"Клиницист" №3-4 2012

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

3-4

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ

2012

№

ISSN 1818-8338

Регистры и лекарственные препараты Диабетическая энцефалопатия Кальциноз брюшной аорты Стресс-индуцированная кардиомиопатия Блокаторы РААС и риск фибрилляции предсердий

Оригинальный лекарственный препарат Гинкго билоба из Германии

Издается с 2006 г.

№ 3-4 12 Н АУ Ч Н О - П РА К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л представлен в Российском индексе научного цитирования и в международной библиографической системе Index Copernicus

КЛИНИЦИСТ KLINITSIST (THE CLINICIAN) Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Н.А. Шостак

Заместители главного редактора С.Ю. Марцевич А.П. Ребров А.И. Синопальников

Ответственный секретарь Д.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ Т.Л. Виноградова (Москва) С.Р. Гиляревский (Москва) О.М. Драпкина (Москва) П.Р. Камчатнов (Москва) Н.П. Кутишенко (Москва) Л.Б. Лазебник (Москва) О.М. Лесняк (Екатеринбург) А.М. Лила (Санкт-Петербург) В.И. Мазуров (Санкт-Петербург) М.Н. Мамедов (Москва) В.Ю. Мареев (Москва) В.Б. Матвеев (Москва) О.Д. Мишнев (Москва) Н.А. Мухин (Москва) С.Е. Мясоедова (Иваново) Е.Л. Насонов (Москва) С.И. Овчаренко (Москва) Р.Г. Оганов (Москва) В.С. Пронин (Москва) М.П. Савенков (Москва) И.С. Стилиди (Москва) В.П. Тюрин (Москва) И.В. Хамаганова (Москва) Т.М. Черных (Воронеж) М.В. Шестакова (Москва) В.Ю. Шило (Москва) В.В. Щекотов (Пермь) С.С. Якушин (Рязань) В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторы А.Э. Карамова, А.А. Клименко

Адрес редакции: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Руководитель проекта Н.О. Михалева e-mail: mihaleva@abvpress.ru Заведующая редакцией В.Е. Быкова

EDITOR-IN-CHIEF N.A. Shostak

Deputy Editors S.Yu. Martsevich A.P. Rebrov A.I. Sinopalnikov

Editorial Manager D.A. Anichkov

EDITORIAL BOARD T.L. Vinogradova (Moscow) S.R. Gilyarevsky (Moscow) O.M. Drapkina (Moscow) P.R. Kamchatnov (Moscow) N.P. Kutishenko (Moscow) L.B. Lazebnik (Moscow) O.M. Lesnyak (Yekaterinburg) A.M. Lila (Saint Petersburg) V.I. Mazurov (Saint Petersburg) M.N. Mamedov (Moscow) V.Yu. Mareev (Moscow) V.B. Matveev (Moscow) O.D. Mishnev (Moscow) N.A. Mukhin (Moscow) S.Ye. Myasoedova (Ivanovo) Ye.L. Nasonov (Moscow) S.I. Ovcharenko (Moscow) R.G. Oganov (Moscow) V.S. Pronin (Moscow) M.P. Savenkov (Moscow) I.S. Stilidi (Moscow) V.P. Tyurin (Moscow) I.V. Khamaganova (Moscow) T.M. Chernykh (Voronezh) M.V. Shestakova (Moscow) V.Yu. Shilo (Moscow) V.V. Shchekotov (Perm) S.S. Yakushin (Ryazan) V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific Editors A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Корректор А.Ф. Фомина Перевод Т.А. Чечеткина Дизайн Е.В. Степанова Верстка О.В. Гончарук Служба подписки и распространения И.В. Шургаева, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы Н.О. Михалева, +7 (499) 929-96-19, mihaleva@abvpress.ru

Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77–36931 от 21 июля 2009 г. © ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 ISSN 1818-8338 Клиницист. 2012. № 3–4. 1—86 Отпечатано в типографии ООО «Графика» Тираж 10 000 экз.

СОДЕРЖАНИЕ

РЕ Д А К Ц И О Н Н А Я С Т А Т Ь Я С.Ю. Марцевич, Л.Ю. Дроздова, Н.П. Кутишенко, М.Л. Гинзбург Регистры как способ изучения эффективности и безопасности лекарственных препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

ОБ З О Р Ы Р.Г. Есин, И.Х. Хайруллин, С.Т. Зянгирова, Ю.Н. Исаева, О.Р. Есин Диабетическая энцефалопатия: патогенез, клинические проявления, подходы к терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Д.И. Соболева, М.В. Ежов, Т.Ю. Полевая, Ю.Г. Матчин Роль новых цитокинов: ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-15) и хрящевого гликопротеина 39 (YKL-40) в развитии и прогрессировании атеросклероза коронарных артерий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ОР И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я Е.Б. Савинова, Л.А. Соколова, С.В. Сердюков, Е.Л. Неженцева Возможности раннего выявления гипертонической болезни у беременных женщин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

М.В. Туликов, О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, Е.В. Шин, А.В. Гагаев, В.В. Павлов Диагностическое значение плацентарного фактора роста у больных ишемической болезнью сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

В.А. Зелинский, М.В. Мельников, А.Е. Барсуков, В.В. Андреев Кальциноз брюшной аорты как фактор риска кардиоцеребральных осложнений у больных периферическим атеросклерозом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

А.В. Аксенова, Н.И. Брико, Д.А. Клейменов Эпидемиологическая значимость хронических фарингитов, назофарингитов, синуситов и ринитов в Москве и Российской Федерации с 1996 по 2009 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

ЛЕ К Ц И Я А.Ю. Суворов Хронический болевой синдром: особенности патогенеза, клиники, лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

ОП И С А Н И Е С Л У Ч А Я Н.М. Буткевич, К.С. Долгатова, М.В. Ходырева, А.А. Горбаченков Стресс-индуцированная кардиомиопатия при отсутствии жалоб . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Д.А. Дорошенко, С.В. Ефременко, Ю.Г. Швыдкой, Е.Ю. Антоник, С.Р. Гиляревский Развитие неврогенной стрессовой кардиомиопатии после хирургического вмешательства по поводу опухоли IV желудочка мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

О.Н. Егорова, Б.С. Белов, С.Г. Раденска-Лоповок, Е.Г. Сажина Комбинированная терапия бляшечной формы идиопатического панникулита Вебера–Крисчена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

ДИ С К У С С И Я З.Т. Джндоян Некоторые аспекты патогенеза амилоидоза при периодической болезни . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

ФАРМАКОТЕРАПИЯ Е.Е. Савелова, О.Ю. Майко Рациональная терапия остеоартроза в амбулаторных условиях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

О.М. Драпкина, М.В. Костюкевич Влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на процессы ремоделирования миокарда и риск фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

А.М. Минасян Применение статинов при кардиоренальном синдроме: возможности лечения и профилактики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 РЕЦЕНЗЕНТЫ ЖУРНАЛА «КЛИНИЦИСТ» В 2012 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

CONTENTS

EDITO R I A L S.Yu. Martsevich, L.Yu. Drozdova, N.P. Kutishenko, M.L. Ginzburg Using registers to study effectiveness and safety of drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIE W S R.G. Esin, I.Kh. Khairullin, S.T. Zyangirova, Yu.N. Isayeva, O.R. Esin Diabetic encephalopathy: pathogenesis, clinical manifestations, therapy approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

D.I. Soboleva, M.V. Ezhov, T.Yu. Polevaya, Yu.G. Matchin Role of the new cytokines growth differentiation factor 15 (GDF-15) and cartilage glycoprotein 39 (YKL-40) in the development and progression of coronary artery atherosclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ORIGI N A L I N V E S T I G AT I O N S Ye.B. Savinova, L.A. Sokolova, S.V. Serdyukov, Ye.L. Nezhentseva Possibilities for the early detection of hypertensive disease in pregnant women . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

M.V. Tulikov, O.P. Shevchenko, A.O. Shevchenko, Ye.V. Shin, A.V. Gagayev, V.V. Pavlov Diagnostic value of placental growth factor in patients with coronary heart disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

V.A. Zelinskiy, M.V. Melnikov, A.Ye. Barsukov, V.V. Andreev An abdominal aortic calcification as a risk factor for cardio-cerebral events in patients with peripheral arterial disease . . . . . . . . . . . . 33

A.V. Aksyonova, N.I. Briko, D.A. Kleimenov Epidemiological significance of chronic pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis, and rhinitis in Moscow and the Russian Federation in 1996 to 2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

LECTU R E A.Yu. Suvorov Chronic pain syndrome: pathogenesis, clinical presentation, treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

CASE R E P O RT N.M. Butkevich, K.S. Dolgatova, M.V. Khodyreva, A.A. Gorbachenkov Stress-induced cardiomyopathy in the absence of complaints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

D.A. Doroshenko, S.V. Efremenko, Yu.G. Shvydkoy, E.Yu. Antonik, S.R. Gilyarevsky Development of neurogenic stress cardiomyopathy after fourth ventricle tumor surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

O.N. Egorova, B.S. Belov, S.G. Radenska-Lopovok, Ye.G. Sazhina Combination therapy of the plaque form of Weber–Christian idiopathic panniculitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

DISCU S S I O N Z.T. Djndoyan The pathogenesis of amyloidosis in periodic disease: some aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

PHARM A C O T H E R A P Y Ye.Ye. Savelova, O.Yu. Maiko Rational therapy of osteoarthritis in outpatient conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

O.M. Drapkina, M.V. Kostyukevich Effect of renin-angiotensin-aldosterone system blockers on myocardial remodeling processes and risk for atrial fibrillation in patients with arterial hypertension . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

A.M. Minasyan Use of statins in cardiorenal syndrome: possibilities for its treatment and prevention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 REVIEWERS OF «THE CLINICIAN» 2012 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

с т а т ь я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Р е д а к ц и о н н а я

Регистры как способ изучения эффективности и безопасности лекарственных препаратов С.Ю. Марцевич1, 2, Л.Ю. Дроздова1, 2, Н.П. Кутишенко1, 2, М.Л. Гинзбург1, 2, 3 ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва; 2 АНО «Научно-исследовательский центр «Национальное общество доказательной фармакотерапии», Москва; 3 МУЗ «Люберецкая районная больница № 2»

1

Контакты: Сергей Юрьевич Марцевич smartsevich@gnicpm.ru В статье рассматриваются основные аспекты использования регистров для оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Отмечается, что результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) в настоящее время принято считать самым высоким уровнем доказательств в медицине, однако они имеют ряд ограничений. Кроме того, нередко доказательства в виде РКИ просто отсутствуют. В связи с этим обсуждается необходимость проведения наблюдательных исследований, которые, несмотря на ряд ограничений, нередко дополняют информацию, полученную в РКИ. Использование регистров как способа изучения эффективности и безопасности лекарственных препаратов позволит преодолеть некоторые ограничения наблюда­тельных исследований. Приводятся примеры как отечественных, так и зарубежных исследований, проведенных в рамках ­регистров с целью изучения эффективности лекарственных препаратов в кардиологии. Предлагается схема соотношения возможностей РКИ и регистров в изучении эффективности и безопасности лекарственного препарата. Ключевые слова: регистр, рандомизированные клинические исследования, наблюдательные исследования, эффективность лекарст­ венных препаратов

Using Registers to Study Effectiveness and Safety of Drugs S.Yu. Martsevich1, 2, L.Yu. Drozdova1, 2, N.P. Kutishenko1, 2, M.L. Ginzburg1, 2, 3 1 National Research Center for Preventive Medicine, Moscow; 2 Russian National Society of Evidence-Based Pharmacotherapy, Moscow; 3 Lyuberetsy district hospital No.2 The article discusses the main aspects of registers use to evaluate the effectiveness and safety of drugs. It is noted that the results of the randomized clinical trials are currently constitute the highest level of evidence in medicine, but they have several limitations. Besides, in many cases evidence based on the results of the randomized clinical trials (RCTs) is simply missing. In this connection need for observational studies that, despite some limitations often supplement the information obtained in the RCT is discussed. Registers as the way to study the effectiveness and safety of drugs could help overcome some limitations of observational studies. The examples of both Russian and foreign studies held within registers in order to study the effectiveness of drugs in cardiology are provided. The framework for RCTs and registries contribution in studying effectiveness and safety of a drug is proposed.

Key words: register, randomized clinical trials, observational studies, effectiveness of drugs

Рандомизированные клинические исследования – эталон доказательной медицины Огромным достижением медицины последних десятилетий стало создание и внедрение в клиническую практику методов лечения и конкретных лекарственных препаратов, способных повлиять на исходы заболевания и в конечном счете на показатели смертности больных [1]. Эффективность таких методов лечения была доказана в первую очередь с помощью так называемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), являющихся в настоящее время, по общему мнению, «золотым стандартом» доказательной медицины [2, 3].

4

Особенно значительной роль РКИ оказалась в кардиологии, что объясняется рядом объективных причин: высокой распространенностью сердечно-сосу­ дистых заболеваний, значительной смертностью от них, наличием доступных и четких критериев верификации осложнений (инфаркт миокарда, инсульт). К настоящему времени в кардиологии благодаря проведенным РКИ сформировался достаточно конкретный список лекарственных препаратов, обладающих доказанным влиянием на так называемые жесткие конечные точки, в том числе на смертность больных [4]. Эти препараты стали вполне заслуженно называть «препаратами, спасающими жизнь» (life-saving drugs).

Ограничения рандомизированных клинических исследований Наиболее очевидное ограничение РКИ связано с тем, что они не всегда отражают реальную клиническую практику. Это обусловлено, во-первых, тем, что при включении пациентов в такие исследования существует целый ряд ограничений (так называемые критерии исключения) по наличию сопутствующих заболеваний, возрасту и т. д. В результате данные об эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов у особых групп пациентов, например у пожилых пациентов или пациентов с сочетанной патологией, которые часто не включаются в РКИ, весьма ограничены. Во-вторых, проведение РКИ с конкретными препаратами у определенных категорий больных не всегда возможно по этическим соображениям, как, например, в случае изучения безопасности лекарственных препаратов у беременных женщин. Кроме того, из-за ограниченного числа больных в РКИ часто недостаточно конечных точек, особенно жестких (смерть, инфаркт миокарда, инсульт). Поэтому в РКИ часто прибегают к созданию комбинированных конечных точек, компоненты которых нередко неравнозначны (например, смерть + инфаркт + госпитализация). Срок наблюдения в РКИ для изучения как эффективности препарата, так и его безопасности не всегда достаточен. Поэтому многие побочные эффекты ряда препаратов, не выявленные в РКИ, были выявлены впоследствии в реальной клинической практике. Нельзя не упомянуть и о том, что некоторые известные и широко использующиеся препараты вообще не имеют доказательств влияния на прогноз жизни вследствие того, что РКИ с ними по ряду причин просто не проводились. Например, отсутствуют РКИ по изучению влияния диуретиков на прогноз жизни больных с сердечной недостаточностью. Также отсутствуют данные о влиянии большинства антиангинальных препаратов (например, нитратов) на прогноз жизни больных хронической ишемической болезнью сердца. Отсутствие информации в виде результатов РКИ об эффективности конкретных препаратов в определенных условиях нередко приводит к тому, что в клинических рекомендациях используют доказательства класса С (консенсус экспертов) [5].

Очень важно, что многие РКИ проводились достаточно давно. С тех пор базовая терапия значительно изменилась, поэтому неизвестно, в какой степени ­результаты с конкретным препаратом, полученные ­несколько десятков лет тому назад, можно переносить на сегодняшний день. Например, доказательства эффективности бета-блокаторов у больных острым инфарктом миокарда и после него были получены в основном в «дореперфузионную» эру. Сейчас базовая терапия таких больных претерпела значительные изменения, и есть основания сомневаться в том, будут ли бета-блокаторы, назначаемые в новых условиях, так же эффективны в отношении снижения смертности, как несколько десятков лет тому назад. Косвенное доказательство этой мысли – исследование COMMIT (в которое было включено больше больных, чем во все вместе взятые РКИ с бета-блокаторами, проведенные ранее), не выявившее влияния метопролола на показатели смертности после перенесенного инфаркта ­миокарда [6]. Альтернатива рандомизированным клиническим исследованиям Альтернативой или дополнительным источником информации об эффективности и безопасности лекарственных препаратов могут быть наблюдательные исследования. Наблюдательные исследования включают в себя такие виды, как когортные исследования, исследования случай – контроль, исследование серии случаев, описание случаев. В иерархии доказательной медицины данные исследования также занимают ­важное место, хотя и с поправкой на методическую грамотность. Основным преимуществом данных исследований является то, что они проводятся в рамках рутинной клинической практики и на факт включения пациентов в них не накладывается целый ряд ограничений, присущих РКИ. В большинстве случаев наблюдательные исследования включают большее число пациентов, чем РКИ; с одной стороны, они могут быть проведены в более краткие сроки, с другой – могут отследить судьбу больного в течение длительного периода (табл. 1). В то же время наблюдательные исследования обладают рядом существенных недостатков, которые могут повлиять на полученные результаты и привести к ложным выводам. Неоднородность пациентов, которые включаются в такие исследования, затрудняет формирование групп контроля или групп сравнения. Искажение результатов исследований из-за недооценки фактора приверженности может приводить к неправильной оценке результатов анализа влияния лекарственных препаратов на исход. Все перечисленные проблемы наблюдательных исследований выливаются в одну, наиболее крупную: сложность отделения эффекта препарата от действия других, не связанных с приемом препарата, факторов. Все эти проблемы 5

с т а т ь я

Необходимо отметить, что современные клинические рекомендации по различным проблемам кардиологии строятся в первую очередь на результатах РКИ. Отдавая дань РКИ, как наиболее строгому методу доказательств в медицине вообще и в кардиологии в особенности, нельзя не признать, что они не лишены целого ряда недостатков, на которых следует остановиться более подробно.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Таблица 1. Сравнение РКИ и наблюдательных исследований (адаптировано из J. Avorn [7]) Сильные стороны

Слабые стороны РКИ •• Дорогостоящие, сложны для проведения •• Включается ограниченное число пациентов •• Относительно малая продолжительность •• Не всегда высокая репрезентативность ключевых групп пациентов •• Препарат сравнения (или плацебо) – зачастую устаревший вариант терапии •• Не всегда оценивают реальные исходы заболевания, часто прибегают к оценке комбинированных или суррогатных конечных точек •• Протокол не всегда отражает типичное лечение

•• Исследуемые группы очень похожи до начала ­терапии •• Строгие и четкие методики проведения •• «Золотой стандарт» для проведения исследований

Наблюдательные исследования •• Могут включать большие группы пациентов в обычных условиях оказания медицинской помощи •• Могут затрагивать более узкие группы пациентов •• Могут быть проведены за короткое время при низкой стоимости •• Позволяют выявить редкие побочные эффекты •• Позволяют проследить судьбу пациентов в течение многих лет •• Позволяют сравнить исходы разных типов лечения

•• Группы пациентов могут быть неоднородными, что может искажать результаты •• Искажение результатов исследований из-за разнородности групп пациентов и фактора приверженности может приводить к неправильной оценке результатов анализа влияния лекарственных препаратов на исход •• Сложная методология оценки результатов •• Не всегда возможно получить данные по отдельным группам пациентов

­ аблюдательных исследований неоднократно обсужн дались в специальной литературе [7–9]. Существуют определенные подходы (в том числе математические) для уменьшения влияния посторонних факторов на результаты наблюдательных исследований. Проведение исследований на базе регистров в определенной степени позволяет уменьшить влияние некоторых из этих факторов. Регистры обладают большей внутренней валидностью ввиду того, что сбор данных проводится по определенному протоколу и имеет определенную привязку ко времени (дате развития определенного состояния, назначения препарата). Что такое регистр Регистр представляет собой организованную систему, которая использует наблюдательные методы исследования для получения однородной информации (клинической и др.) для оценки определенных исходов в популяции, объединенной определенным заболеванием, состоянием или воздействием, с одной или несколькими предопределенными научными, практическими или экономическими целями [10, 11]. Регистр может быть ретроспективным или проспективным, он может быть как единовременным, так и включать возможность более или менее длительного наблюдения больных. Создание регистров и их последующая оценка подчиняются определенным правилам и используют строгие подходы. Дизайн регистра планируется в соот­ ветствии с поставленными целями, которые, в свою очередь, предопределяют сбор и анализ полученных данных. Набор данных для каждого пациента обязательно должен быть однотипным, кроме того, вклю6

чение пациентов в регистр должно быть сплошным (т. е. в него должны включаться все больные, удовлетворяющие заданным принципам регистра) и ограничиваться только временными и территориальными рамками, заданными в дизайне регистра. На включение пациента в регистр не должно влиять желание/­ нежелание исследователя. Данные, зафиксированные в регистре, могут быть получены как в результате непосредственного контакта с пациентом, физикального обследования, так и путем анализа медицинской документации. Хотя бы один элемент данных должен быть ключевым, т. е. непосредственно связанным с целью регистра [10]. Таким образом, источниками данных для регистра могут быть как первичные данные, т. е. собранные специально для регистра, так и вторичные. Последние ­могут быть получены в результате обработки электронных или бумажных историй болезни, баз данных смертельных исходов, баз данных лечебно-профилакти­ ческих учреждений. Регистр и лекарственные препараты Как уже отмечалось, одной из особенностей регист­ра является то, что больные включаются в него не произвольно (как в некоторые наблюдательные исследования), а в соответствии со строгим принципом последовательности (т. е. все больные, отвечающие определенному критерию, за определенный период времени). Кроме того, регистр может предусматривать весьма длительные сроки наблюдения за больными. Все это может оказаться полезным для изучения эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Говоря более конкретно, это дает возможность:

Примеры использования регистров для изучения эффективности лекарственных препаратов в кардиологии Дополнительные данные об эффективности лекарственных препаратов, полученные с использованием регистров, приобретают все большую значимость в кардиологии. Примером могут послужить регистры острого коронарного синдрома, ишемической болезни сердца, ишемического инсульта [12–14]. Так, в ре-

зультате анализа данных регистра ишемического инсульта были получены новые данные о влиянии приема статинов на прогноз жизни у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Исследование применения статинов при инсульте особенно ценно тем, что информация об эффективности этих препаратов при инсульте крайне скудна, есть только одно исследование (SPARCL), ­изучавшее эту проблему. В нем использовались максимально разрешенные и не всегда реальные в клинической практике дозы аторвастатина (80 мг); относительно других статинов убедительных данных получено не было (табл. 2) [15]. Попытка изучения эффективности лекарственных препаратов на базе регистра была предпринята также и в России. Примером является регистр острого инфаркта миокарда, в который были после­ довательно включены все пациенты (n = 1133), госпитализированные в больницы Люберецкого района с диагнозом «острый инфаркт миокарда». В данном регистре проводился анализ того, как терапия, ­которую получали пациенты до референсного инфарк­та миокарда, а также в стационаре, повлияла как на краткосрочный, так и на отдаленный прогноз их жизни (рис. 1) [16–18]. Заключение Совершенно очевидно, что изучение эффективности лекарств с помощью РКИ и регистров ни в коем случае не противоречит, а дополняет друг друга. РКИ дают информацию для внедрения препарата в клиническую практику, а регистр пытается ­отследить реальную эффективность, безопасность, выявить дополнительные свойства препарата, взаимодействия с другими препаратами (которые не могли быть изучены в рамках РКИ) (рис. 2).

Таблица 2. Примеры использования регистров для изучения эффективности лекарственных препаратов в кардиологии Клиническое ­состояние

Лекарственный препарат

Число случаев, ­включенных в регистр

Основные результаты

Стабильная ­ишемическая ­болезнь сердца

Никорандил

n = 13 812

Применение никорандила было ­ассоциировано с уменьшением частоты достижения первичной (смерть от всех причин) и вторичных конечных точек

Ишемический инсульт

Статины

n = 12 689

Применение статинов до референсного ОНМК и в острую фазу связано с уменьшением риска смерти в стационаре

n = 30 243

Назначение клопидогрела в течение 24 ч после развития острого коронарного синдрома уменьшает риск смерти и развития серьезных сердечно-сосудистых событий

Острый коронарный ­синдром

Клопидогрел

Ссылка

S. Horinaka et al. [13]

A.C. Flint et al. [12]

J.C. Stauffer et al. [14]

7

с т а т ь я

1) получить репрезентативную популяцию больных достаточного объема, при наблюдении за которой есть время получить достаточное число конечных точек; 2) изучить действие лекарства у самого широкого спектра больных, а не только у «рафинированных» ­пациентов, включаемых в РКИ; 3) отслеживать конечные точки на протяжении достаточно длительного периода (при желании – неограниченно долго). Поскольку больные (и лечащие их врачи) не отбираются специально, высока вероятность того, что качество лечения и его соответствие современным рекомендациям внутри регистра будет сильно различаться. Соответственно, высока вероятность того, что конкретные лекарственные препараты, даже обязательные к назначению в определенной клинической ситуации, могут назначаться далеко не всем больным. Это, в свою очередь, дает возможность формировать внутри регистра более или менее одинаковые группы, различающиеся между собой фактом приема или не приема конкретного лекарственного препарата. Кроме того, ведение регистра можно дополнить изучением приверженности лечению (используя специальные анкеты), что также позволит делить больных на группы, различающиеся между собой по получению или ­неполучению конкретного лекарственного препарата.

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Доля выживших пациентов

с т а т ь я Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Кроме того, в рамках регистров надо пытаться получать сведения о тех действиях лекарств, о которых РКИ вообще не дают никакой информации (например, попытаться изучить влияние на смертность бетаблокаторов, назначаемых после острого инфаркта мио­карда в современных условиях, РКИ с этой целью проводить не позволят по этическим соображениям). Очевидно, что решение подобных задач в рамках регистров возможно только при создании специальных методических подходов с привлечением различных методов статистического анализа, смысл которых главным образом должен заключаться в выделении внутри регистра групп, максимально схожих между собой по базовым характеристикам (пол, возраст и проч.) и тяжести заболевания, но различающихся по факту приема (не приема) конкретного лекарственного препарата или по методу лечения (имитация рандомизации) [19]. Дополнение регистров оценкой реальной приверженности терапии, возможно, сделает такой анализ более информативным.

1,00 0,75 0,50 OР 0,42, ДИ [0,19;0,97], p = 0,043 0,25

Красная кривая – тромболизис проводился Зеленая кривая – тромболизис не проводился

0,00 0

250

500

750

1000

1250

1500

Время наблюдения (дни) Рис. 1. Кривые выживаемости больных Каплана–Майера ­после острого инфаркта миокарда в зависимости от проведения ­тромболизиса в стационаре. Данные получены в результате анализа ­регистра пациентов с подтвержденным диагнозом «острый инфаркт миокарда», госпитализированных в больницы Люберецкого района Московской области в 2005–2007 гг. Общее число пациентов – 1133, медиана наблюдения – 1,6 года

Показание 2 для ЛП

Показание 1 для ЛП

Дополнительные данные по эффективности

I фаза

II фаза

III фаза

IV фаза

Дополнительные данные по безопасности

Регистрация препарата для Показания 1 Рис. 2. Предлагаемая схема соотношения возможностей РКИ и регистров при оценке эффективности и безопасности­­лекарственного препарата (ЛП)

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Гланц С. Медико-биологическая статис­ тика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998.

2. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998.

3. Stanley K. Evaluation of randomized control­ led trials. Circulation 2007;115(13):1819–22.

4. Эффективность и безопасность ­лекарственной терапии при первичной

8

и вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний. Рекомендации ВНОК, 2011. Рационал фармакотер в кардиол 2011;7(5 приложение):2–72.

5. Strom B.L., Kimmel S.E., Hennessy S. Pharmacoepidemiology. 5th Edition New York: John Wiley & Sons Ltd., 2012.

6. Chen Z.M., Pan H.C., Chen Y.P. et al.

Early intravenous then oral metoprolol in

45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366(9497):1622–32.

7. Avorn J. In defense of pharmacoepidemio­ logy-embracing the yin and yang of drug research. N Engl J Med 2007;357(22):2219–21.

8. Rawlins M. De testimonio: on the evidence for decisions about the use of therapeutic interventions. Lancet 2008;372(9656):2152–61.

patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ J 2010;74(3):503–9.

14. Stauffer J.C., Goy J.J., Duvoisin N. et al.; AMIS group. Dramatic effect of early clopidogrel administration in reducing mortality and MACE rates in ACS patients.

Data from the Swiss registry AMIS-Plus.

Swiss Med Wkly 2012;142:w13573.

15. Callahan A., Amarenco P., Goldstein L.B. et al. Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome: secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Arch Neurol 2011;68(10):1245–51.

16. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., ­Кутишенко Н.П. и др. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт

миокарда): портрет заболевшего. Кардиоваскул тер и профил 2011;10(6):89–93.

17. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., ­Кутишенко Н.П. и др. Люберецкое ­исследование по изучению смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Первые результаты исследования «ЛИС». Клиницист 2011;(2):24–7.

18. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., ­Кутишенко Н.П. и др. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый ­инфаркт миокарда). Оценка лекарственной терапии. Часть 1. Как лечатся ­больные перед ­инфарктом миокарда и как это влияет на смертность в стационаре. Рационал фармакотер в кардиол 2012;8(5):681–84.

19. Yang Y., West-Strum D. Understanding Pharmacoepidemiology. NY: McGraw-Hill Medical, 2010.

9

с т а т ь я

9. Norris S., Atkins D., Bruening W. et al.

Selecting Observational Studies for Comparing Medical Interventions. Available at: http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ ehc/products/196/454/ MethodsGuideNorris_06042010.pdf.

10. Gliklich R.E. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. Available at: http://effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/ products/74/531/Registries%202nd%20ed% 20final%20to%20Eisenberg%209-15-10.pdf.

11. Tricoci P., Allen J.M., Kramer J.M. et al.

Scientific evidence underlying the ACC/ AHA clinical practice guidelines.

JAMA 2009;301(8):831–41.

12. Flint A.C., Kamel H., Navi B.B. et al.

Inpatient statin use predicts improved ischemic stroke discharge disposition.

Neurology 2012;78(21):1678–83.

13. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in

Р е д а к ц и о н н а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Диабетическая энцефалопатия: патогенез, клинические проявления, подходы к терапии Р.Г. Есин1, И.Х. Хайруллин1, С.Т. Зянгирова2, Ю.Н. Исаева1, О.Р. Есин1 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России; 2 ГУЗ «Казанский эндокринологический диспансер»

1

Контакты: Радий Германович Есин radyesin@gmail.com Рассмотрены вопросы эпидемиологии, морфологии и клинических проявлений диабетической энцефалопатии. Показаны различия диабетической энцефалопатии при сахарном диабете 1-го и 2-го типов. Представлены методы патогенетического лечения диабетической энцефалопатии. Ключевые слова: диабетическая энцефалопатия, сахарный диабет, EGb 761®

Diabetic encephalopathy: Pathogenesis, clinical manifestations, therapy approaches R.G. Esin1, I.Kh. Khairullin1, S.T. Zyangirova2, Yu.N. Isayeva1, O.R. Esin1 1 Kazan State Medical Academy, Ministry of Health of Russia; 2 Kazan Endocrinology Dispensary The paper considers the epidemiology, morphology, and clinical manifestations of diabetic encephalopathy. It shows the differences of diabetic encephalopathy in types 1 and 2 diabetes mellitus. Pathogenetic treatment options for diabetic encephalopathy are given.

Key words: diabetic encephalopathy, diabetes mellitus, EGb 761®

Введение Известно, что заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2-го типа (СД-2) повышается. Рост заболеваемости СД 1-го типа (СД-1) у детей младшего возраста менее известен. СД обоих типов сопровождается осложнениями со стороны почек, сетчатки, периферической нервной системы и сосудов. В последнее время осложнения СД со стороны центральной нервной системы (ЦНС) изучаются все более пристально [1, 2]. Общепринятое определение диабетической энцефалопатии (ДЭ) не сформулировано, но к ней не относят острые нарушения функции структур ЦНС, возникающие при инсультах у больных СД, а также отек головного мозга, развивающийся при кетоацидозе или гипогликемии [3]. Связь между СД и когнитивными функциями предположена еще в 1922 г. [4]. В последние 20 лет завершен ряд исследований по выявлению связи между СД-2 и когнитивными функциями [5–10]. Показаны более низкий уровень результатов когнитивных тестов (MMSE) у пациентов с СД-2, чем у лиц без СД, не отличающихся по возрасту, полу и образованию [11], и ускорение снижения когнитивных функций у пациентов с СД [12]. В первую очередь при СД страдают внимание, скорость обработки данных и память. ­Отмечено, что у лиц с преддиабетом и гиперинсулине10

мией, метаболическим синдромом с гипертензией, дислипидемией и ожирением когнитивные показатели хуже и снижаются более быстро [13]. Оба типа СД и метаболический синдром связаны с повышенным риском микро- и макроваскулярных осложнений и цереброваскулярных событий с усугублением когнитивных функций [14]. Метаболический синдром без диабета предрасполагает к болезни Альцгеймера (БА) [15]. Исследования, показывающие повышение частоты деменции при СД-2, не дают ответа на вопрос, какой из механизмов может играть в этом ключевую роль: гипергликемия, гиперинсулинемия, нарушение сигнальной функции инсулина или ассоциация с воспалением. Клинически значимая когнитивная дисфункция приводит к нарушению трудовой и социальной адаптации и ухудшению качества жизни больных СД, особенно если она достигает стадии деменции. Когнитивные нарушения снижают способность больных СД к адекватному контролю гипергликемии и увеличивают риск развития типичных осложнений, приводящих к инвалидизации и угрожающих жизни [16]. Ранние исследования связывали когнитивные нарушения при СД-1 с повторяющимися эпизодами ­гипогликемии, однако в дальнейшем эта связь не подтвердилась [17]. Последние клинические и экспериментальные данные позволяют сделать вывод о том,

что основную роль в развитии энцефалопатии при ­СД-1 играет дефицит инсулина и С-пептида [18, 19]. Энцефалопатия при сахарном диабете 2-го типа Исследования в разных этнических группах показали связь между СД-2, умеренным когнитивным снижением и БА. Сочетание цереброваскулярной патологии и СД-2 усиливает корреляцию с умеренным ко­гнитивным снижением и развивающейся деменцией [20]. У пожилых больных с СД-2 наличие когнитивной дисфункции увеличивает риск смерти на 20 % за 2 года [3]. Некоторые исследования показали увеличение числа случаев БА у пациентов с СД-2 по сравнению с людьми без СД. В Роттердамском исследовании [5] было показано, что при СД-2 растет риск развития деменции, а у пациентов, получающих инсулин, отно­ сительный риск в 4,3 раза больше. Z. Arvanitakis et al. ­обнаружили, что СД-2 повышает риск развития БА на 65 % [6]. В исследовании Honolulu-Asia Aging Study было выявлено увеличение риска развития БА в 1,8 раза и сосудистой деменции в 2,3 раза. Другие исследования показали несущественную взаимосвязь СД-2 и БА, но высокий уровень связи между СД-2 и сосудистой деменцией [7, 20]. Изучение связи компонентов метаболического синдрома и когнитивного снижения выявило ухудшение когнитивных показателей у пациентов с гипертензией по сравнению с показателями пациентов с нормотензией, ассоциацию гипертензии в среднем возрасте с усугублением когнитивной дисфункции и деменции в более позднем возрасте [21]. Гипертония – причина артерио- и атеросклеротических изменений сосудов головного мозга, которые могут привести к серьезному нарушению церебральной перфузии за счет уменьшения просвета артериол, гипоксии с развитием ­инфарктов или диффузных изменений белого вещества мозга (лейкоареоз). Риск развития деменции у пациентов с сочетанием СД-2 и артериальной гипертензии (АГ) выше, чем у пациентов с изолированными СД или АГ [22], а сочетание СД с высоким артериальным давлением увеличивает риск развития сосудистой деменции в 6 раз [23]. Гипертоническая церебральная васкулопатия может усугубить отрицательное действие диабетической микроангиопатии на микроциркуляцию. Ожирение ассоциировано как с более низким когнитивным уровнем, так и с гипертензией. Ожирение в среднем возрасте приводит к плохим когнитивным показателям в позднем возрасте. Нарушение лептинового гомеостаза повышает количество внеклеточного β-амилоида и фосфо-тау на моделях животных. Применение лептина улучшает когнитивные показатели, уменьшает количество внеклеточного β-амилоида и фосфорилированного тау-протеина [24]. При БА уменьшение уровня циркулирующего лептина имеет обратную кор-

реляцию с когнитивным дефицитом. Гиперлипидемия ассоциирована с повышением риска когнитивного дефицита [25], однако есть и доказательства обратного [26]. У пациентов с СД-2 по сравнению с лицами без СД число лакунарных и бессимптомных инфарктов увеличивается вдвое, обнаруживаются уменьшение объема гиппокампа и миндалин мозжечка и втрое больший риск развития теменной атрофии. Показана связь между поражением белого вещества, атрофией мозга и когнитивными функциями и получены доказательства того, что прогрессирующий дефицит структур мозга может развиваться также у пациентов с пред­ диабетом [1]. Связь между СД-2, деменцией и БА многофакторна. Возраст сам по себе важный фактор, повышающий уязвимость головного мозга, гипергликемия обладает самостоятельным патогенетическим воздействием, а инсулинорезистентность приводит к снижению ­инсулинового сигналинга и гиперинсулинемии с последующим влиянием на факторы роста нервов, воспаление, обработку тау-протеина и амилоида [27]. ­Гипергликемия снижает мозговой кровоток вследствие ухудшения вазодилатации из-за уменьшения экспрессии NO-синтазы при гипергликемии, а также снижения активности протеинкиназы С и повышения ­активности NADPH-оксидазы [28]. Подобные нарушения вазореактивности в сочетании с изменениями микроциркуляции вызывают нарушения церебральной гемодинамики. С увеличением возраста снижается уровень мозгового инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР), развивается десенситизация соответствующих рецепторов с последующим снижением сигнальной активности. Такие возраст-ассоциированные изменения характерны для БА и сопровождаются повышением уровня циркулирующего инсулина [29]. В головном мозге инсулин и ИФР-1 опосредуют множество эффектов, таких как утилизация глюкозы и метаболизм энергии, окислительный стресс, генетическая регуляция других нейротрофических факторов и их рецепторов, экспрессия холинергического гена, экспрессия и фосфорилирование тау-протеи­ на, регуляция образования β-амилоида; они имеют противовоспалительный и противоапоптотический ­эффект. Снижение инсулинового сигналинга подавляет гены раннего реагирования c-fos и c-jun с последующей экспрессией ИФР-1 и ИФР-2, фактора роста нерва, нейротрофина-3 и их рецепторов [30, 31]. Инсулин и ИФР обеспечивают нейротрофическую поддержку в гиппокампе. Инсулин тесно связан с синтезом нейротрансмиттеров, включающих ацетилхолин и глутамат, а ИФР оказывает протективное действие на холинергические нейроны [31]. Последние достижения в понимании секреции гормонов привели к новым подходам в лечении СД-2. Агонисты рецепторов 11

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 г­ люкагоноподобного пептида показали эффективность в снижении уровня глюкозы и повышении ­активности инсулина [32]. Результаты экспериментального исследования лечения трансгенных мышей со стрептозоциновым диабетом указывают на снижение уровня β-амилоида и фосфо-тау. Поэтому снижение активности инсулина, вероятно, играет важную роль в увеличении числа случаев БА при СД-2. Морфологические признаки БА – это отложение β-амилоида и наличие гиперфосфорилированных изоформ тау-протеина (фосфо-тау) в нейрофибриллярных клубочках. Отложение β-амилоида ассоцииро­вано со снижением инсулинового сигналинга, хотя другие механизмы также могут этому способствовать. Воспаление с активацией микроглии способствует накоплению β-амилоида и повышению расщепления белка – предшественника амилоида (БПА) с окислительным стрессом [33]. Прямой эффект инсулина на отложение β-ами­ лоида двойной. Было показано, что инсулин усиливает выведение β-амилоида из нейрона. Кроме ­того, фермент, разрушающий инсулин, разрушает и β-амилоид [34]. Поэтому при гиперинсулинемии резистентность к инсулину увеличивает количество внутриклеточного и внеклеточного β-амилоида. Есть клинические и экспериментальные данные, поддерживающие концепцию о том, что холестерин также может быть вовлечен в амилоидогенез. Процесс амилоидогенеза из БПА происходит в мембранном липидном рафте или в так называемых кавеолах клеточной мембраны [35]. Кавеолы расположены так же, как и рецепторы инсулина и ИФР-1. Аномалия производства β-амилоида из БПА и С-терминального фрагмента БПА происходит в кавеоле и опосредуется β- и γ-секретазами. Нормальный процессинг БПА – растворение БПА-α во внешних доменах кавеол. Предполагается, что высокий уровень холестерина увеличивает количество и размер кавеол и регулирует уровень кавеолина-1 с повышением экспрессии БПА, ­активации β- и γ-секретаз и, следовательно, образования β-амилоида. Эксперименты in vivo показали, что диета с высоким содержанием холестерина повышает уровень β-амилоида и истощает его ингибирование [36]. Следует помнить, что мозговой холестерин зависит не только от диеты или печеночного синтеза, но может, вероятно, формироваться путем синтеза in situ [37]. Предполагается, что прием статинов необходим не только для снижения уровня холестерина (как системного, так и эндогенного), но также для супрессии активности β-секретазы в кавеоле, что подавляет аномальный метаболизм β-амилоида [35]. Тау-протеин играет главную роль в стабилизации микротрубочек, аксональном транспорте и росте нерва. Аномальное фосфорилирование тау-протеина происходит при многих нейродегенеративных заболеваниях. Гиперфосфорилированный тау-протеин явля12

ется главным компонентом парных спиральных нитей, образующих нейрофибриллярный клубочек при БА. Связь между аномальным метаболизмом БПА и аберрантным фосфорилированием тау-протеина до конца не ясна. Активация некоторых каспаз может возникать вторично из-за снижения инсулинового сигналинга [38, 39] и метаболизма амилоидогенного БПА [29], что производит протеолитическое расщеп­ ление тау-протеина. Однажды расщепившись, таупротеин теряет ингибиторный домен на С-терминали, позволяя N-терминальным фрагментам фосфорилироваться и полимеризоваться [40]. Незащищенные эпитопы восприимчивы к фосфорилированию различными киназами, некоторые из которых являются ­результатом нарушенного инсулинового сигнального каскада [29]. Этот механизм, возможно, связан с метаболизмом амилоидогенного БПА, так же как снижение инсулинового сигналинга – с аномальными депозитами фосфо-тау при БА. Стратегия, снижающая прогрессирование БА при СД-2, включает липидснижающие препараты, антигипертензивные и инсулинповышающие препараты, такие как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1. Таким образом, основываясь на клинических и экспериментальных данных, можно считать установленной связь между СД-2 и БА. Инсулинорезистентность играет центральную роль с прямым эффектом (накопление β-амилоида и фосфо-тау) и непрямыми эффектами (апоптоз и окислительные стрессоры). Кроме того, нарушение активности инсулина влияет на другие нейротрофические факторы, нейротрансмиттеры и структурные нейроскелетные протеины, ­ведущие к нейрональной дегенерации. Другие нарушения, ассоциированные с СД-2, такие как гиперлипидемия и ожирение, приводят к усугублению аномалий, возникающих из-за инсулинорезистентности ­(повышение амилоидогенного процессинга и активация факторов воспаления с дальнейшими неблагоприятными эффектами инсулинового сигналинга), окислительных стрессоров и стрессоров апоптоза, в последующем приводящих к нейрональной гибели. Хотя и остается много вопросов о корреляции между двумя заболеваниями, главные связи становятся все более понятными. Энцефалопатия при сахарном диабете 1-го типа В последнее время появляется все больше доказательств неблагоприятных эффектов СД-1 на ЦНС и когнитивные функции. Изучение детей с СД-1 показало нарушение внимания, скорости переработки данных, исполнительных функций, интеллекта и памяти [41, 42]. Показано, что раннее начало СД ассоциировано с низким уровнем IQ, плохими нейрофизиологическими показателями [43], и мальчики больше уязвимы, чем девочки [44]. В отличие от ранних пред-

положений более поздние исследования не связывают когнитивный дефицит с повторными эпизодами гипогликемии из-за интенсивной инсулинотерапии [17, 45]. Исследование пациентов с началом СД до 6 лет показало высокий уровень височного склероза, который может быть не связан с предшествующими эпизодами гипогликемии [46]. Магнитно-резонансная томография 12-летних пациентов с диабетом показала выраженное снижение белого ­вещества в парагиппокампе, височной и лобной об­ластях, а также объема серого вещества в таламусе, гиппокампе и островковой коре [42]. Воксел-ориентированный морфометрический анализ 15–25-летних пациентов с СД-1 показал снижение плотности серого вещества в таламусе, верхней и средней лобных извилинах [47]. Согласно эпидемиологическим данным, начало диабета в раннем возрасте оказывает большое негативное воздействие на развивающийся мозг. Однофотонная эмиссионная томография показала снижение мозгового кровотока в лобных областях и в базальных ­ганглиях [48]. Хроническая гипергликемия ассоциирована со снижением показателей нейрофизиологических тестов [41] и структурными изменениями [49]. Структурные аномалии сопровождаются повышением концентрации сорбитола и снижением уровня ­таурина, которые активируют полиоловый путь и снижают нейротрофическую поддержку [50]. Патоморфологическое исследование 2 пациентов с ранним началом диабета показало снижение экспрессии инсулина и ИФР-1 в гиппокампе, мозжечке, мосту и базальных ганглиях, нейрональную потерю в гиппокампе и лобной коре [51]. Изучение крыс со стрептозоцининдуцированным СД при использовании техники водного лабиринта Морриса выявило поведенческие расстройства, обусловленные снижением долговременной потенциации. Этот критерий, отражающий синаптическую пластичность гиппокампа, был предотвращен инсулинотерапией, в то время как интервенционное лечение для нормализации гипергликемии имело только частичный эффект на долговременную потенциацию [52]. У тех же крыс обнаружено изменение церебральных соматосенсорных, зрительных и слуховых вызванных потенциалов, дегенеративные изменения в задних столбах спинного мозга и зрительных нервах, которые регрессировали при инсулинотерапии [1, 53]. У крыс с СД, получающих С-пептид с начала диабета, обнаружены полная профилактика раннего поведенческого дефицита и значительное сохранение экспрессии нейротрофических факторов в гиппокампе [39]. Значит, дефицит инсулина и нарушение сигналинга могут иметь большее влияние на ранние аномалии, чем гипергликемия. Инсулин и фактор роста нерва обеспечивают важные функции в гиппокампе через ацетилхолин и синтез глутамата, защищая холинергические нейроны [54, 55].

У крыс с 4-месячным СД это нашло отражение в выраженном подавлении активности пресинапти­ческого синаптофизина и снижении уровня преси­наптической плотности. Этот дефицит полностью предупреждался введением С-пептида [1]. С-пептид – фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщеп­ления которого образуется инсулин. Инсулин и С-пептид секретируются в кровь в эквимолярных количествах. С-пептид связывается с различными типами клеток, стимулируя множественные сигнальные пути, в том числе усиливая инсулиновый сигналинг. В эксперименте была выявлена атрофия белого ­вещества, ассоциированная с гиперактивацией рецепторов конечных продуктов гликирования [56]. Интраназальное введение инсулина уменьшало атрофию белого вещества. Изменение белого вещества происходило со снижением экспрессии белка миелина, потерей олигодендроцитов и ассоциировалось с повышением астроглиоза, что сопровождалось повышением экспрессии рецепторов конечных продуктов глики­рования, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в белом веществе. Эти нарушения существенно предупреждались заместительной терапией С-пептидом [22]. Таким образом, механизм, лежащий в основе ДЭ при СД-1, является много­факторным и пока далек от полного понимания. Предполагается, что дефицит инсулина и его влияние на другие нейротрофические факторы играют важную роль в осуществлении эффектов нейротрансмиттеров и обеспечении межнейронального взаимодействия. Сопутствующий окислительный стресс и активация апоптоза могут быть связаны с гипергликемией, но, возможно, в большей степени с нарушением инсулинового сигналинга, который предлагается корригировать С-пептидом и интраназальным введением инсулина. Все нарушения с течением времени приводят к нейрональной потере и дезинтеграции нейрональных сетей, являющихся основой когнитивной функции. Развитие когнитивной дисфункции при СД-1 и СД-2 различается. СД-1 клинически не связан с БА, хотя при нем могут обнаруживаться умеренные изменения альцгеймеровского типа. Лечение и профилактика диабетической энцефалопатии Главная задача профилактики ДЭ у больных ­СД-2 – раннее выявление СД и его осложнений, поскольку в подавляющем большинстве исследований выявлена связь между когнитивными нарушениями и длительностью СД, а также между когнитивными нарушениями и уровнем метаболического контроля [3]. Учитывая многофакторность энцефалопатии при СД (нарушения микроциркуляции, амилоидогенез, окислительный стресс, нейрональный апоптоз), весьма перспективными могли бы оказаться препараты, 13

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 влияющие на эти звенья патогенеза. В этом плане ­одним из наиболее перспективных препаратов для лечения и профилактики развития ДЭ является стандартизированный экстракт гинкго билоба – EGb 761® (мемоплант), используемый в клинической практике уже более 40 лет. В настоящее время показано [57, 58], что применение EGb 761® (мемопланта) в терапевтических дозах сопровождается увеличением тканевого кровотока (в первую очередь – мозгового) за счет вазодилатации, уменьшением исходно повышенной вязкости крови, снижением агрегации тромбоцитов, особенно при изначально повышенных ее показателях, восполнением дефицита некоторых нейротрансмиттеров и ростовых факторов, элиминацией свободных радикалов. Экспериментальное применение EGb 761® как у молодых, так и у старых животных сопровождалось достоверным увеличением пролиферации клеток в гиппокампе, увеличением числа клеток-предшест­ венников, которое носило дозозависимый характер. Важным эффектом оказалось уменьшение накопления в ткани мозга β-амилоида и восстановление нормального фосфорилирования нейроспецифических белков (тау-протеина) в мозге животных. Применение EGb 761® связано с увеличением сохранности серотонинергических, норадренергических и мускариновых рецепторов, а также предупреждением гибели клеток глии в мозговой ткани взрослых животных. Свидетельством сохранной функциональной активности мозгового вещества является высокий уровень захвата ­холина нейронами гиппокампа (с последующей его утилизацией). Установленные факты позволяют предполагать, что введение в организм EGb 761® обеспе­ чивает активацию процессов нейропластичности. ­Данная возможность препарата представляется исключительно важной с учетом того, что регуляция процессов пластичности нервной системы является важнейшим механизмом восстановления утраченных или ­нарушенных функций. Обработка раствором EGb 761® клеток PC12 взрослых крыс, а также клеток NT2 человека приводила к уменьшению поступления в клетки холестерина и усилению его выведения, что оказалось напрямую связанным с угнетением процессов амилоидогенеза. Важной и перспективной областью применения препарата EGb 761® является его использование в ото-

ларингологической практике с целью купирования головокружения и устранения или по крайней мере уменьшения ощущения шума в ушах. Многочисленными клиническими исследованиями доказано, что EGb 761® (мемоплант) имеет выраженные гемореологические и гемодинамические ­эффекты, уменьшает когнитивную дисфункцию и улучшает психические функции у пожилых людей без когнитивных нарушений; оказывает выраженный адаптогенный эффект при острых и хронических стрессорных воздействиях. При длительном профилактическом приеме мемоплант отсрочивает развитие когнитивных нарушений, а при деменции замедляет темпы прогрессирования симптоматики так же эффективно, как и антихолинэстеразные препараты. Применение EGb 761® в терапевтических дозах (120 мг/сут в течение 6 мес) у пациентов с диабетической ретинопатией сопровождалось значительным восстановлением зрения в виде уменьшения числа относительных и абсолютных скотом, а также уменьшением отека сетчатки, частичной или полной резорбцией геморрагий. Большой клинический опыт применения EGb 761® не позволил установить существенных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, что дает возможность назначать его одновременно с ноотропными, психотропными, сосудорасширяющими и другими лекарственными средствами. При планировании курса лечения с использованием EGb 761® необходимо иметь в виду, что положительный эффект наступает при достаточно длительном лечении, при использовании препарата в высоких терапевтических дозах, при необходимости – с проведением повторных курсов ­лечения. Таким образом, многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали влияние EGb 761® (мемопланта) на многие звенья патогенеза дегенеративных, сосудистых и иных поражений головного мозга, которые задействованы и в патогенезе ДЭ, что дает веские основания предполагать его высокую эффективность в лечении данного заболевания. Препарат имеет широкую линейку дозировок экстракта в одной таблетке: 40 мг для использования в педиатрической практике (с 12 лет), 80 и 120 мг для назначения взрослым, а также обладает доказанной ­высокой степенью безопасности и переносимости при длительном применении.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Sima A.A. Encephalopathies: the emerging diabetic complications. Acta Diabetol 2010;47(4):279–93.

2. Чуйко М.Р., Бодыхов М.К., Скворцова В.И. Характеристика и особенности течения энцефалопатии при

14

инсулинзависимом сахарном диабете. Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2010;110(5):4–8.

3. Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И. Диабетическая энцефалопатия. Н ­ еврол,

нейропсихиатр, п ­ сихосом 2012;(2):30–9.

4. Miles W.R., Root H.F. Psychological tests applied in diabetic patients. Arch Intern Med 1922;30:767–77.

5. Ott A., Stolk R.P., van Harskamp F. et al.

Diabetes mellitus and the risk of dementia:

The Rotterdam Study. Neurology 1999;53(9):1937–41.

6. Arvanitakis Z., Wilson R.S., Bienias J.L. et al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function.

Arch Neurol 2004;61(5):661–6.

7. Xu W.L., Qui C.X., Wahlin A. et al.

Diabetes mellitus and risk of dementia in the Kungsholmen project: a 6-year follow-up study. Neurology 2004;63(7):1181–6.

8. Kumari M., Marmot M. Diabetes and cognitive function in a middle-aged cohort: findings from the Whitehall II study.

Neurology 2005;65(10):1597–603.

9. Worrall G., Moulton E., Briffett E. Effect of type II diabetes mellitus on cognitive function. J Fam Pract 1993;36(6):639–43.

10. Fontbonne A., Berr C., Ducimetiere P., Alperovitch A. Changes in cognitive abilities over a 4-year period are unfavorably affected in elderly diabetic subjects: results of the Epidemiology of Vascular Aging Study.

Diabetes Care 2001;24(2):366–70.

11. van Harten B., Oosterman J., Muslimovic D. et al. Cognitive impairment of MRI correlates in the elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Age Ageing 2007;36(2):164–170.

12. Hassing L.B., Grant M.D., Hofer S.M. et al. Type 2 diabetes mellitus contributes to cognitive decline in old age: a longitudinal population-based study. J Int Neuropsychol Soc 2004;10(4):599–607.

13. Komulainen P., Lakka T.A., Kivipelto M. et al. Metabolic syndrome and cognitive function: a population-based follow-up study in elderly women. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;23(1):29–34.

14. Convit A., Wolf O.T., Tarshish C., de Leon M.J. Reduced glucose tolerance is associated with poor memory performance and hippocampal atrophy among normal elderly. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(4):2019–22.

15. Pinkston J.B., Alekseeva N., Gonzalez Toledo E. Stroke and dementia.

Neurol Res 2009;31(8):824–31.

16. Чугунов А.В., Семенова И.В. Сахарный диабет и когнитивные нарушения. Сах диабет 2008;(1):61–8.

17. Diabetes Control Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions, Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group; Jacobson A.M., Musen G., Ryan C.M. et al. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl J Med 2007;356(18):1842– 52.

18. Sima A.A., Zhang W., Muzik O. et al.

Sequential abnormalities in type 1 diabetic encephalopathy and the effects of C-peptide.

Rev Diabet Stud 2009;6(3):211–22.

19. Brismar T., Hyllienmark L., Ekberg K., Johansson B.L. Loss of temporal lobe beta power in young adults with type 1 diabetes mellitus. Neuroreport 2002;13(18):2469–73.

20. Peila R., Rodriguez B.L., Launer L.J.;

Honolulu-Asia Aging Study. Type 2 diabetes, APOE gene, and the risk for dementia and related pathologies: the Honolulu-Asia Aging Study. Diabetes 2002;51(4):1256–62.

21. Etgen T., Sauder D., Bichel H. et al.

Cognitive decline: the relevance of diabetes, hyperlipidaemia and hypertension. Br J Diab Vasc Dis 2010;10(3):115–22.

22. Hassing L.B., Hofer S.M., Nilsson S.E. et al. Comorbid type 2 diabetes mellitus and hypertension exacerbates cognitive decline: evidence from a longitudinal study. Age Ageing 2004;33(4):355–61.

23. Posner H.B., Tang M.X., Luchsinger J. et al. The relationship of hypertension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function. Neurology 2002;58(8):1175–81.

24. Tezapsidis N., Johnston J.M., Smith M.A. et al. Leptin: a novel therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. J Alzheimer Dis 2009;16(4):731–40.

25. Nourhashémi F., Deschamps V., Larrieu S. et al.; PAQUID Study. Personnes Agées Quid. Body mass index and incidence of dementia: the PAQUID study.

Neurology 2003;60(1):117–9.

26. Henderson V.W., Guthrie J.R., Dennerstein L. Serum lipids and memory in a population based cohort of middle age women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(11):1530–5.

27. de la Monte S.M., Wands J.R. Alzheimer’s disease is type 3 diabetesevidence reviewed. J Diabetes Sci Technol 2008;2(6):1101–13.

28. Inoguchi T., Li P., Umeda F. et al. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein-kinase C-dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells.

Diabetes 2000;49(11):1939–45.

29. Li Z.G., Zhang W., Sima A.A. Alzheimer-like changes in rat models of spontaneous diabetes. Diabetes 2007;56(7):1817–24.

30. Li Z.G., Zhang W., Sima A.A. C-peptide enhances insulin-mediated cell growth and protection against high glucose induced apoptosis in SH-SY5Y cells. Diabetes Metab Res Rev 2003;19(5):375–85.

31. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB. Genes Dev 2004;18(18): 2195–224.

32. Brunton S. Beyond glycemic control: treating the entire type 2 diabetes disorder.

Postgrad Med 2009;121(5):68–81.

33. Chen G.J., Xu J., Lahousse S.A. et al.

Transient hypoxia causes Alzheimer-type molecular and biochemical abnormalities in cortical neurons: potential strategies for neuroprotection. J Alzheimers Dis 2003;5(3):209–28.

34. Farris W., Mansourian S., Chang Y. et al.

Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein

intracellular domain in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(7):4162–7.

35. Ehehalt R., Keller P., Haass C. et al.

Amyloidogenic processing of the Alzheimer beta-amyloid precursor protein depends on lipid rafts. J Cell Biol 2003;160(1):113–23.

36. Refolo L.M., Malester B., LaFrancois J. et al. Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer’s amyloid pathology in a transgenic mouse model. Neurobiol Dis 2000;7(4):321–31.

37. Jurevics H., Morell P. Cholesterol for synthesis of myelin is made locally, not imported into brain. J Neurochem 1995;64(2):895–901.

38. Sima A.A., Kamiya H. Is C-peptide replacement the missing link for successful treatment of neurological complications in type 1 diabetes? Curr Drug Targets 2008;9(1):37–46.

39. Sima A.A., Li Z.G. The effect of C-peptide on cognitive dysfunction and hippocampal apoptosis in type 1 diabetic rats. Diabetes 2005;54(5):1497–505.

40. Matsui T., Ramasamy K., Ingelsson M. et al. Coordinated expression of caspase 8, 3 and 7 mRNA in temporal cortex of Alzheimer disease: relationship to formic acid extractable abeta42 levels.

J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65(5):508–15.

41. Northam E.A., Anderson P.J., Jacobs R. et al. Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset. Diabetes Care 2001;24(9):1541–6.

42. Northam E.A., Rankins D., Lin A. et al.

Central nervous system function in youth with type 1 diabetes 12 years after disease onset. Diabetes Care 2009;32(3):445–50.

43. Ryan C.M. Why is cognitive dysfunction associated with the development of diabetes early in life? The diathesis hypothesis.

Pediatr Diabetes 2006;7(5):289–97.

44. Fox M.A., Chen R.S., Holmes C.S. Gender differences in memory and learning in children with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) over a 4-year follow-up interval. J Pediatr Psychol 2003;28(8):569–78.

45. Austin E.J., Deary I.J. Effects of repeated hypoglycemia on cognitive function: a psychometrically validated reanalysis of the diabetes control and complications trial data. Diabetes Care 1999;22(8):1273–7.

46. Ho M.S., Weller N.J., Ives F.J. et al.

Prevalence of structural central nervous system abnormalities in early-onset type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2008;153(3):385–90.

47. Musen G., Lyoo I.K., Sparks C.R. et al.

Effects of type 1 diabetes on gray matter density as measured by voxel-based morphometry. Diabetes 2006;55(2):326–33.

48. Salem M.A., Matta L.F., Tantawy A.A. et al. Single photon emission tomography (SPECT) study of regional cerebral blood flow in normoalbuminuric children and

15

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2002;3(3):155–62.

49. Perantie D.C., Wu J., Koller J.M. et al.

Regional brain volume differences associated with hyperglycemia and severe hypoglycemia in youth with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007;30(9):2331–7.

50. Malone J.I., Hanna S., Saporta S. et al.

Hyperglycemia not hypoglycemia alters neuronal dendrites and impairs spatial memory. Pediatr Diabetes 2008;9(6):531–9.

51. Hoffman W.H., Artlett C.M., Zhang W. et al. Receptor for advanced glycation end products and neuronal deficit in the fatal brain edema of diabetic ketoacidosis. Brain Res 2008;1238:154–62.

52. Biessels G.J., Kamal A., Urban I.J. et al.

16

Water maze learning and hippocampal synaptic plasticity in streptozotocin-diabetic rats: effects of insulin treatment. Brain Res 1998;800(1):125–35.

53. Kamijo M., Cherian P.V., Sima A.A. The preventive effect of aldose reductase inhibition on diabetic optic neuropathy in the BB/W-rat. Diabetologia 1993;36(10):893–8.

54. Balakrishnan S., Mathew J., Paulose C.S. Cholinergic and glutamergic receptor functional regulation in long-term, low dose somatotropin and insulin treatment to ageing rats: rejuvenation of brain function.

Mol Cell Endocrinol 2010;314(1):23–30.

55. Conner J.M., Franks K.M., Titterness A.K. et al. NGF is essential for

hippocampal plasticity and learning.

J Neurosci 2009;29(35):10883–9.

56. Francis G.J., Martinez J.A., Liu W.Q. et al. Intranasal insulin prevents cognitive decline, cerebral atrophy and white matter changes in murine type I diabetic encephalopathy. Brain 2008;131(Pt 12): 3311–34.

57. Камчатнов П.Р. Возможности ­применения экстракта гинкго билоба (мемоплант) в неврологической ­практике. Журн неврол и психиатр 2010;110(5):51–6.

58. Камчатнов П.Р. Экстракт Гинкго ­билоба EGb 761® – современные возможности клинического применения. М.: Изд-во ГУП РТ «ИИЦ УДП РТ», 2012.

Роль новых цитокинов: ростового фактора дифференцировки 15 (GDF-15) и хрящевого гликопротеина 39 (YKL-40) в развитии и прогрессировании атеросклероза коронарных артерий Д.И. Соболева, М.В. Ежов, Т.Ю. Полевая, Ю.Г. Матчин Отдел проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва Контакты: Марат Владиславович Ежов marat_ezhov@mail.ru В обзоре представлены новые данные по изучению неспецифических биомаркеров, относящихся к семейству цитокинов: хрящевого гликопротеина 39 и ростового фактора дифференцировки 15, при коронарном атеросклерозе. Ключевые слова: цитокины, коронарный атеросклероз, ростовой фактор дифференцировки 15, хрящевой гликопротеин 39

Role of the new cytokines growth differentiation factor 15 (GDF-15) and cartilage glycoprotein 39 (YKL-40) in the development and progression of coronary artery atherosclerosis D.I. Soboleva, M.V. Еzhov, T.Yu. Polevaya, Yu.G. Matchin Department of Atherosclerosis Problems, A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow The review presents new data of studying the nonspecific biomarkers belonging to the family of cytokines: cartilage glycoprotein 39 and growth differentiation factor 15 in coronary atherosclerosis.

Key words: cytokines, coronary atherosclerosis, growth differentiation factor 15, cartilage glycoprotein 39

Введение По данным многочисленных исследований, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнение – инфаркт миокарда (ИМ), остаются главной причиной смертности мужчин и женщин в индустриально развитых странах Европы, а также в США [1]. По оценкам Госкомстата, от ССЗ в России в 2009 г. погибли 1 136 700 человек, что составило 801 на 100 000 населения, причем половина случаев – вследствие ИБС, что в 2–4 раза выше, чем в развитых странах ­Европы [2]. Морфологической основой ИБС более чем в 95 % случаев является атеросклероз коронарных артерий. Атеросклероз принято считать мультифакториальным заболеванием, в основе которого лежат сложные нарушения молекулярно-генетических, иммунологических и биохимических процессов [3]. Такие факторы риска (ФР), как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, неизбежно вносят вклад в патогенез атеросклеротического процесса [4, 5], при котором активированы

воспалительные реакции [6] и нарушен ангиогенез в стенке коронарной артерии [7]. В настоящее время получены доказательства важной роли воспалительных факторов в развитии и прогрессировании атеросклероза и его клинических ­проявлений. Общепризнанно, что воспалительные и иммунные механизмы не только лежат в основе инициации и развития атеросклероза, но также могут вызвать повреждение атеросклеротической бляшки, что в дальнейшем служит субстратом для развития тромбоза и острого коронарного синдрома (ОКС). Прогрессирование же коронарного атеросклероза, приводящее к обострению ИБС или развитию ОКС, является непредсказуемым феноменом [8]. Как атерогенез, так и прогрессирование ИБС напрямую связаны с воспалением, иммунным ответом и активацией коагуляционного и фибринолитического каскадов, что повышает интерес к потенциальной роли циркулирующих биомаркеров как новых ФР атеросклероза. Они играют роль в развитии атеромы и могут отражать ее нестабильность и тяжесть поражения. Имеются данные проспективных исследований, 17

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 установивших связь между различными группами биомаркеров и развитием сердечно-сосудистых осложнений, что может свидетельствовать об их участии в патологических процессах в сосудистой стенке [9]. Однако механизмы, способствующие прогрессированию атеросклеротического поражения, до конца не ясны и могут протекать бессимптомно или ассоциироваться с обострением болезни, что является важным предиктором смертельных исходов. Именно поэтому поиск новых маркеров для предсказания риска коронарных исходов у лиц с ИБС неуклонно продолжается. Установлено, что у пациентов с ИБС и ОКС в атеросклеротических бляшках повышена концентрация циркулирующих цитокинов и других маркеров воспаления [10]. Биологическую реакцию воспаления in vivo регулирует система медиаторов, к которой относится семейство цитокинов, включающее большую группу ­интерлейкинов, фактор некроза опухоли α (TNF-α), хрящевой гликопротеин 39 (ХГП-39, YKL-40), ростовые факторы, интерфероны. Под их влиянием эндотелиальные клетки усиливают синтез и экспрессию ­молекул клеточной адгезии на мембранах, активируют синтез простациклинов, увеличивают трансцитоз и выход лейкоцитов из кровотока в ткани. Под дейст­ вием медиаторов воспаления увеличивается пул моноцитов и нейтрофилов в крови и в очагах воспаления. Этому способствует усиление синтеза молекул меж­ тканевой адгезии, увеличение их числа на мембранах эндотелиальных клеток и появление в очагах воспаления хемоаттрактантов [11]. В настоящее время появляется все больше информации о новых неспецифических биомаркерах, относящихся к семейству цитокинов: ХГП-39 и ростовом факторе дифференцировки 15 (РФД-15, GDF-15), которые могут играть немаловажную роль в развитии и прогрессировании коронарного атеросклероза. Хрящевой гликопротеин 39 ХГП-39 впервые был выделен из дифференцирующихся гладкомышечных клеток, затем из секретов молочных желез коров в период перед лактацией. Позже была показана его экспрессия в человеческих ­синовиальных клетках [12], клетках человеческой остеосаркомы линии MG-63, человеческих и свиных хондроцитах. Секвенирование и анализ аминокислотной последовательности обнаружили значительную гомологию ХГП-39 с бактериальными хитиназами, поэтому он был отнесен к семейству 18 гликозилгидролаз, в которое входят белки и ферменты различных ­видов млекопитающих, бактерий, грибов, насекомых и растений, в том числе 8 хитиназоподобных белков человека [13]. ХГП-39 был открыт недавно как провоспалительный белок, высвобождаемый активированными макрофагами человека [14], гладкомышечными клетками сосудов [15] и нейтрофилами [16].

18

ХГП-39 структурно представляет собой белок с молекулярной массой 40 кДа и имеет несколько ­названий: HC gp39 (human cartilage glycoprotein with molecular weight of 39 kDa – человеческий хрящевой гликопротеин с молекулярной массой 39 кДа), CHI3L1 (chitinase-3-like 1 – хитиназоподобный белок 1), YKL-40 (назван так по первым трем аминокислотам: Y – тирозин, K – лизин, L – лейцин). Иммуногистохимические исследования различных типов нормальных тканей человека показывают, что в клетках с высокой метаболической активностью, таких как клетки всех зародышевых листков, клетки опорно-двигательного аппарата на ранних стадиях его развития, уровень ХГП-39 значительно повышен [17]. Это говорит о связи данного гликопротеина с пролиферацией, дифференциацией и морфогенезом тканей [18]. Другие исследования показывают, что ХГП-39 ­стимулирует пролиферацию человеческих клеток соединительных тканей (фибробласты, хондроциты, синовиальные клетки). В опытах на мышах ХГП-39 стимулирует антигениндуцированный ответ Т-хелперов и вызывает воспаление с последующим фиброзированием при посредничестве интерлейкина-13 [19]. Показано, что эндотелиальные клетки сосудов обладают способностью производить неспецифический эндоцитозный захват липопротеидов низкой плот­ ности (ЛПНП), напоминающий таковой у макрофагов, когда они накапливают модифицированные ­липопротеиды из крови и превращаются в так называемые пенистые клетки. Причем часть липопротеидов выходит в субэндотелиальное пространство, давая ­начало образованию атероматозной бляшки, так же как накопление груженых макрофагов является обязательным условием развития атеросклеротического процесса. В исследованиях in vitro, направленных на выявление биомаркеров атеросклероза, установлено повышение уровня ХГП-39 в макрофагах после окисления ЛПНП, которое имитирует процесс формирования пенистых клеток, что также указывает на роль данного цитокина в формировании атеросклеротических бляшек [20]. Помимо этого в ряде исследований, проведенных in vivo, установлено, что ХГП-39 содержится в адвентиции сосудистой стенки и в субпопуляции макрофагов в различных тканях, где фокусируется воспалительное ремоделирование внеклеточного матрикса [21, 22]. ХГП-39 тесно связан с уровнем интерлейкина-6, который может стимулировать синтез всех белков острой фазы воспаления: С-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида А, фибриногена, альфахимотрипсина, гаптоглобина [23]. Он также способствует высвобождению моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 и матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) из макрофагов [24, 25], которые могут вызывать деградацию всех компонентов внеклеточного матрикса за счет своей каталитической активности

и приводить к деструкции коллагеновых волокон ­фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, вызывая ее истончение и разрыв. Таким образом, ХГП-39 играет роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и аномального ангиогенеза путем усиления хемотаксиса, ­реорганизации и реконструкции тканей сосудистой стенки в ответ на повреждение эндотелия [21]. В последнее время увеличивается число исследований ХГП-39 в клинической практике. В китайское исследование было включено 313 пациентов с ИБС и отсутствием ОКС в течение предыдущих 3 мес, перенесших чрескожное коронарное вмешательство [26]. Уровни ХГП-39 и СРБ в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа. Всем больным в динамике была выполнена ­селективная коронарная ангиография (КАГ) по методике M.P. Judkins (1967). Оценку поражения коронарного русла проводили на основе ангиографической картины, которая оценивалась двумя опытными эндоваскулярными специалистами, не имевшими доступа к информации о биохимических показателях. Прогрессированием коронарного атеросклероза при повторной КАГ считали: появление окклюзии в исходно проходимом сегменте, или появление новых стенозов > 30 % в исходно нормальном сегменте, или увеличение степени сужения просвета сосуда по крайней мере на 10 % в одном из стенозов > 50 %, или увеличение степени сужения просвета сосуда на 30 % в стенозе < 50 %. Средняя продолжительность наблюдения составила 13,2 ± 3,2 (8–17) мес. Исходно в сыворотке крови уровни ХГП-39 и СРБ были выше у пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза (р < 0,001 по сравнению с больными без прогрессирования) и достоверно связаны с изменением мини­мального диаметра просвета коронарной артерии. Многофакторный анализ показал, что данные биохимические маркеры являются независимыми предикторами прогрессирования ко­ ронарного атеросклероза. Оптимальным значением пороговой величины для прогнозирования прогрес­ сирования коронарного ­атеросклероза является концентрация ХГП-39, рав­ная 74,98 нг/мл (чувствительность 70 %, специфичность 71 %), для СРБ – 3,21 мг/л (чувствительность 66 %, специфичность 68 %). В другой работе целью исследования было изучение взаимосвязи уровней ХГП-39 и СРБ в сыворотке крови с наличием и выраженностью коронарного атеросклероза по данным КАГ [27]. Исследователи разделили 200 включенных пациентов на 4 группы: контрольная – без коронарного атеросклероза (n = 53), больные с поражением 1 (n = 52), 2 (n = 47) и 3 коронарных артерий (n = 48). Концентрация обоих маркеров воспаления у пациентов с ИБС бы­ла выше, чем у пациентов контрольной группы (р < 0,001). Также была выявлена достоверная связь между уровнем ХГП39 и количеством пораженных сосудов сердца.

В одном из исследований 2009 г. проводилось изучение уровня ХГП-39 как маркера воспаления в ка­ честве прогностического фактора смертельных исходов у пациентов от ССЗ. Исследование носило характер популяционного и проводилось с целью оценки риска смертельных исходов от ССЗ у людей старше 50 лет. Репрезентативную выборку составили 369 человек в возрасте от 50 до 89 лет, у которых провели развернутый лабораторный скрининг, включающий общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, липидный спектр, определение высокочувствительного СРБ, натрийуретического пептида и креатинина, а также ХГП-39. Медиана периода наблюдения составила 5 (0,17–5,28) лет. Было установлено, что у пациентов с повышенным уровнем ХГП-39 без сахарного диабета и ССЗ на момент начала исследования относительный риск исходов, в том числе и от ССЗ, составил 1,57 (95 % доверительный интервал 1,12–2,23, р = 0,009). Выполненный в данном исследовании анализ подтверждает, что ХГП-39 является независимым предиктором смертности и неблагоприятным прогностическим фактором в популяции людей старше 50 лет [28]. В другом исследовании проводилось изучение повышения уровня маркера кальцификации матрикса MGP и маркеров воспаления ХГП-39 и СРБ у лиц с сахарным диабетом 2-го типа и ИБС. В исследование было включено 122 пациента: 45 – с сахарным диабетом 2-го типа, 37 – с ИБС, 20 человек, страдающих как ИБС, так и сахарным диабетом 2-го типа, и группа контроля из здоровых людей, которая составила также 20 человек. В результате было выявлено, что уровень MGP у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и/или ИБС в плазме был значительно повышен. Также выявлено увеличение концентрации ХГП-39 и СРБ у всех больных, кроме группы контроля, что, скорее всего, отражает наличие воспалительного процесса, являющегося неотъемлемой частью патогенеза атеросклероза [29]. Другое исследование, выполненное группой тех же авторов [30], позволило подтвердить предположение, что роль воспалительного белка атеросклероза ХГП-39 основывается на его способности активировать макрофаги, а также участвовать в процессе ангиогенеза. В ходе него было обнаружено, что уровень ХГП-39 был значительно повышен у пациентов с атеросклеротическими бляшками в сонных артериях (n = 89) по сравнению с уровнем этого же маркера в контрольной группе здоровых людей (n = 20) (114,9 ± 10,5 против 49,1 ± 3,2 нг/мл, р < 0,001). Когда пациенты были ­разделены на 2 подгруппы по наличию клинической симптоматики (бессимптомный атеросклероз (n = 35), атеросклеротические бляшки с клиническими проявлениями за последние 6 мес (n = 54)), было выявлено значительное повышение уровня ХГП-39 среди больных с клиническими симптомами, хотя большинство 19

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 других параметров (степень стеноза, липидный спектр, изменение уровня триглицеридов и СРБ, а также ФР атеросклероза) не различались между 2 подгруппами. При делении пациентов на 3 под­группы в соответствии с хронологией клинической симптоматики (симптомы в течение последних 2 мес (n = 33), симптомы в последние 2–6 мес (n = 15) и бессимптомные бляшки (n = 9)) было обнаружено явное преобладание повышенного уровня ХГП-39 в группе больных с клиническими проявлениями за последние 2 мес. С исполь­ зованием дополнительных методик in vitro были также выявлены увеличение уровня ММП-9 и активация ­моноцитов, включая активацию р38-митогенактиви­ рованной протеинкиназы, при ­повышении уровня ХГП-39. Таким образом, исследователи делают вывод, что ХГП-39 может быть маркером нестабильности ­атеросклеротической бляшки. В описанных клинических исследованиях установлено, что повышение концентрации ХГП-39 в сыворотке связано с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью от всех причин у пациентов с ИБС или без нее, а также со степенью выраженности атеросклероза, его прогрессированием и нестабильностью атеросклеротической бляшки. Определение уровня ХГП-39 может дать дополнительную информацию для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений, включая смертельные исходы. Ростовой фактор дифференцировки 15 РФД-15 (Growth differentiation factor 15 – GDF-15, macrophage-ingibitory cytokine 1 – MIC-1, плацентарный TGF-β, плацентарный костный морфогенетический белок – PLAB, простатический фактор – PDF) [31] продуцируется в низкой концентрации такими органами, как мозг, печень, поджелудочная железа, в умеренных количествах – предстательной железой и в высокой концентрации – плацентой. РФД-15 является членом суперсемейства белков трансформирующего фактора роста β, которое включает в себя димерные полипептиды, участвующие в регуляции, дифференцировке и пролиферации клеток. Пропептид РФД-15 состоит из 308 аминокислот, которые содержат 29 аминокислот сигнального пептида, 167 аминокислот пропептида и 112 аминокислот зрелого белка, который выделяется как гомодимер, объединенный дисульфидными связями, и освобождается от пропептида после внутриклеточных расщеплений. РФД-15 содержит 2 остатка цистеина в дополнение к 7 имеющимся, что является структурным признаком этого надсемейства [32]. Данный белок выполняет разнообразные функции: регулирует позднюю фазу активации макрофагов через ингибирование TNF-α, а также, обладая сильным противовоспалительным действием, ингибирует экспрессию рецептора липопротеидов очень низкой плотности, что тормозит перерождение макрофагов в пенистые клетки [33].

20

РФД-15 изучали в ряде крупных клинических исследований. В международном рандомизированном контролируемом исследовании Val-HeFT (The Valsartan Heart Failure Trial) [34], в котором оценивали влияние валсартана по сравнению с плацебо на заболеваемость и смертность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II (62 %), III (36 %) и IV (2 %) функционального класса с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и внутренним диастолическим диаметром левого желудочка > 2,9 см/м2, находящихся на традиционной терапии, также определяли уровень концентрации РФД-15 в крови до лечения (n = 1734) и через 12 мес (n = 1517). Всего было включено 5010 больных из 16 стран, которые были рандомизированы на лечение валсартаном или плацебо в дополнение к стандартной терапии, которая включала ингибиторы ангио­ тензинпревращающего фермента (93 %), диуретики (86 %), дигоксин (67 %) и бета-адреноблокаторы (36 %). Средняя длительность периода наблюдения в исследовании Val-HeFT составила почти 2 года. Колебание уровня РФД-15 в базовом измерении составило от 259 до 25 637 нг/л, его повышение отмечено у 85 % пациентов. По результатам сопоставления базового уровня данного биомаркера была выявлена четкая связь с риском смерти исследуемых пациентов (отношение рисков 1,017, 95 % доверительный интервал от 1,014 до 1,019, р < 0,001). Повышение уровня РФД-15 в течение последующих 12 мес наблюдения также было независимо связано с риском смертности и развитием будущих сердечно-сосудистых событий у всех групп пациентов. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) сравнивали интенсивный и стандартный режимы применения статинов. В это исследование было включено 4162 больных (средний возраст 58 лет, 22 % – женщины), госпитализированных по поводу ОКС с признаками острого ИМ с подъемом сегмента ST или без него, либо нестабильной стенокардии в течение предшествующих 10 дней. Определение уровня РФД-15 было выполнено у 3501 пациента. Взаимосвязи между дозой аторвастатина и количеством РФД-15 обнаружено не было. Использовались определенные интервалы значений уровня РФД-15: < 1200; 1200–1800; > 1800 нг/л. В течение 2 лет наблюдения частота летальных исходов от повторного ИМ составила 5,7; 8,1 и 15,1 % соответственно (р < 0,001). Следовательно, уровень РФД-15 независимо от клинических предикторов, мозгового натрийуретического пептида, а также СРБ связан с рецидивом у больных с ОКС [35]. В другое исследование [36] было включено 479 пациентов с болевым синдромом в грудной клетке. У всех больных определяли уровень РФД-15 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. У 69 % пациентов данный показатель превышал допу-

стимые значения (1200 нг/л). Частота смертельных исходов через 6 мес распределилась следующим образом: в группе с нормальными показателями РФД-15 (< 1200 нг/л) – 1,3 %, в группе с повышенным уровнем (от 1200 до 1800 нг/л) – 5,1 %, в группе со значением > 1800 нг/л – 12,6 % (р < 0,001). По данным многофакторного анализа, который включал клинические характеристики, электрокардиографию, уровень тропонина I, измеренный в течение 2 ч от начала болевого синдрома, уровни мозгового натрийуретического пептида, СРБ, цистеина С, РФД-15 оставался независимым пре­ диктором. Заключение В связи со сложностью, а в большинстве случаев и невозможностью прямых исследований этиопатогенеза и прогрессирования коронарного атеросклероза сосудистой стенки человека, в современной медицине, в частности в кардиологии, широко распространены методы оценки факторов и биомаркеров этого патологического процесса в крови. В данном направлении исследования актуальны и интересны результаты, сви-

детельствующие либо о повышенных концентрациях в крови, либо о значимых независимых ассоциациях уровней каких-либо биомаркеров или целых групп биомаркеров с коронарным атеросклерозом, его прогрессированием и прогнозом течения процесса. Определение новых биомаркеров, таких как ХГП-39 и РФД-15, может дать важную прогностическую информацию, независимую от традиционных ФР, и быть полезным для рестратификации риска конкретного больного. Выбор маркеров из независимых патофи­ зиологических путей может открыть потенциальные ­мишени для новых терапевтических средств. Клиническое значение некоторых биомаркеров до сих пор не определено. В большинстве современных научных работ проводится изучение изолированных маркеров или биохимических показателей в пределах одной группы. Однако приоритетным направлением должно стать выявление взаимосвязей между представителями различных классов, сопоставление значимости вклада каждого из биохимических маркеров в процесс прогрессирования атеросклероза и определение их общей клинической значимости.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чазов Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тер архив 2008;8:11–6.

2. Демографический ежегодник России.

2010: Статистический сборник. М.: Госкомстат России, 2010.

3. Bui Q.T., Prempeh M., Wilensky R.L. Atherosclerotic plaque development. Int J Biochem Cell Biol 2009;41(11):2109–13.

4. Chhatriwalla A.K., Nicholls S.J., Wang T.H. et al. Low levels of low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure and ­progression of coronary atherosclerosis.

J Am Coll Cardiol 2009;53(13):1110–5.

5. Liang K.W., Lee W.J., Lee W.L. et al.

Diabetes exacerbates angiographic coronary lesion progression in subjects with metabolic syndrome independent of CRP levels. Clin Chim Acta 2008;388(1–2):41–5.

6. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R. et al. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris. Circulation 2004;110(13):1747–53.

7. Herrmann J., Lerman L.O., Mukhopadhyay D. et al. Angiogenesis in atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(9):1948–57.

8. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease.

Pathophysiology of atherothrombosis.

Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. Milan, 1998.

9. Shah P.K. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture. J Am Coll Cardiol 2003;41(4 Suppl S):15S–22S. 10. Agrotis A., Kalinina N., Bobik A. ­Transforming growth factor-beta, cell ­signaling and cardiovascular disorders.

Curr Vasc Pharmacol 2005;3(1):55–61.

11. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов. Биохимия 1997;62(6):659–68.

12. Johansen J.S., Jensen H.S., Price P.A. A new biochemical marker for joint injury.

Analysis of YKL-40 in serum and synovial fluid. Br J Rheumatol 1993;32(11):949–55.

13. Rathcke C.N., Vestergaard H. YKL-40 – an emerging biomarker in cardiovascular disease and diabetes.

Cardiovasc Diabetol 2009;8:61.

14. Boot R.G., van Achterberg T.A., van Aken B.E. et al. Strong induction of members of the chitinase family of proteins in atherosclerosis: chitotriosidase and human cartilage gp-39 expressed in lesion ­macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19(3):687–94.

15. Shackelton L.M., Mann D.M., Millis A.J. Identification of a 38-kDa ­heparin-binding glycoprotein (gp38k) in differentiating vascular smooth muscle cells as a member of a group of proteins ­associated with tissue remodelling. J Biol Chem 1995;270(22):13076–83.

16. Volck B., Price P.A., Johansen J.S. et al.

YKL-40, a mammalian member of the

c­ hitinase family, is a matrix protein of ­specific granules in human neutrophils. Proc Assoc Am Physicians 1998;110(4):351–60.

17. Ringsholt M., Hogdall E.V., Johansen J.S. et al. YKL-40 protein expression in normal adult human tissues – an immunohistochemical study. J Mol Histol 2007;38(1):33–43.

18. Johansen J.S., Hoyer P.E., Larsen L.A. et al. YKL-40 protein expression in the early developing human musculoskeletal system.

J Histochem Cytochem 2007;55(12):1213–28.

19. Lee C.G., Hartl D., Lee G.R. et al. Role of breast regression protein 39 (BRP-39)/ chitinase 3-like-1 in Th2 and IL-13-induced tissue responses and apoptosis. J Exp Med 2009;206(5):1149–66.

20. Fach E.M., Garulacan L.A., Gao J. et al.

In vitro biomarker discovery for atherosclerosis by proteomics. Mol Cell Proteomics 2004;3(12):1200–10.

21. Rathcke C.N., Vestergaard H. YKL-40, a new inflammatory marker with relation to insulin resistance and with a role in endothelial dysfunction and atherosclerosis.

Inflamm Res 2006;55(6):221–7.

22. Nishikawa K.C., Millis A.J. Gp38k (CHI3L1) is a novel adhesion and migration factor for vascular cells. Exp Cell Res 2003;287(1):79–87.

23. Castell J.V., Gomez-Lechon M.J., David M. et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett 1989;242(2):237–9.

21

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О б з о р ы

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 24. Johansen J.S., Pedersen A.N., Schroll M. et al. High serum YKL-40 level in a cohort of octogenarians is associated with increased risk of all-cause mortality. Clin Exp Immunol 2008;151(2):260–6.

25. Letuve S., Kozhich A., Arouche N. et al.

YKL-40 is elevated in patients with chronic obstructive pulmonary disease and activates alveolar macrophages. J Immunol 2008;181(7):5167–7.

26. Zheng J.L, Lu L., Hu J. et al. Increased serum YKL-40 and C-reactive protein levels are associated with angiographic lesion progression in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis 2010;210(2):590–5.

27. Kucur M., Isman F.K., Karadag B. et al.

Serum YKL-40 levels in patients with coronary artery disease. Coronary Artery Dis 2007;18(5):391–6.

28. Rathcke C.N., Raymond I., Kistorp C. et al. Low grade inflammation as measured by levels of YKL-40: association with an increased overall and cardiovascular

22

mortality rate in an elderly population. Int J Cardiol 2010;143(1):35–42.

29. Thomsen S.B., Rathcke C.N., Zerahn B., Vestergaard H. Increased levels of the calcification marker matrix Gla Protein and the inflammatory markers YKL-40 and CRP in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease. Cardiovasc Diabetol 2010;9:86.

30. Michelsen A.E., Rathcke С.N., ­Skjelland M. et al. Increased YKL-40 ­expression in patient with carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;211(2):589–95.

31. Zimmers T., Jin X., Hsiao E. et al.

Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury. Shock 2005;23(6):543–8.

32. Ago T., Sadoshima J. GDF15, a cardioprotective TGF-beta superfamily protein.

Circ Res 2006;98(3):294–7.

33. Argmann C.A., Van Den Diepstraten C.H., Sawyez C.G. et al. Transforming growth

f­ actor-beta 1 inhibits macrophage ­cholesterol ester accumulation induced by native and oxidized VLDL remnants. ­Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21(12):2011–8.

34. Anand I.S., Kempf T., Rector T.S. et al.

Serial measurement of growth-differentiation factor-15 in heart failure: relation to disease severity and prognosis in the V­alsartan Heart Failure Trial. Circulation 2010;122(14):1387–95.

35. Bonaca M.P., Morrow D.A., Braunwald E. et al. Growth differentiation factor-15 and risk of recurrent events in patients stabilized after acute coronary syndrome: observations from PROVE IT-TIMI 22.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31(1):203–10.

36. Eggers K.M., Kempf T., Allhoff T. et al.

Growth-differentiation factor-15 for early risk stratification in patients with acute chest pain. Eur Heart J 2008;29(19):2327–35.

Возможности раннего выявления гипертонической болезни у беременных женщин Е.Б. Савинова, Л.А. Соколова, С.В. Сердюков, Е.Л. Неженцева ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург Контакты: Елена Борисовна Савинова elena-n@yandex.ru Цель исследования – оценка морфофункциональных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у беременных женщин с артериальной гипертензией (АГ) для выявления хронической АГ – гипертонической болезни. Материалы и методы. Обследовано 126 беременных женщин с АГ в сроки беременности 28–34 нед (средний возраст 26,1 ± 1,7 года). Всем беременным проводили оценку факторов риска АГ, двукратное измерение офисного артериального давления, суточное мониторирование артериального давления, электрокардиографию, ультразвуковое исследование сонных артерий, исследование мочи на наличие микроальбуминурии, осмотр глазного дна. Характер АГ уточняли через 12 нед после родов. Результаты. Хроническая АГ (гипертоническая болезнь) диагностирована у 51 % обследованных беременных женщин с АГ. В этой группе пациенток отмечена значительная распространенность факторов риска АГ. В 26 % случаев у них выявлены поражения органов-мишеней – сердца и/или артериальных сосудов, частота регистрации микроальбуминурии составила 41 %. Заключение. Распространенность гипертонической болезни среди обследованной нами группы беременных женщин с АГ составляет 51 %. У выделенной группы пациенток почти в трети случаев определялись изменения со стороны сердца и артериальных сосудов, которые могут расцениваться как поражения органов-мишеней. Беременные женщины с АГ нуждаются в тщательном обследовании и динамическом наблюдении в послеродовом периоде у терапевта и кардиолога. Ключевые слова: артериальная гипертензия у беременных, гипертоническая болезнь

Possibilities for the early detection of hypertensive disease in pregnant women Ye.B. Savinova, L.A. Sokolova, S.V. Serdyukov, Ye.L. Nezhentseva North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg Objective: to evaluate morphofunctional changes in the cardiovascular system of pregnant women with arterial hypertension (AH) to detect chronic AH - hypertensive disease.

Subjects and methods. 126 pregnant women with AH (at 28–34 weeks gestation; mean age 26.1 ± 1.7 years) were examined. All the pregnant women underwent assessment of risk factors for AH, double measurement of office blood pressure, 24-hour blood pressure monitoring, electrocardio­ graphy, carotid ultrasonography, a microalbumin urine test, and eyeground examination. The pattern of AH was specified 12 weeks after childbirth.

Results. Chronic AH – hypertensive disease – was diagnosed in 51 % of the examined pregnant women with AH. There was a considerable spread of risk factors for AH in this patient group. 26 % of them were found to have lesions of target organs (heart and/or arterial vessels); the rate of microalbuminuria registration was 41 %.

Conclusion. Among our examined group of pregnant patients with AH, the prevalence of hypertensive disease is 51 %. In the identified patient group, cardiac and arterial vascular changes that could be considered as target organ lesions were found in almost a third of cases.

Pregnant women with AH need to be meticulously examined and followed up by a therapist and a cardiologist in the postpartum period.

Key words: arterial hypertension in pregnant women, hypertensive disease

Введение Повышенное артериальное давление (АД) при беременности является неблагоприятным прогностическим фактором, резко увеличивающим вероятность осложнений и смертность как у женщин, так и у развивающегося плода [1–3]. Согласно классификации Всероссийского научного общества кардиологов 2010 г. и Европейского общества кардиологов 2011 г. [4, 5] ­артериальную гипертензию (АГ) у беременных подразделяют на следующие категории:

1) хроническая АГ: •гипертоническая болезнь; •симптоматическая АГ; 2) гестационная АГ; 3) преэклампсия; 4) преэклампсия на фоне хронической АГ. Среди беременных с повышенным АД хрони­ ческая АГ выявляется примерно у 30 % пациенток, в остальных случаях регистрируются гестационная АГ и преэклампсия/эклампсия [4, 6]. Своевременное вы23

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 явление хронической АГ у беременных чрезвычайно важно не только для прогноза течения беременности, но и для ранней профилактики сердечно-сосудистых осложнений у женщин. В этой связи актуальной является своевременная диагностика поражения органовмишеней у беременных женщин с АГ с целью выявления у них хронической АГ – гипертонической болезни. Цель исследования – оценка морфофункциональных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у беременных женщин с АГ для выявления хронической АГ – гипертонической болезни. Материалы и методы Обследовано 126 беременных женщин с АГ в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 26,1 ± 1,7 года) в сроки беременности 28–34 нед. При клиниколабораторном исследовании у всех пациенток была ­исключена вторичная симптоматическая АГ. Всем беременным проводили сбор анамнеза для оценки факторов риска АГ, двукратное измерение офисного АД, суточное мониторирование АД (СМАД), электрокардиографию, эхокардиографию, ультразвуковое исследование сонных артерий, исследование мочи на наличие микроальбуминурии с помощью тест-полосок ­Микроальбуфан. Кроме того, женщины проходили осмотр у окулиста для оценки состояния сосудов глазного дна. Через 12 нед после родов всех пациенток ­обследовали повторно с целью уточнения формы АГ. От всех пациенток получено письменное информированное согласие, протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Полученные результаты статистически обрабатывали с помощью программы Statistica 6.0. Результаты исследования были представлены в виде М ± SD (средняя величина изучаемого признака ± стандартное отклонение). Оценку статистической значимости различий групп осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента (при распределении, близком к нормальному). В случае ненормального распределения переменных сравнение их в двух группах выполняли с помощью теста Манна–Уитни. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05. Результаты Из 126 обследованных по поводу АГ беременных хроническая АГ выявлена у 64 женщин (51 %), геста-

ционная АГ – у 42 (33 %). Преэклампсия диагностирована у 20 (16 %) обследованных беременных женщин с АГ, из них у 14 пациенток она осложнила течение хронической АГ и у 6 – гестационной. Группы беременных женщин с АГ были сопоставимы по возрасту (29,8 ± 5,5; 27,8 ± 5,9 и 26,8 ± 4,0 года соответственно; р > 0,05). При анализе факторов риска АГ отмечена высокая частота их регистрации у включенных в исследование женщин. Наиболее распространенным из них была отягощенная наследственность по АГ, которая определялась при хронической АГ в 84 %, при гестационной АГ – в 70 % и при преэклампсии – в 100 % случаев. Распространенность курения среди беременных женщин исследуемых групп была примерно одинаковой и составила 33; 31 и 30 % соответственно. Избыток потребления поваренной соли, определяемый по косвенным признакам (предпочтению соленой ­пищи, привычному «досаливанию» продуктов), встречался у 35 % беременных с хронической АГ, у 30 % – с гестационной АГ и у 33 % – с преэклампсией. Повышение индекса массы тела или ожирение чаще отмечались у беременных с хронической АГ: избыток массы тела в этой группе пациенток был выявлен в 20 % случаев, ожирение – в 22 % случаев. У беременных женщин с гестационной АГ избыточная масса тела отмечалась в 19 % случаев. У пациенток с пре­ эклампсией повышение индекса массы тела выявлено в 57 % случаев. Следует отметить, что в группе беременных с хронической АГ чаще, чем при гестационной АГ и преэклампсии, отмечалось сочетание 2 и более факторов риска АГ (76 и 39 % (р < 0,05) и 60 % (р < 0,05) соответственно). У всех исследуемых беременных женщин были зарегистрированы повышенные значения офисного АД. При этом наиболее высокие показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) были отмечены у беременных женщин с преэклампсией (табл. 1). Подобная тенденция отмечена и при проведении СМАД. У пациенток с преэклампсией отмечались на­ иболее высокие значения АД, особенно в ночные часы. Степень АГ по показателям среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД у пациенток с хронической АГ была выше, чем в группе с гестационной АГ (табл. 2). Анализ циркадных ритмов АД по данным СМАД показал, что недостаточное снижение АД в ночные часы

Таблица 1. Значения офисного АД у исследуемых беременных женщин АД

Хроническая АГ

Гестационная АГ

Преэклампсия

p

p*

САД, мм рт. ст.

163,0 ± 16,0

143,7 ± 11,0

171,0 ± 23,0

< 0,05

< 0,05

ДАД, мм рт. ст.

98,0 ± 18,0

87,7 ± 9,0

131,0 ± 16,0

< 0,05

< 0,05

Примечание. р – значимость различий между показателями у исследуемых беременных женщин с хронической и гестационной АГ; р* – значимость различий между показателями у исследуемых беременных женщин с хронической АГ и преэклампсией.

24

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 АД

Хроническая АГ

Гестационная АГ

Преэклампсия

p

р*

САДсс, мм рт. ст.

136,0 ± 8,9

125,7 ± 6,0

139,4 ± 9,4

< 0,05

< 0,05

ДАДсс, мм рт. ст.

84,0 ± 10,7

79,8 ± 5,0

85.2 ± 10,0

< 0,05

> 0,05

САДсд, мм рт. ст.

138,5 ± 7,7

130,8 ± 3,2

141,0 ± 8,3

< 0,05

< 0,05

ДАДсд, мм рт. ст.

86,0 ± 10,0

72,6 ± 2,3

87,6 ± 6,9

< 0,05

> 0,05

САДсн, мм рт. ст.

126,5 ± 13,0

120,6 ± 3,6

130,4 ± 17,8

< 0,05

< 0,05

ДАДсн, мм рт. ст.

72,0 ± 12,0

69,0 ± 5,0

78,2 ± 15,5

< 0,05

< 0,05

ИВАГ, %

47,0 ± 10,0

26,0 ± 3,0

53,7 ± 11,7

< 0,05

< 0,05

О р и г и н а л ь н ы е

Таблица 2. Показатели СМАД у исследуемых беременных женщин

Примечание. САДсс – среднесуточное САД; ДАДсс – среднесуточное ДАД; САДсд – среднедневное САД; ДАДсд – среднедневное ДАД; САДсн – средненочное САД; ДАДсн – средненочное ДАД; ИВАГ – индекс времени АГ. р – значимость различий между показателями у исследуемых беременных женщин с хронической и гестационной АГ; р* – значимость различий между показателями у исследуемых беременных женщин с хронической АГ и преэклампсией.

(тип non-dipper) при удовлетворительном качестве ночного сна (по дневнику пациентки) отмечалось примерно с одинаковой частотой в группе беременных с хронической и гестационной АГ (в 39 и 42 % случаев ­соответственно). При этом у всех беременных женщин с преэклампсией отмечалось недостаточное ночное снижение АД, причем у 15 % из них выявлено ­повышение АД в ночные часы (тип night-peaker). При оценке изменения геометрии левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии в 42 % случаев у беременных с хронической АГ, в 29 % – с гестационной АГ и в 37 % – с преэклампсией определялось концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ. При этом отмечено увеличение конечно-диастолического размера ЛЖ у 27 % беременных с хронической формой АГ, у 14 % – с гестационной формой АГ (р < 0,05) и у 30 % – с преэклампсией (р > 0,05). В 9 % случаев у беременных с хронической АГ и у 1 пациентки с гестационной АГ (2 %) отмечалось увеличение размеров левого предсердия (р < 0,05). Концентрическая и эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ диагностирована только у беременных с хронической АГ. Эти изменения зарегистрированы в 14 и 12 % случаев соответственно (рис. 1). В 19,5 % случаев у пациенток с хронической АГ и в 20 % случаев у пациенток с преэклампсией при осмотре окулистом диагностирована ангиопатия – гипертоническое ремоделирование артериальных сосудов глазного дна. В группе пациенток с гестационной АГ эти изменения не обнаружены. При ультразвуковом исследовании сонных артерий увеличения комплекса интима-медиа в исследуемых группах пациенток с АГ выявлено не было. Микроальбуминурия определялась в 33 % случаев при хронической АГ и в 8 % случаев – при гестационной АГ (р < 0,05) (рис. 2).

а

32 %

42 %

12 %

14 %

б

71 %

29 %

в Концентрическое ремоделирование Концентрическая гипертрофия

37 %

Эксцентрическая гипертрофия Норма

63 % Рис. 1. Ремоделирование миокарда ЛЖ у исследуемых беременных женщин с хронической АГ (а), гестационной АГ (б) и преэклампсией (в)

25

О р и г и н а л ь н ы е

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 а

б

8 % Выявлена микроальбуминурия Нет микроальбуминурии

33 % 67 %

92 %

Рис. 2. Частота обнаружения микроальбуминурии у беременных женщин с хронической АГ (а) и гестационной АГ (а)

В группе пациенток с хронической АГ течение беременности осложнилось присоединением преэклампсии в 26 % случаев. Гестационная АГ трансформировалась в преэклампсию в 8 % случаев. Обсуждение При углубленном обследовании беременных женщин с АГ, согласно полученным нами данным, частота регистрации хронической АГ составила 51 %, что превышает этот показатель, отмеченный в литературе [4, 6, 7]. У исследуемых беременных женщин выявляются все основные факторы риска АГ, и наиболее распространенным из них является отягощенная наследственность по АГ. Избыток потребления поваренной соли отмечен у 35 % пациенток с хронической АГ, у 30 % – с гестационной АГ и у 33 % – с преэклампсией. Помимо этого модифицируемого фактора риска обращает на себя внимание значительная распространенность курения табака среди беременных женщин с АГ, которое отмечено примерно у 1/3 обследованных пациенток. Почти у половины беременных с хронической АГ выявлено повышение индекса массы тела. Известно, что избыточная масса тела является доказанным фактором риска АГ, увеличивая вероятность ее развития в 3–5 раз. При проведении СМАД наиболее высокие показатели САД и ДАД отмечены в группе пациенток с преэклампсией. У беременных с хронической АГ зарегистрированы более высокие значения среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД, а также показатели нагрузки давлением (индекс времени АГ) по сравнению с пациентками с гестационной формой АГ. При анализе результатов эхокардиографии у 42 % беременных с хронической АГ, у 29 % пациенток с гестационной АГ и у 37 % пациенток с преэклампсией было выявлено концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ. Проявления ремоделирования миокарда описаны и при развитии физиологической беременности. Известно, что увеличение объема плазмы по мере нарастания срока беременности сопровождается повышением преднагрузки и ростом конечнодиастолического объема желудочков, увеличением 26

ударного объема и сердечного выброса. В связи со значительным ростом нагрузки на сердечно-сосудистую систему к 29–32 нед беременности увеличиваются размеры левого предсердия и другие систолические и диа­ столические размеры сердца [8]. Однако более выраженные изменения – концент­ рическая и эксцентрическая гипертрофия ЛЖ – отмечаются только при патологических состояниях, в частности при АГ. В нашем исследовании эти изменения как проявление поражения органов-мишеней отмечены в 26 % наблюдений у пациенток с хронической АГ (14 и 12 % соответственно). В исследованиях последних лет отмечается наличие концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ и гипертрофии ЛЖ у бе­ ременных женщин с АГ [9]. Следует отметить, что соглас­но современным данным от типа ремоделирования ЛЖ при АГ зависит риск развития сердечнососудистых осложнений. Наименее благоприятной в плане прогноза является концентрическая гипертрофия ЛЖ – вероятность возникновения сердечнососудистых осложнений при этой форме ремоделирования в течение 10 лет составляет 30 % [10]. Изменение артериальных сосудов по гипертоническому типу по данным исследования глазного дна выявлено в 19,5 % случаев у пациенток с хронической АГ и в 20 % случаев у пациенток с преэклампсией. У беременных женщин с гестационной формой АГ ­подобные изменения обнаружены не были. Микроальбуминурия определялась в 33 % случаев у исследуемых беременных женщин с хронической и в 8 % случаев – c гестационной формой АГ. Микроальбуминурия у пациенток с гестационной АГ оценивалась также и в исследованиях других авторов [11]. Следует отметить, что микроальбуминурия не является патогномоничной для определенных патологических состояний, но наиболее часто она развивается при АГ и сахарном диабете. В этих случаях ее расценивают как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков – как проявление поражения органов-мишеней. Больные с микроальбуминурией характеризуются большим по сравнению с общей ­популяцией уровнем риска развития сердечнососудистых осложнений [12]. В этой связи обнаруже-

Заключение При углубленном обследовании 126 беременных женщин с АГ в 51 % случаев диагностирована хроническая АГ – гипертоническая болезнь. Среди обсле­ дованных пациенток помимо отягощенной по АГ ­наследственности значительно распространены модифицируемые факторы риска АГ: избыточная масса ­тела/ожирение (~24 %), курение (~32 %), избыточное

потребление поваренной соли (до 35 %). Поражения органов-мишеней – сердца и артериальных сосудов, связанные с хронической АГ, выявлены в 27 % случаев. Частота регистрации микроальбуминурии у обследованных беременных женщин с АГ составила 41 %, причем в 8 % случаев этот синдром был отмечен у пациенток с гестационной АГ. Таким образом, согласно полученным нами данным, беременные женщины с АГ составляют особую группу, требующую тщательного обследования и динамического наблюдения во время беременности и в послеродовом периоде с целью ранней диагностики и профилактики осложнений гипертонической болезни.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. Под ред. В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

2. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада-Х, 1999.

3. Chappell L.C., Enye S., Seed P. et al.

Adverse perinatal outcomes and risk factors for preeclampsia in women with chronic hypertension: a prospective study.

Hypertension 2008;51(4):1002–9.

4. ВНОК, Российское медицинское ­общество по артериальной гипертонии. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии у беременных. М., 2010. http://www.scardio.ru/recommendations/ approved00100/default.asp.

5. European Society of Gynecology; Association for European Paediatric Cardiology; German Society for Gender

Medicine; Authors/Task Force Members, Regitz-Zagrosek V., Blomstrom Lundqvist C., Borghi C. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32(24):3147–97.

6. Report of the national high blood pressure education program working group on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183(1):S1–S22.

7. Макаров О.В., Николаев И.И., ­Волкова Е.В. и др. Дифференцированный подход к ведению беременных с артериальной гипертензией. Акуш и гин 2008;(1):9–15.

8. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ассоциированные расстройства при беременности. Сердце 2004;(5):17–9.

9. Гайсин И.Р., Максимов Н.И. ­ емоделирование сердца и сосудов Р у беременных с артериальной ­гипертонией. Морфологические ­ведомости 2008;1(3–4):165–9.

10. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990;322(22):1561–6.

11. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Максимов Н.И. Кардиоренальный ­континуум беременных женщин с артериальной гипертензией. Артериал гипертен 2009;15(5):590–7.

12. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. и др. Микроальбуми­ нурия – интегральный маркер ­кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии. Сonsilium medicum 2007;9(5):13–9.

27

и с с л е д о в а н и я

ние синдрома микроальбуминурии у обследованных нами беременных женщин с АГ, включая пациенток с гестационной АГ, делает необходимым дальнейшее динамическое наблюдение за уровнем их АД и функцией почек.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Диагностическое значение плацентарного фактора роста у больных ишемической болезнью сердца М.В. Туликов1, О.П. Шевченко2, А.О. Шевченко2, Е.В. Шин1, А.В. Гагаев1, В.В. Павлов1 ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва; Кафедра кардиологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва 1

2

Контакты: Михаил Викторович Туликов tulikov-mikhail@yandex.ru Цель исследования – изучение диагностического значения плацентарного фактора роста (PlGF) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Материалы и методы. Под наблюдением находился 151 человек (75 мужчин и 76 женщин, средний возраст 58,9 ± 12,3 года), у 66 больных была стабильная стенокардия напряжения, у 32 – нестабильная стенокардия, у 32 – острый инфаркт миокарда и у 21 не было клинических признаков ИБС. У всех обследованных определяли уровни PlGF в плазме крови, у больных ИБС также определяли концентрации С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом. Результаты. Уровни PlGF при остром коронарном синдроме (ОКС) были значимо выше, чем при стабильной стенокардии напряжения и у здоровых лиц (17,3 ± 11,4 против 11,2 ± 7,3 и 8,8 ± 6,7 пг/мл, p < 0,001). При оценке диагностической ценности определения уровней PlGF в диагностике ОКС у тропонин-негативных обследованных (ROC-анализ) площадь под кривой (ППК) ­составила 0,76. Качество диагностической модели с использованием СРБ уступало качеству модели с использованием PlGF (n = 45, ППК PlGF = 0,79, ППК СРБ = 0,65). Заключение. Повышенный уровень PlGF может рассматриваться в качестве диагностического маркера ОКС, в том числе при отсутствии повышения уровней сердечных тропонинов. Ключевые слова: плацентарный фактор роста, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, неоангиогенез

Diagnostic value of placental growth factor in patients with coronary heart disease M.V. Tulikov1, O.P. Shevchenko2, A.O. Shevchenko2, Ye.V. Shin1, A.V. Gagayev1, V.V. Pavlov1 1 Clinical Hospital, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow; 2 Department of Cardiology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Objective: to study the diagnostic value of placental growth factor (PlGF) in patients with coronary heart disease (CHD).

Subjects and methods. 151 patients (75 men and 76 women; mean age 58.9 ± 12.3 years), including 66 patients with exercise-induced stable angina, 32 with unstable angina, 32 with myocardial infarction, and 21 with no clinical signs of CHD), were followed up. Blood PlGF levels were measured in all the examinees; C-reactive protein (CRP) concentrations were also determined using a high-sensitivity method in the patients with CHD. Results. In the patients with acute coronary syndrome (ACS), the levels of PlGF were significantly higher than in those with exercise-induced stable angina and in healthy individuals (17.3 ± 11.4 versus 11.2 ± 7.3 and 8.8 ± 6.7 pg/ml; p < 0.001). Estimation of the diagnostic value of the determination of PlGF levels in the diagnosis of ACS in troponin-negative examinees revealed that the area under the ROC curve (AUC) was 0.76. The quality of a diagnostic model using CRP was inferior to that with PlGF (n = 45; AUC for PlGF = 0.79; that for CRP = 0.65).

Conclusion. The elevated level of PlGF may be considered as a diagnostic marker for ACS, including in the absence of the higher levels of cardiac troponins.

Key words: placental growth factor, coronary heart disease, acute coronary syndrome, neoangiogenesis

Введение Важной задачей современной кардиологии является поиск чувствительных и специфичных биологических маркеров атеросклероза и острого коронарного синдрома (ОКС), использование которых позволило бы с помощью несложного анализа крови своевременно выявлять пациентов, нуждающихся в интенсивном 28

обследовании и лечении. Одним из биомаркеров, рассматриваемых в последние годы в качестве показателей активности атеросклероза и предикторов неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), является плацентарный фактор роста (PlGF – placenta growth factor). Этот гликопротеин с молекулярной массой 46–50 кДа вырабатывается

Материалы и методы Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании больных ИБС и практически здоровых лиц. В проведенное нами обсервационное диагностическое проспективное исследование был включен 151 человек (75 мужчин и 76 женщин) в возрасте от 24 до 78 лет (58,9 ± 12,3 года). Включались больные стабильной стенокардией напряжения (ССН) и пациенты с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST; группу контроля составили практически здоровые добровольцы без клинических признаков ИБС. Исключались лица моложе 20 лет, беременные, а также лица с признаками острых инфекционных, вос­ палительных или аутоиммунных заболеваний в течение < 4 нед после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии, больные с декомпенсированным сахарным диабетом, выраженной сердечной (фракция выброса левого желудочка < 30 %), почечной и печеночной недостаточностью. Набор пациентов проходил с 2005 по 2008 г.; важная часть исследования была посвящена изучению прогностической ­роли PlGF у больных ИБС, результаты которого будут опубликованы позже. Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Общая характеристика больных с различными формами ИБС и группы контроля представлена в табл. 1. Лица без ИБС были моложе, у них зафиксированы в среднем более низкие показатели индекса массы тела и уровни общего холестерина в крови (p < 0,05). Диагноз ССН основывался на выявлении типичных приступов стенокардии, купируемых приемом ко-

Таблица 1. Общая характеристика больных ИБС и группы контроля Нет признаков ИБС

ССН

Нестабильная стенокардия

Инфаркт миокарда

Число обследованных, n

21

66

32

32

Мужчины/ женщины, n

9/12

28/38

18/14

20/12

62,7 ± 10,2 (41–78)

63,5 ± 9,2 (42–75)

Показатель

Возраст, годы

38,3 ± 11,2 60,0 ± 7,6 (24–58)* (43–71)

Инфаркт миокарда/ОНМК в анамнезе, n

0/0**

14/4

11/3

7/4

Артериальная гипертония, n

0**

61

31

30

Сахарный диабет 2-го типа, n

0**

12

5

5

Индекс массы тела, кг/м2

24,3 ± 3,6* 28,0 ± 4,8

29,8 ± 2,8

28,2 ± 5,3

Общий холестерин крови, моль/л

4,5 ± 2,8*

6,8 ± 1,7

6,7 ± 1,6

7,3 ± 1,5

Примечание. ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; * – различия статистически значимы, критерий Краскела–Уоллиса; ** – критерий χ².

роткодействующих нитропрепаратов, и регистрации преходящих ишемических изменений сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) во время нагрузочных тестов и холтеровского ЭКГ-мониторирования. Функциональный класс ССН определяли по классификации Канадского общества кардиологов. Диагноз «инфаркт миокарда» основывался на ­выявлении характерных клинических признаков (ангинозные боли в грудной клетке продолжитель­ ностью ≥ 30 мин или эквивалентные проявления), ­повышение в крови уровней тропонинов I и Т, кардио­ специфических ферментов (MB-фракции креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы 1) и других маркеров миолиза (аспарагиновой аминотрансферазы, миоглобина), а также характерных для инфаркта миокарда ­изменений на ЭКГ, зон гипокинеза миокарда левого желудочка при эхокардиографии и зон гипоперфузии ­миокарда при сцинтиграфии с Технетрилом (99mTc). У всех больных с нестабильной стенокардией наблюдались снижение толерантности к нагрузке, учащение или появление приступов стенокардии в покое, при этом ­отсутствовали стойкие изменения сегмента ST или ­зубца Т и лабораторные маркеры острого повреждения миокарда. Определение концентрации PlGF проводили иммуноферментным методом (ELISA) с помощью ре­ 29

и с с л е д о в а н и я

э­ ндотелиоцитами сосудов и участвует в регуляции процессов неоангиогенеза [1]. Было показано, что неоангиогенез при ИБС является своеобразной защитной реакцией, направленной на улучшение перфузии ишемизированного миокарда за счет увеличения количества и размера артериальных коллатералей [2]. Биологические стимулы неоангиогенеза – гипоксия, воздействие гемодинамического напряжения на сосудистую стенку и локальный воспалительный процесс, играющий важную роль в формировании атеросклеротических бляшек [3, 4]. С другой стороны, существуют данные, что отдельные ­ангиогенные факторы, такие как PlGF и сосудистый эндотелиальный фактор роста 1 (VEGF-1), могут вносить существенный вклад в прогрессирование атеросклероза [5]. Так, в исследовании CAPTURE было ­показано независимое предикторное значение PlGF в развитии острых сердечно-сосудистых событий [6]. Возможно, что PlGF может провоцировать развитие атеросклероза за счет привлечения в атеросклеротическую бляшку моноцитов [7]. Цель настоящего исследования – изучение диагностического значения PlGF у больных ИБС.

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

агентов фирмы R&M Systems (Англия), чувствительность метода 7 пг/мл. Уровни С-реактивного белка (СРБ) измеряли высокочувствительным методом – иммунотурбидиметрией с латексным усилением (Sclavo Diagnostics, Италия), чувствительность метода 0,6 мг/л. Уровни PlGF были определены у всех обследованных, уровни СРБ – у выбранных случайным образом 49 больных ИБС. По возрасту, половому составу и наличию изучаемых факторов риска эта выборка была сопоставима с группой больных ИБС, включенных в исследование. Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных ­программ SPSS 18.0 (SPSS Inc., США) и BioStat 2009 (AnalystSoft). Значимость различий количественных показателей в 2 группах определяли с помощью Z-критерия Манна–Уитни; для 3 и более групп использовали критерий Краскела–Уоллиса. Значимость различий качественных показателей определяли с помощью критерия χ2. Для оценки диагностической ценности определения уровней PlGF рассчитывали площадь под кривой (ППК) с помощью ROC-анализа (receiver operating characteristics). Различия считали значимыми при р < 0,05. Результаты Уровни PlGF у обследованных лиц находились в пределах от 7,0 до 56,6 пг/мл (13,7 ± 9,7 пг/мл). У 34 человек уровень PlGF был ниже порога чувствительности используемого метода (меньше 7 пг/мл). Уровни PlGF в плазме крови не были связаны с возрастом (R = 0,17, p = 0,08), полом, индексом массы тела, наличием сахарного диабета, концентрациями липидов крови, степенью артериальной гипертонии, функциональным классом стенокардии и острыми атеротромботическими событиями в анамнезе (табл. 2, 3). Средние уровни PlGF в плазме крови больных ССН и здоровых лиц не различались (11,2 ± 7,3 про-

Таблица 2. Взаимосвязь уровней PlGF у больных ИБС с факторами рис­ка и проявлениями атеросклероза Факторы риска и проявления атеросклероза

Уровни PlGF, пг/мл

Мужчины, n = 66

14,9 ± 11,4

Женщины, n = 64

12,6 ± 9,6

Наличие, n = 22

14,9 ± 13,1

Отсутствие, n = 108

13,3 ± 10,0

Отсутствие, n = 9

11,4 ± 12,8

I, n = 7

9,0 ± 7,6

II, n = 75

14,1 ± 10,2

III, n = 39

13,1 ± 9,2

I, n = 7

9,2 ± 7,3

II, n = 29

13,1 ± 12,7

III, n = 21

17,6 ± 11,9

IV, n = 9

11,7 ± 9,8

Нормальная масса тела (ИМТ < 25 кг/м2), n = 35

12,9 ± 9,6

Избыточная масса тела (25 кг/м2 ≤ ИМТ < 30 кг/м2), n = 53

15,0 ± 12,1

Ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2), n = 42

13,1 ± 9,3

Наличие, n = 36

14,8 ± 7,7

Отсутствие, n = 94

12,2 ± 9,1

Пол

p

0,38

Сахарный диабет 2-го типа

0,23

Степень артериальной гипертонии

0,21

Функциональный класс ССН

ИМТ

0,58

Инфаркт миокарда/ОНМК в анамнезе

0,8

0,23

Примечание. ИМТ – индекс массы тела.

Таблица 3. Взаимосвязь уровней PlGF и липидов в плазме крови

35 -

p < 0,001

30 Уровень PIGF, пг/мл

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

p = 0,15

Коэффициент ранговой корреляции

p

R = –0,07

0,49

Холестерин липопротеидов ­низкой плотности

R = 0,05

0,65

Холестерин липопротеидов ­высокой плотности

R = –0,20

0,07

Триглицериды

R = –0,06

0,7

Фракции липидов

25 20 -

Общий холестерин

p = 0,19

15 10 50Нет ИБС

ССН

Нестабильная Инфаркт стенокардия миокарда

Рис. 1. Средние уровни PlGF у больных ИБС и здоровых лиц

30

Кривая ROC 1,0 –

Чувствительность

0,8 –

0,6 –

ППК = 0,76

0,4 –

0,2 –

0,0 – 0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Специфичность Рис. 2. Кривая ROC для PlGF в диагностике ОКС у тропонин-негатив­ ных обследованных

О р и г и н а л ь н ы е

фарктом миокарда выявлено не было (8,3 ± 7,7 против 12,2 ± 15,8 мг/л, p = 0,23). При сравнении диагностической ценности определения уровней PlGF и СРБ у тропонин-негативных пациентов качество модели с использованием PlGF оказалось значимо выше (n = 45, ППК PlGF = 0,79, ППК СРБ = 0,65, рис. 3). Кривая ROC 1,0 –

0,8 – Чувствительность

тив 8,8 ± 6,7 пг/мл, p = 0,19). У больных ОКС средние уровни PlGF были значимо выше, чем у больных ССН (17,3 ± 11,4 против 11,2 ± 7,3 пг/мл, p < 0,001, рис. 1). Выявленные значимые различия концентраций PlGF у больных ОКС по сравнению с больными ССН и здоровыми лицами позволили предположить возможность использования их определения в диагностике ОКС. Так, при оценке диагностической ценности определения уровней PlGF у больных ИБС с помощью ROC-анализа ППК составила 0,71. Оптимальное соотношение между чувствительностью и специфичностью отмечено для концентрации PlGF 12,0 пг/мл (чувствительность 65,6 %, специфичность 65,5 %). Изучали диагностическую ценность повышенных концентраций PlGF у пациентов с нормальными ­уровнями тропонинов. Из анализа были исключены 28 больных острым инфарктом миокарда с повышенными уровнями тропонинов (у 16 из них использовался качественный тест на тропонин I и у 12 – количест­ венное определение тропонинов I и T). При оценке диагностической ценности определения уровней PlGF в диагностике ОКС у тропониннегативных обследованных ППК составила 0,76. Оптимальным соотношение чувствительности и специфичности оказалось для концентрации PlGF 12,7 пг/мл (чувствительность 69,4 %, специфичность 69,0 %, рис. 2). Среднее содержание СРБ в плазме крови больных ИБС (n = 49) составило 10,2 ± 17,7 мг/л (от 1,1 до 108, медиана распределения 5,6 мг/л). У пациентов с ОКС средние уровни СРБ были значимо выше, чем у больных ССН (10,1 ± 11,9 против 5,5 ± 5,1 мг/л, р = 0,038), при этом достоверных различий средних уровней CРБ у больных нестабильной стенокардией и острым ин-

0,6 –

0,4 – PIGF, ППК = 0,79 СРБ, ППК = 0,65

0,2 –

0,0 – 0,0

0,2

0,4 0,6 Специфичность

и с с л е д о в а н и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

0,8

1,0

Рис. 3. Сравнение PlGF и СРБ в диагностике ОКС у тропониннегативных пациентов с помощью ROC-анализа

Обсуждение Выявление более высоких уровней PlGF у больных ОКС может подтверждать его участие в патогенезе прогрессирования атеросклероза и возникновения острых атеротромботических событий. Такая взаимо­ связь объясняется, вероятно, способностью PlGF к активации моноцитов и привлечению их в сосудистую стенку при атеросклерозе. S. Selvaraj et al. в 2003 г. доказали, что PlGF оказывает прямое действие на моноциты и макрофаги, связываясь с расположенными на их мембранах Flt-1 (VEGFR-1) рецепторами [8]. В результате происходит активация моноцитарной PI3-киназы, способствующая усилению продукции и выброса макрофагами провоспалительных цитокинов и хемокинов (фактора некроза опухоли α, интерлейкинов 1β и 8, моноцитарного хемотаксического протеина MCP-1 и макрофагального воспалительного протеина MIP-1β). Все перечисленные биологически активные молекулы являются участниками воспалительного процесса при атеросклерозе, приводящего к переходу атеросклеротической бляшки в легкоранимую форму [9, 10]. В частности, MCP-1 и фактор ­некроза опухоли α активируют ядерный фактор NFκB [11], что приводит к синтезу протеолитических ферментов каспаз, вызывающих деструкцию гладкомы31

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 шечных клеток и эндотелиоцитов [12]. Апоптоз эндотелиальных клеток и разрушение межклеточного ­матрикса в той или иной степени всегда сопровождают новообразование сосудов, но в условиях существования уязвимых атеросклеротических бляшек (с тонкой фиброзной покрышкой и рыхлым липидным ядром) эти процессы могут вызывать их повреждение, приводя к атеротромбозу. Ряд авторов рассматривают неоангиогенез как наиболее частый спутник прогрессирования атеросклероза, считая его маркером развития заболевания и показателем нестабильности атеросклеротических бляшек [13–15]. Некоторые исследователи склоняются к мнению, что PlGF может стать более специфичным биомаркером нестабильности атеросклеротических бляшек и предиктором неблагоприятного прогноза у больных ИБС, чем многие воспалительные маркеры, выдвигаемые в последние годы на эту роль [16]. Это объясняется его стабильностью в циркулирующей крови, в то время как большинство воспалительных маркеров являются короткоживущими молекулами. При этом достаточно долго сохраняющийся в циркуляции СРБ представляется менее специфичным, поскольку продуцируется в ответ на воспаление в любой ткани организма, тогда как PlGF вырабатывается преимущественно клетками сосудистого эндотелия.

К ограничениям проведенного нами исследования можно отнести сравнительно небольшое число наблюдений, взятие крови для анализа в разные сроки от развития ангинозного приступа и отсутствие технических возможностей проведения селективной коронарографии в период набора пациентов. В дальнейших исследованиях было бы целесообразно оценить уровни PlGF у больных ИБС в динамике (в том числе на фоне лечения адекватными дозами статинов и других ­антиатеросклеротических препаратов), а также сопоставить их с данными исследований, позволяющих ­визуализировать коронарное русло (селективной коронарографии, мультиспиральной компьютерной томографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий). Заключение Таким образом, определение концентрации PlGF в крови больных ИБС имеет большое диагностическое значение. Участие PlGF в патогенезе процессов, приводящих к дестабилизации атеросклеротических бляшек, подтверждается выявлением более высоких его уровней у больных ОКС. Повышенные уровни PlGF (≥ 12,7 пг/мл) в плазме крови могут использоваться для диагностики ОКС, в том числе при отсутствии повышения уровней сердечных тропонинов.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ribatti D. The discovery of the placental growth factor and its role in angiogenesis: a historical review. Angiogenesis 2008;11(3):215–21.

2. Fam N.P., Verma S., Kutryk M., Stewart D.J. Clinician guide to angiogenesis.

Circulation 2003;108(21):2613–8.

3. Henry T.D., Annex B.H., Azrin M.A. et al. Final results of the VIVA trial of rhVEGF for human therapeutic angiogenesis. Circulation 1999; 100(supplI):1–476.

4. Luttun A., Tjwa M., Moons L. et al.

Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1. Nat Med 2002;8(8):831–40.

5. Tjwa M., Luttun A., Autiero M., Carmeliet P. VEGF and PlGF: two pleiotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis.

Cell Tissue Res 2003;314(1):5–14.

6. Heeschen C., Dimmeler S., Fichtlscherer S. et al. Prognostic value of

32

placental growth factor in patients with acute chest pain. JAMA 2004;291(4):435–41.

7. Pipp F., Heil M., Issbrücker K. et al.

VEGFR-1-selective VEGF homologue PlGF is arteriogenic: evidence for a monocyte-mediated mechanism. Circ Res 2003;92(4):378–85.

8. Selvaraj S.K., Giri R.K., Perelman N. et al. Mechanism of monocyte activation and expression of proinflammatory cytochemokines by placenta growth factor.

Blood 2003;102(4):1515–24.

9. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340(2):115–26.

10. Оганов Р.Г., Закирова Н.Э., Закирова А.Н. и др. Иммуновоспалительные реакции при остром ­коронарном синдроме. Рационал фармакотер ­кардиол 2007;3(5):15–9.

11. Felmeden D.C., Blann A.D., Lip G.Y. Angiogenesis: basic pathophysiology and implications for disease. Eur Heart J 2003;24(7):586–603.

12. Geng Y.J., Libby P. Progression of Atheroma: A Struggle between Death and Procreation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22(9):1370–80.

13. Kolodgie F.D., Gold H.K., Burke A.P. et al. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma. N Engl J Med 2003;349(24):2316–25.

14. Barger A.C., Beeuwkes R. 3rd, Lainey L.L., Silverman K.J. Hypothesis: vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries. A possible role in the pathophysiology of atherosclerosis.

N Engl J Med 1984;310(3):175–7.

15. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P. et al. Atherosclerotic plaque progression and vulnerability to rupture. Angiogenesis as a source of intraplaque hemorrhage.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25(10):2054–61.

16. Apple F.S., Wu A.H., Mair J. et al.

Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome. Clin Chem 2005;51(5):810–24.

В.А. Зелинский, М.В. Мельников, А.Е. Барсуков, В.В. Андреев ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург Контакты: Владимир Александрович Зелинский zelinskiyvladimir@gmail.com Цель исследования – оценка структурно-функционального состояния миокарда, а также определение особенностей атеросклероза артерий брахиоцефального бассейна у пациентов с кальцинозом брюшной аорты. Материалы и методы. В настоящее исследование включено 167 пациентов, страдающих периферическим атеросклерозом. Основную группу составили 85 пациентов с кальцификацией стенки брюшной аорты (средний возраст – 66,6 ± 12 лет; 95,3 % – мужчины), группу контроля – 82 пациента без признаков кальциноза брюшной аорты. Депозиты кальция верифицировались посредством компьютерной томографической ангиографии. Всем пациентам выполнено ультразвуковое исследование сердца и сосудов брахиоцефальной зоны. Результаты. Распространенность и выраженность ишемической болезни сердца и цереброваскулярной болезни статистически значимо преобладали у пациентов основной группы (91,7 и 65,8 % против 67 и 37,3 % соответственно, р < 0,01). Выявлены статистически значимые различия в ряде показателей эхокардиограммы, характеризующих структурные и функциональные изменения деятельности сердца. У пациентов основной группы определялись: большая толщина задней стенки левого желудочка (р < 0,01), увеличение объема левого предсердия (р < 0,01) и массы миокарда левого желудочка (р < 0,05), снижение фракции ­выброса (р < 0,05) и более высокая распространенность диастолической дисфункции (р < 0,05). В основной группе пациентов средняя величина комплекса интима-медиа общей сонной артерии значительно превышала таковую у лиц контрольной группы (1,38 ± 0,07 против 1,14 ± 0,06 мм соответственно, р < 0,001). Заключение. По-видимому, развивающиеся вследствие увеличения периферического сопротивления гипертрофия и дилатация ­левых отделов сердца у пациентов с кальцинозом брюшной аорты являются причиной высокого риска развития кардиоцеребральных осложнений. Ключевые слова: кальциноз брюшной аорты, гипертрофия миокарда, периферический атеросклероз, кардиоцеребральные осложнения

An abdominal aortic calcification as a RISK FACTOR FOR cardio-cerebral events in patients with peripheral arterial disease V.A. Zelinskiy, M.V. Melnikov, A.Ye. Barsukov, V.V. Andreev North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg Background. The patients with abdominal aortic calcification have a high risk of cardiocerebral events, but the pathways of them have not been reported so far. The goal of our study was to assess the structure and function of myocardium and to determine the morphological ­features of carotid artery atherosclerosis in patients with abdominal aortic calcification.

Materials and methods. A total of 167 executive patients with peripheral arterial disease were enrolled in study. The study group included 85 patients with abdominal aortic calcification (men – 95.3 %; age median was – 66.6 ± 12). Control group included 82 patients without objective signs of abdominal aortic calcification. Abdominal aortic calcification was detected by CT imaging. All patients have undergone echocardiography and duplex scanning of carotid arteries.

Results. Prevalence and severity of ischemic heart disease and cerebrovascular disease were statistically significant higher in patients with abdominal aortic calcification (91.7, 65.8 % vs. 67, 37.3 % (р < 0.01)). We have found statistically significant differences between groups in heart structure and function. A high left ventricular wall thickness (р < 0.01), left atrium dilation (р < 0.01) and enhanced of left ­ventricular mass (р < 0.05), ejection fraction reduction (р < 0.05) and more common diastolic dysfunction (р < 0.05) were determined in patients with abdominal aortic calcification. An intima-media thickness of the common carotid artery was significantly higher in study group patients (1.38 ± 0.07 mm vs. 1.14 ± 0.06 mm (р < 0.001)).

Conclusion. Our findings suggested that abdominal aortic calcification is main reason of hypertrophy and dilation in the left heart due to enhanced peripheral resistance. Hypertrophy and dilation in the left heart is provided a high risk of cardiovascular events in patients with abdominal aortic calcification.

Key words: abdominal aortic calcification, myocardial hypertrophy, peripheral arterial disease, cardiocerebral events

33

и с с л е д о в а н и я

Кальциноз брюшной аорты как фактор риска кардиоцеребральных осложнений у больных периферическим атеросклерозом

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Введение Атеросклеротические поражения абдоминальной аорты и периферических артерий – довольно распространенная патология сердечно-сосудистой системы [1]. Эпидемиологические многоцентровые исследования, проведенные в конце XX и начале XXI веков, показывают, что в общей популяции экономически ­развитых стран распространенность периферического атеросклероза (ПА) достаточно высока и составляет от 3 до 10 %, а среди лиц старше 70 лет достигает 15–20 % [2]. ПА является общепризнанным маркером генерализации атеросклеротического процесса, что отражается в 2–4-кратном увеличении частоты коронарного и церебрального атеросклероза у пациентов с ПА по сравнению с обычной популяцией. Кроме того, при ПА высок риск развития кардиоцеребральных осложнений, часто с летальным исходом [3, 4]. Однако еще более ярким предиктором генерализованного атеросклероза является кальциноз брюшной аорты (КБА), что подтверждается в многочисленных исследованиях последних 50 лет [5–10]. Следует отметить, что не только наличие КБА, но и его выраженность определяют риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. К примеру, P.W. Wilson et al. доказали, что относительный риск развития кардиальных и церебральных осложнений, в том числе и смертельных, у пациентов со значительной степенью кальцификации стенки аорты выше, чем с низкой [9]. Однако, несмотря на большое число работ, посвя­ щенных КБА, до сих пор остаются не до конца изученными патогенетические механизмы, объясняющие ­высокий риск возникновения кардиоцеребральных осложнений у пациентов с КБА. Цель исследования – оценка структурно-функ­ циональных изменений миокарда и особенностей ­поражений артерий брахиоцефального бассейна у пациентов с ПА, сочетающимся с КБА, а также опре­ деление возможных патогенетических механизмов ­развития кардиоцеребральных осложнений у данной группы больных. Материалы и методы В настоящее исследование включены 167 пациентов с ПА, проходивших лечение в отделении сосудистой хирургии СЗГМУ им. И.И. Мечникова с января 2009 г. по май 2011 г. У 85 пациентов (основная группа) был верифицирован КБА. Группу контроля составили 82 пациента без признаков КБА. По методическим соображениям в исследование не включались пациенты с сахарным диабетом и/или явлениями хронической почечной недостаточности. Демографические и клинические ­показатели обследованных нами больных, распространенность сопутствующей патологии, основные поведенческие и соматические факторы риска атеросклероза отражены в табл. 1.

34

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ПА

Показатель

Средний возраст, годы Пол: – мужчины, n (%) – женщины, n (%) Длительность заболевания, мес Стадия артериальной недостаточности нижних конечностей (по Фонтейну–Покровскому): – IIб (перемежающаяся ­хромота), n (%) – III (боли в покое), n (%) – IV (трофические изменения), n (%) Курение, n (%) Ишемическая болезнь сердца, n (%) Цереброваскулярная болезнь, n (%) Артериальная гипертензия, n (%) Уровень общего холестерина ≥ 200 мг/дл, n (%) Хроническая обструктивная ­болезнь легких, n (%)

При наличии КБА (n = 85)

Без КБА (n = 82)

p

66,6 ± 12

64,9 ± 10

0,784

81 (95,3) 4 (4,8) 186 ± 42

80 (97,6) 2 (2,5) 164 ± 28

0,678 0,453 0,564

58 (68,3)

61 (74,4)

0,744

14 (16,5) 13 (15,3) 76 (89,5) 78 (91,7) 56 (65,8) 68 (80)

10 (12,2) 11 (13,5) 67 (81,7) 55 (67) 28 (37,3) 74 (90,3)

0,568 0,677 0,524 < 0,01 < 0,05 0,478

26 (30,5)

23 (28,0)

0,585

62 (72,9)

54 (65,8)

0,544

Всем пациентам выполняли трансторакальную эхокардиографию (аппарат Sonos 2000, Philips), в ходе которой определяли массу миокарда (ММ) левого желудочка (ЛЖ) [11], выявляли гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ), рассчитывали конечный диастолический и конечный систолический объемы ЛЖ, объемы левого и правого предсердий (ОЛП и ОПП), объем правого желудочка, фракцию выброса (ФВ) ЛЖ [12], а также диастолическую дисфункцию (ДД) ЛЖ. ДД ЛЖ верифицировали по скорости распространения волны раннего диастолического наполнения полости ЛЖ (Vp): если Vp у лиц моложе 50 лет была менее 55 см/с, а у лиц старше 50 лет – менее 45 см/с [13]. Дуплексное сканирование экстракраниальных отделов каротидных артерий выполняли на аппаратах Vivid-3 и Vivid-7 (General Electric, США). Использовали критерии так называемого европейского способа, принятого в ходе рандомизированного исследования ECST. Степень стеноза оценивали по отношению диаметра внутренней сонной артерии (ВСА) в зоне максимального сужения к референтному диаметру артерии [14]. Наличие и протяженность кальцификации стенки брюшной аорты (от диафрагмы до бифуркации) определяли по данным мультиспиральной компьютерной томографической ангиографии. Все обследованные пациенты подписали информированное согласие об участии в исследовании. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Расчет выборки выполняли на основании минимального клинического различия в 30 %, величина которого определена в предыдущих исследованиях.

Результаты Обе группы пациентов статистически не различались по полу, возрасту, длительности заболевания, стадии ишемии конечности и другим показателям, характеризующим общесоматическое состояние. Обращала на себя внимание большая частота встречаемости ишемической болезни сердца и цереброваскулярной ­болезни у пациентов с КБА (табл. 1), причем у них в анамнезе чаще, чем у лиц без КБА, встречались ­такие состояния, как острый инфаркт миокарда (65,8 и 37,8 % соответственно, р < 0,01) и ишемический инсульт (40 и 19,5 % соответственно, р < 0,01). При анализе структурных характеристик мио­карда у пациентов основной и контрольной групп получены статистически значимые различия в толщине задней стенки ЛЖ и средней величине ОЛП (14,17 ± 1,33 мм и 44,2 ± 4,07 мл у больных с КБА против 9,91 ± 1,81 мм и 36,1 ± 4,47 мл у пациентов без КБА соответственно (р < 0,01)). Кроме того, ММ ЛЖ у пациентов основной группы была значимо больше по сравнению с конт­ рольной группой (238,7 ± 10,5 и 212,4 ± 7,6 г соответственно, р < 0,05) (табл. 2). Анализ функциональных параметров миокарда позволил выявить более низкую среднюю величину ФВ ЛЖ в группе пациентов с КБА по сравнению с конт­ рольной группой (51,4 ± 3,7 и 59,7 ± 3,4 % соответственно, р < 0,05), а также высокую частоту ДД ЛЖ у лиц с КБА (82 против 72 % в контрольной группе) (табл. 2). Кроме того, стоит отметить значительное снижение скорости потока крови в аорте у пациентов с КБА по сравнению с больными без КБА (116,5 ± 8,57 и 142,2 ± 34,5 м/с соответственно, р < 0,001), которое может свидетельствовать о снижении эластичности аортальной стенки или ее грубых стенотических изменениях. При анализе состояния экстракраниальных отделов каротидных артерий не выявлено значимых морфологических различий между двумя группами по исследованным показателям, за исключением средней величины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) (табл. 3). Так, средняя величина КИМ ОСА у пациентов с КБА значимо превышала

Таблица 2. Структурно-функциональные характеристики миокарда у больных ПА Показатели эхокардиографии

При наличии КБА (n = 85)

Без КБА (n = 82)

ММ ЛЖ, г

238,7 ± 10,5*

212,4 ± 7,6

ОЛП, мл

44,2 ± 4,07*

36,1 ± 4,47

КСО ЛЖ, мл

32,4 ± 5,32

29,9 ± 6,91

КДО ЛЖ, мл

50,8 ± 3,56

49,63 ± 5,55

ФВ ЛЖ, %

51,4 ± 3,7*

59,7 ± 3,4

Толщина задней стенки ЛЖ, мм

14,17 ± 1,33*

9,91 ± 1,81

ОПЖ, мл

24,14 ± 1,57

23,36 ± 1,36

ОПП, мл

41,43 ± 4,31

36,7 ± 1,2

Vmax, м/с

116,5 ± 8,57*

142,2 ± 34,5

72 (82)*

59 (72)

ДД ЛЖ, n (%)

Примечание. * – статистически значимые различия между г­ руппами; КСО – конечный систолический объем; КДО – конечный ­диастолический объем; ОПЖ – объем правого желудочка; Vmax – максимальная скорость потока крови в начальном отделе аорты.

Таблица 3. Состояние сонных и позвоночных артерий у больных ПА При наличии КБА (n = 85)

Без КБА (n = 82)

p

Унилатеральный стеноз ВСА, n (%)

31 (36,4)

28 (34,1)

0,876

Билатеральный стеноз ВСА, n (%)

12 (14,1)

8 (9,7)

0,678

Нестабильная бляшка ВСА, n (%)

27 (31,7)

22 (26,8)

0,256

Патологическая извитость ВСА, n (%)

7 (8,2)

11 (13,4)

0,456

Унилатеральный стеноз ­позвоночной артерии, n (%)

19 (22,3)

17 (20,7)

0,556

Билатеральный стеноз ­позвоночной артерии, n (%)

8 (9,4)

12 (14,6)

0,554

Показатель

КИМ ОСА, мм

1,38 ± 0,07*

1,14 ± 0,06 < 0,001

* – статистически значимые различия между группами.

таковую у лиц контрольной группы (1,38 ± 0,07 и 1,14 ± 0,06 мм соответственно), что, по-видимому, отражает распространенность и тяжесть атеросклеротического процесса в организме.

35

и с с л е д о в а н и я

Мощность исследования составила 80 % при максимальном уровне статистической ошибки I типа, равном 0,05. Все данные обработаны статистически с применением методов параметрической (двусторонний t-критерий Стьюдента) и непараметрической статистики (χ-квадрат, U-критерий Манна–Уитни). Количественные переменные представлены как среднее арифметическое или мода со стандартным отклонением, категорийные – абсолютными значениями и долями. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Статистический анализ проводили при помощи пакета компьютерных программ SPSS 15.0 (SPSS, Inc., США).

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Обсуждение Эластичность аорты является важным вспомогательным фактором движения крови за счет существенного уменьшения нагрузки на сердечную деятельность и расхода энергии, необходимой для продвижения крови. Это достигается, во-первых, тем, что сердце не преодолевает инерционность столба жидкости и силу трения, поскольку очередная порция крови, выбрасываемая ЛЖ во время систолы, размещается в начальном отделе аорты за счет ее поперечного растяжения. Во-вторых, при этом значительная часть энергии сокращения сердца не «теряется», а переходит в потенциальную энергию эластической тяги аорты. После выброса каждой порции крови эластическая тяга сжимает аорту и продвигает кровь дальше от сердца во время диастолы и наполнения камер сердца очередной порцией крови [15]. При отложении кальциевых депозитов в стенке аорты последняя превращается в стенотически измененную ригидную трубку. По-видимому, это резко увеличивает периферическое сопротивление. Снижение эластичности аорты и увеличение периферического сопротивления обуславливают увеличение постнагрузки на миокард. Это, в свою очередь, ведет к развитию ГЛЖ. Общеизвестно, что ГЛЖ является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений [16, 17]. При этом основными определяющими факторами высокой кардиальной смертности являются более частое развитие аритмий, уменьшение резерва коронарных артерий, увеличение коронарного кровообращения в покое в связи с возрастанием потреб­ ности увеличенной мышечной массы в кислороде и резкое изменение кровотока при назначении вазодилататоров, повышающее риск развития инфаркта миокарда [18, 19]. Полученные нами данные свидетельствуют о наличии у пациентов с КБА выраженной ГЛЖ, которая сопровождается увеличением ММ ЛЖ. По мере развития КБА и снижения эластичности аорты прогрессивно увеличивается и постнагрузка на ЛЖ. Это со временем приводит к его дисфункции и компенсаторной гипертрофии левого предсердия. Так, в нашем исследовании мы получили большие значения ОЛП. Кроме того, как ГЛЖ, так и увеличение ОЛП являются независимыми предикторами развития острого нарушения мозгового кровообращения [16, 20–22]. Механизм, ответственный за повышение риска инсульта и смерти у лиц с увеличенным размером левых отделов сердца, на сегодняшний день не совсем ­понятен. Расширение камер сердца, по-видимому, способствует замедлению потока крови, его турбуленции, что, в свою очередь, предрасполагает к образованию тромботических сгустков и возможности ­последующей эмболизации. Причем, по мнению

36

E.J. Benjamin et al., ММ ЛЖ частично опосредует повышенный риск инсульта и смерти при расширении левого предсердия [21]. По результатам обследования экстракраниальных отделов сонных артерий не выявлено статистически значимых различий в частоте гемодинамически значимых стенозов ВСА и количестве нестабильных бляшек. Несколько неожиданно нами была получена статистически достоверно большая средняя величина КИМ ОСА у пациентов с КБА по сравнению с больными без КБА. Средняя величина КИМ ОСА отражает распространенность атеросклероза [23, 24] и, по мнению некоторых авторов, является прогностическим маркером церебральных осложнений [25]. Опираясь на полученные нами данные о состоянии экстракраниальных отделов артерий брахиоцефального бассейна, можно предположить, что величина КИМ ОСА у пациентов с КБА в большей степени отражает распространенность и тяжесть атеросклеротического процесса, нежели является маркером высокого риска церебральных катастроф. Это подтверждается большей частотой ишемической болезни сердца и цереброваскулярной болезни в группе пациентов с КБА. Несмотря на статистическую значимость полученных нами результатов, наше исследование, как и все обсервационные, обладает рядом недостатков и ограничений. Во-первых, это возможная погрешность в выборке контрольной группы. Хотя набор пациентов в контрольную группу проводился случайным ­образом, она не может со 100 % вероятностью характеризовать пациентов с ПА без КБА, что в значительной степени может оказывать влияние на результаты исследования. Во-вторых, это возможная погрешность в диагностике. К примеру, отдельные кальциевые депозиты в стенке аорты могли быть не выявлены при помощи компьютерной томографии. Кроме того, метод дуплексного сканирования сосудов субъективен и не обладает абсолютной чувствительностью и специ­ фичностью. Заключение КБА является маркером, отражающим распрост­ раненность и тяжесть течения генерализованного атеросклеротического процесса, что само по себе несет ­высокую угрозу развития кардиоцеребральных осложнений. Один из механизмов развития кардиальных осложнений у больных с КБА связан со снижением эластичности аорты. Ригидная аорта создает высокое периферическое сопротивление, увеличивая постнагрузку на миокард. Развивающаяся компенсаторная гипертрофия левых отделов сердца обусловливает высокий риск развития инфаркта миокарда, что подтверждено и другими исследователями [16, 17].

1. Клиническая ангиология: руководство. Под ред. А.В. Покровского. В 2 т. М.: Медицина, 2004.

2. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al.; TASC II Working Group. Inter-­ Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 2007;45 Suppl. S:S5–67.

3. Heald C.L., Fowkes F.G., Murray G.D. et al. Risk of mortality and cardiovascular disease associated with the ankle-brachial index: Systematic review. Atherosclerosis 2006;189(1):61–9.

4. Wild S.H., Byrne C.D., Smith F.B. et al.

Low ankle-brachial pressure index predicts increased risk of cardiovascular disease independent of the metabolic syndrome and conventional cardiovascular risk factors in the Edinburgh Artery Study. Diabet Care 2006;29(3):637–42.

5. Eggen D.A., Strong J.P., McGill H.C. Jr. Calcification in the abdominal aorta: relationship to race, sex, and coronary atherosclerosis. Arch Pathol 1964;78:575–83.

6. Iribarren C., Sidney S., Sternfeld B., Browner W.S. Calcification of the aortic arch: risk factors and association with coronary heart disease, stroke, and peripheral vascular disease. JAMA 2000;283(21):2810–5.

7. Witterman J.C., Kannel W.B., Wolf P.A. et al. Aortic calcified plaques and cardiovascular disease (the Framingham Study). Am J Cardiol 1990;66(15):1060–4.

8. Danielsen R., Sigvaldason H., Thorgeirsson G., Sigfússon N. Predominance of aortic calcification as an atherosclerotic manifestation in women: The Reykjavík study. J Clin Epidemiol 1996;49(3):383–7.

9. Wilson P.W., Kauppila L.I., O'Donnell C.J. et al. Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality.

Circulation 2001;103(11):1529–34.

10. Rodondi N., Taylor B.C., Bauer D.C. et al. Association between aortic calcification

and total and cardiovascular mortality in older women. J Intern Med 2007;261(3):238–44.

11. Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B. et al.; Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography.

Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 2005;18(12):1440–63.

12. Шиллер Н., Осипов М.А. ­Клиническая эхокардиография. 2-е изд. М.: Практика, 2005.

13. Schwammenthal E., Popescu B.A., Popescu A.C. et al. Association of left ventricular filling parameters assessed by pulsed wave Doppler and color M-mode Doppler echocardiography with left ventricular pathology, pulmonary congestion, and left ventricular end-diastolic pressure. Am J Cardiol 2004;94(4):488–91.

14. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70–99 %) or with mild (0–29 %) carotid stenosis. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. Lancet 1991;337(8752):1235–43.

15. Magaña-Serrano J.A., Almahmeed W., Gomez E. et al.; I PREFER Investigators.

Prevalence of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction in Latin American, Middle Eastern, and North African Regions in the I PREFER Study (Identification of Patients With Heart Failure and PREserved Systolic Function: An Epidemiological Regional Study). Am J Cardiol 2011;108(9):1289–96.

16. Yan R.T., Bluemke D., Gomes A. et al.

Regional left ventricular myocardial

dysfunction as a predictor of incident cardiovascular events MESA (multi-ethnic study of atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2011;57(17):1735–44.

17. Wachtell K., Palmieri V., Gerdts E. et al.

Prognostic significance of left ventricular diastolic dysfunction in patients with left ventricular hypertrophy and systemic hypertension (the LIFE Study).

Am J Cardiol 2010;106(7):999–1005.

18. Sheridan D.J. Left Ventricular Hypertrophy. London: Churchill Livingstone, 1998.

19. Reinier K., Dervan C., Singh T. et al.

Increased left ventricular mass and decreased left ventricular systolic function have independent pathways to ventricular arrhythmogenesis in coronary artery disease.

Heart Rhythm 2011;8(8):1177–82.

20. Jaramillo A., Ramírez A., Galleguillos L. et al. Ischemic stroke as the first manifestation of severe ventricular hypertrabeculation/non-compaction.

Arq Bras Cardiol 2010;94(3):28–30.

21. Benjamin E.J., D’Agostino R.B., Belanger A.J. et al. Left atrial size and the risk of stroke and death. The Framingham Heart Study. Circulation 1995;92(4):835–41.

22. Bauml M.A., Underwood D.A. Left ventricular hypertrophy: an overlooked cardiovascular risk factor. Cleve Clin J Med 2010;77(6):381–7.

23. Grosset D.G., Georgiadis D., Abdullah I. et al. Doppler emboli signals vary according to stroke subtype. Stroke 1994;25(2):382–4.

24. Fuentes B., Garces M.C., Diez Tejedor E. et al. Endothelial dysfunction markers in stroke patients. Cerebrovasc Dis 2002;13(Suppl 3):31.

25. Folsom A.R., Eckfeldt J.H., Weitzman S. et al. Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and ­insulin, body size, and physical activity. ­Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Stroke 1994;25(1):66–73.

37

и с с л е д о в а н и я

Л И Т Е Р А Т У Р А

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Эпидемиологическая значимость хронических фарингитов, назофарингитов, синуситов и ринитов в Москве и Российской Федерации с 1996 по 2009 г. А.В. Аксенова1, Н.И. Брико2, Д.А. Клейменов2 Кафедра факультетской терапии им. академика А.И. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; 2 Кафедра эпидемиологии и доказательной медицины ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России 1

Контакты: Ангелина Васильевна Аксенова aksyonova-av@mail.ru Цель исследования – изучить динамику заболеваемости хроническими фарингитами, назофарингитами, синуситами и ринитами (ХФНСР) и распространенности этих заболеваний в различных возрастных группах в Москве и РФ за период 1996–2009 гг. Материалы и методы. Оценка эпидемиологической значимости ХФСНР в Москве и РФ проводилась с помощью анализа материалов, содержащихся в ежегодных официальных статистических источниках (форма № 12). Результаты. Заболеваемость ХФНСР за исследуемый период в Москве остается более низкой, чем в РФ. Заболеваемость среди подростков как в Москве, так и в РФ выше, чем у детей, и составляет 24,4 и 31,6 против 3,3 и 21,8 на 10 000 населения соответственно. По заболеваемости ХФНСР в РФ дети и подростки являются группами наибольшего риска. Распространенность этих заболеваний среди населения как в городе, так и в целом по стране характеризуется значимой тенденцией к повышению. В 2009 г. распространенность ХФНСР в РФ составила 99,5, а в Москве – 121,3 на 10 000 населения, что значительно выше этих же показателей 2007 г. – 81,2 и 117,5 на 10 000 населения соответственно. Заключение. За весь исследуемый период в Москве и РФ сохраняются высокие показатели заболеваемости ХФНСР и их распространенности во всех слоях населения, что, возможно, связано со снижением диагностической настороженности и неадекватным лечением заболеваний органов верхних дыхательных путей. Ключевые слова: распространенность, заболеваемость, возрастные группы, хронический фарингит, назофарингит, синусит, ринит

Epidemiological significance of chronic pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis, and rhinitis in Moscow and the Russian Federation in 1996 to 2009 A.V. Aksyonova1, N.I. Briko2, D.A. Kleimenov2 A.I. Nesterov Department of Faculty of Therapeutics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2 Department of Epidemiology and Evidence-Based Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia 1

Objective: to study trends in the incidence and prevalence of chronic pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis, and rhinitis (CPNSR) in different age groups in Moscow and the Russian Federation (RF) in the period 1996 to 2009.

Materials and methods. The epidemic significance of CPNSR in Moscow and the RF was estimated, by analyzing the records available in the annual official statistical sources (Form No. 12).

Results. The incidence of CPNSR in Moscow in the study period remains lower than those in the RF. Its prevalence among the population in the city and in the country as a whole shows a significant increasing trend. Among the adolescents in both Moscow and the RF, the incidence of CPNSR is higher than that in children and constitutes 24.4 and 31.6 versus 3.3 and 21.8 per 10,000 population, respectively. The ­children and adolescents in the RF are the highest risk groups in the incidence of CPNSR. In 2009, its prevalence rates in Moscow and the RF were 99.5 and 121.3 per 10,000, respectively; which were well above those in 2007 (81.2 and 117.5 per 10,000, respectively).

Conclusion. The high incidence and prevalence rates for CPNSR remain high in all population strata in Moscow and the RF, which may be associated with decreased diagnostic alertness and inadequate treatment for upper airway diseases.

Key words: prevalence, incidence, age groups, chronic pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis, rhinitis

38

ловек, из них 15,6 млн новых случаев. Кроме того, зарегистрировано свыше 111 млн случаев стрептодермии и 616 млн случаев ТФ. В последние годы в мире отмечается также рост заболеваемости РЛ и ее вспышки. РЛ, ревматические пороки сердца и СИ верхних дыхательных путей имеют особенно большое значение в развивающихся странах [16–20]. В развитых странах в конце XX и начале XXI веков распространенность РЛ составила лишь 1 на 100 000 населения [21–23], тогда как в развивающихся странах показатели другие – от 1 до 100–150 на 100 000 населения [1, 2]. В России ежегодно регистрируется 6–8 млн случаев респираторной СИ [2, 23, 24]. Многообразие клинических проявлений СИ, ненадежность клинического диагноза диктуют необходимость широкого использования лабораторных ­методов диагностики. Помимо клинической направленности, лабораторная диагностика является важнейшим компонентом эпидемиологического надзора. Вместе с тем до настоящего времени детальные исследования, посвященные сравнительному изучению эпидемиологических проявлений различных клинических форм СГА-инфекции, в стране не проводились. Высокая распространенность и выраженный полиморфизм проявлений инфекции определяют необходимость ее комплексной оценки и характеристики ее эпидемиологической и социальной значимости в масштабах страны. Цель настоящей работы – анализ заболеваемости хроническими фарингитами, назофарингитами, синуситами и ринитами (ХФНСР) и изучение их распространенности в Москве и РФ за период 1996–2009 гг. Материалы и методы Эпидемиологическую значимость (распространенность и заболеваемость) ХФНСР в Москве и РФ ­анализировали по материалам, содержащимся в ежегодных официальных статистических источниках (форма № 12 «Сведения о числе обслуживания лечебного учреждения: заболеваемость и распространенность хронического ринита, назофарингита, фарингита и синусита»). Период исследования – с 1996 по 2009 г. Результаты и обсуждение За исследуемый период заболеваемость ХФНСР среди населения Москвы характеризовалась цикличными колебаниями с периодом 5–6 лет. В 1998 г. отмечался подъем заболеваемости до 20 на 10 000 населения. Наименьшей ­заболеваемостью данной патологией характеризовались 2000 и 2005 гг., причем 2005 г. был самым низким по заболеваемости, которая составила 10,3 на 10 000 населения (рис. 1). Заболеваемость ХФНСР в среднем составила 14,8 на 10 000 населения Москвы. Динамика заболеваемости характеризовалась значимой тенденцией к снижению. Средний темп прироста (СТП) составил –5 %.

39

и с с л е д о в а н и я

Введение Одной из актуальных проблем современного здраво­охранения во всех странах мира ввиду высокой распространенности и социально-экономического значения является стрептококковая инфекция (СИ) группы А. Трудно найти раздел медицины, в котором не встречались бы заболевания, вызванные условнопатогенными и патогенными стрептококками. Это ­касается как инфекционной, так и соматической патологии. В настоящее время накоплено большое количество данных о возрастающей роли стрептококков других серологических групп в патологии человека, но стрептококк группы А (СГА) занимает основное положение среди других по патологическому воздействию [1–6]. Основным патогеном человека среди имеющих медицинское значение стрептококков является Strepto­ coccus pyogenes (СГА). С ним связан исключительно широкий спектр инфекционных проявлений: скарлатина и вторичные формы с выраженным аутоиммунным компонентом патогенеза (ревматическая лихорадка (РЛ), гломерулонефрит, васкулиты) и без аутоиммунного компонента (метатонзиллярный и перитонзиллярный абсцессы, некротические поражения мягких тканей, септические осложнения), а также инвазивные и генерализованные формы (пневмония, некротический фасцит, миозит, менингит, перитонит, остео­ миелит, сепсис, синдром токсического шока и др.). Кроме того, СГА вызывает поражения лор-органов (острый тонзиллофарингит (ТФ) и обострение хронического ТФ, острые респираторные заболевания, отиты и др.) и кожи (импетиго, эктима). В отличие от широкого перечня болезней, вызываемых стрептококками и регистрируемых в Международной классификации болезней Х пересмотра, в России указания на стрептококковую этиологию имеются лишь при скарлатине (форма № 2), РЛ, ревматической болезни сердца (РБС), в том числе пороках клапанов сердца (форма № 12). Болезни стрептококковой этиологии распространены повсеместно. В районах умеренного и холодного климата инфекция проявляется преимущественно в форме глоточных и респираторных форм заболеваний и составляет 5–15 случаев на 100 человек в год [7–9]. В связи с тем, что генетическая структура СГА гетерогенна, можно считать, что эпидемический процесс при инфекции СГА поддерживается циркуляцией среди людей многочисленных независимых клонов возбудителя. Носительство СГА определяется в среднем у 15–20 % здоровых лиц. Наиболее часто оно отмечается среди детей дошкольного возраста [10–13]. Частота носительства значительно возрастает непосредственно после формирования организованных коллективов [14, 15]. В истории достаточно описаний эпидемий инфекций СГА и их осложнений. По данным Всемирной ­ организации здравоохранения, в мире страдают тяжелыми заболеваниями, вызванными СГА, 18,1 млн че-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 1 0/000 25 -

1 0/000

Заболеваемость Тренд

20 -

150 130 -

15

-

110 10 -

z

0-

01996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

годы

Рис. 1. Заболеваемость ХФНСР населения Москвы в 1996–2007 гг.

24 - 1 0/000

годы

Рис. 2. Распространенность ХФНСР среди населения Москвы в 1996–2007 гг.

1 0/000 110 -

22 -

100 -

20 -

90 -

18 -

80 -

16 14 z 0-

Распространенность Тренд

90 -

5-

70 -

Заболеваемость Тренд 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

годы

60 z 0-

Распространенность Тренд 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

годы

Рис. 3. Заболеваемость ХФНСР населения РФ в 1996–2007 гг.

Рис. 4. Распространенность ХФНСР среди населения РФ в 1996–2007 гг.

Распространенность ХФНСР среди населения Москвы характеризовалась чередованием подъемов и спадов, а периоды циклов также составляли 5–6 лет. Но динамика распространенности имела достоверную тенденцию к повышению при СТП = 2 %. При этом самое низкое значение отмечалось в 1996 г. – 94,5 на 10 000 населения (рис. 2). Среднемноголетняя распространенность ХФНСР в Москве составила 117,5 на 10 000 населения. Динамика годовых показателей заболеваемости ХФНСР населения РФ за тот же период характеризовалась тенденцией к повышению, СТП составил 3 % (рис. 3), также отмечались колебания заболеваемости с периодом 6–7 лет. Среднемноголетняя заболеваемость составила 18,7 на 10 000 населения. Последний подъем заболеваемости отмечен с 2004 по 2007 г. В 2007 г. заболеваемость ХФНСР в РФ достигла наи­ высшего показателя – 22,3 на 10 000 населения. Распространенность ХФНСР среди населения РФ за исследуемый период имела значимую тенденцию к повышению с аналогичным СТП (4 %) (рис. 4). Среднемноголетняя распространенность составила 81,2 на 10 000 населения.

Рассматривая показатели заболеваемости ХФНСР за исследуемый период в Москве среди 3 различных возрастных групп (дети – 0–14 лет, подростки – 15–17 лет, взрослые – старше 17 лет), также можно отметить отчетливую тенденцию к ее снижению во всех анализируемых группах (рис. 5). Среднемноголетние величины заболеваемости были равны 3,3; 24,4 и 16,9 на 10 000 населения соответственно. СТП составил –6 % в группе детей, –3 % в группе подростков и –5 % в группе взрослых. Как видно, отмечаются противоречия между ­самым низким СТП у подростков и наиболее высокой среднемноголетней заболеваемостью в этой группе. Возможно, такое несоответствие связано с ослаблением первичной профилактики у данного контингента. Динамика распространенности ХФНСР в Москве у подростков и взрослых характеризовалась достоверной тенденцией к повышению (СТП составил 1 и 2 % в год соответственно), а в группе детей отмечалось ее снижение (СТП = –6 %) (рис. 6). Среднемноголетние величины распространенности ХФНСР составляли 10,3; 134,4 и 139,7 на 10 000 населения соответственно.

40

100 -

Дети (0–14 лет) Подростки (15–17 лет) Взрослые Все население

1 0/000 180 -

1 0/000 –30

160 -

–25

140 120 -

–20

100 10 -

–15

80 60 40 20 -

11996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

0-

1 0/000 40 -

Дети (0–14 лет) Подростки (15–17 лет) Взрослые Все население

–5 0

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

годы Рис. 5. Заболеваемость ХФНСР в различных возрастных группах населения Москвы в 1996–2007 гг.

–10

Дети (0–14 лет) Подростки (15–17 лет) Взрослые Все население

годы

Рис. 6. Распространенность ХФНСР среди различных возрастных групп населения Москвы в 1996–2007 гг.

1 0/000 120 100 -

35 80 -

30 25 -

60 -

20 -

40 -

15 10 -

20 -

501996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

годы

0

Дети (0–14 лет) Подростки (15–17 лет) Взрослые Все население 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

годы

Рис. 7. Заболеваемость ХФНСР в различных возрастных группах ­населения РФ в 1996–2007 гг.

Рис. 8. Распространенность ХФНСР среди различных возрастных групп населения РФ в 1996–2007 гг.

В РФ динамика заболеваемости ХФНСР характеризовалась тенденцией к повышению СТП (6 и 3 % в год у детей и взрослых соответственно, р < 0,05), а в группе подростков достоверных изменений заболеваемости не наблюдалось (рис. 7). Среднемноголетние величины заболеваемости в РФ были равны 21,8; 31,6 и 17,3 на 10 000 населения соответственно. У подростков данная величина была статистически достоверно выше, чем у детей и взрослых (р < 0,05). Что касается распространенности ХФНСР в РФ, то ее динамика в двух возрастных группах (дети и взрослые), как и динамика заболеваемости, характеризуется значимой тенденцией к повышению (СТП составляет 6 и 4 % в год соответственно) (рис. 8). В группе подростков тенденция незначима. Среднемноголетние величины распространенности ХФНСР в РФ составили 47,6; 96,8 и 87,8 на 10 000 населения. В последние 3 года изучаемого периода отмечены

с­ амые высокие значения распространенности данной патологии в группе взрослых, а в 2009 г. она составила в Москве 121,3, в РФ – 99,5 на 10 000 населения, что значительно выше, чем эти же показатели в 2007 г.

(117,5 и 81,2 на 10 000 населения соответственно). Таким образом, ситуация с ХФНСР в Москве и РФ за исследуемый период характеризовалась следующими особенностями.

1. Заболеваемость ХФНСР в Москве остается более низкой, чем в РФ (14,8 и 18,7 на 10 000 населения соответственно, р < 0,05), что согласуется с низкой обращае­ мостью в лечебные учреждения в столичном регионе.

2. Распространенность ХФНСР среди всего населения, как в городе, так и в целом по стране, характеризуется достоверной тенденцией к повышению (СТП составил 2 и 4 % соответственно).

3. В группе детей заболеваемость и распространенность ХФНСР в Москве (3,3 и 10,3 на 10 000 населе41

и с с л е д о в а н и я

1 0/000

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

и с с л е д о в а н и я О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 ния) существенно ниже, чем в РФ (21,8 и 47,6 на 10 000 населения), что указывает на лучшую диагностику этих заболеваний в Москве, чем в РФ в целом.

4. Заболеваемость ХФНСР среди подростков как в Москве, так и в РФ была выше, чем у детей (24,4 и 31,6 против 3,3 и 21,8 на 10 000 населения соответственно). Группой наибольшего риска по заболеваемости в РФ являются дети и подростки.

5. Распространенность ХФНСР в 2009 г. в Москве составила 121,3, а в РФ – 99,5 на 10 000 населения. Эти значения выше соответствующих среднемноголетних показателей за 2007 г. – 117,5 % в Москве и 81,2 % в РФ.

6. Сохраняющиеся высокие показатели заболеваемости ХФНСР и их распространенности во всех слоях населения Москвы и РФ за исследуемый период и более высокие среднемноголетние показатели распространенности за 2009 г. указывают на недостаточно высокий уровень профилактики данной патологии на современном этапе. Заключение В результате 14-летнего изучения заболеваемости ХФНСР и их распространенности в Москве и РФ с использованием материалов, содержащихся в ежегодных официальных статистических источниках, мы выявили сохраняющуюся высокую заболеваемость ХФНСР и распространенность данной патологии, как в Москве, так и в РФ. Однако следует заметить, что заболе-

ваемость ХФНСР в Москве ниже, чем в РФ, а группой наибольшего риска по заболеваемости в РФ являются дети и подростки. Это можно объяснить большей обращаемостью населения с симптомами ХФСНР в различные лечебные учреждения. Высокая заболеваемость в РФ по сравнению с Москвой может быть связана с отсутствием самостоятельного лечения, в частности антибактериальными препаратами, а также с отсутствием развитой аптечной сети в отдаленных регионах. В связи с этим необходимо ­рекомендовать проведение комплексного клинико-иммунологического и бактериологического обследования пациентов для выявления бактериальной (стрептококковой) или вирусной этиологии заболевания и адекватной терапии противовирусными или антибактериальными препаратами, а при необходимости – первичной профи­ лактики постстрептококковых заболеваний. В группе детей и подростков при подтверждении СИ рекомендовано проводить ее первичную профилактику, которая включает в себя ряд мероприятий, в том числе раннюю и активную диагностику заболевших, так как ­начальными проявлениями эпидемического процесса респираторной СИ являются преимущественно стертые и нетипичные клинические формы (острые респираторные заболевания стрептококковой этиологии, ТФ, «ангины»). Для этого необходима организация тщательного доврачебного и врачебного осмотра, своевременная изоляция заболевших и рациональная терапия.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Александровский А.А., Колпаков Е.В., Романов М.Д. и др. Ревматизм сегодня – региональная характеристика. Рос кардиол журн 2006;(4):7–12.

2. Шостак Н.А. Острая ревматическая лихорадка: взгляд на проблему в XXI веке. Клиницист 2010;(1):5–8.

3. Белов Б.С., Кузьмина Н.Н. Острая ревматическая лихорадка. Научно-практическая ревматология 2009;2(прил):3–8.

4. Carapetis J.R., Mayosi B.M., Kaplan E.L. Controlling rheumatic heart disease in developing countries. Cardiovasc J South Afr 2006;17(4):164–5.

5. Schuchat A. Group B streptococcus. ­Lancet 1999;353(9146):51–6.

6. Schwartz B., Facklam R.R., Brieman R.F. Changing epidemiology of group A streptococcal infection in the USA. Lancet 1990;336(8724):1167–71.

7. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

8. Школьникова М.А. Сердечнососудис­тые заболевания детского

42

в­ озраста на рубеже XXI века. Consilium medicum 1999;1(6):7–11.

9. Mattei P., Bequinot I., Malet T. et al.

Meningitis, septicemia and endophthalmiyis caused by Streptococcus equi subspecies zooepidemicus (in French). Presse Med 1995;24(23):1089.

10. Ряпис Л.А., Брико Н.И., Ещина А.С., Дмитриева Н.Ф. Стрептококки. Общая характеристика и методы лабораторной диагностики. Под ред. Н.И. Брико. М.: Медицинское информационное агентство, 2009.

11. Насонова В.А. Ревматическая ­лихорадка (ревматизм): настоящее и будущее. Врач 1999;5:4–6.

12. Хатеневер М.Р., Яхнина Н.А., ­Угрюмова Г.А. и др. Распространение стрептококков разных типов при ­стрептококковых заболеваниях. Журн микробиол, эпидемиол и иммунобиол 1968;45(3):111–7.

13. Leiner S. Surveillance for rheumatic ­fever. N Engl J Med 1996;334(4):273–4.

14. Брико Н.И., Жуков В.В. Концепция механизма развития эпидемического процесса респираторно-стрептококковой

инфекции в организованном коллективе. Нижегор мед журн 1992;(1):23–7.

15. Красильников И.А., Ионтова И.М., Соболевская А.А. и др. Общая характеристика эпидемического процесса и циркулирующих штаммов стрептококка в период подъема заболеваний скарлатины в Ленинграде. Журн микробиол, ­эпидемиол и иммунобиол 1990;(1):33–6.

16. Беляков В.Д., Ходырев А.П., Тотолян А.А. Стрептококковая ­инфекция. Л.: Медицина, 1978.

17. Azpitarte J., Alonso A.M., Garcia Gallego F. et al. Guidelines of the Spanish Society of Cardiology on valve heart disease (in Spanish). Rev Esp Cardiol 2000;53(9):1209–78.

18. Bert F., Bariuo-Lancelin M., Lambert-Zechovsky N. Clinical significance of bacteremia involving the Streptococcus milleri group: 51 cases and review. Clin Infect Dis 1998;27(2):385–7.

19. Dajani A., Taubert K., Ferrieri P. et al.

Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: a statement for health professionals. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis,

miological aspects of invasive Streptococcus pyogenes infections in Denmark during 2003 and 2004. J Clin Microbiol 2008;46(1):79–86.

22. Silva F.G. Acute postinfectious glomerulonephritis and glomerulonephritis ­complicating persistent bacterial infection.

In: Pathology of the kidney. Ed. by R.H. Hepinstall. 5th ed. Phladelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998.

Pр. 389–453.

23. Насонова В.А., Фоломеева О.М., ­Эрдес Ш.Ф. Ревматические болезни в России в начале XXI века. Научно-практическая ревматология 2003;(1):6–10.

24. Тотолян А.А. Стрептококковая ­инфекция. В кн.: Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. Под ред. В.И. Покровского. М.: Медицина, 1993. Т. 2. С. 245–260.

43

и с с л е д о в а н и я

and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the American Heart Association. Pediatrics 1995;96(4 Pt 1):758–64.

20. Skitarelić N., Morović M., Belić V. et al.

Post-streptococcal reactive arthritis: diagnostic problems (in Croatian). Lijec Vjesn 1996;118(3–4):53–6.

21. Luca-Harari B., Ekelund K., van der Linden M. et al. Clinical and epide-

О р и г и н а л ь н ы е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Хронический болевой синдром: особенности патогенеза, клиники, лечения А.Ю. Суворов ФГБУ ГНИЦПМ Минздрава России, Москва Контакты: Александр Юрьевич Суворов nnexen@gmail.com В статье рассматриваются основные представления о распространенности, течении и терапии хронического болевого синдрома. Освещены проявления хронического болевого синдрома в соответствии с локализацией поражения, различные варианты течения и подходы к лечению заболеваний, сопровождающихся хронической болью. Обсуждаются различные подходы к длительной терапии, включающие и комбинированные методы лечения. Широко представлены данные об использовании нестероидных противовоспалительных препаратов как самых распространенных средств для купирования как острого, так и хронического болевого синдрома. Представлены данные многочисленных исследований, оценивающие анальгетический и противовоспалительный ­эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов. Ключевые слова: болевой синдром, боль, нестероидные противовоспалительные препараты, эффективность лекарственных ­препаратов

Chronic pain syndrome: Pathogenesis, clinical presentation, treatment A.Yu. Suvorov State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of Russia, Moscow The paper considers main ideas on the prevalence, course, and therapy of chronic pain syndrome. It describes its manifestations, different course variants, and approaches to treating the diseases accompanied by chronic pain. Different approaches to long-term therapy, which involve combination treatment options, are discussed. Data on the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as the most common agents to relieve both acute and chronic pain syndrome are given in detail. The data of numerous trials evaluating both the analgesic and anti-­ inflammatory effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs are presented.

Key words: pain syndrome, pain, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, effectiveness of drugs

Введение в проблему хронического болевого синдрома Хронический болевой синдром (ХБС) занимает одно из лидирующих мест по количеству обращений к врачам общей практики. Наиболее часто пациентов беспокоят длительные или частые головные боли, боль в спине, в суставах нижних конечностей. Проблема ХБС выглядит незначительной на фоне сердечнососудистых и онкологических заболеваний, тяжелых неврологических поражений и других заболеваний и состояний, снижающих продолжительность жизни пациентов. Однако высокая распространенность ХБС, подверженность этому состоянию довольно широких слоев активно работающего населения и отсутствие высокоэффективной этиотропной терапии заставляют по-другому взглянуть на проблему хронических ­болей [1]. Неадекватная оценка ХБС как самим пациентом, так и лечащим врачом зачастую ведет к неэффективному лечению, ухудшению самочувствия, утяжелению течения других заболеваний. В конечном счете из-за постоянных болевых ощущений снижается трудоспособность пациента, значительно страдает качество жизни.

44

По данным Международной ассоциации по исследованию боли (International Association for the Study of Pain) [2], а также по результатам крупного исследования HUNT, распространенность ХБС в популяции составляет до 64 % [3]. По данным Американской ассоциации боли (American Association of Pain) на 2010 г., около 30 % населения США страдают от ХБС [4]. Патогенетические компоненты хронического болевого синдрома Считается, что в основе ХБС лежит нейропатическая боль, представляющая собой неадекватный по длительности и порогу ответ на различные повреждающие факторы, в том числе на психоэмоциональные. Впоследствии при участии центральной нервной системы такой ответ становится стойким. С другой стороны, патологическая активация афферентных нер­вов может быть запущена первичным воспалительным компонентом, например, при ревматических з­аболеваниях, травмах, воспалительных заболеваниях нервной системы, мышц. В итоге формируется очаг с повышенным выделением провоспалительных ме-

диаторов, нарушающих афферентную и эфферентную иннервацию, симптомом чего и является боль. В формировании ХБС участвуют как нейрофизиологические, так и психосоциальные механизмы [5]. Оценка болевого синдрома Для оценки состояния пациента и динамики лечения требуется измерить выраженность боли количественно. Учитывая сложный многокомпонентный ­патогенез болевого синдрома, наиболее удобно проводить такую оценку субъективно, на основании ощущений самого пациента. Часто требуется исследовать 2 параметра: интенсивность боли и частоту возникновения болевых приступов за определенный промежуток времени. Для оценки болевого синдрома за рубежом широко применяется анкета MPQ (McGill Pain Questionnaire), разработанная в Университете МакГилла (Канада) [6] в 1971 г., которую заполняет сам пациент в соответствии со своими ощущениями [7, 8]. Оценка психологического компонента легла в основу шкалы MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory). Кроме того, с этой целью используют шкалы ипохондрии, депрессии и истерии [7, 9]. Клиническая симптоматика хронического болевого синдрома Наиболее частые проявления ХБС рассматривались неоднократно, остановимся на некоторых из них. Хроническая боль в спине встречается наиболее ­часто. По результатам опросов, проведенных в США и Канаде Американской ассоциацией боли в 2010 г., распространенность боли в спине, длящейся > 6 мес, составила в среднем 34,3 % среди женщин и 26,7 % среди мужчин [4]. Информация о болевом синдроме, предоставляемая пациентом, зачастую чрезвычайно субъективна, боль может появляться только при физической (и эмоциональной, что немаловажно) нагрузке, присутствовать практически постоянно и т. п. При обследовании пациентов обнаруживаются такие морфологические изменения, как остеохондроз, спондилоартроз, протрузии межпозвоночных дисков. Чаще всего боль локализуется в поясничной области (около половины всех случаев боли в спине). Следующая по частоте встречаемости локализация боли – шейный отдел позвоночника, затем – грудной отдел. При болях в спине клиническая картина может имитировать другие заболевания, при этом требуется дообследование пациента для исключения стено­ кардии, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, ­гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, функциональных заболеваний пищевода, холецистита, пан­ креатита и др. Боли в области тазобедренных, коленных, голеностопных суставов. Коксартроз и гонартроз встречаются в клинической практике очень часто, сам по себе остеоартроз встречается у каждого третьего пациента

в возрасте от 45 до 64 лет и у 60–70 % больных старше 65 лет [10]. Критерии диагностики остеоартроза тазобедренных и коленных суставов приведены в табл. 1 и 2. Таблица 1. Диагностические критерии коксартроза (адаптировано из [11]) Клинические признаки

Клинико-рентгенологические признаки

•• Боль в тазобедренном суставе •• Внутренняя ротация < 15 градусов •• СОЭ < 15 мм/ч (при нормальной СОЭ – сгибание тазобед­ ренного сустава < 115 градусов) •• Боль при внутренней ротации •• Утренняя скованность < 60 мин •• Возраст > 50 лет

Боль в суставе и наличие по меньшей мере 2 из 3 следующих признаков: •• СОЭ < 20 мм/ч; •• рентгенологически – остеофиты (головка бедренной кости или вертлужная впадина); •• рентгенологически – сужение суставной щели (вверху, латерально и/или медиально)

Примечание. Чувствительность – до 89 %, специфичность – до 90 %; СОЭ – скорость оседания эритроцитов.

Таблица 2. Диагностические критерии гонартроза (адаптировано из [11]) Клинические признаки •• Боль в коленном суставе •• Крепитация в течение большинства дней предшествовавшего месяца и •• Утренняя скованность при активном движении < 30 мин и •• Возраст > 37 лет или •• Крепитация и •• Утренняя скованность < 30 мин и •• Костная деформация (вздутие) •• Отсутствие крепитации и •• Костная деформация

Клинико-рентгенологические признаки Боль в коленном суставе в течение предшествующего месяца, чаще всего днем, и: •• остеофиты или •• типичная для артроза синовиальная жидкость (светлая, вязкая, число клеток < 2000/мл; если нет сведений о синовиальной жидкости, то вместо этого учитывается возраст < 40 лет) и •• утренняя скованность < 30 мин и •• крепитация при активных движениях

Примечание. Чувствительность – до 90 %, специфичность – до 88 %.

Хронические головные боли – отдельный предмет для обсуждения. В силу иных механизмов этиологии и патогенеза они требуют несколько специфических подходов к терапии. Лечением хронических головных болей занимаются неврологи. В то же время такие боли довольно часто сочетаются с другими проявлениями ХБС. По данным S.K. Aurora et al. [12], на сопутствующие боли в пояснице жалуются 45 % пациентов, на боли в шейном отделе позвоночника – 85 % пациентов с хроническими головными болями. Считается, что в основе болевого синдрома в шейном отделе позвоночника в данном случае лежит мышечно-тони­ ческий синдром.

45

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Пациенты после оперативных вмешательств также сталкиваются с длительным болевым синдромом. Его не следует сравнивать с ХБС, однако длительность послеоперационного периода и реабилитации, а также объем самой операции часто обуславливают необходимость адекватной, длительной и многокомпонентной обезболивающей терапии [13]. Обезболивание у онкологических больных представляется самой сложной задачей, так как даже наркотические анальгетики в сочетании с сильными ­ненаркотическими препаратами могут оказываться неэффективными. Формально болевой синдром при ­онкологических заболеваниях можно отнести к ХБС, однако его этиология и патогенез иные [14]. Комплексное лечение пациентов с хроническим болевым синдромом Ведение пациентов с ХБС представляет собой довольно многогранную задачу. Даже при грамотном подборе препаратов и благоприятном результате лечения полностью избавить пациента от болевого синдрома не удастся. Немедикаментозные методы В комплексную терапию и реабилитацию важный вклад вносит лечебная физкультура. К сожалению, при кажущейся простоте этого метода терапии в реальной клинической практике и реабилитации пациентов с ХБС он применяется не так часто, как хотелось бы [15]. Хороший эффект дает физиотерапевтическое лечение. Наибольшее распространение в РФ получили магнитотерапия, лазеротерапия, электростимуляция, ультразвуковое лечение. Медикаментозные методы. Нестероидные противовоспалительные препараты В составе комплексной терапии пациентов с ХБС используются различные группы препаратов, наиболее часто – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [16]. Их история берет свое начало еще в XIX в. Сегодня эта группа препаратов очень востребована и активно развивается фармацевтической промышленностью. Механизм действия НПВП связан с блокированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Существуют 3 формы ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Неселективные НПВП блокируют все 3 формы фермента, в связи с этим более часто развиваются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, легких. Сейчас существуют селективные формы НПВП. Эти препараты блокируют преимущественно ЦОГ-2, что приводит к снижению частоты побочных эффектов. В высоких дозах некоторые ингибиторы ЦОГ-2 теряют селективность [16]. Интенсивный болевой синдром требует адекватного обезболивания. Среди широкой гаммы НПВП все 46

препараты обладают довольно сходными эффектами: анальгетическими, противовоспалительными и жаро­ понижающими. Однако в силу химического строения те или иные препараты преимущественно воздействуют на какой-то один механизм. Так, кеторолак в меньшей степени обладает жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, но имеет выраженный анальгетический эффект. В исследовании W. Spickler et al. было установлено, что кеторолак обладает более выраженным анальгетическим эффектом по сравнению с прочими НПВП. В сравнении с напроксеном анальгетический эффект кеторолака был мощнее в 50 раз, противовоспалительный – в 3 раза [17]. Развитие анальгетического эффекта кеторолака в ряде случаев было отсрочено на 30–60 мин, а в исследовании G.W. Gillies et al. максимальный анальгетический эффект проявлялся к 4-му часу с тенденцией к усилению на протяжении суток наблюдения [18]. Кеторолак не используется для длительной терапии ХБС, однако показал высокую эффективность при лечении обострений хронических болей при воспалительных и аутоиммунных процессах, что улучшало качество жизни пациентов и довольно быстро снижало уровень функциональной недостаточности [19]. В сочетании с другими группами препаратов кеторолак высокоэффективен и при лечении мигреней, даже при его приеме во время уже развившейся ­мигренозной атаки [20]. Одним из современных селективных НПВП является препарат Найз (действующее вещество – нимесулид). Нимесулид впервые появился на рынке в Италии в 1985 г., на сегодня эффекты препарата исследованы довольно широко [21]. Найз (нимесулид) отличается быстрым всасыванием в желудочнокишечном тракте, в связи с чем анальгетический и противовоспалительный эффекты развиваются довольно быстро. Важным моментом является и то, что Найз (нимесулид) равномерно распределяется в синовиальной жидкости суставов, создавая своеобразное депо, откуда препарат выводится дольше, чем из системы кровообращения. Таким образом, при патогенезе ХБС, связанного с поражением суставного аппарата, а также с воспалительным компонентом, Найз (нимесулид) высокоэффективен. Нимесулид – НПВП, принадлежащий к сульфонанилидам. По строению и влиянию на ЦОГ препарат несколько отличается от других НПВП, в связи с чем снижается вероятность развития наиболее частых побочных эффектов, связанных с поражением желудочнокишечного тракта и почек. Международные клинические рекомендации регламентируют применение нимесулида в качестве препарата выбора при воспалительной боли [21]. Найз выпускается в 2 формах: таблетки для приема внутрь (100 мг) и 1 % гель для наружного применения.

Другие медикаментозные методы Из других групп препаратов стоит отметить парацетамол, обладающий выраженным обезболивающим действием, но практически не оказывающий противовоспалительного эффекта. Этот препарат назначают в небольших дозах, когда эффект НПВП недостаточен. Стоит напомнить, что парацетамол в высоких дозах оказывает прямое гепатотоксическое действие. Отдельно стоит препарат флупиртин, неопиоидный анальгетик центрального действия, селективный активатор нейрональных K+-каналов. Препарат помимо умеренного анальгезирующего обладает выраженным миорелаксирующим действием. В комплексной терапии потенцирует действие НПВП и наркотических анальгетиков. Широко известна умеренная анальгетическая активность ряда антиконвульсантов – карбамазепина, диазепама и в меньшей степени других препаратов этой группы. Умеренный обезболивающий эффект при постоянном приеме позволяет контролировать ХБС, предупреждая обострения. Парацетамол, флупиртин и антиконвульсанты ­лишены ряда побочных эффектов НПВП, в первую очередь связанных с ингибированием синтеза простагландинов слизистой желудка и последующим развитием эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В условиях лечебно-профилактических учреждений возможно проведение регионарных блокад нервных стволов и сплетений. Данная методика довольно эффективна, однако носит временный характер. Разработано большое количество местных форм анестетиков, используемых для регионарных блокад. Ограниченно применяются препараты из группы кортикостероидов

(бетаметазон) и агонистов α2-адренергических рецепторов (тизанидин), оказывающих анальгетический эффект при нейропатической боли, ассоциированной с повреждением чувствительных нервных волокон. Хотя сейчас и разработаны аналоги опиоидных анальгетиков, не вызывающие формирование зависимости, например, трамадол, применение этой группы препаратов даже при наличии показаний в России не всегда возможно из-за их ограниченной доступности. Пациентам с ХБС может потребоваться курс психотерапии. D. Clauw и B.H. McCarberg в 2011 г. разработали мультидисциплинарный подход, включавший обезболивание и психологическую поддержку [22]. С любой патогенетической и симптоматической терапией можно сочетать использование антидепрессантов. Этот класс препаратов используется довольно давно и в целом успешно для улучшения качества жизни пациентов. Сочетание симптоматического и патогенетического лечения с физиотерапевтическим воздействием и применением антидепрессантов часто позволяет значительно улучшить самочувствие, качество жизни и способность пациентов к самообслуживанию [23]. Заключение Лечение пациентов с ХБС – длительный процесс, включающий в себя различные подходы к терапии. Современное лечение подразумевает довольно широкий арсенал терапевтических методов, направленных на уменьшение болевого синдрома и повышение качества жизни. Для усиления терапевтического эффекта и в качестве ­базисных средств терапии при отсутствии противопоказаний рекомендуется использование НПВП, зарекомендовавших себя относительно безопасными, эффективными и широкодоступными средствами.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Fernandez E., Vargas R., Mahometa M. et al. Descriptors of pain sensation: a dual hierarchical model of latent structure.

J Pain 2012;13(6):532–6.

2. Wall P.D. «Pain», the journal of the ­International Association for the Study of Pain. Pain 1975;1(1):1–2.

3. Landmark T., Romundstad P., Dale O. et al. Estimating the prevalence of chronic pain: validation of recall against longitudinal reporting (the HUNT pain study).

Pain 2012;153(7):1368–73.

4. Johannes C.B., Le T.K., Zhou X. et al.

The prevalence of chronic pain in United States adults: results of an Internet-based survey. J Pain 2010;11(11):1230–9.

5. Pergolizzi J. Chronic pain – moving from symptom control to mechanism-based ­treatment. Curr Med Res Opin 2011;27(10):2079–80.

6. Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods.

Pain 1975;1(3):277–99.

7. Martel M.O., Thibault P., Sullivan M.J. Judgments about pain intensity and pain genuineness: the role of pain behavior and judgmental heuristics. J Pain 2011;12(4):468–75.

8. Fabbri E., Villa G., Mabrouk M. et al. ­McGill Pain Questionnaire: a multi-dimensional verbal scale assessing postoperative changes in pain symptoms ­associated with severe endometriosis.

J Obstet Gynaecol Res 2009; 35(4):753–60.

9. Strassberg D.S., Reimherr F., Ward M. et al. The MMPI and chronic pain.

J Consult Clin Psychol 1981;49(2):220–6.

10. Шостак Н.А., Клименко А.А., Николенко М.В. Остеоартроз: вопросы

патогенеза и лечение. Клиницист 2010;(1):47–53.

11. Насонов Е.Л. Ревматология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 282 с.

12. Aurora S.K., Kulthia A., Barrodale P.M. Mechanism of chronic migraine. Curr Pain Headache Rep 2011;15(1):57–63.

13. Nett M.P. Postoperative pain ­management. Orthopedics 2010; 33(9 Suppl):23–6.

14. Benitez Del Rosario M.A., Perez Suarez M.C., Fernandez Diaz R., ­Cabrejas Sanchez A. Paliative treatment: Treatment of chronic cancer pain (ii): the use of opiates. Aten Primaria 2002;29(8):513–6.

15. Sullivan A.B., Scheman J., Venesy D., Davin S. The role of exercise and types of exercise in the rehabilitation of chronic pain:

47

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Л е к ц и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 specific or nonspecific benefits. Curr Pain Headache Rep 2012;16(2):153–61.

16. Paiotti A.P., Marchi P., Miszputen S.J. et al. The role of nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors on experimental colitis. In Vivo 2012;26(3):381–93.

17. Spickler W. Ketorolac (Toradol): a new analgesic or an old NSAID? CMAJ 1993;148(10):1693–5.

18. Gillies G.W., Kenny G.N., ­Bullingham R.E., McArdle C.S.

48

The morphine sparing effect of ketorolac tromethamine. A study of a new, parenteral non-steroidal anti-inflammatory agent after abdominal surgery. Anaesthesia 1987;42(7):727–31.

19. Suhail M.S., Christianson C., Kohern F. et al. Effects of long term polyarthritis and subsequent NSAID treatment on activity with disassociation of tactile allodynia in the mouse. Neurocomputing 2012;84:47–52.

20. Kelley N.E., Tepper D.E. Rescue ­therapy for acute migraine, part 3: opioids,

NSAIDs, steroids, and post-discharge ­ edications. Headache 2012;52(3):467–82. m 21. Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide: 25 years later. ­Minerva Med 2010;101(4):285–93.

22. Clauw D., McCarberg B.H. Managing chronic pain with nonopioid analgesics: a multidisciplinary consult. Am J Med 2012;125(5):S1.

23. Hashizume K. Diagnosis and treatment of chronic pain by pain clinician. Brain and nerve. Brain Nerve 2012;64(11):1315–22.

Н.М. Буткевич1, К.С. Долгатова1, М.В. Ходырева1, А.А. Горбаченков2 ФБУ «Центральная клиническая больница гражданской авиации», Москва; 2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

1

Контакты: Анатолий Алексеевич Горбаченков gorbachenkov-a@yandex.ru Среди неклассифицированных кардиомиопатий все чаще встречается стресс-индуцированная кардиомиопатия, или кардиомио­ патия такоцубо, протекающая обычно с клиникой острого коронарного синдрома и асинергией левого желудочка, вызванная эмоциональным, психологическим или физическим стрессом. Описывается клинический случай, где подобное поражение миокарда протекало без клинической картины, но с преходящими электрокардиографическими изменениями и выраженным нарушением сокращения левого желудочка. Ключевые слова: кардиомиопатия, стресс, острый коронарный синдром, асинергия левого желудочка

Stress-induced cardiomyopathy in the absence of complaints N.M. Butkevich1, K.S. Dolgatova1, M.V. Khodyreva1, A.A. Gorbachenkov2 1 Central Clinical Hospital of Civil Aviation, Moscow; 2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow Stress-induced cardiomyopathy or Takotsubo cardiomyopathy that generally runs with the clinical manifestations of acute coronary syndrome and left ventricular asynergy, which are caused by emotional, psychological, or physical stress, is most frequently encountered among the unclassified cardiomyopathies. A clinical case of this myocardial lesion without clinical manifestations, but with transient electrocardiographic changes and evident impairment of left ventricular contraction is described.

Key words: cardiomyopathy, stress, acute coronary syndrome, left ventricular asynergy

Введение Согласно европейской классификации под кар­ диомиопатиями (КМП) понимают заболевания, при которых миокард структурно и/или функционально ненормален в отсутствие коронарной болезни сердца, артериальной гипертонии, приобретенных или врожденных пороков сердца, способных вызвать подобные изменения [1]. В классификации выделяются гипертрофические, дилатационные КМП, аритмогенная дисплазия правого желудочка, рестриктивные и неклассифицированные КМП, которые также подразделяются на семейные и несемейные. Стресс-инду­ цированная КМП, как и некомпактный миокард, ­относится к неклассифицированным КМП. Стресс может вызывать у человека совершенно разные реакции: депрессию, психоз, тиреотоксикоз, аритмию и, наконец, оглушение миокарда с клиникой острого коронарного синдрома (стресс-индуцирован­ ную КМП). Причем уровень стресса может также существенно различаться. Подобным различиям пока нет объяснения. Пациентка К., 50 лет, доставлена в отделение реанимации и интенсивной терапии ЦКБ ГА 22.11.2011 с ди-

агнозом «нестабильная стенокардия». Жалоб не предъявляла. Госпитализирована в связи с тем, что на поликлинической электрокардиограмме (ЭКГ), сделанной в этот же день, обнаружены отрицательные зубцы Т в отведениях V1–V3 (рис. 1). В остальных отведениях ЭКГ была нормальной. ЭКГ была сделана по плану обследования в связи с предполагаемой операцией удаления матки из-за миомы, о чем пациентка была извещена гинекологом 3 дня назад. Миома никаких беспокойств не причиняла (в дальнейшем, при осмотре гинекологом в ЦКБ ГА, ­было признано, что миома не требует каких-либо вмешательств!). Известие о предстоящей операции чрезвычайно обеспокоило пациентку, и 2 следующие ночи она почти не спала. В последние 2 мес беспокоили приливы ­жара, отмечались обильные менструации с небольшими задержками. Замужем, имеет взрослую дочь. Физически активна, посещает фитнес-клуб, бассейн. Кроме простудных ­заболеваний ничем не болела. При осмотре состояние удовлетворительное, эмоционально лабильна, тревожна, нормостеник. Рост 165 см, вес 61 кг. Гипергидроз ладоней и стоп. Пальпация, пер49

с л у ч а я

Стресс-индуцированная кардиомиопатия при отсутствии жалоб

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Рис. 1. ЭКГ от 22.11.2011, 16:23. 25 мм/с

в грудных отведениях и в AVL, возможно, вместе с отрицательными зубцами U (рис. 3).

25.11.2011 – блокады ЛНПГ нет, отрицательные зубцы Т в грудных отведениях и в AVL (рис. 4). При суточном мониторировании ЭКГ выявлен синусовый ритм с ЧСС 41–138 уд/мин. Единичные суправентрикулярные экстрасистолы. Преходящая блокада ЛНПГ с меняющимся положением сегмента ST.

куссия, аускультация – без особенностей. Частота ­сердечных сокращений (ЧСС) 84 уд/мин, артериальное давление 120/90 мм рт. ст. Уровень кардиоспецифичных ферментов в пределах нормы, тропониновый тест отрицательный (такие же результаты и через 2 дня). Позже в тот же день регистрируется полная блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ), зубец Т в грудных отведениях положительный (рис. 2). На следующий день, 23.11.2011, сохранялась полная блокада ЛНПГ. Эхокардиография (ЭхоКГ) от 23.11.2011: дискинез средних сегментов межжелудочковой перегородки (МЖП), парадоксальное движение МЖП, снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) до 43 %, конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ 5,3 см, нарушение диастолической функции ЛЖ по I типу. Предположение о КМП такоцубо. Переведена в отделение кардиологии.

24.11.2011 при рентгенографии грудной клетки патологии не обнаружено. Сохраняется полная блокада ЛНПГ, появились гигантские отрицательные зубцы Т

Рис. 3. ЭКГ от 24.11.2011. 50 мм/с

Рис. 2. ЭКГ от 22.11.2011, 23:50. 25 мм/с

Рис. 4. ЭКГ от 25.11.2011. 25 мм/с

50

О п и с а н и е

Коронаровентрикулография от 25.11.2011: отмечается замедленное протекание контрастированной крови по левой коронарной артерии. Контуры сосудов ровные, четкие. Тип кровоснабжения – правый. Форма ЛЖ имеет специфическую конфигурацию в виде «горлышка бутылки» за счет зон гипо- и акинеза средних отделов и МЖП и гиперкинеза верхушки и базальных отделов. ФВ составляет 47 % (рис. 5). По данным ЭхоКГ от 28.11.2011 наблюдается выраженная положительная динамика по сравнению с картиной от 23.11.2011: восстановление кинетики средних сегментов, увеличение ФВ до 52 %, уменьшение КДР ЛЖ до 4,7 см; остается незначительный дискинез среднего сегмента МЖП, диастолическая функция ЛЖ не нарушена. В течение этих дней по результатам лабораторных исследований клинически значимых отклонений от референтных значений не обнаружено.

30.11.2011, в день выписки из стационара, вновь регистрируется полная блокада ЛНПГ (рис. 6). Жалоб нет, физическую нагрузку переносит хорошо. Лечение в стационаре: ацетилсалициловая кислота 75 мг 1 раз в день, конкор 2,5 мг 1 раз в день, периндоприл 2,5 мг 1 раз в день, феназепам 1 мг 1 раз в день. Заключительный диагноз. Атипичная форма КМП такоцубо. Систолическая дисфункция ЛЖ. Преходящая полная блокада ЛНПГ. Редкая суправентрикулярная экстрасистолия. Перименопаузальный период. Миома матки.

10.01.2012 (т. е. через 41 день): самочувствие нормальное. Жалоб нет, приступила к работе. Как и раньше, регулярно посещает бассейн. При контрольном осмотре патологии не обнаружено. ЧСС 68 уд/мин, артериальное

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Рис. 6. ЭКГ от 30.11.2011. 50 мм/с

Рис. 7. ЭКГ от 10.01.2012. 25 мм/с

давление 120/80 мм рт. ст. ЭКГ: норма (рис. 7). ЭхоКГ: патологии не выявлено. КДР ЛЖ 5,1 см, сократительная функция миокарда нормальная, ФВ 68 %, диастолическая функция не нарушена.

Рис. 5. Коронаровентрикулография от 25.11.2011

Обсуждение Представленный клинический случай не является типичным для КМП такоцубо, прежде всего из-за отсутствия жалоб. По определению Европейского общества кардиологов КМП такоцубо, или синдром преходящего апикального баллонирования, которая была отнесена к неклассифицированным КМП, характеризуется транзиторной региональной систолической дисфункцией, захватывающей верхушку ЛЖ и/или его середину при отсутствии обструктивной коронарной болезни по данным коронароангиографии; пациенты поступают с внезапно возникшей ангинозной болью в груди, распространенной инверсией зубца Т, иногда с предшествующим подъемом сегмента ST, и небольшим повышением активности сердечных ферментов [1].

51

с л у ч а я О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Подобный синдром, первоначально описанный в 90-х годах прошлого столетия в Японии, в дальнейшем был диагностирован и у белокожих жителей Европы и Северной Америки. В большинстве случаев развивается у женщин в пери- или постменопаузе. Появлению симптомов часто предшествует эмоциональный, психологический или физический стресс. В крови часто отмечается высокая концентрация норадреналина. Первоначально нарушенная функция ЛЖ, в частнос­ти с грозной клинической картиной, обычно нормализуется в течение нескольких дней или недель. Синдром описывался также под другими названиями: синдром разбитого сердца, стресс-индуцирован­ ная КМП. «Такоцубо» по-японски означает сосуд для ловли осьминогов с узким горлом и расширенным дном, который напоминает по форме баллонирующий вследствие дискинезии ЛЖ. Причины самой дискинезии и ее локализация в определенной зоне точно не установлены. Степень нарушения функции ЛЖ различна и зависит от размеров зоны асинергии и ее вида: от бессимптомной дисфункции (как в описанном случае) до проявлений острой недостаточности ЛЖ (кардиогенный шок, отек легких). Может присутствовать митральная регургитация, вызванная передним систолическим движением митрального клапана. По одной из версий, внезапное повышение концентрации катехоламинов в крови из-за эмоционального, психологического или физического стресса ­вызывает спазм коронарных сосудов, локализация ­которого, видимо, связана с особенностями строения, функции или распределения адренорецепторов. Это сопровождается клиникой острого коронарного синдрома и соответствующими изменениями на ЭКГ. Ишемия, а затем и следующее за восстановлением

перфузии оглушение миокарда вызывают асинергию и дисфункцию ЛЖ. В зонах асинергии при стресс-индуцированной КМП по данным позитронно-эмиссионной томографии с использованием 18-флюородеоксиглюкозы отмечается сниженное потребление глюкозы (в отличие от повышения ее захвата в зонах гибернации) [2]. При дифференциальной диагностике у больных с клиникой острого коронарного синдрома следует учитывать возможность некоронарогенных заболеваний: феохромоцитомы, травм головы с кровоизлиянием в мозг (нейрогенное миокардиальное оглушение), миокардита, гипертрофической и стресс-индуциро­ ванной КМП. В группе больных с клиникой острого коронарного синдрома, у которых при коронаро­ан­ гиографии не обнаружили «ответственную» артерию, у 1/3 оказалась стресс-индуцированная КМП [3]. ­Хотя у части последних может быть небольшое повышение активности кардиоспецифических ферментов и натрий-уретического пептида, в зонах асинергии при проведении магнитно-резонансной томографии не обнаруживается повышенной задержки гадолиния, характерной для инфаркта миокарда [4]. Наконец, при стресс-индуцированной КМП происходит быстрое восстановление функции ЛЖ и нормальных показателей ЭКГ. Заключение Особенностью описанного случая является отсутствие жалоб, нетипичный характер стресса, присутст­ вие выраженной асинергии ЛЖ, которая клинически не проявлялась. Без ЭхоКГ вполне вероятным был бы коронарный диагноз (вплоть до безболевого инфаркта миокарда, поскольку присутствовала блокада ЛНПГ).

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Elliott P., Andersson B., Arbustini E. et al.

Classification of cardiomyopathies: a position statement from European society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J 2008;29(2):270–6.

2. Morel O., Sauer F., Imperiale A. et al.

Importance of inflammation and

52

neurohumoral activation in Takotsubo cardiomyopathy. J Card Fail 2009;15(3):206–13.

3. Larsen D.M., Menssen K.M., ­ Sharkey S.W. et al. «False-positive» сardiac catheterization laboratory activation among patients with suspected

ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA 2007;298(23):2754–60.

4. Kim H.W., Farzaneh-Far A., Kim R.J. Cardiovascular magnetic resonance in patients with myocardial infarction: current and emerging applications.

J Am Coll Cardiol 2010;55(1):1–16.

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О п и с а н и е

Развитие неврогенной стрессовой кардиомиопатии после хирургического вмешательства по поводу опухоли IV желудочка мозга Д.А. Дорошенко, С.В. Ефременко, Ю.Г. Швыдкой, Е.Ю. Антоник, С.Р. Гиляревский Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва Контакты: Сергей Руджерович Гиляревский sgilarevsky@gmail.com Представлено описание клинического наблюдения развития неврогенной стрессовой кардиомиопатии, которая имела характеристики кардиомиопатии такоцубо, у молодой больной в ранние сроки после хирургического вмешательства по поводу опухоли IV желудочка мозга. Ключевые слова: кардиомиопатия, стрессовая кардиомиопатия, кардиомиопатия такоцубо

Development of neurogenic stress cardiomyopathy after fourth ventricle tumor surgery D.A. Doroshenko, S.V. Efremenko, Yu.G. Shvydkoy, E.Yu. Antonik, S.R. Gilyarevsky N.V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Care, Moscow The paper describes a clinical case of the development of neurogenic stress cardiomyopathy that had the characteristics of Takotsubo cardiomyopathy in a young female patient in the early periods after fourth ventricle tumor surgery.

Key words: cardiomyopathy, stress cardiomyopathy, Takotsubo cardiomyopathy

Введение В последние годы внимание кардиологов привлекают случаи преходящего нарушения функции левого желудочка (ЛЖ) в отсутствие гемодинамически значимого поражения коронарных артерий. Одним из наиболее изученных проявлений такого остро развивающегося и в целом обратимого заболевания сердца ­является кардиомиопатия (КМП) такоцубо, или стрессовая кардиомиопатия (СКМП). Остро развивающаяся систолическая дисфункция ЛЖ относится к хорошо известным осложнениям внутричерепного кровоизлияния и наиболее часто встречается при субарахноидальном кровоизлиянии [1–10]. Примерно у 20–30 % больных с субарахноидальным кровоизлиянием отмечаются клинические проявления КМП или признаки нарушения локальной сократимости миокарда, которое в отсутствие гемодинамически значимого поражения коронарных артерий бывает обратимым [9]. Такое обратимое поражение сердца обозначают термином «нейрокардиальное оглушение миокарда» или «неврогенная стрессовая кардиомиопатия» [11]. Неврогенная СКМП развивается и при поражении центральной нервной системы другой природы [12]. Тем не менее, в литературе мы не встретили описания случая развития неврогенной СКМП при опухолевом

поражении IV желудочка мозга. Приводим описание клинического наблюдения. Больная М., 29 лет, находилась на лечении в отделении нейрохирургии и нейрореанимации НИИ СП им. Н.В. Склифосовского со 02 по 18 апреля 2012 года. Была госпитализирована с предполагаемым диагнозом «опухоль IV желудочка головного мозга» для оперативного ­лечения. В момент госпитализации жалоб на боли в грудной клетке, одышку не было. Больная отрицала забо­ле­ вания сердца в анамнезе. На электрокардиограмме (ЭКГ) в момент госпитализации патологические изменения не регистрировались. Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование до операции не выполнялось в связи с отсутствием клинических показаний.

06.04.2012 была выполнена костно-пластическая трепанация затылочной кости, удалена опухоль IV желудочка. После операции больная была переведена в отделение нейрореанимации, где проводилась интенсивная терапия (инфузионная, антибактериальная, метаболическая и сосудистая терапия, а также переливание крови). В связи с артериальной гипотонией вводился сосудосуживающий препарат фенилэфрин со скоростью 2,5–4,0 мкг/кг/мин. На фоне инфузии фенилэфрина ­артериальное давление удавалось поддерживать на уровне 115–130/70–80 мм рт. ст., частота сердечных сокращений достигала 90–110 уд/мин.

53

с л у ч а я О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 11.04.2012 у больной развился отек легких, который был купирован введением морфина, нитратов и диуретиков. На ЭКГ от 11.04.2012 (непосредственно в момент купирования отека легких) на фоне синусовой тахикардии до 115 уд/мин были выявлены изменения конечной ­части желудочкового комплекса в грудных отведениях, в том числе небольшой подъем сегмента ST выше изо­ электрической линии в отведениях V3–V4 (рис. 1). По данным трансторакальной ЭхоКГ, выполненной 11.04.2012 непосредственно после купирования отека легких, фракция выброса (ФВ) ЛЖ снижена до 46 %, отмечены выраженная гипокинезия средних и верхушечных сегментов и гиперкинезия базальных сегментов ЛЖ, а также феномен раздувания верхушки ЛЖ (рис. 2). Результаты анализа на кардиоспецифический тропонин Т свидетельствовали о его небольшом повышении: концентрация достигала 0,052 нг/мл (верхняя граница нормы 0,03 нг/мл). По данным повторной ЭхоКГ, выполненной 12.04.2012, сохранялась баллонообразная деформация верхушки ЛЖ, гиперкинезия базальных и гипокинезия средних и верхушечных сегментов стенок ЛЖ, преимущественно межжелудочковой перегородки, ФВ ЛЖ попрежнему составляла 46 % (рис. 3, 4). Больная была консультирована кардиологом, высказано мнение о наличии СКМП (КМП такоцубо), обусловленной вмешательством в области IV желудочка мозга.

LV RV IV MV LA

RA

Рис. 2. ЭхоКГ больной М. от 11.04.2012. Стандартная 4-камерная позиция, систола. LV – левый желудочек; RV – правый желудочек; MV – митральный клапан; LA – левое предсердие; RA – правое предсердие; IVS – межжелудочковая перегородка

IVS

LVRW

Рис. 3. ЭхоКГ больной М. от 12.04.2012. М-режим на уровне средних сегментов. IVS – межжелудочковая перегородка; LVRW – задняя стенка левого желудочка

apex basal

Рис. 1. ЭКГ больной М. от 11.04.2012 (в момент развития острой левожелудочковой недостаточности)

54

Рис. 4. ЭхоКГ больной М. от 12.04.2012. Феномен раздувания верхушки ЛЖ. Apex – верхушка ЛЖ; basal – базальные сегменты ЛЖ

Рис. 5. ЭКГ больной М. от 15.04.2012

О п и с а н и е

Рекомендовано внутривенное введение β-блокатора (мето­ пролола), на фоне которого отмечалось уменьшение потребности в инфузии фенилэфрина в 2 раза. Артериальное давление сохранялось на уровне 135/80 мм рт. ст., а частота сердечных сокращений достигала 100–125 уд/мин. На ЭКГ от 15.04.2012 сохранялась синусовая тахикардия, отмечено углубление отрицательных зубцов Т в грудных отведениях (рис. 5). По данным ЭхоКГ от 16.04.2012 отмечены нормализация формы ЛЖ, исчезновение феномена раздувания верхушки ЛЖ, нормокинезия средних и верхушечных сегментов ЛЖ при сохранении слабовыраженной гиперкинезии базальных сегментов ЛЖ, а также увеличение ФВ ЛЖ до 67 % (рис. 6). В раннем послеоперационном периоде состояние больной осложнилось развитием гнойного трахеобронхита, дыхательной недостаточностью, снижением уровня ­сознания до глубокой комы. Несмотря на проводимую интенсивную терапию и улучшение показателей систолической функции сердца, состояние больной оставалось тяжелым с прогрессирующим ухудшением, развитием полиорганной недостаточности, нестабильной гемодинамики, атонии, арефлексии, электролитными расстройствами. На компьютерной томографии головного мозга от 16.04.2012: аксиальная дислокация, отек и ишемия ­мозжечка объемом 17 см3, конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние, гидрома правой лобно-височнотеменной области объемом 26 см3. По данным фибробронхоскопии от 16.04.2012: эрозивный гнойный трахеобронхит с геморрагическим компонентом, язвенный трахеит.

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

LV

RV IVS

LA

RA

Рис. 6. ЭхоКГ больной М. от 16.04.2012. Стандартная 4-камерная позиция, систола. Нормальная геометрия полости ЛЖ в систолу.

LV – левый желудочек; RV – правый желудочек; LA – левое предсердие; RA – правое предсердие; IVS – межжелудочковая перегородка

По данным рентгенографии органов грудной клетки от 17.04.2012: воспалительная инфильтрация с двух сторон на фоне усиленного по интерстициальному типу легочного рисунка, больше слева. Сердце и аорта без особенностей.

18.04.2012 на ЭКГ-мониторе зарегистрирована выраженная синусовая брадикардия, перешедшая в асистолию. Реанимационные мероприятия не дали эффекта, констатирована биологическая смерть больной. Патологоанатомическое исследование не выполнялось из-за отказа родственников по религиозным мотивам. Обсуждение В данном случае у больной, оперированной по поводу опухоли головного мозга в области IV желудочка, в ранние сроки после операции развилась преходящая систолическая дисфункция ЛЖ, которая сопровождалась отеком легких. Учитывая четкую связь систолической дисфункции ЛЖ с выполненным вмешательством, а также ее локализацию (гипокинезия верхушечных и средних сегментов ЛЖ в сочетании с гиперкинезией базальных отделов ЛЖ с развитием типичного феномена раздувания верхушки ЛЖ) и преходящий характер, слабовыраженное повышение кардиоспецифического тропонина и быструю ответную реакцию на терапию β-блокаторами, можно не сомневаться, что у больной имело место развитие неврогенной СКМП.

55

с л у ч а я О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Несмотря на то что в соответствии с формальными критериями клиники Мэйо [13] для установления диагноза СКМП по-прежнему требуется подтверждение отсутствия гемодинамически значимого стенозирования коронарных артерий, очевидно, что с точки зрения клинического здравого смысла такое подтверждение не всегда необходимо, тем более что по мере накопления числа наблюдений за больными со СКМП в целом стало очевидно, что у части таких больных имеются гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий [14]. В описанном нами случае выполнение коронарографии, в том числе и неинвазивной коронарографии с помощью мультиспиральной компьютерной томографии, для установления диагноза неврогенной СКМП не требовалось, поскольку общий риск развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, был низким. Кроме того, с учетом тяжести со­ стояния больной и низкой вероятности выявления стенозирующего атеросклероза у молодой женщины выполнение такого диагностического вмешательства было бы необоснованным. Следует отметить, что в соответствии с последним вариантом критериев диагноза СКМП не исключается развитие такой КМП на фоне поражения цент­ ральной нервной системы, в частности внутричерепного кровоизлияния. Неврогенное оглушение миокарда в такой ситуации имеет такие же характеристики, как при СКМП [11, 15, 16], и, вероятно, может считаться проявлением сходного заболевания сердца. По-види­мому, термин «синдром преходящей дисфункции левого желудочка» во многих случаях более приемлем для обозначения СКМП, развившейся на фоне разных причин, поскольку отражает преходящее нарушение сократительной способности ЛЖ независимо от провоцирующего фактора, механизмов развития и особенностей нарушения регионарной сократимости. К особенностям случая следует отнести очень ­быстрое восстановление сократительной способности и нормальной геометрии ЛЖ несмотря на утяжеление состояния больной в целом. Это позволяет предположить, что именно вмешательство в области IV желудочка могло сыграть основную провоцирующую роль в развитии синдрома СКМП. Следует отметить, что локализация опухоли у данной больной в области IV желудочка и, соответственно, хирургическое вмешательство в этой области могли сыграть самостоятельную роль в развитии преходящей дисфункции ЛЖ. Голубое ядро, расположенное в латеральной части дна IV желудочка, содержит большое

56

число нейронов, в которых образуется норадреналин. Тела клеток голубого ядра получают сигналы из различных анатомических областей нервной системы: ретикулярной формации продолговатого мозга, префронтальной коры головного мозга, миндалевидного тела и гипоталамуса, а также из паравентрикулярных ядер [17–19]. Следовательно, голубое ядро становится точкой пересечения когнитивных и эмоциональных стимулов, подвергшихся предварительной интенсивной обработке. Активация голубого ядра приводит к высвобождению норадреналина из плотной сети нейронов головного мозга [17], что, в свою очередь, ­запускает сигнальный каскад преганглионарных симпатических нейронов от интермедиолатеральных ­клеточных столбов в грудном и поясничном отделах спинного мозга и до превертебральных или паравертебральных ганглиев, которые затем передаются на органы-мишени и хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников [20]. В мозговом веществе надпочечников L-тирозин превращается в норадреналин, а затем в адреналин, которые выделяются в кровоток, усиливая функцию сердечно-сосудистой системы и дыхания, а также подавляя пищеварение и уменьшая метаболические потребности. В литературе мы нашли описание случая развития КМП такоцубо у больного 23 лет на фоне развития кровоизлияния в мозжечок в области IV желудочка вследствие ангиомы в области червя мозжечка [21]. Так же как и у описанной нами больной, после операции, которая в отличие от описанного случая была выполнена по экстренным показаниям, у больного развилась выраженная тахикардия, фибрилляция желудочков и электромеханическая диссоциация. По данным ЭхоКГ была выявлена акинезия верхушки ЛЖ и гиперкинезия базальных отделов ЛЖ, что характерно для КМП такоцубо. Через неделю после госпитализации функция сердца нормализовалась. Заключение Таким образом, нами представлено клиническое наблюдение неврогенной СКМП, которая имела характеристики КМП такоцубо, в ранние сроки после хирургического вмешательства по поводу опухоли IV желудочка мозга. Для своевременного распознавания синдрома систолической дисфункции сердца после нейрохирургических вмешательств, по-видимому, следует более часто проводить ЭхоКГ в ранние сроки после операции. Возможно, такой подход позволит уменьшить выраженность тяжелых осложнений неврогенной СКМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Mayer S.A., Lin J., Homma S. et al.

Myocardial injury and left ventricular performance after subarachnoid hemorrhage. Stroke 1999;30(4):780–6.

2. Tung P.P., Olmsted E., Kopelnik A. et al.

Plasma B-type natriuretic peptide levels are associated with early cardiac dysfunction after subarachnoid hemorrhage. Stroke 2005;36(7):1567–9.

3. Banki N.M., Kopelnik A., Dae M.W. et al.

Acute neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage. Circulation 2005;112(21):3314–9.

4. Tung P., Kopelnik A., Banki N. et al. ­Predictors of neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage. Stroke 2004;35(2):548–51.

5. Parekh N., Venkatesh B., Cross D. et al.

Cardiac troponin I predicts myocardial dysfunction in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Am Coll Cardiol 2000;36(4):1328–35.

6. Kono T., Morita H., Kuroiwa T. et al. Left ventricular wall motion abnormalities in patients with subarachnoid hemorrhage: neurogenic stunned myocardium. J Am Coll Cardiol 1994;24(3):636–40.

7. Kuroiwa T., Morita H., Tanabe H., Ohta T. Significance of ST-segment elevation in electrocardiogram in patients with ruptured cerebral aneurysms. Acta Neurochir (Wien)1995;133(3–4):141–6.

8. Dujardin K.S., McCully R.B., Wijdicks E.F.M. et al. Myocardial

dysfunction associated with brain death: clinical, echocardiographic, and pathologic features. J Heart Lung Transplant 2001;20(3):350–7.

9. Banki N., Kopelnik A., Tung P. et al. ­Prospective analysis of prevalence, distribution, and rate of recovery of left ventricular systolic dysfunction in patients with ­subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 2006;105(1):15–20.

10. Zaroff J.G., Rordorf G.A., Ogilvy C.S., Picard M.H. Regional patterns of left ­ventricular systolic dysfunction after ­subarachnoid hemorrhage: evidence for ­neurally mediated cardiac injury. J Am Soc Echocardiogr 2000;13(8):774–9.

11. Lee V.H., Oh J.K., Mulvagh S.L., Wijdicks E.F.M. Mechanisms in neurogenic stress cardiomyopathy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocritical Care 2006;5(3):243–9.

12. Gelow J., Kruer M., Yadav V., Kaul S. Apical ballooning resulting from limbic encephalitis. Am J Med 2009;122(6):583–6.

13. Prasad A., Lerman A., Rihal C.S. Apical ballooning syndrome (Tako-Tsubo or stress cardiomyopathy): a mimic of acute myocardial infarction. Am Heart J 2008;155(3):408–17.

14. Winchester D.E., Ragosta M., Taylor A.M. Concurrence of angiographic coronary artery disease in patients with apical ballooning syndrome (tako-tsubo cardiomyopathy). Catheter Cardiovasc Interv 2008;72(5):612–6.

15. Lee V.H., Connolly H.M., Fulgham J.R. et al. Tako-tsubo cardiomyopathy in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: an underappreciated ventricular dysfunction.

J Neurosurg 2006;105(2):264–70.

16. Franco C., Khaled B., Afonso L., Raufi M. Acute Subarachnoid Hemorrhage and Cardiac Abnormalities: Takotsubo Cardiomyopathy or Neurogenic Stunned Myocardium? А case report.

Cases J 2010;3:81.

17. Amaral D.G., Sinnamon H.M. The locus coeruleus: neurobiology of a central noradrenergic nucleus.

Prog Neurobiol 1977;9(3):147–96.

18. Berridge C.W., Waterhouse B.D. The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes.

Brain Res Brain Res Rev 2003;42(1): 33–84.

19. Sara S.J. The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition.

Nat Rev Neurosci 2009;10(3):211–23.

20. Ulrich-Lai Y.M., Herman J.P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nat Rev Neurosci 2009;10(6):397–409.

21. Deininger M.H., Radicke D., Buttler J. et al. Tako-tsubo cardiomyopathy: reversible heart failure with favorable ­outcome in patients with intracerebral ­hemorrhage. Case report. J Neurosurg 2006;105(3):465–7.

57

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

О п и с а н и е

Комбинированная терапия бляшечной формы идиопатического панникулита Вебера–Крисчена О.Н. Егорова, Б.С. Белов, С.Г. Раденска-Лоповок, Е.Г. Сажина ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии» РАМН, Москва Контакты: Ольга Николаевна Егорова onegorova@yandex.ru Панникулиты – это группа гетерогенных воспалительных заболеваний, характеризующихся поражением подкожной жировой клетчатки. Лечение панникулитов, в частности идиопатических, окончательно не разработано и проводится, как правило, ­эмпирически. В статье представлен случай успешного применения глюкокортикоидов в сочетании с азатиоприном при бляшечной форме панникулита Вебера–Крисчена. Ключевые слова: идиопатический панникулит Вебера–Крисчена, преднизолон, азатиоприн

Combination therapy of the plaque form of Weber–Christian idiopathic panniculitis O.N. Egorova, B.S. Belov, S.G. Radenska-Lopovok, Ye.G. Sazhina Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Panniculitides are a group of heterogenic inflammatory diseases that involve the subcutaneous fat. Treatment for panniculitides, idiopathic ones in particular, has not been conclusively developed and is generally performed empirically. The paper describes a case successfully treated with glucocorticosteroids in combination with azathioprine for the plaque form of Weber–Christian panniculitis.

Key words: Weber–Christian idiopathic panniculitis, prednisolone, azathioprine

Введение Идиопатический панникулит Вебера–Крисчена (ИПВК) (синонимы: cпонтанный панникулит, идиопатический лобулярный панникулит и т. д.) – редкое и малоизученное заболевание, которое характеризуется рецидивирующими некротическими изменениями подкожной жировой клетчатки (ПЖК), а также поражением внутренних органов. Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра ИПВК относится к системным поражениям соединительной ткани (М35.6). Чаще заболевают женщины в возрасте 20–50 лет. Несмотря на длительный период изучения, в настоящее время нет единой концепции этиологии и патогенеза этой болезни. Предполагают иммунопатологическую природу заболевания, а факторами, провоцирующими его, могут быть травма, нарушения жирового обмена и эндокринной системы, поражение ­печени и поджелудочной железы, влияние препаратов брома и йода [1–4]. Выделяют 3 основные клинические формы заболевания: узловатую, бляшечную и инфильтративную [5]. При узловатой форме узлы четко отграничены от окружающей ткани, их окраска в зависимости от глубины залегания варьирует от цвета нормальной кожи до ярко-розовой, а диаметр уплотнения колеблется 58

от нескольких миллиметров до 5 см. Бляшечная разновидность является результатом слияния отдельных узлов в плотноэластический бугристый конгломерат, цвет кожи над ним варьирует от розового до синюшнобагрового (рис. 1а). Инфильтративный вариант характеризуется возникновением флюктуации в зоне отдельных узлов или конгломератов ярко-красного или багрового цвета, вскрытие очага происходит с выделением желтой маслянистой массы. Часто ИПВК сопутствуют лихорадка (до 41 °С), слабость, тошнота, рвота, снижение аппетита, полиартралгии, артрит и миалгии. Несмотря на имеющиеся публикации [5–12], четкие показания и схемы терапии ИПВК на сегодняшний день отсутствуют. Приводим описание клинического наблюдения. Больная Б., 73 года, госпитализирована в ФГБУ НИИР РАМН в мае 2012 г. с жалобами на распространенные резко болезненные уплотнения на верхних и нижних конечностях и туловище, повышение температуры тела до 37,9 °С. Из анамнеза известно, что в 1998 г. выполнена экстирпация матки по поводу рака. После курса ­лучевой терапии (21 сеанс) появилось болезненное округ­ лое уплотнение размером 2 ×2 см на левой ягодице. С 1998 по 2011 г. поражение кожи и ПЖК не прогрессировало, терапия не проводилась. В октябре–ноябре 2011 г. без

О п и с а н и е

с л у ч а я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

а

б

Рис. 1. Больная Б.: а – до лечения; б – через 5 мес лечения

видимой причины возникли болезненные уплотнения на передней брюшной стенке, в дальнейшем слившиеся в один конгломерат, отмечалось повышение температуры до 38,6 °С, потливость. В январе 2012 г. в результате обследования в стационаре по месту жительства ­были исключены постлучевой фиброз и саркома. В анализе крови: Hb 118 г/л, лейкоциты 4,3 ×10 9/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 57 мм/ч; биохимические показатели и общий анализ мочи – без патологии. Проведено иссечение инфильтрата в нижней трети брюшной стенки справа, назначена антибактериальная терапия ­(цефепим 2 г/сут в течение 10 дней). При морфологическом исследовании биоптата выявлена олеогранулема с признаками хронического воспаления. В марте 2012 г. ­развился рецидив множественных болезненных уплот­ нений на передней брюшной стенке, правой верхней конечности, левой голени, спине и левой ягодице, сопровождающийся ознобом, лихорадкой. В апреле 2012 г. при ­обследовании в стационаре: Hb 128 г/л, лейкоциты 3,5×10 9/л, СОЭ 37 мм/ч, общий белок 77,3 г/л, аланин­ аминотрансфераза (АлАТ) 29,0 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза (АсАТ) 52,0 ммоль/л, С-реактивный ­белок 122 мг/л, ревматоидный фактор 10 Ед/мл, онкомаркеры (раково-эмбриональный антиген, СА-125, СА 19-9, альфа-фетопротеин и т. д.) – отрицательные. Больная консультирована онкологом и гематологом – патологии не выявлено. Диагностирована индуративная эритема (панникулит?), назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут. Пациентка направлена в ФГБУ НИИР РАМН для уточнения диагноза. При поступлении состояние удовлетворительное; видимые слизистые оболочки обычного цвета; периферические лимфоузлы не увеличены. Распространенные болезненные (выраженность боли по визуально-аналоговой шкале – 60 мм) уплотнения багрового цвета на верхних

и нижних конечностях, туловище и левой ягодице размером 5×6 см и 15–20×20 см (рис. 1). В области уплотнений кожа и ПЖК в складку не собираются, «блюдце­ образный» симптом положителен. Движения в суставах в полном объеме. Мышечная система без патологии. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень – у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Симптом «поколачивания» по поясничной области отрицательный. Данные ­лабораторного обследования: Hb 127 г/л, лейкоциты 6,2 ×10 9/л, палочкоядерные нейтрофилы 4 %, СОЭ 16 мм/ч, общий белок 69,3 г/л, АлАТ 45,6 ммоль/л, АсАТ 23,6 ммоль/л; щелочная фосфатаза 60,8 Ед/л, гаммаглутамилтрансфераза 57,0 Ед/л, альфа-амилаза 103,4 ммоль/л, липаза 85,6 ммоль/л, анти-ds-ДНК, крио­ глобулины, р-ANCA, c-ANCA, anti-SS-Ro/La, С3/С4, ­Scl-70, RNP-70 и ревматоидный фактор – отрицательные, С-реактивный белок 14,9 мг/л, АНФ-Нер2 1/320 sp. При исследовании иммунного статуса отмечено умеренное повышение CD3 (52,4 %) и CD3–CD19+ (39,7 %), ­ИЛ-8 (263 пг/мл) и фактора некроза опухоли α (11,9 пг/мл). При иммуногистохимическом исследовании сыворотки и мочи обнаружено незначительное увеличение коли­чества поликлонального IgА (253 МЕ/мл при норме 250 МЕ/мл) и выявлены признаки минимальной диспротеинемии (альбумины – 54,4 %, α1-глобулин – 5,6 %), патологической секреции не выявлено. Маркеры гепатитов (HBS Ag, anti-HCV), RW, вируса иммунодефицита человека не обнаружены. В общем анализе мочи патологии не выявлено. Проба Манту – 2 мм. Электрокардиография: синусовый ритм, 90 уд/мин, отклонение электрической оси сердца влево, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Эхокардиография: уплотнение аорты, нарушение диастолической функции 59

с л у ч а я О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 миокарда обоих желудочков Ι степени, гипертрофия ­миокарда левого желудочка, незначительное уплотнение створок аортального и митрального клапанов, кальциноз фиброзного кольца митрального клапана. Компьютерная томография органов грудной клетки: патологии не выявлено. Гистологическое исследование биоптата кожи и ПЖК от февраля 2012 г.: в ПЖК выявлено большое количество липофагов. Отмечены очаги выраженной воспалительной лимфогистиоцитарной инфильтрации, на фоне которой имеются мелкие гранулемы из липофагов и гигантских многоядерных клеток (рис. 2). Полученные данные позволили исключить системную красную волчанку, системную склеродермию, индуративный туберкулез. Диагностирован ИПВК хронического течения, бляшечная форма. С учетом характера течения и умеренной активности заболевания продолжено лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сут, назначены азатиоприн 100 мг/сут и этилметилгидроксипиридина сукцинат 375 мг/сут, локальная терапия на области уплотнений – 50 % диметилсульфоксид с бетаметазоном 40 мг 2 раза в день. Через 3 нед состояние пациентки значительно улучшилось: уплотнения уменьшились в размере до 10 ×15 см, нормализовались температура тела, показатели ферментов печени, АНФ-Нер2 и С-реактивного белка. Больная выписана под наблюдение ревматолога по месту жительства, рекомендовано продолжить прием преднизолона 30 мг/сут с постепенным снижением дозы до 20 мг/сут на фоне ­цитостатической и локальной терапии. В октябре 2012 г. больная консультирована в ФГБУ НИИР РАМН. Не предъявляла активных жалоб. Диагноз

Обсуждение В настоящее время в литературе обсуждаются возможности применения различных противовоспалительных и цитотоксических препаратов у больных ИПВК [5–12]. В представленном клиническом наблюдении продемонстрировано успешное применение глюкокортикоидов в средних дозах в сочетании с азатиоприном при бляшечной форме ИПВК. Однако в ряде ситуаций лечебные мероприятия при бляшечной и особенно инфильтративной формах ИПВК оказываются малоэффективными или неэффективными. Основная причина клинических неудач обусловлена задержкой в диагностике и, соответственно, поздно начатым лечением, к сожалению – иногда неадекватным (антибиотики, хирургические методы и т. д.) [5, 11, 12]. Решающее значение для верифи­ кации диагноза и назначения адекватной терапии имеет морфологическое исследование подкожных уплотнений, которое и было проведено у нашей пациентки.

а

б

тот же. Данные лабораторного обследования – без патологии (Hb 125 г/л, СОЭ 5 мм/ч, лейкоциты 5,6×10 9/л, C-реактивный белок 2,0 мг/л), при осмотре выявлены уплотнения на передней брюшной стенке размером 5×5 см (рис. 1б) и в области левой ягодицы размером 10×7 см, выраженность боли по визуально-аналоговой шкале – 0 мм, «блюдцеобразный» симптом на правом бедре. При фи­ зикальном обследовании патологических изменений не обнаружено. С учетом положительной динамики ­рекомендовано снизить дозу преднизолона до 15 мг/сут и продолжить прием азатиоприна 100 мг/сут.

Рис. 2. Гистологическая картина: а – граница дермы и ПЖК; фиброз соединительнотканных септ; воспаление клетчатки (×150); б – гранулемы из липофагов и гигантских многоядерных клеток (×250). Окрашивание гематоксилином и эозином

60

щего, иногда молниеносного, течения болезни с летальным исходом. Поэтому накопление клинического опыта (вероятно, в рамках многоцентровых исследований, выполненных по единому дизайну) позволит приблизиться к пониманию сущности и разработке патогенетических методов терапии этого заболевания.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Diaz Cascajo C., Borghi S., Weyers W. Panniculitis: definition of terms and ­diagnostic strategy. Am J Dermatopathol 2000;22(6):530–49.

2. Requena L., Yus E.S. Panniculitis. Part I. Mostly septal panniculitis. J Am Acad Dermatol 2001;45(2):163–83.

3. Requena L., Sanchez Yus E. Panniculitis.

Part II. Mostly lobular panniculitis. J Am Acad Dermatol 2001;45(3):325–61.

4. Ter Poorten M.C., Thiers B.H. Panniculitis.

Dermatol Clin 2002;20(3):421–33.

5. Вербенко Е.В. Клиника, дифференциальная диагностика и лечение ­спонтанного панникулита. ­Методические рекомендации. М., 1975.

6. Kirch W., Dührsen U., Hoensch H., Ohnhaus E. Cyclophosphamide-induced remission in Weber-Christian panniculitis.

Rheumatol Int 1985;5(5):239–40.

7. Szyszymar B., Gwiezdzinski Z. Treatment of recurrent panniculits febrilis nonsuppurativa with methotrexate. Przegl Dermatol 1974;61(5):623–7.

8. Hotta T., Wakamatsu Y., Matsumura N. et al. Azathioprine-induced remission in Weber-Christian disease. South Med J 1981;74(2):234–7.

9. Pongratz G., Ehrenstein B., Hartung W. et al. A patient with Pfeifer-Weber-Christian disease-successful therapy with cyclosporin A: case report. Musculoskelet Disord 2010;11:18.

10. Baskan E.B., Saricaoglu H., Tunali S., Tolunay S. Effective treatment of relapsing idiopathic nodular panniculitis (Pfeifer–Weber–Christian disease) with mycophenolate mofetil. J Dermatolog Treat 2003;14(1):57–60.

11. Казакевич Е.В., Попов В.В., Липский В.Л., Шлаганова А.А. Случай синдрома Пфейфера-ВебераКрисчена. Клин мед 1999; 77(10):54.

12. Мешков В.В., Васютин Ю.А., ­Вакулин Г.В. Наблюдение панникулита Пфейфера-Вебера-Крисчена, ­симулировавшего сепсис. Клин хир 2011;(5):67–8.

61

с л у ч а я

Следует отметить, что в современных условиях лечение панникулитов проводится большей частью эмпирически. Данное обстоятельство обусловлено неизвестными этиологией и патогенезом заболевания, вариабельностью клинических проявлений, возможностью как длительных спонтанных ремиссий, так и быстро прогрессирую-

О п и с а н и е

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Некоторые аспекты патогенеза амилоидоза при периодической болезни З.Т. Джндоян Кафедра терапии № 2 Ереванского государственного медицинского университета им. М. Гераци, Республика Армения Контакты: Зинаида Титаловна Джндоян jndoyanzinaida@rambler.ru За последние годы накопилось достаточно информации о роли нарушения функции интерлейкинов (ИЛ), особенно ИЛ-6 и ИЛ-1, в патогенезе амилоидоза при ряде аутовоспалительных, ревматических и аутоиммунных заболеваний, в том числе при периодической болезни (ПБ). Генетический дефект ПБ – мутация пирина – приводит к альтернативному ответу врожденного иммунитета (активация фагоцитарных клеток) путем секреции ИЛ-1 макрофагами и активации Т-хелперов. В результате наблюдается дисбаланс синтеза провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли α) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, рецепторный антагонист ИЛ-1) факторов. При этом одну из основных ролей в патогенезе осложнения ПБ амилоидозом играет неконтролируемая секреция макрофагами (моноцитами крови) значительного количества ИЛ-6, который, как и ИЛ-1, является медиатором синтеза гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами сывороточного предшественника белка амилоидных фибрилл – SAA. Наряду с этим ИЛ-6 стимулирует воспалительный процесс посредством усиления выделения лизосомальных ферментов, активных форм кислорода, эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана) из полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, эндотелиоцитов и фибробластов, а также усиления хемотаксиса макрофагов и нейтрофилов, дегрануляции нейтрофилов, т. е. посредством влияния на клетки – эффекторы воспаления, подготавливая таким образом тканевую основу для отложений амилоида. Итак, анализ литературного и собственного материала дает нам основание предположить, что если пусковым механизмом синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6 при ПБ является мутация пирина, то начальным звеном синтеза SAA ­является гиперсекреция ИЛ-1 и ИЛ-6. Ключевые слова: периодическая болезнь, аутовоспаление, интерлейкин-6, амилоидоз, SAA

The pathogenesis of amyloidosis in periodic disease: Some aspects Z.T. Djndoyan Therapy Department Two, M. Geratsi Yerevan State Medical University, Republic of Armenia Sufficient information indicating the implication of dysfunction of interleukins (IL-6 and IL-1 in particular) in the pathogenesis of amyloidosis in a number of autoinflammatory, rheumatic, and autoimmune diseases, including those in periodic disease (PD), has been recently accumulated. Its genetic defect – pirin mutation – gives rise to an alternative innate immune response (phagocytic cell activation) to secrete IL-1 by macrophages and to activate T-helper cells. This causes imbalance in the synthesis of proinflammatory (IL-6, IL-8, and TNF-α) and anti-inflammatory (IL-4, IL-10, and IL-1 receptor antagonist) cytokines. Moreover, the uncontrolled macrophage (monocyte) secretion of a great deal of IL-6 that together with IL-1 is a mediator of the synthesis of the serum amyloid fibril protein precursor SAA by hepatocytes, neutrophils, and fibroblasts plays one of the key roles in the pathogenesis of PD through amyloidosis. With this, IL-6 stimulates the inflammatory process, by enhancing the release of lysosomal enzymes, reactive oxygen species, and eicosanoids (prostaglandins, leukotrienes, thromboxane) from the polymorphic nuclear leukocytes, macrophages, endotheliocytes, and fibroblasts and by augmenting the ­chemotaxis of macrophages and neutrophils, and the degranulation of the latter, i.e. through its action on the effector cells of inflammation, and prepares the tissue basis for amyloid deposits in this fashion. Thus, the analysis of literary and own materials gives grounds to suggest that pirin mutation is a trigger of the synthesis of IL-1 and IL-6 in PD and their hypersecretion is an initial link of the synthesis of SAA. Key words: periodic disease, autoinflammation, interleukin-6, amyloidosis, SAA

Введение Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка (familial Mediterranean fever; MIM 249 100), – наследственное аутовоспалительное системное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования и определенной этнической предрасположенностью [1]. ПБ широко распространена в Армении, где она поражает около 2 % населения. По современным представлениям, ПБ включена в группу 62

редких, генетически детерминированных аутовоспалительных заболеваний. Аутовоспалительные заболевания – это группа наследственных болезней, основными клиническими проявлениями которых являются рецидивирующие воспалительные поражения кожи, суставов, костей, глаз, желудочно-кишечного тракта и нервной системы в сочетании с признаками системного воспаления [2]. В эту группу включен довольно широкий спектр

заболеваний [3], большинство из которых обусловлено наследуемыми механизмами. Эти процессы могут запускаться из-за нарушений в структуре одного гена и реализовываться по законам Менделя (наследственные периодические лихорадки и др.) или быть результатом полигенных взаимодействий [4]. К аутовоспалительным заболеваниям относят ПБ; гипериммуноглобулинемию D с периодическим лихорадочным синдромом (hyper-immunoglobulinemia D-syndrome – HIDS); периодический синдром, ассоциированный с рецептором к фактору некроза опухоли α (ФНО-α) (tumor ­necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome – TRAPS); криопиринопатии; семейный холодовой аутовоспалительный синдром (семейную холодовую крапивницу); синдром Макла–Уэллса (MWS); мультисистемное воспалительное заболевание новорожденных (NOMID), а также некоторые варианты синдрома Стилла взрослых, болезни Крона, синдром Бехчета, Блау и др. [3]. Термин «аутовоспаление» был предложен D. Kastner и J. O`Shea в конце ХХ в. [5]. Аутовоспалительные синдромы характеризуются рядом общих патогенетических и клинических признаков. Для этих синдромов нехарактерно образование высоких титров специфических аутоантител или больших популяций антигенраспознающих Т-лимфоцитов. ПБ является самым распространенным аутовоспалительным синдромом, описанным более 70 лет назад H. Reimann. ПБ характеризуется периодически возникающими лихорадкой и болью, обусловленными асептическим серозитом, и часто осложняется вторичным амилоидозом с преимущественным поражением почек. Заболевание встречается главным образом в определенных этнических группах (армяне, евреи, арабы и турки). В мире зарегистрировано более 170 000 случаев ПБ, из которых 6 000 случаев – в Армении. В 1997 г. был обнаружен ген ПБ (MEFV), локализованный в коротком плече 16-й хромосомы (16p 13.3). Обратила на себя внимание высокая частота гетерозиготного носительства MEFV среди этнических групп риска [4]. Молекулярно-генетические исследования показали, что ген MEFV экспрессируется в гранулоцитах, моноцитах, дендритных клетках, а также фибробластах кожи, брюшины и синовиальной оболочки, в результате чего образуется белок пирин (или маренострин – от лат. Mare Nostrum – Средиземное море), состоящий из 781 аминокислотного остатка. Во всех клеточных линиях, кроме моноцитов, пирин является исключительно внутриядерным белком, только в моноцитах его обнаруживают в цитоплазме по ходу микрофиламентов и микротубулярного аппарата [6]. Вторичная структура пирина состоит из 4 доменов, причем специ­ фические его функции обеспечивает домен В30.2. Именно в этом домене наблюдают структурные изменения при 7 из 8 наиболее распространенных мутаций,

ассоциированных с ПБ. Предполагают, что основная функция домена В30.2 заключается в связывании различных патологических белков с последующим запуском аутовоспалительной реакции [4]. Интерлейкин-6, SAA и амилоидоз при периодической болезни За последние годы накопилось достаточно информации о роли нарушения функции интерлейкинов (ИЛ), особенно ИЛ-6 и ИЛ-1, в патогенезе амилоидоза при ряде аутовоспалительных, ревматических и аутоиммунных заболеваний [7–11], в том числе и при ПБ [11–15]. Амилоидоз – заболевание, обусловленное формированием депозитов амилоида в одном или нескольких участках организма. Свыше 95 % всех случаев ­амилоидоза приходится на реактивный системный амилоидоз, ассоциированный с хроническими заболеваниями или с некоторыми опухолями (вторичный амилоидоз). Вторичный амилоидоз характеризуется накоплением в органах АА-амилоида. Амилоидоз, осложняющий течение ПБ, встречается в среднем в 25–40 % случаев и отличается генерализованными проявлениями. Депозиты амилоида могут откладываться во многих органах и системах, у подавляющего большинства больных ПБ развивается поражение почек, селезенки, кишечника, печени, щитовидной железы, редко – сердца [12, 15–18]. Таким образом, амилоидоз при ПБ может поражать любую систему органов, приводя к тяжелым патологическим состояниям. В основе их лежит генетически детерминированная программа ­воспаления, рассматриваемая нами с позиций воспалительного стресс-синдрома. Генетический дефект ПБ – мутация пирина – приводит к альтернативному ответу врожденного иммунитета (активация фагоцитарных клеток) путем секреции ИЛ-1 макрофагами и активации Т-хелперов. В результате наблюдается дисбаланс синтеза провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, рецепторный антагонист ИЛ-1) цитокинов [12–14, 19, 20]. При этом одну из основных ролей в патогенезе осложнения ПБ амилоидозом играет неконтролируемая ­секреция макрофагами (моноцитами крови) значительных количеств ИЛ-6, который наряду с ИЛ-1 ­является медиатором синтеза гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами сывороточного предшественника белка амилоидных фибрилл – SAA [13, 14, 20–22]. SAA представляет собой α-глобулин и является основным фактором развития АА-амилоидоза. Синтезируемый преимущественно в печени в качестве протеина острой фазы, SAA высвобождается в кровь. На периферии благодаря активности макрофагов и других клеток ретикулоэндотелиальной системы происходит протеолиз молекулы SAA и последующий синтез А-амилоидных пептидов из образовавшихся 63

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 ­ бломков SAA. Наряду с этим ИЛ-6 стимулирует восо палительный процесс посредством усиления выделения лизосомальных ферментов, активных форм кислорода, эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана) из полиморфноядерных лейкоцитов, ­макрофагов, эндотелиоцитов и фибробластов, а также усиления хемотаксиса макрофагов и нейтрофилов, дегрануляции нейтрофилов [23–26], т. е. посредством влияния на клетки-эффекторы воспаления подготавливает тканевую основу для отложений амилоида. Кроме того, ИЛ-1 и ИЛ-6 способны воздействовать на гипоталамо-гипофизарную систему и стимулировать выработку кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона, который в свою очередь вызывает увеличение продукции глюкокортикоидов (кортизола) посредством стимуляции коры надпочечников [23, 24, 27, 28]. Однако характерное для ПБ снижение уровня кортизола может привести к активации Т-хелперов с последующей секрецией провоспалительных ИЛ и вследствие этого к активации В-клеточного звена иммунитета [29–32], углубляя генетически обусловленную программу воспаления и иммунные расстройства. Кроме того, усиленная на фоне частых приступов воспаления антигенная стимуляция (в данном случае аутоантиген – дефект пирина) сама по себе может быть рассмотрена как фактор воспалительно-стрессового порядка, который также приводит к активации В-клеточного звена иммуни­тета. При этом длительная и частая активация стресс-регули­ рующей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой ­системы в динамике развития ПБ наряду с сокращением резервных возможностей коры надпочечников приводит к снижению активности противовоспалительных и повышению активности провоспалительных факторов. Это в конечном итоге приводит к созданию в тканях благоприятных условий для амилоидоза. Изменения фосфолипидного обмена клеточных мембран при периодической болезни Известно, что важную роль в функционировании клеток играют фосфолипиды [13, 21, 33], локализованные в плазматических и субклеточных мембранах. Поэтому особый интерес представляют данные литера­ туры [34, 35], указывающие на связь цитокинового дисбаланса (повышение уровня ИЛ-6) с активацией мембранотоксической фосфолипазы А2 и развитием мембранной патологии при ПБ и синдроме периодической лихорадки. В сыворотке больных ПБ как во время приступа, так и во внеприступном периоде ­отмечалось значительное усиление перекисного окисления липидов, которое сочеталось с изменениями фосфолипидного состава мембран клеток, а именно с повышением уровня кислых фосфолипидов и лизофосфатидилхолина [34, 35]. Указанные изменения рассматриваются авторами как проявление оксидантного стресса, имеющего место у больных ПБ и подтвержда64

ющегося также избытком уровня альдостерона при ПБ [29], причем развитие такого стресса обусловлено чрезмерной активацией процессов свободнорадикального окисления липидов и недостаточностью антиоксидантной системы. В частности, у больных ПБ был ­обнаружен дисбаланс между концентрациями антиоксидантных и прооксидантных металлопротеинов в эритроцитах и особенно в сыворотке крови при амилоидозе [33, 35, 36]. Имеются данные об усилении процессов свободнорадикального окисления липидов в амилоидных отложениях при системном полиорганном амилоидозе [13, 21]. Известно, что активация фосфолипазы А2 приводит к высвобождению фактора ­активации тромбоцитов и арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран. Повышение нейтрофилагрегирующей активности, характерное для приступов ПБ, стимулируется С5а-фракцией комплемента, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8, липооксигеназными метаболитами арахидоновой кислоты (лейкотриеном В4), а также секретируемым самими нейтрофилами фактором активации тромбоцитов. Уровни эйкозаноидов в крови больных ПБ значительно выше, чем у здоровых лиц, и увеличиваются во время приступов [21, 35], что является результатом дефицита эндогенного ингибитора их биосинтеза (12-НЕТЕ) [33]. Итак, повышение уровня ИЛ-6 и связанные с ним иммунные расстройства, изменения в фосфолипидном обмене приводят к нарушению подавления липооксигеназной активации нейтрофилов, массивной ­инфильтрации нейтрофилов в серозные оболочки и периодическому развитию мощных воспалительных атак, характеризующихся повышением проницаемости сосудов, индукцией синтеза и секреции в клетках ретикулоэндотелиальной системы и гепатоцитах других медиаторов воспаления, реактантов острой фазы С-реактивного белка (СРБ) и SAA. Следовательно, повышение уровня ИЛ-6 и связанный с ним дисбаланс между метаболитами арахидоновой кислоты способствуют амилоидогенезу при ПБ за счет повышения продукции предшественника белка амилоидных фибрилл и создания условий для формирования нерастворимых депозитов амилоида. Роль интерлейкина-6 в развитии острофазовых реакций при периодической болезни Среди многочисленных эффектов ИЛ-6 большой интерес представляет его роль в развитии острофазовых реакций при ПБ. В исследованиях показано, что влияние ИЛ-6 на синтез острофазовых белков в патогенезе реализуется на уровне регуляции генов. Ре­ком­ бинантный ИЛ-6 повышает экспрессию генов сыворо­ точного амилоидного белка А и снижает экспрессию гена альбумина [23, 24]. Острофазовый ответ (повышение СРБ и скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз, гиперфибриногенемия) является одним из общепринятых и характерных лабораторных признаков

ПБ, особенно во время пароксизмов и при амилоидозе. Гиперфибриногенемия при ПБ является весомым показателем нарушения коагуляции, которое выражается также высоким уровнем растворимых комп­лексов мономерного фибрина, криофибриногена [21, 37] и серотонина [38]. Литературные данные свидетельствуют о роли ИЛ-6 в развитии сосудистой патологии и нарушении коагуляции при различных заболеваниях: атеросклерозе, системных васкулитах, тромбозе [10, 23, 37]. По данным ряда авторов [23, 24], ИЛ-6 может продуцироваться эндотелиальными клетками в ответ на повреждение. В свою очередь, стимуляция эндотелиальных клеток ИЛ-6 ведет к биосинтезу и экспрессии ряда сывороточных и тканевых факторов, обладающих коагуляционной и антикоагуляционной активностью, влияющих на функцию тромбоцитов и способствующих «прилипанию» лейкоцитов и моноцитов к эндотелию сосудов, что возможно при ПБ и обусловлено также увеличением концентраций селектинов Е и L [12, 39] и серотонина [12, 38] при этом заболевании. Представления о специфических патогенетических сдвигах нейтрофилов значительно углублялись в связи с данными ряда авторов об имеющем место во время приступов ПБ значительном ­повышении уровней таких молекул адгезии, как растворимая молекула межклеточной адгезии 1, фибронектин, ФНО-α и ИЛ-8 [13, 40]. Повышение данных параметров сохраняется и в межприступном периоде, способствуя экспрессии гена в нейтрофилах и частично в моноцитах, длительной стимуляции синтеза других медиаторов воспаления (СРБ, фибриногена, ­сывороточного предшественника АА-амилоида) и отложению в тканях амилоидного ­вещества. Заключение Таким образом, анализ собственного материала и литературных данных дает нам право предположить, что генетически детерминированная программа воспаления – мутация пирина – приводит к нарушению дифференциации клеток фагоцитарной системы с ак-

тивацией макрофагов/моноцитов и стимуляцией синтеза ИЛ-1 и других провоспалительных ИЛ (ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), вызывающих иммунные расстройства Т- и В-клеточного звена, и дисбалансу про- и противовоспалительных факторов. Все это в совокупности способствует повышению проницаемости клеточных мембран и сосудов, инфильтрации в ткани сывороточных белков и гликопротеинов, в том числе и сывороточного амилоидного Р-компонента, формированию клона амилоидобластов, обеспечивающих сборку ­нерастворимого амилоидного гликопротеина из А-амилоидных пептидов и его фиксацию в межклеточном матриксе. Наши данные подтверждаются концепцией А.А. Айвазяна, который рассматривает патогенез амилоидоза ПБ с позиции ослабления иммунологического надзора и усиления мутационного процесса, приводящего к депрессии Т-системы иммунитета (Т-супрессоров) и дисфункции лимфоцитов В-сис­ темы с дальнейшим превращением этих лимфоцитов в амилоидобласты, синтезирующие специфические аномальные фрагменты иммуноглобулинов (γ- и κ-цепи), идущие на построение амилоида [41]. В пользу нашего утверждения о важном значении ИЛ (в особенности ИЛ-6 и ИЛ-1) в патогенезе амилоидоза при ПБ ­говорят также недавние исследования ряда зарубежных авторов [12, 22, 40, 42] и заключение армянского ученого Г.А. Еганяна [39], который на основании патоморфологических данных (включая результаты электронно-микроскопического исследования) о процессах амилоидогенеза в тканях и амилоидобластической трансформации макрофагов выдвинул гипотезу о центральной роли моноцитов/макрофагов в амилои­ догенезе при ПБ и предложил продолжить иссле­ дования крови больных с целью изучения процесса амилоидогенеза при ПБ. Итак, анализ литературного и собственного материала дает нам основание предположить, что если ­пусковым механизмом синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6 при ПБ ­является мутация пирина, то начальным звеном синтеза SAA является гиперсекреция ИЛ-1 и ИЛ-6.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Саркисян Т., Айрапетян А., Мнджоян М.О. и др. Перспективы ДНКдиагностики наследственной патологии на примере периодической болезни. Мед наука Армении 2001;41(2):31–7.

2. Stojanov S., Kastner D.L. Familial ­autoinflammatory diseases: genetics, ­pathogenesis and treatment. Curr Opin Rheumatol 2005;17(5):586–99.

3. Kastner D.L. Hereditary periodic fever syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:74–81.

4. Рамеев В.В., Симонян А.Х., Саркисова И.А. и др. Амилоидоз и наследственные периодические аутовоспалительные заболевания. Клиницист 2008;(2):6–15.

5. Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes.

Acta Biomed 2004;75(2):92–9.

6. Diaz A., Hu C., Kastner D.L. et al.

Lipopolysaccharide-induced expression of multiple alternatively spliced MEFV transcripts in human synovial fibroblasts:

a prominent splice isoform lacks the C-terminal domain that is highly mutated in familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 2004;50(11): 3679–89.

7. Zarebavani M., Einollahi W., Dashti N. Elevated IL-6 levels in ESRD patients.

Int Immunol Meet Abstr 2010;22 (Suppl 1 Pt 2):ii152 (abstr. PP-090-38).

8. Zaleska M., Cakala M., Olszewsky W. Tissue fluid cytokines and growth factors – their role in skin inflammation. Int Immunol

65

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Д и с к у с с и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Meet Abstr 2010;22(Suppl 1 Pt 2):ii152–3 (abstr. PP-090-41).

9. Direskeneli H. Autoimmunity vs autoinflammation in Behchet’s disease: do we oversimplify a complex disorder?

Rheumatology 2006;45(12):1461–5.

10. Mrak R.E., Griffin W.S. Potential inflammatory biomarkers in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis 2005;8(4):369–75.

11. Grateau G., Jeru I., Rouaghe S. et al.

Amyloidosis and auto-inflammatory syndromes. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005;4(1):57–65.

12. Guz G., Kanbay M., Ozturk M.A. ­Current perspectives on familial Mediterranean fever.

Curr Opin Infect Dis 2009;22(3):309–15.

13. Haddad J.J. The role of inflammatory cytokines and NF-KB/MAPK signaling pathways in the evolution of familial Mediterranean fever: Current clinical perspectives and potential therapeutic approaches. Cell Immunol 2009;260(1):6–13.

14. Bilginer Y., Roux-Lombard P., Michel Dayer J. et al. Profile of cytokines, growth factors and chemokines during attacks of FMF (Abstract). Pediatric ­Rheumatology 2008;6(Suppl 1):P207.

15. Touitou I., Sarkisian T., Medlej-Hashim M. et al.; International Study Group for Phenotype-Genotype ­Correlation in Familial Mediterranean ­Fever. Country as the primary risk factor for renal amyloidosis in familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 2007;56(5):1706–12.

16. Симонян А.Х., Айвазян А.А., Козловская Л.В., Рамеев В.В. Факторы риска АА-амилоидоза у больных периодической болезнью. Мед вестн Эребуни 2011;1(45):110–15.

17. Тер-Каспарова М.Р. Органопатология периодической болезни. Ереван: Саак Партев, 2002.

18. Balajan B., Yeganyan G., Hovsepyan L.A., Martirosyan N.H. Morphological study of adrenal glands in FMF. Autoinflammation 2010. 6th International Conference in FMF and SAID, Amsterdam, The Nederland, 2010. P. 197–198.

19. Tunca M., Ozdogan H. Molecular and genetic characteristics of hereditary ­autoinflammatory diseases. Curr Drug ­Targets Inflamm Allergy 2005;4(1):77–80.

20. Goldbach R.M., Kastner L. ­Autoinflammation: the prominent role of

66

IL-1 in monogenic autoinflammatory ­diseases and implications for common ­illnesses. J Allergy Clin Immunol 2009;124(6):1141–9; quiz 1150–1.

21. Bagci S., Toy B., Tuzun A. et al. ­Continuity of cytokine activation in patients with familial Mediterranean fever. Clin Rheumat 2004;23(4):333–7.

22. Karahan Z.C., Ozturk A., Akar E., Akar N. Interleukin-6 (IL-6) – 174 G/C polymorphism in familial Mediterranean ­fever patients with and without amyloidosis.

J Nephrol 2005;18(5):582–4.

23. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6. Цитокины и воспаление 2009; 8(3):3–10.

24. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., ­Manolagas S.C., Chrousos G.P. The ­pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann Intern Med 1998;128(2):127–37.

25. Cronstein B.N. Interleukin-6: a key ­mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007;65 Suppl 1:S11–5.

26. Kimura A., Naka T., Kishimoto T. IL-6-dependent and -independent pathways in the development of interleukin-17-producing T helper cells. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(29):12099–104.

27. Лейкок Ф. Основы эндокринологии. М.: Медицина, 2000.

28. МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии. Пер. с англ. В.И. Кандрор. 4-e изд., испр. и доп. М: Бином, 2010.

29. Bilginer Y., Topaloglu R., Alikasifoglu A. et al. Neuroendocrine immune system in familial Mediterranean fever. Turk J Pediatr 2010;52(6):588–93.

30. Sav T., Ozbakir O., Kelestimur F. et al.

Adrenal axis functions in patients with ­familial Mediterranean fever.

Clin Rheumatol 2006;25(4):458–61.

31. Овсепян Л.А., Завгородняя А.М., Мартиросян Н.Г. Патогенетическое значение желез внутренней секреции при ПБ. ЕрГМУ им. М. Гераци. Материалы конференции, Ереван, 2007. С. 280–281.

32. Konstantopoulos K. Endocrine function and dysfunction in familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2006;25(6):885.

33. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М.: Медицинское информационное агентство, 2000.

34. Drenth J.P., van Deuren M., van der Ven-Jongekrijg J. et al.

Cytokine activation during attacks of the ­hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Blood 1995;85(12): 3586–93.

35. Karageuzyan K., Harutyunian V., ­Mamiconyan R.S. et al. Evidence of oxidative stress in erythrocyte ­phospholipid composition in the pathogenesis of FMF (periodic disease). J Clin Pathol 1996;49(6):453–5.

36. Акопян Г.С., Петросян В.Ф., Чакарян М.Б. и др. Состояние ПОЛ и АОА организма как критерии оценки воспалительного процесса при ПБ. В сб. науч. трудов «Современные проблемы клинической и теоретической медицины». Ереван, 1998. С. 21–24.

37. Tidow N., Chen X., Müller C. et al. ­Hematopoietic-specific expression of MEFV, the gene mutated in familial ­Mediterranean fever, and subcellular ­localization of its corresponding protein, pyrin. Blood 2000;95(4):1451–5.

38. Onat A.M., Oztürk M.A., Ozçakar L. et al. Selective serotonin reuptake inhibitors reduce the attack frequency in familial ­Mediterranean fever. Tohoku J Exp Med 2007;211(1):9–14.

39. Еганян Г.А. Новая гипотеза о патогенезе приступов периодической болезни и развития амилоидоза. Кровь 2005;1(1):80–5.

40. Dizdar O., Kalyoncu U., Karadag O. et al. Macrophage inflammatory protein 1 alpha: a link between innate immunity and familial Mediterranean fever? Cytokine 2007;37(1):92–5.

41. Айвазян А.А. Периодическая болезнь. Ереван, 1982.

42. Mavragani C.P., Yiannakouris E., ­Zintzaras E. et al. Analysis of SAA1 gene polymorphisms in the Greek population: rheumatoid arthritis and FMF patients ­relative to normal controls.

Homogeneous distribution and low ­incidence of AA amyloidosis. Amyloid 2007;14(4):271–5.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Рациональная терапия остеоартроза в амбулаторных условиях Е.Е. Савелова, О.Ю. Майко ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава России Контакты: Елена Евгеньевна Савелова savlenaaa@yandex.ru Цель исследования – сравнить симптоматическую эффективность терапии хондроитина сульфатом и его комбинации с глюко­ з­амина гидрохлоридом у больных остеоартрозом в амбулаторных условиях и определить наиболее рациональную схему лечения. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 65 больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов, из которых 35 принимали хондроитина сульфат и 30 – хондроитина сульфат в комбинации с глюкозамина гидрохлоридом по схеме в течение 3 мес. Дополнительно проводилось рентгенологическое и ультразвуковое исследование пораженных суставов. Результаты. Применение данных препаратов привело к уменьшению боли, улучшению функции суставов и качества жизни ­пациентов, что позволило снизить потребность в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Заключение. Хондроитина сульфат в комбинации с глюкозамина гидрохлоридом может широко применяться в амбулаторных условиях в связи с более высокой эффективностью и меньшей стоимостью по сравнению с препаратами, содержащими только хондроитина сульфат. Ключевые слова: остеоартроз, хондроитина сульфат, глюкозамина гидрохлорид RATIONAL THERAPY OF OSTEOARTHRITIS IN OUTPATIENT CONDITIONS E.E. Savelova, O.Yu. Maiko Orenburg State Medical Academy Ministry of Health of Russia Aim. To evaluate in the comparative aspect of the symptomatic effectiveness of therapy chondroitin sulfate and it’s combination with gluco­ samine hydrochloride in patients with osteoarthritis in outpatient conditions and determine the most rational scheme of the treatment.

Materials and methods. 65 patients with osteoarthritis of the knee and hip joints, of which 35 were chondroitin sulfate and 30 – chondroitin sulfate in combination with glucosamine hydrochloride according to the scheme in the course of 3 months. Additionally carried out x-ray and ultrasound study of the affected joints.

Results. The use of these drugs has led to the reduction of pain, the improvement of function of joints and quality of life of patients, which allowed to reduce the need for receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Conclusion. In the outpatient setting can be applied widely chondroitin sulfate in combination with glucosamine hydrochloride, in connection with higher efficiency and lower cost.

Key words: оsteoarthritis, chondroitine sulfate, glucosamine hydrochloride

Введение На современном этапе проблеме остеоартроза (ОА) уделяется большое внимание, и с годами интерес к этому вопросу возрастает. Связано это с тем, что ОА является широко распространенным хроническим ревматическим заболеванием, которое поражает лиц трудоспособного возраста и достигает пика по заболеваемости у лиц в возрасте 70–85 лет [1, 2]. При назначении медикаментозной терапии больным ОА препаратами первой линии являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [3, 4], обладающие противовоспалительным и обезболивающим действием, но одновременно способные провоцировать развитие нежелательных эффектов при длительном применении, особенно у лиц с коморбидными состояниями [6–8]. Наиболее часто с подобными пациентами работают врачи амбулаторного звена, перед которыми встает задача подбора наиболее адек-

ватной схемы терапии, учитывающей выраженность симптоматического эффекта, спектр нежелательного действия и экономическую эффективность назначенных лекарственных средств. Широкое применение в ревматологической практике получили препараты замедленного действия, так называемые хондропротекторы, которые модифицируют симптомы ОА, снижают потребность в приеме НПВП и, что немаловажно, обладают хорошей переносимостью и высокой безопасностью [9–14]. Наиболее изученными среди таких препаратов являются хондроитина сульфат (ХС) и глюкозамина сульфат/глюкозамина ­гидрохлорид (ГС/ГГ), которые в многочисленных исследованиях доказали свою эффективность и рекомендованы EULAR и OARSI для лечения ОА [3–5]. Все ­чаще при назначении медикаментозной терапии клиницисты стали отдавать предпочтение комбинированным препаратам, содержащим ХС и ГС/ГГ [15, 16]. В связи 67

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 с тем, что информации о клинической эффективности подобных препаратов и их сравнительной характеристике с препаратами, содержащими ХС, недостаточно, проведение данного исследования является актуальным. Цель исследования – сравнить симптом-моди­ фицирующую эффективность терапии ХС и его комбинации с ГГ у больных ОА в амбулаторных условиях и определить наиболее рациональную схему лечения. Материалы и методы В исследовании приняли участие 65 амбулаторных больных в возрасте от 40 до 65 лет, страдающих ОА коленных (n = 52) или тазобедренных суставов (n = 13) (по диагностическим критериям ACR) I–III рентгенологической стадии по классификации Kellgren– Lawrence [17]. Все пациенты предъявляли жалобы на выраженный болевой синдром в пораженных суставах (интенсивность боли при ходьбе по визуальноаналоговой шкале (ВАШ) ≥ 40 мм) и имели потребность в приеме НПВП. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были ОА IV стадии, посттравматический ОА, артриты другой этиологии, сахарный диабет, тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов, онкологический анамнез. В зависимости от проводимой медикаментозной терапии все больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы (n = 35) получали Структум по 1 капсуле (500 мг ХС) 2 раза в сутки в течение 3 мес, а больные 2-й группы (n = 30) – Артру по 1 таблетке (500 мг ХС + 500 мг ГГ) 2 раза в сутки в течение 3 нед, затем по 1 таблетке 1 раз в сутки до 3 мес. В качестве дополнительной терапии в начале лечения больным назначали НПВП (нимесулид) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 нед. Динамическое наблюдение осуществляли через 1, 3 и 6 мес от начала терапии хондропротекторами по основным критериям эффективности: изменение интенсивности болевого синдрома при ходьбе и в покое по ВАШ, динамика функциональных индексов Лекена, WOMAC и суточной потребности в НПВП. Также определяли качество жизни больных по анкетам HAQ и EuroQol-5D. Дополнительно проводили рентгенологическое исследование для уточнения стадии ОА и ультразвуковое исследование (УЗИ) пораженных суставов с целью определения воспалительных изменений. Оценивали ультразвуковые признаки синовита и тендинита, такие как характер изменения синовиальной оболочки, количество жидкости в супрапателлярной и инфрапателлярной сумке, наличие кист Бейкера, толщина и характер изменения сухожилий. Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием программ Excel, Statistica 6.0. Значения переменных представлены в ви68

де медианы с указанием квартилей: Ме[Q25;Q75]. Для анализа данных применяли метод описательной статистики, для сравнения групп – критерии Манна– Уитни и Вилкоксона. Взаимосвязь между количественными признаками определяли с помощью коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (r). Результаты Пациенты в обеих группах были сопоставимы по клинико-демографическим показателям (табл. 1). По исходным показателям выраженности болевого синдрома, функциональной недостаточности и качеству жизни пациенты обеих групп также не различались (табл. 2). В результате применения Структума и Артры в терапии больных ОА отмечалась положительная динамика всех клинических показателей уже через 1 мес от начала лечения, более выраженный эффект был достигнут у пациентов обеих групп после 3-месячного курса терапии. При этом значимых различий между группами по выраженности эффекта от использования обоих препаратов не выявлено. На данном сроке наблюдения отмечено уменьшение интенсивности болевого синдрома у пациентов 1-й и 2-й групп, причем наиболее выраженным было снижение показателя боли по ВАШ в покое – на 70 и 74,3 % соответственно, боли по ВАШ при ходьбе Таблица 1. Клинико-демографические показатели больных ОА

Показатели

Пол: женщины мужчины

1-я группа (n = 35) 2-я группа (n = 30) n

%

n

%

31 4

88,6 11,4

29 1

96,7 3,3

Средний возраст, годы: 40–49 50–59 ≥ 60 Продолжительность ОА, годы: 1–5 6–10 > 10

58 6 19 10

17,1 54,3 28,6

4 16 10

13,3 53,4 33,3

7 8 13 14

22,9 37,1 40

6,5 8 10 12

26,7 33,3 40

Средняя длительность обострения, мес Рентгенологическая стадия: I II III Степень функциональной недостаточности: I II III

57

2

2

11 17 7

31,4 48,6 20

7 15 8

23,3 50 26,7

11 20 4

31,4 57,2 11,4

9 18 3

30 60 10

ПОДДЕРЖКА СУСТАВОВ ЛЕГКОСТЬ ДВИЖЕНИЯ

ХОНДРОИТИН 500 мг ГЛЮКОЗАМИН 500 мг

Уменьшение воспаления и боли Увеличение объема движений в суставах Предотвращение разрушения хряща Безопасность и удобство в применении

Представительство компании «Юнифарм, Инк.» (США) в России: 115162, г. Москва, ул. Шаболовка, д. 31, стр. Б, тел., факс: +7 (495) 995 77 67.

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Таблица 2. Оценка выраженности болевого синдрома, функциональной недостаточности и качества жизни в разные сроки наблюдения Срок наблюдения исходно

Показатели

через 3 мес от начала лечения

через 6 мес от начала лечения

1-я группа (n = 35)

2-я группа (n = 30)

1-я группа (n = 35)

2-я группа (n = 30)

1-я группа (n = 35)

2-я группа (n = 30)

Боли по ВАШ при ходьбе, мм

70[60;80]

65[50;80]

40*[20;50]

35*[20;45]

50*″[35;65]

42,5*[30;60]

Боли по ВАШ в покое, мм

40[30;50]

35[30;45]

12*[8;16]

9*[7;12]

15*″[10;20]

14*″[10;20]

Индекс Лекена, баллы

17[15;20]

17[13;20]

12*[8;17]

10*[7;12]

13*[10;16]

11,5*[8;14]

134[115;164]

128,5[93;161]

82*[65;98]

67*[46;85]

105*″[93;126]

72,5*[61;102]

«боль»

25[22;31]

28[19;36]

15*[10;22 ]

12*[8;18]

20*″[13;28]

15*[11;21]

«скованность»

13[9;15]

11[8;14]

7*[5;9]

6*[5;8]

9*[6;13]

6*[3;8]

98[82;122]

90[68;114]

56*[46;72]

40,5*[30;65]

73*″[53;85]

62*″[46;89]

Анкета HAQ, баллы

15[11;20]

19[14;21]

8*[6;9]

8,5*[6;11]

12*″[9;16]

11*″[8;16]

Анкета EuroQol-5D, мм

30[20;40]

30[25;45]

60*[40;80]

70*[55;90]

50*[40;70]

60*[45;75]

Индекс WOMAC, см

«функциональная недостаточность»

Примечание: *р < 0,05 – статистически значимые различия с исходными показателями; ″р < 0,05 – статистически значимые различия между результатами через 3 и 6 мес.

уменьшились на 42,9 и 46,2 % соответственно. У всех больных значительно улучшилась функциональная способность пораженных суставов, о чем свидетельствовало уменьшение значения индекса Лекена на 30 и 41,2 % и показателей суммарного индекса WOMAC на 38,8 и 47,7 % соответственно по группам. При анализе подшкал индекса WOMAC отмечено снижение показателей по подшкале «боль» на 40 % в 1-й группе и на 50 % во 2-й группе, уменьшение продолжительности утренней скованности по подшкале «скованность» на 46,2 и 45,5 % соответственно, функция суставов по подшкале «функциональная недостаточность» улучшилась на 42,9 и 50 % соответственно по группам. В связи с уменьшением болевого синдрома и функциональной недостаточности суставов показатели качества жизни пациентов, оцениваемые по анкетам HAQ и EuroQol-5D, улучшились на 46,7 и 50 % в 1-й группе, на 55,3 и 57,1 % во 2-й группе соответственно. К 6-му месяцу наблюдения отмечалось ухудшение клинических показателей у больных обеих групп, причем эти изменения были более выражены в 1-й группе, чем во 2-й (р < 0,05). При проведении корреляционного анализа данных до и после лечения установлена прямая связь между клиническими параметрами больных ОА обеих групп и рентгенологической стадией заболевания (р < 0,05), причем наиболее выраженной была взаимосвязь рентгенологической стадии ОА с функциональным индексом Лекена (r = 0,54).

70

В зависимости от стадии ОА различались исходные параметры. Так, функциональный индекс Лекена был статистически значимо хуже при II и III стадии, чем при I (р = 0,024); выраженность боли по ВАШ в покое была больше при II стадии, чем при I (р = 0,043), а по остальным клиническим параметрам различий по стадиям до лечения не отмечалось. Эффективность проводимой терапии и длительность последействия зависели от выраженности рентгенологических изменений в суставах. Наиболее выраженная положительная динамика клинических показателей на фоне лечения отмечалась у больных с I и II стадиями заболевания в обеих группах. После 3 мес лечения с использованием Структума и Артры у больных с I и II стадиями ОА произошло более выраженное и статистически значимое уменьшение болевого синдрома при ходьбе и особенно в покое по ВАШ, чем у лиц с III стадией (рис. 1). По всем клиническим показателям I–III стадий на протяжении всего срока наблюдения значимых различий между больными 1-й и 2-й групп не отмечалось. Положительный эффект у больных с III стадией ОА в обеих группах был достигнут только в отношении ­боли в покое по ВАШ и индекса Лекена (р < 0,005). Эффективность проводимой терапии подтверждалась снижением потребности в приеме НПВП (рис. 2). Так, по окончании лечения с использованием ­Структума и Артры потребность в приеме НПВП снизилась на 60 % в обеих группах. На постоянном при­ еме НПВП оставалось 16,7 % больных 2-й группы

мм

До лечения

50

I стадия

50˝

40 40˝

I I стадия

I I I стадия

Через 3 мес

40

Через 6 мес

30

30*˝

30

20*˝

20

20

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

25*˝

20*˝

15*

20

5* 6*

10 0

1-я группа

2-я группа

1-я группа

7*

3*

2-я группа

10* 10*

9*

1-я группа

2-я группа

Рис. 1. Показатели боли в покое по ВАШ; *р < 0,05 – статистически значимые различия между результатами через 3 и 6 мес лечения; ″р < 0,05 – статистически значимые различия показателей III стадии ОА с I и II стадиями

и 11,4 % – 1-й группы, а остальные принимали НПВП периодически. Через 6 мес от начала лечения к приему НПВП вернулось больше половины больных. Так, периодически принимали НПВП 40 % больных 1-й группы и 50 % – 2-й группы, а на постоянном приеме было 17,2 и 20 % пациентов соответственно. В среднем количество больных, которые обходились без НПВП, составило 42,8 % в 1-й группе и 30 % во 2-й группе. Большой интерес представляют данные УЗИ пораженных суставов по окончании проведенного лечения (табл. 3). Отмечается положительная динамика по результатам УЗИ суставов у пациентов обеих групп. У пациентов 2-й группы полностью удалось купировать проявления синовита и тендинита в большем ­количестве случаев, чем у больных 1-й группы (40 против 28,9 %). Уменьшение количества сочетанных признаков синовита и тендинита, как наиболее выраженных проявлений воспалительного процесса в суставах было более значительным в 1-й группе (на 48,6 %), чем

1-я группа

Таблица 3. Динамика ультразвуковых признаков воспалительных проявлений в суставах Исходно

Ультразвуковые признаки

1-я группа, абс. (%)

2-я группа, абс. (%)

1-я группа, абс. (%)

2-я группа, абс. (%)

Синовит

4 (11,4)

5 (16,7)

1* (2,9)

2* (6,7)

Тендинит

3 (8,6)

4 (13,3)

13* (37,1)

5 (16,7)

Сочетание синовита и тендинита

28 (80)

21 (70)

11* (31,4)

11* (36,7)

Отсутствие воспалительных изменений

–

–

10 (28,6)

12 (40)

Примечание. *р < 0,05 – статистически значимые различия с исход­ными показателями.

2-я группа

% 100 80 60

60* 100

40

28,6*

20 0

До лечения

После лечения

42,8 40

11,4

17,2

Через 3 мес

Через 6 мес

100

30

Постоянный прием

50

Интермиттирующий прием

60* 23,3*

До лечения

16,7

20

Через 3 мес

Через 6 мес

Отсутствие приема

Рис. 2. Потребность в приеме НПВП; *р < 0,05 – статистически значимые различия между результатами через 3 и 6 мес лечения

71

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 во 2-й (на 33,3 %). Однако признаки тендинита фиксировались в 2,5 раза реже у больных 2-й группы (16,7 против 37,1 %). Все пациенты закончили исследование. У 1 пациента 1-й группы и 1 больного 2-й группы были зарегистрированы побочные эф­фекты в виде гастралгии, не потребовавшей отмены препарата. Полученные результаты согласуются с данными многочисленных контролируемых исследований по изучению эффективности ХС и ГС/ГГ у больных ОА. В нашем исследовании подтверждено положительное влияние терапии препаратами Структум и Артра на показатели болевого синдрома, функциональных нарушений суставов и параметры качества жизни, причем симптоматическая эффективность препаратов ­была одинаковой, но при использовании Артры отмечался более выраженный эффект последействия. Оба препарата одинаково высокоэффективно оказали симптом-модифицирующее действие при I и II стади-

ях ОА и менее эффективно при III стадии. В лечении хронических заболеваний большую роль играет ценовая характеристика применяемых препаратов. Артра может применяться у более широкого круга пациентов, поскольку является менее дорогостоящим препаратом, чем Структум. Заключение Таким образом, по результатам проведенного исследования показана сопоставимая клиническая ­эффективность курсовой сочетанной терапии нимесулидом и ХС (Структум) или его комби­нацией с ГГ ­(Артра) у больных ОА в амбулаторных условиях. Наиболее рациональным является применение Структума и Артры интермиттирующими 3-месячными курсами, преимущественно при I и II cтадиях ОА, а при III стадии курсовое лечение должно быть более длительным и непрерывным.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Arden N., Nevitt M.C. Osteoarthritis: Epidemiology. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20(1):3–25.

2. Насонова В.А., Фоломеева О.М., ­Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики. Тер архив 2009;(6):5–10.

3. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al.; Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials ESCISIT. EULAR Recommendation 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62(12):1145–55.

4. Zhang W., Doherty M., Arden N. et al.; EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64(5):669–81.

5. Zhang W., Moscovitz R.W., Nuki G. et al.

OARSI recommendations for the manegement of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert

72

consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137–62.

6. Rosemann T., Laux G., Szecsenyi J. ­Osteoarthritis: quality of life, comorbidities, medication and health service utilization ­assessed in a large sample of primary care patients. J Orthop Surg Res 2007;2:12.

7. Верткин А.Л., Наумов А.В. ­Остеоартроз: стратегия ведения больных при соматической патологии. Рус мед журн 2007;15(4):1–7.

8. Верткин А.Л., Алексеева Л.И., ­ Наумов А.В. и др. Остеоартроз в практике врача-терапевта. Рус мед журн 2008;16(7):478–80.

9. McAlindon T.E., La Valley M.P., Gulin J.P., Felson D.T. Glucosamine and chondroitin for the treatment of osteoarthrosis. A systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283(11):1469–75.

10. Bana G., Jamard B., Verrouil E., Mazieres B. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview. Adv Pharmacol 2006;53:507–22.

11. Herrero-Beaumont G., Ivorra J.A., Del Carmen Trabado M. et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator.

Arthritis Rheum 2007;56(2):555–67.

12. Houpt J.B., McMillan R., Wein C., Paget-Dellio S.D. Effect of treatment of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain in osteoarthritis of the knee.

J Rheumatol 1999;26(11):2423–30.

13. Leffler C.N., Phillipi A.F., Leffter S.G. et al. Glucosamine, chondroitin and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, ­double-blind, placebo-controlled pilot study. Mil Med 1999;164(2):85–91.

14. Насонова В.А., Алексеева Л.И., ­Архангельская Г.С. и др. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России. Тер архив 2001;(11):84–7.

15. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. et al.

Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354(8):795–808.

16. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., ­Мендель О.И. и др. Рациональный выбор базисной терапии при остеоартрозе. ­Результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования препарата Артра в России. Рус мед журн 2005;13(24):1637–41.

17. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiographic assessment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1957;16(4):494–502.

Влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на процессы ремоделирования миокарда и риск фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией О.М. Драпкина, М.В. Костюкевич Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России Контакты: Оксана Михайловна Драпкина drapkina@bk.ru В представленном обзоре рассматриваются механизмы, лежащие в основе развития и поддержания фибрилляции предсердий (ФП). Отмечено, что в основе структурных и функциональных изменений в предсердиях при ФП могут лежать процессы фиброза предсердий, ремоделирования ионных каналов, воспаления, апоптоза, нарушения межклеточных взаимодействий, гипертрофии клеток миокарда. Обоснована эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка. Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ремоделирование миокарда, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина

Effect of renin-angiotensin-aldosterone system blockers on myocardial remodeling processes and risk for atrial fibrillation in patients with arterial hypertension O.M. Drapkina, M.V. Kostyukevich Department of Internal Propedeutics, Faculty of Therapeutics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow The given review considers the mechanisms underlying the development and maintenance of atrial fibrillations (AF). It is noted that the processes of atrial fibrosis, ion channel remodeling, inflammation, apoptosis, impaired intercellular interactions, and myocardiocyte hypertrophy may give rise to atrial structural and functional changes in AF. The efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists is justified in patients with left ventricular systolic dysfunction.

Key words: atrial fibrillation, renin-angiotensin-aldosterone system, myocardial remodeling, angiotensin-converting enzyme inhibitors, ­angiotensin receptor antagonists

Введение Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенное хроническое нарушение ритма сердца, связанное с неблагоприятным прогнозом. Смертность при ФП увеличивается на 1,5–1,9 % независимо от сопутствующих факторов риска и сердечно-сосудистых заболеваний [1]. По общим подсчетам, распространенность ФП во всей популяции составляет около 0,4 % и увеличивается с возрастом [2, 3]. Согласно результатам исследования ATRIA, распространенность ФП среди лиц ­моложе 55 лет составляет 0,1 %, тогда как среди пациентов старше 80 лет – 9,0 %. Среди лиц старше 60 лет ФП была диагностирована приблизительно у 4 %. Это означает, что 1 из 25 человек старше 60 лет страдает ФП, причем риск ее развития после 60 лет резко возрастает.

По результатам Фремингемского исследования, к факторам риска ФП относятся пожилой возраст, мужской пол, артериальная гипертензия (АГ), тиреотоксикоз, диабет, хроническая сердечная недостаточность (СН), ревматические и неревматические поражения клапанов сердца и инфаркт миокарда (ИМ). К эхокардиографическим (ЭхоКГ) факторам риска относятся увеличение левого предсердия (ЛП), толщины стенки левого желудочка (ЛЖ), а также снижение фракции выброса ЛЖ [4]. После контроля по возрасту и другим предрасполагающим факторам единственными сердечно-сосудистыми факторами риска были АГ и сахарный диабет (СД). В связи с широкой распространенностью среди населения именно с АГ связано больше случаев ФП, чем с каким-либо другим фактором риска. Риск развития ФП у пациентов, страдающих АГ, по сравнению 73

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 с пациентами с нормальным уровнем артериального давления (АД) выше в 1,9 раза [5]. В свою очередь, ФП является независимым фактором риска инсульта, ­вероятность которого при наличии ФП возрастает в 3–5 раз. Примерно 20 % всех случаев инсультов ­связаны с ФП. Длительная АГ как наиболее распространенный фактор риска инсульта, а также неэффективное сокращение ЛП при ФП ведут к прогрессированию стаза крови в ушке ЛП и образованию тромбов, эмболия которыми является причиной большинства инсультов, особенно наиболее обширных с менее благоприятным прогнозом, у пациентов с ФП. Данные последних исследований говорят о том, что у пациентов высокого риска с нормальным уровнем АД применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (в частности, рамиприла), несмотря на их незначительное влияние на уровень АД, существенно снижает риск инсульта [6]. Существует ли корреляция между размером левого предсердия у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка? Масса ЛЖ является одним из наиболее важных предикторов развития сердечно-сосудистых осложнений в общей популяции, а также в отдельных ее группах, в том числе среди пациентов с АГ. Полагают, что масса ЛЖ, являясь компенсаторным механизмом, отражает совокупность неблагоприятных факторов, длительно воздействующих на сердечно-сосудистую систему [7]. Согласно данным Р. Verdecchia et al., при сравнении пациентов с АГ, у которых в дальнейшем развивалась ФП, с группой пациентов без ФП отмечалось различие данных групп по ряду параметров, в том числе по возрасту (59 и 51 год соответственно), уровню ­систолического АД (165 и 144 мм рт. ст. против 157 и 137 мм рт. ст. соответственно), индексу массы мио­ карда ЛЖ (58 и 49 г/м2), диаметру ЛП (3,89 и 3,56 см) [8]. Пациенты с исходной патологией клапанов сердца, коронарной болезнью, синдромом преждевременного возбуждения, заболеваниями щитовидной железы и легких были исключены из исследования. Таким образом, было показано, что возраст и масса ЛЖ ­являются независимыми факторами развития ФП (р < 0,001); у 33 % пациентов ФП переходила в хроническую форму, что коррелировало с увеличением ­размера ЛП у данной группы [8]. С учетом данных Р. Verdecchia et al., определение размеров ЛП у пациентов с АГ может быть полезно для предсказания вероятности перехода ФП в хроническую форму. Что касается размера ЛП, то дилатация ЛП, согласно Фремингемскому исследованию [3], предшествует развитию ФП и является наиболее значимым патогенетическим фактором. Электрофизиологически дилатация ЛП сопровождается укорочением рефрактерного периода, а также увеличением времени про­ 74

ведения, что предрасполагает к возникновению мно­ жественных волн re-entry, инициирующих и поддерживающих ФП. На молекулярном уровне развитие ­фиброза в предсердиях в результате перегрузки объемом или давлением опосредуется как ангиотензин-IIзависимым, так и ангиотензин-II-независимым механизмами, речь о которых пойдет ниже. Интересным является тот факт, что предсердия реагируют намного быстрее и более выраженно на повышенное напряжение стенок вследствие дилатации по сравнению с желудочками [9]. Так, развитие СН на фоне ускоренного вентрикулярного ритма индуцирует развитие апоптоза и повышение синтеза коллагена в предсердиях в течение нескольких дней, тогда как в желудочках степень аналогичных изменений существенно ниже, а период времени ремоделирования ­миокарда значительно длиннее [10]. Увеличение ЛП у пациентов, страдающих АГ с гипер­ трофией ЛЖ (ГЛЖ), теоретически можно расценивать как вторичное по отношению к изменению систолической и диастолической функции ЛЖ. Предполагают, что ГЛЖ опосредует, по крайней мере частично, взаимосвязь между существующей АГ и увеличением ЛП. В частности, ЭхоКГ-признаки увеличения ЛП расценивали как ранний признак сниженной диастолической функции ЛЖ у пациентов с нормальной систолической функцией ЛЖ [11]. Усиление предсердной систолы наряду с другими изменениями является важным адаптивным механизмом для поддержания нормального значения сердечного выброса в условиях постоянно повышенного АД, возрастающего сопротивления сосудов и сниженной частоты сердечных сокращений. Одним из наиболее крупных исследований, в котором оценивалась корреляция между размерами ЛП у пациентов с АГ и степенью ГЛЖ, стало исследование LIFE: при ЭхоКГ-оценке размера ЛП у 941 пациента с АГ увеличение диаметра ЛП наблюдалось у 56 % женщин и 38 % мужчин [12]. По сравнению с пациентами с нормальным размером ЛП (n = 512) у пациентов с увеличением ЛП (n = 429) достоверно чаще наблюда­ лись митральная регургитация, ФП, ЭхоКГ-признаки ГЛЖ. Также у них отмечены более высокие систолическое АД и пульсовое давление, ударный объем, повышенный индекс массы тела, увеличение размеров полости и массы ЛЖ (что согласуется с результатами А. Pearson et al. [13]); фракция выброса ЛЖ и относительная толщина его стенок были меньше. Значения АД, распределение по полу, индекс массы тела между 2 группами не различались. Кроме этого, было показано существование взаимосвязи между размерами ЛП, с одной стороны, и геометрией ЛЖ, его массой и ЭхоКГ-признаками ГЛЖ – с другой. В частности, увеличение ЛП было ассоциировано с наиболее неблагоприятной эксцентрической ГЛЖ у пациентов средней и старшей возрастных категорий [12].

Наиболее выражена взаимосвязь между размерами ЛП и степенью ГЛЖ у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией [13]. Уменьшение выраженности ГЛЖ, определяемой при электрокардиографическом исследовании по критериям ­Соколова–Лайона и Корнелла, в результате антигипертензивной терапии ассоциировано с уменьшением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности ­независимо от степени снижения АД [14]. Ремоделирование и фиброз при фибрилляции предсердий На моделях мышей со спонтанной АГ отмечалась повышенная склонность к индукции предсердной ­тахикардии, которая сопровождалась снижением тока Са2+ по каналам L-типа и увеличением степени фиброза предсердий [15]. На моделях овец с длительным повышением АД, индуцированным пренатальным введением кортикостероидов, у 4- и 5-летних животных наблюдалось снижение скорости проведения, увеличение степени фиброза, сопровождающегося гипертрофией кардиомиоцитов, а также их миолизом, однако не отмечалось изменений в рефрактерности ткани [16]. Увеличение размеров ЛП, а также его фиброз считают одними из наиболее значимых факторов формирования субстрата для развития ФП. Фиброз предсердий обнаруживается в материале биопсии пациентов с ФП [17], а также пациентов с различными специфическими факторами, предрасполагающими к развитию ФП, такими как патология ­клапанов сердца [18], ревматическая болезнь сердца [19], дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия [20]. Однако вопрос о том, насколько значим фиброз предсердий как причинный фактор развития ФП у человека, остается открытым. У пациентов, перенесших открытую операцию на сердце, степень фиброза коррелирует с вероятностью развития послеоперационной ФП, а также с возможными рецидивами ФП [21]. Однако как степень фиброза предсердий, так и развитие ФП могут лишь отражать выраженность основной патологии сердца без непосредственной связи между ФП и степенью фиброза. Тем не менее, результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что предотвращение фиброза предсердий может замедлять формирование субстрата для ФП. На экспериментальных моделях свою ­эффективность в отношении структурного ремоделирования ­показали статины, ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина-I (АТ-I), а также глюкокортикостероиды [22–27]. В клинических исследованиях ­доказанной эффективностью обладали ИАПФ, бло­ каторы рецепторов АТ-I, статины, а также поли­ ненасыщенные жирные кислоты. Современные европейские рекомендации по лечению ФП содержат ­рекомендации по использованию ИАПФ, блокаторов ­рецепторов АТ-I и статинов в качестве препаратов,

­ аправленных на первичную и вторичную профилакн тику ФП [28]. Необходимо, однако, понимать, что, кроме антифибротического эффекта, данные препараты улучшают гемодинамические показатели, нормализуют давление в предсердиях, что также может в определенной степени снижать риск развития ФП. Как уже говорилось, развитие фиброза предсердий в результате перегрузки давлением и/или объемом ­может быть опосредовано как ангиотензин-II-зависи­ мым, так и ангиотензин-II-независимым механизмом. Недостаточность ЛЖ индуцирует повышение синтеза ангиотензина-II (АТ-II), действие которого на предсердия опосредуется через 2 типа рецепторов: стимуляция рецепторов АТ-II 1-го типа запускает процессы гипертрофии миокарда, накопления белков внеклеточного матрикса и фиброза; кроме этого, она может влиять на сократимость предсердий. Напротив, стиму­ ляция рецепторов АТ-II 2-го типа ингибирует процесс пролиферации [29]. У пациентов с ФП определяется повышенная экспрессия ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в предсердии, что приводит к прогрессированию АТ-II-зависимого фиброза [30]. Связывание АТ-II с рецепторами 1-го типа приводит к активации ряда тирозинкиназ (ERK-1, ERK-2, JAK2) и соответствующих транскрипционных факторов (Elk-1, c-fos, STAT-1, STAT-3) – важных сигнальных путей, лежащих в основе структурного ремоделирования сердца [23, 27]. Показано, что ИАПФ блокируют активацию РААС как в плазме, так и в стенке сосудов. Последние экспериментальные данные, а также результаты клинических исследований показали, что ИАПФ снижают пролиферацию гладких мышц сосудов, усиливают ­эндогенный фибринолиз, обладают способностью ­стабилизировать бляшки, а также уменьшают риск развития атеросклероза, опосредованного АТ-II, разрыва бляшек и окклюзии сосудов. Таким образом, независимо от степени снижения АД ИАПФ способны снижать риск ишемических сосудистых событий, включая инсульты [31]. Однако в экспериментальных исследованиях ­было показано, что ингибирование АПФ активирует альтернативный путь синтеза АТ-II, приводя к повышению активности химазы – сериновой протеазы, одного из компонентов внутриклеточной РААС. Синтез и накопление химазы в сердце происходит в тучных, мезенхимальных, а также эндотелиальных клетках, а химаззависимый синтез АТ-II локализуется преимущественно в интерстициальном пространстве [32]. В результате высвобождения химазы не только поддерживается уровень АТ-II, но также происходит образование ряда субстратов – эндотелина-1, про-ММП-9 и проММП-3, способствующих ремоделированию ткани и развитию воспаления [33]. Действительно, в ряде исследований было установлено, что несмотря на вре75

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 менное снижение уровня АТ-II при назначении ИАПФ, при их длительном применении концентрация АТ-II возвращается к прежнему значению. На животных моделях было показано, что комбинированное ингибирование АПФ и химазы более эффективно по сравнению с ингибированием только АПФ и способствует улучшению функции ЛЖ, уменьшению неблагоприятного ремоделирования сердца и улучшению выживаемости после ИМ [34]. Таким образом, ингибиторы химазы могут быть полезным дополнением к лечению ИАПФ. Также целесообразным представляется применение антагонистов рецепторов АТ 1-го типа. Антагонисты рецепторов АТ-I и ИАПФ не являются антиаритмическими препаратами в традиционном понимании, однако H. Nakashima et al. показали, что ингибирование эндогенного АТ-II (кандесартаном) препятствует укорочению эффективного рефрактерного периода предсердий и, таким образом, электрическому ремоделированию сердца, что указывает на возможные преимущества блокады АТ-II в лечении ФП [35]. Кардиопротективный эффект блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и возможные пути его реализации Результаты клинических исследований нередко ­отличаются от данных экспериментальных исследований. Существует немало споров и сомнений относительно того, какая из двух групп препаратов – ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) – наиболее полно и эффективно снижает риск сердечнососудистых, цереброваскулярных и реноваскулярных событий, а также относительно их эффективности по сравнению с традиционным антигипертензивным лечением. Так как доказано, что действие АТ-II ассоциировано с увеличением смертности, а ГЛЖ является независимым предиктором неблагоприятного долгосрочного исхода у пациентов с АГ и коронарной ­болезнью сердца, можно с большой степенью вероятности допустить, что селективная блокада рецепторов АТ-II 1-го типа более эффективна для предотвра­щения развития ГЛЖ и снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, чем терапия β-блокаторами. В исследование LIFE [12] было включено 9193 пациента в возрасте 55–80 лет с эссенциальной АГ (АД 150–200/95–115 мм рт. ст.) и ГЛЖ, которые были рандомизированы на 2 группы и получали лозартан ­(Козаар, 50 мг/сут) или атенолол (50 мг/сут) в среднем в течение 4,8 года с возможностью титрования препаратов для достижения целевого АД < 140/90 мм рт. ст. в дальнейшем. В качестве первичной конечной точки рассматривали смертельный исход, ИМ или инсульт. ­Несмотря на одинаковое снижение АД (на 30,2/16,6 и 29,1/16,8 мм рт. ст. соответственно), у пациентов, получавших лозартан (Козаар), отмечалось выраженное снижение числа случаев инсульта – 5 % против 7 % 76

в группе больных, получавших атенолол (ОР – 0,87 [0,63;0,89]; 95 % ДИ), частота случаев ИМ и сердечнососудистая смертность значительно не различались между 2 группами. Таким образом, именно снижение частоты случаев инсульта оказывало влияние на суммарную ­конечную точку (летальный исход, ИМ, инсульт) – 11 % против 13 % соответственно (р = 0,021). Поскольку снижение уровня АД было практически одинаковым в 2 группах пациентов, была выдвинута гипотеза, что лозартан (Козаар) может обладать кардиопротективными свойст­вами и уменьшать риск инсульта независимо от степени снижения АД. В ходе исследования было зарегистрировано 150 новых случаев ФП среди пациентов, получавших ­лозартан, и 221 среди пациентов, получавших атенолол (6,8 и 10,1 на 1000 пациенто-лет соответственно, р < 0,001). У больных, рандомизированных по лозартану, частота новых случаев ФП была на 33 % ниже независимо от других факторов риска, при этом частота ассоциированных с ФП последующих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была ниже на 40 %. Кроме этого, в исследовании отмечается, что у пациентов, получавших лозартан, в течение более длительного времени сохранялся синусовый ритм. Следует, однако, отметить, что частота госпитализации в связи с СН у пациентов с ФП была ниже при лечении атенололом, что может объясняться более выраженным действием атенолола на снижение частоты сердечных сокращений и поддержание фракции выброса ЛЖ. Эти результаты соответствуют данным ­более ранних исследований, которые показали, что ­терапия атенололом оказывала более благоприятный эффект на пациентов с ФП в анамнезе: при этом отмечалось снижение риска суммарных конечных точек (сердечно-сосудистой смертности, инсульта и ИМ) на 42 %, а риска инсульта – на 45 % [36]. Данные исследования LIFE свидетельствуют о том, что длительно существующая ГЛЖ является важным предиктором возникновения ФП. Одним из возможных объяснений уменьшения частоты новых случаев ФП у пациентов с АГ и ГЛЖ может быть схожее влияние лозартана на регрессию как желудочковой, так и предсердной гипертрофии. При этом терапия лозартаном приводила к более выраженному снижению индекса массы ЛЖ по сравнению с исходной величиной, чем терапия атенололом [37]. В продолжении исследования LIFE было показано, что уменьшение выраженности ГЛЖ под воздействием лечения или ее отсутствие ассоциировано со снижением доли новых случаев СД у пациентов с АГ. В группе пациентов, принимавших лозартан, частота впервые выявленных случаев диабета также была ниже (относительное снижение риска впервые выявленного СД в группе лозартана составило 25 % по сравнению с группой атенолола, р = 0,001). В подгруппе ­пациентов с СД на фоне лечения лозартаном наблю-

далось снижение относительного риска первичной комбинированной конечной точки на 24 %. По сравнению с лечением атенололом при приеме лозартана отмечалось снижение сердечно-сосудистой смерт­ ности (на 37 %), риска инсульта (на 21 %) и ИМ (на 17 %); кроме этого, общая смертность сократилась на 39 %, а частота случаев СН – на 41 % (в общей популяции пациентов исследования LIFE различий между 2 группами относительно общей смертности и СН не от­мечалось) [38]. В подисследовании LIFE также изучалось влияние лозартана на уровень альбуминурии. Доказано, что даже относительно низкий уровень альбуминурии является значимым фактором риска сердечнососудистых событий у пациентов с АГ и ГЛЖ. При применении лозартана в исследовании LIFE установлено более значительное уменьшение альбуминурии по сравнению с терапией атенололом при одинаковом снижении АД. По подсчетам, приблизительно 20 % благоприятных исходов при лечении лозартаном в исследовании LIFE объяснялось его влиянием на уровень альбуминурии [39]. Еще одним из возможных механизмов снижения сердечно-сосудистой смертности при ингибировании РААС является взаимодействие РААС и фибринолитической системы. АТ-II и альдостерон повышают уровень ингибитора активатора плазминогена-1, основного физиологического ингибитора фибринолиза. Кратковременное ингибирование РААС при помощи ИАПФ (рамиприла) или АРА (лозартана) приводит к одинаковому снижению уровня ингибитора активатора плазминогена-1, однако длительный эффект более выражен при применении ИАПФ [40]. Следует, однако, отметить, что в исследовании LIFE лишь около 10 % пациентов находились на монотерапии лозартаном или атенололом к концу исследования; среднее систолическое давление в группе пациентов, получавших лозартан, было приблизительно на 1,1 мм рт. ст. ниже в общей популяции пациентов и на 2 мм рт. ст. ниже среди пациентов с СД, с чем может быть также связана часть более благоприятных исходов. Кроме этого, в некоторых исследованиях было показано, что β-блокаторы и другие антигипертензивные препараты одинаково эффективно снижают риск основных сердечно-сосудистых событий у более молодых пациентов, однако не оказывают аналогичного эффекта на более пожилых пациентов, среди которых особенно отмечается дополнительный риск инсульта. Таким образом, β-блокаторы не рекомендуются в качестве первой линии терапии для предотвращения ­инсульта у пациентов с АГ при отсутствии других показаний для их назначения [41]. В то же время у пациентов различных возрастных групп, принимавших АРА (кандесартан), в исследовании CHARM снижение относительного риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций в связи с возникновением ФП (около

15 % в общей популяции) было примерно одинаковым и не зависело от возраста [42]. В ряде клинических исследований, например CAPPP, ингибиторы РААС не доказали преимуществ относительно предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности перед традиционными антигипертензивными препаратами (диуретиками, β-блокаторами) [43]. Противоречивость результатов исследований CAPPP и LIFE может объясняться тем, что в исследование LIFE были включены больные с АГ и ГЛЖ, тогда как в исследовании CAPPP принимали участие все пациенты, страдающие АГ, независимо от наличия ГЛЖ. Аналогичные результаты были получены в ходе исследования ALLHAT, сравнивающего эффективность терапии кальциевыми блокаторами (амлодипином), диуретиками (хлорталидоном) и ИАПФ (лизиноприлом) [44]. В отличие от других крупных исследований (например, HOPE), которые показали более высокую эффективность ИАПФ (относительный риск сердечнососудистой смерти, ИМ и инсульта был на 22 % ниже в группе пациентов, получавших рамиприл, по сравнению с плацебо), согласно данным CAPPP и ALLHAT на исход сердечно-сосудистых заболеваний влияла именно степень снижения АД, а не использовавшийся с этой целью конкретный препарат. Данные исследований, сравнивающих относительную эффективность антагонистов рецепторов АТ-II и ИАПФ для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с СН, неубедительны. Согласно результатам исследования ELITE II лечение пациентов с СН лозартаном (50 мг/сут) не превосходило по эффективности аналогичного лечения каптоприлом (50 мг 3 раза в день), однако переносилось пациентами значительно лучше в связи с наличием у ИАПФ ряда побочных эффектов. Учитывая данные экспериментальных исследований, можно было бы предполагать, что комбинированный подход к блокаде РААС при помощи ИАПФ и АРА может способствовать более полному ее ингибированию за счет предотвращения распада брадикинина и специфической блокады рецепторов АТ 1-го типа по сравнению с монотерапией одним из этих препаратов. Однако комбинированная терапия может оказаться менее эффективной, чем блокада рецепторов АТ 1-го типа, в результате снижения стимуляции рецепторов АТ 2-го типа, опосредующих благоприятное действие АТ-II. В исследовании Val-HeFT было показано, что назначение АРА (валсартана) дополнительно к терапии ИАПФ не оказывает влияния на выживаемость пациентов, однако значительно снижает частоту госпитализаций, т. е. снижает частоту комбинированных ­конечных точек – общей смертности и заболеваемости. Важно отметить, что монотерапия валсартаном значительно улучшала выживаемость пациентов 77

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 и снижала частоту госпитализаций в группе больных, не принимавших до этого ИАПФ. Кардиопротективный эффект блокаторов РААС также изучался в исследовании ONTARGET, которое показало, что АРА и ИАПФ сопоставимы по своей клинической эффективности, а комбинация препа­ ратов (телмисартана и рамиприла) не приводит к дополнительному снижению сердечно-сосудистых исходов по сравнению с монотерапией телмисартаном [45]. Риск возникновения ФП в группе пациентов, рандомизированных по телмисартану, составлял 6,9 % и соответствовал риску в группе, получавшей рами­ прил (6,5 %) (ОР – 0,97[0,86;1,09]; 95 % ДИ), а также не отличался при комбинации 2 групп препаратов. Метаанализ 11 рандомизированных контроли­ руемых исследований показал, что ИАПФ и АРА одинаково эффективны для предупреждения развития ФП [46]. Данный эффект более выражен среди пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и клинически выраженной СН. Среди пациентов с АГ снижение риска ФП было выражено лишь в 1 исследо­вании, которое изучало пациентов с длительно существующей ГЛЖ. В исследованиях, включавших пациентов с АГ, не было выявлено значительного снижения ­риска ФП при применении ИАПФ или АРА, что может быть связано с менее выраженными гемодина­ мическими нарушениями у данных пациентов по сравнению с пациентами с СН и систолической дисфункцией ЛЖ или же быть следствием наличия альтернативной антигипертензивной терапии в конт­ рольных группах этих исследований, которая также могла влиять на снижение ­риска ФП.

В метаанализе 23 рандомизированных контроли­ руемых исследований, включавшем в себя 87 048 па­ циентов, было показано, что ингибирование РААС снижает относительный риск ФП на 33 % (р < 0,00001). Относительно первичной профилактики ингибирование РААС было особенно эффективно у пациентов с СН, АГ, ГЛЖ, но не у постинфарктных больных. Присоединение ингибиторов РААС к антиаритмическим препаратам с целью вторичной профилактики также было эффективным [46]. Заключение Механизмы, лежащие в основе развития и поддержания ФП, различны; в основе структурных и функциональных изменений в предсердиях, которые способствуют развитию ФП, могут лежать процессы фиброза предсердий, ремоделирования ионных каналов, воспаления, апоптоза, нарушения межклеточных взаимодействий, гипертрофии клеток. В ходе клинических исследований было показано, что ИАПФ и антагонисты рецепторов АТ-II снижают вероятность возникновения ФП, а также ее рецидивов у пациентов высокого риска (сопутствующая СН, АГ с ГЛЖ). Эффективность ИАПФ и АРА более выражена у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и не влияет на частоту развития ФП у пациентов с нормальной функцией ЛЖ. Таким образом, целесообразность применения блокаторов РААС у пациентов, страдающих АГ, не вызывает сомнений, однако необходимо развитие индивидуализированного подхода к лечению и выделение групп пациентов высокого риска развития и персистирования ФП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Benjamin E.J., Wolf P.A., D'Agostino R.B. et al. Impact of Atrial Fibrillation on the Risk of Death: The Framingham Heart Study. Circulation 1998;98(10):946–52.

2. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al.

Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285(18):2370–5.

3. Benjamin E.J., Levy D., Vaziri S.M. et al.

Independent Risk Factors for Atrial Fibrillation in a Population-Based Cohort.

The Framingham Heart Study. JAMA 1994;271(11):840–4.

4. D'Agostino R.B.Sr., Vasan R.S., Pencina M.J. et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care: the Framingham Heart Study. Circulation 2008;117(6):743–53.

5. Kannel W.B., Abbott R.D., Savage D.D., McNamara P.M. Epidemiologic features of

78

chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982;306(17):1018–22.

6. Bosch J., Yusuf S., Pogue J. et al. HOPE Investigators. Heart outcomes prevention evaluation. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial.

BMJ 2002;324(7339):699–702.

7. Psaty B.M., Manolio T.A., Kuller L.H. et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation 1997;96(7):2455–61.

8. Verdecchia P., Reboldi G., Gattobigio R. et al. Atrial fibrillation in hypertension: predictors and outcome. Hypertension 2003;41(2):218–23.

9. Hanna N., Cardin S., Leung T.K., Nattel S. Differences in atrial versus ventricular remodeling in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Cardiovasc Res 2004;63(2):236–44.

10. Li D., Fareh S., Leung T.K., Nattel S. Promotion of atrial fibrillation by heart

f­ ailure in dogs: atrial remodeling of a different sort. Circulation 1999;100(1):87–95.

11. Frohlich E.D., Tarazi R.C., Dustan H.P. Clinical-physiological correlations in the development of hypertensive heart disease.

Circulation 1971;44(3):446–55.

12. Gerdts E., Oikarinen L., Palmieri V. et al.; Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Study.

Correlates of left atrial size in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Study.

Hypertension 2002;39(3):739–43.

13. Pearson A.C., Gudipati C., Nagelhout D. et al. Echocardiographic evaluation of cardiac structure and function in elderly subjects with isolated systolic hypertension. J Am Coll Cardiol 1991;17(2):422–30.

14. Okin P.M., Devereux R.B., Jern S. et al.; LIFE Study Investigators. Regression of

electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events. JAMA 2004;292(19):2343–9.

15. Choisy S.C., Arberry L.A., Hancox J.C., James A.F. Increased susceptibility to atrial tachyarrhythmia in spontaneously ­hypertensive rat hearts. Hypertension 2007;49(3):498–505.

16. Kistler P.M., Sanders P., Dodic M. et al.

Atrial electrical and structural abnormalities in an ovine model of chronic blood pressure elevation after prenatal corticosteroid exposure: implications for development of atrial fibrillation. Eur Heart J 2006;27(24):3045–56.

17. Kostin S., Klein G., Szalay Z. et al.

Structural correlate of atrial fibrillation in human patients. Cardiovasc Res 2002;54(2):361–79.

18. Anné W., Willems R., Roskams T. et al.

Matrix metalloproteinases and atrial remodeling in patients with mitral valve disease and atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2005;67(4):655–66.

19. Luo M.H., Li Y.S., Yang K.P. Fibrosis of collagen i and remodeling of connexin 43 in atrial myocardium of patients with atrial fibrillation. Cardiology 2006;107(4):248–53.

20. Ohtani K., Yutani C., Nagata S. et al.

High prevalence of atrial fibrosis in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1995;25(5):1162–9.

21. Saito T., Tamura K., Uchida D. et al.

Histopathological features of the resected left atrial appendage as predictors of recurrence after surgery for atrial fibrillation in valvular heart disease. Circ J 2007;71(1):70–8.

22. Kumagai K., Nakashima H., Urata H. et al. Effects of angiotensin II type 1 receptor antagonist on electrical and structural remodeling in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003;41(12):2197–204.

23. Li D., Shinagawa K., Pang L. et al. ­Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart ­failure. Circulation 2001;104(21):2608–14.

24. Sakabe M., Fujiki A., Nishida K. et al.

Enalapril prevents perpetuation of atrial fibrillation by suppressing atrial fibrosis and overexpression of connexin43 in a canine model of atrial pacing-induced left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 2004;43(6):851–9.

25. Sakabe M., Shiroshita-Takeshita A., Maguy A. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids prevent atrial fibrillation associated with heart failure but not atrial

tachycardia remodeling. Circulation 2007;116(19):2101–09.

26. Shiroshita-Takeshita A., Brundel B.J., Burstein B. et al. Effects of simvastatin on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with congestive heart failure. Cardiovasc Res 2007;74(1):75–84.

27. Tsai C.T., Lai L.P., Kuo K.T. et al.

Angiotensin II activates signal transducer and activators of transcription 3 via Rac1 in atrial myocytes and fibroblasts: implication for the therapeutic effect of statin in atrial structural remodeling. Circulation 2008;117(3):344–55.

28. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31(19):2369–429.

29. Goette A., Arndt M., Röcken C. et al.

Regulation of angiotensin II receptor subtypes during atrial fibrillation in humans.

Circulation 2000;101(23):2678–81.

30. Goette A., Staack T., Röcken C. et al.

Increased expression of extracellular signalregulated kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation.

J Am Coll Cardiol 2000;35(6):1669–77.

31. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. et al.

Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90(4):2056–69.

32. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al.

Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart. J Clin Invest 1993;91(4):1269–81.

33. Wei C.C., Hase N., Inoue Y. et al. Mast cell chymase limits the cardiac efficacy of Ang I–converting enzyme inhibitor. J Clin Invest 2010;120(4):1229–39.

34. Nakashima H., Kumagai K., Urata H. et al. Angiotensin II antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation.

Circulation 2000;101(22):2612–7.

35. Wachtell K., Hornestam B., Lehto M. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with a history of atrial fibrillation: the Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 2005;45(5):705–11.

36. Devereux R.B., Dahlöf B., Gerdts E. et al. Regression of Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy by Losartan Compared With Atenolol The Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Trial. Circulation 2004;110(11):1456–62.

37. Ibsen H., Lindholm L.H., Pedersen O.L. et al. The effect of losartan versus atenolol on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes mellitus in the LIFEstudy (in Danish). Ugeskr Laeger 2003;165(5):459–62.

38. Ibsen H., Wachtell K., Olsen M.H.; LIFE Substudy. Does albuminuria predict cardiovascular outcome on treatment with losartan versus atenolol in hypertension and left ventricular hypertrophy? A LIFE ­Substudy. J Hypertens 2004;22(9):1805–11.

39. Brown N.J., Kumar S., Painter C.A., Vaughan D.E. ACE Inhibition Versus Angiotensin Type 1 Receptor Antagonism: ­Differential Effects on PAI-1 Over Time.

Hypertension 2002;40(6);859–65.

40. Khan N., McAlister F.A. Re-examining the efficacy of β-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006;174(12):1737–42.

41. Cohen-Solal A., McMurray J.J., Swedberg K. et al.; CHARM Investigators.

Benefits and safety of candesartan treatment in heart failure are independent of age: insights from the Candesartan in Heart failure--Assessment of Reduction in Mortality and morbidity programme.

Eur Heart J 2008;29(24):3022–8.

42. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353(9153):611–6.

43. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288(23):2981–97.

44. ONTARGET Investigators, Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358(15):1547–59.

45. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a metaanalysis. J Am Coll Cardiol 2005;45(11):1832–9.

46. Schneider M.P., Hua T.A., Bohm M. et al. Prevention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition a metaanalysis. J Am Coll Cardiol 2010;55(21):2299–307.

79

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Применение статинов при кардиоренальном синдроме: возможности лечения и профилактики А.М. Минасян Кафедра терапии № 3 ЕрГМУ им. М. Гераци, Республика Армения Контакты: Армине Микаеловна Минасян armine_minasyan@yahoo.com Сердечно-сосудистые заболевания – главная причина заболеваемости и смертности не только в основной популяции, но и при хронической болезни почек. Возрастающая распространенность хронической болезни почек и хронической сердечной недостаточности способствует увеличению числа случаев кардиоренального синдрома. Среди методов профилактики и лечения кардиоренального синдрома наряду с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов, антианемических препаратов и диуретиков актуальны и рекомендуются рядом исследований статины. Использование статинов является эффективной мерой профилактики кардиоренального синдрома у пациентов с высоким риском его развития, улучшает качество жизни и выживаемость, а у додиализных больных с хронической болезнью почек может служить вторичной профилактикой ­кардиоваскулярной смертности. Ключевые слова: кардиоренальный синдром, хроническая болезнь почек, хроническая сердечная недостаточность, статины, ­лечение, профилактика

Use of statins in cardiorenal syndrome: possibilities for its treatment and prevention A.M. Minasyan Therapy Department Three, M. Geratsi Yerevan State Medical University, Republic of Armenia Cardiovascular diseases are the major cause of disease and death not only in the general population, but also in patients with chronic kidney disease. The growing morbidity and mortality from chronic kidney disease and chronic heart failure conduce to an increase in cases of cardiorenal syndrome. Along with angiotensin-converting enzyme inhibitors, β-adrenoblockers, antianemic drugs, and diuretics, statins are appropriate and recommended by a number of trials for the prevention and treatment of the cardiorenal syndrome. Statins are effective in preventing the cardiorenal syndrome in patients at its high risk, improve quality of life and survival; in predialysis patients with chronic kidney disease, they may be secondary prevention of cardiovascular death.

Key words: cardiorenal syndrome, chronic kidney disease, chronic heart failure, statins, treatment, prevention

Определение и классификация кардиоренального синдрома Кардиоренальный синдром (КРС) – это расстройст­ во сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов ведет к острой или хронической дисфункции другого [1, 2]. Определение и классификация этого состояния представлены С. Ronco et al. на Всемирном конгрессе нефрологов в 2007 г. [3]. КРС в зависимости от наличия острой/хронической сердечной недостаточности (ОСН/ХСН), а также первичности/вторичности возникновения поражения сердца или почек по отношению друг к другу подразделяется на 5 основных типов (таблица). Этиология и механизмы развития S.A. Hunt et al. представляют КРС как расстройст­ во гемодинамики – от острого отека легких с гипертензией и перегрузкой объемом до кардиогенного 80

Классификация КРС (по C. Ronco et al [1]) Тип КРС

Характеристика

Острый КРС (1-й тип)

ОСН, приводящая к формированию ОПН

Хронический КРС (2-й тип)

ХСН, приводящая к формированию ХПН

Острый ренокардиальный ­синдром (3-й тип)

ОПН, приводящая к формированию ОСН

Хронический ренокардиальный синдром (4-й тип)

ХПН, приводящая к формированию ХСН

Вторичный КРС (5-й тип)

Системные состояния, приводящие к формированию ХСН/почечной дисфункции (ОПН, ХПН/ХБП)

Примечание. ОПН – острая почечная недостаточность; ХПН – хроническая почечная недостаточность; ХБП – хроническая болезнь почек

­ ока и гипотензии [4]. Его патофизиология сложнее, ш чем при обычном понижении сердечного выброса или почечной дисфункции. Такие факторы, как оксид азота, простагландины, натрийуретический пептид и эндотелин, могут воздействовать на почечную перфузию независимо от сердечной гемодинамики, и наоборот [5]. ХБП способствует артериальной гипертензии (АГ) и дислипидемии, что в свою очередь приводит к прогрессированию ХПН. Более того, АГ, дислипидемия и сахарный диабет (СД), вместе взятые, являются ­факторами риска развития дисфункции эндотелия и прогрессирования атеросклероза. Увеличение количества медиаторов воспаления и активация ренинангиотензин-альдостероновой системы способствуют ускорению развития атеросклероза при ХБП, что приводит к увеличению числа случаев ХСН, ишемической болезни сердца и инсульта. Больные ХПН подвержены большей смертности и заболеваемости в результате сердечно-сосудистой патологии [6]. Распространенность, прогноз, методы профилактики и лечения Возрастающая распространенность ХБП и ХСН способствует увеличению числа случаев КРС, которое в дальнейшем продолжает расти вследствие повышения выживаемости больных с ХСН и ХБП [7, 8]. Сложная патофизиология КРС затрудняет лечение этой категории больных [9]. Установленные терапевтические подходы, в частности применение диуретиков, часто ассоциируются с резистентностью и ограниченным клиническим успехом [7, 10].

F. Fabian et al. приводят данные об общности таких факторов риска ХСН (2-й тип) и ХБП (4-й тип), как возраст, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в анамнезе, АГ, СД [11]. Вдобавок авторы отмечают, что ухудшение функции почек также является независимым фактором риска смертности у больных с декомпенсированной ХСН. Более того, больные с ХБП ­чаще умирают от ССЗ, чем вследствие развития почечной недостаточности [12–14]. Учитывая плохой прогноз КРС [7, 10], P.A. McCullough et al. придают большое значение его профилактике [15]. Методы профилактики КРС зависят от его типа и заключаются в предотвращении декомпенсации ХСН (2-й тип), регули­ ровании артериального давления и гиперволемии, профилактике острой почечной недостаточности (3-й тип), замедлении прогресса ХБП (4-й тип), лечении системных заболеваний, лежащих в основе 5-го типа [7, 9, 10, 12]. Среди методов профилактики и лечения КРС наряду с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [10, 16–18], β- блокаторов [16, 19, 20], антианемических препаратов [21–23] и диуретиков [7, 10, 24] актуальны и рекомендуются рядом рандомизированных исследований статины –

ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы [25–29], которые регулируют функциональное состояние как сердца, так и почек и которые практически не используются для профилактики КРС [25]. Авторы вышеуказанных исследований отмечают у больных, леченных статинами, меньше случаев острого коронарного синдрома (1-й тип), ХСН (2-й тип), ХБП (4-й тип), так как терапия ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы замедляет прогрессирование повреждения почек, а в ряде случаев приводит к его обратному развитию [30, 31]. Роль и механизмы влияния статинов при кардиоренальном синдроме Статины благоприятно влияют на почечную гемодинамику [32], регулируют эндотелиальную дисфункцию [33], пролиферацию мезангиальных клеток [34], оказывают противовоспалительное [35, 36] и иммуномодулирующее действие [37], повышают почечную перфузию и уменьшают повышенную проницаемость в отношении плазменных белков [33]. При анализе 13 клинических исследований было установлено, что липидснижающая терапия обладает ренопротективными свойствами, способствуя сохранению скорости клубочковой фильтрации, уменьшению протеинурии и торможению прогрессирования поражения почек [38–42].

A.A. House рекомендует при КРС 4-го типа целенаправленное лечение многочисленных факторов риска, таких как липиды, СД, курение, АГ, ожирение, прием алкоголя, с одновременной модификацией ­образа жизни, что, несомненно, замедлит прогрессирование этого синдрома [12]. Даже 5-й тип КРС частично можно предупредить терапией статинами системных аутоимунных заболеваний [43], диабетической нефропатии [28], ревма­ тоидного артрита, системной красной волчанки, ко­ торые ассоциируются с повышенным риском ССЗ, ранней смертностью и повреждающим влиянием на функцию почек [44–47]. Вовлечение сердечнососудистой системы и почек при вышеуказанных нозологиях обусловлено воспалением, эндотелиальной дисфункцией – понижением уровня оксида азота, оксидативным стрессом, нестабильной атеросклеротической бляшкой и прокоагулянтным состоянием в связи с атеросклерозом и в той или иной степени может контролироваться статинами [43, 48]. Более того, результаты недавних исследований причисляют ХБП к факторам высокого риска ССЗ, что также требует ­лечения статинами [49, 50]. В исследовании GREACE показано, что лечение аторвастатином повышает фильтрацию по сравнению с таковой у не леченных статинами больных с ХСН как при наличии, так и при отсутствии метаболического синдрома или СД [51–53]. При клинически значительном улучшении функции почек на каждые 5 % повышения фильтрации отмечалось понижение риска 81

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 сердечно-сосудистых осложнений на 16 % [51]. Исследование TNT выявило зависимость эффекта статинов от дозы применяемого препарата: аторвастатин в суточной дозе 80 мг по сравнению с 10 мг уменьшает риск ССЗ на 32 % у больных с ХБП и на 15 % у больных с нормальной фильтрацией [54]. Назначение статинов при хронических прогрес­ сирующих нефропатиях обосновано результатами ­экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о том, что присоединение липидснижающей терапии повышает эффективность препаратов, обладающих нефропротективным действием (ИАПФ) [55–58]. Диабетическая нефропатия уже на стадии микроальбуминурии может рассматриваться как самостоятельное показание к применению статинов [59]. Следовательно, использование статинов, особенно в сочетании с ИАПФ [29], является эффективной мерой профилактики КРС у пациентов с высоким риском его развития, улучшает качество их жизни и выживаемость [13, 60], а у додиализных больных с ХБП может служить вторичной профилактикой кардиоваскулярной смертности [39, 60–63]. Однако рандомизированные исследования Die Deutsche Diabetes Dialyse [64] и AURORA [65] не вы­

явили у диализных больных преимущества терапии статинами, отметив лишь уменьшение на 8 и 4 % соответственно кардиоваскулярной смертности, нефатальных случаев инфаркта миокарда и инсульта. В то же время группа SHARP [66] указала на положительный эффект статинов как у додиализных больных с ХБП, так и у находящихся на гемодиализе, отметив уменьшение количества сердечно-сосудистых катастроф на 17 %, что свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости высоких доз статинов у больных с ХБП [26]. Разноречивость литературных данных свидетельствует о недостаточно изученных патогенетических механизмах развития терминальной стадии ХБП у больных, находящихся на гемодиализе, и подтверждает тот факт, что прогрессирующий атеросклероз и высокая частота внезапной смерти от аритмии не поддаются изменению статинами [26]. Резюмируя, можно отметить, что роль статинов в первичной профилактике ССЗ у больных с ХБП нуж­ дается в дальнейшем изучении, необходимы дополнительные иссле­дования для выявления их роли в уменьшении риска кардиоваскулярных осложнений при ХБП с целью предоставления врачам протоколов лечения больных с КРС.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ronco C., McCullough P., Anker S.D. et al.; Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consensus group. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J 2010;31(6):703–11.

2. House A.A., Haapio M., Lassus J. et al.

Therapeutic strategies for heart failure in cardiorenal syndromes. Am J Kidney Dis 2010;56(4):759–73.

3. Ronco C., House A.A., Haapio M. Cardiorenal syndrome: refining the definition of a complex symbiosis gone wrong. Intensive Care Med 2008;34(5):957–62.

4. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H. et al.; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association.

2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol 2009;53(15):e1–e90.

5. Forman D.E., Butler J., Wang Y. et al.

Incidence, predicators at admission and impact of worsening renal function among patients hospitalized with heart failure.

J Am Coll Cardiol 2004;43(1):61–7.

82

6. Schiffrin E.L., Lipman M.L., Mann J.F. Cardiovascular Involvement in General Medical Conditions. Circulation 2007;116(1):85–97.

7. Koniari K., Nikolaou M., Paraskevaidis I., Parissis J. Therapeutic options for the management of the cardiorenal syndrome.

Int J Nephrol 2010;2011:194910.

8. Parikh C.R., Coca S.G., Wang Y. et al.

Long-term prognosis of acute kidney injury after acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2008;168(9):987–95.

9. Athyros V.G., Katsiki N., Tziomalos K., Karagiannis A. Preventing cardio-renal syndrome rather than treating it: could statins play a role? Open Cardiovasc Med J 2011;5:226–30.

10. Geisberg C., Butler J. Addressing the challenges of cardiorenal syndrome. Cleve Clin J Med 2006;73(5):485–91.

11. Fabbian F., Pala M., De Giorgi A. et al.

Clinical features of cardio-renal syndrome in a cohort of consecutive patients admitted to an internal medicine ward. Open Cardiovasc Med J 2011;5:220–5.

12. House А.А. Cardio-renal syndrome type 4: epidemiology, pathophysiology and treatment. Semin Nephrol 2012;32(1):40–8.

13. Bianchi S., Grimaldi D., Bigazzi R. Statins and lipid-lowering strategies in cardiorenal patients. Contrib Nephrol 2011;171:143–50.

14. Epstein M., Vaziri N.D. Statins in the management of dyslipidemia associated with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2012;8(4):214–23.

15. McCullough P.A., Haapio M., Mankad S. et al.; Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Consensus Group.

Prevention of cardio-renal syndromes: workgroup statements from the 7th ADQI Consensus Conference. Nephrol Dial Transplant 2010;25(6):1777–84.

16. House A.A., Haapio M., Lassus J. et al.

Pharmacological management of cardiorenal syndromes. Int J Nephrol 2011; 2011:630809.

17. Hou F.F., Zhang X., Zhang G.H. et al.

Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency.

N Engl J Med 2006;354(2):131–40.

18. Butler J., Forman D.E., Abraham W.T. et al. Relationship between heart failure treatment and development of worsening renal function among hospitalized patients.

Am Heart J 2004;147(2):331–8.

19. Yorgun H., Deniz A., Aytemir K. Cardiogenic shock secondary to combination of diltiazem and sotalol. Intern Med J 2008;38(3):221–2.

20. Bakris G.L., Hart P., Ritz E. Beta blockers in the management of chronic kidney disease. Kidney Int 2006;70(11):1905–13.

21. McCullough P.A., Lepor N.E. The deadly triangle of anemia, renal insufficiency, and cardiovascular disease: implications for prognosis and treatment.

Rev Cardiovasc Med 2005;6(1):1–10.

22. Pagourelias E.D., Koumaras C., Kakafika A.I. et al. Cardiorenal anemia syndrome: do erythropoietin and iron therapy have a place in the treatment of heart failure? Angiology 2009;60(1):74–81.

23. Solomon S.D., Uno H., Lewis E.F. et al.; Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) Investigators.

Erythropoietic response and outcomes in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363(12):1146–55.

24. Shah R.V., Givertz M.M. Managing acute renal failure in patients with acute decompensated heart failure: the cardiorenal syndrome. Curr Heart Fail Rep 2009;6(3):176–81.

25. Athyros V.G., Karagiannis A., Kakafika A. et al. Statins and renal function. Is the compound and dose making a difference?

Nephrol Dial Transplant 2007;22(3):963–4.

26. Kalaitzidis R.G., Elisaf M.S. The role of statins in chronic kidney disease. Am J Nephrol 2011;34(3):195–202.

27. Fellström B., Holdaas H., Jardine A.G. et al.; AURORA Study Group.

Cardiovascular disease in patients with renal disease: the role of statins. Curr Med Res Opin 2009;25(1):271–85.

28. Athyros V.G., Mitsiou E.K., Tziomalos K. et al. Impact of managing atherogenic dyslipidemia on cardiovascular outcome across different stages of diabetic nephropathy. Expert Opin Pharmacother 2010;11(5):723–30.

29. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A. et al.; GREACE Study Collaborative Group. Effect of statins and ACE inhibitors alone and in combination on clinical outcome in patients with coronary heart disease. J Hum Hypertens 2004;18(11):781–8.

30. Sandhu S., Wiebe N., Fried L.F., Tonelli M. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2006;17(7):2006–16.

31. Cases A., Coll E. Dyslipidemia and the progression of renal disease in chronic renal failure patients. Kidney Int Suppl 2005;(99):S87–93.

32. Fuiano G., Esposito C., Sepe V. et al.

Effects of hypercholesterolemia of renal hemodynamics: study in patients with nephrotic syndrome. Nephron 1996;73(3):430–5.

33. O’Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997;95(5):1126–31.

34. Guijarro C., Keane W.F. Effects of lipids on the pathogenesis of progressive renal failure: role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl

coenzyme A reductase inhibitors in the prevention of glomerulosclerosis. Miner Electrolyte Metab 1996;22(1–3):147–52.

35. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al.; Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344(26):1959–65.

36. Ferro D., Parrotto S., Basili S. et al.

Simvastatin inhibits the monocyte expression of proinflammatory cytokines in patients with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000;36(2):427–31.

37. Oda H., Keane W.F. Recent advances in statins and the kidney. Kidney Int Suppl 1999;71:S2–5.

38. Fried L.F., Orchard T.J., Kasiske B.L. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 2001;59(1):260–9.

39. Navaneethan S.D., Pansini F., Perkovic V. et al. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis.

Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD007784.

40. Колина И.Б., Ставровская Е.В., ­Шилов Е.М. Дислипидемия и хронические прогрессирующие заболевания ­почек. Тер архив 2004;76(9):75–8.

41. Lacquaniti A., Bolignano D., Donato V. et al. Alterations of lipid metabolism in chronic nephropathies: mechanisms, diagnosis and treatment. Kidney Blood Press Res 2010;33(2):100–10.

42. Tonelli M., Moyé L., Sacks F.M. et al.; Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2003;14(6):1605–13.

43. Athyros V.G., Kakafika A.I., Karagiannis A. et al. Do we need to consider inflammatory markers when we treat atherosclerotic disease? Atherosclerosis 2008;200(1):1–12.

44. Solomon D.H., Karlson E.W., Rimm E.B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107(9):1303–7.

45. Manzi S., Meilahn E.N., Rairie J.E. et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study.

Am J Epidemiol 1997;145(5):408–15.

46. Abou-Raya A, Abou-Raya S. Inflammation: a pivotal link between autoimmune diseases and atherosclerosis.

Autoimmun Rev 2006;5(5):331–7.

47. Costenbader K.H., Desai A., Alarcón G.S. et al. Trends in the incidence, demographics, and outcomes of end-stage

renal disease due to lupus nephritis in the US from 1995 to 2006. Arthritis Rheum 2011;63(6):1681–8.

48. Athyros V.G., Kakafika A.I., Tziomalos K. et al. Pleiotropic effects of statins--clinical evidence. Curr Pharm Des 2009;15(5):479–89.

49. Athyros V.G., Katsiki N., Karagiannis A., Mikhailidis D.P. Editorial: should chronic kidney disease be considered as a coronary heart disease equivalent? Curr Vasc Pharmacol 2012;10(3):374–7.

50. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008–2010 and 2010–2012 Committees.

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).

Eur Heart J 2011;32(14):1769–818.

51. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A. et al. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease. J Clin Pathol 2004;57(7):728–34.

52. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Liberopoulos E.N. et al. Effect of statin treatment on renal function and serum uric acid levels and their relation to vascular events in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) Study. Nephrol Dial Transplant 2007;22(1):118–27.

53. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Elisaf M., Mikhailidis D.P.; GREACE Study Collaborative Group. Statins and renal function in patients with diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 2003;19(7):615–7.

54. Shepherd J., Kastelein J.J., Bittner V. et al.; TNT (Treating to New Targets) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2008;51(15):1448–54.

55. Christensen M., Su A.W., Snyder R.W. et al. Simvastatin protection against acute immune-mediated glomerulonephritis in mice. Kidney Int 2006;69(3):457–63.

56. Zoja C., Corna D., Rottoli D. et al.

Effect of combining ACE inhibitor and statin in severe experimental nephropathy. Kidney Int 2002;61(5):1635–45.

57. Olbricht C.J., Wanner C., Thiery J., Basten A. Simvastatin in nephrotic syndrome. Simvastatin in Nephrotic Syndrome Study Group. Kidney Int Suppl 1999;71:S113–6.

83

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

Ф а р м а к о т е р а п и я

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 58. Yukawa S., Mune M., Yamada Y. et al.

Ongoing clinical trials of lipid reduction therapy in patients with renal disease.

Kidney Int Suppl 1999;71:S141–3.

59. Шестакова М.В., Дедов И.И. ­Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: МИА, 2009.

60. Ponte B., Bourquin V., StoermannChopard C. Statins: what is their place in the treatment of chronic kidney insufficiency?

Rev Med Suisse 2009;5(192):463–6.

61. Deshmukh A., Mehta J.L. Statins and renal disease: friend or foe? Curr Atheroscler Rep 2011;13(1):57–63.

84

62. Fabbian F., De Giorgi A., Pala M. et al.

Evidence-based statin prescription for cardiovascular protection in renal impairment. Clin Exp Nephrol 2011;15(4):456–63.

63. Tonelli M., Isles C., Curhan G.C. et al.

Effect of pravastatin on cardiovascular events in people with chronic kidney disease. Circulation 2004;110(12): 1557–63.

64. Wanner C., Krane V., März W. et al.

Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353(3):238–48.

65. Fellström B.C., Jardine A.G., Schmieder R.E. et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360(14):1395–407.

66. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al.; SHARP Investigators.

The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebocontrolled trial. Lancet 2011;377(9784):2181–92.

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012

РЕЦЕНЗЕНТЫ ЖУРНАЛА «КЛИНИЦИСТ» в 2012 г. Агафонов Виталий Федорович (Москва) Белов Борис Сергеевич (Москва) Боцина Александра Юрьевна (Москва) Бубнова Марина Геннадьевна (Москва) Вознесенский Николай Арнольдович (Москва) Гиляревский Сергей Руджерович (Москва) Дехнич Андрей Владимирович (Смоленск) Ежов Марат Владиславович (Москва) Иванов Денис Сергеевич (Москва) Казаковцева Татьяна Алексеевна (Москва) Камчатнов Павел Рудольфович (Москва) Клименко Алеся Александровна (Москва) Козловская Лидия Владимировна (Москва) Колос Игорь Петрович (Москва) Константинова Екатерина Владимировна (Москва) Краснова Татьяна Николаевна (Москва) Кутишенко Наталья Петровна (Москва) Новиков Иван Владимирович (Москва) Левина Юлия Викторовна (Москва) Литвин Александр Юрьевич (Москва)

Логинова Татьяна Константиновна (Москва) Марцевич Сергей Юрьевич (Москва) Метельская Виктория Алексеевна (Москва) Мурадянц Анаида Арсентьевна (Москва) Мясоедова Светлана Евгеньевна (Иваново) Павлова Мария Геннадиевна (Москва) Поскребышева Александра Сергеевна (Москва) Попкова Татьяна Валентиновна (Москва) Правдюк Наталья Григорьевна (Москва) Ребров Андрей Петрович (Саратов) Решетняк Татьяна Магомедалиевна (Москва) Рунихина Надежда Константиновна (Москва) Сивакова Ольга Анатольевна (Москва) Синопальников Александр Игоревич (Москва) Скрипникова Ирина Анатольевна (Москва) Толпыгина Светлана Николаевна (Москва) Харлап Мария Сергеевна (Москва) Чипигина Наталия Семеновна (Москва) Шило Валерий Юрьевич (Москва) Якушин Сергей Степанович (Рязань)

Редакция журнала «Клиницист» сердечно благодарит глубокоуважаемых рецензентов за плодотворную работу, позволившую значительно улучшить качество статей. Надеемся на продолжение сотрудничества. Желаем успехов, интересных творческих планов. С уважением, главный редактор заслуженный врач РФ, проф. Н.А. Шостак

85

К Л И Н И Ц И С Т № 3–4’2012 Информация для авторов Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, письма в редакцию, оригинальные исследования. Обзоры. Обзорные статьи должны быть структурированы. Кратко представляются методы поиска литературы и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источники включают оригинальные исследования, метаанализы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные материалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников. Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обоснованы с точки зрения доказательной медицины. Объем – до 12 страниц, до 30 источников. Оригинальные исследования. Должны быть структурированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследования должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В заключении обязательны рекомендации по практическому применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников. Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания заболеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников. Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную клиническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников. Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследований. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица. ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ Статьи, направляемые в журнал, должны соответствовать «Единым требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не менее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице). Рукопись должна включать в себя: резюме и ключевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями, спи-

86

сок литературы. После названия статьи указываются фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку.Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязательно резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов. Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное. Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабскими цифрами в квадратных скобках. Примеры оформления литературных источников представлены ниже. Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94. Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78. Фотографии должны быть в оригинале или в электронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel). К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязательно указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность представленных данных. Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ленинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дмитрий Александрович). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.