Kl 3 4 2013 site

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

2013

3-4

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

3-4 ’ 13

№

ISSN 1818-8338

Трудный диагноз в современной внутренней медицине Инфекционный эндокардит при гипертрофической кардиомиопатии Системная красная волчанка: трудности терапии Хроническая сердечная недостаточность Профилактика и лечение инфекций ЛОР-органов

KL 3-2013 Cover.indd 1

03.03.2014 16:45:30

KL 3-2013 Cover.indd 2

03.03.2014 16:45:30

Издается с 2006 г.

№

3-4 13

Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й

Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й

Ж У Р Н А Л

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора С.Ю. Марцевич А.П. Ребров А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) М.Ю. Гиляров (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.С. Левин (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) М.Ю. Мартынов (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторы Н.А. Демидова, А.Э. Карамова, А.А. Клименко

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта А.В. Николайчук e-mail: avn@abvpress.ru Заведующая редакцией Е.А. Иванова

KL 3-2013.indd 1

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors S.Yu. Martsevich A.P. Rebrov A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) M.Yu. Gilyarov (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.S. Levin (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) M.Yu. Martynov (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific Editors N.A. Demidova, A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор В.Е. Ефремова Перевод Т.А. Чечеткина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.А. Прокофьева Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы А.В. Николайчук, +7 (499) 929-96-19, avn@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77–36931 от 21 июля 2009 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2013. № 3–4. 1—118 Отпечатано в ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 10 000 экз.

03.03.2014 16:50:48

СОДЕРЖАНИЕ

Р Е ДА К ЦИ О Н Н А Я С Т А Т Ь Я Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов Трудный диагноз в современной внутренней медицине: причины и пути преодоления этой трудности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

ОБЗОРЫ Е. Ю. Пономарева Инфекционный эндокардит на фоне гипертрофической кардиомиопатии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

Т.М. Решетняк, Н.В. Середавкина, И.С. Дыдыкина, Е.Л. Насонов Глюкокортикоиды в терапии системной красной волчанки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

О.М. Драпкина, В.А. Дадаева Жесткость сосудистой стенки при хронической сердечной недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

О Р И ГИ Н АЛ Ь Н Ы Е И С С Л ЕД О В А Н И Я Д. С. Новикова, Т. В. Попкова, А. Н. Герасимов, А. В. Волков, Е. Л. Насонов Безболевая ишемия миокарда и нарушения ритма сердца у женщин с ревматоидным артритом. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

П.А. Федотов, М.Ю. Ситникова, Н.В. Сафьянова, Н.Л. Шапорова Хроническая сердечная недостаточность ишемического генеза и хроническая обструктивная болезнь легких: возможности комбинированной терапии, включающей небиволол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Л. В. Журавлева, Е. В. Огнева Инсулиноподобный фактор роста-1, цитолиз и холестаз у больных неалкогольной жировой болезнью печени и при ее сочетании с сахарным диабетом 2-го типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

ЛЕ К ЦИ И Н.А. Шостак, А.А. Клименко Нестероидные противовоспалительные препараты – современные аспекты их применения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

О П И С А Н И Я С Л УЧ А ЕВ О.Л. Александрова, И.А. Бутенко, Н.М. Никитина, И.Ф. Нам, А.П. Ребров Тяжелое течение системной красной волчанки – трудности и возможности терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

Г.Е. Ройтберг, И.Д. Сластникова, Л.К. Мерзявко Дифференциальная диагностика поражения миокарда при обратимой дилатации камер сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

О. Н. Конончук, Т. В. Пьянзова, Н. В. Лузина, М. В. Щербинин Случай развития миелобластного типа реакции крови у больного генерализованным туберкулезом и СПИДом. . . . . . . . . . . . . 71

Е.Н. Губанова, Н.В. Федорова Применение препарата мелатонин при расстройствах сна у пациентов с болезнью Паркинсона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Ф А Р М А КО Т ЕР А П И Я Н. А. Шостак, Н. Г. Правдюк, Д. А. Аничков, А. А. Кондрашов Артериальная гипертензия у женщин в постменопаузе – возможности комбинированной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

М.Х. Шурдумова, Е.В. Константинова Опыт клинического применения метаболической терапии при хронической ишемии головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. Клименко, А.А. Кондрашов, В.С. Шеменкова, В.А. Егорова Остеоартроз – новые возможности симптом-модифицирующей терапии замедленного действия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

А.Б. Туровский, Ю.А. Карюк, В.В. Кондрашина Антибактериальная терапия инфекций ЛОР-органов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

Е.Ю. Радциг, Л.А. Бабакина, М.Р. Богомильский Неинвазивное воздействие на слизистую оболочку полости носа в целях лечения и профилактики ринита и риносинусита различного генеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

Д.М. Мустафаев Актуальные вопросы лечения острых респираторных вирусных инфекций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

И Н Ф О Р МА Ц И Я Д Л Я А В Т О Р О В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

KL 3-2013.indd 2

03.03.2014 16:50:49

CONTENTS

EDITORIAL G.B. Fedoseev, V.I. Trofimov Difficult diagnosis in modern internal medicine: causes and ways of overcoming this problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

REVIEWS E.Yu. Ponomareva Infective endocarditis in the presence of hypertrophic cardiomyopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

T.M. Reshetnyak, N.V. Seredavkina, I.S. Dydykina, E.L. Nasonov Glucocorticoids in the therapy of systemic lupus erythematosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

O.M. Drapkina, V.A. Dadaeva Arterial stiffness in chronic heart failure. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

O R I G I NA L I NVES T I G AT I O N S D.S. Novikova, T.V. Popkova, A.N. Gerasimov, A.V. Volkov, E.L. Nasonov Silent myocardial ischemia and cardiac rhythm disturbances in women with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

P.A. Fedotov, M.Yu. Sitnikova, N.V. Safyanova, N.L. Shaporova Chronic heart failure of ischemic genesis and chronic obstructive pulmonary disease: Possibilities of combination therapy including nebivolol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

L.V. Zhuravlyova, E.V. Ogneva Insulin-like growth factor-1, cytolysis and cholestasis in patients with non-alcoholic fatty liver disease and its combination with type 2 diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

LECTURES N.A. Shostak, A.A. Klimenko Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: current aspects of their use . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

C A S E R E P O RT S O.L. Aleksandrova, I.A. Butenko, N.M. Nikitina, I.F. Nam, A.P. Rebrov A case of severe systemic lupus erythematosus – difficulties and possibilities in treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

G.E. Roitberg, I.D. Slastnikova, L.K. Merzyavko Differential diagnosis of myocardial damage in reversible dilation of the cardiac chambers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

O.N. Kononchuk, T.V. Pyanzova, N.V. Luzina, M.V. Shcherbinin A case of myeloblastic blood reaction in patients with generalized tuberculosis and AIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

E.N. Gubanova, N.V. Fedorova Use of melatonin in the treatment of sleep disorders in patients with Parkinson’s disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

P H A R M A C O T H ER A P Y N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, D.A. Anichkov, A.A. Kondrashov Hypertension in postmenopausal women: possibilities of combination therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

M.Kh. Shurdumova, E.V. Konstantinova Clinical experience with metabolic therapy for chronic brain ischemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. Klimenko, A.A. Kondrashov, V.S. Shemenkova, V.A. Egorova Osteoarthrosis: new possibilities for delayed-acting symptom-modifying therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

A.B. Turovsky, Yu.A. Karyuk, V.V. Kondrashina Antibiotic therapy for ENT infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

E.Yu. Radtsig, L.A. Babakina, M.R. Bogomilsky Noninvasive nasal mucosa exposure to treat and prevent rhinitis and rhinosinusitis of various genesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

D.М. Mustafaev Current issues in the treatment of acute respiratory virus infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

I NF O R M AT I O N F O R A U T H O R S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

KL 3-2013.indd 3

03.03.2014 16:50:49

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Р е д а к ц и о н н а я

ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ В СОВРЕМЕННОЙ ВНУТРЕННЕЙ МЕДИЦИНЕ: ПРИЧИНЫ И ПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ ЭТОЙ ТРУДНОСТИ Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов Кафедра госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Контакты: Глеб Борисович Федосеев fedoseevsp@mail.ru Для современной внутренней медицины характерно наличие так называемых проблемных больных, диагностика и лечение которых представляют особые трудности. Для того чтобы облегчить диагностику и выбор персонализированной терапии, создан электронный справочник Г.Б. Федосеева и Ю.Д. Игнатова «Синдромная диагностика и базисная фармакотерапия заболеваний внутренних органов». Ключевые слова: «проблемные» больные, диагностика, электронный справочник «Синдромная диагностика и базисная фармакотерапия заболеваний внутренних органов»

DIFFICULT DIAGNOSIS IN MODERN INTERNAL MEDICINE: CAUSES AND WAYS OF OVERCOMING THIS PROBLEM G.B. Fedoseev, V.I. Trofimov Department of Hospital Therapy, Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia Modern internal medicine was typified by the presence of the so-called problem patients whose diagnosis and treatment pose special problems. G.B. Fedoseev and Yu.D. Ignatov have created the electronic thesaurus “Syndromic diagnosis and basic pharmacotherapy of visceral diseases” to facilitate their diagnosis and choice of personalized therapy.

Key words: “problem” patients, diagnosis, electronic thesaurus “Syndromic diagnosis and basic pharmacotherapy of visceral diseases”

Введение Остается незыблемой основа клинической медицины – кто хорошо диагностирует, тот хорошо лечит. Проблема так называемого трудного диагноза остается и всегда будет многоплановой, актуальной и неисчерпаемой. Причины, формирующие «трудный диагноз», могут быть сгруппированы следующим образом.

1. Полиморбизм, присущий так называемым проблемным больным, для которых характерны следующие трудности диагностики и лечения: а) полисимптоматика клинической картины, в которой сочетаются «болезни тела» с «болезнями души» и нарушениями поведения на фоне различных злоупотреблений; б) изменение клинических, лабораторных и инструментальных признаков заболевания, что затрудняет проведение дифференциальной диагностики; в) трудности лекарственной терапии из-за сложностей верификации основного диагноза и возможной

взаимной противопоказанности лекарств при наличии сочетанной патологии; г) лечение у многих «узких» специалистов без должного положительного результата, что приводит к полифармации и негативному отношению к лечению; д) формирование «порочного круга»: недостаточно эффективная нозологическая диагностика без выделения ведущего на данный момент заболевания → лечение всех болезней сразу → полифармация → «лекарственная болезнь» → ухудшение состояния → назначение новых лекарств и т. д. Это наиболее яркий вариант ятрогении, который может закончиться летальным исходом; е) создание различных «легенд» о характере и развитии болезни, в которых может присутствовать как аггравация, так и диссимуляция; ж) формирование все новых «порочных кругов», утрата веры больного в возможность успешного лечения, больной становится все более «проблемным».

4

KL 3-2013.indd 4

03.03.2014 16:50:49

Клиническое мастерство и техницизм Рост перечня лабораторных и инструментальных исследований, несомненно, положительно сказывается на диагностике и в конечном итоге на лечении больных. Однако по мере роста техницизма, формирования лабораторной и инструментальной «агрессии», к сожалению, осуществляется предвидение С. П. Боткина, который предупреждал, что с увеличением точности и информативности этих исследований будет уменьшаться значение врачебного искусства. И. В. Давыдовский утверждал, что за лабораторные и инструментальные методы исследования клиника заплатила утратой чисто клинического искусства. И. А. Кассирский писал: «…некоторые из инструменталистов-кардиологов диагноз сердечного приступа начинают от пленки к больному, а не наоборот» [1]. Признавая несомненную пользу и успехи фармакотерапии, нельзя не отметить отрицательное действие полипрагмазии, ее ятрогенный эффект. Приводим сведения о распространенности и последствиях лекарственной ятрогении по обобщенным литературным данным: – осложнения фармакотерапии отмечены у 16– 19 % больных; – неблагоприятные последствия лекарственной терапии наблюдаются у 16 % больных многопрофильных стационаров;

– установлено, что лекарственная ятрогения более чем в 50 % случаев наносит стойкий ущерб здоровью больного, в 25 % случаев значительно увеличивает сроки госпитализации, причем у 60 % больных этих осложнений можно было избежать. Не вызывает сомнения большая распространенность полифармации и побочных эффектов лекарств: – в среднем при каждом пребывании в стационаре больной получает 10 разных препаратов; – если больной принимает < 6 препаратов, вероятность побочных эффектов составляет примерно 5 %, если > 15 препаратов – свыше 40 %, для амбулаторных больных эта цифра составляет около 20 %; – у 10 % пожилых больных по меньшей мере 1 раз в год отмечаются побочные действия лекарств; – всегда нужно помнить, что новые жалобы и симптомы могут быть обусловлены побочными эффектами лекарственных средств; – полифармация является одной из главных причин ятрогении. Проводя лекарственную терапию, нужно помнить слова профессора Б. Е. Вотчала: «Лечить лекарствами нужно только тогда, когда нельзя не лечить». В. Н. Виноградов любил повторять: «Никогда лекарство не должно быть горше болезни», т. е. нужно всегда помнить о возможностях лекарственной ятрогении. Е. М. Тареев предложил термин «лекарственная болезнь» и разработал представление об этой болезни: «Невозможно закрывать глаза на реальность опасности отрицательного действия лекарств, вреда от лекарств как обычного патогена, особенно на возможность вызывания лекарственной самостоятельной болезни – нозологической формы, возникающей вновь» [2]. Наличие на фармацевтическом рынке огромного списка лекарственных препаратов, его постоянное обновление и расширение, необходимость знания показаний, правил приема и возможности сочетания при лечении нескольких препаратов формирует такой массив информации, освоить который практически невозможно.

с т а т ь я

2. Существование болезней-хамелеонов с разнообразными вариантами течения, часто имитирующих другие заболевания. Например, коллагенозы, васкулиты, туберкулез, паранеопластический синдром и др.

3. Малосимптомное, стертое течение болезней, при которых имеется один какой-либо симптом. Например, лихорадка, астения и др.

4. Обилие заболеваний, при которых может наблюдаться данный симптом (синдром). Например, боль в животе, спине, лихорадка и др.

5. Трудности сбора анамнеза и обследования пациентов старческого возраста с деменцией, болезнью Альцгеймера, психических больных.

6. Воздействие лекарств на организм человека, развитие осложнений лечения, формирование лекарственной болезни. Эти факторы изменяют клиническую картину заболевания и затрудняют нозологическую диагностику. Кроме причин, формирующих «трудный диагноз», имеются обстоятельства, которые затрудняют диагностику и лечение. Эти обстоятельства связаны с развитием лабораторных и инструментальных методов исследования, созданием новых лекарств и лавинообразным ростом информации в биологии и медицине. Безусловно, прогресс в этих направлениях необходим, но он создает определенные трудности как в научной, так и в практической лечебной работе.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Много информации: хорошо или плохо? В настоящее время в мире выпускается примерно 100 тыс. медико-биологических журналов. За один только 2008 г. в них опубликовано около 1 млн статей, причем рост новой информации происходит медленнее, чем рост информации в целом: что-то новое можно найти только в 15 из 4 тыс. статей. Накопление медицинской информации, несомненно, положительный факт. Однако ее избыток затрудняет специалисту поиск необходимых ему сведений. Это касается не только научных исследователей, но и врачей-практиков. Сведения, которые можно получить через Интернет, к сожалению, не всегда соответствуют современному уровню знаний и доступны для пользователя.

5

KL 3-2013.indd 5

03.03.2014 16:50:49

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Существуют и сугубо российские трудности общения врача с больным. Это касается системы финансирования работы поликлиник в зависимости от числа заполненных врачом статистических талонов: чем больше заполнено талонов, тем больше денег страховые компании перечислят в поликлинику. То есть, чем больше у врача больных – тем лучше. На самом деле должно быть как раз наоборот: чем меньше у участкового врача больных – тем лучше, потому что он хорошо лечит, своевременно и в полной мере проводит профилактические мероприятия. Выполнение качественной работы требует времени для общения с больным, а при существующем регламенте у участкового врача до 15 мин на больного, поэтому ни о каком серьезном контакте доктора с пациентом, ни о каких профилактических, упреждающих неблагоприятное развитие болезни мероприятиях не может быть и речи. Все это отрицательно сказывается на профессиональном уровне врача, его моральном и соматическом состоянии. А ведь от работы первичного звена в значительной степени зависит все остальное. Специализация – естественный и неизбежный процесс, осуществляемый в практической медицине, но не доводимый до абсурда (Ф.М. Достоевский: «специалисты по правому и по левому уху»). Специалист хорошо знает свою область и правильно лечит, если диагноз устанавливается несомненно, например, муковисцидоз, хронический миелолейкоз и др. И. В. Давыдовский писал, что при анализе сложных клинических состояний, являющихся обычно предметом консультаций специалистов, каждый из которых склонен видеть в исследуемом что-то ему наиболее близкое, в результате консилиума рождается не диагноз, а сумма разных мнений. По мнению Е. И. Чазова, специализация в медицине напоминает двуликого Януса, таящего в себе опасность деградации диагностического мышления. В проблеме специализации в медицине, как и во всем другом, успех диагностики и лечения в значительной степени зависит от компетентности лечащего врача, который, основываясь на принципах отечественного клиницизма, должен сформировать из имеющихся данных и мнений представление о больном и поставить клинический диагноз. Перечисленные выше проблемы приводят к утрате навыков и приемов, которые в совокупности могут быть названы клиническим мышлением. Суть его состоит в том, что на первом этапе общения с больным врач, используя полученные сведения, свои знания и опыт, строит представление о нем и ставит первичный клинический диагноз, а на втором этапе проводит необходимые уточняющие исследования и начинает лечение. Корифеи отечественной терапии М. Я. Мудров, С. П. Боткин, В. Х. Василенко, Е. М. Тареев, М. В. Черноруцкий, А. Л. Мясников, Г. Ф. Ланг, И. А. Кассирский и многие другие в совершенстве

владели методом клинического мышления. Наглядным образцом клинического мышления служит описание профессорского разбора, сделанное В. В. Вересаевым после обследования больного: «…профессор приступил к выводам. Он шел к ним медленно, как слепой, идущий по горной обрывистой тропинке; ни одного самого мелкого признака не оставил он без строгого и внимательного обсуждения. Чтобы объяснить какой-либо ничтожный симптом, на который я и внимания не обратил, он ставил вверх дном весь огромный арсенал анатомии, физиологии и патологии. Он сам шел навстречу всем противоречиям и неясностям и отходил от них, лишь добившись полного их объяснения. Спутанная и неясная картина, в которой, по-моему, невозможно было разобраться, стала совершенно ясной и понятной. И это было сделано на основании таких ничтожных данных, что смешно было и подумать» [3]. По мнению одного из ведущих интернистов прошлого века Р. Хегглина, диагноз ставится только по одному анамнезу у 50 % пациентов, по анамнезу и объективным данным – у 30 %, по анамнезу, объективным, лабораторным и инструментальным данным – у 20 % больных [4]. У. Ослер советовал: «Прислушайтесь к больному – он сообщит вам диагноз». В связи с клиническим мышлением, клиницизмом, стремлением формировать представление о больном и проводить персонализированную, наиболее эффективную терапию возникает вопрос о вводимых повсеместно стандартах, нормативах и прочих регламентирующих работу врача документах. О каких стандартах может идти речь, если следовать принципу, провозглашенному М. Я. Мудровым: «Лечить нужно не болезнь, а больного»? По мнению И. А. Кассирского, «…если в технике стандарт – это норма, то в клинике, патологии стандарт – аномалия» [1]. Еще категоричнее высказывался Г. Ф. Ланг: «Схемы нужны только плохим врачам!». Учитывая «многоликость» внутренней патологии и коморбизм современного больного, нельзя не согласиться с мнениями корифеев отечественной терапии. Вместе с тем большое число лабораторных и инструментальных исследований и лекарственных препаратов, а также требования страховых компаний формируют необходимость создания стандартов, которые должны ориентировать врача на оптимальный перечень обследований и лекарственных препаратов при данном заболевании. При этом очевидна возможность серьезных ошибок, если не будут учитываться особенности течения болезни у данного пациента. По нашему мнению, нужно руководствоваться следующим принципом: лечить болезнь у конкретного больного, т. е., следуя стандартам лечения данного заболевания, учитывать особенности патологии в каждом случае. Успешность принятия решений

6

KL 3-2013.indd 6

03.03.2014 16:50:49

Электронный справочник – что это такое? Сотрудниками кафедры госпитальной терапии и других кафедр ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова и сотрудниками кафедры проектирования и безопасности компьютерных систем Санкт-Петербургского национального исследовательского университета информационных технологий, механики и оптики создан электронный справочник Г. Б. Федосеева и Ю. Д. Игнатова «Синдромная диагностика и базисная фармакотерапия заболеваний внутренних органов» (свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2013621233 от 25.09.2013). В справочнике приводятся сведения о 150 синдромах и симптомах, которые встречаются при 1024 болезнях, в том числе орфанных (редких). Предметный указатель включает 3079 наименований, эпонимический указатель – 525 ссылок. Синдромы расположены в алфавитном порядке, их описание начинается со схемы-оглавления. В схеме-оглавлении каждого синдрома болезни распределены по группам, в которых заболевания объединены общей этиологией, патогенезом, клиникой или по другому принципу. В конечном итоге у каждой болезни имеется код, состоящий из трех цифр: первая – номер синдрома, вторая – номер группы болезней в схемеоглавлении данного синдрома, третья – номер болезни в данной группе. После схемы-оглавления каждого синдрома приводится определение, которое характеризует его, и указывается на возможные трудности при его выявлении. При описании каждой болезни приводятся основные клинические, лабораторные и инструментальные данные, имеющие особое значение для диагностики и лечения. После описания заболевания перечисляются методы неотложной (если в этом есть необходимость), плановой диагностики и базисная фармакотерапия. В некоторых случаях, когда описание отдельных нозологических форм не представляется возможным, приводится информация о группе болезней или патологических состояний. Это особенно касается синдромов, связанных с результатами лабораторных исследований. Назначение справочника включает: 1) постановку диагноза и проведение дифференциального диагноза по одному, двум и более синдромам и симптомам; 2) выбор неотложных и плановых исследований, необходимых для постановки и уточнения диагноза; 3) получение информации о какой-либо болезни, симптоме, синдроме, лабораторном или инструментальном признаке в предметном указателе; 4) получение информации о какой-либо болезни, симптоме, синдроме, имеющих название по автору, в эпонимическом указателе; 5) подбор терапии с учетом диагноза, особенностей течения заболевания и сочетанной патологии;

с т а т ь я

по обследованию и лечению пациента зависит от уровня клинической подготовки врача. Несомненной истиной всегда было и остается представление о том, что успех лечения зависит от правильного и своевременно поставленного диагноза. В условиях полиморбизма необходимо выделение основного на данное время заболевания, на купировании которого необходимо сосредоточить основные усилия лекарственной терапии, а все остальное лечить с максимальным использованием немедикаментозных методов. Любая диагностика начинается с выявления у больного наиболее достоверных и информативных симптомов и синдромов, затем происходит отбор нозологических форм, при которых они имеют место, и производится сравнение признаков заболевания пациента с теми признаками, которые бывают при болезнях с имеющимся у него синдромом. Эта процедура может производиться несколько раз с разными синдромами или симптомами, выявленными у больного, и называется перекрестным дифференциальным диагнозом. Для успешности выполнения перекрестного дифференциального диагноза необходимо: 1) уметь выявлять у больного симптом или синдром и оценивать их достоверность и информативность; 2) знать, какие болезни сопровождаются данным синдромом, и уметь сопоставлять то, что имеется у больного, с признаками болезни, при которой бывает данный синдром. Умение находить у больного симптомы и синдромы, оценивать их достоверность и информативность приобретается в процессе постоянной клинической практики. Знание симптомов и синдромов, имеющихся у больных с различными заболеваниями, тоже приобретается в процессе клинического обучения. Однако можно с полной уверенностью утверждать, что освоить огромный массив фактов, которые составляют современную терапию и смежные с ней специальности, просто невозможно. Если действительно имеется желание в повседневной врачебной практике ставить диагноз и лечить с использованием современных диагностических и лечебных методов, преодолев проблемы полиморбизма, лабораторной и инструментальной, лекарственной и информационной «агрессии», сохранив при этом традиции отечественного клиницизма, нужно владеть колоссальным объемом знаний и опытом клинической работы, который приобретается повседневной врачебной практикой. Овладеть колоссальным объемом накопленных в настоящее время методов лабораторной и инструментальной диагностики и лечения отдельному человеку практически невозможно. С этой целью должны использоваться электронные справочники.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

7

KL 3-2013.indd 7

03.03.2014 16:50:49

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 6) обучающую роль справочника, в котором сконцентрирован большой объем информации из различных разделов внутренней медицины и смежных дисциплин. Мы считаем, что развитие клинической медицины будет связано с созданием различных электронных

справочников, позволяющих в удобной для пользователей форме получать современную и исчерпывающую информацию по диагностике, фармакотерапии, данным лабораторных исследований и другим направлениям лечебной практики.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Кассирский И. А. О врачевании. М.: Медицина, 1970.

2. Тареев Е. М. Речь на IV Всесоюзном

съезде терапевтов СССР, 1976.

3. Вересаев В. В. Записки врача. Полное собрание сочинений в 4 т. Т. 1. М., 1985.

4. Хегглин Р. Дифференциальная диагностика внутренних болезней. М.: Медицина, 1965.

8

KL 3-2013.indd 8

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ НА ФОНЕ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ Е. Ю. Пономарева Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского» Минздрава России Контакты: Елена Юрьевна Пономарева ponomareva_elena1@mail.ru В статье представлен обзор литературы, характеризующий частоту возникновения инфекционного эндокардита (ИЭ) на фоне гипертрофической кардиомиопатии, гемодинамические механизмы, особенности этиологии, клапанного поражения и течения ИЭ при данной патологии, подходы к лечению и профилактике, исходы заболевания. Ключевые слова: инфекционный эндокардит, гипертрофическая кардиомиопатия

INFECTIVE ENDOCARDITIS IN THE PRESENCE OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY E.Yu. Ponomareva Department of Hospital Therapy, Faculty of Therapeutics, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia The paper reviews the literature characterizing the incidence of infective endocarditis (IE) in the presence of hypertrophic cardiomyopathy, as well as hemodynamic mechanisms, etiological features, valvular lesion and the course of IE in this pathology, approaches to treatment and prevention, and outcomes of the disease.

Key words: infective endocarditis, hypertrophic cardiomyopathy

Введение Интерес к проблеме инфекционного эндокардита (ИЭ) сохраняется не только в связи с отсутствием снижения заболеваемости в течение последних 30 лет и серьезным прогнозом, несмотря на достижения антибактериальной терапии и современной кардиохирургии, но и из-за своеобразия этого заболевания у каждого конкретного пациента [1–3]. Особенности ИЭ, безусловно, определяются этиологическим фактором, контингентом пациентов, условиями возникновения заболевания, а также наличием (или отсутствием) предшествующего поражения сердца. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – одно из заболеваний, на фоне которого развивается ИЭ. ГКМП, в свою очередь, является актуальной проблемой современной кардиологии и терапии [4–6]. При ведении таких пациентов следует учитывать гемодинамические особенности ГКМП, взаимное отягощение клинических проявлений и прогноза ИЭ и ГКМП. При подготовке обзора проанализированы литературные источники по базам Medline, Cochrane Library, PubMed, Medscаpe, содержащие согласительные документы, описания серий случаев и отдельных наблюдений, руководства и монографии, изданные за последние 40 лет. Ключевыми словами для поиска

были «инфекционный эндокардит», «гипертрофическая кардиомиопатия». Актуальность проблемы, гемодинамические предпосылки, частота возникновения и локализация клапанного поражения при инфекционном эндокардите на фоне гипертрофической кардиомиопатии ГКМП – генетически обусловленное заболевание, характеризующееся массивной (> 1,5 см) гипертрофией миокарда правого (редко) и/или левого желудочка (ЛЖ), чаще асимметрического характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), иногда с развитием обструкции (систолического градиента давления) выходного тракта ЛЖ при отсутствии известных причин (артериальная гипертензия (АГ), пороки и специфические заболевания сердца) [6, 7]. По данным эпидемиологического исследования CARDIA, заболеваемость ГКМП в популяции составляет 1:500 (в пересчете на российскую популяцию – примерно 285 тыс. пациентов) [5]. Несмотря на достаточно надежные диагностические критерии ГКМП, нередко эта форма патологии диагностируется поздно, существует недостаточная осведомленность практических врачей о проявлениях ГКМП, диагностике и тактике ведения пациентов [4, 5]. Заболевание сопровождается значительной 9

KL 3-2013.indd 9

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 гипертрофией МЖП, которая совместно с систолическим смещением передней створки митрального клапана (МК) создает препятствие выбросу крови из ЛЖ (обструктивная форма ГКМП) [7]. Обструкция выносящего тракта может вызвать вторичную гипертрофию стенок ЛЖ, но гипертрофированная перегородка всегда будет толще любой из трех свободных стенок желудочка [5]. Клинические проявления ГКМП преимущественно сопровождают обструктивные формы заболевания [4, 6, 7]. У больных ГКМП нередко возникают боли в грудной клетке ишемического генеза вследствие снижения коронарного кровотока (гемодинамическая стенокардия), обмороки после физической нагрузки (в результате уменьшения размеров ЛЖ и усиления обструкции, уменьшения пре- и постнагрузки, реже вследствие аритмий). Постепенно возникает и прогрессирует сердечная недостаточность (СН) (одышка, сердечная астма, ортопноэ), обусловленная прогрессирующей диастолической дисфункцией при сохраненной или повышенной фракции выброса [5, 6, 8]; систолическая дисфункция развивается лишь на поздних стадиях. Заболевание характеризуется прогредиентным течением, достаточно высокой смертностью, весомый вклад в которую вносит обструктивная форма ГКМП [5]. Ведущими причинами летальных исходов являются прогрессирующая недостаточность кровообращения, фибрилляция желудочков, внезапная сердечная смерть, эмболии большого круга кровообращения [4–8]. ГКМП может сочетаться с другой сердечно-сосудистой патологией (ишемической болезнью сердца, АГ) [4]. В 3–10 % случаев ГКМП осложняется ИЭ [9–11]. В наиболее полном исследовании, опубликованном в 1999 г. и анализирующем 810 пациентов с ГКМП, в том числе 681 больного с длительным (свыше 55 мес) наблюдением, частота развития ИЭ составила 1,4 на 1 тыс. человеко-лет (авторы делают вывод о совокупной 5 % вероятности развития ИЭ на фоне ГКМП в течение 10-летнего периода) [9]. У лиц с обструкцией выносящего тракта ЛЖ частота развития ИЭ увеличивается до 3,8 на 1 тыс. человеко-лет, а дилатация левого предсердия (ЛП) свыше 50 мм повышает частоту ИЭ до 9,2 на 1 тыс. человеко-лет [9, 12]. Таким образом, ИЭ является редким заболеванием у больных ГКМП даже при наличии обструкции выносящего тракта [11]. По некоторым данным, среди вторичных форм ИЭ на долю ГКМП приходится около 2,8 % случаев [13]. Вероятно, поэтому публикации по данной проблеме в большинстве зарубежных и отечественных периодических изданий представлены отдельными клиническими наблюдениями, описаниями одного или нескольких пациентов с ИЭ на фоне ГКМП [11, 14–19]. Анатомические и гемодинамические нарушения при обструктивной ГКМП, в частности аномальное систолическое движение передней створки МК, приводят к микротравматизации эндо-

карда передней створки МК гипертрофированной МЖП, что облегчает фиксацию микроорганизмов и формирование микробных вегетаций на этих структурах при бактериемии [9, 11, 14]. Поэтому преобладающей локализацией ИЭ при ГКМП является МК и пристеночный эндокард (с повреждением эндокарда МЖП) [9, 11], реже поражается аортальный клапан (АК) [20]. К неблагоприятным гемодинамическим изменениям, потенциально способствующим развитию ИЭ при обструктивной ГКМП, можно отнести и удлинение МК, аномальное прикрепление папиллярных мышц, а также истончение миокарда, расширение предсердия и желудочка с формированием аневризм верхушечной области в поздней стадии ГКМП [21]. Вегетации при ИЭ на фоне ГКМП чаще локализуются на передней створке МК со стороны ЛЖ [9, 11, 22]. Этиология, клиника, диагностика инфекционного эндокардита на фоне гипертрофической кардиомиопатии В качестве этиологических факторов ИЭ у больных ГКМП, так же как и без нее, чаще выступают стафилококки и стрептококки [1, 3, 11, 18, 19]. Этиологическая роль золотистого стафилококка у больных ИЭ на фоне ГКМП ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [23]. В литературе имеются упоминания и об этиологической роли других микроорганизмов [24, 25]. ИЭ на фоне ГКМП возникает у людей преимущественно молодого возраста (средний возраст больных ИЭ с этой патологией в многоцентровом исследовании P. Spirito et al. составляет 39 лет [9], в то время как медиана возраста 50 % пациентов с современным ИЭ – 50 лет [26]). ГКМП и ИЭ – заболевания, которые чаще встречаются у женщин [27, 28]. Каких-либо отличий клинического течения ИЭ на фоне ГКМП от ИЭ нативных клапанов левосторонней локализации, развившегося вне этого заболевания, также не выявляется. Заболевание проявляется фебрильной волнообразной или постоянной лихорадкой с ознобами, формированием порока типа недостаточности (митральной или аортальной), признаками левожелудочковой недостаточности кровообращения, эмболиями большого круга кровообращения, висцеральными поражениями токсического, эмболического, иммунного генеза [1, 2, 29–31]. Одним из основных методов диагностики ИЭ на фоне ГКМП остается эхокардиография, как трансторакальная, так и чреспищеводная, позволяющая обнаружить вегетации на клапанных структурах и пристеночном эндокарде, деструкцию клапанов и формирование регургитации [1]. Разумеется, важно при использовании данного метода оценить и особенности гемодинамики, обусловленные ГКМП: толщину МЖП, градиент давления выносящего тракта, диастолический размер ЛП – признаки, имеющие прогностическое значение не только

10

KL 3-2013.indd 10

03.03.2014 16:50:49

в отношении ГКМП, но и ИЭ [9, 11]. Другим ведущим диагностическим критерием ИЭ является выделение возбудителя заболевания из крови [1]. Прочие результаты лабораторных и инструментальных исследований характеризуют обычно наличие системной воспалительной реакции (лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, увеличение С-реактивного протеина и других маркеров острой фазы воспаления), иммунные сдвиги (ревматоидный фактор, циркулирующие иммунные комплексы), а также висцеральные поражения, вторичные по отношению к внутрисердечной инфекции (нефропатия, спленомегалия и т. п.) [29–32]. В связи с особенностями гемодинамики, определяющими частую митральную локализацию ИЭ на фоне ГКМП (на МК выше риск формирования рыхлых и непрочных вегетаций), нередки случаи эмболий у таких пациентов [33]. Впрочем, тромбоэмболии развиваются у 2–9 % больных ГКМП и в отсутствие ИЭ [34], составляя от 2 до 11 % в структуре причин смерти больных с ГКМП [35, 36]. Большинство тромбоэмболов поражают мозговые сосуды и, как правило, возникают при ГКМП, осложненной мерцательной аритмией [35, 36]. Источником тромбоэмболий может служить утолщенный эндокард МЖП в месте соприкосновения с передней створкой МК, а также дилатированное ЛП. Практически во всех описаниях случаев ИЭ на фоне ГКМП сообщается о клинических признаках недостаточности кровообращения [9, 11, 12, 15, 16]. Присоединение ИЭ к ГКМП либо инициирует клапанную регургитацию, либо ухудшает уже существующую [22], что приводит к развитию СН у больных с ранее бессимптомными формами заболевания [19]. Лечение инфекционного эндокардита на фоне гипертрофической кардиомиопатии Лечение пациентов с ИЭ на фоне ГКМП осуществляется в соответствии с общими принципами, сформулированными в современных согласительных рекомендациях по ИЭ [1]. Антибактериальная терапия проводится в зависимости от установленного или предполагаемого возбудителя. Кардиохирургическое лечение ИЭ применяется при наличии традиционных показаний: прогрессирующей СН, внутрисердечных абсцессов, неконтролируемой инфекции и др. [1, 2]. Особенностью кардиохирургической тактики при ИЭ на фоне ГКМП помимо протезирования МК или АК является рассмотрение вопроса об одновременном проведении миэктомии по Морроу [33, 37]. Подобное кардиохирургическое вмешательство требует определенного опыта и условий его проведения, в противном случае ассоциировано с высоким риском летального исхода [11, 38]. Известны единичные случаи ИЭ, развившегося после алкогольной септальной абляции – одного из современных методов оперативного лечения ГКМП [39].

После успешно проведенного кардиохирургического лечения устраняются признаки не только клапанной инфекции, но и обструкции выносящего тракта (исчезновение обмороков, уменьшение одышки) [12, 16, 33, 40].

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Профилактика инфекционного эндокардита на фоне гипертрофической кардиомиопатии По вопросу превентивного назначения антибиотиков перед инвазивными процедурами в целях профилактики развития ИЭ существует некоторое противоречие между согласительными документами, принимавшимися в разное время. Так, международные рекомендации по рациональному ведению пациентов с ГКМП (2003 г.) содержат раздел по антибактериальной профилактике ИЭ перед инвазивными медицинскими манипуляциями у таких больных [7]. В прежних согласительных руководствах по ИЭ при оценке необходимости антибактериальной профилактики данного заболевания пациентов с ГКМП относили к группе промежуточного или умеренного риска развития ИЭ [41]. Однако пересмотр некоторых положений по антибактериальной профилактике ИЭ, сделанный в последней редакции экспертами Европейского кардиологического общества и Американской кардиологической ассоциации, предполагает использование антибактериальной профилактики только у пациентов с высоким кардиогенным риском развития ИЭ [1, 42–44]. ГКМП в этом перечне не упоминается. По мнению исследователей, занимавшихся изучением проблемы в течение многих лет, «смягчение» позиций по превентивной антибактериальной профилактике ИЭ и ее необязательность перед инвазивными процедурами у больных, не входящих в группу высокого риска ИЭ, не должны относиться к пациентам с ГКМП [45]. Авторы более ранних в хронологическом отношении работ считают антибактериальную профилактику ИЭ в ситуациях, связанных с развитием бактериемии, необходимой при обструктивных формах ГКМП [9, 11, 12, 14, 23]. Несомненно, хорошая гигиена полости рта и регулярный стоматологический осмотр играют главную роль в профилактике эпизодов бактериемии и уменьшении вероятности развития ИЭ у пациентов с кардиогенными факторами риска [1, 42–44], в том числе у больных ГКМП. Но, по-видимому, в некоторых клинических ситуациях (выраженная обструкция выносящего тракта, симптомы недостаточности кровообращения), когда присоединение ИЭ к обструктивной ГКМП может серьезно ухудшить прогноз пациента, следует все же приравнять пациентов с ГКМП к группе высокого риска [45]. Поэтому для таких больных антибактериальная профилактика ИЭ необходима, а ее потенциальная польза (предотвращение ИЭ) перевешивает риск развития нежелательных явлений (анафилактический шок, резистентность к антибактериальной терапии и т. п.)

[45]. ИЭ является угрожающим жизни состоянием, 11

KL 3-2013.indd 11

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 и профилактика его возникновения предпочтительнее последующего лечения [46]. Анализ 5-летнего наблюдения за пациентами с ГКМП свидетельствует о 38,5 % совокупной смертности среди обструктивных форм заболевания; при этом ИЭ как причина летального исхода наблюдался в 1,1 % случаев [5]. По данным исследований, относящихся к 80-м годам прошлого столетия, ИЭ был причиной летального исхода примерно у 5 % больных ГКМП [47]. Возможно, с течением времени и улучшением качества диагностики и лечения таких пациентов происходит и снижение смертности от ИЭ на фоне ГКМП. Конечно, ИЭ уступает по частоте возникновения таким причинам летальных исходов у больных ГКМП, как внезапная смерть (в том числе обусловленная фатальными аритмиями) и эмболии. Однако присоединение ИЭ является несомненным фактором, ухудшающим состояние и прогноз пациентов с ГКМП [18, 48]. Прогноз у пациентов с ИЭ на фоне обструктивной ГКМП хуже по сравнению с ИЭ ранее интактных клапанов или ИЭ на фоне врожденных пороков сердца [14]. Собственные наблюдения При анализе наблюдений 184 пациентов с ИЭ, госпитализированных в Саратовскую областную клиническую больницу за период с 2006 по 2011 г., нами зафиксировано только 2 случая ИЭ на фоне обструктивной ГКМП (1,08 %). За указанный период времени мы наблюдали 59 больных ГКМП, 13 из которых с обструктивной формой заболевания; таким образом,

частота развития ИЭ среди пациентов с ГКМП, по нашим наблюдениям, составила 3,3 %. В одном случае ИЭ МК развился на фоне обструктивной ГКМП, течение заболевания осложнилось эмболией сосудов головного мозга с развитием инсульта. ГКМП была диагностирована впервые при госпитализации пациента, практически одновременно с ИЭ. В результате консервативной терапии в стационаре нормализовалась температура тела, уменьшились проявления СН, произошло частичное восстановление неврологических функций. Второе наблюдение – уникальное сочетание коморбидных состояний: развитие ИЭ на МК и АК у 33-летнего больного с обструктивной ГКМП, диагностированной пятью годами ранее, на фоне внутривенной наркомании и ВИЧ-инфекции, стадия IVВ (СПИД) с неблагоприятным исходом. Заключение Таким образом, ИЭ на фоне ГКМП, даже при наличии обструктивных ее форм, является редким заболеванием. Однако присоединение ИЭ дополнительно увеличивает риск летального исхода у больных ГКМП, преимущественно с обструктивными формами, усугубляя расстройства кровообращения и повышая вероятность фатальных эмболий. В связи с этим необходима ранняя диагностика ИЭ у больных ГКМП, а также осознание риска его возникновения и проведение антибактериальной профилактики перед инвазивными медицинскими манипуляциями при наличии соответствующих показаний.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al.

Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer. Eur Heart J 2009;30(19):2369–413.

2. Виноградова Т. Л. Инфекционный эндокардит: современное течение. Клиницист 2011;(3):4–9.

3. Moreillon P., Que Y. A. Infective endocarditis. Lancet 2004;363(9403):139–49.

4. Якушин С. С., Филиппов Е. В. Гипертрофическая кардиомиопатия: основы диагностики и лечения. Клиницист 2007;(3):7–14.

5. Якушин С. С., Филиппов Е. В. Гипертрофическая кардиомиопатия: результаты пятилетнего наблюдения. Болезни сердца

и сосудов 2006;2(2):35–40.

6. Габрусенко С. А. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы. Consilium medicum 2004;6(5):350–5.

7. Maron B. J., McKenna W.J., Danielson G. K. et al. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;42(9):1687–713.

8. Комиссарова С. М., Вайханская Т. Г., Шкет А. П. Диагностика и лечение первичной гипертрофической кардиомиопатии. Национальные рекомендации. Минск: Профессиональные издания, 2010.

9. Spirito P., Rapezzi C., Bellone P. et al.

Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, incidence, and

indications for antibiotic prophylaxis Circulation 1999;99(16):2132–7.

10. Brusch J. L. Infective Endocarditis.

Medscape Reference. Available at: http://emedicine.medscape.com/ article/216650-overview/.

11. Morgan-Hughes G., Motwani J. Mitral valve endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy: case report and literature review. Heart 2002;87(6):e8.

12. Louahabi T., Drighil A., Habbal R., Azzouzi L. Infective endocarditis complicating hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur J Echocardiogr 2006;7(6):468–70.

13. Тарасова Г.М., Белов Б.С., Балабанова Р.М. Инфекционный эндокардит: ревматологические аспекты. Науч-практ ревматол 2008;(6):11–6.

14. Alessandri N., Pannarale G., del Monte F. et al. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy and infective endocarditis: a report of seven cases and a review of the literature. Eur Heart J 1990;11(11):1041–8.

15. Богачев Р. С., Базина И. Б.,

12

KL 3-2013.indd 12

03.03.2014 16:50:49

Самородская И. В. Развитие инфекционного эндокардита на фоне гипертрофической кардиомиопатии. Рос кардиол журн 1999;(3):53–5.

16. Скопин И. И., Мироненко В. А., Борисов К. В. и др. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита митрального клапана у больной с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии. Анналы хирургии 2008;(1):79–80.

17. Новиков Ю. И., Полубенцева Е. М., Беспалова Г. Н. Инфекционный эндокардит при гипертрофической кардиомиопатии. Тер архив 1990;62(5):85–9.

18. Chagnac A., Rudniki C., Loebel H., Zahavi I. Infectious endocarditis in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis: report of three cases and review of the literature. Chest 1982;81(3):346–9.

19. Pachirat O., Klungboonkrong V., Tantisirin C. Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy- mural and aortic valve vegetations: a case report. J Med Assoc Thai 2006;89(4):522–6.

20. Wang K., Gobel F. L., Gleason D. F. Bacterial endocarditis in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis.

Am Heart J 1975;89(3):359–65.

21. Soor G. S., Luk A., Ahn E. et al.

Hypertrophic cardiomyopathy: current understanding and treatment objectives. J Clin Pathol 2009;62(3):226–35.

22. Roberts W. C., Kishel J. C., McIntosh C.L. et al. Severe mitral or aortic valve regurgitation, or both, requiring valve replacement for infective endocarditis complicating hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1992;19(2):365–71.

23. Nielsen H. V., Prio T. K. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy complicated with bacterial endocarditis. Ugeskr Laeger 1992;154(28):1978–9.

24. Ah Fat L. N., Patel B. R., Pickens S. Actinobacillus actinomycetemcomitans endocarditis in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Infect 1983;6(1):81–4.

25. Pitcher D., Mary D. Listeria monocytogenes endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy. Br Med J 1978;1(6118):961.

26. Murdoch D. R., Corey G. R., Hoen B. et al. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study. Arch Intern Med 2009;169(5):463–73.

27. Olivotto J., Maron M. S., Adabag A. S. et al. Gender-related differences in the clinical

presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005;46(3):480–7.

28. Aksoy O., Meyer L., Cabell C. et al.

Gender differences in infective endocarditis: pre- and co-morbid conditions lead to different management and outcomes in female patients.

Scand J Infect Dis 2007;39(2):101–7.

29. Демин А. А., Демин Ал. А. Бактериальные эндокардиты. М.: Медицина, 1978.

30. Буткевич О. М., Виноградова Т. Л. О трудностях диагностики инфекционного эндокардита современного течения. Тер архив 1996;68(8):21–4.

31. Поляков В. П., Николаевский Е. Н., Хубулава Г. Г. и др. Инфекционный эндокардит (современное состояние проблемы). Самара, 2006.

32. Чипигина Н. С., Озерецкий К. С. Инфекционный эндокардит: внесердечные клинические проявления. Сердце 2003;2(5):231–5.

33. Inoue T., Shinohara T., Sаqа T. Surgical treatment of infective endocarditis complicated by intracranial hemorrhage in a patient with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Can J Cardiol 2004;20(6):643–5.

34. Furlan A. J., Craciun A. R., Raju N. R., Hart N. Cerebrovascular complications associated with idiopathic hypertrophic subaortic stenosis. Stroke 1984;15(2):282–4.

35. McKenna W.J., England D., Doi Y. L. et al. Arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy. I: Influence on prognosis.

Br Heart J 1981;46(2):168–72.

36. Амосова Е. Н. Кардиомиопатии. Киев: Книга плюс, 1999.

37. Morrow A. G., Reitz B. A., Epstein S. E. et al. Operative treatment in hypertrophic subaortic stenosis. Techniques, and the results of pre and postoperative assessments in 83 patients. Circulation 1975;52(1):88–102.

38. Heric B., Lytle B. W., Miller D. P. et al.

Surgical management of hypertrophic obstructive cardiomyopathy: early and late results. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110(1):195–206.

39. Zemanek D., Veselka J., Chmelovа R. Infective endocarditis after alcohol septal ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Int Heart J 2008;49(3):371–5.

40. Nogami A., Fujiwara T., Masaki H. et al.

A case of hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM) complicated by infective endocarditis (IE) and mitral regurgitation (MR) [Article in Japanese].

Kyobu Geka 1994;47(6):470–3.

41. Horstkotte D., Follath F., Gutschik E. et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis executive summary; the task force on infective endocarditis of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004;25(3):267–76.

42. Bach D. S.; American College of Cardiology/American Heart Association.

Perspectives on the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines for the prevention of infective endocarditis. J Am Coll Cardiol 2009;53(20):1852–4.

43. Wilson W., Taubert K. A., Gewitz M. et al.

Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2007;116(15):1736–54.

44. Nishimura R. A., Carabello B. A., Faxon D. P. et al. ACC/AHA 2008 Guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2008;52(8):676–85.

45. Maron B. J., Lever H. In defense of antimicrobial prophylaxis for prevention of infective endocarditis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2009;54(24):2339–40.

46. Белов Б. С. Профилактика инфекционного эндокардита: современные аспекты. Consilium medicum 2008;10(1):79–85.

47. Swan D. A., Bell B., Oakley C., Goodwin J. Analysis of symptomatic course and prognosis and treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Br Heart J 1971;33(5):671–85.

48. de Castro S., Adorisio R., Pelliccia A. et al. Perforated aneurysms of left side valves during active infective endocarditis complicating hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Eur J Echocardiogr 2002;3(2):100–2.

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

13

KL 3-2013.indd 13

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ В ТЕРАПИИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Т.М. Решетняк, Н.В. Середавкина, И.С. Дыдыкина, Е.Л. Насонов ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва Контакты: Татьяна Магомедалиевна Решетняк t_reshetnyak@yahoo.com Несмотря на более чем полувековой период после внедрения глюкокортикоидов (ГК) в терапевтическую практику, они до сих пор занимают одно из первых мест в противовоспалительной терапии. В статье проанализированы современные представления о терминологии ГК, механизме действия, стандартизации показаний к их назначению при системной красной волчанке, выбор дозы и режима приема препаратов, а также варианты темпов снижения дозы; приводится обзор отечественной и зарубежной литературы по этой проблеме, а также собственные данные. Ключевые слова: глюкокортикоиды, системная красная волчанка

GLUCOCORTICOIDS IN THE THERAPY OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS T.M. Reshetnyak, N.V. Seredavkina, I.S. Dydykina, E.L. Nasonov V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Despite a more than fifty-year period after the introduction of glucocorticoids (GCs) into therapeutic practice; they have headed the list of anti-inflammatory drugs so far. The paper analyzes current views on the terminology of GCs, mechanism of action, standardization of indications for their use in systemic lupus erythematosus, choice of a dose and a regimes of the drugs, as well as the rates of their decrease; the authors also review Russian and foreign literature on this problem and their own data.

Key words: glucocorticoids, systemic lupus erythematosus

Введение Несмотря на более чем полувековой период, прошедший после внедрения глюкокортикоидов (ГК) в терапевтическую практику, они до сих пор занимают одно из первых мест в противовоспалительной терапии. За последние 15–20 лет существенно расширились представления о механизмах действия ГК, а также произошли серьезные изменения в тактике их использования, включая дозировки, пути введения, продолжительность применения и комбинации с другими лекарственными средствами. В отличие от многих других медикаментов, ГК принадлежат к числу веществ, вырабатываемых непосредственно в организме человека. Основными эндогенными ГК являются кортизол (гидрокортизон) и кортизон, другие, менее активные, представлены кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном, которые продуцируются надпочечниками [1–5]. Кортизон и позже гидрокортизон – одни из первых препаратов этого семейства, применение которых в состояниях, угрожающих жизни при различных заболеваниях, помогло выжить многим тысячам больных. Выработка гормонов надпочечниками находится под контролем центральной нервной системы (ЦНС) и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон

(АКТГ, кортикотропин) гипофиза является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение ГК. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение в организм ГК (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза [3, 4]. Терминология и классификация глюкокортикоидов Различные интерпретации терминов, описывающих сами препараты (стероиды, кортикостероиды или глюкокортикостероиды), а также их дозы (очень низкие, низкие, средние, высокие, очень высокие и мегадозы ГК), иллюстрируют существующий до настоящего времени терминологический беспорядок [6–8]. Термин «стероиды» относится к широкому спектру веществ и описывает химический состав – общую циклическую структуру, которую содержат такие молекулы, как холестерин, половые гормоны и кортикостеро-

14

KL 3-2013.indd 14

03.03.2014 16:50:49

иды [3, 6, 7, 9]. Названия «кортикостероиды» и «кортикоиды» относятся к веществам, синтезируемым корой надпочечников, – истинным кортикостероидам (содержат 21 атом углерода) и андрогенам (19 атомов углерода). В узком смысле адренокортикостероиды различаются по своей глюкокортикоидной (по влиянию на углеводный обмен) и минералокортикоидной (по влиянию на баланс электролитов) активности и поэтому исторически были описаны как 2 отдельные группы веществ – ГК и минералокортикоиды. Все кортикостероиды классифицировались в зависимости от способности задерживать ионы натрия, влияния на метаболизм углеводов (участие в депонировании гликогена в печени и глюконеогенезе) и степени выраженности противовоспалительного эффекта [9–11]. Действие ГК на углеводный метаболизм (но не на электролитный баланс) развивается параллельно с противовоспалительным эффектом. В организме человека главным нативным ГК является гидрокортизон, а главным минералокортикоидом – альдостерон. ГК по происхождению классифицируются на природные (кортизол, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат) и синтетические, которые в свою очередь разделяются на нефторсодержащие (преднизолон, преднизон, метилпреднизолон (МП)) и фторсодержащие (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон, флупреднизолон, параметазон) [12– 14]. Синтетические ГК более активны по сравнению с природными и действуют в меньших дозах; они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятное соотношение между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отмечается у фторированных производных. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона – в 25–40 раз, триамцинолона – в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т. е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов. Фторирование синтетических ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) обусловило не только повышение противовоспалительной активности, но и ухудшение их переносимости за счет ряда побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами триамцинолона являются амиотрофия, синдром Кушинга и психические нарушения, но ему присущ наименьший эффект, стимулирующий аппетит. Фторированные ГК ухудшают переносимость препаратов, в связи с чем показаны в основном для проведения коротких и мощных курсов терапии. При длительном назначении эти препараты оказывают сильное угнетающее действие на лимфоидную ткань и выраженное дестабилизирующее влияние на гипофиз, что ограничивает применение указанных ГК для длительного лечения [14].

По длительности действия ГК для системного применения можно разделить на 3 группы [14]: – ГК короткого действия (8–12 ч): • гидрокортизон; • кортизон; – ГК средней длительности действия (12–36 ч): • преднизолон; • МП; • триамцинолон; – ГК длительного действия (36–72 ч): • параметазон; • бетаметазон; • дексаметазон. Депо-глюкокортикоиды характеризуются более продолжительной экспозицией (элиминация в течение нескольких недель). В современной ревматологии применяются синтетические молекулы, обладающие выраженным противовоспалительным действием и очень слабым влиянием на электролитный обмен, что и стало причиной использования термина «глюкокортикоиды» для препаратов с противовоспалительным эффектом [1, 6, 12–14]. Они активно влияют на углеводный и белковый обмен, но менее активны в отношении водно-солевого, хотя и вызывают увеличение выделения азота с мочой. Термин «глюкокортикоиды» связан с их способностью стимулировать отложение гликогена в печени и повышать содержание глюкозы в крови.

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Механизм действия ГК оказывают многогранное действие на организм (табл. 1) [15–18]. Они вызывают эозино-, лимфопению и нейтрофилию, оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее [1, 3, 13, 18], а также иммуносупрессивное действие. В отличие от цитостатиков, ГК вызывают иммуносупрессию, которая не связана с митостатическим эффектом. Она представляет собой суммарный результат подавления разных этапов иммуногенеза. Действие ГК обусловлено изменением экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также негеномным эффектом, который проявляется при использовании высоких доз препаратов [1, 3, 4, 6, 7, 11]. ГК связываются с цитоплазматическими рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней и регулирующими транскрипцию широкого спектра генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного [13, 15–18]. Внутри клетки ГК образуют с рецепторами димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов. Они расположены в промоторном участке стероидотвечающего гена. Связанные с рецепторами ГК также взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor (NF)). Активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-κB является естественным регулятором 15

KL 3-2013.indd 15

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 1. Основные клеточные эффекты, обеспечивающие мощный противовоспалительный потенциал ГК при ревматических заболеваниях [11] Клетки-мишени

Эффекты действия

Эндотелиальные клетки

1. Угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-1, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, рецепторов эндотелина 2. Стабилизация сосудистой проницаемости 3. Усиление экспрессии липокортина-1

Моноциты, макрофаги, нейтрофилы

1. Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов, О2хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты) 2. Снижение миграции в зону воспаления 3. Индукция секреции липокортина, липомодулина, макрокортина 4. Ингибиция представления антигенов макрофагами Т-лимфоцитам 5. Супрессия NF-κВ и ЦОГ-2 6. Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.)

7. Подавление экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов 8. Увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов

Эозинофилы

Подавление миграции в зону воспаления

Лимфоциты

1. Лимфопения (перераспределение лимфоцитов в костном мозге) 2. Снижение синтеза ИЛ-2 и интерферона-γ 3. Регуляция тимопоэза посредством апоптоза 4. Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток 5. Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах)

Фибробласты

1. Подавление пролиферации и синтеза белка 2. Подавление синтеза металлопротеиназ (стромелизин, коллагеназа) 3. Ингибиция синтеза ИЛ-6, ИЛ-8

Синовиальная оболочка

Снижение экспрессии коллагеназы, тканевого ингибитора металлопротеиназ, ИЛ-8, Е-селектина, гиалуроната, ICAM-1

нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Важным компонентом негеномного действия ГК является подавление экспрессии Fc-фрагментов иммуноглобулинов, имеющихся на поверхности многих клеток, включая эритроциты [19]. Этим объясняется быстрый лечебный эффект ГК у больных с аутоиммунной гемолитической анемией и аутоиммунной тромбоцитопенией. Угнетение экспрессии Fcи C3-рецепторов в системе фагоцитирующих мононуклеаров уменьшает также клиренс покрытых антителами эритроцитов и тромбоцитов [1, 3, 13, 19]. Негеномные эффекты ГК развиваются под влиянием более высоких дозировок и проявляются через несколько секунд или минут. Негеномный противовоспалительный эффект ГК связывают со стабилизацией лизосомальных мембран, уменьшением проницаемости клеточных мембран, набухания эндотелиальных клеток, количества воспаления в очаге моноцитов и мононуклеарных клеток, снижением капиллярной проницаемости и локального кровотока в участках воспаления, способности иммунных комплексов проникать через базальную мембрану, торможением роста фибробластов, подавлением синтеза коллагена и мукополисахаридов, сужением сосудов в очаге воспаления и понижением их проницаемости (частично за счет ингибиции синтеза

простагландинов), а также воздействием на полиморфноядерные лейкоциты. Ведущая роль в противовоспалительном эффекте ГК принадлежит ингибиции миграции и аккумуляции лейкоцитов в очагах воспаления. Под влиянием ГК нарушаются бактерицидная активность, Fc-рецепторное связывание и другие функции моноцитов и макрофагов, а также снижаются уровни эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов в циркуляции. Кроме того, изменяются клеточные ответы на кинины, гистамин, простагландины и хемотаксические факторы, а также уменьшается освобождение простагландинов из стимулированных клеток. Хорошо изученный негеномный механизм ГК включает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота [4, 13, 14]. Лекарственные формы глюкокортикоидов и их применение при системной красной волчанке ГК существуют в виде крема, таблеток и в инъекционной форме. У больных системной красной волчанкой (СКВ) ГК для локального применения могут быть использованы при кожных высыпаниях без признаков васкулита. В зависимости от продолжительности эффекта различают кремы короткого действия, в состав которых входит гидрокортизон (от 0,125 до 1 %); среднего, содержащие триамцинолон (от 0,025 до 0,5 %) и длительного, на основе бетаметазона (от 0,01 до 0,1 %) [14].

16

KL 3-2013.indd 16

03.03.2014 16:50:49

В некоторых случаях при наличии стойких изменений мягких тканей суставов возможно внутрисуставное введение ГК (ацетат МП и др.). Для перорального приема наиболее часто используются преднизон (Северная Америка), преднизолон (Европа), МП (Россия). При терапии средними и высокими дозами ГК используются различные методики их приема: непрерывный и прерывистые (альтернативный и интермиттирующий) варианты. Непрерывный вариант предусматривает ежедневный прием суточной дозы (однократно в утренние часы или в несколько приемов). Подобный метод приема ГК обычно показан в острых клинических ситуациях, протекающих с высокой лихорадкой и тяжелым поражением внутренних органов. Однократный прием при непрерывном варианте снижает их побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт и функцию надпочечников, сохраняя при этом достаточную клиническую эффективность. Суточную дозу препарата при СКВ, учитывая необходимость длительного их приема, рекомендуется принимать одномоментно утром или, при очень высоких дозах, разделить на несколько приемов (два, реже три). У пациентов с умеренной активностью заболевания однократный прием суточной дозы ГК позволяет минимизировать побочное действие. Обычно при СКВ в начале курса лечения назначаются достаточно большие дозы ГК (адекватно активности болезни) с их последующим постепенным снижением [1, 2, 5, 12]. Планирование дозы и кратность ее приема связаны с некоторым подавляющим влиянием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы. Утром она наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК. Дневная физиологическая доза ГК (например, от 5 до 7,5 мг в расчете на преднизон), принимаемая в утренние часы (8 ч), не вызывает подавления функции ГГН-системы, но при приеме этой же дозы в ночное время дневная секреция кортизола будет подавлена [13]. Однократный прием всей дозы утром вызывает меньшую супрессию ГГН-системы, чем эта же доза, разделенная и принимаемая в течение дня. Учитывая циркадный физиологический ритм выделения ГК, при постоянном их приеме нельзя делить суточную дозу на 3–4 равные части и принимать через равные промежутки времени. При подобном приеме возрастает риск угнетения ГГН-системы. При малых дозах ГК возможен альтернирующий режим приема дневной дозы каждый следующий день. Суть его заключается в приеме 48-часовой дозы ГК одномоментно утром через день. Больной через день принимает как бы удвоенную дозу по сравнению с обычной суточной. Целью данного вида терапии является достижение у больного, нуждающегося в длительном лечении, благоприятного эффекта ГК при минимизации нежелательных явлений. По мнению некоторых исследователей, такой режим приема снижает риск раз-

вития атрофии надпочечников. Альтернирующий режим приема ГК возможен согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (АКР) и Европейской противоревматической лиги (EULAR) [13, 15, 17] у больных СКВ. Однако на практике этот режим приема назначается редко и возможен при малых поддерживающих дозах ГК. Для альтернирующей терапии пригодны ГК средней продолжительности действия (преднизолон, МП, триамцинолон). Перевод больного с ежедневного режима приема ГК на альтернирующий должен проходить плавно. Часто подобный переход может вызвать обострение СКВ или надпочечниковую недостаточность, которая развивается под маской «обострения». Обычно перевод на альтернирующий режим проводится следующим образом: в один из дней больному удваивают утреннюю дозу (2-суточная доза одномоментно). На следующий день больной получает лишь половину альтернирующей дозы, т. е. предыдущую ежедневную дозу. Далее прием препарата проходит в следующем режиме: к примеру, в нечетные дни больной получает полную альтернирующую, а в четные дни – половинную дозу ГК, с каждым приемом снижая ее на одну таблетку вплоть до полного прекращения приема в четные дни. Интермиттирующая схема назначения напоминает альтернирующую, однако ГК применяют короткими курсами (по 3–4 дня) с 4-дневными интервалами между ними, и подобный режим, как правило, не применяется при СКВ. В практике приняты следующие фазы системной терапии ГК [11, 13, 20]: 1) индукция – назначают преднизолон или МП по 1 мк/кг/сут, разделив эту дозу на 2–3 приема с интервалом между приемами 6–8 ч; 2) консолидация – переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние часы; 3) снижение дозы – скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию при невысоких дозах (прием всей дозы через день однократно в 8 ч утра); 4) поддерживающее лечение – прием минимальной эффективной дозы. При назначении ГК внутрь следует учитывать, что по активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка преднизолона (преднизона) содержит 5 мг, триамцинолона и МП (урбазона) – 4 мг, дексаметазона и бетаметазона – 0,75 мг соответствующего препарата. При необходимости замены одного препарата другим следуют правилу «таблетка на таблетку», например, 5 таблеток преднизолона можно заменить на 5 таблеток МП. В литературе при описании доз и схем лечения расчет традиционно идет на преднизолон и преднизон [6, 7, 18]. Однако это правило преднизолонового эквивалента действительно только при дозах ниже чем 100 мг преднизолона, так как при использовании более высоких доз появляются негеномные эффекты ГК.

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

17

KL 3-2013.indd 17

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Выделяют следующие дозы ГК в пересчете на пероральный преднизолон [6, 13, 18, 20, 21]: 1) низкие – до 7,5 мг/сут. ГК в этой дозе связывают < 50 % рецепторов, она используется в качестве поддерживающей при многих ревматических заболеваниях, вызывает минимальное количество побочных эффектов; 2) средние – от 7,5 до 30 мг/сут. ГК в этой дозе связывают от 50 до 100 % рецепторов, они эффективны при первично-хронических ревматических заболеваниях, при длительном приеме развиваются серьезные побочные эффекты (например, остеопороз); 3) высокие – от 31 до 100 мг/сут. Эти дозы вызывают связывание 100 % рецепторов и способствуют полному проявлению геномных эффектов, назначаются при лечении подострых ревматических заболеваний (подострое течение СКВ), обострениях, не связанных с угрозой жизни, не могут применяться в течение длительного срока из-за развития тяжелых побочных эффектов; 4) очень высокие – > 100 мг/сут. При назначении преднизолона в дозе > 100 мг/сут происходит связывание 100 % рецепторов, при дальнейшем увеличении дозы можно нарушить фармакодинамику (например, повредить сам рецептор), но можно также получить дополнительный терапевтический эффект за счет негеномных эффектов, которые опосредованы связанными с мембраной рецепторами или возникают при физико-химическом взаимодействии с клеточными мембранами; очень высокие дозы применяются при остром течении СКВ или угрожающих жизни обострениях СКВ, длительное лечение противопоказано из-за развития драматических побочных эффектов; 5) пульс-терапия – > 250 мг [2, 11, 12, 20]. Введение мегадоз ГК в течение относительно короткого времени – 1 раз в сутки в течение 3–5 дней. При такой терапии появляются негеномные эффекты ГК, пульстерапия эффективна при высокой активности СКВ, приводит к регрессу тяжелых форм болезни с относительно низкой частотой развития побочных эффектов. В расчете на 1 кг веса принята следующая градация дозы ГК: низкая (от 0,1 до 0,25 мг/кг/сут), средняя (0,5 мг/кг/сут), высокая (от 1 до 3 мг/кг/сут), массивная, или очень высокая (от 15 до 30 мг/кг/сут) [6, 7, 13]. В качестве индукционной терапии для взрослых пациентов некоторые авторы рекомендуют определять низкие дозы (от 1 до 20 мг/сут), средние (от 21 до 40 мг/сут), высокие (от 41 до 80 мг/сут) и очень высокие (> 80 мг/сут), которые включают пероральный прием и парентеральную пульс-терапию в промежутке [13, 18]. Выбор дозы индукционной терапии зависит от степени активности СКВ и вовлеченных органов. При выраженной активности СКВ, для подавления которой требуются высокие пероральные дозы ГК, их можно поделить на несколько приемов. Для боль-

ных СКВ типичный подход к подбору дозы ГК заключается в расчете дозы на вес тела, хотя он скорее носит эмпирический характер и не имеет каких-либо доказательных основ. Скорость реагирования на прием ГК зависит от индивидуальной чувствительности и особенностей течения СКВ, а также органоспецифических факторов [6, 12, 13, 21]. Клинический опыт показывает, что индивидуальная чувствительность как к лечебному эффекту, так и к побочному действию довольно вариабельна. У некоторых больных может наблюдаться развитие остеонекроза уже после 6 мес лечения сравнительно небольшими дозами ГК (например, 20 мг/сут преднизолона), а у части пациентов такое осложнение не наблюдается, несмотря на использование более высоких доз [13–16, 22, 23]. Известно, что при СКВ поражение кожи и/или серозных оболочек более чувствительно к ГК, чем патология почек и ЦНС. При выборе индукционной дозы ГК следует учитывать все факторы (индивидуальные особенности пациента, характер течения болезни, органоспецифические нарушения). МП благодаря хорошей растворимости в воде из-за наличия метильной группы может вводиться в вену в большой дозе за короткое время. Этот препарат первоначально использовался в терапии диффузного волчаночного гломерулонефрита и при трансплантации почек и продолжает применяться при СКВ и других ревматических заболеваниях в больших дозах для внутривенного (в/в) введения – пульс-терапии [2, 10, 23, 24]. Однако нет доказательств преимущества в/в введения массивных доз МП (500 мг и более) перед его низкими дозами (250 мг) [25]. В контролируемых исследованиях, включавших небольшое число пациентов с СКВ, показаны одинаковая эффективность и меньшее число побочных эффектов для пульстерапии меньшими дозами МП (по данным авторов – 500 мг) [13, 23–29]. С другой стороны, данные литературы и собственный опыт свидетельствуют, что если в/в введение МП выбрано для индукционной терапии СКВ, то следует очень высокие дозы назначать поэтапно, в зависимости от ответа, а не начинать лечение сразу с мегадоз. Доказательством этого положения являются следующие факты: 1) отсутствие рандомизированных клинических исследований, подтверждающих частоту использования 1000 мг МП или частоту применения его инфузии при СКВ; 2) сообщения об отсутствии преимущества в/в введения МП в дозе 1000 мг/сут по сравнению с введением его в дозе 500 мг/сут и меньшее количество случаев инфекции при использовании более низких доз [13]; 3) изучение фармакодинамики и фармакокинетики МП показало, что доза 320 мг/сут может быть вполне адекватной для получения полного иммуносупрессивного эффекта [13, 27–29].

18

KL 3-2013.indd 18

03.03.2014 16:50:49

Длительность пульс-терапии обычно колеблется в пределах 3–5 дней. Считается, что она показана больным, которые резистентны к высоким пероральным дозам ГК, например, при волчаночном гломерулонефрите, поражении ЦНС, выраженной рефрактерной тромбоцитопении, гемолитической анемии или генерализованном волчаночном васкулите [5, 6, 10]. С момента введения в практику пульс-терапии ГК прошло > 60 лет, но ее роль в лечении СКВ все еще остается неопределенной. Это связано с отсутствием контролируемых исследований и отказом от применения пульс-терапии в рутинных схемах лечения СКВ. В небольших исследованиях пульстерапия ГК превосходила по эффективности общепринятые дозы ГК, но ее эффект был кратковременным [28]. При тяжелом волчаночном нефрите пульстерапию эффективнее проводить циклофосфамидом, чем МП [13, 30]. В угрожающих жизни ситуациях, таких как тяжелый геморрагический альвеолит и генерализованный васкулит, особенно в случаях, резистентных к стандартным дозам ГК, пульс-терапия применяется эмпирически, и ее эффективность не доказана [29, 30]. На сегодня восторг, наблюдавшийся на начальных этапах использования пульс-терапии МП, сменился требованием более тщательного подхода к показаниям для ее применения. Показано использование пульс-терапии МП при угрожающих жизни состояниях для быстрого устранения (или уменьшения) этих проявлений. Необоснованное назначение пульс-терапии, нарушение методики ее применения (чрезмерно быстрое введение препарата), а также отсутствие адекватного мониторинга за больным во время введения препарата и после процедуры могут быть причинами нежелательных и даже серьезных явлений, включающих аритмии, остановку сердца, тяжелые интеркуррентные инфекции и др. Внутримышечное введение МП применяется при отсутствии возможности перорального приема и в/в введения. Вопросы подбора и снижения дозы глюкокортикоидов при системной красной волчанке Основной целью терапии СКВ является подавление воспалительных изменений в пораженном органе и системного аутоиммунного ответа. В табл. 2 приведен режим дозировки ГК при СКВ. Экзогенное введение ГК изменяет нормальную регуляцию ГГНсистемы и подавляет ее способность отвечать на стрессовые ситуации, что обычно происходит за счет увеличения секреции АКТГ [1, 13, 18]. На фоне приема преднизолона (большинство больных принимает именно этот ГК) рано утром в дозе от 7,5 до 15 мг/сут функция ГГН-системы будет подавлена в течение месяца, а при повышении дозы > 15 мг/сут – гораздо быстрее. Снижение секреции АКТГ будет колебаться в зависимости от дозы, времени суток,

кратности и длительности приема. Надпочечники могут полностью восстановить свою функцию и нормальную секрецию АКТГ в течение 1 года после окончания приема ГК независимо от их дозы [13–15]. Снижение дозы и прекращение приема ГК могут вызвать синдром отмены. Его симптоматика может варьировать от признаков незначительной надпочечниковой недостаточности до проявлений, имитирующих псевдоревматические осложнения [6, 14, 15, 30]. Ухудшение состояния больного может быть связано как с обострением СКВ, так и с развитием надпочечниковой недостаточности. Часто пациенты, длительно получавшие высокие поддерживающие дозы ГК, при быстром их снижении отвечают ухудшением общего самочувствия, поэтому важно определить природу и этиологию этих нарушений для выбора медикаментозной коррекции. Больные обычно реагируют улучшением состояния на возобновление лечения предшествующей сниженной дозой ГК. Снижение активности СКВ (клинической и серологической) на фоне применения ГК в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами является показанием к постепенному снижению дозы препаратов до минимально допустимого уровня [8, 13]. Для больных, принимающих ГК несколько раз в сутки, целесообразно начать снижение дозы с перевода на однократный их прием утром без изменения общей суточной дозы. Кратность приема ГК должна уменьшаться постепенно до достижения однократного приема всей суточной дозы. Темп снижения будет зависеть от начальных проявлений болезни, быстроты реагирования самого заболевания на проводимое лечение и толерантности пациента. Конечной целью является достижение приема минимальной дозы ГК для поддержания ремиссии СКВ, к сожалению, полная отмена ГК не всегда возможна. Многие больные для предотвращения обострения СКВ нуждаются в поддерживающем приеме преднизолона по 10, а то и по 15 мг/сут. M. Petri, выступая на Конгрессе Европейской антиревматической лиги в Берлине (июнь 2012 г.), подчеркнула, что даже доза 6 мг/сут в качестве поддерживающей терапии является высокой и не всегда оправданна. Появление новых иммуносупрессивных и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) существенно расширило перечень медикаментов, позволяющих эффективно снижать активность СКВ, уменьшать поддерживающие дозы ГК, а в некоторых случаях и прекращать их прием [21, 30, 31]. Для стандартизации режима дозирования ГК в 2002 г. в Дюссельдорфе (Германия) был созван экспертный комитет, в который вошли клиницисты и методисты клинических исследований, являвшиеся экспертами AКР, Международной организации сотрудничества клиник системной красной волчанки (SLICC), EULAR, Азиатской лиги ассоциации ревма-

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

19

KL 3-2013.indd 19

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 2. Режим назначения ГК больным СКВ в зависимости от клинических проявлений [13] Низкие дозы (1–20 мг/сут)

Средние дозы (20–40 мг/сут)

Высокие дозы (40–80 мг/сут)

Пульс-терапия

В дебюте или в виде «мостиковой» терапии до начала действия АП

При отсутствии эффекта низких доз

При тяжелых дискоидных изменениях

Нет

Да

При отсутствии эффекта низких доз

Нет

Нет

При умеренном или выраженном полиартрите

Нет

Нет

Нет

При повышении КФК и наличии незначительной слабости

При выраженной мышечной слабости

Нет

нет

Обычно драматический эффект

Нет

Нет

Нет

4. Острый волчаночный пневмонит

Нет

Может быть ответ

При отсутствии ответа на умеренные дозы

Нет

5. Миокардит

Нет

Может быть ответ

При отсутствии ответа При отсутствии ответа на умеренные дозы на умеренные дозы

При отсутствии ответа на НПВП

При отсутствии ответа на низкие дозы

При отсутствии ответа на средние дозы

Нет

Может быть ответ

При отсутствии ответа на низкие дозы

Нет

Нет

Нет

Нет

Индукционные дозы

При отсутствии ответа на высокие дозы

При умеренной (50–120 × 109/л)

Нет

При рефрактерной или очень выраженной (< 50 × 109/л)

При выраженной, рефрактерной к терапии

9. Васкулиты кожи с органными поражениями

Нет

Нет

Да

При отсутствии ответа на высокие дозы

10. Нейропсихиатрические

Нет

При головной боли, связанной с СКВ

Да

При отсутствии ответа на высокие дозы

Проявления

1. Кожно-слизистые

Только васкулит кожи

2. Артралгии/артрит

Миозит

3. Конституциональные

6. Серозит 7. Волчаночный нефрит (I, II по классификации ВОЗ) Волчаночный нефрит (III, IV, V по классификации ВОЗ)

8. Тромбоцитопения

Примечание. НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; АП – аминохинолиновые препараты; ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения; КФК – креатинфосфокиназа.

тологов (APLAR), Международной лиги ассоциации ревматологов, Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), а также конференции «Оценки исходов в клинических испытаниях при ревматоидном артрите» (OMERACT). Итогом работы экспертов стала разработка специальных показаний для назначения ГК больным СКВ [6, 7]. Клинические проявления болезни были распределены по степени тяжести на 3 группы: тяжелые, средней тяжести и легкие. В табл. 3 представлены тяжелые и среднетяжелые проявления СКВ, требующие назначения ГК. В пределах каждой группы симптомы были взаимоисключающими, однако один признак мог быть внесен одновременно в 3 группы, если степень его

тяжести изменялась. Затем, основываясь на своем опыте, каждый член комитета для каждого проявления в отдельности предложил инициирующую дозу ГК, путь введения и темп снижения. Результаты были суммированы и обсуждены на общем заседании. Для группы тяжелых проявлений предполагалось проведение пульс-терапии. Продолжительность приема консолидирующей дозы зависела от эффективности проводимой терапии наиболее пораженного органа/системы или улучшения в целом в соответствии с критериями ответа. На сегодня существует 6 наиболее часто используемых в клинических исследованиях шкал оценки активности СКВ: British Isles Lupus Assessment Group (BILAG), Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity

20

KL 3-2013.indd 20

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 3. Классификация симптоматики СКВ по степени тяжести [7] Локализация поражения

Тяжелые проявления

Умеренные проявления

ЦНС

Церебральный васкулит Энцефалит Психоз Кома Миелопатия

Хорея Периферическая нейропатия Псевдоопухоль головного мозга Неврит зрительного нерва Ретинопатия Острое состояние спутанности Аутоиммунная нейросенсорная тугоухость Мононеврит Эпилептический статус Демиелинизирующий синдром

Сердечно-легочная система

Пневмонит Легочное кровотечение Тампонада сердца Миокардит Коронарный артериит

Пневмонит Плеврит Сморщенное легкое Перикардит Миокардит

Кожа

–

Дискоидная волчанка Язвы во рту Диффузная подострая кожная волчанка Буллезное кожное заболевание Кожный васкулит

Почки

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит Гломерулонефрит

Желудочно-кишечный тракт

Мезентериальный васкулит

Панкреатит Перитонит Волчаночный колит Гепатит Энтеропатия с потерей белка

Гематологические нарушения

Идиопатическая тромбоцитопения (< 15 × 109/л) Тромбоцитопеническая пурпура

Тромбоцитопения (15–30 × 109/л) Повышенная вязкость крови Гемофагоцитарный синдром Волчаночный лимфаденит Гемолитическая анемия

Скелетно-мышечная система

–

Полиартрит

Прочие

–

Лихорадка

Index (SLEDAI), revised Systemic Lupus Activity Measure (SLAM-R), European Consensus Lupus Activity Measure (ECLAM), Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus: National Assessment (SELENASLEDAI) и Responder Index for Lupus Erythematosus (RIFLE) [31–36]. Специальный комитет АКР по критериям ответа СКВ на лечение определил минимальное клинически значимое изменение активности заболевания (конкретное число баллов для каждой шкалы в отдельности), которое соответствует улучшению или ухудшению состояния больного (табл. 4) [37]. В оценку активности по шкале SELENA-SLEDAI включаются общая оценка активности врачом по визуальной аналоговой шкале, индекс активности SLEDAI, индекс обострения СКВ [38, 39]. Использование индекса обострения СКВ, предложенного M. Petri и соавт. [38], позволяет обосновывать дозы ГК и интенсификацию терапии. Длительность приема консолидирующей дозы ГК, после которого начинается ее снижение, определяется

Таблица 4. Клинически значимые изменения оценки активности СКВ (в баллах [37]) Улучшение состояния

Ухудшение состояния

BILAG [32]

–7

+8

SLEDAI [33]

–6

+8

SLAM-R [34]

–4

+6

ECLAM [22]

–3

+4

SELENA-SLEDAI [36, 37]

–7

+8

RIFLE [35]

–4

+3

Шкала

двумя факторами: с одной стороны, необходимостью подавления активности СКВ, с другой – угрозой возникновения серьезных нежелательных явлений, поэтому в ряде случаев для уменьшения риска медикаментозных осложнений дозу ГК приходится снижать даже при не21

KL 3-2013.indd 21

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 5. Тактика применения ГК в зависимости от степени активности СКВ [7] Степень тяжести СКВ

Вводимая доза, мг/сут

Длительность терапии, медиана

Время отмены стероидов, медиана

медиана

интервал

средняя ± δ

60 перорально

40–100

66,4 ± 15,5

14 дней

18 нед

1000 парентерально

40–1000

766 ± 344

3 дня

–

Средней тяжести

35 перорально

15–75

38,5 ± 13,4

7 дней

15 нед

Легкая

10 перорально

0–30

14,5 ± 6,8

Не показано длительное применение

Не показано длительное применение

Тяжелая

Примечание. Доза рассчитана для женщины весом 70 кг, δ – стандартное отклонение.

достаточной эффективности проводимой терапии. В табл. 5 суммированы результаты голосования рабочей группы АКР по инициирующей дозе ГК и темпу ее снижения в зависимости от тяжести течения СКВ. Темп снижения зависел от тяжести состояния больного, кумулятивной дозы ГК, наличия побочных эффектов и сопутствующих заболеваний и был рассчитан на абстрактного пациента – женщину весом 70 кг, которая полностью ответила на экспериментальную терапию, не имела признаков обострения СКВ и серьезных побочных эффектов от приема ГК. Однако все члены комитета посчитали, что истинный стандартизованный темп снижения дозы ГК должен быть результатом рандомизированных исследований (ведущая роль в них будет отводиться второму базисному цитостатическому препарату или ГИБП) и в каждом случае определяться индивидуально. В табл. 6 приводится примерный темп снижения дозы ГК для женщины весом 70 кг с тяжелым и среднетяжелым течением СКВ [7, 8, 31, 37]. Согласно рекомендациям АКР, у больных, получающих первоначально высокие и очень высокие дозы в течение нескольких недель, доза снижается на 10 % с интервалом в 4 дня. При приеме высокой и очень высокой дозы в течение нескольких месяцев 10 % уменьшение первоначальной дозы следует проводить с интервалом в несколько недель. У больных, получающих средние дозы ГК, снижать их на 10 % можно каждые 2 нед. У некоторых больных, получающих длительно 5 мг/сут преднизолона, снижение дозы на 0,5–1,0 г может сопровождаться появлением артралгий и недомогания. В таких случаях величина и скорость снижения дозы должны быть минимальны. У больных, длительно получающих средние, высокие и очень высокие дозы ГК, при снижении дозы преднизолона и достижении 7,5 мг/сут в последующем уменьшать дозу следует на 1 мг в месяц, так как время восстановления функции ГГН-системы варьирует у различных пациентов и может достигать одного года. АКТГ-тест позволяет судить о восстановлении функции ГГНсистемы, которое констатируется, если через 30 мин после введения 250 мкг синтетического АКТГ внутримышечно уровень плазменного кортизола повышается на 6–20 мкг/мл.

В нашей практике имеются только единичные случаи, при которых преднизолон был отменен полностью в связи с достижением ремиссии. В настоящее время целью терапии СКВ является достижение ремиссии заболевания на минимальной дозе ГК с последующей их отменой на фоне других препаратов, не исключается применение ГИБП. Побочное действие глюкокортикоидов Побочное действие ГК существенно затрудняет их клиническое применение. R.F. van Vollenhoven разделил побочные эффекты ГК на три категории [40]: 1) непосредственные – эти нежелательные явления всегда универсальны среди пациентов, получающих ГК даже в низкой дозе, и появляются в короткий промежуток времени. К ним относятся задержка жидкости, нарушение зрения, легкая эйфория или др. нарушения настроения – инсомния, прирост веса, перераспределение жира и иммуносупрессия; 2) отдаленные – эти побочные эффекты являются маловероятными в первые дни и недели приема ГК, но возникают при длительной терапии. Они включают гипергликемию, гипертензию, остеопороз, атрофию кожи, мышечную слабость (миопатию), угри, диспепсию, синдром Кушинга, надпочечниковую недостаточность, гипертриглицеридемию, дислипидемию. Сюда же относится и проатерогенный эффект ГК, который частично объясняется изменением уровня холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности или триглицеридов; 3) идиосинкратические – некоторые побочные реакции возникают независимо от дозы и длительности приема ГК. В то же время риск их возникновения возрастает с увеличением длительности приема и дозы ГК. Это катаракта, аваскулярные некрозы костей, психозы, надпочечниковая недостаточность при отмене ГК (табл. 7). Существование механизмов геномного воздействия ГК по типу трансактивации и трансрепрессии способствует разработке лигандов внутри ГК-рецепторов (которые преимущественно вызывали бы снижение синтеза воспалительных медиаторов, стимулированных АР-1 и NF-κB), а также селективных агонистов ГКрецепторов. Большие надежды возлагаются и на появ-

22

KL 3-2013.indd 22

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 6. Режим снижения дозы ГК для тяжелой и среднетяжелой СКВ [7] Тяжелая СКВ

Среднетяжелая СКВ

преднизолон, мг/сут неделя

преднизолон, мг/сут

среднее значение

медиана

диапазон

δ

1

48

50

40–50

4,87

2

43

45

30–50

3

36

35

4

32

5 6

неделя

среднее значение

медиана

диапазон

δ

1

28

30

25–33

2,6

7,1

2

25

25

19–30

3,3

20–45

6,7

3

20

20

11–30

4,3

30

10–40

8,3

4

18

18

9–30

5,3

26

25

7,5–40

7,8

5

14

15

5–25

5

23

25

5–35

8,1

6

12

13

0–25

6

7

19

29

4–35

7,2

7

9

10

0–25

5,7

8

18

18

4–35

8,1

8

8

7,5

0–25

5,8

9

15

15

4–35

7,62

9

6

5

0–20

5,2

10

13

12,5

2,5–30

7,46

10

6

5

0–20

5,3

11

11

10

0–30

7,2

11

5

4

0–20

5

12

10

10

0–30

7,3

12

4

3

0–20

5

13

8

7,5

0–25

6,4

13

4

3

0–15

4,2

14

7

7,5

0–25

6,4

14

3

1

0–15

4,2

15

7

5

0–25

5,9

15

3

1

0–15

3,9

16

6

5

0–20

5,7

16

3

0

0–15

3,9

17

4

2,5

0–20

5,4

17

2

0

0–10

3,2

18

4

2,5

0–20

5,3

18

2

0

0–10

3,1

19

3

0

0–15

4,2

19

2

0

0–10

2,8

20

3

0

0–15

4,1

20

2

0

0–10

2,7

21

2

0

0–15

3,9

21

1

0

0–7,5

2,3

22

2

0

0–10

3,3

22

1

0

0–7,5

2,4

23

2

0

0–10

3,1

23

1

0

0–7,5

2,2

24

2

0

0–10

3,1

24

1

0

0–7,5

2,2

25

1

0

0–10

2,6

25

1

0

0–5

1,9

26

1

0

0–10

2,6

26

1

0

0–5

1,9

27

1

0

0–5

1,8

28

1

0

0–5

1,8

29

1

0

0–5

1,6

30

1

0

0–5

1,6

31

1

0

0–5

1,6

32

1

0

0–5

1,4

33

1

0

0–5

1,3

34

1

0

0–5

1,3

35

1

0

0–5

1

36

1

0

0–5

1

27

1

0

0–7,5

2,2

Примечание. Доза рассчитана на женщину весом 70 кг, δ – стандартное отклонение.

23

KL 3-2013.indd 23

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 7. Связанные с ГК нежелательные явления и меры их предупреждения Системы

Водно-электролитный баланс

Нежелательные явления

Меры предупреждения/комментарии Осторожность при назначении больным с сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией Уменьшение потребления соли Назначение калийсодержащих препаратов и продуктов питания Осторожность у больных с риском развития остеопороза; добавление кальцийсодержащих препаратов и диета, особенно в постменопаузальном периоде

Задержка натрия Отеки Увеличение экскреции калия Увеличение экскреции кальция

Поражение желудка (гастрит, язвы) ЖелудочноТошнота/рвота, потеря веса кишечный тракт Метеоризм, пептические язвы, изъязвление пищевода, панкреатит

Прием после еды Риск увеличивается при высоких дозах и длительном приеме. Противоязвенные препараты назначаются только при наличии высокого риска

Гиперкортицизм (синдром Иценко–Кушинга), вторичная надпочечниковая недостаточность Нарушение менструального цикла, включая аменорею и постменопаузальные кровотечения

Возникают при длительном применении даже низких доз

Ускорение развития диабета, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия

У пациентов с диабетом требуется увеличение дозы инсулина или других сахаропонижающих препаратов, коррекция диеты

Сердечнососудистая система

Артериальная гипертензия Тромбоэмболия Тромбофлебиты Нарастание признаков сердечной недостаточности

Осторожность при использовании у больных с ишемической болезнью сердца, особенно инфарктом миокарда, опасность усугубления левожелудочковой недостаточности Усиление гиперкоагуляции и риск взаимодействия с антагонистами витамина К

Органы зрения

Задняя субкапсулярная катаракта Глаукома Лечение ГК может способствовать развитию вторичной грибковой или вирусной инфекции глаз

Длительное применение может способствовать повышению внутриглазного давления или развитию атрофии зрительного нерва Использование при глазной герпетической инфекции может привести к прободению роговицы, необходимо назначение противовирусных препаратов

Костномышечная система

Мышечная слабость или миалгии, компрессионные переломы позвоночника, асептические некрозы головок костей (чаще бедренной и плечевой)

Оценка риска развития остеопороза. Осторожность при назначении в постменопаузальном периоде. Назначение кальция 1500 мг/сут и витамина D 800 МЕ/сут. При остеопорозе – назначение бисфосфонатов

ЦНС

Головная боль, головокружение, судороги, усиление двигательной активности, эмоциональная лабильность, психозы

Осторожность при назначении больным с судорогами или психическими нарушениями. ГК могут обострять существующие психиатрические заболевания. Стероидиндуцированные психозы обычно развиваются через 15–30 дней терапии При отмене описаны состояния, имитирующие опухоли головного мозга

Кожа

Угри, нарушение заживления ран, гирсутизм, атрофия/ ломкость кожи, экхимозы

Экхимозы из-за быстрого образования синяков при малейших ушибах, надавливаниях

Другие

Склонность к инфекциям, ГК могут маскировать признаки инфекций

Не использовать живые вакцины в период лечения Присоединение антигрибковых препаратов при наличии микозов Реакции кожных тестов могут понижаться

Эндокринная система

ление нитростероидов – нового класса синтетических ГК с высоким противовоспалительным эффектом и меньшим токсическим действием. Имеются сообщения об эффективности применения дефлазакорта при различных ревматических заболеваниях, в том числе и при умеренной активности СКВ [41, 42]. Было отмечено, что при использовании эквивалентных доз преднизолона и дефлазакорта снижение минеральной плотности кости на фоне приема преднизолона было в 2 раза больше, чем при назначении дефлазакорта [43].

Заключение Таким образом, ГК до сих пор остаются препаратами выбора при СКВ. Тем не менее их назначение, доза и длительность приема должны быть четко обоснованы. Учет факторов риска других заболеваний, в частности кардиоваскулярных, желудочно-кишечных, тромбоэмболических, в каждом конкретном случае позволит уменьшить побочное действие ГК. Сотрудничество врача и больного является необходимым компонентом успешного применения ГК при СКВ.

24

KL 3-2013.indd 24

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Глюкокортикоиды в ревматологии (системная и локальная терапия). М., 1998.

2. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Чикликчи А.С., Насонова В.А. Синхронная программная интенсивная терапия у больных с тяжелым течением ревматоидного артрита. Тер архив 2002;74(5):112–8.

3. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.

8-е изд., перераб., доп. и испр. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

4. Monneaux F., Muller S. Molecular therapies for systemic lupus erythematosus: clinical trials and future prospects. Arthritis Res Ther 2009;11(3):234.

5. Иванова М.М., Соловьев С.К., Сперанский А.И., Насонов Е.Л. Внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (пульс-терапия) при люпус-нефрите. Тер архив 1983;55(7):114–6.

6. Buttgereit F., da Silva J.A. Boers M. et al.

Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61(8):718–22.

7. Ad Hoc Working Group on Steroid-Sparing Criteria in Lupus. Criteria for steroid-sparing ability of interventions in systemic lupus erythematosus: report of a consensus meeting.

Arthritis Rheum 2004;50(11):3427–31.

8. Hoes J.N., Jacobs J.W.G., Boers M. et al.

EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007;66(12):1560–7.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2000.

10. Современные аспекты глюкокортикоидной терапии ревматических заболеваний. Пособие для врачей под ред. акад. РАМН, проф. В.А. Насоновой. M., 2009.

11. Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук-во для практикующих врачей. Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2003.

12. Насонова В.А., Васильев В.И., Сейсенбаев А.Ш. и др. Лечение ревматических заболеваний ударными дозами метилпреднизолона. Пульс-терапия. Пособие для врачей. Киев, 2006.

13. Al-Maini M., Urowitz M. Systemic steroids. In: Tsokos G.C., Gordon C., Smolen J. (eds.). Systemic lupus erythematosus. А companion to Rheumatology. 1st ed. MOSBY, Elsevier, 2007:487–97.

14. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд., перераб.,

испр. и доп. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000.

15. Барскова В.Г., Решетняк Т.М., Соловьев С.К., Насонов Е.Л. Комментарии к рекомендации Европейской антиревматической лиги по применению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических болезнях. Совр ревматол 2008;(2):9–12.

16. Strand V., Gladman D., Isenberg D. et al.

Outcome measures to be used in clinical trials in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1999;26(2):490–7.

17. Smolen J.S., Strand V., Cardiel M. et al.

Randomized clinical trials and longitudinal observational studies in systemic lupus erythematosus: consensus on a preliminary core set of outcome domains. J Rheumatol 1999;26(2):504–7.

18. Burlingme M.B., Delafuente J.C. Treatment of systemic lupus erythematosus.

Drug Intell Clin Pharm 1998;22(4):283–9.

19. Al-Maini M.H., Mountz J.D., Al-Mohri H.A. et al. Serum levels of soluble Fas correlate with indices of organ damage in systemic lupus erythemetosus. Lupus 2009;9(2):132–9.

20. Решетняк Т.М. Лечение системной красной волчанки. В кн.: Клинические лекции по ревматологии. Под ред. В.В. Бадокина. M.: Литтерра, 2012.

21. Schiffenbauer J., Simon L.S. Randomized сontrolled trials in systemic lupus erythematosus: what has been done and what do we have to do? Lupus 2004;13(5):398–405.

22. Oinuma K., Harada Y., Nawata Y. et al.

Osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus develops very early after starting high dose corticosteroid treatment. Ann Rheum Disease 2001;60(12):1145–8.

23. McEvoy G.K., Litvak K., Welsh O.H. AHFS drug information. Bethеsda, MD: American Society of Health-Systems Pharmacists, 1996.

24. Badsha H., Kong K.O., Lian T.Y. et al.

Low-dose pulse methylprednisolone for systemic lupus erythematosus flares is efficacious and has a decreased risk of infectious complications. Lupus 2002;11(8):508–13.

25. Badsha H., Edwards C.J. Intravenous pulses of methylprednisolone for systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 2003;32(6):370–7.

26. Howe H.S., Boey M.L., Feng P.H. Methylprednisolone in systemic lupus erythematosus. Singapore Med J 1990;31(1):18–21.

27. Edwards J.C., Snaith M.L., Isenberg D.A. A double blind controlled trial of methylprednisolone in systenic lupus erythematosus using individualised outcome assessment. Ann Rheum Dis 1987;46(10):773–6.

28. Fan P.T., Yu D.T., Clements P.J. et al.

Effect of corticosteroids on the human immune response: comparison of one and three daily 1 gm intravenous pulses of methylprednisolone. J Lab Clin Med 1978;91(4):625–34.

29. Sakemi T., Yamaguchi M., Fujimi S. et al.

Effect of methylprednisolone pulse therapy on renal function. Am J Nephrol 1991;11(1):48–53.

30. Boumpas D.T., Austin H.A. 3rd, Vaughn E.M. et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992;340(8822):741–5.

31. Corzillius M., Bae S.C., Lew R. et al.

Criteria for steroid sparing agents in SLE [abstract]. Lupus 2001;10:S77.

32. Corzillius M., Bae S.C. Methodological issues of corticosteroid use in SLE clinical trials. Lupus 1999;8(8):692–7.

33. Hay E.M., Bacon P.A., Gordon C. et al.

The BILAG index: a reliable and valid instrument for measuring clinical disease activity in systemic lupus erythematosus.

Q J Med 1993;86(7):447–58.

34. Liang M.H., Socher S.A., Larson M.G., Schur P.H. Reliability and validity of six systems for the clinical assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus.

Arthritis Rheum1989;32(9):1107–18.

35. Bae S.C., Koh H.K., Chang D.K. et al.

Reliability and validity of systemic lupus activity measure-revised (SLAM-R) for measuring clinical disease activity in systemic lupus erythematosus. Lupus 2001;10(6):405–9.

36. Bencivelli W., Vitali C., Isenberg D.A. et al. Disease activity in systemic lupus erythematosus: report of the Consensus Study Group of the European Workshop for Rheumatology Research. III. Development of a computerised clinical chart and its application to the comparison of different indices of disease activity. The European Consensus Study Group for Disease Activity in SLE. Clin Exp Rheumatol 1992;10(5):549–54.

37. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Response Criteria. The American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus erythematosus clinical trials: measures of overall disease activity. Arthritis Rheum 2004;50(11):3418–26.

38. Petri M., Buyon J., Kim M. Classification and definition of major flares in SLE clinical trials. Lupus 1999;8(8):685–91.

39. Petri M., Barr S.G., Buyon J. et al.

RIFLE: Responder Index for Lupus Erythematosus [abstract]. Arthritis Rheum 2000;43 Suppl 9:S244.

40. van Vollenhoven R.F. Corticosteroids in rheumatic disease. Understanding their effects

25

KL 3-2013.indd 25

03.03.2014 16:50:49

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 is key to their use. Postgrad Med 1998;103(2):137–42.

41. Di Munno O., Imbimbo B., Mazzantini M. et al. Deflazocort versus methylprednisolone in polymyalgia rheumatic: clinical equivalence and relative anti-inflammatory potency of

different treatment regimsens. J Rheumatol 1995;22(8):1492–8.

42. Scudeletti M., Puppo F., Lanza L. et al.

Comparison of two glucocorticoid preparations (deflazocort and prednisone) in the treatment of immune-mediated disease. Eur J Clin

Pharmocol 1993;45 Suppl 1:S29–34.

43. Messina O.D., Barreira J.C., Zancheta J.R. et al. Effect of low doses deflazacort vs prednisone on bone mineral content in premenopausal rheumatoid arthritis.

J Rheumatol 1992;19(10):1520–6.

26

KL 3-2013.indd 26

03.03.2014 16:50:50

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ЖЕСТКОСТЬ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ О.М. Драпкина, В.А. Дадаева ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Контакты: Валида Арсланалиевна Дадаева dr.dadaeva@mail.ru Почти у половины пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) обнаруживается сохраненная фракция выброса (СФВ) левого желудочка (ЛЖ), состояние, известное как диастолическая ХСН. Эхокардиография в настоящее время является основным диагностическим методом для оценки систолической и диастолической функции ЛЖ у пациентов с ХСН. Классический показатель сократительной функции ЛЖ – максимально достигнутое систолическое давление (dP/dt) в ЛЖ. В то же время скорость пульсовой волны, применяемая для оценки ригидности артериальной стенки, может использоваться и в качестве показателя сократительной функции ЛЖ. На лучевой артерии dP/dt – важный и воспроизводимый показатель сократительной функции ЛЖ с высоким диагностическим потенциалом. Ключевые слова: жесткость артериальной стенки, диастолическая сердечная недостаточность, сохраненная фракция выброса левого желудочка, скорость пульсовой волны

ARTERIAL STIFFNESS IN CHRONIC HEART FAILURE O.M. Drapkina, V.A. Dadaeva I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia Nearly half of patients with chronic heart failure (CHF) have a preserved left ventricular ejection fraction, known as diastolic heart failure.

Echocardiography is the primary modality for evaluating left ventricular (LV) systolic and diastolic function in CHF patients. LV developed pressure (dP/dt) is a classical index of myocardial contractility. At the same time, pulse wave velocity, which has been used as a measure of arterial stiffness, can be used as an index of LV contractile function. The maximal dP/dt of the radial pulse appears to be a good and reproducible criterion of LV systolic performance with high potential as a diagnostic method.

Key words: arterial stiffness, diastolic heart failure, preserved left ventricular ejection fraction, pulse wave velocity

Введение В настоящее время наблюдается рост распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН), что частично связано со значительным снижением смертности от данного заболевания и увеличением продолжительности жизни пациентов на фоне современных достижений в лечении [1, 2]. Современные классификации и лечение сердечной недостаточности (СН) в значительной степени зависят от фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [3]. В то же время почти у половины больных с симптомами ХСН обнаруживается нормальная ФВ – так называемая ХСН с сохраненной ФВ (ХСНСФВ) [4]. В этой группе пациентов преимущественно обнаруживается диастолическая дисфункция, характеризующаяся повышением ригидности стенки ЛЖ и нарушением его расслабления, что приводит к изменению наполнения ЛЖ [5]. ХСНСФВ часто возникает при таких заболеваниях, как артериальная гипертензия (АГ), инфильтратив-

ная кардиомиопатия (при амилоидозе, гемохроматозе), рестриктивная кардиомиопатия, сахарный диабет, ожирение. Смертность при ХСНСФВ превышает 20 % в течение 1 года [6, 7], а по прогнозу это заболевание не отличается от ХСН со сниженной ФВ. В 2007 г. Ассоциация сердечной недостаточности и эхокардиографии Европейского общества кардиологов опубликовала заключение по диагностике ХСНСФВ, ранее именовавшейся диастолической СН [8]. Для 2 из 3 критериев, необходимых для диагностики ХСНСФВ, используют результаты эхокардиографии (ЭхоКГ). При ХСН отмечается повышение жесткости артериальной стенки (АС), что рассматривается в качестве центрального механизма, лежащего в основе повышения систолического и, следовательно, пульсового давления (ПД) и развития сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый коронарный синдром и др.). Предполагается, 27

KL 3-2013.indd 27

03.03.2014 16:50:50

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 что повышение систолического артериального давления (САД) на фоне увеличения жесткости АС приводит к ускорению развития острой ХСН в связи с повышением постнагрузки и вследствие быстрого перемещения отраженной волны по более жестким артериям. Повышение артериального давления (АД) может приводить к резкому нарушению систолической и диастолической функции ЛЖ с возникновением отека легких у больных ХСН [9]. Кроме того, у пациентов с повышением жесткости АС может наблюдаться увеличение жесткости стенки ЛЖ и нарушение его расслабления [10]. Также возможно влияние ранней отраженной волны, которая приводит к повышению систолической нагрузки на ЛЖ и снижению продолжительности фазы изгнания в систолу с уменьшением ударного объема [11]. Оценка ФВ ЛЖ является одним из ключевых методов диагностики ХСН. В настоящее время используют разнообразные методы, преимущественно ЭхоКГ и доплеровские исследования, результаты которых позволяют оценить прогноз у больных ХСН, особенно при наличии систолической дисфункции ЛЖ [12, 13]. Однако диагностические исследования либо обладают низкой точностью результатов, либо являются трудозатратными и длительными, что приводит к повышению стоимости лечения. Кроме того, такого рода обследования не часто используются в связи с ограничениями технического оборудования и квалифицированных кадров [14]. Скорость пульсовой волны при хронической сердечной недостаточности Одним из критериев для оценки сократительной функции ЛЖ является скорость пульсовой волны (СПВ) на лучевой артерии (dP/dt), которая не зависит от ФВ ЛЖ и уровня постнагрузки [15]. В ранней систоле ЛЖ создает давление крови. Максимальная скорость повышения давления примерно соответствует скорости повышения давления в восходящем отделе аорты в ранней фазе изгнания при условии отсутствия аортального стеноза и без учета градиента давления, связанного с инерционными силами при ускорении крови [16]. Проведенные ранее исследования в качестве гемодинамического индекса использовали индекс интенсивности пульсовой волны, определявшийся как dP/dt × (dU/dt) в любой точке кровеносной системы, где dP/dt и dU/dt являются производными АД и скорости [17]. Величина первого пика этого индекса интенсивности волны может быть получена по формуле (dP/dt)2/ρс, где ρ – плотность крови, а с – СПВ. Первый пик по результатам исследований обнаруживает тесную связь с индексом dP/dt ЛЖ (r = 0,74; p < 0,001) у больных ИБС [17]. Однако показатель с является маркером ригидности аортальной стенки, не зависящим от сократительной функции ЛЖ, а ρ можно считать константой.

Таким образом, ключевым элементом уравнения является показатель dP/dt. По мере продвижения пульсовой волны по артериям резонно предположить, что ее характеристики могут меняться под постоянным воздействием местных вязкостно-эластических особенностей, а также отраженных волн, что может приводить к систематической ошибке и недооценке времени задержки между двумя точками измерения [18]. Однако J. M. Tartiere et al. (2007) продемонстрировали наличие тесной связи между СПВ, измеренной на лучевой и сонной артериях (r = 0,83; p < 0,001) [19]. Повышение ригидности АС у пациентов с ХСН возникает в результате воздействия нескольких факторов [20]. Во-первых, повышению ригидности АС могут способствовать функциональные факторы, такие как нарушение гемодинамики, снижение уровня эндотелиального расслабляющего фактора (оксида азота) и повышение активности нейрогуморальных факторов [21]. Во-вторых, прогрессирование артериосклероза, связанное с атеросклеротическим процессом, приводит к анатомическим изменениям сосудистой стенки и повышает жесткость артериального дерева, особенно у пожилых пациентов [22]. В ходе исследования, проведенного T. Meguro et al. (2009), было обнаружено, что в группе пациентов с высокой СПВ, измеренной на плечевой артерии, отмечалось статистически значимое повышение вероятности повторной госпитализации в течение года, составлявшее 18,1 %, смертность в данной группе составила 8,9 %. СПВ на плечевой артерии оказалась независимым прогностическим фактором даже после коррекции по возрасту, полу, уровню АД и мозгового натрийуретического пептида [23]. Полученные результаты по показателям повторной госпитализации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) согласуются с результатами ранее проведенного в Японии крупномасштабного исследования, согласно которому смертность от любых причин в течение года у больных ХСН с ФВ ЛЖ < 25 %, конечным диастолическим диаметром ЛЖ  60 мм, уровнем мозгового натрийуретического пептида  500 пг/мл, функциональным классом  III или при наличии ИБС составила 15,0; 11,4; 16,8; 16,3 и 10,8 % соответственно [24]. Кроме того, было обнаружено, что при повторной госпитализации по поводу обострения ХСН в группе с высокой СПВ на брахиальной артерии отмечаются более высокие показатели САД по сравнению с группой с низкой СПВ, несмотря на сходные параметры гемодинамики в состоянии компенсации. В последние годы растет количество публикаций, указывающих на связь повышения ПД [25], обеспечивающего грубую оценку ригидности АС, увеличения СПВ [26], более прямого и точного маркера ригидности стенок магистральных артерий, а также ранних/

28

KL 3-2013.indd 28

03.03.2014 16:50:50

усиленных отражений артериальной пульсовой волны [27] с повышением риска заболеваемости и смертности от ССЗ. Повышение ПД связывают с развитием дисфункции ЛЖ и клиническими проявлениями ХСН у пожилых людей и лиц с АГ [28]. Интересно отметить, что после формирования систолической ХСН результаты исследований прогностического значения ригидности АС демонстрируют противоречивые результаты. У пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ [29] и систолической ХСН [30] обнаруживается положительная корреляция между повышением ПД и неблагоприятным исходом. В то же время у пациентов с декомпенсированной систолической ХСН, а также у больных со стабильно тяжелой ХСН взаимосвязь ПД и исхода становится обратной, низкий уровень ПД оказывается независимым прогностическим фактором смертельного исхода [31]. Объяснением противоречивых результатов может являться взаимосвязь между сердцем с постепенно нарушающейся насосной функцией и артериальной системой (желудочково-сосудистое взаимодействие). В ходе исследования, проведенного T. Weber et al.

(2007), не было обнаружено значимых различий по СПВ на аорте у пациентов с неишемической кардиомиопатией и в контрольной группе, кроме того, не было обнаружено значимой корреляции между СПВ и ФВ как в обследованной популяции в целом, так и в группе с сохраненной систолической функцией, что согласуется с результатами ранее проведенных исследований каротидно-феморальной СПВ (КФСПВ) [32], в то время как при оценке СПВ на периферических артериях обнаруживается повышение показателей у пациентов с систолической ХСН [33]. У пациентов с нарушением систолической функции ЛЖ отмечалась сильная положительная корреляция между СПВ на аорте и показателями сократительной функции ЛЖ. Результаты нескольких исследований демонстрируют наличие значимых взаимосвязей между ригидностью АС и небольшими гемодинамическими изменениями. В рамках одного из исследований обнаружено значимое повышение КФСПВ при резком увеличении частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных с искусственным водителем ритма [34]. У здоровых мужчин молодого возраста короткий период изгнания ЛЖ определяет повышение СПВ в покое и в условиях повышения симпатического тонуса [35]. В ходе ис-

следования, проведенного J. M. Tartière et al. (2006), сохраненная ФВ была связана с повышением КФСПВ, более длительным периодом изгнания и низкой ЧСС [36]. M. Kawaguchi et al. в своем исследовании сообщают о повышении ригидности АС и стенки ЛЖ у больных с ХСНСФВ по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту [37]. В то же время при оценке ригидности стенок проксимальных артерий получены противоречивые результаты. Используя характеристический (волновой) импеданс в качестве прямого маркера ригидности АС, G. F. Mitchell et al. и C.J. Pepine et al. обнаружили повышение ригидности стенок проксимальных артерий, в то время как E. P. Kromer et al. продемонстрировали обратные результаты [33, 38, 39]. В то же время G. F. Mitchell et al. обнаружили повышение КФСПВ у больных с легкой систолической или диастолической дисфункцией, получавших лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II (кандесартан) при отсутствии повышения КФСПВ [33]. После продолжительного периода отмены вазодилататоров отмечалась тенденция к повышению ригидности артерий мышечного типа, таких как лучевая артерия, по сравнению с контрольной группой пропорционально степени тяжести систолической дисфункции [40]; в то же время при отсутствии пролонгированной отмены вазодилататоров таких изменений не наблюдалось [41].

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Заключение Таким образом, современные исследования подчеркивают важную роль эластических свойств стенки магистральных и периферических сосудов, а также миокарда желудочков в патогенезе ХСН. Существует тесная взаимосвязь между работой, выполняемой желудочками сердца, и реакцией стенки магистральных и периферических сосудов на прохождение по ним крови. Анализ СПВ позволяет с высокой точностью оценивать как эластические свойства стенки артериальных сосудов различного калибра, так и эффективность работы ЛЖ. Оценка СПВ может оказаться эффективным методом диагностики у определенных групп пациентов с ХСН, например при ХСНСФВ, у которых такие диагностические методы, как ЭхоКГ с оценкой ФВ, оказываются недостаточно информативными и не отражают тяжесть течения заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Смирнова Е. А. Изучение распространенности и этиологии хронической сердечной недостаточности в Рязанской области. Рос кардиол журн 2010;(2):78–83.

2. McCullough P.A., Philbin E. F., Spertus J. A. et al. Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study.

J Am Coll Cardiol 2002;39(1):60–9.

3. Hunt S. A., Abraham W. T., Chin M. H. et al.

2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology

29

KL 3-2013.indd 29

03.03.2014 16:50:50

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation.

Circulation 2009;119(14):е391–479.

4. Owan T. E., Hodge D. O., Herges R. M. et al.

Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355(3):251–9.

5. Westermann D., Kasner M., Steendijk P. et al. Role of left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction.

Circulation 2008;117(16):2051–60.

6. Badano L. P., Albanese M. C., De Biaggio P. et al. Prevalence, clinical characteristics, quality of life, and prognosis of patients with congestive heart failure and isolated left ventricular diastolic dysfunction. J Am Soc Echocardiogr 2004;17(3):253–61.

7. Bhatia R. S., Tu J. V., Lee D. S. et al.

Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study.

N Engl J Med 2006;355(3):260–9.

8. Paulus W. J., Tschope C., Sanderson J. E. et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28(20):2539–50.

9. Gandhi S. K., Powers J. C., Nomeir A. M. et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med 2001;344(1):17–22.

10. Kawaguchi M., Hay I., Fetics B., Kass D. A. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: Implications for systolic and diastolic reserve limitations.

Circulation 2003;107(5):714–20.

11. Westerhof N., O'Rourke M. F. Haemodynamic basis for the development of left ventricular failure in systolic hypertension and for its logical therapy. J Hypertens 1995;13(9):943–52.

12. Овчинников А. Г., Агеев Ф. Т., Свирида О. Н. Патогенетический подход к терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Кардиол вестн 2011;(1):33–9.

13. Wang M., Yip G. W., Wang A. Y. et al.

Tissue Doppler imaging provides incremental prognostic value in patients with systemic hypertension and left ventricular hypertrophy.

J Hypertens 2005;23(1):183–91.

14. Majeed A., Williams.J, de Lusignan S., Chan T. Management of heart failure in primary care after implementation of the National Service Framework for Coronary Heart Disease: a cross-sectional study. Public Health 2005;119(2):105–11.

15. Зборовская И. А., Чернова С. И. Изменение скорости пульсовой волны и содер-

жание антител к коллагену I и III типа как показатели сосудистого ремоделирования у больных с сердечной недостаточностью. Справочник врача общей практики 2010;(9):37–40.

16. Harada Y., Sugarawa M., Beppu T. et al.

Principle of non-invasive method of measuring Max (dP/dt) of the left ventricle: theory and experiments. Heart Vessels 1987;3(1):25–32.

17. Ohte N., Narita H., Sugarawa M. et al.

Clinical usefulness of carotid arterial wave intensity in assessing left ventricular systolic and early diastolic performance. Heart Vessels 2003;18(3):107–11.

18. Chiu Y. C., Arand P. W., Shroff S. G. et al.

Determination of pulse wave velocities with computerized algorithms. Am Heart J 1991;121(5):1460–70.

19. Tartiere J. M., Logeart D., Beauvais F. et al.

Non-invasive radial pulse wave assessment for the evaluation of left ventricular systolic performance in heart failure. Eur J Heart Fail 2007;9(5):477–83.

20. Осмоловская Ю.Ф., Глечан А.М., Мареев В.Ю. Жесткость артериальной стенки у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной и сохранной систолической функцией левого желудочка. Кардиология 2010;50(10):86–92.

21. Stewart A. D., Millasseau S. C., Kearney M. T. et al. Effects of inhibition of basal nitric oxide synthesis on carotid-femoral pulse wave velocity and augmentation index in humans. Hypertension 2003;42(5):915–8.

22. Yambe M., Tomiyama H., Hirayama Y. et al. Arterial stiffening as a possible risk factor for both atherosclerosis and diastolic heart failure. Hypertens Res 2004;27(9):625–31.

23. Meguro T., Nagatomo Y., Nagae A. et al.

Elevated arterial stiffness evaluated by brachial-ankle pulse wave velocity is deleterious for the prognosis of patients with heart failure. Circ J 2009;73(4):673–80.

24. Shiba N., Watanabe J., Shinozaki T. et al.

Analysis of chronic heart failure registry in the Tohoku district: third year follow-up. Circ J 2004;68(5):427–34.

25. Benetos A., Safar M., Rudnichi A. et al.

Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997;30(6):1410–5.

26. Mattace-Raso F. U., van der Cammen T. J., Hofman A. et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam study. Circulation 2006;113(5):657–63.

27. Weber T., Auer J., O’Rourke M. F. et al.

Increased arterial wave reflections predict severe cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005;26(24):2657–63.

28. Vaccarino V., Holford T.R., Krumholz H.M. Pulse pressure and risk for myocardial infarction and heart failure in the elderly. J Am Coll Cardiol 2000;36(1):130–8.

29. Mitchell G. F., Moye L. A., Braunwald E. et al. Sphygmomanometrically determined pulse pressure is a powerful independent predictor of recurrent events after myocardial infarction in patients with impaired left ventricular function. SAVE investigators.

Survival and Ventricular Enlargement.

Circulation 1997;96(12):4254–60.

30. Domanski M. J., Mitchell G. F., Norman J. E. et al. Independent prognostic information provided by sphygmomanometrically determined pulse pressure and mean arterial pressure in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1999;33(4):951–8.

31. Voors A. A., Petrie C. J., Petrie M. C. et al.

Low pulse pressure is independently related to elevated natriuretic peptides and increased mortality in advanced chronic heart failure.

Eur Heart J 2005;26(17):1759–64.

32. Weber T., Auer J., Lamm G. et al. Arterial stiffness, central blood pressures, and wave reflections in cardiomyopathy-implications for risk stratification. J Card Fail 2007;13(5):353–9.

33. Mitchell G.F., Tardiff J.C., Arnold J.M. et al. Pulsatile hemodynamics in congestive heart failure. Hypertension 2001;38(6):1433–9.

34. O’Rourke M. F., Hayward C. S. Arterial stiffness, gender and heart rate. J Hypertens 2003;21(3):487–90.

35. Nurnberger J., Opazo Saez A., Dammer S. et al. Left ventricular ejection time: a potential determinant of pulse wave velocity in young, healthy males. J Hypertens 2003;21(11):2125–32.

36. Tartière J. M., Logeart D., Safar M. E., Cohen-Solal A. Interaction between pulse wave velocity, augmentation index, pulse pressure and left ventricular function in chronic heart failure. J Hum Hypertens 2006;20(3):213–9.

37. Kawaguchi M., Hay I., Fetics B., Kass D. A. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Implications for systolic and diastolic reserve limitations.

Circulation 2003;107(5):714–20.

38. Pepine C. J., Nichols W. W., Conti R. Aortic input impedance in heart failure. Circulation 1978;58(3 Pt 1):460–5.

39. Kromer E. P., Elsner D., Holmer S. R. et al.

Aortic input impedance and neurohormonal activation in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure. Cardiovasc Res 1992;26(3):265–72.

40. Giannattasio C., Failla M., Stella M. L. et al. Alterations of radial artery compliance in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1995;76(5):381–5.

41. Khder Y., el Ghawi R., Bray des Boscs L. B. et al. Investigations of the peripheral vascular mechanisms implicated in congestive heart failure by the non invasive evaluation of radial artery compliance and reactivity. Int J Cardiol 1996;56(2):149–58.

30

KL 3-2013.indd 30

03.03.2014 16:50:50

БЕЗБОЛЕВАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА И НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Д. С. Новикова1, Т. В. Попкова1, А. Н. Герасимов2, А. В. Волков1, Е. Л. Насонов1 1

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва; 2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России Контакты: Диана Сергеевна Новикова diananovikova75@yandex.ru

Цель исследования – оценить частоту безболевой ишемии миокарда (ББИМ) и характер нарушений ритма сердца у женщин с ревматоидным артритом (РА), их взаимосвязь с традиционными факторами риска (ТФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), субклиническими структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов, активностью и тяжестью ревматоидного воспаления. Материалы и методы. Обследована 291 пациентка с достоверным диагнозом РА без клинических признаков ССЗ в возрасте до 60 лет. Контрольную группу составили 125 женщин без ревматических заболеваний. Помимо клинических проявлений, степени активности и тяжести РА оценивалось наличие основных ТФР ССЗ, проводилось холтеровское мониторирование электрокардиограммы, дуплексное сканирование общих сонных артерий, трансторакальное эхокардиографическое исследование сердца и определение уровней сывороточных маркеров воспаления. Результаты. Женщины с РА отличаются большей частотой ББИМ, наджелудочковых аритмий (НЖА) и желудочковых экстрасистол высоких градаций по сравнению с контрольной группой. Больные РА с ББИМ характеризуются более высокой активностью заболевания (индекс DAS28, системные проявления), большей кумулятивной дозой глюкокортикоидов (ГК) и более высоким процентом больных, получающих базисные противовоспалительные препараты, по сравнению с больными РА без ББИМ с поправкой на возраст. Факторами, ассоциирующимися с НЖА у женщин с РА, являются высокая активность заболевания (DAS28, уровень воспалительных маркеров), серопозитивность по ревматоидному фактору IgM и терапия ГК, а факторами, ассоциирующимися с желудочковой экстрасистолией (ЖЭС) высоких градаций, – больший конечно-диастолический размер левого желудочка и наличие серозита. Заключение. У женщин с РА без клинических проявлений ССЗ регистрируется высокая частота ББИМ, НЖА и ЖЭС высоких градаций, что в первую очередь обусловлено активностью и тяжестью ревматоидного воспаления.

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Ключевые слова: ревматоидный артрит, холтеровское мониторирование, электрокардиограмма, безболевая ишемия миокарда, нарушения ритма сердца

SILENT MYOCARDIAL ISCHEMIA AND CARDIAC RHYTHM DISTURBANCES IN WOMEN WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

1

D.S. Novikova1, T.V. Popkova1, A.N. Gerasimov2, A.V. Volkov1, E.L. Nasonov1 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology; Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

Objective: to assess the rate of silent myocardial ischemia (SMI) and the pattern of cardiac rhythm disturbances in women with rheumatoid arthritis (RA), their association with traditional risk factors (TRF) for cardiovascular diseases (CVD), with subclinical structural and functional changes in the heart and vessels, with the activity and severity of rheumatoid inflammation.

Subjects and methods. Two hundred and ninety-one female patients aged less than 60 years with a valid diagnosis of RA and no clinical signs were examined. A control group consisted of 125 women without rheumatic diseases. In addition to the clinical manifestations, activity, and severity of RA, the authors assessed major TRFs for CVD, performed Holter ECG monitoring, common carotid artery duplex scanning, transthoracic echocardiographic study, and determined the levels of serum inflammatory markers.

Results. The women with RA differ from the control group in the higher incidence of SMI, supraventricular arrhythmias (SVA) and highgrade premature ventricular contractions (PVC). The patients with RA and SMI are characterized in terms of age-adjustment by higher disease activity (DAS28), systemic manifestations), cumulative larger-dose glucocorticoids (GC) and a higher percentage of patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs as compared with those with RA and no SMI with adjustment for age. High disease activity (DAS28, level of inflammatory markers), IgM rheumatoid arthritis seropositivity, and GC therapy are SVA-associated factors in women with RA; larger left ventricular end-diastolic dimension and serositis are factors associated with high-grade PVC. Conclusion. The RA women without clinical manifestations of CVD are recorded to have high rates of SMI, SVA, and high-grade PVC, which is primarily due to the activity and severity of rheumatoid inflammation.

Key words: rheumatoid arthritis, Holter monitoring, electrocardiogram, silent myocardial ischemia, cardiac rhythm disturbances

31

KL 3-2013.indd 31

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Введение Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов. В России РА страдают около 1,5 % всего взрослого населения. Наиболее часто РА поражает людей в возрасте 30–50 лет. Женщины заболевают в 5 раз чаще мужчин [1]. Основной причиной летальности при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), внезапная сердечная смерть (ВСС)) [2, 3]. По данным метаанализа проспективных исследований, риск сердечно-сосудистой смертности при РА на 60 % выше, чем в общей популяции [4]. Сердечно-сосудистые осложнения (ССО), обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов, при РА имеют особенности, характеризующиеся множественным поражением коронарных сосудов; ранними рецидивами острого коронарного синдрома; увеличением летальности после первого ИМ и высокой частотой «бессимптомного» ИМ (относительный риск (ОР) – 2,13) [5–9]. Полагают, что у больных, первым проявлением ишемической болезни сердца (ИБС) у которых явились ИМ или ВСС, в течение определенного времени имелась безболевая ишемия миокарда (ББИМ). Бессимптомное течение атеросклероза (АС) коронарных артерий подтверждается при коронароангиографии и морфологически [10–12]. В настоящее время существуют немногочисленные и противоречивые данные о частоте ББИМ при РА. Результаты исследований ряда авторов свидетельствуют о том, что у 45–48 % пациентов с РА без клинических проявлений ИБС по результатам холтеровского мониторирования (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) выявляется ББИМ, отмечена ее связь с высокой активностью и тяжестью РА [13–16]. Напротив, другие авторы не выявили ББИМ у больных РА без клинических признаков сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [17]. Работы, посвященные изучению частоты нарушений ритма сердца (НРС) при РА, также единичны, а результаты их противоречивы. По данным одних авторов, желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) высоких градаций встречается у 45–66 % больных РА и ассоциирована с активностью заболевания, что иллюстрирует воспалительный характер поражения сердца и может отражать субклиническое течение ревматоидного кардита [15, 17]. По данным Г.Б. Колотовой и соавт. [18], желудочковые и наджелудочковые аритмии (НЖА) чаще регистрируются у больных, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ), и ассоциируются с наличием гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Другими авторами [16, 19] не выявлено увеличения частоты НРС при РА по сравнению с контрольной группой и не отмечено связи аритмии с активностью и тяжестью заболевания.

Цель исследования – оценка частоты ББИМ и характера НРС у женщин с РА, их взаимосвязи с традиционными факторами риска (ТФР) ССЗ, субклиническими структурно-функциональными изменениями сердца и сосудов, активностью и тяжестью ревматоидного воспаления. Материалы и методы Работа выполнялась в рамках программы НИИР РАМН «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях» и была одобрена этическим комитетом НИИР РАМН. В исследование включена 291 женщина с достоверным диагнозом РА [20]. Все пациентки подписывали информированное согласие. Обследование проведено по стандартам Ассоциации ревматологов России [1]. Клиническая характеристика пациенток с РА представлена в табл. 1. Контрольную группу составили 125 женщин без ревматических заболеваний, не попадающие под критерии исключения (сотрудники НИИР РАМН). В исследование не включались лица старше 60 лет, пациенты с ИБС (стенокардия, перенесенный ИМ), клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности II–IV функциональных классов, перенесшие МИ, больные, страдающие сахарным диабетом, клапанными пороками сердца, ожирением III–IV степени, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, онкологическими заболеваниями, клинически значимыми заболеваниями щитовидной железы. Первичному обследованию больных РА и лиц контрольной группы на первом этапе предшествовал недельный период «вымывания» препаратов в случае, если обследуемые получали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы медленных кальциевых каналов, статины и седативные препараты. Проведено одномоментное исследование, включающее оценку анамнестических данных; антропометрическое исследование с измерением роста, веса и вычислением индекса массы тела (ИМТ); измерение «офисного» артериального давления (АД) по стандартной методике; биохимическое исследование крови (липидный спектр с вычислением индекса атерогенности (ИА), глюкоза венозной крови натощак). Для оценки суммарного риска развития ССО использована шкала SCORE [21]. ХМ ЭКГ проводилось с использованием 3-канального монитора (Astrocard® – Holtersystem, ЗАО «Медитек», Россия). К рассмотрению не принимали записи, в которых количество артефактов превышало 5 % от общего числа детектированных сигналов, а также записи продолжительностью < 20 ч. Записи анализировали в полуавтоматическом режиме с ручной обработкой результатов морфологической классификации комплексов QRS и артефактов и ручной настройкой критериев преждевременности для наджелудочковых эктопических сокращений. В качестве кри-

32

KL 3-2013.indd 32

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика женщин с РА (n = 291) Показатели

Значение

Возраст, годы

45,8 ± 0,6

Длительность болезни, мес

119,2 ± 6,4 5,5 ± 0,1

Рентгенологическая стадия: I/II; III/IV, %

40,8; 59,1

Индекс качества жизни HAQ, баллы

1,5 ± 0,04

Внесуставные проявления РА, %

29

РФ: серопозитивный/серонегативный, %

76/24

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: серопозитивный/серонегативный, %

78/22

Применение глюкокортикостероидов (ГК), %

51

Возраст начала терапии ГК, годы

43,2 ± 0,9

Кумулятивная доза ГК, г

12,7 ± 1,0

Доза ГК на момент обследования, г

8,2 ± 0,3

Использование базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), % метотрексат/лефлуномид/плаквенил/сульфасалазин, % другие БПВП, %

76 59/21/7/7 6

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, % 9

Лейкоциты, 10 /л

О р и г и н а л ь н ы е

Индекс активности заболевания (DAS28), баллы

94,2 8,4 ± 0,2

9

Тромбоциты, 10 /л

344,6 ± 6,7

С-реактивный белок (СРБ), мг/л

28,6 ± 1,7

Скорость оседания эритроцитов (СОЕ), мм/ч

35,5 ± 1,3

Примечание. Данные представлены как M ± m, если не указано иначе.

териев ББИМ рассматривали наличие горизонтальной/ косонисходящей депрессии сегмента ST  1 мм или косовосходящей медленной депрессии сегмента ST  2 мм или элевации сегмента ST  1 мм на расстоянии не менее 80 мс от точки j, длительностью  1 мин, с интервалом между приступами  1 мин; а также формирование глубоких отрицательных зубцов Т при физической нагрузке, длительностью более 1 мин. Для выявления субклинических форм атеросклероза проводилось дуплексное сканирование общих сонных артерий на аппарате Voluson 730 Expert (Австрия) с измерением толщины комплекса интима–медиа (ТИМ) с двух сторон на трех участках сонных артерий (правой и левой общей, внутренней и луковице сонных артерий) с вычислением средней ТИМ слева и справа. Измерения проводили по задней стенке артерии вне зоны локализации атеросклеротической бляшки (АСБ). Нормальной считали ТИМ < 0,9 мм. За АСБ принимали увеличение ТИМ  1,2 мм [22]. Пациенткам с РА также выполняли стандартное трансторакальное эхокардиографическое исследование в М-, В- и доплер-режимах с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) [23] и изучением диастолической функции ЛЖ [24]. Статистический анализ результатов проводили с помощью программного комплекса EpiInfo 5.0, рекомендованного для использования в медико-биоло-

гических приложениях, при участии А. Н. Герасимова. Для описания распределения анализируемых показателей рассчитывали частоты встречаемости для дискретных переменных или параметры для непрерывных, используя стандартное представление M ± m, где M – среднее арифметическое, а m – статистическая погрешность его определения [25]. Значимость различий между группами по количественным признакам оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента. Для поверки корректности использования методов параметрической статистики анализировали формы распределения переменных. В случае их некомпактности использовали аналогичные методы непараметрической статистики. При сравнении частоты встречаемости показателей между группами использовали критерий χ2. Для выявления степени взаимосвязи между показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. В том случае, когда нужно было проанализировать реальную значимость фактора риска по отношению к некоторому клиническому проявлению, вероятность которого существенно зависела от возраста (или наличия других факторов), рассчитывали и анализировали коэффициенты частной корреляции под контролем возраста (или наличия другого фактора) [26]. Статистически значимыми считали различия показателей при р < 0,05.

33

KL 3-2013.indd 33

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Результаты Пациентки с РА по сравнению с контрольной группой были старше по возрасту, у них чаще регистрировались артериальная гипертензия (АГ), менопауза, гиподинамия, гипертриглицеридемия, гипоальфалипопротеинемия, повышенные значения ИА, ИМТ (табл. 2). При поправке на возраст у больных РА и женщин контрольной группы сохранялись достоверные различия по частоте дислипидемии, АГ, менопаузы. Частота АС сонных артерий, величины средней ТИМ слева и справа у больных РА и женщин контрольной группы при поправке на возраст статистически значимо не различались. При РА отмечена более высокая частота нарушений процессов реполяризации миокарда ЛЖ в виде депрессии сегмента ST или появления отрицательных зубцов Т, соответствующих критериям ББИМ, по сравнению с таковой в контроле (ОР 5,9; 95 % доверительный интервал (ДИ) 2,1–16,7; р < 0,001) (табл. 3). Элевации сегмента ST у больных РА и в контрольной группе зарегистрировано не было. Частота встречаемости наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭС), парных НЖЭС и пробежек наджелудочковой тахикардии (НЖТ) у больных РА была также значимо выше по сравнению с контрольной группой. ОР развития НЖЭС при РА по сравнению с таковым в контроле составил 2,1 (95 % ДИ 1,3–3,2), парных НЖЭС – 2,8 (5 % ДИ 91,6–4,9), пробежек НЖТ – 1,98 (95 %

ДИ 91,1–3,6), р < 0,005 во всех случаях. Кроме того, у женщин с РА отмечен больший процент выявления ЖЭС высоких градаций (ОР 5,2; 95 % ДИ 1,2–22,1; р = 0,005). Статистически значимых различий по частоте нарушений проводимости сердца не выявлено. В связи с различиями по ряду ТФР ССЗ между больными РА и женщинами контрольной группы проведено сравнение показателей ХМ ЭКГ с учетом поправки на эти факторы. При поправке на возраст, АГ, менопаузу, уровень холестерина (ХС), общего ХС (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛВП) у больных РА по сравнению с женщинами контрольной группы сохранились достоверные различия по частоте ББИМ, НЖЭС, парных НЖЭС, пробежек НЖТ и ЖЭС высоких градаций (табл. 3). Пациентки с РА и ББИМ по сравнению с больными РА без ББИМ отличались более молодым возрастом, низкой частотой АС сонных артерий, АГ, менопаузы, меньшими значениями ИМТ, но более высокими уровнем ТГ, индексом активности DAS28, кумулятивной дозой ГК (табл. 4). Отмечен больший процент выявления дефицита/нормы массы тела и меньший процент повышенной массы тела/ожирения в группе больных с ББИМ. Частота серозита и доля лиц, находящихся на терапии БПВП, были выше среди больных с ББИМ. При поправке на возраст у женщин с РА и ББИМ по сравнению с пациентками без ББИМ сохранились различия по уровню ТГ, ИМТ, индексу ак-

Таблица 2. Традиционные факторы риска ССЗ и ТИМ сонных артерий у больных РА и женщин контрольной группы Пациентки с РА (n = 291)

Контрольная группа (n = 125)

р1

р2

45,8 ± 0,6

41,8 ± 0,9

< 0,001

–

ОХС > 5 ммоль/л, %

68,9

73,0

> 0,05

< 0,05

ХС ЛНП > 3 ммоль/л, %

74,3

77,2

> 0,05

< 0,05

ТГ > 1,7 ммоль/л, %

17,5

8,0

< 0,05

< 0,05

ХС ЛВП < 1,2 ммоль/л

38,7

12,8

< 0,001

< 0,001

Показатели Средний возраст, годы

ИА > 4 усл. ед., %

57

41

0,001

< 0,005

Глюкоза > 6,0 ммоль/л

3,3

3,0

> 0,05

> 0,05

АГ, %

52

18

< 0,001

< 0,001

ИМТ  25 кг/м , %

41

29

< 0,05

–

Курение, %

17

16

> 0,05

> 0,05

Менопауза, %

47

20

< 0,001

< 0,001

2

Семейный анамнез ССЗ, %

36

36

> 0,05

> 0,05

Гиподинамия, %

45

35

< 0,05

> 0,05

40,5

28,8

< 0,05

> 0,05

ТИМ средняя слева, мм

0,74 ± 0,02

0,72 ± 0,01

< 0,05

> 0,05

ТИМ средняя справа, мм

0,73 ± 0,02

0,73 ± 0,02

> 0,05

> 0,05

АС сонных артерий, %

Примечание. Данные представлены как M ± m, если не указано иначе; p1 – значимость различия средних (для дискретных – частот) между пациентками с РА и контрольной группой; p2 – значимость частного коэффициента корреляции фактора риска с наличием РА под контролем возраста. ЛНП – липопротеиды низкой плотности.

34

KL 3-2013.indd 34

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Пациентки с РА (n = 291)

Контрольная группа (n = 125)

p1

p2

18,9

3,2

< 0,001

< 0,001

Максимальная депрессия сегмента ST, мм

1,41 ± 0,08

1,42 ± 0,31

> 0,05

> 0,05

Длительность депрессии сегмента ST, мин

54,4 ± 21,9

9,0 ± 2,8

> 0,05

> 0,05

291 ± 165

162 ± 79

< 0,001

> 0,05

Показатели ББИМ, %

Количество НЖЭС/сут НЖЭС, %

58

28

< 0,001

< 0,001

Парные НЖЭС, %

38

14

< 0,001

< 0,001

НЖТ, %

24

12

< 0,001

< 0,001

261 ± 117

71 ± 35

< 0,001

> 0,05

ЖЭС, %

15

10

> 0,05

> 0,05

Парные ЖЭС, %

4

1,6

> 0,05

> 0,05

Количество ЖЭС/сут

Желудочковая тахикардия, %

1

0

> 0,05

> 0,05

ЖЭС  3 град. по B. Lown, %

8

1,6

0,005

< 0,05

Атриовентрикулярная блокада 1-й и 2-й степени, %

1,3

0,8

> 0,05

> 0,05

Паузы > 2 с, %

0,3

0,8

> 0,05

> 0,05

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 3. Данные суточного мониторирования ЭКГ у больных РА и женщин контрольной группы

Примечание. Данные представлены как M ± m, если не указано иначе; p1 – значимость различий средних (для дискретных – частот) между пациентками с РА и контрольной группой; p2 – значимость частного коэффициента корреляции показателя ХМ ЭКГ с наличием РА под контролем возраста, АГ, менопаузы, уровня ОХС, ТГ, ХС ЛВП. Таблица 4. Сравнительная характеристика женщин с РА с ББИМ/без ББИМ Показатели Возраст, годы АС сонных артерий, % ТГ, ммоль/л

ББИМ+ (n = 55)

ББИМ– (n = 236)

p1

p2

41,0 ± 1,5

46,9 ± 0,7

< 0,001

–

24

45

< 0,001

> 0,05

1,41 ± 0,16

1,1 ± 0,04

< 0,001

< 0,005

АГ, %

33

57

< 0,001

> 0,05

Менопауза, %

26

52

0,001

> 0,05

22,8 ± 0,6

25,5 ± 0,4

0,001

< 0,05

27/52/14/7

16/38/24/22

< 0,05

< 0,05

ЖЭС, %

23

13

< 0,05

< 0,05

Парные ЖЭС, %

9

2,5

< 0,05

< 0,05

ИМТ, кг/м2 2

ИМТ < 20/20–24,9/25–29,9/30–34,9 кг/м , %

9

2

< 0,05

< 0,05

Индекс DAS28, баллы

Серозит, %

5,9 ± 0,2

5,4 ± 0,1

< 0,05

< 0,05

Кумулятивная доза ГК, г

16,3 ± 2,4

10,6 ± 1,1

< 0,05

< 0,05

Использование БПВП, %

87

75

< 0,05

< 0,05

Примечание. p1 – значимость различия средних (для дискретных – частот) между пациентками с ББИМ и без ББИМ; p2 – значимость различий с поправкой на возраст.

тивности DAS28, кумулятивной дозе ГК, частоте ЖЭС, парных ЖЭС, серозита, использованию БПВП. По результатам нашего исследования, женщины с РА и НЖЭС были старше по возрасту, чем пациентки без НЖА (48,9 ± 0,8 против 41,7 ± 0,9 года, p < 0,001). При поправке на возраст у больных РА с НЖЭС (n = 168) по сравнению с пациентками без НЖЭС (n = 123) отмечались более высокие значения индекса

DAS28 (5,7 ± 0,1 против 5,2 ± 0,1, p < 0,005), СРБ (31,2 ± 2,77 против 24,8 ± 3,03 мг/л, p < 0,05), СОЭ (39,2 ± 1,9 против 30,6 ± 1,9 мм/ч, p < 0,005), тромбоцитов (350,3 ± 11,1 против 338,1 ± 10,9 × 109/л) и большая частота использования ГК (58 против 42 %, p < 0,005). Пациентки с НЖТ также были старше больных без НЖТ (50,9 ± 0,9 против 44,2 ± 0,8 года, p < 0,001). При поправке на возраст у больных РА с НЖТ (n = 69) 35

KL 3-2013.indd 35

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 по сравнению с пациентками без НЖТ (n = 222) отмечались более высокие значения СОЭ (39,4 ± 1,8 против 30,2 ± 2,1 мм/ч, p < 0,05), частота IgM РФпозитивности (89 против 72 %, p < 0,05) и использования ГК (58 против 47 %, p < 0,05). Пациентки с ЖЭС высоких градаций были старше больных без ЖЭС высоких градаций (48,8 ± 2,2 против 45,6 ± 0,7 года). При поправке на возраст у больных РА с ЖЭС высоких градаций (n = 24) по сравнению с пациентками без ЖЭС высоких градаций (n = 267) отмечался больший конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ (4,81 ± 0,08 против 4,53 ± 0,29 см, p < 0,01) и более высокая частота серозита (10 против 3 %, p < 0,05). Обсуждение По результатам нашего исследования у женщин с РА без клинических проявлений ССЗ впервые показана более высокая частота ББИМ (19 %) по сравнению с контрольной группой (3 %) с поправкой на ТФР ССЗ. По данным Е. А. Леоновой и соавт. [15], ББИМ при проведении ХМ ЭКГ выявляется у 48 % больных РА без клинических признаков кардиоваскулярной патологии. Результаты других работ [14, 16] также свидетельствуют о высокой частоте ББИМ у больных РА. С другой стороны, Е. Ф. Махнырь и соавт. не выявили ББИМ у больных РА без клинических признаков ССЗ. Существенным недостатком этих работ, опубликованных ранее, является малое количество больных, включенных в исследование, отсутствие в качестве группы сравнения лиц без ревматических заболеваний и ИБС, а также отсутствие коррекции результатов по полу и возрасту [17]. Причины выявления ББИМ при проведении ХМ ЭКГ многообразны. Проблемой, логически связанной с выявлением немой недостаточности кровоснабжения миокарда у бессимптомных пациентов, является интерпретация изменений сегмента ST у больных без клинических симптомов ИБС и объективной документации этой болезни. К основным факторам, влияющим на снижение сегмента ST при ХМ ЭКГ, относят недостаточность кровоснабжения вследствие АС коронарных артерий, поражения микроциркуляторного русла (синдром Х), стенокардии Принцметала и вероятную недостаточность кровоснабжения вследствие ГЛЖ/повышения АД, увеличения внутрижелудочкового давления/пороков сердца, кардиомиопатии, пролапса митрального клапана. Кроме того, существуют другие причины изменения морфологии сегмента ST: перемена положения тела, нарушение вегетативной деятельности сердца, анемия, электролитные и гормональные нарушения, синдром ранней реполяризации ЛЖ, лекарственные препараты [12]. У пациентов без жалоб редко существуют показания для выполнения стресс-тестов или коронароангиографии, объективизирующих изменения сегмента ST. До настоящего времени не опубликованы данные

о значении выявления эпизодов безболевой депрессии сегмента ST во время ХМ ЭКГ у лиц без документированной ИБС [12]. В то же время оценка бессимптомных изменений сегмента ST может иметь особое значение у больных РА. Известно, что у этих пациентов реже, чем у остальных больных ИБС, эпизоды ишемии миокарда сопровождаются типичными жалобами [8], а высокая частота бессимптомного ИМ является одной из особенностей ССО при РА [8, 9].

S.E. Gabriel [27] при наблюдении больных РА (n = 603) в течение 30 лет установил, что частота бессимптомного ИМ у больных РА в 2 раза выше (6,0 против 3,7 %) по сравнению с таковой у лиц, не имеющих РА. По данным H. Maradit-Kremers et al., у 1/5 больных РА острый коронарный синдром развивается в безболевой форме [8]. Анализ бессимптомных изменений сегмента ST, регистрируемых при ХМ ЭКГ, является у больных РА часто единственным неинвазивным методом диагностики ИБС, так как нагрузочная проба у большей части этих больных с учетом патологии опорно-двигательного аппарата невыполнима. При РА системные воспалительные изменения могут приводить к ишемии миокарда как коронарогенного, так и некоронарогенного характера. По нашим данным, пациентки с ББИМ отличаются более высокой активностью заболевания, большей частотой системных проявлений РА, высокой кумулятивной дозой ГК и использованием БПВП, что согласуется с данными Е. А. Леоновой и соавт. [15] об увеличении частоты ББИМ на фоне высокой активности и наличия внесуставных проявлений РА. Аналогичны и результаты работы O. Galiutina et al. [14], показавшие, что ББИМ у больных РА ассоциируется с такими показателями активности болезни, как высокие уровень СРБ, индексы DAS28 и HAQ. В этой ситуации более высокая кумулятивная доза ГК и большая частота использования БПВП в нашей группе больных РА с наличием ББИМ свидетельствует скорее о более тяжелом течении болезни, чем об отрицательном влиянии терапии на миокард. Наши результаты свидетельствуют об отсутствии ассоциации ББИМ с ТФР ССЗ, за исключением уровня ТГ и ИМТ. Более высокий уровень ТГ у больных РА с наличием ББИМ, вероятно, обусловлен большей активностью заболевания в данной группе пациенток. Полагают, что повышение уровня ТГ, снижение концентрации ХС ЛВП и увеличение выработки свободных жирных кислот на фоне высокой активности аутоиммунного процесса связано со способностью провоспалительных цитокинов и острофазовых белков подавлять активность липопротеинлипазы [28]. По нашим данным, пациентки с РА и ББИМ имели более низкие значения ИМТ. Парадоксальная взаимосвязь ИМТ и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с РА была описана ранее [29]. Возможно, это связано с большим вкладом дефицита массы тела, как прави-

36

KL 3-2013.indd 36

03.03.2014 16:50:50

желудочковые и желудочковые НРС чаще регистрируются среди пациентов с РА, серопозитивных по РФ. Нами выявлено более частое использование ГК в группе больных с НЖА, что наиболее вероятно отражает более высокую активность заболевания. В то же время описаны редкие случаи проаритмогенного действия ГК (преимущественно при проведении пульс-терапии): зарегистрировано развитие пароксизмальной НЖТ и желудочковой тахикардии, мерцательной аритмии, тяжелой брадикардии, даже ВСС. Поэтому целесообразно осуществлять тщательный мониторинг АД, ЭКГ, концентрации электролитов в сыворотке крови во время проведения пульстерапии ГК, особенно у больных РА с сопутствующими ССЗ [33]. Частота нарушений проводимости сердца в нашей когорте женщин с РА без клинических признаков ССЗ была очень низкой и не отличалась от таковой в контрольной группе. M. Athern et al. описали развитие полной атриовентрикулярной блокады у 8 больных РА, преимущественно женского пола, чаще при наличии ревматоидных узелков [34]. Кроме того, описаны первичная инфильтрация атриовентрикулярного узла ревматоидными гранулемами и редкие случаи отложений амилоида в проводящей системе сердца у пациентов с нарушениями проводимости сердца [35, 36].

и с с л е д о в а н и я

ло, отражающего тяжесть РА, в увеличение кардиоваскулярного риска. С другой стороны, пациенты с РА могут иметь нормальный или даже низкий ИМТ, но при этом потеря мышечной массы компенсируется за счет увеличения общей доли жировой ткани [30]. У женщин с РА и наличием ББИМ была выше частота ЖЭС (одиночных и парных), что, однако, не привело к увеличению частоты ЖЭС высоких градаций. Это согласуется с данными Е.А. Леоновой и соавт., где также не выявлено взаимосвязи между ББИМ и желудочковыми аритмиями высоких градаций [15]. Учитывая большую активность РА и наличие внесуставных проявлений у пациенток с РА и ББИМ, наиболее вероятным представляется воспалительный генез ББИМ. По данным патоморфологического исследования коронарных артерий, у больных РА реже выявляются признаки критических стенозов коронарных артерий, но выше частота «ранимых» бляшек и более выражены признаки воспаления сосудистой стенки [31]. Результаты нашей работы свидетельствуют о высокой частоте НЖЭС (58 %) или ЖЭС (15 %) у женщин с РА. Е. Ф. Махнырь и соавт. [17] показали, что у 11,4 % пациентов с РА регистрируется ЖЭС. По данным исследований, к основным причинам развития НРС при РА относят АС коронарных артерий, коронарные васкулит и тромбоз, миокардит и легочную гипертензию [32]. По нашим данным, у женщин с РА без клинических проявлений ССЗ факторами, ассоциирующимися с НЖА, являются высокая активность заболевания (индекс DAS28, уровень воспалительных маркеров), серопозитивность по РФ IgM и терапия ГК. Факторами риска развития ЖЭС высоких градаций являются больший КДР ЛЖ и наличие серозита, что позволяет нам предположить воспалительный характер поражения сердца. В работе Е. Ф. Махнырь и соавт. [17] продемонстрирована тенденция к нарастанию числа желудочковых аритмий высоких градаций в сочетании с поражением эндокарда клапанов сердца и/или перикарда при увеличении активности РА. Другими авторами также показано [18], что над-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Заключение Таким образом, у женщин с РА без клинических проявлений ССЗ при проведении ХМ ЭКГ регистрируется высокая частота ББИМ, НЖА и ЖЭС высоких градаций, что в первую очередь обусловлено активностью и тяжестью ревматоидного воспаления. Представляется целесообразным включение ХМ ЭКГ в комплексное обследование больных РА с целью раннего выявления кардиоваскулярной патологии. В то же время механизмы возникновения ББИМ и НРС у женщин с РА без клинических проявлений ССЗ, их прогностическое значение для оценки риска развития ССО, а также необходимость лечения данных нарушений при РА требуют дальнейшего изучения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. акад. РАМН Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Попкова Т. В., Новикова Д. С., Насонов Е. Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология. Клинические рекомендации. M.: ГЭОТАРМедиа, 2010. С. 678–702.

3. Peters M. J., Symmons D. P., McCarey D. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk

management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(2):325–31.

4. Meune C., Touze E., Trinqurte L., Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology (Oxford) 2009;48(10):1309–13.

5. Warrington K. J., Kent P. D., Frye R. L. et al.

Rheumatoid arthritis is an independent risk

factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study. Arthritis Res Ther 2005;7(5):R984–91.

6. Douglas K. M., Pace A. V., Treharne G. J. et al. Excess recurrent cardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome. Ann Rheum Dis 2006;65(3):348–53.

7. Södergren A., Stegmayr B., Lundberg V. et al. Increased incidence of and impaired prognosis after acute myocardial infarction

37

KL 3-2013.indd 37

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 among patients with seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66(2):263–6.

8. Maradit-Kremers H., Crowson C. S., Nicola P. J. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths rheumatoid arthritis. A population-based controlled study. Arthritis Rheum 2005;52(2):402–41.

9. Maradit-Kremers H., Nicola P. J., Crowson C. S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study.

Arthritis Rheum 2005;52(3):722–32.

10. Верткин A. Л., Мартынов И. В., Гасилин B. C. и др. Безболевая ишемия миокарда. М.: Тетрафарм, 1995.

11. Кондратьев В. В., Бочкарева Е. В., Кокурина Е. В. Безболевая ишемия миокарда. Современное состояние проблемы и клинически значимые аспекты ее развития. Кардиология 1997;(2):90–7.

12. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. Перевод: Корнеев Н. В., Грабко Н. Н., Банникова С. Д. М.: Медпрактика, 2000.

13. Стрюк Р. И., Леонова Е. А., Гостева О. В., Тедикова Н. С. Безболевая ишемия миокарда у больных ревматоидным артритом. Тер архив 2008;80(5):16–20.

14. Galiutina O., Bychak O. V. Relationship of silent myocardial ischiemia with the course of rheumatoid arthritis and hyperhomocysteinemia. [Article in Ukrainian].

Lik Sprava 2011;(1–2):48–52.

15. Леонова Е. А., Стрюк Р. И. Оценка суточного мониторирования ЭКГ у больных ревматоидным артритом. Науч-практ ревматол 2006;(2):94.

16. Wisłowska M., Sypuła S., Kowalik I. Echocardiographic findings and 24-h electrocardiographic Holter monitoring in patients with nodular and non-nodular rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1999;18(5–6):163–9.

17. Махнырь Е. Ф., Голоухова Л. М., Головко Е. В. Нарушения ритма сердца

у больных ревматоидным артритом как проявление ревматоидной болезни сердца. Вестн РГМУ 2009;(7):45–8.

18. Колотова Г. Б., Гришина И. Ф. Нарушения ритма и проводимости сердца у пациентов с серопозитивным и серонегативным ревматоидным артритом. Ультразвук и функцион диагност 2008;(2):64–9.

19. Tłustochowicz W., Piotrowicz R., Cwetsch A. et al. 24-h ECG monitoring in patients with rheumatoid arthritis. Eur Heart J 1995;16(6):848–51.

20. Arnett F. C., Edworthy S. M., Bloch D. A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31(3):315–24.

21. De Backer G., Ambrosioni E., BorchJohnsen K. et al. European guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Atherosclerosis 2003;171(1):145–55.

22. Howard G., Sharrett A. R., Heiss G. et al.

Carotid artery intima-media thickness distribution in general populations as evaluated

by B-mode ultrasound. Stroke 1993;24(9):1297–304.

23. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации. Сборник. Под ред. Р. Г. Оганова. 2-е изд. М.: Силицея-Полиграф, 2009. С. 292–332.

24. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр). Сердечн недостат 2010;11(1):3–62.

25. Герасимов А. Н. Медицинская статистика: учебное пособие. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007.

26. Крамeр Г. Математические методы статистики. 2-е изд. Пер. с англ. М.: Мир, 1975.

27. Gabriel S. E. Why do people with rheumatoid arthritis still die prematurely? Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl 3):iii30–4.

28. Khovidhunkit W., Kim M. S., Memon R. A. et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res 2004;45(7):1169–96.

29. Escalante A., Haas R. W., del Rincon I. Paradoxical effect of body mass index on survival in rheumatoid arthritis: role for comorbidity and systemic inflammation. Arch Intern Med 2005;167(14):1624–29.

30. Giles J. T., Fernandes V., Lima A. C., Bathon J. M. Myocardial dysfunction in rheumatoid arthritis: epidemiology and pathogenesis. Artritis Res Ther 2005;7(5):195–207.

31. Aubry M. C., Maradit-Kremers H., Reinalda M. S. et al. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with and without rheumatoid arthritis.

J Rheumatol 2007;34(5):937–42.

32. Seforovic P. M., Ristic A. D., Maksimovic R. et al. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in autoimmune rheumatic disease. Rheumatology (Oxford) 2006;45(Suppl 4):iv39–42.

33. Kumari R., Uppal S. S. First report of supraventricular tachycardia after intravenous pulse methylprednisolone therapy, with a brief review of the literature. Rheumatol Int 2005;26(1):70–3.

34. Athern M., Lever J. V., Cosh J. Complete heart block in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1983;42(4):389–97.

35. Ozgül M., Hoşcan Y., Arslan C., Karabacak M. Complete atrioventricular block in a patient with rheumatoid arthritis [in Turkish]. Turk Kardiyol Dern Ars 2008;36(4):263–5.

36. Okada Y., Nakanishi I., Kajikawa K., Kawasaki S. An autopsy case of rheumatoid arthritis with an involvement of the cardiac conduction system. Jpn Circ J 1983;47(6):671–6.

38

KL 3-2013.indd 38

03.03.2014 16:50:50

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

39

KL 3-2013.indd 39

03.03.2014 16:50:50

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА И ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ: ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ НЕБИВОЛОЛ П.А. Федотов1, М.Ю. Ситникова1, Н.В. Сафьянова2, Н.Л. Шапорова2 1

ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург; 2 ГБОУ ВПО Первый СПбГБУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России Контакты: Наталья Викторовна Сафьянова nsafyanova@yandex.ru

Цель исследования – выявление особенностей течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) ишемического генеза в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и изучение воздействия кардиоселективного β1адреноблокатора (β1-АБ) небиволола на течение ХОБЛ и показатели бронхолегочной системы в ходе лечения пациентов с ХСН ишемического генеза. Материалы и методы. В исследование вошли 63 больных в возрасте 40–70 лет: 43 пациента, страдающие ХСН II–IV функционального класса (ФК) с фракцией выброса левого желудочка по Simpson  45 % в сочетании с ХОБЛ (основная группа), а также 20 больных ХСН, не имеющие бронхолегочной патологии (контрольная группа). Пациенты основной группы были рандомизированы на 2 подгруппы: в 1-й больные (n = 23) в дополнение к фоновой терапии получали небиволол; во второй (n = 20) терапия исключала применение β1-АБ. Пациенты контрольной группы были переведены на терапию небивололом. В течение 6 мес наблюдения проводили оценку клинического состояния; регистрацию частоты, длительности и тяжести обострений ХОБЛ; тест 6-минутной ходьбы (ТШХ); также использовали модифицированную шкалу оценки клинического состояния R. Cody, шкалу одышки «0–10, категория-отношение» (шкала Борга) и Medical Research Council Dyspnoea Scale (шкала МRC). Кроме того, оценивали качество жизни пациентов с помощью специфического опросника Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Всем пациентам выполняли эхокардиографию; исследование функции внешнего дыхания с бронходилатационным тестом; пикфлоуметрию; количественное определение мозгового натрийуретического пептида в крови. Эти исследования были проведены исходно и через 1 и 6 мес терапии. Результаты. В ходе исследования у больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ отмечались большая частота гипертонической болезни, перенесенных инфарктов миокарда, фибрилляции предсердий и более высокий ФК стенокардии напряжения. Также у этих больных наблюдалось замедленное достижение оптимального результата в ходе комбинированной терапии ХСН, включающей β1-АБ. В группе больных без сопутствующей ХОБЛ снижение ФК ХСН и значимое уменьшение одышки при нагрузке (шкала Борга) наблюдались уже через 1 мес лечения, тогда как в основной группе – только через 6 мес. Наличие небиволола (средняя доза 5 мг) в схеме лечения у пациентов с ХСН и сопутствующей ХОБЛ не оказывало значимого воздействия на показатели спирометрии и пикфлоуметрии при отчетливом положительном влиянии на такие показатели статуса больных ХСН, как ФК заболевания, частота сердечных сокращений, дистанция в ТШХ, выраженность одышки и качество жизни. Заключение. Комбинированная кардиопульмональная терапия, включающая β1-АБ, приводит к более эффективному контролю симптомов сочетанной патологии и улучшению функционального статуса пациента. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, терапия β-адреноблокаторами, небиволол

CHRONIC HEART FAILURE OF ISCHEMIC GENESIS AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: POSSIBILITIES OF COMBINATION THERAPY INCLUDING NEBIVOLOL P.A. Fedotov1, M.Yu. Sitnikova1, N.V. Safyanova2, N.L. Shaporova2 V.A. Almazov Federal Medical Research Center, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg; 2 Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

1

Objective: to reveal the features of chronic heart failure (CHF) of ischemic genesis concurrent with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and to investigate the effect of the cardioselective β1-adrenoblocker (β1-AB) nebivolol on the course of COPD and the parameters of the bronchopulmonary system in patients with CHF of ischemic genesis during treatment.

Subjects and methods. The investigation enrolled 63 patients aged 40–70 years, including 43 patients with functional class (FC) II–IV CHF with a Simpson left ventricular ejection fraction of  45 % concurrent with COPD (a study group) and 20 patients with CHF and no bronchopulmonary pathology (a control group). The study group patients were randomly divided into 2 subgroups: 1) 23 patients who re-

40

KL 3-2013.indd 40

03.03.2014 16:50:50

Key words: chronic heart failure, chronic obstructive pulmonary disease, β-adrenoblocker therapy, nebivolol

Введение В настоящее время кардиология успешно решает многие проблемы лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако международные рекомендации по ведению больных обычно посвящаются отдельно взятой проблеме, при этом оценка тяжести того или иного синдрома и тактика ведения больного вырабатываются на основании многотысячных исследований пациентов, отобранных по признаку «отсутствие значимой сопутствующей патологии». Это вызывает сложности применения клинических рекомендаций при лечении больных, имеющих значимую коморбидность. Примером является ведение пациентов с сочетанием хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Обе патологии широко распространены и нередко сопутствуют друг другу. Так, по данным отечественных и зарубежных авторов [1–3], встречаемость ХОБЛ у пациентов с ХСН составляет 55–66 % при условии исследования функции внешнего дыхания (ФВД) в группе риска развития ХОБЛ. В кардиологической практике диагностика ХОБЛ, в том числе у больных ХСН, чрезвычайно трудна, поскольку одышка, снижение толерантности к нагрузке, сердцебиение, кашель и отеки могут быть проявлением как ХСН, так и ХОБЛ [3, 4]. Вместе с тем гиподиагностика сочетания сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии приводит к значительному ухудшению прогноза таких пациентов. Известно, что многие кардиотропные препараты оказывают неблагоприятное влияние на функцию легких. Возможность назначения β-адреноблокаторов (β-АБ) больным ХОБЛ остается предметом дискуссий, однако к настоящему времени получены результаты

и с с л е д о в а н и я

ceived nebivolol in addition to background therapy; 2) 20 patients in whom the therapy ruled out the use of β1-AB. The control patients were switched to nebivolol therapy. During 6-month follow-up, the authors made clinical examination, recorded the rate, duration, and severity of COPD exacerbations, performed a 6-minute walking test (6MWT), and used a clinical status scale modified by R. Cody, a dyspnea 0–10 category ratio (Borg scale), and a Medical Research Council Dyspnoea Scale (MRS scale). Besides, quality of life in patients was assessed using the specific Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. All the patients underwent echocardiography, bronchodilatation-induced external respiratory function test, peak flowmetry, and blood brain natriuretic peptide quantification. These studies were conducted at baseline and at 1 and 6 months of therapy.

Results. During the investigation, the patients with CHF concurrent with COPD were found to have a high rate of hypertensive disease, prior myocardial infarctions, atrial fibrillations, and higher FC exertional angina. These patients also showed a delayed optimal result achievement during the combination therapy involving the use of β1-AB. The group of patients without concomitant COPD was observed to have lower FV CHF and significantly reduced dyspnea during exercise (Borg scale) immediately following 1-month therapy whereas these were seen only after 6 months. Nebivolol (mean dose 5 mg) included in the treatment regimen for patients with CHF concurrent with COPD failed to have a significant effect on spirometric and peak flowmetric readings, but had a clear-cut positive effect on the health indicators of CHF patients, such as FC of the disease, heart rate, 6MWT distance, degree of dyspnea degree, and quality of life.

Conclusion. Combination cardiopulmonary therapy including β1-AB leads to more effective control of comorbidity symptoms and to improvement of patient functional status.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

[5–17], заставляющие по-иному оценить обоснованность ограничения применения β-АБ в этой группе пациентов. Между тем исследования, посвященные пролонгированному контролю за бронхолегочной системой и течением адекватно леченной ХОБЛ на фоне терапии больных ХСН современными поколениями β-АБ, в настоящее время отсутствуют. Цель исследования – выявление особенностей течения ХСН в сочетании с ХОБЛ и изучение воздействия кардиоселективного β1-АБ небиволола на течение ХОБЛ и показатели бронхолегочной системы в ходе лечения пациентов с ХСН ишемического генеза. Материалы и методы Проведено проспективное открытое контролируемое исследование, одобренное этическим комитетом. Включение больных происходило после подписания информированного согласия. В исследование вошли 63 пациента (58 мужчин и 5 женщин) в возрасте 40– 70 лет: 43 пациента, страдающие ХСН II–IV функционального класса (ФК) с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по Simpson  45 % в сочетании с ХОБЛ (в анамнезе все были курящими), а также 20 больных ХСН, не имеющие бронхолегочной патологии. Диагнозы ишемической болезни сердца (ИБС), ХСН и ХОБЛ были верифицированы на основании жалоб, анамнеза, оценки клинического состояния, данных суточного мониторирования электрокардиограммы, велоэргометрии, эхокардиографии (ЭхоКГ), спирографии, определения уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) в плазме крови. В течение 1 мес до рандомизации была оптимизирована терапия ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретики, а при наличии пока41

KL 3-2013.indd 41

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 заний – верошпирон, дигоксин, нитросодержащие препараты) и ХОБЛ (бронходилататоры – тиотропиум бромид и ингаляционные глюкокортикостероиды). Критериями исключения являлись: непереносимость β-АБ или наличие абсолютных противопоказаний для их применения; период < 6 мес после острых сердечно-сосудистых событий; артериальная гипертензия свыше 140/90 мм рт. ст. на фоне терапии; декомпенсированные легочное сердце или сахарный диабет; уровень гемоглобина < 120 г/л; сопутствующая патология, которая могла бы повлиять на исследуемые показатели (качество жизни (КЖ), тест 6-минутной ходьбы (ТШХ), спирография и др.). Протокол включал оценку клинического состояния; регистрацию частоты, длительности и тяжести обострений ХОБЛ (шкала MISTRAL [18]); ТШХ; модифицированную шкалу оценки клинического состояния R. Cody (ШОКС) [19]; шкалу одышки «0–10 категория-отношение» (шкала Борга) и Medical Research Council Dyspnoea Scale (шкала МRC) [20]. Также оценивали КЖ больных ХСН с помощью специфического опросника Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) [21]. Всем пациентам выполняли ЭхоКГ (аппарат Vingmed, GE System Five); исследование ФВД с бронходилатационным тестом (GE System, Cardiosys); количественное определение МНП в крови (реагенты и оборудование Abbott, США). Эти исследования были проведены исходно и через 1 и 6 мес терапии. Помимо этого пациенты ежедневно проводили пикфлоуметрию, результаты которой вносили в дневник самоконтроля. ФВД исследовали в первой половине дня натощак в положении сидя методом спирографии c оценкой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ, которые рассчитывали в процентах относительно должных величин. Бронходилатационный тест проводили с помощью ингаляции 80 мкг ипратропиума бромида с измерением ответа через 30–45 мин; результат определяли по формуле [22]: DОФВ1 должн. = [(ОФВ1 дилат. – ОФВ1 исх.)/ОФВ1 должн.] × 100 %, где DОФВ1 должн. – обратимость ОФВ1 в процентах к должному; ОФВ1 исх. – исходный параметр; ОФВ1 дилат. – показатель после бронходилатационной пробы; ОФВ1 должн. – должный параметр. Тест считался положительным при приросте ОФВ1 > 12 %. После исследования ФВД пациенты распределились на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия ХОБЛ: основная группа (n = 43) – больные ХСН в сочетании с ХОБЛ, контрольная (n = 20) – больные ХСН без ХОБЛ. Пациентам основной группы в течение месяца проводили коррекцию бронхолитической терапии, после чего они были рандомизированы на 2 под-

группы: в 1-й (n = 23) больные в дополнение к фоновой терапии получали небиволол (Небилет, «Берлин Хеми АГ/Менарини Групп», Германия); во 2-й (n = 20) терапия исключала применение β-АБ. Пациенты контрольной группы после постепенной отмены текущей терапии β-АБ были переведены на терапию небивололом с последующей титрацией до максимально переносимой дозы препарата. Начальная доза небиволола составила 1,25 мг/сут; титрацию дозы проводили согласно схеме, принятой при лечении ХСН [2]. После завершения периода титрации терапия и наблюдение за больными всех групп продолжались 6 мес. Статистический анализ осуществляли с использованием пакета Statistica 6.0. Применяли следующие методы анализа: проверка на нормальность критерием Шапиро–Уилка; описательная статистика параметрических и непараметрических данных; сравнительный анализ с использованием t-критерия Стьюдента для параметрических и критерия Вилкоксона для непараметрических данных. Корреляционный анализ проводили методом Спирмена. Различия считали значимыми при p < 0,05. Результаты Особенности ХСН у больных с сопутствующей ХОБЛ. Исходно основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, ФК стенокардии и ХСН, частоте встречаемости сопутствующей стенокардии, фибрилляции предсердий и сахарного диабета (табл.

1). В основной группе больных ХОБЛ была представлена преимущественно среднетяжелой формой, что отражалось в уровне снижения показателей ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ. Индекс курения у больных с сопутствующей ХОБЛ был в 2 раза выше, чем у пациентов без этой патологии. В группе больных ХСН и сопутствующей ХОБЛ выявлена большая частота гипертонической болезни и перенесенных инфарктов миокарда (ИМ), что является характерной чертой сочетания ХОБЛ и сердечнососудистой патологии. Обращает на себя внимание то, что в основной группе отмечался более низкий уровень МНП (статистически незначимый), чем в группе контроля. При исследовании причин различия уровня МНП в исследованных группах было выявлено, что у 11 больных в группе с сопутствующей ХОБЛ уровень МНП не достигал диагностического уровня, характеризующего ХСН (100 пг/мл): у 8 из них была избыточная масса тела (25 < индекса массы тела (ИМТ) < 30 кг/ м2) или ожирение I–III степени (30 < ИМТ < 45 кг/м2), у 2 пациентов ИМТ не превышал 25 кг/м2, а у 1 пациента уровень МНП был равным 0 пг/мл. Таким образом, у этих пациентов ФК ХСН, который был определен по степени выраженности одышки, не соответствовал критерию постановки диагноза сердечной недостаточности по уровню МНП в крови. Фоно-

42

KL 3-2013.indd 42

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов с ХСН Основная группа (n = 43)

Мужчины, n (%)

Контрольная группа (n = 20)

40 (93)

19 (95)

61,5 ± 7,1

54,8 ± 9,3

36,7 ± 12,9*

15,3 ± 10,4

среднетяжелая, n (%)

35 (81)

–

тяжелая, n (%)

8 (19)

–

ОФВ1, % от должного (M ± s)

61,6 ± 12,1

95,4 ± 9,7**

ОФВ1/ФЖЕЛ (M ± s)

66,9 ± 2,6

98,6 ± 7,1**

ФК ХСН [Ме (LQ; UQ)]

3 (2; 4)

3 (2; 3)

Перенесенный ИМ, n (%)

38 (88)*

16 (80)

Возраст, годы (M ± s) Индекс курения, число пачек/годы (M ± s) ХОБЛ

Стенокардия напряжения, n (%)

36 (84)

17 (84)

ФК стенокардии напряжения [Ме (LQ; UQ)]

3 (2; 3)

2 (2; 3)

Фибрилляция предсердий, n (%)

12 (28)

5 (20)

Гипертоническая болезнь, n (%)

33 (77)**

7 (35)

5 (12)

3 (14)

Сахарный диабет 2-го типа, n (%) ФВ ЛЖ, % (M ± s) Уровень МНП, пг/мл [Ме (LQ; UQ)]

47,7 ± 9,4

44,3 ± 8,34

210,4 (132,7; 695,2)

361,3 (125,6; 724,0)

О р и г и н а л ь н ы е

Параметры

Примечание. M ± s – среднее значение ± среднее квадратичное отклонение; Ме (LQ; UQ) – медиана (нижний и верхний квартили); * – p < 0,05; ** – p < 0,001.

вая терапия ИБС и ХСН у пациентов обеих групп не различалась (табл. 2). Результаты терапии небивололом больных ХСН в зависимости от наличия сопутствующей ХОБЛ. Средняя доза небиволола, достигнутая в ходе титрации у больных ХСН как с наличием ХОБЛ, так и без нее, составила 5 (1,25–10) мг, что соответствует 50 % целевой дозы при ХСН. Дальнейшее повышение дозы препарата ограничивалось развитием симптомной гипотонии или брадикардии. В основной группе только у 1 пациента было зарегистрировано клинически значимое нарастание бронхоспазма на фоне приема небиволола (на дозовом уровне 1,25 мг), что потребовало отмены препарата. При дополнительном обследовании (компьютерная томография грудной клетки) была верифицирована бронхоэкта-

тическая болезнь, которая за счет постоянной активности воспалительного процесса могла усилить реактивность бронхов и способствовать нарастанию обструкции даже на фоне минимальной дозы высокоселективного β1-АБ. В контрольной группе (больные ХСН без ХОБЛ) каких-либо нежелательных событий, связанных с терапией небивололом, не отмечалось. Динамика исследованных показателей в ходе лечения представлена в табл. 3. На фоне терапии, включающей небиволол, в обеих группах наблюдалось статистически значимое уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС), увеличение дистанции в ТШХ, уменьшение выраженности одышки при физической активности и снижение ФК ХСН. Показатели ШОКС имели отчетливую тенденцию к улучшению в обеих группах (рис. 1).

Таблица 2. Характеристика фоновой терапии обследованных пациентов Препараты

Основная группа (n = 43)

Контрольная группа (n = 20)

ИАПФ, n (%)

43 (100)

20 (100)

Ди- или мононитраты, n (%)

33 (77)

14 (69)

Верошпирон, n (%)

30 (70)

12 (70)

Диуретики, n (%)

40 (93)

19 (96)

Дигоксин, n (%)

11 (26)

5 (20)

Антиагреганты, n (%)

43 (100)

20 (100)

Бронходилататоры, n (%)

43 (100)

0

43

KL 3-2013.indd 43

03.03.2014 16:50:50

О р и г и н а л ь н ы е

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

ФК ХСН, NYHA

ШОКС, баллы

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ХСН с ХОБЛ

ХСН без ХОБЛ

исходно

p < 0,05

3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

Без β-АБ

Небиволол

через 6 мес

исходно

через 1 мес

через 6 мес

Рис. 1. Сумма баллов по ШОКС у больных ХСН на фоне терапии небивололом

Рис. 2. Динамика ФК ХСН у больных с сопутствующей ХОБЛ в зависимости от наличия в схеме лечения небиволола

Различием между группами было время наступления эффекта от терапии. Так, в контрольной группе (ХСН без сопутствующей ХОБЛ) снижение ФК ХСН наблюдалось уже через 1 мес лечения (см. табл. 3), тогда как в 1-й подгруппе основной группы – только через 6 мес (рис. 2). Таким образом, пациенты с сочетанной кардиопульмональной патологией обладают замедленным ответом на терапию, включающую β-АБ. Динамика состояния больных ХСН и сопутствующей ХОБЛ в зависимости от наличия небиволола в схеме лечения. Пациенты 1-й и 2-й подгрупп основной группы (сочетание ХСН и ХОБЛ) были исходно сопоставимы по демографическим, клинико-инструментальным и анамнестическим показателям (см. табл. 3). В течение 6 мес наблюдения были зарегистрированы значимые различия результатов оценки ЧСС, ТШХ, выраженности одышки после ТШХ по шкале Борга, КЖ, динамики снижения ФК ХСН в зависимости от наличия или отсутствия β-АБ в схеме лечения. Так,

в 1-й подгруппе больных (получавших небиволол) снижение ЧСС и увеличение дистанции в ТШХ были достигнуты уже через 1 мес наблюдения. Эти изменения сохранялись и через 6 мес терапии. Помимо этого к завершению исследования отмечено достоверное уменьшение выраженности одышки по шкале Борга после ТШХ, а также тенденция к улучшению КЖ и снижение ФК ХСН (см. табл. 3). Снижения ФК ХСН во 2-й подгруппе (без β-АБ) зарегистрировано не было (см. рис. 2). Таким образом, добавление β1-АБ небиволола в схему лечения пациентов с ХСН и сопутствующей ХОБЛ может обеспечить значимый клинический эффект и улучшить функциональный статус этой категории больных. При оценке влияния терапии небивололом на течение ХОБЛ и показатели бронхиальной проходимости установлено, что в 1-й подгруппе, базисная терапия которой включала β-АБ, обострений ХОБЛ в течение первого месяца терапии не было. К 6 мес частота обострений ХОБЛ в 1-й и 2-й подгруппах

Таблица 3. Клинические показатели и результаты проводимых тестов в ходе 6-месячной терапии больных ХСН

Показатель

Контрольная группа (терапия небивололом, n = 20)

Основная группа, 1-я подгруппа (терапия небивололом, n = 23)

Основная группа, 2-я подгруппа (терапия без β-АБ, n = 20)

исходно

1 мес

6 мес

исходно

1 мес

6 мес

исходно

1 мес

6 мес

Обострения ХОБЛ

–

–

–

4,0 ± 2,2

0***

2,1 ± 1,4

4,0 ± 2,2

0,3 ± 0,2

2,1 ± 1,4

Длительность обострения ХОБЛ (дни)

–

–

–

4,2 ± 1,7

–

3,7 ± 1,0

4,5 ± 2,3

3,0 ± 1,0

5,6 ± 1,3

Тяжесть обострения ХОБЛ [Ме (LQ; UQ)]

–

–

–

2 (1; 3)

–

1 (1; 2)

2 (1; 3)

1 (1; 1)

2 (1; 3)

MRC (баллы)

–

–

–

3 (2; 4)

3 (2; 4)

2 (1; 4)*#

3 (2; 4)

3 (2; 4)

3 (1; 4)

3,3 ± 1,1

2,4 ± 0,8*

2,6 ± 1,0*

3,2 ± 1,1

2,7 ± 0,9

2,5 ± 1,0*#

3,2 ± 1,1

2,7 ± 0,9

3,6 ± 1,0

ФК ХСН [Ме (LQ; UQ)]

3 (2; 4)

2 (2; 4)*

2 (2; 3)*

3 (2; 4)

3 (2; 4)

2 (2; 3)*#

3 (2; 4)

3 (2; 4)

3 (2; 4)

ЧСС (уд/мин)

76 ± 7

68 ± 5*

63 ± 6*†

82 ± 10

70 ± 7*#

71 ± 6*#

83 ± 7

86 ± 7

85 ± 9

Шкала Борга (баллы)

#

#

ТШХ (м)

393 ± 65

420 ± 72*

471 ± 82*

397 ± 70

430 ± 71*

436 ± 62*

342 ± 98

349 ± 96

336 ± 86

ШОКС (баллы)

3,1 ± 1,2

–

2,0 ± 1,1

3,6 ± 1,4

–

2,5 ± 1,2

3,7 ± 1,6

–

3,1 ± 1,4

MLHFQ (баллы)

49,4 ± 11,3

–

39,5 ± 10,4 53,3 ± 8,4

–

47,2 ± 9,8

37,5 ± 10,8 55,4 ± 12,3

–

Примечание. *p < 0,05; **p < 0,001 – различия показателей в группе по сравнению с исходными; †p < 0,05 – различия между 1-й подгруппой (терапия небивололом) и контрольной группой; #p < 0,05 – различия между основной и контрольной группами.

44

KL 3-2013.indd 44

03.03.2014 16:50:50

p < 0,05

2,5

5 4 3 2 1 0

2 1,5 1 0,5

0

0

Небиволол исходно

p < 0,05

Без β-АБ через 1 мес

Небиволол

через 6 мес

Без β-АБ

исходно

через 6 мес

Рис. 3. Длительность обострений ХОБЛ в зависимости от наличия или отсутствия в схеме лечения небиволола

Рис. 4. Тяжесть обострений ХОБЛ в зависимости от наличия или отсутствия в схеме лечения небиволола

не различалась. Вместе с тем отмечена тенденция к снижению тяжести и длительности обострений ХОБЛ в 1-й подгруппе (рис. 3, 4). Это сопровождалось значимым уменьшением выраженности одышки по шкале MRC в этой же подгруппе. Динамика показателей пикфлоуметрии в обеих подгруппах в течение 6 мес наблюдения была идентичной. По данным спирографии (табл. 4), статистически значимых изменений ФВД также не наблюдалось.

влияния на показатели спирометрии и пикфлоуметрии при отчетливом положительном влиянии на такие показатели статуса пациентов, как ФК ХСН, ЧСС, дистанция в ТШХ, выраженность одышки и КЖ. Снижение степени тяжести и длительности обострений ХОБЛ у пациентов, получавших терапию β1-АБ, вероятно, связано с уменьшением венозного полнокровия легких на фоне оптимизации терапии ХСН. Следствием последнего является уменьшение отека слизистой бронхов и улучшение ее репаративных качеств. При сопоставлении результатов нашего исследования и данных литературы [5–10] можно сделать вывод, что сосуществование двух распространенных заболеваний – ХОБЛ и ХСН – приводит к их непосредственному взаимоотягощению, включающему нейрогуморальную дисрегуляцию кардиопульмонального функционирования, направленного на обеспечение газового гомеостаза в целом и кислородного в частности. Комплексная терапия, включающая β1-АБ небиволол, позволяет оптимизировать состояние сердечно-сосудистой системы при отсутствии отрицательного влияния на бронхолегочную систему в такой клинической ситуации. Результаты нашего исследования совпадают с данными других авторов относительно возможностей использования небиволола при лечении эссенциальной гипертензии и ИБС [23] в сочетании с ХОБЛ легкой и умеренной степени тяжести. Отрицательные результаты, полученные в ходе 15-летнего наблюдения за пациентами с ИБС и ХОБЛ на фоне приема ИАПФ и β-АБ [24], не противоречат данным нашей работы, поскольку в цитируемом исследовании применялся

Обсуждение Снижение ОФВ1, изменение газового состава крови и повышенная нагрузка на сердечно-сосудистую систему (особенно в период обострений обструктивного бронхита) существенно повышают риск ухудшения течения ИБС и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [23]. Ранее установлено, что редукция функции легких является самостоятельным фактором риска развития ИБС [5, 6], в том числе ИМ [7], а также нарушений сердечного ритма [8–10]. Гипоксемия, развивающаяся вследствие прогрессирования бронхообструкции, приводит к увеличению тонуса симпатической нервной системы и как следствие – к повышению ЧСС, артериального давления, сократимости миокарда и может явиться причиной гипертензии и стойкой тахикардии, трудно поддающихся медикаментозной коррекции. У пациентов с сочетанной кардиопульмональной патологией вклад ХОБЛ в одышку более значимый, чем это обычно представляется кардиологу [4]. Возможно, это способствует завышению ФК ХСН у таких пациентов. Включение небиволола в схему лечения больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ не оказывает значимого

О р и г и н а л ь н ы е

p < 0,05

MYSTRAL, баллы

Длительность, дни

6

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Таблица 4. Показатели ФВД у больных основной группы (ХСН в сочетании с ХОБЛ) Показатели ФВД (в % от должных)

1-я подгруппа (терапия небивололом, n = 23)

2-я подгруппа (без β-АБ, n = 20)

исходно

1 мес лечения

6 мес лечения

исходно

1 мес лечения

6 мес лечения

ОФВ1

62,6 ± 14,1

66,4 ± 12,2

65,4 ± 8,5

60,6 ± 11,4

64,3 ± 9,4

64,7 ± 9,2

ОФВ1/ФЖЕЛ

67,2 ± 2,4

69,4 ± 1,2

68,7 ± 1,7

66,3 ± 2,8

67,5 ± 1,6

66,9 ± 2,1

% обратимости ОФВ1

6,2 ± 4,4

2,7 ± 1,3

3,2 ± 1,4

6,9 ± 4,6

3,3 ± 1,7

3,7 ± 1,3

45

KL 3-2013.indd 45

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 атенолол, который обладает недостаточной селективностью к β1-адренорецепторам. Так, в результате проведенного метаанализа [25] было установлено, что использование атенолола у пациентов с нарушенной бронхиальной проходимостью приводит к снижению ОФВ1 как при однократном приеме, так и при длительной терапии. Очевидно, что при терапии пациентов с сочетанием ХСН и ХОБЛ необходимо выбирать β-АБ, обладающий наибольшей селективностью к β1-адренорецепторам. Таким образом, комбинированная кардиопульмональная терапия приводит к более эффективному контролю симптомов сочетанной патологии и улучшению функционального статуса пациента. Важно отметить, что наличие сопутствующей ХОБЛ у больных ХСН обусловливает более тяжелый их кардиальный статус и замедляет достижение оптимального результата в ходе комбинированной терапии ХСН, включающей β1-АБ.

Заключение У больных ХСН наличие сопутствующей ХОБЛ повышает частоту гипертонической болезни, перенесенных ИМ, фибрилляции предсердий, ассоциируется с более высоким ФК стенокардии напряжения, увеличивает риск госпитализаций и способствует завышению уровня ФК ХСН вследствие недооценки вклада бронхолегочной патологии в одышку. Комплексная терапия ХСН, включающая небиволол, значимо повышает эффективность лечения вне зависимости от наличия ХОБЛ. Особенностями применения небиволола у больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ являются менее выраженный ответ на терапию β-АБ и увеличенное время достижения эффекта лечения ХСН по сравнению с пациентами без ХОБЛ. Применение небиволола у больных с сочетанием ХСН и ХОБЛ на фоне базисной терапии ХОБЛ не ухудшает клинико-инструментальные показатели, характеризующие бронхиальную проходимость.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чичерина Е.Н., Шипицына В.В., Малых С.В. Сравнительная характеристика клинико-функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой. Пульмонология 2003;(6):97–102.

2. Оптимальное применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и бета-адреноблокаторов при лечении больных хронической сердечной недостаточностью. Пособие для врачей. СПб., 2005.

3. Kjøller E., Køber L., Iversen K. et al.

Importance of chronic obstructive pulmonary disease for prognosis and diagnosis of congestive heart failure in patients with acute myocardial infarction. Eur J Heart Fail 2004;6(1):71–7.

4. Шляхто Е.В., Ситникова М.Ю., Шапорова Н.Л. и др. Ведение пациентов с сочетанной патологией: хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза и хронической обструктивной болезнью легких (принципы диагностики и лечения). Пособие для врачей. СПб.: Издательство СПбГМУ, 2009.

5. Kannel W.B., Hubert H., Lew E.A. Vital capacity as a predictor of cardiovascular disease: the Framingham Study. Am Heart J 1983;105(2):311–5.

6. Persson C., Bengtsson C., Lapidus L. et al.

Peak expiratory flow rate and risk of cardiovascular disease and death. A 12 year followup of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Am J Epidemiol 1986;24(6):942–8.

7. Goldstein R.S., Gort E.H., Stubbing D. et al. Randomised controlled trial of respiratory rehabilitation. Lancet 1994;344(8934):1394–7.

8. Barnes P.J. Bronchodilators: basic pharmacology. In: Calverley P., Pride N. (eds.)

Chronic obstructive pulmonary disease.

London: Chapman and Hall, 1995;391–417.

9. Postma D.S. Epidemiology of COPD risk factors. In: COPD: Diagnosis and treatment.

Amsterdam: Excerpta Medica, 1996;17.

10. Pride N.В., Vermeire P. Definition and differential diagnosis. In: Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, European Respiratory Monographs. Vol. 3(7). Postma D.S., Siafakas N.M. (eds.)

U.K.: ERS Journals Ltd, 1998.

11. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta-blockers on mortality among hight-risk and low-risk patient after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339(8):489–97.

12. Dorow P., Bethge H., Tönnesmann U. Effect of single oral doses of bisoprolol and atenolol on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1986;31(2):143–7.

13. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al.

The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group.

N Engl J Med 1996;334(21):1349–55.

14. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.E. et al. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Respir Med 2003;97(10):1094–101.

15. Ormiston T.M., Salpeter S.R. Betablocker use in patients with congestive heart failure and concomitant obstructive airway disease: moving from myth to evidence-based practice. Heart Fail Monit 2003;4(2):45–54.

16. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И., Моисеев В.С. Применение селективного β-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Кардиология 2000;(9):42–4.

17. Цветкова О.А. Безопасность лечения селективным β-блокатором – метопрололом больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Кардиоваскул тер и профил 2003;(6):59–62.

18. Dusser D., Bravo M.L., Iacono P. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD. Eur Respir J 2006;27(3):547–55.

19. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечн недостат 2006;8(2):1–35.

20. Celli B.R., MacNee W.; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23(6):932–46.

21. Зимин Ю.В., Верещагина Л.В., Козлова Л.И. Функция внешнего дыхания при впервые возникшей стенокардии и при длительно текущей ишемической болезни сердца. Клин мед 1990;68(2):69–74.

46

KL 3-2013.indd 46

03.03.2014 16:50:50

сердца: 15-летнее наблюдение. Тер архив 2001;73(3):27–32.

24. Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективного β-адреноблокатора небиволола в комплексной терапии больных ишемической

болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Бюл СО РАМН 2003;109(3):36–41.

25. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.E. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002;137(9):715–25.

О р и г и н а л ь н ы е

22. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Рус мед журн 2001;9(1):9–33.

23. Козлова Л.И., Бузунов Р.В., Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких у больных ишемической болезнью

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

47

KL 3-2013.indd 47

03.03.2014 16:50:50

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ ФАКТОР РОСТА-1, ЦИТОЛИЗ И ХОЛЕСТАЗ У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ И ПРИ ЕЕ СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА Л. В. Журавлева, Е. В. Огнева Харьковский национальный медицинский университет Контакты: Лариса Владимировна Журавлева l.zhuravlyova@mail.ru Цель исследования – изучение взаимосвязей между плазменной концентрацией инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и показателями функционального состояния печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и при ее сочетании с сахарным диабетом (СД) 2-го типа в зависимости от трофологического статуса. Материалы и методы. Обследовано 90 больных НАЖБП и при ее сочетании с СД 2-го типа – с нормальной массой тела и ожирением, а также 20 практически здоровых лиц. Проведен комплекс клинических, лабораторных и инструментальных (в том числе пункционная биопсия печени) обследований больных. Результаты. Установлена обратная связь между уровнем ИФР-1 и показателями аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), АСТ/АЛТ, общего и конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы в группах больных с коморбидной патологией. Отмечено достоверное снижение плазменного уровня ИФР-1, а также ухудшение показателей функционального состояния печени во всех группах больных по сравнению с контрольной с наиболее выраженными изменениями у больных с коморбидной патологией и ожирением. Заключение. Установленные взаимосвязи свидетельствуют о том, что снижение ИФР-1 может отражать наличие синдромов цитолиза и холестаза преимущественно у больных с НАЖБП, СД 2-го типа и ожирением. С целью определения нарушений репаративной функции печени рекомендуется определение уровня ИФР-1 у больных при сочетании НАЖБП и СД 2-го типа. Больных с показателями уровня ИФР-1 < 143,9 ± 4,92 нг/мл следует относить к группе риска прогрессирования нарушений функционального состояния печени. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, инсулиноподобный фактор роста-1

INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-1, CYTOLYSIS AND CHOLESTASIS IN PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AND ITS COMBINATION WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS L. V. Zhuravlyova, E. V. Ogneva Kharkov National Medical University purpose. The study was designed to assess the relationship between the level of plasma concentration of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and indices of the functional state of the liver in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its combination with diabetes mellitus (DM) 2 types depending on the trophological status.

Materials and methods. It were examined 90 patients with non-alcoholic fatty liver disease and its combination with type 2 diabetes mellitus – with normal body weight and obesity, as well as 20 healthy individuals. The study was carried out using the following methods: clinical, laboratory and instrumental (including liver biopsy).

Results. It was inverse the relationship between the level of IGF-1, and the level of AST, ALT, AST/ALT, total and conjugated bilirubin, alkaline phosphatase in groups of patients with comorbid disorder. There was established the significant decrease of plasma level of IGF-1, and also impairment of liver function indices in all groups in comparison with the controls, and most pronounced changes in patients with comorbid disorders and obesity.

Conclusion. The established relationships suggests that the decrease of IGF-1 may represent the presence of syndromes of cytolysis and cholestasis in patients with NAFLD, type 2 DM and obesity. In order to determination the disorder of the reparative function of the liver is recommended to determine the level of IGF-1 in patients with combination of NAFLD and type 2 DM. Patients with the level of IGF-1 < 143,9 ± 4,92 ng/ml should refer to the risk of progression of liver function disorders.

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, type 2 diabetes mellitus, obesity, insulin-like growth factor-1

48

KL 3-2013.indd 48

03.03.2014 16:50:50

связь его с показателями липидного обмена [8, 10]. Кроме того, ИФР-1 является ингибитором апоптоза гепатоцитов и рассматривается как маркер стеатоза и стеатогепатита [9, 11]. Поэтому перспективным направлением является тщательное исследование участия соматомедина С в патогенезе НАЖБП, в частности при сочетании с СД 2-го типа и ожирением. Своевременное выявление вышеуказанных нарушений способствует улучшению результатов диагностики данной патологии печени у больных как с изолированной НАЖБП, так и при коморбидной патологии. Цель исследования – изучение взаимосвязей между плазменной концентрацией ИФР-1 и показателями функционального состояния печени у больных с НАЖБП и при ее сочетании с СД 2-го типа в зависимости от трофологического статуса.

и с с л е д о в а н и я

Введение Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) вызывает особый интерес гепатологов, кардиологов, эндокринологов и является одной из наиболее важных медико-социальных проблем, поскольку приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и росту смертности этой категории больных [1–3]. НАЖБП выделена как самостоятельная нозологическая единица, поскольку существует ряд факторов, являющихся причиной или способствующих развитию данной патологии печени. К их числу относятся чрезмерное употребление углеводов, насыщенных жиров и холестерина, снижение физической активности, длительный прием определенных лекарственных препаратов, быстрое снижение веса, некоторые заболевания кишечника и хирургические вмешательства, неравномерное жирораспределение, а также нарушения регуляции липогенеза или недостаточность липидного окисления в печени, в основе которых лежит генетическая предрасположенность [3]. По данным исследования DIREG_L_01903, которое было проведено в Российской Федерации с обследованием 30 787 терапевтических больных, НАЖБП была выявлена у 26,1 % пациентов, из них сахарный диабет (СД) 2-го типа встретился в 22,8 % случаев [1]. Также известно, что в западных странах НАЖБП диагностируется у 50–75 % больных СД 2-го типа [3], который является одним из наиболее распространенных заболеваний во всем мире. С повышением степени ожирения и тяжести инсулинорезистентности возрастает риск развития данной патологии [1, 3–5]. По мере накопления данных о патогенезе и диагностике НАЖБП растет количество маркеров, которые объясняют общие пути между развитием метаболических расстройств и формированием или прогрессированием данного поражения печени. Один из них – инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) (соматомедин С) – образуется преимущественно печенью в ответ на уровень соматотропного гормона и имеет потенцирующее влияние на пролиферацию и дифференцировку клеток всех тканей. ИФР-1 в организме проявляет инсулиноподобную активность: в мышцах стимулирует транспортировку аминокислот и глюкозы, повышает чувствительность клеток к инсулину; в жировой ткани – транспортировку глюкозы, обеспечивает ее окисление до СО2 и включение в липиды, подавление липолиза висцерального жира, который сопровождается высвобождением огромного количества свободных жирных кислот (этот процесс является одним из важнейших звеньев формирования НАЖБП) [6–9]. Метаболические эффекты соматомедина С, аналогичные по механизму действия инсулину, реализуются через ингибирование активности фермента аденилатциклазы. Отмечено снижение этого показателя у пациентов наряду с повышением индекса массы тела (ИМТ) [8], а также корреляционная

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Материалы и методы В условиях гастроэнтерологического и эндокринологического отделений КУОЗ «Областная клиническая больница – Центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф» г. Харькова было обследовано 3 группы больных: 1-я – 20 больных с изолированной НАЖБП с нормальной массой тела, 2-я – 20 пациентов с НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа и нормальной массой тела и 3-я – 50 больных НАЖБП с СД 2-го типа и ожирением. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц. Во время клинического исследования соблюдались меры по безопасности здоровья пациента, защите его прав, человеческого достоинства и морально-этические нормы соответственно принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, Конвенции о правах человека и биомедицине Совета Европы в соответствии с законами Украины. Верификация патологических состояний осуществлялась согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (ВОЗ). Постановка диагноза СД осуществлялась в соответствии с классификацией нарушений гликемии (ВОЗ, 1999 г.) на основании результатов комплексного клинико-лабораторного, биохимического обследования с помощью стандартных общепринятых методик. Оценку трофологического статуса проводили по рекомендациям ВОЗ (1997). Согласно индексу Кетле, нормальная масса тела была констатирована при ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2, диагноз «ожирение» выставлялся больным при ИМТ  30 кг/м2. Диагноз НАЖБП формулировался согласно МКБ-10 (1998) (К 76.0 – жировая дегенерация печени). Установка и верификация диагноза НАЖБП проводилась на основании стандартов обследования больных с гастроэнтерологической патологией. Для верификации диагноза НАЖБП применяли биохимические (с использованием наборов реактивов 49

KL 3-2013.indd 49

03.03.2014 16:50:51

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 DAC SpectrоMed (Молдова)) и инструментальные методы исследования, которые позволили оценить функциональное состояние печени. Белоксинтезирующую функцию печени оценивали путем определения общего белка сыворотки спектрофотометрическим биуретовым методом, белковых фракций – турбометрическим методом. Для исследования ферментного обмена определяли уровень аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) сыворотки крови кинетическим ультрафиолетовым методом. Определяли соотношение активности АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса), которое является маркером повреждения и некроза гепатоцитов. Пигментный обмен (уровень содержания общего билирубина и его фракций) исследовали с помощью метода Йендрашика– Грофа с кофеиновым реагентом. Щелочную фосфатазу (ЩФ) в сыворотке крови определяли кинетическим методом с диэтаноламином. Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Биопсия с последующим морфологическим исследованием биоптатов была проведена 8 больным. В биоптатах больных с коморбидной патологией наблюдалась переполненность желчных капилляров печеночных протоков желчью, что свидетельствовало о наличии холестаза. Уровень ИФР-1 определялся иммуноферментным методом с помощью набора реактивов компании DRG (Германия). Статистическую обработку результатов исследований при помощи пакетов программ BioStat 4.03 и Statistica 6.1 с использованием критерия Стьюдента, корреляционного анализа по Пирсону. Были использованы стандартные методы описательной статистики, дисперсионного и корреляционного анализа. За уровень достоверности статистических показателей принято р < 0,05. Был использован t-критерий Стьюдента в независимых группах с учетом различия в количестве наблюдений. Результаты и обсуждение Отмечено статистически значимое (р < 0,001) снижение уровня ИФР-1 у всех обследованных больных по сравнению с группой контроля с наиболее низкими показателями в 3-й группе больных, которые значимо (р < 0,001) отличались от показателей ИФР-1 в 1-й и 2-й группах (табл. 1). Поскольку ИФР-1 продуцируется гепатоцитами, то снижение данного показателя может отражать снижение репаративной функции печени, что является дополнительным фактором прогрессирования НАЖБП. С другой стороны, у пациентов с НАЖБП существующее поражение печени может стать причиной снижения продукции ИФР-1. По данным Y. Colak et al., снижение концентрации ИФР-1 в сыворотке крови ассоциируется с выраженностью гистологических изменений в печени [11]. Ранее D. Garcia-Galiano et al. в своем исследовании до-

Таблица 1. Уровень ИФР-1 у больных НАЖБП и при ее сочетании с СД 2-го типа в зависимости от трофологического статуса Группа

Уровень ИФР-1, нг/мл

Контрольная группа (n = 20)

275,3 ± 5,98

НАЖБП (n = 20)

150,5 ± 4,71*

НАЖБП + СД 2-го типа при нормальной массе тела (n = 20)

143,9 ± 2,58*, **

НАЖБП + СД 2-го типа при ожирении (n = 50)

130,9 ± 1,84*, ***

Примечание.* – р < 0,001 при сравнении с группой контроля; ** – р < 0,001 при сравнении с 1-й группой; *** – р < 0,001 при сравнении со 2-й группой.

казали независимую прогностическую роль снижения ИФР-1 в развитии стеатоза и стеатогепатита у больных с ожирением [9]. При оценке показателей пигментного и ферментного обмена (табл. 2) выявлено статистически значимое (р < 0,001) повышение всех показателей, отражающих данные виды обмена (кроме АСТ/АЛТ, где наблюдалось значимое снижение), а также значимое (р < 0,001) ухудшение этих показателей при сравнении 3-й группы с 1-й и 2-й группами (достоверность не была обнаружена между показателями АЛТ и конъюгированного билирубина при сравнении 1-й и 2-й групп между собой). Повышение активности АСТ и АЛТ в сыворотке крови, снижение соотношения АСТ/АЛТ, тенденция к повышению билирубина, преимущественно с повышением прямой фракции, указывает на развитие синдрома цитолиза у обследованных больных. Повышение уровня экскреторного фермента – ЩФ – подтверждает наличие синдрома холестаза с нарушением желчевыделительной функции печени с повреждением мелких желчных ходов. Анализ белкового обмена (см. табл. 2) обнаружил изменение показателей во всех группах тематических больных в виде статистически значимого (р < 0,001) снижения общего белка, альбуминов, альбумин-глобулинового коэффициента и увеличение альфа-1-, альфа-2-, бета- и гамма-глобулинов в сыворотке крови по сравнению с контролем, с наиболее выраженной диспротеинемией в 3-й группе – с коморбидной патологией и ожирением. Таким образом, у обследованных больных с НАЖБП и при ее сочетании с СД 2-го типа с нормальной массой тела и с ожирением обнаружены нарушения пигментного, ферментного и белкового обмена, отражающие изменения функционального состояния печени. Контроль за данными видами обмена имеет важное значение для оценки состояния печени у больных НАЖБП и при ее сочетании с СД 2-го типа, особенно при наличии ожирения.

50

KL 3-2013.indd 50

03.03.2014 16:50:51

Таблица 2. Показатели ферментного, пигментного и белкового обмена у больных НАЖБП и при ее сочетании с СД 2-го типа в зависимости от трофологического статуса НАЖБП (n = 20)

АЛТ, ммоль/л

0,46 ± 0,01

0,60 ± 0,01*

0,81 ± 0,01*

0,86 ± 0,01*#†

АСТ, ммоль/л

0,41 ± 0,01

0,69 ± 0,01*

0,67 ± 0,01*#

0,73 ± 0,01*#†

АСТ/АЛТ

0,98 ± 0,01

0,79 ± 0,02*

0,76 ± 0,01*#

0,72 ± 0,02*#†

ЩФ, ед.

1,72 ± 0,06

3,45 ± 0,11*

4,79 ± 0,11*

6,50 ± 0,07*#†

Билирубин общий, мкмоль/л

10,37 ± 0,15

12,5 ± 0,18*

14,19 ± 0,20*

16,12 ± 0,09*#†

Билирубин конъюгированный, мкмоль/л

2,47 ± 0,09

5,75 ± 0,18*

6,05 ± 0,17*

7,94±0,1*#†

Общий белок, г/л

74,8 ± 0,62

64,5 ± 0,26*

63,21 ± 0,12*#

61,94 ± 0,14*#†

Альбумины, %

56,25 ± 0,47

53,2 ± 0,32*

50,78 ± 0,27*#

50,48 ± 0,09*#

Альфа-1-глобулины, %

7,81 ± 0,18

8,49 ± 0,14*

8,82 ± 0,13*

9,08 ± 0,06*#

Альфа-2-глобулины, %

8,68 ± 0,21

9,04 ± 0,13*

9,22 ± 0,13*

9,35 ± 0,07*#

Бета-глобулины, %

9,29 ± 0,09

9,98 ± 0,23*

11,14 ± 0,24*#

11,37 ± 0,15*#

Гамма-глобулины, %

16,38 ± 0,21

18,2 ± 0,25*

18,92 ± 0,19*#

20,07 ± 0,09*#†

Альбумин-глобулиновый коэффициент

1,26 ± 0,01

1,15 ± 0,1

1,03 ± 0,01*#

О р и г и н а л ь н ы е

НАЖБП + СД 2-го типа НАЖБП + СД 2-го типа при нормальной массе при ожирении тела (n = 20) (n = 50)

Контроль (n =20)

Показатель

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

1,02 ± 0,003*#

Примечание.* – p < 0,001 при сравнении с группой контроля; # – p <0,001 при сравнении с 1-й группой; †– p < 0,001 при сравнении со 2-й группой.

Отмечены корреляционные связи ИФР-1 с некоторыми показателями белкового, ферментного и пигментного обмена обследованных больных, в основном в 3-й группе. Корреляционный анализ выявил связь ИФР-1 с АСТ/АЛТ (r = –0,49, р < 0,05 – 3-я группа), АСТ (r = –0,61, р < 0,05 – 3-я группа), АЛТ (r = –0,41, р < 0,05 – 3-я группа), общим билирубином (r = –0,57, р < 0,05 – 3-я группа) и конъюгированным билирубином (r = –0,46, р < 0,05 – 2-я группа; r = –0,71, р < 0,05 – 3-я группа), ЩФ (r = –0,81, р < 0,05 – 3-я группа) и общим белком (r = 0,68, р < 0,05 – 3-я группа). Эти взаимосвязи подтверждают данные, полученные в исследовании Y. Colak et al., где была доказана взаимосвязь между уровнем ИФР-1 и степенью некрозовоспалительного процесса в печени, а также выраженностью холестатических признаков при исследовании гистологической картины в печени [11]. То, что корреляционные связи между исследуемыми показателями были достоверными преимущественно в 3-й группе – с коморбидной патологией и ожирением, дает повод считать, что при ожирении активируются и усиливаются механизмы влияния ИФР-1 на функцию печени. Кроме того, ИФР-1 коррелировал с ИМТ (r = –0,70, р < 0,05 – 1-я группа; r = –0,71, р < 0,05 – 2-я группа;

r = –0,82, р < 0,05 – 3-я группа). Подобные результаты представлены в исследовании T.L. Alderete et al., где была показана статистически значимая обратная зависимость между уровнем ИФР-1 и ИМТ у больных с ожирением [8]. Заключение Установлены корреляционные взаимосвязи между ИФР-1 и показателями АСТ, АЛТ, АСТ/АЛТ, общего и конъюгированного билирубина, ЩФ, которые свидетельствуют о том, что снижение данного показателя наблюдается при наличии синдромов цитолиза и холестаза у больных с НАЖБП, СД 2-го типа и ожирением. Выраженное снижение уровня ИФР-1 в группе с коморбидной патологией и ожирением, а также обратная связь данного показателя с ИМТ во всех группах свидетельствуют о развитии дисфункции печени и жировой ткани, которая усиливается по мере роста ИМТ. С целью определения нарушений репаративной функции печени рекомендуется определение уровня ИФР-1 у больных при сочетании НАЖБП и СД 2-го типа. Больных с показателями уровня ИФР-1 < 143,9 ± 4,92 нг/мл следует относить к группе риска прогрессирования нарушений функционального состояния печени.

51

KL 3-2013.indd 51

03.03.2014 16:50:51

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Драпкина О.М., Смирин В.А., Ивашкин В.Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП – что нового? Эпидемиология НАЖБП в России. РМЖ 2011;19(28):1717–21.

2. Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Настоящее и будущее терапии НАЖБ. Врач 2011;(7):27–31.

3. Бабак О. Я. Причины и метаболические последствия неалкогольной жировой болезни печени. Сучасна Гастроентерологія 2010;54(4):8–16.

4. Бабак О. Я., Колесникова Е. В. Роль адипокинов в развитии фиброза печени при неалкогольной жировой болезни. Сучасна гастроентерологія 2009;49(5):5–11.

5. Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени. Consilium medicum 2009;11(8):37–9.

6. Коваль С. Н., Масляева Л. В., Резник Л. А. Взаимосвязь структурнофункциональных изменений сердца и уровня инсулиноподобного фактора роста 1 у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа. Внутренняя медицина 2009;15(3):23–7.

7. Hagymási K., Reismann P., Rácz K., Tulassay Z. Role of the endocrine system in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Orv Hetil 2009;150(48):2173–81.

8. Alderete T. L., Byrd-Williams C. E., Toledo-Corral C. M. et al. Relationships between IGF-1 and IGFBP-1 and adiposity in obese African-American and Latino adolescents. Obesity (Silver Spring) 2011;19(5):933–8.

9. García-Galiano D., SánchezGarrido M. A., Espejo I. et al. IL-6 and IGF-1 are independent prognostic factors of liver steatosis and non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Obes Surg 2007;17(4):493–503.

10. Succurro E., Arturi F., Grembiale A. et al.

Positive association between plasma IGF1 and high-density lipoprotein cholesterol levels in adult nondiabetic subjects. Eur J Endocrinol 2010;163(1):75–80.

11. Colak Y., Senates E., Ozturk O. et al.

Serum concentrations of human insulin-like growth factor-1 and levels of insulin-like growth factor-binding protein-5 in patients with nonalcoholic fatty liver disease: association with liver histology. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;24(3):255–61.

52

KL 3-2013.indd 52

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ – СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Н.А. Шостак, А.А. Клименко Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва Контакты: Алеся Александровна Клименко aaklimenko@yandex.ru В статье представлены основные механизмы действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), их классификация. Рассмотрены факторы риска НПВП-гастропатии и возможности ее лечения и профилактики с позиций современной медицины. Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, мелоксикам, мовалис, гастропатия

NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS: CURRENT ASPECTS OF THEIR USE N.A. Shostak, A.A. Klimenko Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper shows the basic mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and their classification. It considers risk factors for NSAID gastropathy and the possibilities of its treatment, prevention in the context of modern medicine.

Key words: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, meloxicam, movalis, gastropathy

Введение Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладая противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим эффектами, нашли широкое применение при ревматических, неврологических и травматологических заболеваниях [1, 2]. Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВП, причем 40 % этих пациентов имеют возраст старше 60 лет [3, 4]. НПВП назначаются приблизительно 20 % стационарных больных, страдающих заболеваниями внутренних органов. Данная группа препаратов нашла широкое применение и для профилактики сердечнососудистых осложнений в качестве антиагрегантной терапии [5]. Механизм действия НПВП Механизмы действия НПВП рассматриваются в рамках воздействия на различные патогенетические звенья воспалительного процесса. Это и уменьшение проницаемости капилляров с ограничением экссудативных явлений, и стабилизация лизосом, которая препятствует выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомных гидролаз, оказывающих повреждающее воздействие на тканевые компоненты, и торможение выработки макроэргических фосфатов

(прежде всего аденозинтрифосфата) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Но основной механизм терапевтического действия НПВП связан с прерыванием циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (АК), в результате чего подавляется синтез простагландинов (ПГ) – важнейших продуктов воспаления. Он осуществляется в два этапа: окисление АК под действием циклооксигеназы (ЦОГ) и затем простагландинсинтетазы. АК находится в фосфолипидах клеточных мембран. При активации клетки стимулом, изменяющим типы и геометрическую ориентацию фосфолипидов, под действием фосфолипазы А2 происходит высвобождение АК с последующим ее метаболизмом по цикло- или липооксигеназному пути (рис. 1). В настоящее время описано 3 различных изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 является конституциональным (естественным) ферментом во многих тканях, например, регулирует синтез гомеостатических и цитопротективных ПГ в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндотелии, тромбоцитах и канальцах почек. ЦОГ-2 является естественной для костной ткани, половых желез, юкстагломерулярного аппарата почек, но продукция данного фермента увеличивается под влиянием бактериальных токсинов, 53

KL 3-2013.indd 53

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Фосфолипиды мембраны ФОСФОЛИПАЗА А2

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

ЦИКЛООКСИГЕНАЗА

РАЗНЫЕ ТИПЫ КЛЕТОК

5-ЛИПООКСИГЕНАЗА

12-ЛИПООКСИГЕНАЗА

ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ, ЛИМФОЦИТЫ, БАЗОФИЛЫ, НЕЙТРОФИЛЫ, МОНОЦИТЫ

ПГ H 2

5-ГПЭТЕ

ПГ I2

ЛТ А4

ПГ F2α

ЛТ В4

ПГ Е 2, Е1

ЛТ С4

ПГ D2

ЛТ D4

ТБ А2

ЛТ E4

15-ЛИПООКСИГЕНАЗА

ТРОМБОЦИТЫ

ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ, ЭОЗИНОФИЛЫ

12-ГПЭТЕ

15-ГПЭТЕ

Рис. 1. Метаболизм АК. ГПЭТЕ – гидропероксиэйкозатетраеновая кислота

факторов роста, цитокинов практически во всех тканях и катализирует синтез провоспалительных ПГ, ведущих к развитию воспаления. ЦОГ-3 является ферментом нервной системы и, по-видимому, участвует в процессах регуляции температуры тела, влияя на синтез ПГ в гипоталамусе. Из ПГ H2 под действием ПГ Е-синтазы образуется ПГ Е2 и F2a, а под действием простациклинсинтазы – простациклин (ПГ I2). ПГ Е2 и I2 обладают наиболее широким спектром физиологического действия (табл. 1). Тромбоксансинтетаза катализирует включение атома кислорода в кольцо ПГ Н2 для образования тромбоксанов (ТБ). TБ A2 синтезируется тромбоцитами и усиливает их агрегацию. Лейкотриены (ЛТ) и ги-

дропероксиэйкозатетраеновая кислота являются конечными продуктами липооксигеназного пути превращения АК. ЛТ обладают гистаминоподобным действием, включая индуцирование повышенной проницаемости сосудов и бронхоспазма, и оказывают влияние на активность лейкоцитов. ЛТ С4, D4 и E4 были идентифицированы как медленно реагирующие вещества анафилаксии. Вследствие блокирования путей превращения АК основными фармакологическими эффектами НПВП являются противовоспалительный, обусловленный уменьшением проницаемости сосудистой стенки и снижением ее чувствительности к гистамину, серотонину, брадикинину, которые вызываются ПГ; жаро-

54

KL 3-2013.indd 54

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 1. Метаболиты АК и их действие Тип метаболита

Функция

Простациклин (ПГ I2)

Бронхо-, вазодилатация, ингибирование агрегации тромбоцитов

ПГ D2, E2, F2а, ТБ А2, ЛТ С4, D4, E4

Сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ, бронхоспазм

ПГ D2 и Е2, ЛТ С4, D4, E4

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости

ЛТ С4 и D4, ПГ E2

Повышение секреции слизи и снижение секреции соляной кислоты в желудке

ЛТ Е4

Повышение реактивности бронхов

ТБ А2, ЛТ В4

Хемотаксис и адгезия лейкоцитов

ПГ D2, E2, I2, ЛТ В4

Подавление секреторной и пролиферативной активности лимфоцитов

ТБ А2

Повышение агрегации и активация тромбоцитов

понижающий (из-за снижения чувствительности гипоталамических центров к действию пирогенных веществ); анальгетический, формирующийся вследствие увеличения порога болевой чувствительности ноцицепторов. Классификация НПВП Группа НПВП включает различные по химической структуре препараты: производные салициловой, уксусной, пропионовой и др. кислот, которые имеют ряд общих свойств (табл. 2). Также условно НПВП делят на короткоживущие (период полураспада < 6 ч) и длительноживущие (период полураспада > 6 ч). На основании способности блокирования различных форм ЦОГ базируется современная классификация НПВП (табл. 3). А сопоставление ингибирующей

активности препарата по отношению к ЦОГ-2 и ЦОГ1 позволяет судить о его потенциальной токсичности. Традиционные НПВП способны блокировать и ЦОГ-1, и ЦОГ-2 (неселективные ингибиторы ЦОГ). За счет сильного ингибирующего действия по отношению к ЦОГ-1 они проявляют ряд выраженных нежелательных эффектов, наиболее распространенные среди которых – гастроэнтерологические побочные реакции. Это обусловило необходимость синтеза средств с селективным воздействием на ЦОГ-2. Данные клинических исследований подтвердили предположение о меньшей гастроинтестинальной токсичности селективных ингибиторов ЦОГ-2: применение препаратов данной группы значительно снизило частоту гастропатий, хотя и не устранило полностью риск их развития.

Таблица 2. Классификация основных НПВП в соответствии с химической структурой препарата Группы

Производные кислот

Некислотные соединения

Основные подгруппы

Некоторые представители

Салициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота

Уксусная кислота

Диклофенак Кеторолак триметамин Индометацин Ацеклофенак

Пропионовая кислота

Ибупрофен Кетопрофен Напроксен

Производные пиразолона

Фенилбутазон Оксифенилбутазон Метамизол

Оксикамы

Пироксикам Мелоксикам Лорноксикам

Производные сульфонанилида

Нимесулид

Коксибы

Целекоксиб Эторикоксиб

55

KL 3-2013.indd 55

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 3. Классификация НПВП Группы НПВП

Основные представители

Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты

Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Большинство НПВП (диклофенак, кетопрофен, ибупрофен и др.)

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам, нимесулид, этодолак

Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб, рофекоксиб,эторикоксиб

Ингибиторы ЦОГ-3

Парацетамол

НПВП-гастропатия С 1986 г. повреждающее действие НПВП на слизистую оболочку (СО) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) стали обозначать термином «НПВПгастропатия», предложенным S. H. Roth et al., которые установили, что у 68 % больных, систематически принимающих НПВП не менее 6 нед, при эндоскопии обнаруживаются геморрагии и эрозии на СО желудка, а у 15 % – язвы [6–8]. НПВП-гастропатия была определена S. H. Roth как наиболее важный побочный эффект применения НПВП, включающий широкий спектр клинических проявлений диспепсии, появление желудочных и дуоденальных эрозий/язв и их осложнений (кровотечений и перфораций) [8]. Термин «НПВП-гастропатия» предложен для обозначения эндоскопически видимых повреждений СО верхних отделов (ВО) ЖКТ, поскольку они имеют ряд отличий от классической пептической язвы [8, 9]. В понятие НПВП-гастропатии включаются гастритоподобные изменения, эрозии и язвы, объединенные общим патогенезом. Наиболее часто выявляются изменения антрального отдела желудка, реже луковицы ДПК [10]. Однако НПВП могут поражать любой отдел пищеварительного тракта – от пищевода до прямой кишки, поэтому следует понимать, что термин «НПВП-гастропатия» служит объединяющим поняти-

ем для описания изменений не только желудка, но и пищевода и ДПК [11]. Поражения ВО ЖКТ, индуцированные приемом НПВП, подразделяют на несколько основных форм: 1) субъективные – тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области; 2) объективные, выявляемые при помощи эзофагогастродуоденоскопического исследования (ЭГДС), – язвы и эрозии; 3) тяжелые осложнения – перфорации, кровотечения [12]. В настоящее время принято использовать модифицированную шкалу F. L. Lanza для описания выявляемых при ЭГДС изменений пищевода, желудка и ДПК в результате приема НПВП, где эрозиями считают любые повреждения СО ВО ЖКТ без глубины, а язвами – повреждения СО > 3 мм в диаметре и с видимой глубиной [13, 14]. Согласно этой классификации, выделяют 5 степеней поражения пищевода и 7 – желудка и ДПК (табл. 4) [13]. Морфологическая картина НПВП-гастропатии обычно характеризуется эозинофильной инфильтрацией стенки слизистой оболочки. Нейтрофильная инфильтрация, как правило, незначительная и наблюдается только в 30 % случаев. Отмечаются фовеолярная гиперплазия, увеличение гладкомышечных клеток в собственной пластинке, однако чувствительность этих признаков

Таблица 4. Градация степеней поражения СО ВО ЖКТ по тесту Lanza Локализация

СО пищевода

СО желудка и ДПК

Степень поражения 0 – нормальная слизистая; 1 – эритема, гиперемия, рыхлость слизистой; 2 – поверхностные эрозии, покрывающие < 10 % поверхности плоскоклеточной СО пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела; 3 – поверхностные эрозии с изъязвлением, покрывающие от 10 до 50 % поверхности плоскоклеточной СО пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела; 4 – глубокое изъязвление в любом отделе пищевода либо сливная эрозия, покрывающая > 50 % поверхности плоскоклеточной СО пищевода в пределах 5 см ее дистального отдела 0 – нормальная слизистая; 1 – 1–10 петехий; 2 – > 10 петехий; 3 – 1–5 эрозий; 4 – 6–10 эрозий; 5 – 11–25 эрозий; 6 – > 25 эрозий; 7 – язва

56

KL 3-2013.indd 56

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 НПВП

Локальные эффекты: – прямое повреждение клеток; – усиление проницаемости клеточных мембран (отек, гибель клеток); – снижение биосинтеза слизи (нарушение слизистого барьера)

Системные эффекты: – подавление синтеза ПГ; – ослабление антисекреторного действия ПГ на синтез соляной кислоты; – снижение биосинтеза бикарбонатов; – нарушение кровообращения СО желудка; – ослабление адаптивных цитопротективных механизмов

Повреждение желудка Рис. 2. Основные патогенетические механизмы НПВП-индуцированной гастропатии

< 50 %. Усиленная пролиферация при НПВПгастропатии отсутствует, что связывают с высокой частотой инфицированности Helicobacter pylori [7]. НПВП оказывают многостороннее повреждающее действие на СО ВО ЖКТ: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в СО желудка, образование глутатиона, способствуют повышению выработки соляной кислоты и пепсиногена, вызывают локальное повреждение СО желудка и ДПК, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток, увеличивают образование свободных радикалов, фактора некроза опухоли и хемотаксис нейтрофилов, влияют на внутриклеточное содержание кальция, разобщают окислительное фосфорилирование (рис. 2) [15, 16]. Таким образом, под влиянием НПВП равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в пользу последних. Несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВП, очевидно, что осложнения со стороны ЖКТ не являются закономерным следствием их назначения. Поэтому одна из важнейших практических проблем безопасного применения НПВП – оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития этой патологии у конкретных пациентов. Большую роль в возникновении НПВПгастропатии играют следующие факторы риска: возраст старше 65 лет, патология ЖКТ в анамнезе, тяжелые сопутствующие заболевания (сердечная (высоких степеней), печеночная и почечная недостаточность), прием высоких доз НПВП, сочетанный прием НПВП и глюкокортикостероидов, низких доз ацетилсалициловой кислоты, метотрексата, циклоспорина А, антикоагулянтов и др. [17, 18].

НПВП различаются между собой по способности вызывать желудочно-кишечные кровотечения и другие осложнения со стороны ЖКТ [17–19]. Одной из последних опубликованных работ по оценке гастроинтестинальных осложнений при приеме НПВП стало открытое рандомизированное исследование, в ходе которого проводилось сравнение безопасности селективного НПВП (целекоксиб; 4035 больных остеоартрозом) и различных неселективных НПВП (мелоксикам – 38 %, напроксен – 17 %, диклофенак – 15 % и др. у 4032 больных остеоартрозом) [20]. Согласно полученным данным, клинически значимая патология ЖКТ составила 1,3 % при использовании коксиба и 2,4 % при приеме традиционных НПВП соответственно (6,7 % при приеме индометацина, 3,3 % – диклофенака, 2,8 % – этодолака, 2,7 % – напроксена, 2,7 % – пироксикама, 2,2 % – мелоксикама, 1,4 % – набуметона и 1,4 % – ибупрофена). Однако приходится помнить о проблеме повышенного кардиоваскулярного риска при назначении коксибов, что важно учитывать у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Профилактика и лечение НПВП-гастропатии Лечение НПВП-гастропатии представляет собой трудную задачу, поскольку полная отмена НПВП без назначения противоязвенной терапии не приводит к заживлению язв и эрозий в течение ближайших 1–3 мес. Алгоритм ведения больного, которому необходимо назначить НПВП, складывается из следующих пунктов: 1) оценка риска НПВП-гастропатии; 57

KL 3-2013.indd 57

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 2) ЭГДС с оценкой состояния СО ВО ЖКТ, клинический анализ крови (гемоглобин, гематокрит, тромбоциты); 3) назначение НПВП и профилактической терапии гастропатии в соответствии с индивидуальным риском осложнений; 4) контрольная ЭГДС через 3 мес от начала приема НПВП; 5) контроль симптомов гастропатии, возможной скрытой кровопотери (гемоглобин, гематокрит, анализ кала на скрытую кровь, уровень артериального давления, проведение ортостатической пробы и т. д.); 6) своевременное лечение НПВП-гастропатии. Согласно рекомендациям American College of Gastroenterology (2009) по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП, по степени риска токсического воздействия НПВП на пищеварительный тракт всех пациентов можно разделить на 3 группы (табл. 5) [21]. Пациентам, входящим в группу высокого риска, от приема НПВП лучше воздержаться [22]. В случае абсолютных показаний к назначению этой группы лекарственных средств целесообразно использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 одновременно с ингибиторами протонной помпы (ИПП) или мизопростолом [23]. Препаратом выбора из селективных ингибиторов ЦОГ-2 может стать Мелоксикам (Мовалис) компании Boehringer Ingelheim, обладающий высокой противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей активностью, а также значительным уровнем безопасности. Препарат не влияет на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, что объясняет его улучшенный профиль кардиоваскулярной безопасности. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 5–6 ч после приема одной дозы препарата, период полувыведения Мовалиса составляет 20 ч, концентрация в синовиальной жидкости составляет 40–50 % концентрации в плазме крови [24]. Клиническая эффективность изучена более чем в 230 клинических исследованиях, в которых принимали участие более 30 тыс. пациентов [25–27].

Международный и российский опыт изучения Мовалиса показал его высокую эффективность при остеоартрозе, в том числе спондилоартрозе, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, при низком числе побочных реакций. Учитывая низкий уровень побочных реакций, Мовалис рекомендуется назначать пациентам с умеренным и даже высоким риском (при необходимости) НПВП-гастропатии. Существуют таблетированная и инъекционная для внутримышечных (в/м) введений формы препарата. Мелоксикам в таблетках может иметь как 7,5 мг, так и 15 мг активного вещества. Препарат следует принимать один раз в сутки, запивая небольшим количеством воды, лучше газированной, после еды. Начинать терапию следует с дозы 7,5 мг в день. Клинический эффект следует оценивать только после регулярного использования данного лекарственного средства как минимум в течение 3 и более дней, после этого можно увеличить дозу до 15 мг в сутки. Для быстрого достижения обезболивающего эффекта была разработана инъекционная форма Мелоксикама, которая содержит 15 мг действующего вещества и назначается один раз в сутки. Разработана и широко применяется ступенчатая терапия Мовалисом: 3 дня подряд используется инъекционная форма препарата 15 мг в/м, после чего осуществляется переход на таблетированную форму в дозе 7,5–15 мг. Сравнение в/м и перорального применения Мовалиса в общей сложности у 68 здоровых добровольцев и более чем у 800 пациентов, страдающих артритом, спондилоартрозом, показало, что при острых воспалительных ревматических заболеваниях действие Мелоксикама при в/м введении начинается быстрее по сравнению с приемом внутрь [28]. Новым шагом в использовании Мовалиса служит появление препарата в суспензии для приема внутрь [29, 30]. Суспензия – жидкая лекарственная форма, представляющая собой дисперсионную систему, в которой относительно крупные твердые частицы Мовалиса находятся во взвешенном состоянии в дисперсионной среде. Применение препарата в суспензии дает возможность получить большую суммарную поверх-

Таблица 5. Оценка степени риска НПВП-гастропатии Степень риска

Факторы риска

Высокий риск

В анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя; > 2 факторов риска

Умеренный риск

Наличие 1–2 факторов риска: возраст старше 65 лет; высокая доза НПВП; в анамнезе имеется неосложненная язва; одновременный прием ацетилсалициловой кислоты (в том числе в низких дозах), кортикостероидов или антикоагулянтов

Низкий риск

Отсутствие факторов риска

58

KL 3-2013.indd 58

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 6. Применение препарата Мовалис в суспензии для приема внутрь Категория пациентов

Цель назначения/клинические ситуации

Дозы

Остеоартроз

7,5 мг (1 мерная ложка), максимально 15 мг (2 мерные ложки) 1 раз в день

Ревматоидный артрит

15 мг (2 мерные ложки) 1 раз в день

Анкилозирующий спондилоартрит

15 мг (2 мерные ложки) 1 раз в день

При высоком риске побочных реакций, у пациентов на хроническом гемодиализе

Максимальная суточная доза 7,5 мг (1 мерная ложка)

Ювенильный ревматоидный артрит

Доза рассчитывается на вес пациента – 0,25 мг/кг

Взрослые

Подростки

12 кг – 1 мл (1,5 мг Мовалиса) 24 кг – 2 мл (3 мг Мовалиса) 36 кг – 3 мл (4,5 мг Мовалиса) 48 кг – 4 мл (6 мг Мовалиса)  60 кг – 5 мл (7,5 мг Мовалиса) – максимальная доза!

Дети (младше 12 лет) Ювенильный ревматоидный артрит

ность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект. Мовалис хорошо всасывается из ЖКТ, о чем свидетельствует высокая биодоступность (89 %) после приема препарата внутрь. Одновременный прием пищи не изменяет всасывание. При использовании препарата внутрь (в дозах 7,5 и 15 мг) его концентрации пропорциональны дозам. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается в пределах 3–5 дней. Концентрации препарата после постоянного приема препарата в течение периода, превышающего 6 мес, сходны с теми концентрациями, которые отмечаются после первого достижения устойчивого состояния фармакокинетики. Мовалис в суспензии для приема внутрь хорошо проникает в синовиальную жидкость, что особенно важно при лечении воспалительных артропатий (ан-

Выраженность боли по ВАШ (М ± SD)

80

Суспензия (n = 142) Таблетки (n = 144)

70

60

50

40 0

2 4 Срок лечения, нед p < 0,001 по сравнению с исходными данными

6

Рис. 3. Сравнительная характеристика влияния Мовалиса в суспензии и таблетках на выраженность болевого синдрома (по [30], с изменениями)

килозирующего спондилоартрита, ревматоидного артрита, а также и остеоартрита). Препарат почти полностью метаболизируется с образованием 4 неактивных в фармакологическом отношении производных [29]. Основной метаболит – 5’-карбоксимелоксикам (60 % от величины дозы) – образуется путем окисления промежуточного (5’-гидроксиметилмелоксикам), который также экскретируется, но в меньшей степени (9 % от величины дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет CYP2С9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3А4. В образовании двух других метаболитов (составляющих соответственно 16 и 4 % величины дозы препарата) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьируется. Средний период полувыведения Мелоксикама из организма составляет 20 ч, выведение препарата происходит в равной степени с калом и мочой. Препарат принимается один раз в сутки, максимальная доза составляет 15 мг (2 мерные ложки). Доза рассчитывается в зависимости от возрастной группы пациентов и цели назначения (табл. 6). Однако следует отметить, что препарат не назначается детям младше 2 лет. При приеме Мовалиса в суспензии максимальная концентрация в плазме крови наступает через 2 ч (при использовании инъекционной формы Сmax – 1 ч, пероральной формы – 6 ч), т. е. в арсенале врача появился новый и быстрый пероральный НПВП.

G. Hanft et al. проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы при участии 286 пациентов с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов с исходной интенсивностью боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) не менее 35 мм [30]. В работе оценивалась эффективность, безопасность и переносимость Мовалиса в суспензии (144 человека) в срав59

KL 3-2013.indd 59

03.03.2014 16:50:51

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 нении с таблетированной формой препарата (142 человека). Исходные значения выраженности боли в пораженных суставах по ВАШ составляли 72 и 68 мм соответственно. Значительное снижение боли при приеме суспензии и таблеток препарата Мовалис было достигнуто в течение первых 2 нед (рис. 3) [30]. К 6 нед боль по среднему значению выраженности по ВАШ составила 27 мм для суспензии и 25 мм для таблеток (для обеих групп p < 0,0001 в сравнении с исходными значениями). В обеих группах было достигнуто снижение боли в покое и активности заболевания по оценке исследователей и пациентов, переносимость преперата была оценена как «хорошая»/«удовлетворительная» в 89 % в группе суспензии и в 90 % в группе таблеток. Таким образом, у пациентов высокого и умеренного риска НПВП-гастропатии открывается возможность использования и новых форм селективных НПВП, таких как Мовалис в суспензии для перорального применения [29, 30]. Пациентам из группы умеренного риска гастропатии также рекомендованы селективные ингибиторы ЦОГ-2 или неселективные НПВП одновременно с ИПП либо мизопростолом [31]. При отсутствии факторов риска в профилактических назначениях необходимости нет [22, 32]. Выявляемая инфицированность СО ВО ЖКТ Helicobacter pylori является независимым и дополнительным фактором риска, который рекомендуется рассматривать отдельно. Эрадикация снижает риск развития осложненных или неосложненных язв желудка и ДПК у пациентов, принимающих НПВП или аспирин в низких дозах. Особенно необходима эрадикационная терапия перед началом назначения НПВП при наличии у пациента язвенного анамнеза. У пациентов, ранее не принимавших НПВП, эрадикация Helicobacter pylori имеет очевидные преимущества. И наоборот, при длительном приеме НПВП

отчетливых преимуществ эрадикации Helicobacter pylori нет. При этом метаанализ показал, что эрадикация Helicobacter pylori менее эффективна для профилактики НПВП-ассоциированных язв, чем поддерживающая терапия ИПП. Для подтверждения безопасности НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ-2, необходимы дальнейшие исследования. При приеме аспирина (даже в низких дозах) эрадикация Helicobacter pylori может предотвратить поражение желудка, ее следует проводить у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе. У таких пациентов после успешного лечения Helicobacter pylori остаточный риск язвенного кровотечения крайне низок [22, 33–36]. В случае развития НПВП-гастропатии в сочетании с инфицированностью Helicobacter pylori применяются следующие схемы лечения: ИПП + кларитромицин + метронидазол или ИПП + кларитромицин + амоксициллин, которые эквивалентны по эффективности. В случае неэффективности схемы, содержащей ИПП и кларитромицин, рекомендуется назначение либо 4-компонентной схемы с висмутом, либо 3-компонентной схемы с левофлоксацином. В качестве неинвазивных методов подтверждения эффективности эрадикационной терапии рекомендуются уреазный дыхательный и утвержденный лабораторный фекальный антигенный тесты с моноклональными антителами. Серологические тесты для этой цели не используются. Заключение НПВП являются наиболее широко используемой группой лекарственных средств в любых возрастных группах. Особенностью современных НПВП является существование многообразия лекарственных форм (таблеток, суспензий), в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения. Однако их назначение требует большого внимания и знаний от врача, чтобы среди многих препаратов индивидуально подобрать эффективное и безопасное средство.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Hawkey C.J., Cullen D.J., Greenwood D.C. et al. Prescribing of nonsteroidal antiinflammatory drugs in general practice: Determinants and consequences. Aliment Pharmacol Ther 1997;11(2):293–8.

2. National Health Service National Prescribing Centre. Cardiovascular and Gastrointestinal safety of NSAIDs. MeReC Extra Issue No. 30, 2007. Available from: http://www.npc.co.uk/merec/pain/musculo/ resources/merec_extra_no30.pdf.

3. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противо-

воспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.

4. Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P. et al.

Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal antiinflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2008;12(11):1–278, iii.

5. Lazzaroni M., Bianchi Porro G. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy and Helicobacter pylori: the search

for an improbable Consensus. Am J Med 2001;110(1А):50–4S. 6. Roth S.H. NSAID gastropathy. A new understanding. Arch Intern Med 1996;156(15):1623–8.

7. Roth S.H., Bennett R.E. Nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy. Recognition and response. Arch Intern Med 1987;147(12):2093–100.

8. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. We started it – can we stop it? Arch Intern Med 1986;146(10):1075–76.

60

KL 3-2013.indd 60

03.03.2014 16:50:51

9. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P. et al.

Effect of one-month treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) on gastric pH of rheumatoid arthritis patients.

Dig Dis Sci 1998;43(3):459–63.

10. Larkai E.N., Smith J.L., Lidsky M.D., Graham D.Y. Gastroduodenal mucosa and dyspeptic symptoms in arthritis patients during chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use. Am J Gastroenterol 1987;82(11):1153–8.

11. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2000;(4):15–7.

12. Барашков В.Т., Сергеев П.В. Осложненные гастродуоденальные язвы у ревматологических больных. Вестн хир 1998;(4):28–31.

13. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers.

Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93(11):2037–46.

14. Lanza F.L. A review of gastric ulcer and gastroduodenal injury in normal volunteers receiving aspirin and other non-steroidal antiinflammatory drugs. Scand J Gastroenterol Suppl 1989;163:24–31.

15. Муравьев Ю.В., Алексеева А.В., Цапина Т.Н. Всегда ли терапия «безопасными» НПВП безопасна для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта? Рос гастроэнтерол журн 2002;(2):18–20.

16. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Корешков Г.Г. НПВП-индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции. Науч-практ ревматол 2003;(5):76–8.

17. Hansen J.М., Hallas J., Lauritsen J.M., Bytzer P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol Suppl 1996;31(2):126–30.

18. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С., Малярова Л.П. Клинико-инструментальная характеристика желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных нестероидными противовоспалительными препаратами. Экспер и клин гастроэнтерол 2003;(6):91–4.

19. Hawkey C.J. Nonsteroidal antiinflammatory drug gastropathy.

Gastroenterology 2000;119(2):521–35.

20. Cryer B., Li C., Simon L.S. et al.

GI-REASONS: a novel 6-month, prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE) trial. Am J Gastroenterol 2013;108(3):392–400.

21. Rostom A., Moayyedi P., Hunt R.; Canadian Association of Gastroenterology Consensus Group. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal antiinflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(5):481–96.

22. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012;61(5):646–64.

23. Lai К.С., Lam S.K., Chu К.М. еt аl.

Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term lowdose aspirin use. N Engl J Med 2002;346(26):2033–8.

24. Инструкция по медицинскому применению препарата Мовалис в таблетках. http://medi.ru/doc/2507.htm.

25. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am J Med 1999;107(6A):48S–54S. 26. Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Risk of serious upper gastrointestinal and cardiovascular thromboembolic complications with meloxicam. Am J Med 2004;117(2):100–6.

27. Rinder H.M., Tracey J.B., Souhrada M. et al. Effects of meloxicam on platelet function in healthy adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Pharmacol 2002;42(8):881–6.

28. Euller-Ziegler L., Vélicitat P., Bluhmki E. et al. Meloxicam: a review of its pharmacokinetics, efficacy and tolerability following intramuscular administration.

Inflamm Res 2001;50 Suppl 1:S5–9.

29. Инструкция по медицинскому применению препарата Мовалис®, суспензия для приема внутрь, РУ: ЛС-001185. http:// www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View. aspx?idReg=26226&t=f00ffc17-05a2-4610938c-b2b1236d641b.

30. Hanft G., Türck D., Scheuerer S., Sigmund R. Meloxicam oral suspension: a treatment alternative to solid meloxicam formulations.

Inflamm Res 2001;50 Suppl 1:S35–7.

31. Sugano K., Kinoshita Y., Miwa H. et al.

Safety and efficacy of long-term esomeprazole 20 mg in Japanese patients with a history of peptic ulcer receiving daily non-steroidal antiinflammatory drugs. BMC Gastroenterol 2013;13:54.

32. Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M.; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.

Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009;104(3):728–38.

33. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.Н. Role of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in pepticulcer disease: а meta-analysis. Lancet 2002;359:14–22.

34. Chan F.K., Sung J.J., Chung S.C. еt al.

Randomized trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal antiinflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997;350:975–9.

35. Chan F.K., То K.F., Wu J.C. еt al.

Eradication of Helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal antiinflammatory drugs: аrandomised trial. Lancet 2002;359(9300):9–13.

36. de Leest Н.Т., Steen K.S., Lems W.F. еt al.

Eradication of Helicobacter pylori does not reduce the incidence of gastroduodenal ulcers in patients on long-term NSAID treatment: double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Helicobacter 2007;12(5):477–85.

Л е к ц и и

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

61

KL 3-2013.indd 61

03.03.2014 16:50:51

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

О п и с а н и я

ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ – ТРУДНОСТИ И ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ О.Л. Александрова, И.А. Бутенко, Н.М. Никитина, И.Ф. Нам, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России Контакты: Андрей Петрович Ребров andreyrebrov@yandex.ru Описан случай тяжелого течения системной красной волчанки (СКВ) у 24-летней пациентки. Особенностью данного случая явилось наличие торпидной к лечению СКВ высокой степени активности с упорной лейкопенией, рецидивирующим язвенно-некротическим кожным васкулитом, присоединением инфекционных осложнений. Тяжелого поражения внутренних органов и серьезной гематологической патологии, кроме лейкопении, у больной не наблюдалось. Адекватная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов внутрь и в виде пульс-терапии, применение антибиотиков широкого спектра действия, внутривенного иммуноглобулина, средств, улучшающих трофику и микроциркуляцию тканей, позволили подавить активность волчаночного процесса и добиться стойкого улучшения. Ключевые слова: системная красная волчанка, торпидное течение, язвенно-некротический кожный васкулит, инфекционные осложнения

A CASE OF SEVERE SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS – DIFFICULTIES AND POSSIBILITIES IN TREATMENT O.L. Aleksandrova, I.A. Butenko, N.M. Nikitina, I.F. Nam, A.P. Rebrov Department of Hospital Therapy, Faculty of Therapeutics, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Ministry of Health of Russia We present a case of severe systemic lupus erythematosus (SLE) in 24-year-old woman. The specific features of the disease in this case were high disease activity, leucopenia, remitting ulcerative necrotizing skin vasculitis, secondary infectious complications. There was no other organic and haematological disorders typical for SLE, except leucopenia. Adequate treatment with high – dosage glucocorticoids in oral and glucocorticoid pulse-therapy, intravenous antibiotics, intravenous immunoglobulin, vasoactive therapy was successful and lead to decrease of inflammatory process.

Key words: systemic lupus erythematosus, torpid process, ulcerative necrotizing skin vasculitis, infectious complications

Введение Системная красная волчанка (СКВ) является одним из наиболее тяжелых системных заболеваний соединительной ткани. При СКВ встречаются разнообразные варианты течения заболевания с различным прогнозом [1–3]. По данным сотрудников Института ревматологии РАМН, за последние 50 лет существенно изменился прогноз больных СКВ за счет улучшения диагностики, применения методов лечения, адекватных клиническим проявлениям заболевания [4]. Однако, несмотря на успехи и достижения в лечении этого заболевания, ведение многих больных остается достаточно сложной задачей, особенно при наличии субтипов СКВ, включающих генерализованный ливедоангиит и поражение центральной нервной системы, а также антифосфолипидный синдром, выраженную тромбоцитопению [4]. У пациентов с неблагоприятным течением СКВ возможно наступление летального исхода. Если в 50–70-е годы прошлого века летальность

в основном наступала от активного волчаночного процесса, то в настоящее время существенный вклад в ее структуру вносят инфекционные осложнения (ИО) [5], которые утяжеляют течение СКВ, затрудняют ведение больных из-за невозможности назначения иммунодепрессивной терапии в полном объеме [6–8]. Приводим описание клинического наблюдения. Больная З., 24 года, с февраля 2007 г. периодически стала отмечать повышение температуры тела до субфебрильных цифр, боли в мышцах плечевого пояса, бедер, припухлость, мигрирующие боли в пястно-фаланговых, голеностопных суставах, отеки голеней. Больная к врачам не обращалась, не лечилась. В апреле 2007 г. пациентка поступила для обследования в отделение ревматологии областной клинической больницы с жалобами на боли, припухлость суставов кисти, голеностопных суставов, боли в мышцах плечевого пояса, бедер, повышение температуры тела до 37,3–37,5 °С, общую слабость. При поступлении со-

62

KL 3-2013.indd 62

03.03.2014 16:50:51

ферез, гепатопротекторы. Больной был назначен гидроксихлорохин, который пациентка не принимала до этого. Несмотря на усиление терапии, эффект от лечения был неполным и нестойким. Из-за нарастания явлений кожного васкулита (усиление синюшно-багровой окраски вышеописанных зон), наличия активного гломерулонефрита без нарушения функции почек к лечению целесообразно было бы добавление цитостатиков, но наличие стойкой лейкопении и лекарственного гепатита ограничивало возможности проведения агрессивной терапии. С июля 2008 г. течение СКВ усугубилось не только за счет нарастания активности СКВ, но и присоединения ИО. В течение последующих 2–3 мес последовательно отмечалось формирование абсцесса ягодицы, гнойного бурсита локтевого сустава. С этого времени с учетом рецидивирующих гнойных ИО, фебрильной лихорадки с ознобами, палочкоядерного сдвига до 10 %, появления спленомегалии, обнаружения при посеве крови St. аureus вторым конкурирующим заболеванием был выставлен сепсис. Проводилась терапия цефалоспоринами III–IV поколения, карбапенемами, лечение высокими дозами ГКС внутрь (40–60 мг/день из расчета 0,6–0,9 мг/кг массы тела). Кроме того, больная дополнительно получала метипред в виде пульс-терапии 500–750 мг 1 раз в месяц в течение 5 мес. Несмотря на проводимую терапию, отмечалось сохранение лихорадки, афтозного стоматита, дерматита (папулезные высыпания на лице, верхней половине туловища), присоединение кожного васкулита другой локализации (диффузная эритема синюшно-багрового цвета в области груди), лейкопении (2,3–3,2 × 109/л), снижение уровня тромбоцитов до 90–160 × 109/л, прогрессирование гепатита (повышение аспарагинаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы в 16,4; 4,5 и 20 раз соответственно). На фоне лечения тяжелой СКВ в сочетании с сепсисом высокими дозами ГКС, антибиотиками широкого спектра действия, включая противогрибковые препараты, разграничение симптомов активности СКВ и сепсиса (лихорадка, кожный васкулит), а также лекарственных поражений вызывало большие сложности. Афтозный стоматит был расценен как проявление активности СКВ, так как он не уступал действию противогрибковых препаратов. Гепатит, впервые возникший на фоне лечения циклофосфамидом, ставший значительно более выраженным при использовании цефалоспоринов III–IV поколения, карбапенемов, противогрибковых антибиотиков, имел лекарственный генез и значительно отягощал течение заболевания. У больной также впервые появились и быстро нарастали явления миозита нижних конечностей с повышением КФК в 3,5 раза. Сохраняющаяся активность СКВ потребовала изменения тактики ведения больной: пульс-терапия метипредом 750–1000 мг проводилась через 2–3 нед, внутрь был назначен метипред 40 мг/сут, дополнительно осуществлялось введение внутривенного иммуноглобулина (ВИГ), суммарно 250 мл. Стабильное улучшение самочувствия имело место в те-

с л у ч а е в

стояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые. Отмечается болезненность при пальпации, припухлость, умеренное ограничение движений в лучезапястных, голеностопных, пястно-фаланговых суставах. Сила мышц верхних и нижних конечностей сохранена. Изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, пищеварения, нервной системы выявлено не было. При обследовании обнаружены лейкопения (2,5 × 109/л), повышение скорости оседания эритроцитов до 40 мм/ч, признаки нефрита (микрогематурия, протеинурия – 1,2 г/сут, положительные антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (dsДНК – 200 Ед/мл) и антинуклеарный фактор (АНФ) – 15,2 Ед/мл). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и концентрация креатинфосфокиназы (КФК) крови были в норме и составляли соответственно 86 мл/мин и 65 Ед/л. На основании наличия > 4 признаков, согласно критериям Американской коллегии ревматологов 1997 г., была диагностирована СКВ, острое течение, активность II степени, нефрит, полиартрит, лейкопения, миалгии, положительные антитела к dsДНК, положительный АНФ. Больной были назначены преднизолон 55 мг/сут внутрь из расчета 0,75 мг/кг массы тела на 1 мес с дальнейшим снижением дозы на 10, затем на 5 мг в месяц, препараты кальция, гастропротекторы, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг № 3. Эффект от лечения был положительным: нормализовалась температура тела, исчезли проявления артрита, миалгии, общая слабость. В связи с сохранением активности нефрита была продолжена программная терапия глюкокортикостероидами (ГКС) (500–1000 мг метипреда 1 раз в месяц), к лечению был добавлен циклофосфамид 200 мг в/м 1 раз в неделю. Через 3 мес терапии циклофосфамидом наблюдалось развитие лейкопении (3,2 × 109/л), лекарственного гепатита (повышение уровня трансфераз в 2–3 раза), в связи с чем препарат был отменен. Результаты исследования на вирус иммунодефицита человека, вирусные гепатиты были отрицательными. К этому времени проявления нефрита уменьшились (суточная протеинурия – 0,3 г, изменений мочевого осадка не наблюдалось), что позволило снизить дозу преднизолона до 15 мг в день. С ноября 2007 г. состояние вновь ухудшилось: усугубилась лейкопения (1,7–2,7 × 109/л), увеличилась суточная протеинурия (0,3–1,1 г/л), присоединились новые симптомы заболевания – фотодерматит, эритематозные высыпания на коже переносицы, сетчатое ливедо, афтозный стоматит, а впоследствии – умеренно выраженный кожный васкулит (диффузная эритема с мелкоточечными кровоизлияниями в области коленных, локтевых суставов, кистей). С учетом прогрессирования заболевания была продолжена программная пульс-терапия метилпреднизолоном по 500–1000 мг 1 раз в месяц на протяжении 7 мес, назначен преднизолон внутрь в высоких дозах (40–60 мг/ сут) в течение 3 мес, к лечению были добавлены плазма-

О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

63

KL 3-2013.indd 63

03.03.2014 16:50:51

О п и с а н и я

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Рис. 1. Кожный васкулит. На коже кисти – отечность, больше справа, явления некротизирующего кожного васкулита, сетчатого ливедо. Пальцы розово-вишневого цвета, кожа напряжена, местами покрыта корочками размерами 0,1–0,5 см

Рис. 2. В области правого коленного сустава – папулезная сыпь, местами покрытая корочками. В области левого коленного сустава – рана длиной 7 см и диаметром 0,7–2,3 см, покрытая корочкой, без отделяемого, с зоной гиперемии вокруг раны

чение 3 мес. В последующие 6 мес отмечалось умеренное нарастание активности СКВ (рецидивировали дерматит, лейкопения), появились также акне, экхимозы как проявление побочного действия ГКС. В дальнейшем на фоне приема средних доз ГКС (30–20 мг преднизолона в день) отмечалось кратковременное улучшение. Выраженное ухудшение самочувствия отмечено в апреле – мае 2009 г. В этот период состояние больной было расценено как крайне тяжелое, что было обусловлено активностью СКВ, рецидивирующей гнойной инфекцией кожи и мягких тканей, сепсисом. У больной вновь усилились все ранее имевшие место проявления СКВ: афтозный стоматит, дерматит, сетчатое ливедо, лейкопения, присоединился васкулит сетчатки (по ходу сосудов выявлялся отек с наличием фрагментарных «манжеток», мелкоточечные кровоизлияния, констатирован отек зрительного нерва), сохранялись антитела к dsДНК на высоком уровне (175 Ед/мл). Но ведущим и наиболее грозным симптомом СКВ являлся язвенно-некротический васкулит с участками глубокого некроза в области коленного и локтевого суставов, на пальцах кистей (рис. 1), на коже стоп, груди. В дальнейшем у больной появился сухой некроз ногтевой фаланги 2-го пальца правой кисти. На фоне применения антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов, метипреда 40 мг/сут, пульс-терапии метипредом 500–750 мг № 6 с интервалом в 14 дней, дополнительного введения обычного (500 мл) и стафилококкового ВИГ 100 МЕ № 1, средств, улучшающих трофику и микроциркуляцию тканей (в/в инфузии пентоксифиллина, актовегина, вазапростана), отмечено постепенное улучшение состояния больной. У пациентки нормализовалась температура тела, не было новых очагов некроза кожи, был купирован стоматит, уменьшилась лейкопения. Не удалось подавить лишь проявления васкулита. В июне 2009 г. сформировалась линия демаркации в области

сухого некроза ногтевой фаланги 2-го пальца правой кисти, была выполнена его ампутация. С этого времени можно было говорить о начале постепенного стабильного улучшения состояния больной. В связи с наличием очагов некроза с медленным заживлением ран в области коленных суставов (рис. 2) продолжалась пульс-терапия ГКС 1 раз в месяц, введение ВИГ в сочетании с антибиотиками. На фоне улучшения состояния доза метипреда, принимаемого внутрь, была снижена. С августа 2009 г. в связи с достаточным заживлением ран в области коленного сустава, кистей (рис. 3) был назначен азатиоприн 100 мг/сут. В дальнейшем на протяжении 2,5 года активность СКВ была преимущественно минимальной, периодически отмечались умеренные проявления кожного васкулита (ограниченная эритема, местами с мелкоточечными кровоизлияниями в области предплечья, ки-

Рис. 3. Кожный васкулит в области кистей, на фоне лечения отсутствуют отечность кисти, очаги некроза, имеется рубец после ампутации 2-го пальца справа на уровне проксимального межфалангового сустава из-за гангрены

64

KL 3-2013.indd 64

03.03.2014 16:50:51

Обсуждение Клиническая картина СКВ очень разнообразна и зачастую непредсказуема. Дебют СКВ в представленном клиническом наблюдении у больной без тяжелых висцеропатий и выраженных гематологических проявлений с хорошим первоначальным ответом на ГКСтерапию не предполагал тяжелого течения заболевания в дальнейшем. Особенностью течения СКВ у больной явилось наличие язвенно-некротического васкулита кожи, упорной лейкопении, рецидивирующих ИО кожи и мягких тканей. Присоединение ИО на фоне лейкопении и высоких доз ГКС усугубило течение СКВ и ведение данной пациентки. Увеличение дозы ГКС способствовало появлению различных кожных поражений (акне, экхимозы), а применение антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов привело к утяжелению лекарственного гепатита. Отказаться от применения гепатотоксичных антибактериальных препаратов не представлялось возможным. Особенностью данного случая было также тяжелое течение язвенно-некротического кожного васкулита. Подобное поражение кожи редко встречается при СКВ, обычно имеет место при ее высокой активности, торпидном течении заболевания, что и отмечалось у нашей больной [1]. Язвенно-некротический кожный васкулит быстрее поддается лечению при использовании комбинации ГКС и цитостатических препаратов, назначение которых в период максимальной активности СКВ было невозможно из-за лекарственного гепатита, упорной лейкопении, рецидивирующих ИО. Роль лейкопении при СКВ неоднозначна. Значительное снижение уровня лейкоцитов сопутствует высокой степени активности СКВ [9, 10]. В то же время при анализе связи риска смерти при СКВ с различными клиническими проявлениями болезни обнаружено, что лейкопения – относительно доброкачественный симптом, не являющийся предиктором

неблагоприятного прогноза при данном заболевании [10]. В представленном клиническом случае стойкая лейкопения, по-видимому, играла значительную роль в утяжелении СКВ, не позволяя адекватно проводить лечение кожного васкулита, возможно, способствуя его трансформации в тяжелое язвенно-некротическое поражение кожи. Использование ГКС в высоких дозах длительное время может способствовать развитию ИО [11–13]. Но в данном случае возможности лечения были ограничены вначале из-за лейкопении, затем из-за присоединения лекарственного гепатита и развития ИО, что не позволяло назначить цитостатические препараты. Присоединение к язвенно-некротическому васкулиту кожи в наиболее тяжелый период течения СКВ васкулита сетчатки позволяет говорить о наличии генерализованного васкулита, который относится к субтипу СКВ, трудно поддающемуся даже синхронной интенсивной терапии [4]. С учетом миалгий в дебюте заболевания, присоединения миозита с повышением КФК в период максимальной активности СКВ, рассматривался вопрос о сочетании двух аутоиммунных заболеваний – полимиозита и СКВ. Отсутствие других признаков полимиозита, рецидивов миозита в дальнейшем позволило его трактовать как проявление СКВ. В последние годы обсуждается вопрос о заболевании неизвестной этиологии – макрофагальном миофасциите, выявляющемся в том числе у пациентов с артралгиями, поражением мышц нижних конечностей на фоне приема ГКС [14], однако для установления этого диагноза необходима биопсия мышц, выполнение которой не представлялось возможным.

с л у ч а е в

стей), незначительная гипоальбуминемия, небольшое повышение уровня иммунологических маркеров, изредка – лейкопения. Тяжелые ИО, васкулит сетчатки, миозит, нефрит не рецидивировали. СКФ оставалась нормальной. В настоящее время состояние больной удовлетворительное, пациентка принимает метипред 8 мг/сут, азатиоприн 50 мг в день, препараты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Заключение Особенностью представленного случая явилось наличие высокой активности волчаночного процесса со стойкой лейкопенией, рецидивирующим язвеннонекротическим кожным васкулитом, присоединением серьезных инфекционных осложнений на фоне тяжелого лекарственного гепатита. Лечение больной представляло сложность из-за невозможности назначения цитостатической терапии в течение длительного времени. Применение высоких доз ГКС внутрь, рациональное использование схем пульс-терапии ГКС, назначение антибиотиков, ВИГ, вазоактивной терапии позволили подавить активность волчаночного процесса и способствовали наступлению стойкого улучшения состояния больной.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ревматология: клинические рекомендации. Под ред. Е. Л. Насонова. 2-е изд.,

испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

752 с.

2. Сигидин Я. А., Гусева Н. Г., Иванова М. М. Диффузные болезни соединительной тка-

65

KL 3-2013.indd 65

03.03.2014 16:50:52

с л у ч а е в О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 ни: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2004. С. 241–53.

3. Тарасова И. А., Иванова М. М. Исходы и прогноз при системной красной волчанке. Науч-практ ревматол 2003;(2):53–8.

4. Иванова М. М., Соловьев С. К. Достижения и перспективы лечения системной красной волчанки. Тер архив 2009;81(12):44–7.

5. Лучихина Е. Л., Каратеев Д. Е., Соловьев С. К., Иванова М. М. Структура летальных исходов при системной красной волчанке по данным Института ревматологии РАМН. Рос ревматол 1998;(3):2–9.

6. Bujan S., Odri-Ros J., Paredes J. et al. Contribution of the initial features of systemic lupus erythematosus to the clinical evalution and

survival of a cohort of Mediterranean patients.

Ann Rheum Dis 2003;62(9):859–65.

7. Petri M. Infection in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1998;24(2):423–56.

8. Клюквина Н. Г., Насонов Е. Л. Иммуносупрессивная терапия СКВ: достоинства, недостатки и возможности совершенствования. Рус мед журн 2007;15(8):635–41.

9. Кучма Г. Б., Бугрова О. В. Изменение уровня лейкоцитов и лейкоцитарной формулы у больных системной красной волчанкой в зависимости от течения заболевания и характера проводимой терапии. Вестн ВолгГМУ 2010;(2):100–4.

10. Ward M. M., Pyun E., Studenski S. Mortality risks associated with specific clinical

manifestation of systemic lupus erythematosus.

Arch Intern Med 1996;156(12):1337–44.

11. Kang I., Park S. H. Infectious complications in SLE after immunosuppressive therapies. Curr Opin Rheumatol 2003;15(5):528–34.

12. Le Moing V., Leport C. Infections and lupus. Rev Prat 1998;48(6):637–42.

13. Kamen D. L. How can we reduce the risk of serious infection for patients with systemic lupus erythematosus? Arthritis Res Ther 2009;11(5):129.

14. Gherardi R. K., Coquet M., Cherin P. et al.

Macrophagic myofasciitis lesions assess longterm persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain 2001;124(Pt 9): 1821–31.

66

KL 3-2013.indd 66

03.03.2014 16:50:52

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

О п и с а н и я

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ МИОКАРДА ПРИ ОБРАТИМОЙ ДИЛАТАЦИИ КАМЕР СЕРДЦА Г.Е. Ройтберг1, И.Д. Сластникова1, Л.К. Мерзявко2 1

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; 2 Клиника ОАО «Медицина», Москва Контакты: Ирина Дмитриевна Сластникова slastid@mail.ru

Представлено клиническое описание больного в возрасте 46 лет, обратившегося с признаками сердечной недостаточности на фоне увеличения полостей сердца. В процессе динамического наблюдения отмечен благоприятный исход с полной нормализацией размеров камер сердца. Приводятся данные лабораторных и инструментальных исследований (электрокардиограмма, рентгенография грудной клетки, эхокардиография). Обсуждаются возможные обратимые причины дилатационной кардиомиопатии. Ключевые слова: эхокардиография, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, миокардит, алкогольная кардиомиопатия

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF MYOCARDIAL DAMAGE IN REVERSIBLE DILATION OF THE CARDIAC CHAMBERS

1

G.E. Roitberg1, I.D. Slastnikova1, L.K. Merzyavko2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow 2 Clinic “Medicina”, Moscow

The paper describes a case of a 46-year-old patient who has applied as having heart failure signs in the presence of enlarged cardiac chambers. A follow-up shows a favorable outcome with complete normalization of cardiac chamber sizes. Laboratory and instrumental findings (electrocardiograms, chest X-ray films, echocardiograms) are given. The possible reversible causes of dilated cardiomyopathy are discussed.

Key words: echocardiography, heart failure, dilated cardiomyopathy, myocarditis, alcoholic cardiomyopathy

Введение Поражение миокарда с развитием кардиомегалии может быть вызвано различными причинами, что требует проведения полномасштабной дифференциальной диагностики. Неспецифичность клинических симптомов и выявляемых изменений (снижение переносимости нагрузки, одышка, сердцебиение, увеличение размеров сердца) существенно затрудняют определение причины заболевания у конкретного больного. Клинический случай. Пациент Ч., 46 лет. Обратился в клинику 28.10.2010 с жалобами на выраженную одышку, сердцебиение, слабость, снижение переносимости привычных физических нагрузок. Вышеуказанные жалобы появились 2 мес назад. В течение последних 3 мес инфекционных заболеваний не переносил, злоупотребление алкоголем отрицает, курит до 20 сигарет в день. Работает в офисе (менеджер строительной компании), профессиональных вредностей нет. До настоящего заболевания физические нагрузки

переносил хорошо. В течение многих лет периодически отмечает появление герпетических высыпаний в области губ и носа, что, как правило, сопровождается слабостью и ознобом. C 2005 г. несколько раз обращался в клинику в связи с травмой коленного сустава и редкими подъемами артериального давления (АД) до 140/100 мм рт. ст., эпизодически принимал ренитек 20 мг. В 2006 г. при физикальном обследовании и на электрокардиограмме (ЭКГ) патологии выявлено не было. При осмотре состояние удовлетворительное. Телосложение нормостеническое. Кожные покровы обычной влажности и окраски. Периферических отеков нет. В легких дыхание жесткое, хрипы не выслушивались. Частота дыхательных движений в покое – 18. Левая граница сердца смещена (на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии). Тоны сердца приглушенные, ритмичные. Систолический шум на верхушке и в точке Боткина. Частота сердечных сокращений 90 уд/мин, АД 110/80 мм рт. ст. Печень выступала на 2 см из-под края реберной дуги.

67

KL 3-2013.indd 67

03.03.2014 16:50:52

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 б

О п и с а н и я

а

Рис. 1. ЭхоКГ больного Ч. (аппарат PHILIPS iE33, секторный датчик 3,5 МГц). Парастернальная позиция, М-режим на уровне хорд митрального клапана: 29.10.2010 – расширение полости ЛЖ, снижение общей сократимости миокарда (LVDd = 6,8 cм, LVDs = 5,3 cм, EF = 38 %) (а) и 12.09.2011 – нормализация размеров полости ЛЖ (LVDd = 5,3 cм, LVDs = 3,5 cм, EF = 61 %) (б). Примечание. LVDd – КДР полости ЛЖ; LVDs – КСР полости ЛЖ; EF – ФВ

В клиническом и биохимическом анализах крови отклонений от нормы нет, тропониновый тест отрицательный. На ЭКГ синусовый ритм. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Полная блокада левой ножки пучка Гиса (QRS 0,14 мс). Эхокардиография (ЭхоКГ) – клапанный аппарат интактен. Выраженная дилатация левых полостей сердца. Конечно-диастолический размер (КДР) левого желудочка (ЛЖ) 6,8 см (норма до 5,5 см), конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ 5,5 см (норма до 3,9 см), левое предсердие (ЛП) 4,7 см (норма до 4,0 см). Размер правого желудочка (ПЖ) 3,0 см (норма до 3,0 см). Значительное снижение глобальной сократимости ЛЖ: фракция выброса (ФВ) 38 % (диффузный гипокинез). Нарушений локальной сократимости не выявлено (рис. 1а). Рентгенография органов грудной полости: размеры сердца на верхней границе нормы, признаки застоя в сосудах легких (сосудистый рисунок обогащен) (рис. 2а). а

Выявлены повышенные титры IgG к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса 1-го и 2-го типов. Больному поставлен диагноз: дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). Полная блокада левой ножки пучка Гиса. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIБ стадии, III функциональный класс (ФК). Рекомендовано ограничение физических нагрузок (больной отказался от госпитализации), назначена лекарственная терапия (престариум 1,25 мг/сут, дилатренд 6,25 мг/сут, кораксан 7,5 мг 2 раза в сутки с уменьшением дозы до 5 мг 2 раза в сутки через 1 мес, диувер 5 мг/сут под контролем диуреза, кардиомагнил 75 мг/сут). На фоне проводимой терапии отмечалось улучшение состояния больного: уменьшились одышка и сердцебиение, нормализовались размеры печени. При контрольном обследовании через 1,5 мес на ЭКГ и ЭхоКГ существенной динамики выявлено не было. Через 3 мес после обращения при ЭхоКГ зарегистрировано б

Рис. 2. Рентгенография грудной клетки (прямая проекция) от 29.10.2010: кардиоторакальный индекс (КТИ) = 0,49, признаки застоя в сосудах легких (а) и от 12.09.2011: уменьшение размеров сердца (КТИ = 0,39) и нормализация легочного рисунка (б)

68

KL 3-2013.indd 68

03.03.2014 16:50:52

Обсуждение Таким образом, у данного пациента мы наблюдали появление признаков сердечной недостаточности (СН) на фоне кардиомегалии. В последующем отмечалось обратное развитие всех клинических симптомов, что сопровождалось полной нормализацией размеров камер сердца в течение 10 мес. Выявленная положительная динамика позволила пересмотреть первоначальный диагноз. В практической деятельности диагноз ДКМП, как правило, ставят всем больным с расширением полостей сердца и систолической дисфункцией ЛЖ неишемической и неклапанной этиологии [1]. Согласно современной классификации Американской кардиологической ассоциации 2006 г., выделяют первичную и вторичную ДКМП. Среди первичных форм имеются генетические, которые составляют около 25–35 % всех случаев ДКМП [2]. Они носят семейный характер и обусловлены мутациями в генах, приводящими к синтезу дефектных белков миокарда. Кроме первичных семейных форм описаны и негенетические (идиопатические). Результаты длительного наблюдения больных с первичной генетической и идиопатической ДКМП свидетельствуют о прогрессирующем характере заболевания [3], что не отмечалось в представленном клиническом случае. Обратимое поражение миокарда с развитием вторичной ДКМП описано при многих заболеваниях: амилоидозе и болезнях накопления, заболеваниях соединительной ткани, эндокринной патологии (заболевания щитовидной железы, гиперпаратиреоидизм, акромегалия, феохромоцитома), нейромышечных заболеваниях и мышечных дистрофиях, электролитных нарушениях (гипофосфатемия, гипокальциемия, дефицит селена), применении кардиотоксических препаратов (доксирубицин, герцептин, циклофосфамид), тяжелых металлов, кокаина [2]. В данном клиническом случае с учетом анамнеза, результатов обследования

и наблюдения вышеуказанные причины были исключены. Токсическое влияние алкоголя на миокард также может приводить к развитию вторичной (алкогольной) ДКМП. Установлено, что алкогольная ДКМП развивается при ежедневном потреблении не менее 80 г алкоголя на протяжении 10 и более лет. При данной патологии наряду с признаками СН больные часто отмечают боли в области сердца, не похожие на стенокардию, и перебои в работе сердца. Кроме ДКМП часто имеются признаки поражения печени, почек и др. органов, связанные с употреблением алкоголя. В случаях полного отказа от алкоголя нормализация сократительной функции миокарда и размеров полостей сердца происходит в течение 6–18 мес [4]. Длительное наблюдение за представленным пациентом, данные анамнеза, отсутствие признаков регулярного избыточного потребления алкоголя (телеангиэктазий, контрактуры Дюпюитрена, гиперемии лица и верхней половины туловища, гинекомастии) и поражения печени позволили с высокой вероятностью исключить алкогольную ДКМП. К приобретенным формам первичной ДКМП (по классификации АСС 2006 г.), кроме воспалительной (миокардиты) и послеродовой, относят стрессовую ДКМП (tako-tsubo). Эта форма часто напоминает инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и встречается у пожилых женщин. Описана также ДКМП, развивающаяся на фоне длительного периода тахикардии. После прекращения тахикардии происходит нормализация размеров полостей сердца и сократительной функции миокарда [2]. Наиболее часто из приобретенных форм встречаются миокардиты. По данным О.В. Благовой и соавт., среди 62 больных, находившихся на стационарном лечении с направительным диагнозом ДКМП, при углубленном обследовании, включая иммунологические исследования и миокардиальную биопсию, миокардит был выявлен в 66,1 % случаев [1]. Трудности в установлении диагноза миокардита связаны с отсутствием общепризнанных информативных диагностических критериев. На современном этапе ведущей причиной заболевания считают вирусную инфекцию. В последние годы в европейской популяции самыми частыми вирусными геномами, выявленными в миокардиальных биоптатах, были парвовирус B19 и вирус простого герпеса 6-го типа. Более чем у 25 % больных выявляют 2 различных вирусных генома [5–7]. Одним из диагностических признаков миокардита является связь с перенесенной инфекцией и наличие вирусного продромального периода. Однако следует отметить, что частота продромального периода существенно различается (от 10 до 80 %) среди больных с подтвержденным миокардитом [8]. В представлен-

с л у ч а е в

уменьшение левых камер сердца (ЛП – 4,2 см, КДР ЛЖ – 6,1 см, КСР ЛЖ – 4,3 см), увеличение ФВ до 52 %. При последующем наблюдении отмечалась дальнейшая положительная динамика с полной нормализацией размеров камер сердца и сократимости миокарда к сентябрю 2011 г. (ЛП – 3,7 см, КДР ЛЖ – 5,2 см, КСР ЛЖ – 3,5 см, ФВ 61 %, ПЖ – 2,7 см) (рис. 1б). По данным рентгенографии грудной клетки отмечено уменьшение поперечного размера сердца на 3,5 см, признаков застоя в легких не выявлено (легочный рисунок без патологии) (рис. 2б). По данным ЭКГ, нормализовалась внутрижелудочковая проводимость (QRS 0,11 мс). Пациент отмечал увеличение переносимости физической нагрузки, одномоментно ходил до 5 км без одышки. В течение последующего года наблюдения размеры полостей сердца и сократимость миокарда оставались в пределах нормальных величин.

О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

69

KL 3-2013.indd 69

03.03.2014 16:50:52

с л у ч а е в О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 ном клиническом случае наличие данного периода не отмечалось. По особенностям течения миокардита выделяют фульминантную (молниеносную), подострую и хроническую формы. Молниеносная (фульминантная) форма характеризуется отчетливым продромальным периодом, лихорадкой (> 38 °C) и быстрым развитием выраженных симптомов СН. При ЭхоКГ отмечается значимое утолщение миокарда из-за отека, выраженное снижение общей сократимости ЛЖ без его существенной дилатации [6, 8]. Для подострой формы миокардита начало заболевания очерчено менее четко, характерна быстро развивающаяся дилатация ЛЖ. Выраженность клинической картины не имеет четкой связи с отдаленным прогнозом. Предикторами неблагоприятного прогноза считаются увеличение КДР ЛЖ > 60 мм, ФВ < 40 %, наличие полной блокады левой ножки пучка Гиса, признаки СН III и IV ФК [5, 7]. В представленном клиническом наблюдении наиболее вероятной причиной СН с ремоделированием

камер сердца и обратным развитием дилатации полостей является миокардит, подострая форма. Учитывая хроническую герпетическую инфекцию и повышенные титры IgG, скорее всего, миокардит имеет вирусную этиологию. На примере данного случая показаны сложности дифференциальной диагностики при выявлении этиологии ДКМП. В клинической практике обратное развитие дилатации полостей сердца встречается нечасто. Среди больных с миокардитом и выраженной дисфункцией ЛЖ (ФВ < 35 %, КДР ЛЖ > 60 мм) в дебюте заболевания приблизительно у 75 % пациентов при дальнейшем наблюдении сохраняется или прогрессирует левожелудочковая недостаточность, и только у оставшихся 25 % происходит спонтанное улучшение функции ЛЖ [7]. У представленного больного имело место благоприятное течение миокардита с нормализацией размеров камер сердца и полным восстановлением сократительной функции, несмотря на выраженные нарушения в начальном периоде заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Благова О.В., Недоступ А.В., Коган Е.А. и др. Дилатационная кардиомиопатия как клинический синдром: опыт нозологической диагностики с использованием биопсии и подходы к лечению. Тер архив 2011;83(9):41–8.

2. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G. et al.

Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and

Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006;113(14):1807–16.

3. Зотова Л.А. Клинико-инструментальные показатели и выживаемость при дилатационной кардиомиопатии: результаты трехлетнего наблюдения. Клиницист 2012;(1):63–7.

4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Алкогольная кардиомиопатия. Мед помощь 2006;(3):11–5.

5. Рекомендации РНМОТ и ОССН по диагностике и лечению миокардитов.

2011. http://www.ingorts.ru/index.php/ru/ m-education/nationalguidelines.

6. Сторожаков Г.И. Дилатационная кардиомиопатия – связь с воспалением. Сердечн недостат 2008;9(2):91–6.

7. Magnani J.W., Dec G.W. Myocarditis: сurrent trends in diagnosis and treatment.

Circulation 2006;113(6):876–90.

8. Schultz J.C., Hilliard F.F., Cooper L.T., Rihal C.S. Diagnosis and treatment of viral myocarditis. Mayo Clin Proc 2009;84(11):1001–9.

70

KL 3-2013.indd 70

03.03.2014 16:50:52

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

О п и с а н и я

СЛУЧАЙ РАЗВИТИЯ МИЕЛОБЛАСТНОГО ТИПА РЕАКЦИИ КРОВИ У БОЛЬНОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ И СПИДОМ О. Н. Конончук1, Т. В. Пьянзова2, Н. В. Лузина3, М. В. Щербинин4 1

ГБУЗ КО «Кемеровский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»; 2 кафедра фтизиатрии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России; 3 ГКУЗ КО «Кемеровский областной клинический противотуберкулезный диспансер»; 4 ГБУЗ КО ОТ «Кемеровское областное патологоанатомическое бюро» Контакты: Ольга Николаевна Конончук onk-med@rambler.ru

В статье представлен случай развития миелобластного типа реакции крови у больной с тяжелым вариантом генерализованного туберкулеза на фоне синдрома приобретенного иммунодефицита человека. Ключевые слова: вирус иммунодефицита человека, туберкулез, лейкемоидная реакция крови

A CASE OF MYELOBLASTIC BLOOD REACTION IN PATIENTS WITH GENERALIZED TUBERCULOSIS AND AIDS O.N. Kononchuk1, T.V. Pyanzova2, N.V. Luzina3, M.V. Shcherbinin4 Kemerovo Regional Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases; 2 Department of Phthisiology, Kemerovo State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 3 Kemerovo Regional Clinical Tuberculosis Dispensary; 4 Kemerovo Regional Postmortem Bureau 1

The paper describes a case of myeloblastic blood response in a patient with severe generalized tuberculosis in the presence of acquired human immunodeficiency syndrome.

Key words: human immunodeficiency virus, tuberculosis, leukemoid blood reaction

Введение Туберкулез на поздних стадиях инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), являясь вторичным заболеванием, отличается атипичным течением, высокой частотой летальных исходов, многообразием клинических проявлений и трудностью дифференциальной диагностики. Для естественного течения ВИЧ-инфекции характерно подавление всех ростков кроветворения, выраженность изменений указывает на прогрессирующее течение заболевания. Тяжелое течение туберкулеза может сопровождаться развитием лейкемоидных реакций. В то же время при сочетании ВИЧинфекции и туберкулеза лейкемоидные реакции наблюдаются редко [1, 2]. Приводим клиническое наблюдение случая развития миелобластного типа реакции крови у больной генерализованным туберкулезом на фоне синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) человека. Пациентка В., 29 лет, без определенного места жительства. Поступила в противотуберкулезный диспансер (ПТД) 01.11.2011 с жалобами на повышение температуры

тела до 39,4 °С, одышку при небольшой физической нагрузке, сухой кашель, боли в животе, слабость в ногах. У больной в 2008 г. выявлена ВИЧ-инфекция, путь инфицирования половой. Был поставлен диагноз: ВИЧинфекция, IVВ стадия, фаза прогрессирования без высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). СПИД. Кахексия. Кандидоз ротоглотки. Онихомикоз стоп. Сепсис. Септический нефрит. Апостематоз селезенки. Хронический вирусный гепатит С. В связи с выраженным иммунодефицитом и высокой вирусной нагрузкой ВИЧ (табл. 1) пациентка начала прием ВААРТ (комбивир, стокрин) с 12.06.2008. Через 14 мес применения схема ВААРТ была изменена в связи с вирусологической неудачей на фоне низкой приверженности лечению (кивекса, реатаз, ритонавир). Тест на наличие аллелей HLA-B*5701 отрицательный. На фоне проводимой терапии больная злоупотребляла алкоголем, отмечала плохую переносимость препаратов, принимала их в неполной дозе, самостоятельно делала перерывы в приеме ВААРТ. Весной 2011 г. при рентгенологическом обследовании у больной выявлены очаговые тени в области верхушки 71

KL 3-2013.indd 71

03.03.2014 16:50:52

Таблица 1. Динамика количества CD4-клеток и копий ВИЧ в крови больной Количество CD4клеток в мкл

Количество копий ВИЧ в мл

Дата забора крови

Количество CD4клеток в мкл

Количество копий ВИЧ в мл

27.02.08

98

1 340 000

19.05.09

225

91 200

05.05.08

68

–

17.07.09

307

206 000

Дата забора крови

О п и с а н и я

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

24.07.08

–

500

14.12.09

198

875 000

25.11.08

291

10 900

20.04.10

107

–

16.01.09

–

201 000

07.09.10

112

–

10.02.09

340

–

02.12.10

167

–

25.03.09

–

272 000

02.02.11

220

–

17.04.09

191

75 100

20.10.11

3

–

левого легкого. Реакция Манту с 2 туберкулиновыми единицами – папула 22 мм. От противотуберкулезной терапии пациентка отказалась. Ухудшение состояния отмечается с сентября 2011 г. Больная 19.10.2011 доставлена бригадой скорой помощи в инфекционную больницу, откуда после обследования 01.11.2011 переведена в ПТД. При поступлении общее состояние тяжелое за счет интоксикационного и болевого синдромов. Кахексия. Видимые слизистые и кожные покровы бледные, сухие. Шейные и паховые лимфатические узлы (ЛУ) увеличены до 1,5 см. В легких при аускультации дыхание диффузно жесткое, выявлены сухие единичные свистящие хрипы. Частота дыханий 25 в минуту, частота сердечных со-

кращений 92 уд/мин. Артериальное давление 90/50 мм рт. ст. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме, при пальпации мягкий, болезненный во всех отделах. Печень пальпируется на уровне пупочной линии, болезненная, край острый, во флангах жидкость. Пузырные симптомы отрицательные. Перкуторные размеры селезенки 12,5 × 9 см. Почки не пальпируются. Физиологические отправления в норме. В табл. 2 приведены результаты клинического анализа крови больной. В общем анализе мочи от 26.10.11 выявлены отклонения от нормы: белок – 0,21 г/л, лейкоциты – 12–15 в скоплениях в поле зрения.

Таблица 2. Динамика результатов клинического анализа крови больной Показатель

26.10.11

02.11.11

30.11.11

30.11.11

Число эритроцитов, × 1012/л

1,4

2,42

–

2,93

Гемоглобин, г/л

46

72

53

88

Ретикулоциты, %

0

0

15

0

Число тромбоцитов, × 109/л

102

258

90

43

Число лейкоцитов, × 109/л

14,4

6,0

6,0

29

Базофилы, %

0

0

0

0

Эозинофилы, %

0

0

0

0

Промиелоциты, %

0

0

1

3

Миелоциты, %

0

3

1

14

Юные клетки, %

2

0

3

9

Палочкоядерные нейтрофилы, %

28

13

10

12

Сегментоядерные нейтрофилы, %

67

79

81

56

Лимфоциты, %

2

4

3

5

Моноциты, %

1

1

1

1

Скорость оседания эритроцитов, мм/ч

31

68

60

48

Нормобласты

0

1 на 100

0

1 на 100

Анизоцитоз

0

++

0

0

Пойкилоцитоз

0

++

0

0

72

KL 3-2013.indd 72

03.03.2014 16:50:52

семинация в селезенку и почки. Асцит. Кахексия. Отек легких. Сопутствующие заболевания: жировая инфильтрация печени, хронический вирусный гепатит C. Хронический двусторонний пиелонефрит. Хронический бронхит. Заключение Данное клиническое наблюдение демонстрирует тяжелый вариант генерализованного туберкулеза, обусловленного выраженным иммунодефицитом, развившимся на фоне терминальной стадии ВИЧ-инфекции. Следствием прогрессирования двух заболеваний явилось развитие у больной помимо анемии и тромбоцитопении нейтрофильной реакции крови со сдвигом лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых клеток нейтрофильного ряда (промиелоцитов, миелоцитов, юных форм) и повышением количества палочкоядерных нейтрофилов. При этом угнетение эритроцитарного и тромбоцитарного ростков кроветворения нередко является следствием прогрессирования сочетанной инфекции, особенно при приеме ВААРТ, в то время как миелобластный тип реакции крови вызвал необходимость обозначить спектр дифференциально-диагностических состояний, наиболее вероятных в данном случае. Тяжелый туберкулез с гематогенной диссеминацией в различные органы, прежде всего лимфоидную ткань и селезенку, скорее всего, привел к развитию лейкемоидной реакции крови миелобластного типа. Кроме того, миелобластемия может указывать на возможное развитие лейкоза. В описанном случае картина крови сходна с сублейкемической при хроническом миелолейкозе, но, в отличие от него, отсутствует эозинофильно-базофильная ассоциация и нет признаков лейкемической миелоидной метаплазии в патологоанатомическом материале ЛУ и селезенки. Для исключения лейкоза при жизни больной необходимо было провести гистоцитоморфологическое исследование картины костного мозга с последующим определением в случае необходимости Ph-хромосомы. Нередко нейтрофильная реакция крови наблюдается при метастазах рака в кости, а увеличение внутригрудных и мезентериальных ЛУ – при лимфомах. У данной больной неопластического процесса и метастазов рака на секции выявлено не было. Таким образом, представленное нами клиническое наблюдение демонстрирует возможность развития у больного СПИДом и генерализованным туберкулезом выраженных нейтрофильных реакций, требующих проведения дополнительных обследований и лечения, а именно – стернальной пункции с исследованием картины костного мозга.

с л у ч а е в

Изменения биохимического анализа крови: билирубин общий – 25,0 мкмоль/л (прямой – 20,0 мкмоль/л), аспартатаминотрансфераза – 51 ЕД/л, общий белок – 51 г/л, альбумины – 20 г/л, калий – 2,6 ммоль/л, натрий – 129 ммоль/л, кальций – 0,91 ммоль/л. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки (ОГК) выявлены изменения, характерные для диссеминированного туберкулеза. В мокроте обнаружены кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза (МБТ) 3+, двукратно, посев мокроты дал рост более 100 колоний, культура, чувствительная к противотуберкулезным препаратам (ПТП) основного ряда. В мазке из полости рта выделена Candida albicans. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) ОГК в плевральных полостях определялось небольшое количество свободной жидкости. При УЗИ органов брюшной полости в ней обнаружены следы жидкости, увеличенные ЛУ, гепатоспленомегалия. Клинический диагноз: ВИЧ-инфекция, IVВ стадия, фаза прогрессирования на фоне ВААРТ. СПИД. Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада, МБТ +. Абдоминальный туберкулез: печени, селезенки, мезентериальных ЛУ, брюшины. Осложнения: асцит. Кахексия. Сопутствующие заболевания: хронический вирусный гепатит С, минимальная активность. Хронический паренхиматозный панкреатит. Токсическая нефропатия. Пациентке с 25.10.2011 назначены ПТП (изониазид, рифабутин, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин), ко-тримоксазол и симптоматическая терапия. К схеме ВААРТ от 01.11.11 добавлен фузеон. Несмотря на проводимое лечение, 05.12.11 наступила смерть больной. При гистологическом исследовании аутопсийного материала в легких, внутригрудных и мезентериальных ЛУ, селезенке, почках, большом сальнике и брыжейке обнаружены характерные для туберкулеза морфологические изменения: множественные инфильтраты из лимфоцитов, эпителиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом в центре и многоядерными гигантскими клетками типа Лангханса. Патологоанатомический диагноз: ВИЧ-инфекция, IVB стадия, фаза прогрессирования. СПИД. Диссеминированный туберкулез легких в фазе прогрессирования и распада: множественные мелкие очаги бронхогенной диссеминации, единичные полости распада диаметром до 1,5 см, мелкоочаговый пневмосклероз. Туберкулез внутригрудных и мезентериальных ЛУ с распадом, туберкулез брюшины. Осложнения: разлитой фибринозно-гнойный перитонит. Гематогенная дис-

О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бартлетт Дж., Галант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции.

М., 2010. 497 с.

2. Хоффман К., Рокштро Ю. К. Лечение

ВИЧ-инфекции 2011. М., 2012. 736 с.

73

KL 3-2013.indd 73

03.03.2014 16:50:52

О п и с а н и я

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

74

KL 3-2013.indd 74

03.03.2014 16:50:52

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА МЕЛАТОНИН ПРИ РАССТРОЙСТВАХ СНА У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА Е.Н. Губанова, Н.В. Федорова Кафедра неврологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава России, Москва

О п и с а н и я

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Контакты: Наталия Владимировна Федорова natalia.fedorova@list.ru В статье анализируются причины и клинические проявления расстройств сна и бодрствования при болезни Паркинсона, описаны клинические случаи с диссомнией на ранней и развернутой стадиях заболевания, эффективность назначения препарата мелатонин для нормализации циркадного ритма. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, диссомния, мелатонин

USE OF MELATONIN IN THE TREATMENT OF SLEEP DISORDERS IN PATIENTS WITH PARKINSON’S DISEASE E.N. Gubanova, N.V. Fedorova Department of Neurology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow; Center of Extrapyramidal Diseases, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper analyzes the causes and clinical manifestations of sleep and awakening disorders in Parkinson’s disease, describes clinical cases with dyssomnia at the early and extensive stages of the disease and the efficiency of using melatonin to normalize circadian rhythm.

Key words: Parkinson’s disease, dyssomnia, melatonin

Введение Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний, проявляющихся наряду с классическими двигательными симптомами широким спектром немоторных проявлений, которые включают вегетативные, когнитивные, нейропсихиатрические и диссомнические расстройства. Данные о распространенности нарушений сна при БП варьируют у различных авторов от 42 до 98 % [1]. Согласно некоторым исследованиям, среди пациентов с БП нарушения сна чаще встречаются у женщин (41 %), чем у мужчин (25 %). Выраженность и частота первичных нарушений сна и бодрствования при БП обычно коррелирует с продолжительностью заболевания и нарастает по мере увеличения тяжести его симптомов [2]. Нарушения сна различного характера могут задолго предшествовать манифестации двигательной фазы БП [3]. Связаны они главным образом с поражением ядер ретикулярной формации мозгового ствола. Патологическое поведение в фазе быстрого сна (REMфаза) встречается в трети случаев БП; у 20–48 % этих пациентов оно предшествует моторной симптоматике за 1–13 лет [4].

Нарушения сна и бодрствования при БП могут быть классифицированы следующим образом: 1) инсомния – нарушение засыпания, частые ночные или ранние утренние пробуждения; 2) гиперсомния – увеличение продолжительности ночного сна или дневная сонливость, приступы внезапного засыпания в дневное время; 3) парасомния – двигательные и поведенческие нарушения, возникающие во время сна. Поверхностный сон с частыми пробуждениями (фрагментация сна) и трудности засыпания – самые ранние и наиболее частые признаки, выявляемые у пациентов с БП; они приводят к уменьшению общей продолжительности ночного сна, повышенной утомляемости и сонливости в дневное время [5]. Нарушение засыпания возникает у 2/3 пациентов с БП, что может быть связано с нарастанием симптомов паркинсонизма в вечернее и ночное время, акатизией, синдромом беспокойных ног, тревогой, депрессией, приемом противопаркинсонических средств [6, 7]. Частые ночные пробуждения отмечаются у 90 % пациентов с БП, чаще всего они связаны с нарастанием симптомов паркинсонизма в ночное время и сокращением REM-фазы. Трудности засыпания и поддержания сна в течение ночи могут являться результатом 75

KL 3-2013.indd 75

03.03.2014 16:50:52

с л у ч а е в О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 непосредственного влияния заболевания на структуру сна [8]. Приводим описание клинических наблюдений пациентов с БП на ранней и развернутой стадиях заболевания с расстройствами сна и бодрствования. Пациентка К., 56 лет, обратилась на кафедру неврологии РМАПО и в Центр экстрапирамидных заболеваний с жалобами на дрожание покоя и неловкость в правой руке, замедленность движений, а также на трудности при засыпании (прежде чем заснуть, пациентка лежит в постели около 1–1,5 ч). При этом отмечаются ранние пробуждения (около 5 ч утра) с последующим засыпанием, ощущение «разбитости» по утрам, нехватка энергии, слабость, сонливость в послеобеденном периоде (пациентка могла задремать за рулем), снижение работоспособности и концентрации внимания. Полгода назад больная заметила, что у нее изменился почерк, она стала медленнее и хуже выполнять точные мелкие движения правой рукой; затем появился тремор в правой руке, возникающий в покое. Нарушения сна возникли за 2 года до появления симптомов паркинсонизма. В клинической картине при первичном осмотре: гипомимия, редкое мигание, гипокинезия, повышение тонуса по экстрапирамидному типу, феномен «зубчатого колеса», выраженный тремор покоя в правых конечностях, ахейрокинез справа. Постуральной нестабильности нет. При осмотре отмечались подавленность настроения, апатия, слезливость, снижение концентрации внимания. Для объективизации нарушений сна и бодрствования проведено исследование с применением шкалы Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) – результат 11 баллов и шкалы сонливости Эпворта (ESS) – 6 баллов. Клинический диагноз: БП, смешанная форма, I стадия по Хен–Яру. Нарушения сна и бодрствования. Депрессивный синдром. Была назначена терапия: разагилин 1 мг утром и пролонгированная форма прамипексола 3 мг/сут. Для коррекции нарушений сна и бодрствования был назначен мелатонин (Мелаксен) в дозе 3 мг ежедневно за 30 мин до сна в течение 1,5 мес. Через 2 мес пациентка отметила значительное улучшение состояния: уменьшилась выраженность тремора, гипокинезии и ригидности в правых конечностях; улучшились походка, почерк; пациентка стала лучше выполнять повседневную работу. Кроме того, значительно улучшилось качество сна и увеличилась его продолжительность: пациентка начала быстрее засыпать (через 10–15 мин), сон стал более глубоким, она перестала просыпаться ночью, продолжительность сна увеличилась в целом на 2–3 ч; уменьшилась дневная сонливость, улучшилась концентрация внимания, пациентка перестала засыпать за рулем, восстановилась работоспособность. Повторная оценка нарушений сна и бодрствования по шкале PSQI достигла 4 баллов; показатель шкалы ESS – 1 балл. Улучшение по шкале PSQI составило 64 %, по шкале ESS – 82 %.

Пациентка П., 78 лет, обратилась на кафедру неврологии РМАПО и в Центр экстрапирамидных заболеваний с жалобами на замедленность движений, общую скованность, дрожание в руках, больше слева; неустойчивость при ходьбе, частые падения и застывания, насильственные движения в конечностях, а также нарушения сна. Ее беспокоили ежедневные проблемы с засыпанием продолжительностью до 3–4 ч, поверхностный, беспокойный сон. Со слов родственников, пациентка разговаривает во сне, периодически вскрикивает; отмечаются размашистые движения конечностей, а также неоднократные падения с кровати, частые пробуждения (до 4–6 раз за ночь). Также больную беспокоила дневная сонливость: она могла задремать во время просмотра телепередач, чтения книг в положении сидя. Впервые симптомы появились 12 лет назад, когда появился тремор покоя левой руки; затем появились неловкость, замедленность движений в левой руке и ноге. Через 2 года присоединились дрожание и неловкость правых конечностей. В поликлинике по месту жительства диагностировали БП, были назначены амантадин 300 мг/сут и пирибедил 150 мг/сут, отмечалось кратковременное уменьшение замедленности движений. Через 3 года появилась неустойчивость при ходьбе, в связи с чем был назначен препарат леводопа/бенсеразид 300 мг/сут. Больная отметила кратковременное улучшение, она стала лучше держать равновесие, уменьшились скованность, замедленность движений и тремор, нарушения ходьбы. Однако болезнь продолжала неуклонно прогрессировать, симптомы стали нарастать. Доза леводопы в течение нескольких лет увеличилась до 600 мг/сут. В последние 3 года стала замечать сокращение продолжительности действия однократной дозы леводопы до 2 ч, появились ночная акинезия, насильственные движения в конечностях через час после приема разовой дозы леводопы. Нарушения сна пациентку беспокоят в течение последних 10 лет, они значительно увеличились на фоне приема амантадина. В клинической картине: гипомимия, редкое мигание, гипофония, брадилалия, аксиальная ригидность, повышение тонуса по экстрапирамидному типу; гипокинезия, феномен «зубчатого колеса» и выраженный тремор покоя были выявлены с двух сторон, больше слева; выраженная постуральная неустойчивость; микробазия с частыми застываниями; лекарственные дискинезии пика дозы в виде генерализованного хореоатетоза. При исследовании нарушений сна и бодрствования показатель шкалы PSQI достиг 17 баллов, шкалы ESS – 8 баллов. Клинический диагноз: БП, смешанная форма, IV стадия по Хен–Яру. Феномен истощения однократной дозы препаратов леводопы. Ночная акинезия. Лекарственные дискинезии пика дозы в виде хореоатетоза. Нарушения сна и бодрствования. Парасомнии (ночные кошмары, сноговорение, двигательное возбуждение). Была проведена коррекция терапии: постепенно отменен амантадин, увеличена доза леводопы до 800 мг/сут,

76

KL 3-2013.indd 76

03.03.2014 16:50:52

Обсуждение В первом клиническом наблюдении пациентке с ранней стадией БП и нарушениями сна для коррекции симптомов паркинсонизма были назначены ингибитор моноаминоксидазы типа В и пролонгированная форма прамипексола, что обеспечило хороший контроль двигательных нарушений. Для коррекции выраженных нарушений сна был назначен мелатонин, что способствовало регрессу инсомнии, дневной гиперсомнии и депрессивного симптома; значительно улучшилась повседневная активность. Во втором клиническом наблюдении пациентке с развернутой стадией БП и комбинированными расстройствами сна и бодрствования (инсомния, парасомния, дневная сонливость) был назначен мелатонин. Двигательные нарушения – ночная акинезия – были скорректированы назначением пролонгированной формы леводопы. В комплексе эти подходы помогли справиться с комбинированными нарушениями сна и повысить качество жизни и повседневную активность пациентки с выраженной стадией заболевания. В последнее десятилетие отмечается прогресс в понимании роли мелатонина в различных процессах. Этот гормон регулирует репродуктивный процесс, циркадные ритмы, сон, тормозит рост опухолей и старение [9], описана также антиоксидантная роль мелатонина [10], кроме того, активно высказывается мнение в пользу его практического использования в качестве нейропротектора. Экзогенный мелатонин широко используется в терапии инсомний, стрессов, нарушений ритма сна и бодрствования при смене часовых поясов [11]. Известно, что у пациентов с расстройствами сна отмечается низкий уровень выработки мелатонина, а дополнительный прием данного гормона увеличивает сонливость и уменьшает период засыпания. Известно, что по мере старения наблюдается уменьшение секреторной активности эпифиза и снижение концентрации мелатонина в плазме. Отмечено,

что при нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) – БП и болезни Альцгеймера (БА) – секреция мелатонина более снижена, чем в группе здоровых лиц соответствующего возраста. Накоплено значительное количество результатов клинических исследований эффективности мелатонина при двух нейродегенеративных заболеваниях ЦНС – БА и БП. Продолжительность исследований составила от нескольких недель до 3 лет. К настоящему времени проведено мультицентровое двойное плацебоконтролируемое клиническое исследование эффективности мелатонина при БП [12], которое показало значительное улучшение качества сна и уменьшение дневной сонливости по данным актиграфии у пациентов с БП при применении мелатонина в дозе 5 мг в сравнении с многократно большими (50 мг) дозировками данного гормона и плацебо. Ряд зарубежных авторов для лечения нарушений поведения в REM-фазе исследовали эффективность мелатонина, который выгодно отличается от клоназепама, также назначаемого для коррекции парасомний, меньшим количеством побочных эффектов. Имеются работы, в которых сообщается об успешной терапии нарушений сна у пациентов с синуклеинопатией [13, 14], нарушениями памяти и при обструктивном сонном апноэ [14, 15]. При полисомнографии на фоне лечения мелатонином, в отличие от клоназепама, отмечено снижение числа фаз с быстрым движением глазных яблок (REM-периоды) без мышечной атонии, что приводило к уменьшению двигательного возбуждения во сне [14, 15]. В России также недавно были опубликованы результаты контролируемого рандомизированного сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама в течение 6 нед у пациентов с БП с неосложненной деменцией с расстройствами сна [16]. Пациенты, получавшие мелатонин, имели лучшие показатели нейропсихологических тестов, чем группа больных, получавших клоназепам в качестве корректора инсомнии. Кроме того, на фоне приема клоназепама отмечалось статистически значимое повышение дневной сонливости и депрессии по сравнению с группой, получавшей мелатонин. Полисомнография объективизировала улучшение качества и восстановление физиологической структуры сна у пациентов с БП, получавших мелатонин. Также у пациентов из группы мелатонина отмечалось уменьшение числа REMпериодов без атонии (p = 0,00009). Таким образом, сделан вывод о высокой терапевтической эффективности мелатонина в лечении нарушений сна при неосложненной деменцией БП. На кафедре неврологии РМАПО и в Центре экстрапирамидных заболеваний нами было проведено исследование, целью которого являлась оценка влияния мелатонина на выраженность первичных нарушений сна и бодрствования у больных на ранних и развернутых стадиях БП. Кроме того, изучалось влияние

с л у ч а е в

при этом была добавлена пролонгированная форма леводопа/бенсеразид 200 мг на ночь и мелатонин (Мелаксен) 3 мг ежедневно за 0,5 ч до сна. В результате коррекции терапии у больной в течение дня стали реже застывания и падения; увеличилась продолжительность периода «включения», регрессировала ночная акинезия. Кроме того, улучшилось качество сна и увеличилась его продолжительность (на 5 ч); уменьшились время засыпания (до 1 ч), количество пробуждений за ночь (до 1–2); сон стал длиться до 8 ч утра, перестали беспокоить ночные кошмары. Родственники отметили, что больная стала спокойно спать и перестала кричать по ночам. Также значительно уменьшилась дневная сонливость. Повторная оценка по шкале PSQI достигла 12 баллов, по шкале ESS – 4 баллов. Улучшение по шкале PSQI составило 30 %, по шкале ESS – 50 %.

О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

77

KL 3-2013.indd 77

03.03.2014 16:50:52

с л у ч а е в О п и с а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 мелатонина на депрессивный и тревожный синдромы, показатели качества жизни и повседневной активности пациентов с БП; оценивался спектр побочных эффектов [17]. Исследование показало эффективность синтетического мелатонина (Мелаксен, таблетки по 3 мг) у пациентов с БП. На фоне ежедневного приема Мелаксена в дозе 3 мг/сут перед сном на протяжении 6 нед отмечалось улучшение качества и продолжительности сна у больных с разными стадиями БП. Наблюдалось улучшение сна по шкале PSQI (р < 0,05) на 25 %, уменьшение дневной сонливости по шкале ESS на 9,1 %, аффективных нарушений по шкале депрессии Гамильтона (р < 0,005) на 36 %, по шкале тревоги Тейлора на 5,3 %. Улучшение сна проявлялось в увеличении его продолжительности, уменьшении количества пробуждений и времени засыпания. У 78 % пациентов увеличилась продолжительность сна на 1,5 ± 0,5 ч; у большинства больных (72 %) умень-

шилось количество пробуждений на 50 %, время засыпания на 56 %, снизилась частота эпизодов инсомний с 3 до 1 раза в неделю (61 %). Отмечалось значительное уменьшение количества кошмарных сновидений, вегетативных и дыхательных симптомов во время сна [17]. Таким образом, клинические наблюдения демонстрируют целесообразность назначения мелатонина (Мелаксен) на ранних и развернутых стадиях БП в целях коррекции нарушений сна: инсомнии, гиперсомнии и парасомнии. Мелатонин (Мелаксен) нормализует циркадные ритмы, обладает снотворным эффектом, хотя и не является в привычном смысле снотворным препаратом. Он обладает минимальным спектром побочных эффектов, хорошо переносится в различных возрастных группах, а его антиоксидантные, нейропротекторные и адаптогенные свойства открывают новые перспективы использования препарата при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Lees A. J., Blackburn N. A., Campbell V. L. The nighttime problems of Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1988;11(6):512–9.

2. Van Hilten J. J., Weggeman M., van der Velde E. A. et al. Sleep, excessive daytime sleepiness and fatigue in Parkinson’s disease.

J Neural Transm Park Dis Dement Sect 1993;5(3):235–44.

3. Poewe W. When a Parkinson’s disease patient starts to hallucinate. Pract Neurol 2008;8(4):238–41.

4. Olson L. G., Ambroqetti A., Gyulay S. G. Prediction of sleep-disordered breathing by unattended overnight oximetry.

J Sleep Res 1999;8(1):51–5.

5. Factor S. A., McАlarney T., SanchezRamos J. R., Weiner W. J. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson’s disease. Mov Disord 1990;5(4):280–5.

6. Lees A. J., Blackburn N. A., Campbell V. L. The nighttime problems of Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1988;11(6):512–9.

7. Stocchi F., Brusa L., Vacca L. et al. Sleep disturbances in Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2000;7(Suppl 4):21–5.

8. Kaynak D., Kiziltan G., Kaynak H. et al.

Sleep and sleepiness in patients with Parkinson’s disease before and after dopaminergic treatment. Eur J Neurol 2005;12(3):199–207.

9. Tan D. X., Manchester L. C. Hardeland R. et al. Melatonin: a hormone, a tissue factor, an autacoid, a paracoid and an antioxidant vitamin. J Pineal Res 2003;34(1):75–8.

10. Ianăş O, Olinescu R, Bădescu I. Melatonin involvement in oxidative processes.

Endocrinоlоgie 1991;29(3–4):147–53.

11. Holliman B. J., Chyka P. A. Problems in assessment of acute melatonin overdose. South Med J 1997;90(4):451–3.

12. Dowling G. A., Mastick J., Colling E. et al.

Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s disease. Sleep Med 2005;6(5):459–66.

13. Boeve B.F., Silber M.H., Ferman T.J. Melatonin for treatment of REM sleep behavior

disorder in neurologic disorders: results in 14 patients. Sleep Med 2003;4(4):281–4.

14. Kunz D., Bes F. Melatonin as a therapy in REM sleep behavior disorder patients: an open-labeled pilot study on the possible influence of melatonin on REM-sleep regulation. Mov Disord 1999;14(3):507–11.

15. Anderson K. N., Shneerson J. M. Drug treatment of REM sleep behavior disorder: the use of drug therapies other than clonazepam.

J Clin Sleep Med 2009;5(3):235–9.

16. Литвиненко И. В., Красаков И. В., Тихомирова О. В. Расстройства сна при неосложненной деменцией болезни Паркинсона: результаты контролируемого сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама. Журн неврол и психиатр им. С. С. Корсакова 2012;(12):26–30.

17. Федорова Н. В., Никитина А. В., Губанова Е. Н. Роль мелатонина в терапии первичных нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона. Consilium Medicum Неврол 2012;(2):84–90.

78

KL 3-2013.indd 78

03.03.2014 16:50:52

О п и с а н и я

с л у ч а е в

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

79

KL 3-2013.indd 79

03.03.2014 16:50:52

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ – ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ Н. А. Шостак, Н. Г. Правдюк, Д. А. Аничков, А. А. Кондрашов Кафедра факультетской терапии им. акад. А. И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак nshostak44@mail.ru Цель исследования – изучить эффективность и безопасность препарата Тенотен в составе комплексной терапии артериальной гипертензии (АГ) у женщин в раннем постменопаузальном периоде. Материалы и методы. В исследование были включены 60 женщин в раннем постменопаузальном периоде с АГ I–II степени. Основную группу составили 30 женщин, которые на фоне антигипертензивной терапии (АГТ) получали препарат Тенотен, группу контроля – 30 женщин, получающие только АГТ. Результаты. Препарат Тенотен позволил достичь дополнительного улучшения суточного профиля артериального давления (АД) у женщин с АГ в постменопаузе. Выявлено положительное влияние Тенотена на общее самочувствие, активность и настроение, отмечено уменьшение симптомов вегетативной дисфункции и тревоги. Заключение. Дополнительно к АГТ целесообразно использовать препарат Тенотен, способный уменьшить проявления тревоги и вегетативной дисфункции, оказать положительное влияние на показатели АД, а также улучшить самочувствие, настроение и социальную активность. Ключевые слова: артериальная гипертензия, постменопауза, климактерический синдром, тревога, вегетативные расстройства, психоэмоциональные расстройства, Тенотен

HYPERTENSION IN POSTMENOPAUSAL WOMEN: POSSIBILITIES OF COMBINATION THERAPY N. A. Shostak, N. G. Pravdyuk, D. A. Anichkov, A.A. Kondrashov Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Objective – to study the efficacy and safety of Tenoten in the combination therapy of hypertension in early postmenopausal women.

Subjects and methods. The study enrolled 60 early postmenopausal women with grade I–II hypertension. A study group included 30 women who took Tenoten during antihypertensive therapy (AHT); a control group comprised 30 women who received AHT only.

Results. Tenoten could achieve additional improvement of 24-hour blood pressure (BP) monitoring data in the postmenopausal hypertensive women. Tenoten was found to have a positive effect on general health, activity, and mood and to alleviate the symptoms of autonomic dysfunction and anxiety.

Conclusion. Tenoten that is able to alleviate the manifestations of anxiety and autonomic dysfunction, to exert a positive effect on blood pressure values, and to improves health, mood, and social activity should be used in addition to AGT. Key words: hypertension, postmenopause, postmenopausal syndrome, anxiety, autonomic disorders, psychoemotional disorders, Tenoten

Менопауза – прекращение менструаций в результате угасания функции яичников – является составляющей климактерического периода женщин. Наступление менопаузы ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Возраст менопаузы определяется ретроспективно, по истечении 12 мес после последней менструации. Постменопауза следует за менопаузой и определяется как отсутствие менструаций в течение года и более. Выделяют раннюю постменопаузу (первые 2 года) и позднюю (продолжительность > 2 лет). Период

перименопаузы включает пременопаузу (период жизни женщины старше 45–47 лет, когда появляются климактерические симптомы – нейровегетативные, психоэмоциональные, обменно-эндокринные – до прекращения менструаций) и раннюю постменопаузу [2]. Женщины в постменопаузе представляют собой категорию высокого риска развития артериальной гипертензии (АГ) [2, 3]. Снижение овариальной функции, сопровождающееся дефицитом эстрогенов, обладающих кардиопротективными свойствами, вно-

80

KL 3-2013.indd 80

03.03.2014 16:50:52

сит определенный вклад в развитие АГ у женщин в этом возрастном периоде [3]. Основные кардиопротективные эффекты эстрогенов включают воздействие на биохимические процессы в стенках сосудов: увеличение выработки простациклина, повышение уровня эндотелиального расслабляющего фактора, снижение периферического сосудистого сопротивления. Эстрогены нормализуют липидный спектр крови, благоприятно влияют на систему гемостаза [4, 5]. Обсуждается также роль снижения прогестерона в формировании АГ на фоне нормального уровня тестостерона. Кроме того, гормональный дисбаланс в климактерическом периоде сопровождается снижением порога возбудимости гипоталамо-гипофизарной системы и повышением активности симпатической нервной системы [3]. Возникающая и прогрессирующая симпатоадреналовая гиперактивность является не только важнейшим звеном формирования и прогрессирования АГ, но и причиной появления симптомов климактерического синдрома (КС) – психоэмоциональных расстройств в виде эмоциональной лабильности, повышенного уровня депрессии и тревоги, выраженных колебаний психической активности и работоспособности. Также на фоне дефицита эстрогенов снижается порог чувствительности к стрессовым воздействиям и нейровегетативным расстройствам – появляются приливы жара, повышенная потливость, головная боль, учащенное сердцебиение, кардиалгии и др. Установлено, что нейровегетативные и обменно-эндокринные проявления КС наиболее выражены у лиц с АГ в постменопаузе. Описаны некоторые особенности течения АГ у женщин в постменопаузе: гипокинетический тип гемодинамики, повышенная чувствительность к хлориду натрия, ухудшение течения АГ на фоне психоэмоциональных нагрузок, высокая вариабельность артериального давления (АД) в течение суток, взаимное потенцирование АГ и КС, ассоциация с метаболическим синдромом, быстрое развитие поражения органов-мишеней и высокая частота осложнений [4, 5]. В рамках конгресса Европейского общества гипертензии (ESH) в Милане, состоявшегося 15 июня 2013 г., были представлены новые рекомендации ESH и Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению АГ. Она определяется как повышение систолического АД (САД) > 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) > 90 мм рт. ст. у взрослых независимо от возраста. Офисное измерение АД остается стандартом для скринингового выявления АГ. Если разница в уровне АД при одновременном измерении на обеих руках превышает 10 мм рт. ст., это является дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска [6]. Амбулаторное мониторирование и домашнее измерение АД обладают определенными преимущества-

Таблица 1. Пограничные значения АД для различных методов его измерения

Категория

САД (мм рт. ст.)

ДАД (мм рт. ст.)

Офисное измерение АД

 140

и/или

 90

СМАД (дневное)

 135

и/или

 85

СМАД (ночное)

 120

и/или

 70

СМАД (среднесуточное)

 130

и/или

 80

Домашнее измерение АД

 135

и/или

 85

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ми по сравнению с офисным измерением и позволяют более корректно диагностировать АГ. Основным преимуществом суточного мониторирования АД (СМАД) является то, что полученные значения АД более тесно коррелируют с поражением органов-мишеней и сердечно-сосудистыми событиями. В табл. 1 представлены пограничные значения АД для различных методов его измерения [6]. Основной целью лечения больных АГ является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них, что достигается снижением АД до целевых уровней [6]. Диуретики (тиазидные, хлорталидон, индапамид), β-блокаторы, антагонисты кальция, рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) могут использоваться для начального лечения у больных АГ как в виде монотерапии, так и в комбинациях. Вопрос о преимуществе той или иной группы антигипертензивных средств в лечении АГ у женщин по сравнению с мужчинами остается открытым [6, 7]. Лечение вегетативных и тревожных расстройств основывается на комплексном подходе. С одной стороны, необходимо использовать вегетотропные препараты, с другой – проводить коррекцию эмоционального состояния с помощью психотропных. Принципиально новым лекарственным средством с широким спектром психотропной, нейротропной и вегетомодулирующей активности является препарат Тенотен, созданный на основе антител к мозгоспецифическому белку S100, который экспрессируется и секретируется клетками микроглии и астроцитами. Тенотен модифицирует функциональную активность белка S100, обеспечивая нейротрофическое действие, восстанавливая процессы нейрональной пластичности, препятствуя развитию невротических и неврозоподобных состояний. Препарат не вызывает заторможенности, дневной сонливости, мышечной слабости, зависимости и связанного с ней синдрома отмены даже при длительной терапии, поэтому может быть использован у людей, ведущих активный образ жизни. Показаниями к применению Тенотена являются 81

KL 3-2013.indd 81

03.03.2014 16:50:52

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 невротические и неврозоподобные состояния, психосоматические заболевания; стрессорные расстройства с повышенным нервным напряжением, раздражительностью, тревогой и вегетативными реакциями; умеренно выраженные органические поражения центральной нервной системы, в том числе травматического и дисциркуляторного происхождения, сопровождающиеся неустойчивостью эмоционального фона, раздражительностью, снижением памяти, вегетативными нарушениями. Необходимо отметить, что по каждому из направлений применения Тенотена имеется широкая доказательная база его эффективности и безопасности. Так, на базе клиники Новосибирского государственного медицинского университета проведено исследование оценки эффективности и безопасности препарата Тенотен в составе комбинированной терапии у больных с АГ. В исследовании приняли участие 60 больных мужского и женского пола с АГ II–III степени (средний возраст 61,41 ± 6,91 года), средняя продолжительность АГ составляла 10,61 ± 4,1 года. По результатам исследования, Тенотен оказывал выраженное противотревожное действие, повышал эффективность проводимой антигипертензивной терапии (АГТ), способствуя снижению АД [8]. В другом сравнительном рандомизированном исследовании клинической эффективности и безопасности препаратов Тенотен и Грандаксин (тофизопам) в лечении тревожных расстройств у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы продемонстрировано клинически значимое противотревожное и вегетостабилизирующее действие Тенотена, способствующее благоприятному течению АГ и ишемической болезни сердца. На фоне терапии Тенотеном отмечалась более выраженная редукция тревожных симптомов и показателей АД, чем в группе Грандаксина. Спектр воздействия Тенотена в сравнении с Грандаксином на симптомы тревоги у больных с заболеваниями сердца оказался более равномерным, устойчивость клинического эффекта была более выражена [9]. Положительный опыт использования препарата Тенотен в комплексной терапии АГ у женщин в постменопаузе получен и на нашей кафедре. Цель исследования – изучить эффективность и безопасность препарата Тенотен в составе комплексной терапии АГ у женщин в раннем постменопаузальном периоде. Материалы и методы В исследование были включены 60 женщин в раннем постменопаузальном периоде (средняя продолжительность постменопаузы 1,4 ± 0,5 года) в возрасте 45–55 лет (средний возраст 50,3 ± 0,2 года) с АГ I–II степени, не достигших целевых значений АД и не имеющих ассоциированных клинических со-

стояний. Длительность АГ в среднем составила 4,2 ± 2,2 года. Пациентки были разделены на 2 группы: основную – 30 женщин, которые на фоне АГТ получали препарат Тенотен по 2 таблетки 3 раза в сутки первые 2 нед в качестве насыщающей дозы, затем по 1 таблетке 3 раза в сутки – 6 нед в качестве поддерживающей терапии; группу контроля составили 30 женщин, получающие только АГТ. Критериями включения в исследование являлись наличие постменопаузы продолжительностью до 2 лет вследствие естественной или хирургической менопаузы, отсутствие достижения целевого уровня АД на фоне АГТ. В исследование не включались пациентки с вторичной АГ, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, получающие заместительную гормональную терапию эстроген-гестагенными препаратами и фитоэстрогенами. Все пациентки получали терапию из 5 основных групп антигипертензивных препаратов: ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, β-блокаторы, диуретики. В 54 % случаев стратегию лечения АГ составляла монотерапия, в остальных – комбинированная терапия. Чаще всего назначались β-адреноблокатор или ИАПФ в качестве монотерапии АГ, наиболее частыми комбинациями были ИАПФ + диуретик и ИАПФ + β-адреноблокатор. Все пациентки, включенные в исследование, находились на постоянной АГТ, продолжительность которой до включения в исследование в среднем составила 3,2 ± 1,4 года. Для объективной оценки эффективности проводимой терапии помимо офисных измерений АД проводилось СМАД с использованием портативной системы АВРМ (Meditech Ltd., Венгрия) и с применением компьютерной программы обработки данных. Интервалы между измерениями составляли 15 мин в период бодрствования и 30 мин во время ночного сна, которые подвергали коррекции в соответствии с дневником пациентки. Анализ суточного профиля АД проводили с помощью вычисления среднесуточных показателей АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также средних показателей АД и ЧСС в дневной и ночной периоды. В качестве показателя вариабельности АД оценивали стандартное отклонение от среднего значения АД, а также рассчитывали суточный индекс АД по степени снижения САД и ДАД в ночные часы. Вариабельность ЧСС определяли как стандартное отклонение ЧСС от среднего значения. Всем пациенткам проводилась оценка психоэмоционального статуса с использованием теста дифференциальной самооценки функционального состояния – САН (самочувствие, активность, настроение) и оценка вегетативных нарушений с помощью опросника А. М. Вейна [10]. Опросник САН состоит из 30

82

KL 3-2013.indd 82

03.03.2014 16:50:52

строк, в каждой из которых представлены два полярных утверждения, из них 10 строк характеризуют самочувствие испытуемого, 10 – активность, 10 – настроение. Показатели самочувствия ниже 5,4 балла, активности ниже 5,0 балла, настроения ниже 5,1 балла нами расценивались как низкие (ниже нормы). В соответствии с опросником А. М. Вейна синдром вегетативной дисфункции диагностировался у пациенток с суммарным баллом 15 и более. Контроль эффективности терапии, психоэмоционального статуса и вегетативных нарушений осуществлялся до лечения и спустя 8 нед от начала терапии. На этих же визитах определялся уровень тревоги по опроснику Гамильтона [11]. Показатель тревоги оценивался нами по сумме баллов в опроснике: сумма баллов от 0 до 14 соответствовала отсутствию тревоги, от 15 до 23 – малой степени выраженности, от 24 до 27 – умеренной степени тревоги и свыше 27 – генерализованной тревоге. Полученные результаты были обработаны параметрическим и непараметрическим методами статистики с использованием t-критерия Стьюдента, критериев Вилкоксона и Манна–Уитни. Результаты представлены в виде M ± SD. Статистические различия считали значимыми при значении р < 0,05. Результаты наблюдений обработаны с использованием программы Statistica 7.0. Результаты и обсуждение Все пациентки завершили участие в исследовании, нежелательных явлений в ходе терапии зарегистрировано не было. По данным офисного измерения АД, средние значения САД на фоне терапии с использованием Тенотена имели статистически значимую положительную

динамику в сравнении с контрольной группой (в основной группе – со 151,6 ± 6,3 до 141,7 ± 7,4 мм рт. ст., р < 0,001; в контрольной – со 152,2 ± 7,2 до 148,3 ± 6,6 мм рт. ст., р > 0,05). По истечении 8 нед терапии по данным СМАД в обеих группах наблюдалось снижение среднесуточных показателей САД (в основной группе – со 143,95 ± 7,6 до 138,6 ± 6,4 мм рт. ст., р < 0,05; в контрольной – со 146,2 ± 8,9 до 144,85 ± 7,7 мм рт. ст., р > 0,05) (табл. 2). Среднесуточные показатели ЧСС на фоне терапии статистически значимо снизились в обеих группах (в основной группе – с 76,9 ± 8,8 до 72,9 ± 5,5 уд/мин, в контрольной – с 71,3 ± 7,9 до 69,9 ± 6,7 уд/мин, p < 0,05). Полученные данные демонстрируют хорошую клиническую эффективность препарата Тенотен в составе комплексной терапии АГ у женщин, а также отсутствие отрицательного взаимодействия с основными антигипертензивными средствами. Согласно опроснику САН, у большинства пациенток обеих групп (82 %) до начала лечения диагностированы снижение настроения, работоспособности, плохое самочувствие. На фоне терапии с применением Тенотена отмечалось статистически значимое улучшение общего самочувствия, активности и настроения (р < 0,05) (табл. 3). Анализ показателей психологического теста САН также показал в целом по основной группе улучшение функционального состояния, об этом свидетельствовало увеличение показателей активности с 4,2 ± 0,2 до 5,1 ± 0,3 (р < 0,05) и самочувствия с 4,7 ± 0,3 до 5,4 ± 0,2 (p < 0,05), достигших нормальных значений в основной группе. В контрольной группе статистически значимых изменений за 8 нед выявлено не было, сохранялись сниженными показатели настроения, активности и самочувствия.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Таблица 2. Среднесуточные показатели АД (мм рт. ст.) и ЧСС (уд/мин) в исследуемых группах больных по данным СМАД и офисного измерения АД Основная группа

Показатель

Группа контроля

исходно

после лечения

исходно

после лечения

САД, офисное измерение АД

151,6 ± 6,3

141,7 ± 7,4**

152,2 ± 7,2

148,3 ± 6,6

САД, СМАД

143,95 ± 7,6

138,6 ± 6,4*

146,2 ± 8,9

144,85 ± 7,7

76,9 ± 8,8

72,9 ± 5,5*

71,3 ± 7,9

69,9 ± 6,7

ЧСС Примечание. * – р < 0,05; ** – р < 0,001.

Таблица 3. Показатели теста САН на фоне лечения Тенотеном Исходно

Через 8 нед

Показатели основная группа

группа контроля

основная группа

группа контроля

Самочувствие

4,7 ± 0,3

4,6 ± 0,3

5,4 ± 0,2*

4,7 ± 0,4

Активность

4,2 ± 0,2

4,3 ± 0,2

5,1 ± 0,3*

4,5 ± 0,2

Настроение

4,5 ± 0,3

4,6 ± 0,3

4,8 ± 0,3*

4,3 ± 0,2

Примечание. * – р < 0,05.

83

KL 3-2013.indd 83

03.03.2014 16:50:52

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Таблица 4. Вегетативная дисфункция на фоне лечения препаратом Тенотен, оцененная по опроснику Вейна Исходно Показатели

Суммарный балл опросника

После лечения

основная группа (n = 30)

группа контроля (n = 30)

основная группа (n = 30)

группа контроля (n = 30)

48,1 ± 2,05

46,85 ± 5,2

34,55 ± 4,6**

43,8 ± 4,2*

Соматовегетативные жалобы пациентов (% от общего числа больных) Сердечно-сосудистые проявления

80,0

66,7

63,3**

53,3*

Гипервентиляционный синдром

33,3

53,3

33,3

40,0*

Дисфункция ЖКТ

53,3

43,3

40,0**

36,6

Головные боли

10,0

16,7

10,0

16,7

Проявления астении

96,7

96,7

66,7**

86,7*

Признаки нарушения сна

86,7

90,0

36,6**

86,7

Примечание. * – р<0,05; ** – р < 0,001.

У большинства женщин обеих исследованных групп (89 %) были выявлены соматовегетативные расстройства по данным опросника А. М. Вейна. Наиболее частыми проявлениями вегетативной дисфункции в обеих группах были склонность к покраснению лица, приливы, повышенная потливость, ощущение учащения пульса и нарушение сердечного ритма, онемение и похолодание пальцев кистей и стоп, чувство недостаточности вдоха, одышки, нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде диареи или запоров, снижение работоспособности и повышенная утомляемость, нарушение сна. При анализе результатов оценки вегетативных нарушений выявлено, что в группе с использованием Тенотена отмечалось уменьшение клинических проявлений вегетативной дисфункции, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уменьшения функциональных расстройств ЖКТ, проявлений астении и нарушения сна (табл. 4). Суммарный балл по опроснику А. М. Вейна у больных основной группы за 2 мес лечения снизился с 48,1 ± 2,05 до 34,55 ± 4,6 (р < 0,001), а контрольной – с 46,85 ± 5,2 до 43,8 ± 4,2 (р < 0,05). При сравнении данного показателя в основной и контрольной группах выявлено статистически значимое улучшение у пациенток, принимающих Тенотен (р < 0,001). При повторном осмотре у большинства женщин основной группы отмечались нормализация окраски кожных покровов, снижение локальной и генерализованной потливости, уменьшение или исчезновение тахикардии и перебоев в сердце, чувства недостаточности вдоха. Они отмечали улучшение работы кишечника, нормализацию стула. Уменьшились астенические симптомы: стали меньше беспокоить усталость и снижение работоспособности. По данным опросника Гамильтона, у больных основной группы в сравнении с контрольной наблюдалась статистически достоверная положительная дина-

мика выраженности тревоги. Так, до лечения общая сумма баллов по шкале Гамильтона у больных основной группы составляла 17 ± 3 балла, через 8 нед – 12 ± 2 балла (снижение на 29,4 %); у больных контрольной группы в начале наблюдения общая сумма баллов составляла 19 ± 4 балла, в конце наблюдения – 18 ± 3 балла (снижение на 5,3 %), различие между обеими группами статистически значимое (p < 0,05). И в основной, и в контрольной группах изначально тревожные расстройства по шкале Гамильтона были малой степени выраженности, однако на фоне лечения препаратом Тенотен в течение 8 нед тревожных расстройств уже не регистрировалось. По субъективной оценке пациентов, значительный эффект Тенотена наблюдался у 12 (40 %) больных, умеренный – у 15 (50 %) и незначительный – у 3 (10 %). Заключение В период постменопаузы у женщин под влиянием дефицита половых гормонов повышается риск развития АГ. Устранение вегетативных и психоэмоциональных проявлений климактерических симптомов улучшает течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Включение в АГТ противотревожного и вегетостабилизирующего препарата Тенотен статистически значимо уменьшает выраженность тревоги и проявлений вегетативной дисфункции (потливость, тахикардия и перебои в сердце, чувство недостаточности вдоха, нарушение работы кишечника). В результате курсового применения Тенотена пациентками субъективно отмечалось уменьшение астении, улучшение показателей по опроснику САН. Дополнительное положительное влияние на суточный профиль АД оказало улучшение показателей вегетативного и психоэмоционального статуса. В процессе терапии Тенотеном не было отмечено отрицательного взаимодействия с антигипертензивными средствами и нежелательных побочных эффектов.

84

KL 3-2013.indd 84

03.03.2014 16:50:52

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Chae C.U., Derby C.A. The menopausal transition and cardiovascular risk. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38(3):477–88.

2. Аничков Д.А., Шостак Н.А, Журавлева А.Д. Менопауза и сердечнососудистый риск. Рационал фармакотер в кардиол 2005;1(1):37–42.

3. Lima R., Wofford M., Reckelhoff J.F. Hypertension in postmenopausal women.

Curr Hypertens Rep 2012;14(3):254–60.

4. Подзолков В.И., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Артериальная гипертензия у женщин с климактерическим синдромом. Обзоры клин кардиол 2005;(1):12–9.

5. Шостак Н.А., Аничков Д.А. Эффективность моксонидина у женщин с арте-

риальной гипертензией в рамках метаболического синдрома при исходно высокой частоте сердечных сокращений. Кардиология 2002;42(11):40–3.

6. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension.

J Hypertens 2013;31(10):1925–38.

7. Национальные клинические рекомендации: Сборник. Под ред. Р.Г. Оганова.

3-е изд. М.: Силицея-Полиграф, 2010.

592 с.

8. Ванчакова Н.П., Попов А.П. Тревожные расстройства у пациентов с гиперто-

нической болезнью и ишемической болезнью сердца и опыт их коррекции Тенотеном. Поликлиника 2007;(2):74–8.

9. Никольская И.Н., Гусева И.А., Близневская Е.В., Третьякова Т.В. Роль тревожных расстройств при гипертонической болезни и возможности их коррекции. Лечащий врач 2007;(3): 89–90.

10. Доскин В.А., Лаврентьев Н.А., Мирошников М.П., Шарай В.Б. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния. Вопр психол 1973;(6):141–6.

11. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 1959;32(1):50–5.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

85

KL 3-2013.indd 85

03.03.2014 16:50:52

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

86

KL 3-2013.indd 86

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА М.Х. Шурдумова, Е.В. Константинова Кафедра фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; кафедра факультетской терапии им. акад А.И. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Екатерина Владимировна Константинова katekons@mail.ru В статье представлен опыт клинического применения метаболической терапии, в том числе нейропротективной и антиоксидантной, при цереброваскулярных заболеваниях. Приводятся результаты основных отечественных и зарубежных клинических исследований по препаратам этилметилгидроксипиридина сукцинат и холина альфосцерат, обсуждается их эффективность и способы назначения. Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, хроническая ишемия, когнитивные нарушения, холина альфосцерат, этилметилгидроксипиридина сукцинат

CLINICAL EXPERIENCE WITH METABOLIC THERAPY FOR BRAIN ISCHEMIA M.Kh. Shurdumova, E.V. Konstantinova Department of Fundamental and Clinical Neurology and Neurosurgery, Biomedical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Faculty of Therapeutics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper describes clinical experience with metabolic therapy, including neuroprotective drugs and antioxidants, for cerebrovascular diseases. It gives the results of basic Russian and foreign clinical studies of ethylmethylhydroxypyridoxine succinate and choline alfoscerate and discusses their efficacy and routes of administration.

Key words: dyscirculatory encephalopathy, chronic ischemia, cognitive impairments, choline alfoscerate, ethylmethylhydroxypyridine succinate

Введение Демографическое старение населения – увеличение числа пожилых и старых людей и их доли в общей численности населения – за последние десятилетия стало глобальным явлением, характерным не только для развитых стран, но практически для всего мира [1]. По оценкам Организации Объединенных Наций, население мира в возрасте 60 лет и старше насчитывало в 2000 г. 600 млн человек, что почти втрое превышало численность этой возрастной группы в 1950 г. (205 млн человек) [2]. Болезни нервной системы и органов чувств, по данным статистики, входят в пять классов наиболее распространенных заболеваний лиц старшей возрастной группы. Наиболее частыми нозологическими единицами в гериатрической практике являются болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, цереброваскулярные заболевания [3]. Цереброваскулярные заболевания включают в себя как острые, так и хронические формы нарушения

мозгового кровообращения [4]. Хроническое нарушение мозгового кровообращения представляет собой постоянную прогрессирующую недостаточность кровоснабжения головного мозга, сопровождающуюся диффузными и мелкоочаговыми изменениями, возникающую вследствие различных расстройств циркуляции. При этом хроническая цереброваскулярная недостаточность является фактором риска развития острого нарушения мозгового кровообращения и причиной постепенного нарастания различных неврологических и психических расстройств, снижающих качество жизни и приводящих к тяжелой инвалидизации пациентов [5–7]. Хронические расстройства мозгового кровообращения в отечественной классификации традиционно рассматриваются как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ). Истинная распространенность хронической цереброваскулярной патологии остается неизвестной ввиду того, что, с одной стороны, отсутствуют четкие 87

KL 3-2013.indd 87

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 критерии диагностики ДЭ, а с другой – отмечается гипердиагностика данной нозологической формы [8]. Поскольку основным проявлением ДЭ является когнитивная дисфункция, ориентировочную оценку распространенности заболевания западные исследователи проводят по выявлению распространенности сосудистых когнитивных расстройств (5–22 % пожилых лиц) [9, 10]. Морфологически в основе развития ДЭ лежит нарушение связей между корой и подкорковыми структурами (феномен «разобщения»). Причиной «разобщения» являются диффузные изменения белого вещества головного мозга, коры, базальных ядер [11, 12]. Течение энцефалопатии зависит от ряда факторов, в частности от индивидуальных особенностей патогенеза. В тех случаях, когда ведущим компонентом патогенеза ДЭ является артериальная гипертензия (АГ), преимущественно поражаются интрацеребральные артерии и микроциркуляторное русло мозга с развитием гипертонической ангиоэнцефалопатии. Для больных с тяжелым течением АГ и повторными сосудистыми кризами характерно развитие лакунарного состояния – это тяжелая многоочаговая патология мозга ишемического характера, формирующаяся при развитии множественных гипертонических малых глубинных инфарктов. Выделяют также венозную энцефалопатию, возникающую при наличии хронической сердечной или сердечно-легочной недостаточности вследствие длительного венозного застоя в головном мозге [3, 4, 6]. По выраженности клинической картины ДЭ различают 3 стадии ее развития. При ДЭ I стадии трудоспособность обычно сохранена, II стадия характеризуется ее снижением в той или иной степени, больной с III стадией, как правило, нетрудоспособен. Основными клиническими проявлениями ДЭ являются наличие когнитивной дисфункции, снижение работоспособности, личностные изменения, брадипсихия, пирамидная недостаточность, экстрапирамидная патология, мозжечковые расстройства, псевдобульбарные симптомы, что при отсутствии лечения приводит к утрате возможностей самообслуживания и инвалидизации пациента [4, 11]. Основные направления терапии хронической ишемии головного мозга Лечение ДЭ должно проводиться для улучшения прогноза жизни пациента и ее качества. Лечение больных должно быть комплексным и включать мероприятия, направленные на основные причины недостаточности кровоснабжения головного мозга (атеросклероз и АГ), профилактику повторных острых цереброваскулярных эпизодов и нормализацию нарушенных функций головного мозга [6, 13]. Основными направлениями патогенетической терапии ДЭ являются коррекция сосудистых факторов

риска, АГ, гиперлипидемии, применение антиагрегантов или антикоагулянтов в зависимости от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. При стенозирующих процессах брахиоцефальных артерий в ряде случаев эффективным является применение реконструктивных сосудистых вмешательств [13, 14]. Одним из критериев прогрессирования ДЭ, определяющих прогноз заболевания и его исход, в отечественной и зарубежной литературе считаются когнитивные нарушения [6, 7, 9, 10]. В исследовании S. Debette было показано, что на сегодняшний день рандомизированные исследования неубедительно продемонстрировали взаимосвязь коррекции сосудистых факторов риска со снижением когнитивной дисфункции. Так, по данным автора, из восьми рандомизированных исследований, посвященных изучению воздействия антигипертензивных препаратов на риск развития когнитивных нарушений, только одно показало положительный результат. Также не было получено значимого влияния применения статинов и контроля уровня гликемии на снижение выраженности когнитивных нарушений, что позволяет рассматривать другие группы препаратов в терапии ДЭ [15]. Снижение мозгового кровотока запускает каскад патофизиологических механизмов, приводящих к повреждению тканей мозга. В настоящее время использование сложных технологий в фундаментальных и клинических исследованиях позволяет считать первичными эффектами церебральной ишемии снижение доставки субстрата энергетического метаболизма, замедленное выведение молочной кислоты, нейротрансмиттеров и токсических веществ, вовлекаемых в ишемический каскад [16]. В ишемизированных областях головного мозга последовательно наблюдаются энергетический дефицит, «переключение» на анаэробный гликолиз, перегрузка клеток ионами кальция, метаболический ацидоз, оксидантный стресс, который в свою очередь приводит к окислению липидов и протеинов мембран клеток [17]. При ишемии головного мозга (ИГМ) происходит активация фосфолипазы А2, что способствует усилению деградации фосфатидилхолина, снижению уровня фосфолипидов клетки и, следовательно, ухудшению функции мембран нервных клеток и нарушению передачи нервного импульса. Наряду со снижением интенсивности синтеза, высвобождения и связывания ацетилхолина данный патогенетический механизм лежит в основе развития когнитивных нарушений у пациентов с ДЭ [18–20]. Перспективными направлениями нейропротекции, учитывая основные звенья патогенеза хронической ИГМ, являются препараты с антиоксидантными и антирадикальными свойствами, а также влияющие на холиновый обмен [21]. Исследования последних лет доказали высокую эффективность и безопасность применения препаратов холина альфосцерата (Церетон) и этилметилгидроксипиридина сукцината (Нейрокс)

88

KL 3-2013.indd 88

03.03.2014 16:50:53

как в качестве монотерапии, так и при комбинированном лечении. Применение метаболической терапии при цереброваскулярных заболеваниях Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Нейрокс) относится к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов. Механизм действия Нейрокса обусловлен его антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами. Фармакологические эффекты Нейрокса направлены на различные этапы развития заболевания. Так, он усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза, активирует энергосинтезирующую функцию митохондрий, что повышает резистентность организма к ишемии. С другой стороны, за счет нормализации реологических свойств крови, уменьшения агрегации тромбоцитов, антиатерогенного действия препарат улучшает микроциркуляцию в сосудах головного мозга [22]. Ряд клинических работ подтвердил нейропротективные свойства этилметилгидроксипиридина. На фоне приема препарата отмечались снижение выраженности когнитивных нарушений, улучшение общего самочувствия, работоспособности, нормализация ночного сна, регресс аффективных расстройств [23, 24]. В исследовании С. Н. Дума и соавт. проводилось сравнение между аналоговыми по химической структуре препаратами мексидолом и Нейроксом. Было показано положительное влияние препарата Нейрокс на уменьшение предрасположенности к окислительным процессам in vivo, а также выявлен его дополнительный эффект на антиоксидантный потенциал липопротеидов низкой плотности, а именно повышение содержания в них липофильных антиоксидантов – α-токоферола и β-каротина – по сравнению с мексидолом. В группе Нейрокса также был выявлен более значительный противоастенический эффект и статистически значимая динамика стабилизации вегетативных показателей (p < 0,01) [25]. Показана эффективность применения этилметилгидроксипиридина в лечении пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) и ДЭ. Терапия препаратами этилметилгидроксипиридина сукцината приводила к значимой положительной динамике к 14-му дню лечения по сравнению с группой плацебо, а также значимо повышала функциональное восстановление пациентов к 21-му дню [4, 21]. Холина альфосцерат (Церетон) является предшественником ацетилхолина и фосфатидилхолина. Попадая в ткань головного мозга, холина альфосцерат расщепляется на холин и глицерофосфат. В структуре холина альфосцерата (Церетон) содержится 40,5 % «защищенного» холина, обладающего электрической нейтральностью, что способствует его проникновению через гематоэнцефалический барьер. Холин используется в синтезе ацетилхолина – одного из основных медиато-

ров нервной системы, а глицерофосфат, как предшественник фосфатидилхолина мембран нервных клеток, участвует в восстановлении их пластичности [26]. Холина альфосцерат (Церетон) оказывает нейропротективное действие, улучшает функцию рецепторов и синаптическую передачу, усиливает метаболические процессы в центральной нервной системе и увеличивает линейную скорость кровотока на стороне поражения, не повышая порога судорожной готовности. В экспериментальных исследованиях ИГМ под влиянием холина альфосцерата снижались активность каспаз и прокаспаз, образование полиненасыщенных жирных кислот, включая арахидоновую кислоту, уменьшались потери фосфолипидов, замедлялись процессы перекисного окисления липидов. Эти свойства определяют возможность применения препарата Церетон при заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью ацетилхолина или нарушением холинергической передачи: ИИ, хроническом цереброваскулярном заболевании, деменции, травме головы, субарахноидальном кровоизлиянии [7, 21, 26]. В последние годы получено подтверждение наличия у холина альфосцерата нейропротективного действия, не связанного непосредственно со стимуляцией холинергической нейротрансмиссии. Получены данные, что холина альфосцерат непосредственно связан с синтезом соматотропного гормона [27]. В экспериментальных условиях выявлена способность холина альфосцерата замедлять течение астроглиоза и препятствовать разрушению фосфорилированных нейрофиламентов [28]. Исследования последних лет показали эффективность холина альфосцерата у пациентов с когнитивными нарушениями, в частности при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, возрастном когнитивном снижении [29–31]. Эффективность холина альфосцерата для улучшения когнитивных функций после перенесенного инсульта была отмечена более десятилетия назад в многоцентровом неплацебоконтролируемом исследовании, проведенном в Италии [32]. Перенесшим инсульт 2044 больным назначали холина альфосцерат сначала внутримышечно в дозе 1000 мг/сут в течение 28 дней, затем внутрь по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 мес. Длительное наблюдение показало значимое улучшение когнитивных функций у 71 % пациентов. Отмечена хорошая переносимость препарата и низкая частота побочных эффектов (2,14 % случаев). Показано, что максимально раннее начало терапии холина альфосцератом (желательно на стадии умеренных когнитивных нарушений) оказывается наиболее эффективным [33]. В исследование А.В. Соловьевой и соавт. вошли пожилые пациенты с хронической ИГМ, которым назначался Церетон в дозировке 1000 мг внутривенно капельно в течение 15 дней. Было показано улучшение состояния пациентов в виде уменьшения жалоб на го-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

89

KL 3-2013.indd 89

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 ловную боль и снижение памяти. В качестве объективизации положительных результатов терапии проводили исследование иммунологических показателей – отмечалось снижение уровня антител к основному белку миелина, что говорит о нейротрофическом действии Церетона [34]. Схожие результаты получены в ходе дальнейшего изучения эффективности Церетона при хронической ИГМ – показан значимый регресс выраженности когнитивных нарушений и астеновегетативных расстройств, статистически значимое улучшение показателей памяти, нормализация α-ритма по результатам электроэнцефалографии [30, 33]. Высокая эффективность и хорошая переносимость препарата Церетон при хронической ИГМ позволили включить холина альфосцерат в состав комплексной терапии ИИ. Применение Церетона было ассоциировано с уменьшением выраженности очагового неврологического дефицита и когнитивных нарушений в условиях наблюдения за больными на протяжении 3 нед [35]. А. Н. Бойко и соавт. показали, что на фоне приема холина альфосцерата в дозе 1200 мг/сут в течение 8 нед у больных, перенесших инсульт, отмечалось значительное улучшение памяти [36]. Высокая эффективность препарата Церетон у пациентов в остром периоде ИИ также доказана в исследовании П. Р. Камчатнова и соавт. «СОЛНЦЕ». В клиническое наблюдение были включены пациенты с ИИ, поступившие в стационар не позднее 24 ч от начала развития симптоматики. На фоне применения Церетона отмечалось более раннее и полное по сравнению с контрольной группой уменьшение выраженности неврологического дефицита, была отмечена хорошая переносимость препарата и возможность его применения в комплексной терапии ИИ. Применение Церетона способствовало снижению стоимости лече-

ния пациентов с инсультом, у пациентов группы сравнения, получавших только базисную терапию, она оказалась значимо выше (p < 0,05) [37]. Учитывая разную направленность действия и хорошую переносимость Нейрокса и Церетона, а также мультифакториальность развития ИГМ, эффективно комбинированное применение нейропротективных препаратов. В исследовании В. И. Шмырева и соавт. оценивалась эффективность комбинированного лечения препаратами Нейрокс и Церетон у пациентов в остром периоде тяжелого ИИ. Нейрокс и Церетон назначались в рекомендуемых в инструкции терапевтических дозах по 1000 и 250 мг соответственно в течение 14 дней. Сочетанное применение препаратов позволило снизить смертность к 10-му дню лечения у пациентов с тяжелым ИИ, а также способствовало значимо лучшему регрессу неврологической симптоматики к 30-м суткам заболевания. При этом нежелательных явлений, напрямую связанных с исследуемыми препаратами, не было зарегистрировано [21]. Риск развития когнитивных расстройств повышается при соматической патологии, в том числе при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ишемической болезни сердца, АГ, гипотонии, хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, пороках сердца), сахарном диабете и метаболическом синдроме. Полученные результаты свидетельствуют о клинической эффективности и хорошей переносимости препаратов Нейрокс и Церетон, применяемых как в виде монотерапии, так и при комбинированном назначении для лечения широкого спектра неврологических и соматических заболеваний, сопровождающихся ИГМ и когнитивной дисфункцией.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Бахметова Г.Ш., Иванкова Л.В. Современные проблемы старения населения в мире: тенденции, перспективы, взаимоотношения между поколениями. М.: МАКС Пресс, 2004.

2. Медков В.М. Демография. М.: Инфра-М, 2003.

3. Темникова Е.А. Использование препарата Омарон в практике врача терапевта при работе с пациентами старческого возраста. Рус мед журн 2009;17(19):1–11.

4. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения Нейрокса в комплексном лечении хронической ишемии мозга. Рус мед журн 2010;18(8):445–59.

5. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Белоусов Ю.Б. и др. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в невроло-

гии: Методические рекомендации М.: Издатель Е. Разумова, 2003.

6. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Воловец С.А., Умарова Х.Я. Комбинированная терапия дисциркуляторной энцефалопатии. Сonsilium medicum 2005;7(8):686–92.

7. Камчатнов П.Р. Хронические расстройства мозгового кровообращения – возможности метаболической терапии. Рус мед журн 2008;16(5):274–6.

8. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении. Consilium medicum 2010;8(8):80–7.

9. Grigsby J., Kaye K., Shertterly S.M. et al.

Prevalence of disorders of executive cognitive functioning among elderly: findings from the San Luis Valley Health and

Aging Study. Neuroepidemilogy 2002;21(5):213–20.

10. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Vascular Cognitive Impairment Investigators of the Canadian Study of Health and Aging. Neurology 2000;54(2):447–51.

11. Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А. и др. Возможности применения комбинации пирацетам + циннаризин в лечении хронической недостаточности мозгового кровообращения. Рус мед журн 2007;15(23):1–5.

12. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология: учебник в 3 томах. Том 2. М.: Медицина, 2002. С. 25–31.

13. Авдей Г.М. Комплексное лечение дисциркуляторной энцефалопатии. Мед новости 2005;(1):8–15.

90

KL 3-2013.indd 90

03.03.2014 16:50:53

14. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта. Consilium Medicum 2002;2(2):1–18.

15. Debette S. Vascular risk factors and cognitive disorders. Rev Neurol (Paris) 2013;169(10):757–64.

16. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.

17. Macario A.J., Conway de Macario E. Sick chaperones, cellular stress, and disease. N Engl J Med 2005;353(14):1489–501.

18. Bisschops R.H., Kappelle L.J., Mali W.P., van der Grond J. Hemodynamic and metabolic changes in transient ischemic attack patients: a magnetic resonance angiography and (1)H-magnetic resonance spectroscopy study performed within 3 days of onset of a transient ischemic attack. Stroke 2002;33(1):110–5.

19. Rutgers D.R., van Osch M.J., Kappelle L.J. et al. Cerebral hemodynamics and metabolism in patients with symptomatic occlusion of the internal carotid artery. Stroke 2003;34(3):648–52.

20. Muñoz Maniega S., Cvoro V., Armitage P.A. et al. Choline and creatine are not reliable denominators for calculating metabolite ratios in acute ischemic stroke. Stroke 2008;39(9):2467–9.

21. Шмырев В.И., Крыжановский С.М. Лечение ишемического инсульта: комплексная терапия холина альфосцератом и этилметилгидроксипиридина сукцинатом. Фарматека 2013;(9):77–83.

22. Азизова О.А., Гао Л., Думикян А.Ш., Сыркин А.Л. Роль оксидативного стресса в развитии и прогрессировании коронарного атеросклероза. Кардиол и серд-сосуд хир 2011;4(4):19–25.

23. Кашин А.В. Эффективность и безопасность мексидола в лечении когнитивной дисфункции у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Бюл экспер биол и мед 2012;Прил 1:36–8.

24. Рубина С.С. Эффективность мексидола в лечении когнитивных нарушений у пациентов пожилого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией. Бюл экспер биол и мед 2012;Прил 1:48–53.

25. Дума С.Н., Рагино Ю.И. Роль антиоксидантов в коррекции психовегетативных, астенических и когнитивных нарушений. Трудный пациент 2011;9(4):8–15.

26. Tayebati S.K., Tomassoni D., Di Stefano A. et al. Effect of choline-containing phospholipids on brain cholinergic transporters in the rat. J Neurol Sci 2011; 302(1–2):49–57.

27. Ceda G. GH responses to GHRH in old subjects and in patients with senile dementia of the Alzheimer’s type: the effects of an acetylcholine precursor. Adv Biosci 1993;87:425–8.

28. Tayebati S.К., Di Tullio M.А., Tomassoni D., Amenta F. Neuroprotective effect of treatment with galantamine and choline alphoscerate on brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats. J Neurol Sci 2009;283(1–2): 187–94.

29. De Jesus Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer’s dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Clin Ther 2003;25(1):178–93.

30. Стулин И.Д., Мусин Р.С., Слонимский Д.С. Холин альфосцерат (церетон) в лечении хронической церебраль-

ной ишемии. Журн неврол и психиатр им. С.С. Корсакова 2009;109(7):87–9.

31. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mech Ageing Dev 2001;122(16):2041–55.

32. Barbagallo Sangiorgi G., Barbagallo M., Giordano M. et al. Alpha-glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Ann N Y Acad Sci 1994;717:253–69.

33. Батышева Т.Н., Камчатнов П.Р., Бойко А.Н. и др. Применение церетона у больных с умеренными когнитивными расстройствами сосудистого генеза. Трудный пациент 2009;4(5):42–7.

34. Соловьева А.В., Чичановская Л.В. Бахарева О.Н., Брянцева М.В. Изучение эффективности препарата церетон в лечении больных пожилого возраста, страдающих хронической ишемией головного мозга. Рус мед журн 2009;11(23):1522–5.

35. Исмагилов М.Ф., Василевская О.В., Гайфутдинов Р.Т. и др. Оценка эффективности церетона в остром периоде ишемического инсульта. Журн неврол и психиатр им. С.С. Корсакова 2009;109(3):35–6.

36. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Багирь Л.В. и др. Опыт амбулаторного применения препарата церепро при ишемическом инсульте в раннем восстановительном периоде. Журн неврол и психиатр им. С.С. Корсакова 2007;(10):34–40.

37. Камчатнов П.Р., Абусуева Б.А., Евзельман М.А. и др. Эффективность церетона при остром ишемическом инсульте (результаты исследования СОЛНЦЕ). Журн неврол и психиатр им. С.С. Корсакова 2012;(3):10–4.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

91

KL 3-2013.indd 91

03.03.2014 16:50:53

KL 3-2013.indd 92

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

ОСТЕОАРТРОЗ – НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ СИМПТОМ-МОДИФИЦИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ЗАМЕДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. Клименко, А.А. Кондрашов, В.С. Шеменкова, В.А. Егорова Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва Контакты: Надежда Александровна Шостак nshostak44@mail.ru Цель исследования – изучить эффективность, переносимость и безопасность препарата Артрадол у пациентов с остеоартрозом коленных суставов. Материалы и методы. В исследование были включены 35 пациентов обоих полов, средний возраст 63,45 ± 6,9 года, с гонартрозом (ГА) II и III стадий и интенсивностью болевого синдрома при ходьбе по визуально-аналоговой шкале > 40 мм. Всем больным назначался Артрадол (хондроитин сульфат) внутримышечно через день по 0,1 г (первые 3 инъекции), с 4-й инъекции – по 0,2 г в течение 2 мес. Оценивались динамика индекса WOMAC, теста «Встань и иди» (в секундах), потребность в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), эффективность терапии по мнению врача и пациента. Результаты. Наступление клинического эффекта отмечалось в среднем к 18-му дню лечения. Снижение потребности в приеме НПВП отметили 97 % больных, отменили НПВП в 62 % (22) случаев. Статистически значимое уменьшение суммарного показателя WOMAC, теста «Встань и иди» отмечено по окончании лечения. У 97,0 % пациентов терапия привела к значительному улучшению состояния. Заключение. Препарат Артрадол обладает высокой клинической эффективностью и безопасностью, отчетливым симптоммодифицирующим эффектом замедленного действия, что делает актуальным его использование в лечении ГА. Ключевые слова: остеоартроз, гонартроз, симптом-модифицирующие препараты замедленного действия, хондроитин сульфат, Артрадол

OSTEOARTHROSIS: NEW POSSIBILITIES FOR DELAYED-ACTING SYMPTOM-MODIFYING THERAPY N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. Klimenko, A.A. Kondrashov, V.S. Shemenkova, V.A. Egorova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Objective: to study the efficacy, tolerability, and safety of Artradol in patients with knee osteoarthrosis.

Subjects and methods. The investigation enrolled 35 patients of both sexes, mean age 63,45 ± 6,9 years, with stages II and III gonarthrosis and walking pain intensity > 40 mm visual analog scale. All the patients were given Artradol (chondroitin sulfate) intramuscularly every other day in a dose of 0,1 g (the first 3 injections), its fourth injection was 0,2 g used for 2 months. Changes in the WOMAC index, up-and-go test, as well as the need to use nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and therapeutic efficiency as viewed by the physician and patient were estimated.

Results. The clinical effect of the drug occurred by the average treatment day of 18. Lower needs for NSAIDs were noted in 97 % of the patients; NSAIDs were discontinued in 22 (62 %) cases. There was a statistically significant decrease in the total scores of the WOMAC and up-to-go tests on therapy completion. The therapy resulted in considerable improvement in 97,0 % of the patients.

Conclusion. Artradol has high clinical efficacy and safety and a noticeable delayed-acting symptom-modifying effect, which makes it relevant for use in the treatment of gonarthrosis.

Key words: osteoarthrosis, gonarthrosis, delayed-acting symptom-modifying effect, chondroitin sulfate, Artradol

Введение Согласно современным представлениям, остеоартроз (ОА) рассматривается как группа заболеваний различной этиологии, имеющих одинаковые биологические, морфологические и клинические исходы, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но и субхондральная кость,

связки, капсула, синовиальная мембрана и периартикулярные мышцы [1]. За последние годы представления о природе и механизмах развития ОА претерпели значительные изменения. Еще несколько десятилетий назад изменения в хряще при ОА рассматривались только как следствие естественной возрастной инволюции и дегенерации. В настоящее время ключевое 93

KL 3-2013.indd 93

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 значение в развитии болезни придается нарушению метаболизма хряща, воспалению и изменениям субхондральной кости. Воспалительный процесс затрагивает практически все структуры сустава с формированием хондрита, синовита и остеита. Хронический воспалительный процесс в синовиальной оболочке способствует изменению метаболизма хондроцитов и нарушению баланса между анаболическими (синтетическими) и катаболическими (деструктивными) процессами с преобладанием последних. В основе нарушения метаболизма хряща лежат количественные и качественные изменения протеогликанов – белково-полисахаридных комплексов, обеспечивающих стабильность структуры коллагеновой сети, которая является основой хрящевого матрикса. Важное значение имеют активация матричных протеиназ (коллагеназы, фосфолипазы А2), гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли α) и дефицит противовоспалительных цитокинов, например трансформирующего фактора роста-β и ингибитора плазминогена-1, которые усиливают катаболические процессы в пораженном хряще [2]. Цитокины способны тормозить синтез ингибиторов энзимов, что приводит к увеличению их активности, и запускается лизосомальный путь клеточного повреждения с разрушением коллагеновых волокон II типа и деградацией протеогликановых макромолекул. Один из механизмов деструктивных процессов в суставах связан с гиперэкспрессией изоформы синтетазы оксида азота (NO) – фермента, регулирующего образование NO под действием интерлейкина-1. Повышение уровня NO приводит к развитию резистентности хондроцитов к действию факторов роста, что подавляет синтез компонентов хрящевого матрикса, а также индуцирует апоптоз хондроцитов. Однако в настоящее время уделяется большое внимание и состоянию субхондральной кости как фактору риска и прогрессирования ОА [2]. На основе современных знаний о патогенезе заболевания, общая терапевтическая тактика при ОА складывается из трех базисных направлений: 1) механическая разгрузка пораженных суставов; 2) купирование синовита; 3) предотвращение прогрессирования заболевания. Все медикаментозные методы лечения ОА делятся на 2 основные группы: 1) симптом-модифицирующие средства быстрого действия (простые и опиоидные анальгетики, НПВП, внутрисуставное введение глюкокортикостероидов, трансдермальные формы лекарств), применяемые в целях купирования болевого синдрома и воспаления; 2) симптом-модифицирующие средства замедленного действия (хондроитин сульфат (ХС), глюкозамин сульфат, неомыляемые соединения сои и авокадо, препараты гиалуроновой кислоты, диацереин и др.), уменьшающие воспаление в суставах, обладающие болезнь-модифицирующим эффектом.

Обладая тропностью к хрящу, симптом-модифицирующие препараты замедленного действия способны стимулировать синтез хрящевого матрикса, угнетая его деструкцию. К этой же группе относят и препараты, находящиеся на стадии доклинических исследований, – ингибиторы аггреканазы, циклооксигеназы-2, ликофелон (ингибитор циклооксигеназы и липооксигеназы-5), ингибитор NO-синтетазы (iNOS), ингибитор митогенактивирующего протеина (MAP), ингибиторы металлопротеиназ (MMP, в том числе тканевого ингибитора MMP), стронция ранелат. На сегодняшний день имеется большое количество данных о симптом-модифицирующих свойствах ХС, который традиционно остается препаратом выбора с обширной базой доказательных исследований эффективности и безопасности и вошел в пятерку препаратов, рекомендованных Европейской антиревматической лигой (EULAR, 2008) для лечения ОА [3, 4]. В настоящее время в терапии ОА используют различные лекарственные формы ХС. Широкое применение нашел препарат Артрадол (производство ФГУП «Курская биофабрика – фирма «БИОК»), содержащий лиофилизированный порошок ХС для приготовления раствора для внутримышечных инъекций. Препарат производится из высококачественного сырья с использованием современных технологий. Артрадол, как и другие препараты ХС, подавляет активность ферментов, вызывающих деградацию суставного хряща, стимулирует выработку хондроцитами протеогликанов, усиливает метаболические процессы в хряще и субхондральной кости, оказывает влияние на фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани. На кафедре факультетской терапии им. акад. А. И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова проведено открытое исследование эффективности, переносимости и безопасности препарата Артрадол у пациентов с ОА коленных суставов. Материалы и методы В исследование были включены 35 больных (женщин – 31, мужчин – 4), средний возраст которых составил 63,45 ± 6,9 года, страдающих гонартрозом (ГА) II и III стадий с интенсивностью болевого синдрома при ходьбе, оцененной по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в 58,0 ± 10,7 мм (таблица). Всем больным назначался препарат Артрадол (ХС) внутримышечно через день по 0,1 г (первые 3 инъекции), с 4-й инъекции – по 0,2 г, суммарно 30 инъекций. Пациенты продолжали при необходимости принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в период исследования. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и Рекомендациями комитетам по этике, проводящим экспертизу биомедицин-

94

KL 3-2013.indd 94

03.03.2014 16:50:53

Исходная характеристика больных Показатели Число больных

Значения 35

Мужчины/женщины

4/31

Возраст, годы (Мср ± σ)

63,45 ± 6,9

Рост, см (Мср ± σ)

165,6 ± 6,7

Вес, кг (Мср ± σ)

78,771 ± 12,4

Индекс массы тела, кг/м (Мср ± σ)

28,820 ± 4,1

II рентгенологическая стадия ГА III рентгенологическая стадия ГА

23 (65,7 %) 12 (34,3 %)

Длительность ГА, годы (Мср ± σ)

11,2 ± 0,92

2

Длительность обострения, мес (Мср ± σ)

7,5 ± 0,7

ских исследований [5]. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова. Критериями включения в исследование явились: 1) мужчины и женщины в возрасте 45–75 лет; 2) установленный диагноз первичного тибиофеморального ОА согласно критериям Американской коллегии ревматологии (2003); 3) выраженность боли при ходьбе > 40 мм по ВАШ; 4) II или III стадия ОА по классификации J. Kellgren и J. Lawrence; 5) необходимость в приеме НПВП в течение не менее 30 дней за последние 3 мес; 6) подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Оценка эффективности терапии проводилась на 4-м и 6-м визитах (V4, V6) в сравнении с результатами от 1-го визита (V1) и включала: 1) индекс WOMAC (боль, скованность, функциональная недостаточность (ФН)); 2) показатель теста «Встань и иди» (в секундах); 3) потребность в приеме НПВП (снижение суточной дозы, отмена); 4) эффективность терапии по мнению врача и пациента в конце исследования по трем градациям: «без эффекта», «удовлетворительный эффект» и «хороший эффект». Тест «Встань и иди» проводился всем больным до начала лечения, через 3 мес лечения и через 2 мес после прекращения курса терапии. В соответствии с протоколом для проведения теста использовали стул с подлокотниками, секундомер и пространство длиной 5 м. Пациента просили встать со стула, пройти 5 м, обойти предмет на полу, вернуться и сесть снова на стул. Больного предупреждали, что время, за которое он выполнит это действие, будет измерено. Этот

тест хорошо отражает реальные возможности пациента в повседневной жизни, так как именно процесс подъема или безопасной посадки на стул, а также необходимость маневра (обойти предмет) позволяют выявить неспособность удерживать равновесие и его функциональную активность. Оценка безопасности лечения осуществлялась на протяжении всего исследования. При возникновении нежелательного явления (НЯ) определялась его выраженность (легкая, средняя, выраженная), связь с назначением исследуемого препарата, необходимость приема сопутствующей терапии. Всем больным согласно протоколу исследования была проведена оценка физикальных и лабораторных данных (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) на этапе включения в исследование и в ходе наблюдения. Полученные результаты были обработаны непараметрическим и параметрическим методами статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна–Уитни. Статистические различия считались значимыми при значении р < 0,05. Результаты наблюдений обработаны с использованием программы Statistica 7.0.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Результаты и обсуждение Срок наступления клинического эффекта (уменьшение болевого синдрома в коленных суставах, увеличение функциональной активности), по мнению пациентов, составил в среднем 18 (14; 25) дней лечения; срок уменьшения суточной потребности в приеме НПВП – 20,5 (16; 28) дня. Получено, что 34 (97 %) больных в ходе лечения отметили снижение потребности в приеме НПВП, 22 (62 %) пациента отменили прием НПВП. Данные по анальгетическому эффекту изучаемого препарата согласуются с недавно полученными результатами исследования по эффективности ХС и глюкозамина сульфата при ОА, показавшими значимую клиническую эффективность в снижении болевого синдрома при хорошей переносимости [6]. В процессе лечения Артрадолом отмечалось статистически значимое уменьшение боли по ВАШ в опроснике WOMAC с 231,9 (193,0; 222,0) до 174,4 (136,0; 190,0) мм с последующим улучшением этих показателей в отсроченном периоде (выраженность боли V6 составила 140,4 (82,0; 152,0) мм) (рис. 1). Сходная положительная динамика со статистически значимым отличием получена в отношении скованности и уменьшения ФН сустава по WOMAC (рис. 2, 3). Статистически значимое уменьшение (на 20 % от исходного значения) суммарного показателя WOMAC в процессе лечения препаратом Артрадол демонстрирует хорошую эффективность препарата, а также стойкий эффект последействия в уменьшении выраженности боли и сохраняющейся функциональной активности больного (рис. 4).

95

KL 3-2013.indd 95

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 мм

мм

350

1800 1600

300 1400 250 1200 200

1000

150

800

100

600 400

50 0 V1

V4

V6

Median 25–75% Min-Max

200 0 V1

Рис. 1. Динамика суммарного показателя боли (ВАШ, мм по WOMAC) в процессе терапии препаратом Артрадол мм 140 120 100 80 60 40 Median 25−75% Min-Max

20 0 -20 V1

V4

V6

Рис. 2. Динамика суммарного показателя скованности в исследуемом суставе (ВАШ, мм по WOMAC) в процессе терапии мм 1200 1000 800 600 400 200 0

V1

V4

V6

Median 25−75% Min-Max

Рис. 3. Динамика суммарного показателя ФН в исследуемом суставе (ВАШ, мм по WOMAC)

Во многих зарубежных рандомизированных контролируемых исследованиях зарегистрирован симптом-модифицирующий эффект ХС: достоверное уменьшение боли по сравнению с монотерапией НПВП [7, 8], улучшение функциональной способно-

V4

V6

Median 25−75% Min-Max

Рис. 4. Динамика общего суммарного показателя WOMAC в исследуемом суставе (ВАШ, мм) в процессе терапии препаратом Артрадол

сти суставов и хорошая переносимость препарата. Проведены метаанализы, объединившие данные по изучению клинической эффективности и переносимости ХС у больных ОА коленных и тазобедренных суставов, включенных в двойные слепые контролируемые исследования [9]. Анализ показал наличие у ХС собственного анальгетического и противовоспалительного действия, что проявляется в уменьшении клинических признаков ОА (боль, скованность, ограничение движений) на фоне снижения суточной дозы или отмены НПВП и других анальгетиков. В нашем исследовании проводился тест «Встань и иди», отражающий функциональную активность пациентов с ГА. Время прохождения предложенной дистанции после вставания со стула на фоне лечения исследуемым препаратом уменьшалось. Данный показатель, в начале лечения равный в среднем 18 ± 3,9 с, статистически значимо уменьшался к V4 до 14 ± 3,8 с (р < 0,05), что сохранялось и через 2 мес наблюдения после завершения терапии (13 ± 3,2 с; р < 0,05) (рис. 5). с 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8

Median 25–75 % Min-Max V1

V4

V6

Рис. 5. Динамика показателей теста «Встань и иди» (в секундах) в процессе лечения исследуемым препаратом

96

KL 3-2013.indd 96

03.03.2014 16:50:53

Терапия с использованием Артрадола, по мнению пациентов и врача, у 34 (97 %) и 33 (94 %) пациентов соответственно привела к значительному улучшению состояния (эффективность терапии – «хорошая»). В одном случае, по мнению врача, эффект от лечения оказался удовлетворительным, у 1 пациента, по мнению врача и пациента, терапия оказалась неэффективной. Изучение безопасности исследуемого препарата основывалось на оценке НЯ. В лабораторных показателях анализов крови и мочи значимых отклонений на фоне лечения Артрадолом выявлено не было. У 4 (11,4 %) больных отмечалось возникновение НЯ легкой степени тяжести, не связанное с исследуемым препаратом, не требующее отмены терапии. Заключение Применение препарата Артрадол продемонстрировало высокую клиническую эффективность у 97 % больных ГА, выражающуюся в уменьшении интенсивности болевого синдрома и улучшении функциональной активности суставов по данным опросника WOMAC (р < 0,05). Статистически значимая динамика показателей функционального теста «Встань и иди»

в процессе лечения исследуемым препаратом является отражением его положительного влияния на двигательную активность пациентов с ГА (р < 0,05). Полученные данные в виде снижения потребности в приеме НПВП в среднем к 21-му дню лечения, а также стойкого эффекта последействия в течение 2 мес после отмены препарата свидетельствуют о замедленном симптом-модифицирующем действии препарата Артрадол, который продемонстрировал высокий профиль безопасности: в ходе исследования не зарегистрированы НЯ, связанные с назначением исследуемого препарата. ОА входит в число 10 наиболее распространенных инвалидизирующих заболеваний. Неотъемлемым компонентом лечения ОА является назначение симптоматических препаратов замедленного действия. Проведенное исследование позволяет положительно оценить применение препарата Артрадол (ХС) у больных ОА коленного сустава, обладающего высокой клинической эффективностью и безопасностью, отчетливым симптом-модифицирующим эффектом замедленного действия, что делает актуальным его использование в лечении ГА.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Goldring M.B. The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2000;43(9):1916–26.

2. Шостак Н.А. Остеоартроз-2013 – новые направления в лечении. Фарматека 2013;7:17–22.

3. Zhang W., Doherty M., Leeb B.F. et al.

EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of а Тask Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66(3):377–88.

4. Zhang W., Doherty M., Peat G. et al.

EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(3):483–9.

5. Weijer C., Dickens B., Meslin E.M. Bioethics for clinicians: 10. Research ethics.

CMAJ 1997;156(8):1153–7.

6. Fransen M., Agaliotis M., Nairn L. et al.; on behalf of the LEGS study collaborative group. Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens. Ann Rheum Dis 2014. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-203954.

7. Morreale P., Manopulo R., Galati M. et al.

Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin-sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis.

J Rheumatol 1996;23(8):1385–91.

8. Аникин С.Г., Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат: механизмы действия, эффективность и безопасность при терапии остеоартроза. Совр ревматол 2012;(3): 78–82.

9. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A metaanalysis of chondroitinsulfate in the treatment of osteoarthritis.

J Rheumatol 2000;27:205–11.

97

KL 3-2013.indd 97

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИЙ ЛОР-ОРГАНОВ А.Б. Туровский, Ю.А. Карюк, В.В. Кондрашина ГБУЗ «Московский научно-практический центр оториноларингологии им. Л.И. Свержевского» Департамента здравоохранения г. Москвы Контакты: Андрей Борисович Туровский mnpco@mosgorzdrav.ru В статье с точки зрения авторов изложены основные принципы и новые подходы к антибактериальной терапии инфекций ЛОРорганов и верхних дыхательных путей на основании данных отечественной и зарубежной литературы. Ключевые слова: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции ЛОР-органов, антибактериальные препараты, фторхинолоны, моксифлоксацин

ANTIBIOTIC THERAPY FOR ENT INFECTIONS A.B. Turovsky, Yu.A. Karyuk, V.V. Kondrashina L.I. Sverzhevsky Moscow Scientific and Practical Center of Otorhinolaryngology, Moscow Healthcare Department The paper outlines basic principles of and new approaches to antibiotic therapy for ENT and upper respiratory tract infections, from point of view of the authors, on the basis of the data available in Russian and foreign literature.

Key words: upper respiratory tract infections, ENT infections, antimicrobial agents, fluoroquinolones, moxifloxacin

Введение Бактериальное воспаление ЛОР-органов является одной из наиболее частых проблем, с которой приходится сталкиваться отоларингологу в своей ежедневной практике. В то же время огромное количество антибактериальных препаратов как местного, так и системного действия, имеющихся в распоряжении врача, существенно затрудняет выбор правильной терапии. Оптимальным путем назначения антибиотика, безусловно, является выбор препарата по результатам проведенного бактериологического исследования с оценкой чувствительности микроорганизма к химиопрепаратам. Однако в клинической практике этот подход малоприменим из-за длительности осуществления такого исследования. Соответственно, специалист стоит перед необходимостью осуществить эмпирический выбор антибактериального препарата. Современный уровень развития медицины не позволяет совершать такой выбор, базируясь на личном опыте, мнении авторитетных коллег и даже на результатах единичных научных исследований. Во избежание серьезных ошибок в назначении антибиотиков, в помощь врачу изданы многочисленные руководства, содержащие стандарты выбора препаратов. Такие стандарты базируются на большом количестве многоцентровых клинических исследований, которые включают тысячи пациентов, и осуществляются на самом

современном научно-методическом уровне. Очевидно, что такой широкий охват нозологий недоступен отдельно взятому врачу или лечебному учреждению. Существующие стандарты лечения амбулаторных форм бактериального воспаления ЛОР-органов практически не имеют региональных особенностей (ввиду отсутствия серьезных различий резистентности возбудителей «домашних» инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов), в то время как для лечения госпитальных форм они являются лишь ориентиром стартовой терапии с последующим уточнением вызвавшей инфекцию микрофлоры, ее чувствительности к антибиотикам и соответствующей корректировкой лечения. С учетом многочисленности общих руководств, быстрый поиск интересующей ЛОР-врача нозологии значительно затрудняется. Методические рекомендации суммируют наиболее значимые в ЛОР-практике инфекционно-воспалительные заболевания и алгоритмы выбора антибиотиков. Данные алгоритмы базируются на общепризнанных отечественных и международных схемах лечения с учетом региональных особенностей чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. Путь введения антибиотиков При легком и среднетяжелом течении заболевания антибиотикотерапию следует проводить препаратами, назначаемыми внутрь. При тяжелом течении заболе-

98

KL 3-2013.indd 98

03.03.2014 16:50:53

вания лечение необходимо начинать с парентерального, желательно внутривенного (в/в), введения и затем по мере улучшения состояния переходить на прием антибиотика внутрь (ступенчатая терапия). Ступенчатая терапия предполагает двухэтапное применение антибактериальных препаратов: вначале парентеральное введение антибиотика, при улучшении состояния (как правило, через 3–4 дня) переход на пероральный прием этого же или сходного по спектру активности препарата. Например, амоксициллин/ клавуланат назначают в/в в течение 3 дней, далее – внутрь этот же препарат; либо моксифлоксацин в/в назначают в течение 3 дней, далее – внутрь. Длительность терапии, как правило, зависит от формы и степени тяжести заболевания. При остром синусите антибактериальная терапия в среднем проводится в течение 7–10 дней, при обострении хронического – до 3 нед. Замена назначенного антибиотика осуществляется при: 1) возникновении побочных действий от первоначально назначенного антибиотика, который по своей переносимости, выраженности или потенциальной опасности требует отмены препарата; 2) неэффективности первоначально назначенного антибиотика в течение 2–3 сут от начала терапии; 3) получении результатов бактериологического исследования, позволяющего назначить антибиотик со значительно более высокой активностью в отношении выделенного микроорганизма. Типичные ошибки при лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов Нами обобщены наиболее типичные ошибки при назначении антибактериальных препаратов для лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов: • попытка замены приема антибиотиков внутрь средствами, оказывающими только местное воздействие (например, ушные капли при остром среднем отите); • назначение антибиотиков, неадекватных по спектру антимикробной активности: пенициллин – малоактивен в отношении M. catarrhalis, неактивен в отношении пенициллиназопродуцирующих штаммов H. influenzae; бициллин – не достигает в крови и тканях концентрации, обеспечивающей эрадикацию патогенов; малоактивен в отношении M. catarrhalis; неактивен в отношении пенициллиназопродуцирующих штаммов H. influenzae; оксациллин – малоактивен в отношении подавляющего большинства возбудителей воспаления ЛОРорганов; ампициллин – не достигает необходимой концентрации в крови и тканях при пероральном приеме; ампиокс – яркий пример нерационального сочетания компонентов препарата, не позволяющего достигнуть реального синергизма действия входящих в состав антибиотиков;

эритромицин – создает низкие тканевые концентрации, не обеспечивающие эрадикации патогенов, в первую очередь H. influenzae; гентамицин – неактивен в отношении пневмококка, ототоксичен в значительной степени; линкомицин – не действует на H. influenzae; ципрофлоксацин – имеет низкую активность против пневмококка; сульфаниламиды (ко-тримоксазол) – к ним констатирован высокий уровень резистентности микрофлоры в России; тетрациклины (доксициклин) – к ним констатирован высокий уровень резистентности микрофлоры в России; • назначение потенциально токсичных антибиотиков (ко-тримоксазол, линкомицин, хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды); • введение антибиотиков внутримышечно при наличии возможности их приема внутрь; • назначение антибиотиков короткими курсами – 3–5 дней (за исключением азитромицина и цефтриаксона при остром среднем отите); • назначение антибиотиков в низких дозах; • назначение препаратов с недоказанной эффективностью в отношении конкретной нозологии; • монотерапия с использованием физиотерапевтических методов, капель, спреев; • стартовая терапия антибиотиками, относящимися к группе альтернативных препаратов, при отсутствии противопоказаний к применению препаратов первого выбора (например, стартовая терапия макролидами).

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Тактика назначения антимикробных препаратов при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов Тактика выбора антибиотика при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов представлена в таблице. При назначении антибактериальной терапии следует учитывать, что не все антимикробные препараты могут быть эффективно использованы для лечения респираторных инфекций в связи с ростом множественно-резистентных штаммов S. pneumoniae, a также H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующих β-лактамазу. Ранние фторхинолоны обладают низкой активностью в отношении грамположительных микробов. Роль макролидных антибиотиков снижается в связи с ростом резистентности S. pneumoniae. Кроме того, макролиды обладают низкой активностью в отношении H. influenzae и не действуют на микробы семейства Enterobacteriaceae. Большинство β-лактамных антибиотиков, включая новые цефалоспорины, имеют сниженную активность в отношении штаммов S. pneumoniae, резистентных к пенициллину, и не действуют на атипичные микроорганизмы. В этой связи актуальным является поиск новых альтернативных антибактериальных средств для лечения инфекций верхних дыхательных путей.

99

KL 3-2013.indd 99

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Выбор антибиотика при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов Нозологическая форма

Этиология

Острый впервые выявленный синусит S. pneumoniae, (продолжительность H. influenzae, < 4 нед): легкая M. catarrhalis форма (нормальная температура тела)

Острый впервые выявленный синусит (продолжительность S. pneumoniae, < 4 нед): среднеH. influenzae, тяжелая форма M. catarrhalis (субфебрильная температура) Острый впервые выявленный синусит S. pneumoniae, (продолжительность H. influenzae, < 4 нед): тяжелая M. catarrhalis форма (фебрильная лихорадка)

Особые условия

Препараты выбора

Альтернативные препараты

Нет предшествующей а/б терапии

Амоксициллин, амоксициллин/клавуланат

При непереносимости пенициллинов – азитромицин, кларитромицин

Была предшествующая а/б терапия Амоксициллин/кла< 30 дней назад или вуланат при лечении данного заболевания

Цефтриаксон, левофлоксацин, моксифлоксацин

Не получал амоксициллин/клавуланат

Цефтриаксон, левофлоксацин, моксифлоксацин

Получал амоксицилЛевофлоксацин, лин/клавуланат (без моксифлоксацин эффекта)

Цефтриаксон

Не получал амоксиАмоксициллин/клациллин/клавуланат вуланат или др. антибиотики

Цефтриаксон, левофлоксацин, моксифлоксацин

Получал амоксицилЛевофлоксацин, лин/клавуланат (без моксифлоксацин эффекта)

Цефтриаксон + метронидазол

Без предшествующей а/б терапии Подострый синусит (продолжительность 4–12 нед)

Рецидивирующий синусит (4 и более эпизодов в год, каждый не менее 7 дней)

S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, P. аeruginosa, Enterobacteriaceae

S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, P. аeruginosa, Enterobacteriaceae

Амоксициллин/клавуланат

Предшествующая а/б терапия < 30 дней назад или при лечении данного заболевания

Не получал амоксициллин/клавуланат на данное обострение

Амоксициллин, амоксициллин/клавуланат

При непереносимости пенициллинов – азитромицин, кларитромицин

Амоксициллин/клавуланат в высокой дозе, цефтриаксон

При непереносимости пенициллинов или если больной получал амоксициллин/клавуланат – левофлоксацин, моксифлоксацин

Амоксициллин/клавуланат в высокой дозе, цефтриаксон

При непереносимости пенициллинов или если больной получал амоксициллин/клавуланат – левофлоксацин, моксифлоксацин

Получал амоксициллин/клавуланат на Левофлоксацин, данное обострение моксифлоксацин (без эффекта)

Цефтриаксон + метронидазол

Постинтубационный синусит в отделении реанимации и интенсивной терапии

S. aureus (в том числе МРSА), P. аeruginosa, При нахождении Enterobacteriaceae, в стационаре > 48 ч анаэробы

Цефтазидим, цефоперазон, цефепим, предпочтительно в комбинации с амикацином

Левофлоксацин, моксифлоксацин; при МРSА ванкомицин, линезолид

Одонтогенный гайморит

S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, P. аeruginosa, Enterobacteriaceae, анаэробы

Цефтазидим, цефоперазон, цефепим, в комбинации с амикацином и метронидазолом; тикарциллин/клавуланат в комбинации с амикацином

Имипенем, меропенем в комбинации с амикацином и метронидазолом

Терапия начинается до хирургического вмешательства

Местнодействующие средства

100

KL 3-2013.indd 100

03.03.2014 16:50:53

Продолжение таблицы Нозологическая форма

Острый средний отит, в том числе на фоне назотрахеальной интубации длительностью < 48 ч

Этиология

S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis

Острый средний отит на фоне назотрахеальной интубации Pseudomonas spp., длительностью > 48 ч Klebsiella spp., (часто протекает на Enterobacter spp. фоне нозокомиальной пневмонии)

Особые условия

Препараты выбора

Альтернативные препараты

Без предшествующей а/б терапии

Амоксициллин, амоксициллин/клавуланат

Цефуроксим аксетил; при непереносимости пенициллинов азитромицин, кларитромицин

Амоксициллин/клавуланат

Цефуроксим аксетил; цефтриаксон; при непереносимости пенициллинов левофлоксацин, моксифлоксацин

Цефтазидим, цефепим, предпочтительно в комбинации с амикацином

Цефтазидим, цефоперазон, цефепим, имипенем, меропенем, тикарциллин/ клавуланат, предпочтительно в комбинации с амикацином

Предшествующая а/б терапия < 30 дней назад или при лечении данного заболевания

Местнодействующие средства

Хронический средний отит

S. aureus (в том числе МРSА), Enterobacteriaceae, P. aeruginosa

Амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, моксифлоксацин

Цефтазидим, цефоперазон, цефепим, тикарциллин/клавуланат; при мрsа ванкомицин

Острый мастоидит

S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus

Амоксициллин/клавуланат

Левофлоксацин, моксифлоксацин, цефтриаксон

Хронический мастоидит

Комбинация: S. aureus, Pseudomonas spp., Enterobacteriaceae, β-гемолитический стрептококк, анаэробы

Цефтриаксон, цефепим

Левофлоксацин, моксифлоксацин

Хронический тонзиллит

S. pyogenes (β-гемолитический стрептококк)

Амоксициллин/клавуланат

Цефуроксим аксетил; при непереносимости пенициллинов – линкомицин

Эпиглоттит

S. pyogenes, H. influenzae

Цефтриаксон, амоксициллин/клавуланат

Хлорамфеникол, цефуроксим аксетил

Паратонзиллярный абсцесс

Комбинация: S.pyogenes (β-гемолитический стрептококк), S. aureus (в том числе МРSА), анаэробы

Амоксициллин/клавуланат

Цефуроксим + метронидазол, левофлоксацин, моксифлоксацин

Ципрофлоксацин

Цефтазидим, цефоперазон, цефепим, имипенем, меропенем, тикарциллин/ клавуланат

Цефазолин

мазь: мупиАмоксициллин/кла- Кожная фузидиевая вуланат, ванкомицин роцин; кислота

Острый диффузный гнойный наружный отит

S. aureus, Pseudomonas spp., Enterobacteriaceae, анаэробы

Фурункул наружного S. aureus, Streptococслухового прохода cus spp.

Хронический наружный отит

При себорейном дерматите

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Кожная мазь: мупироцин; гентамицин + бетаметазон; капли: полимиксин В + неомицин + дексаметазон, ципрофлоксацин (ушные капли)

Кожная мазь: гентамицин + бетаметазон; капли: полимиксин В + неомицин + дексаметазон

101

KL 3-2013.indd 101

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Окончание таблицы Нозологическая форма

Злокачественный наружный отит

Санация носителей S. aureus

Бактериальный фарингит

Этиология

Особые условия

Препараты выбора

Цефтазидим, цефоперазон, цефепим, предпочтительно в комбинации с амикацином

Pseudomonas spp., S. aureus, Streptococcus spp.

Альтернативные препараты

Местнодействующие средства

Ципрофлоксацин, имипенем, меропенем, азлоциллин, предпочтительно в комбинации с амикацином

Не МРSА

Ванкомицин при Феноксиметилпенинепереносимости циллин пенициллинов

Назальная мазь: мупироцин, фузидиевая кислота

МРSА

Оксациллин

Ванкомицин при непереносимости пенициллинов

Назальная мазь: мупироцин, фузидиевая кислота

S. aureus (в том числе МРSА)

S. pyogenes (β-гемолитический стрептококк), S. pneumoniae, менингококк

Амоксициллин/клаФеноксиметилпени- вуланат, при непереХлоргексидин, мициллин, цефуроксим носимости пеницилрамистин аксетил линов азитромицин, кларитромицин

Примечание. А/б терапия – антибактериальная терапия; МРSА – метициллинорезистентные штаммы S. aureus.

Определенные перспективы лечения внебольничных респираторных инфекций связаны с появлением в последние годы фторхинолонов III–IV поколений, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S. pneumoniae. Первым препаратом этой группы был левофлоксацин, который превосходил по активности против пневмококка и атипичных возбудителей предыдущие фторхинолоны, в связи с чем данное поколение получило название «респираторные» или «антипневмококковые» фторхинолоны. Эти препараты обладают повышенной активностью против пневмококков, гемофильной палочки, стрептококков и стафилококков, сопоставимы с ципрофлоксацином по активности против Enterobacteriaceae [1]. Подобно другим фторхинолонам моксифлоксацин проявляет бактерицидную активность путем связывания и ингибирования бактериальных топоизомераз – топоизомеразы II (гиразы) и топоизомеразы IV. Ингибирование топоизомераз приводит к гибели бактериальной клетки. Топоизомераза II является мишенью моксифлоксацина у грамотрицательных бактерий, у грамположительных бактерий препарат ингибирует обе топоизомеразы. Таким образом, действие моксифлоксацина на 2 мишени в грамположительных клетках отличает его от многих фторхинолонов, действующих только на одну мишень. В этой связи при применении моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных микроорганизмов ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть преодолена увеличением дозы введения [2]. Новые фторхинолоны характеризуются улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками. Их биодоступность при при-

еме внутрь близка к 100 %, режим дозирования – 1 раз в сутки – делает указанные препараты чрезвычайно удобными для амбулаторного применения [3]. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов был спарфлоксацин. Однако его применение было лимитировано побочными эффектами (фототоксичность, удлинение интервала QT). Кроме того, в настоящее время стали доступными в клинике другие препараты, превосходящие спарфлоксацин по уровню активности. К таким препаратам относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин. Некоторые из них (темафлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин) также уже потеряны вследствие возможности развития тяжелых нежелательных лекарственных реакций [1]. Моксифлоксацин в июне 2000 г. был разрешен к клиническому применению в Российской Федерации под торговой маркой Авелокс® для лечения острого бактериального синусита. Переносимость моксифлоксацина хорошая; побочные эффекты встречаются с такой же частотой, как и при использовании ранних фторхинолонов. Преимущества моксифлоксацина перед ранними фторхинолонами: • более высокая активность в отношении пневмококков, включая штаммы, резистентные к β-лактамам и другим препаратам (макролидам); • более высокая активность в отношении стафилококков, в частности резистентных к метициллину (оксациллину) S. aureus; • более высокая активность в отношении других грамположительных кокков;

102

KL 3-2013.indd 102

03.03.2014 16:50:53

• более высокая активность в отношении анаэробов; • более высокая активность в отношении атипичных бактерий с внутриклеточной локализацией; • активность в отношении штаммов, резистентных к ципрофлоксацину и офлоксацину, включая стафилококки, пневмококки и Enterobacteriaceae. Результаты клинического изучения моксифлоксацина свидетельствуют о его высокой клинической и бактериологической эффективности при лечении больных с инфекциями верхних дыхательных путей – острым синуситом, острым отитом, ангиной (острым тонзиллофарингитом). В контролируемых сравнительных исследованиях моксифлоксацин показал по меньшей мере равную эффективность с амоксициллином, ко-амоксиклавом, цефуроксим аксетилом и кларитромицином при лечении больных с инфекциями ЛОРорганов [3–8]. Другим важным преимуществом фторхинолонов является их высокая биодоступность при приеме внутрь. Так, моксифлоксацин применяется один раз в сутки, что является важным достоинством для использования в амбулаторных условиях. Благодаря на-

личию различных форм приема и отсутствию существенных различий между фармакокинетическими параметрами моксифлоксацина при в/в и пероральном введении становится возможным применение препарата в стационаре для ступенчатой терапии с ранним переходом на прием препарата внутрь. Этот метод имеет несомненные социальные и экономические преимущества. Следовательно, антимикробные и фармакокинетические свойства моксифлоксацина позволяют его рекомендовать для лечения бактериального воспаления ЛОР-органов [4].

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Заключение Таким образом, моксифлоксацин является высокоэффективным и перспективным препаратом для лечения бактериального воспаления ЛОР-органов – острых форм синусита, отита, эпиглоттита, ларингита, вульгарной ангины и трахеита. Достоинством фторхинолонов, учитывая их широкий антимикробный спектр, является возможность эффективной эмпирической терапии при любых формах бактериального воспаления ЛОР-органов до постановки микробиологического диагноза.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Quintiliani R., Owens R.Jr., Grant E. Clinical role of fluoroquinolones in patients with respiratory tract infections. Infect Dis Clin Pract 1999;8(Suppl 1):S28–41.

2. Klossek J.M., Siegert R., Nikolaidis P. et al.

Sinusitis Study Group. Comparison of the efficacy and safety of moxifloxacin and trovafloxacin for the treatment of acute, bacterial maxillary sinusitis in adults.

J Laryngol Otol 2003;117(1):43–51.

3. Hampel B. Clinical needs in the millennium – rhinosinusitis – the role of moxifloxacin. In: Mandell L., ed. Proceedings of the First

International Moxifloxacin Symposium.

Berlin: Springer-Verlag, 1999:174–7.

4. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. Лечащий врач 2003;(8):1–8.

5. Burke Т., Villanueva C., Mariano H.Jr. et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Sinusitis Infection Study Group. Clin Ther 1999;21(10):1664–77.

6. Schedletzky H., Wiedemann В., Heisig P. The effect of moxifloxacin on its target

topoisomerases from Escherichia coli and Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1999;43(Suppl B):31–7.

7. Krasemann C., Meyer J., Tillotson G. Evaluation of the clinical microbiology profile of moxifloxacin. Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 1):S51–63.

8. Siegert R., Gehanno P., Nikolaidis P. et al.

A comparison of the safety and efficacy of moxifloxacin (BAY 12-8039) and cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. The Sinusitis Study Group.

Respir Med 2000;94(4):337–44.

103

KL 3-2013.indd 103

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

НЕИНВАЗИВНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ПОЛОСТИ НОСА В ЦЕЛЯХ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ РИНИТА И РИНОСИНУСИТА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА Е.Ю. Радциг1, Л.А. Бабакина2, М.Р. Богомильский1 1

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; ГБУЗ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»

2

Контакты: Елена Юрьевна Радциг radtsig_e@rsmu.ru Статья посвящена оценке состояния слизистой оболочки полости носа в норме и при различных патологических состояниях. Описаны возможности использования препаратов различных групп в целях купирования симптомов при патологии полости носа и околоносовых пазух различного генеза, а также профилактический эффект некоторых из этих средств. Ключевые слова: слизистая оболочка полости носа, защитные свойства слизистой оболочки полости носа, элиминация, защита слизистой оболочки полости носа, микродисперсный раствор целлюлозы, Назаваль, Назаваль плюс, лечение, профилактика

NONINVASIVE NASAL MUCOSA EXPOSURE TO TREAT AND PREVENT RHINITIS AND RHINOSINUSITIS OF VARIOUS GENESIS

1

E.Yu. Radtsig1, L.A. Babakina2, M.R. Bogomilsky1 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Morozov City Children’s Clinical Hospital, Moscow Healthcare Department

The paper deals with the evaluation of the nasal mucosa in health and in different abnormalities. It describes the possibilities of using drugs of different groups to relieve symptoms in nasal mucosal and paranasal sinus abnormalities of different genesis, as well as the preventive effect of some of these drugs.

Key words: nasal mucosa, protective properties of the nasal mucosa, elimination, nasal mucosal protection, microdispersed cellulose solution, Nasaval, Nasaval plus, treatment, prevention

Введение Слизистая оболочка верхних дыхательных путей – первый защитный барьер от веществ и субстанций, проникающих в организм с вдыхаемым воздухом. От состояния и функциональной активности эпителия, особенно выстилающего полость носа, зависит исход контакта аэропатогена/аллергена/поллютанта со слизистой. Какие механизмы тормозят развитие воспалительной реакции различного генеза? Что усиливает или ослабляет собственную защиту? Приведем некоторые факты о состоянии и свойствах мерцательного эпителия в различные периоды жизни. Состояние и особенности строения слизистой оболочки полости носа в различные периоды жизни Слизистая оболочка полости носа состоит из поверхностного слоя, расположенного на базальной пластинке, и собственного. Поверхностный слой является псевдомногослойным цилиндрическим (мер-

цательным) эпителием. Собственный слой включает железы (слизистые, серозные), сосудистую сеть (пещеристые венозные сплетения) и клеточные элементы (тучные, плазматические, дендритные клетки, тканевые макрофаги, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, фибробласты, фиброциты), количество и соотношение которых меняется в зависимости от стадии воспалительного процесса [1]. Система полости носа у детей неустойчива из-за продолжающегося роста, неравномерного по срокам, темпам и дифференцировке морфофункциональных структур, в связи с этим и защитные свойства слизистой носа перед потенциальной угрозой несовершенны. Особенно выражено несовершенство барьерной функции слизистой в период новорожденности, в грудном и раннем детском возрасте [2]. В эти же периоды отмечается особенность организации железистых структур с резким преобладанием слизистого компонента над серозным, особенно у детей первого года жизни, слабо развита кавернозная

104

KL 3-2013.indd 104

03.03.2014 16:50:53

ткань на нижней носовой раковине. Клинически это проявляется обилием слизи в полости носа и отсутствием выраженного эффекта от применения назальных деконгестантов [2, 3]. Лекарственные препараты для интраназального применения в практике врача: показания к применению и возможные побочные эффекты Топические деконгестанты – самые популярные, но не единственные лекарственные средства (ЛС), наносимые на слизистую оболочку полости носа. Для интраназального применения разрешен целый ряд препаратов, относящихся к разным классам ЛС (антигистаминные, антимикробные, кортикостероиды, лизаты бактерий, анестетики, элиминационные и препараты комплексного действия). Некоторые из входящих в них веществ, причем как основное действующее, так и вспомогательные вещества, оказывают токсическое воздействие на мерцательный эпителий. Нарушение по тем или иным причинам нормального функционирования цилиарного аппарата носит название «цилиотоксичность» и проявляется в снижении частоты биения ресничек вплоть до полного его прекращения [4]. Следствием этого является нарушение эвакуации из полости носа осевших там веществ/организмов/субстратов, поступивших с очередной порцией вдыхаемого воздуха. Поэтому практическому врачу важно знать обо всех возможных воздействиях (лечебном и возможном побочном негативном) на слизистую оболочку полости носа ЛС, предназначенных для интраназального применения. Желательно оценивать безопасность и риск токсического влияния интраназальных препаратов, особенно при их применении у детей, и соотносить возможные нежелательные эффекты с выраженностью положительного результата. Следует учитывать и воздействие топических ЛС на биоценоз слизистой. Даже в условиях физиологической нормы в организме присутствует огромное количество микроорганизмов. Подавляющее большинство – бактерии-сапрофиты, качественный и количественный состав которых индивидуален. Но и у здоровых людей выделяют патогенные бактерии, а также вирусы, простейшие и грибы. Поэтому кроме микроорганизмов, обозначаемых термином «нормальная микрофлора», существуют и «транзиторные члены микробных биоценозов» [5]. Особенно актуально это для верхних отделов дыхательных путей, в большей степени полости носа и носоглотки. Эти отделы стерильны при рождении, но колонизируются уже в течение первых 2–3 сут [4]. На качественно-количественный состав нормальной микрофлоры влияет в том числе и состояние защитных механизмов, как системных, так и локальных, связанных в частности с правильным функционированием мерцательного эпителия. Микробные сообщества реагируют

на качество вдыхаемого воздуха, наличие пыли, химических загрязнений и, безусловно, на заболевания, изменяющие физико-химические свойства эпителиальных структур, а также на прием антимикробных препаратов. Интраназальные формы ЛС используются при лечении ринита/риносинусита различного генеза (инфекционного, аллергического), в комплексной терапии острого среднего отита (снятие отека в полости носа и в области глоточного устья слуховой трубы). Но нанесение ЛС на слизистую оболочку полости носа практикуется и в целях профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и гриппа. В таблице приведены возможности интраназального применения некоторых препаратов различных групп с лечебной и профилактической целью. Взяв в качестве ключевых критериев возможность лечебного и профилактического использования, отсутствие возрастных ограничений, а также безопасность при нанесении на слизистую оболочку полости носа (отсутствие консервантов), из перечня, приведенного в таблице, можно оставить препараты на основе морской воды (изотонические) и целлюлозы, т. е. средства элиминационной или ирригационной терапии. Главное в механизме их действия – предупреждение контакта аллергена/патогена/поллютанта со слизистой оболочкой верхних дыхательных путей, однако способы достижения этой цели разные. Растворы морской воды, выпускаемые в форме капель или спрея, удаляют с поверхности слизистой осевшие на ней организмы и вещества. При нарушении методики их введения могут отмечаться болезненные ощущения в ушах, иногда – развитие различных форм среднего отита. Принципиально другой механизм действия имеет инертный порошок целлюлозы. При попадании в полость носа, где всегда находится секрет (или конденсат), он образует гелеобразную пленку, препятствующую нарушению целостности эпителиального покрова аллергенами/патогенами. Такой барьер защитит слизистую от патогенов/аллергенов и действия раздражающих веществ, являющихся триггерами аллергической реакции или вызывающих проявления назальной гиперреактивности. Помимо назальных симптомов (выделения, заложенность) это может проявляться чиханием, что является одним из показаний к назначению препарата. Согласно исторической справке, купирование именно этого симптома определило перспективу использования порошка целлюлозы для интраназального применения [6]. Все исследователи единодушно отмечают, что на фоне приема препарата Назаваль выраженность данного симптома купируется. Подтверждают это и наши данные (неопубликованные), основанные на оценке эффективности препарата Назаваль в составе комплексной терапии различных форм аллергического ринита (АР) (рис. 1).

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

105

KL 3-2013.indd 105

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Интраназальные препараты и возможности их использования

Препарат

Форма выпуска

Лечение

Профилактика

Действующее вещество

Наличие консерванта/ вспомогательных веществ

Возрастное ограничение

ИРС 19

Спрей назальный

+

+

Лизаты 19 бактерий

+

С 3 мес

Аллергодил

Спрей назальный

+

–

Азеластин

+

С 6 лет

Гриппферон

Капли назальные

+

+

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный

+

Отсутствуют

Виферон

Мазь

+

–

Интерферон альфа-2

+

С 1 года

Бактробан

Мазь назальная

+

–

Мупироцин

+

Отсутствуют

Биопарокс

Аэрозоль для ингаляций дозированный

+

–

Фузафунгин

+

С 30 мес

Полидекса с фенилэфрином

Спрей назальный

+

–

Дексаметазон, неомицин, полимиксин B, фенилэфрин

+

С 30 мес

Изофра

Спрей назальный

+

–

Фрамицетина сульфат

+

Отсутствуют

Ксимелин

Капли назальные/ спрей назальный

+

–

Ксилометазолин

+

С 2 лет

+

–

Ксилометазолин

–

С 2 лет

Капли назальные

+

+

Ксимелин эко Изотонические элиминационные препараты

Спрей назальный

+

Отсутствуют –

+

С 1 года

Морская вода Гипертонические элиминационные препараты

Спрей назальный

+

–

Назаваль

Спрей назальный

+

+

Целлюлоза

–

С 1 года1

–

Отсутствуют

Примечание. В зависимости от торговой марки может быть изменение в ограничении по возрасту, например, с 2 лет.

7 6

6,08

ВАШ, баллы

5 4 3

2,23

2 1 0,23

0 День 0

День 7

День 30

Рис. 1. Динамика симптома «чихание» у пациентов с различными формами АР при применении препарата Назаваль в составе комплексной терапии (по оси ординат – средняя выраженность симптома в баллах согласно визуально-аналоговой шкале (ВАШ), где 0 баллов – полное отсутствие симптома, 10 баллов – максимальная выраженность симптома, по оси абсцисс – дни от начала лечения) (неопубликованные данные)

Этиология инфекционно-воспалительной ЛОР-патологии Инфекционный процесс может быть вызван патогенными бактериями, но чаще преобладает вирусная инфекция, которая является пусковым фактором по-

следующих бактериальных осложнений. Выявляются и заболевания вирусно-бактериальной этиологии. Приведем данные нескольких исследований, посвященных определению этиологически значимых агентов при различной ЛОР-патологии у детей. Объектом одного из них были больные с различными формами ларингита (обструктивной и необструктивной). Ведущим этиологическим фактором была вирусная инфекция, причем он был преобладающим в группе пациентов с обструктивным ларингитом (рис. 2) [7]. Следующая работа посвящена выявлению ведущих возбудителей у пациентов с риносинуситом (рис. 3) [8]. У 42 % пациентов с данным заболеванием доступными микробиологическими методами ведущий возбудитель (возбудители) не определялся. Тем не менее у больных развилась воспалительная патология, в том числе и потребовавшая госпитализации. В свете этих данных сложно однозначно ответить на вопрос об этиотропной терапии и о специфической профилактике. Мы уже упоминали, что в лечебных и профилактических целях могут использоваться препараты, предназначенные для интраназального применения. К ним относятся топические лизаты бакте-

106

KL 3-2013.indd 106

03.03.2014 16:50:53

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

86 %

4%

8%

2%

ВирусноВирусГрибы + бактериальные вирусные бактерии + ассоциации ассоциации вирус

Возбудитель не выявлен

Частота выявления, %

Рис. 2. Возбудители различных форм ларингита у детей [7] 50

42 %

40 30

24 %

26 %

20 10

8%

0

Вирусы

0% Грибы Вирусно-бак- Возбудитериальные тель не ассоциации выявлен Рис. 3. Возбудители риносинусита у детей [8] Бактерии

рий, антимикробные препараты (в форме капель, спрея или мази), ЛС с противовирусной активностью. Дополняют этот перечень препараты элиминационноирригационной терапии, одним из которых является Назаваль. Эффективность микродисперсного порошка целлюлозы (Назаваль/Назаваль плюс) в лечении и профилактике различных форм ринита В периодической литературе широко освещена эффективность препарата Назаваль для лечения АР и профилактики ОРВИ [6, 9–13], самым частым симптомом которых является инфекционный ринит или риносинусит (с точки зрения последних европейских согласительных документов [14]). Доказано отсутствие цилиотоксического действия [15], что позволяет безопасно использовать его длительно, в том числе у самых маленьких пациентов и беременных женщин. Все исследователи единодушно утверждают, что применение препарата Назаваль позволяет уменьшить выраженность симптомов АР (как сезонного, так и круглогодичного). При регулярном его использова-

нии уменьшаются как назальные симптомы (заложенность и выделения из носа) [9–11], так и глазные. По данным Н. А. Геппе, у пациентов, получавших Назаваль, отмечалась регрессия симптома зуда век [9]. Регулярное использование препарата Назаваль помогает уменьшить количество ЛС, принимаемых пациентами с различными формами АР [16]. На отечественном фармацевтическом рынке присутствуют спреи назальные Назаваль и Назаваль плюс. В состав последнего помимо мелкодисперсного порошка целлюлозы входит экстракт дикого чеснока, обладающего антибактериальным и противовирусным действием, а также экстракт перечной мяты (вспомогательное вещество). Несмотря на наличие дополнительных компонентов, препарат Назаваль плюс также не обладает цилиотоксическим действием и может использоваться для профилактики ОРВИ и гриппа, в том числе длительно [15]. Нанесение его на слизистую оболочку полости носа помогает снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, что подтверждено зарубежными [13] и отечественными [12] исследованиями. По данным специалистов клиники детских болезней ПМГМУ им. И. М. Сеченова, 6-недельное применение микродисперсного порошка целлюлозы (Назаваль плюс) в качестве профилактики респираторных вирусных инфекций снижает заболеваемость у 90 % детей. Профилактический эффект был выражен по мнению 90 % врачей и 82,5 % родителей. Переносимость оценили как хорошую 87,5 % врачей и 72,5 % родителей.

Ф а р м а к о т е р а п и я

Частота выявления, %

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Заключение Таким образом, применение порошка целлюлозы эффективно в терапии ринита/риносинусита различной этиологии (инфекционной и аллергической), а также в профилактике респираторной инфекции различной этиологии, в том числе у детей грудного и раннего возраста. Для повышения эффективности возможно более частое применение препарата, чем рекомендованные инструкцией 3–4 раза в день, если проводился туалет полости носа или предстоит контакт с больным или причинно-значимым аллергеном. Препарат Назаваль плюс может использоваться ежедневно в период сезонного всплеска ОРВИ, особенно перед посещением организованных детских коллективов, мест массового скопления людей и всех видов общественного транспорта.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. М.: МИА, 2006.

560 с.

2. Молдавская А.А., Петров В.В., Аведисян В.Э. Сосудистое русло слизистой оболочки носа человека в раннем постна-

тальном онтогенезе. Успехи совр естествознания 2007;(7):53–4.

3. Радциг Е.Ю., Богомильский М.Р.,

107

KL 3-2013.indd 107

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 Лаберко Е.Л., Ермилова Н.В. Взаимосвязь возрастных особенностей строения слизистой оболочки полости носа и способов введения препаратов для лечения острого инфекционного ринита у детей и подростков. Педиатрия 2012;91(4):83–8.

4. Dalhamm T., Holma B., Tomenius L. In vitro studies of the ciliotoxic action of ethanol vapour in relation to its concentration in tracheal tissue. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1967;25(2):272–80.

5. Извин А.И., Катаева Л.В. Микробный пейзаж слизистой оболочки верхних дыхательных путей в норме и патологии. Вестн оториноларингол 2009;(2):64–8.

6. Захаржевская Т.В., Сидоренко И.В., Трескунов В.К., Караулов А.В. Возможности использования нового назального спрея Назаваль в лечении и профилактике аллергического ринита. Рос аллергол журн 2009;(4):82–6.

7. Радциг Е.Ю., Ермилова Н.В., Селькова Е.П. Ларингит у детей: этиология, распространенность и способы профилактики. Педиатрия. Журн им. Сперанского 2013;92(5):63–8.

8. Радциг Е.Ю., Ермилова Н.В., Малыгина Н.В., Селькова Е.П. Воспалительные заболевания ЛОР-органов как осложнение ОРВИ и гриппа у детей. Рос оториноларингол 2013(5):145–9.

9. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Конопелько О.Ю. Новое в профилактике и терапии сезонных аллергических ринитов у детей. Лечащий врач 2010(1):20–26.

10. Передкова Е.В. Аллергический ринит: возможности элиминационной терапии. Вестн семейной мед 2013;(1):24–9.

11. Курбачева О.М., Швец С.М. Аллергический ринит и беременность: возможности современной терапии. Эффективная фармакотерапия 2013;(18):74–9.

12. Ненашева Н.М. Эффективная защита слизистой носа против аллергенов и вирусов. Астма и аллергия 2013;(1):22–6.

13. Hiltunen R., Josling P.D., James M.H. Preventing airborne infection with an intranasal cellulose powder formulation (Nasaleze Travel). Adv Ther 2007;24(5):1146–53.

14. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al.

European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinol Suppl 2012;(23): 3 p preceding table of contents, 1–298.

15. Анготоева И.Б., Суховетченко Е.В. Исследование влияния на слизистую оболочку полости носа инертного порошка целлюлозы. Рос аллергол журн 2011;(6):53–7.

16. Emberlin J.C., Lewis R.A. A double blind, placebo controlled trial of inert cellulose powder for the relief of symptoms of hay fever in adults. Curr Med Res Opin 2006;22(2):275–85.

108

KL 3-2013.indd 108

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ Д.М. Мустафаев ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Контакты: Джаваншир Мамед оглы Мустафаев mjavanshir@mail.ru Статья посвящена вопросам этиологии, диагностики и лечения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Рассмотрены современные возможности этиотропного лечения и тактика проведения противовирусной терапии с учетом того, что в настоящее время лечение ОРВИ представляет собой значительную проблему, связанную как с неоправданно широким применением антибиотиков, так и с огромной насыщенностью рынка фармацевтической продукции для симптоматической терапии ОРВИ. В данной статье автор приводит критический анализ лекарственных средств, используемых для фармакотерапии ОРВИ. Также представлены результаты обзора литературы, посвященные оценке лечебной эффективности и переносимости отечественного иммуноориентированного препарата Эргоферон у взрослых и детей, заболевших гриппом и ОРВИ. Показано стимулирующее действие Эргоферона на продукцию эндогенных интерферонов -α и -γ, а также нормализацию состава субпопуляций Т-лимфоцитов и уровня гистамина, что позволило сократить сроки развития клинических симптомов болезни, предотвратить развитие типичных осложнений и обострений хронической соматической патологии. Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, интерферон, индукторы интерферона, Эргоферон

CURRENT ISSUES IN THE TREATMENT OF ACUTE RESPIRATORY VIRUS INFECTIONS D.М. Mustafaev State Institution of Health of Moscow Region M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute The article deals with the etiology, diagnosis and treatment of acute respiratory infections (ARI). Contemporary possibilities and tactics ethiotropy treatment of antiviral therapy. Given that to date the treatment of ARI is a significant problem associated with both unjustifiably widespread use of antibiotics , as well as a huge market saturation of pharmaceutical products for the symptomatic treatment of ARI, the author gives a critical analysis of drugs used for the pharmacotherapy of viral respiratory infections. The results of the literature review and evaluation of the therapeutic efficacy of immune-tolerance of domestic drug Ergoferon in adults and children who become ill with influenza and ARI. Displaying Ergoferon stimulatory effect on production of endogenous IFN-α and IFN-γ, as well as normalization of subpopulations of T-lymphocytes and histamine levels, thereby reducing the time of clinical signs of disease, prevent the onset and exacerbation of typical complications of chronic somatic diseases.

Key words: acute respiratory viral infection, interferon, interferon inducers, Ergoferon

Введение Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в борьбе с инфекционными болезнями, значимость возбудителей в патологии человека не только не снижается, но и проявляет тенденцию к нарастанию. Выборочные исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, показали, что инфекционные болезни в настоящее время составляют не менее 50–60 % всей патологии человека [1, 2]. По данным Федерального центра государственного санитарно-эпидемиологического надзора России, в стране ежегодно официально регистрируется от 31 до 40 млн инфекционных заболеваний, из которых > 90 % составляют острые респираторные заболевания (ОРЗ) и грипп [3, 4]. ОРЗ – этиологически разнородная группа инфекционных заболеваний дыхательных путей, имеющих

сходные механизмы развития, эпидемиологические и клинические характеристики. Возбудителями ОРЗ могут быть респираторные вирусы, энтеро-, адено-, корона-, герпес-, метапневмовирусы, многочисленные бактерии, грибы и атипичные микроорганизмы – хламидии, микоплазмы, пневмоцисты. К ОРЗ не принято относить специфические инфекции, вызывающие острые поражения органов дыхания, такие как сальмонеллез, актиномикоз, хотя, например, хламидийные инфекции, орнитоз, легионеллез и микоплазмоз относят к этой группе [5–7]. Выделяют острые заболевания верхних (ринит, фарингит, тонзиллит) и нижних отделов дыхательных путей (ларингит, трахеит, бронхит, пневмония), синусит, отит. При наличии характерных клинических черт вызвавшей ОРЗ вирусной инфекции принято исполь109

KL 3-2013.indd 109

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 зовать термин «острая респираторная вирусная инфекция» (ОРВИ) [5–7]. ОРВИ – заболевания, доминирующие в структуре инфекционной патологии. Эпидемическая ситуация в России по ОРВИ характеризуется их ростом во всех возрастных группах, что прежде всего связано с увеличением так называемых простудных заболеваний, вызываемых различными представителями семейств вирусов парагриппа, адено-, рино-, корона-, ЕСНОвирусов и др. [3, 4]. Эпидемиология В России регистрируется повышение уровня заболеваемости ОРВИ (включая грипп) на 12 % по сравнению с предыдущим десятилетием. При этом уровень заболеваемости взрослого населения Москвы превышает соответствующий показатель в целом по стране в 1,3 раза. Следует отметить, что эта статистика далеко не полная, поскольку включает только зарегистрированные случаи ОРВИ без учета заболевших, не обратившихся к врачу [3, 4]. Всемирная организация здравоохранения, осуществляя работу по глобальному мониторингу гриппа, объявила с 2004 г. предпандемическую готовность. В действительности это означает, что службы здравоохранения каждой страны должны быть готовы к расширению профилактических мероприятий, а в случае эпидемий – к оказанию помощи заболевшим и введению карантинных мер. Повышенная готовность в отношении ожидаемой пандемии гриппа связана с тем, что со времени последней, вызванной субтипом вируса гриппа А(Н3N2) (Гонконг) в 1968 г., новых пандемий гриппа не регистрировалось. В рамках глобального мониторинга в 2002 г. выявлен новый штамм вируса гриппа В. Тем не менее заранее предсказать время возникновения пандемии гриппа пока невозможно [8–11]. По результатам мониторинга, проводимого в рамках Всемирной системы слежения за заболеваемостью и циркуляцией респираторных вирусов, в эпидемический сезон 2011–2012 гг. среди населения европейских стран циркулировали разные вирусы с преобладанием вирусов гриппа А (91 %). Среди больных гриппом в 96 % случаев выделен вирус гриппа A(Н3N2), в 4 % – A(H1N1) 2009 (вирус свиного гриппа); вирус гриппа В выделен в 9 % случаев и доминировал в основном среди жителей Китая [8, 10]. В России, по данным лабораторного мониторинга, в эпидемический сезон 2011–2012 гг. среди заболевших выделились вирусы гриппа А(H3N2) в 10–15 % случаев, свиного А(H1N1) 2009 и сезонного А(H1N1) – в 0,2– 0,9 % случаев. Вирус гриппа В циркулировал наряду с вирусом гриппа А(H3N2) в течение всего периода подъема заболеваемости. Кроме того, на протяжении всего эпидемического сезона среди обследованных больных активно выделялись другие респираторные

вирусы: парагриппа 1, 2 и 3-го типа – в 5,5–7,7 %, аденовирусы – в 2,7–3,8 %, респираторный синцитиальный (РС) вирус – в 3,0–4,2 % случаев. Таким образом, по данным Роспотребнадзора, эпидемический подъем заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2011–2012 гг. был низкой интенсивности, смешанной этиологии с преимущественной циркуляцией вирусов гриппа А(H3N2) и В. Эпидемический сезон ОРВИ и гриппа в 2013 г. начался с конца января подъемом заболеваемости среди детей всех возрастов. В структуре положительных находок отмечается рост активности циркуляции вирусов гриппа А(Н1N1), А(Н1N1) 2009, А(Н3N2) и В, а также вирусы негриппозной этиологии – парагриппа, РСи аденовирусов [8]. Рост заболеваемости ОРВИ и гриппом является серьезной социально-экономической проблемой для любой страны. По оценкам специалистов, в РФ до 67 % всех больничных листов связано с диагнозом ОРВИ. В 2000 г. в России общее число заболевших ОРВИ и гриппом превысило 37 млн человек. Летальность от гриппа и его осложнений в разные годы составляла от 0,5 до 2,5 %. Средняя продолжительность нетрудоспособности при ОРВИ/гриппе для городского населения России составляет 9–10 дней. Прямые и непрямые финансовые потери от гриппа и ОРВИ связаны с потерями рабочего времени, оцениваемыми ежегодно на сумму свыше 1 млрд долларов США, а также с затратами населения на приобретение лекарственных средств (противовирусные, жаропонижающие, болеутоляющие, противокашлевые, средства от насморка, витамины и иммуностимуляторы), на что ежегодно расходуется без учета медикаментозного лечения осложнений гриппа и ОРВИ также более 1,25 млрд долларов США [3, 7, 9, 12, 13]. Инфекции верхних отделов дыхательных путей являются серьезной проблемой здравоохранения в связи с их широкой распространенностью (особенно среди детского населения) и наносимым экономическим ущербом. Установлено, что эпидемии гриппа сопровождаются увеличением соматических заболеваний и ростом смертности, регистрируемой среди групп риска, включающих престарелых, больных хроническими сердечно-сосудистыми, бронхолегочными, онкологическими заболеваниями. К группам высокого риска относятся и дети раннего возраста – данные заболевания стоят на первом месте среди причин детской смертности от инфекционных заболеваний [3, 7, 9, 12, 13]. Этиология В последние годы очень часто встречаются ОРВИ, вызванные разными возбудителями. По некоторым данным, такие случаи встречаются у 70 % заболевших. От больного может выделяться одновременно несколько вирусов, или вирус в сочетании с бактериями, или другие ассоциации. Отмечаются случаи, в которых

110

KL 3-2013.indd 110

03.03.2014 16:50:53

инфекционное заболевание может быть вызвано одним вирусом, в процессе течения заболевания присоединяется другой вирус, что может привести к более тяжелому клиническому течению болезни. Такие микст-инфекции часто ухудшают самочувствие больного, удлиняют сроки болезни, могут обострять имеющиеся хронические заболевания или способствуют развитию вторичных осложнений [6, 14–16]. Источником ОРВИ являются в большинстве случаев больные люди с явными, стертыми или бессимптомными формами заболевания. Путь передачи инфекционного агента для большинства респираторных вирусов преимущественно воздушно-капельный, при котором человек заражается, вдыхая выделяемый больным аэрозоль, содержащий возбудитель. В последние годы для некоторых вирусов установлены другие пути передачи: воздушно-пылевой, алиментарный (через пищу) и контактно-бытовой (через грязные руки) [1, 2, 6, 12]. Наиболее высокая заболеваемость ОРЗ наблюдается в детском возрасте (до 3 лет жизни), причем 95 % всех случаев острых поражений дыхательных путей у детей приходится на долю ОРВИ. Ежегодно практически все дети переносят эти инфекции, чаще повторно. Некоторые ОРВИ протекают тяжело, и летальность составляет 30 % в общей структуре детской смертности. У детей с различной хронической патологией даже нетяжелая респираторная инфекция может стать причиной обострения хронического заболевания. На практике ОРВИ является наиболее частой причиной обострения бронхиальной астмы. Считается, что вирусная инфекция способна реализовать скрытые биологические дефекты и таким образом вызвать развитие бронхиальной астмы. Многие зарубежные авторы склонны считать РС-вирус непосредственной причиной бронхиальной астмы у детей раннего возраста [1, 2, 6, 14–16]. Среди ОРВИ наиболее тяжело на первом году жизни протекает PC-вирусная инфекция, смертность от нее в США достигает 4,5 тыс. в год, а всего ежегодно госпитализируется до 90 тыс. детей этой возрастной группы. В группу риска входят также пожилые люди и больные с хронической соматической патологией. Так, например, летальность от PC-вирусных пневмоний в отделениях трансплантации костного мозга достигает 78 %, в группе больных лейкозами – 83 %. ОРВИ нередко осложняются бактериальной инфекцией, значительно ухудшая состояние ребенка [1, 2, 6, 14–16]. Для всех респираторных вирусов общими являются входные ворота – слизистые оболочки верхних отделов дыхательных путей. Основное место размножения этих вирусов – эпителиальные клетки респираторных органов, поэтому они поражаются в первую очередь. Характерными, кроме поражений респираторного тракта, являются нарушения микро-

циркуляции, повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов и как следствие – отеки и небольшие кровоизлияния. При длительном течении болезни возможно очаговое спадение легких (частичный ателектаз). Заболевание ОРВИ приводит к дисбалансу компенсаторно-адаптационных механизмов организма, а повторные инфекции, особенно с тяжелым клиническим течением, могут способствовать формированию хронических заболеваний [1, 2, 6, 14–16].

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Клиническая картина Клиническая картина респираторной инфекции вирусной этиологии имеет сходный характер и складывается из общих (лихорадка, озноб, общее недомогание, потеря аппетита и т. д.) и местных (затрудненное носовое дыхание, чихание, боль в горле, насморк и кашель) симптомов. Диагностировать ОРВИ по клиническим симптомам крайне сложно. Чаще всего врачи практического здравоохранения ставят диагноз ОРВИ по совокупности клинических и эпидемиологических данных, при этом имеет значение эпидемиологическая ситуация в зоне обслуживания врача. Возникновение массовых однотипных заболеваний в организованных коллективах, особенно детских, и резкий подъем респираторных заболеваний среди других нозологических форм позволяют врачу ставить диагноз ОРВИ без лабораторного подтверждения и выявления конкретного возбудителя, хотя для окончательного диагноза применение лабораторных методов диагностики является важным. Кроме того, многие вирусные агенты формируют характерные синдромы заболевания, позволяющие с достаточной долей вероятности определить этиологического возбудителя, так как каждый респираторный вирус имеет «излюбленное» место локализации и размножения и в большей степени поражает определенные участки респираторного тракта. В связи с этим основными симптомами, позволяющими в определенной мере проводить дифференциальную диагностику ОРВИ, являются локализация воспаления дыхательных путей и выраженность интоксикационного синдрома. Так, при риновирусной инфекции патологический процесс чаще всего ограничивается слизистыми оболочками верхних отделов дыхательных путей, клинические проявления характеризуются обильным насморком и незначительной интоксикацией. При аденовирусных респираторных инфекциях поражаются слизистые оболочки органов дыхания, конъюнктивы и лимфоидная ткань, иногда в патологический процесс вовлекаются паренхиматозные органы и кишечник. Клиническая картина при аденовирусной инфекции характеризуется множественностью симптомов и интоксикацией. При РСинфекции после первичного поражения эпителия верхнего отдела дыхательных путей и кратковременной вирусемии поражаются нижние отделы дыхательных путей с воспалением слизистых оболочек мелких брон111

KL 3-2013.indd 111

03.03.2014 16:50:53

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 хов и бронхиол. Это заболевание особенно тяжело протекает у маленьких детей и часто сопровождается бронхообструктивным синдромом. Вирусы парагриппа менее агрессивны в сравнении с вирусами гриппа, заболевание протекает как более легкая форма гриппа с ведущим синдромом ларинготрахеита и умеренной интоксикацией. У детей это заболевание может осложняться отеком гортани (ложный круп) и асфиксией. Парагриппозная инфекция часто осложняется присоединением вторичной инфекции в виде бронхопневмоний, ангины, синусита, менингоэнцефалита [6]. Грипп сопровождается высокой заболеваемостью, смертностью, развитием тяжелых осложнений и тяжелыми социально-экономическими последствиями. Грипп характеризуется быстрым подъемом температуры до фебрильных значений в течение короткого времени и сильнейшей интоксикацией, сопровождающейся ознобом, слабостью, мышечными и суставными болями, гиперестезией. Типичными для гриппа являются головная боль с локализацией в лобной области и глазных яблоках и отсроченные по времени (иногда до 1–3 сут) проявления катаральные симптомы. Заболевший гриппом имеет характерный вид: покраснение шеи и лица, одутловатость лица, инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктивы, цианоз губ. Поражение дыхательных путей может возникнуть с первых часов болезни или позднее в виде сухого кашля, першения в горле, чувства саднения за грудиной, заложенности носа. За очень короткий период после попадания в организм человека вирус гриппа приводит к глубоким поражениям слизистой оболочки дыхательных путей, открывая возможности для проникновения в нее бактерий. Поэтому течение гриппа часто сопровождается присоединением вторичных (чаще бактериальных) осложнений и/или обострением имеющихся хронических заболеваний. Чаще всего грипп приводит к развитию пневмоний или бронхитов. Именно пневмония является причиной большинства смертельных исходов от гриппа. Осложнения со стороны верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов проявляются в виде отитов, синуситов, ринитов, трахеитов. Нередко гриппозная инфекция приводит к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой (миокардит, перикардит) и нервной систем (менингит, менингоэнцефалит, энцефалит, невралгии, полирадикулоневриты) [6, 17]. Лечение Совершенствование технологий лечения ОРВИ является одной из самых актуальных медицинских и социально-экономических проблем. Основой эффективной терапии ОРВИ является применение этиотропных противовирусных препаратов, воздействующих на разные этапы жизнедеятельности респираторных вирусов. Вместе с тем клиническое течение заболевания диктует необходимость включения в со-

временные схемы лечения ОРВИ и гриппа широкого спектра патогенетических и симптоматических средств, способных облегчить течение болезни и предупредить развитие вторичных осложнений. ОРЗ любой этиологии сопровождается высокой температурой и ознобом, болью в горле, насморком. Для облегчения этих симптомов и профилактики осложнений ОРВИ в схему лечения можно включать комбинированные препараты, имеющие в составе анальгетик, антигистаминный компонент, деконгестант и аскорбиновую кислоту [7, 12, 13, 18–22]. В целях предупреждения возникновения гриппа и ОРВИ в осенне-зимний и весенний периоды используют различные методы: вакцинацию, назначение антивирусных препаратов и стимуляторов неспецифической резистентности (адаптогены) [12, 21–23]. Профилактическая вакцинация отдельных групп населения не всегда эффективна, поскольку связана с большими трудностями и затратами на организацию и проведение ежегодных вакцинальных кампаний в достаточно ограниченные сроки. Ее эффективность напрямую зависит от правильно спрогнозированного подбора актуальных для данного эпидемического сезона антигенных штаммов вирусов гриппа, а также от того, насколько широка будет иммунизированная прослойка среди основных групп риска (дети в дошкольных и школьных учреждениях, студенты, преподаватели, работники транспорта, медицинский персонал, пациенты из групп риска, пожилые). Стоит отметить, что имеющиеся вакцины не могут застраховать от заболевания ОРВИ. В связи с тем, что расходы на приобретение гриппозных вакцин (особенно дорогостоящих импортных поливалентных) в основном покрываются из личного бюджета населения, а сама процедура требует затрат времени для добровольного посещения медицинского учреждения, число привитых от гриппа хотя и растет благодаря информационно-рекламной деятельности производителей вакцин, но все-таки недостаточно для создания иммунной прослойки, ограничивающей эпидемический рост гриппозной инфекции. Исключение могут составлять отдельные организованные коллективы, в которых руководство решает оплатить массовую вакцинацию. Предвзятое отношение к вакцинации, наличие медицинских противопоказаний, встречающиеся осложнения, а также высокая стоимость – все в комплексе приводит к отказам от прививок, снижая в целом эффективность вакцинальных кампаний в рамках системы здравоохранения [12, 21–23]. Профилактика в период эпидемических вспышек гриппа с использованием антигриппозных препаратов, таких как римантадин и оксолиновая мазь, показала недостаточную их эффективность из-за ограниченного действия только на вирус гриппа А. Римантадин характеризуется нестойкостью вырабатываемой защиты, отсутствием эффекта в разгар заболевания. Побочные эффекты римантадина, такие как диспепсия, боли

112

KL 3-2013.indd 112

03.03.2014 16:50:53

в желудке, повышенная возбудимость, головная боль, головокружение и др., ограничивают применение препарата, а мазевая форма оксолина, предназначенная для 2–3-разового применения в день, не может считаться современной и удобной [12, 21–23]. Профилактическое применение в организованных коллективах такого адаптогена, как бендазол (дибазол), который обладает умеренной иммуностимулирующей активностью, а интерфероногенное действие оказывает лишь при достаточно высоких дозах и на фоне длительного применения, также не дает значительных результатов в связи с отказами от приема и побочными реакциями (резкое снижение артериального давления). Распространившаяся практика использования в осенне-зимний период бендазола приводит к одному результату – сохранению высокого уровня заболеваемости гриппом и ОРВИ [12, 21–23]. Имеющиеся попытки применения для профилактики в эпидемическом очаге гриппа индукторов интерферона (ИФН) (например, тилорон) или ингибиторов нейраминидазы (например, осельтамивир) ограничены в связи с высокой стоимостью и возможными побочными эффектами от их применения (диспепсические явления, аллергические реакции). Кроме того, ингибиторы нейраминидазы могут рекомендоваться в основном для лечения на начальных стадиях гриппа типов А и В, не позднее второго дня с момента появления симптомов заболевания [24]. В целом результаты профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в периоды сезонного подъема давно не удовлетворяют как систему управления здравоохранением на всех уровнях, так и практических врачей, сталкивающихся с многократным повышением нагрузки во время эпидемий ОРВИ и гриппа в осеннезимний и весенний периоды. Поэтому разработка и появление новых препаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ, обладающих клинической эффективностью, безопасностью, отсутствием побочных действий, а также экономически доступных, вызывает серьезный интерес со стороны практического здравоохранения. Одним из перспективных направлений в поиске средств, пригодных для широкого применения в разных возрастных и уязвимых по преморбидному фону группах, является использование препаратов – индукторов синтеза эндогенного ИФН [25, 26]. Специфический иммунный ответ сопряжен с продукцией цитокинов, которые влияют на его течение и исход, а также осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и клеточным иммунитетом, определяют преимущественную его направленность по гуморальному или клеточному типу. Многочисленные факты указывают на наличие тесной взаимосвязи между уровнем продукции цитокинов и клиническими характеристиками инфекционного процесса [27–29].

ИФН-γ – важнейший провоспалительный цитокин, который продуцируется активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами. Продукция ИФН-γ запускается Т-лимфоцитами при распознавании комплекса антигенного пептида с собственными молекулами гистосовместимости и регулируется другими цитокинами, такими как типичные стимулятор интерлейкин-2 и ингибитор интерлейкин-10. Уровень продукции ИФН-γ при иммунном ответе в значительной степени определяется доминированием определенной субпопуляции Т-хелперов I или II типа. Одной из функций ИФН-γ является активация макрофагов, а именно усиление их микробицидности и цитотоксичности, повышение продукции ими других цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов. Кроме того, ИФН-γ повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). Очевидно, что ИФН-γ является главным медиатором клеточного иммунитета. Высокий уровень продукции ИФН-γ обычно ассоциируется с эффективным иммунным ответом против вирусных патогенов [25–31]. Одним из препаратов, индуцирующих синтез эндогенного ИФН, является созданный в России противовирусный препарат с комплексным действием Эргоферон (таблетки для рассасывания, производитель – ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», ЛСР – 007362/10-290710). Препарат создан на основе аффинно очищенных антител к эндогенным регуляторам (ИФН-γ, гистамину, CD4). Эффективность препарата связана с технологией его производства, в процессе которого происходит многократное уменьшение исходной концентрации каждого из компонентов, что приводит к высвобождению особой релиз-активности. Комбинация активных компонентов Эргоферона обеспечивает воздействие на различные звенья противовирусной защиты за счет индукции эндогенного ИФН и влияния на его рецепторы, регуляции активности клеток CD4, в том числе антигенпрезентирующих (макрофагов и дендритных клеток), и Т-хелперов (Th1 и Th2), играющих ключевую роль в противовирусном иммунном ответе. Неспецифическая противовирусная активность первых двух компонентов Эргоферона дополнена эффектами анти-Н, влияющими на выраженность воспаления в респираторном тракте. Таким образом, Эргоферон обладает противовирусной, иммуномодулирующей, антигистаминной и противовоспалительной активностью, что делает его весьма перспективным с точки зрения оптимизации этиопатогенетической терапии большого спектра ОРЗ [32, 33]. В 2010–2012 гг. проведено многоцентровое рандомизированное клиническое исследование в целях сравнительной оценки эффективности и безопасности Эргоферона с осельтамивиром в лечении гриппа у взрослых пациентов. В течение двух эпидемиологических сезонов (2010–2011 и 2011–2012 гг.) обследова-

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

113

KL 3-2013.indd 113

03.03.2014 16:50:54

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 но 213 больных из 8 медицинских центров РФ, обратившихся к врачу в первые 48 ч от начала заболевания с гриппоподобными симптомами (лихорадкой – 37,8 °C, как минимум одним общим и одним респираторным симптомом). В течение 5 дней пациенты основной группы получали Эргоферон по лечебной схеме, а группа сравнения – осельтамивир (суточная доза 150 мг). Длительность наблюдения составила 7 дней. Первичным критерием эффективности был удельный вес больных с нормализацией температуры тела на 2–5-е сутки лечения. Максимальная эффективность Эргоферона проявлялась на вторые сутки лечения, когда почти половина (48 %) исходно лихорадящих больных имела нормальную температуру тела (против 28 % пациентов, получавших осельтамивир). Удельный вес больных, которым назначали жаропонижающие средства вследствие гипертермии, на второй день лечения Эргофероном уменьшился в 3 раза и составил 17 % (против 41 % в группе осельтамивира). Тяжесть общесоматических и респираторных симптомов (со стороны носа/горла/грудной клетки) существенно снизилась на третьи сутки лечения в обеих группах, подавляющее число участников исследования либо имели минимальную степень выраженности симптомов гриппа, либо не имели их вообще, что сочеталось с положительной динамикой качества жизни пациентов. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения заболевания и развития осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации; не было выявлено ни одного нежелательного явления, имеющего достоверную связь с приемом исследуемого препарата, не зафиксировано отклонений лабораторных показателей от нормы. Таким образом, Эргоферон – новый безопасный препарат для лечения гриппа, по клинической эффективности сопоставимый с осельтамивиром. Эффект лечения заключается в снижении продолжительности лихорадочного периода, который у большинства пациентов ограничивается 2 сут, а также степени тяжести и длительности течения общих и респираторных симптомов гриппа [32]. В.К. Веревщиков и соавт. в 2011 г. провели открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения Эргоферона в комплексной терапии гриппа и ОРВИ у больных старше 18 лет. Согласно критериям включения, в исследование вошли взрослые в возрасте 18–60 лет, у которых отмечалось повышение температуры тела не ниже 37,8 °C и регистрировался хотя бы один катаральный симптом (кашель, ринит, боль в горле) и один симптом интоксикации (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль). Обязательным требованием являлась возможность пациента начать лечение в течение 48 ч с момента появления первых симптомов ОРВИ. Методом случайной выборки были сформированы 2 сопоставимые по тяжести течения группы боль-

ных по 50 человек. Все пациенты получали базовую дезинтоксикационную и симптоматическую терапию, а больные основной группы принимали дополнительно Эргоферон по лечебной схеме с первого дня госпитализации: в первые сутки лечения – 8 таблеток (в первые 2 ч – по 1 таблетке каждые 30 мин, затем еще 3 раза через равные промежутки), со 2-х по 5-е сутки принимали 3 раза в день. В состав базовой терапии ОРВИ, исходя из принятых стандартов лечения, были включены жаропонижающие препараты (при повышении температуры тела выше 38 °С), витамины, отхаркивающие средства, муколитики, сосудосуживающие капли в нос, при необходимости проводилась дезинтоксикационная терапия и применялись антибактериальные препараты (по показаниям). Больные обеих групп не получали другие (кроме Эргоферона) противовирусные и иммуномодулирующие, включая ИФН и их индукторы, а также антигистаминные препараты. Диагноз гриппа и ОРВИ верифицировался результатами полимеразной цепной реакции для обнаружения вирусов гриппа, парагриппа, РС-вируса и аденовируса в мазках из носоглотки, взятых на момент включения в исследование. Эффективность Эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа оценивалась по ряду критериев. В качестве основного критерия использовалась продолжительность повышенной температурной реакции (выше 37,0 °C). Дополнительно оценивались сроки купирования симптомов ОРВИ (интоксикационный и катаральный синдромы), доля пациентов, у которых было отмечено ухудшение течения заболевания (развитие осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации). Таким образом, в основной группе продолжительность симптомов общей интоксикации и лихорадки была достоверно короче в 1,8 раза, длительность наблюдения катаральных симптомов – в среднем в 2 раза. Следовательно, препарат, блокируя дегрануляцию тучных клеток, оказывал выраженное противовоспалительное и гипотермическое действие. В целом при использовании Эргоферона в основной группе больных удалось сократить сроки стационарного лечения до 5,0 ± 0,2 дня против 8,2 ± 0,3 дня (р < 0,02) у больных контрольной группы (в случаях отсутствия вторичных бактериальных осложнений). Одним из ключевых параметров при использовании ИФН-индуцирующих лекарственных средств, определяющих эффективность иммунного ответа организма, является профиль цитокинов – факторов, активирующих пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, контролирующих процессы регенерации и метаболизма. К моменту клинического выздоровления в группе больных, не получавших Эргоферон, отмечалось истощение системы эндогенного ИФН, что проявлялось снижением индуцированных ИФН-α и ИФН-γ, в то время как на фоне приема исследуемого препарата отмечался прирост данных показателей. Индуцированные ИФН-α и ИФН-γ в основной группе по окончании лечения превышали данные по-

114

KL 3-2013.indd 114

03.03.2014 16:50:54

казатели в контрольной группе в 2,3 и 2,15 раза соответственно. Проведенные наблюдения показали, что пероральное введение апробируемого препарата взрослым с первого дня госпитализации способствует более быстрому купированию основных клинических признаков заболевания [33]. Л. А. Степанищева и соавт. в 2012 г. представили результаты открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования, в рамках которого изучали эффективность и переносимость препарата Эргоферон при лечении ОРВИ у лиц трудоспособного возраста. Для участия в данном исследовании было отобрано 77 человек, соответствовавших критериям включения: возраст от 40 до 60 лет; наличие повышенной температуры тела (не менее 37,8 °C на момент обращения к врачу), хотя бы одного симптома интоксикации (миалгия, озноб/потливость, недомогание, слабость, головная боль) и как минимум одного катарального симптома (кашель, ринит, боль в горле). Все включенные в исследование пациенты были рандомизированы в две группы: 45 человек вошли в 1-ю группу (средний возраст 50,4 ± 1,74 года) и 32 пациента составили 2-ю группу (средний возраст 52,0 ± 1,35 года). Группы были сопоставимы по характеристикам, оказывающим влияние на течение ОРВИ (возраст, тяжесть течения заболевания). Все пациенты наблюдались и получали стандартную терапию ОРВИ, включавшую применение симптоматических, патогенетических препаратов и антибиотиков по показаниям, в амбулаторных условиях. Дополнительно пациенты 1-й группы получали терапию Эргофероном сублингвально в течение 5 дней по следующей схеме: в 1-е сутки – 5 таблеток за первые 2 ч лечения (интервал 30 мин), затем еще 3 таблетки через равные промежутки времени. Со 2-х по 5-е сутки включительно – 1 таблетка 3 раза в день. Курсовая доза составила 20 таблеток препарата. Отмечено, что на фоне лечения Эргофероном статистически значимо уменьшаются продолжительность и выраженность лихорадки, интоксикации, катаральных симптомов, снижается риск развития бактериальных осложнений, улучшается субъективная оценка качества жизни, сокращается продолжительность периода нетрудоспособности [34]. Н. В. Шестакова и соавт. в 2012 г. провели исследование с целью оценить эффективность и безопасность применения Эргоферона в комплексной терапии вне-

больничных пневмоний (ВП), осложнивших течение ОРВИ у взрослых. Обследовали 132 пациента в возрасте от 19 до 60 лет с ВП нетяжелого течения. Проводили флюорографию органов грудной клетки, клинический и биохимический анализы крови, мочи, микроскопию и бактериологическое исследование мокроты. Назначили комплексное (антибактериальные, бронхо- и муколитические препараты, дезинтоксикация) и физиолечение. Сформированы 2 группы пациентов: основная группа (n = 67), получавшая в составе комплексной терапии Эргоферон, и группа сравнения (n = 65), принимавшая только комплексную терапию. В основной группе отмечено статистически значимое уменьшение длительности основных клинических симптомов ВП, больные выздоравливали на 1,8 дня быстрее. В основной группе продолжительность антибактериальной терапии составила 8,2 ± 0,2 дня, в группе сравнения – 10,4 ± 0,2 дня (р < 0,05). У пациентов, принимавших Эргоферон, перед выпиской из стационара были статистически значимо более низкие уровни фибриногена и С-реактивного белка. Все пациенты основной группы отмечали хорошую переносимость Эргоферона. Включение Эргоферона в комплексную терапию ВП, развившихся после перенесенных ОРВИ, позволяет статистически значимо уменьшить продолжительность основных симптомов заболевания, сократить длительность проведения антибактериальной терапии и сроки стационарного лечения. Безопасность препарата подтверждена отсутствием нежелательных явлений и стабильностью лабораторных показателей на фоне терапии. Полученные результаты позволяют считать обоснованным применение Эргоферона в комплексной терапии ВП, развившихся в связи с ОРВИ [35].

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013

Заключение Таким образом, на основании приведенных данных можно сделать вывод, что прием препарата Эргоферон у больных ОРВИ и гриппом патогенетически обоснован и сопровождается отчетливым терапевтическим эффектом. Применение Эргоферона позволяет нормализовать иммунный гомеостаз, сократить сроки проявления основных клинических симптомов ОРЗ, предупредить развитие бактериальных осложнений и обострений хронических заболеваний. Учитывая вышесказанное, препарат Эргоферон может быть рекомендован для лечения ОРВИ и гриппа в амбулаторных и стационарных условиях.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Игнатов П. Е. Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002.

2. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные представления о защите организма

от инфекции. Иммунология 2000;(1):61–4.

3. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году. Государственный доклад. М.:

Федеральный центр гигиены и эпидемиологии, 2011.

4. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за ян-

115

KL 3-2013.indd 115

03.03.2014 16:50:54

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3-4’2013 варь – декабрь 2011 года: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. URL: http://75.rospotrebnadzor.ru/sites/default/ files/infzab2011f1.xls.

5. Пульмонология. Клинические рекомендации. Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.

6. Малый В. П., Андрейчин М. А. Грипп (сезонный, птичий, пандемический) и другие ОРВИ. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

7. Морозова С. В. Лечение острых инфекций верхних дыхательных путей. Рус мед журн 2005;13(26):1748–51.

8. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 06.08.2012 № 43 «О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2012–2013 гг.» (зарегистрировано в Минюсте России 16.08.2012, рег. № 25194).

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998.

10. Каверин Н. В. Пандемии гриппа в истории человечества. http://polit.ru/ article/2011/02/07/pandemia/.

11. Чучалин А. Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты). Пульмонология 2010;Прил 1:3–8.

12. Лыткина И. Н., Малышев Н. А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения. Лечащий врач 2010;(10):66–9.

13. Малышев Н. А., Колобухина Л. В., Меркулова Л. Н., Ершов Ф. И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Consilium medicum 2005;7(10):831–5.

14. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2010.

15. Мусалимова Г. Г. Внебольничные пневмонии. Пособие для врачей. Чебоксары, 2006.

16. Яковлев С. В., Александрова M. A. Пневмония как осложнение гриппа. Рус мед журн 2006;(2):90–4.

17. Жданов К. В., Львов Н. И., Мальцев О. В. и др. Грипп А (Н1N1)/California/04/2009: эпидемиология, клиническая картина и этиотропная терапия. Terra Medica 2010;(4):3–8.

18. Романцов М. Г., Киселев О. И., Сологуб Т. В. Этиопатогенетическая фармакотерапия ОРВИ и гриппа. Лечащий врач 2011;(2):92–6.

19. Княжеская Н. П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы. Поликлиника 2012;(3):92–5.

20. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа H1N1 (опыт работы СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С. П. Боткина»). Под ред. А. Г. Рахмановой. СПб., 2009.

21. Методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А (H1N1) для взрослых» (Минздравсоцразвития России, № 24-0/10/1-4053 от 30.06.2009).

22. Княжеская Н. П., Баранова И. А., Фабрика М. П., Белевский А. С. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Атмосфера. Пульмонол и аллергол 2012;(3):16–20.

23. Профилактика гриппа. Санитарноэпидемиологические правила. М.: ФБУЗ «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии» Роспотребнадзора, 2012.

24. Кареткина Г. Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач 2009;(10):1–5.

25. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996.

26. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

27. Новиков Д. К. Противовирусный иммунитет. Иммунопатол, аллергол, инфектол 2002;(1):5–15.

28. Новиков Д. К., Новиков П. Д. Клиническая иммунопатология. М.: Медицинская литература, 2009.

29. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб: Издательство Фолиант, 2008.

30. Железникова Г. Ф. Роль цитокинов в патогенезе и диагностике инфекционных заболеваний. Инфекц болезни 2008;6(3):70–7.

31. Эпштейн О. И., Дугина Ю. Л., Качанова М. В. и др. Противовирусная активность сверхмалых доз антител к гаммаинтерферону. Вестн Международной академии наук (русская секция) 2008;(2):20–3.

32. Аверьянов А. В., Бабкин А. П., Барт Б. Я. и др. Эргоферон и Осельтамивир в лечении гриппа – результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования. Антибиотики и химиотер 2012;57(7–8):23–30.

33. Веревщиков В. К., Борзунов В. М., Шемякина Е. К. Оптимизация этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона. Антибиотики и химиотер 2011;56(9–10):23–6.

34. Степанищева Л. А., Сосновских И. В., Кучина Т. Ф. и др. Опыт применения эргоферона для лечения острых респираторных заболеваний у пациентов трудоспособного возраста. Доктор.Ру 2012;(Спецвыпуск): 28–31.

35. Шестакова Н. В., Загоскина Н. В., Самойленко Е. В. и др. Эффективность и безопасность применения Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний. Доктор.Ру 2012;(8):44–7.

116

KL 3-2013.indd 116

03.03.2014 16:50:54

KL 3-2013.indd 117

03.03.2014 16:50:54

Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

KL 3-2013.indd 118

список литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку. Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33(1):44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke.

In: J.H. Laragh, B.M. Brenner (eds.). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995. Pp. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д. 8, к. 10, комн. 224 (Аничкову Дмитрию Александровичу). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

03.03.2014 16:50:54

KL 3-2013 Cover.indd 2

03.03.2014 16:45:30

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

2013

3-4

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

К

Л

И

Н

И

Ц

И

С

Т

3-4 ’ 13

№

ISSN 1818-8338

Трудный диагноз в современной внутренней медицине Инфекционный эндокардит при гипертрофической кардиомиопатии Системная красная волчанка: трудности терапии Хроническая сердечная недостаточность Профилактика и лечение инфекций ЛОР-органов

KL 3-2013 Cover.indd 1

03.03.2014 16:45:30