исследуемой выборки диспансерных больных только у 2,8 % уровень ОХС в крови не превышал 3,5 ммоль/л. Вся остальная когорта пациентов имела уровень ОХС > 3,5 ммоль/л. Из всей диспансерной группы только у 6,3 % пациентов имелся в лабораторных показателях весь липидный спектр. В группе больных СД 1-го типа статины получали 28,6 %, среди пациентов с ИБС и СД 2-го типа – значительно меньше (21,3 %). Среди всех пациентов, принимающих статины, оригинальные средства назначались в 24,3 % случаев (соотношение аторвастатин/симвастатин 1:3,5). Таблица 3. Характеристика диспансерной группы Показатели

M ± SD или доля (%)

p

Возраст, годы

71,7 ± 9,2

0,42

ЧСС, уд/мин*

77,4 ± 9,4

0,26

Среднее САД, мм рт. ст.*

162,8 ± 22,6

0,18

Среднее ДАД, мм рт. ст.*

93,1 ± 10,3

0,18

ФК СС: I II III

0 62,5 37,5

Недостоверно 0,21 0,37

ФК ХСН: I II III

12,0 52,0 36,0

0,18 0,2 0,12

Длительность СД, годы 10,1 ± 8,9

0,21

Инсулинзависимый СД

0,85

12,0

Уровень ОХС, ммоль/л 5,8 ± 1,6

0,36

Примечание. ЧСС – частота сердечных сокращений; ФК – функциональный класс; СС – стабильная стенокардия; ХСН – хроническая сердечная недостаточность. * – данные указаны в виде средней арифметической ± стандартная ошибка средней.

Таблица 4. Средние показатели уровня холестерина, глюкозы крови, системного АД Показатели

1-й визит

6-й визит

р

ОХС, ммоль/л

5,48 ± 1,15

3,97 ± 0,70

< 0,001

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,39 ± 1,05

2,14 ± 0,68

< 0,001

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,18 ± 0,39

1,36 ± 0,30

< 0,001

ТГ, ммоль/л

2,07 ± 1,23

1,36 ± 0,66

< 0,001

САД, мм рт. ст.

144,6 ± 18,5

132 ± 12,5

< 0,001

ДАД, мм рт. ст.

84,1 ± 9,1

77,5 ± 7,0

0,001

Глюкоза крови, ммоль/л

7,6 ± 2,4

6,8 ± 1,8

0,005

Для анализа эффективности снижения уровня ХС ЛПНП мы разделили всю группу леченых пациентов на 3 подгруппы: с оптимальным (< 2,5 ммоль/л), умеренно повышенным (2,5–3,9 ммоль/л) и высоким (≥ 4,0 ммоль/л) уровнем ХС ЛПНП. На первом визите доля пациентов с оптимальным уровнем ХС ЛПНП составила 22,7 %, с умеренно повышенным – 52,3 % и высоким уровнем – 25 %. К 6-му визиту показатели значительно изменились: оптимальный уровень был зарегистрирован у 79,1 % больных, умеренно повышенный – у 18,6 % и высокий – у 2,3 % (р = 0,00002). Средний уровень ХС ЛПНП у исследуемых пациентов на первом визите составил 3,39 ± 1,05 ммоль/л, к 6-му визиту отмечалось его достоверное снижение до 2,14 ± 0,68 ммоль/л (на 36,8 %, р < 0,001). От визита к визиту число пациентов, достигших уровня ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л, увеличивалось. Хотя считается, что максимальный эффект снижения ХС ЛПНП достигается к концу 12-й недели лечения, в нашем ис-

следовании в течение года терапии симвастатином доля больных, достигших оптимального уровня ХС ЛПНП, постепенно увеличивалась и к окончанию исследования составила 34,9 % пациентов (рисунок). Уровень ТГ < 1,7 ммоль/л рассматривался как оптимальный, > 1,7 ммоль/л – как повышенный. Оптимальный уровень ТГ был выявлен у 56,8 % пациентов, у остальных он оказался повышенным. К концу исследования пациентов с оптимальным уровнем ТГ стало 76,7 %, повышенный уровень сохранялся только у 23,3 % больных (р = 0,02). Отмечено статистически значимое снижение среднего уровня ТГ с 2,07 ± 1,23 до 1,36 ± 0,66 ммоль/л (р < 0,001).

1990 1

Инфекции нижних дыхательных путей

2

Болезни, связанные с диареей

3

Перинатальные патологии

4

Большая униполярная депрессия

2020 1

Ишемическая болезнь сердца

2

Большая униполярная депрессия

3

Дорожно-транспортный травматизм

4

Цереброваскулярные болезни

5

Ишемическая болезнь сердца

5

Хронические обструктивные болезни легких

6

Цереброваскулярные болезни

6

Инфекции нижних дыхательных путей

7

Туберкулез

7

Туберкулез

8

Корь

8

Военные действия

9

Дорожно-транспортный травматизм

9

Болезни, связанные с диареей

10

Врожденные аномалии

10

ВИЧ

Доля пациентов с СД и ИБС, достигших оптимального уровня ХС ЛПНП, в течение годовой терапии симвастатином форте 40 мг

Мы проанализировали также изменение уровня ХС ЛПВП у пациентов с СД и ИБС. В начале исследования нормальный уровень ХС ЛПВП был у 47,7 % больных. На фоне терапии симвастатином форте 40 мг доля пациентов, имеющих оптимальный уровень ХС ЛПВП, достигла 76,7 % (р = 0,006). Средние уровни ХС ЛПВП увеличились с 1,18 ± 0,39 ммоль/л (1-й визит) до 1,36 ± 0,30 ммоль/л (6-й визит, р < 0,006). У каждого третьего пациента (29 %) отмечалось повышение уровня ХС ЛПВП на фоне терапии симвастатином. Наряду с изучением липидного профиля мы исследовали динамику АД и уровня глюкозы. В течение года мы не меняли дозы базисной терапии АГ и СД. Среднее значение САД на первом визите составило 144,6 ± 18,5 мм рт. ст, а к концу исследования данный показатель снизился до 132,1 ± 12,5 мм рт. ст. (р < 0,001). До начала исследования у 83,7 % больных уровень САД превышал 130 мм рт. ст. Через год терапии (6-й визит) доля пациентов, не контролирующих уровень САД, составила 48,8 % исследуемой выборки. От визита к визиту число больных с ИБС и СД, имеющих АГ и контролирующих уровень САД, увеличивалось (р = 0,001). Такая же закономерность выявлена в отношении уровня ДАД: от первого визита к окончанию исследования отмечалось его статистически значимое снижение (с 84,1 ± 9,1 до 77,5 ± 7,0 мм рт. ст., р = 0,001). На первом визите неконтролируемый уровень ДАД имели 43

и с с л е д о в а н и я

Остальные принимаемые лекарственные средства оказались воспроизведенными в соотношении аторвастатин/симвастатин 1:2. Средние дозировки назначаемых статинов составили по аторвастатину всего лишь 14 мг/сут, а по симвастатину – 17 мг/сут. Проведенное исследование эффективности терапии препаратом Зокор форте 40 мг показало, что его применение сопровождается статистически значимым последовательным снижением всех уровней атерогенного липидного спектра от визита к визиту. Уровень ОХС < 4 ммоль/л рассматривался как оптимальный, 4–5,9 ммоль/л – как умеренно повышенный, ≥ 6 ммоль/л – как высокий. Все показатели липидного спектра оценивали во время 1-го и 6-го визитов. На первом визите оптимальный уровень ОХС зарегистрирован у 11,4 % пациентов, умеренно повышенный – у 54,5 % и высокий уровень – в 34,1 % случаев. К концу исследования доля исследуемых с оптимальным уровнем ОХС составила 58,1 %, с умеренно повышенным уровнем – 41,9 %, пациентов с высоким уровнем ОХС не оказалось (табл. 4).

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 72 % пациентов, к концу исследования – 60,5 %. Вероятно, положительная динамика снижения уровней САД и ДАД может быть связана с использованием высоких доз статинов и длительным соблюдением диеты, так как пациенты наблюдались с закономерной периодичностью. Целевой уровень АД (130/80 мм рт. ст.) в начале исследования был установлен всего у 26 % больных, через год терапии – у 36 % пациентов (р = 0,02). В реальной клинической практике у больных СД и с ИБС наиболее активно контролируется уровень глюкозы натощак. Мы проанализировали данный показатель у пациентов, включенных в исследование. Средний уровень глюкозы на первом визите составил 7,6 ± 2,4 ммоль/л, а к 6-му визиту этот показатель снизился и составил 6,8 ± 1,8 ммоль/л (р = 0,005). Больные были разделены на подгруппы эффективного контроля уровня глюкозы натощак (< 6,1 ммоль/л) и неэффективного контроля (> 6,1 ммоль/л). На первом визите 67,4 % пациентов имели эффективный контроль уровня глюкозы, к окончанию исследования данный показатель несколько снизился и составил 60,5 % (р = 0,58). Таблица 5. Активность печеночных трансаминаз и уровней КФК на фоне лечения симвастатином форте 40 мг у больных с ИБС и СД Показатели

1-й визит

6-й визит

р

КФК, Ед/л

97,2 ± 77,1

106,6 ± 49,1

< 0,01

АлАТ, Ед/л

23,04 ± 11,66

27,12 ± 13,45

0,06

АсАТ, Ед/л

23,74 ± 9,63

23,90 ± 7,18

0,45

Одним из важных показателей безопасности терапии статинами явилось отсутствие побочных реакций и серьезных осложнений. В нашем исследовании достоверных различий по динамике активности печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также КФК и час­ тоте побочных эффектов в виде миопатии в течение всего периода наблюдения не выявлено. Ни у одного из пациентов к 6-му визиту не отмечено повышения уровня трансаминаз более 40 ммоль/л, т. е. трехкратного превышения нормы. Анализ содержания КФК показывает, что на первом визите средний уровень составлял 97,2 ± 77,1 Ед/л, а к 6-му визиту отмечено его значимое увеличение до 106,6 ± 49,1 Ед/л (р < 0,01). Такое увеличение средних показателей КФК не является патологией, так как находится в пределах нормы (табл. 5). Таким образом, результаты нашего исследования показывают, что в реальной клинической практике контроль дислипидемии у больных СД и c ИБС недостаточен. Длительное применение симвастатина форте 40 мг у пациентов данной категории в рамках амбулаторной практики высокоэффективно и безопасно.

44

Обсуждение При анализе диспансерной группы пациентов с СД оказалось, что риск сердечно-сосудистых осложнений у таких больных максимален, так как у 64,7 % пациентов из всей диспансерной группы выявлено сочетание ИБС и СД. Совершенно логично, что это связано с возрастом, при котором потенцируется риск развития ИБС у больных СД. В то же время СД является провокатором развития ИБС [3– 5]. Известно, что у данной категории пациентов очень высок риск формирования дислипидемии [2]. Данный феномен был подтвержден и в нашем исследовании. Только 2,8 % пациентов с ИБС и СД имели уровень ОХС ≤ 3,5 ммоль/л, а уровень ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л отмечался всего в 4,7 % случаев. Обращает на себя внимание, что полный липидный профиль анализировался только у 6,3 % пациентов всей диспансерной группы. Неэффективный контроль дислипидемии со стороны врача приводит к низкой частоте назначения статинов. При этом обращает на себя внимание и недостаточная доза назначаемых препаратов. Аналогичные результаты были получены в Московском исследовании по статинам (Moscow Statin Survey, MSS) [15]. Пациенты с подтвержденной ИБС получали статины только в 30,1 % случаев, при этом лишь 29,8 % больных достигали целевого уровня ХС ЛПНП. Основная проблема российского здравоохранения – использование низких доз препаратов. Это прослеживается во всех областях кардиологии [16, 17]. В исследовании MSS 91 % пациентов с ИБС получали начальные дозы препаратов и только 9 % – средние дозы [15]. У поликлинического врача нет стремления к достижению стратегических оптимальных уровней всего липидного спектра. В амбулаторной практике врачи не осуществляют контроль дислипидемии, что обусловливает агрессивную стратегию лечения пациентов с СД и ИБС. Непонимание важности контроля атерогенного спектра дислипидемии определяет более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и значительно снижает эффективность терапии у данной категории больных [2]. Вторая часть проведенной работы – исследование снижения уровня дислипидемии на фоне применения симвастатина форте 40 мг – показала, что у всех пациентов отмечалось снижение уровня ОХС от первого до последнего (6-го) визита. Высокая эффективность симвастатина форте 40 мг была подтверждена в крупных клинических исследованиях 4S и HPS [8, 10]. В исследовании HPS доза симвастатина 40 мг впервые использовалась не только для лечения больных СД, но и для профилактики формирования ИБС и ее осложнений независимо от возраста, пола и интенсивности дислипидемии. Было показано, что снижение уровня ХС ЛПНП хотя бы на 1 ммоль/л приводило к снижению развития сердечно-сосудистого риска на 10 % [14].

данным метаанализа, статины снижают уровень АД [29]. При этом чем выше его исходный уровень, тем сильнее эффект статинов. Это влияние обусловлено возможностью прямого действия статинов на функцию эндотелия и растяжимость артериол, что является основой их плейотропного вазодилатирующего и антигипертензивного действия, которое было продемонстрировано во многих клинических исследованиях, в том числе и российском исследовании ФАРВАТЕР [30]. С другой стороны, в длительном многоцентровом исследовании PHYLLIS не получено достоверного снижения уровней АД при длительном применении правастатина [31]. Регулярные визиты к врачу повышают приверженность пациентов к терапии, так как врач способен контролировать свои назначения от визита к визиту, и это может стать основой для дальнейшего снижения АД и его контроля, что позволит в последующем значительно улучшить прогноз. В исследовании установлен недостаточный контроль уровня глюкозы среди больных СД и с ИБС, что непосредственно зависит от образа жизни, соблюдения диеты и своевременного приема сахароснижающих препаратов. Можно предположить, что со стороны пациента остается недооценка важности контроля глюкозы в последующем формировании серьезной комбинированной патологии. Очень важно на амбулаторном этапе объяснять пациенту необходимость регулярного приема лекарственных препаратов во избежание серьезных макро- и микрососудистых осложнений, для улучшения качества и прогноза жизни [32, 33]. Заключение Эффектицвность терапии статинами в амбулаторной практике отдельно взятого лечебного учреждения недостаточна из-за назначения низких доз препаратов. Длительное применение симвастатина форте 40 мг у больных с ИБС и СД в амбулаторных условиях достоверно снижает атерогенные фракции липидов (ОХС, ХС ЛПНП) и приводит к нормализации липидного профиля за счет увеличения числа пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПВП. При применении стандартных доз симвастатина возможно снижение системного уровня АД, которое может быть связано с повышением приверженности к комбинированной терапии. Установлен высокий уровень безопасности применения симвастатина форте 40 мг у пациентов с ИБС и СД при длительном приеме в амбулаторных условиях.

45

и с с л е д о в а н и я

В исследовании отмечено значительное снижение концентрации ХС ЛПНП с достижением оптимального уровня (1,8 ммоль/л) к концу исследования у 32,6 % пациентов. В исследовании 4S впервые было получено снижение уровня ХС ЛПНП на 35 %. Достижение оптимального уровня липидного спектра и контролируемая терапия в течение длительного времени – залог эффективного контроля сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди больных СД и с ИБС на амбулаторном этапе лечения. Влияние статинов на уровень ТГ также показано в крупных исследованиях, наши результаты соответствуют многим международным и российским клиническим исследованиям по применению статинов. Ключевым фактором риска развития ССЗ у пациентов с СД является так называемая «диабетическая дислипидемия», которая характеризуется повышенным уровнем ТГ и низким уровнем ХС ЛПВП, комбинированными изменениями липопротеинов высокой и низкой плотности [18, 19]. Дислипидемия играет большую роль в развитии более раннего атеросклероза и является предпосылкой к формированию сердечно-сосудистых осложнений, поражению периферических сосудов и развитию микро- и макрососудистых осложнений [20, 21]. Благодаря результатам крупных исследований было получено большое количество данных об ассоциации между низким уровнем ХС ЛПВП и ССЗ. В настоящее время наличие причинно-следственной связи между ХС ЛПВП и атеросклерозом не вызывает сомнений [22]. В общей популяции у 10 % людей отмечается низкий уровень ХС ЛПВП, а пациенты с уровнем ХС ЛПВП < 1,03 ммоль/л у мужчин и < 1,30 ммоль/л у женщин имеют повышенный риск формирования ИБС [22, 23], рестеноза после коронарной ангиопластики [24] и смерти от ССЗ при наличии таких факторов, как мужской пол [25] или СД [26]. Эпидемиологические исследования дают основания полагать, что повышение уровня ХС ЛПВП может замедлять развитие атеросклероза – возможно, через ускорение обратного транспорта холестерина. Еще одним из важных антиатерогенных свойств ХС ЛПВП является их антиоксидантная активность, а также противовоспалительное действие [27]. Этими свойствами они обладают либо напрямую, либо посредством модулирующего влияния на экспрессию некоторых белков острой фазы [22]. В клинических исследованиях доказано, что повышение уровня ХС ЛПВП на 14,7 и 18 % может быть основой регресса атеросклероза [28]. Влияние применения статинов на изменение уровня АД противоречиво. С одной стороны, по

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». Кардиоваскул тер и профил 2004;(2 приложение):1–36.

2. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.

Lancet 2004;364(9438):937–52.

3. Kannel W.B. Lipid, diabetes and coronary heart disease: insights from the Framingham Study. Am Heart J 1985;110(5):1100–7.

4. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16(2):434–44.

5. Gu K., Cowie C.C., Harris M.I. Mortality in adults with and without diabetes in a national cohort of the US. Population, 1971–1993.

Diabetes Care 1998;21(7):1138–45.

6. van Boven A.J., Brugemann J., de Graeff P.A. et al. The 4S study. Implications for prescribing. Drugs 1996;51(4):507–14.

7. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials. Lancet 1996;348(9038):1339–42.

8. Haffner S.M. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) subgroup analysis of diabetic subjects: imprelications for the prevention of coronary heart disease.

Diabetes Care 1997;20(4):469–71.

9. LaRosa J.S., He J., Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a metaanalisis of randomized controlled trials.

JAMA 1999;282(24):2340–6.

10. Farmer J.A., Cotto A.M. Jr. The Heart Protection Study: expanding the boundaries for high-risk coronary disease prevention.

Am J Cardiol 2003;92(1A):3i–9i.

11. Kaplan N.M. The ASCOT trial: a closer look. J Hypertens 2006;24(2):211–4.

12. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницка­я Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология 2003;43(5):42–7.

13. Агеев Ф.Т., Нуралиев Э.Ю., Чернин­а Г.В. и др. Контролируемое при-

46

менение симвастатина и «обычная» терапия гиперлипидемии у больных с ИБС в амбулаторных условиях: сравнительное исследование двух стратегий. (СИГНАЛКОНТРОЛЬ). Кардиология 2006;46(6):10–5.

14. American Diabetes Association.

Standard­s of medical care in diabetes-2008.

Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S12–54.

15. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Деев А.Д. и др. Основные результаты Московского исследования по статинам (Moscow Statin Survey. MSS). Сердце 2006;5(6):324–8.

16. Фомин И.В., Поляков Д.С. β-адреноблокаторы вчера, сегодня и завтра: смогут ли они остаться в группе основных лекарственных средств? Системн гипертенз 2011;8(2):36–42.

17. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агее­в Ф.Т. и др. Современный образ пациента с ХСН в Европейской части Российской Федерации (госпитальный этап). Сердечн недостат 2011;(5):255–9.

18. Развитие принципов лечения сосудистых осложнений для снижения риска при диабете второго типа. Доклад на международном симпозиуме. Барселона, Испания, январь 2006 г. Обзоры клин кардиол 2008;(13):26–40.

19. Fisher M. Diabetes and atherogenesis.

Heart 2004;90(3):336–40.

20. Colboun H.M., Betteridge D.J., Durringto­n P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvaststin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placedo-controlled trial. Lancet 2004;364(9435):685–96.

21. Дедов И.И., Александров А.А. Сахарны­й диабет, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. В кн.: Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007. C. 98–127.

22. Sampietro T., Bigazzi F., Dal Pino B. et al. HDL: the “new” target of cardiovascular medicine. Int J Cardiol 2006;108(2):143–54.

23. Miller N.E., Thelle D.S., Forde O.H. et al. The Tromso heart-study: high-density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective case-control study. Lancet 1977;1(8019):965–8.

24. Shah P.K., Amin J. Low high density lipoprotein level associated with increased restenosis rate after coronary angioplasty.

Circulation1992;85(4):1279–85.

25. Wilson R.W., Abbott R.D., Castelli W.P. High density lipoprotein cholesterol and mortality: the Framingham Heart Study.

Arteriosclerosi­s 1988;8(6):737–41.

26. Goldbourt U., Yaari S., Medalie J.H. Isolated low HDL cholesterol as a risk factor for coronary heart disease mortality. A 21year follow-up of 8000 men. Arterioscler Tromb Vasc Biol 1997;17(1):107–13.

27. Forrester J.S., Makkar R., Shah P.K. Increasin­g high-density lipoprotein cholesterol in dyslipidemia by cholesteryl ester transfer protein inhibition: an update for clinicians. Circulation 2005;111(14):1847–54.

28. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344(8923):633–8.

29. Strazzullo P., Kerry S.M., Barbato A. et al. Do statins reduce blood pressure?: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension 2007;49(4):792–8.

30. Сусеков А.В., Рожкова Т.А., Трипотен­ь М.И. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: Часть II. Эффект аторвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки. Кардиоваскул тер и профил 2007;6(3):68–75.

31. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS – a randomized double-blind trial. Stroke 2004;35(12):2807–12.

32. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with Simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20(4):614–20.

33. Haffner S.M., Alexander C.M., Cook T.J. et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study.

Arch Int Med 1999;159(22):2661–7.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Кардиоэмболизм и новые возможности профилактики тромботических осложнений Н.А. Шостак Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак nshostak44@mail.ru В статье рассматриваются основные причины кардиоэмболических осложнений. Подчеркивается, что фибрилляция предсердий является главным фактором риска системного эмболизма. Приводятся основные подходы к оценке риска инсульта/системных эмболий и их профилактике с применением современных антикоагулянтов. Ключевые слова: кардиоэмболизм, кардиогенные эмболии, ксарелто, антикоагулянты

Cardiac embolism and new possibilities for prevention of thrombotic events N.A. Shostak Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper considers the main causes of cardiac embolic events. It is emphasized that atrial fibrillation is a major risk factor for systemic embolism. Main approaches to assessing the risk of stroke/systemic embolisms and their prevention using the currently available anticoagulants are given.

Key words: cardiac embolism, cardiogenic embolisms, Xarelto, anticoagulants

Введение В последние годы реализуются перспективные стратегические направления по лечению больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Программа по совершенствованию медицинской помощи больным с инсультом на период с 2006 по 2015 г., принятая ВОЗ и Всемирной федерацией инсульта, стала отправной точкой для реализации Федеральной программы по профилактике, диагностике и лечению больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, в Российской Федерации [1]. Российская программа направлена на снижение смертности от сосудистых заболеваний, связанных с развитием инсультов и инфаркта миокарда, и предполагает создание современной системы лечения пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения и совершенствования существующей системы лечения больных с острым коронарным синдромом. В России за последние 5 лет от болезней системы кровообращения умерли 6,4 млн человек, а заболеваемость и смертность от инсульта среди пациентов трудоспособного возраста увеличились за последние 10 лет более чем на 30 %. Кардиогенные эмболии являются причиной 15–30 % ишемических инсультов [2], 48

что еще раз подчеркивает необходимость создания региональных сосудистых центров, где обеспечивается мультидисциплинарный подход (прямое сотрудничество кардиолога и невролога) к лечению больных данной категории с применением высокотехнологичных методов обследования и терапии. Этиология кардиоэмболизма Причинами кардиогенных эмболий могут стать тромбы в полостях сердца, тромботические инфицированные или стерильные вегетации на эндокарде либо их фрагменты, поврежденные ткани клапанов сердца, фрагменты кальцинирующих поражений клапанов сердца, венозные тромбы при открытом овальном отверстии, а также фрагменты внутрисердечных опухолей и др. (рисунок). Фибрилляция предсердий (ФП) – главный фактор риска предотвратимых инсультов. ФП является наиболее часто встречающимся нарушением ритма сердца (до 40 % среди всех случаев) [3]. В отличие от желудочковых аритмий, собственно ФП не является фатальным нарушением ритма, однако ее последствия часто бывают роковыми. Смертность среди пациентов с ФП приблизительно в 2 раза выше, чем у больных с синусовым ритмом, и за-

висит от степени тяжести основного заболевания сердца. Также известно, что в течение жизни инсульт переносят 30–35 % больных с нелеченой ФП, частота «немых» инфарктов мозга, выявленных при компьютерной томографии, у больных с ФП составляет 8–37 %. Основные причины кардиогенных эмболий

Эндокардиты

Механические причины

1. Инфекционный (полипозно-язвенный)

1. Микроэмболии кальцинатами при кальцинирующем аортальном стенозе

ФП

1. Ишемического генеза: ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность с дилатацией сердца, артериальная гипертензия 2. Ревматические пороки сердца: митральный стеноз, оперированные пороки сердца

2. Абактериальный (тромбоэндокардит): при системной красной волчанке, антифосфолипидном синдроме, амилоидозе сердца

2. Фрагменты внутрисердечных опухолей

3. Неишемического генеза: дилатационная кардиомиопатия, в том числе алкогольная, воспалительная

Основные причины кардиогенных эмболий

Подходы к профилактике тромбоэмболических осложнений Контроль симптомов аритмии и профилактика кардиоэмболических осложнений при ФП являются абсолютно равнозначными в тактике лечения. По Таблица 1. Схема назначения варфарина 1–2-й день 2 таблетки (5 мг) вечером однократно 3-й день

5-й день

Определить МНО. Взять анализ мочи по Нечипоренко МНО < 1,5

Увеличить суточную дозу на 1/2 таблетки (МНО через 2 дня)

МНО 1,5–2,0

Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки (МНО через 2 дня)

МНО 2,0–3,0

Суточную дозу не менять (МНО через 2 дня)

МНО > 3,0

Уменьшить суточную дозу на 1/4 таблетки (МНО через 2 дня)

МНО > 4,0

Пропустить 1 прием варфарина. Далее уменьшить дозу на 1/2 таблетки (МНО через 2 дня)

Определить МНО. Взять анализ мочи по Нечипоренко. Алгоритм соответствует 3-му дню

значимости исходов и прогноза концепция снижения риска инсульта в большей степени влияет на показатели смертности и инвалидизации. Необходимость в активной антитромботической терапии не зависит от формы ФП (постоянная или пароксизмальная), частоты приступов или методов лечения и находится в прямой зависимости от факторов риска инсульта и системных эмболий. Для удобства и унификации подходов на сегодняшний день рекомендуется использовать шкалу CHA2DS2-VASc, в которой все факторы риска разделены на 2 большие группы [2]: 1) «большие» факторы риска (инсульт/ транзиторная ишемическая атака или системная эмболия в анамнезе и возраст ≥ 75 лет), оцениваемые по 2 балла каждый; 2) «небольшие клинически значимые» факторы риска (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сосудистое заболевание – инфаркт миокарда, атеросклеротическая бляшка в аорте, заболевание периферических артерий атеросклеротического генеза, возраст 65–74 года, женский пол), оцениваемые по 1 баллу. Риск инсульта и системных эмболий, требующий медикаментозной профилактики, зависит от суммы баллов по следующей шкале: 0 баллов – низкий риск; можно не проводить медикаментозную профилактику или назначить аспирин; 1 балл – умеренный риск; можно выбирать между назначением аспирина и оральных антикоагулянтов, но предпочтение следует отдать антикоагулянтам как более эффективным в предупреждении инсульта при не меньшей безопасности; 2 балла и более – высокий риск инсульта, необходим прием антикоагулянтов. Долгое время основным средством для профилактики инсультов у пациентов с ФП были антагонисты витамина К, из которых предпочтение отдавалось производным кумарина (варфарин, аценокумарол) [2]. Изучению варфарина в сравнении с плацебо у больных с ФП был посвящен ряд клинических исследований: AFASAK, SPAF II, EAFT, BAATAF, в которых отмечалось достоверное снижение риска инсульта на 64 % по сравнению с плацебо, риска смерти – на 30 %. Однако существуют и определенные сложности, связанные с приемом варфарина: это высокая индивидуальная чувствительность и переносимость; вариабельность эффектов, связанная с генетической предрасположенностью, характером питания, сопутствующими заболеваниями и приемом медикаментов; узкий терапевтический диапазон; необходимость подбора дозы и постоянный контроль международного нормализованного отношения (МНО), а также приверженность пациента к лечению [2, 4–6]. Схема назначения варфарина (табл. 1) предписывает наличие насыщающей дозы в течение первых 2 дней (прием 2 таблеток – 5 мг вечером, однократно). На 3-й день необходимо определение уровня МНО, от которого зависит дальнейший выбор дозы препарата. Учитывая, что урогенитальный тракт – наиболее частая локализация 49

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Таблица 2. Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения Ксарелто® у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях II фазы Класс системы органов

Частые

Нечастые

Редкие

Кроветворная и лимфатическая система

Анемия

Тромбоцитемия

–

Сердечно-сосудистая система

Тахикардия

–

–

Пищеварительная система

Желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота

Сухость во рту

–

Системные нарушения

Лихорадка, периферические отеки, общая слабость, астения

Общее недомогание

–

Нарушения со стороны печени

–

Нарушение функции печени

Желтуха

Иммунная система

–

Аллергическая реакция, аллергический дерматит

–

Изменение лабораторных показателей

Повышение активности печеночных трансаминаз

Повышение концентрации билирубина, щелочной фосфатазы, липазы, амилазы

–

Костно-мышечная система

Боли в конечностях

Гемартроз

Кровоизлияние в мышцы

Нервная система

Головокружение, головная боль, коллапс

Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния

–

Мочеполовая система

Кровотечение из урогенитального тракта

Почечная недостаточность

–

Кожные покровы

Зуд, сыпь, экхимозы

Крапивница, кожные и подкожные кровоизлияния

–

кровотечений, во время подбора дозы варфарина целесообразно контролировать анализы мочи. В последующем уровень МНО оценивается 1 раз в месяц и должен находиться в пределах 2,0–3,0. В профилактике инсульта аспирин по эффективности значительно уступает варфарину. Множество рандомизированных исследований продемонстрировало снижение относительного риска не более чем на 22–36 % [4–7]. Сегодня большие ожидания связаны с новыми прямыми пероральными антикоагулянтами. Первым из препаратов данной группы был зарегистрирован ксимелагатран – прямой ингибитор тромбина, который в дальнейшим был запрещен в связи с его высокой гепатотоксичностью. Следующим антикоагулянтом с аналогичным механизмом действия, рекомендуемым для лечения пациентов с ФП, стал дабигатрана этексилат. Преимущества дабигатрана (пероральная форма выпуска, предсказуемая фармакодинамика и фармако­ кинетика, отсутствие необходимости в лабораторном контроле) и его более высокая эффективность в сравнении с варфарином в профилактике инсульта у пациентов с ФП были подтверждены результатами исследования RE-LY [8, 9]. Еще одним препаратом из группы прямых антикоагулянтов, имеющим схожие свойства с дабигатраном, но обладающим другим механизмом действия, является ривароксабан (Ксарелто®). Это специфиче50

ский высокоселективный ингибитор Ха-фактора, который характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ксарелто® ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином Ха-фактор. Кроме того, он подавляет образование новых молекул тромбина – фермента, способствующего формированию сгустков крови и развитию в дальнейшем тромбообразования [2]. Препарат также обладает предсказуемой фармакодинамикой и фармакокинетикой. Ксарелто® характеризуется высокой степенью абсорбции, что обусловливает быстрое начало действия, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 2–4 ч после приема внутрь. В организме человека большая часть ривароксабана (92–95 %) связывается с белками плазмы, преимущественно с сывороточными альбуминами. Показана высокая абсолютная биодоступность препарата при приеме в дозе 10 мг/сут (80–100 %). Также установлено дозозависимое влияние ривароксабана на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время. В период лечения Ксарелто® мониторинг параметров свертывания крови не требуется. По результатам исследований доказано, что препарат обладает высоким «терапевтическим окном»: широкий интервал доз между возникновением антикоагулянтного эффекта и развитием риска крово­течения [10].

Ксарелто® выпускается в виде двояковыпуклых покрытых пленочной оболочкой таблеток розовокоричневого цвета по 15 и 20 мг для приема внутрь. Показанием к назначению препарата в данных дозировках является профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения. Противопоказания к приему Ксарелто® – повышенная чувствительность к ривароксабану и вспомогательным компонентам препарата, клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное, желудочно-кишечное), заболевания печени, протекающие с коагулопатией, врожденный дефицит лактазы и непереносимость лактозы, беременность и период лактации. Ксарелто® не рекомендуется назначать детям и подросткам из-за недостаточного числа данных о его безопасности и эффективности у данной группы больных. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, при приеме противогрибковых лекарственных средств азоловой группы или ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека, при выраженном нарушении функции печени или почек. Клинические данные об использовании ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) и/или печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду–Пью) отсутствуют, в связи с чем прием ривароксабана у данной категории больных не рекомендуется [10, 11]. Ксарелто® принимается внутрь по 15 или 20 мг вне зависимости от приема пищи. Рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг и не требует корректировки в зависимости от возраста, пола, массы тела или этнической принадлежности больного. Для пациентов с умеренно нарушенной функцией почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) необходимо снижение дозы до 15 мг/сут. Имеются ограниченные клинические данные, полученные для больных со среднетяжелой печеночной недостаточностью, которые указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. В связи с этим у данной группы пациентов рекомендуется назначение минимально эффективных доз ривароксабана – 15 мг [11]. В случае решения вопроса о переводе пациента с антагонистов витамина К (например, варфарина) на Ксарелто® необходимо определить МНО: при MHO ≤ 3 лечение антагонистами витамина К следует прекратить и назначить Ксарелто®. Важной новостью последнего времени является расширение показаний к назначению ривароксабана. С 19 августа 2013 г. в нашей стране он зарегистрирован как препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов венозных тромбозов/тромбоэмболий. Однако при лечении острого ТГВ или ТЭЛА рекомендуется начальная доза 15 мг 2 раза

в день в течение первых 3 нед с последующим переходом на поддерживающую дозу 20 мг 1 раз в день. Безопасность и эффективность Ксарелто® в сравнении с варфарином при назначении пациентам с ФП неклапанного происхождения оценивались в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ROCKET AF, в котором принимали участие и сотрудники нашей кафедры. Доказано статистически значимое снижение частоты инсульта и системной эмболии на фоне приема Ксарелто®, кроме того, отмечен более низкий риск развития тяжелых и жизнеугрожающих кровотечений по отношению к группе больных, принимавших варфарин. Тем не менее, учитывая механизм действия ривароксабана, его прием может сопровождаться риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. При применении Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии [12, 13]. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто® [11–13], приведены в табл. 2. В группах, разделенных по частоте встречаемости, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести следующим образом: частые: 1–10 %; нечастые: 0,1–1 %; редкие: 0,01–0,1 %; очень редкие: < 0,01 %. Специфического антидота для лечения кровотечения у пациентов, которым назначен Ксарелто®, нет. Поэтому при передозировке препарата рассматривают возможность применения активированного угля для уменьшения всасывания активного вещества. Так как ривароксабан связывается с белками плазмы крови, элиминация его из организма с помощью гемодиализа является нецелесообразной. Как и со всеми антикоагулянтами, с осторожностью следует назначать нестероидные противовоспалительные препараты, аспирин и ингибиторы агрегации тромбоцитов в сочетании с ривароксабаном, поскольку механизм их действия предрасполагает к повышению риска кровотечения [11–13]. Заключение Таким образом, ривароксабан является доказанной альтернативой варфарину у пациентов с ФП неклапанного происхождения и различной степенью риска развития инсульта. На сегодняшний день Ксарелто® одобрен более чем в 100 странах и является наиболее изученным прямым ингибитором Xa-фактора в мире. Расширение показаний к его применению, процитированное выше, оптимизирует ведение больных с тромбоэмболизмом различного генеза.

51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Приказ Минздрава России № 918н от 15 ноября 2012 г. https://www.rosminzdrav. ru/docs/mzsr/orders/1372.

2. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012. http://www.scardio.ru/content/Guidelines/Rekomendations_fibrillyacia_predserdii_2012.pdf.

3. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al.

ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J 2006;27(16):1979–2030.

4. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding during warfarin and aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study. Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation. Arch Intern Med 1999;159(12):1322–8.

5. Shivkumar K., Jafri S.M.,

52

Gheorghiade M. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: a review of randomized trials with special reference to the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II (SPAF II) Trial. Prog Cardiovasc Dis 1996;38(4):337–42.

6. Ariesen M.J., Algra A, Koudstaal P.J. et al.

Risk of intracerebral hemorrhage in patients with arterial versus cardiac origin of cerebral ischemia on aspirin or placebo: analysis of individual patient data from 9 trials. Stroke 2004;35(3):710–4.

7. Singer D.E., Hughes R.A., Gress D.R. et al. The effect of aspirin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation: The BAATAF Study. Am Heart J 1992;124(6):1567–73.

8. Ferreira J., Ezekowitz M.D., Connolly S.J. et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and symptomatic heart failure: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Eur J Heart Fail 2013;15(9):1053–61.

9. Hori M., Matsumoto M., Tanahashi N. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Japanese Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation in Relation to the CHADS2

Score: A Subgroup Analysis of the J-ROCKET AF Trial. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013;pii: S1052-3057(13)00287-5.

10. Kubitza D., Becka M., Voith B. et al.

Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 597939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78(4):412–21.

11. Xarelto Summary of Product Characteristics – EU. Available from: http:// www.xarelto.com/html/downloads/ congress-materials/Xarelto_SPC_ Nov_2012.pdf.

12. Deitelzweig S., Amin A., Jing Y. et al.

Medical costs in the US of clinical events associated with oral anticoagulant (OAC) use compared to warfarin among non-valvular atrial fibrillation patients ≥75 and <75 years of age, based on the ARISTOTLE, RE-LY, and ROCKET-AF trials. J Med Econ 2013;16(9):1163–8.

13. Kubitza D., Becka M., Mueck W., Zuehlsdorf M. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor – are not affected by aspirin. J Clin Pharmacol 2006;46(9):981–90.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Диабетическая полиневропатия: современные подходы к диагностике и патогенетической терапии О.С. Левин Кафедра неврологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва Контакты: Олег Семенович Левин oslevin@mail.ru Рассмотрены современные представления о распространенности, клинической картине, подходах к диагностике и лечению одного из наиболее частых неврологических осложнений сахарного диабета – диабетической полиневропатии, как соматических, так и вегетативных ее проявлений. Развитие невропатии имеет высокую распространенность среди больных диабетом, а клинически выраженные ее формы отражают тяжелое течение сахарного диабета и служат неблагоприятным прогностическим признаком, сопряженным с увеличением смертности примерно в 5 раз. В то же время своевременное выявление и адекватная коррекция проявлений невропатии могут существенно улучшать качество жизни больных. Рассмотрены возможности патогенетической терапии диабетической полиневропатии, связанные с применением бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты, а также симптоматической терапии ее отдельных проявлений. Ключевые слова: сахарный диабет, полиневропатия, бенфотиамин, альфа-липоевая кислота

DIABETIC POLYNEUROPATHY: CURRENT APPROACHES TO DIAGNOSIS AND PATHOGENETIC THERAPY O.S. Levin Department of Neurology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health, Moscow The paper considers the current views of the prevalence, clinical picture, approaches to the diagnosis and treatment of one of the most common neurological complications of diabetes mellitus – diabetic polyneuropathy, and both its somatic and autonomous manifestations. Neuropathy is most common in diabetic patients and its clinical forms reflect the severe course of diabetes mellitus and serve as an unfavorable prognostic sign that is associated with an approximately 5-fold increase in mortality. At the same time, the timely detection and adequate correction of the manifestations of neuropathy may substantially improve quality of life in the patients. The possibilities of pathogenetic therapy for diabetic polyneuropathy associated mainly with the use of benfotiamine and alpha-lipoic acid, as well as symptomatic therapy for its individual manifestations are considered.

Key words: diabetes mellitus, polyneuropathy, benfotiamine, alpha-lipoic acid

Введение Поражение периферической нервной системы (диабетическая невропатия) относится к наиболее частым осложнениям сахарного диабета (СД) [1, 2]. С другой стороны, СД является самой частой причиной периферических невропатий в развитых странах [3]. В среднем частота невропатии среди пациентов с СД составляет около 25 %, однако при углубленном клиническом исследовании этот показатель возрастает до 50 %, а при применении электрофизиологических методов исследования, исследования вегетативных функций и количественной оценки чувствительности – до 90 % [4–6]. Полиневропатия с тяжелыми проявлениями встречается в 5–10 % случаев СД [7]. Наличие диабетической невропатии, особенно с поражением вегетативных волокон, у больных СД повышает риск летального исхода и служит основным фактором развития диабетической стопы [2, 4, 5, 8].

54

Классификация диабетической невропатии Выделяют различные варианты диабетической невропатии, которые различаются по клиническим проявлениям, патогенезу, гистологическим изменениям, течению, реакции на лечение, прогнозу [3, 6, 9, 10]. Как и другие заболевания периферической нервной системы, диабетические невропатии могут быть условно разделены на: – фокальные (мононевропатии, радикулопатии, плексопатии); – множественные, или мультифокальные; – диффузные (полиневропатии) [3]. Полиневропатия – наиболее частая форма поражения периферической нервной системы при СД – характеризуется диффузным поражением нервных волокон, вовлекающим их независимо от того, в состав какого нерва они структурно входят, и проявляющимся относительно симметричной симптоматикой.

Особенностью СД нередко является комбинация различных форм поражения периферической нервной системы, поэтому выделить «чистые формы» возможно далеко не всегда [3]. По течению диабетические невропатии можно разделить на острые (краниальные и другие мононевропатии, радикулопатии, радикулоплексопатия, острая сенсорная полиневропатия и т. д.) и хронические (дистальная сенсомоторная и вегетативная полиневропатии, туннельные невропатии и др.) (табл. 1) [6, 11, 12]. Острые невропатии часто бывают обратимыми, могут развиться на любой стадии диабета, в том числе и на ранней, а их тяжесть плохо коррелирует с уровнем гипергликемии. Они чаще возникают у пациентов с СД 2-го типа, особенно у мужчин среднего и пожилого возраста. Хронические невропатии наблюдаются более часто и, как правило, возникают у длительно страдающих СД и имеющих другие его осложнения. Они с примерно одинаковой частотой наблюдаются у пациентов с СД 1-го и 2-го типов, у мужчин и женщин. Тяжесть хронической диабетической невропатии в большей степени соответствует уровню и длительности гипергликемии [3, 12]. По распределению симптомов невропатии могут быть разделены на симметричные и асимметричные. По определению только первые могут быть формально отнесены к полиневропатиям, и именно они преимущественно рассматриваются в данной статье. Факторы риска диабетической полиневропатии В некоторых случаях полиневропатия предшествует появлению клинических признаков СД, и на момент диагностики СД невропатию можно выявить примерно у 10 % больных. Со временем частота диабетической полиневропатии неуклонно возрастает, и через 10–20 лет она выявляется примерно у половины больных. Однако частота полиневропатии зависит не только от продолжительности СД, но и от эффективности контроля гипергликемии [6]. При удовлетворительном контроле уровня глюкозы в крови частоТаблица 1. Классификация диабетических невропатий Течение

Симметричные

Асимметричные

Острые

Транзиторная гипергликемическая полиневропатия. Острая сенсорная полиневропатия

Краниальные невропатии. Изолированная периферическая невропатия. Радикулоплексопатия

Хронические

Дистальная сенсомоторная полиневропатия. Вегетативная полиневропатия

Пояснично-крестцовая радикулоплексопатия. Множественная мононевропатия. Туннельные невропатии

та невропатии через 15 лет от момента развития заболевания не превышает 10 %, тогда как при плохом контроле гликемии – увеличивается до 40–50 % [13]. С другой стороны, прямая зависимость между тяжестью СД и вероятностью невропатии прослеживается не всегда. Например, тяжелые формы невропатии иногда наблюдаются у пациентов с относительно легким течением СД [14]. Вероятность развития невропатии при СД 1-го и 2-го типов примерно одинакова, но, поскольку СД 2-го типа может длительное время развиваться субклинически, невропатия выявляется у более значительной части больных со вновь диагностированным СД 2-го типа. Различие между двумя основными формами СД может проявляться и в том, что у больных СД 1-го типа проявления полиневропатии наиболее быстро нарастают в первые 2–3 года заболевания, после чего стабилизируются, тогда как при СД 2-го типа тенденция к прогрессированию проявляется в течение всего заболевания. Тем не менее, как показывают проспективные исследования, и при СД 2-го типа темп прогрессирования некоторых расстройств бывает неравномерным и может быть более интенсивным в первые годы болезни. В некоторых исследованиях показано, что факторами риска диабетической невропатии являются также висцеральное ожирение, высокий рост, артериальная гипертензия, пожилой возраст, курение, дислипидемия [10]. Патогенез диабетической полиневропатии Ключевую роль в развитии диабетической полиневропатии играет гипергликемия [1, 3, 10]. Гипергликемия может приводить к повреждению нервной ткани за счет различных механизмов. Возникающая в результате гипергликемии активация полиолового пути через ряд промежуточных этапов приводит к окислительному стрессу – избыточному образованию активных форм кислорода (свободных радикалов), превышающему возможности естественных антиоксидантных систем. Чувствительность к окислительному стрессу может повышаться при нарушении продукции энергии в нейронах. Важным фактором поражения нервных волокон может быть также интенсификация неферментативного гликирования белков, сопровождающаяся быстрым накоплением в клетках токсичных конечных продуктов гликирования (КПГ), которые могут играть важнейшую роль в развитии многих осложнений диабета. Содержание КПГ в нервных волокнах и vasa nervorum у больных СД 2-го типа существенно выше, чем в норме, и, более того, коррелирует с численностью миелинизированных волокон в периферическом нерве. Накопление полиолов, КПГ, интенсификация перекисного окисления липидов могут приводить к дисфункции эндотелия и уменьшению продукции NO, сопровождающемуся снижением реактивности сосудов и развитием ишемии [14]. Финальным конечным путем развития полиневропатии может быть торможение аксоплазматического транспорта, что в конечном итоге вы55

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 зывает дистальную аксональную дегенерацию, которая может сопровождаться вторичной демиелинизацией. Помимо чисто метаболических и сосудистых нарушений, в развитии невропатии важную роль играют также наследственные и дизиммунные механизмы [5]. Патоморфологически при диабетической полиневропатии выявляется широкий спектр изменений, включающий аксональную дегенерацию, сегментарную демиелинизацию, ремиелинизацию, атрофию шванновских клеток, регенерацию нервных волокон с явлениями спрутинга. Наряду с вторичной демиелинизацией при СД возможна и первичная демиелинизация, связанная с нарушением метаболизма шванновских клеток, однако она, по-видимому, не играет решающей роли в развитии и прогрессировании клинической симптоматики [15]. Хроническая дистальная сенсомоторная полиневропатия Хроническая дистальная сенсомоторная полиневропатия – самая частая форма диабетической невропатии, преимущественно поражающая аксоны нервных волокон, уязвимость которых напрямую зависит от их длины. Симптоматика начинается с дистальных отделов нижних конечностей, иннервируемых наиболее длинными волокнами, и затем по мере вовлечения все более коротких волокон распространяется в проксимальном направлении. Практически облигатно страдает болевая и температурная чувствительность, что отражает преимущественное и наиболее раннее вовлечение тонких миелинизированных и немиелинизированных волокон. В связи с этим часто отмечается и развитие вегетативной невропатии, проявляющейся, в частности, гипогидрозом и сухостью кожи, вазомоторными нарушениями и снижением температуры стоп. В меньшей степени и на более позднем этапе страдают крупные миелинизированные волокна, обеспечивающие глубокую чувствительность, и в еще меньшей степени – двигательные волокна. Поэтому слабость и атрофия мышц у большинства больных отсутствуют либо бывают выражены слабо [14]. В клинической картине доминируют нарушения чувствительности в виде ощущений боли, онемения, парестезий в нижних конечностях. Парестезии выявляются как ощущения холода, покалывания, жжения, которые могут проявляться спонтанно или при прикосновении. Боль может быть жгучей, режущей, рвущей, пронизывающей, реже – тупой. Часто она отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения шерстяного одеяла, а затем иногда и обычного постельного белья. Причины боли при диабетической полиневропатии во многом остаются неясными. По-видимому, она не связана с регенерацией тонких немиелинизирован56

ных волокон. У большинства больных боль имеет тенденцию к спонтанному улучшению в течение нескольких месяцев, но иногда она неуклонно нарастает. Регресс боли может свидетельствовать не только о восстановлении функций, но и о дальнейшем прогрессировании патологического процесса (в последнем случае боль уменьшается на фоне расширения зоны снижения поверхностной чувствительности) [10]. При неврологическом осмотре выявляется снижение болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах (по типу «носков» и «перчаток»), снижение вибрационной чувствительности (иногда оно бывает наиболее ранним проявлением полиневропатии), ослабление или отсутствие ахилловых рефлексов, на более поздней стадии – коленных. Двигательные и чувствительные нарушения на руках всегда выражены слабее, чем на ногах. В тяжелых случаях нарушения чувствительности захватывают передние отделы грудной клетки и живота. Из-за снижения чувствительности больные часто не замечают микротравм ног (от тесной обуви, камней и т. д.), что со временем может приводить к развитию на стопах трофических язв. При преимущественном поражении тонких волокон сухожильные рефлексы могут длительное время оставаться сохранными, несмотря на нарушение поверхностной чувствительности. При вовлечении толстых волокон обнаруживаются нарушения вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства, выпадение сухожильных рефлексов, сенситивная атаксия, возможно похудание мелких мышц стоп и кистей. В местах давления (например, в области головок плюсневых костей) могут образовываться безболезненные язвы, чему способствуют нарушения кровообращения и трофики в конечности. В патогенезе язв имеют значение несколько факторов: поражение мелких сосудов, нарушение чувствительности, вегетативная дисфункция, вторичная инфекция. Вследствие атрофии мышц и деформации стопы происходит увеличение площади контакта подошвы с опорой, что повышает риск травм. Мелкие травмы (в том числе связанные с неправильным подбором обуви) из-за нарушения болевой чувствительности остаются незамеченными, что нередко приводит к инфицированию. У 15 % больных на фоне сенсомоторной и вегетативной полиневропатии развивается нейроартропатия Шарко, проявляющаяся прогрессирующей деформацией голеностопного сустава или суставов стопы. В развитии трофических нарушений в костной ткани и нейроартропатии большое значение может иметь усиление кровотока, вызванное раскрытием денервированных артериовенозных шунтов. Невропатические язвы и нейроартропатия приводят к выраженной деформации суставов, вторичному инфицированию с развитием остеомиелита или гангрены (диабетическая стопа) [11]. В соответствии с часто используемой классификацией P.J. Dyck et al. выделяют 3 стадии полиневропа-

тии. В клинической практике можно использовать упрощенную схему, предусматривающую выделение 3 основных стадий диабетической полиневропатии: – I стадия соответствует асимптомной (субклинической) полиневропатии, выявляющейся с помощью количественного исследования чувствительности и/или вегетативных тестов; – II стадия соответствует легко или умеренно клинически выраженной полиневропатии, которую можно выявить при обычном неврологическом осмотре по характерным субъективным проявлениям, выпадению рефлексов, снижению чувствительности и т. д.; – III стадия соответствует тяжелой полиневропатии, сопровождающейся развитием выраженного (существенно ограничивающего функциональные возможности, инвалидизирующего) сенсорного или сенсомоторного дефекта, вегетативной недостаточности, тяжелого болевого синдрома и таких осложнений, как трофические язвы, нейроартропатия или диабетическая стопа [3]. Транзиторная гипергликемическая полиневропатия Транзиторная гипергликемическая полиневропатия – быстро обратимая форма полиневропатии, отмечающаяся у пациентов с недавно диагностированным или плохо контролируемым диабетом. Она возникает на фоне повышения уровня глюкозы в крови и быстро регрессирует после восстановления эугликемии. Является ли транзиторная гипергликемическая полиневропатия предвестником более стойкого поражения периферической нервной системы, остается неясным [3]. Острая сенсорная полиневропатия Острая сенсорная (болезненная) полиневропатия характеризуется быстро развивающейся спонтанной интенсивной жгучей или сверлящей болью, которая, начинаясь с дистальных отделов нижних конечностей, со временем распространяется на проксимальные, а иногда и на все тело. Несмотря на выраженные субъективные проявления, нарушения чувствительности при неврологическом осмотре часто минимальны и скорее представлены гиперестезией и аллодинией, чем гипестезией. Двигательные нарушения наблюдаются редко. Кажущаяся атрофия мышц скорее объясняется кахексией, а ограничение движений чаще обусловлено не мышечной слабостью, а болью. Ахилловы рефлексы могут оставаться сохранными. Эти особенности объясняются преимущественным вовлечением тонких волокон. Острая сенсорная полиневропатия чаще всего развивается у мужчин с длительно протекающим, но не распознанным или плохо контролируемым СД (чаще 1-го типа). В ряде случаев аналогичная клиническая картина проявляется вскоре после диагностики диабета и начала инсулинотера-

пии или приема пероральных сахароснижающих средств («инсулиновый неврит»). Полагают, что поражение нервов может быть связано с уменьшением энергетического субстрата в результате резкого снижения содержания глюкозы. Резкие колебания уровня глюкозы в крови могут спровоцировать снижение кровотока по сосудам нервов и ишемию нервных волокон. Как правило, полное восстановление после стабилизации уровня сахара в крови происходит в течение 6–24 мес, что связывают с завершением регенерации аксонов [3, 11]. Гипогликемическая полиневропатия Причиной сенсомоторной и вегетативной полиневропатии при СД могут быть также повторные эпизоды тяжелой длительной гипогликемии при неадекватной инсулинотерапии. Диабетическая радикулоплексопатия Диабетическая радикулоплексопатия формально не относится к полиневропатиям и характеризуется мультифокальным поражением корешков, спинномозговых нервов и сплетений, преимущественно на поясничнокрестцовом уровне [16, 17]. В прошлом она описывалась под разными названиями – «диабетическая амиотрофия», «синдром Брунса–Гарланда», «проксимальная диабетическая невропатия» и т. д. Этот вариант диабетической невропатии чаще всего наблюдается у больных среднего и пожилого возраста, страдающих СД 2-го типа и имеющих относительно легкие нарушения углеводного обмена. Вслед за появлением болевого синдрома в течение нескольких дней или недель развиваются слабость и атрофия передних мышц бедра и мускулатуры тазового пояса. Нарушения чувствительности обычно минимальны или отсутствуют. Даже в тяжелых случаях, когда больные на тот или иной срок утрачивают способность к самостоятельному передвижению, прогноз относительно благоприятен. Боль обычно проходит в течение нескольких недель, но иногда сохраняется 6–9 мес. Парез и атрофия сохраняются в течение многих месяцев. Иногда восстановление занимает несколько лет, а у части больных сохраняется резидуальный дефект. Развитие данной невропатии связывают, по крайней мере у значительной части больных, с аутоиммунным васкулитом [17]. Вегетативная невропатия Поражение вегетативных волокон с развитием той или иной степени вегетативной дисфункции (вегетативная, или автономная, полиневропатия) – характерная черта диабетической невропатии, отражающая особую уязвимость тонких вегетативных нервных волокон к метаболическим нарушениям при СД [1, 2]. Клинические проявления вегетативной невропатии выявляются более чем у половины больных с различными вариантами диабетической невропатии [4–6, 18].

57

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Симптомы сенсомоторной и вегетативной полиневропатии в большинстве случаев развиваются параллельно, но иногда вегетативная невропатия выходит на первый план. В клинической практике проявления вегетативной невропатии нередко игнорируются или ошибочно интерпретируются. Между тем выявление вегетативной дисфункции при диабетической невропатии имеет исключительно важное практическое значение. Наличие вегетативной невропатии сопряжено с более неблагоприятным прогнозом СД и увеличивает смертность почти в 5 раз [2, 4, 5, 8]. С другой стороны, коррекция ее проявлений – важнейший резерв повышения качества жизни больных СД. Клинические проявления диабетической вегетатив­ ной невропатии представлены в табл. 2. Дисфункция сердечно-сосудистой системы может проявляться ортостатической гипотензией, тахикардией покоя, фиксированным пульсом. Введение инсулина, обладающего сосудорасширяющим действием, может провоцировать у больных со склонностью к ортостатической гипотензии снижение артериального давления и даже обмороки, которые бывает сложно отличить от гипогликемических синкопе [3, 7, 19]. Снижение вариабельности сердечного ритма, чаще всего проявляющееся тахикардией покоя, преимущественно отражает парасимпатическую денервацию сердца. При вегетативной невропатии чаще встречаются безболевые инфаркты миокарда и случаи внезапной смерти [7, 19]. Наиболее тяжелым осложнением вегетативной невропатии является внезапная остановка сердечной и дыхательной деятельности. Она может развиться у больного СД в процессе оперативного вмешательства под общей анестезией или сразу после Таблица 2. Основные проявления различных вариантов диабетической вегетативной невропатии Тип вегетативной полиневропатии

Основные клинические проявления

Кардиоваскулярная

Ортостатическая гипотензия. Тахикардия покоя. Снижение вариабельности сердечного ритма. Снижение толерантности к физическим нагрузкам. Безболевая ишемия миокарда

Гастроинтестинальная

Дискинезия пищевода. Гастропарез. Запоры. Диарея. Мальабсорбция. Недержание кала. Атония желчного пузыря (холецистопатия)

Урогенитальная

Нейрогенный мочевой пузырь (цистопатия). Эректильная дисфункция. Ретроградная эякуляция. Нарушение вагинальной любрикации

Судомоторная

Ангидроз. Гипергидроз лица, связанный с приемом пищи

58

него, однако в таких случаях сложно исключить возможность инфаркта миокарда, тяжелого нарушения сердечного ритма или гипогликемии. Дисфункция желудочно-кишечного тракта проявляется расстройством его моторики на разных уровнях. Нарушение моторики пищевода может спровоцировать развитие рефлюкс-эзофагита. Нарушения моторики желудка возникают чаще, но нередко остаются субклиническими. В более тяжелых случаях развивается картина гастропареза, проявляющегося ощущением тяжести в животе после приема пищи, тошнотой, отрыжкой, рвотой. Возможность гастропареза следует принимать в расчет у больных, страдающих от частых необъяснимых приступов гипогликемии [3, 7, 19]. Одним из характерных синдромов диабетической вегетативной невропатии является диабетическая энтеропатия, основным проявлением которой служит диарея, которая часто возникает в ночное время. Другим частым осложнением, также связанным с нарушением моторики кишечника, являются запоры. Следует также учитывать, что у больных СД перистальтика желудочнокишечного тракта может быстро снижаться при внезапном и значительном увеличении уровня глюкозы в крови. С другой стороны, подобно тому как вегетативная невропатия может «скрывать» симптомы инфаркта миокарда, она может маскировать и картину острого живота. Дисфункция мочеполовой системы. Нарушения моче­ испускания (затруднение опорожнения мочевого пузыря с увеличением длительности мочеиспускания, ослаблением силы мочевой струи, повышение остаточного объема, изменение частоты мочеиспусканий, в том числе императивное учащенное мочеиспускание) отмечаются у 35–50 % больных СД. Нарушение иннервации мочевого пузыря, как правило, проявляется лишь на поздних стадиях заболевания при плохо контролируемом диабете. Эректильная дисфункция развивается у 35–75 % мужчин, страдающих СД. Отсутствие спонтанных ночных и утренних эрекций – один из наиболее надежных признаков органической эректильной дисфункции, отличающих ее от психогенной импотенции. Эякуляция страдает позже. Тем не менее одной из характерных особенностей диабетической вегетативной невропатии является ретроградная эякуляция, которую больные, как правило, замечают случайно, обратив внимание на необычный внешний вид мочи [3, 7, 19]. Судомоторные нарушения часто характеризуются гипо- или ангидрозом нижней части туловища и гипергидрозом верхней части туловища. В результате ангидроза нарушается терморегуляция, и больные не переносят теплой погоды. Ослабление реакции на гипогликемию. У больных с вегетативной невропатией нарушается способность распознавать гипогликемию, что объясняется исчезновением симпатоадреналовой реакции на нее вследствие

поражения симпатических волокон и денервации мозгового слоя надпочечников. В результате того что пациенты своевременно не распознают гипогликемию, они не предпринимают необходимые меры по ее коррекции. В подобных случаях первым и единственным проявлением гипогликемии бывает внезапная потеря сознания. Нераспознанная гипогликемия может являться одной из причин внезапной смерти у больных СД. Гипогликемия после начала регулярного лечения инсулином сама по себе способна вызывать дисфункцию вегетативных волокон, которая ослабляет восприятие последующих эпизодов гипогликемии, замыкая порочный круг. Тем не менее этот феномен может быть обратимым. Если в течение 2–3 нед удается избегать гипогликемии, то ее симптомы становятся более явными [3, 7, 19]. Диагностика диабетической полиневропатии Проблема диагностики диабетической полиневропатии включает 2 аспекта: 1) раннее выявление признаков поражения периферической нервной системы у пациентов с уже установленным диагнозом СД; 2) диагностика СД и установление его этиологической роли у пациента с клинически явной полиневропатией. Раннее выявление и адекватная терапия диабетической полиневропатии могут уменьшить риск тяжелых осложнений и повысить качество жизни больного [1, 8, 11]. У всех больных СД, независимо от наличия характерных жалоб, необходимо проводить ежегодный скрининг на полиневропатию, который должен включать: 1) исследование болевой чувствительности; 2) исследование чувствительности с помощью монофиламента; 3) исследование вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона. Снижение чувствительности при исследовании монофиламентом и камертоном не только помогает в ранней диагностике невропатии, но и позволяет выявить пациентов, которым угрожает изъязвление стопы [2]. Для диагностики вегетативной недостаточности проводятся кардиоваскулярные тесты (оценка изменения пульса при глубоком вдохе, после вставания из положения лежа, при пробе Вальсальвы; оценка изменения артериального давления в тесте на сжимание рук и при ортостатической пробе). Наиболее чувствительным и простым тестом является исследование дыхательной аритмии: в процессе регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) больной глубоко вздыхает 6 раз за 1 мин (продолжительность вдоха и выдоха должна составлять 5 с). В норме разница между максимальной (вдох) и минимальной (выдох) частотой сердечных сокращений должна быть не менее 10. С целью скрининга данный тест рекомендуется проводить у больных СД с интервалом в 1–2 года [2, 3]. Для выявления выраженных изменений бывает достаточно регистрации ЭКГ во время одного глубокого вдоха. Если в записи ЭКГ четко выявляется дыхательная аритмия, вегетативная невропатия исключается. Диагностика диабетической энтеропатии

проводится путем исключения возможных причин. В комплекс обследования входят рентгеноскопия с барием, колоноскопия, микробиологическое исследование стула, в некоторых случаях – биопсия слизистой кишечника. Во всех случаях нарушения мочеиспускания нужно исключить урологические и гинекологические заболевания. До назначения лечения необходимо измерение объема остаточной мочи. В сложных случаях проводят цистометрию, уроцистоскопию, нейрофизиологическое исследование мышц тазового дна [7, 19]. При относительно изолированной вегетативной полиневропатии у больного СД следует исключить другие причины вегетативной дисфункции, в том числе амилоидную полиневропатию, первичную вегетативную невропатию, мультисистемную атрофию, надпочечниковую недостаточность, гипопитуитаризм и другие состояния [3]. Электрофизиологическое исследование редко бывает необходимым в типичных случаях диабетической полиневропатии и обычно проводится при сомнениях в диагнозе. При электронейромиографии могут выявляться признаки, соответствующие как аксонопатии (снижение амплитуды М-ответа), так и демиелинизации (легкое или умеренное снижение скорости проведения по нервам, увеличение дистальной латенции, изменение F-волн). Скорость проведения по моторным и сенсорным нервам может снижаться уже на ранней стадии развития невропатии, но в последующем длительное время остается стабильной, тогда как признаки аксонопатии неуклонно нарастают. Следует учитывать, что легкое снижение скорости проведения по двигательным волокнам может отражать не столько демиелинизацию, сколько значительную утрату крупных аксонов. С другой стороны, выраженные признаки демиелинизации должны побуждать к исключению идиопатической воспалительной невропатии (особенно хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии), которая может «накладываться» на течение диабетической невропатии. У больных СД важно исключать и другие возможные причины полиневропатии, связанные с побочными эффектами лекарственных средств, уремией, васкулитами, дефицитом витамина В12, парапротеинемией и т. д. [3, 11, 14, 16, 20]. Патогенетическая терапия Оптимизация уровня глюкозы в крови является основным условием стабилизации и регресса всех проявлений диабетической невропатии, поскольку гипергликемия – основной патогенетический фактор ее развития. На фоне адекватного контроля глюкозы в крови проявления диабетической невропатии могут подвергаться частичному регрессу. Наилучшим показателем, на который следует ориентироваться при лечении СД, является уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) [2, 6, 11]. С другой стороны, важно избегать выраженных колебаний уровня сахара в кро59

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 ви, которые сами по себе оказывают повреждающее действие на нервные волокна. Повторные эпизоды тяжелой длительной гипогликемии при неадекватной инсулинотерапии могут быть причиной появления или усиления полиневропатии. Связь между улучшением контроля гипергликемии и более благоприятным течением полиневропатии четко выявляется у пациентов с СД 1-го типа, в то же время у больных СД 2-го типа ситуация менее определенная. В нескольких исследованиях не удалось показать, что более интенсивная терапия СД 2-го типа замедляет прогрессирование полиневропатии. Таким образом, оптимизация контроля гипергликемии не решает всех проблем, хотя она, безусловно, необходима. В связи с этим сохраняется потребность в лекарственных средствах, воздействующих на различные звенья патогенеза диабетической невропатии. Препараты тиамина. Тиамин (витамин В1), как и другие витамины группы B, десятилетиями применяется при диабетической невропатии. Хотя его лечебный эффект не может считаться окончательно доказанным, существуют клинические и экспериментальные аргументы, позволяющие на сегодняшний день считать его облигатным компонентом схем лечения диабетической невропатии. Механизм действия тиамина может быть связан прежде всего с его способностью тормозить гликолиз, образование лактата и КПГ, ослабляя тем самым токсический эффект гипергликемии. Тормозя гликирование белков, тиамин и его активный метаболит – тиаминпирофосфат – могут блокировать развитие невропатии у больных СД и способствовать регрессу уже существующего поражения нервных волокон. Тиаминпирофосфат выступает в роли кофермента в процессах окислительного фосфорилирования и способствует оптимальной утилизации глюкозы, что также может объяснять нейропротекторный эффект тиамина. За счет активации тиамином транскетолазы блокируются основные пути гипергликемического повреждения эндотелия, что приводит к улучшению микроциркуляции. Недостаточная эффективность применявшихся ранее препаратов тиамина объяснялась, среди прочего, тем, что он является водорастворимым соединением и его всасывание в кишечнике происходит за счет активного транспорта, возможности которого ограничены. Поэтому при увеличении дозы препарата сверх определенной величины отмечается насыщение, и в дальнейшем концентрация препарата в крови увеличивается незначительно – за счет малоэффективной диффузии. Более того, являясь водорастворимым соединением, тиамин плохо проникает сквозь мембрану нейронов, и поэтому в нейронах создается очень низкая внутриклеточная концентрация препарата. Введение в практику жирорастворимых производных тиамина, прежде всего бенфотиамина, открыло новые перспективы в лечении диабетической полиневропатии. Степень всасывания бенфотиамина в кишечнике суще60

ственно выше, причем количество всосавшегося препарата пропорционально принятой внутрь дозе. При приеме бенфотиамина терапевтическая концентрация препарата в крови поддерживается дольше, чем при приеме традиционных препаратов. Кроме того, бенфотиамин значительно лучше проникает через гематоневральный барьер и, накапливаясь в более высокой концентрации внутри клетки, быстрее преобразуется в тиаминпирофосфат, являющийся общим активным метаболитом различных производных тиамина. В недавнем плацебо-контролируемом исследовании BENDIP было показано, что применение бенфотиамина в дозе 600 мг/сут в течение 6 нед приводит к достоверному снижению оценки по шкале NSS (Neuropathy Symptom Score), оценивающей выраженность симптомов полиневропатии, при исключительно низкой частоте нежелательных явлений [12]. Таким образом, применение бенфотиамина рассматривается многими авторами как важный элемент патогенетической терапии диабетической невропатии, который может способствовать регрессу болевого синдрома, нарушений чувствительности, вегетативных проявлений невропатии. Бенфотиамин назначается как отдельно (препарат бенфогамма), так и в комбинации c пиридоксином (препарат Мильгамма® композитум) [18, 21]. Показано, что применение бенфотиамина в комбинации с витамином В6 улучшает как субъективные, так и объективные проявления невропатии. При диабетической полиневропатии рекомендуют повторные курсы Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза в день продолжительностью 4 нед с интервалами 2–3 мес. В тяжелых случаях, особенно при наличии выраженного болевого синдрома, на начальном этапе рекомендуют введение Мильгаммы внутримышечно по 2 мл в течение 10 дней (в ампуле Мильгаммы, помимо 100 мг тиамина и 100 мг пиридоксина, содержится 1000 мкг витамина В12), после чего переходят на прием Мильгаммы композитум в форме драже внутрь. Препараты тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты. Тиоктовая кислота состоит из липоамидной группы пирувата и α-кетоацидодегидрогеназного комплекса и является естественным кофактором пируватдегидрогеназного комплекса, который связывает ацильные группы и переносит их из одной части комплекса в другую. Лечебное действие тиоктовой кислоты объясняют прежде всего ее антиоксидантным эффектом – способностью инактивировать свободные радикалы и повышать активность антиоксидантных систем организма, восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [21–23]. Противодействуя окислительному стрессу, тиоктовая кислота предупреждает ингибирование активности NO-синтетазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [14, 24, 25].

Таблица 3. Методы симптоматической терапии болевого синдрома при диабетической полиневропатии Средства

Эффективная доза

Трициклические антидепрессанты Амитриптилин

10–150 мг однократно на ночь

Опиоидные анальгетики Трамадол Местное лечение Лидокаиновые пластины Капсаицин (0,025–0,075 % крем)

Синдром

Лечение

Ортостатическая гипотензия

Увеличение потребления соли и воды Эластичное бинтование нижних конечностей Приподнимание изголовья постели Отмена препаратов с гипотензивным действием Пиридостигмин 60–180 мг/сут Флудрокортизон 0,05–0,2 мг/сут Мидодрин 5–10 мг 2–3 раза в день (в первой половине дня) Октреотид 25–200 мкг подкожно Эритропоэтин 50 ЕД/кг 3 раза в неделю, 3–10 нед

50–400 мг в 1–3 приема

Кардиальная дисфункция

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Бета-блокаторы (бисопролол)

1–3 пластины на 12 ч в сутки До 4 раз в день (не более 6–8 нед)

Дисфункция мочеполовой системы

Антагонисты альфа1-адренорецепторов* Периодическая катетеризация Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил и др.)*

Дисфункция желудочнокишечного тракта

Диета Метоклопрамид или домперидон 10 мг 3 раза в день

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадре30–120 мг в 1–2 приема налина Дулоксетин Антиконвульсанты Габапентин Прегабалин Карбамазепин

Таблица 4. Лечение вегетативной недостаточности при диабетической невропатии

900–3600 мг в 3 приема 150–600 мг в 2 приема 200–800 мг в 2–3 приема

Немедикаментозные методы лечения Лечебная гимнастика Рефлексотерапия Бальнеотерапия Магнитотерапия Чрескожная электронейростимуляция Электростимуляция спинного мозга Психотерапия Плацебо

Эффективность тиоктовой кислоты при диабетической полиневропатии подтверждена в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY и др.) [26, 27]. Показано, что 3-недельный курс внутривенного введения тиоктовой кислоты уменьшает позитивные сенсорные симптомы и другие клинические проявления полиневропатии [28]. По результатам исследования SYDNEY 2, оптимальной для приема внутрь является доза 600 мг 1 раз в день [29]. В исследовании ISLAND на фоне приема 300 мг тиоктовой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с блокатором ангиотензиновых рецепторов ирбесартаном отмечено увеличение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. Наконец, в исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) показано, что прием тиоктовой кислоты больными СД 2-го типа в течение 4 мес приводит к ослаблению проявлений вегетативной недостаточности [23, 30]. При выраженных симптомах полиневропатии тиоктовую кислоту первоначально назначают внутривенно в дозе 600 мг ежедневно или 5 раз в неделю, на курс 10–20 инфузий. В настоящее время выпускаются несколько препаратов, содержащих различные соли тиоктовой кислоты (этилендиаминовую, трометамоловую, меглюминовую). При введении меглюминовой соли тиоктовой кислоты (препарат Тиогамма®) частота побочных эффектов ниже, чем при инфузии других солей тиоктовой кислоты. В настоящее время Тио-

* С осторожностью при ортостатической гипотензии.

гамма® выпускается в форме флаконов по 50 мл, содержащих необходимую дозу препарата (600 мг) в разведенном виде, что значительно упрощает процедуру его введения. К флаконам прилагаются светозащитные футляры из черного полиэтилена, предохраняющие препарат от воздействия света. По окончании курса внутривенных инфузий тиоктовую кислоту назначают внутрь по 600 мг/сут (1 таблетка) или из расчета 10–15 мг/кг в сутки. Эту дозу назначают 1 раз в день натощак, обычно за 30–45 мин до завтрака. При положительном эффекте проводят повторные курсы лечения по 3 мес. В недавнем многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 567 пациентов с СД 2-го типа, было показано, что курс лечения высокими дозами актовегина (2 г/сут) внутривенно, затем внутрь в течение 160 дней приводит к уменьшению выраженности субъективных (в первую очередь болевых) и объективных (прежде всего сенсорных) симптомов полиневропатии (как по отношению к исходному уровню, так и по отношению к плацебо), к улучшению ментального компонента качества жизни. Симптоматическая терапия полиневропатии Симптоматическое лечение определяется ведущим синдромом, его клинической значимостью и «синдромальным окружением». Одна из первоочередных задач – лечение болевого синдрома (табл. 3). Не менее важную роль играет коррекция вегетативной недостаточности (табл. 4), а также правильный уход за стопами [3, 8, 31].

61

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Подпругин­а Н.Г. и др. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика и метаболическая нейропатия. Клин фармакол и тер 2004;(4):4–8.

2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2009;32(Suppl 1):S62–7.

3. Левин О.С. Полиневропатия. М.: МИА, 2006.

4. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al.

Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(4):956–62.

5. Dyck P.J., Karnes J.L., O’Brien P.C. et al.

The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 1992;42(6):1164–70.

6. Vinik A.I., Mehrabyan A. Diabetic neuropathies. Med Clin North Am 2004;88(4):947–99.

7. Boulton A., Tesfaye S. (eds.) Diabetic neuropathy. Oxford: Oxford Diabetes Library, 2009.

8. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. Невро­л журн 2001;6(6):47–54.

9. Trence D.L. Peripheral neuropathy in diabetes: is it diabetic neuropathy? Clin Diabetes 2002;20(2):103–4.

10. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain. Diabetes Care 2008;31(Suppl 2):S255–21.

11. Dyck P.J., Thomas P.K. (eds.) Diabetic neuropathy. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999.

12. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in Diabetic Polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008;116(10):600–5.

13. Tesfaye S., Stevens L.K.,

62

Stephenso­n J.M. et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study.

Diabetologia 1996;39(11):1377–84.

14. Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A. (eds.) Textbook of diabetic neuropathy.

Stuttgart: Thieme, 2003.

15. Kramer H.Н., Rolke R., Hecht M. et al.

Follow-up of advanced diabetic neuropathy. J Neurol 2005;252(3):315–20.

16. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: МЕДпресс-информ, 2008.

17. Dyck P.J. Diabetic radiculoplexus neuropathies. In: Noseworthy J.H. (ed.). Neurological therapeutics: principles and practice. Martin Dunitz, 2003. Pp. 2007–10.

18. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.A., Ziegler D. Epidemiology of diabetic neuropathy. In: Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A., Ziegler D. (eds.) New York: Textbook of Diabetic Neuropathy, 2003.

Pp. 64–82.

19. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy.

Diabetes Care 2003;26(5):1553–79.

20. Said G., Baudoin D., Toyooka K. Sensory loss, pains, motor deficit and axonal regeneration in length-dependent diabetic polyneuropathy. J Neurol 2008;255(11):1693–702.

21. Androne L., Gavan N.A., Veresiu I.A., Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. In Vivo 2000;14(2):327–30.

22. Han D., Handelman G., Marcocci L. et al. Lipoic acid increases de novo synthesis of cellular glutathione by improving cystine utilization. Biofactors 1997;6(3):321–38.

23. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic neuropathy: a critical review. Treat Endocrinol 2004;3(3):173–89.

24. Heitzer T., Finckh B., Albers S. et al.

Beneficial effects of alpha-lipoic acid and

ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabeti­c patients: relation to parameters of oxidative stress. Free Radic Biol Med 2001;31(1):53–61.

25. Kishi Y., Schmelzer J.D., Yao J.K. et al.

Alpha-lipoic acid: effect on glucose uptake, sorbitol pathway, and energy metabolism in experimental diabetic neuropathy. Diabetes 1999;48(10):2045–51.

26. Reljanovic M., Reichel G., Rett K. et al.

Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADI­N II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res 1999;31(3):171–9.

27. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau R.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study).

ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999;22(8):1296–301.

28. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al.

The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 2003;26(3):770–6.

29. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al.

Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial.

Diabetes Care 2006;29(11):2365–70.

30. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al.

Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21(2):114–21.

31. Low P.A., Benrud-Larsen L.M., Sletten D.M. et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care 2004;27(12):2942–7.

ЗАЩИТА

ТЕРАПИЯ ТИОГАММА

®

Здоровье каждой клетки • Уменьшает оксидативный стресс • Входит в стандарты лечения диабетической полинейропатии* • Oптимальная суточная доза (600 мг тиоктовой кислоты)

*Стандарт от 23 января 2013 г. Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при диабетической полиневропатии

Реклама

• Высокое немецкое качество • Доступная цена

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Астения у пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями И.А. Щукин1, 2, А.В. Лебедева1, 2, В.И. Чубыкин1, 2, С.М. Сороколетов2, М.А. Солдатов2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова» Департамента здравоохранения г. Москвы 1

2

Контакты: Иван Александрович Щукин ivashchukin@gmail.com В статье рассмотрены основные механизмы возникновения астенического синдрома при хронических неврологических заболеваниях. Показана значимость данной проблемы при таких нозологиях, как последствия острых нарушений мозгового кровообращения, рассеянный склероз и болезнь Паркинсона. Описаны основные диагностические шкалы для оценки астении. Также представлены возможные терапевтические стратегии, направленные на уменьшение выраженности астении у неврологических пациентов. Ключевые слова: астения, инсульт, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, идебенон

ASTHENIA IN PATIENTS WITH CHRONIC NEUROLOGICAL DISEASES

1

I.A. Shchukin1, 2, A.V. Lebedeva1, 2, V.I. Chubykin1, 2, S.M. Sorokoletov2, M.A. Soldatov2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 N.I. Pirogov City Clinical Hospital Оne, Moscow Healthcare Departmen

The paper considers the basic mechanisms for the occurrence of asthenic syndrome in chronic neurological diseases. It shows the significance of this problem in nosological entities, such as stroke sequels, multiple sclerosis, and Parkinson’s disease. The main asthenia diagnostic scales are described. Possible therapeutic strategies aimed at reducing the degree of asthenia in neurological patients are also presented.

Key words: asthenia, stroke, multiple sclerosis, Parkinson’s disease, idebenone

Введение Астенический синдром, как правило, осложняет течение большинства хронических заболеваний. Врачи практически всех направлений сталкиваются с теми или иными проявлениями астении у своих пациентов, что характеризует ее как мультидисциплинарную проблему. Астения, или синдром хронической усталости (термин, традиционно используемый в западных странах), характерна для пациентов с неврологической и психиатрической патологией, онкологическими, эндокринными, аутоиммунными и хроническими инфекционными заболеваниями. Практически любое длительно текущее соматическое заболевание сопровождается проявлениями астении, что указывает на истощение компенсаторных психофизиологических ресурсов организма [1]. Диагностировать астению как состояние, требующее коррекции, в том числе и медикаментозной, можно в том случае, если основные симптомы сохраняются более 6 мес. Очевидно, что длительно существующий астенический синдром создает предпосылки для развития на фоне соматических или неврологических заболеваний той или иной психопатологии, и в первую очередь депрессивных расстройств. До 20 % пациентов на приеме у врача 64

в поликлинике предъявляют те или иные жалобы, соответствующие астении [2]. С одной стороны, астения может быть симптомом самого заболевания, например рассеянного склероза (РС), а с другой – осложнением основного, например постинсультная астения. Также не следует забывать, что астенический синдром может являться побочным эффектом проводимой терапии, в частности терапии β-адреноблокаторами, гиполипидемическими препаратами, антидепрессантами, β-интерферонами и транквилизаторами [2]. Термин «астения» означает ощущение снижения энергии, повышенную утомляемость и уменьшение способности к действию [3]. В отечественной литературе наиболее часто выделяют физиогенные, психогенные и мультифакториальные астении. В генезе мультифакториальных астенических расстройств играет роль сочетанное воздействие физических и психологических факторов. Появление астенических расстройств обусловлено более разнообразными причинами, часто связанными с другой имеющейся патологией. Сам симптомокомплекс астенического состояния как «патологического истощения после нормальной активности, снижения энергии при решении задач, требующих усилия и внимания, или генерализованного снижения спо-

собности к действию» включает в себя 3 составляющие: • проявление собственно астении; • расстройства, обусловленные лежащим в основе астении патологическим состоянием; • расстройства, обусловленные реакцией личности на болезнь [4]. Астения значительно снижает качество жизни пациентов, приводя к стойкой и выраженной дезадаптации. Астения, как правило, начинается исподволь, симптомы нарастают в течение месяца, не уменьшаются после отдыха. Чаще астения встречается у женщин и обычно не зависит от возраста. Традиционно выделяют несколько теорий возникновения астенических расстройств. Инфекционная теория рассматривает астению как одно из проявлений вирусной инфекции, в частности простого герпеса, вируса Эпштейна–Барр, гепатита В и С. Есть мнение о роли первичного нарушения функционирования иммунной системы в генезе астении, однако данные исследований противоречивы. Определенное значение придается нейроэндокринному дисбалансу, в частности, у пациентов с астенией выявлены нарушения в функционировании вегетативной нервной системы, снижение уровня возбуждающих нейротрансмиттеров и дисбаланс гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Астения как симптом наблюдается при многих неврологических заболеваниях. Большинство пациентов с цереброваскулярной патологией, в особенности посл­е острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), страдают от астении. В группе больных РС астения диагностируется практически в 96 % случаев, при этом у 88 % больных она представляет значительную или основную проблему [5]. Более 90 % пациентов, перенесших полиомиелит, страдают от астении. По данным множества исследований, от 33 до 81 % пациентов с болезнью Паркинсона (БП) предъявляют жалобы, соответствующие астении [6]. Особенности постинсультного астенического синдрома По данным целого ряда исследований, от 16 до 72 % пациентов, перенесших инсульт, имеют симптомы астении [7]. По мнению многих исследователей, постинсультная астения остается малоизученным состоянием [8]. Предполагается, что постинсультная астения является, с одной стороны, результатом органического поражения мозга, а с другой стороны – ответной психологической реакцией больного на необходимость адаптироваться к сложившимся условиям жизни. В исследовании, включившем 1080 пациентов, перенесших инсульт, было показано, что астения чаще развивается у женщин, людей с пониженным фоном настроения и представителей старшей возрастной группы, однако при этом лишь у 30 % была достоверно выявлена астения [9]. В других исследованиях была по-

казана связь астении с высоким уровнем С-реактивного белка и низкой физической активностью [10]. В работе J.L. Ingles et al. отмечается: из 88 пациентов, перенесших инсульт, 68 % указали, что ощущают упадок сил, а 40 % утверждали, что астения является самым «изматывающим» из имеющихся у них симптомов [11]. Существуют данные, что астенический синдром чаще развивается у пациентов, перенесших инсульт, чем у больных с преходящими нарушениями мозгового кровообращения [12]. Кроме того, постинсультная астения связана с более низкой выживаемостью и высоким риском частых госпитализаций [13]. Острый период также является угрожающим в плане развития астении. Так, в исследовании, проведенном в Нидерландах и посвященном постинсультной депрессии, было выявлено, что 70 % пациентов испытывают те или иные симптомы, характерные для астении, в первый месяц после инсульта [14]. Другие исследователи выявили, что до 51 % пациентов, госпитализируемых в стационар по поводу инсульта, жалуются на упадок сил [15]. D. Christensen et al. показали наличие астенического синдрома у 59 % пациентов в первые 10 дней после инсульта [16]. В отдаленном периоде после инсульта, по данным целого ряда крупных исследований, проведенных в Швеции, астения развивалась у 53– 77 % больных, причем на первое место выходил астено-невротический сидром [17]. Постинсультный астенический синдром на начальных этапах не имеет каких-либо специфических черт, обычно манифестирует незаметно для окружающих, непредсказуем. Это связано c тем, что у пациентов, перенесших ОНМК, на первый план выступает неврологический дефицит, который зачастую имеет тенденцию как к регрессу, так и к нарастанию. Наиболее угрожающим периодом в плане развития астении являются первые 3 мес после перенесенного инсульта [18]. В небольшом исследовании, включившем 6 женщин и 9 мужчин, перенесших инсульт, катамнез которых прослежен через 3, 6 и 12 мес, показано, что основным составляющим астенического синдрома были периоды резко и внезапно наступающего ощущения бессилия или истощения, причем без каких-либо на то причин [19]. Кроме того, пациенты отмечали, что из-за усталости им трудно планировать свое время. Также авторы заметили, что астения не позволяла в полной мере осуществлять реабилитационные мероприятия. В другом небольшом исследовании с участием 5 молодых (от 37 до 54 лет) пациентов, перенесших инсульт, было выявлено, что астеническому синдрому сопутствовало обострение эмоциональной реакции на окружающих, и это оказывало значительное влияние на качество жизни больных [20]. По данным Шведского регистра инсульта, из 3805 пациентов, перенесших инсульт, 39 % указывали, что они часто или постоянно чувствуют себя уставшими [13]. Выявленные особенности указывают на то, что постинсультная астения отличается от 65

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 обычного астенического синдрома, и это требует дальнейшего изучения данной проблемы. Нет убедительных данных о связи возраста и астенического синдрома: в одних исследованиях было показано, что астения чаще развивается у пожилых пациентов, перенесших инсульт [14], в других работах такой связи найдено не было [21]. Что касается связи постинсультного астенического синдрома с половой принадлежностью пациента, ряд авторов отметили, что после инсульта астения чаще развивается у женщин [22], однако в других исследованиях это не было подтверждено. В ряде исследований показано, что развитие постинсультного астенического синдрома связано с семейным положением и социальным статусом и чаще встречается у одиноких, а также у неработающих пациентов [22]. Не обнаружено зависимости между уровнем образования и выраженностью постинсультной астении [22]. Имеются данные о связи астенического синдрома с отношением пациента к собственной болезни: исследователи выявили, что степень выраженности астении была больше у пациентов, которые полагали, что их выздоровление зависит только от лечения и врача, по сравнению с больными, считавшими, что главное – их собственные внутренние возможности [15]. Выраженность постинсультной астении зависит от типа ОНМК, локализации очага, числа инсультов в анамнезе и степени неврологического дефицита. В исследовании с участием пациентов молодого возраста было показано, что астения чаще развивается у больных с инфарктами в вертебральнобазилярной системе [22]. Отмечено, что астенический синдром более характерен для пациентов с повторным инсультом [13]. В то же время данные о связи астении с выраженностью неврологического дефицита неоднозначны: в одном из исследований было показано, что гемианопсия и парез лицевых мышц являются предикторами астении [7], в другой работе выявлена взаимосвязь астении с дизартрией, сниженным аппетитом и псевдобульбарными нарушениями. В исследовании E.L. Glader et al. выявлено, что через 2 года после инсульта астенический синдром превалировал у пациентов, не имеющих речевых нарушений, по сравнению с пациентами с афазией на момент поступления [13]. Представляет определенный интерес наличие астении в период, предшествующий инсульту, и влияние данного факта на развитие постинсультной астении. Так, в исследовании, включавшем 220 пациентов с ОНМК, было показано, что из 57 % пациентов, имеющих астению после инсульта, порядка 36 % страдали астенией и до развития ОНМК. Описано, что наличие сопутствующих заболеваний также является фактором риска развития астении после инсульта; так, по данным H. Naess et al., мигрень является значимым предиктором астенического синдрома. С другой стороны, не найдено связи с ишемической болезнью сердца, также не до конца понятно, насколько сахарный диабет влияет на развитие астении у пациентов 66

с ОНМК [21]. Наряду с очаговым неврологическим дефицитом, обусловленным очаговым поражением вещества головного мозга, у пациентов с ОНМК, как правило, возникает целый ряд нарушений, обусловленных как медиаторным дисбалансом, так и нарушением гуморальной регуляции, а именно тревожно-депрессивные расстройства, проблемы со сном и боль [22]. В исследовании, проведенном в Италии, среди 200 пациентов с инсультом астения достоверно чаще выявлялась у больных с постинсультной депрессией [23]. В другом исследовании было выявлено, что снижение аппетита, двигательная заторможенность и усталость также присущи пациентам с депрессией после инсульта [14]. В работе H. Naess et al. указано, что у 71 % пациентов с тревожным расстройством имелись проявления астении. Среди больных, перенесших инсульт и имеющих астению, на нарушения сна жаловались 22 %, а в группе без астении – лишь 11 % [21]. В то же время проблема сочетания постинсультной астении с эмоциональными расстройствами и нарушениями сна требует дальнейшего тщательного изучения, так как количество исследований невелико, а их результаты могут интерпретироваться по-разному. Астения у пациентов с рассеянным склерозом Астенический синдром является одним из основных симптомов РС. До 40 % пациентов с РС сообщают, что больше всего их беспокоит постоянный упадок сил [5]. К настоящему времени нет универсального определения астении у таких больных. Наиболее часто астения при РС определяется как «недостаток физической и/или умственной энергии, оказывающий влияние на обычную и желаемую активность». В других определениях астения обозначается как «патологическое истощение», в одном из британских исследований сами пациенты с РС определили астению как «обратимое двигательное и умственное снижение с отсутствием мотивации и постоянным желанием отдыхать» [24]. Выделяют периферическую и центральную астению, причины и подходы к лечению которых различны. Периферическая усталость, или астения, приравнивается к мышечной усталости в результате физической активности, проходит с отдыхом и связана с утомляемостью. Важно не путать понятия астении и утомляемости. Утомляемость – это генерализованное ощущение упадка сил, отсутствующее во время отдыха, возникающее после определенного периода физической активности и проходящее после отдыха. Центральная астения – это субъективное ощущение, сопровождающееся трудностями с пробуждением и вниманием. Пациенты, как правило, сообщают, что испытывают постоянное истощение, которое может привести к ухудшению зрения и функционирования. Больные РС чаще всего испытывают оба типа астении. Астенический синдром оказывает крайне негативное влияние на жизнь пациентов с РС. У них часто возникает необходимость вздремнуть, сделать перерыв

в какой-либо работе, рано лечь спать. Это может влиять и на семейную жизнь; пациенты стараются не покидать свой дом, не участвуют в мероприятиях, требующих физической, а зачастую и эмоциональной активности. Также отмечено, что на фоне астении при РС ухудшаются когнитивные функции, память и концентрация [25]. Нередко больные стараются избегать физической активности, чтобы не провоцировать развития симптомов астении, однако такой подход не может быть оправданным, так как ограничение подвижности способствует усугублению спастичности, координаторных нарушений и других симптомов РС. В одном из исследований было показано, что у пациентов с РС на фоне физической нагрузки показатель содержания кислорода в крови ниже, чем у здоровых людей [26]. Это может свидетельствовать в пользу того, что низкая физическая активность пациентов с РС приводит, с одной стороны, к формированию кардиоваскулярной недостаточности, а с другой – к усугублению симптомов РС, и это обусловлено не процессами демиелинизации и нейродегенерации, а недостаточной тренировкой [5]. В целом ряде исследований было показано, что адекватная и регулярная физическая активность повышает качество жизни больных РС [27]. При РС выделяют первичную и вторичную астению [28]. Первичная астения – это результат самого заболевания, вторичная же, как правило, развивается на фоне лечения. Существует множество теорий развития астении при РС. По мнению G. Giovannoni, астения – это результат воспаления, в частности существующая вирусная или бактериальная инфекция приводит к экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-α, -β или интерлейкин-2 [29]. Было показано, что синдром хронической усталости является побочным эффектом терапии интерферонами. Высказываются предположения о связи астенического синдрома и дисфункции, в частности активации, гипотоламо-гипофизарно-надпочечниковой оси [30]. Найдена связь между количеством активных очагов, выявленных при проведении магнитно-резонансной томографии, и астенией. Демиелинизация приводит к снижению и десинхронизации нейротрансмиссии и тем самым усугубляет астению, в особенности ее физическую составляющую. В ряде исследований у пациентов с РС и астенией с помощью позитронноэмиссионной томографии был выявлен гипометаболизм в премоторной, моторной коре и подкорковых ядрах [31]. Развитию и усугублению астении способствуют коморбидные состояния. Повышение температуры тела, как правило, приводит к ухудшению симптомов РС, и в частности астении. По мнению A.T. White et al., перед физической нагрузкой, которая потенциально может привести к гипертермии, больным РС целесообразно принять прохладную ванну [32]. До 50 % пациентов с РС также страдают депрессией; в одном из исследований было показано, что

лечение депрессии с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с 4-аминопиридином благоприятно влияло и на проявления астении [33]. Найдена прямая связь между расстройствами сна и астенией у пациентов с РС [34]. Астенический синдром при болезни Паркинсона БП – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, ведущими клиническими симптомами которого являются брадикинезия, мышечная ригидность и тремор. Помимо них, немаловажное место у пациентов с БП занимают так называемые немоторные симптомы, а именно астения, депрессия, деменция и расстройства сна. Астенический синдром, по данным ряда исследований, встречается у трети таких больных [35]. Немоторные симптомы оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов с БП и зачастую предшествуют развитию двигательных нарушений. В исследовании, включавшем 118 пациентов с БП, 32 % жаловались на выраженную усталость на этапе отсутствия моторных расстройств [36]. В крупном мультицентровом исследовании, в котором оценивались немоторные симптомы и их влияние на качество жизни при БП (PRIAMO study, 2009), у 58,1 % из 1072 пациентов диагностирована астения, при этом среди больных с невыраженным неврологическим дефицитом (I стадия по шкале Хен–Яра) астения наблюдалась у 37,7 %, а среди больных с IV–V стадиями БП – у 81,6% [37]. Как правило, пациенты предъявляют жалобы на постоянную усталость и истощение, как ментальное, так физическое. В то же время умственная и физическая астения (усталость) не связаны друг с другом, что позволяет предположить разные патофизиологические механизмы, лежащие в их основе при БП [38]. В настоящее время нет четкого понимания, почему астенический синдром так часто ассоциирован с БП, в большинстве исследований не показана связь между наличием и выраженностью астении и продолжительностью и тяжестью БП. Кроме того, нет данных, убедительно доказывающих связь дофаминергической терапии и астении [36]. В настоящее время не существует четких клинических и экспериментальных данных, объясняющих патофизиологические и патобиохимические механизмы развития астении у пациентов с БП. Не найдено четких различий в уровне обратного захвата дофамина у больных БП с астенией и без нее [39]. Хирургическое лечение, в отдельных случаях используемое для улучшения качества жизни при БП, в частности паллидотомия, как правило, приводит к выраженной астении, сонливости, изменению поведения и безынициативности, несмотря на регресс неврологического дефицита [40]. В работе N. Pavese et al. с помощью позитронно-эмиссионной томографии исследованы серотонинергические пути у пациентов с БП; всего участвовали 20 больных, у 10 из которых отмечался астенический синдром. Исследователями была выявлена связь асте67

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 нии при БП с нарушением серотонинового обмена в базальных ганглиях. Отмечено, что уровень серотонина статистически значимо снижен в дорсальной и вентральной части стриатума и в таламусе у пациентов с астенией по сравнению с больными c БП без астении, кроме того, изменения серотонинового обмена были выявлены и в прилежащих корковых регионах – правой парацентральной дольке, левом островке, правой миндалине и поясной извилине. Также у пациентов с астенией было более выражено снижение степени захвата дофамина в левом хвостатом ядре и левом островке, хотя и статистически не значимо [41]. Имеются данные, свидетельствующие в пользу сочетанности и взаимного усугубляющего влияния астении и депрессии, нарушений сна и вегетативных расстройств [38]. Нарушения сна при БП встречаются в 74–98 % случаях [42]. Вероятно, они связаны с нейротрансмиттерным дисбалансом и могут быть следствием лечения препаратами L-дофы. Чаще всего пациентов с БП беспокоят бессонница, дневная сонливость, синдром беспокойных ног и синдром апноэ во сне [43]. Дневная сонливость встречается у 15–65 % пациентов с БП [43]. Сочетание нарушений сна и астении при БП наблюдается достаточно часто и, дополнительно к остальным немоторным проявлениям, усугубляет состояние пациентов, снижает качество их жизни, а также, возможно, способствует прогрессированию заболевания. В исследовании с участием 50 пациентов с БП старшей возрастной группы, продолжительность заболевания которых в среднем составила 6,3 года, астения была выявлена у 70 %, дневная сонливость – у 44 %. В контрольной группе респондентов без БП, сопоставимых по полу и возрасту, астения диагностирована лишь у 8 %, а дневная сонливость – у 16 % [44]. Неоднозначной остается точка зрения на связь терапии БП и астении. Так, в исследовании V. Metta et al. степень выраженности астении по визуальной аналоговой шкале астении (VAS-F) между пациентами, не получавшими лечение и получавшими комбинированную или монотерапию БП, не различалась [45]. В то же время авторы выявили, что степень выраженности астении на фоне комбинированной терапии леводопой и агонистами дофамина была ниже. В другой работе было показано, что использование перголида – агониста дофамина – уменьшает выраженность астении у пациентов с БП [39]. Диагностика астении Для оценки степени выраженности астении используется достаточно широкий набор шкал и опросников. Наиболее часто применяются шкала оценки тяжести астении (FSS) и визуальная аналоговая шкала астении (VAS). Все шкалы имеют свои особенности и оценивают различные составляющие астенического синдрома, а именно: концентрацию, мотивацию, эмоциональную реакцию и соматические аспекты. FSS состоит из 9 пунктов, в которых оценивается воспри68

ятие астении пациентом. На каждый вопрос пациент может выбрать один из 7 вариантов ответа, от 1 (полностью не согласен) до 7 (полностью согласен). Ответы суммируются – сумма более 4 баллов свидетельствует о наличии выраженной астении [46]. В настоящий момент не существует специфической шкалы, оценивающей астению у пациентов, перенесших ОНМК. В то же время в одном из последних исследований у 55 больных, перенесших инсульт, проводилась оценка выраженности астенического синдрома с помощью опросника SF-36, шкалы оценки астении (FAS) и модифицированной шкалы влияния астении (MFSI) – все они были признаны валидными для оценки астении у пациентов, перенесших инсульт. У больных РС наиболее часто используются FSS, шкала влияния астении (FIS), MFSI. FIS рекомендована для использования в клинической практике у пациентов с РС «как наиболее подходящий инструмент по оценке влияния астении на качество жизни» [23]. FIS оценивает влияние астении за последний месяц. Внутри шкалы выделены субшкалы по физическим, физиологическим и когнитивным функциям, содержится более 40 утверждений. Пациенту требуется 10–20 мин на заполнение всей шкалы. MFIS представляет укороченную версию FIS, и бывает в длинной (21 вопрос) и короткой (5 вопросов) версиях [47]. Для оценки астении в популяции пациентов с БП была создана специальная шкала (PFS). PFS состоит из 16 утверждений, таких как: «я устаю быстрее, чем другие люди», «все, что я делаю, требует больших усилий» и т. д., однако в настоящее время использование этой шкалы несколько ограничено из-за недостатка исследований [48]. Возможные варианты коррекции астенического синдрома Коррекция астенического синдрома у неврологических пациентов представляет определенную проблему, что связано с различными патогенетическими механизмами, приводящими к развитию астении. Традиционно используются как медикаментозные, так и немедикаментозные варианты коррекции. Основополагающим является проведение образовательных программ среди пациентов и ухаживающих за ними людей. Пациент должен знать причины астении и понимать те поведенческие направления, которым необходимо следовать для уменьшения выраженности астенического синдрома, – это даст ему ощущение контроля и поможет уменьшить разочарование. Пост­ инсультная астения оказывает значительное влияние на физическую и социальную активность. В одном из исследований, в котором изучались физиологические аспекты пациентов, перенесших инсульт и имевших астению, было показано, что у больных, у которых использовалась эмоционально направленная реабилитация, выраженность астении была меньше, чем у пациентов, у которых реабилитационные мероприятия

были нацелены только на преодоление физического дефекта [6]. У больных РС показана эффективность занятий йогой и велосипедных тренировок для уменьшения выраженности астении [7]. В исследовании, включавшем 79 пациентов с РС, было выявлено, что специальный курс, направленый на сохранение энергии, так называемый energy conservation course, позволял уменьшить выраженность астении, повысить эффективность и улучшить качество жизни больных [49]. Для лечения астенического синдрома у неврологических пациентов используется несколько классов фармакологических препаратов. Основными являются психостимуляторы, антидепрессанты и препараты, подавляющие сонливость. Психостимуляторы как противоастенические средства, пожалуй, наиболее изучены при многих неврологических заболеваниях, включая РС, БП и инсульт. Очевидно, что в генезе астении у пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями ведущая роль принадлежит нарушениям внутриклеточных энергетических процессов, обусловленным дисфункцией митохондрий. Нарушение их функционирования может приводить к избыточному образованию свободных радикалов с формированием оксидативного стресса. При избыточном образовании свободных радикалов происходит повреждение клеточных структур – липидов, белков, ДНК. Параллельно с этими процессами существенно снижается выработка энергии. Происходящая при этом активация глутаматергических NMDAрецепторов приводит к повышенному поступлению ионов кальция внутрь клеток с последующим нарушением их функций. Соответственно вполне понятен интерес к использованию антиоксидантов и энергокорректоров при различных неврологических заболеваниях, включая РС, БП и инсульт, а учитывая тот факт, что частым спутником этих заболеваний является астения, антиоксидантная терапия вполне способна оказать двунаправленное действие – как на купирование или стабилизацию симптомов основного заболевания, так и на проявления астении. Одним из перспективных препаратов, относящихся к классу антиоксидантов, является убихинон (коэнзим Q10). Этот препарат активно применяется у пациентов с артериальной гипертензией, атеросклерозом и сердечной недостаточностью, однако ввиду особенностей химического строения (он является липидом) убихинон плохо растворяется в воде, что затрудняет его проникновение в клетки [50]. Подобных недостатков лишен идебенон (нобен), который является производным бензохинона и структурно напоминает коэнзим Q10. Кроме того, идебенон обладает большей антиоксидантной активностью, в 5–10 раз превышающей активность коэнзима Q10, меньшей гидрофобностью, имеет существенно меньшие размеры и легче проникает через гематоэнцефалический барьер. Вероятно, ключевым патогенетическим механизмом идебенона в способности влиять на проявления астении

является активация образования аденозинтрифосфата, а также повышение утилизации глюкозы в нервной ткани и снижение вероятности возникновения лактатацидоза [51]. Также под влиянием идебенона происходит ингибирование процессов перекисного окисления в митохондриях, что оказывает протективное действие на мембрану митохондрий и дополнительно предотвращает возможные энергетические потери, а это, в свою очередь, может оказывать дополнительный благоприятный эффект при астении. Идебенон успешно используется при болезни Альцгеймера, что подтверждено результатами рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [52]. При митохондриальных цитопатиях, в частности MELAS-синдроме, миоклонус-эпилепсии, синдроме Лея, применение идебенона способствовало нарастанию мышечной силы, стабилизации интеллектуальных нарушений, улучшению зрительной функции [50]. Использование идебенона при атаксии Фридрейха в высоких дозах (5 мг/кг) способствовало уменьшению и некоторой стабилизации неврологического дефицита, и, что очень важно, у 50 % пациентов уменьшались проявления астении [53]. Также у идебенона невелик спектр побочных эффектов, которые, как правило, ограничиваются диспепсией, умеренным возбуждением и крайне редко аллергическими реакциями. Кроме того, идебенон прекрасно сочетается с другими препаратами, что позволяет безбоязненно применять данный препарат у пациентов с РС, БП и после перенесенного инсульта, т. е. когда больной получает высокоспецифичное лечение. Для коррекции астенических расстройств, имеющих в своей основе то или иное неврологическое заболевание, идебенон (нобен) целесообразно использовать курсами по 2 мес. Оптимальная доза препарата – 90 мг/сут в 2–3 приема. С учетом того, что нобен оказывает отчетливое активирующее действие, его не следует принимать после 17.00. В исследовании К.В. Воронковой и др. у пациентов с деменцией была показана эффективность и безопасность дозы 120 мг/сут даже у пациентов старше 80 лет [54]. Таким образом, изучение астенического синдрома при хронических неврологических заболеваниях крайне важно и актуально. В настоящее время в мире имеется ограниченное количество исследований, посвященных данной проблеме, отсутствуют четкие алгоритмы ведения неврологических пациентов с астенией. Можно допустить, что комбинация немедикаментозных, в частности психотерапевтических, и лекарственных методов, а именно использования препаратов, обладающих комплексным механизмом действия, в первую очередь антиоксидантным и энерготропным, одним из которых является идебенон (нобен), позволит существенно уменьшить проявления астении у неврологических пациентов, а следовательно, повысить качество их жизни.

69

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Zwarts M.J., Bleijenberg G., van Engelen B.G. Clinical neurophysiology of fatigue. Clin Neurophysiol 2008;119(1):2–10.

2. Adams R.D., Victor M., Ropper A.H. Fatigue, asthenia, anxiety and depressive reactions. In: Adams R.D., Victor M., Ropper A.H. (eds.) Principles of neurology.

6th edn. New York: McGraw-Hill, 1997.

Pp. 497–507.

3. Branas P., Jordan R., Fry-Smith A. et al.

Treatments for fatigue in multiple sclerosis: a rapid and systematic review. Health Technol Assess 2000;4(27):1–61.

4. Abbot N.C., Spence V. Chronic fatigue syndrome. Lancet 2006;367(9522):1574; author reply 1575.

5. Hemmett L., Holmes J., Barnes M., Russell N. What drives quality of life in multiple sclerosis? QJM 2004;97(10):671–6.

6. Jaracz K., Mielcarek L., Kozubski W. Clinical and psychological correlates of poststroke fatigue. Preliminary results.

Neurol Neurochir Pol 2007;41(1):36–43.

7. Oken B.S., Kishiyama S., Zajdel D. et al.

Randomized controlled trial of yoga and exercise in multiple sclerosis. Neurology 2004;62(11):2058–64.

8. Barbour V.L., Mead G.E. Fatigue after Stroke: The Patient’s Perspective. Stroke Res Treat 2012;2012:863031.

9. Mead G.E., Graham C., Dorman P. et al.

Fatigue after stroke: baseline predictors and influence on survival. analysis of data from UK patients recruited in the International Stroke Trial. PLoS One 2011;6(3):e16988.

10. McKechnie F., Lewis S., Mead G. A pilot observational study of the association between fatigue after stroke and Creactive protein. J R Coll Physicians Edinb 2010;40(1):9–12.

11. Ingles J.L., Eskes G.A., Phillips S.J. Fatigue after stroke. Arch Phys Med Rehabil 1999;80(2):173–8.

12. Winward C., Sackley C., Metha Z., Rothwell P.M. A population-based study of the prevalence of fatigue after transient ischemic attack and minor stroke. Stroke 2009;40(3):757–61.

13. Glader E.L., Stegmayr B., Asplund K. Poststroke fatigue: a 2-year follow-up study of stroke patients in Sweden. Stroke 2002;33(5):1327–33.

14. de Coster L., Leentjens A.F., Lodder J., Verhey F.R. The sensitivity of somatic symptoms in post-stroke depression: a discriminant analytic approach. Int J Geriatr Psychiatry 2005;20(4):358–62.

15. Lewis S.J., Barugh A.J., Greig C.A. et al.

Is fatigue after stroke associated with physical deconditioning? A cross-sectional study in ambulatory stroke survivors. Arch Phys Med Rehabil 2011;92(2):295–8.

16. Christensen D., Johnsen S.P., Watt T.

70

et al. Dimensions of post-stroke fatigue: a two-year follow-up study. Cerebrovasc Dis 2008;26(2):134–41.

17. Carlsson G.E., Forsberg-Warleby G., Moller A., Blomstrand C. Comparison of life satisfaction within couples one year after a partner’s stroke. J Rehabil Med 2007;39(3):219–24.

18. Schon E.A., Manfredi G. Neuronal degeneration and mitochondrial dysfunction. J Clin Invest 2003;111(3): 303–12.

19. Bendz M. The first year of rehabilitation after a stroke – from two perspectives.

Scand J Caring Sci 2003;17(3):215–22.

20. Rasova K., Havrdova E., Brandejsky P. et al. Comparison of the influence of different rehabilitation programmes on clinical, spirometric and spiroergometric parameters in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2006;12(2):227–34.

21. Naess H., Nyland H.I., Thomassen L. et al. Fatigue at long-term follow-up in young adults with cerebral infarction.

Cerebrovasc Dis 2005;20(4):245–50.

22. Mathiowetz V. Test-retest reliability and convergent validity of the Fatigue Impact Scale for persons with multiple sclerosis.

Am J Occup Ther 2003;57(4):389–95.

23. Lerdal A., Wahl A., Rustoen T. et al.

Fatigue in the general population: a translation and test of the psychometric properties of the Norwegian version of the Fatigue Severity Scale. Scand J Public Health 2005;33(2):123–30.

24. Appelros P. Prevalence and predictors of pain and fatigue after stroke: a population-based study. Int J Rehabil Res 2006;29(4):329–33.

25. Skaner Y., Nilsson G.H., Sundquist K. et al. Self-rated health, symptoms of depression and general symptoms at 3 and 12 months after a first-ever stroke: a municipality-based study in Sweden. BMC Fam Pract 2007;8:61.

26. Lapierre Y., Hum S. Treating fatigue.

Int MS J 2007;14(2):64–71.

27. Purebl G., Birkas E., Csoboth C. et al.

The relationship of biological and psychological risk factors of cardiovascular disorders in a large-scale national representative community survey. Behav Med 2006;31(4):133–9.

28. Rampello A., Franceschini M., Piepoli M. et al. Effect of aerobic training on walking capacity and maximal exercise tolerance in patients with multiple sclerosis: a randomized crossover controlled study. Phys Ther 2007;87(5):545–55.

29. Giovannoni G. Multiple sclerosis related fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77(1):2–3.

30. Gottschalk M., Kumpfel T., Flachenecker P. et al. Fatigue and regulation

of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis. Arch Neurol 2005;62(2):277–80.

31. Roelcke U., Kappos L., Lechner-Scott J. et al. Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Neurology 1997;48(6):1566–71.

32. White A.T., Wilson T.E., Davis S.L. et al.

Effect of precooling on physical performance in multiple sclerosis. Mult Scler 2000;6(3):176–80.

33. Romani A., Bergamaschi R., Candeloro E. et al. Fatigue in multiple sclerosis: multidimensional assessment and response to symptomatic treatment. Mult Scler 2004;10(4):462–8.

34. Attarian H.P., Brown K.M., Duntley S.P. et al. The relationship of sleep disturbancesand fatigue in multiple sclerosis.

Arch Neurol 2004;61(4):525–8.

35. Nausieda P.A., Weiner W.J., Kaplan L.R. et al. Sleep disruption in the course of chronic levodopa therapy: an early feature of the levodopa psychosis. Clin Neuropharmacol 1982;5(2):183–94.

36. Hagell P., Brundin L. Towards an understanding of fatigue in Parkinson disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(5):489–92.

37. Barone P., Antonini A., Colosimo C. et al.; PRIAMO study group. The PRIAMO study: A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson’s disease. Mov Disord 2009;24(11):1641–9.

38. Abe K., Takanashi M., Yanagihara T. Fatigue in patients with Parkinson’s disease.

Behav Neurol 2000;12(3):103–6.

39. Schifitto G., Friedman J.H., Oakes D. et al.; Parkinson Study Group ELLDOPA Investigators. Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinson disease. Neurology 2008;71(7):481–5.

40. Ghika J., Ghika-Schmid F., Frankhauser H. et al. Bilateral contemporaneous posteroventral pallidotomy for the treatment of Parkinson’s disease: neuropsychological and neurological side effects. Report of four cases and review of literature. J Neurosurg 1999;91(2):313–21.

41. Pavese N., Metta V., Bose S.K. et al.

Fatigue in Parkinson’s disease is linked to striatal and limbic serotonergic dysfunction.

Brain 2010;133(11):3434–43.

42. Karlsen K., Larsen J.P., Tandberg E., Jørgensen K. Fatigue in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 1999;14(2):237–41.

43. Stacy M. Sleep disorders in Parkinson’s disease: epidemiology and management.

Drugs Aging 2002;19(10):733–9.

44. Goulart F.O., Godke B.A., Borges V. et al. Fatigue in a cohort of geriatric patients with and without Parkinson’s disease. Braz J Med Biol Res. 2009;42(8):771–5.

45. Metta V., Logishetty K., MartinezMartin P. et al. The possible clinical predictors of fatigue in Parkinson's disease: a study of 135 patients as part of international nonmotor scale validation project. Parkinsons Dis 2011;2011:125271.

46. Mead G., Lynch J., Greig C. et al.

Evaluation of fatigue scales in stroke patients. Stroke 2007;38(7):2090–5.

47. Kos D., Nagels G., D’Hooghe M.B. et al. A rapid screening tool for fatigue impact in multiple sclerosis. BMC Neurol 2006;6:27.

48. Lou J.S., Kearns G., Oken B. et al.

Exacerbated physical fatigue and mental fatigue in Parkinson’s disease. Mov Disord 2001;16(2):190–6.

49. Mathiowetz V., Matuska K.M., Murphy M.E. Efficacy of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2001;82(4):449–56.

50. Armstrong J.S., Whiteman M., Rose P., Jones D.P. The Coenzyme Q10 analog decylubiquinone inhibits the redox-activated mitochondrial permeability transition. Role of mitochondrial respiratory complex III. J Biol Chem 2003;278(49):49079–84.

51. Mordente A., Martorana G.E., Minotti G., Giardina B. Antioxidant properties of

2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone (idebenone).

Chem Res Toxicol 1998;11(1):54–63.

52. Weyer G., Babej-Dolle R.M., Hadler D. et al. A controlled study of two doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease. Neuropsychobiol 1997;36(2):73–82.

53. Arnold P., Kuntzer T., Boulat O. et al.

Idebenone may improve patients with Friedreich's ataxia in increasing lipid peroxidation (Abstract). J Neurol 2002;249(1 Suppl):I162.

54. Воронкова К.В., Мелешков М.Н. Применение нобена (идебенона) в терапии деменции и нарушений памяти, не достигших степени деменции. Журн неврол и психиатр 2008;108(4):27–32.

71

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Проблемы эффективности и безопасности вторичной профилактики ишемического инсульта П.Р. Камчатнов, А.А. Кабанов ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов pavkam7@gmail.com Ишемический инсульт (ИИ) – тяжелое заболевание, ассоциированное с высокой летальностью и стойкой инвалидизацией. Перенесенный ИИ связан с резким повышением риска повторного ИИ. Эффективным направлением предупреждения повторного ИИ является антитромбоцитарная терапия. Особой эффективностью обладает ацетилсалициловая кислота, применение которой в виде кишечнорастворимой лекарственной формы позволяет снизить риск развития поражения слизистой желудка. Рассматриваются возможности применения других антиагрегантов и непрямых антикоагулянтов. Ключевые слова: ишемический инсульт, вторичная профилактика, ацетилсалициловая кислота, кардиомагнил, варфарин

THE EFFICIENCY AND SAFETY OF SECONDARY PREVENTION OF ISCHEMIC STROKE P.R. Kamchatnov, A.A. Kabanov N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Ischemic stroke (IS) is a severe disease associated with high mortality and persistent disability. Prior IS is related to the drastically increased risk of repeat IS. Antiplatelet therapy is an efficient way to prevent repeat IS. Acetylsalicylic acid, the administration of its enteric-coated formulation can reduce the risk of gastric mucosal lesion, has a special efficacy. The possibilities of using other antiaggregants and indirect anticoagulants are considered.

Key words: ischemic stroke, secondary prevention, acetylsalicylic acid, cardiomagnil, warfarin

Введение Ишемический инсульт (ИИ) является одной из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности [1, 2]. Пациенты, перенесшие эпизод острой церебральной ишемии (ИИ, транзиторная ишемическая атака (ТИА)), отличаются значительно повышенным риском развития повторного ИИ. Вероятность его возникновения у таких пациентов в 9 раз выше, чем у не переносивших эпизода церебральной ишемии [3]. Риск развития повторного ИИ определяется рядом факторов, важнейшими среди которых являются патогенетический подтип первичного ИИ, выраженность и распространенность поражения сосудистого русла головного мозга, наличие сопутствующих соматических заболеваний. Максимальный риск повторного ИИ имеется у пациентов с атеросклеротическим стенозом внутренней сонной артерии, перенесших атеротромботический инсульт, причем наиболее угрожающими в отношении развития ИИ являются первые недели после перенесенного эпизода острой церебральной ишемии. Риск повторного ИИ у пациентов с критическим стенозом внутренней сонной артерии, гетерогенной атеросклеротической бляшкой намного выше, чем

у больных с лакунарными инфарктами, обусловленными микроангиопатиями вследствие артериальной гипертензии, сахарного диабета в случае адекватного контроля артериального давления и уровня гликемии [4]. Нередко ИИ протекает асимптомно (так называемые немые, или молчащие, инсульты), не проявляясь развитием очагового неврологического дефицита. Такие инсульты выявляются только при проведении магнитнорезонансной или рентгеновской томографии головного мозга [5]. Распространенность этих ИИ в популяции превышает число инсультов, сопровождающихся характерной клинической картиной. Повышенный риск повторного ИИ имеется как у больных, перенесших клинически проявляющийся ИИ, так и у пациентов с асимптомными инсультами [6]. Ацетилсалициловая кислота как средство вторичной профилактики ишемического инсульта Несмотря на разнообразие патогенетических механизмов развития ИИ, стратегические направления вторичной профилактики являются в принципе сходными. Основу вторичной профилактики ИИ составляет максимально возможная коррекция имеющихся факторов 73

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 сердечно-сосудистого риска, включающая отказ от курения и избыточного потребления алкоголя, рациональное питание, обеспечение адекватного состоянию пациента уровня физических нагрузок. Указанные мероприятия, эффективность которых показана в качестве средств первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в полной мере должны проводиться и при ведении больного, перенесшего ИИ. Вместе с тем важным фактором, препятствующим проведению полноценных превентивных мероприятий, является недостаточная медико-санитарная грамотность населения, низкая информированность об основных факторах риска развития и клинических проявлениях ИИ [7]. Трудно переоценить значимость проведения вторичной профилактики ИИ путем адекватной медикаментозной терапии, при этом исключительное значение имеет строгий контроль уровня артериального давления. Следует избегать артериальной гипотензии, что имеет особое значение у пациентов с критическим стенозом внутренней сонной артерии, в особенности с двусторонним поражением [8]. Оптимальным считается поддержание уровня артериального давления порядка 140/90 мм рт. ст. Важнейшим направлением вторичной профилактики ИИ является назначение антитромбоцитарных препаратов. С этой целью наиболее широко применяется ацетилсалициловая кислота (АСК), сочетающая высокую эффективность и относительно низкую стоимость. В результате большого числа рандомизированных клинических испытаний была доказана способность АСК при систематическом применении достоверно снижать частоту повторных случаев ИИ, инфаркта миокарда и сосудистую смертность в целом [9]. Проведенный на основании результатов качественных исследований метаанализ однозначно подтвердил эффективность препарата в качестве средства вторичной профилактики ИИ [10]. В первую очередь положительный эффект наблюдался в отношении атеротромботического и лакунарного ИИ (так называемые некардиоэмболические ИИ). В качестве средства для предупреждения ИИ кардиоэмболического происхождения эффективность АСК оказалась значительно меньшей. Выполненный в 2009 г. повторный метаанализ, включивший результаты последних проведенных рандомизированных клинических исследований, посвященных проблеме как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф (всего под наблюдением находились около 100 тыс. пациентов), также однозначно подтвердил эффективность АСК в качестве средства вторичной профилактики ИИ [11]. Было продемонстрировано снижение частоты развития острого инфаркта миокарда, ИИ, случаев наступления летального исхода от сосудистых причин. Важно, что мероприятия вторичной профилактики, в первую очередь – назначение лекарственной терапии, должны начинаться максимально рано после перене74

сенного эпизода острой церебральной ишемии. Показано, что антиагрегантная терапия, начинающаяся в первые сутки ИИ, обеспечивает достоверное снижение повторных эпизодов острой церебральной ишемии на протяжении 90 сут с момента развития инсульта [12]. Активная ранняя антитромбоцитарная терапия оказалась эффективной у больных, перенесших ТИА или малый инсульт, вместе с тем ее эффективность в отношении уменьшения летальности, в особенности у больных с тяжелым инсультом, менее выражена [13]. Установлено, что клинически значимый антитромботический эффект при относительной безопасности достигается в случае использования невысоких доз препарата – 0,5–1,5 мг/кг в сутки (убедительных преимуществ использования препарата в более высоких дозировках не получено). Серьезную проблему представляет решение вопроса о длительности назначения АСК. Применение АСК необходимо на протяжении периода, пока существует риск развития ИИ, т. е., по сути, терапия должна быть пожизненной у больных, которым не проводилось оперативное лечение стенозирующих поражений магистральных артерий головы. При решении вопроса о назначении АСК больной должен быть информирован о необходимости постоянного приема препарата и нецелесообразности так называемых «лекарственных каникул». Убедительно показано, что отмена АСК способна приводить к повышению риска развития острой коронарной и церебральной ишемии [14]. Более сложным является вопрос о возможности назначения АСК в качестве средства первичной профилактики ИИ. Установлено, что при ее использовании у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, в частности с сахарным диабетом 2-го типа, имело место существенное снижение риска развития острого инфаркта миокарда, при этом снижения риска развития ИИ продемонстрировано не было [15]. Учитывая возрастающий с течением времени риск осложнений при приеме АСК, применение ее в качестве средства первичной профилактики ИИ в настоящее время признано нецелесообразным [16]. Длительный регулярный прием АСК сопряжен с высоким риском повреждающего действия препарата на слизистую желудка. Установлено, что вероятность развития гастроинтестинальных осложнений выше у пациентов в возрасте более 65 лет, перенесших ранее язвенную болезнь желудка, у курящих, а также при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов и/или глюкокортикоидов. Даже при использовании АСК в низких дозах сохраняется вероятность поражения слизистой желудка. Одним из путей снижения риска повреждения слизистой желудка является одновременное назначение гастропротекторов. Как показано в целом ряде исследований, на фоне комбинированной терапии уменьшается число случаев желудочных кровотечений.

Учитывая, что препараты метаболизируются системой цитохрома (в частности, CYP2C9), было высказано предположение о том, что одновременное назначение АСК и ингибиторов протонной помпы может быть ассоциировано с повышением риска повторных сосудистых катастроф [17]. Вместе с тем последующие исследования не позволили однозначно подтвердить такое взаимодействие, более того, была разработана лекарственная форма, содержащая 325 мг кишечнорастворимой АСК и 40 мг омепразола, продемонстрировавшая эффективность и безопасность применения [18]. Выраженное уменьшение гастротоксического эффекта возможно при использовании АСК в сочетании с гидроксидом магния (препарат Кардиомагнил). Особенностью препарата является то, что высвобождение гидроксида магния нейтрализует свободную соляную кислоту в желудке, вследствие чего уменьшается раздражающее действие АСК и уменьшается риск повреждения слизистой оболочки желудка. Препарат выпускается в дозах 75/15 и 150/30 мг АСК и магния гидроксида в таблетке соответственно, что обеспечивает возможность подбора адекватной дозы АСК. Практические затруднения может вызывать необходимость назначения АСК больным с артериальной гипертензией. Считается, что подавляющему большинству пациентов с повышенным артериальным давлением и симптомными расстройствами мозгового кровообращения показан прием АСК в качестве средства вторичной профилактики ИИ, причем особенно нуждаются в нем больные с наличием нескольких факторов сосудистого риска [19]. Как свидетельствуют результаты проведенных исследований, применение АСК показано больным с артериальной гипертензией, нуждающимся во вторичной профилактике ИИ [20]. Убедительные данные о негативном влиянии приема АСК на уровень артериального давления отсутствуют, также не получено убедительных данных о том, что выраженность антигипертензивного эффекта сочетанной терапии снижается. Вместе с тем назначение антиагрегантов, в частности АСК, ни в коей мере не исключает необходимость систематического контроля уровня артериального давления, использования антигипертензивных препаратов, а также немедикаментозных методов борьбы с артериальной гипертензией. Несмотря на доказанную эффективность АСК, в 10–20 % случаев наблюдается резистентность (низкая чувствительность) к препарату [21]. Это может быть обусловлено целым рядом факторов: низкой биодоступностью препарата, усиленным образованием тромбоцитов, избыточной стрессиндуцированной экспрессией в них циклооксигеназы-2, повышенной чувствительностью тромбоцитов к проагрегантам, генетически детерминированными особенностями структуры рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, коллагена, тромбоксана, ферментов, участвующих в их синтезе [22]. Снижение чувствительности к АСК часто

наблюдается у больных с острым ишемическим поражением органов, сахарным диабетом, табакокурильщиков. К сожалению, лабораторные тесты определения агрегации тромбоцитов в ответ на действие различных индукторов далеко не всегда позволяют своевременно диагностировать резистентность к АСК. Применение варфарина в качестве средства профилактики ишемического инсульта Важным направлением профилактики ИИ у ряда больных является применение непрямых антикоагу­ лянтов. В первую очередь это касается кардиоэмболи­ ческого патогенетического подтипа ИИ. Наиболее широко с этой целью используются производные кумарина – варфарин, который обладает несомнен­ ными преимуществами фармакокинетики, в частности в виде поддержания стабильного уровня антикоагу­ ляции. Высокая эффективность варфарина и предсказуемость оказываемого им эффекта позволяют на сегодняшний день рассматривать его в качестве «золотого стандарта» непрямого антикоагулянта при профилактике кардиоэмболического ИИ [23]. Прямыми показаниями для назначения варфарина с целью предупреждения кардиоэмболического ИИ являются: мерцательная аритмия неклапанной (неревматической) этиологии, наличие тромба в полости левого желудочка, застойная сердечная недостаточность. Риск развития кардиоэмболических осложнений (в том числе церебральных) возрастает при сочетании указанных факторов, а также у больных, уже перенесших церебральные кардиогенные эмболии, при наличии сопутствующих артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа [24]. Определение необходимости применения непрямых антикоагулянтов достигается стратификацией степени риска, в частности с применением шкалы CHADS2, позволяющей решить вопрос о назначении непрямых антикоагулянтов непосредственно у постели больного [24]. Абсолютное снижение риска ИИ при применении варфарина составляет 31 случай на 1000 человек в год, при том что относительный риск уменьшается на 68 %. Несколько позже шкала CHADS2 была усовершенствована, при этом в нее были внесены такие показатели, как гендерная принадлежность пациента, наличие ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, вследствие чего она получила название CHA2DS2VASc [25]. Усовершенствованная шкала позволяет с большей точностью определять риск развития кардиоэмболического инсульта у конкретного пациента и соответственно более аргументированно решать вопрос о том, насколько целесообразно проведение антикоагулянтной терапии. Дальнейшие исследования стратификации риска кардиоэмболического ИИ привели к созданию шкалы QStroke [26]. В отличие от предыдущих она включает такие критерии, как наличие соматических заболева75

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 ний (хроническая почечная недостаточность, ревматоидный артрит), активное курение, уровень систолического давления, индекс массы тела, наличие семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, а также этническую принадлежность. Результаты сравнения точности указанных диагностических систем свидетельствуют о том, что QStroke позволяет с еще большей точностью стратифицировать риск развития ИИ, причем точность оказалась несколько выше для мужчин. Следует, однако, отметить, что в шкалу QStroke не включен такой важный критерий, как перенесенный ранее ИИ, присутствующий в других диагностических системах. В этой связи необходимо иметь в виду ее преимущество именно в отношении первичной профилактики кардиоэмболического ИИ. Назначение варфарина следует проводить под контролем международного нормализованного отношения (МНО), значения которого должны находиться в пределах 2,0–3,0. Поддержание этого уровня МНО обеспечивает выраженный защитный эффект в отношении риска развития эмболий и низкий риск геморрагических осложнений. При правильном отборе пациентов и адекватном контроле МНО вероятность развития тяжелых кровотечений составляет 1,3 % в год [27]. Оценка потенциального риска кровотечений на фоне применения непрямых антикоагулянтов возможна с использованием шкалы HAS-BLED, учитывающей такие факторы риска геморрагических осложнений, как пожилой возраст, наличие почечной или печеночной недостаточности, прием алкоголя или наркотических препаратов, артериальная гипертензия (систолическое давление более 160 мм рт. ст.), перенесенные ранее кровотечения, нестабильность уровня МНО [28]. Если необходимость применения варфарина у больных с риском кардиоэмболического ИИ убедительно доказана, применение его с целью вторичной профилактики ИИ у пациентов со стенозирующим поражением магистральных и внутричерепных артерий (исследование WASID) представляется нецелесообразным [29]. Отсутствие в этой ситуации значимого превентивного эффекта в отношении риска развития ИИ при нарастании риска геморрагических осложнений делает такой терапевтический подход нецелесообразным. В случае невозможности применения варфарина у больных с риском кардиоэмболического ИИ, обусловленной непереносимостью препарата, высоким риском кровотечений и другими причинами, могут использоваться антиагреганты, в частности в виде комбинированной терапии, однако, как свидетельствуют результаты серии проведенных исследований, профилактический эффект антиагрегантов в этой ситуации существенно ниже, чем при применении непрямых антикоагулянтов [27]. Одновременное назначение антиагрегантов и непрямых антикоагулянтов возможно только у отдельных пациентов в связи с высоким риском геморрагических осложнений.

76

Проведение лечения варфарином у больных, перенесших ИИ, имеет ряд особенностей. Вследствие имеющихся двигательных нарушений (парезы, атаксия) значительная часть пациентов, перенесших инсульт, не в состоянии самостоятельно посещать медицинские учреждения с целью определения уровня МНО, что может привести к неконтролируемому приему препарата и повышению риска развития побочных эффектов. Расстройства походки у таких пациентов ассоциированы с повышенным риском внезапных падений и возникновением геморрагических осложнений вследствие травматизации. Вместе с тем при организации надлежащего ухода за пациентом, даже имеющим повышенный риск внезапных падений, вероятность геморрагических осложнений может быть сведена к приемлемому уровню, что требует рассмотрения вопроса о проведении антикоагулянтной терапии с учетом индивидуальных особенностей больного [30]. Риск передозировки антикоагулянтов также повышен у больных с когнитивными расстройствами, нарушением памяти, поэтому при невозможности контроля режима приема препарата у таких пациентов со стороны медицинского персонала или оказывающих уход родственников потенциальный риск назначения антикоагулянтов будет значительно перевешивать возможную пользу лечения. Серьезную терапевтическую проблему представляет низкая приверженность пациентов к систематическому лечению. Именно с этим связано ограничение адекватно широкого использования антитромбоцитарной терапии с целью вторичной профилактики ИИ. Низкая приверженность к лечению в значительной степени связана с недостаточной мотивацией к устранению факторов сердечно-сосудистого риска, отсутствием понимания необходимости систематического лечения, наличием неверных представлений о существующих опасностях терапии. В целом причины низкой приверженности к проведению систематической антитромбоцитарной (как и любой другой) терапии разнообразны и включают низкую медико-санитарную грамотность населения, недостаточную информированность пациентов о преимуществах продолжения лечения, желание избежать расходов на приобретение лекарственных препаратов. Отказ от лечения, нарушение режима приема лекарственных препаратов могут быть обусловлены необходимостью одновременного приема нескольких препаратов, большой кратностью их приема в течение суток. Зачастую неприятные субъективные ощущения, в частности изжога, тошнота, боль в эпигастрии, наблюдающиеся при приеме антиагрегантов, расцениваются пациентами как признаки тяжелого осложнения лечения и вызывают отказ от его продолжения. С низкой приверженностью к лечению ассоциированы: возраст более 65 лет, исходно низкий образовательный уровень, когнитивное снижение, обусловленное перенесенным ИИ или другими причинами.

Как свидетельствуют результаты 2-летнего наблюдения за группой из 3796 больных, перенесших острую церебральную ишемию и имеющих явные показания к применению антитромбоцитарных препаратов, 689 (18 %) пациентов самостоятельно прекратили прием препарата, причем практически половина из прекративших лечение сделали это без каких бы то ни было медицинских оснований [31]. Интересно, что значительно большая приверженность больных к продолжению лечения была установлена в проспективном исследовании, проведенном Германским банком данных инсульта, в которое были включены 3420 больных, проходивших курс лечения в специализированных сосудистых отделениях по поводу ИИ. Оказалось, что 96 % больных через год после выписки из стационара продолжают придерживаться по меньшей мере одного из направлений вторичной профилактики ИИ с применением антитромбоцитарных препаратов. Конечная эффективность профилактического лечения во многом обусловлена наличием контакта между лечащим врачом и пациентом или его близкими, если сам больной имеет когнитивные, депрессивные или выраженные двигательные расстройства и нуждается в контроле выполнения врачебных рекомендаций со стороны окружающих. Повышению приверженности к лечению может способствовать применение препаратов пролонгированного действия, комбинированных средств, не требующих многократного приема в течение суток. Проблемы комбинированной терапии В силу ряда причин монотерапия АСК не всегда приводит к полному устранению риска развития повторного ИИ, что требует замены антиагреганта или проведения комбинированной терапии. Такая ситуация возникает в случае резистентности к АСК, которая проявляется в виде повторных эпизодов церебральной и/или коронарной ишемии на фоне лечения. Для снижения риска развития ИИ в этой ситуации целесо­ образно одновременное назначение дипиридамола. Препарат обеспечивает повышение концентрации циклического аденозинмонофосфата и циклического гуанозинмонофосфата за счет угнетения активности фосфодиэстеразы тромбоцитов, оказывая антитромбоцитарный и вазодилатирующий эффекты. Исследования показали, что эффективность дипиридамола в отношении предупреждения риска повторного некардиоэмболического ИИ близка к таковой у АСК, однако эффект значительно менее выражен в отношении инфаркта миокарда и сосудистой смерти. Наибольшую пользу от назначения комбинированной терапии получают пациенты с симптомным поражением экстра- или интракраниальных артерий, перенесшие неинвалидизирующий атеротромботический ИИ [32]. Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований продемонстрировали, что

именно такая терапия оказывает достоверный положительный превентивный эффект. Большинство исследований комбинированной профилактической терапии ИИ было проведено с использованием медленно высвобождающейся формы дипиридамола, что обеспечивало постоянную концентрацию его в крови и стабильность параметров центральной гемодинамики на фоне лечения. В целом комбинация АСК и дипиридамола зарекомендовала себя как надежное и эффективное средство предупреждения повторного ИИ [33]. Не получено убедительных данных о том, что эффективность комбинированной терапии АСК и дипиридамолом может снижаться на фоне одновременного применения ингибиторов протонной помпы, в частности омепразола [34]. Такая комбинация может быть рекомендована для длительного курса лечения без веских оснований для ожидания снижения эффективности антиагрегантной терапии. Однако необходимо отметить, что у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца дипиридамол необходимо применять с осторожностью, так как он может приводить к развитию «синдрома обкрадывания» и, как следствие, ишемии миокарда. Как в отечественных, так и в недавно опубликованных Американских рекомендациях по лечению ИБС [ВНОК. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (2-й пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; приложение 4. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/ STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: Executive Summary. J Am Coll Cardiol 2012;60(24)] отмечена опасность применения дипиридамола в качестве антиагреганта у данной категории больных, этому препарату присвоен класс доказательности III (лечение неэффективно, а в некоторых случаях может быть вредно).Предпринимались попытки изучения возможности одновременного применения АСК и клопидогрела. Так, в исследовании MATCH сравнивалась эффективность лечения в 2 группах больных, перенесших ТИА или ИИ: 1-я группа получала клопидогрел (75 мг/сут), а вторая – клопидогрел (75 мг/сут) в сочетании с АСК (75 мг/сут) [35]. Было установлено, что частота всех острых сосудистых событий в обеих группах оказалась практически идентичной, однако количество жизне­ угрожающих геморрагических осложнений было в 2 раза выше в группе комбинированной терапии. Проведенное несколько позже исследование CHARISM­A также показало, что, несмотря на некоторые преимущества комбинированной терапии (75 мг/сут клопидогрела и 75–162 мг/сут АСК), сочетанное применение двух антиагрегантов ведет к значительному повышению риска развития побочных эффектов, в первую очередь – ульцерогенного действия [36]. Наконец, метаанализ серии исследований эффективности и безопасности одновременного применения АСК 77

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 и клопидогрела подтвердил нецелесообразность долговременного использования такой комбинации как рутинного средства вторичной профилактики ИИ вследстие высокого уровня геморрагических осложнений [37]. Вместе с тем в ряде случаев комбинированная антиагрегантная терапия (АСК и клопидогрел) является необходимой. В первую очередь это касается больных, перенесших эндоваскулярное вмешательство на маги­ стральных артериях головы (ангиопластика, стентиро­ вание), которым показано применение клопидогрела и АСК на протяжении 9–12 мес после проведенной операции. Речь, однако, не идет о длительном (пожиз­ ненном) приеме препаратов. Целесообразность ком­ бинированного лечения должна рассматриваться при резистентности к АСК, обусловленной, в частности, генетически детерминированными нарушениями функции тромбоцитов, тромбоцитемиями. Оптималь­ ной в этой ситуациии считается комбинация АСК и дипиридамола, хотя имеются сообщения о применении на протяжении достаточно длительного периода (до 28 мес) комбинации трех антиагрегантов – АСК, дипиридамола и клопидогрела [38]. Учитывая вероятность развития гастроинтестинальных осложнений на фоне лечения варфарином, его назначение нередко сочетают с применением гастропротекторов, в частности ингибиторов протонной помпы. В организме варфарин метаболизируется в печени, причем правовращающий энантиомер – под действием цитохромов CYP1А2 и CYP3А4, а левовращающий – под действием CYP2А9 [39]. Всего описано 32 аллельных варианта данного фермента, многие из которых не обладают энзиматической активностью, а некоторые характеризуются сниженной активностью. Итоговая выраженность антикоагулянтного эффекта определяется наличием тех или иных аллелей у индивидуума, массой тела, характером сопутствующей лекарственной терапии [40]. Увеличение антикоагулянтного эффекта зарегистрировано при одновременном назначении варфарина и омепразола (как, кстати, и симвастатина и трамадола) [41]. Это может быть обусловлено тем, что омепразол является ингибитором цитохрома Р450 2С19, который отвечает преимущественно за метаболизм правовращающего энантиомера варфарина [42]. В целом указанное взаимодействие, по мнению авторов, является клинически малозначимым, хотя его роль может возрастать в случае полиморфизма генов, кодирующих цитохромы, при наличии генетически детерминированных особенностей метаболизма, а также у представителей различных этнических групп. Следует иметь в виду, что эффективность применения варфарина может меняться при одновременном приеме макролидов, хинолонов, нестероидных противовоспалительных препаратов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, статинов [43]. Вероят78

ность лекарственных взаимодействий делает необходимым при проведении комбинированной терапии вести строгий систематический контроль уровня МНО. Антитромбоцитарная терапия и хирургические вмешательства Серьезную проблему представляет возможность проведения хирургических мероприятий у больных, получающих антитромбоцитарную терапию. Изучению данного вопроса посвящено ограниченное количество исследований, поэтому большой интерес представляют опубликованные в 2013 г. Американской академией неврологии рекомендации по данной проблеме [44]. На основании результатов анализа имеющихся в литературе данных авторы отмечают, что прием АСК и варфарина может быть продолжен при проведении стоматологических вмешательств (уровень доказательности А), а также других малоинвазивных мероприятий (уровни доказательности В и С). Прием АСК может быть продолжен у пациентов, которым планируется выполнение анестезии при офтальмологических вмешательствах, удалении катаракты, дерматологических инвазивных процедурах, биопсии простаты под контролем ультразвукового исследования, спинальных и эпидуральных манипуляциях, хирургическом лечении поражений карпального канала (уровень доказательности В). Вероятно, прием АСК может быть продолжен больными, которым планируется проведение игольчатой миографии, операций на стекловидном теле, трансбронхиальной биопсии, эндоскопической полипэктомии из толстого кишечника, гастро- и дуоденоскопии с выполнением биопсии и сфинктеротомии (уровень доказательности С). Вероятно, прием варфарина возможен при проведении игольчатой электромиографии, биопсии простаты, оперативного лечения паховой грыжи, эндотермальной абляции v. saphena magna (уровень доказательности C). Прием варфарина может повышать риск кровотечений при проведении операции эндоскопического удаления полипов из толстого кишечника (уровень доказательности С). Имеется недостаточное количество данных о том, что целесообразно назначение гепаринов в период отмены варфарина (уровень доказательности U). Вместе с тем назначение в этих условиях гепаринов ассоци­ ировано с более высоким риском кровотечений, чем продолжение приема варфарина (уровень доказательности В). Следует иметь в виду, что прекращение приема как АСК, так и варфарина сроком на 7 дней и более увеличивает риск развития повторного ИИ (уровень доказательности В), о чем обязательно должен быть информирован пациент. В целом вопрос о возможности прерывания антитромбоцитарной терапии необходимо решать с учетом индивидуальных особенностей пациента, в частности конкретного риска развития ИИ.

Заключение Таким образом, регулярное применение антитромбоцитарных препаратов позволяет добиться высокой эффективности вторичной профилактики ИИ. Повышение эффективности терапии возможно при пра-

вильной оценке индивидуального риска развития повторного ИИ, вероятности развития лекарственных взаимодействий и осложнений терапии, проведении разъяснительной работы среди пациентов, направленной на повышение приверженности к лечению.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховска­я Л.В. Эпидемиология инсульта в России. Журн неврол и психиатр 2003;(прил 8):4–9.

2. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al.

Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemi­c attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline.

Stroke 2006;37(2):577–617.

3. Coull A.J., Lovett J.K., Rothwell P.M.; Oxford Vascular Study. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemi­c attack or minor stroke: implications for public education and organisation of services. BMJ 2004;328(7435):326.

4. Lovett J.K., Coull A.J., Rothwell P.M. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies. Neurology 2004;62(4):569–73.

5. Жетишев Р.Р., Камчатнов П.Р., Михайлова Н.А., Иващенко А.Р. Асимптомный инсульт. Журн неврол и психиатр 2013;113(3 прил 2);53–7.

6. Vermeer S.E., Hollander M., van Dijk E.J. et al. Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population: the Rotterdam Scan Study.

Stroke 2003;34(5):1126–9.

7. Фрис Я.Е., Камчатнов П.Р., Шелякина Л.А. Информированность населения о факторах риска сосудистых заболеваний головного мозга и клинических проявлений инсульта. Журн неврол и психиатр 2010;9(2):3–12.

8. Brott T.G., Halperin J.L., Abbara S. et al.

ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/ SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease: executive summary. J Am Coll Cardiol 2011;57(8):1002–44.

9. Lip G.Y., Kamath S., Hart R.G. ABC of antithrombotic therapy: Antithrombotic therapy for cerebrovascular disorders. BMJ 2002;325(7373):1161–3.

10. Antithrombotic Trialists' Collaboration.

Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,

myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71–86.

11. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373(9678):1849–60.

12. Wang Y., Wang Y., Zhao X. et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369(1):11–9.

13. Chen Z.M., Sandercock P., Pan H.C. et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke : A combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke 2000;31(6):1240–9.

14. Rodríguez L.A., Cea-Soriano L., Martí­n-Merino E., Johansson S. Discontinuation of low dose aspirin and risk of myocardial infarction: case-control study in UK primary care. BMJ 2011;343:d4094.

15. Wolff T., Miller T., Ko S. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150(6):405–10.

16. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Рекомендации Европейского общества кардиологов (пересмотр 2012 г.). Рос кардиол журн 2012;4(96 прил 2):1–84.

17. Charlot M., Grove E.L., Hansen P.R. et al. Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction: nationwide propensity score matched study. BMJ 2011;342:d2690.

18. Miner P.B.Jr., Fort J.G., Zhang Y. Intragastric acidity and omeprazole exposure during dosing with either PA32540 (entericcoated aspirin 325 mg + immediaterelease omeprazole 40 mg) or entericcoated aspirin 325 mg + enteric-coated omeprazole 40 mg – a randomised, phase 1, crossover study.

Aliment Pharmacol Ther 2013;38(1):62–71.

19. Williams B., Poulter N.R., Brown M.J. et al.; BHS guidelines working party, for the British Hypertension Society. British

Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ 2004;328(7440):634–40.

20. Felmeden D.C., Lip G.Y. Antithrombotic therapy in hypertension: a Cochrane Systematic review. J Hum Hypertens 2005;19(3):185–96.

21. Berrouschot J., Schwetlick B., von Twickel G. et al. Aspirin resistance in secondary stroke prevention. Acta Neurol Scand 2006;113(1):31–5.

22. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboo­m J.W. et al. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J Thromb Haemost 2005;3(6):1309–11.

23. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al.

Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline.

Circulation 2006;113(10);e409–49.

24. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation.

JAMA 2001;285(22):2864–70.

25. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R. et al.

Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010;137(2):263–72.

26. Hippisley-Cox J., Coupland C., Brindl­e P. Derivation and validation of QStroke score for predicting risk of ischemic stroke in primary care and comparison with other risk scores: a prospective open cohort study. BMJ 2013;346:f2573.

27. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154(13):1449–57.

28. Lane D.A., Lip G.Y. Use of the CHA(2) DS(2)-VASc and HAS-BLED scores to aid decision making for thromboprophylaxis in nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2012;126(7):860–5.

79

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 29. Chimowitz M.I., Lynn M.J., HowlettSmith H. et al.; Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial Investigators.

Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis.

N Engl J Med 2005;352(13):1305–16.

30. Donzé J., Clair C., Hug B. et al. Risk of falls and major bleeds in patients on oral anticoagulation therapy. Am J Med 2012;125(8):773–8.

31. De Schryver E.L., van Gijn J., Kappell­e L.J. et al. Non-adherence to aspirin or oral anticoagulants in secondary prevention after ischemic stroke. J Neurol 2005;252(11):1316–21.

32. De Schryver E.L., Algra A., van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD001820.

33. Sacco R.L., Diener H.C., Yusuf S. et al.

Aspirin and extended-release dipyridamol versus clopidogrel for recurrent stroke.

N Eng J Med 2008;359(12):1238–51.

34. Offman E., Schobelock M.J., Brickl R. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the antiplatelet combination aspirin (acetylsalicylic acid) plus extended-re-

80

lease dipyridamole are not altered by coadministration with the potent CYP2C19 inhibitor omeprazole. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13(2):113–20.

35. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364(9431):331–7.

36. Wang T.H., Bhatt D.L., Fox K.A. et al.

An analysis of mortality rates with dual-antiplatelet therapy in the primary prevention population of the CHARISMA trial. Eur Heart J 2007;28(18):2200–7.

37. Keller T.T., Squizzato A., Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD005158.

38. Willmot M., Zhao L., Heptinstall S., Bath P. Triple antiplatelet therapy for secondar­y prevention of recurrent ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2004;13(3):138–40.

39. Niinuma Y., Saito T., Takahashi M. et al.

Functional characterization of 32 CYP2C9

allelic variants. Pharmacogenomics J 2013;doi:10.1038/tpj.2013.22. [Epub ahead of print].

40. Kim Y.B., Ko M.J., Lee D.G. et al.

CYP2C9 mutation affecting the individual variability of warfarin dose requirement. Ann Rehabil Med 2012;36(6):857–60.

41. Castro T.A., Heineck I. Interventions to improve anticoagulation with warfarin. Ther Drug Monit 2012;34(2):209–16.

42. Uno T., Sugimoto K., Sugawara K., Tateishi T. The role of cytochrome P2C19 in R-warfarin pharmacokinetics and its interaction with omeprazole. Ther Drug Monit 2008;30(3):276–81.

43. Holbrook A.M., Pereira J.A., Labiris R. et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165(10):1095–106.

44. Armstrong M.J., Gronseth G., Anderso­n D.C. et al. Summary of evidencebased guideline: periprocedural management of antithrombotic medications in patients with ischemic cerebrovascular disease: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2013;80(22):2065–9.

Диагностика и лечение депрессивных расстройств в кардиологической практике Ф.Ю. Копылов ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Контакты: Филипп Юрьевич Копылов cardiolog@inbox.ru В статье обсуждаются вопросы правильной диагностики и рациональной фармакотерапии депрессивных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, часто встающие перед практикующими кардиологами и терапевтами. Ключевые слова: депрессия, сердечно-сосудистые заболевания, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Depressive disorders in cardiology practice: Diagnosis and treatment F.Yu. Kopylov I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia The paper discusses the problems of correct diagnosis and rational pharmacotherapy of depressive disorders in patients with cardiovascular diseases frequently found by practical cardiologists and therapists.

Key words: depression, cardiovascular diseases, selective serotonin reuptake inhibitors

Введение В настоящее время психические и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) почти синхронно становятся все более и более социально значимыми. В этом отношении особого внимания заслуживают данные ВОЗ и Всемирного банка, основанные на прогнозах Гарвардской школы здравоохранения, предложившей в 1993 г. модель оценки здоровья на основе интегрального показателя – индекса DALY (Disability-adjusted life year)1. Согласно критериям DALY, наиболее неблагоприятной динамикой с начала 1990-х годов и на предстоящие десятилетия отличаются 2 заболевания: униполярная депрессия и ишемическая болезнь сердца (ИБС). В 1990 г. указанные заболевания (точнее, бремя этих заболеваний) занимали соответственно 4-е и 5-е места. К 2020 г. бремя этих болезней возрастет, причем ИБС станет лидирующей причиной сокращения полноценной жизни человека, униполярная депрессия окажется на 2-м месте (рисунок). Какие международные и российские рекомендации есть по данному вопросу? На сегодняшний момент понимание этой проблемы уже нашло отражение в официальных руководствах. Наряду с такими влияющими на возникновение и течение

1990 1

Инфекции нижних дыхательных путей

2

Болезни, связанные с диареей

3

Перинатальные патологии

4

Большая униполярная депрессия

2020 1

Ишемическая болезнь сердца

2

Большая униполярная депрессия

3

Дорожно-транспортный травматизм

4

Цереброваскулярные болезни

5

Ишемическая болезнь сердца

5

Хронические обструктивные болезни легких

6

Цереброваскулярные болезни

6

Инфекции нижних дыхательных путей

7

Туберкулез

7

Туберкулез

8

Корь

8

Военные действия

9

Дорожно-транспортный травматизм

9

Болезни, связанные с диареей

10

Врожденные аномалии

10

ВИЧ

Ранжирование заболеваний по индексу DALY в мире на 1990 г. и прогноз на 2020 г. (база данных о здоровье ВОЗ/ЕВРО)

ССЗ факторами риска (ФР), как пол, возраст, отягощенный семейный анамнез, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, в Европейских руководствах 2007 и 2012 гг. по профилактике ССЗ в клинической практике выделяют также психосоциальные факторы: низкий социально-экономический статус, социальная изоляция и недостаток социальной поддержки. К этой же группе относят и так называемые личностные ФР, включающие некоторые психосоциальные аспекты (острый и хронический стресс на работе и в семейной жизни, «враждебность») и психические заболевания (депрессия, тревожно-фобические расстройства).

1 Индекс DALY учитывает потери здоровой жизни в результате преждевременной смерти и в результате утраты здоровых лет жизни вследствие наступления временной нетрудоспособности и инвалидности. При этом продолжительность фактической жизни сравнивается с так называемой потенциальной продолжительностью жизни на рассматриваемой административной территории. В России индекс DALY известен как показатель «Глобальное бремя болезней».

81

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Роль психосоциальных ФР в этиологии и патогенезе ССЗ изучается уже не одно десятилетие. Одним из первых упоминаний данного вопроса в научной литературе считается утверждение великого физиолога Клода Бернар­а, датируемое 1860 г.: «возбужденное сердце оказывает влияние на мозг, а состояние мозга, в свою очередь, воздействует через блуждающий нерв на сердце; таким образом, всякое возбуждение сопровождается взаимодействием этих двух наиболее важных органов тела» [1]. В конце последнего десятилетия XX века был проведен ряд крупных популяционно-эпидемиологических исследований, направленных на подробное изучение ФР ССЗ. Результатом данных работ стало признание важной роли психосоциальных ФР в развитии ССЗ и включение их в международные рекомендации. В подавляющем числе случаев исследования психосоциальных ФР проводились на модели ИБС. В табл. 1 собраны основные психосоциальные факторы, ассоциированные с ними поведенческие реакции и патогенетические механизмы, через которые реализуется данное влияние. Сравнительно недавно данный вопрос получил свое отражение и в отечественных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ныне Российское кардиологическое общество) по кардиоваскулярной профилактике (2011): «В последние десятилетия значительное влияние на здоровье населения страны оказывают психосоциальные факторы: психосоциальный стресс и тесно связанные с ним тревожные и депрессивные состояния… Более чем у половины лиц, обращающихся в территориальные поликлиники, отмечаются психосоциальный стресс среднего и высокого уровня, признаки психологической дезадаптации, тревожная и/или депрессивная симптоматика, которые увеличивают риск смерти от ССЗ» [3]. Как влияет депрессия на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний? Взаимосвязь ССЗ и депрессивных расстройств достаточно сложна и обсуждается исследователями уже не первое десятилетие, в том числе предполагается общность генетических механизмов данных болезней. Что касается влияния депрессии на прогноз ССЗ,

у ученых нет противоречий в том, что депрессивные расстройства являются независимым ФР развития ИБС и одновременно повышают смертность от сердечно-сосудистых осложнений у кардиологических больных. Особенно ярко это было показано на примере пациентов, перенесших инфаркт миокарда, причем вне зависимости от других факторов, чем тяжелее была депрессия, тем хуже была выживаемость пациентов. Более того, в настоящее время такие пациенты рассматриваются как модель для оценки эффективности антидепрессантов [4, 5]. Кто и как должен диагностировать депрессивные расстройства? Исходя из крупных клинико-эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране, распространенность клинически выраженной депрессии на первичном амбулаторном уровне составляет 38 % у больных с ИБС и 30 % у больных артериальной гипертензией [6]. В силу сложившейся традиции пациенты редко обращаются за помощью к психиатрам – чаще всего они приходят к терапевтам и кардиологам, предъявляя жалобы на слабость, утомляемость, расстройства сна, снижение работоспособности и др. В свою очередь, большинство терапевтов и кардиологов не обладают достаточными знаниями в данной области, что приводит к существенной гиподиагностике депрессивных расстройств. Отчасти с данным фактом можно связать введение в «Московские городские стандарты стационарной медицинской помощи для взрослого населения 2012 года» обязательных консультаций психотерапевта и/или медицинского психолога по многим кардиологическим диагнозам. При этом стоит отметить, что диагностика депрессии в большинстве случаев не представляет существенных сложностей. Вероятность наличия депрессивного расстройства у пациента составляет более 70 % при положительных ответах на 2 следующих вопроса. Есть ли у Вас ощущение сниженного настроения, чувство подавленности, тоски или безнадежности? Вы утратили прежние интересы или способность испытывать удовольствие от того, что было приятно раньше?

Таблица 1. Психосоциальные ФР, ассоциированные поведенческие особенности и физиологические процессы в этиологии и патогенезе ИБС [2] Психосоциальные ФР

Поведенческие особенности

Патогенетические механизмы

Стресс на работе и в семье Низкий социально-экономический статус Социальная изоляция Недостаток социальной поддержки Тревога Депрессия «Враждебность»

Неправильное питание, курение, гиподинамия Сопротивление по отношению к изменению образа жизни Неадекватное отношение к медицинской помощи (избегание обращения при выраженных симптомах) Нежелание участвовать в реабилитационных программах

Вегетативная дисфункция (сниженная вариабельность сердечного ритма) Активация симпатоадреналовой системы (повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления, агрегации тромбоцитов) Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с нарушенными циркадианными ритмами кортизола и серотонина Активация процессов воспаления и свертывания (повышенные уровни фибриногена, С-реактивного белка, фактора некроза опухоли альфа, ингибитора активатора плазминогена 1, интерлейкинов)

82

Широко известные опросники Госпитальной шкалы тревоги и депрессии [7] и шкалы депрессии Бека [8] существенно облегчают работу врача и позволяют с высокой долей вероятности ставить диагноз, а в случае повторного применения – отслеживать результат лечения. Кто и когда должен лечить депрессию? Согласно «Национальным рекомендациям по кардиоваскулярной профилактике 2011 года» депрессии легкой и средней степени тяжести у кардиологических больных может лечить кардиолог или врач общей практики. Такой подход оправдан, с одной стороны, тем, что основная масса пациентов с депрессиями первично обращаются к данным специалистам, а с другой – наличием эффективных и сравнительно безопасных антидепрессантов. В случае тяжелой депрессии (в том числе суицидальных намерений), а также неэффективности препаратов первого ряда лечение должен проводить психиатр. В этой связи еще до выбора конкретного препарата для лечения депрессии необходимо преодоление главного стереотипа мышления терапевта/кардиолога – «плохое настроение» лечить не нужно. Вследствие этого недооценивается влияние депрессивных расстройств на прогноз ССЗ и качество жизни больных, а также не учитывается снижение приверженности к выполнению медицинских рекомендаций. Так, по данным одного интересного исследования, проведенного в разных городах мира, было показано, что лечение депрессии у врачей первичного звена здравоохранения в Санкт-Петербурге осуществлялось в 3 % случаев (антидепрессанты – 0 %), в то время как в Сиэтле (США) – в 49 % случаев (антидепрессанты – 38 %), в Мельбурне (Австралия) – в 34 % (антидепрессанты – 11 %), в Барселоне (Испания) – в 29 % (антидепрессанты – 21 %), в Порту-Алегри (Бразилия) – в 17 % (антидепрессанты – 11 %), в Беэр-Шеве (Израиль) – в 17 % случаев (антидепрессанты – 4 %) [9]. Какие препараты рекомендованы для применения в кардиологической практике? В рутинной кардиологической практике, помимо эффективности, особую важность приобретают такие качества антидепрессантов, как: хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов, минимальный риск взаимодействия с другими препаратами, безопасность при возможной передозировке, удобство использования, минимальная поведенческая девиация [10]. В настоящее время предложена классификация антидепрессантов, применяемых в кардиологической практике, основанная на степени риска развития побочных эффектов и нежелательного взаимодействия (табл. 2) [11]. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) повышают в мозге концентрацию моноаминов (серотонина, норадреналина, в меньшей степени – дофамина) вследствие уменьшения поглощения их пресинапти-

Таблица 2. Распределение антидепрессантов по степени риска развития кардиотоксического действия ([11], с изменениями) Риск кардиотоксического действия низкий

средний

высокий

СИОЗС

ТЦА до 100 мг/сут

ТЦА свыше 100 мг/сут

Пиразидол

ИМАО

Тразодон

Моклобемид

Миансерин

Нефазодон

Миртазапин

Мапротилин

Тианептин Венлафаксин Примечание. СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ТЦА – трициклические антидепрессанты; ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы.

ческими окончаниями, способствуют накоплению этих медиаторов в синаптической щели и повышению эффективности синаптической передачи. Кроме влияния на указанные медиаторные системы, ТЦА обладают также холинолитической, адренолитической и антигистаминной активностью. Учитывая такой значительный спектр действия, у ТЦА отмечается достаточно широкий диапазон побочных эффектов: сухость во рту, запор, задержка мочи, ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия, повышенное внутриглазное давление, сонливость, сексуальная дисфункция, тошнота, диспепсия, иногда нарушение сознания с судорожными припадками [12]. В кардиологической практике необходимо отметить 2 побочных эффекта, из-за которых применение ТЦА должно быть крайне ограничено: влияние на проводящую систему сердца и рефлекторная тахикардия. ТЦА проявляют свойства гуанитидинподобных антиаритмических средств класса IА – уменьшают внутрисердечную проводимость (удлинение интервалов PQ, QRS и QT), что особенно нежелательно у пациентов с исходными нарушениями проводимости и может повышать смертность [13]. Рефлекторная тахикардия значительно ограничивает применение ТЦА у больных с ИБС, которым обычно стараются не назначать препараты, увеличивающие частоту сердечных сокращений (ЧСС), чтобы избежать повышенной сердечно-сосудистой смертности. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) угнетают фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, адреналина (МАО-А), а также β-фенилэтиламина (МАО-Б). Оба изофермента инактивируют дофамин, триптамин и тирамин, причем последний моноамин не только образуется эндогенно, но также может поступать в организм с пищевыми продуктами и обычно разрушается МАО-А в стенке кишечника и в печени. Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ингибито83

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 рами МАО приводит к возникновению «сырного» (тираминового) синдрома, проявляющегося развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (сыра, сливок, копченостей, кофе, пива, бобовых, красных вин, дрожжей, шоколада, говяжьей и куриной печени, бананов и др.). Большое количество побочных эффектов, а также плохая сочетаемость с основными классами кардиотропных препаратов привели к тому, что ингибиторы МАО практически не применяются при наличии сердечно-сосудистой патологии. В большинстве рекомендаций (в том числе российских) по лечению депрессии у больных c ССЗ и пожилых людей СИОЗС являются препаратами первой линии, в первую очередь ввиду их хорошей переносимости и безопасности. Препараты этой группы препятствуют обратному захвату серотонина из синаптической щели и не оказывают существенного влияния на другие нейромедиаторы. Наряду со сравнительно небольшим количеством побочных эффектов необходимо отметить благоприятный кардиальный профиль – СИОЗС обладают минимальным по сравнению с другими антидепрессантами риском межлекарственных взаимодействий, не влияют на эффективность антиангинальной, антиаритмической и антигипертензивной терапии, а также на сократимость и проводимость миокарда и артериальное давление, изредка снижают ЧСС. В этой связи особенно интересно недавнее исследование, выполненное на 38 397 больных, в котором отслеживалось изменение интервала QT у пациентов, принимающих различные антидепрессанты в повышающихся дозах. Из всех исследованных препаратов эффект удлинения интервала QT был зафиксирован только для амитриптилина, циталопрама и эсциталопрама, а для бупропиона отмечен даже обратный феномен уменьшения интервала QT с увеличением дозы [14]. Для других антидепрессантов, участвовавших в исследовании, – сертралина, флуоксетина, пароксетина, дулоксетина, миртазапина, нортриптилина, венлафаксина – влияния даже высоких доз на удлинение интервала QT выявлено не было. Рекомендуемые дозы СИОЗС для лечения депрессивных расстройств в соматической практике составляют: сертралин – 50 мг/сут, циталопрам – 20 мг/сут, эсциталопрам – 10 мг/сут, флуоксетин – 20 мг/сут, флувоксамин – 50 мг/сут, пароксетин – 20 мг/сут. Из данных препаратов международные и российские рекомендации выделяют 2 антидепрессанта – сертралин и циталопрам, имеющие наибольшую доказательную базу в отношении эффективности и безопасности применения у больных с ССЗ. Причем сертралин, как наиболее изученный препарат, занимает первое место по выписке рецептов врачами США для лечения депрессии у кардиологических пациентов [15].

84

Если антидепрессивный эффект СИОЗС не вызывает сомнений, то их способность влиять на прогноз (уменьшать количество сердечно-сосудистых катастроф) у кардиологических больных не так однозначна. В 2011 г. были выполнены 2 метаанализа, опубликованные в American Journal of Cardiology [16] и Библиотеке Кокрана (Cochrane Database) [17], в которые вошли основные исследования применения СИОЗС у больных с ССЗ. В первом метаанализе результаты различались в зависимости от того, рассматривались только рандомизированные или все исследования: в первом случае (734 пациента) не было получено значимого влияния на прогноз, а во втором (2461 пациент) отмечалось значимое положительное влияние на смертность и повторную госпитализацию из-за ИБС. Выводы второго метаанализа оказались следующими: «Психотерапия и психофармакотерапия (СИОЗС) могут иметь небольшое, но клинически значимое влияние на исходы депрессии у пациентов с ИБС. Не было получено положительного влияния на снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых событий. В общем-то, доказательная база слаба из-за малого количества высококачественных исследований в отношении исходов, а также разнородности изучаемых популяций и применяемых методик». Если говорить о новых антидепрессантах, которые обладают благоприятным кардиологическим профилем, необходимо выделить группу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – милнаципран (50–100 мг/сут), дулоксетин (60 мг/сут), венлафаксин (150 мг/сут). Препараты сопоставимы с СИОЗ­С по эффективности и безопасности, однако в кардиологической практике их необходимо применять с осторожностью из-за действия на норадренергическую систему при повышении дозы. Особый интерес представляет отсутствующий на отечественном рынке препарат бупропион (150–300 мг/сут), который, обладая очень благоприятным кардиологическим профилем, помогает достаточно эффективно избавиться от никотиновой зависимости, что немаловажно для кардиологических пациентов. Одним из самых новых препаратов, подходящих для пациентов кардиологического профиля, является агонист мелатониновых и антагонист серотониновых рецепторов агомелатин (25–50 мг/сут), действие которого осуществляется преимущественно посредством нормализации нарушенных при депрессии циркадианных ритмов. Препарат обладает достаточной эффективностью и минимальным количеством побочных эффектов, при этом производители рекомендуют с осторожностью назначать его пациентам старше 65 лет. В настоящее время идут исследования, которые покажут возможности препарата в соматической практике, в том числе в отношении депрессии при ССЗ.

Заключение Депрессивные расстройства часто встречаются у больных кардиологического профиля и ухудшают их прогноз. Поэтому терапевтам и кардиологам необходимо рассматривать выявление и лечение депрессивных расстройств как дополнительную возможность

профилактики ССЗ. Введение в клиническую практику новых эффективных и безопасных антидепрессантов позволяет с минимальной помощью психиатров не только улучшить психологическое состояние, функциональный статус и качество жизни пациента, но и повысить его приверженность к основному лечению.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Bernard C., Alglave E. Leçons sur les propriétés des tissus vivants. Paris, 1866.

2. De Backer G., Ambrosioni E., BorchJohnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24(17):1601–10.

3. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Кардиоваскул тер и профил 2011; 10(6 прил 2):1–64.

4. Barth J., Schumacher M., HerrmannLingen C. Depression as a risk factor for mortality in patients with coronary heart disease: a meta-analysis. Psychosom Med 2004;66(6):802–13.

5. Lespérance F., Frasure-Smith N., Talajic M., Bourassa M.G. Five-year risk of cardiac mortality in relation to initial severity and one-year changes in depression symptoms after myocardial infarction.

Circulation 2002;105(9):1049–53.

6. Чазов Е.И., Оганов Р.Г., Погосова Г.В. и др. Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии

в кардиологической практике у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА): результаты многоцентрового исследования. Кардиология 2007;47(3):28–37.

7. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67(6):361–70.

8. Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M. et al. An inventory for measuring depression.

Arch Gen Psychiatry 1961;(4):561–71.

9. Simon G.E., Fleck M., Lucas R. et al.

Prevalence and predictors of depression treatment in an international primary care study. Am J Psychiatry 2004;161(9):626–34.

10. Довженко Т.В., Майчук Е.Ю. Кардиалгический синдром при сердечно-сосудистых заболеваниях различного генеза. Клинические, психопатологические, терапевтически­е аспекты. Рус мед журн 2001;9(25):1192–6.

11. Вереитинова В.П., Тарасенко О.А. Побочное действие антидепрессантов. Провизор 2003;(14):10–4.

12. Клиническая фармакология: Национальное руководство. Под ред.

Ю.Б. Белоусов­а, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

13. Glassman A.H., Bigger J.T. Jr. Cardiovascular effects of therapeutic doses of tricyclic antidepressants: a review. Arch Gen Psychiatry 1981;38(7):815–20.

14. Castro V.M., Clements C.C., Murphy S.N. et al. QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ 2013;(346):f288.

15. O'Connor C.M., Glassman A.H., Harriso­n D.J. Pharmacoeconomic analysis of sertraline treatment of depression in patients with unstable angina or a recent myocardial infarction. J Clin Psychiatry 2005; 66(3):346–52.

16. Pizzi C., Rutjes A.W., Costa G.M. et al.

Meta-analysis of selective serotonin reuptake inhibitors in patients with depression and coronary heart disease. Am J Cardiol 2011;107(7):972–9.

17. Baumeister H., Hutter N., Bengel J. Psychological and pharmacological interventions for depression in patients with coronary artery disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;(9):CD008012.

87

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Цереброваскулярные заболевания: возможности и эффективность метаболической терапии Х.Я. Умарова1, А.Ю. Казаков2, А.В. Чугунов2, М.М. Макеева3 1

Медицинский факультет ФГБОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный; 2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; 3 ГБУЗ «Городская поликлиника № 3», Орел Контакты: Хади Ясуевна Умарова khadi700@mail.ru

Острая и хроническая ишемия головного мозга сопровождаются сложной перестройкой метаболизма нейронов. Способность клеток к выживанию в значительной степени определяется наличием энергетических субстратов, кислорода, синтезом нейротрансмиттеров и некоторыми другими факторами. Повышение сохранности нервной ткани в условиях ишемии, возможность восстановления нарушенных функций могут достигаться применением препаратов нейропротекторного и нейротрофического действия. Эффективность нейрометаболической терапии рассматривается на примере препаратов Цераксон и Актовегин. Подчеркивается, что достижение эффективности их применения возможно при обязательном одновременном использовании широкого спектра немедикаментозных способов лечения. Ключевые слова: ишемический инсульт, хроническая ишемия головного мозга, нейропротекция, цитиколин, Актовегин

CEREBROVASCULAR DISEASES: THE POSSIBILITIES AND EFFICIENCY OF METABOLIC THERAPY Kh.Ya. Umarova1, A.Yu. Kazakov2, A.V. Chugunov2, M.M. Makeeva3 1 Medical Faculty, Chechen State University, Grozny; 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 3 City Polyclinic Three, Orel Acute and chronic brain ischemia is accompanied by complex metabolic rearrangements in the neurons. The ability of the cells to survive is largely determined by the presence of energy substrates and oxygen, the synthesis of neurotransmitters, and some other factors. The increased persistence of nerve tissue in ischemia and chances of recovering the impaired function can be achieved by the use of neuroprotective and neurotrophic agents. The efficiency of neurometabolic therapy is considered using Ceraxon and Actovegin as an example. It is emphasized that the efficiency of their administration can be achieved by the mandatory concurrent use of a wide range of nondrug treatments.

Key words: ischemic stroke, chronic brain ischemia, neuroprotection, citicoline, Actovegin

Введение Острые и хронические цереброваскулярные расстройства на протяжении многих десятилетий были и в настоящее время остаются ведущей причиной летальности и стойкой инвалидизации. При этом одним из самых грозных заболеваний является острый мозговой инсульт, развитие которого тесным образом ассоциировано с высокой летальностью и инвалидизацией. Учитывая тенденцию к постарению населения, которая регистрируется во многих странах Европейского сообщества и Северной Америки, имеются основания ожидать рост числа пациентов с расстройствами мозгового кровообращения. Применение нейропротекторных препаратов при мозговом инсульте Современная тактика ведения больных с острым инсультом подразумевает комплекс лечебных меро88

приятий, характер которых определяется типом инсульта (ишемический, геморрагический), а также мер первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из важных лечебных направлений является применение нейропротекторов. Задача использования таких препаратов – обеспечение сохранности мозговой ткани в условиях тяжелого повреждающего воздействия ишемии и гипоксии [1]. Кроме того, необходимо проведение полноценного комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на достижение независимости пациента от посторонней помощи в быту, снижение степени постинсультной инвалидизации, повышение качества жизни. Кардинальным направлением решения этой проблемы является стимуляция нейропластичности – мощного комплекса компенсаторных механизмов, способного в значительной

степени восполнить имеющийся неврологический дефицит [2]. Важным требованием, предъявляемым к нейропротекторным препаратам, является возможность их применения вне зависимости от характера развившегося инсульта. Как правило, при оказании экстренной медицинской помощи на догоспитальном этапе отсутствуют условия для проведения инструментальной диагностики характера инсульта, а позднее начало лечения связано со значительным ухудшением прогноза заболевания и его более тяжелым исходом. В настоящее время в качестве нейропротекторов широко применяются препараты, обладающие свойствами антиоксидантов, антигипоксантов, способные ограничивать повреждающие эффекты эксайтотоксичности, восполняющие дефицит нейротрансмиттеров и некоторых ключевых элементов клеточных мембран [1, 3]. Результаты применения цитиколина и Актовегина в экспериментальных исследованиях На сегодняшний день закончено значительное число клинических исследований, посвященных возможности применения препаратов из группы нейропротекторов у пациентов с острыми и хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Некоторые из них продемонстрировали существенный положительный эффект, что дает основания рассматривать данное терапевтическое направление в качестве перспективного. Одним из хорошо зарекомендовавших себя препаратов, обладающих нейропротекторным действием, является Цераксон (цитиколин). Цитиколин представляет собой цитидин-5-дифосфохолин – нуклеотид, который в естественных условиях содержится во всех клетках организма и играет важную роль в синтезе фосфатидилхолина – важного структурного элемента клеточных мембран. Кроме того, он может являться предшественником ацетилхолина – важнейшего нейротрансмиттера в центральной нервной системе, непосредственным образом принимающего участие в реализации когнитивных функций. В плазме крови цитиколин быстро трансформируется в холин и цитидин, который после ряда химических реакций превращается в нейронах мозга в цитидинтрифосфат [4]. Как после энтерального, так и после парентерального введения цитиколин быстро проникает в ткани и активно включается в метаболизм, широко распространяясь в коре больших полушарий, белом веществе, подкорковых ядрах, мозжечке, становясь частью структурных фосфолипидов цитоплазматических и митохондриальных мембран [5]. В экспериментальных условиях продемонстрирована способность Цераксона обеспечивать сохранность клеточных мембран в условиях ишемии, доказано его участие в организации репаративных процессов, протекающих в головном мозге [6]. Предполагается, что клинические эффекты препарата в условиях церебраль-

ной ишемии в значительной степени связаны с его антиоксидантными свойствами [7]. Цитиколин в условиях острой гипоксии и ишемии мозга стабилизирует концентрации дофамина и норадреналина, ослабляя гемодинамические эффекты, обусловленные указанными патогенными факторами, оказывает выраженное нейрометаболическое действие, улучшая состояние энергетического обмена клеток головного мозга. В разнообразных экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что цитиколин препятствует деструкции клеточных мембран во время ишемии мозга, увеличивает синтез структурных фосфолипидов, тем самым оказывая свое нейропротекторное действие [8]. Получены данные о положительном влиянии препарата на состояние энергетического обмена нейронов, предупреждение повреждающего действия возбуждающих нейротрансмиттеров, поддержание целостности гематоэнцефалического барьера, а также торможение процессов апоптоза [9]. Важно также, что в условиях экспериментальных исследований показано нейропротекторное действие Цераксона не только при острой церебральной ишемии, но и при травматическом поражении головного мозга, различных нейродегенеративных патологических состояниях [10]. Учитывая многообразие фармакологических эффектов Цераксона, были предприняты попытки в экспериментальных условиях изучить возможность его применения при острой ишемии головного мозга. Так, в результате одного из проведенных экспериментальных исследований было установлено, что цитиколин, вводимый по 100 или 300 мг/кг массы тела интраперитонеально, оказывал нейропротекторное действие у животных после моделирования острого ишемического инсульта [11]. Препарат вводился непосредственно после возникновения острой ишемии, лечение продолжалось 7 сут. Не было выявлено значимого лекарственного взаимодействия, которое могло бы повлиять на итоговые результаты терапии. По мнению авторов цитируемого исследования, положительный клинический эффект от проведенного лечения был обусловлен нормализацией выработки каспазы-3 и белков теплового шока (в частности, Hsp70), экспрессия которых повышена в условиях острой ишемии. В 2012 г. был проведен метаанализ значительного числа опубликованных результатов экспериментальных исследований эффективности Цераксона при острой ишемии головного мозга [12]. Из 64 исследований, удовлетворяющих поставленным задачам, были отобраны 14 работ (всего в них было включено 522 животных), в которых был четко описан механизм формирования ишемии (окклюзия артериального сосуда) и имелись сопоставимые критерии оценки объема области инфаркта и выраженности очагового неврологического дефицита. Результаты метаанализа свидетельствуют о том, что применение Цераксона сопровождается уменьшением зоны инфаркта на 89

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 27,8 (19,9; 35,6) % (p < 0,001). Примечательно, что более выраженный нейропротекторный эффект Цераксона имел место при проксимальной, но не дистальной окклюзии средней мозговой артерии. В 4 исследованиях, включавших 176 животных, помимо уменьшения зоны инфаркта, также отмечено улучшение восстановления неврологических функций на 20,2 (6,8; 33,7) % (p = 0,015). По мнению авторов метаанализа, обнадеживающие результаты доклинических исследований являются веским аргументом для проведения спланированных контролируемых клинических исследований Цераксона при остром инсульте. Значительный интерес представляют результаты экспериментального исследования эффективности применения цитиколина у лабораторных животных (крыс) в условиях гипоперфузионной ишемии головного мозга [13]. В соответствии с дизайном исследования препарат вводился непосредственно после двусторонней окклюзии внутренней сонной артерии или через 8 сут после нее. При немедленном введении препарата имело место увеличение числа выживших нейронов, преимущественно в белом веществе больших полушарий головного мозга, сохранивших свою нормальную структуру. При отсроченном введении препарата положительный эффект, определяемый на основании результатов морфологического исследования мозговой ткани, оказался менее выраженным. Вместе с тем вне зависимости от сроков начала терапии у всех животных наблюдалась большая сохранность когнитивных функций по сравнению с животными, получавшими плацебо. На основании полученных результатов авторы сделали вывод о том, что препарат может быть эффективным как при острой, так и при хронической ишемии головного мозга, причем сроки начала терапии влияют на ее эффективность в незначительной степени. Предполагается, что положительное воздействие цитиколина на когнитивные функции может быть связано не только с его мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием, но и с нормализацией синтеза нейротрансмиттеров (норадреналина, дофамина) в ткани головного мозга [14]. Другим препаратом, применение которого у больных с цереброваскулярными расстройствами вызывает значительный интерес, является Актовегин. Предполагается, что его назначение позволяет добиться сокращения сроков пребывания больных в стационаре, уменьшения выраженности неврологического дефицита, а также снижения вероятности развития постинсультной деменции. Актовегин является препаратом депротеинизированного деривата крови телят, который приготовляется посредством диализа и ультрафильтрации гомогената. Такая технология обеспечивает наличие в препарате только соединений с молекулярной массой не более 5000 Да и исключает риск переноса инфекционных, в частности вирусных, агентов. Кроме того, принятые в настоящее время производственные 90

технологии приготовления гемодиализата исключают наличие белковых и других компонентов, обладающих антигенными свойствами и вызывающих пирогенный эффект. Основными фармакологическими эффектами Актовегина являются стимуляция утилизации головным мозгом кислорода, благодаря чему достигается повышение его устойчивости к гипоксии, а также активизация процессов нейропластичности. Актовегин повышает интенсивность энергетического обмена за счет усиления потребления глюкозы. Вследствие указанных химических реакций введение Актовегина способствует поддержанию достаточного для нормального функционирования уровня энергообеспечения клетки. Есть основания считать, что в указанных биохимических процессах ключевую роль играет способность компонентов Актовегина (в первую очередь – инозитолфосфат-олигосахаридов) активировать пируватдегидрогеназу – важнейший фермент аэробного гликолиза. Стимуляция энергетического метаболизма сопровождается повышением в тканях концентрации макроэргических фосфатов – аденозинтрифосфата, аденозиндифосфата, фосфокреатина. Кроме того, важными свойствами Актовегина являются стабилизация плазматических мембран нейронов, выраженный антиоксидантный эффект. Результаты клинического применения Цераксона и Актовегина Данные, полученные в ходе целого ряда клинических исследований эффективности Цераксона у больных с острым инсультом, а также с другими очаговыми поражениями головного мозга (в частности, травматическими), продемонстрировали существенный положительный результат применения препарата [15– 17]. Отмечено, что на фоне лечения имело место более раннее восстановление сознания, уменьшение выраженности очагового неврологического дефицита, в частности двигательных и речевых нарушений. Кроме того, важно, что на фоне лечения нарастала приверженность больных к терапии, что облегчало проведение реабилитационных мероприятий. Метаанализ серии из 4 исследований, проведенных в США, посвященных изучению эффективности перорального применения цитиколина у больных с острым ишемическим и геморрагическим инсультом, дал обнадеживающие результаты [18]. Авторы отметили, что раннее назначение препарата – на протяжении первых суток от момента дебюта заболевания – связано с более полным восстановлением нарушенных вследствие инсульта неврологических функций, что позволяет ожидать полного их восстановления к исходу 3 мес терапии. Кроме того, отмечены хорошая переносимость препарата, крайне низкая частота возникновения нежелательных побочных эффектов. Исходя из полученных результатов, авторы рекомендова-

ли применение препарата у больных с различными типами острого инсульта средней и тяжелой степени тяжести. Изучение эффективности Цераксона у больных с острым инсультом осуществлялось и в Российской Федерации [19]. Так, было проведено открытое сравнительное проспективное исследование, включавшее 77 пациентов с острым инсультом, которые на догоспитальном этапе получали цитиколин по 4 мл (1000 мг) внутривенно медленно (в течение 5 мин) в 0,9 % растворе натрия хлорида (10 мл). Оказалось, что максимальная эффективность Цераксона наблюдалась при его введении в первые часы с момента развития инсульта. Положительный эффект его применения заключался в улучшении ориентации, расширении возможности самостоятельной ходьбы, регрессе афатических расстройств. Значительный положительный эффект позволил авторам исследования рекомендовать применение Цераксона в качестве раннего лечебного мероприятия у больных с острым инсультом. Имеются данные об эффективности применении Цераксона у пожилых больных не только с острыми нарушениями мозгового кровообращения, но и с хроническими цереброваскулярными расстройствами [20]. Особенностью включенных в данное исследование пациентов была высокая частота полиморбидности – у них имелись артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и другие соматические заболевания. Авторы установили, что внутривенное введение препарата по 2000 мг в сутки на протяжении 5 или 10 дней сопровождалось уменьшением выраженности очагового неврологического дефицита (шкала NIHSS) и расширением возможности самообслуживания в быту (шкала Рэнкина). Кроме того, авторы исследования отметили целесообразность одновременного применения и других препаратов, способных оказывать положительное воздействие на состояние когнитивных функций. Особо следует отметить улучшение памяти при назначении цитиколина больным с когнитивными нарушениями сосудистого происхождения, а также при умеренной деменции смешанного генеза [21, 22]. Данные метаанализа, посвященного оценке результатов серии исследований эффективности цитиколина при различных когнитивных нарушениях, опубликованного в Кокрановской базе данных, однозначно свидетельствуют о том, что препарат оказывает положительный эффект – улучшает когнитивные функции, повышает степень независимости пациентов от посторонней помощи в быту [23]. На сегодняшний день закончено достаточное число исследований, в результате которых получены данные об улучшении когнитивных функций вслед-

ствие применения Актовегина у различных групп пациентов. Были получены положительные результаты применения Актовегина у пациентов с острым мозговым инсультом [24]. Включение Актовегина в схему лечения таких больных сопровождалось более ранним и полным восстановлением нарушенных неврологических функций, что позволило авторам рекомендовать препарат для широкого применения у пациентов с острым церебральным инсультом. Имеются данные об эффективности применения Актовегина у больных с когнитивными нарушениями, обусловленными хронической ишемией головного мозга. Так, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности влияния препарата на состояние когнитивных функций у пожилых пациентов со снижением памяти, не достигающим степени деменции, позволило установить, что в результате лечения имело место достоверное по сравнению с плацебо улучшение памяти, внимания и некоторых показателей, характеризующих параметры умственной деятельности [25]. Указанный эффект Актовегина авторы отметили уже через 2 нед после начала лечения. Положительная динамика когнитивных функций подтверждалась результатами регистрации когнитивных вызванных потенциалов Р300 в виде нарастания мощности ответа с теменных отделов поверхности скальпа и уменьшения – с височных и лобных отделов. Заключение Представленные данные свидетельствуют о целесообразности применения препаратов нейрометаболического (нейропротекторного, нейротрофического) действия у больных как с острыми, так и хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Несомненно, что фармакологическая защита головного мозга от ишемии и гипоксии ни в коей мере не может быть противопоставлена мероприятиям по устранению или модификации факторов сердечно-сосудистого риска, осуществлению вторичной профилактики острых эпизодов церебральной ишемии. Это самостоятельные направления ведения пациента, в определенной степени дополняющие друг друга. Следует также отметить, что нейрометаболическая терапия должна проводиться в комплексе с широким применением методов нелекарственного лечения. Максимально активно и настойчиво проводимые занятия лечебной гимнастикой, кинезотерапия, коррекция нарушенных когнитивных функций способны уменьшить выраженность очагового неврологического и когнитивного дефицита, повысить уровень самообслуживания пациента, приводя в конечном итоге к повышению качества его жизни.

91

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.

2. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы. Журн неврол и психиатр 2004;104(3):73–9.

3. Mir C., Clotet J., Aledo R. et al. CDPcholine prevents glutamate-mediated cell death in cerebellar granule neurons. J Mol Neurosci 2003;20(1):53–60.

4. Wurtman R., Regan M., Ulus I., Yu L. Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans.

Biochem Pharmacol 2000;60(7):989–92.

5. Lopez-Coviella I., Agut J., Savci V. et al.

Evidence that 5'-cytidinediphosphocholine can affect brain phospholipid composition by increasing choline and cytidine plasma levels. J Neurochem 1995;65(2):889–94.

6. Rao A., Hatcher J. Does CDP-choline modulate phospholipase activities after transient forebrain ischemia? Brain Res 2001;893(1–2):268–72.

7. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia. J Neurosci Res 2002;70(2):133–9.

8. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. CDP-choline: neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils. J Neurosci Res 1999;58(5):697–705.

9. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport.

Neurobiol Dis 2005;18(2):336–45.

10. Schuettauf F., Rejdak R., Thaler S. et al.

Citicoline and lithium rescue retinal ganglion cells following partial optic nerve crush in the rat. Exp Eye Res

92

2006;83(5):1128–34.

11. Fiedorowicz М., Makarewicz D., Stańczak-Mrozek К., Grieb Р. CDP-choline (citicoline) attenuates brain damage in a rat model of birth asphyxia. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2008;68(3):389–97.

12. Bustamante A., Giralt D., GarciaBonilla L. et al. Citicoline in pre-clinical animal models of stroke: a meta-analysis shows the optimal neuroprotective profile and the missing steps for jumping into a stroke clinical trial. J Neurochem 2012;123(2):217–25.

13. Lee H.J., Kang J.S., Kim Y.I. Citicoline protects against cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion.

J Clin Neurol 2009;5(1):33–8.

14. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006;28 Suppl B:1–56.

15. Zafonte R., Friedewald W.T., Lee S.М. et al. The citicoline brain injury treatment (COBRIT) trial: design and methods. J Neurotrauma 2009;26(12):2207–16.

16. Dávalos А., Castillo А., Álvarez-Sabín М.

Oral Citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002;33(12):2850–7.

17. Clark W.M. Efficacy of citicoline as an acute stroke treatment. Expert Opin Pharmacother 2009;10(5):839–46.

18. Davalos A., Alvarez-Sabin J., Castillo J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet 2012;380(9839):349–57.

19. Мартынов М.Ю., Бойко А.Н., Камчатно­в П.Р. и др. Нейропротективная терапия цитиколином (цераксон) у больных с ишемическим инсультом. Журн неврол и психиатр 2012;112 (3 часть 2):21–6.

20. Putignano S., Gareri P., Castagna A. et al.

Retrospective and observational study to assess the efficacy of citicoline in elderly patients suffering from stupor related to complex geriatric syndrome. Clin Interv Aging 2012;7:113–8.

21. Alvarez-Sabin J., Roman G.C. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke. Stroke 2011;42(1 Suppl):S40–3.

22. Hurtado O., Lizasoain I., Moro M.A. Neuroprotection and recovery: recent data at the bench on citicoline. Stroke 2011; 42(1 Suppl):S33–5.

23. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD000269.

24. Derev'yannykh E.A., Bel'skaya G.N., Knoll E.A. et al. Experience in the use of Actovegin in the treatment of patients with cognitive disorders in the acute period of stroke. Neurosci Behav Physiol 2008;38(8):873–5.

25. Anderer P., Saletu B., Semlitsch H.V., Pascual-Marqui R.D. Electrical sources of P300 event-related brain potentials revealed by low resolution electromagnetic tomography. 2. Effects of nootropic therapy in ageassociated memory impairment. Neuropsychobiology 1998;37(1):28–35.

К Л И Н И Ц И С Т № 2’2013 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

94

список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33(1):44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke.

In: J.H. Laragh, B.M. Brenner (eds.). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995. Pp. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д. 8, к. 10, комн. 224 (Аничкову Дмитрию Александровичу). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

2013

2

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

2 ’ 13

№

ISSN 1818-8338

Тема номера: ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ И НЕВРОЛОГИИ

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений: влияние на качество жизни Кардиоэмболизм: новые возможности профилактики Диабетическая полиневропатия Депрессия в кардиологической практике